SPEED 1 Trial: Bridge to Orthotopic Liver Transplantation (OLT) - (Surefire Precision vs Endhole Embolization With DEBTACE)
Phase: NA
Conditions: Hepatocellular Carcinoma of the Liver, Subjects Eligible for Liver Transplantation
Sponsor: University of Colorado, Denver

1 
PROTOCOL NUMBER:   
16‐1313 
 
PROTOCOL TITLE:    
SPEED 1 Trial:  Bridge to Orthotopic Liver Transplantation (OLT) ‐ 
(Surefire Precision vs Endhole Embolization with DEBTACE)  
 
Principal Investigator:   
Thor Johnson, MD, PhD 
 
 
 
 
 
Study Device:   
 
Surefire Precision Infusion System 
 
Version: 
 
 
06/20/2018 
 
 
 
 
 
 
 
 

2 
TABLE OF CONTENTS 
1. 
STUDY OVERVIEW ........................................................................................................................ 4 
1.1 
STUDY FLOWCHART ........................................................................................................................................................................ 4 
1.2 
STUDY SUMMARY ............................................................................................................................................................................ 5 
2. 
BACKGROUND AND RATIONALE ................................................................................................... 5 
2.1 
DISEASE BACKGROUND .................................................................................................................................................................. 5 
2.1.1 
TACE:  TransArterial ChemoEmbolization ..................................................................................................................... 5 
2.1.2 
Down‐staging for OLT .............................................................................................................................................................. 5 
2.1.3 
Downstaging Rates: .................................................................................................................................................................. 6 
2.1.4 
High Recurrence Rates after standard TACE ................................................................................................................. 6 
2.1.5 
Current Delivery Techniques with Standard Endhole catheters. .......................................................................... 6 
2.2 
STUDY DEVICE ................................................................................................................................................................................. 7 
2.2.1 
Device Description ..................................................................................................................................................................... 7 
2.2.2 
Indications for Use ..................................................................................................................................................................... 8 
2.2.3 
Regulatory Status ....................................................................................................................................................................... 8 
2.2.4 
Relevant Pre‐Clinical Experience ........................................................................................................................................ 8 
2.2.5 
Relevant Clinical Experience ............................................................................................................................................... 11 
2.3 
CLINICAL RATIONALE ................................................................................................................................................................... 13 
2.4 
STUDY OBJECTIVES ....................................................................................................................................................................... 14 
2.4.1 
Purpose ......................................................................................................................................................................................... 14 
2.4.2 
Hypothesis ................................................................................................................................................................................... 15 
2.4.3 
Primary Endpoints ................................................................................................................................................................... 15 
2.4.4 
Secondary Endpoints .............................................................................................................................................................. 15 
3. 
STUDY DESIGN............................................................................................................................ 16 
3.1 
STUDY DESIGN ............................................................................................................................................................................... 16 
3.2 
STUDY SITES .................................................................................................................................................................................. 16 
3.3 
SAMPLE SIZE .................................................................................................................................................................................. 16 
3.4 
STUDY DURATION ......................................................................................................................................................................... 16 
3.5 
SUBJECT SELECTION (ELIGIBILITY) ........................................................................................................................................... 16 
3.5.1 
Recruitment Population ........................................................................................................................................................ 16 
3.5.2 
Inclusion and Exclusion Criteria ........................................................................................................................................ 16 
3.5.3 
Exclusion Criteria: .................................................................................................................................................................... 17 
3.6 
INFORMED CONSENT .................................................................................................................................................................... 17 
3.7 
BASELINE / PRE‐TREATMENT PROCEDURES ........................................................................................................................... 17 
3.8 
TREATMENT PROCEDURES .......................................................................................................................................................... 17 
3.9 
POST‐TREATMENT PROCEDURES ............................................................................................................................................... 18 
3.10 
FOLLOW‐UP PROCEDURES .......................................................................................................................................................... 18 
3.11 
RE‐TREATMENT ............................................................................................................................................................................ 18 

3 
3.12 
REMOVAL OF SUBJECT FROM STUDY .......................................................................................................................................... 19 
3.13 
STUDY CALENDAR ............................................................................................................. ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 
4. 
SCIENTIFIC SOUNDNESS .............................................................................................................. 19 
4.1 
ECONOMIC IMPACT ON SUBJECTS ............................................................................................................................................... 20 
4.2 
VULNERABLE POPULATIONS ....................................................................................................................................................... 20 
4.3 
JUSTIFICATION OF SAMPLE SIZE ................................................................................................................................................. 20 
4.4 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN ..................................................................................................................................................... 21 
4.5 
ENDPOINT MEASUREMENT ......................................................................................................................................................... 22 
4.5.1 
Tumor Response (mRECIST criteria) .............................................................................................................................. 22 
4.5.2 
Overall Response (mRECIST criteria) ............................................................................................................................. 23 
4.5.3 
Milan Criteria ............................................................................................................................................................................. 23 
4.5.4 
UCSF Criteria .............................................................................................................................................................................. 23 
4.5.5 
Local Recurrence ...................................................................................................................................................................... 23 
4.5.6 
Time to Progression ................................................................................................................................................................ 23 
4.6 
ADVERSE EVENT REPORTING ..................................................................................................................................................... 23 
4.7 
PROTOCOL DEVIATIONS ............................................................................................................................................................... 25 
4.8 
DATA SAFETY MONITORING BOARD .......................................................................................................................................... 25 
5. 
STUDY MANAGEMENT ............................................................................................................... 25 
5.1 
INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) APPROVAL................................................................................................................ 26 
5.2 
INFORMED CONSENT .................................................................................................................................................................... 26 
5.3 
DATA COLLECTION / CASE REPORT FORM ............................................................................................................................... 26 
5.4 
DATA MONITORING ...................................................................................................................................................................... 26 
5.5 
DATA MANAGEMENT AND CONFIDENTIALITY ......................................................................................................................... 26 
5.6 
RECORDS RETENTION .................................................................................................................................................................. 26 
5.7 
INVESTIGATOR OBLIGATIONS ...................................................................................................................................................... 26 
5.8 
PROTOCOL ADHERENCE AND AMENDMENTS ........................................................................................................................... 27 
6. 
REFERENCES ............................................................................................................................... 27 
7. 
APPENDICES ............................................................................................................................... 29 
7.1 
FDA 510(K) CLEARANCE LETTER – SUREFIRE PRECISION INFUSION SYSTEM ................................................................ 29 
7.2 
INSTRUCTIONS FOR USE – SUREFIRE PRECISION INFUSION SYSTEM ................................................................................... 29 
7.3 
INFORMED CONSENT FORM......................................................................................................................................................... 29 
7.4 
CASE REPORT FORM ..................................................................................................................................................................... 29 
 
 
 

4 
1. STUDY OVERVIEW 
1.1 
Study Flowchart 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Baseline 
Evaluations:
‐Informed 
Consent 
‐History 
‐Physical Exam
‐CT/ MRI
‐Labs
‐QOL
Treatment Day:
‐DEB‐TACE w/ 
Surefire 
Precision 
Infusion System
‐Adverse Event 
Monitoring
Follow‐Up
Week 1:
‐Adverse Event 
Monitoring
‐Labs
Follow‐Up
Month 1:
‐Adverse Event 
Monitoring
‐Labs
‐CT/MRI
‐QOL
Follow‐Up
Month 3:
‐Adverse Event 
Monitoring
‐Labs
‐CT/MRI
‐QOL
Follow‐Up 
Month 6:
‐Adverse Event 
Monitoring
‐Labs
‐CT/MRI
‐QOL
Every 3 months 
thereafter until 
liver 
transplantation 
or death:
‐Labs
‐CT/MRI

5 
1.2 
Study Summary 
Title 
Bridge to Orthotopic Liver Transplantation (OLT) ‐ 
(Surefire Precision vs Endhole Embolization with DEBTACE) 
Short Title 
SPEED 1 
Protocol Number 
16‐1313 
Phase 
Phase IV – Post Market 
Methodology 
Single Arm Prospective 
Study Duration 
2 years 
Study Center(s) 
University of Colorado Hospital 
Objectives 
Prospectively evaluate the outcomes of patients with hepatocellular 
carcinoma (HCC) who undergo DEB‐TACE with the Surefire Precision 
Infusion System for intentional effect of down‐staging patients to OLT.
Primary Endpoints 
 
