A Phase III, Randomized, Open-label, Active-controlled, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of Crovalimab Versus Eculizumab in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Not Previously Treated With Complement Inhibitors
Phase: PHASE3
Conditions: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
Offi ci al Titl e:  
A P h a s e III, R a n d o mi z e d, O p e n -L a b el A cti v e -c o ntr oll e d, M ulti c e nt er 
St u d y E v al u ati n g t h e Effi c a c y a n d S af et y of Cr o v ali m a b V er s u s 
E c uli z u m a b i n P ati e nt s Wit h  P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a 
( P N H) n ot Pr e vi o u sl y Tr e at e d Wit h C o m pl e m e nt I n hi bit or s 
N C T N u m b er:  
N C T 0 4 4 3 4 0 9 2  
D o c u m e nt  D at e : 
Pr ot o c ol A m e n d m e n t 7: 1 5-S e pt e m b er -2 0 2 3  
 
 
 

C O N FI D E N TI A L 
F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d of B a s el, S wit z erl a n d, a n d C h u g ai P h ar m a c e uti c al C o. Lt d.* of T o k y o, J a p a n, will a ct a s 
c o - s p o n s or s of t hi s gl o b al st u d y.  H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s, or C h u g ai P h ar m a c e uti c al C o. Lt d.* i n T ai w a n, a n d J a p a n.  T h e 
i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 
( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or 
c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s 
u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d. 
* C h u g ai will a ct a s t h e S p o n s or o nl y i n T ai w a n, a n d J a p a n.  T h e s p e cifi c d et ail s of t h e l e g al/r e g ul at or y e ntit y wit hi n 
t h e r el e v a nt c o u ntr y ar e pr o vi d e d wit hi n t h e cli ni c al tri al a gr e e m e nt wit h t h e I n v e sti g at or/I n stit uti o n a n d t h e Cli ni c al 
Tri al A p pli c ati o n wit h t h e C o m p et e nt A ut h orit y.  
 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n- L a R o c h e Lt d 
Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2, V er si o n 7 
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, O P E N -L A B E L, A C T I V E-
C O N T R O L L E D, M U L TI C E N T E R S T U D Y E V A L U A TI N G  
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F C R O V A LI M A B 
V E R S U S E C U LI Z U M A B I N  P A TI E N T S WI T H 
P A R O X Y S M A L N O C T U R N A L  H E M O G L O BI N U RI A  
( P N H) N O T P R E VI O U S L Y T R E A T E D WI T H 
C O M P L E M E N T I N HI BI T O R S  
P R O T O C O L N U M B E R:  
B O 4 2 1 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
7  
T E S T P R O D U C T:  
Cr o v ali m a b ( R O 7 1 1 2 6 8 9)  
S T U D Y P H A S E:  
P h ase III  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y 
I D E N TI FI E R S:  
I N D N u m b er: 1 3 1 3 4 3 
E u dr a C T N u m b er: 2 0 1 9 -0 0 4 9 3 1 -2 1  
E U C T N u m ber: 2 0 2 3 -5 0 6 4 9 8 -3 6 -0 0  
N C T N u m b er: N C T 0 4 4 3 4 0 9 2   
C O -S P O N S O R  N A M E S  
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S E S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gre n z a c herstr asse 1 2 4  
4 0 7 0 B asel, S wit zerl a n d  
C h u g ai P h ar m a c e uti c al C o. Lt d  
1 -1 Ni h o n b as hi -M ur o m ac hi 2 -c h o me  
C h u o -k u, T o k y o 1 0 3 -8 3 2 4 , J a p a n 
A P P R O V A L  FI N A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al p a g e 
of t hi s d o c u m e nt.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
A s s o ci at e d C o u ntr y -S p e cifi c Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
C o u ntr y  
V er si o n  
D at e Fi n al  
7  
S e e el e ctr o ni c d at e 
st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt. 
S o ut h K or e a  
8  
T o b e d et er mi n e d  
6  
3 0 S e pt e m b er 2 0 2 2  
S o ut h K or e a  
7  
1 3 O ct o b er 2 0 2 2  
5  
2 4 J a n u ar y 2 0 2 2  
S o ut h K or e a  
6  
4 F e br u ar y 2 0 2 2  
4  
1 6 J ul y 2 0 2 1  
S o ut h K or e a  
5  
2 0 A u g u st 2 0 2 1  
3  
2 0 N o v e m b er 2 0 2 0  
C ol o m bi a  
4  
2 5 F e br u ar y 2 0 2 2  
S o ut h K or e a  
4  
7 M a y 2 0 2 1  
U nit e d Ki n g d o m a n d 
N ort h er n Ir el a n d  
3  
1 3 M a y 2 0 2 1  
2  
8 M a y 2 0 2 0  
Fr a n c e  
2  
1 7 N o v e m b er 2 0 2 0  
S w e d e n  
2  
1 4 A u g u st  2 0 2 0  
1  
1 3 M ar c h 2 0 2 0  
 
 
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 7  
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 h a s b e e n a m e n d e d t o ali g n wit h t h e Cli ni c al T ri al s R e g ul ati o n ( C T R) 
r e q uir e m e nt s a n d t o i ntr o d u c e p ati e nt i nj e cti o n sit e fl e xi bilit y .  S u b st a nti v e c h a n g e s t o 
t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a  r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 
T h e f oll o wi n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o ali g n wit h C T R a n d ot h er g ui d eli n e s:  
–  
T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d . 
–  
A s e cti o n d e s cri bi n g  t h e d ur ati o n of p arti ci p ati o n h a s b e e n a d d e d  ( S e cti o n 3. 3). 
–  
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) a n d r el at e d 
l a n g u a g e f or t h e M e di c al M o nit or s h a s b e e n r e m o v ed fr o m t h e pr ot o c ol 
( S e cti o n s 5. 4. 1 a n d 9. 7). 
–  
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o 
E u dr a Vi gil a n c e ( S e cti o n 5. 7).  
 
T h e f oll o wi n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o all o w p ati e nt s t o i nj e ct s u b c ut a n e o u s 
cr o v ali m a b at a d diti o n al ( alt e r n ati v e) i nj e cti o n sit e s: 
–  
L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t o s p e cif y t h at p h ar m a c o ki n eti c a n d s af et y d at a 
c o m p ari n g i nj e cti o n sit e s will b e a n al y z e d  a s a n e x pl or at or y e n d p oi nt o n a 
d e s cri pti v e b a si s ( S e cti o n s 2. 1 a n d  2. 2).  
–  
It h a s b e e n cl arifi e d t h at t h e a b d o m e n m u st b e u s e d a s t h e i nj e cti o n sit e d uri n g 
t h e fir st 2 4 w e e k s of cr o v ali m a b tr e at m e nt ( S e cti o n 4. 3. 2. 1). 
–  
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o all o w p ati e nt s  a n d/ or c ar e gi v er s t o u s e  a n 
alt er n at i ve i nj e cti o n sit e o n  t h e u p p er ar m or t hi g h f oll o wi n g at l e a st 2 4 w e e k s of 
cr o v ali m a b tr e at m e nt  ( S e cti o n 4. 3. 2. 1).  
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at dr u g -t ar g et-dr u g c o m pl e x s a m pl e s s h o ul d 
n ot b e c oll e ct e d f or f oll o w -u p a s s e s s m e nt s t h at o c c ur aft er W e e k 2 5 p o st cr o v ali m a b 
tr e at m e nt i niti ati o n i n s wit c h p ati e nt s ( A p p e n dix 1).  
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y ti mi n g of vit al si g n s a s s e s s m e nt ( A p p e n di x 1).  
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 3  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 1  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a  ........... 2 1  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n Cr o v ali m a b  ..................................................... 2 3  
1. 2. 1  
M ol e c ul e a n d N o n cli ni c al D at a  ................................................. 2 3  
1. 2. 2  
Cli ni c al E x p eri e n c e wit h Cr o v ali m a b  ........................................ 2 3  
1. 2. 2. 1  
S af et y D at a fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4  ............................................ 2 5  
1. 2. 2. 2  
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c D at a fr o m 
St u d y  B P 3 9 1 4 4 a n d Y O 4 2 3 1 1  ................................................. 2 8  
1. 2. 2. 3  
I m m u n o g e ni cit y a n d A nti-Dr u g A nti b o d y fr o m 
St u d y  B P 3 9 1 4 4  ........................................................................ 2 9  
1. 2. 2. 4  
Effi c a c y R e s ult s fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4  ..................................... 2 9  
1. 3  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 3 0  
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit  .................................................... 3 0  
1. 3. 2  
Ri s k  .......................................................................................... 3 1  
1. 3. 3  
B e n efit a n d Ri s k  ....................................................................... 3 2  
1. 3. 3. 1  
B e n efit a n d Ri s k wit h C O VI D -1 9  .............................................. 3 2  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 3 2  
2. 1  
Effi c a c y O bj e cti v e s  .................................................................. 3 3  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e ( R a n d o mi z e d Ar m s)  ...................... 3 3  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e ( R a n d o mi z e d Ar m s)  ................. 3 3  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e ( All Ar m s)  ................................ 3 3  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e  ....................................................................... 3 4  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s ..................................................... 3 5  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e ........................................................ 3 5  
2. 5  
Bi o m ar k er O bj e cti v e  ................................................................ 3 5  
2. 6  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 3 6  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 6  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 6  
3. 1. 1  
R a n d o mi z e d Ar m s ( Ar m s A a n d B)  .......................................... 3 7  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
3. 1. 2  
D e s cri pti v e A n al y si s Ar m ( Ar m C)  ............................................ 4 1  
3. 1. 3  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................ 4 1  
3. 1. 4  
E x pl or at or y S u b st u di e s  ............................................................ 4 2  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 2  
3. 3  
D ur ati o n of P artici p ati o n  ........................................................ 4 2  
3. 4  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 2  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or Cr o v ali m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ......................... 4 2  
3. 4. 1. 1  
R ati o n al e f or Cr o v ali m a b D o s e a n d S c h e d ul e i n P ati e nt s 
S wit c hi n g fr o m E c uli z u m a b ...................................................... 4 3  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 4  
3. 4. 2. 1  
Pri m ar y P o p ul ati o n  .................................................................. 4 4  
3. 4. 2. 2  
I n cl u si o n of P e di atri c P ati e nt s .................................................. 4 4  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p  ..................................................... 4 4  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s  ........................................... 4 5  
3. 4. 5  
R ati o n al e f or C o -Pri m ar y E n d p oi nt s  ........................................ 4 5  
3. 4. 6  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 4 6  
3. 4. 7  
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  ............................... 4 7  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 7  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 7  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 4 7  
4. 1. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or All Ar m s ................................................... 4 7  
4. 1. 1. 2  
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a f or P ati e nt s i n t h e R a n d o mi z e d 
Ar m s  ........................................................................................ 5 0  
4. 1. 1. 3  
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a f or P ati e nt s i n t h e D e s cri pti v e 
Ar m  .......................................................................................... 5 0  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 5 0  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 5 2  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 5 2  
4. 2. 2  
Bli n di n g  .................................................................................... 5 2  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 5 2  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  ......... 5 2  
4. 3. 1. 1  
Cr o v ali m a b f or I V I nf u si o n a n d S C A d mi ni str ati o n  ................... 5 2  
4. 3. 1. 2  
E c uli z u m a b  .............................................................................. 5 3  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 3  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 3. 2. 1  
Cr o v ali m a b ............................................................................... 5 3  
4. 3. 2. 2  
E c uli z u m a b  .............................................................................. 5 7  
4. 3. 3  
R e s c u e D o si n g  ........................................................................ 5 8  
4. 3. 3. 1  
Cr o v ali m a b I V  .......................................................................... 5 8  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 5 8  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o Cr o v ali m a b  ............................................. 5 8  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 5 9  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 9  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y  ................................................................. 6 0  
4. 4. 2. 1  
M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d 
t o C Y P E n z y m e s ...................................................................... 6 0  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 6 0  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 6 0  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 6 0  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 6 1  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 6 1  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 6 2  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 2  
4. 5. 5  
I m m u ni z ati o n s .......................................................................... 6 2  
4. 5. 5. 1  
N ei s s eri a m e ni n giti di s , H a e m o p hil u s i nfl u e n z a e  T y p e  B, 
a n d Str e p t o c o c c u s p n e u m o ni a e V a c ci n ati o n s  ......................... 6 2  
4. 5. 5. 2  
Ot h er V a c ci n ati o n s  .................................................................. 6 3  
4. 5. 6  
Br e a kt hr o u g h H e m ol y si s  .......................................................... 6 3  
4. 5. 7  
Tr a n sf u si o n s  ............................................................................ 6 3  
4. 5. 8  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 4  
4. 5. 9  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 6 7  
4. 5. 1 0  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 6 8  
4. 5. 1 0. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  ....... 6 8  
4. 5. 1 0. 2  
D e s cri pti o n of P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e I n str u m e nt s  ............ 6 9  
4. 5. 1 1  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 7 1  
4. 5. 1 1. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 7 1  
4. 5. 1 1. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  ............................................................................... 7 2  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 5. 1 1. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 7 2  
4. 5. 1 1. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 7 3  
4. 5. 1 1. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 7 3  
4. 5. 1 1. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 7 4  
4. 5. 1 1. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 7 4  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 7 5  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 7 5  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .................................... 7 6  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 7 6  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 7 6  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 7 7  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 7 7  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Cr o v ali m a b  ........................................... 7 7  
5. 1. 1. 1  
M e ni n g o c o c c al I nf e cti o n  .......................................................... 7 7  
5. 1. 1. 2  
T y p e III H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s A s s o ci at e d wit h Dr u g -
T ar g et Dr u g C o m pl e x F or m ati o n  ............................................ 7 8  
5. 1. 1. 3  
Ot h er H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s a n d I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n s  ................................................................................. 8 0  
5. 1. 1. 4  
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s  ........................................................... 8 0  
5. 1. 1. 5  
Ot h er I nf e cti o n s  ....................................................................... 8 0  
5. 1. 1. 6  
I m m u n o g e ni cit y ........................................................................ 8 0  
5. 1. 1. 7  
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m Cr o v ali m a b wit h o ut 
S wit c hi n g t o A n ot h er C o m pl e m e nt I n hi bit or  ............................. 8 0  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E c uli z u m a b  ........................................... 8 1  
5. 1. 2. 1  
M e ni n g o c o c c al I nf e cti o n  .......................................................... 8 1  
5. 1. 2. 2  
Ot h er S y st e mi c I nf e cti o n s  ........................................................ 8 1  
5. 1. 2. 3  
I nf u si o n R e a cti o n s ................................................................... 8 1  
5. 1. 2. 4  
I m m u n o g e ni cit y ........................................................................ 8 2  
5. 1. 2. 5  
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m E c uli z u m a b wit h o ut 
S wit c hi n g t o A n ot h er C o m pl e m e nt I n hi bit or  ............................. 8 2  
5. 1. 3  
M a n a g e m e nt of P ati e n t s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s ..... 8 2  
5. 1. 3. 1  
D o s e M o difi c ati o n s  .................................................................. 8 2  
5. 1. 3. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  ............................................................. 8 3  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 1. 3. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  .......................................................... 8 4  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 8 7  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 8 7  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 8 8  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 8 8  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 8 9  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 8 9  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 9 0  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 9 0  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 9 1  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 9 1  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d a n d I nj e cti o n -Sit e R e a cti o n s  ......................... 9 1  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 9 1  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 9 2  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 9 2  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 9 3  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 9 3  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 9 4  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 9 4  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 9 5  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of P ar o x y s m al N o ct ur n al 
H e m o gl o bi n uri a  ........................................................................ 9 5  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 9 5  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or 
Dr u g Mi s u s e  ............................................................................. 9 6  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  .............................................. 9 8  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a  ............................................................. 9 8  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 9 8  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 9 9  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 9 9  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I n iti ati o n ...................... 9 9  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  .......................... 9 9  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 9 9  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  .............................................. 9 9  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s ................................................................................ 1 0 0  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 0 1  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 0 1  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 0 1  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 0 1  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 0 1  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d  Et hi c s C o m mitt e e s  ............. 1 0 1  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 0 2  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 0 2  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 0 4  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  .... 1 0 4  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 0 4  
6. 4. 1  
Pri m ar y E sti m a n d  .................................................................. 1 0 5  
6. 4. 2  
Pri m ar y Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................... 1 0 6  
6. 4. 2. 1  
Tr a n sf u si o n A v oi d a n c e  .......................................................... 1 0 6  
6. 4. 2. 2  
H e m ol y si s C o ntr ol  .................................................................. 1 0 7  
6. 4. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y A n al y s e s  ................................................. 1 0 7  
6. 4. 3. 1  
Br e a kt hr o u g h H e m ol y si s  ........................................................ 1 0 7  
6. 4. 3. 2  
H e m o gl o bi n St a bili z ati o n  ....................................................... 1 0 7  
6. 4. 3. 3  
F ati g u e  ................................................................................... 1 0 8  
6. 4. 4  
E x pl or at or y Effi c a c y A n al y s e s  ................................................ 1 0 8  
6. 4. 5  
H a n dli n g Mi s si n g D at a  ........................................................... 1 0 8  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 0 9  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 0 9  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 1 0  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 1 1 0  
6. 9  
H e alt h St at u s Utilit y A n al y s e s  ................................................ 1 1 0  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
6. 1 0  
I nt eri m A n al y s e s .................................................................... 1 1 1  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 1 1 1  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................... 1 1 1  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ............................................... 1 1 1  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................. 1 1 2  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  .............................................. 1 1 2  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................. 1 1 2  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 1 1 3  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 1 1 3  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 1 3  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 1 4  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 1 5  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 1 6  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 1 6  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 1 6  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 1 6  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  ................................................ 1 1 6  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 1 7  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 1 7  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ........ 1 1 7  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 1 8  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 1 9  
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
W ei g ht -B a s e d Ti er e d Cr o v ali m a b D o si n g S c h e d ul e  ................... 5 4  
T a bl e  2  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................... 8 5  
T a bl e  3  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 9 0  
T a bl e  4  
S a m pl e -Si z e E sti m ati o n f or t h e C o -Pri m ar y E n d p oi nt s of 
Tr a n sf u si o n A v oi d a n c e a n d H e m ol y si s C o ntr ol ( L D H 1. 5  
U L N)  ......................................................................................... 1 0 4  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y B P 3 9 1 4 4 S c h e m a  ............................................................. 2 4  
Fi g ur e  2  
St u d y D e si g n  ............................................................................... 3 8  
Fi g ur e  3  
St u d y P eri o d s  .............................................................................. 3 9  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ................................................................ 1 2 4  
A p p e n di x  2  
S c h e d ul e of A cti viti e s f or P ati e nt s W h o Di s c o nti n u e 
Cr o v ali m a b a n d S wit c h t o Ot h er C 5 I n hi bit or s  .......................... 1 4 1  
A p p e n di x  3  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 4 2  
A p p e n di x  4  
M aj or A d v er s e V a s c ul ar E v e nt s ( M A V E s)  ................................. 1 4 3  
A p p e n di x  5  
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s 
( S U S A R s):  R e p orti n g O bli g ati o n s  ............................................ 1 4 4  
A p p e n di x  6  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct a n d N o n-I n v e sti g ati o n al 
M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s (f or  U s e  i n E ur o p e a n 
E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)  ....................................... 1 4 5  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L  TI T L E:  
A  P H A S E  III, R A N D O MI Z E D,  O P E N -L A B E L,  
A C TI V E -C O N T R O L L E D,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  
E V A L U A TI N G  T H E  E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  O F  
C R O V A LI M A B  V E R S U S  E C U LI Z U M A B  I N 
P A TI E N T S  WI T H
 P A R O X Y S M A L  N O C T U R N A L  
H E M O G L O BI N U RI A  ( P N H) N O T  P R E VI O U S L Y  
T R E A T E D  WI T H
 C O M P L E M E N T  I N HI BI T O R S 
P R O T O C O L N U M B E R:  B O 4 2 1 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
7  
T E S T P R O D U C T:  
Cr o v ali m a b ( R O 7 1 1 2 6 8 9)  
S P O N S O R  N A M E S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
C h u g ai P h ar m a c e uti c al C o. Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m t o y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
P R O T O C O L TI T L E:  
A  P H A S E  III, R A N D O MI Z E D,  O P E N -L A B E L,  A C TI V E -
C O N T R O L L E D,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  E V A L U A TI N G  T H E  
E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  O F  C R O V A LI M A B  V E R S U S  
E C U LI Z U M A B  I N P A TI E N T S  WI T H  P A R O X Y S M A L  N O C T U R N A L  
H E M O G L O BI N U RI A  ( P N H) N O T  P R E VI O U S L Y  T R E A T E D  WI T H
 
C O M P L E M E N T  I N HI BI T O R S 
P R O T O C O L N U M B E R:  
B O 4 2 1 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
7  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N T I FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  1 3 1 3 4 3  
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 9 -0 0 4 9 3 1 -2 1  
E U C T N u m ber:  2 0 2 3 -5 0 6 4 9 8 -3 6 -0 0  
N C T N u m b er:  N C T 0 4 4 3 4 0 9 2  
S T U D Y R A T I O N A L E  
T he p ur p ose of t his st u d y is t o e v al u at e t he effi c a c y a n d s afet y of cr o v ali m a b , a n o vel 
h u m a ni ze d a nti -C 5 m o n o cl o n al a nti b o d y,  c o m p are d t o ec uli z u m a b i n p atie nts wit h 
p ar o x ys m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( P N H ) w h o h a ve n ot bee n p re vi o usl y t re ate d wit h a 
c o m ple m e nt i n hi bit or t her a p y.   T he c urre nt st a n d ar d of c are f or t re at m e nt of p atie nt s wit h 
P N H wit h s y m pt o m ati c h e m ol ysis or t hr o m b osis is C 5 i n hi biti o n wit h ec uli z u m a b or 
r a v uli z u m a b.  T re at me nt wit h C 5 i n hi bit ors is hi g hl y effecti ve i n t h e m aj orit y of p atie nts i n 
de cre asi n g s y m pt o ms a n d c o m pli c ati o ns of P N H.  D es pite si g nifi c a nt i m pr o ve m e nts i n t he 
tre at m e nt of P N H, t here re m ai ns a hi g h u n met m e di c al nee d.  
 
B ase d o n cli ni c al d at a, n o n cli ni c al p h ar m a c ol o g y, a n d p h ar m a c o d y n a mi c d at a, cr o v ali m a b is 
e x pe cte d t o le a d t o c o nsiste nt a n d c o m pl ete c o m ple m e nt  pr ot ei n C 5 i n hi biti o n res ulti n g i n 
s u p pressi o n of i ntr a v as c ul ar he m ol ysis at t he t ar g ete d d osi n g re gi m e ns.  
 
A d diti o n all y, c r o v ali m a b h as bee n s h o w n t o bl o c k h e m ol ysis i n p atie nt s wit h C 5 R 8 8 5 si n gle 
n u cle oti d e p ol y m or p his m s ( a n d ot her C 5 v ari a nts) w h o are u nres p o nsi ve t o c urre ntl y 
a v ail a ble c o m ple me nt i n hi bit ors a n d m a y be a n effecti ve tre at me nt o pti o n i n t h ese p atie nts 
w h o e x perie n c e a v er y hi g h u n m et me di c al nee d.  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
Pri m ar y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s   
 T o e v al u ate t h e effi c a c y of cr o v ali m a b 
c o m p are d t o e c uli z u m a b, b ase d o n t he 
n o n -i nferi orit y assess me nt of t he 
c o -pri m ar y e n d p oi nt s  
 Pr o p orti o n of p atie nt s w h o a c hie ve t r a nsf usi o n 
a v oi d a n ce ( T A ) fr o m b aseli ne t hr o u g h Wee k 2 5 
( after 2 4 wee ks o n t re at m e nt)  
T A is d efi ne d as p atie nt s w h o are p a c ke d re d 
bl o o d cells ( R B C ) tr a nsf usi o n-free a n d d o n ot 
re q uire t r a nsf usi o n p er p r ot o c ol -s p ecifie d 
g ui deli nes.  
 Pr o p orti o n of p atie nt s wit h he m ol ysis c o nt r ol, 
me as ure d b y l a ct at e de h y dr o ge n ase 
(L D H )   1. 5     U L N  fr o m Wee k 5 t hr o u g h Wee k 2 5 
( as me as ure d at t he ce nt r al l a b or at or y)  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u ate effi c a c y of cr o v ali m a b 
c o m p are d wit h e c uli z u m a b, b ase d o n 
t he n o n-i nferi orit y assess m e nt of t he 
e n d p oi nts  
 Pr o p orti o n of p atie nt s wit h bre a kt h r o u g h he m ol ysis 
(B T H ) fr o m b aseli ne t hr o u g h Wee k 2 5 
B T H is d efi ne d as at le ast o ne ne w or w orse ni n g 
s y m pt o m or si g n of i ntr a v asc ul ar h e m ol y sis 
(f ati g ue, he m o gl o bi n uri a, a b d o mi n al p ai n, 
s h ort ness of bre at h [ d ys p ne a], a ne mi a 
[ he m o gl o bi n   1 0 g/ d L], a m aj or a d v erse v as c ul ar 
e ve nt [ M A V E, i n cl u di n g t hr o m b osis], d ys p h a gi a, 
or erectile d ysf u n cti o n) i n t he prese n c e of 
ele v ate d L D H   2    u p per li mit of n or m al 
(U L N ) after pri or re d u cti o n of L D H t o  1. 5  
U L N o n t re at m e nt.  
 Pr o p orti o n of p atie nt s wit h st a bili z ati o n of 
he m o gl o bi n fr o m b aseli ne t hr o u g h Wee k 2 5  
 Me a n c h a n ge fr o m b aseli ne t o Wee k 2 5 i n f ati g ue, 
as assesse d b y t he F A CI T F ati g ue  
 T o e v al u ate t h e o ver all s afet y of 
cr o v ali m a b c o m p are d t o e c uli z u m a b  
 I n ci de n ce a n d se v erit y of a d verse e ve nts, wit h 
se v erit y deter mi ne d a c c or di n g t o N ati o n al C a n cer 
I nstit ute C o m m o n Ter mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d verse E ve nt s, Versi o n 5  
 C h a n g e fr o m b aseli ne i n t ar get e d vit al si g ns  
 C h a n g e fr o m b aseli ne i n t ar get e d cli ni c al l a b or at or y 
test results  
 I n ci de n ce a n d se v erit y of i nje cti o n -sit e re a cti o ns, 
i nf usi o n-rel ate d re a cti o ns, h y perse nsiti vit y, a n d 
i nfecti o ns (i n cl u di n g me ni n g o c o c c al m e ni n gitis) 
 I n ci de n ce of a d verse e ve nts le a di n g t o st u d y dr u g 
disc o nti n u ati o n  
 I n ci de n ce a n d se v erit y of cli ni c al m a nifest ati o ns of 
dr u g -t ar g et dr u g c o m ple x f or m ati o n i n p atie nt s 
w h o s wit c he d t o cr o v ali m a b tre at m e nt fr o m 
ec uli z u m a b t re at me nt  
 T o e v al u ate  t h e p h ar m a c o ki neti cs of 
cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b  
 Ser u m c o n ce nt r ati o ns of cr o v ali m a b a n d 
ec uli z u m a b o ver ti me  
 T o e v al u ate t h e i m m u ne res p o nse t o 
cr o v ali m a b  
 Pre v ale n ce of a nti -dr u g a nti b o dies ( A D As) at 
b aseli ne a n d i n ci de n ce of A D As d uri n g t he st u d y  
 T o i de ntif y a n d/ or e v al u ate 
bi o m ar kers t h at c a n p ote nti all y 
pr o vi de e vi de n c e of c r o v ali m a b a n d 
e c uli z u m a b a cti vit y (i. e., 
p h ar m a c o d y n a mi c  [ P D] bi o m ar kers), 
are ass o ci at e d wit h s us c e pti bilit y t o 
de vel o pi n g a d verse e ve nts or c a n le a d 
t o i m pr o ve d a d v erse e v e nt m o nit ori n g 
or i n vesti g ati o n (i. e., s afet y 
bi o m ar kers), or c a n i n c re ase t he 
 C h a n g e o ver ti m e i n P D bi o m ar kers, i n cl u di n g 
c o m ple m e nt a cti vit y ( C H 5 0) me as ure d b y a 
li p os o m e i m m u n o ass a y a n d t ot al C 5 c o n c e nt r ati o n  
 C h a n g e o ver ti m e i n free C 5 c o n ce ntr ati o n i n 
cr o v ali m a b -t re ate d p atie nt s. 
 O bser ve d v al ue a n d a bs o l ute c h a n g e fr o m b aseli ne 
t o Wee k 2 5 i n p ar a met ers reflecti n g he m ol y sis (e. g., 
reti c ul o c yte c o u nt, free h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n).  
 C h a n g e o ver ti m e i n a d diti o n al e x pl or at or y 
bi o m ar kers, i n cl u di n g b ut n ot li mite d t o P N H cl o ne 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
k n o wle d ge a n d u n derst a n di n g of 
dise ase  bi ol o g y a n d dr u g s afet y  
si ze, m ar kers fr o m t h e c o m ple me n t s y ste m, a n d 
m ar kers f or i ntr a - a n d e xt r a -v asc ul ar h e m ol y sis 
(e. g., C 3, C 4, C 3 d o n R B Cs, a n d s C 5 b 9 c o m ple x), 
as well as m ar kers of e n d ot heli al cell a cti v ati o n a n d 
m ar kers fr o m t he c o a g ul ati o n s y ste m ( e. g., v o n 
Wille br a n d f a ct or, P selecti n, D -di m er, t hr o m bi n -
a nti -t hr o m bi n c o m ple xes, t hr o m bi n g e ner ati o n) 
m a y als o be e v al u at e d.  
 T o i n v esti g at e p ote nti al tre at me nt resist a n ce 
mec h a nis m s, Ar g 8 8 5 a n d a d diti o n al p ol y m or p his ms 
i n C 5 a n d i n ot her c o m ple me nt-rel ate d ge nes m a y 
be a n al y ze d.  H u m a n le u k o c yte a nti g e n t y p i n g t o 
i n vesti g at e p ote nti al m ec h a nis ms of 
i m m u n o g e ni cit y m a y als o be p erf or m e d. 
 
Pri m ar y a n d sele ct e d se c o n d ar y o bjecti ves f or t he st u d y are e x presse d usi n g t he esti m a n d 
fr a m e w or k i n a c c or d a n ce wit h t he I nter n ati o n al C o nfere n ce o n H ar m o ni z ati o n E 9 ( R 1) 
st atisti c al p ri n ci ples f or cli ni c al t ri als (I C H 2 0 2 0) i n Secti o n 2.  
 
O V E R A L L D E SI G N A N D S T U D Y P O P U L A T I O N  
T hi s r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, a cti v e-c o ntr oll e d P h a s e III cli ni c al st u d y will e nr oll 
p ati e nt s w h o h a v e  a b o d y w ei g ht  4 0 k g, h a v e b e e n di a g n o s e d wit h P N H, a n d h a v e n ot b e e n 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a c o m pl e m e nt -i n hi bit or t h er a p y.   
Se v er al ke y as pe cts of t he st u d y desi g n a n d st u d y p o p ul ati o n are s u m m ari ze d bel o w.  
 
P h a s e:  
P h ase III 
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult a n d/ or pe di atri c 
p atie nt s, as a p pli c a ble  
C o ntr ol M et h o d:  
A cti ve c o m p ar at or  
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
P N H  
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar allel gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
 1 8  ye ars ( Ar m A & B)  
   1 8 ye ars  ( Ar m C) 
T e st Pr o d u ct{ s}:  
Cr o v ali m a b  
 
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -site a n d m ulti -
re gi o n  
A cti v e C o m p ar at or:  E c uli z u m a b  
St u d y Tr e at m e nt 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n a n d 
str atifi c ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
3  
N u m b er of 
P arti ci p a nt s t o B e 
E nr oll e d:  
A p pr o xi m at el y 2 0 0 
t ot al  
S T U D Y T R E A T M E N T  
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b, a n i niti al I V l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d 
o n W e e k 1 D a y 1, f oll o w e d b y f o ur w e e kl y cr o v ali m a b S C d o s e s o n W e e k  1 D a y 2, t h e n o n 
W e e k s 2, 3, a n d 4.  M ai nt e n a n c e d o si n g will b e gi n at W e e k  5 a n d will c o nti n u e e v er y 4  w e e k s  
t h er e aft er, f or a t ot al of at l e a st 2 4 w e e k s of pri m ar y tr e at m e nt p eri o d, f oll o w e d b y t h e tr e at m e nt 
e xt e n si o n p eri o d of n o m or e t h a n 5 y e ar s .  All  p ati e nt s w h o r e c ei v e cr o v ali m a b a s p art of t hi s 
st u d y will d o s o a c c or di n g t o a w ei g ht -b a s e d  ti er e d d o si n g a p pr o a c h s c h e d ul e.   
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b, d o si n g will f oll o w l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n 
or, if e nr oll e d i n a c o u ntr y wit h o ut a c c e s s t o c o m m er ci al e c uli z u m a b, t h e p h ar m a c y m a n u al.  
I niti al w e e kl y d o s e s f or 4 w e e k s will b e f oll o w e d b y e v er y 2 -w e e k  a d mi ni str ati o n s st arti n g o n 
W e e k 5.  T o o bt ai n a d diti o n al effi c a c y a n d s af et y d at a, p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o 
e c uli z u m a b will h a v e t h e o p p ort u nit y t o s wit c h t o cr o v ali m a b a s p art of t h e e xt e n si o n p eri o d of 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
t h e st u d y, o n c e t h e y h a v e c o m pl et e d 2 4 w e e k s of tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b, if t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n d et er mi n e s t h at t hi s i s i n t h eir b e st i nt er e st.   
All p ati e nt s w h o r e c ei v e cr o v ali m a b (t h o s e r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b a n d t h o s e w h o o pt t o 
s wit c h t o cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g t h e 2 4 w e e k s of t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d) will 
c o nti n u e t o d o s o d uri n g t h e e xt e n si o n p eri o d f or a m a xi m u m of 5 y e ar s a n d t h e n a c c or di n g t o 
t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
Tr e at m e nt di s c o nt i n u ati o n d at e i s d efi n e d a s t h e l a st d a y t h e p ati e nt r e c ei v e s a d o s e of 
m e di c ati o n o n t h e st u d y.  All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m cr o v ali m a b tr e at m e nt w hil e o n t h e 
st u d y will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p sit e vi sit 2 4  w e e k s aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d a 
s af et y t el e p h o n e c all 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, 
u nl e s s t h e y c o nti n u e cr o v ali m a b o ut si d e t h e st u d y.  If p ati e nt s di s c o nti n u e a n d s wit c h t o a 
diff er e nt C 5 i n hi bit or, t h e y s h o ul d r e m ai n i n s af et y f oll o w -u p a n d b e m o nit or e d.  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e fr o m st u d y e c uli z u m a b tr e at m e nt will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0  w e e k s 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d at e.  F or all p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt, t h e d a y 
of t h e s af et y f oll o w -u p vi sit r e p r e s e nt s t h e e n d of st u d y.   
D e s cri pti v e A n al y si s Ar m ( Ar m C)  
T h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m will c o n si st of p e di atri c p ati e nt s (  1 8 y e ar s ol d) a n d b o d y w ei g ht 
 4 0 k g w h o m e et all t h e ot h er i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y.  
If n e c e s s ar y, p ati e nt s m a y r e c ei v e a bl o o d tr a n sf u si o n pri or t o e nr oll m e nt t o r e a c h a h e m o gl o bi n 
l e v el a b o v e t h e pr ot o c ol-s p e cifi e d tr a n sf u si o n t hr e s h ol d.  T h e p ati e nt’ s p o st -tr a n sf u si o n 
h e m o gl o bi n v al u e s h o ul d b e c o nfir m e d b ef or e e nr oll m e nt b y l o c al l a b or at or y t o b e a b o v e t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d tr a n sf u si o n t hr e s h ol d f or eli gi bilit y. 
P ati e nt s i n Ar m C will r e c ei v e a l o a di n g s eri e s of cr o v ali m a b d o s e s c o m pri s e d of a n I V d o s e o n 
D a y 1 of W e e k 1, f oll o w e d b y w e e kl y cr o v ali m a b S C d o s e s f or 4  w e e k s at W e e k  1 ( D a y  2) a n d 
t h e n at W e e k s 2, 3, a n d 4.  M ai nt e n a n c e d o s e s will b e gi n at W e e k  5 a n d will b e a d mi ni st er e d 
Q 4 W t h er e aft er . 
Aft er 2 4 w e e k s of cr o v ali m a b tr e at m e nt, p ati e nt s w h o d eri v e b e n efit fr o m tr e at m e nt m a y 
c o nti n u e t o r e c ei v e cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s i n t h e e xte n si o n p eri o d  a n d t h e n 
a c c or di n g t o R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
 
T E S T P R O D U C T (I N V E S T I G A TI O N A L D R U G). 
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b.   
C R O V A LI M A B F O R I V I N F U SI O N  A N D S C A D MI NI S T R A TI O N  
Cr o v ali m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a si n gl e -u s e vi al f or m ul ati o n t h at i s s uit a bl e f or I V 
or S C a d mi ni str ati o n.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of cr o v ali m a b, s e e t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e . 
E a c h cr o v ali m a b vi al will c o nt ai n a n e xtr a ct a bl e v ol u m e of 1 m L ( 1 7 0 m g [ n o mi n al]) cr o v ali m a b 
or a n e xtr a ct a bl e v ol u m e of 2 m L ( 3 4 0 m g [ n o mi n al]) cr o v ali m a b.  
F or I V i nf u si o n, cr o v ali m a b s ol uti o n f or i nf u si o n i s dil ut e d i n 0. 9 % ( w/ v) s o di u m c hl ori d e s ol uti o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n.  
F or S C a d mi ni str ati o n, cr o v ali m a b s ol uti o n f or i nj e cti o n i s u s e d u n dil ut e d.   I n or d er t o mi ni mi z e 
t h e n u m b er of S C i nj e cti o n s f or p ati e nt s, t h e a d mi ni str ati o n p er si n gl e i nj e cti o n of u p t o 2 m L 
dr u g pr o d u ct s ol uti o n i s p er mitt e d.  C o n si d er ati o n s f or vi al p o oli n g ar e a s f oll o w s:  
 
T h e 1  m L ( 1 7 0  m g) c o nfi g ur ati o n will r e q uir e c o m bi ni n g  of cr o v ali m a b dr u g pr o d u ct s ol uti o n 
( vi al p o oli n g) fr o m t w o 1-m L vi al s i nt o a si n gl e s yri n g e, a s d e s cri b e d i n t h e I n str u cti o n f or 
u s e.   
 
