A Phase Ib/II, Open-Label, Multicenter, Randomized Umbrella Study Evaluating the Efficacy and Safety of Multiple Immunotherapy-Based Treatment Combinations in Patients With Hormone Receptor-Positive HER2-Negative Breast Cancer (MORPHEUS-HR+ Breast Cancer)
Phase: PHASE1
Conditions: Breast Neoplasms
Sponsor: Hoffmann-La Roche

Offi ci al Titl e:  A P h a s e I b/I I, O p e n-L a b el, M ulti c e nt er, R a n d o mi z e d U m br ell a St u d y 
E v al u ati n g th e Effi c a c y a n d S af et y o f M ulti pl e I m m u n ot h er a p y-B a s e d 
Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s in P ati e nt s w it h H or m o n e R e c e pt or-P o siti v e 
H E R 2- N e g ati v e Br e a st C a n c er ( M or p h e u s - H R + Br e a st C a n c er)  
N C T N u m b er:  
N C T 0 3 2 8 0 5 6 3  
D o c u m e nt  D at e : 
Pr ot o c ol  V er si o n 6:  0 7- Fe b - 20 2 3 

C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st e r e d. 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A  P H A S E I b/II,  O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D U M B R E L L A  S T U D Y E V A L U A TI N G 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F M U L TI P L E 
I M M U N O T H E R A P Y-B A S E D  T R E A T M E N T 
C O M BI N A TI O N S  I N P A TI E N T S WI T H H O R M O N E 
R E C E P T O R P O S ITI V E H E R 2 -N E G A TI V E B R E A S T 
C A N C E R  (M O R P H E U S -H R  B R E A S T  C A N C E R ) 
P R O T O C O L N U M B E R:  C O 3 9 6 1 1  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T C O M P O U N D S : 
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7 ), I p at a s erti b ( R O 5 5 3 2 9 6 1), 
B e v a ci z u m a b ( R O 4 8 7 6 6 4 6), E nti n o st at, A b e m a ci cli b  
S T U D Y P H A S E:  
I b/II 
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  1 3 4, 2 8 8 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 7 -0 0 0 3 3 5 -1 4  
E U Tri al  N u m b er :  N ot a p pli c a bl e  
Cli ni c al I n v e sti g ati o n I d e ntifi c ati o n N u m b er ( CI V I D):  
N ot a p pli c a bl e  
N C T N u m b er:  N C T 0 3 2 8 0 5 6 3  
S P O N S O R ’ S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at a st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt . 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
6  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n t h e fi n al p a g e 
of t hi s d o c u m e nt . 
5  
2 M ar c h 2 0 2 2  
4  
1 4 F e br u ar y 2 0 2 0  
3  
2 M a y 2 0 1 9  
2  
4 J u n e 2 0 1 8  
1  
8 M a y 2 0 1 7  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 6 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1 h a s b e e n a m e n d e d  pri m aril y  t o ali g n t h e pr ot o c ol wit h r e c e nt u p d at e s 
t o t h e At e z oli z u m a b I n ve sti g at or' s Br o c h ur e ( V er si o n 1 9 a n d a d d e n d u m s ).  S u b st a nti v e 
c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 
T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d t o ali g n wit h Cli ni c al Tri al R e g ul ati o n ( C T R)  
r e q uir e m e nt s a n d ot h er g ui d eli n e s.  
 
A s e cti o n  d e s cri bi n g t h e d ur ati o n of p arti ci p ati o n  f or i n di vi d u al p ati e nt s h a s b e e n 
a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s.   S u b s e q u e nt s e cti o n s h a v e b e e n 
r e n u m b er e d ( S e cti o n 3. 3). 
 
T h e m e di c al t er m “ W e g e n er gr a n ul o m at o si s” h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e t er m 
“ gr a n ul o m at o si s wit h p ol y a n giiti s” t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n t h e 
M e d D R A  ( S e cti o n 4. 1. 2. 2 a n d A p p e n di x 4). 
 
R e p ort s f or e x pl or at or y a n al y s e s fr o m F o u n d ati o n M e di ci n e ar e n ot a v ail a bl e, s o t hi s 
l a n g u a g e h a s b e e n r e m o v e d ( S e cti o n 4. 5. 6).  
 
T e xt h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h e i nt e n d e d u s e of R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
s a m pl e s ( S e cti o n 4. 5. 9 . 1). 
 
T h e e m ail a d dr e s s f or wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y aft er sit e 
cl o s ur e h a s b e e n c orr e ct e d ( S e cti o n 4. 5. 9 . 6). 
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 5. 4. 1 ).  M e di c al M o nit or 
c o nt a ct i nf or m ati o n h a s b e e n r e pl a c e d wit h a s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s 
i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.  
 
T e xt h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h at t h e
 
 ( S e cti o n 6. 4. 1). 
 
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct 
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h R o c h e pr a cti c e s ( S e cti o n 8. 4).  
 
D u e t o c ert ai n l o c al r e q uir e m e nt s a n d a n ali g n m e nt of S p o n s or pr o c e s s, it h a s b e e n 
cl arifi e d t h at s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y 
d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s i n a d diti o n t o r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
( S e cti o n 9. 5).  
 
A p p e n di x 4 h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e a ut oi m m u n e m y eliti s .  A p p e n di x 4 h a s al s o 
b e e n r e vi s e d t o i n di c at e t h at c a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g at e z oli z u m a b 
f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a p eri c ar di al di s or d er w hil e r e c ei vi n g 
a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti c a n c er a g e n t.  
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e,  V er si o n 1 9 a n d A d d e n d u m s 1 a n d 2 
( A p p e n di x 6). 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s h a s b e e n u p d at e d fr o m a p ot e nti al ri s k t o a n 
i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b a n d l a n g u a g e h a s b e e n r e vi s e d 
a c c or di n gl y ( A p p e n di c e s A 8 6. 1. 1, A 9 6. 1. 1, A 1 1 6. 1. 1 , A 1 26. 1. 1, a n d 
A 1 3 6. 1. 1).  
 
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e p eri c ar di al 
di s or d er s, m y eliti s, a n d f a ci al p ar e si s ( A p p e n di c e s A 8 6. 1. 1, A 9 6. 1. 1, A 1 1 6. 1. 1,  
A 1 2 6. 1. 1, a n d A 1 3 6. 1. 1).  
 
T h e r e s p o n si biliti e s of t h e i n v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or d uri n g 
st u d y c o n d u ct h a v e b e e n cl arifi e d ( A p p e n di c e s A 8 6. 1. 4. 3 , A 9 6. 1. 4. 2 ,  
A 1 1 6. 1. 5. 2 , A 1 2 6. 1. 7. 2 , a n d A 1 3 6. 1. 5. 2 ; T a bl e s A 1 1 4 a n d A 1 3 4 ). 
 
T h e li st of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st h a s b e e n r e vi s e d  t o i n cl u d e m y eliti s 
a n d f a ci al p ar e si s ( A 8 6. 2, A 9 6. 2, A 1 1 6. 2, A 1 2 6. 2, a n d A 1 3 6. 2).  
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 1 9  
1. 1  
Tr e at m e nt f or H R Br e a st C a n c er  ........................................... 1 9  
1. 2  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 2 1  
1. 3  
C O VI D -1 9 B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt  ....................................... 2 3  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 2 4  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 2 8  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 2 8  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 2 8  
3. 1. 1. 1  
St a g e  1  .................................................................................... 2 9  
3. 1. 1. 2  
St a g e  2  .................................................................................... 3 4  
3. 1. 1. 3  
A s s e s s m e nt s a n d M o nit ori n g  ................................................... 3 5  
3. 1. 2  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e a n d S ci e ntifi c O v er si g ht 
C o m mitt e e  ............................................................................... 3 6  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 3 6  
3. 3  
D ur ati o n of P artici p ati o n  ........................................................ 3 7  
3. 4  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 3 7  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 3 7  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b Tr e at m e nt b e y o n d I niti al 
R a di o gr a p hi c Pr o gr e s si o n ........................................................ 3 7  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 3 8  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 3 8  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 3 8  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 3 8  
4. 1. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e 1 .................................................... 3 9  
4. 1. 1. 2  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e 1 a n d St a g e  2  ............................... 4 0  
4. 1. 1. 3  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e 2 .................................................... 4 1  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 1  
4. 1. 2. 1  
E x cl u si o n Crit eri a f or St a g e 1  .................................................. 4 2  
4. 1. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a f or St a g e  1 a n d St a g e 2  .............................. 4 3  
4. 1. 2. 3  
E x cl u si o n Crit eri a f or At e z o   E nti n o Ar m  ................................ 4 6  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 1. 2. 4  
E x cl u si o n Crit eri a f or I p at a s erti b -C o nt ai ni n g Ar m s  .................. 4 6  
4. 1. 2. 5  
E x cl u si o n Crit eri a f or B e v a ci z u m a b -C o nt ai ni n g Ar m  ............... 4 7  
4. 1. 2. 6  
E x cl u si o n Crit eri a f or A b e m a ci cli b -C o nt ai ni n g Ar m  .................. 4 8  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................ 4 8  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 4 9  
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 4 9  
4. 3. 2  
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct ..................................... 5 0  
4. 3. 3  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt  ..................................... 5 0  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d Pr o hi bit e d F o o d  ............................. 5 0  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 0  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 5 0  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, M ol e c ul ar Pr ofil e, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c  D at a  ......................................... 5 1  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 1  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 5 1  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 1  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 5 3  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 5 6  
4. 5. 8  
O pti o n al T u m or Ti s s u e S a m pl e s  .............................................. 5 7  
4. 5. 9  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 5 7  
4. 5. 9. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 5 7  
4. 5. 9. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  ..................................................................... 5 8  
4. 5. 9. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 5 8  
4. 5. 9. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 5 9  
4. 5. 9. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 5 9  
4. 5. 9. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 5 9  
4. 5. 9. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 6 0  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 6 0  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 0  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  .......................................... 6 1  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 6 1  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 6 2  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 6 2  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 6 2  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 6 2  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 6 2  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 6 3  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 6 4  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 6 4  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 6 4  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 6 5  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 6 5  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 6 5  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 6 6  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  ................................................................................ 6 6  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 6 7  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 6 7  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 6 8  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 6 8  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 6 9  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 6 9  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 7 0  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 7 0  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of H R   Br e a st C a n c er  ............ 7 1  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 7 1  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 7 1  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 7 2  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 7 2  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............. 7 2  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................. 7 2  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of O v er d o s e, 
M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  ....................... 7 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 7 5  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 7 5  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 7 5  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 7 5  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............... 7 6  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 7 6  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 7 7  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 7 8  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  ...... 7 8  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 7 8  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ........................................................ 7 8  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 7 9  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................ 7 9  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 7 9  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 8 0  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ........................................................ 8 0  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ................................................................. 8 1  
6. 9  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 8 1  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 2  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 2  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 2  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 2  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 3  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 8 3  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 8 4  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 8 4  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 8 4  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 8 5  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 8 5  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 8 6  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 8 6  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 8 6  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  .................................................................. 8 7  
9. 3  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 8 7  
9. 4  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 8 7  
9. 5  
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e  S e cr et s  ............... 8 7  
9. 6  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 8 8  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 8 9  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
T ar g et a n d Pr o p o s e d M e c h a ni s m -of -A cti o n Cl a s sifi c ati o n f or 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s .............................................. 2 2  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 1  ................ 2 5  
T a bl e  3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g  E n d p oi nt s f or St a g e 2  ................ 2 7  
T a bl e  4  
St a g e 1 Tr e at m e nt R e gi m e n s  ..................................................... 3 1  
T a bl e  5  
Tr e at m e nt Ar m s wit h C o m pl et e d E nr oll m e nt a n d P ati e nt 
F oll o w -U p  .................................................................................... 3 2  
T a bl e  6  
St a g e 2 Tr e at m e nt R e gi m e n  ....................................................... 3 5  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 6 5  
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 6 6  
.. 7 7  
.. 7 8  
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 2 9  
Fi g ur e  2  
O v er all St u d y D e si g n  .................................................................. 3 2  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1).......................................................... 9 2  
A p p e n di x  2  
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  ....................................................... 1 0 3  
A p p e n di x  3  
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  ............................................. 1 0 4  
A p p e n di x  4  
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  .. 1 0 5  
A p p e n di x  5  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 0 6  
A p p e n di x  6  
M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ........... 1 0 7  
A p p e n di x  7  
St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ..................... 1 4 0  
A p p e n di x  8  
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o  E nti n o Ar m  ............................ 1 5 1  
A p p e n di x  9  
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o   F ul v e str a nt  Ar m  .................... 1 8 8  
A p p e n di x  1 0  Pl a c e h ol d er f or F ut ur e  Ar m  ....................................................... 2 1 0  
A p p e n di x  1 1  St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  .......... 2 1 1  
A p p e n di x  1 2  St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o   B e v   E T  Ar m ( St a g e 2)  ....... 2 5 6  
A p p e n di x  1 3  St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ..... 3 0 1  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E I b/II,  O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D U M B R E L L A  S T U D Y E V A L U A TI N G 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F M U L TI P L E 
I M M U N O T H E R A P Y-B A S E D  T R E A T M E N T 
C O M BI N A TI O N S I N P A TI E N T S WI T H H O R M O N E 
R E C E P T O R P O SI TI V E H E R 2 -N E G A TI V E B R E A S T 
C A N C E R  ( M O R P H E U S-H R
  B R E A S T C A N C E R ) 
P R O T O C O L N U M B E R:  C O 3 9 6 1 1  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T  C O M P O U N D S : 
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7), I p at a s erti b ( R O 5 5 3 2 9 6 1), 
B e v a ci z u m a b ( R O 4 8 7 6 6 4 6), E nti n o st at, A b e m a ci cli b 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y a s 
i n str u ct e d b y C o v a n c e. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E I B/II, O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D 
U M B R E L L A S T U D Y E V A L U A TI N G T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y 
O F M U L TI P L E I M M U N O T H E R A P Y -B A S E D T R E A T M E N T 
C O M BI N A TI O N S I N P A TI E N T S WI T H  H O R M O N E 
R E C E P T O R P O SI TI V E H E R 2 -N E G A TI V E B R E A S T C A N C E R 
( M O R P H E U S-H R  B R E A S T C A N C E R)  
R E G U L A T O R Y A G E N C Y 
I D E N TI FI E R N U M B E R S: 
I N D N u m b er:  1 3 4, 2 8 8  
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 7 -0 0 0 3 3 5 -1 4  
E U Tri al  N u m b er :  N ot a p pli c a bl e  
Cli ni c al I n v e sti g ati o n I d e ntifi c ati o n N u m b er ( CI V I D):  N ot a p pli c a bl e  
N C T N u m b er:  N C T 0 3 2 8 0 5 6 3  
S T U D Y R A TI O N A L E  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of i m m u n ot h er a p y -b a s e d 
tr e at m e nt c o m bi n ati o n s i n p ati e nt s wit h i n o p er a bl e lo c all y a d v a n c e or m et a st ati c h or m o n e 
r e c e pt or-p o siti v e ( H R   ) H E R 2-n e g ati v e br e a st c a n c er.  Gi v e n t h e o b s er v e d e m er g e n c e of 
a c q uir e d r e si st a n c e t o C D K 4/ 6i, p ati e nt s w h o h a d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g fir st - 
or s e c o n d -li n e tr e at m e nt wit h C D K 4/ 6i ar e c o n si d er e d a p pr o pri at e f or tri al s of n o v el t h er a p e uti c 
c a n di d at e s t o i d e ntif y eff e cti v e p o st -C D K 4/ 6i tr e at m e nt r e gi m e n s, i n cl u di n g i m m u n ot h er a pi e s. 
T h e st u d y will a s s e s s t h e i m p ort a n c e of si m ult a n e o u sl y t ar g eti n g m ulti pl e m e c h a ni s m s of 
i m m u n e es c a p e t hr o u g h i m m u n e c ell pri mi n g a n d a cti v ati o n, t u m or i nfiltr ati o n, a n d/ or 
r e c o g niti o n of t u m or c ell s f or eli mi n ati o n. 
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S 
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e 1  
 O R , d efi n e d a s a c o m pl et e r e s p o n s e or p arti al 
r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e 1  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n  a  t o t h e 
d at e of t h e fir st r e c or d e d o c c urr e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e ( w hi c h e v er 
o c c ur s fir st) i n St a g e 1, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
 C B R, d efi n e d a s pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bl e 
di s e a s e  2 4  w e e k s or wit h c o nfir m e d c o m pl et e or 
p arti al r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n
 a  t o d e at h 
fr o m a n y c a u s e 
 O S at s p e cifi c ti m e p oi nt s ( e. g., 1 8  m o nt h s)  
 D O R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e  fir st o c c urr e n c e of 
a d o c u m e nt e d O R t o t h e fir st d at e of r e c or d e d 
di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e 
( w hi c h e v er o c c ur s fir st), a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e   1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e  1 ( c o nt.)  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e 1  
 In ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s a n d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s a n d E C G 
p ar a m et er s  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e of dr u g s 
t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of a n 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e 1  
 Pl a s m a or s er u m c o n c e ntr ati o n of e a c h dr u g ( a s 
a p pr o pri at e)  at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
dr u g s t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of 
a n i m m u n ot h er a p y -b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e 1  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A f or m ati o n i s m e a s ur e d:  
pr e s e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y r el ati v e t o t h e 
pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  
A D A
  a nti -dr u g a nti b o d y; C B R
  cli ni c al b e n efit r at e; D O R   d ur ati o n of r e s p o n s e; 
N CI  C T C A E  v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 4. 0; O R   o bj e cti v e r e s p o n s e; O S   o v er all s ur vi v al; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; 
P K   p h ar m a c o ki n eti c;  R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s.  
a  F or t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s, P F S a n d O S will b e d et er mi n e d fr o m t h e ti m e of 
tr e at m e nt i niti ati o n (r at h er t h a n t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n). 
  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e  2  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e  2  
 I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s a n d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s a n d E C G 
p ar a m et er s  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s 
P h ar m a c o ki n eti c  O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e  of dr u g s 
t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of a n 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e  2  
 P l a s m a or s er u m c o n c e ntr ati o n of e a c h dr u g at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
dr u g s t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of 
a n i m m u n ot h er a p y -b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n d uri n g St a g e 2  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A f or m ati o n i s m e a s ur e d: 
pr e s e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y r el ati v e t o t h e 
pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 2  ( c o nt.) 
A D A
  a nti -dr u g a nti b o d y; N CI  C T C A E  v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; P K   p h ar m a c o ki n eti c.  
 
O V E R A L L D E SI G N A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
T hi s i s a P h a s e I b/II,  o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d u m br ell a st u d y i n p ati e nt s wit h 
i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c H R  br e a st c a n c er w h o h a d di s e a s e pr o gr e s si o n 
d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h a C D K 4/ 6 i n hi bit or ( e. g., p al b o ci cli b, ri b o ci cli b, a b e m a ci cli b)  i n 
t h e fir st- or s e c o n d -li n e s etti n g.  T h e st u d y i s d e si g n e d wit h t h e fl e xi bilit y t o o p e n n e w tr e at m e nt 
ar m s a s n e w tr e at m e nt s b e c o m e a v ail a bl e, cl o s e e xi sti n g tr e at m e nt ar m s t h at d e m o n str at e 
mi ni m al cli ni c al a cti vit y or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or m o dif y t h e p ati e nt p o p ul ati o n ( e. g.,  wit h 
r e g ar d t o pri or a nti-c a n c er tr e at m e nt or bi o m ar k er st at u s).  Eli gi bl e p ati e nt s will i niti all y b e 
a s si g n e d t o o n e of s e v er al tr e at m e nt ar m s ( St a g e 1).  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n, l o s s of cli ni c al b e n efit, or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y b e eli gi bl e t o 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h a diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n ( St a g e  2).  
D uri n g St a g e  1, p ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o a c o ntr ol ar m (f ul v e str a nt) or t o o n e of t h e 
e x p eri m e nt al ar m s c o n si sti n g of d o u bl et c o m bi n ati o n s of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
eit h er e nti n o st at ( At e z o   E nti n o) or f ul v e str a nt ( At e z o   F ul v e str a nt), a n d e n d o cri n e t h er a p y 
(E T )-c o nt ai ni n g tri pl et c o m bi n ati o n s of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h i p at a s erti b f ul v e str a nt 
( At e z o  I p at  F ul v e str a nt) or a b e m a ci cli b   f ul v e str a nt ( At e z o  A b e m a   F ul v e str a nt) .  
E nr oll m e nt f or all e x p eri m e nt al ar m s will t a k e pl a c e i n t w o p h a s e s:  a pr eli mi n ar y p h a s e f oll o w e d 
b y a n e x p a n si o n p h a s e.  
D uri n g St a g e 1, p ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m w h o e x p er i e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n p er t h e 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T ) v 1. 1 a n d p ati e nt s i n a n e x p eri m e nt al 
ar m w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or will b e gi v e n t h e 
o pti o n of r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n d uri n g St a g e  2, pr o vi d e d t h e y m e et 
eli gi bilit y crit eri a a n d a St a g e 2 ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt.  P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m w h o 
e x p eri e n c e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d p ati e nt s i n a n e x p eri m e nt al ar m w h o e x p eri e n c e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y n ot r el at e d t o at e z oli z u m a b m a y b e eli gi bl e f or St a g e 2 tr e at m e nt.  T h e 
St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n c o n si st s of at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s o n e  of t h e f oll o wi n g  
E T s b a s e d o n p h y si ci a n’ s c h oi c e: f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or t a m o xif e n.  
S e v er al k e y a s p e c t s of t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P h a s e:  
P h a s e I b/II  
P o p ul ati o n T y p e:  
P o st m e n o p a u s al 
w o m e n  
C o ntr ol M et h o d:  
St a n d ar d of C ar e  
A cti v e c o m p ar at or  
P o p ul ati o n Di a g n o si s or 
C o n diti o n:  
I n v a si v e H R H E R 2 -
n e g ati v e  br e a st  c a n c er:  
m et a st ati c or i n o p er a bl e 
l o c all y a d v a n c e d 
I nt er v e nti o n al M o d el: P ar all el  
P o p ul ati o n A g e:  
 1 8 y e ar s  
T e st C o m p o u n d{ s}:  
At e z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7), 
I p at a s erti b 
( R O 5 5 3 2 9 6 1), 
B e v a ci z u m a b 
( R O 4 8 7 6 6 4 6), 
E nti n o st at, A b e m a ci cli b   
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e a n d 
m ulti -r e gi o n 
A cti v e C o m p ar at or:  
F ul v e str a nt  
St u d y I nt er v e nti o n 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
6  
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
A p pr o xi m at el y  
1 2 6 2 7 6  p ati e nt s  
 
S T U D Y T R E A T M E N T  
T a bl e  3  
St u d y Tr e at m e nt s  
Tr e at m e nt Gr o u p  
A d mi ni str ati o n M et h o d a n d S c h e d ul e  a  
C o ntr ol Ar m  
F ul v e str a nt  
2 8 -d a y c y cl e s  
 C y cl e 1: f ul v e str a nt 5 0 0 m g I M o n D a y s 1 a n d 1 5 
 C y cl e   2: f ul v e str a nt 5 0 0 m g I M o n D a y 1  
St a g e 1  
At e z oli z u m a b pl u s E nti n o st at  
( At e z o  E nti n o)  
2 1 -d a y c y cl e s  
 E nti n o st at 5 m g b y m o ut h o n c e a w e e k o n D a y s 1, 8, a n d 1 5  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
At e z oli z u m a b pl u s F ul v e str a nt  
( At e z o  F ul v e str a nt)  
2 8 -d a y c y cl e s  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y s  1 a n d 1 5  
At e z oli z u m a b  pl u s  I p at a s erti b 
pl u s F ul v e str a nt  
( At e z o  I p at  F ul v e str a nt)  
2 8 -d a y c y cl e s  
 I p at a s erti b 4 0 0 m g b y m o ut h o n c e a d a y o n D a y s 1 2 1  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
At e z oli z u m a b pl u s A b e m a ci cli b 
pl u s F ul v e str a nt  
( At e z o  A b e m a   F ul v e str a nt)  
2 8 -d a y c y cl e s  
 A b e m a ci cli b 1 5 0 m g b y m o ut h t wi c e d ail y d uri n g e a c h 2 8 -d a y 
c y cl e  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  3  
St u d y Tr e at m e nt s  ( c o nt.) 
Tr e at m e nt Gr o u p  
A d mi ni str ati o n M et h o d a n d S c h e d ul e  a  
St a g e 2  
At e z oli z u m a b pl u s 
B e v a ci z u m a b pl u s F ul v e str a nt  
( At e z o  B e v   F ul v e str a nt)  
2 8 -d a y c y cl e s  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
 B e v a ci z u m a b 1 0 m g / k g b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
At e z oli z u m a b pl u s 
B e v a ci z u m a b pl u s E x e m e st a n e  
( At e z o  B e v   E x e m e st a n e)  
2 1 -d a y c y cl e s  
 E x e m e st a n e 2 5 m g b y m o ut h o n c e a d a y  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
  B e v a ci z u m a b 1 5 m g/ k g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
At e z oli z u m a b pl u s 
B e v a ci z u m a b pl u s T a m o xif e n  
( At e z o  B e v   T a m o xif e n)  
2 1 -d a y c y cl e s  
 T a m o xif e n 2 0 m g b y m o ut h o n c e a d a y  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
 B e v a ci z u m a b 1 5 m g/ k g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
A b e m a   a b e m a ci cli b; At e z o   at e z oli z u m a b; B e v   b e v a ci z u m a b; CI T   c a n c er i m m u n ot h er a p y; 
E nti n o   e nti n o st at; E T   e n d o cri n e t h er a p y; I M   i ntr a m u s c ul ar; I p at  i p at a s erti b; I V  i ntr a v e n o u s 
a  Dr u g s ar e li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n.  
  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1.  T h e d ur ati o n  of st u d y 
p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al i s e x p e ct e d t o r a n g e fr o m 
 
 
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s: N ot a p pli c a bl e  
Ot h er C o m mitt e e s:  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e; S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A b e m a  
a b e m a ci cli b  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y , al s o k n o w n a s a nti-t h er a p e uti c 
a nti b o d y ( A T A)  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
At e z o  
at e z oli z u m a b  
B e v  
b e v a ci z u m a b  
B P  
bl o o d pr e s s ur e  
C A P  
C oll e g e of A m eri c a n P at h ol o gi st s  
C B R  
cli ni c al b e n efit r at e  
C D K 4/ 6i  
c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or s  
CI T  
c a n c er i m m u n ot h er a p y  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s 2 0 1 9  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C H O  
e c h o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E G F R  
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E nti n o  
e nti n o st at  
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y  
E T  
e n d o cri n e t h er a p y  
F D A  
( U. S.) F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  
F S H  
f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e  
GI  
g a str oi nt e sti n al  
G F R  
gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R   
h or m o n e -r e c e pt or p o siti v e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
H R   br e a st c a n c er  
H R   H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n  
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I M C 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n) 
I p at 
i p at a s erti b 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I S H 
i n sit u h y bri di z ati o n 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L H  
l ut ei ni zi n g h or m o n e 
L H R H  
l ut ei ni zi n g h or m o n er el e a si n g h or m o n e  
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M U G A  
m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n ( s c a n) 
N C C N  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N CI C T C A E v 4. 0  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
O R  
o bj e cti v e r e s p o n s e  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P B M C  
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
R V O  
r eti n al v ei n o c cl u si o n 
S A R S C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S O C  
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
W G S  
w h ole g e n o m e se q ue n ci n g  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
T R E A T M E N T F O R H R  B R E A S T C A N C E R  
Br e a st c a n c er i s t h e m o st fr e q u e nt c a n c er di a g n o s e d i n w o m e n, wit h a n e sti m at e d gl o b al 
i n ci d e n c e of 1. 6 7 milli o n n e w c a s e s r e p ort e d i n 2 0 1 2 ( F erl a y et al.  2 0 1 3).  Br e a st c a n c er 
a c c o u nt s f or a p pr o x i m at el y 1 5 % ( a p pr o xi m at el y 5 2 2, 0 0 0 c a s e s) of all c a n c er d e at h s.  
Br e a s t c a n c er m ort alit y r at e s diff er b y g e o gr a p hi c al r e gi o n, wit h m or e f a v or a bl e s ur vi v al 
r at e s o b s er v e d i n m or e d e v el o p e d r e gi o n s of t h e w orl d ( F erl a y et al. 2 0 1 3).  
H or m o n e r e c e pt or p o siti v e  ( H R) H E R 2 -n e g ati v e br e a st  c a n c er ( h er e aft er r ef err e d t o a s 
H R  br e a st c a n c er) a c c o u nt s f or o v er 7 0 % of all br e a st c a n c er s u bt y p e s.  T h e 
st a n d ar d -of -c ar e  tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h H R  br e a st c a n c er t a k e s s e v er al pr o g n o sti c 
a n d pr e di cti v e f a ct or s i nt o a c c o u nt, i n cl u di n g t u m or hi s t ol o g y, cli ni c al a n d p at h ol o gi c 
c h ar a ct eri sti c s of t h e pri m ar y t u m or, a xill ar y l y m p h n o d e st at u s, t u m or h or m o n e r e c e pt or 
(e str o g e n r e c e pt or /pr o g e st er o n e r e c e pt or ) c o nt e nt, m ulti-g e n e t e sti n g, pr e s e n c e or 
a b s e n c e of d et e ct a bl e m et a st ati c di s e a s e, p ati e nt c o m or bi d c o n diti o n s, p ati e nt a g e, a n d 
m e n o p a u s al st at u s.  
I n t h e e arl y br e a st c a n c er s etti n g, a dj u v a nt s y st e mi c t h er a p y s h o ul d b e c o n si d er e d i n 
a d diti o n t o l o c al tr e at m e nt wit h s ur g er y  wit h or wit h o ut r a di ati o n t h er a p y.  T h e d e ci si o n t o 
u s e s y st e mi c a dj u v a nt t h er a p y r e q uir e s c o n si d eri n g a n d b al a n ci n g ri s k f or di s e a s e 
r e c urr e n c e wit h l o c al t h er a p y al o n e, t h e m a g nit u d e of b e n efit fr o m a p pl yi n g a dj u v a nt 
t h er a p y, t o xi cit y of t h e t h er a p y, a n d c o m or bi dit y.  Gi v e n t h e f a v or a bl e b e n efit ri s k r ati o of 
a v ail a bl e e n d o cri n e t h er a pi e s, b ot h N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N ) 
a n d E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ( E S M O ) g ui d eli n e s r e c o m m e n d t h e u s e of 
e n d o cri n e t h er a p y ( E T) f or t h e m aj orit y of p ati e nt s wit h H R br e a st c a n c e r.  T h e c h oi c e 
of a g e nt i s pri m aril y d et er mi n e d b y t h e p ati e nt’ s m e n o p a u s al st at u s; diff er e n c e s i n 
effi c a c y a n d si d e -eff e ct pr ofil e s ar e al s o f a ct or s t h at i nfl u e n c e a tr e at m e nt d e ci si o n 
( N C C N 2 0 1 4;  E S M O 2 0 1 6 ).  A dj u v a nt t a m o xif e n wit h c o n si d er ati o n f or o v a ri a n a bl ati o n 
or s u p pr e s si o n i s r e c o m m e n d e d i n pr e m e n o p a u s al w o m e n ( S e n k u s  et al.  2 0 1 3).  T h e 
a d mi ni str ati o n of ar o m at a s e i n hi bit or s a s i niti al tr e at m e nt or a s a s e q u e nti al tr e at m e nt 
f oll o wi n g t a m o xif e n h a s b e e n r e c o m m e n d e d f or p o st m e n o p a u s al w o m e n ( B ur st e i n et al. 
2 0 1 0; S e n k u s et al.  2 0 1 3).  
Tr e at m e nt f or p ati e nt s w h o s e di s e a s e r e c ur s f oll o wi n g a dj u v a nt tr e at m e nt m a y i n cl u d e 
c o nti n u e d E T  or c h e m ot h er a p y.  C h e m ot h er a p y i s i n di c at e d i n p ati e nt s wit h s y m pt o m ati c 
vi s c er al di s e a s e or i n p ati e nt s wit h di s e a s e pr o gr e s si o n aft er d e m o n str ati o n of e n d o cri n e 
r e si st a n c e (C ar d o s o  et al.  2 0 1 7 ).  T h e a p pr o pri at e e n d o cri n e a g e nt u s e d i n t h e 
m et a st ati c s etti n g i s d e p e n d e nt o n t h e m e n o p a u s al st at u s of t h e p ati e nt s.  I n 
pr e m e n o p a u s al w o m e n, t a m o xif e n i s oft e n u s e d, alt h o u g h o v ari a n a bl ati o n or 
s u p pr e s si o n al o n g wit h ar o m at a s e i n hi bit or s i s al s o a c c e pt a bl e .  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E n d o cri n e t h er a p y  o pti o n s i n t h e tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o s e c a n c er 
h a s r e c urr e d aft er a dj u v a nt t h er a p y i n cl u d e n o n st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or s 
( a n a str o z ol e, letr o z ol e), st er oi d al ar o m a t a s e i n hi bit or s ( e x em e st a n e), e str o g e n r e c e pt or 
d o w n -r e g ul at or s (f ul v e str a nt), a n d e str o g e n r e c e pt or m o d ul at or s (t a m o xif e n, t or e mif e n e).  
M et a -a n al y s e s s u g g e st t h at ar o m at a s e i n hi bit or s m a y b e s u p eri or t o t a m o xif e n i n 
pr ol o n gi n g t h e ti m e t o di s e a s e pr o gr e s si o n i n t hi s tr e at m e nt s etti n g ( B o n n et err e et al. 
2 0 0 0; N a b h olt z  et al. 2 0 0 0; P ari d a e n s et al. 2 0 0 8; Gi b s o n et al. 2 0 0 9).  Tr e at m e nt wit h 
f ul v e str a nt off er s a P F S b e n efit ( R o b ert s o n et al. 2 0 1 6) a n d m a y h a v e a s ur vi v al 
a d v a nt a g e o v er a n a str o z ol e  ( Gi b s o n et al. 2 0 0 9).  V er y littl e e vi d e n c e i s a v ail a bl e t o 
s u p p ort a n o pti m al E T s e q u e n c e i n t h e m et a st ati c s etti n g ( N C C N 2 0 1 4).  T h e c h oi c e 
a g e n t, s e q u e n c e of a g e nt s, a n d d ur ati o n of tr e at m e nt s h o ul d b e g ui d e d b y pr a cti c al 
c o n si d er ati o n s  s u c h a s pri or e n d o cri n e tr e at m e nt r e s p o n s e a n d e a c h a g e nt’ s s af et y 
pr ofil e.  
N ot all H R
  br e a st c a n c er s r e s p o n d o pti m all y t o E T .  M e c h a ni s m s t h at c a n l e a d t o 
pri m ar y a n d/ or s e c o n d ar y h or m o n al r e si st a n c e i n H R   br e a st c a n c er i n cl u d e a d e cr e a s e 
or l o s s of h or m o n e r e c e pt or e x pr e s si o n or a n u pr e g ul ati o n of gr o wt h f a ct or si g n ali n g 
p at h w a y s, s u c h a s t h e e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R) or H E R 2, t h e M A P K, or 
t h e PI 3 K/ Akt / m T O R p ath w a y s ( J o h n st o n  et al.  2 0 0 9; M u s gr o v e  a n d S ut h erl a n d  2 0 0 9).  
R e c e ntl y, m ut ati o n s i n t h e g e n e t h at e n c o d e s e str o g e n r e c e pt or ( E S R 1) h a v e b e e n 
i d e ntifi e d i n m et a st ati c e str o g e n r e c e pt orp o siti v e t u m or s a n d ar e a s s o ci at e d wit h 
r e si st a n c e t o a nti-e str o g e n t h er a pi e s ( R o bi n s o n  et al.  2 0 1 3; T o y  et al.  2 0 1 3; J e s el s o h n  
et al.  2 0 1 4).  
C y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or s ( CD K 4/ 6 i) h a v e s h o w n b ot h n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al a cti vit y i n H R   br e a st c a n c er.  T hr e e C D K 4 / 6i h a v e b e e n a p pr o v e d f or tr e at m e nt 
of a d v a n c e d H R
  br e a st c a n c er p ati e nt s b a s e d o n si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt s i n P F S:  
p al b o ci cli b, ri b o ci cli b, a n d a b e m a ci cli b.  
P o siti v e r e s ult s fr o m s e v er al P h a s e II a n d III st u di e s ( PA L O M A 1, 2 , a n d 3 st u di e s) h a v e 
r e s ult e d i n t h e U.S . F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A ) a n d E ur o p e a n U ni o n a p pr o v al 
of C D K 4/ 6 i n hi bit or, p al b o ci cli b, a s fir st - or s e c o n d -li n e tr e at m e nt of H R  br e a st c a n c er 
i n c o m bi n ati o n wit h E T .  I n t h e fir st-li n e s etti n g of m et a st ati c H R  br e a st c a n c er, t h e 
c o m bi n ati o n of p al b o ci cli b wit h l etr o z ol e i n cr e a s e d  t h e m e di a n P F S a n d o v er all r e s p o n s e 
r at e of l etr o z ol e t h er a p y al o n e ( P F S: 2 0. 2 m o nt h s v s. 1 0. 3 m o nt h s; o v er all r e s p o n s e 
r at e: 5 5. 4 % v s . 3 9. 4 %) , pr o vi di n g a si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n t h er a p y o pti o n s f or H R 
br e a st c a n c er p ati e nt s.   A n ot h er C D K 4/ 6 i n hi bit or, ri b o ci cli b, i s al s o a p pr o v e d b y t h e 
F D A f or t h e i niti al tr e at m e nt of H R a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er i n c o m bi n ati o n 
wit h a n ar o m at a s e i n hi bit or.  A b e m a ci cli b i s t h e m o st p ot e nt of t h e t hr e e i n hi bit or s.  I n 
p ati e nt s wit h  a d v a n c e d H R  br e a st c a n c er, b ot h O R R a n d P F S  w er e si g nifi c a ntl y 
i m pr o v e d aft er i niti al t h er a p y i n p o st m e n o p a u s al w o m e n ( M O N A R C H 3) a n d i n 
c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h e n d o cri n e t h er a p y 
( M O N A R C H 2) ( G o et z et al. 2 0 1 7;  Sl e d g e et al.  2 0 1 7).  Stri ki n gl y, a b e m a ci cli b al s o 
d e m o n str at e d  si g nifi c a nt a cti vit y a s a si n gl e a g e nt.  I n t h e P h a s e II si n gl e-ar m 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
M O N A R C H 1 tri al, a b e m a ci cli b m o n ot h er a p y yi el d e d a n O R R of 1 9. 7 % a n d C B R of 
4 2. 4 % i n a h e a vil y pr etr e at e d p o p u l ati o n wit h H R m e t a st ati c br e a st c a n c er ( Di c k er et al.  
2 0 1 7).  
H o w e v er , m e c h a ni s m s of a c q uir e d r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 i n hi bit or s , a s w ell a s a n e c d ot al 
e vi d e n c e s u g g e st i n g p o or p ati e nt o ut c o m e s f oll o wi n g C D K 4/ 6i tr e at m e nt s, hi g hli g ht t h e 
n e e d f or i d e ntif yi n g n e w t h er a p e uti c r e gi m e n s f or t h e s e p ati e nt s.   Still, b a s e d o n t h e 
r e s ult s of t h e s e tri al s, t h e 2 0 1 6 A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O ) a n d 
E S M O  g ui d eli n e s st at e t h at p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h E T  c a n b e c o n si d er e d f or 
tr e at m e nt of H R m et a st ati c br e a st c a n c er i n t h e fir st - or s e c o n d -li n e s etti n g ( R u g o et al. 
2 0 1 6 ; C ar d o s o et al. 2 0 1 7 ). 
1. 2  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
T hi s st u d y  will e nr oll p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c H R
  br e a st c a n c er  
w h o h a d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g fir st- or s e c o n d -li n e tr e at m e nt wit h 
C D K 4/ 6i , s u c h a s  p al b o ci cli b , i n c o m bi n ati o n wit h a n E T  n ot i n cl u d i n g f ul v e str a nt.  Gi v e n 
t h e o b s er v e d e m er g e n c e of a c q uir e d r e si st a n c e t o C D K 4/ 6i ( O’ L e ar y et al. 2 0 1 6) , t hi s 
p o p ul ati o n i s c o n si d er e d a p pr o pri at e f or tri al s of n o v el t h er a p e uti c c a n di d at e s  t o i d e ntif y 
eff e cti v e p o st -C D K 4/ 6 i tr e at m e nt r e gi m e n s, i n cl u di n g i m m u n ot h er a pi e s.  F urt h er m or e, 
r e c e nt ti s s u e a n al y si s fr o m a P h a s e II tri al st u d yi n g t h e eff e ct s of t h e C D K 4/ 6i 
a b e m a ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h a n a str o z ol e  ( n e o M O N A R C H) r e v e al e d a n u pr e g ul ati o n 
of i nfl a m m at or y a n d a cti v at e d  t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s (H ur vit z  et al. 2 0 1 8 ), 
pr o vi di n g a r ati o n al e f or i m m u n ot h er a p y  i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n. 
C a n c er i m m u n ot h er a p y ( CI T) h a s d e m o n str at e d e xtr a or di n ar y s u c c e s s , wit h si g nifi c a nt 
s ur vi v al b e n efit s o b s er v e d  a cr o s s m ulti pl e a d v a n c e d m ali g n a n ci e s.  C urr e ntl y, t h e 
pr e v aili n g CI T a p pr o a c h i s t o cir c u m v e nt i m m u n e e v a si o n m e c h a ni s m s a n d r ei n vi g or at e 
a nti -t u m or r e s p o n s e s b y i d e ntif yi n g  a n d t ar g eti n g T -c ell c o -i n hi bit or y s urf a c e r e c e pt or s 
s u c h a s C T L A -4 a n d P D -L 1/ P D -1.  W hil e t h e s e t ar g et s h a v e r e s ult e d i n r e m ar k a bl e 
cli ni c al t h er a p e uti c s u c c e s s f or v ari o u s c a n c er i n di c ati o n s, o n g oi n g r e s e ar c h i n di c at e s a 
s eri e s of st e p wi s e e v e nt s n e c e s s ar y f or t h e g e n er ati o n of a c o nti n u o u s a nti -t u m or 
i m m u n e r e s p o n s e ( C h e n a n d M ell m a n 2 0 1 3).  E a c h e v e nt  i s criti c al f or a n eff e cti v e 
r e s p o n s e, a n d e a c h i s al s o s u s c e pti bl e t o s e v er al t u m or i m m u n e e v a si o n m e c h a ni s m s.  
T h u s, t h e n e e d t o i d e ntif y a n d cir c u m v e n t t h e v ari o u s f a ct or s i n v ol v e d i n t u m or i m m u n e 
e v a si o n will b e criti c al f or pr o p a g ati n g t h e a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e a n d a d v a n ci n g 
t h e fi el d of CI T , m o st li k el y t hr o u g h c o m bi n e d t ar g et e d t h er a p y r e gi m e n s. 
T hi s  P h a s e I b/II u m br ell a st u d y i s  d e si g n e d t o a c c el er at e t h e d e v el o p m e nt of CI T 
c o m bi n ati o n s b y i d e ntif yi n g e arl y si g n al s a n d e st a bli s hi n g pr o of -of -c o n c e pt cli ni c al d at a 
i n p ati e nt s wit h H R
  br e a st c a n c er .  T h e st u d y  i s d e si g n e d wit h t h e fl e xi bilit y t o o p e n 
n e w tr e at m e nt ar m s a s n e w tr e at m e nt  c o m bi n ati o n s  b e c o m e a v ail a bl e a n d t o cl o s e 
tr e at m e nt ar m s t h at d e m o n str at e  mi ni m al cli ni c al a cti vit y  or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y .  T h e 
st u d y will a s s e s s t h e i m p ort a n c e of si m ult a n e o u sl y t ar g eti n g m ulti pl e m e c h a ni s m s of 
i m m u n e e s c a p e t hr o u g h i m m u n e c ell pri mi n g a n d a cti v ati o n, t u m or i nfiltr ati o n, a n d/ or 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e c o g niti o n of t u m or c ell s f or eli mi n ati o n.  T o i m pr o v e t h e c o nfi d e n c e of cli ni c al si g n al 
d et e cti o n i n t h e e x p eri m e nt al  ar m s , t hi s st u d y will i n cl u d e a c o ntr ol ar m i n w hi c h p ati e nt s 
will r e c ei v e f ul v e str a nt.  M or e o v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n wit h  t h e 
i niti al tr e at m e nt r e gi m e n (St a g e 1 ) m a y b e eli gi bl e  t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h a diff er e nt  
tr e at m e nt r e gi m e n (St a g e  2 ), w hi c h m a y a d v a n c e t h e s ci e ntifi c u n d er st a n di n g of i m m u n e 
e s c a p e m e c h a ni s m s i n p ati e nt s w h o f ail t o r e s p o n d t o, or e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n d uri n g, tr e at m e nt wit h  a CI T or E T  r e gi m e n. 
T h e t ar g et a n d pr o p o s e d m e c h a ni s m -of -a cti o n cl a s sifi c ati o n f or e a c h i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct (I M P) i s s u m m ari z e d i n T a bl e  1 .  T h e c o ntr ol a n d e x p eri m e nt al 
tr e at m e nt r e gi m e n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 1  ( s e e T a bl e  4  a n d  T a bl e  6 ).  
B a c k gr o u n d i n for m ati o n a n d a  r ati o n al e f or e a c h tr e at m e nt c o m bi n ati o n, i n cl u di n g a 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt f or e x p eri m e nt al a g e nt s, ar e  pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e 
a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m, a s o utli n e d i n T a bl e  4  a n d  T a bl e  6 . 
T a bl e  1  
T ar g et a n d Pr o p o s e d M e c h a ni s m -of -A cti o n Cl a s sifi c ati o n f or 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
I M P 
T ar g et  
Pr o p o s e d M o A Cl a s sifi c ati o n  
At e z oli z u m a b  
P D -L 1  
C h e c k p oi nt i n hi bit or  
I p at a s erti b 
A kt  
Ki n a s e  i n hi bit or, t u m or c ell d e at h, r e v er s al of T 
c ell m e di at e d I T  r e si st a n c e a  
B e v a ci z u m a b  
V E G F  
A n gi o g e n e si s i n hi bit or, r e cr uit m e nt of T c ell s t o t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt
 b  
E nti n o st at  
H D A C  
Hi st o n e d e a c et yl a s e i n hi bit or, i n d u cti o n of t er mi n al 
diff er e nti ati o n a n d/ or a p o pt o si s, i n hi biti o n of M D S C s a n d 
Tr e g s c 
A b e m a ci cli b  
C D K 4/ 6  
C D K 4/ 6 i n hi bit or , i n d u c e s c ell c y cl e arr e st d  
F ul v e str a nt  
E str o g e n r e c e pt or  S el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d e gr a d er  
E x e m e st a n e  
Ar o m at a s e  
Ar o m at a s e i n hi bit or  
T a m o xif e n  
E str o g e n r e c e pt or  S el e cti v e e str o g e n r e c e pt or m o d ul at or  
C D K
  c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e; H D A C
  hi st o n e d e a c et yl a s e i n hi bit or;  I M P  i nv e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct ; I T  i m m u n ot h er a p y; M o A
  m e c h a ni s m of a cti o n ; Tr e g   T r e g ul at or y ( c ell); 
V E G F   v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or . 
a  P e n g et al. 2 0 1 6 . 
b  W alli n et al. 2 0 1 6.  
c  Ki m et al. 2 0 1 4.  
d  Ort e g a  et al. 2 0 0 2 . 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
1. 3  
C O VI D -1 9 B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h c o m or bi diti e s, 
i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, wit h t h e 
p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e 
c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) i nf e cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w s y st e mi c 
c a n c er t h er a pi e s, s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y, i m p a ct 
t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D 1/ P D L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) ( Fr e b el et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L -6, I L -1 0, I L -2, a n d i nt erf er o n 
(I F N)  ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a p ot e nti al f or a n 
i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt d e v el o p s a c ut e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e i s i n s uffi ci e nt 
e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d ri s k of s e v er e 
o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or i m m u n e 
m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.   Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n f or at e z oli z u m a b  a n d  ot h er 
i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s, i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s ar e p ot e nti al o v erl a p pi n g 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h c o m bi n ati o n u s e of t h e s e a g e nt s. 
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er [ SI T C] 2 0 2 0).  
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
( N C C N 2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e c ei vi ng c a n c er i m m u n ot h er a p y ( SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n ef it fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e u s e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D-1 9 v a c ci n e s.  W h e n 
a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9 v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or 
a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e C O VI D -1 9 v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u c h ( s e e S e cti o n  4. 4 ). 
2.  
O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d  tr e at m e nt c o m bi n ati o n s i n p ati e nt s wit h  i n o p er a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c H R
  br e a st c a n c er .  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d  b el o w f or St a g e 1 ( s e e T a bl e  2 ) a n d St a g e 2 (s e e 
T a bl e  3 ). 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  f or St a g e 1 
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d  tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  d uri n g  St a g e 1  
 O R , d efi n e d a s a c o m pl et e r e s p o n s e or p arti al 
r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d  tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  d uri n g  St a g e 1  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n  a  t o t h e 
d at e of t h e fir st r e c or d e d o c c urr e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e ( w hi c h e v er 
o c c ur s fir st) i n St a g e 1, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
 C B R, d efi n e d a s pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bl e 
di s e a s e   2 4  w e e k s or wit h c o nfir m e d c o m pl et e or 
p arti al r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n
 a  t o 
d e at h fr o m a n y c a u s e  
 O S at s p e cifi c ti m e p oi nt s (e. g. , 1 8  m o nt h s ) 
 D O R , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e 
of a d o c u m e nt e d O R  t o t h e fir st d at e of r e c or d e d 
di s e a s e pr o gr e s si o n  or d e at h fr o m a n y c a u s e  
(w hi c h e v er o c c ur s fir st) , a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o  R E CI S T  v 1. 1  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d  tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  d uri n g St a g e 1  
 I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s 
a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o  N CI C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s  a n d  E C G 
p ar a m et er s  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al 
l a b or at or y t e st r e s ult s 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e of dr u g s 
t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of a n 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e 1  
 Pl a s m a or s er u m c o n c e ntr ati o n of e a c h dr u g (a s 
a p pr o pri at e)  at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c  O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s 
b et w e e n dr u g e x p o s ur e d uri n g St a g e  1 
a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  
 R el ati o n s hi p b et w e e n pl a s m a or s er u m 
c o n c e ntr ati o n or P K p ar a m et er s f or e a c h dr u g ( a s 
a p pr o pri at e  o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a)  a n d 
effi c a c y e n d p oi nt s  
 R el ati o n s hi p b et w e e n pl a s m a or s er u m 
c o n c e ntr ati o n or P K p ar a m et er s f or e a c h dr u g ( a s 
a p pr o pri at e  o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a) a n d 
s af et y e n d p oi nt s  
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 1  ( c o nt.) 
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
dr u g s t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of 
a n i m m u n ot h er a p y -b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e 1  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A  f or m ati o n i s m e a s ur e d:  
pr e s e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y r el ati v e t o t h e 
pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y  O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of A D A s 
d uri n g St a g e  1  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A  f or m ati o n i s m e a s ur e d:  
r el ati o n s hi p b et w e e n A D A  st at u s a n d effi c a c y, 
s af et y, or P K e n d p oi nt s  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o i d e ntif y bi o m ar k er s d uri n g St a g e  1 
t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y 
tr e at m e nt (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k er s), 
ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a 
m or e s e v er e di s e a s e st at e 
(i. e., pr o g n o sti c bi o m ar k er s) , ar e 
a s s o ci at e d wit h r e si st a n c e t o st u d y 
tr e at m e nt, ar e a s s o ci at e d wit h 
s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e 
e v e nt s (i. e., s af et y bi o m ar k er s), c a n 
pr o vi d e e vi d e n c e of st u d y tr e at m e nt  
a cti vit y (i. e., p h ar m a c o d y n a mi c 
bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e 
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of 
di s e a s e bi ol o g y  
 R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s i n bl o o d a n d 
t u m or ti s s u e (li st e d i n S e cti o n 4. 5. 6 ) a n d effi c ac y, 
s af et y, P K, i m m u n o g e ni cit y, or ot h er bi o m ar k er 
e n d p oi nt s  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C B R   cli ni c al b e n efit r at e; D O R   d ur ati o n of r e s p o n s e; 
N CI  C T C A E  v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 4. 0; O R   o bj e cti v e r e s p o n s e; O S   o v er all s ur vi v al; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; 
P K   p h ar m a c o ki n eti c;  R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s.  
a  F or t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s, P F S a n d O S will b e d et er mi n e d fr o m t h e ti m e of 
tr e at m e nt i niti ati o n (r at h er t h a n t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n). 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 2  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e  2  
 O R , d efi n e d a s a c o m pl et e r e s p o n s e or p arti al 
r e s p o n s e d uri n g St a g e 2 , a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
 P F S aft er i niti ati o n of St a g e 2, d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt t o t h e fir st 
r e c or d e d di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y 
c a u s e ( w hi c h e v er o c c ur s fir st), a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
 D O R , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of 
a d o c u m e nt e d O R  d uri n g St a g e 2 t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e ( w hi c h e v er 
o c c ur s fir st) , a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  
 C B R, d efi n e d a s pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bl e 
di s e a s e   2 4  w e e k s or wit h c o nfir m e d c o m pl et e or 
p arti al r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
 D C R, d efi n e d a s pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bl e 
di s e a s e f or   1 2  w e e k s or a c o m pl et e or p arti al 
r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g 
t o R E CI S T v 1. 1 
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s d uri n g St a g e  2  
 I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s 
a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s a n d  E C G 
p ar a m et er s  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e of dr u g s 
t h at ar e a d mi ni st er e d a s p art of a n 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e  2  
 Pl a s m a or s er u m c o n c e ntr ati o n of e a c h dr u g at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
E x pl or at or y 
P h ar m a c o ki n eti c  O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s 
b et w e e n dr u g e x p o s ur e d uri n g 
St a g e  2 a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  
 R el ati o n s hi p b et w e e n pl a s m a or s er u m 
c o n c e ntr ati o n or P K p ar a m et er s f or e a c h dr u g ( a s 
a p pr o p ri at e o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a) a n d 
effi c a c y e n d p oi nt s  
 R el ati o n s hi p b et w e e n pl a s m a or s er u m 
c o n c e ntr ati o n or P K p a r a m et er s f or e a c h dr u g ( a s 
a p pr o p ri at e o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a) a n d 
s af et y e n d p oi nt s  
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s f or St a g e 2  ( c o nt.) 
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
dr u g s t h at  ar e a d mi ni st er e d a s p art of 
a n i m m u n ot h er a p y -b a s e d tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e  2  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A  f or m ati o n i s m e a s ur e d:  
pr e s e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y r el ati v e t o t h e 
pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  
E x pl or at or y 
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of A D A s 
d uri n g St a g e  2  
 F or dr u g s f or w hi c h A D A  f or m ati o n i s m e a s ur e d:  
r el ati o n s hi p b et w e e n A D A  st at u s a n d effi c a c y, 
s af et y, or P K e n d p oi nt s  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o i d e ntif y bi o m ar k er s d uri n g St a g e  2 
t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o 
st u d y tr e at m e nt  (i. e., pr e di cti v e 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e 
st at e (i. e.,  pr o g n o sti c bi o m ar k er s), ar e 
a s s o ci at e d wit h r e si st a n c e t o st u d y 
tre at m e nt , ar e a s s o ci at e d wit h 
s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e 
e v e nt s (i. e., s af et y bi o m ar k er s), c a n 
pr o vi d e e vi d e n c e of st u d y tr e at m e nt  
a cti vit y (i. e., p h ar m a c o d y n a mi c 
bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e 
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of 
di s e a s e bi ol o g y  
 R el a ti o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s i n bl o o d, t u m or 
ti s s u e, a n d effi c a c y, s af et y, P K, i m m u n o g e ni cit y, or 
ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C B R
  cli ni c al b e n efit r at e; D C R   di s e a s e c o ntr ol r at e; D O R
  d ur ati o n 
of r e s p o n s e; N CI  C T C A E  v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Cri teri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; O R   o bj e cti v e r e s p o n s e; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; 
P K   p h ar m a c o ki n eti c;  R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s.  
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
T hi s i s a P h a s e I b/II, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d u m br ell a st u d y i n p ati e nt s wit h 
i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c H R
  br e a st c a n c er  w h o h a d di s e a s e 
pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h a C D K 4/ 6 i n hi bit or  ( e. g., p al b o ci cli b, 
ri b o ci cli b, a b e m a ci cli b ) i n t h e fir st- or s e c o n d -li n e s etti n g.  T h e st u d y i s d e si g n e d wit h t h e 
fl e xi bilit y t o o p e n n e w tr e at m e nt ar m s  a s n e w tr e at m e nt s b e c o m e a v ail a bl e , cl o s e 
e xi sti n g tr e at m e nt ar m s t h at d e m o n str at e mi ni m al cli ni c al a cti vit y or u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y, or m o dif y t h e p ati e nt p o p ul ati o n ( e. g., wit h r e g ar d t o pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt 
or bi o m ar k er st at u s) .  Eli gi bl e p ati e nt s will i niti all y b e  a s si g n e d  t o o n e of s e v er al 
tr e at m e nt ar m s (St a g e 1 ; s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1 ).  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n , l o s s of cli ni c al b e n efit, or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1  m a y b e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
eli gi bl e t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h a diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n  (St a g e  2 ; s e e 
S e cti o n  3. 1. 1. 2 ).   
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
2 L   s e c o n d -li n e; 3 L   t hir d-li n e; C D K 4/ 6i
  c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or; CI T
  c a n c er 
i m m u n ot h er a p y; H R  h or m o n e r e c e pt or  p o siti v e; H R  b r e a st c a n c er   H R  H E R 2 -n e g ati v e 
br e a st c a n c er;  R
  r a n d o mi z ati o n; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s .  
a  R ef er t o T a bl e  4  f or a s u m m ar y of a v ail a bl e St a g e 1 tr e at m e nt r e gi m e n s. 
b  A bi o p s y (if cli ni c all y f e a si bl e ) will b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e St a g e 1 b e c a u s e 
of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  ( s e e d et ail s o n ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n i n S e cti o n 4. 5. 6 ). 
c R ef er t o T a bl e   f or a s u m m ar y of a v ail a bl e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m en s.  
d  T h e S p o n s or m a y o p e n e nr oll m e nt i n s e p ar at e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s t o e n a bl e 
p ati e nt s w h o ar e willi n g t o u n d er g o s eri al bi o p si e s t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h a n e x p eri m e nt al 
c o m bi n ati o n t h at h a s d e m o n str at e d cli ni c al a cti vit y d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e of St a g e 1.  If 
a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d I R B/ E C a p pr o v al f or m a n d at or y s eri al bi o p si e s, t h e s e ar m s will n ot 
b e o p e n e d at t h at sit e ( s e e  S e cti o n  3. 1. 1. 1 ). 
e  E nr oll m e nt i n ar m s t h at i n cl u d e s af et y r u n -i n will st art wit h s af et y r u n-i n p h a s e f or t h at 
e x p eri m e nt al ar m . 
 
3. 1. 1. 1  
St a g e  1  
D uri n g St a g e  1, p ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o a c o ntr ol ar m ( f ul v e str a nt) or t o 
o n e of t h e e x p eri m e nt al ar m s  c o n si sti n g of  d o u bl et c o m bi n ati o n s  of at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er  e nti n o st at ( At e z o   E nti n o) or  f ul v e str a nt ( At e z o  F ul v e str a nt),  
a n d E T -c o nt ai ni n g tri pl et c o m bi n ati o n s  of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
ip at a s erti b ful v e str a nt ( At e z o   I p at  F ul v e str a nt) or a b e m a ci cli b   f ul v e str a nt 
( At e z o  A b e m a   F ul v e str a nt) a s o utli n e d i n T a bl e  4 .  D et ail s o n t h e tr e at m e nt r e gi m e n s 
ar e i n  A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 1  a n d  A p p e n di x  1 3 , a s s p e cifi e d i n T a bl e  4 .  
T a bl e  5   li st s St a g e 1 tr e at m e nt ar m s f or w hi c h e nr oll m e nt a n d p ati e nt f oll o w-u p h a s 
b e e n  c o m pl et e d.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  4  
St a g e 1 Tr e at m e nt R e gi m e n s  
Tr e at m e nt  
N u m b er of P ati e nt s 
( S p o n s or A s si g n m e nt)  a  
N u m b er of P ati e nt s  
( R a n d o m A s si g n m e nt) b  
A p p e n di x  
S af et y R u n -I n P h a s e 
Pr eli mi n ar y P h a s e  
E x p a n si o n P h a s e  c,  d  
C o ntr ol ar m:  F ul v e str a nt  
 
V ari a bl e  
A p p e n di x  7   
At e z oli z u m a b pl u s e nti n o st at ( At e z o E nti n o)  
 
1 5  
2 5  
A p p e n di x  8   
At e z oli z u m a b pl u s f ul v e str a nt ( At e z o   F ul v e str a nt)  
 
1 5  
2 5  
A p p e n di x  9   
At e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b pl u s f ul v e str a nt 
( At e z o   I p at  F ul v e str a nt)  
 
3 0  e  
2 5  
A p p e n di x  1 1   
At e z oli z u m a b pl u s a b e m a ci cli b pl u s f ul v e str a nt 
( At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt)  
 
1 5  
2 5  
A p p e n di x  1 3   
A b e m a   a b e m a ci cli b; At e z o   at e z oli z u m a b ; E nti n o   e nti n o st at; I p at  i p at a s erti b. 
a D uri n g t h e s af et y r u n -i n p h a s e, p ati e nt s will b e a s si g n e d t o a v ail a bl e tr e at m e nt ar m s. 
b T h e r a n d o mi z ati o n r ati o will d e p e n d o n t h e n u m b er of e x p eri m e nt al ar m s t h at ar e o p e n f or e nr oll m e nt ( e. g., if a n ar m i s a d d e d  or e nr oll m e nt i n a n 
ar m i s s u s p e n d e d p e n di n g a n al y si s of r e s ult s fr o m t h e pr eli mi n ar y p h a s e), wit h t h e sti p ul ati o n t h at n o m or e t h a n 3 5 %  of p ati e nt s will b e r a n d o ml y 
all o c at e d t o t h e c o ntr ol ar m at a gi v e n ti m e ( s e e S e cti o n 4. 2  f or d et ail s).  
c If cli ni c al a cti vit y i s o b s er v e d i n a n e x p eri m e nt al ar m d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e, a p pr o xi m at el y 2 5 a d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d i n t h at 
ar m d uri n g t h e e x p a n si o n p h a s e.     
d  T h e S p o n s or m a y d e ci d e t o o p e n e nr oll m e nt i n s e p ar at e m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m s t o e n a bl e p ati e nt s w h o ar e willi n g t o u n d er g o s eri al 
bi o p si e s t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h a n e x p eri m e nt al c o m bi n ati o n t h at h a s d e m o n str at e d cli ni c al a cti vit y d uri n g t h e pr eli mi n ar y  p h a s e ( s e e 
S e cti o n  3. 1. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
e  
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
Fi g ur e  2  O v er al l St u d y D e si g n  
 
 
2 L   s e c o n d -li n e; 3 L   t hir d-li n e; A b e m a   a b e m a ci cli b; At e z o   at e z oli z u m a b; B e v   b e v a ci z u m a b; 
C D K 4/ 6i
  c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or ; E nti n o   e nti n o st at; E T   e n d o cri n e t h er a p y ; 
H R   h or m o n e r e c e pt or  p o siti v e; H R  b r e a st c a n c er   H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er; 
I p at  i p at a s erti b; P D  pr o gr e s si v e di s e a s e; R r a n d o mi z ati o n. 
a  T h e S p o n s or m a y d e ci d e t o o p e n e nr oll m e nt i n s e p ar at e m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m s t o 
e n a bl e p ati e nt s w h o ar e willi n g t o u n d er g o s eri al bi o p si e s t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h a n 
e x p eri m e nt al c o m bi n ati o n t h at h a s d e m o n str at e d cli ni c al a cti vit y d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e 
( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
b  P h y si ci a n’ s c h oi c e of f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or t a m o xif e n will b e gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z o li z u m a b a n d b e v a ci z u m a b . 
 