Tumor Response (mRECIST criteria) at 1 month 
 
Local recurrence rate (LRR) at 6 months 
Number of Subjects 
50 
Diagnosis and Main 
Inclusion Criteria 
Patients with HCC and who are being evaluated for liver 
transplantation but outside Milan criteria and have been prescribed 
DEB‐TACE for tumor down‐staging. 
Study Product(s), Dose, 
Route, Regimen 
DEB‐TACE delivered with the Surefire Precision Infusion System  
2. BACKGROUND AND RATIONALE 
2.1 
Disease Background 
2.1.1 
TACE:  TransArterial ChemoEmbolization 
Conventional transarterial chemoembolization with lipiodol/doxorubicin (cTACE) is known to 
prolong survival compared to supportive therapy in certain patients with unresectable HCC,(1) 
including patients with unilateral portal vein invasion (PVI).(2‐4) TACE with doxorubicin‐eluting 
beads (DEB‐TACE) is a relatively new modality associated with favorable systemic doxorubicin 
exposure/toxicity and liver‐specific toxicity compared to cTACE and studies have documented its 
safety and efficacy.(5, 6) DEB‐TACE is currently utilized for a) patients who have unresectable 
HCC b) patients who meet the Milan Criteria and currently on liver transplantation lists and c) 
down‐staging patients into Milan Criteria for possible liver transplantation (OLT) 
2.1.2 
Downstaging for OLT 
As selection criteria for transplantation and liver allocation policies evolve, bridging and 
downstaging therapies play an integral role in the waitlist management of patients with 
Hepatocellular Carcinoma (HCC).  Patients with HCC are only conferred on the UNOS priority 
status upgrade if they meet the Milan (T2) criteria. Therefore, if a patient can be downstaged 
from T3 (no conferred listing advantage) to T2, the immediate advantage is a significant gain in 
status and therefore much quicker access to a potentially life‐saving organ (7, 8).  

6 
The most commonly used downstaging therapies include transarterial chemoembolization 
(TACE) and radiofrequency ablation (RFA) (5–9). TACE in particular has been examined closely as 
a downstaging treatment in recent years (10). While some investigators have cited downstaging 
rates of approximately 50%, the criteria for designating a patient as downstaged have often not 
been explicit in these reports or have deviated from strict UNOS T2 criteria based on size (11). 
Nevertheless, the literature has shown that progression‐free survival following TACE may be 
indicative of less biologically aggressive tumors and hence could be used to select patients 
outside criteria for orthotopic liver transplantation (OLT). Thus, the aims of bridging treatments 
include decreasing the waiting list dropout rate before transplantation, reducing HCC 
recurrence, and improving post‐transplant overall survival. To date, no data from prospective 
randomized studies are available; however, for HCC patients listed for OLT within the Milan 
criteria, prolonging the waiting time over 6‐12 months is one of the biggest risk factors for 
tumor spread (7, 9, 10) 
2.1.3 
Downstaging Rates: 
Toso, et al recently reviewed the practice of downstaging before transplantation by both TACE 
and Radioembolization from eight reports published between 2003 and 2009 in which rates 
ranged from 24% to 90%. The wide range of downstaging rates across studies can be explained 
by non‐uniform inclusion criteria, variability in locoregional treatment techniques, distinct 
systems for assessment of imaging response, and different criteria used to define downstaged 
disease.  (11) 
2.1.4 
High Recurrence Rates after standard TACE 
The likelihood to achieve any response  following TACE significantly depends on treatment, 
tumor number [66] and tumor size with radiologic Complete Response (CR)  rates of up to 77% 
in tumors <2 cm in size but only 25% in tumors with diameters of >5 cm after the first TACE [68]. 
Similar size dependent differences in radiologic response also apply to repeated TACE sessions. 
While retreatment with multiple treatments shows a CR rate of 55% and 40% respectively in 
lesions <5 cm, CR rates are 25% and 0% in a tumor >5 cm. (12) 
Furthermore, once complete radiologic response is achieved, overall 72% will suffer tumor 
recurrence after a median of 8.5 months of which 31% will present as local, 40% as distant 
intrahepatic and 27% a mixed (local and distant intrahepatic) relapse of disease  and again, 
tumors >5 cm showed a significantly shorter time to recurrence (6 months, p <0.05) (12) 
Thus, typical patients requiring downstage have tumors > 5cm but have the poorest response 
rates requiring multiple procedures and hampered by a high recurrence rates. 
2.1.5 
Current Delivery Techniques with Standard Endhole catheters.  
Currently the best results for TACE occur when the dose is delivered in a highly targeted manner 
into the tumor.  Dense accumulation of embolic spheres or lipiodol into the tumor as 
documented by CT has been shown to have improved outcomes (13, 14).  However, with 
standard endhole catheters achieving maximum delivery of embolic agents is limited by the 
development of stasis, non‐target delivery and subsequently non target injury.   Thus, often 
Interventional Radiologist use a crude angiographic endpoint of stasis or substasis as the current 
endpoint. 
As DEB‐TACE is performed through an endhole catheter with either stasis or substasis as an 
endpoint, this current methodology is extremely subjective, lacks a quantifiable endpoint and 
results in various degrees of embolization on patients. Thus, a significant variability on the 
delivery techniques and endpoints.  

7 
2.2 
Study Device  
2.2.1 
Device Description 
The Surefire® Precision Infusion System (Surefire Medical, Inc., Westminster, CO) is a 0.021" 
lumen coaxial microcatheter with the Surefire Expandable Tip at the distal end. It has an outer 
sheath to facilitate expanding and collapsing the Surefire Expandable Tip. The Surefire Precision 
serves as the conduit for physician‐specified agents such as contrast agents, flush solutions, and 
embolic beads.  It is compatible with standard 0.018” guide wires, infusion syringes, rotating 
hemostatic valves (RHVs/Tuohy Borsts), and embolic hydrogel particles 500μm or less in size and 
glass microspheres 110μm or less in size.  The soft, pliable, funnel‐shaped Surefire Expandable 
Tip is sized for use in vessels of 1.5mm to 3.5 mm. 
The Surefire tip can be expanded or collapsed re‐positioning during an interventional procedure 
by simply retracting or advancing the inner microcatheter while holding the outer sheath 
stationary.   The Surefire expandable tip collapses during forward flow, and then dynamically 
seals off the vessel with reversal of flow, analogous to a valve.  The Surefire expandable tip is 
designed to improve infusion efficiency of compatible embolic agents while maintaining 
antegrade flow in the vessels.   
The expandable tip of the Surefire Infusions System has been clinically demonstrated to cause a 
slight decrease in intra‐arterial pressure in the antegrade or downstream vascular compartment 
(15, 16).  Although this device was designed primarily to prevent retrograde reflux of embolic 
agents, it also enables improved penetration of embolic spheres into the target tissue.  
Furthermore, by eliminating reflux, this catheter enables the ability to control the dosimetry, so 
now the dose can be tailored to the tumor size and not depend upon the flow dynamics of the 
tumor. 
The primary difference between the 
Surefire® Infusion System and other 
standard catheters used for 
chemoembolization, specifically, Boston 
Scientific Renegade® HI‐FLO™ Fathom 
System and the Terumo Progreat™ 
Microcatheter, is that the Surefire 
Expandable Tip is fused to the distal end of 
the Infusion Microcatheter (See fig 1).  The 
tip is flexible such that when placed in the 
vessel, the antegrade blood flow around the 
device is not significantly affected.  The 
Surefire Expandable Tip obstructs the ability 
of the infusate to reflux backwards through 
the artery and allows the device to more efficiently deliver the intended media to the target 
location.  In addition, the tip is intended to minimize reflux.  High pressures generated while 
infusing material has the potential to force the infusate against blood flow and into unintended 
locations in the patient.  The Surefire Expandable Tip is designed to obstruct the infused 
material from travelling against the blood flow which will improve the physician’s ability to 
deliver the intended dosage to the correct location. 
Figure 1:  Surefire Infusion System has 
an expandable tip that stops reflux 
during infusion of therapeutics 
 
 

