Phase II Trial for Intestinal Microbiome Modulation With Antibiotics in the Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer
Phase: PHASE2
Conditions: Rectal Cancer, Adenocarcinoma
Sponsor: AC Camargo Cancer Center

                                    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Phase II Trial for Intestinal Microbiome Modulation With Antibiotics in the 
Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer 
 
NCT06793137 
 
Document date: April 30, 2024 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PHASE II CLINICAL STUDY OF INTESTINAL MICROBIOTA MODULATION WITH 
ORAL METRONIDAZOLE IN THE NEOADJUVANT TREATMENT OF LOCALLY 
ADVANCED ADENOCARCINOMA OF THE RECTUM. 
 
 
 
 
 
 
DEPARTMENTAL PROJECT 
 
 
 
Principal Investigator: 
Dr. Samuel Aguiar Junior 
 
Co­researchers: 
Dr. Bruna Elisa Catin Kupper  
Dr. Paula Moura Mendonça 
Dr. Paulo Roberto Stevanato Filho Dr. 
Virgílio Souza e Silva 
 
 
 
 
 
 
SÃO PAULO 2024 

SUMMARY 
Colorectal  cancer  is the  second  most common  cancer  in  the  world  in  both  sexes. 
One third of these tumors are located in the rectum, and treatment can involve up  to 
three  modalities:  radiotherapy,  chemotherapy  and  surgery.  In  cases  where 
radiotherapy and chemotherapy are indicated. 
Neoadjuvant  chemotherapy  and  radiotherapy  reduces  the  risk  of  locoregional 
relapse  in  locally  advanced  tumors.  Schemes  that  brought  chemotherapy  into  the 
preoperative phase, called totally neoadjuvant treatment (TNT), have also shown a 
gain  in  disease­free  survival.  For  some  years  now,  thanks  mainly  to  Brazilian 
researchers, subgroups of patients have been selected for treatment without surgery, 
when chemotherapy for preoperative purposes induces a complete clinical response. 
This  strategy  is  now  known  as  "Watch  and  Wait"  (WW).  Even  higher  organ 
preservation  rates  have  been  reported  with  a  long­course  chemotherapy  and 
radiotherapy regimen, followed TNT with FOLFOX. These treatment regimens have 
reached a plateau in clinical response rates, which has led researchers around the 
world  to  look  for  strategies that can  increase  response  rates.  Intestinal  microbiota 
studies  carried  out  by  our  group,  well  as  results  from  other  international  groups, 
have shown that overpopulation of some genders of anaerobic bacteria is associated 
with worse response to treatment. To date, no study has attempted to intervene in 
the  intestinal  microbiota  in  order  to  increase  the  complete  response  rate  in  rectal 
cancer. Our proposal aims to modulate the intestinal microbiota by means of a phase 
2 clinical trial, the intervention for which is the use of metronidazole. 

INTRODUCTION 
 
The  treatment  of  carcinoma  of  the  rectum  involves  different  modalities.  The  main 
goal  of  preoperative  treatment  is  to  achieve  maximum  clinical  and  pathological 
response. Previous studies have shown that some genera of anaerobic bacteria are 
associated with poor response and open up prospects for increasing response  rates 
to  neoadjuvant  treatment  by  modulating  the  intestinal  microbiota  at  the  start  of 
treatment. Our proposal is based on the use of the antimicrobial metronidazole at the 
start of radiotherapy, with the aim of reducing the anaerobic population in the rectal 
lumen and inducing higher response rates. 
Achieving  a  complete  clinical  response  to  radiochemotherapy  allows  for  a  non­ 
operative  therapeutic  alternative,  also  known  as  Wacht  and  Wait  (WW).  This 
strategy  is  now  adopted  worldwide  and  was  developed  by  the  Brazilian  surgeon, 
Prof.  Angelita  Habr­Gama.  (Habr­Gama,  2004;  Van  der  Valk,  2018).  Current 
cytotoxic  treatment  regimens  seem  to  have  reached  a  clinical  response  plateau 
(Garcia­Aguilar  ;2022;  Jimenez­Rodriguez;  2021).  Our  proposal  involves  a  simple, 
low­cost  intervention  with  great  potential  to  increase  complete  response  rates  to 
treatment  and  avoid  high  morbidity  surgeries  in  a  greater  number  of  patients  with 
rectal cancer. 
The  multidisciplinary  Colorectal  Cancer  Group  team  at  the  A.C.   Camargo  Cancer 
Center  has  a  strong  track  record  in  this  line  of  research.  Both  clinical  and 
translational research, more than 10 scientific articles have been published in the last 
5 years in indexed journals investigating molecular factors that predict  response to 
neoadjuvant treatment in rectal cancer. The group has also conducted a randomized 
clinical trial in the treatment of rectal cancer. More recently, the group has published 
highly relevant data on intestinal microbiota and response to treatment. 
Colorectal  cancer  is  already  a  public  health  problem  in  Brazil's  major metropolitan 
regions. 
Particularly in the case of rectal cancer, treatment often causes significant social and 
work­related consequences. 
Based on previous research conducted and published by our group, we now propose 
a simple, low­cost and effective clinical intervention, very low risk of adverse events, 
which  has  the  potential  to  change  the  current  results  in  the  treatment  of  rectal 
cancer. 
 
