A Phase I/Randomized Phase II, Open-label Multicenter Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of mFOLFIRINOX With or Without BNT321 as Adjuvant Therapy Following Curative Resection in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma
Phase: PHASE1
Conditions: Pancreatic Cancer
Sponsor: BioNTech SE

P a g e 1 of 1 2 7
T e m pl at e: C T P- O N C- 0 9
St at e m e nt of c o m pli a n c e : T hi s tri al will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o t hi s pr ot o c ol, t h e et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir 
ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, I C H G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P), a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
C o nfi d e nti alit y st at e m e nt : T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s pr ot o c ol i s t h e pr o p ert y a n d c o p yri g ht of t h e s p o n s or 
Bi o N T e c h S E. T h er ef or e, t hi s d o c u m e nt i s pr o vi d e d i n c o nfi d e n c e t o t h e r e ci pi e nt. N o i nf or m ati o n c o nt ai n e d h er ei n s h all 
b e p u bli s h e d, di s cl o s e d or r e pr o d u c e d wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al of t h e pr o pri et or( s).
C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L
B N T 3 2 1- 0 2
D o c u m e nt v er si o n:
2. 0
D o c u m e nt d at e:
2 2 J A N 2 0 2 4
S p o n s or n a m e:
Bi o N T e c h S E
S p o n s or a d dr e s s:
5 5 1 3 1 M ai n z, G er m a n y
Tri al titl e:
A P h a s e I/r a n d o mi z e d P h a s e II, o p e n-l a b el m ulti c e nt er tri al t o e v al u at e t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of m F O L FI RI N O X wit h or wit h o ut B N T 3 2 1 a s a dj u v a nt 
t h er a p y f oll o wi n g c ur ati v e r e s e cti o n i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a
Bri ef l a y titl e:
S af et y, t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 a s a dj u v a nt t h er a p y 
f oll o wi n g c ur ati v e r e s e cti o n i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a
Tri al p h a s e:
P h a s e I/II
I n di c ati o n:
R 0 or R 1 s ur gi c all y r e s e ct e d p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a
I n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al 
pr o d u ct s:
m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y wit h or wit h o ut B N T 3 2 1 ( h u m a n I g G m o n o cl o n al 
a nti b o d y a g ai n st si al yl- L e wi s A e pit o p e of C A 1 9- 9) 
R e g ul at or y 
i d e ntifi er:
I N D: 1 2 6 4 2 4 
E U C T: 2 0 2 3- 5 0 6 0 1 4- 4 7- 0 0
Tri al sit e s:
A p pr o xi m at el y 1 4 0 sit e s i n A si a- P a cifi c, E ur o p e, a n d N ort h A m eri c a. A d diti o n al 
sit e s m a y b e i n cl u d e d d uri n g t h e tri al. 
Tri al M e di c al 
M o nit or:
T h e n a m e a n d c o nt a ct d et ail s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y.
A li st of k e y s p o n s or p er s o n n el i n v ol v e d i n t h e pr e p ar ati o n of t hi s pr ot o c ol a n d t h e c o n d u ct of t h e tri al, 
i n cl u di n g t h eir f ull n a m e s, titl e s, r ol e s, a n d r e s p o n si biliti e s, will b e m ai nt ai n e d. T h e s e p er s o n n el i n cl u d e t h e 
s p o n s or' s m e di c al e x p ert f or t h e tri al a n d t h e p er s o n a ut h ori z e d t o si g n ( a p pr o v e) t h e pr ot o c ol a n d a n y 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s f or t h e s p o n s or.
S o m e s p o n s or t a s k s i n t h e c o n d u ct of t hi s tri al m a y b e d el e g at e d, e. g., t o c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n 
( C R O) p er s o n n el. D o c u m e nt ati o n of a n y d el e g ati o n of r e s p o n si biliti e s will b e m ai nt ai n e d.
D o c u m e nt hi st or y
D at e
V er si o n n u m b er
Fir st s p o n s or a p pr o v e d v er si o n
1 9 J U N 2 0 2 3
1. 0
E U- C T A p pli c ati o n P art I A s s e s s m e nt
2 2 J A N 2 0 2 4
2. 0

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 
P R O T O C O L S U M M A R Y
1. 1 
S y n o p si s
B N T 3 2 1 i s a f ull y h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y wit h hi g h affi nit y a n d s p e cifi cit y f or si al yl- L e wi s A 
( s L ea ) c ar b o h y dr at e a nti g e n 1 9- 9 ( C A 1 9- 9), w hi c h i s hi g hl y e x pr e s s e d i n p a n cr e ati c d u ct al 
a d e n o c ar ci n o m a ( P D A C). T hi s i s a t w o- p art P h a s e I/r a n d o mi z e d P h a s e II tri al. P h a s e I d o s e 
e s c al ati o n will i n v e sti g at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of B N T 3 2 1 a d mi ni st er e d i n p ati e nt s wit h P D A C 
i n c o m bi n ati o n wit h a dj u v a nt m o difi e d ( m) F O L FI RI N O X f oll o w e d b y B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y. T h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t h e tri al will i n v e sti g at e t h e effi c a c y of m F O L FI RI N O X wit h or wit h o ut 
B N T 3 2 1 a s P D A C a dj u v a nt t h er a p y.
Tri al titl e
A P h a s e I/r a n d o mi z e d P h a s e II, o p e n-l a b el m ulti c e nt er tri al t o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, a n d 
effi c a c y of m F O L FI RI N O X wit h or wit h o ut B N T 3 2 1 a s a dj u v a nt t h er a p y f oll o wi n g c ur ati v e r e s e cti o n 
i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a
Tri al r ati o n al e
F or e arl y st a g e, n o n- m et a st ati c P D A C, c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n c a n r e s ult i n c ur e f or s o m e 
p ati e nt s. m F O L FI RI N O X i s c urr e ntl y a d a pt e d a s a n a dj u v a nt t h er a p y f or r e s e ct a bl e P D A C, 
h o w e v er, r el a p s e i n t hi s s etti n g i s c o m m o n, wit h a 3- y e ar di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( D F S) r e ali z e d i n 
l e s s t h a n 4 0 % of p ati e nt s (C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). I m pr o v e d P D A C a dj u v a nt tr e at m e nt o pti o n s ar e 
t h er ef or e a hi g h pri orit y f or cli ni c al d e v el o p m e nt. 
B N T 3 2 1- 0 2 i s pl a n n e d a s a P h a s e I/II cli ni c al tri al t o e v al u at e t h e s af et y, m ulti c y cl e t ol er a bilit y, a n d 
effi c a c y of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 a s a n o v el c o m bi n ati o n a dj u v a nt t h er a p y f or p ati e nt s wit h R 0 
or R 1 r e s e ct e d P D A C. T h e P h a s e I p art of t hi s tri al will d et er mi n e t h e s af et y a n d B N T 3 2 1 
r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D) t o g et h er wit h c h e m ot h er a p y f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s 
w h o ar e eli gi bl e t o r e c ei v e 2 4 w e e k s of P D A C a dj u v a nt t h er a p y. A k e y s e c o n d ar y 
p h ar m a c o d y n a mi c e n d p oi nt i n P h a s e I i s d et er mi ni n g t h e e xt e nt of c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt 
c yt ot o xi cit y ( C D C) a n d a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y ( A D C C) eff e ct s i n p eri p h er al bl o o d 
l o n git u di n all y o v er a n e xt e n d e d a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e. T h e s af et y a n d f e a si bilit y of c o nti n ui n g 
B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y f or 2 4 w e e k s b e y o n d t h e i niti al 2 4 w e e k s of c o m bi n ati o n tr e at m e nt will al s o 
b e d et er mi n e d.
T h e B N T 3 2 1- 0 2 r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al i s a d e di c at e d e v al u ati o n of t h e p ot e nti al f or 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n t h er a p y t o pr o vi d e m e a ni n gf ul cli ni c al b e n efit o v er st a n d ar d 
a dj u v a nt m F O L FI RI N O X. T h e P h a s e II p art i s d e si g n e d t o d et e ct a s u b st a nti al i n cr e a s e i n m e di a n 
di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( m D F S), s p e cifi c all y wit h a t ar g et of 3 6 m o nt h s m D F S w hi c h r e pr e s e nt s m or e 
t h a n 1 2 m o nt h s i m pr o v e m e nt o v er c urr e nt c h e m ot h er a p y. O v er all s ur vi v al ( O S) i s a s e c o n d ar y 
e n d p oi nt f or P h a s e II, a n d d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s will pr o vi d e a d diti o n al e vi d e n c e of cli ni c al 
b e n efit a n d f urt h er s u p p ort t h e p erf or m a n c e of a d diti o n al f oll o w- o n tri al s i n P D A C. A d diti o n al 
e v al u ati o n s ar e li mit e d p h ar m a c o ki n eti c a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( A D C C, C D C, cir c ul ati n g t u m or 
D N A [ ct D N A], a n d C A 1 9- 9) a s s e s s m e nt s, w hi c h m a y h el p f urt h er c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al b e n efit 
a n d all o w f or m or e t ail or e d d e si g n s i n f oll o w- o n B N T 3 2 1 tri al s.
Pa ge 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O bj e cti v e s a n d e n d p oi nt s
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
P RI M A R Y 
P h a s e I
T o a s s e s s t h e s af et y a n d i d e ntif y t h e R P 2 D 
of B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h 
m F O L FI RI N O X a s a dj u v a nt t h er a p y i n 
p ati e nt s wit h R 0 or R 1 r e s e ct e d P D A C.
T h e pr o p orti o n ( %) of p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e 
d o s e I M P r e p orti n g:

I n ci d e n c e a n d o c c urr e n c e of T E A E s i n cl u di n g 
Gr a d e ≥3,  s eri o u s, f at al T E A E b y r el ati o n s hi p.

O c c urr e n c e of D L T s wit hi n a c o h ort d uri n g t h e D L T 
e v al u ati o n p eri o d.
P h a s e II
T o a s s e s s t h e effi c a c y of m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 v er s u s m F O L FI RI N O X al o n e a s 
a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 
or R 1 r e s e cti o n b y m D F S.
I n p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:
D F S d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
o c c urr e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a si s a s 
d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o g y 
a s s e s s m e nt.

O c c urr e n c e of s e c o n d pri m ar y ( s a m e or ot h er) 
c a n c er a s d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al 
r a di ol o g y a s s e s s m e nt.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
S E C O N D A R Y
P h a s e I a n d II
T o f urt h er a s s e s s t h e effi c a c y of 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 or m F O L FI RI N O X 
a s a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st 
R 0 or R 1 r e s e cti o n b y O S.
I n p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d/r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:

O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m fir st d o s e of tri al 
tr e at m e nt t o d e at h fr o m a n y c a u s e.
T o f urt h er a s s e s s t h e effi c a c y of 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 or m F O L FI RI N O X 
a s a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st 
R 0 or R 1 r e s e cti o n b y R F S a n d D F S r at e s.
I n p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d/r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:
R F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
o c c urr e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a si s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
T o c h ar a ct eri z e t h e P K of B N T 3 2 1 w h e n c o-
a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X.
I n p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of I M P 
a n d w h o h a v e e v al u a bl e P K d at a: 

P K p ar a m et er s d eri v e d fr o m s er u m c o n c e ntr ati o n 
of I M P, i n cl u di n g m e a n A U C, m e a n C m a x , a n d 
m e di a n t
m a x  i n C y cl e s 2 a n d 3 f oll o w e d b y s p ar s e 
s a m pli n g t hr o u g h E O T.
T o c h ar a ct eri z e i m m u n o g e ni cit y of B N T 3 2 1 
w h e n c o- a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X.
I n p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of I M P: 

P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h d et e ct a bl e A D A 
f or m ati o n i n C y cl e s 1 a n d 3, f oll o w e d b y s p ar s e 
s a m pli n g t hr o u g h E O T.
Pa ge 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
T o d e s cri b e t h e P D p ar a m et er s of B N T 3 2 1 
c o- a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X, 
i n cl u di n g A D C C a n d C D C.
I n all p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of 
I M P:

P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h d et e ct a bl e a n d 
d ur a bl e ( m e a s ur a bl e t hr o u g h o ut ti m e o n tri al) 
A D C C a n d/ or C D C a cti vit y i n C y cl e s 2 a n d 4, 
f oll o w e d b y s p ar s e s a m pli n g t hr o u g h E O T.
T o a s s e s s s elf-r e p ort e d H R Q o L of p ati e nt s 
r e c ei vi n g m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 v er s u s 
m F O L FI RI N O X.
I n all p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of 
I M P:

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 f or 
p ati e nt-r e p ort e d H R Q o L u si n g E O R T C Q L Q- C 3 0.

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 f or 
p ati e nt-r e p ort e d H R Q o L u si n g E O R T C Q L Q-
P a n 2 6 q u e sti o n n air e s.

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 i n 
c o m bi n e d it e m s c or e s fr o m E O R T C Q L Q- C 3 0 
a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6.
P h a s e II
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
m F O L FI RI N O X wit h a n d wit h o ut B N T 3 2 1 a s 
a dj u v a nt t h er a p y i n p ati e nt s wit h R 0 or R 1 
r e s e ct e d P D A C.
I n p ati e nt s r e c ei vi n g at l e a st o n e d o s e of I M P:

O c c urr e n c e of T E A E s wit hi n a p ati e nt i n cl u di n g 
Gr a d e ≥3,  s eri o u s, f at al T E A E b y r el ati o n s hi p.

O c c urr e n c e of d o s e r e d u cti o n a n d di s c o nti n u ati o n 
of I M P wit hi n a p ati e nt d u e t o T E A E.

O c c urr e n c e of a b n or m al l a b or at or y p ar a m et er s 
wit hi n a p ati e nt.
E X P L O R A T O R Y
P h a s e I a n d II
T o e x pl or e t h e C A 1 9- 9 p eri p h er al a n d t u m or 
e x pr e s si o n l e v el c orr el at e s wit h cli ni c al 
o ut c o m e a n d P K.
C A 1 9- 9 l e v el s m e a s ur e d fr o m p ati e nt p eri p h er al bl o o d 
a n d t u m or will b e c orr el at e d wit h e a c h ot h er, wit h a nti b o d y 
cl e ar a n c e r at e s ( P K), a n d wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a 
all o wi n g).
T o e x pl or e t h e i m m u n e c orr el at e s wit h 
cli ni c al o ut c o m e ( A D C C, C D C, a n d 
c yt o ki n e s).

A D C C a n d C D C m e a s ur e m e nt s will b e c orr el at e d 
wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a all o wi n g).

P eri p h er al bl o o d c yt o ki n e pr ofil e s will b e 
m e a s ur e d t o u n d er st a n d eff e ct s of tr e at m e nt o n 
p eri p h er al i m m u n e mili e u a n d will b e c orr el at e d 
wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a all o wi n g).
T o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n ct D N A 
a n d D F S t o u n d er st a n d if fr e e d o m fr o m 
r el a p s e c a n b e m e a s ur e d u si n g li q ui d bi o p s y 
a n d/ or pr e di ct e d a h e a d of a cli ni c al di s e a s e 
r e c urr e n c e.
ct D N A will b e m e a s ur e d l o n git u di n all y t hr o u g h t ar g et e d 
s e q u e n ci n g of p eri p h er al bl o o d t o q u a ntif y s p e cifi c g e n e 
m ut ati o n s a s s o ci at e d wit h t h e t u m or (if d at a all o wi n g).
T o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p of cli ni c al 
o ut c o m e wit h b a s eli n e* st at u s of t u m or 
r e s e cti o n cl a s sifi c ati o n R 0 or R 1, a n d 
r e s e cti o n n o d al st at u s p N 0 or p N 1.
T u m or r e s e cti o n cl a s sifi e d f or e a c h p ati e nt a s R 0 ( n o 
t u m or < 1 m m fr o m m ar gi n) or R 1 (t u m or wit hi n 1 m m fr o m 
m ar gi n), R C P**. T u m or n o d al st at u s cl a s sifi e d f or e a c h 
p ati e nt a s p N 0 ( n o n o d al di s e a s e) or p N 1 ( n o d al 
i n v ol v e m e nt i n r e s e cti o n).
Pa ge 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
T o d et er mi n e m F O L FI RI N O X d o s e i nt e n sit y 
w h e n a d mi ni st er e d wit h a n d wit h o ut B N T 3 2 1.

T h e m F O L FI RI N O X r el ati v e d o s e i nt e n sit y ( R DI), 
d efi n e d f or e a c h p ati e nt a s t h e fr a cti o n of 
( c u m ul ati v e c h e m ot h er a p y d o s e r e c ei v e d/ 
tr e at m e nt d ur ati o n) pl a n n e d d o s e i nt e n sit y.

N u m b er of p ati e nt s r e c ei vi n g R DI ≥7 0 %.
* 
B a s eli n e i s d efi n e d a s l a st v al u e pri or t o i niti ati o n of tri al tr e at m e nt.
**  
R C P cl a s sifi c ati o n. T u m or s d e si g n at e d R 0 C R M + ( R 0 n arr o w) a c c or di n g t o C R M c o n c e pt will b e str atifi e d a s R 1 
t u m or i n t hi s tri al.
A b br e vi ati o n s: A E = a d v er s e e v e nt; A D A = a nti- dr u g a nti b o d y; A D C C = a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y; 
A U C = ar e a u n d er t h e c ur v e; C D C = c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y; C m a x  = m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n t h at t h e 
dr u g a c hi e v e d aft er a d mi ni str ati o n; ct D N A = cir c ul ati n g t u m or d e o x yri b o n u cl ei c a ci d; C T C A E = U S N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; C R M = cir c u mf er e nti al r e s e cti o n m ar gi n; D L T = d o s e-li miti n g 
t o xi cit y; E O T = e n d of tr e at m e nt; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E O R T C = E ur o p e a n or g a ni s ati o n f or r e s e ar c h a n d tr e at m e nt 
of c a n c er; H R Q o L = h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e; I C F = i nf or m e d c o n s e nt f or m; I M P = i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; 
m D F S = m e di a n di s e a s e-fr e e s ur vi v al; N A = n ot a p pli c a bl e; O S = o v er all s ur vi v al; P D A C = p a n cr e ati c d u ct al 
a d e n o c ar ci n o m a; P D = p h ar m a c o d y n a mi c; P K = p h ar m a c o ki n eti c s; R C P = R o y al C oll e g e of P at h ol o gi st s; R F S = 
r el a p s e-fr e e s ur vi v al; R DI = r el ati v e d o s e i nt e n sit y; R P 2 D = r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e; S A E = s eri o u s a d v er s e e v e nt; 
T E A E = tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt; t m a x  = ti m e r e q uir e d t o r e a c h Cm a x.
O v er all d e si g n
T hi s tri al i s d e si g n e d a s a P h a s e I/r a n d o mi z e d P h a s e II o p e n-l a b el tri al of 
m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 f or a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 or R 1 r e s e cti o n. 
S cr e e ni n g will o c c ur ≤2 1  d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1. P ati e nt s will pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
pri or t o t h e p erf or m a n c e of a n y s cr e e ni n g-r el at e d pr o c e d ur e s. Eli gi bilit y st at u s will b e d et er mi n e d 
a n d b e pr o vi d e d t o t h e p h y si ci a n t h at s u b mitt e d t h e p ati e nt’ s ti s s u e f or t e sti n g. M e di c al hi st or y 
i n cl u d e s c a n c er hi st or y (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, lif eti m e hi st or y of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s 
s u c h a s m ut ati o n st at u s, c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c alt er ati o n s a n d g er mli n e st at u s, pri or 
n o n- c a n c er si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt 
di s e a s e s, i n cl u di n g t u b er c ul o si s, s ur g eri e s, u s e of al c o h ol a n d/ or dr u g s a b u s e a n d r e pr o d u cti v e 
st at u s).
T h e P h a s e I, d o s e e s c al ati o n p art of t hi s tri al will b e a li mit e d e v al u ati o n of t w o pl a n n e d B N T 3 2 1 
d o s e l e v el s i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y ( 2 4 w e e k s) f oll o w e d b y B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y ( 2 4 w e e k s). F oll o wi n g d et er mi n ati o n of t h e c o m bi n ati o n r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e 
( R P 2 D), t h e P h a s e II (r a n d o mi z e d tr e at m e nt) p art of t hi s tri al will b e i niti at e d a s a n o p e n-l a b el 
2- ar m e v al u ati o n of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 ( 2 4 w e e k s) f oll o w e d b y B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y 
( 2 4 w e e k s) i n t h e c o m bi n ati o n ar m o nl y t o c o m pl et e t h e a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e. Tr e at m e nt c y cl e s 
ar e e v er y 2 w e e k s ( 1 4 d a y s).
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e P h a s e I p art of t hi s tri al i s c h ar a ct eri z ati o n of t h e s af et y a n d R P 2 D of 
B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X. T h e pri m ar y e n d p oi nt f or P h a s e II of t hi s tri al i s t o 
a s s e s s t h e effi c a c y of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 v er s u s m F O L FI RI N O X al o n e a s a dj u v a nt t h er a p y 
i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 or R 1 r e s e cti o n b y D F S. 
S af et y m o nit ori n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of B N T 3 2 1. 
I nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w- u p, n e w a nti c a n c er a n d c a n c er-r el at e d pr o c e d ur e s will b e c oll e ct e d 
f or all p ati e nt s vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s fr o m B N T 3 2 1 
Pa ge 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d a p pr o xi m at el y e v er y 1 2 w e e k s u ntil 5 y e ar s ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt, or t h e s p o n s or t er mi n at e s t h e tri al). 
F or a d et ail e d s u m m ar y of P h a s e I a n d P h a s e II d e si g n, s e e S e cti o n 4. 1. 1  a n d 4. 1. 2 , r e s p e cti v el y. 
F or a s u m m ar y of t h e tri al a s a fl o w di a gr a m, s e e t h e S c h e m a i n S e cti o n 1. 2 .
F or t h e pl a n n e d a s s e s s m e nt s a n d vi sit s, s e e t h e S c h e d ul e  of A cti viti e s ( S o A) i n S e cti o n 1. 3 .
D ur ati o n of t h e tri al p eri o d s
F or b ot h P h a s e I a n d P h a s e II, t h er e will b e a s cr e e ni n g p eri o d of 2 1 d a y s.
P h a s e I will c o n si st of ~ 4 8 w e e k s of t h er a p y, wit h 2 4 w e e k s of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 
c o m bi n ati o n t h er a p y f oll o w e d b y 2 4 w e e k s of B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y. P h a s e II will b e a r a n d o mi z e d 
2- ar m tri al, wit h 4 8 w e e k s of tr e at m e nt i n t h e c o m bi n ati o n ar m ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1) a n d 
2 4 w e e k s of t h er a p y i n t h e c o ntr ol ar m ( m F O L FI RI N O X o nl y). 
F or b ot h P h a s e I a n d P h a s e II, t h er e will b e a s af et y f oll o w- u p of 2 8 d a y s ± 1 4 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of tri al tr e at m e nt. D F S st at u s will b e r e c or d e d e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s a n d t h e n e v er y 
6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s. O v er all s ur vi v al st at u s will b e r e c or d e d u p t o 6 0 m o nt h s. 
T h e m a xi m u m tri al d ur ati o n f or e a c h p h a s e i s ~ 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt’ s fir st tr e at m e nt i n t h e 
tri al.
Tri al p o p ul ati o n
T hi s tri al will e nr oll p ati e nt s a g e d > 1 8 y e ar s or of a n a g e d e e m e d t o b e a n a d ult p er l o c al 
a ut h oriti e s wit h r e c e ntl y r e s e ct e d P D A C c o n si d er e d a p pr o pri at e f or a dj u v a nt tr e at m e nt wit h 
m F O L FI RI N O X. All e nr oll e d p ati e nt s m u st m e et t h e tri al eli gi bilit y crit eri a li st e d i n S e cti o n 5.
N u m b er of p ati e nt s
A m a xi m u m of 3 2 0 p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t hi s tri al. A p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d 
i nt o t h e P h a s e I p art wit h B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X. A p pr o xi m at el y 3 0 0 p ati e nt s 
will b e r a n d o mi z e d at 1: 1 i nt o t h e P h a s e II p art wit h B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X or 
m F O L FI RI N O X o nl y. 
Tri al tr e at m e nt s
N a m e
m F O L FI RI N O X
B N T 3 2 1
Tri al tr e at m e nt 
t y p e
C h e m ot h er a p y
M o n o cl o n al a nti b o d y
D o s a g e f or m
N A
B N T 3 2 1 i s pr o vi d e d a s a si n gl e- u s e gl a s s 
vi al c o nt ai ni n g 8. 0 m L of st eril e s ol uti o n   
 
 
U nit d o s e 
str e n gt h( s)

O x ali pl ati n: 8 5 m g/ m 2

L e u c o v ori n: 4 0 0 m g/ m 2

Iri n ot e c a n: 1 5 0 m g/ m2

5- F U: 2 4 0 0 m g/ m 2 *
0. 5  
 m g/ k g b a s e d o n c o h ort
Pa ge 6 of 1 2 8
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
N a m e
m F O L FI RI N O X
B N T 3 2 1
D o s a g e 
r e gi m e n 
m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d o n 
t h e fir st d a y of e a c h 1 4- d a y c y cl e (i. e., 
C 1 D 1, C 2 D 1, C 3 D 1, a n d s o o n f or a 
t ot al of 1 2 c y cl e s) u si n g t h e f oll o wi n g 
d o s e a n d s c h e d ul e f or e a c h a g e nt:

O x ali pl ati n: D a y 1

L e u c o v ori n: D a y 1 

Iri n ot e c a n: D a y 1 ( st arti n g 
3 0 mi n ut e s aft er l e u c o v ori n)

5- F U: D a y 1 
B N T 3 2 1 will b e i n c or p or at e d i nt o t h e 
m F O L FI RI N O X r e gi m e n st arti n g fr o m t h e 
s e c o n d c y cl e a n d aft er t h e c o m pl eti o n of 
t h e 5- F U i nf u si o n ( e. g., i niti all y o n C 2 D 3). 
Dil u e nt
m F O L FI RI N O X i s pr e p ar e d a n d 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
st a n d ar d s, i n c o m pli a n c e wit h t h e 
p a c k a g e i n s ert f or e a c h dr u g
 
 
R o ut e of 
a d mi ni str ati o n

O x ali pl ati n: I V o v er 2 h o ur s

L e u c o v ori n: I V o v er 2 h o ur s

Iri n ot e c a n: I V o v er 9 0 mi n ut e s

5- F U: C o nti n u o u s I V i nf u si o n 
o v er 4 6 h o ur s, f oll o wi n g 
o x ali pl ati n, l e u c o v ori n, a n d 
iri n ot e c a n
I V i nf u si o n 
S o ur ci n g
S e e t h e P h ar m a c y M a n u al
S e e t h e P h ar m a c y M a n u al
P a c k a gi n g a n d 
l a b eli n g
F or d et ail s s e e t h e P h ar m a c y M a n u al
F or d et ail s s e e t h e P h ar m a c y M a n u al
* R e d u c e d 5- F U d o s e m a y b e i m pl e m e nt e d f or p ati e nt s wit h D P D d efi ci e n c y, p er t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.
A b br e vi ati o n s: 5- F U = 5-fl u or o ur a cil; C n D n = c y cl e n u m b er d a y n u m b er; D P D = di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e; 
I V = i ntr a v e n o u s; N A = n ot a p pli c a bl e.
St ati sti c al a n al y s e s
T h e pri m ar y a n al y si s i n D F S will b e p erf or m e d o n c e ~ 1 6 4 D F S e v e nt s (i n t ot al) fr o m t h e P h a s e II 
p art h a v e o c c urr e d i n b ot h ar m s c o m bi n e d. 
 
 
Pa ge 7 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1. 2 
S c h e m a
Fi g ur e 1: 
Tri al d e si g n
T h e P h a s e I/II tri al will t e st t h e s af et y, t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of B N T 3 2 1 a s a n a dj u v a nt wit h c h e m ot h er a p y m F O L FI RI N O X i n P D A C p ati e nt s. 
A b br e vi ati o n s: B N T 3 2 1 = m o n o cl o n al a nti b o d y a g ai n st C A 1 9- 9 (t e st it e m); C 1 D 1 = C y cl e 1 D a y 1; C A 1 9- 9 = si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; 
m F O L FI RI N O X = ( m o difi e d) o x ali pl ati n, iri n ot e c a n, l e u c o v ori n, a n d 5-fl u or o ur a cil; I D M C = i n d e p e n d e nt d at a m o nit ori n g c o m mitt e e; N E D = n o e vi d e n c e of di s e a s e; 
P D A C = p a n cr e ati c d u ct al a d e n o c ar ci n o m a; pt s = p ati e nt s; R P 2 D = r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e; S R C = s af et y r e vi e w c o m mitt e e. 
Pa ge 8 of 1 2 8
P P D

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1. 3 
S c h e d ul e of a cti viti e s
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( S o A) a n d pr o c e d ur e s f or P h a s e I ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1) i s 
s h o w n i n T a bl e 1  a n d f or P h a s e II ( m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1) i s s h o w n i n T a bl e 2  a n d 
T a bl e 4 .
A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( o n t h e a p pli c a bl e 
d a y s) or a n y pl a n n e d i nt er v e nti o n, wit h t h e e x c e pti o n of p o st- d o s e bl o o d s a m pli n g f or 
e x pl or at or y P D, P K, i m m u n o g e ni cit y a s s e s s m e nt s a n d a n y s a m pl e s r e q uir e d f or 
s u p pl e m e nt ar y R & D. F or t h e pri m ar y D F S e n d p oi nt, w hi c h i n cl u d e s di s e a s e a s s e s s m e nt 
b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T)/ m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) a n d s er u m C A 1 9- 9, 
a n al y s e s m u st b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( b a s eli n e p o st- o p er ati v e s c a n s < 4 w e e k s a n d 
C A 1 9- 9 wit hi n 3 w e e k s of C y cl e 1 D a y 1 ar e r e q uir e d). Aft er C y cl e 1 D a y 1 s c a n s a n d 
C A 1 9- 9 m u st b e p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s) f or 2 y e ar s, a n d t h e n e v er y 
6 m o nt h s f or 3 y e ar s t h er e aft er ( ± 7 d a y s). P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d wit h t h e s a m e 
i m a gi n g a n d a s s e s s m e nt m et h o d ( C T or M RI) t hr o u g h o ut t h e tri al. 
I n v e sti g at or s m u st m a k e e v er y eff ort t o a d h er e t o t h e gi v e n vi sit s c h e d ul e a n d t o p erf or m 
all a s s e s s m e nt s wit hi n t h e gi v e n ti m e f or e a c h vi sit a s s p e cifi e d i n t h e S o A t a bl e s. T hi s i s 
e s p e ci all y tr u e f or t h e P K a s s e s s m e nt s a c c or di n g t o t h e S o A i n T a bl e 3 . L o st t o f oll o w- u p s 
s h o ul d b e a v oi d e d a n d e v er y eff ort s h o ul d b e t a k e n b y t h e tri al sit e t o f oll o w- u p o n t h e 
w h er e a b o ut s of t h e p ati e nt s a n d t h eir s ur vi v al st at u s.
 
Pa ge 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 1: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – P h a s e I ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1)
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y 
C y cl e s 1 3- 2 4 3
D a y s 1
S C R 2
1
8
1
3
8
1
3
8
1
3
8
1
E O T 4
S af et y F U 5
S ur vi v al F U 6
I nf or m e d c o n s e nt 7
X
Eli gi bilit y
X
M e di c al hi st or y 
8 
X
T B s cr e e ni n g 9
X
D P D d efi ci e n c y s cr e e ni n g 1 0
X
U G T 1 A 1 m ut ati o n s cr e e ni n g 1 1
X
D e m o gr a p hi c s
X
H ei g ht 
X
W ei g ht 
1 2
X
X
X
X
X
X
X
P h y si c al e x a mi n ati o n
X
X
S y m pt o m- dir e ct e d e x a m 1 3
X
[ X]
X
[ X]
[ X]
X
[ X]
[ X]
X
[ X]
[ X]
X
Vit al si g n s 1 4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
P erf or m a n c e st at u s 1 5
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
H R Q o L 1 6
X
X
[ X]
[ X]
X
X
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s 1 7
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
A d v er s e e v e nt s 1 8
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
E C G s 1 9
X
X
X
X
[ X]
X
X
H e m at ol o g y 2 0
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Pa ge 1 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y 
C y cl e s 1 3- 2 4 3
D a y s 1
S C R 2
1
8
1
3
8
1
3
8
1
3
8
1
E O T 4
S af et y F U 5
S ur vi v al F U 6
C h e mi str y 2 1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
S er u m a m yl a s e 2 2
X
X
X
X
X
X
X
X
X
H a pt o gl o bi n 2 2
X
X
X
X
X
X
X
X
X
S er u m li p a s e 2 3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
G G T 2 3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Uri n al y si s 2 4
X
Uri n e pr e g n a n c y t e st 2 5
X
X
X
X
X
X
X
C A 1 9 ‑9 2 6
X
X
X
X
X
[ X]
X
X
X
X
P h ar m a c o ki n eti c s 2 7
X
X
X
X
[ X]
X
X
Di s e a s e a s s e s s m e nt 2 8
X
X
X
X
X
A nti- dr u g a nti b o d y 2 9
X
X
[ X]
X
X
A D C C, C D C, a n d c yt o ki n e s 3 0
X
X
X
X
X
X
T u m or bi o p s y 3 1
X
[ X]
ct D N A 3 2
X
[ X]
X
X
B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n 3 3
X
X
[ X] 3 3
X
X
m F O L FI RI N O X a d mi ni str ati o n 
3 4
X
X
X
X
S ur vi v al st at u s 6
X
X  – R e q uir e d, [ X] – O pti o n al, or n ot wit h e v er y vi sit
Pa ge 1 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1.  
Wi n d o w f or all pr o c e d ur e s, e x c e pt t h o s e p erf or m e d o n D a y 3 of all c y cl e s, i s ± 3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d a y. D a y 3 pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d wit h o ut wi n d o w.
2. 
S cr e e ni n g vi sit p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1 a n d m a y b e r e p e at e d wit hi n 7 d a y s of C 1 D 1 if r e q u e st e d b y M e di c al M o nit or ( e. g., b or d erli n e eli gi bilit y or 
cli ni c al i n st a bilit y).
3. 
B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y will c o nti n u e e v er y t w o w e e k s o n D a y 1 of e v er y c y cl e f or a n a d diti o n al 1 2 c y cl e s t o c o m pl et e t h e a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e.
4. 
E n d of tr e at m e nt ( E O T) vi sit will b e p erf or m e d o n t h e d a y t h e d e ci si o n i s m a d e t o di s c o nti n u e B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n or at t h e c o m pl eti o n of 2 4 c y cl e s of t h er a p y.
5. 
S af et y F U vi sit i s p erf or m e d 2 8 d a y s ( ± 1 4 d a y s) aft er l a st d o s e of B N T 3 2 1. E O T a n d S af et y F U vi sit s m a y b e c o m bi n e d f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e B N T 3 2 1 o ut si d e of a 
cli ni c vi sit or w h o h a d n o Gr a d e 2 or hi g h er t o xi cit y at t h eir l a st tri al vi sit. 
6. 
S ur vi v al F U vi sit s will b e p erf or m e d b e gi n ni n g 1 2 w e e k s ( ± 3 0 d a y s) aft er s af et y F U u ntil 5 y e ar s aft er C 1 D 1. D F S st at u s will b e r e c or d e d e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s a n d 
t h e n e v er y 6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s. All p ati e nt s will b e c o nt a ct e d, or t h e m e di c al r e c or d s r e vi e w e d t o r e p ort s ur vi v al st at u s, di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t o pr o vi d e a n 
u p d at e o n C A 1 9- 9 a n d t u m or i m a gi n g. I niti ati o n of a n y a d diti o n al t h er a p y f or p a n cr e ati c c a n c er will b e d o c u m e nt e d.
7. 
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al- s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e s. 
8.  
M e di c al hi st or y s h o ul d i n cl u d e b ut n ot li mit e d t o lif eti m e hi st or y of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s m ut ati o n st at u s, c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c alt er ati o n s a n d 
g er mli n e st at u s, pri or n o n- c a n c er si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt di s e a s e s, i n cl u di n g t u b er c ul o si s, s ur g eri e s, u s e of 
al c o h ol a n d/ or dr u g s a b u s e a n d r e pr o d u cti v e st at u s.
9. 
F or p ati e nt s w h o m t h e tr e ati n g p h y si ci a n c o n si d er s t o b e at i n cr e a s e d ri s k f or i nf e cti o n, i n w hi c h c a s e t e sti n g s h o ul d b e d o n e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e st a n d ar d s 
at s cr e e ni n g.
1 0.  D P D t e sti n g t o b e d o n e at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 1.  U G T 1 A 1 t e sti n g at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 2.  O bt ai n e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e a n d E O T, m a y b e r e d u c e d t o e v er y ot h er c y cl e b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 3. S y m pt o m- dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d at a n y vi sit w h er e t h e p ati e nt i n di c at e s n e w 
s y m pt o m s t h at r e q uir e e v al u ati o n or b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 4. Vit al si g n s e. g., bl o o d pr e s s ur e, b o d y t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d r e s pir at or y r at e will b e r e c or d e d o n e a c h d e si g n at e d vi sit d a y a n d pri or t o a n d a p pr o xi m at el y e v er y 
3 0 mi n ut e s u ntil at l e a st 2 h aft er c o m pl eti o n of B N T 3 2 1 i nf u si o n. O n m F O L FI RI N O X tr e at m e nt vi sit s, vit al si g n s will b e p erf or m e d pri or t o st art of i nf u si o n. O n n o n-
tr e at m e nt vi sit s, vit al si g n s will b e p erf or m e d o n c e. Vit al si g n s will al s o b e p erf or m e d at t h e S af et y F U vi sit.
1 5. P erf or m a n c e st at u s m u st b e r e c or d e d a s E C O G. R ef er t o t h e A p p e n di x 1  f or c o n v er si o n b et w e e n E C O G a n d K P S.
1 6.  H R Q o L will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y ot h er tr e at m e nt c y cl e st arti n g fr o m C y cl e 3 t o 2 4, at E O T, a n d at e v er y di s e a s e a s s e s s m e nt ( s e e F o ot n ot e 2 8 f or 
ti mi n g of di s e a s e a s s e s s m e nt s). 
1 7.  R e c or d e d fr o m 2 1 d a y s pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of m F O L FI RI N O X t o E O T or s af et y F U vi sit s. I n cl u d e s pr e s cri pti o n m e di c ati o n s, o v er-t h e- c o u nt er m e di c ati o n s, a n d 
s u p pl e m e nt s.
1 8. A d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m t h e si g ni n g of t h e tri al- s p e cifi c I C F u ntil s af et y F U.
1 9. E C G s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of e v er y c y cl e f or C 1 t hr o u g h C 3. O n t h e s e d a y s E C G s ar e o bt ai n e d pri or t o tr e at m e nt, at t m a x , a n d at e n d of l a st 
m F O L FI RI N O X i nf u si o n. I n v e sti g at or s m a y o bt ai n E C G s at a d diti o n al ti m e p oi nt s i n C y cl e 4 t o 1 2 if i n di c at e d b a s e d o n r e s ult s i n C y cl e 1 t o 3. E C G s will al s o b e o bt ai n e d 
pri or t o fir st B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 3, a n d at E O T a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y p er a s s e s s m e nt of t h e tri al i n v e sti g at or. E C G s ar e 
p erf or m e d a s tri pli c at e e x a m s at all st u d y ti m e p oi nt s p er S e cti o n 8. 3. 3 .
Pa ge 1 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
2 0.  C o m pl et e bl o o d c o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al t o i n cl u d e W B C, R B C, H G B, H C T, pl at el et s, M C V, a n d M C H t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d f or e v er y c y cl e o n D a y 1 a n d 
D a y 8 u ntil E O T a n d at s af et y F U vi sit.
2 1. Bl o o d c h e mi str y t o i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, bl o o d ur e a nitr o g e n, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, p h o s p h at e, m a g n e si u m, A S T, A L T, t ot al bilir u bi n, 
al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d uri c a ci d t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, f or C y cl e 1 o n D a y 1 a n d D a y 8 a n d f or t h e n e xt t hr e e c y cl e s D a y 1, 3 a n d 8 a n d 
t h er e aft er o n c e e v er y w e e k a n d at s af et y F U vi sit. D uri n g B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y e v er y c y cl e o n D a y 1 a n d D a y 3 a n d a s n e e d e d b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
2 2. S er u m a m yl a s e a n d h a pt o gl o bi n will b e p erf or m e d o n C 1 D 1 a n d t h er e aft er o n D a y 1 a n d D a y 3 of e v er y c y cl e st arti n g at C y cl e 2 a n d at E O T.
2 3. S er u m G G T a n d li p a s e will b e p erf or m e d o n C 1 D 1 a n d t h er e aft er o n D a y 1 a n d D a y 3 of e v er y c y cl e st arti n g at C y cl e 2 a n d at E O T.
2 4. T o i n cl u d e c ol or, a p p e ar a n c e, gl u c o s e, bilir u bi n, k et o n e, s p e cifi c gr a vit y, bl o o d, p H, pr ot ei n, ur o bili n o g e n, nitrit e, l e u k o c yt e e st er a s e. If w arr a nt e d b y di p sti c k a n al y si s, 
mi cr o s c o pi c a n al y si s t o i n cl u d e R B C, W B C, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, a n d b a ct eri a. Will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.
2 5. F or P O C B P s o nl y. 
2 6.  C A 1 9 ‑9 will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d at s cr e e ni n g ( p o st- o p er ati v e m e a s ur e m e nt r e q uir e d wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1), C 1 D 1, e v er y t w o w e e k s u ntil E O T o n d a y s of 
B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n, at di s e a s e a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s d et ail e d i n F o ot n ot e 2 5 a n d d uri n g s ur vi v al F U vi sit. F or all c oll e cti o n s o n B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n d a y s, bl o o d 
will b e c oll e ct e d b ot h pr e-i nf u si o n a n d p o st-i nf u si o n ( e n d of i nf u si o n [ E oI] + 5 mi n [ ± 5 mi n]), f or f urt h er d et ail s, r ef er t o T a bl e 3 .
2 7. F or a f ull p h ar m a c o ki n eti c pr ofil e a n d i n- d e pt h s a m pli n g, bl o o d will b e c oll e ct e d o n C 2 D 3 a n d C 3 D 3, ( pr e-i nf u si o n, E oI + 5 mi n [ ± 5 mi n], E oI + 3 0 mi n [ ± 5 mi n], E oI + 1 h 
[ ± 5 mi n] a n d E oI + 4 h [ ± 3 0 mi n]). F or C y cl e s 4 o n w ar d s, o nl y Ctr o u g h ( pr e-i nf u si o n) a n d Cm a x  ( E oI + 5 mi n [ ± 5 mi n]) will b e dr a w n o n d a y s of B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n. F or 
f urt h er d et ail s, r ef er t o T a bl e 3 . 
2 8.  Di s e a s e a s s e s s m e nt will c o n si st of i m a gi n g b y C T/ M RI s c a n a n d s er u m C A 1 9- 9 a n d will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( b a s eli n e p o st- o p er ati v e s c a n s wit hi n 4 w e e k s of 
C 1 D 1 a n d s er u m C A 1 9- 9 wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1 ar e r e q uir e d), a n d t h e n aft er C 1 D 1 e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s) f or 2 y e ar s, a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 3 y e ar s 
( ± 7 d a y s). C T wit h c o ntr a st or M RI ( a s a p pr o pri at e f or p ati e nt, or m ulti p ar a m etri c M RI f oll o wi n g a n i n c o n cl u si v e C T). P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d wit h t h e s a m e i m a gi n g 
m et h o d ( C T or M RI) t hr o u g h o ut t h e tri al.
2 9. A nti- dr u g a nti b o di e s will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d pri or t o d o si n g of m F O L FI RI N O X o n C 1 D 1, C 3 D 1, C 6 D 1, C 9 D 1, C 1 2 D 1, a n d b ef or e d o si n g of B N T 3 2 1 o n 
C 1 8 D 1, C 2 4 D 1 a n d at E O T.
3 0. A D C C, C D C a n d c yt o ki n e s will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d pri or t o d o si n g of m F O L FI RI N O X a n d/ or B N T 3 2 1 o n d a y s of tri al dr u g a d mi ni str ati o n. C oll e ct e d o n t h e 
f oll o wi n g d a y s: C 1 D 1, C 2 D 3, C 2 D 8, C 4 D 3, C 4 D 8, C 1 3 D 1, C 1 3 D 5, C 2 2 D 1 a n d C 2 2 D 5. F or C y cl e 4, c oll e cti o n s s h o ul d b e a dj u st e d t o C 4 D 1 a n d C 4 D 5 if B N T 3 2 1 
a d mi ni str ati o n i s gi v e n o n C 4 D 1. W h ol e bl o o d c oll e ct e d f or P B M C i s ol ati o n f or A D C C a s s e s s m e nt will o nl y b e c oll e ct e d if l o gi sti c all y m a n a g e a bl e.
3 1. F F P E t u m or ti s s u e fr o m s ur gi c al r e s e cti o n i s r e q uir e d d uri n g s cr e e ni n g. I n t h e e v e nt of pr o gr e s si o n, if a bi o p s y i s p erf or m e d, a s a m pl e ( o pti o n al) s h o ul d b e r e q u e st e d.
3 2. F or ct D N A a s s e s s m e nt, bl o o d will b e c oll e ct e d at C 1 D 1, C 6 D 1, C 1 2 D 1, C 1 8 D 1, C 2 0 D 1, C 2 4 D 1 a n d at ti m e of pr o gr e s si o n. A d diti o n al i nf or m ati o n o n s a m pl e s u b mi s si o n 
i s i n cl u d e d i n t h e l a b or at or y m a n u al s.
3 3. B N T 3 2 1 will b e a d mi ni st er e d f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e 5- F U i nf u si o n (i. e., o n D a y 3 of e a c h c y cl e, fr o m C y cl e 2). P ati e nt s i n P h a s e I of t h e tri al w h o h a v e c o m pl et e d 
at l e a st 8 w e e k s o n tri al (i. e., h a v e c o m pl et e d t h e fir st f o ur c y cl e s), will h a v e t h e o pti o n of r e c ei vi n g B N T 3 2 1 e arli er d uri n g e a c h c o ur s e of t h e c o m bi n ati o n m F O L FI RI N O X 
+ B N T 3 2 1 tr e at m e nt ( e. g., o n D a y 1 of e a c h c y cl e r at h er t h a n D a y 3, if t ol er at e d a n d at di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or). D a y 1 a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 m a y b e utili z e d f or 
t h e P h a s e II p art of t h e tri al, f oll o wi n g r e vi e w of P h a s e I s af et y d at a a n d ali g n m e nt wit h t h e S R C. D uri n g t h e B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y c y cl e s, B N T 3 2 1 will b e gi v e n o n D a y 1 
of e v er y 1 4- d a y c y cl e a s p er F o ot n ot e 3.
3 4.  m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d a s p er S e cti o n 6. 1 .
Pa ge 1 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A b br e vi ati o n s: A D C C = a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y; A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e; A S T = a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e; C n D n = c y cl e n u m b er d a y n u m b er; 
C A 1 9- 9 = si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n; C D C = c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; ct D N A = cir c ul ati n g t u m or D N A; d = d a y s; D F S = di s e a s e-fr e e 
s ur vi v al; D P D = di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G = E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; E oI = e n d of i nf u si o n; E O T = e n d of tr e at m e nt; 5-
F U = 5-fl o ur o ur a cil; F F P E = f or m ali n-fi x e d p ar affi n- e m b e d d e d ti s s u e; F U = f oll o w- u p; G G T = g a m m a- gl ut a m yl tr a n sf er a s e; h = h o ur s; H G B = h e m o gl o bi n; H C T = h e m at o crit; 
H R Q o L = h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e; I H C = i m m u n o hi st o c h e mi str y; K P S = K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s; mi n = mi n ut e s; M C H = m e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n; M C V = m e a n 
c or p u s c ul ar v ol u m e; M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P D A C = p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a; P K = p h ar m a c o ki n eti c s; P O C B P = p ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al; R B C = r e d 
bl o o d c ell; S C R = s cr e e ni n g; S R C = s af et y r e vi e w c o m mitt e e; T B = t u b er c ul o si s; t m a x  = ti m e r e q uir e d t o r e a c h Cm a x ; U G T 1 A 1 = U D P gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e f a mil y 1 m e m b er A 1; 
W B C = w hit e bl o o d c ell.
Pa ge 1 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 2: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – R a n d o mi z e d P h a s e II; c o m bi n ati o n ar m ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1)
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y
C y cl e 1 3- 2 4 3
D a y s 1
S C R 2
1
1
3
8
1
3
1
3
8
1
E O T 4
S af et y F U 5
S ur vi v al F U 6
I nf or m e d c o n s e nt 7
X
Eli gi bilit y
X
M e di c al hi st or y 
8  
X
D e m o gr a p hi c s
X
T B s cr e e ni n g 9
X
D P D d efi ci e n c y s cr e e ni n g 1 0
X
U G T 1 A 1 m ut ati o n s cr e e ni n g 1 1
X
H ei g ht 
X
W ei g ht 
1 2
X
X
X
X
X
X
X
P h y si c al e x a mi n ati o n
X
X
S y m pt o m- dir e ct e d e x a m 1 3
X
X
[ X]
[ X]
X
[ X]
X
[ X]
[ X]
X
Vit al si g n s 1 4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
P erf or m a n c e st at u s 1 5
X
X
X
X
X
X
X
H R Q o L 1 6
X
X
[ X]
[ X]
X
X
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s 1 7
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
A d v er s e e v e nt s 1 8
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
E C G s 1 9
X
X
X
X
[ X]
X
H e m at ol o g y 2 0
X
X
X
X
X
X
X
X
C h e mi str y 2 1
X
X
X
X
X
X
X
X
Pa ge 1 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y
C y cl e 1 3- 2 4 3
D a y s 1
S C R 2
1
1
3
8
1
3
1
3
8
1
E O T 4
S af et y F U 5
S ur vi v al F U 6
S er u m a m yl a s e 2 2
 
X
X
X
X
X
X
S er u m li p a s e 2 2
 
X
X
X
X
X
X
H a pt o gl o bi n 2 2
X
X
X
X
X
X
G G T 2 3
X
X
X
X
X
X
X
Uri n al y si s 2 4
X
Uri n e pr e g n a n c y t e st 2 5
X
X
X
X
X
X
X
C A 1 9 ‑9 2 6
X
X
X
X
X
[ X]**
X**
X**
X
X
P h ar m a c o ki n eti c s 2 7
 
X
X
X
[ X]**
X**
X**
Di s e a s e a s s e s s m e nt 2 8
X
X
X
X
X
A nti- dr u g a nti b o d y 2 9
X
X
[ X]
X
A D C C, C D C, a n d c yt o ki n e s 3 0
X
X
X
X
X
X
T u m or bi o p s y 3 1
X
[ X]
ct D N A 3 2
X
[ X]
X
X
R a n d o mi z ati o n 3 3
X 3 3
B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n 3 4
 