8 
2.2.2 
Indications for Use 
The Surefire Precision Infusion System is intended for use in angiographic procedures.  It 
delivers radiopaque media and therapeutic agents to selected sites in the peripheral vascular 
system. 
2.2.3 
Regulatory Status 
The Surefire® Precision Infusion System has been cleared by the U.S. FDA under 510(k) K143588 
(January 12, 2015).  
The FDA 510(k) clearance letter is provided in Appendix 6.1. 
The manufacturer’s Instructions for Use are located in Appendix 6.2.   
To date, over 5000 embolization cases have been performed with the Surefire Infusion Systems.  
2.2.4 
Relevant Pre‐Clinical Experience 
2.2.4.1 
SIS Stops Reflux of Embolic Spheres:  Anti‐reflux microcatheter eliminates reflux 
and allows deeper penetration of vascular bed (18).  
The goal of this study was to demonstrate in a porcine model, that reflux during 
embolotherapy can be quantified (infusion efficiency) and non‐target embolization can be 
reduced utilizing an anti‐reflux microcatheter (Fig 2).  In six swine, embolization of renal 
arteries was performed utilizing radiopaque tantalum beads (mean size 44 µm) at a 
concentration of 1gm/20cc.  Second order left renal arteries underwent embolization with a 
standard 4Fr diagnostic catheter as a control (N=3) and a 3Fr anti‐reflux microcatheter as 
the experimental arm (N=3).   After embolization, kidneys were explanted and underwent 
micro CT imaging.  3D volumetric/multiplanar MIP imaging of the kidneys were created to 
assess the vascular distribution of tantalum beads and a thresholded binary image was used 
to determine infusion efficiency as a ratio of positive counts in a region of interest. 
Successful embolization with tantalum beads occurred in all animals and was readily visible.  
MicroCT provided high resolution visualization of the renal parenchyma with 0.7 µm 
isotropic resolution.  In control renal arteries, a standard 4Fr catheter had an infusion 
efficiency of 70.8 ± 4.4% versus 99.1 ± 1.2% with an anti‐reflux microcatheter (P<0.005, Fig 
3). In addition, the anti‐reflux microcatheter can generate deeper penetration of embolic 
beads into the target organ parenchyma (Fig 3).  
 
Fig 2: Comparison of the Surefire Catheter to a commercially available infusion 
catheter.  CBCT was performed on explanted kidneys after embolization.  Left: The 
Surefire catheter achieved 99.6% infusion efficiency.  Right: The commercially 
available catheter achieved 68.2% infusion efficiency, with over 30% of the dose 
being delivered to non‐target tissue. 
 

9 
 
Figure 3 MicroCT comparison of the Surefire Infusion System vs. a standard 4 Fr 
microcatheter, in renal parenchyma, demonstrating effusion efficiency and 
penetration of embolic beads. 
 
2.2.4.2 
Quantification of Embolization with Surefire Infusion System 
Purpose: The goal of this study was to demonstrate in a porcine model, that transcatheter 
embolization performed with a Surefire Infusion System (SIS) enables direct numerical 
quantification of embolization utilizing hemodynamic manometric pressure measurements.  
Methods: Seven hepatic artery embolizations were performed with 100 micron calibrated 
spheres in two swine utilizing SIS.  After catheterization of the hepatic arteries, baseline 
manometric pressure measurements (systolic, diastolic, and mean) in the hepatic artery 
were obtained with SIS deployed, and after delivery of 1cc of calibrated spheres.  Baseline 
pressures through the femoral artery sheath were also recorded at each time point.  
Angiographic evaluation was performed after each aliquot and categorized as normal, 
substasis and stasis.    
Baseline vascular gradients (systolic, diastolic and MAP) were calculated by subtracting the 
pressure in the femoral artery minus the hepatic artery pressure.  After the delivery of 1ccs 
of calibrated spheres, repeat vascular gradients were recorded. Different degree of 
embolization was performed in each artery ranging from 3cc to 7cc of calibrated spheres in 
the hepatic arteries.  Linear regression analysis was performed with the vascular gradients 
(systolic, diastolic, MAP)) versus volume of embolics delivered.  Correlation of pressure 
recordings was also performed versus angiographic flow. 
Results: The mean baseline systemic, diastolic and mean femoral sheath pressures were 
respectively: 78.1 mm Hg (+/‐2.7)/45.1 (+/‐1.8)/57 (+/‐2.3).  After deployment of SIS, the 
mean baseline systemic, diastolic and mean hepatic artery pressures significantly decreased 
to: 33.7 mm Hg (+/‐14.3)/26.4 (+/‐7.4)/29.1 (+/‐9.2).  Thus the mean change gradient in the 
vessel after deployment of the tip in the hepatic artery was: systolic =44.4 mmHg (+/‐14) 
diastolic=18.7 (+/‐8.2) and mean=27.7 (+/‐9.2).  During embolization, the hemodynamic 
pressure gradients from the hepatic artery to systemic pressure decreased based upon the 
degree of embolization. During embolization, linear regression analysis identified the slopes 
of diastolic gradient ( R2  = .91) and MAP ( R2  = .83) and systolic gradients ( R2  = .67) as 
significant (Figure 4) All three dependent variables fit to a line with significance, but 
individually, diastolic gradients had the highest F statistic (p=0.0002), so correlated best with 
embolics delivered. In comparing pressure gradients versus angiographic flow, normal flow, 
substasis, and static flow are all significantly different from one another for systolic 
and diastolic and MAP gradients.  The difference between substatic flow and static flow is 

10 
most significant with diastolic pressures. In normal flow, SIS created a mean baseline 
diastolic gradient of 17.4 mm Hg (+/‐8.8).  At substasis, mean diastolic gradient decreased to 
7mm Hg (+/‐7.6); at stasis, baseline gradient was ‐1.9 mmHg (+/‐ 2.3) (Figure 5).  
Conclusions: Embolization can be quantified using SIS and there is a linear correlation 
between hemodynamic manometric pressure changes and the volume of embolic agent.  
Diastolic pressures changes is the most sensitive parameter to differentiate between normal 
flow, substasis and full stasis.  A zero vascular gradient correlates with full stasis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figure 4: The change in pressure gradient has linear correlation as 
the volume of calibrated spheres delivered is increased
 
Figure 5: The change in systolic, MAP and diastolic gradients during normal flow, substasis 
and static flow.   

11 
2.2.4.3 
Use of Surefire Infusion System for intra‐arterial liver cancer treatments results 
in favorable particle‐fluid dynamics (19) 
Background: Liver tumors are increasingly treated with radioembolization. Here, we present 
first evidence of catheter design effect on particle‐fluid dynamics and downstream branch 
targeting during microsphere administrations. 
Materials and Methods: A total of 7 experiments were performed in a bench‐top model of 
the hepatic arterial vasculature with recreated hemodynamics. Fluorescent microspheres 
and clinically used holmium microspheres were administered with a standard microcatheter 
(SMC) and an anti‐reflux catheter (ARC) positioned at the same level along the longitudinal 
vessel axis. Catheter‐related particle flow dynamics were analyzed by reviewing video 
recordings of UV‐light illuminated fluorescent microsphere administrations. Downstream 
branch distribution was analyzed by quantification of collected microspheres in separate 
filters for two first‐order branches. Mean deviation from a perfectly homogenous 
distribution (DHD) was used to compare the distribution homogeneity between catheter 
types. 
Results: The SMC administrations demonstrated a random off‐centered catheter position (in 
71 % of experiments), and a laminar particle flow pattern with an inhomogeneous 
downstream branch distribution, dependent on catheter position and injection force. The 
ARC administrations demonstrated a fixed centro‐luminal catheter position, and a turbulent 
particle flow pattern with a more consistent and homogenous downstream branch 
distribution. Quantitative analyses confirmed a significantly more homogeneous distribution 
with the ARC; the mean DHD was 40.85 % (IQR 22.76 %) for the SMC and 15.54 % (IQR 
6.46 %) for the ARC (p = 0.047). 
Conclusion: Catheter type has a significant impact on microsphere administrations in an in‐
vitro hepatic arterial model. A within‐patient randomized controlled trial has been initiated 
to investigate clinical catheter‐related effects during radioembolization treatment 
2.2.5 
Relevant Clinical Experience 
2.2.5.1 
Intrahepatic Hemodynamic Changes with SIS (15): 
Purpose: To evaluate blood pressure changes caused by deployment of the Surefire® anti‐
reflux expandable tip. The relevance is that there will be implied blood flow changes in the 
distal hepatosplanchnic arterial blood flow during delivery of embolic cytotoxic agents into 
the hepatic arteries via the Surefire Infusion System.  
Methods: After positioning the Surefire® anti‐reflux system in the target hepatic artery, 
blood pressure was obtained initially with the tip collapsed, then again after the tip was 
expanded prior to chemoembolization or Yttrium 90 (90Y) radioembolization.  
Results: 11 patients with liver malignancy underwent 15 procedures in 15 hepatic arteries (2 
common hepatic, 10 lobar, 3 segmental). Systolic, diastolic, mean blood pressure and pulse 
amplitude were all reduced by a mean of 25 mmHg (p=0.004), 47 mmHg (p=0.00002), 21 
mmHg (p=0.00003), and 8mmHg (p=0.134), respectively. Blood pressure reduction was less 
in the common hepatic arteries (12 mmHg) than lobar (21 mmHg) or segmental hepatic 
arteries (21 mmHg) (p=0.009). 
Conclusion: When the Surefire® expandable tip is deployed to prevent retrograde reflux of 
agents, it also results in significant reduction in blood pressure in the antegrade distribution, 
likely resulting in hepatopedal blood flow in difficult to embolize hepatosplanchnic vessels 
such as the supraduodenal arteries. 