 
 

THEORETICAL FRAMEWORK 
 
Diagnosis and Staging of Rectal Cancer: 
 
The  diagnosis  of  rectal  cancer  is  made  with  a  biopsy  of  the  lesion  and 
anatomopathological  confirmation,  usually  via  colonoscopy,  rectosigmoidostomy  or 
anuscopy.  The  most  common  histological  type  is  adenocarcinoma,  followed  by 
squamous cell carcinoma and other rarer neoplasms such as gastrointestinal stromal 
tumors (GISTs), neuroendocrine tumors and melanoma (INCA 2020). 
After  diagnosis,  the  disease  is  staged  using  imaging  tests.  The  recommended 
imaging tests are CT scans of the chest and upper abdomen and MRI of the pelvis. 
In  selected  cases,  PET  scans  (PET­CT)  are  added.  The  tumor  marker 
carcinoembryonic antigen (CEA) is routinely requested before treatment begins, as it 
is a useful marker in the patient's oncological follow­up (Valadão, 2022). 
As  already  established  in  the  scientific  community,  the  international  TNM­AJCC 
classification is used. 
 
Treatment of Rectal Cancer: 
 
The treatment of rectal cancer is complex and involves a multidisciplinary approach. 
 
Patients  with  low  and  middle  rectal  cancer,  clinical  stages  II  and  III,  receive 
neoadjuvant  treatment  with  chemotherapy  and  radiotherapy,  followed  by  surgery. 
The earliest cases, clinical stage I, go for surgery, while the most advanced patients, 
with clinical stage IV, are referred for systemic treatment with chemotherapy (Kasi, 
2020). 
Neoadjuvance  for  rectal  cancer  has  the  role  of  reducing  the  recurrence  rate, 
increasing the disease­free survival rate (Kasi, 2020). 
It  is  important  to  note  that  tumors  of  the  upper  rectum,  above  the  peritoneal 
reflection, follow the treatment protocol for colon tumors, which begins with surgical 
treatment in the non­metastatic scenario (Benson, 2018). 
 
Surgical treatment of rectal cancer: 
 
Surgery for rectal cancer is a major challenge for surgeons, as it is located in the 
pelvis,  in  an  anatomical  region  that  is  difficult  to  access  and  where  the  anorectal 
sphincter muscles, responsible for human fecal continence are located. 
The  male  anatomy  of the  pelvic  region,  where  the  rectum  is  located,  is  extremely 
delicate;  it  is  narrower  than  the  female  anatomy  and  contains  the  prostate.  These 

