Pilot Study Evaluating Hypofractionated Pre-operative Radiation Therapy for Soft Tissue Sarcomas of the Extremity and Chest-wall
Phase: NA
Conditions: Soft Tissue Sarcoma
Sponsor: Medical College of Wisconsin

Protocol Title:  Pilot Study Evaluating Hypofractionated Pre‐operative Radiation 
Therapy for Soft Tissue Sarcomas of the Extremity and Chest‐wall 
NCT Number:  NCT02634710 
Document Date:  04/05/18 

1 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Pilot Study Evaluating Hypofractionated Pre‐operative Radiation Therapy for Soft Tissue Sarcomas of the Extremity 
and Chest‐wall 
Version 04/05/18 
 
 
 
Sponsor:  Froedtert and the Medical College of Wisconsin 
 
PI:  Meena Bedi, MD  
Assistant Professor 
Radiation Oncology 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Radiation Oncology 
Milwaukee, WI 53226 
mbedi@mcw.edu 
414‐805‐4400 
 
Co‐PI: Candice Johnstone, MD, MPH 
Associate Professor 
Radiation Oncology 
3200 Pleasant Valley Road 
Department of Radiation Oncology 
West Bend, WI 53095 
cjohnstone@mcw.edu 
262‐836‐7200 
 
 
Sub‐Investigators 
David M. King, MD  
Associate Professor 
Orthopaedic Surgery  
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Orthopaedics  
Milwaukee, WI 53226 
dking@mcw.edu 
414‐805‐7467 
 
Donald A. Hackbarth, MD 
Professor 
Orthopaedic Surgery 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Orthopaedics 
Milwaukee, WI 53226 
hackbarth@mcw.edu 
414‐805‐7424 
 
 
 
 
 
 
John C. Neilson, MD 
Assistant Professor 
Orthopaedic Surgery 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Orthopaedics 
Milwaukee, WI 53226 
jneilson@mcw.edu 
414‐805‐7515 
 
John A. Charlson, MD 
Assistant Professor 
Medical Oncology 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Medical Oncology 
Milwaukee, WI 53226 
jcharlson@mcw.edu 
414‐805‐4600 
 
 
 
 
Saul Suster, MD 
Professor 
Pathology 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Pathology‐
Dynacare Laboratories 
Milwaukee, WI 53226 
ssuter@mcw.edu 
414‐805‐6968 
 
Guillermo Carrera, MD 
Professor 
Radiology  
9200 W. Wisconsin Ave  
Department of Radiology 
Milwaukee, WI 53226  
gcarrera@mcw.edu 
414‐805‐3724 
 
 
 

2 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Keith Baynes, MD 
Associate Professor 
Radiology 
9200 W. Wisconsin Ave 
Department of Radiology 
Milwaukee, WI 53226 
kbaynes@mcw.edu 
414‐805‐3750 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mei‐Jie Zhang, PhD 
Professor 
Biostatistics 
8701 Watertown Plank Road 
Institute for Heath and Society 
Milwaukee, WI 53226 
meijie@mcw.edu 
414‐805‐8375 
 
 
 
 
 
 
 
Table of Contents 
I. 
Schema and Patient Population .................................................................................................................................... 5 
II. 
Introduction .................................................................................................................................................................. 6 
III. 
Objectives .................................................................................................................................................................... 12 
IV. 
Eligibility Criteria  ........................................................................................................................................................ 13 
V. 
Registration Procedures .............................................................................................................................................. 13 
VI. 
Treatment Plan ............................................................................................................................................................ 14 
VII. Post‐Radiation Follow‐ups and Assessments .............................................................................................................. 18 
VIII. Tissue and Specimen Submission ................................................................................................................................ 19 
IX. 
Assessment of Safety, Dose Modifications, and Dose Delays ..................................................................................... 20 
X. 
Subject Withdrawal Criteria ........................................................................................................................................ 21 
XI. 
Endpoint Assessment .................................................................................................................................................. 22 
XII. 
Statistical Considerations ............................................................................................................................................ 23 
XIII. References ................................................................................................................................................................... 24 
 
Appendices 
Appendix I – Performance Status Scoring ............................................................................................................................. 26 
Appendix II – Staging System ................................................................................................................................................ 27 
Appendix III – Toxicity Scoring .............................................................................................................................................. 28 
Appendix IV – QoL Scoring .................................................................................................................................................... 32 
Appendix V – Abbreviations…………………………………………………………………………………………………………………..35 
 
 
 
 

3 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
TITLE 
Pilot Study Evaluating Hypofractionated Preoperative Radiation Therapy for Soft Tissue Sarcomas of the Extremity and 
Chest‐wall 
I. 
 SCHEMA 
 
 
Preoperative Image Guided 
Radiation Therapy (3D CRT or 
IMRT) 
Surgery 
Register 
All patients: 
All patients 
 
Patients with stage I to III STS of 
the extremity or chest wall who 
receive neoadjuvant, adjuvant, 
or no chemotherapy 
Limb sparing surgery 4 to 8 
weeks after completion of 
radiation therapy 
 
Radiation Dose: 35 Gy in 5 
fractions (7 Gy per fraction) 
 
 
Patient Population:   
Patients with localized, stage I‐III histologically confirmed soft tissue sarcomas of the extremity and chest‐wall 
primaries will be eligible for this study. Patients must be medically operable and have not had prior radiation 
therapy to the primary sarcoma site. 
II. 
INTRODUCTION 
 
There has been an evolution in management for patients with soft tissue sarcomas (STS) of the extremity since 
the 1970’s.  Historically, amputation was the mainstay of treatment.  However, multimodality therapy with limb‐
sparing surgery and radiation with or without chemotherapy has been shown to yield equivalent control and 
survival for patients who underwent non‐limb salvage techniques (1, 2).  Thus, more conservative therapies have 
been employed.   
The sequence of radiation therapy (RT) has also been examined in the treatment of STS of the extremity.  Post‐
operative radiation is typically administered within 4 to 6 weeks after limb‐salvage surgery; however, this may 
be technically challenging due to the lack of a known mass, large radiation fields, and higher radiation doses in 
the post‐operative setting.  The advantages of pre‐operative radiation include, but are not limited to, lower 
radiation dose and field size, facilitation of surgical resection, improved tumor oxygenation and less long term 
toxicity.  Thus, the use of pre‐operative radiation therapy has been investigated and been shown to be feasible, 
and it can lead to excellent rates of local control and survival.   
DeLaney, et al. examined the use of neoadjuvant interdigitated chemotherapy and radiation in 48 patients with 
≥8 cm STS of the extremity.  Patients received mesna, Adriamycin, Ifosfamide and Dacarbazine (MAID) followed 
by radiation therapy to 22 Gy at 2 Gy per fraction.  This sequence was repeated once followed by limb‐salvage 
surgery and 3 additional cycles of MAID.  In this study, 5‐year local control was 92% and 5‐year disease‐free and 

4 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
overall survival were 75% and 44%, respectively.  Both disease‐free and overall survival was significantly 
improved compared to historical controls (3).  This study led to the development of a national study that used a 
similar interdigitated method of treatment (4). 
RTOG 95‐14 was a phase II study that enrolled 64 patients with large (≥8 cm) grade 2 to 3 STS of the extremity or 
torso.  Patients received a similar sandwich course of therapy, which included chemotherapy with MAID 
followed by radiation therapy to 22 Gy at 2 Gy per fraction.  As in the Delaney et al. protocol, this sequence was 
repeated once followed by limb‐salvage surgery and 3 additional cycles of MAID.  The 3‐year local‐regional 
recurrence rate was 10% (when amputation was not considered a failure).  The 3‐year disease free and distant‐
disease free and overall survival was 57%, 64%, and 75%, respectively.  However, toxicity was the limiting factor 
in this study, with 5% treatment‐related deaths (mostly secondary AML) and an 84% rate of grade 4 toxicity.  
Thus the toxicity precluded further use of this regimen in future studies (4).    One caveat of this study was that 
higher chemotherapy doses were used and thus thought to contribute to the added morbidity in patients 
enrolled on this study.   
Although there are several advantages to pre‐operative radiation therapy, it had remained unclear if pre‐
operative radiation led to poorer control or survival to the counterpart patients who received post‐operative 
radiation until completion of the NCI Canadian Trial.   
O’Sullivan, et al. randomized 190 patients (out of 266 planned) with localized STS of the limb to pre‐operative RT 
to 50 Gy in 25 fractions versus post‐operative RT to 66 to 70 Gy.  Patients with positive margins in the pre‐
operative RT arm received a 16 to 20 Gy boost.  At 5 years, the local control between the pre‐operative and 
post‐operative RT cohorts was 93% and 92%, respectively.  There was no difference in relapse‐free (58% versus 
59%, p=NS) and overall survival (73% versus 67%, p=NS).  The authors concluded that pre‐ and post‐operative RT 
were equally effective in terms of disease control and survival (5).    
Other studies have emulated the benefit of pre‐operative radiation therapy.  A Meta‐Analysis reviewed 5 studies 
in which 1098 patients with localized and resectable STS were treated with either pre‐ or post‐operative 
radiation therapy.  In this study, local control and survival was improved in the pre‐operative RT group (HR 0.6, 
SS) and 76% versus 67%.   These results have also been shown in other studies (6). 
Although pre‐operative RT has been shown to compare favorably with post‐operative RT, there are certain 
disadvantages.  Acute wound complication rates are higher when radiation is administered in a pre‐operative 
manner.  In the NCI Canadian randomized control trial, the major acute wound complication rate was 35% 
versus 17% in patients who received post‐operative radiation therapy.  Moreover, a higher percentage of 
patients in the pre‐operative cohort required non‐primary wound closure and had poorer 6‐week post‐operative 
function.  Increasing wound complications when RT is administered pre‐operatively has been consistently seen 
in other studies and ranges from 25‐35% (5).  However, long term functioning and toxicity is improved with pre‐
operative radiation therapy (7). 
As an extrapolation of the NCI protocol, late radiation morbidity was evaluated in patients who participated in 
this trial.  In this study, post‐operative RT was associated with worse fibrosis and joint stiffness compared to 
preoperative RT.  In the post‐operative treatment arm, 48% of patients developed grade 2 or higher fibrosis 
compared to 31% in the pre‐operative arm (p=0.07).  Moreover, edema was also higher in the post‐operative 
radiation arm (7).   
 