T a bl e  5  
Tr e at m e nt Ar m s wit h C o m pl et e d E nr oll m e nt a n d P ati e nt 
F oll o w -U p  
St a g e  
Ar m N a m e  
Tr e at m e nt  
N u m b er of P ati e nt s E nr oll e d  
Pr ot o c ol 
V er si o n s 
D e s cri bi n g 
Ar m  
Pr eli mi n ar y 
P h a s e  
E x p a n si o n 
P h a s e  
1  
At e z o   I p at 
At e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b  
3 0  
2 5  
1 4  
 
P ati e nt s i n t h e c o ntr ol  ar m will c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y 
or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 
(R E CI S T v 1. 1 ).  P ati e nt s i n t h e e x p eri m e nt al ar m s will c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt u ntil 
u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n 
i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if 
a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s  ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o 
di s e a s e) .  B e c a u s e of t h e p o s si bilit y of a n i niti al i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n c a u s e d b y 
i m m u n e c ell i nfiltr ati o n i n t h e s etti n g of a T-c ell r e s p o n s e (t er m e d “p s e u d o pr o gr e s si o n ”) 
wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt, r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1  m a y n ot b e 
i n di c ati v e of tr u e di s e a s e pr o gr e s si o n.  I n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, p ati e nt s 
w h o m e et crit eri a f or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1 w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
wit h a CI T c o m bi n ati o n will b e p er mitt e d t o c o nti n u e tr e at m e nt if t h e y m e et all  of t h e 
f oll o wi n g crit eri a: 
 
E vi d e n c e of cli ni c al b e n efit , a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or f oll o wi n g a r e vi e w of 
all a v ail a bl e d at a  
 
A b s e n c e of s y m pt o m s a n d si g n s (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e s, s u c h a s n e w or 
w or s e ni n g h y p er c al c e mi a) i n di c ati n g u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of di s e a s e  
 
A b s e n c e of d e cli n e i n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G ) P erf or m a n c e 
St at u s t h at c a n b e attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
A b s e n c e of t u m or pr o gr e s si o n at criti c al a n at o mi c al sit e s ( e. g., l e pt o m e ni n g e al 
di s e a s e) t h at c a n n ot b e m a n a g e d b y pr ot o c ol -all o w e d m e di c al i nt er v e nti o n s  
 
P ati e nt' s writt e n c o n s e nt t o a c k n o wl e d g e d ef erri n g ot h er tr e at m e nt o pti o n s i n f a v or 
of c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt at t h e ti m e of i niti al a p p ar e nt di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
3. 1. 1. 1. 1  
M a n d at or y S eri al  Bi o p s y  Ar m s  
If a n e x p eri m e nt al c o m bi n ati o n d e m o n str at e s cli ni c al a cti vit y d uri n g t h e pr eli mi n ar y  
p h a s e , t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t e st t h at s a m e c o m bi n ati o n  i n a m a n d at or y s eri al  
bi o p s y ar m c o n si sti n g of p ati e nt s w h o ar e willi n g t o u n d er g o a n o n -tr e at m e nt bi o p s y.  
T h e  o p e ni n g of m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e pr ot o c ol a n d t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e 
h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or m a n d at or y s eri al bi o p si e s, t h e s e ar m s will n ot b e 
o p e n e d at t h at sit e.  
T h e o bj e cti v e of t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s i s t o a n al y z e  s eri al ti s s u e s a m pl e s 
(i n cl u di n g pr etr e at m e nt, o n-tr e at m e nt, a n d p o st-pr o gr e s si o n s a m pl e s ) i n a n eff ort t o 
b ett er u n d er st a n d p ot e nti al bi ol o gi c al c h a n g e s t h at o c c ur d uri n g tr e at m e nt wit h CI T 
c o m bi n ati o n s (i n cl u di n g i m m u n e e s c a p e), pr o vi d e e vi d e n c e of p h ar m a c o d y n a mi c 
eff e ct s, or c o nfir m h y p ot h e si z e d m e c h a ni s m s of a cti o n .  P ati e nt s e nt eri n g  St a g e  1 w h o 
ar e d et er mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  t o b e eli gi bl e f or s eri al bi o p si e s m a y b e e nr oll e d i n a  
m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m r at h er t h a n u n d er g o r a n d o m a s si g n m e nt t o ot h er ar m s t h at 
ar e o p e n f or e nr oll m e nt .  If m or e t h a n o n e m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m is o p e n, p ati e nt s 
will b e a s si g n e d t o o n e of t h e a v ail a bl e ar m s b y t h e S p o n s or . 
A p pr o xi m at el y 1 5 p ati e nt s wit h s eri al bi o p s y s a m pl e s m a y b e e nr oll e d i n e a c h 
m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m.  H o w e v er, t h e n u m b er of p ati e nt s m a y b e r e d u c e d if 
o pti o n al o n -tr e at m e nt bi o p si e s h a v e b e e n c oll e ct e d ( a n d d et er mi n e d t o b e e v al u a bl e) 
fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s tr e at e d wit h t h at s a m e CI T c o m bi n ati o n d uri n g t h e pr eli mi n ar y 
p h a s e, t o li mit o n -tr e at m e nt bi o p s y c oll e cti o n t o a p pr o xi m at el y 1 5 p ati e nt s p er CI T 
c o m bi n ati o n.  
All p at i e nt s e nr oll e d i n a m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m will u n d er g o t h e s a m e 
a s s e s s m e nt s a s ot h er p ati e nt s r e c ei vi n g t h e s a m e tr e at m e nt c o m bi n ati o n b ut will h a v e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a n a d diti o n al m a n d at or y o n -tr e at m e nt bi o p s y at W e e k 4 (  7 d a y s)  aft er i niti ati o n of CI T 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt (if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or).  D et ail s a b o ut 
t h e ti mi n g of bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n ar e pr o vi d e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or e a c h 
ar m ( s e e  A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 1  a n d  A p p e n di x  1 3 ). 
T o b e eli gi bl e f or a m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m , a p ati e nt s h o ul d h a v e at l e a st t w o 
a c c e s si bl e t u m or s t h at ar e a m e n a bl e t o e x ci si o n al, p u n c h, or c or e -n e e dl e bi o p s y ( a 
mi ni m u m of t hr e e c or e s, 1 8 -g a u g e n e e dl e or l ar g er [ 1 6 -g a u g e n e e dl e pr ef err e d]) wit h o ut 
u n a c c e pt a bl e ri s k of a m aj or pr o c e d ur al c o m pli c ati o n.  If it i s pl a n n e d t h at m or e t h a n o n e 
bi o p s y will b e o bt ai n e d fr o m a si n gl e l e si o n, t h e l e si o n s h o ul d b e l ar g e e n o u g h t o p er mit 
s u c c e s si v e bi o p si e s  1 c m a p art.  
P ati e nt s e nr oll e d i n a m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m f or w h o m t hr e e e v al u a bl e ti s s u e 
s a m pl e s c a n n ot b e o bt ai n e d m a y c o nti n u e t o r e c ei v e  st u d y tr e at m e nt a s s c h e d ul e d.  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s t h e 
m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m s.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o n e of t h e s e ar m s . 
3. 1. 1. 2  
St a g e  2  
D uri n g St a g e 1, p ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T v 1. 1 a n d p ati e nt s i n a n e x p eri m e nt al ar m w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit 
a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( a s d e s cri b e d a b o v e) will b e gi v e n t h e o p ti o n of 
r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n  d uri n g St a g e  2 , a s o utli n e d i n  T a bl e  6 , 
pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n  4. 1 ) a n d a St a g e 2 ar m i s o p e n f or 
e nr oll m e nt .  P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m w h o e x p eri e n c e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y a n d 
p ati e nt s i n a n e x p eri m e nt al ar m w h o e x p eri e n c e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  n ot r el at e d t o  
at e z oli z u m a b  m a y b e eli gi bl e f or St a g e 2 tr e at m e nt.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
D et ai l s o n t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  6  a n d  A p p e n di x  1 2 .   
St a g e  2 tr e at m e nt m u st b e gi n wit hi n 3  m o nt h s aft er t h e p ati e nt h a s e x p eri e n c e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  ( c o ntr ol ar m), l o s s of cli ni c al b e n efit ( e x p eri m e nt al ar m s), 
or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  a n d will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al 
b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.   It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s b e gi n St a g e 2 
tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of 
tr e at m e nt i n St a g e 1 . 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  6  
St a g e 2 Tr e at m e nt R e gi m e n  
Ar m  
Tr e at m e nt  
A p p e n di x  
At e z o   B e v   E T  
At e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b  pl u s 
o n e  of t h e f oll o wi n g E T s  b a s e d o n 
p h y si ci a n’ s  c h oi c e   
 
F ul v e str a nt  
 
E x e m e st a n e  
 
T a m o xif e n  
A p p e n di x  1 2   
At e z o   at e z oli z u m a b ; B e v   b e v a ci z u m a b ; E T  e n d o cri n e t h er a p y . 
 
T h e S p o n s or m a y al s o d e ci d e t o h ol d or di s c o nti n u e e nr oll m e nt i n St a g e 2 tr e at m e nt 
ar m s o n t h e b a si s of a r e vi e w of s af et y d at a, pr eli mi n ar y effi c a c y d at a, a n d s u p p orti v e 
i nf or m ati o n ( e. g., bi o m ar k er r e s e ar c h d at a) , a s a p pr o pri at e. 
3. 1. 1. 3  
A s s e s s m e nt s a n d M o nit ori n g  
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or a d v er s e e v e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y, a n d 
a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 ( N CI C T C A E v 4. 0).  
P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6 w e e k s ( 1 w e e k)  fr o m D a y 1 of 
C y cl e  1 d uri n g t h e fir st 2 4 w e e k s , t h e n e v er y 8 w e e k s ( 1 w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o 
W e e k  4 8,  a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s ( 2 w e e k s)  t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s 
u ntil r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e  A p p e n di x  1 ), e x c e pt i n t h e 
c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o  t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6 w e e k s ( 1 w e e k)  
u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  ( s e e S e cti o n 4. 5. 5  a n d 
A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3  f or d et ail s).  If cli ni c al a cti vit y i s d e m o n str at e d i n a n 
e x p eri m e nt al ar m, t h e S p o n s or m a y r e q u e st t h at  t u m or a s s e s s m e nt s c a n s f or t h at ar m 
a n d t h e c orr e s p o n di n g c o ntr ol ar m b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n b y a n i n d e p e n d e nt  
r e a di n g f a cilit y. 
B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of 
a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y .  If a bi o p s y i s n ot  d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or , 
ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d .  It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m 
a bi o p s y p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot 
r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.   If d e e m e d cli ni c all y 
f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, t u m or ti s s u e will al s o b e c oll e ct e d f or p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e St a g e 1 b e c a u s e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, di s e a s e pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T  v 1. 1  ( c o ntr ol ar m), or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  
( e x p eri m e nt al ar m s).  F or p ati e nt s e nr oll e d i n a m a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m , a n 
a d diti o n al t u m or ti s s u e s a m pl e will b e c oll e ct e d d uri n g tr e at m e nt (if cli ni c all y f e a si bl e).  
T h e s e s a m pl e s , a s w ell a s bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y,  will b e ut ili z e d f or 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
bi o m ar k er r e s e ar c h ( s e e r ati o n al e f or bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i n S e cti o n 3. 4. 3  a n d 
d et ail s o n ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n i n S e cti o n 4. 5. 6 ). 
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) pr o p erti e s a n d/ or i m m u n o g e n icit y of 
at e z oli z u m a b a n d t h e ot h er t h er a p e uti c a g e nt s, bl o o d s a m pl e s will b e t a k e n at v ari o u s 
ti m e p oi nt s b ef or e a n d d urin g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  
O n t h e b a si s of a r e vi e w of r e al -ti m e s af et y d at a a n d a v ail a bl e P K d at a, tr e at m e nt 
r e gi m e n s m a y b e m o difi e d b y t h e S p o n s or a s d e e m e d a p pr o pri at e. 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or e a c h ar m i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 . 
3. 1. 2  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e a n d S ci e ntifi c O v er si g ht 
C o m mitt e e  
A n I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C) will m o nit or p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T h e I M C will i n cl u d e r e pr e s e nt ati v e s fr o m Cli ni c al S ci e n c e, S af et y S ci e n c e, a n d 
Bi o st ati sti c s.  I n a d diti o n t o t h e o n g oi n g a s s e s s m e nt of t h e i n ci d e n c e, n at ur e a n d 
s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, d e at h s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s 
p erf or m e d b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or, t h e I M C will r e vi e w all n e c e s s ar y 
c u m ul ati v e d at a at r e g ul ar i nt er v al s d uri n g t h e st u d y.  At t h e ti m e of e a c h r e vi e w, t h e 
I M C will m a k e a p pr o pri at e r e c o m m e n d ati o n s ( e. g., t h e st u d y s h o ul d c o nti n u e a s 
pl a n n e d, e nr oll m e nt i n a s p e cifi c ar m s h o ul d b e di s c o nti n u e d, a tr e at m e nt r e gi m e n 
s h o ul d b e m o difi e d, t h e pr ot o c ol s h o ul d b e a m e n d e d, e nr oll m e nt s h o ul d b e h el d p e n di n g 
f urt h er s af et y e v al u ati o n s).  D e ci si o n s will b e m a d e i n c o n si d er ati o n of t h e t ot alit y of t h e 
a v ail a bl e d at a.  A d -h o c m e eti n g s m a y b e c all e d i n a d diti o n t o s c h e d ul e d m e eti n g s , a s 
n e c e s s ar y, t o pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s o n m a n a g e m e nt of a n y n e w s af et y i s s u e s.  
S p e cifi c o p er ati o n al d et ail s s u c h a s t h e c o m mitt e e' s c o m p o siti o n, fr e q u e n c y a n d ti mi n g 
of m e eti n g s, a n d m e m b er s' r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s will b e d et ail e d i n a n I M C C h art er.  
A S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e ( S O C) will a ct a s a c o n s ult ati v e b o d y t o t h e S p o n s or, 
pr o vi di n g e xt er n al e x p ert o pi ni o n s o n t h e s af et y d at a c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.  T hi s 
c o m mitt e e will c o n si st of a n e xt er n al gr o u p of at l e a st t hr e e o n c ol o g y e x p ert s i n CI T w h o 
will a d vi s e t h e S p o n s or o n t h e i nt er pr et ati o n of st u d y d at a.  F or t hi s p ur p o s e, t h e  S O C 
will e v al u at e a g gr e g at e s af et y d at a o n a p eri o d i c b a si s, a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s 
fr o m t h e ti m e t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u dy.  M e m b er s wi ll f oll o w a c h art er t h at 
o utli n e s t h eir r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s.  D at a b ei n g e v al u at e d b y t h e  S O C will i n cl u d e 
d e m o gr a p hi c, a d v er s e e v e nt, s eri o u s a d v er s e e v e nt, a n d r el e v a nt l a b or at or y d at a.  T h e 
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e m a y r e vi e w effi c a c y d at a if s af et y c o n c er n s n e c e s sit at e 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt s.  T h e S p o n s or will r et ai n all d e ci si o n-m a ki n g a ut h orit y f or t hi s 
st u d y.  
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s  t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h e l a st vi sit  
(L P L V), i n cl u di n g s ur vi v al f oll o w-u p vi sit s c o n d u ct e d b y t el e p h o n e or i n t h e cli ni c .  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 5 6  y e ar s . 
3. 3  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
St u d y t re at me nt will c o nti n ue u ntil dise ase pr o gressi o n per R E CI S T v 1. 1.  T he 
d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al is e x pe cte d t o r a n ge fr o m  
 
 
3. 4  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
H R
  br e a st c a n c er  a c c o u nt s f or o v er 7 0 % of br e a st c a n c er s u bt y p e s , wit h  c urr e nt 
tr e at m e nt r e gi m e n s f or m et a st ati c di s e a s e o nl y pr ol o n gi n g s ur vi v al of t h e s e p ati e nt s.   
U ntil t h e r e c e nt e m er g e n c e  of  s el e cti v e  C D K 4/ 6 i n hi bit or s, E T  r e m ai n e d t h e 
st a n d ar d -of -c ar e tr e at m e nt f or m et a st ati c di s e a s e t hr o u g h m ulti pl e li n e s of t h er a p y 
f oll o w e d b y c h e m ot h er a p y i n t h e l at e m et a st ati c, E T -r e si st a nt s etti n g.  H o w e v er, d e s pit e 
r e c e nt i m pr o v e m e nt s wit h n e xt g e n er ati o n C D K 4/ 6 i n hi bit or s , t h e e m er g e n c e of a c q uir e d 
r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 i n hi bit or s hi g hli g ht s t h e c o nti n u e d u n m et n e e d t o i d e ntif y n e w 
tr e at m e nt r e gi m e n s f or s e c o n d- a n d t hir d -li n e, i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
H R
  br e a st c a n c er p ati e nt s f oll o wi n g s u c h tr e at m e nt  ( O’ L e ar y et al. 2 0 1 6).  D e s pit e t h e 
b e n efit s  fr o m c urr e nt E T a n d c h e m ot h er a pi e s, H R  m et a st ati c br e a st c a n c er r e m ai n s a n 
i n c ur a bl e di s e a s e; p ati e nt s will e v e nt u all y pr o gr e s s a n d di e fr o m t h e di s e a s e.  
F urt h er m or e, r e c e nt e vi d e n c e i n di c ati n g a cti v ati o n of  t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s i n 
C D K 4/ 6i pl u s E T -tr e at e d H R  br e a st c a n c er p ati e nt s pr o vi d e s a r ati o n al e f or 
i n v e sti g ati n g i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt r e gi m e n s i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n. 
3. 4. 2  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  Tr e at m e nt b e y o n d I niti al 
R a di o gr a p hi c Pr o g r e s si o n 
I n st u di e s of i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s, c o m pl et e r e s p o n s e , p arti al r e s p o n s e , a n d 
st a bl e di s e a s e h a v e e a c h b e e n s h o w n t o o c c ur aft er r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of a n 
a p p ar e nt i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n.  T hi s i niti al i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n c a u s e d b y  
i m m un e c ell  i nfiltr ati o n i n t h e s etti n g of a T-c ell r e s p o n s e h a s b e e n t er m e d 
“p s e u d o pr o gr e s si o n ” ( H al e s et al. 2 0 1 0).  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, e vi d e n c e of t u m or gr o wt h 
f oll o w e d b y a r e s p o n s e w a s o b s er v e d i n s e v er al t u m or t y p e s.   I n a d diti o n, i n s o m e 
r e s p o n di n g p atie nt s wit h r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of pr o gr e s si o n, bi o p si e s of n e w l e si o n s 
or ar e a s of n e w gr o wt h i n e xi sti n g l e si o n s r e v e al e d i m m u n e c ell s a n d n o vi a bl e c a n c er 
c ell s.  B e c a u s e of t h e p ot e nti al f or a r e s p o n s e aft er p s e u d o pr o gr e s si o n, t hi s st u d y will 
all o w p ati e nt s r a n d o mi z e d t o i m m u n ot h er a p y-b a s e d  tr e at m e nt ar m s t o c o nti n u e 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt aft er a p p ar e nt r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, 
pr o vi d e d t h e b e n efit ri s k r ati o i s j u d g e d t o b e f a v or a bl e b y t h e i n v e sti g at or ( s e e crit eri a i n 
S e cti o n  4. 6. 1 ).  P ati e nt s s h o ul d b e di s c o nti n u e d f or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of 
cli ni c al b e n efit a s  d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of 
r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a , l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e),  a n d cli ni c al st at u s  
( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
Bl o o d s a m pl e s f or bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d d uri n g t h e 
st u d y.  C h a n g e s i n bi o m ar k er s i n bl o o d m a y pr o vi d e e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y of  t h e 
s p e cifi c tr e at m e nt c o m bi n ati o n s.  C orr el ati o n s b et w e e n s urr o g at e  bi o m ar k er s i n bl o o d 
( s u c h a s t u m or b ur d e n m ar k er s, c yt o ki n e s, c h e m o ki n e s, i m m u n e c ell s u b p o p ul ati o n s, 
g e n e e x pr e s si o n, a n d cir c ul ati n g t u m or D N A) a n d dr u g  d o s e a n d effi c a c y a n d s af et y 
e n d p oi nt s m a y all o w f or t h e d e v el o p m e nt of a bl o o d -b a s e d bi o m ar k er t o h el p d efi n e 
f ut ur e tr e at m e nt s a n d pr e di ct w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o  b e n efit fr o m s p e cifi c 
tr e at m e nt c o m bi n ati o n s. 
B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will  b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of 
a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 
t u m or ti s s u e will al s o b e c oll e ct e d f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e St a g e 1 b e c a u s e of 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, or l o s s of cli ni c al b e n efit a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), t o e n a bl e a n al y si s of 
t u m or ti s s u e bi o m ar k er s r el at e d t o r e si st a n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, a n d cli ni c al b e n efit 
of st u d y tr e at m e nt s .  If d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, t u m or ti s s u e will 
al s o b e c oll e ct e d at l e a st o n c e fr o m p ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g tr e at m e nt at W e e k 8.  
T u m or s a m pl e s will b e e v al u at e d f or bi o m ar k er s s u c h a s t u m or -i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s, 
P D -L 1, C D 8, a n d e x pr e s si o n of t ar g et s s p e cifi c t o e a c h dr u g c o m bi n ati o n.  E v al u ati o n of 
t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt i n r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit hi n e a c h ar m , i n cl u di n g 
c h a n g e s i n t h e n u m b er a n d f u n cti o n al st at u s of t u m or -i nfiltr ati n g i m m un e c ell s , c o ul d 
pr o vi d e v ali d ati o n of t h e p o st ul at e d m e c h a ni s m of a cti o n a n d c o nfir m ati o n t h at a n 
a p pr o pri at e d o s e a n d e x p o s ur e f or t h e s p e cifi c tr e at m e nt c o m b i n ati o n h a v e b e e n 
a c hi e v e d.   
T u m or ti s s u e a n d bl o o d s a m pl e s m a y  b e a n al y z e d t hr o u g h u s e of n e xt -g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S ) a n d w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  ( W E S) t o i d e ntif y s o m ati c m ut ati o n s 
t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e, ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e 
a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, or c a n i n cr e a s e t h e 
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et all of t h e crit eri a o utli n e d i n S e cti o n s 4. 1. 1. 1  a n d 4. 1. 1. 2  t o q u alif y 
f or St a g e  1 .  P ati e nt s m u st m e et all of t h e crit eri a o utli n e d i n S e cti o n s  4. 1. 1. 2  a n d 4. 1. 1. 3  
t o q u alif y f or St a g e  2 . 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 1. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e  1  
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o q u alif y f or St a g e  1 : 
 
A g e  1 8 y e ar s  at t h e ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
F e m al e  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s of 0 or 1 ( s e e  A p p e n di x  3 ) 
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d i n v a si v e H R  H E R 2 -n e g ati v e  br e a st  c a n c er  
( d et er mi n e d b y l o c al t e sti n g):  m et a st ati c or i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d br e a st 
c a n c er  
 
P ati e nt s f or w h o m E T  ( e. g., f ul v e str a nt) i s r e c o m m e n d e d a n d tr e at m e nt wit h 
c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y i s n ot i n di c at e d at ti m e of e ntr y i nt o t h e st u d y, a s p er 
n ati o n al or l o c al tr e at m e nt g ui d eli n e s.  
 
R a di ol o gi c/ o bj e cti v e e vi d e n c e of r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n aft er t h e m o st r e c e nt 
s y st e mi c t h er a p y f or br e a st c a n c er  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or aft er fir st- or s e c o n d -li n e h or m o n al t h er a p y f or l o c all y 
a d v a n c e d or  m et a st ati c di s e a s e   
N ot e:  At l e a st o n e li n e of t h er a p y m u st h a v e c o nt ai n e d a C D K 4/ 6i a d mi ni st er e d f or 
a mi ni m u m of 8 w e e k s pri or t o di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
P o st m e n o p a u s al st at u s f or w o m e n, d efi n e d a s o n e of t h e f oll o wi n g:  
–  
A g e  6 0 y e ar s  
–  
A g e  6 0 y e ar s a n d p o st m e n o p a u s al a s d efi n e d b y d o c u m e nt e d 
f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H), l ut ei ni zi n g h or m o n e ( L H), a n d e str a di ol i n 
t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e s i n a d diti o n t o b ei n g a m e n orr h ei c f or 1 2 m o nt h s i n 
t h e a b s e n c e of c h e m ot h er a p y, t a m o xif e n, t or e mif e n e, or o v ari a n s u p pr e s si o n 
–  
A g e  6 0 y e ar s a n d o n l ut ei ni zi n g h or m o n er el e a si n g h or m o n e (L H R H ) a g o ni st 
f or o v ari a n s u p pr e s si o n, pr o vi d e d t h at:  
E str a di ol l e v el m u st b e i n p o st m e n o p a u s al r a n g e w hil e o n L H R H a g o ni st . 
T h e p ati e nt r e m ai n s  o n L H R H a g o ni st f or d ur ati o n of t h e st u d y if s h e d o e s 
n ot pr o c e e d wit h d efi niti v e o v ari a n a bl ati o n ( s ur gi c al or r a di ati o n).  
–  
Pri or o v ari a n a bl ati o n (  2 8 d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1) wit h F S H, L H, a n d 
e str a di ol i n t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e or pri or bil at er al o o p h or e ct o m y 
( 1 4  d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1) wit h r e c o v er y t o b a s eli n e  
 
Lif e e x p e ct a n c y  3 m o nt h s, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  
 
A v ail a bilit y o f a r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n t h at i s s uit a bl e f or d et er mi n ati o n of 
P D -L 1 a n d/ or a d diti o n al bi o m ar k er st at u s vi a c e ntr al t e sti n g  
B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y 
m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot d e e m e d f e a si bl e b y 
t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d.  It i s pr ef err e d t h at t h e 
ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a bi o p s y p erf or m e d wit hi n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e 
bi o p s y.  
A f or m ali n -fi x e d, p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n i n a p ar affi n bl o c k 
( pr ef err e d) or at l e a st 18  sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s 
m u st b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p a t h ol o gy r e p ort .  S e e  S e cti o n 4. 5. 6  f or 
a d diti o n al i nf or m ati o n o n t u m or s p e ci m e n s c oll e ct e d at s cr e e ni n g.  
 
4. 1. 1. 2  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e  1  a n d St a g e  2  
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o q u alif y f or St a g e  1  a n d t o q u alif y f or 
St a g e  2 : 
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol , i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
 
M e a s ur a bl e di s e a s e ( at l e a st o n e t ar g et l e si o n) a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e di s e a s e o nl y if 
pr o gr e s si v e di s e a s e  h a s b e e n u n e q ui v o c all y d o c u m e nt e d at t h at sit e si n c e r a di ati o n.  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
t e st r e s ult s, o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt: 
–  
A N C  1 . 5  1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  wit hi n 1 4 d a y s pri or t o s cr e e ni n g l a b or at or y t e st  
–  
W B C c o u nt  2 .5   1 0 9 / L ( 2 5 0 0/L)  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt   0. 5   1 0 9 / L ( 5 0 0/L)  
–  
Pl at el et c o u nt   1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 7 d a y s pri or 
t o s cr e e ni n g l a b or at or y t e st  
–  
H e m o gl o bi n   9 0 g/ L ( 9. 0 g/ d L ) 
P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n  aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or . 
–  
A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P )  2. 5   u p p er li mit of n or m al ( U L N), 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d  li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T  5   U L N  
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P  5   U L N  
–  
Bilir u bi n   1 .5   U L N  wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e :  bilir u bi n l e v el  3   U L N  
–  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e   5 0 m L/ mi n ( c al c ul at e d u si n g t h e C o c k cr oft-G a ult f or m ul a)  
P ati e nt s wit h n or m al s er u m or pl a s m a cr e ati ni n e b ut  5 0 m L/ mi n cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e, m a y b e eli gi bl e .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
–  
Al b u mi n  2 5 g/ L ( 2. 5  g/ d L ) 
–  
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T  1. 5   U L N  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n  
 
4. 1. 1. 3  
I n cl u si o n Crit eri a f or St a g e  2  
P ati e nt s w h o p arti ci p at e d i n S t a g e 1 m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o q u alif y f or 
St a g e  2 : 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s of 0, 1, or 2 ( s e e  A p p e n di x  3 ) 
 
P ati e nt s r a n d o ml y all o c at e d t o t h e c o ntr ol ar m d uri n g St a g e 1:  a bilit y  t o i niti at e 
St a g e  2 tr e at m e nt wit hi n 3 m o nt h s aft er e x p eri e n ci n g u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  or 
di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 w hil e r e c ei vi n g c o ntr ol tr e at m e nt  
 
P ati e nt s r a n d o ml y all o c at e d t o a n e x p eri m e nt al ar m d uri n g St a g e 1 :  a bilit y  t o i niti at e 
St a g e  2  tr e at m e nt wit hi n 3 m o nt h s aft er e x p eri e n ci n g u n a c c e pt a bl e t o xi cit y n ot 
r el at e d t o at e z oli zu m a b or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s) w hil e r e c ei vi n g St a g e  1  tr e at m e nt 
 
A v ail a bilit y of a t u m or s p e ci m e n fr o m a bi o p s y p erf or m e d  u p o n di s c o nti n u ati o n  of 
St a g e  1  b e c a u s e of  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  t o dr u g s ot h er t h a n a t e z oli z u m a b, di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or.   
If a bi o p s y i s n ot d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or,  t h e y m a y c o n s ult wit h t h e 
M e di c al M o nit or .  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m e nr oll m e nt i n s p e cifi c ar m s d uri n g St a g e  1  or e nr oll m e nt 
d uri n g St a g e  2  if t h e y m e et a n y of t h e crit eri a o utli n e d i n s u b s e q u e nt s e cti o n s , a s  
s p e cifi e d b y tr e at m e nt ar m b el o w .  If a p ati e nt i s eli gi bl e o nl y f or t h e c o ntr ol ar m, t h e 
p ati e nt will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  
Tr e at m e nt Ar m  a n d St a g e  
A p pli c a bl e E x cl u s io n Crit eri a  
C o ntr ol (St a g e 1 ) 
S e cti o n s 4. 1. 2. 1  a n d 4. 1. 2. 2  
At e z o   E nti n o ( St a g e 1)  
S e cti o n s 4. 1. 2. 1 , 4. 1. 2. 2 , a n d 4. 1. 2. 3  
At e z o   F ul v e str a nt  ( St a g e 1) 
S e cti o n s 4. 1. 2. 1  a n d 4. 1. 2. 2  
At e z o   I p at  F ul v e str a nt ( St a g e 1)  
S e cti o n s 4. 1. 2. 1 , 4. 1. 2. 2 , a n d 4. 1. 2. 4  
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt ( St a g e 1)  
S e cti o n s 4. 1. 2. 1 , 4. 1. 2. 2 , an d 4. 1. 2. 6  
At e z o   B e v   E T ( St a g e 2)  
S e cti o n s 4. 1. 2. 2  a n d 4. 1. 2. 5  
A b e m a = a b e m a ci cli b; At e z o   at e z oli z u m a b; B e v   b e v a ci z u m a b; E nti n o   e nti n o st at; 
E T   e n d o cri n e t h er a p y ( p h y si ci a n’ s c h oi c e of f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or t a m o xif e n); 
I p at  i p at a s erti b.  
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 1. 2. 1  
E x cl u si o n Crit eri a f or St a g e 1  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eria  will b e e x cl u d e d fr o m St a g e  1 : 
 
K n o w n H E R 2 -p o siti v e br e a st c a n c er  a s d efi n e d b y A S C O/ C A P g ui d eli n e s:  
–  
 1 0 % of c o nti g u o u s a n d h o m o g e n o u s t u m or c ell s s h o wi n g pr ot ei n e x pr e s si o n 
( 3 ) o n cir c u mf er e nti al m e m br a n e st ai ni n g t h at i s c o m pl et e a n d i nt e n s e b y 
i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) 
–  
I n sit u h y bri di z ati o n (I S H) p o siti v e b a s e d o n c o u nti n g at l e a st 2 0 c ell s wit hi n 
t h e ar e a of  1 0 % c o nti g u o u s a n d h o m o g e n o u s t u m or c ell s s h o wi n g:  
Si n gl e -pr o b e a v er a g e H E R 2  c o p y n u m b er  6. 0 si g n al s/ c ell  
D u al -pr o b e H E R 2 / C E P 1 7 r ati o  2. 0, wit h a n a v er a g e H E R 2 c o p y n u m b er 
 4. 0  si g n al s/ c ell  
D u al -pr o b e H E R 2 / C E P 1 7 r ati o  2. 0, wit h a n a v er a g e H E R 2 c o p y n u m b er 
 4. 0  si g n al s/ c ell  (i n r ar e c a s e s s u c h a s c hr o m o s o m e 1 7 m o n o s o m y) 
D u al -pr o b e H E R 2 / C E P 1 7 r ati o  2. 0, wit h a n a v er a g e H E R 2 c o p y n u m b er 
 6. 0  si g n al s/ c ell  
If r e s ult s ar e e q ui v o c al, r efl e x t e sti n g s h o ul d b e p erf or m e d u si n g t h e alt er n ati v e 
a s s a y (I H C or I S H).  
 
Pri or tr e at m e nt wit h f ul v e str a nt  
 
Pri or tr e at m e nt wit h c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y f or m et a st ati c br e a st c a n c er 
 
C o n c urr e nt h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y  
 
Pri or tr e at m e nt wit h a n y of t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d st u d y tr e at m e nt s  
P ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a C D K 4/ 6 i n hi bit or ( e. g., p al b o ci cli b, ri b o ci cli b , or 
a b e m a ci cli b) ar e all o w e d.  
 
Pri or tr e at m e nt wit h T -c ell c o -sti m ul ati n g  or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a nti C T L A -4, a nti P D -1, a n d a nti P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
S y st e mi c tr e at m e nt f or H R
  br e a st c a n c er wit hi n 2 w e e k s of C y cl e 1 , D a y 1 or 
5  h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o C y cl e 1 , D a y 1  
F or p ati e nt s tr e at e d wit h a n e n d o cri n e t h er a p y,  a n e arli er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt m a y b e p o s si bl e af ter di s c u s si o n wit h M e di c al M o nit or . 
 
A d v er s e e v e nt s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y t h at h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e   1 or 
b ett er wit h t h e e x c e pti o n of al o p e ci a of a n y gr a d e a n d  Gr a d e   2 p eri p h er al 
n e ur o p at h y  
 
Eli gi b ilit y o nl y f o r t h e c o ntr ol ar m 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 1. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a f or St a g e  1  a n d St a g e 2  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m St a g e  1  a n d fr o m 
St a g e  2 : 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y) 
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P ati e nt s r e q uiri n g n ar c oti c p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y 
e ntr y . 
S y m pt o m ati c  l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt .  Pati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  
T h er e i s n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d . 
A s y m pt o m ati c  m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h  f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot pr e s e ntl y 
a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or l o c o -re gi o n al 
t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt . 
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a ( i o ni z e d c al ci u m  1. 5 m m ol/ L , c al ci u m 
 1 2 m g/ d L or c orr e ct e d s er u m c al ci u m  U L N)  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S  m et a s t a s e s 
P ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d C N S m et a st a s e s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e  C N S . 
–  
T h e p ati e nt h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e.  
–  
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n 
(i. e., n o m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d).  
–  
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
–  
T h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d st er e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or w h ol e-br ai n r a di ot h er a p y wit hi n 1 4 d a y s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n wit hi n 2 8 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt . 
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or 
C N S di s e a s e.  A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y at a st a bl e d o s e i s p er mitt e d.   
–  
A s y m pt o m ati c p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g  
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y or s ur g er y, wit h n o 
n e e d t o r e p e at t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n . 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  or i m m u n e d efi ci e n c y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, gr a n ul o m at osis wit h p ol y a n giitis , Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s  ( s e e A p p e n di x  4  f or a m or e 
c o m pr e h e n si v e li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s  a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s ), wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti on s:  
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a  st a bl e  i n s uli n 
r e gi m e n ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y  wit h t h e e x c e pti o n of  p ati e nt s r a n d o mi z e d t o 
a n y  of t h e  i p at a s erti b-c o nt ai ni n g ar m s . 
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x  c hr o ni c u s , or  vitili g o  wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h  p s ori ati c art hriti s  ar e 
e x cl u d e d ) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all  of  t h e f oll o wi n g c o n diti o n s 
ar e  m et : 
–  
R a s h m u st c o v er   1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
–  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
–  
T h er e i s n o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s  of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n , m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al 
c orti c o st er oi d s  wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T ) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
P o siti v e  HI V  t e st at s cr e e ni n g  or at a n y ti m e pri or t o s cr e e ni n g  
P ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st at s cr e e ni n g, 
u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s.  
 
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n  ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a 
p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
P ati e nt s wit h a p a st or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a n e g ati v e 
H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al h e patiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b)  t e st f oll o w e d 
b y a q u a ntit ati v e H B V D N A  5 0 0 I U/ m L at s cr e e ni n g , ar e eli gi bl e  f or t h e st u d y. 
 
A cti v e h e p atiti s C  vir u s ( H C V) i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V a nti b o d y 
t e st f oll o w e d b y a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s  w h o h a v e a p o siti v e H C V  
a nti b o d y t e st. 
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
p n e u m o ni a , or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, c o ul d 
i m p a ct p ati e nt s af et y 
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ex a c er b ati o n) ar e eli gi bl e  f or 
t h e st u d y.  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or 
gr e at er c ar di a c di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n , or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt  wit hi n 
3  m o nt h s  pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , u n st a bl e arr h yt h mi a  or u n st a bl e 
a n gi n a  
 
Gr a d e 3 h e m orr h a g e or bl e e di n g e v e nt wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s p ri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y  
Pl a c e m e nt of a c e ntr al v e n o u s a c c e s s c at h et er ( e. g., p ort or si mil ar) i s n ot 
c o n si d er e d a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e a n d i s t h er ef or e p er mitt e d.  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y ot h er t h a n br e a st c a n c er  wit hi n 2  y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, 
wit h t h e e x c e pti o n of t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5 -y e ar 
o v er all s ur vi v al [ O S ]  9 0 %), s u c h a s a d e q u at el y  tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e 
c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a 
i n sit u, or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
A n y ot h er di s e a s e , m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ris k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b  or wit hi n  5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d 
a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell  pr o d u ct s or r e c o m bi n a nt 
h u m a n a nti b o di e s  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e st u d y dr u g s or a n y of t h eir e x ci pi e nt s  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , 
i nt erf er o n a n d i nt erl e u ki n 2) wit hi n 4  w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g (w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
 
Tr e at m e nt wit h s y st e m i c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s , c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t hali d o mi d e, a n d 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a nti t u m or n e cr o si s f a ct or a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n  
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y , wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e  s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n  or  a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e m i c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n  ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y ) ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d  mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s 
f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or a st h m a, or l o w-d o s e 
c orti c o st er oi d s f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al  i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
 
F or p ati e nt s e nt eri n g St a g e 2:  R e c o v er y fr o m all i m m u n ot h er a p y -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s t o Gr a d e  1 or b ett er or t o b a s eli n e at t h e ti m e of c o n s e nt  
N ot e:  P ati e nt s wit h o n g oi n g e n d o cri n e e v e nt s t h at ar e a d e q u at el y m a n a g e d 
wit h s u p pl e m e nt al t h er a p y ar e eli gi bl e.  
 
4. 1. 2. 3  
E x cl u si o n Crit eri a f or At e z o
  E nti n o Ar m  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m t h e At e z o
  E nti n o  
ar m d uri n g St a g e  1:  
 
I n a bilit y t o s w all o w m e di c ati o n or m al a b s or pti o n c o n diti o n t h at w o ul d alt er t h e 
a b s or pti o n of or all y a d mi ni st er e d m e di c ati o n s  
 
Pri or tr e at m e nt wit h H D A C i n hi bit or 
 
All er g y t o b e n z a mi d e or i n a cti v e c o m p o n e nt s of e nti n o st at  
 
4. 1. 2. 4  
E x cl u si o n Crit eri a f or I p ata s erti b -C o nt ai ni n g Ar m s   
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m t h e 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt ar m d uri n g St a g e  1 : 
 
Pri or tr e at m e nt wit h a n A kt i n hi bit or  
N ot e :  Pri or tr e at m e nt wit h PI 3 K or m T O R i n hi bit or i s all o w e d. 
 
I n a bilit y t o s w all o w m e di c ati o n or m al a b s or pti o n c o n diti o n t h at w o ul d alt er t h e 
a b s or pti o n of or all y a d mi ni st er e d m e di c ati o n s  
 
Gr a d e  2 u n c o ntr oll e d  or u ntr e at e d h y p er c h ol e st er ol e mi a or h y p ertri gl y c er e mi a  
 
Hi st or y of T y p e  1  or T y p e  2  di a b e t e s m ellit u s r e q uiri n g i n s uli n 
P ati e nt s w h o ar e o n a st a bl e d o s e of or al di a b et e s m e di c ati o n   2  w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ar e all o w e d . 
Di a b eti c p ati e nt s wit h f a sti n g t ot al s er u m gl u c o s e 8 .3 m m ol/ L  (1 5 0  m g/ d L ) a n d/ or 
H b A 1 c   7. 5 ar e n ot eli gi bl e f or e nr oll m e nt.  
 
C o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e or s cr e e ni n g  Q T i nt er v al c orr e ct e d 
u si n g  Fri d eri ci a’ s  f or m ul a ( Q T c F)  4 8 0  milli s e c o n d s  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
Hi st or y or p r e s e n c e of a n a b n or m al E C G t h at i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e 
i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, i n cl u di n g c o m pl et e l eft b u n dl e br a n c h bl o c k, s e c o n d - or  
t hir d-d e gr e e  h e art bl o c k, e vi d e n c e of pri or m y o c ar di al i nf ar cti o n  
 
Tr e at m e nt wit h str o n g C Y P 3 A 4 i n d u c er s a n d i n hi bit or s wit hi n 4 w e e k s or 5  dr u g -
eli mi n ati o n h alf -li v es , w hi c h e v er i s l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g 
 
4. 1. 2. 5  
E x cl u si o n Crit eri a f or B e v a ci z u m a b -C o nt ai ni n g Ar m  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m t h e At e z o
  B e v   E T 
ar m d uri n g St a g e  2:  
 
I n a bilit y t o t ol er at e at e z oli z u m a b d uri n g St a g e 1 
 
I n a d e q u at el y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( d efi n e d a s s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 
[ B P]  1 5 0  m m H g a n d/ or di a st oli c B P  1 0 0  m m H g), b a s e d o n a n a v er a g e of  3 B P 
r e a di n g s o n  2 s e s si o n s  
A nti -h y p ert e n si v e t h er a p y t o a c hi e v e t h e s e p ar a m et er s i s all o w a bl e.  
 
Pri or  h i st or y of h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y 
 
Si g nifi c a nt v a s c ul ar di s e a s e ( e. g.,  a orti c a n e ur y s m r e q uiri n g s ur gi c al r e p air or r e c e nt 
p eri p h er al art eri al t hr o m b o si s) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o D a y  1  of C y cl e 1  
 
Hi st or y of h e m o pt y si s (  2. 5 m L of bri g ht r e d bl o o d p er e pi s o d e) wit hi n 1  m o nt h 
pri or  t o D a y 1  of C y cl e 1  
 
E vi d e n c e of bl e e di n g di at h e si s or si g nifi c a nt c o a g ul o p at h y (i n t h e a b s e n c e of 
t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n) 
 
C urr e nt or r e c e nt ( wit hi n 1 0 d a y s of fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt) u s e of a s piri n 
( 3 2 5  m g/ d a y) or cl o pi d o gr el  ( 7 5  m g/ d a y)  
U s e of f ull -d o s e or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s f or t h er a p e uti c p ur p o s e i s 
p er mitt e d a s l o n g a s t h e I N R a n d/ or a P T T i s wit hi n t h er a p e uti c li mit s ( a c c or di n g t o 
i n stit uti o n st a n d ar d s) wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d t h e 
p ati e nt h a s b e e n o n a st a bl e d o s e of a nti c o a g ul a nt s f or  2  w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt.  Pr o p h yl a cti c u s e of a nti c o a g ul a nt s i s all o w e d.  
 
C or e bi o p s y or ot h er mi n or s ur gi c al pr o c e d ur e, e x cl u di n g pl a c e m e nt of a v a s c ul ar 
a c c e s s d e vi c e, wit hi n 3  d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of b e v a ci z u m a b  
 
Hi st or y of  a b d o mi n al or tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a, GI p erf or ati o n, or i ntr a -a b d o mi n al 
a b s c e s s wit hi n 6  m o nt h s pri or t o D a y  1  of C y cl e 1   
 
Hi st or y of i nt e sti n al o b str u cti o n a n d/ or cli ni c al si g n s or s y m pt o m s of GI o b str u cti o n , 
i n cl u di n g s u b o c cl u si v e or o c cl u si v e s y n dr o m e r el at e d t o t h e u n d erl yi n g di s e a s e, 
wit hi n 6  m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r e q uir e m e nt f or r o uti n e 
p ar e nt er al h y dr ati o n, p ar e nt er al n utriti o n, or t u b e f e e di n g wit hi n 6 m o nt h s pri or t o 
D a y 1 of C y cl e 1  
P ati e nt s wit h si g n s a n d/ or s y m pt o m s of s u b o c cl u si v e or o c cl u si v e s y n dr o m e or wit h 
i nt e sti n al o b str u cti o n at t h e ti m e of i niti al di a g n o si s m a y b e e nr oll e d if t h e y h a d 
r e c ei v e d d efi niti v e ( s ur gi c al) tr e at m e nt f or s y m pt o m r e s ol uti o n. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
E vi d e n c e of a b d o mi n al fr e e air t h at i s n ot e x pl ai n e d b y p a r a c e nt e si s or r e c e nt 
s ur gi c al  pr o c e d ur e  
 
S eri o u s, n o n -h e ali n g or d e hi s ci n g w o u n d, a cti v e ul c er, or u ntr e at e d b o n e  fr a ct ur e 
 
Gr a d e  2 p r ot ei n uri a, a s d e m o n str at e d b y  2  pr ot ei n o n uri n e di p sti c k a n d  1. 0 g 
of pr ot ei n i n a 2 4 -h o ur uri n e  c oll e cti o n  
All p ati e nt s wit h  2  pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s at s cr e e ni n g m u st u n d er g o a 
2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n f or pr ot ei n.   P ati e nt s wit h  2  pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.   
 
M et a st ati c di s e a s e t h at i n v ol v e s m aj or air w a y s or bl o o d v e s s el s,  or c e ntr all y l o c at e d 
m e di a sti n al t u m or m a s s e s (  3 0 m m fr o m t h e c ari n a) of l ar g e v ol u m e  
 
Hi st or y of i ntr a -a b d o mi n al i nfl a m m at or y pr o c e s s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o D a y  1  of 
C y cl e 1, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o p e pti c ul c er di s e a s e, di v erti c uliti s, or c oliti s  
 
R a di ot h er a p y wit hi n 2 8 d a y s or a b d o mi n al/ p el vi c r a di ot h er a p y wit hi n 6 0 d a y s pri or  t o 
D a y  1  of C y cl e 1 , e x c e pt p alli ati v e r a di ot h er a p y t o b o n e l e si o n s wit hi n 7 d a y s pri or t o 
D a y  1 of C y cl e  1  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, o p e n bi o p s y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y wit hi n 2 8 d a y s 
pri or t o D a y  1 of C y cl e 1 , or a b d o mi n al s ur g er y, a b d o mi n al i nt er v e nti o n s or 
si g nifi c a nt a b d o mi n al tr a u m ati c i nj ur y wit hi n 6 0  d a y s pri or t o D a y  1 of C y cl e 1 , or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e  st u d y or 
n o n -r e c o v er y fr o m si d e eff e ct s of a n y s u c h pr o c e d ur e 
 
4. 1. 2. 6  
E x cl u si o n Crit eri a f or A b e m a ci cli b -C o nt ai ni n g Ar m  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m t h e 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt ar m d uri n g St a g e  1:  
 
I nt er stiti al l u n g di s e a s e or s e v er e d y s p n e a at r e st or r e q uiri n g o x y g e n t h er a p y  
 
Hi st or y of m aj or s ur gi c al r e s e cti o n i n v ol vi n g t h e st o m a c h or s m all b o w el , or a 
pr e e xi sti n g c hr o ni c c o n diti o n r e s ulti n g i n b a s eli n e Gr a d e 2 or hi g h er di arr h e a  
 
Hi st or y of s y n c o p e of c ar di o v a s c ul ar eti ol o g y, v e ntri c ul ar arr h yt h mi a , or s u d d e n 
c ar di a c arr e st  
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s  h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p ati e nt’ s 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d St a g e 1 tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m t h e i nt er a cti v e v oi c e or 
w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  P ati e nt s w h o e nr oll i n St a g e 2  will b e a s si g n e d t o 
tr e at m e nt t hr o u g h u s e of t h e I x R S a n d will r et ai n t h e s a m e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er 
t h at w a s a s si g n e d i n St a g e 1. 
T hi s st u d y will e m pl o y a p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d wit h d y n a mi c all y 
c h a n gi n g r a n d o mi z ati o n r ati o s  t o a c c o u nt f or fl u ct u ati o n i n t h e n u m b er of tr e at m e nt ar m s 
t h at ar e o p e n f or e nr oll m e nt d uri n g  t h e st u d y.  T h e r a n d o mi z ati o n r ati o will d e p e n d o n 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
t h e n u m b er of e x p eri m e nt al ar m s t h at ar e o p e n f or e nr oll m e nt, wit h t h e sti p ul ati o n t h at 
t h e li k eli h o o d of b ein g all o c at e d t o c o ntr ol ar m i s n o m or e t h a n 3 5 % ( s u b s e q u e nt 
r a n d o mi z ati o n s c h e m e).    
R a n d o mi z ati o n will t a k e i nt o a c c o u nt g e n er al e x cl u si o n crit eri a a n d ar m -s p e cifi c 
e x cl u si o n crit er i a a s o utli n e d i n S e cti o n 4. 1. 2 .  If a p ati e nt i s eli gi bl e o nl y f or t h e c o ntr ol 
ar m, t h e p ati e nt will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  
If m or e t h a n o n e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt at a ti m e, eli gi bl e 
p at i e nt s will b e a s si g n e d t o o n e of t h e a v ail a bl e c o h ort s b y t h e S p o n s or. 
I n St a g e 1, p ati e nt s w h o d o n ot r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of e a c h dr u g f or t h eir a s si g n e d 
tr e at m e nt r e gi m e n will n ot b e i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y s e s.  A d diti o n al p ati e nt s m a y 
b e r a n d o mi z e d t o r e a c h t h e t ar g et n u m b er of tr e at e d p ati e nt s pl a n n e d f or a n al y si s.  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T   
D et ail s o n t h e t h er a p e uti c a g e nt s f or e a c h tr e at m e nt ar m ar e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e 
a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m, a s o utli n e d i n T a bl e  4  f or St a g e 1 a n d T a bl e  6  f or 
St a g e  2 . 
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y  
F or St a g e 1 of t h e st u d y, th e I M P s ar e at e z oli z u m a b, i p at a s erti b, f ul v e str a nt, e nti n o st at , 
a n d a b e m a ci cli b .  All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of St a g e 1 e x c e pt f ul v e str a nt will b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al pr a cti c e s .  F ul v e str a nt will eit h er b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s or s o ur c e d 
l o c all y wit h r ei m b ur s e m e nt b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d .  T h e st u d y sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e I x R S t o c o nfir m t h e 
s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
F or St a g e 2, i n a d diti o n t o at e z oli z u m a b, t h e I M P s ar e b e v a ci z u m a b, f ul v e str a nt, 
e x e m e st a n e, a n d t a m o xif e n .  A s t h e c h oi c e of u si n g f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or 
t a m o xif e n i s l eft t o t h e p h y si ci a n’ s di s cr eti o n, t h e s e St a g e 2 I M P s will eit h er b e pr o vi d e d 
b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s or s o ur c e d l o c all y 
wit h r ei m b ur s e m e nt b y t h e S p o n s or  w h er e r e q uir e d . 
I M P s eit h er will b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or will b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e 
S p o n s or) wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -
s u p pli e d I M P s  m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P 
d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 3. 2  
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
T h e n o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f or t hi s st u d y i s l o p er a mi d e.  L o p er a mi d e wil l 
b e s o ur c e d l o c all y .  D et ail s r e g ar di n g d o si n g of l o p er a mi d e f or t h e m a n a g e m e nt of 
a d v er s e e v e nt s i n t h e i p at a s erti b - a n d a b e m a ci cli b -c o nt ai ni n g tr e at m e nt ar m s c a n b e 
f o u n d i n A p p e n di x  1 1  a n d  A p p e n di x  1 3 .  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g 
of l o p er a mi d e, pl e a s e r ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  
4. 3. 3  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt  
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e st u d y tr e at m e nt s or 
i nt er v e nti o n s t o p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  T h e S p o n s or m a y e v al u at e 
w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g st u d y tr e at m e nt s  i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e 
f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  A N D P R O HI BI T E D F O O D  
D et ail s o n c o n c o mit a nt t h er a p y, pr o hi bit e d f o o d, a n d a d diti o n al r e stri cti o n s f or e a c h 
tr e at m e nt ar m ar e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m, a s o utli n e d 
i n A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 . 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S   
A s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d f or e a c h tr e at m e nt 
ar m i n A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 .  All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d 
d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d 
t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  P ati e nt s s h o ul d b e a s s es s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h 
d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s 
ar e a c c e pt a bl e.  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st al s o b e o bt ai n e d b ef or e p erf or mi n g s cr e e ni n g 
e v al u ati o n s f or St a g e 2.  
S cr e e ni n g e v al u ati o n s ar e t o b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt i n St a g e 1 or St a g e 2 ( D a y 1).  All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d 
a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at  p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  
P ati e nt s w h o f ail t h eir fir st s cr e e ni n g f or st u d y  eli gi bilit y ( St a g e 1 or St a g e 2) m a y q u alif y 
f or t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of  t hr e e s cr e e ni n g s p er p ati e nt) at t h e 
i n v e sti g at or’s di s cr eti o n.  P ati e nt s m u st r e -si g n t h e c o n s e nt f or m pri or t o r e -s cr e e ni n g.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 ( wit hi n 1 4 d a y s pri or t o D a y 1 f or l a b or at or y 
t est s) m a y b e u s e d; s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g or r e -s cr e e ni n g.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , M ol e c ul ar Pr ofil e,  C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c  D at a  
M e di c al hi st or y , i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(in cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g 
hi st or y , a n d u s e of al c o h ol , will b e r e c or d e d at b a s eli n e .  T h e p ati e nt' s m ol e c ul ar pr ofil e 
f or H R  br e a st  c a n c er , if a v ail a bl e, will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g a n d w h e n e v er u p d at e d 
i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e d uri n g t h e st u d y.  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s 
( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c 
r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n a s p e cifi e d p eri o d of ti me  
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( s e e A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 ) will b e 
r e c or d e d.  At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y 
s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, GI , g e nit o uri n ar y, a n d 
n e ur ol o gi c al s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F ). 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st -b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w  or  w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, p ul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e. 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a n d, if 
cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e 
A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 ). 
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e 
fir st 2 4  w e e k s  f oll o wi n g i niti ati o n of c o m bi n ati o n tr e at m e nt , t h e n e v er y 8 w e e k s 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
( 1  w e e k) fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2  w e e k s (  2  w e e k s ) t h er e aft er, 
r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o 
R E CI S T  v 1. 1, e x c e pt  i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e 
tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or 
a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1  w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e 
a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n 
di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit,  e v e n if t h e y st art n e w , 
n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d  a nti -c a n c er t h er a p y.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, t u m or 
a s s e s s m e nt s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d . 
B a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s f or St a g e 2 m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  F or p ati e nt s eli gi bl e f or St a g e 2, 
tu m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  ( c o ntr ol ar m) or l o s s of cli ni c al b en efit ( e x p eri m e nt al ar m) 
d uri n g St a g e  1  m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2 , pr o vi d e d t h at t h e t u m or 
a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2  tr e at m e nt. 
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g  
(i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or 
t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o 
n ot h a v e t o b e r e p e at e d  at s cr e e ni n g.    
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s  (wit h I V c o ntr a st; wit h or wit h o ut or al 
c o ntr a st ) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI ) s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e c h e st, 
a b d o m e n , p el vi s , a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 
s cr e e ni n g .  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a 
C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d 
r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d M RI  s c a n s  
( wit h I V c o ntr a st, if f e a si bl e) of t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d s h o ul d b e p erf or m e d.   
A  C T  s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n wit h c o ntr a st  of t h e h e a d m u st b e d o n e at St a g e 1 
s cr e e ni n g t o e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p ati e nt s  ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if 
c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d) .  C T s c a n s of  t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y 
i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e 
di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.    
B o n e s c a n s , p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s , a n d / or s k el et al s ur v e y s h o ul d 
b e p erf or m e d at s cr e e ni n g  t o a s s e s s b o n e l e si o n s.  B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e 
s h o ul d c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d 
a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s , P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s s h o ul d b e p erf or m e d if 
cli ni c all y i n di c at e d.  
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a P E T/ C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n 
m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a f ull -c o ntr a st di a g n o sti c  C T s c a n.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at 
e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o a s s e s s 
di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e 
s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).   T o f a cilit at e e v al u ati o n of p o st -pr o gr e s si o n t u m or 
c h a n g e s w hil e tr e at m e nt i s o n g oi n g , t u m or a s s e s s m e nt s m u st b e c o nti n u e d aft er 
di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 f or p ati e nt s w h o r e c ei v e tr e at m e nt b e y o n d 
pr o gr e s si o n.  T hi s i n cl u d e s c o nti n u e d m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s, e v al u ati o n of 
n o n -t ar g et l e si o n s (i n cl u di n g m o nit ori n g f or f urt h er w or s e ni n g of a n y n o n-t ar g et l e si o n s 
t h at h a v e s h o w n u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n), a n d e v al u ati o n of a n y n e wl y i d e ntifi e d 
l e si o n s (i n cl u di n g m e a s ur e m e nt s, if l e si o n s ar e m e a s ur a bl e) at all s u b s e qu e nt 
a s s e s s m e nt s ). 
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1 ( s e e  A p p e n di x  1 ).  
A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al 
c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.   R e s ult s m u st b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or b ef or e d o si n g at 
t h e n e xt c y cl e. 
4. 5. 6  
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y  
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  C P K ( a s n e e d e d), s o di u m, p ot a s si u m, 
m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e  or c ar b o n di o xi d e , gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P , A L T, 
A S T  
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T  
 
F S H , L H , a n d e str a di ol  ( at s cr e e ni n g f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s o l d a n d i n 
p o st m e n o p a u s a l st at e or h a d pri or o v ari a n a bl ati o n ); e str a di ol i s al s o n e e d e d f or 
p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e a n d o n L H R H a g o ni st 
f or o v ari a n s u p pr e s si o n 
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  T S H , T 3  ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot 
p erf or m e d) , a n d T 4  
 
HI V s er ol o g y , u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s 
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, t ot al H B c A b , a n d (if H B s A g t e st i s n e g ati v e a n d t ot al H B c A b 
t e st i s p o siti v e) H B V D N A 
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st  m u st  al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V 
i nf e cti o n. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
H C V s er ol o g y:  H C V  a nti b o d y  a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st 
al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n  a cti v e H C V i nf e cti o n . 
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
 
L D H  
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d  
F or St a g e 2 p ati e n t s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b:  If uri n ar y pr ot ei n i s  2  o n di p sti c k  at 
s cr e e ni n g , a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n i s r e q uir e d t o c h e c k t h e t ot al uri n ar y pr ot ei n.   
 
R ef er t o A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3  f or ar m-s p e cifi c l o c al l a b or at or y r e q uir e m e nt s.  
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y or t o t h e 
st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y f or a n al y si s:  
 
Bl o o d c y st ati n C a n d c al c ul at e d gl o m er ul ar filtr ati o n r at e ( G F R) of c y st ati n C a s 
n e e d e d  
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e f or a n al y si s:  
 
S er u m s a m pl e f or a n al y si s of a ut o a nti b o di e s:  a nti -n u cl e ar a nti b o d y , 
a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y  
T h e s e a n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g v ali d at e d a s s a y s.  
 
Pl a s m a or s er u m s a m pl e s f or P K a n al y si s ( s e e A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 ) 
 
Pl a s m a or s er u m s a m pl e s f or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s ( s e e  A p p e n d i x 8  t hr o u g h 
A p p e n di x  1 3 ) 
 
Pl a s m a, s er u m, a n d p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell ( P B M C) s a m pl e s f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s ( s e e A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 ) 
 
Ar c hi v al or fr e s h t u m or t i s s u e s a m pl e c oll e ct e d at b a s eli n e f or d et er mi n ati o n of 
P D -L 1 e x pr e s si o n a n d f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s  
B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s fr o m t h e pri m ar y l e si o n or a m et a st ati c l e si o n 
will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a b i o p s y p erf or m e d at 
st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al 
t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d.  It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m 
a bi o p s y p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p ati e nt h a s 
n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  
A r e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 
1 8  sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d 
al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.  
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt.   
S a m pl e s m u st c o nt ai n a mi ni m u m of 5 0  vi a bl e t u m or c ell s t h at pr e s er v e c ell ul ar 
c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e or r etri e v al m et h o d .  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s, 
e m b e d d e d i n a si n gl e p ar affi n bl o c k), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s 
bi o p s y ar e a c c e pt a bl e.  Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n ( d efi n e d a s s a m pl e s t h at d o n ot 
pr e s er v e ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d c ell s u s p e n si o n a n d/ or s m e ar s), br u s hi n g, c ell 
p ell et s fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  T u m or ti s s u e 
fr o m b o n e m et a st a s e s i s n ot a c c e pt a bl e. 
R e m ai ni n g ar c hi v al t u m or ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e  sit e u p o n r e q u e st or 
1 8 m o nt h s aft er fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   
 
T u m or ti s s u e s a m pl e c oll e ct e d d uri n g St a g e 1, at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, 
di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e 
i n v e sti g at or, f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s  
Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0  d a y s aft er d et er mi n ati o n of u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y, di s e a s e pr o gr e s si o n, or l o s s of cli ni c al b e n efit, or pri or t o t h e n e xt 
a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, 
c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s pr ef err e d), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, 
or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  
 
M a n d at or y s eri al  bi o p s y ar m :  t u m or ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d 4 w e e k s (  7  d a y s) 
aft er i niti ati o n of St a g e 1 tr e at m e nt, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 
f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s  
P ati e nt s h o ul d h a v e at l e a st t w o a c c e s si bl e t u m or s t h at ar e a m e n a bl e t o e x ci si o n al, 
p u n c h, or c or e -n e e dl e bi o p s y ( a mi ni m u m of t hr e e c or e s, 1 8 -g a u g e n e e dl e or l ar g er 
[ 1 6-g a u g e n e e dl e pr ef err e d]) wit h o ut u n a c c e pt a bl e ri s k of a m aj or pr o c e d ur al 
c o m pli c ati o n.  If it i s pl a n n e d t h at m or e t h a n o n e bi o p s y will b e o bt ai n e d fr o m a 
si n gl e l e si o n, t h e l e si o n s h o ul d b e l ar g e e n o u g h t o p er mit s u c c e s si v e bi o p si e s 
 1  c m a p art.  
 
R ef er t o A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3  f or ar m-s p e cifi c c e ntr al l a b or at or y 
r e q uir e m e nt s. 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, a n al y si s of g e n e s 
or g e n e si g n at ur e s a s s o ci at e d wit h t u m or mi cr o e n vir o n m e nt a n d i m m u n o bi ol o g y, P D -L 1, 
c yt o ki n e s a s s o ci at e d wit h T -c ell a cti v ati o n, T -c ell r e c e pt or r e p ert oir e , or d e n sit y, 
l o c ali z ati o n, a cti v ati o n st at u s of i m m u n e c ell s a n d t h eir s u b s et s, a n d 
PI K 3 C A/ A K T 1/ P T E N alt er ati o n s.   R e s e ar c h m a y i n v ol v e e xtr a cti o n of D N A, c ell -fr e e 
D N A, or R N A; a n al y si s of m ut ati o n s, si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s, a n d ot h er 
g e n o mi c v ari a nt s; a n d g e n o mi c pr ofili n g t hr o u g h u s e of N G S of a c o m pr e h e n si v e p a n el 
of g e n e s.  D N A e xtr a ct e d fr o m bl o o d m a y b e c o m p ar e d wit h D N A e xtr a ct e d fr o m ti s s u e 
t o i d e ntif y s o m ati c v ari a nt s b y di sti n g ui s hi n g g er mli n e v ari a nt s fr o m s o m ati c v ari a nt s.  
N G S m et h o d s m a y i n cl u d e w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S) or W E S of ti s s u e a n d 
bl o o d s a m pl e s, b ut W G S or W E S of bl o o d s a m pl e s will b e p erf or m e d o nl y at 
p arti ci p ati n g sit e s.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er r e m ai ni n g s a m pl e s t o b e st or e d 
f or o pti o n al e x pl or at or y r e s e arc h ( s e e S e cti o n  4. 5. 9 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e 
d e str o y e d w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
 
Pl a s m a a n d/ or s er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K a n al y si s or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s 
m a y b e n e e d e d f or a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d P K a n d 
i m m u n o g e ni cit y a s s a y d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e 
d e str o y e d  n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d.  
 
