A Phase III Trial of Hypofractionated External Beam Image-Guided Highly Targeted Radiotherapy: The HEIGHT Trial
Phase: NA
Conditions: Prostate Cancer, Prostate Adenocarcinoma
Sponsor: University of Miami



S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2
T A B L E O F C O N T E N T S
S C H E M A ...................................................................................................................................................... 4
E LI GI BI LI T Y C H E C K LI S T..............................................................................................................................
H Y P O T H E S E S ............................................................................................................................................. 7
1. 0
B A C K G R O U N D................................................................................................................................ 7
1. 1
St u dy Dis e as e................................................................................................................................ 7
1. 2
St u dy A g e nt/ T ec h ni q u e................................................................................................................ 8
1. 3
Ot h er A g e nt(s).............................................................................................................................. 8
1. 4
R ati o n al e....................................................................................................................................... 9
1. 5
Q u ality of Lif e.............................................................................................................................. 1 1
1. 6
A g e, G e n d er a n d Et h nicity.......................................................................................................... 1 2
2. 0
O B J E C TI V E S................................................................................................................................. 1 2
2. 1
Pri m ary O bj ectiv es...................................................................................................................... 1 2
2. 2.  
S ec o n d ary O bj ectiv es.................................................................................................................. 1 2
3. 0
P A TI E N T S E L E C TI O N................................................................................................................... 1 2
3. 1
I ncl usi o n ( Eli gi bility) Crit eri a....................................................................................................... 1 2
3. 2
Excl usi o n Crit eri a ........................................................................................................................ 1 3
3. 3
E nr oll m e nt a n d R a n d o miz ati o n Pr oc e d ur es............................................................................... 1 4
4. 0
T R E A T M E N T P L A N....................................................................................................................... 1 5
4. 1
Pr e- e nr oll m e nt M ulti p ar a m etric F u ncti o n al- M RI....................................................................... 1 5
4. 2
Ass ess m e nt of Pr ot oc ol Eli gi bilit y a n d E nr oll m e nt ..................................................................... 1 6
4. 3
Pr ost at e Bi o ps y a n d G ol d S e e d Fi d uci al M ar k er Pl ac e m e nt....................................................... 1 6
4. 4
Pr ost at e C a nc er U p gr a di n g a n d C h a n g e of Tr e at m e nt............................................................... 1 7
4. 5
Pr ost at e Bi o ps y Tiss u e H a n dli n g................................................................................................. 1 7
4. 6
M RI a n d C T- Si m ul ati o n............................................................................................................... 1 7
4. 7
Ris k Ass ess m e nt f or R T a n d A D T Pl a n ni n g.................................................................................. 1 7
4. 8
G T V a n d C T V C o nt o uri n g, P T V D efi niti o n a n d Pl a n ni n g P ar a m et ers .......................................... 1 8
4. 9
N or m al Tiss u e C o nt o uri n g a n d C o nstr ai nts................................................................................ 1 8
4. 1 0
Pr ot e o mic a n d G e n o mic A n al ys es of Bl o o d a n d Uri n e............................................................... 1 9
4. 1 1
S u p p ortiv e C ar e G ui d eli n es ........................................................................................................ 1 9
4. 1 2
D ur ati o n of T h er a p y.................................................................................................................... 2 0
5. 0    
C LI NI C A L A N D L A B O R A T O R Y E V A L U A TI O N S ......................................................................... 2 0
6. 0
D O SI N G D E L A Y S/ D O S E M O DI FI C A TI O N S ................................................................................. 2 2
6. 1
St u dy A g e nt ................................................................................................................................ 2 2
6. 2
Ot h er A g e nt(s)............................................................................................................................ 2 3
7. 0    
A G E N T F O R M U L A TI O N A N D P R O C U R E M E N T.......................................................................... 2 3
          
 
    
           
    
 

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3
8. 0    
C O R R E L A TI V E/ S P E CI A L S T U DI E S............................................................................................. 2 6
9. 0    
M E A S U R E M E N T O F E F F E C T....................................................................................................... 2 6
1 0. 0    
M E A S U R E M E N T O F T O XI CI T Y.................................................................................................... 2 7
1 1. 0    
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G................................................................................................... 2 7
1 2. 0    
C RI T E RI A F O R DI S C O N TI N U A TI O N O F T H E R A P Y.................................................................... 3 0
1 3. 0    
D A T A R E P O R TI N G........................................................................................................................ 3 0
1 4. 0   S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S............................................................................................... 3 0
1 5. 0  
I N V E S TI G A T O R’ S R E S P O N SI BI LI TI E S....................................................................................... 3 6
1 6. 0    
R E F E R E N C E S ............................................................................................................................... 3 8
A P P E N DI X I ............................................................................................................................................... 4 5
S T U D Y C AL E N D A R................................................................................................................................... 4 5
A P P E N DI X II .............................................................................................................................................. 4 7
N A TI O N AL C A N C E R I N S TI T U T E ( N CI) C O M M O N T O XI CI T Y C RI T E RI A ( C T C)............................................. 4 7
A P P E N DI X III ............................................................................................................................................. 4 8
D A T A A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G PL A N.................................................................................................. 4 8
A P P E N DI X I V............................................................................................................................................. 4 9
D A T A S U B MI S SI O N S C H E D UL E................................................................................................................ 4 9
A P P E N DI X V.............................................................................................................................................. 5 0
A D DI TI O N AL I T E M S................................................................................................................................. 5 0
A P P E N DI X VI............................................................................................................................................. 5 1
P E R F O R M A N C E S C AL E S........................................................................................................................... 5 1
          
 
    
           
    
 

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b.  
T 3 a di s e a s e b a s e d o n M RI o nl y i s a c c e pt a bl e ( n o e vi d e n c e of fr a n k [ cl e ar 
c ut] S V i n v ol v e m e nt or i n v a si o n of bl a d d er or r e ct u m.
C. N o e vi d e n c e of m et a st a si s b y a n y cli ni c al crit eri a or a v ail a bl e r a di o gr a p hi c t e st s.
D. Gl e a s o n s c or e 6- 1 0.
E. P ati e nt s wit h Gl e a s o n s c or e ≥8  m u st b e off er e d l o n g t er m a n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y 
( A D T) a n d r ef u s e s u c h tr e at m e nt b e c a u s e o nl y 4- 6 
m o nt h s ( s h ort t er m A D T) i s 
p er mitt e d o n t hi s pr ot o c ol. Gl e a s o n s c or e ≥8  p ati e nt s s h o ul d b e r e c o m m e n d e d t o 
r e c ei v e 4- 6 m o nt h s ( ± 2 m o nt h s) of A D T. 
W h e n gi v e n, t h e A D T s h o ul d b e gi n aft er 
fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e; h o w e v er, i s p er mitt e d t o h a v e b e e n st art e d u p 
t w o m o nt h s pri or t o t h e si g ni n g of c o n s e nt.
a. 
Gl e a s o n 8- 1 0 m u st h a v e < 4 0 % of t h e ti s s u e o v er all i n v ol v e d wit h Gl e a s o n 8- 1 0 i n 
t h e bi o p s y s p e ci m e n.
b. 
P ati e nt s wit h Gl e a s o n s c or e ≤7  m a y b e tr e at e d wit h 4- 6 m o nt h s of A D T if ≥2 0 %  
of t h e bi o p s y ti s s u e i s, or ≥5 0 %  of t h e c or e s ar e, p o siti v e f or t u m or.
F. P S A ≤1 0 0  n g/ m L wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt. If P S A w a s a b o v e 1 0 0 a n d dr o p p e d t o
< 1 0 0 wit h a nti bi oti c s, t hi s i s a c c e pt a bl e f or e nr oll m e nt
G. If P S A i s > 1 5 n g/ ml or t h er e i s ≥ Gl e a s o n 8 di s e a s e, a b o n e s c a n s h o ul d b e o bt ai n e d ≤4  
m o nt h s b ef or e e nr oll m e nt a n d s h o ul d b e 
wit h o ut e vi d e n c e of 
m et a st a si s. 
A 
q u e sti o n a bl e b o n e s c a n i s a c c e pt a bl e if pl ai n x-r a y s, C T a n d/ or M RI ar e n e g ati v e f or 
m et a st a si s.
H. N o pr e vi o u s p el vi c r a di ot h er a p y.
I.
N o 
pr e vi o u s 
hi st or y 
of r a di c al/t ot al 
pr o st at e ct o m y ( s u pr a p u bi c 
pr o st at e ct o m y i s 
a c c e pt a bl e).
J.
N o c o n c urr e nt, a cti v e m ali g n a n c y, ot h er t h a n n o n- m et a st ati c s ki n c a n c er or e arl y st a g e 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( w ell- diff er e nti at e d s m all c ell l y m p h o c yti c l y m p h o m a). If 
a pri or m ali g n a n c y i s i n r e mi s si o n f or ≥5  y e ar s t h e n t h e p ati e nt i s eli gi bl e.
K. I d e ntifi a bl e f u n cti o n al M RI ( 1. 5 T or 3. 0 T M RI) t u m or l e si o n or l e si o n s, t h at t ot al i n v ol u m e
< 3 3 % of t h e pr o st at e wit hi n 3 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.
L. A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt
M. Z u br o d p erf or m a n c e st at u s < 2. ( K ar n of s k y or E C O G p erf or m a n c e st at u s m a y b e u s e d t o 
e sti m at e Z u br o d) S e e A p p e n di x I V
N.
Willi n g n e s s t o fill o ut q u alit y of lif e/ p s y c h o s o ci al f or m s.
O. . A g e ≥3 5 a n d ≤8 5 y e ar s.
P. S er u m t e st o st er o n e i s wit hi n 4 0 % of n or m al a s s a y li mit s ( e. g., x = 0. 4*l o w er a s s a y li mit 
a n d x = 0, 4* u p p er a s s a y li mit + u p p er a s s a y li mit), t a k e n wit hi n wit hi n 4 m o nt h s of 
e nr oll m e nt. P ati e nt s w h o m h a v e b e e n st art e d o n A D T pri or t o si g ni n g c o n s e nt ar e n ot 
r e q uir e d t o h a v e a s er u m t e st o st er o n e at t hi s l e v el pri or t o si g ni n g c o n s e nt; b ut, a 
s er u m t e st o st er o n e pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt i s r e c o m m e n d e d.
Q. S er u m L F T s, t a k e n wit hi n wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt.
R. C o m pl et e bl o o d c o u nt s , t a k e n wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt.
4.  
Pri or t o Tr e at m e nt
A.   
Tr a n sr e ct al r e s e ar c h pr o st at e bi o p si e s a n d g ol d s e e d fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if 
a p pli c a bl e:
a. 
T h e pr e- R T pr o st at e bi o p s y i s o pti o n al f or t h e p ati e nt, w hil e t h e fi d u ci al m ar k er 
pl a c e m e nt i s n ot. F or t h e pr o st at e bi o p si e s, u p t o a m a xi m u m of 1 4 c or e s will b e 
t a k e n pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt. T h e n u m b er of bi o p s y c or e s t a k e n 
w o ul d b e u p t o t h e di s cr eti o n of t h e ur ol o gi st i n c o nj u n cti o n wit h t h e t e a m, a n d
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
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V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
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d o e s n ot h a v e t o b e d efi n e d pri or t o bi o p s y if t h e p ati e nt a gr e e s t o u n d er g o t h e 
pr o c e d ur e.
b. 
Ultr a s o u n d- g ui d a n c e i s st a n d ar d f or pr o st at e bi o p si e s. T h e Ei g e n Art e mi s ® 
s y st e m m a y b e u s e d t o fi n e t u n e t h e bi o p s y l o c ati o n s wit hi n t h e pr o st at e u si n g 
s oft w ar e t o f u s e t h e m ulti p ar a m et eri c M RI t o t h e ultr a s o u n d i n r e al ti m e a s t h e 
ultr a s o u n d i s a c q uiri n g t h e i m a g e s. I n a d diti o n, t h e s e bi o p si e s m a y b e o bt ai n e d 
o n a n M RI dir e ctl y u si n g e st a bli s h e d t e c h ni q u e s.
c. 
3- 4 g ol d s e e d s pl a c e d i n pr o st at e ( 4 pr ef err e d)
B.    
M RI- si m ul ati o n: Li mit e d st u d y wit h o ut c o ntr a st at l e a st 1 w e e k aft er g ol d fi d u ci al 
pl a c e m e nt.
C.    
C T- si m ul ati o n a n d pl a n ni n g.
5. 
Tr e at m e nt T e c h ni q u e
Tr e at m e nt s h o ul d st art wit hi n 6 w e e k s of fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e.
A.   
Ar m I: SI M R T
T h e Gr o s s T u m or V ol u m e ( G T V) will b e d efi n e d b y t h e h y p er v a s c ul ar r e gi o n o n D C E- 
M RI, e x c e pt f or a nt eri or l e si o n s, w hi c h m u st al s o h a v e r e stri ct e d w at er m oti o n o n D WI 
a n d/ or i n cr e a s e d c h oli n e + cr e ati ni n e r el ati v e t o citr at e ( ≥0. 9 r ati o). F or t h e SI M R T p ati e nt s, 
t h e d o s e t o t h e G T V will b e t h e s a m e a s t h at t o t h e C T V. T h e C T V, at t h e mi ni m u m, will 
i n cl u d e t h e pr o st at e (i n cl u di n g t h e G T V) a n d t h e pr o xi m al s e mi n al v e si cl e s ( u s u all y 7- 1 0 m m 
a n d/ or 5 0 %, w hi c h e v er i s l e s s). T h e cli ni c al t ar g et v ol u m e ( C T V) m a y i n cl u d e a n e xtr a 1- 2 
m m b e y o n d t h e G T V i n r e gi o n s of k n o w n b ul k y di s e a s e a n d/ or e xtr a c a p s ul ar e xt e n si o n a s 
d et er mi n e d b y t h e di a g n o sti c bi o p s y i nf or m ati o n a n d/ or M RI. T h e Pl a n ni n g T ar g et V ol u m e 
( P T V) will b e 3- 5 m m ar o u n d t h e C T V i n all di m e n si o n s. F or t u m or s at t h e b a s e, a m ar gi n of 
5 m m o n t h e pr o xi m al s e mi n al v e si cl e s i s r e c o m m e n d e d. At l e a st 9 5 % of t h e P T V s h o ul d 
r e c ei v e 8 0 G y i n 4 0 fr a cti o n s, at 2. 0 G y p er fr a cti o n.
I M R T pl a n s will b e e v al u at e d b y d o s e- v ol u m e hi st o gr a m a n al y s e s. L e s s t h a n or e q u al t o 
1 7 % a n d 3 5 % of t h e r e ct u m pl u s a n u s (r e ct a n u s) s h o ul d r e c ei v e ≥6 5  G y a n d ≥4 0  G y, 
r e s p e cti v el y. L e s s t h a n or e q u al t o 2 5 % a n d 5 0 % of t h e bl a d d er s h o ul d r e c ei v e ≥6 5  G y a n d
≥4 0  G y, r e s p e cti v el y. At l e a st 9 5 % of t h e P T V s h o ul d r e c ei v e t h e pr e s cri pti o n d o s e.
B.   
Ar m II: H TI M R T
T h e d o s e t o t h e f u n cti o n al M RI- d efi n e d d o mi n a nt r e gi o n( s) will b e e s c al at e d b y d o s e 
p ai nti n g at 2. 3 5 G y p er fr a cti o n. T h e H T b o o st r e gi o n ( G T V) will r e c ei v e a n a b s ol ut e d o s e of
8 9. 3 G y. A s s u mi n g a n α /β  r ati o of 3. 0, t hi s w o ul d b e e q ui v al e nt t o 9 5. 5 G y i n 2. 0 G y 
fr a cti o n s. T h e G T V r e gi o n will b e s h a p e d s u c h t h at t h e p o st eri or e d g e i s ≥ 2 m m fr o m t h e 
r e ct u m t o a v oi d e x c e s si v e d o s e t o t h e r e ct u m. T h e m a xi m u m p oi nt d o s e t o t h e r e ct u m p er 
d a y s h o ul d n ot e x c e e d 2. 2 5 G y. T h e n or m al ti s s u e c o n str ai nt s ar e ot h er wi s e t h e s a m e a s f or 
Ar m I, c o n si d er e d i n 2. 0 G y e q ui v al e nt d o s e s. T h e C T V v ol u m e i s t h e s a m e a s f or Ar m I; at 
l e a st 9 5 % of t h e P T V s h o ul d r e c ei v e 7 6 G y i n 3 8 fr a cti o n s, at 2. 0 G y p er fr a cti o n.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
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H Y P O T H E S E S
1.    
D eli v er y of dir e ct e d h y p ofr a cti o n at e d t ar g et e d ( H T) r a di ot h er a p y ( R T) t u m or b o o st t o t h e 
d o mi n a nt t u m or l e si o n i n t h e pr o st at e a s i d e ntifi e d b y m ulti p ar a m etri c f u n cti o n al M a g n eti c 
R e s o n a n c e I m a gi n g ( M RI).
2.   
Bi o m ar k er e x pr e s si o n l e v el s diff er i n t h e f u n cti o n al 
M RI d efi n e d s u s pi ci o u s a n d 
u n s u s pi ci o u s t u m or r e gi o n s.
3.   
1 0- 1 5 % of m e n u n d er g oi n g R T h a v e Cir c ul ati n g D N A or t u m or c ell s ( C T C) t h at ar e r el at e d 
t o a n a d v er s e tr e at m e nt o ut c o m e.
4.    
Q u alit y of lif e will n ot diff er si g nifi c a ntl y b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s.
5.   
Pr o st at e c a n c er-r el at e d a n xi et y will b e r e d u c e d i n t h e H TI M R T ar m, b e c a u s e t h e p ati e nt s 
will b e a w ar e t h at t h e d o mi n a nt t u m or will b e t ar g et e d wit h hi g h er r a di ati o n d o s e.
1. 0    
B A C K G R O U N D
1. 1   
St u d y Di s e a s e
I n 2 0 0 9 
m or e t h a n 1 9 0, 0 0 0 
m e n 
w er e di a g n o s e d 
wit h pr o st at e c a n c er. 
D e s pit e  
a d v a n c e s i n di a g n o si s a n d tr e at m e nt, f ail ur e r at e s c o nti n u e t o r e m ai n hi g h ( o v er 2 7, 0 0 0 d e at h s). 
L o c al p er si st e n c e of pr o st at e c a n c er tr e at e d wit h R T i s u n d er- a p pr e ci at e d. Pr o st at e c a n c er h a s 
a l o n g n at ur al hi st or y a n d t h e c o n s e q u e n c e s of l o c al p er si st e n c e m a y n ot b e r e ali z e d f or o v er 
t e n y e ar s. T h er e i s si g nifi c a nt e vi d e n c e i n s u p p ort of d o s e s of 7 8 G y or hi g h er f or pri m ar y 
tr e at m e nt of l o c ali z e d pr o st at e.( 1) T h er e i s s o m e e vi d e n c e t o s u p p ort,( 2) a n d w e h y p ot h e si z e, 
t h at t h e r e gi o n s i n t h e pr o st at e wit h t h e gr e at e st t u m or b ur d e n ar e t h e r e gi o n s t h at ar e at 
hi g h e st ri s k of h ar b ori n g p er si st e nt di s e a s e aft er R T. M ulti p ar a m et er M RI a n d, i n p arti c ul ar, 
D C E- M RI i s v er y pr o mi si n g f or t h e i n vi v o 3 D l o c ali z ati o n of t h e d o mi n a nt t u m or ar e a.( 3) 
D eli v er y of a dir e ct e d H T t u m or b o o st t o t h e f u n cti o n al M RI-i d e ntifi e d d o mi n a nt t u m or l e si o n i n 
t h e pr o st at e i s e x p e ct e d t o i n cr e a s e t h e c h a n c e of c o m pl et e t u m or er a di c ati o n fr o m t h e pr o st at e, 
w hi c h i s a str o n g pr e di ct or of t u m or c o ntr ol bi o c h e mi c all y.
O ur bi o m ar k er st u di e s h a v e r e v e al e d t h at m ol e c ul ar bi o m ar k er s f o u n d i n pr etr e at m e nt 
pr o st at e bi o p s y m at eri al ar e a s s o ci at e d wit h p ati e nt o ut c o m e. W e h a v e p u bli s h e d a n u m b er of 
p a p er s o n bi o m ar k er s, i n cl u di n g Ki- 6 7,( 4) p 5 3,( 5, 6) M D M 2,( 7, 8), b cl- 2 a n d b a x,( 9) p 1 6,( 1 0, 1 1) 
c o x- 2,( 1 2) a n d P K A( 1 3) i n w hi c h a b n or m al e x pr e s si o n u si n g i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) h a s 
b e e n a s s o ci at e d wit h w or s e p ati e nt o ut c o m e aft er r a di ot h er a p y. I n a d diti o n, w e h a v e st u di e d a 
n u m b er of ti s s u e bi o m ar k er s i n ot h er pr o st at e c a n c er p ati e nt p o p ul ati o n s t h at h a v e pr o v e n t o b e 
a s s o ci at e d 
wit h eit h er bi o c h e mi c al f ail ur e, di st a nt 
m et a st a si s or 
m ort alit y. T h e s e i n cl u d e 
H Y A L 1,( 1 4, 1 5) o st e o p o nti n,( 1 6) I L- 8,( 1 6) V a v 3,( 1 7) a n d 
G R P 7 8.( 1 8) H o w e v er, n o 
m o d el 
i n c or p or ati n g s u c h m ar k er s h a s g ai n e d a c c e pt a n c e i n t h e cli ni c. T h e pr o p o s e d st u di e s i n t hi s 
pr ot o c ol will pr o vi d e t h e f o u n d ati o n f or bi o m ar k er c oll e cti o n i n diff er e nt pr o st at e t u m or r e gi o n s, 
c o m p ari n g s p e cifi c all y t h e f u n cti o n al- M RI s u s pi ci o u s a n d u n s u s pi ci o u s r e gi o n s.
Cir c ul ati n g t u m or c ell s ( C T C) h a v e b e e n c orr el at e d 
wit h pr o st at e c a n c er di s e a s e 
pr o gr e s si o n.( 1 9- 2 1) C T C s, h o w e v er, h a v e n ot b e e n a d o pt e d cli ni c all y b e c a u s e t hi s i s a 
r el ati v el y n e w c o n c e pt a n d t h e t e c h n ol o g y f or i s ol ati n g 
C T C s r eli a bl y a n d pr e s er vi n g 
c h ar a ct eri sti c s i s still i n e v ol uti o n. T h er e ar e d at a s h o wi n g t h e pr o mi s e of u si n g t h e pr e s e n c e of 
C T C s i n m e n wit h c a str at e r e si st a nt pr o st at e c a n c er ( C R P C) t o f oll o w tr e at m e nt r e s p o n s e,( 2 1) 
b ut l e s s o n t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e t u m or c ell s at t h e m ol e c ul ar l e v el or t h e r ol e of C T C s i n 
m e n at e arli er st a g e s of t h e di s e a s e.
T h e pr e s e n c e of el e v at e d l e v el s of fr e e cir c ul ati n g c ell-fr e e n u cl ei c a ci d s (f c D N A) i n 
c a n c er p ati e nt s h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d. O ur pr eli mi n ar y r e s ult s i n di c at e t h at at a c ut p oi nt of 
1 8 0 n g/ m L, f c D N A l e v el s c a n diff er e nti at e pr o st at e c a n c er fr o m b e ni g n pr o st ati c c o n diti o n s s u c h 
a s pr o st atiti s ( P TI S) a n d b e ni g n pr o st ati c h y p er pl a si a ( B P H) i n p ati e nt s wit h a P S A ≤ 8 n g/ ml. 
D N A b a s e d bi o m ar k er s h a v e pr o mi s e a s m ar k er s f or t ar g et e d t h er a pi e s si n c e t h e y ar e
          
 
    
           
    
 

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c h e mi c all y a n d bi ol o gi c all y st a bl e c o m p ar e d t o R N A a n d pr ot ei n 
m ar k er s. St u di e s h a v e 
e st a bli s h e d t h at f c D N A i n s er u m a n d pl a s m a of c a n c er p ati e nt s ori gi n at e s fr o m t u m or c ell s a n d 
t h at D N A m et h yl ati o n p att er n s i n s er u m/ pl a s m a f c D N A cl o s el y m at c h t h at of D N A i s ol at e d 
dir e ctl y fr o m t u m or ti s s u e. H e n c e f c D N A i s a p ot e nti al n o n-i n v a si v e bi o m ar k er f or c a n c er wit h 
t h e a d v a nt a g e s of hi g h s e n siti vit y a n d s p e cifi cit y.
Ti s s u e bi o m ar k er s, f c D N A a n d C T C s h a v e s h o w n pr o mi s e i n pr e di cti n g p ati e nt o ut c o m e 
i n a d diti o n t o st a n d ar d cli ni c al f a ct or s. D e v el o pi n g c o n s e q u e nt bi o m ar k er a n d C T C m o d el s will 
c o ntri b ut e si g nifi c a ntl y t o b ett er d efi ni n g t h e d e ci si o n p oi nt s i n t h e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er, 
a s w ell a s u n d er st a n di n g t h e u n d erl yi n g m e c h a ni s m s t h at pr e di s p o s e t o pr o gr e s si o n, f ail ur e of 
pri m ar y t h er a p y a n d/ or t h e pr e s e n c e of o c c ult m et a st ati c di s e a s e.
1. 2   
St u d y A g e nt/ T e c h ni q u e
W e pr o p o s e t o d eli v er dir e ct e d h y p ofr a cti o n at e d t ar g et e d ( H T) r a di ati o n b o o st t o t h e 
d o mi n a nt t u m or l e si o n( s) i n t h e pr o st at e a s i d e ntifi e d b y M RI i n t h e fr a m e w or k of a t w o- ar m 
p h a s e III r a n d o mi z e d tri al, d e e m e d t h e H y p ofr a cti o n at e d E xt er n al B e a m I m a g e- G ui d e d Hi g hl y 
T ar g et e d R a di ot h er a p y, or H EI G H T, Tri al. W e pr o p o s e t o e s c al at e d o s e t o t h e f u n cti o n al- M RI- 
d efi n e d d o mi n a nt r e gi o n( s) b y d o s e p ai nti n g at 2. 3 5 G y p er fr a cti o n u si n g I M R T ( H TI M R T Ar m), 
w hil e t h e r e st of t h e Cli ni c al T ar g et V ol u m e ( C T V) r e c ei v e s 2. 0 G y a fr a cti o n t o 7 6 G y. T h e H T 
b o o st r e gi o n will r e c ei v e a n a b s ol ut e d o s e of 8 9. 3 G y. A s s u mi n g a n α /β  r ati o of 3. 0, t hi s w o ul d 
b e e q ui v al e nt t o 9 5. 5 G y i n 2. 0 G y fr a cti o n s. T h e H TI M R T p ati e nt s will b e c o m p ar e d t o p ati e nt s 
tr e at e d wit h o ur st a n d ar d I M R T ( SI M R T) a p pr o a c h t o d a y, i n w hi c h t h e C T V r e c ei v e s 8 0 G y i n
2. 0 G y fr a cti o n s. T h e C T V d o s e s ar e sli g htl y diff er e nt b e c a u s e t h e H TI M R T ar m b uil d s o n a 
pri or r a n d o mi z e d tri al of 7 6 G y i n 2. 0 G y fr a cti o n s,( 2 2, 2 3) w hil e t h e SI M R T r e pr e s e nt s o ur 
c urr e nt pr a cti c e. T h e pri m ar y e n d p oi nt i s pr o st at e bi o p s y p o siti vit y at 2 y e ar s aft er c o m pl eti o n of 
all t h er a p y.
I n t hi s pr ot o c ol w e ai m t o e x a mi n e bi o m ar k er s fr o m t h e dir e ct e d ultr a s o u n d- g ui d e d 
pr o st at e bi o p si e s. T h e p ati e nt s will h a v e t h e o pti o n of r ef u si n g t h e pr e- R T pr o st at e. E m p h a si s 
will b e pl a c e d o n bi o p s yi n g r e gi o n s i n 
w hi c h t h e 
m ulti p ar a m etri c f u n cti o n al 
M RI s h o w s 
e n h a n c e m e nt. T h e pr ef err e d 
m et h o d of pr ot o c ol r e s e ar c h bi o p si e s will i n v ol v e t h e Ei g e n 
Art e mi s ® s y st e m, w hi c h all o w s f or f u si o n of t h e M RI i m a g e s t o ultr a s o u n d i n r e al ti m e. T h e 
Art e mi s ® s y st e m i s a n F D A a p pr o v e d tr a n sr e ct al ultr a s o u n d pr o st at e bi o p s y d e vi c e. . T h e Mri 
ultr a s o u n d ( M RI u s) f u si o n s oft w ar e will b e u s e d a s a m e a n s of b ett er t ar g eti n g t u m or r e gi o n s, 
w hi c h ar e p o orl y s e e n o n ultr a s o u n d al o n e. R e c e ntl y N at ar aj a n et al ( 2 4) d e s cri b e d t h e U C L A 
e x p eri e n c e, d e m o n str ati n g t h at t h e pr o p orti o n of p o siti v e bi o p si e s w a s m u c h hi g h er u si n g t h e 
M RI u s f u si o n s oft w ar e, a s c o m p ar e d t o ultr a s o u n d al o n e. T h e p ati e nt m a y wit h dr a w fr o m t h e 
pr ot o c ol u p o n l e ar ni n g t h e r e s ult s of t h e bi o p si e s.
If t h e Ei g e n Art e mi s s y st e m ® i s u n a v ail a bl e, ultr a s o u n d bi o p si e s m a y b e p erf or m e d 
w hil e vi e wi n g t h e f u n cti o n al M RI i m a g e s o n a s e p ar at e m o nit or t o e n h a n c e t h e pr o b a bilit y of 
o bt ai ni n g bi o m ar k er s m or e r e pr e s e nt ati v e of p ati e nt o ut c o m e. A t hir d o pti o n t h at will b e c o m e 
a v ail a bl e i n M ar c h 2 0 1 2 i s t o p erf or m M RI- g ui d e d bi o p si e s dir e ctl y o n t h e M RI s c a n n er u si n g a 
c o m m er ci all y a v ail a bl e a p pr o a c h. Bi o m ar k er s fr o m bi o p si e s fr o m t h e i n d e x l e si o n( s) will b e 
c o m p ar e d t o t h o s e fr o m t u m or i n ot h er ar e a s of t h e pr o st at e. Bi o p s y ti s s u e s will b e c oll e ct e d 
pr e- 
a n d 
p o st-tr e at m e nt 
a n d 
a n al y z e d 
b y i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) f or 
bi o m ar k er 
q u a ntifi c ati o n.
W e will al s o c oll e ct bl o o d f or q u a ntifi c ati o n of n o v el bl o o d pr o d u ct r el at e d i nf or m ati o n 
( C T C s a n d cir c ul ati n g fr e e D N A).
Q u alit y of Lif e ( Q O L) a n d p s y c h o s o ci al a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d t o e v al u at e 
tr e at m e nt eff e ct s a n d a n xi et y.
1. 3    
Ot h er A g e nt( s)
N/ A
          
 
    
           
    
 

