Comparison of Botulinum Toxin Injections in Forearm FLexor Plus EXtensor Muscles Versus Flexor Muscles Alone for the Treatment of Essential Hand Tremor (FLEX-D ET)
Phase: NA
Conditions: Essential Tremor
Sponsor: The Cleveland Clinic

1 
Version 10-02-15  
 
1) PROTOCOL TITLE  
Comparison of botulinum toxin injections in forearm FLexor plus EXtensor muscles versus flexor muscles alone 
for the treatment of Essential hand Tremor (FLEX‐D ET) 
2) INVESTIGATORS: 
PI: Hubert H. Fernandez, MD 
CoPI: Shnehal Patel, MD, MPH 
3) STUDY CENTER: 
Cleveland Clinic Center for Neurological Restoration, Cleveland, Ohio 
4) STUDY TIMELINES (WITH A PROJECTED ENROLLMENT OF ABOUT 1/WEEK): 
‐First patient in → September 1, 2016 
‐1/3 of patients enrolled → September 30, 2016 
‐2/3 of patients enrolled → October 15, 2016 
 
‐Enrollment completed → October 30, 2016 
‐Last patient out → January 30, 2017 
‐Analysis of data → February 14, 2017 
5) BACKGROUND: 
ET is one of the most common movement disorders, affecting 4% of adults of 40 years of age and older 
(Abboud et al. 2011). Although called “benign,” ET causes substantial impairment in activity of daily living.  ET 
typically affects both upper extremities, but it can start on one side. Progressive involvement of head, lips, 
tongue, legs, and voice is also a feature of ET.  
Treatment is of ET is symptomatic. Propranolol and primidone are commonly used first‐line agents (Simpson 
et al. 2008).  Topiramate, gabapentin and zonisamide are also used as adjunctive or stand‐alone treatment 
(Simpson et al. 2008).  Unfortunately, 40‐50% of patients do not respond to pharmacotherapy (Sadeghi and 
Ondo 2010). Pharmacologically refractive ET or patients who are poor candidates for pharmacotherapy often 
benefit from either botulinum toxin (BoNT) injection or deep brain stimulation (DBS) (Jankovic et al. 1996; Brin 
et al. 2001; Sadeghi and Ondo 2010). Although DBS is the standard of care for pharmacologically refractive ET, 
it is invasive, involves the risks of general anesthesia, and produces the side effects of dysphagia, paresthesias, 
and ataxia in up to 30% of patients (Larson 2014). In addition, 10‐20% of patients are non‐responders or 
experience loss of treatment efficacy (Larson 2014). Given these limitations of DBS, the relatively less invasive 
approach of BoNT injection is a resource that is worth a try.  
Two randomized controlled trials (RCT) with somewhat similar study design assessed the efficacy of BoNT in 
hand ET (Jankovic et al. 1996; Brin et al. 2001) (Figure 1). Both trials used type‐A BoNT (Botox®). Both trials 
investigated injections in wrist flexors and extensors. Injections with two strengths, 50U and 100U, were 
tested. The dose injected in wrist extensors was always two‐third (2/3rd) of that injected in wrist flexors. But 
there were also some differences in trial designs.  Figure 1 depicts the differences.  

