A Phase Ib/II, Open-Label, Multicenter, Randomized Umbrella Study Evaluating The Efficacy and Safety of Multiple Treatment Combinations in Patients With Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (Morpheus-Head and Neck Cancer)
Phase: PHASE1
Conditions: Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
Sponsor: Hoffmann-La Roche



 
C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st e r e d. 
 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E I b/II,  O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D U M B R E L L A S T U D Y E V A L U A TI N G 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F M U L TI P L E 
T R E A T M E N T C O M BI N A TI O N S I N P A TI E N T S WI T H 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L 
C A R CI N O M A O F T H E H E A D A N D N E C K  
( M O R P H E U S-H E A D A N D N E C K  C A N C E R ) 
P R O T O C O L N U M B E R:  
C O 4 3 6 1 3  
V E R SI O N N U M B E R:  
3  
T E S T C O M P O U N D S : 
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7), Tir a g ol u m a b ( R O 7 0 9 2 2 8 4), 
P a clit a x el, a n d C ar b o pl ati n  
S T U D Y P H A S E  
I b/II 
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S  
I N D N u m b er:  1 5 9 0 3 1  
E u dr a C T:  2 0 2 1 -0 0 5 7 1 2 -6 2  
E U C T N o: 2 0 2 2 -5 0 2 7 3 3 -2 6 -0 0  
P erf or m a n c e St u d y I d e ntifi c ati o n N u m b er ( P S I D) :  N ot 
a p pli c a ble  
N C T N u m b er:  N C T 0 5 4 5 9 1 2 9  
S P O N S O R ' S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4  
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d  
A P P R O V A L : 
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt . 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
2  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
3  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n fi n al p a g e 
of t hi s d o c u m e nt . 
2  
1 5 D e c e m b er 2 0 2 2  
1  
2 1 J a n u ar y 2 0 2 2  
  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
3  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 3  
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 h a s b e e n a m e n d e d pri m aril y t o ali g n wit h At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e, V er si o n 2 0.   S u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or 
e a c h c h a n g e, ar e s u m m ar i z e d b el o w: 
 
E v e nt s d efi n i n g e v e nt -fr e e s ur vi v al h a v e b e e n cl arifi e d f or s e c o n d ar y effi c a c y 
o bj e cti v e s (S e cti o n  2, T a bl e  2 ). 
 
It h a s b e e n cl arifi e d t h at s ur g er y p eri o d c a n b e s c h e d ul e d u ntil 
 wit h a ct u al 
s ur g er y d e vi ati n g fr o m t h e pl a n n e d d at e b y
( S e cti o n s 3. 1. 2 a n d 3. 1. 4). 
 
T e xt h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y eli gi bilit y crit eri a f or h i st ol o gi c all y c o nfir m e d, 
r e s e ct a bl e St a g e IIII V s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k  
( S e cti o n 4. 1. 1).  
 
T e xt o n  l o c al pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 r e s ult s 
 
 
 
 
 
T e xt h a v e b e e n r e vi s e d t o cl ari f y eli gi bilit y crit eri a f or He p atiti s B s urf a c e a nti g e n 
( H B s A g), H e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) a n d H e p atiti s B c or e a nti b o d y 
( H B c A b) t e st s at s cr e e ni n g. 
 
 
 
 
T h e m e di c al t er m "W e g e n er gr a n ul o m at o si s " h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e t er m 
"g r a n ul o m at o si s wit h p ol y a n giiti s" t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n 
M e d D R A ( S e cti o n  4. 1. 2 ). 
 
It h a s b e e n s p e cifi e d t h at w ei g ht will b e r e p ort e d at s cr e e ni n g ( S e cti o n 4. 5. 3).  
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o r ef er e n c e vit al si g n s d et ail s f or st u d y tr e at m e nt 
( S e cti o n 4. 5. 4).  
 
T e xt h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h at 1 2 -l e a d E C G will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, 
a s  o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d  ( S e cti o n 4. 5. 5). 
 
T e xt h a s b e e n a d d e d  t o cl arif y  t h at M RI s c a n s wit h c o ntr a st of p el vi s m u st b e 
p erf or m e d a s a p pli c a bl e  a n d/ or p er cli ni c al st a n d ar d ( S e cti o n 4. 5. 6. 1).  
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at a t t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
vi sit b et w e e n 
, di s e a s e st at u s will b e a s s e s s e d b y 
r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt s f or t h e a b s e n c e of r e c urre nt di s e a s e  a n d s h o ul d 
i n cl u d e a C T s c a n or M RI ( S e cti o n 4. 5. 6. 2, a n d f o ot n ot e 'f' i n A p p e n di c e s 9 
[S e cti o n  A 9 -6 ] a n d 1 1 [ S e cti o n  A 1 1 -6 ]). 
 
T e xt h a s b e e n r e vi s e d t o cl arif y t h at tu m or ti s s u e  c o nt ai ni n g b o n e a n d d e c al cifi e d 
ti s s u e ar e n ot a c c e pt a bl e  ( S e cti o n 4. 5. 1 1. 2). 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4  
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o s p e cif y t h at t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o cl o s e a s p e cifi c 
ar m s if a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y  or all p ati e nt s h a v e 
b e e n f oll o w e d u p f or at l e a st 2 y e ar s, w hi c h e v er o c c ur s fir st ( S e cti o n 4. 6. 1 , a n d 
f o ot n ot e ' c' i n A p p e n di c e s 9  [ S e cti o n A 9 -6 ] a n d 1 1 [ S e cti o n  A 1 1 -6 ]). 
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o s p e cif y t h at a ft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or 
n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s  all tr e at m e n t-r el at e d n o n-s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at 
l e a d t o s ur g er y d el a y will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e 
of st u d y tr e at m e nt  ( S e cti o n 5. 6, a n d f o ot n ot e ' g' i n A p p e n di c e s 9 [ S e cti o n A 9 -6] a n d 
1 1 [ S e cti o n  A 1 1 -6]) . 
 
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o  E u dr a Vi gil a n c e 
( S e cti o n 5. 7).  
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at p ati e nt s wit h mi s si n g or n o p at h ol o gi c al 
r e s p o n s e e v al u ati o n will b e cl a s sifi e d a s n o n -p at h ol o gi c al r e s p o n d er s 
( S e cti o n 6. 4. 1).  
 
D u pli c a t e t e xt r e g ar di n g v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s a n d gr a di n g of a d v er s e e v e nt 
s e v erit y h a v e  b e e n r e m o v e d ( S e cti o n  6. 5).  
 
S er u m a ut o a nti b o di e s a s s e s s m e nt h a s b e e n r e m o v e d a s s er u m s a m pl e s will n ot b e  
c oll e ct e d f or a ut o a nti b o di e s at s cr e e ni n g ( A p p e n di x 6).  
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h 
t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e, V er si o n 2 0 ( A p p e n di c e s  7  [ T a bl e s A 7-1, 
A 7 -3, A 7 -4, A 7 -6, A 7 -7, A 7 -9  t o 1 1 , a n d A 7 -1 3  t o 1 5 ] a n d 1 1  [ S e cti o n A 1 1 -5. 3; 
T a bl e  A 1 1 -7] ). 
 
T h e li st of a p pr o v e d i n di c ati o n s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e 
al v e ol ar s oft p art s ar c o m a (A p p e n di c e s  9 [ S e cti o n  A 9 -1. 1 ] a n d 1 1 [ S e cti o n A 1 1 -1 ]). 
 
F o ot n ot e 'a ' h a s b e e n e xt e n d e d t o all vi sit s t o all o w t h at vi sit c a n o c c ur o ut si d e  a 
s p e cifi c wi n d o w if pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e 
(A p p e n di c e s 9 [ S e cti o n  A 9 -6 ] a n d 1 1 [ S e cti o n  A 1 1 -6 ]). 
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o s p e cif y t h at 
 
 at b a s eli n e o n D a y 1 of 
C y cl e  1 pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt, m a y b e u s e d f or a ut o -a nti b o d y 
t e sti n g if a n i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d e v el o p s i n a p ati e nt t h at w o ul d 
w arr a nt s u c h a n a s s e s s m e nt  (f o ot n ot e 'j' i n A p p e n di c e s  9 [ S e cti o n  A 9 -6 ] a n d 
1 1  [ S e cti o n A 1 1 -6 ]). 
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o s p e cif y  2  d a y s  ti m e wi n d o w f or D a y 1 of C y cl e 2  
(A p p e n di c e s  9 [ S e cti o n  A 9 -6] a n d 1 1  [ S e cti o n A 1 1 -6] ). 
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 2  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 0  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a of t h e H e a d 
a n d N e c k .................................................................................. 2 0  
1. 1. 1  
Tr e at m e nt of S C C H N  ............................................................... 2 1  
1. 1. 1. 1  
Fir st -Li n e C h e m ot h er a p y f or R e c urr e nt a n d M et a st ati c 
S C C H N  .................................................................................... 2 2  
1. 1. 1. 2  
Fir st -Li n e I m m u n ot h er a p y f or R e c urr e nt a n d M et a st ati c 
S C C H N  .................................................................................... 2 2  
1. 1. 1. 3  
C PI T h er a p y a n d C h e m ot h er a p y f or Fir st -Li n e  Tr e at m e nt 
of R e c urr e nt a n d M et a st ati c S C C H N  ....................................... 2 3  
1. 1. 1. 4  
C PI s a s M o n ot h er a p y f or Fir st -Li n e Tr e at m e nt of 
R e c urr e nt  a n d M et a st ati c S C C H N  ........................................... 2 3  
1. 1. 2  
Tr e at m e nt f or L o c all y A d v a n c e d S C C H N  ................................ 2 5  
1. 1. 2. 1  
I m m u n ot h er a p y f or L o c all y A d v a n c e d S C C H N ........................ 2 6  
1. 2  
St u d y R ati o n al e  ....................................................................... 2 8  
1. 3  
C O VI D -1 9 B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................................... 3 0  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 3 1  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 4  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 4  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 3 4  
3. 1. 2  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 3 5  
3. 1. 3  
S af et y E v al u ati o n P h a s e  .......................................................... 3 9  
3. 1. 3. 1  
Pr eli mi n ar y P h a s e A  ................................................................ 4 0  
3. 1. 3. 2  
Pr eli mi n ar y P h a s e B  ................................................................ 4 0  
3. 1. 3. 3  
E x p a n si o n P h a s e  ..................................................................... 4 0  
3. 1. 3. 4  
E v e nt s P ot e nti all y Tri g g eri n g a P a u s e i n E nr oll m e nt  ............... 4 0  
3. 1. 4  
A s s e s s m e nt s a n d M o nit ori n g  ................................................... 4 1  
3. 1. 5  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................. 4 2  
3. 1. 6  
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  ................................................ 4 2  
3. 1. 7  
L o c al P at h ol o g y R e vi e w  .......................................................... 4 3  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
6  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 3  
3. 3  
D ur ati o n of P arti ci p ati o n  .......................................................... 4 3  
3. 4  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 3  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 3  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or I m m u n ot h er a p y -B a s e d Tr e at m e nt b e y o n d 
I niti al R a di o gr a p hi c Pr o gr e s si o n  .............................................. 4 4  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or N e o a dj u v a nt Tr e at m e nt of S C C H N  .................... 4 5  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or P at h ol o gi c R e s p o n s e R at e a s t h e 
Pri m ar y  E n d p oi nt  ..................................................................... 4 5  
.................................. 4 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 6  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 6  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 4 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 9  
4. 1. 2. 1  
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ............. 5 1  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................ 5 2  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 5 2  
4. 3. 1  
I nv e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 5 2  
4. 3. 2  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt  ..................................... 5 3  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y, Pr o hi bit e d F o o d, a n d A d diti o n al 
R e stri cti o n s  .............................................................................. 5 3  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 3  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s an d S cr e e ni n g L o g  .......................... 5 4  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, M ol e c ul ar Pr ofil e, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 5 4  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 5  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 5 5  
4. 5. 5  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 5 6  
4. 5. 6  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 6  
4. 5. 6. 1  
R a di o gr a p hi c Pr o c e d ur e s at S cr e e ni n g  ................................... 5 6  
4. 5. 6. 2  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 7  
4. 5. 7  
Cl a s sifi c ati o n of S ur gi c al C o m pli c ati o n s  .................................. 5 8  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
7  
4. 5. 8  
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e S e q u e n ci n g or 
W h ol e  E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)  ..... 5 8  
4. 5. 9  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  ......................................................... 5 9  
4. 5. 1 0  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 6 0  
4. 5. 1 0. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 6 0  
4. 5. 1 0. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  ..................................................................... 6 0  
4. 5. 1 0. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 6 1  
4. 5. 1 0. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 6 1  
4. 5. 1 0. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 6 2  
4. 5. 1 0. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 6 2  
4. 5. 1 0. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 6 3  
4. 5. 1 1  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 3  
4. 5. 1 1. 1  
L o c al L a b or at or y A s s e s s m e nt s  ................................................ 6 3  
4. 5. 1 1. 2  
C e ntr al L a b or at or y A s s e s s m e nt s  ............................................. 6 5  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 6 8  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 8  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .................................... 6 9  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 6 9  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 6 9  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 7 0  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 7 0  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 7 0  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 7 0  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)  ............................................................................ 7 1  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 7 2  
5. 3  
M e t h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 7 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 7 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 7 3  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 7 3  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
8  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 7 4  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 7 5  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  ................................................................................ 7 5  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 7 6  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er  E v e nt s  ............. 7 6  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 7 7  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 7 7  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 7 8  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 7 8  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 7 9  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 7 9  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of S q u a m o u s C ell 
C ar ci n o m a of t h e H e a d a n d N e c k  ............................................ 8 0  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 8 0  
5. 3. 6  
S p e ci al Sit u ati o n s :  A c ci d e nt al O v er d o s e A n d/ or 
M e di c ati o n Err or  ...................................................................... 8 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 8 1  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............... 8 2  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 8 2  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  ...................... 8 2  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  .......................... 8 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 8 2  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 8 3  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 8 3  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 8 3  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e  E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 8 3  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............... 8 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 8 4  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 8 5  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 8 5  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
9  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e  C h ar a ct eri sti c s  ...... 8 5  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 8 5  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ........................................................ 8 5  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 8 5  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 8 7  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 8 7  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ........................................................ 8 8  
............................................................... 8 8  
............................................................... 8 9  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 9  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 9  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 9  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 9 0  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 9 1  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 9 1  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 9 1  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 9 1  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 9 2  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 9 3  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 9 3  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 9 4  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D  A D MI NI S T R A TI O N  ............................................................... 9 4  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 9 4  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  .................................................................. 9 5  
Sit e I n s p e cti o n s  ............................................................................................. 9 5  
9. 3  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 9 5  
9. 4  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e  S e cr et s  .......... 9 5  
9. 5  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 9 6  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 9 7  
 
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
1 0  
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
T ar g et a n d Pr o p o s e d M e c h a ni s m -of -A cti o n Cl a s sifi c ati o n f or 
E x p eri m e nt al I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s  ........................ 3 0  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s  ........................................................... 3 2  
T a bl e  3  
Tr e at m e nt R e gi m e n s  .................................................................. 3 6  
T a bl e  4  
O v er vi e w  of Ti s s u e S a m pl e s  ....................................................... 6 6  
T a bl e  5  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 7 3  
................................... 7 4  
T a bl e  7  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 7 5  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 7  
Fi g ur e  2  
D et ail e d St u d y S c h e m a  .............................................................. 3 8  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n d i x 1  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) ........................................................................... 1 0 3  
A p p e n di x  2  
Cl a s sifi c ati o n of S ur gi c al C o m pli c ati o n s  ................................... 1 1 3  
A p p e n di x  3  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e 
St at u s S c al e  .............................................................................. 1 1 4  
A p p e n di x  4  
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  .. 1 1 5  
A p p e n di x  5  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n  ............................................................ 1 1 6  
A p p e n di x  6  
St u d y D et ail s S p e cifi c t o S cr e e ni n g  .......................................... 1 1 7  
A p p e n di x  7  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d/ or Tir a g ol u m a b a n d 
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b a n d/ or Tir a g ol u m a b  ..................................... 1 1 9  
A p p e n di x  8  
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  ....................................................... 1 5 7  
A p p e n di x  9  
St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a Ar m ................................ 1 5 8  
A p p e n di x  1 0  Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  ....................................................... 1 9 1  
A p p e n di x  1 1  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o  Tir a  C P Ar m  ....................... 1 9 2  
A p p e n di x  1 2  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, A u xili ar y M e di ci n al 
Pr o d u ct s a n d N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
D e si g n ati o n s (f or  U s e  i n E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a) ................. 2 5 1  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
1 1  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L  TI T L E:  
A P H A S E I b/II,  O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D U M B R E L L A S T U D Y E V A L U A TI N G 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F M U L TI P L E 
T R E A T M E N T C O M BI N A TI O N S I N P A TI E N T S WI T H 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L 
C A R CI N O M A O F T H E H E A D A N D N E C K  
( M O R P H E U S-H E A D A N D N E C K C A N C E R)  
P R O T O C O L N U M B E R:  C O 4 3 6 1 3  
V E R SI O N N U M B E R:  
3  
T E S T P R O D U C T S : 
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7), Tir a g ol u m a b 
( R O 7 0 9 2 2 8 4), P a clit a x el, a n d C ar b o pl ati n  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y  y o ur l o c al m o nit or.  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
P R O T O C O L  TI T L E:  
A P H A S E I b/II,  O P E N -L A B E L, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D 
U M B R E L L A S T U D Y E V A L U A TI N G T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y 
O F M U L TI P L E T R E A T M E N T C O M BI N A TI O N S I N P A TI E N T S WI T H 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L C A R CI N O M A O F T H E 
H E A D A N D N E C K  ( M O R P H E U S-H E A D A N D N E C K C A N C E R)  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S  
I N D N u m b er:  1 5 9 0 3 1  
E u dr a C T:  2 0 2 1 -0 0 5 7 1 2 -6 2  
E U C T N o: 2 0 2 2 -5 0 2 7 3 3 -2 6 -0 0  
P erf or m a n c e St u d y I d e ntifi c ati o n N u m b er ( P S I D):  N ot a p pli c a ble  
N C T N u m b er:  N C T 0 5 4 5 9 1 2 9  
 
S T U D Y R A TI O N A L E  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of tr e at m e nt c o m bi n ati o n s i n 
tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d St a g e III I V A r e s e ct a bl e s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N).   L o c all y a d v a n c e d ( St a g e  IIII V B) S C C H N i s 
a s s o ci at e d wit h a hi g h ri s k f or b ot h l o c al r e c urr e n c e a n d di st a nt m et a st a s e s a n d i s tr e at e d wit h 
d efi niti v e l o c al t h er a p y.  N e o a dj u v a nt c h e c k p oi nt i n hi biti o n h a s b e e n d e m o n str at e d t o b e s af e 
a n d t o n ot aff e ct t h e ti m el y c o n d u ct of s ur g er y i n l o c all y a d v a n c e d S C C H N p ati e nt s.  
T h e  c o m bi n ati o n of i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi biti o n wit h a g e nt s or t e c h ni q u e s t ar g eti n g diff er e nt 
i m m u n e-e v a si o n m e c h a ni s m s m a y f urt h er i n cr e a s e r e s p o n s e r at e s a n d d e cr e a s e t h e r at e of 
di s e a s e r e c urr e n c e i n t hi s p o p ul ati o n.  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
tr e at m e nt 
 p C R, d efi n e d a s t h e a b s e n c e of a n y vi a bl e pri m ar y t u m or at 
ti m e of s ur gi c al r e s e cti o n, a s d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c 
r e vi e w 
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
tr e at m e nt 
 p R R a s d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c r e vi e w.  p R R i s 
d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p C R, m P R 
( 1 0 % r e si d u al vi a bl e t u m or at t h e ti m e of s ur gi c al r e s e cti o n 
i n t h e pri m ar y t u m or),  a n d p P R ( 5 0 % r e si d u al vi a bl e t u m or 
at t h e ti m e of s ur gi c al r e s e cti o n i n t h e pri m ar y t u m or)  
 E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o a n y of t h e 
f oll o wi n g e v e nt s ( w hi c h e v er o c c ur s fir st):   
–  
di s e a s e pr o gr e s si o n t h at pr e cl u d e s s ur g er y, 
a s  d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1  
–  
l o c al, r e gi o n al, or di st a nt di s e a s e r e c urr e n c e 
–  
d e at h fr o m a n y c a u s e  
 R F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m s ur g er y t o t h e fir st 
d o c u m e nt e d r e c urr e n c e of di s e a s e or d e at h fr o m a n y c a u s e  
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m 
a n y c a u s e  
 O R R, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a c o m pl et e 
r e s p o n s e or a p arti al r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, pri or t o s ur g er y  
R e s p o n s e s will b e a s s e s s e d a n d d e t er mi n e d a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1 b ut ar e n ot r e q uir e d t o b e c o nfir m e d b y 
s u b s e q u e nt i m a gi n g st u di e s.  
 L a n d m ar k E F S, defi ne d as t he ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
a n y of t he f oll o wi n g e v e nt s ( w hi c he ver o c c urs first):   
–  
dise ase pr o g ressi o n t h at precl u des s ur g er y, 
as  det er mi ne d b y t h e i n v esti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T  v 1. 1  
–  
l o c al, re gi o n al, or dist a nt dise ase rec urre n ce 
–  
de at h fr o m a n y c a use at s pecifie d ti m e p oi nts ( 1, 2, 3, 
a n d 5 ye ars)  
 L a n d m ar k R F S, defi ne d as t he ti me fr o m s ur ger y t o t h e 
first d o cu m e nt e d rec urre n ce of dise ase or de at h fr o m a n y 
c a use at s pecifie d ti me p oi nts ( 1, 2, 3, a n d 5 ye ars)  
 L a n d m ar k O S, d efi ne d as t he ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
de at h fr o m a n y c a use at s pecifie d ti m e p oi nts ( 1, 2, 3, a n d 
5  ye ars)  

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
tr e at m e nt 
 I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s a n d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g 
t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V ersi o n 5. 0  
 I n ci d e n c e a n d n at ur e of Gr a d e  3 i m m u n e -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s d uri n g t h e fir st 1 2 w e e k s  
 R at e a n d d ur ati o n of d el a y e d s ur g er y d u e t o tr e at m e nt -
r el at e d a d v er s e e v e nt s 
 R at e of s ur gi c al c o m pli c ati o n s, a s a s s e s s e d a c c or di n g t o 
t h e Cl a vi e n-Di n d o s ur gi c al cl a s sifi c ati o n  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; O R R  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S   o v er all 
s ur vi v al; p C R   p at h ol o gi c c o m pl et e r e s p o n s e; P K   p h ar m a c o ki n eti c; m P R   m aj or
 p at h ol o gi c 
r e s p o n s e; p P R  p arti al p at h ol o gi c r e s p o n s e; p R R   p at h ol o gi c r e s p o n s e r at e; 
R E CI S T  v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; R F S
  r el a p s e-fr e e 
s ur vi v al.  
 
O V E R A L L D E SI G N  A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
T hi s i s a P h a s e I b/II, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, u m br ell a st u d y i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d S C C H N.  T h e st u d y will e nr oll tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e St a g e  IIII V A 
h u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V )-n e g ati v e, pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 (P D -L 1 )p o siti v e S C C H N 
wit h m e a s ur a bl e di s e a s e , a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R e s p o n s e E v al u ati o n 
Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T  v 1. 1) w h o h a v e n ot r e c ei v e d s y st e mi c tr e at m e nt 
f or t h eir di s e a s e ( e. g., P D-L 1/ P D -1  a n d/ or c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n 4 bl o c ki n g a g e nt s 
or ot h er a g e nt s).   
S e v er al k e y a s p e ct s of t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w.  
P h a s e:  
P h a s e I b/II  
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult p ati e nt s  
C o ntr ol M et h o d:  
A cti v e c o m p ar at or  
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
S q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of 
t h e h e a d a n d n e c k 
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar all el gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
 1 8  y e ar s  
T e st C o m p o u n d s : 
At e z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7), 
Tir a g ol u m a b 
( R O 7 0 9 2 2 8 4), 
P a clit a x el, a n d 
C ar b o pl ati n  
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e a n d m ulti -r e gi o n 
A cti v e C o m p ar at or:  N ot A p pli c a bl e  
St u d y I nt er v e nti o n 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
2  
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
A p pr o xi m at el y 1 2 9 0 p ati e nt s  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
St u d y Tr e at m e nt  
Tr e at m e nt Gr o u p  
A d mi ni str ati o n M et h o d a n d S c h e d ul e  
At e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b  
( CI T c o m bi n ati o n tr e at m e nt) 
( 2 1-d a y c y cl e s)  
 At e z oli z u m a b:   I V i nf u si o n o v er 3 06 0  mi n ut e s o n D a y 1 of e a c h 
c y cl e.  
 Tir a g ol u m a b :  I V i nf u si o n o v er
mi n ut e s o n D a y  1 of e a c h 
c y cl e  
At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h tir a g ol u m a b a n d 
c h e m ot h er a p y  a  
( CI T c o m bi n ati o n pl u s 
c h e m ot h er a p y  a ) 
( 2 1-d a y c y cl e s)  
 At e z oli z u m a b:  I V i nf u si o n o v er 3 0 6 0  mi n ut e s o n D a y 1 of e a c h 
c y cl e.  
 Tir a g ol u m a b :  I V i nf u si o n o v er
mi n ut e s o n D a y 1 of e a c h 
c y cl e.  
 C h e m ot h er a p y  a :  I V i nf u si o n o v er 2 1 0 2 4 0  mi n ut e s o n D a y  1 of 
e a c h c y cl e.  
CI T
  c a n c er i m m u n ot h er a p y; I V   i ntr a v e n o u s. 
a  c h e m ot h er a p y will b e a c o m bi n ati o n of c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  
 
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b i n t hi s st u d y.  
F or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s, t h e d o s e of p a clit a x el a n d d o s e of c ar b o pl ati n m a y 
b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d i n T a ble 1 . 
T a bl e  1  D o s e R e d u cti o n s f or P a clit a x el a n d C ar b o pl ati n  
 
I niti al a n d 
a p pr o v e d  D o s e  
R e d u c e d b y  
O n e D o s e L e v el  
R e d u c e d b y  
T w o D o s e L e v el s  
P a clit a x el  
1 7 5 m g/ m 2  
1 3 5  m g/ m
2  
9 0 m g/ m 2  
C ar b o pl ati n  
A U C 5  
A U C 3. 7 5  
A U C 2. 5  
A U C   ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e. 
 
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T h e t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al fr o m s cr e e ni n g u ntil tr e at m e nt 
c o m pl eti o n vi sit a n d st art of a dj u v a nt tr e at m e nt i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 7  w e e k s 
( n ot i n cl u di n g f oll o w u p) a n d i n cl u d e s:  
 
S cr e e ni n g:  D a y s 2 8 t o 1  
 
Tr e at m e nt p eri o d: 1 3 w e e k s; p arti ci p a nt s will r e c ei v e n e o a dj u v a nt tr e at m e nt d uri n g a 
6 -w e e k p eri o d a n d  will u n d er g o s ur g er y 
.  Aft er s ur g er y a n d   pri or t o 
c o m m e n ci n g a dj u v a nt tr e at m e nt, tr e at m e nt c o m pl eti o n will b e p erf or m e d 
 
 
 
P arti ci p a nt s m a y c o nti n u e o n t h e st u d y, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g vi sit s:  
 
D uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d, d i s e a s e st at u s s h o ul d b e cli ni c all y e v al u at e d a n d 
d o c u m e nt e d a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s ( a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
a n d st a n d ar d s) f or t h e fir st 2 y e ar s; e v er y 6 m o nt h s d uri n g Y e ar s 3, 4, a n d 5; a n d o n c e a 
y e ar d uri n g Y e ar 6 a n d s u b s e q u e nt y e ar s  
 
I nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y 
a n d i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d b y t el e p h o n e, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c 
vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or 
t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s: N ot a p pli c a bl e  
Ot h er C o m mitt e e s:  
I nt er n al M onit ori n g C o m mitt e e , S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A J C C  
A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
At e z o  
at e z oli z u m a b  
C  
c ar b o pl ati n  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI T  
c a n c er i m m u n ot h er a p y  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C PI  
c h e c k p oi nt i n hi bit or  
C P S  
c o m bi n e d p o siti v e s c or e  
C R S  
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C R T  
c h e m or a di ot h er a p y  
ct D N A  
cir c ul ati n g t u m or D N A  
C T L A -4  
c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n 4  
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E B N A  
E p st ei n -B arr n u cl e ar a nti g e n  
E B V  
E p st ei n -B arr vir u s  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e  O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E F S  
e v e nt -fr e e s ur vi v al 
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y  
5 -F U  
5 -fl u or o ur a cil 
F D A  
( U. S.) F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n 
F U  
fl u or o ur a cil 
H b c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H b s A b  
h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y  
H b s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
H B V  
h e p atiti s B  vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H P V  
h u m a n p a pill o m a vir u s  
H R  
h a z ar d r ati o 
I 
i pili m u m a b 
I F N- 
i nt erf er o n- 
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L-2 ( -6, -1 0)  
i nt erl e u ki n-2 ( -6, -1 0)  
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I x R S 
i nt er a cti v e w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
m P R  
m aj or p at h ol o gi c r e s p o n s e   
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
N  
ni v ol u m a b  
N C C N  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  
N CI C T C A E v 5. 0  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
O S  
o v er all s ur vi v al  
O C S C C  
or al c a vit y s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
P  
p a clit a x el  
P B M C  
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  
p C R  
p at h ol o gi c c o m pl et e r e s p o n s e  
P D -1  
pr o gr a m m e d d e at h 1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1  
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P R  
p at h ol o gi c r e s p o n s e  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
p R R  
p at h ol o gi c r e s p o n s e r at e  
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
Q D  
o n c e a d a y  
Q T c F  
Q T  i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h u s e of 
Fri d eri ci a 's  f or m ul a 
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
R E CI S T v 1. 1  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  
R F S  
r el a p s e-fr e e s ur vi v al 
R T  
r a di ot h er a p y 
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S C C H N  
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k  
SI T C  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er  
S O C  
st a n d ar d -of -c are  
T 3  
trii o dt h yr o ni ni n e 
T 4  
t h yr o xi n e 
TI GI T  
T -c ell i m m u n or e c e pt or wit h i m m u n o gl o b uli n a n d 
I TI M d o m ai n s  
Tir a  
tir a g ol u m a b 
T N F - 
t u m or n e cr o si s f a ct or 
T S H  
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
V C A  
vir al c a p si d a nti g e n  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N S Q U A M O U S C E L L C A R CI N O M A O F T H E 
H E A D A N D N E C K  
H e a d a n d n e c k c a n c er i s a c a u s e of si g nifi c a nt m or bi dit y a n d m ort alit y, a c c o u nti n g f or 
8 9 0, 0 0 0 n e w c a s e s a n d 4 5 0, 0 0 0 d e at h s gl o b all y i n 2 0 1 8 ( Br a y et al. 2 0 1 8).  H e a d a n d 
n e c k c a n c er i s a h et er o g e n e o u s gr o u p, c o m pri si n g c a n c er s t h at b e gi n i n t h e m u c o s al 
s u rf a c e s of t h e u p p er a er o di g e sti v e tr a ct a n d aff e ct t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, 
h y p o p h ar y n x, a n d n a s o p h ar y n x.  T h e d o mi n a nt hi st ol o gi c al t y p e i s s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a, w hi c h  a c c o u nt s f or m or e t h a n  9 0 % of all m ali g n a nt di s e a s e i n t h e h e a d a n d 
n e c k  r e gi o n of t h e b o d y.  T h e ri s k f a ct or s f or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k ( S C C H N) di s e a s e i n cl u d e t o b a c c o u s e, al c o h ol c o n s u m pti o n, a n d i nf e cti o n wit h 
h u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V) ( S a n k ar a n ar a y a n a n et al. 1 9 9 8; W y s s et al. 2 0 1 3; 
V o k e s  et  al. 2 0 1 5).  
Hi st ori c all y, S C C H N h a s b e e n a di s e a s e f or ol d er m al e s wit h h e a v y lif el o n g t o b a c c o u s e,  
hi g h al c o h ol c o n s u m pti o n, p o or di et, a n d b a d d e ntiti o n.   T h e eff e ct s of t o b a c c o a n d  
al c o h ol, w h e n u s e d al o n e  or i n c o m bi n ati o n, h a v e b e e n s h o w n t o i n cr e a s e t h e ri s k  f or 
h e a d a n d n e c k c a n c er s ( Bl ot et al. 1 9 8 8).  L o n g -t er m s m o ki n g a n d al c o h ol u s e ar e al s o  
c o ntri b uti n g f a ct or s  i n t h e d e v el o p m e nt of s e c o n d pri m ar y t u m or s i n t h e h e a d a n d n e c k 
r e gi o n, e s o p h a g u s, a n d l u n gs  i n p ati e nt s wit h S C C H N, o wi n g  t o t h e fi el d c a n c eri z ati o n 
eff e ct ( Sl a u g ht er et al. 1 9 5 3; Er k al et al. 2 0 0 1).  H o w e v er, m or e p ati e nt s ar e n o w b ei n g  
di a g n o s e d wit h or o p h ar y n g e al c a n c er s i n t h eir 4 0 s  ( S hi b o s ki et al. 2 0 0 5), a n d H P V 
i nf e cti o n, e s p e ci all y H P V-1 6, h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e d e v el o p m e nt of t h e s e t y p e s  
of c a n c er s ( Gilli s o n et al. 2 0 0 0; M e n d e n h all a n d L o g a n 2 0 0 9).  Alt h o u g h p ati e nt s wit h  
H P V -p o siti v e S C C H N t e n d t o b e y o u n g er a n d ar e  l e s s li k el y t o h a v e a hi st or y of 
si g nifi c a nt s m o ki n g a n d al c o h ol u s e, t h e y h a v e a hi st or y of m u lti pl e s e x u al p art n er s a n d 
or o g e nit al  s e x u al a cti vit y.  H P V -a s s o ci at e d S C C H N t u m or s t e n d t o h a v e a b ett er  
pr o g n o si s a n d a l o w er r at e of s e c o n d pri m ar y t u m or s ( A n g et al. 2 0 1 0).  P ati e nt s wit h  
h e a d a n d n e c k c a n c er r e p ort si g nifi c a nt a n d p er si st e nt p h y si c al (i. e., m u c o siti s, l o s s of 
t a st e, a n d d y s p h a gi a), f u n cti o n al (i. e., p ai n, diffi c ult y s w all o wi n g, v oi c e i m p air m e nt, a n d 
p o or d e nt al st at u s), a n d p s y c h o s o ci al pr o bl e m s ( Oj o et al. 2 0 1 2).  
A p pr o xi m at el y o n e -t hir d of n e wl y di a g n o s e d p ati e nt s wit h S C C H N pr e s e nt wit h St a g e I 
or II ( e arl y -st a g e) di s e a s e  a n d  ar e tr e at e d wit h eit h er pri m ar y s ur g er y or  d efi niti v e 
r a di ot h er a p y ( R T).  T h e 5 -y e ar  o v er all s ur vi v al ( O S) r at e i n p ati e nt s wit h St a g e I or II  
di s e a s e i s b et w e e n 7 0 %  a n d 9 0 % ( Br o c k st ei n et al. 2 0 2 0).   R T  a n d  s ur g er y ar e  e q u all y 
eff e cti v e tr e at m e nt s, wit h t h e c h oi c e of t h er a p y d e p e n d e nt o n t h e a n at o mi c  sit e, s ur gi c al 
e x p erti s e, a c c e s si bilit y of t h e t u m or, a n d t h e f u n cti o n al o ut c o m e s a n d  m or bi dit y 
a s s o ci at e d wit h e a c h m o d alit y.  
T h e m aj orit y of p ati e nt s wit h S C C H N pr e s e nt wit h l o c all y a d v a n c e d di s e a s e 
( St a g e IIII V B).  Alt h o u g h s u c h p ati e nt s ar e tr e at e d wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y, l o c all y 
a d v a n c e d di s e a s e i s a s s o ci at e d wit h p o or o ut c o m e s , wit h a  m e di a n O S  of a p pr o xi m at el y 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
2 0 m o nt h s ( A d el st ei n et al. 2 0 0 3).  P ati e nt s w h o ar e H P V n e g ati v e wit h St a g e I V A a n d 
I V B S C C H N h a v e a 5-y e ar O S  r at e of  2 5 % ( D e ni s et al. 2 0 0 4), a n d p ati e nt s w h o ar e 
H P V p o siti v e wit h St a g e III di s e a s e h a v e a 5 -y e ar s ur vi v al r at e of 5 0 % ( V o k e s  et al. 
2 0 1 5; O' S ulli v a n et al. 2 0 1 6).  
D e s pit e a d v a n c e s i n di a g n o si s a n d tr e at m e nt of e arl y -st a g e or l o c all y a d v a n c e d S C C H N,  
m or e t h a n 6 5 % of  p ati e nt s will d e v el o p r e c urr e nt or m et a st ati c di s e a s e ( Ar giri s et  al. 
2 0 1 1 ; C h o w 2 0 2 0).  I n a d diti o n, a p pr o xi m at el y 1 0 % of p ati e nt s wit h S C C H N will pr e s e nt  
wit h m et a st ati c S C C H N at i niti al di a g n o si s ( Ri d g e et al. 2 0 1 1).   F or  p ati e nt s wit h l o c all y 
r e c urr e nt di s e a s e, s al v a g e s ur g er y i s c ur ati v e o nl y f or s el e cte d  p ati e nt s  wit h r e s e ct a bl e 
l o c or e gi o n al r e c urr e n c e, a n d r e-irr a di ati o n i s oft e n li mit e d b y hi st or y of  R T  a n d 
a s s o ci at e d t o xi cit y a n d m or bi dit y ( Ar giri s et al. 2 0 1 1 ; C h o w 2 0 2 0).  A s a r e s ult, f or 
p ati e nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c ( H P V-n e g ati v e St a g e I V C a n d H P V -p o siti v e 
St a g e  I V di s e a s e) S C C H N, s y st e mi c t h er a p y i s  a st a n d ar d -of -c ar e ( S O C) t r e at m e nt a n d  
i s a m ai n st a y of p alli ati o n.  P r o g n o si s i n t hi s cli ni c al s etti n g i s p o or, wit h a m e di a n 
s ur vi v al of 6 1 2  m o nt h s i n m o st cli ni c al tri al s, d e p e n di n g o n p ati e nt - a n d di s e a s e -r el at e d 
f a ct or s.  C o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y wit h ci s pl ati n or c ar b o pl ati n a n d  5 -fl u oro ur a cil  
( 5-F U) , wit h or wit h o ut c et u xi m a b , i s u s u all y t h e fir st-li n e tr e at m e nt o pti o n f or fit p ati e nt s 
( Cl a v el et al. 1 9 9 4; F or a sti er e et al. 1 9 9 8; Gi b s o n et al. 2 0 0 5; V er m or k e n et al. 2 0 0 8).   
R e c e ntl y, p e m br oli z u m a b w a s a p pr o v e d f or i n c o m bi n ati o n wit h p l ati n u m a n d fl u or o ur a cil 
(5 -F U) f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c S C C H N r e g ar dl e s s of t u m or 
pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 (P D -L 1 ) e x pr e s si o n a n d a s a si n gl e -a g e nt tr e at m e nt f or 
p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s P D ‑L 1 ( c o m bi n e d p o siti v e s c or e [ C P S]  1 ), a s 
d et er mi n e d u si n g  a  U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A )‑a p pr o v e d t e st.  
A p pr o v al  w a s b a s e d o n  t h e K E Y N O T E -0 4 8 ( N C T 0 2 3 5 8 0 3 1 ) st u d y  (B urt n e s s et al. 
2 0 1 9 ), a r a n d o mi z e d, t hr e e-ar m, o p e n ‑l a b el, a cti v e‑c o ntr oll e d , m ulti c e nt er tri al 
c o n d u ct e d i n 8 8 2  p ati e nt s wit h m et a st ati c S C C H N w h o h a d n ot pr e vi o u sl y r e c ei v e d 
s y st e mi c t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e or wit h r e c urr e nt di s e a s e w h o w er e c o n si d er e d 
i n c ur a bl e b y l o c al t h er a pi e s.   
I n t h e s e c o n d-li n e a n d b e y o n d tr e at m e nt s etti n g s , si n gl e a g e nt s ar e c o m m o nl y u s e d, 
a n d p e m br oli z u m a b ( C h o w et al. 2 0 1 6; L ar ki n s et al. 2 0 1 7) a n d ni v ol u m a b ( F erri s  et  al. 
2 0 1 6 ) h a v e b e e n a p pr o v e d.  
1. 1. 1  
Tr e at m e nt of  S C C H N  
C h e c k p oi nt i n hi bit or ( C PI) t h er a pi e s h a v e s h o w n a cti vit y i n m et a st ati c S C C H N i n t h e 
fir st- , s e c o n d - , a n d t hir d -li n e s etti n gs  a n d b e y o n d ( C h o w et al. 2 0 1 6; F erri s et al. 2 0 1 6 ; 
B urt n e s s et al. 2 0 1 9 ).  B ot h ni v ol u m a b a n d p e m br oli z u m a b, w hi c h t ar g et pr o gr a m m e d 
d e at h 1 ( P D -1 ), h a v e b e e n a p pr o v e d b y t h e U. S. F D A  f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s w h o 
h a v e pr e vi o u sl y b e e n tr e at e d f or r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N ( O p di v o  U. S. P a c k a g e 
I n s ert; K e ytr u d a U. S. P a c k a g e I n s ert).  Ni v ol u m a b i s al s o a p pr o v e d i n t h e E ur o p e a n 
U ni o n f or t h e tr e at m e nt of S C C H N i n a d ult s pr o gr e s si n g d uri n g  or aft er pl ati n u m -b a s e d 
t h er a p y ( O p di v o S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s).  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
I n t h e K E Y N O T E-0 1 2 ( S ei w ert et al. 2 0 1 6)  a n d K E Y N O T E -0 5 5 ( B a u ml et al. 2 0 1 7) 
st u di e s of p e m br oli z u m a b, p ati e nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N or pl ati n u m - a n d 
c et u xi m a b -r efr a ct or y S C C H N, r e s p e cti v el y, h a d a n o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R) of 
1 6 % 1 8 %.  T h e r e s p o n s e r at e w a s 2 5 % i n H P V -p o siti v e p ati e nt s (r e p ort e d f or 4 of 
1 6  p ati e nt s ( 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI]: 7 % t o 5 2 %) a n d 1 4 % i n H P V -n e g ati v e p ati e nt s 
( 4 of 2 9 p ati e nt s; 9 5 % CI: 4 % t o 3 2 %); all p ati e nt s w er e P D -L 1 p o siti v e .  R e c e ntl y, 
r e s ult s fr o m t h e P h a s e III, r a n d o mi z e d K E Y N O T E -0 4 8 ( N C T 0 2 3 5 8 0 3 1) st u d y l e d t o t h e 
a p pr o v al of  p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h pl ati n u m a n d fl u or o ur a cil f or t h e 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c S C C H N r e g ar dl e s s of t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n a n d 
a s a si n gl e -a g e nt tr e at m e nt of p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s P D ‑L 1 ( C P S  1 ), a s 
d et er mi n e d b y a U. S. F D A ‑a p pr o v e d t e st (f or d et ail s , pl e a s e s e e S e cti o n  1. 1 ). 
A P h a s e  III tri al ( C h e c k M at e 1 4 1) (F erri s et al. 2 0 1 6) d e m o n str at e d t h at p ati e nt s w h o 
h a v e pl ati n u m -r efr a ct or y, r e c urr e nt, or m et ast ati c S C C H N tr e at e d wit h ni v ol u m a b h a d a 
l o n g er O S ( m e di a n: 7. 5 v s. 5. 1  m o nt h s; h a z ar d r ati o [ H R ]: 0. 7 0; 9 7. 7 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al [CI }: 0. 5 1 t o 0. 9 6) a n d i n cr e a s e d O R R ( 1 3. 3 % v s. 5. 8 %) r el ati v e t o p ati e nt s 
tr e at e d wit h si n gl e -a g e nt  i n v e sti g at or' s c h oi c e of t h er a p y.  A n u p d at e d a n al y si s of t h e  
st u d y ( mi ni m u m f oll o w -u p : 1 1. 4  m o nt h s) d e m o n str at e d  si mil ar r e s ult s:  l o n g er O S 
( m e di a n: 7 . 7 v s. 5. 1 m o nt h s; H R: 0. 7 1; 9 5 % CI: 0. 5 5  t o 0. 9 0) a n d i n cr e a s e d O R R 
( 1 3. 3 % v s. 5. 8 %) ( Gilli s o n et al. 2 0 1 8) .   
At e z oli z u m a b h a s al s o s h o w n e n c o ur a gi n g a cti vit y i n m et a st ati c a n d r e c urr e nt S C C H N 
i n St u d y P C D 4 9 8 9 g ( s e e S e cti o n 3. 4. 2 ).  B a s e d o n r e s ult s of t h e s e cli ni c al st u di e s, 
bl o c k a d e of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y s  wit h at e z oli z u m a b, p e m br oli z u m a b, or ni v ol u m a b 
h a s d e m o n str at e d effi c a c y i n p ati e nt s wit h S C C H N.  
1. 1. 1. 1  
Fir st -Li n e C h e m ot h er a p y f or R e c urr e nt a n d M et a st at i c S C C H N 
Pl ati n u m -b a s e d s y st e mi c c h e m ot h er a p y h a s b e e n c o n si d er e d t h e S O C f or  t h e fir st-li n e 
tr e at m e nt of r e c urr e nt a n d m et a st ati c S C C H N f or d e c a d e s.  T h e P h a s e III E X T R E M E 
tri al e st a bli s h e d t h e c o m bi n ati o n of c et u xi m a b wit h 5 -F U a n d pl ati n u m c h e m ot h er a p y 
( ci s pl ati n or c ar b o pl ati n ) a s t h e S O C tr e at m e nt f or r e c urr e nt a n d m et a st ati c S C C H N  i n 
t h e fir st-li n e s etti n g b a s e d o n i m pr o v e m e nt s  of 1 0. 1 m o nt h s i n O S c o m p ar e d wit h 
7. 4  m o nt h s ( H R : 0. 8 0; 9 5 % CI: 0. 6 4  t o 0. 9 9; p  0. 0 4 ) a n d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
( P F S) of 5. 6 m o nt h s c o m p ar e d wit h 3. 3  m o nt h s ( H R: 0. 5 4) c o m p ar e d wit h 5 -F U a n d 
pl ati n u m c h e m ot h er a p y ( V er m or k e n  et al. 2 0 0 8).  D e s pit e s ur vi v al i m pr o v e m e nt s, 
o ut c o m e s ar e still p o or, a n d t hi s r e gi m e n i s  a s s o ci at e d wit h s u b st a nti al t o xi cit y a n d i s 
g e n er all y p o orl y t ol er at e d b y  el d erl y p ati e nt s  a n d p ati e nt s wit h p o or p erf or m a n c e st at u s 
a n d c o m or bi diti e s.   
1. 1. 1. 2  
Fir st -Li n e I m m u n ot h er a p y f or R e c urr e nt a n d M et a st ati c S C C H N  
S C C H N h a s g e n er all y b e e n a s s o ci at e d wit h d efi ci e n ci e s i n t h e i m m u n e s y st e m .  A  hi g h 
m ut ati o n al r at e i s a s s o ci at e d w it h S C C H N t h at m a y c o ntri b ut e t o i n cr e a s e d 
i m m u n o g e ni cit y, p ot e nti all y m a ki n g t h e di s e a s e r e s p o n si v e t o i m m u n ot h er a p y ( L a wr e n c e 
et al. 2 0 1 3).  S C C H N h a s b e e n s h o w n t o e v a d e h o st c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e b y 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
m e a n s of u pr e g ul ati o n  of T c ell s u p pr e s si v e li g a n d s, i n cl u di n g P D -L 1 , w hi c h l e a d s t o 
i n hi biti o n of T -c ell  f u n cti o n a n d t u m or e v a si o n ( F erri s et al. 2 0 1 5).  N o n cli ni c al d at a 
s u g g e st  t h at P D-L 1 e x pr e s si o n i s hi g h i n t h e or o p h ar y n g e al ar e a ( L yf or d -Pi k e et al. 
2 0 1 3) a n d  p ati e nt s wit h  H P V -p o s iti v e a n d H P V -n e g ati v e  S C C H N h a v e b e e n s h o w n t o 
e x pr e s s P D -L 1 ( B a d o u al et al. 2 0 1 3; C o n c h a -B e n a v e nt e et al. 2 0 1 6).   
1. 1. 1. 3  
C PI T h er a p y  a n d C h e m ot h er a p y f or Fir st -Li n e  Tr e at m e nt of  
R e c u rr e nt a n d M et a st ati c S C C H N 
T h e K E Y N O T E -0 4 8 tri al d e m o n str at e d a st ati sti c all y s i g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of O S i n p ati e nt s wit h a P D -L 1 C P S   1 a n d  i n t h e o v er all p o p ul ati o n of 
p ati e nt s w h o w er e tr e at e d wit h p e m br oli z u m a b a n d  c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h  
p ati e nt s w h o w er e tr e at e d wit h c et u xi m a b a n d  c h e m ot h er a p y.   I n t h e C P S  1 p o p ul ati o n, 
m e di a n O S w a s 1 3. 6 m o nt h s i n t h e  p e m br oli z u m a b a n d c h e m ot h er a p y ar m r el ati v e t o 
1 0. 4 m o nt h s i n t h e c et u xi m a b  a n d c h e m ot h er a p y ar m ( H R : 0. 6 5; 9 5 % CI: 0. 5 3 t o 0. 8 0; 
p   0 . 0 0 0 1).  I n t h e o v er all p o p ul ati o n, m e di a n O S w a s 1 3 m o nt h s i n t h e p e m br oli z u m a b 
a n d c h e m ot h er a p y ar m  c o m p ar e d wit h 1 0. 7 m o nt h s i n t h e c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y 
ar m ( H R: 0. 7 7; 9 5 %  CI: 0. 6 3 t o 0. 9 3; p
  0. 0 0 3 4 ) ( B urt n e s s et al. 2 0 1 9). 
T h er e w a s n o st ati sti c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n P F S o b s er v e d wit h p e m br oli z u m a b  
a n d c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y i n b ot h P D -L 1  
p o p ul ati o n s ( C P S  1 [ H R: 0. 8 2; 9 5 % CI: 0. 6 7 t o 1. 0 0 ]) a n d i n t h e o v er all  p o p ul ati o n 
(H R:  0. 9 2; 9 5 %  CI: 0. 7 7 t o 1. 1 0; p   0. 1 6 9 7).   R e s p o n s e r at e s w er e si mil ar f or 
p e m br oli z u m a b a n d  c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y i n all 
P D -L 1 p o p ul ati o n s,  alt h o u g h t h e m e di a n d ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R) f or p e m br oli z u m a b 
a n d c h e m ot h er a p y  w a s n u m eri c all y l o n g er i n t h e o v er all p ati e nt p o p ul ati o n.  P ati e nt s 
wit h a C P S  1  d e m o n str at e d a  D O R of 6. 7 m o nt h s r el ati v e t o 4. 3 m o nt h s, a n d t h e 
o v er all  p o p ul ati o n  d e m o n str at e d a D O R of 6. 7 m o nt h s c o m p ar e d wit h 4. 3 m o nt h s.  
P e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h pl ati n u m -b a s e d a n d 5 -F U c h e m ot h er a p y w a s  
a p pr o v e d b y t h e U. S. F D A f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c or  u nr e s e ct a bl e, 
r e c urr e nt SC C H N r e g ar dl e s s of P D -L 1 st at u s  a n d b y t h e E ur o p e a n  M e di ci n e s A g e n c y 
( E M A) f or p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s P D-L 1 w it h a C P S  1  ( K e ytr u d a®  U. S. 
P a c k a g e I n s ert ; K e ytr u d a®  S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s).  
1. 1. 1. 4  
C PI s  a s M o n ot h er a p y f or  Fir st -Li n e  Tr e at m e nt of  R e c urr e nt  a n d 
M et a st ati c S C C H N  
I n t h e K E Y N O T E-0 4 8 tri al, a st ati sti c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n O S w a s  
d e m o n str at e d wit h p e m br oli z u m a b m o n ot h er a p y c o m p ar e d wit h c et u xi m a b a n d  
c h e m ot h er a p y i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n s wit h a P D -L 1 C P S  2 0 a n d C P S  1.  
I n p ati e nt s wit h a C P S  2 0, a n O S b e n efit w a s o b s er v e d wit h p e m br oli z u m a b 
m o n ot h er a p y  r el ati v e t o t h at wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y , wit h a m e di a n O S of 
1 4. 9 m o nt h s  r el ati v e t o 1 0. 7 m o nt h s, r e s p e cti v el y ( H R : 0. 6 1; 9 5 % CI: 0. 4 5 t o 0. 8 3; 
p   0. 0 0 0 7 ) ( B urt n e s s et al.  2 0 1 9 ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
I n p ati e nt s wit h a  C P S   1, m e di a n O S w a s 1 2. 3 m o nt h s wit h p e m br oli z u m a b  
m o n ot h er a p y c o m p ar e d wit h 1 0. 3 m o nt h s wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y  ( H R: 0. 7 8; 
9 5 % CI: 0. 6 4 t o 0. 9 6; p   0. 0 0 8 6).  T h er e w a s n o st ati sti c all y si g nifi c a nt  i m pr o v e m e nt i n 
O S d e m o n str at e d i n t h e o v er all p o p ul ati o n , wit h a m e di a n O S of 1 1. 6 m o nt h s  c o m p ar e d 
wit h 1 0. 7 m o nt h s  ( H R: 0. 8 5; 9 5 % CI: 0. 7 1 t o 1. 0 3).  
I n c o m p ari s o n, t h er e w a s n o i m pr o v e m e nt i n P F S o b s er v e d wit h p e m br oli z u m a b 
m o n ot h er a p y  b et w e e n c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y a n d P D -L 1 p o p ul ati o n s wit h a 
C P S   2 0  ( H R: 0. 9 9; 9 5 % CI: 0. 7 5 t o 1. 2 9; p  0. 4 5 6 2) a n d a C P S  1 ( H R: 1. 1 6; 
9 5 %  CI:  0. 9 6  t o 1. 3 9).  T h e r e s p o n s e r at e  w a s  l o w er wit h p e m broli z u m a b m o n ot h er a p y 
c o m p ar e d wit h  c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y i n b ot h P D -L 1 p o p ul ati o n s.   P ati e nt s wit h a 
C P S  2 0  d e m o n str at e d a r e s p o n s e r at e of 2 3 % r el ati v e t o 3 6 %, a n d p ati e nt s wit h a 
C P S   1  d e m o n str at e d a r e s p o n s e r at e of 1 9 % c o m p ar e d wit h 3 5 %.  H o w e v er, 
r e s p o n s e s w er e m or e d ur a bl e wit h p e m br oli z u m a b m o n ot h er a p y r el ati v e t o t h o s e wit h 
c et u xi m a b a n d  c h e m ot h er a p y, a s d e m o n str at e d b y t h e l o n g er m e di a n D O R of 
2 2. 6  m o nt h s c o m p ar e d  wit h 4. 2 m o nt h s i n p ati e nt s wit h a C P S  2 0 w h o w er e tr e at e d 
wit h p e m br oli z u m a b a n d  p ati e nt s wit h a C P S  1 wit h a m e di a n D O R of 2 3. 4 m o nt h s 
c o m p ar e d wit h 4. 5 m o nt h s  ( B urt n e s s et al.  2 0 1 9) . 
B a s e d o n t h e s e  d at a, p e m br oli z u m a b a s m o n ot h er a p y w a s a p pr o v e d b y t h e U. S. F D A  
a n d t h e E M A  f or t h e fir st-li n e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e, 
r e c urr e nt S C C H N w h o s e t u m or s e x pr e s s P D -L 1 wit h a C P S   1 ( K e ytr u d a®  U. S. 
P a c k a g e I n s ert ; K e ytr u d a®  S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s ). 
I n a d diti o n, s e v er al st u di e s h a v e d e m o n str at e d t h e cli ni c al a cti vit y of P D-L 1 C PI a g e nt s  
i n S C C H N:  
A t ot al of 3 2 effi c a c y -e v al u a bl e p ati e nt s wit h S C C H N  h a v e b e e n  e nr oll e d in t h e P h a s e I 
st u d y  P C D 4 9 8 9 g , a s s e s si n g s af et y a n d effi c a c y of at e z oli z u m a b a s a m o n ot h er a p y.  
Of  t h e 3 2 p ati e nt s, 8 4 % of p ati e nt s w er e m al e, 6 6 % h a d a n E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s  of 1, a n d 3 4 % h a d a n E C O G 
P erf o r m a n c e St at u s of 0.  T h e m e di a n a g e of p ati e nt s  w a s 6 2  y e ar s 
(r a n g e: 3 2 7 8  y e ar s ).  Pati e nt s h a d b e e n  h e a vil y pr etr e at e d ( 5 3 % of p ati e nt s h a d 
r e c ei v e d t w o or m or e pri or li n e s of t h er a p y).  Pri m ar y t u m or sit e s i n cl u d e d t h e 
or o p h ar y n x ( 5 6 %  of p ati e nt s ), or al c a vit y ( 2 2 %), n a s o p h ar y n x ( 1 3 %), l ar y n x ( 6 %), a n d 
h y p o p h ar y n x ( 3 %).  Of t h e 2 8  p ati e nt s wit h n o n -n a s o p h ar y n g e al c a n c er, 4 6 % of p ati e nt s 
t e st e d p o siti v e f or h u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V), 4 3 % t e st e d n e g ati v e f or H P V, a n d 
1 1 %  h a d H P V of u n k n o w n st at u s ( C ol e v a s et al. 2 0 1 8). 
T h e c o nfir m e d O R R i n t h e 3 2 e nr oll e d p ati e nt s w a s 2 2 % ( 9 5 % CI: 9. 3 % t o 4 0. 0 %), a n d 
D O R w a s 7. 4 m o nt h s ( 9 5 %  CI: 2. 8 t o 4 5. 8 m o nt h s) .  M e di a n P F S  w a s 2. 6 m o nt h s 
(r a n g e: 0. 5 4 8. 4 m o nt h s), a n d m e di a n O S  w a s 6. 0 m o nt h s (r a n g e:  0. 5 5 1. 6 m o nt h s  t o 
c e n s or e d v al u e) ( C ol e v a s et al. 2 0 1 8).  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
I n a P h a s e I/II st u d y, a s s e s si n g t h e s af et y a n d effi c a c y  of d ur v al u m a b i n h e a vil y 
pr etr e at e d p ati e nt s wit h S C C H N, 6 2 p ati e nt s w er e e nr oll e d  ( S e g al et al. 2 0 1 9).  Of t h e 
6 2 p ati e nt s, 4 0. 3 % w er e H P V  p o siti v e  a n d 3 2. 3 % h a d t u m or c ell P D -L 1 e x pr e s si o n 
 2 5 %.  P ati e nt s h a d r e c ei v e d a m e di a n of t w o pri or s y st e mi c tr e at m e nt s.  All -c a u s alit y 
a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n  9 8. 4 %  of p ati e nt s;  st u d y dr u g r el at e d a d v er s e e v e nt s  
w er e r e p ort e d i n  5 9. 7 % of p ati e n t s a n d w er e of Gr a d e III  or I V s e v erit y i n 9. 7 %.  
N o  st u d y dr u g r el at e d di s c o nti n u ati o n s or d e at h s  w er e r e p ort e d .  T h e O R R  w a s 6. 5 % 
( 1 5. 0 % of p ati e nt s wit h  P D -L 1  t u m or c ell e x pr e s si o n  2 5 %, 2. 6 %  of p ati e nt s wit h P D -L 1 
e x pr e s si o n  2 5 %).  M e di a n ti m e t o r e s p o n s e w a s 2. 7 m o nt h s (r a n g e : 1. 2 5. 5  m o nt h s ), 
wit h a  m e di a n D O R  of  1 2. 4 m o nt h s (r a n g e : 3. 5 2 0. 5   m o nt h s ).  M e di a n P F S  w a s 
1. 4  m o nt h s , a n d m e di a n O S w a s 8. 4 m o nt h s.   T h e  O S r at e w a s 6 2 % at 6 m o nt h s a n d 
3 8 % at 1 2 m o nt h s ( 4 2 % p ati e nt s wit h  P D -L 1 t u m or c ell e x pr e s si o n  2 5 % , a n d 3 6 %  of 
p ati e nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n  2 5 %) ( S e g al et al. 2 0 1 9).  
1. 1. 2  
Tr e at m e nt f or L o c all y A d v a n c e d S C C H N  
L o c all y a d v a n c e d ( St a g e  IIII V B) S C C H N i s a s s o ci at e d wit h a hi g h ri s k f or b ot h l o c al 
r e c urr e n c e a n d di st a nt m et a st a s e s a n d i s tr e at e d wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y.  D efi niti v e 
l o c al t h er a p y c o n si st s of c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s t o o pti mi z e t h e c h a n c e s f or 
l o n g-t er m di s e a s e c o ntr o l.  S u c h  c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s i n cl u d e pri m ar y s ur g er y 
f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e  R T or c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y ( C R T), i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y b a s e d o n t a x a n e  a n d pl ati n u m c o m bi n ati o n s f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y 
a n d/ or R T or C R T , i n d u cti on c h e m ot h er a p y b a s e d o n t a x a n e  a n d pl ati n u m c o m bi n ati o n s 
f oll o w e d b y R T or C R T al o n e, c o n c urr e nt C R T wit h o ut s ur g er y, or C R T f oll o w e d b y 
s al v a g e s ur g er y.   A n u m b er of f a ct or s aff e c t t h e c h oi c e of d efi niti v e l o c al t h er a p y 
( pri m ar y s ur g er y v s. C R T v s. c o m bi nati o n of s ur g er y pl u s C R T), i n cl u di n g p ati e nt a g e, 
p erf or m a n c e st at u s , pr e e xi sti n g  c o -m or bi diti e s , a n d t h e a n at o mi c al sit e of t h e t u m or.   
P ati e nt s wit h r e s e ct a bl e di s e a s e ar e tr e at e d wit h a c o m bi n ati o n of s ur g er y, R T, a n d 
c h e m ot h er a p y, eit h er a s d efi niti v e c o m bi n e d c h e m ot h er a p y a n d r a di ati o n or s ur gi c al 
e xtir p ati o n, f oll o w e d b y a dj uv a nt r a di ati o n, wit h or wit h o ut c h e m ot h er a p y.  
I n t h e l att er a p pr o a c h, p o st o p er ati v e a dj u v a nt tr e at m e nt i s g ui d e d  b y p at h ol o gi c fi n di n g s 
f or w hi c h p ati e nt s r e c ei v e eit h er r a di ati o n al o n e or m or e i nt e n si v e c o m bi n e d 
c h e m ot h er a p y a n d r a di ati o n  b a s e d o n t h eir p o st o p er ati v e ri s k st at u s.  
St u di e s h a v e s h o w n t h at c o m bi ni n g c h e m ot h er a p y wit h R T  p o st o p er ati v el y  r e d u c e s t h e 
ri s k of r e c urr e n c e of di s e a s e c o m p ar e d  wit h p ati e nt s w h o r e c e i v e R T al o n e ( B er ni er 
et  al. 2 0 0 4; C o o p er et al. 2 0 0 4).  I n  a d diti o n t o p o st o p er ati v e c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h 
ci s pl ati n a n d R T, c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h c et u xi m a b a n d R T h a s al s o b e e n s h o w n t o 
c o nf er  a  b e n efit i n l o c or e gi o n al c o ntr ol a n d s ur vi v al c o m p ar e d wit h  R T  al o n e 
( B o n n er et  al.  2 0 0 6).  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
D e s pit e t h e a d diti o n of t h e s e m o d aliti e s, a  "hi g h -ri s k" s u b gr o u p of p ati e nt s ( p ati e nt s wit h 
p o siti v e m ar gi n s or l y m p h n o d e e xtr a c a p s ul ar e xt e n si o n) tr e at e d wit h r a di ati o n a n d 
c h e m ot h er a p y s uff er di s e a s e -s p e cifi c m ort alit y a n d m a y  b e n efit m o st  fr o m n o v el 
t h er a p e uti c i nt e n sifi c ati o n a p pr o a c h e s. 
T h e c urr e nt S O C  f or p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o ar e n ot s ur gi c al 
c a n di d at e s i n cl u d e s a c o m bi n ati o n of R T ( 6 5 7 0 G y i n 3 5  fr a cti o n s a d mi ni st er e d o v er 
7  w e e k s) wit h c o n c urr e nt ci s pl ati n tr e at m ent  ( m o st c o m m o nl y gi v e n 1 0 0 m g/ m
2  e v er y 
3  w e e k s [ Q 3 W] or l e s s c o m m o nl y 4 0  m g/ m
2  o n c e a d a y [ Q D ] f or t h e d ur ati o n of R T) or 
c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h c et u xi m a b a n d R T Q D ( B o n n er et al. 2 0 0 6; Pi g n o n et al. 
2 0 0 9) . 
1. 1. 2. 1  
I m m u n ot h er a p y f or L o c all y A d v a n c e d S C C H N 
T o d at e, si x cli ni c al tri al s of n e o a dj u v a nt P D -L 1/ P D -1 c h e c k p oi nt bl o c k a d e i n n e wl y 
di a g n o s e d p ati e n t s wit h r e s e ct a bl e S C C H N  h a v e d e m o n str at e d pr o mi si n g cli ni c al 
a cti vit y.  T h e  m aj orit y of p ati e nt s h a d l o c al r e gi o n all y a d v a n c e d di s e a s e ( T  2 or 
n o d e  p o siti v e).    
In t h e fir st tri al, a si n gl e pr e o p er ati v e d o s e of a P D -1 C PI  ( e. g., p e m br oli z u m a b) w a s 
a d mi ni st er e d t o 3 6 p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e c a n c er ( U p p al uri et al. 2 0 2 0).   Of t h e  
3 6  p ati e nt s , 4 4 % of p ati e nt s h a d a p at h ol o gi c al tr e at m e nt eff e ct, d efi n e d a s t u m or 
n e cr o si s, k er ati n o u s d e br i s, a n d gi a nt c ell or hi st o c yti c r e a cti o n i n  1 0 % of t h e t u m or 
s p e ci m e n.  Of t h e  3 6  p ati e nt s, 2  p ati e nt s ( 5. 5 %)  h a d a cl a s si c al m aj or p at h ol o gi c 
r e s p o n s e (m P R ;  1 0 % vi a bl e t u m or ).  T h e 1 -y e ar P F S  r at e of 1 6. 7 % i n p ati e nt s wit h a 
p at h ol o gi c al tr e at m e nt eff e ct w a s c o n si d er e d f a v or a bl e r el ati v e t o hi st ori c al c o ntr ol s 
gi v e n p ati e nt s ' a d v a n c e d st a g e of di s e a s e .  S e v er al m e a s ur e s of b a s eli n e t u m or i m m u n e 
i nfiltr ati o n w er e a s s o ci at e d wit h a p at h ol o gi c al tr e at m e nt eff e ct.  N ot a bl y, T -c ell 
i m m u n or e c e pt or wit h i m m u n o gl o b uli n a n d I TI M d o m ai n s ( TI GI T ) a n d P D -L 1  e x pr e s si o n,  
a s m e a s ur e d b y R N A s e q u e n ci n g , i n cr e a s e d i n p ati e nt s wit h o ut a p at h ol o gi c al tr e at m e nt 
eff e ct b ut n ot i n p ati e nt s wit h a  tr e at m e nt eff e ct, s u g g e sti n g t h e s e c h e c k p oi nt a g e nt s  
i n hi bit r e s p o n s e s.  
I n t h e s e c o n d tri al, 2 9 p ati e nt s wit h or al c a vit y s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( O C S C C) w er e 
r a n d o mi z e d t o r e c ei v e t w o d o s e s of a P D -1 c h e c k p oi nt bl o c k a d e a g e nt  (n i v ol u m a b [N ], 
n   1 4 ), wit h or wit h o ut a c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n 4 ( C T L A -4 ) bl o c k a d e a g e nt  
(i pili m u m a b [I]; [N
  I]; n   5 ).  R e s p o n s e s , a s s e s s e d a c c or di n g t o R e s p o n s e E v al u ati o n 
Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T), w er e  o b s er v e d i n 1 3 %  ( N) a n d 3 8 % ( N  I) of 
p atie nts , a n d p at h ol o gi c c o m pl et e s r e s p o n s e s (p C R s)  w er e o b s er v e d i n 8 % ( N) a n d 
2 0 % ( N   I) of p ati e nt s, r e s p e cti v el y ( S c h o e nf el d et al. 2 0 2 0).  Gr a d e 3 a n d 4 t o xi citi e s 
attri b ut a bl e t o  s y st e mi c t h er a p y w er e o b s erv e d i n 2  p ati e nt s i n t h e N  m o n ot h er a p y ar m 
a n d 4 p ati e nt s i n t h e N
  I ar m.  N o d el a y s i n s ur g er y or i n cr e a s e  i n s ur gi c al 
c o m pli c ati o n s w er e n ot e d ( S c h o e nf el d et al. 2 0 2 0).   