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1. 4    
R ati o n al e
1. 4. 1  
R a di ot h er a p y D o s e E s c al ati o n f or Pr o st at e C a n c er
T h e i ntr o d u cti o n of pr etr e at m e nt P S A a s a pr o g n o sti c f a ct or a n d t h e u s e of ri si n g P S A a s 
a n e n d p oi nt h a v e r a di c all y c h a n g e d o ur u n d er st a n di n g of t h e effi c a c y of r a di ot h er a p y i n t h e 
tr e at m e nt of pr o st at e c a n c er. 
W e n o w r e ali z e t h at r a di ati o n d o s e s u s e d i n t h e 1 9 8 0’ s w er e 
i n a d e q u at e, l e a vi n g b e hi n d r e si d u al di s e a s e i n t h e pr o st at e. T h er e ar e s e v er al n o n-r a n d o mi z e d 
st u di e s s h o wi n g t h at r a di ot h er a p y d o s e i s a n i m p ort a nt d et er mi n a nt of p ati e nt o ut c o m e.( 1) A 
P h a s e III r a n d o mi z e d d o s e e s c al ati o n tri al l e a d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or at M. D. A n d er s o n 
C a n c er C e nt er ( M D A C C) c o m p ari n g 7 0 t o 7 8 G y ( 2 5- 2 7) c o nfir m s t h e r etr o s p e cti v e a n al y s e s. 
Wit h a 
m e di a n f oll o w- u p of 8. 7 y e ar s, t h e 
M D A C C r a n d o mi z e d tri al s h o w e d a P h o e ni x 
d efi niti o n( 2 8) of fr e e d o m fr o m bi o c h e mi c al f ail ur e ( F F B F) at 1 0 y e ar s of 5 0 % f or t h e 7 0 G y 
gr o u p v er s u s 7 3 % f or t h e 7 8 G y gr o u p. Si mil ar r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d f or t hr e e ot h er 
c o nt e m p or ar y P S A er a r a n d o mi z e d R T d o s e e s c al ati o n tri al s.
A c o m p elli n g r e a s o n f or f urt h er e s c al ati n g d o s e i s t h at a n a n al y si s of t h e d o s e-r e s p o n s e 
b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or( 1) r e v e al e d a si g nifi c a nt b e n efit of i n cr e a si n g R T d o s e b e y o n d 8 0 
G y. Aft er a dj u sti n g f or pr etr e at m e nt i niti al P S A (i P S A), Gl e a s o n s c or e a n d T- c at e g or y, t h er e w a s 
a 2. 2 % i m pr o v e m e nt i n F F B F f or e v er y 1 G y a d d e d, e v e n b et w e e n 7 6 a n d 8 2 G y. T h u s, it i s 
cl e ar t h at si g nifi c a ntl y gr e at er d o s e s ar e n e e d e d t o st erili z e hi g h t u m or b ur d e n ar e a s i n t h e 
pr o st at e.
1. 4. 2 P o st-tr e at m e nt Bi o p s y Ti s s u e A s s e s s m e nt s
Pr o st at e bi o p si e s aft er e xt er n al b e a m r a di ot h er a p y h a v e b e e n st u di e d f airl y e xt e n si v el y; 
alt h o u g h, m a n y pri or s eri e s i n v ol v e d p ati e nt s tr e at e d pri or t o t h e r o uti n e u s e of P S A a n d 
tr a n sr e ct al ultr a s o u n d- dir e ct e d s e xt a nt ( or hi g h er) bi o p si e s. T h e pri n ci p al i n v e sti g at or h a s 
c o or di n at e d pr o st at e bi o p s y a s s e s s m e nt s at t w o y e ar s aft er c o m pl eti o n of tr e at m e nt fr o m t w o 
r a n d o mi z e d tri al s, o n e fr o m M. D. A n d er s o n C a n c er C e nt er ( 2 9, 3 0) a n d o n e fr o m F o x C h a s e 
C a n c er C e nt er.( 2) Bi o p s y p o siti vit y i n t h e M. D. A n d er s o n Tri al w a s a s s o ci at e d wit h a b o ut a 5 0 % 
ri s k of bi o c h e mi c al f ail ur e at 8- 1 0 y e ar s aft er t h e bi o p si e s w er e t a k e n ( 2 yr aft er R T). Fr o m o ur 
a n al y si s of t h e bi o p si e s fr o m F o x C h a s e C a n c er C e nt er ( F C C C) pr ot o c ol 0 2- 6 0 2 ( PI: P oll a c k), 
pr eli mi n ar y d at a i n di c at e t h at n e arl y 5 0 % of p ati e nt s h a d r e si d u al t u m or c ell s i n t h e pr o st at e at 2 
y e ar s a n d t h at w h e n t h e t u m or b ur d e n w a s hi g h o n o n e si d e of t h e pr o st at e, t hi s a p p e ar e d t o 
pr e di s p o s e t o a gr e at er i n ci d e n c e of bi o p s y p o siti vit y o n t h at s a m e si d e.( 2) S u c h a n a s s o ci ati o n 
h a s i m pli c ati o n s i n h o w t o a p pr o a c h t h e tr e at m e nt of pr o st at e c a n c er wit h r a di ot h er a p y; 
i n cr e a si n g R T d o s e t o hi g h t u m or b ur d e n ar e a s s h o ul d l e a d t o r e d u c e d l o c al p er si st e n c e a n d, 
c o n s e q u e ntl y bi o c h e mi c al f ail ur e r at e s.
1. 4. 3
M ol e c ul ar Bi o m ar k er s i n Pr o st at e Bi o p si e s
M ol e c ul ar m ar k er s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h pr o st at e c a n c er p ati e nt o ut c o m e aft er 
d efi niti v e t h er a p y wit h r a di c al pr o st at e ct o m y or r a di ot h er a p y, b ut n o m o d el i n c or p or ati n g s u c h 
m ar k er s h a s g ai n e d a c c e pt a n c e i n t h e cli ni c. 
W e h y p ot h e si z e t h at a si g nifi c a nt s o ur c e of 
v ari ati o n i n bi o m ar k er e x pr e s si o n i s d u e t o t u m or h et er o g e n eit y a n d t h at it i s 
m ol e c ul ar 
a b n or m aliti e s i n t h e d o mi n a nt t u m or ar e a s t h at d et er mi n e o ut c o m e.
D C E- M RI m e a s ur e s l e a k y v e s s el s, w hi c h m a y b e r el at e d t o a n gi o g e n e si s. Diff u si o n 
w ei g ht e d 
M RI 
m e a s ur e r e stri ct e d 
w at er 
m oti o n a n d 
M R- s p e ctr o s c o p y 
m e a s ur e s t u m or 
m et a b olit e s. W e a nti ci p at e t h at t h e ti s s u e bi o m ar k er s u n d er st u d y, a s w ell a s ot h er bi o m ar k er s 
t h at will b e e x pl or e d ( e. g., A R, Hif- 1α  a n d V E G F), will b e diff er e nt i n t h e d o mi n a nt t u m or ar e a s 
d efi n e d b y s u c h f u n cti o n al 
M RI s e q u e n c e s a n d t h at b y dir e cti n g bi o p si e s t o t h e s e ar e a s 
bi o m ar k er m o d el s will b e c o m e m or e a c c ur at e.
1. 4. 4
M ulti p ar a m etri c F u n cti o n al M RI f or I d e ntifi c ati o n of T u m or L o c ati o n
Pr e s e ntl y, t h e cli ni c all y a c c e pt a bl e 
m et h o d f or t h e di a g n o si s of pr o st at e c a n c er i s 
Tr a n sr e ct al Ultr a s o u n d ( T R U S)- g ui d e d bi o p s y. T R U S, h o w e v er, c a n n ot r eli a bl y vi s u ali z e c a n c er
          
 
    
           
    
 

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V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 0
f o ci, wit h u p t o 4 0 % of t u m or s b ei n g i s o e c h oi c.( 3 1) F urt h er m or e, t h e r e gi o n al di stri b uti o n of 
t u m or i n t h e pr o st at e a s r e v e al e d b y t hi s 
m et h o d r eli e s o n t h e e x p erti s e a n d s o m e w h at 
s u bj e cti v e d e si g n ati o n s of bi o p s y l o c ati o n b y t h e p h y si ci a n p erf or mi n g t h e pr o c e d ur e, a n d d o e s 
n ot pr o vi d e a n a c c ur at e 3 D r e pr e s e nt ati o n of t u m or l o c ati o n. Si n c e t h e n e e dl e i s n ot r eli a bl y 
dir e ct e d t o a c a n c er t ar g et, bli n d bi o p si e s of 6- 1 2 r e gi o n s ar e r o uti n el y p erf or m e d i n a d diti o n t o 
bi o p si e s of s u s pi ci o u s h y p o e c h oi c ar e a s. T h e t e c h ni q u e mi s s e s u p t o 2 3 % of c a n c er s at t h e 
ti m e of fir st bi o p s y.( 3 2)
M ulti p ar a m etri c M RI i s t h e m o st pr o mi si n g n o n-i n v a si v e t e c h ni q u e f or utili z ati o n i n t h e 
cli ni c f or d et e cti n g pr o st at e c a n c er. M RI T 2- w ei g ht e d i m a g e s ( T 2 w- M RI) pr o vi d e a n e x c ell e nt 
d e pi cti o n of pr o st at e a n at o m y wit h r e gi o n s of h e alt h y pr o st at e ti s s u e d e m o n str ati n g hi g h er 
si g n al i nt e n sit y t h a n pr o st at e c a n c er.( 3 3) T h e o b s er v e d r e d u cti o n i n M RI i m a g e si g n al i nt e n sit y 
i s d u e t o a l o s s of t h e n or m al gl a n d ul ar ( d u ct al) m or p h ol o g y i n r e gi o n s of pr o st at e c a n c er. 
H o w e v er, ot h er b e ni g n p at h ol o gi e s ( e. g. i nfl a m m ati o n, b e ni g n pr o st ati c h y p er pl a si a, bl o o d) a n d 
r a di ati o n t h er a p y al s o c a u s e a l o s s of si g n al i nt e n sit y o n T 2 w- M RI.( 3 3) A d diti o n all y, i nfiltr ati n g 
pr o st at e c a n c er m a y n ot c a u s e a r e d u cti o n i n n or m al gl a n d ul ar m or p h ol o g y a n d t h er ef or e will 
n ot b e h y p oi nt e n s e o n T 2 w- M RI. D u e t o t h e s e c o nf o u n di n g f a ct or s, T 2 w- M RI al o n e i d e ntifi e s 
c a n c er l ar g er t h a n 0. 5 c c i n v ol u m e wit h o nl y 6 5- 7 4 % s e n siti vit y a n d l o w s p e cifi cit y.( 3 4) Utili zi n g 
a n e n d or e ct al c oil i n d et e cti n g c a n c er i n t h e pr o st at e i m pr o v e s 
M RI s e n siti vit y ( 7 8 %) b ut 
s p e cifi cit y still r e m ai n s p o or ( 5 5 %).( 3 5)
D C E- M RI of t h e pr o st at e h a s d e m o n str at e d p ot e nti al f or di s cri mi n ati n g b et w e e n n or m al 
a n d c a n c er o u s ti s s u e s.( 3 6, 3 7) I n g e n er al, e arli er a n d gr e at er e n h a n c e m e nt i n c a n c er v s. 
n or m al ti s s u e i s d u e t o t u m or h y p er v a s c ul arit y, w hi c h h a s b e e n r el at e d t o m or e a g gr e s si v e 
t u m or b e h a vi or. D C E- M RI c o m bi n e d wit h T 2 w- M RI i n cr e a s e s t h e a c c ur a c y of d et e cti n g pr o st at e 
c a n c er t o o v er 8 0 %.( 3 8, 3 9) F urt h er i n cr e a s e s i n s e n siti vit y a n d s p e cifi cit y h a v e b e e n r e ali z e d 
b y a d di n g diff u si o n w ei g ht e d i m a gi n g ( D WI) a n d M R s p e ctr o s c o p y ( M R S), e s p e ci all y f or a nt eri or 
l e si o n s ( a nt eri or t o t h e p eri p h er al z o n e).
1. 4. 5
Cir c ul ati n g T u m or C ell s ( C T C s) a s Pr e di ct or of Pr o st at e C a n c er R e s p o n s e t o 
Tr e at m e nt.
Cir c ul ati n g t u m or c ell s ( C T C s) h a v e b e e n s h o w n t o h a v e pr o g n o sti c a n d pr e di cti v e v al u e 
i n m et a st ati c br e a st,( 4 0- 4 2) c ol o n( 4 3) a n d pr o st at e c a n c er.( 4 4) I n pr o st at e ( a s w ell a s i n br e a st 
a n d c ol o n) c a n c er, q u a ntifi c ati o n of C T C s b ef or e a n d aft er t h er a p y h a s b e e n s h o w n t o pr e di ct 
o v er all di s e a s e r e s p o n s e, a n d t h e C ell S e ar c h a s s a y h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e F D A t o a s s e s s 
s u c h r e s p o n s e. T hi s a s s a y, n e v ert h el e s s, h a s li mit ati o n s. A si d e fr o m a s s o ci at e d c o st s, t h e 
a s s a y d e p e n d s o n e nri c h m e nt of C T C s b a s e d o n t h eir e x pr e s si o n of E p C A M, a v ari a bl y 
e x pr e s s e d c ell s urf a c e 
m ar k er. It i s al s o li k el y t h at e n u m er ati o n of C T C s al o n e 
m a y b e 
i n a d e q u at e a s a pr o g n o sti c or pr e di cti v e m ar k er f or t h er a p e uti c r e s p o n s e. P arti c ul ar bi o m ar k er s 
e x pr e s s e d o n C T C s m a y pr o vi d e a w e alt h of a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut cli ni c al o ut c o m e a n d 
r e s p o n s e t o t h er a p y. W e h a v e d e v el o p e d a mi cr of a bri c at e d p ar yl e n e m e m br a n e- b a s e d c a s s ett e 
c a p a bl e of c a pt uri n g C T C s b a s e d o n t h eir l ar g er si z e r el ati v e t o h e m at o p oi eti c c ell s, a n d h a v e 
s h o w n it s utilit y i n c a pt uri n g C T C s i n c a n c er p ati e nt bl o o d s a m pl e s wit h hi g h effi ci e n c y a n d wit h 
e n h a n c e d e a s e a n d s p e e d.( 4 5) T h er e i s e x citi n g e vi d e n c e t h at n ot o nl y t h e c a pt ur e, b ut al s o t h e 
c h ar a ct eri z ati o n of C T C s pr o vi d e s a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g o pti m al t h er a p e uti c effi c a c y, 
a s d e m o n str at e d b y t h e e v al u ati o n of E G F R m ut ati o n s i n l u n g c a n c er C T C s fr o m p ati e nt s w h o 
ar e c a n di d at e s f or a nti- E G F R t h er a p y.( 4 6) O ur mi cr ofilt er c a s s ett e i n c or p or at e s t h e c a p a bilit y  
f or d o w n str e a m m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n, s u c h a s o n- c hi p m ulti- m ar k er i m m u n o hi st o c h e mi str y 
a n d g e n eti c t e st s, w hi c h a d d s a u s ef ul di m e n si o n b e si d e s C T C q u a ntifi c ati o n. I n p arti c ul ar, t h e 
c a pt ur e d C T C s c a n b e c h ar a ct eri z e d f or e x pr e s si o n of t h er a p e uti c t ar g et s a n d m ar k er s of 
r e s p o n s e.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 1
1. 4. 6 Fr e e Cir c ul ati n g D N A
T h e pr e s e n c e of cir c ul ati n g c ell-fr e e n u cl ei c a ci d s i n c a n c er p ati e nt s h a s b e e n w ell 
d o c u m e nt e d, a n d t h e c orr el ati o n b et w e e n el e v at e d l e v el s of fr e e cir c ul ati n g D N A (f c D N A) a n d 
c a n c er h a s b e e n e st a bli s h e d. I n 1 9 7 7, L e o n et al.( 4 7) r e p ort e d i n cr e a s e d l e v el s of s er u m D N A 
i n c a n c er p ati e nt s c o m p ar e d wit h h e alt h y c o ntr ol s. T hi s w a s f oll o w e d b y ot h er st u di e s s h o wi n g 
el e v at e d l e v el s of cir c ul ati n g s er u m or pl a s m a D N A i n p ati e nt s wit h m ali g n a nt t u m or s c o m p ar e d 
wit h b e ni g n c o ntr ol s. S o z zi et al.( 4 8) e x a mi n e d pl a s m a f c D N A l e v el s a s a m ar k er f or l u n g 
c a n c er a n d f o u n d t h at t h e m e di a n f c D N A l e v el s i n pl a s m a w er e 8 ti m e s gr e at er i n c a n c er t h a n 
t h at i n c o ntr ol s a m pl e s. T h e u s e of f c D N A a s a bi o m ar k er f or pr o st at e c a n c er h a s b e e n 
e v al u at e d i n s e v er al st u di e s. J u n g et al.( 4 9) d e s cri b e d n o diff er e n c e i n f c D N A l e v el s b et w e e n 
p ati e nt s wit h l o c ali z e d pr o st at e c a n c er a n d B P H, alt h o u g h f c D N A l e v el s w er e f o u n d t o b e 
si g nifi c a ntl y el e v at e d i n m et a st ati c pr o st at e c a n c er p ati e nt s. A n ot h er st u d y e x a mi n e d l e v el s of a 
n o n c a n c er g e n e pr o st a gl a n di n- e n d o p er o xi d a s e s y nt h a s e 2 i n 1 6 8 pr o st at e c a n c er, 4 2 B P H, a n d 
1 1 h e alt h y i n di vi d u al s a n d f o u n d si g nifi c a ntl y el e v at e d f c D N A l e v el s i n pr o st at e c a n c er ( m e di a n,
7 0. 2 n g/ m L) c o m p ar e d 
wit h t h at of 
B P H a n d h e alt h y c o ntr ol s ( 1 0. 5 a n d 7. 1 n g/ m L, 
r e s p e cti v el y).( 5 0) Alti m ari et al.( 5 1) s h o w e d t h at pl a s m a f c D N A q u a ntifi c ati o n di sti n g ui s h e d 
b et w e e n p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er a n d h e alt h y c o ntr ol s, a n d c orr el at e d wit h p at h ol o gi c 
t u m or st a g e. C h u n et al. ( 5 2) pr o s p e cti v el y a s s e s s e d pl a s m a f c D N A i n 1 4 2 m e n wit h l o c ali z e d 
pr o st at e c a n c er a n d 1 9 B P H c o ntr ol s a n d f o u n d t h at f c D N A i s a n a c c ur at e a n d i nf or m ati v e 
pr e di ct or of pr o st at e c a n c er i n d e p e n d e nt of t h e e st a bli s h e d cli ni c al v ari a bl e s s u c h a s a g e a n d 
P S A. B a sti a n et al.( 5 3) s h o w e d a si g nifi c a nt a s s o ci ati o n of i n cr e a s e d pr e o p er ati v e s er u m f c D N A 
l e v el s i n m e n wit h l o c ali z e d pr o st at e c a n c er wit h P S A r e c urr e n c e aft er r a di c al pr o st at e ct o m y, 
i n di c ati n g t h at s er u m f c D N A l e v el s m a y b e a u s ef ul pr o g n o sti c bi o m ar k er i n p ati e nt s u n d er g oi n g 
r a di c al pr o st at e ct o m y. H o w e v er, t h er e h a v e b e e n n o st u di e s e v al u ati n g t h e r ol e of f c D N A a s a 
bi o m ar k er of r a di ati o n tr e at m e nt r e s p o n s e. I n t h e pr e s e nt st u d y, w e will c oll e ct bl o o d s a m pl e s 
pr o s p e cti v el y a n d a s s e s s f c D N A l e v el s b ef or e a n d aft er R T.
1. 5    
Q u alit y of Lif e
I M R T i s a n a d v a n c e d t e c h n ol o g y t h at d eli v er s t h e t ot al r a di ati o n d o s e i n a p att er n t h at 
cl o s el y m at c h e s t h e s h a p e of t h e t ar g et v ol u m e i n t hr e e di m e n si o n s a n d a v oi d s n or m al ti s s u e s. 
T hi s s p ari n g of n or m al ti s s u e, w hi c h i s b e st a c c o m pli s h e d u si n g I M R T, d e cr e a s e s bl a d d er a n d 
r e ct al t o xi citi e s a n d i m pr o v e s q u alit y of lif e aft er pr o st at e c a n c er t h er a p y.( 5 4- 5 9) R e p ort s b y 
Z el ef s k y et al( 6 0, 6 1) i n di c at e t h at tr e at m e nt wit h I M R T r e d u c e s t h e i n ci d e n c e of l at e gr a d e 2 
r e ct al t o xi cit y c o m p ar e d t o 3 D C R T. T h e 8 y e ar ri s k of ≥gr a d e  2 r e ct al bl e e di n g w a s 1. 6 %. T h e 8-
y e ar r at e of ≥gr a d e  2 uri n ar y t o xi cit y w a s 1 2 %.
I n t h e 
H EI G H T tri al, all p ati e nt s 
will r e c ei v e I M R T. T h e 
Q u alit y of Lif e ( Q O L) 
a s s e s s m e nt s will pr o vi d e u ni q u e d at a o n t h e eff e ct s of H TI M R T o n Q O L r el ati v e t o SI M R T. W e 
h a v e s el e ct e d a gr o u p of 
m e a s ur e s t h at h a v e b e e n u s e d e xt e n si v el y i n pr o st at e c a n c er 
p o p ul ati o n s.
A s a n i n d e x of Pr o st at e C a n c er- S p e cifi c A n xi et y w e will a d mi ni st er t h e M e m ori al A n xi et y 
S c al e f or Pr o st at e C a n c er p ati e nt s ( M A X- P C) ( A p p e n di x VII). T h e 
M A X- P C i s a n 1 8-it e m 
i n str u m e nt d e si g n e d t o d et e ct s y m pt o m s of a n xi et y i n pr o st at e c a n c er p ati e nt s. It i s d e si g n e d t o 
e v al u at e t hr e e s e p ar at e a s p e ct s of pr o st at e c a n c er s p e cifi c a n xi et y o n 3 s u b s c al e s: a n xi et y 
r el at e d t o pr o st at e c a n c er i n g e n er al ( pr o st at e c a n c er a n xi et y s u b s c al e), a n xi et y s p e cifi c all y 
c e nt er e d ar o u n d P S A t e sti n g ( P S A a n xi et y s u b s c al e) a n d f e ar s of c a n c er r e c urr e n c e (f e ar of 
r e c urr e n c e s u b s c al e). T h e M A X- P C d e m o n str at e d hi g h i nt er n al r eli a bilit y wit h a Cr o n b a c h’ s 
al p h a of 0. 8 9, wit h s u b s c al e r eli a biliti e s b et w e e n 0. 5 9- 0. 9 0 a n d h a s b e e n v ali d at e d i n pr o st at e 
c a n c er p ati e nt s a m pl e s.( 6 2).
Pr o st at e C a n c er- s p e cifi c Q u alit y of Lif e a n d H e alt h- R el at e d Q u alit y of Lif e will b e m e a s ur e d 
wit h t h e E x p a n d e d P C a I n d e x C o m p o sit e- S F- 1 2 ( E PI C- S F 1 2) ( A p p e n di x VIII) ( 6 3).
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 2
D e v el o p m e nt of t h e E PI C- S F 1 2 w a s b a s e d o n t h e wi d el y u s e d U ni v er sit y of C alif or ni a L o s 
A n g el e s Pr o st at e C a n c er I n d e x a n d h a s b e e n u s e d e xt e n si v el y t o a s s e s s p o st-tr e at m e nt r el at e d 
d y sf u n cti o n a m o n g P C a p ati e nt s. A s u b- s e cti o n of t hi s s ur v e y yi el d s a s c or e f or t h e f oll o wi n g 
H e alt h R el at e d Q u alit y of Lif e s u b s c al e s: p h y si c al f u n cti o ni n g, r ol e li mit ati o n s d u e t o p h y si c al 
f u n cti o ni n g, b o d y p ai n a n d g e n er al h e alt h. T h e m e nt al s u m m ar y s c or e i s c o m pri s e d of vit alit y, 
s o ci al f u n cti o ni n g, r ol e li mit ati o n s d u e t o e m oti o n al f u n cti o ni n g a n d m e nt al h e alt h s u b s c al e s. 
T h e E PI C- S F 1 2 h a s d e m o n str at e d e x c ell e nt r eli a bilit y (i. e., Cr o n b a c h’ s >. 9 1) a cr o s s s e x u al 
f u n cti o n a n d s e x u al b ot h er c o m p o sit e s. T h e E PI C- S F 1 2 q u e sti o n n air e will b e u s e d t o m e a s ur e 
c h a n g e s i n Q O L o v er ti m e.( 6 4, 6 5)
A n ot h er 
m e a s ur e of uri n ar y f u n cti o n i s t h e I nt er n ati o n al Pr o st at e S y m pt o m S c or e 
(I P S S)( A p p e n di x I X).( 6 6) T hi s s c ori n g s y st e m h a s b e e n e st a bli s h e d a s a m e a s ur e of r a di ati o n 
m or bi dit y i n p ati e nt s tr e at e d f or pr o st at e c a n c er ( 6 7- 7 0) a n d will b e a d mi ni st er e d pri or t o 
tr e at m e nt, at t h e e n d of r a di ot h er a p y a n d at e a c h f oll o w- u p vi sit. T h e q u e sti o n n air e s ar e 
a v ail a bl e i n E n gli s h a n d S p a ni s h.
1. 6    
A g e, G e n d er a n d Et h ni cit y
Pr o st at e c a n c er i s a di s e a s e of a d ult m e n, wit h e x c e pti o n all y f e w di a g n o s e d at 3 5 y e ar s 
of a g e. W e h a v e c h o s e n a n a g e r a n g e of ≥3 5 t o ≤8 5 y e ar s, w hi c h r e pr e s e nt s n e arl y all p ati e nt s 
tr e at e d l o c all y wit h r a di ot h er a p y f or a d e n o c ar ci n o m a of t h e pr o st at e. T h er ef or e, w o m e n a n d 
c hil dr e n ar e n ot c a n di d at e s f or t hi s pr ot o c ol. B a s e d o n st a n d ar d NI H d efi niti o n s, w e e sti m at e 
t h at a p pr o xi m at el y 4 0 % of p ati e nt s will b e W hit e, 2 4 % Afri c a n A m eri c a n, 3 5 % Hi s p a ni c a n d 1 % 
ot h er at t h e U ni v er sit y of Mi a mi.
2. 0    
O B J E C TI V E S
2. 1   
Pri m ar y O bj e cti v e s
 
T o c o m p ar e t h e r at e of pr o st at e bi o p s y p o siti vit y aft er H TI M R T t o SI M R T at 2 y e ar s 
aft er all t h er a p y.
2. 2.   
S e c o n d ar y O bj e cti v e s
 
T o e v al u at e t h e i m p a ct of a n H T b o o st o n a c ut e a n d l at e t o xi cit y.
 
T o e v al u at e t h e i nfl u e n c e of H TI M R T t o h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q O L), 
pr o st at e c a n c er- s p e cifi c a n xi et y a n d pr o st at e c a n c er- s p e cifi c Q O L.
 
T o q u a ntif y bi o m ar k er e x pr e s si o n i n diff er e nt pr o st at e t u m or r e gi o n s, c o m p ari n g 
s p e cifi c all y t h e f u n cti o n al M RI s u s pi ci o u s r e gi o n s t o t h o s e t h at ar e n ot s u s pi ci o u s.
 
T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e a n d r el ati o n s hi p of cir c ul ati n g fr e e D N A a n d t u m or c ell s t o 
ti s s u e bi o m ar k er s a n d pr o st at e bi o p s y p o siti vit y at 2 y e ar s aft er c o m pl eti o n of 
t h er a p y.
 