peculiarities  make  the  surgical  approach  difficult.  The  female  pelvis,  on  the  other 
hand, is less narrow and, together with other attributes, facilitates surgical  treatment. 
Along  with  radiotherapy,  the  standardization  of  the  surgical  technique  for  rectal 
cancer, with total excision of the mesorectum, has improved the surgical outcome  of 
these  patients,  reducing  local  recurrence  and  improving  the  disease­free  survival 
rate (Martling, 2002). 
Oncological surgery for rectal cancer, rectosigmoidectomy, is well standardized, with 
the  crucial  points  being  ligation  of  the  inferior  mesenteric  artery  at  its  origin,  total 
excision of the mesorectum and a tumor safety margin. In most cases, these patients 
are  left  with  a  temporary  protective  ileostomy,  due  to  the  risk  of  fistula.  After  an 
endoscopic  examination  confirming  that  the  anastomosis  has  healed  properly,  the 
ileostomy  can  be  closed.  Some  patients,  due  to  technical  or  clinical  difficulties, 
undergo Hartmann's surgery, rectosigmoidectomy with terminal colostomy. 
In  cases  of  low  rectum,  in  which  the  sphincter  muscles  of  the  anal  canal  are 
compromised, Abdominoperineal amputation (Miles surgery) is indicated, a surgical 
technique that results in a definitive colostomy. 
In early cases, there is the possibility of transanal and endoscopic resection. Another 
possibility is total excision of the transanal mesorectum combined with an abdominal 
approach. It is not uncommon for patients to be diagnosed with locally advanced or 
metastatic lesions, which cause obstructive symptoms. In these situations, derivative 
ostomies  are  indicated;  another  option  is  endoscopic  prostheses.  When  the  tumor 
invades adjacent organs to the rectum, such as the bladder, uterus and prostate, in 
selected  cases,  pelvic  exenterations  are  indicated,  an  oncological  surgery  that 
involves resection of the organs compromised by the neoplasm in a monobloc. When 
it  involves  resection  of  the  bladder  or  prostate,  urinary  diversions  such  as  wet 
colostomy or bricker may be necessary. 
Undeniably,  there  have  been  exciting  technological  advances  in  recent  decades 
when it comes to surgical treatment for rectal cancer. With a considerable increase in 
minimally  invasive  surgery  for  rectal  cancer,  such  as  laparoscopy  and  robotics. 
These new technologies seem to reduce hospitalization time and postoperative pain, 
without compromising the oncological outcome (Crippa, 2021). 
Currently,  a  multidisciplinary  perioperative  approach  is  advocated  in  the  surgical 
treatment of rectal cancer, in an attempt to minimize preoperative complications. A 
proper nutritional assessment is essential, as these patients are often indicated for 
protein and other nutrient supplementation in the preoperative period. 
Surgical  treatment  of  rectal  cancer  can  lead  to  various  complications  for  patients, 
such  as  fistulas,  infection,  bleeding,  paralytic  ileus,  thromboembolic  events, 

anastomosis stenosis and anterior rectal resection syndrome are the most common 
(Andreoni, 2007). 
 
“Wacht and wait" strategy 
 
The  English  term  "Watch  and  Wait"  (WW)  allows  a  non­operative  alternative  as  a 
therapeutic strategy for patients with rectal cancer. 
The  literature  shows  that  around  30%­40%  can  have  a  complete  response  after 
neoadjuvant  therapy  and  avoid  surgery.  After completing  neoadjuvant  therapy,  the 
patient  is  re­staged  by  MRI  and  clinical  assessment  (rectal  touch  +  rectoscopy) 
between  eight  and  12  weeks  after  treatment.  In  cases  where  complete  clinical 
response (cCR)  found, the option of WW is proposed and discussed with the patient, 
and the risks/benefits of this approach are presented. (Garcia­Aguilar J, 2022) 
 
METHODOLOGY 
 
Study design: 
Single­center, phase 2, single­arm clinical study compared to historical control. 
 
Intervention: 
The  intervention  consists  of  administering  metronidazole  orally  at  a  daily  dose  of 
1,500 mg, in three doses of 500 mg every 8 hours, during the first seven days of 
neoadjuvant radiotherapy. 
The researchers will arrange for the metronidazole to be dispensed with the support 
of the group of research nurses. 
Adherence  to  the  use  of  metronidazole  will  be  assessed  through  a  record  in  the 
patient's  diary  (Appendix  1),  as  well  as  questioning  during  medical  visits  and 
recorded in the medical records. 
Adverse events associated with the use of metronidazole are uncommon and include 
gastrointestinal disorders. Very rare reactions (occur in less than 0.01% of patients 
using this medicine) and include disorders of the immune system, nervous system, 
hepatobiliary system and skin tissue. All adverse effects will be carefully evaluated 
by the study team. 
Patients  can  stop  taking  the  medication  for  any  of  the  following  reasons:  disease 
progression, death, adverse event(s) leading to permanent discontinuation of QTRT, 
medication intolerance, withdrawal of consent by the patient (or legal representative) 
or the need for new systemic cancer therapy or surgery. 
 
Objective 

 
Main objective 
Determine the effectiveness of the use of antimicrobial therapy at the beginning of 
neoadjuvant  treatment  in  patients  with  locally  advanced  adenocarcinoma  of  the 
rectum. 
 
Secondary objectives: 
• 
Evaluate changes in the profile of intestinal bacteria through intestinal analysis 
(RNA­16S analysis) in fecal samples before and after treatment. 
• 
Measure the organ preservation rate. 
• 
Verify the rate of pathological complete response among the operated patients. 
• 
Monitor toxicity to neoadjuvant treatment. 
• 
Calculate 3­year locoregional recurrence­free survival. 
 