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
I n t h e t hir d st u d y  pr e s e nt e d at  t h e 2 0 2 1  a n n u al m e eti n g of t h e  A m eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O ), 9 2  p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e, l o c al r e gi o n all y a d v a n c e d c a n c er 
w h o  w er e u n s el e ct e d o n t h e b a si s of P D -L 1 C P S r e c ei v e d a si n gl e d o s e of n e o a dj u v a nt 
p e m br oli z u m a b pri or t o s ur gi c al r e s e cti o n  ( Wi s e-Dr a p er et al . 2 0 2 1 ).  Of t h e 8 0  p ati e nt s  
e v al u a bl e f or p at h ol o gi c r e s p o n s e  ( P R), 3 2  p ati e nt s h a d a P R , d efi n e d a s t u m or n e cr o si s 
a n d/ or hi sti o c yti c i nfl a m m ati o n a n d gi a nt c ell r e a cti o n t o k er ati n a c e o u s d e bri s i n m or e 
t h a n 2 0 % of t u m or.  I n a pr e vi o us pr e s e nt ati o n of t hi s st u d y ( Wi s e -Dr a p er et al. 2 0 2 0 ), 
p ati e nt s wit h a P R  a n d hi g h - or  i nt er m e di at e-ri s k f e at ur e s w h o  r e c ei v e d a dj u v a nt 
p e m br oli z u m a b, R T , wit h or wit h o ut  ci s pl ati n, h a d si g nifi c a ntl y gr e at er 1 -y e ar 
di s e a s e -fr e e s ur vi v al ( D F S) t h a n p ati e nt s wit h o ut a P R ( 1 0 0 % v s. 5 7 %;  p   0. 0 0 3 3;  
H R : 0. 1 8; 9 5 % CI: 0. 0 5 t o 0. 6 4 ) (Wi s e -Dr a p er et al. 2 0 2 1 ).   
T h e f o urt h st u d y w a s c o n d u ct e d b y Zi n n er et al. ( 2 0 2 0) a n d pr e s e nt e d at t h e E ur o p e a n 
S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y ( E S M O ) i n 2 0 2 0 .  T h e st u d y e nr oll e d  3 2  p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d St a g e  III a n d  I V H P V-n e g ati v e a n d St a g e  II a n d III H P V-p o s iti v e 
or o p h ar y n g e al c a n c er a n d  tr e at e d wit h a P D-1 i n hi bit or  ( 2 4 0 m g  I V ni v ol u m a b e v er y 
2  w e e k s
  3 ) i n c o m bi n ati o n wit h p a clit a x el ( 1 0 0 m g/ m
2  I V o n c e a w e e k   6 ) a n d 
c ar b o pl ati n  (ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e [A U C ] 2 Q D
  6).  S ur g er y  w a s 
p erf or m e d at W e e k 8 .  All 3 2  p ati e nt s e nr oll e d c o m pl et e d n e o a dj u v a nt t h er a p y wit h t h e 
P D -1 i n hi bit or a s w ell a s b ot h c h e m ot h er a p y a g e nt s.  Of  t h e 3 2  p ati e nt s , 3 7 % of p ati e nt s 
e x p eri e n c e d pr e s ur gi c al Gr a d e  3  a n d 4 a d v er s e e v e nt s (r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o 
st u d y tr e at m e nt ), i n cl u din g f e bril e n e utr o p e ni a ( 1 0 %), di arr h e a ( 3 %), c ell uliti s ( 3 %),  a n d 
r a s h ( 3 %).  T h e  d o s e of c h e m ot h er a p y w a s  r e d u c e d i n 7 % of p ati e nt s.  All p ati e nt s 
u n d er w e nt  s ur g er y wit h o ut d el a y .  I n t h e s u b s et of H P V-n e g ati v e p ati e nt s, 4 2 % of 
e v al u a bl e p ati e nt s a c hi e v e d  a  p C R at t h e pri m ar y t u m or sit e.  
I n t h e C h e c k m at e-3 5 8 st u d y p u bli s h e d b y F erri s et al.  ( 2 0 2 1), 5 2 p ati e nt s wit h S t a g e III 
a n d I V r e s e ct a bl e S C C H N  (a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n 
C a n c er [A J C C ] C a n c er St a gi n g M a n u al , 7 t h e diti o n) r e c ei v e d n e o a dj u v a nt t h er a p y wit h 
ni v ol u m a b .  T w e nt y-si x p ati e nt s w er e H P V  p o siti v e  a n d 2 6 w er e H P V  n e g ati v e.  
T r e at m e nt-r el at e d a d v er s e e v e nt s  of a n y gr a d e w er e e x p eri e n c e d b y  1 9  p ati e nt s 
( 7 3. 1 %) a n d 1 4 p ati e nt s ( 5 3. 8 %) i n t h e H P V-p o siti v e a n d H P V -n e g ati v e c o h ort s, 
r e s p e cti v el y; Gr a d e 3 a n d 4 tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt s  w er e r e p ort e d i n 
5  p ati e nt s  ( 1 9. 2 %) a n d 3 p ati e nt s ( 1 1. 5 %), r e s p e cti v el y.  I m p ort a ntl y, n o p ati e nt h a d a 
pr ot o c ol -d efi n e d tr e at m e nt-r el at e d a d v er s e e v e nt of s ur gi c al d el a y   4  w e e k s.  Of t h e 
5 2  p ati e nt s , 3 8 p ati e nt s u n d er w e nt  c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n.  T h e r a di o gr a p hi c 
r e s p o n s e r at e i n 4 9 e v al u a bl e p ati e nt s w er e 1 2. 0 % a n d 8. 3 % i n t h e H P V-p o siti v e a n d 
H P V -n e g ati v e c o h ort s, r e s p e cti v el y.  N o c o m pl et e p at h ol o gi c r e s p o n s e s ( P R s), 
a s s e s s e d b y sit e or c e ntr al r e vi e w , w er e r e p ort e d i n o p er at e d p ati e nt s.  Of 1 7  p ati e nt s 
w it h c e ntr all y e v al u a bl e H P V -p o siti v e t u m or s, 1 p ati e nt  ( 5. 9 %) a c hi e v e d a m aj or 
p at h ol o gi c al r e s p o n s e  ( m P R) a n d 3 p ati e nt s  ( 1 7. 6 %) a c hi e v e d a p arti al p at h ol o gi c 
r e s p o n s e ( p P R).  Of t h e 1 7 p ati e nt s wit h c e ntr all y e v al u a bl e H P V -n e g ati v e t u m or s, 
1  p ati e nt  ( 5. 9 %) a c hi e v e d a  p P R  ( F erri s et al. 2 0 2 1). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T h e s e tri al s d e m o n str at e t h at n e o a dj u v a nt c h e c k p oi nt bl o c k a d e i s s af e a n d f e a si bl e i n 
t h e pr e o p er ati v e s etti ng f or p ati e nt s wit h S C C H N.  T h e  d at a s u p p ort f urt h er i n v e sti g ati o n 
of t h e cli ni c al b e n efit of n e o a dj u v a nt i m m u n ot h er a p y c o m bi n ati o n s i n n e wl y di a g n o s e d  
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N.    
A n o n g oi n g  P h a s e III , r a n d o mi z e d st u d y ( KE Y N O T E -6 8 9 [ N C T N C T 0 3 7 6 5 9 1 8])  i s 
c o m p ari n g n e o a dj u v a nt tr e at m e nt wit h t w o c y cl e s of p e m br oli z u m a b f oll o w e d b y s ur g er y 
a n d ri s k -a d a pt e d a dj u v a nt t h er a p y, wit h or wit h o ut p e m br oli z u m a b, wit h  n o n e o a dj u v a nt 
t h er a p y f oll o w e d b y s ur g er y a n d ri s k-a d a pt e d S O C.  
1. 2  
S T U D Y R A TI O N A L E  
T hi s P h a s e I b/II, r a n d o mi z e d u m br ell a st u d y i s d e si g n e d t o a c c el er at e t h e d e v el o p m e nt 
of tr e at m e nt c o m bi n ati o n s b y i d e ntif yi n g e arl y si g n al s a n d e st a bli s hi n g pr o of -of -c o n c e pt 
cli ni c al d at a i n p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e S C C H N .  T he  st u d y  will e nr oll p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d, r e s e ct a bl e St a g e III I VA  P D -L 1 p o siti v e , H P V-n e g ati v e S C C H N 
t u m or s, a s s e s s e d a c c or di n g t o  t h e A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er ( A J C C) C a n c er 
St a gi n g M a n u al , 8t h e diti o n ( A mi n et al. 2 0 1 7). 
T h e c urr e ntl y pr e v ai li n g c a n c er i m m u n ot h er a p y ( CI T ) a p pr o a c h i s t o cir c u m v e nt 
i m m u n e-e v a si o n m e c h a ni s m s a n d r ei n vi g or at e a nti -t u m or r e s p o n s e s b y t ar g eti n g T-c ell 
i n hi bit or y f a ct or s s u c h a s P D-L 1  a n d P D -1.  Ot h er a p pr o a c h e s b uil d o n t h e r e m o v al or 
i n hi biti o n of t u m or-pr o m oti n g c ell t y p e s or e m pl o y i m m u n e sti m ul ati o n b y m e a n s of 
c yt o ki n e s, e n g a g e m e nt of c o sti m ul at or y r e c e pt or s, or a nti b o d y -dir e ct e d T -c ell a cti v ati o n.  
Si n gl e -a g e nt i m m u n e C PI s, C PI a n d c h e m ot h er a p y c o m bi n ati o n s, C PI -i m m u n e 
c o m bi n ati o n s , a n d C PI s i n c o m bi n ati o n wit h t ar g et e d t h er a pi e s h a v e s h o w n pr o mi si n g 
r e s ult s i n S C C H N a n d ar e a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h r e c urr e nt a n d/ or 
m et a st ati c S C C H N.  
F urt h er m or e, CI T h a s d e m o n str at e d cl e ar cli ni c al effi c a c y, wit h si g nifi c a nt s ur vi v al 
b e n efit o b s er v e d a cr o s s m ulti pl e a d v a n c e d m ali g n a n ci e s a n d t h er e i s e vi d e n c e t h at 
P D -L 1/ P D -1 c h e c k p oi nt bl o c k a d e c a n g e n er at e m P R s  a n d d ur a bl e r e s p o n s e s i n p ati e nt s 
wit h r e s e ct a bl e S C C H N ( S c h o e nf el d et al.  2 0 2 0; U p p al uri et al. 2 0 2 0 ; Wi s e -Dr a p er et al. 
2 0 2 1 ), wit h o u t d el a yi n g s ur g er y.  Alt h o u g h t h e s e t ar g et s h a v e r e s ult e d i n r e m ar k a bl e 
cli ni c al t h er a p e uti c s u c c e s s f or v ari o u s c a n c er i n di c ati o n s, o n g oi n g r e s e ar c h i n di c at e s 
t h at a s eri e s of st e p wi s e e v e nt s i s n e c e s s ar y f or t h e g e n er ati o n of a n eff e cti v e a nti-t u m or 
i m m un e r e s p o n s e ( C h e n a n d M ell m a n 2 0 1 3).  E a c h  e v e nt i s criti c al f or a n eff e cti v e 
r e s p o n s e, a n d e a c h i s al s o s u s c e pti bl e t o s e v er al t u m or i m m u n e-e v a si o n m e c h a ni s m s.  
T h u s, t h e n e e d t o i d e ntif y a n d cir c u m v e nt t h e v ari o u s f a ct or s t h at a c c o u nt f or t h e 
a b s e n c e of,  or e s c a p e fr o m, a n eff e cti v e a nti -c a n c er i m m u n e r e s p o n s e i s criti c al f or 
pr o p a g ati n g c a n c er i m m u nit y a n d a d v a n ci n g t h e fi el d of CI T.  T h e c o m bi n ati o n of 
P D -L 1/ P D -1 bl o c ki n g wit h a g e nt s or t e c h ni q u e s t ar g eti n g diff er e nt i m m u n e-e v a si o n 
m e c h a ni s m s m a y f urt h er i n cr e a s e r e s p o n s e r at e s a n d d e cr e a s e t h e r at e of di s e a s e 
r e c urr e n c e i n t hi s p o p ul ati o n. 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T h e p ot e nti al ri s k s f or p ati e nt s will b e a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h st u d y tr e at m e nt s.  
A d v er s e e v e nt s c o ul d p ot e nti all y aff e ct  t h e tim el y c o n d u ct of s ur g er y.  F urt h er m or e , t h e 
c o ur s e of  p o st s ur g er y r e c o v er y m a y  b e alt er e d wit h  n e o a dj u v a nt CI T .  H o w e v er, t h e s e 
t h e or eti c al c o n c er n s h a v e n ot b e e n b or n e o ut b y d at a fr o m r e c e nt st u di e s i n t h e 
n e o a dj u v a nt s etti n g i n S C C H N (e. g ., L ei d n er et al . 2 0 2 1) a n d i n ot h er i n di c ati o n s s u c h 
a s  m el a n o m a ( Bl a n k et al. 2 0 1 8; R o z e m a n et al. 2 0 1 9).   
I n s u m m ar y, st u di e s i n t h e n e o a dj u v a nt s etti n g i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, 
r e s e ct a bl e S C C H N h a v e d e m o n str at e d t h at n e o a dj u v a nt tr e at m e nt d o e s n ot aff e ct  t he 
ti m el y c o n d u ct of s ur g er y or r e s ult i n a si g nifi c a nt i n cr e a s e i n o p er ati v e or p o st o p er ati v e 
m or bi dit y.  
T hi s st u d y i s d e si g n e d wit h t h e fl e xi bilit y t o o p e n n e w tr e at m e nt ar m s a s n o v el tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s b e c o m e a v ail a bl e a n d t o cl o s e e xi sti n g tr e at m e n t ar m s t h at d e m o n str at e 
mi ni m al cli ni c al a cti vit y or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  Im p ort a ntl y, t hi s st u d y will a s s e s s t h e 
i m p ort a n c e of si m ult a n e o u sl y t ar g eti n g m ulti pl e m e c h a ni s m s of i m m u n e e s c a p e t hr o u g h 
i m m u n e c ell pri mi n g a n d a cti v ati o n, t u m or i nfiltr ati o n, a n d/ or r e c o g niti o n of t u m or c ell s f or 
eli mi n ati o n.   
Gi v e n t h e hi g h r at e of r e c urr e n c e  a n d p o or pr o g n o si s f or p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, 
r e s e ct a bl e, H P V -n e g ati v e S C C H N  wit h c urr e nt S O C  a n d t h e  s af e a n d  t ol er a bl e pr ofil e of 
n e o a dj u v a nt tr e at m e nt wit h CI T m o n ot h er a p y, c o m bi n ati o n  CI T , or c o m bi n ati o n s of CI T s  
wit h c h e m ot h er a p y , w it h o ut d el a yi n g s ur g er y , i n cli ni c al st u di e s t h at h a v e  r e a d o ut t o 
d at e , t hi s p o p ul ati o n a n d cli ni c al s etti n g  ar e  c o n si d er e d a p pr o pri at e f or tri al s of n o v el 
t h er ap e uti c c a n di d at e s.  
I n a d diti o n, b a s e d o n t h e d at a g e n er at e d t o d at e f or C PI  m o n ot h er a p y i n S C C H N a s w ell 
a s f or t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n S C C H N a n d ot h er s oli d 
t u m or s, o nl y p ati e nt s wit h P D-L 1 p o siti v e t u m or s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  
T h e t ar g e t a n d pr o p o s e d m e c h a ni s m-of -a cti o n cl a s sifi c ati o n f or e a c h i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct (I M P) ar e pr e s e nt e d  i n T a bl e  1 .  T h e co m p ar at or  a n d e x p eri m e nt al 
tr e at m e nt r e gi m e n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n  3. 1  ( s e e al s o T a bl e  1 ).  B a c k gr o u n d 
i nf or m ati o n a n d a r ati o n al e f or e a c h tr e atm e nt c o m bi n ati o n, i n cl u di n g a b e n efit ri s k 
a s s e s s m e nt f or e x p eri m e nt al I M P s, ar e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e a p p e n di x f or e a c h 
tr e at m e nt ar m, a s o utli n e d i n A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1 . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  1  
T ar g et a n d Pr o p o s e d M e c h a ni s m -of -A cti o n Cl a s sifi c ati o n f or 
E x p eri m e nt al I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s  
E x p eri m e nt al I M P  
T ar g et  
Pr o p o s e d M e c h a ni s m -of -A cti o n Cl a s sifi c ati o n  
At e z oli z u m a b  
P D -L 1  
I m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or ( P D-L 1 a nt a g o ni st)  
Tir a g ol u m a b  
TI GI T  
I m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or ( TI GI T a nt a g o ni st  a ) 
C ar b o pl ati n  
D N A  
Al k yl ati n g a nti n e o pl a sti c a g e nt  
P a clit a x el  
T u b uli n  
A nti -mit oti c a nti n e o pl a sti c a g e nt  
I M P  i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct ; P D -L 1   pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1; TI GI T   T -c ell 
i m m u n or e c e pt or wit h I g a n d I TI M d o m ai n s. 
a  St a ni et s k y et al. 2 0 0 9; Y u et al. 2 0 0 9; J o h n st o n et al. 2 0 1 4.  
  
1. 3  
C O VI D -1 9 B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m C O VI D -1 9.  H o w e v er, it i s 
u n cl e ar w h et h er or h o w s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s, s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d 
t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y, i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of C O VI D-1 9.  
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi biti o n m a y b e t h e m o d ul ati o n of t h e 
h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e a p p e ar s t o 
b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of a c ut e 
( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h  l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s ( Cl o n e 1 3) 
( Fr e b el et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al d at a t o 
a s s e s s w h et h er o ut c o m e fr o m C O VI D -1 9 i s alt er e d b y CI T.  
S e v er e C O VI D -1 9 a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) 
i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L)-6, I L -1 0, I L -2, a n d i nt erf er o n - 
(I F N-) ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  Alt h o u g h it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a p ot e nti al f or 
a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt d e v el o p s a c ut e 
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) i nf e c ti o n w hil e 
r e c ei vi n g i m m u n e C PI t h er a pi es ( e. g.,  at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b ).  At t hi s ti m e, t h er e i s 
i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or a c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n i m m u n e -C PI  t h er a pi e s a n d a n 
i n cr e a s e d ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m C O VI D-1 9.  
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s b et w e e n  
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h i m m u n e C PI t h er a pi e s a n d cli ni c al a n d 
r a di ol o gi c f e at ur e s of  S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s 
s h o ul d u s e t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h 
p ul m o n ar y s y m pt o m s.  
A n u m b er of C O V ID -1 9  v a c ci n e s h a v e r e c ei v e d a p pr o v al or e m er g e n c y u s e 
a ut h ori z ati o n.    

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n CI T a n d C O VI D -1 9  
v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d 
t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y p o siti v el y or n e g ati v el y aff e ct  t h e effi c a c y a n d 
s af et y of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n ( S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er [ SI T C ] 2 0 2 0) . 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k  ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a c ti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e-C PI s  a n d 
c h e m ot h er a p y ), wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n 
s u c h p ati e nt s ( N C C N  2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o 
r e c o m m e n d ati o n s c a n b e m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9 
v a c ci n ati o n i n p a ti e nt s w h o ar e r e c ei vi n g CI T s  (SI T C 2 0 2 0 ) a n d c h e m ot h er a p y .  
F or  p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y , a d e ci si o n t o 
a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e 
i n v e sti g at or i n c o n s ult ati on wit h t h e  p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h pr o c e d ur e s i n cli ni c al pr a cti c e, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y , tr e at m e nt t o 
r e c ei v e C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2  i nf e cti o n 
a n d p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2  i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of  C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e u s e d b y 
i n v e sti g at ors  w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D -1 9 v a c ci n e s  ( SI T C 2 0 2 0; N C C N 
2 0 2 1) .  W h e n a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9  v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e 
a p pr o v e d or a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of a C O VI D -1 9  v a c ci n e i s c o n si d er e d a 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u c h.  R ef er  t o t h e r e s p e cti v e 
ar m -s p e cifi c a p p e n di x ( s e e A 9 – 6  [ At e z o  Tir a g ol u m a b ( T ir a)] a n d A 1 1 – 6  
[At e z o   Tir a   C ar b o pl ati n/ P a clit a x el ( C P )]). 
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of tr e at m e nt 
c o m bi n ati o n s  i n tr e at m e nt-n ai v e  p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d St a g e III I V A r e s e ct a bl e 
S C C H N.  
S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w 
( s e e T a bl e  2 ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of tr e at m e nt   p C R, d efi n e d a s t h e a b s e n c e of a n y vi a bl e pri m ar y 
t u m or at ti m e of s ur gi c al r e s e cti o n, a s d et er mi n e d b y 
l o c al p at h ol o gi c r e vi e w  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of tr e at m e nt   p R R  a s d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c r e vi e w.  p R R 
i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p C R, 
m P R (  1 0 % r e si d u al vi a bl e t u m or at t h e ti m e of 
s ur gi c al r e s e cti o n i n t h e pri m ar y t u m or ), a n d p P R 
(  5 0 % r e si d u al vi a bl e t u m or at t h e ti m e of s ur gi c al 
r e s e cti o n i n t h e pri m ar y t u m or). 
 E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o a n y 
of t h e f oll o wi n g e v e nt s ( w hi c h e v er o c c ur s fir st):  
–  
di s e a s e pr o gr e s si o n t h at pr e cl u d e s s ur g er y, 
a s  d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1  
–  
l o c al, r e gi o n al, or di st a nt di s e a s e r e c urr e n c e  
–  
d e at h fr o m a n y c a u s e  
 R F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m s ur g er y t o t h e fir st 
d o c u m e nt e d r e c urr e n c e of di s e a s e or d e at h fr o m a n y 
c a u s e  
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o  d e at h 
fr o m a n y c a u s e 
 O R R, d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 
c o m pl et e r e s p o n s e or a p arti al r e s p o n s e, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T  v 1. 1, pri or t o s ur g er y  
R e s p o n s e s will b e a s s e s s e d a n d d et er mi n e d 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  b ut ar e n ot r e q uir e d t o 
b e c o nfir m e d b y s u b s e q u e nt i m a gi n g st u di e s.  
 L a n d m ar k E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s 
( w hi c h e v er o c c ur s fir st): 
–  
di s e a s e pr o gr e s si o n t h at pr e cl u d e s s ur g er y, 
a s  d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T  v 1. 1  
–  
l o c al, r e gi o n al, or di st a nt di s e a s e r e c urr e n c e 
–  
d e at h fr o m a n y c a u s e at s p e cifi e d ti m e p oi nt s 
( 1, 2, 3, a n d 5 y e ar s) 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; O R R  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S   o v er all 
s ur vi v al; p C R   p at h ol o gi c c o m pl et e r e s p o n s e; P K   p h ar m a c o ki n eti c; m P R   m aj or
 p at h ol o gi c 
r e s p o n s e; p P R  p at h ol o gi c p arti al r e s p o n s e; p R R  p at h ol o gi c r e s p o n s e r at e; 
R E CI S T  v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; R F S
  rel a p s e -fr e e 
s ur vi v al.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ( c o nt.)  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u ate t h e effi c a c y of 
tre at m e nt ( c o nt.) 
 L a n d m ar k R F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m s ur g er y t o 
t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e of di s e a s e or d e at h 
fr o m a n y c a u s e at s p e cifi e d ti m e p oi nt s ( 1, 2, 3, a n d 
5  y e ar s)  
 L a n d m ar k O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s ( 1, 2, 3, a n d 5 y e ar s) 
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of tr e at m e nt  
 I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s 
a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0  
 I n ci d e n c e a n d n at ure of Gr a d e  3 i m m u n e -r el at e d 
a d v er s e e v e nt s d uri n g t h e fir st 1 2 w e e k s  
 R at e a n d d ur ati o n of d el a y e d s ur g er y d u e t o 
tr e at m e nt-r el at e d a d v er s e e v e nt s 
 R at e of s ur gi c al c o m pli c ati o n s, a s a s s e s s e d 
a c c or di n g t o t h e Cl a vi e n -Di n d o s ur gi c al 
cl a s sifi c ati o n  
E x pl or at or y  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; m P R  m aj or
 
p at h ol o gi c r e s p o n s e; O R R   o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S   o v er all s ur vi v al; p C R   p at h ol o gi c 
c o m pl et e r e s p o n s e;
p P R   p at h ol o gi c p arti al r e s p o n s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; p R R  p at h ol o gi c r e s p o n s e  r at e; R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d 
T u m or s, V er si o n 1. 1; R F S   r el a p s e-fr e e s ur vi v al. 
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  2  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ( c o nt.)  
E x pl or at or y  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 C R  c o m pl et e r e s p o n s e; E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; m P R  m aj or
 
p at h ol o gi c r e s p o n s e; O R R   o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S   o v er all s ur vi v al; p C R   p at h ol o gi c 
c o m pl et e r e s p o n s e;
p P R   p at h ol o gi c p arti al r e s p o n s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; p R R  p at h ol o gi c r e s p o n s e  r at e; R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d 
T u m or s, V er si o n 1. 1; R F S   r el a p s e-fr e e s ur vi v al. 
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
T hi s i s a P h a s e I b/II, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, u m br ell a st u d y i n p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d S C C H N.  T h e st u d y will e nr oll tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e 
St a g e III I V A H P V-n e g ati v e, P D -L 1 p o siti v e S C C H N wit h m e a s ur a bl e di s e a s e , a s 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n 1. 1 ( R E CI S T  v 1. 1) w h o h a v e n ot r e c ei v e d s y st e mi c tr e at m e nt f or t h eir di s e a s e  
(e. g., P D -L 1 / P D-1  a n d/ or C T L A -4 bl o c ki n g a g e nt s or ot h er a g e nt s ).   
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o e st a bli s h pr o of -of -c o n c e pt cli ni c al d at a t h at n e o a dj u v a nt  
tr e at m e nt i s s af e a n d  t ol er a bl e a n d d o e s n ot h a v e a cli ni c all y si g nifi c a nt n e g ati v e eff e ct 
o n s ur gi c al o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, r e s e ct a bl e S C C H N.  T hi s st u d y 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
i s al s o d e si g n e d t o e v al uat e  t h e a nti -t u m or eff e ct s of n e o a dj u v a nt tr e at m e nt wit h 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt s , c o n si sti n g of At e z o   Tir a,  a n d  
At e z o   Tir a   c ar b o pl ati n/ p a clit a x el ( C P ), a s m e a s ur e d b y p C R.  
T h e st u d y i s d e si g n e d wit h t h e fl e xi bilit y t o o p e n n e w tr e at m e nt ar m s a s n e w tr e at m e nt s 
b e c o m e a v ail a bl e, cl o s e e xi sti n g tr e at m e nt ar m s t h at d e m o n str at e mi ni m al cli ni c al 
a cti vit y or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, m o dif y t h e p ati e nt p o p ul ati o n ( e. g.,  wit h r e g ar d t o pri or 
a nti -c a n c er tr e at m e nt or bi o m ar k er st at u s), or i ntr o d u c e a d diti o n al c o h ort s of p ati e nt s 
wit h ot h er t y p e s of S C C H N . 
E li gi bl e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e tr e at m e nt ar m s ( s e e S e cti o n  4. 2 ).   
3. 1. 2  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
P ati e nt s  will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o a c o m p ar at or  ar m ( At e z o   Tir a)  or t h e 
e x p eri m e nt al ar m, c o n si sti n g of  At e z o   Tir a i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n a n d 
p a clit a x el (At e z o  Tir a   C P ). 
D et ail s o n t h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e a p p e n di c e s,  
A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1 , a n d a s s p e cifi e d i n T a bl e  3  a n d Fi g ur e  1 . 
A p pr o xi m at el y 1 2 9 0  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  E nr oll m e nt i n t h e 
e x p eri m e nt al ar m s will t a k e pl a c e i n t w o p h a s e s:  a pr eli mi n ar y p h a s e, f oll o w e d b y a n 
e x p a n si o n p h a s e.  A p pr o xi m at el y u p t o  2 0  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n e a c h tr e at m e nt 
ar m  d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e.  If cli ni c al a cti v it y i s o b s er v e d i n a n e x p eri m e nt al ar m 
d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e, a p pr o xi m at el y 2 5  a d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d i n 
t h at ar m d uri n g t h e e x p a n si o n p h a s e. 
T h e S p o n s or m a y d e ci d e t o d el a y or s u s p e n d e nr oll m e nt wit hi n a gi v e n tr e at m e nt ar m.  
E x p eri m e n t al ar m s wit h i n s uffi ci e nt cli ni c al a cti vit y or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y will n ot b e 
e x p a n d e d.  A d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d t o e n s ur e b al a n c e a cr o s s  tr e at m e nt ar m s 
wit h r e s p e ct t o d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g p ot e nti al pr e di cti v e 
bi o m ar k er s, t o e n a bl e a d diti o n al  s u b gr o u p a n al y s e s.  N e w e x p eri m e nt al ar m s m a y b e 
a d d e d d uri n g t h e st u d y b y a m e n di n g t h e pr ot o c ol.  
T h e r a n d o mi z ati o n r ati o will d e p e n d o n t h e n u m b er of e x p eri m e nt al ar m s t h at ar e 
a v ail a bl e ( e. g.,  if a n ar m i s a d d e d or e nr oll m e nt i n a n ar m i s s u s p e n d e d, p e n di n g 
a n al y si s of r e s ult s fr o m t h e pr eli mi n ar y p h a s e), pr o vi d e d  t h at t h e li k eli h o o d of a p ati e nt 
b ei n g all o c at e d t o t h e c o m p ar at or ar m i s n o m or e t h a n 5 0 %.  R a n d o mi z ati o n will t a k e 
i nt o a c c o u nt ar m-s p e cifi c e x cl u si o n crit er i a.  P ati e nt s will b e i n eli gi bl e f or e nr oll m e nt 
i n a  s p e cifi c ar m if t h e y m e et a n y of t h e e x cl u si o n crit eri a o utli n e d f or t h at ar m 
( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ).  D et ail s o n tr e at m e nt a s si g n m e nt a n d r a n d o mi z ati o n ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  4. 2 . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  3  
Tr e at m e nt R e gi m e n s  
St u d y Tr e at m e nt  a  
N u m b er of P ati e nt s   
( R a n d o m A s si g n m e nt) b  
A p p e n di x  
Pr eli mi n ar y P h a s e  
E x p a n si o n P h a s e  c 
At e z o   Tir a  d  
V ari a bl e  d  
A p p e n di x  9  
At e z o   Tir a   C P  
2 0  e  
2 5  
A p p e n di x  1 1  
At e z o   at e z oli z u m a b;  C
  c ar b o pl ati n ; P   p a clit a x el; Tir a   tir a g ol u m a b. 
a T h e S p o n s or m a y d e ci d e t o d el a y or s u s p e n d e nr oll m e nt wit hi n a gi v e n tr e at m e nt ar m.  T h u s, all e x p eri m e nt al 
ar m s m a y n ot b e o p e n f or e nr oll m e nt at t h e s a m e ti m e.  
b  T h e r a n d o mi z ati o n r ati o will d e p e n d o n t h e n u m b er of e x p eri m e nt al ar m s t h at ar e o p e n f or r a n d o mi z ati o n 
( e. g., if a n ar m i s a d d e d or r a n d o mi z ati o n i nt o a n ar m i s s u s p e n d e d p e n di n g a n al y si s  of r e s ult s fr o m t h e pr eli mi n ar y 
p h a s e), pr o vi d e d  t h at t h e li k eli h o o d of a p ati e nt  b ei n g all o c at e d t o t h e c o m p ar at or  ar m i s n o m or e t h a n 5 0 %.  
S e e  S e cti o n  4. 2  f or m or e i nf or m ati o n. 
c If cli ni c al a cti vit y i s o b s er v e d i n a n e x p eri m e nt al ar m d uri n g t h e pr eli mi n ar y p h a s e, a p pr o xi m at el y 25  a d diti o n al 
p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h at ar m d uri n g t h e e x p a n si o n p h a s e.  E x p eri m e nt al ar m s wit h mi ni m al cli ni c al a cti vit y or 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y will n ot u n d er g o e x p a n si o n.  
d  At e z o   Tir a i s t h e c o m p ar at or ar m.  If n o n e w e x p eri m e nt al ar m s ar e a d d e d  i n t h e f ut ur e, a  m a xi m u m of 4 5  p ati e nt s 
will b e e nr oll e d i n At e z o
  Tir a ar m.  
e  E nr oll m e nt will b e s u s p e n d e d i n t h e At e z o   Tir a  a n d At e z o   Tir a   C P  ar m s t o all o w f or a s af et y e v al u ati o n i n a 
mi ni m u m of 6  p ati e nt s ( s e e S e cti o n  3. 1. 3 ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
 
At e z o   at e z oli z u m a b; C P   c ar b o pl ati n  a n d p a clit a x el ; H P V
  h u m a n p a pill o m a vir u s; P D -L 1   pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1; R  r a n d o mi z ati o n; 
S C C H N   s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k;  Tir a   tir a g ol u m a b. 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
P ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m a n d t h e e x p eri m e nt al ar m s will r e c ei v e n e o a dj u v a nt 
tr e at m e nt d uri n g a 6-w e e k p eri o d.  Aft er c o m p l eti o n of n e o a dj u v a nt tr e at m e nt or i n t h e 
e v e nt  of di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of  t o xi cit y a n d i n a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, 
p ati e nt s will u n d er g o s ur g er y  at 
  
 
 
