A Phase I, Sponsor-Open, Investigator-Blinded, Subject-Blinded, Multi-Center, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral Administration of RO7020531: (1). Single and Multiple Ascending Doses in Healthy Male and Female Subjects; (2). 6-week Treatment of Patients With Chronic Hepatitis B Virus Infection
Phase: PHASE1
Conditions: Hepatitis B, Chronic
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
Official Title: 
A Phase I, Sponsor-Open, Investigator-Blinded, Subject-Blinded, 
Multi-Center, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety, 
Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral 
Administration of RO7020531: (1). Single and Multiple Ascending 
Doses in Healthy Male and Female Subjects; (2). 6-week Treatment 
of Patients With Chronic Hepatitis B Virus Infection 
NCT Number: 
NCT02956850 
Document Date: Protocol Version 7: 24-June-2020 
 
 

FI N A L P R O T O C O L A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s 
a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y  yo u, y o ur st aff, a n d a n 
a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 
will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E I, S P O N S O R - OP E N, I N V E S TI G A T O R -
B LI N D E D, S U B J E C T -B LI N D E D, M U L TI -C E N T E R, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E 
S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y , P H AR M A C O KI N E TI C S 
A N D P H A R M A C O D Y N A MI C S O F O R A L 
A D MI NI S T R A TI O N O F R O 7 0 2 0 5 3 1: ( 1). SI N G L E
A N D M U L TI P L E A S C E N DI N G D O S E S I N H E A L T H Y 
M A L E A N D F E M A L E S U B J E C T S; ( 2). 6 -W E E K 
T R E A T M E N T O F P A TI E N T S WI T H C H R O NI C 
H E P A TI TI S B VI R U S I N F E C TI O N
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 3 0 5
V E R SI O N:
7
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 6 -0 0 3 7 2 3 -3 8
T E S T P R O D U C T: 
R O 7 0 2 0 5 3 1
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1. 0: 2 2 S e pt e m b er 2 0 1 6
D A T E S A M E N D E D: 
V er si o n 2. 0: 0 7 A pril 2 0 1 7
V er si o n 3. 0: 2 4 J ul y 2 0 1 7
V er si o n 4. 0: 2 2 S e pt e m b er 2 0 1 8
V er si o n 5. 0: 2 2 M ar c h 2 0 1 9
V er si o n 6. 0 : 2 0 N o v e m b er 2 0 1 9
V er si o n 7. 0: s e e el e ctr o ni c ti m e st a m p b el o w
 
2 4- J u n- 2 0 2 0 1 2: 4 7: 4 8
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E I, S P O N S O R - OP E N, I N V E S TI G A T O R -
B LI N D E D, S U B J E C T -B LI N D E D, M U L TI -C E N T E R, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E 
S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y , P H AR M A C O KI N E TI C S 
A N D P H A R M A C O D Y N A MI C S O F O R A L 
A D MI NI S T R A TI O N O F R O 7 0 2 0 5 3 1: ( 1). SI N G L E
A N D M U L TI P L E A S C E N DI N G D O S E S I N H E A L T H Y 
M A L E A N D F E M A L E S U B J E C T S; ( 2). 6 -W E E K 
T R E A T M E N T O F P A TI E N T S WI T H C H R O NI C 
H E P A TI TI S B VI R U S I N F E C TI O N
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 3 0 5
V E R SI O N:
7
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 6 -0 0 3 7 2 3 -3 8
T E S T P R O D U C T: 
R O 7 0 2 0 5 3 1
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur l o c al 
st u d y m o nit or.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 7:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5 V er si o n 7 h a s b e e n a m e n d e d a s s u m m ari z e d b el o w:
 
T h e m o d e of a cti o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 (t oll -li k e r e c e pt or ( T L R) 7 a g o ni st) i n cl u d e s 
i nt erf er o n α ( I F N-) i n d u cti o n a n d a br o a d s p e ctr u m of i m m u n e m o d ul ati o n. T hi s 
a m e n d m e nt i ntr o d u c e s a R O 7 0 2 0 5 3 1 d o s e r e d u cti o n t o 1 0 0 m g Q O D a n d a 
R O 7 0 2 0 5 3 1 d o si n g r e gi m e n of 1 0 0 m g Q W  f or p ati e nt s w h o ar e tr e at m e nt n aï v e 
( P art 2 C o h ort 4) t o pr o vi d e fl e xi bilit y a n d c h oi c e t o I n v e sti g at or s a n d p ati e nt s a n d t o 
h el p m a n a g e b ett er t h e p ati e nt s’ t ol er a bilit y i s s u e s wit h fl u-li k e s y m pt o m s r e s ulti n g 
fr o m t h e R O 7 0 2 0 5 3 1 m o d e of a cti o n ( S e cti o ns 3. 1. 2. 2, 4. 4. 2. 1, 4. 4. 2. 3 , a n d 5. 2. 1 ; 
a n d A p p e n di x 1 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s W h o Ar e N ot o n A nti vir al 
Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4 ). Of n ot e, t h e s e d o s e m o difi c ati o n s ar e n ot d u e t o a n y 
n e w s af et y si g n al.
 
T o a d d a n a d diti o n al s c e n ari o t h a t i s n ot c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt
( S A E) ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 0).
 
T o cl arif y t h e pr o p h yl a cti c a n d s y m pt o m ati c u s e of a c et a mi n o p h e n ( p ar a c et a m ol) f or 
fl u-li k e s y m pt o m s ( S e cti o ns 4. 5. 1. 2 a n d 4. 7. 1. 1).
 
T o all o w gr e at er fl e xi bilit y i n p ati e nt r e cr uit m e nt b y all o wi n g r e -s cr e e n i n g of  p ati e nt s 
w h o f ail e d s cr e e ni n g o n c e ( S e cti o n 4. 6. 2. 1). 
 
T o u p d at e pr e vi o u s cli ni c al e x p eri e n c e i n R O 7 0 2 0 5 3 1 St u di e s N P 3 9 3 0 5 a n d 
Y P 3 9 5 5 3 ( S e cti o n 1. 2. 2) a n d ot h er T L R 7 a g o ni st ( G S -9 6 2 0) st u di e s ( S e cti o n 1. 1) .
A d diti o n al c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o c orr e ct mi n or err or s a n d t o i m pr o v e cl arit y a n d 
c o n si st e n c y. S u b st a nti al n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n Book a nti q ua italics. T hi s a m e n d m e nt 
r e pr e s e nt s c u m ul ati v e c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M .................................................................... 2
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 2
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S ............................. 2 5
1. 
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E ............................................................ 2 9
1. 1 
B a c k gr o u n d o n Di s e a s e ......................................................... 2 9
1. 2 
B a c k gr o u n d o n R O 7 0 2 0 5 3 1 .................................................. 3 1
1. 2. 1 
Pr e vi o u s N o n -Cli ni c al St u di e s ............................................... 3 1
1. 2. 1. 1 N o n -Cli ni c al P h ar m a c ol o g y ................................................... 3 1
1. 2. 1. 2 H B V A ni m al M o d el ................................................................ 3 1
1. 2. 1. 3 N o n - Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d M et a b oli s m.................... 3 1
1. 2. 1. 4 T o xi c ol o g y a n d S af et y P h ar m a c ol o g y ................................... 3 2
1. 2. 2 
Pr e vi o u s Cli ni c al E x p eri e n c e ................................................. 3 3
1. 3 
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 3 4
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 3 4
1. 3. 2 
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 3 6
2. 
O B J E C TI V E S .............................................................................................. 3 7
2. 1 
Pri m ar y O bj e cti v e s ................................................................ 3 7
2. 1. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 3 7
2. 1. 2  
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 3 7
2. 2 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ............................................................ 3 7
2. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 3 7
2. 2. 2  
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 3 7
2. 3 
E x pl or at or y O bj e cti v e s ........................................................... 3 8
3. 
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 3 8
3. 1 
D e s cri pti o n of St u d y .............................................................. 3 8
3. 1. 1 
O v er vi e w of St u d y D e si g n ..................................................... 3 8
3. 1. 1. 1 P art 1: S A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................................... 3 8
3. 1. 1. 2 P art 1: M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ........................................ 4 0
3. 1. 1. 3 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 4 1

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 1. 2 
D o s e - E s c al ati o n D e ci si o n Crit eri a a n d St o p pi n g 
R ul e s ..................................................................................... 4 3
3. 1. 2. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 4 4
3. 1. 2. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 4 5
3. 1. 3 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e............................................... 4 6
3. 1. 4  
L e n gt h of St u d y a n d E n d of St u d y ......................................... 4 7
3. 2 
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 4 7
3. 2. 1 
R ati o n al e f or D o s a g e a n d S c h e d ul e S el e cti o n ...................... 4 7
3. 2. 2 
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 4 8
3. 2. 2. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 4 8
3. 2. 2. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 4 9
3. 2. 2. 3 R ati o n al e f or R e cr uit m e nt of F e m al e s ................................... 5 0
3. 2. 3 
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s ......................... 5 0
3. 2. 3. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 5 0
3. 2. 3. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 5 1
3. 2. 4 
R ati o n al e f or P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s ..................... 5 2
3. 2. 5 
R ati o n al e f or E x pl or at or y A s s e s s m e nt s ................................. 5 2
3. 3 
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 5 3
3. 3. 1 
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s .................................................... 5 3
3. 3. 2 
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c 
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 5 3
3. 3. 2. 1 P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s .................................... 5 3
3. 3. 2. 2 P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s ................................. 5 4
3. 3. 3 
E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s ............................................ 5 4
4. 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 5 5
4. 1 
C e nt er .................................................................................... 5 5
4. 2 
St u d y P o p ul ati o n ................................................................... 5 6
4. 2. 1 
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s ........................................................ 5 6
4. 2. 2 
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 5 6
4. 2. 2. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 5 6
4. 2. 2. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 5 7
4. 2. 3 
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 5 9
4. 2. 3. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 5 9

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 2. 3. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 6 1
4. 3 
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g ..................... 6 3
4. 3. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 6 4
4. 3. 2  
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 6 5
4. 4 
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 6 5
4. 4. 1 
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 6 5
4. 4. 1. 1 R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d Pl a c e b o ...................................................... 6 5
4. 4. 1. 2 N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s ........................................................ 6 6
4. 4. 2 
D o s a g e, A d mi ni str ati o n a n d C o m pli a n c e ............................... 6 6
4. 4. 2. 1 R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d Pl a c e b o ...................................................... 6 6
4. 4. 2. 2 N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s ........................................................ 6 8
4. 4. 2. 3 D o s e M o difi c ati o n .................................................................. 6 8
4. 4. 3 
I nv e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 6 9
4. 4. 3. 1 M e di c ati o n A d h er e n c e a n d R e mi n d er S y st e m ....................... 7 0
4. 5 
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 7 2
4. 5. 1 
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 7 2
4. 5. 1. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 7 2
4. 5. 1. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 7 3
4. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 7 3
4. 5. 2. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 7 3
4. 5. 2. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 7 3
4. 5. 3 
S p e ci al C o n c o mit a nt M e di c ati o n s i n C hr o ni c 
H e p atiti s B P ati e nt s ( P art 2) .................................................. 7 4
4. 5. 4   
Di et ar y a n d S p e ci al R e q uir e m e nt s ........................................ 7 4
4. 5. 4. 1 P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s ......................... 7 4
4. 5. 4. 2 P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ...................................... 7 5
4. 6 
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 7 5
4. 6. 1 
D e s cri pti o n of St u d y A s s e s s m e nt s ........................................ 7 5
4. 6. 1. 1 M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 7 6
4. 6. 1. 2 P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 7 6
4. 6. 1. 3 Vit al Si g n s .............................................................................. 7 7

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 1. 4 El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 7 7
4. 6. 1. 5 L a b or at or y A s s e s s m e nt s ....................................................... 7 8
4. 6. 1. 6 P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s .............................................. 8 0
4. 6. 1. 7 P h ar m a c o d y n a mi c a n d Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s .................. 8 1
4. 6. 1. 8 E x pl or at or y A s s e s s m e nt s ...................................................... 8 2
4. 6. 1. 9 S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
( o pti o n al) ............................................................................... 8 4
4. 6. 2 
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................... 8 7
4. 6. 2. 1 S cr e e ni n g a n d Pr e -tr e at m e nt A s s e s s m e nt s .......................... 8 7
4. 6. 2. 2 A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt ............................................. 8 8
4. 6. 2. 3 F oll o w -U p A s s e s s m e nt s ........................................................ 8 8
4. 6. 2. 4 A s s e s s m e nt s at E arl y T er mi n ati o n a n d 
U n s c h e d ul e d Vi sit s ............................................................... 8 9
4. 7 
S u bj e ct, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................... 9 0
4. 7. 1 
S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n ......................................................... 9 0
4. 7. 1. 1 Di s c o nti n u ati o n fr o m R O 7 0 2 0 5 3 1 .......................................... 9 0
4. 7. 1. 2 Di s c o nti n u ati o n fr o m N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e 
( o nl y f or P art 2 C o h ort s 1, 2 a n d 3)....................................... 9 2
4. 7. 1. 3 Wi t h dr a w al fr o m St u d y........................................................... 9 2
4. 7. 2 
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n .............................................. 9 3
5. 
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 9 3
5. 1 
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 9 3
5. 1. 1  
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 9 3
5. 1. 2 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or) ..................................................................... 9 4
5. 1. 3 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
(I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or).............................. 9 5
5. 2 
S a f et y Pl a n ............................................................................ 9 5
5. 2. 1 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s .............................. 9 5
5. 3 
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 9 7
5. 3. 1 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 9 7
5. 3. 2 
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 9 8
5. 3. 3 
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 9 8

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 4 
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 9 8
5. 3. 5 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 9 9
5. 3. 5. 1 Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 9 9
5. 3. 5. 2 A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s ................................................................................... 9 9
5. 3. 5. 3 P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s .............................. 1 0 0
5. 3. 5. 4 A b n or m al L a b or at or y V al u e s ............................................... 1 0 0
5. 3. 5. 5 A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................. 1 0 1
5. 3. 5. 6 A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 0 1
5. 3. 5. 7 D e at h s ................................................................................. 1 0 2
5. 3. 5. 8 Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 0 3
5. 3. 5. 9 L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C hr o ni c 
H e p atiti s B Vir u s I nf e cti o n ................................................... 1 0 3
5. 3. 5. 1 0 H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ....................... 1 0 3
5. 3. 5. 1 1 O v er d o s e s ........................................................................... 1 0 4
5. 3. 6 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or ....................................................... 1 0 4
5. 3. 7 
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 0 5
5. 3. 8 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of 
S p e ci al I nt er e st ................................................................... 1 0 5
5. 3. 8. 1 E v e nt s t h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n ................... 1 0 5
5. 3. 8. 2 E v e nt s t h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ....................... 1 0 5
5. 3. 9 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 0 6
5. 3. 9. 1 Pr e g n a n ci e s i n F e m al e H e alt h y 
V ol u nt e er s/ P ati e nt s ............................................................. 1 0 6
5. 3. 9. 2 Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e 
S u bj e ct s ............................................................................. 1 0 6
5. 3. 9. 3 A b orti o n s ............................................................................. 1 0 6
5. 3. 9. 4 C o n g e n it al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s.................................... 1 0 7
5. 4 
F oll o w -U p of S u bj e ct s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 0 7
5. 4. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 0 7
5. 4. 2 
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 0 7
5. 5 
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s ................................................. 1 0 7

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 6 
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ............................................................... 1 0 8
6. 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N ..................... 1 0 8
6. 1 
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................. 1 0 8
6. 2 
R e pl a c e m e nt p oli c y ( e n s uri n g a d e q u at e n u m b er s 
of e v al u a bl e s u bj e ct s) .......................................................... 1 0 9
6. 3 
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 0 9
6. 4 
A n al y si s P o p ul ati o n s ........................................................... 1 0 9
6. 4. 1 
S af et y A n al y si s P o p ul ati o n .................................................. 1 0 9
6. 4. 2 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n .................................. 1 0 9
6. 4. 3 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y si s P o p ul ati o n ............................... 1 0 9
6. 5 
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 1 0
6. 6 
Pri m ar y a n d S e c o n d ar y St u d y V ari a bl e s ............................. 1 1 0
6. 7 
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 1 0
6. 7. 1  
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 0
6. 7. 2 
Cli ni c al L a b or at or y T e st R e s ult s .......................................... 1 1 0
6. 7. 2. 1 St a n d ar d R ef er e n c e R a n g e s a n d Tr a n sf or m ati o n 
of D at a ................................................................................ 1 1 1
6. 7. 2. 2 D efi niti o n of L a b or at or y A b n or m aliti e s ................................. 1 1 1
6. 7. 3 
Vit al Si g n s ............................................................................ 1 1 1
6. 7. 4 
E C G D at a A n al y si s .............................................................. 1 1 1
6. 7. 5 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s .................................................... 1 1 2
6. 8 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 1 2
6. 9 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s ............................................... 1 1 2
6. 1 0 
E x pl or at or y A n al y s e s ........................................................... 1 1 3
6. 1 0. 1 
A n al y s e s of A nti vir al M e a s ur e s ( P art 2 O nl y) ...................... 1 1 3
6. 1 0. 2 
A n al y si s t o S u p p ort D o s e -E s c al ati o n D e ci si o n s 
a n d D o s e -S el e cti o n ............................................................. 1 1 3
6. 1 1 
I nt eri m A n al y s e s.................................................................. 1 1 5
7. 
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 1 5
7. 1 
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 1 5
7. 2 
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 1 5
7. 3 
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 1 6

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
7. 4 
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 1 6
7. 5 
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 1 7
8. 
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 1 7
8. 1 
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 1 7
8. 2 
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 1 7
8. 3 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e.................. 1 1 8
8. 4 
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 1 8
8. 5 
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 1 9
9. 
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ................................................................................... 1 1 9
9. 1 
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 1 9
9. 2 
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 1 9
9. 3 
A d mi ni st r ati v e Str u ct ur e....................................................... 1 1 9
9. 4 
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s ................................................................................ 1 2 0
9. 5 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 2 0
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 2 1
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ....................................... 9 8
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1  
St u d y D e si g n f or P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y 
V ol u nt e er s * ................................................................................. 4 0
Fi g ur e 2 
St u d y D e si g n f or P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ................ 4 3

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: S A D ............................................... 1 2 5
A p p e n di x 1 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D ............................................... 1 2 9
A p p e n di x 1  
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 
C o h ort s 1, 2 & 3) – 1 ................................................................. 1 3 4
A p p e n di x 1  
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s:  C H B P ati e nt s W h o Ar e N ot o n 
A nti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) – 1 .................................. 1 4 0
A p p e n di x 2 
F or m ul a f or C al c ul ati o n of B MI .................................................. 1 4 7
A p p e n di x 3 
C hil d - P u g h Cl a s sifi c ati o n of S e v erit y of Li v er Di s e a s e.............. 1 4 8
A p p e n di x 4 
C orr e cti o n F or m ul a s f or Q T c I nt er v al s ...................................... 1 4 9
A p p e n di x 5 
C o c k cr oft - G a ult E q u ati o n f or C al c ul ati o n Cr Cl .......................... 1 5 0
A p p e n di x 6 
Di vi si o n of AI D S ( D AI D S) T a bl e f or Gr a di n g t h e S e v erit y of 
A d ult a n d P e di atri c A d v er s e E v e nt s .......................................... 1 5 1
A p p e n di x 7 
Al c o h ol V ol u m e C al c ul ati o n ...................................................... 1 5 2

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E I, S P O N S O R - OP E N, I N V E S TI G A T O R -B L I N D E D, 
S U B J E C T - B LI N D E D, M U L TI -C E N T E R, P L A C E B O- C O N T R O L L E D 
S T U D Y T O E V A L U A T E  S AF E T Y, T O L E R A BI LI T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S A N D P H A R M A C O D Y N A M I C S O F O R A L 
A D M I NI S T R ATI O N O F R O 7 0 2 0 5 3 1: ( 1). SI N G L E A N D M U L TI P L E 
A S C E N DI N G D O S E S I N H E A L T H Y M A L E A N D F E M A L E 
S U B J E C T S; ( 2). 6 -W E E K T R E A T M E N T O F P A TI E N T S WI T H 
C H R O NI C H E P A TI TI S B VI R U S I N F E C TI O N
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 3 0 5
V E R SI O N:
7
E U D R A C T  N U M B E R: 
2 0 1 6 -0 0 3 7 2 3 -3 8
T E S T P R O D U C T: 
R O 7 0 2 0 5 3 1
P H A S E:
I
I N DI CA T I O N:
C hr o ni c H e p atiti s B Vir u s I nf e cti o n
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O B J E C TI V E S 
Pri m ar y O bj e cti v e s
P art 1: Si n gl e A s c e n di n g D o s e a n d M ulti pl e A s c e n di n g D o s e i n H e alt h y V ol u nt e er s
T h e pri m ar y  o bj e cti v e i s:
 
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of si n gl e a s c e n di n g d o s e s ( S A D) a n d m ulti pl e 
a s c e n di n g d o s e s ( M A D) of R O 7 0 2 0 5 3 1 a d mi ni st er e d or all y t o h e alt h y v ol u nt e er s ( H V s).
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e pri m ar y  o bj e cti v e i s:
 
T o a s s e s s t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y of 6 w e e k s of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 a d mi ni st er e d 
or all y t o c hr o ni c h e p atiti s B ( C H B) p ati e nt s.
S e c o n d ar y O bj e cti v e s
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:
 
T o i n v e sti g at e t h e pl a s m a p h ar m a c o ki n eti c s ( P K) of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e 
m e t a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, 
f oll o wi n g si n gl e a n d m ulti ple a s c e n di n g or al d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1.
 
T o i n v e sti g at e t h e uri n e P K of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d 
a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n p o ol e d uri n e s a m pl e s of 
h e alt h y s u bj e ct s aft er si n gl e a s c e n di n g or al d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1.
 
T o i n v e sti g at e t h e eff e ct of R O 7 0 2 0 5 3 1 o n p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) p ar a m et er s f oll o wi n g 
si n gl e a s c e n di n g d o s e s a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e s a d mi ni st er e d e v er y ot h er d a y ( Q O D).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
T o e v al u at e t h e eff e ct of R O 7 0 2 0 5 3 1 d o si n g o n el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G ) p ar a m et er s aft er 
si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g or al d o s e s u si n g e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y si s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:
 
T o i n v e sti g at e t h e pl a s m a P K of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d 
a d diti o n al m e t a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n C H B p ati e nt s.
 
T o i n v e sti g at e t h e P D m ar k er s of T L R 7 a cti v ati o n, i n cl u di n g c yt o ki n e s a n d i nt erf er o n -
sti m ul at e d g e n e s (I S G s), f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 t o p ati e nt s wit h C H B.
E x pl or at or y O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e f or P art 2 ( C H B p ati e nt s) i s:
 
T o i n v e sti g at e t h e a nti vir al eff e ct of 6 w e e k s of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 i n C H B p ati e nt s.
S T U D Y D E SI G N
D e s cri pti o n of St u d y
P art 1 will b e a r a n d o mi z e d, S p o n s or -o p e n, I n v e sti g at or -bli n d e d, s u bj e ct -bli n d e d, pl a c e b o -
c o ntr oll e d, S A D a n d M A D st u d y t o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K, a n d P D of R O 7 0 2 0 5 3 1 
a n d m et a b olit e s f oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n t o H V s. P K, P D, s af et y a n d t ol er a bilit y d at a 
c oll e ct e d i n t h e S A D p orti o n of t hi s st u d y will b e u s e d t o d et er mi n e d o s e s at w hi c h t o i niti at e t h e 
M A D p orti o n of t h e st u d y.
P art 2 will c o m m e n c e w h e n t h e d at a fr o m S A D a n d M A D i n H V s s u p p ort t h e pr o gr e s si o n i nt o 
t h e 6-w e e k st u d y i n C H B p ati e nt s aft er I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C) r e vi e w. T hi s m ay 
o c c ur b ef or e all M A D H V c o h ort s h a v e b e e n c o m pl et e d b ut n ot b ef or e d at a fr o m at l e a st t h e fir st 
M A D c o h ort h a v e b e e n r e vi e w e d . It will b e a m ulti pl e-c e nt er, r a n d o mi z e d, S p o n s or -o p e n, 
I n v e sti g at or-bli n d e d, p ati e nt -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y t o i n v e sti g at e t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, P K a n d P D of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 f or 6 w e e k s i n C H B p ati e nt s. 
N U M B E R O F S T U D Y S U B J E C T S
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
A p pr o xi m at el y ei g ht H V c o h ort s m a y  b e e v al u at e d i n t h e S A D p orti o n of t hi s st u d y 
( a p pro xi m at el y 8 0 s u bj e ct s i n t ot al), a n d a p pr o xi m at el y t hr e e c o h ort s ar e a nti ci p at e d f or t h e 
M A D ( a p pr o xi m at el y 3 0
s u bj e ct s i n t ot al). I n e a c h c o h ort, ei g ht s u bj e ct s will b e tr e at e d wit h 
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d t w o wit h pl a c e b o. A mi ni m u m of t w o f e m al e s p er c o h ort s h o ul d b e r a n d o mi z e d, 
wit h at l e a st o n e f e m al e r e c ei vi n g a cti v e dr u g. D e p e n di n g o n t h e d at a c oll e ct e d i n e a c h c o h ort, 
a d diti o n al c o h ort( s) m a y b e a d d e d i n t h e S A D a n d M A D p orti o n s t o c oll e ct t h e n e c e s s ar y  
i nf or m ati o n f or s el e cti n g a p pr o pri at e d o s e s i n p ati e nt s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
A p pr o xi m at el y 2 0 -3 0 vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d C H B p ati e nt s m a y  b e r a n d o mi z e d i nt o at l e a st 
t w o c o h ort s i n P art 2 of t h e st u d y ( C o h ort 3 will b e o pti o n al) a n d u p t o 1 5 tr e at m e nt-n aï v e C H B 
p ati e nt s m a y b e r a n d o mi z e d i n t h e o pti o n al C o h ort 4. W it hi n e a c h d o s e l e v el, u p t o 1 5 p ati e nt s 
( 8-1 2 a cti v e a n d 2 - 3 pl a c e b o) will b e r a n d o mi z e d. A mi ni m u m of t w o f e m al e s p er c o h ort s h o ul d 
b e r a n d o mi z e d i n P art 2, wit h at l e a st o n e f e m al e p er c o h ort r e c ei vi n g a cti v e dr u g. 
T A R G E T P O P U L A T I O N
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
T h e st u d y p o p ul ati o n c o n si st s of h e alt h y m al e a n d f e m al e s u bj e ct s, a g e d 1 8 t o 6 5 y e ar s, 
i n cl u si v e.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e st u d y p o p ul ati o n s i n C o h ort s 1, 2 a n d 3 c o n si st of m al e a n d f e m al e vir ol o gi c all y -s u p pr e s s e d 
C H B p ati e nt s a g e d 1 8 t o 6 5 y e ar s, i n cl u si v e, w h o h a v e b e e n o n t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or 
t el bi v u di n e, eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n, f or at l e a st 6 m o nt h s.
T h e st u d y p o p ul ati o n i n C o h ort 4 c o n si st s of H B V tr e at m e nt -n aï v e or n ot o n tr e at m e nt f or t h e 
p a st 6 m o nt h s C H B p ati e nt s a g e d 1 8 t o 6 5 y e ar s, i n cl u si v e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
I N C L U SI O N/ E X C L U SI O N C RI T E RI A
I n cl u si o n Crit eri a
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
H V s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1. 
H e alt h y m al e a n d f e m al e s u bj e ct s, 1 8 t o 6 5 y e ar s of a g e, i n cl u si v e. H e alt h y st at u s i s 
d efi n e d b y a b s e n c e of e vi d e n c e of a n y a cti v e or c hr o ni c di s e a s e f oll o wi n g a d et ail e d 
m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y, a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g vit al si g n s, 
1 2 l e a d E C G, h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d uri n al y si s.
2. 
I nf or m e d of, a n d willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h, all of t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a n d 
t h e i n v e sti g ati o n al n at ur e of t h e st u d y, a n d h a v e si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) 
i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
3. 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e t w o a p pr o v e d c o ntr a c e pti v e m et h o d s, of w hi c h o n e 
m u st b e a b arri er m et h o d a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n e st a bli s h e d n o n -b arri er f or m of 
c o ntr a c e pti o n wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at 
l e a st o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
a. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( ≥ 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a 
wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
b. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al o c cl u si o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g I U D s, a n d c o p p er I U D s.
c. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur a ti o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n .
4. 
M al e s u bj e ct s m u st b e willi n g t o u s e t w o m et h o d s of c o ntr a c e pti o n wit h t h eir p art n er s, 
o n e of w hi c h m u st b e a b arri er m et h o d (i. e. c o n d o m), f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y a n d 
f or o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n. Ot h er a c c e pt a bl e f or m s of 
c o ntr a c e pti o n f or t hi s st u d y  i n cl u d e v a s e ct o my, bil at er al t u b al o c cl u si o n, i ntr a ut eri n e 
d e vi c e (I U D) or pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s. P eri o di c a b sti n e n c e i s n ot 
c o n si d er e d a n a d e q u at e f or m of c o ntr a c e pti o n. M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m 
d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
5. 
N e g ati v e pr e g n a n c y t e st o n D a y -1 f or f e m al e s u bj e ct s.
6. 
A b o d y m a s s i n d e x ( B MI) b et w e e n 1 8 t o 3 2 k g/ m 2 , i n cl u si v e.
7. 
N o n -s m o k er s, or u s e of 1 0 ci g ar ett e s ( or e q ui v al e nt ni c oti n e -c o nt ai ni n g pr o d u ct) p er 
d a y.
8. 
N e g ati v e a nti -n u cl e ar a nti b o d y ( A N A) t e st; or p o sit i v e wit h dil uti o n s n ot gr e at er t h a n 
1: 4 0 a n d wit h n o a s s o ci at e d hi st or y or s y m pt o m s of p ot e nti al c o n n e cti v e ti s s u e di s e a s e 
or ot h er i m m u n e -m e di at e d di s e a s e s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1. 
A d ult m al e a n d f e m al e p ati e nt s, 1 8 t o 6 5 y e ar s of a g e, i n cl u si v e.
2. 
I nf or m e d of, a n d willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h, all of t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al n at ur e of t h e st u d y, a n d h a v e si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) i n 
a c c or d a n c e w it h i n stit uti o n al a n d r e g ul at ory r e q uir e m e nt s.
3. 
A B MI b et w e e n 2 1 t o 3 2 k g/ m2 , i n cl u si v e. M al e s m u st b e a b o v e 5 5 k g a n d f e m al e s 
a b o v e 4 5 k g b o d y  w ei g ht.
4. 
C hr o ni c h e p atiti s B i nf e cti o n ( p o siti v e t e st f or h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) f or 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
m o r e t h a n 6 m o nth s pri or t o r a n d o mi z ati o n).
5. 
F or C o h ort 1, 2 , 3 a n d 4 : H B s A g d et e ct a bl e at s cr e e ni n g.
6. 
F or C o h ort 1, 2, a n d 3: O n tr e at m e nt wit h t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e, 
eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n, f or at l e a st 6 m o nt h s.
F or C o h ort 4: H B V tr e at m e nt n aï v e or n ot o n a n y a nti -H B V tr e at m e nt f or t h e p a st 6 
m o nt h s .
7. 
F or C o h ort 1, 2 a n d 3: H B V D N A < 9 0 I U/ m L f or at l e a st 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n; H B V D N A < 9 0 I U/ m L at s cr e e ni n g b y R o c h e C o b a s a s s a y.
F or C o h ort 4: H B V D N A at s cr e e ni n g 2 x 1 0 4 I U/ m L f or H B e A g p o siti v e a n d ≥ 2 x 1 0 3
I U/ m L f or H B e A g n e g ati v e p ati e nt s.
8. 
F or C o h ort 1, 2 a n d 3: Al a ni n e a mi n o tr a n sf er a s e ( A L T) 1. 5 u p p er li mit of n or m al 
( U L N) d uri n g t h e 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n c o nfir m e d b y t w o m e a s ur e m e nt s 
s e p ar at e d b y at l e a st 1 4 d a y s ( o n e of t h e A L T m e a s ur e m e nt s c a n b e d o n e at 
s cr e e ni n g); A L T at s cr e e ni n g 1. 5 U L N.
F or C o h ort 4: A L T a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T ) at s cr e e ni n g a n d D a y -1 vi sit: 
≤5 U L N.
9. 
S cr e e ni n g l a b or at or y v al u e s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, c h e m i str y, uri n al y si s) o bt ai n e d u p 
t o 2 8 d a y s pri or t o fir st st u d y tr e at m e nt wit hi n a c c e pt a bl e r a n g e or j u d g e d t o b e n ot 
cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) a n d M e di c al M o nit or.
1 0. G a m m a gl ut a m yl tr a n s p e pti d a s e ( G G T), al k ali n e p h o s p h at a s e ( AL P), al b u mi n, t ot al a n d 
dir e ct bilir u bi n wit hi n n or m al r a n g e or j u d g e d t o b e n ot cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e 
I n v e sti g at or a n d M e di c al M o nit or at s cr e e ni n g.
1 1. N e g ati v e A N A t e st, or p o siti v e wit h dil uti o n s n ot gr e at er t h a n 1: 4 0 a n d wit h n o 
a s s o ci at e d hi st or y or s y m p t o m s of p ot e nti al c o n n e cti v e ti s s u e di s e a s e or ot h er 
i m m u n e-m e di at e d di s e a s e s.
1 2. Li v er bi o p s y, Fi br o s c a n or e q ui v al e nt el a st o gr a p h y t e st o bt ai n e d wit hi n 6 m o nt h s pri or 
t o r a n d o mi z ati o n d e m o n str ati n g li v er di s e a s e c o n si st e nt wit h c hr o ni c H B V i nf e cti on wit h 
a b s e n c e of cirr h o si s a n d a b s e n c e of e xt e n si v e bri d gi n g fi br o si s ( cirr h o si s or e xt e n si v e 
bri d gi n g fi br o si s ar e d efi n e d a s M et a vir 3, r e c o m m e n d e d c ut off f or fi br o s c a n 8. 5 k P a).
1 3. F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e t w o a p pr o v e d c o ntr a c e pti v e m et h o d s, of w hi c h o n e 
m u st b e a b arri er m et h o d a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n e st a bli s h e d n o n -b arri er f or m of 
c o ntr a c e pti o n wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at 
l e a st o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
a. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st -m e n ar c h e al , 
h a s n ot r e a c h e d a p o st -m e n o p a u s al st at e ( ≥1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a 
wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
b. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al o c cl u si o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g I U D s, a n d c o p p er I U D s.
c. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m e t h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
1 4. F or m e n: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d 
b el o w:
a. 
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or b e willi n g t o u s e t w o m et h o d s of c o ntr a c e pti o n wit h t h eir 
p art n er s, o n e of w hi c h m u st b e a c o n d o m a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n e st a bli s h e d 
f or m of c o ntr a c e pti o n, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st o n e m o nt h aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o. Ot h er a c c e pt a bl e f or m s 
of c o ntr a c e pti o n i n cl u d e v a s e ct o m y , bil at er al t u b al o c cl u si o n, I U D or pr o p er u s e of 
h or m o n al c o ntr a c e pti v e s ( e. g. c o ntr a c e pti v e pill s). M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
b. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
1 5. N e g ati v e pr e g n a n c y t e st o n D a y -1 f or f e m al e p ati e nt s.
E x cl u si o n Crit eri a
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
H V s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1. 
Pr e g n a nt ( p o siti v e pr e g n a n c y  t e st) or l a ct ati n g w o m e n, a n d m al e p art n er s of w o m e n 
w h o ar e pr e g n a nt or l a ct ati n g.
2. 
Hi st or y of i m m u n ol o gi c all y m e di at e d di s e a s e ( e. g., i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
i di o p at hi c t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, l u p u s eryt h e m at o s u s, a ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e m i a, s cl er o d er m a, s e v er e p s ori a si s, r h e u m at oi d art hriti s, m ulti pl e s cl er o si s, or a n y 
ot h er a ut oi m m u n e di s e a s e).
3. 
Hi st or y or s y m p t o m s of a n y cli ni c all y si g nifi c a nt di se a s e i n cl u di n g ( b ut n ot li mit e d t o), 
n e ur ol o gi c al, c ar di o v a s c ul ar, e n d o cri n e, r e s pir at or y, h e p ati c, o c ul ar, or r e n al di s or d er 
( a s p er i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt).
4. 
P er s o n al or f a mil y hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e or s u d d e n c ar di a c d e at h.
5. 
E vi d e n c e of a n a cti v e or s u s p e ct e d c a n c er or a hi st or y of m ali g n a n c y, w h er e i n t h e 
I n v e sti g at or’ s o pi ni o n, t h er e i s a ri s k of r e c urr e n c e.
6. 
Hi st or y of h a vi n g r e c ei v e d or c urr e ntl y r e c ei vi n g a n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c (i n cl u di n g 
r a di ati o n) or i m m u n e-m o d ul at or y tr e at m e nt (i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d 
c orti c o st er oi d s, I F N or P E G -I F N) wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g 
or t h e e x p e ct ati o n t h at s u c h tr e at m e nt will b e n e e d e d at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y. E y e 
dr o p -c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c o rti c o st er oi d s ar e p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s 
pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
7. 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt t h yr oi d di s e a s e; al s o, s u bj e ct s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt 
el e v at e d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) c o n c e ntr ati o n s at s cr e e ni n g.
8. 
A n y c o n fir m e d cli ni c all y si g nifi c a nt all er gi c r e a cti o n s ( a n a p h yl a xi s) a g ai n st a n y dr u g, or 
m u lti pl e dr u g all er gi e s ( n o n-a cti v e h a y f e v er i s a c c e pt a bl e).
9. 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e, e s p e ci all y m aj or d e pr e s si o n 
( si g nifi c a nt p s y c hi atri c dis e a s e i s d efi n e d a s tr e at m e nt wit h a n a nti d e pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a m aj or tr a n q uili z er at t h er a p e uti c d o s e s f or m aj or d e pr e s si o n or 
p s y c h o si s, r e s p e cti v el y, or a n y hi st or y of t h e f oll o wi n g: a s ui ci d e att e m pt, h o s pit ali z ati o n 
f or p s yc hi atri c di s e a s e, or a p eri o d of di s a bilit y d u e t o a p s y c hi atri c di s e a s e).
1 0. Cli ni c all y si g nifi c a nt a c ut e i nf e cti o n, e. g., i nfl u e n z a, l o c al i nf e cti o n or a n y ot h er cli ni c all y 
si g nifi c a nt ill n e s s wit hi n t w o w e e k s of r a n d o mi z ati o n.
1 1. Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt g a str oi nt e sti n al ( GI) di s e a s e i n cl u di n g i nfl a m m at or y  b o w el 
di s e a s e, p e pti c ul c er di s e a s e, GI h e m orr h a g e. 
1 2. C o nfir m e d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( B P) gr e at er t h a n 1 4 0 or l e s s t h a n 9 0 m m H g, a n d 
di a st oli c B P gr e at er t h a n 9 0 or l e s s t h a n 5 0 m m H g at s cr e e ni n g ( b a s e d o n t h e a v er a g e 
o f 3 s e p ar at e r e sti n g B P m e a s ur e m e nt s, pr o p erl y m e a s ur e d wit h w ell-m a i nt ai n e d 
e q ui p m e nt, aft er at l e a st 5 mi n ut e s r e st).
1 3. Cli ni c all y r el e v a nt E C G a b n or m aliti e s o n s cr e e ni n g E C G: e. g.,
a. 
Q T c i nt er v al ( Q T c F 4 5 0 m s e c or 3 0 0 m s e c )
b. 
N ot a bl e r e sti n g br a d y c ar di a ( H R 4 5 b p m), or H R 9 0 b p m
c. 
Diff er e n c e b et w e e n hi g h e st a n d l o w e st of a n y s cr e e ni n g Q T c > 3 0 m s e c
d. 
E C G s wit h d o c u m e nt e d m a c hi n e err or s i n t h e i nt er v al d ur ati o n a s s e s s m e nt s 
e. 
E C G wit h Q R S a n d / or T -w a v e j u d g e d t o b e u nf a v or a bl e f or a c o n si st e ntl y a c c ur at e 
Q T m e a s ur e m e nt ( e. g., n e ur o m u s c ul ar artif a ct t h at c a n n ot b e r e a dil y eli mi n at e d, 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
arr h yt h mi a s, i n di sti n ct Q R S o n s et, l o w a m plit u d e T -w a v e, m er g e d T - a n d U -w a v e s, 
pr o mi n e nt U -w a v e s)
f. 
E vi d e n c e of atri al fi brill ati o n, atri al fl utt er, c o m pl et e b u n dl e br a n c h bl o c k, W o lf-
P ar ki n s o n -W h it e S y n dr o m e, or c ar di a c p a c e m a k er.
1 4. A n y of t h e f oll o wi n g l a b or at or y p ar a m et er s pri or t o d o si n g: 
a. 
W h it e bl o o d c ell s ( WB C) 3 0 0 0 c ell s/ m m 3
b. 
N e utr o p hil c o u nt < 1 5 0 0 c ell s/ m m 3
c. 
Pl at el et c o u nt < 1 4 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3
d. 
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( a P T T) 4 0 s e c o n d s, i nt er n ati o n al n or m ali z e d 
r ati o (I N R) 1. 2
e. 
H b 1 2 g/ d L i n f e m al e s or 1 3 g/ d L i n m al e s
1 5. A b n or m al r e n al f u n cti o n i n cl u di n g s er u m cr e ati ni n e U L N or c al c ul at e d Cr Cl 
7 0 m L / mi n ( u si n g t h e C o c k cr oft G a ult f or m ul a).
1 6. A L T or A S T v al u e s at s cr e e ni n g a b o v e U L N a n d j u d g e d cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e 
I n v e sti g at or.
1 7. P o siti v e r e s ult s f or a nti -mi t o c h o n dri al a nti b o d y ( A M A), a nti-s m o ot h m u s cl e a nti b o d y 
( A S M A) or t h yr oi d p er o xi d a s e a nti b o d y.
1 8. P o siti v e H e p atiti s A vir u s a nti b o d y ( H A V A b I g M), H B s A g, H e p atiti s C a nti b o d y ( H C V 
A b) or p o siti v e f or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) at s cr e e ni n g.
1 9. A n y ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s at s cr e e ni n g. I n 
t h e c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g m a y b e 
r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y or j u d g e d t o b e cli ni c all y irr el e v a nt 
f or h e alt h y s u bj e ct s.
2 0. Hi st or y of al c o h ol a b u s e ( c o n s u m pti o n of m or e t h a n 2 st a n d a r d dri n k s p er d a y o n 
a v er a g e; 1 st a n d ar d dri n k 1 0 gr a m s of al c o h ol) a n d/ or dr u g a b u s e wit hi n o n e y e ar of 
r a n d o mi z ati o n. Al c o h ol c o n s u m pti o n will b e pr o hi bit e d at l e a st 4 8 h o ur s b ef or e 
s cr e e ni n g, 4 8 h o ur s b ef or e a d mi s si o n u ntil di s c h ar g e fr o m t h e cli ni c, a n d 4 8 h o ur s 
b ef or e e a c h s c h e d ul e d vi sit. 
2 1. P o siti v e t e st f or dr u g s of a b u s e or p o siti v e al c o h ol t e st at s cr e e ni n g or D a y 1.
2 2. A n y cli ni c all y si g nifi c a nt c o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or f or 
w hi c h t h e tr e at m e nt of mi g ht i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n 
t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e s u bj e ct i n t hi s st u d y.
2 3. U s e of a n y m e di c ati o n ( pr e s cri pti o n or o v er -t h e-c o u nt er [ O T C], i n cl u di n g h e alt h 
s u p pl e m e nt s, vit a mi n s or h er b al r e m e di e s) wit hi n t h e 2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s i n g or 
wit hi n 5 h alf -li v e s of t h e m e di c ati o n pri or t o fir st d o si n g ( w hi c h e v er i s l o n g er). 
E x c e pti o n s m a y  b e m a d e o n a c a s e-b y -c a s e b a si s f oll o wi n g di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt 
b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or.
2 4. P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g o r d e vi c e st u d y wit hi n 9 0 d a y s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.
2 5. D o n ati o n or l o s s of bl o o d o v er 5 0 0 m L, or a d mi ni str ati o n of a n y bl o o d pr o d u ct, wit hi n 
9 0 d a y s pri or t o st arti n g st u d y m e di c ati o n.
2 6. S u bj e ct s u n d er j u di ci al s u p er vi si o n, g u ar di a n s hi p or c ur at or s hi p.
2 7. A n y m e di c al or s o ci al c o n diti o n w hi c h m a y  i nt erf er e wit h t h e s u bj e ct’ s a bilit y t o c o m pl y 
wit h t h e st u d y vi sit s c h e d ul e or t h e st u d y a s s e s s m e nt s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1. 
Pr e g n a nt ( p o siti v e pr e g n a n c y  t e st) or l a ct ati n g w o m e n.
2. 
Hi st or y of li v er cirr h o si s. 
3. 
Hi st or y or ot h er e vi d e n c e of bl e e di n g fr o m e s o p h a g e al v ari c e s.
4. 
D e c o m p e n s at e d li v er di s e a s e ( e. g., C hil d -P u g h Cl a s s B or C cli ni c al cl a s sifi c ati o n or 
cli ni c al e vi d e n c e s u c h a s a s cit e s or v ari c e s).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 
Hi st or y or ot h er e vi d e n c e of a m e di c al c o n diti o n a s s o ci at e d wit h c hr o ni c li v er di s e a s e 
ot h er t h a n H B V i nf e cti o n ( e. g., h e m o c hr o m at o si s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, al c o h oli c li v er 
di s e a s e, t o xi n e x p o s ur e, t h al a s s e mi a, n o n al c o h oli c st e at o -h e p atiti s , et c.). A cli ni c al 
di a g n o si s of f att y li v er i s all o w e d pr o vi d e d t h at n o n al c o h oli c st e at o h e p atiti s ( N A S H) h a s 
b e e n e x cl u d e d b y  li v er bi o p s y.
6. 
D o c u m e nt e d hi st or y or ot h er e vi d e n c e of m et a b oli c li v er di s e a s e wit hi n o n e y e ar of 
r a n d o mi z ati o n.
7. 
P o siti v e t e st f or H e p atiti s A vir u s (I g M a nti -H A V), H e p atiti s C vir u s ( HC V ), H e p atiti s D
vir u s, H e p atiti s E vir u s ( H E V) , or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s (HI V ).
8. 
E x p e ct e d t o n e e d s y st e mi c a nti vir al t h er a p y ot h er t h a n t h at pr o vi d e d b y t h e st u d y at a n y 
ti me d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, wit h t h e e x c e pti o n of or al t h er a p y f or H er p e s 
si m pl e x vir u s t y p e I ( H S V I) or H S V II.
9. 
Hi st or y of or s u s pi ci o n of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a or al p h a f et o pr ot ei n 1 3 n g/ m L at 
s cr e e ni n g.
1 0. Hi st or y of i m m u n ol o gi c all y m e di at e d di s e a s e ( e. g., i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
i di o p at hi c t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, l u p u s eryt h e m at o s u s, a ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e m i a, s cl er o d er m a, s e v er e p s ori a si s, r h e u m at oi d art hriti s, m ulti pl e s cl er o si s, or a n y 
ot h er a ut oi m m u n e di s e a s e).
1 1. Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar ( p o st ur al h y p ot e n si o n), e n d o cri n e, r e n al, 
o c ul ar, p ul m o n ar y or n e ur ol o gi c al di s e a s e ( a s p er I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt). 
1 2. Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt GI di s e a s e i n cl u di n g i nfl a m m at or y  b o w el di s e a s e, p e pti c 
ul c er di s e a s e, GI h e m orr h a g e , or hi st or y of p a n cr e atiti s . 
1 3. Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e, e s p e ci all y m aj or d e pr e s si o n 
( si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e i s d efi n e d a s tr e at m e nt wit h a n a nti d e pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a m aj or tr a n q uili z er at t h er a p e u ti c d o s e s f or m aj or d e pr e s si o n or 
p s y c h o si s, r e s p e cti v el y, or a n y hi st or y of t h e f oll o wi n g: a s ui ci d e att e m pt, h o s pit ali z ati o n 
f or p s yc hi atri c di s e a s e, or a p eri o d of di s a bilit y d u e t o a p s y c hi atri c di s e a s e).
1 4. A cti v e or s u s p e ct e d c a n c er or a hi st or y of m ali g n a n c y, w h er e i n t h e I n v e sti g at or’ s 
o pi ni o n, t h er e i s a ri s k of r e c urr e n c e
1 5. Hi st or y of h a vi n g r e c ei v e d or c urr e ntl y r e c ei vi n g a n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c (i n cl u di n g 
r a di ati o n) or i m m u n e-m o d ul at or y tr e at m e nt (i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d 
c orti c o st er oi d s, I F N or P E G -I F N) wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g 
or t h e e x p e ct ati o n t h at s u c h tr e at m e nt will b e n e e d e d at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y. E y e 
dr o p -c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s 
pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
C o h ort 4: C o n c urr e nt H B V tr e at m e nt s .
1 6. Hi st or y of or g a n tr a n s pl a nt ati o n.
1 7. Cli ni c all y si g nifi c a nt t h yr oi d di s e a s e; al s o, p ati e nt s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt el e v at e d 
T S H c o n c e ntr ati o n s at s cr e e ni n g.
1 8. A n y c o nfir m e d cli ni c all y s i g nifi c a nt all er gi c r e a cti o n s ( a n a p h yl a xi s) a g ai n st a n y dr u g, or 
m u lti pl e dr u g all er gi e s ( n o n-a cti v e h a y f e v er i s a c c e pt a bl e).
1 9. Cli ni c all y si g nifi c a nt a c ut e i nf e cti o n ( e. g., i nfl u e n z a, l o c al i nf e cti o n) or a n y ot h er cli ni c all y 
si g nifi c a nt ill n e s s wit hi n 2 w e e k s of r a n d o mi z ati o n.
2 0. Cli ni c all y r el e v a nt E C G a b n or m aliti e s o n s cr e e ni n g E C G.
2 1. A n y of t h e f oll o wi n g l a b or at or y p ar a m et er s at s cr e e ni n g:
a. 
W B C 3, 0 0 0 c ell s/ m m 3
b. 
N e utr o p hil c o u nt < 1 5 0 0 c ell s/ m m 3
c. 
Pl at el et c o u nt < 1 4 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3
d. 
a P T T 4 0 s e c o n d s, I N R 1. 2
e. 
H b 1 2 g/ d L i n f e m al e s or 1 3 g/ d L i n m al e s
2 2. A b n or m al r e n al f u n cti o n i n cl u di n g s er u m cr e ati ni n e U L N or c al c ul at e d Cr Cl 
6 0 m L / mi n ( u si n g t h e C o c k cr oft G a ult f or m ul a). 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
2 3. P o siti v e r e s ult s f or A M A, A S M A or t h yr oi d p er o xi d a s e a nti b o d y.
2 4. P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 3 0 d a y s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.
2 5. D o n ati o n or l o s s of bl o o d o v er 5 0 0 m L, or a d mi ni str ati o n of a n y bl o o d pr o d u ct, wit hi n 
9 0 d a y s pri or t o st arti n g st u d y m e di c ati o n.
2 6. Hi st or y of al c o h ol a b u s e ( c o n s u m pti o n of m or e t h a n 2 st a n d ar d dri n k s p er d a y o n 
a v er a g e; 1 st a n d ar d dri n k 1 0 gr a m s of al c o h ol) a n d/ or dr u g a b u s e wit hi n o n e y e ar of 
r a n d o mi z ati o n.
2 7. P o siti v e t e st f or dr u g s of a b u s e or p o siti v e al c o h ol t e st at s cr e e ni n g or D a y -1. F or 
p o siti v e c a n n a bi n oi d s t e st, t h e eli gi bi lity i s at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
2 8. P ati e nt s u n d er j u di ci al s u p er vi si o n, g u ar di a n s hi p or c ur at or s hi p.
2 9. A n y m e di c al or s o ci al c o n diti o n w hi c h m a y  i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o m pl y 
wit h t h e st u d y vi sit s c h e d ul e or t h e st u d y a s s e s s m e nt s.
L E N G T H O F S T U D Y
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
S A D: T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 9 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h st u d y 
c o m pl eti o n) f or e a c h r a n d o mi z e d s u bj e ct a s f oll o w s: 
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 1 d a y;
 
F oll o w u p: 2 8 d a y s aft er d o si n g.
M A D: T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 1 0 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h st u d y 
c o m pl eti o n) f or e a c h r a n d o mi z e d s u bj e ct a s f oll o w s:
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 1 4 d a y s;
 
F oll o w u p: 2 8 d a y s aft er l a st d o si n g.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 1 6 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h st u d y c o m pl eti o n) 
f or e a c h r a n d o mi z e d p ati e nt a s f oll o w s: 
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 6 w e e k s;
 
F oll o w u p: 6 w e e k s aft er l a st d o si n g.
E N D O F S T U D Y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct l a st o b s er v ati o n ( L S L O) 
o c c ur s. L S L O i s e x p e ct e d t o o c c ur 1 2 w e e k s aft er t h e l a st p ati e nt i n P art 2 (i.e., l ast p atie nt i n 
C o h ort 4) i s r a n d o mi z e d.
O U T C O M E M E A S U R E S
S A F E T Y O U T C O M E M E A S U R E S
T h e s af et y  o ut c o m e m e a s ur e s f or H V s ( P art 1) a n d p ati e nt s ( P art 2) ar e a s f oll o w s:
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s ( A E). 
 
I n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s b a s e d o n h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y (i n cl u di n g 
li v er f u n ctio n t e st s), c o a g ul ati o n a n d uri n al y si s t e st r e s ult s.
 
I n ci d e n c e of vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at ory r at e a n d b o d y t e m p er at ur e) 
or E C G ( P R [ P Q], Q R S, Q T, Q T c F) a b n or m aliti e s.
A d et ail e d m e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at t h e ti m e -p oi nt s 
i n di c at e d i n t h e S o A. H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g.
A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e e ntir e st u d y ( s cr e e ni n g 
t hr o u g h f oll o w-u p) a s d efi n e d b y I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n (I C H) g ui d eli n e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
M o nit ori n g f or li v er fl ar e s will b e c o n d u ct e d f or t h e d ur ati o n of t h e C H B p ati e nt st u d y ( P art 2).
P H A R M A C O KI N E TI C O U T C O M E M E A S U R E S
T h e P K e v al u ati o n s f or H V s ( P art 1) a n d p ati e nt s ( P art 2) ar e a s f oll o w s:
 
S u m m ar y  d e s cri pti v e st ati sti c s of pl a s m a P K p ar a m et er s f or R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e 
m e t a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, 
will b e c o m p ut e d. T h e s e p ar a m et er s i n cl u d e C m a x , Tm a x , A U Ci nf, A U Cl a st a n d t 1/ 2 a n d will b e 
pr e s e nt e d b y d o s e c o h ort s i n cl u di n g m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n ( S D), c o effi ci e nt of v ari ati o n 
( C V), m e di a n s a n d r a n g e s.
 
T h e t ot al a m o u nt of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5 a n d a d diti o n al 
m e t a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n uri n e o v er a 2 4 h o ur p eri o d will b e 
c o m p ut e d a n d pr o vi d e d i n t a bl e s a n d li sti n g s.
 