2 
Version 10-02-15  
 
 
Both trials reported significant improvement in tremor rating scale and objective assessment using 
accelerometry (Jankovic et al. 1996; Brin et al. 2001).  One study reported that 75% of BoNT treated patients 
had mild to moderate improvement that reached statistical significance (Jankovic et al. 1996). Objective 
assessment of ET with limb accelerometry showed a 30% reduction in tremor intensity in 9 of 12 BoNT‐treated 
patients and in 1 of 9 placebo‐treated patients (p < 0.05) (Jankovic et al. 1996). Similar results were 
reproduced in a second RCT with much larger (n=133) number of ET patients (Brin et al. 2001). Results of these 
two RCTs led to the American Academy of Neurology level‐B recommendation that BoNT should be considered 
for treatment of ET in patients who are refractory to oral pharmacotherapy (Simpson et al. 2008). 
Both RCTs, however, presented significant caveats.  Although patients had significant improvement in tremor 
rating scales and objective assessments, none had a change in functional rating scales.  Most BoNT injected 
patients in both studies had finger weakness.  One RCT reported worse extensor weakness (50% moderate 
weakness, 42% mild weakness) as compared to flexor (Jankovic et al. 1996), while the other noted “finger 
drop” in the BoNT injected (Brin et al. 2001).  Although claimed “unrelated” in one of the trials, it is possible 
that lack of subjective sense of improvement evidenced by functional rating scale was related to finger 
extension weakness.  This argument is supported by an open‐label study of BoNT injection (Pacchetti et al. 
2000).  This open‐label study electrographically identified the most involved muscles using the surface 
electrodes placed on the skin overlying extensor carpi radialis (ECR), extensor carpi ulnaris (ECU), flexor carpi 
radialis (FCR), flexor carpi ulnaris (FCU), brachioradialis, pronator teres (PT), biceps, and triceps. Only muscles 
that showed significant tremor were injected with BoNT, hence wrist extensors were not injected in all 
patients (Pacchetti et al. 2000). Although dose and distribution of injected flexor muscles varied amongst 
patients, only 15% of the patients had finger extension weakness (Pacchetti et al. 2000).  Furthermore, there 
was a significant improvement in both tremor severity and functional rating scales (Pacchetti et al. 2000). It is 
therefore possible that poor outcome on subjective functional rating scale in both RCTs were related to 
weakness. In addition, both RCTs had rigid treatment protocol implementing a fixed BoNT dose in 
predetermined muscles regardless of the disease severity.  Lack of subjective improvement in some patients 
enrolled in these RCTs might be due to the mismatch between administered dose and severity of symptoms; 
for example, higher dose for mild tremor might exaggerate weakness, while low dose for moderate to high 
severity tremor might lead to under treatment.   
Comparison: BoNT versus placebo 
  
Sites: wrist flexors and extensors of dominant hand 
  
Regimen: 50U in flexor and extensor  (15 flexor carpi radialis 
(FCR), 15 flexor carpi ulnaris (FCU), 10 extensor carpi radialis 
longus and bravis (ECR), 10 extensor carpi ulnaris (ECU))  if 
unsuccessful at 4 week evaluation, then double the dose at each 
injection site. 
Follow‐up: 2,4,6,8,12,16 weeks 
  
Comparison: BoNT 50U versus 100U versus 
placebo 
Random assignment to a comparison group 
Site: Wrist flexor and extensor of dominant hand 
(FCR, FCU, ECR, ECU). 
Regimen: 50U = 15 FCR, 15 FCU, 10 ECR, 10ECU 
100U = 30 FCR, 30 FCU, 20 ECR, 20ECU 
   
Follow‐up: 1,2,4,6,8,12,16 weeks 
Randomized control trial 1 
(Jankovic et al. 1996) 
Randomized control trial 2 
(Brin et al. 2001) 
Figure 1 

3 
Version 10-02-15  
In summary, while these studies have demonstrated the potential role of BoNT for ET there remains 
limitations that have yet to be addressed.  It is unclear if the perceived efficacy of BoNT in tremor reduction is 
diminished by associated extensor weakness. It is also unclear if BoNT injection of flexors alone is equally 
efficacious as the injection of both flexor and extensor muscles. If injecting extensor muscles is essential, can 
the ratio between extensor and flexor muscles be adjusted to give efficacy with no weakness? Furthermore, 
although previous studies have demonstrated significant objective improvement in tremor severity, they did 
not observe significant improvements in quality of life (QOL), functional improvement, and global 
improvement. 
 With these limitations in mind, we propose a pilot, single center, double blind, randomized, parallel, placebo 
controlled trial comparing 2 BoNT injection patterns for treatment of moderate to severe essential tremor. To 
minimize the potential for extensor weakness, we will inject the extensor muscles with 1/3 the dose used for 
the flexor muscles (a 3:1 ratio of BoNT injected for flexor to extensor as compared to the previous studies 
which used a 3:2 ratio). Our primary outcome and secondary outcomes as detailed below will include patient 
global impression scale as well as other functional and QOL scales.  
6) STUDY OBJECTIVES: 
Study aim: 
To compare the efficacy of botulinum toxin (BoNT) injections in forearm flexors plus extensor muscles versus 
flexors alone for the treatment of essential hand tremor (ET).  
Hypothesis: 
We hypothesize that both patterns of BoNT injection (flexors plus extensors, flexors alone) will be equally 
efficacious in decreasing tremor, but that patients in the flexors alone group will experience less motor 
weakness and therefore report greater global improvement in symptoms. 
We acknowledge the possibilities that patients in the flexors plus extensors group may perceive greater 
improvement in tremor severity due to the additional injection of the extensor compartment and that the 
injection of the extensor compartment may be well tolerated because the injected dose is only 1/3 of the dose 
for the flexor compartment. 
Primary Outcome Measure: 
Difference in 6 week post injection on a Patient Global Impression Scale‐Improvement Subscale (PGI‐I)  
Secondary Outcome Measures: 
1. Improvement in 6 week post injection in tremor rating scale. 
2. Difference in the mean Quality of Life in Essential Tremor Questionnaire (QUEST) at Week 6 from 
baseline between wrist flexors versus wrist flexors plus extensors group.  
3. Improvement in 6 week post injection in Clinician Global Impression Scale‐Improvement Subscale 
(CGI‐I).  
4. Difference in grip strength post injection between the two groups at 6 weeks 
5. 12 week post injection patient global improvement scale  