  At t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, p ati e nt s will s u b s e q u e ntl y 
st art a dj u v a nt S O C  tr e at m e nt o ut si d e of t hi s st u d y  b et w e e n
a n d 
aft er t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit ( s e e Fi g ur e  2 ).  F or  p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e tr e at m e nt b e c a u s e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y , pl e a s e r ef er t o S e cti o n  3. 1. 4 . 
B e c a u s e of t h e p o s si bilit y of a n i niti al i n cr e a s e i n t h e si z e of m et a st ati c l y m p h n o d e s 
c a u s e d b y i m m u n e -c ell i nfiltr ati o n i n t h e c o nt e xt of a T -c ell r e s p o n s e (t er m e d 
p s e u d o pr o gr e s si o n) wit h CI T s, s u s p e ct e d cli ni c al or r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T  v 1. 1 m a y n ot b e i n di c ati v e of tr u e di s e a s e pr o gr e s si o n.  I n t h e a b s e n c e of 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, p ati e nt s w h o m e et t h e crit eri a f or di s e a s e pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T  v 1. 1 w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h a CI T dr u g will b e p er mitt e d t o c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt u ntil s ur g er y.  Pri or t o  di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d/ or 
c a n c ell ati o n of s ur g er y, pr o gr e s si o n s h o ul d b e c o nfir m e d b y bi o p s y or r e p e at e d 
r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt b y a n a d diti o n al e x p ert r e vi e w er.  All p ati e nt s ar e e x p e ct e d t o 
pr o c e e d wit h s ur g er y, pr o vi d e d t h at t h er e ar e n o di st a nt m et a st a s e s a n d t h e s ur g e o n 
c o n si d er s t h e di s e a s e t o b e c o m pl et el y r e s e ct a bl e.  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or  a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y f or m e di c al 
c o n diti o n s t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e a  p ati e nt 's s af et y 
if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.  
3. 1. 3  
S af et y E v al u ati o n P h a s e  
T o e v al u at e t h e t o xi citi e s of t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt s i n t h e n e o a dj u v a nt s etti n g, 
e nr oll m e nt  will b e s u s p e n d e d aft er a p pr o xi m at el y   p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i n a 
gi v e n ar m  t o all o w f or a s af et y e v al u ati o n of t h at ar m . 
T h e s af et y e v al u ati o n will b e  b a s e d o n s af et y d at a fr o m a mi ni m u m of 
 p ati e nt s w h o 
r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of tr e at m e nt (i. e., o n e d o s e of e a c h a g e nt f or a gi v e n 
c o m bi n ati o n) a n d w h o h a v e c o m pl et e d t h e s af et y f oll o w -u p a s s e s s m e nt s u ntil s ur g er y.  
N ot a bl y, ti m el y c o n d u ct of s ur g er y  i s a n i n di c at or of tr e at m e nt t ol er a bilit y.   
T h e S p o n s or will u s e a n a d a pti v e a p pr o a c h f or t h e c o nti n u o u s s af et y e v al u ati o n d uri n g 
t h e st u d y ( s e e S e cti o n 3. 1. 3. 1  t hr o u g h S e cti o n  3. 1. 3. 4 ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
D uri n g t h e 
-p ati e nt s af et y e v al u ati o n p h a s e
 if  3 0 % of p ati e nt s  
e x p eri e n c e o n e or m or e of t h e e v e nt s li st e d i n S e cti o n  3. 1. 3. 4  t h at ar e c o n si d er e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o b e at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, e nr oll m e nt i n t h at 
c o m bi n ati o n ar m will b e p a u s e d  w hil e t h e S p o n s or e v al u at e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of 
tr e at m e nt.  If n o n e w s af et y si g n al s ar e d et e ct e d, e nr oll m e nt will r e s u m e i n t h at ar m. 
3. 1. 3. 1  
Pr eli mi n ar y P h a s e A  
D uri n g p r eli mi n ar y P h a s e A  (fr o m n   7 t o n   1 0), if  3 0 % of p ati e nt s e x p eri e n c e o n e or 
m or e of t h e e v e nt s li st e d i n S e cti o n  3. 1. 3. 4  t hat ar e  c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, e nr oll m e nt i n t h at c o m bi n ati o n ar m will b e 
p a u s e d w hil e t h e S p o n s or e v al u at e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of tr e at m e nt.  If n o n e w 
s af et y si g n al s ar e d et e ct e d, e nr oll m e nt will  r e s u m e i n t h at ar m. 
3. 1. 3. 2  
Pr eli mi n ar y P h a s e B  
D uri n g p r eli mi n ar y P h a s e B  (fr o m n   1 1 t o n   2 0), if  2 5 % of p ati e nt s e x p eri e n c e o n e or 
m or e of t h e e v e nt s li st e d i n  S e cti o n  3. 1. 3. 4  t h at ar e  c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, e nr oll m e nt i n t h at c o m bi n ati o n ar m will b e 
p a u s e d  w hil e t h e S p o n s or r e -e v al u at e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of  tr e at m e nt.  If n o n e w 
s af et y si g n al s ar e d et e ct e d, e nr oll m e nt will r e s u m e i n t h at ar m.  
3. 1. 3. 3  
E x p a n si o n P h a s e  
D uri n g t h e e x p a n si o n p h a s e, if  2 0 % of  p ati e nt s  (fr o m n  2 1 t o n   4 5)  e x p eri e n c e o n e or 
m or e of t h e e v e nt s li st e d i n S e cti o n  3. 1. 3. 4  t h at ar e  c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
at l e a st p o s si bl y r el at e d t o s t u d y tr e at m e nt, e nr oll m e nt i n t h at c o m bi n ati o n ar m will b e 
p a u s e d  w hil e t h e S p o n s or e v al u at e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of tr e at m e nt.  If n o n e w 
s af et y si g n al s ar e d et e ct e d, e nr oll m e nt will r e s u m e i n t h at ar m.  
3. 1. 3. 4  
E v e nt s P ot e nti all y T ri g g eri n g a P a u s e  i n E nr oll m e nt  
T h e f oll o wi n g e v e nt s c a n p ot e nti all y tri g g er a p a u s e i n e nr oll m e nt  i n a gi v e n c o m bi n ati o n 
ar m  if c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt: 
 
A Gr a d e  3 tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt t h at d o e s n ot i m pr o v e ( wit h or wit h o ut 
tr e at m e nt) t o Gr a d e 2 or b ett er wit hi n 2 w e e k s 
 
A tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt c a u si n g a  2 -w e e k d el a y i n s ur g er y  (fr o m t h e 
pl a n n e d s ur g er y d at e)  
 
A tr e at m e nt -r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt 
 
A tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt t h at re q uir e s p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of 
st u d y  tr e at m e nt 
 
D e at h, e x c e pt d e at h s t h at ar e i n c o ntr o v erti bl y r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n or t h e 
r e s ult of e xtr a n e o u s c a u s e s s u c h a s a c ci d e nt s 
 
If n o n e w s af et y si g n al s ar e d et e ct e d, e nr oll m e nt will r e s u m e i n t h at ar m. 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) pr o p erti e s a n d/ or i m m u n o g e ni cit y of 
at e z oli z u m a b a n d t h e ot h er t h er a p e uti c  a g e nt s, bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d  at 
s p e cifi e d  ti m e p oi nt s pri or t o  a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  
O n t h e b a si s of a r e vi e w of r e al-ti m e s af et y d at a a n d a v ail a bl e P K d at a, tr e at m e nt 
r e gi m e n s m a y b e m o difi e d b y t h e S p o n s or a s d e e m e d a p pr o pri at e. 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or e a c h tr e at m e nt ar m i s pr e s e nt e d i n  S e cti o n s  A 9 – 6  
( At e z o  Tir a)  a n d A 1 1 – 6  ( At e z o  Tir a   C P ). 
3. 1. 5  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e  
A n I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C) will m o nit or p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T h e I M C will i n cl u d e r e pr e s e nt ati v e s fr o m cli ni c al s ci e n c e, s af et y s ci e n c e, a n d 
bi o st ati sti c s.  I n a d diti o n t o t h e o n g oi n g a s s e s s m e nt of t h e i n ci d e n c e, n at ur e, a n d 
s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, d e at h s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s 
p erf or m e d b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or, t h e I M C will r e vi e w all n e c e s s ar y 
c u m ul ati v e d at a at r e g ul ar i nt er v al s d uri n g t h e st u d y.  At t h e ti m e of e a c h r e vi e w, t h e 
I M C will m a k e a p pr o pri at e r e c o m m e n d ati o n s ( e. g., t h e st u d y s h o ul d c o nti n u e a s 
pl a n n e d, e nr oll m e nt i n a s p e cifi c ar m s h o ul d b e di s c o nti n u e d, a tr e at m e nt r e gi m e n 
s h o ul d b e m o difi e d, t h e pr ot o c ol s h o ul d b e a m e n d e d, or e nr oll m e nt s h o ul d b e h el d 
p e n di n g f urt h er s af et y e v al u ati o n s).  D e ci si o n s will b e m a d e i n c o n si d er ati o n of t h e 
t ot alit y of a v ail a bl e d at a.  A d-h o c m e eti n g s m a y b e c all e d i n a d diti o n t o s c h e d ul e d 
m e eti n g s t o pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s o n m a n a g e m e nt of a n y n e w s af et y i s s u e s.  
S p e cifi c o p er ati o n al d et ail s s u c h a s t h e C o m mitt e e' s c o m p o siti o n, fr e q u e n c y a n d ti mi n g 
of m e eti n g s, a n d m e m b er s' r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s will b e d et ail e d i n t h e I M C C h art er. 
3. 1. 6  
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  
A S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e will a ct a s  a c o n s ult ati v e b o d y t o t h e S p o n s or, 
pr o vi di n g e xt er n al e x p ert o pi ni o n s o n t h e s af et y d at a c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.  
T hi s  c o m mitt e e will c o n si st of a n e xt er n al gr o u p of at l e a st t hr e e o n c ol o g y e x p ert s i n CI T 
w h o will a d vi s e t h e S p o n s or o n t h e i nt er pr et a ti o n of st u d y d at a.  F or t hi s p ur p o s e, t h e 
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  will e v al u at e a g gr e g at e s af et y d at a o n a p eri o di c b a si s, 
a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s fr o m t h e ti m e t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y.  
M e m b er s will f oll o w a c h art er t h at o u tli n e s t h eir r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s.  D at a t o b e 
e v al u at e d b y t h e S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  will i n cl u d e d e m o gr a p hi c, a d v er s e 
e v e nt, s eri o u s a d v er s e e v e nt, a n d r el e v a nt l a b or at or y d at a.  T h e  C o m mitt e e m a y r e vi e w 
effi c a c y d at a if s af et y c o n c er n s n e c e s sit at e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt s.  T h e S p o n s or will 
r et ai n all d e ci si o n-m a ki n g a ut h orit y f or t hi s st u d y.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
3. 1. 7  
L o c al P at h ol o g y R e vi e w  
R e s e cti o n ti s s u e  a n d ot h er cli ni c al d at a a s n e e d e d f or t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y 
effi c a c y a n al y s e s  will b e r e vi e w e d b y t h e l o c al p at h ol o g y l a b .  P ati e nt s will b e 
c at e g ori z e d a s a c hi e vi n g a p C R ( n o resi d u al vi a ble t u m or  o n h e m at o x yli n a n d e o si n 
e v al u ati o n of c o m pl et el y r e s e ct e d t u m or s p e ci m e n s, i n cl u di n g all s a m pl e d l y m p h n o d e s ) 
(m P R,  1 0 % resi d u al vi a ble t u m or ), or p P R ( 1 0 % t o 5 0 % resi d u al vi a ble t u m or ) 
( W ei s sf er dt et al. 2 0 1 8) b a s e d o n i m m u n e-r el at e d p at h ol o gi c al res p o nse  crit eri a 
( C ottr ell et al. 2 0 1 8; St ei n et al. 2 0 2 0).   
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt c o m pl et e s t h e l a st vi sit, 
i n cl u di n g s ur vi v al f oll o w-u p vi sit s c o n d u ct e d b y t el e p h o n e or i n t h e cli ni c.  
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 5 y e ar s.  
3. 3  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T h e t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al fr o m s cr e e ni n g u ntil 
tr e at m e nt c o m pl eti o n vi sit a n d st art of a dj u v a nt tr e at m e nt i s e x p e ct e d t o b e 
a p pr o xi m at el y 1 7 w e e k s ( n ot i n cl u di n g f oll o w u p) a n d i n cl u d e s:  
 
S cr e e ni n g:   D a y s 2 8 t o 1  
 
Tr e at m e nt p eri o d:  1 3 w e e k s; p ati e nt s  will r e c ei v e n e o a dj u v a nt tr e at m e nt d uri n g a 
6 -w e e k p eri o d a n d  will u n d er g o s ur g er y at 
  Aft er s ur g er y a n d  pri or t o 
c o m m e n ci n g a dj u v a nt tr e at m e nt, tr e at m e nt c o m pl eti o n  will  b e p erf or m e d  
b et w e e n  
 
 
P arti ci p a nt s m a y c o nti n u e o n t h e st u d y, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g vi sit s:  
 
D uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d, di s e a s e st at u s s h o ul d b e cli ni c all y e v al u at e d a n d 
d o c u m e nt e d a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s ( a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s a n d st a n d ar d s) f or t h e fir st 2 y e ar s; e v er y 6 m o nt h s d uri n g Y e ar s 3, 4, 
a n d 5; a n d o n c e a y e ar d uri n g Y e ar 6 a n d s u b s e q u e nt y e ar s  
 
I nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d 
t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) will be c oll e ct e d b y t el e p h o n e, p ati e nt m e di c al 
r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e 
p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  
 
3. 4  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 4. 1  
R ati o n al e f o r P ati e nt P o p ul ati o n  
T hi s st u d y will e nr oll tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e St a g e III I VA  S C C H N  wit h 
m e a s ur a bl e di s e a s e ( a c c or di n g t o R E CI S T , v 1. 1).  E nr oll e d p ati e nt s m u st n ot h a v e 
r e c ei v e d pri or i m m u n ot h er a p y f or t h eir di s e a s e. 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
S i mil ar p ati e nt p o p ul ati o n s  w er e e nr oll e d i n t h e p eri o p er ati v e st u di e s di s c u s s e d i n 
S e cti o n  1. 1. 2. 1  of t hi s pr ot o c ol.   N e o a dj u v a nt t h er a p y w a s f o u n d t o h a v e a cli ni c all y 
m e a ni n gf ul b e n efit ( L ei d n er et al. 2 0 2 1; S c h o e nf el d et al . 2 0 2 0; U p p al uri et al. 2 0 2 0; 
Wi s e -Dr a p er et al.  2 0 2 1 ).  I n a d diti o n, t h e s af et y pr ofil e of tr e at m e nt w a s f o u n d t o b e 
t ol er a bl e u si n g  a n o pti mi z e d tr e at m e nt s c h e d ul e.  
D e s pit e t h e r e c e ntl y d e m o n str at e d b e n efit of c h e c k p oi nt i n hi biti o n t h er a p y, t h er e i s a 
c o nti n ui n g n e e d f or tr e at m e nt r e gi m e n s t h at ar e m or e effi c a ci o u s (i. e., br o a d er a n d 
d e e p er p at h ol o gi c  r e s p o n s e i n t h e s ur gi c al s p e ci m e n) a n d i m pr o v e d t ol er a bilit y f or 
p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e S C C H N .  T h e tr e at m e nt o pti o n s i n t hi s st u d y ar e e x p e ct e d t o 
sti m ul at e t h e i m m u n e s y st e m b y diff er e nt  m e c h a ni s m s (  A p p e n di x  9  [ At e z o  Tir a] a n d 
A 1 1 – 1  [At e z o   Tir a   C P ] f or m or e d et ail s).  T h e ai m i s t o e xt e n d t h e b e n efit of CI T i n t h e 
p eri o p er ati v e s etti n g b e y o n d t h at of c urr e nt c h e c k p oi nt i n hi biti o n i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d  S C C H N . 
3. 4. 2  
R ati o n al e f or I m m u n ot h er a p y -B a s e d Tr e at m e nt b e y o n d 
I niti al R a di o gr a p hi c Pr o gr e s si o n  
I n st u di e s of i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s, c o m pl et e r e s p o n s e, p arti al r e s p o n s e, a n d 
st a bl e di s e a s e h a v e e a c h b e e n s h o w n t o o c c ur aft er r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of a n 
a p p ar e nt i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n.  T hi s i niti al i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n c a u s e d b y  
i m m u n e-c ell i nfiltr ati o n i n t h e s etti n g of a T -c ell r e s p o n s e h a s b e e n t er m e d 
p s e u d o pr o gr e s si o n ( H al e  a n d Fi n k  2 0 1 0).  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g  ( at e z oli z u m a b 
m o n ot h er a p y) , e vi d e n c e of t u m or gr o wt h f oll o w e d b y a r e s p o n s e w a s o b s er v e d i n 
s e v er al t u m or t y p e s.   I n a d diti o n, i n s o m e r e s p o n di n g p ati e nt s wit h r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of pr o gr e s si o n, bi o p si e s of n e w l e si o n s or ar e a s of n e w gr o wt h i n e xi sti n g 
l e si o n s r e v e al e d i m m u n e c ell s a n d n o vi a bl e c a n c er c ell s. 
B e c a u s e of t h e p o s si bilit y of a n i niti al i n cr e a s e i n t h e si z e of m et a st ati c l y m p h n o d e s 
c a u s e d b y i m m u n e -c ell i nfiltr ati o n i n t h e c o nt e xt of a tr e at m e nt -eli cit e d T -c ell r e s p o n s e i n 
t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, p ati e nt s w h o m e et t h e crit eri a f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n i n t h e t ar g et l y m p h n o d e m et a st a s e s a c c or di n g t o  R E CI S T  v 1. 1 w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h a CI T dr u g will b e p er mitt e d t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt u ntil 
s ur g er y.  H o w e v er, t h e a p p e ar a n c e of n o v el, pr e vi o u sl y u n d et e ct e d n o n l y m p h n od e 
l e si o n s m a y i n di c at e t h at a p ati e nt h a s i n f a ct b e e n u n d er st a g e d a n d i n st e a d pr e s e nt s 
wit h m or e a d v a n c e d or St a g e I V di s e a s e.  B e c a u s e of t h e p ot e nti al f or a r e s p o n s e aft er 
p s e u d o pr o gr e s si o n, t hi s st u d y will all o w p ati e nt s r a n d o ml y all o c at e d t o t h e 
i m m u n ot h er a p y-b a s e d tr e at m e nt ar m s t o c o nti n u e c o m bi n ati o n tr e at m e nt aft er a p p ar e nt 
r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, pr o vi d e d t h e be n efit ri s k r ati o i s j u d g e d b y 
t h e i n v e sti g at or t o b e f a v or a bl e (f or t h e crit eri a , s e e S e cti o n  3. 1. 2 ).  P ati e nt s s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d f or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al 
bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( s e e S e cti o n  3. 1. 2  f or d et ail s). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or N e o a dj u v a nt Tr e at m e nt of  S C C H N  
N e o a dj u v a nt t h er a p y h a s s e v er al p ot e nti al a d v a nt a g e s i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  
N e o a dj u v a nt i m m u n ot h er a pi e s will e n h a n c e s y st e mi c T -c ell r e s p o n s e s f or t u m or -s p e cifi c 
a nti g e n s pri or t o s ur g er y ( T o p ali a n et al. 2 0 2 0 ).  T h e pr e mi s e of n e o a dj u v a nt 
i m m u n ot h er a p y i s t o u s e t h e e xi sti n g t u m or m a s s a s a n i n-sit u s o ur c e of t u m or -s p e cifi c 
a nti g e n s t o e n h a n c e s y st e mi c i m m u nit y b y m e a n s of  d e n driti c c ell a nti g e n pr e s e nt ati o n 
t o r ej u v e n at e T c ell s a n d pri mi n g, e s p e ci all y f or c yt ot o xi c T c ell s ( T o p ali a n et al . 2 0 2 0).  
T hi s e n h a n c e d f u n cti o n a ct s t o d e str o y mi cr o m et a st a si s i n cli ni c all y a d v a n c e d t u m or s, 
d e cr e a si n g l o c or e gi o n al or di st a nt m et a st a si s aft er pri m ar y t h er a pi e s.  Dr u g e x p o s ur e 
d uri n g t h e ti m e t h e m aj or it y of t h e t u m or m a s s i s still pr e s e nt a n d  m a y t h er ef or e 
p ot e nti all y i n d u c e a str o n g er a n d br o a d er t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e ( Bl a n k et al . 
2 0 1 8).  I n a d diti o n,  n e o a dj u v a nt t h er a p y m a y  all o w i n v e sti g at or s t o d et er mi n e t h er a p y 
effi c a c y i n i n di vi d u al p ati e nt s, w hi c h c o ul d g ui d e t h e u s e of a d diti o n al a d j u v a nt t h er a p y, 
if n e e d e d.  T h u s, st u di e s of  pr e vi o u sl y u ntr e at e d t u m or s m a y e n a bl e e st a bli s h m e nt of 
pr e di cti v e bi o m ar k er s u s e d t o s el e ct a p pr o pri at e p ati e nt s a n d t o d efi n e m e c h a ni sti c 
p at h w a y s.  
N e o a dj u v a nt t h er a p y i s al s o  e x p e ct e d t o r e d u c e t u m or b ur d e n b ef or e s ur g er y, a n d 
p at h ol o gi c r e s p o n s e d at a c o ul d b e u s e d a s s urr o g at e o ut c o m e m ar k er s f or r el a p s e-fr e e 
s ur vi v al ( R F S ) a n d O S.  P r e cli ni c al d at a pr o vi d e d s u p p ort f or t h e s u p eri or a cti vit y of 
T  c ell c h e c k p oi nt bl o c k a d e w h e n gi v e n b ef or e  s ur g er y ( Li u et al. 2 0 1 6).  
M or e o v er,  cli ni c al d at a g e n er at e d wit h n e o a dj u v a nt t h er a p y (d e s cri b e d i n 
S e cti o n  1. 1. 2. 1 ) i n di c at e t h at n e o a dj u v a nt t h er a p y wit h a CI T c o m bi n ati o n a s w ell a s CI T 
i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y ar e  s af e a n d pr o mi si n g a p pr o a c h e s  t h at c o ul d 
p ot e nti all y c h a n g e t h e c urr e nt S O C  i n t hi s p o p ul ati o n wit h  hi g h m e di c al n e e d.  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or P at h ol o gi c R e s p o n s e R at e a s t h e 
Pri m ar y  E n d p oi nt  
p C R a n d m P R ar e wi d el y u s e d a s s urr o g at e cli ni c al e n d p oi nt s f or l o n g -t er m s ur vi v al 
(J u n k er et al. 1 9 9 7; W ei s sf er dt et al. 2 0 1 0; v o n  Mi n c k wit z et al. 2 0 1 2; C ort a z ar et al. 
2 0 1 4 ).  p C R  m e a n s t h e a bl ati o n of all c a n c er c ell s i n r e s e ct e d t u m or aft er t h e tr e at m e nt.  
I n c o ntr a st, m P R r e pr e s e nt s  1 0 % of  resi d u al vi ab le t u m or (H ell m a n  et al. 2 0 1 4 ). 
Pr e vi o u sl y r e p ort e d d at a fr o m n e o a dj u v a nt st u di e s i n S C C H N s h o w t h at si n gl e -a g e nt 
tr e at m e nt s a s w ell a s c o m bi n e d C PI  tr e at m e nt c a n i n d u c e pC R s  a n d d o  n ot d el a y 
s ur g er y; f urt h er m or e, p eri o p er ati v e st u di e s e n d or s e p at h ol o gi c al res p o nse  a s a p ot e nti al 
s urr o g at e o ut c o m e m ar k er f or D F S i n p ati e nt s wit h i nt er m e di at e - a n d hi g h -ri s k S C C H N 
( Wi s e-Dr a p er et al . 2 0 2 0 , 2 0 2 1) . 
H o w e v er, t h e e st a bli s h m e nt of t h e b e st p at h ol o gi c al m et h o d t o e v al u at e t h e  r e s p o n s e of 
n e o a dj u v a nt i m m u n ot h er a p y i s still e v ol vi n g gi v e n t h at  t h e ulti m at e cli ni c al eff e ct  of 
hi st ol o gi c c h a n g e s i s n ot  u n d er st o o d.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o q u alif y f or t h e st u d y: 
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or 's j u d g m e nt  
 
E a st e r n C o o p er ati v e  O n c ol o g y Gr o u p  (E C O G ) P erf or m a n c e St at u s of 0 or 1  
( s e e A p p e n di x  3 ) 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
–  
Cr e ati ni n e  1. 5   U L N or cr e ati ni n e cl e ar a n c e  3 0 m L/ mi n ( c al c ul at e d u si n g t h e 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a)  
–  
S er u m al b u mi n  2 5 g/ L (  2. 5 g/ d L)  
–  
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R a n d  
a P T T   1. 5   U L N  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n 
(i. e., n o n e w t hr o m b o si s, t hr o m b o e m b oli c e v e nt, or bl e e di n g e pi s o d e wit hi n 
3  m o nt h s pri or t o st u d y tr e at m e nt st art)  
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g  wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  p ati e nt s wit h a p o siti v e 
HI V t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al t h er a p y, 
h a v e a C D 4 c o u nt   2 0 0/ L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d.   
 
 
 
Ne g ati ve he p atitis B s urf a ce a nti ge n ( H Bs A g) test at s cree ni n g  
 
P ositi ve he p atitis B s urf a ce a nti b o d y ( H Bs A b ) test at s cree ni n g , or ne g ati ve H Bs A b 
at s cree ni n g a cc o m p a nie d b y eit her of t he f oll o wi n g:  
–  
Ne g ati ve t ot al he p atitis B c ore a nti b o d y ( H Bc A b)  
–  
P ositi ve t ot al he p atitis B c ore a nti b o d y ( H Bc A b)  f oll o we d b y a ne g ati ve  
q u a ntit ati ve he p atitis B vir us ( H B V) D N A  
–  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r e fr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e  a n d d o n ati n g e g g s ) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a s 
o utli n e d f or e a c h s p e cifi c tr e at m e nt ar m i n  A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1   
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr a i n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
o utli n e d f or e a c h s p e cifi c tr e at m e nt ar m i n A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c a n c er , a s d et er mi n e d l o c all y b y p 1 6 I H C, i n sit u 
h y bri di z ati o n, or b y p ol y m er a s e c h ai n  r e a cti on b a s e d a s s a y  
 
  
 
Di st a ntl y m et a st a si z e d S C C H N  
 
A n y pri or t h er a p y f or S C C H N, i n cl u di n g i m m u n ot h er a p y, c h e m ot h er a p y, or  R T  
 
Pri or tr e at m e nt wit h a n y of t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d st u d y tr e at m e nt s  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n a l t h er a p y wit hi n 4 2  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y  tr e at m e nt 
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
 wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g-eli mi n ati o n h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, 
, a n d 
 wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n 
d uri n g st u d y tr e at m e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
–  
 
 
 
 
–  
–  
 
 
 
 
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a cci n e d uri n g st u d y tr e at m e nt or wit hi n 
5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, ot h er t h a n f or di a g n o si s, wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n 
t u m or r e s e cti o n, d uri n g t h e st u d y  
 
 
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, i m p air t h e a bilit y of t h e p ati e nt t o p arti ci p at e i n t h e 
st u d y, or r e n d er s  t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s 
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or 
f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or r e c o m bi n a nt 
h u m a n a nti b o di e s  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e st u d y dr u g s or t h eir e x ci pi e nt s  
 
K n o w n i nt ol er a n c e t o a n y of t h e dr u g s r e q uir e d f or pr e m e di c ati o n ( a c et a mi n o p h e n, 
r a niti di n e, di p h e n h y dr a mi n e, a n d m et h yl pr e d ni s ol o n e) 
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g,  or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g t h e  st u d y  
 
 
 
Eli gi bl e o nl y f or t h e c o m p ar at or  ar m  
 
A cti v e E p st ei n -B arr vir u s ( E B V) i nf e cti o n or k n o w n or s u s p e ct e d c hr o ni c a cti v e 
E B V  i nf e cti o n at s cr e e ni ng  
 
 
 
 
 
4. 1. 2. 1  
S p e cifi c E x cl u si o n C rit eri a f or At e z o
  Tir a   C P  A rm  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will  b e  e x cl u d e d fr o m t h e At e z o   Tir a   C P  
ar m:  
 
K n o w n s e v er e all er g y or h y p er s e n siti vit y t o p a clit a x el  
 
K n o w n s e v er e all er g y or h y p er s e n siti vit y t o pl ati n u m o r p l ati n u m-c o nt ai ni n g  
c o m p o u n d s  
 
K n o w n hi st or y of s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o pr o d u ct s c o nt ai ni n g 
Cr e m o p h or ®  E L ( e. g., c y cl o s p ori n f or i nj e cti o n  c o n c e ntr at e a n d t e ni p o si d e f or  
i nj e cti o n c o n c e ntr at e) 
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 5 m L/ mi n ( c al c ul at e d u si n g  t h e C o c k cr oft-G a ult f or m ul a)  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p ati e nt 's 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt t hr o u g h a n i nt er a cti v e w e b-b a s e d 
r e s p o ns e s y st e m (I x R S).  
T hi s st u d y will e m pl o y a p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d wit h d y n a mi c all y 
c h a n gi n g r a n d o mi z ati o n r ati o s t o a c c o u nt f or fl u ct u ati o n i n t h e n u m b er of tr e at m e nt ar m s 
t h at ar e o p e n f or e nr oll m e nt d uri n g  t h e st u d y.  T h e r a n d o mi z ati o n r ati o  will d e p e n d o n 
t h e n u m b er of e x p eri m e nt al ar m s t h at ar e o p e n f or e nr oll m e nt ( e. g., if a n ar m i s a d d e d or 
e nr oll m e nt i n a n ar m i s s u s p e n d e d p e n di n g a n al y si s of r e s ult s fr o m t h e pr eli mi n ar y 
p h a s e), pr o vi d e d  t h at t h e li k eli h o o d of a p ati e nt b ei n g all o c at e d t o t h e c o m p ar at or  ar m 
will b e n o m or e t h a n 5 0 %.  T h e r a n d o mi z ati o n r ati o s m a y b e alt er e d t o i n cr e a s e 
e nr oll m e nt i n a p arti c ul ar ar m.  
R a n d o mi z ati o n will t a k e i nt o a c c o u nt g e n er al e x cl u si o n crit eri a a n d ar m -s p e cifi c 
e x cl u si o n crit eri a a s o utli n e d i n S e cti o n  4. 1. 2 . 
P ati e nt s w h o d o n ot r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of e a c h dr u g f or t h eir a s si g n e d tr e at m e nt 
r e gi m e n will n ot b e i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y s e s.   
A d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d t o r e a c h t h e t ar g et n u m b er of tr e at e d p ati e nt s 
pl a n n e d f or a n al y si s.  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
D et ail s o n t h e t h er a p e uti c a g e nt s f or e a c h tr e at m e nt ar m ar e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e 
a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m, a s o utli n e d i n T a bl e  3 . 
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y 
T h e I M P s f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b , tir a g ol u m a b, c ar b o pl ati n , a n d p a clit a x el .  
A p p e n di x  1 2  i d e ntifi e s all i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s, n o n‑i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct s  ( NI M Ps ), a n d a u xili ar y  m e di ci n al pr o d u ct s  ( A x M P s) f or t hi s st u d y.  
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or w h er e 
r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.  T h e st u d y sit e (i. e., i n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d 
p er s o n n el [ e. g., p h ar m a ci st]) i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e 
sit e, I M P i n v e nt or y at t h e sit e, I M P u s e b y e a c h p ati e nt, a n d di s p o siti o n or r et ur n of 
u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at 
p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s  s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.  
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  
T h e  st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e I x R S 
t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g ed s hi p m e nt s will b e 
r e pl a c e d.  T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit f or all I M P s r e c ei v e d a n d t h at a n y 
di s cr e p a n ci e s h a v e b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P s.  A ll I M P s m u st 
b e st or e d i n a s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) 
ar e a i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e 
i n v e sti g at or a n d a ut h ori z e d st aff. 
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e's i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or will b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e 
S p o n s or) wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e 's m et h o d of d e str o yi n g 
S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P 
d e str u cti o n m u st b e d o c u m e n t e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n a dr u g a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d/ or t h e a p pli c a bl e I n v e st i g at or' s Br o c h ur e f or 
i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y.  
4. 3. 2  
P o st -Tri al  A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt  
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e st u d y tr e at m e nt s or 
i nt er v e nti o n s t o p ati e nt s w h o h a v e c o mpl et e d t h e st u d y.  T h e S p o n s or m a y e v al u at e 
w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g st u d y tr e at m e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e 
f ollo wi n g w e b s it e: 
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y, P R O HI BI T E D F O O D, A N D 
A D DI TI O N A L R E S T RI C TI O N S  
D et ail s o n c o n c o mit a nt t h er a p y, pr o hi bit e d f o o d, a n d a d diti o n al r e stri cti o n s ar e pr o vi d e d 
i n t h e r e s p e cti v e a p p e n di x f or e a c h tr e at m e nt ar m ( s e e S e cti o n s A 9 – 4. 2  [ At e z o  Tir a ] 
a n d A 1 1 – 4. 2  [ At e z o  Tir a   C P ]). 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
A s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d f or s cr e e ni n g i n  
A p p e n di x  6  a n d f or e a c h tr e at m e nt ar m ( s e e S e cti o n s  A 9 – 6  [At e z o   Tir a ] a n d A 1 1 – 6  
[At e z o   Tir a   C P ]).  All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h i nf u si o n; d o si n g will o c c ur o nl y if 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s) a n d m a y b e 
o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt .  I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
S cr e e ni n g e v al u ati o n s ar e t o b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt ( D a y 1).  All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at p ati e nt s m e et all  eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  
P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y m a y q u alif y  f or 
t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of  t hr e e s cr e e ni n g s p er p ati e nt) at t h e 
i n v e sti g at or's di s cr eti o n.  P ati e nt s m u st r e -si g n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m pri or t o 
r e-s cr e e ni n g.  
R e s ult s of S O C  t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d 
wit hi n a s p e cifi e d ti m e pri or t o D a y 1 m a y b e u s e d a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s ( s e e  A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g]).  S u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or 
s cr e e ni n g or r e -s cr e e ni n g.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, M ol e c ul ar Pr ofil e, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, 
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d s m o ki n g 
hi st or y, will b e r e c or d e d at b a s eli n e.  T h e p ati e nt 's m ol e c ul ar pr ofil e f or S C C H N , 
if a v ail a bl e, will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g a n d w h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s 
a v ail a bl e d uri n g t h e st u d y.  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g.,  pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n a s p e cifi e d ti m e pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n 
i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d 
all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  D e m o gr a p hi c d at a w ill i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf-r e p ort e d 
r a c e/ et h ni cit y. 
R ef er t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or i nf or m ati o n a b o ut t h e ti mi n g of m e di c al hi st or y, 
m ol e c ul ar pr ofil e, c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d d e m o gr a p hi c d at a c oll e cti o n 
(s e e  S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e  e v al u ati o n s a s p er cli ni c al st a n d ar d ( e. g. , e v al u ati o n  of t h e h e a d, e y e s, 
e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, 
r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s).  A n y a b n or m alit y 
i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d  b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  
N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
H ei g ht will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g.  W ei g ht will b e r e c or d e d at s cree ni n g a n d s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y. 
R ef er t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or i nf or m ati o n a b o ut t h e ti mi n g of p h y si c al 
e x a mi n ati o n s  ( s e e A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g], S e cti o n s A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  a n d  
A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, p ul s e o xi m etr y, a n d 
t e m p er at ur e. 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o a d mi ni str ati o n of e a c h st u d y 
tr e at m e nt a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er tr e at m e nt a d mi n i str ati o n 
(see T a ble  A 9 -3  [ Ate z o   Tir a], T a ble  A 1 1 -2  a n d T a ble  A 1 1 -3  [ Ate z o   Tir a   C P]) .  
I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n 
t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g], a n d S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  
a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al 
Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 5. 5  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A 1 2 -l e a d E C G will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s 
(s e e  A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g], a n d S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  
[ At e z o  Tir a   C P])  a n d as cli ni c all y i n dic ate d .  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e 
o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s 
c o n si st e nt a s p o s si bl e.  It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art  of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 6  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
4. 5. 6. 1  
R a di o gr a p hi c Pr o c e d ur e s at  S cr e e ni n g  
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g 
a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s (s e e  A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g]).  
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al a n d/ or I V c o ntr a st) or 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  ( M RI) s c a n s of t h e c h e st a n d a b d o m e n  a n d C T s c a n s 
(wit h  or al or I V c o ntr a st) or M RI ( wit h c o ntr a st) of t h e h e a d a n d n e c k ( fr o m t h e b a s e of 
t h e s k ull t o cl a vi cl e) .  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h 
c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st a n d 
a b d o m e n m a y b e p erf or m e d, a n d M RI s c a n s wit h c o ntr a st of t h e h e a d a n d n e c k, 
a b d o m e n, a n d p el vi s ( a s a p pli c a bl e  a n d/ or per cli ni c al st a n d ar d ) m u st b e p erf or m e d.   
A C T s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e p erf or m e d  at s cr e e ni n g t o 
e v al u at e t h e pr e s e n c e of c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S ) m et a st a si s i n a ll p ati e nt s t o 
e n s ur e eli gi bilit y ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d).  A n M RI 
s c a n of t h e h e a d i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at 
b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T  s c a n.  P ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s ar e n ot 
eli gi bl e f or t h e st u d y  
B o n e s c a n s s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or 's 
di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e m a y b e u s e d a c c or di n g 
t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e  A p p e n di x  1 ). 
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y 
( P E T)/ C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a 
f ull-c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n.  T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o a s s e s s 
di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s 
( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s S O C pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 
2 8 d a y s (f or C T or M RI s c a n) or 4 2 d a y s (f or P E T s c a n) pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g. 
All m e a s ur a bl e a n d/ or e v al u a bl e l e si o n s i d e nt ifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e-a s s e s s e d at 
s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n s a s o utli n e d i n S e cti o n  4. 5. 6. 2 .  T h e s a m e r a di o gr a p hi c 
pr o c e d ur e s u s e d t o a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt 
t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T s c a n s).  
4. 5. 6. 2  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or p at h ol o gi c a n d r a di ol o gi c r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  P ati e nt s 
will u n d er g o p at h ol o gi c al t u m or a s s e s s m e nt s at s ur g er y.  S ur g er y  s h o ul d b e p erf or m e d 
a s pl a n n e d if a  p ati e nt i s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d s or ot h er a nti -i nfl a m m at or y dr u g s f or 
t h e m a n a g e m e nt of i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s, pr o vi d e d t h e s e ar e b ei n g gi v e n 
at a st a bl e or t a p eri n g d o s e a n d t h e s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i s Gr a d e 2 or b ett er.  
S ur g er y  m a y b e d el a y e d f or u p t o 2 w e e k s if st u d y tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s 
h a v e n ot i m pr o v e d s uffi ci e ntl y at t h e ti m e of pl a n n e d s ur g er y ( s e e S e cti o n  3. 1. 3 ).  P R  will 
b e d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c r e vi e w . 
P ati e nt s will u n d er g o r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt s , a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1,  at b a s eli n e  a n d  aft er n e o a dj u v a nt tr e at m e nt  7 d a y s  b ef or e 
s ur g er y , a s o utli n e d f or e a c h ar m i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e S e cti o n s  A 9 – 6  
[ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) .  At t h e tr e at m e nt c o m pl eti o n or  
di s c o nti n u ati o n vi sit b et w e e n 
 di s e a s e st at u s will b e a s s e s s e d b y 
r a di o gr a p hi c t u m or a s s e s s m e nt s f or t h e a b s e n c e of r e c urr e nt di s e a s e a n d s h o ul d 
i ncl u de a C T s c a n or M RI.  
O v er all r e s p o n s e at a si n gl e ti m e p oi nt will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g 
R E CI S T v 1. 1 ( s e e  A p p e n di x  1 ).  A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e 
e v al u at or, if p o s si b l e, t o e n s ur e i nt er n al c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.  A v ail a bl e r e s ult s m u st 
b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or pri or t o st u d y  tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. 
Di s e a s e F oll o w -U p a n d C o nfir m ati o n of Di s e a s e Pr o gr e s si o n or R e c urr e n c e  
D uri n g t h e n e o a dj u v a nt tr e at m e nt, di a g n o si s of di s e a s e pr o gr e s si o n s h o ul d b e c o nfir m e d 
b y cli ni c al, l a b or at or y, r a di ol o gi c al, a n d/ or hi st ol o gi c al fi n di n g s.  Aft er s ur g er y, pri or t o 
c o m m e n ci n g a dj u v a nt tr e at m e nt, t he first t u m or a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d b et w e e n 
 t o c o n clu d e t h e n e o a dj u v a nt t h er a p y  or s ur gi c al  i nt er v e nti o n 
wi n d o w  a n d s h o ul d i ncl u de a C T s c a n  or M RI .  T h er e aft er, d uri n g t h e f oll o w-u p p h ase , 
all  p ati e nt s m u st b e f oll o w e d o ut si d e t h e st u d y f or a s s e s s m e nt  of  di s e a s e  r e c urr e n c e 
a n d s ur vi v al , a s o utli n e d f or e a c h ar m i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e S e cti o n s  A 9 – 6  
[ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P] ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
D uri n g t h e f oll o w-u p  p eri o d, d i s e a s e st at u s s h o ul d b e cli ni c all y e v al u at e d a n d 
d o c u m e nt e d a p pr o xi m at el y e v er y  3 m o nt h s ( a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
a n d st a n d ar d s) f or t h e fir st 2 y e ar s; e v er y 6 m o nt h s d uri n g Y e ar s 3, 4, a n d 5 ; a n d o n c e a 
y e ar d uri n g Y e ar 6  a n d s u b s e q u e nt  y e ar s.  I n a d diti o n, li v er f u n cti o n t e st s, b o n e s c a n s, 
c h e st X -r a y a n d di a g n o sti c C T s c a n, li v er i m a gi n g, e n d o s c o p y , a n d/ or ot h er r a di o gr a p hi c 
m o d aliti e s m a y b e c o n si d er e d w h e n cli ni c all y i n di c at e d t o e x cl u d e m et a st ati c di s e a s e.  
T h e di a g n o si s of a pr o gr e s si o n or  r e c urr e n c e s h o ul d m a d e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or's  
di s cr eti o n a n d/ or t h e pr o c e d ur e s li st e d b el o w.  It s h o ul d b e c o nfir m e d hi st ol o gi c all y 
w h e n e v er cli ni c all y p o s si bl e.  T h e e arli e st d at e of di a g n o si s of di s e a s e pr o gr e s si o n or 
r e c urr e nt di s e a s e s h o ul d b e u s e d a n d r e c or d e d.  T h e  d at e s h o ul d b e b a s e d o n o bj e cti v e 
cli n i c al, r a di ol o gi c, hi st ol o gi c, or c yt ol o gi c e vi d e n c e.  R e c urr e nt di s e a s e i n cl u d e s l o c al, 
r e gi o n al, or di st a nt r e c urr e n c e. 
T h e d efi niti o n s of a n d pr o c e d ur e s f or c o nfir mi n g di s e a s e r e c urr e n c e, d e at h, a n d ot h er 
n ot e w ort h y e v e nt s at  f oll o w-u p ar e pr o vi d e d b el o w .  D o c u m e nt ati o n of r e c urr e n c e will 
r e q uir e s p e cifi c ati o n of all sit e s i n v ol v e d t o e st a bli s h t h e p att er n of r e c urr e n c e.  
I n a d diti o n t o i n v e sti g at or's  j u d gm e nt , th e f oll o wi n g crit eri a f or tr e at m e nt f ail ur e c o n stit ut e 
a c c e pt a bl e e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e:  
 
L u n g:  p o siti v e c yt ol o g y or bi o p s y i n t h e pr e s e n c e of a si n gl e n e w l e si o n or t h e 
a p p e ar a n c e of m ulti pl e l e si o n s c o n si st e nt wit h m et a st ati c di s e a s e  
 
Li v er:  p o siti v e c yt ol o g y or bi o p s y i n t h e pr e s e n c e of a si n gl e n e w l e si o n or t h e 
a p p e ar a n c e of m ulti pl e l e si o n s c o n si st e nt wit h m et a st ati c di s e a s e  
 
C N S:  p o siti v e br ai n C T or M RI s c a n or c er e br o s pi n al  c yt ol o g y  
 
L y m p h n o d e r e c urr e n c e:  p o siti v e c yt ol o g y or bi o p s y i n t h e pr e s e n c e of a si n gl e n e w 
l e si o n or t h e a p p e ar a n c e of m ulti pl e l e si o n s c o n si st e nt wit h m et a st ati c di s e a s e 
 
B o n e a n d ot h er or g a n s:  p o siti v e c yt ol o g y or bi o p s y i n t h e pr e s e n c e of a si n gl e n e w 
l e si o n or t h e a p p e ar a n c e of m ulti pl e l e si o n s c o n si st e nt wit h m et a st ati c di s e a s e 
i d e ntifi e d o n t w o diff er e nt r a di ol o gi c st u di e s (i. e., p o siti v e n u cl e ar b o n e s c a n or 
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  s c a n a n d c o ntr a st g a str oi nt e sti n al s eri e s or 
ultr a s o u n d, X -r a y, or C T s c a n of a b d o m e n f or a b d o mi n al di s e a s e)  
 
4. 5. 7  
Cl a s sifi c ati o n of S ur gi c al C o m pli c ati o n s  
S ur gi c al c o m pli c ati o n s will b e s c or e d a c c or di n g t o Cl a vi e n -Di n d o cl a s sifi c ati o n 
(s e e  A p p e n di x  2 ).  C o m pli c ati o n r at e s f or e v er y gr a d e will b e r e p ort e d a n d s c or e d f or 
p ati e nt s w h o u n d er g o  s ur g er y , a s o utli n e d f or e a c h ar m i n t h e s c h e d ul e  of a cti viti e s 
( s e e S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e zo   Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P] ). 
4. 5. 8  
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e S e q u e n ci n g or 
W h ol e  E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)  
At p arti ci p ati n g sit e s, bl o o d s a m pl e s  will b e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n t o e n a bl e W G S 
or W E S t o i d e ntif y v ari a nt s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d 
wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e, ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d 
r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o p a d v er s e e v e nt s, 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n, or c a n i n cr e a s e t h e 
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y.  D N A e xtr a ct e d fr o m 
bl o o d m a y b e c o m p ar e d wit h D N A e xtr a ct e d fr o m ti s s u e t o i d e n tif y s o m ati c v ari a nt s b y 
di sti n g ui s hi n g g er mli n e v ari a nt s fr o m s o m ati c v ari a nt s.  T h e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e 
or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s.  
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bl o o d s a m pl e s f or W G S or W E S i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I nstit uti o n al Re vie w 
B o ar d  (I R B)/Et hi cs C o m mittee  (E C ) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  
If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or W G S or W E S, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol 
( S e cti o n 4. 5. 8 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e. 
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g 
effi c a c y a n d  s af et y or t h at ar e pr e di cti v e of w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a 
dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut 
m a y al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a 
l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s 
a n d p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d f or W G S or W E S will  b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d 
or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g.,  h e alt h a ut h orit y  
r e q uir e m e nt s). 
R ef er t o S e cti o n  4. 5. 1 1  f or d et ail s o n u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, 
c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 9  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  
P ati e nt s will b e gi v e n t h e  o pti o n of c o n s e nti n g t o a d diti o n al t u m or bi o p si e s.  P ati e nt s w h o 
c o n s e nt t o o pti o n al bi o p si e s m a y u n d er g o a d diti o n al bi o p si e s d uri n g tr e at m e nt bi o p si e s 
at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n  a n d if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e .  
Pl e a s e  r ef er t o S e cti o n  4. 5. 1 1. 2  f or m or e d et ail s. 
S a m pl e s c oll e ct e d b y m e a n s of  r e s e cti o n, c or e-n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s 
pr ef err e d), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  
F or  s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A n I nf or m e d C o n s e nt F o r m wit h a s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt,  b y c o m pl eti n g t h e O pti o n al Bi o p s y 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  4. 5. 1 1. 2 .  R ef er t o S e cti o n  4. 5. 1 1. 2  f or d et ail s o n s a m pl e st or a g e, u s e of 
s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bili t y of 
d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 1 0  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 1 0. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of 
f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y 
fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, a n d p e pti d e s).  
T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n 
of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar k er s a s s a y s , w hi c h m a y 
all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.  
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al  r e s e ar c h.  R B R s a m pl e s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g 
o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n 
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e c h ar a ct eri sti c s of t h e s e 
a s s a y s  
 
4. 5. 1 0. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot 
b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 0 ) 
will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 5. 1 0. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o CI T, di s e a s e s, or 
dr u g  s af et y : 
 
 
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s b y m e a n s of W G S, W E S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s .  
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o ng wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g 
effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or 
d e v el o p a d v er s e e v e n t s. 
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
R B R s p e ci m e n s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er,  t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s). 
4. 5. 1 0. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 1 0. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y 
ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s.  
P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 0. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt fr o m t h e R B R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y 
r e m ai ni n g s a m pl e s will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, 
if R B R s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s 
will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt 
t o t h e t e sti n g of hi s or h er s a m pl e s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n 
writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct Wit h dr a w al 
F or m a n d, if t h e tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e Wit h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt 
t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e site, t h e i n v e sti g at or m u st 
i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g 
e m ail a d dr e s s:  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
Gl o b al .r cr-w it h dr a w al @r o c h e.c o m  
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot 
c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  
4. 5. 1 0. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u d it or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e 
p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, 
a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e ct i o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 5. 1 1  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
4. 5. 1 1. 1  
L o c al L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
F or i nf or m ati o n a b o ut t h e ti mi n g of l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s, pl e a s e r ef er t o t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s f or s cr e e ni n g ( s e e A p p e n di x  6  [ s cr e e ni n g] or t h e a p pr o pri at e 
tr e at m e nt ar m (S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d 
ot h er c ell s ) 
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, 
bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d S O C i n t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N 
or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T, a m yl a s e a n d li p a s e ( o n D a y 1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e), a n d l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e   
 
Li pi d p a n el:  tri gl y c eri d e s, hi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n, a n d l o w -d e n sit y li p o pr ot ei n  
 
C o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T  
 
T h yr oi d -f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H), fr e e trii o d ot h yr o ni n e 
( T 3) ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e t h yr o xi n e 
( al s o k n o w n a s  T 4)  
 
C -r e a cti v e pr ot ei n 
 
 s er ol o g y, u nl e s s n ot p er mitt e d p er l o c al r e g ul ati o n s 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–  
  
–  
 
–  
 
 
N e wl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d at b a s eli n e or ar c hi v al 
 
or  f or d et er mi n ati o n of P D-L 1 e x pr e s si o n, d efi n e d a s a 
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
s u b s e q u e nt vi sit s.  If  a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a 
s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g f oll o w -u p, pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at 
6  m o nt h s.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a 
wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e 
d u e t o s ur g er y  (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er 
c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g.,  M ü ll eri a n a g e n e si s) .  P er t hi s 
d efi niti o n, a w o m a n wit h a t u b al li g ati o n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al.   
 
Uri n al y si s:  p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d; 
di p sti c k  p er mitt e d  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 5. 1 1. 2  
C e ntr al L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
F or i nf or m ati o n a b o ut t h e ti mi n g of c e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s, pl e a s e r ef er t o t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s f or s cr e e ni n g ( A p p e n di x  6 ) or t h e a p pr o pri at e tr e at m e nt ar m 
( s e e S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e f or a n al y si s:  
 
 
 
 
 
 
 f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s, i n cl u di n g 
 
 
Ar c hi v al 
 or n e wl y c oll e ct e d  
 t u m or 
ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d at b a s eli n e f or d et er mi n ati o n of P D-L 1 e x pr e s si o n .  
P D -L 1  e x pr e s si o n, d efi n e d a s a C P S   1 r e s ult 
 
 
  Ti s s u e m a y al s o b e u s e d  
f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s. 
R e m ai ni n g ar c hi v al t u m or ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e u p o n r e q u e st 
or 1 8 m o nt h s aft er  fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st. 
 
F or e x pl or at or y  bi o m ar k er r e s e ar c h: 
 
  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
O pti o n al bi o p si e s d uri n g tr e at m e nt m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n 
a n d if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s at t h e 
f oll o wi n g ti m e p oi nt s: 
–  
B et w e e n C y cl e 1 a n d C y cl e 2 (  1 0 d a y s aft er D a y 1, C y cl e 1)  
–  
At t h e ti m e of di s e a s e r e c urr e n c e  
–  
At a n y ot h er  ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n 
 
S a m pl e s c oll e ct e d b y m e a n s of r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s 
pr ef err e d), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p s y pr ef err e d  
 
T a bl e  4  
O v er vi e w of Ti s s u e S a m pl e s  
Ti m e p oi nt  
S a m pl e T y p e  
R e q uir e m e nt  
S cr e e ni n g  
Ar c hi v al ti s s u e or  
fr e s h bi o p s y 
M a n d at or y  
S ur g er y  a  
Fr e s h ti s s u e fr o m 
s ur g er y  
M a n d at or y  
B et w e e n C y cl e 1 a n d C y cl e 2 
( 1 0  d a y s aft er D a y 1, C y cl e 1)  
Fr e s h bi o p s y  
O pti o n al  
At t h e ti m e of di s e a s e r e c urr e n c e  
Fr e s h bi o p s y  
O pti o n al  
At a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n  
Fr e s h bi o p s y  
O pti o n al  
a  R ef er t o S e cti o n s  3. 1. 2  a n d 3. 1. 4  wi n d o w .  
 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 0 ), bi ol o gi c s a m pl e s will b e d e str o y e d n o 
l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
 
 
 
 t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d.  
 
 will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d, wit h t h e e x c e pti o n of t h e s a m pl e s t h at u n d er g o W E S, w hi c h will b e st or e d 
u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e st or a g e 
p eri o d f or t h e W E S s a m pl e s will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d 
I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s). 
 