X
X
X
X
m F O L FI RI N O X a d mi ni str ati o n 
3 5
 
X
X
X
X
S ur vi v al st at u s 6
 
X
X  – R e q uir e d, [ X] – O pti o n al, or n ot wit h e v er y vi sit
** - E v er y f o urt h c y cl e ( e. g., C y cl e 4, C y cl e 8, C y cl e 1 2 et c.)
Pa ge 1 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1.  
Wi n d o w f or all pr o c e d ur e s, e x c e pt t h o s e p erf or m e d o n D a y 3 of all c y cl e s, i s ± 3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d a y. D a y 3 pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d wit h o ut wi n d o w.
2. 
S cr e e ni n g vi sit p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1 a n d m a y b e r e p e at e d wit hi n 7 d a y s of C 1 D 1 if r e q u e st e d b y M e di c al M o nit or ( e. g., b or d erli n e eli gi bilit y or 
cli ni c al i n st a bilit y).
3. 
B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y will c o nti n u e e v er y t w o w e e k s o n D a y 1 of e v er y c y cl e f or a n a d diti o n al 1 2 c y cl e s t o c o m pl et e t h e a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e.
4. 
E n d of tr e at m e nt ( E O T) vi sit will b e p erf or m e d o n t h e d a y t h e d e ci si o n i s m a d e t o di s c o nti n u e B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n or at t h e c o m pl eti o n of 2 4 c y cl e s of t h er a p y.
5. 
S af et y F U vi sit i s p erf or m e d 2 8 d a y s ( ± 1 4 d a y s) aft er l a st d o s e of B N T 3 2 1. E O T a n d s af et y F U vi sit s m a y b e c o m bi n e d f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e B N T 3 2 1 o ut si d e of a 
cli ni c vi sit or w h o h a d n o Gr a d e 2 or hi g h er t o xi cit y at t h eir l a st tri al vi sit. 
6. 
S ur vi v al F U vi sit s will b e p erf or m e d b e gi n ni n g 1 2 w e e k s ( ± 3 0 d a y s) aft er s af et y F U u ntil 5 y e ar s aft er C 1 D 1. D F S st at u s will b e r e c or d e d e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s a n d 
t h e n e v er y 6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s. All p ati e nt s will b e c o nt a ct e d, or t h e m e di c al r e c or d s r e vi e w e d t o r e p ort s ur vi v al st at u s, di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t o pr o vi d e a n 
u p d at e o n C A 1 9- 9 a n d t u m or i m a gi n g. I niti ati o n of a n y a d diti o n al t h er a p y f or p a n cr e ati c c a n c er will b e d o c u m e nt e d.
7. 
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al- s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e s.
8.  
M e di c al hi st or y s h o ul d i n cl u d e b ut n ot li mit e d t o lif eti m e hi st or y of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s m ut ati o n st at u s, c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c alt er ati o n s a n d 
g er mli n e st at u s, pri or n o n- c a n c er si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt di s e a s e s, i n cl u di n g t u b er c ul o si s, s ur g eri e s, u s e of 
al c o h ol a n d/ or dr u g s a b u s e a n d r e pr o d u cti v e st at u s.
9. 
F or p ati e nt s w h o m t h e tr e ati n g p h y si ci a n c o n si d er s t o b e at i n cr e a s e d ri s k f or i nf e cti o n, i n w hi c h c a s e t e sti n g s h o ul d b e d o n e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e st a n d ar d s 
at s cr e e ni n g.
1 0.  D P D t e sti n g t o b e d o n e at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 1.  U G T 1 A 1 t e sti n g at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 2.  O bt ai n e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e a n d E O T, m a y b e r e d u c e d t o e v er y ot h er c y cl e b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 3. S y m pt o m- dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d at a n y vi sit w h er e t h e p ati e nt i n di c at e s n e w 
s y m pt o m s t h at r e q uir e e v al u ati o n or b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 4. Vit al si g n s e. g., bl o o d pr e s s ur e, b o d y t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d r e s pir at or y r at e will b e r e c or d e d o n e a c h d e si g n at e d vi sit d a y s a n d pri or t o a n d a p pr o xi m at el y e v er y 
3 0 mi n ut e s u ntil at l e a st 2 h aft er c o m pl eti o n of B N T 3 2 1 i nf u si o n. O n m F O L FI RI N O X tr e at m e nt vi sit s, vit al si g n s will b e p erf or m e d pri or t o st art of i nf u si o n. O n n o n-
tr e at m e nt vi sit s, vit al si g n s will b e p erf or m e d o n c e. Vit al si g n s will al s o b e p erf or m e d at t h e s af et y F U vi sit.
1 5. P erf or m a n c e st at u s m u st b e r e c or d e d a s E C O G a n d will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, at E O T, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n 
b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s. R ef er t o t h e A p p e n di x 1  f or c o n v er si o n b et w e e n E C O G a n d K P S.
1 6.  H R Q o L will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y ot h er tr e at m e nt c y cl e st arti n g fr o m C y cl e 3 t o 2 4, at E O T, a n d at e v er y di s e a s e a s s e s s m e nt ( s e e F o ot n ot e 2 8 f or 
ti mi n g of di s e a s e a s s e s s m e nt s). 
1 7.  R e c or d e d fr o m 2 1 d a y s pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 t o E O T or s af et y F U vi sit s. I n cl u d e s pr e s cri pti o n m e di c ati o n s, o v er-t h e- c o u nt er m e di c ati o n s, a n d 
s u p pl e m e nt s.
1 8. A d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m t h e si g ni n g of t h e tri al- s p e cifi c I C F u ntil s af et y F U.
1 9. E C G s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of e v er y c y cl e f or C 1 t hr o u g h C 3. O n t h e s e d a y s E C G s ar e o bt ai n e d pri or t o tr e at m e nt, at t m a x , a n d at e n d of l a st 
m F O L FI RI N O X i nf u si o n. I n v e sti g at or s m a y o bt ai n E C G s at a d diti o n al ti m e p oi nt s i n C y cl e 4 t o 1 2 if i n di c at e d b a s e d o n r e s ult s i n C y cl e 1 t o 3. E C G s will al s o b e o bt ai n e d 
Pa ge 1 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
pri or t o fir st B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 3, a n d at E O T a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y p er a s s e s s m e nt of t h e tri al i n v e sti g at or. E C G s ar e 
p erf or m e d a s tri pli c at e e x a m s at all st u d y ti m e p oi nt s p er S e cti o n 8. 3. 3 .
2 0.  C o m pl et e bl o o d c o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al t o i n cl u d e W B C, R B C, H G B, H C T, pl at el et s, M C V, a n d M C H t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, E O T, at 
s af et y F U vi sit, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 1. Bl o o d c h e mi str y t o i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, bl o o d ur e a nitr o g e n, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, p h o s p h at e, m a g n e si u m, A S T, A L T, t ot al bilir u bi n, 
al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d uri c a ci d t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, E O T, at s af et y F U vi sit, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 2. S er u m a m yl a s e, -li p a s e a n d h a pt o gl o bi n will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e v er y c y cl e a n d E O T, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w 
s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 3.  G G T will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of e v er y c y cl e a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 4. T o i n cl u d e c ol or, a p p e ar a n c e, gl u c o s e, bilir u bi n, k et o n e, s p e cifi c gr a vit y, bl o o d, p H, pr ot ei n, ur o bili n o g e n, nitrit e, l e u k o c yt e e st er a s e. If w arr a nt e d b y di p sti c k a n al y si s, 
mi cr o s c o pi c a n al y si s t o i n cl u d e R B C, W B C, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, a n d b a ct eri a. Will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.
2 5. F or P O C B P s o nl y. 
2 6.  C A 1 9 ‑9 will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d at s cr e e ni n g ( p o st- o p er ati v e m e a s ur e m e nt r e q uir e d wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1), C 1 D 1, d uri n g P K s a m pli n g, o n d a y s of 
B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n a n d at di s e a s e a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s d et ail e d i n F o ot n ot e 2 5. D uri n g B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s), e v er y 2 y e ar s ( ± 7 d a y s), 
a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 3 y e ar s. F or all c oll e cti o n s o n B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n d a y s, bl o o d will b e c oll e ct e d b ot h pr e-i nf u si o n a n d p o st-i nf u si o n ( e n d of i nf u si o n [ E oI] 
+ 5 mi n [ ± 5 mi n]). F or f urt h er d et ail s, r ef er t o T a bl e 3 . 
2 7. F or a f ull p h ar m a c o ki n eti c pr ofil e a n d i n- d e pt h s a m pli n g, bl o o d will b e c oll e ct e d o n C 2 D 3 a n d C 3 D 3, ( pr e-i nf u si o n, E oI + 5 mi n [ ± 5 mi n], E oI + 1 h [ ± 1 5 mi n] a n d E oI + 4 h 
[ ± 3 0 mi n]). F or C y cl e s 4 o n w ar d s, o nl y Ctr o u g h ( pr e-i nf u si o n) a n d Cm a x  ( E oI + 5 mi n [ ± 5 mi n]) will b e dr a w n o n d a y of B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n. All ot h er ti m e p oi nt s will i n cl u d e 
o nl y o n e bl o o d dr a w ti m e p oi nt p er d a y. F or f urt h er d et ail s, r ef er t o T a bl e 3 .
2 8.  Di s e a s e a s s e s s m e nt will c o n si st of i m a gi n g b y C T/ M RI s c a n a n d s er u m C A 1 9- 9 a n d will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( b a s eli n e p o st- o p er ati v e i m a gi n g wit hi n 4 w e e k s of 
C 1 D 1 a n d s er u m C A 1 9- 9 wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1 ar e r e q uir e d), a n d t h e n aft er C 1 D 1 e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s) f or 2 y e ar s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 3 y e ar s 
( ± 7 d a y s). C T wit h c o ntr a st or M RI ( a s a p pr o pri at e f or p ati e nt, or m ulti p ar a m etri c M RI f oll o wi n g a n i n c o n cl u si v e C T). P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d wit h t h e s a m e i m a gi n g 
m et h o d ( C T or M RI) t hr o u g h o ut t h e tri al.
2 9. A nti- dr u g a nti b o di e s will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d pri or t o d o si n g of m F O L FI RI N O X o n C 1 D 1, C 3 D 1, C 6 D 1, a n d at E O T.
3 0. A D C C, C D C a n d c yt o ki n e s will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d pri or t o d o si n g of m F O L FI RI N O X a n d/ or B N T 3 2 1 o n d a y s of tri al dr u g a d mi ni str ati o n. C oll e ct e d o n t h e 
f oll o wi n g d a y s: C 1 D 1, C 2 D 3, C 2 D 8, C 4 D 3, C 4 D 8, C 1 6 D 1 a n d C 1 6 D 5. F or C y cl e 4 c oll e cti o n s, s h o ul d b e a dj u st e d t o C 4 D 1 a n d C 4 D 5 if B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n i s gi v e n 
o n C 4 D 1. W h ol e bl o o d c oll e ct e d f or P B M C i s ol ati o n f or A D C C a s s e s s m e nt will o nl y b e c oll e ct e d if l o gi sti c all y m a n a g e a bl e.
3 1. F F P E t u m or ti s s u e fr o m s ur gi c al r e s e cti o n i s r e q uir e d d uri n g s cr e e ni n g. I n t h e e v e nt of pr o gr e s si o n, if a bi o p s y i s p erf or m e d, a s a m pl e ( o pti o n al) s h o ul d b e r e q u e st e d. 
3 2. F or ct D N A a s s e s s m e nt, bl o o d will b e c oll e ct e d at C 1 D 1, C 6 D 1, C 1 8 D 1, a n d at ti m e of pr o gr e s si o n. A d diti o n al i nf or m ati o n o n s a m pl e s u b mi s si o n i s i n cl u d e d i n t h e 
l a b or at or y m a n u al s.
3 3.  R a n d o mi z ati o n s h o ul d b e d o n e b et w e e n D a y - 3 a n d C 1 D 1.
Pa ge 1 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
3 4. B N T 3 2 1 i n r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al will b e a d mi ni st er e d f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e 5- F U i nf u si o n (i. e., o n D a y 3 of e a c h c y cl e fr o m C y cl e 2 o n w ar d s a n d 
o n D a y 1 d uri n g t h e m o n ot h er a p y p art of t h e pr ot o c ol, a s p er F o ot n ot e 3). D a y 1 a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 m a y b e utili z e d t hr o u g h o ut t h e P h a s e II p art of t h e tri al, 
f oll o wi n g r e vi e w of P h a s e I s af et y d at a a n d ali g n m e nt wit h t h e S R C.
3 5.  m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d a s p er S e cti o n 6. 1 . 
A b br e vi ati o n s: A D C C = a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y; A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e; A S T = a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e; C n D n = c y cl e n u m b er d a y n u m b er; 
C A 1 9- 9 = si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n; C D C = c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; ct D N A = cir c ul ati n g t u m or D N A; d = d a y s; D F S = di s e a s e-fr e e 
s ur vi v al; D P D = di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G = E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; E oI = e n d of i nf u si o n; E O T = e n d of tr e at m e nt; 
5 F U = 5-fl o ur o ur a cil; F F P E = f or m ali n-fi x e d p ar affi n- e m b e d d e d ti s s u e; F U = f oll o w- u p; G G T = g a m m a- gl ut a m yl tr a n sf er a s e; h = h o ur s; H G B = h e m o gl o bi n; H C T = h e m at o crit; 
H R Q o L = h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e; I H C = i m m u n o hi st o c h e mi str y; K P S = K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s; mi n = mi n ut e s; M C H = m e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n; M C V = m e a n 
c or p u s c ul ar v ol u m e; M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P D A C = p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a; P K = p h ar m a c o ki n eti c s; P O C B P = p ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al; R B C = r e d 
bl o o d c ell; S C R = s cr e e ni n g; S R C = s af et y r e vi e w c o m mitt e e; T B = t u b er c ul o si s; t m a x  = ti m e r e q uir e d t o r e a c h Cm a x ; U G T 1 A 1 = U D P gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e f a mil y 1 m e m b er A 1; 
W B C = w hit e bl o o d c ell.
Pa ge 1 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 3: 
S u p pl e m e nt ar y t a bl e f or P K – P h a s e I a n d R a n d o mi z e d P h a s e II - c o m bi n ati o n ar m ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1)
C y cl e 1
C y cl e 2 – 3
C y cl e 4 – 2 4
D a y of B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n
D a y of B N T 3 2 1 
a d mi ni str ati o n
A s s e s s m e nt f or P h a s e I
S C R
D a y 1
Pr e d o s e
E oI + 5 mi n
[ ± 5 mi n]
E oI + 3 0 mi n
[ ± 5 mi n]
E o I + 1 h
[ ± 5 mi n]
E oI + 4 h
[ ± 3 0 mi n]
D a y 8
Pr e d o s e
E oI + 5 mi n 
[ ± 5 mi n]
Bl o o d s a m pl e f or B N T 3 2 1 
p h ar m a c o ki n eti c s 
X
X
X
X
X
X
X
X
Bl o o d s a m pl e f or C A 1 9- 9
X
X
X
X
X*
X
X
C y cl e 1
C y cl e 2 – 3
C y cl e 4 – 2 4
A s s e s s m e nt f or R a n d o mi z e d P h a s e II- 
c o m bi n ati o n ar m o nl y
( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 )
D a y of B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n
D a y of B N T 3 2 1 
a d mi ni str ati o n
S C R
D a y 1
Pr e d o s e
E oI + 5 mi n
[ ± 5 mi n]
E oI + 3 0 mi n
[ ± 5 mi n]
E oI + 1 h
[ ± 5 mi n]
E oI + 4 h
[ ± 3 0 mi n]
D a y 8
Pr e d o s e
E oI + 5 mi n
[ ± 5 mi n]
Bl o o d s a m pl e f or B N T 3 2 1 
p h ar m a c o ki n eti c s 
X
X
X
X
X*
X**
X**
Bl o o d s a m pl e f or C A 1 9- 9
X
X
X
X
X*
X**
X**
E oI = e n d of i nf u si o n; mi n = mi n ut e s; h = h o ur s; S C R = s cr e e ni n g.
* = o nl y o n C y cl e 2; ** = e v er y f o urt h c y cl e ( e. g C y cl e 4, C y cl e 8, C y cl e 1 2 et c.)
Pa ge 2 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 4: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – R a n d o mi z e d P h a s e II; c o ntr ol ar m ( m F O L FI RI N O X)
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
D a y s 1
S C R 2
1
1
3
8
1
3
1
3
8
E O T 3
S af et y F U 4
S ur vi v al F U 5
I nf or m e d c o n s e nt 6
X
Eli gi bilit y
X
M e di c al hi st or y 
7
X
T B s cr e e ni n g 8
X
D P D d efi ci e n c y s cr e e ni n g 9
X
U G T 1 A 1 m ut ati o n s cr e e ni n g 1 0
X
D e m o gr a p hi c s
X
H ei g ht
X
W ei g ht 
1 1
X
X
X
X
X
X
P h y si c al e x a mi n ati o n
X
S y m pt o m- dir e ct e d e x a m 1 2
X
X
[ X]
[ X]
X
[ X]
X
[ X]
[ X]
X
Vit al si g n s 1 3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
P erf or m a n c e st at u s 1 4
X
X
X
X
X
X
H R Q o L 1 5
X
X
[ X]
X
X
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s 1 6
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
A d v er s e e v e nt s 1 7
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
E C G s 1 8
X
X
X
X
[ X]
X
H e m at ol o g y 1 9
X
X
X
X
X
X
X
C h e mi str y 2 0
X
X
X
X
X
X
X
S er u m a m yl a s e 2 1
X
X
X
X
X
Pa ge 2 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Tr e at m e nt c y cl e
( 1 4 d)
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
C y cl e 4- 1 2
D a y s 1
S C R 2
1
1
3
8
1
3
1
3
8
E O T 3
S af et y F U 4
S ur vi v al F U 5
S er u m li p a s e 2 1
X
X
X
X
X
H a pt o gl o bi n 2 1
X
X
X
X
X
G G T 2 2
X
X
X
X
X
X
Uri n al y si s 2 3
X
Uri n e pr e g n a n c y t e st 2 4
X
X
X
X
X
X
C A 1 9 ‑9 2 5
X
X
X
X
X
[ X]**
X**
X
X
Di s e a s e a s s e s s m e nt 2 6
X
X
X
X
A D C C, C D C, a n d c yt o ki n e s 2 7
X
X
X
X
X
T u m or bi o p s y 2 8
X
[ X]
ct D N A 2 9
X
[ X]
X
[ X]
R a n d o mi z ati o n 3 0
X 3 0
m F O L FI RI N O X a d mi ni str ati o n 
3 1
X
X
X
X
S ur vi v al st at u s 5
X
X  – R e q uir e d, [ X] – O pti o n al, or n ot wit h e v er y vi sit 
** - E v er y f o urt h c y cl e ( e. g., C y cl e 4, C y cl e 8, C y cl e 1 2 et c.)
1.  
Wi n d o w f or all pr o c e d ur e s, e x c e pt t h o s e p erf or m e d o n D a y 3 of all c y cl e s, i s ± 3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d a y. D a y 3 pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d wit h o ut wi n d o w.
2. 
S cr e e ni n g vi sit p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1 a n d m a y b e r e p e at e d wit hi n 7 d a y s of C 1 D 1 if r e q u e st e d b y M e di c al M o nit or ( e. g., b or d erli n e eli gi bilit y or 
cli ni c al i n st a bilit y).
3. 
E n d of tr e at m e nt ( E O T) vi sit will b e p erf or m e d at W e e k 2 5 or o n t h e d a y t h e d e ci si o n i s m a d e t o di s c o nti n u e m F O L FI RI N O X. 
4. 
S af et y F U vi sit i s p erf or m e d 2 8 d a y s ( ± 1 4 d a y s) aft er l a st d o s e of m F O L FI RI N O X. E O T a n d s af et y F U vi sit s m a y b e c o m bi n e d f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
m F O L FI R O N O X o ut si d e of a cli ni c vi sit or w h o h a d n o Gr a d e 2 or hi g h er t o xi cit y at t h eir l a st tri al vi sit. 
Pa ge 2 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
5. 
S ur vi v al F U vi sit s will i n cl u d e W e e k 3 5 f or ct D N A a n d W e e k 4 8 f or di s e a s e a s s e s s m e nt a n d ct D N A. S ur vi v al F U will b e gi n 1 2 w e e k s ( ± 3 0 d a y s) aft er s af et y F U u ntil 
5 y e ar s aft er C 1 D 1. D F S st at u s will b e r e c or d e d e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s. All p ati e nt s will b e c o nt a ct e d, or t h e m e di c al 
r e c or d s r e vi e w e d t o r e p ort s ur vi v al st at u s, di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t o pr o vi d e a n u p d at e o n C A 1 9- 9 a n d t u m or i m a gi n g. I niti ati o n of a n y a d diti o n al t h er a p y f or p a n cr e ati c 
c a n c er will b e d o c u m e nt e d.
6. 
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al- s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e s.
7.  
M e di c al hi st or y s h o ul d i n cl u d e b ut n ot li mit e d t o lif eti m e hi st or y of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s m ut ati o n st at u s, c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c alt er ati o n s a n d 
g er mli n e st at u s, pri or n o n- c a n c er si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, u s e of al c o h ol a n d/ or dr u g s 
a b u s e a n d r e pr o d u cti v e st at u s.
8. 
F or p ati e nt s w h o m t h e tr e ati n g p h y si ci a n c o n si d er s t o b e at i n cr e a s e d ri s k f or i nf e cti o n, i n w hi c h c a s e t e sti n g s h o ul d b e d o n e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e st a n d ar d s 
at s cr e e ni n g.
9.  
D P D t e sti n g t o b e d o n e at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 0.  U G T 1 A 1 t e sti n g at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
1 1.  O bt ai n e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, a n d E O T, m a y b e r e d u c e d t o e v er y ot h er c y cl e b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 2. S y m pt o m- dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d at a n y vi sit w h er e t h e p ati e nt i n di c at e s n e w 
s y m pt o m s t h at r e q uir e e v al u ati o n or b a s e d o n i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
1 3. Vit al si g n s e. g., bl o o d pr e s s ur e, b o d y t e m p er at ur e, h e art r at e, a n d r e s pir at or y r at e will b e p erf or m e d pri or t o st art of i nf u si o n. O n n o n-tr e at m e nt vi sit s, vit al si g n s will b e 
p erf or m e d o n c e. Vit al si g n s will al s o b e p erf or m e d at t h e s af et y F U vi sit.
1 4. P erf or m a n c e st at u s m u st b e r e c or d e d a s E C O G a n d will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d D a y 1 of e v er y c y cl e, at E O T, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n 
b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s. R ef er t o t h e A p p e n di x 1  f or c o n v er si o n b et w e e n E C O G a n d K P S.
1 5.  H R Q o L will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y ot h er tr e at m e nt c y cl e st arti n g fr o m C y cl e 3 t o 1 2, at E O T a n d at e v er y di s e a s e a s s e s s m e nt ( s e e F o ot n ot e 2 6 f or 
ti mi n g of di s e a s e a s s e s s m e nt s). 
1 6.  R e c or d e d fr o m 2 1 d a y s pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of m F O L FI RI N O X t o E O T or s af et y F U vi sit s. I n cl u d e s pr e s cri pti o n m e di c ati o n s, o v er-t h e- c o u nt er m e di c ati o n s, a n d 
s u p pl e m e nt s.
1 7. A d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m t h e si g ni n g of t h e tri al- s p e cifi c I C F u ntil s af et y F U.
1 8. E C G s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of e v er y c y cl e f or C 1 t hr o u g h C 3. O n t h e s e d a y s E C G s ar e o bt ai n e d pri or t o tr e at m e nt, at t m a x , a n d at e n d of l a st 
m F O L FI RI N O X i nf u si o n. I n v e sti g at or s m a y o bt ai n E C G s at a d diti o n al ti m e p oi nt s i n C y cl e 4 t o 1 2 if i n di c at e d b a s e d o n r e s ult s i n C y cl e 1 t o 3. E C G s will al s o b e o bt ai n e d 
pri or t o fir st B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 3, a n d at E O T a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y p er a s s e s s m e nt of t h e tri al i n v e sti g at or. E C G s ar e 
p erf or m e d a s tri pli c at e e x a m s at all st u d y ti m e p oi nt s p er S e cti o n 8. 3. 3 .
1 9.  C o m pl et e bl o o d c o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al t o i n cl u d e W B C, R B C, H G B, H C T, pl at el et s, M C V, a n d M C H t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, W e e k 
2 5/ E O T, at s af et y F U vi sit, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 0. Bl o o d c h e mi str y t o i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, bl o o d ur e a nitr o g e n, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, p h o s p h at e, m a g n e si u m, A S T, A L T, t ot al bilir u bi n, 
al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d uri c a ci d t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y c y cl e, W e e k 2 5/ E O T, at s af et y F U vi sit, a n d a s n e e d e d a c c or di n g 
t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
2 1. S er u m a m yl a s e, li p a s e a n d h a pt o gl o bi n will b e p erf or m e d o n D a y 1 of e v er y c y cl e, W e e k 2 5/ E O T, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w 
s y m pt o m s a n d/ or m e di c al c o n c er n s.
Pa ge 2 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
2 2.  G G T will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d o n D a y 1 of e v er y c y cl e, W e e k 2 5/ E O T, a n d a s n e e d e d a c c or di n g t o i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b a s e d o n n e w s y m pt o m s a n d/ or 
m e di c al c o n c er n s.
2 3. T o i n cl u d e c ol or, a p p e ar a n c e, gl u c o s e, bilir u bi n, k et o n e, s p e cifi c gr a vit y, bl o o d, p H, pr ot ei n, ur o bili n o g e n, nitrit e, l e u k o c yt e e st er a s e. If w arr a nt e d b y di p sti c k a n al y si s, 
mi cr o s c o pi c a n al y si s t o i n cl u d e R B C, W B C, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, a n d b a ct eri a. Will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.
2 4. F or P O C B P s o nl y. 
2 5.  C A 1 9 ‑9 will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d at s cr e e ni n g ( p o st- o p er ati v e m e a s ur e m e nt r e q uir e d wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1), C 1 D 1, at E O T a n d at di s e a s e a s s e s s m e nt 
ti m e p oi nt s d et ail e d i n F o ot n ot e 2 3.
2 6.  Di s e a s e a s s e s s m e nt will c o n si st of i m a gi n g b y C T/ M RI s c a n a n d s er u m C A 1 9- 9 a n d will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( b a s eli n e p o st- o p er ati v e i m a gi n g wit hi n 4 w e e k s of 
C 1 D 1 a n d s er u m C A 1 9- 9 wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1 ar e r e q uir e d), a n d t h e n aft er C 1 D 1 e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s) f or 2 y e ar s, a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 3 y e ar s 
( ± 7 d a y s). C T wit h c o ntr a st or M RI ( a s a p pr o pri at e f or p ati e nt, or m ulti p ar a m etri c M RI f oll o wi n g a n i n c o n cl u si v e C T). P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d wit h t h e s a m e i m a gi n g 
m et h o d ( C T or M RI) t hr o u g h o ut t h e tri al .
2 7. A D C C, C D C a n d c yt o ki n e s will b e m e a s ur e d fr o m bl o o d c oll e ct e d pri or t o d o si n g of m F O L FI RI N O X. C oll e ct e d o n t h e f oll o wi n g d a y s: C 1 D 1, C 2 D 3, C 2 D 8, C 4 D 3, a n d 
C 4 D 8. W h ol e bl o o d c oll e ct e d f or P B M C i s ol ati o n f or A D C C a s s e s s m e nt will o nl y b e c oll e ct e d if l o gi sti c all y m a n a g e a bl e.
2 8. F F P E t u m or ti s s u e fr o m s ur gi c al r e s e cti o n i s r e q uir e d d uri n g s cr e e ni n g. I n t h e e v e nt of pr o gr e s si o n, if a bi o p s y i s p erf or m e d, a s a m pl e ( o pti o n al) s h o ul d b e r e q u e st e d. 
2 9. F or ct D N A a s s e s s m e nt, bl o o d will b e c oll e ct e d at C 1 D 1, C 6 D 1, W e e k 3 5, W e e k 4 8, E O T vi sit a n d at ti m e of pr o gr e s si o n, if a p pli c a bl e. A d diti o n al i nf or m ati o n o n s a m pl e 
s u b mi s si o n i s i n cl u d e d i n t h e l a b or at or y m a n u al s.
3 0.  R a n d o mi z ati o n s h o ul d b e d o n e b et w e e n D a y - 3 a n d C 1 D 1.
3 1.  m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d a s p er S e cti o n 6. 1 .
A b br e vi ati o n s: A D C C = a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y; A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e; A S T = a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e; C n D n = c y cl e n u m b er d a y n u m b er; 
C A 1 9- 9 = si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n; C D C = c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; ct D N A = cir c ul ati n g t u m or D N A; d = d a y s; D F S = di s e a s e-fr e e 
s ur vi v al; D P D = di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G = E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; E O T = e n d of tr e at m e nt; 5 F U = 5-fl o ur o ur a cil; 
F F P E = f or m ali n-fi x e d p ar affi n- e m b e d d e d ti s s u e; F U = f oll o w- u p; G G T = g a m m a- gl ut a m yl tr a n sf er a s e; h = h o ur s; H G B = h e m o gl o bi n; H C T = h e m at o crit; H R Q o L = h e alt h-r el at e d 
q u alit y of lif e; I H C = i m m u n o hi st o c h e mi str y; K P S = K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s; mi n = mi n ut e s; M C H = m e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n; M C V = m e a n c or p u s c ul ar v ol u m e; 
M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P D A C = p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a; P K = p h ar m a c o ki n eti c s; P O C B P = p ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al; R B C = r e d bl o o d c ell; 
S C R = s cr e e ni n g; T B = t u b er c ul o si s; t m a x  = ti m e r e q uir e d t o r e a c h Cm a x ; U G T 1 A 1 = U D P gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e f a mil y 1 m e m b er A 1; W B C = w hit e bl o o d c ell. 
Pa ge 2 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T A B L E O F C O N T E N T S
1 
P R O T O C O L S U M M A R Y
2
1. 1 
S y n o p si s
2
1. 2 
S c h e m a
8
1. 3 
S c h e d ul e of a cti viti e s
9
T A B L E O F C O N T E N T S
2 5
LI S T O F T A B L E S
2 9
LI S T O F FI G U R E S
2 9
A B B R E VI A TI O N S/ T E R M S
3 0
2 
I N T R O D U C TI O N
3 2
2. 1 
Tri al r ati o n al e
3 2
2. 2 
B a c k gr o u n d
3 2
2. 2. 1  
M e di c al n e e d
3 3
2. 2. 2 
I ntr o d u cti o n t o t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
3 4
2. 3 
B e n efit/ri s k a s s e s s m e nt
3 5
2. 3. 1 
B e n efit a s s e s s m e nt
3 5
2. 3. 2  
Ri s k a s s e s s m e nt a n d miti g ati o n str at e g y
3 6
2. 3. 3  
O v er all b e n efit/ri s k c o n cl u si o n
4 0
3  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
4 0
4 
T RI A L D E SI G N
4 3
4. 1  
O v er all d e si g n
4 3
4. 1. 1  
D o s e e s c al ati o n ( P h a s e I)
4 4
4. 1. 2  
R a n d o mi z e d m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 ( P h a s e II)
4 4
4. 1. 3 
A d a pti v e tri al d e si g n el e m e nt s
4 4
4. 1. 4  
D ur ati o n of t h e tri al p eri o d s
4 5
4. 1. 5 
Pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s
4 5
4. 2  
R ati o n al e f or t h e tri al d e si g n
4 6
4. 2. 1 
Tri al d e si g n r ati o n al e f or P h a s e I: D o s e e s c al ati o n
4 6
4. 2. 2 
Tri al d e si g n r ati o n al e f or P h a s e II: R a n d o mi z e d m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 
4 7
4. 2. 3  
C o ntr a c e pti o n a n d pr e g n a n c y t e sti n g
4 7
4. 3  
D efi niti o n of st art of tri al a n d e n d of tri al
4 9
5 
T RI A L P O P U L A TI O N
4 9
5. 1 
S el e cti o n of tri al p o p ul ati o n
4 9
5. 2 
I n cl u si o n crit eri a
5 0
5. 3 
E x cl u si o n crit eri a
5 1
Pa ge 2 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
5. 4 
Lif e st yl e c o n si d er ati o n s
5 3
5. 5 
S cr e e n f ail ur e s
5 3
5. 6  
Crit eri a f or t e m p or aril y d el a yi n g e nr oll m e nt or r a n d o mi z ati o n
5 3
6 
T RI A L T R E A T M E N T S A N D C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
5 4
6. 1 
Tri al tr e at m e nt s a d mi ni st er e d
5 4
6. 2  
R ati o n al e f or t h e tri al tr e at m e nt ( d o s e, r o ut e, fr e q u e n c y)
5 5
6. 3  
D o si n g a n d a d mi ni str ati o n
5 5
6. 3. 1  
D o s e m o difi c ati o n s
5 6
6. 3. 2  
D o s e-li miti n g t o xi cit y ( D L T)
6 2
6. 3. 3  
R etr e at m e nt of p ati e nt s e x p eri e n ci n g D L T
6 3
6. 3. 4  
Miti g ati o n pl a n s f or B N T 3 2 1 I R R s
6 3
6. 3. 5 
S af et y st o p pi n g r ul e s
6 4
6. 4 
A cti o n s i n c a s e of o v er d o s e or err or s i n dr u g a d mi ni str ati o n
6 4
6. 5 
Pr e p ar ati o n/ h a n dli n g/ st or a g e/ a c c o u nt a bilit y
6 5
6. 5. 1 
B N T 3 2 1
6 5
6. 5. 2  
m F O L FI RI N O X
6 6
6. 6 
P ati e nt a s si g n m e nt, r a n d o mi z ati o n, a n d bli n di n g
6 6
6. 6. 1 
A s si g n m e nt
6 6
6. 6. 2  
R a n d o mi z ati o n
6 6
6. 6. 3 
Bli n di n g/ U n bli n di n g
6 6
6. 7 
Tri al tr e at m e nt c o m pli a n c e
6 6
6. 8 
A c c e s s t o tri al tr e at m e nt aft er t h e e n d of t h e tri al
6 6
6. 9  
C o n c o mit a nt t h er a p y
6 7
6. 9. 1 
Pr o hi bit e d m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
6 7
6. 9. 2 
P er mitt e d m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
6 7
6. 9. 3 
B N T 3 2 1 pr e m e di c ati o n
6 8
6. 9. 4 
V a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9
6 8
6. 9. 5  
R e c or di n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
6 9
7  
DI S C O N TI N U A TI O N O F T RI A L T R E A T M E N T A N D P A TI E N T 
DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L
6 9
7. 1  
Di s c o nti n u ati o n or p a u si n g (t e m p or ar y h alti n g) of tri al tr e at m e nt
6 9
7. 1. 1 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of tri al tr e at m e nt
6 9
7. 1. 2 
P a u si n g of tri al tr e at m e nt (t e m p or ar y h alti n g)
7 0
7. 1. 3  
R e c h all e n g e
7 0
7. 2 
P ati e nt di s c o nti n u ati o n/ wit h dr a w al fr o m t h e tri al
7 0
7. 3 
L o st t o f oll o w- u p
7 1
7. 4  
R e pl a c e m e nt of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d p ati e nt s
7 1
Pa ge 2 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
8 
T RI A L A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
7 2
8. 1 
S cr e e ni n g/ b a s eli n e a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s
7 2
8. 2 
Effi c a c y a s s e s s m e nt s
7 3
8. 2. 1 
T u m or e v al u ati o n s ( C T/ M RI)
7 3
8. 2. 2 
T u m or m ar k er C A 1 9- 9
7 3
8. 2. 3 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s
7 3
8. 2. 4 
S ur vi v al f oll o w- u p
7 4
8. 3 
S af et y a s s e s s m e nt s
7 4
8. 3. 1 
P h y si c al e x a mi n ati o n s, h ei g ht, a n d b o d y w ei g ht s
7 4
8. 3. 2 
Vit al si g n s
7 5
8. 3. 3 
El e ctr o c ar di o gr a m s
7 5
8. 3. 4  
Cli ni c al l a b or at or y t e st s
7 5
8. 3. 5  
Q u alit y of lif e / p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s
7 6
8. 4 
A d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s
7 7
8. 4. 1 
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or c oll e cti n g A E a n d S A E i nf or m ati o n
7 7
8. 4. 2  
D et e cti n g a n d r e p orti n g A E s a n d S A E s
7 7
8. 4. 3 
F oll o w- u p of A E s a n d S A E s
7 8
8. 4. 4  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s f or S A E s i n cl u di n g S U S A R s
7 9
8. 4. 5 
Pr e g n a n c y c o u n s eli n g, t e sti n g, a n d c oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n
7 9
8. 4. 6  
D e at h e v e nt s
8 0
8. 4. 7  
Di s e a s e-r el at e d e v e nt s a n d/ or o ut c o m e s n ot q u alif yi n g a s A E s or S A E s
8 0
8. 4. 8 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st
8 0
8. 5 
P h ar m a c o ki n eti c s
8 1
8. 6  
G e n eti c s
8 1
8. 7 
Bi o m ar k er a s s e s s m e nt s
8 1
8. 8 
I m m u n o g e ni cit y a s s e s s m e nt s
8 2
8. 8. 1 
E x pl or at or y r e s e ar c h a n al y s e s
8 3
8. 9  
Ot h er a s s e s s m e nt s
8 3
8. 1 0 
Bl o o d c oll e cti o n
8 3
8. 1 1  
U n s c h e d ul e d vi sit( s)
8 4
8. 1 2 
E arl y t er mi n ati o n vi sit( s)
8 4
9 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8 4
9. 1 
St ati sti c al h y p ot h e s e s
8 4
9. 2
8 5
9. 3 
S a m pl e si z e d et er mi n ati o n
8 6
9. 4 
A n al y si s s et s
8 6
9. 5 
St ati sti c al a n al y s e s
8 7
Pa ge 2 7 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
9. 5. 1  
G e n er al c o n si d er ati o n s
8 7
9. 5. 2 
A n al y si s of pri m ar y e n d p oi nt s
8 8
9. 5. 3 
A n al y si s of s e c o n d ar y e n d p oi nt s
8 9
9. 5. 4 
A n al y si s of s af et y d at a
9 2
9. 5. 5 
A n al y si s of e x pl or at or y e n d p oi nt s
9 3
9. 5. 6  
Ot h er a n al y s e s
9 3
9. 6 
A n al y s e s i n s u p p ort of S R C/I D M C
9 5
1 0 
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L C O N SI D E R A TI O N S 
9 5
1 0. 1  
R e g ul at or y, et hi c al, a n d tri al o v er si g ht c o n si d er ati o n s
9 5
1 0. 1. 1  
R e g ul at or y a n d et hi c al c o n si d er ati o n s
9 5
1 0. 1. 2 
Fi n a n ci al di s cl o s ur e
9 6
1 0. 1. 3 
I nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s
9 6
1 0. 1. 4  
D at a pr ot e cti o n
9 7
1 0. 1. 5  
C o m mitt e e s ( S R C a n d I D M C)
9 8
1 0. 1. 6  
Di s s e mi n ati o n of cli ni c al tri al d at a
9 9
1 0. 1. 7  
D at a q u alit y a s s ur a n c e
1 0 0
1 0. 1. 8 
S o ur c e d o c u m e nt s
1 0 0
1 0. 1. 9 
E arl y tri al sit e cl o s ur e a n d tri al t er mi n ati o n
1 0 1
1 0. 1. 1 0 
P u bli c ati o n p oli c y
1 0 2
1 0. 1. 1 1 
Pr ot o c ol pr e p ar ati o n a n d a p pr o v al
1 0 3
1 0. 1. 1 2 
I n v e sti g at or s a n d tri al a d mi ni str ati v e str u ct ur e
1 0 3
1 0. 1. 1 3 
Li a biliti e s a n d i n s ur a n c e
1 0 4
1 0. 2  
D at a c oll e cti o n a n d m a n a g e m e nt
1 0 4
1 0. 2. 1  
D at a m a n a g e m e nt
1 0 4
1 0. 2. 2  
C a s e r e p ort f or m s
1 0 5
1 0. 2. 3 
P ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s
1 0 5
1 0. 2. 4 
I n v e sti g at or’ s Sit e Fil e a n d t h e Tri al M a st er Fil e
1 0 5
1 0. 3  
Cli ni c al l a b or at or y t e st s
1 0 5
1 0. 4 
A E s: D efi niti o n s a n d pr o c e d ur e s f or r e c or di n g, e v al u ati n g, f oll o w- u p, a n d r e p orti n g 1 0 6
1 0. 4. 1  
D efi niti o n of A E s a n d T E A E s
1 0 6
1 0. 4. 2  
D efi niti o n of S A E
1 0 8
1 0. 4. 3  
R e c or di n g a n d f oll o w- u p of A E s a n d/ or S A E s
1 1 0
1 0. 4. 4  
R e p orti n g of S A E s
1 1 4
1 0. 5  
C o ntr a c e pti v e g ui d a n c e a n d c oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n
1 1 6
1 0. 5. 1  
D efi niti o n s
1 1 6
1 0. 5. 2  
C o ntr a c e pti o n g ui d a n c e
1 1 7
1 0. 5. 3  
C oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n
1 1 8
1 0. 5. 4  
M a n a g e m e nt of c o ntr a c e pti o n
1 1 8
1 0. 6 
Li v er s af et y: S u g g e st e d a cti o n s a n d f oll o w- u p a s s e s s m e nt s
1 1 9
Pa ge 2 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 2 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 7 
St a n d ar d d efi niti o n s
1 2 0
1 0. 7. 1  
D efi niti o n of e nr oll e d p ati e nt
1 2 0
1 0. 7. 2  
D efi niti o n of tri al c o m pl et er
1 2 0
1 0. 8  
C o u ntr y- s p e cifi c r e q uir e m e nt s
1 2 0
1 0. 9 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d v er si o n u p d at e s
1 2 0
1 0. 9. 1 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt n o. 0 1/ U p d at e fr o m v er si o n 1. 0 t o 2. 0
1 2 0
1 1  
R E F E R E N C E S
1 2 3
A P P E N DI X 1 
E C O G K A R N O F S K Y C O N V E R SI O N
1 2 7
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – P h a s e I ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1) 
1 0
T a bl e 2: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – R a n d o mi z e d P h a s e II; c o m bi n ati o n ar m 
( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1)
1 5
T a bl e 3: 
S u p pl e m e nt ar y t a bl e f or P K – P h a s e I a n d R a n d o mi z e d P h a s e II - c o m bi n ati o n ar m 
( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1)
2 0
T a bl e 4: 
S c h e d ul e of a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s – R a n d o mi z e d P h a s e II; c o ntr ol ar m 
( m F O L FI RI N O X)
2 1
T a bl e 5:  
Ri s k a s s e s s m e nt f or B N T 3 2 1 a n d m F O L FI RI N O X
3 8
T a bl e 6: 
B N T 3 2 1 d o s e i n cr e m e nt s
4 4
T a bl e 7:  
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or m F O L FI RI N O X c o m p o n e nt s
4 8
T a bl e 8: 
B N T 3 2 1 d o s e m o difi c ati o n s: el e v at e d bilir u bi n a n d/ or tr a n s a mi n a s e s
5 8
T a bl e 9:  
H e m at ol o gi c al t o xi cit y b a s e d o n D a y 1 A N C a n d pl at el et c o u nt
5 9
T a bl e 1 0:  
H e m at ol o gi c al t o xi cit y d uri n g t h e i nt er- c y cl e i nt er v al ( n a dir) wit h m F O L FI RI N O X 
6 0
T a bl e 1 1:  
G a str oi nt e sti n al t o xi citi e s wit h m F O L FI RI N O X
6 0
T a bl e 1 2:  
R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s f or o x ali pl ati n
6 1
T a bl e 1 3: 
Tr e at m e nt g ui d eli n e s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a B N T 3 2 1-r el at e d I R R
6 3
T a bl e 1 4: 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s gr a di n g
7 4
T a bl e 1 5:
8 5
T a bl e 1 6:  
C o n v er si o n s f or E C O G a n d K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s gr a d e s
1 2 7
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1: 
Tri al d e si g n
8
Pa ge 2 9 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A B B R E VI A TI O N S/ T E R M S
A b br e vi ati o n/ T er m
E x pl a n ati o n
A E
A d v er s e e v e nt
A D A 
A nti- dr u g a nti b o d y
A L T
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
Ar e a u n d er t h e c ur v e
A S T
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A D C C
A nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y
C A 1 9- 9
Si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n
C n D n
C y cl e n u m b er d a y n u m b er
C R O
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C T
C o m p ut e d t o m o gr a p h y
D C O
D at a c ut- off
D F S
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al
D L T
D o s e-li miti n g t o xi cit y
e C R F
C a s e r e p ort f or m
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( s y st e m)
E O T
E n d of tr e at m e nt
E oI
E n d of i nf u si o n
F F P E
F or m ali n-fi x e d p ar affi n- e m b e d d e d ti s s u e
F O L FI RI N O X
L e u c o v ori n, 5-fl u or o ur a cil ( 5- F U), iri n ot e c a n, a n d o x ali pl ati n
F U
F oll o w- u p
G G T
G a m m a- gl ut a m yl tr a n sf er a s e
H R Q o L
H e alt h-r el at e d q u alit y of lif e
I B
I n v e sti g at or’ s br o c h ur e
I D M C
I n d e p e n d e nt d at a m o nit ori n g c o m mitt e e
I M P
I n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I R R
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s
I T T
I nt e nt t o tr e at
I W R S
I nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m
K P S
K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s
L F T
Li v er f u n cti o n t e st
M C H
M e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n
m D F S
M e di a n di s e a s e-fr e e s ur vi v al
Pa ge 3 0 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A b br e vi ati o n/ T er m
E x pl a n ati o n
M RI
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M T D
M a xi m u m t ol er at e d d o s e
N CI C T C A E
N ati o n al C a n c er I n stit ut e c o m m o n t er mi n ol o g y crit eri a f or a d v er s e e v e nt s
O S
O v er all s ur vi v al
P D A C
P a n cr e ati c d u ct al a d e n o c ar ci n o m a
P D
P h ar m a c o d y n a mi c s
P F S
Pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al
P K
P h ar m a c o ki n eti c s
P O C B P
P ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al
R B C
R e d bl o o d c ell
R C P
R o y al C oll e g e of P at h ol o gi st s
R P 2 D
R e c o m m e n d e d P h a s e 2 d o s e 
S A E
S eri o u s a d v er s e e v e nt
S A P
St ati sti c al a n al y si s pl a n
S o A
S c h e d ul e of a cti viti e s
S o C
St a n d ar d- of- c ar e
S O C
S y st e m or g a n cl a s s
S R C
S af et y r e vi e w c o m mitt e e
T B
T u b er c ul o si s
T E A E
Tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt s
U G T 1 A 1
U D P gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e f a mil y 1 m e m b er A 1
W B C
W hit e bl o o d c ell
Pa ge 3 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
2 
I N T R O D U C TI O N
2. 1 
Tri al r ati o n al e
F or e arl y st a g e, n o n- m et a st ati c P D A C, c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n c a n r e s ult i n c ur e f or 
s o m e p ati e nt s. m F O L FI RI N O X i s c urr e ntl y a d a pt e d a s a n a dj u v a nt t h er a p y f or r e s e ct a bl e 
P D A C, h o w e v er, r el a p s e i n t hi s s etti n g i s c o m m o n, wit h a 3- y e ar di s e a s e-fr e e s ur vi v al 
( D F S) r e ali z e d i n l e s s t h a n 4 0 % of p ati e nt s (C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). I m pr o v e d P D A C a dj u v a nt 
tr e at m e nt o pti o n s ar e t h er ef or e a hi g h pri orit y f or cli ni c al d e v el o p m e nt. 
B N T 3 2 1- 0 2 i s pl a n n e d a s a P h a s e I/II cli ni c al tri al t o e v al u at e t h e s af et y, m ulti c y cl e 
t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 a s a n o v el c o m bi n ati o n a dj u v a nt 
t h er a p y f or p ati e nt s wit h R 0 or R 1 r e s e ct e d P D A C. T h e P h a s e I p art of t hi s tri al will 
d et er mi n e t h e s af et y a n d B N T 3 2 1 r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D) t o g et h er wit h 
c h e m ot h er a p y f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e t o r e c ei v e 2 4 w e e k s of 
P D A C a dj u v a nt t h er a p y. A k e y s e c o n d ar y p h ar m a c o d y n a mi c e n d p oi nt i n P h a s e I i s 
d et er mi ni n g t h e e xt e nt of c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y ( C D C) a n d a nti b o d y-
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y ( A D C C) eff e ct s i n p eri p h er al bl o o d l o n git u di n all y o v er a n 
e xt e n d e d a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e. T h e s af et y a n d f e a si bilit y of c o nti n ui n g B N T 3 2 1 
m o n ot h er a p y f or 2 4 w e e k s b e y o n d t h e i niti al 2 4 w e e k s of c o m bi n ati o n tr e at m e nt will al s o 
b e d et er mi n e d.
T h e B N T 3 2 1- 0 2 r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al i s a d e di c at e d e v al u ati o n of t h e 
p ot e nti al f or m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n t h er a p y t o pr o vi d e m e a ni n gf ul cli ni c al 
b e n efit o v er st a n d ar d a dj u v a nt m F O L FI RI N O X. T h e P h a s e II p art i s d e si g n e d t o d et e ct a 
s u b st a nti al i n cr e a s e i n m e di a n di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( m D F S), s p e cifi c all y wit h a t ar g et 
3 6 m o nt h s m D F S w hi c h r e pr e s e nt s m or e t h a n 1 2 m o nt h s i m pr o v e m e nt o v er c urr e nt 
c h e m ot h er a p y. O v er all s ur vi v al ( O S) i s a s e c o n d ar y e n d p oi nt f or t h e P h a s e II, a n d 
d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s will pr o vi d e a d diti o n al e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit a n d f urt h er 
s u p p ort t h e p erf or m a n c e of a d diti o n al f oll o w- o n tri al s i n P D A C. A d diti o n al e v al u ati o n s ar e 
li mit e d p h ar m a c o ki n eti c a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( A D C C, C D C, cir c ul ati n g t u m or D N A 
[ ct D N A], a n d C A 1 9- 9) a s s e s s m e nt s, w hi c h m a y h el p f urt h er c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al 
b e n efit a n d all o w f or m or e t ail or e d d e si g n s i n f oll o w- o n B N T 3 2 1 tri al s.
F or a r ati o n al e f or t h e tri al d e si g n, s e e S e cti o n 4. 2 .
F or t h e r ati o n al e f or t h e d o si n g r e gi m e n, s e e S e cti o n 6. 2 .
2. 2  
B a c k gr o u n d
P a n cr e ati c d u ct al a d e n o c ar ci n o m a i s o n e of t h e m o st a g gr e s si v e a n d diffi c ult t o tr e at 
h u m a n c a n c er s. I n 2 0 1 5, t h er e w er e a n e sti m at e d 4 6, 9 6 0 n e w c a s e s of P D A C di a g n o s e d 
i n t h e U nit e d St at e s a n d 4 0, 5 6 0 d e at h s fr o m t hi s di s e a s e. D e s pit e t h e b e st a v ail a bl e 
t h er a pi e s, t h e 5- y e ar O S r at e r e m ai n s a di s m al 7. 2 %, a r at e t h at h a s r e m ai n e d e s s e nti all y 
u n c h a n g e d si n c e 1 9 7 5. C urr e ntl y, p a n cr e ati c c a n c er a c c o u nt s f or 3 % of all n e wl y 
di a g n o s e d c a n c er s i n t h e U nit e d St at e s, a fi g ur e t h at c o nti n u e s t o ri s e, a n d i s r e s p o n si bl e 
f or 7 % of all c a n c er d e at h s. A d diti o n all y, ~ 9 0 % of p ati e nt s ar e i niti all y di a g n o s e d wit h a n 
a d v a n c e d/ u nr e s e ct a bl e di s e a s e. Alt h o u g h st a g e at di a g n o si s i s pr o g n o sti c f or s ur vi v al, 
Pa ge 3 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
e v e n p ati e nt s wit h l o c ali z e d di s e a s e a n d t h e b e st pr o g n o si s h a v e p o or o ut c o m e s, wit h a 5-
y e ar s ur vi v al r at e of o nl y 2 7 % ( S E E R C a n c er St at F a ct s ).
P a n cr e ati c c a n c er i s c o n si d er e d r e si st a nt t o m o st a v ail a bl e c h e m ot h er a p y a n d irr a di ati o n 
r e gi m e n s. R e s p o n s e t o i m m u n ot h er a pi e s h a s b e e n p o or, p o s si bl y r el at e d t o t h e pr e s e n c e 
of t hi c k str o m a s urr o u n di n g t h e t u m or, w hi c h h a s, u ntil r e c e ntl y, r e n d er e d i m m u n ot h er a p y 
i n eff e cti v e (Br o w er 2 0 1 4 ).
T h er e h a v e b e e n m o d e st i m pr o v e m e nt s i n tr e at m e nt o pti o n s f or p ati e nt s wit h m et a st ati c 
P D A C. T h e F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y r e gi m e n d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s i n t u m or 
r e s p o n s e, pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d O S b e n efit c o m p ar e d t o si n gl e a g e nt 
g e m cit a bi n e i n t h e m et a st ati c s etti n g ( C o nr o y et al. 2 0 1 3 ). A m o difi c ati o n of t h e 
F O L FI RI N O X r e gi m e n ( m F O L FI RI N O X) i s c o m m o nl y u s e d t h at m a y off er si mil ar effi c a c y 
a n d a r e d u cti o n i n t h e n e e d f or d o s e r e d u cti o n s ( d e J e s u s et al. 2 0 1 8 ). C o m m o n si d e 
eff e ct s wit h eit h er F O L FI RI N O X or m F O L FI RI N O X i n cl u d e n e utr o p e ni a, f e bril e 
n e utr o p e ni a, f ati g u e, v o miti n g, a n d di arr h e a. I n a n eff ort t o r e d u c e t h e i n ci d e n c e of f e bril e 
n e utr o p e ni a, F O L FI RI N O X i s c o m m o nl y a d mi ni st er e d wit h pr o p h yl a cti c G- C S F. I n 
a d diti o n, t h e c o m bi n ati o n of n a b- p a clit a x el ( n a n o p arti cl e al b u mi n- b o u n d p a clit a x el; 
A br a x a n e ®) a n d g e m cit a bi n e d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s i n t u m or r e s p o n s e r at e a n d 
P F S, wit h a n O S b e n efit of ~ 2 m o nt h s c o m p ar e d wit h g e m cit a bi n e al o n e. B a s e d o n t h e s e 
d at a, eit h er t h e c o m bi n ati o n of n a b- p a clit a x el a n d g e m cit a bi n e or F O L FI RI N O X ar e 
c urr e ntl y c o n si d er e d t h e st a n d ar d- of- c ar e ( S o C) f or fir st-li n e t h er a p y i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c p a n cr e ati c c a n c er wit h a g o o d p erf or m a n c e st at u s ( v o n H off et al. 
2 0 1 3 ; v o n H off et al. 2 0 1 1 ). 
F O L FI RI N O X h a s s u b s e q u e ntl y b e e n s h o w n t o i m pr o v e t h e m D F S c o m p ar e d t o 
g e m cit a bi n e al o n e i n t h e P D A C a dj u v a nt s etti n g i n t h e P R O DI G E 2 4/ C C T G P A 6 tri al 
(C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). P ati e nt s i n t hi s tri al w h o r e c ei v e d a dj u v a nt F O L FI RI N O X e x p eri e n c e d 
a m D F S of ~ 2 2 m o nt h s. U nf ort u n at el y, r el a p s e r e m ai n s c o m m o n e v e n wit h a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y, wit h l e s s t h a n 4 0 % of p ati e nt s di s e a s e-fr e e at 3 y e ar s ( C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). 
N e w tr e at m e nt s t h at ar e f e a si bl e a s a dj u v a nt c o m bi n ati o n t h er a pi e s a n d e xt e n d t h e D F S 
will r e pr e s e nt a m e a ni n gf ul cli ni c al i m pr o v e m e nt f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.
2. 2. 1  
M e di c al n e e d
C o m pl et e r e s e cti o n of p a n cr e ati c c a n c er c a n r e s ult i n c ur e f or s o m e p ati e nt s wit h n o n-
m et a st ati c p a n cr e ati c c a n c er, h o w e v er 5- y e ar s ur vi v al aft er s ur gi c al r e s e cti o n al o n e i s o nl y 
~ 1 0 %. A s s u c h, t h e u s e of a dj u v a nt c h e m ot h er a p y or c h e m o irr a di ati o n f oll o wi n g c o m pl et e 
s ur gi c al r e s e cti o n h a s b e e n e x pl or e d i n a n att e m pt t o i m pr o v e o ut c o m e s ( J o n e s et al. 
2 0 1 4 ). I n a l ar g e, r a n d o mi z e d tri al of m F O L FI RI N O X v er s u s g e m cit a bi n e i n t h e a dj u v a nt 
s etti n g, a dj u v a nt t h er a p y wit h m F O L FI RI N O X w a s s h o w n t o r e s ult i n a m e a ni n gf ul 
i m pr o v e m e nt i n D F S c o m p ar e d t o g e m cit a bi n e al o n e. T h e m D F S w a s 2 1. 6 m o nt h s f or t h e 
m F O L FI RI N O X gr o u p v er s u s 1 2. 8 m o nt h s f or t h e g e m cit a bi n e gr o u p. T h e m e di a n O S w a s 
al s o si g nifi c a ntl y i m pr o v e d at 5 4. 4 m o nt h s i n t h e m F O L FI RI N O X gr o u p v er s u s 3 5 m o nt h s 
i n t h e g e m cit a bi n e gr o u p. T hi s i m pr o v e m e nt i n s ur vi v al w a s a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e i n 
Gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s ( A E s) w hi c h w er e r e p ort e d i n 7 5. 9 % of t h e p ati e nt s i n t h e 
m F O L FI RI N O X gr o u p a n d 5 2. 9 % of t h e g e m cit a bi n e gr o u p ( C o nr o y et al. 2 0 1 8 ).
Pa ge 3 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
F urt h er i m pr o v e m e nt s i n D F S m a y b e p o s si bl e wit h t h e a d diti o n of B N T 3 2 1 t o t h e 
m F O L FI RI N O X r e gi m e n wit h o ut a si g nifi c a nt i n cr e a s e i n t o xi cit y b e y o n d t h at o b s er v e d wit h 
m F O L FI RI N O X al o n e.
2. 2. 2 
I ntr o d u cti o n t o t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
Si al yl- L e wi s A ( s L e a ) a nti g e n C A 1 9‑9 i s wi d el y e x pr e s s e d o n t u m or s of t h e g a str oi nt e sti n al 
tr a ct (Ki s hi m ot o et al. 1 9 9 6 ; P a s s eri ni et al. 2 0 1 2 ; L o y et al. 1 9 9 3 ) a n d i s oft e n u s e d a s a 
t u m or m ar k er i n p a n cr e ati c a n d c ol o n c a n c er (K a n n a gi et al. 2 0 0 7 ; N a k a y a m a et al. 1 9 9 5, 
B all e h a ni n n a et al. 2 0 1 2 ; D o n g et al. 2 0 1 4 ; M at s ui et al. 2 0 0 4). W hil e s L ea  i s e x pr e s s e d 
pri m aril y a s a gl y c oli pi d, t h e cir c ul ati n g C A 1 9- 9 a nti g e n t h at i s r o uti n el y u s e d a s a 
bi o m ar k er ( L o c k er et al. 2 0 0 6 ) a p p e ar s t o b e a s e cr et e d, h e a vil y gl y c o s yl at e d, hi g h 
m ol e c ul ar w ei g ht m u ci n f or m of t hi s a nti g e n ( M a g n a ni et al. 1 9 8 3 ; Ri n g el et al. 2 0 0 3 ). 
I nt er e sti n gl y, s L ea  i s pr e d o mi n a ntl y e x pr e s s e d o n c a n c er c ell s, w hil e t h e n at ur al 
c o u nt er p art, di- si al yl- L e wi s A, i s f o u n d o n n o n- m ali g n a nt e pit h eli al c ell s ( K a n n a gi et al. 
2 0 0 7 ). A s a li g a n d f or E- s el e cti n, s L ea  f a cilit at e s t u m or a d h e si o n a n d e xtr a v a s ati o n, w hi c h 
ar e k e y e v e nt s i n t u m or m et a st a si s, a n d t h u s a ct s a s a t ar g et m ar k er of a n a g gr e s si v e 
t u m or p h e n ot y p e. s L ea  i s al s o a k n o w n li g a n d f or e n d ot h eli al l e u k o c yt e a d h e si o n 
m ol e c ul e s, a n d it s e x pr e s si o n i s a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d m et a st ati c p ot e nti al i n 
p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a ( Ki s hi m ot o et al. 1 9 9 6 ; S at o et al. 1 9 9 7 ). s L ea  i s a pr o v e n 
t ar g et f or i m m u n e att a c k a g ai n st c a n c er c ell s (F ei zi 1 9 8 5 ). O v er 9 0 % of p a n cr e ati c 
c a n c er s ar e p o siti v e f or C A 1 9- 9 e x pr e s si o n, a n d it s hi g h e x pr e s si o n r at e s ar e s e e n i n bil e 
d u ct c ar ci n o m a s a n d tr a n siti o n al c ell c ar ci n o m a s ( P a s s eri ni et al. 2 0 1 2 ; L o y et al. 1 9 9 3 ). 
S er u m C A 1 9- 9 l e v el s h a v e b e e n f o u n d t o b e i nf or m ati v e wit h r e s p e ct t o pr o g n o si s a n d 
tr e at m e nt eff e ct i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er, wit h s e v er al st u di e s c orr el ati n g 
i n cr e a si n gl y hi g h er s er u m l e v el s wit h p o or er s ur vi v al o ut c o m e s (B all e h a ni n n a et al. 2 0 1 2 ; 
D o n g et al. 2 0 1 4 ; B er g er et al. 2 0 0 4 ). I n a P h a s e I/II cli ni c al tri al i n a d v a n c e d p a n cr e ati c 
c a n c er, d e cr e a s e s i n C A 1 9- 9 l e v el s c orr el at e d wit h t u m or r e s p o n s e, P F S, a n d O S ( v o n 
H off et al. 2 0 1 1 ). I n a P h a s e II tri al of 5-fl ur o ur a cil- b a s e d c h e m o-r a di ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h l o c all y a d v a n c e d p a n cr e ati c c a n c er, a gr e at er t h a n 9 0 % r e d u cti o n i n C A 1 9- 9 l e v el s 
fr o m b a s eli n e w a s a s s o ci at e d wit h si g nifi c a ntl y i m pr o v e d m e di a n s ur vi v al ti m e s, a n d i n a 
m ulti v ari at e a n al y si s, a p o st t h er a p y C A 1 9- 9 l e v el of l e s s t h a n 8 5. 5 U/ m L w a s f o u n d t o b e 
a n i n d e p e n d e nt pr o g n o sti c f a ct or f or s ur vi v al ( Y a n g et al. 2 0 1 3 ). B e c a u s e C A 1 9- 9 i s hi g hl y 
e x pr e s s e d i n p a n cr e ati c c a n c er, it w a s i d e ntifi e d a s a t ar g et f or a nti b o d y- b a s e d 
bi o p h ar m a c e uti c al s.
B N T 3 2 1 ( pr e vi o u sl y k n o w n a s M V T- 5 8 7 3) i s a f ull y h u m a n I g G 1 l a m b d a a nti b o d y 
di s c o v er e d b y M a b V a x i n c oll a b or ati o n wit h i n v e sti g at or s at M e m ori al Sl o a n K ett eri n g 
C a n c er C e nt er ( M S K C C). B N T 3 2 1 w a s i d e ntifi e d fr o m bl o o d l y m p h o c yt e s f oll o wi n g 
i m m u ni z ati o n wit h a s L ea - K L H v a c ci n e f or t h e tr e at m e nt of br e a st c a n c er (R a g u p at hi et al. 
2 0 0 9 ). T hi s v a c ci n e h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e hi g h tit er s of b ot h i m m u n o gl o b uli n G (I g G) 
a n d I g M a nti b o di e s a g ai n st s L e a  i n mi c e a n d h u m a n s wit h o ut cr o s s-r e a cti vit y t o ot h er 
si mil ar bl o o d gr o u p c ar b o h y dr at e a nti g e n s ( R a g u p at hi et al. 2 0 0 9 ). 
B N T 3 2 1 bi n d s s p e cifi c all y t o t h e c a n c er a s s o ci at e d s L e a  c ar b o h y dr at e e pit o p e a n d d o e s 
n ot bi n d t o L e a , s L ex, L ey, or ot h er r el at e d c ar b o h y dr at e s w h e n e v al u at e d b y e n z y m e-
Pa ge 3 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
li n k e d i m m u n o s or b e nt a s s a y ( E LI S A) a n d s urf a c e pl a s m o n r e s o n a n c e. I n a d diti o n, a n 
i n d e p e n d e nt bi n di n g a n al y si s o n a gl y c a n arr a y wit h 4 6 5 di sti n ct c ar b o h y dr at e s r e v e al e d 
t h at B N T 3 2 1 h a d e x q ui sit e s p e cifi cit y f or t h e c ar b o h y dr at e e pit o p e of t h e s L ea  a nti g e n. 
E v al u ati o n f or s p e cifi cit y i n t u m or s r e v e al e d B N T 3 2 1 d e m o n str at e d c ell s urf a c e bi n di n g i n 
m ulti pl e C A 1 9- 9 e x pr e s si n g m ali g n a n ci e s i n cl u di n g p a n cr e ati c c a n c er c ell li n e s ( B x P C 3 
a n d C a p a n 2, b ot h s L e a  p o siti v e), b ut n ot i n C A 1 9- 9 n e g ati v e m el a n o m a c ell li n e 
S K M E L 2 8 ( s L e a  n e g ati v e) (B N T 3 2 1 i n v e sti g at or’ s br o c h ur e [I B] ).
B N T 3 2 1 h a s d e m o n str at e d v er y p ot e nt C D C a n d A D C C, wit h a s s a y E C 5 0  v al u e s of 
1. 5 9 µ g/ m L a n d 0. 2 6 9- 0. 4 3 9 µ g/ m L, r e s p e cti v el y ( a d diti o n al d et ail s ar e gi v e n i n 
S e cti o n 4. 1. 2 , i n t h e B N T 3 2 1 I B , a n d i n S a w a d a et al. 2 0 1 1 ). Ot h er pr e cli ni c al 
a s s e s s m e nt s i n cl u d e m o u s e x e n o gr aft st u di e s w hi c h i n di c at e d a n i n v er s e r el ati o n s hi p 
b et w e e n B N T 3 2 1 s er u m c o n c e ntr ati o n s a n d t u m or v ol u m e, s u g g e sti n g t h at t h e pr e s e n c e 
or e x p a n si o n of t h e s L e a  t ar g et d e cr e a s e s t h e a m o u nt of cir c ul ati n g fr e e dr u g a n d 
c o ntri b ut e s t o s y st e mi c cl e ar a n c e of B N T 3 2 1. I n d e e d, a n al y si s of B N T 3 2 1 bi n di n g t o t u m or 
ti s s u e b y i m m u n o hi st o c h e mi str y r e v e al e d a n a p p ar e nt d o s e- d e p e n d e nt u pt a k e of B N T 3 2 1, 
a n d a n e n h a n c e d u pt a k e b y t u m or ti s s u e w h e n B N T 3 2 1 w a s a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n 
wit h c h e m ot h er a p y. T h e s e st u di e s s u p p ort t h e cli ni c al e v al u ati o n of B N T 3 2 1, i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er ( B N T 3 2 1 I B ).
B a s e d o n t h e a b o v e fi n di n g s, B N T 3 2 1 w a s s el e ct e d f or f urt h er d e v el o p m e nt a s a p ot e nti al 
t h er a p y f or p ati e nt s wit h C A 1 9- 9 e x pr e s si n g c a n c er s.
2. 3  
B e n efit/ri s k a s s e s s m e nt
F or B N T 3 2 1 d et ail e d i nf or m ati o n a b o ut t h e k n o w n a n d e x p e ct e d b e n efit s a n d ri s k s 
i n cl u di n g e x p e ct e d A E s ar e al s o d et ail e d i n t h e B N T 3 2 1 I B .
A d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e x p e ct e d ri s k s, i n cl u di n g e x p e ct e d A E s f or 
m F O L FI RI N O X ar e pr o vi d e d i n t h e pr o d u ct l a b el s or s u m m ari e s of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s 
( S m P C s) f or t h e i n di vi d u al a g e nt s of t hi s r e gi m e n.
2. 3. 1  
B e n efit a s s e s s m e nt
M o difi e d F O L FI RI N O X i s e st a bli s h e d a s a pr ef err e d tr e at m e nt o pti o n f or a dj u v a nt t h er a p y 
f oll o wi n g p ot e nti all y c ur ati v e r e s e cti o n of p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a. A D F S of 
2 1. 6 m o nt h s h a s b e e n o b s er v e d i n a l ar g e P h a s e III P D A C a dj u v a nt tri al utili zi n g t h e 
m F O L FI RI N O X r e gi m e n ( C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). T hi s s a m e st u d y d e m o n str at e d m e di a n O S 
of 5 4 m o nt h s i n m F O L FI RI N O X tr e at e d p ati e nt s. All p ati e nt s p arti ci p ati n g i n B N T 3 2 1- 0 2 
will r e c ei v e m F O L FI RI N O X t h er a p y a c c or di n g t o S o C a d mi ni str ati o n.
T h e effi c a c y of B N T 3 2 1 a s a si n gl e a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X a s 
t h er a p y f or a d v a n c e d C A 1 9- 9 e x pr e s si n g m ali g n a n ci e s i n cl u di n g P D A C h a s b e e n 
e v al u at e d i n t h e P h a s e I tri al M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1 . F or B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y i n a d v a n c e d 
li n e ( 2 L/ 2 L +) P D A C, st a bl e di s e a s e gr e at er t h a n 9 0 d a y s w a s o b s er v e d i n 1 2 of 5 3 
e v al u a bl e p ati e nt s ( 2 3 %). A m o n g 1 5 p ati e nt s r e c ei vi n g m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 
c o m bi n ati o n t h er a p y, t h e m e di a n n u m b er of tr e at m e nt c y cl e s ( 2 8 d a y s) r e c ei v e d w a s 3 
(r a n g e 1- 1 7 c y cl e s) a n d s e v e n p ati e nt s r e m ai n e d o n tri al f or m or e t h a n 9 0 d a y s. A 
c o nfir m e d p arti al r e s p o n s e of gr e at er t h a n 1 0 m o nt h s d ur ati o n w a s o b s er v e d f or o n e 
Pa ge 3 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
p ati e nt, a n d 7 a d diti o n al p ati e nt s ( 4 7 %) h a v e h a d R E CI S T 1. 1 st a bl e di s e a s e of gr e at er 
t h a n 1 2 w e e k s. 
F or t h e c urr e nt tri al, p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e P D A C r e c ei vi n g a dj u v a nt t h er a p y wit h 
c o m bi n ati o n m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 f oll o w e d b y B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y m a y r e c ei v e 
e n h a n c e d cli ni c al b e n efit o v er S o C m F O L FI RI N O X al o n e. A s a p ot e nt, hi g h affi nit y 
a nti b o d y f or si al yl- L e wi s A e pit o p e of C A 1 9- 9, B N T 3 2 1 h a s a m e c h a ni s m of a cti o n di sti n ct 
fr o m t h e c yt ot o xi c m F O L FI RI N O X r e gi m e n. T h e c o m bi n ati o n r e gi m e n m a y pr o vi d e f or a 
si g nifi c a nt e xt e n si o n of D F S f oll o wi n g a p ot e nti all y c ur ati v e r e s e cti o n of p a n cr e ati c 
a d e n o c ar ci n o m a. 
2. 3. 2  
Ri s k a s s e s s m e nt a n d miti g ati o n str at e g y
B N T 3 2 1- 0 2 i s c o n d u ct e d i n t w o p art s, a P h a s e I c o m bi n ati o n d o s e fi n di n g a n d s af et y 
e v al u ati o n, f oll o w e d b y a r a n d o mi z e d P h a s e II of c o m bi n ati o n m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 
v er s u s m F O L FI RI N O X a dj u v a nt S o C. S af et y e v al u ati o n i s t h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e 
P h a s e I p art of B N T 3 2 1- 0 2. A 3 + 3 d o s e e s c al ati o n s c h e m e will b e u s e d, al o n g wit h 
a d diti o n al p ar a m et er s i n cl u di n g r e g ul ar s af et y d at a r e vi e w s will b e p erf or m e d b y t h e s af et y 
r e vi e w c o m mitt e e ( S R C) a n d s p o n s or t o e v al u at e p ot e nti al s af et y c o n c er n s.
T h e s p o n s or will g e n er at e s uffi ci e nt s af et y d at a i n t h e P h a s e I p art of t h e tri al t o i d e ntif y t h e 
c o m bi n ati o n R P 2 D.
C o n si d er ati o n s f or ri s k a s s e s s m e nt i n t h e B N T 3 2 1- 0 2 tri al i n cl u d e pri or cli ni c al s af et y d at a 
f or m F O L FI RI N O X a d mi ni st er e d i n t h e P D A C a dj u v a nt s etti n g a n d m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 a d mi ni st er e d i n t h e P D A C m et a st ati c s etti n g i n t h e M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1 tri al. T h e 
s af et y d at a f or e a c h of t h e s e ar e s u m m ari z e d b el o w; a d diti o n al d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e 
m F O L FI RI N O X S m P C s/ pr o d u ct l a b el s a n d t h e B N T 3 2 1 I B . 
m F O L FI RI N O X a dj u v a nt t h er a p y
m F O L FI RI N O X w a s e st a bli s h e d a s a n S o C o pti o n f or a dj u v a nt P D A C tr e at m e nt f oll o wi n g 
r e s ult s of t h e P R O DI G E 2 4- A C C O R D  P h a s e III tri al i n 2 0 1 8 (C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). A m o n g 
4 9 3 p ati e nt s e nr oll e d, 2 4 7 r e c ei v e d tr e at m e nt i n t h e m F O LI FI RI N O X ar m. T h e m o st 
pr e v al e nt s af et y e v e nt s ( all gr a d e s/ Gr a d e 3 or 4) i n t h e s e p ati e nt s i n cl u d e d h e m at ol o gi c 
t o xi citi e s of d e cr e a s e d h e m o gl o bi n ( 8 4. 7 %/ 3. 4 %), n e utr o p e ni a ( 6 6. 5 %/ 2 8. 4 %), 
t hr o m b o c yt o p e ni a ( 4 7 %/ 1. 3 %), a n d l y m p h o p e ni a ( 3 6. 9 %/ 1. 3 %). F e bril e n e utr o p e ni a w a s 
o b s er v e d at a l o w er fr e q u e n c y ( 3 %/ 3 %). M or e pr e v al e nt n o n- h e m at ol o gi c t o xi citi e s i n cl u d e 
g a str oi nt e sti n al e v e nt s of di arr h e a ( 8 4. 4 %/ 1 8. 6 %), n a u s e a ( 7 8. 9 %/ 5. 5 %), e m e si s 
( 4 5. 6 %/ 5. 1 %), a n or e xi a ( 4 4. 7 %/ 2. 5 %), a n d m u c o siti s ( 3 3. 8 %/ 2. 5 %). Pr e v al e nt n o n-
g a str oi nt e sti n al A E s i n cl u d e s e n s or y p eri p h er al n e ur o p at h y ( 6 1. 2 %/ 9. 3 %), p ar e st h e si a 
( 5 7. 4 %/ 1 2. 7 %), a n d i n cr e a s e s i n li v er f u n cti o n e n z y m e s s u c h a s al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e 
( A L T) ( 6 4. 0 %/ 4. 2 %), a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T) ( 6 6. 9 %/ 3. 8 %), a n d al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( 7 3. 6 %/ 2. 1 %). 
B a s e d o n fr e q u e ntl y o b s er v e d A E s i n t h e a b o v e or g a n s y st e m s, d et ail e d s af et y 
m a n a g e m e nt p ar a m et er s w er e u s e d f or P R O DI G E 2 4- A C C O R D  a n d f or s u b s e q u e nt 
m F O L FI RI N O X a dj u v a nt t h er a p y. T h e B N T 3 2 1- 0 2 tri al will i m pl e m e nt d e di c at e d s af et y 
m o nit ori n g f or t h e s e i d e ntifi e d s af et y ri s k s, a d o pti n g d o s e wit h h ol di n g, d o s e r e d u cti o n, a n d 
Pa ge 3 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
d o s e di s c o nti n u ati o n p ar a m et er s si mil ar t o t h o s e utili z e d i n P R O DI G E 2 4- A C C O R D  f or 
o b s er v e d hi g h er gr a d e t o xi citi e s. S u p p orti v e c ar e m e a s ur e s will b e i m pl e m e nt e d f or 
a nti ci p at e d h e m at ol o gi c a n d g a str oi nt e sti n al t o xi citi e s. S af et y m a n a g e m e nt i s d e s cri b e d i n 
d et ail i n S e cti o n 6  of t hi s tri al pr ot o c ol. 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n t h er a p y
T h e Bi o N T e c h P h a s e I tri al M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1  e v al u at e d t h e s af et y, m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e ( M T D) a n d r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D) of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 
c h e m ot h er a p y. P ati e nt s eli gi bl e f or t hi s tri al ar m w er e t h o s e wit h P D A C or ot h er C A 1 9- 9 
e x pr e s si n g t u m or s r e c ei vi n g fir st or s e c o n d li n e t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e. A s of A pril 
2 0 2 3, 1 5  p ati e nt s r e c ei v e d B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X o v er a B N T 3 2 1 
d o s e r a n g e of 
. M or e t h a n 6 0 c y cl e s ( 2 8- d a y c y cl e s) of tr e at m e nt h a v e 
b e e n a d mi ni st er e d f or t hi s c o m bi n ati o n.
T h e m o st pr e v al e nt ( > 2 5 %) s af et y e v e nt s ( all gr a d e s/ Gr a d e ≥3)  i n t h e s e p ati e nt s i n cl u d e d 
n a u s e a ( 8 6. 7 %/ 6. 7 %), di arr h e a ( 8 0 %/ 0 %), f ati g u e ( 8 0 %/ 0 %), c o n sti p ati o n ( 6 0 %/ 0 %), A S T 
i n cr e a s e ( 5 3. 3 %/ 4 0 %), A L T i n cr e a s e ( 4 6. 7 %/ 2 6. 7 %), a b d o mi n al p ai n ( 4 0 %/ 0 %), c o u g h 
( 3 3. 3 %/ 0 %), p eri p h er al s e n s or y n e ur o p at h y ( 3 3. 3 %/ 0 %), v o miti n g ( 2 6. 7 %/ 6. 7 %), 
st o m atiti s ( 2 6. 7 %/ 0 %), d y s e st h e si a ( 2 6. 7 %/ 0 %), a n d d y s p n e a ( 2 6. 7 %/ 0 %). D o s e-li miti n g 
t o xi citi e s ( D L T s) h a v e b e e n r e p ort e d f or t hr e e p ati e nt s, i n cl u di n g Gr a d e 4 A L T + Gr a d e 3 
A S T wit h Gr a d e 2 t ot al bilir u bi n el e v ati o n ( o n e p ati e nt), Gr a d e 3 A L T + Gr a d e 3 A S T, a n d 
t ot al bilir u bi n ( o n e p ati e nt), a n d Gr a d e 4 A L T + Gr a d e 3 A S T wit h Gr a d e 1 al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( o n e p ati e nt). B a s e d o n t h e s e fi n di n g s, t h e B N T 3 2 1 M T D a n d r e c o m m e n d e d 
c o m bi n ati o n d o s e wit h m F O L FI RI N O X i s  
 f or p ati e nt s r e c ei vi n g t hi s t h er a p y i n t h e 
m et a st ati c s etti n g. 
A d diti o n al d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e B N T 3 2 1 I B .
B a s e d o n fr e q u e ntl y o b s er v e d A E s i n t h e a b o v e or g a n s y st e m s, d et ail e d s af et y 
m a n a g e m e nt p ar a m et er s will b e i m pl e m e nt e d t hr o u g h o ut t h e B N T 3 2 1- 0 2 tri al. T h e s e 
i n cl u d e t h e d o s e wit h h ol di n g, d o s e r e d u cti o n, a n d d o s e di s c o nti n u ati o n p ar a m et er s 
pl a n n e d f or m F O L FI RI N O X ( a b o v e). A d diti o n all y, B N T 3 2 1 s af et y m o nit ori n g a n d d o s e 
a dj u st m e nt s a n d/ or d o s e wit h h ol di n g ar e i m pl e m e nt e d f or o b s er v e d c h a n g e s i n li v er 
f u n cti o n t e st s a n d i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s). T h e s e ar e d e s cri b e d i n T a bl e 5 b el o w 
a n d i n S e cti o n s 6. 3  a n d 1 0. 6 .
Pa ge 3 7 of 1 2 8
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 5:  
Ri s k a s s e s s m e nt f or B N T 3 2 1 a n d m F O L FI RI N O X
P ot e nti al ri s k of cli ni c al 
si g nifi c a n c e
S u m m ar y of d at a/
R ati o n al e f or ri s k
Miti g ati o n str at e g y
B N T 3 2 1
C h a n g e s i n li v er f u n cti o n: 
A L T, A S T, a n d t ot al 
bilir u bi n 
I n ci d e n c e i n pr e vi o u s st u di e s: of t h e 
m o st c o m m o nl y o c c urri n g ( ≥2 5 %) 
L F T e v e nt s: 

