A Phase III, Prospective, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial of Thrombolysis in Imaging-eligible, Late-window Patients to Assess the Efficacy and Safety of Tenecteplase (TIMELESS)
Phase: PHASE3
Conditions: THROMBOLYSIS
Sponsor: Genentech, Inc.

 
Offi ci al Titl e:  A P h a s e III, Pr o s p e cti v e, D o u bl e -Bli n d, R a n d o mi z e d, Pl a c e b o  
C o ntr oll e d Tri al of T hr o m b ol y si s i n I m a gi n g -Eli gi bl e,  L at e -Wi n d o w 
P ati e nt s t o A s s e s s t h e Effi c a c y a n d S af et y of  T e n e ct e pl a s e ( Ti m el e s s)  
N C T N u m b er:  N C T 0 3 7 8 5 6 7 8  
D o c u m e nt  D at e s: 
Pr ot o c ol  V er si o n 5 : 0 9- M a r c h-2 0 2 1 
 
 
 

FI N A L P R O T O C O L A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
G e n e nt e c h, I n c. ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, 
p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f o r r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e 
or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s 
wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m G e n e nt e c h e x c e pt t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d 
c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E III, P R O S P E C TI V E, D O U B L E -B LI N D, 
R A N D O MI Z E D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D T RI A L O F 
T H R O M B O L Y SI S I N I M A GI N G- E LI GI B L E,
L A T E -WI N D O W P A TI E N T S T O A S S E S S T H E E F FI C A C Y 
A N D S A F E T Y O F T E N E C T E P L A S E ( TI M E L E S S)
P R O T O C O L N U M B E R:
M L 4 0 7 8 7
V E R SI O N N U M B E R:
5
E U D R A C T N U M B E R:
N ot a p pli c a bl e
I N D N U M B E R:
1 3 9, 9 9 5
T E S T P R O D U C T:
T e n e ct e pl a s e (R O 5 4 9 0 2 6 3 )
M E DI C A L M O NI T O R S:
, M. D.
S P O N S O R:
G e n e nt e c h, I n c.
D A T E FI N A L:
V er si o n 1:  2 1 O ct o b er 2 0 1 8
D A T E A M E N D E D:
V er si o n 2 ( CI R B): 1 2 N o v 2 0 1 8
V er si o n 3:  6 J u n e 2 0 1 9
V er si o n 4:  3 0 J a n u ar y 2 0 2 0
V er si o n 5: S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
0 9- M ar- 2 0 2 1 1 6: 5 3: 3 5
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
D at e a n d Ti m e ( U T C)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 5:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 h a s b e e n a m e n d e d pri m aril y t o a d d a c a p t o t h e e nr oll m e nt of 
p ati e nt s wit h a n i nt er n al c ar oti d art er y (I C A) o c cl u si o n .  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g 
wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:

T h e e n d p oi nt s f or t h e s af et y o bj e cti v e w er e r e vi s e d t o cl arif y t h e ti m e p oi nt s f or 
m ort alit y r at e a n d pr o p orti o n of p ati e nt s wit h p ar e n c h y m al h e m at o m a t y p e 2 
( S e cti o n 2).

T h e e x pl or at or y e n d p oi nt “ O v er all s ur vi v al at D a y 9 0” w a s a d d e d p er F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n ( F D A) r e q u e st ( S e cti o n s 2 a n d 6).

A n i n cl u si o n crit eri o n c o n c er ni n g n e ur oi m a gi n g w a s cl arifi e d: “ M R” w a s c h a n g e d t o 
“ M R p erf u si o n.”  I n a d diti o n, a c a p w a s a d d e d s o t h at t h e e nr oll m e nt of p ati e nt s wit h 
a n I C A o c cl u si o n (i n cl u di n g pr o xi m al a n d t a n d e m I C A o c cl u si o n s) i s li mit e d t o n o 
m or e t h a n 1 5 % of t h e t ar g et st u d y p o p ul a ti o n t o m ai nt ai n a r e pr e s e nt ati v e 
c o m p ari s o n t o si mil arl y d e si g n e d tri al s a n d e vi d e n c e t h at r e p ort e d a 6 % 1 5 % I C A
o c cl u si o n r at e ( S e cti o n 4. 1. 1).

T e xt w a s a d d e d t o e x cl u si o n 8 t o cl arif y w h e n a n e ur y s m s ar e c o n si d er e d a n 
e x cl u si o n crit eri o n ( S e cti o n 4. 1. 2).

T e xt w a s a d d e d t o e x cl u si o n 1 0 t o cl arif y t h at C O VI D-1 9 p o siti vit y a n d/ or s u s p e ct e d 
p o siti vit y ar e e x cl u si o n crit eri a si n c e C O VI D c o ul d c o nf o u n d i n g t h e n e ur ol o gi c al or 
f u n cti o n al e v al u ati o n ( S e cti o n 4. 1. 2).  

T h e t e xt c o n c er ni n g tr e at m e nt a s si g n m e nt pr o c e d ur e s w a s r e vi s e d t o i n cl u d e t h e 
c h a n g e s t h at will b e m a d e t o s cr e e ni n g a n d r a n d o mi z ati o n pr o c e s s ( S e cti o n 4. 2. 1).

T h e s y st e m b ei n g u s e d f or tr e at m e nt a s si g n m e nt w a s c orr e ct e d fr o m a n “i nt er a cti v e 
v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S)” t o a n i nt er a cti ve w e b r e s p o n s e s y st e m 
(I WR S)” t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol ( S e cti o n s 4. 2. 1, 4. 2. 2, 4. 3. 3, a n d 9. 4).

A n ot e w a s a d d e d t o t h e li st of c o n c o mit a nt t h er a pi e s t o b e r e c or d e d w a s a d d e d t o 
cl arif y t h at “ v a c ci n e s” i n cl u d e d C O VI D -1 9 v a c ci n e s ( S e cti o n 4. 4). 

T h e li st of pr o hi bit e d t h er a pi e s w a s e x p a n d e d t o i n cl u d e a nti -pl at el et a g e nt s f or 
2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n t o ali g n wit h A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n 
( A H A) g ui d eli n e s i n p ati e nt s w h o m a y r e q uir e a st e nt ( S e cti o n 4. 4. 2).

A s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t e m p er a t ur e i s r e q uir e d pri or t o r a n d o mi z ati o n w a s 
r e vi s e d t o r e m o v e “t o r ul e o ut i nf e cti o n” a s t hi s p hr a s e w a s i n a c c ur at e
( S e cti o n 4. 5. 3).  

C o m p ut e d t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y ( C T A) a n d c o m p ut e d t o m o gr a p h y p erf u si o n 
( C T P) w er e a d d e d a s a c c e pt a bl e i m a gi n g s y st e m s f or p ati e nt s w h o c a n n ot u n d er g o 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI ) at fir st f oll o w -u p ( S e cti o n 4. 5. 9, A p p e n di x 1, a n d 
A p p e n di x 7) .  

Cl arifi c ati o n w a s a d d e d t o e n s ur e b a s eli n e bl o o d a n d uri n e s a m pl e s ar e c oll e ct e d 
pri or t o r a n d o mi z ati o n ( S e cti o n 4. 5. 1 0).

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

T e xt w a s r e vi s e d t o cl arif y a n d c orr e ct t h e d efi niti o n of a n sI C H.
A d v er s e E v e nt s of 
S p e ci al I nt er e st li st h a s b e e n u p d at e d t o m at c h t h e sI C H d efi niti o n ( S e cti o n 5. 2. 3). 

A n a d diti o n al a dj u st m e nt v ari a bl e (i. e., b a s eli n e m e c h a ni c al t hr o m b e ct o m y pl a n n e d 
st at u s) w a s a d d e d t o t h e a n al y si s of effi c a c y e n d p oi nt s t o ali g n wit h t h e st u d y
St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S e cti o n s 6. 4, 6. 4. 1, 6. 4. 2, a n d 6. 4. 3).

T h e li st of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s w a s r e or d er e d t o m at c h t h e hi er ar c hi c al 
t e sti n g or d er ( S e cti o n 6. 4. 2).

T h e S c h e d ul e of A cti viti e s ( A p p e n di x 1) a n d Br ai n I m a gi n g R e q uir e m e nt s 
( A p p e n di x 7) w er e u p d at e d t o r efl e ct r e vi si o n s m a d e i n t h e pr ot o c ol t e xt.
Mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y. 
S u b st a nti v e n e w 
i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s. T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e c h a n g e s t o t h e 
ori gi n al pr ot o c ol.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 0
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 1
1.
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 1 9
1. 1
B a c k gr o u n d o n A c ut e I s c h e mi c Str o k e .................................. 1 9
1. 2
B a c k gr o u n d o n T e n e ct e pl a s e ................................................ 1 9
1. 2. 1
A c ut e M y o c ar di al I nf ar cti o n ................................................... 1 9
1. 2. 2
A c ut e I s c h e mi c Str o k e ........................................................... 2 0
1. 3
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt ...................... 2 3
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 2 5
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 2 7
3. 1
D e s cri pti o n of t h e St u d y ......................................................... 2 7
3. 2
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 2 8
3. 3
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 2 9
3. 3. 1
R ati o n al e f or T e n e ct e pl a s e D o s e a n d S c h e d ul e .................... 2 9
3. 3. 2
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n ............................................ 3 0
3. 3. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 3 0
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 3 1
4. 1
P ati e nt s .................................................................................. 3 1
4. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 3 1
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 3 2
4. 2
M e t h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g..................... 3 3
4. 2. 1 
Tr e at m e nt A s si g n m e nt ........................................................... 3 3
4. 2. 2
Tr e at m e nt Bli n di n g a n d U n bli n di n g ........................................ 3 4
4. 3
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt 
t o t h e St u d y D e si g n ............................................................... 3 4
4. 3. 1
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d 
H a n dli n g ................................................................................ 3 5
4. 3. 1. 1
T e n e ct e pl a s e a n d Pl a c e b o .................................................... 3 5
4. 3. 2
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
C o m pli a n c e ............................................................................ 3 5
4. 3. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 3 5

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4. 3. 4
C o nti n u e d A c c e s s t o T e n e ct e pl a s e ....................................... 3 5
4. 4
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 3 6
4. 4. 1
C a ut i o n ar y T h er a p y............................................................... 3 6
4. 4. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 3 6
4. 5
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 3 7
4. 5. 1 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s ....................................................... 3 7
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d 
D e m o gr a p hi c D at a ................................................................. 3 7
4. 5. 3
Vit al Si g n s .............................................................................. 3 7
4. 5. 4
M o difi e d R a n ki n S c al e ........................................................... 3 8
4. 5. 5
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e .............................. 3 8
4. 5. 6
B art h el I n d e x ......................................................................... 3 8
4. 5. 7
Gl a s g o w O ut c o m e S c al e ....................................................... 3 8
4. 5. 8
N e ur o -Q o L ............................................................................. 3 8
4. 5. 9
Br ai n I m a gi n g ........................................................................ 3 9
4. 5. 1 0
L a b or at or y, Bi o m ar k er a n d Ot h er Bi ol o gi c al 
S a m pl e A s s e s s m e nt s ............................................................ 3 9
4. 6
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n ...................................................................... 4 0
4. 6. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y ........................................ 4 0
4. 6. 2
St u d y Di s c o nti n u ati o n ............................................................ 4 0
4. 6. 3
Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................................... 4 0
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 4 0
5. 1
S af et y Pl a n ............................................................................ 4 0
5. 1. 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h T e n e ct e pl a s e ..................................... 4 1
5. 1. 1. 1
Bl e e di n g ................................................................................. 4 1
5. 1. 1. 2
Ri s k of H y p er s e n siti vit y .......................................................... 4 2
5. 1. 1. 3
T hr o m b o e m b oli s m ................................................................. 4 2
5. 1. 1. 4
C h ol e st er ol E m b oli z ati o n ....................................................... 4 2
5. 1. 1. 5
Arr h yt h mi a s ........................................................................... 4 2
5. 1. 1. 6
U s e wit h P er c ut a n e o u s C or o n ar y I nt er v e nti o n ...................... 4 3
5. 1. 1. 7
Ot h er A d v er s e R e a cti o n s ....................................................... 4 3
5. 1. 2
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 4 3

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 1. 2. 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s ........................................................ 4 3
5. 2
S af et y P ar a m et er s a n d  D e fin iti o n s........................................ 4 3
5. 2 . 1 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 4 4
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 4 4
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................... 4 5
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 4 6
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 4 6
5. 3. 2
E lic iti n g A dv er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 4 6
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 4 6
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 4 7
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 4 8
5. 3. 5. 1
I nj e cti o n R e a cti o n s ................................................................ 4 8
5. 3. 5. 2
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 4 8
5. 3. 5. 3
A d v e rs e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er  
E v e nt s .................................................................................... 4 9
5. 3. 5. 4
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 4 9
5. 3. 5. 5
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 4 9
5. 3. 5. 6
A b n o r m al Vit al Si g n V al u es ................................................... 5 0
5. 3. 5. 7
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s .............................................. 5 0
5. 3. 5. 8
D e at h s ................................................................................... 5 1
5. 3. 5. 9
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n d iti on s .............................................. 5 1
5. 3. 5. 1 0
Pr o gr e s si o n of A c ut e I s c h e mi c Str o k e ................................... 5 2
5. 3. 5. 1 1
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n .......................... 5 2
5. 3. 5. 1 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of A c ci d e nt al 
O v er d o s e or M e di c ati o n Err or ................................................ 5 2
5. 4
Im m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or.......................................................... 5 3
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s ................................................ 5 4
5. 4. 2
R e p orti n g R e q u ire m e n ts  for S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ..................... 5 4
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n .................... 5 4

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ........................ 5 4
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s .............................. 5 5
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s ............................................ 5 5
5. 4. 3. 2
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s a n d 
A b orti o n s ............................................................................... 5 5
5. 5
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s .......................... 5 6
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ........................................................... 5 6
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p ................................................................ 5 6
5. 6
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d .......................................................... 5 6
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ................................................................. 5 6
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N....................... 5 7
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................... 5 7
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y ............................................ 5 9
6. 3
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e 
C h ar a ct eri sti c s ....................................................................... 5 9
6. 4
Effi c a c y A n al y s e s .................................................................. 5 9
6. 4. 1
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ...................................................... 5 9
6. 4. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................... 5 9
6. 4. 3
E x pl or at or y A n al y s e s ............................................................. 6 0
6. 5
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 6 1
6. 6
I nt eri m A n al y s e s.................................................................... 6 1
6. 6. 1 
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s ...................................................... 6 1
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................... 6 2
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ......................................................... 6 2
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................... 6 3
7. 3
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n .................................................. 6 3
7. 4
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s .............................................. 6 4
7. 5
R et e nti o n of R e c or d s ............................................................. 6 4
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................... 6 4
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s ................................ 6 4
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt.................................................................. 6 4

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................... 6 6
8. 4
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 6 6
8. 5
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e .............................................................. 6 7
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ..................................................................................... 6 7
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n ............................................................ 6 7
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s ................................................................ 6 7
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ..................................................................... 6 7
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ......................................................... 6 7
9. 4. 1
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................... 6 8
9. 5
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s .................................................................................. 6 8
9. 6
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ........................................................... 6 9
1 0.
R E F E R E N C E S ........................................................................................... 7 0
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
S af et y a n d Effi c a c y O ut c o m e s of T e n e ct e pl a s e .......................... 2 1
T a bl e 2
D et ail s of t h e E X T E N D -I A-T N K St u d y ........................................ 2 2
T a bl e 3
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ................................... 2 5
T a bl e 4
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
Bl e e di n g ...................................................................................... 4 3
T a bl e 5
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E ............................................... 4 7
T a bl e 6
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e ....................................................... 4 8
T a bl e 7
A s s u m e d Di stri b uti o n of 9 0 -D a y m R S i n S a m pl e Si z e 
D et er mi n ati o n .............................................................................. 5 8
T a bl e 8
Di stri b uti o n of 9 0 -D a y m R S fr o m Diff er e nt S c e n ar i o s................. 5 8
T a bl e 9 
P o w er C o n si d er ati o n b y 9 0- D a y m R S Di stri b uti o n S c e n ari o s ..... 5 8
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a ............................................................................. 2 8

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9/ Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s .................................................................. 7 3
A p p e n di x 2
M o difi e d R a n ki n S c al e ................................................................ 7 6
A p p e n di x 3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e ................................... 7 8
A p p e n di x 4
B art h el I n d e x ............................................................................... 8 6
A p p e n di x 5  
Gl a s g o w O ut c o m e S c al e ............................................................ 9 0
A p p e n di x 6
N e ur o -Q o L .................................................................................. 9 1
A p p e n di x 7
Br ai n I m a gi n g R e q uir e m e nt s ....................................................... 9 5
A p p e n di x 8  
M o difi e d T hr o m b ol y si s i n C er e br al I nf ar cti o n ( TI CI) S c al e .......... 9 7

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E III, P R O S P E C TI V E, D O U B L E -B LI N D, 
R A N D O MI Z E D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D T RI A L O F 
T H R O M B O L Y SI S I N I M A GI N G- E LI GI B L E,
L A T E -WI N D O W P A TI E N T S T O A S S E S S T H E E F FI C A C Y 
A N D S A F E T Y O F T E N E C T E P L A S E ( TI M E L E S S)
P R O T O C O L N U M B E R:
M L 4 0 7 8 7
V E R SI O N N U M B E R:
5
E U D R A C T N U M B E R:
N ot a p pli c a bl e
I N D N U M B E R:
1 3 9, 9 9 5
T E S T P R O D U C T:
T e n e ct e pl a s e (R O 5 4 9 0 2 6 3 )
M E DI C A L M O NI T O R S:
, M. D.
S P O N S O R:
G e n e nt e c h, I n c.
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y t h e l o c al st u d y m o nit or.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E III, P R O S P E C TI V E, D O U B L E -B LI N D, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D T RI A L O F T H R O M B O L Y SI S
I N I MA G I N G-E LI GI B L E, L A T E -WI N D O W P A TI E N T S T O A S S E S S 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F T E N E C T E P L A S E ( TI M E L E S S)
P R O T O C O L N U M B E R:
M L 4 0 7 8 7
V E R SI O N N U M B E R:
5
E U D R A C T  N U M B E R:
N ot a p pli c a bl e
I N D N U M B E R:
1 3 9, 9 9 5
T E S T P R O D U C T:
T e n e ct e pl a s e (R O 5 4 9 0 2 6 3 )
P H A S E:
P h a s e III
I N DI CA T I O N:
A c ut e i s c h e mi c str o k e
S P O N S O R:
G e n e nt e c h, I n c.
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y  a n d s af et y of t e n e ct e pl a s e c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n 
p ati e nt s wit h a c ut e i s c h e mi c str o k e ( AI S) a n d e vi d e n c e of s al v a g e a bl e ti s s u e o n t h eir b a s eli n e 
c o m p ut e d t o m o gr a p h y p erf u si o n ( C T P) s c a n or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) w h o pr e s e nt 
i n t h e 4. 5- t o 2 4-h o ur ti m e wi n d o w wit h a n i nt er n al c ar oti d art er y (I C A) or mi d dl e c er e br al art er y 
( M C A; M 1 or M 2) o c cl u si o n.  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e 
o utli n e d b el o w.
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
T o c o m p ar e t h e effi c a c y of t e n e ct e pl a s e 
wit h pl a c e b o 
Or di n al m o difi e d R a n ki n s c al e ( m R S) s c or e at D a y 9 0 
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h f u n cti o n al i n d e p e n d e n c e, 
d efi n e d a s a n m R S of 0 2, at D a y 9 0
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a n gi o gr a p hi c r e p erf u si o n 
( TI CI 2 b or TI CI 3) at c o m pl eti o n of a n gi o gr a p hi c 
pr o c e d ur e ( e n d o v a s c ul ar p ati e nt s o nl y ) 
M e di a n N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c or e 
( NI H S S) s c or e at D a y 9 0 (A p p e n di x 3 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a B art h el I n d e x ( BI) s c or e 
of 9 5 at D a y 9 0 (A p p e n di x 4 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h g o o d r e c o v er y b a s e d o n 
t h e Gl a s g o w O ut c o m e S c al e at D a y 9 0 (A p p e n di x 5 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h r e p erf u si o n at 2 4 h o ur s 
p o st -r a n d o mi z ati o n, d efi n e d a s 9 0 % r e d u cti o n i n 
T m a x 6 s l e si o n v ol u m e
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h r e c a n ali z ati o n at 2 4 h o ur s 
p o st -r a n d o mi z ati o n, d efi n e d a s c o m pl et e  
r e c a n ali z ati o n o n C T a n gi o gr a p h y ( C T A)/ m a g n eti c 
r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y ( M R A)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o
M e di a n fi n al i nf ar ct v ol u m e s at 7 2 9 6 h o ur visit or 
di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g di s c h ar g e d pri or t o 
7 2 h o ur s)
M e di a n i nf ar ct gr o wt h at 7 2 9 6 h o ur visit or 
di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g di s c h ar g e d pri or t o 
7 2 9 6 h o ur visit )
Or di n al m R S s c or e at D a y 9 0 b y o c cl u si o n t y p e 
( M 1/I C A or M 2 o c cl u si o n s) 
Or di n al m R S s c or e at D a y 3 0 a n d D a y 9 0 b y 
r a n d o mi z ati o n sit e ( n o n-e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er 
[ n E C C] or e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er [ E C C])
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h er e pl a n n e d t hr o m b e ct o m y  
w a s n ot p erf or m e d
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d at a n 
n E C C a n d tr a n sf err e d t o a n E C C f or e n d o v a s c ul ar 
t h er a p y f or w h o m pl a n n e d t hr o m b e ct o m y w a s n ot 
p erf or m e d
Pr o p orti o n of p ati e nt s r e a d mitt e d wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c h ar g e
Pr o p orti o n of p ati e nt s r e q uiri n g o n e p a s s wit h 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y d e vi c e ( e n d o v a s c ul ar p ati e nt s 
o nl y)
M e a n N e ur o -Q o L s c or e s b y d o m ai n ( A p p e n di x 6 )
O ver all s ur vi v al at D a y 9 0
S af et y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e s af et y of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o
I n ci d e n c e of s ym p t o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e 
( sI C H a ) wit hi n 3 6 h o ur s
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s 
M ort alit y r at e u p t o D a y  3 0 a n d D a y  9 0 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h p ar e n c h y m a l h e m at o m a 
t yp e 2 ( P H 2) at t he 7 2 9 6 h o ur visit
BI B art hel I n de x; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; C T A c o m p ute d t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y; 
E C C e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter ; M R A
m a g n eti c r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y; m R S m o difie d 
R a n ki n s c ale; n E C C n o n -e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter ; Ne ur o-Q o L Q u alit y of Life i n 
Ne ur ol o gi c al Dis or ders
(s c ale); NI H S S N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e; 
sI C H s y m p t o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e; P H 1p ar e n c h y m al h e m at o m a t y p e 1; 
P H 2 p ar e n c h y m a l h e m at o m a t yp e 2 ; TI CI t hr o m b ol ysis i n cere br al i nf ar cti o n (s c ale);
T m a x ti me t o m a xi m u m of t he resi d ue f u n cti o n .
a
sI C H i s d efi n e d a s 4 p oi nt s of cli ni c al w or s e ni n g o n t h e NI H S S c o m p ar e d wit h t h e m o st 
pr o xi m al NI H S S r e p ort e d, attri b ut e d t o a blee d o n C T s c a n ( pr ef err e d) or M RI p erf or m e d wit hi n 
3 6 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y
T hi s i s a P h a s e III, pr o s p e cti v e, d o u bl e -bli n d, r a n d o mi z e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al of 
t e n e ct e pl a s e i n p ati e nt s wit h AI S w h o m e et pr e d efi n e d i m a gi n g crit eri a.  P ati e nt s w h o m e et 
i n cl u si o n crit eri a will b e r a n d o mi z e d t o t e n e ct e pl a s e ( 0. 2 5 m g/ k g, m a xi m u m 2 5 m g) or pl a c e b o, 
b ot h a d mi ni st er e d a s a si n gl e b ol u s i nj e cti o n o v er 5 s e c o n d s.  

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
All p ati e nt s will r e c ei v e st a n d ar d -of -c ar e t h er a p y a c c or di n g t o A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n / 
A m eri c a n Str o k e A s s o ci ati o n ( A H A/ A S A) cli ni c al g ui d eli n e s ( 2 0 1 8).  F or p ati e nt s wi t h I C A/ M 1 
o c cl u si o n s, t hi s will i n cl u d e a dj u v a nt e n d o v a s c ul ar t h er a p y f oll o wi n g st u d y dr u g 
(t e n e ct e pl a s e/ pl a c e b o) if crit eri a, a s sti p ul at e d i n t h e g ui d eli n e, ar e m et.  P er g ui d eli n e 
r e c o m m e n d ati o n s, p ati e nt s wit h M 2 o c cl u si o n s g e n er all y will n ot u n d er g o en d o v a s c ul ar t h er a p y 
f oll o wi n g tr e at m e nt wit h st u d y dr u g (t e n e ct e pl a s e/ pl a c e b o).  
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n is re c o m me n de d t o o c c ur b ef or e t h e st art of e n d o v a s c ul ar t h er a p y 
( d efi n e d a s gr oi n p u n ct ur e):

If it a p p e ar s t h at it will b e c h all e n gi n g t o a d mi ni st er st u d y dr u g pri or t o t he f e m or al gr oi n 
p u n ct ur e f or a pl a n n e d t hr o m b e ct o m y, it is re c o m me n de d t h at t h e p ati e nt n ot be 
r a n d o mi ze d