F or e nr oll e d p ati e nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or n o l at er t h a n t h e ti m e of fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  F or p ati e nt s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e 
bl o c k s  or r e m ai ni n g fr e s hl y c oll e ct e d ti s s u e s u b mitt e d t o t h e c e ntr al l a b f or 
d et er mi ni n g P D -L 1 st at u s  will b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er 
eli gi bilit y d et er mi n ati o n.  
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of bi o m ar k er a n al y s e s, d at a d eri v e d fr o m 
t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or p ati e nt s u nl e s s 
r e q uir e d b y l a w.  T h e  a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt 's p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt 's s af et y if h e or s h e c o nti n u e s 
st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
U s e of a n ot h er n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  
 
C o nfir m e d d i s e a s e pr o gr e s si o n or di s s e mi n ati o n pri or t o s ur g er y  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt e arl y b e c a u s e of a n u n a c c e pt a bl e  
t o xi cit y s h o ul d c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or b ot h r e s ol uti o n of t o xi cit y a n d di s e a s e 
r e c urr e n c e a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s (S e cti o n s  A 9 – 6  [ At e z o  Tir a]  
a n d A 1 1 – 6  [ At e z o  Tir a   C P]) . 
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  
R e g ar dl e s s of w h et h er t h e y c o m pl et e t h e st u d y dr u g tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e 
st u d y dr u g pr e m at ur el y, p ati e nt s w h o pr o c e e d t o s ur g er y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a n 
e n d of tr e at m e nt vi sit 3 6 w e e k s aft er s ur g er y a n d p ati e nt s w h o d o n ot pr o c e e d t o 
s ur g er y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt c o m pl eti o n or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit  3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  F or p ati e nt s w h o pr o gr e s s or h a v e 
l o s s of cli ni c al b e n efit, t h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e 
di s e a s e or l o s s of cli ni c al b e n efit m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
Inf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d 
t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al 
r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e 
wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s 
a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If  t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m st u d y, t h e st u d y st aff m a y 
u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g.,  c o u ntr y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut 
s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n  w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e tr e at m e nt 
a n d p a s s  t h e s af et y f oll o w-u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s 
d i sc o nti n u e fr o m  t h e st u d y or all p atie nts h a ve bee n f oll o we d u p f or at le ast 2  ye ars, 
w hi c he ver oc c urs first,  t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (all re m ai ni n g p atie nts i n 
t h at ar m will be disc o nti n ue d fr o m t he st u d y) . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. 
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g: 
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot  b e r e pl a c e d.  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n  a b o ut s ur vi v al st at u s.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f o r t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
A s af et y pl a n f or e a c h tr e at m e nt ar m, i n cl u di n g a s u m m ar y of ri s k s a n d m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s, i s pr o vi d e d i n t h e 
r e s p e cti v e a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m i n A p p e n di x  9  (At e z o   Tir a)  a n d A p p e n di x  1 1  
(At e z o   Tir a   C P ). 
P ati e nt s wit h a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  I n t h e s etti n g of a 
p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A meric a n S o ci et y of 
Cli ni c al O nc ol o g y  or E ur o pe a n S o ciet y f or Me di c al O nc ol o g y ). 
S e v er e C O VI D -1 9 a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y 
c yt o ki n e s I L -6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  If a p ati e nt d e v el o p s 
s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e C O VI D -1 9, 
w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, 
a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er t h e i n v e sti g at or's  
j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of C O VI D -1 9 i s c o nfir m e d,  di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er 
l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s  of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e n t s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o th e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 3. 6 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 9  a n d 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati on fr o m st u d y dr u g  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c es t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e  
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c a l/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or e a c h tr e at m e nt ar m ar e li st e d i n t h e r e s p e cti v e 
a p p e n di x f or t h at tr e at m e nt ar m ( s e e i n A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1 ). 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 3. 6 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  
All  a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er 
t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt 
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"  
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v e r s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  5  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  5  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E ( v 5. 0)   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
( V er si o n 5. 0). 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:   
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2   f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
 
 
 
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
 
 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g "y e s " or "n o " 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  7 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s  a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n  of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e  of t h e e v e nt  
 
T a bl e  7  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ o r t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n) ; a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e   
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S.  W hil e I R R s 
o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, t h e ti m e t o o n s et of C R S 
m a y v ar y.  Diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d b e a p pli e d, p arti c ul arl y f or l at e -o n s et C R S 
( o c c urri n g m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n), t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi e s 
s u c h a s d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, s e p si s or i nf e cti o n s, h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H), t u m or l y si s s y n dr o m e, e arl y di s e a s e pr o gr e s si o n, or ot h er 
m a nif e st ati o n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n  a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e 
c a pt ur e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s a di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n" 
or  " c yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e").  A v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
C a s e s of l at e -o n s et C R S s h o ul d b e r e p ort e d a s " c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e" o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F or C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e e C R F, a s 
a p pr o pri at e.  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o a si n gl e a d mi ni str ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, wit h a s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d 
I nfu si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F or C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e e C R F.  
I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n I R R s a n d C R S, 
c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  
A p p e n di x  7 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e  ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r ep ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er  E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s (e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e cor d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o uld b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ul t 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y  n ot q u alif y a s 
a d v er s e  e v e nt s.  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at ory a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P  a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al sig n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c  
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s ( e. g., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s L a w).  Th er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n  5. 3. 6 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n  5 . 3. 1) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of di s e a s e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h 
Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
a d v er s e  e v e nt r e p orti n g p eri o d, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, m u st b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r ep ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d  
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  
W h e n  r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e 
c o n c e pt t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of  S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a of 
t h e H e a d a n d N e c k 
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1.  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y 
u n c ert a i nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n  (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s p it ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g  t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt.  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 6  
S p e ci al Sit u ati o n s :  A c ci d e nt al O v er d o s e A n d/ or M e di c ati o n 
Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s") ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g ( e. g., wr o n g 
dr u g, e x pir e d dr u g,  a c ci d e nt al o v er d o s e, u n d er d o s e, wr o n g d o si n g s c h e d ul e, 
i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n) 
 
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b  a n d 
tir a g ol u m a b a n d a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 
 d a y s; aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y dr u g.   
S p e ci al sit u ati o n s,  r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e S p e ci al Sit u ati o n s e C R F.  If t h er e ar e a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, 
e a c h e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
S p e ci al sit u ati o n s a n d a n y a s s o ci a t e d a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d wit hi n 
d a y s 
aft er t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e sit u ati o n.  H o w e v er, if a n a s s o ci at e d 
a d v er s e e v e nt f ulfill s s eri o u s n e s s crit eri a or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al 
i nt er e st, b ot h t h e e v e nt a n d  t h e s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e 
e v e nt), a s d e s cri b e d i n  S e cti o n  5. 4. 2 .  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 2 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 3 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p or ti n g r e q uir e m e nt s) 
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e  i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt ' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al M o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4  h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k.  D et ail s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y.  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  pri or t o  St u d y Dr u g  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e  E v e nt of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or  or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Dr u g  I niti ati o n 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt 
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fi r st.  
I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
b y m e a n s of  t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d 
s e nt t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e 
E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o  b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e 
E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
T h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or pr e g n a n ci e s ar e pr e s e nt e d i n t h e ar m -s p e cifi c 
a p p e n di c e s ( s e e i n A p p e n di x  8  t hr o u g h A p p e n di x  1 1 ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o  b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e n t or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 1 ), r e s ol uti o n of a d v er s e 
e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s 
m e di c al  r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n. 
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e , 
wit h f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt c oll e ct e d a c c or di n g t o pr o c e d ur e s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4. 3 . 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s ch ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E 
A D V E R S E  E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d a s  
d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w, s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st), all d e at h s, 
r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al 
F oll o w -U p e C R F .  After t he e n d of t he re p orti n g peri o d  f or n o n-seri o us a d verse 
e ve nts ( defi ne d as 
d a ys after t he fi n al d ose of st u d y tre at me nt), all tre at me nt -rel ate d 
n o n -seri o us a d verse e ve nts t h at le a d t o s ur ger y del a y will c o nt i n ue t o be re p orte d u ntil 
 d a ys after t he fi n al d ose of st u d y tre at me nt.  
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n.  T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g u l at or y a ut h orities 
( w hi c h i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I R Bs, E Cs, a n d 
i n vesti g at ors. 
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w: 
 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
C ar b o pl ati n  Ir el a n d S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
 
P a clit a x el Ir el a n d S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e fi n al st u d y a n al y si s will b e b a s e d o n p ati e nt d at a c oll e ct e d t hr o u g h st u d y 
di s c o nti n u ati o n.  If n ot ot h er wi s e s p e cifi e d, effi c a c y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e 
effi c a c y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of 
e a c h dr u g f or t h eir a s si g n e d tr e at m e nt r e gi m e n  a n d s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e 
s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y a m o u nt of st u d y 
tr e at m e nt. 
T h e a n al y si s r e s ult s will b e s u m m ari z e d b y t h e tr e at m e nt t h at p ati e nt s a ct u all y r e c ei v e.  
D at a will b e d e s cri b e d a n d s u m m ari z e d a s w arr a nt e d b y s a m pl e si z e.  C o nti n u o u s 
v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d t hr o u g h u s e of m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d 
r a n g e s.  C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d t hr o u g h u s e of c o u nt s a n d 
p er c e nt a g e s.  Li sti n g s will b e u s e d i n pl a c e of t a bl e s i n t h e e v e nt of s m all s a m pl e si z e s . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T hi s st u d y i s n ot d e si g n e d t o m a k e e x pli cit p o w er a n d t y p e I err or c o n si d er ati o n s f or a 
h y p ot h e si s t e st.  I n st e a d, t hi s st u d y i s d e si g n e d t o o bt ai n pr eli mi n ar y effi c a c y, s af et y, 
a n d P K d at a o n tr e at m e nt s or tr e at m e nt c o m bi n ati o n s w h e n a d mi ni st er e d t o p ati e nt s 
wit h S C C H N.  A p pr o xi m at el y 1 2 9 0  p ati e nt s  will b e r a n d o ml y all o c at e d t o t h e 
c o m p ar at or  a n d e x p eri m e nt al ar m s d uri n g t h e st u d y.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y  
E nr oll m e nt will b e s u m m ari z e d b y r e gi o n, c o u ntr y, a n d i n v e sti g at or  b y tr e at m e nt ar m.  
P ati e nt di s p o siti o n will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s, 
i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s wit h r e g ar d t o t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
F or s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s, st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d at a will b e t a b u l at e d or li st e d 
b y tr e at m e nt ar m a n d a n y d o s e m o difi c ati o n s will b e fl a g g e d.  M e a n s a n d st a n d ar d 
d e vi ati o n s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e t ot al d o s e a n d d o s e i nt e n sit y f or e a c h st u d y 
dr u g.  R e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g s will al s o b e t a b ul at e d.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D 
B A S E LI N E  C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, w ei g ht, 
d ur ati o n of m ali g n a n c y, m et a st ati c di s e a s e sit e [if a p pli c a bl e], a n d b a s eli n e E C O G 
P erf or m a n c e St at u s ) will b e s u m m ari z e d o v er all a n d b y tr e at m e nt ar m. 
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s p C R  ( co m pl et e a b s e n c e of vi a bl e t u m or i n t h e tr e at e d 
t u m or b e d, a s d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c r e vi e w) a t ti m e of s ur g er y 
(s e e  S e cti o n s  3. 1. 2  a n d 3. 1. 4 ).  p C R  will b e a s s e s s e d aft er c o m pl eti o n of n e o a dj u v a nt 
tr e at m e nt at  t h e ti m e of s ur g er y.  T h e p C R r at e i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s 
w h o a c hi e v e a p C R.  T h e p C R r at e will b e c al c ul at e d f or e a c h ar m al o n g wit h 9 5 % CI s.  
T h e diff er e n c e i n t h e p C R  r at e s b et w e e n t h e e x p eri m e nt al ar m s a n d t h e c o m p ar at or  ar m 
will al s o b e c al c ul at e d al o n g wit h 9 5 % CI s.  T h e 9 5 % CI f or r at e s will b e e sti m at e d u si n g 
Cl o p p er -P e ar s o n m et h o d , a n d t h e 9 5 % CI f or diff er e n c e i n r at e s will b e e sti m at e d u si n g 
W al d m et h o d wit h c o nti n uit y c orr e cti o n .  P atie nts wit h missi n g or n o p at h ol o gi c 
res p o nse assess me nt will be cl assifie d as n o n -res p o n ders.  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e p R R at ti m e of s ur g er y , a s d et er mi n e d b y l o c al 
r e vi e w, E F S, R F S, O S, O R R pri or t o s ur g er y, l a n d m ar k E F S, l a n d m ar k R F S, a n d 
l a n d m ar k O S at s p e cifi c ti m e p oi nt s (1, 2, 3, a n d 5 y e ar s ). 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T h e p R R i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e a p C R ( c o m pl et e a b s e n c e 
of vi a bl e t u m or i n t h e tr e at e d t u m or b e d ), m P R ( 1 0 % of vi a bl e t u m or i n t h e tr e at e d 
t u m or b e d), a n d p P R  ( 5 0 % of t h e tr e at e d t u m or b e d o c c u pi e d b y vi a bl e t u m or c ell s) , 
a s  d et er mi n e d b y l o c al p at h ol o gi c r e vi e w.  T h e p R R will b e c al c ul at e d f or e a c h ar m 
al o n g wit h 9 5 % CI s.  T h e diff er e n c e i n p R R b et w e e n t h e e x p eri m e nt al ar m s , a n d t h e 
c o m p ar at or  ar m will al s o b e c al c ul at e d al o n g wit h 9 5 % CI s.  T h e 9 5 % CI f or r at e s will b e 
e sti m at e d u si n g Cl o p p er -P e ar s o n m et h o d, a n d t h e 9 5 % CI f or diff er e n c e i n r at e s will b e 
e sti m at e d u si n g W al d m et h o d wit h c o nti n uit y c orr e cti o n.  
E F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s ( w hi c h e v er 
o c c ur s fir st):  di s e a s e pr o gr e s si o n t h at pr e cl u d e s s ur g er y, a s a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  ( s e e S e cti o n  4. 5. 6 ) a n d l o c al, r e gi o n al, or di st a nt 
di s e a s e r e c urr e n c e , or d e at h fr o m a n y c a u s e.  D at a fr o m p ati e nt s w h o h a v e n ot 
e x p eri e n c e d s u c h e v e nt s will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt. 
R F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m s ur g er y t o t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e of di s e a s e or 
d e at h fr o m a n y c a u s e.  F or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e d o c u m e nt e d r e c urr e n c e of di s e a s e 
or h a v e di e d , R F S will b e c e n s or e d at t h e d a y of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt. 
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  D at a fr o m 
p ati e nt s w h o ar e still ali v e at t h e ti m e of O S a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e 
t h e y w er e k n o w n t o b e ali v e.  
T h e K a pl a n -M ei er m et h o d will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n f or E F S , R F S, a n d O S,  
9 5 % CI s will b e c o n str u ct e d u si n g t h e Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y m et h o d.  T h e  r at e of 
E F S,  R F S, a n d O S at s p e cifi e d  ti m e p oi nt s will al s o b e e sti m at e d u si ng t h e K a pl a n -M ei er 
m et h o d, wit h 9 5 %  CI s c al c ul at e d o n t h e b a si s of Gr e e n w o o d 's e sti m at e f or v ari a n c e.  
T h e O R R a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1 will b e a s s e s s e d aft er c o m pl eti o n of n e o a dj u v a nt 
tr e at m e nt a n d i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a c o m pl et e r e s p o n s e  or p arti al 
r e s p o n s e, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1.  P ati e nt s wit h 
mi s si n g or n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e cl a s sifi e d a s n o n -r e s p o n d er s.  N ot e t h at 
O R R will b e d et er mi n e d u si n g u n c o nfir m e d pr e o p er ati v e r a di ol o gi c r e s p o n s e s.  Alt h o u g h 
R E CI S T v 1. 1 r e q uir e c o nfir m at or y i m a gi n g a s s e s s m e nt s t o b e c o m pl et e d at l e a st 
4  w e e k s aft er t h e i niti al r e s p o n s e, o wi n g  t o t h e ti mi n g of s ur g er y, s u c h  r e s p o n s e s c a n n ot 
b e c o nfir m e d wit h s u b s e q u e nt i m a gi n g.  
T h e O R R will b e c al c ul at e d f or e a c h ar m, al o n g wit h 9 5 % CI s, u si n g t h e 
Cl o p p er -P e ar s o n m et h o d.  T h e diff er e n c e i n O R R b et w e e n t h e e x p eri m e nt al ar m s a n d 
t h e c om p ar at or  ar m will al s o b e c al c ul at e d, al o n g wit h 9 5 %  CI s.  T h e 9 5 % CI f or r at e s 
will b e e sti m at e d u si n g Cl o p p er -P e ar s o n m et h o d , a n d t h e 9 5 % CI f or diff er e n c e i n r at e s 
will b e e sti m at e d u si n g W al d m et h o d wit h c o nti n uit y c orr e cti o n . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
L a n d m ar k E F S r at e s, l a n d m ar k R F S r at e s, a n d l a n d m ar k O S r at e s will b e e sti m at e d f or 
e a c h st u d y ar m u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d,  wit h 9 5 % CI s c al c ul at e d t hr o u g h u s e of 
Gr e e n w o o d 's f or m ul a . 
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y 
t e st r e s ult s, c h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s, a n d e x p o s ur e t o st u d y dr u g s.  E x p o s ur e t o 
c o m bi n a ti o n tr e at m e nt a n d l e n gt h of s af et y f oll o w-u p will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
ar m.  
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s t h e s a ur u s t er m s.  A d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o 
N CI  C T C A E v 5. 0, 
 
  All a d v er s e e v e nt s, s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o d e at h, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d 
a d v e r s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n t h at o c c ur o n or aft er t h e fir st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt (i. e., tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s) will b e s u m m ari z e d b y 
m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y gr a d e.  F or e v e nt s of v ar y i n g 
s e v erit y, t h e hi g h e st gr a d e will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s.  D e at h s a n d c a u s e s of d e at h 
will b e s u m m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y, vit al si g n ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e 
o xi m etr y, a n d  t e m p er at ur e), a n d E C G d at a will b e di s pl a y e d by ti m e, wit h gr a d e s  
i d e ntifi e d w h er e a p pr o pri at e.  A d diti o n all y, a s hift t a bl e of s el e ct e d l a b or at or y t e st r e s ult s 
will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st b a s eli n e s e v erit y gr a d e.  
C h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s will b e s u m m ari z e d.  
A d diti o n all y, t h e i n ci d e n c e, n at ur e of i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s Gr a d e  3 d uri n g 
t h e fir st 1 2 w e e k s, a n d t h e r at e a n d d ur ati o n of d el a y e d s ur g er y d u e t o tr e at m e nt-r el at e d 
a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.   S ur g er y m a y b e d el a y e d f or u p t o 
2 w e e k s if st u d y tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s h a v e n ot i m pr o v e d s uffi ci e ntl y at t h e 
ti m e of pl a n n e d s ur g er y ( s e e S e cti o n 3. 1. 3 ). 
A d diti o n all y , s ur gi c al c o m pli c ati o n s will b e s c or e d a c c or di n g t o Cl a vi e n-Di n d o 
cl a s sifi c ati o n ( Di n d o et al. 2 0 0 4)  (s e e A p p e n di x  2 ).  C o m pli c ati o n r at e s f or e v er y gr a d e 
will b e r e p ort e d a n d s c or e d f or p ati e nt s w h o  u n d er w e nt s ur g er y . 
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
S p ar s e s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or P K a n al y s e s of at e z ol i z u m a b ( p ati e nt s w h o r e c ei v e 
at l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b) a n d s p e cifi e d dr u g s gi v e n eit h er al o n e or i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e dr u g).  
S er u m or pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of t h e v ari o u s st u d y dr u g s will  b e r e p ort e d a s i n di vi d u al 
v al u e s a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, 
r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n) b y tr e at m e nt ar m 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
a n d b y c y cl e a n d d a y w h e n a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  I n d i vi d u al a n d m e di a n s er u m 
or pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of t h e v ari o u s st u d y dr u g s will b e pl ott e d b y tr e at m e nt ar m a n d 
c y cl e a n d d a y.  P K d at a f or c o m bi n ati o n dr u g s m a y b e c o m p ar e d wit h a v ail a bl e hi st ori c al 
d at a fr o m i nt er n al a n d p u bli s h e d pr e vi o u s st u di e s.  At e z oli z u m a b or ot h er st u d y dr u g 
c o n c e ntr ati o n d at a m a y b e p o ol e d wit h d at a fr o m ot h er st u di e s u si n g a n e st a bli s h e d 
p o p ul ati o n P K m o d el t o d eri v e P K p ar a m et er s , s u c h a s cl e ar a n c e, v ol u m e of di stri b uti o n, 
a n d ar e a u n d er t h e c ur v e c o n c e ntr ati o n t i m e c ur v e. 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n P K p ar a m et er s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er 
e n d p oi nt s m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d u si n g  d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S 
I m m u n o g e ni cit y m a y b e a s s e s s e d f or at e z oli z u m a b a n d ot h er st u d y tr e at m e nt s a s 
a p pr o p ri at e (r ef er t o ar m-s p e cifi c a p p e n di c e s f or d et ail s).  T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y s e s 
will i n cl u d e all p ati e nt s wit h at l e a st o n e a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A) a s s e s s m e nt.  
P ati e nt s  will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d or, if n o tr e at m e nt i s r e c ei v e d 
pr i or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o tr e at m e nt a s si g n e d. 
F or at e z oli z u m a b, t h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d 
A D A -n e g ati v e p ati e nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n 
( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g 
p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A 
n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y 
dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt -i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at 
b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 -tit er u nit 
gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  
P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if  t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g 
d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at 
b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0 -tit er 
u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).  
F or ot h er st u d y tr e at m e nt s w h er e A D A i s t e st e d, p o siti vit y will b e d et er mi n e d a c c or di n g 
t o st a n d ar d m et h o d s e st a bli s h e d i n pr e vi o u s st u di e s of t h at dr u g. 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
 
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d b y m e a n s of a n  E D C 
t hr o u g h u s e of e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, 
w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or 's st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e se d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m 's a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or's st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  
Sit e s  will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F 
c o m pl eti o n.  e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e 
h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
C CI
C CI
C CI
C CI

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a  v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d o n  t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y 
di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s  of tr a n s cri pti o n s 
t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s 
k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c hni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a 
cli ni c al  tri al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y o n  t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d o n  t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er t h e 
p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e ' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  
A n  a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a b l e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n 
i n v e nt or y r e c or d s, a n d i m a g e s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 
1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of ti m e 
r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at 
p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o  r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
T h e S p o n s or will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n 
r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S.  
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n  or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  
or Cli ni c al Tri al s R e g ul at i o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e lo c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e  f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) t o 
c o m m u ni c at e i nf or m ati o n t h at mi g ht aff e ct a p ati e nt' s willi n g n e s s t o c o nti n u e i n t h e 
s t u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st r e-c o n s e nt b y si g ni n g t h e 
m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h 
a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e 
c a s e hi s t or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt ' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
E a c h C o n s e n t F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e 
of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y 
a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n 
F or m f o r p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n 
u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e 
a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.  
8. 3  
I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s 
( s e e S e cti o n  9. 5 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q ui r e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e ' s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or 
a c c e s s.   I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt ' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt ' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w ( wit h t h e e x c e pti o n of t h e r e p ort fr o m F o u n d ati o n 
M e di c i n e).  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n ( s e e  S e cti o n  9. 5 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or  m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a m a y  b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or 
s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e a r c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  
I n a d diti o n, r e d a ct e d cli ni c al st u d y r e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n  9. 5 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y  ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n  S e cti o n  3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D  A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e porti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d  b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s'  m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 3  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n al y s e s, a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n  4. 5. 1 1 .  A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al 
l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d. 
A n I M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.   
A  S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e  will pr o vi d e e xt er n al e x p ert o pi ni o n s o n t h e s af et y d at a 
c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.  
9. 4  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E  S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s).  
I n a d diti o n , r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y 
r e s ult s m a y b e a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y 
l o c al r e g ul ati o n, a n d will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m o r e i nf or m ati o n, r ef er t o 
t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g 
w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -trial s/ d at a -s h ari n g/  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or da n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n a l 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 5  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c o l a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c a ll y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A d el st ei n D J, Li Y, A d a m s G L, et al. A n i nt er gr o u p p h a s e III c o m p ari s o n of st a n d ar d 
r a di ati o n t h er a p y a n d t w o s c h e d ul e s of c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h u nr e s e ct a bl e s q u a m o u s c ell h e a d a n d n e c k c a n c er.  J Cli n O n c ol 2 0 0 3; 
2 1: 9 2 8.  
A mi n  B, E d g e  F L, Gr e e n e , et al., e dit or s. A J C C c a n c er st a gi n g m a n u al . 8t h e diti o n.  
N e w  Y or k : S pri n g er 2 0 1 7.  
A n g K K, H arri s J, W h e el er R, et al. H u m a n p a pill o m a vir u s a n d s ur vi v al of p ati e nt s wit h 
or o p h ar y n g e al c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 2 4 3 5.  
Ar giri s A, K ar a m o u zi s M V, G o o di n g W E, et al. P h a s e II tri al of p e m etr e x e d a n d 
b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c h e a d a n d n e c k c a n c er.  J Cli n 
O n c ol 2 0 1 1; 2 9: 1 1 4 0 5.  
B a d o u al C, C o m b e P, G e y A, et al. P D -1 a n d P D -L 1 e x pr e s si o n i n c a n c er: si g nifi c a n c e 
a n d pr o g n o sti c v al u e. M e d S ci 2 0 1 3; 2 9: 5 7 0 2.  
B a hl e d a R, Br ait e h F S, B al m a n o u ki a n A S, et al. L o n g -t er m s af et y a n d cli ni c al o ut c o m e s 
of at e z oli m a b i n h e a d a n d n e c k  c a n c er: p h a s e I a tri al r e s ult s. A n n O n c o 2 0 1 7; 2 8 
( S u p pl e m e nt 5): v 3 7 29 4.  
B a u ml J, S ei w ert T Y, Pfi st er D G, et al. P e m br oli z u m a b f or pl ati n u m - a n d 
c et u xi m a b -r efr a ct or y h e a d a n d n e c k c a n c er: r e s ult s fr o m a si n gl e-ar m, p h a s e II 
st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 1 5 4 2 9.  
B er ni er J, D o m e n g e C, O z s a hi n M, et al. P o st o p er ati v e irr a di ati o n wit h or wit h o ut 
c o n c o mit a nt c h e m ot h er a p y f or l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er.  
N E n gl J M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 1 9 4 5 5 2.  
Bl a n k C U, H ai ni n g W N, H el d W, et al. D efi ni n g 'T c ell e x h a u sti o n. ' N at R e v I m m u n ol 
2 0 1 9; 1 9: 6 6 5 7 4. E p u b: 3 0 S e pt e m b er 2 0 1 9.  
Bl a n k C U, R o z e m a n E A, F a n c hi L F, et al. N e o a dj u v a nt v er s u s a dj u v a nt i pili m u m a b pl u s 
ni v ol u m a b i n m a cr o s c o pi c st a g e III m el a n o m a.  N at M e d 2 0 1 8; 2 4: 1 6 5 5 6.  
Bl ot W J, M c L a u g hli n J K, Wi n n D M, et al. S m o ki n g a n d dri n ki n g i n r el ati o n t o or al a n d 
p h ar y n g e al c a n c er. C a n c er R e s 1 9 8 8; 4 8: 3 2 8 7.  
B o n n er J A, H ar ari P M, Gir alt J, et al. R a di ot h er a p y pl u s c et u xi m a b f or s q u a m o u s -c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 4: 5 6 7 7 8.  
Br a y F, F erl a y J, S o erj o m at ar u m I, et al. Gl o b al c a n c er st ati sti c s 2 0 1 8: G L O B O C A N 
e sti m at e s of i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e f or 3 6 c a n c er s i n 1 8 5 c o u ntri e s. 
C a  C a n c er J Cli n 2 0 1 8; 6 8: 3 9 4 4 2 4. [ Err at u m i n: C A C a n c er J Cli n 2 0 2 0; 7 0: 3 1 3.]  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
Br o c k st ei n B E, St e n s o n K M, S o n g S. O v er vi e w of tr e at m e nt f or h e a d a n d n e c k c a n c er 
[r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. U p T o D at e 2 0 1 7 [ cit e d: 2 3 O ct o b er 2 0 2 1]. A v ail a bl e 
fr o m: htt p:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ o v er vi e w-of -tr e at m e nt-f or-h e a d -a n d -n e c k -
c a n c er ? s o ur c e = s e a r c h _r e s ult & s e ar c h = o v er vi e w + of +tr e at m e nt +f or + h e a d + a n d + n e c
k & s el e ct e d Titl e = 1 % 7 E 1 5 0.  
B urt n e s s B, H arri n gt o n K J, Gr eil R, et al. P e m br oli z u m a b al o n e or wit h c h e m ot h er a p y 
c et u xi m a b wit h c h e m ot h er a p y f or r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell 
c ar c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ( K E Y N O T E -0 4 8). a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, 
p h a s e 3 st u d y. L a n c et 2 0 1 9; 3 9 4: 1 9 1 5 2 8.  
C h e n D S, M ell m a n I. O n c ol o g y m e et s i m m u n ol o g y:  t h e c a n c er-i m m u nit y c y cl e. 
I m m u nit y 2 0 1 3; 3 9: 1 1 0.  
C h o w L Q, H a d d a d R, G u pt a S, et al. A ntit u m or a cti vit y of p e m br oli z u m a b i n 
bi o m ar k er -u n s el e ct e d p ati e nt s wit h r e c urr e nt a n d/ or m et a st ati c h e a d a n d n e c k 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a: r e s ult s fr o m t h e p h a s e I b K E Y N O T E -0 1 2 e x p a n si o n 
c o h ort. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4: 3 8 3 8 4 5.  
C h o w L Q M. H e a d a n d n e c k c a n c er [r e vi e w]. N E n gl J M e d 2 0 2 0; 3 8 2: 6 0 7 2.  
Cl a v el M, V er m or k e n J B, C o g n etti F, et al. R a n d o mi z e d c o m p ari s o n of ci s pl ati n, 
m et h otr e x at e, bl e o m y ci n a n d vi n cri sti n e ( C A B O) v er s u s ci s pl ati n a n d 5 -fl u or o ur a cil 
( C F) v er s u s ci s pl ati n ( C) i n r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o ma of t h e 
h e a d a n d n e c k. A p h a s e III st u d y of t h e E O R T C H e a d a n d N e c k C a n c er 
C o o p er ati v e Gr o u p. A n n O n c ol 1 9 9 4; 5: 5 2 1 6.  
C o n c h a -B e n a v e nt e F, Sri v a st a v a R M, Tri v e di S, et al. I d e ntifi c ati o n of t h e c ell-i ntri n si c 
a n d e xtri n si c p at h w a y s d o w n str e a m of E G F R a n d I F N  t h at i n d u c e P D-L 1 
e x pr e s si o n i n h e a d a n d n e c k c a n c er. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6: 1 0 3 1 4 3.  
C o o p er J S, P aj a k T F, F or a sti er e A A, et al. P o st o p er ati v e c o n c urr e nt r a di ot h er a p y a n d 
c h e m ot h er a p y f or hi g h -ri s k s q u a m o u s-c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k.  
N E n gl J M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 1 9 3 7 4 4.  
C ort a z ar P, Z h a n g L, U nt c h M, et al. P at h ol o gi c al c o m pl et e r e s p o n s e a n d l o n g -t er m 
cli ni c al b e n efit i n br e a st c a n c er: t h e C T N e o B C p o ol e d a n al y si s. L a n c et 2 0 1 4; 
3 8 4: 1 6 4 – 7 2.  
C ottr ell T R, T h o m p s o n E D, F or d e P M, et  al. P at h ol o gi c f e at ur e s of  r e s p o n s e t o 
n e o a dj u v a nt a nti -P D -1 i n r e s e ct e d n o n -s m all -c ell l u n g c ar ci n o m a: a pr o p o s al f or 
q u a ntit ati v e i m m u n e -r el at e d p at h ol o gi c r e s p o n s e crit eri a (ir P R C). A n n O n c ol 
2 0 1 8; 2 9: 1 8 5 3 – 6 0.  
D e ni s F, G ar a u d P, B ar d et E, et al. Fi n al r e s ult s of t h e 9 4 -0 1 Fr e n c h H e a d a n d N e c k 
O n c ol o g y a n d R a di ot h er a p y Gr o u p r a n d o mi z e d tri al c o m p ari n g r a di ot h er a p y al o n e 
wit h c o n c o mit a nt r a di o c h e m ot h er a p y i n a d v a n c e d -st a g e or o p h ar y n x c ar ci n o m a. 
J  Cli n O n c ol 2 0 0 4: 2 2: 6 9 – 7 6. E p u b: 2 D e c e m b er 2 0 0 3.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
Di n d o D, D e m arti n e s N, Cl a vi e n P A. Cl a s sifi ci ati o n of s ur gi c al c o m pli c ati o n s: a n e w 
pr o p o s al wit h e v al u ati o n i n a c o h ort of 6 3 3 6 p ati e nt s a n d r e s ult s of a s ur v e y. 
A n n  S ur g 2 0 0 4; 2 4 0: 2 0 5 1 3.  
Er k al H S, M e n d e n h all W M, A m d ur R J, et al. S y n c hr o n o u s a n d m et a c hr o n o u s s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a s of  t h e h e a d a n d n e c k m u c o s al sit e s. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 
1 3 5 8 6 2.  
F erri s R L. I m m u n ol o g y a n d i m m u n ot h er a p y of h e a d a n d n e c k c a n c er. J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3: 3 2 9 3 3 0 4.  
F erri s R L, Bl u m e n s c h ei n G Jr, F a y ett e J, et al. Ni v ol u m a b f or r e c urr e nt s q u a m o u s-c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k . N E n gl J M e d 2 0 1 6 ; 3 7 5: 1 8 5 66 7.  
E p u b : 8 O ct o b er 2 0 1 6.  
F erri s R L, S p a n o s W C, L ei d n er R, et al. N e o a dj u v a nt ni v ol u m a b f or p ati e nt s wit h 
r e s ect a bl e H P V -p o siti v e a n d H P V -n e g ati v e s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s of t h e h e a d 
a n d n e c k i n t h e C h e c k M at e 3 5 8 tri al. J I m m u n ot h er C a n c er 2 0 2 1; e 0 0 2 5 6 8. 
[ Err at u m i n: J I m m u n ot h er C a n c er 2 0 2 1; 9;e 0 0 2 5 6 8. [ Err at u m i n:  J I m m u n ot h er 
C a n c er 2 0 2 1; 9.]  
F or a sti er e A A, S h a n k D, N e u b er g D, et al. Fi n al r e p ort of a p h a s e II e v al u ati o n of 
p a clit a x el i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k: a n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p tri al ( P A 3 9 0). C a n c er 1 9 9 8;  
8 2: 2 2 7 0 4.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 2 0 1 2; 
2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gi b s o n M K, Li Y, M ur p h y B, et al. R a n d o mi z e d p h a s e III e v al u ati o n of ci s pl ati n pl u s 
fl u or o ur a cil v er s u s ci s pl ati n pl u s p a clit a x el i n a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er 
( E 1 3 9 5): a n i nt er gr o u p tri al of t h e E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 5; 2 3: 3 5 6 2 7.  
Gilli s o n M L, Bl u m e n s c h ei n G Jr, F a y ett e J, et al. C h e c k M at e 1 4 1: 1 -y e ar u p d at e a n d 
s u b gr o u p  a n al y si s of ni v ol u m a b a s fir st -li n e t h er a p y i n p ati e nt s wit h 
r e c urr e nt/ m et a st ati c h e a d a n d n e c k c a n c er. O n c ol o gi st 2 0 1 8; 2 3: 1 0 7 98 2. 
E p u b  a h e a d of pri nt: 4 J u n e 2 0 1 8.  
Gilli s o n M L , K o c h W M, C a p o n e R B, et al. E vi d e n c e f or a c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n 
h u m a n p a pill o m a vir u s a n d a s u b s et of h e a d a n d n e c k c a n c er s. J N atl C a n c er I n st 
2 0 0 0; 9 2: 7 0 9 2 0.  
H al e J S, Fi n k P J. T -c ell r e c e pt or r e vi si o n: fri e n d or f o e ? I m m u n ol o g y 2 0 1 0; 1 2 9: 4 6 77 3.  
H ell m a n n M D, C h aft J E, Willi a m W N Jr, et al. P at h ol o gi c al r e s p o n s e aft er n e o a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y i n r e s e ct a bl e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er s: pr o p o s al f or t h e u s e of 
m aj or p at h ol o gi c al r e s p o n s e a s a s urr o g at e e n d p oi nt. L a n c et O n c ol 2 0 1 4; 1 5:  
e 4 2 – 5.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
J o h n st o n R J, C o m p s -A g ar L, H a c k n e y J, et al. T h e i m m u n or e c e pt or TI GI T r e g ul at e s 
a ntit u m or a nti vir al C D 8   T -c ell eff e ct or f u n cti o n. C a n c er C ell 2 0 1 4; 2 6: 9 2 3 3 7.  
J u n k er K, T h o m a s M, S c h ul m a n n K, et al. T u m o ur r e gr e s si o n i n n o n -s m all -c ell l u n g 
c a n c er f oll o wi n g n e o a dj u v a nt t h er a p y. Hi st ol o gi c al a s s e s s m e nt. J C a n c er R e s Cli n 
O n c ol 1 9 9 7; 1 2 3: 4 6 9 – 7 7.  
K e ytr u d a  ( p e m br oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert. M er c k & C o., I n c. [r e s o ur c e o n t h e 
i nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. m er c k. c o m/ pr o d u ct/ u s a/ pi _ cir c ul ar s/ k/ k e ytr u d a/ k e ytr u d a _ pi. p df.  
L ar ki n s E, Bl u m e nt h al G M, Y u a n W, et al.  F D A a p pr o v al s u m m ar y: p e m br oli z u m a b f or 
t h e tr e at m e nt of r e c urr e nt or m et a st ati c h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a 
wit h di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y. O n c ol o gi st 
2 0 1 7; 2 2: 8 7 3 8.  
L a wr e n c e M S, St oj a n o v P, P ol a k P, et al. M ut ati o n al h et er o g e n eit y i n c a n c er a n d t h e 
s e ar c h f or n e w c a n c er -a s s o ci at e d g e n e s. N at ur e 2 0 1 3; 4 9 9: 2 1 4 8.  
L ei d n er R, Critt e n d e n M, Y o u n g K, et al. N e o a dj u v a nt i m m u n or a di ot h er a p y r e s ult s i n 
hi g h r at e of c o m pl et e p at h ol o gi c al r e s p o n s e a n d cli ni c al t o p at h ol o gi c al 
d o w n st a gi n g i n l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. 
J  I m m u n ot h er C a n c er 2 0 2 1; 9 e 0 0 2 4 8 5.  
Li u J, Bl a k e J, Y o n g M, et al. I m pr o v e d effi c a c y of n e o a dj u v a nt c o m p ar e d t o adj u v a nt 
i m m u n ot h er a p y t o er a di c at e m et a st ati c di s e a s e. C a n c er Di s c o v 2 0 1 6; 6: 1 3 8 29 9.  
L yf or d -Pi k e S, P e n g S, Y o u n g G D, et al. E vi d e n c e f or a r ol e of t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y 
i n i m m u n e r e si st a n c e of H P V-a s s o ci at e d h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. 
C a n c er R e s 2 0 1 3; 7 3: 1 7 3 3 4 1.  
M e n d e n h all W M, L o g a n H L. H u m a n p a pill o m a vir u s a n d h e a d a n d n e c k c a n c er. A m J 
Cli n O n c ol 2 0 0 9; 3 2: 5 3 5 9.  
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. 2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -
1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2  
Oj o B, G e n d e n E M, T e n g M S, et al. A s y st e m ati c r e vi e w of h e a d a n d n e c k c a n c er q u alit y 
of lif e a s s e s s m e nt i n str u m e nt s. Or al O n c ol 2 0 1 2; 4 8: 9 2 3 7. E p u b: 2 1 A pril 2 0 1 2.  
O p di v o  ( ni v ol u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s. Bri st ol-M y er s S q ui b b  
[r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ d o c s/ e n _ G B/ d o c u m e nt _li br ar y/ E P A R _ -
_ Pr o d u ct _I nf or m ati o n/ h u m a n/ 0 0 3 9 8 5/ W C 5 0 0 1 8 9 7 6 5. p df.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
O p di v o  ( ni v ol u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert. Bri st ol-M y er s S q ui b b  [r e s o ur c e o n t h e 
i nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// p a c k a g ei n s ert s. b m s. c o m/ pi/ pi _ o p di v o. p df. 
O' S ulli v a n B, H u a n g S H, S u J, et al. D e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a st a gi n g s y st e m f or 
H P V -r el at e d or o p har y n g e al c a n c er b y t h e I nt er n ati o n al C oll a b or ati o n o n 
Or o p h ar y n g e al C a n c er N et w or k f or St a gi n g (I C O N -S): a m ulti c e ntr e c o h ort st u d y. 
L a n c et O n c ol 2 0 1 6; 1 7: 4 4 0 5 1.  
Pi g n o n J P, l e M aîtr e A, M aill ar d E, et al. M et a -a n al y si s of c h e m ot h er a p y i n h e a d a n d 
n e c k c a n c er ( M A C H -N C): a n u p d at e o n 9 3 r a n d o mi s e d tri al s a n d 1 7, 3 4 6 p ati e nt s. 
R a di ot h er O n c ol 2 0 0 9; 9 2: 4 1 4.  
Ri d g e J A, Gli s s o n B S, L a n g o M N, et al. H e a d a n d n e c k t u m or s. I n: H all er D E, 
W a g m a n  L D, C a m p h a u s e n K A, et al., e dit or s.  C a n c er m a n a g e m e nt: a 
m ulti di s ci pli n ar y a p pr o a c h, m e di c al, s ur gi c al & r a di ati o n o n c ol o g y.  1 4t h r e vi s e d 
e diti o n. U B M M e di c a: N Y, U. S. A. 2 0 1 1; 1 4 2 . 
R o z e m a n E A, M e n zi e s A M, v a n A k k oii A C J, et al. I d e ntifi c ati o n of t h e o pti m al 
c o m bi n ati o n d o si n g s c h e d ul e of n e o a dj u v a nt i pili m u m a b p l u s ni v ol u m a b i n 
m a cr o s c o pi c st a g e III m el a n o m a ( O p A CI N -n e o): a m ulti c e ntr e, p h a s e 2, 
r a n d o mi s e d, c o ntr oll e d tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 9; 2 0: 4 86 0. E p u b: 3 1 M a y 2 0 1 9.  
S a n k ar a n ar a y a n a n R, M a s u y er E, S w a mi n at h a n R, et al. H e a d a n d n e c k c a n c er: 
a  gl o b al p er s p e cti v e o n e pi d e mi ol o g y a n d pr o g n o si s. A nti c a n c er R e s 1 9 9 8; 1 8: 
4 7 7 9 8 6.  
S c h o e nf el d J D, H a n n a G J, J o V Y, et al. n e o a dj u v a nt ni v ol u m a b or ni v ol u m a b pl u s 
i pili m u m a b i n u ntr e at e d or al c a vit y s q u a m o u s c ell c ar ci n o m aa: a p h a s e 2 
o p e n -l a b el r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A O n c ol 2 0 2 0; 6: 1 5 6 3 7 0.  
S e g al N H, O u SI, B al m a n o u ki a n A, et al. S af et y a n d effi c a c y of d ur v al u m a b i n p ati e nt s 
wit h h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a: r e s ult s fr o m a p h a s e I/II e x p a n si o n 
c o h ort. E ur J C a n c er 2 0 1 9; 1 0 9: 1 5 4 6 1. E p u b: 4 F e br u ar y 2 0 1 9.  
S ei w ert T Y, B urt n e s s B, M e hr a R, et al. S af et y a n d cli ni c al a cti vit y of p e m br oli z u m a b f or 
tr e at m e nt of r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k ( K E Y N O T E -0 1 2): a n o p e n -l a b el, m ulti c e ntr e, p h a s e 1 b tri al. L a n c et O n col 
2 0 1 6; 1 7: 9 5 6 6 5.  
S hi b o s ki C H, S c h mi dt B L, J or d a n R C. T o n g u e a n d t o n sil c ar ci n o m a: i n cr e a si n g tr e n d s i n 
t h e U. S. p o p ul ati o n a g e s 2 04 4 y e ar s. C a n c er 2 0 0 5; 1 0 3: 1 8 4 3 9.  
[SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er. SI T C st at e m e nt o n S A R S -C o V -2 
v a c ci n ati o n a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y [ pr e s s r el e a s e o n t h e i nt er n et]: 
2 3  D e c e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: O ct o b er 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v 2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
Sl a u g ht er D P, S o ut h wi c k H W, S m ej k al W. " Fi el d c a n c eri z ati o n" i n or al str atifi e d 
s q u a m o u s e pit h eli u m. C a n c er 1 9 5 3; 6: 9 6 3 8.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
St a ni et s k y N, S mit h H, Ar a p o vi c J, et al. T h e i nt er a cti o n of TI GI T wit h P V R a n d P V R L 2 
i n hi bit s h u m a n N K c ell c yt ot o xi cit y. Pr o c e e d N atl A c a d S ci U. S. A. 2 0 0 9; 1 0 6: 
1 7 8 5 8 6 3.  
St ei n J E, Li p s o n E J, C ottr ell T R, et  al. P a n -t u m or p at h ol o gi c s c ori n g of r e s p o n s e t o 
P D -( L) 1 bl o c k a d e. Cli n C a n c er R e s 2 0 2 0; 2 6: 5 4 5– 5 1.  
T o p ali a n S L, T a u b e J M, P ar d oll D M. N e o a dj u v a nt c h e c k p oi nt bl o c k a d e f or c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. S ci en c e 2 0 2 0; 3 6 7: 1 9.  
U p p al uri R, C a m p b ell K M, E gl off A M, et al. N e o a dj u v a nt a n d a dj u v a nt p e m br oli z u m a b i n 
r e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d, h u m a n p a pill o m a viru s u nr el at e d h e a d a n d n e c k 
c a n c er: a m ulti c e nt er, p h a s e II tri al. Cli n C a n c er R e s 2 0 2 0; 2 6 : 5 1 4 05 2. 
E p u b:  1 4  J ul y 2 0 2 0. [ Err at u m i n: Cli n C a n c er R e s 2 0 2 1; 2 7: 3 5 7.]  
V er m or k e n J B, M e si a R, Ri v er a F, et al. Pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y pl u s c et u xi m a b 
i n h e a d a n d n e c k c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 8; 3 5 9: 1 1 1 6 2 7.  
V o k e s E E, A gr a w al N, S ei w ert T Y. H P V -a s s o ci at e d h e a d a n d n e c k c a n c er. J N atl 
C a n c er I n st 2 0 1 5; 1 0 7: dj v 3 4 4.  
v o n Mi n c k wit z G, U nt c h M, Bl o h m er J U, et al. D efi niti o n a n d i m p a ct of p at h ol o gi c 
c o m pl et e r e s p o n s e o n pr o g n o si s aft er n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n v ar i o u s 
i ntri n si c br e a st c a n c er s u bt y p e s. J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 3 0: 1 7 9 6 – 8 0 4.  
W ei s sf er dt A, P at a er A, V a p or ci y a n A A, et al. A gr e e m e nt o n m aj or p at h ol o gi c al 
r e s p o n s e i n N S C L C p ati e nt s r e c ei vi n g n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y. Cli n L u n g 
C a n c er 2 0 2 0; 2 1: 3 4 1 8.  
Wi s e -Dr a p er  T , G ul ati  S , T a ki ar  V , et al. P h a s e 2 tri al of n e o a dj u v a nt a n d a dj u v a nt P D -1 
c h e c k p oi nt bl o c k a d e i n l o c al r e gi o n all y a d v a n c e d, r e s e ct a bl e H N S C C i n di c at e s 
p at h ol o gi c al r e s p o n s e i s a s s o ci at e d wit h hi g h di s e a s e -fr e e s ur vi v al [ a b str a ct]. 
J  I m m u n o T h er C a n c er 2 0 2 0; 8 0 9.  
Wi s e -Dr a p er  T M, T a ki ar V, Mi er z M L , et al. A s s o ci ati o n of p at h ol o gi c al r e s p o n s e t o 
n e o a dj u v a nt p e m br oli z u m a b wit h t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n a n d hi g h di s e a s e -fr e e 
s ur vi v al ( D F S) i n p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e, l o c al -r e gi o n all y a d v a n c e d, h e a d a n d 
n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( H N S C C) [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 2 0 2 1; 3 9 
( 1 5 S u p pl): 6 0 0 6 6 0 0 6.  
W y s s A, H a s hi b e M, C h u a n g S C, et al. Ci g ar ett e, ci g ar, a n d pi p e s m o ki n g a n d t h e ri s k of 
h e a d a n d n e c k c a n c er s: p o ol e d a n al y si s i n t h e I nt er n ati o n al H e a d a n d N e c k 
C a n c er E pi d e mi ol o g y C o n s orti u m.  A m J E pi d e mi ol 2 0 1 3; 1 7 8: 6 7 9 9 0.  
Y u X, H ar d e n K, G o n z al e z C, et al.  T h e s urf a c e pr ot ei n TI GI T s u p pr e s s e s T c ell 
a cti v ati o n b y pr o m oti n g t h e g e n er ati o n of m at ur e i m m u n or e g ul at or y d e n driti c 
c ell s.  N at I m m u n ol 2 0 0 9 ;1 0: 4 8 – 5 7.  
Zi n n er R, J o h n s o n J M, T ul u c M, et al. 9 8 6 P N e o a dj u v a nt ni v ol u m a b ( N) pl u s w e e k ly 
c ar b o pl ati n ( C) a n d p a clit a x el ( P) o ut c o m e s i n H P V( ) r e s et a a bl e l o c all y a d v a n c e d 
h e a d a n d n e c k c a n c er [ a b str a ct] [r e s o ur c e a v ail a bl e o n t h e i nt er n et]. A n n O n c ol 
2 0 2 0: 3 1 ( S u p pl e m e nt 4): S 6 3 2.  

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  1   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit er i a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) 
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9; S c h w art z et al. 2 0 1 6) ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h 
t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y. 
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s a n d l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S  
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s: 
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nter v al  5 m m)  
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.   A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e "I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m ator y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g s, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s, p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s, a n d pl ai n 
fil m s ar e n ot c o n si der e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e 
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or 
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s -s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T  or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s  t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e s i o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.  
 
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n ot u s u all y m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt. 
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e of s ki n 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e of t h e 
l e si o n, i s s u g g e st e d. 
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt b e c a u s e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  
H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T A N D M RI S C A N S  
C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  I n t hi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n 
C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s 
h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e 
t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e. 
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s un a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h I V 
c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er a 
n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h or wit h o ut M RI I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h or wit h o ut M RI I V c o ntr a s t) will b e p erf or m e d 
s h o ul d al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e, a n d 
s h o ul d b e o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.   E a c h c a s e 
s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er 
a p pr o a c h e s i s p o s si bl e, a n d if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m 
t h at p oi nt f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s a n d 
i nt er pr et ati o n of n o n-t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y b e c a u s e t h e 
s a m e l e si o n m a y a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R M A R K E R S, 
C Y T O L O G Y, A N D HI S T O L O G Y  
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m ar k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
u s e d f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n.  
A s s e s s m e nt of T u m or B ur d e n  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s  a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( a l b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s. 
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d s h o ul d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m sel v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.   It m a y b e t h e c a s e t h at o n 
o c c a si o n t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h  n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of  1 5 m m b y C T s c a n.   O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.   L y m p h n o d e s i z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.   F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0   3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h or t a xi s  1 0  m m 
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n -t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.   It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n -t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s").  

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o n l y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will b e c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.   T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y n ot b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, gi v e n t h at a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s 
h a vi n g a s h ort a xi s of  1 0 m m.  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o n ly m p h n o d e) r e c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).   H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s sig ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d m a y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e n t s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m. 
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut i s t o o s m all t o m e a s ur e, 
a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e 
ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e t h e y 
u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at 
s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt 
a n d i s f ai ntl y s e e n b ut i s t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v a l u e of 5 m m s h o ul d b e 
a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, 
t h at s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s  5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" 
s h o ul d n ot b e ti c k e d.  
 
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e d uri n g Tr e at m e nt  
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  S i mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
t h e m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 
E V A L U A TI O N O F N O N -T A R G E T L E SI O N S  
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n -t ar g et l e si o n s, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n t h e s h ort a xi s.  
N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 
" a b s e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s " u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n -m ali g n a nt si z e ( s h ort 
a xi s  1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e C R F a s p art of t h e a s s e s s m e nt of 
n o n -t ar g et l e si o n s. 
R E S P O N S E C RI T E RI A  
C RI T E RI A F O R T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e f oll o wi n g crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et 
l e si o n s ar e pr o vi d e d: 
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
A n y p at h ol o gi c a l l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R):  at l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R 
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  at  l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a m et er s at pri or ti m e p oi nt s 
(i n cl u di n g b a s eli n e)  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s ol ut e  i n cr e a s e of  5 m m.  
 
St a bl e di s e a s e ( S D):  n eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or a C R or a P R n or 
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or P D  
 
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p of  
n o n -t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n -t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  
 
C R:  di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s  
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ n o n -P D:  p er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s  
 
P D:  u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
S P E CI A L N O T E S O N A S S E S S M E N T O F P R O G R E S SI O N O F N O N -T A R G E T 
L E SI O N S  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.   A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  
T h e  d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et 
l e si o n s i n t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e. 
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e 
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.   T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a ne w l e si o n 
s h o ul d b e u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt' s b a s eli n e l e si o n s s h o w a P R or 
a C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a 
" n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot. 
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g  t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl a rif y if it tr ul y r e pr e s e nt s n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d a s of t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
C RI T E RI A F O R O V E R A L L R E S P O N S E A T A SI N G L E TI M E P OI N T  
T a bl e  A 1 -1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s. 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
T a bl e  A 1 -1  Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
Ti m e p oi nt R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D or N E  
N o  
P R  
P R  
C R, n o n -C R/ n o n -P D, or N E  
N o  
P R  
S D  
C R, n o n -C R/ n o n -P D, or N E  
N o  
S D  
N E  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R  
N E D  b  
N o  
C R  
P R  
N E D  b  
N o  
P R  
S D  
N E D  b  
N o  
S D  
N E D  a  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  
N E D  a  
C R  
N o  
C R  
N E D  a  
N E  
N o  
N E  
N E D  a  
N E D  b  
N o  
N E D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; N E D   n ot e v al u a bl e di s e a s e; P D   pr o gr e s si v e 
di s e a s e; P R   p arti al r e s p o n s e; S D   st a bl e di s e a s e.  
a  N o t ar g et l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e   
b  N o n o n -t ar g et l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e. 
 