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m o n ot h er a p y 
c o h ort s w er e A L T i n cr e a s e d 
( 4 2. 7 %), A S T i n cr e a s e d 
( 3 9 %) a n d bl o o d bilir u bi n 
i n cr e a s e d ( 2 9. 3 %).

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n c o h ort 
w er e A L T i n cr e a s e d ( 4 6. 7 %) 
a n d A S T i n cr e a s e d ( 5 3. 3 %).
D e di c at e d L F T m o nit ori n g t hr o u g h o ut 
dr u g a d mi ni str ati o n p eri o d.

D o s e wit h h ol di n g, d o s e 
r e d u cti o n s, a n d d o s e 
di s c o nti n u ati o n p ar a m et er s 
s e e S e cti o n 6. 3. 1. 1  a n d 
S e cti o n 1 0. 6 .
GI e v e nt s: n a u s e a, 
v o miti n g, di arr h e a, 
c o n sti p ati o n
I n ci d e n c e of t h e m o st c o m m o nl y 
o c c urri n g ( ≥2 5 %) GI e v e nt s: 

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m o n ot h er a p y c o h ort 
w a s a b d o mi n al p ai n ( 3 0. 5 %), 
n a u s e a ( 2 5. 6 %), 

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n c o h ort 
w er e n a u s e a ( 8 6. 7 %), 
di arr h e a ( 8 0 %), c o n sti p ati o n 
( 6 0 %), a b d o mi n al p ai n ( 4 0 %) 
a n d v o miti n g ( 2 6. 7 %). 
A nti- e m eti c, a nti- di arr h e al, l a x ati v e, 
a n al g e si c pr o p h yl a cti c, a n d 
s u p p orti v e r e gi m e n s a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al a n d S m P C g ui d eli n e s. 
I R R
I n ci d e n c e of I R R:

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m o n ot h er a p y w a s 
1 7. 1 % ( m o stl y l o w [ Gr a d e 1] 
a n d r e v er si bl e).

M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1: F or 
P h a s e I m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n c o h ort 
w a s 2 0 % ( all Gr a d e 2 a n d 
r e v er si bl e).

C orti c o st er oi d pr e a n d p o st 
m e di c ati o n r e gi m e n 
(S e cti o n 6. 9. 3 ).

Pr ol o n g e d i nf u si o n f or fir st 
t w o B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n s 
(S e cti o n 6. 9. 3 ).

Tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s 
b y I R R gr a d e i n cl u di n g 
tr e at m e nt i nt err u pti o n, 
st a n d ar d I R R m e di c ati o n s 
a n d a d diti o n al pr o p h yl a cti c 
r e c o m m e n d ati o n s (T a bl e 1 3  
i n S e cti o n 6. 3. 4 ).
Pa ge 3 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 3 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
P ot e nti al ri s k of cli ni c al 
si g nifi c a n c e
S u m m ar y of d at a/
R ati o n al e f or ri s k
Miti g ati o n str at e g y
m F O L FI RI N O X * 
C h a n g e s i n 
h e m at ol o gi c al f u n cti o n: 
W B C, n e utr o p hil s, R B C, 
a n d pl at el et s
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e of a n y 
gr a d e h e m at ol o gi c al e v e nt s i n 
m F O L FI RI N O X ar m w er e 
n e utr o p e ni a ( 6 6. 5 %), l o w h e m o gl o bi n 
l e v el ( 8 4. 7 %), l y m p h o p e ni a ( 3 6. 9 %), 
a n d t hr o m b o c yt o p e ni a ( 4 7 %).

D e di c at e d h e m at ol o gi c 
m o nit ori n g t hr o u g h o ut dr u g 
a d mi ni str ati o n p eri o d.

D o s e a dj u st m e nt s 
(r e d u cti o n s, wit h h ol di n g, 
di s c o nti n u ati o n s) a n d 
s u p p orti v e c ar e 
i nt er v e nti o n s.( s e e T a bl e 9  i n 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 ).
GI e v e nt s: di arr h e a, 
n a u s e a, v o miti n g, 
a b d o mi n al p ai n
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e of a n y 
gr a d e GI e v e nt w er e: di arr h e a 
( 8 4. 4 %), n a u s e a ( 7 8. 9 %), v o miti n g 
( 4 5. 6 %) a n d a b d o mi n al p ai n ( 4 6. 8 %).

A nti- e m eti c, a nti- di arr h e al, 
l a x ati v e, a n al g e si c 
pr o p h yl a cti c, a n d s u p p orti v e 
r e gi m e n s.

D o s e a dj u st m e nt s, 
m o difi c ati o n s, wit h h ol di n g 
a n d di s c o nti n u ati o n 
g ui d eli n e s a n d pr o p h yl a cti c 
a n d s u p p orti v e c ar e 
r e c o m m e n d ati o n s ( s e e 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 ).
M u c o siti s
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e of a n y 
gr a d e m u c o siti s w a s 3 3. 8 %.

D e di c at e d R O S a n d A E 
a s s e s s m e nt a n d r e p orti n g 
t hr o u g h o ut dr u g 
a d mi ni str ati o n p eri o d.

D o s e a dj u st m e nt s, 
m o difi c ati o n s, wit h h ol di n g 
a n d di s c o nti n u ati o n 
g ui d eli n e s a n d pr o p h yl a cti c 
a n d s u p p orti v e c ar e 
r e c o m m e n d ati o n s ( s e e 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 ).
C ar di a c t o xi cit y
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e n ot 
r e p ort e d.

D e di c at e d vit al si g n s, R O S 
a n d A E a s s e s s m e nt a n d 
r e p orti n g t hr o u g h o ut dr u g 
a d mi ni str ati o n p eri o d.

E C G m o nit ori n g, s c h e d ul e d 
a n d a s i n di c at e d at 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n 
b a s e d o n cli ni c al si g n s a n d 
s y m pt o m s.

D o s e a dj u st m e nt s, 
m o difi c ati o n s, wit h h ol di n g, 
a n d di s c o nti n u ati o n 
g ui d eli n e s ( s e e 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 ).
Pa ge 3 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
P ot e nti al ri s k of cli ni c al 
si g nifi c a n c e
S u m m ar y of d at a/
R ati o n al e f or ri s k
Miti g ati o n str at e g y
S e n s or y p eri p h er al 
n e ur o p at h y
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e of a n y 
gr a d e w a s 6 1. 2 %.

D e di c at e d R O S a n d A E 
a s s e s s m e nt a n d r e p orti n g 
t hr o u g h o ut dr u g 
a d mi ni str ati o n p eri o d.

D o s e a dj u st m e nt s, 
m o difi c ati o n s, wit h h ol di n g 
a n d di s c o nti n u ati o n 
g ui d eli n e s a n d pr o p h yl a cti c 
a n d s u p p orti v e c ar e 
r e c o m m e n d ati o n s ( s e e 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 a n d 
T a bl e 1 2 ).
C h a n g e s i n li v er f u n cti o n: 
A L T, A S T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e
P R O DI G E 2 4: I n ci d e n c e of a n y 
gr a d e A L T ( 6 4 %), A S T ( 6 6. 9 %), a n d 
i n cr e a s e d al k ali n e p h o s p h at a s e 
( 7 3. 6 %).

D e di c at e d L F T m o nit ori n g 
t hr o u g h o ut dr u g 
a d mi ni str ati o n p eri o d.

D o s e wit h h ol di n g, d o s e 
r e d u cti o n s, a n d d o s e 
di s c o nti n u ati o n p ar a m et er s 
( s e e S e cti o n 6. 3. 1. 2 a n d 
S e cti o n 1 0. 6 ).
A b br e vi ati o n s: A E = a d v er s e e v e nt; A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e; A S T = a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e; E C G = 
el e ctr o c ar di o gr a m; GI = g a str oi nt e sti n al; I R R = i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; L F T = li v er f u n cti o n t e st; R B C = r e d bl o o d c ell; 
R O S = r e vi e w of s y st e m; S m P C = s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s; W B C = w hit e bl o o d c ell. 
* S o ur c e: C o nr o y et al. 2 0 1 8 , P R O DI G E 2 4- A C C O R D . 
2. 3. 3  
O v er all b e n efit/ri s k c o n cl u si o n
T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e m e a s ur e s t a k e n t o mi ni mi z e ri s k t o p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
tri al, t h e p ot e nti al ri s k s i d e ntifi e d f or a d mi ni str ati o n of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 ar e 
j u stifi e d b y t h e a nti ci p at e d b e n efit s i n cl u di n g p ot e nti al f or cli ni c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e i n 
D F S t h at m a y b e aff or d e d t o p ati e nt s wit h r e s e ct e d p a n cr e ati c c a n c er. A d diti o n al 
i nf or m ati o n i s pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e S m P C s f or m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y a n d i n 
t h e B N T 3 2 1 I B .
3  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
P RI M A R Y 
P h a s e I
T o a s s e s s t h e s af et y a n d i d e ntif y t h e R P 2 D 
of B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h 
m F O L FI RI N O X a s a dj u v a nt t h er a p y i n 
p ati e nt s wit h R 0 or R 1 r e s e ct e d P D A C.
T h e pr o p orti o n ( %) of p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e 
d o s e I M P r e p orti n g:

I n ci d e n c e a n d o c c urr e n c e of T E A E s i n cl u di n g 
Gr a d e ≥3,  s eri o u s, f at al T E A E b y r el ati o n s hi p.

O c c urr e n c e of D L T s wit hi n a c o h ort d uri n g t h e D L T 
e v al u ati o n p eri o d.
Pa ge 4 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
P h a s e II
T o a s s e s s t h e effi c a c y of m F O L FI RI N O X + 
B N T 3 2 1 v er s u s m F O L FI RI N O X al o n e a s 
a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 
or R 1 r e s e cti o n b y m D F S.
I n p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:
D F S d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
o c c urr e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a si s a s 
d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o g y 
a s s e s s m e nt.

O c c urr e n c e of s e c o n d pri m ar y ( s a m e or ot h er) 
c a n c er a s d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al 
r a di ol o g y a s s e s s m e nt.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
S E C O N D A R Y
P h a s e I a n d II
T o f urt h er a s s e s s t h e effi c a c y of 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 or m F O L FI RI N O X 
a s a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st 
R 0 or R 1 r e s e cti o n b y O S.
I n p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d/r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:

O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m fir st d o s e of tri al 
tr e at m e nt t o d e at h fr o m a n y c a u s e.
T o f urt h er a s s e s s t h e effi c a c y of 
m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 or m F O L FI RI N O X 
a s a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st 
R 0 or R 1 r e s e cti o n b y R F S a n d D F S r at e s.
I n p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d/r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al:
R F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
o c c urr e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a si s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
T o c h ar a ct eri z e t h e P K of B N T 3 2 1 w h e n c o-
a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X.
I n p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of I M P 
a n d w h o h a v e e v al u a bl e P K d at a: 

P K p ar a m et er s d eri v e d fr o m s er u m c o n c e ntr ati o n 
of I M P, i n cl u di n g m e a n A U C, m e a n C m a x , a n d 
m e di a n t
m a x  i n C y cl e s 2 a n d 3 f oll o w e d b y s p ar s e 
s a m pli n g t hr o u g h E O T.
T o c h ar a ct eri z e i m m u n o g e ni cit y of B N T 3 2 1 
w h e n c o- a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X.
I n p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of I M P: 

P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h d et e ct a bl e A D A 
f or m ati o n i n C y cl e s 1 a n d 3, f oll o w e d b y s p ar s e 
s a m pli n g t hr o u g h E O T.
T o d e s cri b e t h e P D p ar a m et er s of B N T 3 2 1 
c o- a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X, 
i n cl u di n g A D C C a n d C D C.
I n all p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of 
I M P:

P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h d et e ct a bl e a n d 
d ur a bl e ( m e a s ur a bl e t hr o u g h o ut ti m e o n tri al) 
A D C C a n d/ or C D C a cti vit y i n C y cl e s 2 a n d 4, 
f oll o w e d b y s p ar s e s a m pli n g t hr o u g h E O T.
Pa ge 4 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O B J E C TI V E S
E N D P OI N T S
T o a s s e s s s elf-r e p ort e d H R Q o L of p ati e nt s 
r e c ei vi n g m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 v er s u s 
m F O L FI RI N O X.
I n all p ati e nt s w h o ar e d o s e d wit h at l e a st o n e d o s e of 
I M P:

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 f or 
p ati e nt-r e p ort e d H R Q o L u si n g E O R T C Q L Q- C 3 0.

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 f or 
p ati e nt-r e p ort e d H R Q o L u si n g E O R T C Q L Q-
P a n 2 6 q u e sti o n n air e s.

C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 i n 
c o m bi n e d it e m s c or e s fr o m E O R T C Q L Q- C 3 0 
a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6.
P h a s e II
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
m F O L FI RI N O X wit h a n d wit h o ut B N T 3 2 1 a s 
a dj u v a nt t h er a p y i n p ati e nt s wit h R 0 or R 1 
r e s e ct e d P D A C.
I n p ati e nt s r e c ei vi n g at l e a st o n e d o s e of I M P:

O c c urr e n c e of T E A E s wit hi n a p ati e nt i n cl u di n g 
Gr a d e ≥3,  s eri o u s, f at al T E A E b y r el ati o n s hi p.

O c c urr e n c e of d o s e r e d u cti o n a n d di s c o nti n u ati o n 
of I M P wit hi n a p ati e nt d u e t o T E A E.

O c c urr e n c e of a b n or m al l a b or at or y p ar a m et er s 
wit hi n a p ati e nt.
E X P L O R A T O R Y
P h a s e I a n d II
T o e x pl or e t h e C A 1 9- 9 p eri p h er al a n d t u m or 
e x pr e s si o n l e v el c orr el at e s wit h cli ni c al 
o ut c o m e a n d P K.
C A 1 9- 9 l e v el s m e a s ur e d fr o m p ati e nt p eri p h er al bl o o d 
a n d t u m or will b e c orr el at e d wit h e a c h ot h er, wit h a nti b o d y 
cl e ar a n c e r at e s ( P K), a n d wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a 
all o wi n g).
T o e x pl or e t h e i m m u n e c orr el at e s wit h 
cli ni c al o ut c o m e ( A D C C, C D C, a n d 
c yt o ki n e s).

A D C C a n d C D C m e a s ur e m e nt s will b e c orr el at e d 
wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a all o wi n g).

P eri p h er al bl o o d c yt o ki n e pr ofil e s will b e 
m e a s ur e d t o u n d er st a n d eff e ct s of tr e at m e nt o n 
p eri p h er al i m m u n e mili e u a n d will b e c orr el at e d 
wit h cli ni c al a cti vit y (if d at a all o wi n g).
T o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n ct D N A 
a n d D F S t o u n d er st a n d if fr e e d o m fr o m 
r el a p s e c a n b e m e a s ur e d u si n g li q ui d bi o p s y 
a n d/ or pr e di ct e d a h e a d of a cli ni c al di s e a s e 
r e c urr e n c e.
ct D N A will b e m e a s ur e d l o n git u di n all y t hr o u g h t ar g et e d 
s e q u e n ci n g of p eri p h er al bl o o d t o q u a ntif y s p e cifi c g e n e 
m ut ati o n s a s s o ci at e d wit h t h e t u m or (if d at a all o wi n g).
T o e x pl or e t h e r el ati o n s hi p of cli ni c al 
o ut c o m e wit h b a s eli n e* st at u s of t u m or 
r e s e cti o n cl a s sifi c ati o n R 0 or R 1, a n d 
r e s e cti o n n o d al st at u s p N 0 or p N 1.
T u m or r e s e cti o n cl a s sifi e d f or e a c h p ati e nt a s R 0 ( n o 
t u m or < 1 m m fr o m m ar gi n) or R 1 (t u m or wit hi n 1 m m fr o m 
m ar gi n), R C P**. T u m or n o d al st at u s cl a s sifi e d f or e a c h 
p ati e nt a s p N 0 ( n o n o d al di s e a s e) or p N 1 ( n o d al 
i n v ol v e m e nt i n r e s e cti o n).
T o d et er mi n e m F O L FI RI N O X d o s e i nt e n sit y 
w h e n a d mi ni st er e d wit h a n d wit h o ut B N T 3 2 1.

T h e m F O L FI RI N O X r el ati v e d o s e i nt e n sit y ( R DI), 
d efi n e d f or e a c h p ati e nt a s t h e fr a cti o n of 
( c u m ul ati v e c h e m ot h er a p y d o s e r e c ei v e d/ 
tr e at m e nt d ur ati o n) pl a n n e d d o s e i nt e n sit y.

N u m b er of p ati e nt s r e c ei vi n g R DI ≥7 0 %.
* 
B a s eli n e i s d efi n e d a s l a st v al u e pri or t o i niti ati o n of tri al tr e at m e nt.
Pa ge 4 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
**  
R C P cl a s sifi c ati o n. T u m or s d e si g n at e d R 0 C R M + ( R 0 n arr o w) a c c or di n g t o C R M c o n c e pt will b e str atifi e d a s R 1 
t u m or i n t hi s tri al.
A b br e vi ati o n s: A E = a d v er s e e v e nt; A D A = a nti- dr u g a nti b o d y; A D C C = a nti b o d y- d e p e n d e nt c ell- m e di at e d c yt ot o xi cit y; 
A U C = ar e a u n d er t h e c ur v e; C D C = c o m pl e m e nt- d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y; C m a x  = m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n t h at t h e 
dr u g a c hi e v e d aft er a d mi ni str ati o n; ct D N A = cir c ul ati n g t u m or d e o x yri b o n u cl ei c a ci d; C T C A E = U S N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; C R M = cir c u mf er e nti al r e s e cti o n m ar gi n; D L T = d o s e-li miti n g 
t o xi cit y; E O T = e n d of tr e at m e nt; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E O R T C = E ur o p e a n or g a ni s ati o n f or r e s e ar c h a n d tr e at m e nt 
of c a n c er; H R Q o L = h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e; I C F = i nf or m e d c o n s e nt f or m; I M P = i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; 
m D F S = m e di a n di s e a s e-fr e e s ur vi v al; N A = n ot a p pli c a bl e; O S = o v er all s ur vi v al; P D A C = p a n cr e ati c d u ct al 
a d e n o c ar ci n o m a; P D = p h ar m a c o d y n a mi c; P K = p h ar m a c o ki n eti c s; R C P = R o y al C oll e g e of P at h ol o gi st s; R F S = 
r el a p s e-fr e e s ur vi v al; R DI = r el ati v e d o s e i nt e n sit y; R P 2 D = r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e; S A E = s eri o u s a d v er s e e v e nt; 
T E A E = tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt; t m a x  = ti m e r e q uir e d t o r e a c h Cm a x .
4 
T RI A L D E SI G N
4. 1  
O v er all d e si g n
T hi s tri al i s d e si g n e d a s a P h a s e I/r a n d o mi z e d P h a s e II o p e n-l a b el tri al of 
m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 f or a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 or R 1 r e s e cti o n. 
S cr e e ni n g will o c c ur ≤2 1  d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1. P ati e nt s will pr o vi d e writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt pri or t o t h e p erf or m a n c e of a n y s cr e e ni n g-r el at e d pr o c e d ur e s. Eli gi bilit y st at u s will 
b e d et er mi n e d a n d b e pr o vi d e d t o t h e p h y si ci a n t h at s u b mitt e d t h e p ati e nt’ s ti s s u e f or 
t e sti n g. M e di c al hi st or y i n cl u d e s c a n c er hi st or y (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, lif eti m e hi st or y 
of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s m ut ati o n st at u s, c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c 
alt er ati o n s a n d g er mli n e st at u s, pri or n o n- c a n c er si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 
2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt di s e a s e s, i n cl u di n g t u b er c ul o si s, 
s ur g eri e s, u s e of al c o h ol a n d/ or dr u g s a b u s e a n d r e pr o d u cti v e st at u s).
T h e P h a s e I, d o s e e s c al ati o n p art of t hi s tri al will b e a li mit e d e v al u ati o n of t w o pl a n n e d 
B N T 3 2 1 d o s e l e v el s i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y ( 2 4 w e e k s) 
f oll o w e d b y B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y ( 2 4 w e e k s). F oll o wi n g d et er mi n ati o n of t h e c o m bi n ati o n 
r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D), t h e P h a s e II (r a n d o mi z e d tr e at m e nt) p art of t hi s tri al 
will b e i niti at e d a s a n o p e n-l a b el 2- ar m e v al u ati o n of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 ( 2 4 w e e k s) 
f oll o w e d b y B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y ( 2 4 w e e k s) i n t h e c o m bi n ati o n ar m o nl y t o c o m pl et e t h e 
a dj u v a nt t h er a p y c o ur s e. Tr e at m e nt c y cl e s ar e e v er y 2 w e e k s ( 1 4 d a y s).
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e P h a s e I p art of t hi s tri al i s c h ar a ct eri z ati o n of t h e s af et y a n d 
R P 2 D of B N T 3 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h m F O L FI RI N O X. T h e pri m ar y e n d p oi nt f or P h a s e II of 
t hi s tri al i s t o a s s e s s t h e effi c a c y of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 v er s u s m F O L FI RI N O X 
al o n e a s a dj u v a nt t h er a p y i n P D A C p ati e nt s p o st R 0 or R 1 r e s e cti o n b y D F S. 
S af et y m o nit ori n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of B N T 3 2 1. 
I nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w- u p, n e w a nti c a n c er a n d c a n c er-r el at e d pr o c e d ur e s will b e 
c oll e ct e d f or all p ati e nt s vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s 
fr o m B N T 3 2 1 tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d a p pr o xi m at el y e v er y 1 2 w e e k s u ntil 5 y e ar s 
( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or t h e s p o n s or t er mi n at e s t h e tri al). 
T h e d ur ati o n of t h e tri al p eri o d s i s gi v e n i n S e cti o n 4. 1. 4 .
Pa ge 4 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T h e pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s i s gi v e n i n S e cti o n 4. 1. 5 .
F or st a n d ar d d efi niti o n s, e. g., f or tri al c o m pl et er a n d e n d of tri al, s e e S e cti o n 1 0. 7 .
T h e e x p e ct e d d ur ati o n of p ati e nt p arti ci p ati o n i s 5 y e ar s.
4. 1. 1  
D o s e e s c al ati o n ( P h a s e I)
T h e P h a s e I p art of t h e tri al will b e a li mit e d d o s e fi n di n g e v al u ati o n, w h er e b y a mi ni m al 
n u m b er of B N T 3 2 1 d o s e l e v el s will b e t e st e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y i n c o m bi n ati o n wit h 
m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y. D o s e e s c al ati o n will b e c o n d u ct e d u si n g a 3 + 3 d e si g n, wit h 
u p t o si x a d diti o n al p ati e nt s tr e at e d at t h e P h a s e I d efi n e d c o m bi n ati o n M T D. T w o B N T 3 2 1 
d o s e l e v el s ar e i niti all y pl a n n e d, 0. 5 m g/ k g 
 (T a bl e 6 ). F oll o wi n g e v al u ati o n 
of s af et y pr ofil e f or d o s e l e v el 2, a d diti o n al B N T 3 2 1 d o s e l e v el s m a y b e e v al u at e d 
f oll o wi n g s af et y d at a r e vi e w, di s c u s si o n a n d a p pr o v al b y t h e S R C, a n d h e alt h a ut h orit y 
r e vi e w a n d a p pr o v al. 
T a bl e 6:  
B N T 3 2 1 d o s e i n cr e m e nt s
D o s e l e v el
D o s e*
D o s e i n cr e m e nt
1
0. 5 m g/ k g
St arti n g d o s e
2
* C a n b e r e d u c e d or i n cr e a s e d a s a f u n cti o n of t h e o b s er v e d bi ol o gi c a cti vit y a n d b a s e d o n ot h er d at a g e n er at e d d uri n g 
t h e tri al f or d o s e fi n di n g. I nt er m e di at e d o s e l e v el s m a y b e i n v e sti g at e d aft er d at a r e vi e w, di s c u s si o n, a n d a p pr o v al b y t h e 
S R C. D o s e l e v el s hi g h er t h a n  
 m a y b e e x pl or e d f oll o wi n g r e vi e w of d at a a n d a p pr o v e d pr ot o c ol a m e n d m e nt. 
4. 1. 2  
R a n d o mi z e d m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1 ( P h a s e II)
F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e d o s e e s c al ati o n P h a s e I a n d i d e ntifi c ati o n of t h e 
r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D), t h e tri al will pr o c e e d t o a r a n d o mi z e d P h a s e II p art. 
T h e P h a s e II p art will b e a 2- ar m, r a n d o mi z ati o n of m F O L FI RI N O X ± B N T 3 2 1, wit h u p t o 
3 0 0 p ati e nt s e nr oll e d t o e n a bl e a r o b u st st ati sti c al e v al u ati o n of t h e tri al’ s P h a s e II pri m ar y 
e n d p oi nt, i. e., m D F S. S e e S e cti o n 9  f or a d et ail e d st ati sti c al d e si g n. 
A d diti o n al e v al u ati o n s f or P h a s e II will i n cl u d e d et er mi n ati o n of c o m bi n ati o n r e gi m e n 
s af et y a n d t ol er a bilit y, d et er mi n ati o n of O S, p h ar m a c o ki n eti c ( P K), a n d p h ar m a c o d y n a mi c 
( P D) a n al y s e s i n cl u di n g A D A, C D C, A D C C a s s e s s m e nt s, c yt o ki n e a n d ct D N A 
a s s e s s m e nt s. 
T h e ti mi n g of t h e s e a s s e s s m e nt s i s pr o vi d e d i n t h e P h a s e II p art S o A T a bl e 2  a n d T a bl e 4  
i n S e cti o n 1. 3 .
4. 1. 3  
A d a pti v e tri al d e si g n el e m e nt s
T h e f oll o wi n g a d a pti v e d e si g n el e m e nt s d efi n e c o n diti o n s u n d er w hi c h c h a n g e s t o t h e tri al 
d e si g n m a y b e i m pl e m e nt e d b a s e d o n t h e S R C r e c o m m e n d ati o n. F urt h er c h a n g e s n ot 
s p e cifi e d h er e will o nl y b e i ntr o d u c e d vi a a pr ot o c ol a m e n d m e nt. 
Pa ge 4 4 of 1 2 8
C CI
C CI
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

A d diti o n or r e m o v al of P K s a m pli n g ti m e p oi nt s d e p e n di n g o n e m er gi n g d at a o n 
B N T 3 2 1, c a n b e p erf or m e d at t h e s p o n s or’ s di s cr eti o n a n d ali g n m e nt wit h sit e 
i n v e sti g at or. 

A d diti o n of s af et y a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s d e p e n di n g o n e m er gi n g d at a o n B N T 3 2 1 
c a n b e p erf or m e d b a s e d o n S R C r e c o m m e n d ati o n. 

A s s e s s m e nt ti m e p oi nt s f or m e a s ur e m e nt of c orr el ati v e a n d P D a s s a y s m a y b e 
a d d e d or r e d u c e d at t h e s p o n s or’ s di s cr eti o n a n d ali g n m e nt wit h sit e i n v e sti g at or. 

F or f urt h er u n d er st a n di n g of t h e s af et y, t ol er a bilit y, a n d P K of B N T 3 2 1, u p t o si x 
a d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d at pr e c e di n g d o s e l e v el s or t o i nt er m e di at e 
d o s e l e v el s, w hil e pr o c e e di n g wit h f urt h er d o s e e s c al ati o n or e v e n t h er e aft er. 

I nt er m e di at e d o s e l e v el s m a y b e i m pl e m e nt e d b a s e d o n S R C r e c o m m e n d ati o n. 
4. 1. 4  
D ur ati o n of t h e tri al p eri o d s
F or b ot h P h a s e I a n d P h a s e II, t h er e will b e a s cr e e ni n g p eri o d of 2 1 d a y s.
P h a s e I will c o n si st of ~ 4 8 w e e k s of t h er a p y, wit h 2 4 w e e k s of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 
c o m bi n ati o n t h er a p y f oll o w e d b y 2 4 w e e k s of B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y. P h a s e II will b e a 
r a n d o mi z e d 2- ar m tri al, wit h 4 8 w e e k s of tr e at m e nt i n t h e c o m bi n ati o n ar m 
( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1) a n d 2 4 w e e k s of t h er a p y i n t h e c o ntr ol ar m ( m F O L FI RI N O X 
o nl y). 
F or b ot h P h a s e I a n d P h a s e II, t h er e will b e a s af et y f oll o w- u p of 2 d a y s ± 1 4 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of tri al tr e at m e nt. D F S st at u s will b e r e c or d e d e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s a n d 
t h e n e v er y 6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s. O v er all s ur vi v al st at u s will b e r e c or d e d u p t o 
6 0 m o nt h s. 
T h e m a xi m u m tri al d ur ati o n f or e a c h p h a s e i s ~ 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt’ s fir st 
tr e at m e nt i n t h e tri al.
4. 1. 5 
Pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s
T h e s a m pl e si z e f or t h e P h a s e I p art of t h e tri al i s dri v e n b y t h e cl a s si c al 3 + 3 tri al d e si g n 
a n d will r a n g e fr o m t hr e e t o si x D L T- e v al u a bl e p ati e nt s p er c o h ort d e p e n di n g o n t h e 
o c c urr e n c e of D L T s t hr o u g h t h e D L T e v al u ati o n p eri o d (tr e at m e nt c y cl e s of t h e fir st t w o 
c o n s e c uti v e B N T 3 2 1 d o s e s). If o n e p ati e nt i n t h e i niti al t hr e e p ati e nt s e x p eri e n c e s a D L T, 
t h e c o h ort will b e e x p a n d e d t o si x p ati e nt s. N o n- D L T- e v al u a bl e p ati e nt s will b e r e pl a c e d.
A c o h ort will b e cl o s e d t o f urt h er a c cr u al a n d t h e n e xt hi g h er d o s e c o h ort o p e n e d f or 
a c cr u al w h e n 0 of 3, or ≤ 1 of 6 p ati e nt s h a v e d e m o n str at e d D L T i n t h e c urr e nt c o h ort. If 
t w o or m or e p ati e nt s d e m o n str at e D L T, t h e n t h at c o h ort will b e cl o s e d t o f urt h er a c cr u al 
a n d will b e c o n si d er e d t o h a v e e x c e e d e d t h e M T D.
O n c e t h e M T D i s r e a c h e d, u p t o si x a d diti o n al p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er m a y b e 
e nr oll e d at t h e M T D l e v el i n P h a s e I, t o o bt ai n a d diti o n al d at a o n s af et y, P K. T h e B N T 3 2 1 
d o s e r e c o m m e n d e d f or P h a s e II p art of t hi s tri al will b e s el e ct e d aft er e v al u ati o n of 
a v ail a bl e s af et y, P K a n d P D d at a g e n er at e d i n P h a s e I, wit h S R C di s c u s si o n a n d 
a gr e e m e nt. 
Pa ge 4 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A m a xi m u m of 3 2 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d t o t h e tri al tr e at m e nt wit h ~ 2 0 p ati e nt s i n 
P h a s e I a n d 3 0 0 p ati e nt s i n P h a s e II s u c h t h at ~ 1 6 4 D F S e v e nt s ar e r e c or d e d f or t h e 
r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t h e tri al. S e e S e cti o n 9. 3  f or a d diti o n al d et ail s r e g ar di n g 
s a m pl e si z e f or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al.
4. 2  
R ati o n al e f or t h e tri al d e si g n
4. 2. 1 
Tri al d e si g n r ati o n al e f or P h a s e I: D o s e e s c al ati o n
T h e P h a s e I p art of t hi s tri al will e m pl o y li mit e d B N T 3 2 1 d o s e fi n di n g i n c o m bi n ati o n wit h 
m F O L FI RI N O X r e gi m e n c h e m ot h er a p y a s a dj u v a nt t h er a p y i n p ati e nt s wit h R 0 or R 1 
r e s e ct e d P D A C. A 3 + 3 d o s e e s c al ati o n d e si g n i s pr ef err e d o v er ot h er li mit e d e s c al ati o n 
s c h e m e s, gi v e n t h at t h er e i s alr e a d y s u b st a nti al B N T 3 2 1 P h a s e I d at a a v ail a bl e a s a g ui d e 
f or a c o m bi n ati o n st arti n g d o s e a n d d o s e r a n g e. T h e pl a n n e d B N T 3 2 1 d o s e l e v el s of 0. 5 
 m g/ k g t o b e a d mi ni st er e d o n c e e v er y t w o w e e k s ( Q 2 W) ar e s el e ct e d b a s e d o n t h e 
i niti al s af et y a n d t ol er a bilit y o b s er v ati o n s fr o m t h e o n g oi n g Bi o N T e c h P h a s e I tri al M V-
0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1 . I n t hi s tri al, o v er 6 0 c y cl e s of m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 t h er a p y h a v e 
b e e n a d mi ni st er e d i n t h e P D A C m et a st ati c di s e a s e s etti n g, wit h  
 d et er mi n e d a s 
c o m bi n ati o n M T D o n a Q 2 W s c h e d ul e. T hi s d o s e w a s a s s o ci at e d wit h R E CI S T p arti al 
r e s p o n s e a n d pr ol o n g e d st a bl e di s e a s e. F or t h e c urr e nt tri al it i s c o n si d er e d t h at p ati e nt s 
wit h li mit e d st a g e di s e a s e a n d n o pri or s y st e mi c tr e at m e nt s f or c a n c er m a y h a v e i m pr o v e d 
t ol er a bilit y r el ati v e t o tr e at m e nt a d mi ni st er e d i n t h e m et a st ati c s etti n g. T h er ef or e, a m aj or 
o bj e cti v e of t h e fir st p art of t hi s tri al i s a n i n d e p e n d e nt e v al u ati o n of c o m bi n ati o n t ol er a bilit y 
a n d R P 2 D s el e cti o n s p e cifi c t o t h e P D A C a dj u v a nt p o p ul ati o n. T hi s m a y i n cl u d e t h e 
p ot e nti al f or R P 2 D e v al u ati o n at d o s e s hi g h er t h a n t h e m et a st ati c di s e a s e M T D. 
S p e cifi c all y, f oll o wi n g e v al u ati o n of t h e  
 d o s e l e v el c o h ort, a d diti o n al B N T 3 2 1 
d o s e s m a y b e c o n si d er e d f oll o wi n g c o m pr e h e n si v e r e vi e w of s af et y d at a a n d a p pr o v al of 
t h e tri al S R C a n d Cli ni c al Tri al I nf or m ati o n S y st e m ( C TI S) a m e n d m e nt a n d a p pr o v al
T h e P h a s e I p art of t hi s tri al i s d e si g n e d t o pr o vi d e k e y P D d at a f or B N T 3 2 1 pri or t o it s 
e ntr y i nt o pi v ot al P h a s e II tri al c o n d u ct. P ot e nt A D C C a n d C D C eff e ct s f or B N T 3 2 1 h a v e 
b e e n d e m o n str at e d i n a s s o ci ati o n wit h B N T 3 2 1 pr e cli ni c al a cti vit y ( G u pt a et al. 2 0 2 0 ). A 
k e y tr a n sl ati o n al o bj e cti v e i s t o d e m o n str at e d ur a bl e A D C C a n d C D C eff e ct s i n cir c ul ati n g 
p ati e nt P B M C s a n d s er u m o v er a n e xt e n d e d a nti b o d y tr e at m e nt c o ur s e at s af et y-t ol er a bl e 
d o si n g at or b el o w t h e B N T 3 2 1 R P 2 D. D e m o n str ati n g t h e s e P D p ar a m et er s i s a n 
i m p ort a nt m e c h a ni sti c v ali d ati o n of t h e i n d e p e n d e nt t h er a p e uti c eff e ct s a nti ci p at e d f or 
B N T 3 2 1 a g ai n st cli ni c all y n o n d et e ct a bl e di s e a s e f oll o wi n g pri m ar y P D A C r e s e cti o n.
A n ot h er k e y el e m e nt of t h e B N T 3 2 1- 0 2 P h a s e I d e si g n i s a n e xt e n d e d m o n ot h er a p y 
a nti b o d y tr e at m e nt c o ur s e b e y o n d t h e i niti al 2 4 w e e k s i n m F O L FI RI N O X c o m bi n ati o n. T h e 
tri al d e si g n i s f or si n gl e a g e nt B N T 3 2 1 a d mi ni st er e d o n e v er y 2 w e e k s c h e d ul e f or a n 
a d diti o n al 2 4 w e e k s t o c o m pl et e a 4 8 w e e k t ot al a dj u v a nt tr e at m e nt c o ur s e. T h e l ar g e 
m aj orit y of P D A C di s e a s e r el a p s e o c c ur s b e y o n d t h e i niti al 6 m o nt h s p o st- o p er ati v e p eri o d 
w h e n m F O L FI RI N O X i s a d mi ni st er e d. E xt e n di n g t h e t ot al tr e at m e nt d ur ati o n m a y f urt h er 
e n h a n c e t h e o v er all effi c a c y of a dj u v a nt t h er a p y i n t h e s e p ati e nt s. T h e a p pr o a c h of 
e xt e n d e d a nti b o d y m o n ot h er a p y aft er a n i niti al c yt ot o xi c r e gi m e n h a s b e e n s u c c e s sf ull y 
a d o pt e d i n ot h er a dj u v a nt r e gi m e n s, f or e x a m pl e br e a st c a n c er a dj u v a nt Tr a st u z u m a b 
Pa ge 4 6 of 1 2 8
C CI
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
(Sl a m o n et al. 2 0 1 1 ). E xt e n d e d B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y will b e a d o pt e d f or t h e P h a s e II 
d e si g n f oll o wi n g s af et y a n d t ol er a bilit y c o nfir m ati o n fr o m P h a s e I. 
4. 2. 2 
Tri al d e si g n r ati o n al e f or P h a s e II: R a n d o mi z e d m F O L FI RI N O X ± 
B N T 3 2 1
T h e r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al i s d e si g n e d a s a d e di c at e d e v al u ati o n of t h e 
p ot e nti al f or B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n t h er a p y wit h m F O L FI RI N O X t o pr o vi d e m e a ni n gf ul 
cli ni c al b e n efit t o p ati e nt s wit h R 0 or R 1 s ur gi c all y r e s e ct a bl e P D A C. m F O L FI RI N O X, t h e 
s el e ct e d r e gi m e n f or c o m bi n ati o n a n d t h e c o m p ar at or ar m f or B N T 3 2 1- 0 2, i s c o n si d er e d a 
s u p eri or o pti o n t o g e m cit a bi n e + n a b- p a clit a x el f or P D A C a dj u v a nt t h er a p y b a s e d o n 
r e s ult s of P h a s e III P R O DI G E 2 4 a n d A P A C T st u di e s (C o nr o y et al. 2 0 1 8  a n d T e m p er o et 
al. 2 0 2 2 r e s p e cti v el y). T h e B N T 3 2 1- 0 2 P h a s e II d e si g n e m pl o y s s e v er al p ar a m et er s fr o m 
t h e pi v ot al P h a s e III P R O DI G E 2 4 st u d y. 
D F S i s s el e ct e d a s t h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al. T hi s 
i s a n e st a bli s h e d, cli ni c all y m e a ni n gf ul o ut c o m e pr e vi o u sl y u s e d a s pri m ar y e n d p oi nt i n t h e 
P R O DI G E 2 4 a n d A P A C T P h a s e III tri al s. A s u b st a nti al i m pr o v e m e nt i n m D F S i s s o u g ht i n 
tri al B N T 3 2 1- 0 2, s p e cifi c all y a gr e at er t h a n 1 2 m o nt h s i n cr e a s e wit h t h e i ntr o d u cti o n of 
Q 2 W B N T 3 2 1 t o t h e 2 4- w e e k m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y st a n d ar d (t ar g et 3 6 v s 
2 1. 6 m o nt h s D F S, h a z ar d r ati o [ H R] 0. 6 0).
I n a d diti o n t o pri m ar y e n d p oi nt m D F S, a d diti o n al o ut c o m e m e a s ur e s e v al u at e d a s 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e 1 2 m o nt h s D F S a n d O S at 2 4 m o nt h s. T h e m F O L FI RI N O X 
1 2 m o nt h s D F S r at e of 6 9. 0 % o b s er v e d i n P R O DI G E 2 4 i s a hi g h effi c a c y b e n c h m ar k, b ut 
a si g nifi c a nt D F S i m pr o v e m e nt at t hi s ti m e p oi nt i n B N T 3 2 1- 0 2 w o ul d r e pr e s e nt a m aj or 
effi c a c y a d v a n c e a n d m a y b e a c o n si d er ati o n f or a c c el er at e d r e gi str ati o n. O v er all s ur vi v al 
a s s e s s m e nt at 2 4 m o nt h s i s i n a f e a si bl e ti m efr a m e r el ati v e t o t h e tri al m D F S pri m ar y 
e n d p oi nt a n d m a y pr o vi d e a d diti o n al s u p p orti v e effi c a c y d at a i n t hi s fir st B N T 3 2 1 a dj u v a nt 
tri al.
T h e r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al will b e c o n d u ct e d i n a n o p e n-l a b el f a s hi o n, 
c o n si st e nt wit h d e si g n of ot h er m aj or a dj u v a nt st u di e s ( T e m p er o et al. 2 0 2 2 ). A n ot h er 
n ot a bl e d e si g n c o n si d er ati o n i s i n cl u si o n of str atifi c ati o n s f or s ur gi c al r e s e cti o n st at u s ( R 0 
v er s u s R 1) a n d n o d al st at u s at ti m e of r e s e cti o n ( p N 0 v er s u s p N 1). B ot h of t h e s e r e s e cti o n 
c h ar a ct eri sti c s ar e r e c o g ni z e d a s si g nifi c a nt f a ct or s i n cli ni c al o ut c o m e i n r e s e ct e d P D A C 
a n d s o ar e j u stifi e d f or str atifi c ati o n i n t h e B N T 3 2 1- 0 2 tri al d e si g n, si mil ar t o a n a p pr o a c h i n 
pr e vi o u s P D A C a dj u v a nt st u di e s ( C o nr o y et al. 2 0 1 8 ).
4. 2. 3  
C o ntr a c e pti o n a n d pr e g n a n c y t e sti n g
C urr e ntl y, a ri s k of h u m a n t er at o g e ni cit y/f et ot o xi cit y c a n N O T b e e x cl u d e d b y a v ail a bl e 
d at a. T h er ef or e, all tri al p ati e nt s bi ol o gi c all y c a p a bl e of h a vi n g or f at h eri n g c hil dr e n m u st 
a gr e e t o u s e a hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y a s 
s p e cifi e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3). 
F or d efi niti o n s of P O C B P, p o st m e n o p a u s al f e m al e a n d f ertil e m e n, a s w ell a s g ui d a n c e o n 
h o w t o c oll e ct pr e g n a n c y i nf or m ati o n, s e e S e cti o n 1 0. 5 .
Pa ge 4 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
D uri n g B N T 3 2 1 tr e at m e nt, P O C B P s a n d m al e p ati e nt s wit h a p art n er w h o c a n b e c o m e 
pr e g n a nt s h o ul d u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g tr e at m e nt a n d f or at l e a st 1 1 1 d a y s 
( 3 m o nt h s a n d 3 w e e k s) aft er t h e l a st B N T 3 2 1 d o s e.
D uri n g m F O L FI RI N O X tr e at m e nt P O C B P s s h o ul d u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g 
tr e at m e nt a n d f or at l e a st 9 m o nt h s aft er t h e l a st o x ali pl ati n d o s e. M al e p ati e nt s wit h 
p art n er s w h o c a n b e c o m e pr e g n a nt s h o ul d u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g tr e at m e nt 
a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st o x ali pl ati n d o s e. 
I n c a s e s w h er e o x ali pl ati n h a s b e e n di s c o nti n u e d or n ot gi v e n, r ef er t o T a bl e 7  f or 
c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or i n di vi d u al m F O L FI RI N O X dr u g s p er U nit e d St at e s 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n ( U S PI) a n d E M A S m P C s.
T a bl e 7:  
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s f or m F O L FI RI N O X c o m p o n e nt s
Dr u g
U S PI 
( F D A)
S m P C
( E M A)

P O C B P s h o ul d u s e 
eff e cti v e c o ntr a c e pti o n 
d uri n g tr e at m e nt wit h 5-
F U a n d f or u p t o 
3 m o nt h s f oll o wi n g 
c e s s ati o n of t h er a p y.

P O C B P s s h o ul d b e 
a d vi s e d t o a v oi d 
b e c o mi n g pr e g n a nt a n d 
u s e a n eff e cti v e m et h o d 
of c o ntr a c e pti o n d uri n g 
tr e at m e nt wit h 5- F U a n d 
at l e a st 6 m o nt h s 
aft er w ar d s.
5-fl u or o ur a cil ( 5- F U)

M al e p ati e nt s wit h f e m al e 
p art n er s of r e pr o d u cti v e 
a g e s h o ul d u s e eff e cti v e 
c o ntr a c e pti o n d uri n g a n d 
f or 3 m o nt h s f oll o wi n g 
c e s s ati o n of t h er a p y wit h 
5- F U.

M al e p ati e nt s tr e at e d 
wit h 5- F U ar e a d vi s e d 
n ot t o f at h er a c hil d 
d uri n g a n d f or u p t o 
3 m o nt h s f oll o wi n g 
c e s s ati o n of tr e at m e nt.
L e u c o v ori n
N o n e li st e d.
N o n e li st e d.

P O C B P s s h o ul d u s e 
hi g hl y eff e cti v e 
c o ntr a c e pti o n d uri n g 
tr e at m e nt a n d f or 
6 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of iri n ot e c a n.
Iri n ot e c a n 
P O C B P s s h o ul d b e a d vi s e d t o 
a v oi d b e c o mi n g pr e g n a nt w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h 
iri n ot e c a n.