T h e 2  m L ( 3 4 0  m g) c o nfi g ur ati o n will n ot r e q uir e t h e vi al -p o oli n g st e p.  T h e I n str u cti o n f or 
U s e will b e a d a pt e d a c c or di n gl y.  
E C U LI Z U M A B  
E c uli z u m a b will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or t o i n v e sti g at or sit e s a s a n I M P f or I V i nf u si o n.  
F or  i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of e c uli z u m a b, s e e t h e l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or e c uli z u m a b or, if tr e at e d i n a c o u ntr y wit h o ut a c c e s s t o c o m m er ci al 
e c uli z u m a b, i nf or m ati o n i n t h e p h ar m a c y m a n u al . 
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T he t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al  w h o c o nti n ues i n t h e e xt e nsi o n 
peri o d  is e x pe ct e d t o be a p pr o xi m atel y 6  ye ars.   T h e t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or 
e a c h i n di vi d u al w h o d oes n ot c o nti n ue i n t he e xte nsi o n peri o d is e x p ecte d t o be a p pr o xi m atel y 
6 m o nt hs.  
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s:  i n de p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mittee 
Ot h er C o m mi tt e e s:  
N ot a p pli c a bl e  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A U C S S  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e at st e a d y st at e 
B T H  
br e a kt hr o u g h h e m ol y si s  
C 5  
c o m p o n e nt 5  
C B C  
c o m pl et e bl o o d c o u nt  
C C O D  
cli ni c al c ut off d at e  
C m a x  
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C tr o u g h 
l o w e st c o n c e ntr ati o n r e a c h e d b y dr u g b ef or e t h e n e xt 
d o s e i s a d mi ni st er e d  
C tr o u g h, S S 
st e a d y st at e C tr o u g h 
D T D C  
dr u g -t ar g et-dr u g c o m pl e x  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er  
E O R T C Q L Q -C 3 0  
E ur o p e a n O r g a nis ati o n f or Rese arc h a n d Tre at m e nt of 
C a n cer Q u alit y  of Life C ore 3 0 Q uesti o n n aire  
E Q -5 D -5 L  
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n Q u e sti o n n air e  
F A CI T  
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C hr o ni c Ill n e s s T h er a p y  
F c R n  
n e o n at al F c r e c e pt or  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G -C S F  
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or  
G E E  
g e n er ali z e d e sti m ati n g e q u ati o n  
G PI  
gl y c o s yl p h o s p h ati d yli n o sit ol  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C P  
h e alt h c ar e pr o vi d er  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R Q o L  
he alt h -rel at e d q u alit y of life  
I C E 
int er c urr e nt e v e nt  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
i D C C 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er  
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n)  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L D H  
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 
LI A  
li p o s o m e i m m u n o a s s a y 
L L  
l o w er li mit 
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
M A C  
m e m br a n e att a c k c o m pl e x  
M A V E  
m aj or a d v er s e  v a s c ul ar e v e nt  
M F S  
M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e  
M M R M  
mi x e d m o d el f or r e p e at e d m e a s ur e s  
M N  
m o bil e n ur s e  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
NI M  
n o n -i nf eri orit y m ar gi n 
N S D R  
n o n -st u d y dr u g −r el at e d  
O L E  
o p e n -l a b el e xt e n si o n 
P D  
p h ar m a c o d y n a mi c  
P e d s Q L  
P e di atri c Q u alit y of Lif e  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P N H  
p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a  
p o p P K  
p o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c  
p R B C  
p a c k e d R B C  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q o L  
q u alit y of lif e  
Q T c F  
Q T  i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h u s e of Fri d eri ci a' s f or m ul a 
Q W  
e v er y w e e k  
Q 2 W , Q 4 W , Q 8 W , 
Q 1 2 W  
e v er y 2, 4, 8, 1 2 w e e k s (r e s p e cti v el y)  
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s  2   
S D R  
st u d y dr u g −r el at e d  
S m P C  
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
S N P  
si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S O C  
st a n d ar d of c ar e  
T A  
tr a n sf u si o n a v oi d a n c e 
T S Q M -9  
Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n -9  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
V A S  
vis u al a n al o g sc ale  
v W F  
v o n Wille br a n d f a ct or  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N P A R O X Y S M A L N O C T U R N A L 
H E M O G L O BI N U RI A  
P ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( P N H)  i s a n ultr a-r ar e, a c q uir e d, cl o n al, 
h e m at o p oi eti c st e m c ell di s or d er.  I n P N H, h e m at o p oi eti c c ell s a c q uir e a s o m ati c 
m ut ati o n i n t h e g e n e e n c o di n g p h o s p h ati d yli n o sit ol gl y c a n a n c h or bi o s y nt h e si s cl a s s  A 
l o c at e d o n c hr o m o s o m e X.  C o n s e q u e ntl y, pr o g e n y of a ff e ct e d st e m c ell s ( er yt hr o c yt e s, 
gr a n ul o c yt e s, m o n o c yt e s, pl at el et s, a n d l y m p h o c yt e s) ar e d efi ci e nt i n all 
gl y c o s yl p h o s p h ati d yli n o sit ol ( G PI) -a n c h or e d pr ot ei n s t h at ar e n or m all y e x pr e s s e d o n 
h e m at o p oi eti c c ell s, i n cl u di n g t h e c o m pl e m e nt r e g ul at or y pr ot ei n s C D 5 5 a n d C D 5 9.  
C D 5 9 bl o c k s t h e f or m ati o n of t h e t er mi n al c o m pl e m e nt c o m pl e x ( al s o k n o w n a s t h e 
m e m br a n e att a c k c o m pl e x [ M A C]) o n t h e c ell s urf a c e, t h er e b y pr e v e nti n g 
c o m pl e m e nt -m e di at e d d a m a g e t o er yt hr o c yt e a n d pl at el et s.  T h er ef or e, t h e a b s e n c e of 
C D 5 9 o n er yt hr o c yt e s or pl at el et s l e a d s t o i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s r e s ulti n g i n a n e mi a 
a n d h e m o gl o bi n uri a or t h e ri s k of p ot e nti all y lif e -t hr e at e ni n g t hr o m b o e m b oli c e v e nt s.  
T h e h all m ar k of cl a s si c P N H i s i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s.  W hil e t h er e ar e n o c ert ai n 
p r e di ct or s of cli ni c al m a nif e st ati o n s, cl o n e si z e (i. e., t h e pr o p orti o n of cir c ul ati n g c ell s 
t h at ari s e fr o m t h e G PI-a n c h or e d pr ot ei n d efi ci e nt cl o n e) c orr el at e s wit h s e v erit y of 
s y m pt o m s ( P ar k er 2 0 1 6).  S ur vi v al a p p e ar s t o b e r el at e d t o s e v erit y of s y m pt o m s, 
i n cl u di n g a n e mi a, i m p air e d r e n al f u n cti o n, d y s p n e a, a n d t hr o m b o e m b oli c e v e nt s; b o n e 
m arr o w f ail ur e m a y d o mi n at e t h e c o ur s e of t h e di s e a s e ( Ni s hi m ur a et al. 2 0 0 4; 
d e  L at o ur  et al. 2 0 0 8; J a n g et al. 2 0 1 6).  I n g e n er al, a l ar g er cl o n e si z e s u g g e st s t h at 
t her e i s a l ar g e e n o u g h p o p ul ati o n of h e m at o p oi eti c c ell s l a c ki n g f u n cti o n al G PI, w hi c h 
ar e s u s c e pti bl e t o c o m pl e m e nt -m e di at e d i nj ur y.  M or e o v er, cl o n e si z e c o m bi n e d wit h 
s y m pt o m at ol o g y m a y g ui d e i niti ati o n of tr e at m e nt f or t h e di s e a s e ( Br o d s k y 2 0 0 9).  
D at a f r o m t h e i nt er n ati o n al P N H r e gi str y s u g g e st t h at t hr o m b oti c e v e nt s a n d i m p air e d 
r e n al f u n cti o n ar e m aj or c o m pli c ati o n s of t h e di s e a s e.  Pri or t o t h e i ntr o d u cti o n of 
e c uli z u m a b, P N H h a d b e e n f at al i n a b o ut 3 5 % of p ati e nt s wit hi n 5 y e ar s of di a g n o si s.  
T hr o m b o e m b oli c e v e nt s w er e t h e l e a di n g c a u s e of d e at h i n p ati e nt s wit h P N H 
( 4 0 %6 7 % of d e at h s wit h k n o w n c a u s e) ( Hill m e n et al. 2 0 0 7) a n d w er e r e p ort e d i n 
p ati e nt s d e s pit e pr o p h yl a cti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y.  Q u alit y of lif e, a s w ell a s t h e 
a bilit y t o w or k, ar e i m p air e d i n m a n y p ati e nt s wit h P N H wit h o ut tr e at m e nt of c o m p o n e nt 
5 ( C 5)  i n hi bit or ( Hill et al. 2 0 1 7).  T h e o nl y c ur ati v e tr e at m e nt f or P N H r e m ai n s b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt ati o n, w hi c h i s a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt m or bi dit y a n d m ort alit y 
( d e L at o ur et  al. 2 0 1 2)  
D at a o n pr e v al e n c e ar e s c ar c e, b ut it i s e sti m at e d t h at o v er all i n  t h e U nit e d St at e s, 
E ur o p e, a n d J a p a n, t h er e ar e a b o ut 1 0, 0 0 0 p ati e nt s wit h t hi s di s e a s e.  D at a fr o m t h e 
i nt er n ati o n al P N H r e gi str y s u g g e st t h at t h e m e di a n a g e of di se a s e o n s et i s 3 2  y e ar s 
(r a n g e: 3 8 7 y e ar s) ( S c hr e z e n m ei er et al. 2 0 1 4).  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
I n hi biti o n of t h e c o m pl e m e nt C 5 h a s b e e n pr o v e n t o b e a s u c c e s sf ul t h er a p e uti c 
i nt er v e nti o n i n p ati e nt s wit h P N H.  T h e c urr e nt st a n d ar d of c ar e  ( S O C) f or tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h P N H wit h s y m pt o m ati c h e m ol y si s or t hr o m b o si s i s C 5 i n hi biti o n wit h 
e c uli z u m a b or r a v uli z u m a b.   E c uli z u m a b si g nifi c a ntl y r e d u c e s i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s a s 
m e a s ur e d b y s er u m l a ct at e d e h y dr o g e n a s e (L D H ), st a bili z e s h e m o gl o bi n, r e d u c e s t h e 
n e e d f or R B C tr a n sf u si o n s, a n d i m pr o v e s f ati g u e ( F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C hr o ni c 
Ill n e s s T h er a p y [ F A CI T]) a n d he alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) ( E ur o p e a n 
Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e C or e  3 0 
Q u e sti o n n air e [ E O R T C Q L Q -C 3 0]).  I n  a d diti o n, l o n g -t er m d at a s h o w a si g nifi c a nt 
r e d u cti o n of t hr o m b o e m b oli c e v e nt s a n d a r e d u c e d m ort alit y r at e wit h c hr o ni c 
e c uli z u m a b tr e at m e nt ( Hill m e n et al. 2 0 1 3).  R a v uli z u m a b i s a l o n g er  a cti n g h u m a ni z e d 
a nti -C 5 a nti b o d y t h at w a s a p pr o v e d b y t h e U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  ( F D A; 
D e c e m b er 2 0 1 8) a n d r e c e ntl y r e c ei v e d a p o siti v e E ur o p e a n C o m mi s si o n D e ci si o n 
( J ul y 2 0 1 9).  B ot h a p pr o v e d C 5 i n hi bit or s t ar g et t h e s a m e e pit o p e o n C 5 a n d 
d e m o n str at e si mil ar effi c a c y i n c o m pl e m e nt i n hi biti o n, b ut r a v uli z u m a b i s e n gi n e er e d 
wit h a mi n o a ci d s u b stit uti o n s r e s ulti n g i n a t er mi n al h alf -lif e of a p pr o xi m at el y f our ti m e s 
t h at of e c uli z u m a b a n d f a v or a bl e p h ar m a c o ki n eti c s ( Hill et  al.  2 0 1 7).  
Tr e at m e nt wit h C 5 i n hi bit or s i s hi g hl y eff e cti v e i n t h e m aj orit y of p ati e nt s i n d e cr e a si n g 
s y m pt o m s a n d c o m pli c ati o n s of P N H.  I m p ort a ntl y, it d o e s n ot aff e ct t h e n at ur al hi st or y 
of t h e di s e a s e b e c a u s e C 5 i n hi biti o n d o e s n ot aff e ct t h e P N H cl o n e ( Br o d s k y et al. 2 0 0 8; 
Br o d s k y 2 0 0 9).  R at h er, t h e cl o n all y d eri v e d c ell s s ur vi v e l o n g er wit h C 5 i n hi bit or s d u e t o 
r e d u c e d c o m pl e m e nt-m e di at e d i nj ur y, w hil e t h e p h o s p h ati d yli n o sit ol gl y c a n  a n c h or 
bi o s y nt h e si s cl a s s A -m ut at e d h e m at o p oi eti c st e m c ell i s n ot aff e ct e d.  T h er ef or e, 
p ati e nt s wit h P N H r e q uir e lif el o n g tr e at m e nt t o pr e v e nt c o m pli c ati o n s a n d s y m pt o m s.  
C o nti n u o u s tr e at m e nt wit h C 5 i n hi bit or s f or p ati e nt s wit h P N H r e s ult s i n si mil ar lif e 
e x p e ct a n c y c o m p ar e d wit h a g e -m at c h e d c o ntr ol s ( K ell y et al. 2 0 1 1).   
D e s pit e t h e s e si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt s i n t h e tr e at m e nt of P N H, t h er e r e m ai n s a hi g h 
u n m et m e di c al n e e d.  A p pr o xi m at el y 3 5 % t o 5 0 % of p ati e nt s c o nti n u e t o r e q uir e r e g ul ar 
tr a n sf u si o ns d e s pit e e c uli z u m a b tr e at m e nt ( Br o d s k y et al. 2 0 0 8).  R e a s o n s f or t h e 
c o nti n u e d n e e d f or tr a n sf u si o n i n cl u d e br e a kt hr o u g h h e m ol y si s ( B T H) c a u s e d b y t h e 
f oll o wi n g:  i nf e cti o n s, i n a d e q u at e C 5 i n hi biti o n b y e c uli z u m a b, s ur g er y, pr e g n a n c y, a n d 
u n d erl yi n g b o n e  m arr o w f ail ur e or e xtr a v a s c ul ar h e m ol y si s.  H e m ol yti c a cti vit y r e m ai n s 
d et e ct a bl e i n m a n y p ati e nt s d uri n g tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b, w hi c h m a y b e r el at e d t o 
i n c o m pl et e C 5 bl o c k a g e a n d e xtr a v a s c ul ar h e m ol y si s ( d e L at o ur et al. 2 0 1 5).  Hi g h er 
L D H, l o w er h e m o gl o bi n l e v el s, hi g h er bilir u bi n l e v el s, a n d hi g h er r eti c ul o c yt e c o u nt s 
w er e n ot e d i n c a s e s of i n c o m pl et e bl o c k a g e.  I n e x vi v o st u di e s u si n g pl a s m a fr o m 
h e alt h y d o n or s a n d p ati e nt s wit h P N H, e c uli z u m a b c o n c e ntr ati o n s of 4 0 g/ m L a n d 
hi g h er r e s ult e d i n C 5 i n hi biti o n.  I n cli ni c al pr a cti c e, s o m e p ati e nt s wit h P N H r e q uir e 
eit h er a hi g h er d o s e of e c uli z u m a b t h a n i s a p pr o v e d or n e e d t o b e d o s e d m or e 
fr e q u e ntl y t o c o ntr ol B T H ( K ell y et al. 2 0 1 1).  I n a d diti o n, a p pr o xi m at el y 3 % of Ja p a n e s e 
p ati e nt s (l o w er i n ot h er et h ni citi e s) wit h P N H h a v e a C 5 p ol y m or p hi s m ( c. 2 6 5 4 G t o A), 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
w hi c h pr e di ct s t h e a mi n o a ci d s u b stit uti o n p Ar g 8 8 5 Hi s ( Ni s hi m ur a et al. 2 0 1 4) t h at 
pr e cl u d e s e c uli z u m a b bi n di n g t o C 5 r e s ulti n g i n n o r e s p o n s e t o e c uli z u m a b tr e at m e nt 
( K ar c z e w s ki et al. 2 0 1 9). 
1. 2  
B A C K G R O U N D O N C R O V A LI M A B  
1. 2. 1  
M ol e c ul e a n d N o n cli ni c al D at a  
Cr o v ali m a b i s a n o v el h u m a ni z e d a nti -C 5 m o n o cl o n al a nti b o d y.  Cr o v ali m a b bi n d s t o 
c o m pl e m e nt pr ot ei n C 5 wit h hi g h affi nit y, t h er e b y i n hi biti n g it s cl e a v a g e t o C 5 a a n d C 5 b  
a n d pr e v e nti n g t h e g e n er ati o n of t h e t er mi n al c o m pl e m e nt c o m pl e x C 5 b -9 ( M A C).  
It i n hi bit s t er mi n al c o m pl e m e nt-m e di at e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s i n p ati e nt s wit h P N H.  
Cr o v ali m a b i s b a s e d o n S M A R T -I g ( R e c y cli n g A nti b o d y) ( F u k u z a w a et al. 2 0 1 7) wit h 
p H -d e p e n d e nt a nti g e n bi n di n g all o wi n g f or effi ci e nt t ar g et di s p o s al, a n d e n h a n c e m e nt of 
n e o n at al fr a g m e nt cr y st alli z a bl e r e c e pt or ( F c R n) bi n di n g t o i m pr o v e a nti b o d y r e c y cli n g 
effi ci e n c y, w hi c h r e s ult s i n a pr ol o n g e d h alf -lif e a n d pr ol o n g e d c o m pl e m e nt i n hi biti o n.  
T h e p h y si c o c h e mi c al pr o p erti e s of cr o v ali m a b s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of hi g h 
c o n c e ntr ati o n f or m ul ati o n.  T h e c o m bi n ati o n of t h e S M A R T -I g a n d t h e hi g h c o n c e ntr at e d 
f or m ul ati o n e n a bl e e v er y 4-w e e k ( Q 4 W) S C d o si n g.  B a s e d o n cli ni c al d at a, n o n cli ni c al 
p h ar m a c ol o g y, a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) d at a, cr o v ali m a b i s e x p e ct e d t o l e a d t o 
c o n si st e nt a n d c o m pl et e c o m pl e m e nt  pr ot ei n C 5 i n hi biti o n r e s ulti n g i n s u p pr e s si o n of 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s at t h e t ar g et e d d o si n g r e gi m e n s.  
A d diti o n all y, cr o v ali m a b bi n d s t o a dif f er e nt C 5 e pit o p e t h a n e c uli z u m a b or r a v uli z u m a b.  
I n vitr o st u di e s wit h C 5 v ari a nt s (i n cl u di n g Ar g 8 8 5 Hi s a n d al s o V 1 4 5I, R 4 4 9 G, V 8 0 2I, 
R 9 2 8 Q, D 9 6 6 Y, S 1 3 1 0 N, a n d E 1 4 3 7 D ) h a v e s h o w n t h at cr o v ali m a b bi n d s c o m p ar a bl y 
wit h t h e s e a s t o wil d -t y p e C 5 ( F u k u z a w a et al. 2 0 1 7).  Cr o v ali m a b h a s b e e n s h o w n i n 
e x  vi v o e x p eri m e nt s t o bl o c k h e m ol y si s i n p ati e nt s w h o h a v e a si n gl e mi s s e n s e C 5 
h et er o z y g o u s m ut ati o n t h at pr e di ct s a n ar gi ni n e at 8 8 5 ( Ar g 8 8 5 Hi s  mi s s e n s e m ut ati o n).  
I n St u d y B P 3 9 1 4 4, 4 p ati e nt s wit h P N H w h o h a v e  a si n gl e mi s s e n s e C 5 h et er o z y g o u s 
m ut ati o n w er e e nr oll e d i n t h e B P 3 9 1 4 4 st u d y.  C o m pl e m e nt i n hi biti o n w a s a c hi e v e d a n d 
g e n er all y m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e o b s er v ati o n p eri o d f or all 4  p ati e nt s.  T h er ef or e, 
cr o v ali m a b m a y b e a n eff e cti v e c o m pl e m e nt i n hi bit or f or p ati e nt s wit h C 5 R 8 8 5  si n gl e 
n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s ( S N P s) ( a n d si mil ar C 5 v ari a nt s) w h o ar e f ail e d b y c urr e ntl y 
a v ail a bl e c o m pl e m e nt i n hi bit or s a n d t h er ef or e h a v e a v er y hi g h u n m et m e di c al n e e d.  
R ef er t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or  d et ail s o n m o st u p d at e d n o n cli ni c al 
a n d cli ni c al  st u di e s.  
1. 2. 2  
Cli ni c al E x p eri e n c e wit h Cr o v ali m a b  
T h e cli ni c al d at a o bt ai n e d f or cr o v ali m a b t o d at e ar e fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4.  
St u d y  B P 3 9 1 4 4 i s a n o n g oi n g P h a s e I/II st u d y d e si g n e d t o a s s e s s t h e s af et y, t ol er a bilit y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s, a n d effi c a c y of cr o v ali m a b i n h e alt h y v ol u nt e er s 
a n d p ati e nt s wit h P N H.  St u d y B P 3 9 1 4 4 c o n si st s of f o ur s e q u e nti al p art s a n d a n 
o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) f or p ati e nt s wit h P N H, a s s h o w n i n Fi g ur e  1 .

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Fi g ur e  1  St u d y B P 3 9 1 4 4 S c h e m a  
 
D   d a y; P N H   p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a; Q 2 W   e v er y  2  w e e k s; Q 4 W
  e v er y  4  w e e k s ; Q W  o n c e a  w e e k . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A s of t h e cli ni c al c ut off d at e  ( C C O D) of 4 S e pt e m b er 2 0 1 9, a t ot al of 4 2 p ati e nt s wit h 
P N H h a d b e e n tr e at e d wit h cr o v ali m a b, i n cl u di n g 1 6 tr e at m e nt -n ai v e ( C 5 i n hi bit or s) 
p ati e nt s a n d 2 6  p ati e nt s w h o s wit c h e d fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b.   Pl e a s e r ef er t o 
t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e 
c o m pl et e d e nr oll m e nt f or St u d y B P 3 9 1 4 4.   
B a s e d o n t h e h e alt h y v ol u nt e er d at a fr o m P art 1, p ati e nt s n ai v e t o C 5 i n hi b it or or w h o 
s wit c h e d fr o m e c uli z u m a b w er e tr e at e d wit h cr o v ali m a b i n P art 2 or 3, r e s p e cti v el y.  
P art  4 e v al u at e d a n o pti mi z e d d o si n g r e gi m e n.  All p ati e nt s w er e off er e d t o c o nti n u e 
cr o v ali m a b tr e at m e nt i n a n O L E p h a s e.   
A d diti o n al cli ni c al d at a ar e al s o a v ail a bl e fr o m St u d y Y O 4 2 3 1 1, a P h a s e III, si n gl e -ar m 
st u d y of cr o v ali m a b i n p ati e nt s wit h P N H, n ot pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a c o m pl e m e nt 
i n hi bit or ( C hi n a o nl y). 
U p d at e d p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) a n d P D d at a fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4 a n d St u d y Y O 4 2 3 1 1 
w er e a n al y z e d , a n d r el e v a nt r e s ult s w er e i n cl u d e d i n  S e cti o n  1. 2. 2. 2 . 
R ef er t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n cli ni c al st u di e s, i n cl u di n g 
t h e m o st u p d at e d cli ni c al effi c a c y a n d s af et y d at a. 
1. 2. 2. 1  
S af et y D at a fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4  
Cr o v ali m a b w a s s af e a n d w ell -t ol er at e d at all d o s e l e v el s e v al u at e d i n St u d y B P 3 9 1 4 4.  
T h er e w er e n o d e at h s or m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s, a n d n o a d v er s e e v e nt s r e s ult e d i n 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y or d o s e m o difi c ati o n/i nt err u pti o n.  
O ut of 1 6 tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s ( 1 0 p ati e nt s fr o m P art 2 a n d 6 p ati e nt s fr o m P art  4) 
wit h P N H w h o w er e  tr e at e d wit h cr o v ali m a b, 3 p ati e nt s e x p eri e n c e d fi v e s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s; 1 p ati e nt e x p eri e n c e d c or o n ar y art er y st e n o si s, 1 p ati e nt e x p eri e n c e d bil e d u ct 
st o n e a n d c h ol elit hi a si s, a n d 1  p ati e nt e x p eri e n c e d atri al fi brill ati o n a n d a b d o mi n al p ai n  
( C C O D: 4 S e pt e m b er 2 0 1 9).  All s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or s a s n ot r el at e d t o cr o v ali m a b.  A ll s eri o u s a d v er s e e v e nt s h a d r e s ol v e d 
c o m pl et el y, a p art fr o m atri al fi brill ati o n, w hi c h h a d r e s ol v e d wit h s e q u el a e.  
O ut of 2 6 p ati e nt s ( 1 9 p ati e nt s fr o m P art 3  a n d 7 p ati e nt s fr o m P art 4) wit h P N H w h o h a d 
s wit c h e d fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b, 4 p ati e nt s e x p eri e n c e d f o ur s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s:  B T H, n e p hr olit hi a si s, er y si p el a s, a n d u p p er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n ( 1  p ati e nt 
e a c h ) ( C C O D: 4 S e pt e m b er 2 0 1 9).  A ll s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or s a s n ot r el at e d t o cr o v ali m a b e x c e pt u p p er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n.  At t h e 
ti m e of t h e C C O D , all s eri o u s a d v er s e e v e nt s h a d r e s ol v e d.  
R ef er t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d cli ni c al s af et y d at a.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Dr u g -T ar g et -Dr u g C o m pl e x e s  
Cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b bi n d diff er e nt e pit o p e s o n C 5.  T hi s w a s i d e ntifi e d e arl y 
i n t h e cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m a s a p ot e nti al s af et y c o n c er n d u e t o f or m ati o n of 
dr u g -t ar g et-dr u g c o m pl e x e s ( D T D C s).  W h e n b ot h ar e pr e s e nt i n t h e cir c ul ati o n, 
c o m pl e x e s c o m pri s e d of t h e t w o a nti b o di e s bri d g e d b y C 5 ar e f or m e d.  T h e s e D T D C s 
c o m pri s e of o n e or m or e cr o v ali m a b -C 5 -e c uli z u m a b u nit s.  L ar g e D T D C s ar e of 
p arti c ul ar cli ni c al i m p ort a n c e a s t h e y cl e ar m or e sl o wl y t h a n s m all c o m pl e x e s, a n d i n 
g e n er al, s m all i m m u n e c o m pl e x e s t e n d t o b e i n ert a n d ar e l e s s li k el y t o tri g g er a T y p e  III 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n ( N a n g a k u a n d C o u s er 2 0 0 5).  L ar g er D T D C s (i. e.,  D T D C s 
c o n stit ut e d of m or e t h a n a si n gl e m otif) ar e  e x p e ct e d t o b e cl e ar e d wit hi n a p pr o xi m at el y 
7 t o 8  w e e k s, w hil e s m all er D T D C s (i. e.,  si n gl e m otif) ar e e x p e ct e d t o b e cl e ar e d 
wit hi n  h o ur s.  
F or m ati o n of D T D C s h a s t w o m ai n c o n s e q u e n c e s:  1) tr a n si e nt e n h a n c e m e nt of 
cr o v ali m a b cl e ar a n c e r e s ulti n g i n a tr a n si e nt e x p o s ur e dr o p a n d 2) p ot e nti al f or 
d e v el o p m e nt of T y p e III h y p er s e n siti vit y.  
T h e g o al of t h e d o si n g r e gi m e n f or p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b  i s 
t o m ai nt ai n cr o v ali m a b tr o u g h c o n c e ntr ati o n s a b o v e a p pr o xi m at el y 1 0 0 g/ m L 
a s s o ci at e d  wit h c o m pl et e c o m pl e m e nt a cti vit y i n hi biti o n d e s pit e t h e tr a n si e nt f or m ati o n 
of D T D C s.   
P art 3 of St u d y B P 3 9 1 4 4 ( C C O D: 4 S e pt e m b er 2 0 1 9) i n cl u d e d p ati e nt s w h o w er e 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h e c uli z u m a b a n d s wit c h e d t o tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b.  
T h e  d o si n g r e gi m e n i n cl u d e d a l o a di n g d o s e of cr o v ali m a b 1 0 0 0 m g I V a n d m ai nt e n a n c e 
d o s e s of 6 8 0  m g Q 4 W S C or 3 4 0  m g e v er y 2  w e e k s ( Q 2 W) S C or 1 7 0  m g  o n c e a w e e k 
( Q W) S C. 
T w o o ut of 1 9 p ati e nt s i n P art 3 h a d d e v el o p e d e v e nt s of mil d t o m o d er at e s e v erit y 
c o m p ati bl e wi t h a T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s.   
O n e p ati e nt e x p eri e n c e d a mil d urti c ari a of t h e ri g ht p al m t h at st art e d o n st u d y D a y  6 
a n d r e s ol v e d o n D a y  1 0.   T h e p ati e nt al s o d e v el o p e d mil d p ur p ur a i n v ol vi n g t h e l o w er 
e xtr e miti e s t h at st arti n g o n D a y  1 0 a n d r e s ol v e d o n D a y 2 1 wit h o ut s e q u el a e.   
A s e c o n d p ati e nt wit h a hi st or y of h e p atiti s C a n d h e p atiti s B e x p eri e n c e d a m o d er at e 
s m all v e s s el v a s c uliti s t h at st art e d o n D a y 9 a n d r e s ol v e d o n D a y 3 1 a n d a n e v e nt of 
mil d j oi nt p ai n ( wit h a s s o ci at e d f ati g u e a n d h e a d a c h e) t h at st art e d o n D a y 1 3 a n d 
r e s ol v e d o n D a y 2 9.  All e v e nt s r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e.   
B ot h p ati e nt s w er e tr e at e d wit h t o pi c al st er oi d s a n d wit h a nti hi st a mi n e m e di c ati o n s f or 
s y m pt o m s.  I m p ort a ntl y, t h e y c o nti n u e d cr o v ali m a b wit h o ut m o difi c ati o n or i nt err u pti o n of 
d o si n g, or r e o c c urr e n c e of t h e cli ni c al m a nif e st ati o n d e s cri b e d a b o v e.  N eit h er p ati e nt 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
h a d e vi d e n c e of a s s o ci at e d or g a n d y sf u n cti o n.  S p e cifi c all y, n o c h a n g e w a s o b s er v e d i n 
cr e ati ni n e l e v el s, a n d n eit h er d e v el o p e d h e m at uri a, pr ot ei n uri a, or h y p ert e n si o n.  
A s e x p e ct e d, D T D C s w er e tr a n si e ntl y d et e ct e d i n all p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b 
t o cr o v ali m a b i n St u d y B P 3 9 1 4 4.  T h eir a m o u nt a n d si z e di stri b uti o n w er e 
i n di sti n g ui s h a bl e b et w e e n a s y m pt o m ati c p ati e nt s a n d t h e 2 i n di vi d u al s wit h Ty p e  III 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.  All c o m pl e x e s cl e ar e d wit hi n a p pr o xi m at el y 1 0  w e e k s.  
T o mi ni mi z e t h e ri s k f or p ati e nt s, e n h a n c e d  m o nit ori n g d uri n g st u d y a n d pr o p er 
m a n a g e m e nt of cli ni c al m a nif e st ati o n s of D T D C s w er e i m pl e m e nt e d ( s e e S e cti o n  5. 1. 1. 2  
f or d et ail s).   
D u e t o t h e p ot e nti al ri s k of D T D C -m e di at e d T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, it i s 
r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y a n d s wit c h t o a n ot h er 
C 5  i n hi bit or al s o b e m o nit or e d, a n d g ui d eli n e s h a v e b e e n i n c or p or at e d i nt o t hi s P h a s e  III 
pr ot o c ol.  
B a s e d o n t h e r e s ult s of P art 3 of St u d y B P 3 9 1 4 4, d o s e a n d d o si n g r e gi m e n w er e f urt h er 
o pti mi z e d t o e n s ur e m ai nt ai ni n g cr o v ali m a b tr o u g h c o n c e ntr ati o n s a b o v e c o n c e ntr ati o n 
a s s o ci at e d t o f ull c o m pl e m e nt a cti vit y i n hi biti o n t hr o u g h o ut t h e d o si n g i nt er v al i n t h e 
m aj orit y of t h e p ati e nt s d e s pit e t h e i niti al c o n c e ntr ati o n dr o p tri g g er e d b y D T D C s 
f or m ati o n a n d v ari a bilit y bet w e e n p ati e nt s w hil e r e d u ci n g t h e f or m ati o n of l ar g e D T D C s 
u si n g a d u al m o d eli n g a p pr o a c h ( s e e S e cti o n  3. 4. 1. 1  f or d et ail s).  
T h e i d e ntifi e d d o s e a n d d o si n g r e gi m e n w er e i n v e sti g at e d i n St u d y B P 3 9 1 4 4 P art 4  
( C C O D: 4 S e pt e m b er 2 0 1 9).  Pr eli mi n ar y d at a fr o m St u d y B P 3 9 1 4 4 , P art 4 i n di c at e t h at 
t h e e x p o s ur e of cr o v ali m a b w a s m ai nt ai n e d o v er 1 0 0 g / m L, a c o n c e ntr ati o n a s s o ci at e d 
wit h  c o m p l e m e nt a cti vit y i n hi biti o n.  C o m pl e m e nt i n hi biti o n w a s g e n er all y m ai nt ai n e d i n 
all  p ati e nt s o v er ti m e.  
I n a d diti o n, a v ail a bl e D T D C d at a s h o w a r e d u c e d pr o p orti o n of l ar g e D T D C s a n d f a st er 
cl e ar a n c e i n p ati e nt s fr o m P art 4 c o m p ar e d wit h p ati e nt s fr o m P art 3 , a s pr e di ct e d b y t h e 
m o d el.  T h e m e di a n p er c e nt a g e of t h e l ar g e D T D C s (t h e s u m of Fr a cti o n 1 t o 4) w a s 
r e d u c e d b y 6 7 % i n p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b i n P art 4 w h o r e c ei v e d t h e 
o pti mi z e d cr o v ali m a b d o s e a n d d o si n g r e gi m e n a s c o m p ar e d wit h d at a fr o m p ati e nt s 
i n P art  3.  
N o n e of t h e 7 p ati e nt s w h o s wit c h e d fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b i n P art 4 h a d cli ni c al 
m a nif e st ati o n s s u g g e sti v e of T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n or ot h er a d v er s e 
c o n s e q u e n c e s.  
R ef er t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d cli ni c al s af et y d at a. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
C o n cl u si o n  
B a s e d o n t h e pr eli mi n ar y d at a fr o m St u d y B P 3 9 1 4 4 P art 4, t h e pr o p o s e d d o s e a n d 
d o si n g r e gi m e n f or p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b  will m ai nt ai n 
cr o v ali m a b c o n c e ntr ati o n s a b o v e a p pr o xi m at el y  1 0 0 g/ m L w hil e mi ni mi zi n g t h e 
f or m ati o n of l ar g e D T D C s. 
O pti mi z e d d o si n g al o n g wit h ri s k mi ni mi z ati o n str at e gi e s (i n cl u di n g p ati e nt s el e cti o n, 
m o nit ori n g, a n d m a n a g e m e nt of cli ni c al m a nif e st ati o n of D T D C s) o utli n e d i n t h e 
P h a s e  III st u di e s will e n s ur e t hat t h e ri s k of D T D C s d uri n g s wit c hi n g i s mi ni mi z e d a n d 
pr o p erl y m a n a g e d.  
1. 2. 2. 2  
P h ar m a c o ki n eti c  a n d P h ar m a c o d y n a mi c D at a fr o m 
St u d y  B P 3 9 1 4 4  a n d Y O 4 2 3 1 1  
A p o p ul ati o n P K  (p o p P K ) m o d el (l e g a c y p o p P K m o d el) w a s i niti all y d e v el o p e d b a s e d o n 
d at a fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4 i n cl u di n g h e alt h y v ol u nt e er s, tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h 
P N H, a n d p ati e nt s wit h P N H s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b ( C C O D : 
2 9  J a n u ar y 2 0 2 0).  At t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s of St u d y Y O 4 2 3 1 1, t h e l e g a c y 
p o p P K m o d el w a s u p d at e d b y p o oli n g d at a fr o m t h e P h a s e III st u d y Y O 4 2 3 1 1 ( u p t o t h e 
C C O D : 1 0 F e br u ar y 2 0 2 2) a n d d at a fr o m St u d y B P 3 9 1 4 4 ( P art 1, P art 2, a n d P art  4 A, 
u p t o t h e C C O D : 0 1 N o v e m b er 2 0 2 1) i n tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h P N H o nl y.  
P ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b i n St u d y B P 3 9 1 4 4 ( P art s 3 a n d  4 B) 
w er e e x cl u d e d fr o m t h e u p d at e d p o p P K a n al y si s.  T hi s w a s d o n e i n or d er t o s u p p ort t h e 
r e g ul at or y s u b mi s si o n of St u d y Y O 4 2 3 1 1 i n tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s wit h P N H.  
F or b ot h t h e l e g a c y a n d u p d at e d p o p P K m o d el s , t h e c o n c e ntr ati o nti m e pr ofil e of 
cr o v ali m a b i s b e st d e s cri b e d b y a t w o  c o m p art m e nt m o d el wit h fir st -or d er eli mi n ati o n 
a n d fir st-or d er a b s or pti o n t o d e s cri b e S C a b s or pti o n.   
B o d y w ei g ht w a s a si g nifi c a nt c o v ari at e o n t h e cl e ar a n c e a n d v ol u m e of di stri b uti o n ; a n d   
w a s i ntr o d u c e d u si n g all o m etri c s c ali n g.  C o n s e q u e ntl y, f or a gi v e n d o s e, cr o v ali m a b 
s y st e mi c e x p o s ur e i s e x p e ct e d t o v ar y wit h p ati e nt s’ b o d y w ei g ht, wit h l o w er s y st e mi c 
e x p o s ur e i n p ati e nt s wit h hi g h er b o d y w ei g ht.  T o  c o m p e n s at e f or t h e eff e ct of b o d y 
w ei g h t o n t h e di s p o siti o n p ar a m et er s, a b o d y w ei g ht ti er e d d o si n g w a s u s e d ( s e e 
S e cti o n  3. 4. 1 ).  A g e w a s al s o f o u n d a s a si g nifi c a nt c o v ari at e o n t h e a b s or pti o n r at e 
c o n st a nt.  Si m ul ati o n s s h o w e d t h at e x p o s ur e w a s si mil ar a cr o s s a g e gr o u p s, a n d n o 
d o s e a d a pt ati o n w a s r e q uir e d t o c o m p e n s at e f or t h e eff e ct of a g e.  A nti -dr u g a nti b o d y 
( A D A) w a s al s o t est e d  a s a c o v ari at e f or cl e ar a n c e b ut h a d n o si g nifi c a nt i m p a ct.  B a s e d 
o n t h e u p d at e d p o p P K m o d el, bi o a v ail a bilit y aft er  S C a d mi ni str ati o n  i s e sti m at e d t o b e 
7 3. 5 %.  T h e  t er mi n al h alf-lif e i s e sti m at e d at a p pr o xi m at el y 5 9  d a y s.  
P D d at a i n di c at e t h at cr o v ali m a b c a n p ot e ntl y i n hi bit t er mi n al c o m pl e m e nt a cti vit y i n 
h e alt h y v ol u nt e er s a n d p ati e nt s wit h P N H, i n d u ci n g a c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt i n hi biti o n 
of s er u m h e m ol yti c a cti vit y a s m e a s ur e d b y a n e x  vi v o li p o s o m e i m m u n o a s s a y ( LI A).   