I n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e st u d y, s p ar s e s a m pli n g f or t e n of o vir (i n cl u di n g 
t e n of o vir al af e n a mi d e, if a p pr o v e d f or H B V a n d a p pli c a bl e), e nt e c a vir, a d ef o vir a n d 
t el bi v u di n e will b e m a d e. A s a p pr o pri at e, t a bl e s a n d li sti n g s of t h e s e c o n c e ntr ati o n s will b e 
pr o vi d e d.
P H A R M A C O D Y N A M I C O U T C O M E M E AS U R E S
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
 
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e a n u m b er of i m m u n e P D o ut c o m e m e a s ur e s 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot ei n a n d m et a b olit e m ar k er s ( n e o pt eri n, I F N-, I P-1 0, 
T N F -, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 4 0), a n d m ar k er s of tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s (I S G 1 5, O A S -1, 
M X 1 a n d T L R 7).
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
 
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e a n u m b er of i m m u n e P D o ut c o m e m e a s ur e s 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot ei n a n d m et a b olit e m ar k er s ( n e o pt eri n, I F N-, I P-1 0, 
T N F -, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 4 0) a n d m ar k er s of tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s (I S G 1 5, O A S -1, 
M X 1 a n d T L R 7).
 
A d diti o n al i m m u n e P D a s s e s s m e nt s ( pr ot ei n s a n d m R N A tr a n s cri pt s) m a y  b e a d d e d t o 
t h o s e li st e d a b o v e a s n e e d e d.
E X P L O R A T O R Y O U T C O M E M E A S U R E S
P art 2 o nl y: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
H B V A n ti vir al M e a s ur e s
T h e a nti vir al o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:
 
Q u a ntit ati v e H B V D N A
 
H B s A g ( q u alit ati v e)
 
H B s A g ( q u a ntit ati v e)
 
H e p atiti s B e arl y a nti g e n ( H B e A g) ( q u alit ati v e)
 
A nti -H B e a n d a nti -H B s a nti b o d y st at u s
 
A d diti o n al e x pl or at or y vir ol o g y l a b or at or y t e st s, s u c h a s H B s A g/ a nti -H B s A g c o m pl e x l e v el s, 
H B e A g l e v el s ( s e mi -q u a ntit ati v e a s s e s s m e nt b a s e d o n si g n al s i n t h e H B e A g a s s a y), H B V 
c or e a n d c or e r el at e d a nti g e n s, a nti -H B c a nti b o d y a n d H B V R N A i n s er u m m a y  b e 
a s s e s s e d at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A a s a n e v al u ati o n of p ot e nti all y e x pl or at or y 
m a r ker s of t h er a p e u ti c r e s p o n s e, i n c o nj u n cti o n wit h t h e vir al p ar a m et er s li st e d a b o v e.
O ut c o m e s of a nti vir al r e s p o n s e will i n cl u d e q u a ntit ati v e H B e A g d e cli n e, l o s s of H B e A g, 
d e v el o p m e nt of a nti -H B e, H B e A g s er o c o n v er si o n (l o s s of H B e A g a n d pr e s e n c e of a nti -H B e), 
q u a ntit ati v e H B s A g d e cli n e, l o s s of H B s A g, d e v el o p m e nt of a nti -H B s, H B s A g s er o c o n v er si o n 
(l o s s of H B s A g a n d pr e s e n c e of a nti-H B s), a n d m ai nt e n a n c e of H B V D N A l e v el s l e s s t h a n 
9 0 I U/ m L f or C o h ort s 1, 2 a n d 3 ( at t h e e n d of t h e tr e at m e nt p eri o d a n d at t h e e n d of t h e f ollo w -
u p p eri o d). F or C o h ort 4, t h e o ut c o m e of a nti vir al r e s p o n s e will a d diti o n all y i n cl u d e q u a ntit ati v e 
H B V D N A l e v el ( a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e).
M o nit ori n g of vir al r e si st a n c e will b e p erf or m e d i n a n y p ati e nt w h o e x p eri e n c e s vir ol o gi c al 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
br e a kt hr o u g h.
Vir al g e n ot y p e m a y b e a s s e s s e d i n C H B p ati e nt s ( P art 2). Vir al g e n ot y p e i s k n o w n a s a 
pr e di cti v e f a ct or t o r e s p o n s e t o P E G -I F N tr e at m e nt ( S o n n e v el d et al 2 0 1 2).
Ot h er E x pl or at or y M e a s ur e s
Ot h er e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 a n d 2 of t hi s st u d y w hi c h m a y b e i n v e sti g at e d 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
Cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n all H V s/ p ati e nt s. G e n ot y pi n g m a y b e 
c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e t o e x pl or e t h e i mp a ct of g e n eti c p ol y m o r p hi s m o n dr u g 
m e t a b oli s m, tr a n s p ort, P D r e s p o n s e, effi c a c y, or t h e s af et y  pr ofil e of R O 7 0 2 0 5 3 1. 
 
I m m u n o p h e n ot y pi n g mi g ht b e p erf or m e d b y fl o w cyt o m etr y t o a s s e s s c h a n g e s i n c o u nt a n d 
a cti v ati o n st at u s of s el e ct e d i m m u n e c ell s fr o m P art 1 M A D a n d P art 2 a n d it s r el e v a n c e f or 
it s tr e at m e nt r e s p o n s e. 
 
T ot al tr a n s cri pt o m e a n al y si s m a y  b e p erf or m e d fr o m w hol e bl o o d R N A s a m pl e s t o i d e ntif y 
bi o m ar k er s p ot e nti all y pr e di cti v e of a nti vir al a n d/ or p h ar m a c o d y n a mi c r e s p o n s e s.
R E S E A R C H BI O S A M P L E R E P O SI T O R Y ( R B R) S A M P L E C O L L E C TI O N ( o pti o n al)
T h e f oll o wi n g R B R s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n-i n h erit e d) 
bi o m ar k er s fr o m H V s/ p ati e nt s w h o si g n R B R i nf or m e d c o n s e nt:
 
L eft o v er pl a s m a s a m pl e s
 
L eft o v er s er u m s a m pl e s
 
L eft o v er bl o o d s a m pl e s
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of g e n eti c (i n h erit e d) bi o m ar k er s:
 
W h ol e bl o o d f or D N A e xtr a cti o n t o a s s e s s f or bi o m ar k er s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o si n gl e 
n u cl e oti d e p ol y m o r p hi s m s ( S N P s)
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T
T e st Pr o d u ct
T h e st u d y dr u g R O 7 0 2 0 5 3 1 will b e pr o vi d e d i n h ar d g el ati n c a p s ul e s f or or al a d mi ni str ati o n 
c o nt ai ni n g 1 m g, 1 0 m g, or 1 0 0 m g of R O 7 0 2 0 5 3 1 dr u g s u b st a n c e. T h e st u d y dr u g m u st b e 
st or e d a c c or di n g t o t h e d et ail s o n t h e pr o d u ct l a b el: “ St or e at 2° C – 8° C, pr ot e ct fr o m li g ht a n d 
m o i st ur e”.
Pl a c e b o
T h e pl a c e b o will b e pr o vi d e d i n h ar d g el ati n c a p s ul e s i d e nti c al i n si z e a n d a p p e ar a n c e t o t h e 
c orr e s p o n di n g a cti v e c a p s ul e s, c o nt ai ni n g mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e of c o m p e n di al gr a d e b ut n o 
a cti v e s u b st a n c e.
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
I n t h e S A D c o h ort s, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d m i ni st er e d or all y t o t h e s u bj e ct s 
i n a f a st e d st at e. T h e S A D p orti o n of t h e st u d y will i n cl u d e a n a d a pti v e n u m b er of c o h ort s 
( a p pr o xi m at el y ei g ht). T h e a nti ci p at e d d o s e -e s c al ati o n s e q u e n c e f or S A D i s 3 m g, 1 0 m g, 2 0 
m g , 4 0 m g , 6 0 m g, 1 0 0 m g, 1 4 0 m g, a n d 1 7 0 m g. 
I n t h e M A D c o h ort s, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y t o t h e 
s u bj e ct s, i n a f a st e d st at e, Q O D fr o m D a y  1 t hr o u g h t o D a y 1 3. I n t ot al, s e v e n d o s e s will b e 
gi v e n ( o n D a y 1, D a y 3, D a y 5, D a y 7, D a y 9, D a y 1 1, a n d D a y 1 3). T h e M A D p orti o n of t h e 
st u d y will i n cl u d e a n a d a pti v e n u m b er of c o h ort s ( a p pr o xi m at el y t hr e e). D o s e l e v el s f or t h e M A D
p orti o n of t h e st u d y will b e d efi n e d d uri n g t h e st u d y c o n d u ct b a s e d o n e m er gi n g s af et y a n d 
t ol er a bilit y d at a fr o m t h e S A D p orti o n of t h e st u d y .
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e st arti n g d o s e l e v el i n p ati e nt s will b e d et er mi n e d u p o n c o m pl eti o n of P art 1. R O 7 0 2 0 5 3 1 or 
m a t c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y t o p ati e nt s, i n a f a st e d st at e, Q O D f or 6 w e e k s
(u nless i n C o h ort 4 i n c ase of Q W d osi n g as d ose m o difi c ati o n). In t ot al, u p t o 2 1 d o s e s will b e 
gi v e n). I n C o h ort s 1, 2 a n d 3, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d t o g et h er 
wit h t h e p ati e nt’ s n u cl e o s(t)i d e a n al o g u e ( N U C) tr e at m e nt (t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o v ir, or 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
t el bi v u di n e eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n). I n C o h ort 4, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g 
pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d al o n e.
N O N -I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T S
N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s
T e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir a n d t el bi v u di n e ar e m ar k et e d dr u g s a n d will b e u s e d i n t h e st u d y 
f or a n a ut h ori z e d i n di c ati o n p er l o c al l a b el. T h e y ar e n ot c o n si d er e d a s I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct s (I M P). 
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt a n d f oll o w -u p p eri o d s, p ati e nt s i n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e 
st u d y will c o nti n u e t h e u s e of t h e N U C s a s pr e s cri b e d b y e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n a n d f oll o wi n g 
t h e g e n er al w ar ni n g s a n d pr e c a uti o n s i n t h e l o c al l a b el s.
P R O C E D U R E S
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o a n y st u d y-s p e cifi c pr o c e d ur e s. F oll o wi n g eli gi bilit y 
c h e c k at s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y. T h e a s s e s s m e nt s a n d 
e x a mi n ati o n s will b e c o n d u ct e d a s d e s cri b e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( S o A).
S T A T I S TI C AL M E T H O D S
S A F E T Y A N A L Y S E S
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n.
All s u bj e ct s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y dr u g will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y 
a n al y si s. T h e s af et y d at a, i n cl u di n g A E, r e a s o n s f or st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n a n d wit h dr a w al 
fr o m st u d y, l a b or at or y d at a, E C G, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, vit al si g n s, a n d p h y si c al 
e x a mi n ati o n r e s ult s, will b e li st e d a n d s u m m ari z e d d e s cri pti v el y.
A s a p pr o pri at e, li sti n g s, s u m m ar y  t a bl e s a n d gr a p h s ( s u bj e ct pl ot a n d/ or m e a n pl ot s) will b e 
pr o vi d e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y a s s e s s m e nt s.
A E s will b e li st e d a n d s u m m ari z e d b y b o d y s y st e m  a n d pr ef err e d t er m u si n g t h e M e di c al 
Di cti o n ar y f or Dr u g R e g ul at or y Aff air s ( M e d D R A).
F or l a b or at or y d at a a n d vit al si g n s: v al u e s will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g 
f or v al u e s o ut si d e n or m al r a n g e s a n d f or a b n or m aliti e s.
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
N o n -c o m p art m e nt al a n al y si s u si n g W i n N o nli n s oft w ar e will b e u s e d t o c al c ul at e P K p ar a m et er s 
w h er e a p pr o pri at e. S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s of pl a s m a P K p ar a m et er s i n cl u di n g C m a x , 
T m a x , A U Ci nf, A UC l a st a n d t 1/ 2 f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d R O 7 0 1 1 7 8 5 a n d a d diti o n al m et a b olit e s 
i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt ar m i n cl u di n g m e a n, S D, 
C V, m e di a n s a n d r a n g e s. W h er e a p pr o pri at e, d at a m a y b e p o ol e d a n d a n al y z e d, f or e x a m pl e, 
all si n gl e d o s e d at a m a y  b e p o ol e d. Li sti n g s, s u m m ar y t a bl e s a n d gr a p h s (i n di vi d u al pl ot s 
a n d/ or m e a n pl ot s) b y tr e at m e nt gr o u p will b e pr o vi d e d. D e s cri pti v e st ati sti c s of uri n e P K 
p ar a m et er s f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d R O 7 0 1 1 8 7 5 a n d a d diti o n al m et a b olit e s i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 
a n d R O 7 0 3 3 8 0 will b e pr e s e nt e d, w h er e a v ail a bl e. P K a n d P D d at a fr o m t hi s st u d y m a y b e 
u s e d t o d e v el o p a p o p ul ati o n P K/ P D m o d el.
H V s/ p ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e P K a n al y si s if d at a ar e u n a v ail a bl e w hi c h m a y i nfl u e n c e 
t h e a n al y si s. Wh er e a p pr o pri at e, li sti n g s a n d s u m m ar y  t a bl e s of t e n of o vir (i n cl u di n g t e n of o vir 
al af e n a mi d e, if a p pr o v e d f or H B V a n d a p pli c a bl e), e nt e c a vir, a d ef o vir, a n d t el bi v u di n e 
c o n c e ntr ati o n s will b e pr o vi d e d b a s e d o n t h e s p ar s e s a m pli n g t hr o u g h o ut t h e st u d y.
P H A R M A C O D Y N A M I C AN A L Y S E S
S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s will b e pr e s e nt e d f or t h e i n d u cti o n of c yt o ki n e s, c h e m o ki n e s, a n d 
n e o pt eri n a n d of i nt erf er o n -r e s p o n s e g e n e s e x pr e s si o n s e p ar at el y b y tr e at m e nt ar m. 
E x pl or at or y a n al y si s will b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e i nt erf er o n -i n d u c e d r e s p o n s e u nd er diff er e nt 
d o si n g c o n diti o n s. Gr a p hi c al a n d st ati sti c al t e c h ni q u e s i n cl u di n g li n e ar, n o nli n e ar, a n d l o gi sti c 
r e gr e s si o n will b e u s e d t o e x pl or e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n d o si n g r e gi m e n, P K a n d P D.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
All a nti vir al e n d p oi nt s ar e c o n si d er e d e x pl or at or y f or t hi s st u d y ( P art 2 o nl y). S u m m ar y  
d e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e a nti vir al o ut c o m e m e a s ur e s of q u alit ati v e 
H B s A g, q u a ntit ati v e H B s A g a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e, a n d H B e A g, a nti -H B e a n d a nti -
H B s st at u s a t e a c h of t h e ti m e-p oi nt s b y tr e at m e nt gr o u p. F or C o h ort 4, t h e o ut c o m e of a nti vir al 
r e s p o n s e will a d diti o n all y i n cl u d e q u a ntit ati v e H B V D N A l e v el ( a ct u al a n d c h a n g e fr o m 
b a s eli n e). St at u s of H B s A g a n d H B e A g s er o c o n v er si o n, if a n y, a n d m ai nt e n a n c e of H B V D N A 
l e v el s l e s s t h a n 9 0 I U/ m L ( C o h ort s 1, 2 a n d 3) will al s o b e s u m m ari z e d. T h e fi n di n g s fr o m t h e 
r e si st a n c e a n al y s e s will b e li st e d f or e a c h p ati e nt s el e ct e d f or a n al ysi s.
E x pl or at or y a n al y si s m a y  al s o b e p erf or m e d t o i d e ntif y m ar k er s a n d/ or m ar k er p a n el s 
c orr el ati n g wit h a n d/ or p ot e nti all y pr e di cti v e of a n i n vi v o P D r e s p o n s e, t h e o c c urr e n c e of c ert ai n 
A E s (t o b e d efi n e d) a n d/ or c h a n g e s i n vir al p ar a m et er s.
A d et ail e d e x pl or at or y a n al y si s pl a n will b e d e v el o p e d w h e n i niti al st u d y r e s ult s ( A E, 
vir al/ a nti vir al p ar a m et er s i n P art 2) h a v e b e e n r e vi e w e d.
S A M P L E SI Z E J U S TI FI C A TI O N
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
T h e c urr e nt pl a n n e d st u d y d e si g n a n d s a m pl e si z e c o m pli e s wit h st a n d ar d s af et y r e vi e w r ul e s 
a p pli e d i n si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e st u d i e s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
S a m pl e si z e i s d et er mi n e d b a s e d o n cli ni c al j u d g m e nt a n d pr a cti c al c o n si d er ati o n s. Wi t h ei g ht 
p ati e nt s tr e at e d wit h R O 7 0 2 0 5 3 1, t h er e i s a 9 0 % c h a n c e t o o b s er v e at l e a st o n e a d v er s e e v e nt 
if t h e u n d erl yi n g e v e nt i n ci d e n c e r at e i s 2 5 % i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n.
I nt eri m An al y s e s
T h er e will b e n o I nt eri m A n al y si s f or t hi s st u d y.
LI S T O F P R O HI BI T E D M E DI C A TI O N S
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n cl u d e:
 
A n y pr e s cri b e d or O T C m e di c ati o n s, i n cl u di n g h e alt h s u p pl e m e nt s, vit a mi n s or h er b al 
r e m e di e s wit hi n 2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o si n g or wit hi n 5 h alf-li v e s of t h e m e di c ati o n pri or 
t o fir st d o si n g ( w hi c h e v er i s l o n g er), u ntil t h e f oll o w u p vi sit ( D a y 8 f or S A D a n d D a y 2 0 f or 
M A D). 
 
A n y s y st e m i c a nti-n e o pl a sti c (i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e -m o d ul at or y tr e at m e nt 
(i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d c orti c o st er oi d s, i nt erf er o n (I F N) or P E G-I F N) at a n y ti m e 
wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y d r u g a n d u ntil t h e f oll o w u p vi sit ( D a y 8 f or 
S A D a n d D a y 2 0 f or M A D). E y e dr o p -c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e 
p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n cl u d e:
 
A n y s y st e m i c a nti-n e o pl a sti c (i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e -m o d ul at or y tr e at m e nt 
(i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d c orti c o st er oi d s, I F N or P E G-I F N) at a n y ti m e wit hi n t h e 
8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g a n d u ntil t h e e n d of f oll o w -u p p eri o d. E y e 
dr o p -c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s pri or 
t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
 
A n y s y st e m i c a nti vir al t h er a p y ot h er t h a n n u cl e o s(t)i d e a n al o g u e s ( C o h ort s 1, 2 a n d 3 o nl y), 
at a n y ti m e fr o m 3 0 d a y s b ef or e s cr e e ni n g u ntil t h e e n d of f oll o w -u p p eri o d wit h t h e 
e x c e pti o n of or al t h er a p y f or H S V I or H S V II. I n v e sti g ati o n al dr u g s or h er b al a n d ot h er 
r e m e di e s w hi c h ar e b ei n g t a k e n b y t h e p ati e nt f or p o s si bl e or p er c ei v e d eff e ct s a g ai n st H B V 
ar e pr o hi bi t e d.
S p e ci al C o n c o mit a nt M e di c ati o n s i n C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s ( P art 2)
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e n ot pr o hi bit e d i n P art 2 of t h e st u d y. H o w e v er, c a uti o n i s r e q uir e d 
i n c a s e of c o-a d m i ni str ati o n wit h t h e st u d y dr u g, a n d t h e S p o n s or s h o ul d b e i nf or m e d b ef or e 
t h e s e dr u g s ar e a d mi ni st er e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
Dr u g s t h at r e d u c e r e n al f u n cti o n or c o m p et e f or a cti v e t u b ul ar s e cr eti o n m a y i n cr e a s e 
s er u m c o n c e ntr ati o n s of eit h er st u d y dr u g or t h e c o -a d mi ni st er e d dr u g.
 
Dr u g s m et a b oli z e d b y al d e h y d e o xi d a s e i n cl u di n g f a m ci cl o vir a n d/ or i n hi biti n g t hi s e n z y m e  
i n cl u di n g t a m o xif e n, r al o xif e n, ci m eti di n e, pr o m et h a zi n e, cl o z a pi n e a n d c hl or pr o m a zi n e, 
w hi c h c o ul d d e cr e a s e t h e f or m ati o n of R O 7 0 1 1 7 8 5. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A A V
A d e n o -a s s o ci at e d vir u s
A E
A d v er s e e v e nt s
A L P
Al k ali n e p h o s p h at a s e
A L T
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
A M A
A nti -mi t o c h o n dri al a nti b o d y
A N A
A nti -n u cl e ar a nti b o d y
a nti -H B c
A nti b o d y t o H B c A g
a nti -H B e
A nti b o d y t o H B e A g
a nti -H B s
A nti b o d y t o H B s A g
a P T T
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e
A S M A
A nti -s m o ot h m u s cl e a nti b o d y
A S T
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
Ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti me c ur v e
A U C 0- ∞
Ar e a u n d er t h e pl a s m a c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e c ur v e 
e xtr a p ol at e d t o i nfi nit y
A U C i nf
Ar e a u n d er t h e pl a s m a c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e c ur v e 
e xtr a p ol at e d t o i nfi nit y
A U C l a st
Ar e a u n d er t h e pl a s m a c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e c ur v e 
u p t o t h e l a st m e a s ur a bl e c o n c e ntr ati o n
B MI
B o d y m a s s i n d e x
B P
Bl o o d pr e s s ur e
c c c D N A
C o v al e ntl y cl o s e d cir c ul ar D N A
C D
Cl u st er of diff er e nti ati o n
C H B
C hr o ni c h e p atiti s B
C L
Cl e ar a n c e
C m a x
M a xi m u m o b s er v e d pl a s m a c o n c e ntr ati o n
C R O
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C R M
C o nti n u al R e a s s e s s m e nt M et h o d
C V
C o effi ci e nt of v ari ati o n
D A I D S
Di vi si o n of AI D S
D DI
Dr u g -dr u g i nt er a cti o n
D L E
D o s e -li miti n g e v e nt
D N A
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m
e C R F
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
E E A
E ur o p e a n e c o n o mi c ar e a
E F D
E m br y o f et al d e v el o p m e nt
E S F
Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m
E U
E ur o p e a n U ni o n
F S H
F olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e
G G T
G a m m a gl ut a m yl tr a n s p e pti d a s e 
GI
G a str oi nt e sti n al
G L P
G o o d L a b or at or y Pr a cti c e
H A V
H e p atiti s A vir u s
H b
H e m o gl o bi n
H b A 1 c
Gl y c at e d h e m o gl o bi n
H B c A g
H e p atiti s B c or e a nti g e n
H B e A g
H e p atiti s B e arl y a nti g e n
H B s A g
H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n
H B V
H e p atiti s B vir u s
H C G
H u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n
H C V
H e p atiti s C vir u s
H E V
H e p atiti s E vir u s
HI V
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s
H R
H e art r at e
H S V
H er p e s si m pl e x vir u s
H V
H e alt h y v ol u nt e er
I B
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n
I E C
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e
I F N
I nt erf er o n
I g D
I m m u n o gl o b uli n D
I g M
I m m u n o gl o b uli n M
I L
I nt erl e u ki n
I M C
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
I M P
I n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g
I N R
I nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o
I P-1 0
I nt erf er o n g a m m a-i n d u ci bl e pr ot ei n 1 0
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I S G
I nt erf er o n-sti m ul at e d g e n e
I U D
I ntr a ut eri n e d e vi c e

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I x R S
I nt er a cti v e ( v oi c e/ w e b) r e s p o n s e s y st e m
L O A E L
L o w e st o b s er v e d a d v er s e eff e ct l e v el
M A D
M ulti pl e a s c e n di n g d o s e
M C H
M e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n
M C H C
M e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n c o n c e ntr ati o n
M C V
M e a n c or p u s c ul ar v ol u m e
m D C
M y el oi d d e n driti c c ell
m R N A
M e s s e n g er R N A
M X 1
M y x o vir u s r e si st a n c e 1 g e n e
N A S H
N o n -al c o h oli c st e at o h e p atiti s
N K
N at ur al kill er c ell
N O A E L
N o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el
N U C
N u cl e o si d e/ n u cl e oti d e a n al o g u e
O A S
Oli g o a d e n yl at e s y nt h et a s e
O A T P
Or g a ni c a ni o n tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e
P B M C
P eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s
P D
P h ar m a c o d y n a mi c
p D C
Pl a s m a c y t oi d d e n driti c c ell
P E G -I F N
P e g yl at e d i nt erf er o n
P- g p
P- gl y c o pr ot ei n
p H
M e a s ur e of a ci dit y or al k ali nit y
P K
P h ar m a c o ki n eti c
P Q
P Q i nt er v al
P R
P R i nt er v al
P T
Pr ot hr o m bi n ti m e
Q O D
E v er y ot h er d a y
Q R S
Q R S c o m pl e x
Q T
Q T i nt er v al
Q T c
C orr e ct e d Q T i nt er v al
Q T c F
Fri d eri ci a' s c orr e cti o n of Q T i nt er v al
Q W
O n c e a w e e k
R B C
R e d bl o o d c ell
R B R
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
R N A
Ri b o n u cl ei c a ci d
R R
R R i nt er v al
S A D
Si n gl e A s c e n di n g D o s e
S A E
S eri o u s A d v er s e E v e nt

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
S D
St a n d ar d D e vi ati o n
SI
S y st è m e I nt er n ati o n al d’ U nit é s
S N P
Si n gl e n u cl e oti d e p ol y m o r p hi s m
S o A
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s
t1/ 2
H alf -lif e
T B N K
T- c ell s, B -c ell s a n d N K -c ell s
T L R
T oll -li k e r e c e pt or
T m a x
Ti m e  t o ma xi m u m  o b s er v e d pl a s m a c o n c e ntr ati o n
T N F
T u m o r n e cr o si s f a ct or
T S H
T h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e
U L N
U p p er li mit of n or m al
V s s
V ol u m e of di stri b uti o n at st e a d y -st at e
W B C
W h it e bl o o d c ell
W G S
W h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g
W H O
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
1. 
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E
1. 1 
B A C K G R O U N D O N DI S E A S E
C hr o ni c h e p atiti s B ( C H B) a n d it s s e q u el a e ar e m aj or gl o b al h e alt h c ar e pr o bl e m s. 
D e s pit e t h e i m pl e m e nt ati o n of eff e cti v e v a c ci n ati o n i n m a n y c o u ntri e s, h e p atiti s B i s o n e 
of  t h e m o st c o m m o n i nf e cti o u s di s e a s e s i n t h e w orl d. It i s e sti m at e d t h at m or e t h a n 
2 billi o n p e o pl e or o n e t hir d of t h e w orl d’ s p o p ul ati o n h a v e b e e n i nf e ct e d wit h t h e 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) at s o m e ti m e i n t h eir li v e s a n d a n e sti m at e d 2 4 0 milli o n ar e n o w 
c hr o ni c all y i nf e ct e d ( W H O 2 0 0 2 , W H O 2 0 1 6 ). N e arl y 2 5 % of all c hr o ni c H B V c arri er s 
d e v el o p s eri o u s li v er di s e a s e s s u c h a s c hr o ni c h e p atiti s, cirr h o si s, a n d pri m ar y 
h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a. M or e t h a n 6 8 6 0 0 0 p e o pl e di e e v er y y e ar d u e t o t h e 
c o n s e q u e n c e s of h e p atiti s B ( W H O 2 0 1 6 ).
T h e e n d e mi cit y of H B V v ari e s s u b st a nti all y b y r e gi o n, wit h E a st A si a a n d s u b -S a h ar a n 
Afri c a h a vi n g pr e v al e n c e r at e s of C H B a b o v e 8 % ( Ott et al 2 0 1 2 ). I n t h e s e hi g hl y 
e n d e mi c ar e a s, t h e m o st c o m m o n m e a n s of tr a n s mi s si o n i s b y p eri n at al i nf e cti o n, a n d 
u p t o 9 0 % of t h e p o p ul ati o n h a s s er ol o gi c al e vi d e n c e of pri or i nf e cti o n ( Alt er et al 2 0 0 3 ). 
Alt h o u g h pr e v al e n c e l e v el s i n d e v el o p e d c o u ntri e s ar e r el ati v el y l o w, i m mi gr ati o n fr o m 
hi g hl y e n d e mi c r e gi o n s h a s h a d a si g nifi c a nt i nf l u e n c e o n t h e l o c al n e e d f or t h er a p y, a n d 
e v e n c o u ntri e s wit h l o w e n d e mi cit y ar e c urr e ntl y e x p eri e n ci n g t h e b ur d e n of C H B 
(W a sl e y et al 2 0 1 0 ).
H B V b el o n g s t o t h e H e p a d n a viri d a e f a mil y. It i s a p artl y d o u bl e -str a n d e d D N A vir u s wit h 
a p pr o xi m at el y 3 2 0 0 b a s e p air s. T h e tr a n s cri pti o n al t e m pl at e of H B V i s t h e c o v al e ntl y 
cl o s e d cir c ul ar D N A ( c c c D N A), w hi c h r e si d e s i n si d e t h e h e p at o c yt e n u cl e u s a s a 
mi ni c hr o m o s o m e ( L o c ar ni ni et al 2 0 1 0 ). S e v er al H B V s u bt y p e s h a v e b e e n i d e ntifi e d. 
M o st C H B p ati e nt s ar e i nf e ct e d wit h t h e wil d -t y p e str ai n of H B V, w hi c h pr o d u c e s l ar g e 
a m o u nt s of t h e h e p atiti s B e arl y a nti g e n ( H B e A g) r e s ulti n g i n t h e H B e A g -p o siti v e f or m of 
C H B. H o w e v er, i n a si g nifi c a nt pr o p orti o n of p ati e nt s, v ari a nt f or m s of t h e vir u s 
pr e d o mi n at e l at er i n t h e c o ur s e of t h e di s e a s e, w hi c h h a v e di mi ni s h e d a bilit y t o pr o d u c e 
H B e A g. A n ot h er s er ol o gi c al m ar k er, h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g), i s a h all m ar k 
of  t h e i nf e cti o n a n d r e m ai n s p er si st e ntl y p o siti v e i n C H B p ati e nt s. T h er e i s a c orr el ati o n 
b et w e e n t h e pr e s e n c e of H B s A g a n d p ati e nt s’ o ut c o m e wit h H B s A g l e v el b ei n g 
pr e di cti v e of fi br o si s s e v erit y, d e v el o p m e nt of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a a n d s ur vi v al 
r at e s (F att o vi c h et al 1 9 9 8 , T s e n g et al 2 0 1 2 , M arti n ot -P ei g n o u x et al 2 0 1 3 ).
H B V i s n ot c yt o p at hi c: b ot h li v er d a m a g e a n d vir al c o ntr ol ar e i m m u n o m e di at e d (Tr e p o 
et al 2 0 1 4 ). T h e cli ni c al o ut c o m e of i nf e cti o n i s d e p e n d e nt o n t h e c o m pl ex i nt er pl a y 
b et w e e n H B V r e pli c ati o n a n d b ot h t h e i n n at e a n d a d a pti v e i m m u n e r e s p o n s e s. T h e 
d o mi n a nt c a u s e of t h e l o n g -t er m vir al p er si st e n c e a n d p at h o g e n e si s of H B V li v er 
di s e a s e i s t h e d e v el o p m e nt of a n i n effi ci e nt a nti vir al r e s p o n s e t o t h e vir al a nti g e n s 
(B ert ol etti et al 2 0 1 2 ).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
C urr e ntl y a v ail a bl e tr e at m e nt s f or C H B i n cl u d e i nt erf er o n (I F N), p e g yl at e d -i nt erf er o n 
( P E G-I F N), a n d n u cl e o s(t)i d e a n al o g u e s ( N U C): l a mi v u di n e, a d ef o vir, e nt e c a vir, 
t e n of o vir a n d t el bi v u di n e (P a p at h e o d ori di s et al 2 0 1 2 ; S ari n et al 2 0 1 6 ; T err a ult et al 
2 0 1 6 ). Alt h o u g h t h e s e t h er a pi e s a c hi e v e l o n g-t er m eff e ct s i n l o w eri n g H B V D N A l e v el s, 
c hr o ni c H B V i nf e cti o n c a n n ot b e c o m pl et el y er a di c at e d wit h c urr e ntl y a p pr o v e d 
t h er a p e uti c s d u e t o t h e p er si st e n c e of c c c D N A i n t h e n u cl e u s of i nf e ct e d h e p at o c yt e s 
(L u cif or a et al 2 0 1 4 ). Wi t h t h e s e tr e at m e nt s, r at e s of H B s A g cl e ar a n c e a n d 
s er o c o n v er si o n, w hi c h ar e a s s o ci at e d wit h r e d u c e d or r e v er s e d cirr h o si s a n d pr e v e nti o n 
of  H C C d e v el o p m e nt, ar e l o w ( < 1 5 % H B s A g s er o c o n v er si o n aft er 1 t o 5 y e ar s f oll o w -u p)
(C h a n g et al 2 0 1 0 ,M ar c elli n et al 2 0 1 3 ). I n a d diti o n, t h e n ot a bl e d efi ci e n ci e s of c urr e nt 
H B V tr e at m e nt s i n cl u d e i n d efi nit e d ur ati o n of N U C s a n d ri s k of vir al r e si st a n c e w it h 
s o m e N U C tr e at m e nt s, w hil e P E G -I F N t h er a p y i s p o orl y t ol er at e d a n d a si g nifi c a nt 
p orti o n of p ati e nt s d o n ot h a v e a vir ol o gi c al r e s p o n s e ( P a p at h e o d ori di s et al 2 0 0 8 ).
D u e t o t h e t h er a p e uti c li mit ati o n s of t h e c urr e ntl y a v ail a bl e a g e nt s f or t h e m a n a g e m e nt 
of  H B V i nfe cti o n, t h er e i s a n e e d f or n e w tr e at m e nt s of C H B t h at c a n pr o vi d e cli ni c al 
c ur e ( H B s A g l o s s) a n d s u st ai n e d s u p pr e s si o n of H B V r e pli c ati o n (W a n g a n d C h e n 2 0 1 4 ).
T oll -li k e r e c e pt or s ( T L R s) ar e a f a mil y of p at h o g e n-r e c o g niti o n r e c e pt or s t h at a cti v at e t h e 
i n n at e i m m u n e r e s p o n s e. Sti m ul ati o n of T L R s l e a d s t o t h e r el e a s e of m ulti pl e c yt o kin e s, 
i n cl u di n g t y p e I a n d t y p e II I F N s, t o t h e i n d u cti o n of p at h w a y s a n d e n z y m e s t h at d e str o y 
i ntr a c ell ul ar p at h o g e n s, a n d t o t h e m at ur ati o n of pr of e s si o n al a nti g e n-pr e s e nti n g c ell s, 
r e s ulti n g i n t h e a cti v ati o n of t h e a d a pti v e i m m u n e r e s p o n s e (I w a s a ki a n d M e d z hit o v 
2 0 0 4 ). T o d at e, 1 1 f u n cti o n al T L R s h a v e b e e n i d e ntifi e d i n h u m a n s. M o st T L R s ar e 
l o c at e d i n t h e pl a s m a m e m br a n e, e x c e pt T L R 3, T L R 7, T L R 8 a n d T L R 9, w hi c h ar e 
i ntr a c ell ul arl y e x pr e s s e d, p arti c ul arl y i n e n d o s o m e s. T L R 7 r e c e pt or s ar e a bl e t o 
r e c o g ni z e vir al c o m p o n e nt s a n d i n d u c e I F N pr o d u cti o n a n d d o w n str e a m r e s p o n s e s 
(L e st er a n d Li 2 0 1 4 ). 
A n u m b er of s m all m ol e c ul e a g o ni st s f or T L R 7 h a v e b e e n i d e ntifi e d ( H or s cr oft et al 
2 0 1 2 ). T h e sti m ul ati o n of T L R 7 m e di at e s a n e n d og e n o u s t y p e I I F N r e s p o n s e, w hi c h i s 
criti c al i n t h e d e v el o p m e nt of a br o a d, eff e cti v e a n d pr ot e cti v e i m m u nit y a g ai n st h e p atiti s 
vir u s e s ( H or s cr oft et al 2 0 1 2 , F u n k et al 2 0 1 4 ). C o m p ar e d t o P E G-I F N t h er a p y, 
tr e at m e nt wit h a T L R 7 a g o ni st i n d u c e s br o a d er i m m u n o-m o d ul at or y eff e ct s t h at ar e 
li k el y t o l e a d t o m or e eff e cti v e c o ntr ol a n d f u n cti o n al c ur e of c hr o ni c H B V i nf e cti o n 
(Str a d er et al 2 0 0 4 , I s o g a w a et al 2 0 0 5). T L R 7 a g o ni st s i n d u c e t h e pr o d u cti o n of m ulti pl e 
i s ot y p e s of I F N fr o m pl a s m a c yt oi d d e n driti c c ell s ( p D C s) w hi ch h a v e b e e n s h o w n i n vitr o 
t o p o s s e s s a d diti v e or s y n er gi sti c a nti vir al eff e ct s c o m p ar e d t o e x o g e n o u s P E G-I F N.  A  
T L R 7 a g o nist, G S -9 6 2 0 , h as bee n e v al u ate d i n P h ase 2 st u dies wit h a o nce a wee k ( Q W )
d osi n g re gi me n (i n c o m bi n ati o n wit h NU C
tre at me nt) i n b ot h NU C -s u p presse d 
p atie nts a n d i n p atie nts n ot c urre ntl y o n tre at me nt. W hile Q W d osi n g of G S -9 6 2 0 
de m o nstr ate d br o a d i m m u ne m o d ul at or y effects, it di d n ot affect  t he le vels of H Bs A g
(Ja nsse n et al 2 0 1 8 a n d A gar wal et al 2 0 1 8 ). T heref ore , a fi nite tre at me nt of m ore 
i nte nsifie d T L R 7 d osi n g re gi me n (e. g. e ver y ot her d a y [Q O D ]) i n c o m bi n ati o n wit h 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
ot her m o de of acti o n a nti -H B V dr u gs is m ore li kel y t o ac hie ve f u ncti o n al c ure 
( per m a ne nt l oss of H Bs A g) of C H B.
1. 2 
B A C K G R O U N D O N R O 7 0 2 0 5 3 1
R O 7 0 2 0 5 3 1, a n or al d o u bl e pr o dr u g of t h e T L R 7 -s p e cifi c a g o ni st, R O 7 0 1 1 7 8 5, i s b ei n g 
d e v el o p e d f or t h e tr e at m e nt of C H B p ati e nt s. A pr o dr u g a p pr o a c h w a s c h o s e n f or or al 
d eli v er y of t h e T L R 7 a g o ni st R O 7 0 1 1 7 8 5 i n or d er t o i m pr o v e bi o a v ail a bilit y a n d li mit 
T L R 7 a cti v ati o n i n t h e g a str oi nt e sti n al ( GI) tr a ct, w hi c h m a y b e a s s o ci at e d wit h GI 
i nt ol er a bilit y. N o n-cli ni c al st u di e s wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 s u g g e st t h at it i s r a pi dl y c o n v ert e d t o 
t h e a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5. Dat a fr o m i n vi v o st u di e s wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d i n vitr o 
st u di e s wit h R O 7 0 1 1 7 8 5 s u p p ort i m m u n e a cti v ati o n a s t h e m e c h a ni s m of a cti o n.
S e e t h e R O 7 0 2 0 5 3 1 I n v e sti g at or Br o c h ur e (I B) f or d et ail s o n n o n-cli ni c al st u di e s.
1. 2. 1 
Pr e vi o u s N o n -Cli ni c al St u di e s
1. 2. 1. 1 
N o n -Cli ni c al P h ar m a c ol o g y
R O 7 0 1 1 7 8 5 s h o w e d i n vitr o p ot e n c y t o a cti v at e T L R 7 a n d tri g g er e d d o w n str e a m 
T L R 7 -m e di at e d n u cl e ar f a ct or -k a p p a B ( N F -B) si g n ali n g i n a n e n gi n e er e d H E K 2 9 3 
r e p ort er c ell li n e e x pr e s si n g h u m a n T L R 7. R O 7 0 1 1 7 8 5 w a s s h o w n t o b e a s el e cti v e 
h T L R 7 a g o ni st wit h l e s s p ot e n c y t o a cti v at e h T L R 8 i n vitr o. E x vi v o sti m ul ati o n of h u m a n 
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s) fr o m h e alt h y d o n or s b y R O 7 0 1 1 7 8 5 
r e s ult e d i n d o s e-d e p e n d e nt i n d u cti o n of v ari o u s c yt o ki n e s a n d c h e m o ki n e s, i n cl u di n g 
I F N-, t u m or n e cr o si s f a ct or-( T N F-, i nt erl e u ki n-6 (I L -6), a n d I F N g a m m a -i n d u ci bl e 
pr ot ei n 1 0 (I P -1 0) . 
1. 2. 1. 2 
H B V A ni m al M o d el
T h e a nti- H B V a cti vit y of R O 7 0 2 0 5 3 1 w a s e v al u at e d i n a n H B V m o u s e m o d el. I n t hi s 
m o d el, C 5 7 B L/ 6 mi c e w er e i nj e ct e d wit h r e c o m bi n a nt a d e n o -a s s o ci at e d vir u s ( A A V) 
h ar b ori n g 1. 3 c o pi e s of t h e H B V g e n o m e, a n d d e m o n str at e d hi g h l e v el s of H B V vir al 
m a k er s i n cl u di n g H B V D N A, H B s A g, a n d
H B e A g. Or al a d mi ni str ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1, 
Q W  or Q O D f or 6 w e e k s, pr o v e d t o h a v e i n vi v o a nti-H B V a cti vit y i n t hi s m o u s e m o d el, 
i. e., cl e ar r e d u cti o n i n H B V D N A a n d H B s A g ( b y m or e t h a n 1 l o g aft er t h e 4 2-d a y 
tr e at m e nt p eri o d). Wit h t h e s a m e a d mi ni str ati o n fr e q u e n c y, hi g h er d o s e s r e s ult e d i n 
f a st er a n d gr e at er r e d u cti o n i n H B V D N A a n d H B s A g. Wi t h t h e s a m e d o s e of 1 0 0 m g/ k g, 
Q O D a d mi ni str ati o n r e s ult e d i n gr e at er vir al r e d u cti o n o n D a y 4 2 t h a n Q W a d mi ni str ati o n. 
I n a d diti o n, R O 7 0 2 0 5 3 1 i n d u c e d i nt erf er o n-sti m ul at e d g e n e (I S G) e x pr e s si o n i n 
p eri p h er al w h ol e bl o o d i n t hi s m o u s e m o d el.
1. 2. 1. 3 
N o n -Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d M et a b oli s m
R O 7 0 2 0 5 3 1 s h o w e d hi g h or al bi o a v ail a bilit y a n d r a pi d c o n v er si o n t o t h e a cti v e m oi et y, 
R O 7 0 1 1 7 8 5. R O 7 0 1 1 7 8 5 e x hi bit e d a r el ati v el y s h ort h alf -life (t 1/ 2 ) of 1. 5 1 h o ur s i n r at s 
a n d 2. 1 2 h o ur s i n m o n k e y s, m o d er at e s y st e mi c cl e ar a n c e ( C L) of ~ 5 0 % li v er bl o o d fl o w 
i n r at s, a n d C L of ~ 3 0 % li v er bl o o d fl o w i n m o n k e y s. R O 7 0 1 1 7 8 5 h a d a m o d er at e 
v ol u m e of di stri b uti o n ( V s s) i n t h e r a n g e of b o d y w at er or sli g htl y hi g h er f or b ot h r at s a n d 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
m o n k e y s. Diff er e n c e s i n m et a b olit e e x p o s ur e w er e n ot e d b et w e e n s p e ci e s, alt h o u g h 
R O 7 0 1 1 7 8 5 w a s t h e pr e d o mi n a nt m et a b olit e i n b ot h r at s a n d m o n k e y s, c o nfir mi n g g o o d 
c o n v er si o n t o a cti v e dr u g.
C o n v er si o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 t o t h e a cti v e f or m R O 7 0 1 1 7 8 5 w a s o b s er v e d i n a ni m al a n d 
h u m a n h e p at o c yt e s, wit h b ot h t h e e st er h y dr ol y si s a n d al d e h y d e o xi d a s e -m e di at e d 
p at h w a y s a cti v e. T h e r el ati v e str e n gt h of t h e o xi d a s e v er s u s e st er a s e p at h w a y s v ari e d 
b et w e e n s p e ci e s a n d i nfl u e n c e d t h e c o n c e ntr ati o n s of t h e diff er e nt i nt er m e di at e 
pr o dr u g s: R O 7 0 3 3 8 0 5 w a s t h e pr e d o mi n a nt i nt er m e di at e f or c y n o m ol g u s m o n k e y, 
w h er e a s R O 7 0 1 8 8 2 2 w a s t h e pr e d o mi n a nt i nt er m e di at e f or m o u s e, r at, a n d h u m a n. 
R O 7 0 2 0 5 3 1 w a s f o u n d t o b e a g o o d s u b str at e of m ulti dr u g r e si st a n c e pr ot ei n 1 ( M D R 1; 
P- gl y c o pr ot ei n [ P -g p]), wit h a hi g h a p p ar e nt m e m br a n e p er m e a bilit y. T h er ef or e, i n vi v o 
dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ( D DI) d u e t o c o -a d mi ni str ati o n wit h M D R 1 i n hi bit or s c a n n ot b e 
e x cl u d e d. H o w e v er, i nt er a cti o n s of str o n g M D R 1 i n hi bit or s wit h t h e a b s or pti o n of 
R O 7 0 2 0 5 3 1 ar e c o n si d er e d u nli k el y d u e t o t h e hi g h p er m e a bilit y, hi g h s ol u bilit y, a n d 
hi g h or al bi o a v ail a bilit y of R O 7 0 2 0 5 3 1, w hi c h m a k e s it u nli k el y t h at M D R 1 pl a y s a m aj or 
r ol e i n R O 7 0 2 0 5 3 1 tr a n si nt e sti n al a b s or pti o n i n vi v o.
R O 7 0 1 1 7 8 5 c a n b e dir e ctl y gl u c ur o ni d at e d b y U D P -gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e 1 A 1 
( U G T 1 A 1); t h u s, dr u g-dr u g i nt er a cti o n s wit h U G T 1 A 1 i n hi bit or s c a n n ot b e e x cl u d e d. 
Dr u g -dr u g i nt er a cti o n p ot e nti al w a s l o w, a s d et er mi n e d i n vitr o wit h c yt o c hr o m e P 4 5 0 
( C Y P) e n z y m e s a n d wit h tr a n s p ort er s ( or g a ni c a ni o n tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e 1 B 1 
[ O A T P 1 B 1], O A T P 1 B 3, or g a ni c a ni o n tr a n s p ort er 1 [ O A T 1], O A T 3, a n d br e a st c a n c er 
r e si st a n c e pr ot ei n [ B C R P]). T h er ef or e, t h e i nt er a cti o n s wit h C Y P s a n d s u b str at e s f or 
h e p ati c u pt a k e tr a n s p ort er s a n d ki d n e y tr a n s p ort er s (f or e x a m pl e N U C s) i n vi v o ar e 
u nli k el y.
1. 2. 1. 4 
T o xi c ol o g y  a n d S af et y P h ar m a c ol o g y
R e p e at -d o s e t o xi cit y st u di e s wit h tr e at m e nt d ur ati o n of u p t o 1 3 w e e k s h a v e b e e n 
p erf or m e d wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 i n r at s a n d m o n k e y s. T h e eff e ct s o b s er v e d w er e c o n si d er e d 
t o b e c o n si st e nt wit h e x a g g er at e d p h ar m a c ol o g y, i. e., T L R 7 a g o ni s m l e a di n g t o t h e 
i nt e n d e d i m m u n e/ c yt o ki n e sti m ul ati o n a n d s u b s e q u e nt t ol er a bilit y or pr oi nfl a m m at or y 
fi n di n g s. Q O D a n d QW d o si n g r e gi m e n s w er e i n v e sti g at e d i n G o o d L a b or at or y Pr a ct i c e 
( G L P) t o xi c ol o g y st u di e s; QW d o si n g w a s b ett er t ol er at e d. T h e n o -o b s er v e d -a d v er s e -
eff e ct -l e v el ( N O A E L) f or t h e 1 3-w e e k r at t o xi c ol o g y st u d y w a s 3 m g/ k g Q O D ( ar e a u n d er 
t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e f or m al e s a n d f e m al e s [ A U C M/ F] 1 8 6/ 5 0 3 h n g/ m L) a n d 
3 0 m g/ k g Q W ( A U C M/ F 2 9 5 0/ 4 6 6 0 h n g/ m L). T h e N O A E L f or t h e 1 3 -w e e k m o n k e y 
t o xi c ol o g y st u d y w a s 3 m g/ k g Q O D ( A U C M/ F 8 5 8/ 7 0 6 h n g/ m L) a n d 1 0 m g/ k g Q W  
( A U C M/ F 3 3 4 0/ 2 9 6 0 h n g/ m L).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
N eit h er t h e d o u bl e pr o dr u g R O 7 0 2 0 5 3 1, n or it s m et a b olit e s R O 7 0 1 1 7 8 5 a n d 
R O 7 0 1 8 8 2 2, si g nifi c a ntl y aff e ct e d p ot a s si u m c h a n n el s i n t h e i n vitr o h u m a n 
et h er - à-g o -g o -r el at e d g e n e ( h E R G) a s s a y. D o si n g at 3 m g/ k g i n m o n k e y s c a u s e d 
r e v er si bl e h e art r at e i n cr e a s e ( wit h d e cr e a s e d R R i nt er v al a n d s h ort e n e d Q T a n d/ or 
h e art -r at e c orr e ct e d Q T [ Q T c] i nt er v al), n o n-a d v er s e i n cr e a s e i n P R i nt er v al a n d 
i n cr e a s e i n b o d y t e m p er at ur e. T h er e w er e n o R O 7 0 2 0 5 3 1-r el at e d eff e ct s o n r e s pir at or y 
or c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) f u n cti o n i n r at s u p t o t h e hi g h e st d o s e t e st e d 
( 3 0 0 m g/ k g).
N o g e n ot o xi c p ot e nti al w a s o b s er v e d f or R O 7 0 2 0 5 3 1 i n t h e A m e s t e st, n or i n t h e i n vitr o 
a n d i n vi v o mi cr o n u cl e u s t e st. N o e vi d e n c e of t er at o g e ni cit y or e m br y o -f et al t o xi cit y w a s 
o b s er v e d i n d efi niti v e ( G L P) e m br y o -f et al t o xi cit y st u di e s i n r at s ( u p t o 1 5 0 m g/ k g/ d a y, 
wit h A U C 0- 2 4 h of 1 3 5 0 0 n g• h/ m L) or r a b bit s ( u p t o 1 0 0 m g/ k g/ d a y, wit h A U C 0- 2 4 h of 4 6 7 0 0 
n g• h/ m L), ot h er t h a n i n cr e a s e d i n ci d e n c e s of n o n -a d v er s e f et al s k el et al v ari ati o n s. I n a 
d ef i niti v e ( G L P) f ertilit y st u d y i n m al e a n d f e m al e r at s, n o a d v er s e eff e ct s of R O 7 0 1 1 7 8 5 
o n m ati n g p erf or m a n c e, f ertilit y, or e arl y e m br y o ni c d e v el o p m e nt w er e n ot e d u p t o t h e 
hi g h e st t e st e d d o s e of 3 0 0 m g/ k g Q O D, d e s pit e sli g htl y r e d u c e d b o d y w ei g ht g ai n i n 
b ot h m al e s a n d f e m al e s.
S e e t h e R O 7 0 2 0 5 3 1 I B f or d et ail s o n t h e pr o p erti e s of R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d R O 7 0 1 1 7 8 5.
1. 2. 2 
Pr e vi o u s Cli ni c al E x p eri e n c e
St u d y N P 3 9 3 0 5 i s t h e fir st -i n-h u m a n st u d y of R O 7 0 2 0 5 3 1.
A s of 0 1 M a y 2 0 2 0 , 1 1 0 h e alt h y v ol u nt e er s ( H V s) i n P art 1, a n d 3 0 C H B p ati e nt s fr o m 
C o h orts 1 t o 3 a n d 9 C H B p atie nts fr o m C o h ort 4 fr o m P art 2 h a ve b e e n d o s e d i n 
S t u d y N P 3 9 3 0 5 . T h e d at a fr o m s u bj e ct s i n P art 1 a n d fr o m p atie nts i n C o h ort 1 i n 
P art 2 w er e r e vi e w e d b y I M C a n d s h ar e d wit h i n v e sti g at or s. T h e tr e at m e nt wit h 
R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o at all d o s e l e v el s ( P art 1: 3 m g, 1 0 m g, 2 0 m g, 4 0 m g, 6 0 m g, 1 0 0 
m g, 1 4 0 m g, 1 7 0 m g; P art 2: 1 5 0 m g) w a s c o n si d er e d
s af e a n d h a d a c c e pt a bl e 
t ol er a bilit y. A n e ve nt of fl u -li ke s yn dr o me of m o der ate i nte nsit y w as re p orte d fr o m a 
tre at me nt n aï ve C H B p atie nt fr o m P art 2 C o h ort 4 o n D a y 3. It w as assesse d as seri o us 
as it re q uire d or pr ol o n ge d h os pit ali z ati o n a n d as rel ate d t o t he st u d y dr u g b y t he 
i n vesti g at or, a n d it res ol ve d o n D a y 5. A d v er s e e v e nt s ( A E s) p ot e nti all y r el at e d t o 
p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) eff e ct s e x p e ct e d wit h T L R 7 a g o ni st tr e at m e nt w er e r e p ort e d at 
d o s e l e v el s > 1 0 0 m g, i n cl u di n g t hr e e H V s a n d s e v e n C H B p ati e nt s. T h e y s h o w e d 
r e v er si bl e si g n s a n d s y m pt o m s of i m m u n e a cti v ati o n aft er r e p e at e d d o si n g ( e. g. fl u-li k e 
s y m pt o m s) t h at r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e. A p art fr o m tr a n si e nt c yt o p e ni a o b s er v e d i n 
o n e of t h e p ati e nt s , w hi c h i m pr o v e d d uri n g t h e d o si n g p eri o d, t h er e h a v e b e e n n o 
cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n a n y ot h er s af et y p ar a m et er s, i n cl u di n g l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s, vit al si g n s a n d E C G s.
R O 7 0 2 0 5 3 1 s h o w e d a pr e di ct a bl e P K pr ofil e. Si mil ar t o p h ar m a c o ki n eti c s i n si n gl e ( S A D) 
a n d m ulti pl e ( M A D) a s c e n di n g d o s e c o h or t s fr o m H V s, t h e a cti v e T L R 7 a g o ni st, 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
R O 7 0 1 1 7 8 5, a p p e ar e d r a pi dl y i n pl a s m a f oll o wi n g 1 5 0 a n d 1 7 0 m g d o si n g of C H B 
p ati e nt s o n D a y 1 wit h a T m a x r a n gi n g fr o m 1. 0 t o 2. 0 hr a n d w a s eli mi n at e d r el ati v el y 
q ui c kl y fr o m pl a s m a wit h a m e a n t er mi n al h alf -life of ~ 4 h o ur s.
I n di vi d u al Cm a x a n d A U C 0- i nf of R O 7 0 1 1 7 8 5 f oll o wi n g 1 5 0 a n d 1 7 0 m g of R O 7 0 2 0 5 3 1 i n 
C H B p ati e nt s a p p e ar s t o b e wit hi n t h e r a n g e of pr e di cti o n fr o m S A D/ M A D h e alt h y 
v ol u nt e er d at a. H o w e v er, t h e m e a n R O 7 0 1 1 7 8 5 A U C 0 -i nf of 2 8 1 4 n g* hr/ m L o n D a y 1 i s 
sl i g htl y hi g h er ( ~ 1 5 %) t h a n t h e e x p e ct e d v al u e, wit h gr e at er i nt er-s u bj e ct v ari a bilit y, a n d 
n u m eri c all y c o m p ar a bl e t o m e a n e x p o s ur e a s s o ci at e d wit h t h e m o n k e y l o w e st o b s er v e d 
a d v er s e eff e ct l e v el ( L O A E L) ( 2 7 8 0 n g* hr/ m L). 
After St u d y N P 3 9 3 0 5 h a d bee n st arte d , St u d y Y P 3 9 5 5 3 w as i niti ate d. Y P 3 9 5 5 3 w as a 
P h a s e 1 bri d gi n g st u d y t o e v al u at e t h e P K, P D , a n d s af et y/t ol er a bilit y of 
R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o i n C hi n e s e H V i n 4 S A D c o h ort s ( 4 0, 1 0 0, 1 4 0, a n d 1 7 0 m g) a n d 
t hr e e M A D c o h ort s ( 1 0 0 m g, 1 5 0 m g a n d 1 5 0 m g). T his st u d y h as bee n c o m plete d. A 
t ot al of 7 0 C hi n e s e H V were d o s e d i n s t u d y Y P 3 9 5 5 3. T h e tr e at m e nt wit h 
R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o w a s s af e wit h a c c e pt a bl e t ol er a bilit y w h e n a d mi ni st er e d or all y a s a 
si n gl e d o s e of u p t o 1 7 0 m g a n d a s m ulti pl e d o s e s u p t o 1 0 0 m g Q O D . A t ot al of ni n e 
s u bj e ct s ( 8 s u bj e ct s fr o m t h e M A D 1 5 0 m g c o h ort s a n d o n e s u bj e ct fr o m t h e S A D 
1 7 0 m g c o h ort ) e x p eri e n c e d p yr e xi a/ fl u-li k e s y m pt o m s aft er t h e fir st, s e c o n d, or t h e t hir d 
d o s e of t h e st u d y dr u g . Of t h e s e ni n e s u bj e ct s wit h fl u -li k e s y m pt o m s, si x h a d A E s of 
m o d er at e
i nt e n sit y a n d t hree h a d A E s of mil d i nt e n sit y. I n all t h e s e s u bj e ct s, t h er e w er e 
n o cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n vit al si g n s ( e xc e pt p yr e xi a) a n d E C G s . U n s c h e d ul e d 
l a bor at or y t e sts p erf or m e d at t h e ti m e of p yr e xi a ( 5. 5 t o 1 2 h o ur s p o st d o s e) r e v e al e d 
t h at s e v e n s u bj e ct s fr o m M A D 1 5 0 m g c o h ort s h a d G r a d e 1 t o 4 l y m p h o p e ni a a n d t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or d e ci d e d t o di s c o nti n u e f urt h er dr u g a d mi ni str ati o n i n t h e s e s e v e n 
s u bj e ct s. L y m p h o c yt e c o u nt s r et ur n e d t o n or m al l e v el s wit hi n 2 4 t o 4 8 h o ur s i n all 
s u bj e ct s. O n e s u bj e ct fr o m t h e 1 5 0 m g M A D d o s e c o h ort d e ci d e d t o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y aft er t h e fift h d o s e. 
F oll o wi n g si n gl e or al d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e P K of t h e a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5 
i s li n e ar a n d m e a n A U C 0-i nf i n cr e a s e d i n a d o s e pr o p orti o n al m a n n er fr o m 4 0 m g t o 1 7 0 
m g. N o P K a c c u m ul ati o n w a s o b s er v e d f oll o wi n g
d o si n g Q O D d o si n g r e gi m e n o v er t h e
2- w e e k p eri o d. B ot h si n gl e a n d m ulti pl e d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1 r e s ult e d i n d o s e-
d e p e n d e nt i n cr e a s e s i n T L R 7 r e s p o n s e m ar k er at t h e d o s e of 1 0 0 m g or a b o v e, a n d t h e 
fl u-li k e s y m pt o m s ar e a s s o ci at e d wit h hi g h er P D r e s p o n s e.
1. 3 
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T
1. 3. 1 
St u d y R ati o n al e
T h e c urr e nt pr ot o c ol, N P 3 9 3 0 5, i s t h e fir st cli ni c al st u d y of R O 7 0 2 0 5 3 1, d e si g n e d t o 
a s s e s s t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of or al S A D s a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e s 
( M A D) a d mi ni st er e d t o h e alt h y m al e a n d f e m al e v ol u nt e er s ( P art 1); a n d s af et y, 
t ol er a bilit y, P K a n d P D eff e ct s of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 f or 6 w e e k s i n C H B p ati e nt s 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
( P art 2). B a s e d o n t h e r e s ult s of t hi s e ntr y-i nt o-h u m a n ( EI H) st u d y, f urt h er d e v el o p m e nt 
of  R O 7 0 2 0 5 3 1 will i n cl u d e c o m bi n ati o n st u di e s wit h ot h er a g e nt s t o tr e at C H B.
All S A D a n d M A D c o h ort s will b e d o s e d i n t h e f a st e d st at e. D o s e -e s c al ati o n will pr o c e e d 
f oll o wi n g e v al u ati o n of t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e a v ail a bl e d at a fr o m all pr e vi o u s 
c o h ort s.
I n t h e S A D p orti o n of t h e st u d y, s af et y a n d t ol er a bilit y of a s c e n di n g d o s e s will b e t h e 
pri m ar y e n d p oi nt s f or d o s e -e s c al ati o n. I n a d diti o n, P K a n d P D m e a s ur e d b y t h e 
a p p e ar a n c e of s el e ct bi o m ar k er s i n di c ati n g a cti v ati o n of a T L R p at h w a y will b e 
e v al u at e d. T h e s e bi o m ar k er s will b e e v al u at e d f or e a c h c o h ort a n d will b e u s e d t o 
d e ci d e w h et h er t o i niti at e t h e M A D p orti o n of P art 1. W h e n P D bi o m ar k er s i n di c ati n g 
T L R a cti vit y ar e d et e ct e d wit hi n a p arti c ul ar S A D c o h ort a n d t h e d o s e i n t h at c o h ort i s 
c o n si d er e d t o h a v e a d e q u at e s af et y a n d t ol er a bilit y, t h e n t h at d o s e m a y b e e v al u at e d i n 
t h e fir st M A D c o h ort, b ut o nl y if t h e n e xt hi g h er si n gl e d o s e i s al s o c o n si d er e d s af e a n d 
w e ll-t ol er at e d. E vi d e n c e f or T L R-r el at e d P D a cti vit y will b e pr o vi d e d b y m e a s uri n g p o st-
d o s e c h a n g e s of s el e ct e d bi o m ar k er s t h at ar e k n o w n t o b e a cti v at e d f oll o wi n g 
sti m ul ati o n of T L R 7 a n d T L R 8. T h e s e bi o m ar k er s i n cl u d e t h e pr ot ei n a n d m et a b olit e 
m ar k er s
I F N-, I L-1 2 p 4 0, I L -1 0, I P-1 0 , T N F-, I L-6, a n d n e o pt eri n a n d m ar k er s of 
tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s (I S G 1 5, O A S-1, M X 1 a n d T L R 7) . T h e si n gl e d o s e a b o v e t h e 
d o s e f o u n d t o eli cit T L R a cti v ati o n will b e e v al u at e d i n t h e S A D pri or t o m o vi n g t o t h e 
M A D. D o s e -e s c al ati o n i n t h e S A D will n ot pr o c e e d if st o p pi n g r ul e s ar e m et or if t h e 
m e a n R O 7 0 1 1 7 8 5 e x p o s ur e ( A U C) r e a c h e s t h e e x p o s ur e f o u n d t o b e a s s o ci at e d wit h 
a d v er s e eff e ct s i n t h e m o n k e y G L P t o xi c ol o g y st u di e s.
T h e M A D p orti o n i s d e si g n e d t o d o s e s u bj e ct s wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 u si n g a Q O D d o s e 
r e gi m e n t h at will pr o c e e d f or t w o w e e k s. Pr e vi o u s cli ni c al a n d n o n-cli ni c al d at a wit h 
a n ot h er T L R 7 a g o ni st, R O 6 8 6 4 0 1 8, h a v e s h o w n t h at t h e Q O D d o s e s c h e d ul e pr o vi d e s 
a d diti o n al pri mi n g of T L R 7 r e s p o n s e bi o m ar k er s a n d i s t h o u g ht t o b e a m or e eff e cti v e 
d o s e r e gi m e n m e c h a ni sti c all y f or H B V tr e at m e nt. T hi s a p pr o a c h t o t h e H V M A D will 
t h er ef or e all o w c h ar a ct eri z ati o n of s af et y, P K a n d P D f oll o wi n g Q O D d o si n g. T h e d o s e 
will n ot b e e s c al at e d i n t h e H V M A D if st o p pi n g r ul e s h a v e b e e n m et or if t h e m e a n 
R O 7 0 1 1 7 8 5 e x p o s ur e ( A U C) r e a c h e s t h e e x p o s ur e f o u n d t o b e a s s o ci at e d wit h a d v er s e 
eff e ct s i n t h e m o n k e y G L P t o xi c ol o g y st u di e s ( ~ 2. 8 g h/ m L).
P art 2 will i n v ol v e H B e A g -p o siti v e a n d H B e A g -n e g ati v e vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d C H B 
p ati e nt s, a s w ell a s H B e A g -p o siti v e p ati e nt s wit h C H B w h o ar e c urr e ntl y n ot o n a nti vir al 
tr e at m e nt. I n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e st u d y R O 7 02 0 5 3 1 will b e a d mi ni st er e d 
t o st u d y p ati e nt s t o g et h er wit h t h e N U C s t h e y h a v e b e e n t a ki n g (t e n of o vir, e nt e c a vir, 
a d ef o vir, or t el bi v u di n e, eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n), w hi c h ar e gl o b all y 
m ar k et e d dr u g s (f or t h e r ati o n al e of e nr oll m e nt of N U C -s u p pr e s s e d p ati e nt s; s e e 
S e cti o n 3. 2. 2. 2 ). B a s e d o n pr e cli ni c al e vi d e n c e, n o dr u g – dr u g i nt er a cti o n ( D DI ) i s 
a nti ci p at e d wit h t h e c o n c o mit a nt N U C tr e at m e nt. I n C o h ort 4 of P art 2 of t h e st u d y 
R O 7 0 2 0 5 3 1 will b e a d mi ni st er e d t o st u d y p ati e nt s w h o ar e tr e at m e nt -n aï v e or n ot o n 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
tr e at m e nt f or t h e p a st 6 m o nt h s. T h e pri m ar y o bj e cti v e of P art 2 will b e t h e a s s e s s m e nt 
of  s af et y a n d t ol er a bilit y of  m ulti pl e d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1 a d mi ni st er e d f or 6 w e e k s, 
f oll o w e d b y 6 w e e k s of f oll o w-u p. B a s e d o n n o n -cli ni c al a n d cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
a n ot h er T L R 7 a g o ni st, R O 6 8 6 4 0 1 8, s af et y i s s u e s s h o ul d b e a p p ar e nt wit hi n 6 w e e k s of 
d o si n g. T hi s st u d y will all o w b ett er u n d er st a n di n g of t h e s af et y a n d P D i n C H B p ati e nt s 
b ef or e g oi n g o n t o l o n g er d o si n g i n s u b s e q u e nt st u di e s. T h e g o al of t h e tr e at m e nt wit h 
R O 7 0 2 0 5 3 1 i n C H B p ati e nt s i s t o i n d u c e i m m u n e c ell a cti v ati o n a n d l o c al 
c yt o/ c h e m o ki n e s w hil e li miti n g A E s r el at e d t o s y st e mi c I F N -. 
1. 3. 2 
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt
N o pri or cli ni c al e x p eri e n c e wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 e xi st s. T h e e v al u ati o n of p ot e nti al ri s k s of 
tr e at m e nt a n d s p e cifi c t e st s, o b s er v ati o n s, a n d pr e c a uti o n s r e q uir e d f or cli ni c al st u di e s 
wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 ar e b a s e d o n i nfor m ati o n fr o m n o n -cli ni c al t o xi c ol o g y a n d s af et y 
p h ar m a c ol o g y st u di e s, a n d o n i nf or m ati o n fr o m cli ni c al st u di e s wit h ot h er T L R 7 a g o ni st s. 
S af et y a n d t ol er a bilit y will b e c ar ef ull y a s s e s s e d, a n d H V s/ p ati e nt s will b e cl o s el y 
m o nit or e d. T h e R O 7 0 2 0 5 3 1 I B ( G ui d a n c e t o t h e I n v e sti g at or) s u m m ari z e s p ot e nti al ri s k s 
a n d k e y ri s k m a n a g e m e nt a cti viti e s t o c o n si d er w h e n d o si n g t hi s c o m p o u n d.
 