T o r e c or d ot h er bi o c h e mi c al f ail ur e, cli ni c al f ail ur e a n d m ort alit y e n d p oi nt s.
3. 0   
P A TI E N T S E L E C TI O N
3. 1   
I n cl u si o n ( Eli gi bilit y) Crit eri a
A.
Bi o p s y c o nfir m e d a d e n o c ar ci n o m a of t h e pr o st at e.
B.
T 1- T 3 a di s e a s e b a s e d o n di git al r e ct al e x a m.
a. 
T 1 a i s p er mitt e d if p eri p h er al z o n e bi o p si e s ar e p o siti v e.
b. 
T 3 a di s e a s e b a s e d o n M RI i s a c c e pt a bl e.
C.
N o e vi d e n c e of m et a st a si s b y a n y cli ni c al crit eri a or a v ail a bl e r a di o gr a p hi c t e st s.
D. 
Gl e a s o n s c or e 6- 8.
E.
P ati e nt s wit h Gl e a s o n s c or e 8 
m u st b e off er e d l o n g t er m a n dr o g e n d e pri v ati o n 
t h er a p y ( A D T) a n d r ef u s e s u c h tr e at m e nt b e c a u s e o nl y 4- 6 ( ± 2 m o nt h s) m o nt h s 
( s h ort t er m A D T) i s p er mitt e d o n t hi s pr ot o c ol. Gl e a s o n s c or e ≥ 8 p ati e nt s s h o ul d b e
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 3
r e c o m m e n d e d t o r e c ei v e s h ort t er m A D T i n c o nj u n cti o n wit h R T. W h e n gi v e n, t h e 
A D T r e c o m m e n d e d t o b e gi n aft er fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e; h o w e v er, 
A D T i s p er mitt e d t o h a v e b e e n st art e d u p t o t w o m o nt h s pri or t o t h e si g ni n g of 
c o n s e nt.
a. 
P ati e nt s wit h Gl e a s o n s c or e 8 di s e a s e m u st h a v e < 4 0 of t h e di a g n o sti c t u m or 
ti s s u e i n v ol v e d wit h t u m or.
b. 
P ati e nt s wit h Gl e a s o n s c or e ≤7  m a y b e tr e at e d wit h 4- 6 ( ± 2 m o nt h s) m o nt h s 
of A D T.
F. 
P S A ≤1 0 0  n g/ m L wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt. If P S A w a s a b o v e 1 0 0 a n d dr o p p e d 
t o < 1 0 0 wit h a nti bi oti c s, t hi s i s a c c e pt a bl e f or e nr oll m e nt.
G. If P S A i s > 1 5 n g/ ml or t h er e i s ≥ Gl e a s o n 8 di s e a s e, a b o n e s c a n s h o ul d b e o bt ai n e d
≤4  
m o nt h s b ef or e e nr oll m e nt a n d s h o ul d b e wit h o ut e vi d e n c e of 
m et a st a si s. A 
q u e sti o n a bl e b o n e s c a n i s a c c e pt a bl e if pl ai n x-r a y s, C T a n d/ or M RI ar e n e g ati v e f or 
m et a st a si s.
H.
N o pr e vi o u s p el vi c r a di ot h er a p y
I.  
N o pr e vi o u s hi st or y of r a di c al/t ot al pr o st at e ct o m y ( s u pr a p u bi c pr o st at e ct o m y i s 
a c c e pt a bl e)
J. 
N o c o n c urr e nt, a cti v e m ali g n a n c y, ot h er t h a n n o n- m et a st ati c s ki n c a n c er or e arl y 
st a g e c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( w ell- diff er e nti at e d s m all c ell l y m p h o c yti c 
l y m p h o m a). If a pri or m ali g n a n c y i s i n r e mi s si o n f or ≥ 5 y e ar s t h e n t h e p ati e nt i s 
eli gi bl e.
K. I d e ntifi a bl e m ulti p ar a m et er f u n cti o n al M RI d efi n e d t u m or l e si o n or l e si o n s u si n g a 
1. 5 T or 3. 0 T M RI ( 3. 0 T pr ef er a bl e), t h at t ot al i n v ol u m e < 3 3 % of t h e pr o st at e wit hi n 3 
m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.
a. 
M ulti p ar a m etri c f u n cti o n al i n cl u di n g D WI of pr o st at e a n d p el vi s i s r e q uir e d 
pri or t o pr ot o c ol c o n si d er ati o n
L. 
A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt
M.
Z u br o d p erf or m a n c e st at u s < 2 ( K ar n of s k y or E C O G p erf or m a n c e st at u s m a y b e 
u s e d t o e sti m at e Z u br o d)
N. 
Willi n g n e s s t o fill o ut q u alit y of lif e/ p s y c h o s o ci al f or m s.
O.
A g e ≥3 5 a n d ≤8 5 y e ar s.
P.
S er u m t e st o st er o n e i s wit hi n 4 0 % of n or m al a s s a y li mit s ( e. g., x = 0. 4*l o w er a s s a y 
li mit a n d x =. 0 4* u p p er a s s a y li mit + u p p er a s s a y li mit),, t a k e n wit hi n 4 m o nt h s of 
e nr oll m e nt. P ati e nt s w h o h a v e b e e n st art e d o n A D T pri or t o si g ni n g c o n s e nt ar e n ot 
r e q uir e d t o h a v e a s er u m t e st o st er o n e at t hi s l e v el pri or t o si g ni n g c o n s e nt; b ut, a 
s er u m t e st o st er o n e pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt i s r e c o m m e n d e d.
Q.
S er u m L F T s t a k e n wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt.
R.
C o m pl et e bl o o d c o u nt s t a k e n wit hi n 3 m o nt h s of e nr oll m e nt.
3. 2   
E x cl u si o n Crit eri a
A.
Pr e vi o u s p el vi c r a di ot h er a p y.
B.
Pr e vi o u s hi st or y of r a di c al pr o st at e ct o m y.
C.
C o n c urr e nt, a cti v e m ali g n a n c y, w hi c h i s n ot n o n- m et a st ati c s ki n c a n c er or e arl y 
st a g e c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( w ell- diff er e nti at e d s m all c ell l y m p h o c yti c 
l y m p h o m a). If a pri or m ali g n a n c y i s i n r e mi s si o n f or < 5 y e ar s t h e n t h e p ati e nt i s n ot 
eli gi bl e
D.
N ot willi n g t o fill o ut q u alit y of lif e/ p s y c h o s o ci al q u e sti o n n air e s.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 4
3. 3   
E nr oll m e nt a n d R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s
3. 3. 1. E nr oll m e nt
P ati e nt s c a n b e r e gi st er e d o nl y aft er a pr etr e at m e nt e v al u ati o n i s c o m pl et e a n d eli gi bilit y 
crit eri a ar e m et. T h e eli gi bilit y c h e c kli st m u st b e c o m pl et e d pri or t o i niti ati o n of t h e r e gi str ati o n 
pr o c e s s. All eli gi bilit y r e q uir e m e nt s m u st b e r e vi e w e d pri or t o t h e p ati e nt b ei n g e nr oll e d o n t hi s 
st u d y. T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n m u st b e pr o vi d e d at t h e ti m e of e nr oll m e nt:
1)    
C o m pl et e d a n d si g n e d eli gi bilit y c h e c kli st.
2)   
All p a g e s of t h e ori gi n al si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s (I C F s), i n cl u di n g HI P A A 
f or m B.
3)    
R el e v a nt s o ur c e d o c u m e nt s s u c h a s: s u bj e ct m e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a m; 
a d mi s si o n or di s c h ar g e n ot e s; di a g n o sti c r e p ort s; p at h ol o gi c c o nfir m ati o n of di a g n o si s b y 
U ni v er sit y 
of   
Mi a mi 
p at h ol o gi st s 
( U M 
r e vi e w) 
a n d 
r el e v a nt 
s u bj e ct- s p e cifi c 
c o m m u ni c ati o n.
3. 3. 2  
C a n c ell ati o n G ui d eli n e s
If a p ati e nt d o e s n ot r e c ei v e pr ot o c ol t h er a p y, t h e p ati e nt m a y wit h dr a w. P ati e nt s w h o 
ar e e nr oll e d o n st u d y b ut n ot tr e at e d will b e e x cl u d e d fr o m all a n al y s e s.
3. 3. 3  
E m er g e n c y R e gi str ati o n
If a n e m er g e n c y r e gi str ati o n t a k e s pl a c e aft er b u si n e s s h o ur s, t h e it e m s li st e d i n 3. 3. 1 
m u st b e c o m pl et e d b y t h e n e xt b u si n e s s d a y.
3. 3. 4  
P o st- E nr oll m e nt Pr o c e d ur e s Pri or t o R a n d o mi z ati o n
P ati e nt s w h o m e et eli gi bilit y crit eri a a n d h a v e b e e n e nr oll e d o n st u d y will u n d er g o t h e 
pl a c e m e nt of fi d u ci al m ar k er s i n t h e pr o st at e a n d m a y, d uri n g t h at pr o c e d ur e, al s o u n d er g o 
tr a n sr e ct al r e s e ar c h pr o st at e bi o p si e s.
N ot e: If a m et h o d of i ntr afr a cti o n pr o st at e tr a c ki n g i s a v ail a bl e w hi c h d o e s n ot r e q uir e fi d u ci al 
m ar k er s, t hi s will b e a d e q u at e f or t hi s tri al (i. e. 4 D tr a n s p erit o n e al ultr a s o u n d, o n b o ar d M RI 
g ui d a n c e [ Vi e wr a y]).
T h e pr o st at e bi o p si e s ar e b ei n g d o n e f or s e v er al r e a s o n s, a s d e s cri b e d a b o v e a n d p ati e nt s will 
b e e n c o ur a g e d t o p arti ci p at e, b ut h a v e t h e o pti o n t o r ef u s e. Al s o, t h e n u m b er of bi o p si e s 
o bt ai n e d, u p t o 1 4, will b e at t h e di s cr eti o n of t h e ur ol o gi st p erf or mi n g t h e bi o p si e s. T h e pl atf or m 
f or o bt ai ni n g t hi s tr a n sr e ct al pr o st at e r e s e ar c h bi o p s y a n d t h e 2. 0- 2. 5 y e ar e n d p oi nt bi o p s y 
i n cl u d e s u si n g st a n d ar d ultr a s o u n d- g ui d a n c e, t h e Ei g e n Art e mi s ® s y st e m ( M RI- ultr a s o u n d 
f u si o n g ui d e d bi o p si e s), or M RI- g ui d e d pr o st at e bi o p si e s. T h e Art e mi s ® s y st e m s oft w ar e i s F D A 
a p pr o v e d Of n ot e, t h e Art e mi s s y st e m h a s b e e n s h o w n t o r e s ult i n a s u b st a nti all y hi g h er 
pr o p orti o n of p o siti v e bi o p si e s, a s c o m p ar e d t o st a n d ar d ultr a s o u n d g ui d a n c e.( 2 4).
A s a c o n s e q u e n c e of t h e pr o st at e bi o p si e s, it i s p o s si bl e t h at i n s o m e c a s e s t h e Gl e a s o n 
s c or e will i n cr e a s e. If t hi s t ur n s o ut t o b e t h e c a s e, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will di s c u s s t h e 
tr e at m e nt o pti o n s a v ail a bl e f or t h e u p gr a d e d 
Gl e a s o n s c or e. T h e pr ot o c ol sti p ul at e s t h at 
tr e at m e nt will b e b a s e d e ntir el y o n t h e pr e- pr ot o c ol di a g n o sti c pr o st at e bi o p si e s a n d n ot t h e 
r e s e ar c h bi o p si e s. T h e p ati e nt m a y at t h at p oi nt d e ci d e t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y b e c a u s e a 
diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n, m ai nl y i n v ol vi n g t h e l e n gt h of a n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y, mi g ht 
b e a p pr o pri at e. If t h e p ati e nt s o pt s t o b e tr e at e d wit h t h e ori gi n al tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n, 
b a s e d o n t h e ori gi n al bi o p s y i nf or m ati o n,, t h e p ati e nt will b e r a n d o mi z e d. T h e s e q u e n c e of 
e v e nt s, fr o m pr ot o c ol e ntr y ( c o n s e nt) t o e nr oll m e nt t o r a n d o mi z ati o n i s s h o w n i n Fi g ur e 2 .
3. 3. 5  
R a n d o mi z ati o n
R a n d o mi z ati o n of st u d y p ati e nt s will b e d o n e i n e q u al pr o p orti o n t o Ar m I ( SI M R T) a n d 
Ar m II ( H TI M R T) u si n g a p er m ut e d bl o c k d e si g n str atifi e d b y b a s eli n e P S A ( < 1 0 v 1 0 t o ≤1 0 0),  
Gl e a s o n s c or e ( 6- 7 v 8- 1 0), a n d s h ort t er m a n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y ( Y v N). T h e pr e- st u d y 
Gl e a s o n s c or e, n ot t h at d et er mi n e d b y p o st- M RI bi o p s y will b e u s e d i n d et er mi ni n g a p ati e nt’ s
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 5
Fi g ur e 2. Bl o c k- c h art f or t h e H EI G H T 
tri al.
str at u m; h o w e v er, p ati e nt s will n ot b e r a n d o mi z e d u ntil aft er t h e fi d u ci al m ar k er s a n d pr o st at e 
bi o p si e s (if el e ct e d b y t h e p ati e nt) h a v e b e e n p erf or m e d. P ati e nt s w h o s e Gl e a s o n s c or e c o m e s 
b a c k hi g h er a n d i n w h o m t h e u s e or l e n gt h of a n dr o g e n d e pri v ati o n b e c o m e s a n i s s u e, will t h e n 
h a v e t h e o p p ort u nit y t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y wit h o ut cr e ati n g p ot e nti al i m b al a n c e s. T h e 
a bilit y f or t h e p ati e nt s t o wit h dr a w at a n y ti m e will b e d e s cri b e d fr o m o ut s et. B a s e d o n pri or 
e x p eri e n c e, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s t h at wit h dr a w b ef or e tr e at m e nt i s a b o ut 1- 2 %. I n t hi s tri al, 
t h e p ot e nti al f or wit h dr a w al i s e sti m at e d t o b e 2- 3 ti m e s hi g h er b e c a u s e of a nti ci p at e d u p gr a di n g 
( hi g h er Gl e a s o n s c or e s i n t h e p o st M RI bi o p si e s).
R a n d o mi z ati o n li st s f or e a c h str at u m will b e pr e p ar e d b y S C C C Bi o st ati sti c s pri or t o t h e 
fir st p ati e nt e nr oll m e nt a n d pr o vi d e d t o t h e S C C C C R S offi c e w h er e t h e y will b e m ai nt ai n e d 
i n d e p e n d e nt of t h e st u d y t e a m. M e m b er s of t h e st u d y t e a m, i n cl u di n g t h o s e r e s p o n si bl e f or 
p ati e nt e nr oll m e nt, will n ot h a v e a c c e s s t o t h e r a n d o mi z ati o n li st s.
Aft er i nf or m e d c o n s e nt i s si g n e d; eli gi bilit y i s c o nfir m e d,  a d et er mi n ati o n h a s b e e n  
m a d e r e g ar di n g o pti o n al S T A D, t h e fi d u ci al m ar k er s
pl a c e d a n d, if el e ct e d, pr o st at e bi o p si e s p erf or m e d, a 
m e m b er of t h e st u d y t e a m will r a n d o mi z e t h e s u bj e ct 
a s p er C R S g ui d eli n e s. T h e r a n d o mi z ati o n s h o ul d 
o c c ur wit hi n t w o w e e k s aft er t h e fi d u ci al 
m ar k er 
pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e or aft er e nr oll m e nt.
T h e n at ur e of st u d y tr e at m e nt ( 4 0 SI M R T v s.
3 8 H TI M R T tr e at m e nt s) r e q uir e s t h at t h e p ati e nt s 
k n o w t h eir tr e at m e nt. Wit h r e s p e ct t o t h e c oll e cti o n, 
pr o c e s si n g a n d a n al y si s of st u d y d at a, i n cl u di n g t h at 
d eri vi n g fr o m ti s s u e 
a n d 
bl o o d 
s a m pl e s, 
o nl y 
p u bli s h e d d at a will b e a v ail a bl e t o t h e p ati e nt s.
4. 0   
T R E A T M E N T P L A N
4. 1   
Pr e- e nr oll m e nt
M ulti p ar a m etri c 
F u n cti o n al- M RI
T h e bl o c k- c h art s h o w n i n Fi g ur e 2 ill u str at e s 
t h e s e q u e n c e t h at p ati e nt s will g o t hr o u g h t o b e 
e v al u at e d f or eli gi bilit y, e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d. 
T h er e ar e t w o M RI’ s t h at will b e o bt ai n e d. T h e fir st 
f u n cti o n al M RI e x a m of t h e p el vi s a n d pr o st at e i s p er 
st a n d ar d r o uti n e at t h e U ni v er sit y of Mi a mi a s p art of 
e xt er n al b e a m r a di ot h er a p y pl a n ni n g. T 2, T 1 n o n- 
c o ntr a st, T 1 D C E a n d D WI M RI s c a n s of t h e p el vi s 
a n d pr o st at e at 2. 5 m m c ut s ar e r o uti n el y p erf or m e d; 
w h e n p o s si bl e (t h e st a n d ar d e x cl u si o n s f or M RI wit h 
c o ntr a st a p pl y). M RI e x cl u si o n s i n cl u d e
f err o m a g n eti c m et al i n b o d y/ e y e, p a c e m a k er, d efi brill at or, ot h er m e c h a ni c al d e vi c e, or e xtr e m e 
cl a u str o p h o bi a ( m e di c ati o n wit h a nti- a n xi et y a g e nt s, s u c h a s Ati v a n, m a y b e att e m pt e d). Si n c e 
t h e D C E- M RI s c a n i n v ol v e s t h e u s e of g a d oli ni u m, r e n al f u n cti o n i s a s s e s s e d t o e n s ur e it i s
a d e q u at e, a s p art of r o uti n e 
m a n a g e m e nt. A g ai n, t hi s i s r o uti n e cli ni c al pr a cti c e i n o ur 
d e p art m e nt a n d will b e d o n e pri or t o e nr oll m e nt; t h e pr o c e d ur e i s n ot p art of t hi s pr ot o c ol, b ut 
t h e r e s ult s ar e c o n si d er e d f or eli gi bilit y.
A n e n e m a i s a d mi ni st er e d wit hi n 2. 0 hr. pri or t o all of t h e M RI a n d C T i m a gi n g st u di e s t o 
e m pt y t h e b o w el. A di et d e si g n e d t o r e d u c e b o w el g a s i s r e c o m m e n d e d t o b e gi n t h e d a y b ef or e
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 6
t h e di a g n o sti c/ pl a n ni n g D C E- M RI a n d b ef or e t h e p o st-fi d u ci al M RI- a n d C T- si m ul ati o n s c a n s 
d e s cri b e d b el o w. T h e p ati e nt i s i n str u ct e d n ot t o f ull y v oi d b ef or e t h e s c a n s, t o mi mi c bl a d d er 
p o siti o n d uri n g tr e at m e nt. T h e D C E- M RI s c a n s i n cl u d e pr e- c o ntr a st i m a g e s a n d p o st- c o ntr a st 
i m a g e s at a p pr o xi m at el y 3 0- 4 0 s e c i nt er v al s, f or a mi ni m u m of 1 0 p o st- c o ntr a st s c a n s. W e al s o 
r o uti n el y a c q uir e D WI i m a gi n g a n d pl a n t o r o uti n el y a c q uir e M R S w h e n t h e n e w M RI i n st all i n 
t h e d e p art m e nt of r a di ati o n o n c ol o g y i s c o m pl et e.
4. 2    
A s s e s s m e nt of Pr ot o c ol Eli gi bilit y a n d E nr oll m e nt
P ati e nt s w h o h a v e a n e n h a n ci n g l e si o n ( or l e si o n s) wit h e arl y c o ntr a st w a s hi n a n d 
e v e nt u al w a s h o ut will b e eli gi bl e if t h e v ol u m e s u m of t h e l e si o n( s) i s < 3 3 % of t h e pr o st at e 
v ol u m e. T hi s will b e d et er mi n e d b y c o nt o uri n g of t h e e n h a n ci n g r e gi o n s, wit h c o n si d er ati o n of 
ar e a s w at er r e stri cti o n f or a nt eri or l e si o n s. S e mi- a ut o m at e d s oft w ar e h a s b e e n d e v el o p e d t o 
a s si st i n t hi s pr o c e s s, w hi c h m a y b e u s e d t o a s si st i n t hi s e v al u ati o n. Eli gi bl e p ati e nt s will b e 
s cr e e n e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n s a n d d e di c at e d pr ot o c ol n ur si n g st aff f or f ulfill m e nt of 
eli gi bilit y crit eri a. If t h e p ati e nt i s d e e m e d a c a n di d at e, pr ot o c ol c o n s e nt will t h e n b e o bt ai n e d. If 
all eli gi bilit y r e q uir e m e nt s ar e 
m et, t h e p ati e nt will b e e nr oll e d. A s o utli n e d i n Fi g ur e 2 , 
e nr oll m e nt o c c ur s pri or t o fi d u ci al 
m ar k er pl a c e m e nt a n d o pti o n al pr etr e at m e nt pr o st at e 
bi o p si e s. R a n d o mi z ati o n o c c ur s aft er fi d u ci al 
m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e a n d t h e 
r e vi e w a n y bi o p si e s d o n e at t h at ti m e. T h e p ati e nt will b e e nt er e d i nt o t h e R a di ati o n O n c ol o g y 
Pr o st at e C a n c er D at a b a s e f or d at a c oll e cti o n a n d i nt er pr et ati o n.
4. 3   
Pr o st at e Bi o p s y a n d G ol d S e e d Fi d u ci al M ar k er Pl a c e m e nt
Pr e-tr e at m e nt pr ot o c ol pr o st at e bi o p si e s ( o pti o n al), w h e n d o n e, a n d g ol d s e e d fi d u ci al 
m ar k er pl a c e m e nt will b e p erf or m e d i n a si n gl e s etti n g/ pr o c e d ur e, if a p pli c a bl e. A s p er t h e 
di s cr eti o n of t h e ur ol o gi st, a nti bi oti c tr e at m e nt b ef or e, d uri n g a n d aft er fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt 
m a y b e a d mi ni st er e d, Al s o pri or t o fi d u ci al 
m ar k er i m pl a nt ati o n/ bi o p s y c oll e cti o n, a nti bi oti c 
pr o p h yl a xi s will b e pr e s cri b e d ( e. g., L e v a q ui n 5 0 0 m g d ail y, Ci pr ofl o x a ci n 5 0 0 m g t wi c e d ail y, or 
a si mil ar 
a nti bi oti c 
d e p e n di n g 
o n 
all er g y 
hi st or y 
a n d 
p h y si ci a n 
pr ef er e n c e), 
m a y 
b e 
pr e s cri b e d/ a d mi ni st er e d.
Pr e-tr e at m e nt tr a n sr e ct al pr o st at e ultr a s o u n d- g ui d e d bi o p si e s, w h e n d o n e, will b e 
p erf or m e d u si n g t h e Ei g e n Art e mi s ® s y st e m w h e n a v ail a bl e. T h e Ei g e n Art e mi s s y st e m f u si o n 
s oft w ar e ( F D A a p pr o v e d) m a y b e u s e d t o fi n e-t u n e t h e l o c ati o n of t h e t u m or a n d bi o p si e s b y 
f u si o n of t h e pr e vi o u sl y o bt ai n e d m ulti p ar a m etri c M RI t o t h e tr a n sr e ct al ultr a s o u n d i n r e al ti m e. 
T h e ultr a s o u n d i s t h e tr u e g ui d a n c e i m a gi n g p ar a m et er t h at i d e ntifi e s t h e pr o st at e b o u n d ari e s 
a n d ot h er n e ar b y str u ct ur e s. T h e M RI i s f u s e d t o t h e ultr a s o u n d s u c h t h at t h e bi o p si e s m a y b e 
dir e ct e d t o a r e gi o n i n t h e ultr a s o u n d s p a c e. T hi s s y st e m, i s al s o d e s cri b e d i n s e cti o n s 1. 2 a n d 
3. 3. 4.
N o m or e t h a n 1 4 n e e dl e c or e bi o p si e s will b e o bt ai n e d. T h e n u m b er a n d l o c ati o n of t h e 
bi o p si e s will b e at t h e di s cr eti o n of t h e Ur ol o gi st p erf or mi n g t h e bi o p si e s ( wit h i n p ut fr o m t h e PI 
a n d pr ot o c ol t e a m). I d e all y, 2- 4 of t h e bi o p si e s will b e fr o m t h e t u m or ar e a( s), wit h a t y pi c al 
arr a n g e m e nt i n cl u di n g t h e l eft l at er al b a s e ( L L B), l eft l at er al mi d ( L L M), l eft l at er al a p e x ( L L A), 
l eft m e di al b a s e ( L M B), l eft m e di al mi d ( L M M), l eft m e di al a p e x ( L M A), ri g ht l at er al b a s e ( R L B), 
ri g ht l at er al m o d ( R L M), ri g ht l at er al a p e x ( R L A), ri g ht m e di al b a s e ( R M B), ri g ht m e di al mi d 
( R M M) a n d ri g ht m e di al a p e x ( R M A). D uri n g t h e c o ur s e of t h e pr o c e d ur e, h e m orr h a g e m a y b e 
vi s u ali z e d wit hi n t h e bl a d d er f oll o wi n g n e e dl e bi o p s y. If t hi s i s t h e c a s e, or if gr o s s bl o o d i s 
n ot e d at t h e ur et hr al m e at u s, bl a d d er c at h et eri z ati o n a n d cl ot irri g ati o n m a y b e i n di c at e d, a s 
d et er mi n e d b y t h e ur ol o gi st.
T h e pr o c e d ur e will b e p erf or m e d b y a ur ol o gi st i n t h e D e p art m e nt of Ur ol o g y at 
U ni v er sit y of 
Mi a mi 
Mill er S c h o ol of 
M e di ci n e. T h e bi o p si e s will b e p ar affi n e m b e d d e d i n 
p at h ol o g y p er r o uti n e pr o c e d ur e s. A p at h ol o g y r e a di n g of t h e m at eri al will b e r e n d er e d a n d t h e 
r e m ai ni n g bl o c k s will b e st or e d f or bi o m ar k er a n al y s e s. D uri n g t h e s a m e pr o c e d ur e, f o ur g ol d
          
 
    
           
    
 

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V er si o n #: 8  
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1 7
fi d u ci al m ar k er s will b e i m pl a nt e d i n t h e pr o st at e gl a n d, t w o i n t h e s u p eri or r e gi o n ( bil at er al 
b a s e s), t w o i n t h e i nf eri or r e gi o n ( bil at er al a pi c e s), l at er all y arr a n g e d. O pti m all y, t h e f o ur 
fi d u ci al s s h o ul d b e pl a c e d 2 c m fr o m e a c h ot h er a n d t h e tri a n g ul ati o n s h o ul d b e at l e a st 1 5 
d e gr e e s.
4. 4   
Pr o st at e C a n c er U p gr a di n g a n d C h a n g e of Tr e at m e nt
I n t h e e v e nt t h at t h e pr e-tr e at m e nt pr o st at e bi o p si e s r e s ult i n c a n c er u p gr a di n g ( hi g h er 
Gl e a s o n s c or e), t h e tr e ati n g p h y si ci a n will di s c u s s t h e a p pr o pri at e tr e at m e nt o pti o n s wit h t h e 
p ati e nt. If t h e Gl e a s o n s c or e, o n t h e ultr a s o u n d- g ui d e d bi o p si e s at t h e ti m e of fi d u ci al m ar k er 
pl a c e m e nt i s hi g h er, t h e p ati e nt m u st a gr e e t o b e r a n d o mi z e d a n d tr e at e d i n a c c or d a n c e wit h 
t h e i niti al tr e at m e nt pl a n, b a s e d o n t h e p at h ol o gi c p ar a m et er s i n t h e ori gi n al di a g n o sti c pr o st at e 
bi o p si e s a n d n ot t h e pr ot o c ol pr o st at e bi o p si e s.
4. 5   
Pr o st at e Bi o p s y Ti s s u e H a n dli n g
I m m e di at el y f oll o wi n g e a c h bi o p s y c or e, t h e ti s s u e s will b e fi x e d i n 1 0 % f or m ali n p er 
r o uti n e. T h e f or m ali n fi x e d ti s s u e s will b e d eli v er e d t o t h e D e p art m e nt of P at h ol o g y f or p ar affi n 
e m b e d di n g a n d s e cti o ni n g. T h e bi o p si e s ar e t o b e pl a c e d i n t h e ti s s u e pr o c e s s or a n d pr o c e s s e d 
r o uti n el y, a n d e m b e d d e d i n p ar affi n. S c h e d uli n g of t h e bi o p si e s o n 
M o n d a y- T h ur s d a y i s 
pr ef err e d s o t h at t h e s a m pl e s will b e pr o c e s s e d m or e q ui c kl y. Bi o p si e s will b e r e vi e w e d b y a 
p at h ol o gi st a n d t h e r e s ult s ( Gl e a s o n s c ori n g a n d p er c e nt of t u m or ti s s u e) r e c or d e d i n t h e 
p ati e nt’ s r e c or d p er r o uti n e. T h e r e m ai n d er of t h e bl o c k will b e st or e d p er i n stit uti o n al p oli c y i n 
t h e D e p art m e nt of P at h ol o g y a n d r e q u e st s f or t h e bi o m ar k er a n al y s e s m a d e at a ti m e b at c h e d 
st ai ni n g i s p o s si bl e ( aft er a n u m b er of c a s e s h a v e b e e n a c cr u e d).
W h e n t h e ti s s u e i s s e cti o n e d f or bi o m ar k er a n al y s e s, t h e sli d e s will b e l a b el e d wit h a 
r e s e ar c h I D n u m b er a n d will n ot c o nt ai n p ati e nt i nf or m ati o n. Bi o m ar k er d at a will b e e nt er e d i nt o 
t h e R a di ati o n O n c ol o g y Pr o st at e D at a b a s e w hi c h li n k s t h e p ati e nt M e di c al R e c or d n u m b er t o a 
p arti ci p a nt' s R e s e ar c h I D n u m b er a n d i n w hi c h d at a o n e a c h p ati e nt r el at e d t o bi o p si e s a n d 
tr e at m e nt s will b e r e c or d e d.
4. 6    
M RI a n d C T- Si m ul ati o n
A s e c o n d, li mit e d pr o st at e M RI st u d y t h at i n cl u d e s T 2 w, T 2*- w ei g ht e d gr a di e nt e c h o 
s e q u e n c e ( T 2- st ar f or cl e ar vi s u ali z ati o n of t h e g ol d m ar k er s ( 7 1)), a n d T 1 s e q u e n c e s will b e 
o bt ai n e d at 2. 0- 2. 5 m m c ut s at l e a st 1 w e e k aft er fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e t o 
f a cilit at e f u si o n wit h C T- si m ul ati o n i m a g e s b a s e d o n t h e m ar k er s. T hi s li mit e d M RI of t h e 
pr o st at e will b e f u s e d t o t h e ori gi n al di a g n o sti c M RI t o e n s ur e t h at t h e H TI M R T i s a c c ur at el y 
t ar g et e d t o t h e c e nt er of t h e f u n cti o n al M RI- d efi n e d r e gi o n.
C T- si m ul ati o n 
will 
b e 
o bt ai n e d 
u n d er t h e s a m e c o n diti o n s 
wit h t y pi c al 
p el vi c 
i m m o bili z ati o n. I m a g e s will b e t a k e n at 2. 0 m m i nt er v al s fr o m t h e t o p of t h e s a cr u m t o 1 c m 
b el o w t h e i s c hi al t u b er o siti e s (t o i n cl u d e t h e e ntir e bl a d d er a n d r e ct u m). All p ati e nt s will h a v e 
t att o o s pl a c e d at t h e a nt eri or, ri g ht l at er al, a n d l eft l at er al i s o c e nt er s ki n p oi nt s.
4. 7    
Ri s k A s s e s s m e nt f or R T a n d A D T Pl a n ni n g
 
F a v or a bl e Ri s k : Cli ni c al a n d M RI T 1- T 2, Gl e a s o n 6, a n d P S A ≤ 1 0. T h e bi o p s y 
i nf or m ati o n fr o m t h e ori gi n al di a g n o sti c pr o st at e bi o p si e s will b e u s e d ( n ot t h e 
i nf or m ati o n fr o m t h e pr ot o c ol pr o st at e bi o p si e s).
 
I nt er m e di at e Ri s k: Cli ni c al a n d M RI T 1- T 2, Gl e a s o n 7 or P S A > 1 0 a n d ≤2 0  P ati e nt s 
ar e eli gi bl e f or 4- 6 ( ± 2 m o nt h s) m o nt h s of a n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y, st arti n g u p 
t o 2 m o nt h s pri or t o si g ni n g c o n s e nt.
 
Hi g h Ri s k : P al pit ati o n T 3 a ( wit h e xtr a pr o st ati c e xt e n si o n) or M RI < T 3 a or Gl e a s o n ≥8  
or P S A > 2 0: T h e s e p ati e nt s m u st b e off er e d a n d r ef u s e l o n g t er m A D T. If t h e p ati e nt 
a c c e pt s l o n g t er m A D T, t h e y m a y n ot b e e nr oll e d o n t h e st u d y. T h e y will b e str o n gl y
          
 
    
           
    
 

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V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 8
e n c o ur a g e d t o r e c ei v e 4- 6 m o nt h s of A D T, wit h 6 m o nt h s pr ef err e d. H o w e v er, A D T 
m a y b e r ef u s e d. A D T m a y b e gi n u p t o 2 m o nt h s pri or t o si g ni n g t h e c o n s e nt.
4. 8    
G T V a n d C T V C o nt o uri n g, P T V D efi niti o n a n d Pl a n ni n g P ar a m et er s
T h e C T a n d M RI si m ul ati o n s c a n s will b e l o a d e d i nt o a pl a n ni n g c o m p ut er a n d f u s e d 
b a s e d o n t h e fi d u ci al m ar k er s, if a p pli c a bl e. T h e D C E- M RI will b e f u s e d t o t h e M RI- si m ul ati o n 
i m a g e s. At e a c h sli c e l e v el, t h e p el vi c b o n e s, bl a d d er, r e ct u m, pr o st at e, a n d pr o xi m al s e mi n al 
v e si cl e s will b e o utli n e d b a s e d pri m aril y o n C T, b ut wit h M RI c o n si d er ati o n.
T h e Gr o s s T u m or V ol u m e ( G T V) r e gi o n will c o n si st of t h e e arl y D C E- M RI e n h a n ci n g 
r e gi o n s, e x c e pt f or a nt eri or r e gi o n s. If a n a nt eri or r e gi o n e n h a n c e s e arl y, i s a s s o ci at e d wit h 
w at er r e stri cti o n o n D WI a n d/ or el e v at e d c h oli n e + cr e ati ni n e 
m et a b olit e s o n 
M R S, t h e s e 
r e gi o n s s h o ul d b e i n cl u d e d i n t h e G T V. T h e G T V will b e s h a p e d s u c h t h at t h e p o st eri or e d g e i s
≥2  m m fr o m t h e r e ct u m t o a v oi d e x c e s si v e d o s e t o t h e r e ct u m. T h e Cli ni c al T ar g et V ol u m e 
( C T V) will i n cl u d e t h e pr o st at e ( wit h G T V) a n d t h e pr o xi m al s e mi n al v e si cl e s ( u s u all y 7- 1 0 m m 
a n d/ or 5 0 % of l e n gt h, w hi c h e v er i s s h ort er). T h e C T V m a y i n cl u d e a n e xtr a 1- 2 m m b e y o n d t h e 
G T V i n r e gi o n s of k n o w n b ul k y di s e a s e a n d/ or e xtr a c a p s ul ar e xt e n si o n a s d et er mi n e d b y t h e 
di a g n o sti c bi o p s y i nf or m ati o n a n d/ or M RI. T h e Pl a n ni n g T ar g et V ol u m e ( P T V), will b e 3- 5 m m 
ar o u n d t h e C T V i n all di m e n si o n s. F or t u m or s at t h e b a s e, a m ar gi n of 5 m m o n t h e pr o xi m al 
s e mi n al v e si cl e s i s r e c o m m e n d e d.
 
Ar m I, SI M R T: At l e a st 9 5 % of t h e P T V s h o ul d r e c ei v e 8 0 G y i n 4 0 fr a cti o n s, at 2. 0 
G y p er fr a cti o n. T h e m a xi m u m d o s e t o t h e P T V s h o ul d b e < 1 1 5 % of t h e pr e s cri pti o n 
d o s e.
 
Ar m II, H TI M R T: T h e d o s e t o t h e G T V will b e e s c al at e d b y d o s e p ai nti n g t o 2. 3 5 G y 
p er fr a cti o n. T h e H T b o o st r e gi o n will r e c ei v e a n a b s ol ut e d o s e of 8 9. 3 G y. A s s u mi n g 
a n α /β  r ati o of 3. 0, t hi s w o ul d b e e q ui v al e nt t o 9 5. 5 G y i n 2. 0 G y fr a cti o n s. T h e G T V 
r e gi o n will b e s h a p e d s u c h t h at t h e p o st eri or e d g e i s ≥ 2 m m fr o m t h e r e ct u m t o 
a v oi d e x c e s si v e d o s e t o t h e r e ct u m. T h e m a xi m u m d o s e t o t h e r e ct u m p er d a y 
s h o ul d n ot e x c e e d 2. 2 5 G y. T h e n or m al ti s s u e c o n str ai nt s ar e ot h er wi s e t h e s a m e a s 
f or Ar m I. T h e C T V v ol u m e i s t h e s a m e a s f or Ar m I; at l e a st 9 5 % of t h e P T V s h o ul d 
r e c ei v e 7 6 
G y i n 3 8 fr a cti o n s, at 2. 0 
G y p er fr a cti o n. T h e 
m a xi m u m d o s e 
h et er o g e n eit y i n P T V 1 will b e aff e ct e d s u b st a nti all y b y G T V (t h e ar e a of t h e H T 
b o o st). Hi g h d o s e gr a di e nt s ar e a c c e pt a bl e a s l o n g a s t h e n or m al ti s s u e c o n str ai nt s 
ar e m et.
4. 9    
N or m al Ti s s u e C o nt o uri n g a n d C o n str ai nt s
N or m al ti s s u e s will b e o utli n e d a s s oli d str u ct ur e s, i n cl u di n g t h e r e ct u m, bl a d d er a n d 
f e m or al h e a d s. T h e p e nil e b ul b will b e o utli n e d a s a r ef er e n c e str u ct ur e. N o c o n str ai nt s will b e 
pl a c e d o n t h e p e nil e b ul b, b ut d o s e s will b e r e c or d e d. T h e r e ct u m will b e o utli n e d fr o m t h e 
a nt eri or fl e xi o n of t h e r e ct o si g m oi d s u p eri orl y t o 3 c m a b o v e t h e i s c hi al t u b er o siti e s i nf eri orl y. 
T h e a n u s i s d efi n e d a s e xt e n di n g fr o m t h e i s c hi al t u b er o siti e s 3 c m s u p eri orl y. T h e c o n str ai nt s 
will b e b a s e d o n t h e c o m p o sit e str u ct ur e, t er m e d “ R e ct a n u s”, b ut d o s e v ol u m e hi st o gr a m s f or 
t h e r e ct u m a n d a n u s will b e g e n er at e d a n d r e c or d e d f or t h e d at a b a s e a n d m a y b e a n al y z e d 
l at er. T h e e ntir e bl a d d er will b e o utli n e d. T h e f e m or al h e a d s s h o ul d b e o utli n e d d o w n t o t h e 
r e gi o n b et w e e n t h e gr e at er a n d l e s s er tr o c h a nt er s. T h e p el vi c l y m p h n o d e s will n ot b e tr e at e d 
o n t hi s pr ot o c ol a s t h er e i s n o L e v el I e vi d e n c e t h at s u c h tr e at m e nt i s b e n efi ci al. T h e p ot e nti al 
b o w el s p a c e wit hi n 5 c ut s of t h e C T V s h o ul d b e o utli n e d t o mi ni mi z e d o s e t o t h e b o w el. T h e 
p ot e nti al b o w el s p a c e i n cl u d e s t h e ar e a s o n eit h er si d e of t h e bl a d d er m e di all y.
 
Ar m I, SI M R T: A s d e s cri b e d pr e vi o u sl y,( 2 2) I M R T pl a n s will b e e v al u at e d b y d o s e- 
v ol u m e hi st o gr a m a n al y s e s.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
1 9
o 
R e ct a n u s : L e s s t h a n or e q u al t o 1 7 % a n d 3 5 % of t h e r e ct u m pl u s a n u s 
c o nt o ur e d v ol u m e s h o ul d r e c ei v e ≥6 5  
G y a n d ≥4 0  
G y, r e s p e cti v el y, i n 
c al c ul at e d 2 G y e q ui v al e nt d o s e s.( 7 2)
o 
Bl a d d er : L e s s t h a n or e q u al t o 2 5 % a n d 5 0 % of t h e bl a d d er s h o ul d r e c ei v e
≥6 5  G y a n d ≥4 0  G y, r e s p e cti v el y, i n c al c ul at e d 2. 0 G y e q ui v al e nt d o s e s.
o 
S m all/ L ar g e B o w el : T h e p ot e nti al b o w el s p a c e li mit s ar e i n t er m s of a b s ol ut e 
v ol u m e. ≤1 5 0  c c of p ot e nti al b o w el s p a c e s h o ul d r e c ei v e ≥4 5  G y. A v ari ati o n 
will b e n ot e d if > 1 5 0 c c t o 2 5 0 c c of p ot e nti al s m all b o w el s p a c e r e c ei v e s ≥4 5  
G y. A vi ol ati o n i s if > 2 5 0 c c r e c ei v e s ≥4 5  G y.
 