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A  pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt  of t h e e x p o s ur e r e s p o n s e r el ati o n s hi p s u g g e st s t h at 
a p pr o xi m at el y 1 0 0 g/ m L of cr o v ali m a b a c hi e v e s c o m pl e m e nt i n hi biti o n t h at r e d u c e s 
h e m ol yti c a cti vit y t o  1 0 U/ m L (li mit of q u a ntifi c ati o n of t h e a s s a y).  
1. 2. 2. 3  
I m m u n o g e ni cit y a n d A nti-Dr u g A nti b o d y fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4  
A s of t h e C C O D of 4 S e pt e m b er 2 0 1 9, a nti -cr o v ali m a b a nti b o di e s w er e d et e ct e d i n 2 of 
9 h e alt h y v ol u nt e er s a n d 9 of t h e 3 7  cr o v ali m a b -tr e at e d p ati e nt s ( P art s 2, 3, a n d 4 
c o m bi n e d; 5 p ati e nt s wit h n o d at a a v ail a bl e).  I n t h e m aj orit y of p ati e nt s wit h d et e ct a bl e 
a nti -cr o v ali m a b a nti b o di e s , t h er e i s n o e vi d e n c e of e x p o s ur e l o s s, P D-eff e ct l o s s, or 
c orr el ati o n wit h o b s er v e d a d v er s e e v e nt s.  O n e p ati e nt wit h a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) 
h a d a d e cr e a s e i n c o m pl e m e nt i n hi biti o n c o n c o mit a nt t o a d e cr e a s e i n dr u g e x p o s ur e 
fr o m W e e k s 1 2 t o 3 6 a n d t h e n a c hi e v e d c o m pl e m e nt i n hi biti o n a g ai n at W e e k 5 2 
c o n c o mit a nt t o a dr u g e x p o s ur e n or m ali z ati o n.  T hi s p ati e nt h a d p o siti v e A D A st arti n g at 
W e e k 8.  T h e A D A tit er st art e d t o d e cr e a s e at W e e k 5 2.  
R ef er t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d i m m u n o g e ni cit y 
d at a.  
1. 2. 2. 4  
Effi c a c y R e s ult s  fr o m St u d y B P 3 9 1 4 4  
T h e f oll o wi n g r e s ult s ar e a s of t h e C C O D of 4 S e pt e m b er 2 0 1 9:  
L D H :  I n P art 2 of t h e st u d y ( C 5-i n hi bit or tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s), m e a n L D H l e v el s 
r e a c h e d 1. 5   u p p er li mit of n or m al ( U L N) b y D a y 1 5 a n d r e m ai n e d 1 1. 5   U L N 
t hr o u g h o ut t h e r e m ai n d er of t h e st u d y.  S e v e nt y p er c e nt of t h e p ati e nt s r e a c h e d L D H 
1. 5   U L N b y D a y 2 2, a n d L D H l e v el s r e m ai n e d r el ati v el y st a bl e t hr o u g h t h e o p e n -l a b el 
tr e at m e nt a n d O L E.  Si mil arl y, i n p ati e nt s e nr oll e d i n P art 3 ( s wit c hi n g fr o m 
e c uli z u m a b  t h er a p y), t h e m e a n L D H l e v el s r e m ai n e d 11. 5   U L N t hr o u g h o ut t h e 
d ur ati o n of t h e st u d y.  S e v e nt y -fi v e p er c e nt of t h e p ati e nt s e nr oll e d i n P art 3 h a d r e a c h e d 
L D H 1. 5   U L N.  
B y D a y 1 5, m e a n L D H l e v el s i n b ot h ar m s of P art 4 ( C 5 -i n hi bit or tr e at m e nt-n ai v e a n d 
e c uli z u m a b -pr etr e at e d p ati e nt s, r e s p e cti v el y) w er e st a bl e at 1 1. 5   U L N.   All 
6  tr e at m e nt-n a iv e p ati e nt s i n Ar m A h a d r e a c h e d L D H l e v el s 1. 5   U L N b y D a y 2 2 a n d 
m ai nt ai n e d t h e m t hr o u g h t h e e n d of t h e o b s er v ati o n p eri o d.  A m o n g t h e 7 pr e tr e at e d 
p ati e nt s i n Ar m B, L D H  1. 5   U L N w a s m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e 
o b s er v ati o n p eri o d, wit h t h e e x c e pti o n of 2  p ati e nt s w h o s e L D H r o s e a b o v e 1. 5   U L N at 
D a y s 1 5 a n d 2 9 .  O n e p ati e nt h a d a n i n cr e a s e i n h e m ol y si s p ar a m et er s i n t h e c o nt e xt of 
f e bril e s y n dr o m e; a s e c o n d p ati e nt h a d a n a d v er s e e v e nt  of h e m ol yti c cri si s wit h 
c o n c urr e nt  a d v er s e e v e nt  br o n c hiti s.  At t h e ti m e of  t h e C C O D , 3 0 % of t h e tr e at m e nt-
n ai v e p ati e nt s a n d 5 0 % of t h e p ati e nt s w h o s wit c h e d fr o m e c uli z u m a b h a d a c hi e v e d a n 
L D H 1   U L N.  
Tr a n sf u si o n s :  A m o n g p ati e nt s i n P art 4 w h o c o m pl et e d at l e a st 4 w e e k s of st u d y 
tr e at m e nt, tr a n sf u si o n a v oi d a n c e ( T A) w a s a c hi e v e d i n 3 of 5 tr e at m e nt-n ai v e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
p ati e nt s  a n d i n 3  of  4  e c uli z u m a b -pr etr e at e d p ati e nt s.  Si mil arl y, T A  t hr o u g h W e e k 2 8 
w a s a c hi e v e d i n 8  of 1 0 tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s i n P art 2 a n d 1 3 of 1 9 
e c uli z u m a b -pr etr e at e d  p ati e nt s i n P art 3.  
Br e a kt hr o u g h h e m ol y si s :  T h e a n al y si s of B T H w a s p o st h o c, a n d B T H w a s d efi n e d a s 
t h e pr e s e n c e of el e v at e d L D H  2   U L N aft er a pri or d e cr e a s e t o L D H 1. 5   U L N fr o m 
t h e st art of st u d y tr e at m e nt, wit h eit h er c o n c urr e nt dr o p i n h e m o gl o bi n 1 0 g/ d L O R at 
l e a st o n e n e w or w or s e ni n g cli ni c al s y m pt o m or si g n of i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s.  A t ot al 
of f o ur  B T H e v e nt s m e eti n g t h e crit eri a a b o v e o c c urr e d i n e c uli z u m a b -pr etr e at e d 
p ati e nt s ( P art 3 ); t hr e e of t h e s e e v e nt s w er e a n el e v at e d L D H wit h c o n c urr e nt dr o p i n 
h e m o gl o bi n 1 0  g/ d L ( at D a y s 1 5, 2 2 3, a n d 4 0 3 o n cr o v ali m a b tr e at m e nt) a n d o n e e v e nt 
w a s a n el e v at e d L D H wit h at l e a st o n e cli ni c al s y m pt o m of i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s ( d ar k 
u ri n e a n d f ati g u e, o n D a y 1 8 1).  T h e B T H r at e i n p ati e nt-y e ar s w a s 0. 1 8 ( 9 5 % CI:  0. 0 5 
t o 0. 4 7).  N o B T H e v e nt s w er e o b s er v e d i n P art s 2 a n d 4 of t h e st u d y, alt h o u g h 1 p ati e nt 
e nr oll e d i n P art  4 i s r e p ort e d t o h a v e e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt of h e m ol yti c cri si s 
w hi c h di d n ot m e et t h e crit eri a f or L D H el e v ati o n ( D a y 4 3).  
H e m o gl o bi n st a bili z ati o n :  Of t h e 9 p ati e nt s w h o c o m pl et e d 5 w e e k s of tr e at m e nt i n 
P art 4 of t h e st u d y, h e m o gl o bi n st a bili z ati o n fr o m b a s eli n e t o D a y 2 9 of tr e at m e nt w a s 
o b s er v e d i n 3  of  5 tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s a n d i n 3 of 4 e c uli z u m a b -pr etr e at e d p ati e nt s.  
Si mil ar r e s ult s w er e o b s er v e d i n P art s 2 a n d 3 of t h e st u d y a m o n g p ati e nt s w h o 
c o m pl et e d at l e a st 2 8  w e e k s of tr e at m e nt:  8 of 1 0 tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s ( P art 2) a n d 
1 4  of  1 9 e c uli z u m a b -pr etr e at e d p ati e nt s a c hi e v e d or m ai nt ai n e d h e m o gl o bi n st a bili z ati o n 
wit hi n t h e fir st 4 w e e k s of cr o v ali m a b tr e at m e nt.  
F o ur p ati e nt s wit h P N H w h o h a v e a si n gl e mi s s e n s e C 5 h et er o z y g o u s m ut ati o n a n d 
w h o s e h e m ol y si s w a s n ot c o ntr oll e d b y pr e vi o u s e c uli z u m a b tr e at m e nt w er e e nr oll e d i n 
St u d y B P 3 9 1 4 4.  C o m pl e m e nt i n hi biti o n w a s a c hi e v e d a n d g e n er all y  m ai nt ai n e d 
t hr o u g h o ut t h e o b s er v ati o n p eri o d f or all 4 p ati e nt s; a c c or di n gl y, all 4 p ati e nt s a c hi e v e d 
a n d m ai nt ai n e d c o ntr ol of i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s.  
R ef er t o  t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e m o st u p d at e d d et ail s  o n cli ni c al 
st u di e s.  
1. 3  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T  
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit  
T h e m ai n o bj e cti v e of eff e cti v e P N H tr e at m e nt i s t o pr o vi d e i m m e di at e, c o m pl et e, a n d 
s u st ai n e d i n hi biti o n of t er mi n al c o m pl e m e nt a cti vit y t o bl o c k h e m ol y si s a n d pr e v e nt 
t hr o m b oti c e v e nt s.  T h e c urr e nt S O C  f or a d ult a n d p e di atri c p ati e nt s wit h P N H i s c hr o nic, 
c o nti n u o u s C 5 -i n hi bit or t h er a p y. 
P ati e nt s tr e at e d wit h e c uli z u m a b ar e r e q uir e d t o r e c ei v e m ai nt e n a n c e i nf u si o n s Q 2 W, 
a n d p ati e nt s tr e at e d wit h r a v uli z u m a b ar e r e q uir e d t o r e c ei v e m ai nt e n a n c e i nf u si o n s 
e v er y 8 w e e k s.  A p pr o xi m at el y 1 0 % t o 1 5 % of p ati e nt s  tr e at e d wit h t h e l a b el e d d o s e of 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
e c uli z u m a b e x p eri e n c e a n i n cr e a s e i n h e m ol y si s n e ar t h e e n d of t h e d o si n g i nt er v al a n d 
m a y r e q uir e eit h er a hi g h er -t h a n-a p pr o v e d d o s e of e c uli z u m a b or m or e fr e q u e nt d o si n g 
t o c o ntr ol B T H ( K ell y et al. 2 0 1 1; Hill m e n et al. 2 0 1 3).  
Cr o v ali m a b bi n d s wit h hi g h affi nit y t o c o m pl e m e nt pr ot ei n C 5, pr e v e nti n g g e n er ati o n of 
t h e t er mi n al c o m pl e m e nt c o m pl e x C 5 b-9 ( M A C) a n d i n hi biti n g t er mi n al 
c o m pl e m e nt -m e di at e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s i n p ati e nt s wit h P N H.  It s hi g h S C  
bi o a v ail a bilit y , pr ol o n g e d h alf -lif e, a n d e xt e n d e d c o m pl e m e nt i n hi biti o n t hr o u g h r e d u c e d 
t ar g et ( C 5) a c c u m ul ati o n, c o u pl e d wit h p h y si o c h e mi c al pr o p erti e s t h at s u p p ort t h e 
d e v el o p m e nt of a hi g h -c o n c e ntr ati o n f or m ul ati o n, all o w f or S C , l o w-v ol u m e d o si n g e v er y 
4 w e e k s, wit h  t h e p ot e nti al t o s u b st a nti all y r e d u c e tr e at m e nt b ur d e n, off eri n g a 
m e a ni n gf ul p ot e nti al b e n efit t o i n di vi d u al s wit h P N H.  
A d diti o n all y, cr o v ali m a b h a s b e e n s h o w n t o bl o c k h e m ol y si s i n p ati e nt s  wit h C 5 R 8 8 5  
S N P s  ( a n d ot h er C 5 v ari a nt s) w h o ar e u nr e s p o n si v e t o c urr e ntl y a v ail a bl e c o m pl e m e nt 
i n hi bit or s a n d m a y b e a n eff e cti v e tr e at m e nt o pti o n i n t h e s e p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a 
v er y hi g h u n m et m e di c al n e e d.  
1. 3. 2  
Ri s k  
Tr e at m e nt wit h c r o v ali m a b w a s s af e a n d w ell-t ol er at e d i n b ot h h e alt h y s u bj e ct s ( P art  1 of 
St u d y B P 3 9 1 4 4 ) a n d tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s wit h P N H ( P art 2 a n d P art 4/ Ar m A of 
St u d y B P 3 9 1 4 4 ).   
A s a cl a s s eff e ct of c o m pl e m e nt i n hi bit or s, t h er e i s a ri s k of m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n ; t h e 
s a m e miti g ati o n str at e gi e s u s e d f or ot h er C 5 i n hi bit or t h er a pi e s ( v a c ci n ati o n, hi g h cli ni c al 
s u s pi ci o n f or i nf e cti o n wit h m o nit ori n g ) h a v e b e e n a p pli e d t o p ati e nt s tr e at e d wit h 
cr o v ali m a b, wit h n o o b s er v e d c a s e s of m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n t o d at e.  
I n St u d y B P 3 9 1 4 4, d e v el o p m e nt of D T D C s  (t h at c o m pri s e e c uli z u m a b-C 5 -cr o v ali m a b)  
o c c urr e d tr a n si e ntl y i n all p ati e nt s w h o  s wit c h fr o m  e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b ( P art 3 a n d 
P art  4 / Ar m A).  O pti mi z e d d o si n g str at e g y a n d ri s k mi ni mi z ati o n str at e g y i n cl u di n g 
p ati e nt s el e cti o n, m o nit ori n g, a n d m a n a g e m e nt of cli ni c al m a nif e st ati o n of D T D C 
(S e cti o n  1. 2. 2. 1 ) w er e i m pl e m e nt e d aft er t h e o c c urr e n c e of t w o D T D C-r el at e d a d v er s e 
e v e nt s i n St u d y B P 3 9 1 4 4 .  N o f urt h er cli ni c al m a nif e st ati o n s of D T D C w er e o b s er v e d.  
I n t hi s st u d y, t h e ri s k of D T D C i s r el e va nt o nl y t o p ati e nt s w h o mi g ht s wit c h t o cr o v ali m a b 
aft er c o m pl eti n g 2 4 w e e k s of e c uli z u m a b tr e at m e nt a n d t o p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
cr o v ali m a b a n d s wit c h t o a S O C  i n hi bit or t h at bi n d s t o a diff er e nt C 5 e pit o p e.  T h e  
d o si n g a n d ri s k -mi ni mi z ati o n str at e g i es  i d e ntifi e d b a s e d o n St u d y  B P 3 9 1 4 4 will b e  
i m pl e m e nt e d f or t h e s e p ati e nt s . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
1. 3. 3  
B e n efit a n d Ri s k  
I n t h e c o nt e xt of lif el o n g t h er a p y wit h c o m pl e m e nt i n hi biti o n, t h e b e n efit of r e d u c e d 
tr e at m e nt b ur d e n wit h o pti m al di s e a s e c o ntr ol c o ul d b e s u b st a nti al i n m a n y p ati e nt s wit h 
P N H w h o r e q uir e lif el o n g c o m pl e m e nt i n hi biti o n .  Cr o v ali m a b h a s s h o w n pr o mi si n g 
c li ni c al effi c a c y wit h eff e cti v e r e d u cti o n i n i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s a n d eff e cti v e t er mi n al 
c o m pl e m e nt i n hi biti o n a cr o s s tr e at m e nt -n a iv e a n d tr e at m e nt -s wit c h p ati e nt s  i n 
St u d y  B P 3 9 1 4 4 .  M or e o v er, cr o v ali m a b h a s s h o w n pr o mi si n g effi c a c y  i n p ati e nt s wit h C 5 
R 8 8 5  p ol y m or p hi s m s w h o d o n ot b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b.  C urr e nt 
cli ni c al e x p eri e n c e i n p ati e nt s tr e at e d wit h cr o v ali m a b i n di c at e t h at t h e dr u g i s w ell -
t ol er at e d i n tr e at m e nt-n a iv e p ati e nt s, wit h n o si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s o b s er v e d.   
T h e  p ot e nti al cl a s s eff e ct of m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s c a n b e eff e cti v el y m a n a g e d wit h 
e st a bli s h e d ri s k miti g ati o n str at e gi e s.  Si mil arl y, t h e cli ni c al s y m pt o m at ol o g y of D T D C 
m a nif e st ati o n, w hi c h i n t hi s st u d y i s o nl y r el e v a nt t o p ati e nt s w h o mi g ht s wit c h t o  
cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g 2 4  w e e k s of e c uli z u m a b tr e at m e nt a n d t o p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e cr o v ali m a b a n d s wit c h t o a S O C  i n hi bit or, h a s b e e n tr a n si e nt, pr e di ct a bl e, 
a n d m e di c all y m a n a g e a bl e  wit h o ut l o n g -t er m s e q u el a e.  I n c o n cl u si o n, t h e o v er all 
b e n efi tri s k m a y b e c o n si d er e d p o siti v e i n n aiv e p ati e nt s wit h P N H.  
1. 3. 3. 1  
B e n efit a n d Ri s k wit h C O VI D -1 9  
Cr o v ali m a b i s n ot e x p e ct e d t o i n cr e a s e t h e li k eli h o o d of p ati e nt s  b e c o mi n g i nf e ct e d wit h 
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) ( Ri sit a n o et al. 2 0 2 0).  
T h u s, t h e b e n efit a n d ri s k pr ofil e of cr o v ali m a b r e m ai n s t h e s a m e, a n d n o c h a n g e s t o 
st u d y c o n d u ct s p e cifi c all y r el at e d t o c or o n a vir u s d i s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) ar e 
c o n si d er e d n e c e s s ar y.  
2.  
O B J E C TI V E S A N D  E N D P OI N T S  
T hi s  i s a P h a se III , r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el, a cti v e -c o ntr oll e d , m ulti c e nt er st u d y d e si g n e d 
t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d  s af et y of cr o v ali m a b c o m p ar e d t o e c uli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h P N H w h o h a v e n ot b e e n  pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a c o m pl e m e nt -i n hi bit or t h er a p y. 
T hi s st u d y i s di vi d e d i nt o t w o p art s a s f oll o w s: 
 
R a n d o mi z e d ar m s ( Ar m s A a n d B), c o n si sti n g of a d ult p ati e nt s (  1 8 y e ar s ol d)  
 
A d e s cri pti v e ar m ( Ar m C), c o n si sti n g of p e di atri c p ati e nt s (  1 8  y e ar s ol d)  
S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y a r e o utli n e d b el o w.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
2. 1  
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ( R a n d o mi z e d Ar m s) 
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of cr o v ali m a b 
c o m p ar e d t o e c uli z u m a b , b a s e d o n t h e n o n -i nf eri orit y a s s e s s m e nt of t h e f oll o wi n g 
c o -pri m ar y e n d p oi nt s:  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e T A fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5 ( aft er 
2 4  w e e k s o n tr e at m e nt)  
T A i s d efi n e d a s p ati e nt s w h o ar e p a c k e d R B C (p R B C ) tr a n sf u si o n-fr e e a n d d o 
n ot r e q uir e tr a n sf u si o n p er pr ot o c ol -s p e cifi e d g ui d eli n e s.  
 
P r o p orti o n of p ati e nt s wit h he m ol y si s c o ntr ol,  m e a s ur e d b y  L D H 1. 5   U L N  fr o m 
W e e k 5 t hr o u g h W e e k 2 5 ( a s m e a s ur e d at t h e c e ntr al l a b or at or y) 
 
T h e s u p eri orit y of cr o v ali m a b v s. e c uli z u m a b will  b e e v al u at e d  pr o vi d e d t h at 
n o n -i nf eri orit y h a s fir st b e e n d e m o n str at e d . 
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ( R a n d o mi z e d Ar m s) 
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e effi c a c y  of cr o v ali m a b 
c o m p ar e d wit h  e c uli z u m a b , b a s e d o n t h e n o n -i nf eri orit y a s s e s s m e nt of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h B T H fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5  
B T H i s d efi n e d a s at l e a st o n e n e w or w or s e ni n g s y m pt o m or si g n of 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s (f ati g u e, h e m o gl o bi n uri a, a b d o mi n al p ai n, s h ort n e s s of 
br e at h [ d y s p n e a], a n e mi a [ h e m o gl o bi n 1 0  g/ d L], a m aj or a d v er s e v a s c ul ar 
e v e nt [ M A V E; a s d efi n e d i n  A p p e n di x  4 , i n cl u di n g t hr o m b o si s], d y s p h a gi a, or 
er e ctil e d y sf u n cti o n) i n t h e pr e s e n c e  of el e v at e d L D H 2   U L N  aft er pri or 
r e d u cti o n of L D H t o 1. 5   U L N o n tr e at m e nt.  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bili z ati o n of h e m o gl o bi n fr o m b a s eli n e t hr o u g h 
W e e k  2 5  
St a bili z e d h e m o gl o bi n i s d efi n e d a s a v oi d a n c e of a 2  g/ d L d e cr e a s e i n 
h e m o gl o bi n l e v el  fr o m b a s eli n e, i n t h e a b s e n c e of tr a n sf u si o n. 
 
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n f ati g u e, a s a s s e s s e d b y t h e 
F A CI T F ati g u e  
T h e s u p eri orit y of cr o v ali m a b v s. e c uli z u m a b will b e e v al u at e d  pr o vi d e d t h at 
n o n -i nf eri orit y h a s fir st b e e n d e m o n str at e d. 
 
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  ( All Ar m s ) 
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e tr e at m e nt eff e ct of 
cr o v ali m a b c o m p ar e d t o e c uli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
T ot al n u m b er of u nit s ( b a s e d o n l o c al e q ui v al e nt) of p R B C s  tr a n sf u s e d p er p ati e nt 
b y  W e e k 2 5  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h c e ntr al L D H 1 U L N fr o m W e e k  5 t hr o u g h W e e k 2 5  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
Ti m e fr o m b a s eli n e t o t h e fir st ti m e c e ntr al L D H 1 U L N  
 
T i m e fr o m b a s eli n e t o t h e fir st ti m e c e ntr al L D H 1. 5 U L N  
 
P er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n c e ntr al L D H l e v el s  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o r e a c h a h e m o gl o bi n l e v el of at l e a st 1 0 g/ d L, wit h o ut 
s u b s e q u e nt d e cr e a s e b el o w 9 g/ d L, i n t h e a b s e n c e of a tr a n sf u si o n  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g M A V E  fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5  
 
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n P h y si c al F u n cti o n i n g, R ol e F u n cti o ni n g, 
a n d Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of Lif e ( Q o L) s c al e s of t h e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n 
f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) Q u alit y of Lif eC or e 3 0 
( Q L Q-C 3 0) , a n d s el e ct di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s ( a b d o mi n al p ai n, h e a d a c h e s, 
d y s p n e a, d y s p h a gi a, c h e st p ai n, a n d er e ctil e d y sf u n cti o n) of t h e E O R T C It e m 
Li br ar y ( f or p ati e nt s a g e d  1 8 y e ar s )  
 
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n P e di atri c Q u alit y of Lif e ( P e d s Q L) 
M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e ( M F S) , a n d t h e P h y si c al F u n cti o ni n g s c al e of t h e 
P e d s Q L C or e ( f or p ati e nt s a g e d 8 1 7 y e ar s ) 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a  5 -p oi nt i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e i n t h e 
F A CI T -F ati g u e at W e e k 2 5 (f or a d ult s a g e d  1 8  y e ar s)  
 
M e a n tr e at m e nt s ati sf a cti o n wit h cr o v ali m a b or e c uli z u m a b, a s a s s e s s e d b y t h e 
Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n -9 ( T S Q M -9) at W e e k 2 5 ( f or 
p ati e nt s a g e d 1 8 y e ar s ) 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h pr ef er e n c e f or cr o v ali m a b or e c uli z u m a b at W e e k 4 1 , f or 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 2 4 w e e k s of 
e c uli z u m a b tr e at m e nt , a s a s s e s s e d t hr o u g h u s e of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e d e v el o p e d b y t h e S p o n s or ( S e cti o n 4. 5. 1 0 ) (f or p ati e nt s a g e d 
1 8  y e ar s ) 
 
M e a n c h a n g e o v er ti m e i n q u alit y of lif e, a s a s s e s s e d b y Q u alit y of Lif e 
Q u e sti o n n air e –  A pl a sti c A n e mi a/ P ar o x y s m a l N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a 
( Q L Q-A A/ P N H), a n d i n o v er all h e alt h st at u s, a s a s s e s s e d b y P ati e nt Gl o b al 
I m pr e s si o n of S e v erit y S ur v e y ( P GI S) (f or p ati e nt s a g e d 1 8 y e ar s ) 
A d diti o n al e x pl or at or y effi c a c y a n al y s e s  m a y b e c o n d u ct e d i n p ati e nt s r a n d o mi z e d t o 
e c uli z u m a b w h o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d 
( aft er 2 4 w e e k s of e c uli z u m a b tr e at m e nt).  
 