 
 
 
 
 I n t w o P h a s e I st u di e s wit h 
R O 7 0 2 0 5 3 1, 1 9 s u bj e ct s ( d o s e d wit h 1 4 0 m g or hi g h er) d e v el o p e d fl u -li k e s y m pt o m s 
wit h i niti al o n s et s u s u all y aft er t h e fir st, s e c o n d, or t h e t hir d d o s e. I n a d diti o n, i n St u d y 
N P 3 9 3 0 5 P art 2 C o h ort 4, o ne p atie nt e x perie nce d a n S A E of fl u -li ke s y n dr o me (see 
Sec ti o n 1. 2. 2 ). T h e fl u -li k e s y m pt o m s w er e mil d i n t h e m aj orit y of t h e s e s u bj e ct s,   
 
 
A s f or all e arl y cli ni c al st u di e s i n H V s, t h er e i s n o dir e ct b e n efit t o t h e s u bj e ct s 
p arti ci p ati n g i n P art 1 of t h e st u d y. H o w e v er, t hi s st u d y will b e e s s e nti al i n t h e 
d e v el o p m e nt of a n e w tr e at m e nt f or c hr o ni c H B V i nf e cti o n, a n d f or s el e cti n g t h e m o st 
a p pr o pri at e d o s e f or a st u d y i n H B V -i nf e ct e d p ati e nt s. It i s p o s si bl e t h at n o l o n g-t er m 
b e n efit t o C H B p ati e nt s m a y o c c ur i n P art 2 of t hi s st u d y; h o w e v er, d at a g e n er at e d i n 
t h e s e p ati e nt s will e n a bl e f urt h er d e v el o p m e nt of R O 7 0 2 0 5 3 1 a s p ot e nti all y p art of a 
cli ni c al c ur e f or C H B.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
2.
O B J E C TI V E S
2. 1 
P RI M A R Y O B J E C TI V E S
2. 1. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s:
 
T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e s of 
R O 7 0 2 0 5 3 1 a d mi ni st er e d or all y t o H V s.
2. 1. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s:
 
T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 6 w e e k s of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 
a d mi ni st er e d or all y t o C H B p ati e nt s.
2. 2 
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S
2. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:
 
T o i n v e sti g at e t h e pl a s m a P K of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e 
R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, 
f oll o wi n g si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g or al d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1.
 
T o i n v e sti g at e t h e uri n e P K of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, 
a n d a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n p o ol e d uri n e 
s a m pl e s of h e alt h y s u bj e ct s aft er si n gl e a s c e n di n g or al d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1.
 
T o i n v e sti g at e t h e eff e ct of R O 7 0 2 0 5 3 1 o n P D p ar a m et er s f oll o wi n g si n gl e 
a s c e n di n g d o s e s a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e s a d mi ni st er e d Q O D.
 
T o e v al u at e t h e eff e ct of R O 7 0 2 0 5 3 1 d o si n g o n el e ctr o c ar d i o gr a m ( E C G) 
p ar a m et er s aft er si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g or al d o s e s u si n g e x p o s ur e -r e s p o n s e 
a n al y si s.
2. 2. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:
 
T o i n v e sti g at e t h e pl a s m a P K of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e 
R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n 
C H B p ati e nt s.
 
T o i n v e sti g at e t h e P D m ar k er s of T L R 7 a cti v ati o n, i n cl u di n g c yt o ki n e s a n d I S G s, 
f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 t o p ati e nt s wit h C H B.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
2. 3 
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e f or P art 2 ( C H B p ati e n t s) i s:
 
T o i n v e sti g at e t h e a nti vir al eff e ct of 6 w e e k s of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 i n C H B 
p ati e nt s.
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1 
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
P art 1 will b e a r a n d o mi z e d, S p o n s or -o p e n, I n v e sti g at or -bli n d e d, s u bj e ct -bli n d e d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, S A D a n d M A D st u d y t o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K, a n d P D 
of  R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d m et a b olit e s f oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n t o H V s. P K, P D, s af et y a n d 
tol er a bilit y d at a c oll e ct e d i n t h e S A D p orti o n of t hi s st u d y will b e u s e d t o d et er mi n e d o s e s 
at w hi c h t o i niti at e t h e M A D p orti o n of t h e st u d y. 
P art 2 will c o m m e n c e w h e n t h e d at a fr o m S A D a n d M A D i n H V s s u p p ort t h e pr o gr e s si o n 
i nt o t h e 6-w e e k st u d y i n C H B p ati e nt s aft er I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I MC) r e vi e w 
a s d et ail e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2 . T hi s m a y o c c ur b ef or e all M A D H V c o h ort s h a v e b e e n 
c o m pl et e d b ut n ot b ef or e d at a fr o m at l e a st t h e fir st M A D c o h ort h a v e b e e n r e vi e w e d. 
P art 2 will b e a m ulti pl e -c e nt er, r a n d o mi z e d, S p o n s or -o p e n, I n v e sti g at or -bli n d e d, 
p ati e nt -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y t o i n v e sti g at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d 
P D of tr e at m e nt wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 f or 6 w e e k s i n p ati e nt s wit h C H B i nf e cti o n.
3. 1. 1 
O v er vi e w  of St u d y D e si g n
3. 1. 1. 1 
P art 1: S A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
H V s will b e s cr e e n e d u p t o 2 8 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n i nt o t h e S A D p orti o n of t hi s 
st u d y. F or d o s e -e s c al ati o n, v ol u nt e er s will b e s e q u e nti all y r a n d o mi z e d i nt o o n e of 
a p pr o xi m at el y ei g ht d o s e c o h ort s ( Fi g ur e 1 ). T h e a nti ci p at e d a s c e n di n g d o s e s c h e m e i s 
3 m g, 1 0
m g, 2 0 m g, 4 0 m g, 6 0 m g, 1 0 0 m g, 1 4 0 m g, a n d 1 7 0
m g. A d diti o n al c o h ort s 
m a y b e a d d e d, a n d t h e d o s e s c h o s e n f or e v al u ati o n i n t h e S A D m a y b e
m o difi e d b a s e d 
o n d at a fr o m t h e pr e vi o u s c o h ort s. I niti al d o s e -e s c al ati o n will all o w R O 7 0 1 1 7 8 5 
e x p o s ur e s i n h u m a n s u p t o t h o s e d o c u m e nt e d at t h e N O A E L i n t h e m o st s e n siti v e 
s p e ci e s fr o m t h e 1 3 -w e e k G L P t o xi c ol o g y st u di e s (i. e ., r at s d o s e d 3 m g/ k g Q O D wit h
a n 
A U C of 0. 4 g h/ m L). If a d e q u at e s af et y a n d t ol er a bilit y ar e d o c u m e nt e d i n h u m a n s, 
f urt h er d o s e-pr o gr e s si o n m a y b e e x pl or e d b ut n ot u ntil a c o n s e n s u s a gr e e m e nt i s 
r e a c h e d b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or, a n d e n d or s e d b y t h e I n d e p e n d e nt 
Et hi c s C o m mitt e e (I E C). E x p o s ur e s hi g h er t h a n t h o s e a s s o ci at e d wit h a d v er s e eff e ct s i n 
t h e m o n k e y G L P t o xi c ol o g y st u di e s (m e a n
R O 7 0 1 1 7 8 5 A U C ~ 2. 8 g h/ m L) ar e n ot t o 
b e e x pl or e d i n t hi s st u d y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
D u e t o a nti ci p at e d v ari a bilit y i n P D, c o h ort si z e will b e fi x e d at ei g ht s u bj e ct s r a n d o ml y 
a s si g n e d t o R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d t w o s u bj e ct s r a n d o ml y a s si g n e d t o pl a c e b o. E a c h c o h ort 
will i n cl u d e a mi ni m u m of t w o f em al e s, wit h at l e a st o n e f em al e r e c ei vi n g a cti v e dr u g. 
S af et y a n d t ol er a bilit y at e a c h d o s e l e v el will d et er mi n e eli gi bilit y f or d o s e -e s c al ati o n. 
M e a s ur e m e nt of P K a n d s el e ct P D m ar k er s will b e m a d e wit h e a c h c o h ort a n d, u p o n 
a v ail a bilit y, will b e utili z e d al o n g wit h s af et y d at a t o d et er mi n e a n i niti al d o s e t o i niti at e 
M A D i n H V s. T h e S A D i n H V s m a y c o nti n u e u ntil t h e m a xi m u m m e a n R O 7 0 1 1 7 8 5 A U C 
of  ~ 2. 8 g h/ m L i s r e a c h e d b a s e d o n t h e m o n k e y G L P t o xi c ol o g y a s s e s s m e nt or u ntil 
d o s e -li miti n g t o xi citi e s ar e d o c u m e nt e d ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 1 f or d o s e e s c al ati o n crit eri a 
a n d st o p pi n g r ul e s). 
T h e M A D p orti o n of t hi s st u d y i n H V s m a y b e i niti at e d b ef or e t h e S A D p orti o n i s 
c o m pl et e d. T h er ef or e, b o t h t h e S A D a n d M A D p orti o n s of t hi s st u d y i n H V s m a y r u n i n 
p ar all el. All si n gl e a n d m ulti pl e d o s e s i n H V s will b e a d mi ni st er e d i n t h e f a st e d st at e. A s 
a n a d diti o n al s af et y pr e c a uti o n i n t hi s EI H st u d y, t h e s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n e a c h si n gl e 
d o s e c o h ort will b e d o s e d a c c or di n g t o a s e nti n el d o si n g d e si g n. I niti all y, t w o s u bj e ct s 
will b e d o s e d: o n e s u bj e ct wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d o n e s u bj e ct wit h pl a c e b o. If t h e s af et y 
a n d t ol er a bilit y r e s ult s fr o m t h e fir st 2 4 h o ur s f oll o wi n g d o si n g f or t h e i niti al s u bj e ct s a r e 
a c c e pt a bl e t o t h e I n v e sti g at or, t h e ot h er s u bj e ct s of e a c h c o h ort m a y b e d o s e d wit hi n 
s h ort er i nt er v al s.
I n t h e S A D c o h ort s, v ol u nt e er s will b e a s k e d t o r e m ai n i n t h e u nit fr o m D a y -2 u ntil D a y 3 
wit h d o si n g o c c urri n g o n D a y 1. Aft er b ei n g di s c h ar g e d o n D a y 3, s u bj e ct s will r et ur n f or 
a n o ut p ati e nt cli ni c vi sit o n D a y 5 a n d f or a f oll o w -u p o ut p ati e nt vi sit o n D a y 8. All 
s u bj e ct s will h a v e a f oll o w -u p p h o n e c all 2 8 d a y s aft er t h e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n. 
S u bj e ct s will b e a s k e d t o r e p ort a n y A E s t h at o c c ur d uri n g t hi s p eri o d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Fi g ur e 1 
St u d y D e si g n f or P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s*
*T h e fi g ur e s h o w s a nti ci p at e d d o s e s f or S A D c o h ort s 7 a n d 8.
3. 1. 1. 2 
P art 1: M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
T h e tri g g er t o st art t h e fir st c o h ort i n t h e M A D i n cl u d e s d o c u m e nt ati o n of a d e q u at e 
s af et y a n d t ol er a bilit y i n t h e S A D. I n a d diti o n, e vi d e n c e i n at l e a st t w o s u bj e ct s wit hi n a 
p arti c ul ar d o s e c o h ort e x hi biti n g r e s p o n s e s a b o v e pl a c e b o -d ef i n e d b a s eli n e f or sel e ct 
P D bi o m ar k er s s h o ul d b e d e m o n str at e d. T h e s e bi o m ar k er s i n cl u d e t h e pr ot ei n a n d 
m et a b olit e m ar k er s
I F N-, I L-1 2 p 4 0, I L -1 0, I P-1 0 , T N F-, I L-6, a n d n e o pt eri n a n d 
m ar k er s of tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s (I S G 1 5, O A S -1, M X 1 a n d T L R 7) . O n c e crit eri a 
h a v e b e e n r e a c h e d t o d et er mi n e a n i niti al d o s e f or M A D, a n d t h er e i s e vi d e n c e t h at t h e 
n e xt hi g h er d o s e i s al s o w ell -t ol er at e d a s a si n gl e d o s e, t h e n t h e M A D p art will b e 
i niti at e d at t h e d efi n e d d o s e l e v el. H V s will b e s cr e e n e d u p t o 2 8 d a y s b ef or e 
r a n d o mi z ati o n int o t h e M A D p orti o n of t hi s st u d y. O nl y d o s e s c o v er e d b y t h e d o s e r a n g e 
e v al u at e d i n t h e S A D p art will b e u s e d i n t h e M A D p art. T h e M A D st u d y i n H V s will 
c o n si st of a p pr o xi m at el y 3 d o s e l e v el s ( Fi g ur e 1 ). T h e c o h ort si z e will b e ei g ht s u bj e ct s 
r a n d o ml y a s si g n e d t o R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d t w o s u bj e ct s r a n d o ml y a s si g n e d t o pl a c e b o. 
E a c h c o h ort will i n cl u d e a mi ni m u m of t w o f e m al e s u bj e ct s, wit h at l e a st o n e f e m al e o n 
a cti v e dr u g. 
S u bj e ct s r a n d o mi z e d i n t h e M A D st u d y will b e a s k e d t o r e m ai n i n t h e u nit fr o m D a y -2 
u ntil D a y 1 4 wit h Q O D d o si n g i niti at e d o n D a y 1. I n t ot al, s e v e n Q O D d o s e s will b e 
a d mi ni st er e d wit h t h e l a st d o s e gi v e n o n D a y 1 3. S u bj e ct s will b e di s c h ar g e d o n D a y 1 4.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Aft er c o m pl eti n g 7 Q O D d o s e s, e a c h s u bj e ct i n t h e M A D c o h ort s will r et ur n f or a n 
o ut p ati e nt f oll o w -u p vi sit 7 d a y s aft er t h e l a st d o s e. All s u bj e ct s will h a v e a f oll o w -u p 
p h o n e c all 2 8 d a y s aft er t h eir l a st d o s e. S u bj e ct s will b e a s k e d t o r e p ort a n y A E s t h at 
o c c ur d uri n g t hi s p eri o d.
U p o n s af et y r e vi e w ( s e e S e cti o n 3. 1. 2 ), d o s e-e s c al ati o n will pr o c e e d i n t h e M A D p art of 
t hi s st u d y u ntil a m a xi m al t ol er at e d d o s e ( M T D) or a m e a n R O 7 0 1 1 7 8 5 A U C of 
~ 2. 8 g h/ m L i s r e a c h e d, or u ntil it i s d et er mi n e d t h at a s uit a bl e d o s e e v al u ati o n h a s 
b e e n m a d e b y t h e S p o n s or. T h e m a xi m u m d o s e i n v e sti g at e d i n M A D will n ot e x c e e d 
d o s e s e v al u at e d i n t h e S A D p art.
D o s e -e s c al ati o n d e ci si o n s i n t h e M A D m a y utili z e a C o nti n u al R e a s s e s s m e nt M et h o d 
( C R M) a n d m a y b e m o difi e d a c c or di n gl y. I nf or m ati o n g ai n e d i n t h e M A D p art i n H V s will 
b e u s e d t o g ui d e d o s e -s el e cti o n f or t h e st u d y i n C H B p ati e nt s.
B a s e d o n t h e P K, P D a n d s af et y e v al u ati o n of t h e pr e vi o u s d o s e c o h ort s, a d diti o n al 
c o h ort s of H V s m a y b e e nr oll e d at hi g h er or l o w er d o s e l e v el s, or at a d o s e l e v el alr e a d y 
t e st e d.
3. 1. 1. 3 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
P art 2 will c o m m e n c e w h e n t h e d at a fr o m S A D a n d M A D i n H V s s u p p ort t h e pr o gr e s si o n 
i nt o t h e 6-w e e k st u d y i n C H B p ati e nt s aft er I M C r e vi e w a s d et ail e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 2
T hi s m a y o c c ur b ef or e all M A D H V c o h ort s h a v e b e e n c o m pl et e d b ut n ot b ef or e d at a 
fr o m at l e a st t h e fir st M A D c o h ort h a v e b e e n r e vi e w e d. T h e d e ci si o n t o st art t h e p ati e nt 
p art a n d t h e r e c o m m e n d ati o n f or t h e st arti n g d o s e l e v el will b e s h ar e d wit h i n v e sti g at or s 
a n d t h e Et hi c s C o m mitt e e s/I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s b ef or e fir st d o si n g of a p ati e nt. 
P art 2 will c o n si st of  u p t o a p pr o xi m at el y f o ur d o s e l e v el s ( Fi g ur e 2 ). D o s e c o h ort s will 
r a n d o mi z e C H B p ati e nt s w h o will b e s cr e e n e d u p t o 2 8 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n i nt o 
t h e st u d y. P ati e nt s i n d o s e c o h ort s will r e c ei v e st u d y dr u g or pl a c e b o o n a Q O D 
s c h e d ul e. Tr e at m e nt d ur ati o n i n all c o h ort s will b e 6 w e e k s wit h 6 w e e k s of f oll o w -u p. All 
d o s e s will b e gi v e n t o p ati e nt s i n f a st e d st at e ( at l e a st 2 h o ur s aft er a m e al or 2 h o ur s 
b ef or e t h e n e xt m e al).
C o h ort s 1, 2, a n d 3 will i n cl u d e ei g ht p ati e nt s r e c ei vi n g R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d t w o p ati e nt s 
r e c ei vi n g pl a c e b o. E a c h c o h ort i n P art 2 will i n cl u d e a mi ni m u m of t w o f e m al e p ati e nt s, 
wit h at l e a st o n e f e m al e p ati e nt r e c ei vi n g R O 7 0 2 0 5 3 1. T h e d o s e l e v el f or t h e st arti n g 
d o s e a n d s u b s e q u e nt d o s e s i n p ati e nt s will b e d efi n e d b y t h e I M C b a s e d o n a 
c o m pr e h e n si v e r e vi e w of a v ail a bl e d at a i n H V ( all s af et y a n d P K, a n d s el e ct P D d at a), 
a n d will b e l o w er t h a n or e q u al t o t h e d o s e t h at h a s b e e n st u di e d a n d h a s a c c e pt a bl e 
t ol er a bilit y i n t h e H V M A D p art of t h e st u d y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
I n C o h ort s 1, 2, a n d 3 all p ati e nt s will c o nti n u e t a ki n g c o m m er ci all y a v ail a bl e N U C 
tr e at m e nt (t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e, eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n 
c o m bi n ati o n) or all y o n c e a d a y a s p er l o c al l a b el d uri n g st u d y p arti ci p ati o n , i n cl u di n g 
s cr e e ni n g, t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f oll o w -u p. 
T h e r e cr uit m e nt will st art wit h 1 0 p ati e nt s ( 8 r e c ei vi n g R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d 2 r e c ei vi n g 
pl a c e b o) r a n d o mi z e d t o C o h ort 1. T h e fir st d o s e of or al R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o 
will b e gi v e n t o e a c h p ati e nt i n t h e cli ni c o n D a y 1. 
T h e r e cr uit m e nt will b e s u s p e n d e d aft er t h e fir st 1 0 p ati e nt s ar e r a n d o mi z e d. W h e n all 
1 0 p ati e nt s c o m pl et e 6 w e e k s of tr e at m e nt or di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y, 
t h e a s s e s s m e nt of t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of R O 7 0 2 0 5 3 1 at t h e fir st d o s e l e v el will b e 
p erf or m e d b y t h e I M C. B a s e d o n t h e I M C s af et y r e vi e w, pr o gr e s si o n of t h e st u d y will b e 
d ef i n e d, i n cl u di n g d o s e l e v el f or t h e n e xt c o h ort ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ). If t h e s af et y a n d 
t ol er a bilit y ar e a c c e pt a bl e a n d a d e ci si o n t o o p e n t h e n e xt c o h ort i s t a k e n b y t h e I M C 
a n d a c k n o wl e d g e d b y t h e a cti v e I n v e sti g at or s, t h e r a n d o mi z ati o n will r e s u m e, a n d 
1 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o C o h ort 2. 
T h e r e vi e w of s af et y a n d t ol er a bilit y i n C o h ort 2 will b e p erf or m e d i n t h e s a m e f a s hi o n b y 
t h e I M C a n d will e n a bl e o p e ni n g of o pti o n al C o h ort 3.
T h e r e c o m m e n d ati o n f or t h e s u b s e q u e nt c o h ort d o s e l e v el will b e s h ar e d wit h t h e 
IE C/ I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s (I R B s). E x pl or ati o n of d o s e s b e y o n d t h e m a xi m u m 
pr o p o s e d d o s e l e v el will n ot o c c ur u ntil a p pr o v al i s r e c ei v e d fr o m t h e I E C/I R B s.
B ot h C o h ort s 3 a n d 4 ar e o pti o n al a n d t h e st u d y t e a m m a y d e ci d e t o c o n d u ct eit h er o n e 
of  t h e s e c o h ort s, or b ot h. C o h ort 4 will e nr oll C H B p ati e nt s w h o ar e tr e at m e nt n aï v e. T h e 
d o s e l e v el f or C o h ort 4 h a s b e e n pr e -d ef i n e d at t h e l e v el of 1 5 0 m g R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o 
f or 6 w e e k s o n Q O D s c h e d ul e. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Fi g ur e 2 
St u d y D e si g n f or P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
F oll o w- U p P eri o d
Aft er 6 w e e k s of st u d y tr e at m e nt, a f oll o w -u p p eri o d of 6 w e e k s will o c c ur f or p ati e nt s i n 
all tr e at m e nt ar m s aft er r e c ei vi n g t h e l a st d o s e of R O 7 0 2 0 5 3 1 or pl a c e b o. 
O pti o n al I n -Cli ni c St a y
T o f a cilit at e s af et y m o nit ori n g a n d t h e P K/ P D a s s e s s m e nt, p ati e nt s will h a v e a n o pti o n t o 
st a y i n t h e cli ni c al u nit f or o n e ni g ht o n D a y 1 a n d/ or D a y 4 1. P ati e nt s will al s o h a v e a n 
o pti o n t o n ot st a y o v er ni g ht i n t h e cli ni c al u nit aft er t h e s a m pli n g o n D a y 1 or D a y 4 1 a n d 
c o m e t o t h e sit e i n t h e m or ni n g o n D a y 2 a n d/ or D a y 4 2 a s p er t h e S o A ( A p p e n di x 1 ) s o 
t h at all r e q uir e d P K/ P D s a m pl e s ar e c oll e ct e d c o n si st e ntl y a n d o n ti m e.  
A d diti o n all y , t h er e will b e a n o pti o n al o v er ni g ht st a y i n t h e cli ni c al u nit o n D a y 1 at t h e 
I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n f or p ati e nt s i n C o h ort 4 w h o d e v el o p fl u-li k e s y m pt o m s/ p yr e xi a
d uri n g t h e fir st 1 2 h o ur s p o st d o s e a n d d o n ot r e s p o n d t o s y m pt o m ati c tr e at m e nt .
3. 1. 2 
D o s e -E s c al ati o n D e ci si o n Crit eri a a n d St o p pi n g R ul e s
A S af et y R e vi e w M e eti n g will b e c o n d u ct e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or, t h e M e di c al 
M o nit or, t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n d t h e S p o n s or Cli ni c al T e a m pri or t o e a c h 
d o s e -e s c al ati o n i n t h e S A D a n d M A D p orti o n s i n H V s ( P art 1).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
I MC m e eti n g( s) will o c c ur t o u n d ert a k e a c o m pr e h e n si v e r e vi e w of a v ail a bl e d at a ( all 
s af et y a n d P K, a n d s el e ct P D d at a) fr o m t h e S A D a n d c o m pl et e d M A D H V c o h ort( s) t o 
d e ci d e w h et h er t h e d at a s u p p ort pr o gr e s si o n i nt o t h e 6 -w e e k st u d y i n C H B p ati e nt s. T h e 
I MC will m a k e r e c o m m e n d ati o n s f or a st arti n g d o s e, a n d s u b s e q u e nt d o s e s f or t h e P art 
2 of t h e st u d y. I M C d o si n g r e c o m m e n d ati o n s i n P art 2 will b e s h ar e d wit h a n d 
a c k n o wl e d g e d b y t h e a cti v e i n v e sti g at or s, a n d s h ar e d wit h I E C/I R B s ( s e e S e cti o n 3. 1. 3
f or m or e d et ail s o n I M C).
3. 1. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
F or all S A D a n d M A D c o h ort s, e v al u a bl e s af et y a n d t ol er a bilit y d at a fr o m a mi ni m u m of 
8 s u bj e ct s will b e r e q uir e d i n or d er t o m a k e t h e d e ci si o n t o e s c al at e t o t h e n e xt d o s e. 
T h e m a xi m u m d o s e e x pl or e d i n H V will n ot e x c e e d t h e e x p o s ur e d o c u m e nt e d wit h 
a d v er s e eff e ct s i n t h e G L P t o xi c ol o g y st u di e s.
T h e d e ci si o n t o e s c al at e t o t h e n e xt d o s e l e v el i n t h e S A D c o h ort s will b e b a s e d pri m aril y 
o n t h e s af et y a n d t ol er a bilit y i nf or m ati o n t hr o u g h D a y 4 (i n cl u di n g A E, E C G s, vit al si g n s, 
cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s) a n d, s e c o n d aril y, o n a v ail a bl e P K t hr o u g h 2 4 h o ur s p o st -
d o s e a n d P D d at a at t h e pr e vi o u s d o s a g e l e v el. I n a d diti o n, all a v ail a bl e s af et y a n d P K 
d at a fr o m t h e pr e vi o u s d o s e l e v el( s) will b e r e vi e w e d. T h e a nti ci p at e d d o s e -e s c al ati o n 
s e q u e n c e f or t h e S A D i s 3 m g, 1 0
m g, 2 0 m g, 4 0 m g, 6 0 m g, 1 0 0 m g, 1 4 0 m g a n d 
1 7 0 m g. If f u rt h er c o h ort s ar e i m pl e m e nt e d, d o s e-e s c al ati o n s or d o s e m o difi c ati o n s 
w ill b e b a s e d o n t h e d o c u m e nt e d s af et y a n d P K b ut n ot hi g h er t h a n d o u bl e fr o m t h e 
pr e vi o u s c o h ort. 
T h e d e ci si o n t o e s c al at e t o t h e n e xt d o s e l e v el i n t h e M A D c o h ort s will b e b a s e d 
pri m aril y o n t h e s af et y a n d t ol er a bilit y i nf or m ati o n (i n cl u di n g A E, E C G s, vit al si g n s, 
cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s) t hr o u g h D a y 1 4 a n d, s e c o n d aril y, o n a v ail a bl e P K d at a. I n 
a d diti o n, all a v ail a bl e s af et y a n d P K d at a fr o m t h e pr e vi o u s d o s e l e v el( s), i n cl u di n g S A D 
c o h ort s, will b e r e vi e w e d.
D e p e n di n g o n t h e e v al u ati o n of t h e s af et y a n d/ or P K d at a, t h e s a m e d o s e m a y b e 
r e p e at e d; a l o w er d o s e m a y b e a d mi ni st er e d; or i nt er m e di at e d o s e-e s c al ati o n st e p s 
ot h er t h a n t h o s e a nti ci p at e d a b o v e m a y b e u s e d at t h e d i s cr eti o n of t h e St u d y 
I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or. 
T h e r e c o m m e n d ati o n f or t h e s u b s e q u e nt c o h ort d o s e l e v el will b e s h ar e d wit h t h e 
I E C/I R B. E x pl or ati o n of d o s e s b e y o n d t h e m a xi m u m pr o p o s e d d o s e l e v el will n ot o c c ur 
u ntil a p pr o v al i s r e c ei v e d fr o m t h e I E C/I R B.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Pl a n n e d d o s e -e s c al ati o n will b e st o p p e d if o n e of t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s o c c ur s i n 
H V s tr e at e d wit h R O 7 0 2 0 5 3 1, u nl e s s it i s a p p ar e nt t h at t h e o c c urr e n c e i s n ot r el at e d t o 
t h e a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n:
 
Wi t hi n a c o h ort, t hr e e or m or e H V s o n a cti v e dr u g e x p eri e n c e:
– 
S e v er e a n d cli ni c all y si g nifi c a nt ( a s d efi n e d b y t h e I n v e sti g at or) 
R O 7 0 2 0 5 3 1 -r el at e d A E of t h e s a m e c h ar a ct er, or
– 
Cli ni c all y si g nifi c a nt R O 7 0 2 0 5 3 1 -r el at e d l a b or at or y a b n or m aliti e s of t h e s a m e 
c h ar a ct er, or
– 
Cli ni c all y si g nifi c a n t R O 7 0 2 0 5 3 1-r el at e d c h a n g e s i n vit al si g n s or E C G s of t h e 
s a m e c h ar a ct er ( e. g., c o nfir m ati o n of m e a n Q T c 5 0 0
m s e c or 6 0 m s e c l o n g er 
t h a n t h e pr e-d o s e b a s eli n e).
 
Wi t hi n t w o c o n s e c uti v e d o s e c o h ort s, f o ur o c c urr e n c e s of a n y of t h e a b o v e 
c o n diti o n s i n H V s r e c ei vi n g a cti v e dr u g.
 
Ot h er fi n di n g s (r e g ar dl e s s of t h e i n ci d e n c e r at e s) t h at, at t h e j oi nt di s cr eti o n of t h e 
S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or, i n di c at e d o s e -e s c al ati o n s h o ul d b e h alt e d.
 
D o s e -e s c al ati o n will n ot pr o c e e d if it i s pr e di ct e d t h at hi g h er d o s e s of R O 7 0 2 0 5 3 1 
will n ot r e s ult i n a f urt h er i n cr e a s e i n R O 7 0 1 1 7 8 5 pl a s m a e x p o s ur e; or if t h e m e a n 
s y st e mi c e x p o s ur e ( A U C) r e a c h e s t h e R O 7 0 1 1 7 8 5 pl a s m a l e v el s f o u n d t o b e 
a s s o ci at e d wit h a d v er s e eff e ct s i n t h e 1 3 -w e e k m o n k e y G L P t o xi c ol o g y st u di e s (i. e., 
m e a n A U C ~ 2. 8 g h/ m L).
If d o s e-e s c al ati o n i s st o p p e d, l o w er d o s e s c o ul d b e i n v e sti g at e d b y m ut u al a gr e e m e nt 
b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or.
F or st o p pi n g r ul e s i n a n i n di vi d u al H V i n t h e M A D st u d y, s e e S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
3. 1. 2. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e d o s e l e v el f or t h e st arti n g d o s e a n d s u b s e q u e nt d o s e s i n p ati e nt s will b e d efi n e d 
b a s e d o n a c o m pr e h e n si v e r e vi e w of a v ail a bl e s af et y, P K a n d s el e ct P D d at a fr o m t h e 
S A D a n d c o m pl et e d M A D c o h ort( s) i n H V s b y t h e I M C ( s e e S e cti o n 3. 1. 3 ). T h e st arti n g 
d o s e i n p ati e nt s will b e l o w er t h a n or e q u al t o t h e d o s e t h at h a s b e e n st u di e d a n d h a s 
a c c e pt a bl e t ol er a bilit y i n t h e M A D p art of t h e st u d y, wit h e vi d e n c e of P D eff e ct s i n H V s 
( d o s e n ot hi g h er t h a n t h e M T D i n H V s). 
Aft er t h e c o m pl eti o n of d o si n g i n C o h ort 1 of P art 2, t h e d e ci si o n o n d o s e l e v el f or 
C o h ort 2 will b e t a k e n b y t h e I M C u p o n t h e r e vi e w of d at a o n c e all 1 0 p ati e nt s h a v e 
c o m pl et e d 6 w e e k s of tr e at m e nt or h a v e di s c o nti n u e d tr e at m e nt pr e m at ur el y ( s e e 
S e cti o n 3. 1. 3 ). T h e I M C d e ci si o n t o o p e n t h e n e xt c o h ort will b e a c k n o wl e d g ed b y t h e 
a cti v e i n v e sti g at or s. D o s e l e v el s el e cti o n aft er C o h ort 1 m a y b e g ui d e d b y pr e di cti v e 
m o d el s f or s af et y a s a f u n cti o n of d o s e. T h e d o s e l e v el s f or a s u b s e q u e nt c o h ort will n ot 
b e hi g h er t h a n d o u bl e c o m p ar e d t o t h e pr e vi o u s c o h ort. T h e m a xi m u m d o s e i n C H B 
p ati e nt s will n ot e x c e e d e x p o s ur e d o c u m e nt e d wit h a d v er s e eff e ct s i n t h e m o n k e y G L P 
t o xi c ol o g y st u di e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
T h e d e ci si o n t o o p e n t h e o pti o n al C o h ort 3 will b e t a k e n i n t h e s a m e f a s hi o n b y t h e I M C 
u p o n t h e r e vi e w of s af et y a n d t ol er a bilit y i n C o h ort 2. 
T h e d o s e f or o pti o n al C o h ort 4 h a s b e e n pr e d efi n e d at t h e l e v el of 1 5 0 m g Q O D f or 6 
w e e k s. F or d ose m o dific ati o ns i n t his co h ort, see Se cti o n 4. 4. 2. 3 a n d S ecti o n 5. 2. 1 .
T h e r e c o m m e n d ati o n f or t h e s u b s e q u e nt c o h ort d o s e l e v el will b e s h ar e d wit h t h e 
I E C/I R B. E x pl or ati o n of d o s e s b e y o n d t h e m a xi m u m pr o p o s e d d o s e l e v el will n ot o c c ur 
u ntil a p pr o v al i s r e c ei v e d fr o m t h e I E C/I R B.
F or st o p pi n g r ul e s i n p ati e nt s, s e e S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
3. 1. 3 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
F or t h e S af et y R e vi e w M e eti n g c o n d u ct e d f or d o s e e s c al ati o n s i n P art 1 pl e a s e s e e 
S e cti o n 3. 1. 2 .
A n I M C will o p er at e i n t hi s st u d y a n d will p erf or m p eri o di c s af et y d at a r e vi e w t o e n s ur e 
t h at c o nti n u ati o n of t h e st u d y d o e s n ot p o s e a h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s. T h e I M C will 
al s o r e vi e w a n y pr e vi o u sl y u n k n o w n or n e w d at a fr o m ot h er st u di e s a n d a s s e s s p ot e nti al 
a d diti o n al s af et y ri s k s of t h e N P 3 9 3 0 5 st u d y. 
T h e I M C will p erf or m t h e f oll o wi n g s af et y d at a r e vi e w s:
 
C o m pr e h e n si v e r e vi e w( s) of a v ail a bl e s af et y a n d P K, a n d s el e ct P D d at a fr o m t h e 
S A D a n d c o m pl et e d M A D H V c o h ort( s) t o d e ci d e w h et h er t h e d at a s u p p ort 
pr o gr e s si o n i nt o t h e 6 -w e e k st u d y i n C H B p ati e nt s a n d t o m a k e r e c o m m e n d ati o n s 
f or a st arti n g d o s e a n d s u b s e q u e nt d o s e s f or t h e P art 2 of t h e st u d y;
 
S af et y of Q O D d o si n g i n C o h ort 1 will b e r e vi e w e d o n c e all 1 0 p ati e nt s i n t h e 
C o h ort 1 c o m pl et e 6 w e e k s of tr e at m e nt or di s c o nti n u e tr e at m e nt pr e m at ur el y;
 
S af et y of Q O D d o si n g i n C o h ort 2 will b e r e vi e w e d o n c e all 1 0 p ati e nt s i n t h e 
C o h ort 2 c o m pl et e 6 w e e k s of tr e at m e nt or di s c o nti n u e tr e at m e nt pr e m at ur el y.
B a s e d o n I M C r e vi e w a n d a c k n o wl e d g m e nt b y a cti v e i n v e sti g at or s, pr o gr e s si o n of t h e 
st u d y will b e d efi n e d, i n cl u di n g d o s e l e v el f or t h e n e xt c o h ort. I M C r e c o m m e n d ati o n s will 
b e s h ar e d wit h I E C/I R B s.
T h e I M C m a y p erf or m ot h er p eri o di c or i n di vi d u al p ati e nt r e vi e w s. A d diti o n al r e vi e w 
m e eti n g s m a y o c c ur a s d et er mi n e d b y t h e I M C. T h e n e e d f or a n I M C s af et y r e vi e w m a y 
b e r e vi s e d a s d et er mi n e d b y t h e I M C ( e. g. if a d o s e l e v el i s r e p e at e d).
M e m b er s hi p of t h e I M C c o n si st s of r e pr e s e nt ati v e s fr o m Cli ni c al S ci e n c e ( Tr a n sl ati o n al 
M e di ci n e), Cli ni c al S af et y, Bi o st ati sti c s, Cli ni c al P h ar m a c ol o g y a n d St ati sti c al 
Pr o gr a m mi n g a n d A n al y si s. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 1. 4 
L e n gt h of St u d y a n d E n d of St u d y
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
S A D: T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 9 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h st u d y 
c o m pl eti o n) f or e a c h r a n d o mi z e d s u bj e ct a s f oll o w s: 
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 1 d a y;
 
F oll o w u p: 2 8 d a y s aft er d o si n g.
M A D: T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 1 0 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h 
st u d y c o m pl eti o n) f or e a c h r a n d o mi z e d s u bj e ct a s f oll o w s:
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 1 4 d a y s;
 
F oll o w u p: 2 8 d a y s aft er l a st d o si n g.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y will b e u p t o 1 6 w e e k s (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h st u d y 
c o m pl eti o n) f or e a c h r a n d o mi z e d p ati e nt a s f oll o w s: 
 
S cr e e ni n g: U p t o 2 8 d a y s;
 
D o si n g p eri o d: 6 w e e k s;
 