Pl a s m a, s er u m, P B M C, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s  c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h 
will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d , wit h t h e e x c e pti o n of s a m pl e s t h at u n d er g o W E S, w hi c h will b e st or e d 
u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e st or a g e 
p eri o d f or t h e W E S s a m pl e s will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d 
I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a ppli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.   H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.   
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e  a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A n  E C G i s r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  P ati e nt s i n ar m s t h at 
r e q uir e a d diti o n al E C G m o nit ori n g ( e. g., I p at-c o nt ai ni n g  ar m s ) will u n d er g o E C G 
m o nit ori n g at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e 
o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s 
c o n si st e nt a s p o s si bl e.  It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 10  mi n ut e s  pri or t o t h e E C G r e c or di n g . 
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e s ti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F . 
4. 5. 8  
O pti o n a l T u m or Ti s s u e S a m pl e s 
C o n s e nti n g p ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d 
cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s)  aft er tr e at m e nt i niti ati o n  ( s e e 
A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3  for d et ail s)  a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n -tr e at m e nt 
bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.   S a m pl e s c oll e ct e d b y m e a n s 
of r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s pr ef err e d), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, 
p u n c h, or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, 
a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e l a b or at or y m a n u al.   
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s o pti o n al 
bi o p si e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of c oll e cti n g o pti o n al bi o p si e s.  P ati e nt s will 
b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at 
a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e 
will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al bi o p si e s.  P ati e nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p at e w ill n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e O pti o n al Bi o p s y 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or d et ail s o n s a m pl e st or a g e, u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt 
wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a d eri v e d fr o m W E S.  
4. 5. 9  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 9. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d 
ti s su e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, 
st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar ker ass a ys , w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi du ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.  
S a m ples  f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p a t e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s a m ples will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g 
o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n  of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e c h ar a ct eri sti c s of t h e s e 
a s s a y s  
 
4. 5. 9. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m pl e s t o t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  
If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol 
(S e cti o n  4. 5. 9 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e. 
4. 5. 9. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o c a n c er i m m u n ot h er a p y  or 
di s e a s e s:  
 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d o n D a y 1 of C y cl e 1, d uri n g St a g e s 1 a n d 2  
 
R e m ai ni n g bl o o d, s er u m, pl a s m a, P B M C, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s (wit h t h e 
e x c e pti o n of r e m ai ni n g ar c hi v al F F P E bl o c k s, w hi c h will b e r et ur n e d t o sit e s ) a n d 
a n y d eri v ati v e s t h er e of  ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, a n d  p e pti d e s) , i n cl u di n g 
r e m ai ni n g ti s s u e s a m pl e s fr o m m e di c all y i n di c at e d pr o c e d ur e s ( e. g., br o n c h o s c o p y, 
e s o p h a g o g a str o d u o d e n o s c o p y, c ol o n o s c o p y) p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
 
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s  of g er mli n e or  
s o m ati c m ut ati o n s vi a W G S, N G S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.   
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h ers ’ u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s.  D at a  will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d 
i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st 
i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s. 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s,  st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   
R B R s p e ci m e n s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s). 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
4. 5. 9. 4  
C o nfi d e nti alit y  
S p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl o r at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s p e ci m e n s , d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h  t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n. 
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 9. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y 
ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s.  
P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e n t, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 9. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s fr o m t h e R B R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y 
r e m ai ni n g s a m pl e s will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e pati e nt.  H o w e v er, 
if R B R s p e ci m e n s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e 
t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w 
c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct 
Wit h dr a w al F or m a n d, if t h e tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e 
R B R R e s e ar c h S a m pl e Wit h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  T h e p ati e nt will b e 
pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er t h e tri al i s cl o s e d.  A 
p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y  C O 3 9 6 1 1  d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of 
s p e ci m e n s fr o m t h e R B R.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot 
c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y C O 3 9 6 1 1 . 
If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er 
cl o s ur e of t h e s it e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y 
n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s:  
 gl o b al.r cr -wit h dr a w al @r o c he.c o m  
 
4. 5. 9. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al  Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s 
of v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u d it s, 
I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e 
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt’ s p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt’ s s af et y if s h e c o nti n u e s 
st u d y  tr e at m e nt 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
U s e of a n ot h er n o n pr ot o c ol  a nti -c a n c er t h er a p y  
 
E x p eri m e nt al ar m s:  l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n 
i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s 
(if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n 
s e c o n d ar y t o di s e a s e) ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s) 
 
C o ntr ol ar m:  r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T h e  pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit  3 0  d a y s  aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s 
pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e or l o s s of 
cli ni c al b e n efit will c o nti n u e t o u n d er g o t u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s a s o utli n e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 ). 
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d i niti ati o n of n e w 
a nti -c a n c er t h er a p y will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or 
cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3  m o nt h s u ntil d e at h  ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s 
c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m 
f oll o w-u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c 
i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.   
F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d p a s s e d t h e 
s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e 
st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y).  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  fr o m St u d y 
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
Wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
P ati e nt n o n -c o m pl i a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d  b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e c i d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or  H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y   
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
A s af et y p l a n, i n cl u di n g a s u m m ar y of ri s k s a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s, i s pr o vi d e d  f or e a c h tr e at m e nt ar m i n A p p e n di x  7  
t hr o u g h A p p e n di x  1 2  a s o utli n e d i n T a bl e  4  f or St a g e 1 a n d T a bl e  6  f or St a g e 2. 
P ati e nt s wit h  a n y a cti v e i nf e cti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, c o ul d i m p a ct 
p ati e nt s af et y  ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.   I n t h e s etti n g of a p a n d e mi c or 
e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o a n d d uri n g 
st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s or 
g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al 
O n c ol o g y  or E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ). 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q u ir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d  si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt  a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 0  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d w it h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e.g.,  s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m 
or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g h t h a v e c a u s e d d e at h. 
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nital a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v e rit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e li st e d f or 
e a c h  tr e at m e nt ar m i n A p p e n di x  7  t hr o u g h A p p e n di x  1 3 . 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt  h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s 
aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v ent s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt  m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y ou h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4 . 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  7  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s el f-c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v4 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a "si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2 . 2. 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s  s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t he e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n di c ati n g "y e s " or "n o " 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  8 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e  r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt  (a s  
a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt  or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k  f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, 
e vi d e n c e, s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e  c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c at i o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S.  W hil e I R R s 
o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o u r s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, ti m e t o o n s et of C R S m a y 
v ar y.  Diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d b e a p pli e d, p arti c ul arl y f or l at e -o n s et C R S ( o c c urri n g 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n), t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi e s s u c h a s 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, s e p si s or i nf e cti o n s, h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s (H L H), t u m or l y si s s y n dr o m e, e arl y di s e a s e pr o gr e s si o n, or ot h er 
m a nif e st ati o n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s a di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n" or “ c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e”).  A v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  C a s e s of 
l at e-o n s et C R S s h o ul d b e r e p ort e d a s " c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e" o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n e C R F  or C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e e C R F, a s a p pr o pri at e . 
If a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o a si n gl e a d mi ni str ati o n of 
st u d y tr e at m e nt , e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, wit h a s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n e C R F  or C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e e C R F . 
I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n I R R s a n d C R S, 
c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  
A p p e n di x  6 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ), a 
di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o sis, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt  o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
If a s e v er e GI h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e nia i s a c c o m p a ni e d b y a n  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m al it y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P  a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s  a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)  
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y 
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d  b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e  s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
( a s d efi n e d b y H y' s L a w ).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or an  a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p or ti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of H R
  br e a st c a n c er s h o ul d b e r e c or d e d  o n 
t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er d e at h s  t h at o c c ur d uri n g 
t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt , m u st 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut ed t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m “ s u d d e n d e at h ” s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., “ s u d d e n c ar di a c d e at h”). 
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of H R
  Br e a st C a n c er  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1 .  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y 
u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h a t r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:  
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d n or m al 
pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d  a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st ea d:  
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w  t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or  l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  (d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  for f urt h er 
d et ail s)  
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or f urt h er d et ail s) 
 
O v er d o s e s, m e di c ati o n err or s, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o s ti c t e st r e s ult s 
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e ns ure t he s afet y of st u d y p arti ci p a nts, a ccess t o t he Me di c al M o nit ors is a v ail a ble 
2 4 h o urs per d a y, 7 d a ys per wee k.  Det ails will be pr o vi de d se p ar atel y.  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  pri or t o  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , s eri o u s a d v er s e e v e nt s  a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt (or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ).  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
In t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al 
Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  O n c e t h e E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all 
i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur  1 3 5 d a y s  aft er t h e l a st d o s e 
of st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n 
Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e} 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt a l d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g.  
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf -a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt, dr u g mi s u s e c o ul d 
i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t he p ati e nt.  
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e  S e cti o n  5. 4. 2 ).  F or 
at e z oli z u m a b, i p at a s erti b, b e v a ci z u m a b, e nti n o st at , a n d a b e m a ci cli b a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h 
sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e :  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al 
o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g 
a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e  " Dr u g mi s u s e" b o x. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d  " M e di c ati o n err or" b o x e s.   
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.   
C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k 
t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b, i p at a s erti b, b e v a ci z u m a b, 
e nti n o st at, a n d a b e m a ci cli b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).  S p e ci al sit u ati o n s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d “ a c ci d e nt al o v er d o s e” a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " Me di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d “i nt e nti o n al o v er d o s e” a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr ug mi s u s e" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g  
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m. C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d  "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x.  
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e 
t w o e ntri e s o n t h e  A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d 
o n e  e ntr y  t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s. 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  or tri al -r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e S p o n s or or a 
d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n 
a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 1 3 5 d a y s  aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w , n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d s y st e mi c 
a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e 
r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F .   
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s  b eli e v e d  
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al 
Sit u ati o n s  F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H  A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s : 
 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
E nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e  
 
I p at a s erti b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
 
B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e  
 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  f or f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, a n d t a m oxif e n  
 
A b e m a ci cli b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e fi n al st u d y a n al y si s will b e b a s e d o n p ati e nt d at a c oll e ct e d t hr o u g h s t u d y 
di s c o nti n u ati o n.  If n ot ot h er wi s e s p e cifi e d , effi c a c y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e 
effi c a c y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of 
e a c h dr u g f or t h eir a s si g n e d tr e at m e nt r e gi m e n , a n d  ot h er a n al y s e s  will b e b a s e d o n t h e 
s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y a m o u nt of st u d y 
tr e at m e nt.  
T h e a n al y s is r e s ult s will b e s u m m ari z e d b y t h e tr e at m e nt t h at p ati e nt s a ct u all y r e c ei v e d , 
a n d a s w ell a s b y st a g e ( St a g e 1 or St a g e 2 ).  D at a will b e d e s cri b e d a n d s u m m ari z e d 
a s w arr a nt e d b y s a m pl e si z e.  C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d t hr o u g h u s e of 
m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s.  C at e g ori c al v ari a bl e s will b e 
s u m m ari z e d t hr o u g h u s e of c o u nt s a n d p er c e nt a g e s.  Li sti n g s will b e u s e d i n pl a c e of 
t a bl e s i n t h e e v e nt of s m all s a m pl e si z e s.  
N e w b a s eli n e v al u e s  will b e e st a bli s h e d f or t h e St a g e 2 effi c a c y a n d s af et y a n al y s e s.  
F or e v al u ati o n of t u m or r e s p o n s e, n e w b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s will b e e st a bli s h e d 
a s d e s cr i b e d i n S e cti o n 4. 5. 5 .  F or ot h er e n d p oi nt s ( e. g., c h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
si g n s or l a b or at or y t e st r e s ult s), t h e l a st n o n -mi s s i n g v al u e pri or t o t h e p ati e nt' s fir st d o s e 
d uri n g St a g e 2 will s er v e a s t h e n e w b a s eli n e .   
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T hi s st u d y i s n ot d e si g n e d t o m a k e e x pli cit p o w er a n d T y p e I err or c o n si d er ati o n s f or a 
h y p ot h e si s t e st.   I n st e a d, t hi s st u d y i s d e si g n e d t o o bt ai n pr eli mi n ar y effi c a c y, s af et y, 
a n d P K d at a o n i m m u n ot h er a p y -b a s e d tr e at m e nt c o m bi n ati o n s  w h e n a d mi ni st er e d t o  
p ati e nt s wit h  i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c H R
  br e a st c a n c er  w h o h a d 
di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g fir st-li n e m et a st ati c tr e at m e nt wit h a C D K 4/ 6 
i n hi bit or ( e. g., p al b o ci cli b, ri b o ci cli b, a b e m a ci cli b) i n c o m bi n ati o n wit h a n E T  n ot i n cl u di n g 
f ul v e str a nt. 
A p pr o xi m at el y  1 2 6 2 7 6  p ati e nt s will  b e r a n d o mi z e d i n t h e c o ntr ol a n d e x p eri m e nt al 
ar m s  d uri n g t h e st u d y.   
 
 
 
 T h u s, e nr oll m e nt m a y b e i n cr e a s e d b e y o n d t h e i niti all y 
pl a n n e d s a m pl e si z e of 1 2 6 2 7 6  p ati e nt s.   
 
 
 
   
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
E nr oll m e nt will b e s u m m ari z e d b y r e gi o n , c o u ntr y, a n d i n v e sti g at or  b y  tr e at m e nt ar m 
wit hi n t h e t w o st a g e s .  P ati e nt di s p o siti o n will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m  wit hi n 
e a c h st a g e .  M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s , i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s  wit h r e g ar d t o t h e 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m  wit hi n e a c h  st a g e . 
F or s af et y -e v al u a bl e p ati e n t s, st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d at a will b e t a b ul at e d or li st e d 
b y tr e at m e nt ar m  wit hi n e a c h  st a g e , a n d a n y d o s e m o difi c ati o n s will b e fl a g g e d.  M e a n s 
a n d st a n d ar d d e vi ati o n s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e t ot al d o s e a n d  d o s e i nt e n sit y  f or 
e a c h st u d y dr u g .  T h e r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt will al s o b e 
t a b ul at e d. 
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, w ei g ht, 
m ali g n a n c y d ur ati o n, m et a st ati c di s e a s e sit e, a n d b a s eli n e E C O G P erf or m a n c e  St at u s ) 
will b e s u m m ari z e d o v er all a n d b y tr e at m e nt  ar m  wit hi n e a c h  st a g e . 
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
T h e effi c a c y -e v al u a bl e p o p ul ati o n s will b e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
All p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of e a c h dr u g f or t h eir a s si g n e d tr e at m e nt 
r e gi m e n  
 
Effi c a c y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d b y a ct u al tr e at m e nt ar m.  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s O R R ( d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a n 
o bj e cti v e r e s p o n s e [ c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e] ) d uri n g  St a g e  1 , a s d efi n e d i n 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S e cti o n  2 ( s e e T a bl e  2 ).  P ati e nt s wit h mi s si n g or n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e 
cl a s sifi e d a s  n o n -r e s p o n d er s.  
O R R  will b e c al c ul at e d f or e a c h ar m, al o n g
 T h e diff er e n c e i n O R R b et w e e n t h e e x p eri m e nt al ar m s a n d t h e 
c o ntr ol ar m will al s o b e c al c ul at e d, al o n g
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s  ar e  P F S, c li ni c al b e n efit r at e (C B R ), O S, O S  at 
s p e cifi c ti m e p oi nt s (e. g.,  1 8  m o nt h s ), a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R)  d uri n g St a g e  1 , a s  
d efi n e d i n S e cti o n 2 ( s e e T a bl e  2 ).  D O R  a n d C B R  ar e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1.    
D O R will b e d eri v e d f or effi c a c y -e v al u a bl e p ati e nt s wit h a c o m pl et e or p a rti al r e s p o n s e. 
F or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n  or d e at h i n a st u d y 
st a g e , P F S a n d D O R  will b e c e n s or e d at t h e d a y of t h e l a st  t u m or a s s e s s m e nt. 
P ati e nt s w h o ar e still ali v e at t h e ti m e of O S a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e 
t h e y w er e k n o w n t o b e ali v e.  
T h e K a pl a n -M ei er m et h o d will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n f or P F S, O S, a n d D O R,  
wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s  c o n str u ct e d t hr o u g h u s e of t h e Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 
m et h o d.   O S  r at e at s p e cifi c ti m e p oi nt s will al s o b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er 
m et h o d , wit h  9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s  c al c ul at e d o n t h e b a si s of Gr e e n w o o d’ s e sti m at e 
f or t h e v ari a n c e.  
C B R, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bl e di s e a s e f or  2 4 w e e k s, a  p arti al r e s p o n s e, or 
a c o m pl et e r e s p o n s e, will b e c al c ul at e d f or  e a c h tr e at m e nt ar m , wit h 
 
  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s  O R R,  P F S,  D O R,  C B R, a n d D C R  d uri n g St a g e  2 , a s 
d et er mi n e d b y  t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 (s e e  T a bl e  3 ). 
O R R , P F S, D O R, C B R, a n d D C R  will b e a n al y z e d t hr o u g h u s e of  t h e s a m e m et h o d s  
d e s cri b e d i n S e cti o n s  6. 4. 1  a n d  6. 4. 2 .  D O R  will b e a s s e s s e d f or effi c a c y -e v al u a bl e  
p ati e nt s wit h a c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e.   
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
V er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o 
N CI  C T C A E  v 4. 0 . 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y 
t e st r e s ult s, c h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s, a n d e x p o s ur e t o st u d y dr u g s .  E x p o s ur e t o 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt a n d l e n gt h of s af et y f oll o w -u p will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
ar m  wit hi n e a c h st a g e . 
Tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s o c c urri n g aft er i niti ati o n of tr e at m e nt will b e 
s u m m ari z e d.  F or e a c h p ati e nt, t h e m a xi m u m r e p ort e d s e v erit y of e a c h a d v er s e e v e nt  
will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s b y s e v erit y gr a d e.  All tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e 
e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o wit h dr a w al of st u d y 
tr e at m e nt, Gr a d e  3 a d v er s e e v e nt s, d e at h s , a n d c a u s e s  of d e at h w ill b e li st e d a n d 
s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d N CI  C T C A E s e v erit y 
gr a d e.  
R el e v a nt l a b or at or y, vit al si g n s  (p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e , p ul s e 
o xi m etr y, a n d  t e m p er at ur e), a n d E C G d at a will b e di s pl a y e d b y ti m e, wit h gr a d e s  
i d e ntifi e d w h er e a p pr o pri at e.  A d diti o n all y, a s hift t a bl e of s el e ct e d l a b or at or y t e st s will b e 
u s e d t o s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st -b a s eli n e s e v erit y gr a d e.  C h a n g e s 
i n vit al si g n s a n d E C G s will b e s u m m ari z e d.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
S p ar s e s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or P K  a n al y s e s of at e z oli z u m a b ( p ati e nt s  w h o r e c ei v e 
at l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b ) a n d dr u g s gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b  
(p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e dr u g) .  S er u m or pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of 
t h e v ari o u s st u d y dr u g s will b e r e p ort e d a s i n di vi d u al v al u e s a n d s u m m ari z e d ( m e a n, 
st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d 
g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n ) b y tr e at m e nt ar m, a n d b y c y cl e a n d d a y w h e n 
a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  I n di vi d u al a n d m e di a n ser u m or pl a s m a c o n c e ntr ati o n s 
of t h e v ari o u s st u d y dr u g s will b e pl ott e d b y tr e at m e nt ar m , a n d c y cl e a n d d a y.  
P h ar m a c o ki n eti c  d at a  f or c o m bi n ati o n dr u g s m a y b e c o m p ar e d w it h a v ail a bl e hi st ori c al 
d at a fr o m i nt er n al a n d p u bli s h e d pr e vi o u s st u di e s.  At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n d at a 
m a y b e p o ol e d wit h d at a fr o m ot h er st u di e s u si n g a n e st a bli s h e d p o p ul ati o n P K  m o d el t o 
d eri v e P K p ar a m et er s s u c h a s cl e ar a n c e, v ol u m e of di stri b uti o n , a n d ar e a u n d er t h e 
c ur v e . 
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
I m m u n o g e ni cit y will b e a s s e s s e d f or at e z oli z u m a b  ( b ot h st a g e s) a n d b e v a ci z u m a b  
(S t a g e 2).  T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y s e s will i n cl u d e all p ati e nt s wit h at l e a st o n e 
a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A ) a s s e s s m e nt.  P ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt 
r e c ei v e d or, if n o tr e at m e nt i s r e c ei v e d pri or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o 
tr e at m e nt a s si g n e d. 
F or at e z oli z u m a b, t h e  n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d 
A D A -n e g ati v e p ati e nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er b a s eli n e 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
( p o st-b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g 
p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A  p o siti v e if t h e y ar e A D A  
n e g ati v e or ar e  mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A  r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y 
dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt -i n d u c e d A D A  r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A  p o siti v e at 
b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st -b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s 
gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A  r e s p o n s e).  
P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A  n e g ati v e if t h e y ar e A D A  n e g ati v e or h a v e mi s si n g 
d at a at b a s eli n e a n d all p o st -b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A  p o siti v e 
at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y  p o st -b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 
0. 6 0  tit er u nit s gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
F or b e v a ci z u m a b, A D A p o siti vit y will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o st a n d ar d m et h o d s 
e st a bli s h e d f or pr e vi o u s st u di e s of  t h e s e dr u g s. 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A  st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y  b e a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s . 
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e 
a s s o ci ati o n of t h e s e bi o m ar k er s wit h r e s p o n s e t o st u d y dr u g s, t a ki n g i nt o a c c o u nt 
effi c a c y a n d  s af et y e n d p oi nt s  ( s e e S e cti o n 4. 5. 6  f or m or e d et ail s). 
6. 9  
I N T E RI M A N A L Y S E S  
It i s a nti ci p at e d t h at i nt eri m a n al y s e s  will b e c o n d u ct e d o v er t h e c o ur s e of t h e st u d y.  F or 
St a g e 1, t h e e arli e st i nt eri m a n al y si s i s s c h e d ul e d t o t a k e pl a c e w h e n  at l e a st o n e 
e x p eri m e nt al ar m h a s c o m pl et e d e nr oll m e nt i n t h e pr eli mi n ar y p h a s e, a p pr o xi m at el y  
1 5  p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i n t h e c o ntr ol ar m , a n d p ati e nt s h a v e b e e n f oll o w e d f or a 
mi ni m u m of 6 w e e k s .  A p o st eri or pr o b a bilit y will b e u s e d t o g ui d e f urt h er e nr oll m e nt 
b a s e d o n t h e i nt eri m a n al y si s of cli ni c al a cti vit y i n t h e e x p eri m e nt al ar m c o m p ar e d wit h 
t h e c o ntr ol  ar m.  If t h e i nt eri m a n al y si s s u g g e st s t h at t h e a cti vit y i n a n e x p eri m e nt al ar m 
i s hi g h er t h a n t h at i n t h e c o ntr ol  ar m,  t h er e m a y b e e nr oll m e nt of a n  a d diti o n al 
2 5  p ati e nt s i n t h e e x p eri m e nt al ar m.   
A n i nt eri m a n al y si s will al s o b e c o n d u ct e d 
 
 
T h e i nt eri m a n al y s e s  will b e p erf or m e d a n d i nt er pr et e d b y S p o n s or st u d y t e a m 
p er s o n n el.   

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
7.  
D A T A  C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt  of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
d ir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a. 
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a  m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e we d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m a t e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e’ s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m a i nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M Ps , i n cl u di n g e C R F s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n 
i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er 
c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q ui r e d b y r el e v a nt 
n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e 
d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otif i c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e  a p pli c a bl e  l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n w ill c o m pl y wit h U. S. F D A  r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  
or Cli ni c al Tri als Re g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4)  a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al 
l a w s. 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s  ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d 
t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, t h e y will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n i nt o t h e l o c al 
l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y th e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F orm will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e f r e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e  willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
s i g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R  E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e stu d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al se c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
access.  I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt a i n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y  l a w. 
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., L P L V). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o cu m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a udit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d  
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.   T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of  G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q u ir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s ’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c ol l a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt,  a n d m e di c al m o nit ori n g.   
S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I xR S.  C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or 
c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y ( e. g.,  s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, 
bi o m ar k er  a n al y s e s,  a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n S e ct i o n 4. 5. 6 .  A c cr e dit e d l o c al 
l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d. 
C e ntr al f a c iliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n al y s e s, a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n 4. 5. 6 .  A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al 
l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d. 
A n I M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.   
A n S O C will pr o vi d e e xt er n al e x p ert o pi ni o n s  o n t h e s af et y d at a c oll e ct e d d uri n g t h e 
st u d y . 
9. 5  
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E  S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s , i n cli ni c al tri al re gistries, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s .  St u d y d at a m a y be s h are d 
wit h ot hers w h o are n ot p arti ci p ati n g i n t his st u d y (see  Se cti o n  8. 4 ).  I n a d diti o n, 
re d a cte d Cli ni c al St u d y Re p orts a n d/ or ot her s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y 
be a v ail a ble i n he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a ccess, as re q uire d b y l o c al 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
re g ul ati o n, a n d will be m a de a v ail a ble u p o n re q uest.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e 
R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt ps:// w w w.r o c he. c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/cli ni c al -trials/ d at a -s h ari n g/ 
 
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s o r ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a M ar k eti n g A ut h ori z ati o n A p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n 
a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s 
a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h  c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g  fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b m itt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ary t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
B o n n et err e J, T h ürli m a n n B, R o b ert s o n J F, et al. A n a str o z ol e v er s u s t a m o xif e n a s fir st 
li n e t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er i n 66 8 p o st m e n o p a u s al w o m e n: r e s ult s of 
t h e T a m o xif e n or Ari mi d e x R a n d o mi z e d Gr o u p Effi c a c y a n d T ol er a bilit y st u d y. J 
Cli n O n c ol 2 0 0 0; 1 8: 3 7 4 8 5 7.  
B ur st ei n H J, Gri g g s J J, Pr e str u d A A, et al. A m eri c a n s o ci et y of cli ni c al o n c ol o g y cli ni c al 
pr a cti c e g ui d eli n e u p d a t e o n a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y f or w o m e n wit h h or m o n e 
r e c e pt or-p o siti v e br e a st c a n c er. J O n c ol Pr a ct 2 0 1 0; 6: 2 4 3 6.  
C ar d o s o F, C o st a A, S e n k u s E, et al. 3 r d E S O -E S M O i nt er n ati o n al c o n s e n s u s g ui d eli n e s 
f or a d v a n c e d br e a st c a n c er ( A B C 3). A n n O n col  2 0 1 7 ; 2 8: 1 6 3 3.  
C h e n D S, M ell m a n I. O n c ol o g y m e et s i m m u n ol o g y: t h e c a n c er -i m m u nit y c y cl e. I m m u nit y 
2 0 1 3; 3 9: 1 1 0 . 
Di c k er M N, T ol a n e y S M, R u g o H S, et al. M O N A R C H 1, a p h a s e II st u d y of a b e m a ci cli b, 
a C D K 4 a n d C D K 6 i n hi bit or, a s a si n gl e a g e nt, i n p ati e nt s wit h r ef r a ct or y 
H R / H E R 2 m et a st ati c br e a st c a n c er. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 7; 2 3: 5 2 1 8 2 4.  
E b ert P J, C h e u n g J, Y a n g Y , et al. M A P ki n a s e i n hi biti o n pr o m ot e s T cell a n d a nti -t u m or 
a cti vit y i n c o m bi n ati o n wit h P D -L 1 c h e c k p oi nt bl o c k a d e. I m m u nit y 2 0 1 6; 4 4: 6 0 9 2 1.  
[ E S M O] E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y. E S M O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s: 
br e a st c a n c er [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 6 [ u p d at e d 1 8 F e br u ar y 2 0 1 6; cit e d 1 6 
M ar c h 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: htt p:// w w w. e s m o. or g/ G ui d eli n e s/ Br e a st -C a n c er.  
F erl a y J, St eli ar o v a -F o u c h er E, L ort et -Ti e ul e nt J, et al. C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort alit y 
p att er n s i n E ur o p e: e sti m at e s f or 4 0 c o u ntri e s i n 2 0 1 2. E ur J C a n c er 
2 0 1 3; 4 9: 1 3 7 4 4 0 3.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail u r e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gi b s o n L, L a wr e n c e D, D a w s o n C, et al. Ar o m at a s e i n hi bit or s f or tr e at m e nt of a d v a n c e d 
br e a st c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n. C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v 
2 0 0 9; 4: C D 0 0 3 3 7 0.  
G o et z M P, T oi M, C a m p o n e M, et al. M O N A R C H 3: a b e m a ci cli b a s i niti al t h er a p y f or 
a d v a n c e d br e a st c a n c er. J Cli n O n c 2 0 1 7; d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 7. 7 5. 6 1 5 5. E p u b: 2 
O ct o b er 2 0 1 7.  
H al e s R K, B a n c h er e a u J, Ri b a s A, et al. A s s e s si n g o n c ol o gi c b e n efit i n cli ni c al tri al s of 
i m m u n ot h er a p y a g e nt s. A n n O n c ol 2 0 1 0; 2 1: 1 9 4 45 1.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
H ur vit z S A, M arti n M, Pr e s s M F, et al. Tr e at m e nt wit h a b e m a ci cli b m o d ul at e s t h e 
i m m u n e r e s p o n s e i n g e n e e x pr e s si o n i n g e n e e x pr e s si o n a n al y si s of t h e 
n e o M O N A R C H n e o a dj u v a nt st u d y of a b e m a ci cli b i n p o s t m e n o p a u s al w o m e n wit h 
H R , H E R 2 br e a st c a n c er [ a b str a ct]. I n: S a n A nt o ni o Br e a st C a n c er 
S y m p o si u m; 2 0 1 8. A b str a ct P D 2 1 0 . 
J e s el s o h n R, Y el e n s k y R, B u c h w alt er G, et al. E m er g e n c e of c o n stit uti v el y a cti v e 
e str o g e n r e c e pt or -α m ut ati o n s i n pr etr e at e d a d v a n c e d e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e 
br e a st c a n c er. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 4; 2 0: 1 7 5 7 6 7.  
J o h n st o n S, Pi p p e n J Jr, Pi v ot X, et al. L a p ati ni b c o m bi n e d wit h l etr o z ol e v er s u s 
l etr o z ol e a n d pl a c e b o a s fir st-li n e t h er a p y f or p o st m e n o p a u s al h or m o n e r e c e pt or 
p o siti v e m et a st ati c br e a st c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 5 5 3 8 4 6.  
Ki m K, S k or a A D, Li Z, et al. Er a di c ati o n of m et a st ati c m o u s e c a n c er s r e si st a nt t o 
i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e b y s u p pr e s si o n of m y el oi d-d eri v e d c ell s. Pr o c N atl 
A c a d S ci U S A 2 0 1 4; 1 1 1: 1 1 7 7 4 9.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h  C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M u s gr o v e E A, S ut h erl a n d R L. Bi ol o gi c al d et er mi n a nt s of e n d o cri n e r e si st a n c e i n br e a st 
c a n c er. N at R e v C a n c er 2 0 0 9; 9: 6 3 1 – 4 3.  
N a b h olt z J M, B u z d ar A, P oll a k M, et al. A n a str o z ol e i s s u p eri or t o t a m o xif e n a s fir st -li n e 
t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n: r e s ult s of a N ort h 
A m eri c a n m ulti c e nt er r a n d o mi z e d tri al. Ari mi d e x St u d y Gr o u p. J Cli n O n c ol 2 0 0 0; 
1 8: 3 7 5 8 – 6 7.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N etw or k. N C C N cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s i n 
o n c ol o g y: br e a st c a n c er [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 2 0 M ar c h 2 0 1 3; 
cit e d 1 6 M ar c h 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/f _ g ui d eli n e s. a s p.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n siv e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. 2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -
1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf v r s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2. 
O’ L e ar y B, Fi n n R S, T ur n er N C. Tr e ati n g c a n c er wit h s el e cti v e C D K 4/ 6 i n hi bit or s. N at 
R e v Cli n O n c ol 2 0 1 6; 1 3: 4 1 7 3 0.  
Ort e g a S, M al u m br e s M, B ar b a ci d M. C y cli n D -d e p e n d e nt ki n a s e s, I N K 4 i n hi bit or s a n d 
c a n c er. Bi o c hi m Bi o p h y s A ct a 2 0 0 2; 1 6 0 2: 7 3 8 7.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P ari d a e n s R J, Diri x L Y, B e e x L V, et al. P h a s e III st u d y c o m p ari n g e x e m e st a n e wit h 
t a m o xif e n a s fir st-li n e h or m o n al tr e at m e nt of m et a st ati c br e a st c a n c er i n 
p o st m e n o p a u s al w o m e n: t h e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt 
of C a n c er Br e a st C a n c er C o o p er ati v e Gr o u p. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 4 8 8 3 – 9 0.  
P e n g W, C h e n J Q, Li u C , et al. L o s s of P T E N pr o m ot e s r e s i st a n c e t o T c ell-m e di at e d 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er Di s c o v 2 0 1 6; 6:2 0 2 – 1 6 . 
R o b ert s o n J F R, B o n d ar e n k o I M, Tri s h ki n a E, et al. F ul v e str a nt 5 0 0 m g v er s u s  
a n a str o z ol e 1 m g f or h or m o n e r e c e p t or-p o siti v e a d v a n c e d br e a st c a n c er 
( F A L C O N): a n i nt er n ati o n al, r a n d o mi s e d, d o u bl e-bli n d, p h a s e 3 tri al. L a n c et 
2 0 1 6; 3 8 8: 2 9 9 7 – 3 0 0 5.  
R o bi n s o n D R, W u Y M, V at s P, et al. A cti v ati n g E S R 1 m ut ati o n s i n h or m o n e -r e si st a nt 
m et a st ati c br e a st c a n c er. N at G e n et 2 0 1 3; 4 5: 1 4 4 6 – 5 1.  
R u g o H S, R u m bl e R B, M a cr a e E, et al. E n d o cri n e t h er a p y f or h or m o n e r e c e pt or -p o siti v e 
m et a st ati c br e a st c a n c er: A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y G ui d eli n e. J  Cli n 
O n o c ol 2 0 1 6; 3 4: 3 0 6 9 – 1 0 3.  
S e n k u s E, K yri a ki d e s S, P e n a ult -Ll or c a F, et al. Pri m ar y br e a st c a n c er: E S M O cli ni c al 
pr a cti c e g ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n O n c ol 
2 0 1 3; 2 4( S u p pl 6): vi 7 – 2 3.  
Sl e d g e G W Jr, T oi M, N e v e n P, et al. M O N A R C H 2: a b e m a ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h 
f ul v e str a nt i n w o m e n wit h H R / H E R 2 a d v a n c e d br e a st c a n c er w h o h a d 
pr o gr e s s e d w hil e r e c ei vi n g e n d o cri n e t h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 2 8 7 5 8 4.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er.  S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er 
st at e m e nt o n S A R S -C o V -2 v a c ci n ati o n a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y [r e s o ur c e o n 
t h e i nt er n et]. Pr e s s r el e a s e: 2 3 D e c e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e 
fr o m: 
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s es/ 2 0 2 0/ sit c -st at e m e nt -s ar s -c o v -2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
T o y W, S h e n Y, W o n H, et al. E S R 1 li g a n d -bi n di n g d o m ai n m ut ati o n s i n h or m o n e -
r e si st a nt br e a st c a nc er. N at G e n et 2 0 1 3; 4 5: 1 4 3 9 – 4 5.  
W y k e s M N, L e wi n S R. I m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e i n i nf e cti o u s  di s e a s e s. N at R e v 
I m m u n ol 2 0 1 8; 1 8: 9 1 1 0 4.  
W alli n J J, B e n d ell J C, F u n k e R. At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b 
e n h a n c e s  a nti g e n -s p e cifi c T -c ell mi gr ati o n i n m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a. N at 
C o m m u n 2 0 1 6; 7: 1 2 6 2 4.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  1   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) 
A 1 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 1 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................... 9 2  
A 1 – 2  
T u m or M e a s ur a bilit y  ................................................................ 9 4  
A 1 – 2. 1  
D efi niti o n of M e a s ur a bl e L e si o n s  ............................................. 9 4  
A 1 – 2. 1. 1  
T u m or L e si o n s  ......................................................................... 9 4  
A 1 – 2 . 1. 2 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  .......................................................... 9 4  
A 1 – 2. 2  
D efi niti o n of N o n -M e a s ur a bl e L e si o n s  ..................................... 9 4  
A 1 – 2. 3  
S p e ci al C o n si d er ati o n s R e g ar di n g L e si o n M e a s ur a bilit y  ......... 9 5  
A 1 – 3  
M et h o d s f or A s s e s si n g L e si o n s  ............................................... 9 5  
A 1 – 3. 1  
Cli ni c al L e si o n s  ........................................................................ 9 5  
A 1 – 3. 2  
C h e st X -R a y  ............................................................................ 9 6  
A 1 – 3. 3  
C T a n d M RI S c a n s  .................................................................. 9 6  
A 1 – 3. 4  
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y, Ultr a s o u n d, T u m or M ar k er s, 
C yt ol o g y, Hi st ol o g y  .................................................................. 9 6  
A 1 – 4  
A s s e s s m e nt of T u m or B ur d e n  ................................................. 9 6  
A 1 – 4. 1  
I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n-T ar g et L e si o n s  ...................... 9 7  
A 1 – 4. 2  
C al c ul ati o n of S u m of Di a m et er s  ............................................. 9 7  
A 1 – 4. 2. 1  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  ......................................................... 9 8  
A 1 – 4. 2. 2  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  ........ 9 8  
A 1 – 4. 2. 3  
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt  ........ 9 8  
A 1 – 4. 3  
E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  ............................................ 9 8  
A 1 – 5  
R e s p o n s e Crit eri a  .................................................................... 9 9  
A 1 – 5 . 1 
Crit eri a f or T ar g et L e si o n s  ....................................................... 9 9  
A 1 – 5. 2  
Crit eri a f or N o n -T ar g et L e si o n s  ................................................ 9 9  
A 1 – 5. 3  
S p e ci al N ot e s o n A s s e s s m e nt of Pr o gr e s si o n of N o n -
T ar g et L e si o n s  ......................................................................... 9 9  
A 1 – 5. 3. 1  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  ........ 9 9  
A 1 – 5. 4  
N e w L e si o n s  .......................................................................... 1 0 0  
A 1 – 5. 5  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt  .............. 1 0 0  
A 1 – 5. 6  
Mi s si n g A s s e s s m e nt s a n d N ot -E v al u a bl e D e si g n ati o n  .......... 1 0 1  
A 1 – 5. 7  
S p e ci al N ot e s o n R e s p o n s e A s s e s s m e nt  .............................. 1 0 1  

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 – 6  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 1 0 2  
 
 
 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1 
( R E CI S T v 1. 1), ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9) ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s 
fr o m t h e ori gi n al p u bli c ati o n a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y.1  
A 1 – 2  
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s w ill b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
A 1 – 2. 1  
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S  
A 1 – 2. 1. 1  
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al  5 m m)  
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
A 1 – 2. 1. 2  
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e  a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e "I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
A 1 – 2. 2  
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n ge al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u c i bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
                                            
 
1  F or cl arit y a n d f or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s 
t o ot h er s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e. 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 – 2. 3  
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N 
M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s, s o di u m fl u ori d e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n s, 
a n d pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e 
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or 
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s  t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s-s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T  or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s  t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) b e c a u s e  
t h e y ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s. 
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt , t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.  
 
A 1 – 3  
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
A 1 – 3. 1  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e of 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol o r p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e 
of t h e l e si o n, i s r e q uir e d. 
A 1 – 3. 2  
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  
H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
A 1 – 3. 3  
C T A N D M RI S C A N S  
C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s se s s m e nt.  I n t hi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n 
C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s 
h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e 
t wi c e t h e slic e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h I V 
c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er a n o n -
c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) wi ll b e u s e d t o e v al u at e t h e p ati e nt at b a s eli n e 
a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er i n v e sti g ati o n a n d t h e 
a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st 
aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e,  t h e d e ci si o n a s t o w h et h er n o n-c o ntr a st C T or M RI 
( e n h a n c e d or n o n-e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e 
a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e, a n d s h o ul d b e o pti mi z e d t o all o w f or 
c o m p ari s o n wit h pri or st u di e s , if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s p o s si bl e a n d, if n ot, 
t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt f or w ar d.  C ar e m u st b e 
t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si on s a n d i nt er pr et ati o n of n o n -t ar g et di s e a s e or n e w 
l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y, b e c a u s e  t h e s a m e l e si o n m a y a p p e ar t o h a v e a diff er e nt 
si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
A 1 – 3. 4  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R 
M A R K E R S, C Y T O L O G Y, H I S T O L O G Y 
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m ar k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
utili z e d f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n.  
A 1 – 4  
A S S E S S M E N T O F T U M O R B U R D E N  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 – 4. 1  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d  b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n 
o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n b e c a u s e  t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of  1 5 m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  L y m p h n o d e si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m
  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s  1 0  m m 
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n -t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.  It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n -t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s"). 
A 1 – 4. 2  
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o nl y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will b e c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 – 4. 2. 1  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.  T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y n ot b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, b e c a u s e  a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g 
a s h ort a xi s of  1 0 m m.  
A 1 – 4. 2. 2  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o nl y m p h n o d e) r e c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d m a y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e 
ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s b e c a u s e  
t h e y u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y 
f at s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e 
pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d 
b e a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell , a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, t h at 
s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s  5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d 
n ot b e ti c k e d.  
A 1 – 4. 2. 3  
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt  
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr ag m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  Si mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e t r ul y 
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 
A 1 – 4. 3  
E V A L U A TI O N O F N O N -T A R G E T L E SI O N S  
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n -t ar g et l e si o ns, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n s h ort a xi s.  
N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
" a b s e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s "i n di c ati v e of pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n -m ali g n a nt si z e ( s h ort 
a xi s   1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e C R F a s  p art of t h e a s s e s s m e nt of 
n o n -t ar g et l e si o n s. 
A 1 – 5  
R E S P O N S E C RI T E RI A  
A 1 – 5. 1  
C RI T E RI A  F O R T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s 
ar e pr o vi d e d b el o w:  
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o   1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R 
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a m et er s o n st u d y (i n cl u di n g 
b a s eli n e)  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of  5 m m.  
 
St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt  s hri n k a g e t o q u alif y f or C R or P R n or 
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or P D  
 
A 1 – 5. 2  
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p of n o n -
t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  
 
C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u mor m ar k er l e v el  
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D:  P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D:  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
 
A 1 – 5. 3  
S P E CI A L N O T E S O N A S S E S S M E N T O F P R O G R E S SI O N O F 
N O N -T A R G E T L E SI O N S  
A 1 – 5. 3. 1  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n  o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  T h e 
d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et l e si o n s in 
t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e. 
A 1 – 5. 4  
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or 
C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  
"n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e ca u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
A 1 – 5. 5  
C RI T E RI A F O R O V E R A L L R E S P O N S E A T A  SI N G L E 
TI M E P OI N T  
T a bl e  A 1 -1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e. 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 -1  Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt:  P ati e nt s 
wit h T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut N o n -T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; S D  st a bl e di s e a s e.  
 
A 1 – 5. 6  
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T -E V A L U A B L E 
D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of t ar g et 
l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at 
ti me p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s 
w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a 
b a s eli n e s u m  of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o 
l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d 
P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
A 1 – 5. 7  
S P E CI A L N O T E S O N R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
h a vi n g  " s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt obj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u at i o n of t ar g et 
a n d n o n -tar g et l e si o n s a s s h o w n i n  T a bl e  A 1 -1 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 

A p p e n di x  1 :  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R ECI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
A 1 – 6  
R E F E R E N C E S  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  2   
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  
T h e M o difi e d R E CI S T v 1. 1 f or I m m u n e -B a s e d T h er a p e uti c s (i R E CI S T) a p p e n di x h a s 
b e e n r e m o v e d a s t h e S p o n s or n o l o n g er pl a n s t o p er f or m t h e s e a n al y s e s.  A p p e n di x 2 
will s er v e a s a pl a c e h ol d er f or a f ut ur e ar m t o a v oi d h a vi n g t o r e n u m b er s u b s e q u e nt 
a p p e n di c e s.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  3   
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d  a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e. g.,  li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k) 
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s ; u p a n d a b o ut  5 0 % of w a ki n g  h o ur s  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air  5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d ; c a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e ; tot all y  c o nfi n e d t o b e d 
or c h air  
5  
D e a d  
E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  4   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
S u bj e ct s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  S u bj e ct s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e s u bj e ct s wit h a 
m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s) .  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g 
s ki n a d v er s e r e a cti o n or peri c ar di al dis or der  w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y 
a nti -c a n c er a g e nt.    T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e o n a n y u n c ert ai nt y o v er 
a ut oi m m u n e e x cl u si o n s.  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d 
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e 
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u ne m yelitis  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c 
p ur p ur a  
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e 
 C hr o ni c i nfl a m m at or y 
d e m y eli n ati n g p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a a c q ui sit a  
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a n ul o m at osi s wit h 
p ol y a n giitis  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a 
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e - c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s 
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e 
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y c h ol a n giti s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a di s e a s e  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  5   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
A 5 – 1  
E Q UI P M E N T N E E D E D  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, I V, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e wit h 
st a n d ar d pr a cti c e  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
A 5 – 2  
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
3.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
4.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s . 
 
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  6   
M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
A 6 – 1  
T A B L E  O F C O N T E N T S  
A 6 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 1 0 7  
A 6 – 2  
P ul m o n ar y E v e nt s  .................................................................. 1 0 9  
A 6 – 3  
H e p ati c E v e nt s  ....................................................................... 1 1 0  
A 6 – 4  
G a s tr oi nt e sti n al E v e nt s .......................................................... 1 1 3  
A 6 – 5  
E n d o cri n e E v e nt s  ................................................................... 1 1 5  
A 6 – 6  
O c ul ar E v e nt s  ........................................................................ 1 1 9  
A 6 – 7  
I m m u ne-Me di ate d C ar di ac E ve nts  ........................................ 1 1 9  
A 6 – 8  
I m m u n e-M e di at e d M y o c ar diti s  ............................................... 1 2 0  
A 6 – 9  
I m m u ne-Me di ate d Peric ar di al Dis or ders  ............................... 1 2 0  
A 6 – 1 0  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  .............................................................................. 1 2 1  
A 6 – 1 1  
P a n cr e ati c E v e nt s  .................................................................. 1 2 5  
A 6 – 1 2  
D er m at ol o gi c E v e nt s  .............................................................. 1 2 8  
A 6 – 1 3  
N e ur ol o gi c Di s or d er s  ............................................................. 1 2 9  
A 6 – 1 4  
I m m u n e-M e di at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  ................................ 1 3 1  
A 6 – 1 5  
R e n al E v e nt s  ......................................................................... 1 3 2  
A 6 – 1 6  
I m m u n e-M e di at e d M y o siti s  .................................................... 1 3 3  
A 6 – 1 7  
H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s a n d M a cr o p h a g e 
A cti v ati o n S y n dr o m e  .............................................................. 1 3 6  
A 6 – 1 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 1 3 8  
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y.  
Alt h o u g h m o st i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d 
t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y liste d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns i n t his 
a p pe n di x or t he tre at me nt ar m -s pe cifi c a p pe n di ces.  
 
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n 
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of 
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut 
tre at me nt a n d s ur vi v al f oll o w-u p.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at 
ne w s y m pt o ms are tre at me nt rel ate d.  
 
I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or 
Gr a de 1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi cities.  
 
C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities a n d res u me w he n 
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at or y v al ues res ol ve t o Gr a de 1 or better.  C orti c oster oi ds 
(i niti al d ose of 0. 51 m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.  
 
F or Gr a de 2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as a 
Gr a de 3 e ve nt.  
 
H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d  i niti ate tre at me nt wit h hi g h-d ose 
c orti c oster oi ds ( 1 2 m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d 
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore 
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs 
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me 
t o xi cities. 
 
I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b 
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e n d o cri n o p at hies t h at are c o ntr ol le d b y 
h or m o nere pl a ce me nt t her a p y.  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e a gi v e n p ati e nt m a y b e 
e x p eri e n ci n g pri or t o  f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R es u m pti o n of 
at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p atie nts w h o are d eri vi n g b e n efit a n d h a ve  f ull y 
r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of t he be nefits 
a n d ris ks  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d .  
  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 6 – 2  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e ve nts m a y prese nt as ne w or w orse ni n g  c o u g h, c hest p ai n, fe ver, d ys p ne a,  
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt.   
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s , s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, 
p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  C or o n a vir u s 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9 ) e v al u ati o n s h o ul d be perf or me d per 
i nstit uti o n al g ui deli nes w here rele v a nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -1 . 
T a bl e  A 6 -1  
 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s,  
I n cl u di n g P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.  
 
R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 
F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.   
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al 
bi o p s y . 
 
I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  
t h e M e di c al M o nit or . c , d  
 
F or r e c urr e nt e v e nt s  or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 
4 8 -7 2  h o ur s of c orti c o st er oi d s , tre at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c , d  
 
Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n 
p ar allel t o t h e i m m u n os u p pressi ve t re at m e nt.  
 
Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y  i s 
r e c o m m e n d e d. 
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e . 
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g  a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
T a bl e  A 6 -1  
 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, 
I n cl u di n g P n e u m o niti s  ( c o nt.) 
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e w it h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s be nefit -ris k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  
T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or' s b e n efit -ri s k 
assess m e nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt 
dis c o nti n u ati o n.  
 
A 6 – 3  
H E P A TI C E V E N T S  
P atie nts eli gi ble f or st u d y tre at me nt  m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d 
b y m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s ; li v er f u n cti o n will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -2 . 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt,  
Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s.  
H e p ati c e v e nt,  
Gr a d e 2  
All e v e nt s:  
 
M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e 
v al u e s.  
E v e nt s of  5 d a y s’ d ur ati o n:  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et . a  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt,  
Gr a d e 3  or 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or. 
c 
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n 
a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er 
c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 
GI
  g a str oi nt e sti n al; L F T   li v er f u n cti o n t e st. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s  
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  ( c o nt.) 
G ui d eli n e s f or p ati e nt s wit h  h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A S T/ A L T i s wit hi n 
n or m al li mit s at 
b a s eli n e a n d 
i n cr e a s e s t o   3    U L N 
t o  1 0    U L N  
or  
A S T/ A L T i s   U L N 
t o  3   U L N at 
b a s eli n e a n d 
i n cr e a s e s t o  5   U L N 
t o  1 0   U L N  
or  
A S T/ A L T i s   3   U L N 
t o   5    U L N at 
b a s eli n e a n d 
i n cr e a s e s t o   8   U L N 
t o  1 0   U L N  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et.  a  
 
M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e 
v al u e s.  
 
F or e v e nt s of   5 d a y s' d ur ati o n, c o n si d er i niti ati n g 
tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o b a s eli n e or t o Gr a d e 1 or b ett er, 
r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o ba s eli n e or t o Gr a d e 1 or 
b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  c 
A S T or A L T i n cr e a s e s 
t o  1 0   U L N or t ot al 
bilir u bi n i n cr e a s e s 
t o  3   U L N  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or. 
c 
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or 
e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c 
i nj ur y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o b a s eli n e, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al; L F T   li v er f u n cti o n t e st. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
in v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s  
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 6 – 4  
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -3 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.  
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -3  
 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s 
( Di arr h e a or  C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 
E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.  
 
M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 
If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne-m e di ate d c olitis, st art 
e m piri c I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.  
 
P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.  
 
F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt 
wit h  c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  If 
t he e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e a ge nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b etter w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   If e v e nt d oes n ot i m p r o ve wit hi n 4 8 
h o urs aft er i niti ati n g c orti c oster oi d s, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or . c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a b l e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e 
b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess me nt  
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s 
( Di arr h e a or  C oliti s) ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c 
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y  bi o p s y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e 
b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n al i g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess me nt  
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
A 6 – 5  
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s, s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s  s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, T 3, 
a n d T 4  l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e 
pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., T S H, gr o wt h h or m o n e, 
l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e, t e st o st er o n e, pr ol a cti n, 
a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [A C T H ] l e v el s a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y h el p t o 
diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y  i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al  i n s uffi ci e n c y. 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -4   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  
h y p ot h yr oi di s m  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 
M o nit or T S H cl o s el y . 
Gr a d e 2 
h y p ot h yr oi dis m  
 
C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 
I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 
M o nit or T S H cl osel y.  
 
C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 
Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g. 
Gr a d e 3 or 4  
h y p ot h yr oi di s m  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 
M o nit or T S H cl o s el y . 
 
Refer  t o a n  e n d o cri n ol o gi st.  
 
A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us)  
 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or f or life -t h re at e ni n g i m m u ne-m e di ate d 
h y p ot h yr oi dis m.  c 
Gr a d e 1   
h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 
F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2  h y p ert h yr oi di s m.  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g . 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or' s b e n efit -ri s k 
assess m e nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d . 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 2 
h y pert h yr oi dis m  
 
C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 
I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h as m et hi m a z ole or 
c ar bi m a z ole as nee de d.  
 
C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 
Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
Gr a d e 3 or 4  
h y p ert h yr oi di s m  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h a nti -t h yr oi d dr u gs s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 
Refer  t o a n  e n d o cri n ol o gi st.  
 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
i s i m pr o vi n g. 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al  M o nit or f or 
lif e-t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ert h yr oi di s m.
 c 
S y m pt o m ati c 
a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e  2 4  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 b  
 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 
P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c os ter oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n r e pl a c e m e nt 
t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  1 or 2  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
I n v e sti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s a Gr a d e 3 
e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
 
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s 
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of 
tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess m e nt  a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n. 
 
E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
 
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e l e v el s ar e 
st a bl e.  
H y p o p h y siti s  
( p a n-
h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q u i v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n vert t o 1 -2 m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne  or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt a s cli ni c all y n e e d e d. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
 
F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.  
H y p o p h y siti s  
( p a n-
h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt a s cli ni c all y n e e d e d. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’sb e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit -ri s k assess m e n t a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 6 – 6  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -5 . 
T a bl e  A 6 -5   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 
If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt.  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 
P er m a n e ntl y d i s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c 
 
R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.   
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e 
b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess me nt  
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
 
A 6 – 7  
IM M U N E -M E DI A T E D  C A R DI A C  E V E N T S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n 
T a ble  A 6 -6 . 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 6 – 8  
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B-
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.   M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar di tis (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w)  a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oint e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.   
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G , a c h e st X-r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6 -6 . 
A 6 – 9  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -me di ate d m y oc ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m u ne-me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u ate d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i nfe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d acc or di n gl y.  
All p ati e nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
Peri c ar di o ce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c or t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d be tre ate d 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble  A 6 -6 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de 1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.  
 
T a bl e  A 6 -6   M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d C ar di a c 
E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, 
Gr a d e s  2 4  
 
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al dis or d ers, 
Gr a d es 2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D , or 
peri c ar di o ce ntesis  a s a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o es n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e . 
 
 
A 6 – 1 0  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E R E L E A S E 
S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s 
b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s. 
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur withi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T-c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n s i g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or t h e m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6 -7 . 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L)-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  
If a p ati e nt de v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d 
i n cl u d e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h 
a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c 
e v al u ati o n s p er i n v e sti g at or ’ s j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s 
c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -7  
 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art 
i nf u si o n at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e 
i nf u si o n r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V 
fl ui d s f or h y dr ati o n. 
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n 
p ati e nt s wit h si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er 
m a n a gi n g a s p er Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a or 
bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art 
i nf u si o n at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e 
I C U, if a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, 
a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p 
a n d a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s 
d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x. 
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 
2  m g/ k g/ d a y or d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.   
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at 
i s, h o s pit ali z e p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or . 
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
t h e n e xt d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n d/ or a n al g e si c s a n d  m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e 
d a y s, c o nt a ct  t h e M e di c al M o nit or.  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -7  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s 
n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; 
m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s 
cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d 
or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p 
a n d a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s 
d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 
2  m g/ k g/ d a y or d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at 
i s, a d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, 
m e c h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s 
n e e d e d; f or p ati e nt s w h o a r e r efr a ct or y t o a nti-c yt o ki n e t h er a p y, 
e x p eri m e nt al tr e at m e nt s m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of 
t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or. 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, 
m e c h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s 
n e e d e d.  M o nit or ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s  a s p er i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p 
a n d a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s 
d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 
2  m g/ k g/ d a y or d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y 
t o a nti-c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  f m a y b e 
c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -7  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P   bi -l e v el 
p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C R S
  c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; e C R F
  el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H   h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
M A S
  m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e 
N et w or k; N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e . 
N ot e:  T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m  t h e N C C N g ui d eli n e s f or t h e 
m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or 
C R S.  N CI C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e u s e d  w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or 
or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s 
a s s o ci at e d wit h C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er  c a u s e.  I n p ati e nt s 
w h o d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c, a nti -c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, 
f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n 
t hi s c a s e, t h e gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si on a n d/ or h y p o xi a.  
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n al g e si c s, br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, 
a d diti o n al tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s 
o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d  e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-
ri s k assess m e nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or 
I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e 
m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g t h e b e n efit -ri s k r ati o. 
f R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9).  
 
A 6 – 1 1  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k -u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s 
s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, 
i n cl u di n g p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 6 -8 . 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, 
I n cl u di n g P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
M o nit or a m yl a s e  a n d li p a s e w e e kl y.  
 
F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 
or  4  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
R ef er p ati e nt t o GI  s p e ci ali st.  
 
M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 
If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi ds 
e q ui v ale nt t o  1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess me nt  a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -8  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct  t h e M e di c al M o nit or.
 c  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c 
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al  pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er  1 m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d  p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti co st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess me nt  a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 6 – 1 2  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h re p orte d wit h t he use of ate z oli z u m a b  w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li mit e d, wit h or wit h o ut pr urit u s.  Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.   A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e 
p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  A 6 -9 . 
T a bl e  A 6 -9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er 
s y m pt o m ati c t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt  r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if 
e v e nt d o e s n ot i m pr o v e . 
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al 
pr e d ni s o n e 0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s 
n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 7 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er , r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al  M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al  M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efit-ri s k assess m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -9  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c 
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s ( a n y 
gr a d e)  
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s:  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.  
 C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st 
( d er m at ol o gi st, o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y.  
 F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s 
a b o v e.  
 If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s 
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e ed e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s 
b e n efit -ri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
A 6 – 1 3  
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  A 6 -1 0 , wit h s pe cific g ui deli nes t o m yelitis pr o vi de d i n T a ble  A 6 -1 1 . 
 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 0  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y,  
Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
I n v e sti g at e eti ol o g y. 
 
A n y cr a ni al ner ve dis or der (i n cl u di n g f a ci al p aresis) s h o ul d be 
m a n a ge d as per Gr a de 2 m a n a ge m e nt g ui deli nes bel o w.  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis,  
Gr a d e 2  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st . 
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 F or g e ner al i m m u ne -me di ate d ne u r o p at h y:  
–  
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b . b  
–  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 F or f a ci al p aresis:  
–  
If e ve nt res ol ves f ull y, res u me ate z oli z u m a b  b  
–  
If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y w hile wit h h ol di n g 
ae z oli z u m a b, p er m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  c 
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis,   
Gr a d e 3 or 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t h e 
M e di c al  M o nit or.
 c  
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
M y a st h e ni a 
gr a vi s a n d 
G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e  
( a n y gr a d e) 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.
  
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
C o n si d er i niti ati o n of  c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  
1 2  m g/ k g/ d a y or al or I V pr e d ni s o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st  
b e b a s e d o n  t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s 
b e n efit -ri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E ve nt  
M a n a ge m e nt  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 
C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot 
i m pr o ve. 
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.   
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
R ule o ut i nfecti o n.  
 
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes. 
  
A 6 – 1 4  
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.   
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e  s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 6 -
1 2 . 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al  M o nit or.  
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s ov er 
 1  m o nt h.  
  
A 6 – 1 5  
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n .  Re n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6 -1 3 . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e  a n d uri n e pr ot ei n , 
cl o s el y u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e 
v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1 m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of  ti m e 
m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s  
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
A 6 – 1 6  
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O SI TI S  
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st o r n e ur ol o gi st.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s.  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6 -1 4 . 
T a bl e  A 6 -1 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  
a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g 
a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n al i g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit -ri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  
a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if 
p ati e nt i s s e v er el y c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y 
s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s 
m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s 
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d  M y o siti s 
( c o nt.) 
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if 
p ati e nt i s s e v er el y c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y 
s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s 
m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er  1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n al i g n m e nt wit h 
t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of   1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s  
b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  
 
A 6 – 1 7  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D 
M A C R O P H A G E A C TI V A TI O N S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S).   
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C   1. 0   1 0 9 / L ( 10 0 0/ L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e I L -2 r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e a g e -
a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A  f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T  4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a bl e  A 6 -1 5 . 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 6 -1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t h e M e di c al 
M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s , a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt , a n d/ or a nti-c yt o ki n e t h er a p y . 
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et al. 2 0 1 9) . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
 
A 6 – 1 8  
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d  
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e effe ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  

A p p e n di x 6:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y.  P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  7   
St u d y D et ail s  S p e cifi c t o F ul v e str a nt  C o ntr ol Ar m  
A 7 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 7 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 1 4 0  
A 7 – 2  
B a c k gr o u n d o n f ul v e str a nt  ..................................................... 1 4 1  
A 7 – 3  
A 7 M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol 
Ar m  ........................................................................................ 1 4 1  
A 7 – 3. 1  
Tr e at m e nt i n F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  .................................... 1 4 1  
A 7 – 3. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 1 4 1  
A 7 – 3. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 1 4 1  
A 7 – 3. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  ................................................................. 1 4 2  
A 7 – 3. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y, Pr o hi bit e d F o o d, a n d Ot h er 
R e stri cti o n s f or F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ................................ 1 4 2  
A 7 – 4  
A s s e s s m e nt of S af et y f or F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ................ 1 4 2  
A 7 – 4 . 1 
S af et y Pl a n f or f ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  .................................. 1 4 2  
A 7 – 4. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  ......................................... 1 4 2  
A 7 – 4. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n t h e F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ..................... 1 4 3  
A 7 – 4. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or F ul v e str a nt C o ntr ol 
Ar m (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ....................... 1 4 3  
A 7 – 5  
S C H E D U L E S O F A C TI VI TI E S A N D S A M P L E 
C O L L E C TI O N f or f ul v e str a nt C O N T R O L Ar m  ....................... 1 4 4  
A 7 – 6  
R E F E R E N C E S  ...................................................................... 1 5 0  
 
 
 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 7 – 2  
B A C K G R O U N D O N F U L V E S T R A N T  
F ul v e str a nt i s a n e str o g e n r e c e pt or ( E R) a nt a g o ni st t h at bi n d s t o t h e E R, di sr u pti n g t h e 
si g n ali n g p at h w a y a n d l e a di n g t o E R d e gr a d ati o n .  F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al p ati e nt s wit h H R br e a st c a n c er w h o h a v e di s e a s e 
pr o gr e s si o n f oll o wi n g ot h er a nti -e str o g e n t h er a p y ( F a sl o d e x ®  [f ul v e str a nt] pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n).  T h e c o m m o n a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e u s e of f ul v e str a nt i n cl u d e 
i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, b o n e p ai n, art hr al gi a, h e a d a c h e, b a c k p ai n, f ati g u e, e xtr e mit y 
p ai n, h ot fl a s h e s, v o miti n g, a n or e xi a, a st h e ni a, m u s c ul o s k el et al p ai n, c o u g h, d y s p n e a, 
c o n sti p ati o n , a n d in cr e a s e s i n li v er e n z y m e s ( A S T, A L T, A L P).   
A 7 – 3  
A 7 M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O F U L V E S T R A N T  
C O N T R O L A R M  
A 7 – 3. 1  
T R E A T M E N T  I N F U L V E S T R A N T C O N T R O L A R M  
A 7 – 3. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of f ul v e str a nt, r ef er t o t h e 
l o c al l a b el. 
A 7 – 3. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e c o ntr ol  ar m will r e c ei v e  f ul v e str a nt ( s e e T a bl e  A 7 -1 ), u ntil u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ).  Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n 7 d a y s aft er  
r a n d o mi z ati o n.  If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
Tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s.  
T a bl e  A 7 -1  Tr e at m e nt R e gi m e n f or C o ntr ol  Ar m  
Tr e at m e nt R e gi m e n  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n   
F ul v e str a nt  
2 8 d a y s  
 C y cl e 1:  ful v e str a nt 5 0 0 m g I M o n D a y s 1 a n d 1 5 . 
 C y cl e s  2:  ful v e str a nt 5 0 0 m g I M o n D a y 1.  
I M  i ntr a m u s c ul ar. 
  
Tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e 
all o w e d .  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n 
a s s e s s m e nt of b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F ).  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or 
m e di c ati o n err or, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 3 . 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 7 – 3. 1. 3  
St a g e 2  Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  will b e gi v e n t h e o pti o n 
of r e c ei vi n g at e z oli z u m a b  i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b pl u s o n e of t hr e e e n d o cri n e 
t h er a p y (E T ) o pti o n s  (f ul v e str a nt, e x e m e st a n e , t a m o xif e n) o n t h e b a si s of t h e p h y si ci a n’ s 
c h oi c e (At e z o   B e v E T ) d uri n g St a g e  2  of t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y 
crit eri a ( s e e S e cti o n  4. 1 ) a n d a St a g e 2 ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt .  P ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y m a y al s o b e eli gi bl e t o r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g 
St a g e  2 , pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e 
a s n e e d e d.   St a g e  2  tr e at m e nt m u st b e gi n wit hi n 3  m o nt h s aft er t h e p ati e nt h a s 
e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n  or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y .  H o w e v er, it i s r e c o m m e n d e d 
t h at p ati e nt s b e gi n St a g e 2 tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e  b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s 
aft er t h e l a st d o s e of tr e at m e nt i n St a g e 1.  
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g 
t o R E CI S T v 1. 1 or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1  m a y s er v e a s b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s f or St a g e  2 , pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2  tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  St a g e 2 tr e at m e nt 
will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or. 
A 7 – 3. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y , P R O HI BI T E D F O O D, AN D O T H E R 
R E S T RI C TI O N S  F O R F U L V E S T R A N T C O N T R O L A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.   All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
F or i nf or m ati o n o n p er mitt e d, pr o hi bit e d, or c a uti o n ar y t h er a p y , pr o hi bit e d f o od s, a n d 
ot h er r e stri cti o n s  ( a s a p pli c a bl e) f or f ul v e str a nt, r ef er t o t h e l o c al l a b el. 
A 7 – 4  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R F U L V E S T R A N T C O N T R O L 
A R M  
A 7 – 4. 1  
S A F E T Y P L A N  F O R F U L V E S T R A N T C O N T R O L A R M  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of f ul v e str a nt will b e p erf or m e d a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 . 
A 7 – 4. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nj e cti o n sit e 
r e a cti o n s, a st h e ni a, n a u s e a, a n d i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s ( A L T, A S T, A L P).  R ef er t o 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d 
ri s k s f or f ul v e str a nt. 
A 7 – 4. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s  i n t h e F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  
G ui d eli n e s f or d o s e m o difi c ati o n  a n d m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  
a d v er s e e v e nt s  c a n b e f o u n d i n t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt.   
A 7 – 4. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T F O R 
F U L V E S T R A N T C O N T R O L A R M (I M M E DI A T E L Y R E P O R T A B L E 
T O T H E S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
c o ntr ol  ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n  wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w : 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 7 – 5  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R F U L V E S T R A N T C O N T R O L A R M  
T a bl e  A 7 -2  S c h e d ul e of A cti viti e s f or F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  
or Tr e at. 
Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  e  
 
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
E v er y 
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  f 
 
 
 
x  g  
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  h  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  jj 
 
x  jj 
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
 
x  jj 
 
x  jj 
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  jj 
 
x  jj 
x  
 
E C G  k 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
H e m at ol o g y  l 
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  o  
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
 
F S H, L H, a n d e str a di ol p  
x  m  
 
 
 
 
 
F a sti n g gl u c o s e  q  
x  m  
 
 
 
 
 
F a sti n g li pi d p a n el  q , r 
x  m  
 
 
 
 
 
H b A 1 c  q  
x  m  
 
 
 
 
 
A m yl a s e a n d li p a s e  q  
x  m  
 
 
 
 
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  m  
 
 
 
x  g  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  s 
x  m  
 
 
 
x  g  
 
Vir al s er ol o g y   
x  m  t 
 
 
 
x  g  
 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  
or Tr e at. 
Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  e  
 
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
E v er y 
3  M o nt h s  
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
x  g  
 
L D H  
x  m  
 
 
 
x  g  
 
Uri n al y si s  u  
x  m  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  v 
x  m  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d 
a d v er s e e v e nt  
Pl a s m a, s er u m, a n d P B M C s a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o T a bl e  A 7 -3  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  w  
 
x  
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  x 
x y 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)  
 
x  z 
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  a a  
x  b b , c c , d d  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  e e  
x  e e  
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  ff 
x  ff 
x   
x   
x  
x  ff 
x  ff 
F ul v e str a nt a d mi ni str ati o n  g g , h h  
 
x  
x  
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
x  ii 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
C T
  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; Di s c o n.   di s c o nti n u ati o n; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; 
F S H   f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e; H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s 
C vir u s; L H   l ut ei ni zi n g h or m o n e; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P E T   p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y; R B R  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; S cr n.
  s cr e e ni n g ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g .  
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er  t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .   
d  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1 a n d p ati e nt s w h o e x p eri e n c e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y will b e gi v e n t h e o pti o n of 
p arti ci p ati n g i n St a g e  2 of t h e st u d y a n d will u n d er g o s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e 
a s n e e d e d .  St u d y d et ail s  s p e cifi c t o t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n i s pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 2 .  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d 
b ef or e p erf or mi n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s f or St a g e 2.  
e  P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c  f or a St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h di s e a s e pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d m a y b e u s e d a s t h e St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  P ati e nt s 
w h o d o n ot e nt er St a g e 2 will t h e n u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  N ot e t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d f or all 
p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y e nt er St a g e 2.   
f I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g  A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s u n d er g oi n g St a g e  2 s cr e e ni n g.  
h  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, pul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n ditio n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
i I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
k E C G r e c or di n g s will b e o b t ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
l H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, di ff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
m  S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  
n  
If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
o  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.   
p  F S H, L H, a n d e str a di ol ar e all r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e or w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d  h a v e h a d 
pri or o v ari a n a bl ati o n.  O nl y e str a di ol i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d ar e o n a L H R H a g o ni st f or o v ari a n s u p pr e s si o n.  
q  R e q uir e d o nl y if a n i p at a s erti b -c o nt ai ni n g ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt at t h e ti m e of p ati e nt s cr e e ni n g. 
r F a sti n g li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e c h ol e st er ol, H D L, L D L, a n d tri gl y c eri d e.  
s T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g.  
t At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o  a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d  t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.   
u  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
v A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  
w  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  
x B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot 
d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d .  It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a bi o p s y 
p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  R ef er 
t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
y  P ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n d uri n g St a g e 1 at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T 
v 1. 1, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or.  Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er d et er m i n ati o n of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y 
or di s e a s e pr o gr e s si o n, or pri or t o t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
z  P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n.    
a a  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s , a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g .  I n a d diti o n, b o n e 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h  c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d etail s o n t u m or a s s e s s m e nt s.  
b b  P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1  w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y  1 2 w e e k s  ( 2 w e e k s ) t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 .  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n, e v e n if t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
c c All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
d d  F or p ati e nt s w h o r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g St a g e  2, t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1 
or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1). 
e e  I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or  t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
ff Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of  
s p e ci al i nt er e st  will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p,  or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
g g  F ul v e str a nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1 2 mi n ut e s p er i nj e cti o n) a s t w o 5 -m L i nj e cti o n s, o n e i n e a c h 
b utt o c k.  
h h  Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1.  
ii Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s u r vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h  ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u blic i nf o r m ati o n s o ur c e 

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d 
p a s s e d t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e 
r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
jj A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.