H o we ver, if t h e p ati e nt h a s alre a d y b e e n r a n d o mi z e d, a n d d u e t o u nf or e s e e n 
cir c u m st a n c e s t h e dr u g c a n n ot b e a d mi ni st er e d pri or t o gr oi n p u n ct ur e f or t h e pl a n n e d 
t hr o m b e ct o my,  t h e dr u g m u st
b e a d mi ni st er e d a s s o o n a s p o s si bl e a n d pri or t o 
m a ni p ul ati o n of t h e cl ot
T o d et er mi n e eli gi bilit y f or r a n d o mi z ati o n, all p ati e nt s will u n d er g o m ulti m o d al C T or M RI at 
b a s eli n e.  O nl y p ati e nt s wit h a v e s s el o c cl u si o n (I C A or M C A) a n d p e n u m br al ti s s u e will b e 
r a n d o mi z e d.  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e ( 7 0 v s. 7 0 y e ar s), t y p e of o c cl u si o n (I C A/ M 1 v s. M 2), 
b a s eli n e NI H S S ( 1 5 v s. 1 5), a n d r a n d o mi z ati o n sit e (e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter [ E C C ] v s. 
n o n -e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter [ n E C C ]).  T h e pri m ar y g o al of t hi s tri al i s t o c o m p ar e t h e eff e ct 
of tr e at m e nt wit h t e n e ct e pl a s e v s. pl a c e b o a n d st a n d ar d of c ar e o n 9 0 -d a y  f u n cti o n al o ut c o me s 
(i. e., or di n al m R S s c or e s) i n p ati e nt s w h o pr e s e nt i n t h e 4. 5- t o 2 4-h o ur ti m e wi n d o w wit h a n I C A 
or M C A ( M 1, M 2) o c cl u si o n a n d e vi d e n c e of t ar g et mi s m at c h o n m ulti m o d al C T or M RI of t h e 
br ai n.  U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) -a p pr o v e d a n d v ali d at e d p erf u si o n i m a gi n g 
s oft w ar e f or d et er mi n ati o n of c or e v ol u m e s will b e u s e d.
B ot h p ati e nt s tr a n sf err e d fr o m a n n E C C a s w ell a s p ati e nt s a d mitt e d dir e ctl y t o a n E C C ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s will u n d er g o t w o f oll o w -u p M RI s c a n s.  P ati e nt s w h o c a n n ot u n d er g o a n M RI will 
u n d er g o a m ulti m o d al C T at t h e fir st f oll o w -u p a n d a n o n -c o ntr a st C T at t h e s e c o n d f oll o w -u p.  
T h e fir st f oll o w -u p s c a n will b e o bt ai n e d at a p pr o xi m at el y 2 4 h o urs (6 h o ur s) aft er 
r a n d o mi z ati o n a n d will i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of r e c a n ali z ati o n a n d r e p erf u si o n, p er st a n d ar d of 
c ar e.  T h e s e c o n d M RI will b e o bt ai n e d b et w e e n 7 2 t o 9 6 h o ur s aft er r a n d o mi z ati o n f or 
a s s e s s m e nt of fi n al i nf ar ct v ol u m e s.
All p ati e nt s will b e e v al u at e d u si n g m R S at di s c h ar g e/ D a y 5, D a y 3 0 , a n d D a y 9 0 aft er 
r a n d o mi z ati o n f or cli ni c al o ut c o m e e v al u ati o n.  
T h e pri m ar y  a n al y si s i s t o c o m p ar e t h e effi c a c y of t e n e ct e pl a s e v er s u s pl a c e b o i n all p ati e nt s at 
D a y 9 0, a s a s s e s s e d b y t h e m R S s c or e wit h a n or di n al a n al y si s.  A s a k e y pr e s p e cifi e d 
s u b gr o u p a n al y si s, t h e tri al will al s o a s s e s s t h e eff e ct of t e n e ct e pl a s e s e p ar at el y i n p ati e nt s wit h 
I C A/ M 1 a n d i n p ati e nt s wit h M 2 o c cl u si o n s.
N u m b er of P ati e nt s
A p pr o xi m at el y 4 5 6 p ati e nt s wit h AI S will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y at a p pr o xi m at el y 9 0 sit e s 
( c o n si sti n g of b ot h E C C s a n d n E C C s) pri m aril y i n t h e U. S. a n d C a n a d a.
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1.
P ati e nt/l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e h a s si g n e d t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m
2.
A g e 1 8 y e ar s
3.
AI S s y m pt o m o n s et wit hi n 4. 5 t o 2 4 h o ur s 
Str o k e o n s et i s d efi n e d a s t h e ti m e t h e p ati e nt w a s l a st k n o w n t o b e at t h eir n e ur ol o gi c 
b a s eli n e.  ( W a k e- u p str o k e s ar e eli gi bl e if t h e y pr e s e nt wit hi n t h e 4. 5 - t o 2 4-h o ur ti m e li mit s 
of l a st k n o w n w ell .) 
N ot e:  All st u d y -r el at e d tr e at m e nt n e e d s t o b e i niti at e d wit hi n 2 4 h o ur s.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4.
Si g n s a n d s y m p t o m s c o n si st e nt wit h t h e di a g n o si s of a n a c ut e a nt eri or cir c ul ati o n i s c h e mi c 
str o k e i n v ol vi n g o c cl u si o n of t h e I C A, M 1, or M 2 v e s s el s 
5.
F u n cti o n all y i n d e p e n d e nt ( m R S 0 2) pri or t o str o k e o n s et
6.
B a s eli n e NI H S S 5 a n d t h at r e m ai n s 5 i m m e di at el y pri or t o r a n d o mi z ati o n
7.
N e ur oi m a gi n g:   I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n ( c ar oti d o c cl u si o n s c a n b e c er vi c al or i ntr a cr a ni al, 
wit h or wit h o ut t a n d e m M C A l e si o n s) b y  m a g neti c res o n a n ce a n gi o gr a p h y ( M R A ) or 
c o m p ute d t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y (C T A ) A N D t ar g et mi s m at c h pr ofil e o n C T p erf u si o n or 
M R
perf usi o n (i s c h e mi c c or e v ol u m e 7 0 m L , mi s mat c h r ati o i s 1. 8 a n d mi s m at c h v ol u m e 
i s 1 5 m L)
–
T h e mi s m at c h v ol u m e i s d et er mi n e d b y F D A -a p pr o v e d i m a gi n g s oft w ar e i n r e al ti m e 
b a s e d o n t h e diff er e n c e b et w e e n t h e i s c h e mi c c or e l e si o n v ol u m e a n d t h e ti me t o 
m a xi m u m of t he resi d ue f u n cti o n
(T m a x ) 6 s l e si o n v ol u m e.  If b ot h a C T p erf u si o n a n d 
a m u lti mo d al M RI s c a n ar e p erf or m e d pri or t o e nr oll m e nt, t h e l at er of t h e 2 s c a n s i s 
a s s e s s e d t o d et er mi n e eli gi bilit y.  F or p ati e nt s s cr e e n e d wit h M R A, o nl y a n i ntr a cr a ni al 
M R A i s r e q uir e d ( c er vi c al M R A i s n ot r e q uir e d).  C er vi c al a n d i ntr a cr a ni al C T A ar e 
ty p i c all y o bt ai n e d si m ult a n e o u sl y i n p ati e nt s s cr e e n e d wit h C T A, b ut o nl y t h e 
i ntr a cr a ni al C T A i s r e q uir e d f or e nr oll m e nt.
–
E nr oll me nt of p atie nts wit h a n I C A (i n cl u di n g pr o xi m al a n d t a n de m I C A o c cl usi o ns) 
will be c a p pe d at n o m ore t h a n 1 5 % of t he t ar get st u d y p o p ul ati o n.
Al t er n ati v e n e ur oi m a gi n g:  
–
If C T A ( or M R A) i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  Tm a x 6 s p erf u si o n d efi cit c o n si st e nt wit h a n 
I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n A N D t ar g et mi s m at c h pr ofil e (i s c h e mi c c or e v ol u m e 7 0 m L, 
mi s m at c h r ati o 1. 8 a n d mi s m at c h v ol u m e 1 5 m L a s d et er mi n e d b y R A PI D s oft w ar e)
–
If M R p erf u si o n ( M R P) i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n b y M R A 
A N D diff u si o n -w ei g ht e d i m a gi n g ( D WI) l e si o n v ol u m e 2 5 m L f or a n M 1 or I C A 
o c cl u si o n a n d 1 5 m L f or a n M 2 o c cl u si o n.   If M R A i s t e c hni c all y i n a d e q u at e, a C T A 
c a n b e u s e d if p erf or m e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e M RI.  C ar oti d o c cl u si o n s c a n b e 
c er vi c al or i ntr a cr a ni al; wit h or wit h o ut t a n d e m M C A l e si o n s.
–
If C T P i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  p ati e nt c a n b e s cr e e n e d wit h M RI a n d r a n d o mi ze d if 
n e ur oi m a gi n g crit eri a ar e m et.
8.
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g e m e nt
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
G e n er al 
1.
C urr e nt p arti ci p ati o n i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y
2.
K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o a n y i n gr e di e nt s of t e n e ct e pl a s e
3.
A cti v e i nt er n al bl e e di n g
4.
K n o w n bl e e di n g di at h e si s
5.
K n o w n h er e dit ar y or a c q uir e d h e m orr h a gi c di at h e si s, c o a g ul ati o n f a ct or d efi ci e n c y; r e c e nt 
or al a nti c o a g ul a nt t h er a p y wit h I N R 1. 7 
6.
U s e of o n e of t h e n e w or al a nti c o a g ul a nt s wit hi n t h e l a st 4 8 h o ur s ( d a bi g atr a n, ri v ar o x a b a n, 
a pi x a b a n, e d o x a b a n)
7.
Tr e at m e nt wit h a t hr o m b ol yti c wit hi n t h e l a st 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n
8.
I ntr a cr a ni al n e o pl a s m ( e x c e pt s mall m e ni n gi o m a), art eri o v e n o u s m alf or m ati o n, or a n e ur y s m
A n y p atie nt wit h a n a ne ur ys m l o c ate d a n y w here w here a c at heter or wire m a y be use d 
i n t he t hr o m be ct o m y pr o ce d ure s h o ul d be e x cl u de d.  A d diti o n all y, p atie nts wit h 
pr o xi m all y t hr o m b ose d a ne ur ys ms s us pe cte d t o be t he me c h a nis m of t hr o m b oe m b olis m 
of t he affe cte d v as c ul ar territ or y s h o ul d n ot be c o nsi dere d f or e nr oll me nt d ue t o t he 
nee d f or a d diti o n al s ur gi c al or e n d o v as c ul ar tre at me nt t h at m a y re q uire a d diti o n al 
a ntit hr o m b oti c t her a p y. 
A ne ur ys ms l o c ate d else w here i n t he i ntr a cr a ni al v as c ul at ure d o n ot c o nstit ute a n 
e x cl usi o n criteri o n per se, s u bje ct t o t he st a n d ar ds of c are a n d t he dis creti o n of t he 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
tre ati n g p h ysi ci a n.  A d diti o n all y, pre vi o usl y tre ate d i ntr a cr a ni al a ne ur ys ms are n ot a 
criteri o n f or e x cl u si o n, alt h o u g h, p atie nts w h o u n der we nt i ntr a cr a ni al s ur ger y wit hi n 
2 m o nt hs of s cree ni n g are e x cl u de d.
9.
S ei z ur e s at str o k e o n s et if it pr e cl u d e s o bt ai ni n g a n a c c ur at e b a s eli n e NI H S S
1 0. Pr e- e xi sti n g m e di c al, n e ur ol o gi c al, or p s y c hi atri c di s e a s e t h at w o ul d c o nf o u n d t h e 
n e ur ol o gi c al or f u n cti o n al e v al u ati o n
C O VI D -1 9 p ositi ve a n d/ or s us pe cte d (i.e., s y m pt o m ati c) p atie nts are n ot eli gi ble 
u nless pre vi o usl y teste d p ositi ve f or C O VI D -1 9 A N D h a ve bee n as y m pt o m ati c at a 
mi ni m u m 1 0
d a ys fr o m ti me of s cree ni n g.
1 1. S e v er e, u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 1 8 0 m m H g or di a st oli c bl o o d 
pr e s s ur e 1 1 0 m m H g)
1 2. F or p ati e nt s wit h s u s p e ct e d c o a g ul o p at h y, pl at el et c o u nt m u st b e c h e c k e d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n a n d p ati e nt i s e x cl u d e d if b a s eli n e pl at el et c o u nt 1 0 0, 0 0 0/ L 
1 3. B a s eli n e bl o o d gl u c o s e 4 0 0 m g/ d L ( 2 2. 2 0 m m ol/ L)
1 4. B a s eli n e bl o o d gl u c o s e 5 0 m g/ d L ( 2. 7 8 m m ol/ L) n e e d s t o b e n or m ali z e d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n
1 5. Cl ot r etri e v al att e m pt e d u si n g a n e ur ot hr o m b e ct o m y d e vi c e pri or t o r a n d o mi z ati o n
1 6. I ntr a cr a ni al or i ntr as pi n al s ur g er y or tr a u m a wit hi n 2 m o nt h s
1 7. Ot h er s eri o u s, a d v a n c e d, or t er mi n al ill n e s s wit h lif e e x p e ct a n c y l e s s t h a n 6 m o nt h s
(i n v e sti g at or j u d g m e nt) 
1 8. Hi st or y of a c ut e i s c h e mi c str o k e i n t h e l a st 9 0 d a y s
1 9. Hi st or y of h e m orr h a gi c str o k e
2 0. Pr e s u m e d s e pti c e m b ol u s; s u s pi ci o n of b a ct eri al e n d o c ar diti s
2 1. A n y ot h er c o n diti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, pr e cl u d e s a n e n d o v a s c ul ar 
pr o c e d ur e or p o s e s a si g nifi c a nt h a z ar d t o t h e p ati e nt if a n e n d o v a s c ul ar pr o c e d ur e w a s t o b e 
p erf or m e d
2 2. Pr e g n a nt 
I m a gi n g
2 3. U n a bl e t o u n d er g o a c o ntr a st br ai n p erf u si o n s c a n wit h eit h er M RI or C T
2 4. E xt e n si v e e arl y i s c h e mi c c h a n g e ( h y p o d e n sit y) o n n o n -c o ntr a st C T e sti m at e d t o b e 
1/ 3 M C A t errit or y, or si g nifi c a nt h y p o d e n sit y o ut si d e t h e T m a x 6 s p erf u si o n l e si o n t h at 
i n v ali d at e s mi s m at ch crit eri a (if p ati e nt i s e nr oll e d b a s e d o n C T p erf u si o n crit eri a)
2 5. Si g nifi c a nt m a s s eff e ct 
2 6. A c ut e s y m pt o m ati c art eri al o c cl u si o n s i n m or e t h a n o n e v a s c ul ar t errit or y c o nfir m e d o n 
C T A/ M R A ( e. g., bil at er al M C A o c cl u si o n s, or a n M C A a n d a b a sil ar art er y o c cl u si o n)
2 7. E vi d e n c e of i ntr a cr a ni al t u m or ( e x c e pt s m all m e ni n gi o m a) a c ut e i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e, 
n e o pl a s m, or art eri o v e n o u s m alf or m ati o n
E n d of St u d y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or t h e 
d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt, 
w hi c h e v er o c c ur s l at er.  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 9 0 d a ys ( 1 4 d a y s ) aft er 
r a n d o mi z ati o n of t h e l a st p ati e nt i n ( L PI) t h e st u d y.
L e n gt h of St u d y
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o L P L V, i s e x p e ct e d t o b e 
a p pr o xi m at el y 3 y e ar s. 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T e st Pr o d u ct (I n v e sti g ati o n al Dr u g)
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s t e n e ct e p l a s e.  T h e r e c o m m e n d e d 
t ot al d o s e f or t hi s st u d y i s w ei g ht-b a s e d wit h 0. 2 5 m g of t e n e ct e pl a s e p er k g, n ot e x c e e di n g a 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
m a xi m u m  d o s e of 2 5 m g.  A si n gl e b ol u s d o s e s h o ul d b e a d mi ni st er e d o v er 5 s e c o n d s b a s e d o n 
p ati e nt w ei g ht.
C o m p ar at or
Pl a c e b o i s b ei n g u s e d a s t h e c o m p ar at or si n c e a t hr o m b ol yti c i s o nl y F D A -a p pr o v e d i n t h e 
U nit e d St at e s f or u s e o ut t o 3 h o ur s, a n d t h e st a n d ar d of c ar e g ui d eli n e s s u p p ort u s e o ut t o 
4. 5 h o ur s.
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
T h e pri m ar y  e n d p oi nt i s t h e or di n al m R S s c or e at D a y  9 0.  T h e di stri b uti o n of t h e m R S s c or e s 
will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u p s b y a pr o p orti o n al o d d s m o d el c o ntr olli n g f or t h e 
r a n d o mi z ati o n str at a a n d b aseli ne me c h a ni c al t hr o m be ct o m y pl a n ne d st at us.   If t h e 
pr o p orti o n al -o d d s a s s u m pti o n s ar e n ot m et, alt er n ati v e a s s u m pti o n -fr e e or di n al a n al ysi s o n t h e 
m R S s c or e will b e u s e d ( A gr e sti 1 9 8 0; H o w ar d et al. 2 0 1 2; C h uril o v et al. 2 0 1 4).  F urt h er d et ail s 
a b o ut t h e a s s u m pti o n -fr e e m et h o d will b e d e s cri b e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n.  S u p eri orit y 
of t e n e ct e pl a s e o v er pl a c e b o will b e d e cl ar e d if t h e p -v al u e of t h e e sti m at e d tr e at m e nt eff e ct 
fr o m t h e pr o p orti o n al o d d s m o d el i s 0. 0 4 9 (t w o -si d e d).  A n u n a dj u st e d a n al y si s will al s o b e 
p erf or m e d u si n g t h e W il c o x o n-M a n n -W h it n e y t e st.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  
A p pr o xi m at el y 4 5 6 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  A s s u mi n g t h e di stri b uti o n of m R S 
s c or e s at D a y 9 0 i n t h e t w o tr e at m e nt ar m s a n d a 5 % dr o p o ut r at e i n t h e st u d y, a p pr o xi m at el y 
2 2 8 p ati e nt s i n e a c h tr e at m e nt gr o u p wi ll pr o vi d e at l e a st 9 0 % p o w er t o d et e ct t h e s p e cifi e d 
diff er e n c e i n t h e di stri b uti o n of t h e m R S s c or e s at t h e 2 -si d e d o v er all 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el 
b a s e d o n t h e W il c o x o n-M a n n -W h it n ey t e st.  T h e fi n al effi c a c y  a n al y si s will b e p erf or m e d at t h e 
2- si d e d 0. 0 4 9 si g nifi c a n c e l e v el aft er a dj u st m e nt f or o n e i nt eri m effi c a c y  a n al ysi s.  T hi s 
c orr e s p o n d s t o b ei n g a bl e t o d et e ct a c o m m o n o d d s r ati o of at l e a st 1. 7 6 (t e n e ct e pl a s e v s. 
pl a c e b o), wit h a t ot al s a m pl e si z e of a p pr o xi m at el y 4 3 2 e v al u a bl e p ati e nt s, a s s u mi n g a 5 % 
dr o p o ut r at e.
I nt eri m An al y si s
T w o s af et y o nl y i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d w h e n t h e fir st 2 5 a n d 5 0 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d 
t h e 7 29 6 -h o ur visit a s s e s s m e nt p o st -r a n d o mi z ati o n, r e s p e cti v el y. O n e effi c a c y  i nt eri m a n al y si s 
i s pl a n n e d w h e n 5 0 % (i. e., 22 8) of t h e t ot al p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 9 0 -d a y  a s s e s s m e nt t o 
m o nit or b ot h t h e effi c a c y  a n d s af et y of t e n e ct e pl a s e v s. pl a c e b o. T h e s af et y d at a t o b e 
s u m m ari z e d i n t h e s af et y i nt eri m s i n cl u d e d e at h s, S A E s, n o n -s eri o u s A E s, tr e at m e nt -r el at e d A E s, 
a n d A E s of s p e ci al i nt er e st. T h e st u d y m a y b e h alt e d if a n e x c e s si v e n u m b er of sI C H e v e nt s ar e 
o b s er v e d , a n d t h e d et ail s of t h e s u g g e st e d st o p pi n g b o u n d ari e s f or i nt eri m s af et y e v al u ati o n s will 
b e pr o vi d e d i n t h e st u d y S A P .  At t h e effi c a c y i nt eri m a n al y si s, w h er e t h e pri m ar y effi c a c y 
a n al y si s will b e p erf or m e d o n 5 0 % of p ati e nt s, a t y p e I err or of 0. 0 0 3 will b e all o c at e d f or t h e 
i nt eri m effi c a c y e v al u ati o n b a s e d o n t h e L a n-D e M et s t h e or y f or -s p e n di n g f u n cti o n t h at 
a p pr o xi m a t e s t h e O’ Bri e n-Fl e mi n g b o u n d ar y ( D e M et s a n d L a n 1 9 9 4).  A d diti o n al crit eri a f or 
r e c o m m e n di n g t h at t h e st u d y b e st o p p e d f or p o siti v e effi c a c y m a y b e a d d e d t o t h e i D M C c h art er.  
If t h e st u d y c o nti n u e s b e y o n d t h e effi c a c y i nt eri m a n al y si s, t h e criti c al v alu e at t h e fi n al pri m ar y  
effi c a c y  a n al y si s w o ul d b e a dj u st e d a c c or di n gl y t o m ai nt ai n t h e pr ot o c ol-s p e cifi e d o v er all t y p e I 
err or r at e, i. e., t h e fi n al effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d at t h e 0. 0 4 9 si g nifi c a n c e l e v el t o 
m a i nt ai n a n o v er all f a mil y-wi s e t y p e 1 err or r at e of 0. 0 5.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A D L
a cti viti e s of d ail y li vi n g
A H A
A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n
AI S
a c ut e i s c h e mi c str o k e
A MI
a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n
A S A
A m eri c a n Str o k e A s s o ci ati o n
BI
B art h el I n d e x
C B C
c o m pl et e bl o o d c o u nt
CI
c o nfi d e n c e i nt er v al
C R O
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C T
c o m p ut e d t o m o gr a p h y
C T A
c o m p ut e d t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
C T P
c o m p ut e d t o m o gr a p h y p erf u si o n
D W I
diff u si o n -w ei g ht e d i m a gi n g
E C
Et hi c s C o m mitt e e
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E C C
e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er
E V T
e n d o v as c ul ar tre at me nt
F D A
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F L AI R
fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y
G O S
Gl a s g o w O ut c o m e S c al e
G R E
gr a di e nt r e c all e d e c h o
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
I C A
i nt er n al c ar oti d art ery
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n, i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n)
I Q R
i nt er q u artil e r a n g e
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I T T
i nt e nt-t o-tr e at ( p o p ul ati o n)
I V
i ntr a v e n o u s
IW R S
I nt er a cti v e W e b R e s p o n s e S y st e m
L PI
l a st p ati e nt i n (t h e st u d y )
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
M C A
mi d dl e c er e br al art er y
M e d D R A
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s
M R A
m a g n eti c r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M R P
m a g n eti c r e s o n a n c e p erf u si o n
m R S
m o difi e d R a n ki n S c al e
m TI CI
m o difie d tre at me nt i n cere br al is c he mi a
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
n E C C
n o n -e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er
N e ur o -Q o L
Q u alit y of Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s
NI H S S
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e
O R
o d d s r ati o
P CI
p er c ut a n e o u s c or o n ar y i nt er v e nti o n
P H
p ar e n c h y m a l h e m at o m a
P H 1
p are n c h y m al he m at o m a t y pe 1
P H 2
p are n c h y m al he m at o m a t y pe 2
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
s H T
s y m p t o m ati c h e m orr h a gi c tr a n sf or m ati o n
sI C H
s y m p t o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e
SI T S -M O S T
S af e I m pl e m e nt ati o n of T hr o m b ol y si s i n Str o k e -M o nit ori n g St u d y
S D
st a n d ar d de vi ati o n
S O C
st a n d ar d of c are
TI CI
t hr o m b ol ysis i n cere br al i nf ar cti o n
T m a x
ti me t o m a xi m u m of t he resi d ue f u n cti o n
T N K
te ne cte pl ase
t P A
ti s s u e pl a s mi n o g e n a cti v at or
U S PI
U nit e d St at e s P a c k a g e I n s ert

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
1 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
1.
B A C K G R O U N D
1. 1
B A C K G R O U N D O N A C U T E I S C H E MI C S T R O K E 
A c ut e i s c h e mi c str o k e ( AI S) i s t h e fift h l e a di n g c a u s e of d e at h i n t h e U. S. A p pr o xi m at el y 
7 9 5, 0 0 0 p e o pl e s uff er a str o k e a n n u all y, wit h 2 3 % d u e t o r e c urr e nt str o k e. Pr oj e cti o n s 
e sti m at e t h at b y t h e y e ar 2 0 3 0 a n a d diti o n al 3. 4 milli o n U. S. a d ult s 1 8 y e ar s a n d ol d er, 
r e pr e s e nti n g 3. 8 8 % of t h e a d ult p o p ul ati o n, will e x p eri e n c e a str o k e, w hi c h i s a 2 0. 5 % 
i n cr e a s e i n pr e v al e n c e fr o m 2 0 1 2 (O v bi a g el e et al . 2 0 1 3). Str o k e i s al s o t h e l e a di n g 
c a u s e of s eri o u s, l o n g -t er m di s a bilit y.  A p pr o xi m at el y 2 % of f e m al e s a n d 3 % of m al e s 
ar e di s a bl e d fr o m str o k e ( C D C 2 0 1 7).
Fr o m 2 0 1 3 t o 2 0 1 4, t h e dir e ct a n d i n dir e ct c o st s 
of  str o k e i n t h e U. S. t ot al e d $ 4 0. 1 billi o n.  It i s pr oj e ct e d t h at t ot al dir e ct m e di c al c o st s 
will m or e t h a n d o u bl e, fr o m $ 3 6. 7 billi o n t o $ 9 4. 3 billi o n, b et w e e n 2 0 1 5 a n d 2 0 3 5 
( B e nj a mi n et al. 2 0 1 8).  
I ntr a v e n o u s t hr o m b ol y si s wit h alt e pl a s e r e m ai n s t h e st a n d ar d of c ar e pri or t o 
t hr o m b e ct o m y f or eli gi bl e p ati e nt s wit hi n 4. 5 h o ur s of i s c h e mi c str o k e o n s et ( A H A/ A S A 
2 0 1 8). H o w e v er, alt e pl a s e s u c c e e d s i n r e p erf u si n g l ar g e v e s s el art eri al o c cl u si o n pri or 
t o t hr o m b e ct o m y i n o nl y a mi n orit y of p ati e nt s ( C a m p b ell et al. 2 0 1 8).  R e s ult s of 
pr e vi o u s n o n -r a n d o mi ze d st u di e s h a v e s u g g e st e d t h at p ati e nt s w h o h a v e a mi s m at c h 
b et w e e n t h e v ol u m e of br ai n ti s s u e t h at m a y b e s al v a g e d a n d t h e v ol u m e of i nf ar ct e d 
ti s s u e a s s e e n o n i m a gi n g c o ul d b e n efit fr o m r e p erf u si o n of o c cl u d e d pr o xi m al a nt eri or 
cir c ul ati o n v e s s el s, e v e n w h e n t h e r e p erf u si o n i s p erf or m e d m or e t h a n 6 h o ur s aft er t h e 
p ati e nt w a s l a st k n o w n t o b e w ell ( J o vi n T et al. 2 0 1 1; L a n s b er g et al. 2 0 1 5). Tr e at m e nt 
b e n efit i s str o n gl y d e p e n d e nt o n ti m e -t o-r e p erf u si o n a n d, a s m a n y p ati e nt s h a v e 
tr e at m e nt d el a y s d u e t o i nt er-h o s pit al tr a n sf er s ( or i n s o m e c a s e s diffi c ult v a s c ul ar 
a c c e s s), i m pr o v e d a p pr o a c h e s t o i ntr a v e n o u s t hr o m b ol y si s t h at d e cr e a s e t h e n e e d f or 
tr a n sf er c o ul d s u b st a nti all y i m pr o v e p ati e nt o ut c o m e s.
1. 2
B A C K G R O U N D O N T E N E C T E P L A S E 
T e n e ct e pl a s e ( T N K a s e ) i s a m o difi e d f or m of h u m a n ti s s u e pl a s mi n o g e n a cti v at or (t P A) 
t h at bi n d s t o fi bri n a n d c o n v ert s pl a s mi n o g e n t o pl a s mi n.  In vitr o st u di e s d e m o n str at e d 
t h at i n t h e pr e s e n c e of fi bri n, t e n e ct e pl a s e c o n v er si o n of pl a s mi n o g e n t o pl a s mi n i s 
i n cr e a s e d r el ati v e t o it s c o n v er si o n i n t h e a b s e n c e of fi bri n.  T hi s fi bri n s p e cifi cit y 
d e cr e a s e s s y st e mi c a cti v ati o n of pl a s mi n o g e n a n d t h e r e s ulti n g d e gr a d ati o n of 
cir c ul ati n g fi bri n o g e n c o m p ar e d wit h a m ol e c ul e l a c ki n g t hi s pr o p ert y, w hi c h c o ul d 
p ot e nti all y d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e of bl e e di n g.
1. 2. 1
A c ut e M y o c ar di al I nf ar cti o n
F oll o wi n g a d mi ni str ati o n of 3 0, 4 0, or 5 0 m g of t e n e ct e pl a s e f or u s e i n m ort alit y 
r e d u cti o n a s s o ci at e d wit h a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n ( A MI), d e cr e a s e s i n cir c ul ati n g 
fi bri n o g e n ( 4 %1 5 %) a n d pl a s mi n o g e n ( 1 1 % 2 4 %) w er e o b s er v e d ( r ef er t o t h e 
t e n e ct e pl a s e U. S. P a c k a g e I n s ert [ U S PI]).  T h e cli ni c al si g nifi c a n c e of fi bri n s p e cifi cit y o n 
s af et y ( e. g., bl e e di n g) or effi c a c y h a s n ot b e e n e st a bli s h e d.  Bi ol o gi c al p ot e n c y i s 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
d et er mi n e d b y a n i n vitr o cl ot l y si s a s s a y a n d i s e x pr e s s e d i n t e n e ct e pl a s e -s p e cifi c u nit s.  
T h e s p e cifi c a cti vit y of t e n e ct e pl a s e h a s b e e n d efi n e d a s 2 0 0 u nit s/ m g.  I n p ati e nt s wit h 
A M I, t e n e ct e pl a s e a d mi ni st er e d a s a si n gl e b ol u s e x hi bit s a bi p h a si c di s p o siti o n fr o m t h e 
pl a s m a.  T e n e ct e pl a s e w a s c l e ar e d fr o m t h e pl a s m a wit h a n i niti al h alf-lif e of 2 0 t o 2 4 
mi n ut e s. 
T h e t er mi n al p h a s e h alf -life of t e n e ct e pl a s e w a s 9 0 t o 1 3 0 mi n ut e s.  I n 9 9 of 
1 0 4 p ati e nt s tr e at e d wit h t e n e ct e pl a s e, m e a n pl a s m a cl e ar a n c e r a n g e d fr o m 9 9 t o 
1 1 9 m L/ mi n ( s e e t h e t e n e ct e pl a s e U S PI).  R ef er t o t h e T e n e ct e pl a s e I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al st u di e s.
1. 2. 2
A c ut e I s c h e mi c Str o k e
T w o d o s e -r a n gi n g st u di e s b y H al e y et al. i n 2 0 0 5 a n d 2 0 1 0 i n cl u d e d AI S p ati e nt s tr e at e d 
wit h 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 2 5 m g).  T h e st u d y si z e s w er e s m all ( 2 5 a n d 3 1 p ati e nt s, 
r e s p e cti v el y), a n d p ati e nt s w er e n ot s el e ct e d u si n g a d v a n c e d i m a gi n g.  T h e 2 0 0 5 st u d y 
s h o w e d a s y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e ( sI C H) r at e of 0 %, a n d t h e 2 0 1 0 st u d y 
s h o w e d a n sI C H r at e of 6. 5 % ( b a s e d o n t h e N ati o n al I nstit ute of Ne ur ol o gi c al 
Dis or ders a n d Str o ke [ NI N D S ] d ef i niti o n).  
I n a P h a s e II b st u d y b y P ar s o n s et al. ( 2 0 1 2), a c ut e str o k e o ut c o m e s w er e e v al u at e d f or 
t e n e ct e pl a s e ( 0. 1 m g/ k g, u p t o 1 0 m g or 0. 2 5 m g/ k g, u p t o 2 5 m g) or alt e pl a s e 
( 0. 9 m g/ k g, u p t o 9 0 m g) i n p ati e nt s i d e ntifi e d b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y p erf u si o n ( C T P) 
crit eri a wit h a n a n gi o gr a p hi c all y c o nfir m e d i ntr a cr a ni al o c cl u si o n wit hi n a 6 -h o ur wi n d o w 
of  s y m pt o m o n s et.  T h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s w er e t h e pr o p orti o n of t h e p erf u si o n l e si o n 
t h at w a s r e p erf u s e d at 2 4 h o ur s a s s e e n o n p erf u si o n-w ei g ht e d m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g ( M RI) a n d t h e e xt e nt of cli ni c al i m pr o v e m e nt at 2 4 h o ur s a s a s s e s s e d b y t h e 
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e ( NI H S S).  C o m p ar e d wit h t h e a lt e pl a s e gr o u p, 
t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e gr o u p s h o w e d si g nifi c a nt b e n efit f or b ot h c o-pri m ar y e n d p oi nt s.  
I nf ar ct gr o wt h at 9 0 d a y s w a s si g nifi c a ntl y l e s s i n t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e ar m ( m e di a n 
2 m L, I Q R [ 2 t o 1 3 3]) t h a n i n t h e alt e pl a s e ar m ( m e di a n 1 2 m L, I Q R [1 t o 1 1 3]; 
p 0. 0 1).  A hi g h er pr o p orti o n of p ati e nt s i n t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e gr o u p ( 7 2 %) 
c o m p ar e d wit h t h e alt e pl a s e gr o u p ( 4 4 %) h a d a n e x c ell e nt or g o o d r e c o v er y ( m o difi e d 
R a n ki n S c al e [ m R S] s c or e 0 2; p 0. 0 2).  U p o n e v al u ati o n of t h e i n di vi d u al t e n e ct e pl a s e 
d o s e ti er s, t h e d at a s u g g e st e d a n effi c a c y -d o s e r e s p o n s e r el ati o n s hi p l e a di n g t o hi g h er 
r e p erf u si o n a n d r e c a n ali z ati o n r at e s at t h e 0. 2 5 m g/ k g d o s e o v er t h e 0. 1 m g/ k g d o s e 
(T a bl e 1 ).  T hi s tr e n d tr a n sl at e d i nt o a n i n cr e a s e i n t h e n u m b er of p ati e nt s wit h e x c ell e nt 
r e c o v er y at 9 0 d a y s ( m R S 0 1 of 7 2 % at D a y 9 0 wit h 0. 2 5 m g/ k g a n d 3 6 % wit h 
0. 1 m g/ k g; p 0. 0 1 1) wit h o ut a d diti o n al sI C H (r at e of 4 % wit h b ot h t h e 0. 1 m g/ k g a n d 
0. 2 5 -m g/ k g d o s e s of t e n e ct e pl a s e). T h e i m pr o v e m e nt i n m e a n p er c e nt r e p erf u si o n at 
2 4 h o ur s, c o m pl et e r e c a n ali z ati o n at 2 4 h o ur s, a n d m R S 0 2 at 9 0 d a y s l e a d s t h e 
S p o n s or t o b eli e v e t h at 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m of 2 5 m g) i s t h e b e st d o s e f or AI S 
p ati e nt s i n t hi s st u d y.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T a bl e 1
S af et y  a n d Effi c a c y O ut c o m e s of T e n e ct e pl a s e
T N K
0. 1 m g/ k g
N 2 5
T N K
0. 2 5 m g/ k g
N 2 5
P- v al u e
( T N K 
0. 1 m g / k g v s. 
T N K
0. 2 5 m g / k g)
Alt e pl a s e
0. 9 m g/ k g
N 2 5
sI C H a , n ( %)
1/ 2 5 ( 4 %) 
1/ 2 5 ( 4 %)
0. 9 9
3/ 2 5 ( 1 2 %)
M e a n % r e p erf u si o n at 2 4 hr 
(S D)
6 9. 3 3 1. 2
8 8. 8 2 3. 1
0. 0 1 6 6
5 5. 4 3 8. 7
C o m pl et e r e c a n ali z ati o n at 
2 4 hr, n ( %)
8/ 2 3 ( 3 5 %)
2 0/ 2 5 ( 8 0 %)
0. 0 0 2
8/ 2 2 ( 3 6 %)
m R S 0 2 at 9 0 d, n ( %)
1 5/ 2 5 ( 6 0 %) 
2 1/ 2 5 ( 8 4 %)
0. 1 1 4 
1 1/ 2 5 ( 4 4 %)
m R S 0 1 at 9 0 d, n ( %)
9/ 2 5 ( 3 6 %)
1 8/ 2 5 ( 7 2 %)
0. 0 1 1
1 0/ 2 5 ( 4 0 %)
d d a ys; hr = h o urs; m R S M o difi e d R a n ki n S c or e; S D st a n d ar d d e vi ati o n; sI C H s y m pt o m ati c 
i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e; T N Kt e n e ct e pl a s e.
a
sI C H d efi n e d a s p ar e n c h y m al h e m at o m a wit h a n N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e 
i n cr e a s e 4.
S o ur c e:  P ar s o n s et al. 2 0 1 2.
I n th e E X T E N D -I A-T N K st u d y a n A u str ali a n, P h a s e II, r a n d o mi z e d tri al t e n e ct e pl a s e 
0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 2 5 m g) w a s c o m p ar e d wit h alt e pl a s e 0. 9 m g/ k g ( m a xi m u m 
9 0 m g) i n p ati e nt s wit h l ar g e v e s s el (i nt er n al c ar oti d, b a sil ar, or mi d dl e c er e br al art er y 
[ MC A]) o c cl u si o n str o k e s pri or t o t hr o m b e ct o m y i n t h e 0 - t o 4. 5-h o ur ti m e wi n d o w 
( C a m p b ell et al. 2 0 1 8).  T hi s tri al st u di e d t h e effi c a c y a n d s af et y of t e n e ct e pl a s e 
0. 2 5 m g/ k g i n a p ati e nt p o p ul ati o n wit h m or e s e v er e str o k e s, a s i n di c at e d b y a b a s eli n e 
m e di a n NI H S S s c or e of 1 7.  S y m pt o m ati c I C H r at e s w er e t h e s a m e a m o n g t h e p ati e nt 
gr o u p s ( 1 % e a c h, d efi n e d b y SI T S M o nit ori n g St u d y [ SI T S -M O S T] crit eri a) ( T a bl e 2 ). 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T a bl e 2  
D et ail s of t h e E X T E N D- I A-T N K St u d y
D e si g n
P h a s e II, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el, bli n d e d-e n d p oi nt tri al
O bj e cti v e s
T o c o m p ar e t e n e ct e pl a s e wit h alt e pl a s e i n e st a bli s hi n g 
r e p erf u si o n b ef or e E V T w h e n a d mi ni st er e d wit hi n 4. 5 hr of 
s y m p t o m o n s et
Tr e at m e nt s
T e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g I V, u p t o 2 5 m g
Alt e pl a s e 0. 9 m g/ k g I V, u p t o 9 0 m g
E n d p oi nt s
Pri m ar y  