2. 2  
S A F E T Y O B J E C TI V E  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e o v er all s af et y of cr o v ali m a b 
c o m p ar e d t o e c uli z u m a b, o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
In ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s , wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5 ( C T C A E v 5)  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of i nj e cti o n-sit e re a cti o ns , i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s, 
h y p er s e n siti vit y, a n d i nf e cti o n s (i n cl u di n g m e ni n g o c o c c al m e ni n giti s)  
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n 
 
I n ci de n c e a n d s e v erit y of cli ni c al m a nif e st ati o n s of D T D C f or m ati o n i n p ati e nt s w h o 
s wit c h e d t o cr o v ali m a b tr e at m e nt fr o m e c uli z u m a b tr e at m e nt  
T he e x pl or at or y s afet y o bje cti ve f or t his st u d y is as f oll o ws:   
 
T o des cri pti vel y c o m p are t he s afet y a n d t oler a bilit y of cr o v ali m a b bet wee n t he 
differe nt i nje cti o n sites  
 
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E S  
T h e P K  o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of cr o v ali m a b a n d 
e c uli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
S er u m c o n c e ntr ati o n s of cr o v ali m a b a n d  e c uli z u m a b o v er ti m e  
 
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d 
s af et y of cr o v ali m a b ( p ati e nt s r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b)  
 
T o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d 
s af et y of e c uli z u m a b ( p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b)  
 
T o e v al u at e r el ati o n s hi p b et w e e n D T D C si z e a n d ki n eti c s a n d P K p ar a m et er s of 
cr o v ali m a b ( f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 
c o m pl eti o n of e c uli z u m a b tr e at m e nt)  
 
T o c o m p are ser u m c o nce ntr ati o ns of cr o v ali m a b at tr o u g h a cr oss t he differe nt 
i nje cti o n sites 
 
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E  
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e  f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
cr o v ali m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
Pr e v al e n c e of A D A s at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e p ot e nti al 
eff e ct s of A D A o n P K, P D, effi c a c y  a n d  s af et y e n d p oi nt s . 
 
2. 5  
BI O M A R K E R O B J E C TI V E  
T h e bi o m ar k er o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o i d e ntif y a n d/ or e v al u at e bi o m ar k er s t h at c a n 
p ot e nti all y pr o vi d e e vi d e n c e of cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b a cti vit y (i. e., P D bi o m a r k er s), 
ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d 
a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n (i. e., s af et y bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y  o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
C h a n g e o v er ti m e i n P D bi o m ar k er s, i n cl u di n g c o m pl e m e nt a cti vit y ( C H 5 0) 
m e a s ur e d b y a LI A a n d t ot al C 5 c o n c e ntr ati o n . 
 
C h a n g e o v er ti m e i n fr e e C 5 c o n c e ntr ati o n i n cr o v ali m a b -tr e at e d p ati e nt s. 
 
O b s er v e d v al u e a n d a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n p ar a m et er s 
r efl e cti n g h e m ol y si s (e. g. , r eti c ul o c yt e c o u nt, fr e e h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n).  
 
C h a n g e o v er ti m e i n a d diti o n al e x pl or at or y bi o m ar k er s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
P N H cl o n e si z e, m ar k er s fr o m t h e c o m pl e m e nt s y s t e m, a n d m ar k er s f or i ntr a- a n d 
e xtr a -v a s c ul ar h e m ol y si s ( e. g.,  C 3, C 4,  C 3 d o n R B C s, a n d s C 5 b 9 c o m pl e x), a s w ell 
a s m ar k er s of e n d ot h eli al c ell a cti v ati o n a n d m ar k er s fr o m t h e c o a g ul ati o n s y st e m 
( e. g., v o n Wille br a n d f a ct or [ v W F ], P-s el e cti n, D -di m er, t hr o m bi n -a nti -t hr o m bi n 
c o m pl e x e s, t hr o m bi n g e n er ati o n) m a y al s o b e e v al u at e d . 
 
T o i n v e sti g at e p ot e nti al tr e at m e nt r e si st a n c e m e c h a ni s m s, Ar g 8 8 5 a n d a d diti o n al 
p ol y m or p hi s m s i n C 5 a n d i n ot h er c o m pl e m e nt -r el at e d g e n e s m a y b e a n al y z e d.  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n  t ypi n g t o i n v e sti g at e p ot e nti al m e c h a ni s m s of 
i m m u n o g e ni cit y m a y al s o b e p erf or m e d. 
 
A d diti o n all y, t h e r el ati o n s hi p b et w e e n bl o o d bi o m ar k er s a n d effi c a c y, s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y will b e i n v e sti g at e d.  
2. 6  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of  p e di atri c  ( a g e d  1 2 y e ar s  a n d   1 8 y e ar s ) a n d a d ult ( a g e d  1 8 y e ar s) 
p ati e nt s tr e at e d wit h cr o v ali m a b c o m p ar e d t o e c uli z u m a b, o n t h e b a si s of t h e f o ll o wi n g 
e n d p oi nt:  
 
H e alt h st at u s of p ati e nt s a c c or di n g t o E ur o Q o L 5 -Di m e n si o n Q u e sti o n n air e, 5 -l e v el 
v er si o n ( E Q 5 D-5 L) i n d e x b a s e d a n d vi s u al a n al o g s c al e ( V A S) s c or e s at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s 
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
T hi s r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, a cti v e -c o ntr oll e d P h a s e III cli ni c al st u d y will 
e nr oll p ati e nt s w h o h a v e  a b o d y w ei g ht  4 0 k g , h a v e b e e n di a g n o s e d wit h P N H, a n d 
h a v e n ot b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a c o m pl e m e nt -i n hi bit or t h er a p y.   
T h e s cr e e ni n g p eri o d of t h e st u d y will l a st u p t o 2 8 d a y s.  
T hi s st u d y i s di vi d e d i nt o t w o p art s:  r a n d o mi z e d ar m s ( Ar m s A a n d B), c o n si sti n g of 
a d ult p ati e nt s (  1 8 y e ar s ol d) , t h at will c o ntri b ut e t o t h e pri m ar y a n al y sis; a n d a 
d e s cri pti v e a n al y si s ar m ( Ar m C), c o n si sti n g of  p e di atri c p ati e nt s (  1 8  y e ar s  ol d), t h at 
will c o ntri b ut e t o t h e e x pl or at or y a n al y si s.  Fi g ur e  2  pr e s e nt s a n o v er vi e w  of t h e st u d y 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
d e si g n , a n d  Fi g ur e  3  pr e s e nt s t h e st u d y p eri o d s .  T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ar e  
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 . 
3. 1. 1  
R a n d o mi z e d Ar m s ( Ar m s A a n d B)  
A p pr o xi m at el y 2 0 0 a d ult p ati e nt s ( 1 8 y e ar s  ol d)  will b e r a n d o mi z e d i n a 2: 1 r ati o t o t h e 
f oll o wi n g r e gi m e n s: 
 
Cr o v ali m a b  
 
E c uli z u m a b  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Fi g ur e  2  St u d y D e si g n  
  
P N H   p ar o x y s m al n o ct ur n al  h e m o gl o bi n uri a ; R   r a n d o mi z ati o n; U L N   u p p er li mit of n or m al; y/ o  y e ar s ol d.  
a  R a n d o mi z ati o n i s str atifi e d b a s e d o n t h e m o st r e c e nt L D H  v al u e  ( 2 t o  4  U L N , a n d  4   U L N) a n d p a c k e d R B C tr a n sf u si o n hi st or y 
( 0,  0  t o  6, a n d  6  u nit s)  wit hi n 6  m o nt h s .  P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 2: 1 t o cr o v a li m a b or e c u li z u m a b, r e s p e cti v el y.

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Fi g ur e  3  St u d y P eri o d s  
 
a  Aft er 2 4 w e e k s i n t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d, p ati e nt s m a y c o nti n u e/ s wit c h t o cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s a n d t h e n a c c or di n g t o 
R o c h e  Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  S e e S e cti o n s  3. 1. 1  a n d 3. 1. 2  f or m or e d et ail s. 
b  S af et y f oll o w -u p p eri o d i s 4 6  w e e k s f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e cr o v ali m a b  (i n cl u di n g a s af et y f oll o w -u p sit e vi sit 2 4  w e e k s aft er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n a n d a s af et y t el e p h o n e c all 4 6 w e e k s [ a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s] aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)  a n d 1 0 w e e k s f or p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e e c uli z u m a b.   

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
E nr oll m e nt of p ati e nt s wit h o ut a hi st or y of tr a n sf u si o n i n t h e p a st y e ar will b e  c a p p e d at 
2 0 %.  If n e c e s s ar y, p ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d pri or t o r a n d o mi z ati o n t o r e a c h a 
h e m o gl o bi n l e v el a b o v e t h e s p e cifi e d tr a n sf u si o n t hr e s h ol d  ( p er S e cti o n s  4. 1. 2  a n d 
4. 5. 7 ).  T h e p ati e nt’ s p o st -tr a n sf u si o n h e m o gl o bi n v al u e s h o ul d b e co nfir m e d  b ef or e 
r a n d o mi z ati o n b y l o c al l a b or at or y t o b e a b o v e t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d tr a n sf u si o n 
t hr e s h ol d f or eli gi bilit y.   
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g f a ct or s:  
 
L D H l e v el ( m o st r e c e nt v al u e pri or t o r a n d o mi z ati o n , l o c all y p erf or m e d ):  
 2  t o  4   U L N  or   4   U L N  
 
N u m b er of p R B C  u nit s a d mi ni st er e d wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n:  
0  u nit s,   0    6 u nit s or   6 u nit s  
 
T h e st u d y will ai m t o d e m o n str at e t h e effi c a c y of cr o v ali m a b c o m p ar e d wit h e c uli z u m a b, 
b a s e d o n t h e  n o n -i nf eri orit y a s s e s s m e nt of b ot h T A a n d h e m ol y si s c o ntr ol; s u p eri orit y 
will b e e v al u at e d f or b ot h e n d p oi nt s  pr o vi d e d t h at n o n -i nf eri orit y h a s fir st b e e n 
d e m o n str at e d.  T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n all r a n d o mi z e d 
p ati e nt s h a v e eit h er c o m pl et e d t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d (2 4 w e e k s of tr e at m e nt i n 
t h e st u d y) or di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P ati e nt s m u st h a v e 
r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b/ e c uli z u m a b a n d h a v e at l e a st 
o n e c e ntr al L D H  l e v el a s s e s s m e nt aft er t h e fir st st u d y dr u g i nf u si o n t o b e i n cl u d e d i n t h e 
pri m ar y effi c a c y a n al y si s.  
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b, a n i niti al I V l o a di n g d o s e will b e 
a d mi ni st er e d o n W e e k 1  D a y 1 , f oll o w e d b y f o ur w e e kl y cr o v ali m a b S C d o s e s o n 
W e e k  1 D a y 2, t h e n o n W e e k s  2 , 3 , a n d 4 .  M ai nt e n a n c e d o si n g will b e gi n at W e e k  5 
a n d will c o nti n u e Q 4 W  t h er e aft er, f or a t ot al of at l e a st 2 4 w e e k s of pri m ar y tr e at m e nt 
p eri o d, f oll o w e d b y t h e tr e at m e nt e xt e n si o n p eri o d of n o m or e t h a n 5 y e ar s .  All  p ati e nt s 
w h o r e c ei v e cr o v ali m a b a s p art of t hi s st u d y w ill d o s o a c c or di n g t o a w ei g ht-b a s e d 
ti er ed d o si n g a p pr o a c h s c h e d ul e ( T a bl e  1 ).   
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b, d o si n g will f oll o w l o c al pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n or, if e nr oll e d i n a c o u ntr y wit h o ut a c c e s s t o c o m m er ci al e c uli z u m a b, t h e 
p h ar m a c y m a n u al.   I niti al w e e kl y d o s e s f or 4  w e e k s will b e f oll o w e d b y Q 2 W 
a d mi ni str at i o n s st arti n g o n W e e k 5 ( s e e S e cti o n  4. 3. 2 ).  T o o bt ai n a d diti o n al effi c a c y a n d 
s af et y d at a, p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b will h a v e t h e o p p ort u nit y t o 
s wit c h t o cr o v ali m a b a s p art of t h e e xt e n si o n p eri o d of t h e st u d y, o n c e t h e y h a v e 
c o m pl et e d 2 4 w e e k s of tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b, if t h e tr e ati n g p h y si ci a n d et er mi n e s 
t h at t hi s i s i n t h eir b e st i nt er e st.  M or e d et ail s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  4. 3. 2. 2 .  
All p ati e nt s w h o r e c ei v e cr o v ali m a b (t h o s e r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b a n d t h o s e w h o o pt 
t o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g t h e 2 4 w e e k s of t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d) 
will c o nti n u e t o d o s o d uri n g t h e e xt e n si o n p eri o d f or a m a xi m u m of 5 y e ar s a n d t h e n 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
a c c or di n g t o  t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct s  ( s e e S e cti o n 4. 3. 5 ).  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d at e i s d efi n e d a s t h e l a st d a y t h e p ati e nt r e c ei v e s a d o s e of 
m e di c ati o n o n t h e st u d y.  All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m cr o v ali m a b tr e at m e nt w hil e 
o n t h e st u d y will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p sit e vi sit 2 4  w e e k s  aft er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n  a n d a s af et y t el e p h o n e c all 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s)  aft er 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, u nl e s s t h e y c o nti n u e cr o v ali m a b o ut si d e t h e st u d y.  If p ati e nt s 
di s c o nt i n u e a n d s wit c h t o a diff er e nt C 5 i n hi bit or, t h e y s h o ul d r e m ai n i n s af et y f oll o w -u p 
a n d b e m o nit or e d a s d et ail e d i n S e cti o n  5. 1. 1. 2 .  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m st u d y 
e c uli z u m a b tr e at m e nt will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0  w e e k s aft er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n d at e.   F or all p ati e nt s  w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt , th e d a y of t h e 
s af et y f oll o w -u p vi sit r e pr e s e nt s t h e e n d of st u d y.   M or e d et ail s ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  4. 6 . 
3. 1. 2  
D e s cri pti v e A n al y si s Ar m ( Ar m C)  
T h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m will c o n si st of p e di atri c p ati e nt s (  1 8 y e ar s ol d) a n d b o d y 
w ei g ht  4 0  k g w h o m e et all t h e ot h er i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y.  
If n e c e s s ar y, p ati e nt s m a y r e c ei v e a bl o o d tr a n sf u si o n pri or t o e nr oll m e nt  t o r e a c h a 
h e m o gl o bi n l e v el a b o v e t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d tr a n sf u si o n t hr e s h ol d ( s e e S e cti o ns  4. 1. 2  
a n d  4. 5. 7  f or d et ail s).  T h e p ati e nt’ s p o st-tr a n sf u si o n h e m o gl o bi n v al u e s h o ul d b e 
c o nfir m e d  b ef or e e nr oll m e nt  b y l o c al l a b or at or y t o b e a b o v e t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d 
tr a n sf u si o n t hr e s h ol d f or eli gi bilit y. 
P ati e nt s i n Ar m C will r e c ei v e a l o a di n g s eri e s of cr o v ali m a b d o s e s c o m pri s e d of a n I V 
d o s e o n D a y 1 of W e e k 1, f oll o w e d b y w e e kl y cr o v ali m a b S C d o s e s f or 4  w e e k s at 
W e e k  1 ( D a y  2) a n d t h e n a t W e e k s 2, 3, a n d 4.  M ai nt e n a n c e d o s es  will b e gi n at W e e k  5 
a n d will b e a d mi ni st er e d Q 4 W t h er e aft er . 
Aft er 2 4 w e e k s of cr o v ali m a b tr e at m e nt, p ati e nt s w h o d eri v e b e n efit fr o m tr e at m e nt m a y 
c o nti n u e t o r e c ei v e cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s i n t h e e xt e n si o n p eri o d  a n d 
t h e n a c c or di n g t o R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct s  ( s e e S e cti o n 4. 3. 5 ).   
3. 1. 3  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
A n i D M C c o m p o s e d of e xt er n al m e m b er s (i n cl u di n g P N H/ b o n e m arr o w f ail ur e e x p ert [s ], 
cli ni ci a n [s ] wit h e x p eri e n c e i n dr u g d e v el o p m e nt , st ati sti ci a n, a n d  cli ni c al p h ar m a c ol o g y 
e x p ert) will b e i n pl a c e  f or t hi s st u d y.  i D M C m e m b er s will n ot b e i n v e sti g at ors o n t hi s 
st u d y a n d will h a v e n o c o nt a ct wit h t h e cli ni c al sit e s . 
A ll a n al y s e s f or r e vi e w b y t h e i D M C t h at will t a k e pl a c e b ef or e t h e pri m ar y a n al y si s will 
b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt d at a c o or di n ati n g c e nt er (i D C C ) t h at i s i n d e p e n d e nt of 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
t h e S p o n s or.  T h e i D C C will p erf or m u n bli n d e d a n al y s e s a n d pr o vi d e t a bl e s a n d li sti n g s 
t o s u p p ort t h e i D M C d at a r e vi e w.  
A n al y s e s of s af et y e v e nt s will b e c o n d u ct e d at pr e s p e cifi e d  i nt er v al s, t h e ti mi n g of w hi c h 
will b e d efi n e d i n t h e i D M C C h art er.  F oll o wi n g e a c h m e eti n g, t h e i D M C will r e c o m m e n d 
w h et h er t h e st u d y s h o ul d  c o nti n u e a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol or m a y s u g g e st c h a n g e s t o 
t h e pr ot o c ol b a s e d o n t h e o ut c o m e of d at a r e vi e w.  
T h e m e eti n g s c h e d ul e a n d all ot h er i D M C -r el at e d a cti viti e s will b e s p e cifi e d i n t h e i D M C 
c h art er.  T h e fi n al d e ci si o n of a cti n g u p o n t h e i D M C’ s r e c o m m e n d ati o n s will r e st wit h t h e 
S p o n s or.   T h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s will b e d et ail e d i n a s e p ar at e i D M C C h art er 
d o c u m e nt.  
3. 1. 4  
E x pl or at or y S u b st u di e s  
At s el e ct e d sit e s, t h e S p o n s or m a y pr o p o s e a n d c o n d u ct e x pl or at or y s u b st u di e s 
a s s o ci at e d wit h t h e B O 4 2 1 6 2  st u d y pr ot o c ol.  E a c h s u b st u d y will b e i ntr o d u c e d i n a 
s e p ar at e s u b st u d y pr ot o c ol a n d will h a v e a s e p ar at e a s s o ci at e d I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
3. 2  
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e la st p ati e nt ’ s l a st vi sit ( L P L V) 
o c c ur s, or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or t h e fi n al st ati sti c al a n al y si s i s 
c oll e ct e d, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 6  y e ar s 
aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.   
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 7  y e ar s.  
3. 3  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T he t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al w h o c o nti n ues i n t he 
e xte nsi o n peri o d  is e x pe cte d t o be a p pr o xi m atel y 6  ye ars .  T he t ot al d ur ati o n of st u d y 
p arti ci p a ti o n f or e a c h i n di vi d u al w h o d oes n ot c o nti n ue i n t he e xte nsi o n peri o d is 
e x pe cte d t o be a p pr o xi m atel y 6 m o nt hs.  
3. 4  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or Cr o v ali m a b D o s e a n d S c h e d ul e  
T h e g o al of tr e at m e nt wit h C 5 i n hi bit or t h er a p y i s t o a c hi e v e a r a pi d a n d c o m pl et e 
s u p pr e s si o n of C 5 a cti vit y a n d t o m ai nt ai n t hi s s u p pr e s si o n t hr o u g h o ut t h e d o si n g 
i nt er v al.   
D at a fr o m P h a s e I/II St u d y B P 3 9 1 4 4 i n di c at e t h at a b o v e cr o v ali m a b c o n c e ntr ati o n of 
1 0 0  g/ m L, c o m pl et e c o m pl e m e nt  i n hi biti o n w a s a c hi e v e d. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T hi s st u d y will i n cl u d e t w o w ei g ht -b a s e d d o s e s f or cr o v ali m a b ( s e e T a bl e  1 ). 
3. 4. 1. 1  
R ati o n al e f or Cr o v ali m a b D o s e a n d S c h e d ul e i n P ati e nt s 
S wit c hi n g fr o m E c uli z u m a b  
I n p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o cr o v ali m a b, D T D C s f or m a s e c uli z u m a b a n d 
cr o v ali m a b bi n d diff er e nt C 5 e pit o p e s.  F or m ati o n of D T D C s c o ul d r e s ult i n a tr a n si e nt 
l o w er cr o v ali m a b e x p o s ur e t h at c o ul d l e a d t o tr a n si e nt s u b o pti m al c o m pl e m e nt i n hi biti o n. 
T h e g o al of t h e d o si n g r e gi m e n i s t o m ai nt ai n cr o v ali m a b a b o v e 1 0 0 g/ m L t o e n s ur e a 
c o m pl et e c o m pl e m e nt i n hi biti o n d e s pit e t h e tr a n si e nt f or m ati o n of D T D C s.   
T w o c o m pl e m e nt ar y m o d eli n g a p pr o a c h e s w er e u s e d t o d et er mi n e t h e cr o v ali m a b d o s e 
a n d d o si n g r e gi m e n:  
 
A n e m piri c al p o p P K m o d el w a s u s e d t o r e c o m m e n d a d o s e a n d r e gi m e n, a c hi e vi n g 
a n d m ai nt ai ni n g cr o v ali m a b c o n c e ntr ati o n s a b o v e a c o n c e ntr ati o n of a p pr o xi m at el y 
1 0 0 g/ m L a s s o ci at e d wit h c o m pl et e c o m pl e m e nt i n hi biti o n t hr o u g h o ut t h e d o si n g 
i nt er v al i n t h e m aj orit y of t h e p ati e nt s.  I n t h e p o p ul ati o n P K m o d el, b o d y w ei g ht w a s 
t e st e d a s a c o v ari at e f or cr o v ali ma b cl e ar a n c e a n d v ol u m e of di stri b uti o n a n d w a s 
f o u n d t o st ati sti c all y i nfl u e n c e t h e s e p ar a m et er s w h e n i n c or p or at e d u si n g all o m etri c 
s c ali n g wit h a c o effi ci e nt fi x e d t o 0. 7 5 f or t h e cl e ar a n c e s a n d 1. 0 f or t h e v ol u m e s.  
A s a c o n s e q u e n c e, f or a gi v e n d o s e, l ar g er p ati e nt s t e n d t o b e u n d er -e x p o s e d a s 
c o m p ar e d wit h s m all er p ati e nt s.  T o  c o m p e n s at e f or t h e eff e ct of b o d y w ei g ht, a 
w ei g ht -b a s e d ti er e d d o si n g a p pr o a c h i s pr o p o s e d t o e n s ur e t h at all p ati e nt s r e c ei v e 
a c o m p ar a bl e cr o v ali m a b e x p o s ur e.  
 
A m e c h a ni sti c m o d el d e s cri bi n g, si m ult a n e o u sl y, t h e ki n eti c s of t ot al a n d fr e e C 5, t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b, a n d t h e ki n eti c s of D T D C s w a s al s o 
u s e d t o r e c o m m e n d a d o s e a n d r e gi m e n mi ni mi zi n g t h e f or m ati o n of l ar g e D T D C s i n 
p ati e nt s s wit c hi n g t o  cr o v ali m a b w hil e m a xi mi zi n g t h e l e v el of fr e e cr o v ali m a b 
bi n di n g sit e s i n all t h e p ati e nt s.  
 
T h e pr o p o s e d d o s e a n d d o si n g r e gi m e n i n t hi s st u d y h a s b e e n i n v e sti g at e d i n 
St u d y  B P 3 9 1 4 4 P art 4.  T h e pr eli mi n ar y P K d at a c oll e ct e d i n n ai v e a n d s wit c h p ati e nt s i n 
P art 4 i n di c at e t h at t h e e x p o s ur e of cr o v ali m a b w a s m ai nt ai n e d o v er 1 0 0 g/ m L a n d 
i n d u c e d c o m pl et e c o m pl e m e nt i n hi biti o n a cr o s s all p ati e nt s.  
I n a d diti o n, t h e pr eli mi n ar y D T D C d at a s h o w e d t h at t h e pr o p o s e d d o s e a n d d o si n g 
r e gi m e n r e d u c e d t h e pr o p orti o n of l ar g e D T D C s i n m o st of t h e p ati e nt s fr o m P art 4 a s 
pr e di ct e d b y t h e m o d el.  T h e m e di a n p er c e nt a g e of t h e l ar g e st D T D C s (t h e s u m of 
Fr a cti o n 1 t o 4) w a s r e d u c e d b y 6 7 % i n p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b i n P art 4 w h o 
r e c ei v e d t h e o pti mi z e d cr o v ali m a b d o s e a n d d o si n g r e gi m e n a s c o m p ar e d t o d at a fr o m 
P art 3 p ati e nt s.  
B a s e d o n P K m o d eli n g a n d t h e pr eli mi n ar y d at a fr o m St u d y  B P 3 9 1 4 4 P art 4, t h e 
pr o p o s e d d o s e a n d d o si n g r e gi m e n f or p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
cr o v ali m a b  will m ai nt ai n cr o v ali m a b c o n c e ntr ati o n s a b o v e a p pr o xi m at el y 1 0 0 g/ m L 
w hil e mi ni mi zi n g t h e f or m ati o n of l ar g e D T D C s.  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
3. 4. 2. 1  
Pri m ar y P o p ul ati o n  
A d ult p ati e nt s  (fr o m tr e at m e nt ar m s A a n d B) wit h P N H w h o w er e n e v er tr e at e d wit h a 
c o m pl e m e nt i n hi biti o n  t h er a p y pri or t o st u d y e ntr y will c o m pri s e t h e r a n d o mi z e d 
p o p ul ati o n f or t hi s P h a s e III st u d y ai mi n g t o d e m o n str at e n o n -i nf eri or effi c a c y a n d s af et y 
of cr o v ali m a b c o m p ar e d  t o e c uli z u m a b.  P ati e nt s will b e i n cl u d e d if t h eir L D H at 
s cr e e ni n g i s at l e a st 2   U L N.  T hi s r e q uir e m e nt w a s s p e cifi c all y c h o s e n t o e n s ur e 
i n cl u si o n of p ati e nt s w h o h a v e si g nifi c a nt h e m ol y si s a n d t h er ef or e h a v e t h e hi g h e st 
t h er a p e uti c n e e d a n d c h a n c e t o b e n efit fr o m C 5 i n hi biti o n tr e at m e nt.   
3. 4. 2. 2  
I n cl u si o n of P e di atri c P ati e nt s  
T h e d e s cri p ti v e a n al y si s ar m ( Ar m C) will i n cl u d e p e di atri c p ati e nt s w ei g hti n g  4 0  k g  
wit h P N H w h o w er e n e v er tr e at e d wit h c o m pl e m e nt i n hi biti o n t h er a p y.  P N H o n s et 
a m o n g p e di atri c p ati e nt s  i s r ar e.  H o w e v er, w h e n o c c urri n g , P N H i n c hil dr e n i s 
i n di sti n g ui s h a bl e fr o m a d ult s.   R e g ar dl e s s of a g e of o n s et, P N H i s d efi n e d b y t h e 
o c c urr e n c e of PI G A  m ut ati o n s i n t h e h e m at o p oi eti c st e m c ell  r e s ulti n g i n l o s s of 
G PI -a n c h or e d pr ot ei n s .  P e di atri c p ati e nt s a n d a d ult p ati e nt s h a v e si mil ar di s e a s e 
pr o c e s s a n d si mil ar r e s p o n s e t o i nt er v e nti o n (Ur b a n o -I s pi z u a et al. 2 0 1 1).  B a s e d o n P K 
si m ul ati o n, p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s ar e e x p e ct e d t o h a v e si mil ar e x p o s ur e r e s p o n s e 
r el ati o n s hi p s; t h er ef or e, si mil ar cr o v ali m a b P K a n d P D r e s p o n s e s i n p e di atri c a n d i n 
a d ult p ati e nt s ar e e x p e ct e d .  F urt h er m or e, t h e cli ni c al m a nif e st ati o n s a n d t h e r e s p o n s e 
t o tr e at m e nt wit h C 5 i n hi bit or s ar e si mil ar i n p ati e nt s wit h P N H a cr o s s t h e a g e 
c o nti n u u m , j u stif yi n g i n cl u si o n of p e di atri c p ati e nt s i n t hi s tri al.  I m p ort a ntl y, f or t h e s e 
y o u n g i n di vi d u al s t h e p ot e nti al f or r e d u c e d tr e at m e nt b ur d e n off er e d b y cr o v ali m a b m a y 
b e p arti c ul arl y m e a ni n gf ul.   
T h e  S p o n s or a nti ci p at e s t h at, b e c a u s e of t h e r arit y of di s e a s e a m o n g p e di atri c p ati e nt s , 
t o o f e w of t h e m will b e e nr oll e d t o all o w f or d e di c at e d c o m p ari s o n s.  I n cl u si o n of t h e s e 
p ati e nt s i n a d e s cri pti v e ar m, w h er e all p ati e nt s r e c ei v e cr o v ali m a b, m a xi mi z e s t h e 
n u m b er of p e di atri c p ati e nt s tr e at e d wit h cr o v ali m a b i n t h e st u d y a n d pr o vi d e s  i m p ort a nt 
a g e -s p e cifi c s af et y  a n d P K/ P D  d at a .  T h u s, Ar m C will pr o vi d e a cli ni c all y v al u a bl e 
d e s cri pti o n of t h e o ut c o m e of t h e s e p ati e nt s r e c ei vi n g cr o v ali m a b tr e at m e nt, a n d will 
c o ntri b ut e t o t h e o v er all s af et y d at a b a s e.   
3. 4. 3  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p  
E c uli z u m a b, w hi c h w a s a p pr o v e d b y F D A a n d E M A i n 2 0 0 7 f or t h e tr e at m e nt of P N H, 
w a s s el e ct e d a s t h e c o m p ar at or r e gi m e n b e c a u s e it r e pr e s e nt s t h e S O C  i n m o st of t h e 
c o u ntri e s w h er e p ati e nt s will b e e nr oll e d.  N o C 5 i n hi bit or h a s b e e n s h o w n t o b e s u p eri or 
t o e c uli z u m a b o n cli ni c all y m e a ni n gf ul e n d p oi nt s, t h er ef or e e c uli z u m a b i s d e e m ed a n 
a p pr o pri at e b e n c h m ar k f or c o m p ari s o n ( K ul a s e k ar ar aj et al. 2 0 1 8; L e e  et  al.  2 0 1 9).   