5 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Because of the above studies, there has been a transition of treatment with pre‐operative radiation therapy.  
This consists of daily radiation (Monday through Friday) over a course of 5 weeks (25 treatments). Pre‐operative 
radiation is followed by surgical resection 4‐8 weeks later.  
While the approach of radiation, surgery, and chemotherapy has good outcomes in terms of toxicity and local 
control, there is always room to improve these treatments. The NCI of Canada SR2 trial had a wound 
complication rate of 43% and studies with more modern radiation techniques such as intensity modulated 
radiation therapy (IMRT) continue to have wound complication rates of 30.5% (8). One possible source for 
improving outcome for resectable STS is to use hypofractionated radiotherapy instead of conventional radiation.   
Hypofractionated radiation uses a small number of radiation treatments with a high dose per fraction.  Due to 
improved imaging and immobilization techniques the treatment is more conformal with less normal tissue 
receiving radiation. 
Hypofractionated radiation has been used successfully in other disease sites (9‐14).  Perhaps the most cited 
literature is in early stage breast cancer.  Whelan, et al. randomized 1234 patients with T1‐2N0 invasive breast 
cancer to a standard course of radiation for 25 treatments over 5 weeks versus a shortened course over 3 weeks 
for 16 treatments.  In this study, there were no differences between the control and hypofractionated groups in 
overall survival (84.4% versus 84.5%, respectively) or local‐recurrence (6.7 versus 6.2%, respectively).  Moreover, 
there was no difference in cosmetic outcomes and toxicity, where 71.3% of subjects in the standard radiation 
group compared with 69.8% of the subjects in the hypofractionated‐radiation group had good or excellent 
cosmesis (9). 
Hypofractionated radiation therapy has also been investigated in prostate cancer patients. Arcangeli, et al. 
prospectively examined 168 patients with high risk prostate cancer and randomized this subset to conventional 
radiation to a total dose of 80 Gy at 2 Gy per fraction versus 62 Gy at 3.1 Gy per fraction.  In this study, there was 
a higher 3‐year freedom from biochemical failure in the hypofractionated group (87%) compared to the 
conventional fractionated group (79%), p=0.03.  Moreover, there was no difference in late GU (14% versus 11%, 
respectively) or GI (17% versus 16%, respectively) toxicity between both groups (10).    
Hypofractionation has also been used in STS study and has been shown to have favorable outcomes (11).  
Kosela‐Paterczyk, et al. prospectively studied 272 patients with stage I‐III STS of the extremity or trunk wall to 5 
Gy x 5 fractions (25 Gy total) daily.  3‐year overall survival was 72% and local control was 80%.  Factors that 
impacted survival were STS > 10 cm and grade 3 disease.  Forty‐two percent of patients had some form of 
toxicity in this study, with the majority being the expected acute erythema and desquamation observed with RT.  
Seven percent of patients needed surgery to address these toxicities, which included procedures for wound 
healing (debridement) and wound closure.   Late toxicities occurred in 15% of patients and were mainly 
associated with limb edema and fibrosis. Another prospective study, Kubciek, et al., assessed 12 STS of the 
extremity that were treated to 35 Gy in 5 fractions using stereotactic body radiation techniques.  Median tumor 
size was 7.6 cm.   In this study, the local control rate was 100% and the distant metastasis rate was 42%.   Most 
patients had some form of erythema, dry or moist desquamation which resolved within 4 weeks after the 
completion of radiation.  There were no wound complications or late toxicity (12).  
Although there are studies demonstrating the feasibility of hypofractionated radiation therapy in STS, these 
studies do not correlate clinical outcomes with pathologic or radiologic changes seen after radiation has 
completed.  Association of radiologic and pathologic impact from the treatment for STS is integral as it 
correlates to disease control in this setting.  Thus, investigating these alterations on imaging and final pathology 
will provide a more complete understanding of the effects of hypofractionated radiation therapy in STS.  
 

6 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Hypofractionation has several potential advantages over conventional radiation. First, the biological equivalent 
dose to the tumor is higher with hypofractionation than it is with conventional radiation. In between radiation 
treatments there is repair of the radiation damaged cancer cells (on a cell survival curve this region of repair is 
referred to as the “shoulder” of the curve). Some cell lines are better at repair than others. Sarcoma is often 
referred to as a “radioresistant” tumor, which means that sarcoma cell lines have a larger capacity for radiation 
repair than do other cell lines. A treatment that can deliver a high dose in fewer fractions can potentially 
overcome some of this repair. There is a concept in radiation known as “biologically equivalent dose” (BED) 
which states that a higher dose per fraction results in more tumor kill than a lower dose per fraction. For 
example, radiation delivered to a total of 60 Gy in three 20 Gy fractions is the equivalent of 150 Gy in 2 Gy 
fractions. 
The above is based on the biological equivalent dose calculation (Figure 1). Because of the higher dose per 
fraction delivered with SBRT there is a higher biologically equivalent dose which can translate into a higher rate 
of tumor cell death. 
Figure 1: BED Equation 
Biological equivalent dose (2 Gy fractions) = (Total Dose) x (Dose per fraction /(α/β)) 
A second advantage of hypofractionation is that there are fewer treatments, which makes it more convenient 
for patients in terms of travel to the hospital for radiation.  Hypofractionation also leads to less time to 
completion of pre‐operative radiation and surgical resection. This may lead to overall better outcomes. 
Treatment time has been shown to be an important metric in several cancer types (9‐11).  
To determine what dose to use for this study compared to the conventional 50 Gy in 2 Gy daily fractions, it is 
important to estimate the alpha/beta ratios for sarcomas.  The range in the literature varies, but is usually less 
than for other malignancies for acute toxicity, where it is estimated to be 10.  With conventional fractionation 
using the radiobiologic equation below, the biologic equivalent dose (BED) of 50 Gy in 2 fractions is 60 Gy.  Thus, 
we chose a dose that would have a similar biologic equivalent dose for acute toxicity, which would be 7 Gy in 5 
fractions (35 Gy total).   The alpha beta range for long term toxicity in STS is between 0.5 to 5, although 5 is 
commonly used (13, 14).  Using 50 Gy in 25 fractions daily, the BED5 is 70 Gy.  The BED5 for 7 Gy x 5 fractions is 
84 Gy, which we felt would be acceptable as we would treat patients every other day (as opposed to daily) to 
allow for tissue recovery and because all of the tissue radiated would be removed from surgery, so the 
propensity for long term toxicity would be low due to removal of radiated tissue.      
Table 1 lists the possible alpha/beta ratios for sarcoma and what the 2 Gy equivalent doses would be based on 
the radiobiologic equation in Figure 1. 
 