R e p erf u si o n ( m TI CI 2 b/ 3) or a b s e n c e of r etri e v a bl e t hr o m b u s 
at i niti al a n gi o gr a m
S e c o n d ar y

m R S 0 1 at D a y 9 0

m R S at D a y 9 0:  or di n al f ull s c al e a n al y si s

sI C H wit hi n 3 6 hr

M ort alit y at 3
m o
T e n e ct e pl a s e
N 1 0 1
Al t e pl a s e
N 1 0 1
A d j u st e d O R 
( 9 5 % CI)
P- v al u e
m TI CI 2 b/ 3 or a b s e n c e of 
r etri e v a bl e t hr o m b u s at i niti al 
a n gi o gr a p h y, % 
2 2 %
1 0 %
2. 6 ( 1. 1 5. 9)
0. 0 2
m R S 0 1 at 9 0 d, %
5 1 %
4 3 %
1. 4 ( 0. 8 2. 6)
0. 2 3
M e di a n m R S s c or e (I Q R) o n 
or di n al a n al y si s a at 9 0 d
2 ( 0 3)
3 ( 1 4)
1. 7 ( 1. 0 2. 8)
0. 0 4
sI C H b wit hi n 3 6 hr aft er 
tr e at m e nt, %
1 %
1 %
1 ( 0. 1 1 6. 2)
0. 9 9
M ort alit y wit hi n 3
m o , %
1 0 %
1 8 %
0. 4 ( 0. 2 1. 1)
0. 0 8
d d a ys; E V T e n d o v a s c ul ar tr e at m e nt; hr h o ur; I Q Ri nt er q u artil e r a n g e; I Vi ntr a ve n o us; 
m o = m o nt hs;
m R S m o difi e d R a n ki n S c al e, m TI CI m o difi e d tr e at m e nt i n c er e br al i s c h e mi a; 
NI H S S N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e; O R o d d s r ati o; sI C H s y m p t o m ati c 
i ntr a c er e br al h e m orr h a g e.
a
T h e a n al y si s w a s a dj u st e d f or t h e NI H S S s c or e a n d a g e at b a s eli n e.  T h e eff e ct si z e w a s 
a s s e s s e d wit h a c o m m o n O R fr o m or di n al l o gi sti c r e gr e s si o n.
b
sI C H d efi n e d a s a l ar g e p ar e n c h y m al h e m at o m a ( bl o o d cl ot o c c u p yi n g 3 0 % of t h e i nf ar ct 
v ol u m e wit h m a s s eff e ct) a n d a n i n cr e a s e of 4 p oi nt s or m or e o n t h e NI H S S s c or e.
S o ur c e:  C a m p b ell et al. 2 0 1 8
E X T E N D -I A-T N K d e m o n str at e d si g nifi c a ntl y hi g h er r at e s of r e p erf u si o n a n d 
r e c a n ali z ati o n wit h 0. 2 5 m g/ k g t e n e ct e pl a s e c o m p ar e d wit h 0. 9 m g/ k g alt e pl a s e a n d 
tr a n sl at e d i nt o m u c h i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s ( C a m p b ell et al. 2 0 1 8).  A n i n di vi d u al 
p ati e nt d at a m et a -a n al y si s of tri al s f o u n d tr e n d s t o w ar d i m pr o v e d o ut c o m e s wit h 
0. 2 5 m g/ k g t e n e ct e pl a s e ( H u a n g et al. 2 0 1 6).  S af et y, a s a s s e s s e d b y sI C H, w a s n ot 
si g nifi c a ntl y diff er e nt o v er all.  
A s m all C a n a di a n st u d y ( N 1 6) t e st e d 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m d o s e 2 5 m g) of 
t e n e ct e pl a s e u si n g i m a gi n g s el e cti o n crit eri a a n d a n o v el t hr o m b ol yti c a g e nt.  I n t hi s 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
st u d y, o n e p ati e nt ( 6. 3 %) d e v el o p e d s y m pt o m ati c h e m orr h a gi c tr a n sf or m ati o n ( s H T).  
T hi s H T r at e s e e m s c o m p ar a bl e t o pr e vi o u s tri al s of t e n e ct e pl a s e i n i s c h e mi c str o k e, 
s u g g e sti n g t h e f e a si bilit y of tr e ati n g p ati e nt s o ut si d e of e st a bli s h e d tr e at m e nt wi n d o w s 
( K at e et al. 2 0 1 8).  I n a r a n d o mi z e d tri al i n p ati e nt s wit h a p e n u m br al p att er n wit hi n 
6 h o ur s of o n s et, s H T o c c urr e d i n 2/ 2 5 t e n e ct e pl a s e -tr e at e d p ati e nt s ( 8 %) a n d i n 3/ 2 5 
t P A-tr e at e d p ati e nt s ( 1 2 %) ( H u a n g et al. 2 0 1 5).  Fi n all y, a r e c e nt o p e n -l a b el pil ot st u d y 
r e p ort e d t h at t e n e ct e pl a s e i n mi n or i s c h e mi c str o k e ( NI H S S s c or e 6) w a s a s s o ci at e d 
wit h a n s H T r at e of 4 % ( 1/ 2 5 p ati e nt s tr e at e d wit h 0. 2 5 m g/ k g) ( C o utt s et al. 2 0 1 5).   T h e 
hi g h r at e of r e c a n ali z ati o n a n d l o w r at e of h e m orr h a gi c c o m pli c ati o n s s e e n i n 
E X T E N D -I A-T N K ( C a m p b ell et al. 2 0 1 8) a n d ot h er st u di e s s u g g e st t h at t e n e ct e pl a s e 
( 0. 2 5 m g/ k g 0. 4 m g/ k g) m a y b e v al u a bl e.
Aft er r e vi e wi n g t h e p u bli s h e d lit er at ur e wit h t e n e ct e pl a s e i n str o k e, t h e d o s e of 
0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 2 5
m g) w a s s el e ct e d f or t hi s tri al.
1. 3
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T
R e c e nt e n d o v a s c ul ar str o k e tri al s h a v e d e m o n str at e d b e n efit fr o m e n d o v a s c ul ar t h er a p y 
i n p ati e nt s wit h M C A
or i nt er n al c ar oti d art er y (I C A) o c cl u si o n s tr e at e d wit hi n 6 h o ur s of 
s y m pt o m o n s et ( S WI F T P RI M E [ S a v er et al. 2 0 1 5], M R C L E A N [ B er k h e m er et al. 2 0 1 5], 
E X T E N D -I A-T N K [ C a m p b ell et al. 2 0 1 8], R E V A S C A T [ J o vi n et al. 2 0 1 5], a n d E S C A P E 
[ G o y al et al. 2 0 1 5]).  T w o s u b s e q u e nt tri al sD E F U S E 3 ( Al b er s et al. 2 0 1 8) a n d D A W N  
( N o g u eir a et al. 2 0 1 7)h a v e s h o w n b e n efit o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or M RI 
p erf u si o n i m a gi n g i n p ati e nt s w h o w er e tr e at e d u p t o 2 4 h o ur s aft er str o k e wit h 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y a n d w h o h a d e vi d e n c e of a cli n i c al/i s c h e mi c c or e mi s m at c h (i. e., 
mi s m at c h b et w e e n t h e s e v erit y of t h e cli ni c al d efi cit a n d t h e i nf ar ct v ol u m e, a s d efi n e d 
b y N o g u eir a et al. 2 0 1 7) or a p erf u si o n/ c or e mi s m at c h (i. e., i niti al i nf ar ct v ol u m e 
[i s c h e mi c c or e] of l e s s t h a n 7 0 m L, a r ati o of vol u m e of i s c h e mi c ti s s u e t o i niti al i nf ar ct 
v ol u m e of 1. 8 or m or e, a n d a n a b s ol ut e v ol u m e of p ot e nti all y r e v er si bl e i s c h e mi a 
[ p e n u m br a] of 1 5 m L or m or e [ Al b er s et al. 2 0 1 8]).
A meri c a n He art Ass o ci ati o n/ A meri c a n Str o ke Ass o ci ati o n
(A H A/ A S A ) 2 0 1 8 cli ni c al
g ui d eli n e s r e c o m m e n d t h at p ati e nt s w h o pr e s e nt t o t h e h o s pit al i n t h e e arl y ti m e wi n d o w 
( wit hi n 4. 5 h o ur s) a n d m e et crit eri a f or i ntr a ve n o us (I V) alt e pl a s e ar e tr e at e d wit h 
alt e pl a s e pri or t o e n d o v a s c ul ar t h er a p y.  T h e a d v a nt a g e of alt e pl a s e -i n d u c e d 
r e c a n ali z ati o n i s t h at it c a n oft e n b e a c hi e v e d m or e q ui c kl y t h a n e n d o v a s c ul ar 
r e c a n ali z ati o n a n d c a n b e i niti at e d i n a n y e m er g e n c y r o o m, w h er e a s e n d o va s c ul ar 
t h er a p y oft e n r e q uir e s tr a n sf er t o a h o s pit al wit h n e ur o-e n d o v a s c ul ar c a p a bilit y.
A c c or di n g t o t h e A H A/ A S A cli ni c al g ui d eli n e s ( 2 0 1 8), i n s el e ct e d a c ut e str o k e p ati e nt s 
wit hi n 6 1 6 h o ur s of l a st -k n o w n w ell ti m e w h o h a v e a l ar g e v e s s el o c cl u si o n i n t h e 
a nt eri or cir c ul ati o n a n d m e et ot h er D E F U S E 3 or D A W N  eli gi bilit y crit eri a, m e c h a ni c al 
t hr o m b e ct o m y i s r e c o m m e n d e d; in s el e ct e d a c ut e str o k e p ati e nt s wit hi n 6 2 4 h o ur s of 
l a st-k n o w n w ell ti m e w h o h a v e l ar g e v e s s el o c cl u si o n i n t h e a nt eri or cir c ul ati o n a n d m e et 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
ot h er D A W N  eli gi bilit y crit eri a, m e c h a ni c al t hr o m b e ct o m y wit h a st e nt r etri e v er 
i s r e a s o n a bl e.
W h il e tr e at m e nt wit h t hr o m b ol yti c s i s st a n d ar d of c ar e f or p ati e nt s arri vi n g wit hi n 0 t o 
4. 5 h o ur s, t hr o m b ol yti c s h a v e n ot b e e n s h o w n t o b e n efit p ati e nt s w h o pr e s e nt b e y o n d 
t hi s ti m e wi n d o w ( E m b er s o n et al. 2 0 1 4).  C o n s e q u e ntl y, o nl y a f e w p ati e nt s i n t h e 
r e c e ntl y c o m pl et e d l at e-wi n d o w e n d o v a s c ul ar tri al s ( D E F U S E 3 a n d D A W N) r e c ei v e d I V 
t hr o m b ol yti c s.  
A s m all st u d y ( TI A S; K at e et al. 2 0 1 8) s u g g e st e d t h e f e a si bilit y of tr e ati n g p ati e nt s f ar 
o ut si d e of e st a bli s h e d tr e at m e nt wi n d o w s wit h a n o v el t hr o m b ol yti c a g e nt (t e n e ct e pl a s e 
0. 2 5 m g/ k g).  R e s ult s s h o w e d t h at 9/ 1 6 p ati e nt s ( 5 6. 3 %) h a d a n i m pr o v e m e nt i n NI H S S 
s c or e b y 4 p oi nt s at 2 4 h o ur s.  T h e sI C H r at e w a s 6. 3 % ( n 1).  T h e m e di a n m R S s c or e 
at 9 0 d a y s w a s l o w er i n t h e t e n e ct e pl a s e gr o u p ( 2 [r a n g e:  2 2. 5]) t h a n i n t h e u ntr e at e d 
mi s m at c h ( 3
[r a n g e:  34]; o d ds r ati o [ O R ] 2. 4; 9 5 % CI 1. 1 5. 3; p 0. 0 3) a n d 
n o n -mi s m at c h ( 5 [r a n g e: 4 – 6]; O R 4. 5; 9 5 % CI 1. 6 1 2. 8; p 0. 0 0 5) p ati e nt s.  T h e 
pr o p orti o n of p ati e nt s wit h m R S 0 2 w a s si g nifi c a ntl y hi g h er i n t h e t e n e ct e pl a s e gr o u p 
( 7 3. 3 %) t h a n i n t h e u ntr e at e d mi s m at c h ( 2 2. 2 %) a n d n o n-mi s m at c h ( 4. 3 %, p 0. 0 0 1) 
gr o u p s.  T h er e w er e n o d e at h s i n t h e t e n e ct e pl a s e -tr e at e d an d u ntr e at e d mi s m at c h 
gr o u p s. 
W h et h er t hi s ‘‘ bri d gi n g’’ t hr o m b ol y si s a p pr o a c h i s b e n efi ci al c o m p ar e d wit h 
t hr o m b e ct o m y al o n e, w h e n n e ur oi nt er v e nti o n i s i m m e di at el y a v ail a bl e, h a s b e e n 
q u e sti o n e d a n d i s n o w t h e s u bj e ct of r a n d o mi z e d tri al s.  H o w e v er, f or m a n y i n stit uti o n s, 
t hr o m b e ct o m y i n v ol v e s tr a n sf er t o a n e xt er n al h o s pit al.  T h er e ar e al s o sit u ati o n s i n 
w h i c h a pl a n n e d t hr o m b e ct o m y i s d el a y e d or t h e n e ur o-i nt er v e nti o ni st i s eit h er u n a bl e t o 
g ai n a c c e s s t o t h e c er e br al cir c ul ati o n or u n a bl e t o c o m pl et el y r e m o v e t h e t hr o m b u s.  
I m pr o v e d I V t hr o m b ol y si s o pti o n s m a y i n cr e a s e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h e arl y 
r e p erf u si o n pri or t o t hr o m b e ct o m y.  T hi s w o ul d h a v e s u b st a nti al cli ni c al b e n efit s a n d 
li k el y i m pr o v e p ati e nt o ut c o m e s, a n d m a y r e d u c e c o st s gi v e n t h e str o n g r el ati o n s hi p 
b et w e e n ti m e t o r e p erf u si o n a n d di s a bilit y a s w ell a s p ot e nti al r e d u cti o n s i n t h e 
r e q uir e m e nt f or r e s o ur c e-i nt e n si v e t hr o m b e ct o m y.
T e n e ct e pl a s e i s a t hr e e-p oi nt -m ut at e d v ari a nt of alt e pl a s e bi o e n gi n e er e d t o a c hi e v e 
l o n g er h alf-life, hi g h er fi bri n s p e cifi cit y, a n d i n cr e a s e d r e si st a n c e t o w ar d pl a s mi n o g e n 
a cti v at or i n hi bit or-1 ( L o g all o et al. 2 0 1 5).  I n a ni m al a n d i n vitr o m o d el s, t e n e ct e pl a s e h a s 
s h o w n a b ett er t hr o m b ol yti c pr ofil e a n d p ot e n c y c o m p ar e d wit h alt e pl a s e ( B e n e di ct et al. 
1 9 9 5 ).  D u e t o t h e bi o c h e mi c al c h a n g e s, t e n e ct e pl a s e c a n b e a d mi ni st er e d a s a 
5- s e c o n d b ol u s a s o p p o s e d t o alt e pl a s e, w hi c h i s a d mi ni st er e d a s a 1 -h o ur i nf u si o n.   
T h e e a s e of a d mi ni str ati o n of t e n e ct e pl a s e i s of p arti c ul ar i m p ort a n c e f or p ati e nt s w h o 
m a y n e e d t o b e tr a n s p ort e d t o a n ot h er h o s pit al f or e n d o v a s c ul ar tr e at m e nt.  A 
m et a -a n al y si s h a s s u g g e st e d a l o w er r at e of sI C H wit h 0. 2 5 m g/ k g t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h alt e pl a s e ( Bi v ar d et al. 2 0 1 7).  I n a st u d y b y C a m p b ell et al. ( 2 0 1 8), 
0. 2 5 m g/ k g t e n e ct e pl a s e w a s a s s o ci at e d wit h hi g h er r e c a n ali z ati o n r at e s t h a n alt e pl a s e.  

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
C o n s e q u e ntl y, f a v or a bl e f u n cti o n al o ut c o m e s h a v e b e e n r e p ort e d a m o n g AI S p ati e nt s 
tr e at e d wit h t e n e ct e pl a s e c o m p ar e d wit h t h o s e w h o w er e tr e at e d wit h alt e pl a s e.
I n t hi s tri al, t h e g o al i s t o d et er mi n e if pr e -tr e at m e nt wit h a n I V t hr o m b ol yti c 
(t e n e ct e pl a s e) i n cr e a s e s t h e pr o p orti o n of r e c a n ali z ati o n a n d r e s ult s i n g o o d cli ni c al 
o ut c o m e s.  T h e tri al will e v al u at e w h et h er tr e at m e nt wit h I V t e n e ct e pl a s e, a d mi ni st er e d 
b et w e e n 4. 5 a n d 2 4 h o ur s of a p ati e nt’ s l a st -k n o w n w ell ti m e ( D E F U S E 3 [ Al b er s et al. 
2 0 1 8] a n d D A W N  [ N o g u eir a et al. 2 0 1 7]) i s s u p eri or t o pl a c e b o i n p ati e nt s w h o h a v e a 
v e s s el o c cl u si o n a n d e vi d e n c e of s al v a g e a bl e ti s s u e o n t h eir b a s eli n e C T P or M RI.  
Pl a c e b o i s b ei n g u s e d a s t h e c o m p ar at or si n c e a t hr o m b ol yti c i s o nl y U. S. F o o d a n d 
Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) -a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or u s e o ut t o 3 h o ur s, a n d t h e 
st a n d ar d of c ar e g ui d eli n e s s u p p ort u s e o ut t o 4. 5 h o ur s.
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of t e n e ct e pl a s e c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n 
p ati e nt s wit h AI S a n d e vi d e n c e of s al v a g e a bl e ti s s u e o n t h eir b a s eli n e C T P or M RI w h o 
pr e s e nt i n t h e 4. 5 - t o 2 4-h o ur ti m e wi n d o w wit h a n I C A or M C A ( M 1 or M 2) o c cl u si o n.  
S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.
T a bl e 3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
T o c o m p ar e t h e effi c a c y of t e n e ct e pl a s e 
wit h pl a c e b o 
Or di n al m o difi e d R a n ki n s c al e ( m R S) s c or e at D a y 9 0 
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h f u n cti o n al i n d e p e n d e n c e, 
d efi n e d a s a n m R S of 0 2, at D a y  9 0
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a n gi o gr a p hi c r e p erf u si o n 
( TI CI 2 b or TI CI 3) at c o m pl eti o n of a n gi o gr a p hi c 
pr o c e d ur e ( e n d o v a s c ul ar p ati e nt s o nl y ) 
M e di a n NI H S S s c or e at D a y 9 0 ( A p p e n di x 3 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a B art h el I n d e x ( BI) s c or e 
of 9 5 at D a y 9 0 ( A p p e n di x 4 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h g o o d r e c o v er y b a s e d o n 
t h e Gl a s g o w O ut c o m e S c al e at D a y 9 0 (A p p e n di x 5 )
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h r e p erf u si o n at 2 4 h o ur s 
p o st -r a n d o mi z ati o n, d efi n e d a s 9 0 % r e d u cti o n i n 
T m a x 6 s l e si o n v ol u m e
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h r e c a n ali z ati o n at 2 4 h o ur s 
p o st -r a n d o mi zati o n, d efi n e d a s c o m pl et e 
r e c a n ali z ati o n o n C T a n gi o gr a p h y ( C T A)/ m a g n eti c 
r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y ( M R A)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o
M e di a n fi n al i nf ar ct v ol u m e s at t he 7 2 9 6 h o ur visit or 
di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g di s c h ar g e d pri or t o 
7 2 h o ur s)
M e di a n i nf ar ct gr o wt h at t he 7 2 9 6 h o ur visit or 
di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g di s c h ar g e d pri or t o t he
7 2 9 6 h o ur visit )
Or di n al m R S s c or e at D a y 9 0 b y o c cl u si o n t y p e 
( M 1/I C A or M 2 o c cl u si o n s) 
Or di n al m R S s c or e at D a y 3 0 a n d D a y 9 0 b y 
r a n d o mi z ati o n sit e ( n o n-e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er 
[ n E C C] or e n d o v a s c ul ar c a p a bl e c e nt er [ E C C])
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h er e pl a n n e d t hr o m b e ct o m y  
w a s n ot p erf or m e d
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d at a n 
n E C C a n d tr a n sf err e d t o a n E C C f or e n d o v a s c ul ar 
t h er a p y f or w h o m pl a n n e d t hr o m b e ct o m y w a s n ot 
p erf or m e d
Pr o p orti o n of p ati e nt s r e a d mitt e d wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c h ar g e
Pr o p orti o n of p ati e nt s r e q uiri n g o n e p a s s wit h 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y d e vi c e ( e n d o v a s c ul ar p ati e nt s 
o nl y)
M e a n N e ur o -Q o L s c or e s b y d o m ai n ( A p p e n di x 6 )
O ver all s ur vi v al at D a y 9 0
S af et y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e s af et y of t e n e ct e pl a s e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o
I n ci d e n c e of s ym p t o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e 
( sI C H a ) wit hi n 3 6 h o ur s
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s 
M ort alit y r at e u p t o D a y  3 0 a n d D a y  9 0 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h p ar e n c h y m a l h e m at o m a 
t yp e 2 ( P H 2) at t he 7 2 9 6 h o ur visit
BI B art hel I n de x; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; C T A c o m p ute d t o m o gr a p h y a n gi o gr a p h y; 
E C C e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter ; M R A
m a g n eti c r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y; m R S m o difie d 
R a n ki n s c ale; n E C C n o n -e n d o v as c ul ar c a p a ble ce nter ; Ne ur o-Q o L Q u alit y of Life i n 
Ne ur ol o gi c al Dis or ders
(s c ale); NI H S S N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e; 
sI C H s y m p t o m ati c i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e; P H 1 p ar e n c h y m al h e m at o m a t y p e 1; 
P H 2 p ar e n c h y m a l h e m at o m a t yp e 2 ; TI CI t hr o m b ol ysis i n cere br al i nf ar cti o n (s c ale);
T m a x ti me t o m a xi m u m of t he resi d ue f u n cti o n .
a
sI C H i s d efi n e d a s 4 p oi nt s of cli ni c al w or s e ni n g o n t h e NI H S S c o m p ar e d wit h t h e m o st 
pr o xi m al NI H S S r e p ort e d, attri b ut e d t o a blee d o n C T s c a n ( pr ef err e d) or M RI p erf or m e d wit hi n 
3 6 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
T hi s i s a P h a s e III, pr o s p e cti v e, d o u bl e -bli n d, r a n d o mi z e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al of 
t e n e ct e pl a s e i n p ati e nt s wit h AI S w h o m e et pr e d efi n e d i m a gi n g crit eri a.  P ati e nt s w h o 
m e et i n cl u si o n crit eri a will b e r a n d o mi z e d t o t e n e ct e pl a s e ( 0. 2 5 m g/ k g, m a xi m u m 2 5
m g) 
or pl a c e b o, b ot h a d mi ni st er e d a s a si n gl e b ol u s i nj e cti o n o v er 5 s e c o n d s.  
All p ati e nt s will r e c ei v e st a n d ar d -of -c ar e t h er a p y a c c or di n g t o A H A/ A S A cli ni c al 
g ui d eli n e s ( 2 0 1 8).  F or p ati e nt s wit h I C A/ M 1 o c cl u si o n s, t hi s will i n cl u d e a dj u v a nt 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y f oll o wi n g st u d y dr u g (t e n e ct e pl a s e/ pl a c e b o) if crit eri a, a s 
sti p ul at e d i n t h e g ui d eli n e, ar e m et.  P er g ui d eli n e r e c o m m e n d ati o n s, p ati e nt s wit h M 2 
o c cl u si o n s g e n er all y will n ot u n d er g o e n d o v a s c ul ar t h er a p y f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
st u d y dr u g (t e n e ct e pl a s e/ pl a c e b o).  
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n is re c o m me n de d t o o c c ur b ef or e t h e st art of e n d o v a s c ul ar 
t h er a p y ( d efi n e d a s gr oi n p u n ct ur e):

If it a p p e ar s t h at it will b e c h all e n gi n g t o a d mi ni st er st u d y dr u g pri or t o t he f e m or al 
gr oi n p u n ct ur e f or a pl a n n e d t hr o m b e ct o m y, it is rec o m me n de d t h at t h e p ati e nt n ot 
be r a n d o mi ze d 