Outcomes 
 
 
Main outcome: 
Complete  clinical  response  to  neoadjuvant  treatment,  defined  by  the  absence  of 
residual  disease  detectable  by  the  following  methods:  clinical  rectal  examination; 
rectal  endoscopic  examination  (flexible  rectoscopy);  magnetic  resonance  imaging 
(MRI). 
 
Secondary outcomes: 
• 
Evaluate changes in the profile of intestinal bacteria through intestinal analysis 
(RNA­16S analysis) in fecal samples before and after treatment. 
• 
Organ preservation rate. 
• 
Complete pathological response rate among operated patients. 
• 
Toxicity of neoadjuvant treatment. 
• 
Locoregional recurrence­free survival at 3 years. 
 
Study population: 
 
Inclusion criteria: 
• 
Patients over the age of 18 with adenocarcinoma of  middle and lower rectum, 
classified  as  locally  advanced  or  whose  tumor  location  requires  rectal 
amputation surgery. 
• 
Tumors located below the peritoneal reflection, as determined by MRI, will be 
defined as middle and lower rectum. 
• 
Patients who are candidates for rectal amputation are those with a tumor whose 
distal limit is less than 2.0 cm from the pectineal line by rectoscopy or less than 
2.0 cm from the anorectal ring by touch or MRI. 

• 
For  patients  who  are  not  candidates  for  rectal  amputation  (middle  rectum), 
patients  with  tumors  that  are  candidates  for  radiotherapy  in  neoadjuvant 
treatment will be included, defined by clinical staging by MRI, according to the 
following  criteria:  mesorectal  fascia  compromised  by  direct  extension  of  the 
primary tumor or by a compromised lymph node; cT4 tumors. 
 
Exclusion criteria: 
• 
Patients without performance for total neoadjuvant treatment. 
• 
Histologies other than adenocarcinoma. 
• 
Adenocarcinomas with microsatellite instability phenotype, by 
immunohistochemistry. 
• 
Patients with a tumor of the mid­rectum, without indication for radiotherapy in 
the neoadjuvant treatment regimen, according to the institutional protocol: 
cT3N0 tumors, with free mesorectal fascia; cT1­3 N+, with free mesorectal 
fascia. 
 
Neoadjuvant treatment regimen: 
 
The standard neoadjuvant treatment regimen consists of long­course radiotherapy, 
with 4.500 cGy fractionated into 25 applications of 180 cGy and boost on the primary 
tumor up to a total dose of 54 Gy, concomitant with fluoropyrimidine (intravenous 5­
fluorouracil  or  oral  capecitabine).  The  current  practice  is  to  carry  out  all  the  pre­
surgery  neadjuvant  treatment  (consolidation  TNT),  which  consists  of  chemo­
radiotherapy  followed  by  chemotherapy  with  fluoropyrimidine  (intravenous  5­
fluorouracil  or  oral  capecitabine)  and  oxaliplatin  for  up  to  6  cycles  or  starting  with 
chemotherapy followed by chemo­radiotherapy (induction TNT). 
 
 
Determining the main outcome: 
The primary endpoint will be determined between 7 and 10 days after the end of total 
neoadjuvant  consolidation  chemotherapy.  If,  for  some  clinical  reason,  the  total 
neoadjuvant  chemotherapy  regimen  is  induction,  before  radiotherapy,  then  the 
determination of clinical response will be carried out between 10 and 12 weeks  after 
the end of radiotherapy. 
For  patients  who  are  candidates  for  rectal  amputation  and  achieve  a  complete 
clinical response after the end of neoadjuvant treatment, organ preservation (WW) 
will be indicated as the first option. 
For patients with mid­rectum tumors whose surgery includes preservation of the anal 
sphincter, total excision surgery of the mesorectum with sphincter preservation will 
be offered as the first treatment option, regardless of the response pattern. In cases 

of complete clinical response, the WW strategy will be offered as an alternative to 
patients who refuse surgery. 
 
Concomitant medications 
In  general,  concomitant  medications that  are  deemed  necessary  for  the  treatment 
and  safety  of  the  patient  are  allowed,  and  their  use  must  be  documented  in  the 
patient's medical records. 
Concomitant  administration  of  investigational  drugs  is  not  permitted.  The  use  of 
growth  factors  is  permitted  at  the  discretion  of  the  investigator  for  patients  with 
neutropenia, in accordance with institutional routine. The use of antibiotics during the 
study should be avoided, as long as it does not interfere with patient safety. 
 