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T -E V A L U A B L E D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g or m e a s ur e m e nt i s p erf or m e d at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e 
p ati e nt i s n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of 
t ar g et l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot ev al u a bl e at t h at 
ti m e p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  
T hi s  w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e n t h a d a 
b a s eli n e s u m of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o 
l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d 
P D st at u s r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.   
S P E CI A L N O T E S O N R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e to d o c u m e nt o bj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y tr e at m e nt.  
T h e  o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of 
t ar g et a n d n o n-t ar g et l e si o n s a s s h o w n i n T a bl e  A 1 -1 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.   If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
Fl u or o d e o x y gl u c o s e ( F D G) -P E T i s n ot y et v ali d at e d  f or u s e i n cli ni c al tri al s t o 
d et er mi n e r e s p o n s e b ut  m a y c o m pl e m e nt C T/ M RI i n t h e a s s e s s m e nt of pr o gr e s si o n.  
F D G -P E T i m a gi n g t o i d e ntif y n e w l e si o n s i s d e s cri b e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e.  
B a s eli n e F D G -P E T  
P o st -B a s eli n e F D G -P E T   
D et er mi n ati o n  
N e g ati v e F D G -P E T  
P o siti v e F D G -P E T
  
N e w l e si o n ( P D)  
N o n e  
P o siti v e F D G -P E T c orr e s p o n d s 
t o a n e w sit e of di s e a s e 
c o nfir m e d b y C T/ M RI  
N e w l e si o n ( P D)  
N o n e  
P o siti v e F D G -P E T n ot 
c o nfir m e d a s a n e w sit e of 
di s e a s e o n C T/ M RI  
A d diti o n al f oll o w -u p C T/ M RI s c a n s 
ar e n e e d e d t o d et er mi n e if t h er e i s 
tr ul y pr o gr e s si o n o c c urri n g at 
t h at sit e.  
If s o, n e w l e si o n ( P D) wit h t h e d at e of 
P D b ei n g t h e d at e of t h e i niti al 
a b n or m al F D G -P E T s c a n d at e  
If n ot, it i s n ot a n e w l e si o n. 
N o n e  
P o siti v e F D G -P E T t h at 
c orr e s p o n d s t o a pr e e xi sti n g 
sit e of di s e a s e o n C T/ M RI t h at 
i s n ot pr o gr e s si n g o n t h e b a si s 
of t h e a n at o mi c i m a g e s  
N ot a n e w l e si o n  
C T
  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; F D G   fl u or o d e o x y gl u c o s e; M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y . 
N ot e:  A p o siti v e F D G -P E T s c a n l e si o n i n di c at e s o n e w hi c h i s F D G a vi d wit h a n u pt a k e gr e at er 
t h a n t wi c e t h at of t h e s urr o u n di n g ti s s u e o n t h e att e n u ati o n c orr e ct e d i m a g e. 
 
 
 

A p p e n di x 1:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1)  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
R E F E R E N C E S  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi se d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 8 4 7.  
S c h w art z L H., Liti ér e S, d e Vri e s S E, et al. R E CI S T 1. 1 u p d at e a n d cl arifi c ati o n: fr o m 
R E CI S T C o m mitt e e. E ur J C a n c er 2 0 1 6; 6 2: 1 3 2 7.  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  2   
Cl a s sifi c ati o n of S ur gi c al C o m pli c ati o n s  
Gr a d e  
D efi niti o n  
Gr a d e I  
A n y d e vi ati o n fr o m t h e n or m al p o st o p er ati v e c o ur s e wit h o ut t h e n e e d 
f or p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt or s ur gi c al, e n d o s c o pi c, a n d r a di ol o gi c al 
i nt er v e nti o n s 
All o w e d t h er a p e uti c r e gi m e n s ar e dr u g s a s a nti e m eti c  m e di c ati o n s, 
a nti p yr eti c m e di c ati o n s , a n al g e si c s , di ur eti c s, el e ctr ol yt e s, a n d 
p h y si ot h er a p y.  T hi s gr a d e al s o i n cl u d e s w o u n d i nf e cti o n s o p e n e d at 
t h e b e d si d e. 
Gr a d e II  
R e q uiri n g p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt wit h dr u g s ot h er t h a n s u c h 
all o w e d f or G r a d e I c o m pli c ati o n s 
Bl o o d tr a n sf u si o n s a n d t ot al p ar e nt er al n utriti o n ar e al s o i n cl u d e d . 
Gr a d e III  
R e q uiri n g s ur gi c al, e n d o s c o pi c, or r a di ol o gi c al i nt er v e nti o n 
Gr a d e III a  
I nt er v e nti o n n ot u n d er g e n er al a n e st h e si a 
Gr a d e III b  
I nt er v e nti o n u n d er g e n er al a n e st h e si a 
Gr a d e I V  
Lif e -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n (i n cl u di n g C N S c o m pli c ati o n s) a  r e q uiri n g 
I C or I C U m a n a g e m e nt  
Gr a d e I V a  
Si n gl e -or g a n d y sf u n cti o n (i n cl u di n g di al y si s)  
Gr a d e I V b  
M ulti or g a n d y sf u n cti o n  
Gr a d e V  
D e at h of a p ati e nt  
S uffi x "d " 
If t h e p ati e nt s uff er s fr o m a c o m pli c ati o n at t h e ti m e of di s c h ar g e b , t h e 
s uffi x "d " (f or "di s a bilit y ") i s a d d e d t o t h e r e s p e cti v e gr a d e of 
c o m pli c ati o n.  T hi s l a b el i n di c at e s t h e n e e d f or a f oll o w -u p t o f ull y 
e v al u at e t h e c o m pli c ati o n.  
C N S
  c e ntr al n er v o u s s y st e m; I C   i nt er m e di at e c ar e; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit. 
a  Br ai n h e m orr h a g e , i s c h e mi c str o k e, s u b ar a c h n oi d  bl e e di n g, b ut e x cl u di n g tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k . 
b  F or e x a m pl e s of c o m pli c ati o n gr a d e s, s e e T a bl e 2 i n Di n d o et al. ( 2 0 0 4).  
 
R E F E R E N C E  
Di n d o D, D e m arti n e s N, Cl a vi e n P A. Cl a s sifi ci ati o n of s ur gi c al c o m pli c ati o n s: a n e w 
pr o p o s al wit h e v al u ati o n i n a c o h ort of 6 3 3 6 p ati e nt s a n d r e s ult s of a s ur v e y. 
A n n  S ur g 2 0 0 4; 2 4 0: 2 0 5 1 3.  
 

 
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  3   
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G)  
P erf or m a n c e St at u s S c al e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n.  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d  a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e. g.,  li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k). 
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s.  U p a n d a b o ut 5 0 % of w a ki n g h o ur s.  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air   5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s.  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  T ot all y  c o nfi n e d t o 
b e d or c h air.  
5  
D e a d.  
E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p.  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  4   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
P ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P ati e nt s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e ar e e x cl u d e d fr o m 
p ar ti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e p ati e nt s wit h a 
m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s f or w hi c h t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b  a n d  tir a g ol u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o usl y e x p eri e n c e d a s e v er e or 
lif e-t hr e at e ni n g s ki n a d v er s e r e a cti o n or p eri c ar di al di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er 
i m mu n o sti m ul at or y a nti -c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e 
r e g ar di n g a n y u n c ert ai nt y a b o ut  a ut oi m m u n e e x cl u si o n s.   
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  5   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o ns  ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n a cli ni c al s etti n g:  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  el e ctr o c ar di o gr a m  m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n 
s at ur ati o n m o nit or,  a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or i ntr a m u s c ul ar ( pr ef err e d r o ut e), s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, or 
e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e  
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, if p o s si bl e.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai n t ai n a n a d e q u at e air w a y. 
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s el e ctr o c ar di o gr a m  
a n d p ul s e o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d i ntr a v e n o u s fl ui d s 
a s r e q uir e d b y p ati e nt  st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  6   
St u d y D et ail s S p e cifi c t o S cr e e ni n g  
A s s e s s m e nt or Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol S e cti o n  
S cr e e ni n g  
D a y  2 8 t o D a y  1  
( u nl e s s s p e cifi e d 
ot h er wi s e)  
I nf or m e d c o n s e nt  
S e cti o n  4. 5. 1  
x  
D e m o gr a p hi c s  
S e cti o n  4. 5. 2  
x  
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s  
x  
M ol e c ul ar pr ofil e of S C C H N  
(if a v ail a bl e) 
S e cti o n  4. 5. 2  
x  
W ei g ht  
S e cti o n  4. 5. 3  
x  
H ei g ht  
x  
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  
x  
Vit al si g n s  
S e cti o n  4. 5. 4  
x  
1 2 -L e a d E C G  
S e cti o n  4. 5. 5  
x  
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
A p p e n di x  3   
x  
P D -L 1 t e sti n g  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 1  
x  
H P V st at u s  
x  
 
B a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s  
S e cti o n  4. 5. 6  
x  
Pr e g n a n c y t e st  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 1  
x  
( bl o o d t e st)  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
Uri n al y si s  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 1  
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
S e cti o n  4. 5. 2  
x  
( D a y 7 t o D a y 1 ) 
A d v er s e e v e nt s  a  
S e cti o n  5  
x  
H e m at ol o g y  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 1  
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
C h e mi str y  
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
Li pi d p a n el  
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
C o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T  
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), a n d 
fr e e T 4 
x  
( D a y 1 4 t o D a y 1)  

A p p e n di x 6:  St u d y D et ail s S p e cifi c t o S cr e e ni n g  
  
H e a d a n d N e c k  C a n c er Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3 
 
A s s e s s m e nt or Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol S e cti o n  
S cr e e ni n g  
D a y  2 8 t o D a y  1  
( u nl e s s s p e cifi e d 
ot h er wi s e)  
C -r e a cti v e pr ot ei n 
S e cti o n  4. 5. 1 1. 1  
x  
Vir al s er ol o g y  
x  
L a ct at e d e h y dr o g e n a s e  
x  
Bl o o d a n d pl a s m a s a m pl e s f or 
bi o m ar k er s  b  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 2  
x  
T u m or bi o p s y  b  
S e cti o n  4. 5. 1 1. 2  
x  
C P S
  c o m bi n e d p o siti v e s c or e ; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; 
H P V
  h u m a n p a pill o m a vir u s; I H C  i m m u n o hi st o c h e mi str y; P D -L 1   pr o gr a m m e d 
d e at h li g a n d 1; S C C H N   s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ; 
T 3   trii o d ot h yr o ni n e; T 4  t h yr o xi n e. 
a  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol-m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e 
e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s 
a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e 
p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
b  S cr e e ni n g  s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d , if p o s si bl e, aft er all ot h er s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s h a v e  b e e n e v al u at e d f or eli gi bilit y.  
 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  7   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d / or Tir a g ol u m a b a n d 
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b a n d/ or Tir a g ol u m a b  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b tr e at m e nt 
s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s 
a ut oi m m u n e s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e 
i m m u n o g e ni c eti ol o g y w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  
Alt h o u g h m o st i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
a n d/ or  tir a g ol u m a b m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, 
i m m u n e-m e di at e d t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, 
s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
P ati e nt s a n d f a mil y c ar e gi v er s s h o ul d r e c ei v e ti m el y a n d u p -t o-d at e i nf or m ati o n a b o ut 
i m m u n ot h er a pi e s, t h eir m e c h a ni s m of a cti o n, a n d t h e cli ni c al pr ofil e of p o s si bl e 
i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s pri or t o i niti ati n g t h er a p y a n d t hr o u g h o ut tr e at m e nt a n d 
s ur vi v al f oll o w -u p.  T h er e s h o ul d b e a hi g h l e v el of s u s pi ci o n t h at n e w s y m pt o m s ar e 
tr eat m e nt r el at e d.  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e v e nt s m a y pr e s e nt a s n e w or w or s e ni n g c o u g h,  c h e st p ai n, f e v er, d y s p n e a,  
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt. 
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s , s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, 
p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.   C O VI D -1 9 e v al u ati o n s h o ul d b e p erf or m e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
w h er e r el e v a nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n   
T a bl e  A 7 -1 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
H E P A TI C E V E N T S  
I m m u n e-m e di at e d h e p atiti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b.  Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d b y 
m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  A 7 -2 . 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
I m m u n e-m e di at e d c oliti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 7 -3 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur a ti o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 7 -4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s 
( e. g., T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, 
t e st o st er o n e, pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H 
sti m ul ati o n t e st) a n d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d 
pit uit ar y s e cti o n s) m a y h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  
 
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
I M M U N E-M E DI A T E D C A R DI A C E V E N T S  
I n hi g h -ris k p atie nts (i ncl u di n g t h ose wit h a b n or m al b aseli ne c ar di a c tr o p o ni n le vels, 
w he n a v ail a ble), tr a nst h or a cic e c h o c ar di o gr a m ( T T E) m o nit ori n g s h o ul d be c o nsi dere d, 
as cli ni c all y i n di c ate d, a n d b ase d o n l o c al cli nic al pr a cti ce.   M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
c ar di a c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 7 -6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y 
( e. g., tr o p o ni n, B -t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, 
c h e st p ai n, p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.  M y o c ar diti s 
m a y al s o b e a cli ni c al m a nif e st ati o n or a s s o ci at e d wit h p eri c ar diti s ( s e e s e cti o n o n 
i m m u ne-me di ate d  p eri c ar di al di s or d er s b el o w) of m y o siti s a n d s h o ul d b e m a n a g e d 
a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of 
g a str oi nt e sti n al ill n e s s), i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of 
pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, or p r o gr e s si o n of m ali g n a n c y.   
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a T T E f or e v al u ati o n of left ve ntri c ul ar  
eje cti o n fr acti o n a n d gl o b al l o n git u di n al str ai n, a n d a c ar di a c M RI a s a p pr o pri at e p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n e n d o m y o c ar di al bi o p s y 
m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y 
i n di c at e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 7 -6 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u n e-m e di at e d p eri c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h c h e st 
p ai n a n d m a y b e a s s o ci at e d wit h i m m u n e -m e di at e d m y o c ar diti s ( s e e s e cti o n o n 
i m m u neme di ate d m y o c ar diti s a b o v e).  
I m m u n e-m e di at e d p eri c ar di a l eff u si o n a n d c ar di a c t a m p o n a d e s h o ul d b e s u s p e ct e d i n 
a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h c h e st p ai n a s s o ci at e d wit h d y s p n e a or h e m o d y n a mi c 
i n st a bilit y.  
P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d f or ot h er c a u s e s of p eri c ar di al di s or d er s s u c h a s i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al), ca n c er ( e. g., m et a st ati c di s e a s e ), c a ncer tre at me nt  (e. g., c h e st 
r a di ot h er a p y), c ar di a c i nj ur y (e. g., i nj ur y d ue t o m y o c ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge nesis), 
a n d a ut oi m m u n e di s or d er s, a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.  
All p ati e nt s wit h s u s p e ct e d p eri c ar di al di s or d er s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y 
p erf or mi n g a n E C G, c h e st X -r a y, T T E , a n d c ar di a c M RI a s a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  P eri c ar di o c e nt e si s s h o ul d b e 
c o n si d er e d f or di a g n o sti c or t h er a p e uti c p ur p o s e s, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of p eri c ar diti s, p eri c ar di al eff u si o n, or c ar di a c 
t a m p o n a d e, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d 
a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 7 -6 .  Wit h h ol d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d 
tir a g ol u m a b f or Gr a d e 1 p eri c ar diti s a n d c o n d u ct a d et ail e d c ar di a c e v al u ati o n t o 
d et er mi n e t h e eti ol o g y a n d m a n a g e a c c or di n gl y.  
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E R E L E A S E S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b or  
tir a g ol u m ab .  H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e nc e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) wit h  at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b m a y r e c ei v e 
pr e m e di c ati o n wit h  a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  m e di c ati o n s , a n d/ or a n al g e si c s 
( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n 
tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g 
a gr a n ul o c yt o si s.  
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht 
t o b e d u e t o r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s 
of at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n 
s e v erit y.  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T-c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et  P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or t h e m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 7 -7 . 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L)-6, I L -1 0, I L -2, a n d i nterfer o n- (M er a d a n d M arti n 
2 0 2 0 ).  If a p ati e nt d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s 
s h o ul d i n cl u d e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h 
a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c 
e v al u ati o n s p er i n v e sti g at or 's  j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s 
c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m 
a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 7 -8 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h r e p ort e d wit h t h e u s e of at e z oli z u m a b w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.  Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.   A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e 
p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  A 7 -9 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e et i ol o gi e s.  M y ast he ni a m a y be ass o ci ate d wit h m y ositis (see  secti o n o n 
i m m u ne-me di ate d m y ositis) a n d p atie nts s h o ul d be m a n a ge d ac c or di n gl y.   M a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 7 -1 0 , wit h s p e cifi c g ui d eli n e s 
f or m y eliti s pr o vi d e d i n T a bl e  A 7 -1 1 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 7 -1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s ( c o nt.)  
 
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.   
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e t r e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d , a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  
T a bl e  A 7 -1 2 . 
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n.  R e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl udi n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri a t e tr e at m e nt. 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 7 -1 3 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O SI TI S  
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e /cre ati ne 
p h os p h o ki n ase  i n cr e a s e), a n d i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s 
c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.   P atie nts m a y i niti all y prese nt wit h l o w gr a de 
n o n des cri pt s y m pt o ms i ncl u di n g mi l d p ai n a n d we a k ness; t h us, t here s h o ul d be a l o w 
t hres h ol d f or s us pici o n of m y ositis.  P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o 
a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or 
si g n s of m y o c ar diti s  (see se cti o n o n i m m u ne-me di ate d m y oc ar ditis) a n d m y ast he ni a 
gr a vis ( b ul b ar s y m pt o ms s uc h as d ys p h a gi a, d ys p h o ni a, a n d d ys p ne a; see se cti o n o n 
ne ur ol o gic dis or ders) . 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
et i ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  A 7 -1 4 . 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) .  
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p w it h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.   
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of  t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C   1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/ L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L (  2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0  m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e I L -2 r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e 
a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  
T a bl e  A 7 -1 5 .  

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 

A p p e n di x 7:   G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b - a n d Tir a g ol u m a b -S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr o g r a m 2 0 1 5; 1: 1 9 06.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e int er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d : 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -
f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e n t of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 

 
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A p p e n di x  8   
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  
T h e At e z o M o n ot h er a p y Ar m h a s b e e n r e m o v e d  si n c e t h e tr e at m e nt h a s b e e n r e m o v e d 
fr o m t h e st u d y.  A p p e n di x 8  will s er v e a s a pl a c e h ol d er f or a f ut ur e ar m t o a v oi d h a vi n g 
t o r e n u m b er s u b s e q u e nt a p p e n di c e s. 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  9   
St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o
  Tir a Ar m  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 9 – 1  
B a c k gr o u n d o n At e z o   Tir a Ar m  ........................................... 1 6 0  
A 9 – 1. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 1 6 0  
A 9 – 1. 2  
B a c k gr o u n d o n Tir a g ol u m a b  .................................................. 1 6 0  
A 9 – 2  
R ati o n al e f or At e z o   Tir a Ar m  ............................................... 1 6 1  
A 9 – 2. 1  
T h e P D -L 1 P at h w a y  ............................................................... 1 6 1  
A 9 – 2. 2  
T h e TI GI T P at h w a y  ................................................................ 1 6 1  
A 9 – 2. 3  
C o m bi n ati o n Tr e at m e nt wit h A nti P D -L 1 a n d A nti TI GI T 
A g e nt s  ................................................................................... 1 6 2  
A 9 – 2. 3. 1  
Cli ni c al St u di e s of Tir a g ol u m a b a s a Si n gl e A g e nt or i n 
C o m bi n ati o n wit h At e z oli z u m a b  ............................................. 1 6 3  
A 9 – 2. 3. 1. 1  
St u d y  G O 3 0 1 0 3  ..................................................................... 1 6 3  
A 9 – 2. 3. 1. 2  
St u d y  G O 4 0 2 9 0  ..................................................................... 1 6 4  
A 9 – 2. 4  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 1 6 6  
A 9 – 3  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o   Tir a  Ar m  ......... 1 6 6  
A 9 – 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 1 6 6  
A 9 – 3. 2  
R ati o n al e f or Tir a g ol u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ..................... 1 6 6  
A 9 – 4  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o At e z o   Tir a Ar m  ............. 1 6 7  
A 9 – 4. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o   Tir a Ar m  ............................................... 1 6 7  
A 9 – 4. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 1 6 7  
A 9 – 4. 1. 1. 1  
At e z oli z u m a b  ......................................................................... 1 6 7  
A 9 – 4 . 1. 1. 2 
Tir a g ol u m a b  ........................................................................... 1 6 7  
A 9 – 4. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 1 6 7  
A 9 – 4. 1. 2. 1  
At e z oli z u m a b  ......................................................................... 1 6 8  
A 9 – 4. 1. 2. 2  
Tir a g ol u m a b  ........................................................................... 1 6 9  
A 9 – 4 . 2 
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   Tir a Ar m ............................ 1 7 0  
A 9 – 4. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   Tir a Ar m  ................................ 1 7 1  
A 9 – 4. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   Tir a Ar m  .............................. 1 7 2  
A 9 – 4. 2. 2. 1  
C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T u m or  N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s ....................................... 1 7 2  
A 9 – 4. 2 . 2. 2 
H er b al T h er a pi e s  ................................................................... 1 7 2  
A 9 – 4. 2. 2. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   Tir a Ar m  ............................... 1 7 2  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 4. 3  
C o ntr a c e pti o n R e q uir e m e nt s f or At e z o   Tir a Ar m  ................ 1 7 3  
A 9 – 5  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   Tir a Ar m  ........................... 1 7 4  
A 9 – 5. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   Tir a Ar m  ........................................... 1 7 4  
A 9 – 5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 1 7 4  
A 9 – 5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Tir a g ol u m a b  ....................................... 1 7 5  
A 9 – 5. 1. 2. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  .................................................... 1 7 5  
 
 1 7 5  
A 9 – 5. 1. 2. 3  
I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  ........................................ 1 7 6  
 
 1 7 6  
 
 .............................................................. 1 7 7  
A 9 – 5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d  Tir a g ol u m a b  .................................................................... 1 7 7  
A 9 – 5. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e  E v e nt s i n t h e At e z o   Tir a Ar m  ................................ 1 7 8  
A 9 – 5. 1. 4. 1  
D o s e M o difi c ati o n s  ................................................................ 1 7 8  
A 9 – 5. 1. 4. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n s f or T o xi citi e s  .................................... 1 7 8  
A 9 – 5. 1. 4. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  ......................... 1 7 8  
A 9 – 5. 2  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or t h e At e z o   Tir a 
Ar m (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e  S p o n s or)  ....................... 1 7 9  
A 9 – 5. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s i n t h e 
At e z o   Tir a Ar m  .................................................................... 1 8 0  
A 9 – 5. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 8 0  
A 9 – 5. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................. 1 8 1  
A 9 – 5. 3. 3  
A b orti o n s ................................................................................ 1 8 2  
A 9 – 5. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 8 2  
A 9 – 6  
S c h e d ul e of A cti vit e s f or At e z o   Tir a Ar m ............................. 1 8 3  
1 8 8  
A 9 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 1 8 9  
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O   TI R A A R M  
A 9 – 1. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s pr o gr a m m e d 
d e at h li g a n d 1 (P D -L 1 ) a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s r e c e pt or s, 
pr o gr a m m e d d e at h 1 ( P D -1 ) a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w h i c h f u n cti o n a s 
i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T c ell s.  T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y 
at e z oli z u m a b e n h a n c e s t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, 
r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti-t u m or a cti vit y ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R os e n b er g et al. 
2 0 1 6).  At e z oli z u m a b h a s mi ni m al  bi n di n g t o fr a g m e nt cr y st alli z a bl e (F c ) r e c e pt or s, t h u s 
eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c -eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e 
of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a ctivit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d i n p ati e nt s wit h 
c a n c er a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a (i n t h e E ur o p e a n 
U ni o n [ E. U.]), n o n s m all c ell l u n g c a n c er, s m all -c ell l u n g c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st 
c a n c er (i n t h e E. U.), h e p at o c e ll ul ar c ar ci n o m a, m el a n o m a, a n d al ve ol ar s oft p art 
s ar c o m a. 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al  st u di e s.  
A 9 – 1. 2  
B A C K G R O U N D O N TI R A G O L U M A B  
Tir a g ol u m a b i s a f ull y h u m a n I g G 1/  m o n o cl o n al a nti b o d y t h at bi n d s t o T -c ell 
i m m u n or e c e pt or wit h I g a n d I TI M d o m ai n s (TI GI T)  a n d pr e v e nt s it s i nt er a cti o n wit h 
C D 1 5 5 ( al s o k n o w n a s p oli o vir u s r e c e pt or [ P V R]).  T h er a p e uti c bl o c k a d e of TI GI T b y 
tir a g ol u m a b r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or c a n c er t h er a p y a n d i s e x p e ct e d t o 
e n h a n c e t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s.  T hi s  m a y r e s ult 
i n i m pr o v e d m e a ni n gf ul a nti-t u m or a cti vit y w h e n tir a g ol u m a b i s u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
ot h er c a n c er i m m u n ot h er a pi e s a n d a d mi ni st er e d wit h c h e m ot h er a p y.  T h e a v ail a bl e 
n o n cli ni c al a n d cli ni c al d at a pr o vi d e a str o n g r ati o n al e f or e v al u ati n g t h e p ot e nti al cli ni c al 
b e n efit of tir a g ol u m a b i n p ati e nt s wit h c a n c er. 
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d  
cli ni c al  st u di e s.  
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 2  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   TI R A A R M  
A 9 – 2. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s b y bi n di n g t o it s 
t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d it s e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si on ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m a li g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d-of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g h e a d 
a n d n e c k c a n c er, n o n s m all c ell l u n g c a n c er, ur ot h eli al c ar ci n o m a, r e n al c ell c ar ci n o m a, 
m el a n o m a, c ol or e ct a l c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s).  
C a n c er i m m u n ot h er a p y a g e nt s, p arti c ul arl y i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s, h a v e h a d a 
si g nifi c a nt i m p a ct o n t h e tr e at m e nt of p at i e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s i n r e c e nt 
y e ar s.  H o w e v er, d e s pit e t h e r e m ar k a bl e cli ni c al effi c a c y of t h e s e t h er a pi e s, it h a s 
b e c o m e cl e ar t h at t h e y ar e n ot s uffi ci e ntl y a cti v e a s m o n ot h er a p y f or m a n y p ati e nt s.  
A 9 – 2. 2  
T H E TI GI T P A T H W A Y  
TI GI T  i s a n i m m u n e i n hi bit or y r e c e pt or t h at i s a m e m b er of t h e i m m u n o gl o b uli n 
s u p erf a mil y ( Y u et al. 2 0 0 9 ).  TI GI T i s e x pr e s s ed o n t h e s urf a c e of a cti v at e d T -c ell a n d 
n at ur al kill er ( N K )-c ell s u b s et s a n d i nt er a ct s wit h hi g h affi nit y wit h C D 1 5 5 ( al s o k n o w n a s 
P V R) ( Y u et  al. 2 0 0 9 ).  G e n eti c a bl ati o n of TI GI T i n T c ell s i n mi c e r e s ult s i n e x a c er b at e d 
T -c ell r e s p o n s e s i n n o n cli ni c al m o d el s of a ut oi m m u n e a n d vir al i nf e cti o n s, d e m o n str ati n g 
t h e r ol e of TI GI T i n i n hi biti n g T-c ell r e s p o n s e s ( J oll er et al. 2 0 1 1 ; J o h n st o n e t al. 2 0 1 4).  
TI GI T e x pr e s si o n i s el e v at e d i n t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt i n m a n y h u m a n t u m or s, i s 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
c o n c or d a ntl y e x pr e s s e d wit h ot h er c h e c k p oi nt i m m u n e  r e c e pt or s s u c h a s P D -1 o n t h e 
s urf a c e of T  c ell s  a n d i s a s s o ci at e d wit h i m p air e d T -c ell f u n cti o n a n d a nti -t u m or i m m u nit y 
( J o h n st o n et al. 2 0 1 4; M a ni eri  et  al.  2 0 1 7 ).  A cti v ati o n of TI GI T o n T c ell s a n d N K c ell s 
li mit s c ell ul ar pr olif er ati o n, eff e ct or c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d killi n g of t ar g et t u m or c ell s 
( St a ni et s k y et  al. 2 0 0 9; Y u  et al. 2 0 0 9; J o h n st o n et al.  2 0 1 4; W a n g et al. 2 0 1 5 ; 
M a ni eri  et  al. 2 0 1 7 ). 
TI GI T i s e x pr e s s e d i n a wi d e v ari et y of h u m a n t u m or s.  It i s e x pr e s s e d i n m o st s oli d 
t u m or s, s u c h a s n o ns m all c ell l u n g c a n c er, br e a st c a n c er, h e a d a n d n e c k c a n c er a n d 
m el a n o m a, a s w ell a s i n h e m at ol o gi c  t u m or s, s u c h a s m ulti pl e m y el o m a a n d 
n o n -H o d g ki n l y m p h o m a .  Fl u or e s c e n c e a cti v at e d c ell-s orti n g a n al y si s of T c ell s i s ol at e d 
fr o m fr e s h t u m or s a m pl e s r e v e al e d t h at TI GI T a n d P D-1 ar e al s o c o -e x pr e s s e d o n 
t u m or-i nfiltr ati n g T c ell s (J o h n st o n et al. 2 0 1 4;  Y a d a v  et  al.  2 0 1 6 ; G uill er e y at al. 2 0 1 8 ).  
TI GI T w a s e x pr e s s e d i n 3 0 % 8 0 % of t u m or -i nfiltr ati n g C D 4  T  c ell s a n d i n 5 0 % 8 0 % of 
t u m or-i nfiltr ati n g C D 8  T  c ell s ( J o h n st o n  et  al.  2 0 1 4 ). 
T h er ef or e, TI GI T i s a p ot e nti al t ar g et f or t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s t h a t ai m t o r e st or e t h e 
i m m u n e r e s p o n s e a g ai n st t h e t u mor.  A g e nt s t h at i n hi bit TI GI T  i nt er a cti o n wit h P V R m a y 
i n hi bit a n i m p ort a nt s o ur c e of t u m or-a s s o ci at e d i m m u n e s u p pr e s si o n, t h er e b y e n h a n ci n g 
t h e a cti vit y of ot h er i m m u n e-b a s e d t h er a pi e s.  N o n cli ni c al st u di e s u si n g g e n eti c all y 
d efi ci e nt mi c e a n d bl o c ki n g a nti b o di e s h a v e r e v e al e d a k e y r ol e f or TI GI T i n r e g ul ati n g 
T -c ell r e s p o n s e s i n c a n c er.  T a k e n t o g et h er, t h e  d at a s u p p ort t h e h y p ot h e si s t h at 
a nti -TI GI T t h er a p y m a y r e a cti v at e a nti -t u m or i m m u nit y a n d pr o vi d e cli ni c al b e n efit s t o 
p ati e nt s wit h c a n c er.  
A 9 – 2. 3  
C O M BI N A TI O N T R E A T M E N T WI T H A N TI P D -L 1 A N D 
A N TI TI GI T A G E N T S  
D ur a bl e cli ni c al b e n efit i s li mit e d t o a mi n orit y of p ati e nt s tr e at e d wit h si n gl e -a g e nt 
P D -L 1/ P D -1 i n hi bit or s.  T h er a pi e s t ar g eti n g t h e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o 
a nti P D -L 1/ P D -1  ar e n e e d e d t o i m pr o v e o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h s oli d c a n c er s.  
R e si st a n c e t o P D -L 1/ P D -1 bl o c k a d e m a y r e s ult i n t h e e x pr e s si o n of m ulti pl e c o -i n hi bit or y 
r e c e pt or s o n t h e s urf a c e of eff e ct or T c ell s.  N o n cli ni c al t u m or m o del s h a v e s h o w n t h at 
TI GI T s el e cti v el y s u p pr e s s e d eff e ct or f u n cti o n of c hr o ni c all y sti m ul at e d C D 8
  T  c ell s  a n d 
t h at i n hi biti n g b ot h TI GI T a n d P D-L 1/ P D -1 r e s ult e d i n s u p eri or effi c a c y c o m p ar e d wit h 
si n gl e -a g e nt tr e at m e nt s ( J o h n st o n  et  al. 2 0 1 4).  H e n c e, t ar g eti n g b ot h TI GI T a n d P D -L 1 
wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b, r e s p e cti v el y, i n p ati e nt s, m a y e n h a n c e t h e effi c a c y 
of P D -L 1/ P D -1 bl o c k a d e a cr o s s diff er e nt c a n c er t y p e s, i n cl u di n g  h e a d a n d n e c k c a n c er . 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 2. 3. 1  
C li ni c al S t u di e s of T ir a g ol u m a b a s a S i n gl e A g e nt or i n 
C o m bi n ati o n wit h A t e z oli z u m a b 
Tir a g ol u m a b i s c urr e ntl y u n d er i n v e sti g ati o n i n t w o o n g oi n g cli ni c al st u di e s  ( G O 3 0 1 0 3 
a n d G O 4 0 2 9 0) i n p ati e nt s wit h s oli d t u m or s a n d i n o n e cli ni c al st u d y ( G O 4 1 0 3 6) i n 
p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s . 
A 9 – 2. 3. 1. 1  St u d y  G O 3 0 1 0 3  
St u d y G O 3 0 1 0 3 i s a fir st -i n-h u m a n, P h a s e I, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, gl o b al, 
d o s e  e s c al ati o n a n d d o s e  e x p a n si o n st u d y.  It w a s d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of tir a g ol u m a b a s a si n gl e a g e nt ( P h a s e I a p orti o n o f 
t h e st u d y) a n d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( P h a s e I b) i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d, r e c urr e nt, or m et a st ati c i n c ur a bl e t u m or s, i n cl u di n g  h e a d a n d n e c k s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a,  ur ot h eli al c a n c er, r e n al c ell c a n c er, n o n s m all c ell l u n g c a n c er , 
e s o p h a g e al c a n c er, c ol or e ct al c a n c er , g a stri c c a n c er, c h ol a n gi o c ar ci n o m a, a n d 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er.  
A s of t h e cli ni c al c ut off d at e of 2 D e c e m b er 2 0 2 0,  
 p ati e nt s w er e  e nr oll e d i n 
St u d y  G O 3 0 1 0 3.  F ort y -t w o p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e P h a s e I a p orti o n of t h e st u d y t o 
r e c ei v e si n gl e-a g e nt tir a g ol u m a b, a n d  
 p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e P h a s e I b p orti o n 
t o r e c ei v e tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  T h e l att er gr o u p i n cl u d e d 
 p ati e nt s w h o cr o s s e d o v er fr o m t h e P h a s e I a p orti o n of t h e st u d y.  
T h e b e st o b s er v e d r e s p o n s e wit h tir a g ol u m a b m o n ot h er a p y i n t h e P h a s e I a p orti o n w a s 
pr ol o n g e d st a bl e di s e a s e i n 8 of 4 2 p ati e nt s, wit h s o m e p ati e nt s, i n cl u di n g 1 p ati e nt wit h 
c ol or e ct al c a n c er , e x p eri e n ci n g a d e cr e a s e i n t u m or si z e. 
I n t h e P h a s e I b p orti o n, c o m pl et e r e s p o n s e w a s o b s er v e d i n  
 p ati e nt s at 
tir a g ol u m a b d o s e l e v el s of
 a n d
 i n c o m bi n ati o n wit h 
.  P artial r e s p o n s e w a s 
o b s er v e d i n
 p ati ent s at tir a g ol u m a b d o s e l e v el s of
 a n d 
 i n c o m bi n ati o n wit h 
, i n cl u di n g  p ati e nt s w h o cr o s s e d o v er fr o m t h e P h a s e I a p orti o n 
at t h e 
  St a bl e di s e a s e w a s o b s er v e d i n  
 p ati e nt s at 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
A 9 – 2. 3. 1. 2  St u d y  G O 4 0 2 9 0  
St u d y G O 4 0 2 9 0 i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of 
tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b i n pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c P D -L 1 p o siti v e 
n o n s m all c ell l u n g c a n c er  ( d efi n e d a s a t u m or pr o p orti o n s c or e [ T P S]  1 %).  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A s of t h e pri m ar y cli ni c al c ut off d at e of 3 0 J u n e 2 0 1 9, 1 3 5  p ati e nt s wit h a P D -L 1 T P S 
 1 % w er e i n cl u d e d i n t h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n a n d w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o 
r e c ei v e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b ( n  6 7) or pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b ( n   6 8).  
A s  of t h e pri m ar y a n al y si s, 4 7. 8 % of p ati e nt s i n t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p 
v er s u s 2 7. 9 % of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p w er e still r e c ei vi n g 
st u d y tr e at m e nt i n t h e I T T p o p ul ati o n.  I n t h e T P S  5 0 % p o p ul ati o n, 6 5. 5 % of p ati e nt s i n 
t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p v er s u s 2 4. 1 % of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s 
at e z oli z u m a b gr o u p w er e still r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.  
I n all r a n d o mi z e d p ati e nt s, t h e c o m bi n ati o n of tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b i m pr o v e d 
t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s of i n v e sti g at or -a s s e s s e d o bj e cti v e  r e s p o n s e rat e ( O R R) a n d 
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b, wit h m e di a n 
f oll o w-u p of 5. 9 m o nt h s.  T h e O R R f or tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b w a s 3 1. 3 % 
( 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ]: 1 9. 5 t o 4 3. 2) c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b 
t h at w a s 1 6. 2 % ( 9 5 %  CI:  6. 7 % t o 2 5. 7 % ).  I n v e sti g at or-a s s e s s e d m e di a n P F S f or 
tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b w a s 5. 4 m o nt h s ( 9 5 % CI: 4. 2 m o nt h s t o  n ot r e a c h e d) 
c o m p ar e d 3. 6 m o nt h s ( 9 5 % CI: 2. 7 t o  4. 4  m o nt h s), wi t h a str atifi e d h a z ar d r ati o ( H R) of 
0. 5 7 ( 9 5 % CI: 0. 3 7 t o 0. 9 0)  wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b .  I n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S 
w a s i m pr o v e d i n t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p r el ati v e t o t h e pl a c e b o pl u s 
at e z oli z u m a b gr o u p ( u n str atifi e d H R: 0. 3 3; 9 5 % CI: 0. 1 5  t o 0. 7 2; m e di a n P F S : n ot 
r e a c h e d v s. 3. 9 m o nt h s, r e s p e cti v el y). 
A s of 2 D e c e m b er 2 0 2 0, 6 7 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s i n t h e tir a g ol u m a b pl u s 
at e z oli z u m a b gr o u p i n St u d y G O 4 0 2 9 0 h a d b e e n tr e at e d wit h a m e di a n of ei g ht d o s e s of 
tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b (r a n g e: 13 8) f or a m e di a n of 5. 0 m o nt h s 
(r a n g e: 0. 0 3 2 6. 0).  I n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p, 6 8 s af et y -e v al u a bl e 
p ati e nt s h a d b e e n tr e at e d wit h a m e di a n of fi v e d o s e s of pl a c e b o a n d at e z oli z u m a b 
(r a n g e: 13 7) f or a m e di a n of 2. 8  m o nt h s (r a n g e: 0. 0 3 2 6. 3).  
A s of 2 D e c e m b er  2 0 2 0, 1 3 5  s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s h a d b e e n  a d mi ni st er e d eit h er 
tir a g ol u m a b ( 6 0 0 m g; t h e r e c o m m e n d e d P h a s e II/III d o s e) i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b or pl a c e b o i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  T h e s af et y pr ofil e of 
tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b w a s si mil ar t o t h at of pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b f or 
all  gr a d e s of  a d v er s e e v e nt s ( 9 8. 5 %  v s.  9 7. 1 %), Gr a d e   3 a d v er s e e v e nt s ( 5 3. 7 % v s. 
5 0. 0 %), s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( 4 7. 8 % v s. 3 9. 7 %), a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( 1 3. 4 % v s. 1 1. 8 %).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  w er e 
r e p ort e d i n 5 8. 2 % of p ati e nt s i n t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p  a n d i n 3 2. 4 % 
of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p .  O n e d e at h attri b ut e d  t o E p st ei n-B arr 
vir u s r e a cti v ati o n a n d p o s si bl e s e c o n d ar y h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) 
w a s r e p ort e d i n t hi s st u d y  t h at w a s c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o t h e 
st u d y dr u g s.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
O v er all, tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b  h a s b e e n w ell t ol er at e d, a d v er s e 
e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e, a n d t h e s af et y pr ofil e s e e m s t o b e c o n si st e nt a s 
r e p ort e d a cr o s s diff er e nt s oli d t u m or i n di c ati o n s. 
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e for  a d diti o n al d et ail s o n all o n g oi n g a n d 
pl a n n e d cli ni c al st u di e s.  
A 9 – 2. 4  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
T h e pr eli mi n ar y s af et y a n d effi c a c y d at a fr o m t h e o n g oi n g st u di e s of tir a g ol u m a b a s a 
si n gl e a g e nt or i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a cr o s s diff er e nt s oli d t u m or i n di c ati o n s , 
i n cl u di n g S C C H N , s u p p ort a f a v or a bl e b e n efit ri s k pr ofil e f or tir a g ol u m a b.  B e c a u s e of 
t h e r ei n vi g or ati o n of a n a nti-t u m or i m m u n e r e s p o n s e b y i m m u n e-m o d ul ati n g 
r a di ot h er a p y a n d t h e p ot e nti al s y n er gi s m wit h i m m u n e-c h e c k p oi nt i n hi bit or  tr e at m e nt, 
t h e p ot e nti all y s y n er gi sti c m e c h a ni s m s of a cti o n of at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b, a s 
w ell a s t h eir m a n a g e a bl e a n d t ol er a bl e s af et y pr ofil e s ( s e e S e cti o n A 9 -2. 4 ), c o m bi n ati o n 
tr e at m e nt wit h t h e s e t w o tr e at m e nt m o d aliti e s a p p e ar s t o h a v e pr o mi si n g t h er a p e uti c 
p ot e nti al i n s oli d t u m or s a n d m a y r ei n vi g or at e a n d a u g m e nt t h e a nti -t u m or i m m u n e 
r e s p o n s e, p ot e nti all y r e s ulti n g i n i m pr o v e d a n d m or e d ur a bl e cli ni c al b e n efit f or p ati e nt s 
wit h S C C H N.  
T o e v al u at e o v erl a p pi n g t o xi citi e s of t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt s i n t h e n e o a dj u v a nt 
s etti n g (r ef er t o S e cti o n  3. 1. 3  f or d et ail s), a mi ni m u m of 6 p ati e nt s i n t h e At e z o  Tir a ar m 
m u st c o m pl et e a s af et y e v al u ati o n b ef or e a d diti o n al p ati e nt s c a n b e e nr oll e d i n t hi s ar m.  
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n d e mi c 
o n t h e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o S e cti o n  1. 3 . 
A 9 – 3  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R 
A T E Z O   TI R A  A R M  
A 9 – 3. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O LI Z U M A B D O S E A N D S C H E D U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s ( Q 3 W) 
( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1-d a y c y cl e), w hi c h i s a n a p pr o v e d d o s a g e f or 
at e z oli z u m a b.  
A 9 – 3. 2  
R A TI O N A L E F O R TI R A G O L U M A B D O S E A N D S C H E D U L E  
Tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 6 0 0 m g I V Q 3 W ( 6 0 0 m g o n D a y  1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e).  
 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
A 9 – 4  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O A T E Z O
  TI R A A R M  
A 9 – 4. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O   TI R A A R M  
A 9 – 4. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 9 – 4. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a 6 0 -m g/ m L 
c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or i nf u si o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g  of at e z oli z u m a b, r ef er t o t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
A 9 – 4. 1. 1. 2  Tir a g ol u m a b  
T h e tir a g ol u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a 6 0 -m g/ m L 
c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or i nf u si o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g  of tir a g ol u m a b, r ef er t o t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e Tir a g o l u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e. 
A 9 – 4. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b ( At e z o   Tir a) ar m will r e c ei v e tr e at m e nt 
f or t w o c y cl e s ( 6 w e e k s) a s o utli n e d i n T a bl e  A 9 -1  u ntil s ur g er y  or u ntil u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit, w hi c h e v er o c c ur s fir st ( s e e S e cti o n  3. 1. 2  f or d et ail s).  
It i s r e c o m m e n d e d t h at tr e at m e nt b e i niti at e d n o l at er t h a n 7 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 9 -1  Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o
  Tir a Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 1 d a y s  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g I V o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
 Tir a g ol u m a b 6 0 0 m g I V o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
At e z o   at e z oli z u m a b; Tir a   tir a g ol u m a b. 
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
M e di c ati o n err or s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e 
R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, al o n g wit h a n y  
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 3. 6 .  N o s af et y 
d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b ar e a v ail a bl e t o d at e.  
A 9 – 4. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e . 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s , s e e A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 9 -2 . 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 9 -2  A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S e c o n d At e z oli z u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S e c o n d I nf u si o n 
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n.  
 Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
p ul s e o xi m etr y, bl o o d pr e s s ur e, a n d 
t e m p er at ur e) s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 Aft er t h e i nf u si o n of at e z oli z u m a b, t h e 
p ati e nt b e gi n s a 3 0 -mi n ut e o b s er v ati o n 
p eri o d.  
 If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.  R e c or d o n t h e e C R F i n c a s e of 
a b n or m aliti e s.  
 P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st i nf u si o n s y m pt o m s 
a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y 
p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h s y m pt o m s.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c es  a n I R R wit h t h e 
fir st i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  me di c ati o n s, 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s  t ol er at e d wit h o ut a n I R R or 
6 0  ( 1 5)  mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d  
a n I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c ed a n I R R wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n or if cli ni c all y i n di c at e d, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.  R e c or d o n t h e e C R F i n c a s e of 
a b n or m a liti e s. 
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) f or 
at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 9 -4  a n d  A p p e n di x  7 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  A 9 -5. 1. 4 . 2.  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s) aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.   T h e i n v e sti g at or a n d t h e 
M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
A 9 – 4. 1. 2. 2  Tir a g ol u m a b  
Tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 6 0 0  m g o n D a y 1 
of  e a c h 2 1 -d a y c y cl e wit h a p o st i nf u si o n o b s er v ati o n p eri o d a s d e s cri b e d i n T a bl e  A 9 -3 . 
A d mi ni str ati o n of tir a g ol u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
Tir a g ol u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n 
T a bl e  A 9 -3 . 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 9 -3  A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S e c o n d Tir a g ol u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S e c o n d I nf u si o n  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e 
tir a g ol u m a b i nf u si o n. 
 Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
p ul s e o xi m etr y, bl o o d pr e s s ur e, a n d 
t e m p er at ur e) s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 Tir a g ol u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
mi n ut e s.  
 Aft er t h e i nf u si o n of tir a g ol u m a b, t h e p ati e nt 
b e gi n s a 
-mi n ut e o b s er v ati o n p eri o d.  
 R e c or d vit al si g n s o n t h e e C R F e v er y 
1 5  ( 5) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 P ati e nt s will b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o sti nf u si o n 
s y m pt o m s a n d will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct 
t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c es  a n I R R wit h t h e 
fir st i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  me di c ati o n s, 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d m i ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 Tir a g ol u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s  t ol er at e d wit h o ut a n I R R or 
mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d  
a n I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 P ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or 
 mi n ut e s 
aft er c o m pl eti o n of t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n 
if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s  t ol er at e d wit h o ut 
a n I R R or f o r
mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of 
t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n if t h e p ati e nt 
e x p eri e n c e d  a n I R R wit h t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n. 
 If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e e C R F e v er y 
1 5  ( 5)  mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m;  I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s) f or tir a g ol u m a b 
ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 9 -4  a n d  A p p e n di x  7 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or tir a g ol u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 9 -5. 1. 4 . 2.  Tir a g ol u m a b 
tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) 
aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will 
d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
A 9 – 4. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O   TI R A A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 
7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h 
m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s e C R F.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 4. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  Tir a Ar m  
P at i e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y: 
 
Or al c o ntr a c e pti v e s wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n A 9 -4. 2. 2. 3 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d or l o w-d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y 
di s e a s e or a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
Ot h er u s e of c orti c o st er oi d s m a y b e p er mitt e d.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
L o c al t h er a p y ( e. g.,  s ur g er y ot h er t h a n r e m o v al of pri m ar y t u m or a n d m et a st ati c 
l y m p h n o d es  a n d n ot S C C H N  s p e cifi c)  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  m e di c ati o n s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e 
a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h 
a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s 
( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  
S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; r ef er t o A p p e n di x  5  f or d et ail s). 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 4. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o
  Tir a Ar m  
A 9 – 4. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T u m or  N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or  
( T N F-) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b  a n d/ or tir a g ol u m a b .  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F - in hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y 
a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e 
alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, 
a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b t h er a p y (r ef er t o A p p e n di x  7  f or 
d et ail s) . 
A 9 – 4. 2. 2. 2  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af e t y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u gdr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n  4. 4 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
A 9 – 4. 2. 2. 3  Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   Tir a Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, f or v ari o u s ti m e 
p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e  S e cti o n  4. 4 ), 
a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil s ur g er y, or if e arli er, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s 
d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e atm e nt a n d d uri n g 
st u d y tr e at m e nt  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ) wit hi n 4 w e e k s pri or t o initi ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2 ) wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er 
i s l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h es e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b  
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 4. 3  
C O N T R A C E P TI O N R E Q UI R E M E N T S F O R A T E Z O   TI R A A R M  
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or m e n a n d  w o m e n i n t h e At e z o
  Tir a ar m ar e o utli n e d 
b el o w:  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b  a n d f or 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b.   
W o m e n m u st r efr ai n fr o m br e a stf e e di n g a n d d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e 
p eri o d of ti m e.   
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  P er t hi s d efi niti o n, a w o m a n wit h a t u b al li g ati o n i s 
c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e  of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e 
m et h o d s o f c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will 
b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h a f e m al e p art n er of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d  a n d f or 
9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b .  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati ng 
s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al , or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of pr e v e nti n g dr u g 
e x p o s ur e.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, i nf or m ati o n a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m. 
 