H o we ver, if t h e p ati e nt h a s alre a d y b e e n r a n d o mi z e d, a n d d u e t o u nf or e s e e n 
cir c u m st a n c e s t h e dr u g c a n n ot b e a d mi ni st er e d pri or t o gr oi n p u n ct ur e f or t h e 
pl a n n e d t hr o m b e ct o m y, t h e dr u g m u st
b e a d mi ni st er e d a s s o o n a s p o s si bl e a n d 
pri or t o m a ni p ul ati o n of t h e cl ot
T o d et er mi n e eli gi bilit y f or r a n d o mi z ati o n, all p ati e nt s will u n d er g o m ulti m o d al C T or M RI 
at b a s eli n e.  O nl y p ati e nt s wit h a v e s s el o c cl u si o n (I C A or M C A) a n d p e n u m br al ti s s u e 
will b e r a n d o mi z e d.  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e ( 7 0 v s. 7 0 y e ar s), t y p e of o c cl u si o n (I C A/ M 1 
v s. M 2), b a s eli n e NI H S S ( 1 5 v s. 1 5), a n d r a n d o mi z ati o n sit e ( e n d o v as c ul ar c a p a ble 
ce nter [ E C C ] v s. n o n -e n d o v asc ul ar c a p a ble ce nter [n E C C ]).  T h e pri m ar y g o al of t hi s 
tri al i s t o c o m p ar e t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h t e n e ct e pla s e v s. pl a c e b o a n d st a n d ar d of 
c ar e o n 9 0 -d a y f u n cti o n al o ut c o m e s (i. e., or di n al m R S s c or e s) i n p ati e nt s w h o pr e s e nt i n 
t h e 4. 5- t o 2 4-h o ur ti m e wi n d o w wit h a n I C A or M C A ( M 1, M 2) o c cl u si o n a n d e vi d e n c e of 
t ar g et mi s m at c h o n m ulti m o d al C T or M RI of t h e brai n.  F D A -a p pr o v e d a n d v ali d at e d 
p erf u si o n i m a gi n g s oft w ar e f or d et er mi n ati o n of c or e v ol u m e s will b e u s e d.
B ot h p ati e nt s tr a n sf err e d fr o m a n n E C C a s w ell a s p ati e nt s a d mitt e d dir e ctl y t o a n E C C 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s will u n d er g o t w o f ol l o w-u p M RI s c a n s.  P ati e nt s w h o c a n n ot u n d er g o a n M RI 
will u n d er g o a m ulti m o d al C T at t h e fir st f oll o w - u p a n d a n o n-c o ntr a st C T at t h e s e c o n d 
f oll o w-u p.  T h e fir st f oll o w -u p s c a n will b e o bt ai n e d at a p pr o xi m at el y 2 4 h o urs (6 h o ur s) 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
af t er r a n d o mi z ati o n a n d will i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of r e c a n ali z ati o n a n d r e p erf u si o n, 
p er st a n d ar d of c ar e.  T h e s e c o n d M RI will b e o bt ai n e d b et w e e n 7 2 t o 9 6 h o ur s aft er 
r a n d o mi z ati o n f or a s s e s s m e nt of fi n al i nf ar ct v ol u m e s.
All p ati e nt s will b e e v al u at e d u si n g m R S at di s c h ar g e/ D a y 5, D a y 3 0 , a n d D a y 9 0 aft er 
r a n d o mi z ati o n f or cli ni c al o ut c o m e e v al u ati o n.  
T h e pri m ar y a n al y si s i s t o c o m p ar e t h e effi c a c y of t e n e ct e pl a s e v er s u s pl a c e b o i n all 
p ati e nt s at D a y 9 0, a s a s s e s s e d b y t h e m R S s c or e wit h a n or di n al a n al y si s.  A s a k e y 
pr e s p e cifi e d s u b gr o u p a n al y si s, t h e tri al will al s o a s s e s s t h e eff e ct of t e n e ct e pl a s e 
s e p ar at el y i n p ati e nt s wit h I C A/ M 1 a n d i n p ati e nt s wit h M 2 o c cl u si o n s.
Fi g ur e 1 pr e s e nt s a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n.  A s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 1 .
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a
hr h o ur; M T m e c h a ni c al t hr o m b e ct o m y;  P B Opl a c e b o; R r a n d o mi z e d; T N Kt e n e ct e pl a s e.
N ot e:  T h e pri m ar y  e n d p oi nt will b e a s s e s s e d at t h e D a y 9 0 vi sit.
3. 2
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s 
or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e 
l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 9 0 d a ys
(1 4 d a y s ) aft er r a n d o mi z ati o n of t h e l a st p ati e nt i n ( L PI) t h e st u d y.
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o L P L V, i s e x p e ct e d t o 
b e a p pr o xi m at el y 3 y e ar s.
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
2 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
3. 3
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 3. 1
R ati o n al e f or T e n e ct e pl a s e D o s e a n d S c h e d ul e
T h e S p o n s or pr o p o s e s t o a s s e s s if tr e at m e nt wit h t e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 
d o s e of 2 5 m g) a n d st a n d ar d of c ar e r e s ult s i n i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s ( a s a s s e s s e d 
b y m R S) w h e n c o m p ar e d wit h st a n d ar d of c ar e al o n e.
T w o d o s e -r a n gi n g st u di e s b y H al e y et al. ( 2 0 0 5 a n d 2 0 1 0) i n cl u d e d 5 6 p ati e nt s ( cl o s el y 
r e s e m bli n g t h e p ati e nt s i n t h e NI N D S tri al) tr e at e d wit h 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 2 5 m g) 
t e n e ct e pl a s e.  Alt h o u g h t h e st u di e s w er e s m all a n d t h e r e s ults v ari e d, t h e 2 0 0 5 st u d y 
s h o w e d a n sI C H r at e of 0 % a n d t h e 2 0 1 0 st u d y s h o w e d a n sI C H r at e of 6. 5 % ( n 2/ 3 1).  
A d v a n c e d i m a gi n g w a s n ot u s e d f or p ati e nt s el e cti o n i n eit h er st u d y. 
I n a 2 0 1 2 p u bli c ati o n b y P ar s o n s et al., a c ut e str o k e o ut c o m e s w er e e v al u at e d f or 
t e n e ct e pl a s e ( 0. 1 m g/ k g, u p t o 1 0 m g or 0. 2 5 m g/ k g, u p t o 2 5 m g) or alt e pl a s e 
( 0. 9 m g/ k g, u p t o 9 0 m g) i n p ati e nt s i d e ntifi e d b y C T P crit eri a a n d a n a s s o ci at e d l ar g e 
v e s s el o c cl u si o n i n C T a n gi o gr a p h y (C T A ) wit hi n a 6 -h o ur wi n d o w.  C o m p ar e d wit h t h e 
alt e pl a s e gr o u p, t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e gr o u p s h o w e d si g nifi c a nt b e n efit f or b ot h 
c o- pri m ar y e n d p oi nt s a n d t h e p er c e nt a g e of p erf u si o n l e si o n t h at w a s r e p erf u s e d 
2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a n d e xt e nt of cli ni c al i m pr o v e m e nt at 2 4
h o ur s.  I nf ar ct gr o wt h 
at 9 0 d a y s w a s si g nifi c a ntl y l e s s i n t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e ar m ( m e di a n 2 m L, I Q R [ 2 
t o 1 3 3]) t h a n i n t h e alt e pl a s e ar m ( m e di a n 1 2 m L, I Q R [1 t o 1 1 3]; p 0. 0 1).  A hi g h er 
pr o p orti o n of p ati e nt s i n t h e p o ol e d t e n e ct e pl a s e gr o u p ( 7 2 %) v er s u s t h e alt e pl a s e gr o u p 
( 4 4 %) h a d a n e x c ell e nt or g o o d r e c o v er y ( m R S 02; p 0. 0 2).  U p o n e v al u ati o n of t h e 
i n di vi d u al t e n e ct e pl a s e d o s e ti er s, t h e d at a s u g g e st e d t h at a n effi c a c y-d o s e r e s p o n s e 
r el ati o n s hi p l e a di n g t o hi g h er r e p erf u si on a n d r e c a n ali z ati o n r at e s at t h e 0. 2 5 -m g/ k g 
d o s e o v er 0. 1 m g/ k g ( T a bl e 1 ).  T hi s tr e n d tr a n sl at e d i nt o a n i n cr e a s e i n t h e n u m b er of 
p ati e nt s wit h e x c ell e nt r e c o v er y at 9 0 d a y s ( m R S 0 1 at 9 0 d a y s of 7 2 % wit h 0. 2 5 m g/ k g 
a n d 3 6 % wit h 0. 1 m g/ k g; p 0. 0 1 1) wit h o ut a d di ti o n al sI C H s ( sI C H r at e of 4 % wit h b ot h 
t h e 0. 1-m g/ k g a n d 0. 2 5 -m g/ k g d o s e s of t e n e ct e pl a s e).  T h e i m pr o v e m e nt i n m e a n 
p er c e nt r e p erf u si o n at 2 4 h o ur s, c o m pl et e r e c a n ali z ati o n at 2 4 h o ur s, a n d m R S 0 2 at 
9 0 d a y s l e a d s t h e S p o n s or t o b eli e v e t h at 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 2 5
m g) i s t h e c orr e ct 
d o s e f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.
I n t h e r e c e ntl y c o m pl et e d E X T E N D-I A-T N K st u d y, t e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 
2 5 m g) w a s c o m p ar e d wit h alt e pl a s e 0. 9 m g/ k g ( m a xi m u m 9 0 m g) i n l ar g e v e s s el 
(i nt er n al c ar oti d, b a sil ar, or M C A) o c cl u si o n str o k e s pri or t o t hr o m b e ct o m y i n t h e 
0 4. 5 h o ur ti m e wi n d o w ( T a bl e 2 ).  T hi s tri al e st a bli s h e d t h e effi c a c y a n d s af et y of 
t e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g i n a p ati e nt p o p ul ati o n wit h m or e s e v er e str o k e s, a s i n di c at e d 
b y a b a s eli n e m e di a n NI H S S of 1 7.  S y m pt o m ati c I C H r at e s w er e t h e s a m e a m o n g 
p ati e nt gr o u p s ( 1 % e a c h, d efi n e d b y SI T S -M O S T crit eri a).  T hi s tri al al s o l e a d s t h e 
S p o n s or t o b eli e v e t h at a n o p p ort u nit y f or p ati e nt s m a y e xi st wit h a 0. 2 5-m g/ k g d o s e of 
t e n e ct e pl a s e.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T o d at e, t h er e i s o nl y o n e p u bli s h e d tri al u si n g t e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 
2 5 m g) i n t h e 4. 5 - t o 2 4-h o ur wi n d o w ( K at e et al. 2 0 1 8).  T hi s s m all tri al i n cl u d e d 
1 6 p ati e nt s tr e at e d wit h t e n e ct e pl a s e b a s e d o n a d v a n c e d i m a gi n g p ar a m et er s.  P ati e nt s 
wit h o ut a mi s m at c h s er v e d a s c o m p ar at or s.  T h e m e di a n b a s eli n e NI H S S s c or e i n t h e 
t e n e ct e pl a s e-tr e at e d gr o u p w a s 1 2 ( 81 5), a n d i n t h e u ntr e at e d mi s m at c h ( n 1 8) t h e 
b a s eli n e m e di a n NI H S S w a s 1 2 ( 7 1 2).  T h er e w a s o n e sI C H ( 6. 3 %) i n t h e 
t e n e ct e pl a s e-tr e at e d gr o u p.  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h m R S 02 w a s si g nifi c a ntl y 
hi g h er i n t h e t e n e ct e pl a s e gr o u p ( 7 3. 3 %) t h a n i n t h e u ntr e at e d mi s m at c h gr o u p ( 2 2. 2 %).  
T h er e w er e n o r e p ort e d d e at h s i n t e n e ct e pl a s e -tr e at e d p ati e nt s.  Tr e at m e nt wit h 
t e n e ct e pl a s e w a s a s s o ci at e d wit h e arl y r e p erf u si o n, r e c a n ali z ati o n, a n d p e n u m br al 
ti s s u e s al v a g e.  T h e s e s urr o g at e o ut c o m e m e a s ur e s w er e a s s o ci at e d wit h e arl y cli ni c al 
r e c o v er y at 2 4 h o urs a n d g o o d f u n cti o n al o ut c o m e s at 9 0 d a y s.
A s a r e s ult, t hi s st u d y w a s d e si g n e d t o pr o c e e d wit h t e n e ct e pl a s e 0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m 
of  2 5 m g) v er s u s pl a c e b o.
3. 3. 2
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n
Pri or t o t h e p u bli c ati o n of t h e D A W N  a n d D E F U S E 3 tri al s, a l ar g e p er c e nt a g e of 
p ati e nt s a d mitt e d wit h s y m pt o m s of str o k e w er e n ot tr e at e d b e c a u s e of l a c k of e vi d e n c e 
t o s u p p ort tr e at m e nt aft er 6 h o ur s.  T h e l a c k of tr e at m e nt o pti o n s m a d e t h e s e p ati e nt s 
s u s c e pti bl e t o hi g h er r at e s of c o nti n u e d di s a bilit y.
D E F U S E 3 a n d D A W N
s u g g e st e d t h at t hi s p ati e nt p o p ul ati o n, m e eti n g t h e mi s m at c h 
p ar a m et er s, r e s p o n d w ell t o r e p erf u si o n i n t h e 6 - t o 2 4-h o ur wi n d o w a n d t h at s u c h 
p ati e nt s wit h a diff u si o n p erf u si o n mi s m at c h mi g ht al s o r e s p o n d w ell t o c h e mi c al 
r e p erf u si o n.  B e n efit i n t h e 4.5- t o 2 4-h o ur wi n d o w wit h t hr o m b ol yti c r e p erf u si o n w a s 
o b s er v e d i n t h e TI A S st u d y ( K at e et al. 2 0 1 8).
T hi s st u d y will i n cl u d e b ot h p ati e nt s fr o m E C C s a n d p ati e nt s arri vi n g at n E C C s w h o 
c o ul d t h e n b e tr a n sf err e d t o E C C s.  
3. 3. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
B e c a u s e t h e e vi d e n c e t o s u p p ort tr e at m e nt wit h t e n e ct e pl a s e i n t h e 4. 5 - t o 2 4-h o ur 
wi n d o w i s li mit e d t o a s m all effi c a c y st u d y ( K at e et al. 2 0 1 8), it i s i m p ort a nt t o v ali d at e 
t hi s tr e at m e nt.  T h er ef or e, all p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d fir st t o r e c ei v e t e n e ct e pla s e 
0. 2 5 m g/ k g ( m a xi m u m of 2 5 m g) v er s u s pl a c e b o, a n d t h e n e n d o v a s c ul ar eli gi bl e p ati e nt s 
will r e c ei v e m e c h a ni c al t hr o m b e ct o m y.
A c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s, ot h er t h a n 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y, w hi c h h a s it s li mit ati o n s (i. e. , it c a n n ot al w a y s b e g u ar a nt e e d t h at 
a p ati e nt i n t hi s ti m e wi n d o w wit h a mi s m at c h will b e eli gi bl e f or s u c h tr e at m e nt, t h at 
a c c e s s c a n b e o bt ai n e d, or t h at t h e pr o c e d ur e will b e a s u c c e s s), t h er e ar e n o tr e at m e nt 
o pti o n s f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4.
M A T E R I AL S A N D M E T H O D S
4. 1
P A TI E N T S
A p pr o xi m at el y 4 5 6 p ati e nt s wit h AI S will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y at a p pr o xi m at el y 
9 0 sit e s ( c o n si sti n g of b ot h E C C s a n d n E C C s) pri m aril y i n t h e U. S. a n d C a n a d a.
4. 1. 1 
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or s t u d y e ntr y:
1.
P ati e nt/l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e h a s si g n e d t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m
2.
A g e 1 8 y e ar s
3.
AI S s y m pt o m o n s et wit hi n 4. 5 t o 2 4 h o ur s 
Str o k e o n s et i s d efi n e d a s t h e ti m e t h e p ati e nt w a s l a st k n o w n t o b e at t h eir 
n e ur ol o gi c b a s eli n e.  ( W a k e -u p str o k e s ar e eli gi bl e if t h e y pr e s e nt wit hi n t h e 4. 5 - t o 
2 4 -h o ur ti m e li mit s of l a st k n o w n w ell .) 
N ot e:  All st u d y -r el at e d tr e at m e nt n e e d s t o b e i niti at e d wit hi n 2 4 h o ur s.
4.
Si g n s a n d s y m pt o m s c o n si st e nt wit h t h e di a g n o si s of a n a c ut e a nt eri or cir c ul ati o n 
i sc h e mi c str o k e i n v ol vi n g o c cl u si o n of t h e I C A, M 1, or M 2 v e s s el s 
5.
F u n cti o n all y i n d e p e n d e nt ( m R S 0 2) pri or t o str o k e o n s et
6.
B a s eli n e NI H S S 5 a n d t h at r e m ai n s 5 i m m e di at el y pri or t o r a n d o mi z ati o n
7.
N e ur oi m a gi n g:   I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n ( c ar oti d o c cl u si o n s c a n b e c er vi c al or 
i ntr a cr a ni al, wit h or wit h o ut t a n d e m M C A l e si o n s) b y m a g neti c res o n a n ce 
a n gi o gr a p h y ( M R A ) or C T A A N D t ar g et mi s m at c h pr ofil e o n C T P or M R
perf usi o n
( M R P) (i s c h e mi c c or e v ol u m e 7 0 m L, mi s m at c h r ati o i s
1. 8 a n d mi s m at c h 
v ol u m e i s 1 5 m L)
–
T h e mi s m at c h v ol u m e i s d et er mi n e d b y F D A -a p pr o v e d i m a gi n g s oft w ar e i n r e al 
ti m e b a s e d o n t h e diff er e n c e b et w e e n t h e i s c h e mi c c or e l e si o n v ol u m e a n d t h e
ti me t o m a xi m u m of t he resi d ue f u n cti o n (T m a x ) 6 s l e si o n v ol u m e.  If b ot h a 
C T P a n d a m ulti m o d al M RI s c a n ar e p erf or m e d pri or t o e nr oll m e nt, t h e l at er of 
t h e 2 s c a n s i s a s s e s s e d t o d et er mi n e eli gi bilit y.  F or p ati e nt s s cr e e n e d wit h 
M R A, o nl y a n i ntr a cr a ni al M R A i s r e q uir e d ( c er vi c al M R A i s n ot r e q uir e d ).  
C er vi c al a n d i ntr a cr a ni al C T A ar e t y pi c all y o bt ai n e d si m ult a n e o u sl y i n p ati e nt s 
s cr e e n e d wit h C T A, b ut o nl y t h e i ntr a cr a ni al C T A i s r e q uir e d f or e nr oll m e nt.
–
E nr oll me nt of p atie nts wit h a n I C A (i ncl u di n g pr o xi m al a n d t a n de m I C A 
o c cl usi o ns) will be c a p pe d at n o m ore t h a n 1 5 % of t he t ar get st u d y p o p ul ati o n.
Al t er n ati v e n e ur oi m a gi n g:  
–
If C T A ( or M R A) i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  Tm a x 6 s p erf u si o n d efi cit c o n si st e nt 
wit h a n I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n A N D t ar g et mi s m at c h pr ofil e (i s c h e mi c c or e 
v ol u m e 7 0 m L, mi s m at c h r ati o 1. 8 a n d mi s m at c h v ol u m e 1 5 m L a s 
d et er mi n e d b y R A PI D s oft w ar e)
–
If M R P i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n b y M R A A N D
diff u si o n -w ei g ht e d i m a gi n g ( DWI ) l e si o n v ol u m e 2 5 m L f or a n M 1 or I C A 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
o c cl u si o n a n d 1 5 m L f or a n M 2 o c cl u si o n.   If M R A i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e, a 
C T A c a n b e u s e d if p erf or m e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e M RI.  C ar oti d 
o c cl u si o n s c a n b e c er vi c al or i ntr a cr a ni al; wit h or wit h o ut t a n d e m M C A l e si o n s.
–
If C T P i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  P ati e nt c a n b e s cr e e n e d wit h M RI a n d 
r a n d o mi z e d if n e ur oi m a gi n g crit eri a ar e m et.
8.
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
G e n er al 
1.
C urr e nt p arti ci p ati o n i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y
2.
K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o a n y i n gr e di e nt s of t e n e ct e pl a s e
3.
A cti v e i nt er n al bl e e di n g
4.
K n o w n bl e e di n g di at h e si s
5.
K n o w n h er e dit ar y or a c q uir e d h e m orr h a gi c di at h e si s, c o a g ul ati o n f a ct or d efi ci e n c y; 
r e c e nt or al a nti c o a g ul a nt t h er a p y wit h I N R 1. 7
6.
U s e of o n e of t h e n e w or al a nti c o a g ul a nt s wit hi n t h e l a st 4 8 h o ur s ( d a bi g atr a n, 
ri v ar o x a b a n, a pi x a b a n, e d o x a b a n)
7.
Tr e at m e nt wit h a t hr o m b ol yti c wit hi n t h e l a st 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n
8.
I ntr a cr a ni al n e o pl a s m ( e x c e pt s m all m e ni n gi o m a), art eri o v e n o u s m alf or m ati o n, or 
a n e ur y s m
A n y p atie nt wit h a n a ne ur ys m l o c ate d a n y w here w here a c at heter or wire m a y 
be use d i n t he t hr o m bect o m y pr o ce d ure s h o ul d be e x cl u de d. A d diti o n all y, 
p atie nts wit h pr o xi m all y t hr o m b ose d a ne ur ys ms s us pe cte d t o be t he me c h a nis m 
of t hr o m b oe m b olis m of t he affe cte d v as c ul ar territ or y s h o ul d n ot be c o nsi dere d 
f or e nr oll me nt d ue t o t he nee d f or a d diti o n al s ur gi cal or e n d o v as c ul ar tre at me nt 
t h at m a y re q uire a d diti o n al a ntit hr o m b oti c t her a p y. 
A ne ur ys ms l o c ate d else w here i n t he i ntr a cr a ni al v as c ul at ure d o n ot c o nstit ute 
a n e x cl usi o n criteri o n per se, s u bje ct t o t he st a n d ar ds of c are a n d t he dis creti o n 
of t he tre ati n g p h ysici a n. A d diti o n all y, pre vi o usl y tre ate d i ntr a cr a ni al 
a ne ur ys ms are n ot a criteri o n f or e x cl usi o n, al t h o u g h, p atie nts w h o u n der we nt 
i ntr a cr a ni al s ur ger y wit hi n 2 m o nt hs
of scree ni n g are e xcl u de d .
9.
S ei z ur e s at str o k e o n s et if it pr e cl u d e s o bt ai ni n g a n a c c ur at e b a s eli n e NI H S S
1 0.
Pr e -e xi sti n g m e di c al, n e ur ol o gi c al, or p s y c hi atri c di s e a s e t h at w o ul d c o nf o u n d t h e 
n e ur ol o gi c al or f u n cti o n al e v al u ati o n
C O VI D -1 9 p ositi ve a n d/ or s us pe cte d (i.e. , s y m pt o m ati c) p atie nts are n ot 
eli gi ble u nless pre vi o usl y teste d p ositi ve f or C O VI D -1 9 A N D h a ve bee n 
as y m pt o m ati c at a mi ni m u m 1 0 d a ys fr o m ti me of s cree ni n g .
1 1.
S e v er e, u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 1 8 0 m m H g or di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e 1 1 0 m m H g)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
1 2.
F or p ati e nt s wit h s u s p e ct e d c o a g ul o p at h y, pl at el et c o u nt m u st b e c h e c k e d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n a n d p ati e nt i s e x cl u d e d if ba s eli n e pl at el et c o u nt 1 0 0, 0 0 0/ L 
1 3.
B a s eli n e bl o o d gl u c o s e 4 0 0 m g/ d L ( 2 2. 2 0 m m ol/ L)
1 4.
B a s eli n e bl o o d gl u c o s e 5 0 m g/ d L ( 2.7 8 m m ol/ L) n e e d s t o b e n or m ali z e d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n
1 5.
Cl ot r etri e v al att e m pt e d u si n g a n e ur ot hr o m b e ct o m y d e vi c e pri or t o r a n d o mi z ati o n
1 6.
I ntr a cr a ni al or i ntr a s pi n al s ur g er y or tr a u m a wit hi n 2 m o nt h s
1 7.
Ot h er s eri o u s, a d v a n c e d, or t er mi n al ill n e s s wit h lif e e x p e ct a n c y l e s s t h a n 6 m o nt h s
(i n v e sti g at or j u d g m e nt) 
1 8.
Hi st or y of a c ut e i s c h e mi c str o k e i n t h e l a st 9 0 d a y s
1 9.
Hi st or y of h e m orr h a gi c str o k e
2 0.
Pr e s u m e d s e pti c e m b ol u s; s u s pi ci o n of b a ct eri al e n d o c ar diti s
2 1.
A n y ot h er c o n diti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, pr e cl u d e s a n 
e n d o v a s c ul ar pr o c e d ur e or p o s e s a si g nifi c a nt h a z ar d t o t h e p ati e nt if a n 
e n d o v a s c ul ar pr o c e d ur e w a s t o b e p erf or m e d
2 2.
Pr e g n a nt 
I m a gi n g
2 3.
U n a bl e t o u n d er g o a c o ntr a st br ai n p erf u si o n s c a n wit h eit h er M RI or C T
2 4.
E xt e n si v e e arl y i s c h e mi c c h a n g e ( h y p o d e n sit y) o n n o n -c o ntr a st C T e sti m at e d t o b e 
1/ 3 M C A t errit or y, or si g nifi c a nt h y p o d e n sit y o ut si d e t h e T m a x 6 s p erf u si o n l e si o n 
t h at i n v ali d at e s mi s m at c h crit eri a (if p ati e nt i s e nr oll e d b a s e d o n C T p erf u si o n 
crit eri a)
2 5.
Si g nifi c a nt m a s s eff e ct 
2 6.
A c ut e s y m pt o m ati c art eri al o c cl u si o n s i n m or e t h a n o n e v a s c ul ar t errit or y c o nfir m e d 
o n C T A/ M R A ( e. g., bil at er al M C A o c cl u si o n s, or a n M C A a n d a b a sil ar art er y 
o c cl u si o n)
2 7.
E vi d e n c e of i ntr a cr a ni al t u m or ( e x c e pt s m all m e ni n gi o m a) a c u t e i ntr a cr a ni al 
h e m orr h a g e, n e o pl a s m, or art eri o v e n o u s m alf or m ati o n
4. 2
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G 
4. 2. 1
Tr e at m e nt A s si g n m e nt
Site pers o n nel m a y
scree n all p ote nti al p atie nts i n t he i nter a cti ve we b res p o nse s yste ms
(IW R S ) i n or der t o assi g n t w o st u d y kit n u m ber s (i.e., 1 pl a ce b o a n d 1 te ne cte pl ase) t o 
st art t he i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d u ct (I M P) pre p ar ati o n. 
O nce t he
p ati e nt meets
all eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 a n d S e cti o n 4. 1. 2 ) a n d t he 
c o nse nt is si g ne d , sit e p er s o n n el will r a nd o mi ze t he p ati e nt i n I WR S a n d t he s yste m will 
i nf or m w hi c h of t he t w o assi g ne d st u d y kits will be a d mi nistere d. T he ot her st u d y kit 
will be destr o ye d or ret ur ne d t o S p o ns or.   D o c u me nt ati o n of sec o n d ar y 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
re vie w/ verifi c ati o n of st u d y kit a d mi nistere d a n d dis c ar de d s h o ul d be c olle cte d f or all 
d ose d p atie nts.
P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e b ol u s i nj e cti o n of t e n e ct e pl a s e or 
pl a c e b o o v er 5 s e c o n d s.  P atie nts s h o ul d b e tr e at e d a s s o o n a s p o s si bl e aft er 
r a n d o mi z ati o n.  P ati e nt s ar e c o n si d er e d e nr oll e d i n t h e st u d y o n c e t h e y h a v e b e e n 
r a n d o mi z e d.
P atie nts n o t eli gi ble after s cree ni n g i n I WR S will be re c or de d as s cree n f ail ure s a n d 
b ot h st u d y kits will be destr o ye d or ret ur ne d t o S p o ns or.
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e ( 7 0 v s. 7 0 y e ar s of a g e), t y p e of o c cl u si o n 
(I C A/ M 1 v s. M 2), b a s eli n e NI H S S (1 5 v s. 1 5), a n d r a n d o mi z ati o n sit e ( E C C v s. 
n E C C).  P er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e u s e d t o a c hi e v e t h e b al a n c e of tr e at m e nt 
ar m a s si g n m e nt s wit hi n e a c h r a n d o mi z ati o n str at u m.
4. 2. 2
Tr e at m e nt Bli n di n g a n d U n bli n di n g
St u d y sit e p er s o n n el a n d p ati e nt s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e 
st u d y.  T h e S p o n s or a n d it s a g e nt s will al s o b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of i n di vi d u al s w h o r e q uir e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill 
t h eir j o b r ol e s d uri n g a cli ni c al tri al. T h e s e r ol e s i n cl u d e t h e u n bli n di n g gr o u p 
r e s p o n si bl e, cli ni c al s u p pl y c h ai n m a n a g er s, s a m pl e h a n dli n g st aff, o p er ati o n al a s s a y 
gr o u p p er s o n n el, I WR S s er vi c e pr o vi d er, u n bli n d e d e xt er n al st ati sti ci a n, a n d
i n de pe n de nt D at a M o nit ori n g C o m mittee (i D M C) m e m b er s.
If u n bli n di n g i s n e c e s s ar y f or a m e di c al e m er g e n c y ( e. g., i n t h e c a s e of a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt f o r w hi c h p ati e nt m a n a g e m e nt mi g ht b e aff e ct e d b y k n o wl e d g e of 
tr e at m e nt a s si g n m e nt), t h e i n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y 
c o nt a cti n g t h e I WR S.   T h e i n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or 
pri or t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e; h o w e v er, t h e tr e at m e nt c o d e s h o ul d n ot b e br o k e n 
e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s.
If t h e i n v e sti g at or wi s h e s t o k n o w t h e i d e ntit y of t h e st u d y dr u g f or a n y r e a s o n ot h er t h a n 
a m e di c al e m er g e n c y, h e or s h e s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or dir e ctl y.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d pr o vi d e a n e x pl a n ati o n f or a n y n o n-e m er g e n c y 
u n bli n di n g.  
4. 3
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s t e n e ct e pl a s e.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4. 3. 1
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 3. 1. 1
T e n e ct e pl a s e a n d Pl a c e b o
T e n e ct e pl a s e a n d pl a c e b o will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e, l y o p hili z e d 
p o w d er i n a 5 0 -m g vi al u n d er p arti al v a c u u m.  Sit e s will b e e x p e ct e d t o pr o vi d e t h e 
dil u e nt, 1 0 m L St eril e W at er f or I nj e cti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of t e n e ct e pl a s e, s e e t h e l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or t e n e ct e pl a s e.
4. 3. 2
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
St or e l y o p hili z e d t e n e ct e pl a s e at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e n ot t o e x c e e d 3 0 C ( 8 6 F) 
or u n d er r efri g er ati o n 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F).  D o n ot u s e b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e 
st a m p e d o n t h e vi al.
T e n e ct e pl a s e i s f or I V a d mi ni str ati o n o nl y.  T h e r e c o m m e n d e d t ot al d o s e f or t hi s st u d y 
i s w ei g ht-b a s e d wit h 0. 2 5 m g of t e n e ct e pl a s e p er k g, n ot e x c e e di n g a m a xi m u m d o s e of 
2 5 m g.  A si n gl e b ol u s d o s e s h o ul d b e a d mi ni st er e d o v er 5 s e c o n d s b a s e d o n p ati e nt 
w e i g ht.  
A d mi ni str ati o n of t e n e ct e pl a s e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a d mi ni str ati o n of 
a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 3. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y (t e n e ct e pl a s e or p l a c e b o) will b e pr o vi d e d 
b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  T h e st u d y sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, u si n g t h e I WR S t o c o nfir m t h e 
s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s wil l b e r e pl a c e d. 
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e S p o n s or) 
wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d 
I MP s m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m 
t h e S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or-s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st 
b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s o f all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 3. 4
C o nti n u e d A c c e s s t o T e n e ct e pl a s e
C urr e ntl y, t h e S p o n s or ( G e n e nt e c h, a m e m b er of t h e R o c h e Gr o u p) d o e s n ot h a v e a n y 
pl a n s t o pr o vi d e G e n e nt e c h I M P (t e n e ct e pl a s e) or a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s or 
i nt er v e nti o n s t o p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g W e b 
sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 4
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s [i n cl u di n g C O VI D -1 9 v acci nes ], h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o 
pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7
d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g t o t h e st u d y 
c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.
P ati e nt s e nr oll e d i n t h e tri al c a n n ot r e c ei v e i ntr a -art eri al t hr o m b ol yti c a g e nt s or 
i ntr a cr a ni al st e nti n g. 
D e vi c e s u s e d d uri n g e n d o v a s c ul ar pr o c e d ur e s h o ul d b e u s e d a c c or di n g t o t h e pr o d u ct 
i n str u cti o n s f or u s e.
4. 4. 1
C a uti o n ar y  T h er a p y
F or m al i nt er a cti o n st u di e s of t e n e ct e pl a s e wit h ot h er dr u g s h a v e n ot b e e n p erf or m e d.  
P ati e nt s st u di e d i n cli ni c al tri al s of t e n e ct e pl a s e w er e r o uti n e l y tr e at e d wit h h e p ari n a n d 
a s piri n.  A nti c o a g ul a nt s ( s u c h a s h e p ari n a n d vit a mi n K a nt a g o ni st s) a n d dr u g s t h at alt er 
pl at el et f u n cti o n ( s u c h a s a c et yl s ali c yli c a ci d, di p yri d a m ol e, a n d gl y c o pr ot ei n [ G P] II b/III a 
i n hi bit or s) m a y i n cr e a s e t h e ri s k of bl e e di ng i f a d mi ni st er e d pri or t o, d uri n g, or aft er 
t e n e ct e pl a s e t h er a p y.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n d et er mi ni n g w h et h er a 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n c a n b e s af el y a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, 
t h e i n v e sti g ator s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g 
m e di c ati o n s n ot m e nti o n e d a b o v e.
4. 4. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:

I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 3 0 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g st u d y tr e at m e nt, a n d u ntil 
t h e p ati e nt’ s l a st st u d y a s s e s s m e nt.

Or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s ar e pr o hi bit e d f or t h e fir st 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt 
wit h st u d y dr u g, e x cl u di n g 1) pr o p h yl a cti c d o s e s, if a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al 
pr a cti c e a n d 2) l o w d o s e s of I V h e p ari n d uri n g t h e t hr o m b e ct o m y pr o c e d ur e, if t hi s 
pr a cti c e i s c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or p ati e nt s w h o h a v e r e c e ntl y r e c ei v e d a n 
i ntr a v e n o u s t hr o m b ol ytic at t h e tr e ati n g i n stit uti o n.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

A n y a d diti o n al t hr o m b ol yti c i s pr o hi bit e d f or t h e fir st 9 0 d a y s aft er tr e at m e nt wit h 
st u d y dr u g wit h t h e e x c e pti o n of C at hfl o A cti v a s e , if n e e d e d f or c e ntr al v e n o u s 
c at h et er o c cl u si o n m a n a g e m e nt.

N o a nti -pl atelet a ge nts f or 2 4 h o u rs after t he st u d y dr u g a d mi nistr ati o n 
If t he p atie nt h as a cer vi c al I C A o c cl usi o n, t he y m a y re q uire a cer vi c al 
a n gi o pl ast y. Ste nti n g t he p atie nt is str o n gl y dis c o ur a ge d be c a use of t he nee d 
f or d u al a nti-pl atelet t her a p y. H o we ver, if t he vessel c oll a pses after t he 
a n gi o pl ast y, t he n t here is n o c h oi ce b ut t o ste nt, w hi c h w o ul d re q uire d u al
a nti -pl atelet t her a p y. 
A c c or di n g t o t he A H A G ui deli nes, t he re c o m me n d ati o n f or use of as piri n (f or 
n o n -tP A p atie n ts) is t o gi ve it wit hi n 2 4 4 8 h o u rs, s o t h at is c o m p ati ble wit h 
w aiti n g f or 2 4 h o u rs, e ve n i n p arti ci p a nts recei vi n g pl a ce b o .
4. 5
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  
P ati e nt s will b e m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s
I nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati on i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e p erf or mi n g 
a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
4. 5. 2
M e di c al
Hi st or y , C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c 
D at a
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g 
hi st or y, a n d u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, will b e r e c or d e d at b a s eli n e.  I n a d diti o n , 
all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y, a n d v et er a n st at u s.
4. 5. 3
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d te m p er at ur e .  T e m p er at ur e will b e r e q uir e d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n a n d will b e p erf or m e d wit h s u b s e q u e nt fr e q u e n c y p er S O C. T h e 
fr e q u e n c y of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s s h o ul d r efl e ct p o st -I V t hr o m b ol yti c m o nit ori n g i n AI S p er S O C.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4. 5. 4
M o difi e d R a n ki n S c al e
A pr e -str o k e m R S will b e e sti m at e d at b a s eli n e.
At di s c h ar g e/ D a y 5, 3 0 a n d 9 0 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n, p ati e nt s will b e e v al u at e d u si n g 
m R S pr ef er a bl y i n t h e cli ni c.  If a n i n -p er s o n vi sit i s n ot f e a si bl e, t h e p ati e nt c a n b e 
e v al u at e d b y t el e p h o n e ( A p p e n di x 2 ).  
4. 5. 5
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e
F or m al str o k e s c or e s or s c al e s, s u c h a s t h e NI H S S, m a y b e p erf or m e d r a pi dl y, h a v e 
d e m o n str at e d utilit y, a n d m a y b e a d mi ni st er e d b y a br o a d s p e ctr u m of h e alt h c ar e 
pr o vi d er s wit h a c c ur a c y a n d r eli a bilit y.  U s e of a st a n d ar di z e d s c al e q u a ntifi e s t h e 
d e gr e e of n e ur ol o gi c al d efi cit, f a cilit at e s c o m m u ni c ati o n, h el p s i d e ntif y p ati e nt s f or 
t hr o m b ol yti c or m e c h a ni c al i nt er v e nti o n, all o w s o bj e cti v e m e a s ur e m e nt of c h a n gi n g 
cli ni c al st at u s, a n d i d e ntifi e s t h o s e at hi g h er ri s k f or c o m pli c ati o n s s u c h a s I C F 
( P o w er s et al. 2 0 1 8). 
A b a s eli n e NI H S S will b e u s e d t o d et er mi n e str o k e s e v e rit y a n d st u d y eli gi bilit y.  T h e 
NI H S S a s s e s s m e nt will t h e n b e p erf or m e d at s p e cifi c i nt er v al s p er t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .  S e e A p p e n di x 3 f or t h e NI H S S.
4. 5. 6
B art h el I n d e x
T he B art hel i n de x ( BI ) i s a n or di n al s c al e u s e d t o m e a s ur e p erf or m a n c e i n a cti viti e s of 
d ail y li vi n g ( A D L).   A 1 0 -it e m s c al e d e s cri bi n g A D L a n d m o bilit y ( e. g., f e e di n g, b at hi n g, 
gr o o mi n g, dr e s si n g, b o w el c o ntr ol, bl a d d er c o ntr ol, t oil eti n g, c h air tr a n sf er, a m b ul ati o n, 
a n d st air cli m bi n g). E a c h p erf or m a n c e it e m i s r at e d o n t hi s s c al e wit h a gi v e n n u m b er of 
p oi nt s a s si g n e d t o e a c h l e v el or r a n ki n g. BI s c ori n g r a n g e s fr o m 0 t o 1 0 0, a n d l o w er 
s c or e s r e pr e s e nti n g gr e at er d e p e n d e n c y. 
P ati e nt s will b e a s s e s s e d u si n g t h e BI t o m e a s ur e t h eir a bilit y t o p erf or m a cti viti e s of 
d ail y li vi n g at s p e cifi c i nt er v al s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .  S e e 
A p p e n di x 4 f or t h e BI.
4. 5. 7
Gl a s g o w O ut c o m e S c al e
T h e Gl as g o w O utc o me Sc ale (G O S ) i s a s c al e u s e d t o a s s e s s r e c o v er y of p ati e nt s wit h 
br ai n d a m a g e.  T h e s c al e h a s 5 c at e g ori e s, wit h s c al e r a n gi n g fr o m l o w di s a bilit y t o 
d e at h ( A p p e n di x 5 ).  P ati e nt s will b e a s s e s s e d u si n g t h e G O S at s p e cifi c i nt er v al s p er 
t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .
4. 5. 8
N e ur o -Q o L
Q u alit y of Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s ( N e ur o -Q o L) i s a s et of s elf -r e p ort e d m e a s ur e s 
t h at a s s e s s e s t h e p h y si c al, m e nt al, a n d s o ci al eff e ct s e x p eri e n c e d b y a d ult s li vi n g wit h 
n e ur ol o gi c al c o n diti o n s ( A p p e n di x 6 ).  P ati e nt s will b e a s s e s s e d u si n g t h e N e ur o-Q o L 
p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 .

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
3 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4. 5. 9
Br ai n I m a gi n g
Br ai n i m a gi n g r e q uir e m e nt s f or t h e st u d y ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 .
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n n e e d s t o o c c ur wit hi n 9 0 mi n ut e s of q u alif yi n g R A PI D br ai n 
i m a gi n g.  If 9 0 mi n ut e s i s e x c e e d e d, C T P/ M R P i m a gi n g m u st b e r e p e at e d t o v ali d at e 
t h at t h e p ati e nt i s still eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s will u n d er g o t w o f oll o w -u p M RI s c a n s.  P ati e nt s w h o c a n n ot u n d er g o a n M RI 
will u n d er g o a m ulti m o d al C T / C T A/ C T P at t h e fir st f oll o w - u p a n d a n o n-c o ntr a s t C T at 
t h e s e c o n d f oll o w-u p.  
T h e fir st f oll o w -u p s c a n will b e o bt a i n e d at a p pr o xi m at el y 2 4 h o urs (6 h o ur s ) aft er st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n a n d will i n cl u d e a n M R A of t h e Cir cl e of W illi s t o a s s e s s f or 
r e c a n ali z ati o n a n d a n M R P st u d y t o a s s e s s f or r e p erf u si o n i n a d diti o n t o st a n d ar d 
fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R), gr a di e nt r e c all e d e c h o ( G R E), a n d DWI  
s e q u e n c e s, p er st a n d ar d of c ar e.  
T h e s e c o n d f oll o w -u p s c a n will b e o bt ai n e d at t he 7 2 9 6 h o ur visit aft er st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n a n d will o nl y i n cl u d e F L AI R, G R E, a n d D WI  f or a s s e s s m e nt of fi n al i nf ar ct 
v ol u m e s. 
4. 5. 1 0
L a b or at or y , Bi o m ar k er a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e 
A s s e s s m e nt s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s. 
All b aseli ne bl o o d a n d uri ne s a m ples m ust be c olle cte d pri or t o r a n d o mi z ati o n .
R e s ult s fr o m t h e f oll o wi n g n e e d t o b e c h e c k e d pri or t o r a n d o mi z ati o n:

Pl at el et c o u nt ( P L T ; o nl y i n p ati e nt s wit h s u s p e ct e d c o a g ul o p at h y)

Gl u c o s e (fi n g er sti c k or l a b)

C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T, P T ( o nl y if t h e p ati e nt i s t a ki n g a n a nti c o a g ul a nt)

Uri n e/ s er u m pr e g n a n c y t e st
–
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y 
t e st.
R e s ult s fr o m t h e f oll o wi n g ar e N O T r e q uir e d pri or t o r a n d o mi z at i o n:

C o m pl et e bl o o d c o u nt ( C B C), e x c e pt pl at el et s

C h e mi str y p a n el ( el e ctr ol yt e s)
Bl o o d s a m pl e s f or p h ar m a c o ki n eti c m e a s ur e m e nt m a y b e c oll e ct e d at s el e ct e d sit e s.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
4. 6
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 6. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  I n 
a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt

St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d b y a n i n v e sti g at or.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot 
b e r e pl a c e d.
4. 6. 2
St u d y Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s

P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 3
Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g

N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e

N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1
S A F E T Y P L A N
T e n e ct e pl a s e i s n ot a p pr o v e d f or AI S, a n d cli ni c al d e v el o p m e nt i s o n g oi n g.  T h e s af et y 
pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h t e n e ct e pl a s e i n 
c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or t e n e ct e pl a s e 
ar e o utli n e d b el o w.  Pl e a s e r ef er t o t h e T e n e ct e pl a s e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a 
c o m pl et e s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of  p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  Eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n d e si g n e d t o e x cl u d e p ati e nt s at hi g h er ri s k f or 
t o xi citi e s.  P ati e nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of t h e n at ur e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.  I n a d diti o n, 
g ui d eli n e s f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d b el o w .
A n i D M C will b e e st a bli s h e d t o m o nit or p ati e nt s af et y i n t hi s st u d y. T h e i D M C will m e et 
at r e g ul ar i nt er v al s ( s e e S e cti o n 9. 4. 1 ) t o r e vi e w u n bli n d e d s af et y d at a, i n cl u di n g s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s, a n d d e at h s ( s e e f oll o wi n g s e cti o n s f or d et ail s of t h e 
s af et y e v al u ati o n s i n t hi s st u d y).
5. 1. 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h T e n e ct e pl a s e
St a n d ar d m a n a g e m e nt of str o k e s h o ul d b e i m pl e m e nt e d c o n c o mit a ntl y wit h 
t e n e ct e pl a s e tr e at m e nt.  Art eri al a n d v e n o u s p u n ct ur e s s h o ul d b e mi ni mi z e d. 
N o n -c o m pr e s si bl e art eri al p u n ct ur e m u st b e a v oi d e d, a n d i nt er n al j u g ul ar a n d s u b cl a vi a n 
v e n o u s p u n ct ur e s s h o ul d b e a v oi d e d t o mi ni mi z e bl e e di n g fr o m t h e n o n -c o m pr e s si bl e
sit e s.  I n t h e e v e nt of s eri o u s bl e e di n g, h e p ari n a n d a nti pl at el et a g e nt s s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d i m m e d i at el y a n d tr e at e d a p pr o pri at el y.  H e p ari n eff e ct s c a n b e r e v er s e d b y 
pr ot a mi n e.
5. 1. 1. 1
Bl e e di n g
T h e m o st c o m m o n c o m pli c ati o n e n c o u nt er e d d uri n g t e n e ct e pl a s e t h er a p y i s bl e e di n g. 
T hi s m a y b e eit h er s u p erfi ci al fr o m p u n ct ur e s or d a m a g e d bl o o d v e s s el s or i nt er n al 
bl e e di n g at a n y sit e or b o d y c a vit y.  Bl e e di n g m a y r e s ult i n lif e -t hr e at e ni n g sit u ati o n s, 
p er m a n e nt di s a bilit y, or d e at h. 

T h e i n ci d e n c e of I C H, e s p e ci all y sI C H, i n p ati e nt s wit h AI S i s hi g h er i n 
alt e pl a s e -tr e at e d p ati e nt s t h a n pl a c e b o-tr e at e d p ati e nt s i n p u bli s h e d st u di e s (f or 
d et ail e d i nf or m ati o n, s e e t h e alt e pl a s e U S PI).
T h e t y p e of bl e e di n g a s s o ci at e d wit h t hr o m b ol yti c t h er a p y c a n b e di vi d e d i nt o t w o br o a d 
c at e g ori e s:

I nt er n al bl e e di n g, i n v ol vi n g i ntr a cr a ni al a n d r etr o p erit o n e al sit e s, or t h e 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, or r e s pir at or y tr a ct s

S u p erfi ci al or s urf a c e bl e e di n g, o b s er v e d m ai nl y at v a s c ul ar p u n ct ur e a n d a c c e s s 
sit e s ( e. g., v e n o u s c ut d o w n s, art eri al p u n ct ur e s) or sit e s of r e c e nt s ur gi c al 
i nt er v e nti o n
M a n a g e m e nt of Bl e e di n g 
P ati e nt s will b e e x cl u d e d f or t h e pr e s e n c e of c o n diti o n s r el at e d t o ri s k s of bl e e di n g ( a s 
o utli n e d i n S e cti o n 4. 1. 2 , E x cl u si o n Crit eri a). 
Fi bri n, w hi c h i s p art of t h e h e m o st ati c pl u g f or m e d at n e e dl e p u n ct ur e sit e s, m a y b e 
l y s e d d uri n g t e n e ct e pl a s e t h er a p y.  I n t h e e v e nt of s eri o u s bl e e di n g ( n ot c o ntr oll e d b y 
l o c al pr e s s ur e) i n a criti c al l o c ati o n (i ntr a cr a ni al, g a str oi nt e sti n al, r etr o p erit o n e al, or

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
p eri c ar di al), st u d y dr u g s h o ul d b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y, a n d a n y c o n c o mit a nt 
h e p ari n or a nti pl at el et a g e nt s s h o ul d b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y a n d a p pr o pri at e 
tr e at m e nt i niti at e d.
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p bl e e di n g ar e pr o vi d e d i n T a bl e 4 . 
I n a d diti o n, a n y sI C H e v e nt s , if n ot alr e a d y r e p ort e d a s a n S A E b y t h e i n v e sti g at or, ar e 
c o n si d er e d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y ( S e cti o n 5. 2. 3 ) 
a n d s h o ul d b e r e p ort e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or ( S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 1. 1. 2
Ri s k of H y p er s e n siti vit y
H y p er s e n siti vit y, i n cl u d i n g urti c ari al/ a n a p h yl a cti c r e a cti o n s, h as b e e n r e p ort e d aft er 
a d mi ni str ati o n of t e n e ct e pl a s e ( e. g., a n a p h yl a xi s, a n gi o e d e m a, l ar y n g e al e d e m a, r a s h, 
a n d urti c ari a).  W h e n s u c h r e a cti o n s o c c ur, t h e y u s u all y r e s p o n d t o c o n v e nti o n al 
t h er a p y.  M o nit or p ati e nt s tr e at e d wit h t e n e ct e pl a s e d uri n g a n d f or s e v er al h o ur s aft er 
i nf u si o n. 
M a n a g e m e nt of H y p er s e n siti vit y
If s y m pt o m s of h y p er s e n siti vit y o c c ur, a p pr o pri at e t h er a p y s h o ul d b e i niti at e d.
5. 1. 1. 3
T hr o m b o e m b oli s m
T h e u s e of t hr o m b ol yti c s c a n i n cr e a s e t h e ri s k of t hr o m b o- e m b oli c e v e nt s i n p ati e nt s 
wit h hi g h li k eli h o o d of l eft h e art t hr o m b u s, s u c h a s p ati e nt s wit h mitr al st e n o si s or atri al 
fi brill ati o n.
5. 1. 1. 4
C h ol e st er ol E m b oli z ati o n
C h ol e st er ol e m b oli s m h a s b e e n r e p ort e d r ar el y i n p ati e nt s tr e at e d wit h all t y p e s of 
t hr o m b ol yti c a g e nt s; t h e tr u e i n ci d e n c e i s u n k n o w n.  T hi s s eri o u s c o n diti o n, w hi c h c a n 
b e l et h al, i s al s o a s s o ci at e d wit h i n v a si v e v a s c ul ar pr o c e d ur e s ( e. g., c ar di a c 
c at h et eri z ati o n, a n gi o gr a p h y, v a s c ul ar s ur g er y) a n d/ or a nti c o a g ul a nt t h er a p y.  Cli ni c al 
f eat ur e s of c h ol e st er ol e m b oli s m m a y i n cl u d e li v e d o r eti c ul ari s, “ p ur pl e t o e” s y n dr o m e, 
a c ut e r e n al f ail ur e, g a n gr e n o u s di git s, h y p ert e n si o n, p a n cr e atiti s, m y o c ar di al i nf ar cti o n, 
c er e br al i nf ar cti o n, s pi n al c or d i nf ar cti o n, r eti n al art er y o c cl u si o n, b o w el i n f ar cti o n, a n d 
r h a b d o m y ol y si s.
5. 1. 1. 5
Ar r h yt h mi a s
C or o n ar y t hr o m b ol y si s m a y r e s ult i n arr h yt h mi a s a s s o ci at e d wit h r e p erf u si o n.  T h e s e 
arr h yt h mi a s ( s u c h a s si n u s br a d y c ar di a, a c c el er at e d i di o v e ntri c ul ar r h yt h m, v e ntri c ul ar 
pr e m at ur e d e p ol ari z ati o n s, v e ntri c ul ar t a c h y c ar di a) ar e n ot diff er e nt fr o m t h o s e oft e n 
s e e n i n t h e or di n ar y c o ur s e of a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n a n d m a y b e m a n a g e d wit h 
st a n d ar d a nti -arr h yt h mi c m e a s ur e s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at a nti -arr h yt h mi c t h er a p y f or 
br a d y c ar di a a n d/ or v e ntri c ul ar irrit a bili t y b e a v ail a bl e w h e n t e n e ct e pl a s e i s a d mi ni st er e d.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 1. 1. 6
U s e wit h P er c ut a n e o u s C or o n ar y  I nt er v e nti o n
I n p ati e nt s wit h l ar g e S T s e g m e nt el e v ati o n m y o c ar di al i nf ar cti o n, p h y si ci a n s s h o ul d 
c h o o s e eit h er t hr o m b ol y si s or p er c ut a n e o u s c or o n ar y i nt er v e nti o n ( P CI) a s t h e pri m ar y 
tr e at m e nt str at e g y f or r e p erf u si o n.  R e s c u e P CI or s u b s e q u e nt el e cti v e P CI m a y b e 
p erf or m e d aft er a d mi ni str ati o n of t hr o m b ol yti c t h er a pi e s if m e di c all y a p pr o pri at e; 
h o w e v er, t h e o pti m al u s e of a dj u n cti v e a ntit hr o m b oti c a n d a nti pl at el et t h er a pi e s i n t hi s 
s etti n g i s u n k n o w n.
5. 1. 1. 7
Ot h er A d v er s e R e a cti o n s
T h e f oll o wi n g a d v er s e r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d a m o n g p ati e nt s r e c ei vi n g 
t e n e ct e pl a s e i n cli ni c al tri al s.  T h e s e r e a cti o n s ar e fr e q u e nt s e q u el a e of t h e u n d erl yi n g 
di s e a s e, a n d t h e eff e ct of t e n e ct e pl a s e o n t h e i n ci d e n c e of t h e s e e v e nt s i s u n k n o w n.
T h e s e e v e nt s i n cl u d e c ar di o g e ni c s h o c k, arr h yt h mi a s, atri o v e ntri c ul ar bl o c k, p ul m o n ar y 
e d e m a, h e art f ail ur e, c ar di a c arr e st, r e c urr e nt m y o c ar di al i s c h e mi a, m y o c ar di al 
r ei nf ar cti o n, m y o c ar di al r u pt ur e, c ar di a c t a m p o n a d e, p eri c ar diti s, p eri c ar di al eff u si o n, 
mitr al r e g ur git ati o n, t hr o m b o si s, e m b oli s m, a n d el e ctr o m e c h a ni c al di s s o ci ati o n.  T h e s e 
e v e nt s c a n b e lif e -t hr e at e ni n g a n d m a y l e a d t o d e at h.  N a u s e a a n d/ or v o miti n g, 
h y p ot e n si o n, a n d f e v er h a v e al s o b e e n r e p or t e d.
5. 1. 2
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s
5. 1. 2. 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e o utli n e d i n T a bl e 4.
T a bl e 4
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e Bl e e di n g
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
Bl e e di n g

I n t h e e v e nt of s eri o u s bl e e di n g, h e p ari n a n d a nti pl at el et a g e nt s 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y a n d tr e at e d a p pr o pri at el y.  
H e p ari n eff e ct s c a n b e r e v er s e d b y pr ot a mi n e. 

I ntr a m u s c ul ar i nj e cti o n s a n d n o n e s s e nti al h a n dli n g of t h e p ati e nt 
s h o ul d b e a v oi d e d f or t h e fir st f e w h o ur s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
t e n e ct e pl a s e. 

V e ni p u n ct ur e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d m o nit or e d c ar ef ull y.

S h o ul d a n art eri al p u n ct ur e b e n e c e s s ar y d uri n g t h e fir st f e w h o ur s 
f oll o wi n g t e n e ct e pl a s e t h er a p y, it i s pr ef er a bl e t o u s e a n u p p er 
e xtr e mit y  v e s s el t h at i s a c c e s si bl e t o m a n u al c o m pr e s si o n. Pr e s s ur e 
s h o ul d b e a p pli e d f or at l e a st 3 0 mi n ut e s, a pr e s s ur e dr e s si n g a p pli e d, 
a n d t h e p u n ct ur e sit e c h e c k e d fr e q u e ntl y f or e vi d e n c e of bl e e di n g.
5. 2
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C er t ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I nt er n at i o n al C o u n cil o n H ar m o ni s ati o n g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n 
s u bj e ct a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n 
a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 9 a n d 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 0 f or m or e i nf or m ati o n)

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at
b a s eli n e

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol-m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s or v e ni p u n ct ur e)

A n y bl e e di n g t h at d o e s n ot q u alif y a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 2. 3 ), i n cl u di n g h e m orr h a gi c i nf ar cti o n 1 a n d 2 ( HI 1 a n d HI 2) , s u b ar a c h n oi d 
h e m orr h a g e ( S A H ), a n d i ntr a v e ntri c ul ar h e m orr h a g e (I V H).
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)

I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
o
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e 
s e v er e f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or p r ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 )

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt r e s ult s 
i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g

I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N ati o n al 
C a ncer I nstit ute C o m m o n Ter mi n ol o g y Criteri a f or A d verse E ve nts  [N CI C T C A E ]; s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi ca n c e ( s u c h a s 
s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f ur t h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e s ti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l ear ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).  
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t he S p o n s or)
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  N o n-s eri o u s a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

A n y sI C H (defi ne d as 4 p oi nts of cli nic al w orse ni n g o n t he NI H S S c o m p are d wit h 
t he m ost pr o xi m al NI H S S re p orte d, attri b ute d t o a blee d o n C T s c a n [preferre d ] or 
M RI perf or me d wit hi n 3 6 h o urs after st u d y dr u g a d mi nistr ati o n)
if n ot alr e a d y 
r e p ort e d a s a n S A E. ( All ot h er h e m orrh a g e s, i n cl u di n g HI 1, HI 2, S A H, a n d I V H 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E .)