4 
Version 10-02-15  
6. 12 week post injection tremor rating scale 
7. Difference in the mean QUEST score at Week 12 from baseline between wrist flexors versus wrist 
flexors plus extensors group.  
8. 12 week post injection clinician global improvement scale  
9. Difference in grip strength post injection between the two groups at 12 weeks. 
Tertiary Outcome Measures 
1. Monitor changes in depression using PHQ‐9 at 6 weeks 
2. Monitor changes in anxiety using GAD‐7 at 6 weeks 
3. Monitor changes in depression using PHQ‐9 at 12 weeks 
4. Monitor changes in anxiety using GAD‐7 at 12 weeks 
The scales that will be used in the study are below: 
Global assessment graded by patient and clinician (PGIS and CGIS respectively) on ‐4 to +4 scale 
• 
‐4 = severe worsening 
• 
0 = no change 
• 
+4 = complete abolishment of symptoms 
 
Tremor Rating scale (TRS) at rest, posture and kinetic 
• 
0 = none perceived 
• 
1 = slight (barely noticeable) 
• 
2 = moderate, noticeable, probably not disabling (<2cm excursions from affected part) 
• 
3 = marked, probably partially disabling (2‐4cm excursions) 
• 
4 = severe, coarse, disabling (>4cm excursion) 
Kinetic tremor will be measured using motor tasks including handwriting and pouring. Patients will be asked to 
write the sentence “Today is a nice day” with their dominant hand. They will also be asked to draw a spiral. 
Pouring will be assessed by asking the patient to pour water form one cup to another.  
QUEST will also be administered at baseline and follow up visits to assess functional impairment of tremor in 
activities of daily living. 
Grip strength will be assessed using dynamometer.  

5 
Version 10-02-15  
 
7) STUDY DESIGN/METHODS: 
We propose a pilot, single center, double blind, randomized, parallel, placebo controlled trial comparing 2 
BoNT injection patterns for treatment of moderate to severe essential tremor.  
We will recruit 20 patients with ET.  The following inclusion and exclusion criteria will be used during the 
screening visit. 
Inclusion Criteria 
1. Age 18 and over, male or female patient with ET involving at least their dominant hand, as diagnosed by a 
movement disorders neurologist. 
2. Having bothersome hand tremor in dominant hand with a hand TRS ≥2 
3. On stable medications during last 30 days prior to enrollment. 
Exclusion Criteria 
1. Presence of secondary causes of tremor, such as dystonia and parkinsonism 
2. Any contraindication to botulinum toxin injections (e.g. motor neuron disease, neuromuscular junction 
disease, etc.) 
3. History of surgical treatment for ET. 
4. Dementia as defined by DSM‐V criteria 
5. Patients with suboptimally treated depression and significant depressive symptoms as defined by a PHQ‐9 
score of ≥15 (PHQ‐9 scores 1‐4 Minimal depression; 5‐9 Mild depression; 10‐14 Moderate depression; 15‐
19 Moderately severe depression; 20‐27 Severe depression). Antidepressant medications, prescribed for 
depression or anxiety, will be allowed if the patient has been on a stable dose for at least 30 days. 
6. Patients with suboptimally treated anxiety and significant anxiety symptoms as defined by a GAD‐7 score 
of ≥15 (GAD‐7 scores 0–4: minimal anxiety; 5–9: mild anxiety; 10–14: moderate anxiety; 15–21: severe 
anxiety). Anti‐anxiety medications, prescribed for anxiety, will be allowed if the patient has been on a 
stable dose for at least 30 days.  
7. Significant renal, hepatic, cardiac and thyroid disease  
 