A p p e n di x 7:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  ( c o nt.) 
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 7 -3  S c h e d ul e of Bi o m ar k er  S a m pl e s f or F ul v e str a nt C o ntr ol Ar m  
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e T y p e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o fir st i nj e cti o n 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o i nj e cti o n 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o i nj e cti o n 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o i nj e cti o n 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o i nj e cti o n 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m) 
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0 d a y s aft er l a st 
d o s e)  
At vi sit  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell.  
 
A 7 – 6  
R E F E R E N C E S  
F a sl o d e x  (f ul v e str a nt) pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. Wil mi n gt o n ( D E): A str a Z e n e c a 
P h ar m a c e uti c al s, 2 0 1 6 .   
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  8   
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o   E nti n o Ar m  
A 8 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 8 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 1 5 1  
A 8 – 2  
B a c k gr o u n d o n At e z o E N TI N O Ar m  ..................................... 1 5 3  
A 8 – 2. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 1 5 3  
A 8 – 2. 2  
B a c k gr o u n d o n E N TI N O S T A T  ............................................... 1 5 3  
A 8 – 3  
R ati o n al e f or At e z o E N TI N O Ar m  ......................................... 1 5 4  
A 8 – 3. 1  
T h e P D -L 1 P at h w a y  ............................................................... 1 5 4  
A 8 – 3. 2  
HI S T O N E D E A C E T Y L A S E I N HI BI T O R S I N C A N C E R  .......... 1 5 5  
A 8 – 3. 3  
C o m bi n e d I n hi biti o n of P D -l 1 a n d H D A C a s 
P ot e nti al  A nti -C a n c er T h er a p y  ............................................... 1 5 5  
A 8 – 3. 4  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 1 5 7  
A 8 – 4  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o e nti n o Ar m  ........ 1 5 8  
A 8 – 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 1 5 8  
A 8 – 4. 2  
R ati o n al e f or e nti n o st at D o s e a n d S c h e d ul e  .......................... 1 5 8  
A 8 – 5  
S e cti o n   M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o At e z o e nti n o 
Ar m  ........................................................................................ 1 5 9  
A 8 – 5. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o  E nti n o Ar m  ............................................ 1 5 9  
A 8 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 1 5 9  
A 8 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 1 5 9  
A 8 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  ................................................................. 1 6 1  
A 8 – 5. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o E nti n o Ar m .......................... 1 6 2  
A 8 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   E nti n o Ar m  ............................ 1 6 2  
A 8 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o E nti n o Ar m  ............................ 1 6 3  
A 8 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o E nti n o Ar m .............................. 1 6 5  
A 8 – 6  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o E nti n o Ar m  ......................... 1 6 6  
A 8 – 6. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o e nti n o Ar m  .......................................... 1 6 6  
A 8 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 1 6 6  
A 8 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E nti n o st at  ........................................... 1 6 6  
A 8 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d E nti n o st at  ........................................................................ 1 6 7  
A 8 – 6. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n At e z o   E nti n o Ar m  .................................. 1 6 7  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 6. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or At e z o   E nti n o Ar m 
(I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  .............................. 1 7 7  
A 8 – 7  
S c h e d ul e s of A cti viti e s a n d S a m pl e C oll e cti o n f or 
At e z o   e nti n o Ar m  ................................................................ 1 7 8  
A 8 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 1 8 5  
 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O E N TI N O A R M  
A 8 – 2. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M A B 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g  
t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d 
a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a , n o n s m all c ell l u n g 
c a n c er ( N S C L C) , s m all-cell l u n g c a ncer,  tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er, h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a, a n d m el a n o m a . 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al  st u di e s.  
A 8 – 2. 2  
B A C K G R O U N D O N E N TI N O S T A T  
E nti n o st at i s a n or all y a v ail a bl e s y nt h eti c p yri d yl c ar b a m at e li c e n s e d  fr o m B a y er S c h eri n g 
A G b y S y n d a x P h ar m a c e uti c al s ( pr e vi o u sl y n a m e d M S -2 7 5).  E nti n o st at i n hi bit s hi st o n e 
d e a c et yl a s e s ( H D A C s).  E nti n o st at pr o m ot e s h y p er a c et yl ati o n of n u cl e o s o m al hi st o n e s, 
all o wi n g tr a n s cri pti o n al a cti v ati o n of a di sti n ct s et of g e n e s.  T hi s ulti m at el y l e a d s t o t h e 
i n hi biti o n of c ell pr olif er ati o n, i n d u cti o n of t er mi n al diff er e nti ati o n, a n d/ or a p o pt o si s 
( H e s s-St u m p p et al. 2 0 0 7).  
T o d at e, e nti n o st at h a s b e e n i n v e sti g at e d al o n e or i n c o m bi n ati o n i n m or e t h a n 
1 1 0 0  p ati e nt s wit h c a n c er i n cli ni c al st u di e s.  I n br e a st c a n c er, e nti n o st at h a s b e e n 
st u di e d i n a P h a s e II, r a n d o mi z e d cli ni c al tri al s p o n s or e d b y S y n d a x, E N C O R E 3 0 1, i n 
p ati e nt s wit h e str o g e n r e c e pt or p o siti v e ( E R ) m et a st ati c br e a st c a n c er.  E N C O R E 3 0 1 
w a s a pl a c e b o -c o ntr oll e d, d o u bl e -bli n d tri al of e x e m e st a n e i n c o m bi n ati o n wit h e nti n o st at 
( E E) v er s u s e x e m e st a n e pl u s pl a c e b o ( E P).  T h e pri m ar y e n d p oi nt of pr o gr e s si o n-fr e e 
s ur vi v al w a s m et, wit h E E r e s ulti n g i n a m e di a n of 4. 3 m o nt h s a n d E P a m e di a n of 
2. 3  m o nt h s.  O v er all s ur vi v al,  a n e x pl or at or y e n d p oi nt, s h o w e d a s ur vi v al b e n efit of 
a p pr o xi m at el y 8 m o nt h s i n f a v or of E E ( 2 8. 1 m o nt h s) v er s u s E P ( 1 9. 8 m o nt h s).  I n 2 0 1 4, 
t h e U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n gr a nt e d b r e a kt hr o u g h th er a p y d e si g n ati o n f or 
e nti n o st at i n c o m bi n ati o n wit h e x e m e st a n e i n m et a st ati c h or m o n e r e c e pt or p o siti v e 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
br e a st c a n c er i n p o st -m e n o p a u s al w o m e n w h o s e di s e a s e h a d pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
n o n -st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or ( AI) t h er a p y b a s e d o n t h e s e r e s ult s.  A P h a s e III 
r e gi str ati o nal  st u d y, E 2 1 1 2, h a s b e e n d e si g n e d t o c o nfir m t h e E N C O R E 3 0 1 r e s ult s a n d 
i s c urr e ntl y b ei n g c o n d u ct e d b y E C O G-A C RI N R e s e ar c h Gr o u p u n d er s p o n s or s hi p b y 
t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e s u n d er a S p e ci al Pr ot o c ol A s s e s s m e nt.   
A d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c h e mi str y, p h ar m a c ol o g y, t o xi c ol o g y , pr e cli ni c al fi n di n g s, 
a n d cli ni c al e x p eri e n c e t o d at e m a y b e f o u n d i n t h e E nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
A 8 – 3  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O E N TI N O A R M  
A 8 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o  t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c e ll s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N S C L C, ur ot h eli al c ar ci n o m a, r e n al  c ell c ar ci n o m a, m el a n o m a, c ol or e ct al c a n c er, h e a d 
a n d n e c k c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s).   
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er  ( H R br e a st 
c a n c er) ti s s u e s.  H o w e v er, cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt 
i n hi bit or t h er a p y i s e xtr e m el y li mit e d i n p ati e nt s wit h H R br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6; 
R u g o et al. 2 0 1 6) , i n di c ati n g t h at c o m bi n ati o n t h er a p y m a y b e n e e d e d i n or d er t o 
o v er c o m e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o a nti P D -L 1/ a nti P D -1 m o n ot h er a p y.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 3. 2  
HI S T O N E D E A C E T Y L A S E I N HI BI T O R S I N C A N C E R 
G e n e tr a n s cri pti o n a n d e x pr e s si o n ar e r e g ul at e d b y c hr o m ati n c o nf or m ati o n. Hi st o n e 
a c et yltr a n sf er a s e s a c et yl at e t h e a mi n o t er mi n al e n d s a n d n e utr ali z e t h eir p o siti v e 
c h ar g e s, t h u s l e a di n g t o a m or e o p e n c hr o m ati n c o nf or m ati o n, f a cilit ati n g D N A 
tr a n s cri pti o n.  I n r et ur n, t h e s e hi st o n e s c a n b e d e a c et yl at e d b y H D A C s, l e a di n g t o 
c o n d e n s e d  c o nf or m ati o n of t h e D N A, i n hi biti n g D N A tr a n s cri pti o n.   
Alt er e d a cti vit y of H D A C s a n d i n a cti v ati o n of hi st o n e a c et yltr a n sf er a s e s wit hi n 
tr a n sf or m e d c ell s ar e k e y e v e nt s t h at aff e ct c hr o m ati n r e m o d eli n g.  T h er e i s e vi d e n c e 
t h at H D A C s ar e a s s o ci at e d wit h a wi d e r a n g e of t u m or s, i n cl u di n g m el a n o m a s, 
n e ur o bl a st o m a s, l y m p h o m a s, a n d l u n g, br e a st, pr o st at e, o v ari a n, bl a d d er, a n d c ol o n 
c a n c er s.  I n a n u m b er of i n vitr o m o d el s, H D A C i n hi bit or s tri g g er e d gr o wt h arr e st a n d 
i n d u c e d c ell diff er e nti ati o n or a p o pt o si s.   
E nti n o st at ( S N D X -2 7 5), a n or all y a v ail a bl e s y nt h eti c p yri d yl c ar b a m at e, s el e cti v el y 
i n hi bit s cl a s s 1 H D A C s, s p e cifi c all y H D A C 1, 2, a n d 3.  E nti n o st at pr o m ot e s 
h y p er a c et yl ati o n of n u cl e o s o m al hi st o n e s, all o wi n g tr a n s cri pti o n al a cti v ati o n of a di sti n ct 
s et of g e n e s.  T hi s ulti m at el y l e a d s t o t h e i n hi biti o n of c ell pr olif er ati o n, i n d u cti o n of 
t er mi n al diff er e nti ati o n, a n d/ or a p o pt o si s ( H e s s-St u m p et al. 2 0 0 7).  
E nti n o st at i n hi bit e d H D A C i n v ari o u s t u m or c ell li n e s ; i n vitr o st u di e s i n a r a n g e of h u m a n 
c a n c er c ell li n e s h a v e d e m o n str at e d t h e a nti -pr olif er ati v e a cti vit y of e nti n o st at.  I n vi v o, 
e nti n o st at i n hi bit e d t h e gr o wt h i n a r a n g e of h u m a n t u m or x e n o gr aft m o d el s, i n cl u di n g 
l u n g, pr o st at e, br e a st, p a n cr e ati c, r e n al c ell, a n d gli o bl a st o m a.  
M or e r e c e ntl y, e nt i n o st at h a s b e e n s h o w n t o m o dif y t h e p h e n ot y p e of c a n c er c ell s fr o m a 
m e s e n c h y m al t o a n e pit h eli al o n e, l e a di n g t o a r e d u cti o n i n t h e m et a st ati c p ot e nti al of 
t h e c a n c er c ell s ( S h a h et al. 2 0 1 4).  I n a d diti o n, t h er e i s a s u g g e sti o n t h at e nti n o st at m a y 
h a v e l o n g er t er m eff e ct s o n c a n c er p h e n ot y p e s, c a n c er st e m c ell s or pr o g e nit or c ell p o ol 
a n d p ot e nti al s e n siti z ati o n t o s u b s e q u e nt p o st -st u d y tr e at m e nt s ( J u er g e n et al. 2 0 1 1).  
A 8 – 3. 3  
C O M BI N E D I N HI BI TI O N O F P D -L 1 A N D H D A C A S  
P O T E N TI A L  A N TI -C A N C E R T H E R A P Y  
T ar g eti n g t h e c h e c k p oi nt p at h w a y h a s d e m o n str at e d a cti vit y a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s 
i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d-of -c ar e t h er a pi e s.  
D e s pit e t h e pr o mi s e of si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt i n hi biti o n, h o w e v er, o nl y a s m all 
p er c e nt a g e of p ati e nt s e x p eri e n c e b e n efit, s u g g e sti n g t h at a d diti o n al str at e gi e s 
e n h a n ci n g t h e a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e ar e n e e d e d t o i m pr o v e s ur vi v al f or c a n c er 
p ati e nt s ( M a h o n e y et al. 2 0 1 5; S h ar m a et al. 2 0 1 5).  
R e s e ar c h t o i d e ntif y t h e b a si s f or t h e li mit e d effi c a c y o f r e c e ntl y d e v el o p e d i m m u n e 
t h er a pi e s h a s pr o vi d e d i n v e sti g at or s wit h a n a p pr e ci ati o n f or t h e r ol e t h at s p e cifi c 
i m m u n e r e g ul at or y c ell s, s u c h a s m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s ( M D S C s) a n d 
T -r e g ul at or y c ell s ( Tr e g s), h a v e i n d a m p e ni n g t h e c yt ot o xi c T-c el l r e s p o n s e ( J o y c e a n d 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
F e ar o n 2 0 1 5; M a h o n e y et al. 2 0 1 5; S h ar m a a n d Alli s o n 2 0 1 5).  M D S C s a n d Tr e g s 
l o c ali z e i n t h e ar e a s urr o u n di n g t h e t u m or a n d, t o g et h er wit h t h e i m m u n e c h e c k p oi nt s, 
pl a y a si g nifi c a nt r ol e i n h el pi n g a t u m or e v a d e d et e cti o n a n d eli mi n at i o n b y t h e i m m u n e 
s y st e m ( A d e e g b e a n d Ni s h k a w a 2 0 1 3; M ar v el a n d G a bril o vi c h 2 0 1 5).  
M D S C s ar e i m m at ur e m y el oi d c ell s t h at ar e a cti v at e d b y di s e a s e or i nj ur y a n d ar e 
g e n er all y i n cr e a s e d i n c a n c er p ati e nt s.  T h e pri m ar y f u n cti o n of M D S C s i s t o s u p pr e s s 
a n a c ti v at e d T c elli m m u n e r e s p o n s e ( M ar v el a n d G a bril o vi c h 2 0 1 5).  Hi g h 
c o n c e ntr ati o n s of cir c ul ati n g M D S C s i n v ari o u s c a n c er s, i n cl u di n g br e a st, l u n g, h e a d a n d 
n e c k a n d m el a n o m a, c orr e s p o n d wit h a p o or pr o g n o si s a n d li mit e d r e s p o n s e t o c a n c er 
t h er a p y ( Li u et al. 2 0 1 0; S olit o et al. 2 0 1 1; N ajj ar a n d Fi n k e 2 0 1 3; W e e d et al. 2 0 1 4; 
W e b er et al. 2 0 1 5).  T h e d at a s u g g e st t h at t ar g eti n g M D S C s m a y off er n e w t h er a p e uti c 
o p p ort u niti e s f or e n h a n ci n g t h e a nti -t u m or r e s p o n s e t o i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s.  
Tr e g s ar e i m m u n e s u p pr e s s or c ell s a n d r e cr uit e d t o sit e s of a cti v e i m m u n e r e s p o n s e i n 
or d er t o s h ut d o w n t h e c yt ot o xi c T -c ell r e s p o n s e ( A d e e g b e a n d Ni s hi k a w a 2 0 1 3; 
Z h a n g  et al. 2 0 1 5).  U nli k e M D S C s, w hi c h ar e f o u n d i n a cti v at e d st at e s i n cir c ul ati n g 
bl o o d, Tr e g s ar e r e c r uit e d t o t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt a n d a cti v at e d b y l o c al si g n al s 
fr o m t h e c a n c er c ell ( A d e e g b e a n d Ni s hi k a w a 2 0 1 3; Z h a n g et al. 2 0 1 5).  A s wit h 
M D S C s, a n i n cr e a s e i n t h e c o n c e ntr ati o n of a cti v at e d Tr e g s c orr el at e s wit h p o or 
pr o g n o si s i n a n u m b er of t u m o r t y p e s, i n cl u di n g br e a st, c ol or e ct al, a n d o v ari a n c a n c er s 
( Fr ei s er et al. 2 0 1 3; Z h a n g et al. 2 0 1 5).  I n hi biti n g Tr e g s m a y t h er ef or e r eli e v e i m m u n e 
s u p pr e s si o n i n a m a n n er si mil ar a n d p ot e nti all y c o m pl e m e nt ar y t o t h at of ot h er i m m u n e -
t ar g et e d a p pr o a c h e s. 
S e p ar at e pr e cli ni c al st u di e s h a v e d e m o n str at e d t h at e nti n o st at i s a d u al i n hi bit or of 
i m m u n e s u p pr e s s or c ell s a n d t ar g et s b ot h M D S C s a n d Tr e g s.  E nti n o st at r e d u c e s t h e 
gr o wt h of M D S C s at c o n c e ntr ati o n s t h at s p ar e t h e gr o wt h of c yt ot o xi c T c ell s ( Ki m et al.  
2 0 1 4; Orilli o n et al. 2 0 1 7 ).  A n ot h er  st u d y s h o w e d t h at e nti n o st at r e d u c e s t h e e x pr e s si o n 
of t h e F O X P 3 pr ot ei n i n Tr e g s w h e n a d mi ni st er e d i n a n a ni m al c a n c er m o d el, t h u s 
d e m o n str ati n g e nti n o st at’ s a bilit y t o i n hi bit Tr e g i m m u n e s u p pr e s s or a cti vit y  ( S h e n e t al. 
2 0 1 2).  
A st u d y c o n d u ct e d wit h bl o o d s a m pl e s fr o m a s u b s et of p ati e nt s i n E N C O R E 3 0 1, a 
P h a s e  II b cli ni c al tri al i n a d v a n c e d H R br e a st c a n c er p ati e nt s, s h o w e d st ati sti c all y 
si g nifi c a nt r e d u cti o n of cir c ul ati n g M D S C s i n p ati e nt s tr e at e d wit h t h e c o m bi n ati o n of 
e nti n o st at a n d e x e m e st a n e, a h or m o n e t h er a p y, b ut n ot i n p ati e nt s tr e at e d wit h t h e 
c o m bi n ati o n of pl a c e b o a n d e x e m e st a n e.  
I n or d er t o d et er mi n e w h et h er e nti n o st at c o ul d b e c o m bi n e d eff e cti v el y wit h i m m u n e 
c h e c k p oi nt i n hi bit or s, e nti n o st at w a s t e st e d i n c o m bi n ati o n wit h a nti-P D -1 a n d 
a nti -c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d pr ot ei n 4 ( C T L A 4) i n i m m u n e -r e si st a nt a ni m al 
m o d el s.  T h e  eli mi n ati o n of b ot h pri m ar y a n d m et a st ati c t u m or s w a s o b s er v e d i n a 
4 T 1  m o u s e tri pl e -n e g ati v e m et a st ati c br e a st c a n c er  m o d el tr e at e d wit h e nti n o st at 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
t o g et h er a n d d u al P D-1/ C T L A 4 c h e c k p oi nt i n hi biti o n ( Ki m et al. 2 0 1 4) .  T h e s e r e s ult s 
s u p p ort t h e cli ni c al t e sti n g of e nti n o st at c o m bi n e d wit h at e z oli z u m a b.  
T h e p ot e nti al b e n efi ci al eff e ct s of c o m bi ni n g e nti n o st at wit h a P D -1 or P D -L 1 i n hi bit or 
w er e al s o o b s er v e d i n p ati e nt s.  I n a h e a vil y pr e -tr e at e d m et a st ati c N S C L C p o p ul ati o n, 
p ati e nt s gi v e n t h e c o m bi n ati o n of e nti n o st at a n d a z a citi di n e a c hi e v e d f e w o bj e cti v e 
r e s p o n s e s a n d a m o d e st 3 % o v er all r e s p o n s e r at e ( J u er g e n s et al. 20 1 1).  H o w e v er, 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d t h e c o m bi n ati o n of e nti n o st at a n d a z a citi di n e a n d s u b s e q u e ntl y 
r e c ei v e d i m m u n e c h e c k p oi nt t h er a p y d e m o n str at e d a hi g h er r e s p o n s e r at e t h a n 
e x p e ct e d f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n; 5 p ati e nt s w h o r e c ei v e d eit h er ni v o l u m a b or a n 
i n v e sti g ati o n al P D-L 1 i n hi bit or a s t h eir n e xt t h er a p y d eri v e d d ur a bl e cli ni c al b e n efit.  Of 
t h e 5 p ati e nt s, 3 p ati e nt s h a d d ur a bl e r e s p o n s e s a n d 2 h a d d ur a bl e st a bl e di s e a s e.  T hi s 
e n h a n c e d r e s p o n s e r at e w a s b ett er t h a n t h e 1 5 % r e s p o n s e t o ni v ol u m a b al o n e 
o b s er v e d i n a si mil ar a d v a n c e d N S C L C p o p ul ati o n a n d l e d i n v e sti g at or s t o h y p ot h e si z e 
t h at t h e pri or eff e ct of t h e c o m bi n ati o n of e nti n o st at a n d a z a citi di n e t h er a p y w a s 
“ pri mi n g” t h e t u m or s t o t h e s u b s e q u e nt i m m u n e t h er a p y ( Wr a n gl e et al. 2 0 1 3).  
E n c o ur a gi n g pr eli mi n ar y d at a of t h e c o m bi n ati o n of e nti n o st at pl u s p e m br oli z u m a b i n 
P D -1 pr etr e at e d p ati e nt s h a v e b e e n r e p ort e d.  I n t h e E N C O R E 6 0 1 st u d y, a n O R R of 
3 1 % ( 4  of 1 3) w a s o b s er v e d i n m el a n o m a p ati e nt s w h o pr e vi o u sl y pr o gr e s s e d o n or aft er 
a P D -1/ P D -L 1 bl o c ki n g a nti b o d y, a n d a n O R R of 1 0 % ( 3  of 3 1) w a s o b s er v e d i n a n 
N S C L C p ati e nt p o p ul ati o n w h o pr o gr e s s e d o n P D -1/ P D -L 1 bl o c ki n g a nti b o d y.  
E nti n o st at i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b al s o d e m o n str at e d a c c e pt a bl e s af et y 
( G a n d hi et al. 2 0 1 7; J o h n s o n et al. 2 0 1 7).  A n ot h er cli ni c al tri al wit h t h e c o m bi n ati o n of 
e nti n o st at a n d p e m br oli z u m a b ( S N D X -2 7 5 -0 1 4 1) c o nti n u e s t o s h o w pr o mi si n g a cti vit y i n 
p ati e nt s wit h h e a vil y pr etr e at e d c a n c er s wit h a n O R R of 1 1. 5 % ( 3  of 2 6) i n e n d o m etri al 
c a n c er, H R   br e a st c a n c er, a n d ut eri n e l ei o m y o s ar c o m a; i n t hi s st u d y, 1 9  ( 7 3. 1 %) a n d 
1 1 ( 4 2. 3 %) p ati e nt s w er e o n st u d y f or 1 2 a n d 2 4 w e e k s, r e s p e cti v el y.  C o n si st e nt wit h 
pr e vi o u s r e p ort s, it w a s o b s er v e d t h at e nti n o st at tr e at m e nt r e s ult e d i n r e d u cti o n i n 
cir c ul ati n g M D S C s t o p o t e nti at e a nti-t u m or a cti vit y fr o m c h e c k p oi nt bl o c k a d e a nti b o d y 
( T ol c h er et al. 2 0 1 8).  
B a s e d o n t h e s e fi n di n g s it i s h y p ot h e si z e d t h at e nti n o st at c o m bi n e d wit h a 
P D -L 1 bl o c ki n g a nti b o d y, at e z oli z u m a b, will r e s ult i n a n i m pr o v e m e nt i n 
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al f or t h e c o m bi n ati o n c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b al o n e.  
A 8 – 3. 4  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er ( H R  br e a st 
c a n c er) ti s s u e s.  H o w e v er, cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt 
in hi bit or t h er a p y i s e xtr e m el y li mit e d i n p ati e nt s wit h H R  br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6; 
R u g o et al. 2 0 1 6) , i n di c ati n g t h at c o m bi n ati o n t h er a p y m a y b e n e e d e d i n or d er t o 
o v er c o m e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o a nti P D -L 1/ a nti P D -1 m o n ot h er a p y.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
O n e p ot e nti al m e c h a ni s m f or c o n v erti n g ot h er wi s e r e si st a nt c a n c er s i s m a ni p ul ati o n of 
t h e i m m u n e s y st e m b y m e a n s of H D A C i n hi bit or s eff e cti v el y r e b al a n ci n g t h e i m m u n e 
e n vir o n m e nt b y d e cr e a si n g Tr e g s a n d M D S C s a n d r e st ori n g T -c ell f u n cti o n.  
T h e s af et y pr ofil e of at e z o li z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h e nti n o st at c o nti n u e s t o b e d efi n e d.  
O v erl a p pi n g t o xi citi e s i n cl u d e GI, p ul m o n ar y a n d m et a b oli c a d v er s e e v e nt s.  A g gr e s si v e 
s af et y m o nit ori n g will b e p ut i nt o pl a c e t o m o nit or f or t h e s e a d v er s e e v e nt s.  A s of 
2 7  A pril 2 0 1 8, 4 8 p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i n t h e T N B C tri al ( N C T 0 2 7 0 8 6 8 0), a st u d y 
of c o m bi n ati o n tr e at m e nt of at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at.  St u d y tr e at m e nt h a s b e e n w ell 
t ol er at e d a n d t h e st u d y i s o n g oi n g. 
C o n si d eri n g t h e hi g h t h er a p e uti c n e e d f or t ol er a bl e a n d eff e cti v e tr e at m e nt i n H R   
m et a st ati c br e a st c a n c er, t h e c o m p elli n g i m m u n ol o gi c r ati o n al e f or t h e c o m bi n ati o n of 
at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at, a n d t h e a nti ci p at e d s af et y pr ofil e of t h e c o m bi n ati o n, t h e 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt f a v or s m o vi n g f or w ar d wit h t h e e v al u ati o n of t h e c o m bi n ati o n i n 
t h e s e c o n d- a n d t hir d -li n e, i n o p er a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c s etti n g.  
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o S e cti o n  1. 3 . 
A 8 – 4  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R A T E Z O E N TI N O 
A R M  
A 8 – 4. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O L I Z U M A B D O S E A N D S C H ED U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  1 2 0 0  m g  e v er y 3 w e e k s ( Q 3 W) 
( 1 2 0 0 m g o n D a y s 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e).  T hi s d o s e i s t h e a p pr o v e d d o s a g e f or 
at e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ®  U. S. P a c k a g e I n s ert).  A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d 
a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e 
m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d a n d n o d o s e -li miti n g t o xi citi e s 
w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e 
b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h 
n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c, effi c a c y, 
a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s).  
A 8 – 4. 2  
R A TI O N A L E F O R E N TI N O S T A T D O S E A N D S C H E D U L E  
E nti n o st at will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 5 m g or all y ( P O) o n c e a w e e k o n 
D a y s  1, 8, a n d 1 5 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  R e c e nt d at a fr o m a tri pl e -n e g ati v e br e a st 
c a n c er tri al ( N C T 0 2 7 0 8 6 8 0) of at e z oli z u m a b e nti n o st at s u p p ort s t h e a b o v e d o s e.   
I n t hi s st u d y, t h e d o s e of at e z oli z u m a b i s fi x e d at 1 2 0 0 m g.  T h e e nti n ost at d o s e w a s 
d et er mi n e d i n a d o s e d et er mi n ati o n P h a s e I b st u d y.  T h e d o s e d et er mi n ati o n p h a s e 
st art e d wit h a d o s e of 5  m g e nti n o st at P O w e e kl y wit h pl a n s t o d o s e d e -e s c al at e if t h e 
d o s e l e v el w a s n ot t ol er a bl e.  T o d at e, 8 p ati e nt s h a v e b e e n tr e at e d wit h t h e 5-m g 
e nti n o st at d o s e a n d n o d o s e -li miti n g t o xi citi e s h a v e b e e n o b s er v e d ( d at a o n fil e).  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E nr oll m e nt i n a l ar g er P h a s e II tri al i n tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er will f urt h er a s s e s s 
t hi s d o s e.    
A 8 – 5  
S E C TI O N   M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O E N TI N O A R M  
A 8 – 5. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O  E N TI N O A R M  
A 8 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 8 – 5. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 8 – 5. 1. 1. 2  E nti n o st at  
E nti n o st at i s a n or al dr u g s u p pli e d t o sit e s a s pi n k t o li g ht r e d ( 1 m g) or y ell o w ( 5  m g) 
c o at e d t a bl et s.  
F or i nf or m ati o n o n h a n dli n g of e nti n o st at , s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e E nti n o st at 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
A 8 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e At e z o   E nti n o ar m will r e c ei v e tr e at m e nt a s o utli n e d i n T a bl e A 8 1  u ntil 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit,  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n 
i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if 
a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o 
di s e a s e) ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n 
7  d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art 
tr e at m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.    
T a bl e  A 8 -1  Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   E nti n o Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 1 d a y s  
 E nti n o st at 5 m g b y m o ut h o n c e a w e e k o n D a y s 1, 8 , a n d 1 5  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
At e z o
  E nti n o at e z oli z u m a b pl u s e nti n o st at . 
  
R ef er t o  S e cti o n s A 8 6 . 1. 4. 2 a n d  A 8 6 . 1. 4. 3 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n s 
f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e t o xi citi e s.  At e z oli z u m a b or e nti n o st at tr e at m e nt i nt err u pti o n s 
f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e all o w e d.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n 
err or, dr u g  a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e 
r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 4. 3 . 
N o s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at ar e a v ail a bl e t o 
d at e.   
A 8 – 5. 1. 2. 1  E nti n o st at  
P ati e nt s will r e c ei v e e nti n o st at at a d o s e of 5  m g ( o n e t a bl et ) P O o n c e a w e e k  o n 
D a y s  1, 8, a n d 1 5 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  O n st u d y d a y s w h e n p ati e nt s r e c ei v e b ot h 
e nti n o st at a n d at e z oli z u m a b,  e nti n o st at i s t o b e t a k e n pri or t o at e z oli z u m a b.  E nti n o st at 
i s t o b e t a k e n o n a n e m pt y st o m a c h at l e a st 2 h o ur s aft er a m e al a n d at l e a st 1 h o ur 
b ef or e t h e n e xt m e al.   
If a n e nti n o st at d o s e i s mi s s e d, it m a y b e t ak e n u p t o 4 8 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d 
d o si n g ti m e.  If it i s n ot t a k e n wit hi n t h e 4 8 -h o ur wi n d o w, t h e d o s e s h o ul d n ot b e t a k e n 
a n d will b e c o u nt e d a s a mi s s e d d o s e.  T h e p ati e nt s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e 
p er pr ot o c ol.  Mi s s e d d o s e s s h o ul d b e n ot e d a s s u c h i n t h e p ati e nt dr u g di ar y a n d o n t h e 
e C R F.  If e nti n o st at i s v o mit e d, d o si n g s h o ul d n ot b e r e -a d mi ni st er e d b ut i n st e a d t h e 
d o s e s h o ul d b e s ki p p e d.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e 
of t o xi ci ti e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n s A 8 6 . 1. 4. 1, A 8 6 . 1. 4. 2, a n d A 8 6 . 1. 4. 3. 
A 8 – 5. 1. 2. 2  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g o n D a y 1 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s p r e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a b l e A 82 .  
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 8 -2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n of At e z oli z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s of At e z oli z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di cat e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y  1 5 (  5 ) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n  if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e stig at or.  
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  6 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 8 6 . 1. 4. 3 a n d i n 
A p p e n di x  6 . 
A 8 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  3. 1. 1. 1 ) will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b pl u s o n e of t hr e e e n d o cri n e t h er a p y ( E T) o pti o n s 
(f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or t a m o xif e n) o n t h e b a si s of t h e p h y si ci a n’ s c h oi c e 
( At e z o B e v E T) d uri n g St a g e  2 of t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a ( s e e 
S e cti o n 4. 1 ) a n d a St a g e 2 ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt.  St a g e  2 tr e at m e nt m u st b e gi n 
wit hi n 3 m o nt h s aft er a p ati e nt h a s e x p eri e n c e d l o s s of cli ni c al b e n efit a n d will c o nti n u e 
u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
H o w e v er, it i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s b e gi n St a g e 2 tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e 
b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of tr e at m e nt i n St a g e 1.   

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of 
cli ni c al b e n efit,  or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  St a g e 2 tr e at m e nt 
will c o nti n u e u nt il u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or.   
A 8 – 5. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O E N TI N O A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p a t hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h m e di c ati o n s 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g a t or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 
e C R F.   
A 8 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  E nti n o Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e o r l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s  ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D-1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e  S e cti o n  4. 1. 2. 2 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt aft er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or 
a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) a d mi ni st er e d 
f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y 
 
Bi s p h o s p h o n at e s or d e n o s u m a b at a st a bl e d o s e  
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w:  
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d, pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e t h e 
o nl y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).   Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at 
s h o ul d b e wit h h el d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y a n d m a y b e r e s u m e d aft er 
p alli ati v e r a di ot h er a p y; p ati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  
 
R a di ot h er a p y t o t h e br ai n  a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s w h o s e e xtr a cr a ni al t u m or b ur d e n i s st a bl e or r e s p o n di n g t o st u d y tr e at m e nt 
a n d w h o ar e s u b s e q u e ntl y f o u n d t o h a v e t hr e e or f e w er br ai n m et a st a s e s m a y 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e c ei v e r a di ot h er a p y t o t h e br ai n ( eit h er st er e ot a cti c r a di o s ur g er y or w h ol e-br ai n 
r a di ati o n t h er a p y) pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e p ati e nt h a s n o e vi d e n c e of pr o gr e s si o n or h e m orr h a g e aft er 
c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d t h er a p y.  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or 
C N S di s e a s e.  
P ati e nt s w h o r e q uir e c orti c o st er oi d t h er a p y f or m or e t h a n 7 d a y s aft er 
c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y m u st b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt.  
–  
A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, if r e q uir e d, i s a d mi ni st er e d at a st a bl e d o s e.  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o nd a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, 
i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, 
ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s 
i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e  A p p e n di x  5 ). 
A 8 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o E nti n o Ar m  
A 8 – 5. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T u m or 
N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or  
( T N F-) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , 
i m m un o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y (r ef er  t o S e cti o n 4. 4  f or d et ail s).  
S e n siti v e s u b str at e s of C Y P e n z y m e s a n d dr u g s k n o w n t o i n hi bit or i n d u c e P -g P:  
 
S e n siti v e s u b str at e s of C Y P e n z y m e s ( s e e T a bl e A 8 3 ) 
 
Dr u g s t h at ar e k n o w n t o i n hi bit or i n d u c e P -g p ( s e e T a bl e A 8 4 ) 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
I n t h e e v e nt t h e u s e of t h e s e m e di c ati o n s i s r e q uir e d, t h e M e di c al M o nit or m u st b e 
c o n s ult e d f or g ui d a n c e.  P ati e nt s will b e all o w e d t o a d mi ni st er pr ot o n -p u m p i n hi bit or s if 
t h e y h ol d a d mi ni str ati o n f or 3 d a y s pri or t o e a c h e nti n o st at d o s e.   
T a bl e  A 8 -3  
E x a m pl e s of S e n siti v e I n Vi v o C Y P S u b str at e s a n d 
C Y P  S u b str at e s wit h N arr o w T h er a p e uti c R a n g e  
C Y P E n z y m e s  
S e n siti v e S u b str at e  
S u b str at e s wit h N arr o w  
T h er a p e uti c R a n g e  
C Y P 1 A 2  
Al o s etr o n, d ul o x eti n e, m el at o ni n, r a m elt e o n, 
t a cri n e, ti z a ni di n e 
T h e o p h ylli n e, ti z a ni di n e  
C Y P 2 B 6  
B u pr o pi o n, ef a vir e n z  
 
C Y P 2 C 8  
R e p a gli ni d e  
P a clit a x el  
C Y P 2 C 9  
C el e c o xi b  
W arf ari n, p h e n yt oi n  
C Y P 2 C 1 9  
Cl o b a z a m, l a n s o pr a z ol e, o m e pr a z ol e, 
S -m e p h e n yt oi n  
S -m e p h e n yt oi n  
C Y P 3 A  
Alf e nt a nil, a pr e pit a nt, b u d e s o ni d e, b u s pir o n e, 
c o ni v a pt a n, d arif e n a ci n, d ar u n a vir, d a s ati ni b, 
dr o n e d ar o n e, el etri pt a n, e pl er e n o n e, 
e v er oli m u s, f el o di pi n e, i n di n a vir, fl uti c a s o n e, 
l o pi n a vir, l o v a st ati n, l ur a si d o n e, m ar a vir o c, 
mi d a z ol a m, ni s ol di pi n e, q u eti a pi n e, 
s a q ui n a vir, sil d e n afil, si m v a st ati n, sir ol i m u s, 
t ol v a pt a n, ti pr a n a vir, tri a z ol a m, v ar d e n afil 
Alf e nt a nil, a st e mi z ol e, 
ci s a pri d e 7, c y cl o s p ori n e, 
di h y dr o er g ot a mi n e, 
er g ot a mi n e, f e nt a n yl, 
pi m o zi d e, q ui ni di n e, 
sir oli m u s, t a cr oli m u s, 
t erf e n a di n e 
C Y P 2 D 6  
At o m o x eti n e, d e si pr a mi n e, 
d e xtr o m et h or p h a n, m et o pr ol ol, n e bi v ol ol, 
p er p h e n a zi n e, t olt er o di n e, v e nl af a xi n e  
T hi ori d a zi n e, pi m o zi d e  
  
Al s o r ef er t o t h e f oll o wi n g w e b sit e f or t h e cl a s sifi c ati o n of s u b str at e s:   Cl a s sifi c ati o n of 
S u b str at e s:  
htt p:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/ D
r u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 9 3 6 6 4. ht m # 4) 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 8 -4  
P -g p I n hi bit or s a n d I n d u c er s  
 
I n hi bit or s 
I n d u c er s 
P -g p, M D R 1  
A mi o d ar o n e, a zit hr o m y ci n, 
c a pt o pril, c ar v e dil ol, 
cl arit hr o m y ci n, c o ni v a pt a n, 
dilti a z e m, dr o n e d ar o n e, 
f el o di pi n e, l o pi n a vir, 
q u er c eti n, r a n ol a zi n e, 
ti c a gr el or, rit o n a vir, 
c y cl o s p ori n e, v er a p a mil, 
er yt hr o m y ci n, k et o c o n a z ol e, 
itr a c o n a z ol e, q ui ni di n e, 
el a cri d ar ( G F 1 2 0 9 1 8), 
z o s u qi d ar ( L Y 3 3 5 9 7 9), 
v al s p o d ar ( P S C  8 3 3)  
A v a si mi b e, c ar b a m a z e pi n e, 
p h e n yt oi n, rif a m pi n, St. J o h n’ s 
w ort, ti pr a n a vir/rit o n a vir  
B C R P  
C y cl o s p ori n e, el a cri d ar, 
eltr o m b o p a g, g efiti ni b  
N ot k n o w n  
U G T 1 A 4  
Pr o b e n e ci d  
 
 
A 8 – 5. 2. 2. 2  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n 4. 4 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
A 8 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o E nti n o Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A n y ot h er  H D A C i n hi bit or, i n cl u di n g v al pr oi c a ci d  
 
D N A m et h yltr a n sf er a s e i n hi bit or s  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit y a p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d 
a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y t o t h e br ai n u n d er cir c u m st a n c e s o utli n e d i n 
S e ct i o n A 8 5 . 2. 1 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ® ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
A 8 – 6  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R A T E Z O E N TI N O A R M  
A 8 – 6. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O E N TI N O A R M  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d 
i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s A 8 6 . 1. 1, A 8 6 . 1. 2, a n d A 8 –
6. 1. 3 ).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 8 6 . 1. 4.  T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d t o i nf or m r at h er t h a n 
s u p er s e d e a n i n v e sti g at or' s cli ni c al j u d g m e nt a n d a s s e s s m e nt of t h e b e n efit -ri s k b al a n c e 
w h e n m a n a gi n g i n di vi d u al c a s e s.  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a 
m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e 
e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will 
b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 . 
A 8 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s,  m y o c ar diti s , peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s , m y o siti s, a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s  ( H L H).  R ef er t o 
A p p e n di x 6 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
A 8 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E nti n o st at  
C o m m o nl y e n c o u nt er e d a d v er s e e v e nt s a cr o s s cli ni c al  st u di e s of e nti n o st at i n p ati e nt s 
wit h s oli d t u m or s i n cl u d e d f ati g u e, a n or e xi a, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, a b d o mi n al p ai n, 
n e utr o p e ni a, a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, h y p o n atr e mi a, h y p o p h o s p h at e mi a, 
h y p o al b u mi n e mi a, h y p er gl y c e mi a, a n d r a s h.   
A d diti o n al cli ni c al e x p eri e n c e i s s u m m ari z e d i n t h e E nti n o st at I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.   

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b a n d 
E nti n o st at  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b  a n d e nti n o st at: di arr h e a, t hr o m b o c yt o p e ni a, 
p n e u m o niti s, h y p ot h yr oi di s m, r a s h, a b n or m al li v er e n z y m e s, h y p o n atr e mi a a n d 
h y p er gl y c e mi a.  
A 8 – 6. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s i n At e z o   E nti n o Ar m  
A 8 – 6. 1. 4. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.   
T h e d o s e of e nti n o st at c a n b e r e d u c e d t o 3  m g o n c e p er w e e k, a n d f urt h er t o 2 m g o n c e 
p er w e e k f or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s.  If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d 
aft er t w o d o s e r e d u cti o n s , t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e e nti n o st at b ut m a y c o nti n u e 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.   
G ui d eli n e s f or t h e d o s e m o difi c ati o n of e nti n o st at f or n o n -h e m at ol o gi c t o xi citi e s ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e A 8 5 . 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 8 -5  
N o n -H e m at ol o gi c T o xi cit y:  D o s e M o difi c ati o n s f or E nti n o st at  
T o xi cit y  
D o s e M o difi c ati o n s  
Gr a d e 4  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.  
H ol d d o s e  a  u ntil r e c o v er y t o Gr a d e  1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s :  
 
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e., 3 or f e w er mi s s e d d o s e s), 
r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: 
 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
 
If r e c ei vi n g 2 m g, di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
 
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
dr u g.  
Gr a d e 3  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.  
H ol d d o s e  a  u ntil r e c o v er y t o Gr a d e  1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
 
If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u me st u d y dr u g at pri or d o s e.  
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, c o nti n u e t o h ol d t h e d o s e.  
 
If r e c o v er e d wit hi n 24 w e e k s (i. e. , mi s s e d 3 or f e w er d o s e s), r e s u m e 
st u d y dr u g a s f oll o w s:  
 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
 
If r e c ei vi n g 2 m g, c o nti n u e st u d y dr u g at 2 m g.  
 
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
dr u g.  
R e c urr e n c e 
of t h e s a m e 
Gr a d e 3 
t o xi cit y 
d e s pit e d o s e 
r e d u cti o n 
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.  
If r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.  Ot h er wi s e, h ol d d o s e a  
u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e.  
 
If r e c o v er e d wit hi n t h e n e xt 2 s c h e d ul e d d o s e s, r e s u m e st u d y dr u g a s 
f oll o w s: 
 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
If t h e s a m e Gr a d e  3 e v e nt r e c ur s (i. e ., t hr e e o c c urr e n c e s) d e s pit e e nti n o st at 
d o s e r e d u cti o n t o 2 m g, a s d e s cri b e d a b o v e, di s c o nti n u e st u d y dr u g.  
Gr a d e  2  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.  
D o si n g of st u d y dr u g m a y b e i nt err u pt e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
dr u g.
 a   
If t o xi cit y r e s ol v e s, r e s u m e e nti n o st at at t h e ori gi n al d o s e. 
a  If  5 0 % of d o s e s ar e mi s s e d d uri n g a n y 6 -w e e k p eri o d, di s c o nti n u e st u d y  dr u g tr e at m e nt.  
 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 6. 1. 4. 2  H e m at ol o gi c T o xi cit y at L e a st P o s si bl y R el at e d t o E nti n o st at  
T h e g ui d eli n e s i n T a bl e A 8 6  will b e f oll o w e d f or d et er mi ni n g t h e ti mi n g of c y cl e s b a s e d 
o n a p ati e nt' s h e m at ol o gi c st at u s at t h e ti m e of pl a n n e d d o si n g.  
T a bl e  A 8 -6  
H e m at ol o gi c T o xi cit y:  D o s e M o difi c at i o n f or E nti n o st at 
T o xi cit y  
D o s e M o difi c ati o n s  
Gr a d e 3 n e utr o p e ni a,  
Gr a d e 3 u n c o m pli c at e d 
t hr o m b o c yt o p e ni a, or 
Gr a d e 2 c o m pli c at e d 
t hr o m b o c yt o p e ni a 
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.  
H ol d d o s e
 a  u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e 
f oll o wi n g dir e cti o n s:  
 
If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at 
pri or d o s e.  If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, c o nti n u e 
t o h ol d t h e d o s e.  
 
If r e c o v er e d wit hi n 24 w e e k s (i. e., mi s s e d 3 or f e w er d o s e s), 
r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  
 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
 
If r e c ei vi n g 2 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g.  
 
If n ot r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s (i. e., 4 d o s e s mi s s e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.  
R e c urr e n c e of t h e s a m e  
h e m at ol o gi c t o xi cit y  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s a n d st art pr o p h yl a xi s.   
If r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.  Ot h er wi s e, 
h ol d d o s e  a  u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e.  
 
If r e c o v er e d wit hi n t h e n e xt 2 s c h e dul e d d o s e s, r e s u m e st u d y 
dr u g a s f oll o w s:  
 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
If t he s a m e Gr a d e 3 e v e nt r e c ur s (i. e., t hir d o c c urr e n c e) d e s pit e 
e nti n o st at d o s e r e d u cti o n t o 2 m g, a s d e s cri b e d a b o v e, di s c o nti n u e 
st u d y dr u g.  
a  If   5 0 % of d o s e s ar e mi s s e d d uri n g a n y 6 -w e e k p eri o d, di s c o nti n u e st u d y dr u g tr e at m e nt.  
A 8 – 6. 1. 4. 3  Tr e at m e nt I nt err u pti o n f or T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s , t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b 
m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oid s pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit-ri s k assess me nt  a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n t he 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
E nti n o st at tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If e nti n o st at h a s b e e n wit h h el d f or  2 8  d a y s  
b e c a u s e of t o xi cit y r el at e d t o e nti n o st at al o n e, t h e p ati e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m 
e nti n o st at.   T he de cisi o n t o re -c h alle n ge p atie nts wit h e nti n ost at s h o ul d be b ase d o n t he 
i n vesti g at or’s be nefit-ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he 
Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   H o w e v er, if e nti n o st at i s  h el d f or 
gr e at er t h a n 2 8 d a y s wit h at e z oli z u m a b f or t o xi cit y r el at e d t o at e z oli z u m a b al o n e or t h e 
c o m bi n ati o n, e nti n o st at m a y b e r e st art e d at t h e pri or d o s e w h e n at e z oli z u m a b  i s 
r e st art e d.  T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o n s ult e d f or a n y m aj or s ur g er y 
( e.g.,  i n v ol vi n g a b o d y c a vit y), a n d e nti n o st at s h o ul d g e n er all y b e wit h h el d f or 2 d a y s 
pri or t o t h e pr o c e d ur e a n d f or 2  w e e k s aft er w ar d s.  
If at e z oli z u m a b i s di s c o nti n u e d, e nti n o st at s h o ul d al s o b e di s c o nti n u e d.  If e nti n o st at i s 
di s c o nti n u e d, at e z oli z u m a b c a n b e c o nti n u e d if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al 
b e n efit, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
A 8 – 6. 1. 4. 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6  a n d T a bl e A 8 7 , a s o utli n e d b el o w: 
 
A p p e n di x  6  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s a n d i m m u n e -m e di at e d e n d o cri n e, p a n cr e ati c, 
n e ur ol o gi c, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s e v e nt s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at at e z oli z u m a b 
b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6  a n d 
t h at e nti n o st at b e wit hh el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e A 8 7 . 
 
T a bl e A 8 7  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e t h e 
f oll o wi n g p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s:  di arr h e a, t hr o m b o c yt o p e ni a, p n e u m o niti s, 
h y p ot h yr oi di s m, r a s h, a b n or m al li v er e n z y m e s, h y p o n atr e mi a a n d h y p er gl y c e mi a.  It 
i s r e c o m m e n d e d t hat st u d y tr e at m e nt s b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e 
g ui d eli n e s i n T a bl e A 8 7 .  F or t h e s e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s, g ui d eli n e s i n 
T a bl e A 8 7  s h o ul d b e f oll o w e d i n st e a d of g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 
T a bl e A 8 7  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h e nti n o st at.  It i s r e c o m m e n d e d t h at at e z oli z u m a b 
a n d/ or e nti n o st at b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e A 8 7 . 
 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n T a bl e A 8 7  or 
A p p e n di x  6 , p ati e nt s s h o ul d b e ma n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e wit h h el d or 
di s c o nti n u e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st m e di c al 
j u d g m e nt. 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 8 -7  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s i n At e z o
  E nti n o Ar m  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, C R S,  a n a p h yl a xi s, a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n  
 
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s  a n d C R S  ar e pr o vi d e d f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 . 
 F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at.  
Di arr h e a/ C oliti s  
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 1 or 2  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl os el y  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 C o nti n u e e nti n o st at  
 E nti n o st at m a y b e i nt err u pt e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s if a p pr o pri at e. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s , r e s u m e e nti n o st at at t h e ori gi n al d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e e nti n o st at . 
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e  3  
 F oll o w  at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, s ki p t h e d o s e. If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at 
pri or d o s e.  
o  
If n ot r e c o v er e d b y eit h er of t h e n e xt 2 s c h e d ul e d d o s e s a n d r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. Ot h er wi s e, s ki p e a c h d o s e a n d if r e c o v er e d b y t h e 4t h d o s e, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If r e c ei vi n g 
5  m g, r e st art st u d y dr u g at 3  m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g.  
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c utiv e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 4  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 R ul e o ut b o w el p erf or ati o n.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s, i n cl u di n g bi o p s y if a p pr o pri at e. 
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e ct i o n s: 
o  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e.,  3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  If  r e c ei vi n g 5 m g, 
r e st art st u d y dr u g at 3 m g. If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g.  If r e c ei vi n g 2 m g, di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. 
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at. 
D er m at ol o gi c t o xi cit y  
 
G e n er al g ui d a n c e  
 A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  
D er m at ol o gi c e v e nt,  
Gr a d e 1 or 2  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e e nti n o st at  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl os el y  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 3  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, s ki p t h e d o s e. If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at 
pri or d o s e.  
o  
If n ot r e c o v er e d b y eit h er of t h e n e xt 2 sc h e d ul e d d o s e s a n d r e c ei vi n g 2  m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. Ot h er wi s e, s ki p e a c h d o s e a n d if r e c o v er e d b y t h e 4t h d o s e, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If r e c ei vi n g 
5  m g, r e st art st u d y dr u g at 3  m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g.  
 If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at. 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 4  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at.  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e.,   3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If  r e c ei vi n g 5 m g, 
r e st art st u d y dr u g at 3 m g.  If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g. If r e c ei vi n g 2  m g, di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. 
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at. 
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e)  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e e nti n o st at. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at if wit h h el d f or   4 c o n s e c uti v e w e e k s  or if St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s i s  c o nfir m e d.  
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n  
Gr a d e 1 or 2 
( A S T/ A L T  U L N t o 
 5   U L N a n d/ or t ot al 
bilir u bi n   U L N t o 
 3   U L N)  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 E nti n o st at m a y b e i nt err u pt e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s , r e s u m e e nti n o st at at t he ori gi n al d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e e nti n o st at . 
Gr a d e 3 ( A S T/ A L T 
 5   U L N t o  2 0   U L N 
a n d/ or t ot al 
bilir u bi n   3   U L N t o 
 1 0   U L N)  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 M o nit or L F T s at l e a st w e e kl y.   
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e p at ol o gi st a n d li v er bi o p s y.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, s ki p t h e d o s e. If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at 
pri or d o s e.  
o  
If n ot r e c o v er e d b y eit h er of t h e n e xt 2 s c h e d ul e d d o s e s a n d r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. Ot h er wi s e, s ki p e a c h d o s e a n d if r e c o v er e d b y t h e 4t h d o s e, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If r e c ei vi n g 
5  m g, r e st art st u d y dr u g at 3  m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g.  
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c utiv e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
Gr a d e 4 ( A S T/ A L T 
 2 0   `U L N a n d/ or t ot al 
bilir u bi n > 1 0   U L N)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t h e M e di c al M o nit or. 
c 
 Wit h h ol d e nti n o st at.  
 M o nit or L F T s e v er y 4 8 7 2 h o ur s u ntil d e cr e a si n g a n d t h e n m o nit or w e e kl y.  
 R ef er p ati e nt t o h e p at ol o gi st a n d c o n si d er li v er bi o p s y.  
 C o n si d er a d mi ni st eri n g 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt or e s c al ati n g t h e c orti c o st er oi d d o s e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N , t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h . 
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e.,  3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If r e c ei vi n g 5  m g, 
r e st art st u d y dr u g at 3 m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g. If r e c ei vi n g 2  m g, di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. 
o  
If d o s e is h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at  
P ul m o n ar y e v e nt s  
G e n er al g ui d a n c e  
 All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d eti ol o gi e s s u c h a s 
p n e u m o ni a/i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y 
di s e a s e, or p ul m o n ar y h y p ert e n si o n.  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e  1  
 M a y c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at.  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n c hi al bi o ps y.  
 If br o n c h o s c o p y i s c o n si st e nt wit h i m m u n e-m e di at e d eti ol o g y, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 −2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 a, b, c , d  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e e nti n o st at at c urr e nt d o s e. 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e  3  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. 
c 
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n c hi al bi o ps y.  
 If br o n c h o s c o p y i s c o n si st e nt wit h i m m u n e-m e di at e d eti ol o g y, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 −2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  
 If p ul m o n ar y e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s or w or s e n s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s: 
o  
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, s ki p t h e d o s e. If r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at 
pri or d o s e.  
o  
If n ot r e c o v er e d b y eit h er of t h e n e xt 2 s c h e d ul e d d o s e s a n d r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. Ot h er wi s e, s ki p e a c h d o s e a n d if r e c o v er e d b y t h e 4 t h d o s e, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: If r e c ei vi n g 
5  m g, r e st art st u d y dr u g at 3  m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g.  
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o ntin u e e nti n o st at.  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e 4  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n ci al bi o ps y.  
 If br o n c h o s c o p y i s c o n si st e nt wit h i m m u n e-m e di at e d eti ol o g y, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 −2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  
 If p ul m o n ar y e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s or w or s e n s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e.,  3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  If r e c ei vi n g 5 m g, 
r e st art st u d y dr u g at 3 m g. If r e c ei vi n g 3  m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g. If r e c ei vi n g 2  m g, di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt. 
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at. 
E n d o cri n e di s or d er s  
 
Gr a d e 1  h y p ot h yr oi di s m  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e e nti n o st at.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
Gr a d e 2,  3 or 4  
h y p ot h yr oi di s m  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at.  
 If t h e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e e nti n o st at at c urr e nt d o s e. If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e e nti n o st at.  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 1 o r 2  F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n A p p e n di x  6 . 
 E nti n o st at m a y b e i nt err u pt e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i n c o n s ult ati o n wit h  t h e M e di c al M o nit or 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e e nti n o st at.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 3  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d e nti n o st at  
 If t h e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e e nti n o st at wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e e nti n o st at . 
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 4  
 F oll o w  g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d  e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or  
 H ol d e nti n o st at u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
o  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e.,  3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  If r e c ei vi n g 
5  m g, r e st art st u d y dr u g at 3  m g.  If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2  m g.  If r e c ei vi n g 2 m g, 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
o  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at. 
Gr a d e 3 or 4 or i nt ol er a bl e 
Gr a d e 2 tr e at m e nt -r el at e d 
t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit o r. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d e nti n o st at a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e e nti n o st at wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e e nti n o st at.  
At e z o   E nti n o   at e z oli z u m a b pl u s e nti n o st at ; C R S   c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; GI
  g a str oi nt e sti n al; I M  i ntr a m u s c ul ar; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L F T  li v er 
f u n cti o n t e st; N S AI D  n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g; U L N  u p p er li mit of n or m al.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ri s k a sse ss me nt a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at o r.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a bl e t o a d vise as ne e de d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o 
re-c h alle n ge p ati e nts wit h ate z oli z u m b s h o ul d be b as e d o n t he i n vesti g at or’ s be nefit -ris k ass ess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or . 
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be re s u me d after per m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 6. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T F O R 
A T E Z O
  E N TI N O A R M (I M M E DI A T E L Y R E P O R T A B L E T O 
T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   E nti n o ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c ed li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s:  G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e, 
i nfl u e n z ali k e ill n e s s, H L H, a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c ne uritis) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c ulit i s 
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o  Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 7  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R A T E Z O   E N TI N O A R M  
T a bl e  A 8 -8  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o   E nti n o Ar m  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 1 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or Tr e at. 
Di s c o n.  e  
F oll o w - 
U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
D a y s  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 8  
( 3 d a y s)  
D a y 1 5  
( 3 d a y s)  
D a y 1  
( 3 d a y s)  
 3 0 D a y s aft er  
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  f 
 
 
 
 
x  g  
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar  pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  h  
x  
x  
 
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  m m  
 
 
x  m m  
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
 
x  m m  
x  
x  
x  m m  
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  m m  
 
 
x  m m  
x  
 
E C G  k 
x  
 
 
 
x  l, m m 
x  g  
 
H e m at ol o g y  m  
x  n  
x  o  
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  p  
x  n  
x  o  
x  
x  
x  
x  
 
F S H, L H, a n d e str a di ol  q  
x  n  
 
 
 
 
 
 
F a sti n g gl u c o s e  r 
x  n  
 
 
 
 
 
 
F a sti n g li pi d p a n el  r, s  
x  n  
 
 
 
 
 
 
H b A 1 c  r 
x  n  
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 1 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or Tr e at. 
Di s c o n.  e  
F oll o w - 
U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
D a y s  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 8  
( 3 d a y s)  
D a y 1 5  
( 3 d a y s)  
D a y 1  
( 3 d a y s)  
 3 0 D a y s aft er  
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
A m yl a s e a n d li p a s e  r 
x  n  
 
 
 
 
 
 
L D H  
x  n  
 
 
 
 
x  g  
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  n  
 
 
 
 
x  g  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  t 
x  n  
 
x  t 
x  g  
 
Vir al s er ol o g y u  
x  n  
 
 
 
 
x  v  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
 
x  g  
 
Uri n al y si s  w  
x  n  
 
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  x 
x  
P erf or m if p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  
P K s a m pl e  
 
R ef er t o T a bl e A 8 9  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o T a bl e A 8 9  b el o w  
S a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o T a bl e A 8 9  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  y 
 
x  
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  z 
x  a a  
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)   
 
x  b b  
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  c c 
 
x  d d , e e , ff 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  g g  
x  g g  
x  
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  h h  
x  h h  
x   
x  
x   
x  
x  h h  
x  h h  
E nti n o st at a d mi ni str ati o n  ii 
 
x  
x  
x  
x  
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n  jj, k k 
 
x  
 
 
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
 
x  ll 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   E nti n o  at e z oli z u m a b pl u s e nti n o st at; C T   c o m p ut e d t o m o gr a p h y; Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n; 
E C H O   e c h o c ar di o gr a m; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H B c A b   h e p atiti s B c or e a nti b o d y; 
H B s A g
  h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B  vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M U G A
  m ulti pl e -g at e d 
a c q ui siti o n ( s c a n); P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; R B R   R e s e ar c h 
Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i n f or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.   
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e st i g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
d  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  f or d et ail s) a n d p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o e nti n o st at will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n d uri n g St a g e  2 of t h e st u d y ( a s o utli n e d 
i n T a bl e  6 ) a n d will u n d er g o s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
St u d y -s p e ci fi c d et ail s f or t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 2 .  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s f or St a g e 2.  
e  P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e  l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d m a y b e u s e d a s t h e St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
P ati e nt s w h o d o n ot e nt er St a g e 2 will t h e n u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  N ot e t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 
f or all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y ent er St a g e 2.  
f I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g  A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s u n d er g oi n g St a g e  2 s cr e e ni n g.  
h  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, pul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v e r y 1 5 ( 5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d 
d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g  a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
i I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
k E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
l A n E C G i s t o b e p erf or m e d pr e -d o s e o n D a y 1  of C y cl e 3  a n d t h e n e v er y 3 c y cl e s t h er e aft er.  A n E C G m a y b e r e p e at e d a n yti m e, a s cli ni c all y 
i n di c at e d. 
m  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hils, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
n  S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of  st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  
o  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
p  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s C P K, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or 
ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.  C P K will b e p erf or m e d o nl y o n 
D a y  1 of e a c h c y cl e.  
q  F S H, L H, a n d e str a di ol ar e all r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e or w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d  h a v e h a d 
pri or o v ari a n a bl ati o n.  O nl y e str a di ol i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d ar e o n a L H R H a g o ni st f or o v ari a n s u p pr e s si o n.  
r R e q uir e d o nl y if a n i p at a s erti b -c o nt ai ni n g ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt at ti m e of p ati e nt s cr e e ni n g.  
s F a sti n g li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e c h ol e st er ol, H D L, L D L, a n d tri gl y c eri d e.  
t T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 
t hir d c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.). 
u  At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g u l ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e  t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y.  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
v  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er,  p a ti e nt s wit h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 of 
e v er y t hir d c y cl e (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (  7 d a y s), a n d at 3,  6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h ti m e p oi nt) 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  St u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s s h o ul d b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or i s 
r e q uir e d pri or t o c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s B i s 
r e c o m m e n d e d. 
w  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
x A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
y N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  
z B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot 
d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d.  It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a bi o p s y 
p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  R ef er 
t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
a a  P ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n d uri n g St a g e 1 , at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or.  Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s 
aft er d et er mi n ati o n of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit, or pri or t o t h e n e xt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.   P ati e nt s 
e nr oll e d i nt o t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, at 
4  w e e k s (  7 d a y s) fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
b b  P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at me nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n.  
c c All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or  wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g.  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e n i n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( w it h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s. 
d d  P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1  w e e k)  fr o m W e e k  2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2  w e e k s  ( 2 w e e k s)  t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
e e  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s  di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
ff F or p ati e nt s w h o  r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g St a g e 2, t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n p e r 
R E CI S T  v 1. 1, l o s s of cli ni c al b e n efit, or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  
g g  I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
h h  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will  c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e Sp o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
ii All p ati e nt s will r e c ei v e e nti n o st at at a d o s e of 5 m g or all y o n c e a w e e k o n D a y s  1, 8, a n d 1 5 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  O n st u d y d a y s w h e n p ati e nt s 
r e c ei v e b ot h e nti n o st at a n d at e z oli z u m a b, e nti n o st at i s t o b e t a k e n pri or t o at e z oli z u m a b.  E nti n o st at i s t o b e t a k e n o n a n e m pt y st o m a c h at l e a st 
2 h o ur s aft er a m e al  a n d at l e a st 1 h o ur b ef or e t h e n e xt m e al.  
jj Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
k k T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
ll Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h  ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e  wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u blic i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.   F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d 
p a s s e d t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e 
r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
m m  A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 8 -9  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o E nti n o  Ar m:   
Pr eli mi n ar y a n d E x p a n si o n P h a s e s  
V i sit 
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 E nti n o st at P K ( pl a s m a)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
2 –  4 h o ur s aft er e nti n o st at 
d o s e  
 E nti n o st at P K ( pl a s m a)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 E nti n o st at P K ( pl a s m a)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e s 1 2 a n d 
1 6  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0 d a y s aft er l a st 
d o s e ) 
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   E nti n o   at e z oli z u m a b pl u s e nti n o st at; 
P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
 
 
 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 8 – 8  
R E F E R E N C E S  
A d e e g b e D O, Ni s hi k a w a H. N at ur al a n d i n d u c e d T r e g ul at or y c ell s i n c a n c er. Fr o nt 
I m m u n ol 2 0 1 3; 4: 1 9 0.  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
wit h  t h e B 7-1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3. 
d oi:  1 0. 1 0 8 0/ 1 9 4 2 0 8 6 2. 2 0 1 5. 1 1 3 6 0 4 3. E p u b: 2 6 F e br u ar y 2 0 1 6.  
Diri x L Y, T a k a c s I, Ni k oli n a k o s P, et al. A v el u m a b ( M S B 0 0 1 0 7 1 8 C), a n a nti P D -L 1 
a nti b o d y, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: a p h a s e I b 
J A V E LI N s oli d t u m or tri al. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 1 0 4.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
Fr ei s er M E, S er af ni P, W e e d D T. T h e i m m u n e s y st e m a n d h e a d a n d n e c k s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a: fr o m c ar ci n o g e n e si s t o n e w t h er a p e uti c o p p ort u niti e s. I m m u n ol 
R e s 2 0 1 3; 5 7: 5 2 6 9. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 1 2 0 2 6 -0 1 3 -8 4 6 2 -3.  
G a n d hi L, J o h n s o n M L, O p yr c h al M, et al. E N C O R E -6 0 1: p h a s e 1 b/ 2 st u d y of e nti n o st at 
( E N T) i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( P E M B R O) i n p ati e nt s wit h n o n-s m all 
c ell l u n g c a n c er.  Pr e s e nt e d at t h e S o ci et y f or t h e I m m u n ot h er a p y of C a n c er 
( SI T C) A n n u al M e eti n g; N o v e m b er 8– 1 2, 2 0 1 7; N ati o n al H ar b or, M D, U S A.  
H e s s -St u m p p H, Br a c k er T U, H e n d er s o n D, et al. M S -2 7 5, a p ot e nt or all y a v ail a bl e 
i n hi bit or of hi st o n e d e a c et yl a s e s--t h e d e v el o p m e nt of a n a nti c a n c er a g e nt. I nt J 
Bi o c h e m C ell Bi ol  2 0 0 7; 3 9( 7 8): 1 3 8 8 4 0 5.  
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
J o h n s o n M L, G o n z al e z R, O p yr c h al M, et al. E N C O R E 6 0 1: a p h a s e II st u d y of 
e nti n o st at ( E N T) i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( P E M B R O) i n p ati e nt s wit h 
m el a n o m a. S e p s i s 2 0 1 7; 1: 8. 