T h e n o n -dr u g s p e cifi c A E SI s:

C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d ef i n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )

S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w
–
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 3
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p orte d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n 5. 4 S e cti o n 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a ys ( 1 4 d a y s )
af t er t h e d o s e of st u d y dr u g.
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n c l u d e t h e f oll o wi n g:
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5. 0) w ill b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e 5 will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c a ll y li st e d i n t h e N CI C T C A E.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T a bl e 5
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y  
Li st e d i n N CI C T C A E
Gr a d e
S e v erit y
1
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a
3
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g b, c
4
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d
5
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt
d
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s .
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:   
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b
E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n
5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e th eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" 
a c c or di n gl y.  T h e f o ll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o 
T a bl e 6 ):

T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g

C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y

Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt

Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c ur r e n c e of t h e e v e nt

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T a bl e 6
C a u s al A ttri b uti o n G ui d a n c e
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?
Y E S
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d m i ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.
N O
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
I nj e cti o n R e a cti o n s
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nj e cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a g n o si s 
( e. g., "i nj e cti o n-sit e r e a cti o n") o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s 
t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  If a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c 
r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 2
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nj e cti o n r e a cti o n s ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ), a di a g n o si s (if 
k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d 
s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d 
el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot 
b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, 
e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
4 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 3
A d v er s e E v e nt s T h at A r e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F (i. e., o n a s e p ar at e e C R F p a g e).  F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d o n a 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If a s e v ere g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 4
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s ho ul d b e u p d at e d 
b y c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u a ti o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 5
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 6
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n o r m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 7
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d ef i n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
2 U L N

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v ent of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 8
D e at h s
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y r at e i s a s af et y e n d p oi nt.  All d e at h s  t h at o c c ur d uri n g t h e 
a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, r e g ar dl e s s of r el at i o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or (i. e. n o 
m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  T h e i D M C will 
m o nit or t h e fr e q u e n c y of d e at h s fr o m all c a u s e s.
W h e n r e p orti n g a d e at h, t h e e v e nt or c o n diti o n t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al 
o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n g l e m e di c al c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n 
a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t he c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e 
( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of 
d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e 
pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o u l d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 8. 1
D e at h s d u e t o Pr o gr e s si o n of Di s e a s e
I n or d er t o f ull y a s s e s s m ort alit y a s a s af et y e n d p oi nt, d e at h s d u e t o pr o gr e s si o n of 
di s e a s e will b e e v al u at e d s e p ar at el y.
D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d 
a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e I n v e sti g at or 
s ol el y t o t h e pr o gr e s si o n of di s e a s e (i. e. , t h e q u alif yi n g str o k e) will b e d o c u m e nt e d a n d 
will i n cl u d e t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of t h e pri m ar y c a u s e of d e at h. 
5. 3. 5. 9
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s").

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 3. 5. 1 0
Pr o gr e s si o n of A c ut e I s c h e mi c Str o k e
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s, u nl e s s d e at h i s t h e 
o ut c o m e ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 8. 1 ).  T he s e d at a will b e c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt 
d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n 
n e ur oi m a gi n g.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.
5. 3. 5. 1 1
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi nit i o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n) 

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
–
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
–
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f o ll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s
5. 3. 5. 1 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or 
M e di c ati o n Err or
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of t e n e ct e pl a s e i n a q u a ntit y t h at i s 
1 0 % gr e at er t h a n t h e a s si g n e d d o s e

M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of t e n e ct e pl a s e 

I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t e n e ct e pl a s e
S p e ci al s it u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  All s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h t e n e ct e pl a s e, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er “t e n e ct e pl a s e” a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er “t e n e ct e pl a s e” a n d a 
d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g d o si n g s c h e d ul e, 
i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g a d mi ni st er e d) a s t h e 
e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er “t e n e ct e pl a s e” a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.

I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er “t e n e ct e pl a s e” a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
er r or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s s eri o u s n e s s crit eri a, 
t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al 
sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e d i c ati o n err or" b o x e s.
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t h e 
c o m pl eti o n of t w o A d v er s e E v e nt e C R F p a g e s, o n e t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e 
a n d o n e t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e d i c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F p a g e s.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a
cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf o r m ati o n

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n 
G e n e nt e c h M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n:
M e di c al M o nit or:
, M. D.
( S o ut h S a n Fr a n ci s c o)
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt) , eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a ys ( 1 4 d a y s ) af t er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  
I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I n t er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m ber or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e 
E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e 
E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 9 0 d a ys ( 1 4 d a y s ) aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p at i e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 9 0 d a ys ( 1 4 d a y s ) af t er 
t h e d o s e of st u d y dr u g.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e 
c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y 
s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o u n s el 
t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s er i o u s 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n 
t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e 
c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a 
Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d 
o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  
5. 4. 3. 2
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s a n d A b orti o n s
A n y a b orti o n a n d a n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt 
e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt a n d r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e arni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n
5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
5. 5
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p e ri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 
9 0 d a ys [ 1 4 d a y s ] aft er t h e d o s e of st u d y dr u g), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o 
pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort 
t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e p a p er Cli n i c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al 
I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:

T e n e ct e pl a s e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
A n i D M C will m o nit or t h e i n ci d e n c e of t h e a b o v e -li st e d a nti ci p at e d e v e nt s d uri n g t h e 
st u d y.  A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e 
t e st pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o h e alt h a ut h oriti e s.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e b a s e d o n t h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n, 
d ef i n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt , a n d a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt a s si g n m e nt.  S af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n 
s af et y p o p ul ati o n, d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of st u d y 
dr u g, a n d a n al y z e d a c c or di n g t o t h e a ct u al tr e at m e nt r e c ei v e d.
O n e effi c a c y i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n 5 0 % of t h e p ati e nt s h a v e 
c o m pl et e d t h e 9 0 -d a y f oll o w -u p aft er r a n d o mi z ati o n.  At t hi s i nt eri m, effi c a c y of 
t e n e ct e pl a s e will b e c o m p ar e d wit h pl a c e b o b a s e d o n t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt ( s e e 
S e cti o n 6. 6 ).  
Fi n al st u d y a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d or di s c o nti n u e d 
fr o m t h e st u d y, all d at a fr o m t h e st u d y ar e i n t h e d at a b a s e, a n d t h e d at a b a s e i s l o c k e d.  
D et ail s of all st ati sti c al i s s u e s a n d pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s will b e s p e cifi e d i n t h e 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P), w hi c h will b e fi n ali z e d pri or t o t h e d at a -c ut of t h e pl a n n e d 
effi c a c y i nt eri m a n al y si s.
6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o d e m o n str at e s u p eri orit y of t e n e ct e pl a s e o v er pl a c e b o, 
w h e n a d mi ni st er e d b et w e e n 4. 5 t o 2 4 h o ur s of l a st -k n o w n w ell ti m e, i n p ati e nt s w h o 
h a v e a v e s s el o c cl u si o n a n d e vi d e n c e of s al v a g e a bl e ti s s u e o n t h eir b a s eli n e C T P or 
M RI.  T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e m R S s c or e at D a y 9 0.  T h e di stri b uti o n of t h e 
or di n al m R S s c or e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s. 
A p pr o xi m at el y 4 5 6 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  A s s u mi n g t h e di stri b uti o n of 
m R S s c or e s at D a y 9 0 i n t h e t w o tr e at m e nt ar m s a s s h o w n i n T a bl e 7 a n d a 5 % dr o p o ut 
r at e i n t h e st u d y, a p pr o xi m at el y 22 8 p ati e nt s i n e a c h tr e at m e nt gr o u p will pr o vi d e at l e a st 
9 0 % p o w er t o d et e ct t h e s p e cifi e d diff er e n c e i n t h e di stri b uti o n of t h e m R S s c or e s at t h e 
2- si d e d 0. 0 4 9 si g nifi c a n c e l e v el ( aft er a dj u st m e nt f or o n e i nt eri m effi c a c y a n al y si s; s e e 
S e cti o n 6. 6 ).  T hi s c al c ul ati o n i s b a s e d o n t h e E a st 6. 4. 1 s oft w ar e.  T hi s c orr e s p o n d s t o 
b ei n g a bl e t o d et e ct a c o m m o n o d d s r ati o of at l e a st 1. 7 6 (t e n e ct e pl a s e v s. pl a c e b o), 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
wit h a t ot al s a m pl e si z e of a p pr o xi m at el y 4 3 2 e v al u a bl e p ati e nt s, a s s u mi n g a 5 % 
dr o p o ut r at e.
T a bl e 7
A s s u m e d Di stri b uti o n of 9 0 -D a y  m R S i n S a m pl e Si z e 
D et er mi n ati o n
m R S
0 
1 
2 
3 
4 
5 
6
T e n e ct e pl a s e ( % of p ati e nt s)
1 7 
2 0 
1 6 
1 5 
1 3
7
1 2
Pl a c e b o ( % of p ati e nt s)
1 3 
1 3 
1 2 
1 4 
1 8 
1 2 
1 8
m R S m o difie d R a n ki n S c ale.
T h e s a m pl e si z e e sti m ati o n i s hi g hl y d e p e n d e nt o n t h e di stri b uti o n a s s u m pti o n of 9 0 -d a y 
or di n al m R S s c or e f or b ot h tr e at m e nt ar m s; t h u s, a d diti o n al p o w er c al c ul ati o n i s 
pr o vi d e d wit h 4 5 6 t ot al p ati e nt s f or diff er e nt di stri b uti o n s c e n ari o s o n t h e m R S at D a y 9 0.  
A s s h o w n i n T a bl e 8 , c o m p ar e d wit h t h e a s s u m pti o n u s e d i n c urr e nt s a m pl e si z e 
c al c ul ati o n ( T a bl e 7 ), S c e n ari o 1 (fr o m t h e D E F U S E 3 tri al) a s s u m e s a m or e o pti mi sti c 
o ut c o m e i n t h e t e n e ct e pl a s e tr e at m e nt ar m t h a n t h e pl a c e b o ar m, w hil e S c e n ari o 2 (fr o m 
t h e E X T E N D-I A-T N K tri al) a s s u m e s l e s s tr e at m e nt diff er e n c e b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt 
ar m s.  T h e r e s ulti n g p o w er f or b ot h s c e n ari o s ar e s h o w n i n T a bl e 9 .
T a bl e 8
Di stri b uti o n of 9 0 - D a y m R S fr o m Diff er e nt S c e n ari o s
S c e n ari o 1
T e n e ct e pl a s e ( % of p ati e nt s)
1 0 
1 6 
1 8 
1 5 
1 8
8
1 4
Pl a c e b o ( % of p ati e nt s)
8 
4 
4
1 6 
2 7 
1 6 
2 6
S c e n ari o 2
T e n e ct e pl a s e ( % of p ati e nt s)
2 8 
2 1 
1 4 
1 4
8 
6
1 0
Pl a c e b o ( % of p ati e nt s)
1 8 
2 3
9
1 2 
1 4
7
1 8
m R S m o difie d R a n ki n S c ale.
T a bl e 9
P o w er C o n si d er ati o n b y  9 0-D a y  m R S Di stri b uti o n S c e n ari o s
m R S di stri b uti o n a s s u m pti o n
E v al u a bl e S a m pl e si z e
T y p e I Err or
P o w er
S c e n ari o 1
4 3 2 ( 4 5 6* 0. 9 5)
0. 0 4 9
9 9 %
S c e n ari o 2
4 3 2
0. 0 4 9
8 8 %
m R S m o difie d R a n ki n S c ale.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
5 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
P ati e nt di s p o siti o n ( n u m b er of p ati e nt s r a n d o mi z e d, tr e at e d, a n d c o m pl et e d st u d y) a n d 
r e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y di s c o nti n u ati o n will al s o b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
gr o u p .
6. 3
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, s u c h a s a g e, s e x, r a c e, r a n d o mi z ati o n sit e, 
a n d b a s eli n e str o k e c h ar a ct eri sti c s ( s u c h a s b a s eli n e NI H S S, t y p e of o c cl u si o n), will b e 
s u m m ari z e d f or all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s.  S u m m ari e s will b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt gr o u p .
6. 4
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e effi c a c y a n al y s e s will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s
w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt (i. e., I T T p o p ul ati o n), wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o 
t h eir a s si g n e d tr e at m e nt. 
Effi c a c y a n al y s e s will b e str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str at a a n d a dj uste d f or 
mec h a ni c al t hr o m be ct o m y pl a n ne d st at us at b aseli ne ( Yes vs. N o) , u nl e s s ot h er wi s e 
n ot e d.  F or t h e p ur p o s e of t h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s, p ati e nt s wit h mi s si n g m R S 
s c or e s at D a y 9 0 will b e i m p ut e d.  R o b u st n e s s of t h e pri m ar y a n al y si s r e s ult s will b e 
e x pl or e d b y t h e ti p pi n g p oi nt a p pr o a c h, w h er e d e p art ur e s fr o m t h e mi s si n g at r a n d o m 
( M A R) a s s u m pti o n will b e a s s e s s e d.  D et ail s of t h e i m p ut ati o n m o d el a n d s e n siti vit y 
a n al y s e s will b e pr e -s p e cifi e d i n t h e S A P of t h e st u d y.
6. 4. 1
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e or di n al m R S s c or e at D a y 9 0.  T h e di stri b uti o n of t h e m R S 
s c or e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u p s b y a pr o p orti o n al o d d s m o d el 
c o ntr olli n g f or t h e r a n d o mi z ati o n str at a a n d b aseli ne m e c h a ni c al t hr o m be ct o m y pl a n ne d 
st at us.  If t h e pr o p orti o n al-o d d s a s s u m pti o n s ar e n ot m et, alt er n ati v e a s s u m pti o n -fr e e 
or di n al a n al y si s o n t h e m R S s c or e will b e u s e d ( A gr e sti 1 9 8 0; H o w ar d et al. 2 0 1 2; 
C h uril o v et al. 2 0 1 4).  F urt h er d et ail s a b o ut t h e a s s u m pti o n -fr e e m et h o d will b e 
d e s cri b e d i n t h e S A P.  S u p eri orit y of t e n e ct e pl a s e o v er pl a c e b o will b e d e cl ar e d if t h e 
p- v al u e of t h e e sti m at e d tr e at m e nt eff e ct fr o m t h e pr o p orti o n al o d d s m o d el i s 0. 0 4 9 
(t w o-si d e d).  A n u n a dj u st e d a n al y si s will al s o b e p erf or m e d u si n g t h e 
Wi l c o x o n-M a n n -W h it n e y t e st.
6. 4. 2
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
F or t h e f oll o wi n g bi n ar y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s, tr e at m e nt gr o u p s will b e 
c o m p ar e d u si n g l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el s a dj u st e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str at a a n d 
b aseli ne m ec h a nic al t hr o m bect o m y pl a n ne d st at us , a s a p pr o pri at e:

Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h f u n cti o n al i n d e p e n d e n c e, d ef i n e d a s a n m R S of 02 at 
D a y 9 0 fr o m r a n d o mi z ati o n

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a n gi o gr a p hi c r e p erf u si o n ( TI CI 2 b/ 3 or TI CI 3) at 
c o m pl eti o n of a n gi o gr a p hi c pr o c e d ur e ( e n d o v a s c ul ar p ati e nt s o nl y )

Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h r e c a n ali z ati o n at 2 4 h o ur s p o st -tr e at m e nt, d efi n e d a s 
c o m pl et e r e c a n ali z ati o n o n C T A/ M R A

Pr o p orti o n of p atie nts wit h re perf usi o n at 2 4 h o urs p ost -tre at me nt, defi ne d as 
9 0 % re d u cti o n i n T m a x 6s lesi o n v ol u me

Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a BI s c or e 9 5 at D a y 9 0 fr o m r a n d o mi z ati o n

Pr o p orti o n of p atie nts wit h g o o d re c o ver y b ase d o n t he G O S
at D a y 9 0 fr o m 
r a n d o mi z ati o n
F or t h e f oll o wi n g c o nti n u o u s s e c o n d ar y e n d p oi nt, tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d 
u si n g t h e v a n Elt er e n’ s t e st, a dj u sti n g f or t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s :

M e di a n NI H S S at 2 4 h o ur s, 7 2 9 6 h o ur s, 3 0 d a y s, a n d 9 0 d a y s
K e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s, g at e d o n 
t h e s u c c e s s of t h e pri m ar y effi c a c y c o m p ari s o n ( 2-si d e d p -v al u e 0. 0 4 9).  H y p ot h e si s 
t e sti n g of t h e k e y s e c o nd ar y e n d p oi nt s will b e p erf or m e d i n a s e q u e nti al m a n n er at t h e 
2- si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 4 9.  A d diti o n al d et ail s of t h e hi er ar c hi c al t e sti n g of t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.
6. 4. 3
E x pl or at or y  An al y s e s
T h e m R S s c or e at D a y 9 0 will b e a n al y z e d i n t h e f oll o wi n g s u b gr o u p s: 

O c cl u si o n t y p e (I C A/ M 1 or M 2 o c cl u si o n s)

R a n d o mi z ati o n sit e ( E C C or n E C C)

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h er e pl a n n e d t hr o m b e ct o m y w a s n ot p erf or m e d (i n cl u di n g 
p ati e nt s wit h p arti al or c o m pl et e r e c a n ali z ati o n of t h e q u alif yi n g v e s s el o c cl u si o n 
w h i c h i n cl u d e s p ati e nt s w h o di d n ot g o t o a n gi o gr a p h y s uit e b e c a u s e n o n-i n v a si v e 
i m a gi n g d e m o n str at e d r e c a n ali z ati o n, or p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e c at h et er 
a n gi o gr a p h y a n d ar e f o u n d t o n o l o n g er t o h a v e a n o c cl u si o n of t h e q u alif yi n g 
v e s s el)

O ver all s ur vi v al at D a y 9 0
F or e a c h of t h e a b o v e -m e nti o n e d s u b gr o u p s, t h e di stri b uti o n of t h e m R S s c or e s will b e 
c o m p ar e d b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u p s b y a pr o p orti o n al o d d s m o d el c o ntr olli n g f or t h e 
r a n d o mi z ati o n str at a a n d b aseli ne mec h a ni c al t hr o m bect o m y pl a n ne d st at us, a s 
a p pr o pri at e.
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d at a n n E C C a n d tr a n sf err e d t o a n E C C f or 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h er e pl a n n e d t hr o m b e ct o m y w a s n ot 
p erf or m e d will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s u s i n g a l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el 
a dj u st e d b y b a s eli n e a g e gr o u p a n d b a s eli n e NI H S S.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
F or t h e f oll o wi n g c o nti n u o u s e x pl or at or y e n d p oi nt s, tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d 
u si n g t h e v a n Elt er e n’ s t e st, a dj u sti n g f or t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s a n d 
b aseli ne me c h a ni c al t hr o m be ct o m y pl a n ne d :

M e di a n fi n al i nf ar ct v ol u m e s at
t he 7 2 9 6 h o ur visit or di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g 
di s c h ar g e d pri or t o t he 7 29 6 h o ur visit ); a n d

M e di a n i nf ar ct gr o wt h at t he 7 29 6 h o ur visit or di s c h ar g e (if p ati e nt i s b ei n g 
di s c h ar g e d pri or t o t he 7 29 6 h o ur visit ).
T h e a p pr o pri at e s c ori n g al g orit h m will b e e m pl o y e d t o s c or e t h e N e ur o -Q o L r e s p o n s e s 
a n d s c or e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u p s.  D et ail s of t h e e x pl or at or y 
a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d f or all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e t e n e ct e pl a s e 
or pl a c e b o, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y r e c ei v e d. 
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e di c al Di cti o n a r y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s ( M e d D R A) t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E, v 5.  Pr ef err e d t er m s ( P T s) f or I C H will b e b a s e d o n t h e l at e st 
v er si o n of t h e M e d D R A St a n d ar di z e d M e di c al Q u er y ( S M Q) “ h a e m orr h a gi c c e n tr al 
n er v o u s s y st e m v a s c ul ar c o n diti o n s .”
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g i n ci d e n c e of 
h e m orr h a g e, a n d ot h er a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt gr o u p.  A tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e n t i s d efi n e d a s a n y n e w a d v er s e 
e v e nt r e p ort e d or a n y w or s e ni n g of a n e xi sti n g c o n diti o n o n or aft er st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n.  
D e at h s a n d pri m ar y c a u s e of d e at h will b e s u m m ari z e d.
T h e i D M C ( s e e S e cti o n 9. 4. 1 ) will e v al u at e s af et y at p eri o di c s af et y r e vi e w s a n d 
r e c o m m e n d t o t h e S p o n s or w h et h er t h e st u d y s h o ul d b e m o difi e d or st o p p e d e arl y.  All 
s u m m ari e s a n d a n al y s e s will b e pr e p ar e d b y t h e i n d e p e n d e nt st ati sti c al e ntit y a n d 
pr e s e nt e d b y tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C’ s r e vi e w.  M e m b er s of t h e i D M C will b e 
e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d 
r e s p o n si biliti e s.  T h er e will b e n o a dj u st m e nt f or t h e o v er all t y p e 1 err or r at e d u e t o t h e 
s af et y r e vi e w s b y t h e i D M C a s effi c a c y d at a will n ot b e r e vi e w e d.
6. 6
I N T E RI M AN A L Y S E S
6. 6. 1
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s
T w o s af et y o nl y i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d w h e n t h e fir st 2 5 a n d 5 0 p ati e nt s h a v e 
c o m pl et e d t h e 7 2 9 6 h o urs visit a s s e s s m e nt p o st -r a n d o mi z ati o n, r e s p e cti v el y.  O n e 
effi c a c y i nt eri m a n al y si s i s pl a n n e d w h e n 5 0 % (i. e., 2 2 8) of t h e t ot al p ati e nt s h a v e 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
c o m pl et e d t h e 9 0 -d a y a s s e s s m e nt t o m o nit or b ot h t h e effi c a c y a n d s af et y of 
t e n e ct e pl a s e v s. pl a c e b o. T h e s af et y d at a t o b e s u m m ari z e d i n t h e s af et y i nt eri m s 
i n cl u d e d e at h s, S A E s, n o n-s eri o u s A E s, tr e at m e nt -r el at e d A E s, a n d A E s of s p e ci al 
i nt er e st.  T h e st u d y m a y b e h alt e d if a n e x c e s si v e n u m b er of sI C H e v e nt s ar e o b s er v e d ,
a n d t h e d et ail s of t h e s u g g e st e d st o p pi n g b o u n d ari e s f or i nt eri m s af et y e v al u ati o n s will 
b e pr o vi d e d i n t h e st u d y S A P .  At t h e effi c a c y i nt eri m a n al y si s, w h er e t h e pri m ar y 
effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d o n 5 0 % of p ati e nt s, a t y p e I err or of 0. 0 0 3 will b e 
all o c at e d f or t h e i nt eri m effi c a c y e v al u ati o n b a s e d o n t h e L a n -D e M et s t h e or y f or -
s p e n di n g f u n cti o n t h at a p pr o xi m at e s t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y ( D e M et s a n d L a n 
1 9 9 4).  A d diti o n al crit eri a f or r e c o m m e n di n g t h at t h e st u d y b e st o p p e d f or p o siti v e 
effi c a c y m a y b e a d d e d t o t h e i D M C c h art er.  If t h e st u d y c o nti n u e s b e y o n d t h e effi c a c y 
i nt eri m a n al y si s, t h e criti c al v al u e at t h e fi n al pri m ar y effi c a c y a n al y si s w o ul d b e a dj u st e d 
a c c or di n gl y t o m ai nt ai n t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d o v er all t y p e I err or r at e, i. e., t h e fi n al 
effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d at t h e 0. 0 4 9 si g nifi c a n c e l e v el t o m ai nt ai n a n o v er all 
f a mil y-wi s e t y p e 1 err or r at e of 0. 0 5. 
D et ail s of t h e st ati sti c al m et h o d ol o g y f or t h e effi c a c y i nt eri m a n al y s e s will b e 
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y S A P .  T h e i D M C c h art er will d o c u m e nt p ot e nti al 
r e c o mm e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e a s a r e s ult of t h e a n al y s e s ( e. g., st o p t h e st u d y 
f or p o siti v e effi c a c y, st o p t h e st u d y f or s af et y c o n c er n s).  D uri n g t h e i nt eri m a n al y s e s, t h e 
S p o n s or will r e m ai n bli n d e d t o i n di vi d u al tr e at m e nt a s si g n m e nt.  T h e i nt eri m a n al y s e s 
will b e c o n d u ct e d b y a n i n d e p e n d e nt st ati sti c al e ntit y a n d r e vi e w e d b y t h e i D M C.  
I nt er a cti o n s b et w e e n t h e i D M C a n d S p o n s or will b e c arri e d o ut a s s p e cifi e d i n t h e i D M C 
c h art er t o e n s ur e i nt e grit y of st u d y c o n d u ct.
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1
D A T A  Q UA L I T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  A c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O) will s u p p ort d at a 
m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g di s cr e p a n c y m a n a g e m e nt a n d q u alit y c h e c ki n g of 
t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of e C R F s.  Sit e s 
will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, 
t h e S p o n s or or C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hic h t h e sit e s will 
r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  L o c al l a bor at or y d at a fr o m sit e s will b e dir e ctl y 
c a pt ur e d vi a E D C.  
A C e ntr al R e a d er ( C or e L a b) will b e u s e d t o p erf or m a dj u di c ati o n of i m a gi n g.  R ef er t o 
t h e C e ntr al R e a d er C h art er f or a d diti on al d et ail s. 
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c ord s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u a ti o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n .  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st als o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
7. 4
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e’ s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori g i n al e ntr y 
of  d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c o r d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or at 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or 
f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er 
i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, su bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
G e n e nt e c h will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s 
b e e n c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) 
a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s.
8. 2
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a C hil d’ s I nf or m e d A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
F or m, if a p pl i c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a 
c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d 
a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") 
b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.   
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e n t s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
E a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n e a c h 
p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.
E a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e 
of  p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y 
a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n 
F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n 
u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e 
a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
8. 3
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s initi at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I nv e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p o li ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e. 
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C on s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q ui r e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n s t u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.
T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s e ri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a , ar e n ot all o w e d.
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s o r m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p e r ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.
A p pr o xi m at el y 9 0 sit e s will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 4 5 6 p ati e nt s.  S cr e e ni n g, 
r a n d o mi z ati o n, a n d dr u g a s si g n m e nt will b e p erf or m e d b y a n I WR S .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y a n d tr e at m e nt effi c a c y 
d uri n g t h e st u d y.
9. 4. 1
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e a s s e m bl e d t o m o nit or p ati e nt 
s af et y, tr e at m e nt effi c a c y, a n d st u d y c o n d u ct.  M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o 
t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h e i D M C r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s.  
U n bli n d e d d at a s u m m ari e s f or i D M C r e vi e w will b e pr o vi d e d b y a n i n d e p e n d e nt 
st ati sti c al e ntit y e xt er n al t o t h e S p o n s or.  W h il e t h e i D M C will r e vi e w u n bli n d e d 
s u m m ari e s, t h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt gr o u p u ntil t h e ti m e of f or m al 
st u d y u n bli n di n g.
D uri n g t h e c o n d u ct of t h e st u d y, r e g ul arl y s c h e d ul e d s af et y d at a r e vi e w s b y t h e i D M C 
will o c c ur.  Aft er t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d, s af et y r e vi e w will o c c ur aft er t h e fir st 
2 5 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 7 2 9 6 h o urs visit a s s e s s m e nt s p o st -r a n d o mi z ati o n a n d 
a g ai n aft er t h e fir st 5 0 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 7 2 9 6 h o urs visit a s s e s s m e nt s 
p o st -r a n d o mi z ati o n.  T h er e aft er, t h e i D M C will m e et at a fr e q u e n c y d et er mi n e d b y t h e 
i D M C a n d t h e S p o n s or a c c or di n g t o t h e e m er gi n g s af et y pr ofil e.  T h e i D M C or S p o n s or 
m a y al s o r e q u e st a d h o c r e vi e w s at a n y ti m e t o a d dr e s s p ot e nti al s af et y c o n c er n s.
T h e i D M C will al s o r e vi e w u n bli n d e d effi c a c y d at a at t h e pl a n n e d i nt eri m effi c a c y 
a n al y si s w h e n 5 0 % of t h e p ati e nt s h a v e c o m pl et e d 9 0 -d a y f oll o w -u p p o st -r a n d o mi z ati o n 
( s e e S e cti o n 6. 6. 1 ).  At t hi s r e vi e w, t h e i D M C will e v al u at e t h e b e n efit-ri s k pr ofil e of 
t e n e ct e pl a s e tr e at m e nt t hr o u g h r e vi e wi n g u n bli n d e d s af et y a n d effi c a c y d at a. 
T h e i D M C m a y r e c o m m e n d st o p pi n g t h e st u d y e arl y or a m e n di n g t h e st u d y f or eit h er 
si g nifi c a nt s af et y c o n c er n s or o ut st a n di n g effi c a c y r e s ult s.  T h e fi n al d e ci si o n of a cti n g 
u p o n t h e i D M C’ s r e c o m m e n d ati o n s will r e st wit h t h e S p o n s or.  T h e p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s will b e d et ail e d i n t h e i D M C C h art er.
9. 5
P U B LI C A TI O N O F D A T A  A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w ed j o ur n al s.
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u n tr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
6 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p ers o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m thi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
1 0.
R E F E R E N C E S
A gr e sti A. G e n er ali z e d o d d s r ati o s f or or di n al d at a. Bi o m etri c s 1 9 8 0; 3 6: 5 9 6 7.
Al b er s G W,  Mar k s M P, K e m p S, et al. T hr o m b e ct o m y f or str o k e at 6 t o 1 6 h o ur s wit h 
s el e cti o n b y p erf u si o n i m a gi n g. N E n g J M e d 2 0 1 8; 3 7 8: 7 0 8 7 1 8.
A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n/ A m eri c a n Str o k e A s s o ci ati o n ( A H A/ A S A) Str o k e E arl y 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s ( 2 0 1 8). htt p :// w w w. a c c. or g/l at e st-i n-c ar di ol o g y/t e n -p oi nt s -
t o-r e m e m b er/ 2 0 1 8/ 0 1/ 2 9/ 1 2/ 4 5/ 2 0 1 8-g ui d eli n e s -f or-t h e-e arl y -m a n a g e m e nt -of -
str o k e
B e n e di ct C R, R efi n o C J, K e yt B A, et al. N e w v ari a nt of h u m a n ti s s u e pl a s mi n o g e n 
a cti v at or ( T P A) wit h e n h a n c e d effi c a c y a n d l o w er i n ci d e n c e of bl e e di n g c o m p ar e d 
wit h r e c o m bi n a nt h u m a n T P A. Cir c ul ati o n 1 9 9 5; 9 2: 3 0 3 2 3 0 4 0.
B e nj a mi n E J, Vir a ni S S, C all a w a y C W,  et al. T h e h e art a n d str o k e di s e a s e st ati sti c s-
2 0 1 8 u p d at e. Cir c ul ati o n 2 0 1 8; 1 3 7: e 6 7 4 9 2.
B er k h e m er O A, Fr a n s e n P S S, B e u m er D, et al. A r a n d o mi z e d tri al of i ntr a art eri al 
tr e at m e nt f or a c ut e i s c h e mi c str o k e. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 1 0 0 9 1 0 1 8.
Bi v ar d A, H u a n g X, M c El d uff P, et al. I m p a ct of c o m p ut e d t o m o gr a p h y p erf u si o n i m a gi n g 
o n t h e r e s p o n s e t o t e n e ct e pl a s e i n i s c h e mi c str o k e: a n al y si s of 2 r a n d o mi z e d 
C o ntr oll e d tri al s. Cir c ul ati o n 2 0 1 7; 1 3 5( 5): 4 4 0 4 4 8.
C a m p b ell B C V, Mit c h ell P J, Kl ei ni g T J, et al. E n d o v a s c ul ar t h er a p y f or i s c h e mi c str o k e 
wit h p erf u si o n -i m a gi n g s el e cti o n. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 1 0 0 91 0 1 8.
C a m p b ell B C V, C ar p e nt er J S, C o g n ar d C, et al. M ulti s o ci et y c o n s e n s u s q u alit y 
i m pr o v e m e nt r e vi s e d c o n s e n s u s st at e m e nt f or e n d o v a s c ul ar t h er a p y of a c ut e 
i s c h e mi c str o k e. I nt J Str o k e 2 0 1 8 [ E p u b a h e a d of pri nt].
C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n ( C D C). Str o k e f a ct s ( 2 0 1 7). A v ail a bl e at: 
htt p s:// w w w. c d c. g o v/ str o k e/f a ct s. ht m.
C h uril o v L, A m u p S, J o h n s H, et al. A n i m pr o v e d m et h o d f or si m pl e, a s s u m pti o n -fr e e 
or di n al a n al y si s of t h e m o difi e d R a n ki n S c al e u si n g g e n er ali z e d o d d s r ati o s. I nt J 
Str o k e 2 0 1 4; 9( 8): 9 9 9 1 0 0 5.
C o utt s S B, D u b u c V, M a n d zi a J, et al. T e n e ct e pl a s e -ti s s u e-t y p e pl a s mi n o g e n a cti v at or 
e v al u ati o n f or mi n or i s c h e mi c str o k e wit h pr o v e n o c cl u si o n. Str o k e 
2 0 1 5; 4 6( 3): 7 6 9 7 7 4.
D e M et s D L, L a n K K. I nt eri m a n al y si s: t h e al p h a s p e n di n g f u n cti o n a p pr o a c h. St at M e d 
1 9 9 4; 1 3( 1 3 1 4): 1 3 4 1 1 3 5 2.
E m b er s o n J, L e e s K R, L y d e n P, et al. Eff e ct of tr e at m e nt d el a y, a g e, a n d str o k e s e v erit y 
o n t h e eff e ct s of i ntr a v e n o u s t hr o m b ol y si s wit h alt e pl a s e f or a c ut e i s c h a e mi c 
str o k e: a m et a -a n al y si s of i n di vi d u al p ati e nt d at a fr o m r a n d o mi s e d tri al s. T h e 
L a n c et 2 0 1 4; 3 8 4( 9 9 5 8): 1 9 2 9 1 9 3 5.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
G o y al M, D e m c h u k A M, M e n o n B K, et al. R a n d o mi z e d a s s e s s m e nt of r a pi d 
e n d o v a s c ul ar tr e at m e nt of i s c h e mi c str o k e. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 1 0 1 9 1 0 3 0.
H al e y E C Jr, L y d e n P D, J o h n st o n K C, et al. A pil ot d o s e -e s c al ati o n s af et y st u d y of 
t e n e ct e pl a s e i n a c ut e i s c h e mi c str o k e. Str o k e 2 0 0 5; 3 6( 3): 6 0 71 2.
H al e y E C Jr, T h o m p s o n J L P, Gr ott a J C, et al. P h a s e II B/III tri al of t e n e ct e pl a s e i n a c ut e 
i s c h e mi c str o k e: r e s ult of a pr e m at ur el y t er mi n at e d r a n d o mi ze d cli ni c al tri al. Str o k e 
2 0 1 0; 4 1( 4): 7 0 7 1 1.
H o w ar d G, W a ll er J L, V o e k s J H. A si m pl e, a s s u m pti o n -fr e e, a n d cli ni c all y i nt er pr et a bl e 
a p pr o a c h f or a n al y si s of m o difi e d R a n ki n o ut c o m e s. Str o k e 2 0 1 2; 4 3: 6 6 4 6 6 9.
H u a n g X, C h eri p elli B K, Ll o y d S M, et al. Alt e pl a s e v er s u s t e n e ct e pl a s e f or t hr o m b ol y si s 
af t er i s c h a e mi c str o k e ( A T T E S T): a p h a s e 2, r a n d o mi s e d, o p e n-l a b el, bli n d e d 
e n d p oi nt st u d y. L a n c et N e ur ol 2 0 1 5; 1 4( 4): 3 6 8 3 7 6.
H u a n g X, M a cI s a a c R, T h o m p s o n J L, et al. T e n e ct e pl a s e v er s u s alt e pl a s e i n str o k e 
t hr o m b ol y si s: A n i n di vi d u al p ati e nt d at a m et a-a n al y si s of r a n d o mi z e d c o ntr oll e d 
tri al s. I nt J Str o k e 2 0 1 6; 1 1( 5): 5 3 4 5 4 3.
J o vi n T G, Li e b e s ki n d D S, G u pt a R, et al. I m a gi n g-b a s e d e n d o v a s c ul ar t h er a p y f or a c ut e 
i s c h e mi c str o k e d u e t o pr o xi m al i ntr a cr a ni al a nt eri or cir c ul ati o n o c cl u si o n tr e at e d 
b e y o n d 8 h o ur s fr o m ti m e l a st s e e n w ell: r etr o s p e cti v e m ulti c e nt er a n al y si s of 2 3 7 
c o n s e c uti v e p ati e nt s. Str o k e 2 0 1 1; 4 2( 8): 2 2 0 6 2 2 1 1.
J o vi n T G, C h a m orr o A, C o b o E, et al. T hr o m b e ct o m y wit hi n 8 h o ur s aft er s y m pt o m 
o n s et i n i s c h e mi c str o k e. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 2 2 9 6 2 3 0 6.
K at e M, W a n n a m a k er R, K a m bl e H, et al. P e n u m br al i m a gi n g-
b a s e d t hr o m b ol y si s wit h t e n e ct e pl a s e i s f e a si bl e u p t o 2 h o ur s aft er 
s y m pt o m o n s et. J Str o k e 2 0 1 8; 2 0( 1): 1 2 2 3 0.
L a n s b er g M G, C er e d a C W , Ml y n a s h M, et al. Diff u si o n a n d P erf u si o n I m a gi n g 
E v al u ati o n f or U n d er st a n di n g Str o k e E v ol uti o n 2 ( D E F U S E 2) St u d y I n v e sti g at or s. 
R e s p o n s e t o e n d o v a s c ul ar r e p erf u si o n i s n ot ti m e -d e p e n d e nt i n p ati e nt s wit h 
s al v a g e a bl e t i s s u e. N e ur ol o g y 2 0 1 5; 8 5( 8): 7 0 87 1 4.
L o g all o N, K vi st a d C E, T h o m a s s e n L. T h er a p e uti c p ot e nti al of t e n e ct e pl a s e i n t h e 
m a n a g e m e nt of a c ut e i s c h e mi c str o k e. C N S Dr u g s 2 0 1 5; 2 9: 8 1 1 8 1 8.
L o g all o N, N o v ot n y V, A s s m u s J, et al. T e n e ct e pl a s e v er s u s alt e pl a s e f or m a n a g e m e nt 
of  a c ut e i s c h a e mi c str o k e ( N O R-T E S T): a p h a s e 3, r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, 
bli n d e d e n d p oi nt tri al. L a n c et N e ur ol 2 0 1 7; 1 6( 1 0): 7 8 1 7 8 8.
N o g u eir a R G, J a d h a v A P, H a u s s e n D C, et. al. T hr o m b e ct o m y 6 t o 2 4 h o ur s aft er str o k e 
wit h mi s m at c h b et w e e n d efi cit a n d i nf ar ct. N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 8: 1 1 2 1.
P ar s o n s M W,  L e vi C R. R e p erf u si o n tri al s f or a c ut e i s c h a e mi c str o k e. L a n c et 
2 0 1 2; 3 8 0( 9 8 4 3): 7 0 6 7 0 8.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
P o w er s W J, R a bi n st ei n A A, A c k er s o n T, et al. 2 0 1 8 G ui d eli n e s f or t h e E arl y 
M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h A c ut e I s c h e m i c Str o k e: A G ui d eli n e f or H e alt h c ar e 
Pr of e s si o n al s fr o m t h e A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n/ A m eri c a n Str o k e A s s o ci ati o n. 
Str o k e 2 0 1 8; 4 9( 3): e 4 6 e 1 1 0.
R u bier a M, Ri b o M, Del g a d o -Me der os R, et al: T a n de m i nter n al c ar oti d arter y/ mi d dle 
cere br al arter y o ccl usi o n: a n i n de pe n de nt pre di ct or of p o or o ut c o me after s yste mi c 
t hr o m b ol ysis. Str o ke 2 0 0 6; 3 7: 2 3 0 1– 2 3 0 5. 
S a v er J L, G o y al M, B o n af e A, et al. S olit air e wit h t h e I nt e nti o n f or T hr o m b e ct o m y a s 
Pri m ar y E n d o v a s c ul ar Tr e at m e nt f or A c ut e I s c h e mi c Str o k e ( S WI F T P RI M E) tri al: 
pr ot o c ol f or a r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d, m ulti c e nt er st u d y c o m p ari n g t h e S olit air e 
r e v a s c ul ari z ati o n d e vi c e wit h I V t P A wit h I V t P A al o n e i n a c ut e i s c h e mi c str o k e. I nt 
J Str o k e 2 0 1 5; 1 0( 3): 4 3 9 4 4 8.
O v bi a g el e B, G ol d st ei n L B, Hi g a s hi d a R T, et al. F or e c a sti n g t h e f ut ur e of str o k e i n t h e 
U nit e d St at e s: a p oli c y st at e m e nt fr o m t h e A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n a n d 
A m eri c a n Str o k e A s s o ci ati o n. Str o k e 2 0 1 3; 4 4( 8): 2 3 6 1 7 5.