 
 
 
 
 
Table 1: BED 
calculation for 7 Gy x 
5 fractionsAlpha/Beta 
Ratio 
2 Gy Equivalent Dose 
0.5 
490.0 Gy 
1 
280.0 Gy 
3 
116.67 Gy 
5 
84.0 Gy 
10 
59.50 y 

7 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
While radiation therapy is often utilized to treat localized STS, chemotherapy is not as common due to more 
variable outcomes.  Increasingly, targeted therapies are being utilized instead.  .  Thus, biomarkers, cytokines 
and genetic sequencing are becoming more important to determine which targeted agents combat this disease 
process.  In STS, ERCC1, XPS, and BRCA1 are known to be predictive to the response to trabectin (19‐21).  TOP2A 
has also been shown to predictive of response to doxorubicin (19‐21) and SPARC has been in radiation (21).  
Thus, expression of these markers may predicts for which patients have improved outcomes and would be 
assessed in this study.  
The risks to the subjects enrolled on this study include the general risks of undergoing the standard procedures 
such as MRI, radiation and surgery, which will be discussed prior to the therapies and images each patient 
undergoes.  There is also a risk of loss of confidentiality, but the data will be de‐identified once acquired.  Thus, 
this risk is minimal. 
Table 2  Studies 
and Publications 
Supporting 
Hypofractionation, 
DCE and DWI, and 
Biomarker 
Analysis for Solid 
Tumors Including 
Sarcoma 
Study 
Title 
Conclusions 
Supporting 
Hypofractionation  
Whelan, et al. 
2002 (9) 
Randomized trial of breast 
irradiation schedules after 
lumpectomy for women with lymph 
node‐negative breast cancer 
No difference in 5‐year locoregional, 
disease‐free and overall.  Shorter 
course of radiation therapy is 
acceptable. 
Arcangeli, et al. 
2010 (10) 
A prospective phase III randomized 
trial of hypofractionation versus 
conventional fractionation in 
patients with high‐risk prostate 
cancer 
Hypofractionated schedule superior for 
biochemical control, comparable for 
late toxicity 
Norkus, et al.  
2009 (15) 
Three‐dimensional external‐beam 
radiotherapy for localized prostate 
adenocarcinoma: a report on acute 
toxicity 
Hypofractionated schedule feasible, 
lower acute toxicity 
Kosela‐Paterczyk, 
et al. 2014 (11) 
Preoperative hypofractionated 
radiotherapy in the treatment of 
localized soft tissue sarcomas 
In this non‐selected group of locally 
advanced STS use of hypofractionated 
pre‐operative radiotherapy was 
associated with similar local control 
(81%) when compared to previously 
published studies. The early toxicity is 
tolerable, with small rate of late 
complications. 
Kubiecek, et al. 
2010 (12) 
Preoperative stereotactic 
radiosurgery for soft tissue 
They found this to be well tolerated, 
convenient for patients, allowing for 
surgery and subsequent chemotherapy 
to be administered quicker.  Local 
control was 100% (though distant 

8 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
relapse remained an issue) and there 
were no long‐term toxicities or wound 
complications. Will continue accrual on 
phase II study. 
Supporting DCE 
and DWI  
Dudek, et al. 2008 
16) 
Diffusion‐weighted magnetic 
resonance imaging allows 
monitoring of anticancer treatment 
effects in patients with soft‐tissue 
sarcomas 
DWI can be used as a supplement to 
morphologic imaging for the evaluation 
of tumor response to anticancer 
therapy in patients with soft‐tissue 
sarcomas. DWI performed at an early 
stage of fractionated therapy may 
provide unique prognostic information 
of its effectiveness. 
van Rijswijk, et al. 
2003 17) 
Dynamic contrast‐enhanced MR 
imaging in monitoring response to 
isolated limb perfusion in high‐
grade soft tissue sarcoma: initial 
results 
Results show that dynamic contrast‐
enhanced MR imaging offers potential 
for non‐invasive monitoring of 
response to isolated limb perfusion in 
soft tissue sarcomas due to 
identification of residual areas of viable 
tumor and subsequently may provide 
clinically useful information with 
regards to timing and planning of 
additional surgery. 
Uhl, et al. 2006 
(18) 
Evaluation of tumour necrosis 
during chemotherapy with 
diffusion‐weighted MR imaging: 
preliminary results in 
osteosarcomas 
During chemotherapy of 
osteosarcomas, tumour ADC changes 
are related to the degree of tumour 
necrosis. 
Supporting 
Biomarker 
Analysis 
Ludwig, et al. 
2008 (19) 
Personalized therapy of sarcomas: 
integration of biomarkers for 
improved diagnosis, prognosis, and 
therapy selection 
Improvement in aid of selection of 
therapy for patients with sarcoma. 
van Maldegem, et 
al. 2012 (20) 
The clinical use of biomarkers as 
prognostic factors in Ewing sarcoma 
We should continue to divide patients 
according to stage of disease and use 
phenotypic biomarkers metastasis, size 
of tumor and histologic response. 
Beck, et al. 2010 
(21) 
Gene expression profiling for the 
investigation of soft tissue sarcoma 
pathogenesis and the identification 
of diagnostic, prognostic, and 
predictive biomarkers 
Discussion of strategies to further 
optimize the translation of gene 
expression data into a greater 
understanding of sarcoma 
pathogenesis and improved clinical 
outcomes for sarcoma patients 
Supporting RNA 
Sequencing  
Serrano, et al. 
2015 (22) 
RAS/MAPK pathway 
hyperactivation determines poor 
prognosis in undifferentiated 
pleomorphic sarcomas 
The RAS/MAPK and PI3K/mTOR 
pathways are activated in the majority 
of cases of UPS. The RAS/MAPK 
pathway distinguishes a subgroup of 
patients with localized UPS with a 
worse outcome 

9 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Beck et al, 2010 
(23). 
Discovery of molecular subtypes in 
leiomyosarcoma through 
integrative molecular profiling. 
In this analysis that combined gene 
expression profiling, aCGH and IHC, we 
characterized distinct molecular LMS 
subtypes, provided insight into their 
pathogenesis, and identified prognostic 
biomarkers. 
Supporting 
Cytokine Analysis 
Rutkowski, et al. 
2002 (24) 
Cytokine serum levels in soft tissue 
sarcoma patients: correlations with 
clinco‐pathologic features and 
prognosis 
Serum levels of some proinflammatory, 
hematopoietic and angiogenic 
cytokines and cytokine receptors are 
elevated, frequently in parallel, in a 
large percentage of soft tissue sarcoma 
patients. Significant correlations of 
serum cytokine levels with tumor size 
and grade suggest that some of these 
cytokines may be directly or indirectly 
involved in the progression of soft 
tissue sarcomas. Serum assays of IL‐6, 
IL‐8 and TNF RII before or after the 
treatment may be useful in establishing 
soft tissue sarcoma patients prognosis. 
 
 
III. 
 OBJECTIVES 
A.  Hypothesis: We hypothesize that pre‐operative hypofractionated radiation therapy for localized STS will 
result in local control and toxicity similar to conventional fractionation with less cost, more patient 
convenience and decreased overall treatment time. 
B. Objectives:  
i. The primary objective of the study is to assess the local control, which will be assessed via physical 
exam and MRI.  
ii. The secondary objectives are as follows: 
1. Assess toxicity, QOL using FACT‐L 
2. Assess disease‐free and overall survival using the product limit estimator and presented 
as Kaplan‐Meier plots. 
3. Assess the acute and long term toxicity of hypofractionationed pre‐operative radiation 
for localized, stage I‐III STS will be assessed via the CTCAE version 4.0 (Appendix III) and 
the Musculoskeletal Tumor Rating Scale (Appendix III). 
4. Assess radiologic changes due to hypofractionated radiation through the standard and 
advanced sequences of MRI 
5. Assess pathologic changes due to hypofractionated radiation through the expression of 
tumor biomarkers, percent necrosis, fibrosis and viable cells.    
 
 
 
 

10 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
IV. 
ELIGIBILITY CRITERIA 
A. Inclusion Criteria 
i. ≥ 18 years of age 
ii. Biopsy obtained within 16 weeks prior to registration   
iii. Pathologic confirmation of primary soft tissue sarcoma of the upper or lower extremity or chest‐
wall. As per protocol per the STS tumor group, if biopsy was done at an outside hospital, then it 
will be reviewed by the pathologists at Froedtert and the Medical College of Wisconsin. 
iv. Stage I‐III Soft Tissue Sarcoma of the extremity or chest wall without evidence of metastatic 
disease (Appendix II) 
v. Medically operable  
vi. (History and Physical within 16 weeks of registration 
vii. No prior radiotherapy to primary site or adjacent site that results in overlapping radiation fields. 
viii. If patient received neoadjuvant chemotherapy, it must be completed ≥ 21 days prior to start of 
radiation therapy 
ix. MRI obtained of the affected extremity or chest‐wall within 16 weeks of registration 
x. CT chest or PET/CT  acquired to assess distant disease within 16 weeks of registration 
xi. KPS 60 or above within 16weeks of registration 
xii. Informed consent obtained prior to registration 
xiii. Women of childbearing potential and male participants must practice adequate contraception.  
xiv.  Documentation of no metastatic disease within 16 weeks of registration 
xv. Documentation of sarcoma pathology in electronic medical record 
xvi. CBC with differential  within 16  weeks of registration with adequate bone marrow functioning as 
follows 
1. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500 cells/mm3 
2. Platelets ≥ 100,000 cells/mm3 
3. Hemoglobin ≥ 8.0 g/dl (Note: The use of transfusion or other interventions to achieve a 
hemoglobin of ≥ 8.0 g/dl is acceptable) 
xvii. If a female of childbearing age and potential, serum pregnancy test is required within 72 hours   
prior to simulation. 
B. Exclusion Criteria 
i. Patients who have metastatic disease 
ii. Pregnant women  
iii. Disease pathology other than sarcoma subtypes 
iv. Patients with a history of metastatic disease from a primary other than sarcoma 
v. Patients who cannot undergo MRI as part of pre‐treatment or treatment planning process 
vi. STS of other than the extremity or chest wall 
vii. Tumor size ≥ 30 cm maximal dimension; proximal medial thigh tumors (>=20 cm) 
viii. Prior excision or resection of tumor 
 