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
J o y c e J A, F e ar o n D T. T c ell e x cl u si o n, i m m u n e pri vil e g e, a n d t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt.  S ci e n c e 2 0 1 5; 3 4 8: 7 4 8 0.  
J u er g e n s R A, Wr a n gl e J, V e n d etti F P, et al. C o m bi n ati o n e pi g e n eti c t h er a p y h a s effi c a c y 
i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y a d v a n c e d n o n-s m all c ell l u n g c a n c er.  C a n c er Di s c o v 
2 0 1 1; 1: 5 9 8 6 0 7.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
Ki m K, S k or a A D, Li Z, et al. Er a di c ati o n of m et a st ati c m o u s e c a n c er s r e si st a nt t o 
i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e b y s u p pr e s si o n of m y el oid -d eri v e d c ell s. Pr o c N atl 
A c a d S ci U S A 2 0 1 4; 1 1 1: 1 1 7 7 4 9.  
Li u C, W a n g Y, W a n g C, F e n g P, et al. P o p ul ati o n alt er ati o n s of L -ar gi n a s e - a n d 
i n d u ci bl e nitri c o xi d e s y nt h a s e-e x pr e s s e d C D 1 1 b   / C D 1 4/ C D 1 5 / C D 3 3  
m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s a n d C D 8    T l y m p h o c yt e s i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d -st a g e n o n s m all c ell l u n g c a n c er. J C a n c er R e s Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 1 3 6: 3 5 4 5.  
M a h o n e y K M, R e n n ert P D, Fr e e m a n G J. C o m bi n ati o n c a n c er i m m u n ot h er a p y a n d n e w  
i m m u n o m o d ul at or y t ar g et s. N at ur e r e vi e w s. Dr u g Di s c o v 2 0 1 5; 1 4: 5 6 18 4 . 
M ar v el D, G a bril o vi c h DI. M y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s i n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt: e x p e ct t h e u n e x p e ct e d. J Cli n I n v e st 2 0 1 5; 1 2 5: 3 3 5 6 6 4.  
Orilli o n A, H a s hi m ot o A, D a m a y a nti N, et al. E nti n o st at n e utr ali z e s m y el oi d -d eri v e d 
s u p pr e s s or c ell s a n d e n h a n c e s t h e a ntit u m or eff e ct of P D -1 i n hi biti o n i n m uri n e 
m o d el s of l u n g a n d r e n al c ell c ar ci n o m a. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 7; 2 3: 5 1 8 7 2 0 1.  
N ajj ar Y G, Fi n k e J H. Cli ni c al p er s p e cti v e s o n t ar g eti n g of m y el oi d d eri v e d s u p pr e s s or 
c ell s i n t h e tr e at m e nt of c a n c er. Fr o nt O n c ol 2 0 1 3; 3: 4 9.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u g o H S, R u m bl e R B, M a cr a e E, et al. E n d o cri n e t h er a p y f or h or m o n e r e c e pt or -p o siti v e 
m et a st ati c br e a st c a n c er: A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y G ui d eli n e. J Cli n 
O n o c ol 2 0 1 6; 3 4: 3 0 6 9 – 1 0 3.  
S h a h P, G a u Y, S a b ni s G. Hi st o n e d e a c et yl a s e i n hi bit or e nti n o st at r e v er s e s e pit h eli al t o 
m e s e n c h y m al tr a n siti o n of br e a st c a n c er c ell s b y r e v er si n g t h e r e pr e s si o n of 
E -c a d h eri n. Br e a st  C a n c er R e s Tr e at 2 0 1 4; 1 4 3: 9 9 1 1 1.  
S h ar m a P, Alli s o n J P. T h e f ut ur e of i m m u n e c h e c k p oi nt t h er a p y.  S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 8: 5 6 6 1.  

A p p e n di x 8:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   E nti n o Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S h e n Li, Ci e si el s ki M, R a m a kri s h n a n S, et al. Cl a s s I hi st o n e d e a c et yl a s e i n hi bit or 
e nti n o st at s u p pr e s s e s r e g ul at or y T c ell s a n d e n h a n c e s i m m u n ot h er a pi e s i n r e n al 
a n d pr o st at e c a n c er m o d el s. P L o S O n e 2 0 1 2; 7: e 3 0 8 1 5.  
S olit o S, F ali si  E, Di a z M o nt er o C M, et al. A h u m a n pr o m y el o c yti c li k e p o p ul ati o n i s 
r e s p o n si bl e f or t h e i m m u n e s u p pr e s si o n m e di at e d b y m y el oi d-d eri v e d s u p pr e s s or 
c ell s. Bl o o d 2 0 1 1; 1 1 8: 2 2 5 4 6 5.  
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. S o ut h S a n Fr a n ci s c o ( C A): 
G e n e nt e c h, 2 0 1 6.  
T ol c h er A W.  S af et y, effi c a c y, a n d i m m u n e c orr el at e s of alt er n ati v e d o s e s a n d s c h e d ul e s 
of e nti n o st at c o m bi n e d wit h p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s: 
r e s ult s fr o m S N D X-2 7 5 -0 1 4 1 p h a s e I tri al [ a b str a ct]. I n: Pr o c e e di n g s of t h e 1 0 9t h 
A n n u al M e eti n g of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or C a n c er R e s e ar c h ( A A C R); 2 0 1 8 
A pr 1 4 – 1 8; C hi c a g o, Illi n oi s. A b str a ct C T 1 7 9 . 
W e b er J S, Gi b n e y G T, Y u B, et al. S ur vi v al, bi o m ar k er, a n d t o xi cit y a n al y si s of 
ni v ol u m a b ( NI V O) i n p ati e nt s t h at pr o gr e s s e d o n i pili m u m a b (I PI). J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3( S u p pl); A b str a ct 9 0 5 5.  
W e e d D T, V ell a J L, R ei s I M, et al. T a d al afil r e d u c e s m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s 
a n d r e g ul at or y T c ell s a n d pr o m ot e s t u m or i m m u nit y i n p ati e nt s wit h h e a d a n d 
n e c k s q u a m o u s c ell  c ar ci n o m a. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 5; 2 1: 3 9 4 8.  
Wr a n gl e J, W a n g W, K o c h A, et al. Alt er ati o n s of i m m u n e r e s p o n s e of n o n -s m all c ell 
l u n g c a n c er wit h a z a c yti di n e. O n c ot ar g et 2 0 1 3; 4: 2 0 6 77 9.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Z h a n g H Y, Y a n K X, H u a n g Q et al. T ar g et ti s s u e e ct o e n z y m e C D 3 9/ C D 7 3 -e x pr e s si n g 
F o x p 3
 
  r e g ul at or y T c ell s i n p ati e nt s wit h p s ori a si s. Cli n E x p D er m at ol 2 0 1 5; 
4 0: 1 8 2 9 1.  

 
H R   Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  9   
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o
  F ul v e str a nt  Ar m  
A 9 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 9 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 1 8 8  
A 9 – 2  
B a c k gr o u n d o n At e z o   f ul v e str a nt Ar m ................................ 1 9 0  
A 9 – 2. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 1 9 0  
A 9 – 2. 2  
B a c k gr o u n d o n F ul v e str a nt  .................................................... 1 9 0  
A 9 – 3  
R ati o n al e f or At e z o   F ul v e str a nt Ar m  ................................... 1 9 1  
A 9 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  .......................................................... 1 9 1  
A 9 – 3. 2  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 1 9 1  
A 9 – 4  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o   f ul v e str a nt 
Ar m  ........................................................................................ 1 9 2  
A 9 – 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 1 9 2  
A 9 – 4. 2  
R ati o n al e f or F ul v e str a nt D o s e a n d S c h e d ul e ........................ 1 9 2  
A 9 – 5  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o At e z o   f ul v e str a nt Ar m ... 1 9 2  
A 9 – 5. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o   f ul v e str a nt Ar m .................................... 1 9 2  
A 9 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 1 9 2  
A 9 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 1 9 3  
A 9 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  ................................................................. 1 9 4  
A 9 – 5. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   f ul v e str a nt Ar m ................. 1 9 5  
A 9 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   F ul v e str a nt Ar m  ..................... 1 9 5  
A 9 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   F ul v e str a nt Ar m  ................... 1 9 6  
A 9 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   F ul v e str a nt Ar m  .................... 1 9 7  
A 9 – 6  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   f ul v e str a nt Ar m ................. 1 9 7  
A 9 – 6. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   f ul v e str a nt Ar m ................................. 1 9 7  
A 9 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 1 9 8  
A 9 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  ......................................... 1 9 8  
A 9 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d F ul v e str a nt  ...................................................................... 1 9 8  
A 9 – 6. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n At e z o   F ul v e str a nt Ar m ........................... 1 9 8  
A 9 – 6. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or At e z o   f ul v e str a nt 
Ar m (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o  t h e S p o n s or)  ....................... 1 9 9  

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 9 – 7  
S c h e d ul e s of A cti viti e s a n d S a m pl e C oll e cti o n f or 
At e z o   F ul v e str a nt Ar m  ........................................................ 2 0 1  
A 9 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 2 0 7  
 
 
 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 9 – 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
A 9 – 2. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M A B 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n d i n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g 
t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c -eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d 
a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n  a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y  w ell t ol er at e d.  A d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti all y 
i m m u n e-m e di at e d c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, i n cl u di n g r a s h, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, e n d o cri n o p at hi e s, h e p atiti s or tr a n s a mi niti s, p n e u m o niti s, c oliti s, 
a n d m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d ( s e e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail e d s af et y r e s ult s).  T o d at e, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e wit h d o s e 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt, a n d p ati e nt s ar e eli gi bl e t o c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ® ) w a s fir st a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a a n d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C).  M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
A p pli c ati o n s ar e b ei n g s u b mi tt e d gl o b all y, a n d a p pr o v al s h a v e alr e a d y b e e n r e c ei v e d i n 
a f e w c o u ntri e s  
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 9 – 2. 2  
B A C K G R O U N D O N F U L V E S T R A N T  
F ul v e str a nt i s a n e str o g e n r e c e pt or ( E R) a nt a g o ni st t h a t bi n d s t o t h e E R, di sr u pti n g t h e 
si g n ali n g p at h w a y a n d l e a di n g t o E R d e gr a d ati o n .  F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al p ati e nt s wit h H R
  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er 
(H R
  br e a st c a n c er ) w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g ot h er  a nti -e str o g e n 
t h er a p y (F a sl o d e x  [f ul v e str a nt] pr e s cri bi n g i nf or m ati o n).  T h e c o m m o n a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e u s e of f ul v e str a nt i n cl u d e i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, b o n e p ai n, 
art hr al gi a, h e a d a c h e, b a c k p ai n, f ati g u e, e xtr e mit y p ai n, h ot fl a s h e s, v o miti n g, a n or e xi a, 
a st h e ni a, m u s c ul o s k el et al p ai n, c o u g h, d y s p n e a, c o n sti p ati o n , a n d in cr e a s e s i n li v er 
e n z y m e s ( A S T, A L T, A L P).   

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 9 – 3  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
A 9 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c ept or s, P D -1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1) .  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N S C L C , ur ot h eli al c ar ci n o m a, r e n al c ell c ar ci n o m a, m el a n o m a, c ol or e ct al c a n c er, h e a d 
a n d n e c k c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s).   
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R   br e a st c a n c er ti s s u e s.  H o w e v er, f e w 
cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e s  t o si n gl e-a g e nt c h e c k p oi nt i n hi bit or s h a v e  b e e n 
o b s er v e d  i n p ati e nt s wit h H R
  br e a st c a n c er  (Diri x et al. 2 0 1 6 ; R u g o et al. 2 0 1 6 ), 
hi g hli g hti n g a n e e d f or c o m bi n ati o n t h er a p y t o o v er c o m e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o 
a nti P D -L 1/ P D -1 m o n ot h er a p y.  T h e eff e ct s of e n d o cri n e t h er a p y ( E T ) o n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt h a v e n ot b e e n w ell c h ar a ct eri z e d t o d at e.  T hi s st u d y ar m will pr o vi d e 
a n o p p ort u nit y t o a s s e s s t hi s, a s w ell a s t o e v al u at e f or p o s si bl e i n cr e a s e d effi c a c y w h e n 
at e z oli z u m a b i s a d d e d t o st a n d ar d -of -c ar e E T .  
A 9 – 3. 2  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
P ati e nt s will r e c ei v e at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt ( At e z o  F ul v e str a nt) i n 
or d er t o e v al u at e t h e p ot e nti al s y n er gi e s of at e z oli z u m a b wit h E T .  F ul v e str a nt i s o n e of 
s e v er al E T  r e gi m e n s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of H R
  br e a st c a n c er; t h er ef or e t h e s e 
p ati e nt s will b e r e c ei vi n g st a n d ar d -of -c ar e s e c o n d -li n e t h er a p y wit h t hi s c o m bi n ati o n 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e gi m e n.  F urt h er m or e, t h e t ol er a bl e s af et y pr ofil e s f or at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt 
al o n g wit h li mit e d o v erl a p pi n g t o xi citi e s i n di c at e a l o w s af et y ri s k f or p ati e nt s. 
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o  S e cti o n  1. 3 . 
A 9 – 4  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R 
A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
A 9 – 4. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O L I Z U M A B D O S E A N D S C H ED U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  8 4 0  m g  e v er y 2 w e e k s ( Q 2 W) 
( 8 4 0 m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e).  T h e a v er a g e c o n c e ntr ati o n f oll o wi n g 
t h e 8 4 0 m g Q 2 W d o s a g e i s e x p e ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h at of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s 
( Q 3 W), t h e a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ®  U. S. Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n ).  
A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g 
Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot 
r e a c h e d a n d n o d o s e-li miti n g t o xi citi e s w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 
1 2 0 0 m g Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) 
w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e 
cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c, effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s). 
A 9 – 4. 2  
R A TI O N A L E F O R F U L V E S T R A N T D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, f ul v e str a nt 5 0 0 m g will b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 
of C y cl e 1 .  T h er e aft er, f ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
T hi s i s  t h e c urr ent a p pr o v e d f ul v e str a nt d o s a g e  for t h e tr e at m e nt of H R   br e a st c a n c er.  
A 9 – 5  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
A 9 – 5. 1  
T R E A T M E N T  I N A T E Z O  F U L V E S T R A N T  A R M  
A 9 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 9 – 5. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b d r u g p r o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z o li z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
A 9 – 5. 1. 1. 2  F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt will b e s u p pli e d a s 2 5 0 -m g/ m L st eril e li q ui d .  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of f ul v e str a nt, r ef er t o t h e l o c al l a b el. 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 9 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n  t h e At e z o  F ul v e str a nt ar m will r e c ei v e tr e at m e nt a s o utli n e d i n T a bl e  A 9 -
1  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et e r mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y 
r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s  ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n 
s e c o n d ar y t o di s e a s e) ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o 
l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt 
m a y st art tr e at m e nt  at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.    
T a bl e  A 9 -1  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   F ul v e str a nt  Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 8  d a y s  
 F ul v e str a nt 5 0 0  m g  b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5  of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e t h er e aft er  
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g  b y  I V i nf u si o n o n D a y s  1  a n d 1 5  
At e z o   at e z oli z u m a b I M  i ntr a m u s c ul ar. 
  
R ef er t o S e cti o n A 9 6 . 1. 4. 2 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e t o xi citi e s.  At e z oli z u m a b or f ul v e str a nt tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or r e a s o n s 
ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e all o w e d .  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of 
tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of b e n efit ri s k b y t h e 
i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of  a c ci d e nt al  o v er d o s e  or  
m e di c ati o n err or , al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5 . 4. 3.   
N o s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b or f ul v e str a nt ar e a v ail a bl e.   
A 9 – 5. 1. 2. 1  F ul v e str a nt  
P ati e nt s will r e c ei v e f ul v e str a nt at a d o s e of 5 0 0 m g i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
C y cl e 1, f oll o w e d b y d o si n g o n D a y 1 of e v er y c y cl e t h er e aft er.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e 
of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 9 6 . 1. 4. 2. 
A 9 – 5. 1. 2. 2  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 8 4 0  m g o n D a y s  1  
a n d 1 5  of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q uip m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 9 -2 . 
T a bl e  A 9 -2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n  of At e z oli z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  of At e z oli z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5 ) mi n ut e s  d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  6 .  
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 9 6 . 1. 4. 2 a n d i n 
A p p e n di x  6 . 
A 9 – 5. 1. 3  
St a g e 2  Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  3. 1. 1. 1 ) will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b pl u s o n e of t hr e e E T o pti o n s (f ul v e str a nt, e x e m e st a n e , or 
t a m o xif e n) o n t h e b a si s of t h e p h y si ci a n’ s c h oi c e  (At e z o   B e v   E T ) d uri n g St a g e  2  of t h e 
st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1 ) a n d a St a g e 2 ar m i s  o p e n 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
f or e nr oll m e nt.  St a g e  2  tr e at m e nt m u st b e gi n wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e p ati e nt h a s 
e x p eri e n c e d l o s s of cli ni c al b e n efit a n d will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of 
cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.   H o w e v er, it i s r e c o m m e n d e d t h at 
p ati e nt s b e gi n St a g e 2 tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e  b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s aft er 
t h e l ast d o s e of tr e at m e nt i n St a g e 1 .   
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n , l o s s of 
cli ni c al b e n efit,  or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  St a g e 2 tr e at m e nt 
will c o nti n u e u ntil u n a c c e p t a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or.   
A 9 – 5. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a nd r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.   
A 9 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  F ul v e str a nt Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or  l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s  ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D-1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e  S e cti o n  4. 1. 2. 2 ). 
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  or 
a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w: 
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d, pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e t h e 
o n l y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).  Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt m a y 
b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
 
R a di ot h er a p y t o t h e br ai n  a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s w h o s e e xtr a cr a ni al t u m or b ur d e n i s st a bl e or r e s p o n di n g t o st u d y tr e at m e nt 
a n d w h o ar e s u b s e q u e ntl y f o u n d t o h a v e t hr e e or f e w er br ai n m et a st a s e s m a y 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e c ei v e r a di ot h er a p y t o t h e br ai n ( eit h er st er e ot a cti c r a di o s ur g er y or w h ol e-br ai n 
r a di ati o n t h er a p y) pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e p ati e nt h a s n o e vi d e n c e of p r o gr e s si o n or h e m orr h a g e aft er c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y.  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S 
di s e a s e.  
P ati e nt s w h o r e q uir e c orti c o st er oi d t h er a p y f or m or e t h a n 7 d a y s aft er 
c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y m a y  c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
–  
A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, if r e q uir e d, i s a d mi ni st er e d at a st a bl e d o s e.  
–  
Bi s p h o s p h o n at e s or d e n o s u m a b  
–  
M e g e str ol  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli n i c all y i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-
a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or 
e q ui v al e nt  m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s 
m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d 
o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s 
a s cli ni c a ll y i n di c at e d ( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e 
A p p e n di x  5 ). 
A 9 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o
  F ul v e str a nt  Ar m  
A 9 – 5. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T u m or 
N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or 
(T N F -) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s , i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail abl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s  or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s). 
A 9 – 5. 2. 2. 2  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n  A 9 – 5. 2. 3 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
A 9 – 5. 2. 3  
P r o hi bit e d T h er a p y f or At e z o
  F ul v e str a nt  Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a py, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d 
a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y t o t h e br ai n u n d er cir c u m st a n c e s o utli n e d i n 
S e cti o n  A 9 – 5. 2. 1 . 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ® ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt e rf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
  
A 9 – 6  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R A T E Z O   F U L V E S T R A N T  A R M  
A 9 – 6. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O
  F U L V E S T R A N T  A R M  
T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s  A 9 – 6. 1. 1 , A 9 –
6. 1. 2 , a n d A 9 – 6. 1. 3 ).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  A 9 – 6. 1. 4 .  T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d t o 
i nf or m r at h er t h a n s u p er s e d e a n i n v e sti g at or' s cli ni c al j u d g m e nt a n d a s s e s s m e nt of t h e 
b e n efit -ri s k b al a n c e w h e n m a n a gi n g i n di vi d u al c a s e s. 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  F ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y  s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 . 
A 9 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s, m y o siti s , a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s  ( H L H).  R ef er t o 
A p p e n di x 6 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
A 9 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nj e cti o n sit e 
r e a cti o n s, a st h e ni a, n a u s e a, a n d i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s ( A L T, A S T, A L P).   R ef er t o 
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d 
ri s k s f or f ul v e str a nt. 
A 9 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b a n d 
F ul v e str a nt  
C urr e ntl y, t h er e ar e n o i d e ntifi e d a d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s 
a s s o ci at e d wit h c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt. 
A 9 – 6. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s i n At e z o   F ul v e str a nt Ar m  
A 9 – 6. 1. 4. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b  or f ul v e str a nt  i n t hi s st u d y.   
A 9 – 6. 1. 4. 2  Tr e at m e nt I nt err u pti o n f or T o xi citi e s 
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d n i s o n e or 
e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s , t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b 
m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi ds pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit-ri s k assess me nt  a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n t he 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
I n g e n er al, t h e i n v e sti g at or m a y c o n si d er c o nti n ui n g f ul v e str a nt if t h e o b s er v e d a d v er s e 
e v e nt i s n ot t h o u g ht t o b e f ul v e str a nt -r el at e d.   
If eit h er at e z oli z u m a b or f ul v e str a nt i s di s c o nti n u e d, t h e ot h er dr u g c a n b e c o nti n u e d if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ris k 
assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d . 
R ef er t o S e cti o n  A 9 – 5. 1. 2  f or i nf or m ati o n o n d o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y. 
A 9 – 6. 1. 4. 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  f or A d v er s e E v e nt s 
Pl e a s e r ef er t o  A p p e n di x  6  a n d t h e ful v e str a nt l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or gui d eli n e s 
o n  t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s f or 
at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt, r e s p e cti v el y.  
A 9 – 6. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T  F O R 
A T E Z O
  F U L V E S T R A N T A R M  (I M M E DI A T E L Y RE P O R T A B L E 
T O  T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   F ul v e str a nt ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w : 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A t r a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s :  G uill ai n-B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e, 
i nfl u e n z ali k e ill n e s s, H L H, a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c ne uritis) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 9 – 7  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R A T E Z O   F U L V E S T R A N T A R M  
T a bl e  A 9 -3  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o   F ul v e str a nt  Ar m  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 
S cr n.  d  or 
Tr e at. 
Di s c o n.  e  
 3 0 D a y s 
aft er L a st 
D o s e  
F oll o w -U p  e  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
E v er y 
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  f 
 
 
 
 
x  g  
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  h  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  ll 
 
x  ll 
 
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
 
x  ll 
 
x  ll 
 
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  ll 
 
x  ll 
 
x  
 
E C G  k 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
H e m at ol o g y  l 
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  o  
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
x  
 
F S H, L H, a n d e str a di ol  p  
x  m  
 
 
 
 
 
 
F a sti n g gl u c o s e  q  
x  m  
 
 
 
 
 
 
F a sti n g li pi d p a n el  q , r 
x  m  
 
 
 
 
 
 
H b A 1 c  q  
x  m  
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 
S cr n.  d  or 
Tr e at. 
Di s c o n.  e  
 3 0 D a y s 
aft er L a st 
D o s e  
F oll o w -U p  e  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
E v er y 
3  M o nt h s  
A m yl a s e a n d li p a s e  q  
x  m  
 
 
 
 
 
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  m  
 
 
 
 
x  g  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  s 
x  m  
x  p  
x  g  
 
Vir al s er ol o g y   
x  m , t 
 
 
 
 
x  u  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
 
x  g  
 
L D H  
x  m  
 
 
 
 
x  g  
 
Uri n al y si s  v 
x  m  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  w  
x  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  
P K s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 9 -4  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 9 -4  b el o w  
S a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 9 -4  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  x 
 
x  
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  y 
x  z 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)   
 
x  a a  
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s 
x  b b  
x  c c , d d , e e  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  ff 
x  ff 
x  
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  g g  
x  g g  
x   
x   
x  
x  
x  g g  
x  g g  
F ul v e str a nt a d mi ni str ati o n  h h , ii 
 
x  
x  
x  
 
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n  ii, jj 
 
x  
x  
x  
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er 
 
 
 
 
 
 
x  k k 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 
S cr n.  d  or 
Tr e at. 
Di s c o n.  e  
 3 0 D a y s 
aft er L a st 
D o s e  
F oll o w -U p  e  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
E v er y 
3  M o nt h s  
tr e at m e nt 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   F ul v e str a nt  at e z oli z u m a b pl u s f ul v e str a nt; C T   c o m p ut e d t o m o gr a p h y; Di s c o n .  di s c o nti n u ati o n; 
E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E T   e n d o cri n e t h er a p y; F S H  f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e; 
H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V
  h e p atiti s C vir u s; L H   l ut ei ni zi n g h or m o n e; 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P B M C
  p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; 
R B R
  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; S cr n.
  s cr e e ni n g; Tr e at.   tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.   
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
c Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  f or d et ail s) a n d p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o f ul v e str a nt will b e gi v e n  t h e o pti o n of r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n d uri n g St a g e 2 of t h e st u d y ( a s o utli n e d 
i n T a bl e  6 ) a n d will u n d er g o s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   St u d y -
s p e cifi c d et ail s f or t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n s ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 2 .  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e p erf or mi n g 
s cr e e ni n g e v al u ati o n s f or St a g e 2.  
e  P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.   T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d m a y b e u s e d a s t h e St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c onti n u ati o n vi sit.  
P ati e nt s w h o d o n ot e nt er St a g e 2 will t h e n u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  N ot e t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 
f or all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y e nt er St a g e 2. 
f I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s  
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g  A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s u n d er g oi n g St a g e  2 s cr e e ni n g.  
h  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, pul s e o xi m etr y, a n d 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b se q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri o r t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d 
d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
i I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, mu s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
k E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
l H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
m  S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  
n  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
o  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
c r e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.  
p  F S H, L H, a n d e str a di ol ar e all r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e or w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d  h a v e h a d 
pri or o v ari a n a bl ati o n.  O nl y e str a di ol i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d ar e o n a L H R H a g o ni st f or o v ari a n s u p pr e s si o n.  
q  R e q uir e d o nl y if a n i p at a s erti b -c o nt ai ni n g ar m i s o p e n f or e nr oll m e nt at t h e ti m e of p ati e nt s cr e e ni n g.  
r F a sti n g li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e c h ol e st er ol, H D L, L D L, a n d tri gl y c eri d e.  
s T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 o f C y cl e 1 a n d e v er y 
t hir d c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.). 
t At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g u l ati o n s. P ati e nt s will al s o 
b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n 
H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
u  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er,  p ati e nt s wit h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 of 
e v er y t hir d c y cl e (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (  7 d a y s), a n d at 3, 6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h ti m e p oi nt) 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  S t u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s s h o ul d b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or i s 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e q uir e d pri or t o co nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s B i s 
r e c o m m e n d e d. 
v I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  
w  A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
x N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  
y B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot 
d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d.  It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a bi o p s y 
p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or  t o e nr oll m e nt a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  R ef er 
t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
z  P ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n  d uri n g St a g e 1 at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or.  Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0  d a y s 
aft er d et er mi n ati o n of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit, or pri or t o t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.   P ati e nt s 
e nr oll e d i nt o t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, at 
4  w e e k s (  7  d a y s) fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
a a  P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n.   
b b  All m e a s ur a bl e a n d e v a l u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).  T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r ep e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st ; wit h or wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g.  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p a ir e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s. 
c c P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1  w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s  ( 2 w e e k s) t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
d d  All m e a s ur a b l e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e-a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
e e  F or p ati e nt s w h o r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g St a g e  2, t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of l o s s of cli ni c al b e n efit d uri n g St a g e  1 
m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 
tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1). 
ff I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
g g  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
h h  F ul v e str a nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1 2 mi n ut e s p er i nj e cti o n) a s t w o 5 -m L i nj e cti o n s, o n e i n e a c h 
b utt o c k.  
ii Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
jj T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
k k Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d 
p a s s e d t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p p r o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e 
r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
ll A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
 

A p p e n di x 9:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 9 -4  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   F ul v e str a nt Ar m:  
Pr eli mi n ar y  a n d E x p a n si o n P h a s e s  
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m P B M C) 
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o f ul v e str a nt 
i nj e cti o n 
 F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o f ul v e str a nt 
i nj e cti o n 
 F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m) 
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y  1 of C y cl e s 1 2 
a n d  1 6  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0  d a y s aft er l a st 
d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
1 2 0  ( 3 0) d a y s aft er l a st 
d o s e of at e z oli z u m a b  a  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   F ul v e str a nt  at e z oli z u m a b pl u s f ul v e str a nt;  P B M C   p eri p h er al 
bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
a  D o e s n ot a p pl y f or p ati e nt s e nr olli n g i nt o St a g e 2.  
 
A 9 – 8  
R E F E R E N C E S  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h -1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3.  
Diri x L Y, T a k a c s I, Ni k oli n a k o s P, et al. A v el u m a b ( M S B 0 0 1 0 7 1 8 C), a n a nti -P D -L 1 
a nti b o d y, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: A P h a s e I b 
J A V E LI N s oli d t u m or tri al. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 1 0 4.  
F a sl o d e x  (f ul v e str a nt) pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. Wil mi n gt o n ( D E): A str a Z e n e c a 
P h ar m a c e uti c al s, 2 0 1 6 .   
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e , 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al . Si p ul e u c el-T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
N o mi C, S h o M, A k a h ori T, et al. Cli ni c al si g nifi c a n c e a n d t h er a p e uti c p ot e nti al of t h e 
pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d/ pr o gr a m m e d d e at h -1 p at h w a y i n h u m a n p a n cr e ati c 
c a n c er, Cli n C a n c er R e s. 2 0 0 7; 1 3: 2 1 5 1 7.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y  
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u g o H S, D el or d J P, I m S A, et al. Pr eli mi n ar y effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b 
( M K-3 4 7 5) i n p ati e nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e, e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e 
( E R )/ H E R 2-n e g ati v e a d v a n c e d br e a st c a n c er e nr oll e d i n K E Y N O T E -0 2 8. C a n c er 
R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 5 0 7 . 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. S o ut h S a n Fr a n ci s c o ( C A): 
G e n e nt e c h, 2 0 1 6.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  1 0   
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  
T h e At e z o   I p at Ar m i s c o m pl et e d a n d i s n o w cl o s e d; it s a p p e n di x wit h st u d y d et ail s h a s 
b e e n r e m o v e d.  A p p e n di x 1 0  will s er v e a s a pl a c e h ol d er f or a f ut ur e ar m t o a v oi d h a vi n g 
t o r e n u m b er s u b s e q u e nt a p p e n di c e s. 

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  1 1   
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o
  I p at  F ul v e str a nt Ar m  
A 1 1 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 1 1 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 2 1 1  
A 1 1 – 2  
B a c k gr o u n d o n At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ..................... 2 1 3  
A 1 1 – 2. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 2 1 3  
A 1 1 – 2. 2  
B a c k gr o u n d o n I p at a s erti b  ..................................................... 2 1 3  
A 1 1 – 2. 3  
B a c k gr o u n d o n F ul v e str a nt  .................................................... 2 1 4  
A 1 1 – 3  
R ati o n al e f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ......................... 2 1 4  
A 1 1 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  .......................................................... 2 1 4  
A 1 1 – 3. 2  
PI 3 K/ A kt SI G N A LI N G I N H R   B R E A S T C A N C E R  ............... 2 1 5  
A 1 1 – 3. 3  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 2 1 5  
A 1 1 – 4  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o   I p at  
F U L V E S T R A N T Ar m  ............................................................. 2 1 6  
A 1 1 – 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 2 1 6  
A 1 1 – 4. 2  
R ati o n al e f or I p at a s erti b D o s e a n d S c h e d ul e ......................... 2 1 7  
A 1 1 – 4. 3  
R ati o n al e f or F U L V E S T R A N T D o s e a n d S c h e d ul e  ............... 2 1 7  
A 1 1 – 5  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o 
At e z o   I p at  f ul v e str a nt Ar m ................................................ 2 1 7  
A 1 1 – 5. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o   I p at  f ul v e str a nt Ar m ........................... 2 1 7  
A 1 1 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 2 1 7  
A 1 1 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 2 1 8  
A 1 1 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  ................................................................. 2 2 0  
A 1 1 – 5. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ...... 2 2 1  
A 1 1 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ........... 2 2 1  
A 1 1 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ......... 2 2 2  
A 1 1 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  .......... 2 2 4  
A 1 1 – 5. 3  
Pr o hi bit e d F o o d f or At e z o   i p at  F ul v e str a nt Ar m  ............... 2 2 5  
A 1 1 – 6  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ...... 2 2 5  
A 1 1 – 6. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   i p at  F ul v e str a nt Ar m  ...................... 2 2 5  
A 1 1 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 2 2 5  
A 1 1 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h I p at a s erti b  .......................................... 2 2 6  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  ......................................... 2 2 6  
A 1 1 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of 
At e z oli z u m a b   I p at a s erti b  F ul v e str a nt  ............................... 2 2 6  
A 1 1 – 6. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ................. 2 2 6  
A 1 1 – 6. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or 
At e z o   I p at  f ul v e str a nt Ar m (i m m e di at el y r e p ort a bl e 
t o t h e s p o n s or)  ....................................................................... 2 4 2  
A 1 1 – 7  
S c h e d ul e s of A cti viti e s a n d S a m pl e C oll e cti o n f or 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  .............................................. 2 4 4  
A 1 1 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 2 5 4  
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 2. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M A B 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T c ell s.  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
(F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6 ).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g 
t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d 
a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a py, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d.  A d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti all y 
i m m u n e-m e di at e d c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, i n cl u di n g r a s h, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, e n d o cri n o p at hi e s, h e patiti s or tr a n s a mi niti s, p n e u m o niti s, c oliti s, 
a n d m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d ( s e e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail e d s af et y r e s ult s).  T o d at e, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e wit h d o s e 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt, a n d p ati e nt s ar e eli gi bl e t o c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ® ) w a s fir st a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a a n d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n s m all c ell  l u n g c a n c er ( N S C L C).  M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
A p pli c ati o n s ar e b ei n g s u b mitt e d gl o b all y, a n d a p pr o v al s h a v e alr e a d y b e e n r e c ei v e d i n 
a f e w c o u ntri e s.  
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 1 1 – 2. 2  
B A C K G R O U N D O N I P A T A S E R TI B  
I p at a s erti b ( G D C-0 0 6 8) i s a n o v el, s el e cti v e, A T P -c o m p etiti v e s m all m ol e c ul e i n hi bit or of 
all t hr e e i s of or m s of t h e s eri n e/t hr e o ni n e ki n a s e A kt a n d i s p ot e nt i n n o n cli ni c al m o d el s, 
i n cl u di n g t u m or s wit h l o s s of P T E N ( P T E N-l o w, P T E N-n ul l, or P T E N-m ut at e d) or 
m ut ati o n s of PI K 3 C A b ot h i n vitr o a n d i n vi v o.  I p at a s erti b i n hi bit s t h e ki n a s e a cti vit y of 
A kt a n d s u p pr e s s e s t h e p h o s p h or yl ati o n of it s dir e ct s u b str at e s, i n cl u di n g P R A S 4 0, a n d 
a d diti o n al d o w n str e a m t ar g et s, s u c h a s S 6 ri b o s o m al pr ot ei n ( S 6 R P), r e s ulti n g i n G 1 
arr e st a n d/ or a p o pt o si s i n h u m a n c a n c er c ell s ( Li n et al. 2 0 1 2).  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
I p at a s erti b s h o w s a nti-t u m or a cti vit y i n n o n cli ni c al m o d el s of m ulti pl e t u m or s, i n cl u di n g 
r o b u st si g n al-a g e nt a cti vit y i n x e n o gr aft m o d el s wit h PI 3 K/ A kt p at h w a y a cti v ati o n 
( e. g., vi a P T E N l o s s a n d/ or PI K 3 C A m ut ati o n), i n cl u di n g br e a st, pr o st at e, g a stri c a n d 
o v ari a n c a n c er m o d el s  ( G e n e nt e c h d at a o n fil e a n d I p at a s erti b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e) 
a s w ell a s i n c a n c er p ati e nt s.   
I p at a s erti b i s c urr e ntl y b ei n g t e st e d a s a si n gl e a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y, h or m o n al a g e nt s, or t ar g et e d a g e nt s i n P h a s e I a n d P h a s e II cli ni c al 
tri al s.   
I p at a s erti b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d, a n d a d v er s e e v e nt s h a v e b e e n 
m a n a g e a bl e a n d r e v er si bl e.  Tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt s h a v e i n cl u d e d 
tr a n s a mi n a s e i n cr e a s e d, d e h y dr ati o n, r e d u c e d a p p etit e, di arr h e a, r a s h, h y p er gl y c e mi a, 
n a u s e a, v o miti n g, a n d st o m atiti s/ m u c o s al i nfl a m m ati o n.  
R ef er t o t h e I p at a s erti b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 1 1 – 2. 3  
B A C K G R O U N D O N F U L V E S T R A N T  
F ul v e str a nt i s a n e str o g e n r e c e pt or ( E R) a nt a g o ni st t h at bi n d s t o t h e E R, di sr u pti n g t h e 
si g n ali n g p at h w a y a n d l e a di n g t o E R d e gr a d ati o n.  F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al p ati e nt s wit h H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er 
( H R  br e a st c a n c er) w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g ot h er a nti -e str o g e n 
t h er a p y (F a sl o d e x  [f ul v e str a nt] pr e s cri bi n g i nf or m ati o n).  T h e c o m m o n a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e u s e of f ul v e str a nt i n cl u d e i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, b o n e p ai n, 
art hr al gi a, h e a d a c h e, b a c k p ai n, f ati g u e, e xtr e mit y p ai n, h ot fl a s h e s, v o miti n g, a n or e xi a, 
a st h e ni a, m u s c ul o s k el et al p ai n, c o u g h, d y s p n e a, c o n sti p ati o n , a n d in cr e a s e s i n li v er 
e n z y m e s ( A S T, A L T, A L P).  
A 1 1 – 3  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d  T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n o f P D-L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T a r g eti n g t h e P D-L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N S C L C , ur ot h elial c ar ci n o m a, r e n al c ell c ar ci n o m a, m el a n o m a, c ol or e ct al c a n c er, h e a d 
a n d n e c k c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s).   
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R   br e a st c a n c er ti s s u e s.   H o w e v er, f e w 
cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e s t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt i n hi bit or s h a v e b e e n o b s er v e d 
i n H R  br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6 ; R u g o et al. 2 0 1 6 ), i n di c ati n g t h at c o m bi n ati o n 
t h er a p y i s n e e d e d i n or d er t o o v er c o m e m e c h a nis m s of r e si st a n c e t o a nti -P D -L 1/ a nti -
P D -1 m o n ot h er a p y.  
A 1 1 – 3. 2  
PI 3 K/ A K T SI G N A LI N G I N H R
  B R E A S T C A N C E R  
A kt i s t h e c e ntr al n o d e of t h e PI 3 K -A kt -m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n ( m T O R) 
si g n ali n g a xi s a n d r e pr e s e nt s a m aj or d o w n str e a m eff e ct or of r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e s.  
A cti v ati o n of t h e PI 3 K/ A kt p at h w a y r e s ult s i n e s s e nti al c ell ul ar f u n cti o n s i n cl u di n g c ell 
s ur vi v al, gr o wt h, a n d pr olif er ati o n, w hi c h ar e pr o p erti e s t h at u n d erli e h u m a n c a n c er s.  
T h e PI 3 K/ A kt p at h w a y c a n b e a cti v at e d t hr o u g h l o s s of t h e t u m or s u p pr e s s or 
p h o s p h at a s e a n d t e n si n h o m ol o g ( P T E N) ( Li et al. 1 9 9 7), t hr o u g h a cti v ati n g m ut ati o n s 
a n d/ or a m plifi c ati o n s i n PI K 3 C A  ( B a c h m a n et al. 2 0 0 4), or a cti v ati n g m ut ati o n s i n A K T 1  
( C ar pt e n et al. 2 0 0 7); all t h e s e e v e nt s ar e fr e q u e ntl y o b s er v e d i n H R   br e a st c a n c er.  
U p t o 7 0 % of br e a st c a n c er s c a n h a v e s o m e f or m of m ol e c ul ar a b err ati o n of t h e 
PI 3 K/ A kt/ m T O R p at h w a y ( C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k 2 0 1 2).  A m o n g t h e br e a st 
c a n c er s u bt y p e s, H R   br e a st c a n c er i s a s s o ci at e d wit h t h e hi g h e st pr e v al e n c e of PI 3 K 
p at h w a y a c ti v ati n g m ut ati o n s, m a ki n g u p a b o ut 5 0 % of t h e t ot al H R  br e a st c a n c er s 
( C urti s et al. 2 0 1 2; C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k 2 0 1 2; Wil s o n et al. 2 0 1 6).  T h e s e 
a b n or m aliti e s i n cl u d e P T E N  alt er ati o n s a n d A K T 1  a n d/ or PI K 3 C A  m ut ati o n s ( G e n e nt e c h 
d at a o n m et a -a n al y si s of T C G A, M E T A B RI C, a n d N O 1 7 6 2 9 st u di e s).  Gi v e n t h at t h e 
PI 3 K/ A kt p at h w a y i n H R   br e a st c a n c er i s fr e q u e ntl y a cti v at e d b y m ulti pl e m e c h a ni s m, 
i n hi biti o n of A kt r e pr e s e nt s a c o m p elli n g a n d r ati o n al p ot e nti al tr e at m e nt str at e g y. 
A 1 1 – 3. 3  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
R e c e ntl y, n o n cli ni c al a n d cli ni c al d at a h a v e i n di c at e d a c orr el ati o n b et w e e n P T E N l o s s 
a n d i m p air e d a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e s, i n cl u di n g r e d u c e d C D 8 T-c ell i nfiltr ati o n a n d 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e d u c e d effi c a c y of a nti-P D 1 t h er a p y i n m el a n o m a p ati e nt s.  F urt h er m or e, n o n cli ni c al 
st u di e s r e v e al s y n er gi sti c a nti -t u m or r e s p o n s e s w h e n c o m bi ni n g PI 3 K-A kt p at h w a y 
i n hi biti o n a n d P D-L 1/ P D -1 a xi s bl o c k a d e ( P e n g et al. 2 0 1 6).  I n a d diti o n, A kt i n hi bit or s 
m a y r e st or e a n d e n h a n c e p h y si ol o gi c al f u n ct i o n aliti e s of T c ell s i n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a n d e n h a n c e e x p a n si o n of t u m or -s p e cifi c l y m p h o c yt e s wit h m e m or y 
c ell p h e n ot y p e ( Cr o m pt o n et al. 2 0 1 5).  C o n c urr e nt tr e at m e nt wit h i p at a s erti b m a y 
e n h a n c e c h e c k p oi nt i n hi bit or effi c a c y b y dri vi n g d e v el o p m e nt of m e m or y T -c ell s o v er 
eff e ct or T -c ell s, t h er e b y e n a bli n g a l o n g -t er m r e s p o n s e i n p ati e nt s ( G u b st er et al. 2 0 1 3; 
X u e et al. 2 0 1 5).   
F ul v e str a nt i s o n e of s e v er al e n d o cri n e t h er a p y ( E T) r e gi m e n s f or t h e H R   br e a st 
c a n c er; t h er ef or e t h e s e p ati e nt s will b e r e c ei vi n g st a n d ar d -of -c ar e s e c o n d -li n e t h er a p y 
wit h t hi s c o m bi n ati o n r e gi m e n.  Gi v e n t h at s u p pr e s si o n of E R a cti vit y ( wit h f ul v e str a nt) 
m a y s e n siti z e t u m or c ell s t o PI 3 K/ A kt/ m T O R i n hi biti o n ( wit h i p at a s erti b) ( B o s c h et al. 
2 0 1 5), t h er e i s a d diti o n al r at i o n al e t o t e st t h e s e a g e nt s i n c o m bi n ati o n.  O n t h e b a si s of 
t h e s e r e s ult sa s w ell a s t h e t ol er a bl e s af et y pr ofil e s of at e z oli z u m a b, i p at a s erti b, a n d 
f ul v e str a ntc o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h t h e s e t hr e e a g e nt s a p p e ar s t o h a v e pr o mi si n g 
t h er a p e uti c p ot e nti al i n s oli d t u m or s s u c h a s H R  br e a st c a n c er.  
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o  S e cti o n  1. 3 . 
A 1 1 – 4  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R A T E Z O
  I P A T  
F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 4. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O L I Z U M A B D O S E A N D S C H ED U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  8 4 0  m g  e v er y 2 w e e k s ( Q 2 W)  
( 8 4 0 m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e).  T h e a v er a g e c o n c e ntr ati o n f oll o wi n g 
t h e 8 4 0 m g Q 2 W d o s a g e i s e x p e ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h at of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s 
( Q 3 W), t h e a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b ( T e c e ntri q  U. S. P a c k a g e I n s ert).  
A nti -t um or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g 
Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot 
r e a c h e d a n d n o d o s e-li miti n g t o xi citi e s w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 
1 2 0 0 m g Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) 
w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e 
cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c, effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or det ail s).  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 4. 2  
R A TI O N A L E F O R I P A T A S E R TI B D O S E A N D S C H E D U L E  
I p at a s erti b will b e a d mi ni st er e d or all y at a fi x e d d o s e of 4 0 0 m g  o n c e a d a y ( Q D) o n 
D a y s 1 2 1 of e a c h 2 8 d a y s c y cl e.  T hi s d o s e a n d s c h e d ul e w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of 
s af et y d at a fr o m Ar m C of St u d y P A M 4 9 8 3 g, t h e P h a s e I b tri al of i p at a s erti b c o m bi n e d 
wit h p a clit a x el.  I n t hi s st u d y, i p at a s erti b w a s g e n er all y w ell t ol er at e d w h e n a d mi ni st er e d 
at a d o s e of 4 0 0 m g Q D o n a 2 1/ 7 d o si n g s c h e d ul e ( 2 1 d a y s o n a n d 7 d a y s off), i n 
c o m bi n ati o n wit h p a clit a x el 9 0  m g/ m
2  a d mi ni st er e d w e e kl y ( 3 w e e k s o n a n d 1 w e e k off).  
A r el ati v e bi o a v ail a bilit y st u d y ( St u d y G P 2 9 0 6 6) h a s b e e n c o n d u ct e d i n h e alt h y 
v ol u nt e er s a n d s h o w e d t h at 4 0 0 -m g t a bl et d o s e of i p at a s erti b t o b e u s e d i n t hi s st u d y will 
pr o vi d e e x p o s ur e s si mil ar t o t h e P h a s e II 4 0 0-m g d o s e of i p at a s erti b i n t h e c a p s ul e 
f or m ul ati o n u s e d i n St u d y P A M 4 9 8 3 g. 
R ati o n al e f or P K S a m pli n g  
Pl a s m a e x p o s ur e of i p at a s erti b a n d G -0 3 7 7 2 0 ( a m aj or m et a b olit e of i p at a s erti b) will b e 
m e a s ur e d i n t hi s st u d y.  T h e r e m ai ni n g P K s a m pl e s m a y b e u s e d f or a n al y si s of ot h er 
m et a b olit e s, m et h o d d e v el o p m e nt, or a n al y si s of dr u g -r el at e d m ar k er s. 
A 1 1 – 4. 3  
R A TI O N A L E F O R F U L V E S T R A N T D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, f ul v e str a nt 5 0 0 m g will b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 
of C y cl e 1.  T h er e aft er, f ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
T hi s i s t h e c urr e nt a p pr o v e d f ul v e str a nt d o s a g e f or t h e tr e at m e nt of H R   br e a st c a n c er.  
A 1 1 – 5  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 5. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 1 1 – 5. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 1 1 – 5. 1. 1. 2  I p at a s erti b 
I p at a s erti b will b e s u p pli e d a s 1 0 0-m g t a bl et s p a c k a g e d i n hi g h -d e n sit y p ol y et h yl e n e 
b ottl e s f or or al a d mi ni s tr ati o n.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of 
i p at a s erti b, s e e t h e I p at a s erti b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
A 1 1 – 5. 1. 1. 3  F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt will b e s u p pli e d a s 2 5 0 -m g/ m L st eril e li q ui d .  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of f ulv e str a nt , r ef er t o t h e l o c al l a b el. 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e At e z o   I p at  F ul v e str a nt ar m will r e c ei v e tr e at m e nt a s o utli n e d i n 
T a bl e  A 1 1 -1  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al 
bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s 
p ai n s e c o n d ar y t o di s e a s e) ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d 
n o l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, 
p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.    
T a bl e  A 1 1 -1  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 8 d a y s  
 I p at a s erti b 4 0 0 m g b y m o ut h o n c e a d a y o n D a y s 1 2 1  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
At e z o
  I p at  F ul v e str a nt 
  at e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b pl u s f ul v e str a nt; 
I M  i ntr a m u s c ul ar. 
  
R ef er t o S e cti o n A 1 1 6 . 1. 5. 2 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e t o xi citi e s.  At e z oli z u m a b, i p at a s erti b, or f ul v e str a nt tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or 
r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e all o w e d.  T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of tr eat m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of b e n efit ri s k b y t h e 
i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n 
err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e 
r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 3 . 
N o s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b, i p at a s erti b, or f ul v e str a nt ar e 
a v ail a bl e.   
A 1 1 – 5. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 8 4 0  m g o n D a y 1 a n d 
1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 1 -2 . 
T a bl e  A 1 1 -2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n of At e z oli z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s of At e z oli z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or  t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5 ) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  6 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 6 . 1. 5. 2 a n d i n  A p p e n di x  6 . 
A 1 1 – 5. 1. 2. 2  I p at a s erti b 
P ati e nt s will r e c ei v e i p at a s erti b at a d o s e of 4 0 0 m g (f o ur 1 0 0-m g t a bl et s) or all y Q D o n 
D a y s  1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  I p at a s erti b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e 
ti m e e a c h d a y a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  O n cli ni c vi sit d a y s, 
p ati e nt s s h o ul d t a k e t h eir t a bl et s i n t h e cli ni c.  I p at a s erti b m a y b e t a k e n wit h or wit h o ut a 
m e al  o n all d a y s e x c e pt D a y 1 5 of C y cl e 1  of t h e pr eli mi n ar y p h a s e.  O n D a y 1 5  of 
C y cl e  1 , i p at a s erti b s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h f o o d i n t h e cli ni c t o f a cilit at e ti m e 
m at c h e d P K a n d gl u c o s e m e a s ur e m e nt s  p o st d o s e a n d f o o d.  I p at a s erti b s h o ul d b e 
s w all o w e d w h ol e wit h a mi ni m u m of 3 o u n c e s ( 9 0  m L) of w at er a n d s h o ul d n ot b e 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If a d o s e of i p at a s erti b i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n wit hi n 8  h o ur s 
aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p at i e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h t h e n e xt 
s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p.   If a n y tr e at m e nt 
c o m p o n e nt i s i nt err u pt e d ( d o s e h ol d), t h e st u d y c y cl e d a y c o u nt c o nti n u e s a n d d o e s n ot 
s hift.  At t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, if  i p at a s erti b tr e at m e nt i s wit h h el d b e c a u s e of 
t o xi cit y, t h e p ati e nt i s e n c o ur a g e d t o m a k e u p t h e mi s s e d d o s e s d uri n g t h e 7 d a y s-off 
w e e k f or i p at a s erti b, s o t h at 2 1 d ail y d o s e s i n e v er y 2 8 d a y s i s m ai nt ai n e d.  
L o p er a mi d e ( 2 m g  t wi c e a d a y or 4 m g d ail y, or p er l o c al i n stit uti o n al g ui d eli n e s ) will b e 
a d mi ni st er e d a s pr o p h yl a xi s f or di arr h e a i n t h e fir st c y cl e.  I n v e sti g at or s ar e e n c o ur a g e d 
t o c o nti n u e t hi s d o si n g f or t h e r e m ai n d er of t h e st u d y u si n g t h eir di s cr eti o n b a s e d o n 
cli ni c al j u d g m e nt.  
I n or d er t o a s se s s t h e a ct u al i nt a k e of i p at a s erti b a n d of a nti -di arr h e al m e di c ati o n u s e, 
p ati e nt s s h o ul d c o m pl et e a m e di c ati o n di ar y e a c h d a y.  P ati e nt s will r e c ei v e t h e di ar y o n 
t h e fir st d a y of e a c h c y cl e, wit h sit e st aff c o m pl eti n g i nfor m ati o n o n a n y pr e s cri b e d 
a nti -di arr h e al m e di c ati o n s, i n cl u di n g t h e r e c o m m e n d e d d o s a g e a n d r o ut e of 
a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s s h o ul d u s e t h e di ar y t o r e c or d d ail y i p at a s erti b d o si n g a n d 
s p e cifi c all y a n y a nti -di arr h e al u s e d ( pr e s cri b e d or o v er -t h e-c o u nt er) t a k e n o n t h at c y cl e 
of tr e at m e n t.  T h e i nt a k e of l o p er a mi d e ( or ot h er m e di c ati o n f or di arr h e a pr o p h yl a xi s) will 
b e r e p ort e d i n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
U nl e s s c o ntr ai n di c at e d, d ail y or al a nti hi st a mi n e pr o p h yl a xi s s h o ul d b e u s e d f or at l e a st 
t h e fir st c y cl e.  It i s s u g g e st e d t h at a n o n-s e d ati n g or al a nti hi st a mi n e ( s u c h a s l or at a di n e, 
c etiri zi n e, f e x of e n a di n e) a n d l o n g er -a cti n g f or m ul ati o n b e u s e d.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e 
of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 6 . 1. 5. 2. 
A 1 1 – 5. 1. 2. 3  F ul v e str a nt  
P ati e nt s will r e c ei v e f ul v e str a nt at a d o s e of 5 0 0 m g i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
C y cl e 1, f oll o w e d b y d o si n g o n D a y 1 of e v er y c y cl e t h er e aft er.  F ul v e str a nt will b e 
a d mi ni st er e d b ef or e t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.   
A 1 1 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  3. 1. 1. 1 ) will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b pl u s o n e of t hr e e E T o pti o n s (f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or 
t a m o xif e n) o n t h e b a si s of t h e p h y si ci a n’ s c h oi c e ( At e z o  B e v   E T) d uri n g St a g e  2 of t h e 
st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1 ) a n d a St a g e 2 ar m i s o p e n 
f or e nr oll m e nt.  St a g e 2 tr e at m e nt m u st b e gi n wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e p ati e nt h a s 
e x p eri e n c e d l o s s of cli ni c al b e n efit a n d will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of 
cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  H o w e v er, it i s r e c o m m e n d e d t h at 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
p ati e nt s b e gi n St a g e 2 tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s aft er 
t h e l a st d o s e of tr e at m e nt i n St a g e 1.  
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of 
cli ni c al b e n efit, or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  St a g e 2 tr e at m e nt 
will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 1 – 5. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T 
A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
A 1 1 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  I p at  F ul v e str a nt Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D-1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e  S e cti o n  4. 1. 2. 2 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt aft er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or 
a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w: 
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d, pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e t h e 
o nl y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).   
Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt m a y b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e 
r a di ot h er a p y. 
Tr e at m e nt wit h i p at a s erti b s h o ul d b e t e m p or aril y h el d f or at l e a st 7 d a y s b ef or e a n d 
aft e r r a diati o n  ( at l e a st 1 4 d a y s aft er r a di ati o n i s r e c o m m e n d e d).  T h e p ati e nt m a y 
c o nti n u e i p at a s erti b tr e at m e nt aft er tr e at m e nt h ol di n g h a s b e e n c o m pl et e d a n d t h e 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
p ati e nt h a s s uffi ci e ntl y r e c o v er e d.   F or si n gl e -d a y r a di ot h er a p y, t hi s h ol d m a y b e 
s h ort er, if  di s c u s s e d b y t h e  i n v e sti g at or wit h, a n d a p pr o v e d i n a d v a n c e b y, t h e 
M e di c al M o nit or.  
 
R a di ot h er a p y t o t h e br ai n  a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s w h o s e e xtr a cr a ni al t u m or b ur d e n i s st a bl e or r e s p o n di n g t o st u d y tr e at m e nt 
a n d w h o ar e s u b s e q u e ntl y f o u n d t o h a v e t hr e e or f e w er br ai n m et a st a s e s m a y 
r e c ei v e r a di ot h er a p y t o t h e br ai n ( eit h er st er e ot a cti c r a di o s ur g er y or w h ol e-br ai n 
r a di ati o n t h era p y) pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e p ati e nt h a s n o e vi d e n c e of pr o gr e s si o n or h e m orr h a g e aft er c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y.  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S 
di s e a s e.  
P ati e nt s w h o  r e q uir e c orti c o st er oi d t h er a p y f or m or e t h a n 7 d a y s aft er c o m pl eti o n of 
r a di ot h er a p y m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, if r e q uir e d, i s a d mi ni st er e d at a st a bl e d o s e.  
 
Bi s p h o s p h o n at e s or d e n o s u m a b  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-
a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or 
e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s 
m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d 
o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s 
a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e 
A p p e n di x  5 ). 
A 1 1 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o
  I p at  F ul v e str a nt Ar m  
A 1 1 – 5. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T u m or 
N e cr o si s F a ct or - I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or 
al p h a ( T N F -) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s, 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s  or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y (r ef er  t o t h e At e z oli z u m a b In v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s).  
A 1 1 – 5. 2. 2. 2  S ur g er y or R a di ati o n  
P ati e nt s w h o r e q uir e r a di ati o n or s ur g er y a s p art of m e di c al tr e at m e nt i n t h e a b s e n c e of 
r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n m u st e x er ci s e c a uti o n, a n d i p at a s erti b s h o ul d b e 
t e m p or aril y h el d f or at l e a st 7 d a y s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e ( at l e a st 1 4 d a y s aft er 
r a di ati o n i s r e c o m m e n d e d). Aft er t h e t e m p or ar y tr e at m e nt h ol d i s c o m pl et e, i p at a s erti b 
m a y b e r e -i niti at e d w h e n t h e p ati e nt h a s s uffi ci e ntl y r e c o v er e d. F or mi n or s ur g eri e s or 
si n gl e -d a y r a di ot h er a p y, t hi s h ol d m a y b e s h ort er, if di s c u s s e d b y t h e i n v e sti g at or wit h,  
a n d a p pr o v e d i n a d v a n c e b y, t h e M e di c al M o nit or.  
A 1 1 – 5. 2. 2. 3  M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s  
I n vitr o d at a s u g g e st t h at i p at a s erti b i s m et a b ol i z e d b y C Y P 3 A a n d m a y b e a 
ti m e-d e p e n d e nt i n hi bit or of C Y P 3 A 4.  A cli ni c al dr u g dr u g i nt er a cti o n st u d y wit h 
mi d a z ol a m ( a s e n siti v e C Y P 3 A s u b str at e) s h o w e d a 2. 2 -f ol d i n cr e a s e i n mi d a z ol a m 
e x p o s ur e s i n pr e s e n c e of st e a d y -st at e i p at a s erti b d o s e d at 6 0 0 m g Q D.  T h er ef or e, 
s e n siti v e C Y P 3 A s u b str at e s wit h n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w s  s h o ul d b e a v oi d e d.  Gi v e n 
t h at i p at a s erti b i s pri m aril y m et a b oli z e d b y C Y P 3 A, t h er e i s a hi g h p ot e nti al f or 
dr u g dr u g i nt er a cti o n s of i p at a s erti b wit h a n y m e di c ati o n t h at str o n gl y i n hi bit s or i n d u c e s 
C Y P 3 A.  D at a fr o m a cli ni c al st u d y s h o w e d t h at i p at a s erti b e x p o s ur e s w er e r e d u c e d b y 
a p pr o xi m at el y 5 0 % w h e n c o -a d mi ni st er e d wit h e n z al ut a mi d e, a str o n g C Y P 3 A i n d u c er.  
Str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s ar e e x p e ct e d t o i n cr e a s e i p at a s erti b e x p o s ur e s si g nifi c a ntl y.  
T h er ef or e, t h e f oll o wi n g dr u g s s h o ul d b e a v oi d e d or u s e d wit h c a uti o n:  
 
Str o n g C Y P 3 A 4/ 5 i n hi bit or s s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, at a z a n a vir, cl arit hr o m y ci n, 
i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, k et o c o n a z ol e, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, rit o n a vir, s a q ui n a vir, 
t elit hr o m y ci n, tr ol e a n d o m y ci n, v ori c o n a z ol e, a n d/ or gr a p efr uit j ui c e  
 
Str o n g C Y P 3 A 4/ 5 i n d u c er s s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, rif a m pi n, c ar b a m a z e pi n e, 
rif a p e nti n e, p h e n yt oi n, p h e n o b ar bit al, a n d/ or St. J o h n’ s w ort or h y p erf ori n  
 
C o n c o mit a nt u s e of str o n g a n d m o d er at e i n hi bit or s of C Y P 3 A ( e. g.,  cl arit hr o m y ci n, 
itr a c o n a z ol e, k et o c o n a z ol e, p o s a c o n a z ol e, t elit hr o m y ci n, a n d v ori c o n a z ol e) s h o ul d 
b e a v oi d e d d uri n g i p at a s erti b tr e at m e nt b e c a u s e i p at a s erti b i s a s e n siti v e s u b str at e 
of C Y P 3 A a n d e x p o s ur e s will b e i n cr e a s e d i n pr e s e n c e of t h e s e a g e nt s 
( a p pr o xi m at el y 7-f ol d i n cr e a s e i n pr e s e n c e of itr a c o n a z ol e i n h e alt h y s u bj e ct s). 
 
Str o n g a n d m o d er at e C Y P 3 A i n d u c er s ( e. g., rif a m pi n, p h e n yt oi n, c ar b a m a z e pi n e, 
a n d p h e n o b ar bit al) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g i p at a s erti b t r e at m e nt b e c a u s e t h e y 
i n cr e a s e t h e m et a b oli s m of i p at a s erti b.  S el e cti o n of a n alt er n at e c o n c o mit a nt 
m e di ci n al pr o d u ct wit h n o or mi ni m al p ot e nti al t o i n d u c e C Y P 3 A 4 s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
C Y P 3 A 4/ 5 s u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c i n d e x  s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, 
alf e nt a nil, a st e mi z ol e, t erf e n a di n e, ci s a pri d e, c y cl o s p ori n e, f e nt a n yl, pi m o zi d e, 
q ui ni di n e, sir oli m u s, t a cr oli m u s, er g ot al k al oi d s er g ot a mi n e, a n d/ or 
di h y dr o er g ot a mi n e s h o ul d al s o b e a v oi d e d d uri n g i p at a s erti b tr e at m e nt.  
 