F oll o w u p: 6 w e e k s aft er l a st d o si n g.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d ef i n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct l a st o b s er v ati o n ( L S L O) 
o c c ur s. L S L O i s e x p e ct e d t o o c c ur 1 2 w e e k s aft er t h e l a st p ati e nt i n P art 2 (i.e., last 
p atie nt i n C o h ort 4) i s r a n d o mi z e d.
3. 2 
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 2. 1 
R ati o n al e f or D o s a g e a n d S c h e d ul e S el e cti o n
A st arti n g d o s e of 3 m g w a s s el e ct e d f or t h e S A D p orti o n of t hi s st u d y b a s e d o n b ot h 
m a xi m u m r e c o m m e n d e d st arti n g d o s e ( M R S D) ( F D A g ui d a n c e ) a n d e x p o s ur e m ulti pl e 
c al c ul ati o n s. I n t h e 1 3 -w e e k G L P t o xi c ol o g y st u di e s, r at s w er e t h e m o st s e n siti v e 
s p e ci e s wit h a N O A E L of 3 m g/ k g Q O D, w hi c h c o n v ert s t o a h u m a n e q ui v al e nt d o s e 
( H E D) of 0. 5 m g/ k g. U si n g a s af et y f a ct or of 1 0, t h e M R S D f or a 6 0 k g i n di vi d u al i s 3 m g. 
U si n g pr e di cti o n s of R O 7 0 2 0 5 3 1 pl a s m a e x p o s ur e fr o m p h y si ol o gi c all y - b a s e d P K 
m o d eli n g, u n d er c o n s er v ati v e l o w cl e ar a n c e a s s u m pti o n s, it i s pr e di ct e d t h at a s i n gl e 
d o s e of 3 m g will l e a d t o a R O 7 0 1 1 7 8 5 C
m a x of 3 2 n g/ m L a n d A U C 0- i nf of 1 0 2 n g h/ m L. 
T hi s e x p o s ur e i s a p pr o xi m at el y 1 0 ti m e s l o w er t h a n t h e C m a x i n a ni m al s at t h e N O A E L, 
a n d a p pr o xi m at el y 3 0 ti m e s l o w er t h a n t h e pr oj e ct e d R O 7 0 1 1 7 8 5 e x p o s ur e i n h u m a n s 
( Cm a x of 9 8 0 n g/ m L) at t h er a p e uti c c o n c e ntr ati o n s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
R O 7 0 2 0 5 3 1 d o s e s will b e e s c al at e d f oll o wi n g r e vi e w of t h e s af et y, P K a n d s el e ct P D 
d at a of all t h e pr e vi o u s c o h ort s, a n d t h e d o s e s will b e d e si g n e d t o eli cit s y st e mi c 
e x p o s ur e s of R O 7 0 1 1 7 8 5 b el o w t h e c o n c e ntr ati o n s f o u n d t o b e a s s o ci at e d wit h a d v er s e 
eff e ct s i n a ni m al st u di e s. I niti al d o s e -e s c al ati o n will r e a c h u p t o t h e e x p o s ur e s at N O A E L 
i n t h e m o st s e n siti v e s p e ci e s b ut c o ul d g o hi g h er if a d e q u at e s af et y a n d t ol er a bilit y ar e 
d o c u m e nt e d i n h u m a n s; i n t h i s c a s e, hi g h er d o s e s will n ot b e e x pl or e d u ntil a c o n s e n s u s 
a gr e e m e nt i s r e a c h e d b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or, a n d e n d or s e d b y t h e 
I E C/I R B. E x p o s ur e s hi g h er t h a n t h o s e a s s o ci at e d wit h a d v er s e eff e ct s i n t h e 1 3-w e e k 
m o n k e y G L P t o xi c ol o g y st u di e s ( m e a n A U C ~ 2. 8 g h/ m L) ar e n ot t o b e e x pl or e d i n 
t hi s st u d y.
D o s e l e v el s t o b e e x pl or e d i n C H B p ati e nt s ( P art 2 of t h e st u d y) will b e d efi n e d b a s e d o n 
e m er gi n g d at a i n H V s. T h e ai m of t h e H B V tr e at m e nt wit h T R L 7 a g o ni st s i s a n i n d u cti o n 
of  i m m u n e c ell a cti v ati o n a n d l o c al c yt o- a n d c h e m o ki n e s wit h li mit e d A E s r el at e d t o 
s y st e mi c I F N. It i s e x p e ct e d t h at t hi s c a n b e a c hi e v e d b y i n v e sti g ati n g s e v er al d o s e 
l e v el s of R O 7 0 2 0 5 3 1 i n P art 2. 
T h e p h e n o m e n a of r e s p o n s e pri mi n g (i n cr e a s e i n P D eff e ct s wit h t h e s e c o n d d o s e) a n d 
t a c h y p h yl a xi s (r e d u c e d r e s p o n s e wit h c hr o ni c a n d fr e q u e nt d o s e s) m a y b e e x p e ct e d 
wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 b a s e d o n cli ni c al d at a o b s er v e d wit h a n ot h er T L R 7 a g o ni st, 
R O 6 8 6 4 0 1 8. T h e Q O D s c h e d ul e h a s b e e n s el e ct e d f or t h e m ulti pl e d o si n g p art of t hi s 
st u d y i n H V s a n d C H B p ati e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n a c q uir e d fr o m n o n -cli ni c al a n d 
cli ni c al st u di e s wit h R O 6 8 6 4 0 1 8, a n d ai m e d t o o pti mi z e P D r e s p o n s e s w hil e mi ni mi zi n g 
s af et y ri s k s, s u c h a s p o or t ol er a bilit y wit h e v er y d a y d o si n g. It i s e x p e ct e d t h at 
t a c h y p h yl a xi s t o s y st e mi c I F N r el e a s e mi g ht b e a d e sir a bl e eff e ct wit h t h e Q O D 
s c h e d ul e, c a n p ot e nti all y li mit A E, a n d i m pr o v e t ol er a bilit y.
3. 2. 2 
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
3. 2. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
H e alt h y s u bj e ct s ar e c h o s e n f or t h e S A D a n d M A D p orti o n s ( P art 1) of t hi s st u d y. Pri or 
cli ni c al P K/ P D d at a ar e a v ail a bl e fr o m b ot h H V s a n d h e p atiti s C vir u s ( H C V) p ati e nt s 
w h o r e c ei v e d si n gl e or m ulti pl e or al d ail y d o s e s of a n ot h er d o u bl e pr o dr u g, R O 6 8 6 4 0 1 8, 
w h i c h i s r a pi dl y c o n v ert e d t o t h e T L R 7 a g o ni st R O 6 8 7 1 7 6 5. T hi s i n h o u s e d at a a n d 
ot h er lit er at ur e d at a i n di c at e t h at P K/ P D r el ati o n s hi p s d et er mi n e d i n H V s, H B V a n d H C V 
p ati e nt s w er e c o m p ar a bl e. T h e s e d at a s u g g e st t h at H V s r e pr e s e nt a n eff e cti v e 
p o p ul ati o n t o e v al u at e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of T L R a g o ni st s t h at will b e 
pr e di cti v e of t h e d o s e -eff e ct r el ati o n s h i p s a nti ci p at e d i n C H B p ati e nt s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 2. 2. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
C o h ort s 1, 2 a n d 3
P ati e nt s e nt eri n g t h e st u d y will b e o n t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e, eit h er 
a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n, f or at l e a st 6 m o nt h s. R O 7 0 2 0 5 3 1 i s n ot a dir e ct 
a nti vir al; t h er ef or e, i n cl u si o n i n t h e st u d y of vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d p ati e nt s p er mit s 
e v al u ati o n of i m m u n o -m e di at e d eff e ct s u n d er t h e n u cl e oti d e/ n u cl e o si d e vir e mi c c o ntr ol. 
E nt e c a vir a n d t e n of o vir ar e p ot e nt H B V i n hi bit or s wit h a hi g h b arri er t o r e si st a n c e. T h e 
ot h er N U C s (t el bi v u di n e a n d a d ef o vir) e n g e n d er hi g h er r at e s of r e si st a n c e wit h 
l o n g-t er m m o n ot h er a p y b ut ar e still p ot e nt H B V i n hi bit or s a n d ar e b ei n g u s e d i n s o m e 
i n st a n c e s (P a p at h e o d ori di s et al 2 0 1 2 ; S ari n et al 2 0 1 6 ; T err a ult et al 2 0 1 6) . Tr e at m e nt 
wit h N U C s s h o ul d pr o vi d e a g o o d b a si s f or t h e i m m u n o m o d ul at or y tr e at m e nt. R e d u cti o n 
of  vir al l o a d l e a d s t o t h e p arti al r e st or ati o n of i m m u n e r e s p o n s e s i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
N U C s a n d i m pr o v e s t h e f u n cti o n a n d r e g ul ati o n of h o st i m m u n e c ell s, i n cl u di n g p D C s 
a n d N K -c ell s a cti vit y ( Tj w a et al 2 0 1 1 ; A k b ar et al 2 0 1 1 ). It w a s s h o w n t h at mi ni mi zi n g 
th e H B V vir al l o a d b y a nti vir al s i n cr e a s e s t h e r e s p o n si v e n e s s of H B V s p e cifi c T -c ell s 
w h i c h ar e h y p o-r e s p o n si v e i n c a s e s of p er si st e nt H B V i nf e cti o n, a n d t h at H B V D N A 
s u p pr e s si o n i s a n e s s e nti al r e q uir e m e nt f or t h e f u n cti o n al r e c o n stit uti o n of a nti -H B V T -
c e ll r e s p o n s e s ( b ot h C D 4 a n d C D 8) (B o ni et al 1 9 9 8 ; B o ni et al 2 0 0 1 ; B o ni et al 2 0 0 3 ).
I n a d diti o n, vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d p ati e nt s s h o ul d b e l e s s li k el y t o d e v el o p al a ni n e 
a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) fl ar e s r e s ulti n g fr o m a n i nfl a m m at or y h e p atiti s t h a n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt vir al l o a d s (A g ar w al et al 2 0 1 8 ). Tr e at m e nt of vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d 
p ati e nt s i s e x p e ct e d t o b e a s s o ci at e d wit h l o w er A E r at e s a n d f e w er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n s c o m p ar e d t o tr e at m e nt -n aï v e p ati e nt s. 
C o h ort 4
C o h ort 1 of P art 2 of t h e st u d y h a s s h o w n g o o d s af et y a n d a c c e pt a bl e t ol er a bilit y i n 
n u cl e o si d e/ n u cl e oti d e a n al o g u e ( N U C) -s u p pr e s s e d C H B p ati e nt s d o s e d wit h 1 5 0 m g 
R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o. B a s e d o n t h e s e d at a t h e st u d y will e x p a n d t h e C H B p ati e nt 
p o p ul ati o n a n d e nr oll a n e x pl or at or y c o h ort of u p t o 1 5 p ati e nt s ( C o h ort 4) w h o ar e n aï v e 
t o H B V tr e at m e nt. T hi s c h a n g e will all o w t h e e v al u ati o n of T L R 7 a g o ni st tr e at m e nt o n 
vir ol o gi c al p ar a m et er s i n tr e at m e nt -n aï v e p ati e nt s d o s e d f or 6 w e e k s. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
St u di e s wit h T L R 7 a g o ni st s h a v e s h o w n n o cli ni c al l y si g nifi c a nt eff e ct of T L R 7 a g o ni st 
tr e at m e nt o n t h e l e v el of h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) i n N U C-s u p pr e s s e d C H B 
p ati e nt s d o s e d f or 1 2 w e e k s ( J a n n s e n et al 2 0 1 8 ). T h u s, n o H B s A g c h a n g e mi g ht b e 
e x p e ct e d wit h 6 w e e k s of tr e at m e nt i n N P 3 9 3 0 5 st u d y i n C o h ort s 1, 2 a n d 3. H o w e v er, 
T L R 7 a g o ni st s h a v e a p ot e nti al t o d e cr e a s e H B V D N A d u e t o i m m u n e m e di at e d eff e ct s 
(L a u et al 2 0 0 5 ). I n vir all y s u p pr e s s e d p ati e nt s, it i s i m p o s si bl e t o e v al u at e eff e ct s o n 
H B V D N A, si n c e t h e s e p ati e nt s h a v e u n d et e ct a bl e vir al l o a d. T h er e h a v e b e e n n o 
st u di e s r e p ort e d i n tr e at m e nt -n aï v e C H B p ati e nt s e v al u ati n g m o n ot h er a p y wit h a T L R 7 
a g o ni st. A n e x pl or ati o n of a nti vir al eff e ct s i n tr e at m e nt n aï v e p ati e nt s will bri n g v al u e i n 
s ci e ntifi c u n d er st a n di n g of T L R 7 a g o ni st eff e ct s, b ef or e e v al u ati o n i n l o n g er P h a s e 2 
tri al s or b ef or e c o m bi n ati o n wit h ot h er anti vir al a g e nt s.
H e alt h st at u s i n st u d y s u bj e ct s ( b ot h P art 1 a n d P art 2) will b e c o nfir m e d d uri n g 
s cr e e ni n g p eri o d. B e c a u s e of t h e i m m u n o m o d ul at or y m e c h a ni s m of a cti o n of 
R O 7 0 2 0 5 3 1, all s u bj e ct s wit h a hi st or y of i m m u n ol o gi c all y m e di at e d di s e a s e will b e 
e x cl u d e d. All H V/ p ati e nt s will b e t e st e d f or a ut oi m m u n e m ar k er s t o e x cl u d e p arti ci p a nt s 
wit h p ot e nti al c o n n e cti v e ti s s u e di s e a s e or ot h er i m m u n e -m e di at e d di s e a s e s.
3. 2. 2. 3 
R ati o n al e f or R e cr uit m e nt of F e m al e s
T hi s st u d y will r a n d o mi z e at l e a st t w o f e m al e s p er c o h or t. S e x diff er e n c e s i n T L R 7-
m e di at e d r e s p o n s e h a v e b e e n r e p ort e d, i n cl u di n g hi g h er i m m u n e a cti v ati o n a n d I F N -
pr o d u cti o n b y p D C s i n f e m al e s ( B er g h of er et al 2 0 0 6 ). F e m al e s a p p e ar t o b e m or e 
s e n siti v e t o T L R 7 a cti v ati o n t h a n m al e s a n d e x hi bit gr e at er P D r e s p o n s e s i n p eri p h er al 
bl o o d s u c h a s f ol d c h a n g e fr o m b a s eli n e f or s e v er al g e n e s a n d c yt o ki n e s / c h e m o ki n e s 
i n v e sti g at e d i n pr e vi o u s cli ni c al st u di e s of a n ot h er T L R 7 a g o ni st, R O 6 8 6 4 0 1 8. It w a s 
al s o s h o w n t h at f e m al e H V s a p p e ar e d t o h a v e hi g h er e x p o s ur e of t h e a cti v e T L R 7 
a g o ni st, R O 6 8 7 1 7 6 5. T h e s e f a ct s w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n i n t hi s st u d y t o e v al u at e 
s e x diff er e n c e s i n P K a n d P D r e s p o n s e, w hi c h r e q uir e s e nr oll m e nt of f e m al e s i n t h e 
st u d y c o h ort s.
3. 2. 3 
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s
3. 2. 3. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
A s t hi s i s a fir st i n h u m a n st u d y, e xt e n si v e s eri al pl a s m a P K s a m pli n g will b e t a k e n fr o m 
t h e H V s i n P art 1 f or t h e S A D a n d t h e M A D. I n g e n er al, t h e s e P K d at a will b e u s e d t o 
d e s cri b e t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e pr ofil e f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d it s m et a b olit e s a s w ell a s k e y 
P K c h ar a ct eri sti c s i n cl u di n g eli mi n ati o n h alf -lif e, d o s e/ e x p o s ur e a n d P K/ P D r el ati o n s hi p s 
f or s af et y a n d s p e cifi c T L R 7-d e p e n d e nt bi o m ar k er s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
F or t h e S A D i n H V s, s u bj e ct s will b e a s k e d t o r e m ai n i n t h e u nit f or u p t o 3 d a y s 
p o st -d o s e f or s af et y m o nit ori n g a n d t o c oll e ct pl a s m a s a m pl e s f or P K. W it h t h e pr o p o s e d 
c oll e cti o n of u p t o 4 8 h o ur s p o st -d o s e, it i s a s s u m e d t h at t h e f ull c o n c e ntr ati o n -ti m e 
pr ofil e f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d it s m et a b olit e s will b e d et er mi n e d. P o ol e d uri n e s a m pl e s will 
b e c oll e ct e d t o d et er mi n e t h e fr a cti o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d it s m et a b olit e s t h at ar e 
eli mi n at e d i n t h e uri n e. Pr e vi o u s w or k wit h t h e T L R 7 a g o ni st R O 6 8 6 4 0 1 8 h a s s h o w n 
e xt e n si v e eli mi n ati o n of t h e a cti v e T L R 7 a g o ni st R O 6 8 7 1 7 6 5 i n t h e uri n e. A s b ot h 
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d R O 6 8 6 4 0 1 8 ar e fr o m t h e s a m e c h e mi c a l cl a s s, it i s e x p e ct e d t h at 
e xt e n si v e r e n al eli mi n ati o n of t h e a cti v e T L R 7 a g o ni st R O 7 0 1 1 7 8 5 will o c c ur. It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n will all o w c h ar a ct eri z ati o n of t hi s eli mi n ati o n 
p at h w a y. 
F or t h e M A D i n H V s, a Q O D d o si n g s c h e d ul e will b e u s e d a n d e xt e n si v e P K s a m pli n g 
will b e m a d e o v er a 2 4 -h o ur p eri o d o n D a y 1 f oll o wi n g t h e fir st d o s e a n d o n D a y 1 3 
f oll o wi n g m ulti pl e d o s e s t o d et er mi n e if P K p ar a m et er s c h a n g e wit h m ulti pl e d o s e s. Wit h 
s u b s e q u e nt d o s e s t hr o u g h o ut t h e d o si n g p eri o d, s p ar s e P K s a m pli n g will al s o b e u s e d 
t o c h ar a ct eri z e tr o u g h v al u e s a n d Cm a x v al u e s t o d et er mi n e t h at e x p o s ur e of R O 7 0 1 1 7 8 5 
i s m ai nt ai n e d d uri n g t hi s d o s e r e gi m e n. N o uri n e s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n t h e M A D 
p art of t h e H V st u d y.
3. 2. 3. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p ati ti s B P ati e nt s
F or t h e M A D i n p ati e nt s, a Q O D d o si n g s c h e d ul e will b e u s e d a n d a m o difi e d P K 
s a m pli n g s c h e d ul e will b e i m pl e m e nt e d t o b e l e s s d e m a n di n g o n t h e p ati e nt s. I n t hi s 
c a s e, s eri al P K s a m pli n g will b e c oll e ct e d o n D a y 1, W e e k  1 a n d o n a d o si n g d a y wit hi n 
t h e l a st w e e k of tr e at m e nt t o d et er mi n e if P K p ar a m et er s c h a n g e wit h m ulti pl e d o s e s. A s 
wit h t h e H V s, wit h s u b s e q u e nt d o s e s t hr o u g h o ut t h e d o si n g p eri o d, s p ar s e P K s a m pli n g 
will al s o b e u s e d t o c h ar a ct eri z e p ot e nti al tr o u g h v al u e s a n d C
m a x v al u e s t o d et er mi n e 
t h at e x p o s ur e of R O 7 0 1 1 7 8 5 i s m ai nt ai n e d d uri n g t hi s d o s e r e gi m e n. T hi s m ulti pl e-p oi nt 
P K pl a s m a s a m pli n g i n p ati e nt s wit hi n t h e fir st a n d l a st w e e k s of d o si n g s h o ul d e n a bl e 
c al c ul ati o n of C m a x a n d A U C f or c o m p ari s o n wit h H V s a n d a n al y si s of k e y P K 
c h ar a ct eri sti c s i n cl u di n g eli mi n ati o n h alf -life, d o s e/ e x p o s ur e a n d P K/ P D r el ati o n s hi p s. 
I n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2, t e n of o vir (i n cl u di n g t e n of o vir al af e n a mi d e, if a p pr o v e d f or 
H B V a n d a p pli c a bl e), e nt e c a vir, a d ef o vir a n d t el bi v u di n e will b e m o ni t or e d b y s p ar s e P K 
s a m pli n g t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt d ur ati o n t o d et er mi n e t h e l e v el of st e a d y -st at e 
c o n c e ntr ati o n. N o D DI i s e x p e ct e d b et w e e n R O a n d N U C s; t h e s e d at a will b e u s e d t o 
d et er mi n e c o m pli a n c e wit h N U C s.
T h e ti mi n g of t h e s eri al P K c oll e cti o n s a n d t h e s p ar s e P K s a m pli n g i s ali g n e d wit h t h e 
c oll e cti o n of pl a s m a P D m ar k er s i n b ot h H V s a n d p ati e nt s. T h e pr o c e d ur e s f or t h e 
c oll e cti o n, h a n dli n g a n d s hi p pi n g of t h e P K l a b or at or y s a m pl e s ar e s p e cifi e d i n a 
s e p ar at e l a b or at or y m a n u al.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 2. 4 
R ati o n al e f or P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s
T L R 7 i s e x pr e s s e d o n h u m a n p D C a n d B -c ell s, a n d it s a cti v ati o n i n d u c e s b ot h h u m or al 
a n d c ell ul ar c h a n g e s ( I w a s a ki a n d M e d z hit o v 2 0 0 4, L e st er a n d Li 2 0 1 4 ). T h e s e c h a n g e s 
i n cl u d e t h e pr o d u cti o n of c yt o ki n e s a n d c h e m o ki n e s s u c h a s I F N-, I L-6, T N F -, I L-1 0, 
I L-1 2 p 4 0, I P -1 0 a n d c h a n g e s i n t h e e x pr e s si o n of I S G s, e. g., I S G 1 5, O A S -1 a n d 
m y x o vir u s r e si st a n c e 1 g e n e ( M X 1) a n d of t h e T L R 7 g e n e it s elf (Fi d o c k et al 2 0 1 1 ), a s 
w e ll a s c h a n g e s i n m ar k er s of i m m u n e sti m ul ati o n s u c h a s n e o pt eri n. C h a n g e s i n 
i m m u n e c ell a b s ol ut e n u m b er s a n d p er c e nt a g e s i n p eri p h er al bl o o d [ e. g. m y el oi d 
d e n driti c c ell s ( m D C s), pl a s m a c yt oi d d e n driti c c ell s ( p D C s) a n d l y m p h o c yt e s] h a v e al s o 
b e e n d e s cri b e d f oll o wi n g t h e cli ni c al tr e at m e nt wit h a n ot h er T L R 7 a g o ni st, R O 6 8 6 4 0 1 8 
( A N A 7 7 3), i n H C V p ati e nt s wit h vir ol o gi c al r e s p o n s e (B o o n str a et al 2 0 1 2 ).
T o c a pt ur e t h e br o a d i m m u n o m o d ul at or y eff e ct s of T L R 7 a g o ni s m, a m ulti pr o n g e d
a p pr o a c h will b e t a k e n. C yt o ki n e s, c h e m o ki n e s, p eri p h er al bl o o d R N A tr a n s cri pt 
e x pr e s si o n a n d p eri p h er al bl o o d i m m u n e c ell p h e n ot y p e will b e m e a s ur e d. Ti m e -p oi nt s 
f or t h e a n al y s e s will b e t a k e n a s o utli n e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 ). T h e s e m ar k er s al s o 
s h o w e d a d o s e -d e p e n d e nt P D pr ofil e wit h ot h er T L R 7 a g o ni st s w h e n a s s e s s e d i n 
p ati e nt s a n d H V s. T h e P D a cti vit y i n t h e S A D p art of t h e st u d y will b e u s e d t o h el p 
c h o o s e t h e st arti n g d o s e i n t h e M A D p art of t h e st u d y. Si mil arl y, t h e P D a cti vit y s e e n i n 
S A D a n d M A D will b e u s e d t o g et h er wit h ot h er f a ct or s s u c h a s s af et y c o n si d er ati o n s t o 
c h o o s e t h e st arti n g d o s e i n C H B p ati e nt s. 
I n pr e vi o u s H V cli ni c al st u di e s, I F N-, n e o pt eri n a n d I P-1 0 w er e a cti v at e d wit h a n ot h er 
T L R 7 -s el e cti v e a g o ni st, R O 6 8 6 4 0 1 8 a n d n o a cti v ati o n of t h e T L R 8 m ar k er s, I L -6 a n d 
T N F -w a s s e e n. T h u s, i n t h e c urr e nt st u d y, a n y a cti v ati o n of I L- 6 a n d T N F -m a y
b e 
i n di c ati v e of a cti v ati o n of T L R 8.
3. 2. 5 
R ati o n al e f or E x pl or at or y A s s e s s m e nt s
H B V vir al m ar k er s will b e a s s e s s e d i n P art 2 a s li st e d i n S e cti o n 3. 3. 3 . 
M ar k er p a n el s, e. g., R N A tr a n s cri pti o n pr ofil e s m a y al s o b e e v al u at e d a s p ot e nti al 
pr e di ct or s of T L R 7 P D r e s p o n s e s. 
Vir al g e n ot y p e m a y b e a s s e s s e d i n C H B p ati e nt s ( P art 2). Vir al g e n ot y p e i s k n o w n a s a 
pr e di cti v e f a ct or t o r e s p o n s e t o P E G -I F N tr e at m e nt (S o n n e v el d et al 2 0 1 2 ).
A s T L R 7 i s e x pr e s s e d o n B -c ell s it i s a s s u m e d t h at a cti v ati o n of B -c ell s will o c c ur if 
e x p o s e d t o a T L R 7 a g o ni st. I n or d er t o a s s e s s t h e m a g nit u d e of B -c ell a cti v ati o n, a 
p a n el of a cti v ati o n m ar k er s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, C D 1 9, C D 8 6, C D 8 0, C D 4 0, 
C D 2 7, I g D, m a y b e a s s e s s e d i n s el e ct e d st u d y c e nt er s ( P art 1 M A D a n d P art 2 o nl y). 
T o e v al u at e a n y eff e ct of R O 7 0 2 0 5 3 1 o n T - a n d N K -c ell f u n cti o n, a p a n el of T - or N K -
c ell a cti v ati o n/ c o sti m ul ati o n/ c oi n hi biti o n m ar k er s m a y b e e v al u at e d i n C H B p ati e nt s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Cli ni c al g e n ot y pi n g m a y al s o b e u n d ert a k e n a s a p pr o pri at e t o e x pl or e t h e i m p a ct of 
g e n eti c p ol y m or p hi s m o n dr u g m et a b oli s m , tr a n s p ort, P D r e s p o n s e, effi c a c y , or t h e 
s af et y pr ofil e of R O 7 0 2 0 5 3 1. 
3. 3 
O U T C O M E M E A S U R E S 
3. 3. 1 
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or H V s ( P art 1) a n d p ati e nt s ( P art 2) ar e a s f oll o w s:
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of A E s. 
 
I n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s b a s e d o n h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y 
(i n cl u di n g li v er f u n cti o n t e st s), c o a g ul ati o n a n d uri n al y si s t e st r e s ult s.
 
I n ci d e nc e of vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y 
t e m p er at ur e) or E C G ( P R [ P Q], Q R S, Q T, Q T c F) a b n or m aliti e s.
A d et ail e d m e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at t h e ti m e -p oi nt s 
i n di c at e d i n t h e S o A. H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g.
A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e e ntir e st u d y 
( s cr e e ni n g t hr o u g h f oll o w-u p) a s d efi n e d b y I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n 
(I C H) g ui d eli n e s.
M o nit ori n g f or li v er fl ar e s will b e c o n d u ct e d f or t h e d ur ati o n of P art 2 i n C H B p ati e nt s 
( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ).
3. 3. 2 
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s
3. 3. 2. 1 
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s
T h e P K e v al u ati o n s f or H V s ( P art 1) a n d p ati e nt s ( P art 2) ar e a s f oll o w s:
 
S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s of pl a s m a P K p ar a m et er s f or R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n 
a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d 
R O 7 0 3 3 8 0 5 will b e c o m p ut e d. T h e s e p ar a m et er s i n cl u d e C m a x , Tm a x , A U Ci nf, A U Cl a st
a n d t 1/ 2 a n d will b e pr e s e nt e d b y d o s e c o h ort s i n cl u di n g m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n 
( S D), c o effi ci e nt of v ari ati o n ( C V), m e di a n s a n d r a n g e s.
 
T h e t ot al a m o u nt of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5 a n d 
a d diti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, i n uri n e o v er a 2 4 
h o ur p eri o d will b e c o m p ut e d a n d pr o vi d e d i n t a bl e s a n d li sti n g s.
 
I n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e st u d y, s p ar s e s a m pli n g f or t e n of o vir (i n clu di n g 
t e n of o vir al af e n a mi d e, if a p pr o v e d f or H B V a n d a p pli c a bl e), e nt e c a vir, a d ef o vir a n d 
t el bi v u di n e will b e m a d e. A s a p pr o pri at e, t a bl e s a n d li sti n g s of t h e s e c o n c e ntr ati o n s 
will b e pr o vi d e d. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 3. 2. 2 
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
 
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e a n u m b er of i m m u n e P D o ut c o m e 
m e a s ur e s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot ei n a n d m et a b olit e m ar k er s ( n e o pt eri n, 
I F N-, I P-1 0, T N F -, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 4 0) a n d m ar k er s of tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s 
(I S G 1 5, O A S-1, M X 1 a n d T L R 7).
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
 
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e a n u m b er of i m m u n e P D o ut c o m e 
m e a s ur e s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot ei n a n d m et a b olit e m ar k er s ( n e o pt eri n, 
I F N-, I P-1 0, T N F -, IL- 6, I L -1 0, I L -1 2 p 4 0) a n d m ar k er s of tr a n s cri pti o n al r e s p o n s e s 
(I S G 1 5, O A S-1, M X 1 a n d T L R 7).
 
A d diti o n al i m m u n e P D a s s e s s m e nt s ( pr ot ei n s a n d R N A tr a n s cri pt s) m a y b e a d d e d 
t o t h o s e li st e d a b o v e a s n e e d e d.
3. 3. 3 
E x pl or at or y  O ut c o m e M e a s ur e s
P art 2 o nl y : C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
H B V A nti vir al M e a s ur e s
T h e a nti vir al o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:
 
Q u a ntit ati v e H B V D N A
 
H B s A g ( q u alit ati v e)
 
H B s A g ( q u a ntit ati v e)
 
H B e A g ( q u alit ati v e)
 
A nti -H B e a n d a nti -H B s a nti b o d y st at u s
 
A d diti o n al e x pl or at or y vir ol o g y l a b or at or y t e st s, s u c h a s H B s A g/ a nti -H B s A g c o m pl e x 
l e v el s, H B e A g l e v el s ( s e mi-q u a ntit ati v e a s s e s s m e nt b a s e d o n si g n al s i n t h e H B e A g 
a s s a y), H B V c or e a n d c or e r el at e d a nti g e n s , a nti-H B c a nti b o d y a n d H B V R N A i n 
s er u m m a y b e a s s e s s e d at t h e ti m e -p oi n t s s p e cifi e d i n t h e S o A a s a n e v al u ati o n of 
p ot e nti all y e x pl or at or y m ar k er s of t h er a p e uti c r e s p o n s e, i n c o nj u n cti o n wit h t h e vir al 
p ar a m et e r s li st e d a b o v e. 
F or H B V -s p e cifi c a s s e s s m e nt s, pl e a s e s e e S e cti o n 4. 6. 1. 8 .
O ut c o m e s of a nti vir al r e s p o n s e will i n cl u d e q u a ntit ati v e H B e A g d e cli n e, l o s s of H B e A g, 
d e v el o p m e nt of a nti -H B e, H B e A g s er o c o n v er si o n (l o s s of H B e A g a n d pr e s e n c e of a nti -
H B e), q u a ntit ati v e H B s A g d e cli n e, l o s s of H B s A g, d e v el o p m e nt of a nti -H B s, H B s A g 
s er o c o n v er si o n (l o s s of H B s A g a n d pr e s e n c e of a nti -H B s), a n d m ai nt e n a n c e of H B V 
D N A l e v el s l e s s t h a n 9 0 I U/ m L f or C o h ort s 1, 2 a n d 3 ( at t h e e n d of t h e tr e at m e nt p eri o d 
a n d at t h e e n d of t h e f oll o w -u p p eri o d). F or C o h ort 4, t h e o ut c o m e of a nti vir al r e s p o n s e 
will a d diti o n all y i n cl u d e q u a ntit ati v e H B V D N A l e v el ( a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
M o nit ori n g of vir al r e si st a n c e will b e p erf or m e d i n a n y p ati e nt  w h o e x p eri e n c e s 
vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h. Pl e a s e s e e S e cti o n 4. 6. 1. 8 .
Vir al g e n ot y p e m a y b e a s s e s s e d i n C H B p ati e nt s ( P art 2). Vir al g e n ot y p e i s k n o w n a s a 
pr e di cti v e f a ct or t o r e s p o n s e t o P E G -I F N tr e at m e nt (S o n n e v el d et al 2 0 1 2 ).
Ot h er E x pl or at or y  M e a s ur e s
E x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 a n d 2 of t hi s st u d y w hi c h m a y b e i n v e sti g at e d 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
Cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n all H V s/ p ati e nt s a n d g e n ot y pi n g m a y 
b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e t o e x pl or e t h e i m p a ct of g e n eti c p ol y m or p hi s m o n dr u g 
m et a b oli s m , tr a n s p ort, P D r e s p o n s e, effi c a c y, or t h e s af et y pr ofil e of R O 7 0 2 0 5 3 1.
 
I m m u n o p h e n ot y pi n g mi g ht b e p erf or m e d b y fl o w c yt o m etr y t o a s s e s s c h a n g e s i n 
c o u nt a n d a cti v ati o n st at u s of s el e ct e d i m m u n e c ell s a n d it s r el e v a n c e f or tr e at m e nt 
r e s p o n s e i n P art 1 M A D a n d P art 2.
 
T ot al tr a n s cri pt o m e a n al y si s m a y b e p erf or m e d fr o m w h ol e bl o o d R N A s a m pl e s t o 
i d e ntif y bi o m ar k er s p ot e nti all y pr e di cti v e of a nti vir al a n d/ or p h ar m a c o d y n a mi c 
r e s p o n s e s.
F or e x pl or at or y a s s e s s m e nt s pl e a s e s e e S e cti o n 4. 6. 1. 8 .
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1 
C E N T E R
P art 1 S A D a n d M A D i n H V s i s a si n gl e -c e nt er st u d y. A n a d diti o n al sit e( s) m a y b e 
i n cl u d e d f or ba c k -u p p ur p o s e s a n d m a y b e a cti v at e d if n e e d e d.
P art 2 i n C H B p ati e nt s i s a m ulti -c e nt er st u d y. A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n, 
a n d Li st of I n v e sti g at or s ar e pr o vi d e d s e p ar at el y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 2 
S T U D Y P O P U L A TI O N
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
A p pr o xi m at el y ei g ht H V c o h ort s m a y b e e v al u at e d i n t h e S A D p orti o n of t hi s st u d y 
( a p pr o xi m at el y 8 0 s u bj e ct s i n t ot al), a n d a p pr o xi m at el y t hr e e c o h ort s ar e a nti ci p at e d f or 
t h e M A D ( a p pr o xi m at el y 3 0 s u bj e ct s i n t ot al). I n e a c h c o h ort, ei g ht s u bj e ct s will b e 
tr e at e d wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d t w o wit h pl a c e b o. A mi ni m u m of t w o f e m al e s p er c o h ort 
s h o ul d b e r a n d o mi z e d, wit h at l e a st o n e f e m al e r e c ei vi n g a cti v e dr u g. D e p e n di n g o n t h e 
d at a c oll e ct e d i n e a c h c o h ort, a d diti o n al c o h ort( s) m a y b e a d d e d i n t h e S A D a n d M A D 
p orti o n s t o c o ll e ct t h e n e c e s s ar y i nf or m ati o n f or s el e cti n g a p pr o pri at e d o s e s i n p ati e nt s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
A p pr o xi m at el y 2 0 -3 0 vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d C H B p ati e nt s m a y b e r a n d o mi z e d i nt o at 
l e a st t w o c o h ort s i n P art 2 of t h e st u d y ( C o h ort 3 will b e o pti o n al) a n d u p t o 1 5 tr e at m e nt-
n aï v e C H B p ati e nt s m a y b e r a n d o mi z e d i nt o t h e o pti o n al C o h ort 4. W it hi n e a c h d o s e 
l e v el, u p t o 1 5 p ati e nt s ( 8 -1 2 a cti v e a n d 2 - 3 pl a c e b o) will b e r a n d o mi z e d. A mi ni m u m of 
t w o f e m al e s p er c o h ort s h o ul d b e r a n d o mi z e d i n P art 2, wit h at l e a st o n e f e m al e p er 
c o h ort r e c ei vi n g a cti v e dr u g. 
4. 2. 1 
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s 
F or P art 1, H V s will b e i d e ntifi e d f or p ot e nti al r e cr uit m e nt u si n g pr e -s cr e e ni n g e nr oll m e nt 
l o g s, I E C/I R B a p pr o v e d n e w s p a p er/r a di o a d v erti s e m e nt s a n d m aili n g li st s pri or t o 
c o n s e nti n g t o t a k e pl a c e o n t hi s st u d y.
F or P art 2, st u d y sit e s will s e ar c h t h eir d at a b a s e of C H B p ati e nt s f or p ot e nti all y s uit a bl e 
p ati e nt s. P ati e nt s will b e i d e ntifi e d f or p ot e nti al r e cr uit m e nt u si n g pr e -s cr e e ni n g 
e nr oll m e nt l o g s. I n c a s e t h e st u d y s it e s will u s e n e w s p a p er/ S o ci al N et w or k 
S er vi c e/ p o st er a d v erti s e m e nt s, m aili n g li st s or ot h er di stri b ut a bl e d o c u m e nt s t o r e cr uit 
p ati e nt s, t h e S p o n s or will e n s ur e t h at t h e s e d o c u m e nt s h a v e b e e n r e vi e w e d a n d 
a p pr o v e d b y t h e I E C/I R B pri or t o u s e.
4. 2. 2 
I n cl u si o n Crit eri a
4. 2. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
H V s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1. 
H e alt h y m al e a n d f e m al e s u bj e ct s, 1 8 t o 6 5 y e ar s of a g e, i n cl u si v e. H e alt h y st at u s i s 
d ef i n e d b y a b s e n c e of e vi d e n c e of a n y a cti v e or c hr o ni c di s e a s e foll o wi n g a d et ail e d 
m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y, a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g vit al si g n s, 
1 2 l e a d E C G, h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d uri n al y si s.
2. 
I nf or m e d of, a n d willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h, all of t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a n d 
t h e i nv e sti g ati o n al n at ur e of t h e st u d y, a n d h a v e si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m 
(I C F) i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
3. 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e t w o a p pr o v e d c o ntr a c e pti v e m et h o d s, of w hi c h o n e 
m u st b e a b arri er m et h o d a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n e st a bli s h e d n o n -b arri er f or m of 
c o ntr a c e pti o n wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d 
f or at l e a st o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
a.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( ≥ 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
b.
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al o c cl u si o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g I U D s, a n d c o p p er I U D s.
c.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n 
of  t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt o t h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
4. 
M a l e s u bj e ct s m u st b e willi n g t o u s e t w o m et h o d s of c o ntr a c e pti o n wit h t h eir 
p art n er s, o n e of w hi c h m u st b e a b arri er m et h o d (i. e. c o n d o m), f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y a n d f or o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n. Ot h er 
a c c e pt a bl e f or m s of c o ntr a c e pti o n f or t hi s st u d y i n cl u d e v a s e ct o m y, bil at er al t u b al 
o c cl u si o n, i ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D) or pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s. 
P eri o di c a b sti n e n c e i s n ot c o n si d er e d a n a d e q u at e f or m of c o ntr a c e pti o n. M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
5. 
N e g ati v e pr e g n a n c y t e st o n D a y -1 f or f e m al e s u bj e ct s.
6. 
A b o d y m a s s i n d e x ( B MI) b et w e e n 1 8 t o 3 2 k g/ m 2, i n cl u si v e.
7. 
N o n -s m o k er s, or u s e of 1 0 ci g ar ett e s ( or e q ui v al e nt ni c oti n e -c o nt ai ni n g pr o d u ct) 
p er d a y.
8. 
N e g ati v e a nti -n u cl e ar a nti b o d y ( A N A) t e st; or p o siti v e wit h dil uti o n s n ot gr e at er t h a n 
1: 4 0 a n d wit h n o a s s o ci at e d hi st or y or s y m pt o m s of p ot e nti al c o n n e cti v e ti s s u e 
di s e a s e or ot h er i m m u n e -m e di at e d di s e a s e s.
4. 2. 2. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1. 
A d ult m al e a n d f e m al e p ati e nt s, 1 8 t o 6 5 y e ar s of a g e, i n cl u si v e.
2. 
I nf or m e d of, a n d willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h, all of t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a n d 
t h e i n v e sti g ati o n al n at ur e of t h e st u d y, a n d h a v e si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m 
(I C F) i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
3. 
A B MI b et w e e n 2 1 t o 3 2 k g/ m 2 , i n cl u si v e. M al e
p ati e nt s m u st b e a b o v e 5 5 k g a n d 
f e m al e p at i e nt s a b o v e 4 5 k g b o d y w ei g ht .  
4. 
C H B i nf e cti o n ( p o siti v e t e st f or H B s A g f or m or e t h a n 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 
F or C o h ort 1, 2 , 3 a n d 4 : H B s A g d et e ct a bl e at s cr e e ni n g.
6. 
F or C o h ort 1, 2 a n d 3: O n tr e at m e nt wit h t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e, 
eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n, f or at l e a st 6 m o nt h s. 
F or C o h ort 4: H B V tr e at m e nt n aï v e or n ot o n a n y a nti -H B V tr e at m e nt f or t h e p a st 6 
m o nt h s .
7. 
F or C o h ort 1, 2 a n d 3: H B V D N A < 9 0 I U/ m L f or at l e a st 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n; HB V D N A < 9 0 I U/ m L at s cr e e ni n g b y R o c h e C o b a s a s s a y.
F or C o h ort 4: H B V D N A at s cr e e ni n g 2 1 0 4 I U/ m L f or H B e A g p o siti v e a n d ≥ 2 x 
1 0 3 I U/ m L f or H B e A g n e g ati v e p ati e nt s .
8. 
F or C o h ort 1, 2 a n d 3: Al a ni n e a mi n o tr a n sf er a s e ( A L T) 1. 5 u p p er li mit of n or m al 
( U L N) d uri n g t h e 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n c o nfir m e d b y t w o m e a s ur e m e nt s 
s e p ar at e d b y at l e a st 1 4 d a y s ( o n e of t h e A L T m e a s ur e m e nt s c a n b e d o n e at 
s cr e e ni n g); A L T at s cr e e ni n g 1. 5 U L N. 
F or C o h ort 4: A L T a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T ) at s cr e e ni n g a n d D a y -1 
vi sit: 5 U L N.
9. 
S cr e e ni n g l a b or at or y v al u e s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, c h e mi str y, uri n al y si s) o bt ai n e d 
u p t o 2 8 d a y s pri or t o fir st st u d y tr e at m e nt wit hi n a c c e pt a bl e r a n g e or j u d g e d t o b e 
n ot cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) a n d M e di c al M o nit or.
1 0.
G a m m a gl ut a m yl tr a n s p e pti d a s e ( G G T), al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P), al b u mi n, t ot al 
a n d dir e ct bilir u bi n wit hi n n or m al r a n g e or j u d g e d t o b e n ot cli ni c all y si g nifi c a nt b y 
t h e I n v e sti g at or a n d M e di c al M o nit or at s cr e e ni n g.
1 1.
N e g ati v e A N A t e st, or p o siti v e wit h dil uti o n s n ot gr e at er t h a n 1: 4 0 a n d wit h n o 
a s s o ci at e d hi st or y or s y m pt o m s of p ot e nti al c o n n e cti v e ti s s u e di s e a s e or ot h er 
i m m u n e-m e di at e d di s e a s e s.
1 2.
Li v er bi o p s y, Fi br o s c a n or e q ui v al e nt el a st o gr a p h y t e st o bt ai n e d wit hi n 6
m o nt h s 
pri or t o r a n d o mi z ati o n d e m o n str ati n g li v er di s e a s e c o n si st e nt wit h c hr o ni c H B V 
i nf e cti o n wit h a b s e n c e of cirr h o si s a n d a b s e n c e of e xt e n si v e bri d gi n g fi br o si s 
( cirr h o si s or e xt e n si v e bri d gi n g fi br o sis ar e d efi n e d a s M et a vir 3, r e c o m m e n d e d 
c ut off f or fi br o s c a n 8. 5 k P a).
1 3.
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e t w o a p pr o v e d c o ntr a c e pti v e m et h o d s, of w hi c h o n e 
m u st b e a b arri er m et h o d a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n e st a bli s h e d n o n -b arri er f or m of 
c o ntr a c e pti o n wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d 
f or at l e a st o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.
a. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st -m e n ar c h e al , 
h a s n ot r e a c h e d a p o st -m e n o p a u s al
st at e ( ≥1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
b. 
E x a m pl e s of c o nt r a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of < 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al o c cl u si o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g I U D s, a n d c o p p er I U D s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
c. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. 
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m e t h o d s of c o ntr a c e pti o n.
1 4.
F or m e n: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d ef i n e d b el o w:
a. 
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f em al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or b e willi n g t o u s e t w o m et h o d s of c o ntr a c e pti o n wit h 
t h eir p art n er s, o n e of w hi c h m u st b e a c o n d o m a n d t h e ot h er s h o ul d b e a n 
e st a bli s h e d f or m of c o ntr a c e pti o n, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
o n e m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o. 
Ot h er a c c e pt a bl e f or m s of c o ntr a c e pti o n i n cl u d e v a s e ct o m y, bil at er al t u b al 
o c cl u si o n, I U D or pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s ( e. g. c o ntr a c e pti v e 
pill s). M e n m u st r efr ai n fr o m d o n at i n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
b. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. 
P eri o di c a b sti n e n c e a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.
1 5.
N e g ati v e pr e g n a n c y t e st o n D a y -1 f or f e m al e p ati e nt s.
4. 2. 3 
E x cl u si o n Crit eri a
4. 2. 3. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
H V s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1. 
Pr e g n a nt ( p o siti v e pr e g n a n c y t e st) or l a c t ati n g w o m e n, a n d m al e p art n er s of w o m e n 
w h o ar e pr e g n a nt or l a ct ati n g.
2. 
Hi st or y of i m m u n ol o gi c all y m e di at e d di s e a s e ( e. g., i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
i di o p at hi c t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, l u p u s er yt h e m at o s u s, a ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a, s cl er o d er m a, s e v er e p s ori a si s, r h e u m at oi d art hriti s, m ulti pl e s cl er o si s, or 
a n y ot h er a ut oi m m u n e di s e a s e).
3. 
Hi st or y or s y m pt o m s of a n y cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e i n cl u di n g ( b ut n ot li mit e d t o), 
n e ur ol o gi c al, c ar di o v a s c ul ar, e n d o cri n e, r e s pir at or y, h e p ati c, o c ul ar, or r e n al 
di s or d er ( a s p er i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt).
4. 
P er s o n al or f a mil y hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e or s u d d e n c ar di a c d e at h.
5. 
E vi d e n c e of a n a cti v e or s u s p e ct e d c a n c er or a hi st or y of m ali g n a n c y, w h er e i n t h e 
I n v e sti g at or’ s o pi ni o n, t h er e i s a ri s k of re c urr e n c e.
6. 
Hi st or y of h a vi n g r e c ei v e d or c urr e ntl y r e c ei vi n g a n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c 
(i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e-m o d ul at or y tr e at m e nt (i n cl u di n g s y st e mi c or al or 
i n h al e d c orti c o st er oi d s, I F N or P E G-I F N) wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of 
st u d y dr u g or t h e e x p e ct ati o n t h at s u c h tr e at m e nt will b e n e e d e d at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y. E y e dr o p-c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e 
p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
7. 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt t h yr oi d di s e a s e; al s o, s u bj e ct s wit h cli ni c all y 
si g nifi c a nt el e v at e d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) c o n c e ntr ati o n s at s cr e e ni n g.
8. 
A n y c o nfir m e d cli ni c all y si g nifi c a nt all er gi c r e a cti o n s ( a n a p h yl a xi s) a g ai n st a n y dr u g, 
or m ulti pl e dr u g all er gi e s ( n o n - acti v e h a y f e v er i s a c c e pt a bl e).
9. 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e, e s p e ci all y m aj or d e pr e s si o n 
( si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e i s d efi n e d a s tr e at m e nt wit h a n a nti d e pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a m aj or tr a n q uili z er at t h er a p e uti c d o s e s f or m aj or d e pr e s si o n or 
p s y c h o si s, r e s p e cti v el y, or a n y hi st or y of t h e f oll o wi n g: a s ui ci d e att e m pt, 
h o s pit ali z ati o n f or p s y c hi atri c di s e a s e, or a p eri o d of di s a bilit y d u e t o a p s y c hi atri c 
di s e a s e).
1 0.
Cli ni c all y si g nifi c a nt a c ut e i nf e cti o n, e. g., i nfl u e n z a, l o c a l i nf e cti o n or a n y ot h er 
cli ni c all y si g nifi c a nt ill n e s s wit hi n t w o w e e k s of r a n d o mi z ati o n.
1 1.
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt GI di s e a s e i n cl u di n g i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
p e pti c ul c er di s e a s e, GI h e m orr h a g e. 
1 2.
C o nfir m e d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( B P) gr e at er t h a n 1 4 0 or l e s s t h a n 9 0 m m H g, a n d 
di a st oli c B P gr e at er t h a n 9 0 or l e s s t h a n 5 0 m m H g at s cr e e ni n g ( b a s e d o n t h e 
a v er a g e of 3 s e p ar at e r e sti n g B P m e a s ur e m e nt s, pr o p erl y m e a s ur e d wit h w ell -
m ai nt ai n e d e q ui p m e nt, aft er at l e a st 5 mi n ut e s r e st).
1 3.
Cli ni c all y r el e v a nt E C G a b n or m aliti e s o n s cr e e ni n g E C G: e. g.,
a. 
Q T c i nt er v al ( Q T c F 4 5 0 m s e c or 3 0 0 m s e c )
b. 
N ot a bl e r e sti n g br a d y c ar di a ( H R 4 5 b p m), or H R 9 0 b p m
c. 
Diff er e n c e b et w e e n hi g h e st a n d l o w e st of a n y s cr e e ni n g Q T c > 3 0 m s e c
d. 
E C G s wit h d o c u m e nt e d m a c hi n e err or s i n t h e i nt er v al d ur ati o n a s s e s s m e nt s 
e. 
E C G wit h Q R S a n d / or T -w a v e j u d g e d t o b e u nf a v or a bl e f or a c o n si st e ntl y 
a c c ur at e Q T m e a s ur e m e nt ( e. g., n e ur o m u s c ul ar artif a ct t h at c a n n ot b e r e a dil y 
eli mi n at e d, arr h yt h mi a s, i n di sti n ct Q R S o n s et, l o w a m plit u d e T -w a v e, m er g e d 
T- a n d U -w a v e s, pr o mi n e nt U -w a v e s)
f. 
E vi d e n c e of atri al fi brill ati o n, atri al fl utt er, c o m pl et e b u n dl e br a n c h bl o c k, W olf -
P ar ki n s o n -W h it e S y n dr o m e, or c ar di a c p a c e m a k er.
1 4.
A n y of t h e f oll o wi n g l a b or at or y p ar a m et er s pr i or t o d o si n g: 
a. 
W h it e bl o o d c ell s (W B C) 3 0 0 0 c ell s/ m m 3
b. 
N e utr o p hil c o u nt < 1 5 0 0 c ell s/ m m 3
c. 
Pl at el et c o u nt < 1 4 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3
d. 
A ct i v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( a P T T) 4 0 s e c o n d s, i nt er n ati o n al 
n or m ali z e d r ati o (I N R) 1. 2
e. 
H b 1 2 g/ d L i n f e m al e s or 1 3 g/ d L i n m al e s
1 5.
A b n or m al r e n al f u n cti o n i n cl u di n g s er u m cr e ati ni n e U L N or c al c ul at e d Cr Cl 7 0 
m L/ mi n ( u si n g t h e C o c k cr oft G a ult f or m ul a).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
1 6.
A L T or A S T v al u e s at s cr e e ni n g a b o v e U L N a n d j u d g e d cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e 
I n v e sti g at or.
1 7.
P o siti v e r e s ult s f or a nti-mit o c h o n dri al a nti b o d y ( A M A), a nti -s m o ot h m u s cl e a nti b o d y 
( A S M A) or t h yr oi d p er o xi d a s e a nti b o d y.
1 8.
P o siti v e H e p atiti s A vir u s a nti b o d y ( H A V A b I g M), H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n 
( H B s A g), H e p atiti s C a nti b o d y ( H C V A b), or p o siti v e f or h u m a n i m m u n o d efici e n c y 
vir u s ( HI V) at s cr e e ni n g.
1 9.
A n y ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s at s cr e e ni n g. I n 
t h e c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g m a y 
b e r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli g i bilit y or j u d g e d t o b e cli ni c all y 
irr el e v a nt f or h e alt h y s u bj e ct s.
2 0.
Hi st or y of al c o h ol a b u s e ( c o n s u m pti o n of m or e t h a n 2 st a n d ar d dri n k s p er d a y o n 
a v er a g e; 1 st a n d ar d dri n k 1 0 gr a m s of al c o h ol) a n d/ or dr u g a b u s e wit hi n o n e y e ar 
of  r a n d o mi z ati o n. Al c o h ol c o n s u m pti o n will b e pr o hi bit e d at l e a st 4 8 h o ur s b ef or e 
s cr e e ni n g, 4 8 h o ur s b ef or e a d mi s si o n u ntil di s c h ar g e fr o m t h e cli ni c, a n d 4 8 h o ur s 
b ef or e e a c h s c h e d ul e d vi sit. 
2 1.
P o siti v e t e st f or dr u g s of a b u s e or p o siti v e al c o h ol t e st at s cr e e ni n g or D a y 1.
2 2.
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt c o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, 
or f or w hi c h t h e tr e at m e nt of mi g ht i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at 
w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e s u bj e ct i n
t hi s st u d y.
2 3.
U s e of a n y m e di c ati o n ( pr e s cri pti o n or o v er -t h e-c o u nt er [ O T C], i n cl u di n g h e alt h 
s u p pl e m e nt s, vit a mi n s or h er b al r e m e di e s) wit hi n t h e 2 w e e k s pri or t o t h e fir st 
d o si n g or wit hi n 5 h alf -li v e s of t h e m e di c ati o n pri or t o fir st d o si n g ( w hi c h e v er i s
l o n g er). E x c e pti o n s m a y b e m a d e o n a c a s e-b y -c a s e b a si s f oll o wi n g di s c u s si o n a n d 
a gr e e m e nt b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or.
2 4.
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 9 0 d a y s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.
2 5.
D o n ati o n or l o s s of bl o o d o v er 5 0 0 m L, or a d mi ni str ati o n of a n y bl o o d pr o d u ct, wit hi n 
9 0 d a y s pri or t o st arti n g st u d y m e di c ati o n.
2 6.
S u bj e ct s u n d er j u di ci al s u p er vi si o n, g u ar di a n s hi p or c ur at or s hi p.
2 7.
A n y m e di c al or s o ci al c o n diti o n w hi c h m a y i nt erf er e wit h t h e s u bj e ct’ s a bilit y t o 
c o m p l y wit h t h e st u d y vi sit s c h e d ul e or t h e st u d y a s s e s s m e nt s.
4. 2. 3. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1. 
Pr e g n a nt ( p o siti v e pr e g n a n c y t e st) or l a ct ati n g w o m e n .
2. 
Hi st or y of li v er cirr h o si s. 
3. 
Hi st or y or ot h er e vi d e n c e of bl e e di n g fr o m e s o p h a g e al v ari c e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 
D e c o m p e n s at e d li v er di s e a s e ( e. g., C hil d -P u g h Cl a s s B or C cli ni c al cl a s sifi c ati o n or 
cli ni c al e vi d e n c e s u c h a s a s cit e s or v ari c e s).
5. 
Hi st or y or ot h er e vi d e n c e of a m e di c al c o n diti o n a s s o ci at e d wit h c hr o ni c li v er 
di s e a s e ot h er t h a n H B V i nf e cti o n ( e. g., h e m o c hr o m at o si s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, 
al c o h oli c li v er di s e a s e, t o xi n e x p o s ur e, t h al a s s e mi a, n o n al c o h oli c st e at o -h e p atiti s , 
et c.). A cli n i c al di a g n o si s of f att y li v er i s all o w e d pr o vi d e d t h at n o n-al c o h oli c 
st e at o h e p atiti s ( N A S H) h a s b e e n e x cl u d e d b y li v er bi o p s y .
6. 
D o c u m e nt e d hi st or y or ot h er e vi d e n c e of m et a b oli c li v er di s e a s e wit hi n o n e y e ar of 
r a n d o mi z ati o n.
7. 
P o siti v e t e st f or H e p atiti s A vir u s (I g M a nti -H A V), H e p atiti s C vir u s ( H C V ), H e p atiti s 
D vir u s , H e p atiti s E vir u s ( H E V), or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V).
8. 
E x p e ct e d t o n e e d s y st e mi c a nti vir al t h er a p y ot h er t h a n t h at pr o vi d e d b y t h e st u d y at 
a n y ti m e d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, wit h t h e e x c e pti o n of or al t h er a p y f or 
H er p e s si m pl e x vir u s t y p e I ( H S V I) or H S V II.
9. 
Hi st or y of or s u s pi ci o n of h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a or al p h a f et o pr ot ei n 1 3 n g/ m L 
at s cr e e ni n g.
1 0.
Hi st or y of i m m u n ol o gi c all y m e di at e d di s e a s e ( e. g., i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
i di o p at hi c t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a, l u p u s er yt h e m at o s u s, a ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a, s cl er o d er m a, s e v er e p s ori a si s, r h e u m at oi d art hriti s, m ulti pl e s cl er o si s, or 
a n y ot h er a ut oi m m u n e di s e a s e).
1 1.
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul a r (i n cl u di n g p o st ur al h y p ot e n si o n), 
e n d o cri n e, r e n al, o c ul ar, p ul m o n ar y or n e ur ol o gi c al di s e a s e ( a s p er I n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt). 
1 2.
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt GI di s e a s e i n cl u di n g i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
p e pti c ul c er di s e a s e, GI h e m orr h a g e , or hi st or y of p a n cr e atiti s . 
1 3.
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e, e s p e ci all y m aj or d e pr e s si o n 
( si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e i s d efi n e d a s tr e at m e nt wit h a n a nti d e pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a m aj or tr a n q uili z er at t h er a p e uti c d o s e s f or m aj or d e p r e s si o n or 
p s y c h o si s, r e s p e cti v el y, or a n y hi st or y of t h e f oll o wi n g: a s ui ci d e att e m pt, 
h o s pit ali z ati o n f or p s y c hi atri c di s e a s e, or a p eri o d of di s a bilit y d u e t o a p s y c hi atri c 
di s e a s e).
1 4.
A cti v e or s u s p e ct e d c a n c er or a hi st or y of m ali g n a n c y, w h er e i n t h e I n v e sti g at or’ s 
o pi ni o n, t h er e i s a ri s k of r e c urr e n c e.
1 5.
Hi st or y of h a vi n g r e c ei v e d or c urr e ntl y r e c ei vi n g a n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c 
(i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e-m o d ul at or y tr e at m e nt (i n cl u di n g s y st e mi c or al or 
i n h al e d c orti c o st er oi d s, I F N or P E G-I F N) wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of 
st u d y dr u g or t h e e x p e ct ati o n t h at s u c h tr e at m e nt will b e n e e d e d at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y. E y e dr o p-c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e 
p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
C o h ort 4: C o n c urr e nt H B V tr e at m e nt s.
1 6.
Hi st or y of or g a n tr a n s pl a nt ati o n.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
1 7.
Cli ni c all y si g nifi c a nt t h yr oi d di s e a s e; al s o, p ati e nt s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt el e v at e d 
T S H c o n c e ntr ati o n s at s cr e e ni n g.
1 8.
A n y c o nfir m e d cli ni c all y si g nifi c a nt all er gi c r e a cti o n s ( a n a p h yl a xi s) a g ai n st a n y dr u g, 
or m ulti pl e dr u g all er gi e s ( n o n -a cti v e h a y f e v er i s a c c e pt a bl e).
1 9.
Cli ni c all y si g nifi c a nt a c ut e i nf e cti o n ( e. g., i nfl u e n z a, l o c al i nf e cti o n) or a n y ot h er 
cli ni c all y si g nifi c a nt ill n e s s wit hi n 2 w e e k s of r a n d o mi z ati o n .
2 0.
Cli ni c all y r el e v a nt E C G a b n or m aliti e s o n s cr e e ni n g E C G.
2 1.
A n y of t h e f oll o wi n g l a b or at or y p ar a m et er s at s cr e e ni n g:
a. 
W B C 3, 0 0 0 c ell s/ m m 3
b. 
N e utr o p hil c o u nt < 1 5 0 0 c ell s/ m m 3
c. 
Pl at el et c o u nt < 1 4 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3
d. 
a P T T 4 0 s e c o n d s, I N R 1. 2
e. 
H b 1 2 g/ d L i n f e m al e s or 1 3 g/ d L i n m al e s
2 2.
A b n or m al r e n al f u n cti o n i n cl u di n g s er u m cr e ati ni n e U L N or c al c ul at e d Cr Cl 6 0 
m L/ mi n ( u si n g t h e C o c k cr oft G a ult f or m ul a).
2 3.
P o siti v e r e s ult s f or A M A, A S M A or t h yr oi d p er o xi d a s e a nti b o d y.
2 4.
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 3 0 d a y s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.
2 5.
D o n ati o n or l o s s of bl o o d o v er 5 0 0 m L, or a d mi ni str ati o n of a n y bl o o d pr o d u ct, wit hi n 
9 0 d a y s pri or t o st arti n g st u d y m e di c ati o n.
2 6.
Hi st or y of al c o h ol a b u s e ( c o n s u m pti o n of m or e t h a n 2 st a n d ar d dri n k s p er d a y o n 
a v er a g e; 1 st a n d ar d dri n k 1 0 gr a m s of al c o h ol) a n d/ or dr u g a b u s e wit hi n o n e y e ar 
of  r a n d o mi z ati o n.
2 7.
P o siti v e t e st f or dr u g s of a b u s e or p o siti v e al c o h ol t e st at s cr e e ni n g or D a y -1. F or 
p o siti v e c a n n a bi n oi d s t e st, t h e eli gi bilit y i s at t h e I n v e sti gat or’ s di s cr eti o n.
2 8.
P ati e nt s u n d er j u di ci al s u p er vi si o n, g u ar di a n s hi p or c ur at or s hi p.
2 9.
A n y m e di c al or s o ci al c o n diti o n w hi c h m a y i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o 
c o m pl y wit h t h e st u d y vi sit s c h e d ul e or t h e st u d y a s s e s s m e nt s.
4. 3 
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G
T hi s st u d y i s o b s er v er -bli n d e d. T hi s m e a n s t h at t h e s u bj e ct s ( H V a n d p ati e nt s), t h e 
I n v e sti g at or( s), a n d all i n di vi d u al s i n dir e ct c o nt a ct wit h t h e H V s/ p ati e nt s at t h e 
i n v e sti g ati v e sit e s will b e bli n d e d. F or P art 1 o nl y, t h e p h ar m a c y staff h a n dli n g t h e st u d y 
dr u g di stri b uti o n will b e u n bli n d e d. 
T hi s st u d y i s S p o n s or o p e n; m e m b er s of t h e S p o n s or’ s st u d y t e a m will b e u n bli n d e d. 
T hi s m a y e x cl u d e C R O st aff i n dir e ct c o nt a ct wit h t h e st u d y sit e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 3. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s 
I n e a c h C o h ort of P art 1, 1 0 st u d y s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 4: 1 t o R O 7 0 2 0 5 3 1 or t o 
pl a c e b o. E a c h c o h ort of H V s i n P art 1 will r a n d o mi z e a mi ni m u m of t w o f e m al e s, wit h at 
l e a st o n e f e m al e r e c ei vi n g a cti v e dr u g. 
T h e li st of r a n d o mi z e d tr e at m e nt a s si g n m e n t s will b e g e n er at e d b y R o c h e or it s 
d e si g n e e. T h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt a s si g n m e nt will b e all o c at e d fr o m t h e li st 
s e q u e nti all y t o s u bj e ct s i n t h e or d er i n w hi c h t h e y ar e r a n d o mi z e d. F or e a c h d o s e c o h ort 
(i n S A D o nl y), t h e r a n d o mi z ati o n will b e d e si g n e d s uc h t h at of t h e fir st 2 s u bj e ct s, 1 will 
r e c ei v e a cti v e dr u g, a n d t h e ot h er will r e c ei v e pl a c e b o. T h e r e m ai ni n g 8 s u bj e ct s i n t h e 
c o h ort will b e r a n d o mi z e d s u c h t h at 7 r e c ei v e a cti v e dr u g a n d 1 r e c ei v e s pl a c e b o. T h e 
tr e at m e nt all o c ati o n will b e m a n a g e d b y th e u n bli n d e d p h ar m a ci st a n d will b e b a s e d o n 
t h e r a n d o mi z ati o n c o d e li st.
T o all o w i nf or m e d r e c o m m e n d ati o n s or d e ci si o n s r e g ar di n g t h e d o s e d e ci si o n s i n t hi s 
st u d y, a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of t h e a v ail a bl e d at a o n P K, s el e ct P D, s af et y a n d 
t ol er a bilit y will b e m a d e pri or t o e a c h d o s e d e ci si o n.
I n e x c e pti o n al c a s e s, ( e. g. if d e e m e d i m p ort a nt f or d o s e d e ci si o n s or f or t h e m or e 
t h or o u g h e v al u ati o n of s af et y-r el at e d c o n c er n s t h at m a y i m p a ct d o si n g of f ut ur e s u bj e ct s 
o n t hi s or ot h er c urr e ntl y c o n d u ct e d or s h ortl y t o st art st u di e s i n v ol vi n g a d mi ni str ati o n of 
R O 7 0 2 0 5 3 1) a n d i n t h e i nt er e st of t h e s u bj e ct s’ s af et y, t h e i n v e sti g at or m a y b e 
u n bli n d e d aft er a p pr o v al b y t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st.
T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e a s et of s e al e d tr e at m e nt c o d e s. T h e s e m a y h a v e t h e f or m 
of  s e al e d e n v el o p e s or s cr at c h c o d e s. If t h e i d e ntit y of t h e t e st m e di c ati o n n e e d s t o b e 
k n o w n i n or d er t o m a n a g e t h e s u bj e ct’ s c o n diti o n, t h e tr e at m e nt c o d e f or t h at s u bj e ct 
m a y b e br o k e n.
A s p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e s p o n s or will br e a k t h e tr e at m e nt c o d e 
f or all u n e x p e ct e d S A Es ( s e e S e cti o n 5. 1 ) t h at ar e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
r el at e d t o st u d y dr u g. All tr e at m e nt c o d e br e a k a g e s s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y 
fil e. Tr e at m e nt c o d e s s h o ul d n ot b e br o k e n e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s a n d, if 
p o s si bl e, t h e r e s p o n si bl e cli ni c al p h ar m a c ol o gi st s h o ul d b e c o nt a ct e d b ef or e t h e c o d e i s 
o p e n e d. At t h e fi n al m o nit ori n g vi sit, t h e u n u s e d c o d e l a b el s will b e c o u nt e d a n d c h e c k e d 
a n d a st at e m e nt t o t h e eff e ct t h at all ar e i nt a ct ( or n ot a s t h e c a s e m a y b e) will b e m a d e 
b y t h e m o nit or; t hi s st at e m e nt will b e i n cl u d e d or r ef err e d t o i n t h e fi n al st u d y r e p ort. All 
c o d e l a b el s will b e d e str o y e d b y t h e i n v e sti g at or sit e aft er v erifi c ati o n b y t h e st u d y 
m o nit or, a n d o n c e p er mi s si o n i s gr a nt e d b y R o c h e.
W h e n e v er di s cl o s ur e of t h e i d e ntit y of t h e t e st m e di c ati o n i s n e c e s s ar y, a d e q u at e 
pr o c e d ur e s will b e i n pl a c e t o e n s ur e i nt e grit y of t h e d at a. A n y u n bli n di n g at t h e 
i n v e sti g ati n g sit e, will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e p ort wit h d at e, r e a s o n f or i d e ntif yi n g 
t h e dr u g a n d t h e n a m e of all t h e p er s o n( s) w h o h a d t o b e u n bli n d e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 3. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s 
I n e a c h C o h ort of P art 2, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 4: 1 t o R O 7 0 2 0 5 3 1 or t o pl a c e b o. 
E a c h c o h ort of p ati e nt s i n P art 2 will r a n d o mi z e a mi ni m u m of t w o f e m al e s, wit h at l e a st 
o n e f e m al e r e c ei vi n g a cti v e dr u g. T h e p ati e nt r a n d o mi z ati o n n u m b er s will b e g e n er at e d 
b y t h e i nt er a cti v e v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m (I x R S) a c c or di n g t o s p e cifi c ati o n s 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or t o t h e e xt er n al r a n d o mi z ati o n v e n d or. P ati e nt s a n d all st u d y sit e 
p er s o n n el will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt t hr o u g h o ut t h e P art 2 of t h e st u d y u ntil 
all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h eir tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e d pr e m at ur el y. M e m b er s 
of  t h e S p o n s or’ s st u d y t e a m will b e u n bli n d e d. T hi s m a y e x cl u d e C R O st aff i n dir e ct 
c o nt a ct wit h t h e st u d y sit e s.
If u n bli n di n g at t h e sit e i s n e c e s s ar y f or p ati e nt m a n a g e m e nt (i n t h e c a s e of a n S A E), t h e 
I n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S. Tr e at m e nt 
c o d e s s h o ul d n ot b e br o k e n e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s. If t h e I n v e sti g at or wi s h e s t o 
k n o w t h e i d e ntit y of t h e st u d y dr u g f or a n y ot h er r e a s o n, h e or s h e s h o ul d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or dir e ctl y b ef or e t h e c o d e i s br o k e n, if p o s si bl e. T h e I n v e sti g at or s h o ul d 
d o c u m e nt a n d pr o vi d e a n e x pl a n ati o n f or a n y pr e m at ur e u n bli n di n g ( e. g., a c ci d e nt al 
u n bli n di n g, u n bli n di n g d u e t o a S A E).
A s p er H e alt h A ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or wil l br e a k t h e tr e at m e nt 
c o d e f or all u n e x p e ct e d S A E s ( s e e S e cti o n 5. 1 ) t h at ar e c o n si d er e d b y t h e I n v e sti g at or 
t o b e r el at e d t o st u d y dr u g.
W h e n e v er di s cl o s ur e of t h e i d e ntit y of t h e t e st m e di c ati o n i s n e c e s s ar y, a d e q u at e 
pr o c e d ur e s will b e i n pl a c e t o e n s ur e i nt e grit y of t h e d at a. A n y u n bli n di n g at t h e 
i n v e sti g ati n g sit e e n d, will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e p ort wit h d at e, r e a s o n f or 
i d e ntif yi n g t h e dr u g a n d t h e n a m e of all t h e p er s o n( s) w h o h a d t o b e u n bli n d e d.
4. 4 
S T U D Y T R E A T M E N T
4. 4. 1 
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 4. 1. 1 
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d Pl a c e b o
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d pl a c e b o will b e s u p pli e d b y R o c h e.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct (I M P): H ar d g el ati n c a p s ul e f or or al a d mi ni str ati o n 
c o nt ai ni n g 1 m g, 1 0 m g, or 1 0 0 m g of R O 7 0 2 0 5 3 1 dr u g s u b st a n c e.
Pl a c e b o: H ar d g el ati n c a p s ul e i d e nti c al i n si z e a n d a p p e ar a n c e t o t h e c orr e s p o n di n g 
a cti v e c a p s ul e s, c o nt ai ni n g mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e of c o m p e n di al gr a d e b ut n o a cti v e 
s u b st a n c e.
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e cli ni c al tri al s u p pli e s d e p art m e nt 
a n d b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, dr u g 
i d e ntifi c ati o n a n d d o s a g e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of t h e st u d y m e di c ati o n will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.
T h e st u d y dr u g m u st b e st or e d a c c or di n g t o t h e d et ail s o n t h e pr o d u ct l a b el: “ St or e at 
2° C 8° C, pr ot e ct fr o m li g ht a n d m oi st ur e”.
U p o n arri v al of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s at t h e sit e, sit e p er s o n n el s h o ul d c h e c k t h e m f or 
d a m a g e a n d v erif y pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, i nt e grit y of s e al s a n d t e m p er at ur e c o n diti o n s, 
a n d r e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e m o nit or u p o n di s c o v er y.
F or f urt h er d et ail s, r ef er t o t h e R O 7 0 2 0 5 3 1 I B .
4. 4. 1. 2   
N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s 
T e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir a n d t el bi v u di n e ar e m ar k et e d dr u g s a n d will b e u s e d i n t h e 
C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e st u d y f or a n a ut h ori z e d i n di c ati o n p er l o c al l a b el. T h e y 
ar e n ot c o n si d er e d a s I M P s. 
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt a n d f oll o w -u p p eri o d s, p ati e nt s i n C o h ort s 1, 2 a n d 3 will 
c o nti n u e t h e u s e of t h e N U C s a s pr e s cri b e d b y e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n a n d f oll o wi n g 
t h e g e n er al w ar ni n g s a n d pr e c a uti o n s i n t h e l o c al l a b el s. 
4. 4. 2 
D o s a g e, A d mi ni str ati o n a n d C o m pli a n c e
4. 4. 2. 1 
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d Pl a c e b o
B ot h R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y i n c a p s ul e s. 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
I n t h e S A D c o h ort s, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y t o t h e 
s u bj e ct s b y i n v e sti g ati o n al st aff o n t h e m or ni n g of D a y 1 aft er a n o v er ni g ht f a st of at 
l e a st 1 0 h o ur s. S u bj e ct s i n S A D c o h ort s will n ot e at f or 4 h o ur s aft er t h e d o s e i s 
a d mi ni st er e d. W a t er will b e all o w e d a d li bit u m u ntil o n e h o ur pri or t o d o si n g a n d aft er 
o n e h o ur p o st -d o si n g. A p pr o xi m at el y 4 h o ur s aft er d o si n g, s u bj e ct s will b e a d mi ni st er e d 
l u n c h. T h e S A D p orti o n of t h e st u d y will i n cl u d e a n a d a pti v e n u m b er of c o h ort s 
( a p pr o xi m at el y ei g ht). E a c h d o s e c o h ort will i n cl u d e 1 0 s u bj e ct s ( 8 a cti v e a n d 2 pl a c e b o). 
T h e a nti ci p at e d d o s e -e s c al ati o n s e q u e n c e f or S A D i s 3 m g, 1 0
m g,
2 0 m g, 4 0 m g, 6 0 
m g, 1 0 0
m g, 1 4 0 m g, a n d 1 7 0 m g. 
T h e st arti n g d o s e of 3 m g R O 7 0 2 0 5 3 1 will b e a d mi ni st er e d a s t hr e e 1
m g c a p s ul e s. All 
ot h er d o s e s will b e a d mi ni st er e d a s a c o m bi n ati o n of 1 m g, 1 0
m g or 1 0 0
m g c a p s ul e s 
wit h t h e r e q ui sit e n u m b er of c a p s ul e s b ei n g a d mi ni st er e d p er s p e cifi c d o s e c o h ort. 
S h o ul d a n i nt er m e di at e d o s e b e r e q uir e d d u e t o a c h a n g e i n t h e a nti ci p at e d 
d o s e -e s c al ati o n, t h e d o s e will b e c o m p o s e d of t h e a p pr o pri at e c o m bi n ati o n of 1 m g, 
1 0 m g a n d 1 0 0 m g c a p s ul e s.
I n t h e M A D c o h ort s, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y t o t h e 
s u bj e ct s b y i n v e sti g ati o n al st aff Q O D fr o m D a y 1 t hr o u g h t o D a y 1 3. I n t ot al, s e v e n 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
d o s e s will b e gi v e n wit h st u d y dr u g a d mi ni str ati o n o n D a y 1, D a y 3, D a y 5, D a y 7, D a y 9, 
D a y 1 1, a n d D a y 1 3. E a c h d o s e will b e gi v e n i n a f a st e d st at e ( aft er a n o v er ni g ht f a st of 
at l e a st 1 0 h o ur s). W at er will b e all o w e d a d li bit u m u ntil o n e h o ur pri or t o d o si n g a n d 
af t er o n e h o ur p o st d o si n g. S u bj e ct s will n ot e at f or 4 h o ur s aft er e a c h d o s e i s 
a d mi ni st er e d. T h e M A D p orti o n of t h e st u d y will i n cl u d e a n a d a pti v e n u m b er of c o h ort s 
( a p pr o xi m at el y t hr e e). E a c h d o s e c o h ort will i n cl u d e 1 0 s u bj e ct s ( 8 a cti v e a n d 2 pl a c e b o). 
D o s e l e v el s f or M A D p orti o n of t h e st u d y will b e d efi n e d d uri n g t h e st u d y c o n d u ct b a s e d 
o n e m er gi n g s af et y a n d t ol er a bilit y d at a fr o m t h e S A D p orti o n of t h e st u d y.
D o s e s i n H V s will b e gi v e n or all y wit h 2 4 0 m L of w at er. A d diti o n al a m o u nt s of w at er u p 
t o 1 0 0 m L c o ul d b e gi v e n t o a s si st d o s e a d mi ni str ati o n o nl y if n e e d e d. 
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g will pr e p ar e t h e c orr e ct 
d o s e a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e. T hi s i n di vi d u al will writ e t h e d at e 
di s p e n s e d a n d s u bj e ct n u m b er a n d i niti al s o n t h e st u d y dr u g vi al l a b e l a n d o n t h e Dr u g 
A c c o u nt a bilit y R e c or d. T hi s i n di vi d u al will al s o r e c or d t h e st u d y dr u g b at c h or l ot n u m b er 
r e c ei v e d b y e a c h s u bj e ct d uri n g t h e st u d y. 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
I n P art 2, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d or all y t o p ati e nt s e v er y 
ot h er d a y fr o m D a y 1 t hr o u g h t o D a y 4 1 ( u nless i n C o h ort 4 i n c ase of Q W d osi n g as
d ose m o dific ati o n) . I n t ot al, u p t o 2 1 d o s e s will b e gi v e n. T h e d o s e l e v el f or t h e C o h ort 
1 i n p ati e nt s will b e d et er mi n e d u p o n c o m pl eti o n of P art 1 ( s e e S e cti o n 3. 1. 2. 2 ). T h e 
n u m b er of c a p s ul e s p er i nt a k e will r efl e ct t h e d o s e l e v el f or a c o h ort a n d will b e d efi n e d 
pri or t o d o si n g of t h e fir st p ati e nt i n a c o h ort. F or e v er y st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, t h e 
d o s e will b e c o m p o s e d of t h e a p pr o pri at e c o m bi n ati o n of 1 m g, 1 0 m g a n d 1 0 0 m g 
c a p s ul e s. 
C o h ort s 1, 2, a n d 3 will i n cl u d e 1 0 p ati e nt s ( 8 a cti v e a n d 2 pl a c e b o). E v er y d o s e will b e 
g i v e n i n t h e f a st e d st at e ( p ati e nt s will n ot e at 2 h o ur s b ef or e a n d 2 h o ur s aft er d o si n g). 
C o h ort 4 will i ncl u de u p t o 1 5 p atie nts ( 8 t o 1 2 acti ve a n d 2 t o 3 pl a ce b o).
I n C o h ort s 1, 2 a n d 3, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d t o g et h er 
wit h p ati e nt’ s N U C tr e at m e nt (t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e eit h er a s 
si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n). N U C( s) will b e a d mi ni st er e d p er l o c al l a b el. O n t h e d a y 
of  st u d y vi sit s, p ati e nt s will t a k e st u d y tr e at m e nt t o g et h er wit h N U C( s) i n cli ni c.
I n C o h ort 4, R O 7 0 2 0 5 3 1 or m at c hi n g pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d al o n e.
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g will di s p e n s e t o t h e 
p ati e nt t h e c orr e ct b ottl e s of R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d/ or m at c hi n g pl a c e b o a c c or di n g t o t h e I x R S 
a s si g n m e nt . T hi s i n di vi d u al will writ e t h e d at e di s p e n s e d a n d p ati e nt n u m b er o n t h e 
st u d y dr u g b ottl e l a b el a n d o n t h e Dr u g A c c o u nt a bilit y R e c or d. T hi s i n di vi d u al will al s o 
r e c or d t h e st u d y dr u g b at c h or l ot n u m b er r e c ei v e d b y e a c h p ati e nt d uri n g t h e st u d y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 7 .
A c c o u nt a bilit y a n d p ati e nt c o m pli a n c e will b e a s s e s s e d b y m ai nt ai ni n g a d e q u at e st u d y 
dr u g di s p e n si n g r e c or d s. I nf or m ati o n a b o ut p ati e nt c o m pli a n c e s h o ul d b e c a pt ur e d i n a n 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). T h e d at a s h o ul d i n cl u d e i nf or m ati o n a b o ut a n y 
mi s si n g d o s e s or ot h er d o si n g err or s t hr o u g h o ut tr e at m e nt p eri o d. 
P ati e nt s s h o ul d bri n g all b ottl e s of t h e st u d y dr u g t o t h e sit e at e v er y st u d y vi sit w h e n 
st u d y dr u g i s t a k e n at t h e cli ni c (i. e., D a y s 3, 7, 2 1 , 4 1 [ a n d a d diti o n all y o n D a y s 5, 1 5 ,
a n d 3 5 f or C o h ort 4 o nl y]). P ati e nt s will r et ur n all b ottl e s t o t h e sit e aft er t h e l a st d o s e of 
t h e st u d y dr u g. P ati e nt s will b e a s k e d at e v er y vi sit d uri n g tr e at m e nt p eri o d a b o ut t h eir 
i nt a k e of t h e st u d y dr u g at h o m e.
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at d o si n g i s a d mi ni st er e d i n c o m pli a n c e 
wit h t h e pr ot o c ol. D el e g ati o n of t hi s t a s k m u st b e cl e arl y d o c u m e nt e d a n d a p pr o v e d b y 
t h e I n v e sti g at or.
4. 4. 2. 2   
N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s 
I n C o h ort s 1, 2 a n d 3 of P art 2 of t h e st u d y, e nr oll e d p ati e nt s will b e o n t e n of o vir, 
e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e, eit h er a s si n gl e a g e nt s or i n c o m b i n ati o n, f or at l e a st 6 
m o nt h s b ef or e e nt eri n g t h e st u d y. All p ati e nt s will c o nti n u e t h eir o n g oi n g tr e at m e nt wit h 
N U C s d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d d uri n g t h e st u d y f oll o w -u p p eri o d a s 
pr e s cri b e d b y e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n.
N U C s will b e a d mi ni st e r e d a s n o n-I MP or all y o n c e d ail y p er l o c al l a b el ( S e e pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n f or: t e n of o vir, e nt e c a vir , a d ef o vir , t el bi v u di n e). O n t h e d a y of R O 7 0 2 0 5 3 1 
i nt a k e, N U C( s) will b e t a k e n t o g et h er wit h st u d y tr e at m e nt i n t h e f a st e d st at e ( p ati e nt s 
will n ot e at 2 h o ur s b ef or e a n d 2 h o ur s aft er d o si n g). O n t h e d a y of st u d y vi sit s, p ati e nt s 
will t a k e t h eir N U C tr e at m e nt i n cli ni c. 
N o dr u g a c c o u nt a bilit y will b e p erf or m e d wit h N U C s. H o w e v er, N U C a d mi ni str ati o n 
d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g t h e f oll o w -u p p eri o d, s h o ul d b e c a pt ur e d i n sit e 
d o c u m e nt ati o n a n d e C R F. T hi s i nf or m ati o n s h o ul d i n cl u d e i nf or m ati o n a b o ut a n y 
mi s si n g d o s e s d uri n g tr e at m e nt a n d f oll o w -u p p eri o d. P ati e nt s will b e a s k e d at e v er y vi sit 
a b o ut t h eir i nt a k e of N U C( s) at h o m e.
4. 4. 2. 3 
D o s e M o difi c ati o n
R O 7 0 2 0 5 3 1 D o s e M o difi c ati o n f or I n di vi d u al H e alt h y  V ol u nt e er s or P ati e nt s
D o s e m o difi c ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 will n ot b e p erf or m e d i n i n di vi d u al H V s ( P art 1 M A D) or 
p ati e nt s ( P art 2 ) i n C o h orts 1, 2 a n d 3. F or p atie nts w h o are tre at me nt n aï ve ( P art 2 
C o h ort 4) , d ose m o dific ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 is all o we d. F urt her det ails are pr o vi de d i n 
S ecti o n 5. 2. 1 ).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e s D o s e M o difi c ati o n ( P art 2 C o h ort s 1, 2 a n d 3)
D o s e m o difi c ati o n of t e n of o vir, e nt e c a vir, a d ef o vir, or t el bi v u di n e i s n ot e x p e ct e d d uri n g 
t hi s st u d y. 
4. 4. 3 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d m at c hi n g pl a c e b o will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. T h e i n v e sti g ati o n al 
sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s, t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt. 
A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o ntr ol of dr u g s u n d er i n v e sti g ati o n. A d e q u at e 
r e c or d s of t h e r e c ei pt ( e. g., Dr u g R e c ei pt R e c or d) a n d di s p o siti o n ( e. g., Dr u g Di s p e n si n g 
L o g) of t h e st u d y dr u g m u st b e m ai nt ai n e d. T h e Dr u g Di s p e n si n g L o g m u st b e k e pt 
c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:
 