V. 
  REGISTRATION PROCEDURES 
A. Patients who are screened and eligible will have a discussion with the treating physician.  There is no 
randomization of patients on the study 
B. If  the  patient  is  amenable  to  the  study,  then  the  CTO  will  be  called  for  the  consent  process.    The 
research  coordinator  for  the  study  will  consent  the  patient,  fill  out  eligibility  forms,  and  assess  the 
registration of each patient.   
C. Currently the PI’s are the contacts for registration procedures and their information is below: 
I. Meena Bedi: 9200 W Wisconsin Avenue.  Milwaukee, WI 53223 

11 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
II. Candice Johnstone: 3200 Pleasant Valley Road, West Bend, WI 53095 
Once a research coordinator is assigned, the registration information will be registered in ONCORE, which is 
a secure software that is password protected that is used by the CTO.   
D. Eligible patients will be registered per the CTO standard procedure.   
                               
VI. 
 Treatment Plan 
A.  Radiation therapy 
i. IGRT IS MANDATORY FOR THIS STUDY. 
B. Dose Specifications 
i. Pre‐operative IGRT (3D‐CRT or IMRT) 
1. Either 3D conformal radiotherapy or intensity modulated radiation therapy (IMRT) may 
be utilized as long as the dose volume histogram (DVH) constraints for critical normal 
structures meet the criteria defined in Section 6.4.   
2. A prescription dose of 35 Gy in 5 fractions given every other day with at least 48 hours 
in between each fraction will be prescribed to cover 95% of the PTV.   
 
C.   Treatment Schedule:   
i. Treatments  will  have  a  minimum  of  a  48  hour  inter‐fraction  interval.    Treatments  will  be 
completed over 20 days maximum. 
 
ii. Patients will be treated at Froedtert Hospital or at St. Joseph’s Hospital. 
 
D. Technical Factors: 
i. Megavoltage photon beams produced by linear accelerators, betatrons or microtrons with 
energies of ≥ 4 MV are permitted.  Preoperative IGRT (3D‐CRT or IMRT) 
 
Image Guidance Devices 
Image guidance may be achieved using any one or more of the following techniques: 
1. Linear‐accelerator mounted kV and MV conebeam CT images 
2. Linear‐accelerator mounted MV CT images (e.g., Tomotherapy) 
 
Image Guidance Procedures 
The institution’s procedure to register treatment day imaging dataset with the reference dataset 
should comply with the following recommendations: 
1.  Imaging must be done each day. 
2. Region‐of‐Interest (ROI) or “clip box” for image registration should be set to encompass the 
high dose PTV and adjacent bony anatomy 
3. Both manual (e.g., based on bony anatomy) and automatic (e.g., based on mutual 
information) types of registration can be used; the result of the image registration must be 
visually checked for the alignment of the bony anatomy. 
 
Management of Radiation Dose from IGRT 
According to the literature, the estimates of patient doses per imaging study for various imaging 
systems vary considerably. The doses are in the range of 0.1 cGy for Cyberknife’s and BrainLab’s 
ExacTrac planar kV‐systems and can be considered negligible compared with doses from MV 
portal imaging and kV and MV CT. The doses from helical MV CT scan on a Tomotherapy unit 
were estimated to be in range from 1 to 3 cGy, similar to doses reported for kV cone beam CT 
on Elekta Synergy machine. The doses for MV cone beam CT vary from 1 cGy to 10 cGy 

12 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
depending on the field size. As a technique of controlling patient dose, it is recommended that a 
QA procedure be established at each institution to verify the accuracy of the image registration 
software on a daily basis. This QA check should be performed by the therapists operating a 
particular treatment device and is aimed at reducing the use of repeat imaging to check that the 
registration software has functioned properly when a shift of patient position is carried out. 
 
E.  Simulation, Immobilization, Localization for Treatment Delivery 
Patients should be immobilized in stable and comfortable positions to allow accurate repositioning from 
treatment  to  treatment  and  to  prevent  movement  during  treatments.  A  variety  of  immobilization 
devises may be utilized, including Alpha Cradle and thermoplastic casts. 
 
Radiotherapy treatment plans will be generated after limb immobilization and computerized 
tomography (CT) simulation. 
 
Adjustments of patient position should be made accordingly, if needed prior to 
treatment.  
 
F.  Treatment Planning and Target Volumes:   
 
Target Definition 
           
Gross Tumor Volume (GTV): Gross tumor defined by MRI T1 plus contrast images (MRI with contrast is 
required). Fusion of MRI and CT is recommended to delineate the GTV for radiotherapy planning, but 
this is optional. 
 
Clinical Target Volume (CTV) for Intermediate‐to‐High Grade Tumors ≥ 8 cm: Include gross tumor and 
clinical microscopic margins. Typically CTV = GTV and suspicious edema (defined by MRI T2 images) plus 
3  cm  margins  in  the  longitudinal  (proximal  and  distal)  directions.  If  this  causes  the  field  to  extend 
beyond the compartment, the field can be shortened to include the end of a compartment. The radial 
margin from the lesion should be 1.5 cm including any portion of the tumor not confined by an intact 
fascial barrier or bone or skin surface. 
 
CTV For All Other Tumors: Include gross tumor and clinical microscopic margins. Typically CTV = GTV and 
suspicious edema (defined by MRI T2 images) plus 2 cm margins in the longitudinal (proximal and distal) 
directions. If this causes the field to extend beyond the compartment, the field can be shortened to 
include the end of compartment. The radial margin from the lesion should be 1 cm including any portion 
of the tumor not confined by an intact fascial barrier or bone or skin surface. 
 
Planning Target Volume (PTV): Include CTV and error of setup and organ motion. Typically PTV includes 
CTV plus 5 mm. 
 
Skin surfaces should not be contoured in CTV or PTV unless these are involved by 
gross tumor. If the incisional biopsy scar is small and will be resected at the time 
of surgery, it may not be contoured as CTV at the discretion of the treating 
radiation oncologist. Use of bolus on the skin surfaces is not encouraged when 
IMRT is used. 
 
 

13 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
 
Critical Structures 
Radiation dose to normal tissues should be kept within the accepted normal tissue tolerances. 
Every  effort  should  be  made  to  avoid  treating  the  full  circumference  of  an  extremity,  avoid 
treating anus, vulva and scrotum, avoid treating the lung, and avoid treating full dose, skin over 
areas commonly traumatized (e.g. the elbow, knee), and femoral head/neck. Less than 50% of 
any  joints  (including  shoulder,  elbow  and  knee)  should  receive  25  Gy.  For  any  other  normal 
tissue structures, no radiation dose more than he established TD5/5 limit should be given. The 
above criteria must be met in the CT based plan. No more than 50% of a longitudinal stripe of 
skin and subcutaneous tissue of an extremity should receive 10 Gy. This stripe of normal tissue is 
contoured at the discretion of treating radiation oncologist. Full prescription dose to skin over 
areas commonly traumatized (e.g., the elbow, knee, shin) should be avoided. No more than 50% 
of normal weight‐bearing bone within the radiation field should receive 25 Gy except when the 
tumor invades the bone or when there is circumferential involvement of the surgical resection 
after  radiation.  There  is  no  special  requirement  for  skin  dose  limit.  However,  for  IMRT  of 
sarcoma, we recommend that skin surface (5‐mm thickness) including scar from incision biopsy 
is  not  included  in  CTV  or  PTV  and  is  not  bolused  for  IMRT,  unless  the  biopsy  scar  is  not 
subsequently resected after radiotherapy. 
 