 
At the screening visit, if patient meets inclusion criteria and signs informed consent, patient will be 
randomized to one of two paradigms. Tremor will be rated based on Tremor Rating Scale (TRS) and Tremor 
Severity Scale (TSS). We will also obtain baseline evaluation of depression and anxiety, using PHQ‐9 and GAD‐7 
respectively. In addition we will evaluate grip strength using dynamometer. Patients will be randomized to 
receive either injections of 150 units of abobotulinumtoxinA (Dysport®) in flexor compartment of dominant 
arm (75 units in flexor carpi radialis [FCR] and 75 units in flexor carpi ulnaris [FCU]) along with placebo in 
extensor carpi radialis (ECR) and extensor carpi ulnaris (ECU) or 75 units in FCR and FCU and 25 units in ECR 
and ECU. Injections will be done in dominant arm only. We will reduce dose in extensor by 66% of that given in 
flexor as opposed to previous RCTs where dose was reduced by 33% (Jankovic et al. 1996; Brin et al. 2001).  
   

6 
Version 10-02-15  
 Group 1 – plus Extensors: BoNT 200 units total (75U FCR, 75U FCU, 25U ECR, 25U ECU). 
 Group 2 – Flexors alone:   BoNT 150 units total (75U FCR, 75U FCU, 0UECR, 0U ECU). 
The patients will be seen in follow up at 6 weeks and again at 12 weeks. At these times  we will repeat all 
baseline measures and in addition have patients evaluate treatment response using a patient global impact 
scale ranging from ‐4 (severely worse) to +4 (no more tremor) with 0 meaning no change. Clinicians will be 
asked to complete the same scale. Figure 2 depicts the outline of our study design. 
Figure 2: Study Design 
 
Visit 
1 
2 
3 
Type 
Screening/Baseline 
(injection) 
Post injection week  
Post injection week  
Time  
0 
6 weeks 
12 weeks 
Informed Consent 
X 
 
 
History and PE 
X 
X 
X 
Concomitant Meds 
X 
X 
X 
Adverse Events 
 
X 
X 
TRS 
X 
X 
X 
QUEST 
X 
X 
X 
PHQ‐9 
X 
X 
X 
GAD‐7 
X 
X 
X 
PGIS 
 
X 
X 
CGIS 
 
X 
X 
Grip Strength 
X 
X 
X 
 

7 
Version 10-02-15  
Procedure/test: 
The BoNT injections will take place in a dedicated clinical research space, located in the CNR Movement 
Disorders clinic in the U ("Mellen") building. No other patient will be present and the door will be closed to 
protect patient privacy. The patients will come in the morning when tremor will be evaluated clinically. Each 
patient will receive BoNT injections into dominant upper extremity using protocol outlined above. We will 
evaluate patients at week 6 and 12 post injection. At baseline visit, the nurse who is mixing the toxin will not 
be blinded to the treatment arm, but both the patient and PI who will be injecting as well as administering the 
rating scale will remain blind.  
Randomization will be doing using a computer program and each subject will be assigned an envelope which 
nurse will have access to and open when she is mixing the agent.  
Statistical analysis: 
Assessment of tremor improvement ‐ We will compare average result of PGIS and CGIS at week 6 and week 12 
between two groups. Furthermore we will compute percent change of TRS and QUEST for each follow‐up visit 
as compared to the baseline. Given the small sample size, Mann‐Whitney U test will be used for calculations. 
Based on the previous studies (Jankovic et al. 1996; Brin et al. 2001), mean change in TRS and PGIS was 1 point 
(about 25% improvement on a 4‐point scale) with a standard deviation of 0.7 points at week 6 post injection. 
To achieve an alpha of 0.05 and a power of 80%, we estimate a sample of size of 18 total patients with 9 in 
each treatment group. Accounting for an estimated 10% attrition rate we will recruit 20 total patients into this 
trial.  
We will use the above analysis to answer our primary question: Whether BoNT injections to both wrist flexors 
and extensors are superior as compared to injections to wrist flexors alone; or vice versa?  
Confidentiality of Data:   
Identifying information will be severed from study data. Subject numbers will be used to identify all 
participants. A password protected file linking subject numbers to identifying information will be maintained 
on a CNR computer. Likewise, electronic study data will be stored in password protected files and folders on a 
CNR computer. Any data on portable or removable device will be de‐identified and protected by encryption.  
Paper study forms will be maintained in a locking filing cabinet in a secure area. Only the study investigators 
will have access to study files and folders. 
  