Ar m II, H TI M R T: I M R T pl a n s will b e e v al u at e d b y d o s e- v ol u m e hi st o gr a m a n al y s e s, 
si mil ar t o t h at d e s cri b e d f or Ar m I; h o w e v er, t h e d o s e s f or t h e n or m al ti s s u e s will b e 
c al c ul at e d i n 2 G y e q ui v al e nt d o s e s. I n t er m s of t h e d o s e s d eli v er e d, t h e r e ct u m 
m a xi m u m d o s e p er fr a cti o n s h o ul d n ot e x c e e d 2. 2 5 G y p er fr a cti o n.
4. 1 0  
Pr ot e o mi c a n d G e n o mi c A n al y s e s of Bl o o d a n d Uri n e
T h e o bj e cti v e s ar e t o e x a mi n e pr ot ei n a n d si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s i n 
s er u m/ pl a s m a bl o o d pr o d u ct s, a n d h y p er m et h yl at e d D N A i n uri n e f or p att er n s t h at pr e di ct f or 
p ati e nt o ut c o m e ( e. g., pr o st at e bi o p s y p o siti vit y, bi o c h e mi c al f ail ur e, a n d si d e eff e ct s). S er u m, 
pl a s m a a n d uri n e s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e- R T, d uri n g t h e l a st w e e k of R T, 3 m o nt h s p o st 
R T a n d wit hi n a m o nt h pri or t o t h e pr o st at e bi o p si e s pl a n n e d at 2- 2. 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n of 
all t h er a p y. W e pl a n t o c oll e ct pl a s m a a n d s er u m, a s w ell a s r e d c ell s a n d l y m p h o c yt e s ( b uff y 
c o at). W hil e t h e s e ar e e x pl or at or y st u di e s, of k e y i m p ort a n c e i s t o h a v e s u c h s a m pl e s c oll e ct e d 
pr o s p e cti v el y o n a w ell- d efi n e d gr o u p of p ati e nt s. T h e pr oj e ct o n g e n o mi c s of uri n e s a m pl e s 
b uil d s o n o ur r e s ult s wit h t h e d et e cti o n of h y p er m et h yl ati o n of t h e gl ut at hi o n e S-tr a n sf er a s e p 1 
( G S T P 1) g e n e l o c u s i n uri n e.( 7 3) Pr o m ot er h y p er m et h yl ati o n i s a c o m m o n m e c h a ni s m f or  
t u m or s u p pr e s s or i n a cti v ati o n i n h u m a n c a n c er s a n d i s a pr o mi si n g t ar g et f or 
m ol e c ul ar 
d et e cti o n of pr o st at e c a n c er i n uri n e a n d bl o o d
.
4. 1 1  
S u p p orti v e C ar e G ui d eli n e s
All s u p p orti v e t h er a p y f or o pti m al m e di c al c ar e will b e gi v e n d uri n g t h e st u d y p eri o d at 
t h e di s cr eti o n of t h e 
m a n a gi n g p h y si ci a n( s) 
wit hi n t h e p ar a m et er s of t h e pr ot o c ol a n d 
d o c u m e nt e d. M o st p ati e nt s h a v e gr a d e 2 or l o w er uri n ar y or b o w el s y m pt o m s d uri n g a n d aft er 
tr e at m e nt. S y m pt o m s will b e d o c u m e nt e d at l e a st o n c e a w e e k a s p art of r o uti n e tr e at m e nt 
cli ni c. I n v er y r ar e c a s e s, p ati e nt s 
m a y e x p eri e n c e e xtr e m e s y m pt o m s, s u c h a s uri n ar y 
o b str u cti o n, di arr h e a or si g nifi c a nt bl e e di n g r e q uiri n g tr a n sf u si o n. 
S u p p orti v e 
m e a s ur e s, 
c at h et er pl a c e m e nt a n d 
m e di c ati o n 
will b e i n stit ut e d a s n e e d e d. 
C o m m o n s u p p orti v e 
m e di c ati o n s i n cl u d e:
 
A nti di arr h e al s: A nti di arr h e al s, s u c h a s l o p er a mi d e h y dr o c hl ori d e or di p h e n o x yl at e- 
atr o pi n e, m a y b e u s e d a s n e e d e d. T h e a m o u nt s of t h e dr u g( s) a n d d at e s u s e d 
s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s m u c h a s p o s si bl e.
 
A nti s p a s m ati c s: A nti s p a s m ati c s, s u c h a s o x y b ut y ni n or t olt er o di n e t artr at e, m a y b e 
u s e d a s n e e d e d. T h e a m o u nt s of t h e dr u g( s) a n d d at e s u s e d s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a s m u c h a s p o s si bl e.
 
Al p h a  
Bl o c k er s:  
Al p h a 
bl o c k er s, 
s u c h 
a s 
d o x a z o si n  
m e s yl at e, t er a z o si n 
h y dr o c hl ori d e or t a m s ul o si n h y dr o c hl ori d e m a y b e u s e d a s n e e d e d. T h e a m o u nt s of 
t h e dr u g( s) a n d d at e s u s e d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s m u c h a s p o s si bl e.
 
A n al g e si c s: A n al g e si c s i s a br o a d c at e g or y, i n cl u di n g n o n- n ar c oti c a n d n ar c oti c 
a g e nt s. T h e u s e of n o n- n ar c oti c a g e nt s, s u c h a s a c et a mi n o p h e n, n o n- st er oi d al a nti- 
i nfl a m m at or y a g e nt s or p h e n a z o p yri di n e h y dr o c hl ori d e f or r a di ot h er a p y tr e at m e nt-
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 0
r el at e d p ai n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s 
m u c h a s p o s si bl e. N ar c oti c u s e a s a 
c o n s e q u e n c e of tr e at m e nt s h o ul d al s o b e r e c or d e d.
 
Er e ctil e D y sf u n cti o n: Er e ctil e d y sf u n cti o n m a y b e tr e at e d wit h m e di c al m a n a g e m e nt 
( e. g., p h o s p h o di e st er a s e i n hi bit or s), v a c u u m p u m p s or ot h er d e vi c e s a s a p pr o pri at e. 
T h e a m o u nt s of t h e dr u g( s) u s e d a n d t h e d at e s t h at m e di c al m a n a g e m e nt or t h e u s e 
of m e c h a ni c al d e vi c e s w a s st art e d s h o ul d b e d o c u m e nt e d.
4. 1 2   
D ur ati o n of T h er a p y
 
Wit hi n 4 w e e k s of e nr oll m e nt, p ati e nt s will b e bi o p si e d ( o pti o n al) a n d fi d u ci al m ar k er s 
pl a c e d, if a p pli c a bl e.
 
Wit hi n 2 
w e e k s of fi d u ci al 
m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e, p ati e nt s 
will b e 
r a n d o mi z e d.
 
L H R H a g o ni st or a nt a g o ni st a n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y ( A D T): L H R H a g o ni st 
t h er a p y m a y st art u p t o t w o m o nt h s pri or t o si g ni n g c o n s e nt f or m or a n y ti m e aft er 
si g ni n g c o n s e nt f or m, u p t o t w o w e e k s aft er fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt i n m e n wit h 
i nt er m e di at e or hi g h ri s k pr o st at e c a n c er ( o pti o n al). I nt er m e di at e ri s k p ati e nt s or hi g h 
ri s k p ati e nt s m a y r e c ei v e 4- 6 ( +/- 2 m o nt h s) m o nt h s L H R H a g o ni st t h er a p y.
 
A nti- a n dr o g e n t h er a p y: bi c al ut a mi d e or fl ut a mi d e will b e a d mi ni st er e d i n t h o s e 
pl a n n e d t o h a v e L H R H a g o ni st A D T 1- 1 4 d a y s pri or t o L H R H a g o ni st t h er a p y. A nti- 
a n dr o g e n s h o ul d b e c o nti n u e d f or 2- 4 m o nt h s ( ± 2 m o nt h s), li v er f u n cti o n t e st s or 
si d e eff e ct s p er mitti n g.
 
Ar m I: SI M R T will b e gi n wit hi n 6 w e e k s of fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e. 
T h e t h er a p y will c o n si st of 4 0 fr a cti o n s o v er 8 w e e k s.
 
Ar m II: H TI M R T will b e gi n wit hi n 6 w e e k s of fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e. 
T h e t h er a p y will c o n si st of 3 8 fr a cti o n s o v er 7. 5 w e e k s.
 
Tr e at m e nt s h o ul d b e st o p p e d f or gr a d e 4 a c ut e t o xi cit y ( a c c or di n g t o t h e c urr e nt 
v er si o n of C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E v er si o n 4), b ut 
m a y b e r e s u m e d p er pr ot o c ol if t h e tr e at m e nt br e a k i s l e s s t h a n 1 0 w or ki n g d a y s. 
Si n c e w e h a v e n e v er o b s er v e d gr a d e 4 t o xi cit y a c ut el y u si n g I M R T, s u c h a n e v e nt i s 
u nli k el y. If gr a d e 4 t o xi cit y r e s ol v e s b e y o n d t h e 1 0 d a y s t h e tr e ati n g p h y si ci a n will 
d e ci d e w h et h er t o gi v e a d diti o n al R T.
 
Tr e at m e nt will b e st o p p e d if m et a st a si s i s d et e ct e d b y r a di o gr a p hi c or p at h ol o gi c 
e vi d e n c e a n d t h e p ati e nt will b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y, b ut n ot fr o m t h e i nt e nt-t o- 
tr e at a n al y si s. A w or k- u p f or m et a st a si s d uri n g tr e at m e nt will o nl y b e c arri e d o ut if t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n d e e m s n e c e s s ar y.
 
Pr o st at e bi o p si e s will b e t a k e n at 2- 2. 5 y e ar s p o st c o m pl eti o n of all t h er a p y (r ef err e d 
t o a s 2 yr p o st-tr e at m e nt pr ot o c ol bi o p si e s). T h e s e ar e r e s e ar c h bi o p si e s t h at ar e n ot 
t y pi c all y d o n e, b ut w hi c h h a v e b e e n s h o w n t o b e of pr e di cti v e v al u e i n o ur st u di e s
( 2 9) a n d t h o s e of ot h er s.
5. 0  
C LI NI C A L A N D L A B O R A T O R Y E V A L U A TI O N S
5. 1    
B a s eli n e/ pr etr e at m e nt E v al u ati o n s
 
Hi st or y a n d p h y si c al e x a m, i n cl u di n g e v al u ati o n of p ati e nt’ s a bilit y t o p erf or m d ail y 
a cti viti e s ( Z u br o d p erf or m a n c e st at u s K ar n of s k y or E C O G p erf or m a n c e st at u s m a y 
b e u s e d t o e sti m at e Z u br o d), wit hi n 8 w e e k s pri or t o pr ot o c ol e ntr y.
 
Bl o o d t e st s: wit hi n 3 m o nt h s pri or t o pr ot o c ol e nr oll m e nt u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d.
- P S A L e v el.
- Li v er f u n cti o n t e st s.
- C o m pl et e bl o o d c ell c o u nt s.
- Li pi d Pr ofil e
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 1
- T e st o st er o n e l e v el - S er u m t e st o st er o n e will b e dr a w n wit hi n 4 
m o nt h s of 
e nr oll m e nt . T hi s i s o nl y a p pli c a bl e t o p ati e nt s n ot st art e d o n A D T pri or t o 
si g ni n g c o n s e nt. P ati e nt s w h o h a v e b e e n st art e d o n A D T pri or t o si g ni n g 
c o n s e nt ar e n ot r e q uir e d t o h a v e a s er u m t e st o st er o n e at t hi s l e v el pri or t o 
si g ni n g c o n s e nt; b ut, a s er u m t e st o st er o n e pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt i s 
r e c o m m e n d e d.
 
B o n e s c a n ( d e p e n di n g o n P S A l e v el a n d Gl e a s o n s c or e) wit hi n 4 m o nt h s of pr ot o c ol 
e nr oll m e nt.
 
M ulti p ar a m etri c f u n cti o n al M RI of pr o st at e/ p el vi s u si n g a 1. 5 or 3. 0 T M RI ( pr ef er a bl y 
3. 0 T) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o pr ot o c ol e nr oll m e nt.
 
A p at h ol o g y r e vi e w at t h e U ni v er sit y of Mi a mi of t h e o ut si d e bi o p s y m at eri al pri or t o 
e nr oll m e nt.
 
R e s e ar c h fl ui d s of pl a s m a a n d s er u m ( u p t o 4 t u b e s t ot al) a n d a p pr o xi m at el y 5 0 ml 
uri n e will b e o bt ai n e d pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if p o s si bl e aft er si g ni n g 
c o n s e nt f or m.
 
P s y c h o s o ci al q u e sti o n n air e s aft er e nr oll m e nt a n d pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt 
or r a n d o mi z ati o n
- T h e E x p a n d e d Pr o st at e C a n c er I n d e x C o m p o sit e Q u e sti o n n air e- S F 1 2 ( E PI C- S F 1 2).
- M e m ori al A n xi et y S c al e f or Pr o st at e C a n c er p ati e nt s ( M A X- P C).
-I nt er n ati o n al Pr o st at e S y m pt o m S c or e (I P S S).
 
G ol d m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e. a n d pr o st at e bi o p si e s ( o pti o n al) wit hi n 4 w e e k s 
aft er e nr oll m e nt C T a n d M RI si m ul ati o n.
5. 2   
E v al u ati o n s D uri n g Tr e at m e nt
 
W e e kl y hi st or y a n d p h y si c al e x a m ( m ai nl y s ki n r e a cti o n a s s e s s m e nt b e gi n ni n g aft er 
5 d a y s of t h er a p y) ( Z u br o d p erf or m a n c e st at u s; K ar n of s k y or E C O G p erf or m a n c e 
st at u s m a y b e u s e d t o e sti m at e Z u br o d).
 
Bl o o d will b e dr a w n d uri n g t h e l a st w e e k of R T fr o m a v ei n f or t h e f oll o wi n g t e st s:
- S er u m T e st o st er o n e.
- Li v er f u n cti o n t e st s.
- C o m pl et e c ell c o u nt s.
- Li pi d pr ofil e.
 
R e s e ar c h fl ui d s c o n si sti n g of pl a s m a a n d s er u m ( u p t o 4 t u b e s) a n d a p pr o xi m at el y 
5 0 ml uri n e will b e o bt ai n e d d uri n g t h e l a st w e e k of R T, if p o s si bl e.
 
P s y c h o s o ci al q u e sti o n n air e s d uri n g t h e l a st w e e k of R T
- 
T h e 
E x p a n d e d 
Pr o st at e   
C a n c er 
I n d e x  
C o m p o sit e   
Q u e sti o n n air e- S F 1 2 
( E PI C/ S F 1 2).
-
M e m ori al A n xi et y S c al e f or Pr o st at e C a n c er p ati e nt s ( M A X- P C).
- I nt er n ati o n al Pr o st at e S y m pt o m S c or e (I P S S).
5. 3   
P o st-tr e at m e nt E v al u ati o n s
  
Hi st or y a n d f o c u s e d p h y si c al e x a m at 6 w e e k s, 3 m o nt h s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s 
f or 2. 0- 2. 2 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n of R T a n d t h e n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n u ntil 5- 5. 2 5 y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n of R T. ( Z u br o d p erf or m a n c e st at u s; 
K ar n of s k y or E C O G p erf or m a n c e st at u s m a y b e u s e d t o e sti m at e Z u br o d) .
 
Bl o o d w or k i n r el ati o n t o R T:
- P S A at 6 w e e k s, 3 m o nt h s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 5. 2 5 y e ar s.
- T e st o st er o n e at 6 w e e k s, 3 m o nt h s a n d 9 m o nt h s. If t e st o st er o n e r e m ai n s 
a b n or m all y l o w, t e st s will c o nti n u e t o b e d o n e at e a c h f oll o w- u p vi sit.
- Li v er f u n cti o n t e st s at 6 w e e k s a n d 3 m o nt h s.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 2
- Li pi d pr ofil e at 6 w e e k s, 3 m o nt h s a n d 9 m o nt h s a n d wit hi n 2 m o nt h s of 2 yr. 
pr o st at e p o st-tr e at m e nt bi o p s y.
 
Pl a s m a a n d s er u m ( u p t o 4 t u b e s), a n d uri n e ( a p pr o xi m at el y 5 0 m L) f or R e s e ar c h 
Fl ui d t e st s will b e at 3 m o nt h s a n d t h e n wit hi n 2 m o nt h s pri or t o 2 yr. pr o st at e p o st- 
tr e at m e nt bi o p s y, if p o s si bl e.
 
M ulti p ar a m etri c f u n cti o n al M RI’ s wit h ti m e d c o ntr a st at 3 a n d 9 m o nt h s, a n d wit hi n 2 
m o nt h s pri or t o t h e 2 yr. p o st-tr e at m e nt pr o st at e bi o p s y.
 
Pr o st at e bi o p s y at 2 – 2. 5 y e ar s p o st c o m pl eti o n of all t h er a p y ( 2 yr. p o st-tr e at m e nt 
bi o p s y). F or t hi s bi o p s y pr o c e d ur e, 1 2- 1 4 bi o p si e s ar e r e c o m m e n d e d wit h c or e s 
t a k e n fr o m s e xt a nt r e gi o n s pl u s t h e bil at er al l at er al b a s e, bil at er al l at er al 
mi d- 
pr o st at e, a n d bil at er al l at er al a p e x. At l e a st 2- 3 of t h e s e bi o p si e s s h o ul d b e fr o m 
s u s pi ci o u s/ pr e vi o u sl y p o siti v e ar e a s. T h e bil at er al tr a n siti o n z o n e m a y b e bi o p si e s a s 
w ell. F e w er bi o p si e s m a y b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e ur ol o gi st. T h e p o st- 
tr e at m e nt bi o p s y will al s o b e d o n e, if p o s si bl e, u si n g t h e Ei g e n Art e mi s ® s y st e m 
s oft w ar e f or M RI- ultr a s o u n d f u si o n ( s e e s e cti o n s 1. 2 a n d 3. 3. 4) t h at i s i n b et a t e sti n g. 
T h e Ei g e n Art e mi s s y st e m f u si o n s oft w ar e ( F D A a p pr o v e d) m a y b e u s e d t o fi n e-t u n e 
t h e l o c ati o n of t h e t u m or a n d bi o p si e s b y f u si o n of t h e pr e vi o u sl y o bt ai n e d 
m ulti p ar a m etri c M RI t o t h e tr a n sr e ct al ultr a s o u n d i n r e al ti m e. T h e ultr a s o u n d i s t h e 
tr u e g ui d a n c e i m a gi n g p ar a m et er t h at i d e ntifi e s t h e pr o st at e b o u n d ari e s a n d ot h er 
n e ar b y str u ct ur e s. T h e M RI i s f u s e d t o t h e ultr a s o u n d s u c h t h at t h e bi o p si e s m a y b e 
dir e ct e d t o a r e gi o n i n t h e ultr a s o u n d s p a c e. T h e p ati e nt will b e i nf or m e d of t h e 
r e s ult s.
 
B o n e s c a n at t h e di s cr eti o n of tr e ati n g p h y si ci a n b a s e d o n cli ni c al s u s pi ci o n of 
m et a st a si s.
 
P s y c h o s o ci al q u e sti o n n air e s f oll o w- u p at 6 w e e k s, 3 m o nt h s, 9 m o nt h s, 1 5 m o nt h s 
a n d y e arl y t o 5. 2 5 y e ar s.
- T h e E x p a n d e d Pr o st at e C a n c er I n d e x C o m p o sit e Q u e sti o n n air e- S F 1 2 ( E PI C- S F 1 2).
- M e m ori al A n xi et y S c al e f or Pr o st at e C a n c er p ati e nt s ( M A X- P C).
 
I nt er n ati o n al Pr o st at e S y m pt o m S c or e (I P S S) will b e d o n e at e a c h f oll o w- u p vi sit f or
5. 2 5 y e ar s. T hi s i n cl u d e s 6 w e e k s, 3 m o nt h s a n d e v er y 6 m o nt h s t h er e aft er R T.
N ot e: M e a s ur e m e nt s a n d f oll o w- u p vi sit s s h o ul d o c c ur ± 2 w e e k s u p t o t h e 3 m o nt h vi sit 
a n d ± 4 w e e k s f or s u b s e q u e nt m e a s ur e m e nt s/ vi sit s.
If f or w h at e v er r e a s o n t h e p ati e nt i s u n a bl e t o r et ur n f or f oll o w u p ( e. g. i n s ur a n c e 
pr o bl e m s, m o vi n g o ut of t o w n, et c.) w e will c o nti n u e t o f oll o w t h e p ati e nt vi a p h o n e c all 
a n d w e will tr y t o g et t h eir r e c or d s fr o m a n y o ut si d e f a cilit y.
5. 4   
E arl y Di s c o nti n u ati o n of T h er a p y
S e e Crit eri a f or Di s c o nti n u ati o n of t h er a p y i n s e cti o n 1 2. 0.
6. 0    
D O SI N G D E L A Y S/ D O S E M O DI FI C A TI O N S
6. 1   
St u d y A g e nt
T h e st u d y a g e nt i n t hi s pr ot o c ol i s r a di ati o n. T h e e x p eri m e nt al c o m p o n e nt of t h e 
tr e at m e nt i s a H T b o o st of r a di ati o n d eli v er e d t o t h e D C E- M RI- d efi n e d d o mi n a nt r e gi o n( s) b y 
d o s e p ai nti n g at 2. 3 5 G y p er fr a cti o n. T h e H T b o o st r e gi o n will r e c ei v e a n a b s ol ut e d o s e of 8 9. 3 
G y. A s s u mi n g a n α /β  r ati o of 3. 0, t hi s w o ul d b e e q ui v al e nt t o 9 5. 5 G y i n 2. 0 G y fr a cti o n s.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 3
6. 2    
Ot h er A g e nt( s)
L u pr o n (l e u pr oli d e a c et at e), Z ol a d e x ( g o s er eli n), C a s o d e x ( bi c al ut a mi d e) a n d E ul e xi n. 
(fl ut a mi d e) or ot h er e q ui v al e nt g e n eri c a g e nt s ar e u s e d i n r o uti n e m a n a g e m e nt of pr o st at e 
c a n c er f or a n dr o g e n d e pri v ati o n. T h e s e dr u g s ar e n ot st u d y s p e cifi c a n d ar e st a n d ar d f or 
pr o st at e c a n c er; t h e y will n ot b e s u p pli e d b y t h e p h ar m a c y at S C C C.
S h ort t er m a n dr o g e n d e pri v ati o n ( S T A D) f or 4- 6 ( +/- 2 
m o nt h s) 
m o nt h s 
will b e 
a d mi ni st er e d t o s o m e p ati e nt s a s d e s cri b e d i n s e cti o n 4. 6. T hi s ti mi n g i s b a s e d o n L H R H 
a g o ni st i nj e cti o n s ( n ot t h e bi c al ut a mi d e)
S T A D will c o n si st of or al a nti a n dr o g e n a d mi ni str ati o n a n d L H R H a g o ni st i nj e cti o n s wit hi n
6 w e e k s of r e gi str ati o n. T h e a nti- a n dr o g e n will b e eit h er fl ut a mi d e at 2 5 0 m g p. o. TI D or 
bi c al ut a mi d e at 5 0 m g p. o. Q D. A nti- a n dr o g e n t h er a p y s h o ul d b e gi n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e 
ti m e a s L H R H a g o ni st i nj e cti o n b ut m a y b e st art e d u p t o t w o w e e k s e arli er. A nti- a n dr o g e n 
a d mi ni str ati o n will b e gi v e n f or u p t o f o ur m o nt h s. T h e l e n gt h of S T A D t h er a p y will b e p e g g e d t o 
t h e a nti ci p at e d d ur ati o n of L H R H a g o ni st t h er a p y. L H R H a g o ni st i nj e cti o n s ( L u pr o n or Z ol a d e x) 
m a y b e gi v e n i n a n y p o s si bl e c o m bi n ati o n, s u c h t h at t h e t ot al L H R H a g o ni st tr e at m e nt ti m e i s 4- 
6 ( +/- 2 m o nt h s) m o nt h s. F or e x a m pl e, L H R H a g o ni st i nj e cti o n( s) m a y b e gi v e n a s a si n gl e 4- 
m o nt h i nj e cti o n, a 4- m o nt h i nj e cti o n a n d o n e t o t w o 1- m o nt h i nj e cti o n( s), t w o 3- m o nt h i nj e cti o n s, 
o n e t o t hr e e 1- m o nt h a n d a 3- m o nt h i nj e cti o n ( 4- 6 m o nt h s t ot al[ +/- 2 m o nt h s]), f o ur t o si x 1- 
m o nt h i nj e cti o n s, or a 6- m o nt h i nj e cti o n.
7. 0    
A G E N T F O R M U L A TI O N A N D P R O C U R E M E N T
7. 1    
A g e nt s
L u pr o n, Z ol a d e x, D e g ar eli x, C a s o d e x a n d E ul e xi n or ot h er e q ui v al e nt g e n eri c a g e nt s
7. 1. 1  
Ot h er n a m e s
  
L u pr o n - l e u pr oli d e a c et at e
  
Z ol a d e x – g o s er eli n
  
D e g ar eli s - fir m a g o n
  
C a s o d e x - bi c al ut a mi d e
  
E ul e xi n - fl ut a mi d e
7. 1. 2  
Cl a s sifi c ati o n
  
L u pr o n i s a s y nt h eti c n a n o p e pti d e a n al o g of n at ur all y o c c urri n g g o n a d otr o pi n- 
r el e a si n g h or m o n e ( G n R H or L H- R H). T h e a n al o g p o s s e s s e s gr e at er p ot e n c y t h a n t h e n at ur al 
h or m o n e.
  
Z ol a d e x i s a L H R H a n al o g wit h s u b stit uti o n s f or t h e L- a mi n o a ci d Gl y ci n e i n 
p o siti o n s 6 a n d 1 0.
  
Fir m a g o n i s a n L H R H a nt a g o ni st t h at d o e s n ot r e q uir e a nti- a n dr o g e n.
  
C a s o d e x i s a n o n st er oi d al a nti a n dr o g e n
  
E ul e xi n i s a n o n st er oi d al a nti- a n dr o g e n.
7. 1. 3  
St or a g e a n d St a bilit y
T h e a g e nt s ar e c o m m er ci all y a v ail a bl e a n d r e c ei v e d i n t h e m a n uf a ct ur er’ s p a c k a gi n g. If 
a d mi ni str at e d t hr o u g h s yri n g e, t h e dr u g s ar e i n st eril e u nit s a n d c o m e i n a s e al e d, li g ht- a n d 
m oi st ur e- pr o of p a c k a g e. 
T h e p a c k s s h o ul d b e st or e d at a p pr o xi m at el y 2 5° 
C (r o o m 
t e m p er at ur e). B ef or e b ei n g o p e n e d, e a c h p a c k a g e m u st b e i n s p e ct e d f or d a m a g e i n w hi c h c a s e 
t h e s yri n g e m u st n ot b e u s e d. T h e dr u g s t h at ar e a d mi ni st er e d or all y al s o c o m e i n p a c k s, w hi c h 
s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e a n d pr ot e ct e d fr o m e x c e s si v e m oi st ur e. Si n c e t h e dr u g s 
ar e p art of t h e r o uti n e tr e at m e nt of pr o st at e c a n c er t h e y will b e h a n dl e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n 
a c c or di n g t o t h e m a n uf a ct ur er s p e cifi c ati o n s.
7. 1. 4. 
D o s e S p e cifi c s
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
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V er si o n #: 8  
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2 4
  
L u pr o n i s r e c o m m e n d e d a s 7. 5 m g (o n e m o nt h ), 2 2. 5 m g (t hr e e m o nt h) or 3 0 m g 
(f o ur m o nt h) i ntr a m u s c ul ar d e p ot i nj e cti o n s i n t h e c o m bi n ati o n s d e s cri b e d a b o v e t o a c hi e v e a 
t ot al d ur ati o n of 4- 6 m o nt h s.
  
Z ol a d e x i s r e c o m m e n d e d a s 3. 8 m g (o n e m o nt h ) or 1 0. 8 m g (t hr e e m o nt h) d e p ot 
s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n s i n t h e c o m bi n ati o n s d e s cri b e d a b o v e t o a c hi e v e a t ot al d ur ati o n of 4- 6 
m o nt h s.
  
Fir m a g o n i s r e c o m m e n d e d a s 2 4 0 m g gi v e n a s t w o i nj e cti o n s of 1 2 0 m g e a c h or 
8 0 m g a d mi ni st er e d a s a si n gl e i nj e cti o n e v er y 2 8 d a y s.
  
C a s o d e x i s s u p pli e d a s 5 0 m g t a bl et s. C a s o d e x h a s a l o n g h alf-lif e c o m p ati bl e wit h 
o n c e- d ail y d o si n g. A nti a n dr o g e n will b e gi v e n f or a m a xi m u m of f o ur m o nt h s.
  
E ul e xi n 
i s s u p pli e d 
a s 
1 2 5  
m g c a p s ul e s 
a n d i s c o m m er ci all y 
a v ail a bl e. 
A nti a n dr o g e n will b e gi v e n f or a m a xi m u m of f o ur m o nt h s.
7. 1. 6  
Pr e p ar ati o n
T h e a g e nt s ar e c o m m er ci all y a v ail a bl e a n d n o pr e p ar ati o n i s r e q uir e d.
7. 1. 7  
A d mi ni str ati o n
T h e i nj e ct a bl e a g e nt s will b e a d mi ni st er e d b y t h e st u d y ur ol o gi st s i n t h eir offi c e s, a s p art 
of r o uti n e cli ni c al pr a cti c e. T h e or al a g e nt s will b e pr e s cri b e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n a s p art of 
r o uti n e cli ni c al pr a cti c e.
  
.
7. 1. 8
I n c o m p ati biliti e s/ D o s e M o difi c ati o n
  
C a s o d e x s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n i n st a n c e s of c h e mi c al li v er t o xi cit y. A S T or A L T 
will b e m e a s ur e d pr etr e at m e nt a n d t h e n e v er y ot h er m o nt h d uri n g a nti a n dr o g e n t h er a p y. If t h e 
A S T or A L T ri s e s ≥ 2 x t h e i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al, C a s o d e x m u st b e di s c o nti n u e d. If 
li v er e n z y m e s ar e ri si n g a n d of c o n c er n t o t h e tr e ati n g p h y si ci a n, C a s o d e x m a y b e di s c o nti n u e d 
e arli er.
  
E ul e xi n: If g a str oi nt e sti n al di st ur b a n c e s ( cr a m p s, di arr h e a) o c c ur pri or t o i niti ati o n 
of r a di ot h er a p y, t h e dr u g will b e wit h h el d u ntil t h e si d e eff e ct s s u b si d e; t h e dr u g will t h e n b e 
r ei ntr o d u c e d at a d o s e of 2 5 0 m g/ d a y a n d i n cr e a s e d ( at 3- d a y i nt er v al s) t o 5 0 0 m g/ d a y a n d t h e n 
t o 7 5 0 
m g/ d a y a s t ol er at e d. If g a str oi nt e sti n al di st ur b a n c e s o c c ur aft er a d mi ni str ati o n of 
r a di ot h er a p y, it mi g ht b e diffi c ult t o i d e ntif y t h eir c a u s e. H o w e v er, if s e v erit y of di arr h e a e x c e e d s 
t h e l e v el c o m m o nl y o b s er v e d d uri n g p el vi c irr a di ati o n, t h e t o xi cit y will b e a s cri b e d t o E ul e xi n a n d 
t h e dr u g will b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d. A S T or A L T will b e m e a s ur e d pr etr e at m e nt, t h e n 
a b o ut e v er y ot h er m o nt h d uri n g or al a nti a n dr o g e n t h er a p y. If A S T or A L T i n cr e a s e s ≥ 2 x t h e 
u p p er i n stit uti o n al li mit of n or m al, fl ut a mi d e m u st b e di s c o nti n u e d.
7. 1. 9  
A v ail a bilit y
T h e a g e nt s ar e c o m m er ci all y a v ail a bl e a n d will n ot b e di s p e n s e d b y t h e S yl v e st er 
p h ar m a c y. C a s o d e x will b e pr e s cri b e d t hr o u g h r o uti n e 
m e c h a ni s m s a n d o bt ai n e d t hr o u g h 
c o m m u nit y p h ar m a ci e s p er r o uti n e pr a cti c e. T h e L H R H a g o ni st s m a y b e a d mi ni st er e d b y a n 
ur ol o gi st or ot h er p h y si ci a n ( s o m eti m e s t hi s i s d o n e b y a P C P w h e n t h e dr u g i s p ur c h a s e d 
dir e ctl y fr o m a p h ar m a c y) at t h e U ni v er sit y of Mi a mi or i n t h e c o m m u nit y. D o c u m e nt ati o n of 
d o s e, d eli v er y r o ut e a n d d at e m u st b e o bt ai n e d i n writi n g fr o m t h e a d mi ni st eri n g p h y si ci a n a n d 
r e c or d e d i n t h e U ni v er sit y of Mi a mi el e ctr o ni c r e c or d.
7. 1. 1 0
Si d e Eff e ct s
  
L u pr o n : I n t h e m aj orit y of p ati e nt s t e st o st er o n e l e v el s i n cr e a s e d a b o v e b a s eli n e 
d uri n g t h e fir st w e e k, d e cli ni n g t h er e aft er t o b a s eli n e l e v el s or b el o w b y t h e e n d of t h e s e c o n d 
w e e k of tr e at m e nt. T h e 
m o st c o m m o n si d e eff e ct of L e u pr oli d e i s v a s o m ot or h ot fl a s h e s; 
e d e m a, g y n e c o m a sti a, b o n e p ai n, t hr o m b o si s, a n d GI di st ur b a n c e s h a v e o c c urr e d. P ot e nti al 
e x a c er b ati o n s of si g n s a n d s y m pt o m s d uri n g t h e fir st f e w w e e k s of tr e at m e nt i s a c o n c er n i n
          
 
    
           
    
 

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V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
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p ati e nt s wit h v ert e br al m et a st a s e s a n d/ or uri n ar y o b str u cti o n or h e m at uri a w hi c h, if a g gr a v at e d, 
m a y l e a d t o n e ur ol o gi c al pr o bl e m s s u c h a s t e m p or ar y w e a k n e s s a n d/ or p ar e st h e si a of t h e l o w er 
li m b s or w or s e ni n g of uri n ar y s y m pt o m s
  
Z ol a d e x: D uri n g r o uti n e s cr e e ni n g of Z ol a d e x, n o si g nifi c a nt p h ar m a c ol o gi c al 
a cti vit y w a s a p p ar e nt i n t h e c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, c e ntr al n er v o u s, r e n al, 
m et a b oli c, 
c o a g ul ati o n or g a stri c a ci d s e cr et or y s y st e m s. St u di e s h a v e s h o w n t h at s er u m l e v el s of 
t e st o st er o n e c a n b e r e d u c e d a n d m ai nt ai n e d wit hi n t h e c a str at e r a n g e r e s ulti n g i n o bj e cti v e 
e vi d e n c e of t u m or r e gr e s si o n. 
Ot h er t h a n t h e o c c a si o n al tr a n si e nt 
w or s e ni n g of c a n c er 
s y m pt o m s (t u m or fl ar e) d u e t o a n i niti al t e m p or ar y ri s e i n t e st o st er o n e s er u m l e v el s o n i niti ati n g 
t h er a p y, n o si g nifi c a nt t o xi cit y a p art fr o m t h at attri b ut e d t o c a str ati o n ( h ot fl a s h e s, d e cr e a s e d 
er e cti o n s, i m p ot e n c e) h a s b e e n r e p ort e d. I n g e n er al, all er gi c r e a cti o n s h a v e b e e n e xtr e m el y 
u n c o m m o n wit h Z ol a d e x t h er a p y. T h er e h a v e b e e n i s ol at e d r e p ort s of ur et hr al o b str u cti o n, 
urti c ari a, or s pi n al c or d c o m pr e s si o n.
Fir m a g o n: T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d a d v er s e r e a cti o n s at t h e i nj e cti o n sit e s w er e p ai n 
( 2 8 %), er yt h e m a ( 1 7 %), s w elli n g ( 6 %), i n d ur ati o n ( 4 %) a n d n o d ul e ( 3 %). T h e s e a d v er s e 
r e a cti o n s w er e m o stl y tr a n si e nt, of mil d t o m o d er at e i nt e n sit y, o c c urr e d pri m aril y wit h t h e 
st arti n g d o s e a n d l e d t o f e w di s c o nti n u ati o n s ( < 1 %). Gr a d e 3 i nj e cti o n sit e r e a cti o n s o c c urr e d i n 
2 % or l e s s of p ati e nt s r e c ei vi n g d e g ar eli x.
H e p ati c l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e pri m aril y Gr a d e 1 or 2 a n d w er e g e n er all y r e v er si bl e. 
Gr a d e 3 h e p ati c l a b or at or y a b n or m aliti e s o c c urr e d i n l e s s t h a n 1 % of p ati e nt s.
I n 1- 5 % of p ati e nt s t h e f oll o wi n g a d v er s e r e a cti o n s, n ot alr e a d y li st e d, w er e c o n si d er e d r el at e d 
t o FI R M A G O N b y t h e i n v e sti g at or:
B o d y a s a w h ol e: A st h e ni a, f e v er, ni g ht s w e at s; Di g e sti v e s y st e m: N a u s e a; N er v o u s s y st e m: 
Di z zi n e s s, h e a d a c h e, i n s o m ni a.
T h e f oll o wi n g a d v er s e r e a cti o n s, n ot alr e a d y li st e d, w er e r e p ort e d t o b e dr u g-r el at e d b y t h e 
i n v e sti g at or i n ≥1 %  of p ati e nt s: er e ctil e d y sf u n cti o n, g y n e c o m a sti a, h y p er hi dr o si s, t e sti c ul ar 
atr o p h y, a n d di arr h e a.
  