G.   Compliance Criteria 
i. Treatment interruptions should be minimized. More than a 2‐week   
interruption (holidays and weekend are not included) will be considered a  
major violation.  
ii. Long term adverse effects will be measured 4 months after radiation for years 1 and 2  
Table 3:  Compliance Criteria 
Per Protocol 
 90% of the PTV is covered with that prescription dose. No 
more than 10% of the PTV receives a dose that is >110% of 
the prescribed dose. 
Minor Deviation 
Greater than 10%, but no more than 20% of PTV receives ≥ 
110% prescription dose.  Exceeding normal tissue tolerances 
by >2.5% 
Major Deviation 
The minimum dose to any volume falls below 90% of the 
prescribed dose. Or, more than 20% of PTV receives ≥ 110% 
prescription dose.  Dose to the normal tissue structure(s) is > 
5% 
H.  Adverse Events 
i. PLACEMENT OF FLAP: Flap reconstruction and/or placement at the time of resection or soon after 
resection within 1 month does not constitute as a graded toxicity, as these surgeries are done to 
close the primary wound.  Flaps are often needed as STS are large and the tissue defect caused 
by surgery is not able to be primarily closed.  In this setting, this does not constitute as a wound 
complication as the flap is used for closure. Should a flap need to be placed because of a wound 
complication after primary resection and final closure (either primarily or with a flap), then this 
would constitute as a CTC AE v 4.0 Grade 4 toxicity.   
ii. Acute: Wound complications are expected to develop in about 30‐40% of patients. Other common 
radiation adverse events include if applicable to site of lesion: fatigue, regional alopecia, diarrhea, 
skin erythema and desquamation within the treatment fields, and reduction in blood counts. 

14 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
iii. Long‐term: Common long‐term treatment adverse events include: lymphedema of the extremity 
receiving radiation and surgery, subcutaneous fibrosis, and joint stiffness. Much less common 
radiation adverse events include osteoradionecrosis and bony fracture in the radiation field. There 
also is a risk of cancer occurring in a previously irradiated field.  
iv. All AE’s grade 3, 4 or 5 will be collected. AE’s that are grade 1 or 2 will not be collected. AE’s will 
be captured for up to 2 years post treatment, death, or initiation of a new therapy, whichever 
occurs first. Planned flaps are not considered an adverse event.  
 
v. Table 5: Criteria for Early Closure or Dose Modification.                                                                   
 
Grade 4  Toxicity (per CTCAEv4.0) 
Number of Events Prior to termination of 
accrual and evaluation of dose 
>2 
Evaluation 
Assessment of treating physician, daily follow‐
ups with members of the radiation oncology 
department with toxicity specific management, 
documentation of care and progress. 
Time to re‐initiate Radiation 
Once a grade 4 toxicity has resolved and at the 
discretion of treating radiation oncologist, the 
patient will be taken off study and treated to a 
lower dose per fraction. The physician will then 
close the study. 
Action 
Closure of trial   
 
vi. The treating radiation oncologist will hold any radiation treatments as they feel is necessary due 
to the acute grade 3 or higher toxicity and the timing of re‐initiation will be determined by the 
treating radiation oncologist, but will generally be when the grade 3 or higher toxicity resolves.  
vii. Post‐operative wound complications (not acute during radiation, as defined on Appendix III 
(Radiation dermatitis) are listed. 
viii. If there are any grade 5 post‐operative wound complications (Appendix III), then accrual will be    
halted and the protocol will be reviewed. 
I. 
Documentation Requirements 
i. Treatment interruptions should be avoided when possible by 
preventative medical measures and nutritional and psychological counseling.  Treatment breaks 
and reasons need to be clearly documented. 
 
J. Compliance Criteria  
i. Section 6 describes appropriate conduct for treatment planning 
dosimetry. Criteria for both major and minor deviations are provided in Section 6.7.  
 
 
K. Drug Therapy 
i. Chemotherapy  will  be  delivered  prior  to  radiation  at  the  discretion  of  the  medical  oncologists.  
Prior  to  radiation,  patients  will  have  a  repeat  MRI  scan.    Chemotherapeutic  regimens  will  be 
determined at the discretion of the medical oncologist.  

15 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
ii. There  are  no  concomitant  medications  excluded  for  this  patient  population,  with  exception  to 
chemotherapy.  No chemotherapy will be delivered during this course of radiation therapy.     
L. Surgery 
i. Patients will have surgical resection 4 to 8 weeks after completion of radiation therapy.   Prior to 
surgery patients will have repeat MRI scan with DCE and DWI sequences. (this is standard practice 
at our institution and would be done for patients not on protocol).  
ii. Surgery type will be at discretion of surgeon.   Pathology will evaluate the resected specimen and 
calculate the percent of necrotic (non‐viable) tumor in the specimen. This is standard practice at 
most  institutions  is  done  for  patients  not  on  protocol.    Pathology  slides  will  be  sent  to  the 
Wisconsin  Diagnostic  Laboratories  (9200  West  Wisconsin  Avenue,  Milwaukee,  WI  53226).    The 
designated pathologist reading the slides will be Dr. Saul Suster 
iii. The patient’s tissue will be stored at the MCW tissue bank.  The patients will be consented for this 
prior to storing tissue.   
M.   Other Therapy   
i. Supportive Therapy 
1. All supportive therapy for optimal medical care will be given during the study period at 
the discretion of the attending physician(s). 
 
VII. 
Post‐Radiation and Surgery Follow‐ups and Patient Assessments (Table 4) 
A. Surgery will be scheduled 4‐8 weeks after completion of hypofractionation radiation therapy.After 
surgery, patients will be seen by the radiation oncologists or surgeons every 4 months (+/‐ 2 month) for 
years 1 and 2 from the end of surgery.  The exact assessments for these follow‐up appointments are 
listed in Table 3.   A 2‐year follow‐up is standard in STS and then endpoints assessed are overall and 
disease‐free survival, as well as local control, toxicity and QOL in sarcoma studies.   
B. Patients will be evaluated by a surgeon within 2 weeks (± 2 weeks) after surgery for evaluation of  
wound healing (this is standard practice).   
C. Patients will be seen 4 months (+/‐ 2 month) after surgery (with physical exam) and at this time repeat 
imaging with a CT chest and MRI of the extremity will be obtained (this is standard practice for patients 
not on protocol). Treatment after failure will be at the treating team’s discretion and documented.    
D. Patient will be seen subsequently 4 months (+/‐ 2 months) afterwards with repeat imaging with a CT  
chest and MRI of the extremity for years 1 and 2.  Anchor time points are from the end of surgery 
E.  Quality of life forms (see Appendix IV) will be filled out pre‐treatment and at each follow‐up visit 
beginning at the 4 months (+/‐ 2 month) from surgery visit with imaging.  
F. Toxicity at all‐time points will be assessed using the CTCAE version 4.0.  This is  
the standard toxicity scoring system used in many protocols.  QOL assessments will be made using the 
FACT‐L questionnaire (Appendix IV). 
 
 
 
 
Schedule of Events 
 
 
Assessments 
 
Within 16 weeks of 
Registration 
 
 
Prior to 
start of RT 
During 
RT 
Prior to 
Surgery 
(within 4 
weeks of 
surgery) 
Surgery 
 
 
Surgery Follow‐
up (Within4 
weeks after 
surgery)  
At 4 months (+/‐ 
2 months) after 
Surgery and 
every 4 months 
(+/‐ 2 months) 
years 1 and 2 
History/physical 
X 
 
X

16 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Karnofsky PS 
X 
X
 
X
 CBC with 
differential 
X 
 
MRI ‐ tumor site 
X 
X
 
X
CT Chest or PET CT  
X 
X
 
X
Pregnancy Test (if 
applicable) 
X* 
 
Toxicity Evaluation 
 
X
X
X
X 
X
MSTS, FACT‐L 
X 
X
 
X
Tissue Collection 
for Analysis 
X 
X
 
Blood specimen 
for analysis 
X 
 
Table 4:  Study Parameters 
        *If applicable within 72 hours prior to CT simulation. 
 
 
VIII. 
 Tissue/Specimen Submission 
A. We will collect pretreatment diagnostic tissue and surgical specimens (1 formalin fixed paraffin 
embedded (FFPE) block) from patients who undergo biopsies to determine diagnosis for this research 
project, which is standard of care.  Biopsy tissue will be sent for outside testing for RNA sequencing.  The 
tissue will be stored on campus.  The parameters to be reviewed are histologic, cell kinetic/proliferation, 
angiogenesis, and molecular markers have been and are under investigation. A number of biomarkers 
are under investigation by the Sarcoma group. These include SPARC, TYMS, RRM1, ENT1, ERCC1, TOP1, 
and TOP2A.  These biomarkers will be assessed on biopsy and resection specimens for patients enrolled 
on the study.  This assessment will be done in an ancillary study. 
B. Blood specimen (10 ml EDTA) will be collected at the time of lab draw (within 16 weeks of registration) 
for biomarker testing. Specimens will be stored on campus and sent out for cytokine analysis.   
i. Process: 
1. After collection, invert tube(s) multiple times to ensure adequate mixing of EDTA. 
2. Centrifuge specimen(s) within one hour of collection in a standard clinical centrifuge at 
~2500 RPM for 10 minutes at 4°C (preferred). If unable to process samples at  4°C then 
spinning at room temperature is acceptable if done within 2 hours of draw. If the 
interval between specimen collection and processing is anticipated to be more than one 
hour, keep specimen on ice until centrifuging is performed. 
3. Carefully pipette and aliquot 0.5 ml plasma into as many cryovials as are necessary for 
the plasma collected (5 to 8) labeled with and case numbers, collection date/time, time 
point collected and clearly mark specimen as “plasma”. Avoid pipetting up the buffy 
coat layer. 
4. Place cryovials into biohazard bag and immediately freeze at ‐70 to ‐90°C. 
5. Store frozen plasma until ready for testing. 
 