T h e i d e ntifi c ati o n of t h e H V/ p ati e nt t o w h o m t h e st u d y dr u g w a s di s p e n s e d (f or 
e x a m pl e s u bj e ct s i niti al s a n d d at e of birt h).
 
T h e d at e( s), q u a ntit y of t h e st u d y dr u g di s p e n s e d t o t h e H V/ p ati e nt.
 
T h e d at e( s) a n d q u a ntit y of t h e st u d y dr u g r et ur n e d b y t h e H V/ p ati e nt.
All r e c or d s a n d dr u g s u p pli e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y t h e Cli ni c al Tri al 
M o nit or at e v er y m o nit ori n g vi sit.
I MP will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n. T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
S p o n s or. L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of u s e d 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f or s af et y r e a so n s. I n t h e s e c a s e s, it m a y b e 
a c c e pt a bl e f or i n v e sti g ati o n al st u d y sit e st aff t o d e str o y di s p e n s e d i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct b ef or e a m o nit ori n g i n s p e cti o n pr o vi d e d t h at s o ur c e d o c u m e nt v erifi c ati o n i s 
p erf or m e d o n t h e r e m ai ni n g i n v e nt or y a n d r e c o n cil e d a g a i n st t h e d o c u m e nt ati o n of 
q u a ntit y s hi p p e d, di s p e n s e d, r et ur n e d, d e str o y e d a n d pr o vi d e d t h at a d e q u at e st or a g e 
a n d i nt e grit y of dr u g h a s b e e n c o nfir m e d. Wr itt e n a ut h ori z ati o n m u st b e o bt ai n e d fr o m 
t h e s p o n s or at st u d y st art u p b ef or e d e str u cti o n.
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
Wr itt e n d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n m u st c o nt ai n t h e f oll o wi n g:
 
I d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct d e str o y e d
 
Q u a ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct d e str o y e d
 
D at e of d e str u cti o n

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
M et h o d of d e str u cti o n
 
N a m e a n d si g n at ur e of r e s p o n si bl e p er s o n [ or c o m p a n y] w h o d e str o y e d 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct
A c c ur at e r e c or d s of all I M P r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 4. 3. 1 
M e di c ati o n A d h er e n c e a n d R e mi n d er S y st e m
T h e i nfor m ati o n pr o vi d e d i n t hi s d o c u m e nt i s t h e pr o p ert y of  Ai C ur e (“ Pl atf or m Pr o vi d er”), 
a n d s h o ul d n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e Pl atf or m 
Pr o vi d er, e x c e pt t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o e n s ur e a d e q u at e c o n d u ct of t h e St u d y.
T hi s St u d y mi g ht e m pl o y a m e di c ati o n a d h er e n c e m o nit ori n g pl atf or m (“ Pl atf or m”) f or 
p ati e nt s i n C o h ort 4 of P art 2 of t h e st u d y. T h e Pl atf or m u s e s artifi ci al i nt elli g e n c e o n 
s m art p h o n e s t o c o nfir m m e di c ati o n i n g e sti o n. I n a d diti o n, b uilt -i n r e mi n d er s a n d a 
c o m m u ni c ati o n s y st e m all o w r e al -ti m e i nt er v e nti o n i n c a s e of dr u g i nt err u pti o n s. 
U s e of t hi s Pl atf or m will i n n o w a y s u p er s e d e or r e pl a c e t h e p h y si ci a n a n d/ or pr e s cri b e d 
m e di c ati o n pr ot o c ol of t h e p ati e nt s. B e c a u s e t h e Pl atf or m d o e s n ot c h a n g e t h e 
m e di c ati o n pr ot o c ol of t h e p ati e nt s, b ut r at h er e n c o ur a g e s a d h er e n c e t o t h e pr e d efi n e d 
pr ot o c ol, u s e of t hi s Pl atf or m pr e s e nt s mi ni m al ri s k t o t h e p ati e nt s. U s e of t h e Pl atf or m 
mi g ht b e r e q uir e d f or s u bj e ct s i n C o h ort 4 of P art 2 t h e st u d y.
T h e m o nit ori n g Pl atf or m r e q uir e s t h at p ati e nt s t a k e e a c h d o s e of t h e m e di c ati o n w hil e 
u si n g a s m art p h o n e. T h e Pl atf or m will b e pr o vi d e d t o p ati e nt s pr el o a d e d o n a 
s m art p h o n e, or p ati e nt s will d o w nl o a d t h e Pl atf or m o nt o t h eir o w n m o bil e d e vi c e d uri n g 
t h e fir st vi sit. 
W h e n at h o m e, St u d y p ati e nt s will r e c ei v e a m e di c ati o n r e mi n d er at a ti m e wit hi n a 
pr e d efi n e d wi n d o w. T hi s n otifi c ati o n r e mi n d s p ati e nt s t o t a k e t h eir m e di c ati o n d o s e w hil e 
u si n g t h e Pl atf or m. P ati e nt s will f oll o w a s eri e s of pr e s cri b e d st e p s i n fr o nt of t h e fr o nt -
f a ci n g w e b c a m t o vi s u all y c o nfir m t h eir i n g e sti o n of t h e m e di c ati o n. T h e a p pli c ati o n o n 
t h e s m art p h o n e will m a k e a n a ut o m at e d d et er mi n ati o n of w h et h er t h e p ati e nt h a s 
pr o p erl y t a k e n t h eir m e di c ati o n at t h e pr e s cri b e d ti m e. T h er e i s n o n e e d f or a h e alt h c ar e 
pr o vi d er t o r e vi e w t h e a d mi ni str ati o n, n or w o ul d a h e alt h c ar e pr o vi d er n e e d t o b e 
a v ail a bl e at t h e ti m e t h e p ati e nt t a k e s t h eir m e di c ati o n. T h e a m o u nt of g ui d a n c e t h at t h e 
d e vi c e pr o vi d e s t o t h e p ati e nt i s a ut o m ati c all y r e d u c e d a s t h e p ati e nt b e c o m e s m or e 
pr ofi ci e nt at u si n g t h e a p pli c ati o n.  If at a n y ti m e t h e p ati e nt i s u n a bl e t o u s e t h e f ull 
vi s u al c o nfir m ati o n, t h e p ati e nt will b e a bl e t o s elf -r e p ort t a ki n g t h e st u d y dr u g u si n g t h e 
Ai C ur e s y st e m.
Aft er t h e d e vi c e c o nfir m s pr o p er m e di c ati o n i n g e sti o n, a n y vi d e o r e c or di n g s will b e 
e n cr y pt e d a n d tr a n s mitt e d t o a s e c ur e c e ntr ali z e d l o c ati o n f or f urt h er a n al y si s, i n cl u di n g 
t e sti n g f or d u plic at e e nr oll m e nt. T h e c a pt ur e d d at a a n d vi d e o ar e r e vi e w a bl e t hr o u g h a 
r ol e s a n d r ul e s r e stri ct e d s y st e m e n s uri n g pri v a c y of t h e i nf or m ati o n i n a c c or d a n c e wit h 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
U. S. a n d a p pli c a bl e E ur o p e a n d at a pri v a c y l a w s, i n cl u di n g G e n er al D at a Pr ot e cti o n 
R e g ul ati o n ( G D P R) ( E U) 2 0 1 6/ 6 7 9. 
P h o n e n u m b er s of t h e p ati e nt s m a y al s o b e c oll e ct e d a n d st or e d i n a n e n cr y pt e d 
m a n n er. St ori n g t h e p h o n e n u m b er s will all o w f or dir e ct c o m m u ni c ati o n wit h p ati e nt s, 
i n cl u di n g a ut o m at e d m e s s a gi n g fr o m t h e Pl atf or m d e vi c e a n d c o nt a ct b y h e alt h c ar e 
pr o vi d er s or ot h er m o nit ori n g p er s o n n el. At n o ti m e i s t h e p h o n e n u m b er vi si bl e t o 
h e alt h c ar e pr o vi d er s or m o nit ori n g p er s o n n el. I n di vi d u al s o ut si d e t h e cli ni c al sit e s will n ot 
b e pr o vi d e d wit h p ati e nt n a m e s, n or will t h e y b e gi v e n a c c e s s t o p ati e n t m e di c al r e c or d s.
T h e Pl atf or m m a y pr o vi d e si g nifi c a nt b e n efit s t o St u d y p ati e nt s a s w ell a s t o t h e ot h er 
st a k e h ol d er s i n t h e tri al. P ati e nt s will b e n efit fr o m r a pi d a n d t ail or e d i nt er v e nti o n i n c a s e 
of  n o n-a d h er e n c e ( dr u g i nt err u pti o n s) wit h o ut h a vi n g t o vi sit t h e cli ni c f or u n s c h e d ul e d 
vi sit s. H e alt h c ar e pr o vi d er s will h a v e a c c e s s t o r e al -ti m e a n d c o nti n u o u s a d h er e n c e d at a 
wit h o ut h a vi n g t o r el y o n s elf -r e p ort e d d at a or fr e q u e nt st u d y vi sit s b y p ati e nt s. P ati e nt s 
w h o r e g ul arl y f ail t o t a k e t h eir m e di c ati o n will b e c o nt a ct e d b y h e alt h c ar e pr o vi d er s or 
ot h er St u d y m o nit ori n g p er s o n n el f or r etr ai ni n g.
4. 4. 3. 1. 1 
P ati e nt Ri s k
T h e Pl atf or m pr o vi d e s n o m or e t h a n mi ni m al ri s k t o p ati e nt s. T hi s pr ot o c ol o nl y 
i ntr o d u c e s a s m art p h o n e-b a s e d m o nit ori n g a p pli c ati o n t h at pr o m pt s t h e u s er t o t a k e 
t h eir m e di c ati o n, v erifi e s i n g e sti o n, a n d st or e s e n cr y pt e d d at a s e c ur el y f or a n al y si s. U s e 
of  t h e Pl atf or m d o e s n ot aff e ct titr ati o n, d o s a g e, r o ut e of a d mi ni str ati o n or tr e at m e nt 
d ur ati o n. 
All St u d y d at a, i n cl u di n g a n y i d e ntifi a bl e p ati e n t i nf or m ati o n, will b e o bt ai n e d a n d 
e n cr y pt e d b y t h e a p pli c ati o n. P ati e nt s will b e c o d e d a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol a n d t h eir 
i d e ntit y will n ot b e st or e d wit h t h e St u d y d at a o bt ai n e d. Aft er t h e p ati e nt h a s t a k e n t h e 
m e di c ati o n a n d c o nfir m ati o n of pr o p er i n g e sti o n h a s b e e n c o m pl et e d, t h e e n cr y pt e d d at a 
will b e a ut o m ati c all y f or w ar d e d t o a s e c ur e s er v er. T h e s er v er i s c o m pli a nt wit h t h e 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) a n d E ur o p e a n d at a pri v a c y 
l a w s, i n cl u di n g G e n er al D at a Pr ot e cti o n R e g ul ati o n ( G D P R) ( E U) 2 0 1 6/ 6 7 9, w hi c h 
pr ot e ct s t h e pri v a c y a n d s e c urit y of h e alt h c ar e a n d ot h er p er s o n al i nf or m ati o n. T h e d at a 
will b e s e c ur el y st or e d a n d o nl y a c c e s si bl e t o h e alt h c ar e pr o vi d er s a n d ot h er a ut h ori z e d 
p er s o n n el o n a n e e d -t o-k n o w b a si s t hr o u g h t w o -w a y a ut h e nti c ati o n. 
T h e d at a m a y al s o b e r et ai n e d i n a s e c ur e m a n n er b e y o n d t h e t er m of t h e tri al a n d 
utili z e d t o i m pr o v e t h e o p er ati o n of t h e Pl atf or m, c at e g ori z e a d h er e n c e a cti vit y b y 
di s e a s e st at e or ot h er u s ef ul c at e g ori e s, a n d/ or f or r e g ul at o r y fili n g s b y t h e Pl atf or m 
Pr o vi d er t o s u p p ort f ut ur e a p pli c ati o n s f or t h e Pl atf or m Pr o vi d er’ s pr o d u ct. I n di vi d u al s 
w h o ar e n ot a s s o ci at e d wit h t h e c ar e a n d tr e at m e nt of p ati e nt s will n ot h a v e a c c e s s t o 
p ati e nt i d e ntit y or a n y m e di c al r e c or d s. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 4. 3. 1. 2 
P ati e nt C o n fi d e nti alit y
T h e Pl atf or m Pr o vi d er will pr ot e ct p ati e nt s’ p er s o n al i nf or m ati o n t o t h e f ull e xt e nt 
r e q uir e d b y l a w. H o w e v er, i nf or m ati o n fr o m t hi s St u d y, i n cl u di n g a n y d e -i d e ntifi e d vi d e o 
r e c or di n g( s) of p ati e nt p erf or m a n c e of v ari o u s a cti o n s, m a y b e s u b mitt e d t o t h e St u d y 
sit e, a n d p ot e nti all y t o t h e U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A). B ot h i nf or m ati o n 
o bt ai n e d b y t h e a p pli c ati o n, a n d i nf or m ati o n i n t h e p ati e nt I nf or m e d C o n s e nt, m a y b e 
e x a mi n e d b y t h e St u d y sit e or t h e St u d y sit e’ s r e pr e s e nt ati v e s, a n d m a y al s o b e 
r e vi e w e d b y t h e F D A a n d ot h er r e g ul at or y a g e n ci e s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d( s) a n d or 
Et hi c s C o m mitt e e( s). All of t h e s e p arti e s ar e b o u n d t o s af e g u ar d t h e ri g ht s, s af et y a n d 
w e ll-b ei n g of all cli ni c al tri al p ati e nt s, a n d t o m ai nt ai n all i nf o r m ati o n i n c o nfi d e n c e, wit h 
s p e ci al c o n si d er ati o n gi v e n t o tri al s t h at m a y i n cl u d e v ul n er a bl e p ati e nt s.
T h e r e s ult s of t hi s r e s e ar c h pr oj e ct m a y b e pr e s e nt e d at m e eti n g s or i n p u bli c ati o n s; 
h o w e v er, s p e cifi c p ati e nt s will n ot b e i d e ntifi e d b y n a m e i n t h e s e pr e s e nt ati o n s a n d/ or 
p u bli c ati o n s. I nf or m ati o n fr o m t hi s St u d y m a y al s o b e r et ai n e d i n a n e n cr y pt e d m a n n er 
b y t h e Pl atf or m Pr o vi d er f or t h e p ur p o s e of i m pr o vi n g t h e Pl atf or m, t o all o w f or f ut ur e 
a n al y si s of v ari o u s f a ci al a n d ot h er p ar a m et er s, t h e r e p orti n g of hi g h l e v el st ati sti c al 
a n al y si s of t h e Pl atf or m, t o i m pr o v e t h e i nt er n al w or ki n g s of t h e s y st e m r u n ni n g o n t h e 
s m art p h o n e d e vi c e, or f or r e g ul at or y fili n g s b y t h e Pl atf or m Pr o vi d er t o s u p p ort f ut ur e 
a p pli c ati o n s f or t h e Pr o vi d er’ s pr o d u ct.
4. 5 
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
4. 5. 1 
P er mitt e d T h er a p y  
4. 5. 1. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
A s a g e n er al r ul e, n o c o n c o mit a nt m e di c ati o n (i n cl u di n g h e alt h s u p pl e m e nt s, vit a mi n s or 
h er b al r e m e di e s) will b e p er mitt e d, u nl e s s t h e r ati o n al e f or u s e i s di s c u s s e d b et w e e n t h e 
I n v e sti g at or a n d S p o n s or a n d i s cl e arl y d o c u m e nt e d. T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e 
e x c e pti o n s:
 
M e di c ati o n s u s e d t o tr e at A E s m a y o nl y b e pr e s cri b e d aft er c o n s ult ati o n wit h t h e 
S p o n s or ( wit h t h e e x c e pti o n of a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol), u nl e s s t h er e i s a 
m e di c al n e e d t o e n s ur e t h e w ell -b ei n g of t h e s u bj e ct t h at s h o ul d n ot b e d el a y e d. All 
t h er a p y a n d/ or m e di c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e A Es s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A E e C R F.
 
H or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y ( H R T), c o nti n u e u si n g if i niti at e d t w o m o nt h s pri or t o 
st u d y st ar t.
 
A c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol i s all o w e d u p t o a m a xi m u m d o s e of 2 g p er d a y. 
D uri n g t h e p eri o d of c o nfi n e m e nt t o t h e cli ni c al r e s e ar c h u nit, s u bj e ct s will b e 
r e stri ct e d fr o m t h e u s e of a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol a n d ot h er n o n-pr e s cri pti o n 
m e di c ati o n s b e gi n ni n g 4 h o ur s pri or t o d o si n g t hr o u g h 4 h o ur s aft er d o si n g u nl e s s 
d e e m e d n e c e s s ar y t o tr e at a n A E b y t h e I n v e sti g at or.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 5. 1. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n, e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, O T C dr u g s, 
a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s u s e d b y a p ati e nt 
fr o m 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g u ntil t h e f oll o w-u p vi sit. All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 
e C R F. I nf or m ati o n a b o ut all H B V tr e at m e nt s r e c ei v e d b ef or e r a n d o mi z ati o n a n d d uri n g 
t h e st u d y till t h e e n d of f oll o w-u p p eri o d s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
A cet a mi n o p he n ( p ar acet a m ol) m a y be use d f or pr o p h yl actic a n d s y m pt o m atic 
m a n a ge me nt of fl u -li ke s y m pt oms at t he I n vesti g at or’s discreti o n. T h e t ot al d ail y d o s e 
of  a c et a mi n o p h e n ( p ar a c et a m ol) s h o ul d n ot e x c e e d 2 g p er d a y.
4. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y
4. 5. 2. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
All m e di c ati o n s ( pr e s cri pti o n dr u g s, O T C dr u g s, a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al 
s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) t a k e n fr o m 4 w e e k s pri or t o st u d y s cr e e ni n g u ntil 
t h e f oll o w u p c all will b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n cl u d e:
 
A n y pr e s cri b e d or O T C m e di c ati o n s ( e x c e pt f or t h e c a s e s gi v e n i n S e c ti o n 4. 5. 1 ), 
i n cl u di n g h e alt h s u p pl e m e nt s, vit a mi n s or h er b al r e m e di e s wit hi n 2 w e e k s pri or t o 
t h e fir st d o si n g or wit hi n 5 h alf-li v e s of  t h e m e di c ati o n pri or t o fir st d o si n g ( w hi c h e v er 
i s l o n g er), u ntil t h e f oll o w u p vi sit ( D a y 8 f or S A D a n d D a y 2 0 f or M A D).
 
A n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c (i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e -m o d ul at or y tr e at m e nt 
(i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d c orti c o st er oi d s, I F N or P E G-I F N) at a n y ti m e 
wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g a n d u ntil t h e f oll o w u p vi sit 
( D a y 8 f or S A D a n d D a y 2 0 f or M A D). E y e dr o p-c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d 
c orti c o st er oi d s ar e p er mi s si bl e u p t o 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
4. 5. 2. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n cl u d e:
 
A n y s y st e mi c a nti -n e o pl a sti c (i n cl u di n g r a di ati o n) or i m m u n e -m o d ul at or y tr e at m e nt 
(i n cl u di n g s y st e mi c or al or i n h al e d c orti c o st er oi d s I F N or P E G-I F N) at a n y ti m e 
wit hi n t h e 8 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g a n d u ntil t h e e n d of f oll o w -u p 
p eri o d. E y e dr o p -c o nt ai ni n g a n d i nfr e q u e nt i n h al e d c orti c o st er oi d s ar e p er mi s si bl e 
u p t o 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.
 
A n y s y st e mi c a nti vir al t h er a p y ot h er t h a n n u cl e o s(t)i d e a n al o g u e s ( C o h ort s 1, 2 a n d 
3 o nl y) at a n y ti m e fr o m 3 0 d a y s b ef or e s cr e e ni n g u ntil t h e e n d of f oll o w -u p p eri o d, 
wit h t h e e x c e pti o n of or al t h er a p y f or H S V I or H S V II. I n v e sti g ati o n al dr u g s or h er b al 
a n d ot h er r e m e di e s w hi c h ar e b ei n g t a k e n b y t h e p ati e nt f or p o s si bl e or p er c ei v e d 
eff e ct s a g ai n st H B V ar e pr o hi bit e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 5. 3 
S p e ci al C o n c o mit a nt M e di c ati o n s i n C hr o ni c H e p atiti s B 
P ati e nt s ( P art 2)
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e n ot pr o hi bit e d i n P art 2 of t h e st u d y. H o w e v er, c a uti o n i s 
r e q uir e d i n c a s e of c o-a d mi ni str ati o n wit h t h e st u d y dr u g, a n d t h e S p o n s or s h o ul d b e 
i nf or m e d b ef or e t h e s e dr u g s ar e a d mi ni st er e d.
 
Dr u g s t h at r e d u c e r e n al f u n cti o n or c o m p et e f or a cti v e t u b ul ar s e cr eti o n m a y 
i n cr e a s e s er u m c o n c e ntr ati o n s of eit h er st u d y dru g or t h e c o -a d mi ni st er e d dr u g.
 
D r u g s m et a b oli z e d b y al d e h y d e o xi d a s e i n cl u di n g f a m ci cl o vir a n d/ or i n hi biti n g t hi s 
e n z y m e i n cl u di n g t a m o xif e n, r al o xif e n, ci m eti di n e, pr o m et h a zi n e, cl o z a pi n e a n d 
c hl or pr o m a zi n e , w hi c h c o ul d d e cr e a s e t h e f or m ati o n of R O 7 0 1 1 7 8 5.
4. 5. 4 
Di et ar y  a n d S p e ci al R e q uir e m e nt s
T h er e ar e d at a s u g g e sti n g t h at c o n c e ntr at e d gr e e n t e a (i n cl u di n g b ottl e d gr e e n t e a 
b e v er a g e s) m a y i n hi bit al d e h y d e o xi d a s e ( T a y a m a et al 2 0 1 1 ). T h er ef or e, H V s a n d 
p ati e nt s s h o ul d mi ni mi z e t h e a m o u nt of b ottl e d gr e e n t e a b e v er a g e s a n d ot h er gr e e n t e a 
pr e p ar ati o n s t h e y dri n k fr o m D a y -1 u ntil t h e f oll o w -u p vi sit (f or S A D a n d M A D c o h ort s) 
or u ntil t h e e n d of tr e at m e nt p eri o d (f or P art 2).
4. 5. 4. 1 
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
I n S A D a n d M A D c o h ort s, s u bj e ct s m u st f a st o v er ni g ht ( at l e a st 1 0 h o ur s) b ef or e t h e 
d o si n g a n d m u st n ot e at f or 4 h o ur s aft er t h e d o s e i s a d mi ni st er e d. A p pr o xi m at el y 4 
h o ur s aft er d o si n g, s u bj e ct s will b e a d mi ni st er e d l u n c h. M e al s will b e si mil ar i n 
c o m p o siti o n a n d ti m e of a d mi ni str ati o n a cr o s s all S A D/ M A D c o h ort s.
W a t er will b e all o w e d a d li bit u m u ntil o n e h o ur pri or t o d o si n g a n d aft er o n e h o ur 
p o st -d o si n g. H o w e v er, t h e e x c e s si v e c o n s u m pti o n of fl ui d s ( gr e at er t h a n 3 lit er s p er d a y) 
s h o ul d b e a v oi d e d u ntil c o m pl eti o n of t h e f oll o w -u p vi sit.
L a b or at or y s af et y a s s e s s m e nt s s h o ul d b e c o n d u ct e d aft er s u bj e ct s h a v e b e e n f a st e d f or 
a mi ni m u m of 8 h o ur s. 
Al c o h ol m u st n ot b e c o n s u m e d fr o m 4 8 h o ur s b ef or e s cr e e ni n g, 4 8 h o ur s b ef or e 
a d mi s si o n u ntil di s c h ar g e fr o m t h e cli ni c , a n d 4 8 h o ur s b ef or e e a c h s ch e d ul e d vi sit. 
Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 7 f or t h e c al c ul ati o n of al c o h ol st a n d ar d dri n k s a s r el at e s t o 
eli gi bilit y crit eri a.
C aff ei n e (i. e., b e v er a g e, c h o c ol at e or s u p pl e m e nt s) m u st n ot b e c o n s u m e d fr o m 
4 8 h o ur s pri or t o st u d y dr u g a d mi ni str ati o n u ntil di s c h ar g e fr o m t h e cli ni c. 
Str e n u o u s e x er ci s e i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e st u d y fr o m 9 6 h o ur s b ef or e a d mi s si o n 
u ntil c o m pl eti o n of t h e f oll o w -u p vi sit.
T h e u s e of t o b a c c o i s n ot p er mitt e d fr o m D a y -2 till D a y 3 f or S A D a n d fr o m D a y -2 till 
D a y 1 4 f or M A D p orti o n of t h e st u d y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 5. 4. 2 
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
N o s p e cifi c f o o d i s pr o hi bit e d i n t hi s st u d y. 
D o si n g wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 or pl a c e b o will b e gi v e n i n f a st e d st at e ( at l e a st 2 h o ur s aft er a 
m e al or 2 h o ur s b ef or e t h e n e xt m e al), i n C o h ort s 1, 2 a n d 3 t o g et h er wit h t h e p ati e nt’ s 
N U C tr e at m e nt.
Al c o h ol c o n s u m pti o n i s t o b e str o n gl y di s c o ur a g e d. D uri n g t h e s t u d y, p ati e nt s s h o ul d 
c o n s u m e n o m or e t h a n a n a v er a g e of 2 0 g of al c o h ol d ail y. Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 7
f or t h e c al c ul ati o n of al c o h ol st a n d ar d dri n k s a s r el at e s t o eli gi bilit y crit eri a. P ati e nt s will 
b e q u eri e d o n a r e g ul ar b a si s a b o ut t h eir al c o h ol c o n s u m pti o n a n d a p pr o pri at e 
c o m m e nt s c o n c er ni n g t hi s i nt a k e will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.
4. 6 
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
4. 6. 1 
D e s cri pti o n of St u d y  As s e s s m e nt s
All e x a mi n ati o n s li st e d b el o w will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of 
A s s e s s m e nt s ( S o A) o utli n e d i n A p p e n di x 1 .
At ti m e -p oi nt s w h e n s e v er al pr e -d o s e a s s e s s m e nt s c oi n ci d e, t h e f oll o wi n g s e q u e n c e 
s h o ul d b e f oll o w e d: 
 
Uri n e c oll e cti o n ( uri n al y si s, uri n e P K pr e -d o s e s a m pl e).
 
E C G r e c or di n g s.
 
Vit al si g n s.
 
Pr e- d o s e bl o o d s a m pli n g ( pr e -d o s e P K, pr e -d o s e P D, H B V a s s e s s m e nt s, 
e x pl or a t or y s a m pl e s, s af et y bl o o d t e st s).
 
R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o a n d N U C i nt a k e.
F or t h e p o st -d o s e a s s e s s m e nt s, t h e f oll o wi n g s e q u e n c e s h o ul d b e f oll o w e d wit h t h e P K 
bl o o d s a m pl e ( or P D bl o o d s a m pl e if t h er e i s n o P K s a m pli n g) t o b e t a k e n at t h e n o mi n al 
ti m e-p oi nt:
 
E C G r e c or di n g s.
 
Vit al si g n s.
 