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
I n a d o u bl e -bli n d, r a n d o mi z e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d cli ni c al tri al ( Hill m e n  et al. 2 0 0 6), 
e c uli z u m a b w a s s h o w n t o si g nifi c a ntl y r e d u c e i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s a s d e m o n str at e d 
b y d e cr e a s e i n m e a n L D H fr o m 2 1 9 9. 7 U/l at b a s eli n e t o 3 2 7. 3 U/l aft er 2 6 w e e k s of 
tr e at m e nt ( c o m p ar e d t o a n i n cr e a s e fr o m 2 2 5 8. 0 U/l t o 2 4 1 8. 9 U/l i n t h e pl a c e b o gr o u p).  
It st a bili z ed  h e m o gl o bi n ( 4 9 %  of t h e p ati e nt s tr e at e d wit h e c uli z u m a b, c o m p ar e d t o 0 % 
of p ati e nt s o n pl a c e b o), r e d u c e d t h e n e e d f or R B C tr a n sf u si o n s ( 5 1 % o f t h e p ati e nt s 
w er e tr a n sf u si o n -i n d e p e n d e nt aft er 2 6 w e e k s of tr e at m e nt, c o m p ar e d wit h  0 % of t h e 
p ati e nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p) a n d i m pr o v e d f ati g u e ( a s m e a s ur e d b y F A CI T -F ati g u e 
s c al e]) a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) ( a s m e a s ur e d b y Q L Q-C 3 0 i n str u m e nt).  
T hi s st u d y will e v al u at e effi c a c y  of cr o v ali m a b, c o m p ar e d t o e c uli z u m a b, b a s e d o n n o n -
i nf eri orit y a s s e s s m e nt s .  T h e k e y a s p e ct s of t h e st u d y p o p ul ati o n a n d d e si g n ar e si mil ar 
t o t h o s e u s e d i n a m or e r e c e nt P h a s e III r a n d o mi z e d, a cti v e-c o ntr oll e d, o p e n -l a b el 
cli ni c al tri al t h at d e m o n str at e d t h e n o n -i nf eri orit y of r a v uli z u m a b v er su s e c uli z u m a b 
( N C T 0 2 9 4 6 4 6 3; L e e et al.  2 0 1 9) a n d  l e d t o r a v uli z u m a b a p pr o v al i n t h e P N H p o p ul ati o n 
i n t h e U .S . a n d E .U.    
3. 4. 4  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y m o st r e c e nt L D H l e v el pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d 
n u m b er of p R B C  u nit s a d mi n i st er e d wit hi n t h e 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  T h e s e 
h a v e b e e n s el e ct e d t o b al a n c e t h e tr e at m e nt gr o u p a s si g n m e nt, si n c e pr e tr e at m e nt L D H 
a n d r e c e nt tr a n sf u si o n e x p eri e n c e ar e e x p e ct e d t o b e of str o n g pr o g n o sti c v al u e f or t h e 
c o -pri m ar y e n d p oi nt s of h e m ol y si s ( m e a s ur e d b y L D H) a n d T A .  
3. 4. 5  
R ati o n al e f or C o -Pri m ar y E n d p oi nt s  
T h e g o al of t h e st u d y i s t o d e m o n str at e t h at i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d P N H p ati e nt s 
cr o v ali m a b c a n e st a bli s h c o ntr ol of h e m ol y si s.  T hi s will b e d o n e t hr o u g h c o m pl e m e nt ar y 
c o -pri m ar y e n d p oi nt s.   S er u m L D H i s t h e pri m ar y bi o c h e mi c al m ar k er of i ntr a v a s c ul ar 
h e m ol y si s  a n d t h er ef or e li n k e d t o t h e cli ni c al m a nif e st ati o n s of di s e a s e.   A s s u c h, it i s 
c o m m o nl y u s e d a s a cli ni c al m e a s ur e f or i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s.   T A i s a  
di s e a s e -r el at e d e v e nt  f or p ati e nts  wit h P N H a n d i s a cli ni c all y si g nifi c a nt m e a s ur e of 
di s e a s e c o ntr ol.  T A h a s hi g h cli ni c al i nt er pr et a bilit y a n d c a n b e u s e d b y  p h y si ci a n s a n d 
p ati e nt s t o m a k e tr e at m e nt d e ci si o n s.   U si n g L D H a n d T A a s c o -pri m ar y e n d p oi nt s 
pr o vi d e s a c o m pl et e a n d m e a ni n gf ul pi ct ur e of dr u g’ s effi c a c y, i nt e gr ati n g t h e 
a s s e s s m e nt of t h e eff e ct o n h e m ol y si s wit h t h at o n cli ni c al o ut c o m e s.  
L D H n or m ali z ati o n ( d efi n e d a s p ati e nt s a c hi e vi n g L D H U L N ) w a s u s e d i n 
N C T 0 2 9 4 6 4 6 3 t o d e m o n str at e r e s p o n s e t o tr e at m e nt ( L e e et al. 2 0 1 9).   H o w e v er, t h e 
e x a ct d efi niti o n of L D H c ut off p oi nt t h at c ar ri e s cli ni c al si g nifi c a n c e i s n ot cl e ar.  L e e et 
al. ( 2 0 1 9) f o u n d t h at L D H n or m ali z ati o n w a s a c hi e v e d o nl y i n 4 9 %5 4 % of t h e p ati e nt s, 
w hil e 6 6 % 7 4 % of t h e p ati e nt s a c hi e v e d T A  a n d o nl y 4 % 1 1 % h a d a B T H e v e nt.  T h e s e 
r e s ult s u n d er s c or e t h at L D H n or m ali z ati o n h a s s u b o pti m al s e n siti vit y a s a m ark er t o 
d efi n e cli ni c al r e s p o n s e.  C o n v er s el y, d at a fr o m J a n g et al. ( 2 0 1 6) d e m o n str at e t h at L D H 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 1. 5 x U L N w a s t h e m o st s e n siti v e a n d s p e cifi c pr e di ct or of m ort alit y ( st a n d ar d m ort alit y 
r ati o of 4. 8 1 f or p ati e nt s wit h P N H c o m p ar e d wit h  a g e - a n d s e x -m at c h e d g e n er al 
p o p ul ati o n at or a b o v e t hi s L D H  t hr e s h ol d, a n d S M R of 1. 1 7 b el o w t hi s t hr e s h ol d), 
m a ki n g t hi s a cli ni c all y m e a ni n gf ul t hr e s h ol d of di s e a s e c o ntr ol.  L e e et al. ( 2 0 1 1, 2 0 1 3) 
al s o d e m o n str at e d t h at L D H v al u e s 1. 5   U L N ar e a s s o ci at e d wit h si g nifi c a ntl y 
i n cr e a s e d ri s k s of t hr o mb o e m b oli c e v e nt s a n d m ort alit y, a n d t h e s a m e t hr e s h ol d w a s 
u s e d b y S c hr e z e n m ei er et al. ( 2 0 1 4) t o f urt h er i n v e sti g at e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n L D H 
i n cr e a s e a n d di s e a s e-r el at e d c h ar a ct eri sti c s a n d m or bi dit y.  R e c o g ni zi n g t h e i n h er e nt 
s u bj e cti vit y of c h o o si n g a n L D H  c ut off t h at d efi n e s a d e q u at e h e m ol y si s c o ntr ol , L D H 
1. 5   U L N  w a s s el e ct e d gi v e n t h e a v ail a bl e lit er at ur e s u p p orti n g it s cli ni c al r el e v a n c e , 
a n d e x pl or at or y a n al y s e s u si n g L D H   U L N will i n v e sti g at e t h e s e n siti vit y of r e s ult s t o 
t h e c h oi c e of c ut p oi nt .  I m p ort a ntl y, t h e cli ni c al v al u e will b e f urt h er s u p p ort e d b y t h e 
c o -pri m ar y e n d p oi nt of T A . 
3. 4. 6  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s   
I n a d e q u at e C 5 i n hi biti o n a n d d et e ct a bl e h e m ol yti c a cti vit y h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
w it h P N H d uri n g S O C  tr e at m e nt ( d e L at o ur et al. 2 0 1 5).  T h u s, P D bi o m ar k er s will b e 
a s s e s s e d t o m o nit or t h e bi ol o gi c a cti vit y of cr o v ali m a b tr e at m e nt.  T o  m o nit or 
c o m pl e m e nt i n hi biti o n, t h e c a p a cit y of p ati e nt s’ s er u m t o l y s e m ar k er e n z y m e -c o nt ai ni n g 
li p o s o m e s e x vi v o will b e  d et er mi n e d.  T h e a cti vit y of t h e li b er at e d m ar k er e n z y m e i s 
pr o p orti o n al t o t h e c o m pl e m e nt a cti vit y i n t h e s a m pl e ( J a s k o w s ki et al. 1 9 9 9) a n d t h u s, a 
s urr o g at e f or t h e c o m pl e m e nt i n hi bit or y a cti vit y of cr o v ali m a b.   T ot al a n d fr e e C 5 
c o n c e ntr ati o n s will al s o b e m e a s ur e d i n p ati e nt s’ s er u m t o a s s e s s t h e i nt er a cti o n wit h 
t h e t ar g et.  
A d diti o n al e x pl or at or y bi o m ar k er s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o P N H cl o n e si z e, m ar k er s 
fr o m t h e c o m pl e m e nt s y st e m, a n d m ar k er s f or i ntr a- a n d e xtr a -v a s c ul ar h e m ol y si s 
( e. g., c o m pl e m e nt c o m p o n e nt s  C 3, C 4,  C 3 d o n R B C s, a n d s C 5 b -9 c o m pl e x), m a y b e 
m e a s ur e d i n bl o o d s a m pl e s.  Int er pl a y b et w e e n t h e c o m pl e m e nt a n d c o a g ul ati o n 
s y st e m s m a y c o ntri b ut e t o t hr o m b o si s i n P N H ( K er a g al a et al. 2 0 1 8).  T h u s , m ar k er s 
fr o m t h e c o a g ul ati o n s y st e m, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o e n d ot h eli al a cti v ati o n ( e. g., 
v W F, P -s el e cti n), D -di m er, t hr o m bi n -a nti -t hr o m bi n c o m pl e x e s, a n d t hr o m bi n g e n er ati o n, 
m a y al s o b e m e a s ur e d.  T h e r el ati o n s hi p b et w e e n e x pl or at or y bi o m ar k er s a n d s er u m 
c o n c e ntr ati o n s of cr o v ali m a b m a y b e e v al u at e d.  R e si d u al bl o o d fr o m t h e s e c oll e ct e d 
s a m pl e s m a y b e u s e d f or a d diti o n al cr o v ali m a b -r el at e d r e s e ar c h, i n cl u di n g e x pl or at or y 
bi o m ar k er pr ofili n g or a s s a y d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n.   A n y a n al y s e s n ot s p e cifi c all y 
li st e d i n t h e pr ot o c ol m a y b e p erf or m e d o nl y if p er mitt e d b y l o c al r e g ul ati o n s .  
P o or r e s p o n s e t o C 5 i n hi biti o n b y e c uli z u m a b h a s b e e n  d e s cri b e d i n p ati e nt s wit h P N H 
wit h C 5 Ar g 8 8 5 p ol y m or p hi s m s ( Ni s hi m ur a et al. 2 0 1 4).  T o i n v e sti g at e p ot e nti al 
tr e at m e nt r e si st a n c e m e c h a ni s m s, a bl o o d s a m pl e f or t ar g et e d cli ni c al g e n ot y pi n g will b e 
c oll e ct e d , a n d m a y b e u s e d t o a n al y z e p ol y m or p hi s m s i n C 5 a n d i n ot h er c o m pl e m e nt -

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
r el at e d g e n e s i n c o u ntri e s w h er e l o c al r e g ul ati o n s p er mit.  H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n  
t y pi n g t o i n v e sti g at e p ot e nti al m e c h a ni s m s of i m m u n o g e ni cit y m a y al s o b e p erf or m e d. 
3. 4. 7  
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
P ati e nt s wit h P N H e x p eri e n c e p er si st e nt i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s t h at c a u s e s a n e mi a, 
h e m o gl o bi n uri a, a n d a v ari et y of di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s t h at c a n n e g ati v el y i m p a ct 
t h eir d a y-t o-d a y f u n cti o ni n g a n d Q o L.  P ati e nt s r e p ort si g nifi c a nt f ati g u e t h at i s 
di s pr o p orti o n at e t o t h ei r d e gr e e of a n e mi a ( Hill m e n et al. 2 0 0 6), a s w ell a s d y s p n e a, 
h e a d a c h e s, a b d o mi n al p ai n, d y s p h a gi a, c h e st p ai n, a n d er e ctil e d y sf u n cti o n i n m e n 
( W eit z et al. 2 0 1 3; S c hr e z e n m ei er et al. 2 0 1 4; Y e n er el et al. 2 0 1 7).  E x p eri e n c e of t h e s e 
s y m pt o m s, p arti c ul arl y  f ati g u e, i s i n t ur n a s s o ci at e d wit h d e cr e a s e d f u n cti o ni n g a n d 
H R Q o L ( S c hr e z e n m ei er et al. 2 0 1 4).  
T o c h ar a ct eri z e t h e H R Q o L of a d ult p ati e nt s i n t hi s st u d y, f ati g u e will b e a s s e s s e d u si n g 
t h e F A CI T-F ati g u e w hil e p h y si c al f u n cti o ni n g, r ol e f u n cti o ni n g, a n d g e n er al h e alt h 
st at u s/ Q o L will b e a s s e s s e d u si n g s el e ct e d s c al e s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0.  T h e s e ar e 
v ali d at e d p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) m e a s ur e s t h at h a v e b e e n s h o w n t o b e 
r el e v a nt t o p ati e nt s wit h P N H ( W eit z et al. 2 0 1 3).  A d diti o n al di s e a s e-r el at e d s ym pt o m s 
will b e a s s e s s e d t hr o u g h t h e u s e of s el e ct e d r el e v a nt it e m s fr o m t h e E O R T C It e m 
Li br ar y.  A g e a p pr o pri at e, s elf -r e p ort p e di atri c m e a s ur e s, t h e P e d s Q L M F S a n d P h y si c al 
F u n cti o ni n g S c al e of t h e P e d s Q L C or e, will b e u s e d t o a s s e s s f ati g u e a n d p h y si c al 
f u n cti o ni n g, r e s p e cti v el y, i n p e d i atri c p ati e nt s.  I n a d diti o n, tr e at m e nt s ati sf a cti o n u si n g 
t h e T S Q M-9 ( a d ult p ati e nt s) a n d p ati e nt pr ef er e n c e ( a d ult p ati e nt s) will b e a s s e s s e d.  
T h e E Q -5 D -5 L ( p ati e nt s a g e d  1 2 y e ar s) will b e a d mi ni st er e d f or t h e p ur p o s e  of 
pr o d u ci n g h e alt h utilit y s c or e s f or e c o n o mi c m o d eli n g.  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y 2 0 0 a d ult p ati e nt s wit h P N H will b e i n cl u d e d i n th e r a n d o mi z e d ar m s of  
t hi s st u d y.  P e di atri c p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m.  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
4. 1. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or All Ar m s 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
Si g n e d A s s e nt F or m w h e n a p pr o pri at e, a s d et er mi n e d b y p ati e nt' s a g e a n d 
i n di vi d u al sit e a n d c o u ntr y st a n d ar d s 
 
B o d y w ei g ht 4 0 k g at s cr e e ni n g  
 
Willi n g n e s s a n d a bilit y t o c o m pl y wit h all st u d y vi sit s a n d pr o c e d ur e s  
 
D o c u m e nt e d di a g n o si s of P N H, c o nfir m e d b y hi g h s e n siti vit y fl o w c yt o m etr y 
e v al u ati o n of W B C s wit h gr a n ul o c yt e or m o n o c yt e cl o n e si z e of 1 0 %, wit hi n 
6  m o nt h s pri or t o  r a n d o mi z ati o n 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
L D H l e v el 2   U L N at s cr e e ni n g  ( a s p er l o c al a s s e s s m e nt) 
 
Pr e s e n c e of o n e or m or e of t h e f oll o wi n g P N H -r el at e d si g n s or s y m pt o m s wit hi n 
3  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g:  f ati g u e, h e m o gl o bi n uri a, a b d o mi n al p ai n, s h ort n e s s of 
br e at h ( d y s p n e a), a n e mi a ( h e m o gl o bi n 1 0 g/ d L), hi st or y of a m aj or a d v er s e 
v a s c ul ar e v e nt (i n c l u di n g t hr o m b o si s), d y s p h a gi a, or er e ctil e d y sf u n cti o n; or hi st or y 
of p R B C  tr a n sf u si o n b e c a u s e of P N H 
 
V a c ci n ati o n a g ai n st N ei s s eri a m e ni n giti di s  s er ot y p e s A, C, W, a n d Y  <  3 y e ar s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  V a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e B s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d i n a c c or d a n c e wit h t h e m o st c urr e nt l o c al g ui d eli n e s or S O C, a s 
a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y.  If n ot pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d or 
n o l o n g er c urr e nt , v a c ci n ati o n m u st b e c o m pl et e d n o l at er t h a n 1  w e e k aft er t h e fir st 
s t u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  V a c ci n ati o n c urr e n c y wit h v a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e s 
A, C, W, Y a n d B s h o ul d b e m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y , a c c or di n g t o l o c al 
g ui d eli n e s or S O C  a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y .  I n t h e 
a b s e n c e of cl e ar l o c al g ui d eli n e s f or N ei s s eri a m e ni n giti di s, t h e A d vi s or y C o m mitt e e 
o n I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s 2 0 2 0 G ui d eli n e s ar e r e c o m m e n d e d . 
If v a c ci n ati o n i s c o m pl et e d   <  2 w e e k s pri or t o i niti ati o n or aft er t h e st art of st u d y 
tr e at m e nt, a p pr o pri at e a nti bi oti c pr o p h yl a xi s m u st b e m ai nt ai n e d fr o m fir st st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n, c o nti n ui n g f or at l e a st 2 w e e k s aft er c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n 
or a c c or di n g t o l o c al S O C a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y, 
w hi c h e v er i s l o n g er.   If v a c ci n ati o n i s a d mi ni st er e d d uri n g s cr e e ni n g, a n d 
pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d, t h e v a c ci n ati o n m u st t a k e pl a c e 
at l e a st 2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o r ef u s e 
v a c ci n ati o n a g ai n st N ei s s eri a  m e ni n giti di s ar e n ot eli gi bl e f o r t h e st u d y. 
 
V a c ci n ati o n a g ai n st H a e m o p hil u s i nfl u e n z a e  t y p e B a n d Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e  
a c c or di n g t o n ati o n al v a c ci n ati o n r e c o m m e n d ati o n s ( e. g., A d vi s or y C o m mitt e e o n 
I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s g ui d eli n e s).  If n ot pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d or n o l o n g er 
c urr e nt , v a c ci n ati o n s h o ul d b e c o m pl et e d  n o l at er t h a n 1  w e e k aft er t h e fir st st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n.   If v a c ci n ati o n i s c o m pl et e d <  2 w e e k s pri or t o i niti ati o n or aft er 
t h e st art of st u d y tr e at m e nt, a p pr o pri at e a nti bi oti c pr o p h yl a xi s m u st b e m ai nt ai n e d 
fr om fir st st u d y dr u g  a d mi ni str ati o n, c o nti n ui n g f or at l e a st 2 w e e k s aft er c o m pl eti o n 
of v a c ci n ati o n or a c c or di n g t o l o c al S O C, w hi c h e v er i s l o n g er.  If  v a c ci n ati o n i s 
a d mi ni st er e d d uri n g s cr e e ni n g, a n d pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ar e n ot t o b e 
a d mi ni st er e d, t h e v a c ci n ati o n m u st t a k e pl a c e at l e a st 2 w e e k s pri or t o e nr oll m e nt.  
P ati e nt s w h o r ef u s e v a c ci n ati o n a g ai n st H a e m o p hil u s i nfl u e n z a e t y p e B a n d 
Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e  w h e n r e c o m m e n d e d ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
P ati e nt s w h o h a v e b e e n v a c ci n at e d ( p art i all y or i n f ull) a g ai n st S A R S -C o V -2  wit h a 
l o c all y a p pr o v e d v a c ci n e ar e eli gi bl e t o b e r a n d o mi z e d/ e nr oll e d i n t h e st u d y, 3 d a y s 
or l o n g er aft er i n o c ul ati o n.  P ati e nt s w h o h a v e n ot b e e n v a c ci n at e d a g ai n st 
S A R S -C o V -2 ar e al s o eli gi bl e t o b e i n t h e st u d y.  
 
Pl at el et c o u nt  3 0, 0 0 0/ m m 3  at s cr e e ni n g wit h o ut tr a n sf u si o n s u p p ort wit hi n 7 d a y s 
of l a b t e sti n g.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
A N C  5 0 0/ l at s cr e e ni n g 
–  
S h ort -a cti n g gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s ( G -C S F s) m u st n ot h a v e 
b e e n a d mi ni st er e d wit hi n 1 4 d a y s of l a b t e sti n g.  
–  
L o n g -a c ti n g G-C S F s m u st n ot h a v e b e e n a d mi ni st er e d wit hi n 2 8 d a y s of l a b 
t e sti n g.  
 
F or p ati e nt s  r e c ei vi n g ot h er t h er a pi e s ( e. g., i m m u n o s u p pr e s s a nt s, c orti c o st er oi d s, 
ir o n s u p pl e m e nt s, a nti c o a g ul a nt s, er yt hr o c yt e-sti m ul ati n g a g e nt s ):  st a bl e d o s e f or 
2 8 d a y s pri o r t o t h e fir st st u d y  dr u g a d mi ni str ati o n  
 
A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n, wit h A L T  3   U L N at t h e ti m e of s cr e e ni n g; n o cli ni c al 
si g n s or k n o w n l a b or at or y/r a di o gr a p hi c e vi d e n c e c o n si st e nt wit h cirr h o si s  
 
A d e q u at e r e n al f u n cti o n, d efi n e d a s s er u m cr e ati ni n e  2. 5  U L N a n d cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e b y C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  3 0 m L/ mi n  
 
F or  f e m al e p ati e nt s  of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n 
fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w: 
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al  m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e 
c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt 
p eri o d a n d f or 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5  m o nt h s ) aft er t h e fi n al d o s e of 
cr o v ali m a b a n d 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b  (or l o n g er if 
r e q uir e d b y t h e l o c al pr o d u ct l a b el, e. g., 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
e c uli z u m a b i n t h e U nit e d Ki n g d o m a n d t h e E ur o p e a n U ni o n a c c or di n g t o t h e 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s [ S m P C]) .   
A f e m al e p ati e nt  i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if t h e p ati e nt i s 
p o st m e n ar c h e al, h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2  c o nti n u o u s 
m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s 
n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e p t a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will 
b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 1. 1. 2  
A d diti o n al In cl u si o n Crit eri a f or P ati e nt s i n t h e R a n d o mi z e d 
Ar m s  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g a d diti o n al crit eri o n t o q u alif y f or t h e R a n d o mi z e d Ar m s:  
 
A g e 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
4. 1. 1. 3  
A d d iti o n al I n cl u si o n Crit eri a f or P ati e nt s i n t h e D e s cri pti v e Ar m 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g a d diti o n al crit eri o n t o q u alif y f or t h e D e s cri pti v e Ar m:  
 
A g e  1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g of  I nf or m e d C o n s e nt F or m 
  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y  e ntr y:  
 
Pr e -e nr oll m e nt h e m o gl o bi n v al u e  7 g/ d L, or pr e -e nr oll m e nt h e m o gl o bi n v al u e 
 7  g/ d L a n d  9 g/ d L wit h c o n c urr e nt si g n s a n d s y m pt o m s of a n e mi a, i n cl u di n g:  
a n gi n a, s y n c o p e, li g ht h e a d e d n e s s, c o nf u si o n, s e v er e or w or s e ni n g s h ort n e s s of 
br e at h, s e v er e  or w or s e ni n g f ati g u e, str o k e, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k, o r n e w or 
w or s e ni n g h e art f ail ur e.   
H e m o gl o bi n m u st b e m e a s ur e d pri or t o r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt, wit hi n 5 d a y s 
b ef or e W e e k 1 D a y 1 of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n  (i. e., D a y   4  t o D a y  1).   At 
t h at ti m e, if t h e p ati e nt d o e s n ot m e et t h e eli gi bilit y crit eri a, t h e p ati e nt m a y b e 
tr a n sf u s e d wit h p R B C s t o m e et t h e h e m o gl o bi n eli gi bilit y t hr e s h ol d.  T h e p ati e nt 
m u st b e  r e a s s e s s e d wit h a p o st-tr a n sf u si o n h e m o gl o bi n m e a s ur e m e nt t o 
c o nfir m eli gi bilit y b ef or e r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt.   If m or e c o n v e ni e nt a n d if i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s , s cr e e ni n g h e m o gl o bi n m e a s ur e m e nt s  m a y 
b e p erf or m e d at a h o s pit al or l a b or at or y t h at i s n ot t h e st u d y sit e.    
 
C urr e nt or pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a c o m pl e m e nt  i n hi bit or 
 
Hi st or y of all o g e n ei c b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n  
 
Hi st or y of N ei s s eri a m e ni n giti di s  i nf e cti o n wit hi n 6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g a n d u p 
t o fir st st u d y  dr u g a d mi ni str ati o n  
 
K n o w n or s u s p e ct e d i m m u n e d efi ci e n c y ( e. g., hi st or y of fr e q u e nt r e c urr e nt 
i nf e cti o n s) 
 
K n o w n or s u s p e ct e d h er e dit ar y c o m pl e m e nt d efi ci e n c y  
 
K n o w HI V i nf e cti o n a n d wit h a C D 4  c ell c o u nt  2 0 0 c ell s/ L wit hi n 2 4 w e e k s pri or 
t o s cr e e ni n g  
P ati e nt s wit h HI V i nf e cti o n w h o h a v e a C D 4  c ell c o u nt  2 0 0  c ell s/ L  a n d m e et 
all ot h er crit eri a ar e eli gi bl e.  
 
I nf e cti o n r e q uiri n g h o s pit ali z ati o n or tr e at m e nt wit h I V a nti bi oti c s wit hi n 2 8 d a y s pri or 
t o s cr e e ni n g a n d u p t o t h e fir st dr u g a d mi ni str ati o n, or or al a nti bi oti c s wit hi n 1 4 d a y s 
pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o t h e fir st dr u g a d mi ni str a ti o n 
 
A cti v e s y st e mi c b a ct eri al, vir al, or f u n g al i nf e cti o n wit hi n 1 4 d a y s b ef or e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n  
 
Pr e s e n c e of f e v er ( 3 8 C) wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st dr u g a d mi ni str ati o n  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
I m m u ni z e d wit h a li v e att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 1 m o nt h b ef or e fir st dr ug 
a d mi ni str ati o n  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o t h e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n , wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
P ati e nt s wit h a n y m ali g n a n c y tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt a n d t h e m ali g n a n c y 
h a s b e e n i n r e mi s si o n wit h o ut tr e at m e nt f or 5 y e ar s pri or t o t h e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n  ar e eli gi bl e.  
P ati e nt s wit h c ur ati v el y tr e at e d b a s al or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n or 
i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x at a n y ti m e pri or t o t h e fir st dr u g a d mi ni str ati o n, 
wit h n o e vi d e n c e of r e c urr e n c e, ar e eli gi bl e.  
P ati e nt s wit h l o w -gr a d e, e arl y -st a g e pr o st at e c a n c er ( Gl e a s o n s c or e 6 or b el o w, 
St a g e  1 or 2) wit h n o r e q uir e m e nt f or t h er a p y at a n y ti m e pri or t o t h e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n  ar e eli gi bl e.  
 
Hi st or y of m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e wit h R e vi s e d I nt er n ati o n al Pr o g n o sti c S c ori n g 
S y st e m (I P S S -R) pr o g n o sti c ri s k c at e g ori e s of i nt er m e di at e, hi g h a n d v er y hi g h  
 
Hi st or y of h y p er s e n si ti vit y, all er gi c, or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o a n y i n gr e di e nt 
c o nt ai n e d i n cr o v ali m a b  or e c uli z u m a b , i n cl u di n g h y p er s e n siti vit y t o h u m a n, 
h u m a ni z e d, or m uri n e m o n o cl o n al a nti b o di e s or k n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y 
c o n stit u e nt of t h e pr o d u ct  
 
Pr e g n a n t or  br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o  b e c o m e  pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y , wit hi n 
4 6  w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5  m o nt h s ) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b, or 
3  m o nt h s aft er fi n al d o s e of e c uli z u m a b ( or l o n g er if r e q uir e d b y t h e l o c al pr o d u ct 
l a b el, e. g., 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b i n t h e U nit e d Ki n g d o m a n d 
t h e E ur o p e a n U ni o n a c c or di n g t o t h e S m P C) 
F e m al e p ati e nt s  of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m 
pr e g n a n c y t e st r e s ult wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g.  
 
P arti ci p ati o n i n a n ot h er i nt er v e nti o n al tr e at m e nt st u d y wit h a n i n v e sti g ati o n al a g e nt 
or u s e of a n y e x p eri m e nt al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s of s cr e e ni n g or wit hi n 5 h alf -li v e s 
of t h at i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, w hi c h e v er i s gr e at er  
 
S u b st a n c e a b u s e wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e in v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
C o n c urr e nt di s e a s e, tr e at m e nt, pr o c e d ur e or s ur g er y, or a b n or m alit y i n cli ni c al 
l a b or at or y t e st s t h at c o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y, m a y p o s e a n y 
a d diti o n al  ri s k f or t h e p ati e nt, or w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or, pr e cl u d e 
t h e p ati e nt’ s s af e p arti ci p ati o n i n a n d c o m pl eti o n of t h e st u d y 
 
S pl e n e ct o m y   6 m o nt h s pri or t o  s cr e e ni n g  
 
P o siti v e f or h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) at s cr e e ni n g  
 
P o siti v e  f or h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y at s cr e e ni n g  
P ati e nt s w h o ar e s er o p o siti v e f or H C V b ut wit h o ut d et e ct a bl e H C V R N A ar e 
eli gi bl e.  
 
Hi st or y of or o n g oi n g cr y o gl o b uli n e mi a  at s cr e e ni n g  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt   
P N H p ati e nt s  1 8 y e ar s  ol d w h o h a v e n e v er r e c ei v e d c o m pl e m e nt i n hi bit or tr e at m e nt 
pri or t o st u d y  e ntr y will b e r a n d o mi z e d i n a 2 : 1 r ati o t o r e c ei v e eit h er cr o v ali m a b or 
e c uli z u m a b .  A c e ntr al r a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e will b e u s e d f or all p ati e nt s t h at f ulfil l t h e 
e ntr y crit eri a at s cr e e ni n g.  A bl o c k -b a s e d r a n d o mi z ati o n m et h o d will b e u s e d, str atifi e d 
b y t h e m o st r e c e nt L D H v al u e (  2  t o 4  U L N, a n d  4   U L N) a n d b y t h e tr a n sf u si o n 
hi st or y ( 0,  0 t o  6, a n d  6 p R B C u nit s a d mi ni st er e d wit hi n 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n).  T h e pr o p o s e d r a n d o mi z ati o n m et h o d i s d e si g n e d t o b al a n c e tr e at m e nt 
gr o u p a s si g n m e nt wit hi n t h e pr o g n o sti c str atifi c ati o n f a ct or s.   
All p ati e nt s i n t h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m will r e c ei v e cr o v ali m a b.  
Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e n t h a s b e e n o bt ai n e d a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d, 
t h e st u d y sit e will e nt er d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s i n t h e i nt er a cti v e v oi c e 
or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  F or t h o s e p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e f or 
e nr oll m e nt, t h e st u d y sit e w ill o bt ai n t h e p ati e nt’ s i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt 
a s si g n m e nt fr o m t h e I x R S.  
P ati e nt s s h o ul d b e s cr e e n e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o  t h e fir st dr u g a d mi ni str ati o n; 
ot h er wi s e, p ati e nt s m u st b e r e -s cr e e n e d t o d et er mi n e if t h e y c o nti n u e t o m e et t h e 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a.  P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n 
t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y q u alif y f or t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of 
t hr e e s cr e e ni n g s p er p ati e nt ) at t h e in v e sti g at or' s di s cr eti o n.   If a p ati e nt h a s pr e vi o u sl y 
b e e n r a n d o mi z e d  or a s si g n e d  t o a tr e at m e nt i n t hi s st u d y, t h e y c a n n ot b e r e-s cr e e n e d.  
4. 2. 2  
Bli n di n g  
T h e st u d y will n ot b e bli n d e d t o p ati e nt s a n d in v e sti g at or s.   I n or d er t o m a xi mi z e t h e 
i nt e grit y of t h e st u d y, t h e S p o n s or will n ot h a v e a c c e s s t o a g gr e g at e d d at a b y tr e at m e nt 
u ntil t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s.  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e cr o v ali m a b a n d 
e c uli z u m a b.  A p p e n di x  6  i d e ntifi e s all I M P s a n d n o n ‑I M P s f or t hi s st u d y. 
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g  o n W e e k 1 D a y 1, w hi c h s h o ul d b e 
n o l o n g er t h a n 1  c al e n d ar d a y aft er r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt.  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1  
Cr o v ali m a b  f or I V I nf u si o n a n d S C A d mi ni str ati o n 
Cr o v ali m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or  a s a si n gl e -u s e vi al f or m ul ati o n t h at i s 
s uit a bl e f or I V or  S C a d mi ni str ati o n .  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of 
cr o v ali m a b, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al a n d t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
E a c h c r o v ali m a b vi al will  c o nt ai n  a n e xtr a ct a bl e v ol u m e of 1 m L (1 7 0 m g [n o mi n a l]) 
cr o v ali m a b or a n e xtr a ct a bl e v ol u m e of 2 m L (3 4 0 m g [n o mi n al ]) cr o v ali m a b. 
F or I V i nf u si o n, cr o v ali m a b s ol uti o n f or i nf u si o n i s dil ut e d i n 0. 9 % ( w/ v) s o di u m c hl ori d e 
s ol uti o n pri or t o a d mi ni str ati o n.  
F or S C a d mi ni str ati o n, cr o v ali m a b s ol uti o n f or i nj e cti o n i s u s e d u n dil ut e d.   I n or d er t o 
mi ni mi z e t h e n u m b er of S C i nj e cti o n s f or p ati e nt s, t h e a d mi ni str ati o n p er si n gl e i nj e cti o n 
of u p t o 2 m L dr u g pr o d u ct s ol uti o n i s p er mitt e d.  C o n si d er ati o n s f or vi al p o oli n g ar e a s 
f oll o w s: 
 
T h e 1  m L ( 1 7 0 m g) c o nfi g ur ati o n will r e q uir e c o m bi ni n g of cr o v ali m a b d ru g pr o d u c t 
s ol uti o n ( vi al p o oli n g) fr o m t w o 1 -m L vi al s i nt o a si n gl e s yri n g e, a s d e s cri b e d i n t h e 
I n str u cti o n f or u s e.   
 
T h e 2  m L  ( 3 4 0 m g)  c o nfi g ur ati o n will n ot r e q uir e t h e vi al-p o oli n g st e p.   T h e 
In str u cti o n f or U s e will b e a d a pt e d a c c or di n gl y.  
 
4. 3. 1. 2  
E c uli z u m a b   
E c uli z u m a b will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or t o i n v e sti g at or sit e s a s a n I M P f or I V 
i nf u si o n.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dl i n g of e c uli z u m a b, 
s e e t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or e c uli z u m a b or, if tr e at e d i n a c o u ntr y wit h o ut 
a c c e s s t o c o m m er ci al e c uli z u m a b, i nf or m ati o n i n t h e p h ar m a c y m a n u al.  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e st u d y tr e at m e nt s  ar e  s u m m ari z e d i n S e cti o n  3. 1 .   
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
D et ail s o n tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( e. g., d o s e a n d ti mi n g a n d a n y d o s e m o difi c ati o n ) 
s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  
C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y 
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 3. 5. 1 2 .  
Cr o v ali m a b m a y b e a d mi ni st er e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d d o s e , e x c e pt t h e 
W e e k 1  D a y 1 a n d W e e k 1 D a y 2  d o s e s ( S e cti o n  4. 3. 2. 1 ), w hi c h s h o ul d b e a d mi ni st er e d 
o n t h e s c h e d ul e d d a y .  E c uli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d wit hi n  2 d a y s of t h e 
s c h e d ul e d d o s e, e x c e pt f or t h e d o s e s  a d mi ni st er e d i n t h e fir st 4 w e e k s, w hi c h s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d o n t h e s c h e d ul e d d a y.  
G ui d eli n e s f or di s c o nti n u ati o n f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d 
i n S e cti o n  5. 1. 3 . 
4. 3. 2. 1  
Cr o v ali m a b  
Cr o v ali m a b will b e a d mi ni st er e d a s d e s cri b e d i n  T a bl e  1 . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e  1  
W ei g ht -B a s e d Ti er e d Cr o v ali m a b D o si n g S c h e d ul e  
B o d y W ei g ht  
Cr o v ali m a b L o a di n g D o s e s  
( W e e k s 1– 4)  
Cr o v ali m a b M ai nt e n a n c e D o s e s  
( W e e k 5 a n d Q 4 W t h er e aft er) 
  4 0 k g t o  1 0 0 k g  
W e e k 1  
D a y 1:  1 0 0 0 m g I V  
D a y 2:  3 4 0  m g S C  
W e e k s 2 , 3 a n d 4  
3 4 0  m g S C  Q W  
6 8 0 m g S C  
 1 0 0 k g  
W e e k 1  
D a y 1:  1 5 0 0 m g I V  
D a y 2:  3 4 0  m g S C  
W e e k s 2 , 3 a n d 4 
3 4 0  m g S C Q W  
1 0 2 0 m g S C  
Q W
  e v er y w e e k; Q 4 W   e v er y 4 w e e k s . 
 