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s
  S cr e e ni n g a n d 
Tr e at m e nt Vi sit
Vi sit 2 4 ( 6) 
H o ur s Aft er 
R a n d o mi z ati o n
Vi sit 7 2 9 6 H o ur s 
Aft er 
R a n d o mi z ati o n p
Di s c h ar g e or D a y 5 aft er 
R a n d o mi z ati o n
( w hi c he ver o c c urs e arlier)
F oll o w -U p
a
3 0
(7) D a y s
9 0
(1 4) D a y s
I nf or m e d c o n s e nt
x
M e di c al
hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s b
x
x
x
D e m o gr a p hi c d at a
b
x
Vit al si g n s
c
x
A ct u al W e i g ht d
x
Gl u c o s e
d
x
C o a g ul ati o n
d
x
C B C
e
x
C h e mi str y  P a n el e
x
Pr e g n a n c y t e st
f
x
m R S
g
x
x
x
x
NI H S S
h
x
x
x
x
x
x
Br ai n i m a gi n g
i, m
x
x
x
B art h el I n d e x
j
x
x
x
G O S
k
x
x
x
N e ur o -Q o L
l
x
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n m
x
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s
n
x
x
x
x
x
x
A d v er s e e v e nt s
h, o
x
x
x
x
x
x

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
AI S a c ute is c he mi c str o ke; C B C c o m pl et e bl o o d c o u nt; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D WI diff u si o n- w ei g ht e d i m a gi n g ; e C R Fel e ctr o ni c C a s e 
R e p ort F or m; F L AI R fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y; G O S Gl a s g o w O ut c o m e S c al e; G R E gr a di e nt r e c all e d e c h o ; I Vi ntr a ve n o us;
M R A m a g n eti c r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M R P m a g n eti c r e s o n a n c e p erf u si o n; m R S m o difi e d R a n ki n S c al e; 
NI H S S N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e ; sI C Hs y m pt o m ati c i ntr a cr a ni al he m orr h a ge; S O C st a n d ar d of c are.
a
P ati e nt s s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c f or f oll o w -u p 3 0 a n d 9 0 d a y s aft er tr e at m e nt.  At D a y 9 0, p ati e nt s s h o ul d h a v e t h e st u d y c o m pl eti o n vi sit.  If 
a n i n -p er s o n vi sit i s i nf e a si bl e, o nl y t h e m R S s h o ul d b e p erf or m e d b y t el e p h o n e. All q uesti o n n aires c a n be c olle cte d b y tele me di ci ne e x ce pt 
t he Ne ur o-Q o L .
b
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d p r o c e d ur e s), 
r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, a n d u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, will b e r e c or d e d at b a s eli n e.  D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , 
s e x, s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y, a n d v et er a n st at u s.
c
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y s t oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e.  T e m p er at ur e 
will b e r e q uir e d pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d will b e p erf or m e d wit h s u b s e q u e nt fr e q u e n c y p er S O C. T h e fr e q u e n c y of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, 
s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s s h o ul d r efl e ct p o st -I V t hr o m b ol yti c m o nitori n g i n AI S p er S O C.
d
P ati e nt s s h o ul d b e w ei g h e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  Gl u c o s e (fi n g er sti c k or bl o o d dr a w) a n d c o a g ul ati o n t e st s (I N R, a P T T, P T [ o nl y if t h e p ati e nt 
i s t a ki n g a n a nti c o a g ul a nt]) s h o ul d b e d o n e.  R e s ult s ar e r e q uir e d pri or t o r a n d o mi z ati o n.
e
Pl at el et c o u nt r e s ult s m u st b e c h e c k e d pri or t o r a n d o mi z ati o n i n p ati e nt s wit h s u s p e ct e d c o a g ul o p at h y.  El e ctr ol yt e s will al s o b e c oll e ct e d. All 
ot h er C B C a n d el e ctr ol yt e r e s ult s ar e N O T r e q uir e d pri or t o r a n d o mi z ati o n.
f
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a uri n e/ s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
g
A pr e -str o k e m R S will b e e sti m at e d a b a s eli n e.  T hirt y a n d 9 0 d a y s aft er tr e at m e nt, p ati e n t s s h o ul d b e e v al u at e d u si n g m R S pr ef er a bl y i n t h e 
cli ni c; if a n i n -p er s o n vi sit i s n ot f e a si bl e, t h e p ati e nt c a n b e e v al u at e d b y t el e p h o n e ( A p p e n di x 2 ).
h
A b a s eli n e NI H S S will b e u s e d t o d et er mi n e str o k e s e v erit y a n d st u d y eli gi bilit y.  T hi s a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d p er i n st it uti o n al pr a cti c e 
d uri n g h o s pit ali z ati o n, u p o n h o s pit al di s c h ar g e a n d at t h e li st e d f oll o w -u p vi sit s. I n t h e ev e nt of a n I C H e v e nt t h at o c c ur s wit hi n 3 6 h o ur s of 
dr u g a d mi ni str ati o n, a NI H S S a s s e s s m e nt i s t o b e c o m pl et e d.  S e e A p p e n di x 3 f or NI H S S. Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 7 f or br ai n i m a gi n g 
r e q uir e m e nt s.
i
P ati e nt s will u n d er g o t w o f oll o w -u p M RI s c a n s ( M RI/ M R A/ M R P at t he first f oll o w u p a n d M RI at t he se c o n d f oll o w u p) .  P ati e nt s w h o c a n n ot 
u n d er g o a n M RI will u n d er g o a m ulti m o d al C T / C T A/ C T P at t h e fir st f oll o w -u p a n d a n o n -c o ntr a st C T at t h e s e c o n d f oll o w -u p.  T h e fir st 
f oll o w-u p s c a n will b e o bt ai n e d at a p pr o xi m at el y 2 4 ( 6) h o ur s aft er r a n d o mi z ati o n.  T h e s e c o n d f oll o w -u p s c a n will b e o bt ai n e d at 7 2 9 6 h o ur s 
aft er r a n d o mi z ati o n.  S e e A p p e n di x 7 f or br ai n i m a gi n g r e q uir e m e nt s.
j
S e e A p p e n di x 4 f or t h e B art h el I n d e x.
k
S e e A p p e n di x 5 f or G O S.
l
S e e A p p e n di x 6 f or N e ur o-Q o L.

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
m
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n n e e d s t o o c c ur wit hi n 9 0 mi n ut e s of q u alif yi n g R A PI D br ai n i m a gi n g.  If 9 0 mi n ut e s i s e x c e e d e d, C T P/ M R P i ma gi n g 
m u st b e r e p e at e d t o v ali d at e t h at t h e p ati e nt i s still eli gi bl e f or t h e st u d y.  St u d y  dr u g a d mi ni str ati o n is re c o m me n de d t o o c c ur b ef or e t h e st art of 
e n d o v a s c ul ar t h er a p y ( d efi n e d a s gr oi n p u n ct ur e).   If it a p p e ar s t h at it will b e c h all e n gi n g t o a d mi ni st er st u d y dr u g pri or t o f e m or al gr oi n p u n ct ur e 
f or a pl a n n e d t hr o m b e ct o m y, it is re c o m me n de d t h at t h e p ati e nt n ot be r a n d o mi ze d .  H o we ver,
if t h e p ati e nt h a s alre a d y b e e n r a n d o mi z e d, a n d 
d u e t o u nf or e s e e n cir c u m st a n c e s t h e dr u g c a n n ot b e a d mi ni st er e d pri or t o gr oi n p u n ct ur e f or t h e pl a n n e d t hr o m b e ct o m y,  t h e dr ug m u st b e 
a d m i ni st er e d a s s o o n a s p o s si bl e a n d pri or t o m a ni p ul ati o n of t h e cl ot .
n
I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti at i o n of st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  
o
N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
p
A cti viti e s m a y b e p erf or m e d at di s c h ar g e, if di s c h ar g e i s pri or t o t he 7 29 6 h o ur visit . If t he p atie nt is dis c h ar ge d wit hi n 2 4 h o urs of t he 
2 4 -h o ur visit, n o 7 2 9 6 h o ur visit i m a ge c olle cti o n is re q uire d. 

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 2
M o difi e d R a n ki n S c al e 

A p p e n di x 2
M o difi e d R a n ki n S c al e ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

 
 
 
 
P ati e nt I d e ntifi c ati o n. _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
     Pt. D at e of Birt h _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
H o s pit al _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _) 
 
D at e of E x a m _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
           
 
I nt er v al:  [ ] B a s eli n e  
[ ] 2 h o ur s p o st tr e at m e nt    [ ] 2 4 h o ur s p o st o n set of s y m pt o m s ± 2 0 mi n ut e s    [ ] 7- 1 0 d a y s          
  
[ ] 3 m o nt h s  [ ] Ot h er _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _) 
 
Ti m e: _ _ _ _ _ _: _ _ _ _ _ _   [ ] a m   [ ] p m 
 
P er s o n A d mi ni st eri n g S c al e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
A d mi ni st er str o k e s c al e it e m s i n t h e or d er li st e d.  R e c or d p erf or m a n c e i n e a c h c at e g or y aft er e a c h s u b s c al e e x a m.  D o n ot g o 
b a c k a n d c h a n g e s c or e s.  F oll o w dir e cti o n s pr o vi d e d f or e a c h e x a m t e c h ni q u e.  S c or e s s h o ul d r efl e ct w h at t h e p ati e nt d o e s, n ot 
w h at t h e cli ni ci a n t hi n k s t h e p ati e nt c a n d o.  T h e cli ni ci a n s h o ul d r e c or d a n s w er s w hil e a d mi ni st eri n g t h e e x a m a n d w or k q ui c kl y. 
E x c e pt w h er e i n di c at e d, t h e p ati e nt s h o ul d n ot b e c o a c h e d (i. e., r e p e at e d r e q u e st s t o p ati e nt t o m a k e a s p e ci al eff ort). 
 
I n str u cti o n s 
  S c al e D efi niti o n 
S c or e 
1 a.   L e v el  of  C o n s ci o u s n e s s:  T h e  i n v e sti g at or  m u st  c h o o s e  a  
r e s p o n s e  if  a  f ull  e v al u ati o n  i s  pre v e nt e d  b y  s u c h  o b st a cl e s  a s  a n  
e n d otr a c h e al t u b e, l a n g u a g e b arri er, or otr a c h e al tr a u m a/ b a n d a g e s.  A 
3 i s s c or e d o nl y if t h e p ati e nt m a k e s n o m o v e m e nt ( ot h er t h a n r efl e xi v e 
p o st uri n g) i n r e s p o n s e t o  n o xi o u s sti m ul ati o n. 
 
  0 =    Al ert;  k e e nl y r e s p o n si v e. 
 1  =  N ot al ert ; b ut ar o u s a bl e b y mi n or sti m ul ati o n t o o b e y, 
a n s w er, or r e s p o n d. 
 2  =  N ot al ert ; r e q uir e s r e p e at e d sti m ul ati o n t o att e n d, or i s 
o bt u n d e d a n d r e q uir e s str o n g or p ai nf ul sti m ul ati o n t o 
m a k e m o v e m e nt s ( n ot st er e ot y p e d). 
  3 =  R e s p o n d s o nl y wit h r efl e x m ot or or a ut o n o mi c eff e ct s or 
t ot all y u nr e s p o n si v e, fl a c ci d, a n d ar e fl e xi c. 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
1 b.  L O C Q u e sti o n s:   T h e p ati e nt i s a s k e d t h e m o nt h a n d hi s/ h er a g e. 
T h e a n s w er m u st b e c orr e ct - t h er e i s  n o p arti al cr e dit f or b ei n g cl o s e.  
A p h a si c a n d st u p or o u s p ati e nt s w h o d o n ot c o m pr e h e n d t h e q u e sti o n s 
will  s c or e  2.   P ati e nt s  u n a bl e  t o  s p e a k  b e c a u s e  of  e n d otr a c h e al  
i nt u b ati o n,  or otr a c h e al  tr a u m a,  s e v er e  d y s art hri a  fr o m  a n y  c a u s e,  
l a n g u a g e b arri er, or a n y ot h er pr o bl e m n ot s e c o n d ar y t o a p h a si a ar e 
gi v e n a 1.  It i s i m p ort a nt t h at o nl y t h e i niti al a n s w er b e gr a d e d a n d t h at 
t h e e x a mi n er n ot " h el p" t h e p ati e nt wit h v er b al or n o n- v er b al c u e s. 
 0 = 
A n s w er s  b ot h q u e sti o n s c orr e ctl y. 
 
 1 = 
A n s w er s  o n e q u e sti o n c orr e ctl y. 
 
 2 = 
A n s w er s  n eit h er q u e sti o n c orr e ctl y.  
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
1 c.  L O C C o m m a n d s:   T h e  p ati e nt  i s  a s k e d  t o  o p e n  a n d cl o s e t h e 
e y e s  a n d  t h e n  t o  gri p  a n d  r el e a s e  t h e  n o n- p ar eti c  h a n d.   S u b stit ut e  
a n ot h er  o n e  st e p  c o m m a n d  if  t h e  h a n d s  c a n n ot  b e  u s e d.   Cr e dit  i s  
gi v e n  if  a n  u n e q ui v o c al  att e m pt  i s  m a d e  b ut  n ot  c o m pl et e d  d u e  t o  
w e a k n e s s.   If  t h e  p ati e nt  d o e s  n ot  r e s p o n d  t o  c o m m a n d,  t h e  t a s k  
s h o ul d  b e  d e m o n str at e d  t o  hi m  or  h er  ( p a nt o mi m e),  a n d  t h e  r e s ult  
s c or e d  (i. e.,  f oll o w s  n o n e,  o n e  or  t w o  c o m m a n d s).   P ati e nt s  wit h  
tr a u m a,  a m p ut ati o n,  or  ot h er  p h ysi c al  i m p e di m e nt s  s h o ul d  b e  gi v e n  
s uit a bl e o n e- st e p c o m m a n d s.  O nl y t h e fir st att e m pt i s s c or e d. 
 0 = P erf or m s  b ot h t a s k s c orr e ctl y. 
 
 1 = P erf or m s  o n e t a s k c orr e ctl y. 
 
 2 = P erf or m s  n eit h er t a s k c orr e ctl y. 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
2.   B e st  G a z e:   O nl y  h ori z o nt al  e y e  m o v e m e nt s  will  b e  t e st e d.   
V ol u nt ar y or r efl e xi v e ( o c ul o c e p h ali c) e y e m o v e m e nt s will b e s c or e d, 
b ut  c al ori c  t e sti n g  i s  n ot  d o n e.   If  t h e  p ati e nt  h a s  a  c o nj u g at e  
d e vi ati o n of t h e e y e s t h at c a n b e o v er c o m e b y v ol u nt ar y or r efl e xi v e 
a cti vit y, t h e s c or e will b e 1.  If a p ati e nt h a s a n i s ol at e d p eri p h er al 
n er v e p ar e si s  ( C N III, I V or VI), s c or e a 1.  G a z e i s t e st a bl e i n all 
a p h a si c p ati e nt s.  P ati e nt s wit h o c ul ar tr a u m a, b a n d a g e s, pr e- e xi sti n g 
bli n d n e s s, or ot h er di s or d er of vi s u al a c uit y or fi el d s s h o ul d b e t e st e d 
wit h  r efl e xi v e  m o v e m e nt s,  a n d  a  c h oi c e  m a d e  b y  t h e  i n v e sti g at or.   
E st a bli s hi n g e y e c o nt a ct a n d t h e n m o vi n g a b o ut t h e p ati e nt fr o m si d e 
t o si d e will o c c a si o n all y cl arif y th e pr e s e n c e of a p arti al g a z e p al s y.   
 0 = N or m al.  
 
 1 = P arti al g a z e p al s y; g a z e i s a b n or m al i n o n e or b ot h e y e s, 
b ut f or c e d d e vi ati o n or t ot al g a z e p ar e si s i s n ot pr e s e nt. 
 
 2 = F or c e d d e vi ati o n,  or t ot al g a z e p ar e si s n ot o v er c o m e b y t h e 
o c ul o c e p h ali c m a n e u v er. 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
 
R e v 1 0/ 1/ 2 0 0 3 
A p p e n di x 3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e
NI H _ Str o k e _ S c al e
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
7 8 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

 
 
 
 
P ati e nt I d e ntifi c ati o n. _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
     Pt. D at e of Birt h _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
H o s pit al _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _) 
 
D at e of E x a m _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
           
 
I nt er v al:  [ ] B a s eli n e  
[ ] 2 h o ur s p o st tr e at m e nt    [ ] 2 4 h o ur s p o st o n set of s y m pt o m s ± 2 0 mi n ut e s    [ ] 7- 1 0 d a y s          
  
[ ] 3 m o nt h s  [ ] Ot h er _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _) 
 
 
7.  Li m b At a xi a:   T hi s it e m i s ai m e d at fi n di n g e vi d e n c e of a u nil at er al 
c er e b ell ar  l e si o n.   T e st  wit h  e y e s  o p e n.   I n  c a s e  of  vi s u al  d ef e ct,  
e n s ur e  t e sti n g  i s  d o n e  i n  i nt a ct  vi s u al  fi el d.   T h e  fi n g er- n o s e-fi n g er  
a n d h e el- s hi n t e st s ar e p erf or m e d o n b ot h si d e s, a n d at a xi a i s s c or e d 
o nl y if pr e s e nt o ut of pr o p orti o n t o w e a k n e s s.  At a xi a i s a b s e nt i n t h e 
p ati e nt w h o c a n n ot u n d er st a n d or i s p ar al y z e d.  O nl y i n t h e c a s e of 
a m p ut ati o n or j oi nt f u si o n, t h e e x a mi n er s h o ul d r e c or d t h e s c or e a s 
u nt e st a bl e ( U N), a n d cl e arl y writ e t h e e x pl a n ati o n f or t hi s c h oi c e.  I n 
c a s e  of  bli n d n e s s,  t e st  b y  h a vi n g  t h e  p ati e nt  t o u c h  n o s e  fr o m  
e xt e n d e d ar m p o siti o n. 
 0 = A b s e nt. 
 
 1 = Pr e s e nt i n o n e li m b.  
 
 2 = Pr e s e nt i n t w o li m b s.  
 
 U N = A m p ut ati o n  or j oi nt f u si o n, e x pl ai n:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
  
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
8.   S e n s or y:   S e n s ati o n  or  gri m a c e  t o  pi n pri c k  w h e n  t e st e d,  or  
wit h dr a w al fr o m n o xi o u s sti m ul u s  i n t h e o bt u n d e d or a p h a si c p ati e nt.  
O nl y s e n s or y l o s s attri b ut e d t o st r o k e i s s c or e d a s a b n or m al a n d t h e 
e x a mi n er s h o ul d  t e st  a s  m a n y b o d y ar e a s  ( ar m s  [ n ot  h a n d s], l e g s, 
tr u n k, f a c e) a s n e e d e d t o a c c ur at el y c h e c k f or h e mi s e n s or y l o s s.  A 
s c or e of 2, “ s e v er e or t ot al s e n s or y l o s s,” s h o ul d o nl y b e gi v e n w h e n 
a  s e v er e  or  t ot al  l o s s  of  s e n s ati o n  c a n  b e  cl e arl y  d e m o n str at e d.   
St u p or o u s a n d a p h a si c p ati e nt s will, t h er ef or e, pr o b a bl y s c or e 1 or 0. 
T h e p ati e nt wit h br ai n st e m str o k e w h o h a s bil at er al l o s s of s e n s ati o n 
i s s c or e d 2.  If t h e p ati e nt d o e s n ot r e s p o n d a n d i s q u a dri pl e gi c, s c or e 
2.  P ati e nt s i n a c o m a (it e m 1 a = 3) ar e a ut o m ati c all y gi v e n a 2 o n t hi s 
it e m. 
 0 = N or m al;  n o s e n s or y l o s s. 
 