C a s o d e x: T h e dr u g i s w ell t ol er at e d a n d h a s g o o d r e s p o n s e r at e s i n p h a s e II tri al s. 
N o n- p h ar m a c ol o gi c al a d v er s e e v e nt s, r e p ort e d i n t h e tri al u si n g bi c al ut a mi d e 5 0 
m g a s 
m o n ot h er a p y i n cl u d e a st h e ni a, p el vi c p ai n, p eri p h er al e d e m a, pr urit u s, r a s h, c o n sti p ati o n, 
i m p ot e n c e, d y s p n e a, n a u s e a, a n d p ai n.( 7 4) T h er e h a s b e e n n o o b s er v e d c h a n g e i n c ar di a c 
p ar a m e t er s d uri n g l o n g-t er m a d mi ni str ati o n of bi c al ut a mi d e 5 0 m g d ail y. W h e n bi c al ut a mi d e 5 0 
m g w a s gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h a n L H R H a n al o g u e, t h e L H R H a n al o g u e a d v er s e e v e nt 
pr ofil e pr e d o mi n at e d wit h a hi g h i n ci d e n c e of h ot fl a s h e s ( 4 9 %) a n d r el ati v el y l o w i n ci d e n c e s of 
g y n e c o m a sti a ( 4. 7 %) a n d br e a st p ai n ( 3. 2 %), t h e a s s o ci at e d p h ar m a c ol o gi c al eff e ct s of 
bi c al ut a mi d e 
m o n ot h er a p y.( 7 4) Bi c al ut a mi d e or fl ut a mi d e i s r e c o m m e n d e d d uri n g t h e fir st 
m o nt h of L H R H a g o ni st tr e at m e nt.
  
E ul e xi n: T h e r e p ort e d si d e eff e ct s of tr e at m e nt i n cl u d e di arr h e a a n d a n e mi a. A hi g h 
p er c e nt a g e of p ati e nt s tr e at e d wit h fl ut a mi d e al o n e d e v el o p e d g y n e c o m a sti a wit hi n 2- 8 m o nt h s. 
T h er e h a v e b e e n p o st- m ar k eti n g r e p ort s of h o s pit ali z ati o n, a n d, r ar el y, d e at h d u e t o li v er f ail ur e 
i n p ati e nt s t a ki n g fl ut a mi d e. E vi d e n c e of h e p ati c i nj ur y i n cl u d e d el e v at e d s er u m tr a n s a mi n a s e 
l e v el s, j a u n di c e, h e p ati c e n c e p h al o p at h y, a n d d e at h r el at e d t o a c ut e h e p ati c f ail ur e. T h e h e p ati c 
i nj ur y w a s r e v er si bl e aft er pr o m pt di s c o nti n u ati o n of t h er a p y i n s o m e p ati e nt s. A p pr o xi m at el y 
h alf of t h e r e p ort e d c a s e s o c c urr e d wit hi n t h e i niti al 3 m o nt h s of tr e at m e nt wit h fl ut a mi d e.
7. 1. 1 1
N ur si n g I m pli c ati o n s
N/ A
7. 1. 1 2
R e p ort e d A d v er s e E v e nt s a n d P ot e nti al Ri s k s
N/ A
          
 
    
           
    
 

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2 6
8. 0 C O R R E L A TI V E/ S P E CI A L S T U DI E S
Pri or t o tr e at m e nt d uri n g fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, n e e dl e bi o p s y of t h e pr o st at e will b e 
p erf or m e d if t h e p ati e nt a gr e e s ( o pti o n al). Ti s s u e fr o m p ar affi n bl o c k s will b e u s e d f or bi o m ar k er 
q u a ntifi c ati o n a n d c orr el ati v e st u di e s wit h tr e at m e nt o ut c o m e.
At 2- 2. 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n of tr e at m e nt (r a di ot h er a p y or a n dr o g e n d e pri v ati o n – 
w hi c h e v er i s l o n g er) all p ati e nt s, wit h or wit h o ut d o c u m e nt e d f ail ur e will u n d er g o tr a n sr e ct al 
n e e dl e bi o p s y of t h e pr o st at e, u nl e s s cli ni c all y c o ntr ai n di c at e d or t h e p ati e nt r ef u s e s. F or t hi s 
bi o p s y pr o c e d ur e, 1 2- 1 4 bi o p si e s ar e r e c o m m e n d e d wit h c or e s t a k e n fr o m s e xt a nt r e gi o n s pl u s 
t h e bil at er al l at er al b a s e, bil at er al l at er al mi d- pr o st at e, a n d bil at er al l at er al a p e x. At l e a st 2- 3 of 
t h e s e bi o p si e s s h o ul d b e fr o m s u s pi ci o u s/ pr e vi o u sl y p o siti v e ar e a s. T h e bil at er al tr a n siti o n z o n e 
m a y b e bi o p si e d a s w ell. F e w er bi o p si e s m a y b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e ur ol o gi st. T h e 
ultr a s o u n d i s t h e tr u e g ui d a n c e i m a gi n g p ar a m et er t h at i d e ntifi e s t h e pr o st at e b o u n d ari e s a n d 
ot h er n e ar b y str u ct ur e s. T h e M RI i s f u s e d t o t h e ultr a s o u n d s u c h t h at t h e bi o p si e s m a y b e 
dir e ct e d t o a r e gi o n i n t h e ultr a s o u n d s p a c e. T h e s e d at a will e n a bl e u s t o e v al u at e t h e e xt e nt of 
di s e a s e er a di c ati o n, a s w ell a s t h e pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of p o siti v e bi o p si e s i n m e n w h o ar e 
ot h er wi s e fr e e of e vi d e n c e of di s e a s e (l o w P S A a n d p al p a bl y n or m al pr o st at e gl a n d).
T h e 2 yr. p o st-tr e at m e nt bi o p s y i s f or r e s e ar c h p ur p o s e s. If t h e bi o p si e s c o nt ai n pr o st at e 
t u m or c ell s, t h e r e s ult s 
will b e di s c u s s e d 
wit h t h e p ati e nt a n d a d diti o n al 
m a n a g e m e nt 
c o n si d er ati o n s m a d e a p art fr o m t hi s cli ni c al tri al. M a n y ti m e s t u m or c ell s ar e s e e n o n pr o st at e 
bi o p si e s at 2- 2. 5 yr., b ut t h e c ell s s h o w r a di ati o n tr e at m e nt eff e ct. I n t hi s sit u ati o n, it i s 
r e a s o n a bl e t o c o nti n u e t o f oll o w t h e P S A a n d r e- bi o p s y a y e ar l at er t o l o o k f or cl e ar a n c e of t h e 
t u m or c ell s. T h e str at e g y t o r e- bi o p s y will b e u p t o t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d will n ot b e 
g o v er n e d b y t h e pr ot o c ol.
9. 0    
M E A S U R E M E N T O F E F F E C T
Q u a ntit ati v e e n d p oi nt s t o a s s e s s st u d y o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s:
9. 1    
D efi niti o n s
 
Bi o p s y f ail ur e r at e: T h e pr o p orti o n of p o siti v e bi o p s y fi n di n g s a m o n g p ati e nt s wit h o ut 
cli ni c al or bi o c h e mi c al f ail ur e 2- 2. 5 y e ar s aft er c o m pl eti n g st u d y tr e at m e nt ( R T or 
A D T, w hi c h e v er i s l o n g er).
 
T w o- y e ar f ail ur e r at e: T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h eit h er (i) bi o p s y f ail ur e 2- 2. 5 
y e ar aft er c o m pl eti n g tr e at m e nt ( R T or A D T, w hi c h e v er i s l o n g er) or (ii) e vi d e n c e of 
bi o c h e mi c al a n d/ or cli ni c al f ail ur e (l o c al, r e gi o n al or di st a nt f ail ur e) at a n y ti m e pri or 
t o t h e pl a n n e d 2 y e ar p o st tr e at m e nt bi o p s y.
 
A c ut e t o xi cit y: t o xi cit y o c c urri n g d uri n g tr e at m e nt a n d 
wit hi n t hr e e 
m o nt h s of 
c o m pl eti n g tr e at m e nt
 
L at e t o xi cit y: t o xi cit y o c c urri n g m or e t h a n t hr e e m o nt h s aft er tr e at m e nt c o m pl eti o n.
 
F ail ur e r at e: T h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of bi o c h e mi c al or cli ni c al f ail ur e all o wi n g f or 
c o m p eti n g ri s k a s n e e d e d. Cli ni c al f ail ur e i s d efi n e d a s at l e a st l o c al f ail ur e d u e t o 
n e wl y i d e ntifi e d e xt e n si o n o ut si d e of t h e pr o st at e aft er i niti al r e gr e s si o n, or uri n ar y 
o b str u cti v e s y m pt o m s wit h c ar ci n o m a f o u n d at T U R P or r e gi o n al/ di st a nt f ail ur e d u e 
t o r a di o gr a p hi c e vi d e n c e m et a st a si s ( n o d al or h e m at o g e n o u s s pr e a d. Bi o c h e mi c al 
f ail ur e i s d efi n e d a s P S A ≥ n a dir + 2 n g/ m L
 
F ail ur e-fr e e S ur vi v al ( F F S): T h e el a p s e d ti m e fr o m st art of r a di ot h er a p y t o fir st 
d o c u m e nt e d e vi d e n c e of bi o c h e mi c al or cli ni c al f ail ur e or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st. I n t h e a b s e n c e of a n y e v e nt d efi ni n g f ail ur e, f oll o w- u p ti m e will 
b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st d o c u m e nt e d f ail ur e-fr e e st at u s.
          
 
    
           
    
 

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V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 7
 
O v er all S ur vi v al ( O S): T h e el a p s e d ti m e fr o m st art of r a di ot h er a p y t o d e at h fr o m a n y 
c a u s e. F or s ur vi vi n g p ati e nt s, f oll o w- u p will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st c o nt a ct.
 
Bi o m ar k er e x pr e s si o n: 
Q u a ntifi c ati o n of t h e a m o u nt of t h e bi o m ar k er s p e cifi c 
i m m u n o hi st o c h e mi c al st ai ni n g i n t h e ar e a of t u m or
 
Q O L: T w o c o nt e m p or ar y i n str u m e nt s will b e utili z e d t o a s s e s s p ati e nt f u n cti o n a n d 
b ot h er ( E x p a n d e d Pr o st at e C a n c er I n d e x C o m p o sit e- S F 1 2 ( E PI C- S F 1 2) a n d t h e 
pr o st at e c a n c er- s p e cifi c a n xi et y M e m ori al A n xi et y S c al e f or Pr o st at e C a n c er p ati e nt s 
( M A X- P C).
9. 2    
G ui d eli n e s f or E v al u ati o n of M e a s ur a bl e Di s e a s e
9. 2. 1  
Cli ni c al pri m ar y t u m or r e s p o n s e will b e m e a s ur e d b y p al p ati o n a n d r e c or d e d i n t h e 
f oll o wi n g w a y s:
 
Pr etr e at m e nt: A r e pr e s e nt ati v e dr a wi n g of t h e pr etr e at m e nt t u m or st at u s o n D R E, if 
p al p a bl e, will b e r e c or d e d i n t h e r a di ot h er a p y c h art.
 
P o st-tr e at m e nt: T h e c h a n g e i n p al p a bl e t u m or e xt e nt will b e r e c or d e d q u alit ati v el y 
u si n g t h e d efi niti o n s i n S e cti o n 9. 1.
9. 2. 2  
P S A r e s p o n s e: I n 9 8 % of p ati e nt s tr e at e d wit h d efi niti v e r a di ot h er a p y t h er e i s a dr o p i n 
P S A wit hi n 3 m o nt h s. T h o s e p ati e nt s t h at h a v e n ot r e s p o n d e d s h o ul d b e i n v e sti g at e d t o 
d efi n e t h e sit e of pr o gr e s si o n (l o c al-r e gi o n al v s. di st a nt m et a st a s e s). I n p ati e nt s t h at 
h a v e r e s p o n d e d, a ri si n g P S A l at er h er al d s r el a p s e. Bi o c h e mi c al f ail ur e will b e m o d el e d 
aft er t h e N a dir + 2 d efi niti o n.( 2 8) E v al u ati o n of p ati e nt s wit h a ri si n g P S A pr ofil e will 
i n cl u d e a b o n e s c a n, M RI- p el vi s/ pr o st at e, a n d pr o st at e bi o p s y. Pr o st a S ci nt s c a n h a s n ot 
b e e n s h o w n t o b e c o n si st e nt f or d efi ni n g r el a p s e p att er n a n d i s n ot r e c o m m e n d e d.
9. 2. 3  
N o d al r el a p s e will b e s c or e d a s h a vi n g o c c urr e d w h e n a p pr o pri at e cli ni c al-r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e ( C T or M RI e vi d e n c e) of t hi s b e c o m e s e vi d e nt ( bi o p s y pr o of n ot r e q uir e d i n t h e 
pr e s e n c e of a ri si n g P S A).
9. 2. 4  
H e m at o g e n o u s r el a p s e will b e s c or e d a s h a vi n g o c c urr e d w h e n a p pr o pri at e cli ni c al- 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e, s h o w s t hi s t o b e s o ( bi o p s y pr o of n ot r e q uir e d).
9. 2. 5  
Q u alit y of Lif e: A s d e s cri b e d i n s e cti o n 1. 5, t h e E PI C- S F 1 2 a n d M A X- P C q u e sti o n n air e s 
will b e d o n e at 6 w e e k s, 3 m o nt h s, 9 m o nt h s, 1 5 m o nt h s a n d y e arl y t o 5. 2 5 y e ar s aft er 
r a di ot h er a p y.
1 0. 0 M E A S U R E M E N T O F T O XI CI T Y
A c ut e pr o ctiti s a n d c y stiti s l a sti n g f or u p t o 3 m o nt h s aft er c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y ar e 
a c c o m p a ni m e nt s of r a di ot h er a p y f or c ar ci n o m a of t h e pr o st at e. T h e s e v erit y of t h e s e r e a cti o n s 
i s r o uti n el y e v al u at e d d uri n g tr e at m e nt a n d will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e crit eri a o utli n e d i n 
A p p e n di x II. I n o ur e xt e n si v e e x p eri e n c e, gr a d e 3 or 4 a c ut e t o xi citi e s ar e r ar e.
D el a y e d t o xi citi e s ar e u s u all y r el at e d t o uri n ar y, r e ct al, a n d s e x u al f u n cti o n. T h e 
a nti ci p at e d uri n ar y a n d r e ct al t o xi citi e s a n d s e v erit y crit eri a ar e t h o s e s h o w n i n A p p e n di x II. 
Ot h er u nt o w ar d cli ni c al e v e nt s will, h o w e v er, al s o b e d o c u m e nt e d.
1 1. 0   
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G
T h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e r e vi s e d N CI C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 will b e utili z e d f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g. A 
c o p y 
of t h e  
C T C A E 
v er si o n 
4. 0 
c a n 
b e 
d o w nl o a d e d fr o m t h e  
C T E P  
w e b 
sit e 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml ).
1 1. 1   
D efi niti o n s
1 1. 1. 1 A d v er s e e v e nt s ( A E’ s) will u s e t h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e N CI 
C o m m o n T o xi cit y Crit eri a i n A p p e n di x II.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
2 8
A d v er s e e v e nt s: A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di c al tr e at m e nt or pr o c e d ur e, 
r e g ar dl e s s of w h et h er it i s c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di c al tr e at m e nt or pr o c e d ur e ( attri b uti o n 
of u nr el at e d, u nli k el y, p o s si bl e, pr o b a bl e, or d efi nit e). E a c h A E i s a u ni q u e r e pr e s e nt ati o n of a 
s p e cifi c e v e nt u s e d f or m e di c al d o c u m e nt ati o n a n d s ci e ntifi c a n al y si s.
A n y l a b or at or y a b n or m al v al u e t h at l e a d s t o a c h a n g e i n s u bj e ct m a n a g e m e nt ( e g, tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, r e q uir e m e nt f or a d diti o n al m e di c ati o n or m o nit ori n g) or i s c o n si d er e d t o b e of 
cli ni c al si g nifi c a n c e b y t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E or S A E a s a p pr o pri at e, 
u nl e s s t hi s v al u e i s c o n si st e nt wit h t h e s u bj e ct’ s pr e s e nt di s e a s e st at e or i s c o n si st e nt wit h 
v al u e s o bt ai n e d pri or t o e ntr y i nt o t h e st u d y.
1 1. 1. 2
A s eri o u s a d v er s e e v e nt (S A E) i s d efi n e d i n t h e F D A C F R 3 1 2 a s a n y a d v er s e dr u g 
e x p eri e n c e o c c urri n g at a n y d o s e t h at r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s: d e at h, a lif e- 
t hr e at e ni n g a d v er s e dr u g e x p eri e n c e, i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n, or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n, a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h 
d ef e ct.
S A E’ s ar e d efi n e d b y F D A a n d t h er ef or e s eri o u s n e s s ( n ot s e v erit y) s er v e s a s a g ui d e f or 
d efi ni n g r e g ul at or y r e p orti n g o bli g ati o n s f or p ati e nt/ s u bj e ct s af et y. S eri o u s 
i s b a s e d o n 
p ati e nt/ e v e nt o ut c o m e or a cti o n crit eri a u s u all y a s s o ci at e d wit h e v e nt s t h at p o s e a t hr e at t o a 
p ati e nt’ s lif e or f u n cti o ni n g.
T h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt ( e x p eri e n c e) al s o i n cl u d e s i m p ort a nt m e di c al e v e nt s. 
M e di c al a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er r e p orti n g i s a p pr o pri at e 
i n ot h er sit u ati o n s, s u c h a s i m p ort a nt 
m e di c al e v e nt s t h at 
m a y n ot b e i m m e di at el y lif e- 
t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n b ut m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or m a y r e q uir e 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n a b o v e. T h e s e s h o ul d 
al s o u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s. E x a m pl e s of s u c h e v e nt s ar e i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n 
e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m; bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o 
n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n; or d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.
1 1. 1. 3 E x p e ct e d e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s r e s ulti n g fr o m 
a d mi ni str ati o n of t h e a g e nt.
1 1. 1. 4
A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d w h e n eit h er t h e t y p e of e v e nt or t h e 
s e v erit y of t h e e v e nt i s n ot li st e d i n: t h e c urr e nt N CI A g e nt- S p e cifi c A d v er s e E v e nt Li st; t h e 
i n v e sti g at or' s br o c h ur e, dr u g p a c k a g e i n s ert or t h e dr u g i nf or m ati o n s e cti o n of t hi s pr ot o c ol.
1 1. 1. 5
T h e d efi niti o n of r el at e d i s t h at t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e dr u g c a u s e d t h e 
a d v er s e e x p eri e n c e.
1 1. 1. 6
A n i n v e sti g ati o n al a g e nt i s a pr ot o c ol dr u g a d mi ni st er e d u n d er a n I n v e sti g ati o n al N e w 
Dr u g 
A p pli c ati o n (I N D). I n s o m e i n st a n c e s, t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt 
m a y b e a v ail a bl e 
c o m m er ci all y, b ut i s a ct u all y b ei n g t e st e d f or i n di c ati o n s n ot i n cl u d e d i n t h e a p pr o v e d p a c k a g e 
l a b el.
1 1. 1. 7 C o m m er ci al a g e nt s ar e t h o s e a g e nt s n ot pr o vi d e d u n d er a n I N D b ut o bt ai n e d i n st e a d 
fr o m a c o m m er ci al s o ur c e.
1 1. 1. 8 C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n: W h e n a n i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) i s u s e d i n c o m bi n ati o n 
wit h a c o m m er ci al a g e nt( s), t h e c o m bi n ati o n i s c o n si d er e d t o b e i n v e sti g ati o n al, a n d r e p orti n g of 
a d v er s e e v e nt s w o ul d f oll o w t h e g ui d eli n e s f or i n v e sti g ati o n al a g e nt s.
1 1. 1. 9 S e q u e nti al a d mi ni str ati o n : W h e n a st u d y i n cl u d e s a n i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) a n d a 
c o m m er ci al a g e nt( s) o n t h e s a m e st u d y ar m, b ut t h e c o m m er ci al a g e nt( s) i s gi v e n f or a p eri o d 
of ti m e pri or t o st arti n g t h e i n v e sti g ati o n a g e nt( s), r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s w hi c h o c c ur pri or 
t o st arti n g t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) w o ul d f oll o w t h e g ui d eli n e s f or c o m m er ci al a g e nt s. O n c e
          
 
    
           
    
 

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t h er a p y wit h t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) i s i niti at e d, all r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s s h o ul d f oll o w 
t h e i n v e sti g ati o n al g ui d eli n e s.
1 1. 2  
P ur p o s e
A d v er s e e v e nt d at a c oll e cti o n a n d r e p orti n g, w hi c h ar e r e q uir e d a s p art of e v er y cli ni c al 
tri al, ar e d o n e t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u di e s a s w ell a s t h o s e w h o will 
e nr oll i n f ut ur e st u di e s u si n g si mil ar a g e nt s. A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d i n a r o uti n e m a n n er at 
s c h e d ul e d ti m e s d uri n g a tri al ( pl e a s e f oll o w dir e cti o n s f or r o uti n e r e p orti n g pr o vi d e d i n t h e D at a 
R e p orti n g S e cti o n). A d diti o n all y, c ert ai n a d v er s e e v e nt s 
m u st b e r e p ort e d i n a n e x p e dit e d 
m a n n er f or ti m eli er 
m o nit ori n g of p ati e nt s af et y a n d c ar e. T h e f oll o wi n g s e cti o n s pr o vi d e 
i nf or m ati o n a b o ut e x p e dit e d r e p orti n g.
E v e nt s r e s ulti n g fr o m c o n c urr e nt ill n e s s e s a n d r e a cti o n s t o c o n c urr e nt m e di c ati o n s m u st 
b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s.
A n y w or s e ni n g of t h e p ati e nt’ s cli ni c al c o n diti o n w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y will b e 
c o n si d er e d t o b e a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it i s wit hi n t h e n or m al r a n g e of di s e a s e fl u ct u ati o n f or 
t h at p ati e nt.
1 1. 2. 1
D et er mi n ati o n of R e p orti n g R e q uir e m e nt s
R e p orti n g r e q uir e m e nt s m a y i n cl u d e t h e f oll o wi n g c o n si d er ati o n s:
1)    
w h et h er t h e p ati e nt h a s r e c ei v e d a n i n v e sti g ati o n al or c o m m er ci al a g e nt;
2)   
t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e a d v er s e e v e nt i n cl u di n g t h e gr a d e ( s e v erit y), t h e 
r el ati o n s hi p t o t h e st u d y t h er a p y ( attri b uti o n), a n d t h e pri or e x p eri e n c e ( e x p e ct e d n e s s) of 
t h e a d v er s e e v e nt;
3)   
t h e P h a s e ( 1, 2, or 3) of t h e tri al; a n d
4)    
W h et h er or n ot h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n w a s a s s o ci at e d 
wit h t h e e v e nt.
1 1. 2. 2 St e p s t o d et er mi n e if a n a d v er s e e v e nt i s t o b e r e p ort e d i n a n e x p e dit e d m a n n er: 
St e p 1: I d e ntif y t h e t y p e of e v e nt u si n g t h e N CI C o m m o n T o xi cit y Crit eri a ( C T C).
T h e C T C pr o vi d e s d e s cri pti v e t er mi n ol o g y a n d a gr a di n g s c al e f or e a c h a d v er s e e v e nt 
li st e d. 
A c o p y of t h e 
C T C c a n b e d o w nl o a d e d fr o m t h e 
C T E P h o m e p a g e 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g o v ). A d diti o n all y, if a s si st a n c e i s n e e d e d, t h e N Cl h a s a n I n d e x t o  
t h e C T C t h at pr o vi d e s h el p f or cl a s sif yi n g a n d l o c ati n g t er m s. All a p pr o pri at e tr e at m e nt 
l o c ati o n s s h o ul d h a v e a c c e s s t o a c o p y of t h e C T C.
St e p 2: Gr a d e t h e e v e nt u si n g t h e N CI C T C.
St e p 3: D et er mi n e 
w h et h er t h e a d v er s e e v e nt i s r el at e d t o t h e pr ot o c ol t h er a p y 
(i n v e sti g ati o n al or c o m m er ci al).
Attri b uti o n c at e g ori e s ar e a s f oll o w s: U nr el at e d, U nli k el y, P o s si bl e, Pr o b a bl e, a n d 
D efi nit e.
St e p 4: D et er mi n e t h e pri or e x p eri e n c e of t h e a d v er s e e v e nt .
1 1. 3. 1
All s eri o u s, u n u s u al lif e-t hr e at e ni n g or l et h al a d v er s e w hi c h m a y b e st u d y r el at e d will b e 
r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s b y t el e p h o n e t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d m u st b e f oll o w e d b y a 
writt e n r e p ort w hi c h m u st b e r e c ei v e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or wit hi n 1 0 b u si n e s s d a y s. T h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s h all al s o b e r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y n otif yi n g t h e l o c al I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d of all s u c h s eri o u s a d v er s e e v e nt s. F or all f at al e v e nt s ( Gr a d e 5) w hil e o n st u d y 
or wit hi n 3 0 d a y s of tr e at m e nt, a writt e n r e p ort will f oll o w wit hi n 1 0 w or ki n g d a y s. 
H o s pit ali z ati o n s s c h e d ul e d o nl y f or st u d y tr e at m e nt will n ot b e r e p ort e d or c oll e ct e d a s S A E’ s.
1 1. 3. 2 F D A R e p orti n g
N/ A
1 1. 3. 3 I R B R e p orti n g
1 1. 3. 3. 1
All a d v er s e e v e nt s t h at ar e s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d ar e u n e x p e ct e d a n d ar e 
r el at e d or p o s si bl y r el at e d m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n t e n ( 1 0) w or ki n g d a y s of b ei n g
          
 
    
           
    
 

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m a d e k n o w n t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or. E v e nt s t h at ar e m or e fr e q u e nt t h a n a nti ci p at e d or 
m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n t e n ( 1 0) w or ki n g d a y s of b ei n g 
m a d e k n o w n t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.
All u n a nti ci p at e d d e at h s m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n 2 4 h o ur s of b ei n g m a d e k n o w n t o 
t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.
1 1. 3. 4 F oll o w- u p R e p orti n g
F or all S A E’ s, t h e i n v e sti g at or i s o bli g at e d t o p ur s u e a n d pr o vi d e f oll o w- u p r e p orti n g i nf or m ati o n 
u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or u ntil a n a c c e pt a bl e m e di c al e n d p oi nt h a s b e e n r e a c h e d or t h e 
p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p.
1 2. 0   
C RI T E RI A F O R DI S C O N TI N U A TI O N O F T H E R A P Y
Tr e at m e nt will b e st o p p e d f or gr a d e 4 a c ut e t o xi cit y ( a c c or di n g t o t h e c urr e nt v er si o n of 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E v er si o n 4), b ut m a y b e r e s u m e d p er 
pr ot o c ol if t h e tr e at m e nt br e a k i s l e s s t h a n 1 0 w or ki n g d a y s. If gr a d e 4 t o xi cit y r e s ol v e s b e y o n d 
t h e 1 0 d a y s t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d e ci d e w h et h er t o gi v e a d diti o n al R T.
Tr e at m e nt will b e st o p p e d if 
m et a st a si s i s d et e ct e d b y r a di o gr a p hi c or p at h ol o gi c 
e vi d e n c e a n d t h e p ati e nt will b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y. A w or k- u p f or m et a st a si s d uri n g 
tr e at m e nt will o nl y b e c arri e d o ut if t h e tr e ati n g p h y si ci a n d e e m s n e c e s s ar y.
1 3. 0   
D A T A R E P O R TI N G
D at a 
m u st b e s u b mitt e d a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or A L L p ati e nt s 
r e gi st er e d. P ati e nt s f or w h o m d o c u m e nt ati o n i s i n a d e q u at e t o d et er mi n e eli gi bilit y will g e n er all y 
b e d e e m e d i n eli gi bl e.
A li st of f or m s t o b e s u b mitt e d, a s w ell a s e x p e ct ati o n d at e s, m a y  b e  f o u n d  i n  
A p p e n di x I V.
1 4. 0  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
1 4. 1   
O v er vi e w
T hi s i s a t w o- ar m r a n d o mi z e d P h a s e III tri al wit h t h e pri m ar y o bj e cti v e of d et er mi ni n g 
w h et h er M RI- g ui d e d h y p ofr a cti o n at e d r a di ot h er a p y ( H TI M R T), a s c o m p ar e d wit h st a n d ar d d o s e 
fr a cti o n ati o n ( SI M R T), r e d u c e s t h e t w o- y e ar p o st tr e at m e nt bi o p s y f ail ur e r at e i n m e n r e c ei vi n g 
pri m ar y r a di ot h er a p y f or f a v or a bl e t o hi g h ri s k pr o st at e c a n c er. S e c o n d ar y o bj e cti v e s i n cl u d e 
c o m p ari s o n of H TI M R T a n d SI M R T wit h r e s p e ct t o a c ut e a n d l at e o c c urri n g t o xi cit y, q u alit y of 
lif e, bi o c h e mi c al a n d cli ni c al f ail ur e, a n d s ur vi v al. A d diti o n all y, bl o o d a n d bi o p s y ti s s u e s a m pl e s 
fr o m st u d y p ati e nt s will pr o vi d e d at a f or v ari o u s bi o m ar k er st u di e s d e s cri b e d i n t h e B a n k h e a d 
C ol e y T e a m S ci e n c e pr oj e ct “I nt e gr at e d bi o m ar k er s f or i n di vi d u ali z e d pr o st at e c a n c er t h er a p y”.
A si n gl e st a g e d e si g n wit h o ut i nt eri m a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt i s pr o p o s e d f or 
t hi s tri al. It w o ul d n ot b e pr a cti c al or d e sir a bl e t o s u s p e n d a c cr u al f or a n e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
t o a c c o m m o d at e a n i nt eri m a s s e s s m e nt of t h e t w o y e ar f ail ur e r at e a s w o ul d b e n e e d e d t o 
c o n si d er e arl y st o p pi n g f or effi c a c y or f utilit y (l a c k of effi c a c y) b a s e d o n t h e m ai n st u d y e n d p oi nt.
1 4. 2  
S a m pl e si z e, a c cr u al r at e a n d st u d y d ur ati o n
St u d y si z e i s b a s e d o n o ur pri m ar y o bj e cti v e of d e m o n str ati n g t h at, c o m p ar e d t o SI M R T, 
H TI M R T r e d u c e s t h e t w o y e ar p o st tr e at m e nt f ail ur e r at e, b y w hi c h w e m e a n t h e pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h eit h er bi o p s y f ail ur e or e arli er e vi d e n c e ( wit hi n t w o y e ar s of tr e at m e nt c o m pl eti o n) 
of bi o c h e mi c al a n d/ or cli ni c al f ail ur e. ( S e e d efi niti o n i n S e cti o n 9. 1.) W e e x p e ct t h e t w o- y e ar 
f ail ur e r at e i n t h e st a n d ar d fr a cti o n ati o n ar m t o b e 5 2. 5 %, r e pr e s e nti n g t h e c o m bi n e d eff e ct of a 
s m all r at e of bi o c h e mi c al or cli ni c al f ail ur e wit hi n t w o y e ar s, a p pr o xi m at el y 5 %, a n d a r el ati v el y 
hi g h r at e of p o siti v e bi o p s y a m o n g t h e r e m ai ni n g 9 5 % of p ati e nt s, n a m el y 5 0 % ( 0. 0 5 + 0. 9 5 ×
0. 5 0  =  0. 5 2 5).  T hi s  e sti m at e  i s  b a s e d  o n  pri or  fi n di n g s  o n  r a n d o mi z e d  tri al s  pr e vi o u sl y
          