P o st -d o s e bl o o d s a m pli n g ( p o st -d o s e P K, p o st -d o s e P D).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 1. 1 
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, r e pr o d u cti v e st at u s, 
s m o ki n g hi st or y, u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e.
I n a d diti o n, f or P art 2, m e di c al hi st or y i n cl u d e s d et ail e d H B V hi st or y: d at e of H B V 
di a g n o si s, m o d e of H B V tr a n s mi s si o n, H B V g e n ot y p e (if d o c u m e nt e d), all pr e vi o u s H B V 
tr e at m e nt s, o c c urr e n c e of N U C a n al o g u e r e si st a n c e (if a n y), pr e vi o u s e v al u ati o n s f or 
cirr h o si s, d at e s/ o ut c o m e s of li v er bi o p si e s (if a n y).
Pr e vi o u s tr e at m e nt s i n cl u d e all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, vit a mi n s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e 
H V/ p ati e nt wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf ‑ r e p ort e d r a c e, et h ni cit y a n d ori gi n 
( ori gi n will b e c oll e ct e d f or A si a n s u bj e ct s o nl y).
4. 6. 1. 2 
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d at ti m e-p oi nt s i n di c at e d i n t h e 
S o A ( A p p e n di x 1 ) a n d i n cl u d e s a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, t hro at, n e c k 
a n d l y m p h n o d e s, a n d t h e c ar d i o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o -s k el et al , r e s pir at or y, 
GI a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s. A g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n m a y b e p erf or m e d i n c a s e of 
e v o c ati v e s y m pt o m s at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at 
s cr e e ni n g or at b a s eli n e s h o u l d b e r e c or d e d o n t h e M e di c al Hi st or y e C R F. 
F or p ati e nt s i n P art 2, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, a b a si c a n d/ or s y m pt o m s -dir e ct e d 
p h y si c al e x a mi n ati o n ( at l e a st l u n g s, c ar di o v a s c ul ar, a b d o m e n, e xtr e miti e s, l y m p h n o d e s) 
s h o ul d b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). N o r e c or di n g of w ei g ht i s 
r e q uir e d d uri n g t h e s e b a si c/ s y m pt o m s-dir e ct e d p h y si c al e x a m s.
T ar g et e d or s y m pt o m s/ A E -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d if 
n e e d e d at all ot h er vi sit s at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or.
Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m a b a s eli n e a b n or m alit y s h o wi n g it s i m pr o v e m e nt or 
r e s ol uti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Ad diti o n al O b s er v ati o n e C R F. N e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s A E o n t h e A E e C R F 
( S e cti o n 5. 3. 5 ). 
H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g. W e i ght will b e r e c or d e d at ti m e -p oi nt s f or 
c o m pl et e P h y si c al E x a mi n ati o n a s s p e cifi e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). B MI will b e 
c al c ul at e d at s cr e e ni n g i n a c c or d a n c e wit h t h e f or m ul a pr o vi d e d i n A p p e n di x 2 .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 1. 3 
Vit al Si g n s
Bl o o d pr e s s ur e ( B P), p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e wi ll b e r e c or d e d 
at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ).
Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e s h o ul d b e o bt ai n e d i n a q ui et r o o m at a 
c o mf ort a bl e t e m p er at ur e, wit h t h e H V/ p ati e nt' s ar m u n c o n str ai n e d b y cl ot hi n g or ot h er 
m at eri al. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e o bt ai n e d aft er t h e 
H V / p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. All bl o o d 
pr e s s ur e a n d p ul s e r at e m e a s ur e m e nt s will b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e ar m ( w h er e 
p o s si bl e), i n t h e s a m e p o siti o n a n d, wit h t h e s a m e c uff si z e, u si n g a n a ut o m ati c 
i n str u m e nt wit h a di git al r e a d o ut, t hr o u g h o ut t h e st u d y. B o d y t e m p er at ur e m e a s ur e m e nt 
c a n b e eit h er or al or t y m p a ni c; t h e m et h o d s h o ul d b e m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.
Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 
2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s). T h e m e a n of t hr e e c o n s e c uti v e 
r e pli c at e s will b e u s e d a s t h e v al u e f or t h e d efi n e d ti m e-p oi nt .
4. 6. 1. 4 
El e ctr o c ar di o gr a m s
Tri pli c at e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i. e., t hr e e u s ef ul E C G s wit h o ut artif a ct s) will b e 
o bt ai n e d wit hi n a p p r o xi m at el y 2-5 mi n ut e s at e a c h s p e cifi e d ti m e ‑ p oi nt. T h e a v er a g e of 
t h e t hr e e r e a di n g s will b e u s e d t o d et er mi n e E C G i nt er v al s ( P R [ P Q], Q R S, Q T, Q T c F). 
T h e i nt er v al s will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e 
m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d. T -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d a s n or m al or 
a b n or m al, U -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t w o c at e g ori e s: a b s e nt/ n or m al or 
a b n or m al.
W h e n e v er p o s si bl e, t h e s a m e br a n d/ m o d el of a st a n d ar d di git al hi g h ‑ q u alit y, hi g h -fi d elit y 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s 
s h o ul d b e u s e d f or e a c h H V/ p ati e nt. T h e c o n diti o n s s h o ul d b e a s cl o s e a s p o s si bl e t o 
pr e ‑ d o s e ti m e -p oi nt s; t hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o f o o d i nt a k e, a cti vit y l e v el, 
str e s s or s a n d r o o m t e m p er at ur e.
T o mi ni mi z e v ari a bilit y, it i s i m p ort a nt t h at H V/ p ati e nt s b e i n a r e sti n g p o siti o n f or 1 0 
mi n ut e s pri or t o e a c h E C G e v al u ati o n. B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y m ai nt ai n e d 
f or e a c h E C G e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e. E n vir o nm e nt al di str a cti o n s 
( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e‑ E C G r e sti n g 
p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g. E C G s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o a n y s c h e d ul e d 
vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s. I n s o m e c a s e s, it m a y b e a p pr o pri at e t o 
r e p e at a b n or m al E C G s t o r ul e o ut i m pr o p er l e a d pl a c e m e nt a s c o ntri b uti n g t o t h e E C G 
a b n or m alit y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w , si g n a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s. P a p er c o pi e s will b e k e pt at t h e st u d y c e nt er s wit h t h e H V’ s/ p ati e nt' s cli ni c al fil e 
a s p art of t h e p er m a n e nt r e c or d. T h e E C G i nt er v al s a n d i nt er pr et ati o n will b e r e c or d e d 
o n t h e e C R F or m a y b e s e nt el e ctr o ni c all y . If c o n si d er e d a p pr o pri at e b y R o c h e, E C G s 
m a y b e a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a c e ntr al l a b or at or y.
If a n y E C G r e c or di n g d o c u m e nt s Q T/ Q T c v al u e s 5 0 0 m s e c or i n cr e a s e s fr o m D a y -1 
Q T c 6 0 m s e c ( a s pr o vi d e d b y t h e m a c hi n e), t h e sit e s h o ul d r e p e at t h e E C G tri pli c at e 
wit hi n t h e n e xt 5 mi n ut e s a n d n otif y t h e S p o n s or. If c o nfir m e d, E C G r e c or di n g s s h o ul d 
b e r e p e at e d at l e a st h o url y u ntil t w o s u c c e s si v e E C G s s h o w Q T c v al u e s b el o w t h e 
t hr e s h ol d v al u e t h at tri g g er e d t h e r e p e at e d m e a s ur e m e nt.
4. 6. 1. 5 
L a b or at or y  As s e s s m e nt s
N or m al r a n g e s f or t h e st u d y l a b or at or y p ar a m et er s m u st b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or 
b ef or e t h e st u d y st art s. L a b or at or y s af et y t e st s s h all b e c oll e ct e d at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d 
i n t h e S o A (A p p e n di x 1 ). R e s ult s of cli ni c al l a b or at or y t e sti n g will b e r e c or d e d o n th e 
e C R F or will b e r e c ei v e d a s el e ctr o ni c all y pr o d u c e d l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y 
fr o m t h e l o c al or c e ntr al l a b or at or y.
A d diti o n al bl o o d or uri n e s a m pl e s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or if t h e 
r e s ult s of a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e 
a d diti o n al t e sti n g t o m o nit or H V’ s/ p ati e nt s’ s af et y. I n t h e e v e nt of u n e x p l ai n e d a b n or m al 
cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d 
f oll o w e d u p u ntil t h e v al u e s h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e 
e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d.
I n P art 2 C o h ort s 1, 2 a nd 3, o nl y a c e ntr al l a b or at or y will b e u s e d; h o w e v er, 
u n s c h e d ul e d l o c al l a b or at or y t e st s m a y b e or d er e d p er I n v e sti g at or di s cr eti o n. I n t hi s 
c a s e, a d u pli c at e s a m pl e s h o ul d si m ult a n e o u sl y b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or 
a n al y si s.
I n P art 2 C o h ort 4 at t h e D a y -1 ( b a s eli n e) vi sit, a d u pli c at e s a m pl e will b e t a k e n f or li v er 
f u n cti o n t e st s ( A L T) a n d s e nt t o c e ntr al l a b or at or y a n d l o c al l a b or at or y. T h e l o c al 
l a b or at or y s a m pl e i s r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y f or li v er f u n cti o n p ar a m et er s b ef or e 
d o si n g a p ati e nt o n D a y 1. T h e l o c al l a b or at or y r e s ult will n ot b e u s e d f or st ati sti c al 
a n al y si s. I n t h e r ar e e v e nt t h at a p ati e nt i s d e e m e d t o b e eli gi bl e f or t h e st u d y b a s e d o n 
t h e r e s ult s of t h e l o c al t e st, b ut t h e c e ntr al l a b or at or y t e st r e s ult s ( c o n d u ct e d after t h e 
p ati e nt h a s b e e n d o s e d) diff er, t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e o n t h e st u d y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
At s cr e e ni n g, w h er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a b n or m al l a b or at or y r e s ult s i s c o n si d er e d 
u n c ert ai n, l a b t e st s m a y b e r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y. If a 
H V/ p ati e nt f ail s a n i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri o n d u e t o a tr a n si e nt a n d n o n -cli ni c all y 
si g nifi c a nt c o n diti o n at s cr e e ni n g, t h e I n v e sti g at or m a y r e p e at t h e r el e v a nt s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt( s) wit hi n t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d. If t h er e i s a n alt er n ati v e e x pl a n ati o n 
f or a p o siti v e uri n e t e st f or dr u g s of a b u s e, e. g., pr e vi o u s o c c a si o n al i nt a k e of a 
m e di c ati o n or f o o d c o nt ai ni n g f or e x a m pl e c o d ei n e, b e n z o di a z e pi n e s or o pi at e s, t h e t e st 
s h o ul d b e r e p e at e d t o c o nfir m w a s h o ut. Pl e a s e s e e S e cti o n 4. 6. 2. 1 f or d et ail s o n r e-
s cr e e ni n g i n P art 2.
F or m or e d et ail s o n u n s c h e d ul e d l a b or at or y t e st s s e e S e cti o n 4. 6. 2. 4 .
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
s e p ar at e l a b or at or y m a n u al.
F or s af et y o ut c o m e m e a s ur e s s e e S e cti o n
3. 3. 1 .
B a s e d o n t h e o n g oi n g d at a r e vi e w, a n y s a m pl e t y p e n ot c o n si d er e d t o b e criti c al f or 
s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m t h e s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot 
pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
S cr e e ni n g a n d S af et y  S a m pl e s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g bl o o d a n d uri n e l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o o n e or s e v er al 
l o c al l a b or at ori e s ( P art 1 o nl y) or c e ntr al la b or at ori e s or t o t h e S p o n s or f or a n al y si s. 
Uri n e di p sti c k t e st s will b e d o n e l o c all y b y t h e sit e s f or P art 1 a n d P art 2. I n str u cti o n 
m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all l a b or at or y a s s e s s m e nt s.
F or P art 1 a n d P art 2
 
H e m at ol o g y: H e m o gl o bi n ( H b) , h e m at o crit, t ot al WB C c o u nt, diff er e nti al W B C c o u nt 
(i n cl u di n g b a s o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s a n d n e utr o p hil s), pl at el et 
c o u nt, r e d bl o o d c ell s c o u nt ( R B C), m e a n c or p u s c ul ar v ol u m e ( M C V), m e a n 
c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n ( M C H), m e a n c or p u s c ul a r h e m o gl o bi n c o n c e ntr ati o n 
( M C H C) a n d r eti c ul o c yt e ( %) c o u nt s. 
 
C o a g ul ati o n: P T, I N R, a n d a P T T.
 
Bl o o d C h e mi str y: A L T, A S T, t ot al a n d i n dir e ct bilir u bi n, A L P, G G T ( o nl y at 
s cr e e ni n g), t ot al pr ot ei n, al b u mi n, ur e a, cr e ati ni n e, uri c a ci d, t ot al c h ol e st er ol, 
tri gl y c eri d e s, gl u c o s e, s o di u m, c hl ori d e, p ot a s si u m, c al ci u m, p h o s p h or u s, 
bi c ar b o n at e, c y st ati n C, H b A 1 c ( o nl y at s cr e e ni n g).
 
Uri n al y si s: A mi d str e a m, cl e a n -c at c h uri n e s p e ci m e n will b e c oll e ct e d f or di p sti c k 
a n al y si s of pr ot ei n, bl o o d, gl u c o s e, l e u c o c yt e s a n d p H. If t h e di p sti c k r e s ult i s 2 + or 
gr e at er f or bl o o d, pr ot ei n or l e u k o c yt e s, uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or 
mi cr o s c o p y. If t h er e i s a n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult, e. g., m e n s e s, it 
s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m mi cr o s c o p y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
Pr e g n a n c y T e st: S er u m or pl a s m a b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -H C G) at 
s cr e e ni n g, uri n e o n all ot h er o c c a si o n s (f e m al e s o nl y).
 
S u b st a n c e u s e: Dr u g s of a b u s e uri n e t e st a n d al c o h ol t e st ( o nl y at s cr e e ni n g a n d 
D a y -1). A br e at h t e st m a y b e u s e d t o t e st f or al c o h ol.
 
Vir al S er ol o g y: 
o 
P art 1 ( o nl y at s cr e e ni n g): H e p atiti s A (I g M a nti -H A V), H e p atiti s B 
( H B s A g), H C V, HI V.
o 
P art 2: Vir al s cr e e ni n g t e st s ( H A V, H C V, H e p atiti s D, H E V , HI V). F or H B V 
a s s e s s m e nt s a n d s c h e d ul e s e e S e cti o n 4. 6. 1. 8 ( H B V-S p e cifi c Vir al 
A s s e s s m e nt s) a n d S o A ( A p p e n di x 1 ).
 
H or m o n e s ( o nl y at s cr e e ni n g): F olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e (f e m al e s o nl y t o c o nfir m 
p o st -m e n o p a u s al st at u s).
 
T h yr oi d F u n cti o n T e st s ( o nl y at s cr e e ni n g): T S H, fr e e T 3 a n d fr e e T 4.
 
A ut oi m m u n e P a n el ( o nl y at s cr e e ni n g): A N A, A M A, A S M A a n d t h yr oi d p er o xi d a s e 
a nti b o d y.
F or P art 2 o nl y : C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
 
Al p h a f et o pr ot ei n ( o nl y at s cr e e ni n g).
4. 6. 1. 6 
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s
P art 1: S A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
Bl o o d a n d uri n e s a m pl e s f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e 
m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 
a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, will b e c oll e ct e d at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). 
T h e v ol u m e a n d p H of uri n e v oi d e d at e a c h i nt er v al will b e r e c or d e d, a n d ali q u ot s will b e 
c oll e ct e d fr o m t h e p o ol e d s a m pl e s at e a c h ti m e i nt er v al f or a n al y si s.
P art 1 M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
In t h e M A D p orti o n of P art 1, bl o o d s a m pl e s f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s 
of  R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al m et a b olit e s,
i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, will b e c oll e ct e d at t h e ti m e-p oi nt s s p e cifi e d i n 
t h e So A ( A p p e n di x 1 ).
Pl a s m a a n d uri n e c o n c e ntr ati o n s will b e m e a s ur e d b y a s p e cifi c a n d v ali d at e d m et h o d. 
T h e P K p ar a m et er s will b e r e a d dir e ctl y fr o m t h e pl a s m a c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e 
pr ofil e s, or c al c ul at e d u si n g st a n d ar d n o n -c o m p art m e nt al m et h o d s. T ot al dr u g 
c o n c e ntr ati o n s of R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d a d diti o n al 
m et a b olit e s , i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, will b e c al c ul at e d o v er a 2 4 h o ur 
i nt er v al.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
D et ail s o n s a m pli n g pr o c e d ur e s, s a m pl e st or a g e, a n d s hi p m e nt ar e gi v e n i n t h e 
L a b or at or y M a n u al.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
Pl a s m a P K s a m pl e s f or R O 7 0 2 0 5 3 1, t h e m ai n a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, a n d 
a d di ti o n al m et a b olit e s, i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, a s w ell a s t h e N U C 
a n al o g u e s ( C o h ort s 1, 2 a n d 3) will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 ).
4. 6. 1. 7 
P h ar m a c o d y n a mi c a n d Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g P D/ bi o m ar k er t e st s will b e s e nt t o s e v er al s p e ci ali z e d c e ntr al 
l a b or at ori e s f or a n al y si s:
 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d i nt o s er u m s e p ar at or t u b e s f or t h e a n al y si s of pr ot ei n 
bi o m ar k er s i n p eri p h er al bl o o d.
 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d i nt o P a x g e n e bl o o d R N A t u b e s f or R N A a n al y si s.
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or t h e c oll e cti o n of all P D s a m pl e s.
Ti m e -p oi nt s of P D bl o o d s a m pl e c oll e cti o n ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). Bl o o d 
s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e a n u m b er of P D p ar a m et er s i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o t h e pr ot ein m ar k er s of h u m or al r e s p o n s e: n e o pt eri n, I F N -, I P-1 0, T N F -, I L-6, 
I L-1 0, I L -1 2 p 4 0, a n d c ell ul ar r e s p o n s e: tr a n s cri pti o n al a n al y si s ( w h ol e bl o o d s a m pl e f or 
R N A). 
A d diti o n al P D a s s e s s m e nt s ( pr ot ei n s a n d m R N A tr a n s cri pt s) m a y b e a d d e d t o t h e li st 
a b o v e a s n e e d e d. Pl e a s e s e e P D o ut c o m e m e a s ur e s i n S e cti o n 3. 3. 2. 2 .
T h e s e s a m pl e s will b e st or e d f or u p t o 5 y e ar s f or t h e pr ot o c ol a s s e s s m e nt s d efi n e d 
a b o v e, u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d. S a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er 
t h e d at e of fi n al cl o s ur e of t h e cli ni c al d at a b a s e, u nl e s s r e g ul at or y a ut h oriti e s r e q uir e 
s p e ci m e n s t o b e m ai nt ai n e d f or a l o n g er ti m e p eri o d.
F or H V s/ p ati e nt s w h o c o n s e nt t o R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R), l eft o v er P D 
s a m pl e s will b e tr a n sf err e d t o R B R. S e e S e cti o n 4. 6. 1. 9 .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 1. 8 
E x pl or at or y  As s e s s m e nt s
H B V -S p e cifi c Vir al A s s e s s m e nt s ( P art 2)
Bl o o d s a m pl e c oll e cti o n ti m e s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). Pl e a s e s e e 
e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s i n S e cti o n 3. 3. 3 . S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
t e st s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e S p o n s or f or a n al y si s. 
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s. V ali d at e d m et h o d s will b e u s e d t o a s s e s s t h e diff er e nt m ar k er s.
 
Q u a ntit ati v e H B V D N A. 
 
Q u alit ati v e H B s A g.
 
Q u a ntit ati v e H B s A g l e v el.
 
Q u alit ati v e H B e A g.
 
S e mi -q u a ntit ati v e d et er mi n ati o n of H B e A g l e v el m a y b e p erf or m e d. 
 
A nti -H B e a n d a nti -H B s.
 
H B s A g/ a nti -H B s A g c o m pl e x l e v el s m a y b e a s s e s s e d t o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p wit h 
c h a n g e s i n ot h er vir al p ar a m et er s.
 
H B V c or e a n d c or e -r el at e d a nti g e n s, a nti-H B c a nti b o d y a n d H B V R N A i n s er u m m a y 
b e a s s e s s e d.
 
Vir al g e n ot y p e m a y b e a s s e s s e d ( e. g. b y u si n g a n i m m u n o a s s a y). 
 
Vir al r e si st a n c e m o nit ori n g: M o nit ori n g of r e si st a n c e will b e p erf or m e d i n a n y p ati e nt 
w h o e x p eri e n c e s vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h.
Vir al R e si st a n c e M o nit ori n g
Bl o o d s a m pl e s f or vir al r e si st a n c e m o nit ori n g will b e t a k e n at b a s eli n e a n d t hr o u g h o ut 
t h e st u d y ( P art 2), a s d et ail e d i n t h e So A ( A p p e n di x 1 ), t o p erf or m s e q u e n c e a n al y s e s i n 
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h. If, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d or 
f oll o w-u p p eri o d of t h e st u d y, a p ati e nt e x p eri e n c e s a n i n cr e a s e i n s er u m H B V D N A l e v el 
of  m or e t h a n o n e l o g 1 0 ( 1 0-f ol d) o v er n a dir ( vir ol o gi c br e a kt hr o u g h), a n u n s c h e d ul e d 
vi sit s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n o n e w e e k of r e c ei vi n g H B V D N A r e s ult s. At t h e 
u n s c h e d ul e d vi sit, a c o nfir m at or y H B V D N A s a m pl e a n d a s a m pl e f or v ir al r e si st a n c e 
m o nit ori n g will b e t a k e n ( s e e S e cti o n
4. 6. 2. 4 ) a n d s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al 
l a b or at ori e s or t o t h e S p o n s or f or a n al y si s. A d diti o n al u n s c h e d ul e d vi sit s a n d 
a s s e s s m e nt s will b e c arri e d o ut a s d et er mi n e d n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n. T h e 
M e di c al M o nit or f or t h e st u d y s h o ul d b e i nf or m e d a s n e e d e d. F or
p ati e nt s wit h c o nfir m e d 
vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h, a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g will b e di s c o nti n u e d ( s e e 
S e cti o n 4. 7. 1. 1 ) a n d cl o s e m o nit ori n g i n cl u di n g m o nit ori n g f or t h e p er si st e n c e of 
r e si st a n c e m ut ati o n( s) will b e c arri e d o ut d uri n g t h e f oll o w-u p p eri o d. T h e fr e q u e n c y of 
t h e m o nit ori n g will b e at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or a n d tr e ati n g p h y si ci a n. F or 
N U C di s c o nti n u ati o n, s e e S e cti o n 4. 7. 1. 2 .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
S e q u e n ci n g of t h e H B V g e n o m e i s ol at e d fr o m t h e bl o o d of pati e nt s wit h c o nfir m e d 
vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h will b e p erf or m e d i n or d er t o i d e ntif y p ot e nti al H B V dr u g 
r e si st a n c e a n d m ut ati o n s. Vir al p h e n ot y pi c dr u g s u s c e pti bilit y t e sti n g m a y al s o b e 
p erf or m e d.
Ot h er E x pl or at or y  As s e s s m e nt s ( P art 1 a n d P art 2)
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g e x pl or at or y t e st s will b e s e nt t o s e v er al s p e ci ali z e d c e ntr al 
l a b or at ori e s f or a n al y si s.
 
Cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n all H V s/ p ati e nt s a n d g e n ot y pi n g m a y 
b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e t o e x pl or e t h e i m p a ct of g e n eti c p ol y m or p hi s m o n dr u g 
m et a b oli s m , tr a n s p ort, P D r e s p o n s e, effi c a c y, or t h e s af et y pr ofil e of R O 7 0 2 0 5 3 1 .
 
I m m u n o p h e n ot y pi n g mi g ht b e p erf or m e d b y fl o w c yt o m etr y t o a s s e s s c h a n g e s i n 
c o u nt a n d a cti v ati o n st at u s of s el e ct e d i m m u n e c ell s fr o m P art 1 M A D a n d P art 2 
a n d it s r el e v a n c e f or it s tr e at m e nt r e s p o n s e.
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d i nt o s o di u m C yt o c h e x bl o o d c oll e cti o n t u b e s (f or P art 2) f or 
i m m u n o p h e n ot y pi n g b y fl o w c yt o m etr y. Bl o o d s a m pl e s at s el e ct e d sit e s (f or P art 1 
M A D a n d P art 2) will b e c oll e ct e d f or a n al y si s of B c ell a cti v ati o n m a k er s
 
T ot al tr a n s c ri pt o m e a n al y si s m a y b e p erf or m e d fr o m w h ol e bl o o d R N A s a m pl e s t o 
i d e ntif y bi o m ar k er s p ot e nti all y pr e di cti v e of a nti vir al a n d/ or p h ar m a c o d y n a mi c 
r e s p o n s e s.
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or t h e c oll e cti o n of all e x pl or at or y 
s a m pl e s. Bl o o d s a m pl e c oll e cti o n ti m e s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). Pl e a s e 
s e e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s i n S e cti o n 3. 3. 3 .
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cli ni c al st u d y 
r e p ort.
F or H V s/ p ati e nt s w h o c o n s e nt t o R B R, l eft o v er s a m pl e s will b e tr a n sf err e d t o R B R ( s e e 
S e cti o n 4. 6. 1. 9 ).
D at a ari si n g fr o m bi o s a m pl e s i n cl u di n g s a m pl e s f or a n al y s e s of i n h erit e d D N A will b e 
s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 1. 9 
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ( o pti o n al)
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R o c h e Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of  f a ciliti e s f or 
t h e l o n g-t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, 
a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s). T h e c oll e cti o n a n d a n al y si s 
of  R B R s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n ew p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d 
t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or 
p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
S p e ci m e n s will b e c oll e ct e d fr o m H V s/ p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n 
t hi s o pti o n al R e s e ar c h Bio s a m pl e R e p o sit or y. C oll e ct e d s p e ci m e n s will b e u s e d t o 
a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, A E, or di s e a s e pr o gr e s si o n.
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n.
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s.
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e
S a m pli n g f or t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I R B or I E C 
a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y. If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n -i n h erit e d) 
bi o m ar k er s:
 
L ef t o v er pl a s m a s a m pl e s
 
L ef t o v er s er u m s a m pl e s
 
L ef t o v er bl o o d s a m pl e s
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of g e n eti c (i n h erit e d) bi o m ar k er s:
 
W h ol e bl o o d f or D N A e xtr a cti o n t o a s s e s s f or bi o m ar k er s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s ( S N P s).
T h e s a m pl e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n m a y b e u s e d f or w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( WG S) a n d ot h er g e n eti c a n al y si s a n d m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or 
a n al y si s .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y. 
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s. D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d i n 
a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s. T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n 
i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
F or all s a m pl e s, d at e of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y p a g e of t h e e C R F. F or s a m pli n g 
pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e s e p ar at e l a b or at or y 
m a n u al.
R B R s p e ci m e n s will b e st or e d a n d u s e d u ntil n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d. T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e 
wit h t h e I E C/I R B ‑ a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., H e alt h 
A ut h orit y r e q uir e m e nt s).
T h e r e p o sit or y s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y  st a n d ar d s ( a s d e s cri b e d
u n d er C o nfi d e nti alit y a n d i n S e cti o n 8. 4 ).
C o nfi d e nti alit y
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, a n d St u d y m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
H V/ p ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e H V/ p ati e nt , u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w. 
D at a d eri v e d fr o m R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al 
H V s/ p ati e nt s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or 
r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d. T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h c o n d u ct e d 
u si n g R B R s p e ci m e n s will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n 
st u d y d at a p u bli c ati o n. 
G e n eti c r e s e ar c h d at a a n d a s s o ci at e d cli ni c al d at a m a y b e s h ar e d wit h r e s e ar c h er s w h o 
ar e n ot p arti ci p ati n g i n t h e st u d y or s u b mitt e d t o g o v er n m e nt o r ot h er h e alt h r e s e ar c h 
d at a b a s e s f or br o a d s h ari n g wit h ot h er r e s e ar c h er s. H V s/ p ati e nt s will n ot b e i d e ntifi e d b y 
n a m e or a n y ot h er p er s o n all y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n. Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d 
e x pl or at or y n at ur e of t h e s e a n al y s e s, g e n eti c d at a a n d a n al y s e s will n ot b e s h ar e d wit h 
i n v e sti g at or s or H V s/ p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R s p e ci m e n d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d 
u n b ur d e n e d pr o p er t y of R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R. T h e I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h H V/ p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R. H V s/ p ati e nt s will 
b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at 
a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d. A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will 
b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a H V’ s/ p ati e nt’ s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s. 
H V s/ p ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e H V/ p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R B R S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of d e at h or l o s s of c o m p et e n c e of a H V/ p ati e nt w h o i s p arti ci p ati n g i n t h e 
R e s e ar c h, t h e p arti ci p a nt' s s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e 
R B R.
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
H V s/ p ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e s p e ci m e n s f or t h e R B R h a v e t h e ri g ht t o 
wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e f or a n y r e a s o n. If a H V/ p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w 
c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e I n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M o nit or 
i n writi n g of t h e H V’ s/ p ati e nt’ s wi s h e s u si n g t h e R B R Wit h dr a w al F or m a n d, if t h e tri al i s 
o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
Wi t h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F. T h e H V/ p ati e nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s 
o n h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er t h e tri al i s cl o s e d. A H V’ s/ p ati e nt’ s wit h dr a w al fr o m 
St u d y N P 3 9 3 0 5 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R B R. 
Li k e wi s e, a H V ’ s/ p ati e nt’ s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m 
St u d y N P 3 9 3 0 5. D at a alr e a d y g e n er at e d b ef or e ti m e of wit h dr a w al of c o n s e nt t o 
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y will still b e u s e d.
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
S p e ci m e n s c oll e ct e d f or t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y will b e tr a c k e d i n a m a n n er 
c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d 
a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e 
c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of 
s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m. St u d y 
m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o 
H V/ p ati e nt p arti ci p ati o n i n R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o s it or y f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o R o c h e. T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I E C/I R B r e vi e w, a n d 
H e alt h A ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s 
r el at e d t o t h e s a m pl e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 6. 2 
Ti mi n g of St u d y  As s e s s m e nt s
4. 6. 2. 1 
S cr e e ni n g a n d Pr e -tr e at m e nt As s e s s m e nt s
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y ‑ s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s. I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or s cr e e n e d H V s/ p ati e nt s i n cl u di n g H V s/ p ati ent s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y r a n d o mi z e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at H V s/ p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a 
s cr e e ni n g l o g t o r e c or d d et ail s of all H V s/ p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or 
r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.
A n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m ( E S F) d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d H V/ p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d k e pt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e.
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
A s cr e e ni n g e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d fr o m D a y -2 8 t o D a y -3 f or S A D a n d M A D 
c o h ort s. S u bj e ct s m u st f ulfill all e ntr y crit eri a t o b e a c c e pt e d i nt o t h e st u d y. A s s e s s m e nt s 
a s d et ail e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ) will b e c o n d u ct e d.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
A s cr e e ni n g e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d fr o m D a y -2 8 t o D a y -2 f or P art 2. 
P ati e nt s m u st f ulfill all e ntr y crit eri a t o b e a c c e pt e d i nt o t h e st u d y. A s s e s s m e nt s a s 
d et ail e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ) will b e c o n d u ct e d. All s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e 
c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et all eli gi b ilit y crit eri a b y D a y -1. 
O nl y eli gi bl e p ati e nt s s h o ul d st art a s s e s s m e nt s o n D a y -1 p er S o A ( A p p e n di x 1 ). 
D o c u m e nt e d li v er bi o p s y or Fi br o s c a n ® ( or e q ui v al e nt el a st o gr a p h y) t e st r e s ult s 
d e m o n str ati n g c hr o ni c H B V i nf e cti o n wit h a b s e n c e of cirr h o si s a n d e xt e n si v e bri d gi n g 
fi br o si s ( a b s e n c e of cirr h o si s a n d e xt e n si v e bri d gi n g fi br o si s i s d efi n e d a s M et a vir 3, 
r e c o m m e n d e d c ut off f or fi br o s c a n 8. 5 kP a) m u st b e a v ail a bl e wit hi n t h e 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n. If n o r e s ult s ar e a v ail a bl e, a li v er bi o p s y or Fi br o s c a n ® ( or e q ui v al e nt) will 
b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g. 
If a p ati e nt i n P art 2 f ail s a n i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri o n d u e t o a tr a n si e nt a n d 
n o n -cli ni c all y si g nifi c a nt c o n diti o n at s cr e e ni n g, t h e I n v e sti g at or m a y r e p e at t h e r el e v a nt 
s cr e e ni n g a s s e s s m e nt( s) wit hi n t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d. If t h e p ati e nt f ail s a s e c o n d 
ti m e, h e/ s h e will b e cl a s sifi e d a s a s cr e e n f ail ur e a n d c a n n ot b e r e-s cr e e n e d .
P atie nts w h o f aile d scree ni n g m a y be re -scree ne d o nl y o nce.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
R e -s cr e e ni n g i s all o w e d f or p ati e nt s i n P art 2 w h o w er e s cr e e n e d i n t h e st u d y a n d m et 
st u d y i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a b ut f ail e d t o b e r a n d o mi z e d wit hi n 2 8 d a y s aft er t h e 
st art of s cr e e ni n g p eri o d b e c a u s e of a n a d mi ni str ati v e r e a s o n. T he S p o n s or’ s a gr e e m e nt 
s h o ul d b e r e c ei v e d f or r e -s cr e e ni n g i n t hi s c a s e. I n or d er t o r e -s cr e e n s u c h a p ati e nt, all 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a s h o ul d b e r e-e v al u at e d a n d all a p pli c a bl e s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s r e p e at e d if d o n e m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n. T h er e i s n o 
n e e d t o r e p e at al p h a -f et o pr ot ei n t e st if d o n e f or t hi s st u d y i n c e ntr al l a b or at or y wit hi n 
6 m o nt h s b ef or e r e -s cr e e ni n g.
4. 6. 2. 2 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
All a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er S o A ( A p p e n di x 1 ). T h er e i s n o wi n d o w f or 
st u d y vi sit s d uri n g M A D tr e at m e nt (fr o m D a y -2 till D a y 1 4).
P art 2: P ati e nt s wit h H e p atiti s B Vir u s
All a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er S o A ( A p p e n di x 1 ). A s s e s s m e nt s s c h e d ul e d 
o n t h e d a y of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o a d mi ni str ati o n 
of  st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d i n t h e d et ail e d S o A (A p p e n di x 1 ). 
S af et y a n d P K i n t h e st u d y will b e m o nit or e d o n a n o n g oi n g b a si s wit h i n di vi d u al d at a 
r e vi e w f or e v er y p ati e nt. 
T h er e i s n o wi n d o w f or st u d y vi sit s d uri n g t h e 1 st w e e k of tr e at m e nt p eri o d ( D a y -1, 1, 2, 
3, 4, 7, 8). Vi sit s D a y 2 1/ 2 2 c a n b e c arri e d o ut o n D a y 1 9/ 2 0 or D a y 2 3/ 2 4. T h e e n d of 
tr e at m e nt vi sit c a n b e c o n d u ct e d o n D a y 3 9/ 4 0 or 4 1/ 4 2. I n C o h ort 4, t h er e i s n o wi n d o w 
f or t h e D a y 5 vi sit a n d vi sit s i ntr o d u c e d f or vir al l o a d a s s e s s m e nt ( D a y s 1 5, 2 8, 3 5) h a v e 
a wi n d o w of 2 d a y s. 
If a p ati e nt mi s s e s a vi sit, t h e I n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e S p o n s or i m m e di at el y t o 
di s c u s s t h e vi sit s a n d a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d f or t h e p ati e nt t o e n s ur e t h at s af et y 
i s m o nit or e d a n d t h at a p pr o pri at e l a b or at or y s a m pl e s (i n cl u di n g s af et y, P K a n d P D) ar e 
t a k e n b a s e d o n e a c h p ati e nt’ s s c h e d ul e.
4. 6. 2. 3 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
All st u d y s u bj e ct s i n S A D a n d M A D c o h ort s w h o c o m pl et e t h e st u d y or di s c o nti n u e fr o m 
t h e st u d y e arl y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c a p pr o xi m at el y 7 d a y s (1 d a y) aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y dr u g f or a f oll o w‑ u p vi sit a n d t o c o m pl et e a s s e s s m e nt s a s 
s p e cifi e d i n t h e S o A.
Aft er t h e f oll o w -u p vi sit, A E s s h o ul d b e f oll o w e d a s o utli n e d i n S e cti o n s 5. 5 a n d 5. 6 .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
All s u bj e ct s will h a v e a f oll o w -u p p h o n e c all a p pr o xi m at el y 2 8 d a y s ( 3 d a y s) aft er t h eir 
l a st d o s e a d mi ni str ati o n. T hi s c all i s f or s af et y p ur p o s e s t o m o nit or a n y A E w hi c h m a y 
h a v e o c c urr e d si n c e t h e f oll o w -u p vi sit. T h e f oll o w -u p c all will b e r e p ort e d a s t h e st u d y 
c o m pl eti o n vi sit i n e C R F.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
A f oll o w -u p p eri o d of 6 w e e k s will o c c ur f or all tr e at m e nt ar m s. All p ati e nt s w h o c o m pl et e 
t h e 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y tr e at m e nt e arl y will b e a s k e d 
t o r et ur n f or f oll o w-u p vi sit s at W e e k 9 a n d W e e k  1 2 a n d c o m pl et e a s s e s s m e nt s a s 
s p e cifi e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 ). T h e vi sit wi n d o w f or f oll o w-u p vi sit s i s 5 d a y s.
Aft er t h e l a st f oll o w -u p vi sit ( W e e k 1 2), A E s s h o ul d b e f oll o w e d a s o utli n e d i n S e cti o n 5. 1
a n d 5. 5 .
T h e l a st f oll o w -u p vi sit ( W e e k 1 2) will b e r e p ort e d i n e C R F a s p ati e nt’ s st u d y c o m pl eti o n.
4. 6. 2. 4 
A s s e s s m e nt s at E arl y T er mi n ati o n a n d U n s c h e d ul e d Vi sit s
Pl e a s e s e e A p p e n di x 1 f or a s s e s s m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o b e p erf or m e d i n c a s e of a n 
u n s c h e d ul e d vi sit.
If a n u n s c h e d ul e d vi sit i s r e q uir e d f or s af et y r e a s o n s, n e c e s s ar y a s s e s s m e nt s will b e 
u n d ert a k e n at t h e di s c r eti o n of t h e I n v e sti g at or. All u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d i n e C R F. 
U n s c h e d ul e d l o c al l a b or at or y t e st s m a y b e or d er e d p er I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a n d m a y 
b e u s e d f or t h e i n di vi d u al m a n a g e m e nt of t h e H V/ p ati e nt. A d u pli c at e s a m pl e s h o ul d 
si m ult a n e o u sl y b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.
I n c a s e of e arl y t er mi n ati o n of a s u bj e ct i n M A D p orti o n of P art 1, a bl o o d s a m pl e f or P K 
a s s e s s m e nt m a y b e c oll e ct e d at t h e ti m e of di s c o nti n u ati o n. I n c a s e of pr e m at ur e st u d y 
dr u g di s c o nti n u a ti o n i n P art 2 ( S e cti o n 4. 7. 1. 1 ), a p ati e nt s h o ul d b e c all e d f or a n 
u n s c h e d ul e d vi sit a n d a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s li st e d  in t h e S o A 
(A p p e n di x 1 ) u n d er “ St u d y Dr u g Di s c o nti n u ati o n”, i n cl u di n g p h y si c al e x a mi nati o n, vit al 
si g n s, E C G, s af et y l a b s, H B V p ar a m et er s a n d P D a s s e s s m e nt s. 
F or P art 2 o nl y : C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
I n c a s e of vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h, a n u n s c h e d ul e d vi sit s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n o n e 
w e e k of r e c ei vi n g H B V D N A r e s ult s s h o wi n g a n i n cr e a s e i n vir al l o a d of gr e at er t h a n o n e 
l o g 1 0 a b o v e n a dir. At t h e u n s c h e d ul e d vi sit, a c o nfir m at or y H B V D N A s a m pl e a n d a 
s a m pl e f or vir al r e si st a n c e m o nit ori n g will b e t a k e n ( s e e A p p e n di x 1 a n d S e cti o n 4. 6. 1. 8 )
a n d s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e S p o n s or f or a n al y si s. A d diti o n al 
u n s c h e d ul e d vi sit s a n d a s s e s s m e nt s will b e c arri e d o ut a s d et er mi n e d n e c e s s ar y b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. T h e M e di c al M o nit or f or t h e st u d y s h o ul d b e i nf or m e d a s n e e d e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 7 
S U B J E C T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 7. 1 
S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n
T h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a H V/ p ati e nt fr o m R O 7 0 2 0 5 3 1 or wit h dr a w 
a H V/ p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. I n a d diti o n, H V s/ p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o 
v ol u nt aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n. 
R e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n o f st u d y dr u g or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut 
ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
H V/ p ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e.
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e H V’ s/ p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e H V/ p ati e nt.
 
H V/ p ati e nt n o n -c o m pli a n c e.
H V s/ p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o p o or t ol er a bilit y t o st u d y dr u g, or 
ot h er s af et y r el at e d r e a s o n s, w ill n ot b e r e pl a c e d. H V s/ p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt e arl y f or n o n-s af et y r e a s o n s m a y b e r e pl a c e d t o e n s ur e s uffi ci e nt d at a t o 
m a k e d o s e -e s c al ati o n a n d dr u g d e v el o p m e nt d e ci si o n s. 
F or P art 1, t h e d e ci si o n t o r e pl a c e a s u bj e ct will b e m a d e b y a m ut u al a gr e e m e nt 
b et w e e n t h e S p o n s or a n d I n v e sti g at or. F urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e r e pl a c e m e nt 
p oli c y i s pr o vi d e d i n S e cti o n 6. 2 .
F or P art 2, t h e d e ci si o n t o r e pl a c e a p ati e nt will b e t a k e n b y t h e S p o n s or. 
4. 7. 1. 1 
Di s c o nti n u ati o n fr o m R O 7 0 2 0 5 3 1
H V s/ p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.
T h e I n v e sti g at or s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w H V s/ p ati e nt s fr o m t h e st u d y i n t h e e v e nt of 
i nt er c urr e nt ill n e s s, A E, pr e g n a n c y i n f e m al e H V s/ p ati e nt s, f or a d mi ni str ati v e or ot h er 
r e a s o n s. T h e S p o n s or s h o ul d b e i nf or m e d of H V s’/ p ati e nt s’ di s c o nti n u ati o n s fr o m t h e 
st u d y or fr o m t h e st u d y dr u g.
P art 1: M A D i n H e alt h y V ol u nt e er s
F or a n i n di vi d u al s u bj e ct i n t h e M A D c o h ort s, d o s e c o nti n u ati o n will n ot o c c ur if t h e 
s u bj e ct e x p eri e n c e s a n y of t h e f oll o wi n g:
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt R O 7 0 2 0 5 3 1 -r el at e d c h a n g e s i n s af et y p ar a m et er s t h at ar e 
c o n si d er e d n ot a c c e pt a bl e b y t h e I n v e sti g at or a n d/ or t h e S p o n s or; or
 
P o or t ol er a bilit y, w hi c h i s c o n si d er e d t o aff e ct t h e H V’ s w ell -b ei n g a n d/ or t h e P K 
e v al u ati o n.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
S u bj e ct s w h o di s c o nti n u e t h e M A D st u d y pr e m at ur el y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 
f or a f oll o w-u p vi sit wit hi n 7 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. T h e pri m ar y r e a s o n 
f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F. H V s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y f or s af et y r e a s o n s will n ot b e 
r e pl a c e d. 
F or d o s e e s c al ati o n crit eri a a n d st o p p i n g r ul e s i n S A D/ M A D c o h ort s i n P art 1 s e e 
S e cti o n 3. 1. 2. 1 .
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
I n di vi d u al p ati e nt s m u st di s c o nti n u e R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g:
 
S af et y a n d t ol er a bilit y i s s u e s, e. g., fl u-li k e s y m pt o m s n ot t ol er a bl e a n d n ot 
m a n a g e a bl e wit h s y m pt o m ati c / pr o p h yl actic tr e at m e nt wit h acet a mi n o p he n
( p ar acet a m ol) a n d/ or d ose re d ucti o n of R O 7 0 2 0 5 3 1 ( C o h ort 4 o nl y).
 
Gr a d e 4 A L T (i. e., ≥1 0 U L N) a s d efi n e d b y t h e Di vi si o n of A c q uir e d 
I m m u n o d efi ci e n c y S y n dr o m e (AI D S) T a bl e f or Gr a di n g t h e S e v erit y of A d ult a n d 
P e di atri c A d v er s e E v e nt s (“ D AI D S A E gr a di n g t a bl e ”) (A p p e n di x 6 ), c o nfir m e d 
wit hi n 4 8 -7 2 h o ur s.
 
Gr a d e 3 A L T (i. e., 5 U L N) c o m bi n e d wit h t ot al bilir u bi n 2 U L N ( of w hi c h 3 5 % 
i s dir e ct bilir u bi n), or Gr a d e 3 A L T a n d I N R1. 5.
 
Gr a d e 4 h e m at ol o g y ( H b 7. 0 g/ d L, a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt 4 0 0 / m m 3 , a b s ol ut e 
l y m p h o c yt e c o u nt3 5 0/ m m 3 , or pl at el et s2 5, 0 0 0/ m m 3 ).
 
A n y ot h er c o nfir m e d ( wit hi n 4 8 -7 2 h) Gr a d e 3/ 4 l a b or at or y a b n or m alit y d e e m e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt ( b a s e d o n I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt).
 
D e v el o p m e nt of li v er d e c o m p e n s ati o n ( a s cit e s, v ari c e s, C hil d -P u g h Cl a s s B or C 
cli ni c al cl a s sifi c ati o n).
 
C o nfir m e d vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h aft er a s c ert ai ni n g t h at p ati e nt s ar e c o m pli a nt 
wit h tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
 
F or C o h ort s 1, 2 a n d 3: N U C a n al o g u e di s c o nti n u ati o n d u e t o s af et y i s s u e s or 
r e si st a n c e d e v el o p m e nt.
If 4 or m or e o ut of 1 5 p ati e nt s ( 1 2 r e c ei vi n g R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d 3 r e c ei vi n g pl a c e b o) ar e 
di s c o nti n u e d f or dr u g -r el at e d s af et y r e a s o n s, e nr oll m e nt will b e h alt e d a n d s afet y 
a n al y si s will b e p erf or m e d. T h e r e s ult s of t h e s af et y a n al y si s will b e pr o vi d e d t o I E C/I R B 
a n d/ or H e alt h A ut h orit y, if a p pli c a bl e, b ef or e r e s u mi n g e nr oll m e nt.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g b ef or e t h e e n d of 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d:
 
Wi ll n ot r e s u me d o si n g wit h R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o. D o si n g wit h N U C a n al o g u e i n 
C o h ort s 1, 2 a n d 3 will c o nti n u e p er e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n di s cr eti o n a n d l o c al 
l a b el.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
All pr e m at ur el y di s c o nti n u e d p ati e nt s will b e a s k e d t o c o m e b a c k f or a n u n s c h e d ul e d 
vi sit ( s e e S e cti o n 4. 6. 2. 4 ) t o h a v e a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s li st e d i n t h e S o A 
(A p p e n di x 1 ) u n d er “ St u d y Dr u g Di s c o nti n u ati o n / E arl y T er mi n ati o n”. 
All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y s h o ul d c o m pl et e t h e 
6- w e e k f oll o w -u p p eri o d ( st arti n g fr o m t h e d at e of t h e l a st d o s e t a k e n) a s p er S o A 
(A p p e n di x 1 ). T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
4. 7. 1. 2 
Di s c o nti n u ati o n fr o m N u cl e o s(t)i d e A n al o g u e ( o nl y  f or P art 2 
C o h ort s 1, 2 a n d 3)
I n c a s e of t h e d e v el o p m e nt of N U C-r e si st a n c e a n d/ or N U C-r el at e d s af et y i s s u e s, 
di s c o nti n u ati o n of N U C s h o ul d b e p erf or m e d b y e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n i n c o n s ult ati o n 
wi t h I n v e sti g at or a n d p er N U C l o c al l a b el.
S e v er e a c ut e e x a c er b ati o n s of h e p atiti s B h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s w h o h a v e 
di s c o nti n u e d a nti -H B V t h er a p y. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e N U C tr e at m e nt s h o ul d s wit c h 
t o a n ot h er a nti-H B V tr e at m e nt at t h e di s cr eti o n o f e a c h p ati e nt’ s p h y si ci a n. 
If a p ati e nt di s c o nti n u e s N U C( s), t h e st u d y dr u g ( R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o) will al s o b e 
wit h dr a w n. F oll o w -u p vi sit s a n d a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s li st e d i n t h e S o A 
(A p p e n di x 1 ).
If a p ati e nt d o e s n ot s wit c h t o a n ot h er a nti-H B V tr e at m e nt aft er a N U C di s c o nti n u ati o n, 
h e p ati c f u n cti o n s h o ul d b e m o nit or e d cl o s el y wit h b ot h cli ni c al a n d l a b or at or y f oll o w -u p 
f or at l e a st s e v er al m o nt h s.
4. 7. 1. 3 
Wit h dr a w al fr o m St u d y
F or wit h dr a w al fr o m t h e tr e at m e nt p h a s e i n P art 2 s e e S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n H V s/ p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m 
t h e st u d y, i n cl u di n g wit h dr a w al fr o m t h e f oll o w-u p p h a s e. T h e pri m ar y r e a s o n f or 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or f ull st u d y (i n cl u di n g f oll o w u p) s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
H V s/ p ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n if c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.
W h e n a H V/ p ati e nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, or i s wit h dr a w n b y t h e 
I n v e sti g at or, s a m pl e s c oll e ct e d u ntil t h e d at e of wit h dr a w al will b e a n al y z e d, u nl e ss 
H V/ p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s f or t h e s e t o b e di s c ar d e d or l o c al l a w s r e q uir e t h eir 
i m m e di at e d e str u cti o n. A H V’ s/ p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e st u d y d o e s n ot, b y it s elf, 
c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s d o n at e d t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
4. 7. 2 
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of A E s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a p ot e nti al h e alt h 
h a z ar d t o H V s/ p ati e nt s.
 
H V/ p ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
 
Pr e vi o u sl y u n k n o w n d at a b e c o m e a v ail a bl e w hi c h r ai s e si g nifi c a nt c o n c er n s a b o ut 
t h e p ot e nti al ri s k t o p arti ci p a nt s fr o m c o nti n u ati o n of t h e st u d y.
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or a n d H e alt h A ut h oriti e s if t h e st u d y i s pl a c e d o n 
h ol d, or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o r e pl a c e a sit e at a n y ti m e. R e a s o n s f or r e pl a ci n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1 
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g A E, i n cl u di n g S A E s a n d 
n o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st; m e a s ur e m e nt of pr ot o c ol ‑ s p e cifi e d s af et y l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s; m e a s ur e m e nt of pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al si g n s, E C G s; a n d ot h er pr ot o c ol -
s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3 .
5. 1. 1 
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n A E i s a n y u nt o w ar d 
m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n H V/ p ati e nt a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al 
pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n. A n A E c a n t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g) , 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 9 .
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X ‑ r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g.
 
A E s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e t h at o c c ur 
pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s 
bi o p si e s).
5. 1. 2 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A S A E i s a n y A E t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
F at al (i. e., t h e A E a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h).
 
Lif e -t hr e at e ni n g (i. e., t h e A E, i n t h e vi e w of t h e I n v e sti g at or, pl a c e s t h e H V/ p ati e nt at 
i m m e di at e ri s k of d e at h).
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y A E t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m or w a s all o w e d 
t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3 . 5. 1 0).
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e A E r e s ult s i n 
s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e H V’ s/ p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s).
 
C o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g.
 
Si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e I n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
H V/ p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e).
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n A E (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o a pr e -d ef i n e d gr a di n g crit eri a 
( s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi ca n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h A E r e c or d e d o n 
t h e e C R F.
S A E s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 3. 8 f or r e p orti n g 
in str u cti o n s).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5/ Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 1. 3 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)
N o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 3. 8 f or r e p orti n g i n str u cti o n s). A E s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y i n cl u d e t h e 
f oll o wi n g:
 
C a s e s of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or 
cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 6 .
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w:
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt. A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a H V/ p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct. T hi s t er m a p pli e s 
o nl y w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
5. 2 
S A F E T Y P L A N
5. 2. 1 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s 
 
Cl ose m o nit ori n g of fl u-li k e s y m pt o m s: T L R 7 a g o ni st s c a n b e a s s o ci at e d wit h d o s e-
d e p e n d e nt fl u -li k e s y m pt o m s; a p er c e nt a g e of H V s/ p ati e nt s m a y d e v el o p f e v er, 
c hill s, f ati g u e, m y al gi a, m al ai s e, a n d h e a d a c h e wit hi n s e v er al h o ur s aft er t h e d o si n g 
wit h R O 7 0 2 0 5 3 1 / pl ace b o. S y m pt o m ati c tr e at m e nt wit h a c et a mi n o p h e n ( p ar a c et a m ol) 
i s r e c o m m e n d e d i n c a s e t h e s e e v e nt s o c c ur. T h er e i s a n o pti o n al o v er ni g ht st a y i n 
t h e cli ni c al u nit o n D a y 1 at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or f or m o nit ori n g p ati e nt s 
i n C o h ort 4 w h o d e v el o p fl u-li k e s y m pt o m s/ p yr e xi a d uri n g t h e fir st 1 2 h o ur s p o st -
d o si n g a n d d o n ot r e s p o n d t o s y m pt o m ati c tr e at m e nt wit h a c et a mi n o p h e n 
( p ar a c et a m ol). A d diti o n all y, t h e s af et y m o nit ori n g aft er d o si n g o n D a y 3 a n d D a y 5 
c a n b e e xt e n d e d fr o m 8 t o 1 2 h o ur s, at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or, i n p ati e nt s 
fr o m C o h ort 4 w h o d e v el o p fl u -li k e s y m pt o m s/ p yr e xi a a n d d o n ot r e s p o n d t o 
s y m pt o m ati c tr e at m e nt . If at a n y ti m e p ati e nt s d e v el o p fl u-li k e s y m pt o m s wit h 
p yr e xi a G r a d e 2 or a b o v e p er D AI D S gr a di n g s c al e (3 8. 6 ° C or 1 0 1. 5 ° F ), it i s 
r e c o m m e n d e d t h at t h e y c all t h e sit e s o t h at t h e I n v e sti g at or c a n a d vi s e w h et h er t h e 
p ati e nt n e e d s t o att e n d a n u n s c h e d ul e d vi sit or r e c ei v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt wit h 
a c et a mi n o p h e n ( p ar a c et a m ol) u p t o 2 g/ d a y.