12 
2.2.5.2 
Hi‐Risk Registry: Radioembolization without Prophylactic Coil Embolization of Patent 
Proximal Extrahepatic Vasculature: Use of an Anti‐Reflux Infusion System  
Purpose:  Reflux of yttrium‐90 microspheres into extrahepatic arteries during transarterial 
radioembolization (TARE) procedures can result in severe gastrointestinal complications. We 
hypothesized that use of an anti‐reflux infusion system can enhance safety by preventing 
non‐target microsphere deposition in patients at high anatomic risk due to patent proximal 
extrahepatic vasculature. 
Materials and Methods:  In this retrospective multicenter review, 36 patients with hepatic 
malignancy and high‐risk vascular anatomy were treated with TARE using resin 
microspheres delivered through an anti‐reflux infusion system (Surefire Infusion System, 
Surefire Medical).  Anatomy considered to be high risk for non‐target deposition included: 
variant vascular anatomy, proximal extrahepatic vasculature not amenable to coil 
embolization, recanalized vessels after coil embolization, or combinations of the above.  All 
patients were followed clinically for gastrointestinal toxicity. 
Results:  Technical success of deployment of the microcatheter was achieved in 100% of 
patients with an 11% rate of reversible vasospasm.  The median dose delivered was of 1.4 
Gbq (+/‐ .6 Gbq) with a median of 94% of the planned dose delivered.  Stasis or sub‐stasis 
was reached in 28% of procedures, but no reflux was observed in any procedure.  The most 
common patent arteries protected during infusions were the supraduodenal artery (39.4%), 
gastroduodenal artery (19.4%), and right gastric artery (8.3%).  There were no 
gastrointestinal complications recorded during follow‐up. 
Conclusions:  Use of the anti‐reflux microcatheter is feasible and safe in patients at high risk 
of nontarget deposition into patent proximal extrahepatic vasculature.  This infusion system 
appears to deliver the entire desired radioembolic dose without reflux despite reaching 
stasis of flow.  
2.2.5.3 
The Impact of an Anti‐reflux Catheter on Target Volume Particulate Distribution 
in Liver‐Directed Embolotherapy: A Pilot Study (16) 
Purpose: To determine if there are differences in hepatic distribution of embolic particles 
following infusion with a standard end‐hole catheter versus an anti‐reflux microcatheter. 
Materials and Methods:  This prospective study included nine patients (age, 48‐86 y) 
enrolled for treatment of hepatocellular carcinoma (n = 6), liver‐dominant metastatic 
disease (n = 2), or intrahepatic cholangiocarcinoma (n = 1) with resin yttrium‐90 ((90)Y) 
microspheres. Before (90)Y treatment, each patient received two same‐day sequential lobar 
infusions of technetium 99m ((99m)Tc) macroaggregated albumin (MAA) via a conventional 
end‐hole catheter and an anti‐reflux microcatheter positioned at the same location. 
Differences in technetium 99m‐MAA distribution within tumor and nontarget sites were 
evaluated by single‐photon emission computed tomography (SPECT) on a qualitative and 
semiquantitative basis. The anti‐reflux microcatheter was used for the ensuing (90) Y 
treatment, with posttreatment (90)Y positron emission tomography/computed tomography 
to assess distribution of (90)Y microspheres. 
Results:  Decreases in hepatic nontarget embolization were found in all patients when the 
anti‐reflux catheter was used. These decreases ranged from a factor of 0.11 to a factor of 
0.76 (mean, 0.42; σ = 0.19), representing a 24%‐89% reduction. Increased tumor deposition 
was also noted in all patients, ranging from a factor of 1.33 to a factor of 1.90 (mean, 1.68; σ 
= 0.20), representing a relative increase of 33%‐90%. Both findings were statistically 
significant (P < .05). 

13 
Conclusions: Although this pilot study identified differences in the downstream distribution 
of embolic particles when the anti‐reflux catheter was used, further investigation is needed 
to determine if these findings are reproducible in a larger patient cohort and, if so, whether 
they are associated with any clinical impact. 
 
2.3 
Clinical Rationale 
In summary, current techniques for down‐staging patients for OLT into Milan Criteria is hindered 
by several vital issues: 
a. 
Poor conversion rates 
b. 
High recurrence rates 
c. 
Variable delivery techniques 
d. 
Variable dosimetry. 
The aims of bridging treatments include decreasing the waiting list dropout rate before 
transplantation, reducing HCC recurrence, with the goal of standardizing dosimetry and delivery 
methods. To date, no data from prospective randomized studies are available to support these 
aims.   
Despite the effectiveness of DEB‐TACE for the treatment of primary malignancy, this procedure 
is limited by the lack of a consistent endpoint for therapy. The dosage and delivery mechanism is 
 
 
In all images, arrows indicate corresponding areas of disease on each image and imaging modality. (a) Distribution of 99mTc MAA 
on coronal SPECT following infusion with an end‐hole catheter in a 48‐year‐old woman with HCC (patient 6; Table 1). (b) Coronal 
SPECT demonstrates the distribution of MAA following infusion with an anti‐reflux catheter. (c) Pretreatment coronal hepatic 
protocol MR imaging demonstrates multicentric hepatic masses. (d) Posttreatment coronal 90Y PET/CT following infusion of 
radioembolic materials with an antireflux catheter. Quantitative analysis showed a change in MAA deposition by a factor of 1.67 
(67% increase) with the antireflux catheter in the large superior mass (top arrow). 

14 
not standardized and often patients often have to undergo multiple procedures with varying 
dosages to effectively control the tumor.   
Thus, this research protocol will provide critical information on how to perform DEB‐TACE in 
patients undergoing down‐staging protocol for OLT.  By proving our hypothesis, we envision that 
this procedure may improve outcome of therapies and minimize repeat treatments by providing 
a consistent standard of therapy.   
2.4 
Study Objectives 
2.4.1 
Purpose 
The purpose of this study will be to prospectively evaluate the outcomes of patients with 
hepatocellular carcinoma (HCC) who undergo DEB‐TACE with the Surefire Precision Infusion 
System for intentional effect of down‐staging patients to OLT.      
Patients with HCC and who are being evaluated for liver transplantation but outside Milan 
criteria and meet the eligibility criteria will be enrolled in the prospective single arm study. 
Results of the prospective cohort will be compared to matched historical control patients who 
were previously treated with DEB‐TACE, delivered with standard endhole catheters.  This 
includes all patients treated at the University of Colorado since 2009 treated with 100‐300 
micron beads for whom follow‐up is available.1 The data are as follows. 
 
                                                            
1 We have robust follow‐up on these patients, which is the main reason that we are intending to use this historical 
comparator. 