 
    
           
    
 

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or g a ni z e d b y t h e PI. ( 7 5) A s s u mi n g e q u al all o c ati o n of p ati e nt s t o SI M R T a n d H TI M R T a n d 
s uffi ci e nt f oll o w- u p t o d et er mi n e f ail ur e st at u s at t w o y e ar s, a st u d y si z e of 3 6 p ati e nt s i n e a c h 
tr e at m e nt ar m pr o vi d e s 8 0 % p o w er t o d et e ct a n a b s ol ut e r e d u cti o n of 3 0 % i n t h e t w o- y e ar 
f ail ur e r at e ( bi o c h e mi c al, cli ni c al, or bi o p s y), fr o m 5 2. 5 % t o 2 2. 5 %, u si n g a o n e- si d e d Fi s h er’ s 
e x a ct t e st wit h 5 % si g nifi c a n c e l e v el. T o e n s ur e a mi ni m u m of 7 2 st u d y p ati e nt s e v al u a bl e f or 
t h e t w o y e ar f ail ur e r at e a s o ur m ai n st u d y e n d p oi nt, w e pl a n t o e nr oll a t ot al of 7 6 p ati e nt s.
B a s e d o n a n a c cr u al r at e a v er a gi n g 2 p ati e nt s p er 
m o nt h, w e pl a n t o c o m pl et e 
e nr oll m e nt i n 3. 2 y e ar s. P ati e nt s will b e f oll o w e d f or fi v e y e ar s gi vi n g t ot al st u d y d ur ati o n of 8. 2 
y e ar s. 
A n al y s e s 
of s o m e s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s, i n cl u di n g 
a c ut e t o xi cit y, 
p s y c h o s o ci al 
p ar a m et er s, bi o m ar k er di stri b uti o n o n ultr a s o u n d- g ui d e d bi o p si e s, a n d i niti al M RI fi n di n g s m a y 
b e r e p ort e d b ef or e t h e effi c a c y e n d p oi nt s, i n cl u di n g t h e pri m ar y e n d p oi nt. T h e s e s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s will b e a n al y z e d aft er all pl a n n e d p ati e nt s h a v e b e e n a c cr u e d, c o m pl et e d tr e at m e nt 
a n d h a v e a mi ni m al p ot e nti al f oll o w- u p of 3 m o nt h s fr o m t h e e n d of R T. T h e m ai n effi c a c y 
e n d p oi nt r e q uir e s l e s s t h a n fi v e y e ar s f oll o w u p a n d will b e p erf or m e d aft er all p ati e nt s h a v e 
b e e n a s s e s s e d f or t w o y e ar p o st tr e at m e nt f ail ur e st at u s ( 2 yr. bi o p s y). Fi n al effi c a c y a n al y si s 
will b e at t h e c o n cl u si o n of st u d y w h e n p ati e nt s h a v e b e e n f oll o w e d f or 5. 2 5 y e ar s.
1 4. 3 D efi niti o n s a n d e n d p oi nt s :
E v al u a bl e : P ati e nt s w h o ar e st u d y eli gi bl e a n d r e c ei v e a n i niti al d o s e of r a di ot h er a p y, 
eit h er SI M R T or H TI M R T will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or s af et y , r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot 
t h e f ull c o ur s e of r a di ati o n tr e at m e nt i s c o m pl et e d a c c or di n g t o pr ot o c ol. T o b e e v al u a bl e f or 
effi c a c y, st u d y eli gi bl e p ati e nt s m u st c o m pl et e r a di ati o n tr e at m e nt a n d h a v e f oll o w u p s uffi ci e nt 
t o i n cl u d e eit h er t h e pl a n n e d 2- y e ar p o st tr e at m e nt bi o p s y or e arli er e vi d e n c e of bi o c h e mi c al or 
cli ni c al f ail ur e ( wit hi n 2 y e ar s of tr e at m e nt c o m pl eti o n). T h e s e p ati e nt s c o m pri s e t h e m ai n 
a n al y si s s et.
E x cl u si o n s : A n y p ati e nt w h o i s e nr oll e d o n st u d y b ut d o e s n ot r e c ei v e a n i niti al d o s e of 
r a di ati o n tr e at m e nt will b e e x cl u d e d fr o m all effi c a c y a n al y s e s. A n y p ati e nt w h o i niti at e s 
tr e at m e nt a n d i s l at er f o u n d t o b e i n eli gi bl e f or st u d y ( e. g., pr ot o c ol vi ol ati o n) will b e wit h dr a w n 
fr o m st u d y b ut will b e f oll o w e d f or t o xi cit y a n d cli ni c al o ut c o m e; t h e e x p eri e n c e of s u c h p ati e nt s 
will b e c h ar a ct eri z e d s e p ar at el y fr o m t h at of p ati e nt s w h o ar e e v al u a bl e f or effi c a c y. R e a s o n s f or 
e x cl u si o n of e nr oll e d p ati e nt s fr o m a n al y si s of s af et y or effi c a c y will b e c h ar a ct eri z e d.
St u d y e n d p oi nt s ar e d efi n e d i n S e cti o n 9. 1.
1 4. 4  
Str atifi c ati o n F a ct or s
P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n e q u al pr o p orti o n t o r e c ei v e eit h er H TI M R T or SI M R T 
u si n g a p er m ut e d bl o c k d e si g n str atifi e d b y b a s eli n e P S A ( < 1 0 v s 1 0 t o ≤1 0 0),  Gl e a s o n s c or e 
( 6- 7 v s 8- 1 0) a n d s h ort t er m ( 4 t o 6 m o nt h s) a n dr o g e n d e pri v ati o n ( S T A D) t h er a p y ( Y v s. N). 
W h er e a p pr o pri at e, t h e s e f a ct or s will b e u s e d i n t h e a n al y si s of st u d y d at a; f or e x a m pl e, t o 
str atif y st ati sti c al t e st s c o m p ari n g tr e at m e nt ar m s or t o a dj u st r e gr e s si o n m o d el s. W e n ot e t h at 
S T A D t h er a p y will b e r e c o m m e n d e d f or all Gl e a s o n 8 p ati e nt s; h o w e v er, w e all o w f or all ei g ht 
p o s si bl e c o m bi n ati o n s a s str at a i n or d er t o e n s ur e e q u al tr e at m e nt all o c ati o n i n t h e e v e nt t h at 
e nr oll m e nt i n cl u d e s a s m all n u m b er of p ati e nt s wit h u n c o m m o n c o m bi n ati o n s of t h e s e f a ct or s.
1 4. 5   
A n al y si s pl a n
T h e m ai n a n al y si s of st u d y fi n di n g s will b e d o n e b y tr e at m e nt a s si g n m e nt (i nt e nti o n-t o- 
tr e at) i n all p ati e nt s w h o m e et e v al u a bl e crit eri a a s st at e d i n S e cti o n 1 4. 3. W e will r e p ort a n y 
i n st a n c e s of tr e at m e nt cr o s s o v er. A s n ot e d a b o v e, a n al y s e s of s o m e s e c o n d ar y e n d p oi nt s, 
i n cl u di n g a c ut e t o xi cit y, p s y c h o s o ci al p ar a m et er s, ti s s u e a n d bl o o d pr o d u ct-r el at e d bi o m ar k er 
di stri b uti o n o n ultr a s o u n d- g ui d e d bi o p si e s, a n d i niti al M RI fi n di n g s m a y b e r e p ort e d b ef or e t h e 
effi c a c y e n d p oi nt s, i n cl u di n g t h e pri m ar y e n d p oi nt. T h e s e s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d 
aft er all pl a n n e d p ati e nt s h a v e b e e n a c cr u e d, c o m pl et e d tr e at m e nt a n d h a v e a mi ni m al p ot e nti al 
f oll o w- u p of 3 m o nt h s fr o m t h e e n d of R T. A n i niti al a n al y si s of cli ni c al o ut c o m e ( effi c a c y) i s
          
 
    
           
    
 

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pl a n n e d aft er all p ati e nt s h a v e b e e n a s s e s s e d f or t w o y e ar p o st tr e at m e nt f ail ur e st at u s a n d a 
fi n al a n al y si s will b e d o n e at t h e c o m pl eti o n of t h e pl a n n e d 5 y e ar f oll o w u p of all st u d y p ati e nt s. 
St ati sti c al t e st s c o m p ari n g tr e at m e nt ar m s will b e o n e- si d e d wit h 5 % si g nifi c a n c e l e v el a n d 
str atifi e d w h er e a p pr o pri at e b y t h e f a ct or s c o n si d er e d i n r a n d o mi z ati o n.
St ati sti c al a n al y si s 
will i n cl u d e d e s cri pti v e st ati sti c s f or p ati e nt d e m o gr a p hi c s a n d 
b a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s, b ot h o v er all a n d b y tr e at m e nt ar m. C o u nt s a n d p er c e nt a g e s 
will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e di stri b uti o n of c at e g ori c al v ari a bl e s w hil e m e di a n, r a n g e, m e a n 
a n d st a n d ar d d e vi ati o n will b e u s e d f or c o nti n u o u s v ari a bl e s. B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will 
i n cl u d e a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, T- c at e g or y, Gl e a s o n s c or e, P S A, ri s k gr o u p a n d p erf or m a n c e 
st at u s. Bi o m ar k er m e a s ur e m e nt s a n d pr ot e o mi c/ g e n o mi c pr ofil e s o bt ai n e d fr o m b a s eli n e bi o p s y 
will al s o b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s. ( 7 6)
Tr e at m e nt r e c ei v e d will b e s u m m ari z e d b y t h e t y p e of R T a n d S T A D c o m p o n e nt s of 
t h er a p y, t h e n u m b er a n d d ur ati o n of tr e at m e nt d el a y s, a n d t h e r at e s of di s c o nti n u ati o n or 
c o m pl eti o n. S u m m ari e s will b e pr o vi d e d f or e a c h tr e at m e nt ar m. S af et y a n al y si s will i n cl u d e a 
d et ail e d t a b ul ati o n of a c ut e a n d l at e o c c urri n g t o xi cit y b y t y p e a n d gr a d e, b ot h o v er all a n d b y 
tr e at m e nt ar m. A d diti o n all y, w e will e sti m at e t h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e (fr o m st art of tr e at m e nt) 
of gr a d e 2 + a n d 3 + g e nit o uri n ar y ( G U) t o xi cit y a n d of gr a d e 2 + a n d 3 + g a str oi nt e sti n al ( GI) 
t o xi cit y i n e a c h tr e at m e nt ar m. D e at h wit h o ut t h e t o xi cit y of i nt er e st will b e tr e at e d a s a 
c o m p eti n g ri s k, a n d t o xi cit y r at e s will b e c o m p ar e d b y tr e at m e nt ar m u si n g Gr a y’ s t e st. ( 7 7, 7 8)
T h e pri m ar y tri al e n d p oi nt, t w o- y e ar f ail ur e r at e, will b e e sti m at e d f or e a c h tr e at m e nt ar m 
a s a pr o p orti o n wit h c orr e s p o n di n g 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al b y t h e e x a ct bi n o mi al m et h o d. 
C o m p ari s o n of t h e f ail ur e r at e f or SI M R T v er s u s H TI M R T will b e b a s e d o n a o n e- si d e d Fi s h er’ s 
e x a ct t e st at a 5 % si g nifi c a n c e l e v el. Si mil ar e sti m ati o n a n d c o m p ari s o n will b e d o n e f or t h e 
bi o p s y f ail ur e r at e a m o n g cli ni c al/ bi o c h e mi c al f ail ur e-fr e e p ati e nt s at t h e t w o y e ar p o st R T f oll o w 
u p. Bi o p s y fi n di n g s t w o y e ar s p o st R T will b e f urt h er c h ar a ct eri z e d a s n e g ati v e, at y pi c al, 
c ar ci n o m a wit h tr e at m e nt eff e ct, or c ar ci n o m a wit h o ut tr e at m e nt eff e ct a n d c o m p ar e d b y 
tr e at m e nt ar m u si n g Fi s h er’ s e x a ct t e st. Bi o m ar k er a n d pr ot e o mi c/ g e n o mi c c h ar a ct eri sti c s of 
pr o st at e bi o p s y ti s s u e o bt ai n e d t w o- y e ar p o st tr e at m e nt, a n d c h a n g e s r el ati v e t o b a s eli n e, will 
b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s. C h a n g e fr o m b a s eli n e will b e t e st e d f or si g nifi c a n c e 
u si n g t-t e st ( m e a n s) or M c N e m ar’ s t e st ( pr o p orti o n s) f or p air e d d at a a n d c o m p ari s o n of c h a n g e s 
b y tr e at m e nt ar m will b e b a s e d o n t w o- s a m pl e t e st s (t-t e st or Fi s h er’ s e x a ct t e st). ( F or  
bi o m ar k er st u di e s, n o n p ar a m etri c t e st s or d at a tr a n sf or m ati o n s t o att ai n a p pr o xi m at e n or m al 
di stri b uti o n s will b e a p pli e d a s n e e d e d.) L o gi sti c r e gr e s si o n m o d el s a dj u st e d f or tr e at m e nt will 
b e u s e d t o i n v e sti g at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n b a s eli n e f a ct or s, i n cl u di n g bi o m ar k er s a n d 
pr ot e o mi c/ g e n o mi c pr ofil e s, a n d bi o p s y f ail ur e t w o- y e ar s p o st tr e at m e nt. C h a n g e s i n bi o m ar k er s 
a n d pr ot e o mi c/ g e n o mi c c h ar a ct eri sti c s will al s o b e i n v e sti g at e d f or a s s o ci ati o n wit h bi o p s y 
f ail ur e. ( 7 9)
P ati e nt s will b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n a n d vit al st at u s f or a p eri o d of fi v e y e ar s 
aft er c o m pl eti n g st u d y tr e at m e nt. Pr o gr e s si o n of di s e a s e will b e c at e g ori z e d a s bi o c h e mi c al 
f ail ur e ( B F), cli ni c al f ail ur e ( C F), or c o m bi n e d ( B F + C F), w h er e c o m bi n e d f ail ur e r ef er s t o 
d o c u m e nt e d e vi d e n c e of B F a n d C F o c c urri n g wit hi n 6 m o nt h s of e a c h ot h er wit h t h e e arli er 
d at e u s e d. C F s will b e f urt h er c at e g ori z e d a s l o c al, n o d al, or di st a nt. St art of s u b s e q u e nt 
t h er a p y will b e c o n si d er e d a f ail ur e e v e nt f or s el e ct e d a n al y s e s a s i n di c at e d i n t h e t a bl e b el o w. 
D e at h s will b e c at e g ori z e d a s r el at e d/ u nr el at e d t o pr o st at e c a n c er. T h e n u m b er of o b s er v e d 
f ail ur e s will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m a n d f ail ur e t y p e. Si mil arl y, vit al st at u s will b e 
t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m a n d pr e s e n c e or a b s e n c e of di s e a s e at l a st f oll o w u p.
Ti m e t o e v e nt e n d p oi nt s will b e a n al y z e d b y K a pl a n- M ei er ( K M) or c o m p eti n g ri s k ( C R) 
m et h o d s a s i n di c at e d i n t h e T a bl e 1 4. 5 ( 8 0, 7 7) W h er e t h e K a pl a n M ei er m et h o d i s u s e d, p oi nt 
e sti m at e s a n d 2- si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e r e p ort e d f or s el e ct e d ti m e s s u c h a s 1, 2
          
 
    
           
    
 

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a n d 5 y e ar s fr o m tr e at m e nt st art u si n g Gr e e n w o o d’ s v ari a n c e a n d t h e l o g-l o g tr a n sf or m m et h o d. 
M e di a n e v e nt-fr e e or o v er all s ur vi v al ti m e, if att ai n e d, will al s o b e r e p ort e d. Tr e at m e nt ar m s will 
b e c o m p ar e d b y t h e l o g r a n k t e st. C o x r e gr e s si o n m o d el s i n cl u di n g tr e at m e nt a s a c o v ari at e will 
b e u s e d t o e x pl or e t h e pr o g n o sti c eff e ct of b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a s w ell a s bi o m ar k er s a n d 
pr ot e o mi c a n d g e n o mi c pr ofil e s. R e gr e s si o n fi n di n g s will b e e x pr e s s e d a s h a z ar d r ati o s a n d 
c orr e s p o n di n g 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s. F or a n al y s e s i n v ol vi n g c o m p eti n g ri s k s, c u m ul ati v e 
i n ci d e n c e r at e s will b e r e p ort e d f or s el e ct e d ti m e s wit h c orr e s p o n di n g 2- si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s b a s e d o n t h e v ari a n c e e sti m at or of A al e n a n d t h e l o g-l o g tr a n sf or m m et h o d. Tr e at m e nt 
c o m p ari s o n of e v e nt r at e s will b e b a s e d o n Gr a y’ s t e st a n d r e gr e s si o n m o d el s i n v e sti g ati n g 
pr o g n o sti c f a ct or s will b e fit b y t h e m et h o d of Fi n e a n d Gr a y. ( 7 8, 8 1) W h er e st u d y d at a i n di c at e 
t h at at m o st a s m all n u m b er of c o m p eti n g ri s k e v e nt s h a v e o c c urr e d, a n al y si s will b e si m plifi e d 
b y tr e ati n g s u c h e v e nt s a s c e n s or e d o b s er v ati o n s i n a K a pl a n M ei er a n al y si s, si n c e t h e r e s ulti n g 
o v er e sti m ati o n of t h e e v e nt r at e will b e n e gli gi bl e.
T a bl e 1 4. 5. Ti m e-t o- e v e nt e n d p oi nt s.
E n d p oi nt
A n al y si s  
E v e nt s ( e arli e st)
C o m p eti n g ri s k s
C e n s ori n g
F ail ur e r at e
C R  
C F, B F, B F + C F  
D e at h u nr el at e d t o pr c a  
L a st cli ni c al
( wit hi n 6 m o nt h s of
+ P S A
e a c h ot h er)
a s s e s s m e nt
St art s u b s e q u e nt
t h er a p y
D e at h r el at e d t o pr c a
wit h o ut pri or e vi d e n c e
of f ail ur e
T o xi cit y r at e (t o b e d o n e  
C R  
O n s et of gr a d e 2 + a n d  
St art s u b s e q u e nt t h er a p y  
L a st c o nt a ct
s e p ar at el y f or GI a n d G U)
3 + t o xi cit y
D e at h, a n y c a u s e
F ail ur e fr e e s ur vi v al ( F F S)  
K M  
C F, B F, B F + C F  
n/ a
L a st cli ni c al
St art s u b s e q u e nt 
t h er a p y
or P S A
a s s e s s m e nt
D e at h, a n y c a u s e
Pr o st at e c a n c er m ort alit y  
C R  
D e at h r el at e d t o pr c a  
D e at h u nr el at e d t o pr c a  
L a st c o nt a ct
O v er all s ur vi v al ( O S)
K M  
D e at h, a n y c a u s e  
n/ a
L a st c o nt a ct
K M : K a pl a n- M ei er. C R : c o m p eti n g ri s k. B F : Bi o c h e mi c al f ail ur e. C F : cli ni c al f ail ur e. pr c a : pr o st at e c a n c er. GI : 
g a str oi nt e sti n al. G U : g e nit o uri n ar y.
Fi n all y, t o a s s e s s t h e pr o g n o sti c v al u e of 2- y e ar p o st tr e at m e nt bi o p s y fi n di n g s, w e will 
f urt h er st u d y p ati e nt s w h o h a d t hi s pr o c e d ur e wit h o ut pri or e vi d e n c e of bi o c h e mi c al or cli ni c al 
f ail ur e. T a ki n g t h e d at e of bi o p s y a s t h e st art of f oll o w u p, w e will a n al y z e s u b s e q u e nt f ail ur e 
r at e s a n d f ail ur e-fr e e s ur vi v al a n d t e st f or a s s o ci ati o n wit h bi o p s y p o siti vit y a n d tr e at m e nt ar m.
Q O L s c or e s will b e c al c ul at e d i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d s c ori n g m et h o d s f or e a c h 
i n str u m e nt. D e s cri pti v e s u m m ari e s of s c or e s at b a s eli n e a n d e a c h s u b s e q u e nt f oll o w u p will 
i n cl u d e 
m e di a n a n d r a n g e, 
m e a n s a n d st a n d ar d d e vi ati o n s. 
W h er e crit eri a f or cli ni c all y 
m e a ni n gf ul diff er e n c e s h a v e b e e n e st a bli s h e d, w e will al s o c at e g ori z e c h a n g e s i n t h e s e s c or e s 
( c o m p ut e d b y s u btr a cti n g b a s eli n e fr o m s u b s e q u e nt s c or e) a s i n di c ati n g i m pr o v e m e nt,
          
 
    
           
    
 

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w or s e ni n g, or n o c h a n g e a n d s u m m ari z e t h e s e b y c o u nt s a n d p er c e nt a g e s. C o m p ari s o n b y 
tr e at m e nt ar m at b a s eli n e a n d at tr e at m e nt c o m pl eti o n will b e b a s e d o n t-t e st ( a v er a g e s c or e) 
a n d Fi s h er’ s e x a ct t e st ( p er c e nt i m pr o v e d). F urt h er a n al y si s all o wi n g f or r e p e at e d m e a s ur e m e nt 
will b e c o n d u ct e d u si n g mi x e d m o d el s.
1 4. 6 
I nt eri m m o nit ori n g
T h e R e s e ar c h T e a m will c o nti n u o u sl y 
m o nit or st u d y a c cr u al s, t o xi citi e s a n d cli ni c al 
o ut c o m e. 
T h e 
S yl v e st er 
C o m pr e h e n si v e 
C a n c er 
C e nt er’ s 
D at a a n d 
S af et y 
M o nit ori n g 
C o m mitt e e ( D S M C) will m o nit or t hi s pr ot o c ol a c c or di n g t o t h e C a n c er C e nt er’ s D S M Pl a n. 
D S M C o v er si g ht of t h e c o n d u ct of t hi s tri al i n cl u d e s o n g oi n g r e vi e w of a d v er s e e v e nt d at a a n d 
p eri o di c r e vi e w of tri al o ut c o m e s. T h e D S M C al s o r e vi e w s r e p ort s fr o m i nt er n al a u dit s of 
pr ot o c ol c o m pli a n c e a n d d at a i nt e grit y c o n d u ct e d b y t h e U ni v er sit y of Mi a mi, Offi c e of R e s e ar c h 
C o m pli a n c e A s s e s s m e nt. A d diti o n all y, t h e S yl v e st er Pr ot o c ol R e vi e w C o m mitt e e will m o nit or 
st u d y pr o gr e s s wit h r e s p e ct t o p ati e nt a c cr u al.
E arl y st o p pi n g f or e x c e s s t o xi cit y . 
W e pr o p o s e t h e f oll o wi n g g ui d eli n e s f or t h e 
S yl v e st er D S M C ( s e e al s o A p p e n di x III) i n it s r e vi e w of a c c u m ul ati n g d at a o n t o xi cit y of st u d y 
tr e at m e nt. T h e pr o p o s e d g ui d eli n e s w er e d e v el o p e d u si n g B a y e si a n m et h o d s, w hi c h c a n b e 
a p pli e d at a n y st a g e of e nr oll m e nt wit h o ut a d v a n c e s p e cifi c ati o n of t h e n u m b er of i nt eri m 
a n al y s e s t o b e p erf or m e d, or t h e n u m b er of p ati e nt s e v al u a bl e f or t o xi cit y at t h e ti m e s u c h 
a s s e s s m e nt s ar e m a d e.( 8 2, 8 3)
U n d er t h e B a y e si a n m et h o d, w e a s si g n a pri or pr o b a bilit y (l e v el of b eli ef at t h e st art of 
t h e tri al) t o a r a n g e of p o s si bl e v al u e s f or t h e tr u e t o xi cit y r at e. A s d at a o n tr e at e d p ati e nt s 
b e c o m e a v ail a bl e, t h e pri or pr o b a bilit y di stri b uti o n i s r e vi s e d a n d t h e r e s ulti n g p o st eri or 
pr o b a bilit y b e c o m e s t h e b a si s f or r e c o m m e n di n g eit h er e arl y t er mi n ati o n or c o nti n u ati o n of t h e 
st u d y. S p e cifi c st o p pi n g g ui d eli n e s b a s e d o n p o st eri or pr o b a biliti e s f or b ot h a c ut e a n d l at e 
o c c urri n g t o xi cit y ar e gi v e n b el o w al o n g wit h u n d erl yi n g a s s u m pti o n s f or t h e pri or di stri b uti o n s.
A c ut e s af et y m o nit ori n g will b e b a s e d o n t h e o c c urr e n c e of tr e at m e nt r el at e d gr a d e 3 or 
hi g h er GI or G U t o xi cit y o c c urri n g d uri n g st u d y tr e at m e nt or wit hi n 3 m o nt h s of tr e at m e nt 
c o m pl eti o n. E arl y st o p pi n g ( s u s p e n si o n a n d p o s si bl y t er mi n ati o n) will b e c o n si d er e d if t h er e i s 
e vi d e n c e t h at t h e pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g s u c h t o xi cit y e x c e e d s 1 5 %. S p e cifi c all y, 
w e s u g g e st a s a g ui d eli n e f or e arl y t er mi n ati o n a p o st eri or pr o b a bilit y of 8 0 % or hi g h er t h at t h e 
r at e of gr a d e 3 or hi g h er GI/ G U t o xi cit y e x c e e d s 1 5 %. Si mil arl y, w e will m o nit or t h e r at e of gr a d e 
3 or hi g h er l at e o c c urri n g t o xi cit y ( o n s et of t o xi cit y 3 m o nt h s or m or e aft er c o m pl eti n g R T) a n d 
a p pl y a g ui d eli n e f or e arl y t er mi n ati o n b a s e d o n 8 0 % or hi g h er p o st eri or pr o b a bilit y t h at t hi s r at e 
e x c e e d s 1 0 %. T h e r at e of a c ut e a n d l at e t o xi cit y will b e m o nit or e d f or e a c h tr e at m e nt ar m. 
T a bl e 1 4. 6. 1 b el o w s h o w s s p e cifi c i n st a n c e s w h er e t h e s e st o p pi n g g ui d eli n e s ar e m et, t h u s 
s u g g e sti n g e arl y t er mi n ati o n of o n e or m or e tr e at m e nt ar m d u e t o e vi d e n c e of e x c e s si v e t o xi cit y.
          
 
    
           
    
 

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T a bl e 1 4. 6. 1. St o p pi n g r ul e s f or t o xi cit y
N u m b er of p ati e nts 
wit h ac ut e G 3 +
t o xicit y*
T ot al pts 
ev al u at e d
O bs erv e d 
r at e
N u m b er of p ati e nts 
wit h l at e G 3 +
t o xicit y
T ot al pts 
ev al u at e d
O bs erv e d 
r at e
2
3 t o 6  
≥3 3 %
2
3 t o 8  
≥2 5 %
3
7 t o 1 1  
≥2 7 %
3
9 t o 1 6  
≥1 9 %
4
1 2 t o 1 6  
≥2 5 %
4
1 7 t o 2 4  
≥1 7 %
5
1 7 t o 2 1  
≥2 4 %
5
2 5 t o 3 2  
≥1 6 %
6
2 2 t o 2 7  
≥2 2 %
6
3 3 t o 3 5  
≥1 7 %
7
2 8 t o 3 3  
≥2 1 %
-
-
-
8
3 4 t o 3 5  
≥2 3 %
-
-
-
* Ac ut e G 3 + : tr e at m e nt-r el at e d ( p ossi bl e, pr o b a bl e, or d efi nit e) gr a d e 3 or hi g h er GI/ G U t oxicit y occ urri n g wit hi n 3 
m o nt hs ( ac ut e) of R T c o m pl eti o n.
 L at e G 3 + : tr e at m e nt-r el at e d ( p ossi bl e, pr o b a bl e, or d efi nit e) gr a d e 3 or hi g h er GI/ G U t oxicit y occ urri n g m or e t h a n 3
   m o nt hs (l at e) aft er R T c o m pl eti o n.
T o ill u str at e t h e st o p pi n g g ui d eli n e s, s u p p o s e t h at 8 p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e s a m e 
ar m h a v e b e e n a s s e s s e d f or t o xi cit y a n d 3 of t h e m h a v e e x p eri e n c e d gr a d e 3 tr e at m e nt-r el at e d 
t o xi cit y d uri n g or wit hi n 3 m o nt h s of c o m pl eti n g r a di ot h er a p y ( s e c o n d r o w, l eft p a n el).  U n d er 
t hi s cir c u m st a n c e, t h e o b s er v e d r at e of a c ut e G 3 + t o xi cit y i s 3 7. 5 %, r e s ulti n g i n a p o st eri or 
pr o b a bilit y of 9 0. 4 % t h at t h e tr u e u n d erl yi n g r at e e x c e e d s 1 5 % t h u s s u g g e sti n g e arl y t er mi n ati o n 
of t h e c orr e s p o n di n g tr e at m e nt ar m d u e t o a c ut e t o xi cit y. Si mil arl y f or l at e G 3 +, s u p p o s e t h at a 
t ot al of 8 p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e s a m e ar m h a v e b e e n f oll o w e d s uffi ci e ntl y f or a s s e s s m e nt 
of l at e t o xi cit y a n d 2 h a v e e x p eri e n c e d gr a d e 3 tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y st arti n g m or e t h a n 3 
m o nt h s aft er tr e at m e nt c o m pl eti o n (fir st r o w, ri g ht p a n el). T h e s e d at a gi v e a 2 5 % o b s er v e d r at e 
of l at e G 3 + t o xi cit y a n d a p o st eri or pr o b a bilit y of 8 2. 6 % t h at t h e tr u e u n d erl yi n g r at e e x c e e d s 
1 0 % t h u s s u g g e sti n g e arl y t er mi n ati o n of t h e c orr e s p o n di n g tr e at m e nt ar m d u e t o l at e t o xi cit y.
P o st eri or pr o b a biliti e s u s e d t o d eri v e g ui d eli n e s f or a c ut e t o xi cit y ar e c al c ul at e d u n d er a 
pri or b et a di stri b uti o n wit h p ar a m et er s 1 = 0. 3 a n d 2 = 1. 7, w hi c h c orr e s p o n d s t o a n e x p e ct e d 
r at e of 1 5 % b a s e d o n pri or i nf or m ati o n r o u g hl y e q ui v al e nt t o h a vi n g st u di e d 2 p ati e nt s. 
F urt h er m or e, t hi s pri or di stri b uti o n a s si g n s a s m all a pri ori c h a n c e ( 3 2 %) t o t h e p o s si bilit y t h at 
t h e tr u e r at e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y i s 1 5 % or gr e at er. F or l at e t o xi cit y, t h e p ar a m et er s of t h e 
pri or di stri b uti o n ar e 1 = 0. 2 a n d 2 = 1. 8, gi vi n g a n a pri ori c h a n c e of 2 7 % t h at t h e tr u e r at e of 
l at e t o xi cit y i s 1 0 % or gr e at er.
N o e arl y st o p pi n g f or effi c a c y. W e d o n ot pr o p o s e e arl y st o p pi n g of t hi s tri al b a s e d o n i nt eri m 
a s s e s s m e nt of effi c a c y f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s. Fir st, t h e e xt e nt of p ati e nt f oll o w u p n e e d e d t o 
e v al u at e t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t w o y e ar s b y w hi c h ti m e a c cr u al of 7 6 p ati e nt s i s 
e x p e ct e d t o b e c o m pl et e or n e arl y c o m pl et e. T h u s d at a will n ot b e a v ail a bl e f or a n i nt eri m 
e sti m at e of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt d uri n g t h e p eri o d w h e n a d e ci si o n t o st o p e nr oll m e nt 
w o ul d n e e d t o b e m a d e. F urt h er m or e, n o alt er n ati v e effi c a c y e n d p oi nt s uit a bl e f or a s s e s s m e nt 
d uri n g t h e e x p e ct e d t w o y e ar e nr oll m e nt p eri o d i s a v ail a bl e i n t h e c o nt e xt of t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n a n d tr e at m e nt.
1 4. 7   
R e p orti n g a n d E x cl u si o n s
N/ A
          
 
    
           
    
 

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E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
3 6
1 5. 0 
I N V E S TI G A T O R’ S R E S P O N SI BI LI TI E S
1 5. 1 
I n v e sti g at or R e s p o n si bilit y/ P erf or m a n c e
T h e i n v e sti g at or 
will e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e 
wit h all 
r e g ul ati o n s g o v er ni n g t h e pr ot e cti o n of h u m a n s u bj e ct s.
T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h at all w or k a n d s er vi c e s d e s cri b e d i n or a s s o ci at e d wit h 
t hi s pr ot o c ol 
will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e i n v e sti g ati o n al pl a n, a p pli c a bl e 
r e g ul ati o n s, a n d t h e hi g h e st st a n d ar d s of m e di c al a n d cli ni c al r e s e ar c h pr a cti c e.
1 5. 2   
C o nfi d e nti alit y
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at e a c h s u bj e ct’ s a n o n y mit y will b e m ai nt ai n e d a n d e a c h 
s u bj e ct’ s i d e ntit y will b e pr ot e ct e d fr o m u n a ut h ori z e d p arti e s. A n u m b er will b e a s si g n e d t o e a c h 
s u bj e ct u p o n st u d y e ntr y a n d t h e n u m b er a n d t h e s u bj e ct’ s i niti al s will b e u s e d t o i d e ntif y t h e 
s u bj e ct f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n all d o c u m e nt s r el at e d t o t hi s 
st u d y i n stri ct c o nfi d e n c e.
1 5. 3 
I nf or m e d C o n s e nt a n d P er mi s si o n t o U s e Pr ot e ct e d H e alt h I nf or m ati o n
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e i n v e sti g at or t o o bt ai n writt e n i nf or m e d c o n s e nt fr o m e a c h 
s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y aft er a d e q u at e e x pl a n ati o n, i n l a y l a n g u a g e, of t h e m et h o d s, 
o bj e cti v e s, a nti ci p at e d b e n efit s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of t h e st u d y. T h e i n v e sti g at or m u st al s o 
e x pl ai n t h at t h e s u bj e ct i s c o m pl et el y fr e e t o r ef u s e t o e nt er t h e st u d y or t o di s c o nti n u e 
p arti ci p ati o n at a n y ti m e (f or a n y r e a s o n) a n d r e c ei v e alt er n ati v e c o n v e nti o n al t h er a p y a s 
i n di c at e d. Pri or t o st u d y p arti ci p ati o n, e a c h s u bj e ct will si g n a n I R B a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt 
f or m a n d r e c ei v e a c o p y of s a m e ( a n d i nf or m ati o n l e afl et, if a p pr o pri at e). F or s u bj e ct s n ot 
q u alifi e d or a bl e t o gi v e l e g al c o n s e nt, c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d fr o m a p ar e nt, l e g al g u ar di a n, 
or c u st o di a n.
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st e x pl ai n t o t h e s u bj e ct b ef or e e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y 
t h at f or e v al u ati o n of st u d y r e s ult s, t h e s u bj e ct’ s pr ot e ct e d h e alt h i nf or m ati o n o bt ai n e d d uri n g 
t h e st u d y m a y b e s h ar e d wit h t h e st u d y s p o n s or, r e g ul at or y a g e n ci e s, a n d t h e I R B. It i s t h e 
i n v e sti g at or’ s ( or d e si g n e e’ s) r e s p o n si bilit y t o o bt ai n p er mi s si o n t o u s e pr ot e ct e d h e alt h 
i nf or m ati o n p er HI P A A fr o m e a c h s u bj e ct, or if a p pr o pri at e, t h e s u bj e ct s’ p ar e nt or l e g al 
g u ar di a n.
1 5. 4  
S o ur c e D o c u m e nt ati o n a n d I n v e sti g at or Fil e s
T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o f ull y d o c u m e nt t h e 
c o n d u ct of t h e st u d y a n d t o e n s ur e t h at st u d y d at a c a n b e s u b s e q u e ntl y v erifi e d. T h e s e 
d o c u m e nt s will b e cl a s sifi e d i nt o t w o s e p ar at e c at e g ori e s: ( 1) i n v e sti g at or st u d y fil e a n d ( 2) 
s u bj e ct cli ni c al s o ur c e d o c u m e nt s t h at c orr o b or at e d at a c oll e ct e d o n t h e C R F’ s. S u bj e ct cli ni c al 
s o ur c e d o c u m e nt s will i n cl u d e h o s pit al/ cli ni c p ati e nt r e c or d s; p h y si ci a n' s a n d n ur s e' s n ot e s; 
ori gi n al l a b or at or y, r a di ol o g y, p at h ol o g y, q u alit y of lif e s ur v e y s, a n d si g n e d i nf or m e d c o n s e nt 
f or m s. W h e n t h e C R F or a n y f or m i s u s e d a s t h e s o ur c e d o c u m e nt, t hi s will b e cl e arl y st at e d i n 
t h e i n v e sti g at or st u d y fil e.
At a mi ni m u m, t h e f oll o wi n g d o c u m e nt s will b e c oll e ct e d:
 
M e di c al hi st or y/ p h y si c al c o n diti o n a n d di a g n o si s of t h e s u bj e ct b ef or e i n v ol v e m e nt i n 
t h e st u d y s uffi ci e nt t o v erif y pr ot o c ol e ntr y crit eri a.
  