 1 = Mil d-t o- m o d er at e s e n s or y l o s s;  p ati e nt f e el s pi n pri c k i s 
l e s s s h ar p or i s d ull o n t h e aff e ct e d si d e; or t h er e i s a 
l o s s of s u p erfi ci al p ai n wit h pin pri c k, b ut p ati e nt i s a w ar e 
of b ei n g t o u c h e d. 
 
 2 = S e v er e t o t ot al s e n s or y l o s s;  p ati e nt i s n ot a w ar e of 
b ei n g t o u c h e d i n t h e f a c e, ar m, a n d l e g. 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
9.  B e st L a n g u a g e:   A gr e at d e al of i nf or m ati o n a b o ut c o m pr e h e n si o n 
will  b e  o bt ai n e d  d uri n g  t h e  pr e c e di n g  s e cti o n s  of  t h e  e x a mi n ati o n.   
F or t hi s s c al e it e m, t h e p ati e nt i s a s k e d t o d e s cri b e w h at i s h a p p e ni n g 
i n t h e att a c h e d pi ct ur e, t o n a m e t h e it e m s o n t h e att a c h e d n a mi n g 
s h e et  a n d  t o  r e a d  fr o m  t h e  att a c h e d  li st  of  s e nt e n c e s.   
C o m pr e h e n si o n i s j u d g e d fr o m r e s p o n s e s  h er e, a s w ell a s t o all of 
t h e c o m m a n d s i n t h e pr e c e di n g g e n er al n e ur ol o gi c al e x a m.  If vi s u al 
l o s s i nt erf er e s wit h t h e t e st s, a s k t h e p ati e nt t o i d e ntif y o bj e ct s pl a c e d 
i n  t h e  h a n d,  r e p e at,  a n d  pr o d u c e  s p e e c h.   T h e  i nt u b at e d  p ati e nt  
s h o ul d  b e  a s k e d  t o  writ e.  T h e  p ati e nt  i n  a  c o m a  (it e m  1 a = 3)  will  
a ut o m ati c all y  s c or e  3  o n  t hi s  it e m.   T h e  e x a mi n er  m u st  c h o o s e  a  
s c or e f or t h e p ati e nt wit h st u p or or li mit e d c o o p er ati o n, b ut a s c or e of 
3 s h o ul d b e u s e d o nl y if t h e p ati e nt i s m ut e a n d f oll o w s n o o n e- st e p 
c o m m a n d s. 
 0 = N o a p h a si a;  n or m al. 
 
 1 =  Mil d-t o- m o d er at e a p h a si a;  s o m e o b vi o u s l o s s of fl u e n c y 
or f a cilit y of c o m pr e h e n si o n, wit h o ut si g nifi c a nt 
li mit ati o n o n i d e a s e x pr e s s e d or f or m of e x pr e s si o n.  
R e d u cti o n of s p e e c h a n d/ or c o m pr e h e n si o n, h o w e v er, 
m a k e s c o n v er s ati o n a b o ut pr o v i d e d m at eri al s diffi c ult 
or i m p o s si bl e.  F or e x a m pl e, i n c o n v er s ati o n a b o ut 
pr o vi d e d m at eri al s, e x a mi n er  c a n i d e ntif y pi ct ur e or 
n a mi n g c ar d c o nt e nt fr o m p ati e nt’ s r e s p o n s e. 
 
 2 = S e v er e a p h a si a;  all c o m m u ni c ati o n i s t hr o u g h fr a g m e nt ar y 
e x pr e s si o n; gr e at n e e d f or i nf er e n c e, q u e sti o ni n g, a n d g u e s si n g 
b y t h e li st e n er.  R a n g e of i nf or m ati o n t h at c a n b e e x c h a n g e d i s 
li mit e d; li st e n er c arri e s b ur d e n of c o m m u ni c ati o n.  E x a mi n er 
c a n n ot i d e ntif y m at eri al s pr o v i d e d fr o m p ati e nt r e s p o n s e. 
 
 3 = M ut e, gl o b al a p h a si a;  n o u s a bl e s p e e c h or a u dit or y 
c o m pr e h e n si o n. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
1 0.   D y s art hri a:  If  p ati e nt  i s  t h o u g ht  t o  b e  n or m al,  a n  a d e q u at e  
s a m pl e  of  s p e e c h  m u st  b e  o bt ai n e d  b y  a s ki n g  p ati e nt  t o  r e a d  or  
r e p e at  w or d s  fr o m  t h e  att a c h e d  li st.   If  t h e  p ati e nt  h a s  s e v er e  
a p h a si a,  t h e  cl arit y  of  arti c ul a ti o n  of  s p o nt a n e o u s  s p e e c h  c a n  b e  
r at e d.  O nl y if t h e p ati e nt i s i nt u b at e d or h a s ot h er p h y si c al b arri er s t o 
pr o d u ci n g  s p e e c h,  t h e  e x a mi n er  s h o ul d  r e c or d  t h e  s c or e  a s  
u nt e st a bl e ( U N), a n d cl e arl y writ e a n e x pl a n ati o n f or t hi s c h oi c e.  D o 
n ot t ell t h e p ati e nt w h y h e or s h e i s b ei n g t e st e d. 
 0 = N or m al.  
 1 = Mil d-t o- m o d er at e d y s art hri a;  p ati e nt sl ur s at l e a st s o m e 
w or d s a n d, at w or st, c a n b e u n d er st o o d wit h s o m e 
diffi c ult y. 
 2 = S e v er e d y s art hri a; p ati e nt' s s p e e c h i s s o sl urr e d a s t o b e 
u ni nt elli gi bl e i n t h e a b s e n c e of or o ut of pr o p orti o n t o 
a n y d y s p h a si a, or i s m ut e/ a n art hri c. 
U N = I nt u b at e d or ot h er p h y si c al b arri er, 
e x pl ai n: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
R e v 1 0/ 1/ 2 0 0 3 
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x  3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e  ( C o nt.)

 
 
 
 
P ati e nt I d e ntifi c ati o n. _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
     Pt. D at e of Birt h _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
H o s pit al _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _) 
 
D at e of E x a m _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _ 
 
           
 
I nt er v al:  [ ] B a s eli n e  
[ ] 2 h o ur s p o st tr e at m e nt    [ ] 2 4 h o ur s p o st o n set of s y m pt o m s ± 2 0 mi n ut e s    [ ] 7- 1 0 d a y s          
  
[ ] 3 m o nt h s  [ ] Ot h er _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( _ _ _ _ _ _) 
 
 
1 1.   E xti n cti o n  a n d  I n att e nti o n  (f or m erl y  N e gl e ct):   S uffi ci e nt  
i nf or m ati o n  t o  i d e ntif y  n e gl e ct  m a y  b e  o bt ai n e d  d uri n g  t h e  pri or  
t e sti n g.   If  t h e  p ati e nt  h a s  a  s e v er e  vi s u al  l o s s  pr e v e nti n g  vi s u al  
d o u bl e  si m ult a n e o u s  sti m ul ati o n,  a n d  t h e  c ut a n e o u s  sti m uli  ar e  
n or m al,  t h e  s c or e  i s  n or m al.   If  t h e  p ati e nt  h a s  a p h a si a  b ut  d o e s  
a p p e ar t o att e n d t o b ot h si d e s, t h e s c or e i s n or m al.  T h e pr e s e n c e of 
vi s u al s p ati al n e gl e ct or a n o s a g n o si a  m a y al s o b e t a k e n a s e vi d e n c e 
of a b n or m alit y.  Si n c e t h e a b n or m alit y i s s c or e d o nl y if pr e s e nt, t h e 
it e m i s n e v er u nt e st a bl e.   
 0 = N o a b n or m alit y.  
 
 1 = Vi s u al, t a ctil e, a u dit or y, s p ati al, or p er s o n al i n att e nti o n  
or e xti n cti o n t o bil at er al si m ult a n e o u s sti m ul ati o n i n o n e 
of t h e s e n s or y m o d aliti e s. 
 
 2 = Pr of o u n d h e mi-i n att e nti o n or e xti n cti o n t o m or e t h a n 
o n e m o d alit y; d o e s n ot r e c o g ni z e o w n h a n d or ori e nt s 
t o o nl y o n e si d e of s p a c e. 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
_ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R e v 1 0/ 1/ 2 0 0 3 
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x  3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e  ( C o nt.)

Y o u k n o w h o w. 
D o w n t o e art h. 
I g ot h o m e fr o m w or k. 
N e ar t h e t a bl e i n t h e di ni n g 
r o o m. 
T h e y h e ar d hi m s p e a k o n t h e 
r a di o l a st ni g ht. 
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x  3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e  ( C o nt.)

 
 
 
M A M A 
 
TI P – T O P 
 
FI F T Y – FI F T Y 
 
T H A N K S 
 
H U C K L E B E R R Y 
 
B A S E B A L L P L A Y E R  
 
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x  3
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h Str o k e S c al e  ( C o nt.)

Pr o vi d e d b y t h e I nt er n et Str o k e  C e nt er — w w w. str o k e c e nt er. or g 
B art h el I n d e x - U nit e d St at e s/ E n gli s h - M a pi. 
I D 8 2 4 0 / B art h el-I n d e x _ A U 1. 0 _ e n g- U S ori. d o c
P atie nt N a me:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
R ater N a me:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
T H E 
B A R T H E L 
I N D E X  
D ate:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Acti vit y  
Sc ore 
F E E DI N G  
0 = u na ble  
5 = nee ds hel p c utti n g, s prea di n g b utter, etc., or re q uires m o difie d diet  
1 0 = i n de pe n de nt 
_ _ _ _ _ _ 
B A T HI N G  
0 = de pe n de nt  
5 = i n de pe n de nt ( or i n s h o wer) 
_ _ _ _ _ _ 
G R O O MI N G  
0 = nee ds t o hel p wit h pers o nal care  
5 = i n de pe n de nt face/ hair/teet h/s ha v i n g (i m ple me nts pr o vi de d) 
_ _ _ _ _ _ 
D R E S SI N G  
0 = de pe n de nt  
5 = nee ds hel p b ut ca n d o a b o ut half u nai de d  
1 0 = i n de pe n de nt (i ncl u di n g b u tt o ns, zi ps, laces, etc.) 
_ _ _ _ _ _ 
B O W E L S  
0 = i nc o nti ne nt ( or nee ds t o be gi ve n e ne mas)  
5 = occasi o nal acci de nt  
1 0 = c o nti ne nt 
_ _ _ _ _ _ 
B L A D D E R  
0 = i nc o nti ne nt, or cat heterize d a n d u na ble t o ma na ge al o ne  
5 = occasi o nal acci de nt  
1 0 = c o nti ne nt 
_ _ _ _ _ _ 
T OI L E T U S E  
0 = de pe n de nt  
5 = nee ds s o me hel p, b ut ca n d o s o met hi n g al o ne  
1 0 = i n de pe n de nt ( o n a n d off, dressi n g, wi pi n g) 
_ _ _ _ _ _ 
T R A N S F E R S ( B E D T O C H AI R A N D B A C K)  
0 = u na ble, n o sitti n g bala nce  
5 = maj or hel p ( o ne or t w o pe o ple, p h ysical), ca n sit  
1 0 = mi n or hel p ( ver bal or p h ysical)  
1 5 = i n de pe n de nt 
_ _ _ _ _ _ 
M O BI LI T Y ( O N L E V E L S U R F A C E S)  
0 = i m m o bile or < 5 0 yar ds  
5 = w heelc hair i n de pe n de nt, i ncl u di n g c or ners, > 5 0 yar ds  
1 0 = wal ks wit h hel p of o ne pers o n ( ver bal or p h ysical) > 5 0 yar ds  
1 5 = i n de pe n de nt ( b ut ma y use a n y ai d; f or e xa m ple, stic k) > 5 0 yar ds 
_ _ _ _ _ _ 
S T AI R S  
0 = u na ble  
5 = nee ds hel p ( ver bal, p h ysical, carr yi n g ai d)  
1 0 = i n de pe n de nt 
_ _ _ _ _ _ 
T O T A L ( 0 – 1 0 0): _ _ _ _ _ _  
A p p e n di x 4
B art h el I n d e x
B art h el -I n d e x _ A U 1. 0 _ E n g
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

Pr o vi d e d b y t h e I nt er n et Str o k e  C e nt er — w w w. str o k e c e nt er. or g 
B art h el I n d e x - U nit e d St at e s/ E n gli s h - M a pi. 
I D 8 2 4 0 / B art h el-I n d e x _ A U 1. 0 _ e n g- U S ori. d o c
T he B art hel A D L I n de x: G ui deli nes 
1.
T he i n de x s h o ul d be use d as a rec or d of w hat a patie nt d oes, n ot as a rec or d of w hat a patie nt c o ul d d o. 
2.
T he mai n ai m is t o esta blis h de gree of i n de pe n de nce fr o m a n y hel p, p h ysical or ver bal, h o we ver mi n or 
a n d f or w hate ver reas o n.
3.
T he nee d f or s u per visi o n re n ders t he patie nt n ot i n de pe n de nt.
4.
A patie nt's perf or ma nce s h o ul d be esta blis he d usi n g t he best a vaila ble e vi de nce. As ki n g t he patie nt,
frie n ds/relati ves a n d n urses are t he us ual s o urces, b ut direct o bser vati o n a n d c o m m o n se nse are als o
i m p ortant . H o we ver direct testi n g is n ot nee de d.
5.
Us uall y t he patie nt's perf or ma nce o ver t he prece di n g 2 4- 4 8 h o urs is i m p orta nt, b ut occasi o nall y l o n ger 
peri o ds will be rele va nt.
6.
Mi d dle cate g ories i m pl y t hat t he patie nt s u p plies o ver 5 0 per ce nt of t he eff ort.
7.
Use of ai ds t o be i n de pe n de nt is all o we d.
Refere nces  
Ma h o ne y FI, Bart hel D. “ F u ncti o nal e val uati o n: t he Bart hel I n de x.”  
M aryl a n d St ate Me dic al J o ur n al  1 9 6 5; 1 4: 5 6- 6 1. Use d wit h per missi o n.  
L oe we n S C, A n ders o n B A. “ Pre dict ors of str o ke o utc o me usi n g o bjecti ve meas ure me nt scales.”  
Str o ke.  1 9 9 0; 2 1: 7 8- 8 1.  
Gres ha m G E, P hilli ps T F, La bi M L. “ A D L  stat us i n str o ke: relati ve merits of t hree sta n dar d i n de xes.”  
Arc h P hys Me d Re h a bil.  1 9 8 0; 6 1: 3 5 5- 3 5 8.  
C olli n C, Wa de D T, Da vies S, H or ne V. “ T he  Bart hel A D L I n de x: a relia bilit y st u d y.”  
I nt Dis a bility St u dy.1 9 8 8; 1 0: 6 1- 6 3.  
C o p yri g ht I nf or m ati o n  
T he Mar yla n d State Me dical S ociet y h o l ds t he c o p yri g ht f or t he Bart hel I n de x. It ma y be use d freel y f or n o n-
c o m mercial p ur p oses wit h t he f oll o wi n g citati o n:  
Ma h o ne y FI, Bart hel D. “ F u ncti o nal e val uati o n: t he Bart hel I n de x.”  
M aryl a n d St ate Me d J o ur n al  1 9 6 5; 1 4: 5 6- 6 1. Use d wit h per missi o n.  
Per missi o n is re q uire d t o m o dif y t he Bart hel I n de x or t o use it f or c o m mer cial p ur p oses.  
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
           A p p e n di x  4  
    B art h el I n d e x  ( C o nt.)

Pr o vi st o p or el I nt er n et Str o k e C e nt er — w w w. str o k e c e nt er. or g  
 
B art h el I n d e x - U nit e d St at e s/ S p a ni s h - V er si o n of 2 4 D e c 1 4 - M a pi. 
I D 8 2 4 0 / B art h el-I n d e x _ A U 1. 0 _ s p a- U S. d o c 
Í n dice A D L de B art hel: I nstr ucci o nes 
 
1.  El í n dice de be usarse c o m o u n i nf or me de l o q ue el pacie nte hace y n o c o m o u n i nf or me de l o q ue el 
pacie nte p o dría hacer.  
2.  El o bj eti v o pri nci pal es esta bl ecer u n ni vel de i n de pe n de nci a de t o d o ti p o de a y u da, física o ver bal, 
a u n q ue sea p oca o p or c ual q ui er raz ó n.  
3.  La necesi da d de s u per visi ó n i n dica q ue el pacie nte n o es i n d e pe n die nte.  
4.  El dese m pe ñ o de u n pacie nte de be ser esta bleci d o utiliza n d o la ma y or e vi de ncia dis p o ni ble.  
Las pre g u ntas al pacie nte, a mi g os/fa miliares y e nfer meras s o n las f ue ntes ha bit uales, per o la 
o bser vaci ó n directa y el se nti d o c o m ú n s o n ta m bié n i m p orta ntes. Si n e m bar g o, n o es neces ari o efect uar 
pr ue bas directas. 
5.  P or l o ge neral, el re n di mie nt o del pacie nte d ura nte las 2 4 a 4 8 h oras a nteri ores es i m p orta nte,  
per o de vez e n c ua n d o es rele va nte c o ntr olarl o d ura nte perí o d os más pr ol o n ga d os.  
6.  Las cate g orías me dias i m plica n q ue el pacie nte efect úa más del 5 0 p or cie nt o del esf uerz o.  
7.  Se per mite el us o de ele me nt os de a y u da para ser i n de pe n die nte.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Refere nci as  
 
Ma h o ne y FI, B art hel D. “ F u ncti o nal e val uati o n: t he B art hel I n de x.”  
M aryl a n d St ate Me dic al J o ur n al  1 9 6 5; 1 4: 5 6- 6 1. Usa d o baj o per mis o.  
 
L oe we n S C, A n ders o n B A. “ Pre dict ors of str o ke o utc o me usi n g o bj ecti ve meas ure me nt sc ales.”  
Str o ke.  1 9 9 0; 2 1: 7 8- 8 1.  
 
Gres ha m G E, P hilli ps T F, La bi M L. “ A D L stat us i n str o ke: r elati ve merits of t hree sta n dar d i n de xes.”  
Arc h P hys Me d Re h a bil.  1 9 8 0; 6 1: 3 5 5- 3 5 8.  
 
C olli n C, W a de D T, Da vies S, H or ne V. “ T he B art hel A D L I n de x: a relia bilit y st u d y.”  
I nt Dis a bility St u dy.1 9 8 8; 1 0: 6 1- 6 3.  
 
 
 
 
 
 
I nf or m aci ó n s o bre derec h os de a ut or  
 
La S ocie da d Mé dica del Esta d o de Mar yla n d p osee la pr o pie da d i ntelect ual para el Í n dice de B art hel. P ue de ser 
usa d o li bre me nte c o n fi nes n o c o merciales y c o n la si g uie nte cita:  
 
Ma h o ne y FI, B art hel D. “ F u ncti o nal e val uati o n: t he B art hel I n de x.”  
M aryl a n d St ate Me d J o ur n al  1 9 6 5; 1 4: 5 6- 6 1. Usa d o baj o per mis o.  
 
Se re q uiere a ut orizaci ó n para m o dificar el í n dice de B art hel o para s u us o c o n fi nes c o mer ciales.  
 
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
8 9 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
       A p p e n di x  4  
B art h el I n d e x  ( C o nt.)

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 0 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 5
Gl a s g o w O ut c o m e S c al e

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 1 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 6
N e ur o -Q o L

A p p e n di x 6
N e ur o -Q o L ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 2 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

A p p e n di x 6
N e ur o -Q o L ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 3 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

A p p e n di x 6
N e ur o -Q o L ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 4 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 5 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 7
Br ai n I m a gi n g R e q uir e m e nt s
T h e p ur p o s e of t hi s a p p e n di x i s t o pr o vi d e i m a gi n g pr o c e s si n g st a n d ar d s t o h el p e n s ur e 
t h at br ai n i m a gi n g d at a ar e o bt ai n e d i n a m a n n er t h at c o m pli e s wit h t h e TI M E L E S S 
pr ot o c ol.  I m a g e s m u s t b e s e nt t o a c e ntr al r e a d er i n or d er t o pr o vi d e m or e u nif or m 
r e a di n g a n d i nt er pr et ati o n of r e s ult s f or t hi s m ulti-c e nt er st u d y, l e a di n g t o a m or e pr e ci s e 
e sti m at e of tr e at m e nt eff e ct.  F urt h er m or e, b e c a u s e TI M E L E S S i s a r a n d o mi z e d, 
c o ntr oll e d tri al, i m a gi n g r e a d er s will b e bli n d e d t o a p ati e nt’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt t o 
eli mi n at e bi a s.  
All sit e s ar e r e q uir e d t o u s e R A PI D s oft w ar e t o pr o vi d e br ai n i m a gi n g a s s e s s m e nt s.  
T h er e will b e n o s oft w ar e v ari ati o n s, all o wi n g f or c ali br ati o n st a n d ar d s a cr o s s sit e s i n 
or d er t o e n s ur e i m a gi n g c o n si st e n c y a n d q u alit y c o ntr ol.
I M AGI N G R E Q UI R E D
At  b a s eli n e:

A s p e ct s s c or e s d o c u m e nt e d, if a p pli c a bl e

If s cr e e n e d b y C T: C o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) t o r ul e o ut h e m orr h a g e

N e ur oi m a gi n g:   i nt er n al c ar oti d art er y (I C A) or M 1, M 2 o c cl u si o n b y m a g n eti c 
r e s o n a n c e a n gi o gr a p h y ( M R A) or C T a n gi o gr a p h y ( C T A) A N D t ar g et mi s m at c h 
pr ofil e o n C T p erf u si o n ( C T P) or M R perf usi o n ( M R P) i m a gi n g ( M RI) (i s c h e mi c 
c or e v ol u m e 7 0 m L,
mi s m at c h r ati o i s 1. 8 a n d mi s m at c h v ol u m e i s 1 5 m L).  
C ar oti d o c cl u si o n s c a n b e c er vi c al or i ntr a cr a ni al wit h or wit h o ut t a n d e m M C A 
l e si o n s
–
T h e mi s m at c h v ol u m e i s d et er mi n e d b y t h e s oft w ar e i n r e al ti m e b a s e d o n t h e 
diff er e n c e b et w e e n t h e i s c h e mi c c or e l e si o n v ol u m e a n d t h e T m a x 6 s l e si o n 
v ol u m e.  If b ot h a C T P a n d a m ulti m o d al M RI s c a n ar e p erf or m e d pri or t o 
e nr oll m e nt, t h e l at er of t h e 2 s c a n s i s a s s e s s e d t o d et er mi n e eli gi bilit y.  O nl y a n 
i ntr a cr a ni al M R A i s r e q uir e d f or p ati e nt s s cr e e n e d wit h M R A; c er vi c al M R A i s 
n ot r e q uir e d.  C er vi c al a n d i ntr a cr a ni al C T A ar e t y pi c all y o bt ai n e d 
si m ult a n e o u sl y i n p ati e nt s s cr e e n e d wit h C T A, b ut o nl y t h e i ntr a cr a ni al C T A i s 
r e q uir e d f or e nr oll m e nt.
–
A n at o mi c D efi niti o n s f or M 1 a n d M 2
o
M 1:  H ori z o nt al s e g m e nt of t h e pr o xi m al M C A fr o m t h e bif ur c ati o n of t h e 
I C A (i nt o t h e a nt eri or a n d mi d dl e c er e br al art eri e s) t o t h e g e n u of t h e M C A 
br a n c h or br a n c h e s at t h e e ntr a n c e t o t h e i n s ul a
o
M 2:  V erti c al M C A br a n c h e s i n t h e S yl vi a n fi s s ur e ori gi n ati n g at t h e g e n u 
a n d e xt e n di n g t o t h e n e xt g e n u at t h e l e v el of t h e o p er c ul u m

A p p e n di x 7
Br ai n I m a gi n g R e q uir e m e nt s ( c o nt.)
T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 6 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5

Al t er n ati v e n e ur oim a gi n g:   
–
If C T A ( or M R A) i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  Tm a x 6 s p erf u si o n d efi cit c o n si st e nt 
wit h a n I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n A N D t ar g et mi s m at c h pr ofil e (i s c h e mi c c or e 
v ol u m e 7 0 m L, mi s m at c h r ati o 1. 8 a n d mi s m at c h v ol u m e 1 5 m L a s 
d et er mi n e d b y R A PI D s o ft w ar e)
–
If M R p erf u si o n ( M R P) i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  I C A or M 1, M 2 o c cl u si o n b y 
M R A A N D diff u si o n -w ei g ht e d i m a gi n g ( DWI ) l e si o n v ol u m e 2 5 m L f or a n M 1 
or I C A o c cl u si o n a n d 1 5 m L f or a n M 2 o c cl u si o n.  If M R A i s t e c h ni c all y 
i n a d e q u at e, a C T A c a n b e u s e d if p erf or m e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e M RI.
C ar oti d o c cl u si o n s c a n b e c er vi c al or i ntr a cr a ni al; wit h or wit h o ut t a n d e m M C A 
l e si o n s
–
If C T P i s t e c h ni c all y i n a d e q u at e:  p ati e nt c a n b e s cr e e n e d wit h M RI a n d 
r a n d o mi z e d if n e ur oi m a gi n g crit eri a ar e m et.

D S A i m a ges: 
b aseli ne, me c h a ni c al t hr o m be ct o m y, a n d p ost t hr o m be ct o m y i m a ges 
o bt ai ne d d uri n g a n gi o gr a m t o deter mi ne t he re q uire d TI CI s c ores
2 4 -h o ur i m a gi n g:

A n M RI will b e p erf or m e d 1 8 3 0 h o ur s ( a p pr o xi m at el y 2 4 h o urs [ 6 h o ur s ]) 
p o st -r a n d o mi z ati o n t o a s s e s s r e p erf u si o n, r e c a n ali z ati o n, a n d i s c h e mi c c or e gr o wt h.  
T hi s will i n cl u d e a n M R A of t h e Cir cl e of W illi s t o a s s e s s f or r e c a n ali z ati o n a n d a n 
M R P st u d y t o a s s e s s f or r e p erf u si o n i n a d diti o n t o st a n d ar d fl ui d-att e n u at e d 
i n v er si o n r e c ov er y ( F L AI R), gr a di e nt r e c all e d e c h o ( G R E), a n d DWI  s e q u e n c e s p er 
st a n d ar d of c ar e.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, a r e p e at C T P m a y b e p erf or m e d 
at 1 8 3 0 h o ur s if M RI i s n ot p o s si bl e ( e. g., d u e t o u n st a bl e m e di c al c o n diti o n).
–
P ati e nt s w h o c a n n ot u n d er g o a n M RI / M R A/ M R P will u n d er g o a m ulti m o d al 
C T / C T A/ C T P i n st e a d.
O c c urr e n c e of a n I C H e v e nt wit hi n 3 6 h o ur s:

I n t he e ve nt of a n I C H e ve nt t h at o c c urs wit hi n 3 6 h o ur s of dr u g a d mi nistr ati o n, a 
NI H S S assess me nt is
t o be c o m plete d (see A p p e n di x 3 f or t he NI H S S)
7 2 9 6 h o ur i m a gi n g:

T h e s e c o n d M RI will b e o bt ai n e d at 7 2 9 6 h o ur s aft er r a n d o mi z ati o n a n d will o nl y 
i n cl u d e F L AI R, G R E, a n d DWI  f or a s s e s s m e nt of fi n al i nf ar ct v ol u m e s.
–
P atie nts w h o c a n n ot u n der g o a M RI will u n der g o a n o n -c o ntr ast C T

T e n e ct e pl a s e — G e n e nt e c h, I n c.
9 7 /Pr ot o c ol M L 4 0 7 8 7 , V er si o n 5
A p p e n di x 8
M o difi e d T hr o m b ol y si s i n C er e br al I nf ar cti o n ( TI CI) S c al e
T a ble 1 prese nts t he M o difie d T hr o m b ol ysis i n Cere br al I nf ar cti o n (TI CI ) s c ale as it is 
c urre ntl y a d o pte d f or e mer ge nt l ar ge vessel o c cl usi o n ( E L V O).
T a bl e 1.
M o difi e d T hr o m b ol y si s i n C er e br al I nf ar cti o n ( TI CI) S c al e
S c ale
Des cri pti o n
0
N o perf usi o n or a n ter o gr a de fl o w be y o n d site of o c cl usi o n
1
C o ntr ast p asses t he are a of o c cl usi o n b ut f ails t o o p a cif y t he e ntire cere br al 
be d dist al t o t he o bstr u cti o n d uri n g a n gi o gr a p hi c r u n
2
P arti al perf usi o n w herei n t he c o ntr ast p asses t he o c cl usi o n a n d o p a cifies t he 
dist al arteri al be d b ut r ate of e ntr y or cle ar a n ce fr o m t he be d is sl o wer t h a n 
n o n -i n v ol ve d territ ories 
2 A: 5 0 % of territ or y vis u ali ze d 
2 B:
5 0 % of territ or y is vis u ali ze d 
2 C:
Ne ar c o m plete perf usi o n e x ce pt f or sl o w fl o w i n a fe w dist al c orti c al 
vessels or prese n ce of s m all dist al c orti c al e m b oli 
3
C o m plete re perf usi o n wit h n or m al filli n g
S o ur ce:  S pi ott a et al. 2 0 1 9.
R ef er e n c e:
S pi ott a A M, Fi orell a D, Art h ur A S, et al. T he se mi oti cs of dist al t hr o m bect o m y:  
t o w ar ds a TI CI s c ore f or t he t ar get vessel. J Ne ur oi nter v S ur g. 
2 0 1 9; 1 1( 3): 2 1 3 2 1 4.