15 
 
2.4.2 
Hypothesis 
Delivery of DEB‐TACE with the Surefire Precision Infusion System in patients with HCC who are 
being considered for liver transplant and are being treated for the purpose of tumor down‐
staging results in improved tumor response (mRECIST criteria) at 1 month as shown by contrast 
enhanced CT/MRI as compared to matched historical control patients who received DEB‐TACE 
delivered with a standard endhole catheter. 
2.4.3 
Primary Endpoints 
1. Tumor response (modified RECIST criteria) at 1 month as shown by contrast enhanced 
CT/MRI.  (Note: Tumor response will be determined on a per‐treated lesion basis.) 
2. Local recurrence rate (LRR) at 6 months as shown by contrast enhanced CT/MRI 
3. Absolute Tumor enhancing maximum diameter at 1M and 6M.  
2.4.4 
Secondary Endpoints 
1. Tumor response (mRECIST criteria) at 3 and 6  months as shown by contrast enhanced 
CT/MRI 
2. Successful downstage to Milan criteria or UCSF criteria 
3. Time to progression 
4. Treatment‐related toxicity 
5. Change in Liver Functions Tests  
6. Change in Quality of life 
7. Changes in AFP levels 
 
 

16 
3. STUDY DESIGN 
3.1 
Study Design 
This is a single institution prospective clinical trial with historical matched controls.2 
This protocol standardizes DEB‐TACE delivery with the Surefire Precision Infusion System.   
This protocol does not change patient therapy as the Surefire Precision Infusion System is a 
standard of care device.  All patient safety monitoring, treatment procedures and follow‐up 
procedures will be performed in accordance with standard clinical practice.  
3.2 
Study Sites 
The study will be performed by the Division of Interventional Radiology at the University of 
Colorado Hospital. 
3.3 
Sample Size 
Fifty (50) subjects will be enrolled in the prospective arm. 
Data from one hundred (100) historical randomly sampled control subjects (1:2 ratio) will be 
selected. 
The statistical basis for the sample size is provided in Section 4.3. 
3.4 
Study Duration 
The study was closed by the sponsor on June 18, 2018. All screening, data entry and follow‐up 
visits were ceased on this day. Adverse event follow‐ups are still occurring, and are outlined in 
more detail in Section 4.6.  
3.5 
Subject Selection (Eligibility) 
Patients will no longer be screened for this study as of 06/18/2018.  
3.5.1 
Recruitment Population 
Patients with HCC that are being evaluatedfor liver transplantation and scheduled to received 
DEB‐TACE treatment for tumor down‐staging.  
No advertising will be done for the purpose of recruitment since patients are routinely referred 
to the transplant center for evaluation.   All consecutive patients who meet the eligibility criteria 
will be approached to assess for interest in participating in the study.  Patients who are not 
interested in participating will receive treatment with either standard TACE or the SUREFIRE 
system, depending on the treating physician’s prerogative, since both are FDA approved. 
3.5.2 
Inclusion Criteria 
1. Patients aged 18 years or older with the diagnosis of HCC currently being evaluated 
for liver transplantation and considered for downstaging. 
2. Patients undergoing Surefire DEB‐TACE procedure as clinically determined to be part 
of their standard of care treatment plan. 
                                                           
2 In order to test the hypothesis (section 2.4), this prospective study has been designed for eligible participants to 
receive DEB‐TACE with the Surefire Precision Infustion System.  Historical matched patients, who previously 
underwent the DEB‐TACE using a standard endhole catheter, will serve as the control group for this study (section 
3.1).  Given the lack of available comparator data, it is most appropriate to gather the data single arm and with the 
data develop an appropriate statistical framework for comparison. 

17 
3. Meets Milan criteria: a single tumor that is < 5cm or a maximum of 3 tumors with 
each tumor <3cm AND/OR meets UCSF criteria: a single tumor that is < 6.5 cm in 
diameter or 2 lesions < 4.5cm with total tumor diameter <8 cm AND/OR is outside of 
both Milan and UCSF criteria and is being evaluated for downstaging.  
4. No portal invasion or extrahepatic spread.  
5. No previous chemotherapy, radiotherapy or transarterial embolization (with or  
without chemotherapy). 
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. 
7. Preserved liver function (Child‐Pugh Class A or B).  
3.5.3 
Exclusion Criteria:  
1. Advanced bilirubin levels > 3 mg/dl 
2. INR > 2 in the absence of anticoagulation therapy 
3. AST or ALT>5 upper limit of normal or >250 U/l 
4. Advanced tumoral disease, defined as vascular invasion, extrahepatic spread, or 
diffuse HCC (50% liver involvement) 
5. Contraindications for doxorubicin administration. 
6. Child’s Class C 
3.6 
Informed Consent 
No more patients will be consented for this study as of 06/18/2018.  
Eligible study subjects will be provided with a study overview and written informed consent 
form to review. 
Only patients that sign the informed consent form will be enrolled in the study.  The form is 
dually signed by the person who conducted the informed consent discussion. 
3.7 
Baseline / Pre‐Treatment Procedures 
No more patients will undergo baseline / pre‐treatment procuedures as of 06/18/2018.   
The following evaluations/activities will be performed at baseline: 
 
Informed Consent 
 
Medical history 
 
Physical Exam 
 
Data Collection of Standard of Care CT/  MRI within 1 month of the visit date.  
 
Data Collection of Standard of Care Lab Values including CBC, CMP, AFP and INR.  
 
Quality of Life Questionnaire 
3.8 
Treatment Procedures 
No more patients will undergo treatment procedures as of 06/18/2018.  
All patients enrolled in this protocol will receive DEB‐TACE, which is the standard of care 
prescribed by their physician.   
Lactate whole blood venous will be collected prior to procedure.  
Standard 5 Fr and 3 Fr catheters will be used to perform diagnostic angiography to map the 
hepatic vasculature to the tumor.  Using standard technique, the target vessel feeding the 
tumor will be catheterized and DEB‐TACE administered using the Surefire Precision catheter.  
The Doxorubicin dosing used in the DEB‐TACE will be based upon tumor volume as follows: 

18 
Doxorubicin Dosimetry by Tumor Volume 
Tumor Diameter (cm) 
Tumor Volume (cc) 
Doxorubicin (mg) 
3 
14.14 
75 
4 
33.51 
75 
5 
65.45 
100 
6 
113.10 
150 
7 
179.59 
150 
8 
268.08 
150 
 
DEB‐TACE will be administered until the first of the following endpoints is reached:  
 
Achievement of target dose with stasis  
 
Leeching of contrast through the expandable tip 
 
Development of distal intrahepatic collaterals 
Note: In hypervascular tumors, the additional use of bland spheres may be needed to achieve 
the DEB‐TACE delivery endpoint.     
3.9 
Post‐Treatment Procedures 
No more patients will undergo post‐treatment procedures as of 06/18/2018.  
The following procedures will be performed following the DEB‐TACE procedure: 
 
Cone Beam CT of the liver will be performed to determine distribution and density of the 
beads in the tumor.   
 
Lactate whole blood venous will be collected 2 hours post‐procedure. 
 
Adverse events monitoring   
Patients will be discharged the same day if clinically indicated. Patients may be admitted to the 
hospital after the embolization procedure if clinically indicated. 
3.10 Follow‐Up Procedures 
As of 06/18/2018, patients already enrolled will only be followed for ongoing, related adverse 
events. This is outlined further in Section 4.6.  
A follow‐up phone call visit is being added to assess adverse events. Upon approval of this 
protocol, currently enrolled patients will be mailed a letter explaining the change in study status 
(Appendix 6.5) and be contacted via telephone (Appendix 6.6). The study closeout letter will be 
sent certified with return receipt requested. A copy of the letter sent and mailing receipt will be 
filed in the patient binder. The phone call will ensure all possible existing adverse events have 
been captured and provide an opportunity to assess ongoing, related adverse events before 
study completion. Only patients still being monitored for adverse events during the first six 
months post initial treatment procedure will receive this phone call. Patients outside of this first 
6 month window will not be called as adverse event data collection for new adverse events has 
already ceased. The phone call will be documented in the communication log in the patient 
binder.  
3.11 Re‐Treatment 
No patient data collection or follow‐up relative to re‐treatment will occur after 06/18/2018.  

19 
Patients may be retreated with DEB‐TACE if clinically indicated prior to the three month 
endpoint. 
Retreatment DEB‐TACE procedures will be performed in accordance with the study treatment 
procedures described above. If patients have residual disease at one month they will be 
included as 1 month data but will not be evaluated for six month recurrence. They will be 
assessed only for 1 month response and then will be treated according to standard of care. The 
1 month response evaluation will be 1 month counted from the retreatment procedure, not the 
initial procedure. This excludes only the downstaging population which will be evaluated on 
successful vs. unsuccessful downstaging to within Milan as a binary finding.   
3.12 Removal of Subject from Study 
All patients will be treated and followed in accordance with this protocol unless one of the 
following occurs: 
 
Technical failure of the DEB‐TACE procedure due to: 
o Excessive vasospasm 
o Arterial dissection  
o Arterial thrombosis 
 
Inter‐current illness that prevents further inclusion in this protocol 
 
Unacceptable adverse event(s) 
 
Subject  decides to withdraw from the study 
General or specific changes in the patient’s condition render the subject unacceptable for 
further treatment and/or follow‐up in the judgment of the investigator. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. SCIENTIFIC SOUNDNESS 

20 
4.1 
Economic Impact on Subjects 
 
The study will not have an economic impact on the subjects. 
4.2 
Vulnerable Populations 
The following vulnerable populations will be excluded from participation in this study. 
 