IX. 
Assessment of Safety, Dose Modifications and Dose Delays 
A. This study will be reviewed by the Medical College of Wisconsin Cancer Center Data Safety Monitoring 
Committee (MCW CC DSMC). A summary of the MCW CC DSMC activities are as follows:  
i. Review the clinical trial for data integrity and safety.  

17 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
ii. Review all unexpected grade 3, and all grade 4, and 5 adverse events, as well as any others 
requiring expedited reporting as defined in this protocol. (Grades 4 & 5 events must be reported 
to the DSMC within 5 calendar days of study staff’s knowledge.) Review all DSM reports.  
iii. Sequential boundaries will be used to monitor the post‐operative wound‐complication rate. The 
accrual will be halted if excessive numbers of grade 3 or 4 (page 32) complications are seen, that 
is, if the number of complications is equal to or exceeds X out of N patients (X/N) with full follow‐
up (see below). This is a Pocock‐type stopping boundary (Ivanova, et al.  2013) that yields the 
probability of crossing the boundary at most 5% when the complications rate is equal to 50% 
(O’Sullivan, eta l.2002). 
iv. Accrual will halt for protocol review if 6/6 (6 patients out of the first 6), then 7/7, 8/8, 9/10, 10/11, 
11/13, 12/14, 13/16, 14/18, 15/19, 16/21, 17/22, 18/24, 19/26, 20/27, 21/29, 22/31, 23/32, 
24/34, and 25/35 grade 3‐4 treatment related AE’s.    
v. Submit a summary of any recommendations related to study conduct.  
vi. Terminate the study if deemed unsafe for patients.  
B. A copy of the MCW Cancer Center Data and Safety Monitoring Plan and membership roster will be 
maintained in the study research file and updated as membership changes.  
C. The committee will review reports from the study PI twice annually (or more frequently if needed) and 
provide recommendations on trial continuation, suspension or termination as necessary. 
 
X. 
Subject Withdrawal Criteria 
A. This Protocol is designed for 35 patients. Accrual will terminate early based on toxicity analysis. Patients 
may also withdraw at any point if they wish to not be on study.   
B. Criteria for early Closure 
i. Greater than 2 patients who have any grade 4 or higher toxicity during radiation.  If a patient has a 
grade 4 or higher toxicity, then they will be taken off the study, administered a lower dose per 
fraction per the treating physician, and the study will be closed.   We do expect grade 3 skin 
toxicity (moist desquamation in areas other than skin folds), as many patients have tumors that 
extend to the surface of the skin and thus will need to be bloused to get the appropriate dose to 
these areas.  Thus, moist desquamation often occurs.    
ii. ≥60% of patients with post‐operative wound complications.      
iii. As mentioned above, patients may also withdraw at any point if they wish to not be on study.   
C. The research coordinator and PI will be notified of the withdrawal of a patient and the appropriate 
documentation will be made. 
i. The IRB will be notified at the time of withdrawal. 
D. Subjects will not be replaced. 
E. Follow up and data collection for withdrawn subjects will terminate at the time of withdrawal. 
F. Dose Modification 
i. If any grade 4 toxicity occurs, the dose will be modified based on the BED calculator above and the 
study will be closed.   
 
 
XI. 
Endpoint Assessment 
A. Study Design:   
i. This is a non‐randomized Phase II pilot protocol to determine the feasibility, toxicity, and disease 
control (local control, overall and progression‐free survival) using hypofractionated pre‐operative 
radiation therapy in patients with primary localized STS.    
B. Primary Endpoint:   

18 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
i. The primary aim of this study is to assess local control.  We expect local recurrence rates of <7%. 
Local and regional recurrence will be defined for each lesion per the treating physician(s).  Local 
recurrence will be defined if the patient has evidence of disease on imaging (MRI or CT or PET CT) 
or physical exam. 
 
C. Secondary Endpoint:   
i. The secondary objective of this study is to assess quality of life, toxicity (see iii), disease‐free 
survival and overall survival.  Disease‐free survival is defined as the time from enrollment until 
documented disease‐recurrence or death, whichever occurs first. Patients who are disease‐free 
and alive at the time of analysis will be censored at the time of their last follow‐up. Patients will be 
followed for disease‐free survival for a minimum of 2 years.   
ii. Quality of life will be assessed via the FACT‐L forms and given at the specified time points above.   
iii. Toxicity from pre‐operative hypofractionated radiation therapy for STS.  Based on historical data, 
we expect there will be minimal toxicity, both acute and long‐term. Adverse event rates will be 
compared at specific times using the CTCAE v 4.0.   
iv. Changes in imaging with MRI (T2, T1 post contrast, DCE and DWI) as well as pathologic correlation 
(percent necrosis, fibrosis, viable cells and tumor biomarker expression will also be ascertained in 
this study.   
v. Measure cytokine and tumor gene expression and immune response to radiation therapy and 
correlate with pathologic and clinical response.   
 
D. Endpoint Analysis:   
i. Crude rates of locoregional recurrences will be documented as well as the time to development of 
recurrence or relapse.  Time of last follow‐up or death will also be noted.  This will allow us to 
calculate disease‐free and overall survival rates.   We will compare these results to an IRB 
approved database that exists on pre‐operative radiation therapy using standard dose and 
fractionation at 2 Gy per fraction to 50 Gy.  
1. This IRB approved database is a retrospective database in which patients with Stage I‐III 
STS of the extremity and superficial trunk were treated with pre‐operative radiation 
therapy using conventional fractionation.  Crude rates of locoregional control, disease‐
free and overall survival will be assessed in this dataset.   
2. The data in this database is acquired from all patients who were treated with 
preoperative RT for localized STS from 2000‐2012.  This is a retrospective database of 
the patients treated at Froedtert and the Medical College of Wisconsin 
3. The variables included in this database include age, KPS, gender, cardiovascular history, 
smoking history, disease histology, location of disease, grade, MRI measurements, RT 
dose and dates, dates of surgery, pathologic findings including size, %necrosis, fibrosis 
and viable cells, margin status, wound complications, local recurrence, distant 
recurrence, survival, date of consult and last follow‐up, and disease status. 
 
XII. 
Statistical Considerations 
A. The PRIMARY ENDPOINT of this study is to assess local control 
B. The SECONDAY ENDPOINTS are to assess toxicity, quality of life, disease‐free survival and overall 
survival.  Also, changes in imaging (MRI) and pathologic outcomes (biomarkers, percent necrosis, fibrosis 
and viable cells) will also be assessed. 
 
XIII. 
Power Considerations for Local Recurrence (Primary Endpoints) 

19 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
A. The primary aim of a 2‐year local recurrence rate of less than 3% will be evaluated by a one‐sided 
equivalence test with an equivalence limit of 5% and a type I error rate of 10%. The study will conclude 
equivalence if the 2‐year cumulative incidence of recurrence is less than 12% at the 0.10 type I error 
level. Power calculations are based on exact binomial probability calculations with an equivalence 
determined by no more than 12% local recurrence rate (within 5% of 7%), assuming a true 2‐year local 
recurrence rate of 2.5%. 
B. If the true local recurrence rate is 12%, then with 35 patients the probability of observing a recurrence 
rate of 3.1% or less (≤ 1 of 35) is 8.97% (one‐sided type I error = 0.0897).  
C. If the true local recurrence rate is 2.5%, then with 35 patients the probability of observing recurrence of 
3.1% or less (≤ 1 out of 35) is 81.0% (Power). 
D. This is as close as we can get to a one‐sided equivalence test with 10% type I error and 80% power with 
exact binomial calculations. The probability of falsely rejecting the null hypothesis (hypofractionation 
treatment is worse than standard) with only 0 or 1 recurrence out of 35 patients is less than 10% if the 
actual recurrence rate is 12% or more. There will be at least 80% power to reject this hypothesis if the 
true recurrence is 2.5% or less. 
 