P ati e nt s w h o r e q uir e s h ort -t er m u s e of a str o n g C Y P 3 A 4/ 5 i n hi bit or or i n d u c er or u s e of 
s e n siti v e C Y P 3 A  s u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w f or m e di c al tr e at m e nt 
(i. e., a n alt er n ati v e tr e at m e nt c a n n ot b e u s e d) m u st e x er ci s e c a uti o n, a n d i p at a s erti b 
s h o ul d b e t e m p or aril y h el d u ntil at l e a st 7 d a y s aft er t h e l a st d o s e of t h e s e dr u g s.  
P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d.  P ati e nt s ar e p er mitt e d t o t a k e m o d er at e i n hi bit or s 
of C Y P 3 A 4 wit h c a uti o n.   
R ef er t o t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n f or f urt h er g ui d a n c e o n C Y P 4 5 0 dr u g i nt er a cti o n s a n d 
a li st of c o m m o n s u b str at e s, i n hi bit or s, a n d i n d u c er s:  
Dr u g D e v el o p m e nt a n d Dr u g I nt er a cti o n s:  T a bl e of S u b str at e s, I n hi bit or s  a n d 
I n d u c er s ( U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n):  
htt p:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e n t R e s o ur c e s/ Dr
u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 9 3 6 6 4. ht m  
 
T h e li st s of c a uti o n ar y m e di c ati o n s ar e n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n d et er mi ni n g w h et h er a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n c a n b e s af el y a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d 
a b o v e.  
A 1 1 – 5. 2. 2. 4  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n A 1 1 5 . 2. 3) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 1 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or mo n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d 
a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y t o t h e br ai n u n d er cir c u m st a n c e s o utli n e d a b o v e i n 
S e cti o n A 1 1 5 . 2. 1. 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ® ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2) ar e pr o hi bit e d w it hi n 4 w e e k s or 5 h alf-li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b . 
 
Q ui ni di n e or ot h er a nti -arr h yt h mi c a g e nt s  
St a bl e d o s e s of c al ci u m -c h a n n el bl o c k er s ar e p er mitt e d.  
St a bl e d o s e s of β -bl o c k er s, if a n alt er n ati v e tr e at m e nt c a n n ot b e u s e d, ar e p er mitt e d 
wit h c a uti o n.  
 
A 1 1 – 5. 3  
P R O HI BI T E D F O O D F O R A T E Z O
  I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
Gr a p efr uit j ui c e, a p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or, i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d 
f or 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i p at a s erti b. 
A 1 1 – 6  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R A T E Z O   I P A T  
F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 1 – 6. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O
  I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s A 1 1 6 . 1. 1, A 1 1 
6 . 1. 2, a n d A 1 1 6 . 1. 3).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 6 . 1. 4.  T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d t o 
i nf or m r at h er t h a n s u p er s e d e a n i n v e sti g at or' s cli ni c al j u d g m e nt a n d a s s e s s m e nt of t h e 
b e n efit -ri s k b al a n c e w h e n m a n a gi n g i n di vi d u al c a s e s. 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  F ul v e str a nt  will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o st a n d ar d 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d 
s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt 
a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d 
a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 . 
A 1 1 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s, m y o sit i s, a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er t o 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x 6 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
A 1 1 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h I p at a s erti b  
I p at a s erti b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  tr a n s a mi n a s e 
i n cr e a s e d, d e h y dr ati o n, r e d u c e d a p p etit e, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, st o m atiti s/ m u c o s al 
i nfl a m m ati o n, a st h e ni a, h y p er gl y c e mi a, er yt h e m a m ultif or m e, a n d r a s h.  
R ef er t o S e cti o n  6 of t h e I p at a s erti b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of 
a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or ip at a s erti b.   
A 1 1 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nj e cti o n sit e 
r e a cti o n s, a st h e ni a, n a u s e a, a n d i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s ( A L T, A S T, A L P).  R ef er t o 
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d 
ri s k s f or f ul v e str a nt. 
A 1 1 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of 
At e z oli z u m a b
  I p at a s erti b  F ul v e str a nt  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d f ul v e str a nt:  g a str oi nt e sti n al, 
d er m at ol o gi c, h e p ati c, p ul m o n ar y a n d h y p er gl y c e mi a e v e nt s.  
A 1 1 – 6. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s i n At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  
A 1 1 – 6. 1. 5. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b or f ul v e str a nt i n t hi s st u d y.   
T h e d o s e of i p at a s erti b c a n b e r e d u c e d b y 1 0 0  m g o n c e a d a y ( o n e -d o s e -l e v el 
d e cr e m e nt s ) u p t o t w o ti m e s f or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s (i. e., fr o m 4 0 0 t o 
3 0 0 m g a n d t h e n fr o m 3 0 0 t o 2 0 0  m g) a s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 1 -3  b el o w.  If f urt h er d o s e 
r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s f or s p e cifi e d dr u g-r el at e d a d v er s e 
e v e nt s , t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e i p at a s erti b b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.   
T a bl e  A 1 1 -3  
S u g g e st e d D o s e R e d u cti o n s f or  I p at a s erti b 
D o s e  L e v el   
I p at a s erti b  
St arti n g d o s e   
4 0 0  m g   
Fir st d o s e r e d u cti o n   
3 0 0  m g   
S e c o n d d o s e r e d u cti o n   
2 0 0  m g   
T hir d d o s e r e d u cti o n   
Di s c o nti n u e    
 
N ot e:  Aft er d o s e r e d u cti o n, t h e d o s e of i p at a s erti b m a y n ot b e r e -e s c al at e d.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 6. 1. 5. 2  Tr e at m e nt I nt err u pti o n f or T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s , t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b 
m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi d s pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of b e n efit -ri s k a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n  t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
I p at a s erti b tr e at m e nt m a y be t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  I p at aserti b c a n be res u me d after bei n g 
wit h hel d f or  >  2 8 d a ys if t he p atie nt is li kel y t o deri ve cli ni c al be nefit.  T he de cisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie n ts wit h i p at aserti b s h o ul d be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ris k 
assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d.   If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt of a n y t o xi cit y, i p at a s erti b 
m u st b e h el d a n d c orti c o st er oi d s m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e i p at a s erti b c a n b e r e s u m e d.  
I n g e n er al, t h e i n v e sti g at or m a y c o nsi d er c o nti n ui n g f ul v e str a nt if t h e o b s er v e d a d v er s e 
e v e nt i s n ot t h o u g ht t o b e f ul v e str a nt -r el at e d.   
If o n e or t w o of t h e dr u g s i s di s c o nti n u e d, t h e ot h er dr u g( s) c a n b e c o nti n u e d if t h e 
p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit  b ase d o n t he i n vesti g a t or’s be nefit-ris k 
assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d .   
R ef er t o S e cti o n A 1 1 5 . 1. 2 f or i nf or m ati o n o n d o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y. 
A 1 1 – 6. 1. 5. 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6  a n d  T a bl e  A 1 1 -4 , a s o utli n e d b el o w: 
 
A p p e n di x  6  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s a n d i m m u n e -m e di at e d e n d o cri n e, p a n cr e ati c, 
n e ur ol o gi c, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s a n d o c ul ar e v e nt s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
at e z oli z u m a b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6  a n d t h at 
i p at a s erti b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 1 1 -4 . 
 
T a bl e  A 1 1 -4  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
t h e f oll o wi n g p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s:  g a str oi nt e sti n al, d er m at ol o gi c, h e p ati c, 
p ul m o n ar y, a n d h y p er gl y c e mi a e v e nt s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at st u d y tr e at m e nt s b e 
wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 1 1 -4 .  F or t h e s e p ot e nti al 
o v erl a p pi n g t o xi citi e s, g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 1 1 -4  s h o ul d b e f oll o w e d i n st e a d of 
g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 
T a bl e  A 1 1 -4  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h i p at a s erti b.  It i s r e c o m m e n d e d t h at at e z oli z u m a b 
a n d/ or i p at a s erti b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 1 1 -4 . 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n  A p p e n di x  6  or T a bl e  A 1 1 -
4 , p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e wit h h el d or di s c o nti n u e d a s 
d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st m e di c al j u d g m e nt.  
Pl e a s e r ef er t o t h e F ul v e str a nt l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or g ui d eli n e s o n t h e 
m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt f or f ul v e str a nt.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p e ri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, C R S, 
a n d 
a n a p h yl a xi s  
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s  a n d C R S  ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d i p at a s erti b.  
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 . 
 F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y  
G e n er al 
g ui d a n c e  
 F or all p ati e nt s, di s p e n s e l o p er a mi d e 4 m g o n c e p er d a y a s pr o p h yl a xi s f or di arr h e a i n t h e fir st c y cl e.  
 Aft er t h e fir st c y cl e, c o nti n u e t hi s d o si n g f or t h e r e m ai n d er of t h e st u d y a s cli ni c all y i n di c at e d. 
 All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or m or e c o m m o n eti ol o gi e s ot h er t h a n dr u g -i n d u c e d eff e ct s. 
 F or di arr h e a  t h at p er si st s f or m or e  t h a n 5 d a y s,  d e s pit e  tr e at m e nt wit h  a nti -di arr h e al  a g e nt( s) a n d/ or wit h d o s e h ol d of i p at a s erti b, 
g a str o e nt er ol o gi st s s h o ul d b e c o n s ult e d t o r ul e o ut t h e ri s k of c oliti s a n d i nf e cti o n.  P ati e nt s s h o ul d b e e d u c at e d o n t h e s y m pt o m s a n d 
i m p ort a n c e of e arl y r e p ortin g of di arr h e a t o r e c ei v e i n str u cti o n s of tr e at m e nt a n d pr e v e nti o n of d e h y dr ati o n, s o t h at p ati e nt s c a n b e 
pr o m ptl y a n d a p pr o pri at el y m a n a g e d. E d u c ati o n al  m at eri al s  will b e  pr o vi d e d  t o i n v e sti g at or s a n d p ati e nt s  o utli ni n g t h e s e g ui d eli n e s.  
 F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e p h a s e r e a ct a nt s  
( e. g., i n cr e a s e d C R P, pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) wit h c ol o ni c bi o p s y, with 
t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s . 
 A d mi ni st er a nti -di arr h e al a g e nt s a n d ot h er s u p p orti v e c ar e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s or p er s u g g e st e d s u p p orti v e c ar e o utli n e d 
b el o w:  
M e di c ati o n  
 Tr e at m e nt m o difi c ati o n s f or di arr h e a ( a n y gr a d e), w h e n it o c c ur s, s h o ul d b e i n stit ut e d a s e arl y a s p o s si bl e.  G ui d eli n e s f or 
tr e at m e nt of di arr h e a, f oll o wi n g t h e pr o p h yl a cti c d o s e of l o p er a mi d e 4 m g i niti al d ail y d o s e i n cl u d e s u s e of l o p er a mi d e 2 m g aft er 
e a c h l o o s e w at er y st o ol, u p t o t h e m a xi m u m t ot al d o s e of 1 6 m g/ d a y or p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d st a n d ar d of c ar e, i n cl u di n g 
b ut n ot li mit e d t o a d diti o n al t h er a p y wit h L o m otil  ( di p h e n o x yl at e a n d atr o pi n e), c o d ei n e, or o ctr e oti d e.  Pl e a s e n ot e t h at 
l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s al o n e i s n ot s uffi ci e nt if di arr h e a o c c ur s d e s pit e pr o p h yl a xi s; if di arr h e a o c c ur s w hil e o n l o p er a mi d e 
pr o p h yl a xi s, l o p er a mi d e u s e s h o ul d b e i n cr e a s e d a s n ot e d a b o v e, or a d diti o n al m e di c ati o n s a d d e d.  
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G e n er al 
g ui d a n c e  
( c o nt.) 
 D ur ati o n of di arr h e a m a y b e mi ni mi z e d b y t a ki n g i p at a s erti b wit h f o o d, a v oi di n g l a ct o s e-c o nt ai ni n g f o o d s, a n d h y dr ati n g wit h 
8 1 0  gl a s s e s p er d a y ( ~ 1 2 o z/ gl a s s) of el e ctr ol yt e -c o nt ai ni n g cl e ar li q ui d s u c h a s br ot h a n d G at or a d e  dri n k s.  
 D o s e r e d u cti o n s of i p at a s erti b will b e b y o n e l e v el at a ti m e (i. e., 4 0 0 t o 3 0 0 m g; 3 0 0 t o 2 0 0 m g) a s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 1 -3 .  If 
Gr a d e  2 di arr h e a p er si st s f oll o wi n g d o s e r e d u cti o n s of i p at a s erti b t o 2 0 0 m g d ail y a n d wit h m a xi m u m tr e at m e n t f or di arr h e a, 
i p at a s erti b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
Or al S u p pl e m e nt ati o n  
 I niti at e p ot a s si u m a n d/ or m a g n e si u m if s er u m l e v el s ar e l e s s t h a n t h e l o w er li mit of n or m al. 
 C o n si d er r e h y dr ati o n t h er a p y wit h or al el e ctr ol yt e s ol uti o n f or Gr a d e  1 di arr h e a or v o miti n g.  
Di et ar y M o difi c ati o n s  
 I n str u ct p ati e nt t o e at s m all m e al s a n d eli mi n at e l a ct o s e-c o nt ai ni n g pr o d u ct s fr o m di et.  
 S u g g e st di et of b a n a n a s, ri c e, a p pl e s, a n d t o a st, w hil e a v oi di n g fi b er fr o m v e g et a bl e s a n d ot h er fr uit s.  
 E n c o ur a g e a d e q u at e h y dr ati o n w it h s alt-c o nt ai ni n g li q ui d s ( e. g., br ot h, s p ort s dri n k s s u c h a s G at or a d e ). 
Di arr h e a, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s if a p pr o pri at e.  
 U p o n r e s ol uti o n, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s c a n b e c o n si d er e d a n d c o nti n u e d a s cli ni c all y i n di c at e d, if all o w e d b y l o c al g ui d a n c e .  
Pl e a s e n ot e, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s i s t o b e t a k e n t hr o u g h o ut at l e a st t h e fir st c y cl e.  
Di arr h e a, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s, i n cl u di n g bi o p s y if a p pr o pri at e. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b  a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or . a, b, c  
 I nt err u pt i p at a s erti b u ntil di arr h e a i m pr o v e s t o Gr a d e 1 or b ett er.  I p at a s erti b c a n b e r e s u m e d at t h e s a m e d o s e or o n e d o s e l o w er p er 
i n v e sti g at or' s e v al u ati o n u p o n i m pr o v e m e nt t o Gr a d e 1 or b ett er.  
 R e d u c e i p at a s erti b b y o n e ( or o n e a d diti o n al) d o s e l e v el ( s e e  T a bl e  A 1 1 -3 ) f or r e c urr e nt Gr a d e 2 di arr h e a. 
 W h e n st u d y tr e at m e nt i s r e s u m e d, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s s h o ul d al s o b e r e s u m e d a n d c o nti n u e d a s cli ni c all y i n di c at e d, if all o w e d b y 
l o c al g ui d a n c e.  Pl e a s e n ot e, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s i s t o b e t a k e n t hr o u g h o ut at l e a st t h e fir st c y cl e.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d e li n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
 A cti o n t o B e T a k e n  
Di arr h e a, 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d i p at a s erti b a n d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s, i n cl u di n g bi o p s y if a p pr o pri at e. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or bett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at a fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or . a, b, c  
 I nt err u pt i p at a s erti b u ntil di arr h e a i m pr o v e s t o Gr a d e 1 or b ett er.  I p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e d o se l e v el ( s e e T a bl e  A 1 1 -3 ) 
w h e n tr e at m e nt i s r e st art e d.  
 F or r e c urr e nt Gr a d e 3 di arr h e a, r e d u c e i p at a s erti b d o s e b y o n e a d diti o n al d o s e l e v el ( s e e T a bl e  A 1 1 -3 ).  
 W h e n st u d y tr e at m e nt i s r e s u m e d, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s s h o ul d al s o b e r e s u m e d a n d c o nti n u e s a s cli ni c all y i n di c at e d, if  all o w e d b y 
l o c al g ui d a n c e.  Pl e a s e n ot e, l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s i s t o b e t a k e n t hr o u g h o ut at l e a st t h e fir st c y cl e. 
Di arr h e a, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y.  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 R ul e o ut b o w el p erf or ati o n.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s, i n cl u di n g bi op s y if a p pr o pri at e.  
C oliti s, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y.  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s).  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y if s y m pt o m s p er si st f or  5 d a y s.  
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n 
C oliti s, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, st art e m piri c I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s).  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o ve m e nt.  If t he e ve nt d oes n ot i m p r o ve wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g c orti c ost er oi ds, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli zu m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s  a n d c orti c o st er oi d d o s e  1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, r e s u m e 
i p at a s erti b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e i p at a s erti b.  
C oliti s, 
Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s).  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  If t he eve nt d oes n ot i m p r o ve wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g c orti c oster oi ds, 
c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d  i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or . a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s  a n d c orti c o st er oi d d o s e  1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, r e s u m e 
i p at a s erti b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e i p at a s erti b.  
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
C oliti s, 
Gr a d e  4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 I niti at e s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D s).  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c os ter oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
E n d o cri n e di s or d er s  
Gr a d e 1 h y p ot h yr oi di s m  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e i p at a s erti b.  
Gr a d e 2, 3 or 4  h y p ot h yr oi di s m   F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e i p at a s erti b.  
Gr a d e 1  h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e i p at a s erti b.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2  h y p ert h yr oi di s m.  
Gr a d e 2  h y p ert h yr oi di s m  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 C o nti n u e i p at a s erti b.  
 F or lif et hr e at e ni n g i m m u n e -m e di at e d h y p ert h yr oi di s m, wit h h ol d i p at a s erti b.   If e v e nt b e c o m e s cli ni c all y m a n a g e a bl e 
wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e i p at a s erti b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e i p at a s erti b. 
Gr a d e 3 or 4 h y pert h yr oi dis m  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s pecifi c g ui d eli nes i n  A p p e n di x  6 . 
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, Gr a d e 2, 3, or 4 
 F oll o w g ui d eli n e s pr o vi d e d i n t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
 Wit h h ol d i p at a s erti b; i p at a s erti b m a y b e r e s u m e d w h e n c orti c o st er oi d s h a v e b e e n t a p er e d t o  1 0 m g or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H y p er gl y c e mi a, A n y gr a d e  
 All e v e nt s of h y p er gl y c e mi a s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or m or e c o m m o n eti ol o gi e s ot h er t h a n dr u g -i n d u c e d 
eff e ct s.  
 I n v e sti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s Gr a d e 3 e v e nt.  
 W or k u p s h o ul d i n cl u d e c o nfir m ati o n of f a sti n g bl o o d gl u c o s e, uri n ar y gl u c o s e a n d k et o n e s, art eri al bl o o d g a s, s er u m 
bi c ar b o n at e, H b A 1 c , C-p e pti d e l e v el s, a nti -i sl et a nti b o di e s, a nti-G A D 4 5 a nti b o d y.  
 H y p er gl y c e mi a s h o ul d b e tr e at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s wit h fl ui d r e pl a c e m e nt, i n s uli n, a n d c orr e cti o n of 
el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s.  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 1  
F a sti n g gl u c o s e v al u e > U L N t o 
1 6 0 m g/ d L ( 8. 9 m m ol/ L)  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 T h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e e d u c ati o n o n a di a b eti c  di et a n d c o n si d er h o m e gl u c o s e m o nit ori n g.  
 Or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n s ( e. g., m etf or mi n) or i n s uli n r e pl a c e m e nt m a y b e st art e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or, g ui d e d b y eti ol o g y of h y p er gl y c e mi a.  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 2  
F a sti n g gl u c o s e v al u e 
 1 6 0 2 5 0 m g/ d L (  8. 9 1 3. 9 
m m ol/ L)  
 Wit h h ol d  at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b d o si n g u ntil f a sti n g gl u c o s e v al u e r e s ol v e s t o Gr a d e 1.  (I n v e sti g at e f or 
di a b et e s.   If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s a Gr a d e 3 e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at 
a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.)  
 E n c o ur a g e a di a b eti c di et a n d i niti at e h o m e gl u c o s e m o nit ori n g.  
 St art or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n s ( e. g., m etf or mi n) or i n s uli n r e pl a c e m e nt, g ui d e d b y eti ol o g y of h y p er gl y c e mi a.  
 If p ati e nt i s alr e a d y o n a n or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n, t h e d o s e of i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el 
(r ef er t o T a bl e  A 1 1 -3 ). 
 If t h e p ati e nt pr e vi o u sl y h a s n ot b e e n r e c ei vi n g a n y or al a nti di a b eti c m e di c ati o n, i p at a s erti b m a y b e r e s u m e d at t h e 
pr e vi o u s d o s e l e v el wit h i niti ati o n of or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n.  
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 3  
Gl u c o s e v al u e 2 5 0 t o 5 0 0 
m g/ d L (  1 3. 9 2 7. 8 m m ol/ L)  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b d o si n g u ntil f a sti n g h y p er gl y c e mi a r e s ol v e s t o Gr a d e ≤ 1 a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.  
 Tr e at h y p er gl y c e mi a a s p er st a n d ar d of c ar e, n oti n g ri s k of h y p o gl y c e mi a if i n s uli n i s u s e d.  St art ( or i n cr e a s e d o s e 
of) or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n s ( e. g., m etf or mi n).  
 E n c o ur a g e a di a b eti c di et a n d i niti at e h o m e gl u c o s e m o nit ori n g.  
 If t h e p ati e nt i s alr e a d y o n a n or al a nti-di a b eti c m e di c ati o n, i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el w h e n 
tr e at m e nt i s r e st art e d. 
 If pr e vi o u sl y, t h e p ati e nt h a s n ot b e e n r e c ei vi n g a n y or al a nti di a b eti c m e di c ati o n, i p at a s erti b m a y b e r e s u m e d at t h e 
pr e vi o u s d o s e l e v el wit h i niti ati o n of or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n.  
 If h y p er gl y c e mi a Gr a d e 3 r e c ur s, t h e d o s e of i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el ( s e e T a bl e  A 1 1 -3 ) 
w h e n tr e at m e nt i s r e st art e d.    
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e l e v el s ar e st a bl e.  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 4  
Gl u c o s e v al u e  5 0 0 m g/ d L  
( 2 7. 8 m m ol/ L); lif e -
t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s 
 Wit h h ol d  at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b d o si n g u ntil f a sti n g gl u c o s e v al u e r e s ol v e s t o Gr a d e  1.  
 Tr e at h y p er gl y c e mi a a s p er st a n d ar d of c ar e, n oti n g ri s k of h y p o gl y c e mi a if i n s uli n i s u s e d.  St art ( or i n cr e a s e d o s e 
of) or al a nti -di a b eti c m e di c ati o n s ( e. g., m etf or m i n). 
 E n c o ur a g e a di a b eti c di et a n d i niti at e h o m e gl u c o s e m o nit ori n g.  
 U p o n r e c o v er y of f a sti n g gl u c o s e t o Gr a d e  1, i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el ( T a bl e  A 1 1 -3 ) w h e n 
tr e at m e nt i s r e st art e d. 
 R e s u m e  at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e l e v el s ar e st a bl e.  
 If Gr a d e  4 h y p er gl y c e mi a r e c ur s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e i p at a s erti b a n d at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit o r.  
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P ul m o n ar y e v e nt s  
 
G e n er al g ui d a n c e  
 All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d  f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d eti ol o gi e s s u c h a s 
p n e u m o ni a/i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e 
p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y h y p ert e n si o n.  
 D y s p n e a, c o u g h, f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h t h e 
a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  
 
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n c hi al bi o ps y.  
 If br o n c h o s c o p y i s c o n si st e nt wit h i m m u n e-m e di at e d eti ol o g y, i niti at e tr e at m e nt wi t h 1 −2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  a, b, c, d  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s a n d c orti c o st er oi d d o s e  1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, 
r e s u m e i p at a s erti b at c urr e nt d o s e. 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c,  d  
 Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n p ar allel t o t h e i m m u n os u p p ressi ve t re at m e nt.  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n c hi al bi o ps y.  
 If br o n c h o s c o p y i s c o n si st e nt wit h i m m u n e-m e di at e d eti ol o g y, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 −2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt.  
 If p ul m o n ar y e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s or w or s e n s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er   1 m o nt h.  
 
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n  
A S T/ A L T  U L N t o  3   U L N wit h 
t ot al bilir u bi n  2   U L N  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o  wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s.  
A S T/ A L T  3   U L N t o
 5   U L N wit h 
t ot al bilir u bi n  U L N t o  2   U L N  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 M o nit or L F T s at l e a st w e e kl y.   
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o a h e p at ol o gi st a n d li v er bi o p s y.  
S u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d  e v e nt s of  5 d a y s' d ur ati o n:  
 C o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 C o n si d er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d, 
wit h h ol d i p at a s erti b.  
 If at e z oli z u m a b i s wit h h el d a n d e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N  wit hi n 1 2  w e e k s, 
r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e .  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 a, b, c  
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
A S T/ A L T  5   U L N t o  1 0   U L N 
wit h t ot al bilir u bi n   U L N t o 
 2   U L N  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 M o nit or L F T s at l e a st w e e kl y.   
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e p at ol o gi st a n d li v er bi o p s y.  
S u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d  e v e nt s:  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 C o n si d er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N  wit hi n 1 2  w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d 
d o s e .  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. a, b, c  
A S T/ A L T  U L N t o  3   U L N wit h 
t ot al bilir u bi n  2   U L N  
 I n v e sti g at e c a u s e s f or el e v at e d bilir u bi n a n d i niti at e tr e at m e nt a s i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 U s e b e st m e di c al j u d g m e nt w h e n d et er mi ni n g w h et h er t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al 
bilir u bi n  2    U L N  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 M o nit or L F T s e v er y 4 8 7 2 h o ur s u ntil d e cr e a si n g a n d t h e n m o nit or w e e kl y.  
 R ef er p ati e nt t o h e p at ol o gi st a n d c o n si d er li v er bi o p s y.  
 C o n si d er i niti ati o n of tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N  wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d 
d o s e .  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N w it h t ot al bilir u bi n  2   U L N  wit hi n 2 8 d a y s a n d c orti c o st er oi d d o s e  1 0 m g 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e n t, r e s u m e i p at a s erti b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
i p at a s erti b. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b f or lif e -t hr e at e ni n g h e p ati c e v e nt s a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
A S T/ A L T  1 0   U L N  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. c 
 M o nit or L F T s e v er y 4 8 7 2 h o ur s u ntil d e cr e a si n g a n d t h e n m o nit or w e e kl y.  
 R ef er p ati e nt t o h e p at ol o gi st a n d c o n si d er li v er bi o p s y.  
 C o n si d er a d mi ni st eri n g 1 2  m g/ k g/ d a y o r al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt or e s c al ati n g t h e c orti c o st er oi d d o s e. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o A S T/ A L T  3   U L N wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N , t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h . 
D er m at ol o gi c t o xi cit y  
 
G e n er al g ui d a n c e  
 C o n si d er  h a vi n g a d er m at ol o gi st e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  
 U nl e s s c o ntr ai n di c at e d, d ail y or al a nti hi st a mi n e pr o p h yl a xi s s h o ul d b e u s e d f or at l e a st t h e fir st c y cl e.  It i s 
s u g g e st e d t h at a n o n -s e d ati n g or al a nti hi st a mi n e ( s u c h a s l or at a di n e, c etiri zi n e, f e x of e n a di n e) a n d l o n g er -a cti n g 
f or m ul ati o n b e u s e d. 
 I p at a s erti b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or r a s h a s s o ci at e d wit h St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s, or ot h er  s u s p e ct e d s e v er e h y p er s e n siti vit y or all er gi c  r e a cti o n. 
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 1  
 C o n si d er r ef erri n g p ati e nt t o a d er m at ol o gi st.  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e ( e. g., t o pi c al corti c o st er oi d s a n d c o nti n u e a nti hi st a mi n e a d mi ni str ati o n).   
 C o n si d er tr e at m e nt wit h 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 2  
 C o n si d er r ef erri n g p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d p erf or m a bi o p s y, if a p pr o pri at e.  
 C o nt i n u e t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d a nti hi st a mi n e a d mi ni str ati o n. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt; tr e at m e nt wit h a hi g h er st er oi d d o s e m a y b e 
n e c e s s ar y a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 I p at a s erti b:  I nt err u pt i p at a s erti b tr e at m e nt u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or b ett er or t h e t o xi cit y i s n o l o n g er cli ni c all y 
si g nifi c a nt.  If st er oi d d o s e i s  1 0 m g/ d a y, i p at a s erti b m a y b e r e s u m e d if cli ni c all y a p pr o pri at e.  
 At e z oli z u m a b:  If st er oi d d o s e i s  1 0 m g/ d a y, at e z oli z u m a b c a n b e c o nti n u e d.  
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b.  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st.  A bi o p s y s h o ul d b e p erf or m e d if a p pr o pri at e.  
 If n o pri or st er oi d tr e at m e nt h a s b e e n i niti at e d, c o n si d er tr e at m e nt wit h 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If pri or or al st er oi d tr e at m e nt or n o i m pr o v e me nt wit hi n 4 8 h o ur s, c o n si d er i n cr e a si n g pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt 
d o s e t o 1 2  m g/ k g/ d a y.  
 At e z oli z u m a b:  If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at a fi x e d d o s e.  If 
n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  O nl y r e st art at e z oli z u m a b (if st er oi d 
d o s e i s  1 0 m g/ d a y)  a, b, c .  
 I p at a s erti b:  If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er or t h e t o xi cit y i s n o l o n g er cli ni c all y si g nifi c a nt, r e s u m e 
i p at a s erti b at t h e s a m e d o s e or d o s e r e d u c e d b y o n e le v el if c o n si d er e d m e di c all y a p pr o pri at e.  O nl y r e st art 
i p at a s erti b if st er oi d d o s e i s  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  If  n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e i p at a s erti b.  e  
St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e)  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b i n  A p p e n di x 6. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e i p at a s erti b.  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d i p at a s erti b  a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c, e 
I p at a s erti br el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
Gr a d e  3  
 Wit h h ol d  i p at a s erti b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  wit hi n 2 w e e k s, tr e at m e nt m a y r e s u m e wit h i p at a s erti b at t h e pri or d o s e 
l e v el. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 24  w e e k s, t h e d o s e of i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e l e v el p er 
t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 1 1 -3 . 
 D e p e n di n g o n t h e n at ur e a n d t h e s e v erit y of t h e a d v er s e e v e nt, if r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b ett e r t a k e s  4 w e e k s, 
tr e at m e nt m a y r e s u m e wit h t h e i p at a s erti b/ pl a c e b o wit h d o s e r e d u cti o n, or t h e i p at a s erti b m a y b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d, at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or  
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
 A cti o n t o B e T a k e n  
At e z oli z u m a b -r el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
Gr a d e  3  
 F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 Wit h h ol d i p at a s erti b u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 w e e k s, tr e at m e nt wit h i p at a s erti b m a y r e s u m e  at t h e pri or d o s e 
l e v el. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 24  w e e k s, t h e d o s e of i p at a s erti b s h o ul d b e r e d u c e d b y o n e l e v el p er 
t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 1 1 -3 . 
 D e p e n di n g o n t h e n at ur e a n d t h e s e v erit y of t h e a d v er s e e v e nt, if r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b ett er t a k e s  4 w e e k s, 
tr e at m e nt m a y r e s u m e wit h i p at a s erti b wit h d o s e r e d u cti o n, or i p at a s erti b m a y b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
At e z o   I p at  F ul v e str a nt   at e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b pl u s f ul v e str a nt; B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e; C R S   c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; 
GI   g a str oi nt e sti n al; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L F T  li v er f u n cti o n t e st; N S AI D  n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g; U L N  u p p er li mit of 
n or m al . 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e 
r e s u m e d. 
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me m ust be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -risk assess me nt a n d i n ali g n me nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble  t o a d vise as nee d e d. 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e 
de cisi o n t o re c h alle n ge p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ris k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or. 
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  
e  R e s u m pti o n of i p at a s erti b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e a d v er s e e v e nt.   T h e de cisi o n t o 
re c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d  be b ase d o n t he i n v esti g at or’s be nefit -ris k assess m e nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 6. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T F O R 
A T E Z O
  I P A T  F U L V E S T R A N T A R M (I M M E DI A T E L Y 
R E P O R T A B L E T O  T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   I p at  F ul v e str a nt ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el ev at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s:  G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e, 
i nfl u e n z ali k e ill n e s s, H L H, a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c ne uritis) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
Gr a d e  3 r a s h  
 
Gr a d e  3 di arr h e a or Gr a d e 2 di arr h e a t h at p er si st s f or l o n g er t h a n 5 d a y s d e s pit e 
o pti m al m e di c al m a n a g e m e nt.  
 
Gr a d e  3 h y p er gl y c e mi a  
 
Gr a d e   3 A L T/ A S T el e v ati o n s  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
A n y gr a d e a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e or m y o c ar di al i nf ar cti o n  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., er yt h e m a m ultif or m e, St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s)  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 1 – 7  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R A T E Z O   I P A T  F U L V E S T R A N T A R M  
T a bl e  A 1 1 -5  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or 
Tr e at. Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 8  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y  
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  f 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  h  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  m m  
 
 
x  m m  
 
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
 
x  m m  
x  
 
x  m m  
 
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  m m  
 
 
x  m m  
 
x  
 
E C G  k 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
H e m at ol o g y  l 
x  m  
x  n  
 
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  o  
x  m  
x  n  
 
x  
x  
x  
x  
 
F S H, L H, a n d e str a di ol  p  
x  m  
 
 
 
 
 
 
 
F a sti n g gl u c o s e  q  
x  m  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or 
Tr e at. Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 8  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y  
3  M o nt h s  
F a sti n g li pi d p a n el  r 
x  m  
E v er y 3 c y cl e s fr o m C y cl e 3 ( C y cl e s 3, 6, 9, et c.) o n 
D a y 1  
x  
 
H b A 1 c  
x  m  
E v er y 3 c y cl e s fr o m C y cl e 3 ( C y cl e s 3, 6, 9, et c.) o n 
D a y 1  
x  
 
L D H  
x  m  
 
 
 
 
 
x  g  
 
A m yl a s e a n d li p a s e  
x  m  
E v er y 3 c y cl e s fr o m C y cl e 3 ( C y cl e s 3, 6, 9, et c.) o n 
D a y 1  
x  
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  m  
 
 
 
 
 
x  g  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  s 
x  m  
x  s 
x  g  
 
Vir al s er ol o g y  t 
x  m  
 
 
 
 
 
x  u  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n  
x  
 
 
 
 
 
x  g  
 
Uri n al y si s  v 
x  m  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  w  
x  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  
P K s a m pl e s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 1 -6  a n d  T a bl e  A 1 1 -7  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 1 -6  a n d  T a bl e  A 1 1 -7  b el o w  
S a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 1 -6  a n d  T a bl e  A 1 1 -7  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  x 
 
x  
 
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  y 
x  z  
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)   
 
x  a a  
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  b b  
x  c c, d d , e e  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or 
Tr e at. Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 8  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y  
3  M o nt h s  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  ff 
x  ff 
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  g g  
x  g g  
x  
 
x  
x  
x  
x  g g  
x  g g  
Di s p e n s e i p at a s erti b  h h , ii 
 
x  
 
 
x  
 
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n ii, jj 
 
x  k k 
 
x  
x  
x  
 
 
Pr o p h yl a xi s a nti -di arr h e al  
( 4 m g Q D l o p er a mi d e or e q ui v al e nt f or t h e 
fir st c y cl e. If l o o s e w at er y st o ol s o c c ur, t a k e 
a d diti o n al 2 m g aft er e a c h l o o s e w at er y 
st o ol, a n d u p t o 1 6 m g p er d a y)  
 
If si d e eff e ct s ar e n ot t ol er at e d, d o s e s m a y b e 
r e d u c e d.  Aft er 1 c y cl e wit h o ut a n y di arr h e a, 
c o nti n u ati o n i s at p h y si ci a n’ s di s cr eti o n.  If di arr h e a 
o c c ur s, it s h o ul d b e m a n a g e d p er g ui d eli n e s i n  
T a bl e  A 1 1 -3 ; a nti-di arr h e al tr e at m e nt s h o ul d al s o b e 
r e s u m e d wit h l o p er a mi d e pr o p h yl a xi s a s n e e d e d. 
 
 
F ul v e str a nt a d mi ni str ati o n  ii, k k 
 
x  
 
x  
x  
 
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
 
 
x  ll 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   I p at  at e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b; C T   c o m p ut e d t o m o gr a p h y; Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n; E C O G   E a st er n 
C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E T
  e n d o cri n e t h er a p y; F S H   f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e; 
H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; L H   l ut ei ni zi n g 
h or m o n e; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P E T   p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y; Q D  o n c e a d a y; R B R
  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; 
S cr n.   s cr e e ni n g ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e 
u s e d; s u c h  t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.    
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt 
at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
d  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  f or d et ail s) a n d  p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o i p at a s erti b or f ul v e str a nt will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n d uri n g St a g e  2 of t h e 
st u d y ( a s o utli n e d i n  T a bl e  6 ) a n d will u n d er g o s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.   St u d y -s p e cifi c d et ail s f or t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n s ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 2 .  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d 
b ef or e p erf or mi n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s f or St a g e 2.  
e  P ati e nt s  will r et ur n t o t h e cli ni c f or a St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d m a y b e u s e d a s t h e St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
P ati e nt s w h o d o n ot e nt er St a g e 2 will t h e n u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  N ot e t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s s e s s m e nt s will b e 
p erf or m e d f or all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y e nt er St a g e 2.  
f I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o cu m e nt e d b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g  A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s u n d er g oi n g St a g e  2 s cr e e ni n g.  
h  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, p ul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b se q u e nt 
vi sit s, r e c o r d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if 
s y m pt o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
i I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
k E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a s u pi n e 
p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
l H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
m  S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
n  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
o  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.  D a y 1 5 of C y cl e 1 h a s s e v er al 
gl u c o s e m e a s ur e m e nt s ( s e e  T a bl e  A 1 1 -6 ). 
p  F S H, L H, a n d e str a di ol ar e all r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e or w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d  h a v e 
h a d pri or o v ari a n a bl ati o n.  O nl y e str a di ol i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d ar e o n a L H R H a g o ni st f or o v ari a n s u p pr e s si o n.  
q  F a sti n g gl u c o s e o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of C y cl e 1; D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 2; a n d D a y 1 of  e v er y c y cl e t h er e aft er.   
r F a sti n g li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e c h ol e st er ol, H D L, L D L, a n d tri gl y c eri d e.  
s T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 o f C y cl e 1 a n d 
e v er y t hir d c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.). 
t At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g u l ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o sit i v e H C V 
a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e s t m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n. 
u  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er,  p ati e nt s wit h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 
of e v er y t hir d c y cl e (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (  7 d a y s), a n d at 3, 6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h 
ti m ep oi nt) aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  St u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s 
s h o ul d b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or i s r e q uir e d pri or t o c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s 
B i s r e c o m m e n d e d.  
v I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  
w  A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi c it y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
x N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  
y B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot  
d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d. It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a b i o p s y 
p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p a ti e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti-c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
z  P ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n d uri n g St a g e 1 , at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or.  Bi o p si e s s h o ul d b e 
p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er d et er mi n ati o n of  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit, or pri or t o t h e n e xt a nti-c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er i s s o o n er.   P ati e nt s e nr oll e d i nt o t h e m a n d at or y s eri al bi o p s y ar m will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y 
f e a si bl e b y t h e i n ve sti g at or, at 4  w e e k s (  7 d a y s) fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s.   
a a  P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s)  aft er 
tr e at m e nt i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n. 
b b  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or  wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g.  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e n i n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e 
s h o ul d c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or  s k el et al 
s ur v e y s s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h 
c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e 
p erf or m e d a n d M RI s c a n s ( w it h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s 
of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s. 
c c P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1 w e e k) fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s ( 2 w e e k s) t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er 
r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6 w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e  S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s 
w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if  t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y.  
d d  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d 
t o a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or su b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
e e  F or p ati e nt s w h o r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g St a g e  2, t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of l o s s of cli ni c al b e n efit d uri n g 
St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n 
of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  
ff I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
g g  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -
m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e n t or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u nti l i niti ati o n of ne w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n , t h e 
S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o 
st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, 
t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e 
m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e 
r e p ort e d. 
h h  All p ati e nt s will r e c ei v e i p at a s erti b or all y o n c e a d a y o n D a y s  1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  At l e a st 7  d a y s off i p at a s erti b ar e r e q uir e d pri or t o 
st arti n g a n e w tr e at m e nt c y cl e.  I p at a s erti b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e 
s c h e d ul e d ti m e.  O n cli ni c vi sit d a y s, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h eir t a bl et s i n t h e cli ni c.  
ii Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
jj T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t o l er at e d wit h o ut i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
k k F ul v e str a nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1 2 mi n ut e s  p er i nj e cti o n) a s t w o 5 -m L i nj e cti o n s, o n e i n e a c h 
b utt o c k.  
ll Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d 
i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h 
( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a 
p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m at i o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s 
di s c o nt i n u e d tr e at m e nt a n d p a s s e d t h e s af et y f oll o w-u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e 
S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y).  
m m  A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d w it hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d. 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -6  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m:  
Pr eli mi n ar y P h a s e  
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y  tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o i p at a s erti b d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m) 
1 h o ur aft er i p at a s erti b d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bl o o d gl u c o s e  
2 h o ur s aft er i p at a s erti b d o s e   I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bl o o d gl u c o s e  
4 h o ur s aft er i p at a s erti b d o s e   I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bl o o d gl u c o s e  
6 h o ur s aft er i p at a s erti b d o s e  I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bl o o d gl u c o s e  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n  
 F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b i nf u si o n  At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n  
 F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b i nf u si o n  At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 3  
1 3 h o ur s aft er i p at a s erti b 
d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a   
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e s 1 2 
a n d 1 6  
Pri or t o a n y st u d y tr e at m e nt  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -6  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m:  
Pr eli mi n ar y P h a s e  ( c o nt.) 
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
Tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n  vi sit 
( 3 0 d a y s aft er l a st 
d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
1 2 0  ( 3 0) d a y s aft er 
l a st d o s e of 
at e z oli z u m a b  b  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   I p at  F ul v e str a nt   at e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b pl u s 
f ul v e str a nt; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
a  I p at a s erti b P K s a m pl e s m a y f urt h er b e u s e d t o a s s a y f or G-0 3 7 7 2 0 P K a s a p pr o pri at e.  
b  D o e s n ot a p pl y f or p ati e nt s  e nr olli n g i nt o St a g e 2.  
 
 
 

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 1 -7  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m:  
E x p a n si o n P h a s e  
Vi sit  
Ti m e  
 S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o i p at a s erti b d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
1 3 h o ur s aft er i p at a s erti b 
d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n   F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b  A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n   F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 3  
1 3 h o ur s aft er i p at a s erti b 
d o s e  
 I p at a s erti b P K ( pl a s m a) a  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m) 
D a y 1 of C y cl e s 1 2 a n d 1 6  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 
( 3 0 d a y s aft er l a st d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m) 
1 2 0  ( 3 0) d a y s aft er l a st d o s e 
of at e z oli z u m a b  a  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   I p at  F ul v e str a nt   at e z oli z u m a b pl u s i p at a s erti b pl u s f ul v e str a nt ; 
P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
a  I p at a s erti b P K s a m pl e s m a y f urt h er b e u s e d t o a s s a y f or G-0 3 7 7 2 0 P K a s a p pr o pri at e.  
b  D o e s n ot a p pl y f or p ati e nt s e nr olli n g i nt o St a g e 2.  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
A 1 1 – 8  
R E F E R E N C E S  
B a c h m a n K E, Ar g a ni P, S a m u el s Y, et al. T h e PI K 3 C A  g e n e i s m ut at e d wit h hi g h 
fr e q u e n c y i n h u m a n br e a st c a n c er s. C a n c er Bi ol T h er 2 0 0 4; 3: 7 7 25.  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or  
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B o s c h  A, Li Z, B er g a m a s c hi A, et al. PI 3 K i n hi biti o n r e s ult s i n e n h a n c e d e str o g e n 
r e c e pt or f u n cti o n a n d d e p e n d e n c e i n h or m o n e r e c e pt or-p o siti v e br e a st c a n c er. S ci 
Tr a n sl M e d. 2 0 1 5; 7: 2 8 3r a 5 1.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k. C o m pr e h e n si v e m ol e c ul ar p ortr ait s of h u m a n br e a st 
t u m o ur s. N at ur e 2 0 1 2; 4 9 0: 6 17 0.  
C ar pt e n J D, F a b er A L, H or n C, et al. A tr a n sf or mi n g m ut ati o n i n t h e pl e c k stri n h o m ol o g y 
d o m ai n of A K T 1 i n c a n c er. N at ur e 2 0 0 7; 4 4 8: 4 3 9 4 4.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2 ; 1 8: 6 5 8 07.  
Cr o m pt o n J G, S u k u m ar M, R o y c h o u d h uri R, et al. A kt i n hi biti o n e n h a n c e s e x p a n si o n of 
p ot e nt t u m or -s p e cifi c l y m p h o c yt e s wit h m e m or y c ell c h ar a ct eri sti c s. C a n c er 
R e s e ar c h 2 0 1 5; 7 5: 2 9 6 3 0 5.  
C urti s C, S h a h S P, C hi n S F, et al. T h e g e n o mi c a n d tr a n s cri pt o mi c ar c hit e ct ur e of 2, 0 0 0 
br e a st t u m or s r e v e al s n o v el s u b gr o u p s. N at ur e 2 0 1 2; 4 8 6: 3 4 6 5 2.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3.  
Diri x L Y, T a k a c s I, Ni k oli n a k o s P, et al. A v el u m a b ( M S B 0 0 1 0 7 1 8 C), a n a nti -P D -L 1 
a nti b o d y, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: A P h a s e I b 
J A V E LI N s oli d t u m or tri al. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 1 0 4.   
F a sl o d e x  (f ul v e str a nt) pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. Wil mi n gt o n ( D E): A str a Z e n e c a 
P h ar m a c e uti c al s, 2 0 1 6   

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
G u b s er P M, B a nt u g G R, R a zi k L, et al. R a pi d eff e ct or f u n cti o n of m e m or y C D 8
  T c ell s 
r e q uir e s a n i m m e di at e-e arl y gl y c ol yti c s wit c h. N at I m m u n ol 2 0 1 3; 1 4: 1 0 6 4 7 2.  
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
Li J, Y e n C, Li a w D, et al. P T E N, a p ut ati v e pr ot ei n t yr o si n e p h o s p h at a s e g e n e m ut at e d 
i n h u m a n br ai n, br e a st, a n d pr o st at e c a n c er. S ci e n c e 1 9 9 7; 2 7 5: 1 9 4 37.  
Li n K, Li n J, W u WI, et al.  A n A T P -sit e o n -off s wit c h t h at r e stri ct s p h o s p h at a s e 
a c c e s si bilit y of A kt. S ci Si g n al 2 0 1 2; 5:r a 3 7.  
P e n g W, C h e n J Q, Li u C, et al. L o s s of P T E N pr o m ot e s r e si st a n c e t o T c ell -m e di at e d 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er Di s c o v 2 0 1 6; 6: 2 0 21 6.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u g o H S, D el or d J P, I m S A, et al. Pr eli mi n ar y effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b 
( M K-3 4 7 5) i n p ati e nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e, e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e 
( E R )/ H E R 2-n e g ati v e a d v a n c e d br e a st c a n c er e nr oll e d i n K E Y N O T E -0 2 8. C a n c er 
R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 5 0 7.  
T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. S o ut h S a n Fr a n ci s c o ( C A): 
G e n e nt e c h, 2 0 1 6.  
Wil s o n T R, Y u J, L u X, et al. T h e m ol e c ul ar l a n d s c a p e of hi g h -ri s k e arl y br e a st c a n c er: 
c o m pr e h e n si v e bi o m ar k er a n al y si s of a p h a s e III a dj u v a nt p o p ul ati o n. N P J Br e a st 
C a n c er 2 0 1 6; 2: 1 6 0 2 2.  
X u e G, Zi p p eli u s A, Wi c ki A, et al. I nt e gr at e d A kt/ P K B si g n ali n g i n i m m u n o m o d ul ati o n 
a n d it s p ot e nti al r ol e i n c a n c er i m m u n ot h er a p y. J N atl C a n c er I n st 2 0 1 5; 1 0 7: 1 1 0.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  1 2   
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o
  B e v
  E T  Ar m  ( St a g e 2) 
A 1 2 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 1 2 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 2 5 6  
A 1 2 – 2  
B a c k gr o u n d o n At e z o   B e v E T Ar m  .................................... 2 5 8  
A 1 2 – 2. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 2 5 8  
A 1 2 – 2. 2  
B a c k gr o u n d o n B e v a ci z u m a b  ................................................ 2 5 8  
A 1 2 – 2. 3  
B a c k gr o u n d o n F ul v e str a nt  .................................................... 2 5 9  
A 1 2 – 2. 4  
B a c k gr o u n d o n E x e m e st a n e  .................................................. 2 5 9  
A 1 2 – 2. 5  
B a c k gr o u n d o n T a m o xif e n  ..................................................... 2 6 0  
A 1 2 – 3  
R ati o n al e f or At e z o   B e v  E T Ar m  ....................................... 2 6 0  
A 1 2 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  .......................................................... 2 6 0  
A 1 2 – 3. 2  
B e v a ci z u m a b a s a n i m m u n o m o d ul at or  .................................. 2 6 0  
A 1 2 – 3. 3  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 2 6 1  
A 1 2 – 4  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o   B e v   E T 
Ar m  ........................................................................................ 2 6 2  
A 1 2 – 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 2 6 2  
A 1 2 – 4. 2  
R ati o n al e f or B e v a ci z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 2 6 2  
A 1 2 – 4. 3  
R ati o n al e f or F U L V E S T R A N T D o s e a n d S c h e d ul e  ............... 2 6 2  
A 1 2 – 4. 4  
R ati o n al e f or E x e m e st a n e D o s e a n d S c h e d ul e ..................... 2 6 3  
A 1 2 – 4. 5  
R ati o n al e f or T a m o xif e n D o s e a n d S c h e d ul e ......................... 2 6 3  
A 1 2 – 5  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o At e z o B e v E T  Ar m  ......... 2 6 3  
A 1 2 – 5. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o B e v E T Ar m  .......................................... 2 6 3  
A 1 2 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 2 6 3  
A 1 2 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 2 6 4  
A 1 2 – 5. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   B e v   E T Ar m  ................... 2 6 8  
A 1 2 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   B e v   E T Ar m  ........................ 2 6 8  
A 1 2 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   B e v   E T Ar m  ...................... 2 6 9  
A 1 2 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   B e v   E T Ar m  ....................... 2 7 0  
A 1 2 – 6  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   b e v   et Ar m  ..................... 2 7 1  
A 1 2 – 6. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   b e v   et Ar m  ..................................... 2 7 1  
A 1 2 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 2 7 1  
A 1 2 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h B e v a ci z u m a b  ...................................... 2 7 2  

A p p e n di x 1 1:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   I p at  F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  ......................................... 2 7 6  
A 1 2 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E x e m e st a n e  ....................................... 2 7 6  
A 1 2 – 6. 1. 5  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h T a m o xif e n  .......................................... 2 7 6  
A 1 2 – 6. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of 
At e z o   B e v   E T  ................................................................... 2 7 6  
A 1 2 – 6. 1. 7  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n At e z o   B e v   E T Ar m .............................. 2 7 6  
A 1 2 – 6. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or At e z o   B e v   E T 
Ar m (i m m e di at el y r e p ort a bl e t o  t h e s p o n s or)  ......................... 2 8 1  
A 1 2 – 7  
S c h e d ul e s of A cti viti e s a n d S a m pl e C oll e cti o n f or 
At e z o B e v E T Ar m  ............................................................... 2 8 3  
A 1 2 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 2 9 8  
 
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O   B E V E T A R M  
A 1 2 – 2. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M A B 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -tu m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g 
t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d 
a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d.  A d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti all y 
i m m u n e-m e di at e d c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, i n cl u di n g r a s h, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, e n d o cri n o p at hi e s, h e p atiti s or tr a n s a mi niti s, p n e u m o niti s, c oliti s, 
a n d m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d ( s e e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail e d s af et y r e s ult s).  T o d at e, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e wit h d o s e 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt, a n d p ati e nt s ar e eli gi bl e t o c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ® ) w a s fir st a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a a n d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C).  M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
A p pli c ati o n s ar e b ei n g s u b mitt e d gl o b all y, a n d a p pr o v al s h a v e alr e a d y b e e n r e c ei v e d i n 
a f e w c o u ntri e s.  
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 1 2 – 2. 2  
B A C K G R O U N D O N B E V A CI Z U M A B  
V a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or ( V E G F) i s t h e m o st i m p ort a nt pr o -a n gi o g e ni c f a ct or 
a n d a k e y r e g ul at or of p h y si ol o gi c al a n gi o g e n e si s.  It i s al s o i m pli c at e d i n p at h ol o gi c al 
a n gi o g e n e si s s u c h a s t h at a s s o ci at e d wit h t u m or gr o wt h.  I n cr e a s e d l e v el s of V E G F 
h a v e b e e n f o u n d i n m a n y t u m or s e x a mi n e d t o d at e, i n cl u di n g br e a st c a n c er t u m or s 
w h er e o v er e x pr e s si o n i s a s s o ci at e d wit h a p o or er pr o g n o si s ( E p p e n b er g er et al. 1 9 9 8; 
G a s p ari ni 2 0 0 0).  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
B e v a ci z u m a b i s a r e c o m bi n a nt h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y t h at r e c o g ni z e s all 
i s of or m s of V E G F.  It m a y e x ert a dir e ct a nti-a n gi o g e ni c eff e ct b y bi n di n g t o a n d cl e ari n g 
V E G F fr o m t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt.  A d diti o n al a nti -t u m or a cti vit y m a y b e o n t u m or 
v a s c ul at ur e, i nt er stiti al pr e s s ur e, a n d bl o o d v e s s el p er m e a bilit y, pr o vi di n g f or e n h a n c e d 
c h e m ot h er a p y d eli v er y t o t u m or c ell s ( J ai n 2 0 0 1).   
B e v a ci z u m a b i s a p pr o v e d i n o v er 4 0 c o u ntri e s w orl d wi d e f or t h e fir st -li n e tr e at m e nt of 
m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er ( C R C) i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, a s s e c o n d-li n e 
C R C tr e at m e nt, a n d fir st -li n e tr e at m e nt of a d v a n c e d N S C L C, m et a st ati c br e a st c a n c er, 
a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C), o v ari a n c a n c er, a n d gli o bl a st o m a.  
B e v a ci z u m a b i s c urr e ntl y b ei n g t e st e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b i n P h a s e I a n d 
P h a s e II cli ni c al tri al s.  B e v a ci z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d, a n d a d v er s e 
e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e.   
R ef er t o t h e B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 1 2 – 2. 3  
B A C K G R O U N D O N F U L V E S T R A N T  
F ul v e str a nt i s a n e str o g e n r e c e pt or ( E R) a nt a g o ni st t h at bi n d s t o t h e E R, di sr u pti n g t h e 
si g n ali n g p at h w a y a n d l e a di n g t o E R d e gr a d ati o n.  F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al p ati e nt s wit h H R H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er 
( H R  br e a st c a n c er) w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g ot h er a nti -e str o g e n 
t h er a p y ( F a sl o d e x [f ul v e str a nt] pr e s cri bi n g i nf or m ati o n).  T h e c o m m o n a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e u s e of f ul v e str a nt i n cl u d e i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, b o n e  p ai n, 
art hr al gi a, h e a d a c h e, b a c k p ai n, f ati g u e, e xtr e mit y p ai n, h ot fl a s h e s, v o miti n g, a n or e xi a, 
a st h e ni a, m u s c ul o s k el et al p ai n, c o u g h, d y s p n e a, c o n sti p ati o n , a n d in cr e a s e s i n li v er 
e n z y m e s ( A S T, A L T, A L P).  I n r a n d o mi z e d st u di e s t h at c o m p ar e d f ul v e str a nt  wit h 
a n a str o z ol e , si mil ar r at e s of c o m m o n a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d, wit h t h e e x c e pti o n 
of i nj e cti o n -sit e p ai n.  
A 1 2 – 2. 4  
B A C K G R O U N D O N E X E M E S T A N E  
Ar o m at a s e i s a r at e -li miti n g e n z y m e i n v ol v e d i n e str o g e n pr o d u cti o n, c o n v erti n g 
a n dr o st e n e di o n e a n d e str o n e i nt o e str o g e n vi a ar o m ati z ati o n.  E x e m e st a n e i s o n e of 
v ari o u s ar o m at a s e i n hi bit or s ( AI) a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al w o m e n.  
Alt h o u g h pr e m e n o p a u s al w o m e n pr o d u c e t o o m u c h ar o m at a s e f or si n gl e a g e nt a cti vit y, 
AI s i n cl u di n g e x e m e st a n e m a y b e u s e d i n t h e s e p ati e nt s w h e n a d mi ni st er e d i n 
c o m bi n ati o n wit h o v ari a n s u p pr e s s or s.   
U nli k e a n a str o z ol e a n d l etr o z ol e , w hi c h t e m p or aril y i n hi bit s ar o m at a s e a cti vit y, 
e x e m e st a n e i s a k n o w n irr e v er si bl e AI.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 2. 5  
B A C K G R O U N D O N T A M O XI F E N  
T a m o xif e n bi n d s dir e ctl y t o e str o g e n r e c e pt or a n d i s a k n o w n s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or 
m o d ul at or wit h b ot h a g o ni st a n d a nt a g o ni st r ol e s.  T a m o xif e n i s c o n si d er e d a st a n d ar d 
of c ar e f or pr e m e n o p a u s al br e a st c a n c er a n d h a s b e e n u s e d f or m or e t h a n 3 0 y e ar s t o 
tr e at H R  br e a st c a n c er.  
A 1 2 – 3  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   B E V
 E T A R M  
A 1 2 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or ca n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c h r o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a c ti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N S C L C , ur ot h eli al c ar ci n o m a, R C C, m el a n o m a, C R C, h e a d a n d n e c k c a n c er, g a stri c 
c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e At e z oli z u m a b I n v e sti g at o r' s Br o c h ur e f or 
d et ail e d effi c a c y r e s ult s).   
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R   br e a st c a n c er ti s s u e s.   H o w e v er, n o 
cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt i n hi bit or s h a s b e e n o b s er v e d i n 
H R
  br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6 ; R u g o et al. 2 0 1 6 ). 
A 1 2 – 3. 2  
B E V A CI Z U M A B A S A N I M M U N O M O D U L A T O R  
B e v a ci z u m a b i s a r e c o m bi n a nt, h u m a ni z e d t h er a p e uti c a nti b o d y dir e ct e d a g ai n st V E G F.  
I n a d diti o n t o pr o m oti n g t u m or a n gi o g e n e si s, t h er e i s i n cr e a si n g e vi d e n c e t h at V E G F 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
pl a y s a r ol e i n c a n c er i m m u n e e v a si o n t hr o u g h s e v er al diff er e nt m e c h a ni s m s.  F or 
e x a m pl e, e x p eri m e nt s wit h a cti v at e d e n d ot h eli al c ell s s u g g e st e d t h at i n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt, V E G F m a y r e d u c e l y m p h o c yt e a d h e si o n t o v e s s el w all s, t h u s 
c o ntri b uti n g t o d e cr e a s e d i m m u n e c ell r e cr uit m e nt  t o t h e t u m or sit e ( B o u zi n et al. 2 0 0 7).  
S o m e i m m u n o s u p pr e s si v e a cti viti e s of V E G F c a n b e r e v er s e d b y i n hi biti o n of V E G F 
si g n ali n g.  A c c or di n gl y, mi c e e x p o s e d t o p at h o p h y si ol o gi c al l e v el s of V E G F e x hi bit e d 
i m p air e d d e n driti c c ell f u n cti o n, w hi c h c o ul d b e r e st or e d b y bl o c k a d e of V E G F r e c e pt or 
2  ( H u a n g et al. 2 0 1 0). 
I n a m uri n e m el a n o m a m o d el, t h e V E G F bl o c k a d e s y n er gi z e d wit h a d o pti v e 
i m m u n ot h er a p y a s e vi d e n c e d b y i m pr o v e d a nti-t u m or a cti vit y, pr ol o n g e d s ur vi v al, a n d 
i n cr e a s e d tr affi c ki n g of T c ell s i nt o t um or s ( S hri m ali et al. 2 0 1 0).  S y n er gi sti c eff e ct s 
h a v e al s o b e e n o b s er v e d i n a cli ni c al st u d y c o m bi ni n g a n i m m u n o m o d ul at or y a nti b o d y 
( a nti-c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e -a s s o ci at e d a nti g e n 4 [ a nti -C T L A -4]; i pili m u m a b) a n d 
b e v a ci z u m a b:  H o di et al. ( 2 0 1 0) d e s cri b e d  i n cr e a s e d T-c ell tr affi c ki n g i n p o st -tr e at m e nt 
bi o p si e s, a s w ell a s m ar k e d i n cr e a s e d i n c e ntr al m e m or y c ell s i n p eri p h er al bl o o d i n t h e 
m aj orit y of p ati e nt s.   
A 1 2 – 3. 3  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
A s d e s cri b e d i n S e cti o n A 1 2 3 . 2, b e v a ci z u m a b h a s i m m u n o m o d ul at or y pr o p erti e s t h at 
i n cl u d e i n cr e a s e d T-c ell tr affi c ki n g i nt o t u m or s a n d t h e r e d u cti o n of s u p pr e s si v e 
c yt o ki n e s a n d i nfiltr ati n g r e g ul at or y T c ell s.  M et a -a n al y si s of d at a p o ol e d fr o m t hr e e 
s e p ar at e H E R 2 -n e g ati v e m et a st ati c br e a st c a n c er P h a s e III tri al s ( E 2 1 0 0, A V A D O, 
RI B B O N -1) d e m o n str at e a n i m pr o v e d r e s p o n s e r at e a n d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al w h e n 
c o m bi n e d wit h c h e m ot h er a p y, alt h o u g h o v er all s ur vi v al w a s n ot si g nifi c a ntl y aff e ct e d 
( Mil e s et al. 2 0 1 3).  T h e s e d at a, i n c o m bi n ati o n wit h n on cli ni c al a n d cli ni c al d at a f or 
b e v a ci z u m a b pl u s i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi biti o n (i. e., i pili m u m a b), s u g g e st a p ot e nti al 
a d d e d b e n efit f or c o m bi ni n g b e v a ci z u m a b a n d at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, c o m bi ni n g 
b e v a ci z u m a b wit h bl o c k a d e of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y wit h a t e z oli z u m a b m a y r e s ult i n 
a n e n h a n c e d pr ot e cti v e a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e.  F urt h er m or e, t h e a d diti o n of 
e n d o cri n e t h er a p y ( E T) t o b e v a ci z u m a b a n d at e z oli z u m a b will e n s ur e t h at t h e s e p ati e nt s 
c o nti n u e t o r e c ei v e st a n d ar d of c ar e t h er a p y, s u p p orti n g t h e s t u d y of t hi s tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n f or p ati e nt s wit h H R   br e a st c a n c er.  
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o  S e cti o n  1. 3 . 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 4  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R 
A T E Z O   B E V   E T A R M  
A 1 2 – 4. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O L I Z U M A B D O S E A N D S C H ED U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  8 4 0  m g  e v er y 2 w e e k s ( Q 2 W) 
( 8 4 0 m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e) or a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e) b a s e d o n t h e s el e cti o n of E T t h at will b e 
a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b; r ef er t o  T a bl e  A 1 2 -1 , 
T a bl e  A 1 2 -2 , a n d T a bl e  A 1 2 -3 ).  T h e a v er a g e c o n c e ntr ati o n f oll o wi n g t h e 8 4 0 m g Q 2 W 
d o s a g e i s e x p e c t e d t o b e e q ui v al e nt t o t h at of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s ( Q 3 W), t h e 
a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ®  U. S. Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n).  A nti -t u m or 
a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g Q 3 W.  I n 
St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d a n d n o 
d o s e -li miti n g t o xi citi e s w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g htb a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) w a s s el e ct e d o n 
t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e cli ni c al 
p h ar m a c o ki n eti c, effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e f or d et ail s).  
A 1 2 – 4. 2  
R A TI O N A L E F O R B E V A CI Z U M A B D O S E A N D S C H E D U L E  
B e v a ci z u m a b will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at a  fix e d d o s e of 1 0 m g/ k g Q 2 W 
( 1 0 m g/ k g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e) or a fi x e d d o s e of 1 5 m g/ k g e v er y 
3  w e e k s ( Q 3 W) ( 1 5 m g/ k g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e) b a s e d o n t h e s el e cti o n of E T 
t h at will b e a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d be v a ci z u m a b; r ef er t o 
T a bl e  A 1 2 -1 , T a bl e  A 1 2 -2 , a n d T a bl e  A 1 2 -3 .  T hi s d o s e a n d s c h e d ul e w er e s el e ct e d o n 
t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s a n d a v ail a bl e cli ni c al d at a a n d ar e t h e d o s e s 
r e c o m m e n d e d f or u s e f or i n di c ati o n s i n w hi c h b e v a ci z u m ab i s a p pr o v e d.  F urt h er m or e, 
t h e s e d o s e s h a v e b e e n pr e vi o u sl y t e st e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 
d e m o n str ati n g t ol er a bilit y wit h o ut e x a c er b ati o n of b e v a ci z u m a b or at e z oli z u m a b -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s ( R ef er t o t h e B e v a ci z u m a b a n d At e z oli z u m a b I n v e st i g at or’ s 
Br o c h ur e s f or f urt h er d et ail s).  
A 1 2 – 4. 3  
R A TI O N A L E F O R F U L V E S T R A N T D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, f ul v e str a nt 5 0 0 m g will b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 
of C y cl e 1.  T h er e aft er, f ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
T hi s i s t h e c urr e nt a p pr o v e d f ul v e str a nt d o s a g e f or t h e tr e at m e nt of H R  br e a st c a n c er.   
If a p ati e nt h a s alr e a d y r e c ei v e d tr e at m e nt wit h f ul v e str a nt d uri n g St a g e 1  a n d t h e l a st 
f ul v estr a nt a d mi ni str ati o n i s wit hi n 6 w e e k s of C y cl e 1  D a y 1 of S t a g e 2 , t h e C y cl e 1 
D a y  1 5 f ul v e str a nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e o mitt e d.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 4. 4  
R A TI O N A L E F O R E X E M E S T A N E D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, e x e m e st a n e 2 5 m g will b e a d mi ni st er e d or all y o n c e a d a y ( Q D) f or e a c h 
2 1 -d a y c y cl e.  T hi s i s t h e c urr e nt a p pr o v e d e x e m e st a n e d o s a g e f or t h e tr e at m e nt br e a st 
c a n c er.  
A 1 2 – 4. 5  
R A TI O N A L E F O R T A M O XI F E N D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, t a m o xif e n 2 0 m g will b e a d mi ni st er e d or all y Q D f or e a c h 2 1-d a y c y cl e. T hi s 
i s t h e c urr e nt a p pr o v e d t a m o xif e n d o s a g e for t h e tr e at m e nt br e a st c a n c er.  
A 1 2 – 5  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O B E V E T  A R M  
A 1 2 – 5. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O B E V E T A R M  
A 1 2 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 1 2 – 5. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 1 2 – 5. 1. 1. 2  B e v a ci z u m a b  
T h e b e v a ci z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n 
si n gl e -u s e 4 0 0 -m g pr e s er v ati v e -fr e e gl a s s vi al s t o d eli v er 4 m L or 1 6 m L b e v a ci z u m a b 
( 2 5 m g/ m L).  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 4 m L or 1 6 m L of b e v a ci z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of b e v a c i z u m a b, s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 1 2 – 5. 1. 1. 3  F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt will b e s u p pli e d a s 2 5 0 -m g/ m L st eril e li q ui d .  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of f ul v e str a nt, r ef er t o t h e l o c al l a b el. 
A 1 2 – 5. 1. 1. 4  E x e m e s t a n e 
E x e m e st a n e will b e s u p pli e d a s 2 5 -m g t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n.  F or i nf or m ati o n o n 
t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of e x e m e st a n e, r ef er t o t h e l o c al l a b el. 
A 1 2 – 5. 1. 1. 5  T a m o xif e n  
T a m o xif e n will b e s u p pli e d a s 1 0 -m g or 2 0 -m g t a bl et s f or or al a d mi ni s tr ati o n.  F or 
i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of t a m o xif e n, r ef er t o t h e l o c al 
l a b el. 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s E T ( At e z o
  B e v   E T) ar m will 
r e c ei v e tr e at m e nt a s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 2 -1  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al 
b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c 
a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al  bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., 
s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o di s e a s e) ( s e e  S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or 
d et ail s).   
T a bl e  A 1 2 -1  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   B e v
  F ul v e str a nt  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 8 d a y s  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e t h er e aft er a  
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
 B e v a ci z u m a b 1 0 m g / k g b y  I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 
At e z o
  B e v  F ul v e str a nt
  at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s f ul v e str a nt; 
I M  i ntr a m u s c ul ar. 
a  If a p ati e nt h a s alr e a d y r e c ei v e d tr e at m e nt wit h f ul v e str a nt d uri n g St a g e 1 a n d t h e l a st 
f ul v e str a nt a d mi ni str ati o n i s wit hi n 6 w e e k s of C y cl e 1  D a y 1 of S t a g e 2, t h e C y cl e 1 
D a y 1 5 f ul v e str a nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e o mitt e d.  
 