Cognitively Impaired Adults / Adults who may be unable to consent  
 
Individuals who are not yet adults (e.g. infants, children, teenagers) 
 
Wards of the State (e.g. foster children) 
 
Pregnant women 
 
Prisoners 
4.3 
Justification of Sample Size 
The sample size for this study is based on the primary outcome of local recurrence rate (LRR). 
We conducted a power analysis to assess detectable difference in proportion recurring and the 
associated power for a Fisher’ exact test. The test can be conceptualized by the following two by 
two table (2x2 plus margins are presented). We will test the null hypothesis of no difference in 
the proportion of patients with local recurrence by catheter type. 
Tumor recurred 
Endhole catheter 
Precision catheter 
Total 
Yes 
30 expected 
? 
30 + ? 
No 
70 expected 
? 
70 + ? 
Total 
100 
50 
150 
Based on the existing literature, we expect our historical controls (endhole catheter) to have a 
local recurrence rate of 30%.3 The following table presents some possible scenarios for power 
and sample size. All of these estimates assume a 30% LRR in the control group and a type I error 
rate of 0.05. We have included sample sizes for the pilot phase of the study in the table below.. 
The pilot study will also include an interim analysis after treating at least 20 patients with the 
precision catheter. At this point we will compare the proportions of LRR in the control and 
comparison groups; although we do not expect statistical differences in LRR between the two 
groups due to low power, the funder has asked that we provide these data. This interim analysis 
will be soley used to provide a brief progress report to the funder; these interim data will not be 
published, nor will they be applied to any stopping rules for the study.  
The data generated in this pilot study will be used to estimate power and sample size for a 
multicenterclinical trial.  
Expected 
LRR: 
Endhole 
catheter 
Expected 
LRR: 
Precision 
catheter 
Detectable 
difference 
(absolute 
difference)
Type I 
error rate 
(alpha) 
Power (1‐
beta) 
N control 
group 
(Endhole 
catheter) 
N 
comparator 
group 
(Precision 
catheter) 
Pilot Phase 
30% 
25% 
5% 
0.05 
0.07 
100 
50 
                                                           
3 Thirty percent was selected as an anticipated amount to see an improvement in care.  This seemed reasonable, 
given the current efficacy of therapy. 

21 
30% 
20% 
10% 
0.05 
0.21 
100 
50 
30% 
15% 
15% 
0.05 
0.47 
100 
50 
30% 
10% 
20% 
0.05 
0.78 
100 
50 
Interim pilot phase analysis 
30% 
25% 
5% 
0.05 
0.05 
100 
20 
30% 
20% 
10% 
0.05 
0.10 
100 
20 
30% 
15% 
15% 
0.05 
0.21 
100 
20 
30% 
10% 
20% 
0.05 
0.41 
100 
20 
4.4 
Statistical Analysis Plan 
All statistical tests use a type I error rate of 0.05. We will calculate descriptive statistics for all 
variables of interest including means, medians and standard deviations for continuous 
measures, and frequencies and percents for categorical variables. These calculations will be 
performed overall and stratified by treatment assignment. We will compare baseline 
characteristics between the treatment and retrospective groups. We will test for differences 
using independent samples t‐tests (alternatively, Wilcoxon‐Mann‐Whitney tests if data are 
skewed) for continuous variables, and Chi‐square tests (alternatively Fisher’s exact tests if some 
cells are sparse) for categorical variables. 
For the outcome of local recurrence rate (LRR) we will test the null hypothesis of no difference 
in the proportion of patients with local recurrence by catheter type using a Fisher’s exact test.  
For the outcome of tumor response measured as the change in enhancing tumor size 
(pretreatment – post treatment) we will evaluate changes at 1 month and 6 month separately. 
We will calculate the difference in tumor enhancement size at 1 month and 6 months using 
enhancement size at initial treatment as the reference group (i.e. we will have two continuous 
outcomes which can be positive or negative values). The analyses are exactly parallel for 1 
month and 6 month outcomes. We will describe the approach for 6 months. We will fit a general 
linear model with Kenward‐Roger denominator degrees of freedom. The outcome will be the 
first‐differenced 6 month tumor enhancement size. We will use a random intercept to account 
for correlation between lesions within a given patient. The independent variables will include 
catheter type, age and sex. We will test the null hypothesis of no association between catheter 
type and change in tumor enhancement size. In the case that this model fails to converge, or in 
the case that most patients have only one tumor, we will use an alternative approach. In this 
alternative approach we will sample one lesion per patient and use ordinary least squares 
regression and include age and sex as covariates with catheter type as the primary predictor of 
interest. We will test the null hypothesis of no association between change in tumor 
enhancement size and catheter type. Should this model also fail to converge, we will simplify 
further and use a paired t‐test comparing initial and 6 month tumor enhancement sizes in a 
sampled data set (i.e. one tumor per patient), or we will use a Wilcoxon‐Mann‐Whitney test if 
the sizes are skewed. We will test the null hypothesis of no association between catheter and 
tumor enhancement size change.   
For the outcome of time to progression, we will quantify the number of weeks from treatment 
until tumor progression. Failures (or events) will be defined as progression of the tumor per CT 
examination or AFP level and extrahepatic disease by CT examination, or death due to 
complications related to the tumor. Censored observations will be defined as patients who we 
did not observe tumor progression, patients who were lost to follow up, or patients who had a 

22 
liver transplant before evidence of progression was found. For censored observations the time 
at risk will be calculated as the time from treatment initiation to the last known clinical 
encounter (for no progression or lost to follow up), or to liver transplant (for patients who had a 
liver transplant before evidence of progression was found); this will be measured in weeks. To 
test for differences in time to tumor progression between the treatment and the retrospective 
group, we will use Cox proportional hazards regression. Treatment group will be our primary 
predictor of interest, and we will include age, sex and a variable approximating stage/severity at 
time of treatment using homogenous groups. We will test the null hypothesis of no association 
between time to progression and treatment group. 
For the outcome of survival time, we will quantify the number of weeks from treatment until 
death. Failures (or events) will be defined as death related to the tumor. Censored observations 
will be defined as patients who we did not die during the follow up period, or patients who were 
lost to follow up. For censored observations the time at risk will be calculated as the time from 
treatment initiation to the last known clinical encounter; this will be measured in weeks. To test 
for differences in survival time between the treatment and the control group, we will use Cox 
proportional hazards regression. Treatment group will be our primary predictor of interest, and 
we will include age, sex and a variable approximating stage/severity at time of treatment using 
homogenous groups. We will test the null hypothesis of no association between survival time 
and treatment group. 
4.5 
Endpoint Measurement 
4.5.1 
Tumor Response (mRECIST criteria) 
Evaluation of Target Lesions 
Complete Response (CR): Disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target 
lesions 
Partial Response (PR):  At least 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement 
in the arterial phase) target lesions, taking as reference the baseline 
sum of the diameters of target lesions. 
Stable Disease (SD): 
Any cases that do not qualify for either PR or PD. 
Progressive Disease (PD): An increase of at least 20% in the sum of the diameters of viable      
(enhancing) target lesions, taking as reference the smallest sum of the 
diameters of viable (enhancing) target lesions recorded since treatment 
started. 
Evaluation of Non‐Target Lesions 
 
Complete Response (CR): Disappearance of all non‐target lesions and normalization of 
 
tumor marker level. All lymph nodes must be non‐pathological in size 
(<10 mm short axis) 
 
Note: If tumor markers are initially above the upper normal limit, they must normalize for a 
patient to be considered in complete clinical response. 
 