 
 
 
  
o
 
 
 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
o
 
 
 
 
o
 
 
 
o
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
F or a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s i n C H B p ati e nt s ( P art 2), s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 . F or 
t h e dr u g di s c o nti n u ati o n i n p ati e nt s wit h a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s, s e e 
S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
                                           
1 B ase d eit her o n ce ntr al l a b or at or y ( as per t he S o A i n A p pe n di x 1 ) a n d/ or l o c al l a b or at or y if 
perf or me d f or p atie nt m a n a ge me nt a n d/ or de c isi o n m a ki n g. I n s u c h a s ce n ari o, if l o c al 
l a b or at or y tests are perf or me d, a n a d diti o n al s a m ple will be se nt t o t he ce ntr al l a b or at or y, b ut 
de cisi o ns will be b ase d o n l o c al l a b or at or y res ults.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Li v er Fl ar e M o nit ori n g: Li v er fl ar e s, i d e ntifi e d b y a n a br u pt el e v ati o n of s er u m A L T, ar e 
a c ut e h e p atiti s e x a c er b ati o n s d u e t o c h a n g e s i n t h e i m m u n e r e s p o n s e a g ai n st H B V a n d 
it s d o w n str e a m m e c h a ni s m s. T h e s e fl ar e s will b e m o nit or e d f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y 
i n P art 2. A L T el e v ati o n s of 2 t o 3 ti m e s t h e b a s eli n e v al u e t h at ar e s elf-li mit e d ar e li k el y 
t o r efl e ct a tr e at m e nt r e s p on s e r at h er t h a n dr u g t o xi cit y. Pr o gr e s si v e i n cr e a s e s, 
i n cr e a s e s i n c o n si st e nt wit h t h e ti m e c o ur s e of a “fl ar e” or A L T el e v ati o n s a s s o ci at e d wit h 
i n cr e a s e s i n bilir u bi n a n d al k ali n e p h o s p h at a s e s h o ul d b e tr e at e d a s A E. T h e 
I n v e sti g at or s h o ul d ai m t o e x cl u d e d e v el o p m e nt of d e c o m p e n s at e d li v er di s e a s e. 
P ati e nt s w h o d e v el o p si g n s of d e c o m p e n s at e d li v er di s e a s e ( e. g. , a s cit e s, v ari c e s, 
C hil d -P u g h Cl a s s B or C cli ni c al cl a s sifi c ati o n ( A p p e n di x 3 ) s h o ul d di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt ( S e cti o n 4. 7. 1. 1 ). P ati e nt s w h o d e v el o p fl ar e s s h o ul d b e m o nit or e d m or e 
cl o s el y wit h a d diti o n al u n s c h e d ul e d vi sit s a n d l a b or at or y a s s e s s m e nt s.
N o d o s e m o difi c ati o n of R O 7 0 2 0 5 3 1/ pl a c e b o f or li ver-rel ate d s afet y i s e x p e ct e d i n 
P art 2 C o h ort 4. N o a b n or m al li ver l a b or at or y p ar a meters were o bser ve d i n C o h orts 1 t o 
3, i ncl u di n g i n t h ose s u bjects wit h fl u -li ke s y m pt o ms. At t h e di s cr eti o n of t h e 
I n v e sti g at or, st u d y tr e at m e nt c a n b e di s c o nti n u e d. F or t h e tr e at m e nt st o p pi n g r ul e s i n 
i n di vi d u al H V s/ p ati e nt s a n d d o s e e s c al ati o n st o p pi n g r ul e s, pl e a s e s e e S e ctio n s 3. 1. 2
a n d 4. 7. 1. 1 .
F or t h e m a n a g e m e nt of N U C a n al o g u e -r el at e d A E, pl e a s e r ef er t o t h e c orr e s p o n di n g 
l a b el.
5. 3 
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all A E s ( s e e S e cti o n 5. 1. 1 f or d efi niti o n) 
ar e r e c or d e d o n t h e A E e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n 5. 1 a n d 5. 5 .
F or e a c h A E r e c or d e d o n t h e A E e C R F, t h e I n v e sti g at or will m a k e  a n a s s e s s m e nt of 
s eri o u s n e s s ( S e cti o n 5. 1. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d 
c a u s alit y ( S e cti o n 5. 3. 4 ).
5. 3. 1 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n A Es at e a c h H V/ p ati e nt c o nt a ct. All A E, w h et h er 
r e p ort e d b y t h e H V/ p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e r e c or d e d i n t h e 
H V’ s/ p ati e nt’ s m e di c al r e c or d. A E s will t h e n b e r e p ort e d o n t h e A E e C R F a s f oll o w s:
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pr i or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
S A E s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d ( e. g., S A E r el at e d 
t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s). A n y ot h er A E s h o ul d n ot b e r e p ort e d.
Af t er i niti ati o n of st u d y dr u g, all A E, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, will b e 
r e p ort e d u ntil t h e e n d of f oll o w-u p, w hi c h i s 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e f or H V s a n d 6 
w e e k s aft er t h e l a st d o s e f or p ati e nt s. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
Af t er t h e e n d of f oll o w-u p p eri o d ( 2 8 d a y s aft er l a st d o s e f or H V s a n d 6 w e e k s aft er 
l a st d o s e f or p ati e nt s), i n v e sti g at or s s h o ul d r e p ort a n y d e at h s, S A E, or ot h er A E of 
c o n c er n t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or tr e at m e nt wit h  st u d y dr u g ( s e e S e cti o n 
5. 5 ).
5. 3. 2 
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g A E 
i nf or m ati o n at all H V/ p ati e nt e v al u ati o n ti m e‑ p oi nt s. E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e q u e sti o n s 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”
5. 3. 3 
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T a bl e 1 pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g A E s e v erit y.
T a bl e 1 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e: R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a. R ef er t o 
d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 1. 2 ).
5. 3. 4 
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e H V/ p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er or n ot a n A E i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g 
" y e s" or " n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g
 
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n or 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e H V/ p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt
F or p ati e nt s, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d f or N U C 
a n al o g u e( s), if a p pli c a bl e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 5 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g A Es o n 
t h e A E e C R F. A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e A E t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A E e C R F.
F or P art 2, C o h ort 4, t h er e m a y b e a fl u -li k e s y m pt o m s p e cifi c A E e C R F p a g e, wit hi n 
w h i c h e a c h of t h e s y m pt o m s e x p eri e n c e d c a n b e c a pt ur e d a s w ell a s t w o all o c at e d 
e C R F p a g e s f or c a pt uri n g h y p ot e n si o n a n d h y p o xi a A E s i n c a s e t h e s e o c c ur a n d 
w h et h er t h e y r e q uir e d m e di c al i nt er v e nti o n a n d m a n a g e m e nt. 
5. 3. 5. 1 
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s 
a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, 
a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s 
c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of 
r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F. If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d A E s b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s 
s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e A E r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a 
st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al 
di a g n o si s.
5. 3. 5. 2 
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, A E s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or cli ni c al 
s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of s e v er e or 
s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt A E s o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n 
i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n 
t h e A E e C R F. F or e x a m pl e:
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
 
If a s e v er e GI h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e ev e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All A E s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A E e C R F if it i s u n cl e ar a s t o w h et h er t h e 
e v e nt s ar e a s s o ci at e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 5. 3 
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt A E i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o u t r e s ol uti o n, b et w e e n H V/ p ati e nt 
e v al u ati o n ti m e ‑ p oi nt s. S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A E e C R F. T h e 
i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v ent w or s e n s. If t h e e v e nt b e c o m e s 
s eri o u s, t h e A E e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t hi s.
A r e c urr e nt A E i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n H V/ p ati e nt e v al u ati o n ti m e ‑ p oi nt s a n d 
s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n A E s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e 
A E e C R F.
5. 3. 5. 4 
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E. A l a b or at or y t e st r e s ult s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a n A E if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s. M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n orm alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e ( e. g., 
A L P a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., 
c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F, al o n g wit h a d e s cri pt or 
i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m"). If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e A E. F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L 
s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a”.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A E e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y c h a n g e s. T h e 
i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or s eri o u s n e s s s h o ul d 
b e u p d at e d a n y t i m e t h e e v e nt w or s e n s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 5. 5 
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E. A vit al si g n r e s ult s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n A E if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s. M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr om e ( e. g., 
hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A E e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A E e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y c h a n g e s. T h e 
i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or s eri o u s n e s s s h o ul d 
b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 6 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of p ot e nti al s e v er e li v er 
i nj ur y. T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n A E t h e o c curr e n c e of eit h er of t h e 
f oll o wi n g:
F or H e alt h y V ol u nt e er s a n d C H B p ati e nt s i n C o h ort s 1, 2 a n d 3:
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
F or C H B p ati e nt s i n C o h ort 4:
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T > 5 U L N a n d 2 b a s eli n e i n c o m bi n ati o n wit h 
t ot al bilir u bi n >2 U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T > 5 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
 
H e p atiti s fl ar e, d efi n e d a s A L T > 1 0 U L N a n d > 2 b a s eli n e l e v el
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ) a n d 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o urs aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er a s a S A E or a n o n - s eri o u s A E of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 3. 8 ).
F or t h e dr u g di s c o nti n u ati o n i n p ati e nt s wit h a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s, s e e 
S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
F or P art 2 ( C H B p ati e nt s), d o c u m e nt e d li v er bi o p s y or Fi br o s c a n ® ( or e q ui v al e nt 
el a st o gr a p h y) t e st r e s ult s d e m o n str ati n g c hr o ni c H B V i nf e cti o n wit h a b s e n c e of cirr h o si s 
a n d a b s e n c e of e xt e n si v e bri d gi n g fi br o si s ( a b s e n c e of cirr h o si s a n d a b s e n c e of 
e xt e n si v e bri d gi n g fi br o si s i s d efi n e d a s M et a vir 3, r e c o m m e n d e d c ut off f or fi br o s c a n 
8. 5 k P a) m u st b e a v ail a bl e wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n. If n o r e s ult s ar e 
a v ail a bl e, p ati e nt s m u st a gr e e t o h a v e eit h er a li v er bi o p s y or Fi br o s c a n ® ( or e q ui v al e nt) 
p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g.
F or li v er fl ar e s m o nit ori n g s e e S e cti o n 5. 2. 1 .
5. 3. 5. 7 
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d A E r e p orti n g p eri o d ( S e cti o n 5. 3. 1 ), 
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F a n d 
i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( S e cti o n 5. 4. 2 ). T hi s i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o 
pr o gr e s si o n of c hr o ni c H B V i nf e cti o n.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A E e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. T h e t er m 
“ s u d d e n d e at h” s h o ul d o nl y b e u s e d f or t h e o c c urr e n c e of a n a br u pt a n d u n e x p e ct e d 
d e at h d u e t o pr e s u m e d c ar di a c c a u s e s i n a p ati e nt wit h or wit h o ut pr e e xi sti n g h e art 
di s e a s e, wit hi n o n e h o ur of t h e o n s et of a c ut e s y m pt o m s or, i n t h e c a s e of a n 
u n wit n e s s e d d e at h, wit hi n 2 4 h o ur s aft er t h e p ati e nt w a s l a st s e e n ali v e a n d st a bl e. If t h e 
c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
“ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F. If t h e c a u s e of d e at h l at er 
b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e 
e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 5. 8 
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e M e di c al Hi st or y e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n A E o nl y if t h e fr e q u e n c y, 
s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y. W h e n r e c or di n g s u c h 
e v e nt s o n t h e A E e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e e xi sti n g 
c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., “ m or e fr e q u e nt 
h e a d a c h e s”).
5. 3. 5. 9 
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C hr o ni c H e p atiti s B Vir u s 
I nf e cti o n
A s t hi s i s t h e fir st st u d y of R O 7 0 2 0 5 3 1 i n C H B p ati e nt s ( P art 2 o nl y) s o m e of w h o m ar e 
vir ol o gi c all y s u p pr e s s e d ( C o h ort s 1, 2 & 3) a n d s o m e of w h o m ar e tr e at m e nt n aï v e 
( C o h ort 4), t h e eff e ct s o n vir al p ar a m et er s ar e b ei n g e x pl or e d a s p art of t h e e x pl or at or y 
e n d p oi nt s i n t hi s s h ort st u d y. N o f u n cti o n al H B V c ur e o ut c o m e i s e x p e ct e d i n t hi s st u d y. 
L a c k of R O 7 0 2 0 5 3 1 effi c a c y i n t er m s of c h a n g e s i n H B e A g a n d H B s A g d o e s n ot q u alif y 
f or A E i n t hi s st u d y.
M e d i c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art of c hr o ni c 
H B V i nf e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s A E s if j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y. W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of c hr o ni c H B V i nf e cti o n o n t h e 
A E e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y 
i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s. 
I n t h e e v e nt of d e v el o p m e nt of li v er d e c o m p e n s ati o n ( a s cit e s, v ari c e s, C hil d-P u g h 
Cl a s s B or C cli ni c al cl a s sifi c ati o n et c.), t hi s s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E a n d t h e p ati e nt 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
F or vir ol o gi c al br e a kt hr o u g h, s e e S e cti o n 4. 6. 1. 8 a n d f or li v er fl ar e s m o nit ori n g, s e e 
S e cti o n 5. 2. 1 . E a c h of t h e s e s ho ul d b e r e p ort e d a s A E.
5. 3. 5. 1 0 
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y A E t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a n d r e p ort e d a s a S A E ( p er t h e d efi niti o n of S A E i n S e cti o n 5. 1. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.
T h e f oll o wi n g h o s pit ali z ati o n s c e n ari o s ar e n ot c o n si d er e d t o b e a n S A E:
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
 
Pl a n n e d i n -cli ni c st a y f or H V s i n S A D a n d M A D p orti o n s of P art 1.
 
Pl a n n e d i n -cli ni c st a y of p ati e nt s i n P art 2 ( o pti o n al) f or i nt e n si v e P K s a m pli n g or 
b e c a u s e of fl u-li k e s y m pt o m s/ p yr e xi a ( P art 2, C o h ort 4) as per Secti o n 5. 2. 1 ).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e -e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
– 
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
– 
T h e H V/ p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n A E.
 
If f or a d mi nistr ati ve re as o ns, e. g. t he p atie nt li ves f ar w a y a n d is ke pt i n t he 
cli nic/ h os pit al f or p atie nt a n d/ or site c o n v e nie nce ( P art 2, C o h ort 4).
5. 3. 5. 1 1 
O v er d o s e s
St u d y dr u g o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e dr u g i n a n a m o u nt hi g h er 
t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d. A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g i s n ot 
a n A E u nl e s s it r e s ult s i n u nt o w ar d m e di c al eff e ct s.
A n y st u d y dr u g o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F. All A Es a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct 
a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F. If t h e a s s o ci at e d A E 
f ulfill s s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 3. 8 ).
5. 3. 6 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:
 
S A E
 
N o n -s eri o u s A E of s p e ci al i nt er e st
 
Pr e g n a n c i e s
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
 
N e w si g n s or s y m p t o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A Es t o t h e l o c al 
h e alt h a ut h orit y a n d I E C/I R B.
5. 3. 7 
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T o e n s ur e t h e s af et y of H V s/ p ati e nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al m o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4 h o ur s a d a y 7 d a y s a w e e k. M e di c al m o nit or s c o nt a ct d et ail s ar e li st e d i n t h e 
“ Pr ot o c ol A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s”.
5. 3. 8 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 3. 8. 1 
E v e nt s t h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d. 
T h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d 
t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S A E R e s p o n si bl e i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
5. 3. 8. 2
E v e nt s t h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n s 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3 ) t h at o c c ur aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, i n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d o n t h e S eri o u s A d v er s e R e p orti n g 
F or m a n d f or w ar d t hi s f or m t o t h e S A E R e s p o n si bl e wit hi n 2 4 h o ur s.
I n t h e c a s e of el e ctr o ni c r e p orti n g, i n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n 
b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e 
a p pr o pri at e S eri o u s A d v er s e E v e nt / A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st e C R F f or m a n d 
s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. A r e p ort will b e 
g e n er at e d a n d s e nt t o t h e S p o n s or’ s S af et y Ri s k M a n a g e m e nt d e p art m e nt.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e 
E v e nt of S p e ci al I n t er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S A E R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt). 
O n c e t h e E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d 
vi a t h e E D C s y st e m.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 9 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 3. 9. 1 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e H e alt h y  V ol u nt e er s/ P ati e nt s
A f e m al e s u bj e ct/ p ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e I n v e sti g at or if s h e b e c o m e s pr e g n a nt u ntil t h e e n d of t h e f oll o w-u p p eri o d of 
2 8 d a y s i n P art 1 or 6 w e e k s i n P art 2.
A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y i n P art 1 or P art 
2. Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F. T h e I n v e sti g at or s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e H V/ p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s. M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil 
c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.
5. 3. 9. 2 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e S u bj e ct s
M a l e H V s/ p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e I n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y u ntil t h e e n d of 
f oll o w u p p eri o d ( 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g f or P art 1 a n d 6 w e e k s aft er 
t h e l a st d o s e f or P art 2). A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti ng F or m s h o ul d b e c o m pl et e d 
b y t h e I n v e sti g at or a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
pr e g n a n c y. Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d 
o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e H V/ p ati e n t e x p o s e d t o st u d y dr u g. 
T h e pr e g n a nt p art n er will n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of 
Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w -u p o n h er pr e g n a n c y. O n c e t h e 
a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e I n v e sti g at or will u p d at e t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y. 
A n I n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e H V/ p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y 
pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, 
t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.
5. 3. 9. 3 
A b orti o n s
A n y s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n S A E ( a s t h e S p o n s or c o n si d er s 
s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt s), r e c or d e d o n t h e A E e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 3. 8 ).
A n y i n d u c e d a b orti o n d u e t o m at er n al t o xi cit y a n d/ or e m br y o -f et al t o xi cit y s h o ul d al s o b e 
cl a s sifi e d a s a n S A E, r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 3. 8 ).
El e cti v e a b orti o n n ot a s s o ci at e d wit h t o xi cit y ( e. g., i n d u c e d a b orti o n f or p er s o n al r e a s o n s) 
d o e s n ot r e q uir e e x p e dit e d r e p orti n g b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s o ut c o m e of pr e g n a n c y o n 
t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 3. 9. 4 
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e H V/ p ati e nt or f e m al e 
p art n er of a m al e H V/ p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n S A E, 
r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at ely (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 3. 8 ).
5. 4 
F O L L O W - U P O F S U B J E C TS A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 4. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e H V/ p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e H V/ p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
S A E s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al 
o ut c o m e c a n b e r e p ort e d .
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of A E s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A E 
e C R F a n d i n t h e H V’ s/ p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n. If, 
af t er f oll o w-u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e e st a bli s h e d, a n 
e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e pr e g n a n c y 
o ut c o m e , a n d r e p ort e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 3. 9 .
5. 4. 2 
S p o n s or F oll o w -U p
F or S A E s , n o n-s eri o u s A E s of  s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or a 
d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a m o nit or i n g vi sit t o 
o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 5 
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S
T h e I n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or H V/ p ati e nt s f or A E s aft er t h e e n d of 
t h e A E r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s e n d of f oll o w-u p p eri o d: 2 8 d a y s aft er l a st st u d y dr u g 
d o s e f or H V s a n d 6 w e e k s aft er l a st st u d y dr u g d o s e f or p ati e nt s). 
If t h e I n v e stig at or b e c o m e s a w ar e of a n y ot h er S A E o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e A E 
r e p orti n g p eri o d, a n d t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt, t h e 
e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S A E R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s. 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
5. 6 
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all S A E s a n d n o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st 
a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e 
p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, I E C s, a n d a p pli c a bl e h e alt h 
a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d e t er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e A E c a s e s, t h e S p o n s or will a s s e s s t h e 
e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:
 
R O 7 0 2 0 5 3 1 I B
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e I n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
T h e a n al y si s of c o m pl et e d at a f or t h e st u d y will b e p erf or m e d w h e n all H V s/ p ati e nt s 
h a v e eit h er c o m pl et e d t h e f oll o w -u p p eri o d or h a v e di s c o nti n u e d e arl y fr o m t h e st u d y, all 
d at a fr o m t h e st u d y ar e i n t h e d at a b a s e a n d h a v e b e e n cl e a n e d a n d v erifi e d, a n d t h e 
d at a b a s e i s l o c k e d.
T hi s i s a n e x pl or at or y st u d y f or w hi c h n o f or m al h y p ot h e si s t e st i n g will b e d o n e a n d t h u s 
n o a dj u st m e nt f or m ulti pli cit y of t e sti n g will b e p erf or m e d.
6. 1 
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
P art 1: S A D a n d M A D i n H e alt h y  V ol u nt e er s
T h e c urr e nt pl a n n e d st u d y d e si g n a n d s a m pl e si z e c o m pli e s wit h st a n d ar d s af et y r e vi e w 
r ul e s a p pli ed i n si n gl e a n d m ulti pl e a s c e n di n g d o s e st u di e s.
P art 2: C hr o ni c H e p atiti s B P ati e nt s
S a m pl e si z e i s d et er mi n e d b a s e d o n cli ni c al j u d g m e nt a n d pr a cti c al c o n si d er ati o n s. W it h 
ei g ht p ati e nt s tr e at e d wit h R O 7 0 2 0 5 3 1, t h er e i s a 9 0 % c h a n c e t o o b s er v e at l e a st o n e 
A E if t h e u n d erl yi n g e v e nt i n ci d e n c e r at e i s 2 5 % i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
6. 2 
R E P L A C E M E N T P O LI C Y ( E N S U RI N G A D E Q U A T E N U M B E R S 
O F E V A L U A B L E S U B J E C T S)
H V s/ p ati e nt s pr e m at ur el y di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or n o n -s af et y r e a s o n s m a y b e 
r e pl a c e d t o e n s ur e a d e q u at e n u m b er s of e v al u a bl e H V s/ p ati e nt s. H V/ p ati e nt 
r e pl a c e m e nt n u m b er s will b e pr o vi d e d b y R o c h e or it s d e si g n e e. F or m or e d et ail s s e e 
S e cti o n 4. 7. 1 .
T h e d e ci si o n t o r e pl a c e a wit h dr a w n H V/ p ati e nt will b e m a d e at t h e di s cr eti o n of t h e 
S p o n s or a n d t h e i n v e sti g at or f or P art 1, a n d at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or f or P art 2.
6. 3 
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of H V s/ p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y 
tr e at m e nt a n d/ or t h e e ntir e st u d y (i n cl u di n g f oll o w u p p eri o d) will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt. R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y wit h dr a w al (tr e at m e nt p h a s e a n d f oll o w u p 
p h a s e) will b e li st e d a n d s u m m ari z e d b y tr e at m e nt. E nr oll m e nt a n d pr ot o c ol d e vi ati o n s 
will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al i m p a ct o n i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s.
6. 4 
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S
6. 4. 1 
S af et y  An al y si s P o p ul ati o n
All H V s/ p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y m e di c ati o n, w h et h er 
pr e m at ur el y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y or n ot, will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y a n al y si s. 
H V s/ p ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y r e c ei v e d.
6. 4. 2 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n
A p er pr ot o c ol a n al y si s i n cl u di n g all H V s/ p ati e nt s r a n d o mi z e d a n d a d h er e nt t o t h e 
pr ot o c ol will b e p erf or m e d. H V s/ p ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e p h ar m a c o ki n eti c 
a n al y si s p o p ul ati o n if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a, d e vi at e 
si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol or if d at a ar e u n a v ail a bl e or i n c o m pl et e w hi c h m a y 
i nfl u e n c e t h e P K a n al y si s. E x cl u d e d c a s e s will b e d o c u m e nt e d t o g et h er wit h t h e r e a s o n 
f or e x cl u si o n. All d e ci si o n s o n e x cl u si o n s fr o m t h e a n al y si s will b e m a d e pri or t o 
d at a b a s e cl o s ur e.
6. 4. 3 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y si s P o p u l ati o n
T h e a n al y s e s of P D d at a will i n cl u d e all H V s/ p ati e nt s w h o w er e r a n d o mi z e d, r e c ei v e d at 
l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n ( R O 7 0 2 0 5 3 1 or pl a c e b o), a n d h a v e P D d at a 
a v ail a bl e. H V s/ p ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt gr o u p t o w hi c h t h e y 
w er e r a n d o mi z e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
6. 5 
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e g e n er at e d f or d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e di s e a s e 
c h ar a ct eri sti c s i n cl u di n g s e x, r a c e, et h ni cit y, ori gi n (f or A si a n H V s/ p ati e nt s o nl y), a g e, 
w e i g ht, h ei g ht, b o d y ma s s i n d e x, H B V D N A a n d H B s A g l e v el s, a n d H B V hi st or y 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o d ur ati o n of H B V di s e a s e, pr e vi o u s H B V tr e at m e nt s, l e n gt h of 
ti m e o n N U C s. D at a f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n will b e 
li st e d. T h e n u m b er of H V s/ p atie nt s w h o w er e r a n d o mi z e d, di s c o nti n u e d tr e at m e nt p eri o d, 
c o m pl et e d tr e at m e nt p eri o d, di s c o nti n u e d st u d y a n d c o m pl et e d t h e st u d y (i n cl u di n g 
f oll o w-u p p eri o d) will b e s u m m ari z e d.
6. 6 
P RI M A R Y A N D S E C O N D A R Y S T U D Y V A RI A B L E S
T h e pri m ar y st u d y v ari a bl e s ar e t h o s e m e a s uri n g s af et y a n d t ol er a bilit y. T h e P K a n d P D 
m e a s ur e s of t h e a cti v e m et a b olit e R O 7 0 1 1 7 8 5, f oll o wi n g si n gl e a n d m ulti pl e d o s e s of 
R O 7 0 2 0 5 3 1, ar e s e c o n d ar y v ari a bl e s.
6. 7 
S A F E T Y A N A L Y S E S
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n.
6. 7. 1 
A d v er s e E v e nt s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or A E s will b e 
st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or b y a s si g ni n g pr ef err e d t er m s fr o m t h e M e di c al Di cti o n ar y 
f or Dr u g R e g ul at or y Aff air s ( M e d D R A). A E s will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m a n d 
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el.
A E s will b e d e s cri b e d b y i n di vi d u al li sti n g s a n d fr e q u e n c y t a bl e s br o k e n d o w n b y b o d y 
s y st e m.
6. 7. 2 
Cli ni c al L a b or at or y  T e st R e s ult s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n w hi c h t h e y w er e 
r e p ort e d. H V’ s/ p ati e nt’ s li sti n g s a n d s u m m ar y st ati sti c s at e a c h a s s e s s m e nt ti m e will b e 
pr e s e nt e d u si n g t h e I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s; S y st è m e I nt er n ati o n al 
d’ U nit é s). L a b or at or y d at a n ot r e p ort e d i n SI u nit s will b e c o n v ert e d t o SI u nit s b ef or e 
pr o c e s si n g.
L a b or at or y t e st v al u e s will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g of v al u e s 
o ut si d e t h e n or m al r a n g e s.
S af et y a n al y s e s t o d et er mi n e if tr e at m e nt gr o u p s ar e s af e t o pr o c e e d will u s e all 
a v ail a bl e d at a r e p ort e d fr o m l o c al a n d/ or c e ntr al l a b or at or y r e s ult s. U n s c h e d ul e d l o c al 
l a b or at or y t e st s m a y b e or d er e d p er i n v e sti g at or di s cr eti o n a n d m a y b e u s e d f or t h e 
i n di vi d u al m a n a g e m e nt of t h e H V/ p ati e nt. A d u pli c at e s a m pl e s h o ul d si m ult a n e o u sl y b e 
s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s ( P art 2 o nl y).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
6. 7. 2. 1 
St a n d ar d R ef er e n c e R a n g e s a n d Tr a n sf or m ati o n of D at a
R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s, r at h er t h a n t h e r ef er e n c e r a n g e s of t h e I n v e sti g at or, 
will b e u s e d f or all p ar a m et er s. F or m o st p ar a m et er s, t h e m e a s ur e d l a b or at or y t e st r e s ult 
will b e a s s e s s e d dir e ctl y u si n g t h e R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e. C ert ai n l a b or at or y 
p ar a m et er s will b e tr a n sf or m e d t o R o c h e’ s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s.
A tr a n sf or m ati o n will b e p erf or m e d o n c ert ai n l a b or at or y t e st s t h at l a c k s uffi ci e ntl y 
c o m m o n pr o c e d ur e s a n d h a v e a w i d e r a n g e of i n v e sti g at or r a n g e s, e. g., e n z y m e t e st s 
t h at i n cl u d e A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e a n d t ot al bilir u bi n. Si n c e t h e st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e s f or t h e s e p ar a m et er s h a v e a l o w er li mit of z er o, o nl y t h e u p p er li mit s of 
t h e r a n g e s will b e u s e d i n tr a n sf or mi n g t h e d at a.
6. 7. 2. 2 
D efi niti o n of L a b or at or y  Ab n or m aliti e s
F or all l a b or at or y p ar a m et er s i n cl u d e d, t h er e e xi st s a R o c h e pr e d efi n e d st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e. L a b or at or y v al u e s f alli n g o ut si d e t hi s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e 
l a b el e d “ H” f or hi g h or “ L” f or l o w i n H V/ p ati e nt li sti n g s of l a b or at or y d at a.
I n a d diti o n t o t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e, a m ar k e d r ef er e n c e r a n g e h a s b e e n 
pr e d efi n e d b y R o c h e f or e a c h l a b or at or y p ar a m et er. T h e m ar k e d r ef er e n c e r a n g e i s 
br o a d er t h a n t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e. V al u e s f alli n g o ut si d e t h e m ar k e d r ef er e n c e 
r a n g e t h at al s o r e pr e s e nt a d efi n e d c h a n g e fr o m b a s eli n e will b e c o n si d er e d m ar k e d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s (i. e., p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt). If a b a s eli n e v al u e i s n ot 
a v ail a bl e f or a H V/ p ati e nt , t h e mi d p oi nt of t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e u s e d a s 
t h e H V/ p ati e nt’ s b a s eli n e v al u e f or t h e p ur p o s e s of d et er mi ni n g m ar k e d l a b or at or y 
a b n or m aliti e s. M ar k e d l a b or at or y a b n or m aliti e s will b e l a b el e d i n t h e H V/ p ati e nt li sti n g s 
a s “ H H” f or v er y hi g h or “ L L” f or v er y l o w.
6. 7. 3 
Vit al Si g n s
Vit al si g n s d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g of v al u e s o ut si d e t h e 
n or m al r a n g e s a n d fl a g gi n g of m ar k e d a b n or m aliti e s. I n a d diti o n, t a b ul ar s u m m ari e s will 
b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 7. 4 
E C G D at a A n al y si s
E C G d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g of v al u e s o ut si d e t h e 
n or m al r a n g e s a n d fl a g gi n g of m ar k e d a n d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s. I n a d diti o n, 
t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s f or t h e a ct u al v al u e s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e 
t a b ul at e d b y n o mi n al ti m e f or H R, Q R S d ur ati o n, P R a n d Q T c F. F or m ulti pl e 
m e a s ur e m e nt s t a k e n at a n o mi n al ti m e-p oi nt , t h e a v er a g e of t h e s e m e a s ur e m e nt s will 
b e u s e d a s t h e v al u e at t h at n o mi n al ti m e-p oi nt i n all s u m m ari e s. I n a d diti o n, Q T c F will 
b e c at e g ori z e d at e a c h ti m e-p oi nt a s 4 5 0 m s e c, 4 5 0 -4 8 0 m s e c, 4 8 0 -5 0 0 m s e c 
a n d 5 0 0 m s e c a n d s u m m ari z e d. Si mil arl y, a s u m m ar y will b e pr o vi d e d of t h e Q T c F 
c h a n g e s fr o m b a s eli n e at e a c h ti m e-p oi nt c at e g or i z e d a s3 0 m s e c, 3 0 -6 0 m s e c, 
a n d 6 0 m s e c. C h a n g e s of t h e o v er all E C G i nt er pr et ati o n, T -w a v e a n d U -w a v e 
m or p h ol o g y will b e s u m m ari z e d.
6. 7. 5 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e H V s’/ p ati e nt s ’ e C R F b y t h e i n v e sti g at or f or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e st a n d ar di z e d b y t h e s p o n s or b y a s si g ni n g pr ef err e d 
t er m s.
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e pr e s e nt e d i n s u m m ar y t a bl e s a n d li sti n g s.
6. 8 
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
N o n -c o m p art m e nt al a n al y si s u si n g Wi n N o nli n s oft w ar e will b e u s e d t o c al c ul at e P K 
p ar a m et er s w h er e a p pr o pri at e. S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s of pl a s m a P K p ar a m et er s 
i n cl u di n g Cm a x , Tm a x , A U Ci nf, A U Cl a st a n d t 1/ 2 f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d R O 7 0 1 1 7 8 5 a n d 
a d diti o n al m et a b olit e s i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 5, will b e pr e s e nt e d b y 
tr e at m e nt ar m i n cl u di n g m e a n, S D, C V, m e di a n s a n d r a n g e s. W h er e a p pr o pri at e, d at a 
m a y b e p o ol e d a n d a n al y z e d f or e x a m pl e, all si n gl e d o s e d at a m a y b e p o ol e d. Li sti n g s, 
s u m m ar y t a bl e s a n d gr a p h s (i n di vi d u al pl ot s a n d/ or m e a n pl ot s) b y tr e at m e nt gr o u p will 
b e pr o vi d e d . D e s cri pti v e st ati sti c s of uri n e P K p ar a m et er s f or R O 7 0 2 0 5 3 1 a n d 
R O 7 0 1 1 8 7 5 a n d a d diti o n al m et a b olit e s i n cl u di n g R O 7 0 1 8 8 2 2 a n d R O 7 0 3 3 8 0 will b e 
pr e s e nt e d, w h er e a v ail a bl e. P K a n d P D d at a fr o m t hi s st u d y m a y b e u s e d t o d e v el o p a 
p o p ul ati o n P K/ P D m o d el.
H V s / p ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e P K a n al y si s if d at a ar e u n a v ail a bl e w hi c h m a y 
i nfl u e n c e t h e a n al y si s ( s e e S e cti o n 6. 4. 2 ). Wh er e a p pr o pri at e, li sti n g s a n d s u m m ar y 
t a bl e s of t e n of o vir (i n cl u di n g t e n of o vir al af e n a mi d e, if a p pr o v e d f or H B V a n d a p pli c a bl e), 
e nt e c a vir, a d ef o vir a n d t el bi v u di n e c o n c e ntr ati o n s will b e pr o vi d e d b a s e d o n t h e s p ar s e 
s a m pli n g t hr o u g h o ut t h e st u d y.
6. 9 
P H A R M A C O D Y N A M I C AN A L Y S E S
S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s will b e pr e s e nt e d f or t h e i n d u cti o n of c yt o ki n e s, 
c h e m o ki n e s, a n d n e o pt eri n a n d of i nt erf er o n -r e s p o n s e g e n e s s e p ar at el y b y tr e at m e nt 
ar m. E x pl or at or y a n al y si s will b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e i nt erf er o n -i n d u c e d r e sp o n s e 
u n d er diff er e nt d o si n g c o n diti o n s. Gr a p hi c al a n d st ati sti c al t e c h ni q u e s i n cl u di n g li n e ar, 
n o nli n e ar, a n d l o gi sti c r e gr e s si o n will b e u s e d t o e x pl or e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n 
d o si n g r e gi m e n, P K a n d P D.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
6. 1 0 
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
All a nti vir al e n d p oi n t s ar e c o n si d er e d e x pl or at or y f or t hi s st u d y ( P art 2 o nl y). S u m m ar y 
d e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e a nti vir al o ut c o m e m e a s ur e s of 
q u alit ati v e H B s A g, q u a ntit ati v e H B s A g a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e, a n d H B e A g, 
a nti -H B e a n d a nti -H B s s t at u s at e a c h of t h e ti m e-p oi nt s b y tr e at m e nt gr o u p. F or C o h ort 4, 
t h e o ut c o m e of a nti vir al r e s p o n s e will a d diti o n all y i n cl u d e q u a ntit ati v e H B V D N A l e v el 
( a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e). St at u s of H B s A g a n d H B e A g s er o c o n v er si o n, if a n y, 
a n d m ai nt e n a n c e o f H B V D N A l e v el s l e s s t h a n 9 0 I U/ m L ( C o h ort s 1, 2 a n d 3) will al s o 
b e s u m m ari z e d. T h e fi n di n g s fr o m t h e r e si st a n c e a n al y s e s will b e li st e d f or e a c h p ati e nt 
s el e ct e d f or a n al y si s.
E x pl or at or y a n al y si s m a y al s o b e p erf or m e d t o i d e ntif y m ar k er s a n d/ or m ar k er p a n el s 
c orr el ati n g wit h a n d/ or p ot e nti all y pr e di cti v e of a n i n vi v o P D r e s p o n s e, t h e o c c urr e n c e of 
c ert ai n A E s (t o b e d efi n e d) a n d/ or c h a n g e s i n vir al p ar a m et er s.
A d et ail e d e x pl or at or y a n al y si s pl a n will b e d e v el o p e d w h e n i niti al st u d y r e s ult s ( A E, 
vir al/ a nti vir al p ar a m et er s i n P art 2) h a v e b e e n r e vi e w e d.
6. 1 0. 1 
A n al y s e s of A nti v ir al M e a s ur e s ( P art 2 O nl y)
S u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e a nti vir al o ut c o m e 
m e a s ur e s of q u alit ati v e H B s A g, q u a ntit ati v e H B s A g a ct u al a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e, 
a n d H B e A g, a nti -H B e a n d a nti -H B s st at u s at e a c h of t h e ti m e -p oi nt s b y tr e at m e nt gr o u p. 
St at u s of H B s A g a n d H B e A g s er o c o n v er si o n, if a n y, a n d m ai nt e n a n c e of H B V D N A 
l e v el s l e s s t h a n 9 0 I U/ m L ( C o h ort s 1, 2 a n d 3) will al s o b e s u m m ari z e d.
T h e fi n di n g s fr o m t h e r e si st a n c e a n al y s e s will b e li st e d f or e a c h p ati e nt s el e ct e d f or 
a n al y si s.
6. 1 0. 2 
A n al y si s t o S u p p ort D o s e -E s c al ati o n D e ci si o n s a n d 
D o s e -S el e cti o n
B a y e si a n a d a pti v e m et h o d s s u c h a s c o nti n u al r e -a s s e s s m e nt m et h o d ( C R M) m a y b e 
a p pli e d o n c e a d o s e l e v el i n t h e S A D p art, w hi c h i s c o n si d er e d t o b e s af e a n d al s o 
e x hi bit s a r e s p o n s e f or at l e a st o n e m e m b er of t h e s cr e e ni n g p a n el of bi o m ar k er s ( e. g., 
I L-1 0, I P -1 0) i n di c ati n g a cti v ati o n of t h e T L R p at h w a y, i s i d e ntifi e d t o i niti at e d o si n g of 
M A D c o h ort s. H o w e v er, m o d e l-b a s e d C R M d o s e -e s c al ati o n a p pr o a c h e s will o nl y b e 
c o n si d er e d a s s u p p orti n g i nf or m ati o n f or t h e d o s e -e s c al ati o n a n d/ or d o s e s el e cti o n. 
Cli ni c al j u d g m e nt will al w a y s t a k e pr e c e d e n c e i n m a ki n g t h e fi n al d e ci si o n s.
T h er e ar e t w o m ai n e n d p oi nt s of t hi s st u d y: s af et y a n d c h ar a ct eri z ati o n of T L R P D 
bi o m ar k er a cti vit y. T w o t y p e s of m o d elli n g a p pr o a c h e s f or t h e n e xt b e st d o s e 
r e c o m m e n d ati o n m a y b e e x pl or e d i n P art 1 M A D f or H V s a n d P art 2 f or C H B p ati e nt s. 
O p er ati n g c h ar a ct eri sti c s of b ot h m o d el s will b e c o m p ar e d t o d et er mi n e t h e 
a p pr o pri at e n e s s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
a)
B a s e d o nl y o n d o s e -li miti n g e v e nt ( D L E) r e s p o n s e s:
N- C R M wit h c o ntr ol f or t h e pr o b a bilit y of o v er -d o si n g, b a s e d o n o c c urr e n c e of a D L E 
m a y b e a p pli e d t o i nf or m d e ci si o n a b o ut t h e d o s e of R O 7 0 2 0 5 3 1 t o b e gi v e n t o t h e n e xt 
c o h ort d uri n g d o s e -e s c al ati o n. A D L E will b e d efi n e d a s a n y tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e 
r e a cti o n a s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2 ( e. g., A E, l a b or at or y a b n or m alit y, et c.) t h at w o ul d 
pr e v e nt a n ot h er dr u g a d mi ni str ati o n at t h e s a m e d o s e l e v el i n a gi v e n H V/ p ati e nt. 
D et ail s o n t h e m o d el/ al g orit h m ar e gi v e n b el o w. T h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e d o s e a n d 
t h e pr o b a bilit y of o b s er vi n g a D L E will b e d e s cri b e d b y t h e f oll o wi n g t w o -p ar a m et er 
l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el:
w h er e p i s t h e pr o b a bilit y of o b s er vi n g a D L E at a gi v e n d o s e, i s t h e l o g of t h e o d d s f or 
p at t h e r ef er e n c e d o s e (r ef, h er e e q u al s t o X m g, st arti n g d o s e of M A D) a n d i s t h e
c h a n g e i n t h e l o g o d d s f or a n e 1 -f ol d i n cr e a s e i n d o s e ( d et ail e d di s c u s si o n a b o ut t hi s 
m o d el p ar a m et eri z ati o n c a n b e f o u n d i n N e u e n s c h w a n d er et al 2 0 0 8 ).
T h e m o d el will b e e sti m at e d u si n g a B a y e si a n fr a m e w or k; pri or s f or a n d will b e 
s p e cifi e d u si n g t h e d at a fr o m t h e alr e a d y c o m pl et e d c o h ort s of t h e S A D p a rt of t h e st u d y. 
Gi v e n t h e d at a, M ar k o v C h ai n M o nt e C arl o ( M C M C) s a m pli n g will b e u s e d f or o bt ai ni n g 
t h e p o st eri or di stri b uti o n of t h e m o d el p ar a m et er s.
Aft er e a c h c o h ort of H V s/ p ati e nt s c o m pl et e s d o si n g, t h e m o d el will b e u p d at e d wit h t h e 
D L E – o b s er v e d o c c urr e n c e a n d a n e w M T D will b e d efi n e d a s t h e d o s e s u c h t h at:
 
T h e pr o b a bilit y of b ei n g wit hi n t h e t ar g et s af et y i nt er v al ( of 2 0 % t o 3 5 % D L E r at e) i s 
m a xi mi z e d a n d
 
T h e pr o b a bilit y of b ei n g wit hi n t h e e x c e s si v e t o xi cit y i nt er v al ( a b o v e 3 5 % D L E r at e) 
i s b el o w 3 0 %.
b)
D o s e -e s c al ati o n b a s e d o n d u al e n d p oi nt ( m o d elli n g b ot h D L E a n d P D bi o m ar k er 
r e s p o n s e) 
T hi s m o d el m a y b e fl e xi bl y a p pli e d b a s e d o n t h e a v ail a bilit y of t h e d at a f or t h e p a n el of 
bi o m ar k er s c o n stit uti n g t h e r e s ult of a cti v ati o n t h e T L R p at h w a y. T h e ai m of  t h e d u al 
e n d p oi nt d e si g n i s t o e sti m at e a n o pti m al d o s e l e v el w hi c h r e pr e s e nt s a n o pti m al tr a d e -
off b et w e e n s af et y a n d bi o m ar k er r e s p o n s e.
F or j oi nt m o d elli n g of D L E a n d P D bi o m ar k er r e s p o n s e ( a s s u mi n g c orr el ati o n), t h e 
B a y e si a n a p pr o a c h d e v el o p e d b y ( B e k el e a n d S h e n 2 0 0 5 ) a n d a s i m pl e m e nt e d i n t h e R 
p a c k a g e cr m P a c k ( B o v e et al 2 0 1 6 ) will b e c o n si d er e d f or t h e e s c al ati o n pr o c e s s. A D L E 
f or t hi s m o d el m a y b e li mit e d t o a n y tr e at m e nt m e c h a ni s m of a cti o n ( M O A)-r el at e d 
a d v er s e r e a cti o n ( e. g., s e v er e fl u -li k e s y m pt o m s, n ot t ol er a bl e a n d n ot m a n a g e a bl e wit h 

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
s y m pt o m ati c tr e at m e nt). Alt er n ati v el y, a n ot h er B a y e si a n d o s e -e s c al ati o n a p pr o a c h 
m o d elli n g t h e t w o e n d p oi nt s s e p ar at el y ( a s s u mi n g n o c orr el ati o n) m a y al s o b e e x pl or e d. 
I n t hi s, t h e bi o m ar k er r e s p o n s e w o ul d b e m o d ell e d a s a li n e ar lo g -l o g f u n cti o n of d o s e 
a n d a g ai n f u n cti o n a p pli e d t o s el e ct t h e n e xt b e st d o s e ( Y e u n g et al 2 0 1 5 ).
6. 1 1 
I N T E RI M AN A L Y S E S
T h er e will b e n o I nt eri m A n al y si s f or t hi s st u d y. 
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1 
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a. Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.
A c o m pr e h e n si v e v ali d ati o n c h e c k pr o gr a m will v erif y t h e d at a. Di s cr e p a n ci e s will b e 
g e n er at e d a ut o m ati c all y i n t h e s y st e m at t h e p oi nt of e ntr y or a d d e d m a n u all y f or 
r e s ol uti o n b y t h e I n v e sti g at or.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a D at a H a n dli n g M a n u al a n d a D at a M a n a g e m e nt Pl a n t h at 
d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a. C e ntr al a n d, if a p pli c a bl e, 
l o c al l a b or at or y d at a a n d/ or ot h er el e ctr o ni c d at a will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, 
u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er 
of  t h e s e d at a.
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
7. 2 
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
D at a f or t hi s st u d y will b e c a pt ur e d vi a a n o n li n e E D C s y st e m. T h e d at a c oll e ct e d i n t h e 
s o ur c e d o c u m e nt s i s e nt er e d o nt o t h e st u d y e C R F. A n a u dit tr ail will m ai nt ai n a r e c or d of 
i niti al e ntri e s a n d c h a n g e s m a d e; r e a s o n s f or c h a n g e; ti m e a n d d at e of e ntr y; a n d u s er 
n a m e of p er s o n a ut h ori zi n g e ntr y or c h a n g e. F or e a c h H V/ p ati e nt r a n d o mi z e d, a n e C R F 
m u st b e c o m pl et e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or a ut h ori z e d 
d el e g at e fr o m t h e st u d y st aff. If a H V/ p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y tr e at m e nt e arl y or 
wit h dr a w s fr o m t h e st u d y c o m pl et el y, t h e r e a s o n m u st b e n ot e d o n t h e e C R F. If a 
H V/ p ati e nt i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b e c a u s e of a tr e at m e nt ‑ li miti n g A E, t h or o u g h 
eff ort s s h o ul d b e m a d e t o cl e arl y d o c u m e nt t h e o ut c o m e.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s a n d ti m eli n e s s of t h e d at a 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or/c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O) i n t h e e C R F s a n d i n all 
r e q uir e d r e p ort s.
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or/ C R O a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or/ C R O.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e H V/ p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n 
a r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s. 
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3 
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m p l et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s.
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h H V/ p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or a t or y n ot e s, m e m or a n d a, H V/ p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X ‑ r a y s, 
H V/ p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o ‑ t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, d at a t o b e e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i . e., n o pri or writt e n or 
el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e d at a m u st b e d efi n e d i n t h e Tri al 
M o nit ori n g Pl a n.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v eri fi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al ‑ r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I E C/I R B r e vi e w. T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 4 
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a. If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
7. 5 
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n 
i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5 y e ar s 
af t er c o m pl eti o n or dis c o nti n u ati o n of t h e st u d y, or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y 
r el e v a nt n ati o n al or l o c al H e alt h A ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er. Aft er t h at p eri o d of ti m e, 
t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, H V/ p ati e nt t o l o c al r e g ul ati o n s. N o r e c or d s m a y b e 
di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or. W ritt e n n otifi c ati o n s h o ul d b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o a n ot h er p art y or m o vi n g 
t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1 
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr o t e cti o n t o t h e i n di vi d u al. T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g). St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s. St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).
8. 2 
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e. If a p pli c a bl e, 
it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. T h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e 
( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I E C/I R B s u b mi s si o n. T h e fi n al 
I E C/I R B‑ a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e H V/ p ati e nt or t h e H V’ s/ p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h H V/ p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
p r o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
H V/ p ati e nt t o p arti ci p at e. T h e fi n al r e vi s e d I E C/I R B -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
H V s/ p ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or 
t o a si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s 
a n d I E C/I R B p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h H V/ p ati e nt s h all d o c u m e nt 
t h e i nf or m e d c on s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e H V/ p ati e nt or t h e 
H V’ s/ p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s 
m u st r e m ai n i n e a c h H V’ s/ p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.
8. 3 
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o H V/ p ati e nt s, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I E C/I R B b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I E C/I R B b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d. I n 
a d diti o n, a n y H V/ p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I E C/I R B.
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I E C/I R B a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I E C/I R B. I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I E C/I R B of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 5 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all A Es t o t h e S p o n s or, i n v e sti g at or s m u st 
c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A E s t o t h e l o c al H e alt h A ut h orit y a n d I E C/I R B. 
I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s or ot h er s af et y‑ r el at e d 
c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at s u c h 
r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s 
a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I E C/I R B, a n d ar c hi v e d i n t h e sit e’ s 
st u d y fil e.
8. 4 
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h H V/ p ati e nt r a n d o mi z e d 
i n t h e st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e H V/ p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er. T hi s 
m e a n s t h at H V/ p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y 
S p o n s or l o c ati o n.
H V/ p ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
H V/ p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a H V/ p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e H V’ s/ p ati e nt ’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e U. S. F D A a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or 
m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e
I E C/I R B f or e a c h st u d y sit e, a s 
a p pr o pri at e.
8. 5 
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s. 
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (l a st H V/ p ati e nt l a st 
v i sit).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1 
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I E C/I R B a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al. I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e H V/ p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all 
c h a n g e s t o d at a.
R o c h e s h all al s o s u b mit a n A n n u al S af et y R e p ort o n c e a y e ar t o t h e I E C/I R B a n d H e alt h 
A ut h oriti e s, if a p pli c a bl e, a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s of 
e a c h c o u ntr y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.
9. 2 
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, H V s’/ p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or 
will p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I E C/I R B s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 3 
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e S p o n s or of t h e tri al i s F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e 
st u d y m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, st ati sti c al a n al y si s a n d m e di c al writi n g f or t h e 
cli ni c al st u d y r e p ort.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
T h e S p o n s or i s al s o r e s p o n si bl e f or m a n a gi n g C R O s, I x R S a n d c e ntr al l a b or at ori e s u s e d 
i n t h e st u d y.
9. 4 
P U B LI C A TI O N O F D A T A  A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e n tifi c m e eti n g s. If t hi s i s 
f or e s e e n, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or 
pri or t o s u b mi s si o n. T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o 
pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e 
t o t h e I n v e sti g at or.
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s. I n 
a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a. I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A n y f or m al p u bli c ati o n of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d 
t h at of c o n v e nti o n al m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 5 
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I E C/I R B a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I E C/I R B a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o H V/ p ati e nt s or a n y n o n -s u b st a nti al c h a n g e s, a s 
d ef i n e d b y r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
1 0. 
R E F E R E N C E S
A d ef o vir pr e s cri bi n g i nf or m ati o n: 
htt p:// w w w. gil e a d. c o m/ ~/ m e di a/fil e s/ p df s/ m e di ci n e s/li v er -
di s e a s e/ h e p s er a/ h e p s er a _ pi. p df
A g ar w al K, A h n S H, El k h a s h a b M, et al. S af et y a n d effi c a c y of v e s at oli m o d ( G S -9 6 2 0) i n 
p ati e nt s wit h c hr o ni c h e p atiti s B w h o ar e n ot c urr e ntl y o n a nti vir al tr e at m e nt. J Vir al 
H e p at. 2 0 1 8; 2 5( 1 1): 1 3 3 1 -1 3 4 0.
A k b ar S M, H orii k e N, C h e n S. M e c h a ni s m of r e st or ati o n of i m m u n e r e s p o n s e s of 
p ati e nt s wit h c hr o ni c h e p atiti s B d uri n g l a mi v u di n e t h er a p y: i n cr e a s e d a nti g e n 
pr o c e s si n g a n d pr e s e nt ati o n b y d e n driti c c ell s. J Vir al H e p at. 2 0 1 1; 1 8: 2 0 0 -2 0 5.
Alt er M J. E pi d e mi ol o g y of h e p atiti s B i n E ur o p e a n d w orl d wi d e. J H e p at ol. 2 0 0 3; 3 9: S 5 4 -
S 6 9.
B e k el e N, S h e n Y. A B a y e si a n A p pr o a c h t o j oi ntl y m o d eli n g t o xi cit y a n d bi o m ar k er 
e x pr e s si o n i n a P h a s e I/II d o s e -fi n di n g tri al. Bi o m etri c s. 2 0 0 5; 6 1: 3 4 3-3 5 4.
B o v e D, Y e u n g W , P al er m o G, et al. M o d el-b a s e d d o s e e s c al ati o n d e si g n s i n R wit h 
cr m P a c k. S u b mitt e d m a n u s cri pt J ul y 2 0 1 6.
B er g h of er B, Fr o m m er T, H al e y G, et al. T L R 7 li g a n d s i n d u c e hi g h er I F N -pr o d u cti o n i n 
f e m al e s. J I m m u nol. 2 0 0 6; 1 7 7: 2 0 8 8 -2 0 9 6.
B ert ol etti A, F err ari C. I n n at e a n d a d a pti v e i m m u n e r e s p o n s e s i n c hr o ni c h e p atiti s B 
vir u s i nf e cti o n s: t o w ar d s r e st or ati o n of i m m u n e c o ntr ol of vir al i nf e cti o n. G ut. 
2 0 1 2; 6 1: 1 7 5 4 -1 7 6 4.
B o ni C, B ert ol etti A, P e n n a A. L a mi v u di n e tr e at m e nt c a n r e st or e T c ell r e s p o n si v e n e s s i n 
c hr o ni c h e p atiti s B. J Cli n I n v e st. 1 9 9 8; 1 0 2: 9 6 8 -9 7 5.
B o ni C, P e n n a A, O g g G S. L a mi v u di n e tr e at m e nt c a n o v er c o m e c yt ot o xi c T -c ell 
h y p or e s p o n si v e n e s s i n c hr o ni c h e p atiti s B: n e w p er s p e cti v e s f or i m m u n e t h er a p y.
H e p at ol. 2 0 0 1; 3 3: 9 6 3 -9 7 1.
B o ni C, P e n n a A, B ert ol etti A. Tr a n si e nt r e st or ati o n of a nti -vir al T c ell r e s p o n s e s i n d u c e d 
b y l a mi v u di n e t h er a p y i n c hr o ni c h e p atiti s B. J H e p at ol. 2 0 0 3; 3 9: 5 9 5 -6 0 5.
B o o n str a A, Li u B S, Gr o ot h ui s mi n k Z M. P ot e nt i m m u n e a cti v ati o n i n c hr o ni c h e p atiti s C 
p ati e nt s u p o n a d mi ni str ati o n of a n or al i n d u c er of e n d o g e n o u s i nt erf er o n s t h at a ct s 
vi a T oll -li k e r e c e pt or 7. A nti vir T h er. 2 0 1 2; 1 7: 6 5 7-6 6 7.
C h a n g T T, L ai C L, K e w Y o o n S, et al. E nt e c a vir tr e at m e nt f or u p t o 5 y e ar s i n p ati e nt s 
wit h h e p atiti s B e a nti g e n -p o siti v e c hr o ni c h e p atiti s B. H e p at ol. 2 0 1 0; 5 1: 4 2 2 -4 3 0.
E nt e c a vir pr e s cri bi n g i nf or m ati o n: htt p:// p a c k a g ei n s ert s. b m s. c o m/ pi/ pi _ b ar a cl u d e. p df