Safety and Data Monitoring: 
All adverse events, as reported by the subject during the study, will be documented and reported to the IRB 
according to the IRB policy. Any unanticipated problems will be reported to the IRB according to the IRB policy 
as soon as they occur or as soon as they are discovered. Efficacy data will be collected as per study protocol 
Budget: 

8 
Version 10-02-15  
For a total of 20 patients and 3 visits per patient (Baseline, 6 weeks post injection and 12 weeks post injection) 
including investigator, coordinator, supplies and patient stipend we anticipate a total cost of $48, 423. Funding 
will be provided by Ipsen, the manufacturer of Dysport®. 
 
Reference List 
Abboud H, Ahmed A, Fernandez HH (2011) Essential tremor: choosing the right management plan for your 
patient. Cleve Clin J Med 78:821‐828 doi: 10.3949/ccjm.78a.10178 
Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. (2001) A randomized, double masked, controlled trial of botulinum toxin 
type A in essential hand tremor. Neurology 56:1523‐1528  
Jankovic J, Schwartz K, Clemence W, Aswad A, Mordaunt J (1996) A randomized, double‐blind, placebo‐
controlled study to evaluate botulinum toxin type A in essential hand tremor. Mov Disord 11:250‐256 
doi: 10.1002/mds.870110306 
Larson, P. S. (2014). Deep brain stimulation for movement disorders. Neurotherapeutics : The Journal of the 
American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 11(3), 465–74. doi:10.1007/s13311‐014‐0274‐1 
Pacchetti C, Mancini F, Bulgheroni M, Zangaglia R, Cristina S, Sandrini G, Nappi G (2000) Botulinum toxin 
treatment for functional disability induced by essential tremor. Neurol Sci 21:349‐353  
Sadeghi R, Ondo WG (2010) Pharmacological management of essential tremor. Drugs 70:2215‐2228 doi: 
10.2165/11538180‐000000000‐00000 
Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. (2008) Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of 
movement disorders (an evidence‐based review): report of the Therapeutics and Technology 
Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 70:1699‐1706 doi: 
10.1212/01.wnl.0000311389.26145.95 
 
 
 

9 
Version 10-02-15  
APPENDIX 
Scales 
 
 

10 
Version 10-02-15  
FLEXd‐ET 
Tremor Rating Scale 
Subject ID _____ 
Visit number _____ 
Dominant Hand _____ 
Please use below grading for items 1‐3 
• 
0 = none perceived 
• 
1 = slight (barely noticeable) 
• 
2 = moderate, noticeable, probably not disabling (<2cm excursions from affected part) 
• 
3 = marked, probably partially disabling (2‐4cm excursions) 
• 
4 = severe, coarse, disabling (>4cm excursion) 
1. At Rest ...............................................................................................................................______ 
2. Posture (arms 90o perpendicular in front of patient) .......................................................______ 
3. Action/Intention (Finger to nose) .....................................................................................______ 
4. Handwriting (Please write Today is a nice day in line below) ...........................................______ 
 
0 = Normal 
1 = Mildly abnormal 
2 = Moderately abnormal. Legible, but with considerable tremor 
3 = Marked abnormal. Illegible 
4 = Severely abnormal. Unablet o keep pencil or pen on paper without holding down with other hand 
5. Spiral drawings (on back of sheet) ...................................................................................._____ 
0 = normal 
1 = Slightly tremulous. May cross lines occasionally 
2 = Moderately tremulous or crosses line frequently 
3 = Accomplishes task with great difficulty. Many errors 
4 = Unable to complete drawing 
 
6. Pouring  ............................................................................................................................._____ 
0 = normal 
1 = more careful, but no water spilled 
2 = spills a small amount of water (up to 10% of total amount) 
3 = Spills a considerable amount (>10‐50% of total amount) 
4 = Unable to pour water without spilling most of the water 
 
 

11 
Version 10-02-15  
FLEXd‐ET 
Patient Global Impression Scale 
Subject ID _____ 
Visit number _____ 
Dominant Hand _____ 
Please circle which number best corresponds to overall improvement in symptoms after injection 
 
                    Severely worse                                          No Change                                              No further symptoms 
‐4      ‐3     ‐2     ‐1     0     +1     +2     +3     +4 
 
 

12 
Version 10-02-15  
FLEXd‐ET 
Clinician Global Impression Scale 
Subject ID _____ 
Visit number _____ 
Dominant Hand _____ 
Please circle which number best corresponds to overall improvement in symptoms after injection 
 
                    Severely worse                                          No Change                                              No further symptoms 
‐4      ‐3     ‐2     ‐1     0     +1     +2     +3     +4