Non‐CR/Non‐PD: Persistence of one or more non‐target lesion(s) and/or 
 
maintenance of tumor marker level above the normal limits 
 
Progressive Disease (PD): Appearance of one or more new lesions and/or unequivocal 

23 
 
progression of existing non‐target lesions. Unequivocal progression 
should not normally trump target lesion status. It must be 
representative of overall disease status change, not a single lesion 
increase. 
4.5.2 
Overall Response (mRECIST criteria) 
Target Lesions 
Non‐Target Lesions 
New Lesions 
Overall Response 
CR 
CR 
No 
CR 
CR 
IR/SD 
No 
PR 
PR 
Non‐PD 
No 
PR 
SD 
Non‐PD 
Yes or No 
SD 
PD 
Any 
Yes or No 
PD 
Any 
PD 
Yes 
PD 
Any 
Any 
 
PD 
 
4.5.3 
Milan Criteria 
1 tumor ≤ 5 cm  
OR 
≤ 3 tumors, each ≤ 3 cm 
4.5.4 
UCSF Criteria 
1 tumor ≤ 6.5 cm   
OR 
≤ 3 tumors with largest diameter ≤ 4.5 cm and total of all tumor diameters ≤ 8 cm 
4.5.5 
Local Recurrence 
Local recurrence will be evaluated in subjects at the six month post procedure follow‐up visit.  
Subjects will continue to be evaluated every three months thereafter by CT/MRI until liver 
transplantation or death. 
4.5.6 
Time to Progression 
Time to progression will be tracked as a secondary measure based on the standard of care CT/MRI 
that all subjects will receive every three months as a requirement to remain on the liver transplant 
waitlist. 
4.6 
Adverse Event Reporting 
A final phone call, as described in Section 3.10, will be the final adverse event data collection 
step. No adverse event data collection will occur after that phone call for any patient. The phone 
call will ensure all possible related adverse events have been identified prior to study closure.  
At this point, all ongoing adverse events that have been assessed by the PI to be related to the 
study intervention will be monitored until resolution or until 3 months has passed since the 
treatment procedure and use of the study device, the Surefire catheter. These include all 
adverse events labeled as uncertain, possible, or probable in relation to the study device on the 
adverse event log. Should an adverse event still be ongoing at 3 months post treatment 

24 
procedure, the PI will re‐assess the adverse event. While it is expected that most ongoing 
adverse events at 3 months time would no longer be related, the PI will make the final decision 
on a per patient basis. Should the PI assess the ongoing adverse event to still be related to the 
study device, the adverse event will be followed until resolution or until deemed unrelated to 
the study intervention.  
Adverse event data entry in the REDCap database will be incomplete but all adverse events will 
have full documentation and PI assessment in the patient binders. A drafted revision to the 
REDCap database was underway when the study was closed by the sponsor and this revision 
had put a halt to data entry of adverse events in the database. No further data entry will occur 
for the study as of 06/18/2018 per the sponsor. Final adverse event documentation will be kept 
in patient binders (to include source documentation and PI review and assessment 
documentation) and a cumulative adverse event log (to include adverse event name, indication 
for an SAE, grade, and relationship to intervention) for all patients will be filed in the Regulatory 
binder. An adverse event is defined as any untoward or unfavorable medical occurrence in a 
human research study participant, including any abnormal sign (for example, abnormal physical 
exam or laboratory finding), symptom, clinical event, or disease, temporarily associated with the 
subject’s participation in the research, whether or not it is considered related to the subject’s 
participation in the research. 
Adverse events encompass clinical, physical and psychological harms.  
Adverse events will be graded by a numerical score according to the defined NCI Common 
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) and version number specified in the 
protocol. Adverse events not specifically defined in the NCI CTCAE will be scored on the Adverse 
Event log according to the general guidelines provided by the NCI CTCAE and as outlined below:   
 
Grade 1: Mild  
 
Grade 2: Moderate 
 
Grade 3: Severe or medically significant but not immediately life threatening 
 
Grade 4: Life threatening consequences 
 
Grade 5: Death related to the adverse event 
Serious Adverse Events (SAEs) are those events which meets any of the following criteria:  
 
Results in death   
 
Immediately life‐threatening  
 
Results in inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization  
 
Results in persistent or significant disability/incapacity  
 
Results in a congenital anomaly/birth defect  
 
Based upon appropriate medical judgment, may jeopardize the subject’s health and may 
require medical or surgical intervention to prevent one of the other outcomes listed in this 
definition. 
A subject who dies or may be hospitalized due to the progression of his/her primary cancer will 
not be reported as a SAE.  A planned hospitalization for a pre‐existing condition, or a procedure 
required by this protocol, without serious deterioration in health, is not considered a SAE.  
However, any SAEs that are a result of DEB‐TACE will be reported as a SAE. 
Adverse events are reported to the responsible IRB in accordance with institution requirements 
and procedures. 

25 
4.7 
Protocol Deviations 
A study deviation is defined as an event where the Investigator or site personnel did not conduct 
the trial according to the protocol, applicable laws or regulations, or the Investigator 
Agreement. Regulations require that Investigators maintain accurate, complete and current 
records, including documentation of any deviations from the investigational plan including the 
date of and reason for the deviation.  
 
Investigators are required to obtain prior approval from the IRB before initiating changes in or 
deviations from the protocol except where necessary to protect the life or physical well‐being of 
a subject in an emergency. Such approval will be documented in writing and maintained in the 
study files. Prior approval is generally not expected in situations where unforeseen 
circumstances are beyond the Investigator’s control (e.g. subject did not return for scheduled 
visits, lost laboratory samples) however, the event is still considered a deviation. Deviations will 
be reported to the IRB following the IRB guidelines.  
4.8 
Data Safety Monitoring Committee 
The sponsor investigator will be responsible for monitoring the trial per the trial monitoring 
plan, in addition to overseeing the safety and efficacy of the trial including any specimens 
collected, executing the data and safety monitoring (DSM) plan, and complying with all 
reporting requirements to local and federal authorities. This oversight will be accomplished 
through additional oversight from the Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) at the 
University of Colorado Cancer Center (CU Cancer Center).  The DSMC is responsible for ensuring 
data quality and study participant safety for all clinical studies at the CU Cancer Center, which is 
the coordinating institution of this trial.   A summary of the DSMC’s activities is as follows: 
 
Conduct of internal audits 
 
Ongoing review of all unanticipated adverse device effects, serious adverse events (SAEs), 
unanticipated problems (UAPs) and reportable adverse events (AEs) 
 
Has the authority to close and/or suspend trials for safety or trial conduct issues 
 
May submit recommendations for corrective actions to the CU Cancer Center’s Executive 
Committee 
Per the CU Cancer Center Institutional DSM Plan, SAEs, UAPs and reportable AEs are reported to 
the DSMC, IRB and the sponsor investigator per protocol.  All SAEs, UAPs and reportable AEs 
including unanticipated adverse device effects are to be reported to the DSMC within 5 business 
days of the sponsor investigator receiving notification of the occurrence. 
Each subject’s treatment outcomes will be discussed by the site PI and appropriate staff at 
regularly scheduled meetings.  Data regarding number of subjects, adverse device effects, 
treatment modifications and treatment responses will be discussed and documented in the 
meeting’s minutes. 
The sponsor investigator will provide a DSM report to the CU Cancer Center DSMC on a six 
month basis. The DSM report will include a protocol summary; current enrollment numbers; 
summary of adverse device effects to include specific unanticipated adverse device effects, 
SAEs, UAPs and AEs; any treatment modifications; all protocol deviations; and protocol 
amendments. The DSM report submitted to the DSMC will also include, if applicable, the results 
of any efficacy data analysis conducted.  Results and recommendations from the review of this 
six month report by the DSMC will then be provided to the sponsor investigator in a DSMC 
review letter.  The sponsor investigator is then responsible for ensuring this letter is submitted 
to the site’s IRB of record at the time of IRB continuing review. 

26 
5. STUDY MANAGEMENT 
5.1 
Institutional Review Board (IRB) Approval 
This protocol and associated informed consent form and data collection forms will be reviewed 
and approved by the responsible institutional review board prior to initiating patient 
enrollment. 
5.2 
Informed Consent 
All participating patients will sign the approved informed consent form prior to initiating 
treatment under this protocol. 
5.3 
Data Collection / Case Report Form 
All study data will be collected on a standardized paper or electronic case report form (CRF). 
5.4 
Data Monitoring 
A final monitoring visit will be conducted after all related adverse events have resolved. 
Monitoring will be limited to ensuring proper study closeout documentation is included and all 
adverse events have been followed until resolution per this protocol. As necessary, requests for 
clarification or correction will be sent to the investigator. Risk‐based monitoring will be 
conducted throughout the course of this study.  
Independent auditors from the sponsor investigator’s authorized representative will be allowed 
by the site investigator to audit previously monitored data.  In addition, audits may be 
conducted at any time by appropriate regulatory authorities and/or IRB. 
5.5 
Data Management and Confidentiality 
The sponsor investigator will ensure that the confidentiality of subjects’ identification is 
maintained and medical records are protected.  A unique subject identification (ID) will be 
assigned by the data collection system for each subject enrolled in the clinical study.  Subject 
records may be reviewed by independent monitors and auditors to verify the quality of the 
reported data; however, confidentiality will be maintained. 
5.6 
Records Retention 
Study documentation includes all Case Report Forms, source documents, and regulatory 
documents (e.g., protocol and amendments, IRB correspondence and approval, signed patient 
consent forms). 
Source documents include all recordings of observations or notations of clinical activities and all 
reports and records necessary for the evaluation and reconstruction of the clinical research 
study. 
Government agency regulations and/or institutional policy require that the study investigator 
retain all study documentation pertaining to the conduct of a clinical trial. Study documents 
should be kept on file until three years after the completion and issuance of the final study 
report and/or publication of this clinical study. 
5.7 
Investigator Obligations  
The Principal Investigator is responsible for the conduct of the clinical trial at the site in 
accordance with Title 21 of the Code of Federal Regulations and/or the Declaration of Helsinki. 
The Principal Investigator is responsible for personally overseeing the treatment of all study 
patients. The Principal Investigator must assure that all study site personnel, including sub‐