F or t h e I V i nf u si o n o n W e e k 1 D a y 1 , cr o v ali m a b s ol uti o n s h o ul d b e dil ut e d i n 0. 9 % ( w/ v) 
s o di u m c hl ori d e s ol uti o n pri or t o a d mi ni str ati o n.  A 0. 2 m  i n-li n e filt er m u st b e u s e d wit h 
t h e i nf u si o n s et d uri n g a d mi ni str ati o n.  F or t h o s e p ati e nt s r e c ei vi n g a n i niti al I V lo a di n g 
d o s e of 1 0 0 0  m g, t h e i nf u si o n will b e d eli v er e d o v er 6 0  (  1 0 ) mi n ut e s.  F or t h o s e 
p ati e nt s r e c ei vi n g a n i niti al I V l o a di n g d o s e of 1 5 0 0 m g, t h e i nf u si o n will b e d eli v er e d 
o v er 9 0   1 0  mi n ut e s. P ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d b y a h e alt h c ar e pr of e s si o n al d uri n g 
t h e I V i nf u si o n a n d f or 6 0 mi n ut e s f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of I V i nf u si o n.  
T h e fir st fi v e S C d o s e s ( D a y 2 of W e e k 1, a n d W e e k s 2, 3, 4, a n d 5) m u st b e 
a d mi ni st er e d i n a m o nit or e d s etti n g, s u c h a s a n i nf u si o n c e nt er, cli ni c, or h o s pit al. F or 
t h e fir st t hr e e S C d o s e s (D a y 2 of W e e k 1,  a n d  W e e k 2 a n d W e e k 3), p ati e nt s s h o ul d b e 
o b s er v e d b y a h e alt h c ar e pr of e s si o n al f or 6 0 mi n ut e s f oll o wi n g t h e dr u g a d mi ni str ati o n.  
F or all p ati e nt s, w ei g ht will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g, at W e e k s 1 3, 2 5, 3 3 , 4 1, a n d  4 9, 
a n d e v er y 1 2  w e e k s t h er e aft er.  D o s e m o difi c ati o n i s o nl y r e q uir e d if t h e p ati e nt’ s b o d y 
w ei g ht c h a n g e s b y 1 0 % or m or e ( c o m p ar e d wit h  s cr e e ni n g or t h e vi sit w h e n t h e l at e st 
d o s e m o difi c ati o n o c c urr e d, w hi c h e v er i s l at er) , t o e x c e e d or b e c o m e e q ual t o 1 0 0 k g or 
t o f all b el o w 1 0 0 k g d uri n g t h e c o ur s e of t h er a p y .   
P ati e nt s wit h t w o or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s t h at o c c ur i n 
2 4  w e e k s  wit h o ut a n i d e ntifi a bl e tri g g er ( s u c h a s a n i nf e cti o u s tri g g er) a n d p ati e nt s wit h 
s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s al s o o c c urri n g wit h o ut a n i d e ntifi a bl e tri g g er m a y b e 
c o n si d er e d f or a n i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or 
(S e cti o n  5. 1. 3. 1 ).   
If a d o s e of cr o v ali m a b i s mi s s e d, a d mi ni st er a s s o o n a s p o s si bl e a n d t h e n r e s u m e u s u al 
d oi n g s c h e d ul e.   D o n ot a d mi ni st er t w o d o s e s o n t h e s a m e d a y t o m a k e u p f or mi s si n g 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
d o s e s.  R e s u mi n g tr e at m e nt aft er l o n g er t h a n 2 8 d a y s of i nt err u pti o n s h o ul d b e d o n e i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.   
S C  i nje cti o n of cr o v ali m a b  m ust be perf or me d o nl y i n t he a b d o me n f or t he first 2 4 
wee ks of tre at me nt wit h cr o v ali m a b.  Alter n at i ve sites of i nje cti o ns (t hi g h or ar m) are 
per mitte d after t he first 2 4 wee ks of tre at me nt wit h cr o v ali m a b after a de q u ate tr ai ni n g 
a n d s u per visi o n as des cri be d i n P atie nt S ele cti o n of A lter n ati ve Inje cti o n S ites.  
Tr ai ni n g f or S elf -A d mi ni str ati o n  
T h e fir st fi v e S C d o s e s ( D a y 2 of W e e k 1, a n d W e e k s 2, 3, 4 , a n d 5) m u st b e 
a d mi ni st er e d i n a m o nit or e d s etti n g, s u c h a s a n i nf u si o n c e nt er, cli ni c, or h o s pit al.   O v er 
t h e c o ur s e of t h e fir st fi v e S C d o s e s, p ati e nt s a n d/ or c ar e gi v er( s) will b e tr ai n e d i n S C 
a d mi ni str ati o n of cr o v ali m a b b y a h e alt h c ar e pr o vi d er ( H C P).  T h e H C P will e x pl ai n t h e 
pr o c e s s u s e d f or S C i nj e cti o n, f a cilit at e d b y I n str u cti o n s f or U s e writt e n s p e cifi c all y f or 
cr o v ali m a b.  T hr o u g h t hi s pr o c e s s u n d er s u p er vi si o n, t h e p ati e nt a n d/ or c ar e gi v er ( s) will 
g ai n pr ofi ci e n c y i n t h e c orr e ct a n d s af e s el f-a d mi ni str ati o n of S C cr o v ali m a b.  T h e  H C P 
i s t o i nf or m t h e p ati e nt/ c ar e gi v er of t h e d o s e t o b e a d mi ni st er e d a n d d o si n g fr e q u e n c y.  
N ot e t h at d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, s h o ul d t h e p ati e nt' s b o d y w ei g ht c h a n g e t o 
aff e ct t h e d o s e, t h e n e w d o s e t o b e a d mi ni st er e d m u st b e c o m m u ni c at e d t o t h e 
p ati e nt/ c ar e gi v er ( s). 
Cr o v ali m a b i s i nt e n d e d t o b e s elf -a d mi ni st er e d (f or p ati e nt s  1 2  y e ar s ol d) a s a n S C  
i nj e cti o n Q 4 W, aft er i n-cli ni c tr ai ni n g a n d s u p er vi s e d s elf -a d mi ni str ati o n.  I niti al S C 
a d mi ni str ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e p ati e nt  a n d/ or c ar e gi v er( s)  i n a  m o nit or e d 
s etti n g w hil e b ei n g o b s er v e d b y a n  H C P  pri or t o st arti n g s elf -a d mi ni str ati o n.  At t h at ti m e, 
t h e H C P will pr o vi d e tr ai ni n g a n d e v al u at e t h e s elf -i nj e cti o n c a p a bilit y of e a c h p ati e nt 
a n d/ or c ar e gi v er ( s).  S elf-i nj e cti o n b y t h e p ati e nt (f or p at e nt s  1 2  y e ar s ol d)  or i nj e cti o n 
b y t h e c ar e gi v er ( s) will b e all o w e d o nl y o n c e t h e H C P c ertifi e s t h at a d e q u at e pr ofi ci e n c y 
w a s a c hi e v e d.  St arti n g a t W e e k 9, S C i nj e cti o n s m a y b e s elf -a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt 
(f or p ati e nt s  1 2 y e ar s ol d) or c ar e gi v er ( s) if t h e H C P h a s c o nfir m e d pr ofi ci e n c y.  
A d diti o n al tr ai ni n g a n d g ui d a n c e b y H C P will b e a v ail a bl e t o e a c h p ati e nt  a n d/ or 
c ar e gi v er( s) , at t h e di s cr eti o n of t h e p ati e nt or t h e in v e sti g at or.  F or p ati e nt s  1 2 y e ar s  of 
a ge , S C a d mi ni str ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d b y a c ar e gi v er( s).  P ati e nt s h a v e t h e o pti o n 
t o c o m e t o t h e cli ni c f or tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, if t he y pr ef er.   
P ati e nt a n d/ or c ar e gi v er ( s) c o m pli a n c e wit h s elf -a d mi ni str ati o n  will b e a s s e s s e d i n t w o 
w a y s d uri n g t h e st u d y :  1) p ati e nt s a n d/ or c ar e gi v er will r e c or d s elf -a d mi ni st er e d d o s e s 
i n a p ati e nt di ar y a n d will bri n g t hi s di ar y t o e a c h cli ni c vi sit a s a r e c or d of 
s elf -a d mi ni str ati o n a n d 2) p ati e nt s a n d/ or c ar e gi v er s will br i n g u s e d dr u g vi al s i n t h eir 
b o x e s (i n cl u di n g t h e l a b el s) t o e a c h cli ni c vi sit f or v erifi c ati o n of u s e.  

Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P ati e nt S el e cti o n of Alt er n at i ve I nj e cti o n Sit e s  
F oll o wi n g c o m pleti o n of at le ast 2 4 wee ks of cr o v ali m a b S C tre at me nt i n t he a b d o me n 
as des cri be d i n t he I nstr ucti o ns f or Use, p atie nts m a y c h o ose t o a d mi nister cr o v ali m a b 
S C i n eit her t he p oster ol ater al as pe ct of t he u p per ar m or t he a nteri or t hi g h.  As per t he 
Tr ai ni n g f or Self- A d mi nistr ati o n se cti o n, p atie nts a n d/ or c are gi vers will g ai n 
pr ofi cie nc y i n t he c orre ct a n d s afe a d mi nistr ati o n of cr o v ali m a b t o t he sele cte d 
alter n ati ve i nje cti o n site(s). 
If a p atie nt c h o oses a n alter n ati ve i nje cti o n site i n t he ar m or t hi g h (f oll o wi n g at le ast 
2 4 wee ks of a d mi nistr ati o n i n t he a b d o me n), t he p atie nt a n d/ or c are gi ver s h o ul d 
perf or m at le ast si x c o nse c uti ve i nje cti o ns (i.e., 2 4 wee ks) i n t his ne w c h ose n 
alter n ati ve i nje cti o n site. T his is t o e ns ure t h at ste a d y st ate c o nce ntr ati o ns are a c hie ve d 
(t hree h alf-li ves) f or t he ne w i nje cti o n site.   
F or t he first a d mi nistr ati o n i n t he ne w c h ose n alter n ati ve i nje cti o n site, t he p atie nt 
a n d/ or c are gi ver m ust recei ve i n- cli ni c tr ai ni n g a n d H C P s u per visi o n.  
F or s u bse q ue nt a d mi nistr ati o ns i n t he c h ose n alter n ati ve i nje cti o n site, p atie nts 
a n d/ or c are gi vers m a y c h o ose t o perf or m t he i njecti o ns wit h o ut s u per visi o n.  
U ns u per vise d self-i nje cti o n or i nje cti o n b y t he p atie nt a n d/ or c are gi ver s h o ul d o nl y 
o cc ur after pr ofi cie nc y h as bee n a c hie ve d per i n vesti g at or's assess me nt. 
If t here is a nee d t o c h a n ge t o a n alter n ati ve i nje cti o n site or ret ur n t o a b d o mi n al 
i nje cti o n bef ore si x i nje cti o ns, t his s h o ul d be dis c usse d wit h t he Me di c al M o nit or. 
After si x c o nse c uti ve i nje cti o ns i n t he c h ose n alter n ati ve site of i nje cti o n, t he p atie nt 
( a n d/ or c are gi ver, as a p pli c a ble) c a n:  
a)  C o nti n ue t o i nje ct i n t he alter n ati ve site of i nj e cti o n, or  
b)  C h o ose t o i nje ct i n t he a b d o me n (i.e., t he ori gi n al site of i nje cti o n), or 
c)  
C h o ose t o use a n ot her alter n ati ve i nje cti o n site  
F or a n y ne w c h ose n alter n ati ve i nje cti o n site, at le ast si x c o nse c uti ve 
i nje cti o ns s h o ul d be perf or me d b y t he p atie nt a n d/ or c are gi ver.  I n- cli ni c 
tr ai ni n g a n d H C P s u per visi o n m ust be pr o vi de d f or t he first i nje cti o n.  
 
F or e x a m ple, if a p atie nt c h o oses t o s wit c h fr o m a d mi nistr ati o n of cr o v ali m a b S C i n t he 
a b d o me n t o a d mi nistr ati o n i n t he t hi g h at wee k 2 5, t he y will c o nti n ue a d mi nistr ati o n 
i n t he t hi g h f or si x c o nsec uti ve i nje cti o ns ( 2 4 wee ks).  After si x a d mi nistr ati o ns of 
cr o v ali m a b S C i n t he t hi g h, t he y m a y c o nti n ue wit h a d mi nistr ati o n i n t he t hi g h, ret ur n 
t o a d mi nistr ati o n i n t he a b d o me n, or c h o ose t o s wit c h t o a d mi nistr ati o n i n t he ar m. If 
t he y c h o ose t o s wit c h t o S C i nje cti o n i n t he ar m, t he y s h o ul d perf or m at le ast si x 
c o nse c uti ve i nje cti o ns i n t he ar m. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P atie nts a n d/ or c are gi vers m a y c o me t o t he cli ni c f or H C P a d mi nistr ati o n or H C P -
s u per vise d a d mi nistr ati o n of t he i nje cti o n at a n y ti me.  A d diti o n al tr ai ni n g, g ui d a nce, 
a n d s u per visi o n m a y be pr o vi de d b y t he H C P a n d will be m a de a v ail a ble t o p atie nts 
d uri n g t he i niti al si x i nje cti o ns usi n g t he alter n ati ve i nje cti o n site as well as o n a n 
o n g oi n g b asis.  Re g ul ar re vie w of i nje cti o n te c h ni q ue s h o ul d be d o ne at t he o n -site visit 
w here t he p atie nt atte n ds i n -pers o n assess me nts (see  A p pe n di x  1  as per t he Sc he d ule of 
Assess me nts.  
U n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s, cr o v al i m a b, w hi c h i s r e q uir e d b y t h e p ati e nt f or c o nti n u e d 
st u d y p arti ci p ati o n, c o ul d b e s hi p p e d dir e ctl y t o t h e p ati e nt.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y 
n e c e s sit at e s hi p m e nt s t o t h e p ati e nt i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o: h o m e vi sit s d u e t o 
t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c, r e d u cti o n of p ati e nt b ur d e n a n d /or o bli g ati o n i n att e n di n g st u d y 
sit e (s ) f or t h e s ol e p ur p o s e of dr u g a d mi ni str ati o n, or t o e n a bl e m o bil e n ur si n g ( M N) 
vi sit s t o t h e p ati e nt’ s h o m e or ot h er d e si g n at e d c o n v e ni e nt l o c ati o n.   
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 . 
4. 3. 2. 2  
E c uli z u m a b  
E c uli z u m a b d o si n g will f oll o w t h e d e s cri pti o n i n t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n  or, if t h e 
p ati e nt i s e nr oll e d i n a c o u ntr y wit h o ut a c c e s s t o c o m m er ci al e c uli z u m a b, i n t h e 
p h ar m a c y m a n u al .  P ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b will r e c ei v e i n d u cti o n d o s e s of 
6 0 0  m g o n D a y s 1, 8, 1 5, a n d 2 2, f oll o w e d b y m ai nt e n a n c e d o s e s  of 9 0 0 m g o n D a y  2 9 
a n d Q 2 W  t h er e aft er.   
N o e c uli z u m a b d o s e m o difi c ati o n s ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y .   
S wit c hi n g fr o m E c uli z u m a b t o Cr o v ali m a b aft er 2 4 W e e k s of Tr e at m e nt 
T o o bt ai n a d diti o n al effi c a c y a n d s af et y d at a o n cr o v ali m a b, p ati e nt s w h o ar e 
r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b will h a v e t h e o p p ort u nit y t o s wit c h t o cr o v ali m a b o n c e t h e y 
h a v e c o m pl et e d 2 4 w e e k s of tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b (i. e., t h e l a st d o s e of e c uli z u m a b 
will h a v e b e e n r e c ei v e d at t h e W e e k 2 3 vi sit).  T h e fir st cr o v ali m a b d o s e will b e 
a d mi ni st er e d at t h e vi sit w h e n t h e n e xt s c h e d ul e d a d mi ni str ati o n of e c uli z u m a b w o ul d 
h a v e o c c urr e d (i. e., W e e k 2 5 vi sit).  I n c a s e a p ati e nt i s u n a bl e t o s wit c h at t h e pl a n n e d 
W e e k  2 5 vi sit, t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e o n t h e s a m e e c uli z u m a b d o si n g s c h e d ul e a n d 
s wit c h l at er.   C o nti n u ati o n of e c u li z u m a b b e y o n d W e e k 2 9 s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
M e di c al M o nit or.   P ati e nt s w h o s wit c h fr o m e c uli z u m a b will f oll o w t h e s a m e cr o v ali m a b 
d o si n g a n d s c h e d ul e a s p ati e nt s r a n d o mi z e d or a s si g n e d t o cr o v ali m a b, st arti n g wit h a n 
i niti al I V l o a di n g d o s e, f oll o w e d b y f o ur w e e kl y S C d o s e s o n W e e k s 1-4 a n d 
m ai nt e n a n c e d o s e s Q 4 W  st arti n g o n W e e k 5 ( s e e S e c ti o n 4. 3. 2. 1  a n d  A p p e n di x  1  f or 
d et ail s).  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 3. 3  
R e s c u e D o si n g    
4. 3. 3. 1  
Cr o v ali m a b I V  
If a p ati e nt w h o r e c ei v e s  cr o v ali m a b e x p eri e n c e s si g n s a n d s y m pt o m s of hi s or h er 
u n d erl yi n g P N H, s u c h a s B T H , w hi c h m a y b e d u e t o a n a c ut e e v e nt s u c h a s a c ut e 
ill n e s s, tr a u m a, or s ur g er y, o n e or m or e a d diti o n al I V d o s e s of cr o v ali m a b m a y b e 
a d mi ni st er e d b a s e d o n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt.  Pri or t o t hi s I V d o s e, u n s c h e d ul e d 
l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( e. g., L D H, P K, A D A, bi o m ar k er [r ef er t o S e cti o n  4. 5. 8  a n d  
A p p e n di x  1 ] an d ot h er a p pr o pri at e cli ni c al i n v e sti g ati o n s ) s h o ul d b e d o n e t o f urt h er 
c h ar a ct eri z e t h e B T H  a n d e v al u a t e t h e u n d erl yi n g c a u s e, u nl e s s s a m pl e s w er e alr e a d y 
c oll e ct e d wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I V r e s c u e d o s e .  T h e r e c o m m e n d e d d o s e t o b e 
a d mi ni st er e d i s cr o v ali m a b I V 3 4 0  m g (r e g ar dl e s s of b o d y w ei g ht) t o b e i nf u s e d o v er 
3 0  mi n ut e s.    
T h e i n v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e S p o n s or wit hi n 2 4  h o ur s  of t h e ti m e of t h e d e ci si o n t o 
a d mi ni st er a  r e s c u e I V d o s e a n d r e c or d t hi s a d diti o n al d o s e o n  t h e e C R F.  F or sit u ati o n s 
i n w hi c h a p ati e nt r e q uir e s m or e t h a n o n e a d diti o n al d o s e i n l e s s t h a n 1 m o nt h, t h e 
i n v e sti g at or n e e d s t o j u stif y t h e n e e d wit h t h e S p o n s or b ef or e i niti ati o n of a n ot h er d o s e.  
Cr o v ali m a b r e s c u e d o s e s m a y  o nl y b e u s e d f or p ati e nt s c urr e ntl y r e c ei vi n g cr o v ali m a b 
tr e at m e nt.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h era pi e s a s 
cli ni c all y i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e ( s e e S e cti o n  4. 4. 1 ). 
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e st u d y 
sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s o r u si n g t h e I x R S t o c o nfir m 
t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d. 
I M P s will eit h er b e dis p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or  wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m. 
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d o f 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o Cr o v ali m a b  
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o R o c h e I M P ( cr o v ali m a b) fr e e of c h ar g e t o 
eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a s o utli n e d b el o w. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P ( cr o v ali m a b) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if 
all  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti on a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d R o c h e I M P tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g  
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt  
 
T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h em  
 
A p ati e nt will n ot  b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P ( cr o v ali m a b) aft er c o m pl eti n g t h e 
st u d y if a n y  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e R o c h e I M P i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y 
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s  c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d  n ot  
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt)  
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e I M P or d at a s u g g e st t h at t h e I M P 
i s n ot eff e cti v e f or P N H 
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s tr e at m e nt f or 
P N H  
 
Pr o vi si o n of t h e R o c h e I M P i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt' s c o u ntr y  
 
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m  t h e fir st 
s cr e e ni n g vi sit pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g u ntil 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 
1 0. 5  m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d 
t o t h e in v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar ( s e e S e cti o n  4. 1. 1 ) 
 
I m m u n o s u p pr e s s a nt t h er a p y 
 
C orti c o st er oi d s  
 
Ir o n s u p pl e m e nt s 
 
F oli c a ci d  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
P ati e nt s m a y r e c ei v e ot h er c o n c o mit a nt m e di c ati o n w hi c h m u st b e r e c or d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n e C R F.  
I n g e n er al, in v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-
a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e), or 
e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s 
m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d 
o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s 
a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s).  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y  
4. 4. 2. 1  
M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C Y P E n z y m e s  
T o d at e, n o P D dr u g −dr u g i nt er a cti o n st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d.  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s   
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s ( s u c h a s tr a diti o n al C hi n e s e m e di ci n e) i s n ot 
r e c o m m e n d e d b e c a u se t h eir p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g 
i nt er a cti o n s ar e g e n er all y u n k n o w n.    
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s ( or 5 h alf -li v e s) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y 
tr e at m e nt. 
 
Ot h er c o m pl e m e nt i n hi bit or s ( e x c e pt f or e c uli z u m a b, a s di s c u s s e d b el o w)  
 
T h e u s e of e c uli z u m a b i s pr o hi bit e d f or p ati e nt s r a n d o mi z e d or e nr oll e d t o cr o v ali m a b; 
c o n v er s el y, t h e u s e of cr o v ali m a b i s pr o hi bit e d f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b . 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S   
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1  . 
All  a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  
At a p pli c a bl e sit e s, c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s a n d st u d y dr u g a d mi ni str ati o n m a y b e 
p erf or m e d b y a M N pr of e s si o n al at t h e p ati e nt' s h o m e or a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n, t o 
i m pr o v e a c c e s s a n d c o n v e ni e n c e f or p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  T h e S p o n s or 
will s el e ct a h e alt h  c ar e c o m p a n y t h at will b e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g M N s er vi c e s f or 
p arti ci p ati n g sit e s (t h e M N v e n d or).  T h e M N v e n d or i s r e s p o n si bl e f or e n s u ri n g t h at all 
M N pr of e s si o n al s ar e li c e n s e d, q u alifi e d, a n d i n g o o d st a n di n g, a s p er a p pli c a bl e 
r e g ul ati o n s, a n d t h at a p pr o pri at e b a c k gr o u n d c h e c k s h a v e b e e n p erf or m e d.  If t h e 
i n v e sti g at or at a p arti ci p ati n g sit e d et er mi n e s t h at M N s er vi c e s ar e a p pr o pri at e f or a 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
p ati e nt a n d t h e p ati e nt gi v e s writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n M N vi sit s, t h e 
M N  n et w or k will c o m m u ni c at e wit h t h e p ati e nt a n d t h e p ati e nt' s sit e.  M N vi sit s will b e 
s c h e d ul e d o n s p e cifi e d vi sit d a y s, t o all o w f or r el e v a nt a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d b y 
t h e M N pr of e s si o n al.   
At t h e W e e k 4 6 s af et y f oll o w -u p t el e p h o n e c all, f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
will i n d e p e n d e ntl y c o n d u ct a h o m e pr e g n a n c y st u d y a s s e s s m e nt wit hi n t w o d a y s of t h e 
s c h e d ul e d c all, t h e r e s ult s of w hi c h will b e r e p ort e d d uri n g t h e c all ( s e e  A p p e n di x  1 ). 
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will  b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.   
P ati e nt s u n d er 1 8  y e ar s  of a g e will si g n a n A s s e nt F or m, a n d t h eir p ar e nt or l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e ( s) will si g n  a n I nf or m e d C o n s e nt F or m. 
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 2 8 d a y s  pri or t o t h e fir st d o s e a n d 
r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt a n d 
r a n d o mi z ati o n.  If r e-s cr e e ni n g i s r e q uir e d, t h e n vir al  t e sti n g fr o m t h e i niti al s cr e e ni n g 
m a y b e a c c e pt a bl e f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt if p erf or m e d 6 0 d a y s pri or t o t h e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n.   T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a d et ail e d  r e c or d of all p ati e nt s s cr e e n e d 
a n d d o c u m e nt eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, 
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
i m m u ni z ati o n hi st or y, a n d u s e of al c o h ol a n d dr ug s of a b u s e, will b e r e c or d e d at 
s cr e e ni n g .  P N H hi st or y, i n cl u di n g d at e of di a g n o si s a n d cl o n e si z e s h o ul d b e r e c or d e d , 
a s w ell a s d et ail s of p R B C  tr a n sf u si o n s p erf or m e d wit hi n t h e p a st 1 2 m o nt h s  pri or t o 
s cr e e ni n g .   
I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., p r e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt fr o m t h e 
fir st s cr e e ni n g vi sit pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g u ntil 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 
1 0. 5  m o nt h s) aft er  t h e fi n al d os e of cr o v ali m a b  will b e r e c or d e d.  At t h e ti m e of e a c h 
f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y 
c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d m e di c al c o n diti o n s  s h o ul d b e r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s el f-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g , s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n 
of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
F or all  p ati e nt s, w ei g ht will b e m e a s ur e d at s cr e e ni n g , at W e e k s 1 3, 2 5, 3 3 , 4 1, a n d 4 9, 
a n d e v er y 1 2 w e e k s t h er e aft er.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  S p e ci al f o c u s 
s h o ul d b e o n si g n s a n d s y m pt o m s of i nf e cti o n s a n d si g n s of  T y p e III h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s a s d et ail e d i n t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e or e c uli z u m a b l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n . 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  
R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s , r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 5  
I m m u ni z ati o n s 
V a c ci n ati o n m a y f urt h er a cti v at e c o m pl e m e nt.  A s a r e s ult, p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt -
m e di at e d di s e a s e s, i n cl u di n g P N H, m a y e x p eri e n c e i n cr e a s e d si g n s a n d s y m pt o m s of 
t h eir u n d erl yi n g di s e a s e, s u c h a s h e m ol y si s.  P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or 
di s e a s e s y m pt o m s aft er r e c ei vi n g v a c ci n ati o n.  
4. 5. 5. 1  
N ei s s eri a m e ni n giti di s , H a e m o p hil u s infl u e n z a e  T y p e  B, a n d 
Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e  V a c ci n ati o n s  
V a c ci n ati o n a g ai n st N ei s s eri a m e ni n giti di s  s er ot y p e s A, C, W, a n d Y  m u st b e 
a d mi ni st er e d  3 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt; or , if n ot pr e vi o u sl y d o n e, 
v a c ci n ati o n m u st b e a d mi ni st er e d n o l at er t h a n o n e w e e k aft er t h e fir st dr u g 
a d mi ni str ati o n.  V a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e B s h o ul d b e a d mi ni st er e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e m o st c urr e nt l o c al g ui d eli n e s or S O C, a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt 
d efi ci e n c y.   V a c ci n ati o n c urr e n c y  wit h v a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e s A, C, W, Y a n d B  
s h o ul d b e m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h m o st c urr e nt l o c al 
g ui d eli n e s or S O C  a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y.  I n t h e a b s e n c e 
of  cl e ar l o c al g ui d eli n e s f or N ei s s eri a m e ni n giti di s , t h e A d vi s or y C o m mitt e e o n 
I m m u ni z ati o n Pr acti c e s 2 0 2 0 G ui d eli n e s ar e r e c o m m e n d e d  (M b a e yi et al. 2 0 2 0 ).  
If v a c ci n ati o n i s c o m pl et e d <  2 w e e k s pri or t o i niti ati o n or aft er t h e st art of st u d y 
tr e at m e nt, a p pr o pri at e a nti bi oti c pr o p h yl a xi s m u st b e m ai nt ai n e d fr o m fir st st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n, c o nti n ui n g f or at l e a st 2 w e e k s aft er c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n or 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
a c c or di n g t o l o c al S O C a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y, w hi c h e v er 
i s l o n g er.  If v a c ci n ati o n i s a d mi ni st er e d d uri n g s cr e e ni n g, a n d pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s 
ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d, t h e v a c ci n ati o n m u st t a k e pl a c e at l e a st 2 w e e k s pri or t o t h e 
fir st d o s e of st u d y dr u g. 
H a e m o p hil u s i nf lu e n z a e  t y p e B a n d Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e  v a c ci n ati o n s s h o ul d b e 
d o n e a c c or di n g t o n ati o n al v a c ci n ati o n r e c o m m e n d ati o n s ( e. g., A d vi s or y C o m mitt e e o n 
I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s g ui d eli n e s).  If n ot pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d or n o l o n g er c urr e nt, 
v a c ci n ati o n s h o ul d b e c o m pl et e d n o l at er t h a n 1  w e e k aft er t h e fir st st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n.  If v a c ci n ati o n i s c o m pl et e d <  2 w e e k s pri or t o i niti atio n  or aft er t h e st art of 
st u d y tr e at m e nt , a p pr o pri at e a nti bi oti c pr o p h yl a xi s m u st b e m ai nt ai n e d fr o m fir st st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n , c o nti n ui n g f or at l e a st 2 w e e k s aft er c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n or 
a c c or di n g t o l o c al S O C, w hi c h e v er i s l o n g er.  If v a c ci nati o n i s a d mi ni st er e d d uri n g 
s cr e e ni n g, a n d pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d, t h e v a c ci n ati o n m u st 
t a k e pl a c e at l e a st 2 w e e k s pri or t o e nr oll m e nt.    
4. 5. 5. 2  
Ot h er V a c ci n ati o n s  
A n y ot h er v a c ci n e s ( wit h t h e e x c e pti o n of v a c ci n e s di s c u s s e d i n S e cti o n  4. 5. 5. 1 ) s h o ul d 
n ot b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y a s a cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n b ut, i d e all y,  at a 
ti m e p oi nt b et w e e n D a y 3 af t er a m ai nt e n a n c e d o s e a n d D a y 3 b ef or e t h e n e xt 
m ai nt e n a n c e d o s e a d mi ni str ati o n.   Li v e v a c ci n ati o n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
M e di c al M o nit or.   
V a c ci n ati o n s a g ai n st S A R S -C o V -2 (i n cl u di n g l o c all y a p pr o v e d v a c ci n e s) ar e p er mi s si bl e 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y.  T h e a d mi ni str ati o n of t h e v a c ci n e a g ai n st S A R S -C o V -2 
s h o ul d i d e all y f oll o w t h e s c h e d ul e r e c o m m e n d e d a b o v e f or ot h er v a c ci n e s.  
4. 5. 6  
Br e a kt hr o u g h H e m ol y si s  
M o nit ori n g of B T H will o c c ur o n a n o n g oi n g b a si s d uri n g t h e st u d y.  I n v e sti g at or s will 
d o c u m e nt s y m pt o m s of B T H a n d pr o vi d e t h e l o c al L D H, p ot a s si u m, h e m o gl o bi n, t ot al 
a n d dir e ct bilir u bi n r e s ult s, o n c e a v ail a bl e, o n  t h e e C R F.   
I n a d diti o n, a s s o o n a s p o s si bl e, bl o o d s a m pl e s will h a v e t o b e dr a w n f or c e ntr al t e sti n g: 
L D H, p ot a s si u m, fr e e h e m o gl o bi n , h a pt o gl o bi n , p h ar m a c o ki n eti c s, A D A, a n d bi o m ar k er s.  
If bl o o d tr a n sf u si o n s ar e r e q uir e d, t h e n u m b er of u nit s of p R B C s will b e al s o d o c u m e nt e d 
i n t h e e C R F. 
4. 5. 7  
Tr a n sf u si o n s  
A p R B C tr a n sf u si o n c a n b e a d mi ni st er e d w h e n a p ati e nt m e et s eit h er of t h e f oll o wi n g  
crit eri a:  
 
H e m o gl o bi n v al u e 9 g/ d L, wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s uffi ci e nt s e v erit y t o w arr a nt 
a tr a n sf u si o n p er t h e cli ni c al j u d g m e nt of t h e in v e sti g at or  
 
H e m o gl o bi n v al u e 7 g/ d L, r e g ar dl e s s of pr e s e n c e of cli ni c al si g n s or s y m pt o m s  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T h e cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s of a n e mi a t h at m a y w arr a nt a tr a n sf u si o n i n cl u d e 
a n gi n a, s y n c o p e, li g ht h e a d e d n e s s, c o nf u si o n, s e v er e or w or s e ni n g s h ort n e s s of br e at h, 
s e v er e or w or s e ni n g f ati g u e, str o k e, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k , or n e w or w or s e ni n g h e art 
f ail ur e.   
If a p atie nt m e et s eit h er of t h e tr a n sf u si o n crit eri a a b o v e, t h e i n v e sti g at or will d et er mi n e 
t h e a p pr o pri at e n u m b er of u nit s of p R B C s t o b e a d mi ni st er e d.  It i s r e c o m m e n d e d t h at 
t h e tr a n sf u si o n b e a d mi ni st er e d wit hi n 4 8 h o ur s of t h e h e m o gl o bi n d et er mi n ati o n 
pr e ci pi t ati n g t h e tr a n sf u si o n.   
If t h er e i s a c o m p elli n g n e e d t o d e vi at e fr o m t h e s e tr a n sf u si o n g ui d eli n e s, t h e M e di c al 
M o nit or s h o ul d b e c o n s ult e d b ef or e t h e tr a n sf u si o n i s a d mi ni st er e d.   
F or tr a n sf u si o n s d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d a n d d uri n g t h e st u d y, t h e  s i g n s a n d 
s y m pt o m s of a n e mi a a s s o ci at e d wit h a p ati e nt’ s n e e d f or tr a n sf u si o n, t h e h e m o gl o bi n 
r e s ult s, t h e a d mi ni str ati o n of t h e tr a n sf u si o n, a n d t h e n u m b er of u nit s tr a n sf u s e d s h o ul d 
all b e d o c u m e nt e d o n  t h e e C R F. 
4. 5. 8  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c a l S a m pl e s 
L a b or at or y a s s e s s m e nt s f or L D H, h e m at ol o g y, c h e mi str y  (i n cl u di n g p ot a s si u m), 
c o a g ul ati o n, uri n al y si s, bi o m ar k er, a n d P K a s s e s s m e nt s will b e t a k e n a s s p e cifi e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s  (A p p e n di x  1 ).  Ref er t o t h e l a b or at or y m a n u al f or a d diti o n al d et ail s 
o n l a b or at or y a s s e s s m e nt s a n d s a m pl e h a n dli n g.  O n d a y s of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, 
l a b or at or y s a m pl e s s h o ul d b e dr a w n b ef or e t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g. 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
r eti c ul o c yt e s a b s ol ut e c o u nt ( p er c e nt a g e c o u nt m a y b e r e p ort e d if t h e a b s ol ut e 
c o u nt i s n ot a v ail a bl e) , a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hi l s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d S O C  f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e , c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T, a n d L D H  
 
S cr e e ni n g P N H cl o n e si z e  
 
C o a g ul ati o n:  a P T T a n d P T/I N R  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
L D H l e v el s  
L D H  s a m pl e s h o ul d al s o b e t a k e n f or u n pl a n n e d e v e nt s, s u c h a s B T H , or f or 
ot h er u nf or e s e e n e v e nt s a s cli ni c all y a p pr o pri at e.  
If u n s c h e d ul e d L D H m e a s ur e m e nt s ar e t a k e n f or d et er mi n ati o n of s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s ( s e e S e cti o n 5. 1. 3. 1 ), t h e y m u st b e r e c or d e d on t h e 
e C R F.  
 
H e p atiti s B vir u s ( H B V) s er ol o g y:  H B s A g  at s cr e e ni n g  
 
H C V s er ol o g y:  H C V  a nti b o d y a n d , if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e , t h e n H C V R N A 
(at s cr e e ni n g ) 
 
Pr e g n a n c y t e st  ( uri n e a n d/ or s er u m) 
All f e m al e p ati e nt s  of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g.  Eit h er u ri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
s u b s e q u e nt vi sit s.  A d diti o n all y, at t h e e n d of t h e st u d y, a uri n e pr e g n a n c y t e st 
will b e p erf or m e d b y t h e p ati e nt n o m or e t h a n 2 d a y s b ef or e t h e 4 6 -w e e k 
( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) s af et y t el e p h o n e c all.  T h e  p ati e nt s h o ul d r e p ort 
t h e r e s ult of t h e pr e g n a n c y t e st d uri n g t h e t el e p h o n e c all.  If a  uri n e pr e g n a n c y 
t e st i s p o siti v e, i n cl u di n g t h e h o m e uri n e pr e g n a n c y t e st at w e e k 4 6 of t h e 
s af et y f oll o w -u p , it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st. 
 