Toxicities 
For  the  evaluation  of  adverse  events,  patients  will  be  seen  before  the  start  of 
study, within 7 days of starting QTRT, according to institutional routine, and at the 
end of the study (in the evaluation of the primary endpoint, with a complete  clinical 
examination and routine laboratory tests (blood count, urea, creatinine and others,  if 
clinically indicated). 
Patients  with  intolerable  grade  2  or  grade  3  toxicity  will  have  the  treatment  dose 
reduced and/or radiotherapy interrupted, as  institutional routine. All adverse effects 
will  be  graded  and  assessed  as  to  whether  or  not  they  are  treatment­related. 
Patients  requiring  hospitalization  should  be  immediately  identified  by  the  Principal 
Investigator of the study. 
As it is an approved drug and widely used commercially, we do not expect to see any 
serious adverse events or those leading to intolerance. However, if intolerance does 
occur,  it  will  not  be  permitted  to  reduce  the  quantity,  but  we  will  recommend 
discontinuation. 
Adverse  events  will  be  assessed  according  to  the  Common  Toxicity  Criteria  for 
Adverse  Events  (CTCAE)  version  4.0.  An  adverse  event  for  the  purposes  of  this 
protocol  is  the  appearance  of  (or  worsening  of  pre­existing)  undesirable  sign(s), 
symptom(s)  or  medical  condition(s)  occurring  after  signing  the  Informed  Consent 
Form (ICF), even if the event is not considered to be related to the study drug(s). The 
occurrence  of  adverse  events  should  be  obtained  through  direct  questions  to  the 
patient or when they are voluntarily reported by the patient during or between visits 
or through physical examination or laboratory tests. 
Whenever possible, each adverse event should be evaluated to determine: 
 
1.  Severity (mild, moderate, severe and life­threatening) or (CTCAE grade 4.0). 

2.  Your relationship with each study drug (suspected / not suspected). 
3.  Their duration (start and end dates or whether they continue into the  final 
exam). 
4.  Conduct adopted (no conduct adopted; dosage of study drug 
adjusted/temporarily discontinued; study drug permanently discontinued as a 
result of said adverse event; concomitant medication administered; non­drug 
therapy administered; prolonged hospitalization/hospitalization). 
 
Biological Samples ­ Exploratory Analysis 
As part of this project, we will collect pre­ and post­intervention stool  samples from 
all the patients included in the study investigate the secondary endpoint, which 
consists of evaluating changes in the intestinal bacteria profile through intestinal 
analysis (RNA­16S analysis) in pre­ and post­treatment fecal samples. 
 
Ethical considerations 
The  study  will  be  conducted  in  accordance  with  the  protocol,  the  International 
Conference  on  Harmonization  Good  Clinical  Practice  (ICH  GCP)  guidelines  and 
applicable local laws and regulatory requirements. The Informed Consent Form (ICF) 
must  comply  with  ICH  GCP  guidelines,  local  regulatory  regulations  and  legal 
requirements. 
The investigator undertakes to ensure that each patient in the study, or their legal 
representative,  is  fully  informed  about  the  nature  and  objectives  of  the  study  and 
possible  risks  associated  with  participation.  The  investigator  will  obtain  written 
consent  from  each  patient  before  any  specific  study  activity  is  carried  out.  The 
investigator  will  retain  one  copy  of  each  ICF  signed  by  the  patient.  It  will  be 
emphasized that participation is voluntary and that the patient has the right to refuse 
participation or leave mid­study whenever they wish. This will not affect the patient's 
subsequent care. Female patients will be instructed not to become pregnant during 
QTRT treatment and will be instructed to use contraception if of childbearing age, as 
is  already  routinely  done.  There  is  a  risk  of  loss  confidentiality  if  patient  data  is 
identified, but all appropriate measures will be taken to prevent this from happening. 
The  protocol  will  be  approved  by  the  Local  Ethics  Committee.  The  study  will  be 
registered in the international clinical trial registry ClinicalTrial.gov. 
 
Funding and Sponsorship of the Study 
The patient will  not incur any costs in relation to the use of metronidazole and the 
collection  of  biological  samples  related  to  the  outcomes  of  this  study.  The  study 
budget includes health insurance for expenses related to complications associated 
with the research. All project costs relating to the intervention, analysis and patient 
insurance  will  be  funded  by  the  CNPQ  ­  Universal  Call  for  Proposals,  which  has 
already been approved. 
 