M al e p ati e nt s wit h f e m al e 
p art n er s of r e pr o d u cti v e 
p ot e nti al t o u s e eff e cti v e 
c o ntr a c e pti o n d uri n g 
tr e at m e nt a n d f or 
3 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of iri n ot e c a n.
A b br e vi ati o n s: E M A = E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y; F D A = U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n; P O C B P = p ati e nt of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al; S m P C = s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s; U S PI = U nit e d St at e s Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n.
Pa ge 4 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 4 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
4. 3  
D efi niti o n of st art of tri al a n d e n d of tri al
T h e tri al st art d at e i s w h e n t h e fir st p ot e nti al tri al p ati e nt h a s gi v e n i nf or m e d c o n s e nt, s e e 
S e cti o n 1 0. 1. 3 .
T h e tri al i s c o n si d er e d c o m pl et e d w h e n all p ati e nt s: 

h a v e h a d s ur vi v al f oll o w- u p O R 

ar e l o st t o f oll o w- u p O R

h a v e wit h dr a w n c o n s e nt O R

h a v e di e d O R 

t h e s p o n s or di s c o nti n u e s t h e tri al. 
H o w e v er, t h e m a xi m u m tri al d ur ati o n i s 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt’ s fir st tr e at m e nt i n t h e 
tri al.
A p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e c o m pl et e d t h e tri al if t h e y h a v e di s c o nti n u e d B N T 3 2 1 
tr e at m e nt a n d h a v e c o m pl et e d s af et y a n d s ur vi v al f oll o w- u p. 
F or g ui d a n c e o n t h e tri al sit e st art/ cl o s ur e a n d tri al di s c o nti n u ati o n, s e e S e cti o n 1 0. 1. 9 .
F or d et ail s a b o ut p o st-tri al a c c e s s t o tri al tr e at m e nt, s e e  S e cti o n 6. 8. 
5 
T RI A L P O P U L A TI O N
T hi s tri al will e nr oll p ati e nt s a g e d > 1 8 y e ar s or of a n a g e d e e m e d t o b e a n a d ult p er l o c al 
a ut h oriti e s wit h r e c e ntl y r e s e ct e d P D A C c o n si d er e d a p pr o pri at e f or a dj u v a nt tr e at m e nt 
wit h m F O L FI RI N O X. All e nr oll e d p ati e nt s m u st m e et t h e tri al eli gi bilit y crit eri a li st e d i n 
S e cti o n 5 .
T h e f oll o wi n g eli gi bilit y crit eri a ar e d e si g n e d t o s el e ct p ati e nt s f or w h o m p arti ci p ati o n i n t h e 
tri al i s c o n si d er e d a p pr o pri at e. All r el e v a nt m e di c al a n d n o n- m e di c al c o n diti o n s s h o ul d b e 
t a k e n i nt o c o n si d er ati o n w h e n d e ci di n g w h et h er a p arti c ul ar p ati e nt i s s uit a bl e f or 
e nr oll m e nt.
Pr o s p e cti v e a p pr o v al of pr ot o c ol d e vi ati o n s t o r e cr uit m e nt a n d e nr oll m e nt crit eri a, al s o 
k n o w n a s pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s, i s n ot p er mitt e d.
5. 1 
S el e cti o n of tri al p o p ul ati o n
C o m pl et e r e s e cti o n of p a n cr e ati c c a n c er c a n r e s ult i n c ur e f or s o m e p ati e nt s wit h n o n-
m et a st ati c p a n cr e ati c c a n c er, t h o u g h hi st ori c all y 5- y e ar s ur vi v al aft er s ur gi c al r e s e cti o n 
al o n e i s o nl y ~ 1 0 %. T h e u s e of a dj u v a nt c h e m ot h er a p y or c h e m o irr a di ati o n f oll o wi n g 
c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n h a s b e e n utili z e d t o i m pr o v e o ut c o m e s ( J o n e s et al. 2 0 1 4 ). 
M o difi e d F O L FI RI N O X e m er g e d a n a dj u v a nt S o C f oll o wi n g t h e P R O DI G E 2 4 st u d y 
(C o nr o y et al. 2 0 1 8 ). W hil e m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt s i n D F S a n d O S w er e a c hi e v e d, 
P D A C p ati e nt s p o st p N 0/ p N 1 t u m or r e s e cti o n r e m ai n a p o p ul ati o n at hi g h ri s k f or di s e a s e 
r e c urr e n c e a n d d e at h. A d diti o n al i m pr o v e m e nt s i n a dj u v a nt S o C ar e n e e d e d f or D F S a n d 
Pa ge 4 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
f urt h er i m pr o v e m e nt s i n O S m a y b e p o s si bl e wit h t h e a d diti o n of n o v el t h er a pi e s t o 
m F O L FI RI N O X. 
5. 2 
I n cl u si o n crit eri a
A p ati e nt w h o m e et s all of t h e f oll o wi n g crit eri a at s cr e e ni n g i s eli gi bl e t o e nr oll i n t h e tri al: 
1.
H a s si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) b ef or e i niti ati o n of a n y tri al- s p e cifi c 
pr o c e d ur e s.
2.
I s > 1 8 y e ar s or a g e d e e m e d t o b e a n a d ult p er l o c al a ut h oriti e s i n cl u si v e, at t h e 
ti m e of gi vi n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt.
3.
Willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h s c h e d ul e d vi sit s, tr e at m e nt s c h e d ul e, l a b or at or y 
t e st s, lif e st yl e r e stri cti o n s, a n d ot h er r e q uir e m e nt s of t h e tri al ( p er i n v e sti g at or 
a s s e s s m e nt, m u st b e c a p a bl e of u n d er st a n di n g a n d f oll o wi n g tri al-r el at e d 
i n str u cti o n s).
4.
H a s a n E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 t o 1 (r ef er t o A p p e n di x 1  f or c o n v er si o n 
b et w e e n E C O G a n d K P S).
5.
H a s hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d P D A C.
6.
H a d m a cr o s c o pi c all y c o m pl et e r e s e cti o n ( R 0 or R 1 r e s e cti o n, R C P cl a s sifi c ati o n) 
p erf or m e d b et w e e n ≥2 1  a n d ≤8 4  d a y s pri or t o C 1 D 1. S u b mi s si o n of F F P E t u m or 
ti s s u e fr o m r e s e cti o n or bi o p s y i s r e q uir e d.
7.
H a s n o r a di ol o gi c ( C T/ M RI) e vi d e n c e of m et a st ati c di s e a s e, m ali g n a nt a s cit e s, or 
pl e ur al eff u si o n t hr o u g h a n a s s e s s m e nt o bt ai n e d wit hi n 4 w e e k s of fir st tri al 
m e di c ati o n (i. e., C 1 D 1).
8.
F ull r e c o v er y fr o m s ur g er y a n d a bl e t o r e c ei v e c h e m ot h er a p y.
9.
H a s a c c e pt a bl e l a b or at or y p ar a m et er s i n cl u di n g:
a. A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥1. 5  x 1 09 / L
b.  H e m o gl o bi n ≥1 0. 0  g/ d L ( m a y b e a c c o m pli s h e d wit h tr a n sf u si o n)
c. 
Pl at el et c o u nt > 1 0 0, 0 0 0/ m m 3
d. A S T a n d A L T ≤2. 0  x U L N
e. T ot al bilir u bi n ≤U L N
f. 
S er u m cr e ati ni n e ≤1. 5  x U L N or e G F R > 5 0 m L/ mi n
g. S er u m al b u mi n > 3. 0 g/ d L
1 0.
I s willi n g t o all o w c oll e cti o n of p h ar m a c o ki n eti c s a m pl e s.
Pa ge 5 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 1.
A gr e e n ot t o e nr oll i n a n ot h er tri al of a n I M P, st arti n g aft er si g ni n g of t h e I C F a n d 
c o nti n u o u sl y u ntil t h e l a st pl a n n e d vi sit i n t hi s tri al.
1 2.
P ati e nt of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( P O C B P) m u st h a v e a n e g ati v e uri n e b et a h u m a n 
c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( β h C G) t e st at s cr e e ni n g. P ati e nt s t h at ar e 
p o st m e n o p a u s al or p er m a n e ntl y st erili z e d ( v erifi e d b y m e di c al r e c or d s; f or 
d efi niti o n s, s e e S e cti o n 1 0. 5 ) will n ot b e c o n si d er e d P O C B P, a n d t h er ef or e ar e 
n ot r e q uir e d t o u n d er g o pr e g n a n c y t e sti n g.
1 3.
P O C B P w h o a gr e e t o pr a cti c e a hi g hl y eff e cti v e f or m of c o ntr a c e pti o n (f or 
g ui d a n c e o n hi g hl y eff e cti v e f or m s of c o ntr a c e pti o n, s e e S e cti o n 1 0. 5 ) a n d t o 
r e q uir e t h eir m al e p art n er s t o u s e c o n d o m s wit h a s p er mi ci d al a g e nt, st arti n g aft er 
si g ni n g of t h e I C F a n d c o nti n u o u sl y t hr o u g h o ut tri al a n d f or a p eri o d of 1 1 1 d a y s 
aft er t h e l a st d o s e of B N T 3 2 1 a n d f or 9 m o nt h s aft er t h e l a st o x ali pl ati n d o s e. If 
t h e hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n i s m e di c all y c o ntr ai n di c at e d, t h e n 
o nl y t h e u s e of c o n d o m s wit h a s p er mi ci d al a g e nt i s a c c e pt a bl e ( S e cti o n 4. 2. 3 ).
1 4.
M e n w h o ar e s e x u all y a cti v e wit h a P O C B P a n d h a v e n ot h a d a bil at er al 
v a s e ct o m y or or c hi d e ct o m y m u st a gr e e t o u s e c o n d o m s wit h a s p er mi ci d al a g e nt 
a n d t o r e q uir e t h eir f e m al e p art n er s t o pr a cti c e a hi g hl y eff e cti v e f or m of 
c o ntr a c e pti o n (f or g ui d a n c e o n hi g hl y eff e cti v e f or m s of c o ntr a c e pti o n, s e e 
S e cti o n 1 0. 5 ) d uri n g t h e tri al, st arti n g aft er si g ni n g of t h e I C F a n d c o nti n u o u sl y 
u ntil 1 1 1 d a y s aft er r e c ei vi n g t h e l a st d o s e of B N T 3 2 1 a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e 
l a st o x ali pl ati n d o s e (S e cti o n 4. 2. 3 ).
1 5.
P O C B P w h o a gr e e n ot t o d o n at e e g g s ( o v a, o o c yt e s) f or t h e p ur p o s e s of a s si st e d 
r e pr o d u cti o n d uri n g tri al, st arti n g aft er si g ni n g of t h e I C F a n d c o nti n u o u sl y 
t hr o u g h o ut tri al a n d f or a p eri o d of 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of B N T 3 2 1 a n d f or 
9 m o nt h s aft er t h e l a st o x ali pl ati n d o s e.
1 6.
M e n w h o ar e willi n g t o r efr ai n fr o m s p er m d o n ati o n, st arti n g aft er si g ni n g of I C F 
a n d c o nti n u o u sl y u ntil 1 1 1 d a y s ( o n e s p er m c y cl e) aft er r e c ei vi n g t h e l a st d o s e of 
B N T 3 2 1 a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st o x ali pl ati n d o s e. 
5. 3 
E x cl u si o n crit eri a
A p ati e nt w h o m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a at s cr e e ni n g will b e e x cl u d e d fr o m tri al 
p arti ci p ati o n:
1.
I s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g or pl a n ni n g pr e g n a n c y or t o f at h er c hil dr e n d uri n g 
t h e tri al or wit hi n 6 0 d a y s aft er l a st I M P tr e at m e nt.
2.
A m e di c al, p s y c h ol o gi c al, or s o ci al c o n diti o n w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or, c o ul d c o m pr o mi s e t h eir w ell b ei n g if t h e y p arti ci p at e i n t h e tri al, or 
t h at c o ul d pr e v e nt, li mit, or c o nf o u n d t h e pr ot o c ol s p e cifi e d a s s e s s m e nt s or 
pr o c e d ur e s, or t h at c o ul d i m p a ct a d h er e n c e t o pr ot o c ol- d e s cri b e d r e q uir e m e nt s.
Pa ge 5 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
3.
H a d m aj or s ur g er y wit hi n 3 w e e k s of fir st d o s e of t h e tri al tr e at m e nt, w h er e 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al c o ul d c o m pr o mi s e t h e p ati e nt’ s w ell b ei n g i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or.
4.
H a s a b n or m al el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s) t h at ar e cli ni c all y si g nifi c a nt, s u c h a s 
Fri d eri ci a- c orr e ct e d Q T pr ol o n g ati o n > > 4 7 0 m s e c (f or w o m e n) a n d > 4 5 0 m s e c 
(f or m e n), ( a v er a g e of t hr e e E C G s at l e a st 5 mi n ut e s a p art).
5.
H a s a hi st or y of a n a p h yl a cti c r e a cti o n t o h u m a n, or h u m a ni z e d, a nti b o d y.
6.
H a v e ot h er k n o w n a cti v e c a n c er( s) li k el y t o r e q uir e tr e at m e nt i n t h e n e xt 2 y e ar s.
7. 
H a d pri or r a di ot h er a p y or s y st e mi c tr e at m e nt f or P D A C.
8.
A cti v e, u n c o ntr oll e d b a ct eri al, vir al, or f u n g al i nf e cti o n( s) r e q uiri n g s y st e mi c a nti-
i nf e cti v e t h er a p y t h at h a s b e e n a d mi ni st er e d l e s s t h a n 2 w e e k s pri or t o t h e fir st 
d o s e of B N T 3 2 1.
9.
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e e x ci pi e nt s of t h e e x p eri m e nt al pr o d u ct 
B N T 3 2 1.
1 0.
K n o w n hi st or y of s er o p o siti vit y f or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) wit h 
C D 4 + T- c ell c o u nt s < 3 5 0 c ell s/ µ L a n d wit h a hi st or y of a c q uir e d 
i m m u n o d efi ci e n c y s y n dr o m e ( AI D S)- d efi ni n g o p p ort u ni sti c i nf e cti o n s.
1 1.
K n o w n hi st or y/ p o siti v e s er ol o g y f or H e p atiti s B r e q uiri n g a cti v e a nti vir al t h er a p y 
( u nl e s s i m m u n e d u e t o v a c ci n ati o n or r e s ol v e d n at ur al i nf e cti o n or u nl e s s 
p a s si v e i m m u ni z ati o n d u e t o i m m u n o gl o b uli n t h er a p y; p ati e nt s wit h p o siti v e 
s er ol o g y m u st h a v e H e p atiti s B vir u s vir al l o a d b el o w t h e li mit of q u a ntifi c ati o n).
1 2.
A cti v e H e p atiti s C vir u s i nf e cti o n ( p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d c ur ati v e a nti vir al 
tr e at m e nt wit h H e p atiti s C vir u s vir al l o a d b el o w t h e li mit of q u a ntifi c ati o n ar e 
all o w e d).
1 3.
U s e of a n y I M P or d e vi c e wit hi n 2 1 d a y s b ef or e a d mi ni str ati o n of fir st d o s e of 
tri al tr e at m e nt or o n g oi n g p arti ci p ati o n i n t h e a cti v e tr e at m e nt p h a s e of a n ot h er 
i nt er v e nti o n al cli ni c al tri al.
1 4.
I s s u bj e ct t o e x cl u si o n p eri o d s fr o m a n ot h er i n v e sti g ati o n al tri al.
1 5.
Ar e v ul n er a bl e i n di vi d u al s a s p er I C H E 6 d efi niti o n, i. e., i n di vi d u al s w h o s e 
willi n g n e s s t o p arti ci p at e i n a cli ni c al tri al m a y b e u n d ul y i nfl u e n c e d b y t h e 
e x p e ct ati o n, w h et h er j u stifi e d or n ot, of b e n efit s a s s o ci at e d wit h p arti ci p ati o n, or 
of a r et ali at or y r e s p o n s e fr o m s e ni or m e m b er s of a hi er ar c h y i n c a s e of r ef u s al t o 
p arti ci p at e. 
1 6.
S er u m C A 1 9- 9 > 1 8 0 U/ m L wit hi n 3 w e e k s of C 1 D 1. 
1 7.
I n c o m pl et e m a cr o s c o pi c t u m or r e m o v al ( R 2 r e s e cti o n).
Pa ge 5 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 8.
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar ri s k ( p a st m e di c al hi st or y of c or o n ar y st e nti n g or 
m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 6 m o nt h s, or N Y H A Cl a s s III/I V, h e art f ail ur e, or 
c o n c urr e nt u n st a bl e a n gi n a) or ri s k f a ct or s f or Q T pr ol o n g ati o n ( s u st ai n e d 
Gr a d e 3 or hi g h er h y p o k al e mi a, hi st or y of u n st a bl e arr h yt h mi a orf a mil y hi st or y of 
l o n g Q T s y n dr o m e). 
1 9.
Pr e- e xi sti n g n e ur o p at h y.
2 0.
H o m o z y g o u s U G T 1 A 1* 2 8 m ut ati o n, if t e sti n g r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
2 1.
I nfl a m m at or y di s e a s e of t h e c ol o n or r e ct u m, or o c cl u si o n or s u b- o c cl u si o n of t h e 
i nt e sti n e or s e v er e p o st- o p er ati v e u n c o ntr oll e d di arr h e a.
2 2.
C o m pl et e di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e ( D P D) d efi ci e n c y, if t e sti n g r e q uir e d 
b y l o c al r e g ul ati o n s.
2 3.
R e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of tri al tr e at m e nt.
2 4.
P ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei vi n g m F O L FI RI N O X.
2 5.
P ati e nt s wit h a cti v e or l at e nt t u b er c ul o si s or hi st or y of M y c o b a ct eri u m 
t u b er c ul o si s i nf e cti o n c urr e ntl y or wit hi n t h e l a st 2 y e ar s.
2 6.
I n di vi d u al s c o m mitt e d t o a n i n stit uti o n b y virt u e of a n or d er i s s u e d eit h er b y t h e 
j u di ci al or t h e a d mi ni str ati v e a ut h oriti e s.
5. 4 
Lif e st yl e c o n si d er ati o n s 
T h e s p o n s or f or e s e e s n o p arti c ul ar lif e st yl e c o n si d er ati o n s f or p ati e nt s i n t hi s tri al.
5. 5 
S cr e e n f ail ur e s
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s tri al p ati e nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al tri al 
b ut ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nt er e d i n t h e tri al or r a n d o ml y a s si g n e d t o tri al tr e at m e nt. A 
mi ni m al s et of s cr e e n f ail ur e i nf or m ati o n i s r e q uir e d t o e n s ur e tr a n s p ar e nt r e p orti n g of 
s cr e e n f ail ur e s t o m e et t h e C o n s oli d at e d St a n d ar d s of R e p orti n g Tri al s ( C O N S O R T) 
p u bli s hi n g r e q uir e m e nt s a n d t o r e s p o n d t o q u eri e s fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s. Mi ni m al 
i nf or m ati o n i n cl u d e s d e m o gr a p h y, d at e of i nf or m e d c o n s e nt, s cr e e n f ail ur e d et ail s, 
eli gi bilit y crit eri a, a n d a n y S A E.
S cr e e n f ail ur e s m a y b e r e s cr e e n e d t w o m or e ti m e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er 
p ati e nt) at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. P ati e nt s m u st r e- si g n t h e I C F pri or t o a n y 
r e s cr e e ni n g. R e s cr e e n e d p ati e nt s will b e a s si g n e d a n e w p ati e nt n u m b er.
5. 6  
Crit eri a f or t e m p or aril y d el a yi n g e nr oll m e nt or r a n d o mi z ati o n
E nr oll m e nt or r a n d o mi z ati o n m a y b e p a u s e d or d el a y e d if t h e S R C or i n d e p e n d e nt d at a 
m o nit ori n g c o m mitt e e (I D M C) r e c o m m e n d s a p a u si n g of tri al tr e at m e nt a c c or di n g t o 
S e cti o n 7. 1. 2 .
Pa ge 5 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
6 
T RI A L T R E A T M E N T S A N D C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
Tri al tr e at m e nt i s d efi n e d a s a n y i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt( s), m ar k et e d pr o d u ct( s) u s e d a s 
a u xili ar y m e di ci n al pr o d u ct ( A x M P) i nt e n d e d t o b e a d mi ni st er e d t o a p ati e nt a c c or di n g t o 
t h e tri al pr ot o c ol.
A n “I M P” i s a n y m e di ci n al pr o d u ct w hi c h i s b ei n g t e st e d or u s e d a s a r ef er e n c e i n a cli ni c al 
tri al (t h e t e st e d pr o d u ct a n d it s r ef er e n c e pr o d u ct s, i n cl u di n g pl a c e b o s).
A n “ A x M P” i s a m e di ci n al pr o d u ct u s e d f or t h e n e e d s of a cli ni c al tri al a s d e s cri b e d i n t h e 
pr ot o c ol, b ut n ot a s a n I M P ( m e di ci n al pr o d u ct s u s e d i n t h e c o nt e xt of a cli ni c al tri al b ut n ot 
a s i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s).
C o n c o mit a nt t h er a p y i s n ot c o n si d er e d tri al tr e at m e nt.
6. 1 
Tri al tr e at m e nt s a d mi ni st er e d
N a m e
m F O L FI RI N O X
B N T 3 2 1
Tri al tr e at m e nt 
t y p e
C h e m ot h er a p y
M o n o cl o n al a nti b o d y
D o s a g e f or m
N A
B N T 3 2 1 i s pr o vi d e d a s a si n gl e- u s e gl a s s 
vi al c o nt ai ni n g 8. 0 m L of st eril e s ol uti o n at 
1 0 m g/ m L i n a b uff er at p H 6. 0, c o nt ai ni n g 
2 5 m M hi sti di n e, 1 5 0 m M s u cr o s e, 5 5 m M 
s o di u m c hl ori d e, a n d 0. 0 2 % 
p ol y s or b at e 8 0.
U nit d o s e 
str e n gt h( s)

O x ali pl ati n: 8 5 m g/ m 2

L e u c o v ori n: 4 0 0 m g/ m 2

Iri n ot e c a n: 1 5 0 m g/ m2

5- F U: 2 4 0 0 m g/ m 2 * 
0. 5  
 m g/ k g b a s e d o n c o h ort
D o s a g e 
r e gi m e n 
m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d o n 
t h e fir st d a y of e a c h 1 4- d a y c y cl e (i. e., 
C 1 D 1, C 2 D 1, C 3 D 1, a n d s o o n f or a 
t ot al of 1 2 c y cl e s) u si n g t h e f oll o wi n g 
d o s e a n d s c h e d ul e f or e a c h a g e nt:

O x ali pl ati n: D a y 1

L e u c o v ori n: D a y 1 

Iri n ot e c a n: D a y 1 ( st arti n g 
3 0 mi n ut e s aft er l e u c o v ori n)

5- F U: D a y 1 
B N T 3 2 1 will b e i n c or p or at e d i nt o t h e 
m F O L FI RI N O X r e gi m e n st arti n g fr o m t h e 
s e c o n d c y cl e a n d aft er t h e c o m pl eti o n of 
t h e 5- F U i nf u si o n ( e. g., i niti all y o n C 2 D 3). 
Dil u e nt
m F O L FI RI N O X i s pr e p ar e d a n d 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
st a n d ar d s, i n c o m pli a n c e wit h t h e 
p a c k a g e i n s ert f or e a c h dr u g
Pri or t o i nf u si o n, B N T 3 2 1 i s dil ut e d i n 
n or m al s ali n e t o o bt ai n a fi n al c o n c e ntr ati o n 
of l e s s t h a n 5 m g/ m L
Pa ge 5 4 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
N a m e
m F O L FI RI N O X
B N T 3 2 1
R o ut e of 
a d mi ni str ati o n

O x ali pl ati n: I V o v er 2 h o ur s

L e u c o v ori n: I V o v er 2 h o ur s

Iri n ot e c a n: I V o v er 9 0 mi n ut e s

5- F U: C o nti n u o u s I V i nf u si o n 
o v er 4 6 h o ur s, f oll o wi n g 
o x ali pl ati n, l e u c o v ori n, a n d 
iri n ot e c a n
I V i nf u si o n f or 2 h o ur s
S o ur ci n g
S e e t h e P h ar m a c y M a n u al
S e e t h e P h ar m a c y M a n u al
P a c k a gi n g a n d 
l a b eli n g
F or d et ail s s e e t h e P h ar m a c y M a n u al
F or d et ail s s e e t h e P h ar m a c y M a n u al
* R e d u c e d 5- F U d o s e m a y b e i m pl e m e nt e d f or p ati e nt s wit h D P D d efi ci e n c y, p er t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.
A b br e vi ati o n s: 5- F U = 5-fl u or o ur a cil; C n D n = c y cl e n u m b er d a y n u m b er; D P D = di h y dr o p yri mi di n e d e h y dr o g e n a s e; 
I V = i ntr a v e n o u s; N A = n ot a p pli c a bl e.
6. 2  
R ati o n al e f or t h e tri al tr e at m e nt ( d o s e, r o ut e, fr e q u e n c y)
M o difi e d F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n t h er a p y h a s b e e n e v al u at e d a s fir st a n d 
s e c o n d li n e tr e at m e nt f or a d v a n c e d P D A C i n t h e Bi o N T e c h tri al M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1 . 
M or e t h a n 6 0 c y cl e s h a v e b e e n a d mi ni st er e d o v er a B N T 3 2 1 d o s e r a n g e of  
 
 I V o n a Q 2 W s c h e d ul e. T h e B N T 3 2 1 c o m bi n ati o n M T D i s  
 Q 2 W i n t h e 
m et a st ati c s etti n g a n d t hi s i s t h e hi g h e st pr e s p e cifi e d d o s e c o h ort f or t h e P h a s e I p art of 
t hi s tri al a dj u v a nt t h er a p y. A d diti o n al B N T 3 2 1 d o s e s m a y b e c o n si d er e d f oll o wi n g 
c o m pr e h e n si v e r e vi e w of s af et y d at a a n d a p pr o v al b y a n S R C t h at will b e utili z e d f or 
B N T 3 2 1- 0 2 P h a s e I. E xt e n d e d c o ur s e B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y ( W e e k s 2 4 t o 4 8) will b e 
e v al u at e d f oll o wi n g t h e i niti al 1 2 c y cl e s wit h c o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y. F or P h a s e II 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o B N T 3 2 1 tr e at m e nt, t hi s 4 8- w e e k r e gi m e n will b e i m pl e m e nt e d 
f oll o wi n g s af et y a n d R P 2 D d et er mi n ati o n i n P h a s e I.
6. 3  
D o si n g a n d a d mi ni str ati o n
m F O L FI RI N O X r e gi m e n
m F O L FI RI N O X will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y o n t h e fir st d a y of t h e 1 4- d a y tr e at m e nt 
c y cl e (i. e., o n D a y 1 of e a c h c y cl e) u si n g t h e f oll o wi n g d o s e a n d s c h e d ul e f or e a c h a g e nt:
•  
O x ali pl ati n, I V o v er 2 h o ur s, 8 5 m g/ m2
• 
L e u c o v ori n, I V o v er 2 h o ur s, 4 0 0 m g/ m2
• 
Iri n ot e c a n, I V o v er 9 0 mi n ut e s, 1 5 0 m g/ m2  ( st arti n g 3 0 mi n ut e s aft er l e u c o v ori n)
• 
5- F U, c o nti n u o u s I V i nf u si o n o v er 4 6 h o ur s, 2 4 0 0 m g/ m2 , f oll o wi n g o x ali pl ati n, 
l e u c o v ori n, a n d iri n ot e c a n 
M o difi c ati o n s t o t h e a b o v e d o s e a n d s c h e d ul e f or m F O L FI RI N O X i n r e s p o n s e t o t o xi cit y 
c o n si d er e d s e c o n d ar y t o m F O L FI RI N O X will b e m a d e i n a c c or d a n c e wit h S e cti o n 6. 3. 1. 2  
w h er e s p e cifi e d, or ot h er wi s e wit h i n stit uti o n al S o C.
Pa ge 5 5 of 1 2 8
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
F or B N T 3 2 1 pr e p ar ati o n, u s e of a p ati e nt’ s w ei g ht fr o m t h e pri or c y cl e i s p er mitt e d. F or 
p ati e nt s w h o w ei g h m or e t h a n 1 0 0 k g ( 2 2 0 p o u n d s), t h e B N T 3 2 1 a d mi ni st er e d d o s e 
s h o ul d b e c al c ul at e d b a s e d o n a n a dj u st e d w ei g ht of 1 0 0 k g.
T h e fir st d o s e of B N T 3 2 1 f or e a c h p ati e nt will b e a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n o v er at 
l e a st 1 2 0 mi n ut e s. I n p ati e nt s w h o t ol er at e a n i niti al i nf u si o n wit h o ut diffi c ult y, s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s m a y b e r e d u c e d b y 3 0 mi n ut e s t o a mi ni m u m i nf u si o n d ur ati o n of 6 0 mi n ut e s 
(i. e., a 1 2 0- mi n ut e i nf u si o n d uri n g t h e fir st i nf u si o n, a 9 0- mi n ut e i nf u si o n d uri n g t h e s e c o n d 
i nf u si o n, a 6 0- mi n ut e i nf u si o n d uri n g t h e t hir d a n d s u b s e q u e nt i nf u si o n s). T h e B N T 3 2 1 
i nf u si o n d ur ati o n s h o ul d n e v er b e l e s s t h a n 6 0 mi n ut e s. P o st-tr e at m e nt m o nit ori n g p eri o d 
s h o ul d b e a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
Pr e- a n d p o st m e di c ati o n s ar e d efi n e d i n S e cti o n 6. 9. 3 a n d 6. 9. 2 .
P ati e nt s wit h I R R s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o S e cti o n 6. 3. 4 .
Ti mi n g of B N T 3 2 1 i n r el ati o n t o m F O L FI RI N O X 
B N T 3 2 1 will b e i n c or p or at e d i nt o t h e m F O L FI RI N O X r e gi m e n fr o m t h e s e c o n d c y cl e 
o n w ar d s st arti n g aft er t h e c o m pl eti o n of t h e 5- F U i nf u si o n (i. e., i niti all y o n C 2 D 3) a n d t h e n 
e v er y 2 w e e k s t h er e aft er (i. e., D a y 3 e a c h c y cl e). I n sit u ati o n s w h er e t h e a d mi ni str ati o n of 
m F O L FI RI N O X i s d el a y e d or m o difi e d, a n y a dj u st m e nt t o t h e a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 
will b e m a d e i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
P ati e nt s i n P h a s e I p art of t h e tri al, w h o h a v e c o m pl et e d at l e a st 8 w e e k s o n tri al (i. e., h a v e 
c o m pl et e d t h e fir st f o ur c y cl e s), will h a v e t h e o pti o n of r e c ei vi n g B N T 3 2 1 e arli er d uri n g 
e a c h tr e at m e nt c o ur s e ( e. g., o n D a y 1 of e a c h c y cl e r at h er t h a n D a y 3). F or all s u b s e q u e nt 
c y cl e s, t h e s e p ati e nt s ar e n ot r e q uir e d t o c o m e t o t h e cli ni c o n D a y 3 of e a c h c y cl e. 
A s s e s s m e nt s c all e d f or o n D a y 3 will b e m o v e d t o D a y 1. I n t h e s e p ati e nt s, B N T 3 2 1 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d aft er c o m pl eti o n of iri n ot e c a n a n d pri or t o t h e st art of t h e 5- F U 
i nf u si o n. C y cl e D a y 1 a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 m a y b e utili z e d f or t h e P h a s e II p art of t h e 
tri al, f oll o wi n g r e vi e w of P h a s e I s af et y d at a a n d ali g n m e nt wit h t h e S R C.
T h e M e di c al M o nit or m u st b e n otifi e d pri or t o i m pl e m e nti n g t h e m o difi e d a s s e s s m e nt 
s c h e d ul e f or p ati e nt s i n P h a s e I, w h o h a v e c o m pl et e d 8 w e e k s o n tri al a n d a p p e ar 
a p pr o pri at e f or c o n s oli d ati o n of t h eir tr e at m e nt s c h e d ul e. 
6. 3. 1  
D o s e m o difi c ati o n s
T h e S R C m a y r e q u e st r e d u cti o n of t h e pl a n n e d d o s e a n d/ or i n cr e a s e t h e i nt er v al b et w e e n 
d o s e s.
6. 3. 1. 1  
B N T 3 2 1 d o s e d el a y or r e d u cti o n (f or B N T 3 2 1-r el at e d e v e nt s)
Pri or t o a d mi ni str ati o n of all s u b s e q u e nt d o s e s of B N T 3 2 1, a n y cli ni c all y si g nifi c a nt, 
B N T 3 2 1 r el at e d, t o xi cit y r e s ulti n g fr o m pri or B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n m u st r et ur n t o 
≤ Gr a d e 1 or b a s eli n e.
I n t h e e v e nt t h at t h e a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 w a s d el a y e d f or s e c o n d i n ci d e n c e of 
Gr a d e 2 or fir st i n ci d e n c e of Gr a d e ≥3  B N T 3 2 1-r el at e d t o xi cit y, t h e p ati e nt m a y r e c ei v e 
Pa ge 5 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n s of B N T 3 2 1 at a d o s e n o m or e t h a n 5 0 % of t h e c urr e nt d o s e. 
S e e T a bl e 8  f or s p e cifi c d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s f or li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s). 
I n t h e e v e nt t h at a cli ni c all y si g nifi c a nt B N T 3 2 1-r el at e d t o xi cit y n e c e s sit at e s a d el a y of 
m or e t h a n 1 4 c o n s e c uti v e d a y s, t h e p ati e nt m a y b e r e m o v e d fr o m tri al tr e at m e nt p h a s e. 
R e- e s c al ati o n of B N T 3 2 1 d o s e i s n ot all o w e d f or p ati e nt s t h at pr e vi o u sl y h a v e b e e n d o s e 
r e d u c e d.
Fir st o c c urr e n c e of B N T 3 2 1 r el at e d A E Gr a d e ≥3  f ulfilli n g D L T crit eri a:

A s a fir st m e a s ur e, a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 n e e d s t o b e h el d. 

I n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e s p o n s or t o di s c u s s w h et h er t h e p ati e nt s h o ul d b e 
wit h dr a w n fr o m B N T 3 2 1 tr e at m e nt or if t h e n e xt d o s e s h o ul d b e d el a y e d. 

A d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 c a n b e d el a y e d f or u p t o 1 4 d a y s u nl e s s ot h er wi s e 
a p pr o v e d b y t h e s p o n s or M e di c al M o nit or. If t h e i nt e n sit y of A E s r e s ol v e s t o 
Gr a d e ≤1  wit hi n t hi s p eri o d, r etr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d u n d er t h e f oll o wi n g: 
−
B N T 3 2 1 s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a d o s e of n o m or e t h a n 5 0 % a n d aft er 
di s c u s si o n wit h s p o n s or. 
S e c o n d o c c urr e n c e of a n i d e nti c al A E Gr a d e ≥3  aft er r e- e x p o s ur e t o B N T 3 2 1:

If r etr e at m e nt l e a d s t o a n i d e nti c al A E wit h s a m e i nt e n sit y, t h e n e xt a d mi ni str ati o n 
of B N T 3 2 1 s h o ul d b e st o p p e d. 

R etr e at m e nt m a y o nl y b e c o n si d er e d o n a c a s e- b y- c a s e b a si s aft er r e vi e w b y t h e 
S R C. 

B N T 3 2 1 m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d if t h e p ati e nt e x p eri e n c e s a n A E 
f ulfilli n g t h e D L T crit eri a ( aft er t h e D L T p eri o d h a s e n d e d f or t h e d o s e e s c al ati o n) 
t h at f ail s t o r e s ol v e t o Gr a d e ≤1  wit hi n 1 4 d aft er t h e pl a n n e d d o si n g d at e, u nl e s s 
ot h er wi s e a p pr o v e d b y t h e s p o n s or M e di c al M o nit or. 
R e- e s c al ati o n of B N T 3 2 1 d o s e i s n ot all o w e d f or p ati e nt s t h at pr e vi o u sl y h a v e b e e n d o s e 
r e d u c e d.
T h e i n v e sti g at or s ar e e n c o ur a g e d t o c o nt a ct s p o n s or i n c a s e of a n y s af et y c o n c er n t h at 
r e q uir e s a d diti o n al di s c u s si o n or cl arifi c ati o n.
Pa ge 5 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 8:  
B N T 3 2 1 d o s e m o difi c ati o n s: el e v at e d bilir u bi n a n d/ or tr a n s a mi n a s e s
C y cl e d el a y
B N T 3 2 1 D o s e r e d u cti o n/ m o difi c ati o n
Gr a d e 1 bilir u bi n, 
A L T, or A S T
N o d el a y
N o n e 
Gr a d e 2 bilir u bi n 
al o n e
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 ( 1 4 d a y s 
m a xi m u m)
1 st e pi s o d e: 5 0 %- 1 0 0 % r e d o s e
If n o r e c o v er y t o Gr a d e ≤1  i n t hi s ti m e fr a m e di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1 a n d D L T s h o ul d b e r e p ort e d p er S e cti o n 6. 3. 2.
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e d o s e t o 5 0 %
3 r d e pi s o d e: di s c o nti n u e
Bilir u bi n > 2 x 
U L N a n d A L T or 
A S T > 3 x U L N 
E v al u at e f or H y’ s 
crit eri a s e e li v er 
s af et y e v al u ati o n 
p er S e cti o n 1 0. 6
If m e et s H y’ s l a w a n d d e e m e d t o b e r el at e d t o B N T 3 2 1 
di s c o nti n u e a n d d o n ot r e d o s e.
If d et er mi n e d t o b e u nr el at e d t o B N T 3 2 1 r e st art at 5 0 – 1 0 0 % 
d o s e, f oll o wi n g r e c o v er y t o Gr a d e < 1.
Gr a d e 2 bilir u bi n 
a n d Gr a d e < 2 
A L T/ A S T ( n ot 
m e eti n g H y’ s l a w 
crit eri a p er 
S e cti o n 1 0. 6 )
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 ( 1 4 d a y s 
m a xi m u m)
1 st e pi s o d e: 1st e pi s o d e: 5 0 % – 1 0 0 % r e d o s e
If n o r e c o v er y t o Gr a d e < 1 i n t hi s ti m e fr a m e di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1 a n d D L T s h o ul d b e r e p ort e d p er S e cti o n 6. 3. 2.
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e d o s e t o 5 0 %
3 r d e pi s o d e: di s c o nti n u e
Gr a d e 2 bilir u bi n 
a n d Gr a d e 3 A S T 
or A L T ( n ot 
m e eti n g H y’ s 
crit eri a p er 
S e cti o n 1 0. 6 )
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 ( 1 4 d a y s 
m a xi m u m)
1 st e pi s o d e: If r e c o v er y t o Gr a d e < 1 wit hi n 1 4 d a y s d o s e 
r e d u cti o n b y 5 0 %.
If n o r e c o v er y t o Gr a d e < 1 wit hi n t hi s ti m e fr a m e di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1 a n d r e p ort D L T p er S e cti o n 6. 3. 2.
2 n d  e pi s o d e: di s c o nti n u e B N T 3 2 1
Gr a d e 2 A L T or 
A S T wit h n or m al 
bilir u bi n 
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 ( 1 4 d a y s 
m a xi m u m) 
1 st e pi s o d e: 5 0 %- 1 0 0 % r e d o s e
If n o r e c o v er y t o Gr a d e < 1 i n t hi s ti m e fr a m e di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e d o s e t o 5 0 %
3 r d e pi s o d e: di s c o nti n u e
Gr a d e 3 A L T or 
A S T wit h n or m al 
bilir u bi n
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 ( 1 4 d a y s 
m a xi m u m)
1 st e pi s o d e: If r e c o v er y t o Gr a d e < 1 wit hi n 1 4 d a y s d o s e 
r e d u cti o n b y 5 0 %
If n o r e c o v er y t o Gr a d e < 1 wit hi n t hi s ti m e fr a m e di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1 a n d r e p ort D L T p er S e cti o n 6. 3. 2.
2 n d  e pi s o d e: di s c o nti n u e B N T 3 2 1
Gr a d e 3 bilir u bi n 
D el a y tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
Gr a d e < 1 1 
( 1 4 d a y s 
m a xi m u m) 
1 st e pi s o d e: If r e c o v er y wit hi n 1 4 d a y s d o s e r e d u cti o n b y 5 0 %; If 
n o r e c o v er y t o Gr a d e < 1 wit hi n t hi s ti m e p eri o d di s c o nti n u e 
B N T 3 2 1 a n d r e p ort D L T p er S e cti o n 6. 3. 2 .
2 n d  e pi s o d e: di s c o nti n u e B N T 3 2 1
Pa ge 5 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 5 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
C y cl e d el a y
B N T 3 2 1 D o s e r e d u cti o n/ m o difi c ati o n
A n y e v e nt of 
Gr a d e 4 A L T, 
A S T, or bilir u bi n
Di s c o nti n u e 
tr e at m e nt 
Di s c o nti n u e B N T 3 2 1 a n d r e p ort a n y r el at e d e v e nt a s D L T p er 
S e cti o n 6. 3. 2.
A b br e vi ati o n s: A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e, A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e, D L T = d o s e-li miti n g t o xi cit y, U L N = 
u p p er li mit of n or m al. 
F or t ot al bilir u bi n el e v ati o n d o s e m o difi c ati o n s f or iri n ot e c a n m a y b e al s o i n di c at e d s e e 
S e cti o n 6. 3. 1. 2 .
F or A E s o c c urri n g i n c o m bi n ati o n p art of tri al ( m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1) w hi c h ar e 
c o n si d er e d cl e arl y n ot r el at e d t o B N T 3 2 1 b ut r el at e d t o t h e m F O L FI RI N O X a n d r e q uir e 
d el a y or di s c o nti n u ati o n of t h e m F O L FI RI N O X r e gi m e n, c o nti n u ati o n of B N T 3 2 1 
a d mi ni str ati o n a s m o n ot h er a p y i s p er mitt e d aft er t h e A E h a s r e s ol v e d t o Gr a d e ≤ 1 or 
b a s eli n e. 
6. 3. 1. 2  
m F O L FI RI N O X d o s e d el a y or r e d u cti o n
I n c a s e a d o s e r e d u cti o n i s n e c e s s ar y, t h e r e d u c e d d o s a g e will b e m ai nt ai n e d u ntil t h e e n d 
of tr e at m e nt. 
I n c a s e of r e c urr e nt Gr a d e 4 t o xi cit y d e s pit e d o s e r e d u cti o n, t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
s p o n s or m a y di s c u s s t h e p o s si bilit y of st o p pi n g t h e tr e at m e nt.
T a bl e 9:  
H e m at ol o gi c al t o xi cit y b a s e d o n D a y 1 A N C a n d pl at el et c o u nt
D o s e r e d u cti o n
C y cl e d el a y
Iri n ot e c a n
O x ali pl ati n
5- F U/l e u c o v ori n
N e utr o p hil s 
< 1. 5 x 1 0 9 / L
D el a y 
tr e at m e nt 
u ntil 
n e utr o p hil s 
ar e 
≥1. 5  x 1 09 / L 
a n d r e s u m e 
c y cl e wit h 
G- C S F* 
1 st e pi s o d e: d o s e 
r e d u cti o n t o 1 2 0 m g/ m2
2 n d  e pi s o d e: m ai nt ai n 
d o s e at 1 2 0 m g/ m 2
3 r d e pi s o d e: di s c u s s 
tr e at m e nt st o p or 
m ai nt ai n o nl y L V/ 5- F U
1 st e pi s o d e: n o d o s e 
r e d u cti o n
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e 
d o s e t o 6 0 m g/ m 2
3 r d e pi s o d e: di s c u s s 
tr e at m e nt st o p or 
m ai nt ai n o nl y L V/ 5- F U
1 st e pi s o d e: n o d o s e 
r e d u cti o n
2 n d  e pi s o d e: n o 
d o s e r e d u cti o n
Pl at el et s 
< 1 0 0 x 1 0 9 / L
D el a y 
tr e at m e nt 
u ntil r e c o v er y 
( pl at el et s 
≥1 0 0  x 1 09 / L)
1 st e pi s o d e: n o r e d u cti o n 
i n d o s e
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e 
d o s e t o 1 2 0 m g/ m 2  
3 r d e pi s o d e: di s c u s s 
wit h h ol di n g iri n ot e c a n*
1 st e pi s o d e: r e d u c e 
d o s e t o 6 0 m g/ m²
2 n d  e pi s o d e: m ai nt ai n 
d o s e at 6 0 m g/ m²
3 r d e pi s o d e: di s c u s s 
wit h h ol di n g o x ali pl ati n*
1 st e pi s o d e: n o d o s e 
r e d u cti o n
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e 
t h e d o s e of I V 
c o nti n u o u s i nf u si o n 
b y 2 5 %
3 r d e pi s o d e: di s c u s s 
wit h h ol di n g 5- F U 
Pa ge 5 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
*Gr a n ul o c yt e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or a n d ot h er h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s m a y b e u s e d i n t h e m a n a g e m e nt of a c ut e 
t o xi cit y ( s u c h a s f e bril e n e utr o p e ni a) or pr o p h yl a cti c all y, w h e n cli ni c all y i n di c at e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. Bl o o d 
c ell tr a n sf u si o n ( R B C or pl at el et) i s all o w e d if cli ni c all y i n di c at e d. S e e S e cti o n 6. 9. 2  f or m or e i nf or m ati o n.
A b br e vi ati o n s: C B C = c o m pl et e bl o o d c o u nt; G- C S F = gr a n ul o c yt e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or; I V = i ntr a v e n o u s; 5- F U = 
5-fl u or o ur a cil; R B C = r e d bl o o d c ell.
T a bl e 1 0:  
H e m at ol o gi c al t o xi cit y d uri n g t h e i nt er- c y cl e i nt er v al ( n a dir) wit h m F O L FI RI N O X
E v e nt s
D o s e r e d u cti o n
F e bril e n e utr o p e ni a i s ol at e d Gr a d e 4 
n e utr o p e ni a > 7 d a y s I nf e cti o n wit h 
c o n c o mit a nt Gr a d e 3 t o 4 n e utr o p e ni a
1 st e pi s o d e: r e d u c e iri n ot e c a n d o s e t o 1 2 0 m g/ m2  pl u s G- C S F
2 n d  e pi s o d e: i n a d diti o n, r e d u c e o x ali pl ati n d o s e t o 6 0 m g/ m2
3 r d e pi s o d e: di s c u s s gr o wt h f a ct or or f urt h er tr e at m e nt 
r e d u cti o n, m ai nt ai n o nl y L V/ 5- F U if n e c e s s ar y
T hr o m b o c yt o p e ni a, Gr a d e 3 t o 4
1 st e pi s o d e: r e d u c e t h e d o s e of o x ali pl ati n t o 6 0 m g/ m2
2 n d  e pi s o d e: i n a d diti o n, r e d u c e t h e iri n ot e c a n d o s e t o 
1 2 0 m g/ m 2  a n d r e d u c e 5- F U I V c o nti n u o u s b y 2 5 %
3 r d e pi s o d e: st o p o x ali pl ati n a n d iri n ot e c a n, di s c u s s wit h h ol di n g 
L V/ 5- F U
A b br e vi ati o n s: G- C S F = gr a n ul o c yt e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or; I V = i ntr a v e n o u s; L V/ 5- F U = c o nti n u o u s i nf u si o n of 5-
fl u or o ur a cil a n d l e u c o v ori n.
T a bl e 1 1:  
G a str oi nt e sti n al t o xi citi e s wit h m F O L FI RI N O X
E v e nt s
D o s e r e d u cti o n
I s ol at e d Gr a d e 3 t o 4 di arr h e a O R 
di arr h e a + f e v er A N D/ O R 
Gr a d e 3 t o 4 n e utr o p e ni a
1 st e pi s o d e: r e d u c e iri n ot e c a n t o 1 2 0 m g/ m2
2 n d  e pi s o d e: r e d u c e o x ali pl ati n t o 6 0 m g/ m2  a n d r e d u c e 5- F U 
c o nti n u o u s b y 2 5 %
3 r d e pi s o d e: st o p iri n ot e c a n
R e c urr e nt di arr h e a ( > 4 8 h) d e s pit e hi g h 
d o s e s of l o p er a mi d e*
Iri n ot e c a n, o x ali pl ati n a n d 5- F U s h o ul d b e d el a y e d b y o n e 
w e e k u ntil Gr a d e 1 or l e s s, a n d r e d o s e at s a m e l e v el
*I n n o i n st a n c e s h o ul d l o p er a mi d e b e a d mi ni st er e d f or m or e t h a n 4 8 c o n s e c uti v e h o ur s.
I n c a s e of o c c urr e n c e of g a str oi nt e sti n al ul c er ati o n, h e m orr h a gi c or n ot, tr e at m e nt wit h 5-fl u or o ur a cil s h o ul d b e st o p p e d 
u ntil di s a p p e ar a n c e of s y m pt o m s.
A b br e vi ati o n: 5- F U = 5-fl u or o ur a cil.
S u p p orti v e a n d pr o p h yl a cti c m a n a g e m e nt p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d S m P C s f or 
m F O L FI RI N O X i n di vi d u al dr u g s. 
M u c o siti s 
T h e s e t o xi citi e s ar e c a u s e d b y 5- F U. If Gr a d e 3 t o 4 t o xi cit y o c c ur s, 5- F U I V c o nti n u o u s 
i nf u si o n will b e r e d u c e d b y 2 5 % f or t h e r e m ai ni n g c o ur s e s. S u p p orti v e c ar e a n d 
pr o p h yl a cti c m e a s ur e s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
Pa ge 6 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
C ar di a c t o xi cit y
I n c a s e of a n gi n a p e ct ori s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt E C G c h a n g e s or m y o c ar di al i nf ar cti o n, 
5- F U tr e at m e nt s h all b e st o p p e d. T h e r ei ntr o d u cti o n of 5- F U i s n ot p er mitt e d.
P eri p h er al n e ur o p at h y
T h e d o s e of o x ali pl ati n c a n b e a d a pt e d a c c or di n g t o T a bl e 1 2 .
T a bl e 1 2:  
R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s f or o x ali pl ati n 
T o xi cit y
≤7  d a y s
> 7 d a y s a n d < 1 4 d a y s
P er si sti n g b et w e e n 
c y cl e s
A s y m pt o m ati c or 
p ar e st h e si a/ d y s e st h e si a 
wit h o ut f u n cti o n al 
alt er ati o n ( Gr a d e 1)
N o m o difi c ati o n 
N o m o difi c ati o n
N o m o difi c ati o n 
M o d er at e s y m pt o m s; 
li miti n g i n str u m e nt al 
a cti viti e s of d ail y li vi n g 
( Gr a d e 2)
N o m o difi c ati o n 
N o m o difi c ati o n
6 5 m g/ m 2
S e v er e s y m pt o m s; 
li miti n g s elf- c ar e 
a cti viti e s of d ail y li vi n g 
( Gr a d e 3)
6 5 m g/ m 2
6 5 m g/ m 2
St o p
Lif e-t hr e at e ni n g 
c o n s e q u e n c e s: ur g e nt 
i nt er v e nti o n i n di c at e d
N/ A
N/ A
St o p
A c ut e 
l ar y n g o p h ar y n g e al 
d y s e st h e si a
Pr ol o n g i nf u si o n d ur ati o n t o 6 h o ur s. A d d (if n ot pr e vi o u sl y d o n e) 1 g of c al ci u m 
gl u c o n at e a n d 1 g of m a g n e si u m s ulf at e o v er 1 5 mi n b ef or e t h e o x ali pl ati n 
i nf u si o n. A cti o n t o b e r e p e at e d aft er t h e o x ali pl ati n i nf u si o n.
If o x ali pl ati n i s st o p p e d b e c a u s e of n e ur ot o xi cit y, iri n ot e c a n a n d 5- F U s h o ul d b e c o nti n u e d. 
El e v at e d bilir u bi n
If bilir u bi n i n cr e a s e i s > 1. 5 U L N, it i s pr ef er a bl e t o p o st p o n e m F O L FI RI N O X c h e m ot h er a p y 
b e c a u s e iri n ot e c a n h a s bili ar y eli mi n ati o n. T h e pr e s e n c e of a t u m or r el a p s e or o b str u cti o n 
of bili ar y a n a st o m o si s m u st b e c h e c k e d. I n di c ati o n of c h e m ot h er a p y will b e r et ai n e d, if 
t h e s e t w o di a g n o s e s ar e eli mi n at e d. H o w e v er, it i s pr ef er a bl e t o st o p iri n ot e c a n if bilir u bi n 
el e v ati o n i s p er si st e nt. 
Ot h er t o xi citi e s 
Ot h er Gr a d e 2 t o xi citi e s, e x c e pt a n e mi a a n d al o p e ci a, m a y j u stif y a d o s e r e d u cti o n of 2 5 %. 
If it i s m e di c all y i n di c at e d, f or i n st a n c e, r e d u cti o n of iri n ot e c a n t o 1 2 0 m g/ m2  a n d/ or 
o x ali pl ati n t o 6 0 m g/ m 2  a n d/ or 5- F U d e cr e a s e d b y 2 5 % d e p e n di n g o n t h e t y p e of t o xi cit y.
Pa ge 6 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
6. 3. 2  
D o s e-li miti n g t o xi cit y ( D L T)
F or all P h a s e I c o h ort s t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d will e n c o m p a s s t h e tr e at m e nt c y cl e s of 
t h e fir st t w o c o n s e c uti v e B N T 3 2 1 d o s e s. Pr a cti c all y, t hi s i s 2 8 d a y s wit hi n tr e at m e nt 
C y cl e s 2 a n d 3.
T o b e c o n si d er e d a D L T, a n A E m u st m e et t h e f oll o wi n g t hr e e crit eri a:

O c c ur s d uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d of B N T 3 2 1.

I s c o n si d er e d B N T 3 2 1-r el at e d (i. e., d efi nit el y r el at e d or p o s si bl y r el at e d).

O c c ur s i n t h e pr e s e n c e of a d e q u at e s u p p orti v e c ar e ( e. g., Gr a d e 3 v o miti n g d e s pit e 
u s e of a n a p pr o pri at e a nti- e m eti c r e gi m e n).
I n a d diti o n, t o b e c o n si d er e d a D L T, a n A E m u st m e et at l e a st o n e of t h e crit eri a li st e d 
b el o w u si n g C T C A E v 5. 0 crit eri a.

Gr a d e 4 h e m at ol o gi c t o xi cit y ( e x c e pt f or: Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a wit h o ut 
bl e e di n g).

Gr a d e 3 or hi g h er f e bril e n e utr o p e ni a (i. e., A N C < 1. 0 × 1 0 9  c ell s/ L wit h a si n gl e 
t e m p er at ur e of > 3 8. 3° C [ > 1 0 0. 9 F] or a s u st ai n e d t e m p er at ur e of ≥3 8° C  [ ≥1 0 0. 4 F] 
f or m or e t h a n 1 h).

Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a a s s o ci at e d wit h bl e e di n g r e q uiri n g pl at el et tr a n sf u si o n.

Gr a d e 3 mi cr o a n gi o p at hi c h e m ol yti c a n e mi a.

Gr a d e 3 or hi g h er n o n- h e m at ol o gi c t o xi cit y ( e x c e pt f or: Gr a d e 3 p eri p h er al 
n e ur o p at h y < 1 4 d a y s, Gr a d e 3 f ati g u e f or < 7 d a y s, Gr a d e 3 A S T or A L T f or 
< 1 4 d a y s, Gr a d e 3 t ot al bilir u bi n f or < 7 2 hr s a n d n ot a s s o ci at e d wit h Gr a d e 3 or 
hi g h er A S T or A L T).

T ot al bilir u bi n ≥2  x U L N f or > 1 4 c o n s e c uti v e d a y s.

Gr a d e 2 t ot al bilir u bi n i n a s s o ci ati o n wit h a Gr a d e 3 or hi g h er A L T or A S T ( al s o 
r e q uir e s di s c o nti n u ati o n of B N T 3 2 1).

Gr a d e 2 or hi g h er h e m ol y si s.

D el a y f or > 1 4 c o n s e c uti v e d a y s i n a d mi ni str ati o n of t h e s e c o n d c y cl e of B N T 3 2 1 
s e c o n d ar y t o li v er t o xi cit y (i. e., p er si st e nt el e v ati o n s f or t hi s ti m e p eri o d of s er u m 
tr a n s a mi n a s e a n d/ or bilir u bi n).
P ati e nt s w h o will n ot b e a bl e t o f ulfill t h e crit eri a f or t h e D L T a s s e s s m e nt will b e r e pl a c e d 
(t hi s o nl y a p pli e s t o p ati e nt s w h o d o n ot e x p eri e n c e a D L T). R e pl a c e d p ati e nt s c a n 
c o nti n u e wit h B N T 3 2 1 tr e at m e nt a n d f oll o w t h e s a m e tri al pr o c e d ur e s e x c e pt f or D L T 
a s s e s s m e nt u ntil t h e y m e et t h e pr ot o c ol- d efi n e d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n crit eri a.
Pa ge 6 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T h e S R C will h a v e t h e o pti o n of d e cl ari n g ot h er t o xi citi e s n ot li st e d a b o v e a s D L T. T h e s e 
i n cl u d e s e q u al a e ( e. g., e n c e p h al o p at h y) c o n si d er e d r el at e d t o A S T or A L T el e v ati o n s e v e n 
if s u c h el e v ati o n s d o n ot m e et t h e Gr a d e crit eri a st at e d a b o v e.
6. 3. 3  
R etr e at m e nt of p ati e nt s e x p eri e n ci n g D L T 
P ati e nt s e x p eri e n ci n g D L T d uri n g t h e D L T a s s e s s m e nt p eri o d will n ot r e c ei v e a d diti o n al 
tri al tr e at m e nt u nl e s s all t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et: 

T h e D L T h a s r e s ol v e d t o at l e a st Gr a d e 1 or r et ur n e d t o b a s eli n e wit h a p pr o pri at e 
tr e at m e nt ( e. g., a nti- e m eti c s) or wit h a d el a y i n tri al tr e at m e nt d o si n g.

T h e D L T i s n ot e x p e ct e d t o r e c ur b a s e d o n a n i nt er v e nti o n s u c h a s pr o p h yl a cti c 
u s e of a p pr o pri at e tr e at m e nt ( e. g., pr o p h yl a cti c a nti- e m eti c s), or d o s e r e d u cti o n.

C o nti n u e d a d mi ni str ati o n of tri al tr e at m e nt i s c o n si d er e d t o b e i n t h e p ati e nt’ s b e st 
i nt er e st b a s e d o n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or a n d t h e s p o n s or.
F or t h e c o m bi n ati o n m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1, if a D L T i s c o n si d er e d cl e arl y r el at e d t o a 
s p e cifi c dr u g, t h e p ati e nt m a y c o nti n u e wit h t h e r e m ai ni n g tri al tr e at m e nt if c o n si d er e d i n 
t h e p ati e nt’ s b e st i nt er e st b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e s p o n s or.
6. 3. 4  
Miti g ati o n pl a n s f or B N T 3 2 1 I R R s
I R R s ar e a g e n er al ri s k t o b e c o n si d er e d f or a n y n e w c o m p o u n d a d mi ni st er e d I V irr el e v a nt 
of it s m e c h a ni s m of a cti o n. A n I R R i s t y pi c all y of i m m e di at e o n s et d uri n g or aft er t h e 
c o m p o u n d’ s a d mi ni str ati o n. T h e ri s k of I R R c a n n ot b e e x cl u d e d f or B N T 3 2 1.
All p ati e nt s s h o ul d b e pr e- m e di c at e d pri or t o B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n. Pr e m e di c ati o n t o 
pr e v e nt I R R s h o ul d b e a d mi ni st er e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a c c or di n g t o l o c al 
g ui d eli n e s a n d r e c o m m e n d ati o n s of t h e S R C, s e e S e cti o n 6. 9. 3 .
T h e f oll o wi n g tr e at m e nt g ui d eli n e s ar e pr o vi d e d b el o w f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n I R R 
a s s o ci at e d wit h a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 tr e at m e nt ( T a bl e 1 3 ). T h e M e di c al M o nit or 
s h o ul d b e c o nt a ct e d wit h a n y q u e sti o n s r e g ar di n g t h e s e g ui d eli n e s. 
T a bl e 1 3: 
Tr e at m e nt g ui d eli n e s f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a B N T 3 2 1-r el at e d I R R
Gr a d e
D efi niti o n
Tr e at m e nt g ui d eli n e
1
Mil d tr a n si e nt r e a cti o n; i nf u si o n i nt err u pti o n 
n ot i n di c at e d; i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d.
M o nit or f or at l e a st 2 h o ur s aft er e n d of i nf u si o n; 
pr o vi d e p ati e nt i n str u cti o n s a n d pr o p h yl a cti c 
m e di c ati o n s at di s c h ar g e a s a p pr o pri at e.
2
T h er a p y or i nf u si o n i nt err u pti o n i n di c at e d 
b ut r e s p o n d s pr o m ptl y t o s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt.
I nf u si o n m a y b e r e st art e d o n c e f oll o wi n g a mi ni m al 
6 0- mi n ut e d el a y. A s e c o n d i nf u si o n i nt err u pti o n 
r e q uir e s di s c o nti n u ati o n of B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n.
A d mi ni str ati o n of m e di c ati o n s ( e. g., a nti-
hi st a mi n e s, st er oi d s, N S AI D S a n d I V fl ui d s et c.) a s 
a p pr o pri at e; m o nit or i n cli ni c f or at l e a st 2 h o ur s 
aft er c o m pl eti o n of i nf u si o n; pr o vi d e pr o p h yl a cti c 
m e di c ati o n s a s a p pr o pri at e f or s u b s e q u e nt 
B N T 3 2 1 d o s e s.
Pa ge 6 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Gr a d e
D efi niti o n
Tr e at m e nt g ui d eli n e
3
Pr ol o n g e d ( e. g., n ot r a pi dl y r e s p o n si v e t o 
s y m pt o m ati c m e di c ati o n a n d/ or bri ef 
i nt err u pti o n of i nf u si o n); r e c urr e n c e of 
s y m pt o m s f oll o wi n g i niti al i m pr o v e m e nt, 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d f or cli ni c al 
s e q u el a e.
A d mi ni str ati o n of m e di c ati o n s ( e. g., a nti-
hi st a mi n e s, st er oi d s, N S AI D S a n d I V fl ui d s et c.) a s 
a p pr o pri at e; h o s pit ali z ati o n f or m e di c al c ar e a n d 
o b s er v ati o n; di s c o nti n u e B N T 3 2 1 p er m a n e ntl y. 
4
Lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt 
i nt er v e nti o n i n di c at e d.
H o s pit ali z ati o n f or ur g e nt m e di c al tr e at m e nt; 
di s c o nti n u e B N T 3 2 1 p er m a n e ntl y.
A b br e vi ati o n s: I V = i ntr a v e n o u s; N S AI D S = n o n st er oi d al a nti-i nfl a m m at or y dr u g s.
N O T E: F or Gr a d e 2 I R R pr o p h yl a cti c m e di c ati o n s f or s u b s e q u e nt B N T 3 2 1 d o s e s m a y 
i n cl u d e t h e i n stit uti o n of a pr o p h yl a cti c or al st er oi d r e gi m e n ( 2 0 m g d e x a m et h a s o n e 
1 2 h o ur s pri or; 2 0 m g d e x a m et h a s o n e 6 h o ur s pri or; 6 m g d e x a m et h a s o n e t wi c e d ail y f or 
3 d a y s) at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 

All pr e m e di c ati o n s m u st b e r e p ort e d o n t h e Pri or/ C o n c o mit a nt M e di c ati o n 
el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F).

I R R Gr a d e ≥3  i s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) ( s e e S e cti o n 8. 4. 8 ).
6. 3. 5 
S af et y st o p pi n g r ul e s
T h e f oll o wi n g ar e s af et y st o p pi n g crit eri a f or i m pl e m e nt ati o n of t h e P h a s e II p art of t h e 
st u d y o nl y:

A n y d e at h p o s si bl y r el at e d t o t h e B N T 3 2 1 wit hi n 3 0 d a y s of r e c ei vi n g I M P.

If d uri n g tr e at m e nt, m or e t h a n 3 3 % of tri al p ati e nt s d e v el o p A E s m e eti n g t h e D L T 
crit eri a, t h e tri al c o h ort s h all b e p a u s e d p e n di n g a s af et y e v al u ati o n b y t h e I D M C 
a n d s p o n s or.

A n y s af et y fi n di n g a s s e s s e d a s r el at e d t o B N T 3 2 1 t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I D M C, 
c o ntr ai n di c at e s f urt h er d o si n g of tri al p ati e nt s.
T h e s e r ul e s a pri ori will b e f oll o w e d b y t h e S R C t o t a k e t h e t e m p or ar y st o p pi n g d e ci si o n s 
b ef or e fi n al d e ci si o n i s i m pl e m e nt e d ( e. g. p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n, d o s e r e d u cti o n of a 
tr e at m e nt i n t h e c o m bi n ati o n or a d a pt ati o n of a m o nit ori n g pl a n)
I n di vi d u al p ati e nt s i n all p h a s e s of t h e st u d y will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y a c c or di n g 
t o t h e s af et y st o p pi n g crit eri a d et ail e d i n S e cti o n 7. 2 .
6. 4  
A cti o n s i n c a s e of o v er d o s e or err or s i n dr u g a d mi ni str ati o n
F or a d efi niti o n of a n o v er d o s e, s e e t h e s u b s e cti o n “ A E s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or 
err or i n dr u g a d mi ni str ati o n”  i n S e cti o n 1 0. 4. 1. 3. 3 .
O v er d o s e p er s e  will n ot b e r e p ort e d a s a n A E b ut m u st b e r e c or d e d o n t h e r el e v a nt e C R F 
p a g e.
Pa ge 6 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T h e s p o n s or d o e s n ot r e c o m m e n d s p e cifi c tr e at m e nt f or a n o v er d o s e.
I n t h e e v e nt of a n o v er d o s e or a n err or i n dr u g a d mi ni str ati o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d:

C o nt a ct t h e s p o n s or’ s M e di c al M o nit or i m m e di at el y.