St u d y n u m b er, a s si g n e d s u bj e ct n u m b er, a n d v erifi c ati o n t h at writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt w a s o bt ai n e d ( e a c h r e c or d e d i n d at e d a n d si g n e d n ot e s o n t h e d a y of e ntr y 
i nt o t h e st u d y).
 
Pr o gr e s s n ot e s f or e a c h s u bj e ct vi sit, i n cl u di n g t o xi cit y.
 
D o c u m e nt ati o n of tr e at m e nt.
 
L a b or at or y t e st r e s ult s.
 
A d v er s e e v e nt s ( a cti o n t a k e n a n d r e s ol uti o n).
          
 
    
           
    
 

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V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
3 7
 
C o n diti o n a n d r e s p o n s e of s u bj e ct u p o n c o m pl eti o n of or e arl y t er mi n ati o n fr o m t h e 
st u d y.
 
Q u alit y of lif e s ur v e y s.
 
F u n cti o n al M RI- d efi n e d t u m or si z e a n d l o c ati o n ( G T V).
 
R a di ati o n tr e at m e nt D o s e V ol u m e Hi st o gr a m s.
1 5. 5   
R e c or di n g a n d Pr o c e s si n g of D at a
If u si n g h ar d c o pi e s of C R F’ s, st u d y c e nt er p er s o n n el will c o m pl et e i n di vi d u al C R F’ s i n 
bl a c k i n k. All c orr e cti o n s t o e nt er e d d at a will b e m a d e b y dr a wi n g a si n gl e li n e t hr o u g h t h e 
i nf or m ati o n t o b e c orr e ct e d wit h o ut o b s c uri n g it. All c orr e cti o n s will b e i niti al e d, d at e d a n d 
e x pl ai n e d, if n e c e s s ar y. D o n ot u s e “ w hit e- o ut ” or o b s c uri n g c orr e cti o n t a p e. A C R F i s 
r e q uir e d f or e v er y p ati e nt w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of st u d y tr e at m e nt. T h e i n v e sti g at or will 
e n s ur e t h at t h e C R F’ s ar e a c c ur at e, c o m pl et e, l e gi bl e a n d ti m el y. S e p ar at e s o ur c e r e c or d s ar e 
r e q uir e d t o s u p p ort all C R F e ntri e s.
1 5. 6   
N o n- Pr ot o c ol R e s e ar c h
N o i n v e sti g ati v e pr o c e d ur e s ot h er t h a n t h o s e d e s cri b e d i n t hi s pr ot o c ol 
will b e 
u n d ert a k e n o n t h e e nr oll e d s u bj e ct s wit h o ut t h e a gr e e m e nt of t h e I R B.
1 5. 7  
Et hi c s
T h e i n v e sti g at or a gr e e s t o c o n d u ct t h e st u d y i n c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol, c urr e nt 
g o o d cli ni c al pr a cti c e s, a n d all a p pli c a bl e (l o c al, F D A) r e g ul at or y g ui d eli n e s a n d st a n d ar d of 
et hi c s.
1 5. 8  
E s s e nti al D o c u m e nt s f or t h e C o n d u ct of a Cli ni c al Tri al
E s s e nti al d o c u m e nt s ar e t h o s e d o c u m e nt s wit h i n di vi d u all y a n d c oll e cti v el y p er mit 
e v al u ati o n of t h e c o n d u ct of a tri al a n d t h e q u alit y of t h e d at a pr o d u c e d.
T h e f oll o wi n g d o c u m e nt s s h o ul d b e o n fil e:
 
1 5 7 2 (f or st u di e s i n v ol vi n g I N D dr u g s or d e vi c e s).
 
C V’ s a n d li c e n s e of all i n v e sti g at or s.
 
I R B d o c u m e nt ati o n/ c orr e s p o n d a n c e.
 
D o c u m e nt ati o n of I R B c ertifi c ati o n.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
3 8
1 6. 0 R E F E R E N C E S
1.   
E a d e T N, H a nl o n AL, H or witz E M, B uyy o u n o us ki M K, H a n ks G E, P oll ac k A. W h at d os e of ext er n al- 
b e a m r a di ati o n is hi g h e n o u g h f or pr ost at e c a nc er ? I nt J R a di at O nc ol Bi ol P hys. 2 0 0 7; 6 8( 3): 6 8 2- 9. 
P u b M e d P MI D: 1 7 3 9 8 0 2 6.
2.   
B u yy o u n o us ki M K, Li T, Al- S al e e m T, H or witz E, K o ns ki A, F ei g e n b er g S, et al. Pr e dicti n g l oc al 
p ersist e nc e of i nt er m e di at e a n d hi g h-ris k pr ost at e c a nc er usi n g p erc e nt a g e of a d e n oc arci n o m a i n 
pr etr e at m e nt 
bi o psy tiss u e. I nt er n ati o n al J o ur n al 
of 
R a di ati o n  
O nc ol o gy 
Bi ol o gy 
P h ysics. 
2 0 0 8; 7 2( 1): S 3 2 1- S 2. P u b M e d P MI D: I SI: 0 0 0 2 5 8 8 0 5 3 0 1 1 9 4.
3.   
Bi gl er S A, D e eri n g R E, Br a w er 
M K. C o m p aris o n of 
micr osc o pic v asc ul arity i n b e ni g n a n d 
m ali g n a nt pr ost at e tiss u e. H u m P at h ol. 1 9 9 3; 2 4( 2): 2 2 0- 6. E p u b 1 9 9 3/ 0 2/ 0 1. P u b M e d P MI D: 8 4 3 2 5 1 8.
4.   
Li R, H ey d o n K, H a m m o n d M E, Gri g n o n DJ, R o ac h M, 3r d, W ol k ov H B, et al. Ki- 6 7 st ai ni n g i n d ex 
pr e dicts dist a nt m et ast asis a n d s urviv al i n l oc all y a dv a nc e d pr ost at e c a nc er tr e at e d wit h r a di ot h er a p y: 
a n a n al ysis of p ati e nts i n r a di ati o n t h er a py o nc ol o gy gr o u p pr ot oc ol 8 6- 1 0. Cli n C a nc er R es. 2 0 0 4; 1 0( 1 2 
Pt 1): 4 1 1 8- 2 4. P u b M e d P MI D: 1 5 2 1 7 9 4 8.
5.   
Gri g n o n DJ, C a pl a n R, S ar k ar F H, L a wt o n C A, H a m m o n d E H, Pil e pic h M V, et al. p 5 3 st at us a n d 
pr o g n osis of l oc all y a dv a nc e d pr ost atic a d e n oc arci n o m a: a st u d y b as e d o n R T O G 8 6 1 0. J N atl C a nc er 
I nst. 1 9 9 7; 8 9( 2): 1 5 8- 6 5. P u b M e d P MI D: 8 9 9 8 1 8 5.
6.   
C h e M, D e Silvi o M, P oll ac k A, Gri g n o n DJ, V e n k at es a n V M, H a n ks G E, et al. Pr o g n ostic v al u e of 
a b n or m al p 5 3 ex pr essi o n i n l oc all y a dv a nc e d pr ost at e c a nc er tr e at e d wit h a n dr o g e n d e priv ati o n a n d 
r a di ot h er a p y: a st u dy b as e d o n R T O G 9 2 0 2. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 2 0 0 7; 6 9( 4): 1 1 1 7- 2 3. P u b M e d 
P MI D: 1 7 6 8 9 8 8 3.
7.   
K h or L Y, D esilvi o M, Al- S al e e m T, H a m m o n d M E, Gri g n o n DJ, S a us e 
W, et al. M D M 2 as a 
pr e dict or of pr ost at e c arci n o m a o utc o m e: a n a n al ysis of R a di ati o n T h er a py O nc ol o gy Gr o u p Pr ot oc ol 
8 6 1 0. C a nc er. 2 0 0 5; 1 0 4( 5): 9 6 2- 7. P u b M e d P MI D: 1 6 0 0 7 6 8 8.
8.   
K h or L Y, B a e K, P a ul us R, Al- S al e e m T, H a m m o n d M E, Gri g n o n DJ, et al. M D M 2 a n d Ki- 6 7 pr e dict 
f or dist a nt m et ast asis a n d m ort ality i n m e n tr e at e d wit h r a di ot h er a p y a n d a n dr o g e n d e priv ati o n f or 
pr ost at e 
c a nc er: 
R T O G 
9 2- 0 2. J 
Cli n 
O nc ol. 
2 0 0 9; 2 7( 1 9): 3 1 7 7- 8 4. 
E p u b 
2 0 0 9/ 0 5/ 2 8. 
d oi: 
J C O. 2 0 0 8. 1 9. 8 2 6 7 [ pii]
1 0. 1 2 0 0/J C O. 2 0 0 8. 1 9. 8 2 6 7. P u b M e d P MI D: 1 9 4 7 0 9 3 6.
9.   
K h or L Y, M o u g h a n J, Al- S al e e m T, H a m m o n d E H, V e n k at es a n V, R os e nt h al S A, et al. Bcl- 2 a n d 
B ax ex pr essi o n pr e dict pr ost at e c a nc er o utc o m e i n 
m e n tr e at e d wit h a n dr o g e n d e priv ati o n a n d 
r a di ot h er a p y o n r a di ati o n t h er a py o nc ol o gy gr o u p pr ot oc ol 9 2- 0 2. Cli n C a nc er R es. 2 0 0 7; 1 3( 1 2): 3 5 8 5-
9 0. P u b M e d P MI D: 1 7 5 7 5 2 2 2.
1 0.   
C h a kr av arti A, H ey d o n K, W u CL, H a m m o n d E, P oll ac k A, R o ac h M, et al. L oss of p 1 6 ex pr essi o n 
is of pr o g n ostic si g nific a nc e i n l oc ally a dv a nc e d pr ost at e c a nc er: a n a n alysis fr o m t h e R a di ati o n T h er a p y 
O nc ol o gy Gr o u p pr ot oc ol 8 6- 1 0. J Cli n O nc ol. 2 0 0 3; 2 1( 1 7): 3 3 2 8- 3 4. P u b M e d P MI D: 1 2 9 4 7 0 6 9.
1 1.   
C h a kr av arti A, D e Silvi o M, Z h a n g M, Gri g n o n D, R os e nt h al S, As b ell S O, et al. Pr o g n ostic v al u e of 
p 1 6 i n l oc all y a dv a nc e d pr ost at e c a nc er: a st u dy b as e d o n R a di ati o n T h er a py O nc ol o gy Gr o u p Pr ot oc ol 
9 2 0 2. J Cli n O nc ol. 2 0 0 7; 2 5( 2 1): 3 0 8 2- 9. P u b M e d P MI D: 1 7 6 3 4 4 8 7.
1 2.   
K h or L Y, B a e K, P oll ac k A, H a m m o n d M E, Gri g n o n DJ, V e n k at es a n V M, et al. C O X- 2 ex pr essi o n 
pr e dicts pr ost at e-c a nc er o utc o m e: a n al ysis of d at a fr o m t h e R T O G 9 2- 0 2 tri al. L a nc et O nc ol. 
2 0 0 7; 8( 1 0): 9 1 2- 2 0. P u b M e d P MI D: 1 7 8 8 1 2 9 0.
1 3.   
P oll ac k A, B a e K, K h or L Y, Al- S al e e m T, H a m m o n d M E, V e n k at es a n V, et al. T h e i m p ort a nc e of 
pr ot ei n ki n as e A i n pr ost at e c a nc er: r el ati o ns hi p t o p ati e nt o utc o m e i n R a di ati o n T h er a py O nc ol o g y
          
 
    
           
    
 

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E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
3 9
Gr o u p tri al 9 2- 0 2. Cli n C a nc er R es. 2 0 0 9; 1 5( 1 7): 5 4 7 8- 8 4. E p u b 2 0 0 9/ 0 8/ 2 7. d oi: 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 0 8- 2 7 0 4 
[ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 0 8- 2 7 0 4. P u b M e d P MI D: 1 9 7 0 6 8 0 4; P u b M e d C e ntr al P M CI D: P M C 2 7 6 3 0 9 8.
1 4.   
L o k es h w ar V B, C er wi n k a W H, Is o y a m a T, L o k es h w ar BL. H Y AL 1 h y al ur o ni d as e i n pr ost at e c a nc er: 
a t u m or pr o m ot er a n d s u p pr ess or. C a nc er R es. 2 0 0 5; 6 5( 1 7): 7 7 8 2- 9. E p u b 2 0 0 5/ 0 9/ 0 6. d oi: 6 5/ 1 7/ 7 7 8 2 
[ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 0 0 0 8- 5 4 7 2. C A N- 0 5- 1 0 2 2. P u b M e d P MI D: 1 6 1 4 0 9 4 6.
1 5.   
L o k es h w ar V B, G o m ez P, Kr a m er 
M, K n a p p J, 
Mc C or n ac k 
M A, L o p ez L E, et al. E pi g e n etic 
r e g ul ati o n of H Y AL- 1 hy al ur o ni d as e ex pr essi o n. i d e ntific ati o n of H Y AL- 1 pr o m ot er. J Bi ol C h e m. 
2 0 0 8; 2 8 3( 4 3): 2 9 2 1 5- 2 7. E p u b 2 0 0 8/ 0 8/ 2 3. d oi: M 8 0 1 1 0 1 2 0 0 [ pii]
1 0. 1 0 7 4/j bc. M 8 0 1 1 0 1 2 0 0. P u b M e d P MI D: 1 8 7 1 8 9 1 1; P u b M e d C e ntr al P M CI D: P M C 2 5 7 0 8 6 9.
1 6.   
C ar us o DJ, C ar m ac k AJ, L o k es h w ar V B, D u nc a n R C, S ol o w ay M S, L o k es h w ar BL. Ost e o p o nti n a n d 
i nt erl e u ki n- 8 ex pr essi o n is i n d e p e n d e ntl y ass oci at e d wit h pr ost at e c a nc er r ec urr e nc e. Cli n C a nc er R es. 
2 0 0 8; 1 4( 1 3): 4 1 1 1- 8. E p u b 2 0 0 8/ 0 7/ 0 3. d oi: 1 4/ 1 3/ 4 1 1 1 [ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 0 8- 0 7 3 8. P u b M e d P MI D: 1 8 5 9 3 9 8 8; P u b M e d C e ntr al P M CI D: P M C 2 6 6 5 7 2 4.
1 7.   
L y o ns L S, R a o S, B al k a n W, F ays al J, M ai ori n o C A, B ur nst ei n KL. Li g a n d-i n d e p e n d e nt activ ati o n of 
a n dr o g e n r ec e pt ors by R h o G T P as e si g n ali n g i n pr ost at e c a nc er. M ol E n d ocri n ol. 2 0 0 8; 2 2( 3): 5 9 7- 6 0 8. 
E p u b 2 0 0 7/ 1 2/ 1 5. d oi: m e. 2 0 0 7- 0 1 5 8 [ pii]
1 0. 1 2 1 0/ m e. 2 0 0 7- 0 1 5 8. P u b M e d P MI D: 1 8 0 7 9 3 2 1; P u b M e d C e ntr al P M CI D: P M C 2 2 6 2 1 7 5.
1 8.   
D a n es h m a n d S, Q u e k ML, Li n E, L e e C, C ot e RJ, H a w es D, et al. Gl uc os e-r e g ul at e d pr ot ei n G R P 7 8 
is u p-r e g ul at e d i n pr ost at e c a nc er a n d c orr el at es 
wit h r ec urr e nc e a n d s urviv al. H u m P at h ol. 
2 0 0 7; 3 8( 1 0): 1 5 4 7- 5 2. E p u b 2 0 0 7/ 0 7/ 2 1. d oi: S 0 0 4 6- 8 1 7 7( 0 7) 0 0 1 3 4- 7 [ pii]
1 0. 1 0 1 6/j. h u m p at h. 2 0 0 7. 0 3. 0 1 4. P u b M e d P MI D: 1 7 6 4 0 7 1 3.
1 9.   
Sc h w arz e n b ac h H, Alix- P a n a bi er es C, M ull er I, L et a n g N, V e n dr ell J P, R e bill ar d X, et al. C ell-fr e e 
t u m or D N A i n bl o o d pl as m a as a m ar k er f or circ ul ati n g t u m or c ells i n pr ost at e c a nc er. Cli n C a nc er R es. 
2 0 0 9; 1 5( 3): 1 0 3 2- 8. E p u b 2 0 0 9/ 0 2/ 0 4. d oi: 1 5/ 3/ 1 0 3 2 [ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 0 8- 1 9 1 0. P u b M e d P MI D: 1 9 1 8 8 1 7 6.
2 0.   
Sc h er HI, Ji a X, d e B o n o J S, Fl eis h er M, Pi e nt a KJ, R a g h av a n D, et al. Circ ul ati n g t u m o ur c ells as 
pr o g n ostic m ar k ers i n pr o gr essiv e, c astr ati o n-r esist a nt pr ost at e c a nc er: a r e a n alysis of I M M C 3 8 tri al 
d at a. L a nc et O nc ol. 2 0 0 9; 1 0( 3): 2 3 3- 9. E p u b 2 0 0 9/ 0 2/ 1 4. d oi: S 1 4 7 0- 2 0 4 5( 0 8) 7 0 3 4 0- 1 [ pii]
1 0. 1 0 1 6/ S 1 4 7 0- 2 0 4 5( 0 8) 7 0 3 4 0- 1. P u b M e d P MI D: 1 9 2 1 3 6 0 2; P u b M e d C e ntr al P M CI D: P M C 2 7 7 4 1 3 1.
2 1.   
d e B o n o J S, Sc h er HI, M o nt g o m ery R B, P ar k er C, Mill er M C, Tissi n g H, et al. Circ ul ati n g t u m or 
c ells pr e dict s urviv al b e n efit fr o m tr e at m e nt i n m et ast atic c astr ati o n-r esist a nt pr ost at e c a nc er. Cli n 
C a nc er R es. 2 0 0 8; 1 4( 1 9): 6 3 0 2- 9. E p u b 2 0 0 8/ 1 0/ 0 3. d oi: 1 4/ 1 9/ 6 3 0 2 [ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 0 8- 0 8 7 2. P u b M e d P MI D: 1 8 8 2 9 5 1 3.
2 2.   
P oll ac k A, H a nl o n AL, H or witz E M, F ei g e n b er g SJ, K o ns ki A A, M ovs as B, et al. D osi m etry a n d 
pr eli mi n ar y ac ut e t oxicity i n t h e first 1 0 0 
m e n tr e at e d f or pr ost at e c a nc er o n a r a n d o miz e d 
h y p ofr acti o n ati o n d os e esc al ati o n tri al. A m eric a n R a di u m S oci ety. 2 0 0 4;( Pr es e nt ati o n).
          
 
    
           
    
 

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E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
4 0
2 3.   
P oll ac k A, Li T, B u yy o u n o us ki M, H or witz E, Pric e R, F ei g e n b er g S, et al. Hy p ofr acti o n ati o n f or 
Pr ost at e C a nc er: I nt eri m R es ults of a R a n d o miz e d Tri al. I nt er n ati o n al J o ur n al of R a di ati o n O nc ol o g y 
Bi ol o gy P h ysics. 2 0 0 9; 7 5( 3): S 8 1- S 2. P u b M e d P MI D: I SI: 0 0 0 2 7 0 5 7 3 6 0 0 1 7 3.
2 4.   
N at ar aj a n S, M ar ks L S, M ar g olis DJ, H u a n g J, M ac air a n ML, Li e u P, et al. Cli nic al a p plic ati o n of a 
3 D ultr as o u n d- g ui d e d pr ost at e bi o ps y syst e m. Ur ol o gic o nc ol o gy. 2 0 1 1; 2 9( 3): 3 3 4- 4 2. E p u b 2 0 1 1/ 0 5/ 1 1. 
d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ur ol o nc. 2 0 1 1. 0 2. 0 1 4. P u b M e d P MI D: 2 1 5 5 5 1 0 4.
2 5.   
P oll ac k A, Z a g ars G, S mit h L, L e e J, V o n Esc h e n b ac h A, A nt ol a k J, et al. Pr eli mi n ary r es ults of a 
r a n d o miz e d r a di ot h er a py d os e- esc al ati o n st u dy c o m p ari n g 7 0 Gy wit h 7 8 Gy f or pr ost at e c a nc er. J o ur n al 
of Cli nic al O nc ol o gy. 2 0 0 0; 1 8: 3 9 0 4- 1 1.
2 6.   
P oll ac k A, Z a g ars G K, St ar ksc h all G, A nt ol a k J A, L e e JJ, H u a n g E, et al. Pr ost at e c a nc er r a di ati o n 
d os e r es p o ns e: r es ults of t h e M. D. A n d ers o n p h as e III r a n d o miz e d tri al. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 
2 0 0 2; 5 3( 5): 1 0 9 7- 1 0 5. P u b M e d P MI D: 1 2 1 2 8 1 0 7.
2 7.   
K u b a n D A, T uc k er SL, D o n g L, St ar ksc h all G, H u a n g E H, C h e u n g M R, et al. L o n g- T er m R es ults of 
t h e M. D. A n d ers o n R a n d o miz e d D os e- Esc al ati o n Tri al f or Pr ost at e C a nc er. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 
2 0 0 7. P u b M e d P MI D: 1 7 7 6 5 4 0 6.
2 8.   
R o ac h M, 3r d, H a n ks G, T h a m es H, Jr., Sc h ell h a m m er P, S hi pl ey W U, S o k ol G H, et al. D efi ni n g 
bi oc h e mic al f ail ur e f oll o wi n g r a di ot h er a p y wit h or wit h o ut h or m o n al t h er a p y i n m e n wit h cli nic all y 
l oc aliz e d pr ost at e c a nc er: r ec o m m e n d ati o ns of t h e R T O G- A S T R O P h o e nix C o ns e ns us C o nf er e nc e. I nt J 
R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 2 0 0 6; 6 5( 4): 9 6 5- 7 4. P u b M e d P MI D: 1 6 7 9 8 4 1 5.
2 9.   
P oll ac k A, Z a g ars G K, A nt ol a k J A, K u b a n D A, R os e n, II. Pr ost at e bi o psy st at us a n d P S A n a dir l ev el 
as e arl y s urr o g at es f or tr e at m e nt f ail ur e: a n alysis of a pr ost at e c a nc er r a n d o miz e d r a di ati o n d os e 
esc al ati o n tri al. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P hys. 2 0 0 2; 5 4( 3): 6 7 7- 8 5. P u b M e d P MI D: 1 2 3 7 7 3 1 8.
3 0.   
V a nc e W, T uc k er SL, d e Cr ev oisi er R, K u b a n D A, C h e u n g M R. T h e pr e dictiv e v al u e of 2- y e ar 
p osttr e at m e nt bi o psy aft er pr ost at e c a nc er r a di ot h er a py f or ev e nt u al bi oc h e mic al o utc o m e. I nt J R a di at 
O nc ol Bi ol P h ys. 2 0 0 7; 6 7( 3): 8 2 8- 3 3. P u b M e d P MI D: 1 7 1 6 1 5 5 4.
3 1.   
S hi n o h ar a K, 
W h e el er T M, Sc ar di n o P T. T h e a p p e ar a nc e of pr ost at e c a nc er o n tr a nsr ect al 
ultr as o n o gr a p h y: c orr el ati o n of i m a gi n g a n d p at h ol o gic al ex a mi n ati o ns. J Ur ol. 1 9 8 9; 1 4 2( 1): 7 6- 8 2. E p u b 
1 9 8 9/ 0 7/ 0 1. P u b M e d P MI D: 2 6 5 9 8 2 8.
3 2.   
R o e hl K A, A nt e n or J A, C at al o n a WJ. S eri al bi o psy r es ults i n pr ost at e c a nc er scr e e ni n g st u d y. J 
Ur ol. 2 0 0 2; 1 6 7( 6): 2 4 3 5- 9. E p u b 2 0 0 2/ 0 5/ 0 7. d oi: S 0 0 2 2- 5 3 4 7( 0 5) 6 4 9 9 9- 3 [ pii]. P u b M e d P MI D: 
1 1 9 9 2 0 5 2.
3 3.   
H o m JJ, C o a kl ey F V, Si m k o J P, Q ayy u m A, L u Y, Sc h mitt L, et al. Pr ost at e c a nc er: e n d or ect al M R 
i m a gi n g a n d 
M R s p ectr osc o pic i m a gi n g-- disti ncti o n of tr u e- p ositiv e r es ults fr o m c h a nc e- d et ect e d 
l esi o ns. R a di ol o gy. 2 0 0 6; 2 3 8( 1): 1 9 2- 9. P u b M e d P MI D: 1 6 3 7 3 7 6 7.
3 4.   
C o a kl ey F V, K ur h a n e wicz J, L u Y, J o n es K D, S w a ns o n M G, C h a n g S D, et al. Pr ost at e c a nc er t u m or 
v ol u m e: m e as ur e m e nt wit h e n d or ect al M R a n d M R s p ectr osc o pic i m a gi n g. R a di ol o gy. 2 0 0 2; 2 2 3( 1): 9 1- 7. 
P u b M e d P MI D: 1 1 9 3 0 0 5 2.
3 5.   
Hric a k H, W hit e S, Vi g n er o n D, K ur h a n e wicz J, K osc o A, L evi n D, et al. C arci n o m a of t h e pr ost at e 
gl a n d: M R i m a gi n g wit h p elvic p h as e d- arr ay c oils v ers us i nt e gr at e d e n d or ect al- p elvic p h as e d- arr ay c oils. 
R a di ol o g y. 1 9 9 4; 1 9 3: 7 0 3- 9.
3 6.   
P a d h a ni A R, G a pi ns ki CJ, M acvic ar D A, P ar k er GJ, S uc kli n g J, R ev ell P B, et al. D y n a mic c o ntr ast 
e n h a nc e d M RI of pr ost at e c a nc er: c orr el ati o n wit h m or p h ol o gy a n d t u m o ur st a g e, hist ol o gic al gr a d e a n d 
P S A. Cli n R a di ol. 2 0 0 0; 5 5( 2): 9 9- 1 0 9. P u b M e d P MI D: 1 0 6 5 7 1 5 4.
3 7.   
T ur n b ull L W, B uc kl ey DL, T ur n b ull L S, Li n ey G P, K n o wl es AJ. Diff er e nti ati o n of pr ost atic 
c arci n o m a a n d b e ni g n pr ost atic hy p er pl asi a: c orr el ati o n b et w e e n dy n a mic G d- D T P A- e n h a nc e d 
M R 
i m a gi n g a n d hist o p at h ol o gy. J M a g n R es o n I m a gi n g. 1 9 9 9; 9( 2): 3 1 1- 6. P u b M e d P MI D: 1 0 0 7 7 0 3 0.
          