Control variables: 

The following variables will be collected: age; gender; tumor location (distance from 
pectineal  line  in  cm);  clinical  stage  T;  clinical  stage  N;  clinical  stage  M;  type  of 
preoperative treatment; date of completion of preoperative treatment; interpretation 
of clinical response; date of surgery; ASA; comorbidities; surgical access route;  type 
of  surgery  in  relation  to  sphincter  preservation;  date  of  hospital  discharge; 
postoperative 
complication 
(Clavien­Dindo 
scale); 
type 
of 
post­operative 
complication;  response  pattern;  toxicities;  re­operation;  date  of  hospital  discharge; 
re­hospitalization within 30 days; pathological stage T, pathological stage N; date of 
stoma  closure;  post­operative  chemotherapy;  date  of  last  report;  local  recurrence; 
distant recurrence; date of first recurrence; date of last report or death; status at last 
report. 
 
STATISTICAL ANALYSIS 
The data will be collected and anonymized on the Redcap platform. 
Once the data has been checked for consistency on the Redcap platform, it will be 
exported  to  SPSS  software  version  23  for  statistical  analysis.  At  first,  exploratory 
analysis will be carried out, with simple frequencies of the variables. For numerical 
variables,  the  mean,  median  and  standard  deviation  will  be  presented,  and  the 
means  of  quantitative  variables  will  be  compared  using  the  Student's  T­test. 
Association  tests  between  qualitative  variables  will  be  carried  out  using  the  chi­ 
square or Fisher's test. 
A power of 80% and an Alpha standard error of 5% will be adopted for all analyses. 
 
Sample size calculation 
For the sample calculation, we considered the hypothesis of a 50% increase in the 
clinical response rate, with a change from 40% to 60% response. For this expected 
difference, we considered an alpha error of 5% and test power equal to 80%, with an 
estimated size of 100 patients. 
 
Interim Analysis 
After recruiting 50% of the estimated sample, an interim analysis will be carried out 
to assess safety, futility and efficacy. The O'Brien Fleming method will  be used to 
evaluate the interim efficacy analysis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 

References 
 
Andreoni  B,  Chiappa  A,  Bertani  E,  Bellomi  M,  Orecchia  R,  Zampino  M,  Fazio  N, 
Venturino M, Orsi F, Sonzogni A, Pace U, Monfardini L. Surgical outcomes for  colon 
and rectal cancer over a decade: results from a consecutive monocentric experience in 
902 unselected patients. World J Surg Oncol. 2007 Jul 4;5:73. doi: 10.1186/1477­7819­
5­73. PMID: 17610720; PMCID: PMC1959229. 
 
Bosset JF,  Collette  L,  Calais  G, Mineur  L,  Maingon  P,  Radosevic­Jelic  L,  Daban  A, 
Bardet E, Beny A, Ollier JC; EORTC Radiotherapy Group Trial 22921. Chemotherapy 
with  preoperative  radiotherapy  in  rectal  cancer.  N  Engl  J  Med.  2006  Sep 
14;355(11):1114­23. 
 
Bahadoer  RR,  Dijkstra  EA,  van  Etten  B,  Marijnen  CAM,  Putter  H,  Kranenbarg  EM, 
Roodvoets AGH,  Nagtegaal ID, Beets­Tan RGH, Blomqvist LK, Fokstuen T, Ten Tije 
AJ, Capdevila J, Hendriks MP, Edhemovic I, Cervantes A, Nilsson PJ,  Glimelius B, van 
de  Velde  CJH,  Hospers  GAP;  RAPIDO  collaborative  investigators.  Short­course 
radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus 
preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally 
advanced  rectal  cancer  (RAPIDO):  a  randomized,  open­label,  phase  3  trial.  Lancet 
Oncol. 2021 Jan;22(1):29­42. 
 
Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, François É, Mesgouez­Nebout N,  Vendrely V, 
Artignan X, Bouché O, Gargot D, Boige V, Bonichon­Lamichhane N, Louvet C, Morand 
C, de la Fouchardière C, Lamfichekh N, Juzyna B, Jouffroy­ Zeller C, Rullier E, Marchal 
F, Gourgou S, Castan F, Borg C; Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de 
Recherche  en  Oncologie  Digestive  (PRODIGE)  Group.  Neoadjuvant  chemotherapy 
with  FOLFIRINOX  and  preoperative  chemoradiotherapy  for  patients  with  locally 
advanced  rectal  cancer  (UNICANCER­PRODIGE  23):  a  multicentre,  randomized, 
open­label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702­715. 
 