XIV. 
Considerations for Toxicity, QOL, Disease‐Free Survival and Overall Survival (Secondary Endpoints) 
A. Overall survival and disease‐free survival will be estimated using the product limit estimator and 
presented as Kaplan‐Meier plots. Cumulative incidence rates will be calculated for local recurrence and 
adverse events. Quality of life data will be summarized for each time point, and compared using non‐
parametric statistical methods.   
B. Toxicity will be measured via the CTCAE v. 4.0 and the MSTS score.  We will compare toxicity to the 
standard historical control for preoperative radiation therapy in STS (NCIC, O’Sullivan et. al) (5) 
C. Quality of Life will be measured with the FACT‐L validated questionnaire.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
XV. 
 References 
 
1. 
Rosenberg SA, Tepper J, Glatstein E, et al. The treatment of soft‐tissue sarcomas of the extremities: prospective 
randomized evaluations of (1) limb‐sparing surgery plus radiation therapy compared with amputation and (2) 
the role of adjuvant chemotherapy. Ann Surg 1982;196:305‐315. 
2. 
Lindberg RD, Martin RG, Romsdahl MM, et al. Conservative surgery and postoperative radiotherapy in 300 
adults with soft‐tissue sarcomas. Cancer 1981;47:2391‐2397. 
3. 
DeLaney TF, Spiro IJ, Suit HD, et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large extremity soft‐tissue 
sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1117‐1127. 

20 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
4. 
Kraybill WG, Harris J, Spiro IJ, et al. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy in the 
management of high‐risk, high‐grade, soft tissue sarcomas of the extremities and body wall: Radiation Therapy 
Oncology Group Trial 9514. J Clin Oncol 2006;24:619‐625. 
5. 
O'Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft‐tissue sarcoma 
of the limbs: a randomised trial. Lancet 2002;359:2235‐2241. 
6. 
Al‐Absi E, Farrokhyar F, Sharma R, et al. A systematic review and meta‐analysis of oncologic outcomes of pre‐ 
versus postoperative radiation in localized resectable soft‐tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2010;17:1367‐1374. 
7. 
Davis AM, O'Sullivan B, Turcotte R, et al. Late radiation morbidity following randomization to preoperative 
versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma. Radiother Oncol 2005;75:48‐53. 
8. 
O'Sullivan B, Griffin AM, Dickie CI, et al. Phase 2 study of preoperative image‐guided intensity‐modulated 
radiation therapy to reduce wound and combined modality morbidities in lower extremity soft tissue sarcoma. 
Cancer 2013;119:1878‐1884. 
9. 
Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for 
women with lymph node‐negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1143‐1150. 
10. 
Arcangeli G, Saracino B, Gomellini S, et al. A prospective phase III randomized trial of hypofractionation versus 
conventional fractionation in patients with high‐risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:11‐18. 
11. 
Kosela‐Paterczyk H, Szacht M, Morysinski T, et al. Preoperative hypofractionated radiotherapy in the treatment 
of localized soft tissue sarcomas. Eur J Surg Oncol 2014;40:1641‐1647. 
12.         Kubiecek G, LaCoutoure G, XU Q, et al.  Preoperative Radiosurgery for Soft Tissue Sarcoma. Int J Radiat Oncol 
Biol Phys 2010;78:11‐18. 2014; 90: S119.   
13. 
Jacob R, Gilligan D, Robinson M, et al. Hyper‐fractionated radiotherapy for soft tissue sarcoma: results of the 
second study of hyper‐fractionated radiotherapy. Sarcoma 1999;3:157‐165. 
14. 
Soyfer V, Corn BW, Kollender Y, et al. Radiation therapy for palliation of sarcoma metastases: a unique and 
uniform hypofractionation experience. Sarcoma 2010;2010:927972. 
15. 
Norkus D, Miller A, Kurtinaitis J, et al. A randomized trial comparing hypofractionated and conventionally 
fractionated three‐dimensional external‐beam radiotherapy for localized prostate adenocarcinoma : a report on 
acute toxicity. Strahlenther Onkol 2009;185:715‐721. 
16. 
Dudeck O, Zeile M, Pink D, et al. Diffusion‐weighted magnetic resonance imaging allows monitoring of 
anticancer treatment effects in patients with soft‐tissue sarcomas. J Magn Reson Imaging 2008;27:1109‐1113. 
17. 
van Rijswijk CS, Geirnaerdt MJ, Hogendoorn PC, et al. Dynamic contrast‐enhanced MR imaging in monitoring 
response to isolated limb perfusion in high‐grade soft tissue sarcoma: initial results. Eur Radiol 2003;13:1849‐
1858. 
18. 
Uhl M, Saueressig U, Koehler G, et al. Evaluation of tumour necrosis during chemotherapy with diffusion‐
weighted MR imaging: preliminary results in osteosarcomas. Pediatr Radiol 2006;36:1306‐1311. 
19. 
Ludwig JA. Personalized therapy of sarcomas: integration of biomarkers for improved diagnosis, prognosis, and 
therapy selection. Curr Oncol Rep 2008;10:329‐337. 
20. 
van Maldegem AM, Hogendoorn PC, Hassan AB. The clinical use of biomarkers as prognostic factors in Ewing 
sarcoma. Clin Sarcoma Res 2012;2:7. 
21. 
Beck AH, West RB, van de Rijn M. Gene expression profiling for the investigation of soft tissue sarcoma 
pathogenesis and the identification of diagnostic, prognostic, and predictive biomarkers. Virchows Arch 
2010;456:141‐151. 
22. 
Serrano C, Romagosa C, Hernández‐Losa J, et al.  RAS/MAPK pathway hyperactivation determines poor 
prognosis in undifferentiated pleomorphic sarcomas. Cancer. 2015 Oct 19. 
23.  
Beck AH, Lee C, Witten DM, et al: Discovery of molecular subtypes in leiomyosarcoma through integrative 
molecular profiling. Oncogene 2010; 29(6): 845–854 

21 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
24. 
Rutkowski P, Kaminska J, Kowalska M, Ruka W, Steffen J. Cytokine serum levels in soft tissue sarcoma patients: 
correlations with clinco‐pathologic features and prognosis: Int J Cancer 2002;100(4):463‐71/ 
 
 
 
 
 
 

22 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
APPENDIX I 
 
KARNOFSKY PERFORMANCE SCALE 
 
100 
Normal; no complaints; no evidence of disease 
90 
Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of disease 
80 
Normal activity with effort; some sign or symptoms of disease 
70 
Cares for self; unable to carry on normal activity or do active work 
60 
Requires occasional assistance, but is able to care for most personal needs 
50 
Requires considerable assistance and frequent medical care 
40 
Disabled; requires special care and assistance 
30 
Severely disabled; hospitalization is indicated, although death not imminent 
20 
Very sick; hospitalization necessary; active support treatment is necessary 
10 
Moribund; fatal processes progressing rapidly 
0 
Dead 
 
 

23 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
APPENDIX II 
 
STAGING SYSTEM 
 
AJCC 7th Edition (2009) 
Primary Tumor: 
 
T1 ‐ less than or equal to 5cm  
o 
T1a ‐ superficial 
o 
T1b ‐ deep 
 
T2 ‐ greater than 5cm  
o 
T2a ‐ superficial 
o 
T2b ‐ deep 
Regional Lymph Nodes: 
 
N0 ‐ no 
 
N1 ‐ yes 
Distant Metastases: 
 
M0 ‐ none 
 
M1 ‐ yes 
 
Stage Grouping: 
 
IA ‐ T1a/b N0 G1 ‐ low grade (grade 1), small 
 
IB ‐ T2a/b N0 G1 ‐ low grade (grade 1), large 
 
IIA ‐ T1a/b N0 G2‐3 ‐ mod/high grade (grade 2‐3), small 
 
IIB ‐ T2a/b N0 G2 ‐ mod grade (grade 2), large 
 
III ‐ T2a/b G3, or N1 ‐ high grade (grade 3), large; or node positive 
 
IV ‐ M1 ‐ metastatic 
 
 
 

24 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
APPENDIX III 
CTCAE 4.0 Toxicity Grading 
 
Edema 
Grade 
Toxicity 
1 
5 ‐ 10% inter‐limb discrepancy 
in volume or circumference at 
point of greatest visible 
difference; swelling or 
obscuration of anatomic 
architecture on close 
inspection 
2 
>10 ‐ 30% inter‐limb 
discrepancy in volume or 
circumference at point of 
greatest visible difference; 
readily apparent obscuration 
of anatomic architecture; 
obliteration of skin folds; 
readily apparent deviation 
from normal anatomic 
contour; limiting instrumental 
ADL 
3 
>30% inter‐limb discrepancy 
in volume; gross deviation 
from normal anatomic 
contour; limiting self care ADL 
4 
‐ 
5 
‐ 
Definition: A disorder characterized by swelling due to excessive fluid accumulation in the upper or lower extremities. 
 