A 9 – 5  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y F O R A T E Z O   TI R A A R M  
A 9 – 5. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O   TI R A A R M  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b  a n d tir a g ol u m a b  i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d 
i m p ort a nt s af et y ri s k s are o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s  A 9 -5. 1. 1 , A 9 -5. 1. 2 , a n d 
A 9 -5. 1. 3 ).  G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e 
e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  A 9 -5. 1. 1  a n d A p p e n di x  7 . 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  B e c a u s e of t h e p ot e nti al f or o v erl a p pi n g t o xi citi e s f or  
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b, s p e ci al c a uti o n will b e t a k e n b y p erf or mi n g a pl a n n e d 
s af et y e v al u ati o n p h a s e f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t hi s ar m ( s e e  S e cti o n 3. 1. 3 ). 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b  a n d tir a g ol u m a b  will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v e r s e e v e nt s will b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n s  5. 2 5. 6 . 
A 9 – 5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p a titi s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p ar e si s, m y eliti s, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s,  p eri c ar di al di s or d er s, n e p hriti s, m y o siti s, a n d s e v e r e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o H L H .  R ef er t o  A p p e n di x  7  of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s 
f or at e z oli z u m a b. 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Tir a g ol u m a b  
I nf u si on -r el at e d r e a cti o n s a n d 
 ar e a n i d e ntifi e d ri s k f or 
tir a g ol u m a b.  
  W hil e cli ni c al e v al u ati o n 
of tir a g ol u m a b i s li mit e d a n d n ot all ri s k s ar e k n o w n, a s a n a nt a g o ni st of TI GI T, 
tir a g ol u m a b i s a nti ci p at e d t o e n h a n c e T-c ell a n d N K -c ell pr olif er ati o n, s ur vi v al, a n d 
f u n cti o n.  T h er ef or e, tir a g ol u m a b m a y i n cr e a s e t h e ri s k of a utoi m m u n e i nfl a m m ati o n 
( al s o d e s cri b e d a s i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s).   
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
s af et y a s s e s s m e nt s.  
A 9 – 5. 1. 2. 1  I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
B e c a u s e tir a g ol u m a b i s a t h er a p e uti c m o n o cl o n al a nti b o d y a n d t ar g et s i m m u n e c ell s, 
I R R s a s s o ci at e d wit h h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a n d/ or  t ar g et-m e di at e d c yt o ki n e -r el e a s e 
m a y o c c ur.   I R R s h a v e b e e n s e e n i n s o m e p ati e nt s r e c ei vi n g tir a g ol u m a b a s a si n gl e 
a g e nt or i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  T h e e v e nt s  h a v e b e e n Gr a d e s  1  a n d 2  i n 
s e v erit y  a n d h a v e i n cl u d e d s y m pt o m s of p yr e xi a, c hill s, n a u s e a, a n d h y p ert e n si o n.  
Ot h er cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s of s u c h r e a cti o n s m a y i n cl u d e ri g or s, c hill s, w h e e zi n g, 
pr urit u s, fl u s hi n g, r a s h, h y p ot e n si o n, h y p o x e mi a, a n d f e v er.  
T o mi ni mi z e t h e ri s k a n d s e q u el a e of I R R s, t h e i niti al d o s e of tir a g ol u m a b will b e 
a d mi ni st er e d o v er  
 mi n ut e s f oll o w e d b y a 
-mi n ut e o b s er v ati o n p eri o d.  S u b s e q u e nt 
i nf u si o n s a n d o b s er v ati o n ti m e s m a y b e s h ort e n e d o nl y if t h e i niti al d o s e a d mi ni str ati o n 
i s w ell t ol er at e d.  All i nf u si o n s of tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d i n a n a p pr o pri at e 
m e di c al s etti n g.  
R ef er t o S e cti o n  A 9 -4. 1. 2  f or d et ail e d g ui d a n c e o n a d mi ni str ati o n of tir a g ol u m a b i n t hi s 
st u d y.  Pl e a s e s e e  A p p e n di x  5  f or g ui d an c e o n a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s i n T a bl e  A 9 -4  
a n d  A p p e n di x  7  f or g ui d a n c e o n t h e m a n a g e m e nt of I R R s. 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 5. 1. 2. 3  I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  
N o n cli ni c al m o d el s h a v e s u g g e st e d a r ol e of TI GI T si g n ali n g i nt err u pti o n i n 
a ut oi m m u nit y.  I n  a k n o c k o ut m o d el ( TI GI T /), l o s s of TI GI T si g n ali n g r e s ult e d i n 
h y p er pr olif er ati v e T -c ell r e s p o n s e s a n d e x a c er b ati o n of e x p eri m e nt al a ut oi m m u n e 
e n c e p h aliti s ( E A E).  TI GI T / a n d wil d -t y p e B 6 mi c e w er e i m m u ni z e d wit h m y eli n 
oli g o d e n dr o c yt e gl y c o pr ot ei n p e pti d e i n a n E A E u si n g s u b o pti m al d o s e s.  I n c o ntr a st t o 
t h e wil d-t y p e B 6 mi c e, t h e m aj orit y of t h e TI GI T/ mi c e d e v el o p e d s e v er e E A E 
( J oll er et  al. 2 0 1 1).  
Cli ni c al e x p eri e n c e wit h t h er a p e uti c s i nt e n d e d t o e n h a n c e a nti -t u m or T-c ell r e s p o n s e s 
h a s d e m o n str at e d t h at d e v el o p m e nt of a ut oi m m u n e i nfl a m m at or y c o n diti o n s i s a 
g e n er al  ri s k a n d m a y t h er ef or e b e c o n si d er e d a p ot e nti al ri s k of tir a g ol u m a b.  
S u c h  i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s h a v e b e e n d e s cri b e d f or virt u all y all or g a n 
s y st e m s a n d i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, c oliti s, p n e u m o niti s, e n d o cri n o p at h y, o c ul ar 
t o xi cit y, p a n cr e ati c t o xi cit y, n e ur ol o gi c t o xi cit y, c ar di a c t o xi cit y, n e p hriti s, m y o siti s, a n d 
s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s . 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y.  
Pl e a s e  s e e S e cti o n  4. 1. 2  f or d et ail s. 
I n t hi s st u d y, i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s will b e c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a n d will b e c a pt ur e d a c c or di n gl y ( s e e S e cti o n  A 9 -5. 2  f or t h e li st of 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a n d S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
S u g g e st e d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n A p p e n di x  7 . 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
A 9 – 5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d  Tir a g ol u m a b  
B a s e d o n r e s ult s fr o m cli ni c al d at a wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b, t h er e ar e k n o w n 
a n d p o t e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s i n p ati e nt s tr e at e d wit h tir a g ol u m a b pl u s 
at e z oli z u m a b.  B e c a u s e t h e e x p e ct e d p h ar m a c ol o gi c a cti vit y of t h e s e t w o m ol e c ul e s i s 
t o i n cr e a s e a d a pti v e T-c ell i m m u n e r e s p o n s e s, t h er e i s t h e p o s si bilit y of h ei g ht e n e d 
i m m u n e r e s p o ns e s.  
R ef er t o S e cti o n 6 of t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a li st of i d e ntifi e d ri s k s 
a s s o ci at e d wit h tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
 
 
 
B a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e t o d at e, it i s a nti ci p at e d t h at i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b will b e a m e n a bl e t o 
m o nit ori n g a n d m a n a g e a bl e i n t h e s etti n g of t hi s c o m bi n ati o n st u d y.  T h e e xt e n si v e 
e x p eri e n c e wit h i m m u n e C PI s t o d at e h a s b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e d e si g n a n d s af et y 
m a n a g e m e nt pl a n ( s e e A p p e n di x  7 ) i n or d er t o r e d u c e t h e p ote nti al ri s k s t o p arti ci p ati n g 
p ati e nt s.  P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y 
( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).  P ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a p pr o v e d or e x p eri m e nt al CI T will 
al s o b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  O wi n g t o t h e ri s k s of a cti v e vir al 
i nf e cti o n a n d vir al r e a cti v ati o n ( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ), p ati e nt s wit h a cti v e i nf e cti o n 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, HI V, H B V, H C V, E B V, k n o w n a n d/ or s u s p e ct e d c hr o ni c 
a cti v e E B V i nf e cti o n, or t u b er c ul o si s) a n d/ or p ati e nt s wit h r e c e nt s e v er e i nf e cti o n s will b e 
e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ). 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 5. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e  E v e nt s i n t h e At e z o   Tir a Ar m  
A 9 – 5. 1. 4. 1  D o s e M o difi c ati o n s  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b i n t hi s st u d y.  
A 9 – 5. 1. 4. 2  Tr e at m e nt I nt err u pti o n s f or T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b  a n d tir a g ol u m a b  tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s 
ar e  i niti at e d f or tr e at m e nt of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or a l pr e d ni s o n e b ef or e st u d y tr e at m e nt c a n b e r e s u m e d, 
if w arr a nt e d.  I n t h e n e o a dj u v a nt s etti n g, t h e st u d y tr e at m e nt i s li mit e d t o a pr e s ur g er y 
wi n d o w of 6 w e e k s.  Tr e at m e nt d uri n g t hi s p eri o d s h o ul d n ot b e i nt err u pt e d, u nl e s s a 
p ati e nt e x p eri e n c e s t o xi cit y.   If t o xi cit y m e et s t h e crit eri a f or i nt err u pti n g/ wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b , at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b  s h o ul d b e 
i nt err u pt e d/ wit h h el d.  Aft er r e s ol uti o n of t h e t o xi cit y, s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s s h o ul d 
b e c o n si d er e d  o nl y  if t h e b e n efitri s k pr ofil e i s a c c e pt a bl e a n d if t h e s ur g er y c a n b e 
c o n d u ct e d wit hi n 2 w e e k s of t h e pl a n n e d d at e.  Ot h er wi s e, s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s 
s h o ul d b e o mitt e d t o all o w t h e p ati e nt t o pr o c e e d dir e ctl y t o s ur g er y wit h o ut f urt h er d el a y.  
O n t h e b a si s of t h e a v ail a bl e c h ar a ct eri z ati o n of m e c h a ni s m of a cti o n, tir a g ol u m a b m a y 
c a u s e a d v er s e e v e nt s si mil ar t o, b ut i n d e p e n d e nt of, at e z oli z u m a b.  Tir a g ol u m a b m a y 
al s o e x a c er b at e t h e fr e q u e n c y or s e v erit y of at e z oli z u m a b -r el at e d a d v er s e e v e nt s or 
m a y h a v e n o n -o v erl a p p i n g t o xi citi e s wit h at e z oli z u m a b.  B e c a u s e t h e s e s c e n ari o s m a y 
n ot b e di sti n g ui s h a bl e fr o m e a c h ot h er i n t h e cli ni c al s etti n g, a d v er s e e v e nt s s h o ul d 
g e n er all y b e attri b ut e d t o b ot h a g e nt s, a n d d o s e i nt err u pti o n s or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n r e s p o n s e t o a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e a p pli e d t o b ot h tir a g ol u m a b a n d 
at e z oli z u m a b.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d  or di s c o nti n u e d, tir a g ol u m a b s h o ul d al s o b e 
wit h h el d or di s c o nti n u e d.  If tir a g ol u m a b i s wit h h el d  or di s c o nti n u e d, at e z oli z u m a b 
s h o ul d al s o b e wit h h el d  or d i s c o nti n u e d. 
A 9 – 5. 1. 4. 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e  A 9 -4  a n d  A p p e n di x  7 . 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n  A p p e n di x  7 , p ati e nt s 
s h o ul d b e m a n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e wit h h el d or di s c o nti n u e d a s d e e m e d 
a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st m e di c al j u d g m e nt.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 9 -4  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s i n t h e At e z o
  Tir a  Ar m  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, C R S,  a n a p h yl a xi s, a n d 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s  
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  7 . 
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 . 
 F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e t h e c a u s ati v e a g e nt.  
P ul m o n ar y, h e p ati c, GI, e n d o cri n e, o c ul ar, 
i m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s, C R S, 
p a n cr e ati c, d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, 
i m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
r e n al, a n d s y st e mi c i m m u n e a cti v ati o n 
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of t h e s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n A p p e n di x  7 .  
At e z o   at e z oli z u m a b; C R S
  c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e; GI  g a str oi nt e sti n al ; 
I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; Tir a  tir a g ol u m a b. 
 
A 9 – 5. 2  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L IN T E R E S T F O R T H E 
A T E Z O   TI R A A R M (I M M E DI A T E L Y R E P O R T A B L E T O 
T H E  S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of  t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 2. 3  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   Tir a ar m ar e a s f oll o w s: 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A 9 – 5. 3  
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F O R P R E G N A N CI E S I N T H E 
A T E Z O   TI R A A R M  
A 9 – 5. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b or wit hi n 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e 
of tir a g ol u m a b.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er  b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e -m aili n g t h e f or m 
u si n g t h e f a x n u m b er or e -m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d 
n ot  b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e 
st u d y  tr e at m e nt a n d c o u n s el t h e p ati e nt, dis c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e 
p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n 
of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y 
( e. g., a n  e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e  m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a 
c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  I n  a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m 
w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o u r s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s 
a v ail a bl e.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s 
at  birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  I n a d diti o n, 
t h e S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  
A 9 – 5. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e 
pr e g n a n c y o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d s u b mit t h e f or m t o 
t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e -m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er 
or e -m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d 
r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a nd o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e 
p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt.  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er 
w o ul d n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h 
a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e pr e g n a nt p art n er a n d t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e 
pr e g n a n c y a s it b e c o m e s a v ail a bl e.  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s 
at  birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  I n a d diti o n, 
t h e S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  
A n i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y 
pr o vi d e  i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, 
t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 5. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s  a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al 
or  e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e  S e cti o n  5. 4. 2 ).  A  t h er a p e uti c 
or el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
A 9 – 5. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e  S e cti o n  5. 2. 2 ). 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a  Ar m  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A 9 – 6  
S C H E D U L E O F A C TI VI T E S F O R A T E Z O   T I R A A R M  
A s s e s s m e nt or 
Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
or 
A p p e n di x  
S cr e e ni n g  
(s e e  
A p p e n di x  6 ) 
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-D a y C y cl e s)  a  
Pr e s ur g er y  a 
S ur g er y  a 
Tr e at m e nt 
C o m pl eti o n  
or E arl y 
Di s c o nti n u ati o n  a,  b  
F oll o w -U p  a 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
Y e ar s  
1 a n d 2  c 
Y e ar s  
3 5  c 
Y e ar 6 a n d 
b e y o n d  c 
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 7  d a y s aft er 
r a n d o mi z ati o n) 
D a y 1  
( 2 d a ys)  
W e e k 6  
a n d/ or 
 7  d a y s  t o 
s ur g er y  
 d a y s aft er 
s ur g er y a n d pri or t o 
a dj u v a nt S O C)  
A p pr o x.  
Q 3 M  
( 2  w e e k s)  
Q 6 M  
( 4 w e e k s)  
O n c e  
E v er y Y e ar  
( 4 w e e k s)  
At e z oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n  
S e cti o n  
A 9 -4. 1. 2  
 
x  
x  
 
 
 
 
 
 
Tir a g ol u m a b 
a d mi ni str ati o n  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e 
of S C C H N  
S e cti o n  
4. 5. 2  
 
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
W ei g ht  
S e cti o n  
4. 5. 3  
 
x  e  
x  e  
x  
 
x  
x  
x  
x  
C o m pl et e 
p h y si c al 
e x a mi n ati o n  
 
 
 
 
x  
 
 
 
Li mit e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n  
x  e  
x  e  
x  
 
 
x  
x  
x  
Vit al si g n s  
S e cti o n  
4. 5. 4  
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
1 2 -L e a d E C G  
S e cti o n  
4. 5. 5  
x  e  
x  e  
 
 
x  
P erf o rm a s cli ni c all y i n di c at e d.  
E C O G P S  
A p p e n di x  3   
x  e  
x  e  
x  
 
x  
x  
x  
x  
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o  Tir a  Ar m  
  
A 9 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A s s e s s m e nt or 
Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
or 
A p p e n di x  
S cr e e ni n g  
(s e e  
A p p e n di x  6 ) 
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-D a y C y cl e s)  a  
Pr e s ur g er y  a 
S ur g er y  a 
Tr e at m e nt 
C o m pl eti o n  
or E arl y 
Di s c o nti n u ati o n  a , b  
F oll o w -U p  a 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
Y e ar s  
1 a n d 2  c 
Y e ar s  
3 5  c 
Y e ar 6 a n d 
b e y o n d  c 
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 7  d a y s aft er 
r a n d o mi z ati o n) 
D a y 1  
( 2  d a ys ) 
W e e k 6  
(a n d/ or 
 7  d a y s  t o 
s ur g er y ) 
d a y s aft er 
s ur g er y a n d pri or 
t o a dj u v a nt S O C) 
A p pr o x.  
Q 3 M  
( 2 w e e k s)  
Q 6 M  
( 4 w e e k s)  
O n c e  
E v er y Y e ar  
( 4 w e e k s)  
C o a g ul ati o n:  
I N R a n d a P T T 
S e cti o n  
4. 5. 1 1. 1  
 
x  h  
x  h  
x  
 
 
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
T S H, fr e e T 3 
( or t ot al T 3), a n d 
fr e e T 4  
x  h  
 
x   
 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
C -r e a cti v e 
pr ot ei n  
x  h  
x  h  
x  
 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
Pr e g n a n c y t e st  i 
x  h  
x  h  
x  
 
x  
x  
 
 
Uri n al y si s  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d.  
S er u m 
a ut o a nti b o d y 
s a m pl e  j 
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt.   A ut o a nti b o d y a n al y si s s h o ul d b e r e p e at e d f or p ati e nt s w h o d e v el o p 
si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e di s e a s e  
( e. g., l u p u s er yt h e m at o s u s). 
 
 
 
 

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o  Tir a  Ar m  
  
A 9 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
c R e g ar dl e s s of w h et h er t h e y c o m pl et e t h e st u d y dr u g tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y, p ati e nt s w h o pr o c e e d t o s ur g er y  will h a v e t h eir fir st 
f oll o w-u p vi sit 3 m o nt h s aft er s ur g er y , a n d p ati e nt s w h o d o n ot pr o c e e d t o s ur g er y  will h a v e t h eir fir st f oll o w -u p vi sit 3  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt. 
I nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e c t e d b y t el e p h o n e, p ati e nt m e di c al r e c or d s, 
a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s  t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e 
wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e  d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or .  If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y 
st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  F or a n e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s 
di s c o nti n u e tr e at m e nt a n d p a s s t h e s af et y f ol l o w-u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y  or all p atie nts h a ve be e n f oll o w e d u p 
f or at l e ast 2 ye ars, w hi c he ver o c c urs first, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (all re m ai ni n g p atie nts i n t h at ar m will b e dis c o nti n ue d  fr o m t he st u d y). 
d  R ef er t o S e cti o n s  3. 1. 2  a n d  3. 1. 4  f or s ur g er y ti m e wi n d o w.  
e  A s s e s s m e nt  m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o  d o si n g  d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
f T he dise ase st at us as se ss me nt s at tr e at me nt co m pleti o n or e arl y d is c o nti n u ati o n visit (
s h o ul d i n cl u de a m a n d at or y C T s c a n  or M RI 
(see Se cti o n  4. 5. 6. 2 ). 
g  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nt i-c a n c er 
t h er a py, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u nt il  
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of 
st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y 
tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  5. 6 ).  F or det ail s o n r e p orti n g all t re at me nt -rel ate d n o n -seri o us a d verse e ve nts t h at le a d t o s ur gi c al del a y, see Se cti o n  5. 6 .  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y  t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o s t u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
h  L a b or at or y t e st s m u st b e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of e a c h c y cl e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.   If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s a r e p erf or m e d wit hi n 
9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
i Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s a n d at t he 6 m o nt h  f oll o w-u p .  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
j A ut o a nti b o d y a n al ysis i n cl u des a nti -n u cle ar a nti b o d y, a nti d o u ble -str a n de d D N A, cir c ul ati n g a nti -ne utr o p hil c yt o pl as mi c a nti b o d y, a n d peri n u cle ar 
a nti -ne utr o p hil c yt o pl as mi c a nti b o d y .  Ser u m s a m ples c oll e cte d f or t he as se ss me nt of P K, A D As, or bi o m a r k ers at b as eli ne o n D a y 1 of C y cle 1 pri or t o t he first 
d ose of st u d y tr e at me nt, m a y be use d f or a ut o -a nti b o d y testi n g if a n i m m u ne -me di ate d a d verse e ve nt de vel o ps i n a p atie nt t h at w o ul d w arr a nt s u c h a n 
ass ess me nt.  
k P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e si g n e d t h e O pti o n al T u m or S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt t o p arti ci p ate.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a Ar m  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 9 – 8  
R E F E R E N C E S  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B, et al. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s 
s p e cifi c all y wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. 
I m m u nit y 2 0 0 7; 2 7: 1 1 12 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
G uill er e y C, H arj u n p ä ä H, C arri é N, et al. TI GI T i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e r e st or e s 
C D 8
  T -c ell i m m u nit y a g ai n st m ulti pl e m y e l o m a. Bl o o d 2 0 1 8; 3 2 1:1 6 8 9 9 4.  
H o di F S, O 'D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
J o h n st o n R J, C o m p s -A gr ar L, H a c k n e y J, et al. T h e i m m u n or e c e pt or TI GI T r e g ul at e s 
a nt it u m or a n d a nti vir al C D 8() T c ell eff e ct or f u n cti o n. C a n c er C ell 2 0 1 4; 2 6:  
9 2 3 3 7.  
J oll er N, H afl er J P, Br y n e d al B, et al. C utti n g e d g e: TI GI T h a s T c ell -i ntri n si c i n hi bit or y 
f u n cti o n s. J I m m u n ol 2 0 1 1; 1 8 6: 1 3 3 84 2.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u R e v I m m u n ol  2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
M a ni eri N A, C hi a n g E Y, Gr o g a n J L. TI G I T: a k e y i n hi bit or of t h e c a n c er i m m u nit y c y cl e. 
Tr e n d s I m m u n ol 2 0 1 7; 3 8: 2 0 8.  
P o w ell R M, Li s s a u er D, T a m bl y n J, et al. D e ci d u al T c ell s e x hi bit a hi g hl y diff er e nti at e d 
p h e n ot y p e a n d d e m o n str at e p ot e nti al f et al s p e cifi cit y a n d a str o n g tr a n s cri pti o n al 
r e s po n s e t o I F N. J I m m u n ol 2 0 1 7; 1 9 9: 3 4 0 6 1 7.  

A p p e n di x 9 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
St a ni et s k y N, Si mi c H, Ar a p o vi c J, et al. T h e i nt er a cti o n of TI GI T wit h P V R a n d P R V L 2 
i n hi bit s h u m a n N K c ell c yt ot o xi cit y. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 0 9; 1 0 6: 1 7 8 5 8 6 3.  
v a n d er Z w a n A, Bi K, N or wit z E R, et al. Mi x e d si g n at ur e of a cti v ati o n a n d d y sf u n cti o n 
all o w s h u m a n d e ci d u al C D 8  T c ell s t o pr o vi d e b ot h t ol er a n c e a n d i m m u nit y. Pr o c 
N atl A c a d S ci U S A 2 0 1 8; 1 1 5: 3 8 5 9 0.  
V e nt o -T or m o R, Efr e m o v a M, B otti n g R A, et al. Si n gl e -c ell r e c o n s tr u cti o n of t h e e arl y 
m at er n al -f et al i nt erf a c e i n h u m a n s. N at ur e 2 0 1 8; 5 6 3: 3 4 75 3.  
W a n g F, H o u H, W u S, et al. TI GI T e x pr e s si o n l e v el s o n h u m a n N K c ell s c orr el at e wit h 
f u n cti o n al h et er o g e n eit y a m o n g h e alt h y i n di vi d u al s. E ur J I m m u n ol 2 0 1 5; 4 5: 
2 8 8 6 9 7.  
Y a d a v M, Gr e e n C, M a C, et al. T i git, C D 2 2 6 a n d P D-L 1/ P D -1 ar e hi g hl y e x pr e s s e d b y 
m arr o w -i nfiltr ati n g T c ell s i n p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a [ a b str a ct]. Bl o o d 
2 0 1 6; 2 8: 2 0 1 2.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S, et al. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 
1/ B 7. 1 p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Y a n g Z. E x pr e s si o n a n d f u n cti o n of TI GI T i n B -c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a. Bl o o d 
2 0 1 6; 1 2 8: 4 1 3 8.  
Y u X, H ar d e n K, G o n z al e z L C, et al. T h e s urf a c e pr ot ei n TI GI T s u p pr e s s e s T c ell 
a cti v ati o n b y pr o m oti n g t h e g e n er ati o n of m at ur e i m m u n or e g ul at or y d e n driti c c ell s. 
N at  I m m u n ol 2 0 0 9; 1 0: 4 85 7.  

 
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  1 0   
Pl a c e h ol d er f or F ut ur e Ar m  
T h e At e z o   Tir a   i S B R T Ar m h a s b e e n r e m o v e d si n c e t h e tr e at m e nt h a s b e e n r e m o v e d 
fr o m t h e st u d y.  A p p e n di x  1 0  will s er v e a s a pl a c e h ol d er f or a f ut ur e ar m t o a v oi d h a vi n g 
t o r e n u m b er s u b s e q u e nt a p p e n di c e s. 

 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  1 1   
St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o
  Tir a   C P  Ar m  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 1 1 – 1  
B a c k gr o u n d o n At e z o   Tir a   C P Ar m  .................................. 1 9 5  
A 1 1 – 1. 1  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  ................................................ 1 9 5  
A 1 1 – 1. 2  
B a c k gr o u n d o n Tir a g ol u m a b  .................................................. 1 9 5  
A 1 1 – 1. 3  
B a c k gr o u n d o n C ar b o pl ati n a n d P a clit a x el i n S C C H N  ........... 1 9 6  
A 1 1 – 2  
R ati o n al e f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ...................................... 1 9 7  
A 1 1 – 2. 1  
T h e P D -L 1 P at h w a y  ............................................................... 1 9 7  
A 1 1 – 2. 2  
T h e TI GI T P at h w a y  ................................................................ 1 9 8  
A 1 1 – 2. 3  
C o m bi n ati o n Tr e at m e nt wit h A nti P D -L 1 a n d A nti -TI GI T 
A g e nt s  ................................................................................... 1 9 8  
A 1 1 – 2. 4  
C o m bi n e d I n hi biti o n of t h e P D -L 1 a n d TI GI T P at h w a y s 
pl u s C h e m ot h er a p y  ................................................................ 1 9 9  
A 1 1 – 2. 5  
Cli ni c al St u di e s of Tir a g ol u m a b a s a Si n gl e A g e nt or i n 
C o m bi n ati o n wit h At e z oli z u m a b  ............................................. 2 0 0  
A 1 1 – 2. 5. 1  
St u d y  G O 3 0 1 0 3  ..................................................................... 2 0 0  
A 1 1 – 2. 5. 2  
St u d y  G O 4 0 2 9 0  ..................................................................... 2 0 2  
A 1 1 – 2. 6  
Cli ni c al St u di e s of At e z oli z u m a b a n d/ or Tir a g ol u m a b i n 
C o m bi n ati o n wit h C h e m ot h er a p y  ........................................... 2 0 3  
A 1 1 – 2. 6. 1  
St u d y G O 2 9 4 3 6 (I M p o w er 1 5 0)  .............................................. 2 0 4  
A 1 1 – 2. 6. 2  
St u d y Y O 4 2 1 3 8  ..................................................................... 2 0 4  
A 1 1 – 2. 6. 3  
St u d y Y O 3 9 6 0 9  ..................................................................... 2 0 4  
A 1 1 – 2. 6. 4  
A d diti o n al Cli ni c al St u di e s  ..................................................... 2 0 5  
A 1 1 – 2. 7  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ...................................................... 2 0 5  
A 1 1 – 3  
R ati o n al e f or D o s e a n d S c h e d ul e f or At e z o   Tir a   C P 
Ar m  ........................................................................................ 2 0 5  
A 1 1 – 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 2 0 5  
A 1 1 – 3. 2  
R ati o n al e f or Tir a g ol u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ..................... 2 0 6  
A 1 1 – 3. 3  
R ati o n al e f or P a clit a x el D o s e a n d S c h e d ul e  .......................... 2 0 6  
A 1 1 – 3. 4  
R ati o n al e f or C ar b o pl ati n D o s e a n d S c h e d ul e  ....................... 2 0 6  
A 1 1 – 4  
M at eri al s a n d M et h o d s S p e cifi c t o At e z o   Ti r a  C P Ar m  .... 2 0 6  
A 1 1 – 4. 1  
Tr e at m e nt i n At e z o   Tir a   C P Ar m  ...................................... 2 0 6  
A 1 1 – 4. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................. 2 0 6  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 4. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  ......................................................................... 2 0 6  
A 1 1 – 4. 1. 1. 2  Tir a g ol u m a b  ........................................................................... 2 0 7  
A 1 1 – 4. 1. 1. 3  C ar b o pl ati n  ............................................................................ 2 0 7  
A 1 1 – 4. 1. 1. 4  P a clit a x el  ............................................................................... 2 0 7  
A 1 1 – 4. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .............................. 2 0 7  
A 1 1 – 4. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  ......................................................................... 2 0 8  
A 1 1 – 4. 1. 2. 2  Tir a g ol u m a b  ........................................................................... 2 0 9  
A 1 1 – 4. 1. 2. 3  P a clit a x el  ............................................................................... 2 1 0  
A 1 1 – 4. 1. 2. 4  C ar b o pl ati n  ............................................................................ 2 1 1  
A 1 1 – 4. 2  
C o n c o mit a nt T h er a p y f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ................... 2 1 1  
A 1 1 – 4. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ....................... 2 1 1  
A 1 1 – 4. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ..................... 2 1 2  
A 1 1 – 4. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T u m or  N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s ....................................... 2 1 2  
A 1 1 – 4. 2. 2. 2  H er b al T h er a pi e s  ................................................................... 2 1 3  
A 1 1 – 4. 2. 2. 3  M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d 
t o C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s .............................................. 2 1 3  
A 1 1 – 4. 2. 2. 4  Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ....................... 2 1 4  
A 1 1 – 4. 3  
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ......... 2 1 4  
A 1 1 – 4. 3. 1  
C o ntr a c e pti o n R e q uir e m e n t s f or At e z o   Tir a   C P Ar m  ....... 2 1 4  
A 1 1 – 5  
A s s e s s m e nt of S af et y f or At e z o   Tir a   C P Ar m  .................. 2 1 5  
A 1 1 – 5. 1  
S af et y Pl a n f or At e z o   Tir a   C P Ar m  .................................. 2 1 5  
A 1 1 – 5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ...................................... 2 1 6  
A 1 1 – 5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Tir a g ol u m a b  ....................................... 2 1 6  
A 1 1 – 5. 1. 2. 1  I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  .................................................... 2 1 6  
 2 1 7  
A 1 1 – 5. 1. 2. 3  I m m un e -M e di at e d A d v er s e E v e nt s  ........................................ 2 1 7  
 2 1 8  
 2 1 8  
A 1 1 – 5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d Tir a g ol u m a b  .................................................................... 2 1 8  
A 1 1 – 5. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h P a clit a x el  ............................................ 2 1 9  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 5. 1. 5  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C ar b o pl ati n  ......................................... 2 1 9  
A 1 1 – 5. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d Tir a g ol u m a b a n d C ar b o pl ati n/ P a clit a x el  ......................... 2 1 9  
A 1 1 – 5. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s i n t h e At e z o   Tir a   C P Ar m  ....................... 2 2 0  
A 1 1 – 5. 2. 1  
D o s e M o difi c ati o n  .................................................................. 2 2 0  
A 1 1 – 5. 2. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n s f or T o xi citi e s  .................................... 2 2 1  
A 1 1 – 5. 2. 2. 1  At e z oli z u m a b a n d Tir a g ol u m a b  ............................................. 2 2 1  
A 1 1 – 5. 2. 2. 2  C ar b o pl ati n a n d P a clit a x el  ..................................................... 2 2 2  
A 1 1 – 5. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or A d v er s e E v e nt s  ......................... 2 2 2  
A 1 1 – 5. 4  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or t h e 
At e z o   Tir a   C P Ar m (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  ................................................................................ 2 3 5  
A 1 1 – 5. 5  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s i n t h e 
At e z o   Tir a   C P Ar m  ........................................................... 2 3 6  
A 1 1 – 5. 5. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 2 3 6  
A 1 1 – 5. 5. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................. 2 3 7  
A 1 1 – 5. 5. 3  
A b orti o n s ................................................................................ 2 3 8  
A 1 1 – 5. 5. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 2 3 8  
A 1 1 – 6  
S c h e d ul e of A cti vit e s f or At e z o   Tir a   C P Ar m  .................... 2 3 9  
2 4 5  
A 1 1 – 8  
R ef er e n c e s  ............................................................................ 2 4 6  
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 1. 1  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s pr o gr a m m e d 
d e at h li g a n d 1 ( P D-L 1) a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s r e c e pt or s, 
pr o gr a m m e d d e at h 1 ( P D -1) a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w hi c h f u n cti o n a s 
i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T c ell s.  T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y 
at e z oli z u m a b e n h a n c e s t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, 
r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti-t u m or a cti vit y ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 
2 0 1 6).  At e z oli z u m a b h a s mi ni m al  bi n di n g t o f r a g m e nt cr y st alli z a bl e ( F c) r e c e pt or s, t h u s 
eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c -eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e 
of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d i n p ati e nt s wit h 
c a n c er a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a (i n t h e E ur o p e a n 
U ni o n [ E. U.]), n o n s m all c ell l u n g c a n c er  ( N S C L C), s m all-c ell l u n g c a n c er, 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er (i n t h e E. U.), h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, m el a n o m a , a n d 
al ve ol ar s oft p art s arc o m a . 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d 
cli ni c al  st u di e s.  
A 1 1 – 1. 2  
B A C K G R O U N D O N TI R A G O L U M A B  
Tir a g ol u m a b i s a f ull y h u m a n I g G 1/  m o n o cl o n al a nti b o d y t h at bi n d s t o T -c ell 
i m m u n or e c e pt or wit h I g a n d I TI M d o m ai n s (TI GI T)  a n d pr e v e nt s it s i nt er a cti o n wit h 
C D 1 5 5 ( al s o k n o w n a s p oli o vir u s r e c e pt or [ P V R]).  T h er a p e uti c bl o c k a d e of TI GI T b y 
tir a g ol u m a b r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or c a n c er t h er a p y a n d i s e x p e ct e d t o 
e n h a n c e t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s.  T hi s m a y r e s ult 
i n i m pr o v e d m e a ni n gf ul a nti-t u m or a cti vit y w h e n tir a g ol u m a b i s u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
ot h er c a n c er i m m u n ot h er a pi e s a n d a d mi ni st er e d wit h c h e m ot h er a p y.  T h e a v ail a bl e 
n o n cli ni c al a n d cli ni c al d a t a pr o vi d e a str o n g r ati o n al e f or e v al u ati n g t h e p ot e nti al cli ni c al 
b e n efit of tir a g ol u m a b i n p ati e nt s wit h c a n c er . 
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 1. 3  
B A C K G R O U N D O N C A R B O P L A TI N A N D P A C LI T A X E L I N 
S C C H N  
I n l o c all y a d v a n c e d S C C H N, ci s pl ati n a n d 5-fl u or o ur a cil ( P F) u s e d i n t h e i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y w a s t h e fir st r e gi m e n s h o w n t o pr o vi d e or g a n pr e s er v ati o n (D e p art m e nt of 
V et er a n s Aff air s L ar y n g e al C a n c er St u d y Gr o u p et al. 1 9 9 1) .  I n s e ver al r a n d o mi z e d 
cli ni c al st u di e s , P F w a s c o m p ar e d wit h P F  i n c o m bi n ati o n wit h d o c et a x el  ( V er m o k e n 
et  al. 2 0 0 7; P o s n er et al. 2 0 0 7; L or c h et al. 2 0 1 1) or p a clit a x el  ( Hitt et al. 2 0 0 5).  I n t h e s e 
st u di e s, t h e c o m bi n ati o n of a   t a x a n e wit h P F ( T P F) i m pr o v e d o v er all s ur vi v al  ( O S) a s 
w ell a s pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S).  I n a d diti o n, i n d u cti o n t h er a p y wit h T P F yi el d e d 
si mil ar c o m pl et e r e s p o n s e r at e s a n d e v e n hi g h er p arti al r e s p o n s e r at e s , r a n gi n g fr o m 
8 % t o 1 7 % a n d fr o m 5 9 % t o 7 2 %, r e s p e cti v el y.  F urt h er m or e , wit h t h e a d diti o n of 
c o n c urr e nt r a di o c h e m ot h er a p y ( C R T) aft er i n d u cti o n t h er a p y wit h T P F d e m o n str at e d 
hi g h r at e s of l o c or e gi o n al c o ntr ol  ( Hitt et al. 2 0 0 5; L ef e b vr e et al. 2 0 1 3).  T h er ef or e, T P F 
h a s b e c o m e t h e a c c e pt e d st a n d ar d i n d u cti o n c h e m ot h er a p y r e g i m e n f or p ati e nt s wit h 
S C C H N  w h o ar e at  hi g h ri s k of di st a nt m et a st ati c s pr e a d.  
S e v er al gr o u p s h a v e d e m o n str at e d t h at a l e s s a g gr e s si v e i n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h 
c ar b o pl ati n  a n d p a clit a x el ( C P ) pr o vi d e s c o m pl et e r e s p o n s e a n d p arti al r e s p o n s e r at es  
si mil ar t o T P F, r a n gi n g fr o m 8 % t o 3 3 % a n d fr o m 5 0 % t o 8 5 %, r e s p e cti v el y ( P o s n er 
et  al. 2 0 0 7; L or c h et al. 2 0 1 1) r e p ort e d Gr a d e 3 a n d 4 e v e nt s of n e utr o p e ni a t h at  r a n g e d 
b et w e e n 7 6 % a n d 8 3 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g T P F, s e v er al tri al s r e p ort e d t h e i n ci d e n c e of 
n e utr o p e ni a r a n gi n g b et w e e n 2 1 % a n d 3 6 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g C P ( S al a m a et al. 
2 0 0 8; Ki e s et al. 2 0 1 0, 2 0 1 1; Air ol di et al. 2 0 1 1; S e m ar u et al. 2 0 1 1; R e a d y et al. 2 0 1 2; 
Vl a ci c h et al. 2 0 1 2 ).  F urt h er m or e,  P F S a n d O S w er e c o n si st e ntl y b et w e e n 6 0 % a n d 
8 0 %.   I m p ort a ntl y, i n m a n y of t h e s e pr o s p e cti v e s eri e s, p ati e nt s t ol er at e d C P a n d 
s u b s e q u e nt c o n c urr e nt C R T  wit h mi ni m al a d diti o n al t o xi cit y .  I n c o ntr a st, i n t h e T A X 3 2 3 
a n d T A X 3 2 4 st u di e s ( P o s n er et al. 2 0 0 7; L or c h et al. 2 0 1 1), Gr a d e 3 a n d 4 e v e nt s of 
n e ut r o p e ni a w er e r e p ort e d t h at r a n g e d b et w e e n 7 6 % a n d 8 3 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g T P F, 
a n d s e v er al tri al s r e p ort e d n e utr o p e ni a b et w e e n 2 1 % a n d 3 6 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g C P 
(S al a m a et al. 2 0 0 8; Ki e s et al. 2 0 1 0, 2 0 1 1; Air ol di et al. 2 0 1 1; S e m ar u et  al. 2 0 1 1; 
R e a d y et al. 2 0 1 2; Vl a ci c h et al. 2 0 1 2 ).   
T h u s, C P a p p e ar s t o b e a n eff e cti v e i n d u cti o n c h e m ot h er a p y r e gi m e n f or S C C H N, 
pr o vi di n g si mil ar eff i c a c y wit h a sli g htl y m or e f a v or a bl e s af et y pr ofil e c o m p ar e d wit h t h at 
of  T P F.  I n a r etr o s p e cti v e si n gl e-i n stit uti o n a n al y si s of 1 4 3 p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d n o n -m et a st ati c S C C H N, cli ni c al o ut c o m e s of p ati e nt s tr e at e d wit h eit h er T P F 
( n  5 3) or C P ( n  9 0) i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y c o n c urr e nt C R T  w er e 
c o m p ar e d.  P ati e nt s r e c ei vi n g C P h a d si mil ar r at e s of c o m pl et e r e s p o n s e ( 1 4. 4 % f or C T 
v s. 9. 4 % f or T P F), p arti al r e s p o n s e ( 6 8. 9 % f or C P v s. 7 5. 5 % f or T P F), st a bl e di s e a s e  
( 8. 9 % f or C P v s. 5. 7 % f or T P F),  a n d pr o gr e s si v e di s e a s e ( 4. 4 % f or C P v s. 5. 7 % f or T P F) 
r el ati v e t o p a ti e nt s tr e at e d wit h T P F.  T P F i n d u cti o n c h e m ot h er a p y w a s a s s o ci at e d w it h 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
w or s e r e n al t o xi cit y r e s ulti n g i n  tr e at m e nt d el a y s r el ati v e t o C P , i n c o ntr a st wit h 
a d mi ni str ati o n of C P o n c e a w e e k  f or 6 w e e k s t h at w a s a s s o ci at e d wit h a gr e at er 
n u m b er of  n e utr o p e n i a e v e nt s. 
I n s u m m ar y, C P d e m o n str at e d a p ot e nti all y m or e f a v o r a bl e t o xi cit y pr ofil e w hil e h a vi n g a 
si mil ar t o sli g htl y i n cr e a s e d h e m at ol o gi c t o xi cit y a n d si mil ar effi c a c y c o m p ar e d wit h t h at 
of  T P F i n t h e n e o a dj u v a nt i n d u cti o n t h er a p y s etti n g.  
A 1 1 – 2  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O   TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 2. 1  
T H E P D -L 1 P A T H W A Y  
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o nic a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er.  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s b y bi n di n g t o it s 
t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v at i o n, a n d it s e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p at i e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  O bj e cti v e 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d a cr o s s a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g h e a d 
a n d n e c k c a n c er , N S C L C , ur ot h eli al c ar ci n o m a, r e n al c ell c ar ci n o ma, m el a n o m a, 
c ol or e ct al c a n c er , g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d s ar c o m a ( s e e t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s). 
C a n c er i m m u n ot h er a p y a g e nt s, p arti c ul arl y i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s, h a v e h a d a 
si g nifi c a nt i m p a ct o n t h e tr e at m e nt of p a ti e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s i n r e c e nt 
y e ar s.  H o w e v er, d e s pit e t h e r e m ar k a bl e cli ni c al effi c a c y of t h e s e t h er a pi e s, it h a s 
b e c o m e cl e ar t h at t h e y ar e n ot s uffi ci e ntl y a cti v e a s m o n ot h er a p y f or m a n y p ati e nt s.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 2. 2  
T H E TI GI T P A T H W A Y  
TI GI T i s a n i m m u n e i n hi bit or y r e c e pt or t h at i s a m e m b er of t h e i m m u n o gl o b uli n 
s u p erf a mil y ( Y u et al. 2 0 0 9 ).  TI GI T i s e x pr e s s ed o n t h e s urf a c e of a cti v at e d T -c ell a n d 
n at ur al kill er ( N K) -c ell s u b s et s a n d i nt er a ct s wit h hi g h affi nit y wit h C D 1 5 5 ( al s o k n o w n a s 
P V R) ( Y u  et  al. 2 0 0 9 ).  G e n eti c a bl ati o n of TI GI T i n T c ell s i n mi c e r e s ult s i n e x a c er b at e d 
T -c ell r e s p o n s e s i n n o n cli ni c al m o d el s of a ut oi m m u n e a n d vir al i nf e cti o n s, d e m o n str ati n g 
t h e r ol e of TI GI T i n i n hi biti n g T-c ell r e s p o n s e s ( J oll er et al. 2 0 1 1 ; J o h n st o n et al. 2 0 1 4 ).  
TI GI T e x pr e s si o n i s el e v at e d i n t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt i n m a n y h u m a n t u m or s, i s 
c o n c or d a ntl y e x pr e s s e d wit h ot h er c h e c k p oi nt i m m u n e -r e c e pt or s s u c h a s P D-1 o n t h e 
s urf a c e of T  c ell s, a n d i s a s s o ci at e d wit h i m p air e d T -c ell f u n cti o n a n d a nti -t u m or 
i m m unit y ( J o h n st o n et al. 2 0 1 4 ; M a ni eri  et  al.  2 0 1 7 ).  A cti v ati o n of TI GI T o n T c ell s a n d 
N K c ell s li mit s c ell ul ar pr olif er ati o n, eff e ct or c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d killi n g of t ar g et 
t u m or c ell s ( St a ni et s k y et  al. 2 0 0 9; Y u  et al. 2 0 0 9; J o h n st o n et al. 2 0 1 4; W a n g et al. 
2 0 1 5 ; M a ni eri  et  al. 2 0 1 7 ). 
TI GI T i s e x pr e s s e d i n a wi d e v ari et y of h u m a n t u m or s.  It i s e x pr e s s e d i n m o st s oli d 
t u m or s, s u c h a s h e a d a n d n e c k c a n c er,  N S C L C , br e a st c a n c er, a n d m el a n o m a, a s w ell 
a s i n h e m at ol o gi c t u m or s, s u c h a s m ulti pl e m y el o m a a n d n o n -H o d g ki n l y m p h o m a .  
F l u or e s c e n c e a cti v at e d c ell-s orti n g a n al y si s of T c ell s i s ol at e d fr o m fr e s h t u m or s a m pl e s 
r e v e al e d t h at TI GI T a n d P D-1 ar e al s o c o -e x pr e s s e d o n t u m or -i nfiltr ati n g T c ell s 
(J o h n st o n et al. 2 0 1 4;  Y a d a v  et  al.  2 0 1 6 ; Y a n g 2 0 1 6 ; G uill er e y at al. 2 0 1 8 ).  TI GI T w a s 
e x pr e s s e d i n 3 0 % 8 0 % of t u m or -i nfiltr ati n g C D 4  T  c ell s a n d i n 5 0 % 8 0 % of 
t u m or-i nfiltr ati n g C D 8  T  c ell s ( J o h n st o n  et  al.  2 0 1 4 ). 
T h er ef or e, TI GI T i s a p ot e nti al t ar g et f or t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s t h at ai m t o r e st or e t h e 
i m m u n e r e s p o n s e a g ai n st t h e t u m or.  A g e nt s t h at i n hi bit TI GI T i nt er a cti o n wit h P V R m a y 
i n hi bit a n i m p ort a nt s o ur c e of t u m or-a s s o ci at e d i m m u n e s u p pr e s si o n, t h er e b y e n h a n ci n g 
t h e a cti vit y of ot h er i m m u n e-b a s e d t h er a pi e s.  N o n cli ni c al st u di e s u si n g g e n eti c a ll y 
d efi ci e nt mi c e a n d bl o c ki n g a nti b o di e s h a v e r e v e al e d a k e y r ol e f or TI GI T i n r e g ul ati n g 
T -c ell r e s p o n s e s i n c a n c er.  T a k e n t o g et h er, t h e  d at a s u p p ort t h e h y p ot h e si s t h at 
a nti -TI GI T t h er a p y m a y r e a cti v at e a nti -t u m or i m m u nit y a n d pr o vi d e cli ni c al b e n efits t o 
p ati e nt s wit h c a n c er.  
A 1 1 – 2. 3  
C O M BI N A TI O N T R E A T M E N T WI T H A N TI P D -L 1 A N D 
A N TI -TI GI T A G E N T S  
D ur a bl e cli ni c al b e n efit i s li mit e d t o a mi n orit y of p ati e nt s tr e at e d wit h si n gl e -a g e nt 
P D -L 1/ P D -1 i n hi bit or s.  T h er a pi e s t ar g eti n g t h e m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o 
a nti P D -L 1/ P D -1 ar e n e e d e d t o i m pr o v e o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h s oli d c a n c er s.  
R e si st a n c e t o P D -L 1/ P D -1 bl o c k a d e m a y r e s ult i n t h e e x pr e s si o n of m ulti pl e c o -i n hi bit or y 
r e c e pt or s o n t h e s urf a c e of eff e ct or T c ell s.  N o n cli ni c al t u m or m o d el s ha v e s h o w n t h at 
TI GI T s el e cti v el y s u p pr e s s e d t h e eff e ct or f u n cti o n of c hr o ni c all y sti m ul at e d C D 8  T  c ell s 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
a n d t h at i n hi biti n g b ot h TI GI T a n d P D -L 1/ P D -1 r e s ult e d i n s u p eri or effi c a c y c o m p ar e d 
wit h si n gl e -a g e nt tr e at m e nt s ( J o h n st o n  et  al. 2 0 1 4).  H e n c e, t ar g e ti n g b ot h TI GI T a n d 
P D -L 1 wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b, r e s p e cti v el y, i n p ati e nt s, h a s b e e n s h o w n t o 
e n h a n c e m a y e n h a n c e t h e effi c a c y of P D -L 1/ P D -1 bl o c k a d e a cr o s s diff er e nt c a n c er 
t y p e s, i n cl u di n g h e a d a n d n e c k c a n c er . 
A 1 1 – 2. 4  
C O M BI N E D IN HI BI TI O N O F T H E  P D -L 1 A N D TI GI T  P A T H W A Y S  
P L U S C H E M O T H E R A P Y  
T h e a d diti o n of P D -L 1 a n d P D -1 c h e c k p oi nt i n hi bit or s t o st a n d ar d pl ati n u m -b a s e d 
c h e m ot h er a p y d e m o n str at e d e n c o ur a gi n g a nti -t u m or a cti vit y a n d a c c e pt a bl e s af et y i n 
e arl y P h a s e I a n d II st u di e s ( Gi a c c o n e et al. 2 0 1 5;  L a n g er et al. 2 0 1 6 ; Ri z vi et al. 2 0 1 6).  
I n m ulti pl e l ar g e r a n d o mi z e d P h a s e III tri al s i n diff er e nt a d v a n c e d s oli d t u m or s, i n cl u di n g 
M K -3 4 7 5 -1 8 9 ( K E Y N O T E -1 8 9), M K -3 4 7 5 -4 0 7 ( K E Y N O T E -4 0 7), G O 2 9 4 3 6 
(I M p o w er 1 5 0), a n d G O 2 9 5 3 7 (I M p o w er 1 3 0), t h e a d diti o n of P D-L 1 a n d P D -1 c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y l e d t o si g nifi c a ntl y l o n g er O S  a n d P F S i n p ati e nt s 
c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e ( G a n d hi et al. 2 0 1 8; H or n et  al. 2 0 1 8; P a z -Ar e s 
et  al. 2 0 1 8; S c h mi d et al. 2 0 1 8).  N ot a bl y, t h e effi c a c y b e n efit of P D -L 1/ P D -1 i n hi bit or s 
e xt e n d s a cr o s s all P D -L 1 e x pr e s si o n s u b gr o u p s ( G a n d hi et al. 2 0 1 8; P a z -Ar e s et al. 
2 0 1 8; S o ci n s ki et al. 2 0 1 8; G a d g e el et al. 2 0 1 9; W e st et al. 2 0 1 9).  
T h e d at a ar e c o n si st e nt wit h t h e k n o w n eff e ct s of c h e m ot h er a p y o n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt t h at m a y p ot e nti at e t h e eff e ct s of i m m u n ot h er a pi e s.  I n a d diti o n t o 
dir e ct c yt ot o xi cit y, w hi c h i n cr e a s e s r el e a s e of t u m or a nti g e n s a n d e n h a n c e s 
i m m u n o g e ni cit y, c h e m ot h er a p y h a s b e e n s h o w n t o i n cr e a s e e x pr e s si o n of P D-L 1 
( Z h a n g et al. 2 0 0 8) a n d i n cr e a s e l e v el s of C D 1 5 5 ( P V R), t h e li g a n d f or TI GI T ( Y o s hi d a 
et al. 2 0 1 9).  T h e e x p e ct ati o n t h at tir a g ol u m a b will f urt h er e n h a n c e at e z oli z u m a b effi c a c y 
i n t h e c o nt e xt of c h e m ot h er a p y i s s u p p ort e d b y n o n cli ni c al e vi d e n c e t h at t h e TI GI T 
p at h w a y i s  a s s o ci at e d wit h i m m u n e d y sf u n cti o n a n d c h e m or e si st a n c e ( Bl a k e et al. 2 0 1 6; 
B ur u g u et al. 2 0 1 8).  I n l u n g c a n c er m o d el s, TI GI T e x pr e s si o n o n T c ell s c o ntri b ut e d t o 
c ar b o pl ati n c h e m or e si st a n c e t hr o u g h t h e u pr e g ul ati o n of C D 1 5 5 a n d s u b s e q u e nt T -c ell 
d y sf u n ct i o n ( A n e st a ki s et al. 2 0 2 0). 
F urt h er m or e, a n e x pl or at or y st u d y i n g a stri c c a n c er h a s s h o w n t h at aft er tr e at m e nt wit h 
pl ati n u m c h e m ot h er a p y, p ati e nt s wit h a hi g h er p er c e nt a g e of C D 8
 , TI GI T  T c ell s h a d 
i n cr e a s e d r at e s of c a n c er r el a p s e a n d s h ort er di s e a s e -fr e e s ur vi v al ( T a n g et al. 2 0 1 9).  
B e c a u s e t h e TI GI T p at h w a y i s a s s o ci at e d wit h i m m u n e d y sf u n cti o n a n d 
c h e m or e si st a n c e, t h e s e fi n di n g s s u g g e st t h at TI GI T bl o c k a d e t o r e st or e T -c ell f u n cti o n 
c o ul d p ot e nti all y i m pr o v e o ut c o m e s f or p ati e nt s u n d er g oi n g c h e m o t h er a p y.  I n s u p p ort of 
t hi s h y p ot h e si s, i n vitr o st u di e s h a v e s h o w n t h at TI GI T bl o c k a d e c o u nt er e d t h e 
s u p pr e s si o n of T -c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n f oll o wi n g c h e m ot h er a p y ( T a n g et al. 
2 0 1 9).  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
of t h e st u d y 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 2. 5. 2  
St u d y  G O 4 0 2 9 0  
St u d y G O 4 0 2 9 0 i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of 
tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b i n pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c P D -L 1 p o siti v e 
N S C L C  ( d efi n e d a s a T P S  1 %).  
A s of t h e pri m ar y cli ni c al c ut off d at e of 3 0 J u n e 2 0 1 9, 1 3 5  p ati e nt s wit h a P D -L 1 T P S 
 1 % w er e i n cl u d e d i n t h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n a n d w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o 
r e c ei v e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b ( n  6 7) or pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b ( n   6 8).  
A s  of t h e pri m ar y a n al y si s, 4 7. 8 % of p ati e nt s i n t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p 
v er s u s 2 7. 9 % of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p w er e still r e c ei vi n g 
st u d y tr e at m e nt i n t h e I T T p o p ul ati o n.  I n t h e T P S  5 0 % p o p ul ati o n, 6 5. 5 % of p ati e nt s i n 
t h e tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p v er s u s 2 4. 1 % of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s 
at e z oli z u m a b gr o u p w er e still r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.  
I n all r a n d o mi z e d p ati e nt s, t h e c o m bi n ati o n of tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b 
i m pr o v e d t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s of i n v e sti g at or -a s s e s s e d o bj e cti v e  r e s p o n s e r at e 
( O R R) a n d P F S  c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b, wit h m e di a n f oll o w -u p of 
5. 9  m o nt h s.  O R R f or tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b w a s 3 1. 3 % ( 9 5 %  c o nfi d e n c e 
i nt er v al [ CI]: 1 9. 5 t o 4 3. 2) c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b t h at w a s 1 6. 2 % 
( 9 5 % CI:  6. 7 % t o 2 5. 7 %).  I n v e sti g at or -a s s e s s e d m e di a n P F S f or tir a g ol u m a b pl u s 
at e z oli z u m a b w a s 5. 4  m o nt h s ( 9 5 % CI: 4. 2 t o n ot r e a c h e d) c o m p ar e d  3. 6 m o nt h s 
( 9 5 % CI: 2. 7 t o 4. 4 ), wit h a str atifi e d h a z ar d r ati o ( H R) of 0. 5 7 ( 9 5 % CI: 0. 3 7 t o 0. 9 0) 
wit h pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b.  I n v e sti g at or -a s s e s s e d P F S w a s i m pr o v e d i n t h e 
tir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b gr o u p r el ati v e t o t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p 
( u n str atifi e d H R:  0. 3 3; 9 5 % CI: 0. 1 5 t o 0. 7 2; m e di a n P F S: n ot r e a c h e d v s. 3. 9 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y). 
A s of 2 D e c e m b er 2 0 2 0, 6 7 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s i n t h e tir a g ol u m a b pl u s 
at e z oli z u m a b gr o u p i n St u d y G O 4 0 2 9 0 h a d b e e n tr e at e d wit h a m e di a n of ei g ht d o s e s of 
tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b (r a n g e: 13 8) f or a m e di a n of 5. 0 m o nt h s 
(r a n g e: 0. 0 3 2 6. 0).  I n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p, 6 8 s af et y -e v al u a bl e 
p ati e nt s h a d b e e n tr e at e d wit h a m e di a n of fi v e d o s e s of pl a c e b o a n d at e z oli z u m a b 
(r a n g e: 13 7) f or a m e di a n of 2. 8  m o nt h s (r a n g e: 0. 0 3 2 6. 3).  
A s of 2 D e c e m b er 2 0 2 0 a  t ot al of 1 3 5 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s h a d b e e n tr e at e d wit h 
eit h er tir a g ol u m a b ( 6 0 0 m g; t h e r e c o m m e n d e d P h a s e II/III d o s e) i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b or pl a c e b o i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  T h e s af et y pr ofil e of 
tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b w a s si mil ar t o t h at of pl a c e b o pl u s 
at e z oli z u m a b f or all  gr a d e s of a d v er s e e v e nt s ( 9 8 . 5 % v s.  9 7. 1 %), Gr a d e   3 a d v er s e 
e v e nt s ( 5 3. 7 % v s. 5 0. 0 %), s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( 4 7. 8 % v s. 3 9. 7 %), a n d a d v er s e 
e v e nt s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( 1 3. 4 %  v s. 1 1. 8 %).  A d v er s e e v e nt s of 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
s p e ci al i nt er e st  w er e r e p ort e d i n 5 8. 2 % of p ati e nt s i n t h e t ir a g ol u m a b pl u s at e z oli z u m a b 
gr o u p a n d i n 3 2. 4 % of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s at e z oli z u m a b gr o u p.  O n e d e at h 
at tri b ut e d t o E p st ei n-B arr vir u s r e a cti v ati o n a n d p o s si bl e s e c o n d ar y h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) w a s r e p ort e d i n t hi s st u d y t h at w a s c o n si d er e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g s. 
O v er all, tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b h a s b e e n w ell t ol er at e d, a d v er s e 
e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e, a n d t h e s af et y pr ofil e s e e m s t o b e c o n si st e nt a s 
r e p ort e d a cr o s s diff er e nt s oli d t u m or i n di c ati o n s.  
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e for  a d diti o n al d et ail s o n all o n g oi n g a n d 
pl a n n e d cli ni c al st u di e s.  
A 1 1 – 2. 6  
C LI NI C A L S T U DI E S O F A T E Z O LI Z U M A B A N D/ O R 
T I R A G O L U M A B I N C O M BI N A TI O N WI T H C H E M O T H E R A P Y  
I n m ulti pl e, l ar g e, r a n d o mi z e d, P h a s e III tri al s of a d v a n c e d s oli d t u m or s, t h e a d diti o n of 
a nti P D -L 1/ P D -1 t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y h a s i m pr o v e d O S a n d P F S f or p ati e nt s  
c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e.  T h e s e tri a l s st u di e d t h e a d diti o n of a ntiP D -1 t o  
p e m etr e x e d a n d pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y i n n o n -s q u a m o u s N S C L C ( G a n d hi et al.  
2 0 1 8) a n d t o c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el or n a b -p a clit a x el i n s q u a m o u s N S C L C ( P a z -Ar e s  
et al. 2 0 1 8).  T h e s e tri al s al s o i n v e sti g at e d t h e a d diti o n of a nti P D -L 1 tr e at m e nt t o 
c ar b o pl ati n a n d  et o p o si d e i n e xt e n si v e st a g e s m all -c ell l u n g c a n c er  ( H or n et al. 2 0 1 8) 
a n d t o n a b -p a clit a x el i n tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er  ( S c h mi d et al. 2 0 1 8).  A s  a r e s ult of 
t h e s e tri al s, a ntiP D -L 1/ P D -1  tr e at m e nt i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a pi e s h a v e b e e n 
a p pr o v e d b y t h e  U. S.  F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n a n d E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d c a n c er.  
T h e s af et y pr ofil e s r e s ulti n g fr o m c o m bi ni n g a nti P D -L 1/ P D -1 a n d c h e m ot h er a p y h a v e  
g e n er all y b e e n c o n si st e nt wit h t h e k n o w n t o xi c eff e ct s of e a c h a g e nt a s o b s er v e d i n  
m ulti pl e cli ni c al tri al s of a d v a n c e d s oli d t u m or s ( G a n d hi et al. 2 0 1 8; H or n et al. 2 0 1 8;  
P a z -Ar e s et al. 2 0 1 8; S c h mi d et al. 2 0 1 8).  Gi v e n t h e si mil ariti e s i n m e c h a ni s m of a cti o n  
b et w e e n tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b, it i s a nti ci p at e d t h at t h e s af et y pr ofil e of  
tir a g ol u m a b a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d c h e m ot h er a p y m a y b e 
c o n si st e nt wit h t h e i m m u n e -r el at e d t o xi citi e s of t h e c o m bi n e d a nti-TI GI T a n d a nti P D -L 1  
a n d t h e t o xi citi e s of t h e i n di vi d u al c h e m ot h er a p y a g e nt s.  
T h er e ar e s e v er al o n g oi n g st u di e s t e sti n g t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b wit h or 
wit h o ut tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h ci s pl ati n or c ar b o pl ati n pl u s p a clit a x el.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 2. 6. 1  
St u d y G O 2 9 4 3 6 (I M p o w er 1 5 0)  
I n t h e I M p o w er 1 5 0 st u d y (G 0 2 9 4 3 6 ), t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b 
wit h c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el ( A B C P) si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d P F S a n d O S i n p ati e nt s 
wit h m et a st ati c , n o n -s q u a m o u s N S C L C  w h o h a d n ot pr e vi o u sl y r e c ei v e d c h e m ot h er a p y 
c o m p ar e d  wit h b e v a ci z u m a b pl u s c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el ( B C P) ( 8. 3 v s. 6. 8 m o nt h s; 
H R  for di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h:  0. 6 2; 9 5 %  CI: 0. 5 2 t o 0. 7 4; p   0. 0 0 1).  
T h e  i n ci d e n c e of G r a d e 1 or 2 tr e at m e nt-r el at e d a d v er s e e v e nt s w a s  3 5. 9 %  i n t h e A B C P 
gr o u p a n d 4 5. 4 %  i n t h e B C P gr o u p.  T h e m o st c o m m o n G r a d e 3 or 4 tr e at m e nt-r el at e d 
a d v er s e e v e nt s w er e n e utr o p e ni a, d e cr e a s e d n e utr o p hil c o u nt, f e bril e n e utr o p e ni a, a n d 
h y p ert e n si o n.  Tr e at m e nt -r el at e d d e at h s w er e r e p ort e d f or  1 1  p ati e nt s ( 2. 8 %) i n t h e 
A B C P gr o u p a n d 9  p ati e nt s ( 2. 3 %) i n t h e B C P gr o u p:  
Fi v e d e at h s wit h A B C P w er e d u e t o p ul m o n ar y h e m orr h a g e or h e m o pt y si s .  O f t h e 
5  p ati e nt s w h o di e d, 4 p ati e nt s h a d p ot e nt i all y hi g h -ri s k f e at ur e s ( e. g., t u m or i nfiltr ati o n of 
gr e at v e s s el s or c a vit ati o n).  
Tr e at m e nt -r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e n ot e d i n 2 5. 4 % of t h e p ati e nt s i n t h e 
A B C P gr o u p a n d i n 1 9. 3 % of t h o s e i n t h e B C P gr o u p.   F urt h er m or e, 7 7. 4 % of t h e 
i m m u n e-r el at e d a d v ers e e v e nt s t h at o c c urr e d i n t h e A B C P gr o u p w er e of G r a d e 1 or 2 
s e v erit y a n d n o n e w er e G r a d e 5.  T h e m o st c o m m o n i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s 
w er e r a s h, h e p atiti s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr o i di s m, p n e u m o niti s, a n d c oliti s ( S o ci n s ki 
et al. 2 0 1 8).  
A 1 1 – 2. 6. 2  
St u d y Y O 4 2 1 3 8  
I n a d diti o n, t h e c o m bi n ati o n of a t e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b a n d ci s pl ati n pl u s 
P a clit a x el i s b ei n g  t e st e d i n a r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y  
( N C T 0 4 5 4 0 2 1 1) i n tr e at m e nt-n a iv e p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e, l o c all y a d v a n c e d 
e s o p h a g e al  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a .  I n t hi s st u d y, n o n e w s af et y si g n al s h a v e b e e n 
d et e ct e d  t o d at e a n d a n  i n d e pe n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  r e c e ntl y r e c o m m e n d e d 
t o c o nti n u e e nr oll m e nt aft er a r o uti n e o n g oi n g b e n efitri s k a s s e s s m e nt.  
A 1 1 – 2. 6. 3  
St u d y Y O 3 9 6 0 9  
T h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b a n d ci s pl ati n pl u s 5 -F U i s b ei n g 
t e st e d i n p ati e nt s wit h m et a st ati c e s o p h a g e al c a n c er i n t h e Ph a s e I b st u d y Y O 3 9 6 0 9.   
T o d at e,  t h e s af et y pr ofil e of t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b a n d 
ci s pl ati n  pl u s 5 -F U h a s b e e n c o n si st e nt  wit h t h e s af et y pr ofil e of t h e r e s p e cti v e si n gl e 
a g e nt s a n d n o n e w s af et y si g n al s h a v e b e e n o b s er v e d.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 2. 6. 4  
A d diti o n al Cli ni c al St u di e s  
T h er e ar e o n g oi n g P h a s e I b, II, a n d III st u di e s  ( G O 4 1 7 1 7, G O 4 1 7 6 7, G O 4 1 8 5 4, 
G O 4 2 5 0 1, a n d B O 4 2 5 9 2)  i n v e sti g ati n g t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d 
tir a g ol u m a b, wit h a n d wit h o ut pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y i n l u n g c a n c er, w hi c h will 
g e n er at e a d diti o n al s af et y a n d effi c a c y d at a a s t hi s st u d y i s e nr olli n g.  
A 1 1 – 2. 7  
B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
T o d at e, t h er e i s e vi d e n c e of i m pr o v e d r a di o gr a p hi c a n d p at h ol o gi c al r e s p o n s e s w h e n 
c o m bi ni n g c h e c k p oi nt i n hi bit or a g e nt s wit h c h e m ot h er a p y i n t h e n e o a dj u v a nt s etti n g 
c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e ( Pr o v e n ci o  et  al. 2 0 1 9 ; S h u et al. 2 0 2 0).  I n a d diti o n, 
t h er e ar e o n g oi n g s afet y a n d effi c a c y cli ni c al tri al s of at e z oli z u m a b pl u s tir a g ol u m a b, 
wit h a n d wit h o ut pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y, a s w ell a s cli ni c al tri al s of n e o a dj u v a nt 
a n d a dj u v a nt c h e c k p oi nt i n hi bit or  tr e at m e nt, wit h a n d wit h o ut pl ati n u m-b a s e d 
c h e m ot h er a p y i n N S C L C.  T h e pr eli mi n ar y s af et y a n d effi c a c y d at a fr o m t h e o n g oi n g 
st u di e s of tir a g ol u m a b or i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a cr o s s diff er e nt s oli d t u m or 
i n di c ati o n s, i n cl u di n g S C C H N a s w ell a s t h e pr e cli ni c al a n d cli ni c al d at a a v ail a bl e f or t h e 
c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b wit h  tir a g ol u m a b pl u s a pl ati n u m - or t a x a n e-b a s e d 
c h e m ot h er a p y , s u p p ort a f a v or a bl e b e n efit ri s k pr ofil e f or t hi s c o m bi n ati o n.  
F urt h er m or e, t hi s st u d y i n cl u d e s stri n g e nt eli gi bilit y crit eri a, b a s eli n e m e a s ur e m e nt s, a n d 
c o m pr e h e n si v e  r e c o m m e n d ati o n s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
g ui d eli n e s f or d o s e m o difi c ati o n s, d el a y s, a n d di s c o nti n u ati o n of o n e or m or e of t h e 
st u d y dr u g s t h at ar e d e si g n e d  t o e n h a n c e t h e s af et y of p ati e nt s i n t hi s tri al. 
T h e f a v or a bl e b e n efit ri s k pr ofil e, t h e p ot e nti al f or P D-L 1 a n d TI GI T a s a t ar g et f or 
t h er a p e uti c i nt er v e nti o n i n S C C H N, a n d t h e si g nifi c a nt u n m et m e di c al n e e d i n t hi s 
i n di c ati o n ar e k e y r e a s o n s f or t h e i m pl e m e nt ati o n of t hi s st u d y ar m.  
T o e v al u at e o v erl a p pi n g t o xi citi e s of t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt s i n t h e n e o a dj u v a nt 
s etti n g (r ef er t o S e cti o n  A 1 1 -5. 1. 3 f or d et ail s), a mi ni m u m of 6 p ati e nt s i n t h e 
At e z o   Tir a   C P  ar m m u st c o m pl et e a s af et y e v al u ati o n b e f or e a d diti o n al p ati e nt s c a n 
b e e nr oll e d i n t hi s ar m (r ef er t o S e cti o n  3. 1. 3  f or d et ail s). 
F or t h e e v al u ati o n of t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9  p a n d e mi c o n t h e b e n efit ri s k 
a s s e s s m e nt, pl e a s e r ef er t o S e cti o n  1. 3 . 
A 1 1 – 3  
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D S C H E D U L E F O R 
A T E Z O   TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 3. 1  
R A TI O N A L E F O R A T E Z O LI Z U M A B D O S E A N D S C H E D U L E  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s ( Q 3 W) 
(1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e), w hi c h i s a n a p pr o v e d d o s a g e f or 
at e z oli z u m a b.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 3. 2  
R A TI O N A L E F O R TI R A G O L U M A B D O S E A N D S C H E D U L E  
Tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 6 0 0 m g I V Q 3 W ( 6 0 0 m g o n D a y  1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R ef er t o  t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
A 1 1 – 3. 3  
R A TI O N A L E F O R P A C LI T A X E L D O S E A N D S C H E D U L E  
P a clit a x el will b e a d mi ni st er e d at t h e a p pr o v e d d o s e of 1 7 5  m g/ m
2  I V Q 3 W ( 1 7 5 m g/ m
2  
o n D a y  1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e).  
A 1 1 – 3. 4  
R A TI O N A L E F O R C A R B O P L A TI N  D O S E A N D S C H E D U L E  
C ar b o pl ati n will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at t h e a p pr o v e d d o s e of A U C  5 
m g/ m L/ mi n Q 3 W ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e [A U C ] 5 o n D a y  1 of e a c h 
2 1 -d a y c y cl e).  
A 1 1 – 4  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S S P E CI FI C T O 
A T E Z O   TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 4. 1  
T R E A T M E N T I N A T E Z O   TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 4. 1. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
A 1 1 – 4. 1. 1. 1  At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a 6 0 -m g/ m L 
c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or i nf u si o n.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g  of at e z oli z u m a b, r ef er t o t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
A 1 1 – 4. 1. 1. 2  Tir a g ol u m a b  
T h e tir a g ol u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a 6 0 -m g/ m L 
c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or i nf u si o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g  of tir a g ol u m a b, r ef er t o t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
A 1 1 – 4. 1. 1. 3  C ar b o pl ati n  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of c ar b o pl ati n, r ef er t o t h e 
l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. 
A 1 1 – 4. 1. 1. 4  P a clit a x el  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of p a clit a x el, r ef er t o t h e 
l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. 
A 1 1 – 4. 1. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
P ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b p l u s tir a g ol u m a b pl u s c ar b o pl ati n pl u s p a clit a x el ar m 
( At e z o  Tir a   C P ) ar m will r e c ei v e tr e at m e nt f or t w o c y cl e s ( 6 w e e k s) a s o utli n e d i n 
T a bl e  A 1 1 -1  u ntil s ur g er y or u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st ( s e e S e cti o n  3. 1. 2  f or d et ail s).  It i s r e c o m m e n d e d t h at tr e at m e nt 
b e i niti at e d n o l at er t h a n 7  d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  
T a bl e  A 1 1 -1  
Tr e at m e nt R e gi m e n f or At e z o   Tir a   C P  Ar m  
C y cl e L e n gt h  
D o s e, R o ut e, a n d R e gi m e n  
( dr u g s li st e d i n or d er of a d mi ni str ati o n) 
2 1 d a y s  
 At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g I V o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
 Tir a g ol u m a b 6 0 0 m g I V o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
 P a clit a x el 1 7 5  m g/ m
2 o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
 C ar b o pl ati n A U C 5 m g/ m L/ mi n ( c al c ul at e d u si n g t h e C al v ert 
f or m ul a f or d o si n g) I V o n D a y 1 of e a c h c y cl e  
Ate z o
  ate z o li z u m a b; A U C   ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e; C P
  c ar b o pl ati n a n d 
p a clit a x el; Tir a   tir a g ol u m a b. 
 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
M e di c ati o n err or s s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e 
R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, al o n g wit h a n y  
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n  S e cti o n  5. 3. 6 .  N o s af et y 
d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b ar e a v ail a bl e t o d at e. 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 4. 1. 2. 1  At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e . 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 1 -2 . 
T a bl e  A 1 1 -2  A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S e c o n d At e z oli z u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S e c o n d I nf u si o n  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n.  
 Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
p ul s e o xi m etr y, bl o o d pr e s s ur e, a n d 
t e m p er at ur e) s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 A ft er t h e i nf u si o n of at e z oli z u m a b, t h e 
p ati e nt b e gi n s a 3 0 -mi n ut e o b s er v ati o n 
p eri o d.  
 If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.  R e c or d o n t h e e C R F i n c a s e of 
a b n or m aliti e s.  
 P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st i nf u si o n s y m pt o m s 
a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y 
p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h s y m pt o m s.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c e s  a n I R R wit h t h e 
fir st i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  me di c ati o n s, 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s  t ol er at e d wit h o ut a n I R R or 
6 0  ( 1 5)  mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d 
a n I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c ed  a n I R R  wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n or if cli ni c all y i n di c at e d, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.  R e c or d o n t h e e C R F i n c a s e of 
a b n or m aliti e s.  
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) f or 
at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 1 -7  a n d  A p p e n di x  7 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 .  At e z oli z u m a b 
tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) 
aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will 
d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt e rr u pti o n. 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 4. 1. 2. 2  Tir a g ol u m a b  
Tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 6 0 0  m g o n D a y 1 
of  e a c h 2 1 -d a y c y cl e wit h a p o sti nf u si o n o b s er v ati o n p eri o d a s d e s cri b e d i n  T a bl e  A 1 1 -3 . 
A d mi ni str ati o n of tir a g ol u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  5 .  
Tir a g ol u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  
T a bl e  A 1 1 -3 . 
T a bl e  A 1 1 -3  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S e c o n d Tir a g ol u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S e c o n d I nf u si o n  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e 
tir a g ol u m a b i nf u si o n. 
 Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
p ul s e o xi m etr y, bl o o d pr e s s ur e, a n d 
t e m p er at ur e) s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 Tir a g ol u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
mi n ut e s.  
 Aft er t h e i nf u si o n of tir a g ol u m a b, t h e p ati e nt 
b e gi n s a 
-mi n ut e o b s er v ati o n p eri o d.  
 R e c or d vit al si g n s o n t h e e C R F e v er y 
1 5  ( 5) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 P ati e nt s will b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o sti nf u si o n 
s y m pt o m s a n d will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct 
t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c es  a n I R R wit h t h e 
fir st i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c  m e di c ati o n s, 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
 Tir a g ol u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol e r at e d wit h o ut a n I R R or 
mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d  
a n I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 P ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or 
 mi n ut e s 
aft er c o m pl eti o n of t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n 
if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s  t ol er at e d wit h o ut 
a n I R R or f or
mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of 
t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n if t h e p ati e nt 
e x p eri e n c e d  a n I R R wit h t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n. 
 If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e e C R F e v er y 
1 5  ( 5)  mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m;  I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s  f or tir a g ol u m a b ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 1 1 -7  
a n d  A p p e n di x  7 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or tir a g ol u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 .  Tir a g ol u m a b 
tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er th a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will 
d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
A 1 1 – 4. 1. 2. 3  P a clit a x el  
P a clit a x el will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a d o s e of 1 7 5 m g/ m
2  o v er a p p r oxi m at el y 
1 8 0 mi n ut e s o n D a y 1 of e a c h c y cl e.   O n D a y 1 of C y cl e 1, p a clit a x el will b e 
a d mi ni st er e d at l e a st  
 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n t o all o w f or 
o b s er v ati o n aft er tir a g ol u m a b a d mi ni s tr ati o n. 
T h e i nt er v al b et w e e n s u b s e q u e nt tir a g ol u m a b i nf u si o n s will b e  
 mi n ut e s if t h e pr e vi o u s 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut a n I R R or at l e a st 
 mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d  a n I R R wit h t h e pr e vi o u s  at e z oli z u m a b or  
tir a g ol u m a b i nf u si o n. 
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e a nti e m eti c m e di c ati o n s a n d I V h y dr ati o n a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al st a n d ar d s a n d t h e m a n uf a ct ur er' s i n str u cti o n s f or p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
P a clit a x el c a n c a u s e s e v er e all er gi c r e a cti o n b e c a u s e of  t h e dr ug c arri er.  T h er ef or e, 
p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e pr e m e di c ati o n pri or t o e a c h p a clit a x el d o s e, i n cl u di n g 
c orti c o st er oi d s, i n ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s.  T h e r e c o m m e n d e d pr e m e di c ati o n f or 
p a clit a x el i s li st e d i n  T a bl e  A 1 1 -4 . 
T a bl e  A 1 1 -4  
R e c o m m e n d e d Pr e m e di c ati o n f or P a clit a x el  
Pr e m e di c ati o n  
D o s e a n d  
R o ut e  o f A d mi ni str ati o n 
Ti mi n g  
D e x a m et h a s o n e  
2 0 m g P O  
1 2 a n d 6 h o ur s b ef or e p a clit a x el  
( or p er st a n d ar d of c ar e at 
tr e ati n g i n stit uti o n) 
Di p h e n h y dr a mi n e 
( or e q ui v al e nt)  
5 0 m g I V  
3 0 6 0 mi n ut e s b ef or e p a clit a x el  
Ci m eti di n e ( or r a niti di n e)  
( or e q ui v al e nt) 
3 0 0 m g ( or  5 0  m g) I V 
( or e q ui v al e nt)  
3 0 6 0 mi n ut e s b ef or e p a clit a x el  
P O   or all y.  
 