Crippa  J,  Grass  F,  Dozois  EJ,  Mathis  KL,  Merchea  A,  Colibaseanu  DT,  Kelley  SR, 
Larson  DW.  Robotic  Surgery  for  Rectal  Cancer  Provides  Advantageous  Outcomes 
Over Laparoscopic Approach: Results From a Large Retrospective Cohort. Ann Surg. 
2021  Dec  1;274(6):e1218­e1222.  doi:  10.1097/SLA.0000000000003805.  PMID: 
32068552. 
 
2020  estimate  :  cancer  incidence  in  Brazil  /  José  Alencar  Gomes  da  Silva  National 
Cancer Institute. ­ Rio de Janeiro : INCA, 2019. 
Garcia­Aguilar  J,  Patil  S,  Gollub  MJ,  Kim JK,  Yuval JB,  Thompson  HM,  Verheij  FS, 
Omer  DM,  Lee  M,  Dunne  RF,  Marcet  J,  Cataldo  P,  Polite  B,  Herzig  DO,  Liska  D, 
Oommen S, Friel CM, Ternent C, Coveler AL, Hunt S, Gregory A, Varma MG, Bello BL, 
Carmichael  JC,  Krauss  J,  Gleisner  A,  Paty  PB,  Weiser  MR,  Nash  GM,  Pappou  E, 
Guillem JG, Temple L, Wei IH, Widmar M, Lin S, Segal NH, Cercek A, Yaeger R, Smith 
JJ,  Goodman  KA,  Wu  AJ,  Saltz  LB.  Organ  Preservation  in  Patients  With  Rectal 
Adenocarcinoma  Treated  With  Total  Neoadjuvant  Therapy.  J  Clin  Oncol.  2022  Aug 
10;40(23):2546­2556. 
 
Habr­Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH  Jr, 
Campos FG, Kiss DR, Gama­Rodrigues J. Operative versus nonoperative treatment for 
stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long­ term results. Ann 
Surg. 2004 Oct;240(4):711­7 
 
Jimenez­Rodriguez  RM,  Quezada­Diaz  F,  Hameed  I,  Kalabin  A,  Patil  S,  Smith  JJ, 

Garcia­Aguilar J. Organ Preservation in Patients with Rectal Cancer Treated with Total 
Neoadjuvant Therapy. Dis Colon Rectum. 2021 Dec 1;64(12):1463­ 1470. 
 
Kasi  A,  Abbasi  S,  Handa  S,  Al­Rajabi  R,  Saeed  A,  Baranda  J,  Sun  W.  Total 
Neoadjuvant  Therapy  vs  Standard  Therapy  in  Locally  Advanced  Rectal  Cancer:  A 
Systematic Review and Meta­analysis. JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2030097. 
doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.30097. PMID: 33326026; PMCID: PMC7745099. 
 
Martling  A,  Cedermark  B,  Johansson  H,  Rutqvist  LE,  Holm  T.  The  surgeon  as  a 
prognostic factor after the introduction of total mesorectal excision in the treatment of 
rectal 
cancer. 
Br 
J 
Surg. 
2002 
Aug;89(8):1008­13. 
doi: 
10.1046/j.1365­ 
2168.2002.02151.x. PMID: 12153626. 
Van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, Meershoek­Klein Kranenbarg E, Beets 
GL, Figueiredo NL, Habr­Gama A, Perez RO, Renehan AG, van de Velde CJH; IWWD 
Consortium.  Long­term  outcomes  of  clinical  complete  responders  after  neoadjuvant 
treatment  for  rectal  cancer  in  the  International  Watch  &  Wait  Database  (IWWD):  an 
international multicenter registry study. Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2537­2545 
 
Takenaka IKTM, Bartelli TF, Defelicibus A, Sendoya JM, Golubicki M, Robbio J, Serpa 
MS, Branco GP, Santos LBC, Claro LCL, Dos Santos GO, Kupper BEC, da Silva IT, 
Leira AS, de Mello CAL, Riechelmann RP, Dias­Neto E, Iseas S, Aguiar  S, Nunes DN. 
Exome  and  Tissue­Associated  Microbiota  as  Predictive  Markers  of  Response  to 
Neoadjuvant  Treatment  in  Locally  Advanced  Rectal  Cancer.  Front  Oncol.  2022  Mar 
22;12:809441. 
 