Cl o s el y m o nit or t h e tri al p ati e nt f or a n y A E/ S A E a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s ( at 
l e a st 2 8 d a y s).

D o c u m e nt t h e q u a ntit y of t h e e x c e s s d o s e a s w ell a s t h e d ur ati o n of t h e o v er d o s e 
i n t h e e C R F.
D e ci si o n s r e g ar di n g d o s e i nt err u pti o n s or m o difi c ati o n s will b e m a d e b y t h e i n v e sti g at or i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e s p o n s or’ s M e di c al M o nit or b a s e d o n t h e cli ni c al e v al u ati o n of t h e tri al 
p ati e nt.
6. 5 
Pr e p ar ati o n/ h a n dli n g/ st or a g e/ a c c o u nt a bilit y
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n 
m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit f or all tri al tr e at m e nt r e c ei v e d a n d a n y di s cr e p a n ci e s ar e r e p ort e d 
a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e tri al tr e at m e nt.
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e tri al m a y r e c ei v e tri al tr e at m e nt a n d o nl y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el m a y s u p pl y or a d mi ni st er tri al tr e at m e nt. All tri al tr e at m e nt m u st b e st or e d i n a 
s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n 
a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s wit h a c c e s s li mit e d t o t h e i n v e sti g at or a n d 
a ut h ori z e d sit e p er s o n n el.
T h e i n v e sti g at or, sit e, or t h e h e a d of t h e sit e ( w h er e a p pli c a bl e) i s r e s p o n si bl e f or tri al 
tr e at m e nt a c c o u nt a bilit y, r e c o n cili ati o n, a n d r e c or d m ai nt e n a n c e (i. e., r e c ei pt, 
r e c o n cili ati o n, a n d fi n al di s p o siti o n r e c or d s).
A n y n o n- c o m pli a n c e wit h t h e pr o vi d e d st or a g e c o n diti o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
s p o n s or u p o n di s c o v er y al o n g wit h a n y a cti o n s t a k e n. O n c e n o n- c o m pli a n c e i s i d e ntifi e d, 
t h e tri al tr e at m e nt m u st b e q u ar a nti n e d a n d n ot u s e d u ntil t h e s p o n s or pr o vi d e s p er mi s si o n 
t o u s e/ di s c ar d/r et ur n t h e tri al tr e at m e nt.
F urt h er g ui d a n c e a n d i nf or m ati o n f or h a n dli n g, a d mi ni str ati o n, a n d fi n al di s p o siti o n of tri al 
dr u g ar e pr o vi d e d i n t h e P h ar m a c y M a n u al.
6. 5. 1  
B N T 3 2 1
B N T 3 2 1 f or i nj e cti o n i s st or e d at - 1 5° C t o - 2 5° C a n d i s pr o vi d e d a s a si n gl e- u s e vi al 
c o nt ai ni n g 8. 0 m L of st eril e s ol uti o n at 1 0 m g/ m L i n a b uff er at p H 6. 0, c o nt ai ni n g 2 5 m M 
hi sti di n e, 1 5 0 m M s u cr o s e, 5 5 m M s o di u m c hl ori d e, a n d 0. 0 2 % p ol y s or b at e 8 0. B N T 3 2 1 
f or i nj e cti o n i s p a c k a g e d i n cl e ar U S P T y p e I b or o sili c at e gl a s s vi al s wit h 2 0 m m W e st 
4 4 3 2/ 5- st o p p er s ( gr e y c ol or e d c o at e d cl o s ur e s) a n d bl u e 2 0 m m fli p- off s e al s.
Pri or t o i nf u si o n, B N T 3 2 1 i s dil ut e d i n n or m al s ali n e t o o bt ai n a fi n al c o n c e ntr ati o n of l e s s 
t h a n 5 m g/ m L. T h e a d mi ni str ati o n a p p ar at u s m u st i n cl u d e a 0. 2- mi cr o n i nli n e filt er. 
B N T 3 2 1 m u st b e a d mi ni st er e d wit hi n 2 4 h o ur s of pr e p ar ati o n.
Pa ge 6 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
6. 5. 2  
m F O L FI RI N O X
m F O L FI RI N O X will b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s, i n 
c o m pli a n c e wit h t h e p a c k a g e i n s ert f or e a c h dr u g or a s S m P C. 
Pr e- a n d p o st m e di c ati o n s will b e a d mi ni st er e d i n c o m pli a n c e wit h t h e p a c k a g e i n s ert f or 
e a c h dr u g a n d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s. P ati e nt s wit h I R R s h o ul d b e tr e at e d 
a c c or di n g wit h t h e p a c k a g e i n s ert f or e a c h dr u g a n d a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s.
6. 6 
P ati e nt a s si g n m e nt, r a n d o mi z ati o n, a n d bli n di n g
6. 6. 1  
A s si g n m e nt
F or t h e P h a s e I p art of t hi s tri al, p ati e nt s will b e e nr oll e d s e q u e nti all y t o d o s e c o h ort s u si n g 
a 3 + 3 d o s e e s c al ati o n d e si g n. 
F or t h e P h a s e II p art of t hi s tri al, p ati e nt s will b e e nr oll e d t o tr e at m e nt ar m s t hr o u g h 
r a n d o mi z ati o n, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 6. 6. 2 .
6. 6. 2  
R a n d o mi z ati o n
F or P h a s e II, p art 2, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 f a s hi o n t o o n e of t w o tr e at m e nt 
ar m s, m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 or m F O L FI RI N O X al o n e. R a n d o mi z ati o n will b e 
c o n d u ct e d i n t h e tri al’ s i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m (I W R S) u p t o 3 d a y s b ef or e 
C y cl e 1 D a y 1. R a n d o mi z ati o n will i n cl u d e str atifi c ati o n s t o e n s ur e b al a n c e d e nr oll m e nt 
b et w e e n t h e t w o ar m s f or t h e f oll o wi n g c h ar a ct eri sti c s: t u m or r e s e cti o n st at u s ( R 0 v s R 1) 
a n d t u m or n o d al st at u s at r e s e cti o n ( p N 0 v s p N 1). 
6. 6. 3  
Bli n di n g/ U n bli n di n g
B N T 3 2 1- 0 1 P h a s e II, p art 2 i s a r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el tri al. P ot e nti al bi a s i n a s si g ni n g 
p ati e nt s t o tr e at m e nt gr o u p s will b e r e d u c e d b y r a n d o mi z ati o n. F or t h e c o n d u ct of t hi s p art 
of t h e tri al, tri al sit e p er s o n n el will b e u n bli n d e d r e g ar di n g tr e at m e nt all o c ati o n.
R a di ol o gi st s t h at a s s e s s t h e C T s c a n s will b e bli n d e d t o t h e tri al tr e at m e nt.
6. 7 
Tri al tr e at m e nt c o m pli a n c e
P ati e nt s will r e c ei v e tri al tr e at m e nt dir e ctl y fr o m t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e u n d er 
m e di c al s u p er vi si o n. T h e d at e a n d ti m e of e a c h d o s e a d mi ni st er e d m u st b e r e c or d e d i n 
t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d i n t h e e C R F. T h e d o s e of tri al tr e at m e nt a n d p ati e nt 
i d e ntifi c ati o n n u m b er will b e c o nfir m e d at t h e ti m e of d o si n g b y a m e m b er of t h e tri al sit e 
p er s o n n el ot h er t h a n t h e p er s o n a d mi ni st eri n g t h e tri al tr e at m e nt. S e e S e cti o n 6. 4  f or 
g ui d a n c e o n t h e tr e at m e nt of o v er d o s e or err or s i n dr u g a d mi ni str ati o n.
6. 8  
A c c e s s t o tri al tr e at m e nt aft er t h e e n d of t h e tri al
T h e s p o n s or d o e s n ot pl a n a n y e xt e n si o n st u di e s or p o s si biliti e s f or c o nti n u e d a c c e s s t o 
tri al tr e at m e nt aft er c o m pl eti o n of t h e tri al. 
Pa ge 6 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
6. 9  
C o n c o mit a nt t h er a p y
Pri or tr e at m e nt s ar e a n y m e di c ati o n s a n d n o n- dr u g t h er a pi e s u s e d b y t h e p ati e nt u p t o 
2 1 d a y s b ef or e tri al tr e at m e nt i niti ati o n o n C y cl e 1 D a y 1. C o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d 
t h er a pi e s ar e a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e- c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, or n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n 
t o pr ot o c ol- m a n d at e d tr e at m e nt (i n cl u di n g pr o p h yl a cti c tr e at m e nt aft er B N T 3 2 1 
a d mi ni str ati o n a n d m e di c ati o n s a s a r e s ult of a n A E). 
6. 9. 1 
Pr o hi bit e d m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
P ati e nt s m u st b e i n str u ct e d n ot t o t a k e a n y m e di c ati o n s, i n cl u di n g o v er-t h e- c o u nt er 
pr o d u ct s, wit h o ut fir st c o n s ulti n g wit h t h e i n v e sti g at or.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s a n d s u b st a n c e s ar e pr o hi bit e d d uri n g t h e tri al:

A n y ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y.

A nti n e o pl a sti c s y st e mi c c h e m ot h er a p y or bi ol o gi c al t h er a p y.

St er oi d tr e at m e nt f or a n y ot h er p ur p o s e e x c e pt t o  m a n a g e si g nifi c a nt tri al-r el at e d 
t o xi cit y i n cl u di n g t o m o d ul at e s y m pt o m s of a n I R R. C hr o ni c s y st e mi c 
i m m u n o s u p pr e s si v e c orti c o st er oi d d o s e s (i. e., m or e t h a n 1 0 m g/ d a y pr e d ni s o n e or 
it s e q ui v al e nt) i s pr o hi bit e d. St er oi d pr e m e di c ati o n m a y o nl y b e u s e d 
pr o p h yl a cti c all y f or c h e m ot h er a p y-r el at e d t o xi citi e s w h e n cli ni c all y i n di c at e d i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or or p er pr ot o c ol S e cti o n 6. 9. 3 .

N o di et ar y s u p pl e m e nt s ar e all o w e d d uri n g t h e tri al p eri o d ( e x c e pt f or m ulti vit a mi n s, 
vit a mi n D, c al ci u m, a n d s u p pl e m e nt s i n pr e v e nti o n of w ei g ht l o s s). T h e u s e of 
tr a diti o n al/ h er b al m e di ci n e s i s n ot p er mitt e d.

Str o n g C Y P 3 A 4 i n d u c er s, i n hi bit or s, a n d U D P gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e f a mil y 1 
m e m b er A 1 ( U G T 1 A 1) i n hi bit or s s h o ul d b e di s c o nti n u e d f or at l e a st 2 w e e k s pri or 
t o i niti ati o n of m F O L FI RI N O X t h er a p y. T h e s p o n s or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h e 
pri m ar y i n v e sti g at or f e el s t h er e ar e n o t h er a p e uti c alt er n ati v e s.

Li v e or li v e att e n u at e d v a c ci n e s s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g iri n ot e c a n t h er a p y a n d 
ar e e x cl u si o n ar y f or t h e st u d y if gi v e n wit hi n 3 w e e k s of t h e fir st d o s e of tri al 
tr e at m e nt.
If a p ati e nt r e c ei v e s a n y of t h e s e d uri n g t h e tri al, t h e s p o n s or m u st b e n otifi e d f or 
d et er mi n ati o n of w h et h er t h e p ati e nt m a y b e p er mitt e d t o c o nti n u e o n tri al. 
6. 9. 2 
P er mitt e d m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
I n v e sti g at or s m a y pr e s cri b e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s or tr e at m e nt s d e e m e d n e c e s s ar y t o 
pr o vi d e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e e x c e pt f or t h o s e m e di c ati o n s i d e ntifi e d a s “ pr o hi bit e d” 
(S e cti o n 6. 9. 1 ). A d mi ni str ati o n of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s m u st b e r e p ort e d i n t h e 
a p pr o pri at e s e cti o n of t h e e C R F.
Pa ge 6 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

Gr a n ul o c yt e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or a n d ot h er h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s m a y 
b e u s e d i n t h e m a n a g e m e nt of a c ut e t o xi cit y ( s u c h a s f e bril e n e utr o p e ni a) or 
pr o p h yl a cti c all y, w h e n cli ni c all y i n di c at e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 

Bl o o d c ell tr a n sf u si o n ( R B C or pl at el et) i s all o w e d if cli ni c all y i n di c at e d a n d m u st b e 
r e p ort e d i n t h e c o n c o mit a nt pr o c e d ur e s s e cti o n of t h e e C R F.

S y st e mi c ( or al or I V) st er oi d t h er a p y ≤1 0  m g pr e d ni s o n e d ail y or it s e q ui v al e nt f or 
a n u n d erl yi n g c o n diti o n (r ef er t o S e cti o n 6. 5. 1 ).

R e pl a c e m e nt t h er a p y ( e. g., t h yr o xi n e, i n s uli n, or p h y si ol o gi c c orti c o st er oi d 
r e pl a c e m e nt t h er a p y f or a dr e n al or pit uit ar y i n s uffi ci e n c y).

Bi s p h o s p h o n at e s ( e. g., p a mi dr o n at e, z ol e dr o ni c a ci d, et c.) a n d d e n o s u m a b.

P ar a c et a m ol/ a c et a mi n o p h e n, or a c et yl s ali c yli c a ci d/ a s piri n, at d o s e s of l e s s t h a n 
2 g/ d a y, i s p er mitt e d f or u s e at a n y ti m e d uri n g t h e tri al.

M ulti vit a mi n s, vit a mi n D, c al ci u m, a n d s u p pl e m e nt s i n pr e v e nti o n of w ei g ht l o s s.
T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g c o n c o mit a nt 
or pri or t h er a p y.
6. 9. 3  
B N T 3 2 1 pr e m e di c ati o n
Pr e a n d p o st m e di c ati o n s will b e pr o vi d e d t o miti g at e p ot e nti al r e a cti o n s t o B N T 3 2 1. T h e 
r e c o m m e n d e d d o s e i s 8 m g of d e x a m et h a s o n e I V at l e a st 3 0 mi n ut e s pri or t o i nf u si o n a n d 
4 m g d e x a m et h a s o n e t wi c e d ail y f or 2 d a y s f oll o wi n g B N T 3 2 1 a d mi ni str ati o n. T h e 
i n v e sti g at or m a y gr a d u all y r e d u c e t hi s r e gi m e n a s a p pr o pri at e i n t h o s e p ati e nt s wit h o ut 
cli ni c al e vi d e n c e of I R R s. 
T h e S R C or I D M C m a y m o dif y t h e pr o p h yl a cti c r e gi m e n d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al a s 
a p pr o pri at e. 
6. 9. 4 
V a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9
It i s g e n er all y a s s u m e d t h at c a n c er p ati e nt s m a y b e at a n i n cr e a s e d ri s k of s e v er e C O VI D-
1 9 d u e t o i m m u n o s u p pr e s si o n t h at m a y r e s ult fr o m b ot h a nti c a n c er tr e at m e nt a n d t h e 
m ali g n a n c y it s elf ( C o o k et al. 2 0 2 0 , D ai et al. 2 0 2 0 , Li a n g et al. 2 0 2 0 ). A s f or t h e e ntir e 
p o p ul ati o n, i m m u ni z ati o n wit h C O VI D- 1 9 v a c ci n e r e d u c e s t h e li k eli h o o d of S A R S- C o V- 2 
i nf e cti o n a s w ell a s i nt e n sit y of di s e a s e i n p ati e nt s wit h c a n c er. A d diti o n all y, d e cr e a si n g t h e 
li k eli h o o d of S A R S- C o V- 2 i nf e cti o n b y v a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9 m a y all o w b ett er 
a d h er e n c e t o a nti c a n c er t h er a p e uti c r e gi m e n s a n d i n d oi n g s o p ot e nti all y i n cr e a s e 
tr e at m e nt effi c a c y. B a s e d o n t h e a v ail a bl e n o n‐cli ni c al a n d cli ni c al d at a, t h e s p o n s or 
c o n si d er s t h at t h e p ot e nti al b e n efit s of v a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9 i n p ati e nt s wit h 
P D A C tr e at e d wit h B N T 3 2 1 o ut w ei g h t h e a nti ci p at e d ri s k s.
T h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o n s ar e pr o p o s e d t o miti g at e p ot e nti al ri s k s:

P ati e nt s wit h pri or v a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9 will o nl y b e all o w e d t o e nt er t hi s 
tri al wit h a w a s h o ut p eri o d of at l e a st 7 d si n c e t h e l a st C O VI D- 1 9 v a c ci n e d o s e.
Pa ge 6 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 6 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

P ati e nt s w h o ar e alr e a d y e nr oll e d i n t hi s tri al a n d still r e c ei vi n g tri al tr e at m e nt will 
o nl y b e all o w e d v a c ci n ati o n C O VI D- 1 9 if it i s e n s ur e d t h at t h er e ar e at l e a st 7 d 
b et w e e n i n di vi d u al d o s e s of C O VI D- 1 9 v a c ci n e a n d tri al tr e at m e nt.

I n t er m s of t h e ri s k/ b e n efit of C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n, t h e fi n al d e ci si o n f or i n di vi d u al 
p ati e nt s s h o ul d b e t a k e n b y t h e i n v e sti g at or i n a c c or d a n c e wit h i n di vi d u al c o u ntr y 
g ui d a n c e o n v a c ci n ati o n i n p ati e nt s wit h a cti v e c a n c er.

P ati e nt s tr e at e d wit h B N T 3 2 1 s h o ul d n ot b e i m m u ni z e d dir e ctl y pri or t o a n d d uri n g 
t h e tri al wit h li v e att e n u at e d v a c ci n e s, a s p er pr o hi bit e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n 
a n d p ati e nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if t h e y h a v e r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 
3 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of tri al tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 6. 9. 1 ).
6. 9. 5  
R e c or di n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g t h e tri al
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n p er mitt e d or pr o hi bit e d (i n cl u di n g o v er-t h e- c o u nt er or 
pr e s cri pti o n m e di ci n e s, vit a mi n s, a n d/ or h er b al s u p pl e m e nt s) t h at t h e tri al p ati e nt r e c ei v e s 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e Pri or/ C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 
e C R F al o n g wit h:

R e a s o n f or u s e

D at e s of a d mi ni str ati o n i n cl u di n g st art a n d e n d d at e s

D o s a g e i nf or m ati o n i n cl u di n g d o s e a n d fr e q u e n c y
T h e tri al M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g 
c o n c o mit a nt or pri or t h er a p y.
T h e st art a n d st o p d at e s a n d n a m e of t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g t h e tri al will b e 
r e c or d e d i n t h e e C R F f or t h e p eri o d d efi n e d i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ).
7  
DI S C O N TI N U A TI O N O F T RI A L T R E A T M E N T A N D P A TI E N T 
DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L
7. 1  
Di s c o nti n u ati o n or p a u si n g (t e m p or ar y h alti n g) of tri al 
tr e at m e nt
7. 1. 1 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of tri al tr e at m e nt
P ati e nt s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m tri al tr e at m e nt will n ot b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
tri al (i. e., will c o nti n u e wit h tri al vi sit s, a n d c o m pl et e di s e a s e a s s e s s m e nt s a n d S ur vi v al F U 
Vi sit s).
A d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 will b e di s c o nti n u e d i n t h e e v e nt of a n y of t h e f oll o wi n g: 

Di s c o nti n u ati o n of B N T 3 2 1 f or a b n or m al li v er f u n cti o n s h o ul d b e c o n si d er e d b y t h e 
i n v e sti g at or w h e n a p ati e nt m e et s o n e of t h e c o n diti o n s o utli n e d i n S e cti o n 6. 3. 1 or 
if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h at it i s i n b e st i nt er e st of t h e p ati e nt;

R e c urr e n c e of di s e a s e;
Pa ge 6 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

C o nti n u e d tr e at m e nt i s n ot c o n si d er e d t o b e i n t h e p ati e nt’ s b e st i nt er e st i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or;

U n a c c e pt a bl e A E( s) c o n si d er e d r el at e d t o m F O L FI RI N O X or B N T 3 2 1, d e s pit e 
a d diti o n of a p pr o pri at e t h er a p y t o m a n a g e t o xi citi e s ( s e e S e cti o n 6. 3 );

Pr e g n a n c y;

Wit h dr a w al of c o n s e nt b y t h e p ati e nt;

Si g nifi c a nt p ati e nt n o n- c o m pli a n c e a s d et er mi n e d b y t h e cli ni c al i n v e sti g at or;

T er mi n ati o n of tri al b y t h e s p o n s or.
S e e t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ) f or d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of tri al tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n a n d f oll o w- u p a n d f or a n y f urt h er e v al u ati o n s t h at n e e d t o b e c o m pl et e d.
7. 1. 2 
P a u si n g of tri al tr e at m e nt (t e m p or ar y h alti n g)
D et ail s f or wit h h ol di n g of m F O L FI RI N O X a n d B N T 3 2 1 t h er a p y ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 6. 3 . 
A p a u s e of tri al tr e at m e nt m a y b e c a u s e d b y a f ail ur e i n t h e tri al tr e at m e nt s u p pl y c h ai n 
s u c h t h at t h er e i s n o tri al tr e at m e nt a v ail a bl e.
S e e t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ) f or d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of p a u si n g tri al tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n a n d f or a n y f urt h er e v al u ati o n s t h at n e e d t o b e c o m pl et e d.
7. 1. 3  
R e c h all e n g e
P ar a m et er s f or r etr e at m e nt of m F O L FI RI N O X a n d B N T 3 2 1 f oll o wi n g r e gr e s si o n of 
o b s er v e d t o xi citi e s ar e o utli n e d i n  S e cti o n 6. 3. 
P ati e nt s ar e n ot p er mitt e d t o r e- e nt er t h e tri al f oll o wi n g t er mi n ati o n of tri al tr e at m e nt s a n d 
c o m pl eti o n of t h e E O T vi sit. 
7. 2 
P ati e nt di s c o nti n u ati o n/ wit h dr a w al fr o m t h e tri al
A p ati e nt w h o h a s c o n s e nt e d d uri n g a n y p h a s e of t h e tri al, w h o r e q u e st s t o di s c o nti n u e 
r e c ei pt of tri al tr e at m e nt, will r e m ai n i n t h e tri al, a n d t h e p ati e nt m u st c o nti n u e t o b e 
f oll o w e d f or pr ot o c ol s p e cifi e d f oll o w- u p pr o c e d ur e s. T h e o nl y e x c e pti o n t o t hi s i s w h e n a 
p ati e nt s p e cifi c all y wit h dr a w s c o n s e nt f or f urt h er c o nti n u ati o n i n t h e tri al.
A p ati e nt will b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st or di s c o nti n u e d 
fr o m t h e tri al at a n y ti m e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or s af et y, b e h a vi or al, 
c o m pli a n c e, or a d mi ni str ati v e r e a s o n s.
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e tri al i n cl u d e t h e f oll o wi n g:

L o st t o f oll o w- u p;

D e at h;

Wit h dr a w al of c o nt e nt;

P ati e nt n o n c o m pli a n c e;
Pa ge 7 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

I n v e sti g at or d e ci si o n;

Tri al t er mi n at e d ( cl o s ur e of all sit e s) b y s p o n s or;

Pr ot o c ol d e vi ati o n;

Pr e g n a n c y.
S e e t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ) f or d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of wit h dr a w al/ di s c o nti n u ati o n 
fr o m t h e tri al a n d f or a n y f oll o w- u p / f urt h er e v al u ati o n s t h at n e e d t o b e c o m pl et e d.
If di s c o nti n u e d fr o m t h e tri al, t h e p ati e nt will b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d b ot h fr o m t h e 
tri al a n d fr o m t h e tri al tr e at m e nt at t h at ti m e. I n t h e s e c a s e s, t h e s p o n s or will r et ai n a n d 
c o nti n u e t o u s e a n y d at a c oll e ct e d b ef or e t h e p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n.
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e tri al, t h e y m a y r e q u e st d e str u cti o n of a n y s a m pl e s t a k e n 
a n d n ot t e st e d, a n d t h e i n v e sti g at or m u st d o c u m e nt t hi s i n t h e sit e tri al r e c or d s.
L a c k of c o m pl eti o n of all or a n y of t h e wit h dr a w al/ e arl y t er mi n ati o n pr o c e d ur e s will n ot b e 
vi e w e d a s a pr ot o c ol d e vi ati o n a s l o n g a s t h e p ati e nt’ s s af et y w a s pr e s er v e d. 
F or g ui d a n c e o n pr e m at ur e t er mi n ati o n or s u s p e n si o n of t h e w h ol e tri al, s e e 
S e cti o n 1 0. 1. 9 .
R e- e nr oll m e nt i s n ot p er mitt e d f oll o wi n g tri al di s c o nti n u ati o n. 
7. 3 
L o st t o f oll o w- u p
A p ati e nt will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w- u p if t h e y r e p e at e dl y f ail t o r et ur n f or s c h e d ul e d 
vi sit s a n d i s u n a bl e t o b e c o nt a ct e d b y t h e tri al sit e.
T h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e t a k e n if a p ati e nt f ail s t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a r e q uir e d 
tri al vi sit:

T h e sit e m u st att e m pt t o c o nt a ct t h e p ati e nt a n d r e s c h e d ul e t h e mi s s e d vi sit a s 
s o o n a s p o s si bl e a n d c o u n s el t h e p ati e nt o n t h e i m p ort a n c e of m ai nt ai ni n g t h e 
a s si g n e d vi sit s c h e d ul e a n d a s c ert ai n w h et h er or n ot t h e p ati e nt wi s h e s t o a n d/ or 
s h o ul d c o nti n u e i n t h e tri al.

B ef or e a p ati e nt i s d e e m e d l o st t o f oll o w- u p, t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st 
m a k e e v er y eff ort t o r e g ai n c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( w h er e p o s si bl e, t hr e e 
t el e p h o n e c all s a n d, if n e c e s s ar y, a c ertifi e d l ett er t o t h e p ati e nt’ s l a st k n o w n 
m aili n g a d dr e s s or l o c al e q ui v al e nt m et h o d s). T h e s e c o nt a ct att e m pt s s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d.

S h o ul d t h e p ati e nt c o nti n u e t o b e u nr e a c h a bl e, t h e y will b e c o n si d er e d t o h a v e 
wit h dr a w n fr o m t h e tri al.
7. 4  
R e pl a c e m e nt of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d p ati e nt s
P ati e nt s w h o ar e n ot c o n si d er e d e v al u a bl e f or s af et y a s s e s s m e nt d uri n g t h e d o s e 
e s c al ati o n p art of t h e tri al m a y b e r e pl a c e d at t h e di s cr eti o n of t h e s p o n s or. 
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Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
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V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
I n t h e P h a s e II p art of t h e tri al, p ati e nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d b ut di d n ot r e c ei v e a n y 
tr e at m e nt will b e r e pl a c e d. 
8 
T RI A L A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
T h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e at t h e i n v e sti g at or sit e) m u st o bt ai n a si g n e d 
a n d d at e d i nf or m e d c o n s e nt b ef or e p erf or mi n g a n y tri al- s p e cifi c pr o c e d ur e s.
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ot e nti al tri al 
p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o r e c or d 
d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g 
f ail ur e, a s a p pli c a bl e.
Pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s w o ul d b e pr ot o c ol d e vi ati o n s.
S e e t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ) f or all pl a n n e d ti m e p oi nt s f or a s s e s s m e nt s.
A n y s af et y c o n c er n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e s p o n s or i m m e di at el y u p o n o c c urr e n c e 
or a w ar e n e s s t o d et er mi n e if t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e or di s c o nti n u e tri al tr e at m e nt.
A d h er e n c e t o t h e tri al d e si g n r e q uir e m e nt s, i n cl u di n g t h o s e s p e cifi e d i n t h e S o A, i s 
e s s e nti al a n d r e q uir e d f or tri al c o n d u ct, b ut t h er e m a y b e pr ot o c ol d e vi ati o n s. E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at pr ot o c ol-r e q uir e d a cti viti e s ar e c o m pl et e d a s d e s cri b e d. 
H o w e v er, it i s a nti ci p at e d t h at fr o m ti m e t o ti m e t h er e m a y b e cir c u m st a n c e s o ut si d e t h e 
c o ntr ol of t h e i n v e sti g at or t h at m a y m a k e it u nf e a si bl e t o p erf or m t h e pl a n n e d a cti vit y. I n 
t h e s e c a s e s, t h e i n v e sti g at or m u st t a k e all st e p s n e c e s s ar y t o e n s ur e t h e s af et y a n d 
w ell b ei n g of t h e p ati e nt. W h e n a pr ot o c ol-r e q uir e d a cti vit y c a n n ot b e p erf or m e d, t h e 
i n v e sti g at or m u st d o c u m e nt t h e r e a s o n f or t h e mi s s e d a cti vit y a n d a n y c orr e cti v e a n d 
pr e v e nti v e a cti o n s t a k e n t o e n s ur e t h at r e q uir e d pr o c e s s e s ar e a d h er e d t o a s s o o n a s 
p o s si bl e. T h e s p o n s or m u st b e i nf or m e d of t h e s e i n ci d e nt s i n a ti m el y m a n n er.
F or s a m pl e s b ei n g c oll e ct e d a n d s hi p p e d, d et ail e d c oll e cti o n, pr o c e s si n g, st or a g e, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d t o t h e i n v e sti g at or sit e pri or 
t o i niti ati o n of t h e tri al.
Pr o c e d ur e s c o n d u ct e d a s p art of t h e p ati e nt’ s r o uti n e cli ni c al m a n a g e m e nt ( e. g., bl o o d 
c o u nt) a n d o bt ai n e d b ef or e si g ni n g of t h e i nf or m e d c o n s e nt m a y b e utili z e d f or s cr e e ni n g 
or b a s eli n e p ur p o s e s pr o vi d e d t h e pr o c e d ur e s m et t h e pr ot o c ol s p e cifi e d crit eri a a n d w er e 
p erf or m e d wit hi n t h e ti m e fr a m e d efi n e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
8. 1 
S cr e e ni n g/ b a s eli n e a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s
At s cr e e ni n g, t h e f oll o wi n g d e m o gr a p hi c d at a will b e r e c or d e d f or all p ati e nt s:

A g e

S e x

Et h ni c gr o u p

R a c e
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C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
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V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

B o d y w ei g ht, h ei g ht, a n d d eri v e d b o d y m a s s i n d e x
A d e q u at e r e pr e s e nt ati o n of d e m o gr a p hi c s u b gr o u p s i n t hi s tri al i s n e c e s s ar y f or 
u n d er st a n di n g t h e s af et y a n d effi c a c y a s s o ci at e d wit h n o v el c a n c er t h er a p e uti c s. M e di c al 
hi st or y will b e r e c or d e d f or at t h e ti m e s gi v e n i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ). It s h o ul d i n cl u d e b ut 
n ot li mit e d t o lif eti m e hi st or y of c a n c er, t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s m ut ati o n st at u s, 
c a n c er-r el at e d s o m ati c g e n o mi c alt er ati o n s a n d g er mli n e st at u s, pri or n o n- c a n c er 
si g nifi c a nt m e di c al c o n diti o n s f or t h e 2 y e ar s pri or t o tri al e ntr y, ot h er cli ni c all y r el e v a nt 
di s e a s e s i n cl u di n g t u b er c ul o si s, s ur g eri e s, u s e of al c o h ol a n d/ or dr u g s a b u s e a n d 
r e pr o d u cti v e st at u s.
8. 2 
Effi c a c y a s s e s s m e nt s
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or effi c a c y a s s e s s m e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ). 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt s will f oll o w t h e pr o c e d ur e s o utli n e d i n R E CI S T 1. 1. 
8. 2. 1 
T u m or e v al u ati o n s ( C T/ M RI)
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s ( wit h i. v. c o ntr a st 
u nl e s s c o ntr ai n di c at e d) of t h e c h e st a n d a b d o m e n a n d p el vi s. M a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g ( M RI) of t h e a b d o m e n a n d p el vi s m a y b e u s e d i n p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s wit h 
c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al 
cl e ar a n c e). C T of t h e c h e st wit h o ut c o ntr a st m a y b e p erf or m e d f or p ati e nt s f or w h o m C T 
s c a n s wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d.
P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d wit h t h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e 
t e c h ni q u e ( C T or M RI) u s e d at b a s eli n e s cr e e ni n g, t hr o u g h o ut t h e tri al. At t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, i m a gi n g m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if di s e a s e r e c urr e n c e or a 
n e w pri m ar y c a n c er i s s u s p e ct e d. 
O n tri al, i m a gi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d o n t h e f oll o wi n g s c h e d ul e: fr o m C 1 D 1 
e v er y 3 m o nt h s ( 1 2 w e e k s) f or 2 y e ar s, a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or 3 y e ar s t h er e aft er 
( ± 7 d a y s). 
T u m or a s s e s s m e nt s will b e s u b mitt e d f or c e ntr al r e vi e w a n d a s s e s s e d b y r a di ol o gi st s 
bli n d e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt. T h e b a s eli n e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e 
o bt ai n e d p o st- o p er ati v el y a n d m u st n ot b e m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o fir st tri al tr e at m e nt s. 
T h e b a s eli n e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e a v ail a bl e t o c o nfir m N E D pri or t o e nr oll m e nt 
of p ati e nt s i nt o b ot h p h a s e s of t hi s tri al. 
8. 2. 2 
T u m or m ar k er C A 1 9- 9
C A 1 9- 9 m e a s ur e m e nt s will b e t a k e n t o f oll o w di s e a s e a c c or di n g t o t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
8. 2. 3 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s
T h e E C O G P S s h o ul d b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or or s uit a bl y q u alifi e d d e si g n e e 
a c c or di n g t o T a bl e 1 4 .
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Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
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V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T a bl e 1 4: 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s gr a di n g
Gr a d e
D e s cri pti o n
0
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e- di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n
1
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y, b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or 
s e d e nt ar y n at ur e, e. g., li g ht h o u s e w or k, offi c e w or k
2
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf- c ar e, b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s, u p a n d a b o ut 
m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s
3
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s
4
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf- c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air
5
D e a d
8. 2. 4 
S ur vi v al f oll o w- u p
F oll o wi n g t h e s af et y f oll o w- u p vi sit, sit e st aff will c o nt a ct t h e p ati e nt e v er y 3 m o nt h s f or 
2 y e ar s a n d t h e n e v er y 6 m o nt h s f or t h e n e xt 3 y e ar s or u ntil t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p 
or di e s. S ur vi v al f oll o w- u p will d et er mi n e s ur vi v al st at u s a n d r e c or d if p ati e nt s h a v e t a k e n 
a n y n e w a nti c a n c er tr e at m e nt s. T hi s c o nt a ct m a y b e b y t el e p h o n e, E- M ail or ot h er f or m of 
c o m m u ni c ati o n b ut m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e n ot e s.
8. 3 
S af et y a s s e s s m e nt s
S af et y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d r o uti n el y u si n g vit al si g n s, p h y si c al e x a mi n ati o n s, 
E C G s, p erf or m a n c e st at u s a s s e s s m e nt s, a n d cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s. 
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or all s af et y a s s e s s m e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
8. 3. 1 
P h y si c al e x a mi n ati o n s, h ei g ht, a n d b o d y w ei g ht s
P h y si c al e x a mi n ati o n s will b e p erf or m e d ( b y i n s p e cti o n, p al p ati o n, a n d a u s c ult ati o n) b y a 
p h y si ci a n or a d v a n c e d pr a cti c e pr o vi d er (i. e., c ertifi e d n ur s e pr a ctiti o n er or p h y si ci a n’ s 
a s si st a nt) at t h e tri al sit e a c c or di n g t o t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will i n cl u d e, at a mi ni m u m, a s s e s s m e nt s of t h e 
c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.
A n a b br e vi at e d p h y si c al e x a mi n ati o n ( a li mit e d, s y m pt o m- dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n) 
will b e p erf or m e d at t h e ot h er ti m e s n ot e d i n t h e S o A a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er 
ti m e p oi nt s. N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s will b e r e c or d e d o n t h e A E 
p a g e of t h e e C R F.
H ei g ht (i n c m) a n d w ei g ht (i n k g) will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g. W ei g ht will b e a s s e s s e d at 
a d diti o n al ti m e p oi nt s a s i n di c at e d i n t h e S o A. A s s e s s m e nt of w ei g ht s h o ul d b e r e p e at e d at 
a n y ti m e if t h er e ar e a p p ar e nt w ei g ht c h a n g e s.
I n v e sti g at or s s h o ul d p a y s p e ci al att e nti o n t o cli ni c al si g n s r el at e d t o pr e vi o u s s eri o u s 
ill n e s s e s.
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C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
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V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A n y u nt o w ar d p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s t h at ar e i d e ntifi e d d uri n g t h e a cti v e c oll e cti o n 
p eri o d a n d m e et t h e d efi niti o n of a n A E or S A E ( s e e S e cti o n s 1 0. 4. 1  a n d 1 0. 4. 2 ) m u st b e 
r e p ort e d a c c or di n g t o t h e pr o c e s s e s i n S e cti o n s 1 0. 4. 3  a n d 1 0. 4. 4 .
8. 3. 2 
Vit al si g n s 
Vit al si g n s ( or al b o d y t e m p er at ur e (i n ° C), s y st oli c/ di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, a n d 
r e s pir at or y r at e) will b e a s s e s s e d at t h e ti m e p oi nt s li st e d i n S e cti o n 1. 3 ).
T h e s a m e p o siti o n a n d m et h o d s f or m e a s uri n g t h e vit al si g n s s h o ul d b e u s e d f or o n e tri al 
p ati e nt t hr o u g h o ut t h e tri al.
Vit al si g n s m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e pr e c e d e d b y at l e a st 1 0 mi n ut e s of r e st f or t h e tri al 
p ati e nt i n a q ui et s etti n g wit h o ut di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, c ell p h o n e s). Vit al si g n s will 
b e m e a s ur e d wit h tri al p ati e nt s i n t h e s e at e d p o siti o n a n d b ef or e a n y bl o o d dr a w s.
Bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e m e a s ur e m e nt s will b e a s s e s s e d wit h a c o m pl et el y a ut o m at e d 
d e vi c e. M a n u al t e c h ni q u e s will b e u s e d o nl y if a n a ut o m at e d d e vi c e i s n ot a v ail a bl e. 
If vit al si g n s m e a s ur e m e nt s ar e a b n or m al, t w o f urt h er m e a s ur e m e nt s m u st b e d o n e at 
i nt er v al s of 1 mi n a n d t h e a v er a g e of t h e t hr e e m e a s ur e m e nt s m u st b e r e c or d e d o n t h e 
e C R F.
A n y u nt o w ar d vit al si g n s fi n di n g s t h at ar e i d e ntifi e d d uri n g t h e a cti v e c oll e cti o n p eri o d a n d 
m e et t h e d efi niti o n of a n A E or S A E ( s e e S e cti o n s 1 0. 4. 1  a n d 1 0. 4. 2 ) m u st b e r e p ort e d 
a c c or di n g t o t h e pr o c e s s e s i n S e cti o n s 1 0. 4. 3  a n d 1 0. 4. 4 .
8. 3. 3 
El e ctr o c ar di o gr a m s
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or E C G s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
If c ar di a c s y m pt o m s o c c ur, d uri n g a n A E t h e sit e s h o ul d p erf or m a n u n s c h e d ul e d E C G t o 
c o nfir m/ di a g n o s e t h e e v e nt.
Tri pli c at e/ 1 2-l e a d E C G will b e r e c or d e d a s o utli n e d i n t h e S o A u si n g a n E C G m a c hi n e 
t h at a ut o m ati c all y c al c ul at e s t h e v e ntri c ul ar h e art r at e a n d m e a s ur e s P R, Q R S, Q T, a n d 
Q T c F i nt er v al s. R ef er t o S e cti o n 7  f or Q T c wit h dr a w al crit eri a a n d a n y a d diti o n al Q T c 
r e a di n g s t h at m a y b e n e c e s s ar y.
Tri pli c at e E C G r e a di n g s s h o ul d i n cl u d e t hr e e i n di vi d u al E C G tr a ci n g s o bt ai n e d a s cl o s el y 
a s p o s si bl e i n s u c c e s si o n, b ut n o m or e t h a n 2 mi n a p art. T h e f ull s et of tri pli c at e s s h o ul d 
b e c o m pl et e d i n l e s s t h a n 4 mi n.
8. 3. 4  
Cli ni c al l a b or at or y t e st s
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or bi o s a m pli n g f or cli ni c al l a b or at or y t e st s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A 
( S e cti o n 1. 3).
T h e b el o w li st e d cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s will b e a s s e s s e d. Bl o o d s a m pli n g a n d uri n e 
c oll e cti o n f or a d diti o n al cli ni c al l a b or at or y t e st s (i n cl u di n g t h e a d diti o n of p ar a m et er s) m a y 
b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e tri al a s d et er mi n e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or or 
r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
Pa ge 7 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T h e pl a n n e d cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s i n cl u d e:

C h e mi str y: t o i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, bl o o d ur e a 
nitr o g e n, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, p h o s p h at e, m a g n e si u m, A S T, A L T, t ot al 
bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d uri c a ci d. E sti m at e d 
gl o m er ul ar filtr ati o n r at e ( e G F R) will b e c al c ul at e d.

H e m at ol o g y: h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell c o u nt, w hit e bl o o d c ell c o u nt 
a n d diff er e nti al ( n e utr o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s), 
pl at el et c o u nt, M C V a n d M C H. 

S er u m a m yl a s e, -li p a s e, G G T, a n d h a pt o gl o bi n.

Di p sti c k uri n e a n al y si s: gl u c o s e, bilir u bi n, k et o n e, s p e cifi c gr a vit y, bl o o d, p H, 
pr ot ei n, ur o bili n o g e n, nitrit e, a n d l e u k o c yt e e st er a s e.

Mi cr o s c o pi c uri n al y si s: if w arr a nt e d b y di p sti c k r e s ult s, uri n e s e di m e nt will b e 
mi cr o s c o pi c all y e x a mi n e d f or t h e pr e s e n c e of r e d bl o o d c ell s, w hit e bl o o d c ell s, 
c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, a n d b a ct eri a.

O nl y i n p ati e nt s b or n f e m al e w h er e t h e p o st m e n o p a u s al st at u s n e e d s t o b e 
c o nfir m e d: F olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) at si g ni n g of t h e I C F.

O nl y f or P O C B P: uri n e ß- h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( ß h C G).

D P D a n d U G T 1 A 1 g e n ot y p e t e sti n g at s cr e e ni n g if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
T h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e l a b or at or y r e p ort, d o c u m e nt t hi s r e vi e w, a n d r e c or d a n y 
cli ni c all y r el e v a nt c h a n g e s o c c urri n g d uri n g t h e tri al a s A E s i n t h e A E s e cti o n of t h e e C R F. 
T h e l a b or at or y r e p ort s m u st b e fil e d wit h t h e s o ur c e d o c u m e nt s. F or a d efi niti o n of 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s, s e e S e cti o n 1 0. 4. 1. 3. 2 .
All l a b or at or y t e st s wit h v al u e s c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a ntl y a b n or m al d uri n g 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al or wit hi n 1 4 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt s h o ul d b e 
r e p e at e d u ntil t h e v al u e s r et ur n t o n or m al or b a s eli n e or ar e n o l o n g er c o n si d er e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt b y t h e i n v e sti g at or or t h e tri al M e di c al M o nit or.
If s u c h v al u e s d o n ot r et ur n t o n or m al/ b a s eli n e wit hi n a p eri o d of ti m e j u d g e d r e a s o n a bl e 
b y t h e i n v e sti g at or, t h e eti ol o g y s h o ul d b e i d e ntifi e d, a n d t h e s p o n s or n otifi e d.
If l a b or at or y v al u e s fr o m n o n- pr ot o c ol s p e cifi e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s p erf or m e d at t h e 
sit e’ s l o c al l a b or at or y r e q uir e a c h a n g e i n p ati e nt m a n a g e m e nt or ar e c o n si d er e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., S A E or A E or d o s e m o difi c ati o n), t h e n t h e r e s ult s m u st 
b e r e c or d e d i n t h e e C R F.
A n y ( s eri o u s) A E s r e s ulti n g fr o m l a b or at or y t e st s v al u e s will b e gr a d e d b y t h e i n v e sti g at or.
8. 3. 5  
Q u alit y of lif e / p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s
P ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) i n str u m e nt s will b e utili z e d t o a s s e s s t h e tr e at m e nt 
b e n efit, m or e f ull y c h ar a ct eri z e t h e s af et y pr ofil e of B N T 3 2 1, a n d will e n a bl e t h e c a pt ur e of 
e a c h p ati e nt’ s dir e ct e x p eri e n c e wit h B N T 3 2 1.
Pa ge 7 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
P R O d at a will b e c oll e ct e d u si n g E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C) Q u alit y of Lif e C or e Q u e sti o n n air e ( Q L Q- C 3 0) c o m bi n e d wit h E O R T C 
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e f or p a n cr e ati c c a n c er ( Q L Q- P a n 2 6). P R O i n str u m e nt s will b e 
s elf- a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s cr e e ni n g, D a y 1 of e v er y ot h er tr e at m e nt c y cl e st arti n g 
fr o m C y cl e 3, at E O T, a n d at e v er y di s e a s e a s s e s s m e nt ti m e p oi nt ( s e e S o A S e cti o n 1. 3) 
T h e s e i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n t h eir 
di s e a s e st at u s, pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n- P R O a s s e s s m e nt s, a n d pri or t o t h e 
a d mi ni str ati o n of tri al tr e at m e nt.
8. 3. 5. 1  
D e s cri pti o n of P R O a s s e s s m e nt i n str u m e nt s
T h e E O R T C Q L Q- C 3 0 i s a v ali d at e d a n d r eli a bl e s elf-r e p orti n g m e a s ur e ( A ar o n s o n et al. 
1 9 9 3 ; Fit z si m m o n s et al. 1 9 9 9 ) t h at c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s fi v e a s p e ct s of 
p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d s o ci al), t hr e e s y m pt o m s c al e s 
(f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, p ai n), gl o b al h e alt h a n d q u alit y of lif e, a n d si x si n gl e it e m s 
( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s) wit h a 
r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k. S c al e s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e m ulti-it e m s c al e s. 
T h e f u n cti o ni n g a n d s y m pt o m s it e m s ar e s c or e d o n a 4- p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ n ot at 
all” t o “ v er y m u c h,” a n d t h e G H S a n d Q o L it e m s ar e s c or e d o n a 7- p oi nt s c al e t h at r a n g e s 
fr o m “ v er y p o or” t o “ e x c ell e nt”. 
T h e E O R T C Q L Q- P A N 2 6 c o n si st s of 2 6 q u e sti o n s t h at a s s e s s ni n e p a n cr e ati c c a n c er-
r el at e d a n d tr e at m e nt-r el at e d s y m pt o m s ( p ai n, e ati n g-r el at e d it e m s, c a c h e xi a, h e p ati c 
s y m pt o m s, si d e eff e ct s, alt er e d b o w el h a bit s, a s cit e s, i n di g e sti o n, a n d fl at ul e n c e) a n d fi v e 
e m oti o n al d o m ai n s s p e cifi c t o p a n cr e ati c c a n c er ( b o d y i m a g e, h e alt h c ar e s ati sf a cti o n, 
s e x u alit y, f e ar of f ut ur e h e alt h, a n a bilit y t o pl a n f or t h e f ut ur e) ( M a c k a y et al. 2 0 2 2 ). T h e 
Q L Q- P A N 2 6 i s s c or e d o n a 4- p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ n ot at all” t o “ v er y m u c h”.
N O T E: T hi s i n str u m e nt h a s a c urr e nt p e n di n g u p d at e w hi c h will b e u p d at e d w h e n 
a v ail a bl e.
8. 4  
A d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s
D efi niti o n s of A E s a n d S A E s c a n b e f o u n d i n S e cti o n 1 0. 4 .
8. 4. 1 
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or c oll e cti n g A E a n d S A E i nf or m ati o n
All A E s/ S A E s will b e c oll e ct e d fr o m t h e si g ni n g of t h e I C F u ntil t h e s af et y f oll o w- u p vi sit at 
t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ). 
M e di c al o c c urr e n c e s t h at b e gi n b ef or e t h e st art of tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n b ut aft er 
o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt will b e r e c or d e d o n t h e r e s p e cti v e M e di c al Hi st or y/ C urr e nt 
M e di c al C o n diti o n s s e cti o n of t h e e C R F a n d n ot i n t h e A E s e cti o n.
8. 4. 2  
D et e cti n g a n d r e p orti n g A E s a n d S A E s
T h e i n v e sti g at or a n d a n y q u alifi e d d e si g n e e s ar e r e s p o n si bl e f or d et e cti n g, d o c u m e nti n g, 
a n d r e p orti n g e v e nt s t h at m e et t h e d efi niti o n of a n A E or S A E a n d r e m ai n r e s p o n si bl e f or 
f oll o wi n g u p all A E s a n d S A E s. T h e i n v e sti g at or will r e c or d o n t h e e C R F all o b s er v e d 
dir e ctl y, a n d all s p o nt a n e o u sl y r e p ort e d A E s a n d S A E s r e p ort e d b y t h e p ati e nt.
Pa ge 7 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
O p e n- e n d e d a n d n o n-l e a di n g v er b al q u e sti o ni n g of t h e p ati e nt i s t h e pr ef err e d m et h o d t o 
i n q uir e a b o ut A E o c c urr e n c e s. C ar e will b e t a k e n n ot t o i ntr o d u c e bi a s w h e n d et e cti n g A E s 
a n d/ or S A E s.
T h e r e c or di n g, e v al u ati n g, a n d a s s e s si n g of A E s a n d S A E s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 1 0. 4 .
F or gr a di n g t h e i nt e n sit y of A E s a n d S A E s, V er si o n 5 of t h e U S N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E) will b e u s e d.
I n v e sti g at or s ar e n ot o bli g at e d t o a cti v el y s e e k A E or S A E aft er c o n cl u si o n of t h e tri al 
p arti ci p ati o n. H o w e v er, if t h e i n v e sti g at or l e ar n s of a n y S A E, i n cl u di n g a d e at h, at a n y ti m e 
aft er a p ati e nt h a s b e e n di s c h ar g e d fr o m t h e tri al, a n d t h e y c o n si d er t h e e v e nt t o b e 
r el at e d ( s e e S e cti o n 1 0. 4 ) t o t h e tri al tr e at m e nt or tri al p arti ci p ati o n, t h e i n v e sti g at or m u st 
pr o m ptl y n otif y t h e s p o n s or a s d e s cri b e d i n S e cti o n 1 0. 4. 4 .
T h e i n v e sti g at or m a y b e r e q u e st e d b y t h e s p o n s or t o o bt ai n s p e cifi c f oll o w- u p i nf or m ati o n 
i n a n e x p e dit e d f a s hi o n.
All S A E s (i niti al a n d f oll o w- u p r e p ort s) will b e r e c or d e d a n d r e p ort e d t o t h e s p o n s or or 
d e si g n e e wit hi n 2 4 h aft er t h e sit e b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt, a s i n di c at e d i n 
S e cti o n 1 0. 4. 4 .
8. 4. 3 
F oll o w- u p of A E s a n d S A E s
Aft er t h e i niti al A E/ S A E r e p ort, t h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o pr o a cti v el y f oll o w e a c h p ati e nt 
at s u b s e q u e nt vi sit s/ c o nt a ct s. All A E s a n d S A E s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n, 
st a bili z ati o n, t h e e v e nt i s ot h er wi s e e x pl ai n e d, or t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p ( a s d efi n e d 
i n S e cti o n 7. 3 ). F urt h er i nf or m ati o n o n f oll o w- u p pr o c e d ur e s i s pr o vi d e d i n 
S e cti o n 1 0. 4. 2. 2 .
T h e i n v e sti g at or i s o bli g at e d t o p erf or m or arr a n g e f or t h e c o n d u ct of s u p pl e m e nt al 
m e a s ur e m e nt s a n d/ or e v al u ati o n s a s m e di c all y i n di c at e d or a s r e q u e st e d b y t h e s p o n s or 
t o el u ci d at e t h e n at ur e a n d/ or c a u s alit y of t h e A E or S A E a s f ull y a s p o s si bl e. T hi s m a y 
i n cl u d e a d diti o n al l a b or at or y t e st s or i n v e sti g ati o n s, hi st o p at h ol o gi c al e x a mi n ati o n s, or 
c o n s ult ati o n wit h ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s.
N e w or u p d at e d i nf or m ati o n will b e r e c or d e d i n t h e ori gi n all y c o m pl et e d e C R F.
If a p ati e nt di e s d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e tri al or d uri n g t h e f oll o w- u p p eri o d ( s e e t h e S o A 
i n S e cti o n 1. 3 ), t h e i n v e sti g at or will pr o vi d e t h e s p o n s or a c o p y of a n y p o st m ort e m fi n di n g s 
i n cl u di n g hi st o p at h ol o g y.
T h e i n v e sti g at or will s u b mit a n y u p d at e d S A E d at a t o t h e s p o n s or wit hi n 2 4 h of r e c ei pt of 
t h e i nf or m ati o n.
All o n g oi n g A E s/ S A E s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n, c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e 
st a bl e or c hr o ni c (r e s ol v e d wit h s e q u el a e), t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p or t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt. If n o fi n al st at u s i s r e a c h e d at t h e E O T vi sit, t h e i n v e sti g at or m u st 
c o nfir m t h e u n a v ail a bilit y of a fi n al st at u s.
Pa ge 7 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 7 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
8. 4. 4  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s f or S A E s i n cl u di n g S U S A R s
Pr o m pt n otifi c ati o n of a n S A E vi a E D C a n d/ or t h e pr o vi d e d S A E f or m b y t h e i n v e sti g at or t o 
t h e s p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of t h e sit e a w ar e n e s s i s e s s e nti al s o t h at t h e et hi c al 
r e s p o n si biliti e s t o w ar d p ati e nt s, t h e s af et y of t h e tri al tr e at m e nt u n d er cli ni c al i n v e sti g ati o n, 
a n d r e g ul at or y r e p orti n g o bli g ati o n s c a n b e m et.
T h e s p o n s or h a s a l e g al r e s p o n si bilit y t o n otif y b ot h t h e l o c al r e g ul at or y a ut h orit y a n d ot h er 
r e g ul at or y a g e n ci e s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of tri al s wit h t h e s a m e I M P a b o ut t h e s af et y of 
a tri al tr e at m e nt u n d er cli ni c al i n v e sti g ati o n. T h e s p o n s or will c o m pl y wit h c o u ntr y- s p e cifi c 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s r el ati n g t o s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y, I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d s (I R B s)/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e s (I E C s), a n d i n v e sti g at or s. T h e 
e x e c uti o n of r e p orti n g t o t h e diff er e nt e ntiti e s m a y b e d el e g at e d a s d et ail e d i n t h e tri al-
s p e cifi c S af et y M a n a g e m e nt Pl a n.
All s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s, t h e n at ur e, i nt e n sit y, or o ut c o m e of w hi c h i s n ot c o n si st e nt 
wit h t h e r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n ar e “ u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n”. T h e 
e x p e ct e d n e s s a s s e s s m e nt f or all r el at e d S A E s i s b a s e d o n t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n cl u d e d i n S e cti o n 6. 2 of t h e B N T 3 2 1 I B .
All s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s r el at e d t o a n I M P (t h e t e st e d dr u g s a n d c o m p ar at or s) t h at 
o c c ur i n t hi s tri al, a n d t h at ar e b ot h u n e x p e ct e d a n d s eri o u s ar e q u alif y a s s u s p e ct e d 
u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s). S U S A R s ar e s u bj e ct t o e x p e dit e d 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s a c c or di n g t o a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d g ui d a n c e 
( e. g., I C H E 2 A g ui d a n c e).
F or t h e I M P s, it i s t h e s p o n s or’ s or d el e g at e’ s r e s p o n si bilit y t o p erf or m e x p e dit e d S U S A R 
r e p orti n g s u b mi s si o n t o t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y a ut h oriti e s, t h e I R B s/I E C s wit hi n t h e 
ti m eli n e s sti p ul at e d i n t h e r e s p e cti v e c o u ntr y r e g ul ati o n s. R e p orti n g t o t h e i n v e sti g at or s will 
f oll o w c o u ntr y- s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d a p pli c a bl e g ui d eli n e s.
All A E s s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o t h e A x M P s h o ul d b e s e nt b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
n ati o n al c o m p et e nt a ut h orit y i n t h e c o u ntr y w h er e it o c c urr e d ( a c c or di n g t o t h e n ati o n al 
l e gi sl ati o n) or t o t h e m ar k eti n g a ut h ori z ati o n h ol d er of t h e A x M P, b ut n ot t o b ot h, t o a v oi d 
d u pli c at e s u b mi s si o n s ( E N T R/ C T- 3, G V P M o d ul e VI E M A/ 8 7 3 1 3 8/ 2 0 1 1 R e v 2).
A n i n v e sti g at or w h o r e c ei v e s a n i n v e sti g at or s af et y r e p ort d e s cri bi n g a n S A E or ot h er 
s p e cifi c s af et y i nf or m ati o n ( e. g., s u m m ar y or li sti n g of S A E s) or S U S A R s fr o m t h e s p o n s or 
s h o ul d r e vi e w it a n d t h e n fil e it t o g et h er wit h t h e I B. If r e q uir e d b y l o c al r e q uir e m e nt s, t h e 
i n v e sti g at or will n otif y t h e r el e v a nt I R B/I E C.
8. 4. 5 
Pr e g n a n c y c o u n s eli n g, t e sti n g, a n d c oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n
F or P O C B P, pr e g n a n c y t e st s a n d c o u n s eli n g will b e p erf or m e d at t h e ti m e s gi v e n i n t h e 
S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
A n y tri al p ati e nt w h o b e c o m e s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t h e tri al will b e i m m e di at el y 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m tri al tr e at m e nt.
F or t h e d et ail s a b o ut t h e c oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n, s e e S e cti o n 1 0. 5. 3 .
Pa ge 7 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
8. 4. 6  
D e at h e v e nt s
A n y d e at h t h at o c c ur s wit hi n t h e o b s er v ati o n p eri o d will b e r e p ort e d a s a n S A E, if n ot 
c o v er e d b y t h e e x e m pti o n s t o t h e S A E d efi niti o n a s d efi n e d i n S e cti o n s 8. 4. 7 , 1 0. 4. 2 , a n d 
1 0. 4. 2. 2 , w hi c h d o al s o a p pl y f or f at al c a s e s. D at e a n d c a u s e of d e at h will b e r e c or d e d. If 
a v ail a bl e, a c o p y of a n a ut o p s y r e p ort s h o ul d b e s u b mitt e d if a v ail a bl e u p o n r e q u e st.
I n c a s e of a f at al e v e nt, t h e e v e nt t er m s h o ul d n ot b e “ d e at h” b ut t h e u n d erl yi n g e v e nt 
w hi c h l e d t o d e at h ( d e at h = o ut c o m e). If t h er e i s m or e t h a n 1 A E i n a f at al c a s e, o nl y f or 
t h e A E l e a di n g t o d e at h t h e o ut c o m e “f at al” s h o ul d b e s el e ct e d. If t h e c a u s e of d e at h i s 
u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d 
b e d o c u m e nt e d a s e v e nt t er m.
I n a d diti o n t o r e p orti n g a s S A E, t h e d e at h p a g e of t h e e C R F n e e d s t o b e c o m pl et e d.
D e at h s cl e arl y r el at e d t o t h e pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e will n ot b e d o c u m e nt e d a s A E s n or 
r e p ort e d a s S A E s if f at al pr o gr e s si o n/ d e at h i s a tri al e n d p oi nt. T h e s e d e at h s m u st b e 
c oll e ct e d o n t h e d e at h p a g e of t h e e C R F.
8. 4. 7  
Di s e a s e-r el at e d e v e nt s a n d/ or o ut c o m e s n ot q u alif yi n g a s A E s or S A E s
T h e pr o gr e s si o n of u n d erl yi n g di s e a s e ( e. g., n e w m et a st a s e s, d e at h) d uri n g tri al 
p arti ci p ati o n i s n ot c o n si d er e d a s a n A E if f at al pr o gr e s si o n/ d e at h i s a tri al e n d p oi nt.
B e c a u s e di s e a s e pr o gr e s si o n i s c o m m o n f or p ati e nt s wit h c a n c er, it will n ot b e r e p ort e d 
a c c or di n g t o t h e st a n d ar d pr o c e s s f or e x p e dit e d r e p orti n g of a n S A E e v e n t h o u g h t h e 
e v e nt m a y m e et t h e d efi niti o n of a S A E. T h e s e e v e nt s will b e r e c or d e d o n t h e 
c orr e s p o n di n g p a g e i n t h e p ati e nt’ s e C R F a s f or S A E s.
N O T E: S y m pt o m s r e s ulti n g fr o m t h e pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g m ali g n a nt di s e a s e f at al 
c a s e s cl e arl y r el at e d t o t h e pr o gr e s si o n will n ot b e d o c u m e nt e d a s A E s a n d r e p ort e d a s 
S A E s. H o w e v er, s p e cifi c s y m pt o m s at ti m e of pr o gr e s si o n t h at ar e c o n si d er e d r el e v a nt b ut 
t h at m a y b e c a u s e d b y ot h er r e a s o n, a n d f at al c a s e s d u e t o a n ot h er r e a s o n t h a n t h e 
di s e a s e pr o gr e s si o n m a y n ot b e di s c ar d e d. T h e fi n di n g s will h a v e t o b e d o c u m e nt e d a s 
A E s a n d r e p ort e d a s S A E s if a p pli c a bl e.
8. 4. 8  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st
A n A E of s p e ci al i nt er e st ( A E SI), s eri o u s or n o n- s eri o u s, i s o n e of s ci e ntifi c a n d m e di c al 
c o n c er n s p e cifi c t o t h e s p o n s or’ s pr o d u ct or pr o gr a m, f or w hi c h o n g oi n g m o nit ori n g a n d 
r a pi d c o m m u ni c ati o n b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or ar e a p pr o pri at e. S u c h a n e v e nt 
mi g ht w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n i n or d er t o c h ar a ct eri z e a n d u n d er st a n d it. D e p e n di n g 
o n t h e n at ur e of t h e e v e nt, r a pi d c o m m u ni c ati o n b y t h e tri al s p o n s or t o ot h er p arti e s ( e. g., 
r e g ul at or s) mi g ht al s o b e w arr a nt e d.