T a bl e  A 1 2 -2  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   B e v   E x e m e st a n e  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 1 d a y s  
 E x e m e st a n e 2 5 m g b y m o ut h o n c e a d a y  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
 B e v a ci z u m a b 1 5 m g/ k g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
At e z o
  B e v   E x e m e st a n e  at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s e x e m e st a n e . 
 
T a bl e  A 1 2 -3  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   B e v
  T a m o xif e n  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d in or d er of a d mi ni str ati o n)  
2 1 d a y s  
 T a m o xif e n 2 0 m g b y m o ut h o n c e a d a y  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
 B e v a ci z u m a b 1 5 m g/ k g b y I V i nf u si o n o n D a y 1  
At e z o
  B e v   T a m o xif e n   at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s t a m o xif e n . 
 
R ef er t o S e cti o n A 1 2 6 . 1. 7. 2 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e t o xi citi e s.  At e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b, or E T tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e all o w e d.  Th e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of b e n efit ri s k b y t h e 
i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n 
err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e 
r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 3 . 
N o s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b , or f ul v e str a nt ar e 
a v ail a bl e t o d at e.   F or i nf or m ati o n o n o v er d o si n g of e x e m e st a n e or t a m o xif e n, r ef er t o 
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or e a c h a g e nt.   
A 1 2 – 5. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 8 4 0  m g o n D a y 1 a n d 
1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e or at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e , 
d e p e n di n g o n t h e s el e cti o n of E T (r ef er t o  T a bl e  A 1 2 -1 , T a bl e  A 1 2 -2 , a n d T a bl e  A 1 2 -3 ). 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti a ll y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o u tli n e d i n T a bl e  A 1 2 -4 . 
 
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -4  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n of At e z oli z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s of At e z oli z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5 ) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si on.  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  6 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 2 6 . 1. 7. 2 a n d i n 
A p p e n di x  6 . 
A 1 2 – 5. 1. 2. 2  B e v a ci z u m a b  
B e v a ci z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 0  m g/ k g o n D a y 1 
a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e or at a fi x e d d o s e of 1 5 m g/ k g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y 
c y cl e d e p e n di n g o n t h e s el e cti o n of E T ( s e e  T a bl e  A 1 2 -1 , T a bl e  A 1 2 -2 , a n d T a bl e  A 1 2 -
3 ). 
A d mi ni str ati o n of b e v a ci z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
B e v a ci z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 2 -5 .  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e 
of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 2 6 . 1. 7. 2. 
T a bl e  A 1 2 -5  A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt B e v a ci z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n of B e v a ci z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s of B e v a ci z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d.  
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
b l o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
9 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
Vit al si g n s s h o ul d b e  at t h e e n d of i nf u si o n 
a n d 2  ( 1)  h o ur s aft er t h e i nf u si o n.  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d  a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf usi o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 9 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. If t h e 
6 0 -mi n ut e i nf u si o n w a s w ell t ol er at e d, 
b e v a ci z u m a b m a y b e i nf u s e d o v er 3 0 
( 1 5) mi n ut e s t h er e aft er.  
 
Vit al si g n s s h o ul d b e  at t h e e n d of 
i nf u si o n a n d 2  ( 1)  h o ur s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
A 1 2 – 5. 1. 2. 3  F ul v e str a nt  
P ati e nt s will r e c ei v e f ul v e str a nt at a d o s e of 5 0 0 m g i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
C y cl e 1, f oll o w e d b y d o si n g o n D a y 1 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e t h er e aft er.  
A 1 2 – 5. 1. 2. 4  E x e m e st a n e  
P ati e nt s will r e c ei v e e x e m e st a n e at a d o s e of 2 5 m g ( o n e 2 5 -m g t a bl et) or all y Q D f or 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  E x e m e st a n e s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y 
a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  E x e m e st a n e m u st b e t a k e n aft er a 
m e al.  E x e m e st a n e s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a mi ni m u m of 3 o u n c e s ( 9 0 m L) of 
w at er a n d s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If a d o s e of e x e m e st a n e i s mi s s e d 
(i. e., n ot t a k e n wit hi n 8 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d 
r e s u m e d o si n g wit h t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e 
u p.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 5. 1. 2. 5  T a m o xif e n  
P ati e nt s will r e c ei v e t a m o xif e n at a d o s e of 2 0 m g or all y o n c e a d a y ( Q D) f or e a c h 
2 1 -d a y c y cl e.  
T a m o xif e n s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y a n d n o l at er t h a n 
4  h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  T a m o xif e n m a y b e t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  
T a m o xif e n s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a mi ni m u m of 3 o u n c e s ( 9 0 m L) of w at er a n d 
s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If  a d o s e of t a m o xif e n i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n 
wit hi n 8  h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h 
t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p. 
A 1 2 – 5. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O   B E V   E T A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
A 1 2 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  B e v
  E T Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y: 
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e  S e cti o n  4. 1. 2. 2 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt aft er i niti ati o n of 
st u d y  tr e at m e nt 
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e 
or  a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or 
a dr e n o c orti c al  i n s uffi ci e n c y 
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w: 
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d, pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e t h e 
o nl y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).  Tr e at m e nt wit h At e z o   B e v   E T m a y b e 
c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
 
R a di ot h er a p y t o t h e br ai n  a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s w h o s e e xtr a cr a ni al t u m or b ur d e n i s st a bl e or r e s p o n di n g t o st u d y tr e at m e nt 
a n d w h o ar e s u b s e q u e ntl y f o u n d t o h a v e t hr e e or f e w er br ai n m et a st a s e s m a y 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e c ei v e r a di ot h er a p y t o t h e br ai n ( eit h er st er e ot a cti c r a di o s ur g er y or w h ol e-br ai n 
r a di ati o n t h era p y) pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e p ati e nt h a s n o e vi d e n c e of pr o gr e s si o n or  h e m orr h a g e aft er 
c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d t h er a p y.  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or 
C N S di s e a s e.  
P ati e nt s w h o  r e q uir e c orti c o st er oi d t h er a p y f or m or e t h a n 7 d a y s aft er 
c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
–  
A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, if r e q uir e d, i s a d mi ni st er e d at a st a bl e d o s e.  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e  a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, 
i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H2 -r e c e pt or a nt a g oni st s ( e. g., f a m oti di n e, 
ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s 
i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e  A p p e n di x  5 ). 
A 1 2 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o
  B e v
  E T Ar m  
A 1 2 – 5. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T u m or 
N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or  
( T N F-) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e ntial b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
S y st e mi c  c orti c o st er oi d s  or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y (r ef er  t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s).  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 5. 2. 2. 2  M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s  
Str o n g a n d m o d er at e C Y P 3 A i n d u c er s ( e. g., rif a m pi n, p h e n yt oi n, c ar b a m a z e pi n e, a n d 
p h e n o b ar bit al) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g e x e m e st a n e a n d t a m o xif e n tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e y i n cr e a s e t h e m et a b oli s m of e x e m e st a n e.  Str o n g i n d u c er s of C Y P 3 A 4 s h o ul d b e 
a v oi d e d, or s el e cti o n of a n alt er n at e c o n c o mit a nt m e di ci n al pr o d u ct wit h n o or mi ni m al 
p ot e nti al t o i n d u c e C Y P 3 A 4 s h o ul d b e c o n si d er e d.  I n a d diti o n, str o n g C Y P 2 D 6 i n hi bit or s 
( e. g., c el e c o xi b, m et h a d o n e) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t a m o xif e n tr e at m e nt.  W e a k t o 
m o d er at e C Y P 2 D 6 i n hi bit or s ( e. g., ri s p eri d o n e, v e nl af a xi n e) s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n 
d uri n g t a m o xif e n tr e at m e nt.  
A 1 2 – 5. 2. 2. 3  Bi s p h o s p h o n at e s  
O st e o n e cr o si s of t h e j a w h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b, m ai nl y i n 
c o m bi n ati o n wit h bi s p h o s p h o n at e s.  T h u s, c a uti o n m u st b e e x er ci s e d i n u si n g 
b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s r e c ei vi n g c o n c o mit a nt bi s p h o s p h o n at e s.  
T h e li st s of c a uti o n ar y m e di c ati o n s ar e n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n d et er mi ni n g w h et h er a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n c a n b e s af et y a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d 
a b o v e.  
A 1 2 – 5. 2. 2. 4  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n A 1 2 5 . 2. 3) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 2 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   B e v
  E T Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o m it a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w: 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d o r e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d 
a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y t o t h e brai n u n d er cir c u m st a n c e s o utli n e d a b o v e i n 
S e cti o n A 1 2 5 . 2. 1. 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ® ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut  n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or aut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
A ntit hr o m b oti c tr e at m e nt wit h a s piri n (  3 2 5 m g/ d a y) or cl o pi d o gr el (  7 5 m g/ d a y) i s 
pr o hi bit e d . 
 
A 1 2 – 6  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R A T E Z O   B E V   E T A R M  
A 1 2 – 6. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O
  B E V   E T A R M  
T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s A 1 2 6 . 1. 1 
t hr o u g h A 1 2 6 . 1. 6).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 2 6 . 1. 7.  T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d t o 
i nf or m r at h er t h a n s u p er s e d e a n i n v e sti g at or' s cli ni c al j u d g m e nt a n d a s s e s s m e nt of t h e 
b e n efit -ri s k b al a n c e w h e n m a n a gi n g i n di vi d u al c a s e s. 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  F ul v e str a nt , e x e m e st a n e, a n d t a m o xif e n will b e a d mi ni st er e d 
a c c or di n g t o st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b a n d 
b e v a ci z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e 
a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q u i p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e 
p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n s  5. 2 5. 6 . 
A 1 2 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s, m y o siti s , a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er t o 
A p p e n di x 6 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of  t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h B e v a ci z u m a b  
B e v a ci z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  GI p erf or ati o n s, 
fi st ul a e, h e m orr h a g e , h y p ert e n si o n, p o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e 
( P R E S), art eri al a n d v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( C H F), 
ot h er c ar di a c di s or d er s, n e utr o p e ni a a n d i nf e cti o n, w o u n d -h e ali n g c o m pli c ati o n s, 
pr ot ei n uri a, h y p er s e n siti vit y o r I R R s, o st e o n e cr o si s of t h e j a w, o v ari a n f ail ur e, a n d 
p ul m o n ar y h y p ert e n si o n .  R ef er t o S e cti o n 6 of t h e B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d ri s k s f or b e v a ci z u m a b.   
R ef er t o S e cti o n  6 of t h e B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n 
of all a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or b e v a ci z u m a b.   
P erf or ati o n s a n d Fi st ul a e  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p a p erf or ati o n or fi st ul a ar e pr o vi d e d 
i n T a bl e  A 1 2 -6 . 
G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n a n d Fi st ul a.   B e v a ci z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s 
c a s e s of GI p erf or ati o n i n p ati e nt s wi t h met a st ati c C R C, a n d a f e w r e p ort s of g all bl a d d er 
p erf or ati o n h a v e b e e n r e p ort e d fr o m t h e p o st m ar k eti n g e x p eri e n c e.  Pr e s e nt ati o n of 
t h e s e e v e nt s h a s v ari e d i n t y p e a n d s e v erit y, r a n gi n g fr o m fr e e air s e e n o nl y o n t h e pl ai n 
a b d o mi n al X -r a y, w hi c h r e s ol v ed wit h o ut tr e at m e nt, t o a c ol o ni c p erf or ati o n wit h 
a b d o mi n al a b s c e s s a n d f at al o ut c o m e.  I n s o m e c a s e s, t h e u n d erl yi n g i ntr a -a b d o mi n al 
i nfl a m m ati o n w a s pr e s e nt, eit h er fr o m g a stri c ul c er di s e a s e, t u m or n e cr o si s, di v erti c uliti s, 
or c h e m ot h er a p y -a s s o ci at e d c oliti s.  A c a u s al a s s o ci ati o n of a n i ntr a -a b d o mi n al 
i nfl a m m at or y pr o c e s s a n d GI p erf or ati o n t o tr e at m e nt wit h b e v a ci z u m a b h a s n ot b e e n 
e st a bli s h e d.  H o w e v er, c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n tr e ati n g p ati e nt s wit h 
i ntr a-a b d o mi n al i nfl a m m at or y pr o c e s s wit h b e v a ci z u m a b.  P ati e nt s tr e at e d wit h 
b e v a ci z u m a b f or p er si st e nt, r e c urr e nt, or m et a st ati c c er vi c al c a n c er m a y b e at i n cr e a s e d 
ri s k of fi st ul a e b et w e e n t h e v a gi n a a n d a n y p art of t h e GI tr a ct.  F at al o ut c o m e s h a v e 
b e e n r e p ort e d i n c a s e s of GI p erf or ati o n s.  
B e v a ci z u m a b u s e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s of fi st ul a, i n cl u di n g e v e nt s 
r e s ulti n g i n d e at h.  Fi st ul a e wit hi n t h e GI tr a ct ar e c o m m o n i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
C R C a n d o v ari a n c a n c er, b ut ar e u n c o m m o n or r ar e i n ot h er i n di c ati o n s.  P ati e nt s w h o 
d e v el o p GI v a gi n al fi st ul a e m a y al s o h a v e b o w el o b str u cti o n s a n d m a y r e q uir e s ur gi c al 
i nt er v e nti o n a s w ell a s di v erti n g o st o mi e s.  
N o n -G a str oi nt e sti n al Fi st ul a.  B e v a ci z u m a b u s e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s 
of n o n -GI fi st ul a, i n cl u di n g e v e nt s r e s ulti n g i n d e at h.  P ati e nt s m a y b e at i n cr e a s e d ri s k 
f or t h e d e v el o p m e nt of n o n-GI fi st ul a e w h e n tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b.  Ot h er fi st ul a e 
( e. g., br o n c h o pl e ur al, tr a c h e o e s o p h a g e al, ur o g e nit al, bili ar y) h a v e b e e n r e p ort e d 
u n c o m m o nl y i n b e v a ci z u m a b cli ni c al  tri al s p ati e nt s a n d i n p o st m ar k eti n g r e p ort s.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
H e m orr h a g e  
I n cli ni c al tri al s, a n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of bl e e di n g e v e nt s h a s b e e n o b s er v e d i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h c o ntr ol.  T h e h e m orr h a gi c e v e nt s 
o b s er v e d i n b e v a ci z u m a b st u di e s w er e pr e d o mi n a ntl y t u m or -a s s o ci at e d h e m orr h a g e 
a n d mi n or m u c o c ut a n e o u s h e m orr h a g e.  P ati e nt s wit h u ntr e at e d C N S m et a st a s e s w er e 
r o uti n el y e x cl u d e d fr o m cli ni c al tri al s wit h b e v a ci z u m a b, o n t h e b a si s of i m a gi n g 
pr o c e d ur e s or si g n s a n d s y m pt o m s.  T h er ef or e, t h e ri s k of C N S h e m orr h a g e i n s u c h 
p ati e nt s h a s n ot b e e n pr o s p e cti v el y e v al u at e d i n r a n d o mi z e d cli ni c al st u di e s.  P ati e nt s 
s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s of C N S bl e e di n g.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p a h e m orr h a g e ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  A 1 2 -6 . 
H y p ert e n si o n  
A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of h y p ert e n si o n h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
b e v a ci z u m a b.  Cli ni c al s af et y d at a s u g g e st t h e i n ci d e n c e of h y p ert e n si o n i s li k el y t o b e 
d o s e d e p e n d e nt.  Pr e e xi sti n g h y p ert e n si o n s h o ul d b e a d e q u at el y c o ntr oll e d b ef or e 
st arti n g b e v a ci z u m a b tr e at m e nt.  T h er e i s n o i nf or m ati o n o n t h e eff e ct of b e v a ci z u m a b i n 
p ati e nt s wit h u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n at t h e ti m e of i niti ati n g t h er a p y.  I n m o st c a s e s, 
h y p ert e n si o n i s c o ntr oll e d a d e q u at el y b y st a n d ar d a nti -h y p ert e n si v e tr e at m e nt.  V er y 
r ar e c a s e s of h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y h a v e b e e n r e p ort e d, s o m e of w hi c h w er e 
f at al.  Bl o o d pr e s s ur e m u st b e a s s e s s e d b ef or e e a c h b e v a ci z u m a b a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p h y p ert e n si o n ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  A 1 2 -6 . 
P o st eri or R e v er si bl e E n c e p h al o p at h y S y n dr o m e  
T h er e h a v e b e e n r ar e r e p ort s of p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b d e v el o pi n g si g n s a n d 
s y m pt o m s t h at ar e c o n si st e nt wit h P R E S, a r ar e n e ur ol o gi c al di s or d er ( al s o k n o w n a s 
r e v er si bl e p o st eri or l e u k o e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e).  P R E S c a n pr e s e nt wit h t h e 
f oll o wi n g si gn s a n d s y m pt o m s ( a m o n g ot h er s):  s ei z ur e s, h e a d a c h e, alt er e d m e nt al 
st at u s, or vi s u al di st ur b a n c e or c orti c al bli n d n e s s, wit h or wit h o ut a s s o ci at e d 
h y p ert e n si o n.  A di a g n o si s of P R E S r e q uir e s c o nfir m ati o n b y m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n.  I n p ati e nt s d e v el o pi n g P R E S, tr e at m e nt of s p e cifi c 
s y m pt o m s, i n cl u di n g c o ntr ol of h y p ert e n si o n, i s r e c o m m e n d e d.  T h e s af et y of r e -i niti ati n g 
b e v a ci z u m a b t h er a p y i n p ati e nt s pr e vi o u sl y e x p eri e n ci n g P R E S i s n ot k n o w n.  A d e q u at e 
br ai n i m a gi n g t hr o u g h u s e of M RI m u st b e p erf or m e d a s a f oll o w -u p m e a s ur e m e nt f or 
p ati e nt s wit h P R E S.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p P R E S ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 2 -6 . 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T hr o m b o e m b oli s m  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p a t hr o m b o e m b oli s m ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  A 1 2 -6 . 
Art eri al T hr o m b o e m b oli s m.  I n cli ni c al tri al s, t h e i n ci d e n c e of art eri al t hr o m b o e m b oli s m 
r e a cti o n s, i n cl u di n g c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt s, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k, a n d 
m y o c ar di al i nf ar cti o n, w a s hi g h er i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h t h o s e r e c ei vi n g c h e m ot h er a p y al o n e.  P ati e nt s r e c ei vi n g 
b e v a ci z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y wit h a hi st or y of art eri al t hr o m b o e m b oli s m, di a b et e s, or 
a g e  6 5 y e ar s h a v e a n i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s 
d uri n g b e v a ci z u m a b t h er a p y.  C a uti o n s h o ul d b e t a k e n w h e n tr e ati n g t h e s e p ati e nt s wit h 
b e v a ci z u m a b.  
V e n o u s T hr o m b o e m b oli s m.  P ati e nt s m a y b e at ri s k of d e v el o pi n g v e n o u s 
t hr o m b o e m b oli c r e a cti o n s, i n cl u di n g p ul m o n ar y e m b oli s m, w hil e r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b.  
A n i n cr e a s e d ri s k of v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s a n d bl e e di n g h a s b e e n o b s er v e d i n 
b e v a ci z u m a b -tr e at e d p ati e nt s r e c ei vi n g a nti c o a g ul ati o n t h er a p y aft er a n i niti al v e n o u s 
t hr o m b o e m b oli c e v e nt.  P ati e nt s wit h v e n o u s t hr o m b o e m b oli s m s s h o ul d b e m a n a g e d 
a n d m o nit or e d wit h a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y.  
C o n g e sti v e H e art F ail ur e  
E v e nt s c o n si st e nt wit h C H F h a v e b e e n r e p ort e d i n cli ni c al tri al s.  T h e fi n di n g s r a n g e d 
fr o m a s y m pt o m ati c d e cli n e s i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n t o s y m pt o m ati c C H F 
r e q uiri n g tr e at m e nt or h o s pit ali z ati o n.  M o st of t h e p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d C H F h a d 
m et a st ati c br e a st c a n c er a n d h a d r e c ei v e d pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a nt hr a c y cli n e s, h a s 
r e c ei v e d pri or r a di ot h er a p y t o t h e l eft c h e st w all, or h a d ot h er ri s k f a ct or s f or C H F.  
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n a d mi ni st er i n g b e v a ci z u m a b t o p ati e nt s wit h cli ni c all y 
si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s pr e e xi sti n g c or o n ar y art er y di s e a s e, 
c o n c o mit a nt c ar di ot o xi c t h er a p y, or C H F.   
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p C H F ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 2 -6 . 
Ot h er C ar di a c Di s or d er s  
C ar di a c di s or d er s, i n cl u di n g arr h yt h mi a s, h a v e b e e n s e e n i n cli ni c al tri al s u si n g 
b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 5 -F U a n d  l e u c o v ori n or b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h c a p e cit a bi n e a n d o x ali pl ati n.  H o w e v er, f or t h e v a st m aj orit y of c a s e s, t h e p ati e nt’ s 
hi st or y i n cl u d e d pr e e xi sti n g u n d erl yi n g c ar di o v a s c ul ar di s e a s e s, c o n c o mit a nt tr e at m e nt 
wit h p ot e nti all y arr h yt h m o g e ni c m e di c ati o n s, or s e v er e i nt er c urr e nt ill n e s s e s.  
N e utr o p e ni a a n d I nf e cti o n  
I n cr e a s e d r at e s of s e v er e n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, or i nf e cti o n wit h s e v er e 
n e utr o p e ni a (i n cl u di n g s o m e f at aliti e s) h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h s o m e 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
m y el ot o xi c c h e m ot h er a p y r e gi m e n s pl u s b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y 
al o n e.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p n e utr o p e ni a ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  A 1 2 -6 . 
W o u n d -H e ali n g C o m pli c ati o n s  
B e v a ci z u m a b m a y a d v er s el y aff e ct t h e w o u n d -h e ali n g pr o c e s s.  S eri o u s w o u n d -h e ali n g 
c o m pli c ati o n s wit h a f at al o ut c o m e h a v e b e e n r e p ort e d.  B e v a ci z u m a b t h er a p y s h o ul d 
n ot b e i niti at e d i n p ati e nt s w h o h a v e h a d m aj or s ur g er y wit hi n t h e pr e vi o u s 2 8 d a y s or 
p ati e nt s wit h a s ur gi c al w o u n d t h at h a s n ot f ull y h e al e d.  B e v a ci z u m a b t h er a p y s h o ul d b e 
wit h h el d f or a mi ni m u m of 2 8 d a y s pri or t o m aj or el e cti v e s ur g er y.  E m er g e n c y s ur g er y 
s h o ul d b e p erf or m e d a s a p pr o pri a t e wit h o ut d el a y aft er a c ar ef ul b e n efitri s k 
a s s e s s m e nt.  
N e cr oti zi n g f a s ciiti s, i n cl u di n g f at al c a s e s, h a s r ar el y b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h b e v a ci z u m a b, u s u all y s e c o n d ar y t o w o u n d -h e ali n g c o m pli c ati o n s, GI p erf or ati o n, or 
fi st ul a f or m ati o n. 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p n e cr oti zi n g f a s ciiti s or w o u n d 
d e hi s c e n c e ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 2 -6 . 
Pr ot ei n uri a  
I n cli nic al st u di e s, t h e i n ci d e n c e of pr ot ei n uri a w a s hi g h er i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h t h o s e r e c ei vi n g 
c h e m ot h er a p y al o n e.  Pr ot ei n uri a r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b h a s 
r a n g e d i n s e v erit y fr o m cli ni c all y a s y m pt o m ati c, tr a n si e nt, tr a c e pr ot ei n uri a t o n e p hr oti c 
s y n dr o m e.  N e p hr oti c s y n dr o m e w a s s e e n i n u p t o 1. 4 % of tr e at e d p ati e nt s.  P ati e nt s 
wit h a hi st or y of h y p ert e n si o n m a y b e at i n cr e a s e d ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of 
pr ot ei n uri a w h e n tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b.  P ati e nt s wit h pr ot ei n uri a will b e e x cl u d e d 
fr o m b e v a ci z u m a b-c o nt ai ni n g ar m s.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p pr ot ei n uri a ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  A 1 2 -6 . 
H y p er s e n siti vit y or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  
P ati e nt s m a y b e at ri s k of d e v el o pi n g h y p er s e n siti vit y or I R R s t o b e v a ci z u m a b.  P ati e nt s 
will b e cl o s el y m o nit or e d d uri n g a n d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of b e v a ci z u m a b .  
S y st e m ati c pr e m e di c ati o n i s n ot w arr a nt e d.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s or I R R s 
ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 2 -6 . 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
O st e o n e cr o si s of t h e J a w  
O st e o n e cr o si s of t h e j a w h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b, m ai nl y i n 
c o m bi n ati o n wit h bi s p h o s p h o n at e s i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  T h e p at h o g e n e si s of 
t h e o st e o n e cr o si s i s u n cl e ar.  C a uti o n m u st b e e x er ci s e d i n u si n g b e v a ci z u m a b i n 
p at i e nt s r e c ei vi n g c o n c o mit a nt bi s p h o s p h o n at e s.   
P ul m o n ar y H y p ert e n si o n  
P ul m o n ar y h y p ert e n si o n h a s b e e n s e e n i n p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b, pri m aril y 
i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  P ati e nt s at ri s k i n cl u d e d t h o s e wit h pr e e xi sti n g c ar di a c 
di s e a s e, p ul m o n ar y di s e a s e, t hr o m b o e m b oli c di s e a s e, m et a st a si s t o t h e l u n g s, or u s e of 
ot h er m e di c ati o n s a s s o ci at e d wit h p ul m o n ar y h y p ert e n si o n.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p h y p ert e n si o n ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  A 1 2 -6 . 
A 1 2 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nj e cti o n sit e 
r e a cti o n s, a st h e ni a, n a u s e a, a n d i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s ( A L T, A S T, A L P).  R ef er t o 
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d 
ri s k s f or f ul v e str a nt. 
A 1 2 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E x e m e st a n e  
E x e m e st a n e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  h o t fl a s h e s, 
art hr al gi a, a n d f ati g u e.  R ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or e x e m e st a n e f or a 
d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d ri s k s f or e x e m e st a n e . 
A 1 2 – 6. 1. 5  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h T a m o xif e n  
T a m o xif e n h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  str o k e, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, a n d ut eri n e m ali g n a n ci e s.  R ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or 
t a m o xif e n f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d ri s k s f or t a m o xif e n. 
A 1 2 – 6. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z o
  B e v
  E T  
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b a n d B e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s a n d l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a nti ci p at e d ri s k s.  
A 1 2 – 6. 1. 7  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s i n At e z o   B e v
  E T Ar m  
A 1 2 – 6. 1. 7. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will  b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b, f ul v e str a nt, 
e x e m e st a n e, or t a m o xif e n i n t hi s st u d y.   

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 6. 1. 7. 2  Tr e at m e nt I nt err u pti o n f or T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s , t h e pati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b 
m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi d s pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or’ s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n  t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
T e m p or ar y s u s p e n si o n of b e v a ci z u m a b m u st o c c ur if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt or a Gr a d e 3 or 4 n o n -s eri o u s a d v er s e  e v e nt a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or 
a s r el at e d t o b e v a ci z u m a b.  If t h e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e  1, b e v a ci z u m a b m a y b e 
r e st art e d at t h e s a m e d o s e l e v el.  If b e v a ci z u m a b i s d el a y e d d u e t o t o xi cit y f or  4 2 d a y s 
b e y o n d w h e n t h e n e xt d o s e s h o ul d h a v e b e e n gi v e n, t h e p ati e nt m u st b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d fr o m b e v a ci z u m a b.  B e v a ci z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or 
 1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nts wit h be v a ci z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ris k assess me nt 
a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.  
I n g e n er al, t h e i n v e sti g at or m a y c o n si d er c o nti n ui n g f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, a n d 
t a m o xif e n if t h e o b s er v e d a d v er s e e v ent i s n ot t h o u g ht t o b e E T -r el at e d.  
If o n e or t w o of t h e dr u g s i s di s c o nti n u e d, t h e ot h er dr u g( s) c a n b e c o nti n u e d if t h e 
p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit  b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit-ris k 
assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d.   
R ef er t o S e cti o n A 1 2 5 . 1. 2 f or i nf or m ati o n o n d o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y. 
A 1 2 – 6. 1. 7. 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, a n d 
t a m o xif e n f or g ui d eli n e s o n t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c 
a d v er s e e v e nt s e a c h E T.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6  a n d  T a bl e  A 1 2 -6 , a s o utli n e d b el o w: 
 
A p p e n di x  6  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s a n d i m m u n e -m e di at e d p ul m o n ar y, h e p ati c, 
g a str oi nt e sti n al, e n d o cri n e, o c ul ar, p a n cr e ati c, d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, a n d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s e v e nt s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at at e z oli z u m a b b e wit h h el d or 
di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 .  
 
T a bl e  A 1 2 -6  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h b e v a ci z u m a b.  It i s r e c o m m e n d e d t h at b e v a ci z u m a b 
b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 1 2 -6 . 
 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n  T a bl e  A 1 2 -6  or 
A p p e n di x  6  f or at e z oli z u m a b, p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e 
wit h h el d or di s c o nti n u e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
b e st m e di c al j u d g m e nt.  
 
B e v a ci z u m a b -S p e cifi c G e n er al G ui d eli n e s  
 
T e m p or ar y s u s p e n si o n of b e v a ci z u m a b m u st o c c ur if a p ati e nt e x p eri e n c e s a 
s eri o u s a d v er s e e v e nt or a Gr a d e  3 or 4 n o n s eri o u s a d v er s e e v e nt a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or a s r el at e d t o b e v a ci z u m a b.  If t h e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e   1, 
b e v a ci z u m a b m a y b e r e st a rt e d at t h e s a m e d o s e l e v el. 
 
S ur g er y  
T h e a p pr o pri at e i nt er v al b et w e e n t h e l a st d o s e of b e v a ci z u m a b a n d m aj or s ur g er y i s 
u n k n o w n.  B e c a u s e b e v a ci z u m a b h a s a h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 2 1 d a y s, el e cti v e 
s ur g er y s h o ul d b e d el a y e d w h e n e v er p o s si bl e, b ut if n e c e s s ar y, b e v a ci z u m a b 
s h o ul d b e wit h h el d f or  2 8  d a y s pri or t o t h e pr o c e d ur e.  R e -i niti ati o n of 
b e v a ci z u m a b f oll o wi n g s ur g er y s h o ul d n ot o c c ur f or  2 8  d a y s a n d u ntil w o u n d s 
h a v e f ull y h e al e d.  R e -i niti ati o n of b e v a ci z u m a b aft er s ur g er y r e q uir e s d o c u m e nt e d 
a p pr o v al fr o m t h e M e di c al M o nit or.  
 
I nf u si o n-A s s o ci at e d E v e nt s  
I nf u si o n of b e v a ci z u m a b s h o ul d b e i nt err u pt e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p d y s p n e a 
or  cli ni c all y si g nifi c a nt h y p ot e n si o n.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s Gr a d e  3 or 4 all er gi c 
r e a cti o n/ h y p er s e n siti vit y, a d ult r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e, or br o n c h o s p a s m 
(r e g ar dl e s s of gr a d e) will b e di s c o nti n u e d fr o m b e v a ci z u m a b tr e at m e nt.  If p o s si bl e, 
a  s a m pl e f or a nti -dr u g a nti b o d y a s s e s s m e nt wil l b e c oll e ct e d at t h e ti m e 
of  di s c o nti n u ati o n.  
B e v a ci z u m a b i nf u si o n s h o ul d b e sl o w e d t o  5 0 % or  i nt err u pt e d f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e a n y i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s n ot s p e cifi e d a b o v e.  If t h e  
i nf u si o n i s i nt err u pt e d, it m a y b e r e s u m e d at  5 0 % of t h e r at e pri or t o t h e r e a cti o n 
aft er t h e p ati e nt’ s s y m pt o m s h a v e a d e q u at el y r e s ol v e d a n d i n cr e a s e d i n 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
5 0 %  i n cr e m e nt s u p t o t h e f ull r at e if w ell t ol er at e d.  I nf u si o n s m a y b e r e st art e d at 
t h e f ull r at e d uri n g t h e n e xt c y cl e.  
 
T a bl e  A 1 2 -6  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
B e v a ci z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y 
s y n dr o m e  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
GI p erf or ati o n a n d fi st ul a  
 
GI p erf or ati o n, a n y gr a d e  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
Tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a, a n y gr a d e  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
N o n -tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a, 
Gr a d e 2 or 3  
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 or 
b ett er.  
N o n -tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a, 
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
N o n -GI i nt er n al fi st ul a  
C o n si d er p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b.  
H y p ert e n si o n  
 
M e di c all y si g nifi c a nt h y p ert e n si o n n ot 
a d e q u at el y c o ntr oll e d wit h 
a nti h y p ert e n si v e t h er a p y  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
H y p ert e n si v e cri si s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
H y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
C o n g e sti v e h e art f ail ur e, Gr a d e  3  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
Pr ot ei n uri a  
 
Gr a d e  1  
( 1 pr ot ei n uri a; uri n ar y pr ot ei n 
 1. 0  g/ 2 4 hr)  
N o b e v a ci z u m a b d o s e m o difi c ati o n.  
Gr a d e 2  
( 2 pr ot ei n uri a; uri n ar y pr ot ei n 
1. 0   3. 4 g/ 2 4 hr)  
F or 2  di p sti c k:  m a y a d mi ni st er b e v a ci z u m a b wit h o ut 
d o s e m o difi c ati o n a n d c oll e ct 2 4 -hr uri n e pri or t o 
s u b s e q u e nt  b e v a ci z u m a b a d mi ni str ati o n.  
F or 3  di p sti c k:  m u st o bt ai n 2 4 -hr uri n e pri or t o 
a d mi ni st eri n g b e v a ci z u m a b.  
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b f or uri n ar y pr ot ei n  2 g/ 2 4 hr.  
R e s u m e b e v a ci z u m a b w h e n pr ot ei n uri a i s  2 g/ 2 4 hr.  
Gr a d e 3  
( uri n ar y pr ot ei n  3. 5 g/ 2 4 hr)  
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b.  R e s u m e b e v a ci z u m a b w h e n 
pr ot ei n uri a i s  2 g/ 2 4 hr.  
N e p hr oti c s y n dr o m e  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -6  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
B e v a ci z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
T hr o m b o si s/ e m b oli s m  
 
V e n o u s t hr o m b o si s, Gr a d e  3  
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b u ntil p ati e nt i s o n a st a bl e d o s e 
of a nti c o a g ul ati o n f or  2 w e e k s. a  
R e c urr e nt v e n o u s t hr o m b o si s,  
Gr a d e  3  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
V e n o u s t hr o m b o si s, Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
Art eri al t hr o m b o si s/ e m b oli s m, a n y 
gr a d e  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
H e m orr h a g e  
 
Gr a d e  2 h e m o pt y si s (  2. 5 m L of 
bri g ht r e d bl o o d p er e pi s o d e)  
Wit h h ol d or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
Gr a d e 3 or 4 bl e e di n g  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
Bl e e di n g i n p ati e nt s o n f ull -d o s e 
a nti c o a g ul a nt t h er a p y  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b. b  
C N S bl e e di n g, a n y gr a d e  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
M aj or s ur g er y or w o u n d -h e ali n g 
c o m pli c ati o n  
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b u ntil t h e w o u n d i s f ull y h e al e d.  
If t h e w o u n d d o e s n ot f ull y h e al d e s pit e wit h h ol di n g 
tr e at m e nt, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b. 
H y p er s e n siti vit y/ all er gi c r e a cti o n s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b.  
I nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s  
S e e a b o v e “ B e v a ci z u m a b -S p e cifi c G e n er al G ui d eli n e s ”  
F e bril e n e utr o p e ni a, Gr a d e 4  c 
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1.  
T hr o m b o c yt o p e ni a, Gr a d e 4  c 
Wit h h ol d b e v a ci z u m a b u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1.  
GI
  g a str oi nt e sti n al; N CI C T C A E v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; U L N
  u p p er li mit of  n or m al . 
N ot e:  All gr a d e s ar e p er N CI C T C A E v 4. 0.  
a  P ati e nt s o n h e p ari n tr e at m e nt s h o ul d h a v e a n a P T T b et w e e n 1. 5   2. 5   U L N ( or p ati e nt v al u e 
b ef or e st arti n g h e p ari n tr e at m e nt).  P ati e nt s o n c o u m ari n d eri v ati v e s s h o ul d h a v e a n I N R 
b et w e e n 2. 0 a n d 3. 0 a s s e s s e d i n t w o c o n s e c uti v e m e a s ur e m e nt s 1   4 d a y s a p art.  P ati e nt s o n 
f ull-d o s e l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n s s h o ul d r e c ei v e t h e a p pr o pri at e d o s e b a s e d o n t h e 
w ei g ht of t h e p ati e nt a c c or di n g t o p a c k a g e i n s ert.  
b  F oll o w g ui d eli n e s of t h e tr e ati n g i n stit uti o n.  St a n d ar d pr o c e d ur e s s u c h a s a nt a g o ni z ati o n wit h 
pr ot a mi n e or vit a mi n K a n d i nf u si o n of vit a mi n K d e p e n d e nt f a ct or s s h o ul d b e c o n si d er e d 
d e p e n d e nt o n t h e s e v erit y of t h e bl e e di n g.  
c B e v a ci z u m a b s h o ul d b e t e m p or aril y wit h h el d i n t h e e v e nt of Gr a d e 4 f e br il e n e utr o p e ni a a n d/ or 
Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a (r e g ar dl e s s of t h e r el ati o n s hi p t o tr e at m e nt), b e c a u s e t h e s e 
c o n diti o n s ar e pr e di s p o si n g f a ct or s f or a n i n cr e a s e d bl e e di n g t e n d e n c y.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 6. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T F O R 
A T E Z O
  B E V
  E T A R M (I M M E DI A T E L Y R E P O R T A B L E 
T O  T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   B e v   E T ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c ep h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s:  G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s  s u g g e sti v e of h y p e r s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e, 
i nfl u e n z ali k e ill n e s s, H L H, a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o ptic ne uritis) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
Gr a d e  3 h y p ert e n si o n  
 
Gr a d e  3 pr ot ei n uri a  
 
A n y gr a d e GI p erf or ati o n, a b s c e s s, or fi st ul a  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
Gr a d e  2 n o n -GI f i st ul a or a b s c e s s 
 
Gr a d e  3 w o u n d -h e ali n g c o m pli c ati o n  
 
H e m orr h a g e  
A n y gr a d e C N S bl e e di n g  
Gr a d e  2 h e m o pt y si s  
Ot h er Gr a d e  3 h e m orr h a gi c e v e nt  
 
A n y gr a d e art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt  
 
Gr a d e  3 v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt  
 
A n y gr a d e p o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e  
 
Gr a d e  3 c o n g e sti v e h e art f ail ur e /l eft v e ntri c ul ar s y st oli c d y sf u n cti o n 
 
M yelitis  
 
Facial paresis  
 
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 2 – 7  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R A T E Z O B E V E T A R M  
T a bl e  A 1 2 -7  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o B e v F ul v e str a nt  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
Tr e at. Di s c o n.  c 
F oll o w -U p  
C y cl e  1  
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  d  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  e  
x  f 
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  f 
x  h h  
 
x  h h  
 
x  
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  g  
x  f 
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  h  
 
x  h h  
 
x  h h  
 
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x f 
x  h h  
 
x  h h  
 
x  
 
E C G  i 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 
H e m at ol o g y  j 
x  k 
x  l 
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  m  
x  k 
x  l 
x  
x  
x  
x  
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  k 
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
x  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  n  
x  k 
x  n  
x  
 
Vir al s er ol o g y  o  
x  k 
 
 
 
 
x  p  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
 
 
 
L D H  
x  f, k 
 
 
 
 
 
 
Uri n al y si s  q  
x  k 
x  r 
 
x  s 
 
x  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
Tr e at. Di s c o n.  c 
F oll o w -U p  
C y cl e  1  
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  t 
x  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  
P K s a m pl e s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -9  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -9  b el o w   
S a m pl e s  f or bi o m ar k er s 
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -9  b el o w   
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  u  
 
x  
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  f 
 
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)  
 
x  v 
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  f, w  
x  x , y 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  z 
x  f, z 
x  
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  a a  
x  f, a a  
x   
x   
x  
x  
x  a a  
x  a a  
F ul v e str a nt a d mi ni str ati o n  b b , c c    
 
x  
x  d d  
x  
 
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n c c , e e  
 
x  
x  
x  
x  
 
 
B e v a ci z u m a b a d mi ni str ati o n  c c , ff 
 
x  
x  
x  
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
 
x  g g  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   B e v   f ul v e str a nt  at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s f ul v e str a nt; C T   c o m p ut e d t o m o gr a p h y; 
Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E T   e n d o cri n e t h er a p y; 
H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; R B R   R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d  b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.    
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e  S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s) m a y b e u s e d a s t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
d  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d  m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
e  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, pul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o bs er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d 
d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
f  A s s e s s m e nt s p erf or m e d at e n d of tr e at m e nt f or St a g e 1 m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e 2, pr o vi d e d t h at t h e s e a s s e s s m e nt s ar e 
p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1)  ( wit h t h e e x c e pti o n of t h e t u m or bi o p s y s a m pl e).  P ati e nt s 
w h o h a d a t u m or bi o p s y c oll e ct e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o t h e i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt d o n ot n e e d t o pr o vi d e  a n a d diti o n al bi o p s y s a m pl e.  
g  I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
h  P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
i E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
j H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s) . 
k S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1 , D a y 1 ). 
l If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
m  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.  
n  T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 
t hir d c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.). 
o  At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d  t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
p  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s c r e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er, p ati e nt s wit h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 of 
e v er y t hir d c y cl e  (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( 7 d a y s), a n d at 3, 6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h ti m e p oi nt) 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  St u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s s h o ul d b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or i s 
r e q uir e d pri or t o c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s B i s 
r e c o m m e n d e d. 
q  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  All p ati e nt s wit h  2   pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s m u st 
u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n f or pr ot ei n  d uri n g s cr e e ni n g .   
r B a s eli n e uri n al y si s t o b e p erf or m e d o nl y if s cr e e ni n g uri n al y si s i s n ot p erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h 
 2   pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n a n d d e m o n str at e  1. 0 g of pr ot ei n i n 2 4 h o ur s.  
s  Uri n al y si s m a y b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of e a c h c y cl e, a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s 
wit h Gr a d e 2 pr ot ei n uri a m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n  pri or t o t h e s u b s e q u e nt b e v a ci z u m a b i nf u si o n.  P ati e nt s wit h Gr a d e 3 
pr ot ei n uri a m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n pri or t o t h e c urr e nt b e v a ci z u m a b i nf u si o n.  R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -6  f or d et ail s o n m a n a g e m e nt 
of pr ot ei n uri a.  
t A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
u  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
v P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4  w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n.  
w  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s , a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g .  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e  t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e ys 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s. 
x P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1  w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s  ( 2 w e e k s)  t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
y All m e a s ur a b l e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e-a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
z I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
a a  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o n ti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e Sp o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
b b  F ul v e str a nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1 2 mi n ut e s p er i nj e cti o n) a s t w o 5 -m L i nj e cti o n s, o n e i n e a c h 
b utt o c k.  
c c Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
d d  If a p ati e nt h a s alr e a d y r e c ei v e d tr e at m e nt wit h f ul v e str a nt d uri n g St a g e 1 a n d t h e l a st f ul v e str a nt a d mi ni str ati o n i s wit hi n 6 w e e k s of C y cl e 1  
D a y  1 of S t a g e 2 , t h e C y cl e 1 D a y 1 5 f ul v e str a nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e o mitt e d. 
e e  T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut  i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
ff T h e i niti al d o s e of b e v a ci z u m a b will b e d eli v er e d o v er 9 0 (  1 5) mi n ut e s.  If t h e fir st b e v a ci z u m a b i nf u si o n i s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d 
a d v er s e e v e nt s, t h e s e c o n d i nf u si o n m a y b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 0) mi n ut e s.  If t h e 6 0 (  1 0) mi n ut e i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, t h e t hir d i nf u si o n m a y b e d eli v er e d o v er  3 0 (  1 5) mi n ut e s.  If t h e 3 0 -mi n ut e b e v a ci z u m a b i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, 
all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s.  N ot e:  P ati e nt s w h o r e c ei v e d b e v a ci z u m a b a s p art of a pri or tr e at m e nt 
r e gi m e n m a y r e c ei v e b e v a ci z u m a b at t h e hig h e st pr e vi o u sl y t ol er at e r at e of i nf u si o n.  
g g  Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d / or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d 
p a s s e d t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e 
r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
h h  A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -8  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o   B e v   E x e m e st a n e or T a m o xif e n  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 1 -d a y c y cl e s)  b  
Tr e at. Di s c o n.  c 
F oll o w -U p  
C y cl e  1  
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  d  
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  e  
x  f 
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  f 
x  g g  
x  g g  
x  
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  g  
x  f 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  h  
 
x  g g  
x  g g  
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  f 
x  g g  
x  g g  
x  
 
E C G  i 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
 
H e m at ol o g y  j 
x  k 
x   
x  
x  
 
C h e mi str y  m  
x  k 
x  m  
x  
x  
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  k 
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  n  
x  k 
x  n  
x  
 
Vir al s er ol o g y  o  
x  k 
 
 
x  p  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
 
L D H  
x  
 
 
 
 
Uri n al y si s  q  
x  k 
x  r 
x  s 
x  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  t 
x  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 1 -d a y c y cl e s)  b  
Tr e at. Di s c o n.  c 
F oll o w -U p  
C y cl e  1  
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y 
3  M o nt h s  
P K s a m pl e s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -1 0  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -1 0  b el o w  
S a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -1 0  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  u  
 
x  
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  f 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)   
 
x  v 
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s 
x  f, w  
x  x , y 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  z 
x  f, z 
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  a a  
x  f, a a 
x   
x  
x  a a  
x  a a  
E x e m e st a n e or t a m o xif e n di s p e n s ati o n  b b, c c   
 
x  
x  
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n c c, d d 
 
x  
x  
 
 
B e v a ci z u m a b a d mi ni str ati o n  c c, e e 
 
x  
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
x  ff 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   B e v   E x e m e st a n e or T a m o xif e n   at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b pl u s e x e m e st a n e or t a m o xif e n; C T   c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y; Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E T   e n d o cri n e 
t h er a p y; H B c A b  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; M RI   m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; R B R   R e s e ar c h 
Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d  b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.   

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s) m a y b e u s e d a s t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
d  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
e  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, pul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s elin e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d 
d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d ur i n g a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
f A s s e s s m e nt s p erf or m e d at e n d of tr e at m e nt f or St a g e 1 m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e 2, pr o vi d e d t h at t h e s e ar e p erf or m e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1)  ( wit h t h e e x c e pti o n of t h e t u m or bi o p s y s a m pl e).  P ati e nt s w h o h a d a 
t u m or bi o p s y c oll e ct e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o t h e i niti ati o n of St a g e 2 tr e at m e nt d o n ot n e e d t o pr o vi d e a n a d diti o n al bi o ps y s a m pl e.  
g  I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, ear s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
h  P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d  
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
i E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
j H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
k S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1).  
l If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
m  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e , bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.  
n  T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 
f o urt h c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 5, 9, 1 3, et c.). 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
o  At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g u l ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d  t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a po siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
p  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er, p ati e nt s wit h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 of 
e v er y t hir d c y cl e (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (  7 d a y s),  a n d at 3, 6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h ti m e p oi nt) 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  St u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s s h o ul d b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or i s 
r e q uir e d pri or t o c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s B i s 
r e c o m m e n d e d. 
q  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  All p ati e nt s wit h  2   pr ot ei n o n di p sti c k m u st u n d er g o a 
2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n f or pr ot ei n.  
r B a s eli n e uri n al y si s t o b e p erf or m e d o nl y if s cr e e ni n g uri n al y si s i s n ot p erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h 
 2   pr ot ei n o n di p sti c k uri n al y si s m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n a n d d e m o n str at e  1. 0 g of p r ot ei n i n 2 4 h o ur s. 
s  Uri n al y si s m a y b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of e a c h c y cl e, a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s 
wit h Gr a d e 2 pr ot ei n uri a m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n pri or t o t h e s u b s e q u e n t b e v a ci z u m a b i nf u si o n.  P ati e nt s wit h Gr a d e 3 
pr ot ei n uri a m u st u n d er g o a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n pri or t o t h e c urr e nt b e v a ci z u m a b i nf u si o n.  R ef er t o  T a bl e  A 1 2 -6  f or d et ail s o n m a n a g e m e nt 
of pr ot ei n uri a.  
t A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
u  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  
v P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n. 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
w  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s , a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g .  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o w i n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s.  
x P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1  w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s ( 2 w e e k s)  t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c 
di s e a s e pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e ss m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
y All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
z I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
a a  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e Sp o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or sh o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s e ri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
b b  All p ati e nt s will r e c ei v e eit h er e x e m e st a n e at a d o s e of 2 5 m g or all y o n c e a d a y or t a m o xif e n 2 0 m g or all y o n c e a d a y.   E T s h o ul d b e t a k e n 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  O n cli ni c vi sit d a y s, p ati e nt s s h o u l d t a k e t h eir t a bl et s 
i n t h e cli ni c. 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
c c Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s). 
d d  T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
e e  T h e i niti al d o s e of b e v a ci z u m a b will b e d eli v er e d o v er 9 0 (  1 5) mi n ut e s.  If t h e fir st b e v a ci z u m a b i nf u si o n i s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d 
a d v er s e e v e nt s, t h e s e c o n d i nf u si o n m a y b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 0) mi n ut e s.  If t h e  6 0 (  1 0) mi n ut e i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, t h e t hir d i nf u si o n m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 5) mi n ut e s.  If t h e 3 0 -mi n ut e b e v a ci z u m a b i nf u si o n i s w ell 
t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s.  N ot e:  P ati e nt s w h o r e c ei v e d b e v a ci z u m a b a s p art of a pri or 
tr e at m e nt r e gi m e n m a y r e c ei v e b e v a ci z u m a b at t h e hi g h e st pr e vi o u sl y t ol er at e r at e of i nf u si o n. 
ff Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h  ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u blic i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c ord s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.   F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d tr e at m e nt a n d 
p a s s e d t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (t h e 
r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
g g  A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -9  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   B e v   F ul v e str a nt  
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
b e v a ci z u m a b i nf u si o n  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o i nf u si o n  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n   F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o f ul v e str a nt i nj e cti o n   F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
b e v a ci z u m a b i nf u si o n  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e s 1 2 a n d 
1 6  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e c ifi c t o At e z o  B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 9  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   B e v
  F ul v e str a nt  ( c o nt.) 
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0 d a y s aft er l a st 
d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m) 
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
1 2 0  ( 3 0) d a y s aft er l a st 
d o s e of at e z oli z u m a b  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   B e v   F ul v e str a nt   at e z oli z u m a b  pl u s b e v a ci z u m a b pl u s 
f ul v e str a nt; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e c ifi c t o At e z o  B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -1 0  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   B e v
  E x e m e st a n e or 
T a m o xif e n  
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o fir st at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
b e v a ci z u m a b i nf u si o n  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o e x e m e st a n e or 
t a m o xif e n d o s e 
 E x e m e st a n e or t a m o xif e n P K 
( pl a s m a) 
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m, 
P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
b e v a ci z u m a b i nf u si o n  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e s 1 2 a n d 
1 6  
Pri or t o at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e c ifi c t o At e z o  B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 2 -1 0  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s  f or At e z o  B e v
  E x e m e st a n e or 
T a m o xif e n  ( c o nt.) 
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0 d a y s aft er l a st 
d o s e ) 
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
1 2 0  ( 3 0) d a y s aft er l a st 
d o s e of at e z oli z u m a b  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b P K ( s er u m)  
 B e v a ci z u m a b A D A ( s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   B e v   e x e m e st a n e or t a m o xif e n   at e z oli z u m a b pl u s 
b e v a ci z u m a b pl u s e x e m e st a n e or t a m o xif e n ; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
 
A 1 2 – 8  
R E F E R E N C E S  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. Ca n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 7 1 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B o u zi n C, Br o u et A, D e  Vri e s e J, et al. L y m p h o c yt e -e n d ot h eli u m i nt er a cti o n s: 
i d e ntifi c ati o n of c a v e oli n-1 a n d nitri c o xi e a s c o ntr ol p oi nt of e n d ot h eli al c ell a n er g y. 
J I m m u n ol 2 0 0 7; 1 7 8: 1 5 0 5 1 1.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
w it h t h e B 7-1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3.  
Diri x L Y, T a k a c s I,  Ni k oli n a k o s P, et al. A v el u m a b ( M S B 0 0 1 0 7 1 8 C), a n a nti -P D -L 1 
a nti b o d y, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: A P h a s e I b 
J A V E LI N s oli d t u m or tri al. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 1 0 4.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e c ifi c t o At e z o  B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
E p p e n b er g er U, K u e n g W, S c hl a e p pi J -M, et al. M ar k e r s of t u m or a n gi o g e n e si s a n d 
pr ot e ol y si s i n d e p e n d e ntl y d efi n e hi g h - a n d l o w -ri s k s u b s et s of n o d e-n e g ati v e 
br e a st c a n c er p ati e nt s. J Cli n O n c ol 1 9 9 8; 1 6: 3 1 2 9 3 6.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
G a s p ari ni G. Pr o g n o sti c v al u e of v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or i n br e a st c a n c er. 
O n c ol o gi st 2 0 0 0; 5: 3 7 4 4.  
H o d i F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
H u a n g H, B h at A, W o o d n utt G, et al. T ar g eti n g t h e A N G P T -TI E 2 p at h w a y i n m ali g n a n c y. 
N at R e v C a n c er 2 0 1 0; 1 0: 5 7 5 8 5.  
J a i n R K. N or m ali zi n g t u m or v a s c ul at ur e wit h a nti-a n gi o g e ni c t h er a p y: a n e w p ar a di g m 
f or c o m bi n ati o n t h er a p y. N at M e d 2 0 0 1; 7: 9 8 79.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0;3 6 3: 4 1 1 2 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
L y m a n G H, B o hl k e K, K h or a n a A A, et al. V e n o u s t hr o m b o e m b oli s m pr o p h yl a xi s a n d 
tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h c a n c er: A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y; Cli ni c al 
Pr a cti c e G ui d eli n e U p d at e 2 0 1 4. J Cli n O n c ol. 2 0 1 5; 3 3: 6 5 4 6.  
Mil e s D W, Di er a s V, C ort e s J, et al. Fir st -li n e b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y f or H E R 2 -n e g ati v e m et a st ati c br e a st c a n c er: p o ol e d a n d s u b gr o u p  
a n al y si s of d at a fr o m 2 4 4 7 p ati e nt s. A n n al s of O n c ol o g y 2 0 1 3; 2 4: 2 7 7 3 8 0.  
N a g ar aj S, G a bril o vi c h DI. T u m or e s c a p e m e c h a ni s m g o v er n e d b y m y el oi d -d eri v e d 
s u p pr e s s or c ell s. C a n c er R e s 2 0 0 8; 6 8: 2 5 6 1 3.  
N ait o Y, S ait o K, S hii b a K, et al. C D 8
  T c ell s i nfiltr at e d wit hi n c a n c er c ell n e st s a s a 
pr o g n o sti c f a ct or i n h u m a n c ol or e ct al c a n c er. C a n c er R e s 1 9 9 8; 5 8: 3 4 9 1 4.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u g o H S, D el or d J P, I m S A, et al. Pr eli mi n ar y effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b 
( M K-3 4 7 5) i n p ati e nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e , e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e 
( E R )/ H E R 2-n e g ati v e a d v a n c e d br e a st c a n c er e nr oll e d i n K E Y N O T E -0 2 8. 
C a n c er  R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 5 0 7.  

A p p e n di x 1 2:  St u d y D et ail s S p e c ifi c t o At e z o  B e v   E T Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
S at o E, Ol s o n S H, A h n J, et al. I ntr a e pit h eli al C D 8  t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s a n d a 
hi g h C D 8  /r e g ul at or y T c ell r ati o ar e a s s o ci at e d wit h f a v or a bl e pr o g n o si s i n 
o v ari a n c a n c er. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 0 5; 1 0 2: 1 8 5 3 8 4 3.  
S hri m ali R K, Y u Z, T h e or et M R, et al. A nti a n gi o g e ni c a g e nt s c a n i n cr e a s e l y m p h o c yt e 
i nfiltr ati o n i nt o t u m or a n d e n h a n c e t h e eff e cti v e n e s s of a d o pti v e i mm u n ot h er a p y f or 
c a n c er. C a n c er R e s 2 0 1 0; 7 0: 6 1 7 2 8 0.  
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. S o ut h S a n Fr a n ci s c o ( C A): 
G e n e nt e c h, 2 0 1 6.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Z h a n g L, C o n ej o -G ar ci a J R, K at s ar o s D, et al. I ntr at u m or al T c ell s, r e c urr e n c e, a n d 
s ur vi v al i n e pit h eli al o v ari a n c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 3; 3 4 8: 2 0 3 1 3.  

 
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A p p e n di x  1 3   
St u d y D et ail s S p e cifi c  t o At e z o
  A b e m a
  F ul v e str a nt Ar m  
A 1 3 – 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 1 3 – 1  
T a bl e of C o nt e nt s  .................................................................. 3 0 1  
A 1 3 – 2  
B a c k gr o u n d o n At e z o   a b e m a   F U L V E S T R A N T Ar m  ........ 3 0 3  
A 1 3 – 2. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 3 0 3  
A 1 3 – 2. 2  
B a c k gr o u n d o n a b e m a ci cli b  ................................................... 3 0 3  
A 1 3 – 2. 3  
B a c k gr o u n d o n F U L V E S T R A N T  ............................................ 3 0 4  
A 1 3 – 3  
R ati o n al e f or At e z o   A B E M A   F U L V E S T R A N T Ar m  .......... 3 0 4  
A 1 3 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  .......................................................... 3 0 4  
A 1 3 – 3. 2  
R ati o n al e f or c o m bi ni n g at e z oli z u m a b wit h a b e m a ci cli b 
a n d f ul v e str a nt  ....................................................................... 3 0 5  
A 1 3 – 3. 3  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 3 0 7  
A 1 3 – 4  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or 
At e z o   A B E M A   F U L V E S T R A N T Ar m  ................................ 3 0 7  
A 1 3 – 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 3 0 7  
A 1 3 – 4. 2  
R ati o n al e f or a b e m a ci cli b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 3 0 8  
A 1 3 – 4. 3  
R ati o n al e f or F ul v e str a nt D o s e a n d S c h e d ul e ........................ 3 0 8  
A 1 3 – 5  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o 
At e z o   a b e m a   F U L V E S T R A N T Ar m  ................................. 3 0 8  
A 1 3 – 5. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o   A B E M A   F U L V E S T R A N T Ar m  ........... 3 0 8  
A 1 3 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 3 0 8  
A 1 3 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 3 0 8  
A 1 3 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  ................................................................. 3 1 1  
A 1 3 – 5. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   a b e m a   F ul v e str a nt 
Ar m  ........................................................................................ 3 1 1  
A 1 3 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o  A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ...... 3 1 1  
A 1 3 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m .... 3 1 3  
A 1 3 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt  Ar m  ..... 3 1 4  
A 1 3 – 5. 3  
Pr o hi bit e d F o o d f or At e z o   a b e m a   F ul v e str a nt  Ar m  .......... 3 1 4  
A 1 3 – 6  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   A B E M A   F ul v e str a nt  
Ar m  ........................................................................................ 3 1 4  
A 1 3 – 6. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   A B E M A   F ul v e str a nt  Ar m  ............... 3 1 4  
A 1 3 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 3 1 5  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A b e m a ci cli b  ........................................ 3 1 5  
A 1 3 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  ......................................... 3 1 5  
A 1 3 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of 
At e z oli z u m a b   A b e m a ci cli b   F ul v e str a nt  ............................ 3 1 6  
A 1 3 – 6. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt  Ar m  ........... 3 1 6  
A 1 3 – 6. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or 
At e z o   a b e m a  F ul v e str a nt Ar m (i m m e di at el y r e p ort a bl e 
t o t h e s p o n s or)  ....................................................................... 3 2 8  
A 1 3 – 7  
S c h e d ul e s of A cti viti e s a n d S a m pl e C oll e cti o n f or 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ......................................... 3 2 9  
A 1 3 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 3 3 6  
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 3 – 2. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M A B 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g 
t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d 
a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d.  A d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti all y 
i m m u n e-m e di at e d c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h e r a p e uti c a g e nt, i n cl u di n g r a s h, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, e n d o cri n o p at hi e s, h e p atiti s or tr a n s a mi niti s, p n e u m o niti s, c oliti s, 
a n d m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d ( s e e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail e d s af et y r e s ult s).  T o d at e, t h e s e e ve nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e wit h d o s e 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt, a n d p ati e nt s ar e eli gi bl e t o c o nti n u e at e z oli z u m a b.   
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ® ) w a s fir st a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c ur ot h el i al c ar ci n o m a a n d f or t h e tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C).  M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
A p pli c ati o n s ar e b ei n g s u b mitt e d gl o b all y, a n d a p pr o v al s h a v e alr e a d y b e e n r e c ei v e d i n 
a f e w c o u ntri e s.  
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
A 1 3 – 2. 2  
B A C K G R O U N D O N A B E M A C I C LI B  
T h e c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e s ( C D K s) pl a y a n i m p ort a nt r ol e i n r e g ul ati n g c ell -c y cl e 
pr o gr e s si o n.  T h e i nt er a cti o n of c y cli n D wit h C D K 4 a n d C D K 6 pr o m ot e s  p h o s p h or yl ati o n 
of t h e R b pr ot ei n, c ell pr olif er ati o n , a n d t u m or gr o wt h.  M ulti pl e o n c o g e ni c si g n al s i n 
h or m o n e r e c e pt or p o siti v e ( H R  ) br e a st c a n c er c o n v er g e t o pr o m ot e e x pr e s si o n of 
c y cli n D 1 a n d a cti v ati o n of C D K 4 a n d C D K 6 t o dri v e br e a st c a n c er pr oli f er ati o n.  C D K 4/ 6 
i n hi biti o n pr e v e nt s R b p h o s p h or y l ati o n, bl o c ki n g pr o gr e s si o n fr o m G 1 i nt o S p h a s e of t h e 
c ell c y cl e, l e a di n g t o s u p pr e s si o n of t u m or gr o wt h.  T hr e e C D K 4/ 6 i n hi bit or s h a v e b e e n 
a p pr o v e d i n H R
 , H E R 2-n e g ati v e a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er:  p al b o ci cli b, 
ri b o ci cli b, a n d a b e m a ci cli b .    