B e c a u s e of t h e i m m u n o m o d ul at or y eff e ct s of c orti c o st er oi d s, pr e m e di c ati o n wit h 
c orti c o st er oi d s s h o ul d b e mi ni mi z e d t o t h e e xt e nt t h at i s cli ni c all y f e a si bl e.  
All m e di c ati o n s m u st b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
P a clit a x el will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p e r s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
G ui d eli n e s f or p a clit a x el d o s e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n 
b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 .  P a clit a x el tr e at m e nt m a y b e 
s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) aft er c o n s ult ati o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
A 1 1 – 4. 1. 2. 4  C ar b o pl ati n  
C ar b o pl ati n will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n t o a c hi e v e a n i niti al t ar g et A U C  of 
5  m g/ m L/ mi n ( c al c ul ati n g u si n g t h e C al v ert f or m ul a f or d o si n g) o v er 3 06 0 mi n ut e s o n 
D a y 1 of e a c h c y cl e aft er t h e c o m pl eti o n of p a clit a x el i nf u si o n. 
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e a nti e m eti c m e di c ati o n s a n d I V h y dr ati o n a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al st a n d ar d s a n d m a n uf a ct ur er' s i n str u cti o n s f or p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
All m e di c ati o n s m u st b e  r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
C ar b o pl ati n will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s i n a m o nit or e d 
s etti n g w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt 
a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  
G ui d eli n e s f or c ar b o pl ati n d o s e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n 
b e c a u s e of t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 .  C ar b o pl ati n tr e at m e nt m a y b e 
s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) aft er  c o n s ult ati o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
A 1 1 – 4. 2  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 
7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h 
m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s e C R F.  
A 1 1 – 4. 2. 1  
P er mitt e d T h er a p y f or At e z o
  Tir a   C P  Ar m  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n A 1 1 -4. 2. 2. 3 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d or l o w-d o s e c orti c o st er oi d s  a d mi ni st er e d f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y 
di s e a s e or a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n o r a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
Ot h er u s e of c orti c o st er oi d s m a y b e p er mitt e d.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
L o c al t h er a p y ( e. g.,  s ur g er y ot h er t h a n r e m o v al of pri m ar y t u m or a n d 
m et a st ati c  l y m p h n o d e s a n d n ot S C C H N s p e cifi c) 
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, a n d/ or a n a l g e si c s m a y b e 
a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h 
a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s 
( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  
S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di st r e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; r ef er t o  A p p e n di x  7  f or d et ail s). 
A 1 1 – 4. 2. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z o
  Tir a   C P  Ar m  
A 1 1 – 4. 2. 2. 1  C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T u m or  N e cr o si s F a ct or  I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d t u m or n e cr o si s f a ct or  
( T N F-) i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt 
wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pre s si v e m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y 
a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e 
alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, 
a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b t h er a p y (r ef er t o A p p e n di x  7  f or 
d et ail s) . 
A 1 1 – 4. 2. 2. 2  H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
(s e e  S e cti o n A 1 1 -4. 2. 2. 4 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e  st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
A 1 1 – 4. 2. 2. 3  M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s  
T h e c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s u s e d i n t hi s st u d y ar e a s s o ci at e d wit h p ot e nti al dr u g dr u g 
i nt er a cti o n s.  T h e m et a b oli s m of p a clit a x el i s c at al y z e d b y  c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P) 
i s o e n z y m e s C Y P 2 C 8 a n d C Y P 3 A 4. 
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n p a clit a x el i s c o n c o mit a ntl y a d mi ni st er e d wit h k n o w n 
str o n g, m o d er at e, or w e a k i n hi bit or s , a n d/ or i n d u c er s of C Y P 2 C 8 ( e. g. , g e mfi br o zil, 
cl o pi d o g r el, d ef er a sir o x, t erifl u n o mi d e, tri m et h o pri m) a n d ( e. g., rif a m pi n), r e s p e cti v el y, 
a n d str o n g, m o d er at e, or w e a k i n hi bit or s a n d/ or i n d u c er s of C Y P 3 A 4 ( e. g. , b o c e pr e vir, 
c o bi ci st at, d a n o pr e vir, rit o n a vir, el vit e gr a vir, gr a p efr uit j ui c e, i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, 
k et o c o n a z ol e, l o pi n a vir, p arit a pr e vir, o m bit a s vir, d a s a b u vir, p o s a c o n a z ol e, s a q ui n a vir, 
t el a pr e vir, ti pr a n a vir, t elit hr o m y ci n, tr ol e a n d o m y ci n, v ori c o n a z ol e, cl arit hr o m y ci n, 
i d el ali si b, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, a pr e pit a nt, ci pr ofl o x a ci n, c o ni v a pt a n, criz o nti ni b, 
c y cl o s p ori n e, dilti a z e m, dr o n e d ar o n e, er yt hr o m y ci n, fl u c o n a z ol e, fl u v o x a mi n e, i m ati ni b, 
t ofi s o p a m, v er a p a mil, c hl or z o x a z o n e, cil o st a z ol, ci m eti di n e, cl otri m a z ol e, f o s a pr e pit a nt, 
i str a d ef ylli n e, i v a c aft or, l o mit a pi d e, r a niti di n e, r a n ol a zi n e, ti c a gr el or) a n d 
( e. g., a p al ut a mi d e, c ar b a m a z e pi n e, e n z al ut a mi d e, mit ot a n e, p h e n yt oi n, rif a m pi n, 
St.  J o h n 's w ort, b o s e nt a n, ef a vir e n z, etr a viri n e, p h e n o b ar bit al, pri mi d o n e, ar m o d afi nil, 
m o d afi nil, r ufi n a mi d e) r e s p e cti v el y , dr u gdr u g i nt er a cti o n s wit h a n y m e di c at i o n t h at i s 
m et a b oli z e d b y or str o n gl y i n hi bit s or i n d u c e s t h e s e e n z y m e s.  T h er ef or e, t h e 
m e di c ati o n s li st e d a b o v e s h o ul d b e a v oi d e d w h e n p a clit a x el i s b ei n g a d mi ni st er e d.  
If u s e of o n e of t h e s e m e di c ati o n s i s n e c e s s ar y, t h e b e n efit s a n d ri s k s s h o ul d b e 
d i s c u s s e d.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 4. 2. 2. 4  Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z o   Tir a   C P  Ar m  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, f or v ari o u s ti m e 
p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e  S e cti o n  4. 4 ), 
a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil s ur g er y, or if e arli er, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s 
d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 da y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g 
st u d y tr e at m e nt  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ) wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b 
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
i nt erl e u ki n-2 ) wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g-eli mi n ati o n h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er 
i s l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tre at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b  
 
A 1 1 – 4. 3  
C O N T R A C E P TI O N R E Q UI R E M E N T S F O R 
A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 4. 3. 1  
C o ntr a c e pti o n R e q uir e m e nt s f or At e z o
  Tir a   C P  Ar m  
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or m e n a n d w o m e n i n t h e At e z o
  Tir a   C P  ar m ar e 
o utli n e d b el o w:  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b, f or 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b a n d f or 
6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of c ar b o pl ati n or p a clit a x el.  W o m e n m u st r efr ai n 
fr o m br e a stf e e di n g a n d d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d of ti m e.   
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e p r ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e co g ni z e d a c c e pt a bl e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will 
b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h a f e m al e p art n er of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, f or 
9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e 
of c ar b o pl ati n or p a clit a x el.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s 
s a m e p eri o d.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of pr e v e nti n g dr u g 
e x p o s ur e.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, i nf or m ati on a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m. 
 
A 1 1 – 5  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 5. 1  
S A F E T Y P L A N F O R A T E Z O   TI R A   C P  A R M  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s a n d t h e pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n f or c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e 
o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s A 1 1 – 5. 1. 1 , A 1 1 – 5. 1. 2 , a n d A 1 1 – 5. 1. 3 ).  G ui d eli n e s f or  
m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  A 1 1 -5. 1. 1  a n d  A p p e n di x  7 ). 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  B e c a u s e of t h e p ot e nti al f or o v erl a p pi n g t o xi citi e s f or 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b, s p e ci al c a uti o n will b e t a k e n b y p erf or mi n g a pl a n n e d 
s af et y e v al u ati o n p h a s e f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t hi s ar m ( s e e  S e cti o n 3. 1. 3 ). 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e  t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n s  5. 2 5. 6 . 
A 1 1 – 5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n-B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p ar e si s, m y eliti s, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, p eri c ar di al di s or d er s, n e p hriti s, m y o siti s, a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s.  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o H L H .  R ef er t o  A p p e n di x  7  of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s 
f or at e z oli z u m a b. 
A 1 1 – 5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Tir a g ol u m a b  
Inf u si o n -r el at e d r e a cti o n s 
 ar e a n i d e ntifi e d ri s k f or 
tir a g ol u m a b. 
 
  W hil e cli ni c al e v al u ati o n of tir a g ol u m a b i s 
li mit e d a n d n ot all ri s k s ar e k n o w n, a s a n a nt a g o ni st of TI GI T, tir a g ol u m a b i s a nti ci p at e d 
t o e n h a nc e T -c ell a n d N K -c ell pr olif er ati o n, s ur vi v al, a n d f u n cti o n.  T h er ef or e, 
tir a g ol u m a b m a y i n cr e a s e t h e ri s k of a ut oi m m u n e i nfl a m m ati o n ( al s o d e s cri b e d a s 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s).   
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n c li ni c al a n d cli ni c al 
s af et y a s s e s s m e nt s.  
A 1 1 – 5. 1. 2. 1  I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
B e c a u s e tir a g ol u m a b i s a t h er a p e uti c m o n o cl o n al a nti b o d y a n d t ar g et s i m m u n e c ell s, 
I R R s a s s o ci at e d wit h h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a n d/ or  t ar g et-m e di at e d c yt o ki n e -r el e a s e 
m a y o c c ur.  I R R s h a v e b e e n s e e n i n s o m e p ati e nt s r e c ei vi n g tir a g ol u m a b a s a si n gl e 
a g e nt or i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  T h e  e v e nt s  h a v e b e e n Gr a d e s  1  a n d 2  i n 
s e v erit y  a n d h a v e i n cl u d e d s y m pt o m s of p yr e xi a, c hill s, n a u s e a, a n d h y p ert e n si o n.  
Ot h er cli ni c al si g n s a n d  s y m pt o m s of s u c h r e a cti o n s m a y i n cl u d e ri g or s, c hill s, w h e e zi n g, 
pr urit u s, fl u s hi n g, r a s h, h y p ot e n si o n, h y p o x e mi a, a n d f e v er.  
T o mi ni mi z e t h e ri s k a n d s e q u el a e of I R R s, t h e i niti al d o s e of tir a g ol u m a b will b e 
a d mi ni st er e d o v er  
 mi n ut e s f oll o w e d b y a 
-mi n ut e o b s er v ati o n p eri o d.  S u b s e q u e nt 
i nf u si o n s a n d o b s er v ati o n ti m e s m a y b e s h ort e n e d o nl y if t h e i niti al d o s e a d mi ni str ati o n 
i s w ell t ol er at e d.  All i nf u si o n s of tir a g ol u m a b will b e a d mi ni st er e d i n a n a p pr o pri at e 
m e di c al s etti n g.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
R ef er t o  S e cti o n  A 1 1 -4. 1. 2  f or d et ail e d g ui d a n c e o n a d mi ni str ati o n of tir a g ol u m a b i n t hi s 
st u d y.  Pl e a s e s e e  A p p e n di x  5  f or g ui d a n c e o n a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s a n d A p p e n di x  7  
f or g ui d a n ce o n t h e m a n a g e m e nt of I R R s.  
 
 
 
 
 
 
 
A 1 1 – 5. 1. 2. 3  I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  
N o n cli ni c al m o d el s h a v e s u g g e st e d a r ol e of TI GI T si g n ali n g i nt err u pti o n i n 
a ut oi m m u nit y.  I n a k n o c k o ut m o d el ( TI GI T /), l o s s of TI GI T si g n ali n g r e s ult e d i n 
h y p er pr olif er ati v e T -c ell r e s p o n s e s a n d e x a c er b ati o n of e x p eri m e nt al a ut oi m m u n e 
e n c e p h aliti s ( E A E).  TI GI T / a n d wil d -t y p e B 6 mi c e w er e i m m u ni z e d wit h m y elin 
oli g o d e n dr o c yt e gl y c o pr ot ei n p e pti d e i n a n E A E u si n g s u b o pti m al d o s e s.  I n c o ntr a st t o 
t h e wil d-t y p e B 6 mi c e, t h e m aj orit y of t h e TI GI T/ mi c e d e v el o p e d s e v er e E A E 
( J oll er et  al. 2 0 1 1).  
Cli ni c al e x p eri e n c e wit h t h er a p e uti c s i nt e n d e d t o e n h a n c e a nti -t u m or T-c ell r e s p o n s e s 
h a s d e m o n str at e d t h at d e v el o p m e nt of a ut oi m m u n e i nfl a m m at or y c o n diti o n s i s a g e n er al 
ri s k a n d m a y t h er ef or e b e c o n si d er e d a p ot e nti al ri s k of tir a g ol u m a b.  S u c h 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s h a v e b e e n d e s cri b e d f or virt u all y all or g a n s y st e m s 
a n d i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, c oliti s, p n e u m o niti s, e n d o cri n o p at h y, o c ul ar t o xi cit y, 
p a n cr e ati c t o xi cit y, n e ur ol o gi c t o xi cit y, c ar di a c t o xi cit y, n e p hriti s, m y o siti s, a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s . 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y.  
Pl e a s e  s e e  S e cti o n  4. 1. 2  f or d et ail s. 
I n t hi s st u d y, i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s will b e c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a n d will b e c a pt ur e d a c c or di n gl y ( s e e S e cti o n A 1 1 -5. 2  f or t h e li st of 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a n d S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
S u g g e st e d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n A p p e n di x  7 . 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
 
 
A 1 1 – 5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b a n d 
Tir a g ol u m a b  
B a s e d o n r e s ult s fr o m cli ni c al d at a wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b, t h er e ar e k n o w n 
a n d p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s i n p ati e nt s tr e at e d wit h tir a g ol u m a b pl u s 
at e z o li z u m a b.  B e c a u s e t h e e x p e ct e d p h ar m a c ol o gi c a cti vit y of t h e s e t w o m ol e c ul e s i s 
t o i n cr e a s e a d a pti v e T-c ell i m m u n e r e s p o n s e s, t h er e i s t h e p o s si bilit y of h ei g ht e n e d 
i m m u n e r e s p o n s e s.  
R ef er t o S e cti o n 6 of t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a li st  of i d e ntifi e d ri s k s 
a s s o ci at e d wit h tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
 
B a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e t o d at e, it i s a nti ci p at e d t h at i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b will b e a m e n a bl e t o 
m o nit ori n g a n d m a n a g e a bl e i n t h e s etti n g of t hi s c o m bi n ati o n st u d y.  T h e e xt e n si v e 
e x p eri e n c e wit h i m m u n e C PI s t o d at e h a s b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e d e si g n a n d s af et y 
m a n a g e m e nt pl a n ( s e e A p p e n di x  7 ) i n or d er t o r e d u c e t h e p ot e nti al ri s k s t o p arti ci p ati n g 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
p ati e nt s.  P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e will b e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y 
( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ).  P ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a p pr o v e d or e x p eri m e nt al CI T will 
al s o b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  O wi n g t o t h e ri s k s of a cti v e vir al 
i nf e cti o n a n d vir al r e a cti v ati o n ( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ), p ati e nt s wit h a cti v e i nf e cti o n 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, HI V, H B V, H C V, E B V, k n o w n a n d/ or s u s p e ct e d c hr o ni c 
a cti v e E B V i nf e cti o n, or t u b er c ul o si s) a n d/ or p ati e nt s wit h r e c e nt s e v er e i nf e cti o n s will b e 
e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ). 
A 1 1 – 5. 1. 4  
Ri s k s A s s o ci a t e d wit h P a clit a x el 
P a clit a x el i s k n o w n t o c a u s e b o n e m arr o w s u p pr e s si o n ( e. g., m y el o s u p pr e s si o n,  a n e mi a  
a n d  t hr o m b o c yt o p e ni a), g a str oi nt e sti n al s y m pt o m s ( e. g., n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a ), 
h e p at ot o xi cit y, p eri p h er al n e ur o p at h y, h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, art hr al gi a or m y al gi a, 
i nj e cti o n sit e r e a cti o n s, al o p e ci a, a n d c ar di o v a s c ul ar eff e ct s s u c h a s h y p ot e n si o n, 
br a d y c ar di a, h y p ert e n si o n, arr h yt h mi a s, a n d ot h er E C G a b n or m aliti e s.  P ati e nt s w ill b e 
m o nit or e d f or p a clit a x el -r el at e d a d v er s e e v e nt s.  F or m or e d et ail s r e g ar di n g t h e s af et y 
pr ofil e of p a clit a x el, r ef er t o t h e p a clit a x el pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  
A 1 1 – 5. 1. 5  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C ar b o pl ati n  
C ar b o pl ati n i s k n o w n t o c a u s e b o n e m arr o w s u p pr e s si o n, i n cl u di n g m y el o s u p pr e s si o n, 
a n e mi a, a n d t hr o m b o c yt o p e ni a.  C ar b o pl ati n -b a s e d c h e m ot h er a p y i s c o n si d er e d t o b e  
m o d er at el y e m et o g e ni c.   P ati e nt s will b e m o nit or e d f or c ar b o pl ati n -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s  
F or m or e d et ail s r e g ar di n g t h e s af et y pr ofil e f or c ar b o p l ati n, r ef er t o t h e c ar b o pl ati n 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  
A 1 1 – 5. 1. 6  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b a n d 
Tir a g ol u m a b a n d C ar b o pl ati n/ P a clit a x el  
T h e ri s k of o v erl a p pi n g t o xi citi e s b et w e e n tir a g ol u m a b/ at e z oli z u m a b a n d c ar b o pl ati n a n d 
p a clit a x el i s t h o u g ht t o b e mi ni m al.  N e v ert h el e s s, t h e attri b uti o n a n d m a n a g e m e nt of 
c ert ai n a d v er s e e v e nt s t h at h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h e a c h a g e nt s e p ar at el y 
( e. g., h e p at ot o xi cit y, s ki n a n d g a str oi nt e sti n al  t o xi cit y) m a y b e a m bi g u o u s w h e n t h e 
a g e nt s ar e a d mi ni st er e d  t o g et h er.  It i s t h e or eti c all y p o s si bl e t h at all er gi c or i nfl a m m at or y 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el ( e. g., d er m atiti s, 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s) c o ul d b e e x a c er b at e d b y t h e i m m u n o sti m ul at or y a cti vit y 
of tir a g ol u m a b a n d/ or a t e z oli z u m a b. 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 5. 2  
M A N A G E M E N T O F P A TI E N T S W H O E X P E RI E N C E S P E CI FI C 
A D V E R S E E V E N T S I N T H E A T E Z O   T I R A  C P A R M  
At t h e st art of e a c h c y cl e, A N C m u st b e  1 5 0 0/ L  a n d t h e pl at el et c o u nt m u st 
b e   1 0 0, 0 0 0/ L.  Tr e at m e nt m a y b e d el a y e d f or u p t o 3 w e e k s  fr o m t h e l a st d o s e t o 
all o w s uffi ci e nt ti m e f or r e c o v er y.  Gr o wt h f a ct or s m a y b e u s e d i n li e u of a d o s e r e d u cti o n 
f or n e utr o p e ni c f e v er or Gr a d e 4 n e utr o p e ni a i n a c c or d a n c e wit h Am eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y a n d N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N) g ui d eli n e s 
( S mit h et al. 2 0 1 5; Pfi st er et al.  2 0 2 0).  U p o n r e c o v er y, d o s e a dj u st m e nt s at t h e st art of a 
s u b s e q u e nt c y cl e will b e b a s e d o n t h e l o w e st pl at el et a n d n e utr o p hil v al u e s fr o m t h e 
pr e vi o u s c y cl e ( s e e  T a bl e  A 1 1 -3 ).  All d o s e r e d u cti o n s f or t h e fir st e pi s o d e of 
n e utr o p e ni c f e v er or t hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at el et c o u nt  2 5, 0 0 0/ L or  5 0, 0 0 0/ L wit h 
bl e e di n g or t h at r e q uir e s tr a n sf u si o n) ar e  p er m a n e nt.  If a s e c o n d e pi s o d e of n e utr o p e ni c 
f e v er or t hr o m b o c yt o p e ni a r e q uiri n g d o s e r e d u cti o n o c c ur s, a n ot h er d o s e r e d u cti o n of 
c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el i s r e c o m m e n d e d .  P ati e nt s w h o r e q uir e a t hir d d o s e r e d u cti o n 
will i m m e di at el y di s c o nti n u e c h e m ot h er a p y.   I n t h e e v e nt t h at d o s e a dj u st m e nt s ar e 
n e e d e d f or b ot h A N C a n d pl at el et s, p ati e nt s ar e t o r e c ei v e t h e l o w er d o s e.  
I n v e sti g at or s s h o ul d b e vi gil a nt a n d al ert t o e arl y a n d o v ert si g n s of m y el o s u p pr e s si o n, 
i nf e cti o n, or f e bril e n e utr o p e ni a s o t h at t h e s e c o m pli c ati o n s c a n b e pr o m ptl y a n d 
a p pr o pri at el y m a n a g e d.  P ati e nt s s h o ul d b e m a d e a w ar e of t h e s e si g n s a n d e n c o ur a g e d 
t o s e e k m e di c al att e nti o n at t h e e arli e st o p p ort u nit y.  If c h e m ot h er a p y m u st b e wit h h el d 
b e c a u s e of h e m at ol o gi c t o xi cit y, c o m pl et e bl o o d c o u nt s (i n cl u di n g diff er e nti al W B C) 
s h o ul d b e o bt ai n e d w e e kl y u ntil t h e c o u nt s r e a c h t h e l o w er li mit s f or tr e at m e nt a s 
o utli n e d.  T h e tr e at m e nt s c h e d ul e will t h e n pr o c e e d i n t h e u s u al s e q u e n c e.   N o d o s e 
r e d u cti o n s will b e m a d e f or a n e mi a.  P ati e nt s s h o ul d b e s u p p ort e d p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n 's i n stit uti o n 's g ui d eli n e s.  
A 1 1 – 5. 2. 1  
D o s e M o difi c ati o n  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b or tir a g ol u m a b i n t hi s st u d y.  
F or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s, t h e d o se of p a clit a x el a n d t h e d o s e of  
c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d i n  T a bl e  A 1 1 -5 . 
T a bl e  A 1 1 -5  
D o s e R e d u cti o n s f or P a clit a x el a n d C ar b o pl ati n  
 
I niti al D o s e 
R e d u c e d b y  
O n e  D o s e L e v el  
R e d u c e d b y  
T w o  D o s e L e v el s  
P a clit a x el  
1 7 5 m g/ m 2  
1 3 5  m g/ m
2  
9 0 m g/ m 2  
C ar b o pl ati n  
A U C  5  
A U C 3. 7 5  
A U C 2. 5  
A U C   ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e. 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
If t h e d o s e of o n e c h e m ot h er a p y dr u g i s r e d u c e d b e c a u s e of a t o xi cit y c o n si d er e d t o b e 
s ol el y r el at e d t o t h at dr u g, t h er e i s n o n e e d t o r e d u c e t h e d o s e of t h e ot h er 
c h e m ot h er a p y dr u g.  
T h e d o s e of p a clit a x el m a y b e r e d u c e d t o 1 3 5  m g/ m
2  ( o n e d o s e l e v el), 9 0  m g/ m
2  
(t w o d o s e l e v el s), e. g., f or t h e m a n a g e m e nt o f st u d y dr u g r el at ed t o xi citi e s (i. e., fr o m 
1 7 5  m g/ m
2  t o 1 3 5  m g/ m
2  a n d t h e n fr o m 1 3 5  m g/ m
2  t o 9 0 m g/ m
2 ). 
T h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y A U C of 1. 2 5 m g/ m L/ mi n ( o n e d o s e l e v el) u p 
t o t w o ti m e s, e. g., f or m a n a g e m e nt of st u d y dr u g r el at e d t o xi citi e s (i. e., fr o m A U C of 5 t o 
3. 7 5  m g/ m L/ mi n a n d t h e n fr o m A U C of 3. 7 5 t o 2. 5 m g/ m L/ mi n).  
If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er r e d u cti o n b y t w o d o s e l e v el s, t h e p ati e nt 
m u st  di s c o nti n u e b ot h p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b at t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n.  Aft er d o s e r e d u cti o n, 
t h e d o s e will n ot b e e s c al at e d d uri n g s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n s.  
A 1 1 – 5. 2. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n s f or T o xi citi e s  
A 1 1 – 5. 2. 2. 1  At e z oli z u m a b a n d Tir a g ol u m a b  
At e z oli z u m a b  a n d  tir a g ol u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e 
i niti at e d f or tr e at m e nt of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e st u d y tr e at m e nt c a n b e r e s u m e d, 
if w arr a nt e d.  I n t h e n e o a dj u v a nt s etti n g, t h e st u d y tr e at m e nt i s li mit e d t o a pr e s ur g er y 
wi n d o w of 6 w e e k s.  Tr e at m e nt d uri n g t hi s p eri o d s h o ul d n ot b e i nt err u pt e d, u nl e s s a 
p ati e nt e x p eri e n c e s t o xi cit y.  If t o xi cit y m e et s  t h e crit eri a f or i nt err u pti n g/ wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b a n d/ or tir a g ol u m a b , at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b  s h o ul d b e 
i nt err u pt e d/ wit h h el d.  Aft er r e s ol uti o n of t h e t o xi cit y, s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s s h o ul d 
b e c o n si d er e d o nl y  if t h e b e n efitri s k pr ofil e i s a c c e pt a bl e a n d if t h e s ur g er y c a n b e 
c o n d u ct e d wit hi n 2 w e e k s of t h e pl a n n e d d at e.  Ot h er wi s e, s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s 
s h o ul d b e o mitt e d t o all o w t h e p ati e nt t o pr o c e e d dir e ctl y t o s ur g er y wit h o ut f urt h er d el a y.  
O n t h e b a si s of t h e a v ail a bl e c h ar a ct eri z ati o n of m e c h a ni s m of a cti o n, tir a g ol u m a b m a y 
c a u s e a d v er s e e v e nt s si mil ar t o, b ut i n d e p e n d e nt of, at e z oli z u m a b.  Tir a g ol u m a b m a y 
al s o e x a c er b at e t h e fr e q u e n c y or s e v erit y of at e z oli z u m a b -r el at e d a d v er s e e v e nt s or 
m a y h a v e n o n -o v erl a p pi n g t o xi citi e s wit h at e z oli z u m a b.  B e c a u s e t h e s e s c e n ari o s m a y 
n ot b e di sti n g ui s h a bl e fr o m e a c h ot h er i n t h e cli ni c al s etti n g, a d v er s e e v e nt s s h o ul d 
g e n er all y b e attri b ut e d t o b ot h a g e nt s, a n d d o s e i nt err u pti o n s or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n r e s p o n s e t o a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e a p pli e d t o b ot h tir a g ol u m a b a n d 
at e z oli z u m a b.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d  or di s c o nti n u e d, tir a g ol u m a b s h o ul d al s o b e 
wit h h el d or di s c o nti n u e d.  If tir a g ol u m a b i s wit h h el d  or di s c o nti n u e d, at e z oli z u m a b 
s h o ul d al s o b e wit h h el d  or di s c o nti n u e d.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 5. 2. 2. 2  C ar b o pl ati n a n d P a clit a x el  
P a clit a x el a n d/ or c ar b o pl ati n tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n A 1 1 -5. 2 ).  
If p a clit a x el or ci s pl ati n h a v e b e e n wit h h el d f or  3 w e e k s b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e nt 
s h o ul d b e di s c o n ti n u e d fr o m b ot h c h e m ot h er a p y a g e nt s.  H o w e v er, p a clit a x el or ci s pl ati n 
c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  3 w e e k s if t h e M e di c al M o nit or a gr e e s t h at t h e 
p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  
If o n e or m or e st u d y tr e at m e nt s i s i nt err u pt e d, su b s e q u e nt c y cl e s s h o ul d b e r e st art e d 
s u c h t h at t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s r e m ai n s y n c hr o ni z e d.  
H o w e v er, if it i s a nti ci p at e d t h at c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d b y  2 w e e k s, t h e n 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b s h o ul d b e gi v e n wit h o ut t h e c h e m ot h er a p y if t h er e i s n o 
c o ntr ai n di c ati o n; t hi s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or pri or t o r e -i niti ati n g 
t h er a p y. 
If at e z oli z u m a b i s di s c o nti n u e d, tir a g ol u m a b s h o ul d al s o b e di s c o nti n u e d, b ut p a clit a x el 
a n d c ar b o pl ati n m a y b e c o nti n u e d if t h e p ati e nt i s li k el y  t o d eri v e cli ni c al b e n efit, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If p a clit a x el or c ar b o pl ati n i s di s c o nti n u e d, t h e ot h er 
dr u g s c a n b e c o nti n u e d if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit, a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or. 
A 1 1 – 5. 3  
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S F O R A D V E R S E E V E N T S  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e  A 1 1 -6  a n d  A p p e n di x  7 . 
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n  A p p e n di x  7 , p ati e nt s 
s h o ul d b e m a n a g e d a n d tr e at m e nt s s h o ul d b e wit h h el d or di s c o nti n u e d a s d e e m e d 
a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o b e st m e di c al j u d g m e nt.  
F or a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h p a clit a x el or c ar b o pl ati n  t h at ar e n ot li st e d i n 
T a bl e  A 1 1 -6  o r T a bl e  A 1 1 -7 , r ef er t o g ui d eli n e s i n t h e a p pli c a bl e l o c al pr e s cri bi ng 
i nf or m ati o n (if a v ail a bl e) or S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s.  F or c a s e s i n w hi c h 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n t h e pr ot o c ol or pr e s cri bi n g i nf or m ati o n, 
p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or a c c o r di n g t o 
b e st  m e di c al j u d g m e nt.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -6  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s i n t h e At e z o
  Tir a   C P  Ar m  
E v e nt s  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, C R S, a n a p h yl a xi s, a n d 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s  
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S f or 
at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  7 . 
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s f or p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 1 -7 . 
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
 F or s e v er e h y p er s e n s iti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e t h e c a u s ati v e a g e nt.  
P ul m o n ar y, h e p ati c, g a str oi nt e sti n al , 
e n d o cri n e, o c ul ar, i m m u n e -m e di at e d 
m y o c ar diti s, C R S, p a n cr e ati c, d er m at ol o gi c, 
n e ur ol o gi c, i m m u n e -m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, r e n al, a n d s y st e mi c 
i m m u n e a cti v ati o n 
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of t h e s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  A 1 1 -7  a n d  A p p e n di x  7 .  
At e z o   at e z oli z u m a b; C P   c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el; C R S
  c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e; 
GI
  g a str oi nt e sti n al ; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s, 
a n a p h yl a xi s, a n d 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s  
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  5 . 
 F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
t h e c a u s ati v e a g e nt.  
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n t o 
c h e m ot h er a p y, Gr a d e 1  
 R e d u c e i nf u si o n r at e t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of 
e v e nt o n s et.  
 Aft er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d w ait f or 
3 0  mi n ut e s w hil e d eli v eri n g t h e i nf u si o n at t h e r e d u c e d r at e. 
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s aft er 
s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d, t h e i nf u si o n r at e m a y b e i n cr e a s e d t o 
t h e ori gi n al r at e. 
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n t o 
c h e m ot h er a p y, Gr a d e 2  
 I nt err u pt i nf u si o n. 
 A d mi ni st er a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( e. g., or al or I V 
a nti hi st a mi n e, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, gl u c o c orti c oi d s, 
e pi n e p hri n e, br o n c h o dil at or s, o x y g e n).  
 Aft er s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d t o b a s eli n e, r e s u m e i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e  of e v e nt o n s et.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e a n d a nti p yr eti c m e di c ati o n s a n d m o nit or cl o s el y 
f or I R R s. 
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n t o 
c h e m ot h er a p y, Gr a d e  3 or  4  
 St o p i nf u si o n.  
 A d mi ni st er a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( e. g., or al or I V 
a nti hi st a mi n e, a nti p yr eti c m e di c ati o n, gl u c o c orti c oi d s, 
e pi n e p hri n e, br o n c h o dil at or s, o x y g e n).  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
 a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d 
i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt  ( c o nt.) 
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 1  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 2  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.   
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 3  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3 w e e k s aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n  a n d r e d u c e d o s e of p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n b y o n e l e v el.  b    
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
Di arr h e a or c oliti s, Gr a d e 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3 w e e k s aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n a n d re d u ce d ose of p a clit a xel a n d 
c ar b o pl ati n  b y o n e l e v el.  b  
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
H e m at ol o gi c t o xi cit y  
F e bril e n e utr o p e ni a  
 
Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b, p a clit a x el, a n d c ar b o pl ati n.  
 If f e v er r e s ol v e s a n d A N C i m pr o v e s t o  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) 
 3  w e e k s aft er e v e nt o n s et, r e s u m e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b. 
R e s u m e  p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n  wit h t h e d o s e r e d u c e d b y o n e 
l e v el. b  
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n . a  
 If f e v er r e s ol v e s a n d A N C i m pr o v e s t o  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) 
 3  w e e k s  a n d  6 w e e k s aft er e v e nt o n s et, r e s u m e at e z oli z u m a b a n d 
tir a g ol u m a b. b   P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n . a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o 
d eri v e cli ni c al b e n efit .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s 
o utli n e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H e m at ol o gi c t o xi cit y  (c o nt.)  
N a dir d uri n g pri or c y cl e, e x cl u di n g f e bril e n e utr o p e ni a  
A N C  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L)   
a n d  pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9 / L 
( 1 0 0, 0 0 0/L)  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b, p a clit a x el, a n d 
c ar b o pl ati n.  
A N C  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L)  a n d/ or  
pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9 / L 
( 1 0 0, 0 0 0/L)  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  Wit h h ol d p a clit a x el 
a n d c ar b o pl ati n.  
 If A N C i m pr o v e s t o  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) a n d/ or Pl at el et 
c o u nt i m pr o v e s t o  1 0 0   1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  3  w e e k s aft er 
e v e nt o n s et r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n at o n e d o s e 
l e v el r e d u c e d. 
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n . a  
Pl at el et c o u nt 5 0   1 0 9 / L 
(5 0, 0 0 0/ L)  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  Wit h h ol d p a clit a x el 
a n d c ar b o pl ati n.  
 If Pl at el et c o u nt i m pr o v e s t o  1 0 0   1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L) 
 3  w e e k s aft er e v e nt o n s et r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n 
at o n e d o s e l e v el r e d u c e d.  
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n . a  
Pl at el et c o u nt 5 0   1 0 9 / L 
(5 0, 0 0 0/ L) wit h Gr a d e  2  
bl e e di n g, r e g ar dl e s s of A N C  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  Wit h h ol d p a clit a x el 
a n d c ar b o pl ati n.  
 If pl at el et c o u nt i m pr o v e s t o  1 0 0   1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L) 
 3  w e e k s aft er e v e nt o n s et r e s u m e c ar b o pl ati n at t w o d o s e 
l e v el s r e d u c e d a n d p a clit a x el at o n e d o s e l e v el r e d u c e d.   
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n . a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p a ti e nt i s li k el y t o 
d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s 
o utli n e d i n S e cti o n  A 1 1 -5. 2 . 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c e v e nt s ( ot h er t h a n i nj e cti o n -sit e r e a cti o n)  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 1  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 2 
or  3  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n wit h d o s e r e d u c e d b y o n e 
l e v el. b  
 If e v e nt p er si st s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n.  a  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
Ste ve ns -J o h ns o n s y n d r o me 
or  t o xi c e pi der m al ne cr ol ysis 
( a n y gr a de) 
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
 
P ul m o n ar y e v e nt s  
 
P ul m o n ar y e v e nt,  
Gr a d e 1  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
P ul m o n ar y e v e nt,  
Gr a d e 2 or 3  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n wit h t h e d o s e r e d u c e d b y o n e 
l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n. a  
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d i n 
S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
N e ur ol o gi c di s or d er s  
 
I m m u ne-me di at e d n e ur o p at h y, 
Gr a d e 1  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 A n y cr a ni al ner ve dis or der (i n cl u di n g f a ci al p aresis) s h o ul d be 
m a n a ge d as per Gr a de 2 m a n a ge m e nt g ui deli nes bel o w.  
I m m u n e-m e di at e d n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al p aresis, 
Gr a d e  2  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  a  
I m m u n e-m e di at e d n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al p aresis, 
Gr a d e 3 or 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
M y ast h e ni a gr a vis or 
G uill ai n -B arré s y n dr o m e, 
all  gr a d es  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
Im m u ne -me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  3 or 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
I m m u n e -m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all  gr a d e s  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
C h e m ot h er a p y -r el at e d 
n e ur ot o xi cit y, Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  
 Wit h h ol d c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3 w e e k s aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e c ar b o pl ati n a n d p aclit a x el wit h t h e d o s e r e d u c e d b y o n e 
l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  a  
C h e m ot h er a p y -r el at e d 
n e ur ot o xi cit y, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b, c ar b o pl ati n, a n d p a clit a x el.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or bett er  3 w e e k s aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b.  R e d u c e d c ar b o pl ati n a n d 
p a clit a x el wit h t h e d o s e r e d u c e d b y t w o d o s e l e v el s.  If  n ot, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el.  a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o 
d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s 
o utli n e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H e p ati c e v e nt s  
 
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 1  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 2  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n f or h e p ati c e v e nt ot h er t h a n 
Gr a d e 2 el e v ati o n of A S T, A L T, or A L P.   
 If c h e m ot h er a p y i s wit h h el d a n d e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or 
b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, r e s u m e p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n.  a  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 3  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el. b   
 If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n. a  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d  tir a g ol u m a b i n A p p e n di x  7 . 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
D o s e M o difi c ati o n s f or P a clit a x el  
N ot e:  R e c o m m e n d ati o n s f or p a clit a x el d o s e a dj u st m e nt s ar e e xtr a p ol at e d fr o m d o s e a dj u st m e nt s f or 
p ati e nt s wit h h e p ati c i m p air m e nt at b a s eli n e.  
S G O T ( A S T)  
L e v el s  
 
Bilir u bi n L e v el s  
P a clit a x el R e d u cti o n fr o m 
St arti n g D o s e  
1 0   u p p er li mit of 
n or m al  
a n d  
 1. 2 5   u p p er li mit of 
n or m al  
N o c h a n g e  
 1 0   u p p er li mit of 
n or m al  
a n d  
1. 2 6 2. 0   u p p er li mit of 
n or m al  
R e d u c e b y o n e d o s e l e v el.  
 1 0   u p p er li mit of 
n or m al  
a n d  
2. 0 1 5. 0   u p p er li mit of 
n or m al  
R e d u c e b y t w o d o s e l e v el s.  
 1 0   u p p er li mit of 
n or m al  
or  
 5. 0   u p p er li mit of 
n or m al  
Di s c o nti n u e  
p a clit a x el . a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o 
d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s 
o utli n e d i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
E n d o cri n e e v e nt s  
 
H y p ot h yr oi dis m, Gr a d e  1 or 2   
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
H y p ot h yr oi dis m, Gr a d e 3  or 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 Res u m e p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n w he n  s y m pt o m s ar e 
c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g.  
H y pert h yr oi dis m, Gr a d e 1  
T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2 h y p ert h yr oi di s m.  
H y pert h yr oi dis m, Gr a d e 2, 3, or 4  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 Res u m e p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n w he n  s y m pt o m s ar e 
c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g.  
S y m pt o m ati c a dre n al i ns uffi cie n c y, 
Gr a d e 2, 3, or 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better   3  wee ks  aft er e ve nt 
o nset  a n d p atie nt is st a ble o n re pl a ce me nt t her a p y , 
res u m e p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n wit h t he d ose re d u c e d 
b y o ne le vel.   If n ot, p er m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel 
a n d c ar b o pl ati n. a  
a Res u m pti o n of tre at me nt m a y be c o nsi dere d if t h e i n vesti g at or belie ves t he p atie nt is li kel y t o 
deri v e cli ni c al be nefit.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   
b  T he d ose of p a clit a xel a n d t he d ose of c ar b o pl ati n m a y be re d u ce d b y u p t o t w o ti mes, as o utli ne d 
i n Se cti o n A 1 1 -5. 2 . 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E ve nt  
A cti o n t o Be T a ke n  
E n d o cri n e e v e nt s ( c o nt.)  
 
H y per gl y c e mi a, Gr a d e 1 or 2   F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 C o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
H y per gl y c e mi a, Gr a d e 3 or 4   F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 Res u m e p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n w he n s y m pt o ms res ol ve a n d 
gl u c ose le vels are st a ble.  
H y p o p h ysitis 
( p a n-h y p o pit uit aris m),  
Gr a d e 2 or  3  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er e ve nt o nset  
a n d p atie nt is st a ble o n re pl a ce m e nt t h er a p y , res u m e p a clit a xel 
a n d c ar b o pl ati n wit h t he d ose re d u ce d b y o ne le v el.   If n ot, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n. a  
 F or re c urre nt h y p o p h ysitis, tre at as a Gr a d e 4 e v e nt.  
H y p o p h ysitis 
( p a n-h y p o pit uit aris m),  
Gr a d e 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Per m a n e ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
O c ul ar e v e nt s  
 
O c ul ar e v e nt, Gr a d e 1  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 C o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If s y m pt o ms p ersist, tre at as a Gr a de 2 e ve nt.  
O c ul ar e v e nt, Gr a d e 2  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better   3  wee ks  aft er e ve nt o nset, 
res u m e p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n wit h t he d ose re d u ce d b y o ne 
le vel.  If n ot, per m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
O c ul ar e v e nt, Gr a d e  3 or 4  
 
F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 
Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
a Res u m pti o n of tre at me nt m a y be c o nsi dere d if t h e i n vesti g at or belie ves t he p atie nt is li kel y t o 
deri v e cli ni c al be nefit.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   
b  T he d ose of p a clit a xel a n d t he d ose of c ar b o pl ati n m a y be re d u ce d b y u p t o t w o ti mes, as o utli ne d 
i n Se cti o n A 1 1 -5. 2 . 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E ve nt  
A cti o n t o Be T a ke n  
C ar di o v a s c ul ar e v e nt s  
 
I m m u ne-me di at e d m y o c ar ditis, 
Gr a d es  2 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better   3  wee ks  aft er 
e ve nt o nset, res u me c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u c e d 
b y o ne d ose le vel.  b   If n ot, per m a ne ntl y disc o nti n ue 
p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a 
I m m u ne-me di at e d peri c ar di al 
dis or ders, Gr a d es 2 4  
( als o i n cl u di n g Gr a de 1 peri c ar ditis)  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er 
e ve nt o nset, res u me c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u c e d 
b y o ne d ose le vel.  b   If n ot, per m a ne ntl y disc o nti n ue 
p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a 
C ar di a c r h yt h m di st ur b a n c e s ( p a clit a x el o nl y)  
A s y m pt o m ati c br a d y c ar di a  
 C o nti n u e p a clit a x el . 
S y m pt o m ati c arr h yt h mi a  
d uri n g i nf u si o n  
 St o p p a clit a x el i nf u si o n.  
 M a n a g e arr h yt h mi a a c c or di n g t o st a n d ar d pr a cti c e.  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el . 
C ar di a c r h yt h m di st ur b a n c e s ( p a clit a x el o nl y)  
C h e st p ai n a n d/ or s y m pt o m ati c 
h y p ot e n si o n (  9 0/ 6 0 m m H g or 
r e q uir e s fl ui d r e pl a c e m e nt) 
 St o p p a clit a x el i nf u si o n.   
 P erf or m a n E C G.  
 Gi v e I V di p h e n h y dr a mi n e a n d d e x a m et h a s o n e if 
h y p er s e n siti vit y i s c o n si d er e d.   
 C o n si d er e pi n e p hri n e or br o n c h o dil at or s if c h e st p ai n i s 
n ot t h o u g ht t o b e c ar di a c i n n at ur e.  
 C ar di o v a s c ul ar s u p p ort s h o ul d b e gi v e n a s a p pr o pri at e.  
If a p pr o pri at e, t h e a d vi c e of a c ar di ol o gi st s h o ul d al s o b e 
s o u g ht.  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el.  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o 
d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d 
i n S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E ve nt  
A cti o n t o Be T a ke n  
P a n cr e ati c e v e nt s  
A m yl ase or li p ase  ele v ati o n, 
Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e  1. 5 2. 0   U L N : 
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 C o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e  2. 0 5. 0   U L N : 
 T re at as a Gr a d e 3 e v e nt.  
A m yl ase or li p ase  ele v ati o n, 
Gr a d e 3 or 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o p l ati n. 
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er e ve nt o nset, 
res u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u ce d b y o ne d ose le vel.  b   
If n ot, per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
 F or re c urre nt e ve nts, p er m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d 
c ar b o pl ati n . 
I m m u ne-me di at e d 
p a n cre atitis, Gr a d e 2 or 3  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er e ve nt o nset, 
res u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u ce d b y o ne d ose le vel.  b   
If n ot, per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
 F or re c urre nt e ve nts, p er m a ne ntl y disc o nti n ue p a clit a xel a n d 
c ar b o pl ati n . 
I m m u ne-me di at e d 
p a n cre atitis, Gr a d e 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
R e n al e v e nt s  
 
Re n al e ve nt, Gr a de 1  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 C o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
Re n al e ve nt, Gr a de 2  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er e ve nt o nset, 
res u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u ce d b y o ne d ose le vel.  b   
If n ot, per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
Re n al e ve nt, Gr a de 3 or 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
a Res u m pti o n of tre at me nt m a y be c o nsi dere d if t h e i n vesti g at or belie ves t he p atie nt is li kel y t o 
deri v e cli ni c al be nefit.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   
b  T he d ose of p a clit a xel a n d t he d ose of c ar b o pl ati n m a y be re d u ce d b y u p t o t w o ti mes, as o utli ne d i n 
Se cti o n A 1 1 -5. 2 . 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I m m u n e-m e di at e d m y o siti s e v e nt s  
I m m u ne-me di at e d m y ositis, 
Gr a d e 1  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 C o nti n ue p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
I m m u ne-me di at e d m y ositis, 
Gr a d e 2  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better  3  wee ks  aft er e ve nt o nset, 
res u m e c ar b o pl ati n a n d p a clit a xel re d u ce d b y o ne d ose le vel.  b   
If n ot, per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  a  
I m m u ne-me di at e d m y ositis, 
Gr a d e 3 or 4  
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Per m a ne ntl y dis c o nti n ue p a clit a xel a n d c ar b o pl ati n.  
S u s p e ct e d h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s 
 F oll o w g ui deli nes f or ate z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n 
A p pe n di x  7 . 
 Wit h h ol d all tre at m e nt a n d c o nt a ct Me di c al M o nit or f or 
g ui d a n ce.  
C h e m ot h er a p y -r el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e  
Gr a d e 1 or 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b, p a clit a x el, a n d c ar b o pl ati n.  
Gr a d e 3  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b.  Wit h h ol d p a clit a x el a n d 
c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er  3 w e e k s  aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n a n d c o n si d er r e d u ci n g d o s e b y 
o n e l e v el.  b  
 If n ot,  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
Gr a d e 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b, p a clit a x el, a n d c ar b o pl ati n. 
 If e v e nt i m pr o v e s a n d M e di c al M o nit or a gr e e s t h at at e z oli z u m a b 
a n d tir a g ol u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d, r e s u m e at e z oli z u m a b a n d 
tir a g ol u m a b.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
tir a g ol u m a b. 
 If e v e nt r e s olv e s t o Gr a d e 2 or b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, 
r e s u m e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n a n d c o n si d er r e d u ci n g d o s e b y 
o n e l e v el.  b  
 If n ot,  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d i n 
S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 1 -7  G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
At e z oli z u m a b - a n d tir a g ol u m a b -r el at e d t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
Gr a d e 1 or 2  
 F oll o w g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b i n  A p p e n di x  7 . 
 C o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
Gr a d e 3 or 4  
 F oll o w g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  7 . 
 Wit h h ol d p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er  3  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, r e s u m e 
p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n a n d c o n si d er r e d u ci n g t h e d o s e b y o n e  l e v el. b    
 If n ot,  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n.  a  
a  R e s u m pti o n of tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
b  T h e d o s e of p a clit a x el a n d t h e d o s e of c ar b o pl ati n m a y b e r e d u c e d b y u p t o t w o ti m e s, a s o utli n e d i n 
S e cti o n A 1 1 -5. 2 . 
 
A 1 1 – 5. 4  
A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L IN T E R E S T F O R T H E 
A T E Z O
  TI R A   C P  A R M (I M M E DI A T E L Y R E P O R T A B L E T O T H E 
S P O N S O R)  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 2. 3  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t h e 
At e z o   Tir a ar m ar e a s f oll o w s:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s L a w 
( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n  i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A 1 1 – 5. 5  
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F O R P R E G N A N CI E S I N T H E 
A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
A 1 1 – 5. 5. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b or wit hi n 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e 
of tir a g ol u m a b or wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of p a clit a x el or c ar b o pl ati n .  
A  p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o 
t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e -m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er 
or e -m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y  tr e at m e nt a n d c o u n s el 
t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n 
t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e 
c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will 
s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F o r m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e 
c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 
birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g  F or m.  I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  
A 1 1 – 5. 5. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at e l y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of tir a g ol u m a b or wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
p a clit a x el or c ar b o pl ati n .  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e pr e g n a n c y o n t h e p a p er 
Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d s u b mit t h e f or m t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), 
eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e -m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e -m ail  
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s 
of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt.  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er w o ul d n e e d t o si g n a n 
A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or 
f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t h e pr e g n a nt p art n er a n d t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y a s it b e c o m e s 
a v ail a bl e.  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a n t H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s 
at  birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  I n a d diti o n, 
t h e S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  
A n i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y 
pr o vi d e  i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, 
t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 5. 5. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s  a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al 
or  e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e  S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c 
or el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p or t e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
A 1 1 – 5. 5. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e  S e cti o n  5. 2. 2 ). 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A 1 1 – 6  
S C H E D U L E O F A C TI VI T E S F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M  
A s s e s s m e nt or 
Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol 
S e cti o n or 
A p p e n di x  
S cr e e ni n g  
(s e e  
A p p e n di x  6 ) 
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-d a y c y cl e s)  a  
Pr e s ur g er y  a 
S ur g er y  a 
Tr e at m e nt 
C o m pl eti o n  
or E arl y 
Di s c o nti n u ati o n  a , b  
F oll o w -U p  a 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
Y e ar s  
1 a n d 2  c 
Y e ar s  
3 5  c 
Y e ar 6 a n d 
b e y o n d  c 
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 7  d a y s aft er 
ra n d o mi z ati o n)  
D a y 1  
( 2  d a ys ) 
W e e k 6  
(a n d/ or  
 7  d a y s  t o 
s ur g er y)  
d a y s  
aft er s ur g er y a n d 
pri or t o  
a dj u v a nt S O C)  
A p pr o x.  
Q 3 M  
( 2 w e e k s)  
Q 6 M  
( 4 w e e k s)  
O n c e  
E v er y Y e ar  
( 4 w e e k s)  
At e z oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n  
S e cti o n 
A 1 1 -4. 1. 2  
 
x  
x  
 
 
 
 
 
 
Tir a g ol u m a b 
a d mi ni str ati o n  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
C ar b o pl ati n 
a d mi ni str ati o n  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
P a clit a x el 
a d mi ni str ati o n  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
M ol e c ul ar pr ofil e 
of S C C H N  
S e cti o n  
4. 5. 2  
W h e n e v er u p d at e d i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e  
W ei g ht  
x  e  
x  e  
x  
 
x  
x  
x  
x  
C o m pl et e p h y si c al 
e x a mi n ati o n  
 
 
 
 
x  
 
 
 
Li mit e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n  
x  e  
x  e  
x  
 
 
x  
x  
x  
Vit al si g n s  
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
A 1 1 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A s s e s s m e nt or 
Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol 
S e cti o n or 
A p p e n di x  
S cr e e ni n g  
(s e e  
A p p e n di x  6 ) 
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-d a y C y cl e s)  a  
Pr e s ur g er y  a 
S ur g er y  a 
Tr e at m e nt 
C o m pl eti o n  
or E arl y 
Di s c o nti n u ati o n  a,  b  
F oll o w -U p  a 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
Y e ar s  
1 a n d 2  c 
Y e ar s  
3 5  c 
Y e ar 6 a n d 
b e y o n d  c 
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 7  d a y s aft er 
r a n d o mi z ati o n) 
D a y 1  
( 2  d a ys ) 
W e e k 6  
(a n d/ or 
 7  d a y s  t o 
s ur g er y)  
d a y s aft er 
s ur g er y a n d pri or t o 
a dj u v a nt S O C)  
A p pr o x.  
Q 3 M  
( 2 w e e k s)  
Q 6 M  
( 4 w e e k s)  
O n c e  
E v er y Y e ar  
( 4 w e e k s)  
1 2 -L e a d E C G  
S e cti o n  
4. 5. 5  
 
x  e  
x  e  
 
 
x  
P erf or m a s cli ni c all y i n di c at e d  
E C O G P S  
A p p e n di x  3   
x  e  
x  e  
x  
 
x  
x  
x  
x  
S ur g er y  
S e cti o n  
4. 5. 7  
 
 
 
x  
 
 
 
 
T u m or r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt s  
S e cti o n  
4. 5. 6  
 
 
x  
 
 
 
 
 
Di s e a s e st at u s 
a s s e s s m e nt s  
 
 
 
 
x  f 
x  
x  
x  
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s  
S e cti o n   
4. 4  
x  
x  
x  
 
x  
x  
 
 
A d v er s e e v e nt s  g  
A p p e n di x  7   
x  
x  
x  
 
x  
x  
 
 
Cl a vi e n -Di n d o 
a s s e s s m e nt  
A p p e n di x  2   
 
 
 
 
x  
 
 
 
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
A 1 1 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A s s e s s m e nt or 
Pr o c e d ur e  
Pr ot o c ol 
S e cti o n or 
A p p e n di x  
S cr e e ni n g  
(s e e  
A p p e n di x  6 ) 
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-d a y c y cl e s)  a  
Pr e s ur g er y  a 
S ur g er y  a 
Tr e at m e nt 
C o m pl eti o n  
or E arl y 
Di s c o nti n u ati o n  a , b  
F oll o w -U p  a  
C y cl e 1  
C y cl e 2  
Y e ar s  
1 a n d 2  c 
Y e ar s  
3 5 ,c 
Y e ar 6 a n d 
b e y o n d  c 
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 7  d a y s aft er 
r a n d o mi z ati o n) 
D a y  
( 2  d a ys ) 
W e e k 6  
( a n d/ or 
 7  d a y s  t o 
s ur g er y)   
d a y s aft er 
s ur g er y a n d pri or 
t o a dj u v a nt S O C)  
A p pr o x.  
Q 3 M  
( 2 w e e k s)  
Q 6 M  
( 4 w e e k s)  
O n c e  
E v er y Y e ar  
( 4 w e e k s)  
S er u m a ut o a nti b o d y 
s a m pl e  j 
4. 5. 1 1. 2  
 
P erf or m if a p ati e nt e x p eri e n c e s a s u s p e ct e d i m m u n e -m e di at e d 
a d v er s e  e v e nt.   A ut o a nti b o d y a n al y si s s h o ul d b e r e p e at e d f or p ati e nt s 
w h o  d e v el o p si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e di s e a s e 
( e. g., l u p u s er yt h e m at o s u s). 
 
 
 
Bl o o d a n d pl a s m a 
s a m pl e s f or 
bi o m ar k er s  
R ef er t o S e cti o n A 1 1 -7 . 
 
 
R e s e ct e d ti s s u e  
 
 
 
x  
 
 
 
 
T u m or bi o p s y 
( o pti o n al) k 
 
x  
 a p pr o x.   a p pr o xi m at el y; At e z o   at e z oli z u m a b; C ar b   c ar b o pl ati n; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; I M P   i nv e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct ; P a c  p a clit a x el;
 P S  P erf or m a n c e St at u s; Q 3 M   e v er y 3 m o nt h s; Q 6 M   e v er y 6  m o nt h s; S O C
  st a n d ar d of c ar e; T 3   trii o d ot h yr o ni n e; 
T 4   t h yr o xi n e; Tir a  tir a g ol u m a b; T S H  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
N ot e:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
 

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
A 1 1 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 3 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
a  If a vi sit i s pr e cl u d e d b e c a u s e of a h oli d a y, v a c ati o n, or ot h er cir c u m st a n c e, it c a n o c c ur o ut si d e of t h e s p e cifi e d wi n d o w. 
b  R e g ar dl e s s of w h et h er t h e y c o m pl et e t h e st u d y dr u g tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y, p ati e nt s w h o pr o c e e d t o s ur g er y  will r et ur n t o t h e 
cli ni c f or a n e n d of tr e at m e nt vi sit 3 6 w e e k s aft er s ur g er y , a n d p ati e nt s w h o d o n ot pr o c e e d t o s ur g er y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 
n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  F or p atie nts w h o pr o gre ss o r h a ve l os s of cli ni c al be nefit, t he visit at w hi c h res p o ns e 
ass ess me nt s h o w pr o gr essi ve dise as e or l oss of cli ni c al be nefit m a y be use d a s t he tr e at me nt dis c o nti n u ati o n visit.  
c R e g ar dl e s s of w h et h er t h e y c o m pl et e t h e st u d y dr u g tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y, p ati e nt s w h o pr o c e e d t o s ur g er y  will h a v e t h eir fir st 
f oll o w-u p vi sit 3  m o nt h s aft er s ur g er y  a n d p ati e nt s w h o d o n ot pr o c e e d t o s ur g er y  will h a v e t h eir fir st f oll o w -u p vi sit 3  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  Inf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, 
p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y). 
If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f ollo w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.   If a p ati e nt 
wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o n l y.  F or a n 
e x p eri m e nt al ar m i n w hi c h all p ati e nt s di s c o nti n u e tr e at m e nt a n d p a s s t h e s af et y f oll o w -u p wi n d o w, a s w ell a s a p pr o xi m at el y 8 0 % of p ati e nt s di s c o nti n u e fr o m 
t h e st u d y or all p atie nts h a ve bee n f oll o we d u p f or at l e a st 2 ye ars, w hi c he ver o c c urs fi rst, t h e S p o n s or m a y c o n cl u d e t h e ar m (all re m ai ni n g p atie nts i n t h at 
ar m will be dis c o nti n ue d fr o m t he st u d y).  
d  R ef er t o S e cti o n s  3. 1. 2  a n d  3. 1. 4  f or s ur g er y ti m e wi n d o w. 
e  A s s e s s m e nt  m a y b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o  d o si n g  d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
f T he dise ase st at us as se ss me nt s at tr e at me nt c o m pleti o n or e arl y dis c o nti n u ati o n visit  
s h o ul d i n cl u de a m a n d at or y C T s c a n or M RI 
(see Se cti o n  4. 5. 6. 2 ). 
g  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -
c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e  r e p ort e d u ntil  
 d a y s aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, 
s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o 
pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e  S e cti o n  5. 6 ).  F or det ails o n r e p orti n g all t re at me nt -rel ate d n o n -s eri o u s a d vers e e ve nts t h at le a d t o s u r gi c al del a y, 
see Se cti o n  5. 6 .  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y 
t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o 
b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s until a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
h  L a b or at or y t e st s m u st b e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of e a c h c y cl e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.   If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d 
wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
i Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s a n d at  t he 6 m o nt h  f oll o w-u p .  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  

A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P Ar m  
  
A 1 1 -6  
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S F O R A T E Z O
  TI R A   C P  A R M ( c o nt.)  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 4 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
j A ut o a nti b o d y a n al ysis i n cl u des a nti-n u cle ar a nti b o d y, a nti d o u ble -st r a n de d D N A, cir c ul ati n g a nti -ne utr o p hil c yt o pl as mi c a nti b o d y, a n d peri n u cle ar 
a nti -ne utr o p hil c yt o pl as mi c a nti b o d y .  Ser u m s a m ples c oll e cte d f or t he as se ss me nt of P K, A D As, or bi o m ar kers at b as eli ne o n D a y 1 of C y cle 1 pri or t o t he 
first d os e of st u d y tre at me nt, m a y be use d f o r a ut o-a nti b o d y testi n g if a n i m m u ne -me di ate d a d verse e ve nt de vel o ps i n a p atie nt t h at w o ul d w arr a nt s u c h a n 
ass ess me nt.  
k 
P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e si g n e d t h e O pti o n al T u m or S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt t o p arti ci p at e.  
 

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
 
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 5 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 6 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
A 1 1 – 8  
R E F E R E N C E S  
Air ol di M, G a bri el e P, G a bri el e A M, et al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h c ar b o pl ati n a n d 
t a x ol f oll o w e d b y r a di ot h er a p y a n d c o n c urr e nt w e e kl y c ar b o pl ati n  t a x ol i n l o c all y 
a d v a n c e d n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a. C a n c er C h e m ot h er P h ar m a c ol 2 0 1 1;  
6 7: 1 0 2 7 – 3 4.  
A n e st a ki s D, P et a ni di s S, D o m vri K, et al. C ar b o pl ati n c h e m or e si st a n c e i s a s s o ci at e d 
wit h C D 1 1 b + / L y 6 C+  m y el oi d r el e a s e a n d u pr e g ul ati o n of TI GI T a n d L A G 3/ C D 1 6 0 
e x h a u st e d T c ell s. M ol I m m u n ol 2 0 2 0; 1 1 8: 9 9 1 0 9. E p u b: 1 8 D e c e m b er 2 0 1 9.  
Bl a k e S J, D o u g all W C, Mil e s J J, et al. M ol e c ul ar p at h w a y s: t ar g eti n g C D 9 6 a n d TI GI T 
f or c a n c er i m m u n ot h er a p y. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 6; 2 2: 5 1 8 38 8. E p u b: 1 2 
S e pt e m b er 2 0 1 6.  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n  A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T  c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
B ur u g u S, D a n c s o k A R, Ni el s o n T O. E m er gi n g t ar g et s i n c a n c er i m m u n ot h er a p y. S e mi n 
C a n c er Bi ol 2 0 1 8; 5 2( Pt 2): 3 9 5 2.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B, et al. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s 
s p e cifi c all y wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T  c ell r e s p o n s e s. 
I m m u nit y 2 0 0 7; 2 7: 1 1 12 2.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h-1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
D e p art m e nt of V et er a n s Aff air s L ar y n g e al C a n c er St u d y Gr o u p, W olf G T, Fi s h er  S G, 
et  al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y pl u s r a di ati o n c o m p ar e d wit h s ur g er y pl u s r a di ati o n 
i n p atie nt s wit h a d v a n c e d l ar y n g e al c a n c er. N E n gl J M e d 1 9 9 1; 3 2 4: 1 6 8 5 – 9 0.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n do mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 7 4 6.  
G a d g e el S, Hir s c h F R, K err K, et al. C o m p ari s o n of S P 1 4 2 a n d 2 2 C 3 
I m m u n o hi st o c h e mi str y P D-L 1 a s s a y s f or cli ni c al effi c a c y of at e z oli z u m a b i n 
n o n --s m all c ell l u n g c a n c er: r e s ult s fr o m t h e r a n d o mi z e d O A K tri a l. Cli n L u n g 
C a n c er 2 0 2 1; S 1 5 2 5 -7 3 0 4( 2 1) 0 0 1 0 1 -7.  

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 7 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
G a n d hi l, R o drí g u e z -Ar e u D, G a d g e el S et al. P e m br oli z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y i n 
m et a st ati c n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er.  N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 8, 2 0 7 8 – 9 2.  
Gi a c c o n e G, B a z h e n o v a L A, N e m u n aiti s C, et al. A p h a s e III st u d y of 
b el a g e n p u m at u c el -L, a n all o g e n ei c t u m o ur c ell v a c ci n e, a s m ai nt e n a n c e t h er a p y 
f or n o n-s m all c ell l u n g c a n c er. E ur J C a n c er 2 0 1 5; 5 1: 2 3 2 1 9.  
G uill er e y C, H arj u n p ä ä H, C arri é N, et al. TI GI T i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e r e st or e s 
C D 8
  T -c ell i m m u nit y a g ai n st m ulti pl e m y el o m a. Bl o o d 2 0 1 8; 3 2 1: 1 6 8 9 9 4.  
Hitt R, L o p e z -P o u s a A, M arti n e z -Tr uf er o J, et al. P h a s e III st u d y c o m p ari n g ci s pl ati n pl u s 
fl u or o ur a cil t o p a clit a x el, ci s pl ati n, a n d fl u or o ur a cil i n d u cti o n c h e m ot h er a p y 
f oll o w e d b y c h e m or a di ot h er a p y i n l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 5; 2 3: 8 6 3 6 – 4 5.  
H o di F S, O 'D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
H or n L, M a n sfi el d A S, S z c z ę s n a A, et al. Fir st -li n e at e z oli z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y i n 
e xt e n si v e -st a g e s m all -c ell l u n g c a n c er.  N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 9: 2 2 2 0 9.  
J oll er N, H afl er J P, Br y n e d al B, et al. C utti n g e d g e: TI GI T  h a s T c ell -i ntri n si c i n hi bit or y 
f u n cti o n s. J I m m u n ol 2 0 1 1; 1 8 6: 1 3 3 84 2.  
J o h n st o n R J, C o m p s -A g ar L, H a c k n e y J, et al. T h e i m m u n or e c e pt or TI GI T r e g ul at e s 
a ntit u m or a nti vir al C D 8   T -c ell eff e ct or f u n cti o n. C a n c er C ell 2 0 1 4; 2 6: 9 2 3 3 7.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n u  R e v I m m u n ol  2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
Ki e s M S, B o atri g ht D H , Li G, et al. P h a s e II tri al of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y 
s ur g er y f or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e or al t o n g u e i n y o u n g a d ult s. H e a d 
N e c k 2 0 1 1; 3 4: 1 2 5 5 – 6 2.  
Ki e s M S, H ol si n g er F C, L e e J J, et al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d c et u xi m a b f or l o c all y 
a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: r e s ult s fr o m a p h a s e II 
pr o s p e cti v e tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 8 – 1 4.  
L a n g er C J, G a d g e el S M, B or g h a ei H, et al. C ar b o pl ati n a n d p e m etr e x e d wit h or wit h o ut 
p e m br oli z u m a b f or a d v a n c e d, n o n -s q u a m o u s n o n -s m a ll-c ell l u n g c a n c er: a 
r a n d o mi s e d, p h a s e 2 c o h ort of t h e o p e n-l a b el K E Y N O T E-0 2 1 st u d y.  L a n c et O n c ol 
2 0 1 6; 1 7: 1 4 9 7 – 1 5 0 8 . 
L ef e b vr e J L, P oi ntr e a u Y, R oll a n d F, et al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y eit h er 
c h e m or a di ot h er a p y or bi or a di ot h er a p y f or l ar y n x pr e s er v ati o n: t h e T R E M P LI N 
r a n d o mi z e d p h a s e II st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 3 1: 8 5 3 – 9.  

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 8 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
L or c h J H, G ol o u b e v a O, H a d d a d RI, et al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h ci s pl ati n a n d 
fl u or o ur a cil al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h d o c et a x el i n l o c all y a d v a n c e d 
s q u a m o u s -c ell c a n c er of t h e h e a d a n d n e c k: l o n g -t er m r e s ult s of t h e T A X 3 2 4 
r a n d o mis e d p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 1; 1 2: 1 5 3 – 9.  
P a z -Ar e s L, L uft A, Vi c e nt e D, et al. P e m br oli z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y f or s q u a m o u s 
n o n -s m all -c ell lu n g c a n c er.  N  E n gl J  M e d  2 0 1 8 ;3 7 9 : 2 0 4 05 1.  
P fi st er D G, S p e n c er S, A d el st ei n D, et al. H e a d a n d n e c k c a n c er s, V er si o n 2. 2 0 2 0. 
N C C N cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s i n o n c ol o g y. J N atl C o m pr C a n c N et w 
2 0 2 0; 1 8: 8 7 3 9 8.  
P o s n er M R, H er s h o c k D M, Bl aj m a n C R, et al. Ci s pl ati n a n d fl u or o ur a cil al o n e or wit h 
d o c et a x el i n h e a d a n d n e c k c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 7; 3 5 7: 1 7 0 5 – 1 5.  
P o w ell R M, Li s s a u er D, T a m bl y n J, et al. D e ci d u al T c ell s e x hi bit a hi g hl y diff er e nti at e d 
p h e n ot y p e a n d d e m o n str at e p ot e nti al f et al s p e cifi cit y a n d a str o n g tr a n s cri pti o n al 
r e s p o n s e t o I F N. J I m m u n ol 2 0 1 7; 1 9 9: 3 4 0 6 1 7.  
Pr o v e n ci o M, N a d al E, I n s a A, et al. N e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y a n d ni v ol u m a b i n 
r e s e ct a bl e n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( N A DI M): a n o p e n-l a b el, m ulti c e ntr e, 
si n gl e -ar m, p h a s e 2 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 2 0; 2 1: 1 4 1 3 2 2. E p u b: 2 4 S e pt e m b er 
2 0 2 0.  
R e a d y N E, R at h or e R, J o h n s o n T T, et al. W e e kl y p a clit a x el a n d c ar b o pl ati n i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y  i n l o c all y a d v a n c e d 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. A m J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 3 5: 6 – 1 2.  
Ri z vi N A, H ell m a n n M D, Br a h n er J R , et al. Ni v ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h pl ati n u m -
b a s e d d o u bl et c h e m ot h er a p y f or fir st -li n e tr e at m e nt of a d v a n c e d n o n-s m all -c ell  
l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4: 2 6 6 9 7 9.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
S al a m a J K, St e n s o n K M, Ki st n er E O, et al. I n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d c o n c urr e nt 
c h e m or a di ot h er a p y f or l o c or e gi o n all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er: a 
m ulti -i n stit uti o n al p h a s e II tri al i n v e sti g ati n g t hr e e r a di ot h er a p y d o s e l e v el s. 
A n n  O n c ol 2 0 0 8; 1 9: 1 7 8 7 – 9 4.  
S c h mi d P, A d a m s S, R u g o H S, et al. At e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el i n a d v a n c e d 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er.  N. E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 9: 2 1 0 8 2 1.  

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 9 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
S e mr a u S, W al df a hr er F, L ell M, et al. F e a si bilit y, t o xi cit y, a n d effi c a c y of s h ort i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y of d o c et a x el pl u s ci s pl ati n or c ar b o pl ati n ( T P) f oll o w e d b y 
c o n c urr e nt c h e m or a di o -t h er a p y f or or g a n pr e s er v ati o n i n a d v a n c e d c a n c er of t h e 
h y p o p h ar y n x, l ar y n x, a n d b a s e of t o n g u e. E arl y r e s ult s. Str a hl e nt h er O n k ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 5 – 2 2.  
S h u C A, G ai n or J F, A w a d M M, et al. N e o a dj u v a nt at e z oli z u m a b a n d c h e m ot h er a p y i n 
p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er: a n o p e n -l a b el, m ulti c e ntr e, 
si n gl e -ar m, p h a s e 2 tri al. L a n c et O n c ol. 2 0 2 0; 2 1: 7 8 6 -9 5. E p u b: 7 M a y 2 0 2 0.  
S mit h T J, B o hl k e K, L y m a n G H, et al. A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y. 
r e c o m m e n d ati o n s f or t h e u s e of W B C gr o wt h f a ct or s: A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al 
O n c ol o g y cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e u p d at e. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 3 1 9 9 2 1 2.  
E p u b: 1 3 J ul y 2 0 1 5.  
S o ci n s ki M , J ott e R M, C a p p u z z o F, et al. , o n b e h alf of t h e I M p o w er 1 5 0 St u d y Gr o u p. 
At e z oli z u m a b f or fir st -li n e tr e at m e nt of m et a st ati c n o n s q u a m o u s N S C L C. N E n gl J 
M e d 2 0 1 8; 7 8: 2 2 8 8 3 0 1. E p u b: 4 J u n e 2 0 1 8.  
T a n g W, P a n X, H a n D, et al. Cli ni c al si g nifi c a n c e of C D 8
+  T c ell i m m u n or e c e pt or wit h 
I g a n d I TI M d o m ai n s  i n lo c all y a d v a n c e d g a stri c c a n c er tr e at e d wit h S O X r e gi m e n 
aft er D 2 g a str e ct o m y. O n c oi m m u n ol o g y 2 0 1 9; 8: e 1 5 9 3 8 0 7.  
v a n d er Z w a n A, Bi K, N or wit z E R, et al. Mi x e d si g n at ur e of a cti v ati o n a n d d y sf u n cti o n 
all o w s h u m a n d e ci d u al C D 8  T c ell s t o pr o vi d e b ot h t ol er a n c e a n d i m m u nit y. Pr o c 
N atl A c a d S ci U S A 2 0 1 8; 1 1 5: 3 8 5 9 0.  
V e nt o -T or m o R, Efr e m o v a M, B otti n g R A, et al. Si n gl e -c ell r e c o n str u cti o n of t h e e arl y 
m at er n al -f et al i nt erf a c e i n h u m a n s. N at ur e 2 0 1 8; 5 6 3: 3 4 75 3.  
W a n g F, H o u H, W u S, et al. TI GI T e x pr e s si o n l e v el s o n h u m a n N K c ell s c orr el at e wit h 
f u n cti o n al h et er o g e n eit y a m o n g h e alt h y i n di vi d u al s. E ur J I m m u n ol 2 0 1 5; 4 5: 
2 8 8 6 9 7.  
W e st H, M c Cl e o d M, H u s s ei n M, et al. At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n pl u s 
n a b -p a clit a x el c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e a s fir st -li n e 
tr e at m e nt f or m et a st ati c n o n-s q u a m o u s n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er (I M p o w er 1 3 0): 
a m ulti c e ntr e, r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 9 ;2 0:  
9 2 4 3 7. E p u b : 2 0 M a y 2 0 1 9.  
V er m or k e n J B, R e m e n ar E, v a n H er p e n C, et al. Ci s pl ati n, fl u or o ur a cil, a n d d o c et a x el i n 
u nr e s e ct a bl e h e a d a n d n e c k c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 7; 3 5 7: 1 6 9 5 7 0 4.  
Vl a ci c h G, Di a z R, T h or p e S W, et al. I nt e n sit y m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y wit h 
c o n c urr e nt c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el f or l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er: 
t o xi citi e s a n d effi c a c y. O n c ol o gi st 2 0 1 2; 1 7: 6 7 3– 6 7 8 1.  

 
A p p e n di x 1 1 :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o At e z o   Tir a   C P  Ar m  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 0 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
Y a d a v M, Gr e e n C, M a C, et al. T i git, C D 2 2 6 a n d P D-L 1/ P D -1 ar e hi g hl y e x pr e s s e d b y 
m arr o w -i nfiltr ati n g T c ell s i n p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el om a [ a b str a ct]. Bl o o d 
2 0 1 6; 2 8: 2 0 1 2.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S, et al. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 
1/ B 7. 1 p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Y a n g Z. E x pr e s si o n a n d f u n cti o n of TI G I T i n B-c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a. Bl o o d 
2 0 1 6; 1 2 8: 4 1 3 8.  
Y o s hi d a K, K o d er a Y, K o c hi M, et al. A d diti o n of d o c et a x el t o or al fl u or o p yri mi di n e 
i m pr o v e s effi c a c y i n p ati e nt s wit h st a g e III g a stri c c a n c er: i nt eri m a n al y si s of 
J A C C R O G C -0 7, a r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7: 1 2 9 6 3 0 4. 
E p u b: 2 9 M ar c h 2 0 1 9.  
Y u X, H ar d e n K, G o n z al e z L C, et al. T h e s urf a c e pr ot ei n TI GI T s u p pr e s s e s T c ell 
a cti v ati o n b y pr o m oti n g t h e g e n er ati o n of m at ur e i m m u n or e g ul at or y d e n driti c c ell s. 
N at  I m m u n ol 2 0 0 9; 1 0: 4 85 7.  
Z h a n g L, Z h a n g Y, H u a n g P Y, et al. P h a s e II cli ni c al st u d y of g e m cit a bi n e i n t h e 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a d v a n c e d n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a aft er t h e f ail ur e of 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y. C a n c er C h e m ot h er P h ar m a c ol 2 0 0 8; 6 1: 3 3 8. 
E p u b: 2 0 M ar c h 2 0 0 7.

 
 
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 1 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3, V er si o n 3  
A p p e n di x  1 2   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct s 
a n d N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s 
(f or U s e  i n E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a)  
T a bl e  A 1 2 -1  I nv e sti g ati o n al  a n d  A u xili ar y  M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s 
f or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a u n d er Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n 
(C T R   E U N o 5 3 6/ 2 0 1 4 ) 
Pr o d u ct N a m e  
I M P/A x M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
St at u s i n E E A   
U s e d wit hi n M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
At e z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
I M P (t e st pr o d u ct) a  
A ut h ori z e d  
N o  b 
Tir a g ol u m a b  
( R O 7 0 9 2 2 8 4) 
I M P (t e st pr o d u ct) a  
U n a ut h ori z e d  
N ot a p pli c a bl e  
P a clit a x el  
I M P (t e st pr o d u ct) 
A ut h ori z e d  
N o  b  
C ar b o pl ati n  
I M P (t e st pr o d u ct) 
A ut h ori z e d  
N o  c 
D e x a m et h a s o n e  
A x M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
Di p h e n h y dr a mi n e  
A x M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
Ci m eti di n e  
A x M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
R a niti di n e  
A x M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
N o  d  
A n al g e si c/ a nti p yr eti c 
( e. g., a c et a mi n o p h e n)  
A x M P (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
A x M P   A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct , E E A   E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a; I M P   i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct.  
a  At e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b ar e e a c h c o n si d er e d t o b e a n I M P t e st pr o d u ct a s w ell a s a n I M P 
c o m p ar at or.  
b  At e z oli z u m a b a n d p a clit a x el ar e n ot a p pr o v e d f or tr e at m e nt of h e a d a n d n e c k c a n c er.  
c C ar b o pl ati n i s i n di c at e d f or tr e at m e nt of h e a d a n d n e c k c a n c er , b ut n ot i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b, tir a g ol u m a b a n d  p a clit a x el.  
d  R a niti di n e i s c o n si d er e d t o b e t h e st a n d ar d of c ar e.  
 
 

A p p e n di x 1 2 :  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct s a n d 
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s (f or U s e i n E ur o p e a n 
E c o n o mi c  Ar e a)  
  
H e a d a n d N e c k C a n c er  Tr e at m e nt C o m bi n ati o n s — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 2 /Pr ot o c ol C O 4 3 6 1 3 , V er si o n 3  
T a bl e  A 1 2 -2  I n v e sti g ati o n al a n d N o n‑I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
D e si g n ati o n s f or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a u n d er Cli ni c al 
Tri al s Dir e cti v e ( C T D  2 0 0 1/ 2 0/ E C ) 
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ NI M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
St at u s i n E E A   
U s e d wit hi n M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
At e z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
I M P (t e st pr o d u ct) a  
A ut h ori z e d  
N o  b 
Tir a g ol u m a b  
( R O 7 0 9 2 2 8 4) 
I M P (t e st pr o d u ct) a  
U n a ut h ori z e d  
N ot a p pli c a bl e  
P a clit a x el  
I M P (t e st pr o d u ct) 
A ut h ori z e d  
N o  b  
C ar b o pl ati n  
I M P (t e st pr o d u ct) 
A ut h ori z e d  
N o  c 
D e x a m et h a s o n e  
NI M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
Di p h e n h y dr a mi n e  
NI M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
Ci m eti di n e  
NI M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
R a niti di n e  
NI M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
N o  d  
A n al g e si c/ a nti p yr eti c 
( e. g., a c et a mi n o p h e n)  
NI M P  (r e s c u e 
m e di c ati o n)  
A ut h ori z e d  
Y e s  
E E A   E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a; I M P   i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; NI M P
  n o n -i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct .  
a  At e z oli z u m a b a n d tir a g ol u m a b ar e e a c h c o n si d er e d t o b e a n I M P t e st pr o d u ct a s w ell a s a n I M P 
c o m p ar at or.  
b  At e z oli z u m a b a n d p a clit a x el ar e n ot a p pr o v e d f or tr e at m e nt of h e a d a n d n e c k c a n c er.  
c C ar b o pl ati n i s i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt of h e a d a n d n e c k c a n c er, b ut n ot i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z o li z u m a b, tir a g ol u m a b a n d p a clit a x el. 
d  R a niti di n e i s c o n si d er e d t o b e t h e st a n d ar d of c ar e.  
 
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - C O 4 3 6 1 3 - B M E M 0 0 6 0 - v 3 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 5 1 9 5 4 4
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 9-Ja n- 2 0 2 4 1 9: 1 9: 5 5 G M T + 0 0 0 0