27 
investigators and other study staff members, adhere to the study protocol and all regulations 
and guidelines regarding clinical trials both during and after study completion. 
The Principal Investigator is responsible for assuring that all the required data will be collected 
and entered onto the Case Report Forms.  
Periodically, monitoring visits may be conducted and the Principal Investigator will provide 
access to his/her original records to permit verification of proper entry of data.  
At the completion of the study, all case report forms will be reviewed by the Principal 
Investigator and will require his/her final signature to verify the accuracy of the data. 
5.8 
Protocol Adherence and Amendments 
Except for an emergency situation in which proper care for the protection, safety, and well‐
being of the study subject requires alternative treatment, the study shall be conducted exactly 
as described in the approved protocol.  
All other planned deviations from the protocol must have prior approval by the Principal 
Investigator and the IRB.   
6. References 
1.  Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or 
chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular 
carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359(9319):1734‐9. Epub 2002/06/07. doi: 
10.1016/s0140‐6736(02)08649‐x. PubMed PMID: 12049862. 
2.  Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of 
transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 
(Baltimore, Md). 2002;35(5):1164‐71. Epub 2002/05/01. doi: 10.1053/jhep.2002.33156. PubMed 
PMID: 11981766. 
3.  Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of 
clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 
2008;100(10):698‐711. Epub 2008/05/15. doi: 10.1093/jnci/djn134. PubMed PMID: 18477802. 
4.  Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 
(Baltimore, Md). 2011;53(3):1020‐2. Epub 2011/03/05. doi: 10.1002/hep.24199. PubMed PMID: 
21374666; PubMed Central PMCID: PMC3084991. 
5.  Malagari K, Pomoni M, Spyridopoulos TN, Moschouris H, Kelekis A, Dourakis S, et al. Safety 
profile of sequential transcatheter chemoembolization with DC Bead: results of 237 hepatocellular 
carcinoma (HCC) patients. Cardiovascular and interventional radiology. 2011;34(4):774‐85. Epub 
2010/12/25. doi: 10.1007/s00270‐010‐0044‐3. PubMed PMID: 21184228. 
6.  Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomized 
study of doxorubicin‐eluting‐bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: 
results of the PRECISION V study. Cardiovascular and interventional radiology. 2010;33(1):41‐52. 
Epub 2009/11/13. doi: 10.1007/s00270‐009‐9711‐7. PubMed PMID: 19908093; PubMed Central 
PMCID: PMC2816794. 
7.  Green TJ, Rochon PJ, Chang S, Ray CE, Jr., Winston H, Ruef R, et al. Downstaging disease in 
patients with hepatocellular carcinoma outside of Milan criteria: strategies using drug‐eluting bead 
chemoembolization. Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. 2013;24(11):1613‐22. 
doi: 10.1016/j.jvir.2013.07.024. PubMed PMID: 24060436. 

28 
8.  Lewandowski RJ, Kulik LM, Riaz A, Senthilnathan S, Mulcahy MF, Ryu RK, et al. A comparative 
analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus 
radioembolization. Am J Transplant. 2009;9(8):1920‐8. Epub 2009/06/26. doi: 10.1111/j.1600‐
6143.2009.02695.x. PubMed PMID: 19552767. 
9.  Sieghart W, Hucke F, Peck‐Radosavljevic M. Transarterial chemoembolization: modalities, 
indication, and patient selection. Journal of hepatology. 2015;62(5):1187‐95. doi: 
10.1016/j.jhep.2015.02.010. PubMed PMID: 25681552. 
10. Pompili M, Francica G, Ponziani FR, Iezzi R, Avolio AW. Bridging and downstaging treatments for 
hepatocellular carcinoma in patients on the waiting list for liver transplantation. World journal of 
gastroenterology. 2013;19(43):7515‐30. doi: 10.3748/wjg.v19.i43.7515. PubMed PMID: 24282343; 
PubMed Central PMCID: PMC3837250. 
11. Toso C, Mentha G, Kneteman NM, Majno P. The place of downstaging for hepatocellular 
carcinoma. Journal of hepatology. 2010;52(6):930‐6. doi: 10.1016/j.jhep.2009.12.032. PubMed 
PMID: 20385428. 
12. Golfieri R, Renzulli M, Mosconi C, Forlani L, Giampalma E, Piscaglia F, et al. Hepatocellular 
carcinoma responding to superselective transarterial chemoembolization: an issue of nodule 
dimension? Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. 2013;24(4):509‐17. doi: 
10.1016/j.jvir.2012.12.013. PubMed PMID: 23428355. 
13. Golowa YS, Cynamon J, Reinus JF, Kinkhabwala M, Abrams M, Jagust M, et al. Value of 
noncontrast CT immediately after transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma with 
drug‐eluting beads. Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. 2012;23(8):1031‐5. Epub 
2012/06/29. doi: 10.1016/j.jvir.2012.04.020. PubMed PMID: 22739645. 
14. Murakami R, Yoshimatsu S, Yamashita Y, Sagara K, Arakawa A, Takahashi M. Transcatheter 
hepatic subsegmental arterial chemoembolization therapy using iodized oil for small hepatocellular 
carcinomas. Correlation between lipiodol accumulation pattern and local recurrence. Acta Radiol. 
1994;35(6):576‐80. Epub 1994/11/01. PubMed PMID: 7946681. 
15. Rose SC, Kikolski SG, Chomas JE. Downstream Hepatic Arterial Blood Pressure Changes Caused 
by Deployment of the Surefire AntiReflux Expandable Tip. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012. doi: 
10.1007/s00270‐012‐0538‐2. PubMed PMID: 23250493. 
16. Pasciak AS, McElmurray JH, Bourgeois AC, Heidel RE, Bradley YC. The impact of an antireflux 
catheter on target volume particulate distribution in liver‐directed embolotherapy: a pilot study. 
Journal of vascular and interventional radiology : JVIR. 2015;26(5):660‐9. doi: 
10.1016/j.jvir.2015.01.029. PubMed PMID: 25801854. 
17. Arepally A, Chomas J, Kraitchman D, Hong K. Quantification and reduction of reflux during 
embolotherapy using an antireflux catheter and tantalum microspheres: ex vivo analysis. Journal of 
vascular and interventional radiology : JVIR. 2013;24(4):575‐80. doi: 10.1016/j.jvir.2012.12.018. 
PubMed PMID: 23462064. 
18. van den Hoven AF, Prince JF, Samim M, Arepally A, Zonneberg BA, Lam MG, et al. Posttreatment 
PET‐CT‐Confirmed Intrahepatic Radioembolization Performed Without Coil Embolization, by Using 
the Antireflux Surefire Infusion System. Cardiovascular and interventional radiology. 2013. doi: 
10.1007/s00270‐013‐0674‐3. PubMed PMID: 23756882. 
19. van den Hoven AF, Lam MG, Jernigan S, van den Bosch MA, Buckner GD. Innovation in catheter 
design for intra‐arterial liver cancer treatments results in favorable particle‐fluid dynamics. Journal 
of experimental & clinical cancer research : CR. 2015;34:74. doi: 10.1186/s13046‐015‐0188‐8. 
PubMed PMID: 26231929; PubMed Central PMCID: PMC4522078. 

29 
 
Appendices 
6.1 
FDA 510(k) Clearance Letter – Surefire Precision Infusion System 
6.2 
Instructions for Use – Surefire Precision Infusion System 
6.3 
Informed Consent Form 
6.4 
Case Report Form 
6.5 
Closeout letter to enrolled patients 
6.6      Phone call script for enrolled patients