Gr a d e ≥3  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n r el at e d t o B N T 3 2 1

Gr a d e ≥3  A S T or A L T or Gr a d e ≥2  bilir u bi n el e v ati o n l a sti n g ≥7  d a y s, r el at e d t o 
B N T 3 2 1
N O T E: A n ir A E c a n o c c ur s h ortl y aft er t h e fir st d o s e or s e v er al m o nt h s aft er t h e l a st d o s e 
of tr e at m e nt. All A E s of u n k n o w n eti ol o g y a s s o ci at e d wit h dr u g e x p o s ur e s h o ul d b e 
Pa ge 8 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
e v al u at e d t o d et er mi n e p o s si bl e i m m u n e eti ol o g y. If a n ir A E i s s u s p e ct e d, eff ort s s h o ul d b e 
m a d e t o r ul e o ut n e o pl a sti c, i nf e cti o u s, m et a b oli c, t o xi n or ot h er eti ol o gi c c a u s e s pri or t o 
l a b eli n g a n A E a s a n ir A E.
A E SI s i n cl u di n g n o n- s eri o u s A E SI s s h o ul d b e r e p ort e d vi a t h e S A E R e p ort F or m 
a c c or di n g t o t h e ti m eli n e s a n d c o nt a ct d et ail s gi v e n i n S e cti o n 1 0. 4. 4  of t hi s pr ot o c ol. F or 
n o n- s eri o u s A E SI s, t h e s eri o u s n e s s crit eri o n s h o ul d n ot b e r e p ort e d/ s el e ct e d a s t h e s e 
n o n- s eri o u s A E SI s ar e t o b e r e p ort e d a c c or di n g t o t h e ti m eli n e s of S A E s, b ut m o stl y d o 
n ot h a v e t h e s eri o u s n e s s of a n S A E.
All A E SI s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n, st a bili z ati o n, t h e e v e nt i s ot h er wi s e e x pl ai n e d, or 
t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p ( a s d efi n e d i n S e cti o n 7. 3 ).
8. 5 
P h ar m a c o ki n eti c s
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or P K s a m pli n g t o o bt ai n pl a s m a l e v el B N T 3 2 1 ar e pr o vi d e d i n t h e 
S o A ( S e cti o n 1. 3 , T a bl e 3 ). 

T h e a ct u al d at e a n d ti m e ( 2 4- h cl o c k ti m e) of e a c h s a m pl e s h o ul d b e r e c or d e d. 
Bl o o d s a m pl e s f or P K a n al y si s s h o ul d b e c oll e ct e d, h a n dl e d, fr o z e n a n d s hi p p e d a s 
o utli n e d i n t h e L a b or at or y M a n u al. 

P K s a m pl e s will b e a n al y z e d c e ntr all y b y a s p e ci alt y l a b or at or y. D et ail e d 
i n str u cti o n s o n c oll e cti o n of bl o o d f or B N T 3 2 1 P K will b e pr o vi d e d i n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c kit a n d L a b or at or y M a n u al.

T h e s p o n s or m a y el e ct t o a d a pt f ut ur e c oll e cti o n s of bl o o d f or P K l e v el s b a s e d o n 
pr e vi o u sl y g e n er at e d P K d at a.
L eft o v er of s a m pl e s c oll e ct e d f or P K t e sti n g a n d of s a m pl e s c oll e ct e d f or i m m u n o g e ni cit y 
t e sti n g c a n b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y if t h e y w er e c oll e ct e d at t h e s a m e ti m e p oi nt a n d aft er 
t h e ori gi n al p ur p o s e of t h e s a m pl e w a s f ulfill e d.
8. 6  
G e n eti c s
N o g e n eti c a n al y s e s ar e pl a n n e d f or t hi s tri al. 
8. 7  
Bi o m ar k er a s s e s s m e nt s
S a m pli n g f or bi o m ar k er s will b e p erf or m e d at t h e ti m e p oi nt s li st e d i n S e cti o n 1. 3 .
S a m pl e h a n dli n g a n d st or a g e – d et ail s o n t h e c oll e cti o n, pr o c e s si n g, s hi p m e nt, a n d 
st or a g e of s a m pl e s will b e pr o vi d e d i n s e p ar at e d o c u m e nt s ( e. g., s a m pl e h a n dli n g s h e et s 
or l a b or at or y m a n u al). S a m pl e s m a y b e st or e d f or a m a xi m u m of 1 5 y e ar s ( or a c c or di n g t o 
l o c al r e g ul ati o n s) f oll o wi n g t h e e n d of t h e tri al at a f a cilit y s el e ct e d b y t h e s p o n s or t o 
e n a bl e f urt h er a n al y s e s.
T h e f oll o wi n g bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will b e d o n e c e ntr all y b y a s p e ci alt y l a b or at or y: 

P B M C s will b e i s ol at e d fr o m c oll e ct e d bl o o d t o m e a s ur e A D C C a cti vit y o v er t h e 
c o ur s e of ti m e o n tri al. T hi s s a m pl e will o nl y b e c oll e ct e d if l o gi sti c all y m a n a g e a bl e. 
Pa ge 8 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

S er u m will b e i s ol at e d fr o m c oll e ct e d bl o o d t o m e a s ur e C D C a cti vit y o v er t h e 
c o ur s e of ti m e o n tri al.

S er u m will b e i s ol at e d fr o m c oll e ct e d bl o o d t o m e a s ur e c yt o ki n e/ c h e m o ki n e l e v el s 
f or p h ar m a c o d y n a mi c a s s e s s m e nt.

Pl a s m a will b e i s ol at e d fr o m c oll e ct e d bl o o d t o tr a c k a n d m e a s ur e cir c ul ati n g t u m or 
D N A ( ct D N A) o v er t h e c o ur s e of tr e at m e nt a s a s urr o g at e f or t u m or b ur d e n. I n 
a d diti o n, s p e cifi c m ut ati o n s m a y b e m o nit or e d o v er ti m e t o u n d er st a n d p ot e nti al 
r e si st a n c e m e c h a ni s m s.

F F P E t u m or ti s s u e fr o m r e s e cti o n or bi o p s y will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g. I n 
t h e e v e nt of pr o gr e s si o n, a bi o p s y c oll e cti o n s h o ul d b e r e q u e st e d a s o pti o n al. I H C 
e x pr e s si o n of C A 1 9- 9 a n d e x pr e s si o n of ot h er bi o m ar k er s m a y b e e v al u at e d f or 
e x pl or at or y a n al y si s of c orr el ati o n s b et w e e n e x pr e s si o n l e v el s a n d i n di c at or s of 
r e s p o n s e. T u m or s a m pl e s m a y al s o b e e x a mi n e d u si n g R N A s e q a s a n e x pl or at or y 
a n al y si s of g e n e si g n at ur e s c orr el ati n g wit h r e s p o n s e a n d/ or b y w h ol e e x o m e 
s e q u e n ci n g ( W E S) t o i nf or m ct D N A a n al y si s.
Bi o m ar k er a n al y s e s m a y b e d ef err e d or n ot p erf or m e d, if d uri n g or at t h e e n d of t h e tri al, it 
b e c o m e s cl e ar t h at t h e a n al y si s will n ot h a v e s uffi ci e nt s ci e ntifi c v al u e f or bi o m ar k er 
e v al u ati o n, or if t h er e i s n ot e n o u g h s a m pl e t o all o w a d e q u at e e v al u ati o n. If t h e tri al i s 
t er mi n at e d e arl y or s h o w s p o or cli ni c al effi c a c y, c o m pl eti o n of bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i n 
p art or t ot al i s b a s e d o n j u stifi c ati o n a n d i nt e n d e d utilit y of t h e d at a.
M e di c al hi st or y i nf or m ati o n – if a n y a d diti o n al r el e v a nt i nf or m ati o n a b o ut t h e t u m or, 
di s e a s e, or st at u s of di s e a s e w a s c oll e ct e d d uri n g tr e at m e nt pri or t o e ntr y of t h e p ati e nt i n 
t h e tri al, t h e s e r e s ult s m a y b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n d uri n g t h e bi o m ar k er a n al y s e s.
T h e r e s ult s of bi o m ar k er i n v e sti g ati o n s will b e r e p ort e d s e p ar at el y ( e. g., i n a bi o m ar k er 
e v al u ati o n r e p ort) i n st e a d of i n t h e I C H E 3 cli ni c al tri al r e p ort. All d at a g e n er at e d u si n g t h e 
bi o m ar k er s a m pl e s, will b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s; 
t hi s i n cl u d e s r e q uir e m e nt s a p pli c a bl e f or d at a pr ot e cti o n, f or s a m pl e s hi p m e nt o ut si d e 
G er m a n y, a n d a p ot e nti al wit h dr a w al of c o n s e nt.
8. 8 
I m m u n o g e ni cit y a s s e s s m e nt s
I m m u n o g e ni cit y s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s o n t h e c o m bi n ati o n t h er a p y ar m 
( will n ot b e c oll e ct e d f or t h e c o ntr ol ar m). Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or i m m u n o g e ni cit y s a m pli n g 
( a nti- B N T 3 2 1 a nti b o di e s) ar e pr o vi d e d i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ). A n e xtr a s a m pl e will b e 
t a k e n f or r e-t e sti n g of f ut ur e a n al y si s if r e q uir e d. S a m pl e s will al s o b e c oll e ct e d at t h e fi n al 
vi sit fr o m p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d tri al tr e at m e nt or w er e wit h dr a w n fr o m t h e tri al. 
S a m pl e s a n d a n y d at a d eri v e d u si n g t h e c oll e ct e d s a m pl e s will b e pr o c e s s e d i n 
c o m pli a n c e wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul ati o n s a n d G C P.
Bl o o d s a m pl e s f or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s m u st b e c oll e ct e d, h a n dl e d, fr o z e n a n d 
s hi p p e d a s o utli n e d i n t h e l a b or at or y m a n u al. 
Pa ge 8 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
I m m u n o g e ni cit y s a m pl e s will b e a n al y z e d b y a s p e ci alt y l a b or at or y. All c oll e cti o n a n d 
st or a g e t u b e s will b e pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y s a m pli n g kit s. 
L eft o v er of s a m pl e s c oll e ct e d f or P K t e sti n g a n d of s a m pl e s c oll e ct e d f or i m m u n o g e ni cit y 
t e sti n g c a n b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y if t h e y w er e c oll e ct e d at t h e s a m e ti m e p oi nt a n d aft er 
t h e ori gi n al p ur p o s e of t h e s a m pl e w a s f ulfill e d.
8. 8. 1 
E x pl or at or y r e s e ar c h a n al y s e s
Bl o o d s a m pl e s will o nl y b e u s e d f or e x pl or at or y a n al y s e s if t h e p ati e nt s h a v e pr o vi d e d 
s e p ar at e i nf or m e d c o n s e nt f or t h e s e a n al y s e s.
I n s el e ct e d p ati e nt s, f urt h er e x pl or at or y r e s e ar c h a n al y s e s c a n b e c o n d u ct e d u si n g 
r e si d u al bi ol o gi c al s a m pl e s fr o m s u b s et s of p ati e nt s i n or d er t o f urt h er c h ar a ct eri z e t h e 
m e c h a ni s m of a cti o n of t h e a nti b o d y tr e at m e nt, e. g., a d diti o n al c h ar a ct eri z ati o n of p ati e nt 
t u m or, P B M C s, s er u m, a n d pl a s m a.
E x pl or at or y r e s e ar c h a n al y s e s will b e pl a n n e d, c o n d u ct e d, a n d r e p ort e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e s p o n s or’ s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P). 
Bi o s a m pl e s f or r e s e ar c h a n al y s e s will b e r et ai n e d f or u s e f or u p t o 1 5 y e ar s ( or s h ort er if 
r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s) aft er t h e e n d of t h e tri al. T h e t u b e wit h t h e bi o s a m pl e will b e 
l a b el e d wit h a n u m b er ( o pti o n all y al s o wit h a b ar c o d e) a n d will n ot i n cl u d e i nf or m ati o n t h at 
c o ul d b e u s e d t o i d e ntif y t h e p ati e nt. R e s ult s of t h e a n al y s e s will b e li n k e d t o t h e cli ni c al 
i nf or m ati o n c oll e ct e d d uri n g t h e tri al u si n g t hi s s p e cifi c n u m b er. T h e a n al y si s will o nl y b e 
c arri e d o ut o n t h e b a si s of t h e l a b el d at a a n d bi o s a m pl e s. R e s e ar c h bi o s a m pl e s a n d all 
d at a g e n er at e d u si n g t h e bi o s a m pl e s, will b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s; t hi s i n cl u d e s r e q uir e m e nt s a p pli c a bl e f or d at a pr ot e cti o n a n d a p ot e nti al 
wit h dr a w al of c o n s e nt.
T h e p ati e nt m a y wit h dr a w c o n s e nt f or f ut ur e u s e of r e s e ar c h s a m pl e s at a n y ti m e. T o 
i niti at e t h e s a m pl e d e str u cti o n pr o c e s s, t h e i n v e sti g at or m u st n otif y t h e s p o n s or of 
wit h dr a w al of c o n s e nt f or t h e r e s e ar c h s a m pl e s a n d t o r e q u e st s a m pl e d e str u cti o n. T h e 
s p o n s or will t h e n i niti at e t h e pr o c e s s f or s a m pl e d e str u cti o n. If r e q u e st e d, t h e i n v e sti g at or 
will r e c ei v e writt e n c o nfir m ati o n fr o m t h e s p o n s or t h at t h e s a m pl e s h a v e b e e n d e str o y e d. If 
t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt f or r e s e ar c h s a m pl e s, t h e s p o n s or m a y r et ai n a n d c o nti n u e 
t o u s e a n y d at a fr o m s a m pl e s alr e a d y a n al y z e d b ef or e s u c h a wit h dr a w al of c o n s e nt. 
S a m pl e s will b e d e str o y e d aft er t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d f or t h e cli ni c al tri al.
8. 9  
Ot h er a s s e s s m e nt s
N o ot h er a s s e s s m e nt s ar e pl a n n e d. 
8. 1 0  
Bl o o d c oll e cti o n
A c c or di n g t o tri al S o A s t h e t ot al bl o o d v ol u m e dr a w n o v er a n y 2- w e e k c y cl e i n a n y gr o u p 
will b e l e s s t h a n 1 1 5 m L. A d diti o n al bl o o d s a m pl e s m a y b e t a k e n, e. g., f or s af et y 
a s s e s s m e nt s of A E s or S A E s. 
Pa ge 8 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A s l o n g a s t h e a b s ol ut e v ol u m e of bl o o d dr a w n d o e s n ot c h a n g e p er p ati e nt o v er all, t h e 
v ol u m e of i n di vi d u al bl o o d dr a w s m a y b e a d a pt e d if r e q uir e d, e. g., d u e t o u nf or e s e e n 
s h ort a g e of s p e cifi c t u b e s. L eft o v er or b a c k u p cli ni c al s a m pl e ali q u ot s of a p ati e nt, w hi c h 
h a v e t h e e x a ct s a m e c oll e cti o n ti m e s, i nt e n d e d t o a p arti c ul ar a s s e s s m e nt c a n b e u s e d f or 
a n ot h er a s s a y t h a n t h at st at e d o n t h e l a b el if b ot h a s s e s s m e nt s ar e d e s cri b e d i n t h e S o A 
a n d, t h e p ati e nt h a s c o n s e nt e d t o all. T hi s i s o nl y p o s si bl e if a pri m ar y s a m pl e h a s b e e n 
u s e d fir st f or it s ori gi n al p ur p o s e a n d it i s c o nfir m e d t h at n o r e-t e sti n g i s r e q uir e d. S a m pl e s 
c a n o nl y b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y if t h e s a m pl e c h ar a ct eri sti c s, c oll e cti o n, s hi p m e nt, a n d 
st or a g e c o n diti o n s ar e t h e s a m e.
8. 1 1  
U n s c h e d ul e d vi sit( s)
U n s c h e d ul e d vi sit s c a n b e p erf or m e d at a n y ti m e p oi nt w h e n cli ni c all y i n di c at e d a s p er t h e 
tr e ati n g pr o vi d er. T h e s e a s s e s s m e nt s ar e s y m pt o m b a s e d a n d m a y i n cl u d e a d diti o n al 
s cr e e ni n g t e st s a n d pr o c e d ur e s d e e m e d m e di c all y n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or. T h e d at a 
s h o ul d b e e nt er e d i n t h e a p pr o pri at e u n s c h e d ul e d vi sit e C R F p a g e s. 
8. 1 2 
E arl y t er mi n ati o n vi sit( s)
If, f or a n y r e a s o n, p ati e nt s ar e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m t h e tri al b ef or e c o m pl eti n g 
all s c h e d ul e d vi sit s, p ati e nt s will c o m pl et e a n E arl y T er mi n ati o n Vi sit. If p o s si bl e, all 
a s s e s s m e nt s pl a n n e d f or t h e a ct u al w e e k or d a y of t h at vi sit a s li st e d i n r e s p e cti v e S o A 
(S e cti o n 1. 3 ) a n d w hi c h ar e n ot i n cl u d e d i n t h e E O T vi sit s h o ul d al s o b e p erf or m e d.
9 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
M et h o d ol o g y f or s u m m ar y a n d st ati sti c al a n al y s e s of t h e d at a c oll e ct e d i n t hi s tri al i s 
d e s cri b e d h er e a n d f urt h er d et ail e d i n t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n ( S A P), w hi c h will b e 
m ai nt ai n e d b y t h e s p o n s or. T h e S A P m a y m o dif y w h at i s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol w h er e 
a p pr o pri at e; h o w e v er, a n y m aj or m o difi c ati o n s of t h e pri m ar y e n d p oi nt d efi niti o n s or t h eir 
a n al y s e s will al s o b e r efl e ct e d i n a pr ot o c ol a m e n d m e nt.
T h er e will b e a n S R C (f or P h a s e I) a n d a n I D M C (f or P h a s e II). F or r el e v a nt pr o c e d ur e s 
r el ati n g t o S R C a n d I D M C o p er ati o n ( e. g., c h art er, c o m p o siti o n, a n d s c h e d ul e of m e eti n g s 
et c.), s e e S e cti o n 1 0. 1. 5 .
9. 1 
St ati sti c al h y p ot h e s e s
F or t h e P h a s e I p art of t hi s tri al, n o f or m al h y p ot h e s e s ar e t e st e d. 
F or t h e P h a s e II p art of t hi s tri al, t h e m ai n pri m ar y e n d p oi nt (i. e., m D F S) will b e a s s e s s e d 
b et w e e n t h e t w o r a n d o mi z e d gr o u p s u si n g t h e t w o- si d e d l o g-r a n k t e st, str atifi e d b y t h e 
r a n d o mi z ati o n str at a, at 5 % si g nifi c a n c e l e v el. C o n si d eri n g pr o p orti o n al h a z ar d s, i. e., T(t)  
=  C(t) , w h er e  (t) d e n ot e s t h e h a z ar d at ti m e t i n c o m bi n ati o n gr o u p ( T) a n d 
m F O L FI RI N O X gr o u p I, r e s p e cti v el y, a n d  t h e u n k n o w n c o n st a nt of pr o p orti o n alit y of 
h a z ar d s, t h e f oll o wi n g n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e si s will b e t e st e d:
H 0:  = 1 v er s u s H 1:  ≠ 1.
Pa ge 8 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
9. 2
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T a bl e 1 5:
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pa ge 8 5 of 1 2 8
C CI
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
9. 3 
S a m pl e si z e d et er mi n ati o n
T h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n i s b a s e d o n t h e pri m ar y e n d p oi nt of m D F S, e n s uri n g t h at D F S 
will b e a d e q u at el y p o w er e d. T h e c al c ul ati o n of t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s i s b a s e d o n 
t h e f oll o wi n g s p e cifi c ati o n s:

1: 1 r a n d o mi z ati o n

H a z ar d r ati o ( H R) = 0. 6 0

Si g nifi c a n c e l e v el of α  = 5 % (t w o- si d e d)

P o w er of 1- β  = 9 0 %
B a s e d o n t h e s e s p e cifi c ati o n s 
 (S e cti o n 9. 2 ) at l e a st 1 6 4 
a g gr e g at e e v e nt s (i. e. 5 5 % m at urit y) i n b ot h ar m s will b e r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y 
a s s u mi n g a tr u e eff e ct si z e of H R = 0. 6 0 wit h a p o w er of 9 0 % u si n g a t w o- si d e d st ati sti c al 
t e st at 5 % si g nifi c a n c e l e v el.
T h e c al c ul ati o n of t h e r e q uir e d n u m b er of p ati e nt s i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

M e di a n D F S ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n of 2 1. 6 m o nt h s i n t h e m F O L FI RI N O X gr o u p 
a n d 3 6 m o nt h s i n t h e c o m bi n ati o n gr o u p ( a s s u m e H R = 0. 6 0)

A c cr u al d ur ati o n: ~ 2 4 m o nt h s f or P h a s e I a n d P h a s e II

F oll o w- u p d ur ati o n: u ntil D F S e v e nt

Dr o p- o ut r at e: 1 0 % p er y e ar
B a s e d o n t h e s e a s s u m pti o n s at l e a st 3 0 0 p ati e nt s i n b ot h ar m s c o m bi n e d will b e r e q uir e d 
t o o b s er v e t h e r e q uir e d n u m b er of D F S e v e nt s ( 1 6 4) ~ 3 4 m o nt h s aft er l a st p ati e nt i n ( L PI) 
(r a n d o mi z e d).
9. 4  
A n al y si s s et s
T h e f oll o wi n g a n al y s e s s et s ar e d efi n e d:
A n al y si s s et
D e s cri pti o n
S cr e e n e d S et
All p ati e nt s w h o g a v e i nf or m e d c o n s e nt
E nr oll e d S et
All p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d i nt o t h e tri al
F ull A n al y si s S et ( F A S)
All p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al
M o difi e d F ull A n al y si s S et 
( m F A S)
All p ati e nt s w h o r e c ei v e d I M P a n d h a v e a b a s eli n e a n d at l e a st o n e o n-
tr e at m e nt / p o st-tr e at m e nt t u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt a n d s ati sf y m aj or 
eli gi bilit y crit eri a
S af et y A n al y si s S et ( S A F)
All p ati e nt s w h o r e c ei v e d I M P (i. e., at l e a st o n e d o s e of I M P)
D L T E v al u ati o n S et
All p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d i n t h e d o s e e s c al ati o n p art of t h e tri al ( P h a s e I) 
a n d w h o m e et at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g crit eri a: 

E x p eri e n c e s a D L T f oll o wi n g at l e a st o n e d o s e of B N T 3 2 1
Pa ge 8 6 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A n al y si s s et
D e s cri pti o n

D o e s n ot e x p eri e n c e a D L T, h a s r e c ei v e d at l e a st 8 0 % of t h e 
pl a n n e d B N T 3 2 1 d o s e, a n d i s f oll o w e d f or t h e f ull D L T a s s e s s m e nt 
p eri o d
P er Pr ot o c ol S et ( P P)
All p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al a n d a b s e nt of i m p ort a nt pr ot o c ol 
d e vi ati o n s ( a s i d e ntifi e d t hr o u g h o ut t h e c o n d u ct of t h e tri al a n d b ef or e e a c h 
d at a c ut- off) w hi c h ar e c o n si d er e d t o i m p a ct t h e a n al y s e s
P D S et 
All p ati e nt s wit h b a s eli n e a n d at l e a st o n e v ali d o n-tr e at m e nt f oll o w- u p P D 
a s s e s s m e nt
P K S et 
All p ati e nt s wit h b a s eli n e a n d at l e a st o n e v ali d o n-tr e at m e nt f oll o w- u p P K 
a s s e s s m e nt
A b br e vi ati o n s: D L T = d o s e-li miti n g t o xi cit y; I M P = i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; P D = p h ar m a c o d y n a mi c; P K = 
p h ar m a c o ki n eti c.
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e tr e at m e nt a ct u all y t a k e n b y t h e p ati e nt (‘ a s 
tr e at e d’). All ot h er a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e tr e at m e nt t h e p ati e nt w a s a s si g n e d / 
r a n d o mi z e d t o (‘ a s r a n d o mi z e d’), u nl e s s st at e d ot h er wi s e.
9. 5 
St ati sti c al a n al y s e s
St ati sti c al a n al y s e s will b e p erf or m e d b y Bi o N T e c h or a d e si g n at e d C R O. All st ati sti c al 
a n al y s e s will b e c arri e d o ut u si n g S A S ®, V er si o n 9. 4 or hi g h er, a n d/ or ot h er st ati sti c al 
s oft w ar e a s r e q uir e d.
T h e S A P will b e fi n ali z e d pri or t o fir st d at a b a s e l o c k f or t h e pri m ar y a n al y si s, a n d it will 
i n cl u d e a m or e t e c h ni c al a n d d et ail e d d e s cri pti o n of t h e st ati sti c al a n al y s e s d e s cri b e d i n 
t hi s s e cti o n. A n y d e vi ati o n s fr o m t h e pl a n n e d a n al y s e s d e s cri b e d i n t h e fi n al S A P will b e 
d e s cri b e d a n d j u stifi e d i n t h e cli ni c al tri al r e p ort. T hi s s e cti o n i s a s u m m ar y of t h e pl a n n e d 
st ati sti c al a n al y s e s of t h e m o st i m p ort a nt e n d p oi nt s i n cl u di n g pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s.
9. 5. 1  
G e n er al c o n si d er ati o n s
I n g e n er al, t h e st ati sti c al a n al y s e s will b e p erf or m e d f or P h a s e I a n d P h a s e II p art s 
s e p ar at el y. T h e P h a s e I p art a n al y si s will b e p erf or m e d b y d o s e l e v el c o h ort. T h e P h a s e II 
p art will b e p erf or m e d b y tr e at m e nt gr o u p (i. e., m F O L FI RI N O X + B N T 3 2 1 a n d 
m F O L FI RI N O X).
C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p/ c o h ort u si n g t h e f oll o wi n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s: n u m b er of p ati e nt s ( n), m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, mi ni m u m 
a n d m a xi m u m.
C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p/ c o h ort pr e s e nti n g a b s ol ut e 
a n d r el ati v e fr e q u e n ci e s ( n a n d %) of p ati e nt s i n e a c h c at e g or y.
Ti m e-t o- e v e nt- e n d p oi nt s will b e a n al y z e d u si n g K a pl a n- M ei er m et h o d ol o g y b y tr e at m e nt 
gr o u p/ c o h ort a n d c e n s or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e F D A G ui d a n c e: “ Cli ni c al Tri al E n d p oi nt s 
f or t h e A p pr o v al of C a n c er Dr u g s a n d Bi ol o gi c s” a n d t h e E M A g ui d a n c e “G ui d eli n e o n t h e 
Pa ge 8 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
e v al u ati o n of a nti c a n c er m e di ci n al pr o d u ct s i n m a n ”. C e n s ori n g r ul e s will b e d efi n e d i n t h e 
S A P.
T h e m e di a n s ur vi v al ti m e (i n cl u di n g t w o- si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e li mit s a c c or di n g t o 
Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y) a n d t h e fir st a n d t hir d q u artil e will b e pr e s e nt e d f or e a c h 
tr e at m e nt gr o u p/ c o h ort. S ur vi v al r at e s a n d D F S r at e s (i n cl u di n g t w o- si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al b a s e d o n t h e Gr e e n w o o d 1 9 2 6 f or m ul a) a s w ell a s t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s wit h e v e nt s, c e n s or e d a n d u n d er ri s k will b e di s pl a y e d f or s el e ct e d ti m e p oi nt s 
( e. g., at 1 2, 2 4, 3 6 a n d 4 8 m o nt h s).
T h e s ur vi v al di stri b uti o n s f or t w o tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g t h e str atifi e d 
l o g-r a n k t e st ( str atifi e d b y t h e str atifi c ati o n f a ct or s s ur gi c al r e s e cti o n st at u s a n d n o d al 
st at u s at ti m e of r e s e cti o n), a n d t h e p- v al u e will b e pr o vi d e d. T h e a s s o ci at e d H R a n d t w o-
si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al will b e e sti m at e d b y u si n g str atifi e d (i. e., R 0 v er s u s R 1; p N 0 
v er s u s p N 1) C o x pr o p orti o n al h a z ar d m o d el wit h tr e at m e nt a s m o d el c o v ari at e.
T h e ti m e-t o- e v e nt a n al y si s will b e ill u str at e d u si n g K a pl a n- M ei er pl ot s b y tr e at m e nt gr o u p 
a n d a d diti o n all y str at a. B a s eli n e i s d efi n e d a s l a st a v ail a bl e v al u e pri or t o r a n d o mi z ati o n 
( P h a s e II)/fir st d o s e of I M P ( P h a s e I).
D at a u p t o a n d i n cl u di n g t h e cli ni c al c ut- off d at e f or t h e st ati sti c al a n al y si s will b e i n cl u d e d 
i n t h e st ati sti c al a n al y si s. H a n dli n g of mi s si n g d at a will b e d e s cri b e d i n t h e S A P.
9. 5. 2  
A n al y si s of pri m ar y e n d p oi nt s
P h a s e I
A n al y si s of t h e pri m ar y s af et y e n d p oi nt s (i. e., T E A E s, S A E s a n d D L T s) will b e p erf or m e d 
u si n g t h e S af et y A n al y si s S et (f or T E A E s a n d S A E s) a n d t h e D L T E v al u ati o n S et (f or 
D L T s), r e s p e cti v el y. 
D e s cri pti v e st ati sti c s wit h n u m b er a n d pr o p orti o n ( %) of p ati e nt s r e p orti n g at l e a st o n e 
T E A E s i n t h e f oll o wi n g c at e g ori e s will b e s u m m ari z e d b y:

D L T s

A n y T E A E

Tr e at m e nt-r el at e d T E A E

Gr a d e of T E A E

R el at e d Gr a d e ≥3  T E A E

S eri o u s T E A E

Tr e at m e nt-r el at e d s eri o u s T E A E

T E A E s l e a di n g t o p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of tri al tr e at m e nt

F at al T E A E s
N o n e of t h e P h a s e I s af et y e n d p oi nt s will b e f or m all y t e st e d s o t h at t h e t y p e I err or r at e will 
b e pr e s er v e d f or P h a s e II pri m ar y e n d p oi nt of m D F S.
Pa ge 8 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 8 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
P h a s e II
F or t h e P h a s e II p art of t hi s tri al, t h e pri m ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g t h e F ull 
A n al y si s S et ( F A S) at t w o- si d e d 5 % t y p e I err or r at e. T h e a n al y si s will b e r e p e at e d u si n g 
t h e P er Pr ot o c ol ( P P) s et a s s e n siti vit y a n al y s e s. T h e ti m e t o D F S will b e a n al y z e d u si n g 
K a pl a n- M ei er m et h o d ol o g y b y tr e at m e nt gr o u p a n d c e n s or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e F D A 
G ui d a n c e: “ Cli ni c al Tri al E n d p oi nt s f or t h e A p pr o v al of C a n c er Dr u g s a n d Bi ol o gi c s” a n d 
t h e E M A g ui d a n c e “ G ui d eli n e o n t h e e v al u ati o n of a nti c a n c er m e di ci n al pr o d u ct s i n m a n”. 
C e n s ori n g r ul e s will b e d efi n e d i n t h e S A P.
T h e pri m ar y e n d p oi nt ( m D F S) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o o c c urr e n c e of 
a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s, w hi c h e v er o c c ur s fir st:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a s e s a s d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt 
c e ntr al r a di ol o g y a s s e s s m e nt.

O c c urr e n c e of s e c o n d pri m ar y ( s a m e or ot h er) c a n c er a s d et er mi n e d b y a n 
i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o g y a s s e s s m e nt.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
9. 5. 3  
A n al y si s of s e c o n d ar y e n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e d efi n e d i n S e cti o n 3 .
T h e s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d f or b ot h P h a s e I a n d P h a s e II p art s. 
T h e f ull a n al y si s s et will b e u s e d a n d will b e r e p e at e d u si n g t h e P P s et a s s e n siti vit y 
a n al y s e s.
O v er all s ur vi v al ( O S)
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.
T h e ti m e t o O S will b e a n al y z e d u si n g K a pl a n- M ei er m et h o d ol o g y b y tr e at m e nt 
gr o u p/ c o h ort. P ati e nt s ali v e or p ati e nt s l o st t o f oll o w- u p at d at e of a n al y si s c ut- off will b e 
c e n s or e d at t h e d a y of t h eir l a st d at e k n o w n t o b e ali v e. A d diti o n al c e n s ori n g r ul e s will b e 
d efi n e d i n t h e S A P. 
O S r at e i s d efi n e d a s p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o ar e ali v e u si n g t h e K a pl a n- M ei er 
m et h o d ol o g y.
T h e O S r at e s i n p er c e nt a g e will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt a n d c o h ort at 1 2, 2 4, 3 6, a n d 
4 8 m o nt h s.
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( D F S)
D F S r at e s i s d efi n e d a s p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o ar e di s e a s e-fr e e a s d efi n e d i n 
S e cti o n 9. 5. 2 .
I n a d diti o n t o t h e pri m ar y a n al y si s of ti m e t o D F S e v e nt s t h e D F S r at e s i n p er c e nt a g e will 
b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt a n d c o h ort at 1 2, 2 4, 3 6, a n d 4 8 m o nt h s.
Pa ge 8 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
R el a p s e-fr e e s ur vi v al ( R F S)
R F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o o c c urr e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g 
e v e nt s, w hi c h e v er o c c ur s fir st:

L o c or e gi o n al r e c urr e n c e or di st a nt m et a st a s e s a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.

D e at h fr o m a n y c a u s e.
T h e f oll o wi n g ar e c o n si d er e d a s e v e nt s: l o c or e gi o n al r e c urr e n c e, di st a nt m et a st a s e s, 
d e at h fr o m P D A C, d e at h fr o m ot h er c a n c er, n o n- c a n c er d e at h, tr e at m e nt-r el at e d d e at h. 
O c c urr e n c e of s e c o n d pri m ar y ( s a m e or ot h er) c a n c er a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
ar e i g n or e d. P ati e nt s still e v e nt-fr e e or p ati e nt s l o st t o f oll o w- u p at d at e of a n al y si s c ut- off 
will b e c e n s or e d at t h e d a y of t h eir l a st d at e k n o w n t o b e e v e nt-fr e e. A d diti o n al c e n s ori n g 
r ul e s m a y b e d efi n e d i n t h e S A P. 
R F S will b e a n al y z e d u si n g K a pl a n- M ei er m et h o d ol o g y b y tr e at m e nt gr o u p.
A n al y si s of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s
P h ar m a c o ki n eti c ( P K)
T h e P K a n al y si s will b e p erf or m e d b a s e d o n P h ar m a c o ki n eti c S et ( P K S et).
I n di vi d u al a n d m e a n ( ± st a n d ar d d e vi ati o n) s er u m c o n c e ntr ati o n of B N T 3 2 1 w h e n c o-
a d mi ni st er e d wit h m F O L FI RI N O X will b e t a b ul at e d a n d pl ott e d o v er ti m e. P K p ar a m et er s 
will b e e sti m at e d fr o m t h e s er u m c o n c e ntr ati o n d at a u si n g a n o n- c o m p art m e nt al a n al y si s 
m et h o d. P K p ar a m et er s will i n cl u d e C
m a x , tm a x , t1/ 2 , V d, A U C, a n d C L. T h e s e p ar a m et er s 
will b e li st e d b y i n di vi d u al p ati e nt a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s ( m e a n s, 
m e di a n s, r a n g e s, st a n d ar d d e vi ati o n s, a n d c o effi ci e nt of v ari ati o n a s a p pr o pri at e).
I m m u n o g e ni cit y 
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s will b e p erf or m e d b a s e d o n F A S.
I m m u n o g e ni cit y r e s ult s will b e li st e d b y p ati e nt, a n d a s u m m ar y will b e pr o vi d e d b y t h e 
n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o d e v el o p d et e ct a bl e a nti- B N T 3 2 1 a nti b o di e s. T h e 
i m m u n o g e ni cit y titr e a n d n e utr ali si n g A D A d at a will b e li st e d f or s a m pl e s c o nfir m e d 
p o siti v e f or t h e pr e s e n c e of a nti- B N T 3 2 1 a nti b o di e s. 
T h e eff e ct of i m m u n o g e ni cit y a s w ell a s t h e eff e ct of it s n e utr ali si n g pr o p erti e s o n P K, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, effi c a c y, a n d s af et y will b e e v al u at e d, if t h e d at a all o w.
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D)
T h e P D a n al y si s will b e p erf or m e d b a s e d o n P h ar m a c o d y n a mi c S et ( P D S et).
T h e p er c e nt a g e of l y si s of t ar g et p o siti v e c ell s vi a p ati e nt- d eri v e d eff e ct or c ell s a s a 
r e a d o ut f or A D C C a cti vit y, a n d/ or p ati e nt- d eri v e d s er u m c o nt ai ni n g a nti b o d y a n d/ or 
c o m pl e m e nt a s a r e a d o ut f or C D C a cti vit y will b e s u m m ari z e d b y vi sit. Ot h er P D 
p ar a m et er s m a y b e s u m m ari z e d if s uffi ci e nt d at a i s a v ail a bl e.
Pa ge 9 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
H e at h-r el at e d q u alit y of lif e ( E O R T C Q L Q- C 3 0 a n d Q L Q- P a n 2 6)
T h e a n al y si s of h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e a n al y si s will b e p erf or m e d b a s e d o n F A S. T h e 
E O R T C Q L Q- C 3 0 a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6 will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C 
S c ori n g M a n u al ( F a y er s et al. 2 0 0 1 ). A n o ut c o m e v ari a bl e c o n si sti n g of a s c or e fr o m 0 t o 
1 0 0 will b e d eri v e d f or e a c h of t h e s y m pt o m s c al e s, e a c h of t h e f u n cti o n al s c al e s, a n d t h e 
gl o b al m e a s ur e of h e alt h st at u s s c al e a c c or di n g t o t h e E O R T C S c ori n g M a n u al. Hi g h er 
s c or e s o n t h e gl o b al m e a s ur e of h e alt h st at u s a n d f u n cti o n al s c al e s i n di c at e b ett er h e alt h 
st at u s/f u n cti o n, b ut hi g h er s c or e s o n s y m pt o m s c al e s r e pr e s e nt gr e at er s y m pt o m s e v erit y. 
F or e a c h s u b s c al e, if at l e a st 5 0 % of t h e s u b s c al e it e m s h a v e b e e n a n s w er e d, t h e n t h e 
s u b s c al e s c or e c a n b e c al c ul at e d. T h e s u b s c al e s c or e will b e di vi d e d b y t h e n u m b er of 
n o n- mi s si n g it e m s a n d m ulti pli e d b y t h e t ot al n u m b er of it e m s o n t h e s u b s c al e s ( F a y er s et 
al. 2 0 0 1 ). Ot h er wi s e, t h e s u b s c al e will b e tr e at e d a s mi s si n g. Mi s si n g si n gl e it e m s ar e 
tr e at e d a s mi s si n g. T h e r e a s o n f or a n y mi s si n g q u e sti o n n air e will b e i d e ntifi e d a n d 
r e c or d e d.
T h e m ai n P R O m e a s ur e s i d e ntifi e d i n t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e gl o b al h e alt h 
st at u s/ Q o L, E O R T C Q L Q- C 3 0 (i n cl u d e s p h y si c al f u n cti o ni n g, f ati g u e, p ai n a n d a p p etit e 
l o s s s u b s c al e s). F or E O R T C Q L Q- P a n 2 6, o n e s u b s c al e ( e. g. p a n cr e ati c p ai n) will b e 
i d e ntifi e d a s p art of t h e m ai n a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt. I n a d diti o n, s e p ar at e 
a n al y si s m a y b e c o n d u ct e d f or e a c h E O R T C Q L Q- P a n 2 6 s c al e/ s y m pt o m s c or e.
T h e pri m ar y a s s e s s m e nt of gl o b al h e alt h st at u s/ Q o L, p h y si c al f u n cti o ni n g, or s y m pt o m will 
f o c u s o n c o m p ari n g m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 b et w e e n tr e at m e nt 
ar m s. C h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 will b e a n al y z e d u si n g a mi x e d m o d el 
r e p e at e d m e a s ur e m e nt s a n al y si s of p o st- b a s eli n e s c or e s. T h e m o d el will i n cl u d e 
tr e at m e nt ar m, vi sit, a n d tr e at m e nt b y vi sit i nt er a cti o n a s e x pl a n at or y v ari a bl e s, a n d t h e 
b a s eli n e s c or e a n d b a s eli n e s c or e b y vi sit i nt er a cti o n a s c o v ari at e s. A dj u st e d m e a n 
c h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 e sti m at e s p er tr e at m e nt ar m a n d c orr e s p o n di n g 
9 5 % CI s will b e pr e s e nt e d, al o n g wit h a n o v er all e sti m at e of t h e tr e at m e nt diff er e n c e, 9 5 % 
CI, a n d p- v al u e. I n a d diti o n, diff er e n c e s i n L S M e a n s at e n d of C y cl e 1 2 b et w e e n 
tr e at m e nt s t o g et h er wit h 9 5 % CI s a s w ell a s st a n d ar di z e d m e a n diff er e n c e s will b e 
pr e s e nt e d.
S u m m ar y t a bl e s of r e s p o n s e s f or e a c h E O R T C Q L Q- C 3 0 a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6 
s c al e/it e m s c or e ( gl o b al h e alt h st at u s/ Q o L, 5 f u n cti o n s, f ati g u e, p ai n, a p p etit e l o s s) f or 
e a c h a s s e s s m e nt (i m pr o v e m e nt, d et eri or ati o n, a n d n o c h a n g e) will b e pr e s e nt e d b y 
tr e at m e nt ar m.
Fi n all y, s u m m ari e s of a b s ol ut e a n d u n a dj u st e d c h a n g e fr o m b a s eli n e at e n d of C y cl e 1 2 
v al u e s of e a c h
E O R T C Q L Q- C 3 0 a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6 s c al e/it e m s c or e will b e r e p ort e d b y 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or e a c h tr e at m e nt ar m. Gr a p hi c al pr e s e nt ati o n s m a y al s o b e 
pr o d u c e d a s a p pr o pri at e.
F ull d et ail s of t h e st ati sti c al a n al y s e s a n d a p pr o pri at e s e n siti vit y a n al y s e s will b e d e s cri b e d 
i n f ull i n t h e S A P.
Pa ge 9 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
9. 5. 4  
A n al y si s of s af et y d at a
S af et y d at a t h at will b e s u m m ari z e d i n cl u d e s A E s, cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s, vit al 
si g n s, a n d E C G s. All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e S af et y A n al y si s S et a n d will b e 
s u m m ari z e d d e s cri pti v el y b y tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I u nl e s s ot h er wi s e 
st at e d.
A d v er s e e v e nt s
A E s will b e c o d e d u si n g t h e m o st r e c e nt v er si o n of M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s ( M e d D R A ® ) c o di n g s y st e m t o g et a S y st e m Or g a n Cl a s s ( S O C) a n d Pr ef err e d 
T er m ( P T) f or e a c h A E a n d gr a d e d f or s e v erit y u si n g N CI C T C A E v 5. 0.
A tr e at m e nt- e m er g e nt A E i s d efi n e d a s a n y A E wit h a n o n s et d at e o n or aft er t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of I M P (if t h e A E w a s a b s e nt b ef or e t h e fir st a d mi ni str ati o n of I M P) or 
w or s e n e d aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of I M P (if t h e A E w a s pr e s e nt b ef or e t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of I M P). A E s wit h a n o n s et d at e m or e t h a n 2 8 d a y s aft er t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of I M P will b e c o n si d er e d a s tr e at m e nt- e m er g e nt o nl y if a s s e s s e d a s r el at e d 
t o I M P b y t h e i n v e sti g at or.
Tr e at m e nt- e m er g e nt A E s ( a s d efi n e d i n S e cti o n 1 0. 4. 1 ) will b e s u m m ari z e d o v er all a n d b y 
tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s r e p orti n g at l e a st o n e A E will b e s u m m ari z e d b y 
P T n e st e d wit hi n S O C f or e a c h of t h e f oll o wi n g A E t y p e s:

A n y A E

R el at e d A E

Gr a d e ≥3  A E

R el at e d Gr a d e ≥3  A E

A n y S A E

R el at e d S A E

S A E l e a di n g t o d e at h

A E s l e a di n g t o d o s e r e d u cti o n

A E l e a di n g t o p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt

D L T ( P h a s e I o nl y)

A E SI s
M or e o v er, t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a n y A E will b e s u m m ari z e d b y 
w or st N CI C T C A E gr a d e b y P T n e st e d wit hi n S O C.
F or P h a s e I o nl y, D L T s will b e pr e s e nt e d i n t er m s of li sti n g s pr e s e nti n g t h e r e p ort e d t er m 
a n d M e d D R A P T a n d S O C t er m, it s ti m e of o n s et, d ur ati o n, a n d o ut c o m e, r el ati o n s hi p, 
N CI C T C A E gr a d e, a n d s eri o u s n e s s i n cl u di n g d o s e e x p o s ur e d at a.
Pa ge 9 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
L a b or at or y p ar a m et er s
Cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s t o b e s u m m ari z e d i n cl u d e h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, 
a n d uri n al y si s. T h e cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d ar e li st e d i n 
S e cti o n 8. 3. 4  a n d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ).
Cli ni c al l a b or at or y p ar a m et er s at e a c h ti m e p oi nt a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e t o e a c h p o st-
b a s eli n e ti m e p oi nt will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s f or e a c h 
p ar a m et er b y tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
Cli ni c al l a b or at or y r e s ult s will b e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI 
C T C A E. S hift t a bl e s fr o m b a s eli n e t o w or st gr a d e o n-tr e at m e nt will b e pr o vi d e d f or e a c h 
l a b or at or y p ar a m et er b y tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
A d diti o n all y, t h e o c c urr e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y r e s ult s wit hi n a 
p ati e nt will b e a n al y z e d u si n g d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s f or e a c h p ar a m et er a n d vi sit 
b y tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
L a b or at or y r e s ult s will b e li st e d al o n g wit h t h e n or m al r a n g e s a n d N CI C T C A E gr a d e. 
L a b or at or y v al u e s t h at ar e b el o w or a b o v e t h e n or m al r a n g e s will b e fl a g g e d.
Vit al si g n s
Vit al si g n p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d ar e li st e d i n S e cti o n 8. 3. 2  a n d at t h e ti m e p oi nt s 
s p e cifi e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ).
Vit al si g n p ar a m et er s at e a c h ti m e p oi nt a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e t o e a c h p o st- b a s eli n e 
ti m e p oi nt will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s f or e a c h p ar a m et er b y 
tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
A d diti o n all y, t h e o c c urr e n c e of a b n or m al vit al si g n r e s ult s wit hi n a p ati e nt will b e a n al y z e d 
u si n g d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s f or e a c h p ar a m et er a n d vi sit b y tr e at m e nt gr o u p 
P h a s e II/ c o h ort P h a s e I.
E C G
E C G p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d ar e li st e d i n S e cti o n 8. 3. 3  a n d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d 
i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ).
E C G s will b e j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or a s cli ni c all y si g nifi c a nt ( y e s/ n o). T h e n u m b er a n d 
p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt E C G fi n di n g s will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt gr o u p P h a s e II/ c o h ort P h a s e I f or e a c h vi sit.
9. 5. 5  
A n al y si s of e x pl or at or y e n d p oi nt s
T h e e x pl or at or y e n d p oi nt s ar e d efi n e d i n S e cti o n 3 a n d will b e f urt h er d e s cri b e d i n t h e 
S A P.
9. 5. 6  
Ot h er a n al y s e s
D o s e i nt e n sit y 
m F O L FI RI N O X d o s e i nt e n sit y will b e a n al y z e d b a s e d o n S af et y A n al y si s S et. T hi s will b e 
e x pr e s s e d a s t h e m F O L FI RI N O X r el ati v e d o s e i nt e n sit y ( R DI), d efi n e d a s f oll o w s:
Pa ge 9 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
C u m ul ati v e c h e m ot h er a p y d o s e r e c ei v e d / t ot al pl a n n e d d o s e s
F or e a c h p ati e nt t h e % R DI will b e d et er mi n e d. T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s 
wit h R DI ≥7 0 %  v er s u s ≤7 0 %  will al s o b e s u m m ari z e d c at e g ori c all y. 
Tr e at m e nt e x p o s ur e
T h e f oll o wi n g d o s e e x p o s ur e v ari a bl e s will b e d eri v e d a n d a n al y z e d f or m F O L FI R N O X a n d 
B N T 3 2 1:

N u m b er of c y cl e s

Tr e at m e nt D ur ati o n ( w e e k s) d efi n e d a s f oll o w s: ( D at e of l a st a d mi ni str ati o n - D at e 
of fir st a d mi ni str ati o n + Pl a n n e d D ur ati o n)/ 7, w h er e a s t h e Pl a n n e d D ur ati o n ( d a y s) 
i s d efi n e d a s t h e pl a n n e d ti m e b et w e e n t w o c o n s e c uti v e a d mi ni str ati o n s

C u m ul ati v e D o s e ( µ g) d efi n e d a s s u m of all a d mi ni st er e d d o s e s

D o s e I nt e n sit y ( DI) d efi n e d a s C u m ul ati v e D o s e ( µ g)/ Tr e at m e nt D ur ati o n ( w e e k s)
R el ati v e D o s e I nt e n sit y ( R DI) i s d efi n e d a s f oll o w s:
R DI  (% ) =
A ct u al  D o s e  I nt e n sit y (
µ g
w e e k )
Pl a n n e d  D o s e  I nt e n sit y (
µ g
w e e k )
 x  1 0 0 = DI  x  TI  x  1 0 0
W h er e a s
( A ct u al) D o s e  I nt e n sit y
(
µ g
w e e k )
=
( A ct u al) C u m ul ati v e  D o s e  ( µ g)
(A ct u al ) Tr e at m e nt  D ur ati o n  ( w e e k s)
Pl a n n e d  D o s e  I nt e n sit y 
(
µ g
w e e k )
=
Pl a n n e d  C u m ul ati v e  D o s e  ( µ g)
Pl a n n e d  Tr e at m e nt  D ur ati o n  ( w e e k s)
D o s e  I n d e x ( DI) = T ot al  A d mi ni st er e d  D o s e  ( µ g)
T ot al  Pl a n n e d  D o s e  ( µ g)
Ti m e  I n d e x ( TI)= Pl a n n e d  Tr e at m e nt  D ur ati o n  ( w e e k s)
A ct u al  Tr e at m e nt  D ur ati o n  ( w e e k s)
Ot h er a n al y s e s will b e d e s cri b e d i n t h e S A P.
Pa ge 9 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
9. 6  
A n al y s e s i n s u p p ort of S R C/I D M C 
F or d et ail s o n t h e S R C/I D M C, s e e S e cti o n 1 0. 1. 5 .
1 0 
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L 
C O N SI D E R A TI O N S
1 0. 1  
R e g ul at or y, et hi c al, a n d tri al o v er si g ht c o n si d er ati o n s
T hi s tri al will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t hi s pr ot o c ol, t h e et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e 
t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, I C H G C P g ui d eli n e s, a n d a p pli c a bl e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s.
1 0. 1. 1  
R e g ul at or y a n d et hi c al c o n si d er ati o n s
T hi s tri al will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d wit h t h e f oll o wi n g:

C o n s e n s u s et hi c al pri n ci pl e s d eri v e d fr o m i nt er n ati o n al g ui d eli n e s i n cl u di n g t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki a n d C o u n cil f or I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n s of M e di c al 
S ci e n c e s ( CI O M S) I nt er n ati o n al Et hi c al G ui d eli n e s

A p pli c a bl e I C H G C P G ui d eli n e s

A p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s
T h e pr ot o c ol, pr ot o c ol a m e n d m e nt s, I C F, I B, a n d ot h er r el e v a nt d o c u m e nt s, will b e 
s u b mitt e d t o t h e r el e v a nt r e g ul at or y a ut h oriti e s a s r e q uir e d b y a p pli c a bl e r e g ul ati o n s. If 
r e q uir e d, a p pr o v al f or c o n d u cti n g t h e tri al will b e o bt ai n e d fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h r el e v a nt r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
T h e pr ot o c ol, pr ot o c ol a m e n d m e nt s, I C F, I B, a n d ot h er r el e v a nt d o c u m e nt s ( e. g., 
a d v erti s e m e nt s) will b e s u b mitt e d t o a n I R B/I E C a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e 
I R B/I E C b ef or e t h e tri al i s i niti at e d.
A n y a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol will b e s u b mitt e d f or I R B/I E C a p pr o v al a n d (if r e q uir e d) 
c o m p et e nt a ut h orit y a p pr o v al b ef or e i m pl e m e nt ati o n of c h a n g e s m a d e t o t h e tri al d e si g n, 
e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o tri al p ati e nt s.
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or or d el e g at e will b e r e s p o n si bl e f or t h e f oll o wi n g:

Pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of t h e tri al t o t h e I R B/I E C a n n u all y or 
m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s 
e st a bli s h e d b y t h e I R B/I E C.

N otif yi n g t h e I R B/I E C of S A E s or ot h er si g nifi c a nt s af et y fi n di n g s a s r e q uir e d b y 
I R B/I E C pr o c e d ur e s.

Pr o vi di n g o v er si g ht of t h e c o n d u ct of t h e tri al at t h e sit e a n d a d h er e n c e t o 
r e q uir e m e nt s of 2 1 C F R, I C H g ui d eli n e s, t h e I R B/I E C, E ur o p e a n r e g ul ati o n 
5 3 6/ 2 0 1 4 (if a p pli c a bl e), a n d all ot h er a p pli c a bl e l o c al r e g ul ati o n s.
Pa ge 9 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

I nf or mi n g t h e s p o n s or i m m e di at el y a b o ut a n y ur g e nt s af et y m e a s ur e s t a k e n b y t h e 
i n v e sti g at or t o pr ot e ct t h e tri al p ati e nt s a g ai n st a n y i m m e di at e h a z ar d, a n d of a n y 
s eri o u s br e a c h e s of t hi s pr ot o c ol or of I C H G C P t h at t h e i n v e sti g at or b e c o m e s 
a w ar e of.
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or, a n y i n v e sti g at or( s), t h e s p o n s or, or p er s o n n el at ot h er 
e st a bli s h m e nt s, m u st c o o p er at e wit h a n y i n s p e cti o n of t h e d o c u m e nt s, f a ciliti e s, r e c or d s, 
a n d ot h er r e s o ur c e s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n s p e cti n g a ut h oriti e s t o b e r el at e d t o t h e 
tri al a n d t h at m a y b e l o c at e d at t h e tri al sit e, at t h e s p o n s or, or at ot h er e st a bli s h m e nt s.
T h e s p o n s or m u st b e n otifi e d a s s o o n a s p o s si bl e a b o ut a n y u p c o mi n g r e g ul at or y a ut h orit y 
i n s p e cti o n.
1 0. 1. 2 
Fi n a n ci al di s cl o s ur e
All i n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e s p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n a s 
r e q u e st e d t o all o w t h e s p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e fi n a n ci al c ertifi c ati o n or 
di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y a ut h oriti e s. I n v e sti g at or s ar e 
r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al a n d 
f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e tri al.
1 0. 1. 3 
I nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y tri al- s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s 
p erf or m e d.
P ati e nt s m u st b e i nf or m e d t h at t h eir p arti ci p ati o n i s v ol u nt ar y.
T h e i n v e sti g at or or t h eir r e pr e s e nt ati v e will e x pl ai n t h e n at ur e of t h e tri al t o t h e p ati e nt or 
t h eir l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e a n d a n s w er all q u e sti o n s r e g ar di n g t h e tri al.
P ati e nt s or t h eir l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e will b e r e q uir e d t o si g n a n d d at e a 
st at e m e nt of i nf or m e d c o n s e nt t h at m e et s t h e r e q uir e m e nt s of l o c al r e g ul ati o n s ( e. g., U S 
2 1 C F R 5 0), I C H G C P g ui d eli n e s, U S H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct 
( HI P A A) r e q uir e m e nt s, w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e I R B/I E C or tri al sit e.
T h e m e di c al r e c or d m u st i n cl u d e a st at e m e nt t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
b ef or e t h e p ati e nt w a s e nr oll e d i n t h e tri al a n d t h e d at e t h e writt e n c o n s e nt w a s o bt ai n e d. 
T h e a ut h ori z e d p er s o n o bt ai ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt m u st al s o si g n t h e I C F.
P ati e nt s m u st b e i nf or m e d i n a ti m el y m a n n er if n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at 
m a y i m p a ct t h eir willi n g n e s s t o p arti ci p at e i n t h e tri al. If r e q uir e d, p ati e nt s will b e r e-
c o n s e nt e d t o u p d at e d writt e n i nf or m ati o n a n d I C F s.
P ati e nt s w h o ar e r e s cr e e n e d m u st r e c o n s e nt.
A c o p y of t h e I C F( s) m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h eir l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e.
P ati e nt s or t h eir l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e d efi n e d m u st b e r e- c o n s e nt e d t o t h e 
m o st c urr e nt v er si o n of t h e I C F d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e tri al.
A s e p ar at e I C F will b e u s e d i n t hi s tri al f or e x pl or at or y r e s e ar c h.
Pa ge 9 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 1. 4  
D at a pr ot e cti o n
All d at a c oll e cti o n a n d pr o c e s si n g d uri n g t hi s tri al will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h t h e 
a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n r e q uir e m e nt s.
P ati e nt p er s o n al d at a will b e st or e d at t h e tri al sit e i n e n cr y pt e d el e ctr o ni c a n d/ or p a p er 
f or m a n d will b e p a s s w or d pr ot e ct e d or s e c ur e d i n a l o c k e d r o o m t o e n s ur e t h at o nl y 
a ut h ori z e d tri al p er s o n n el h a v e a c c e s s. T h e tri al sit e will i m pl e m e nt a p pr o pri at e t e c h ni c al 
a n d or g a ni z ati o n al m e a s ur e s t o e n s ur e t h at t h e p er s o n al d at a c a n b e r e c o v er e d i n t h e 
e v e nt of di s a st er. I n t h e e v e nt of a p ot e nti al p er s o n al d at a br e a c h, t h e tri al sit e will b e 
r e s p o n si bl e f or d et er mi ni n g w h et h er a p er s o n al d at a br e a c h h a s i n f a ct o c c urr e d a n d, if s o, 
pr o vi di n g br e a c h n otifi c ati o n s a s r e q uir e d b y l a w.
P ati e nt s will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi er b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o t h e s p o n s or 
s p e cifi c ati o n s o n u ni q u e i d e ntifi er a s si g n m e nt. T h e tri al sit e will m ai nt ai n a c o nfi d e nti al li st 
of p ati e nt s w h o p arti ci p at e d i n t h e tri al, li n ki n g e a c h p ati e nt’ s u ni q u e i d e ntifi er t o t h eir 
a ct u al i d e ntit y a n d m e di c al r e c or d i d e ntifi c ati o n.
A n y p ati e nt r e c or d s or d at a s et s t h at ar e tr a n sf err e d t o t h e s p o n s or will c o nt ai n t h e i d e ntifi er 
o nl y; p ati e nt n a m e s or a n y i nf or m ati o n w hi c h w o ul d m a k e t h e p ati e nt i d e ntifi a bl e will n ot b e 
tr a n sf err e d.
T h e p ati e nt m u st b e i nf or m e d t h at t h eir p er s o n al tri al-r el at e d d at a will b e u s e d b y t h e 
s p o n s or i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a pr ot e cti o n l a w s. T h e l e v el of di s cl o s ur e m u st al s o b e 
e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt w h o will b e r e q uir e d t o gi v e c o n s e nt f or t h eir d at a t o b e u s e d a s 
d e s cri b e d i n t h e I C F.
T h e p ati e nt m u st b e i nf or m e d t h at t h eir m e di c al r e c or d s m a y b e e x a mi n e d b y s p o n s or 
Q u alit y A s s ur a n c e a u dit or s or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el a p p oi nt e d b y t h e s p o n s or, b y 
a p pr o pri at e I R B/I E C m e m b er s, a n d b y i n s p e ct or s fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s.
If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e tri al a n d/ or wit h dr a w s c o n s e nt f or di s cl o s ur e of f ut ur e 
i nf or m ati o n, t h e s p o n s or m a y r et ai n a n d c o nti n u e t o u s e a n y d at a c oll e ct e d b ef or e s u c h a 
wit h dr a w al of c o n s e nt. W h e n p ati e nt d at a ar e t o b e d el et e d, t h e i n v e sti g at or will e n s ur e 
t h at all c o pi e s of s u c h d at a ar e pr o m ptl y a n d irr e v o c a bl y d el et e d fr o m all s y st e m s.
T o c o m pl y wit h t h e a p pli c a bl e r ul e s o n t h e pr ot e cti o n of p er s o n al d at a, s p e cifi c all y 
r e g ar di n g t h e i m pl e m e nt ati o n of t h e or g a ni z ati o n al a n d t e c h ni c al arr a n g e m e nt s ai mi n g t o 
a v oi d u n a ut h ori z e d a c c e s s, di s cl o s ur e, di s s e mi n ati o n, alt er ati o n, or l o s s of i nf or m ati o n a n d 
pr o c e s s e d p er s o n al d at a, t h e s p o n s or h a s i m pl e m e nt e d a n d m ai nt ai n s t h e f oll o wi n g 
m e a s ur e s:

R e stri cti o n a n d m o nit ori n g of p h y si c al a c c e s s t o t h e offi c e s a n d i nf or m ati o n 
pr o c e s si n g f a ciliti e s t o e m pl o y e e s, p er s o n n el, a n d a p pr o v e d vi sit or s.