Toomey S, Gunther J, Carr A, Weksberg DC, Thomas V, Salvucci M, Bacon O, Sherif 
EM,  Fay  J,  Kay  EW,  Sheehan  KM,  McNamara  DA,  Sanders  KL,  Mathew  G, 
Breathnach OS, Grogan L, Morris PG, Foo WC, You YN, Prehn JH, O'Neill B, Krishnan 
S,  Hennessy  BT,  Furney  SJ.  Genomic  and  Transcriptomic  Characterization  of 
Response  to  Neoadjuvant  Chemoradiotherapy  in  Locally  Advanced  Rectal  Cancer. 
Cancers (Basel). 2020 Jul 6;12(7):1808. 
Serna G, Ruiz­Pace F, Hernando J, Alonso L, Fasani R, Landolfi S, Comas R, Jimenez 
J, Elez E, Bullman S, Tabernero J, Capdevila J, Dienstmann R, Nuciforo 
P.  Fusobacterium  nucleatum  persistence  and  risk  of  recurrence  after  preoperative 
treatment in locally advanced rectal cancer. Ann Oncol. 2020 Oct;31(10):1366­ 1375. 
doi:  10.1016/j.annonc.2020.06.003.  Epub  2020  Jun  20.  PMID:  32569727;  PMCID: 
PMC7542577. 
 
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global 
Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide 
for  36  Cancers  in  185  Countries.  CA  Cancer  J  Clin.  2021  May;71(3):209­249.  doi: 
10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338. 
 
Sauer  R,  Becker  H,  Hohenberger  W,  Rödel  C,  Wittekind  C,  Fietkau  R,  Martus  P, 
Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; 
German 
Rectal 
Cancer 
Study 
Group. 
Preoperative 
versus 
postoperative 
chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731­40. 
 
Valadão M, Cesar D, Véo CAR, Araújo RO, do Espirito Santo GF, Oliveira de Souza R, 
Aguiar S Jr, Ribeiro R, de Castro Ribeiro HS, de Souza Fernandes PH, Oliveira AF. 
Brazilian society of surgical oncology: Guidelines for the surgical treatment of mid­low 
rectal cancer. J Surg Oncol. 2022 Feb;125(2):194­ 216. 

The holder of this card is taking part in a Survey, keep it 
private. 
In the event of an emergency, go to the Emergency Room 
at AC Camargo and contact the research team. 
For further information and questions, please contact the 
research team. 
Phone: (11) 2189­5000 RAMAL 2213 Monday to Friday from 8 
a.m. to 6 p.m. 
APPENDIX 1: 
 
PATIENT INSTRUCTIONS 
Keep this diary card with you at all times and show it to any health professional, such 
as a doctor, nurse or dentist that you see so that they know you are taking  part in a 
clinical study. 
Fill in this card day, recording the study drug you have used and bring it to your  next 
study visit. 
If you forget to take a dose at the usual time, you can still take it up to an hour later. 
________ hours later, but if you exceed this maximum number of  hours in which you 
could have taken your medicine, do not use the missed dose and restart treatment 
with the next dose the next day, as usual. 
Avoid  eating  or  drinking  _____________________  while  taking  the  study  drug  (if 
indicated in the study). 
Keep your study drug at room temperature (15­25°C), in a dry place and out of the 
reach of children. 
Bring  any  unused  study  medication  in  its  packaging  to  the  hospital  on  your  next 
visit. 
Call  the  study  team  if  you  have  any  questions  or  concerns  at  the  contacts 
described in the table below, as well as any complications. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Card  ­ Patient  Diary  RESEARCH 
 
STUDY: ________________________________________________________ 
 
MEDICAL RESEARCHER: _______________________________________________ 
 
TREATMENT: _________________________________________________________ 
 
Nº OF PARTICIPANT: ___________________________________________________ 
 
DO USE BY ________________ TIMES A DAY, FOR _________________ 
STARTING ON  
DATE OF NEXT APPOINTMENT: ____/____/____ TIME ____:____ 
 
Observations (such as interval time before and/or after food intake): 
 
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________ 
 
REGISTRATION OF DRUG UNDER STUDY 
 
Nº DAY 
DATE 
SCHEDULE  QUANTITY 
USED 
NOTES (example: extra 
visits extra or symptoms) 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____ 
 
 
 
____/____/____ 
____:____