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
F att o vi c h G, Gi u sti n a G, S a n c h e z -T a pi a s J. D el a y e d cl e ar a n c e of s er u m H B s A g i n 
c o m p e n s at e d ci rr h o si s B: r el ati o n t o i nt erf er o n al p h a t h er a p y a n d di s e a s e 
pr o g n o si s. E ur o p e a n C o n c ert e d A cti o n o n Vir al H e p atiti s ( E U R O H E P). A m J 
G a str o e nt er ol. 1 9 9 8; 9 3: 8 9 6 -9 0 0.
Fi d o c k M D, S o u b er bi ell e B E, L a xt o n C. T h e i n n at e i m m u n e r e s p o n s e, cli ni c al o ut c o m e s, 
a n d e x vi v o H C V a nti vir al effi c a c y of a T L R 7 a g o ni st ( P F -4 8 7 8 6 9 1). Cli n 
P h ar m a c ol T h er. 2 0 1 1; 8 9: 8 2 1 -8 2 9.
F u n k E, K ottilil S, Gilli a m B. Ti c kli n g t h e T L R 7 t o c ur e vir al h e p atiti s. J Tr a n sl M e d. 
2 0 1 4; 1 2: 1 2 9.
G ui d a n c e f or I n d u str y. E sti m ati n g t h e m a xi m u m s af e st arti n g d o s e i n i niti al cli ni c al tri al s 
f or t h er a p e uti c s i n a d ult h e alt h y v ol u nt e er s. U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n 
S er vi c e s. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n. C e nt er f or Dr u g E v al u ati o n a n d R e s e ar c h 
( C D E R). J ul y 2 0 0 5 P h ar m a c ol o g y a n d T o xi c ol o g y. 
htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ Dr u g s/ G ui d a n c e s/ U C M 0 7 8 9 3 2. p df
H or s cr oft N J, Pr y d e D C, Bri g ht H. A nti vir al a p pli c ati o n s of t oll -li k e r e c e pt or a g o ni st s. J 
A nti mi cr o b C h e m ot h er. 2 0 1 2; 6 7: 7 8 9 -8 0 1.
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e R O 7 0 2 0 5 3 1
I s o g a w a M, R o b e k M D, F ur ui c hi Y, et al. T oll -li k e r e c e pt or si g n ali n g i n hi bit s h e p atiti s B 
vir u s r e pli c ati o n i n vi v o. J Vir ol. 2 0 0 5; 7 9: 7 2 6 9 -7 2 7 2.
I w a s a ki A, M e d z hit o v R. T oll-li k e r e c e pt or c o ntr ol of t h e a d a pti v e i m m u n e r e s p o n s e s. 
N at I m m u n ol. 2 0 0 4; 5: 9 8 7 -9 9 5.
J a n s s e n H L A, Br u n ett o M R, Ki m Y J, et al. S af et y, effi c a c y a n d p h ar m a c o d y n a mi c s of 
v e s at oli m o d ( G S -9 6 2 0) i n vir all y s u p pr e s s e d p ati e nt s wit h c hr o ni c h e p atiti s B. J 
H e p at ol. 2 0 1 8; 6 8: 4 3 1 -4 4 0.
L a u G K, Pir at vi s ut h T, L u o K X, et al. P e gi nt erf er o n Alf a -2 a, l a mi v u di n e, a n d t h e 
c o m bi n ati o n f or H B e A g - po siti v e c hr o ni c h e p atiti s B. N E n gl J M e d. 2 0 0 5; 3 5 2: 2 6 8 2 -
2 6 9 5.
L e st er S N, Li K. T oll -li k e r e c e pt or s i n a nti vir al i n n at e i m m u nit y. J M ol Bi ol. 
2 0 1 4; 4 2 6: 1 2 4 6 -1 2 6 4.
L o c ar ni ni S, Z o uli m F. M ol e c ul ar g e n eti c s of H B V i nf e cti o n. A nti vir T h er. 2 0 1 0; 1 5: 3 -1 4.
L u cif o r a J, Xi a Y, R ei si n g er F. S p e cifi c a n d n o n h e p at ot o xi c d e gr a d ati o n of n u cl e ar 
h e p atiti s B vir u s c c c D N A. S ci e n c e. 2 0 1 4; 3 4 3: 1 2 2 1 -1 2 2 8.
M ar c elli n P, G a n e E, B uti M, et al. R e gr e s si o n of cirr h o si s d uri n g tr e at m e nt wit h t e n of o vir 
di s o pr o xil f u m ar at e f or c hr o ni c h e p atiti s B: a 5 -y e ar o p e n -l a b el f oll o w-u p st u d y. 
L a n c et. 2 0 1 3; 3 8 1: 4 6 8 -4 7 5.
M arti n ot -P ei g n o u x M, C ar v al h o -Fil h o R, L a p al u s M. H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n s er u m 
l e v el i s a s s o ci at e d wit h fi br o si s s e v erit y i n tr e at m e nt-n aï v e, e a nti g e n -p o siti v e 
p ati e nt s. J H e p at ol. 2 0 1 3; 5 8: 1 0 8 9 -1 0 9 5.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
S o n n e v el d M J, Rij c k b or st V, C a k al o gl u Y, et al. D ur a bl e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n 
d e cli n e i n h e p atiti s B e a nti g e n -p o siti v e c hr o ni c h e p atiti s B p ati e nt s tr e at e d wit h 
p e g yl at e d i nt erf er o n -2 b: r el ati o n t o r e s p o n s e a n d H B V g e n ot y p e. A nti vir 
T h er. 2 0 1 2; 1 7 : 9-1 7.
N e u e n s c h w a n d er B, Br a n s o n M, G s p o n er T. Criti c al a s p e ct s of t h e B a y e si a n a p pr o a c h 
t o p h a s e I c a n c er tri al s. St at M e d. 2 0 0 8; 2 7: 2 4 2 0-2 4 3 9.
Ott J J, St e v e n s G A, Gr o e g er J. Gl o b al e pi d e mi ol o g y of h e p atiti s B vir u s i nf e cti o n: N e w 
e sti m at e s of a g e -s p e cifi c H B s A g s er o pr e v al e n c e a n d e n d e mi cit y. J V a c ci n e. 
2 0 1 2; 3 0: 2 2 1 2 -2 2 1 9.
P a p at h e o d ori di s G, B uti M, C or n b er g M, et al. E A S L cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s: 
M a n a g e m e nt of c hr o ni c h e p atiti s B vir u s i nf e cti o n. J H e p at ol. 2 0 1 2; 5 7: 1 6 7 -1 8 5.
P a p at h e o d ori di s G V, M a n ol a k o p o ul o s S, D u s h ei k o G. T h er a p e uti c str at e gi e s i n t h e 
m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c hr o ni c h e p atiti s B vir u s i nf e cti o n. L a n c et I nf e ct Di s. 
2 0 0 8; 8: 1 6 7 -1 7 8.
S ari n S K, K u m ar M, L a u G K, at al. A si a n -P a cifi c cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s o n t h e 
m a n a g e m e nt of h e p atiti s B: a 2 0 1 5 u p d at e. H e p at ol I nt. 2 0 1 6; 1 0: 1 -9 8.
Str a d er D B, W ri g ht T, T h o m a s L, et al. Di a g n o si s, m a n a g e m e nt a n d tr e at m e nt of 
h e p atiti s C. H e p at ol. 2 0 0 4; 3 9: 1 1 4 7 -1 1 7 1.
T a y a m a Y, S u gi h ar a K, S a n o h S. Eff e ct of t e a b e v er a g e s o n al d e h y d e o xi d a s e a cti vit y. 
Dr u g M et a b P h ar m a c o ki n et. 2 0 1 1; 2 6: 9 4 -1 0 1.
T el bi v u di n e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n: 
htt p s:// w w w. p h ar m a. u s. n o v arti s. c o m/ sit e s/ w w w. p h ar m a. u s. n o v arti s. c o m/fil e s/t y z e k
a. p df
T e n of o vir pr e s cri bi n g i nf or m ati o n:
htt p:// w w w. gil e a d. c o m/ ~/ m e di a/ Fil e s/ p df s/ m e di ci n e s/li v er -
di s e a s e/ vir e a d/ vir e a d _ pi. p df
T err a ult N A, B z o w ej N H, C h a n g K M, et al. A A S L D g ui d eli n e s f or tr e at m e nt of c hr o ni c 
h e p atiti s B. H e p at ol. 2 0 1 6; 6 3: 2 6 1 -2 8 3.
Tj w a E T, v a n O or d G W,  H e g m a n s J P. Vir al l o a d r e d u cti o n i m pr o v e s a cti v ati o n a n d 
f u n cti o n of n at ur al kill er c ell s i n p ati e nt s wit h c hr o ni c h e p atiti s B. J H e p at ol. 
2 0 1 1; 5 4: 2 0 9 -2 1 8.
Tr e p o C., C h a n H L, L o k A. H e p atiti s B vir u s i nf e cti o n. L a n c et. 2 0 1 4; 3 8 4: 2 0 5 3 -2 0 6 3.
T s e n g T C, Li u C J, Y a n g H C. Hi g h l e v el s of h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n i n cr e a s e ri s k of 
h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a i n p ati e nt s wit h l o w H B V l o a d. G a str o e nt er ol. 
2 0 1 2; 1 4 2: 1 1 4 0 -1 1 4 9.
W a n g X Y, C h e n H S. E m er gi n g a nti vir al s f or t h e tr e at m e nt of h e p atiti s B. W orl d J 
G a str o e nt er ol. 2 0 1 4; 2 0: 7 7 0 7 -7 7 1 7.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
W a sl e y A., Kr u s z o n -M or a n D, K u h n ert W . T h e pr e v al e n c e of h e p atiti s B vir u s i nf e cti o n i n 
t h e U nit e d St at e s i n t h e er a of v a c ci n ati o n. J I nf e ct Di s. 2 0 1 0; 2 0 2: 1 9 2-2 0 1.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n. H e p atiti s B. Gl o b al Al ert a n d R e s p o n s e ( G A R) 2 0 0 2.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n. H e p atiti s B. Worl d H e alt h Or g a ni z ati o n F a ct S h e et. U p d at e d 
J ul y 2 0 1 6.
Y e u n g W,  Whit e h e a d J, R ei g n er B, et al. B a y e si a n a d a pti v e d o s e -e s c al ati o n pr o c e d ur e s 
f or bi n ar y a n d c o nti n u o u s r e s p o ns e s utili zi n g a g ai n f u n cti o n. P h ar m a c e ut St ati st. 
2 0 1 5; 1 4: 4 7 9 -4 8 7.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: S A D
Vi sit
S cr e e ni n g
F oll o w U p 
Vi sit
F oll o w U p 
C all
D a y
D- 2 8 t o D- 3 
D a y  - 2 D a y  - 1 D a y  1 D a y  2 D a y  3 D a y  5
D a y  8a
D a y  2 9b
I nf or m e d C o n s e nt
x
Eli gi bilit y
x
x
D e m o gr a p h y
x
M e di c al Hi st or y
x
P h y si c al E x a mi n ati o n c
x
x
x
Vit al Si g n s d
x
6  
7  
2  
x  
x
E C G- 1 2 l e a d e
x
6  
7  
x  
x  
x
P K Pl a s m a S a m pl e
1 2 
2  
x
Uri n e P K S a m pl e
5  
x
P D f or Pr ot ei n Bi o m ar k er s
x  
4  
x
x f
x f
x
W h ol e Bl o o d f or R N A
x  
4  
x
H e m at ol o g y , Bl o o d C h e mi str y, 
C o a g ul ati o n, Uri n al y si s
x
x  
x
x
Pr e g n a n c y  T e stg
x
x
x
A d mi ni str ati o n of St u d y M e di c ati o n h
x
R a n d o mi s ati o n
x
A u t oi m m u n e p a n el, T h yr oi d f u n cti o n
x
Vir al S er ol o g y  ( H AV, H B V, H C V, HI V)
x
F olli cl e Sti m ul ati n g H or m o n e i
x
S u b st a n c e U s e j
x
x
I n- Cli ni c St a yk
x  
x  
x  
x  
x
A m b ul at or y  Vi sit
x
x  
x
W h ol e Bl o o d f or R B R D N A l
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g m
x
A d v er s e E v e nt s
x n
x n
x n
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: S A D ( c o nt.):
a)
A f oll o w u p vi sit t o b e c o m pl et e d 7 d a y s ( 1 ) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.
b)
A f oll o w u p c all t o b e c o m pl et e d 2 8 d a y s ( 3) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.
c)
F ull p h y si c al e x a m, i n cl u di n g r e c or di n g of w ei g ht, i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, D a y 1 
a n d F oll o w -U p vi sit. At all ot h er vi sit s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d, s y m pt o m -
dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
I n v e sti g at or. H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g. B MI will b e c al c ul at e d at 
s cr e e ni n g.
d)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. 
Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s 
b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 
mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s). P ul s e r at e a n d b o d y t e m p er at ur e 
m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d a s si n gl e a s s e s s m e nt s.
e)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d 
E C G s wit hi n a 2 – 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d 
H R will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e 
m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
f)
P D s a m pl e s at 4 8 a n d 9 6 h o ur s f or n e o pt eri n o nl y ( n o ot h er P D m ar k er s).
g)
S er u m or pl a s m a b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -H C G) at s cr e e ni n g, uri n e 
o n all ot h er o c c a si o n s (f e m al e s o nl y).
h)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d i n f a st e d st at e ( aft er a n o v er ni g ht f a st of at l e a st 1 0 
h o ur s).
i)
F olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e (f e m al e s o nl y t o c o nfir m p o st -m e n o p a u s al st at u s, 
p erf or m e d at s cr e e ni n g o nl y).
j)
At s cr e e ni n g a n d D a y 1 o nl y ( dr u g s of a b u s e a n d al c o h ol t e st).
k)
S u bj e ct s will b e a d mitt e d t o t h e u nit o n D a y -2 t o st art ti m e-m at c hi n g E C G 
a s s e s s m e nt s i n t h e m or ni n g of D a y 1. T h e di s c h ar g e fr o m t h e u nit will b e o n D a y 3 
af t er 4 8 h a s s e s s m e nt s.
l)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d 
R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e 
s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al 
st u d y.
m)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d 
at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
n)
Pri or t o d o si n g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: S A D D et ail e d
Vi sit
D a y 
S c h e d ul e d Ti m e ( h)
Vit al Si g n s a
E C G- 1 2 l e a d b
H e m at ol o g y, 
Bl o o d 
C h e mi str y, 
C o a g ul ati o n, 
Uri n al y si s
Pl a s m a P K 
S a m pl e c
Uri n e P K 
S a m pl e d
P D f or Pr ot ei n 
Bi o m ar k er s e
W h ol e Bl o o d f or 
R N A e
W h ol e Bl o o d f or 
R B R D N A f
Cli ni c al 
G e n ot y pi n g g
A d mi ni str ati o n of 
St u d y 
M e di c ati o n h
0
x
x
x
0. 5
x
x
1
x
x
2
x
x
4
x
x
6
x
x
1 2
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
x
x
x
x
x
0
x
0. 2 5
x
0. 5
x
x
x
1
x
x
x
1. 5
x
2
x
x
x
x
x
3
x
4
x
x
x
6
x
x
x
x
x
8
x
1 2
x
x
x 
8- 1 2 
x
x
1 8
x
2 4
x
x
x
x
x
x
3 6
x
x
D a y 3 
4 8
x
x
x
x
D a y 5 
9 6
x
F oll o w U p 
Vi sit
D a y 8 i
x
x
x
x
x
D a y - 1
D a y 1
0- 4
4- 8
1 2- 2 4
D a y 2

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: S A D D et ail e d
a)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e 
o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n 
tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s). P ul s e r at e a n d b o d y t e m p er at ur e m e a s ur e me nt will b e 
p erf or m e d a s si n gl e a s s e s s m e nt s.
b)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2– 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d o r c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
c)
Pl a s m a P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e -d o s e a n d 0. 2 5, 0. 5, 1, 1. 5, 2, 3, 4, 6, 8, 1 2, 1 8, 2 4, 3 6, a n d 4 8 h o ur s p o st - d o s e.
d)
A si n gl e v oi d uri n e s a m pl e will b e c oll e ct e d pr e -d o s e o n D a y 1. P o ol e d uri n e P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d 0 t o 4 h o ur s, 4 t o 8 h o ur s, 8 t o 1 2 
h o ur s a n d 1 2 t o 2 4 h o ur s p o st - d o s e.
e)
P D s a m pl e s will b e c oll e ct e d at pr e -d o s e, 2, 6, 1 2, 2 4, 4 8, a n d 9 6 h o ur s p o st -d o s e. S a m pl e s at 4 8 a n d 9 6 h o ur s will b e c oll e ct e d f or n e o pt eri n 
o nl y ( n o ot h er P D m ar k er s).
f)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
g)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y .
h)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d i n f a st e d st at e ( aft er a n o v er ni g ht f a st of at l e a st 1 0 h o ur s).
i)
A f oll o w u p vi sit t o b e c o m p l et e d 7 d a ys ( 1) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D
Vi sit
S cr e e ni n g
F oll o w U p 
Vi sit
F oll o w U p C all
D a y
D- 2 8 t o D- 3 
D a y - 2 
D a y - 1 
D a y 1 
D a y 2 
D a y 3   
D a y 4   
D a y 5 
D a y  6 
D a y 7 
D a y 8   
D a y 9 
D a y 1 0 
D a y 1 1   
D a y 1 2 
D a y 1 3 
D a y 1 4
D a y  2 0a
D a y 4 1 b
I nf or m e d C o n s e nt
x
Eli gi bilit y
x
x
D e m o gr a p h y , M e di c al Hi st or y
x
P h y si c al E x a mi n ati o n c
x
x
x
x  
x
Vit al Si g n s d
x
5  
6  
x  
4  
x  
2 
x  
2  
x  
2  
x  
2  
x  
6  
x  
x
E C G- 1 2 l e a d e
x
5  
6
3
x
6
x
P K Pl a s m a S a m pl e
1 2 
x  
3  
x  
3  
x  
3 
x  
3  
x  
3  
x 
1 2 
x
P D f or Pr ot ei n Bi o m ar k er s
x  
4  
x  
3  
x  
3  
x  
3  
x
3  
x  
x
W h ol e Bl o o d f or R N A
x 
4 
x 
3 
x 
3 
x 
3 
x
3 
x 
x
B- C ell A cti v ati o n P a n el f
x
x
x  
x
H e m at ol o g y, Bl o o d C h e mi str y, 
C o a g ul ati o n, Uri n al y si s
x
x
x
x
x
x  
x  
x
Pr e g n a n c y  T e stg
x
x
x
A d mi ni str ati o n of St u d y  Me di c ati o n h
x
x
x
x
x
x
x
I n- Cli ni c St a yi
x  
x  
x  
x 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
A m b ul at or y Vi sit
x
x
R a n d o mi s ati o n
x
A u t oi m m u n e p a n el, T h yr oi d f u n cti o n
x
Vir al S er ol o g y  ( H AV, H B V, H C V, HI V)
x
F olli cl e Sti m ul ati n g H or m o n e j
x
S u b st a n c e U s e k
x
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g l
x
W h ol e Bl o o d f or R B R D N A m
x
A d v er s e E v e nt s, Pr e vi o u s a n d 
C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s
x n
x n
x n
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Tr e at m e nt P eri o d

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D
a)
A f oll o w u p vi sit t o b e c o m pl et e d 7 d a y s ( 1) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.
b)
A f oll o w u p c all t o b e c o m p l et e d 2 8 d a ys ( 3) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.
c)
F ull p h y si c al e x a m, i n cl u di n g r e c or di n g of w ei g ht, i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, D a y 1 a n d F oll o w -U p vi sit. At all ot h er vi sit s, i n cl u di n g D a y 7 a n d 
D a y 1 4 ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d, s y m p t o m-dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or. 
H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g. B MI will b e c al c ul at e d at s cr e e ni n g.
d)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e 
o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n 
tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s). P ul s e r at e a n d b o d y t e m p er at ur e m e a s ur e m e nt will b e 
p erf or m e d a s si n gl e a s s e s s m e nt s.
e)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2– 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d o r c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
f)
B- c ell a cti v ati o n p a n el m a y  b e a s s e s s e d at sel e ct e d sit e s o nl y.
g)
S er u m or pl a s m a b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -H C G) at s cr e e ni n g, uri n e o n all ot h er o c c a si o n s (f e m al e s o nl y).
h)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d i n f a st e d st at e ( aft er a n o v er ni g ht f a st of at l e a st 1 0 h o ur s).
i)
S u bj e ct s will b e a d mitt e d t o t h e u nit o n D a y 2 t o st art ti m e -m a t c hi n g E C G a s s e s s m e nt s i n t h e m or ni n g of D a y 1. S u bj e ct s will st a y i n t h e u nit 
till D a y 1 4, wit h t h e fir st d o s e gi v e n o n D a y 1 a n d l a st d o s e gi v e n o n D a y 1 3.
j)
F olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e (f e m al e s o nl y t o c o nfir m p o st -m e n o p a u s al st at u s, p erf or m e d at s cr e e ni n g o nl y ).
k)
At s cr e e ni n g a n d D a y 1 o nl y  ( dr u g s of a b u s e uri n e t e st a n d al c o h ol t e st).
l)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli n i c al st u d y.
m)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
o)
Pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D  D et ail e d – 1
Vi sit 
D a y 
S c h e d ul e d Ti m e ( h)
Vit al Si g n s a
E C G- 1 2 l e a d b
H e m at ol o g y, 
Bl o o d C h e mi str y, 
C o a g ul ati o n, 
Uri n al y si s
Pl a s m a P K 
S a m pl e c
P D f or Pr ot ei n 
Bi o m ar k er s d
W h ol e Bl o o d 
f or R N Ad
B- C ell 
A cti v ati o n 
P a n el e
W h ol e Bl o o d 
f or R B R D N Af
Cli ni c al 
G e n ot y pi n g g
A d mi ni str ati o n 
of St u d y 
M e di c ati o n h
0
x
x
x
x
0. 5
x
x
1
x
x
2
x
x
4
x
x
1 2
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
x
x
x
x
0
x
0. 2 5
x
0. 5
x
x
x
1
x
x
x
1. 5
x
2
x
x
x
x
x
3
x
4
x
x
x
6
x
x
x
8
x
1 2
x
x
x
x
x
1 8
x
D a y 2 
2 4
x
x
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
x
x
x
0
x
2
x
x
x
x
x
4
x
x
6
x
x
x
x
D a y 4 
2 4
x
x
x
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
x
0
x
2
x
x
x
6
x
x
x
x
D a y 6 
2 4
x
x
x
x
D a y - 1
D a y 1
D a y 3
D a y 5
Tr e at m e nt 
P eri o d

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D  D et ail e d – 2
Vi sit 
D a y 
S c h e d ul e d Ti m e ( h)
Vit al Si g n s a
E C G- 1 2 l e a d b
H e m at ol o g y, 
Bl o o d C h e mi str y, 
C o a g ul ati o n, 
Uri n al y si s
Pl a s m a P K 
S a m pl e c
P D f or Pr ot ei n 
Bi o m ar k er s d
W h ol e Bl o o d 
f or R N Ad
B- C ell 
A c ti v ati o n 
P a n el e
W h ol e Bl o o d 
f or R B R D N Af
Cli ni c al 
G e n ot y pi n g g
A d mi ni str ati o n 
of St u d y 
M e di c ati o n h
Pr e d o s e
x
x
x
x
x
0
x
2
x
x
x
6
x
x
x
x
D a y 8 
2 4
x
x
x
x
x
Pr e d o s e
x
x
0
x
2
x
6
x
x
D a y 1 0 
2 4
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
0
x
2
x
6
x
x
D a y 1 2 
2 4
x
x
Pr e d o s e
x
x
x
x
x
x
0
x
0. 2 5
x
0. 5
x
x
x
1
x
x
x
1. 5
x
2
x
x
x
x
x
3
x
4
x
x
x
6
x
x
x
8
x
1 2
x
x
x
1 8
x
D a y 1 4 
2 4
x
x
x
x
x
x
F oll o w U p 
Vi sit
D a y 2 0 i
x
x
x
x
x
x
D a y 7
D a y 9
D a y 1 1
D a y 1 3
Tr e at m e nt 
P eri o d

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: M A D  D et ail e d
a)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e 
o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o sit i o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n 
tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s). P ul s e r at e a n d b o d y t e m p er at ur e m e a s ur e me nt will b e 
p erf or m e d a s si n gl e a s s e s s m e nt s.
b)
1 2 -l e a d E CG s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2 -l e a d E C G s wit hi n a 2 – 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
c)
Pl a s m a P K s a m pl e s f or R O 7 0 2 0 5 3 1 will b e c oll e ct e d: pr e -d o s e a n d 0. 2 5, 0. 5, 1, 1. 5, 2, 3, 4, 6, 8, 1 2, 1 8 a n d 2 4 p o st d o s e fr o m D a y 1 t o D a y 2 
a n d fr o m D a y  1 3 t o D a y 1 4. O n Da y s 3, 5, 7, 9, a n d 1 1 s a m pl e s f or P K will b e t a k e n at pr e -d o s e a n d 2, 6 a n d 2 4 h o ur s p o st d o s e.
d)
P D s a m pl e s will b e c oll e ct e d: pr e -d o s e a n d 2, 6, 1 2 a n d 2 4 p o st d o s e fr o m D a y  1 t o D a y 2. O n D a y s 3, 5, 7 a n d 1 3 s a m pl e s f or P D will b e 
t a k e n at pr e-d o s e a n d 2 , 6 a n d 2 4 h o ur s p o st d o s e.
e)
B- c ell a cti v ati o n p a n el m a y  b e a s s e s s e d at s el e ct e d sit e s o nl y.
f)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
g)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
h)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d i n f a st e d st at e ( aft er a n o v er ni g ht f a st of at l e a st 1 0 h o ur s). 
i)
A f oll o w u p vi sit t o b e c o m pl et e d 7 d a y s ( 1) aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3) – 1
Vi si t
S cr e e n i ng
F o ll o w Up 
Vi si t
F o ll o w Up 
Vi si t
D a y
D- 2 8 t o D - 2 
D a y - 1 
D a y 1 
D a y 2 
D a y 3 
D a y 4 
D a y 7 
D a y 8 
D a y 2 1 a
D a y 2 2 a
D a y 4 1 b
D a y 4 2 b
W e e k 9 c
W e e k 1 2 c
I nf orm e d  C on s e n t
x
El i gi bilit yd
x  
x
D e m o gr a p h y
x
M e d i c al Hi st ory e
x
P h y s i c al Ex a m i nat i on f
x  
x
x
x
x
x
Vi t al Si gn s g
x  
x  
3  
x  
3 
x  
3  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
E C G- 1 2 l e a d h
x  
x  
x  
x
x
x
x
x
H e m a t ol o g y, Bl o o d 
C h e mi st r y, C o a gul at i o ni
x  
x
x
x  
x
x
x
x
x
Ur i n al y si si
x  
x
x
x
x  
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y T e st j
x  
x
x
x
x
A d m i ni strati o n of S t u d y 
M e d i c ati o nk
x
x
x
x
x
R a n d o m i sati o n
x
R O P K  Sa m pl e
7  
x l
2
2
2
7  
x l
N U C  P K S a mpl e
2
2
2
P D  for  Prot e i n 
Bi o m ar k e r s
x  
2  
x l
2  
x l
2  
x l
2  
x l
2  
x l
x
x
x
W h ol e Bl o o d f or  RN A
x  
2  
x l
2  
x l
2  
x l
2  
x l
2 
x l
x
x
x
I mm u n o p h e n ot y pi n g
x
x
x
x
x
x
B- c e ll a cti v ati on p a n e l ( at 
s el e c t ed s it es) m
x
x
x
x
x
x
H B V  DN A , HB V  DN A , viral 
r e sist e n c e  mo nit or i ng
x  
x
x
x
x
H B s A g, H B e A g, H B c A g, 
H B s A g/ a nti- H B s A g 
c o m pl e x
x  
x
x
x
x
Tr e at m e n t P e rio d
St u d y  Dr ug 
Di s c o nti n u a ti o
n/ E ar l y 
T e r m i nati o n

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3) – 2
Vi si t
S cr e e n i ng
F o ll o w Up 
Vi si t
F o ll o w Up 
Vi si t
D a y
D- 2 8 t o D - 2 
D a y - 1 
D a y 1 
D a y 2 
D a y 3 
D a y 4 
D a y 7 
D a y 8 
D a y 2 1 a
D a y 2 2 a
D a y 4 1 b
D a y 4 2 b
W e e k 9 c
W e e k 1 2 c
a nt i-H B s , a nti- HB e , a nti-
H B c
x  
x
x
x
x
H B V  Viral G e n ot y pi n g
x
A ut oi m m u n e  p a n el, 
T h y r oid f u n cti o n, Al p h a-
f et o prot e i nn
x
Vi r al S er ol og y ( H A V,  HC V , 
H D V , HI V)
x
F o lli cl e Stim u l ati n g 
H o r m o n e o
x
S u b s t an c e  Us e p
x  
x
Li v e r Bi o p s y/ F i br os c a n q
x
W h ol e Bl o o d f or  RB R D N A r
x
Cli n i c al Ge n ot y pi n g s
x
A d v e r s e Ev e n t s, 
Pr e v i ou s  a n d 
C o n c o m it a nt Tre a t me n t s
x t
x t
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
Tr e at m e n t P e rio d
St u d y  Dr ug 
Di s c o nti n u a ti o
n/ E ar l y 
T e r m i nati o n

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3)
a)
Vi sit s D a y 2 1/ 2 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 1 9/ 2 0 or D a y 2 3/ 2 4.
b)
Vi sit s D a y 4 1/ 4 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 3 9/ 4 0.
c)
Vi sit s W e e k  9 a n d We e k  1 2 h a v e wi n d o w 5 d a y s.
d)
Eli gi bilit y crit eri a m u st b e c o nfir m e d b y D a y 1.
e)
M e di c al hi st or y s h o ul d i n cl u d e d et ail e d H B V hi st or y.
f)
F ull p h y si c al e x a m, i n cl u di n g r e c or di n g of w ei g ht, i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, D a y 1, D a y  4 2 a n d W e e k  1 2. B a si c a n d/ or s ym p t o m s-dir e ct e d 
p h y si c al e x a mi n ati o n ( at l e a st l u n g s, c ar di o v a s c ul ar, a b d o m e n, e xtr e miti e s, l y m p h n o d e s) s h o ul d b e p erf or m e d o n D a y 2 1 ( n o r e c or di n g of 
w ei g ht r e q uir e d). At all ot h er vi sit s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d, sy m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or. H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g. B MI will b e c al c ul at e d at s cr e e ni n g.
g)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p u l s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e 
o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n 
tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s).
h)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2 – 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
i)
D uri n g tr e at m e nt p eri o d, s a m pl e s f or cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, c h e mi str y, c o a g ul ati o n, uri n al y si s) s h o ul d b e c ol l e ct e d i n t h e 
m o r ni n g pr e-d o s e ( b ef or e t a ki n g N U C tr e at m e nt or/ a n d st u d y dr u g). At all ot h er ti m e-p oi nt s , t h e s e s a m pl e s s h o ul d b e ta k e n at t h e m o st 
a p pr o pri at e ti m e.
j)
S er u m or pl a s m a b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -H C G) at s cr e e ni n g, uri n e o n all ot h er o c c a si o n s (f e m al e s o nl y).
k)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o g et h er wit h p ati e nt’ s n u cl e o s(t)i d e a n al o g u e tr e at m e nt i n f a st e d st at e . 
l)
Ti m e -p oi nt s f or P K a n d/ or P D a s s e s s m e nt s 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g d o si n g o n pr e vi o u s d a y.
m)
B- c ell a cti v ati o n p a n el m a y  b e a s s e s s e d at s el e ct e d sit e s o nl y.
n)
Al p h a -f et o pr ot ei n n ot r e q uir e d if s u bj e ct w a s r e-s cr e e n e d wit hi n a 6 m o nt h p eri o d.
o)
F olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e (f e m al e s o nl y t o c o nfir m p o st -m e n o p a u s al st at u s, p erf or m e d at s cr e e ni n g o nl y ).

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3)
p)
At s cr e e ni n g a n d D a y 1 o nl y  ( dr u g s of a b u s e uri n e t e st a n d al c o h ol t e st).
q)
S cr e e ni n g bi o p s y, Fi br o s c a n ® or e q ui v al e nt u nl e s s alr e a d y d o c u m e nt e d wit hi n 6 m o nt h s of r a n d o mi s ati o n.
r)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
s)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
n)
Pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y  dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol-m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3) D et ail e d
Vi s it 
D a y
S c h e d ul e
d Ti m e ( h)
Vi t al 
Si g n s a
E C G- 1 2 
l ea d b
H e m at ol o g y, 
Bl o o d 
C h e mi str y , 
C o a g ul a tio n 
Ur i n al y si s
R O P K 
S a m p l ec
N U C P K 
S a m p l ed
P D  f or 
Pr o t ein 
Bi o m ar k er
s
W h ol e  
Bl o o d f or  
R N A e
I mm u n o p
h e n ot y pi n
g
B- c el l 
a cti v a ti o n 
p a n e lf
H B V  DN A,  
H B V  T NA, 
vir al  
r e sist e n c e 
m o nit or i n g
H B s A g, 
H B e A g, 
H B c A g, 
H B s A g/ a nt
i-H B s A g 
c o m p l ex
a n ti- HB s , 
a n ti- HB e , 
a n ti- HB c
H B V  Viral  
Ge n ot y pi n g
W h ol e  
Bl o o d f or  
R B R D N A g
Cl i ni cal  
Ge n ot y pi n g h
S cr e e ni n g
D a y  - 28 - 
D a y  - 2
***
x  
x
x
x
x
x  
x
D a y  - 1 
***
x  
x
x
x
x  
x 
x  
x  
x  
x  
x
x
Pr e d o s e
x
x  
x
x
x
0. 2 5
x
1
x
2
x
x
4
x
6
x  
x
x
x  
x
8
x
x  
x
D a y  2 
2 4
x  
x
x
x  
x
x  
x
Pr e d o s e
x
x
x  
x
2- 4
x
x
4- 6
x
x  
x
D a y  4 
2 4
x
x
x  
x
Pr e d o s e
x
x
x  
x
2- 4
x
x
4- 6
x
x  
x
D a y  8 
2 4
x  
x
x
x
x  
x
Pr e d o s e
x
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
2- 4
x  
x
4- 6
x  
x
D a y  22 i
2 4
x
x  
x
Pr e d o s e
x
x
x  
x  
x  
x  
x
0. 2 5
x
1
x
2
x
4
x
6
x
x  
x
8
x
D a y  42 j
2 4
x  
x
x
x  
x  
x  
x  
x
x  
x
F o ll o w U p 
Vi si t
W e e k 9 k
x
x
x
x  
x  
x  
x
F o ll o w U p 
Vi si t
W e e k 1 2 k
x  
x
x
x
x  
x 
x  
x  
x  
x
x
Tr e at m e nt  
P eri o d
D a y  1
x
D a y  3
D a y  7
D a y  21 i
D a y  41 j
x

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: C H B P ati e nt s o n N U C s ( P art 2 C o h ort s 1, 2 & 3) D et ail e d
a)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e ( or al or t y m p a ni c). Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d 
p ul s e r at e will b e o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s.
b)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2 – 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
c)
Pl a s m a P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e -d o s e a n d 0. 2 5, 1, 2, 4, 6, 8 a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 1 of W e e k 1 a n d o n D a y 4 1. P K s a m pl e s 
will b e c oll e ct e d pr e -d o s e a n d 2 – 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y s 3, 7, a n d 2 1.
d)
Pl a s m a P K s a m pl e s f or N U C s will b e c oll e ct e d pr e -d o s e a n d 2 – 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 1, D a y 2 1 a n d D a y 4 1. 
e)
D uri n g tr e at m e nt p eri o d, bl o o d s a m pl e s f or pr ot ei n bi o m ar k er s a n d R N A will b e c oll e ct e d 6, 8 a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 1; pr e -d o s e, 4 – 6 
a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 3, D a y 7 a n d D a y 2 1; a n d pr e -d o s e, 6 a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y  4 1.
f)
B- c ell a cti v ati o n p a n el m a y  b e t e st e d at s el e ct e d sit e s o nl y.
g)
Bl o o d f or R B R D N A s a m p l e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m pl e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
h)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g blo o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y  b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
i)
Vi sit s D a y 2 1/ 2 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 1 9/ 2 0 or D a y 2 3/ 2 4.
j)
Vi sit s D a y 4 1/ 4 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 3 9/ 4 0.
k)
Vi sit s W e e k  9 a n d We e k  1 2 h a v e wi n d o w 5 d a y s.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) – 1 
Vi si t
S cr e e ni n g
F o ll o w Up 
Vi s it
F o ll ow U p  
Vi si t
D a y
D- 2 8 t o D- 2 
D a y - 1 
D a y 1 
D a y 2 
D a y 3 
D a y 5 
D a y 7 
D a y 8 
D a y 1 5 a
D a y 2 1 b
D a y 2 2 b
D a y 2 8 a
D a y 3 5 a
D a y 4 1 c
D a y 4 2 c
St u d y  Dr ug 
Di s c o nti n u ati o n
/ Ear l y 
T e r min a tio n 
W e e k 9 d
W e e k 1 2 d
I nf or me d  C o n se n t
x
El i gi bilit ye
x  
x
D e m o gr a p h y
x
M e d i c al Hi st ory f
x
P h y s i c al Ex a m i n ati o ng
x  
x
x
x  
x
x
Vi t al Si gn s h
x  
x  
6  
x
4 or  5
t
4 or  5
t
3  
x 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E C G- 1 2 l e a d i
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x  
x
x
H e m a t olo g y, B l oo d 
C h e mi st r y, C o a g ul ati o nj
x  
x
x
x
x
x
x
x  
x  
x
Ur i n al y si sj
x  
x
x
x
x
x
x
x 
x  
x
Pr e g n a n c y T e st k
x 
x
x  
x
x
A d m i ni strati o n of S t u d y 
M e d i c ati on l
x
x 
x  
x
x  
x
x  
x
R a n d o m i sati o n
x
R O P K S a m pl e
7
x
m
2  
2 
2
2
7
x
m
P D  f or Pr ot ein 
Bi o m ar k e r s
x  
2
x m
2  
2  
2
x m
2
x m
2
x m
x  
x  
x
W h ol e  Bl o o d f or RN A
x  
2
x
m
2  
2  
2
x
m
2
x
m
2
x
m
x  
x  
x
I mm u n o p h e n ot y pi n g
x
x
x  
x
x
Tr e a t me n t P e rio d

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) – 2
Vi si t
S cr e e ni n g
F o ll o w Up 
Vi s it
F o ll ow U p  
Vi si t
D a y
D- 2 8 t o D- 2 
D a y - 1 
D a y 1 
D a y 2 
D a y 3 
D a y 5 
D a y 7 
D a y 8 
D a y 1 5 a
D a y 2 1 b
D a y 2 2 b
D a y 2 8 a
D a y 3 5 a
D a y 4 1 c
D a y 4 2 c
St u d y  Dr ug 
Di s c o nti n u ati o n
/ Ear l y 
T e r min a tio n 
W e e k 9 d
W e e k 1 2 d
H B V  DN A , HB V  T NA, vir al 
r e sist e n c e   mo ni t ori n gv
x  
x
x  
x  
x
x  
x
x  
x
x
H B s A g , HB e A g , HB c A g, 
H B s A g / a nti- HB s A g  
c o m p l ex
x  
x
x
x  
x
x
a n ti- HB s , a nti- HB e , a nti-
H B c
x  
x
x  
x
x
H B V  Viral G e n ot y pi n g
x
A ut oi m m u n e p a n e l, 
T h yr oi d f u n cti o n, Al p h a-
f et o prot e i nn
x
Vi r al S er ol o g y ( HA V , 
H C V, H D V , HE V , HI V)
x
F o lli cl e Sti mul ati n g 
H o r m on e o
x
S u b s t a n c e Us e p
x  
x
Li v e r Bi o p s y/ F i bro s c a n q
x
W h ol e  Bl o o d f or RB R 
D N A r
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g s
x
A d v e r s e Ev e nt s,  
Pr e v i o u s a nd 
C o n c o m it a nt 
Tr e at m e nt s
x
u
x
u
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Tr e a t me n t P e rio d

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4)
a)
Vi sit s D a y 1 5, 2 8 a n d 3 5 h a v e a wi n d o w of ± 2 d a y s
b)
Vi sit s D a y 2 1/ 2 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 1 9/ 2 0 or D a y 2 3/ 2 4.
c)
Vi sit s D a y 4 1/ 4 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 3 9 / 4 0.
d)
Vi sit s W e e k  9 a n d We e k  1 2 h a v e a wi n d o w
of 5 d a y s.
e)
Eli gi bilit y crit eri a m u st b e c o nfir m e d b y D a y 1.
f)
M e di c al hi st or y s h o ul d i n cl u d e d et ail e d H B V hi st or y.
g)
F ull p h y si c al e x a m, i n cl u di n g r e c or di n g of w ei g ht, i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, D a y 1, D a y  4 2 a n d W e e k  1 2. B a si c a n d/ or s ym p t o m s-dir e ct e d 
p h y si c al e x a mi n ati o n ( at l e a st l u n g s, c ar di o v a s c ul ar, a b d o m e n, e xtr e miti e s, l y m p h n o d e s) s h o ul d b e p erf or m e d o n D a y 2 1 ( n o r e c or di n g of 
w ei g ht r e q uir e d). At all ot h er vi sit s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d, s y m p t o m-dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or. H ei g ht will o nl y b e r e c or d e d at s cr e e ni n g. B MI will b e c al c ul at e d at s cr e e ni n g.
h)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e. Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e will b e 
o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s. Bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d i n 
tri pli c at e ( c a n b e a s s h ort a s 2 0 s e c o n d t o 1 mi n ut e i nt er v al b et w e e n m e a s ur e m e nt s).
i)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2 – 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d o r c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
j)
D uri n g tr e at m e nt p eri o d, s a m pl e s f or cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, c h e mi str y, c o a g ul ati o n, uri n al y si s) s h o ul d b e c oll e ct e d i n t h e 
m o r ni n g pr e-d o s e ( b ef or e t a ki n g st u d y dr u g). At all ot h er ti me- p oi nt s , t h e s e s a m pl e s s h o ul d b e t a k e n at t h e m o st a p pr o pri at e ti me.
k)
S er u m or pl a s m a b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -H C G) at s cr e e ni n g, uri n e o n all ot h er o c c a si o n s (f e m al e s o nl y).
l)
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d i n f a st e d st at e. I n c ase of 1 0 0 m g Q W d osi n g, d ose a d mi nistr ati o n will be s y n c hr o ni ze d wit h t he s c he d u le d 
visit, as t here are ti me d assess me nts , e. g., if t he l ast Q O D d ose w as i nterr u pte d o n D a y 8 or D a y 9, a n d all o wi n g f or t he 5 d a ys sti p ul ati o n, 
Q W d osi n g w o ul d st art o n D a y 1 5. H o we ver,
if e. g. t he l ast Q O D d ose w as i nterr u pte d o n D a y 1 1 a n d all o wi n g f or
t he 5 d a ys sti p ul ati o n, 
Q W d osi n g w o ul d st art o n D a y 2 1 , N O T o n D a y 1 5.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4)
m)
Ti m e -p oi nt s f or P K a n d/ or P D a s s e s s m e nt s 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g d o si n g o n pr evi o u s d a y.
n)
Al p h a -f et o pr ot ei n n ot r e q uir e d if s u bj e ct w a s r e-s cr e e n e d wit hi n a 6 m o nt h p eri o d.
o)
F olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e (f e m al e s o nl y t o c o nfir m p o st -m e n o p a u s al st at u s, p erf or m e d at s cr e e ni n g o nl y ).
p)
At s cr e e ni n g a n d D a y 1 o nl y  ( dr u g s of a b u s e uri n e t e st a n d al c o h ol t e st).
q)
S cr e e ni n g bi o p s y, Fi br o s c a n or e q ui v al e nt u nl e s s alr e a d y d o c u m e nt e d wit hi n 6 m o nt h s of r a n d o mi s ati o n.
r)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e is n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
s)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
t)
D e p e n di n g o n w h et h er t h e s af et y m o nit ori n g i s f or 8 h o ur s or e xt e n d e d t o 1 2 h o ur s, at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i n p ati e nt s w h o d e v el o p fl u -
li k e s ym p t o m s/ p yr e xi a a n d d o n ot r e s p o n d t o s y m p t o m ati c tr e at m e nt
u)
Pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.
v)
Pre -d ose s a m ple

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) D et ail e d
Vi s it 
D a y
S c h e d ul e d 
Ti m e ( h)
Vit al 
Si g n s a
E C G - 1 2 
l e a db
H e m at ol o g y, 
Bl o o d 
C h e mi s try,  
C o a g ul at i o n 
Uri n a l ysi s
R O P K  
S a m pl e c
P D  for 
Pr ot e i n 
Bi o m a r k e r s
W h ol e 
Bl o o d f or 
R N A d
I m m u n o- 
p h e n ot y pi n g
H B V  DN A,  
H B V  T NA,  
vi r a l 
r e si st e n c e  
m o nit ori n g m
H B s A g , 
H B e A g,  
H B c A g , 
H B s A g / 
a n ti-
H B s A g  
c o m pl e x
a n ti- H B s, 
a n ti- H B e, 
a n ti- H B c
H B V  Viral 
G e n ot y pi n g
W h ol e  
Bl o o d f or 
R B R 
D N A e
Cl i ni cal 
G e n ot y pi n g f
S cr e e ni n g
D a y  -2 8 - 
D a y  -2
***
x  
x  
x  
x
x  
x  
x
D a y  -1 
***
x  
x
x
g
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e d o s e
x
x
x  
x
0. 2 5
x
1
x
2
x
x
4
x
x
6
x  
x
x  
x  
x
8
x
x  
x  
x
1 2
x
D a y  2 
2 4
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e d o s e
x
x  
x  
x
2- 4
x
x
4- 6
x
x  
x
6- 8
x  
x
8- 1 2 h
x
Pr e d o s e
x
x  
x  
x  
x  
x
2- 4
x
x
4- 6
x
x  
x
6- 8
x  
x
8- 1 2 h
x
Tr e at m e nt  
P e ri o d
D a y  1
D a y  3
D a y  5

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) D et ail e d
Vi s it 
D a y
S c h e d ul e d 
Ti m e ( h)
Vit al 
Si g n s a
E C G - 1 2 
l e a db
H e m at ol o g y , 
Bl o o d 
C h e mi st r y, 
C o a g ul at i o n 
Ur i n al ysi s
R O P K  
S a m pl e c
P D  for 
Pr ot e i n 
Bi o m a r k e r s
W h ol e  
Bl o o d f or 
R N A d
I m m u n o- 
p h e n ot y pi n g
H B V  DN A,  
H B V  TN A,  
vi r al 
r e si st e n c e  
m o nit ori n g m
H B s A g , 
H B e A g , 
H B c A g,  
H B s A g / 
a n ti-
H B s A g  
c o m pl e x
a n ti- H B s, 
a n ti- H B e, 
a n ti- H B c
H B V  Viral 
G e n ot y pi n g
W h ol e  
Bl o o d f or 
R B R 
D N A e
Cl i ni cal 
G e n ot y pi n g f
Pr e d o s e
x
x  
x  
x
2- 4
x
x
4- 6
x
x  
x
D a y  8 
2 4
x  
x  
x 
x
x  
x
x
D a y  15 i
x
x
Pr e d o s e
x
x 
x  
x  
x  
x  
x
x  
x
2- 4
x
4- 6
x  
x
D a y  22 j
2 4
x
x  
x
D a y  28 i
x
x
D a y  35 i
x
x
Pr e d o s e
x
x  
x  
x  
x  
x
0. 2 5
x
1
x
2
x
4
x
6
x 
x  
x
8
x
D a y  4 2k
2 4
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x 
x
F oll o w U p 
Vi sit
W e e k  9l
x
x  
x
x  
x
F oll o w U p 
Vi sit
W e e k  12 l
x  
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x
Tr e at m e nt  
P e ri o d
D a y  7
D a y  21 j
D a y  4 1k

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 1 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: 
C H B P ati e nt s W h o A r e N ot o n A n ti vir al Tr e at m e nt ( P art 2 C o h ort 4) D et ail e d
a)
Vit al si g n s i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e ( or al or t y m p a ni c). Bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d 
p ul s e r at e will b e o bt ai n e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e or sitti n g p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s.
b)
1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d i n tri pli c at e (t hr e e c o n s e c uti v e i nt er pr et a bl e 1 2-l e a d E C G s wit hi n a 2– 5 mi n ut e i nt er v al) aft er t h e s u bj e ct h a s 
b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. A ut o m at e d E C G i nt er v al s ( P R ( P Q), Q R S, Q T, Q T c F) a n d H R will b e c a pt ur e d or c al c ul at e d, 
a n d t h e c h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y will b e d o c u m e nt e d.
c)
Pl a s m a P K s a m pl e s f or R O will b e c oll e ct e d pr e d o s e a n d 0. 2 5, 1, 2, 4, 6, 8 a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 1 of W e e k  1 a n d o n D a y 4 1. P K 
s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e -d o s e a n d 2 -4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y s 3 , 5 , 7, a n d 2 1.
d)
D uri n g tr e at m e nt p eri o d, bl o o d s a m pl e s f or pr ot ei n bi o m ar k er s a n d R N A will b e c oll e ct e d 6, 8 a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y 1; pr e -d o s e a n d
4 – 6 h o urs p ost -d ose o n D a y 3 a n d D a y 5 ; pre-d ose, 4 – 6 h o urs a n d 2 4 h o ur s p o st -d o s e o n D a y  7 a n d D a y 2 1; a n d pr e -d o s e, 6 a n d 2 4 h o ur s 
p o st -d o s e o n D a y 4 1.
e)
Bl o o d f or R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I C F. If, h o w e v er, t h e R B R D N A bl o o d s a m p l e i s n ot 
c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d u l e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
f)
If t h e cli ni c al g e n ot y pi n g bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at D a y 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
g)
A d u pli c at e s a m pl e will b e t a k e n f or li v er f u n cti o n t e st s ( A L T) a n d s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y a n d l o c al l a b or at or y. T h e l o c al l a b or at or y 
s a m pl e i s r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y f or li v er f u n cti o n p ar a m et er s b ef or e d o si n g a p ati e nt o n D a y 1. If t h e p ati e nt i s d e e m e d t o b e eli gi bl e f or 
t h e st u d y b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e l o c al t e st, b ut t h e c e ntr al l a b or at or y t e st r e s ult s diff er, t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e o n t h e st u d y.
h)
O pti o n all y, t h e s af et y m o nit ori n g aft er d o si n g o n D a y 3 a n d D a y 5 c a n b e e xt e n d e d t o 1 2 h o ur s i n p ati e nt s w h o d e v el o p fl u -li k e 
s y m p t o m s/ p yr e xi a a n d d o n ot r e s p o n d t o s y m p t o m ati c tr e at m e nt at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n
i)
Vi sit s D a y 1 5, 2 8 a n d 3 5 h a v e a wi n d o w of ± 2 d a y s.
j)
Vi sit s D a y 2 1/ 2 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 1 9/ 2 0 or D a y 2 3/ 2 4.
k)
Vi sit s D a y 4 1/ 4 2 c a n b e al s o c o n d u ct e d o n D a y 3 9/ 4 0.
l)
Vi sit s W e e k  9 a n d We e k  1 2 h a v e a wi n d o w of ± 5 d a y s.
m)
Pre -d ose s a m ple .

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 2
F or m ul a f or C al c ul ati o n of B MI
F or m ul a f or c al c ul ati o n of B MI
B M I =
W e i ght ( k g)
H ei g ht ( m) 2
U nit C o n v er si o n:  
1 k g  
= 2. 2 l b s
1 i n c h = 2. 5 4 c m
E x a m pl e: 
B M I of a s u bj e ct b ei n g 1. 7 0 m t all a n d w ei g hi n g 8 0 k g:
8 0 k g 
= 2 7. 7 k g/ m 2
( 1. 7 0 m)
2
T h e s u bj e ct’ s st a n di n g h ei g ht will b e m e a s ur e d i n b ar e f e et st a n di n g wit h hi s/ h er h e el s 
a n d b a c k i n c o nt a ct wit h t h e v erti c al b ar of a w all m o u nt e d m e a s uri n g d e vi c e. T h e h e a d 
i s h el d s o t h e s u bj e ct l o o k s str ai g ht f or w ar d. A l e v el will b e pl a c e d o n t h e s u bj e ct’ s h e a d 
t o e n s ur e t h at t h e s u bj e ct i s l o o ki n g str ai g ht f or w ar d. T h e p oi nt at w hi c h t h e l o w er 
s urf a c e of t h e l e v el i nt er s e ct s wit h t h e v erti c al m e a s uri n g d e vi c e will b e t h e st a n di n g 
h ei g ht.

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 3
C hil d- P u g h Cl a s sifi c ati o n of S e v erit y  of Li v er 
Di s e a s e
Cli ni c al a n d Bi o c h e mi c al 
M e a s ur e m e nt s
P oi nt s S c or e d f or I n cr e a si n g Ab n or m alit y
1
2
3
E n c e p h al o p at h y ( gr a d e)*
N o n e 
1 a n d 2
3 a n d 4
A s cit e s
A b s e nt 
Sli g ht
M o d er at e
Bilir u bi n ( m g. p er 1 0 0 m L)
1 – 2
2 - 3
> 3
Al b u mi n ( g. p er 1 0 0 m L)
3. 5 
2. 8 - 3. 5
< 2. 8
Pr ot hr o m bi n ti m e ( s e c. pr ol o n g e d)
1 – 4
4 - 6
> 6
* A c c or di n g t o gr a di n g of Tr e y, B ur n s a n d S a u n d er s ( 1 9 6 6)
1, 2 or 3 p oi nt s ar e s c or e d f or i n cr e a si n g a b n or m alit y of e a c h of t h e 5 p ar a m et er s m e a s ur e d.
Gr a d e A: 5 or 6
Gr a d e B: 7 t o 9
Gr a d e C: 1 0 t o 1 5

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 4
C orr e cti o n F or m ul a s f or Q T c I nt er v al s
Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n f or Q T c M e a s ur e m e nt - Q T c F
E x a m pl e: 
Q T c F of a s u bj e ct wit h a Q T of 3 8 6 m s e c a n d a R R of 8 4 8 m s e c
Q T ( m s e c) = 3 8 6
R R ( m s e c) = 8 4 8
Q T ( m s e c)
= 
4 0 8 m s e c
3
1 0 0 0
/)
msec
(
R R
Q T c F ( m s e c) =
Q T ( m s e c)
3
1 0 0 0
/)
msec
(
R R

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 5
C o c k cr oft -G a ult E q u ati o n f or C al c ul ati o n Cr Cl
T h e C o c k cr oft -G a ult e q u ati o n will b e u s e d t o c al c ul at e cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cr Cl) 
( C o n v e nti o n al u nit s m L/ mi n or SI u nit s m L/ s e c). B a s eli n e b o d y w ei g ht ( A B W)  will b e 
u s e d f or c al c ul ati o n of Cr Cl.
C o n v e nti o n al U nit s:
M a l e s ( ml/ mi n) =
( 1 4 0 – A g e) * A B W ( k g)
7 2 * S er u m Cr e ati ni n e ( m g/ d L)
F e m al e s ( ml/ mi n) = M al e v al u e x 0. 8 5
C o n v er si o n F a ct or f or Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e:
SI U nit s ( m L/ s e c) = C o n v e nti o n al u nit s ( m L/ mi n) 0. 0 1 6 7
C o n v e nti o n al U nit s ( m L/ mi n) = SI U nit s ( m L/ s e c) / 0. 0 1 6 7
C o n v er si o n F a ct or f or S er u m Cr e ati ni n e:
C o n v e nti o n al u nit s ( m g/ d L) = SI u nit s ( m ol/ L) / 8 8. 4
SI U nit s ( m ol/ L) = C o n v e nti o n al U nit s × 8 8. 4

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 6
Di vi si o n of A I D S ( D AI D S) T a bl e f or Gr a di n g t h e 
S e v erit y  of Ad ult a n d P e di atri c A d v er s e E v e nt s
El e ctr o ni c v er si o n i s l o c at e d o n t h e D AI D S R e g ul at or y S u p p ort C e nt er w e b sit e:
htt p s://r s c. ni ai d. ni h. g o v/ sit e s/ d ef a ult/fil e s/ d ai d s gr a di n g c orr e ct e d v 2 1. p df

R O 7 0 2 0 5 3 1 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 3 0 5, V er si o n 7
A p p e n di x 7
Al c o h ol V ol u m e C al c ul ati o n
T hi s a p p e n di x i s t o f a cilit at e t h e a s s e s s m e nt of e x cl u si o n crit eri o n f or P art 1 ( H V s) i n 
S e cti o n 4. 2. 3. 1 a n d P art 2 ( p ati e nt s) i n S e cti o n 4. 2. 3. 2 . It s h o w s a c al c ul ati o n f or t h e 
st u d y e ntr y a s s e s s m e nt o n w h et h er a s u bj e ct dri n k s m or e t h a n t w o st a n d ar d dri n k s p er 
d a y.
A s t a n d ar d dri n k i s a n y dri n k c o nt ai ni n g 1 0 gr a m s of al c o h ol. O n e st a n d ar d dri n k al w a y s 
c o nt ai n s t h e s a m e a m o u nt of al c o h ol r e g ar dl e s s of c o nt ai n er si z e or al c o h ol t y p e, t h at i s 
b e er, wi n e, or s pirit.
T h e f or m ul a f or c al c ul ati n g st a n d ar d dri n k s:
N u m b er of st a n d ar d dri n k s = V ol u m e (lit er) x V ol % of al c o h oli c b e v er a g e x 0. 7 8 9 
F or e x a m pl e, o n e b ottl e of 3 7 5 m L of f ull str e n gt h b e er 5 % al c o h ol b y v ol u m e e q u al s t o 
1. 5 st a n d ar d dri n k s:
0. 3 7 5 5 0. 7 8 9 1. 5 st a n d ar d dri n k s