E n s uri n g a p pr o pri at e a n d r e stri ct e d u s er a c c e s s r el e v a nt t o t h e f u n cti o n a n d t y p e of 
a cti vit y p erf or m e d i n r el ati o n t o t h e cli ni c al tri al.

I m pl e m e nti n g t h e a bilit y t o e n s ur e t h e o n g oi n g c o nfi d e nti alit y, i nt e grit y, a v ail a bilit y 
a n d r e sili e n c e of pr o c e s si n g s y st e m s a n d s er vi c e s.
Pa ge 9 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

I m pl e m e nti n g n et w or k, a p pli c ati o n, d at a b a s e s e c urit y b y m e a n s of fir e w all s a n d 
a nti vir u s/ a nti- m al w ar e; e n s uri n g d et e cti o n of m al w ar e p ur p o s e d f or u n a ut h ori z e d 
d el eti o n, bl o c ki n g, c o p yi n g of i nf or m ati o n, di s a bli n g s e c urit y m e a s ur e s a n d 
r e s p o n s e t o s u c h att a c k s.

L o g gi n g of s e c urit y e v e nt s/i n ci d e nt s i n i nf or m ati o n s y st e m s.

I m pl e m e nti n g pr o c e d ur e s t h at c o v er r e p orti n g, a n al y si s, m o nit ori n g, a n d r e s ol uti o n 
of s e c urit y i n ci d e nt s.

E n s uri n g t h at Bi o N T e c h S E i nf or m ati o n s y st e m s, c o m p ut er s a n d s oft w ar e i n v ol v e d 
i n t h e p erf or m a n c e of t h e s er vi c e s pr o vi d e d i n t h e tri al ar e b a c k e d u p.

A pr o c e s s f or r e g ul arl y t e sti n g, a s s e s si n g, a n d e v al u ati n g t h e eff e cti v e n e s s of 
t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al m e a s ur e s f or e n s uri n g t h e s e c urit y of t h e pr o c e s si n g. 

I m pl e m e nti n g pr o c e d ur e s a n d pr a cti c e s f or s e c uri n g d e str u cti o n of p a p er 
d o c u m e nt s c o nt ai ni n g p er s o n al d at a.

I m pl e m e nti n g b u si n e s s c o nti n uit y pr o c e d ur e s e n s uri n g t h at t h e s p o n s or c a n 
c o nti n u e t o pr o vi d e s er vi c e s t hr o u g h o p er ati o n al i nt err u pti o n.
All l o c ati o n s, p er s o n n el a n d i nf or m ati o n s y st e m s t h at ar e u s e d t o p erf or m s er vi c e s f or t h e 
cli ni c al tri al will b e c o v er e d.
T h e s p o n s or will e n s ur e t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e s cri b e d 
a b o v e ar e r e g ul arl y r e vi e w e d a n d u p d at e d t o t a k e i nt o a c c o u nt a n y e v ol uti o n o n 
t e c h n ol o gi c al d e v el o p m e nt s. T h e s p o n s or m a y a p pl y a d diti o n al s p e cifi c st at ut or y 
r e q uir e m e nt s, w h er e a p pli c a bl e i n t h e n ati o n al l a w s, a n d will i m pl e m e nt t h e n e c e s s ar y 
s e c urit y m e a s ur e s e v e n if t h e y ar e n ot e x pr e s sl y li st e d a b o v e.
B e si d e s t h e alr e a d y a b o v e- m e nti o n e d t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al m e a s ur e s, t h e 
s p o n s or, b y m e a n s of i nt er n al m e a s ur e s a n d i m p o s e d c o ntr a ct u al cl a u s e s t o t h e s el e ct e d 
s u b- c o ntr a ct or s, e n s ur e s t h e c o nfi d e nti alit y of r e c or d s a n d p er s o n al d at a of p ati e nt s.
T h e s p o n s or h a s p ut i n pl a c e a f u n cti o n al pr o c e s s of r e p orti n g of a n y d at a br e a c h 
o c c urri n g at t h e s p o n s or’ s or it s s u b- c o ntr a ct or’ s f a ciliti e s a n d pr e mi s e s. I n c a s e of t h e 
o c c urr e n c e of a n y d at a br e a c h, t h e s p o n s or will i m m e di at el y a p pl y r el e v a nt m e a s ur e s t o 
miti g at e t h e ri s k s t o d at a p ati e nt s a s a p pr o pri at e i n r el ati o n t o t h e s p e cifi c c o nt e xt of t h e 
d at a br e a c h, t a ki n g i nt o a c c o u nt it s s o ur c e, u n d erl yi n g i nt e nti o n s, p o s si biliti e s of r e c o v er y, 
et c. A n y d at a br e a c h pr e s e nti n g ri s k s t o t h e ri g ht s a n d fr e e d o m s of d at a p ati e nt s will b e 
r e p ort e d t o t h e r el e v a nt s u p er vi s or y d at a pr ot e cti o n a ut h orit y wit hi n 7 2 h o ur s of t h e 
s p o n s or b e c o mi n g a w ar e of t h e d at a br e a c h. I n a d diti o n, i n c a s e of o c c urr e n c e of a 
hi g h-ri s k br e a c h, p ati e nt s will b e i nf or m e d b y t h e s p o n s or ( vi a cli ni c al tri al sit e).
1 0. 1. 5  
C o m mitt e e s ( S R C a n d I D M C)
F or t h e P h a s e I p art of t hi s tri al a n S R C will b e e st a bli s h e d t o pr o vi d e m e di c al o v er si g ht of 
p ati e nt s af et y d uri n g t h e c o n d u ct of t hi s tri al, wit h a f o c u s o n g ui d a n c e, m a n a g e m e nt of 
e m er g e nt s af et y i s s u e s, a n d d e ci si o n- m a ki n g a s o utli n e d i n t h e S R C C h art er. T hi s 
i n cl u d e s p eri o di c i n- d e pt h r e vi e w of s af et y d at a b y tri al p ati e nt, c o h ort, a n d c u m ul ati v el y, i n 
Pa ge 9 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 9 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
or d er t o c o nfir m m e c h a ni s m of a cti o n, i d e ntif y p ot e nti al off-t ar g et t o xi citi e s, a n d t o 
u n d er st a n d t h e I M P’ s s af et y pr ofil e a n d f e a si bilit y f or f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt. T h e 
S R C i s al s o a f or u m f or t h e di s c u s si o n of ot h er d at a w hi c h c o ul d i m p a ct t h e I M P b e n efit-
ri s k a s s e s s m e nt, t h er e b y all o wi n g t h e S R C t o p eri o di c all y a s s e s s t h e o v er all b e n efit-ri s k of 
t h e I M P.
T h e S R C will b e c o n stit ut e d a n d a ct a c c or di n g t o pr o c e d ur e s d e s cri b e d i n t h e S R C 
C h art er. T h e S R C will pr e p ar e writt e n mi n ut e s of it s m e eti n g s.
All S A E s c o n si d er e d r el at e d eit h er b y t h e i n v e sti g at or or t h e s p o n s or will tri g g er a n a d h o c 
r e vi e w b y t h e S R C.
F or t h e r a n d o mi z e d P h a s e II p art of t hi s tri al, a n I D M C will b e e st a bli s h e d pri or t o t h e 
i n cl u si o n of t h e fir st p ati e nt i n t hi s p h a s e. T h e I D M C will r e vi e w u n bli n d e d a n al y s e s of 
s af et y d at a a n d pri m ar y e n d p oi nt d at a pr o vi d e d b y a n u n bli n d e d i n d e p e n d e nt st ati sti ci a n.
T h e I D M C will m e et t o r e vi e w s af et y d at a at l e a st t wi c e a y e ar t hr o u g h o ut t h e tri al. 
 
 F urt h er d et ail s will b e s p e cifi e d i n a s e p ar at e I D M C C h art er.
1 0. 1. 6  
Di s s e mi n ati o n of cli ni c al tri al d at a
A fi n al I C H E 3 c o nf or m cli ni c al st u d y r e p ort ( C S R) i nt e gr ati n g all tri al r e s ult s will b e 
pr e p ar e d b y t h e s p o n s or.
I n all c a s e s, tri al r e s ult s will b e r e p ort e d i n a n o bj e cti v e, a c c ur at e, b al a n c e d, a n d c o m pl et e 
m a n n er a n d ar e r e p ort e d r e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of t h e tri al or t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e 
tri al w a s c o n d u ct e d.
Cli ni c al tri al d at a a n d d o c u m e nt ati o n will b e di s s e mi n at e d a s r e q uir e d p er a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s, e. g., t h e E ur o p e a n U ni o n ( E U) R e g ul ati o n N o 5 3 6/ 2 0 1 4, E U R e g ul ati o n 
1 0 4 9/ 2 0 0 1, a n d t h e U S Fi n al R ul e, w hi c h i m pl e m e nt s S e cti o n 8 0 1 of t h e U S F o o d a n d 
Dr u g A d mi ni str ati o n A m e n d m e nt s A ct ( F D A A A 8 0 1). Cli ni c al d o c u m e nt s u n d er s u c h l a w s 
i n cl u d e s pr ot o c ol s a n d pr ot o c ol a m e n d m e nt s, S A P s, a n d C S R s.
T hi s tri al will b e r e gi st er e d, a n d tri al r e s ult s b e p u bli cl y p o st e d, o n p u bli cl y a c c e s si bl e tri al 
r e gi stri e s ( e. g., Cli ni c al Tri al s. g o v, E U Cli ni c al Tri al s R e gi st er, et c.) a s r e q uir e d p er 
a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s.
If t hi s cli ni c al tri al i s u s e d t o s u p p ort m ar k eti n g a ut h ori z ati o n p a c k a g e s/ s u b mi s si o n s, t h e 
s p o n s or will c o m pl y wit h t h e E U P oli c y 0 0 7 0, t h e pr o a cti v e p u bli c ati o n of cli ni c al d at a o n 
t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) w e b sit e. Cli ni c al d at a, u n d er P h a s e 1 of t hi s 
p oli c y, i n cl u d e s cli ni c al o v er vi e w s, cli ni c al s u m m ari e s, I C H E 3 C S R s, a n d a p p e n di x e s 
c o nt ai ni n g t h e pr ot o c ol a n d pr ot o c ol a m e n d m e nt s, s a m pl e e C R F s, a n d st ati sti c al m et h o d s. 
u n d er P h a s e 2 of t hi s p oli c y, “ cli ni c al d at a” i n cl u d e s t h e p u bli s hi n g of i n di vi d u al p ati e nt 
d at a.
E v e n if n ot r e q uir e d b y a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s, t hi s tri al will b e r e gi st er e d, a n d tri al 
r e s ult s b e p u bli cl y p o st e d o n Cli ni c al Tri al s. g o v. I n a d diti o n, e x p ert s u m m ari e s of t h e 
Pa ge 9 9 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
o ut c o m e s f or all pri m ar y a n d s e c o n d ar y o ut c o m e m e a s ur e s (irr e s p e cti v e of o ut c o m e) a n d 
l a y s u m m ari e s, will b e p o st e d o n a p u bli cl y a c c e s si bl e w e b sit e.
Bi o N T e c h m a y pr o vi d e r e s e ar c h er s s e c ur e a c c e s s t o p arti ci p a nt l e v el d at a, e x p ert 
s u m m ari e s, l a y s u m m ari e s, a n d C S R s f or t h e p ur p o s e s of “ b o n a fi d e  s ci e ntifi c r e s e ar c h” 
t h at c o ntri b ut e s t o t h e s ci e ntifi c u n d er st a n di n g of t h e di s e a s e, t ar g et, or c o m p o u n d cl a s s. 
I n t h e s e c a s e s, all tri al p ati e nt l e v el d at a will b e a n o n y mi z e d i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e 
pri v a c y l a w s a n d r e g ul ati o n s.
T h e r e s ult s f or all pri m ar y a n d s e c o n d ar y o ut c o m e m e a s ur e s, irr e s p e cti v e of o ut c o m e, will 
b e s u b mitt e d f or p u bli c ati o n i n a c a d e mi c j o ur n al s (f or f urt h er d et ail s, s e e S e cti o n 1 0. 1. 1 0 ).
1 0. 1. 7  
D at a q u alit y a s s ur a n c e
All p ati e nt d at a r el ati n g t o t h e tri al will b e r e c or d e d o n pri nt e d or e C R F u nl e s s tr a n s mitt e d 
t o t h e s p o n s or or d e si g n e e el e ctr o ni c all y ( e. g., l a b or at or y d at a). T h e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or v erif yi n g t h at d at a e ntri e s ar e a c c ur at e a n d c orr e ct b y p h y si c all y or 
el e ctr o ni c all y si g ni n g t h e e C R F.
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ( s o ur c e d at a) t h at s u p p ort s t h e 
i nf or m ati o n e nt er e d i n t h e e C R F.
T h e i n v e sti g at or m u st p er mit tri al-r el at e d m o nit ori n g, a u dit s, I R B/I E C r e vi e w, a n d 
r e g ul at or y a g e n c y i n s p e cti o n s a n d pr o vi d e dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a d o c u m e nt s.
M o nit ori n g d et ail s d e s cri bi n g str at e g y ( e. g., ri s k- b a s e d i niti ati v e s i n o p er ati o n s a n d q u alit y 
s u c h a s ri s k m a n a g e m e nt a n d miti g ati o n str at e gi e s a n d a n al yti c al ri s k- b a s e d m o nit ori n g), 
m et h o d s, r e s p o n si biliti e s, a n d r e q uir e m e nt s, i n cl u di n g h a n dli n g of n o n- c o m pli a n c e i s s u e s 
a n d m o nit ori n g t e c h ni q u e s ( c e ntr al, r e m ot e, or o n- sit e m o nit ori n g) ar e pr o vi d e d i n t h e 
Cli ni c al M o nit ori n g Pl a n.
T h e s p o n s or or d e si g n e e i s r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s tri al i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.
T h e s p o n s or a s s u m e s a c c o u nt a bilit y f or a cti o n s d el e g at e d t o ot h er p arti e s ( e. g., C R O).
O n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n will b e p erf or m e d t o c o nfir m t h at d at a e nt er e d i nt o t h e 
e C R F b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e 
d o c u m e nt s; t h at t h e s af et y a n d ri g ht s of p ati e nt s ar e b ei n g pr ot e ct e d; a n d t h at t h e tri al i s 
b ei n g c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d pr ot o c ol a n d a n y ot h er tri al 
a gr e e m e nt s, I C H G C P, a n d all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
R e c or d s a n d d o c u m e nt s, i n cl u di n g si g n e d I C F s, p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s tri al m u st 
b e r et ai n e d b y t h e i n v e sti g at or f or 3 0 y e ar s aft er tri al c o m pl eti o n u nl e s s l o c al r e g ul ati o n s or 
i n stit uti o n al p oli ci e s r e q uir e a l o n g er r et e nti o n p eri o d. N o r e c or d s m a y b e d e str o y e d d uri n g 
t h e r et e nti o n p eri o d wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e s p o n s or. N o r e c or d s m a y b e 
tr a n sf err e d t o a n ot h er l o c ati o n or p art y wit h o ut writt e n n otifi c ati o n t o t h e s p o n s or.
1 0. 1. 8 
S o ur c e d o c u m e nt s
S o ur c e d o c u m e nt s pr o vi d e e vi d e n c e f or t h e e xi st e n c e of t h e p ati e nt a n d s u b st a nti at e t h e 
i nt e grit y of t h e d at a c oll e ct e d. S o ur c e d o c u m e nt s ar e fil e d at t h e i n v e sti g at or’ s sit e.
Pa ge 1 0 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
D at a r e p ort e d o n t h e e C R F or e nt er e d i n t h e e C R F t h at ar e tr a n s cri b e d fr o m s o ur c e 
d o c u m e nt s m u st b e c o n si st e nt wit h t h e s o ur c e d o c u m e nt s or t h e di s cr e p a n ci e s m u st b e 
e x pl ai n e d. T h e i n v e sti g at or m a y n e e d t o r e q u e st pr e vi o u s m e di c al r e c or d s or tr a n sf er 
r e c or d s, d e p e n di n g o n t h e tri al. Al s o, c urr e nt m e di c al r e c or d s m u st b e a v ail a bl e.
S o ur c e d at a ar e all i nf or m ati o n i n ori gi n al r e c or d s a n d c ertifi e d c o pi e s of ori gi n al r e c or d s of 
cli ni c al fi n di n g s, o b s er v ati o n s, or ot h er a cti viti e s i n a cli ni c al tri al n e c e s s ar y f or t h e 
r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of t h e tri al. S o ur c e d at a ar e c o nt ai n e d i n s o ur c e d o c u m e nt s 
( ori gi n al r e c or d s or c ertifi e d c o pi e s).
S o ur c e d o c u m e nt s ar e ori gi n al d o c u m e nt s, d at a, a n d r e c or d s ( e. g., h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt di ari e s or e v al u ati o n 
c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, 
c o pi e s or tr a n s cri pti o n s c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e c o pi e s, mi cr ofi c h e s, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, x-r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s 
k e pt at t h e p h ar m a c y, at t h e l a b or at ori e s a n d at m e di c o-t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n 
t h e cli ni c al tri al).
1 0. 1. 9 
E arl y tri al sit e cl o s ur e a n d tri al t er mi n ati o n
A tri al sit e i s c o n si d er e d cl o s e d w h e n all r e q uir e d d o c u m e nt s a n d tri al s u p pli e s h a v e b e e n 
c oll e ct e d a n d a tri al sit e cl o s ur e vi sit h a s b e e n p erf or m e d.
All tri al sit e s will b e cl o s e d u p o n tri al c o m pl eti o n.
T h e i n v e sti g at or m a y i niti at e tri al sit e cl o s ur e at a n y ti m e, pr o vi d e d t h er e i s r e a s o n a bl e 
c a u s e a n d s uffi ci e nt n oti c e i s gi v e n i n a d v a n c e of t h e i nt e n d e d tri al sit e cl o s ur e.
T h e s p o n s or r e s er v e s t h e ri g ht t o cl o s e a tri al sit e e arl y or t o t er mi n at e t h e w h ol e tri al or t o 
s u s p e n d t h e w h ol e tri al ( a t e m p or ar y h alt; a n u n pl a n n e d i nt err u pti o n of t h e c o n d u ct of a 
tri al b y t h e s p o n s or wit h t h e i nt e nti o n t o r e s u m e it) at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.
R e a s o n s f or t h e s p o n s or t o cl o s e a tri al sit e e arl y i n cl u d e ( b ut ar e n ot li mit e d t o):

F ail ur e of t h e i n v e sti g at or t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I R B/I E C or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, t h e s p o n s or' s pr o c e d ur e s, or G C P g ui d eli n e s

I n a d e q u at e r e cr uit m e nt of tri al p ati e nt s b y t h e i n v e sti g at or
R e a s o n s f or t h e s p o n s or t o pr e m at ur el y t er mi n at e t h e w h ol e tri al i n cl u d e ( b ut ar e n ot 
li mit e d t o):

W h e n t h er e ar e s af et y c o n c er n s ( e. g., if t h er e i s a n S R C or I D M C r e c o m m e n d ati o n)

Di s c o nti n u ati o n of f urt h er tri al tr e at m e nt d e v el o p m e nt
If t h e tri al i s pr e m at ur el y t er mi n at e d or s u s p e n d e d, t h e s p o n s or s h all pr o m ptl y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or s, t h e I E C s/I R B s, t h e r e g ul at or y a ut h oriti e s, a n d a n y C R O s u s e d i n t h e tri al of 
t h e r e a s o n, a s s p e cifi e d b y t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
Pa ge 1 0 1 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 1. 9. 1 
I n v e sti g at or t a s k s tri g g er e d b y pr e m at ur e t er mi n ati o n of t h e tri al
If t h e tri al i s pr e m at ur el y t er mi n at e d f or a n y r e a s o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d pr o m ptl y i nf or m 
t h e tri al p ati e nt s, s h o ul d a s s ur e a p pr o pri at e t h er a p y a n d f oll o w- u p f or t h e p ati e nt s, a n d, 
w h er e r e q uir e d b y t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s), s h o ul d i nf or m t h e r e g ul at or y 
a ut h oriti e s. I n a d diti o n:

If t h e i n v e sti g at or t er mi n at e s a tri al wit h o ut pri or a gr e e m e nt of t h e s p o n s or, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e i n stit uti o n w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y i nf or m t h e s p o n s or a n d t h e I R B/I E C a n d s h o ul d pr o vi d e t h e 
s p o n s or a n d t h e I R B/I E C a d et ail e d writt e n e x pl a n ati o n of t h e t er mi n ati o n.

If t h e s p o n s or t er mi n at e s a tri al, t h e i n v e sti g at or s h o ul d pr o m ptl y i nf or m t h e 
i n stit uti o n w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e i n v e sti g at or s h o ul d pr o m ptl y i nf or m t h e 
I R B/I E C a n d pr o vi d e t h e I R B/I E C a d et ail e d writt e n e x pl a n ati o n of t h e t er mi n ati o n.

If t h e I R B/I E C t er mi n at e s it s a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n of a tri al, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d i nf or m t h e i n stit uti o n w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e i n v e sti g at or s h o ul d pr o m ptl y 
n otif y t h e s p o n s or a n d pr o vi d e t h e s p o n s or wit h a d et ail e d writt e n e x pl a n ati o n of t h e 
t er mi n ati o n.
1 0. 1. 1 0 
P u bli c ati o n p oli c y
T h e r e s ult s f or all pri m ar y a n d s e c o n d ar y o ut c o m e m e a s ur e s, irr e s p e cti v e of o ut c o m e, will 
b e s u b mitt e d b y t h e s p o n s or f or p u bli c ati o n i n a c a d e mi c j o ur n al s. T h e r e s ult s of t hi s tri al 
m a y al s o b e pr e s e nt e d b y t h e s p o n s or at s ci e ntifi c m e eti n g s.
T h e r e s ult s of t hi s tri al m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c m e eti n g s b y t h e 
i n v e sti g at or. If t hi s i s f or e s e e n, t h e i n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s or 
a b str a ct s t o t h e s p o n s or b ef or e s u b mi s si o n. T hi s all o w s t h e s p o n s or t o pr ot e ct pr o pri et ar y 
i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s. T h e i n v e sti g at or will, o n r e q u e st, r e m o v e a n y 
pr e vi o u sl y u n di s cl o s e d c o nfi d e nti al i nf or m ati o n b ef or e di s cl o s ur e, e x c e pt f or a n y tri al 
tr e at m e nt-r el at e d i nf or m ati o n n e c e s s ar y f or t h e a p pr o pri at e s ci e ntifi c pr e s e nt ati o n or 
u n d er st a n di n g of t h e tri al r e s ult s.
U nl e s s a gr e e d i n a d v a n c e ot h er wi s e, sit e- or s u b p o p ul ati o n- s p e cifi c a n al y s e s m a y o nl y b e 
p u bli s h e d aft er t h e o ut c o m e s of t h e pri m ar y e n d p oi nt a n al y s e s h a v e b e e n p u bli s h e d.
T h e s p o n s or will c o m pl y wit h a p pli c a bl e r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of tri al r e s ult s. I n 
a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, i n cl u di n g t h o s e e st a bli s h e d b y t h e 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s (I C M J E). T h e s p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti- sit e tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al sit e d at a. I n 
t hi s c a s e, a n i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt t o c o or di n at e t h e 
p u bli c ati o n.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I C M J E a ut h or s hi p 
r e q uir e m e nt s.
Pa ge 1 0 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 1. 1 1 
Pr ot o c ol pr e p ar ati o n a n d a p pr o v al
T hi s pr ot o c ol h a s b e e n pr e p ar e d, r e vi e w e d, a n d a p pr o v e d i n a c c or d a n c e wit h t h e 
s p o n s or’ s S O P. D o c u m e nt ati o n of t hi s pr o c e s s i s fil e d i n t h e tri al m a st er fil e ( T M F).
1 0. 1. 1 2 
I n v e sti g at or s a n d tri al a d mi ni str ati v e str u ct ur e
1 0. 1. 1 2. 1 
I n v e sti g at or s a n d tri al sit e p er s o n n el
T h er e m u st b e a n i n v e sti g at or at e a c h tri al sit e.
If t h e tri al i s c o n d u ct e d b y a t e a m of i n di vi d u al s at t h e tri al sit e, t h e i n v e sti g at or l e a di n g a n d 
r e s p o n si bl e f or t h e t e a m i s c all e d t h e pri n ci p al i n v e sti g at or.
T h e r e s p o n si biliti e s of pri n ci p al i n v e sti g at or( s) m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e i s p erf or m e d. All p er s o n s a s si g n e d r e s p o n si bilit y a s pri n ci p al i n v e sti g at or m u st 
si g n a d e cl ar ati o n of t h eir r e s p o n si biliti e s. T h e y m u st al s o si g n a d e cl ar ati o n t h at t h e y h a v e 
r e a d a n d u n d er st a n d t h e c o nt e nt of t h e pr ot o c ol, t h at all q u e sti o n s h a v e b e e n a d e q u at el y 
a n s w er e d, a n d t h at t h e y ar e q u alifi e d b y e x p eri e n c e a n d tr ai ni n g t o a ct a s i n v e sti g at or f or 
t hi s tri al.
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or at e a c h tri al sit e i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at t hi s tri al i s 
c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol, t h e pri n ci pl e s of G C P, a n d a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
If t h e tri al i s c o n d u ct e d at m ulti pl e tri al sit e s, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or m u st b e a s si g n e d 
w h o i s r e s p o n si bl e f or t h e c o or di n ati o n of i n v e sti g at or s at diff er e nt tri al sit e s. T h e 
r e s p o n si biliti e s of t h e c o or di n ati n g i n v e sti g at or m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y tri al-
r el at e d pr o c e d ur e i s p erf or m e d.
D o c u m e nt ati o n of all i n v ol v e d i n v e sti g at or s m u st b e m ai nt ai n e d a c c or di n g t o I C H G C P a n d 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
C urri c ul u m vit a e a n d/ or ot h er r el e v a nt d o c u m e nt s c o nfir mi n g t h e c urr e nt q u alifi c ati o n of 
t h e i n v e sti g at or s m u st b e pr o vi d e d t o t h e s p o n s or. T hi s s h o ul d i n cl u d e a n y pr e vi o u s 
tr ai ni n g i n t h e pri n ci pl e s of G C P, e x p eri e n c e o bt ai n e d fr o m w or k wit h cli ni c al tri al s, a n d 
e x p eri e n c e wit h m e di c al c ar e.
1 0. 1. 1 2. 2 
Tri al sit e p er s o n n el a s si g n e d tri al-r el at e d d uti e s
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or m a y d efi n e a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n n el at a tri al sit e t o 
p erf or m si g nifi c a nt tri al-r el at e d pr o c e d ur e s a n d/ or t o m a k e tri al-r el at e d d e ci si o n s u n d er 
t h eir s u p er vi si o n. I n t hi s c a s e, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a si g n e d li st of t h e 
p er s o n s t o w h o m t h e y d el e g at e si g nifi c a nt tri al-r el at e d d uti e s/r e s p o n si biliti e s; t h e 
d el e g at e d tri al-r el at e d d uti e s/r e s p o n si biliti e s m u st b e s p e cifi e d i n t h e li st.
W h e n p er s o n n el or r e s p o n si bilit y c h a n g e s ar e m a d e, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or m u st 
e n s ur e t h at t h e r el e v a nt d o c u m e nt ati o n i s u p d at e d b ef or e a n y tri al-r el at e d a cti viti e s ar e 
p erf or m e d.
Pa ge 1 0 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
D o c u m e nt ati o n of all i n v ol v e d tri al sit e p er s o n n el p erf or mi n g si g nifi c a nt tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s a n d/ or m a ki n g tri al-r el at e d d e ci si o n s m u st b e m ai nt ai n e d a c c or di n g t o G C P 
a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
1 0. 1. 1 2. 3  
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n s
D o c u m e nt ati o n of all i n v ol v e d C R O m u st b e m ai nt ai n e d a c c or di n g t o G C P a n d a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. T hi s i n cl u d e s d o c u m e nt ati o n of a n y d el e g ati o n of r e s p o n si biliti e s 
t o C R O s.
1 0. 1. 1 2. 4 
T h e s p o n s or a n d s p o n s or’ s p er s o n n el
T h e tri al s p o n s or li st e d o n t h e titl e p a g e a c c e pt s t h e r e s p o n si biliti e s of t h e s p o n s or 
a c c or di n g t o G C P a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
T h e s p o n s or will d e si g n at e a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n n el t o a d vi s e o n tri al-r el at e d 
t o pi c s. T h e tri al sit e will b e pr o vi d e d wit h c o nt a ct d et ail s f or t h e s e p er s o n n el b ef or e a n y 
tri al-r el at e d pr o c e d ur e i s p erf or m e d.
A li st of k e y s p o n s or p er s o n n el i n v ol v e d i n t h e pr e p ar ati o n of t hi s pr ot o c ol a n d t h e c o n d u ct 
of t h e tri al, i n cl u di n g t h eir f ull n a m e s, titl e s, r ol e s, a n d r e s p o n si biliti e s, will b e m ai nt ai n e d.
1 0. 1. 1 3 
Li a biliti e s a n d i n s ur a n c e
T h e s p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t a ki n g o ut r el e v a nt cli ni c al tri al i n s ur a n c e i n a c c or d a n c e 
wit h l o c al l a w a n d r e g ul ati o n s.
1 0. 2  
D at a c oll e cti o n a n d m a n a g e m e nt
T h e tri al d o c u m e nt ati o n m u st b e a d e q u at e f or t h e r e c o n str u cti o n of t h e tri al.
1 0. 2. 1  
D at a m a n a g e m e nt
T h e C R O will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s tri al, i n cl u di n g q u alit y c h e c ki n g 
of t h e d at a.
D at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of a n el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. Tri al 
sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a ti m el y e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m. I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e tri al sit e s, w hi c h t h e tri al 
sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e C R O will pr o d u c e a Tri al D at a V ali d ati o n S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a. e C R F s a n d c orr e cti o n hi st or y will b e 
m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e C R O a n d s p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e tri al 
d at a will b e i n a c c or d a n c e wit h r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
At t h e e n d of t h e tri al, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e tri al p ati e nt d at a f or t h eir tri al sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e tri al r e c or d s. A c k n o wl e d g m e nt of r e c ei pt of t h e 
p ati e nt d at a will b e o bt ai n e d.
Pa ge 1 0 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 2. 2  
C a s e r e p ort f or m s
C R F s will b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a v ali d at e d E D C s y st e m. Tri al sit e p er s o n n el will 
r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o e C R F c o m pl eti o n g ui d a n c e. T h e C R F s s h o ul d b e 
h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s a n d b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e s p o n s or vi a 
t h e s y st e m.
T h e e C R F s ar e s et u p i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol, r e vi e w e d, a n d t e st e d vi a u s er 
a c c e pt a n c e t e sti n g b ef or e t h e y ar e r el e a s e d t o pr o d u cti o n. Diff er e nt u s er gr o u p s will b e 
gi v e n diff er e nt a c c e s s f or t h eir s p e cifi c r ol e s.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d i n a ti m el y m a n n er b y d e si g n at e d, tr ai n e d tri al sit e 
p er s o n n el. e C R F s s h o ul d b e r e vi e w e d, v erifi e d, a n d t h e n el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d 
b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
1 0. 2. 3 
P ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s
T h e f oll o wi n g P R O s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s w h o e nt er e d s cr e e ni n g a n d w h o ar e 
s u b s e q u e ntl y e nr oll e d eit h er i nt o t h e c o m bi n ati o n ar m or c o ntr ol ar m: E O R T C Q L Q- C 3 0 
a n d E O R T C Q L Q- P a n 2 6. Aft er e nr oll m e nt or r a n d o mi z ati o n, P R O s will b e c oll e ct e d a s 
o utli n e d i n t h e S o A s i n S e cti o n 1. 3 . P R O s will b e pr o vi d e d t o t h e tri al sit e a s pri nt e d c o pi e s 
a s p art of t h e I S F or el e ctr o ni c all y. At t h e gi v e n ti m e p oi nt s e a c h p ati e nt m u st c o m pl et e all 
P R O s b y hi m/ h er s elf. P R O s c o m pl et e d b y t h e p ati e nt ar e c o n si d er e d a s s o ur c e 
d o c u m e nt s. T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st tr a n sf er t h e P R O d at a t o t h e e C R F if 
pr o vi d e d o n p a p er.
1 0. 2. 4 
I n v e sti g at or’ s Sit e Fil e a n d t h e Tri al M a st er Fil e
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e fili n g of all e s s e nti al d o c u m e nt s i n a n I S F. 
T h e s p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e ti m el y fili n g of all e s s e nti al d o c u m e nt s i n t h e T M F. A s 
a p pli c a bl e, t h e s e fil e s m u st b e a v ail a bl e f or m o nit ori n g vi sit s a n d d uri n g a u dit s or 
r e g ul at or y i n s p e cti o n s.
Aft er tri al c o m pl eti o n, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at all s o ur c e 
d at a/ d o c u m e nt ati o n r el at e d t o t h e tri al i s r e c or d e d, h a n dl e d, a n d st or e d i n a w a y t h at 
all o w s it s a c c ur at e r e p orti n g, i nt er pr et ati o n, a n d v erifi c ati o n. T h e pri n ci p al i n v e sti g at or 
m u st t a k e m e a s ur e s t o pr e v e nt a c ci d e nt al or pr e m at ur e d e str u cti o n of t h e s e d o c u m e nt s.
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or m u st k e e p t h e I S F, t h e s o ur c e d at a/ d o c u m e nt ati o n ari si n g fr o m 
t h e tri al a c c or di n g t o t h e pr e s cri b e d r e c or d r et e nti o n p eri o d i n t h e c o u ntr y a n d/ or a c c or di n g 
t o t h e h o s pit al p oli c y, b ut at l e a st u ntil i nf or m e d b y t h e s p o n s or t h at t h e tri al-r el at e d r e c or d s 
ar e n o l o n g er r e q uir e d.
1 0. 3  
Cli ni c al l a b or at or y t e st s
Bl o o d a n d uri n e will b e c oll e ct e d f or cli ni c al l a b or at or y t e st s at t h e ti m e s gi v e n i n t h e S o A 
(S e cti o n 1. 3 ). T h e p ar a m et er s t h at will b e a n al y z e d ar e li st e d i n S e cti o n 8. 3. 4 .
Pa ge 1 0 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 4  
A E s: D efi niti o n s a n d pr o c e d ur e s f or r e c or di n g, e v al u ati n g, 
f oll o w- u p, a n d r e p orti n g
1 0. 4. 1  
D efi niti o n of A E s a n d T E A E s

A n A E i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e t o h a v e a c a u s al 
r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt. 
N O T E: A n A E c a n t h er ef or e b e a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n 
a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e ( n e w or e x a c er b at e d) t e m p or all y 
a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d 
t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.

A T E A E i s d efi n e d a s a n y A E wit h a n o n s et d at e o n or aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n 
of I M P (if t h e A E w a s a b s e nt b ef or e t h e fir st a d mi ni str ati o n of I M P) or w or s e n e d 
aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of I M P (if t h e A E w a s pr e s e nt b ef or e t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of I M P). 
N O T E: A E s wit h a n o n s et d at e m or e t h a n 6 0 d a y s aft er t h e l a st a d mi ni str ati o n of 
I M P will b e c o n si d er e d a s tr e at m e nt- e m er g e nt o nl y if a s s e s s e d a s r el at e d t o I M P b y 
t h e i n v e sti g at or.
1 0. 4. 1. 1 
E v e nt s m e eti n g t h e A E d efi niti o n:

A n y a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult s ( e. g., h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, or 
uri n al y si s) or ot h er s af et y a s s e s s m e nt s ( e. g., E C G, r a di ol o gi c al s c a n s, vit al si g n s 
m e a s ur e m e nt s), i n cl u di n g t h o s e t h at w or s e n fr o m b a s eli n e, c o n si d er e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt i n t h e m e di c al a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or.

E x a c er b ati o n of a c hr o ni c or i nt er mitt e nt pr e- e xi sti n g c o n diti o n i n cl u di n g eit h er a n 
i n cr e a s e i n fr e q u e n c y a n d/ or i nt e n sit y of t h e c o n diti o n.

N e w c o n diti o n s or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g c o n diti o n s d et e ct e d or di a g n o s e d aft er 
si g ni n g t h e I C F.

Si g n s, s y m pt o m s, or t h e cli ni c al s e q u el a e of a s u s p e ct e d dr u g- dr u g i nt er a cti o n.

Si g n s, s y m pt o m s, or t h e cli ni c al s e q u el a e of a s u s p e ct e d o v er d o s e of eit h er tri al 
tr e at m e nt or a c o n c o mit a nt m e di c ati o n. O v er d o s e p er s e  will n ot b e r e p ort e d a s a n 
A E/ S A E.

A E l e a di n g t o m e di c al/ s ur gi c al pr o c e d ur e n e e d s t o b e c a pt ur e d a s a n A E.
1 0. 4. 1. 2 
E v e nt s n ot m e eti n g t h e A E d efi niti o n:

A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s or ot h er a b n or m al s af et y 
a s s e s s m e nt s w hi c h ar e a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s e a s e, u nl e s s j u d g e d b y 
t h e i n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e p ati e nt’ s c o n diti o n.
Pa ge 1 0 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

T h e di s e a s e/ di s or d er b ei n g st u di e d or e x p e ct e d pr o gr e s si o n, si g n s, or s y m pt o m s of 
t h e di s e a s e/ di s or d er b ei n g st u di e d, u nl e s s m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e 
p ati e nt’ s c o n diti o n. H o w e v er, s p e cifi c s y m pt o m s r e s ulti n g fr o m t h e pr o gr e s si o n a n d 
f at al c a s e s d u e t o t h e pr o gr e s si o n m u st b e d o c u m e nt e d a s A E s a n d r e p ort e d a s 
S A E s if a p pli c a bl e.

M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e ( e. g., e n d o s c o p y, a p p e n d e ct o m y): t h e c o n diti o n t h at 
l e a d s t o t h e pr o c e d ur e i s t h e A E.

Sit u ati o n s i n w hi c h a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e di d n ot o c c ur or c o nti n u e 
( s o ci al a n d/ or c o n v e ni e n c e a d mi s si o n t o a h o s pit al).

A nti ci p at e d d a y-t o- d a y fl u ct u ati o n s of pr e- e xi sti n g di s e a s e( s) or c o n diti o n( s) pr e s e nt 
or d et e ct e d at t h e st art of t h e tri al t h at d o n ot w or s e n.

D R E s a n d/ or di s e a s e-r el at e d o ut c o m e s n ot q u alif yi n g a s A E s or S A E s ar e f urt h er 
s p e cifi e d i n S e cti o n 8. 4. 7 .
1 0. 4. 1. 3  
D o c u m e nt ati o n of p arti c ul ar sit u ati o n s
1 0. 4. 1. 3. 1  
A E s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s
I n g e n er al, A E s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or cli ni c al 
s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of s e v er e or 
s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y A E t h at i s s e p ar at e d i n ti m e 
fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s a n i n d e p e n d e nt A E i n s o ur c e d at a a n d 
e C R F. F or e x a m pl e:
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, o nl y 
v o miti n g s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s A E.
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s A E s 
s e p ar at el y.
1 0. 4. 1. 3. 2  
A b n or m al l a b or at or y r e s ult s a n d vit al si g n s v al u e s
N ot e v er y l a b or at or y or vit al si g n s a b n or m alit y n e e d s t o b e d o c u m e nt e d a s A E. F or 
cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m aliti e s t h e f oll o wi n g d efi niti o n s a n d 
d o c u m e nt ati o n r ul e s a p pl y:

If a l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, t h e 
l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y i s cli ni c all y si g nifi c a nt a n d o nl y t h e di a g n o si s of 
t h e c a u si n g di s e a s e or s y n dr o m e n e e d s t o b e d o c u m e nt e d a s A E.

If a l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y r e s ult s i n s p e cifi c s y m pt o m s b ut n o di a g n o si s 
of a di s e a s e or s y n dr o m e c a n b e m a d e, t h e l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y i s 
cli ni c all y si g nifi c a nt a n d o nl y t h e s y m pt o m s n e e d t o b e d o c u m e nt e d a s A E s.

If a l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e a n d 
d o e s n ot r e s ult i n s p e cifi c s y m pt o m s b ut l e a d s t o a c h a n g e i n tri al tr e at m e nt or i n a 
m e di c al i nt er v e nti o n, t h e l a b or at or y/ vit al si g n s a b n or m alit y i s cli ni c all y si g nifi c a nt 
a n d m u st b e d o c u m e nt e d a s A E.
Pa ge 1 0 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
1 0. 4. 1. 3. 3  
A E s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or err or i n dr u g a d mi ni str ati o n
A n o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of a dr u g i n a n a m o u nt ( p er a d mi ni str ati o n 
or c u m ul ati v el y) hi g h er t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d (f or t h e tri al tr e at m e nt) or hi g h er t h a n 
t h e m a xi m u m r e c o m m e n d e d d o s e a c c or di n g t o t h e a ut h ori z e d pr o d u ct i nf or m ati o n (f or 
a p pr o v e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s). A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a dr u g i s 
n ot it s elf a n A E, b ut it m a y r e s ult i n a n A E.
All A E s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s 
A E i n s o ur c e d at a a n d e C R F a n d r e p ort e d a s S A E if a p pli c a bl e.
1 0. 4. 1. 4 
S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n
S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s ar e u nt o w ar d a n d u ni nt e n d e d r e s p o n s e s t o a n I M P r el at e d t o 
a n y d o s e a d mi ni st er e d.
T h e d efi niti o n c o v er s al s o m e di c ati o n err or s a n d u s e s o ut si d e w h at i s f or e s e e n i n t h e 
pr ot o c ol, i n cl u di n g mi s u s e a n d a b u s e of t h e pr o d u ct.
T h e d efi niti o n i m pli e s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y of a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e e v e nt 
a n d t h e I M P. T hi s m e a n s t h at t h er e ar e f a ct s ( e vi d e n c e) or ar g u m e nt s t o s u g g e st a c a u s al 
r el ati o n s hi p.
1 0. 4. 2  
D efi niti o n of S A E
If a n e v e nt i s n ot a n A E p er d efi niti o n a b o v e, t h e n it c a n n ot b e a n S A E e v e n if s eri o u s 
c o n diti o n s ar e m et.
A n S A E i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at, at a n y d o s e:

R e s ult s i n d e at h

I s lif e-t hr e at e ni n g
−
T h e t er m “lif e-t hr e at e ni n g” i n t h e d efi niti o n of “ s eri o u s” r ef er s t o a n e v e nt i n 
w hi c h t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt. It d o e s n ot r ef er 
t o a n e v e nt, w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h, if it w er e m or e 
s e v er e.

R e q uir e s h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n:
−
I n g e n er al, h o s pit ali z ati o n si g nifi e s t h at t h e p ati e nt h a s b e e n d et ai n e d ( u s u all y 
i n v ol vi n g at l e a st a n o v er ni g ht st a y) at t h e h o s pit al or e m er g e n c y w ar d f or 
o b s er v ati o n a n d/ or tr e at m e nt t h at w o ul d n ot h a v e b e e n a p pr o pri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s offi c e or o ut p ati e nt s etti n g. C o m pli c ati o n s t h at o c c ur d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e A E s. If a c o m pli c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfill s a n y 
ot h er s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt i s s eri o u s. W h e n i n d o u bt a s t o w h et h er 
“ h o s pit ali z ati o n” o c c urr e d or w a s n e c e s s ar y, t h e A E s h o ul d b e c o n si d er e d 
s eri o u s.
−
H o s pit ali z ati o n f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e- e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot 
w or s e n fr o m b a s eli n e i s n ot c o n si d er e d a n A E.

R e s ult s i n p er si st e nt di s a bilit y/i n c a p a cit y:
Pa ge 1 0 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 0 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
−
T h e t er m di s a bilit y m e a n s a s u b st a nti al di sr u pti o n of a p er s o n’ s a bilit y t o 
c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s.
−
T hi s d efi niti o n i s n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y mi n or 
m e di c al si g nifi c a n c e s u c h a s u n c o m pli c at e d h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, 
di arr h e a, i nfl u e n z a, a n d a c ci d e nt al tr a u m a ( e. g., s pr ai n e d a n kl e) w hi c h m a y 
i nt erf er e wit h or pr e v e nt e v er y d a y lif e f u n cti o n s b ut d o n ot c o n stit ut e a 
s u b st a nti al di sr u pti o n.

I s a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct.

Ot h er sit u ati o n s:
−
M e di c al or s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er S A E 
r e p orti n g i s a p pr o pri at e i n ot h er sit u ati o n s s u c h a s i m p ort a nt m e di c al e v e nt s 
t h at m a y n ot b e i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or 
h o s pit ali z ati o n b ut m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al or 
s ur gi c al tr e at m e nt t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t h e a b o v e 
d efi niti o n. T h e s e e v e nt s s h o ul d u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s.
−
E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e i n v a si v e or m ali g n a nt c a n c er s, i nt e n si v e 
tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m, bl o o d 
d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n, or d e v el o p m e nt 
of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.
1 0. 4. 2. 1  
U s e of t h e t er m s “ s e v er e ” a n d “ s eri o u s ”
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of a n 
A E ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0; s e e 
S e cti o n 1 0. 4. 2. 2  f or g ui d a n c e o n t h e a s s e s s m e nt of i nt e n sit y; t h e e v e nt it s elf m a y b e of 
r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er 
fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e a s s e s s e d i n d e p e n d e ntl y f or e a c h A E r e c or d e d o n t h e 
e C R F.
S A E s m u st b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 1 0. 4. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).
1 0. 4. 2. 2 
S A E e x e m pti o n s
I n g e n er al, S A E s ar e d efi n e d a c c or di n g t o I C H T o pi c E 2 A ( C P M P/I C H/ 3 7 7/ 9 5), E U 
Dir e cti v e 2 0 0 1/ 2 0/ E C a n d E N T R/ C T- 3 ( s e e  S e cti o n 1 0. 4. 2). I n t h e pr e s e nt tri al, s o m e 
e v e nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e S A E d efi niti o n. T h e f oll o wi n g e v e nt s d o n ot n e e d t o b e 
r e p ort e d a s S A E s:

A E s a n d S A E s o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e o b s er v ati o n p eri o d m u st o nl y b e 
r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or if a r el ati o n s hi p t o tri al tr e at m e nt or tri al 
pr o c e d ur e i s s u s p e ct e d.

H o s pit ali z ati o n s f or r e s pit e c ar e will n ot b e c o n si d er e d a s r e p ort a bl e S A E.
Pa ge 1 0 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

H o s pit ali z ati o n s s ol el y f or c o or di n ati o n of c ar e, i n cl u di n g h o s pi c e arr a n g e m e nt s, will 
n ot b e c o n si d er e d a s r e p ort a bl e S A E.

H o s pit ali z ati o n s t h at w er e n e c e s s ar y s ol el y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or c ar e 
o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s will n ot b e c o n si d er e d a s 
r e p ort a bl e S A E.

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n s r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or tri al tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) will 
n ot b e c o n si d er e d a s r e p ort a bl e S A E.

H o s pit ali z ati o n s f or pr o c e d ur e s or i nt er v e nti o n s of a pr e- e xi sti n g c o n diti o n of t h e 
p ati e nt ( el e cti v e s ur g er y = pl a n n e d, n o n- e m er g e n c y s ur gi c al pr o c e d ur e) will n ot b e 
c o n si d er e d a s a r e p ort a bl e S A E ( u nl e s s t h e i nt er v e nti o n/ pr o c e d ur e i s n ot c a u s e d 
b y a n a c ut e w or s e ni n g of t h e pr e- e xi sti n g c o n diti o n d uri n g t h e ti m e tri al 
p arti ci p ati o n):
o
if it w a s pl a n n e d a n d d o c u m e nt e d i n p ati e nt r e c or d b ef or e t h e tri al- s p e cifi c 
p ati e nt i nf or m e d c o n s e nt w a s si g n e d (I C F f or tri al p arti ci p ati o n, s e e 
S e cti o n 1 0. 1. 3 , or
o
if it w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e tri al w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y, 
a n d t h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n A E.
N O T E: n e v ert h el e s s, t hi s ki n d of h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g tri al 
tr e at m e nt.

T h e pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g m ali g n a nt di s e a s e ( e. g., n e w m et a st a s e s, d e at h) 
d uri n g tri al p arti ci p ati o n i s n ot c o n si d er e d a s A E if pr o gr e s si o n/ d e at h i s a tri al 
e n d p oi nt. H o w e v er, s p e cifi c s y m pt o m s r e s ulti n g fr o m t h e pr o gr e s si o n a n d f at al 
c a s e s d u e t o t h e pr o gr e s si o n m u st b e d o c u m e nt e d a s A E s a n d r e p ort e d a s S A E s if 
a p pli c a bl e.

R o uti n e tr e at m e nt or m o nit ori n g of t h e u n d erl yi n g di s e a s e n ot a s s o ci at e d wit h a n y 
d et eri or ati o n i n t h e p ati e nt’ s c o n diti o n.
1 0. 4. 3  
R e c or di n g a n d f oll o w- u p of A E s a n d/ or S A E s
A E a n d S A E r e c or di n g
T h e i n v e sti g at or n e e d s t o a s s e s s a n d d o c u m e nt a n y A E r e g ar dl e s s of a s s o ci ati o n wit h t h e 
u s e of t h e tri al tr e at m e nt d uri n g t h e p eri o d of o b s er v ati o n ( s e e S e cti o n 8. 4. 1 ).

D at a p ert ai ni n g t o A E s will b e c oll e ct e d d uri n g e a c h tri al vi sit eit h er. B a s e d o n t h e 
p ati e nt’ s s p o nt a n e o u s d e s cri pti o n or i n v e sti g at or’ s i n q uir y or di s c o v er e d i n t h e 
c o ur s e of e x a mi n ati o n s d o n e d uri n g t h e vi sit, cli ni c al si g nifi c a n c e of a n y si g n or 
s y m pt o m n e e d s t o b e e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or.
Pa ge 1 1 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

Cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s n e e d t o b e d o c u m e nt e d a s A E s i n t h e s o ur c e d at a a n d 
e C R F. Fi n di n g s t h at ar e e v al u at e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d at a a s n ot 
cli ni c all y si g nifi c a nt ( e. g., a n a b n or m al l a b or at or y v al u e wit h o ut a n y cli ni c al 
m a nif e st ati o n), s h o ul d n ot b e d o c u m e nt e d a s A E.

T h e i n v e sti g at or will t h e n r e c or d all r el e v a nt A E i nf or m ati o n i n t h e e C R F a n d 
p erf or m a n a s s e s s m e nt o n:
−
I nt e n sit y ( s e e t h e s e cti o n A s s e s s m e nt of i nt e n sit y )
−
S eri o u s n e s s
−
O ut c o m e i n cl u di n g o n s et a n d e n d d at e s
−
C a u s al r el ati o n s hi p of t h e A E t o t h e tri al tr e at m e nt/tri al pr o c e d ur e
−
A n y tri al tr e at m e nt a cti o n a n d/ or a n y ot h er a cti o n t a k e n

All a s s e s s m e nt s a s w ell a s A E t er m ( di a g n o si s/ d e s cri pti o n), st art d at e a n d ti m e of 
o n s et, e n d d at e a n d ti m e n e e d t o b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.

T h er e m a y b e i n st a n c e s w h e n c o pi e s of m e di c al r e c or d s f or c ert ai n c a s e s ar e 
r e q u e st e d b y t h e s p o n s or. I n t hi s c a s e, all p ati e nt i d e ntifi er s, wit h t h e e x c e pti o n of 
t h e p ati e nt n u m b er, will b e r e d a ct e d o n t h e c o pi e s of t h e m e di c al r e c or d s b ef or e 
s u b mi s si o n t o t h e s p o n s or.

T o a v oi d c oll o q ui al e x pr e s si o n s, t h e A E s h o ul d b e r e p ort e d i n st a n d ar d m e di c al 
t er mi n ol o g y. T h e i n v e sti g at or will att e m pt t o e st a bli s h a di a g n o si s of t h e e v e nt 
b a s e d o n si g n s, s y m pt o m s, a n d/ or ot h er cli ni c al i nf or m ati o n. W h e n e v er p o s si bl e, 
t h e di a g n o si s ( n ot t h e i n di vi d u al si g n s/ s y m pt o m s) will b e d o c u m e nt e d a s t h e A E. If 
a d efi niti v e di a g n o si s i s n ot p o s si bl e, t h e i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e 
r e c or d e d.
A s s e s s m e nt of i nt e n sit y
T h e i nt e n sit y of a n A E (i. e., s e v erit y of or g a n t o xi cit y) will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI 
C T C A E v 5. 0. A E s t h at ar e n ot li st e d i n t hi s C T C A E v er si o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a c c or di n g 
t o t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a s cl o s e a s p o s si bl e t o C T C A E v 5. 0, b a s e d o n t h e 
c o m p ari s o n wit h t h e m o st s e v er e c a s e e n c o u nt er e d i n p a st tr ai ni n g a n d cli ni c al 
e x p eri e n c e.
T h e i n v e sti g at or will a s s e s s t h e i nt e n sit y of e a c h ( s eri o u s) A E r e p ort e d d uri n g t h e tri al a n d 
a s si g n it t o o n e of t h e f oll o wi n g c at e g ori e s:

Gr a d e 1 - Mil d

Gr a d e 2 - M o d er at e

Gr a d e 3 - S e v er e

Gr a d e 4 - Lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d

Gr a d e 5 - D e at h r el at e d t o A E
Wit h r e g ar d s t h e i nt e n sit y of a n ( s eri o u s) A E, t h e f oll o wi n g n e e d s t o b e d o c u m e nt e d a n d 
e C R F:
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Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

I niti al i nt e n sit y of t h e A E

F or e a c h c h a n g e of i nt e n sit y:
o
N e w gr a d e of i nt e n sit y
o
D at e of c h a n g e ( = st art of n e w gr a d e of i nt e n sit y)
o
Ti m e of c h a n g e ( o nl y if r el e v a nt)
o
N e w a cti o n t a k e n
A c h a n g e of i nt e n sit y o nl y n e e d s t o b e d o c u m e nt e d if t h er e i s a cl e arl y d efi n a bl e c h a n g e i n 
gr a di n g of t h e A E ( e. g., a l a b or at or y r e s ult c h a n g e s fr o m s e v er e t o m o d er at e).
A n e v e nt i s d efi n e d a s “ s eri o u s” w h e n it m e et s at l e a st o n e of t h e pr e d efi n e d s eri o u s n e s s 
crit eri a a s d e s cri b e d i n t h e d efi niti o n of a n S A E, i n d e p e n d e nt fr o m it s i nt e n sit y.
A cti o n s t a k e n b y t h e i n v e sti g at or
A cti o n s t a k e n b y t h e i n v e sti g at or a s a r e s ult of a n A E m u st b e d o c u m e nt e d.
A cti o n( s) t a k e n wit h tri al tr e at m e nt (I M P s) b y t h e i n v e sti g at or:

D o s e n ot c h a n g e d ( = c o nti n u ati o n of tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a c c or di n g t o t h e 
tri al pr ot o c ol) 

D o s e r e d u c e d (i. e., r e d u cti o n of t h e tri al tr e at m e nt d o s a g e *)

Dr u g i nt err u pt e d (i. e., tri al tr e at m e nt wit h dr a w n t e m p or aril y, i nt err u pti o n a n d 
r e s u m pti o n); i. e.:
o
D el a y e d a d mi ni str ati o n of I M P wit hi n o n e tr e at m e nt c y cl e
o
D el a y e d st art of t h e n e xt tr e at m e nt c y cl e
o
C a n c ell ati o n of I M P a d mi ni str ati o n at a gi v e n vi sit
o
I nt err u pti o n of I M P a d mi ni str ati o n d uri n g a gi v e n vi sit

Dr u g wit h dr a w n (i. e., tri al tr e at m e nt p er m a n e ntl y wit h dr a w n)

U n k n o w n ( e. g., i n c a s e t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p)

N ot a p pli c a bl e ( e. g., i n c a s e tr e at m e nt wit h tri al tr e at m e nt h a s n ot y et st art e d or 
e v e nt st art s aft er l a st tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n)
*If a n i n cr e a s e of tri al tr e at m e nt d o s a g e i s i nt e n d e d a c c or di n g t o t h e tri al pr ot o c ol a n d 
t h e d o s a g e i s k e pt i n c o m p ari s o n t o l a st a d mi ni str ati o n of tri al tr e at m e nt, it n e e d s t o b e 
d o c u m e nt e d a s “ D o s e r e d u c e d.”
Ot h er a cti o n( s) t h at m a y b e t a k e n b y t h e i n v e sti g at or i n cl u d e:

N o n e

I niti ati o n of a c o n c o mit a nt t h er a p y f or t h e tr e at m e nt of t h e A E

I niti ati o n of a n o n- dr u g t h er a p y f or t h e tr e at m e nt of t h e A E
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Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
I n v e sti g at or a s s e s s m e nt of t h e o ut c o m e of a n A E
T h e i n v e sti g at or h a s t o a s s e s s t h e o ut c o m e of a n A E ( a n d n ot t h e p ati e nt’ s o ut c o m e) at 
t h e ti m e of d o c u m e nt ati o n b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a:

R e c o v er e d/r e s ol v e d* ( = c o m pl et e r e s ol uti o n of t h e A E)

R e c o v eri n g/r e s ol vi n g ( = A E s w hi c h ar e i m pr o vi n g b ut n ot y et r e s ol v e d c o m pl et el y, 
e. g., d e cr e a s e i n a n i nt e n sit y gr a d e)

N ot r e c o v er e d/ n ot r e s ol v e d ( = A E s w hi c h ar e o n g oi n g wit h o ut i m pr o vi n g or still 
pr e s e nt w h e n t h e p ati e nt d e c e a s e s d u e t o a n ot h er c a u s e)

R e c o v er e d/r e s ol v e d wit h s e q u el a e* ( = p ati e nt r e c u p er at e d b ut r et ai n e d p at h ol o gi c al 
c o n diti o n s r e s ulti n g fr o m t h e A E; t h e s e q u el a e s h o ul d b e i n di c at e d)

F at al** ( = d e at h d u e t o t h e A E)

U n k n o w n ( e. g., i n c a s e t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p)
* G e n er all y, a n A E i s d efi n e d a s r e c o v er e d/r e s ol v e d if all s y m pt o m s h a v e c e a s e d, n o 
m e di c ati o n f or tr e at m e nt of t h e e v e nt i s t a k e n a n y m or e a n d n o ot h er m e a s ur e s ( e. g., 
h o s pit ali z ati o n) ar e o n g oi n g.
If t h e p ati e nt h a s d e v el o p e d p er m a n e nt or c hr o ni c s y m pt o m s or if t h e e v e nt r e q uir e s 
l o n g-t er m m e di c ati o n( s), t h e A E i s d efi n e d a s r e c o v er e d/r e s ol v e d wit h s e q u el a e a s 
s o o n a s n o c h a n g e s of s y m pt o m s a n d/ or m e di c ati o n( s) ar e e x p e ct e d a n y m or e.
A n A E t h at i s d o c u m e nt e d a s a w or s e ni n g of a m e di c al c o n diti o n alr e a d y k n o w n at 
b a s eli n e, i s d efi n e d a s r e c o v er e d a s s o o n a s t h e m e di c al c o n diti o n h a s r et ur n e d t o 
b a s eli n e st at u s.
** I n c a s e of a f at al e v e nt, t h e e v e nt t er m s h o ul d n ot b e “ d e at h” b ut t h e u n d erl yi n g 
e v e nt w hi c h l e d t o d e at h ( d e at h = o ut c o m e). If t h er e i s m or e t h a n o n e A E i n a f at al 
c a s e, o nl y t h e A E l e a di n g t o d e at h will b e attri b ut e d wit h t h e o ut c o m e “f at al”. All ot h er 
A E s o n g oi n g at t h e ti m e of d e at h will b e attri b ut e d wit h t h e o ut c o m e “ n ot r e c o v er e d/ n ot 
r e s ol v e d”. A c o p y of a n a ut o p s y r e p ort s h o ul d b e s u b mitt e d if a v ail a bl e.
A s s e s s m e nt of c a u s alit y
T h e i n v e sti g at or i s o bli g at e d t o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n e a c h o c c urr e n c e of e a c h 
A E/ S A E a n d tri al tr e at m e nt (i. e., a g ai n st I M P a n d c o m p ar at or pr o d u ct, r e s p e cti v el y) / 
a n d/ or tri al pr o c e d ur e.
T h e i n v e sti g at or will u s e cli ni c al j u d g m e nt t o d et er mi n e t h e r el ati o n s hi p.
Alt er n ati v e c a u s e s, s u c h a s u n d erl yi n g di s e a s e( s), c o n c o mit a nt t h er a p y, a n d ot h er ri s k 
f a ct or s, a s w ell a s t h e t e m p or al r el ati o n s hi p of t h e e v e nt t o tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
will b e c o n si d er e d a n d i n v e sti g at e d.
It i s s uffi ci e nt t o d o c u m e nt t h e c a u s alit y i n t h e s o ur c e d at a a n d e C R F a s:

R el at e d ( = t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y of a c a u s al r el ati o n s hi p) or

N ot r el at e d ( = t h er e i s n o r e a s o n a bl e p o s si bilit y of a c a u s al r el ati o n s hi p)
Pa ge 1 1 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
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B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
T h e r el ati o n s hi p or a s s o ci ati o n of a n A E or S A E t o a tri al tr e at m e nt/tri al pr o c e d ur e will b e 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or aft er h a vi n g e v al u at e d all a c c e s si bl e d at a a n d, if n e c e s s ar y, 
t h e i n v e sti g at or will r e- e v al u at e t h e c a s e a s n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e.
E v e nt s c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e of tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e diff er e nti at e d 
fr o m e v e nt s c a u s e d b y t h e tri al tr e at m e nt it s elf. O nl y e v e nt s s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e 
I M P s it s elf s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s b ut n ot e v e nt s c a u s e d 
b y t h e A x M P or t h e pr o c e d ur e of tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
I n t hi s tri al, it c a n n ot b e e x cl u d e d t h at d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al s o m e pr o c e d ur e s gi v e 
ri s e t o A E s w hi c h ar e r el at e d t o t h e tri al pr o c e d ur e a n d n ot t o t h e tri al tr e at m e nt. 
Pr o c e d ur e-r el at e d A E s c a n o c c ur o n t h e sit e of i nj e cti o n of t h e tri al tr e at m e nt ( e. g., 
r e d n e s s, s w elli n g, h e m at o m a or it c hi n g) or d uri n g or aft er tri al- s p e cifi c pr o c e d ur e ( e. g., 
di s c o mf ort aft er bl o o d dr a wi n g). T h e s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d i n t h e e C R F o n A d v er s e 
E v e nt p a g e s a s “r el at e d t o tri al pr o c e d ur e” wit h t h e c a u si n g pr o c e d ur e s p e cifi e d. T h e 
i nt e n sit y of t h e s e A E s will b e c h ar a ct eri z e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0
R el ati o n s hi p t o tri al tr e at m e nt

T h e r el ati o n s hi p or a s s o ci ati o n of a n A E or S A E t o a tri al tr e at m e nt ( eit h er B N T 3 2 1 
or m F O L FI RI N O X) will b e m a d e b y t h e i n v e sti g at or aft er h a vi n g e v al u at e d all 
a c c e s si bl e d at a a n d, if n e c e s s ar y, h e/ s h e will r e- e v al u at e t h e c a s e a s n e w 
i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e.