Uri n al y si s, i n cl u di n g di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, bl o o d)  
If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e r e s ult (i. e., c o nfir m e d b y a p o siti v e 
r e p e at s a m pl e), uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n 
a n d c ult ur e ( s e di m e nt, R B C s, W B C s, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a)  
u nl e s s t h er e i s a k n o w n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult ( e. g., 
m e n s e s), w hi c h s h o ul d b e r e c or d e d.  
F or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 
c o m pl eti n g 2 4 w e e k s of tr e at m e nt, d uri n g  t h e fir st 1 0 w e e k s o n cr o v ali m a b, a  
uri n e s a m pl e s h o ul d b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y , uri n e 
pr ot ei n,  uri n e cr e ati ni n e,  a n d uri n e mi cr o -al b u mi n.  N o pri or di p sti c k t e st i s 
n e e d e d.    
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or or a  d e si g n e e f or a n al y si s:  
 
S er u m s a m pl e s  f or m e a s ur e m e nt of L D H l e v el s a n d p ot a s si u m l e v el s  
 
Bl o o d s a m pl e s  f or m e a s ur e m e nt of fr e e h e m o gl o bi n a n d h a pt o gl o bi n l e v el s 
 
Bl o o d s a m pl e s  f or P N H cl o n e si z e f or all p o st-s cr e e ni n g m e a s ur e m e nt s  
 
S er u m A D A s a m pl e s  f or cr o vali m a b  i m m u n o g e ni cit y a n al y si s 
 
S er u m s a m pl e s  f or cr o v ali m a b P K a n al y si s  
 
S er u m s a m pl e s  f or e c uli z u m a b P K a n al y si s 
 
S er u m s a m pl e s  f or D T D C ( o nl y f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b aft er t h e y  
s wit c h t o cr o v ali m a b)  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
Pl a s m a, s er u m, a n d bl o o d s a m pl e s f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
(i n cl u di n g P D bi o m ar k er s) 
 
F or t h e p e di atri c p o p ul ati o n, a s s e s s m e nt s t h at r e q uir e bl o o d dr a w s s h o ul d b e m o nit or e d 
cl o s el y t o e n s ur e t h at i n stit uti o n al m a n d at e s r e g ar di n g t ot al s a m pl e bl o o d v ol u m e s ar e 
f oll o w e d.  I n sit u ati o n s w h er e n o i n stit uti o n al g ui d a n c e i s a v ail a bl e, t h e f oll o wi n g li mit s 
s h o ul d b e u s e d a n d h a v e b e e n i n cl u d e d i n t h e d e si g n of t h e s a m pli n g pr o gr a m:  N o 
m or e t h a n 1 % of t h e t ot al bl o o d v ol u m e s h o ul d b e t a k e n at o n e ti m e a n d n o m or e t h a n 
3 % of t h e t ot al bl o o d v ol u m e s h o ul d b e t a k e n o v er a 3 0-d a y p eri o d.  R ef er t o t h e 
l a b or at or y m a n u al f or d et ail e d bl o o d s a m pli n g g ui d eli n e s. 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, P N H cl o n e si z e, 
m ar k er s fr o m t h e c o m pl e m e nt s y st e m, a n d  m ar k er s f or i ntr a - a n d e xtr a -v a s c ul ar 
h e m ol y si s ( e. g., c o m pl e m e nt c o m p o n e nt s C 3, C 4, C 3 d o n R B C s, a n d s C 5 b 9 c o m pl e x), 
a s w ell a s m ar k er s of e n d ot h eli al c ell a cti v ati o n a n d m ar k er s fr o m t h e c o a g ul ati o n 
s y st e m ( e. g. , v W F, P -s el e cti n, D -di m er, t hr o m bi n-a nti -t hr o m bi n c o m pl e x e s, t hr o m bi n 
g e n er ati o n).  T h e s e a s s e s s m e nt s will b e d o n e if t h e l o c al r e g ul ati o n s p er mit it.   A 
m a n d at or y bl o o d s a m pl e f or cli ni c al g e n ot y pi n g will b e c oll e ct e d at pr e d o s e o n W e e k  1  
D a y 1 ( s e e  A p p e n di x  1 ).  Fr o m t h e D N A o bt ain e d fr o m bl o o d, g e n e s i n v ol v e d or li n k e d t o 
t h e i n n at e a n d a d a pti v e i m m u n e r e s p o n s e ( e. g., c o m pl e m e nt f a ct or s) will b e a n al y z e d b y 
a t ar g et e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g a p pr o a c h.  T h e ai m i s t o u n d er st a n d w h et h er 
p ol y m or p hi s m s i n C 5 a n d ot h er g e n e s t h at ar e p art of t h e i m m u n e p at h w a y s c o ul d 
i nfl u e n c e or alt er tr e at m e nt r e s p o n s e.  H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n  g e n ot y p e m a y al s o b e 
d et er mi n e d.   
If t h e s a m pl e i s mi s s e d o n W e e k 1 D a y 1, it c a n b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d 
vi sit.  O nl y o n e cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e i s r e q uir e d p er p ati e nt.  If t h e p ati e nt gi v e s 
c o n s e nt, t h e r e m ai n d er of t h e cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e ( bl o o d) a n d a n y  d eri v ati v e s  
t h er e of (e. g., D N A) will b e st or e d u n d er t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) 
p oli c y  ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 1 , ot h er wi s e t h e r e m ai n d er will b e d e str o y e d. 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e  S e cti o n  4. 5. 1 1 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
n o l at er t h a n 5  y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort. 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, will b e s u bj e ct t o 
t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at ors or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
 
4. 5. 9  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
Si n gl e E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s , a s o utli n e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e  A p p e n di x  1 ), a n d m a y b e  o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s 
a s i n di c at e d.   
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s.  
All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e 
( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s) wit h t h e e x c e pti o n of P R O a s s e s s m e nt s, 
a n d s h o ul d n ot b e o bt ai n e d wit hi n 3  h o ur s aft er a n y m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y 
i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, i n cl u di n g e n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, 
c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g  t h e pr e-E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G 
r e c or di n g. 
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  Di gi t al r e c or di n g s will b e st or e d at sit e .  T h e f oll o wi n g s h o ul d b e 
r e c or d e d i n t h e a p pr o pri at e e C R F:  h e art r at e, R R i nt er v al, Q R S i nt er v al, P R d ur ati o n, 
u n c orr e ct e d Q T i nt er v al, a n d Q T  i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h u s e of Fri d eri ci a' s f or m ul a 
(Q T c F ) b a s e d o n t h e m a c hi n e r e a di n g s of t h e i n di vi d u al E C G tr a ci n g s.  A n y m or p h ol o gi c 
w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  If 
c o n si d er e d a p pr o pri at e b y t h e S p o n s or, E C G s m a y b e a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a 
c e ntr al l a b or at or y . 
If at a p arti c ul ar ti m e p oi nt t h e m e a n Q T c F i s 5 0 0 m s a n d/ or 6 0 m s l o n g er  t h a n t h e 
b a s eli n e v al u e, a n ot h er E C G m u st b e r e c or d e d, i d e all y wit hi n t h e n e xt 5  mi n ut e s, a n d 
E C G m o nit ori n g s h o ul d c o nti n u e u ntil Q T c F h a s st a bili z e d o n t w o s u c c e s si v e E C G s.  
T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e n otifi e d.  S O C  tr e at m e nt m a y b e i n stit ut e d p er t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  If a P K s a m pl e i s n ot s c h e d ul e d f or t h at ti m e p oi nt, a n 
u n s c h e d ul e d P K s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d.  A d e ci si o n o n st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n 
s h o ul d b e m a d e, a s d e s cri b e d i n  S e cti o n  4. 6. 1 .  T h e i n v e sti g at or s h o ul d al s o e v al u at e 
t h e p ati e nt f or p ot e ntial c o n c urr e nt ri s k f a ct or s ( e. g.,  el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s, 
c o -m e di c ati o n s k n o w n t o pr ol o n g t h e Q T i nt er v al, s e v er e br a d y c ar di a).  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 5. 1 0  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s   
P R O i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d t o a s s e s s t h e tr e at m e nt b e n efit of cr o v ali m a b i n 
c o m p ari s o n wit h  e c uli z u m a b.  I n a d diti o n, P R O i n str u m e nt s  (d e s cri b e d i n 
S e cti o n  4. 5. 1 0. 2 ) will e n a bl e t h e c a pt ur e of e a c h p ati e nt' s dir e ct e x p eri e n c e wit h 
cr o v ali m a b.   
P R O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  
 
F or a d ult p ati e nt s (a g e d 1 8 y e ar s) :  F A CI T -F ati g u e  S c al e , E O R T C Q L Q-C 3 0  
( s el e cte d  s c al e s) , E O R T C It e m Li br ar y ( s el e cte d  s y m pt o m it e m s) , T S Q M-9 , P ati e nt 
Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e, Q L Q -A A/ P N H, a n d P GI S  
 
F or p e d i atri c p ati e nt s ( a g e d  8 1 7 y e ar s ):  P e d s Q L M F S a n d t h e P e d s Q L C or e 
(P h y si c al F u n cti o n i n g s c al e)  
 
F or p ati e nt s  a g e d  1 2 y e ar s :  E Q-5 D -5 L  
 
4. 5. 1 0. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
P R O i n str u m e nt s will b e s elf -a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e 
st u d y ( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x  1 ).  At t h e cli ni c  vi sit s , i n str u m e nt s will b e 
a d mi ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s  a n d pri or t o 
t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  I n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d pri or t o t h e 
p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s w h e n e v er p o s si bl e . 
P R O i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e pr o vi d e d b y 
t h e S p o n s or i n pr e-pri nt e d p a p er b o o kl et s t o e n a bl e t h e i n str u m e nt t o b e a d mi ni st er e d at 
e a c h s p e cifi e d ti m e p oi nt.  T h e b o o kl et s will b e l a b el e d wit h t h e ti m e p oi nt of 
a d mi ni str ati o n.  F oll o wi n g c o m pl eti o n, d at a will b e e nt er e d i nt o t h e st u d y d at a b a s e b y 
sit e p er s o n n el.  
D uri n g cli ni c vi sit s, P R O i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w:  
 
P ati e nt s' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni st r ati o n of t h e 
i n str u m e nt s. 
 
Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e pr ot o c ol.  
 
Sit e s s h o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or p ati e nt s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, e sti m at e d 
t o b e a b o ut 1 0  mi n ut e s at e a c h s p e cifi e d vi sit t o c o m pl et e t h e m all.  
 
Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s.  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; t h er e 
ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s.  
 
Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s, b ut m a y r e a d q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st.  
 
P ati e nt s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
Sit e s t aff s h o ul d r e vi e w all c o m pl et e d i n str u m e nt s a n d s h o ul d a s k t h e p ati e nt t o 
r e ctif y a n y r e s p o n s e t h at i s n ot cl e arl y m ar k e d i n t h e a p pr o pri at e l o c ati o n.  If a 
r e s p o n s e i s mi s si n g, sit e st aff s h o ul d a s k t h e p ati e nt t o c o m pl et e t h e it e m or c o nfir m 
t h at t h e ite m w a s i nt e nti o n all y l eft bl a n k.  
 
4. 5. 1 0. 2  
D e s cri pti o n of P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e I n str u m e nt s  
F A CI T -F ati g u e  
T h e F A CI T -F ati g u e ( V er si o n 4) i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e f or u s e i n a 
v ari et y of c o n diti o n s, i n cl u di n g a n e mi a ( Y ell e n et al. 1 9 9 7; L ai et al. 2 0 1 1; C ell a et al. 
2 0 0 5; A c a st er et al. 2 0 1 5).  R e c e nt c o nt e nt v ali d ati o n r e s e ar c h s u p p ort s it s u s e i n 
p ati e nt s wit h P N H fi n di n g it i s w ell u n d er st o o d a n d c o m pr e h e n si v el y c o v er s P N H -r el at e d 
f ati g u e ( W eit z et al. 2 0 1 3).  T h e F A CI T-F ati g u e c o n si st s of 1 3  it e m s t h at a s s e s s f ati g u e 
u si n g a 7 -d a y r e c all p eri o d.  It e m s ar e s c or e d o n a r e s p o n s e s c al e t h at r a n g e s fr o m  
0  (“ n ot at all) t o 4 (“ v er y m u c h s o”).  R el e v a nt it e m s ar e r e v er s e s c or e d, a n d all it e m s ar e 
s u m m e d t o cr e at e a t ot al s c or e, wit h a hi g h er s c or e i n di c ativ e of b ett er f u n cti o ni n g 
(i. e., l e s s f ati g u e).  T hi s i n str u m e nt will b e a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s o nl y. 
E O R T C Q L Q -C 3 0  
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 ( V er si o n 3) i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e ( A ar o n s o n 
et al. 1 9 9 3; Fit z si m m o n s et al. 1 9 9 9).  Alt h o u g h t h e m e a s ur e w a s ori gi n all y d e v el o p e d 
f or u s e i n p ati e nt s u n d er g oi n g c a n c er tr e at m e nt, r e c e nt c o nt e nt v ali d ati o n r e s e ar c h 
s u p p ort s it s u s e i n p ati e nt s wit h P N H ( W eit z et al. 2 0 1 3).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at 
a s s e s s fi v e a s p e ct s of p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d 
s o ci al), t hr e e s y m pt o m s c al e s (f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, a n d p ai n), Gl o b al H e alt h 
St at u s a n d Q o L, a n d si x si n gl e it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, 
di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s), wit h a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.  S c al e 
s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e m ulti -it e m s c al e s.  T h e f u n cti o ni n g a n d s y m pt o m it e m s 
ar e  s c or e d o n a 4 -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ n ot at all” t o “ v er y m u c h,” a n d t h e Gl o b al 
H e alt h St at u s/ Q o L it e m s ar e s c or e d o n a 7 -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ v er y p o or” t o 
“ e x c ell e nt.”  Hi g h er s c or e s i n di c at e hi g h er r e s p o n s e l e v el s (i. e., hi g h er h e alt h-rel at e d 
Q o L, hi g h er s y m pt o m s e v erit y).  T hi s m e a s ur e will b e a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s 
o nl y.  P ati e nt s will c o m pl et e a tr u n c at e d v er si o n of t h e m e a s ur e ( E O R T C I L 1 7) t h at 
i n cl u d e s o nl y t h e P h y si c al F u n cti o ni n g, R ol e F u n cti o ni n g, a n d Gl o b al H e alt h St at u s / Q o L 
s c al e s.   
E O R T C It e m Li br ar y:  P N H  S y m pt o m s  
T h e E O R T C It e m Li br ar y i s a d at a b a s e of it e m s u s e d i n f ull y a n d p arti all y v ali d at e d 
E O R T C Q o L q u e sti o n n air e s.  Ei g ht it e m s fr o m t h e li br ar y will b e u s e d t o a s s e s s 
di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s t h at ar e r el e v a nt t o p ati e nt s wit h P N H t h at ar e n ot s uffi ci e ntl y 
c o v er e d i n t h e ot h er P R O m e a s ur e s ( E O R T C I L 4 0).  S el e ct e d s y m pt o m s i n cl u d e 
h e a d a c h e, d y s p n e a at r e st a n d u p o n e x erti o n, d y s p h a gi a, a b d o mi n al p ai n, c h e st p ai n, 
a n d er e ctil e d y sf u n cti o n ( W eit z et al. 2 0 1 3; S c hr e z e n m ei er et al. 2 0 1 4; Y e n er el  et  al. 
2 0 1 7).  All it e m s ar e s c or e d o n a 4 -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ n ot at all” t o “ v er y 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
m u c h,” wit h hi g h er s c or e s i n di c ati v e of hi g h er s y m pt o m s e v erit y.  All s y m pt o m it e m s will 
b e s c or e d i n di vi d u all y u nl e s s t h e y c o m pri s e  a s c al e (i. e., d y s p n e a).  T hi s  m e a s ur e will b e 
a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s o nl y.  
T S Q M -9  
T h e T S Q M -9 i s a n a b br e vi at e d, v ali d at e d v er si o n of t h e T S Q M ( v 1. 4) t h at i n cl u d e s 
9 -it e m s t o a s s e s s p er c ei v e d eff e cti v e n e s s ( 3 it e m s), c o n v e ni e n c e of m e di c ati o n 
( 3 it e m s), a n d gl o b al s ati sf a cti o n wit h m e di c ati o n ( 3 it e m s) (At ki n s o n  et al. 2 0 0 4; 
B h ar m al et al. 2 0 0 9).  T h e it e m s ar e s c or e d i nt o t hr e e r e s p e cti v e d o m ai n s t h at r a n g e 
fr o m 0 t o 1 0 0, wit h hi g h er s c or e s r e pr e s e nti n g hi g h er s ati sf a cti o n.  T hi s i n str u m e nt will 
b e a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s o nl y.  
P e d s Q L C or e  
T h e P e d s Q L C or e ( V er si o n 4) i s a v ali d, r eli a bl e m e a s ur e f or a s s e s si n g H R Q o L i n 
h e alt h y c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s, a n d t h o s e wit h a c ut e or c hr o ni c h e alt h c o n diti o n s 
( V ar ni et al. 2 0 0 1, 2 0 0 7).  S elf-r e p ort ver si o n s ar e a v ail a bl e f or c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s 
t h at c o nt ai n d e v el o p m e nt all y a p pr o pri at e l a n g u a g e f or d efi n e d a g e gr o u p s (i. e., 57, 
8 1 2, 1 3 1 7  y e ar s).  T hi s v er si o n c o nt ai n s 2 3 it e m s t h at ar e s c or e d i nt o f o ur r e s p e cti v e 
d o m ai n s: P h y si c al F u n cti o ni n g ( 8 it e m s), E m oti o n al F u n cti o ni n g ( 5 it e m s), S o ci al 
F u n cti o ni n g ( 5 it e m s), a n d S c h o ol F u n cti o ni n g ( 5 it e m s).  P h y si c al a n d p s y c h o s o ci al 
h e alt h s u m m ar y s c or e s, a s w ell a s a n o v er all t ot al s c or e, c a n b e cr e at e d b y f urt h er 
c o m bi ni n g d o m ai n s.  D o m ai n a n d t ot al s c or e s ar e c o n v ert e d t o a 0 1 0 0 s c al e, wit h 
hi g h er s c or e s i n di c ati v e of b ett er f u n cti o ni n g.  F or t hi s st u d y, o nl y t h e P h y si c al 
F u n cti o ni n g s c al e of t h e s elf -r e p ort v er si o n wit h a 1-w e e k r e c all p eri o d (i. e., a c ut e 
v er si o n) will b e u s e d f or p ati e nt s a g e d  8 1 7 y e ar s.   
P e d s Q L M F S  
T h e P e d s Q L M F S i s a v ali d, r eli a bl e m e a s ur e f or a s s e s si n g f ati g u e i n h e alt h y c hil dr e n 
a n d a d ol e s c e nt s, a n d t h o s e wit h a r a n g e of a c ut e a n d c hr o ni c h e alt h c o n diti o n s ( V ar ni et 
al. 2 0 0 2, 2 0 0 4, 2 0 0 9, 2 0 1 3; P a n e pi nt o et al. 2 0 1 4).  S elf -re p ort v er si o n s ar e a v ail a bl e f or 
c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s t h at c o nt ai n d e v el o p m e nt all y a p pr o pri at e l a n g u a g e f or d efi n e d 
a g e gr o u p s (i. e., 5 7, 8 1 2, 1 3 1 7 y e ar s).  T hi s v er si o n c o nt ai n s 1 8 it e m s t h at ar e 
s c or e d i nt o t hr e e r e s p e cti v e d o m ai n s: G e n er al F ati g u e ( 6 it e m s), S l e e p/R e st F ati g u e 
( 6 it e m s), a n d C o g niti v e F ati g u e ( 6  it e m s).  D o m ai n s c a n b e f urt h er c o m bi n e d i nt o a n 
o v er all t ot al f ati g u e s c or e.  D o m ai n a n d t ot al s c or e s ar e c o n v ert e d t o a 0 1 0 0 s c al e, wit h 
hi g h er s c or e s i n di c ati v e of l o w er f ati g u e.  F or t hi s st u d y, t h e s elf-r e p ort v er si o n wit h a 1-
w e e k r e c all p eri o d (i. e., a c ut e v er si o n) will b e u s e d f or p ati e nt s a g e d  8 1 7 y e ar s.  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
T h e p ati e nt pr ef er e n c e q u e sti o n n air e i s a t w o -it e m m e a s ur e of tr e at m e nt pr ef er e n c e 
d e v el o p e d b y t h e S p o n s or .  P ati e nt s ar e a s k e d t o i n di c at e t h eir pr ef er e n c e f or I V 
e c uli z u m a b or S C cr o v ali m a b a n d i n di c at e t h e r e a s o n s f or t h eir pr ef er e n c e (r ef er t o t h e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
p ati e nt q u e sti o n n air e b o o kl et f or a c o p y of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e).  T hi s 
i n str u m e nt will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a g e d  1 8  y e ar s  r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b 
w h o s wit c h  t o cr o v ali m a b ( Ar m B) . 
E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L, i s a v ali d at e d s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e  f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s ( E ur o Q ol 
Gr o u p 1 9 9 0; Br o o k s 1 9 9 6; H er d m a n et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3).  T h er e ar e t w o 
c o m p o n e nt s t o t h e E Q -5 D -5 L:  a fi v e -it e m h e alt h st at e pr ofil e t h at a s s e s s e s m o bilit y, 
s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s w ell a s a V A S t h at 
m e a s ur e s h e alt h st at e.  T h e E Q -5 D -5 L i s d e si g n e d t o c a pt ur e t h e p ati e nt' s c urr e nt h e alt h 
st at u s.  P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s all o w f or cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e s c or e of 
t h e p ati e nt' s h e alt h st at u s.  T h e E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3  mi n ut e s t o c o m pl et e.  
It will b e u s e d i n t hi s st u d y f or i nf or mi n g p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s.   
T hi s  i n str u m e nt will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a g e d  1 2 y e ar s .   
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e –  A pl a sti c A n e mi a/ P ar o x y s m al N o ct ur n al 
H e m o gl o bi n uri a  
T h e Q L Q -A A/ P N H i s a di s e a s e -s p e cifi c m e a s ur e f or P N H p ati e nt s t h at i s u n d er 
d e v el o p m e nt ( Gr ot h et al. 2 0 1 7).  T h e m e a s ur e h a s b e e n c o nt e nt v ali d at e d i n P N H 
p ati e nt s ( Ni e d e g g e n et al. 2 0 1 9) b ut t o d at e l a c k s p s y c h o m etri c v ali d ati o n e vi d e n c e.  
It c o n si st s of 5 4 q u e sti o n s t h at a s s e s s t e n a s p e ct s of H R Q o L (f ati g u e, ot h er s y m pt o m s, 
i nf e cti o n s, p h y si c al f u n cti o ni n g, r ol e f u n cti o ni n g, e m oti o n al f u n cti o ni n g, b o d y i m a g e, 
sti g m ati z ati o n, s o ci al s u p p ort, a n d f e ar of pr o gr e s si o n/ill n e s s i ntr u si v e n e s s).  T h e fir st 
5 2  it e m s u s e a 1 4-d a y r e c all p eri o d, w h er e a s t h e l a st t w o it e m s u s e a 6 -m o nt h r e c all 
p eri o d.  All it e m s ar e s c or e d o n a 4 -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m “ n ot at all” t o “ v er y 
m u c h. ”  T hi s m e a s ur e will  b e a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s if a v ail a bl e i n t h e l o c al 
l a n g u a g e, o nl y  f or t h e p ur p o s e of e x pl ori n g it s m e a s ur e m e nt c h ar a ct eri sti c s i n a n 
i n v e sti g ati o n al s etti n g.   
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y  
T h e P GI S  i s a o n e-it e m gl o b al r ati n g m e a s ur e of p er c ei v e d s y m pt o m s e v erit y.  P ati e nt s 
will b e a s k e d “ O v er all, h o w w o ul d y o u r at e y o ur P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n u ri a 
s y m pt o m s d uri n g t h e p a st 1 4  d a y s ?” o n a 0 -1 0 s c al e fr o m “ n o s y m pt o m s” t o “ a s b a d a s 
y o u c a n i m a gi n e .”  T hi s m e a s ur e will b e a d mi ni st er e d t o a d ult p ati e nt s if a v ail a bl e i n t h e 
l o c al l a n g u a g e, o nl y t o s u p p ort t h e e v al u ati o n of t h e m e a s ur e m e nt c h ar a ct eri sti c s of t h e 
Q L Q -A A/ P N H.   
4. 5. 1 1  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y   
4. 5. 1 1. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R B R  i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g-t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
s a m pl e s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e 
d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or 
p ati e nt s i n t h e f ut ur e.  
A s p er mitt e d b y t h e l o c al r e g ul a ti o n s, s a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s 
w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s a m pl e s will b e 
a n al y z e d t o a c hi e v e o n e or m or e of t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h eff i c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n 
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d  dr u g s af et y  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 1. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if 
a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or 
R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol (S e cti o n  4. 5. 1 1 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at 
sit e.  
4. 5. 1 1. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o cr o v ali m a b, di s e a s e s, or 
dr u g s af et y:  
 
L eft o v er bl o o d fr o m t h e cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e, a n d a n y d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s)  
 
L eft o v er bl o o d, s er u m, a n d pl a s m a s a m pl e s a n d a n y d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, 
R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s)  
 
L eft o v er ti s s u e s a m pl e s a n d a n y d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, 
p e pti d e s) fr o m m e di c all y i n di c at e d pr o c e d ur e s ( e. g., s ki n or ki d n e y bi o p si e s) 
p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
 
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S), w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g 
( W E S), or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.  G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g 
r e s e ar c h er' s u n d er st an di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  W G S a n d W E S pr o vi d e a 
c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h 
cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g 
w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   
R B R s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e a lt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s). 
4. 5. 1 1. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s,  d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at ors or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u b li c ati o n. 
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 1 1. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d  C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s.  P ati e nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p ati e nt' s  d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p ati e nt’ s  s a m pl e s a n d 
d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 1. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s  
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
hi s or h er R B R s a m pl e s d uri n g t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct 
Wit h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e 
Wit h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e 
t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m 
t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g 
e m ail  a d dr e s s:  
g l o b al.r cr-wit h dr a w al @r o c h e. c o m  
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al  fr o m t hi s st u d y. 
4. 5. 1 1. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a  c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e 
p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, 
a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
S y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n, if j u d g e d b y t h e 
i n v e sti g at or t h at c o nti n u ati o n wit h tr e at m e nt i s n ot i n t h e p ati e nt’ s b e st i nt er e st  
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
Di s c o nti n u ati o n fr o m c r o v ali m a b: All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m cr o v ali m a b tr e at m e nt 
w hil e o n t h e st u d y will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 2 4  w e e k s , a n d a s af et y tel e p h o n e 
c all 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) , aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  P ati e nt s 
w h o di s c o nti n u e cr o v ali m a b a n d s wit c h t o tr e at m e nt wit h a n ot h er  C 5 i n hi bit or s h o ul d 
r e m ai n i n s af et y f oll o w-u p.  S e e d et ail e d m o nit ori n g g ui d a n c e i n  S e cti o n  5. 1. 1  a n d  
A p p e n di x  2 . 
Di s c o nti n u ati o n fr o m e c uli z u m a b : P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m st u d y e c uli z u m a b 
tr e at m e nt will r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0 w e e k s aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
d at e.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e cr o v ali m a b or e c uli z u m a b  wit h o ut s wit c hi n g t o a n ot h er 
c o m pl e m e nt i n hi bit or s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s of s eri o u s 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s f or at l e a st 2 0 w e e k s  (if di s c o nti n ui n g cr ov ali m a b) or f or at l e a st 
8  w e e k s (if di s c o nti n ui n g e c uli z u m a b) ( s e e d et ail s i n S e ctio n s  5. 1. 1. 6  a n d 5. 1. 2. 5 ).  
Si g n s a n d s y m pt o m s of  s eri o u s h e m ol y si s o c c urri n g aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d 
u ntil c o m pl eti o n of t h e s af et y f oll o w -u p vi sit s h o ul d b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s i n t h e 
e C R F.  
Pr e g n a n c y a n d st u d y tr e at m e nt c o nti n u ati o n :  If a f e m al e p ati e nt  b e c o m e s pr e g n a nt, 
st u d y tr e at m e nt will c o nti n u e o nl y if it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt aft er a n 
a s s e s s m e nt of t h e ri s k s a n d b e n efit s c o n d u ct e d b y t h e i n v e sti g at or.  F or t hi s d e ci si o n, 
t h e i n v e sti g at or m u st c o n si d er t h e p ot e nti al ri s k s r el at e d to t h e st u d y tr e at m e nt, t h e ri s k s 
r el at e d t o di s c o nti n ui n g tr e at m e nt, a n d t h e ri s k s r el at e d t o s wit c hi n g t o a n ot h er 
C 5 -i n hi bit or ( e. g., D T D C-m e di at e d T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s) i n a pr e g n a nt 
p ati e nt  wit h P N H.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o u n s el t h e p ati e nt r e g ar di n g t h e ri s k s t o t h e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  If t h e i n v e sti g at or d e ci d e s t o c o nti n u e 
tr e at m e nt, h e or s h e m u st c o n s ult wit h  t h e M e di c al M o nit or b ef or e pr o c e e di n g.   
F or all p ati e nt s, t h e d a y of t h e s af et y f oll o w -u p vi sit r e pr e s e nt s st u d y di s c o nti n u ati o n 
d at e.  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y a t a n y ti m e. 
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g: 
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o  c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s o r 
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e ap pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e not li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., a ll p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y   
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
Cr o v ali m a b i s n ot a p pr o v e d  b y a n y h e alt h a ut h orit y , a n d cli ni c al d e v el o p m e nt i s o n g oi n g.  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h cr o v ali m a b 
i n t h e o n g oi n g St u d y B P 3 9 1 4 4 a s w ell a s o n t h e k n o w n cl a s s eff e ct s of a v ail a bl e 
m ar k et e d C 5 i n hi bit or s .  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or cr o v ali m a b, a s w ell a s 
m e a s ur e s i nt e n d e d t o a v oi d or mi ni mi z e s u c h t o x i citi e s, ar e o utli n e d b el o w.  Pl e a s e r ef er 
t o t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a c o m pl et e s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n. 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n  4. 1. 1  a n d 
S e cti o n  4. 1. 2 , r e s p e cti v el y) a n d cl o s e m o nit ori n g ( a s i n di c at e d b el o w a n d i n S e cti o n  5. 1 ).  
D et ail s r e g ar di n g s af et y r e p orti n g f or t hi s st u d y ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 4 .  An  iD M C  
h a s al s o b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e st u d y d e si g n t o p eri o di c all y r e vi e w a g gr e g at e s af et y 
d at a ( s e e S e cti o n  3. 1 ). 
All a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d d uri n g t h e st u d y a n d f or 
u p t o 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e l a st d o s e of cr o v ali m a b a n d 
1 0  w e e k s aft er t h e l a st d o s e of e c uli z u m a b .  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at ors s h o ul d r e p ort 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st t h at ar e b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b.  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Cr o v ali m a b  
5. 1. 1. 1  
M e ni n g o c o c c al Inf e cti o n  
Cr o v ali m a b bl o c k s t er mi n al c o m pl e m e nt a cti v ati o n; t h er ef or e, b a s e d o n t h e cl a s s eff e ct, 
p ati e nt s  will li k el y h a v e i n cr e a s e d s u s c e pti bilit y t o i nf e cti o n s, e s p e ci all y wit h 
e n c a p s ul at e d b a ct eri a.  
Lif e -t hr e at e ni n g a n d f at al m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s h a v e o c c urr e d i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h e c uli z u m a b, ( S oliri s S m P C ; S oliri s U. S. Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n [ U S PI]).  
M e ni n g o c o c c al  i nf e cti o n m a y b e c o m e r a pi dl y lif e-t hr e at e ni n g or f at al if n ot r e c o g ni z e d 
a n d tr e at e d e arl y.  
P ati e nt s  i n cli ni c al st u di e s of cr o v ali m a b will r e c ei v e m e ni n g o c o c c al v a c ci n ati o n s a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 5. 5 .  V a c ci n ati o n m a y n ot b e s uffi ci e nt t o pr e v e nt m e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o n. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Cl o s el y m o nit or p ati e nt s  f or e arl y si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n , a n d 
e v al u at e p ati e nt s  i m m e di at el y if a n i nf e cti o n i s s u s p e ct e d a n d tr e at wit h a nti bi oti c s if 
n e c e s s ar y.  M o nit ori n g of p ati e nt s  f or m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s s h o ul d b e c o nti n u e d f or 
at l e a st 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s)  aft er t h e l a st d o s e of cr o v ali m a b.  
Di s c u s s c o nti n u ati o n of cr o v ali m a b wit h M e di c al M o nit or f or p ati e nt s  w h o ar e u n d er g oi n g 
tr e at m e nt f or s eri o u s m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s. 
All p a ti e nts  s h o ul d b e c o u n s el e d a b o ut t h e ri s k s a n d c o m m o n si g n s a n d s y m pt o m s of 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s a s w ell a s a nti bi oti c s t h er a p y.  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  2 . 
5. 1. 1. 2  
T y p e III H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s A s s o ci at e d wit h Dr u g -
T ar g et Dr u g C o m pl e x F or m ati o n  
D u e t o t h e tr a n si e nt f or m ati o n of D T D C s m a d e of e c uli z u m a b, C 5, a n d cr o v ali m a b, 
T y p e  III h y p er s e n siti vity m a y o c c ur i n p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o o pt t o 
s wit c h t o cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g 2 4 w e e k s of tr e at m e nt .  S u c h D T D C s c o ul d al s o 
f or m if p ati e nt s tr a n siti o n fr o m cr o v ali m a b t o a S O C  C 5 i n hi bit or t h at bi n d s t o a diff er e nt 
e pit o p e t h a n cr o v ali m a b, u p o n di s c o nti n u ati o n fr o m or c o m pl eti o n of a cli ni c al st u d y of 
cr o v ali m a b ( s e e S e cti o n  1. 2. 2. 1  f or d et ail s).  C h ar a ct eri sti c s of T y p e III h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s a s s o ci at e d wit h D T D C f or m ati o n m a y i n cl u d e : 
 
T y pi c al o n s et i s d el a y e d b y a w e e k or m or e aft er d o s e a d mi ni str ati o n, a n d t h e 
r e a cti o n m a y p er si st f or d a y s t o o v er a w e e k 
 
R e a cti o n s m a y i n v ol v e  t h e s ki n, j oi nt s, a n d/ or ki d n e y s 
 
T y pi c al si g n s a n d s y m pt o m s m a y i n cl u d e: p ur p ur a ; p et e c hi al or urti c ari al r a s h e s 
aff e cti n g t h e l o w er e xtr e miti e s bil at er all y; art hr al gi a; e nl ar g e d a n d/ or t e n d er l y m p h 
n o d e s/ s pl e e n  
 
Hi st o p at h ol o gi c al fi n di n g of s m all v e s s el v a s c uliti s  a n d la b or at or y e vi d e n c e of 
gl o m er ul o n e p hriti s  
 
T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s  ar e n ot e x p e ct e d t o o c c ur aft er t h e cl e ar a n c e 
p eri o d of D T D C s ( s e e S e cti o n  1. 2. 2. 1 ) 
 
T o mi ni mi z e t h e ri s k f or p ati e nt s, m o nit ori n g g ui d eli n e s ar e pr o vi d e d f or p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e cr o v ali m a b a n d s wit c h t o ot h er C 5 i n hi bit or s .  A d diti o n all y, e n h a n c e d 
m o nit ori n g d uri n g st u d y w a s i m pl e m e nt e d f or p ati e nt s w h o s wit c h fr o m e c uli z u m a b t o 
cr o v ali m a b aft er c o m pl eti n g 2 4 w e e k s of e c uli z u m a b tr e at m e nt.  G ui d eli n e s f or t h e 
pr o p er m a n a g e m e nt of T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  2 . 
M o nit ori n g f or P ati e nt s w h o Di s c o nti n u e Cr o v ali m a b a n d S wit c h t o Ot h er C 5  
I n hi bit or s 
P ati e nt s mi g ht di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b a n d s wit c h t o tr e at m e nt wit h 
a diff er e nt C 5 i n h i bit or t h at bi n d s t o a diff er e nt e pit o p e t o cr o v ali m a b,  at t h e di s cr eti o n of 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  S u c h p ati e nt s s h o ul d r e m ai n i n s af et y f oll o w-u p b e c a u s e of t h e 
p ot e nti al ri s k of d e v el o pi n g a D T D C -m e di at e d  T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, 
e s p e ci all y  wit hi n t h e fir st f e w w e e k s of s wit c hi n g fr o m o n e C 5 i n hi bit or t o a n ot h er.  Bl o o d 
s a m pl e s f or m o nit ori n g will b e c oll e ct e d aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of t h e C 5 -i n hi bit or, 
t h e n o n c e w e e kl y f or t h e fir st 5 w e e k s ( W e e k s 15), a n d  t h e n at W e e k  7 a n d  W e e k  9  
aft er s wit c hi n g fr o m cr o v ali m a b t o S O C  C 5 i n hi bit or ( a s d et ail e d i n  A p p e n di x  2 ). 
 