 
    
           
    
 

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V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
4 1
3 8.   
F utt er er JJ, H eij mi n k S W, Sc h e e n e n T W, V elt m a n J, H uis m a n HJ, V os P, et al. Pr ost at e c a nc er 
l oc aliz ati o n wit h dy n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d 
M R i m a gi n g a n d pr ot o n 
M R s p ectr osc o pic i m a gi n g. 
R a di ol o g y. 2 0 0 6; 2 4 1( 2): 4 4 9- 5 8. E p u b 2 0 0 6/ 0 9/ 1 3. d oi: 2 4 1 2 0 5 1 8 6 6 [ pii]
1 0. 1 1 4 8/r a di ol. 2 4 1 2 0 5 1 8 6 6. P u b M e d P MI D: 1 6 9 6 6 4 8 4.
3 9.    
M az a h eri Y, S h u kl a- D av e A, M u ell n er A, Hric a k H. M R i m a gi n g of t h e pr ost at e i n cli nic al pr actic e. 
M A G M A. 2 0 0 8; 2 1( 6): 3 7 9- 9 2. E p u b 2 0 0 8/ 0 9/ 1 7. d oi: 1 0. 1 0 0 7/s 1 0 3 3 4- 0 0 8- 0 1 3 8-y. P u b M e d P MI D: 
1 8 7 9 5 3 5 4.
4 0.   
S at his h k u m ar S, D ey S, M ei g o o ni A S, R e gi n e W F, K u dri m oti M S, A h m e d M M, et al. T h e i m p act of 
T N F- al p h a i n d ucti o n o n t h er a p e utic effic acy f oll o wi n g hi g h d os e s p ati all y fr acti o n at e d ( G RI D) r a di ati o n. 
T ec h n ol C a nc er R es Tr e at. 2 0 0 2; 1( 2): 1 4 1- 7. P u b M e d P MI D: 1 2 6 2 2 5 2 1.
4 1.   
N ais h J H, K ers h a w L E, B uc kl ey DL, J ac ks o n A, W at ert o n J C, P ar k er GJ. M o d eli n g of c o ntr ast a g e nt 
ki n etics i n t h e l u n g usi n g T 1- w ei g ht e d d y n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d 
M RI. 
M a g n R es o n 
M e d. 
2 0 0 9; 6 1( 6): 1 5 0 7- 1 4. E p u b 2 0 0 9/ 0 3/ 2 6. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ mr m. 2 1 8 1 4. P u b M e d P MI D: 1 9 3 1 9 8 9 6.
4 2.   
B uc kl ey DL, K ers h a w L E, St a nisz GJ. C ell ul ar-i nt erstiti al w at er exc h a n g e a n d its eff ect o n t h e 
d et er mi n ati o n of c o ntr ast a g e nt c o nc e ntr ati o n i n viv o: dy n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d 
M RI of h u m a n 
i nt er n al 
o bt ur at or  
m uscl e.  
M a g n 
R es o n  
M e d. 
2 0 0 8; 6 0( 5): 1 0 1 1- 9. 
E p u b 
2 0 0 8/ 1 0/ 2 9. 
d oi: 
1 0. 1 0 0 2/ mr m. 2 1 7 4 8. P u b M e d P MI D: 1 8 9 5 6 4 1 9.
4 3.   
P ar k er GJ, R o b erts C, M ac d o n al d A, B u o n acc orsi G A, C h e u n g S, B uc kl ey DL, et al. Ex p eri m e nt all y- 
d eriv e d f u ncti o n al f or m f or a p o p ul ati o n- av er a g e d hi g h-t e m p or al-r es ol uti o n art eri al i n p ut f u ncti o n f or 
d y n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d 
M RI. 
M a g n R es o n 
M e d. 2 0 0 6; 5 6( 5): 9 9 3- 1 0 0 0. E p u b 2 0 0 6/ 1 0/ 1 3. d oi: 
1 0. 1 0 0 2/ mr m. 2 1 0 6 6. P u b M e d P MI D: 1 7 0 3 6 3 0 1.
4 4.   
R o b erts C, B uc kl ey DL, P ar k er GJ. C o m p aris o n of err ors ass oci at e d wit h si n gl e- a n d m ulti- b ol us 
i nj ecti o n pr ot oc ols i n l o w-t e m p or al-r es ol uti o n d y n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d tr ac er ki n etic a n alysis. M a g n 
R es o n M e d. 2 0 0 6; 5 6( 3): 6 1 1- 9. E p u b 2 0 0 6/ 0 7/ 2 2. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ mr m. 2 0 9 7 1. P u b M e d P MI D: 1 6 8 5 8 6 7 1.
4 5.   
H arr er J U, P ar k er GJ, H ar o o n H A, B uc kl ey DL, E m b elt o n K, R o b erts C, et al. C o m p ar ativ e st u d y of 
m et h o ds f or d et er mi ni n g v asc ul ar p er m e a bility a n d bl o o d v ol u m e i n h u m a n gli o m as. J M a g n R es o n 
I m a gi n g. 2 0 0 4; 2 0( 5): 7 4 8- 5 7. E p u b 2 0 0 4/ 1 0/ 2 7. d oi: 1 0. 1 0 0 2/j mri. 2 0 1 8 2. P u b M e d P MI D: 1 5 5 0 3 3 3 0.
4 6.   
B a n w ell B, K e n n e dy J, S a d ov nic k D, Ar n ol d DL, M a g al h a es S, W a m b er a K, et al. I nci d e nc e of 
ac q uir e d d e my eli n ati o n of t h e C N S i n C a n a di a n c hil dr e n. 
N e ur ol o gy. 2 0 0 9; 7 2( 3): 2 3 2- 9. E p u b 
2 0 0 9/ 0 1/ 2 1. d oi: 7 2/ 3/ 2 3 2 [ pii]
1 0. 1 2 1 2/ 0 1. w nl. 0 0 0 0 3 3 9 4 8 2. 8 4 3 9 2. b d. P u b M e d P MI D: 1 9 1 5 3 3 7 0.
4 7.   
St o n e bri d g e P A, B uc kl ey C, T h o m ps o n A, Dic k J, H u nt er G, C h u d e k J A, et al. N o n s pir al a n d s pir al 
( h elic al) fl o w p att er ns i n st e n os es. I n vitr o o bs erv ati o ns usi n g s pi n a n d gr a di e nt ec h o 
m a g n etic 
r es o n a nc e i m a gi n g ( M RI) a n d c o m p ut ati o n al fl ui d dy n a mic m o d eli n g. I nt A n gi ol. 2 0 0 4; 2 3( 3): 2 7 6- 8 3. 
E p u b 2 0 0 5/ 0 3/ 1 5. P u b M e d P MI D: 1 5 7 6 5 0 4 4.
4 8.   
J a ys o n G C, P ar k er GJ, M ull a mit h a S, V all e J W, S a u n d ers M, Br o u g ht o n L, et al. Bl oc k a d e of 
pl at el et- d eri v e d gr o wt h f act or r ec e pt or- b et a by C D P 8 6 0, a h u m a niz e d, P E Gyl at e d di- F a b', l e a ds t o fl ui d 
acc u m ul ati o n a n d is ass oci at e d wit h i ncr e as e d t u m or v asc ul ariz e d v ol u m e. J Cli n O nc ol. 2 0 0 5; 2 3( 5): 9 7 3- 
8 1. E p u b 2 0 0 4/ 1 0/ 0 7. d oi: J C O. 2 0 0 5. 0 1. 0 3 2 [ pii]
1 0. 1 2 0 0/J C O. 2 0 0 5. 0 1. 0 3 2. P u b M e d P MI D: 1 5 4 6 6 7 8 4.
4 9.    
M a w hi n n ey R R, B uc kl ey J H, W ort hi n gt o n B S. M a g n etic r es o n a nc e i m a gi n g of t h e c er e b ell o- 
p o nti n e a n gl e. Br J R a di ol. 1 9 8 6; 5 9( 7 0 6): 9 6 1- 9. E p u b 1 9 8 6/ 1 0/ 0 1. P u b M e d P MI D: 3 4 9 0 2 9 5.
5 0.   
Elli n g er J, B asti a n PJ, H a a n KI, H e u k a m p L C, B u ett n er R, Fi m m ers R, et al. N o nc a nc er o us P T G S 2 
D N A fr a g m e nts of a p o pt otic ori gi n i n s er a of pr ost at e c a nc er p ati e nts q u alify as di a g n ostic a n d
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
4 2
pr o g n ostic i n dic at ors. I nt J C a nc er. 2 0 0 8; 1 2 2( 1): 1 3 8- 4 3. E p u b 2 0 0 7/ 0 9/ 0 4. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ijc. 2 3 0 5 7. 
P u b M e d P MI D: 1 7 7 6 4 1 1 4.
5 1.    
M ali n a R M, H u a n g Y C, Br o w n K H. S u bc ut a n e o us a di p os e tiss u e distri b uti o n i n a d ol esc e nt girls of 
f o ur et h nic gr o u ps. I nt J O b es R el at M et a b Dis or d. 1 9 9 5; 1 9( 1 1): 7 9 3- 7. E p u b 1 9 9 5/ 1 1/ 0 1. P u b M e d P MI D: 
8 5 8 9 7 8 0.
5 2.   
A br a h a m M K, N asir A R, S u d ars a n a n B, P uz h a n k ar a R, K e d ari P M, U n nit h a n G R, et al. R ol e of 
al p h a a dr e n er gic bl oc k er i n t h e 
m a n a g e m e nt of p ost eri or ur et hr al v alv es. P e di atr S ur g I nt. 
2 0 0 9; 2 5( 1 2): 1 1 1 3- 5. E p u b 2 0 0 9/ 0 9/ 0 4. d oi: 1 0. 1 0 0 7/s 0 0 3 8 3- 0 0 9- 2 4 6 9- 9. P u b M e d P MI D: 1 9 7 2 7 7 7 1.
5 3.   
N ar a y a n a n R, Y e p ur u 
M, Sz afr a n A T, Sz w arc 
M, B o hl C E, Y o u n g NL, et al. Disc ov ery a n d 
m ec h a nistic c h ar act eriz ati o n of a n ov el s el ectiv e n ucl e ar a n dr o g e n r ec e pt or ex p ort er f or t h e tr e at m e nt 
of pr ost at e c a nc er. C a nc er R es. 7 0( 2): 8 4 2- 5 1. E p u b 2 0 1 0/ 0 1/ 1 4. d oi: 0 0 0 8- 5 4 7 2. C A N- 0 9- 3 2 0 6 [ pii]
1 0. 1 1 5 8/ 0 0 0 8- 5 4 7 2. C A N- 0 9- 3 2 0 6. P u b M e d P MI D: 2 0 0 6 8 1 8 2.
5 4.   
N a mi ki S, Is hi d oy a S, T oc hi gi T, K a w a m ur a S, K u w a h ar a M, T er ai A, et al. H e alt h-r el at e d q u alit y  
of lif e aft er i nt e nsity m o d ul at e d r a di ati o n t h er a py f or l oc aliz e d pr ost at e c a nc er: c o m p aris o n wit h 
c o n v e nti o n al a n d c o nf or m al r a di ot h er a p y. J p n J Cli n O nc ol. 2 0 0 6; 3 6( 4): 2 2 4- 3 0. P u b M e d P MI D: 
1 6 5 3 7 6 8 9.
5 5.   
Y os hi m ur a K, K a m ot o T, N a k a m ur a E, S e g a w a T, K a m b a T, T a k a h as hi T, et al. H e alt h-r el at e d 
q u alit y- of-lif e aft er ext er n al b e a m r a di ati o n t h er a py f or l oc aliz e d pr ost at e c a nc er: i nt e nsity- m o d ul at e d 
r a di ati o n t h er a p y v ers us c o nf or m al r a di ati o n t h er a py. Pr ost at e C a nc er Pr ost atic Dis. 2 0 0 6. P u b M e d 
P MI D: 1 7 1 6 0 0 6 8.
5 6.   
J u ni us S, H a ust er m a ns K, B uss els B, Oy e n R, V a nstr a el e n B, D e p u y dt T, et al. Hy p ofr acti o n at e d 
i nt e nsit y m o d ul at e d irr a di ati o n f or l oc aliz e d pr ost at e c a nc er,r es ults fr o m a p h as e I/II f e asi bility st u d y. 
R a di at O nc ol. 2 0 0 7; 2( 1): 2 9. P u b M e d P MI D: 1 7 6 8 6 1 6 2.
5 7.   
Li ps I, D e h n a d H, Kr u g er A B, v a n M o ors el a ar J, v a n d er H ei d e U, B att er m a n n J, et al. H e alt h- 
r el at e d q u ality of lif e i n p ati e nts wit h l oc all y a dv a nc e d pr ost at e c a nc er aft er 7 6 Gy i nt e nsity- m o d ul at e d 
r a di ot h er a p y vs. 7 0 Gy c o nf or m al r a di ot h er a py i n a pr os p ectiv e a n d l o n git u di n al st u dy. I nt J R a di at O nc ol 
Bi ol P h ys. 2 0 0 7; 6 9( 3): 6 5 6- 6 1. E p u b 2 0 0 7/ 0 5/ 2 2. d oi: S 0 3 6 0- 3 0 1 6( 0 7) 0 0 6 7 2- 4 [ pii]
1 0. 1 0 1 6/j.ijr o b p. 2 0 0 7. 0 4. 0 1 3. P u b M e d P MI D: 1 7 5 1 2 1 2 7.
5 8.   
Li ps I M, v a n Gils C H, v a n d er H ei d e U A, Kr u g er A E, v a n V ul p e n M. H e alt h-r el at e d q u ality of lif e 3 
y e ars aft er hi g h- d os e i nt e nsity- m o d ul at e d r a di ot h er a py wit h g ol d fi d uci al 
m ar k er- b as e d p ositi o n 
v erific ati o n. BJ U I nt. 2 0 0 9; 1 0 3( 6): 7 6 2- 7. E p u b 2 0 0 8/ 1 1/ 0 8. d oi: BJ U 8 1 1 7 [ pii]
1 0. 1 1 1 1/j. 1 4 6 4- 4 1 0 X. 2 0 0 8. 0 8 1 1 7.x. P u b M e d P MI D: 1 8 9 9 0 1 4 5.
5 9.    
M arc h a n d V, B o ur di n S, C h ar b o n n el C, Ri o E, M u n os C, C a m pi o n L, et al. N o I m p air m e nt of 
Q u alit y of Lif e 1 8 M o nt hs Aft er Hi g h- D os e I nt e nsity- M o d ul at e d R a di ot h er a p y f or L oc aliz e d Pr ost at e 
C a nc er: A Pr os p ectiv e St u d y. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 2 0 0 9. E p u b 2 0 0 9/ 1 1/ 0 3. d oi: S 0 3 6 0- 
3 0 1 6( 0 9) 0 0 9 3 3- X [ pii]
1 0. 1 0 1 6/j.ijr o b p. 2 0 0 9. 0 6. 0 2 4. P u b M e d P MI D: 1 9 8 8 0 2 5 9.
6 0.   
Z el efs ky MJ, C h a n H, H u nt M, Y a m a d a Y, S hi p p y A M, A m ols H. L o n g-t er m o utc o m e of hi g h d os e 
i nt e nsit y m o d ul at e d r a di ati o n t h er a py f or p ati e nts wit h cli nic all y l oc aliz e d pr ost at e c a nc er. J Ur ol. 
2 0 0 6; 1 7 6( 4 Pt 1): 1 4 1 5- 9. P u b M e d P MI D: 1 6 9 5 2 6 4 7.
6 1.   
Z el efs ky MJ, F u ks Z, H u nt M, L e e HJ, L o m b ar di D, Li n g C C, et al. Hi g h d os e r a di ati o n d eliv er e d b y 
i nt e nsit y m o d ul at e d c o nf or m al r a di ot h er a p y i m pr ov es t h e o utc o m e of l oc aliz e d pr ost at e c a nc er. J Ur ol. 
2 0 0 1; 1 6 6( 3): 8 7 6- 8 1. P u b M e d P MI D: 1 1 4 9 0 2 3 7.
          
 
    
           
    
 

S C C C #  
E Pr o st # 2 0 1 0 0 6 3 5
V er si o n #: 8  
V er si o n D at e: 0 3/ 3 0/ 2 0 1 6
4 3
6 2.   
D al e W, Bilir P, H a n M, M eltz er D. T h e r ol e of a nxi ety i n pr ost at e c arci n o m a: a str uct ur e d r evi e w 
of t h e lit er at ur e. C a nc er. 2 0 0 5; 1 0 4( 3): 4 6 7- 7 8. E p u b 2 0 0 5/ 0 6/ 1 7. d oi: 1 0. 1 0 0 2/c ncr. 2 1 1 9 8. P u b M e d 
P MI D: 1 5 9 5 9 9 1 1.
6 3.    
W ei J T, D u n n RL, Lit wi n 
M S, S a n dl er H M, S a n d a 
M G. D ev el o p m e nt a n d v ali d ati o n of t h e 
ex p a n d e d pr ost at e c a nc er i n d ex c o m p osit e ( E PI C) f or c o m pr e h e nsiv e ass ess m e nt of h e alt h-r el at e d 
q u alit y of lif e i n m e n wit h pr ost at e c a nc er. Ur ol o gy. 2 0 0 0; 5 6( 6): 8 9 9- 9 0 5. P u b M e d P MI D: 1 1 1 1 3 7 2 7.
6 4.   
Sc h ulz M W, C h e n J, W o o H H, K e ec h M, W ats o n M E, D av ey PJ. A c o m p aris o n of t ec h ni q u es f or 
eliciti n g p ati e nt pr ef er e nc es i n p ati e nts wit h b e ni g n pr ost atic hy p er pl asi a. J Ur ol. 2 0 0 2; 1 6 8( 1): 1 5 5- 9. 
P u b M e d P MI D: 1 2 0 5 0 5 1 2.
6 5.   
K o ns ki A, W at ki ns- Br u n er D, F ei g e n b er g S, H a nl o n A, K ul k ar ni S, B ec k J R, et al. Usi n g d ecisi o n 
a n al ysis t o d et er mi n e t h e c ost- eff ectiv e n ess of i nt e nsity- m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y i n t h e tr e at m e nt 
of i nt er m e di at e ris k pr ost at e c a nc er. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P hys. 2 0 0 6; 6 6( 2): 4 0 8- 1 5. P u b M e d P MI D: 
1 6 8 8 7 2 9 1.
6 6.   
B arry MJ, F o wl er FJ, Jr., O'L e ary M P, Br us k e witz R C, H olt gr e w e HL, M e b ust W K. C orr el ati o n of 
t h e A m eric a n Ur ol o gic al Ass oci ati o n sy m pt o m i n d ex wit h s elf- a d mi nist er e d v ersi o ns of t h e M a ds e n- 
Iv ers e n, B o y ars ky a n d M ai n e M e dic al Ass ess m e nt Pr o gr a m sy m pt o m i n d ex es. M e as ur e m e nt C o m mitt e e 
of t h e A m eric a n Ur ol o gic al Ass oci ati o n. J Ur ol. 1 9 9 2; 1 4 8( 5): 1 5 5 8- 6 3; disc ussi o n 6 4. P u b M e d P MI D: 
1 2 7 9 2 1 9.
6 7.   
D es ai J, St oc k R G, St o n e N N, I a n n uzzi C, D e Wy n g a ert J K. Ac ut e uri n ary m or bi dity f oll o wi n g I- 1 2 5 
i nt erstiti al i m pl a nt ati o n of t h e pr ost at e gl a n d. R a di at O nc ol I nv esti g. 1 9 9 8; 6( 3): 1 3 5- 4 1. P u b M e d P MI D: 
9 6 5 2 9 1 2.
6 8.    
M erric k G S, B utl er W M, Li ef J H, D ors ey A T. T e m p or al r es ol uti o n of uri n ary m or bi dity f oll o wi n g 
pr ost at e br ac hyt h er a py. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P hys. 2 0 0 0; 4 7( 1): 1 2 1- 8. P u b M e d P MI D: 1 0 7 5 8 3 1 3.
6 9.   
E g a w a S, S hi m ur a S, Iri e A, Kit a n o M, Nis hi g uc hi I, K u w a o S, et al. T oxicity a n d h e alt h-r el at e d 
q u alit y of lif e d uri n g a n d aft er hi g h d os e r at e br ac hyt h er a py f oll o w e d b y ext er n al b e a m r a di ot h er a p y f or 
pr ost at e c a nc er. J p n J Cli n O nc ol. 2 0 0 1; 3 1( 1 1): 5 4 1- 7. P u b M e d P MI D: 1 1 7 7 3 2 6 2.
7 0.    
M erric k G S, B utl er W M, W all n er K E, Li ef J H, G al br e at h R W. Pr o p h yl actic v ers us t h er a p e utic 
al p h a- bl oc k ers aft er p er m a n e nt pr ost at e br ac h yt h er a py. Ur ol o gy. 2 0 0 2; 6 0( 4): 6 5 0- 5. P u b M e d P MI D: 
1 2 3 8 5 9 2 7.
7 1.   
v a n Li n E N, F utt er er JJ, H eij mi n k S W, v a n d er Vi g ht L P, H off m a n n AL, v a n K oll e n b ur g P, et al. 
I M R T b o ost d os e pl a n ni n g o n d o mi n a nt i ntr a pr ost atic l esi o ns: g ol d m ar k er- b as e d t hr e e- di m e nsi o n al 
f usi o n of C T wit h d y n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d a n d 1 H-s p ectr osc o pic M RI. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 
2 0 0 6; 6 5( 1): 2 9 1- 3 0 3. P u b M e d P MI D: 1 6 6 1 8 5 8 4.
7 2.   
St or ey M R, P oll ac k A, Z a g ars G, S mit h L, A nt ol a k J, R os e n I. C o m plic ati o ns fr o m r a di ot h er a p y 
d os e esc al ati o n i n pr ost at e c a nc er: pr eli mi n ary r es ults of a r a n d o miz e d tri al. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 
2 0 0 0; 4 8( 3): 6 3 5- 4 2. P u b M e d P MI D: 1 1 0 2 0 5 5 8.
7 3.   
C air ns P, Est ell er 
M, H er m a n J G, Sc h o e n b er g 
M, J er o ni m o C, S a nc h ez- C es p e d es 
M, et al. 
M ol ec ul ar d et ecti o n of pr ost at e c a nc er i n uri n e by G S T P 1 hy p er m et hyl ati o n. Cli n C a nc er R es. 
2 0 0 1; 7( 9): 2 7 2 7- 3 0. P u b M e d P MI D: 1 1 5 5 5 5 8 5.
7 4.   
Sc h ell h a m m er P, S h arifi R, Bl oc k N, S ol o w ay M, V e n n er P, P att ers o n AL, et al. A c o ntr oll e d tri al  
of bic al ut a mi d e v ers us fl ut a mi d e, e ac h i n c o m bi n ati o n wit h l ut ei nizi n g h or m o n e-r el e asi n g h or m o n e 
a n al o g u e t h er a p y, i n p ati e nts wit h a dv a nc e d pr ost at e c a nc er. C as o d ex C o m bi n ati o n St u d y Gr o u p. 
Ur ol o g y. 1 9 9 5; 4 5( 5): 7 4 5- 5 2. P u b M e d P MI D: 7 5 3 8 2 3 7.
7 5.   
E a d e T N, H or witz E M, R ut h K, B uyy o u n o us ki 
M K, D' A m br osi o DJ, F ei g e n b er g SJ, et al. A 
c o m p aris o n of ac ut e a n d c hr o nic t oxicity f or m e n wit h l o w-ris k pr ost at e c a nc er tr e at e d wit h i nt e nsit y-
          
 
    
           
    
 

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m o d ul at e d r a di ati o n t h er a py or ( 1 2 5)I p er m a n e nt i m pl a nt. I nt J R a di at O nc ol Bi ol P h ys. 2 0 0 8; 7 1( 2): 3 3 8- 
4 5. E p u b 2 0 0 8/ 0 1/ 2 2. d oi: S 0 3 6 0- 3 0 1 6( 0 7) 0 4 4 3 6- 7 [ pii]
1 0. 1 0 1 6/j.ijr o b p. 2 0 0 7. 1 0. 0 1 9. P u b M e d P MI D: 1 8 2 0 7 6 6 5.
          
 
    
           
    
 

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A P P E N DI X I 
S T U D Y C A L E N D A R
F oll o w- u p
A s s e s s m e nt
Pri or t o 
R T
W e e kl y 
d uri n g 
R T
D uri n g 
L a st 
W e e k 
of R T
6 W e e k s 
aft er R T
3 M o 
aft er 
R T
E v er y 6 
m o nt h s 
t h er e aft er u p 
t o 2- 2. 2 5
y e ar s p o st- e n d 
of all tr e at m e nt
F U u ntil 5-
5. 2 5 y e ar s 
( At t h e
di s cr eti o n of 
t h e
p h y si ci a n)
Ot h er
Hi st or y & P h y si c al E x a m*
X  
X  
X  
X  
X
X
X
F u n cti o n al- M RI of 
pr o st at e/ p el vi s a
X
X
At 9 m o., a n d wit hi n 2 m o. of 2 yr. pr o st at e 
bi o p s y
B o n e S c a n b
X
A s n e e d e d
Pr o st at e pr ot o c ol bi o p s y c
X
2 – 2. 5 y e ar s p o st c o m pl eti o n of all t h er a p y 
( 2 yr. bi o p s y)
Pr o st at e fi d u ci al m ar k er s c
X
C T a n d M RI si m ul ati o n
X
P S A a
X
X  
X
X
X
S er u m- T e st o st er o n e d
X
X  
X  
X
At 9 m o nt h s aft er R T
Li v er f u n cti o n t e st s a
X
X  
X  
X
C o m pl et e bl o o d c ell c o u nt s a
X
X
X
Li pi d Pr ofil e a
X
X  
X  
X
At 9 m o nt h s a n d wit hi n 2 m o. pri or t o 2 yr. 
pr o st at e bi o p s y
E PI C- S F- 1 2, M A X- P C e
X
X  
X  
X
At 9 m o nt h s, 1 5 m o. a n d y e arl y t o 5. 2 5 y e ar s
I P S Sf
X
X  
X  
X
X
X
At e a c h f oll o w- u p vi sit
A D T g
X
Pl a s m a a n d s er u m, a n d 
uri n e c oll e cti o n f or r e s e ar c h h
X
X
X
Wit hi n 2 m o. pri or t o 2 yr. pr o st at e bi o p s y
* T o xi cit y will b e a s s e s s e d at e a c h s c h e d ul e d hi st or y a n d p h y si c al e x a m vi sit. I nt er v al hi st or y will b e o bt ai n e d d uri n g a n d f oll o wi n g R T 
at t h e s e vi sit s. Hi st or y a n d p h y si c al wit hi n 8 w e e k s pri or t o pr ot o c ol e ntr y.
( a)O bt ai n e d ≤ 3 m o nt h s of e nr oll m e nt.
( b)O bt ai n e d ≤ 4 m o nt h s of e nr oll m e nt if P S A > 1 5 n g/ m L or Gl e a s o n s c or e ≥8  di s e a s e. F or all ot h er s, t o b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n 
of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.

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( c)T h e i niti al pr ot o c ol pr o st at e bi o p s y i s o pti o n al p er t h e p ati e nt' s d e sir e, a s i n di c at e d o n t h e c o n s e nt, a n d will b e c arri e d o ut d uri n g 
fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e. I n f oll o w- u p, pr o st at e bi o p s y will b e o bt ai n e d at t h e fir st si g n of l o c al f ail ur e or a ri si n g 
P S A, or at 2- 2. 5 y e ar s aft er tr e at m e nt ( aft er r a di ot h er a p y or a n dr o g e n d e pri v ati o n – w hi c h e v er i s l o n g er) if t h er e i s n o 
e vi d e n c e of f ail ur e. T h e s e c o n d bi o p s y i s n ot o pti o n al (t h e p ati e nt m u st a gr e e), b ut t h e bi o p s y m a y b e r ef u s e d l at er or m a y n ot 
b e p erf or m e d d u e t o a m e di c al c o ntr ai n di c ati o n.
( d)S er u m t e st o st er o n e will b e dr a w n a s p art of r o uti n e w or k u p wit hi n 4 m o nt h s of e nr oll m e nt or aft er e nr oll m e nt b ut pri or t o t h e fir st 
r a di ati o n tr e at m e nt. S er u m t e st o st er o n e will b e dr a w n at 6 w e e k s, 3 a n d 9 m o nt h s aft er r a di ot h er a p y. If t e st o st er o n e r e m ai n s 
a b n or m all y l o w, t e st s will c o nti n u e t o b e d o n e at e a c h f oll o w- u p vi sit. P ati e nt s w h o h a v e b e e n st art e d o n A D T pri or t o si g ni n g 
c o n s e nt ar e n ot r e q uir e d t o h a v e a s er u m t e st o st er o n e at t hi s l e v el; b ut, a s er u m t e st o st er o n e pri or t o fi d u ci al m ar k er 
pl a c e m e nt i s r e c o m m e n d e d.
( e)Aft er e nr oll m e nt a n d pri or t o fi d u ci al m ar k er pl a c e m e nt, if a p pli c a bl e. At 6 w e e k s, 3 m o., 9 m o. a n d t h e n y e arl y t o 2. 0- 2. 2 5 5. 2 5 
y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y a n d t h e n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n u ntil 5.- 5. 2 5 y e ar s aft er 
c o m pl eti n g r a di ot h er a p y
(f)I nt er n ati o n al Pr o st at e S y m pt o m S c or e will b e a d mi ni st er e d pr etr e at m e nt, at t h e e n d of tr e at m e nt a n d at e a c h f oll o w- u p vi sit.
( g)A n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y: A nti- a n dr o g e n tr e at m e nt s h o ul d b e gi n 1- 1 4 d a y s pri or t o L H R H a g o ni st i nj e cti o n s, w hi c h m a y o c c ur 
u p t o 2 m o nt h s pri or t h e si g ni n g of c o n s e nt. A nti- a n dr o g e n i s n ot n e e d e d w h e n a n L H R H a nt a g o ni st i s u s e d.
( h)Aft er si g ni n g c o n s e nt f or m, u p t o f o ur t u b e s of bl o o d a n d a p pr o xi m at el y 5 0 m L of uri n e will b e c oll e ct e d, a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 
4. 1 1, 4. 1 2 a n d 5. 0 f or r e s e ar c h st u di e s, if p o s si bl e.
N ot e: M e a s ur e m e nt s a n d vi sit s d uri n g tr e at m e nt s h o ul d o c c ur ± 3 d a y s; m e a s ur e m e nt s a n d vi sit s d uri n g f oll o w- u p s h o ul d 
o c c ur ± 2 w e e k s u p t o t h e 3 m o nt h vi sit a n d ± 4 w e e k s f or s u b s e q u e nt m e a s ur e m e nt s/ vi sit s.
If f or w h at e v er r e a s o n t h e p ati e nt i s u n a bl e t o r et ur n f or f oll o w u p ( e. g. i n s ur a n c e pr o bl e m s, m o vi n g o ut of t o w n, et c.) w e 
will c o nti n u e t o f oll o w t h e p ati e nt vi a p h o n e c all a n d w e will tr y t o g et t h eir r e c or d s fr o m a n y o ut si d e f a cilit y.

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A P P E N DI X II
N A TI O N A L C A N C E R I N S TI T U T E ( N CI) C O M M O N T O XI CI T Y C RI T E RI A ( C T C)
T h e N CI C T C A E crit eri a m a y b e vi e w e d o n-li n e at t h e f oll o wi n g N CI w e b sit e: 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml
          
 
    
           
    
 

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A P P E N DI X III
D A T A A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G P L A N
T h e S yl v e st er C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er ( S C C C) D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e 
( D S M C) will 
m o nit or t hi s cli ni c al tri al a c c or di n g t o t h e C a n c er C e nt er’ s D S M Pl a n. I n it s 
o v er si g ht c a p a cit y, t h e D S M C b e ar s r e s p o n si bilit y f or s u s p e n di n g or t er mi n ati n g t hi s st u d y.
D S M C o v er si g ht of t h e c o n d u ct of t hi s tri al i n cl u d e s o n g oi n g r e vi e w of a c cr u al a n d a d v er s e 
e v e nt d at a, a n d p eri o di c r e vi e w of t o xi cit y a n d f e a si bilit y. T h e g ui d eli n e s a p p e ari n g i n S e cti o n
1 1. 0 ar e off er e d f or D S M C c o n si d er ati o n i n a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s. I n a d diti o n, t h e D S M C 
will r e vi e w r e p ort s fr o m all a u dit s, sit e vi sit s, or st u d y r e vi e w s p ert ai ni n g t o t hi s cli ni c al tri al a n d 
t a k e a p pr o pri at e a cti o n.
T h e S C C C D S M Pl a n t o w hi c h t hi s st u d y i s s u bj e ct c a n b e f o u n d at
 
          
 
    
           
    
 

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A P P E N DI X I V
D A T A S U B MI S SI O N S C H E D U L E
F O R M
T O B E C O M P L E T E D
B A S E LI N E
Eli gi bilit y C h e c kli st
S C C C Pr ot o c ol E nr oll m e nt F or m
C o n s e nt F or m s Si g n e d/ d at e d
Pri or t o r e gi str ati o n
O n- st u d y F or m
Wit hi n 3 0 d a y s of r e gi str ati o n
D U RI N G P R O T O C O L T H E R A P Y
D u e e v er y w e e k f or p h a s e I 
st u di e s, e v er y c y cl e f or p h a s e II-I V
st u di e s
A F T E R P R O T O C O L T H E R A P Y
Off Tr e at m e nt F or m
Wit hi n 1 4 d a y s of
di s c o nti n u ati o n/ c o m pl eti o n of 
pr ot o c ol t h er a p y
F O L L O W- U P S C H E D U L E (f or st u di e s wit h l o n g t er m f oll o w- u p)
F oll o w- u p F or m
At R T c o m pl eti o n, a n d aft er R T at 6 
w e e k s, 3 m o nt h s, a n d e v er y 6 
m o nt h s t o 5. 2 5 yr aft er R T.
Pr o gr e s si o n/ R el a p s e
Wit hi n 4 w e e k s of k n o wl e d g e of 
pr o gr e s si o n/r el a p s e
N oti c e of D e at h F or m
Wit hi n 4 w e e k s of k n o wl e d g e of
d e at h
S u b s e q u e nt M ali g n a n c y
Wit hi n 4 w e e k s of k n o wl e d g e of 
a n ot h er m ali g n a n c y
          
 
    
           
    
 

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A P P E N DI X V 
A D DI TI O N A L I T E M S
F or t h e s af et y of o ur p ati e nt s, pl e a s e r efr ai n fr o m u si n g t h e f oll o wi n g pr o hi bit e d a n d/ or 
mi sl e a di n g a b br e vi ati o n s i n t h e tr e at m e nt a n d d o s e m o difi c ati o n s e cti o n s of t h e pr ot o c ol.
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
T er m t o U s e
U
F or u nit
U nit
I U
F or i nt er n ati o n al u nit  
I nt er n ati o n al u nit
P h ar m a c y a b br e vi ati o n s  
E x a m pl e, q d f or d ail y  
D ail y
1. 0 m g
Tr aili n g z er o
1 m g
. 1 m g
L a c k of l e a di n g z er o  
0. 1 m g
Dr u g n a m e a b br e vi ati o n s
E x a m pl e, M S f or 
m or p hi n e s ulf at e
Writ e o ut dr u g n a m e
µ g
mi cr o gr a m
m c g
d/ c
Di s c h ar g e
Di s c h ar g e
C c
c u bi c c e nti m et er  
ml ( millilit er)
>
Gr e at er t h a n
Writ e o ut m e a ni n g
<
L e s s t h a n
Writ e o ut m e a ni n g
          
 
    
           
    
 

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A P P E N DI X VI 
P E R F O R M A N C E S C A L E S
Z U B R O D P E R F O R M A N C E S C A L E
0 F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e- di s e a s e a cti viti e s wit h o ut r e stri cti o n
1 R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y w or k of a 
li g ht or s e d e nt ar y n at ur e. F or e x a m pl e, li g ht h o u s e w or k, offi c e
w or k
2 A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf- c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s. U p 
a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s
3 C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air 5 0 % or m or e of w a ki n g 
h o ur s
4 C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n s elf- c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d 
5 D e at h
K A R N O F S K Y P E R F O R M A N C E S C A L E
1 0 0    
N or m al; n o c o m pl ai nt s; n o e vi d e n c e of di s e a s e
9 0   
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; mi n or si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e
8 0    
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e si g n or s y m pt o m s of di s e a s e
7 0    
C ar e s f or s elf; u n a bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y or d o a cti v e w or k
6 0    
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut i s a bl e t o c ar e f or m o st p er s o n al n e e d s
5 0    
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si st a n c e a n d fr e q u e nt m e di c al c ar e
4 0    
Di s a bl e d; r e q uir e s s p e ci al c ar e a n d a s si st a n c e
3 0   
S e v er el y di s a bl e d; h o s pit ali z ati o n i s i n di c at e d, alt h o u g h d e at h n ot i m mi n e nt
2 0   
V er y si c k; h o s pit ali z ati o n n e c e s s ar y; a cti v e s u p p ort tr e at m e nt i s n e c e s s ar y
1 0    
M ori b u n d; f at al pr o c e s s e s pr o gr e s si n g r a pi dl y
0    
D e a d
Z U B R O D/ K A R N O F S K Y C O M P A RI S O N

Z u br o d 0 e q u al s K ar n of s k y 1 0 0; 9 0 – 1 0 0

Z u br o d 1 e q u al s K ar n of s k y 8 0 – 9 0; 7 0 – 8 0

Z u br o d 2 e q u al s K ar n of s k y 6 0 – 7 0; 5 0 – 6 0

Z u br o d 3 e q u al s K ar n of s k y 4 0 – 5 0; 3 0 – 4 0

Z u br o d 4 e q u al s K ar n of s k y 2 0 – 3 0; 1 0 – 2 0
T h e s e s c al e s m a y b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y a s d o c u m e nt ati o n of p erf or m a n c e st at u s i n 
t h e r e s e ar c h r e c or d.