E v e nt s c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e of tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e 
diff er e nti at e d fr o m e v e nt s c a u s e d b y t h e tri al tr e at m e nt it s elf. O nl y e v e nt s 
s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e I M P s it s elf s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u s p e ct e d 
A R s b ut n ot e v e nt s c a u s e d b y t h e A x M P or t h e pr o c e d ur e of tri al tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n.
N ot e s a p pli c a bl e f or i niti al r e p orti n g of S A E s w h er e t h e i n v e sti g at or h a s mi ni m al 
i nf or m ati o n a v ail a bl e
T h er e m a y b e sit u ati o n s i n w hi c h a n S A E h a s o c c urr e d, a n d t h e i n v e sti g at or h a s mi ni m al 
i nf or m ati o n t o i n cl u d e i n t h e i niti al r e p ort t o t h e s p o n s or. H o w e v er, it i s v er y i m p ort a nt t h at 
t h e i n v e sti g at or al w a y s m a k e s a n a s s e s s m e nt of c a u s alit y f or e v er y e v e nt b ef or e t h e i niti al 
tr a n s mi s si o n of t h e S A E d at a t o t h e s p o n s or.
T h e i n v e sti g at or m a y c h a n g e t h eir o pi ni o n of c a u s alit y i n li g ht of f oll o w- u p i nf or m ati o n a n d 
s e n d a S A E f oll o w- u p r e p ort wit h t h e u p d at e d c a u s alit y a s s e s s m e nt.
T h e c a u s alit y a s s e s s m e nt i s o n e of t h e crit eri a u s e d w h e n d et er mi ni n g r e g ul at or y r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s.
1 0. 4. 4  
R e p orti n g of S A E s
F or t h e p eri o d of o b s er v ati o n pl e a s e r ef er t o S e cti o n 8. 4. 1 .
All A E SI s ( w h et h er s eri o u s or n ot), S A E s, a n d D L T s w hi c h o c c ur i n a p ati e nt d uri n g t h e 
o b s er v ati o n p eri o d, w h et h er c o n si d er e d t o b e a s s o ci at e d wit h tri al m e di c ati o n or n ot, m u st 
Pa ge 1 1 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or wit hi n 2 4 h f oll o wi n g fir st k n o wl e d g e of t h e 
e v e nt.
All A E SI s a n d S A E s o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e p eri o d of o b s er v ati o n o nl y h a v e t o b e 
r e p ort e d t o t h e s p o n s or if t h e i n v e sti g at or s u s p e ct s a r el ati o n s hi p t o tri al m e di c ati o n or t h e 
tri al pr o c e d ur e.
S A E, D L T s a n d A E SI s R e p orti n g t o t h e s p o n s or u si n g p a p er r e p ort f or m s
All A E SI s ( s eri o u s a n d n o n- s eri o u s)/ S A E s a n d D L T s w hi c h o c c ur i n a p ati e nt d uri n g t h e 
o b s er v ati o n. p eri o d, w h et h er c o n si d er e d t o b e a s s o ci at e d wit h tri al tr e at m e nt or n ot, m u st 
b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or wit hi n 2 4 h f oll o wi n g k n o wl e d g e of t h e e v e nt.
All A E SI s ( s eri o u s a n d n o n- s eri o u s)/ S A E s a n d D L T s o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e p eri o d 
of o b s er v ati o n o nl y h a v e t o b e r e p ort e d t o t h e s p o n s or if t h e i n v e sti g at or s u s p e ct s a 
r el ati o n s hi p t o tri al tr e at m e nt or t h e tri al pr o c e d ur e.
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h e r e s p e cti v e p a p er r e p ort f or m i s c o m pl et e d a n d 
tr a n s mitt e d t o t h e s p o n s or vi a o n e of t h e f oll o wi n g r e p orti n g li n e s:

S af et y R e p ort F a x N o.: 

S af et y R e p ort E- M ail a d dr e s s: 
I nf or m ati o n f or t h e fi n al d e s cri pti o n a n d e v al u ati o n of a c a s e r e p ort m a y n ot b e a v ail a bl e 
wit hi n t h e r e q uir e d ti m e fr a m e s f or r e p orti n g. N e v ert h el e s s, f or r e g ul at or y p ur p o s e s, i niti al 
r e p ort s s h o ul d b e s u b mitt e d if t h e f oll o wi n g mi ni m al i nf or m ati o n i s a v ail a bl e:

A n i d e ntifi a bl e p ati e nt ( p ati e nt n u m b er)

A s u s p e ct e d m e di ci n al pr o d u ct

A n i d e ntifi a bl e r e p orti n g s o ur c e (i n v e sti g at or/tri al sit e i d e ntifi c ati o n)

A n e v e nt or o ut c o m e t h at c a n b e i d e ntifi e d a s s eri o u s
F or S A E s, f oll o w- u p i nf or m ati o n s h o ul d b e s e nt t o t h e s p o n s or (i n di c ati n g t h at t hi s i s a 
“f oll o w- u p” r e p ort u si n g t h e r e s p e cti v e S A E F or m or A E SI F or m or t h e A d diti o n al 
I nf or m ati o n a n d F oll o w- U p F or m) wit h o ut d el a y a s d e s cri b e d a b o v e a n d a c c o m p a ni e d b y 
a p pr o pri at e a n o n y m o u s s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n ( e. g., di s c h ar g e l ett er s, m e di c al r e p ort s 
or d e at h c ertifi c at e s), u ntil a fi n al o ut c o m e a n d d at e ar e a v ail a bl e. All c o nfi d e nti al 
i nf or m ati o n ( n a m e, a d dr e s s, f ull d a y of birt h) n e e d s t o b e bl a c k e n e d b ef or e s e n di n g.
F or S A E s, i n a d diti o n t o a m e di c al r e c or d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o m pl et e a n A d diti o n al 
I nf or m ati o n a n d F oll o w- U p F or m, w hi c h c o nt ai n s t h e S A E t er m a n d p ati e nt n u m b er.
A c o p y of t h e s u b mitt e d S A E/ A E SI r e p ort m u st b e r et ai n e d o n fil e b y t h e i n v e sti g at or. If 
e x pli citl y r e q uir e d a c c or di n g t o n ati o n al l e gi sl ati o n, t h e i n v e sti g at or m u st s u b mit c o pi e s of 
t h e S A E s/ A E SI s t o t h e I R B/I E C or a ut h orit y a n d r et ai n d o c u m e nt ati o n of t h e s e 
s u b mi s si o n s i n t h e Sit e Tri al Fil e.
I n c a s e a n i n v e sti g at or or a n y ot h er tri al t e a m m e m b er h a s q u e sti o n s o n s af et y r e p orti n g 
t h e s p o n s or m a y b e c o nt a ct e d vi a:
Pa ge 1 1 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4

E- M ail: 
F or m e di c al q u e sti o n s, t h e tri al M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d.
1 0. 5  
C o ntr a c e pti v e g ui d a n c e a n d c oll e cti o n of pr e g n a n c y 
i nf or m ati o n
T h e f oll o wi n g d efi niti o n s a n d g ui d a n c e i s b a s e d o n t h e Cli ni c al Tri al F a cilit ati o n Gr o u p 
( C T F G) r e c o m m e n d ati o n s r el at e d t o c o ntr a c e pti o n a n d pr e g n a n c y t e sti n g i n cli ni c al tri al s 
i s s u e d i n 2 0 2 0 (C T F G 2 0 2 0 ).
1 0. 5. 1  
D efi niti o n s
P ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al
F or t h e p ur p o s e of t hi s d o c u m e nt, a p ati e nt b or n f e m al e i s c o n si d er e d of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al, i. e., f ertil e, f oll o wi n g m e n ar c h e a n d u ntil b e c o mi n g p o st m e n o p a u s al u nl e s s 
p er m a n e ntl y st eril e. P er m a n e nt st erili z ati o n m et h o d s i n cl u d e h y st er e ct o m y, bil at er al 
s al pi n g e ct o m y, a n d bil at er al o o p h or e ct o m y.
If f ertilit y i s u n cl e ar ( e. g., a m e n orr h e a i n a d ol e s c e nt s or at hl et e s or d uri n g c a n c er 
tr e at m e nt), a d diti o n al e v al u ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d.
P ati e nt s b or n f e m al e i n t h e f oll o wi n g c at e g ori e s ar e n ot c o n si d er e d P O C B P:

Pr e m e n ar c h al

Pr e m e n o p a u s al f e m al e wit h o n e of t h e f oll o wi n g:
o
D o c u m e nt e d h y st er e ct o m y
o
D o c u m e nt e d bil at er al s al pi n g e ct o m y
o
D o c u m e nt e d bil at er al o o p h or e ct o m y
F or tri al p ati e nt s wit h p er m a n e nt i nf ertilit y d u e t o a m e di c al c a u s e ot h er t h a n t h e a b o v e, 
( e. g., m ull eri a n a g e n e si s, a n dr o g e n i n s e n siti vit y), i n v e sti g at or di s cr eti o n s h o ul d b e a p pli e d 
t o d et er mi ni n g tri al e ntr y.
P o st m e n o p a u s al f e m al e
F or t h e p ur p o s e of t hi s d o c u m e nt, a p o st m e n o p a u s al st at e i s d efi n e d a s n o m e n s e s f or 
1 2 m o nt h s wit h o ut a n alt er n ati v e m e di c al c a u s e.
A hi g h f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) l e v el i n t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e m a y b e u s e d 
t o c o nfir m a p o st m e n o p a u s al st at e i n w o m e n n ot u si n g h or m o n al c o ntr a c e pti o n or 
h or m o n al r e pl a c e m e nt t h er a p y ( H R T). H o w e v er, i n t h e a b s e n c e of 1 2 m o nt h s of 
a m e n orr h e a, c o nfir m ati o n wit h m or e t h a n o n e F S H m e a s ur e m e nt i s r e q uir e d.
P ati e nt s b or n f e m al e o n H R T a n d w h o s e m e n o p a u s al st at u s i s i n d o u bt will b e r e q uir e d t o 
u s e o n e of t h e n o n- e str o g e n h or m o n al hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d s if t h e y wi s h 
t o c o nti n u e t h eir H R T d uri n g t h e tri al. Ot h er wi s e, t h e y m u st di s c o nti n u e H R T t o all o w 
c o nfir m ati o n of p o st m e n o p a u s al st at u s b ef or e tri al e nr oll m e nt.
Pa ge 1 1 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
F ertil e m e n
F or t h e p ur p o s e of t hi s d o c u m e nt, a m a n i s c o n si d er e d f ertil e aft er p u b ert y u nl e s s 
p er m a n e ntl y st eril e b y bil at er al v a s e ct o m y or or c hi d e ct o m y.
1 0. 5. 2  
C o ntr a c e pti o n g ui d a n c e
T h e f oll o wi n g g ui d a n c e d e s cri b e w h at i s c o n si d er e d hi g hl y eff e cti v e a n d a c c e pt a bl e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
T h e i n v e sti g at or or d el e g at e s h o ul d a d vi s e t h e tri al p ati e nt h o w t o a c hi e v e hi g hl y eff e cti v e 
c o ntr a c e pti o n.
T h e f oll o wi n g birt h c o ntr ol m et h o d s t h at c a n a c hi e v e a f ail ur e r at e of l e s s t h a n 1 % p er y e ar 
w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y m a y b e c o n si d er e d a s hi g hl y eff e cti v e:

C o m bi n e d e str o g e n a n d pr o g e st o g e n- b a s e d h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d 
wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n 1 , i. e., e st a bli s h e d u s e of ( or al, i ntr a v a gi n al, or 
tr a n s d er m al) h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.

Pr o g e st er o n e- o nl y b a s e d c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n 1 , i. e., 
e st a bli s h e d u s e of ( or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d) h or m o n al m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n. 2

I ntr a ut eri n e d e vi c e. 2

I ntr a ut eri n e h or m o n e-r el e a si n g s y st e m. 2

Bil at er al t u b al o c cl u si o n.  2

Bil at er al v a s e ct o m y (f or a m al e tri al p ati e nt or m al e p art n er of a f e m al e tri al 
p ati e nt). 2, 3

S e x u al a b sti n e n c e.  4
1.  
H or m o n al c o ntr a c e pti o n m a y b e s u s c e pti bl e t o i nt er a cti o n wit h t h e I M P, w hi c h m a y r e d u c e t h e effi c a c y of t h e 
c o ntr a c e pti o n m et h o d.
2.  
C o ntr a c e pti o n m et h o d s t h at i n t h e c o nt e xt of t hi s g ui d a n c e ar e c o n si d er e d t o h a v e l o w u s er d e p e n d e n c y.
3. 
A v a s e ct o mi z e d p art n er i s a hi g hl y eff e cti v e birt h c o ntr ol m et h o d pr o vi d e d t h at p art n er i s t h e s ol e s e x u al p art n er 
of t h e P O C B P tri al p ati e nt a n d t h at t h e v a s e ct o mi z e d p art n er h a s r e c ei v e d m e di c al a s s e s s m e nt of t h e s ur gi c al 
s u c c e s s.
4. 
I n t h e c o nt e xt of t hi s g ui d a n c e s e x u al a b sti n e n c e i s c o n si d er e d a hi g hl y eff e cti v e m et h o d o nl y if d efi n e d a s 
r efr ai ni n g fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e d uri n g t h e e ntir e p eri o d of ri s k a s s o ci at e d wit h t h e tri al tr e at m e nt s. T h e 
r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e 
pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e tri al p ati e nt.
U nl e s s pr a cti ci n g tr u e s e x u al a b sti n e n c e, t h e f oll o wi n g birt h c o ntr ol m et h o d s m a y b e 
c o n si d er e d a s a c c e pt a bl e m et h o d s ( a n “ a c c e pt a bl e m et h o d” i s n ot a n “ hi g hl y eff e cti v e” 
m et h o d) t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e of m or e t h a n 1 % p er y e ar i n cl u d e:

Pr o g e st o g e n- o nl y or al h or m o n al c o ntr a c e pti o n, w h er e i n hi biti o n of o v ul ati o n i s n ot 
t h e pri m ar y m o d e of a cti o n.

M al e or f e m al e c o n d o m wit h a s p er mi ci d al a g e nt. 
5

C a p di a p hr a g m or s p o n g e wit h a s p er mi ci d al a g e nt. 5
Pa ge 1 1 7 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 8 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
5. 
A c o m bi n ati o n of m al e c o n d o m wit h eit h er c a p, di a p hr a g m or s p o n g e wit h s p er mi ci d e ( d o u bl e b arri er m et h o d s) 
ar e al s o c o n si d er e d a c c e pt a bl e, b ut n ot hi g hl y eff e cti v e, birt h c o ntr ol m et h o d s.
1 0. 5. 3  
C oll e cti o n of pr e g n a n c y i nf or m ati o n
W hil e pr e g n a n c y it s elf i s n ot c o n si d er e d t o b e a n A E or S A E, a n y pr e g n a n c y c o m pli c ati o n 
or el e cti v e t er mi n ati o n of a pr e g n a n c y will b e r e p ort e d a s a n A E or S A E.
Pr e g n a n c y i nf or m ati o n will o nl y b e c oll e ct e d aft er o bt ai ni n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt fr o m 
t h e pr e g n a nt tri al p ati e nt ( or if a m al e tri al p ati e nt’ s p art n er b e c o m e s pr e g n a nt, writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e p art n er or fr o m b ot h d e p e n di n g o n t h e n ati o n al r e g ul ati o n s).
T h e i niti al a n d f oll o w- u p i nf or m ati o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e p a p er- b a s e d Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m a n d s u b mitt e d t o t h e s p o n s or wit hi n 2 4 h of l e ar ni n g of a tri al p ati e nt’ s 
pr e g n a n c y/ p art n er’ s pr e g n a n c y a n d i n t h e e C R F. T h e c o m pl et e d f or m n e e d s t o b e s e nt t o 
t h e S af et y R e p ort F a x n u m b er or E- M ail gi v e n i n S e cti o n 1 0. 4. 4 . C o m pl et e d pr e g n a n c y 
f or m s m u st b e si g n e d b y a n i n v e sti g at or b ef or e f a xi n g/ m aili n g t h e m t o t h e s p o n s or. Bl a n k 
r e p orti n g f or m s ar e pr o vi d e d t o t h e i n v e sti g at or d uri n g t h e sit e i niti ati o n vi sit a n d ar e fil e d i n 
t h e I n v e sti g at or’ s Sit e Fil e (I S F).
T h e i n v e sti g at or will c oll e ct f oll o w- u p i nf or m ati o n o n t h e tri al p ati e nt/tri al p ati e nt’ s p art n er 
a n d t h e n e o n at e, a n d t h e i nf or m ati o n will b e f or w ar d e d t o t h e s p o n s or. Pr e g n a n c y f oll o w-
u p s h o ul d d e s cri b e t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y, i n cl u di n g a n y v ol u nt ar y or s p o nt a n e o u s 
t er mi n ati o n, d et ail s of t h e birt h. I n or d er t o c oll e ct f urt h er f oll o w- u p i nf or m ati o n o n t h e 
h e alt h st at u s of t h e n e w b or n a n d it s d e v el o p m e nt, b ot h p ar e nt s n e e d t o pr o vi d e writt e n 
c o n s e nt. I nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n cl u d e s t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a n y c o n g e nit al 
a b n or m aliti e s, birt h d ef e ct s, m at er n al or n e w b or n c o m pli c ati o n s a n d t h eir pr e s u m e d 
r el ati o n t o t h e I M P. G e n er all y, t h e f oll o w- u p will b e of a d ur ati o n d et er mi n e d i n c o n s ult ati o n 
wit h t h e p e di atri ci a n.
A s p o nt a n e o u s a b orti o n i s al w a y s c o n si d er e d t o b e a n S A E a n d will b e r e p ort e d a s s u c h. 
A n y p o st-tri al pr e g n a n c y-r el at e d S A E c o n si d er e d r e a s o n a bl y r el at e d t o t h e tri al tr e at m e nt 
b y t h e i n v e sti g at or will b e r e p ort e d t o t h e s p o n s or. W hil e t h e i n v e sti g at or i s n ot o bli g at e d t o 
a cti v el y s e e k t hi s i nf or m ati o n i n f or m er tri al p ati e nt s, t h e i n v e sti g at or m a y l e ar n of a n S A E 
t hr o u g h s p o nt a n e o u s r e p orti n g.
1 0. 5. 4  
M a n a g e m e nt of c o ntr a c e pti o n
At ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ), t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e will i nf or m 
t h e tri al p ati e nt of t h e n e e d t o u s e t h e pr e s cri b e d c o ntr a c e pti o n c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y, 
a n d will d o c u m e nt t h e c o n v er s ati o n. T hi s will i n cl u d e a d vi c e a b o ut d o n ati o n a n d 
cr y o pr e s er v ati o n of g er m c ell s. I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e will i n str u ct t h e tri al 
p ati e nt t o c all i m m e di at el y if t h e s el e ct e d c o ntr a c e pti o n m et h o d i s di s c o nti n u e d or if 
pr e g n a n c y i s k n o w n or s u s p e ct e d i n t h e tri al p ati e nt or p art n er.
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e, i n c o n s ult ati o n wit h t h e tri al p ati e nt, will c o nfir m t h at t h e tri al 
p ati e nt h a s s el e ct e d a n a p pr o pri at e m et h o d of c o ntr a c e pti o n f or t h e i n di vi d u al tri al p ati e nt 
a n d hi s or h er p art n er( s) fr o m t h e p er mitt e d li st of c o ntr a c e pti o n m et h o d s a n d will c o nfir m 
t h at t h e tri al p ati e nt h a s b e e n i n str u ct e d i n it s c o n si st e nt a n d c orr e ct u s e.
Pa ge 1 1 8 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 1 9 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
P O C B P will o nl y b e a d mi ni st er e d tri al tr e at m e nt aft er n e g ati v e pr e g n a n c y t e st o ut c o m e s at 
t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e S o A (S e cti o n 1. 3 ).
1 0. 6 
Li v er s af et y: S u g g e st e d a cti o n s a n d f oll o w- u p a s s e s s m e nt s 
P ati e nt s wit h p o st-tr e at m e nt tr a n s a mi n a s e el e v ati o n s gr e at er t h a n t hr e e ti m e s U L N 
c o n c urr e nt wit h t ot al bilir u bi n > 2 x U L N s h o ul d b e a s s e s s e d f or p ot e nti al dr u g i n d u c e d li v er 
i nj ur y ( DI LI) p er H y’ s l a w crit eri a. I niti al m a n a g e m e nt i n cl u d e s wit h h ol di n g tri al tr e at m e nt 
a c c or di n g t o s p e cifi c ati o n s i n S e cti o n 6. 3. 1. 1  a n d 6. 3. 1. 2 . I n s u c h c a s e s a d diti o n al w or k u p 
i s w arr a nt e d, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g:

R e p e at tr a n s a mi n a s e s a n d s er u m bilir u bi n t e st s t w o or t hr e e ti m e s w e e kl y. Ot h er 
l a b or at or y t e st s t o c o n si d er i n cl u d e al b u mi n, C K, dir e ct a n d i n dir e ct bilir u bi n, G G T, 
P T/I N R, t ot al bil e a ci d s, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e. T h e fr e q u e n c y of r e-t e sti n g c a n 
d e cr e a s e t o o n c e a w e e k or l e s s if a b n or m aliti e s st a bili z e

O bt ai n a m or e d et ail e d hi st or y of s y m pt o m s a n d pri or or c o n c urr e nt di s e a s e s

O bt ai n ot h er hi st or y i n cl u di n g r e vi e w of f a mil y hi st or y, s e x u al hi st or y, tr a v el hi st or y, 
hi st or y of c o nt a ct wit h a j a u n di c e d p er s o n, s ur g er y, bl o o d tr a n sf u si o n, hi st or y of 
li v er or all er gi c di s e a s e, a n d p ot e nti al o c c u p ati o n al e x p o s ur e t o c h e mi c al s

A s s e s s m e nt of hi st or y of c o n c o mit a nt dr u g u s e (i n cl u di n g n o n pr e s cri pti o n 
m e di c ati o n s, a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol a n d h er b al a n d di et ar y s u p pl e m e nt 
pr e p ar ati o n s), al c o h ol u s e, r e cr e ati o n al dr u g u s e, a n d s p e ci al di et s

Ot h er a s s e s s m e nt s m a y i n cl u d e t e sti n g f or a c ut e vir al eti ol o gi e s ( h e p atiti s t y p e s A, 
B, C, D, a n d E; a c ut e E B V or C M V i nf e cti o n s), a ut oi m m u n e or al c o h oli c h e p atiti s, 
N A S H, h y p o xi c/i s c h e mi c h e p at o p at h y, a n d bili ar y tr a ct di s e a s e

E v al u ati o n f or o b str u cti v e eti ol o gi e s ( ultr a s o u n d or ot h er di a g n o sti c i m a gi n g 
m et h o d)

C o n si d er ati o n of g a str o e nt er ol o g y or h e p at ol o g y c o n s ult ati o n s
All c a s e s m e eti n g t h e l a b or at or y crit eri a of A S T/ A L T a n d T Bili el e v ati o n d efi n e d a b o v e 
s h o ul d b e c o n si d er e d p ot e nti al DI LI ( H y’ s l a w) c a s e s if n o ot h er r e a s o n f or t h e L F T 
a b n or m aliti e s h a s b e e n f o u n d. 
S u c h p ot e nti al DI LI c a s e s ar e t o b e r e p ort e d a s A E SI, irr e s p e cti v e of a v ail a bilit y of all t h e 
r e s ult s of t h e i n v e sti g ati o n s p erf or m e d t o d et er mi n e eti ol o g y of t h e L F T a b n or m aliti e s.
A p ot e nti al DI LI ( H y’ s l a w) c a s e b e c o m e s a c o nfir m e d c a s e o nl y aft er all r e s ult s of 
r e a s o n a bl e i n v e sti g ati o n s h a v e b e e n r e c ei v e d a n d h a v e e x cl u d e d a n alt er n ati v e eti ol o g y.
I n s el e ct e d p ati e nt s w h o d e m o n str at e h e p ati c t o xi cit y f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o el e v ati o n s of s er u m A S T, A L T, t ot al a n d/ or dir e ct/i n dir e ct 
bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e), a li v er bi o p s y m a y b e p erf or m e d. T h e s e bi o p si e s will o nl y 
b e p erf or m e d i n sit u ati o n s w h er e t h e bi o p s y c a n b e o bt ai n e d wit h r e a s o n a bl e s af et y f or t h e 
p ati e nt, a s w ell a s w h e n j u d g e d cli ni c all y r e a s o n a bl e b y t h e i n v e sti g at or a n d 
s p o n s or/ M e di c al M o nit or. Li v er bi o p si e s ar e p erf or m e d wit h t h e g o al of b ett er 
Pa ge 1 1 9 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 0 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
u n d er st a n di n g t h e m e c h a ni sti c b a si s of A E s f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of B N T 3 2 1. Li v er 
bi o p si e s will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al pr a cti c e s. Gi v e n t h at li v er bi o p s y 
m a y b e m o st i nf or m ati v e if o bt ai n e d at or n e ar t h e ti m e of gr e at e st o b s er v e d t o xi cit y, ti s s u e 
s h o ul d b e o bt ai n e d c oi n ci di n g wit h t hi s p eri o d w h e n e v er p o s si bl e.
1 0. 7 
St a n d ar d d efi niti o n s
1 0. 7. 1  
D efi niti o n of e nr oll e d p ati e nt
Aft er pr o vi di n g i nf or m e d c o n s e nt, p ati e nt s ar e c o n si d er e d e nr oll e d i n t hi s tri al, i. e., ar e 
e nr oll e d p ati e nt s.
1 0. 7. 2  
D efi niti o n of tri al c o m pl et er
A tri al p ati e nt i s c o n si d er e d t o h a v e c o m pl et e d t h e tri al if t h e y h a v e c o m pl et e d s af et y a n d 
s ur vi v al f oll o w- u p s a s s h o w n i n t h e S o A ( s e e S e cti o n 1. 3 ).
1 0. 8  
C o u ntr y- s p e cifi c r e q uir e m e nt s
N ot a p pli c a bl e.
1 0. 9 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d v er si o n u p d at e s
1 0. 9. 1 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt n o. 0 1/ U p d at e fr o m v er si o n 1. 0 t o 2. 0
O v er all a m e n d m e nt r ati o n al e:
C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol v er si o n 1. 0 w er e m a d e i n r e s p o n s e t o r e q u e st f or i nf or m ati o n 
( R FI) c o m m e nt s r e c ei v e d vi a C TI S fr o m D e n m ar k.
A c o m p ari s o n of t h e n e w s p o n s or a p pr o v e d pr ot o c ol v er si o n wit h t h e l a st a p pr o v e d v er si o n 
i s fil e d t o g et h er wit h t h e pr ot o c ol i n t h e tri al m a st er fil e ( T M F).
D e s cri pti o n of c h a n g e s:
Mi n or e dit ori al c h a n g e s, s u c h a s t h e c orr e cti o n of t y pi n g err or s, ar e n ot s p e cifi c all y li st e d.
S e e t h e t a bl e f or a s u m m ar y of t h e r e a s o n s f or m aj or c h a n g e s c o m p ar e d t o t h e pr e vi o u s 
v er si o n.
S e cti o n
C h a n g e
R e a s o n f or c h a n g e
2- p a g e l a y 
s u m m ar y
R e m o v al fr o m t h e pr ot o c ol.
A c c or di n g t o C TI S 
r e q uir e m e nt t o s u b mit l a y 
s u m m ar y a s a st a n d-
al o n e d o c u m e nt
1. 3 S e cti o n - 
S c h e d ul e of 
a cti viti e s ( T a bl e 1, 
U p d at e of s c h e d ul e of a cti viti e s:

A d diti o n of uri n e pr e g n a n c y t e st d uri n g 
tr e at m e nt o n D a y 1 f or C y cl e 1 t o 3 a n d C y cl e 4 
R e vi s e d a c c or di n g C T F G 
g ui d eli n e s p er E U- C T A 
q u er y 
Pa ge 1 2 0 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 1 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
S e cti o n
C h a n g e
R e a s o n f or c h a n g e
T a bl e 2 a n d 
T a bl e 4) 
t o 1 2, B N T 3 2 1 m o n ot h er a p y C y cl e 1 3 t o 2 4, a n d 
at E O T.

A d diti o n of c h e mi str y a s s e s s m e nt s at E O T.

A d diti o n of s af et y e x a mi n ati o n s ( c h e mi str y, 
h e m at ol o g y a n d vit al si g n s) at t h e s af et y F U 
vi sit.

A d diti o n of T B, D P D d efi ci e n c y, a n d U G T 1 A 1 
m ut ati o n a s s e s s m e nt s at s cr e e ni n g.

A d diti o n of E C G m o nit ori n g i n cl u di n g 
e x a mi n ati o n s at s cr e e ni n g pri or t o tr e at m e nt, at 
tm a x , a n d at t h e e n d of l a st m F O L FI RI N O X 
i nf u si o n d uri n g C y cl e 1 t o 3. 

A d diti o n of w or di n g t o all o w i n v e sti g at or s t o 
o bt ai n E C G s i n l at er c y cl e s b a s e d o n r e s ult s 
fr o m i n v e sti g ati o n s i n C y cl e 1 t o 3.

M o difi c ati o n of “ di s e a s e di s s e mi n ati o n” f o ot n ot e 
t o i n cl u d e a n o pti o n f or m ulti p ar a m etri c M RI. 
4. 1. 1 a n d 4. 1. 2 
Cl arifi c ati o n t h at d o s e e s c al ati o n b e y o n d pr e- s p e cifi e d 
d o s e l e v el of  
 m a y b e p ur s u e d i n st u d y P h a s e I 
p art.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
4. 1. 3
U p d at e t o t h e a d a pti v e tri al d e si g n el e m e nt s:

M o difi c ati o n of s af et y a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s 
d e p e n d e nt o n e m er gi n g d at a, c o nfir mi n g t h e y 
c a n o nl y b e a d d e d a n d n ot r e m o v e d.

R e m o v al of t h e a d a pti v e tri al d e si g n el e m e nt f or 
d o s e e s c al ati o n.

Cl arifi c ati o n t h at all a v ail a bl e d at a will b e 
c o n si d er e d i n t h e fi n al d e ci si o n f or R P 2 D f or 
B N T 3 2 1- 0 2 P h a s e II p art c o n d u ct.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
4. 2. 3 
M o difi c ati o n of c o ntr a c e pti o n a n d pr e g n a n c y t e sti n g.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
5. 2 
I n cr e a s e i n t h e p eri o d, fr o m 9 0 t o 1 1 1 d a y s, aft er l a st 
d o s e of B N T 3 2 1 i n crit eri a # 1 3, # 1 4 a n d # 1 6.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
5. 3
U p d at e of t h e e x cl u si o n crit eri a:

M o difi c ati o n f or b a s eli n e Q T i nt er v al s a n d 
s e v er al ri s k f a ct or s f or Q T pr ol o n g ati o n ( crit eri o n 
# 4).

Cl arifi c ati o n a d d e d f or crit eri o n # 2 0 a n d # 2 2: if 
t e sti n g r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s
R e vi s e d a c c or di n g t o I C H 
T o pi c E 1 4, 2 0 0 5, a n d 
Arti cl e 3 4 R e g ul ati o n ( E U) 
N o. 5 3 6/ 2 0 1 4 i n 
c o nj u n cti o n wit h S e c 4 0 a 
S. 1 N o. 2 of t h e G er m a n 
M e di ci n al Pr o d u ct s A ct 
( Ar z n ei mitt el g e s et z – 
Pa ge 1 2 1 of 1 2 8
C CI

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 2 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
S e cti o n
C h a n g e
R e a s o n f or c h a n g e

A d diti o n of n e w e x cl u si o n crit eri a: “ R e c ei v e d a 
li v e v a c ci n e wit hi n 3 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e 
of tri al tr e at m e nt” ( crit eri o n # 2 3).

A d diti o n of n e w e x cl u si o n crit eri a: “ P ati e nt s wit h 
a c o ntr ai n di c ati o n t o r e c ei vi n g m F O L FI RI N O X” 
( crit eri o n # 2 4).

A d diti o n of n e w e x cl u si o n crit eri a: “ P ati e nt s wit h 
a cti v e or l at e nt t u b er c ul o si s or hi st or y of 
M y c o b a ct eri u m t u b er c ul o si s i nf e cti o n c urr e ntl y 
or wit hi n t h e l a st 2 y e ar s” ( crit eri o n # 2 5).

A d diti o n of n e w e x cl u si o n crit eri a: “I n di vi d u al s 
c o m mitt e d t o a n i n stit uti o n b y virt u e of a n or d er 
i s s u e d eit h er b y t h e j u di ci al or t h e a d mi ni str ati v e 
a ut h oriti e s” ( crit eri o n # 2 6).
A M G), g ui d eli n e s p er E U-
C T A q u er y 
6. 3. 2 
M o difi c ati o n of d o s e-li miti n g t o xi cit y:

I n cl u si o n of Gr a d e 3 or hi g h er f e bril e 
n e utr o p e ni a (i. e., A N C < 1. 0 × 1 0 9  c ell s/ L wit h a 
si n gl e t e m p er at ur e of > 3 8. 3° C [ > 1 0 0. 9 F] or a 
s u st ai n e d t e m p er at ur e of ≥3 8° C  [ ≥1 0 0. 4 F] f or 
m or e t h a n 1 h) a n d Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a 
a s s o ci at e d wit h bl e e di n g r e q uiri n g pl at el et 
tr a n sf u si o n.

S p e cifi c ati o n of t h e e x e m pti o n s f or Gr a d e 3 
p eri p h er al n e ur o p at h y of l e s s t h a n 1 4 d a y s a n d 
Gr a d e 3 f ati g u e of l e s s t h a n 7 d a y s d ur ati o n.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
6. 3. 5 
A d diti o n of s af et y st o p pi n g r ul e s f or P h a s e II i n cl u di n g 
t h e f oll o wi n g: 

A n y d e at h p o s si bl y r el at e d t o t h e B N T 3 2 1 wit hi n 
3 0 d a y s of r e c ei vi n g I M P.

If d uri n g tr e at m e nt, m or e t h a n 3 3 % of tri al 
p ati e nt s d e v el o p A E s m e eti n g t h e D L T crit eri a, 
t h e tri al c o h ort s h all b e p a u s e d p e n di n g a s af et y 
e v al u ati o n b y t h e I D M C a n d s p o n s or. 

A n y s af et y fi n di n g a s s e s s e d a s r el at e d t o 
B N T 3 2 1 t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I D M C, 
c o ntr ai n di c at e s f urt h er d o si n g of tri al p ati e nt s.
R e vi s e d a c c or di n g t o 
G C P I C H E 1 6, 
s e cti o n 6. 4, g ui d eli n e s p er 
E U- C T A q u er y 
6. 9. 1 
M o difi c ati o n of pr o hi bit e d m e di c ati o n d uri n g tri al li st t o 
r efl e ct u p d at e s m a d e i n S e cti o n 5. 3.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
6. 9. 4 
M o difi c ati o n of v a c ci n ati o n a g ai n st C O VI D- 1 9 t o r efl e ct 
u p d at e s m a d e i n S e cti o n 5. 3.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
7. 1. 1 
A d diti o n of “ pr e g n a n c y” t o t h e li st of r e a s o n s f or p ati e nt 
di s c o nti n u ati o n.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
Pa ge 1 2 2 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 3 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
S e cti o n
C h a n g e
R e a s o n f or c h a n g e
7. 2 
A d diti o n of “ p ati e nt n o n c o m pli a n c e” a n d “ pr e g n a n c y” t o 
t h e li st of r e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
8. 1 
M o difi c ati o n of s cr e e ni n g/ b a s eli n e a s s e s s m e nt s a n d 
pr o c e d ur e s t o r efl e ct u p d at e s m a d e i n S e cti o n 5. 3.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
8. 3. 3 
M o difi c ati o n of el e ctr o c ar di o gr a m s t o r efl e ct u p d at e s 
m a d e i n S e cti o n 1. 3.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
8. 3. 4 
M o difi c ati o n of cli ni c al l a b or at or y t e st s t o r efl e ct u p d at e s 
m a d e i n S e cti o n 1. 3.
R e vi s e d p er E U- C T A 
q u er y
1 1  
R E F E R E N C E S
I n v e sti g at or’ s br o c h ur e B N T 3 2 1, V er si o n 7. 0, H u m a n M o n o cl o n al A nti b o d y f or t h e 
Tr e at m e nt of M et a st ati c P a n cr e ati c C a n c er a n d C A 1 9- 9 P o siti v e M ali g n a n ci e s. D at e d 
0 1 J U N 2 0 2 3.
Cli ni c al tri al pr ot o c ol: M V- 0 7 1 5- C P- 0 0 1. 0 1 V er si o n 1 3. 0, P h a s e 1 S af et y a n d T ol er a bilit y 
St u d y of H u m a n M o n o cl o n al A nti b o d y 5 B 1 ( M V T- 5 8 7 3) wit h E x p a n si o n i n S u bj e ct s wit h 
P a n cr e ati c C a n c er or Ot h er C A 1 9- 9 P o siti v e M ali g n a n ci e s. D at e d 2 9 S E P 2 0 2 2.
G ui d a n c e 
C T F G 2 0 2 0. Cli ni c al Tri al F a cilit ati o n Gr o u p ( C T F G) R e c o m m e n d ati o n s r el at e d t o 
c o ntr a c e pti o n a n d pr e g n a n c y t e sti n g i n cli ni c al tri al s. V er si o n 1. 1, i s s u e d 2 1 S E P 2 0 2 0.
E M A ( 2 0 1 7). G ui d eli n e o n t h e e v al u ati o n of a nti c a n c er m e di ci n al pr o d u ct s i n m a n.
F D A ( 2 0 1 8). G ui d a n c e f or I n d u str y. Cli ni c al Tri al E n d p oi nt s f or t h e A p pr o v al of C a n c er 
Dr u g s a n d Bi ol o gi c s.
Lit er at ur e
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q- C 3 0: a q u alit y- of-lif e i n str u m e nt f or u s e i n i nt er n ati o n al 
cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st. 1 9 9 3; 8 5( 5): 3 6 5- 3 7 6. 
d oi: 1 0. 1 0 9 3/j n ci/ 8 5. 5. 3 6 5
B all e h a ni n n a U K, C h a m b erl ai n R S. T h e cli ni c al utilit y of s er u m C A 1 9- 9 i n t h e di a g n o si s, 
pr o g n o si s a n d m a n a g e m e nt of p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a: A n e vi d e n c e b a s e d a p pr ai s al. 
J G a str oi nt e st O n c ol. 2 0 1 2; 3( 2): 1 0 5- 1 1 9. d oi: 1 0. 3 9 7 8/j.i s s n. 2 0 7 8- 6 8 9 1. 2 0 1 1. 0 2 1.
B er g er A C, M e s z o el y I M, R o s s E A, et al. U n d et e ct a bl e pr e o p er ati v e l e v el s of s er u m C A 
1 9- 9 c orr el at e wit h i m pr o v e d s ur vi v al f or p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e p a n cr e ati c 
a d e n o c ar ci n o m a. A n n S ur g O n c ol. 2 0 0 4; 1 1( 7): 6 4 4- 6 4 9. d oi: 1 0. 1 2 4 5/ A S O. 2 0 0 4. 1 1. 0 2 5.
Pa ge 1 2 3 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 4 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Br o w er V. N e w a p pr o a c h e s t a c kl e ri si n g p a n cr e ati c c a n c er r at e s. J N atl C a n c er I n st. 
2 0 1 4; 1 0 6( 1 2): dj u 4 1 7. P u bli s h e d 2 0 1 4 D e c 2 2. d oi: 1 0. 1 0 9 3/j n ci/ dj u 4 1 7. 
C o nr o y T, G a v oill e C, S a m ali n E, et al. T h e r ol e of t h e F O L FI RI N O X r e gi m e n f or a d v a n c e d 
p a n cr e ati c c a n c er. C urr O n c ol R e p. 2 0 1 3; 1 5( 2): 1 8 2- 1 8 9. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 1 1 9 1 2- 0 1 2- 0 2 9 0-
4 1. 
C o nr o y T, H a m m el P, H e b b ar M, et al. F O L FI RI N O X or G e m cit a bi n e a s A dj u v a nt T h er a p y 
f or P a n cr e ati c C a n c er. N E n gl J M e d. 2 0 1 8; 3 7 9( 2 5): 2 3 9 5- 2 4 0 6. 
d oi: 1 0. 1 0 5 6/ N E J M o a 1 8 0 9 7 7 5.
C o o k G, J o h n A s h cr oft A, Pr att G, et al. R e al- w orl d a s s e s s m e nt of t h e cli ni c al i m p a ct of 
s y m pt o m ati c i nf e cti o n wit h s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s ( C O VI D- 1 9 
di s e a s e) i n p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a r e c ei vi n g s y st e mi c a nti- c a n c er t h er a p y. Br J 
H a e m at ol. 2 0 2 0; 1 9 0( 2): e 8 3- e 8 6.
D ai M, Li u D, Li u M, et al. P ati e nt s wit h C a n c er A p p e ar M or e V ul n er a bl e t o S A R S- C o V- 2: 
A M ulti c e nt er St u d y d uri n g t h e C O VI D- 1 9 O ut br e a k. C a n c er Di s c o v. 2 0 2 0; 1 0( 6): 7 8 3- 7 9 1.
d e J e s u s V H F, C a m a n d ar o b a M P G, D o n a di o M D S, et al. R etr o s p e cti v e c o m p ari s o n of t h e 
effi c a c y a n d t h e t o xi cit y of st a n d ar d a n d m o difi e d F O L FI RI N O X r e gi m e n s i n p ati e nt s wit h 
m et a st ati c p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a. J G a str oi nt e st O n c ol. 2 0 1 8; 9( 4): 6 9 4- 7 0 7. 
d oi: 1 0. 2 1 0 3 7/j g o. 2 0 1 8. 0 4. 0 2.
D o n g Q, Y a n g X H, Z h a n g Y, et al. El e v at e d s er u m C A 1 9- 9 l e v el i s a pr o mi si n g pr e di ct or 
f or p o or pr o g n o si s i n p ati e nt s wit h r e s e ct a bl e p a n cr e ati c d u ct al a d e n o c ar ci n o m a: a pil ot 
st u d y. W orl d J S ur g O n c ol. 2 0 1 4; 1 2: 1 7 1. P u bli s h e d 2 0 1 4 J u n 2. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ 1 4 7 7- 7 8 1 9-
1 2- 1 7 1.
F a y er s P M, A ar o n s o n N K, Bj or d al K, Gr o e n v ol d M, C urr a n D, B ott o ml e y A, o n b e h alf of 
t h e E O R T C Q u alit y of Lif e Gr o u p. T h e E O R T C Q L Q- C 3 0 S c ori n g M a n u al. 3r d e d. 
Br u s s el s: E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; 2 0 0 1.
F ei zi T. D e m o n str ati o n b y m o n o cl o n al a nti b o di e s t h at c ar b o h y dr at e str u ct ur e s of 
gl y c o pr ot ei n s a n d gl y c oli pi d s ar e o n c o- d e v el o p m e nt al a nti g e n s. N at ur e. 
1 9 8 5; 3 1 4( 6 0 0 6): 5 3- 5 7. d oi: 1 0. 1 0 3 8/ 3 1 4 0 5 3 a 0.
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y of 
lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q- C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y Gr o u p o n 
Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er. 1 9 9 9; 3 5( 6): 9 3 9- 9 4 1. d oi: 1 0. 1 0 1 6/ s 0 9 5 9- 8 0 4 9( 9 9) 0 0 0 4 7- 7
G u pt a S, M c D o n al d J D, A y a b e RI, et al. T ar g eti n g C A 1 9- 9 wit h a h u m a ni z e d m o n o cl o n al 
a nti b o d y at t h e ti m e of s ur g er y m a y d e cr e a s e r e c urr e n c e r at e s f or p ati e nt s u n d er g oi n g 
r e s e cti o n s f or p a n cr e ati c c a n c er, c h ol a n gi o c ar ci n o m a a n d m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er. J 
G a str oi nt e st O n c ol. 2 0 2 0; 1 1( 2): 2 3 1- 2 3 5. d oi: 1 0. 2 1 0 3 7/j g o. 2 0 2 0. 0 2. 0 1. 
J o n e s O P, M elli n g J D, G h a n e h P. A dj u v a nt t h er a p y i n p a n cr e ati c c a n c er. W orl d J 
G a str o e nt er ol. 2 0 1 4; 2 0( 4 0): 1 4 7 3 3- 1 4 7 4 6. d oi: 1 0. 3 7 4 8/ wj g. v 2 0.i 4 0. 1 4 7 3 3.
K a n n a gi R. C ar b o h y dr at e a nti g e n si al yl L e wi s a--it s p at h o p h y si ol o gi c al si g nifi c a n c e a n d 
i n d u cti o n m e c h a ni s m i n c a n c er pr o gr e s si o n. C h a n g G u n g M e d J. 2 0 0 7; 3 0( 3): 1 8 9- 2 0 9.
Pa ge 1 2 4 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 5 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
Ki s hi m ot o T, I s hi k ur a H, Ki m ur a C, et al. P h e n ot y p e s c orr el ati n g t o m et a st ati c pr o p erti e s of 
p a n cr e a s a d e n o c ar ci n o m a i n vi v o: t h e i m p ort a n c e of s urf a c e si al yl L e wi s( a) a nti g e n. I nt J 
C a n c er. 1 9 9 6; 6 9( 4): 2 9 0- 2 9 4. d oi: 1 0. 1 0 0 2/( SI CI) 1 0 9 7- 0 2 1 5( 1 9 9 6 0 8 2 2) 6 9: 4 < 2 9 0: AI D-
I J C 9 > 3. 0. C O; 2- S.
Li a n g W, G u a n W, C h e n R, et al. C a n c er p ati e nt s i n S A R S- C o V- 2 i nf e cti o n: a n ati o n wi d e 
a n al y si s i n C hi n a. L a n c et O n c ol. 2 0 2 0; 2 1( 3): 3 3 5- 3 3 7.
L o c k er G Y, H a milt o n S, H arri s J, et al. A S C O 2 0 0 6 u p d at e of r e c o m m e n d ati o n s f or t h e 
u s e of t u m or m ar k er s i n g a str oi nt e sti n al c a n c er. J Cli n O n c ol. 2 0 0 6; 2 4( 3 3): 5 3 1 3- 5 3 2 7. 
d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 0 6. 0 8. 2 6 4 4.
L o y T S, S h ar p S C, A n d er s h o c k C J, Cr ai g S B. Di stri b uti o n of C A 1 9- 9 i n a d e n o c ar ci n o m a s 
a n d tr a n siti o n al c ell c ar ci n o m a s. A n i m m u n o hi st o c h e mi c al st u d y of 5 2 7 c a s e s. A m J Cli n 
P at h ol. 1 9 9 3; 9 9( 6): 7 2 6- 7 2 8. d oi: 1 0. 1 0 9 3/ aj c p/ 9 9. 6. 7 2 6.
M a c k a y T M, Dij k st er h ui s W P M, L at e n st ei n A E J, et al. T h e i m p a ct of c a n c er tr e at m e nt o n 
q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c a n d p eri a m p ull ar y c a n c er: a pr o p e n sit y s c or e 
m at c h e d a n al y si s. H P B ( O xf or d). 2 0 2 2; 2 4( 4): 4 4 3- 4 5 1. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. h p b. 2 0 2 1. 0 9. 0 0 3
M a g n a ni J L, St e pl e w s ki Z, K o pr o w s ki H, Gi n s b ur g V. I d e ntifi c ati o n of t h e g a str oi nt e sti n al 
a n d p a n cr e ati c c a n c er- a s s o ci at e d a nti g e n d et e ct e d b y m o n o cl o n al a nti b o d y 1 9- 9 i n t h e 
s er a of p ati e nt s a s a m u ci n. C a n c er R e s. 1 9 8 3; 4 3( 1 1): 5 4 8 9- 5 4 9 2.
M at s ui T, K oji m a H, S u z u ki H, et al. Si al yl L e wi s a e x pr e s si o n a s a pr e di ct or of t h e 
pr o g n o si s of c ol o n c ar ci n o m a p ati e nt s i n a pr o s p e cti v e r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J p n J Cli n 
O n c ol. 2 0 0 4; 3 4( 1 0): 5 8 8- 5 9 3. d oi: 1 0. 1 0 9 3/jj c o/ h y h 1 1 0.
N a k a y a m a T, W at a n a b e M, K at s u m at a T, et al. E x pr e s si o n of si al yl L e wi s( a) a s a n e w 
pr o g n o sti c f a ct or f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d c ol or e ct al c ar ci n o m a. C a n c er. 
1 9 9 5; 7 5( 8): 2 0 5 1- 2 0 5 6. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ 1 0 9 7- 0 1 4 2( 1 9 9 5 0 4 1 5) 7 5: 8 < 2 0 5 1:: ai d-
c n cr 2 8 2 0 7 5 0 8 0 4 > 3. 0. c o; 2- 4.
P a s s eri ni R, C a s s at ell a M C, B o v eri S, et al. T h e pitf all s of C A 1 9- 9: r o uti n e t e sti n g a n d 
c o m p ari s o n of t w o a ut o m at e d i m m u n o a s s a y s i n a r ef er e n c e o n c ol o g y c e nt er. A m J Cli n 
P at h ol. 2 0 1 2; 1 3 8( 2): 2 8 1- 2 8 7. d oi: 1 0. 1 3 0 9/ A J C P O P N P L L C Y R 0 7 H.
P R O DI G E 2 4- A C C O R D: Tri al c o m p ari n g a dj u v a nt c h e m ot h er a p y wit h g e m cit a bi n e v er s u s 
m F O L FI RI N O X t o tr e at r e s e ct e d p a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a. Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: 
N C T 0 1 5 2 6 1 3 5.
R a g u p at hi G, D a m a ni P, Sri v a st a v a G, et al. S y nt h e si s of si al yl L e wi s( a) ( s L e ( a), C A 1 9- 9) 
a n d c o n str u cti o n of a n i m m u n o g e ni c s L e( a) v a c ci n e. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er. 
2 0 0 9; 5 8( 9): 1 3 9 7- 1 4 0 5. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 0 0 2 6 2- 0 0 8- 0 6 5 4- 7.
Ri n g el J, L ö hr M. T h e M U C g e n e f a mil y: t h eir r ol e i n di a g n o si s a n d e arl y d et e cti o n of 
p a n cr e ati c c a n c er. M ol C a n c er. 2 0 0 3; 2: 9. P u bli s h e d 2 0 0 3 J a n 7. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ 1 4 7 6- 4 5 9 8-
2- 9.
S at o M, N arit a T, Ki m ur a N, et al. T h e a s s o ci ati o n of si al yl L e wi s( a) a nti g e n wit h t h e 
m et a st ati c p ot e nti al of h u m a n c ol o n c a n c er c ell s. A nti c a n c er R e s. 1 9 9 7; 1 7( 5 A): 3 5 0 5- 3 5 1 1.
Pa ge 1 2 5 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 6 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
S a w a d a R, S u n S M, W u X, et al. H u m a n m o n o cl o n al a nti b o di e s t o si al yl- L e wi s ( C A 1 9. 9) 
wit h p ot e nt C D C, A D C C, a n d a ntit u m or a cti vit y. Cli n C a n c er R e s. 2 0 1 1; 1 7( 5): 1 0 2 4- 1 0 3 2. 
d oi: 1 0. 1 1 5 8/ 1 0 7 8- 0 4 3 2. C C R- 1 0- 2 6 4 0.
S E E R C a n c er St at F a ct s: P a n cr e a s C a n c er. N atl C a n c er I n stit ut e, B et h e s d a, M D. 
Sl a m o n D, Ei er m a n n W, R o b ert N, et al. A dj u v a nt tr a st u z u m a b i n H E R 2- p o siti v e br e a st 
c a n c er. N E n gl J M e d. 2 0 1 1; 3 6 5( 1 4): 1 2 7 3- 1 2 8 3. d oi: 1 0. 1 0 5 6/ N E J M o a 0 9 1 0 3 8 3.
T e m p er o M A, P el z er U, O' R eill y E M, et al. A dj u v a nt n a b- P a clit a x el + G e m cit a bi n e i n 
R e s e ct e d P a n cr e ati c D u ct al A d e n o c ar ci n o m a: R e s ult s Fr o m a R a n d o mi z e d, O p e n- L a b el, 
P h a s e III Tri al [ p u bli s h e d o nli n e a h e a d of pri nt, 2 0 2 2 D e c 1 5]. J Cli n O n c ol. 
2 0 2 2; J C O 2 2 0 1 1 3 4. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 2. 0 1 1 3 4.
V o n H off D D, Er vi n T, Ar e n a F P, et al. I n cr e a s e d s ur vi v al i n p a n cr e ati c c a n c er wit h n a b-
p a clit a x el pl u s g e m cit a bi n e. N E n gl J M e d. 2 0 1 3; 3 6 9( 1 8): 1 6 9 1- 1 7 0 3. d oi: 1 0. 1 0 5 6 
/ N E J M o a 1 3 0 4 3 6 9.
V o n H off D D, R a m a n at h a n R K, B or a d M J, et al. G e m cit a bi n e pl u s n a b- p a clit a x el i s a n 
a cti v e r e gi m e n i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d p a n cr e ati c c a n c er: a p h a s e I/II tri al. J Cli n O n c ol. 
2 0 1 1; 2 9( 3 4): 4 5 4 8- 4 5 5 4. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 1. 3 6. 5 7 4 2.
Y a n g G Y, M ali k N K, C h a n dr a s e k h ar R, et al. C h a n g e i n C A 1 9- 9 l e v el s aft er 
c h e m or a di ot h er a p y pr e di ct s s ur vi v al i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e 
p a n cr e ati c c a n c er. J G a str oi nt e st O n c ol. 2 0 1 3; 4( 4): 3 6 1- 3 6 9. d oi: 1 0. 3 9 7 8/j.i s s n. 2 0 7 8-
6 8 9 1. 2 0 1 3. 0 4 5.
Pa ge 1 2 6 of 1 2 8

Bi o N T e c h S E
C o nfi d e nti al
Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol
B N T 3 2 1- 0 2
P a g e 1 2 7 of 1 2 7
V er si o n: 2. 0
D at e: 2 2 J A N 2 0 2 4
A P P E N DI X 1 
E C O G K A R N O F S K Y C O N V E R SI O N
T a bl e 1 6:  
C o n v er si o n s f or E C O G a n d K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s gr a d e s
K ar n of s k y st at u s 
K ar n of s k y 
gr a d e 
E C O G 
gr a d e 
E C O G st at u s 
N or m al, n o c o m pl ai nt s 
1 0 0 
0 
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e- di s e a s e 
p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n 
A bl e t o c arr y o n n or m al 
a cti viti e s. Mi n or si g n s or 
s y m pt o m s of di s e a s e 
9 0 
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut 
a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht 
or s e d e nt ar y n at ur e, e. g., li g ht h o u s e w or k, 
offi c e w or k 
N or m al a cti vit y wit h eff ort 
8 0 
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut 
a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht 
or s e d e nt ar y n at ur e, e. g., li g ht h o u s e w or k, 
offi c e w or k 
C ar e f or s elf. U n a bl e t o c arr y 
o n n or m al a cti vit y or t o d o 
a cti v e w or k 
7 0 
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf- c ar e b ut 
u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s. U p a n d 
a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 
R e q uir e s o c c a si o n al 
a s si st a n c e, b ut a bl e t o c ar e 
f or m o st of hi s n e e d s 
6 0 
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf- c ar e b ut 
u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s. U p a n d 
a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 
R e q uir e s c o n si d er a bl e 
a s si st a n c e a n d fr e q u e nt 
m e di c al c ar e 
5 0 
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o 
b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 
Di s a bl e d. R e q uir e s s p e ci al 
c ar e a n d a s si st a n c e 
4 0 
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o 
b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 
S e v er el y di s a bl e d. 
H o s pit ali z ati o n i n di c at e d 
t h o u g h d e at h n o n-i m mi n e nt 
3 0 
4 
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf-
c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air 
V er y si c k. H o s pit ali z ati o n 
n e c e s s ar y. A cti v e s u p p orti v e 
tr e at m e nt n e c e s s ar y 
2 0 
4 
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf-
c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air 
M ori b u n d 
1 0 
4 
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf-
c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air 
D e a d 
0 
5 
D e a d 
Pa ge 1 2 7 of 1 2 8

Si g n at ur e p a g e
D o c u m e nt Titl e:
B N T 3 2 1- 0 2- C T P- v 2. 0- 2 0 2 4- 0 1- 2 2-fi n al
D o c u m e nt N a m e:
B N T 3 2 1- 0 2- C T P- v 2. 0- 2 0 2 4- 0 1- 2 2-fi n al
D o c u m e nt V er si o n:
2. 0, L A T E S T, A p pr o v e d
D ate G M T
Re as o n
Si g ne d B y
2 0 2 4- 0 1- 1 9 2 1: 3 8: 9
Si g ni n g as Re vie wer
2 0 2 4- 0 1- 2 0 1 6: 3 2: 4 5
Cli nical De vel o p me nt A p pr o val
2 0 2 4- 0 1- 2 2 1 1: 9: 1 2
Bi ostatistics A p pr o val
Pa ge 1 2 8 of 1 2 8
P P D
P P D
P P D