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A b e m a ci cli b i s a n  or al s m all m ol e c ul e  i n hi bit or of C D K 4 a n d C D K 6 a n d w a s m o st a cti v e 
a g ai n st c y cli n D 1/ C D K 4 i n e n z y m ati c a s s a y s.   A b e m a ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h 
e n d o cri n e t h er a p y h a s b e e n a p pr o v e d b ot h  i n t h e fir st li n e ( wit h ar o m at a s e i n hi bit or) a n d 
s e c o n d -li n e s etti n g s ( wit h f ul v e str a nt) f or p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h H R-p o siti v e, 
H E R 2 -n e g ati v e  a d v a n c e d or m et a st ati c  br e a st c a n c er.   It i s t h e o nl y C D K 4/ 6 i n hi bit or 
t h at h a s b e e n a p pr o v e d a s a m o n ot h er a p y i n H R
 , H E R 2-n e g ati v e  a d v a n c e d or 
m et a st ati c br e a st c a n c er p ati e nt s wit h di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g e n d o cri n e t h er a p y 
a n d pri or  c h e m ot h er a p y i n t h e m et a st ati c s etti n g.  T h e a p pr o v al s of a b e m a ci cli b ar e 
pri m aril y b a s e d o n m ulti pl e P h a s e II a n d III st u di e s:  M O N A R C H 1, M O N A R C H 2, a n d 
M O N A R C H 3.  T h e m o st c o m m o n si d e eff e ct s i n cl u d e di arr h e a, n e utr o p e ni a, n a u s e a, 
a b d o mi n al p ai n, i nf e cti o n s, f ati g u e, a n e mi a, l e u k o p e ni a, d e cr e a s e d a p p et it e, v o miti n g, 
h e a d a c h e, al o p e ci a, t hr o m b o c yt o p e ni a , a n d p n e u m o niti s/i nt er stiti al l u n g di s e a s e .  R ef er 
t o t h e A b e m a ci cli b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y 
ri s k s f or a b e m a ci cli b. 
A 1 3 – 2. 3  
B A C K G R O U N D O N F U L V E S T R A N T  
F ul v e str a nt  i s a n e str o g e n r e c e pt or ( E R) a nt a g o ni st t h at bi n d s t o t h e E R, di sr u pti n g t h e 
si g n ali n g p at h w a y a n d l e a di n g t o E R d e gr a d ati o n.  F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of p o st m e n o p a u s al p ati e nt s wit h H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er 
( H R  br e a st c a n c er) w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g ot h er a nti -e str o g e n 
t h er a p y ( F a sl o d e x [f ul v e str a nt] pr e s cri bi n g i nf or m ati o n).  T h e c o m m o n a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e u s e of f ul v e str a nt i n cl u d e i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, b o n e p ai n, 
art hr al gi a, h e a d a c h e, b a c k p ai n, f ati g u e, e xtr e mit y p ai n, h ot fl a s h e s, v o miti n g, a n or e xi a, 
a st h e ni a, m u s c ul o s k el et al p ai n, c o u g h, d y s p n e a, c o n sti p ati o n , a n d in cr e a s e s i n li v er 
e n z y m e s ( A S T, A L T, A L P ). 
A 1 3 – 3  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 3 – 3. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e  r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a  m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a ct i v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g 
N S C L C, ur ot h eli al c ar ci n o m a, r e n al c ell c ar ci n o m a, m el a n o m a, c ol or e ct al c a n c er, h e a d 
a n d n e c k c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y re s ult s).   
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R   br e a st c a n c er ti s s u e s.   H o w e v er, f e w 
cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e s t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt i n hi bit or s h a v e b e e n o b s er v e d 
i n H R  br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6 ; R u g o et al. 2 0 1 6 ), i n di c ati n g t h at c o m bi n ati o n 
t h er a p y i s n e e d e d i n or d er t o o v er c o m e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o 
a nti P D -L 1/ a nti -P D -1 m o n ot h er a p y.  
A 1 3 – 3. 2  
R A TI O N A L E F O R C O M BI N I N G A T E Z O LI Z U M A B WI TH 
A B E M A CI C LI B A N D F U L V E S T R A N T  
W hil e c h e c k p oi nt i n hi bit or s h a v e s h o w n gr e at s u c c e s s i n t h e tr e at m e n t of i nfl a m e d t u m or 
t y p e s ( e. g., m el a n o m a a n d N S C L C), t h e y ar e l e s s effi c a ci o u s i n t h e tr e at m e nt of 
n o n -i nfl a m e d t u m or s.  H R  br e a st c a n c er i s c o n si d er e d l e s s i m m u n o g e ni c.  M or e o v er, it 
h a s al s o b e e n r e p ort e d t h at a hi g h n u m b er of T -r e g ul at or y c ell s ( Tr e gs) i n t h e t u m or 
pr e di ct s a p o or cli ni c al o ut c o m e i n p ati e n t s wit h br e a st c a n c er ( B at e s et al. 2 0 0 6).  I n 
or d er t o pr o vi d e i m pr o v e d a nti -t u m or i m m u nit y i n p ati e nt s wit h H R  br e a st c a n c er, 
c o m bi n ati o n t h er a p y a p pr o a c h e s ar e n e e d e d t o o v er c o m e t h e i m m u n e s u p pr e s si o n.  
R e c e nt d at a fr o m n o n cli ni c al m o d el s h a v e s h o w n t h at C D K 4/ 6 i n hi bit or s n ot o nl y 
i n d u c e d t u m or c ell c y cl e arr e st b ut al s o pr o m ot e d a nti-t u m or i m m u nity ( G o el et al. 2 0 1 7).  
S p e cifi c all y, tr e at m e nt wit h C D K 4/ 6 i n hi bit or s i n cr e a s e d t h e f u n cti o n al c a p a bilit y of t u m or 
c ell s t o pr e s e nt a nti g e n a n d r e d u c e d t h e p o p ul ati o n of i m m u n o s u p pr e s si v e Tr e g s b y 
s u p pr e s s i o n of t h eir pr olif er ati o n ( G o el et al. 2 0 1 7; Z h a n g et al. 2 0 1 8).  M or e o v er, 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt of C D K 4/ 6 i n hi bit or wit h a n a nti P D -L 1 a nti b o d y i n d u c e d 
si g nifi c a nt  t u m or r e gr e s si o n i n m ulti pl e a ni m al m o d el s. 
A si mil ar h y p ot h e si s t h at tr e at m e nt wit h a C D K 4/ 6 i n hi bit or c o ul d p ot e nti at e t h e 
s u s c e pti bilit y t o c h e c k p oi nt i n hi bit or i s c urr e ntl y b ei n g t e st e d cli ni c all y i n t h e J P C E st u d y 
( NC T 0 2 7 7 9 7 5 1).  T h e J C P E st u d y i s a n o n g oi n g, P h a s e I, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y 
t h at i n cl u d e s a n ar m t o e v al u at e t h e c o m bi n ati o n of a b e m a ci cli b a n d p e m br oli z u m a b i n 
H R
 , H E R 2-n e g ati v e m et a st ati c br e a st c a n c er.  T w e nt y -ei g ht p ati e nt s w er e tr e at e d wit h 
a b e m a ci cli b at a d o s e of 1 5 0 m g t wi c e a d a y a n d p e m br oli z u m a b 2 0 0 m g I V o n D a y 1 of 
e v er y 2 1 -d a y c y cl e.  At t h e 2 4 w e e k a n al y si s, t h e c o m bi n ati o n tr e at m e nt d e m o n str at e d a 
c o nfir m e d O R R of 2 8. 6 % c o m p ar e d wit h a n O R R of 1 0. 6 % i n M O N A R C H 1.  T h e 
c o m bi n ati o n d e m o n str at e d a m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e, a n d n o n e w s af et y si g n al s w er e 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e p ort e d at t h e 2 4 w e e k a n al y si s.  T h e J P C E st u d y h a s d e m o n str at e d a pr eli mi n ar y 
effi c a c y si g n al f or t h e c o m bi n ati o n of a C D K 4/ 6 i n hi bit or wit h c h e c k p oi nt i n hi biti o n, a n d 
t h e r e s ult s al so s u p p ort t h e c o m bi n a bilit y a n d u s e of f ull -d o s e a b e m a ci cli b wit h a 
c h e c k p oi nt i n hi bit or ( T ol a n e y et al. 2 0 1 8).   
E m er gi n g cli ni c al d at a al s o s u g g e st s y n er g y w h e n c o m bi ni n g a nti -e str o g e n t h er a p y wit h 
C D K 4/ 6 i n hi bit or s.  F or e x a m pl e, d at a fr o m t h e M O N A R C H -2  st u d y h a s d e m o n str at e d 
t h at b ot h O R R a n d P F S w er e si g nifi c a ntl y i m pr o v e d w h e n c o m bi ni n g a b e m a ci cli b wit h 
f ul v e str a nt i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h e n d o cri n e t h er a p y ( Sl e d g e et al. 2 0 1 7).   
O n e o ut st a n di n g q u e sti o n i s w h et h er t h er e i s a n y r ol e f or t h e c o nti n u ati o n of C D K 4/ 6 
i n hi biti o n b e y o n d pr o gr e s si o n o n t h e s e a g e nt s a n d w h et h er t o c o m bi n e wit h e n d o cri n e 
t h er a p y a n d i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi biti o n.  C urr e ntl y, t h er e ar e v er y littl e n o n cli ni c al 
d at a a v ail a bl e t o a d dr e s s t hi s q u e sti o n.  D e s pit e u n d er st a n di n g of t h e C D K 4/ 6 p at h w a y, 
i d e ntifi c ati o n of m ol e c ul ar bi o m ar k er s t h at pr e di ct r e s p o n s e or r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 
i n hi bit or s i s n ot cl e ar.  T h e i nt a ct R b p at h w a y i s i n di s p e n s a bl e i n m e di ati n g a nti-t u m or 
r e s p o n s e s t o C D K 4/ 6 i n hi bit or s.  T u m or s t h at h a v e a c quir e d r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 
i n hi bit or s s h o w e d n e w R B 1 m ut ati o n s t h at ar e pr e di ct e d t o c o nf er l o s s of f u n cti o n 
( C o n d or elli et al. 2 0 1 8).  H o w e v er, a n al y si s fr o m l ar g e r a n d o mi z e d tri al s h a s n ot 
r e v e al e d a cl e ar a s s o ci ati o n b et w e e n R B l e v el s a n d b e n efit fr o m CD K 4/ 6 i n hi bit or s 
(Fi n n  et  al. 2 0 1 7, T ur n er 2 0 1 8).  G e n e e x pr e s si o n a n al y si s fr o m P A L O M A 3 i n di c at e d 
t h at hi g h er e x pr e s si o n of c y cli n E  w a s a s s o ci at e d wit h r el ati v e r e si st a n c e t o p al b o ci cli b.  
H o w e v er, t hi s r e s ult w a s n ot u p h el d i n t h e a n al y si s of t h e l ar g er  first -li n e st u d y 
P A L O M A -2 ( Fi n n et al. 2 0 1 7, T ur n er 2 0 1 8).  
T o d at e, t h e q u e sti o n of C D K 4/ 6 i n hi bit or u s e b e y o n d pr o gr e s si o n i s b ei n g t e st e d i n 
s e v er al o n g oi n g cli ni c al tri al s.  S o m e of t h e s e tri al s m ai nt ai n t h e C D K 4/ 6 i n hi bit or w hil e 
c h a n gi n g t h e e n d o cri n e a g e nt, a n d ot h er s c h a n g e t h e C D K 4/ 6 i n hi bit or u s e d.  F or 
e x a m pl e, M AI N T AI N ( N C T 0 2 6 3 2 0 4 5 0) i s a r a n d o mi z e d P h a s e II st u d y of p ati e nt s w h o 
h a v e pr o gr e s s e d o n a n ar o m at a s e i n hi bit or pl u s a C D K 4/ 6 i n hi bit or ( eit h er p al b o ci cli b or 
ri b o ci cli b) t o eit h er f ul v estr a nt al o n e or f ul v e str a nt wit h ri b o ci cli b.  P A C E ( N C T 0 3 1 4 7 2 8 7) 
i s a r a n d o mi z e d P h a s e II st u d y e v al u ati n g t h e a cti vit y of f ul v e str a nt al o n e, f ul v e str a nt 
a n d p al b o ci cli b, or t h e tri pl et c o m bi n ati o n of f ul v e str a nt, p al b o ci cli b, a n d a v el u m a b i n 
p ati e nt s w h o h a d pr e vi o u sl y st o p p e d r e s p o n di n g t o pri or p al b o ci cli b a n d e n d o cri n e 
t h er a p y.  T RI NI TI-1  ( N C T 0 2 7 3 2 1 1 9) i s a P h a s e I/II st u d y e v al u ati n g t h e a nti-t u m or 
a cti vit y of e x e m e st a n e, e v er oli m u s, a n d ri b o ci cli b  f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n a C D K4/ 6 
i n hi bit or.  Pr eli mi n ar y cli ni c al d at a fr o m T RI NI TI -1 d e m o n str at e d e n c o ur a gi n g cli ni c al 
b e n efit a n d t ol er a bilit y of t hi s c o m bi n ati o n f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n a C D K 4/ 6 i n hi bit or.  
A m o n g 4 2 p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y, 6 h a d pri or c h e m ot h er a p y, 1 3 h a d  2 pri or 
li n e s of t h era p y ( m e di a n, 1 li n e), a n d 1 3 w er e o n t h er a p y o n 1 5 D e c e m b er 2 0 1 7.  At 
W e e k 2 4, 1 7 p ati e nt s ( 4 0. 5 %) h a d cli ni c al b e n efit b y l o c al a s s e s s m e nt; t h e o v er all 
r e s p o n s e r at e w a s 7. 1 % ( n  3; all h a d p arti al r e s p o n s e at W e e k 2 4).  M e di a n P F S w a s 
8. 8 m o nt h s ( 9 5 % CI , 1. 9 m o nt h s t o n ot e v al u a bl e) ( M o ul d er et al. 2 0 1 8).  
A si mil ar h y p ot h e si s i s b ei n g t e st e d i n t hi s st u d y wit h c o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b, a b e m a ci cli b, a n d f ul v e str a nt, w hi c h c o ul d i n d u c e a s y n er gi sti c a nti -t u m or 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
r e s p o n s e i n p ati e nt s b e y o n d pr o gr e s si o n of C D K 4/ 6 i n hi bit or, dri vi n g i m pr o v e d cli ni c al 
o ut c o m e s.  
A 1 3 – 3. 3  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
P D -L 1 e x pr e s si o n h a s b e e n o b s er v e d i n H R  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er ti s s u e.  
H o w e v er, cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e t o si n gl e -a g e nt c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i s 
li mit e d i n p ati e nt s wit h H R br e a st c a n c er ( Diri x et al. 2 0 1 6; R u g o et al. 2 0 1 6) , i n di c ati n g 
t h at c o m bi n ati o n t h er a p y i s n e e d e d i n or d er t o o v er c o m e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o 
a nti P D -L 1/ a nti P D -1 m o n ot h er a p y.   O n e p ot e nti al m e c h a ni s m f or c o n v erti n g ot h er wi s e 
r e si st a nt c a n c er s i s  
m o d ul ati o n of t h e i m m u n e s y st e m b y m e a n s of C D K 4/ 6 i n hi bit i o n t o i n cr e a s e t u m or 
a nti g e n pr e s e nt ati o n a n d s u p pr e s s i m m u n o s u p pr e s si v e Tr e g s.  T h e c o m bi n e d 
n o n cli ni c al a n d cli ni c al d at a f or a b e m a ci cli b pl u s c h e c k p oi nt i n hi bit or  s u g g e st a p ot e nti al 
a d d e d b e n efit .  T h e J P C E st u d y h a s s h o w n t ol er a bilit y of c o m bi ni n g f ull -d o s e 
a b e m a ci cli b wit h c h e c k p oi nt i n hi bit or wit h o ut n e w s af et y si g n al.  
F ul v e str a nt i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of H R   br e a st c a n c er.  T h er ef or e, p ati e nt s will 
r e c ei v e st a n d ar d-of -c ar e t h er a p y wit h t hi s c o m bi n ati o n r e gi m e n.  F urt h er m or e, t h e 
t ol er a bl e s af et y pr ofil e s f or f ul v e str a nt pl u s a b e m a ci cli b, a n d f ul v e str a nt pl u s 
at e z oli z u m a b i n di c at e a l o w s af et y ri s k f or p ati e nt s.  
C o n si d eri n g t h e hi g h t h er a p e uti c n e e d f or t ol er a bl e a n d eff e cti v e tr e at m e nt i n H R  
m et a st ati c br e a st c a n c er, t h e c o m p elli n g i m m u n ol o gi c r ati o n al e f or t h e c o m bi n ati o n of 
at e z oli z u m a b a n d a b e m a ci cli b, a n d t h e a nti ci p at e d s af et y pr ofil e of t h e c o m bi n ati o n, t h e 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt f a v or s m o vi n g f or w ar d wit h t h e e v al u ati o n of at e z oli z u m a b, 
a b e m a ci cli b , a n d f ul v e str a nt  i n t h e s e c o n d - or t hir d -li n e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
H R
  H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er . 
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o S e cti o n  1. 3 . 
A 1 3 – 4  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R 
A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 3 – 4. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O L I Z U M A B D O S E A N D S C H ED U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  8 4 0  m g  e v er y 2 w e e k s ( Q 2 W ) 
( 8 4 0 m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e).  T h e a v er a g e c o n c e ntr ati o n f oll o wi n g 
t h e 8 4 0 m g Q 2 W d o s a g e i s e x p e ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h at of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s 
( Q 3 W), t h e a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ®  U. S. Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n) .  
A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g 
Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot 
r e a c h e d a n d n o d o s e-li miti n g t o xi citi e s w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 
1 2 0 0 m g  Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) 
w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c, effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o ch ur e f or d et ail s).  
A 1 3 – 4. 2  
R A TI O N A L E F O R A B E M A C I C LI B D O S E A N D S C H E DU L E  
A b e m a ci cli b will b e a d mi ni st er e d at a st arti n g d o s e of 1 5 0 m g  t wi c e d ail y , a n d it i s 
pr o vi d e d a s 5 0 -m g c a p s ul e s .  A b e m a ci cli b s h o ul d b e t a k e n t wi c e d ail y ( wit h at l e a st 
6 -h o ur s e p ar ati n g d o s e s) at t h e s a m e ti m e e a c h d a y wit h a gl a s s of w at er.  P ati e nt s 
s h o ul d b e i n str u ct e d t o s w all o w c a p s ul e s w h ol e a n d n ot o p e n, c h e w, or cr u s h.  T hi s i s 
t h e c urr e nt a p pr o v e d a b e m a ci cli b d o s a g e i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt f or t h e 
tr e at m e nt of H R  br e a st c a n c er.  
A 1 3 – 4. 3  
R A TI O N A L E F O R F U L V E S T R A N T D O S E A N D S C H E D U L E  
I n t hi s st u d y, f ul v e str a nt 5 0 0 m g will b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y o n D a y s 1 a n d 1 5 
of C y cl e 1.  T h er e aft er, f ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
T hi s i s t h e c urr e nt a p pr o v e d f ul v e str a nt d o s a g e f or t h e tr e at m e nt of H R   br e a st c a n c er.  
A 1 3 – 5  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 3 – 5. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
A 1 3 – 5. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 1 3 – 5. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 1 3 – 5. 1. 1. 2  A b e m a ci cli b  
A b e m a ci cli b will b e s u p pli e d a s 5 0 -m g t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n.  F or i nf or m ati o n o n 
t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of a b e m a ci cli b , s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e 
A b e m a ci cli b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 1 3 – 5. 1. 1. 3  F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt will b e s u p pli e d a s 2 5 0 -m g/ m L st eril e li q ui d .  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of f ul v e str a nt, r ef er t o t h e l o c al l a b el. 
A 1 3 – 5. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n  t h e At e z o  A b e m a   F ul v e str a nt ar m will r e c ei v e tr e at m e nt a s o utli n e d i n 
T a bl e  A 1 3 -1  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al 
bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s 
p ai n s e c o n d ar y t o di s e a s e) ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
n o l at er t h a n 7  d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, 
p ati e n t m a y st art tr e at m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
T a bl e  A 1 3 -1  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 8 d a y s  
 A b e m a ci cli b 1 5 0 m g b y m o ut h t wi c e d ail y  d uri n g e a c h 2 8 -d a y c y cl e  
 F ul v e str a nt 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 
f oll o w e d b y 5 0 0 m g b y I M i nj e cti o n o n D a y 1 of e v er y c y cl e 
t h er e aft er 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  
At e z o
  A b e m a   F ul v e str a nt
  at e z oli z u m a b pl u s a b e m a ci cli b pl u s f ul v e str a nt; 
I M  i ntr a m u s c ul ar. 
 
R ef er t o S e cti o n A 1 3 6 . 1. 5. 2 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e t o xi citi e s.  At e z oli z u m a b , a b e m a ci cli b , or f ul v e str a nt tr e at m e nt i nt err u pti o n s 
f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e all o w e d.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of 
b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
A n y d o s e m o difi c ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g 
A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n 
err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e 
r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 3 . 
N o s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b, a b e m a ci cli b, or f ul v e str a nt ar e 
a v ai l a bl e.   
A 1 3 – 5. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 8 4 0  m g o n D a y 1 a n d 
1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 3 -2 . 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -2  A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n of At e z oli z u m a b  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s of At e z oli z u m a b  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5 ) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pr i or t o t h e i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n st r u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  6 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 3 6 . 1. 5. 2 a n d i n  A p p e n di x  6 . 
A 1 3 – 5. 1. 2. 2  A b e m a ci cli b  
P ati e nt s will r e c ei v e a b e m a ci cli b at a d o s e of 1 5 0 m g or all y t wi c e d ail y d uri n g e a c h 
2 8 -d a y c y cl e.  D o s e s s h o ul d b e s p a c e d a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s a p art, wit h a mi ni m u m of 
6 h o ur s b et w e e n d o s e s.  A b e m a ci cli b s h o ul d b e t a k e n wit h or wit h o ut f o o d at 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e s e a c h d a y wit h a gl a s s of w at er.  A b e m a ci cli b t a bl et s 
s h o ul d n ot b e o p e n e d, cr u s h e d, or c h e w e d a n d s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e.  O n cli ni c 
vi sit d a y s  t h at r e q uir e P K c oll e cti o n of st u d y dr u g s, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h eir t a bl et s i n 
t h e cli ni c.  Mi s s e d d o s e s c a n b e t a k e n i m m e di at el y w h e n p ati e nt r e ali ze s d o s e w a s 
mi s s e d.  T h e p ati e nt s h o ul d w ait at l e a st 6  h o ur s b ef or e t a ki n g t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  
V o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p; t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e a b e m a ci cli b d o si n g wit h 
t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
I n or d er t o a s s e s s t h e a ct u al i nt a k e of a b e m a ci cli b u s e, p ati e nt s s h o ul d c o m pl et e a 
m e di c ati o n di ar y e a c h d a y.  P ati e nt s will r e c ei v e t h e di ar y o n t h e fir st d a y of e a c h c y cl e .  
P ati e nt s s h o ul d u s e t h e di ar y t o r e c or d d ail y a b e m a ci cli b d o si n g.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e 
of t o x i citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 3 6 . 1. 5. 2. 
A 1 3 – 5. 1. 3  
St a g e 2 Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  3. 1. 1. 1 ) will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b pl u s o n e of t hr e e E T o pti o n s (f ul v e str a nt, e x e m e st a n e, or 
t a m o xif e n) o n t h e b a si s of t h e p h y si ci a n’ s c h oi c e ( At e z o  B e v   E T) d uri n g St a g e  2 of t h e 
st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1. 1. 3 ) a n d a St a g e 2 ar m i s 
o p e n f or e nr oll m e nt.  St a g e  2 tr e at m e nt m u st b e gi n wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e p ati e nt h a s 
e x p eri e n c e d l o s s of cli ni c al b e n efit a n d will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of 
cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  H o w e v er, it i s r e c o m m e n d e d t h at 
p ati e nt s b e gi n St a g e 2 tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o e arli er t h a n 2 w e e k s aft er 
t h e l a st d o s e of tr e at m e nt i n St a g e 1.   
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of 
cli ni c al b e n efit, or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y d uri n g St a g e  1 m a y s er v e a s b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1).  St a g e 2 tr e at m e nt 
will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 3 – 5. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R 
A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
A 1 3 – 5. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o  u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n  4. 1. 2. 2 ). 
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or 
a s t h m a 
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w: 
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d,  pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e t h e 
o nl y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).   
Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b  a n d f ul v e str a nt  m a y b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e 
r a di ot h er a p y. 
Li mit e d d at a ar e a v ail a bl e wit h a b e m a ci cli b a n d r a di ot h er a p y.  T h u s, c a uti o n s h o ul d 
b e e x er ci s e d wit h c o -a d mi ni st eri n g a b e m a ci cli b wit h r a di ot h er a p y.  Tr e at m e nt wit h 
a b e m a ci cli b s h o ul d b e t e m p or aril y h el d f or 1 4  d a y s aft er r a di ati o n.   If t h e d o s e i s 
m y el o a bl ati v e, a b e m a ci cli b s h o ul d b e t e m p or aril y wit h h el d f or 2 8 d a y s.  T h e p ati e nt 
m a y c o nti n u e a b e m a ci cli b tr e at m e nt aft er tr e at m e nt h ol di n g h a s b e e n c o m pl et e d 
a n d t h e p ati e nt h a s s uffi ci e ntl y r e c o v er e d.  
 
R a di ot h er a p y t o t h e br ai n  a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s w h o s e e xtr a cr a ni al t u m or b ur d e n i s st a bl e or r e s p o n di n g t o st u d y tr e at m e nt 
a n d w h o ar e s u b s e q u e ntl y f o u n d t o h a v e t hr e e or f e w er br ai n m et a st a s e s m a y 
r e c ei v e r a di ot h er a p y t o t h e br ai n ( eit h er st er e ot a cti c r a di o s ur g er y or w h ol e-br ai n 
r a di ati o n t h era p y) pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e p ati e nt h a s n o e vi d e n c e of pr o gr e s si o n or h e m orr h a g e aft er c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y.  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S 
di s e a s e.  
P ati e nt s w h o  r e q uir e c orti c o st er oi d t h er a p y f or m or e t h a n 7 d a y s aft er c o m pl eti o n of 
r a di ot h er a p y m a y c o nti n u e st u d y tr e at m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d ed . 
–  
A nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, if r e q uir e d, i s a d mi ni st er e d at a st a bl e d o s e.  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-
a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or 
e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s 
m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d 
o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d  2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e 
A p p e n di x  5 ). 
A 1 3 – 5. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  
A 1 3 – 5. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T u m or 
N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or  
( T N F-) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e ntial b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
S y st e mi c  c orti c o st er oi d s  or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y (r ef er  t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s).  
A 1 3 – 5. 2. 2. 2  M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e c t s R el at e d t o 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s  
A b e m a ci cli b i s pr e d o mi n a ntl y cl e ar e d b y o xi d ati v e m et a b oli s m vi a C Y P 3 A.  Cli ni c al dr u g 
i nt er a cti o n st u di e s wit h a C Y P 3 A i n hi bit or a n d C Y P 3 A i n d u c er si g nifi c a ntl y alt er e d t h e 
P K of a b e m a ci cli b a n d it s cir c ul ati n g m aj or m et a b olit e s.  T h er ef or e, t h e f oll o wi n g 
tr e at m e nt s ar e n ot r e c o m m e n d e d t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e a cti v e tr e at m e nt p h a s e.  
Alt er n ati v e t h er a pi e s s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n e v er p o s si bl e.   If o n e of t h e f oll o wi n g 
tr e at m e nt s i s d e e m e d n e c e s s ar y, c o n s ult ati on a n d a gr e e m e nt wit h  t h e M e di c al M o nit or 
i s r e q uir e d pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n. 
C Y P 3 A In d u c er s  
A v oi d c o n c o mit a nt u s e of C Y P 3 A i n d u c er s a n d c o n si d er alt er n ati v e a g e nt s . 
C Y P 3 A In hi bit or s  
A v oi d c o n c o mit a nt u s e of str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s ( e. g. , v ori c o n a z ole) a n d u s e c a uti o n 
wit h c o -a d mi ni st er e d m o d er at e ( e. g. , ci pr ofl o x a ci n) or w e a k (e. g. , r a niti di n e) C Y P 3 A 
i n hi bit or s.  If c o a d mi ni str ati o n wit h a str o n g C Y P 3 A i n hi bit or i s u n a v oi d a bl e, r e d u c e t h e 
a b e m a ci cli b d o s e t o 1 0 0 m g t wi c e d ail y or, i n t h e c a s e of k et o c o n a z ol e, r e d u c e t h e 
a b e m a ci cli b d o s e t o 5 0 m g t wi c e d ail y.   I n p ati e nt s w h o h a v e h a d a d o s e r e d u cti o n t o 
1 0 0 m g t wi c e d ail y d u e t o a d v er s e r e a cti o n s, f urt h er r e d u c e t h e a b e m a ci cli b d o s e t o 5 0 
m g t wi c e d ail y.   If a C Y P 3 A i n hi bit or i s di s c o nti n u e d, i n cre a s e t h e a b e m a ci cli b d o s e 
( aft er 35 h alf -li v e s of t h e i n hi bit or) t o t h e d o s e t h at w a s u s e d b ef or e st arti n g t h e 
i n hi bit or.  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 5. 2. 2. 3  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n A 1 3 5 . 2. 3) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 3 – 5. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt  Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d 
a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y t o t he br ai n u n d er cir c u m st a n c e s o utli n e d a b o v e i n 
S e cti o n A 1 3 5 . 2. 1. 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt. 
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ® ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri sk f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt aft er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
A 1 3 – 5. 3  
P R O HI BI T E D F O O D F O R A T E Z O
  A B E M A
  F U L V E S T R A N T  
A R M  
Gr a p efr uit or gr a p efr uit j ui c e, a p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or, i s pr o hi bit e d d uri n g t h e 
st u d y a n d f or 5  d a y s af t er t h e l a st d o s e of a b e m a ci cli b. 
A 1 3 – 6  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  F O R 
A T E Z O   A B E M A
  F U L V E S T R A N T  A R M  
A 1 3 – 6. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O
  A B E M A
  F U L V E S T R A N T  A R M  
T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s A 1 3 6 . 1. 1, 
A 1 3 6 . 1. 2, a n d A 1 3 6 . 1. 3).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 3 6 . 1. 4.  T h e s e g ui d eli n e s ar e 
i nt e n d e d t o i nf or m r at h er t h a n s u p er s e d e a n i n v e sti g at or' s cli ni c al j u d g m e nt a n d 
a s s e s s m e nt of t h e b e n efi t-ri s k b al a n c e w h e n m a n a gi n g i n di vi d u al c a s e s. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni st r ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a 
m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e 
e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will 
b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 . 
A 1 3 – 6. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s, m y o siti s , a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er t o 
A p p e n di x 6 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
A 1 3 – 6. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A b e m a ci cli b  
A b e m a ci cli b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  n e utr o p e ni a, 
i nf e cti o n s, di arr h e a, h e p ati c e v e nt s, v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, a n d i nt er stiti al l u n g 
di s e a s e (I L D)  or p n e u m o niti s .   
V e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ( V T E) w er e r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g a b e m a ci cli b 
pl u s f ul v e str a nt or ar o m at a s e i n hi bit or s i n br e a st c a n c er st u di e s. M o nit or p ati e nt s f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of D V T a n d P E.   If a p ati e nt e x p eri e n c e s a V T E d uri n g tr e at m e nt 
wi t h a b e m a ci cli b, t h e p ati e nt s h o ul d b e tr e at e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  It i s r e c o m m e n d e d 
t o t e m p or aril y st o p a b e m a ci cli b w hil e a nti c o a g ul ati o n i s i niti at e d.  Aft er a p pr o xi m at el y 
2  w e e k s of a nti c o a g ul ati o n, t h e i n v e sti g at or m a y d e ci d e t o r e st art a b e m a ci cli b b a s e d o n 
hi s/ h er cli ni c al j u d g m e nt t h at it i s a p pr o pri at e f or t h e p ati e nt t o r e s u m e d o si n g.  F or 
lif e-t hr e at e ni n g ( Gr a d e 4) V T E s, it i s r e c o m m e n d e d n ot t o r e st art e d a b e m a ci cli b u ntil 
t h er e i s e vi d e n c e of r e s ol uti o n of t h e V T E a n d a di s c u s si o n wit h t h e M e di c al  M o nit or  
R ef er t o S e cti o n 6 of t h e A b e m a ci cli b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of 
a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or a b e m a ci cli b.  
A 1 3 – 6. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nj e cti o n sit e 
r e a cti o n s, a st h e ni a, n a u s e a, a n d i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s ( A L T, A S T, A L P).  R ef er t o 
t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f ul v e str a nt f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all a ntici p at e d 
ri s k s f or f ul v e str a nt. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 6. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of 
At e z oli z u m a b
  A b e m a ci cli b
  F ul v e str a nt  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b, a b e m a ci cli b, a n d f ul v e str a nt:  p n e u m o niti s,  di arr h e a , 
p eri c ar di al di s or d er s, a n d h e p ati c e v e nt s.  
A 1 3 – 6. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cif i c A d v er s e 
E v e nt s i n At e z o   A b e m a
  F ul v e str a nt  Ar m  
A 1 3 – 6. 1. 5. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b or f ul v e str a nt i n t hi s st u d y.   
D o s e l e v el r e d u cti o n f or a b e m a ci cli b s h o ul d b e m a d e i n 5 0 -m g i n cr e m e nt s. F or e x a m pl e, 
if st arti n g do s e of a b e m a ci cli b i s 1 5 0  m g t wi c e d ail y, d o s e r e d u cti o n 1 w o ul d b e 1 0 0  m g 
t wi c e d ail y, d o s e r e d u cti o n 2 w o ul d b e 5 0 m g t wi c e d ail y a s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 3 -3  
b el o w.  If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s f or s p e cifi e d 
dr u g -r el at e d a d v er s e e v e nt s, t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e a b e m a ci cli b b ut m a y c o nti n u e 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d f ul v e str a nt at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
T a bl e  A 1 3 -3  
S u g g e st e d D o s e R e d u cti o n s f or  A b e m a ci cli b  
D o s e  L e v el   
A b e m a ci cli b   
St arti n g d o s e   
1 5 0  m g   
Fir st d o s e r e d u cti o n   
1 0 0  m g   
S e c o n d d o s e 
r e d u cti o n  
5 0  m g   
T hir d d o s e r e d u cti o n   
Di s c o nti n u e    
 
N ot e:  F or p ati e nt s r e q uiri n g a d o s e r e d u cti o n of a b e m a ci cli b, a n y r e -e s c al ati o n t o a pri or 
d o s e l e v el i s p er mitt e d o nl y aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or . 
A 1 3 – 6. 1. 5. 2  Tr e at m e nt I nt err u pti o n f or T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s , t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b 
m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi d s pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if 
t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or’ s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n  m u st b e b a s e d o n  t he 
i n vesti g at or’s b e n efit -ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e  t o a d vi s e a s n e e d e d. 
A b e m a ci cli b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d  i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If a b e m a ci cli b i s wit h h el d f or  2 8  d a y s, t h e 
p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d f or di s c o nti n u ati o n fr o m a b e m a ci cli b.  A b e m a ci cli b 
tr e at m e nt c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  2 8  d a y s  if t he p atie nt is li kel y t o 
deri ve cli ni c al be nefit.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge p atie nts wit h a be m a c icli b s h o ul d be 
b ase d o n t he i n vesti g at or’s assess me nt of be nefit -ris k a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   
I n g e n er al, t h e i n v e sti g at or m a y c o n si d er c o nti n ui n g f ul v e str a nt if t h e o b s er v e d a d v er s e 
e v e nt i s n ot t h o u g ht t o b e f ul v e str a nt -r el at e d.   
If o n e or t w o of t h e dr u g s i s di s c o nti n u e d, t h e ot h er dr u g( s) c a n b e c o nti n u e d if t h e 
p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit  b ase d o n  t he i n vesti g at or's be nefit-ris k 
assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n ve sti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d .   
R ef er t o S e cti o n A 1 3 5 . 1. 2 f or i nf or m ati o n o n d o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y. 
A 1 3 – 6. 1. 5. 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  
G ui d eli n e s f or t h e  m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6  a n d  T a bl e  A 1 3 -4 , a s o utli n e d b el o w: 
 
A p p e n di x  6  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s a n d i m m u n e -m e di at e d e n d o cri n e, p a n cr e ati c, 
n e ur ol o gi c, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s a n d o c ul ar e v e nt s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at 
at e z oli z u m a b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6  a n d t h at 
a b e m a ci cli b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 1 3 -4 . 
 
T a bl e A 1 3 4  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
t h e f oll o wi n g p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s:  di arr h e a, h e p ati c e v e nt s, a n d 
p n e u m o niti s.   It i s r e c o m m e n d e d t h at st u d y tr e at m e nt s b e wit h h el d or di s c o nti n u e d 
p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e A 1 3 4 .  F or t h e s e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s, 
g ui d eli n e s i n T a bl e A 1 3 4  s h o ul d b e f oll o w e d i n st e a d of g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  6 . 
 
T a bl e A 1 3 4  pr o vi d e s g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a b e m a ci cli b.  It i s r e c o m m e n d e d t h at at e z oli z u m a b 
a n d/ or a b e m a ci cli b b e wit h h el d or di s c o nti n u e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a b l e A 1 34 . 
 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n  A p p e n di x  6  or 
T a bl e  A 1 3 4 , p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e wit h h el d or 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
di s c o nti n u e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st  m e di c al 
j u d g m e nt. 
Pl e a s e r ef er t o t h e F ul v e str a nt l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or g ui d eli n e s o n t h e 
m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt f or f ul v e str a nt.  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, C R S, a n d a n a p h yl a xi s  
 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s  a n d C R S  ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  6 . 
 
F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 . 
 
F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d a b e m a ci cli b.  
P ul m o n ar y e v e nt s , i n cl u di n g i nt er stiti al l u n g di s e a s e or p n e u m o niti s  
G e n er al g ui d a n c e  
 
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d eti ol o gi e s s u c h a s 
p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c 
o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y h y p ert e n si o n.  
 
I n v e sti g atio n s m a y i n cl u d e i m a gi n g, s u c h a s hi g h -r e s ol uti o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y, B A L , a n d bi o p s y a s 
cli ni c all y i n di c at e d.  
P ul m o n ar y e v e n t, Gr a d e 1 
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b  wit h n o d o s e r e d u cti o n.  
 
R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 2  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e r e d u cti o n.  
 
If e v e nt p er si st s or r e c ur s d e s pit e m a xi m al s u p p orti v e m e a s ur e s a n d d o e s  n ot r et ur n t o Gr a d e 1 or b ett er 
wit hi n 7  d a y s, wit h h ol d  a b e m a ci cli b.   If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, 
r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e. 
 
R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er b r o n c h o s c o p y or B A L wit h or 
wit h o ut t r a ns br o n c hi al bi o ps y . 
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. 
c , d 
 
F or r e c urr e nt e v e nt s aft er m a n a g e m e nt a b o v e, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P ul m o n ar y e v e nt s, i n cl u di n g i nt er stiti al l u n g di s e a s e or p n e u m o niti s ( c o nt.)  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 3  or  4   
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. 
c , d 
 
Oral or I V broa d -s pectr u m a nti biotics s ho ul d be a d mi nistere d i n parallel to t he i m m u nos u p pressi ve treat me nt.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e a b e m a ci cli b.  
 
Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit ho ut  tra ns bro nc hial bio ps y i s r e c o m m e n d e d. 
 
I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e  or e q ui v al e nt . 
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y  
G e n er al G ui d a n c e  
 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s.  
 
At e nr oll m e nt, p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e i n str u cti o n s o n t h e pr o m pt m a n a g e m e nt of di arr h e a.  I n t h e e v e nt of 
di arr h e a, s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s s h o ul d b e i niti at e d a s e arl y a s p o s si bl e.  T h e s e i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
At t h e fir st si g n of l o o s e st o ol s, t h e p ati e nt s h o ul d i niti at e a nti di arr h e al t h er a p y ( e. g. , l o p er a mi de) a n d n otif y 
t h e i n v e sti g at or f or f urt h er i n str u cti o n s a n d a p pr o pri at e f oll o w u p. 
 
P ati e nt s s h o ul d al s o b e e n c o ur a g e d t o dri n k fl ui d s ( e. g., 8 t o 1 0  gl a s s e s of cl e ar li q ui d s p er d a y).  
 
Sit e p er s o n n el s h o ul d a s s e s s r e s p o n s e wit hi n 2 4 h o ur s.  
 
I n c a s e s of si g nifi c a nt di arr h e a ( Gr a d e 2 t hr o u g h 4) t h at h a s n ot r e s p o n d e d t o i nt er v e nti o n s a s o utli n ed b el o w , 
if t h e i n v e sti g at or i s c o n si d eri n g t h e a d diti o n of st er oi d s t o tr e at p ot e nti al c oliti s, t h e s p o n s or str o n gl y 
r e c o m m e n d s a n e n d o s c o pi c pr o c e d ur e t o d o c u m e nt c olitis pri or t o i niti ati n g st er oi d s.  
 
I n s e v er e c a s e s of di arr h e a, t h e m e a s uri n g of n e utr o p hil c o u nt s a n d b o d y t e m p er at ur e s h o ul d b e c o n si d er e d. 
 
If di arr h e a i s s e v er e (r e q uiri n g I V r e h y dr ati o n) a n d/ or a s s o ci at e d wit h f e v er or s e v er e n e utr o p e ni a, 
br o a d -s p e ctr u m a nti bi oti c s s u c h a s fl u or o q ui n ol o n e s m u st b e pr e s cri b e d.  
 
 
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
 
A cti o n t o B e T a k e n  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y  ( c o nt.) 
G e n er al  G ui d a n c e ( c o nt.)  
 
P ati e nt s wit h s e v er e di arr h e a or a n y gr a d e of di arr h e a a s s o ci at e d wit h s e v er e n a u s e a or v o miti n g s h o ul d b e 
c ar ef ull y m o nit or e d a n d gi v e n I V fl ui d (I V h y dr ati o n) a n d el e ctr ol yt e r e pl a c e m e nt.  
 
F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -
p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or 
c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o 
c h e c k f or i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e m o difi c ati o n.  
 
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( e. g., l o per a mi d e).  
 
E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s d e s pit e pr o vi si o n of m a xi m al s u p p orti v e c ar e.  
 
M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 2  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e wit hi n 2 4 h o ur s t o Gr a d e 1 or b ett er, wit h h ol d a b e m a ci cli b.  
 
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( e. g., l o p er a mi d e). 
 
If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, st art e m piri c I V ster oi d s w hile w aiti n g f or 
defi niti v e di a g n osis . 
 
P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st s f or  7 d a y s d e s pit e m a xi m al s u p p orti v e 
c ar e.  
 
F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  If t he e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c oster oi d s, c o nsi d er a d di n g 
a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. c 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y ( c o nt.)  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 2  
( c o nt.) 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e 
r e d u cti o n. 
 
F or Gr a d e 2 e v e nt t h at r e c ur s aft er r e s u mi n g t h e s a m e d o s e of a b e m a ci cli b d e s pit e m a xi m al s u p p orti v e 
m e a s ur e s, wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt 
l o w er d o s e.  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 3  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er.  
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If e ve nt d oes n ot i m pr ove wit hi n 4 8 h o urs 
after i niti ati n g c orti c oster oi ds, c o nsi d er a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c onti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or. c 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e. 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y ( c o nt.)  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al  M o nit or.  c 
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er.   
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y  bi o p s y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 
m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
 
If e v e nt re s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e.  
H e p ati c e v e nt s  
G e n er al G ui d a n c e  
 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or v o miti n g s h o ul d h a v e L F T s 
p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g. 
 
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or n e o pl a sti c eti ol o gi e s 
s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e r e d u cti o n.  
 
M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s.  
 
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H e p ati c e v e nt s  ( c o nt.) 
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 2  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e r e d u cti o n.  
 
F or p er si st e nt or r e c urr e nt Gr a d e 2 e v e nt wit hi n t h e n e xt 8 w e e k s, wit h h ol d a b e m a ci cli b.  If e v e nt r e s ol v e s t o 
Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e.  
All e v e nt s:  
 
M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s.  
 
E v e nt s of  5 d a y s’ d ur ati o n:  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o n it or. c 
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 3  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al  M o nit or. 
c 
 
F or Gr a d e 3, wit h h ol d a b e m a ci cli b.  
 
F or Gr a d e 3 A L T a n d wit h t ot al bilir u bi n > 2   U L N, i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
a b e m a ci cli b. e  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v a l e nt. 
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h oldi n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e.  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e a b e m a ci cli b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al  M o nit or. 
c 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e a b e m a ci cli b. e  
 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
H e m at ol o gi c t o xi citi e s  
G e n er al G ui d a n c e  
 
M o nit or c o m pl et e bl o o d c o u nt s pri or t o t h e st art of a b e m a ci cli b t h er a p y, e v er y 2 w e e k s f or t h e fir st 2 m o nt h s, 
m o nt hl y f or t h e n e xt 2 m o nt h s, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
Gr a d e 1 or 2  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e m o difi c ati o n.  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
Gr a d e 3  
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er.  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er, r e s u m e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e r e d u cti o n. 
 
F or Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b u ntil e v e nt i m pr o v e s a n d M e di c al M o nit or 
a gr e e s t h at at e z oli z u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d . 
Gr a d e 3 (r e c urr e nt) or Gr a d e 4   
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e l e v el. 
 
C o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b. If e v e nt i m pr o v e s a n d M e di c al M o nit or a gr e e s t h at at e z oli z u m a b s h o ul d 
b e c o nti n u e d, r e s u m e at e z oli z u m a b.  
P ati e nt r e q uir e s a d mi ni str ati o n 
of a bl o o d c ell gr o wt h f a ct or  
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b f or at l e a st 4 8 h o ur s aft er t h e l a st d o s e of bl o o d c ell gr o wt h f a ct or a n d u ntil e v e nt 
r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er.  
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e 
l e v el u nl e s s t h e d o s e w a s alr e a d y r e d u c e d f or t h e t o xi cit y t h at l e d t o t h e u s e of t h e gr o wt h f a ct or. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
At e z oli z u m a b -r el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
Gr a d e 1 or 2  
 
F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e m o difi c ati o n.  
Gr a d e 3 or 4  
 
F oll o w at e z oli z u m a b -s p e cifi c g ui d eli n e s i n A p p e n di x  6 . 
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er.   
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b em a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt l o w er d o s e.  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e a b e m a ci cli b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 c 
A b e m a ci cli b -r el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
Gr a d e 1 or 2  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 
C o nti n u e a b e m a ci cli b wit h n o d o s e m o difi c ati o n.  
Gr a d e 3 or 4 a n d p er si st e nt or 
r e c urr e nt Gr a d e 2 e v e nt s t h at 
d o n ot r e s ol v e wit h m a xi m al 
s u p p orti v e m e a s ur e s wit hi n 7 
d a y s t o b a s eli n e or Gr a d e 1  
 
At e z oli z u m a b m a y b e c o nti n u e d o nl y aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 
Wit h h ol d a b e m a ci cli b u ntil e v e nt r e s ol v e s t o b a s eli n e or Gr a d e 1 or b ett er.   
 
If e v e nt r e s ol v e s t o b a s eli n e or Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g a b e m a ci cli b, r e s u m e a b e m a ci cli b at n e xt 
l o w er d o s e. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
 
T a bl e  A 1 3 -4  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s i n 
At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  ( c o nt.) 
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e; C R S   c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; GI   g a str oi nt e sti n al; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L F T  li v er f u n cti o n 
t e st; U L N
  u p p er li mit  of n or m al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e 
r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n t h e 
i n vesti g at or’s be nefit-ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he p r ot o c ol re q uire me nts f or t h e d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b 
c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d 
e v e nt.   T h e de cisi o n t o re -c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit -ris k assess me nt a n d d o c u me nt e d 
b y t he i n vesti g at or.  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  
e  If a p ati e nt e x p eri e n c e s el e v at e d A L T 5  U L N a n d el e v at e d t ot al bilir u bi n  2   U L N, or A L T 8
  U L N, li v er t e st s, i n cl u di n g A L T, A S T, t ot al bilir u bi n, 
dir e ct bilir u bi n, G G T, a n d C P K, s h o ul d b e r e p e at e d wit hi n 3 t o 5  d a y s t o c o nfir m t h e a b n or m alit y a n d t o d et er mi n e if it i s i n cr e a si n g or 
d e cr e a si n g.   If t h e a b n or m alit y p er si st s or w or s e n s, cli ni c al a n d l a b or at or y m o nit ori n g s h o ul d b e i niti at e d b y t h e i n v e sti g at or a s d e s cri be d i n t h e 
A b e m a c i cli b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 6. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T F O R 
A T E Z O
  A B E M A  F U L V E S T R A N T A R M (I M M E DI A T E L Y 
R E P O R T A B L E T O  T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 
5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   A b e m a  F ul v e str a nt ar m i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el ev at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g tr a n s mi s si bl e 
s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s c o n si d er e d a n i nf e cti o u s 
a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s 
or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al 
pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s:  G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a 
gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e, i nfl u e n z ali k e 
ill n e s s, H L H, a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g ., u v eiti s, r eti niti s, o ptic ne uritis) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
G r a d e  3  n e utr o p e ni a  
 
G r a d e  3  di arr h e a  
 
Gr a d e   3  bl o o d cr e ati ni n e i n cr e a s e  
 
Gr a d e  3  v e n o u s t hr o m b o e m b oli c  e v e nt  
 
M yelitis  
 
F aci al p aresis  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 7  
S C H E D U L E S O F A C TI VI T I E S A N D S A M P L E C O L L EC TI O N F O R A T E Z O   A B E M A   F U L V E S T R A N T 
A R M  
T a bl e  A 1 3 -5  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or 
Tr e at. Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y  
3  M o nt h s  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  f 
 
 
 
 
x  g  
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e of H R  br e a st c a n c er (if 
a v ail a bl e)  
x  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
 
Vit al si g n s  h  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  k k 
 
x  k k 
 
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
 
x  k k 
 
x  k k 
 
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  k k 
 
x  k k 
 
x  
 
E C G  k 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
H e m at ol o g y  l 
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  o  
x  m  
x  n  
x  
x  
x  
x  
 
F S H, L H, a n d e str a di ol  p  
x  m  
 
 
 
 
 
 
L D H  
x  m  
 
x  g  
 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  m  
 
 
 
 
x  g  
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A s s e s s m e nt/ Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  a  
Tr e at m e nt C y cl e s ( 2 8 -d a y c y cl e s)  b  
St a g e 2 S cr n.  d  or 
Tr e at. Di s c o n.  e  
F oll o w -U p  
C y cl e  1  c 
C y cl e s   2  
– 2 8 t o  – 1  
D a y 1  
 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1  
( ± 3 d a y s) 
D a y 1 5  
( ± 3 d a y s) 
 3 0 D a y s aft er 
L a st D o s e  
E v er y  
3  M o nt h s  
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  q  
x  m  
x  q  
x  g  
 
Vir al s er ol o g y  r 
x  m  
 
 
 
 
x  r 
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
x  
 
 
 
 
x  g  
 
Uri n al y si s  t 
x  m  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
x  g  
 
S er u m a ut o a nti b o d y s a m pl e  u  
x  
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt  
P K s a m pl e s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 3 -6  b el o w  
A D A s a m pl e  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 3 -6  b el o w  
S a m pl e s f or bi o m ar k er s  
 
R ef er t o  T a bl e  A 1 3 -6  b el o w  
 
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  v 
 
x  
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y  
x  v 
x  x 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)   
 
x  y 
 
 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  z 
x  a a , b b , c c 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  d d  
x  d d  
x  
x  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  e e  
x  e e  
x   
x   
x  
x  
x  e e  
x  e e  
Di s p e n s e a b e m a ci cli b  ff, g g  
 
x  
 
x  
 
 
 
F ul v e str a nt a d mi ni str ati o n  g g , h h  
 
x  
x  
x  
 
 
 
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n g g , ii 
 
x  
x  
x  
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
 
x  jj 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt   at e z oli z u m a b pl u s a b e m a ci cli b pl u s f ul v e str a nt; C T  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; 
Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n;; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E T   e n d o cri n e t h er a p y; 
F S H   f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e; H B c A b   h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s 
C vir u s; L H   l ut ei ni zi n g h or m o n e; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; 
P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; Q D   o n c e a d a y;  R B R
  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d 
T u m or s; S cr n.   s cr e e ni n g ; Tr e at.  tr e at m e nt. 
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d; 
s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.   
b  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
c Tr e at m e nt m u st b e i niti at e d n o l at er t h a n  7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.   If i niti ati o n of tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d, p ati e nt m a y st art tr e at m e nt at 
t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
d  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  f or d et ail s) a n d  p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o a b e m a ci cli b will b e gi v e n t h e o pti o n of r e c ei vi n g a diff er e nt tr e at m e nt c o m bi n ati o n d uri n g St a g e 2 of t h e st u d y ( a s 
o utli n e d i n  T a bl e  6 ) a n d will u n d er g o s cr e e ni n g a s se s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
St u d y -s p e cifi c d et ail s f or t h e St a g e 2 tr e at m e nt r e gi m e n s ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x 1 2.  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d bef or e 
p erf or mi n g s cr e e ni n g e v al u at i o n s f or St a g e 2. 
e  P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e  l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h l o s s of cli ni c al b e n efit i s c o nfir m e d m a y b e u s e d a s t h e St a g e 2 s cr e e ni n g or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
P ati e nt s w h o d o n ot e nt er St a g e 2 will t h e n u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  N ot e t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 
f or all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y e nt er St a g e 2. 
f I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g  A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s u n d er g oi n g St a g e  2 s cr e e ni n g.  
h  In cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, p u l s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e CR F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) m i n ut e s d uri n g a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d 
d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
i I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d a t b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  R e c or d n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
k E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e  r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
l H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
m  S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( D a y 1 of C y cl e 1).  
n  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o d o si n g , t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d. 
o  C h e mi st r y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T.   
p  F S H, L H, a n d e str a di ol ar e all r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d i n p o st m e n o p a u s al st at e or w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d  h a v e h a d 
pri or o v ari a n a bl ati o n.  O nl y e str a di ol i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e  6 0 y e ar s ol d a n d ar e o n a L H R H a g o ni st f or o v ari a n s u p pr e s si o n.  
q  T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 o f C y cl e 1 a n d e v er y 
t hir d c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.). 
r At s cr e e ni n g, p ati e nt s wit h o ut a pri or p o siti v e HI V t e st r e s ult will u n d er g o a n HI V t e st, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s.  P ati e nt s will 
al s o b e t e st e d f or H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, 
a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at 
s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
s  Vir al s er ol o g y t e st s ar e r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g b ut ar e n ot r e q uir e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  H o w e v er, p ati e nt s wi t h a 
p o siti v e q u a ntit ati v e H B V D N A at s cr e e ni n g ( m u st b e  5 0 0 I U/ m L p er t h e eli gi bilit y crit eri a) will u n d er g o a d diti o n al H B V  D N A t e st s o n D a y 1 of 
e v er y t hir d c y cl e (i. e., C y cl e s 3, 6, 9, et c.), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (  7 d a y s), a n d at 3, 6, 9, a n d 1 2  m o nt h s (  1 4 d a y s at e a c h ti m e p oi nt) 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  St u d y tr e at m e nt a n d pr o c e d ur e s m a y pr o c e e d w hil e H B V D N A i s b ei n g pr o c e s s e d, b ut r e s ult s s h o ul d b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or a s s o o n a s t h e y ar e a v ail a bl e.  If H B V D N A i n cr e a s e s t o  5 0 0 I U/ m L, c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or i s 
r e q uir e d pri or t o c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d c o n s ult ati o n wit h a h e p at ol o gi st or g a str o e nt er ol o gi st wit h s p e ci alt y i n h e p atiti s B i s 
r e c o m m e n d e d. 
t I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d); di p sti c k p er mitt e d.  
u  A ut o a nti b o d y a n al y si s i n cl u d e s a nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y, a n d 
p eri n u cl e ar a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e -m e di at e d t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e 
c o n si d er e d.  
v N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d  a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
w  B a s eli n e t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s, pr ef er a bl y b y m e a n s of a bi o p s y p erf or m e d at st u d y e ntr y.  If a bi o p s y i s n ot 
d e e m e d f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, ar c hi v al t u m or ti s s u e m a y b e s u b mitt e d.   It i s pr ef err e d t h at t h e ti s s u e w a s o bt ai n e d fr o m a bi o p s y 
p erf or m e d wit hi n 6  m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt  a n d t h at t h e p ati e nt h a s n ot r e c ei v e d a n y a nti -c a n c er t h er a p y si n c e t h e ti m e of t h e bi o p s y.  R ef er 
t o S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
x  P ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n d uri n g St a g e 1 , at t h e ti m e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or ( s e e  S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s), if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or.  F or p ati e nt s e nr oll e d i nt o t h e m a n d at or y 
s eri al bi o p s y ar m, p ati e nt s will u n d er g o t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, at  4 w e e k s (  7 d a y s) 
fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er d et er mi n ati o n of u n a c c e p t a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al 
b e n efit , or pri or t o t h e n e xt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.   S e e S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s.   
y P ati e nt s will u n d er g o o pti o n al t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, 4 w e e k s (  7 d a y s) aft er tr e at m e nt 
i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al o n-tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n. 
z All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g (i n b ot h St a g e 1 a n d St a g e 2).   T u m or a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d a s s t a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h I V c o ntr a st; wit h or wit h o ut or al c o ntr a st) or M RI s c a n s ( wit h I V 
c o ntr a st) of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d wit h o n e e x c e pti o n:  a h e a d s c a n i s n ot r e q uir e d at St a g e 2 s cr e e ni n g.  I n a d diti o n, b o n e 
s c a n s, P E T s c a n s, a n d/ or s k el et al s ur v e y s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o a s s e s s b o n e l e si o n s. B o n e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
c o nti n u e t o b e a s s e s s e d f oll o wi n g t h e t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e d e s cri b e d a b o v e.  A d diti o n al b o n e s c a n s, P E T s c a n s, or s k el et al s ur v e y s 
s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s ( wit h I V c o ntr a st) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e p erf or m e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T  v 1. 1 m a y b e u s e d.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5  f or f urt h er d et ail s o n t u m or a s s e s s m e nt s. 
a a  P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
8  w e e k s (  1 w e e k)  fr o m W e e k 2 5 t o W e e k 4 8, t h e n e v er y 1 2 w e e k s ( 2 w e e k s) t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, e x c e pt i n t h e c a s e of at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n; s u c h p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s e v er y 6  w e e k s (  1 w e e k)  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w n o npr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
b b  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.   T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e n t s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T s c a n s).  
c c  F or p ati e nt s w h o r e c ei v e tr e at m e nt d uri n g St a g e  2, t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o or at t h e ti m e of l o s s of cli ni c al b e n efit d uri n g St a g e  1 
m a y s er v e a s b a s eli n e a s s e s s m e nt s f or St a g e  2, pr o vi d e d  t h at t h e t u m or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of St a g e  2 
tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1). 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
d d  I n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 1 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
e e  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e a t m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol-m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y ste mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 1 3 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d 
if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d 
a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 
ff All p ati e nt s will r e c ei v e a b e m a ci cl i b or all y t wi c e d ail y o n e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  D o s e s s h o ul d b e s p a c e d a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s a p art, wit h a 
mi ni m u m of 6 h o ur s b et w e e n d o s e s.  O n cli ni c vi sit d a y s  t h at r e q uir e P K c oll e cti o n of st u d y dr u g s, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h eir t a bl et s i n t h e cli ni c. 
g g  Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1. 1. 1  f or d et ail s).  
h h  F ul v e str a nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1 2 mi n ut e s p er i nj e cti o n) a s t w o 5 -m L i nj e cti o n s, o n e i n e a c h 
b utt o c k.  
ii T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
jj Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n 
s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.   F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e d 
tr e at m e nt a n d p a s s e d t h e s af et y f oll o w-u p wi n d o w, a s w ell a s  a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e st u d y, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e 
t h e ar m (t h e r e m ai ni n g ~ 2 0 % of p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y). 
k k A s s e s s m e nt m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o d o si n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
T a bl e  A 1 3 -6  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s f or At e z o   A b e m a
  F ul v e str a nt  Ar m:   
Vi sit  
Ti m e  
S a m pl e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt  
 A b e m a ci cli b P K ( pl a s m a)  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m P B M C) 
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
4 -8 h o ur s aft er t h e fir st 
d o s e of a b e m a ci cli b  
 A b e m a ci cli b P K ( pl a s m a)  
D a y 1 5 of C y cl e 1  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 A b e m a ci cli b P K ( pl a s m a ) 
 Bi o m ar k er ( pl a s m a,  s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 A b e m a ci cli b P K ( pl a s m a ) 
 F ul v e str a nt P K ( pl a s m a)  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m, P B M C)  
D a y 1 of C y cl e 3  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 A b e m a ci cli b P K ( pl a s m a ) 
 F ul v e str a nt P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K  ( s er u m) 
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m)  
D a y 1 of C y cl e s 1 2 
a n d  1 6  
Pri or t o a n y st u d y 
tr e at m e nt 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0  d a y s aft er l a st 
d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er s ( pl a s m a, s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt  at e z oli z u m a b pl u s a b e m a ci cli b pl u s 
f ul v e str a nt; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K  p h ar m a c o ki n eti c.  
 
 
 

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
A 1 3 – 8  
R E F E R E N C E S  
B at e s G J, F o x  S B, H a n C, et al. Q u a ntifi c ati o n of r e g ul at or y T c ell s e n a bl e s t h e 
i d e ntifi c ati o n of hi g h-ri s k br e a st c a n c er p ati e nt s a n d t h o s e at ri s k of l at e r el a p s e. 
J  Cli n O n c ol 2 0 0 6; 2 4: 5 3 7 3 8 0.  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s w it h P D-1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
C o n d or elli R, S pri n g L, O’ S h a u g h n e s s y J, et al. P ol y cl o n al R B 1 m ut ati o n s a n d a c q u ir e d 
r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 i n hi bit or s i n p ati e nt s wit h m et a st ati c br e a st c a n c er. A n n al s of 
O n c ol o g y 2 0 1 8; 2 9: 6 4 0 5.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3.  
Di c kl er M N, T ol a n e y S M, R u g o H S, et al. M O N A R C H 1, a p h a s e II st u d y of a b e m a ci cli b, 
a C D K 4 a n d C D K 6 i n hi bit or, a s a si n gl e a g e nt, i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y H R , 
H E R 2  m et a st ati c br e a st c a n c er. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 7; 2 3: 5 2 1 8 2 4.  
Diri x L Y, T a k a c s I, Ni k oli n a k o s P, et al. A v el u m a b ( M S B 0 0 1 0 7 1 8 C), a n a nti -P D -L 1 
a nti b o d y, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: A P h a s e I b 
J A V E LI N s oli d t u m or tri al. C a n c e r R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 10 4.  
F a sl o d e x  (f ul v e str a nt) pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. Wil mi n gt o n ( D E): A str a Z e n e c a 
P h ar m a c e uti c al s, 2 0 1 6   
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell  l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
Fi n n R S, Li u Y, M arti n M, et al. C o m pr e h e n si v e g e n e e x pr e s si o n bi o m ar k er a n al y si s of 
C D K 4/ 6 a n d e n d o cri n e p at h w a y s fr o m t h e P A L O M A -2 st u d y [ a b st r a ct]. I n: S a n 
A nt o ni o Br e a st C a n c er S y m p o si u m; 2 0 1 8. A b str a ct P 2 -0 9 -1 0.  
G o el S, D e Cri st o M J, W att A C, et al. C D K 4/ 6 i n hi biti o n tri g g er s a nti-t u m or i m m u nit y. 
N at ur e 2 0 1 7; 5 4 8: 4 7 1 5.  

A p p e n di x 1 3:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   A b e m a   F ul v e str a nt Ar m ( c o nt.)  
H R  Br e a st C a n c er  I m m u n ot h er a p y C o m bi n ati o n s— F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 6 1 1, V er si o n 6  
G o et z M P, T oi M, C a m p o n e M, et al. M O N A R C H 3: a b e m a ci cli b a s i niti al t h er a p y f or 
a d v a n c e d br e a st c a n c er. J Cli n O n c 2 0 1 7; d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 7. 7 5. 6 1 5 5. E p u b: 2 
O ct o b er 2 0 1 7.   
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
M o ul d er  S, K ar ut uri M, Y ar dl e y D A, et al. Ri b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h e v er oli m u s a n d 
e x e m e st a n e i n m e n a n d p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h H R  / H E R 2 a d v a n c e d 
br e a st c a n c er aft er pr o gr e s si o n o n a C D K 4/ 6 i n hi bit or: effi c a c y a n d s af et y r e s ult s 
fr o m p h a s e II of t h e T RINI TI -1 st u d y [ a b str a ct]. I n: A m eri c a n A s s o ci ati o n f or 
C a n c er R e s e ar c h; 2 0 1 8: A b str a ct C T 1 0 7.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tre at m e nt wit h pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u g o H S, D el or d J P, I m S A, et al. Pr eli mi n ar y effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b 
( M K-3 4 7 5) i n p ati e nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e, e str o g e n r e c e pt or -p o s iti v e 
( E R )/ H E R 2-n e g ati v e a d v a n c e d br e a st c a n c er e nr oll e d i n K E Y N O T E -0 2 8. C a n c er 
R e s 2 0 1 6; 7 6( S u p pl): S 5 0 7.  
Sl e d g e G W Jr, T oi M, N e v e n P, et al. M O N A R C H 2: a b e m a ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h 
f ul v e str a nt i n w o m e n wit h H R / H E R 2 a d v a n c e d br e a st c a n c er w h o h a d 
p r o gr e s s e d w hil e r e c ei vi n g e n d o cri n e t h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 2 8 7 58 4.  
T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. S o ut h S a n Fr a n ci s c o ( C A): 
G e n e nt e c h, 2 0 1 6.  
T ol a n e y S M, K a b o s P, Di c kl er M N, et al. U p d at e d effi c a c y, s af et y, a n d P D -L 1 st at u s  of 
p ati e nt s wit h H R  , H E R 2  m et a st ati c br e a st c a n c er a d mi ni st er e d a b e m a ci cli b pl u s 
p e mr o bli z u m a b. J Cli n O n c ol 2 0 1 8; d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 8. 3 6. 1 5 _ s u p pl. 1 0 5 9.  
T ur n er N C. C y cli n E 1 ( C C N E 1) e x pr e s si o n a s s o ci at e s wit h b e n efit fr o m p al b o ci cli b i n 
m et a st ati c br e a st c a n c er ( M B C) i n t h e P A L O M A 3 tri al [ a b str a ct ]. I n: A m eri c a n 
A s s o ci ati o n f or C a n c er R e s e ar c h; 2 0 1 8.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Z h a n g J, B u X, W a n g H, et al. C y cli n D -C D K 4 ki n a s e d e st a bili z e s P D -L 1 vi a c ulli n 
3 -S P O P t o c o ntr ol c a n c er i m m u n e s ur v eill a n c e. N at ur e 2 0 1 8; 5 5 3: 9 1 5.  
 
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - C O 3 9 6 1 1 - B M E M 0 0 6 0 - v 6 - Gl o bal/ C ore
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 6 9 8 8
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
0 7- Fe b- 2 0 2 3 2 3: 4 2: 5 8 G M T + 0 0 0 0