 
 
 

25 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Radiation Dermatitis 
Grade 
Toxicity 
1 
Faint erythema or dry 
desquamation 
2 
Moderate to brisk erythema; 
patchy moist desquamation, 
mostly confined to skin folds 
and creases; moderate 
edema 
3 
Moist desquamation in areas 
other than skin folds and 
creases; bleeding induced by 
minor trauma or abrasion 
4 
Life‐threatening 
consequences; skin necrosis 
or ulceration of full thickness 
dermis; spontaneous bleeding 
from involved site; skin graft 
indicated 
5 
Death 
 
 
 

26 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Fibrosis 
 
Grade 
Toxicity 
1 
Mild induration, able to move 
skin parallel to plane (sliding) 
and perpendicular to skin 
(pinching up) 
2 
Moderate induration, able to 
slide skin, unable to pinch 
skin; limiting instrumental ADL 
3 
Severe induration; unable to 
slide or pinch skin; limiting 
joint or orifice movement (e.g. 
mouth, anus); limiting self 
care ADL 
4 
Generalized; associated with 
signs or symptoms of 
impaired breathing or feeding 
5 
Death 
 
 
Post‐operative Wound Complications 
Grade 
Toxicity 
1 
Incisional separation of 
<=25% of wound, no deeper 
than superficial fascia 
2 
Incisional separation >25% of 
wound; local care indicated 
3 
Hernia without evidence of 
strangulation; fascial 
disruption/dehiscence; 
primary wound closure or 
revision by operative 
intervention indicated 
4 
Hernia with evidence of 
strangulation; major 
reconstruction flap, grafting, 
resection, or amputation 
indicated 
5 
Death 
 

27 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Musculoskeletal Tumor Rating Scale‐Upper Extremity 
 PAIN  
FUNCTION  
EMOTIONAL  
HAND 
POSITIONING 
MANULA 
DEXTERITY  
LIFTING 
ABILITY  
5  
No pain  
No restriction 
Enthused  
Unlimited  
Unlimited  
Normal load  
4  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
3  
Modest/Non‐
disabling  
Recreational 
restriction  
Satisfied  
Not above 
shoulder or 
no/Prosupinat
ion  
Loss of fine 
movements  
Limited  
2  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
Intermediate  
1  
Moderate/Dis
abling  
Partial 
restriction  
Accepts  
Not above 
waist  
Cannot pinch  
Helping only  
0  
Severe 
disabling  
Total 
restriction  
Dislikes  
None  
Cannot grasp  
Cannot help  
 
Musculoskeletal Tumor Rating Scale‐Lower Extremity 
 
 SCORE  
PAIN  
FUNCTION  
EMOTIONAL  
SUPPORTS  
WALKING  
GAIT  
Final Patient 
Score of 
FUNCTIONAL 
EVALUATION 
5  
No pain  
No 
restriction  
Enthused  
None  
Unlimited  
Normal  
4  
Intermediate  
Intermediate 
Intermediate  
Intermediate 
Intermediate  
Intermediate 
3  
Modest/Non‐
disabling  
Recreational 
restriction  
Satisfied  
Brace  
Limited  
Minor 
cosmetic  
2  
Intermediate  
Intermediate 
Intermediate  
Intermediate 
Intermediate  
Intermediate 
1  
Moderate/Dis
abling  
Partial 
restriction  
Accepts  
One cane or 
crutch  
Inside only  
Major 
cosmetic  
0  
Severe 
disabling  
Total 
restriction  
Dislikes  
Two canes or 
crutches  
Not 
independent  
Major 
handicap  
Patient score  

28 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Appendix IV‐Fact‐L (Version 4) Quality of Life 
Below is a list of statements that other people with your illness have said are important. Please circle or 
mark one number per line to indicate your response as it applies to the past 7 days. 
Below is a list of statements that other people with your illness have said are important. 
Please circle or mark one number per line to indicate your response as it applies to 
the past 7 days. 
 
 
 
PHYSICAL WELL-BEING 
Not 
at all 
A little 
bit 
Some-
what 
Quite
a bit 
Very 
much 
GP1 
I have a lack of energy .........................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GP2 
I have nausea ........................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GP3 
Because of my physical condition, I have trouble 
meeting the needs of my family ...........................................
 
0 
 
1 
 
2 
 
3 
 
4 
GP4 
I have pain ............................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GP5 
I am bothered by side effects of treatment ...........................
0 
1 
2 
3 
4 
GP6 
I feel ill .................................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GP7 
I am forced to spend time in bed ..........................................
0 
1 
2 
3 
4 
 
 
SOCIAL/FAMILY WELL-BEING 
 
Not 
at all 
A little 
bit 
Some-
what 
Quite
a bit 
Very 
much 
GS1 
I feel close to my friends ......................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GS2 
I get emotional support from my family ..............................
0 
1 
2 
3 
4 
GS3 
I get support from my friends ..............................................
0 
1 
2 
3 
4 
GS4 
My family has accepted my illness ......................................
0 
1 
2 
3 
4 
GS5 
I am satisfied with family communication about my 
illness ...................................................................................
 
0 
 
1 
 
2 
 
3 
 
4 
GS6 
I feel close to my partner (or the person who is my main 
support) ................................................................................
 
0 
 
1 
 
2 
 
3 
 
4 
 

29 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
 
 
 
Please circle or mark one number per line to indicate your response as it applies to 
the past 7 days. 
 
 
 
EMOTIONAL WELL-BEING 
Not 
at all 
A little 
bit 
Some-
what 
Quite
a bit 
Very 
much 
 
GE1 
I feel sad ..............................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GE2 
I am satisfied with how I am coping with my illness ..........
0 
1 
2 
3 
4 
GE3 
I am losing hope in the fight against my illness ..................
0 
1 
2 
3 
4 
GE4 
I feel nervous .......................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GE5 
I worry about dying .............................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GE6 
I worry that my condition will get worse ............................
0 
1 
2 
3 
4 
 
 
 
 
FUNCTIONAL WELL-BEING 
 
Not 
at all 
A little 
bit 
Some-
what 
Quite
a bit 
Very 
much 
 
GF1 
I am able to work (include work at home) ..........................
0 
1 
2 
3 
4 
GF2 
My work (include work at home) is fulfilling .....................
0 
1 
2 
3 
4 
GF3 
I am able to enjoy life ..........................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GF4 
I have accepted my illness ...................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GF5 
I am sleeping well ................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
GF6 
I am enjoying the things I usually do for fun ......................
0 
1 
2 
3 
4 
GF7 
I am content with the quality of my life right now ..............
0 
1 
2 
3 
4 
Q1 
Regardless of your current level of sexual activity, please 
answer the following question. If you prefer not to answer it, 
please mark this box           and go to the next section. 
 
 
 
 
 
GS7 
I am satisfied with my sex life .............................................
0 
1 
2 
3 
4 

30 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Please circle or mark one number per line to indicate your response as it applies to 
the past 7 days. 
 
 
 
ADDITIONAL CONCERNS 
 
Not at 
all 
A little 
bit 
Some-
what 
Quite 
a bit 
Very 
much 
 
B1 
I have been short of breath ...................................................
0 
1 
2 
3 
4 
C2 
I am losing weight ................................................................
0 
1 
2 
3 
4 
L1 
My thinking is clear ..............................................................
0 
1 
2 
3 
4 
L2 
I have been coughing ............................................................
0 
1 
2 
3 
4 
B5 
I am bothered by hair loss ....................................................
0 
1 
2 
3 
4 
C6 
I have a good appetite ...........................................................
0 
1 
2 
3 
4 
L3 
I feel tightness in my chest ...................................................
0 
1 
2 
3 
4 
L4 
Breathing is easy for me .......................................................
0 
1 
2 
3 
4 
Q3 
Have you ever smoked?  
No ___  Yes ___  If yes: 
L5 
I regret my smoking .............................................................
0 
1 
2 
3 
4 
 
English (Universal) 
 
 
 
 
 
 
 
 
16Nov2007 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

31 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
Abbreviations (Alphabetical Order) 
3D‐CRT:  3D Conformal Radiation Therapy 
ANC: Absolute Neutrophil Count 
BED:  Biologic Equivalent Dose 
cGy: Centigray 
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events 
CTO:  Clinical Trials Office 
CTV:  Clinical Target Volume 
DCE:  Dynamic Contrast Enhancement 
DWI:  Diffusion Weighted Imaging 
DSMC: Disease Site Monitoring Committee 
FACT‐L: Functional Assessment Cancer Therapy‐General 
GTV:  Gross Tumor Volume 
Gy: Gray 
HR:  Hazard Ratio 
IGRT: Image Guided Radiation Therapy 
IMRT:  Intensity Modulated Radiation Therapy 
IRB:  Institutional Review Board 
KPS: Karnofsky Performance Status 
MAID: Mesna, Adriamycin, Ifosfamide and Dacarbazine 
MV: Megavoltage 
NCI: National Cancer Institute 
NS:  Non‐specific 
QOL: Quality of Life 
PTV: Planning Target Volume 
PI:  Principal Investigator 
PNET: Peripheral neuroectodermal tumor 
 

32 
PRO25722 IIT Bedi Hypofractionation RT Sarcoma v4/5/18 
RT: Radiation Therapy 
ROI: Region of Interest 
RTOG:  Radiation Therapy Oncology Group 
STS: Soft Tissue Sarcomas