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  2 . 
D u e t o t h e p ot e nti al ri s k of D T D C -m e di at e d T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, it i s 
r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m st u d y a n d c h o o s e n ot t o r e m ai n i n 
s af et y f oll o w -u p w hil e s wit c hi n g t o a n ot h er C 5 -i n hi bit or al so b e m o nit or e d b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n i n t h e s a m e m a n n er.  
E n h a n c e d M o nit ori n g d uri n g t h e St u d y f or P ati e nt s w h o  S wit c h  fr o m E c uli z um a b 
t o Cr o v ali m a b aft er C o m pl eti n g  2 4  W e e k s of E c uli z u m a b Tr e at m e nt  
P ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b will h a v e t h e o p p ort u nit y t o s wit c h t o 
cr o v ali m a b o n c e t h e y h a v e c o m pl et e d 2 4 w e e k s of tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b, if t h eir 
tr e ati n g p h y si ci a n d et er mi n e s it i s i n t h eir b e st i nt er e st t o d o s o.  All s u c h p ati e nt s s h o ul d 
b e cl o s el y m o nit or e d, e s p e ci all y wit hi n t h e fir st f e w w e e k s of s wit c hi n g t o cr o v ali m a b, 
b e c a u s e of t h e p ot e nti al ri s k of d e v el o pi n g a D T D C -m e di at e d T y p e III h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n. 
 
A s p art of t h e m o nit ori n g, sit e i n v e sti g at ors will c all p ati e nt s o n W e e k 1  D a y 4 a n d 
W e e k  2 D a y 1 2 (i n b et w e e n vi sit s) of cr o v ali m a b tr e at m e nt t o a s s e s s w h et h er a n y 
a d v er s e e v e nt s h a v e o c c urr e d.   
 
P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or si g n s or s y m pt o m s of T y p e III 
h y p er s e n siti vit y, e s p e ci all y s ki n a b n or m aliti e s, i n cl u di n g p h y si c al e x a mi n ati o n s t o 
f o c u s o n si g n s a n d s y m pt o m s of T y p e III h y p er s e n siti vit y.  If o b s er v e d, pr o m pt 
tr e at m e nt s h o ul d b e i niti at e d p er t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  2 . 
 
H y p er s e n siti vit y r e a cti o n s ar e d efi n e d a s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
(S e cti o n  5. 2. 3 ) a n d h a v e t o b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a n e x p e dit e d m a n n er b y 
t h e i n v e sti g at ors ( wit hi n 1 d a y of t h eir o c c urr e n c e).   
 
I n c a s e of a n a d v er s e e v e nt of T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, u n sc h e d ul e d 
bi o m ar k er , P D, A D A, e x pl or at or y s af et y ( D T D C), a n d P K s a m pl e s ar e t o b e t a k e n 
( se e  A p p e n di x  1 , T a bl e 3). 
 
Bi o p si e s of s ki n m a nif e st ati o n s c a n b e d o n e, if c o n si d er e d cli ni c all y i n di c at e d.  
 
Bl o o d s a m pl e s f or m o nit ori n g will b e c oll e ct e d aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of cr o v ali m a b, 
t h e n o n c e w e e kl y f or t h e fir st 5 w e e k s ( W e e k s 15 of cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n), t h e n 
Q 2 W  t hr o u g h We e k 9 ( W e e k s 7 a n d 9 of cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n), a n d t h e n e v er y 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
4  w e e k s t hr o u g h W e e k 2 5 of cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n.  T h e f oll o wi n g l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s will b e c oll e ct e d a n d a s s e s s e d l o c all y, a s d et ail e d i n  A p p e n di x  1 , T a bl e 3: 
 
S af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( c h e mi str y a n d h e m at ol o g y), uri n al y si s, vit al 
si g n s/li mit e d p h y si c al e x a m s, a d v er s e e v e nt r e p orti n g, m o nit ori n g f or B T H  a n d 
tr a n sf u si o n s, a n d L D H  
 
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  2 . 
5. 1. 1. 3  
Ot h er H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s a n d I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n s  
A s wit h a n y bi ol o gi c, t h er e i s a ri s k of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a n d i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n s, w hi c h c a n r a n g e fr o m a mil d r a s h t o lif e-t hr e at e ni n g a n a p h yl a xi s.  F or t h e I V 
i nf u si o n a n d t h e fir st fi v e S C i nj e cti o n s, cr o v ali m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d i n a cli ni c al  
e n vir o n m e nt w h er e r e s u s cit ati o n e q ui p m e nt i s a v ail a bl e f or i m m e di at e u s e.    
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of h y p er s e n siti vit y a n d i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e  2 . 
5. 1. 1. 4  
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s  
A s wit h a n y S C i nj e cti o n s, t h er e i s a p o s si bl e ri s k of i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s, w hi c h c a n 
r a n g e fr o m sli g ht irrit ati o n t o p o s si bl e n e cr o si s. 
P ati e nt s a n d c ar e gi v er s s h o ul d b e i n str u ct e d t o r e c o g ni z e t h e si g n s a n d s y m pt o m s of 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a n d t o s e e k i m m e di at e m e di c al att e nti o n if t h e p ati e nt 
d e v el o p s s y m pt o m s of s eri o u s all er gi c r e a cti o n s.  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt  of i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s ar e pr o vi d e d  i n T a bl e  2 . 
5. 1. 1. 5  
Ot h er I nf e cti o n s  
Cr o v ali m a b bl o c k s t er mi n al c o m pl e m e nt a cti v ati o n.  T h er ef or e, p ati e nt s  m a y h a v e 
i n cr e a s e d s u s c e pti bilit y t o i nf e cti o n s, e s p e ci all y wit h e n c a p s ul at e d b a ct eri a. 
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of i nf e cti o n s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  2 . 
5. 1. 1. 6  
I m m u n o g e ni cit y 
N e utr ali zi n g or cle ari n g  a nti b o di e s m a y d e v el o p i n cr o v ali m a b -tr e at e d p ati e nt s, l e a di n g 
t o d e cr e a s e or l o s s of cr o v ali m a b e x p o s ur e  wit h p ot e nti al i m p a ct  o n cli ni c al r e s p o n s e.  
5. 1. 1. 7  
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m Cr o v ali m a b wit h o ut S wit c hi n g 
t o A n ot h er C o m pl e m e nt I n hi bit or 
If p a ti e nt s di s c o nti n u e tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b, wit h o ut s wit c hi n g t o a n ot h er 
c o m pl e m e nt i n hi bit or, t h e y s h o ul d b e m o nit or e d f or at l e a st 2 0 w e e k s f or si g n s a n d 
s y m pt o m s of s eri o u s i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s ( e. g., el e v at e d L D H, s u d d e n d e cr e a s e i n 
h e m o gl o bi n, or r e -a p p e ar a n c e of h e m ol y si s s y m pt o m s).  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Si g n s a n d s y m pt o m s of s eri o u s h e m ol y si s o c c urr i n g aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d 
u ntil c o m pl eti o n of t h e s af et y f oll o w -u p vi sit s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s i n t h e 
e C R F.  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h E c uli z u m a b  
5. 1. 2. 1  
M e ni n g o c o c c al I nf e cti o n  
D u e t o it s m e c h a ni s m of a cti o n, t h e u s e of e c uli z u m a b i n cr e a s e s t h e p ati e nt’ s 
s u s c e pti bilit y t o m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n ( N ei s s eri a m e ni n giti di s ).  T o r e d u c e t h e ri s k of 
i nf e cti o n, all p ati e nt s m u st b e v a c ci n at e d a s p er S e cti o n  4. 5. 5 .  
V a c ci n ati o n m a y f urt h er a cti v at e c o m pl e m e nt.  A s a r e s ult, p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt -
m e di at e d di s e a s e s, i n cl u di n g P N H, m a y e x p eri e n c e i n cr e a s e d si g n s a n d s y m pt o m s of 
t h eir u n d erl yi n g di s e a s e, s u c h a s h e m ol y si s.  T h er ef or e, p ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y 
m o nit or e d f or di s e a s e s y m pt o m s aft er r e c o m m e n d e d v a c ci n ati o n.  V a c ci n ati o n m a y n ot 
b e s uffi ci e nt t o pr e v e nt m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n.  C o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o t h e 
a p pr o pri at e u s e of a nti b a ct eri al a g e nt s.  
C a s e s of s eri o u s or f at al m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n 
e c uli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s.  S e p si s i s a c o m m o n pr e s e nt ati o n of m e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o n s i n p ati e nt s tr e at e d wit h e c uli z u m a b.  All p ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or e arl y 
si g n s of m e n i n g o c o c c al i nf e cti o n, e v al u at e d i m m e di at el y if i nf e cti o n i s s u s p e ct e d, a n d 
tr e at e d wit h a p pr o pri at e a nti bi oti c s if n e c e s s ar y.  P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d of t h e s e 
si g n s a n d s y m pt o m s a n d st e p s t a k e n t o s e e k m e di c al c ar e i m m e di at el y.  
5. 1. 2. 2  
Ot h er S y st e mi c I nf e cti o n s  
D u e t o it s m e c h a ni s m of a cti o n, e c uli z u m a b t h er a p y s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h c a uti o n 
t o p ati e nt s wit h a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n s.  P ati e nt s m a y h a v e i n cr e a s e d s u s c e pti bilit y t o 
i nf e cti o n s, e s p e ci all y wit h N ei s s eri a  a n d e n c a p s ul at e d b a ct eri a.  S eri o u s i nf e cti o n s wit h 
N ei s s eri a  s p e ci e s ( ot h er t h a n N ei s s eri a m e ni n giti di s ), i n cl u di n g di s s e mi n at e d 
g o n o c o c c al i nf e cti o n s, h a v e b e e n r e p ort e d.  
P ati e nt s  s h o ul d b e c o u n s el e d  t o i n cr e a s e t h eir a w ar e n e s s of p ot e nti al s eri o u s i nf e cti o n s 
a n d t h e si g n s a n d s y m pt o m s of t h e m.  P a ti e nt s s h o ul d al s o b e c o u n s el e d a b o ut 
g o n orr h e a pr e v e nti o n.  
5. 1. 2. 3  
I nf u si o n R e a cti o n s 
A d mi ni str ati o n of e c uli z u m a b m a y r e s ult i n i nf u si o n r e a cti o n s or i m m u n o g e ni cit y t h at 
c o ul d c a u s e all er gi c or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s (i n cl u di n g a n a p h yl a xi s), t h o u g h 
i m m u n e s y st e m di s or d er s wit hi n 4 8 h o ur s of e c uli z u m a b a d mi ni str ati o n di d n ot diff er 
fr o m pl a c e b o tr e at m e nt i n P N H st u di e s c o n d u ct e d wit h e c uli z u m a b.  I n cli ni c al tri al s, n o 
P N H p ati e nt s  e x p eri e n c e d a n i nf u si o n r e a cti o n t h at r e q uir e d di s c o nti n u ati o n of 
e c ul i z u m a b.  E c uli z u m a b a d mi ni str ati o n s h o ul d b e i nt err u pt e d i n all p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g s e v er e i nf u si o n r e a cti o n s a n d a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y a d mi ni st er e d.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 1. 2. 4  
I m m u n o g e ni cit y  
I nfr e q u e nt a nti b o d y r e s p o n s e s h a v e b e e n d et e ct e d i n e c uli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s 
a c r o s s all cli ni c al st u di e s.  I n P N H pl a c e b o-c o ntr oll e d st u di e s , l o w a nti b o d y r e s p o n s e s 
h a v e b e e n r e p ort e d wit h a fr e q u e n c y ( 3. 4 %) si mil ar t o t h at of pl a c e b o ( 4. 8 %).  T h er e h a s 
b e e n n o o b s er v e d c orr el ati o n of a nti b o d y d e v el o p m e nt t o cli ni c al r e s p o n s e or a d v e r s e 
e v e nt s.  
5. 1. 2. 5  
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m E c uli z u m a b wit h o ut S wit c hi n g 
t o A n ot h er C o m pl e m e nt I n hi bit or  
If p ati e nt s  di s c o nti n u e tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b, t h e y s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of s eri o u s i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s.  S eri o u s h e m ol y si s i s i d e ntifi e d 
b y s er u m L D H l e v el s gr e at er t h a n t h e pr etr e at m e nt l e v el, al o n g wit h a n y of t h e f oll o wi n g: 
gr e at er t h a n 2 5 % a b s ol ut e d e cr e a s e i n P N H cl o n e si z e (i n t h e a b s e n c e of dil uti o n d u e t o 
tr a n sf u si o n) i n 1 w e e k or l e s s; a h e m o gl o bi n l e v el of  5 g/ d L or a d e cr e a s e of  4 g/ d L i n 
1  w e e k or l e s s; a n gi n a; c h a n g e i n m e nt al st at u s; a 5 0 % i n cr e a s e i n s er u m cr e ati ni n e 
l e v el; or t hr o m b o si s. 
M o nit or a n y p ati e nt w h o di s c o nti n u e s e c uli z u m a b f or at l e a st 8 w e e k s t o d et e ct s eri o u s 
h e m ol y si s a n d ot h er r e a cti o n s.  If s eri o u s h e m ol y si s o c c ur s aft er e c uli z u m a b 
di s c o nti n u ati o n, c o n si d er t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s/tr e at m e nt s: bl o o d tr a n sf u si o n 
( p R B C s), or e x c h a n g e tr a n sf u si o n if t h e P N H R B C s ar e  5 0 % of t h e t ot al R B C s b y fl o w 
c yt o m etr y; a nti c o a g ul ati o n; c orti c o st er oi d s; or r ei n stit uti o n of e c uli z u m a b.  I n P N H cli ni c al 
st u di e s, 1 6 p ati e nt s di s c o nti n u e d t h e e c uli z u m a b tr e at m e nt r e gi m e n.  S eri o u s h e m ol y si s 
w a s n ot o b s er v e d.  
5. 1. 3  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
F or p ati e nt s tr e at e d wit h e c uli z u m a b,  g ui d eli n e s fr o m t h e e c uli z u m a b  l o c al pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n or ( i n c o u ntri e s wit h o ut a c c e s s t o c o m m er ci al e c uli z u m a b) fr o m t h e 
p h ar m a c y m a n u al will  b e f oll o w e d f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s r el at e d t o 
e c uli z u m a b . 
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s r el at e d t o cr o v ali m a b ar e o utli n e d i n 
T a bl e  2 . 
5. 1. 3. 1  
D o s e M o difi c ati o n s  
D o s e m o difi c ati o n i s o nl y r e q uir e d if t h e p ati e nt’ s b o d y w ei g ht c h a n g e s b y 1 0 % or a b o v e 
t o e x c e e d or b e c o m e e q u al t o 1 0 0 k g or t o f all b el o w 1 0 0 k g d uri n g t h e c o ur s e of 
t h er a p y. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
I n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or, d o si n g m o difi c ati o n m a y al s o b e c o n si d er e d f or:  
 
P ati e nt s wit h t w o or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s i n 2 4 w e e k s t h at 
o c c ur wit h o ut a n i d e ntifi a bl e tri g g er ( s u c h a s a n i nf e cti o u s e pi s o d e). 
Q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s  e v e nt s ar e t h o s e c o n si st e nt wit h t h e d efi niti o n 
of  B T H (d e s cri b e d i n S e cti o n  2. 1. 2 ) t h at o c c ur wit hi n 1  w e e k b ef or e t h e n e xt 
m ai nt e n a n c e d o s e.   
 
P ati e nt s wit h s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s t h at o c c ur wit h o ut a n i d e ntifi a bl e 
tri g g er.   
S u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s i s d efi n e d a s L D H  2 U L N m e a s ur e d at 3 
c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s a n d p er si sti n g f or at l e a st 4 w e e k s, w h er e e a c h 
L D H   2  U L N m e a s ur e m e nt i s a c c o m p a ni e d b y  at l e a st o n e si g n or s y m pt o m of 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s (li st e d a s p art of t h e B T H d efi niti o n i n S e cti o n 2. 1. 2 ), 
d uri n g t h e m ai nt e n a n c e p h a s e of cr o v ali m a b tr e at m e nt  ( W e e k 5 or t h er e aft er) .  
L o c al L D H m e a s ur e m e nt at u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s m a y b e u s e d t o 
d et er mi n e t h e pr e s e n c e  of s u st ai n e d i ntr a v a s c ul a r h e m ol y si s, a n d m u st b e 
r e c or d e d o n t h e e C R F.  
 
P ati e nt s f or w h o m a d o s e m o difi c ati o n i s a p pr o pri at e b a s e d o n t h e crit eri a d e s cri b e d 
a b o v e will i n cr e a s e t h eir m ai nt e n a n c e d o si n g r e gi m e n i n d efi nit el y, f or t h e d ur ati o n of t h e 
cr o v ali m a b tr e at m e nt , a s f oll o w s:   
 
P ati e nt s wit h b o d y w ei g ht 4 0 k g t o 1 0 0 k g w o ul d i n cr e a s e t h eir m ai nt e n a n c e d o s e 
fr o m 6 8 0 m g Q 4 W t o 1 0 2 0 m g Q 4 W.  
 
P ati e nt s wit h b o d y w ei g ht 1 0 0 k g w o ul d i n cr e a s e t h eir m ai nt e n a n c e d o s e fr o m 
1 0 2 0 m g Q 4 W t o 1 3 6 0 m g Q 4 W.  
P ati e nt s w h o s e m ai nt e n a n c e d o s e i s i n cr e a s e d d u e t o e x p eri e n ci n g t w o or m or e 
q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s s h o ul d 
h a v e a d diti o n al l a b or at or y a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s f oll o w s (al s o s e e  A p p e n di x  1 , 
T a bl e s 1, 2 a n d 3) :   
 
T h e p ati e nt’ s L D H, P K, P D, a n d A D A s h o ul d b e a s s e s s e d c e ntr all y b ef or e t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of t h e i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e a n d f o ur w e e k s aft er t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of t h e i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e.   
 
C B C a n d L D H s h o ul d b e a s s e s s e d l o c all y b ef or e t h e fir st a d mi ni str ati o n of t h e 
i n cr e a s e d d o s e, at f o ur w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of t h e i n cr e a s e d 
m ai nt e n a n c e d o s e, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d t h er e aft er t o m o nit or cli ni c al r e s p o n s e.  
L o c all y a s s e s s e d C B C a n d L D H s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.   
 
F or p ati e nt s wit h p er si st e nt s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s aft er 4 w e e k s of tr e at m e nt 
wit h t h e i n cr e a s e d d o s e,  t h e ri s k s a n d b e n efit s of c o nti n ui n g cr o v ali m a b tr e at m e nt 
s h o ul d b e e v al u at e d, i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
5. 1. 3. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
T h er e ar e n o pl a n n e d tr e at m e nt i nt err u pti o n s of cr o v ali m a b i n t hi s st u d y.   If a d o s e of 
cr o v ali m a b i s mi s s e d , a d mi ni st er a s s o o n a s p o s si bl e a n d t h e n r e s u m e  t h e u s u al 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
d o si n g  s c h e d ul e.  D o n ot a d mi ni st er t w o d o s e s o n t h e s a m e d a y t o m a k e u p f or a 
mi s s e d d o s e.  R e s u mi n g tr e at m e nt aft er l o n g er t h a n 2 8 d a y s of i nt err u pti o n s h o ul d b e 
d o n e i n c o n s ult ati o n wit h t h e  M e di c al M o nit or.  
5. 1. 3. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
Cr o v ali m a b (f or t h e i niti al I V i nf u si o n a n d t h e fir st fi v e S C a d mi ni str ati o n s) s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d i n a cli ni c al e n vir o n m e nt w h er e r e s u s cit ati o n e q ui p m e nt i s a v ail a bl e f or 
i m m e di at e u s e. 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s r el at e d t o cr o v ali m a b ar e o utli n e d 
i n T a bl e  2 .  A d diti o n al g ui d eli n e s ar e pr o vi d e d i n t h e s u b s e cti o n s b el o w.

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e  2  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e 
E v e nt s  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
A n a p h yl a xi s  
 If a n a n a p h yl a cti c r e a cti o n o c c ur s, st o p a d mi ni str ati o n a n d 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e cr o v ali m a b.  
 F oll o w a n a p h yl a xi s tr e at m e nt g ui d eli n e s i n  A p p e n di x  3 . 
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n (I R R) 
I R R:  Gr a d e 1, 2, or 3   T h e cr o v ali m a b i nf u si o n s h o ul d b e t e m p or aril y h el d u ntil r e s ol uti o n of 
s y m pt o m s t o Gr a d e 1 or b ett er.  
 Pr o vi d e f ull s u p p orti v e c ar e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 M o nit or p ati e nt  u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n.  
 Cr o v ali m a b m a y b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
I R R:  Gr a d e 4 
 T h e cr o v ali m a b i nf u si o n s h o ul d b e st o p p e d a n d n ot r e -i niti at e d.  
Pr o vi d e f ull s u p p orti v e c ar e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 M o nit or p ati e nt u nti l c o m pl et e r e s ol uti o n. 
 Di s c o nti n u e cr o v ali m a b.  
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s  
I nj e cti o n-sit e r e a cti o n 
Gr a d e 1 or 2  
 Pr o vi d e f ull s u p p orti v e c ar e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 M o nit or p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n.  
 Cr o v ali m a b m a y b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
I nj e cti o n-sit e r e a cti o n 
Gr a d e 3 a  or 4  
 Pr o vi d e f ull s u p p orti v e c ar e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 M o nit or p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n.  
 Cr o v ali m a b m a y b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a n d i n 
di s c u s si o n wit h M e di c al M o nit or f or G r a d e 3 I S R.  
 Di s c o nti n u e cr o v ali m a b if G r a d e 4 I S R o c c ur s.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e 2  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e 
E v e nt s ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
T y p e III H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s  ( S er u m Si c k n e s s b ) 
G e n er al G ui d eli n e  
 U p o n cli ni c al pr e s e nt ati o n of a s u s p e ct e d T y p e III h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n (i niti al m a nif e st ati o n of v a s c uliti s, p ur p ur a, pr urit u s, art hr al gi a, 
et c.), tr e at a c c or di n g t o s e v erit y  a . 
Gr a d e 1 or 2 si g n s 
a n d s y m pt o m s  
 F or art hr al gi a, a d mi ni st er a n al g e si c s a n d n o n st er oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y a g e nt s. 
 F or pr uriti s a n d r a s h, a d mi ni st er a nti hi st a mi n e s a n d t o pi c al 
c orti c o st er oi d s.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n a n d p erf or m uri n al y si s ( S e cti o n  4. 5. 8 ). 
 C o nti n u e cr o v ali m a b.  
Gr a d e 3 si g n s a n d 
s y m pt o m s  
 F or hi g h f e v er ( e. g., t e m p er at ur e  3 8. 5 C [  1 0 1. 3 F]), m or e s e v er e 
art hriti s a n d art hr al gi a s, or m or e e xt e n si v e r a s h e s, i n cl u di n g e xt e n si v e 
v a s c uliti c er u pti o n s, a d mi ni st er or al or I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
1 −2  m g/ k g ( or e q ui v al e nt d o s e of ot h er gl u c o c orti c oi d).  
 Gl u c o c orti c oi d s c a n fr e q u e ntl y b e r a pi dl y t a p er e d, wit h a t ot al d ur ati o n 
of t h er a p y of l e s s t h a n 1 w e e k.  H o w e v er, wit h dr a w al will o c c a si o n all y 
r e s ult i n r e c urr e n c e of t h e s y m pt o m s, i n w hi c h c a s e gl u c o c orti c oi d s 
s h o ul d b e r e st art e d a n d t a p er e d m or e sl o wl y.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n a n d p erf or m uri n al y si s ( S e cti o n  4. 5. 8 ) 
 C o nti n u e cr o v ali m a b.  
Gr a d e 4 si g n s a n d 
s y m pt o m s  
 Tr e at a s Gr a d e 3 r e a cti o n a b o v e  
 M a y b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a n d i n di s c u s si o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or.  
I nf e cti o n s 
M e ni n g o c o c c al 
m e ni n giti s  
 Tr e at a c c or di n g t o st a n d ar d of c ar e.  
 Di s c u s s c o nti n u ati o n of cr o v ali m a b wit h M e di c al M o nit or.  
A n y ot h er i nf e cti o n  
 Tr e at a c c or di n g t o st a n d ar d -of -c ar e o n a c a s e -b y -c a s e b a si s, 
d e p e n di n g o n si g n s a n d s y m pt o m s.  
 Di s c u s s c o nti n u ati o n of cr o v ali m a b wit h M e di c al M o nit or f or Gr a d e 3 
i nf e cti o n s t h at p er si st f or  7  d a y s.  
 Di s c u s s c o nti n u ati o n of cr o v ali m a b wit h M e di c al M o nit or f or a n y 
Gr a d e 4 i nf e cti o n.   
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Ot h er Tr e at m e nt -r el at e d T o xi citi e s N ot D e s cri b e d A b o v e 
Gr a d e 1, 2, or 3  
 Tr e at a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e.  
 Cr o v ali m a b m a y b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
Gr a d e 4  
 Tr e at a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e.  
 Di s c o nti n u e cr o v ali m a b . 
H y’ s L a w  
 Tr e at a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e.  
 Di s c o nti n u e cr o v ali m a b.  
a  Gr a d e 3 i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s d efi n e d a s ul c er ati o n or n e cr o si s; s e v er e ti s s u e d a m a g e; 
o p er ati v e i nt er v e nti o n i n di c at e d.  Pr ol o n g e d ( e. g., n ot r a pi dl y r e s p o n si v e t o s y m pt o m ati c 
m e di c ati o n a n d/ or bri ef i nt err u pti o n of i nf u si o n); r e c urr e n c e of s y m pt o m s f oll o wi n g i niti al 
i m pr o v e m e nt; h o s pit ali z ati o n i n di c at e d f or cli ni c al s e q u el a e. 
b  S er u m si c k n e s s a n d s er u m si c k n e s s -li k e r e a cti o n s;  W e n er 2 0 1 8 . 
  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s a f et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 2. 3 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t he f oll o wi n g:  
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 9  a n d 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e n t m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
B T H , tr a n sf u si o n, a n e mi a, or M A V E d u e t o P N H s h o ul d n ot  b e c o n si d er e d a d v er s e 
e v e nt s u nl e s s s eri o u s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2 ) a n d s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e a p pr o pri at e 
d e di c at e d e C R F p a g e s.  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e-t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e n t t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e  S e cti o n  5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s). 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g . 
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e).  
 
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E]; s e e 
S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s 
s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e c ti o n 5. 4  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e c i al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s:  
 
T y p e III h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s  ar e d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 1. 1. 2 . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e  S e cti o n  5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w : 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n s) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d  t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n  t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s  5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
In v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or  t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e  S e cti o n  5. 4. 2  f or 
i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of cr o v ali m a b, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  
( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.  
F or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o d e ci d e d n ot t o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 
2 4  w e e k s o n st u d y tr e at m e nt e c uli z u m a b, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 
1 0  w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H ow h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"  
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  3  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  3  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt,  b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b, c  
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s o f d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:  
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e 
E v e nt  e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d a n d I nj e cti o n -Sit e R e a cti o n s   
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u si o n or i nj e cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a 
di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n" or "i nj e cti o n-sit e r e a cti o n" or " a n a p h yl a cti c 
r e a cti o n") o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s 
" s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n or I nj e cti o n R e a cti o n e C R F.  If a p ati e nt 
e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, e a c h 
r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s a n d 
s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n or  
I nj e cti o n R e a cti o n e C R F. 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n-r el at e d or i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s  ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 ), a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F 
r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s 
r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n 
of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or 
s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e 
a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at 
c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fi r st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d de h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e nal f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p orte d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e cor d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E ve nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p at i e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di cal a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5   U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h oul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a n t l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n  r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s). 
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit  t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s ). 
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( 2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at ors m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of  t h e f oll o wi n g: 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
 2   U L N  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e  
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 5 ,) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4 ).  T hi s 
i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of P N H. 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
If t h e d e at h i s attri b ut e d s ol el y t o pr o gr e s si o n of P N H , "p ar o x y s m al n o ct ur n al 
h e m o gl o bi n uri a  pr o gr e s si o n" s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 6 . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W he n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s"). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of P ar o x y s m al N o ct ur n a l 
H e m o gl o bi n uri a  
M e di c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art of P N H 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt if j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y.  W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of P N H o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d w or s e ni n g of p ar o x y s m al n o ct ur n al  
h e m o gl o bi n uri a "). 
A n e x c e pti o n t o t hi s i s e v e nt s of B T H or M A V E (i. e., a n e mi a, s m o ot h m u s cl e d y st o ni a, 
h e m o gl o bi n uri a, a n d t hr o m b o si s), w hi c h s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt  
u nl e s s s eri o u s .  T h e s e d at a will b e c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y o n t h e 
Br e a kt hr o u g h H e m ol y si s M o nit ori n g e C R F.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er t h e 
e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s u lt s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 , e x c e pt a s 
o utli n e d  b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
–  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o g r e s si o n of t h e di s e a s e 
–  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g 
Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err o r, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf -a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt, dr u g mi s u s e 
c o ul d i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt.  
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a  s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4 ).  F or cr o v ali m a b, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al 
sit u ati o n s  s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al 
o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g 
a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c a ti o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k 
t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h cr o v ali m a b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al o v er d o se" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e " a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x. 
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n  o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x.  
 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q ui r e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.  Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m s af et y bi o m ar k er d at a b y t h e S p o n s or, 
a n d s af et y bi o m ar k er d at a will n ot b e i n cl u d e d i n t h e f or m al s af et y a n al y s e s f or t hi s 
st u d y.  I n a d diti o n, s af et y bi o m ar k er d at a will n ot i nf or m d e ci si o n s o n p ati e nt 
m a n a g e m e nt.  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e ct i o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s). 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n  S e cti o n  5. 2. 3 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s). 
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s). 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n 
 
C h a n g e i n t h e e v e nt' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
I n vesti g at ors will be pr o vi de d wit h c o nt a ct i nf or m ati o n f or t he Me di c al M o nit or.  A n 
E mer ge nc y Me di c al C all Ce nter will als o be a v ail a ble 2 4 h o urs per d a y, 7 d a ys per 
wee k.  T he E mer ge nc y Me di c al C all Ce nter will c o n ne ct t he i n vesti g at or wit h a n 
E mer ge nc y Me di c al C o nt a ct, pr o vi de me di c al tr a nsl ati o n ser vi ce if ne cess ar y, a n d tr a c k 
all c alls.  C o nt a ct i nf or m ati o n, i ncl u di n g t oll -free n u m bers f or t he E mer ge nc y Me di c al 
C all Ce nter, will be distri b ute d t o i n vesti g at ors . 
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur p ri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er  l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors.  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s  a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e  e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e 
of cr o v ali m a b a n d 1 0 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b .  I n v e sti g at or s s h o ul d 
r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C sy st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c u r m or e t h a n 4 6  w e e k s  
( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b a n d 1 0 w e e k s aft er t h e 
fi n al d o s e of e c uli z u m a b ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
f oll o wi n g st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n, wit hi n 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s ) aft er 
t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b or f or 3 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b  (or l o n g er 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
if r e q uir e d b y t h e lo c al pr o d u ct l a b el, e. g., 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b i n 
t h e U nit e d Ki n g d o m a n d t h e E ur o p e a n U ni o n a c c or di n g t o t h e S m P C).  A p a p er Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or 
it s d e si g n e e i m me di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), 
eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.   
C o nti n u ati o n o n st u d y tr e at m e nt m a y b e p er mitt e d b a s e d o n i n v e sti g at or’ s cli ni c al 
j u d g m e nt i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.   T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o u n s el t h e 
p ati e nt a n d di s c u s s t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e n t i n t h e f et u s, a n e v e nt i n 
t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e 
c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will 
s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n  u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e 
c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.   
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m at i o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 
birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m .  I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt' s h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h . 
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y  si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b o rti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a se d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 
4 6  w e e k s  [ a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s] aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b a n d  1 0 w e e k s 
aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b ), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y 
dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o u l d r e p ort t h e s e 
e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al  Sit u ati o n s  F or m u si n g t h e f a x 
n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at ors.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G  T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u s l y 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at ors, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n.  T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g ul at or y a ut h orities ( w hi c h 
i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I R Bs, E Cs, a n d 
i n vesti g at ors. 
T o d et er mi n e r e p ort i n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e Cr o v ali m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e (f or cr o v ali m a b) a n d t h e 
E. U.  S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri s ti c s (f or e c uli z u m a b) 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N  O F S A M P L E SI Z E  
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s n o n -i nf eri orit y of cr o v ali m ab c o m p ar e d t o 
e c uli z u m a b, wit h r e s p e ct t o t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s of T A  a n d h e m ol y si s c o ntr ol  
( a s a s s e s s e d  b y  c e ntr all y m e a s ur e d  L D H  1. 5  U L N) , wit hi n t h e fir st 2 4  w e e k s of 
tr e at m e nt p eri o d (S e cti o n  3. 2 ).  
T h e s a m pl e si z e e sti m ati o n f or t h e r a n d o mi z e d p orti o n of t h e st u d y ( Ar m s A a n d B) i s 
b a s e d o n t h e n o n -i nf eri orit y a s s e s s m e nt of t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s of h e m ol y si s  
c o ntr ol , a s a s s e s s e d  b y  c e ntr all y m e a s ur e d L D H, a n d t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o 
a c hi e v e T A d uri n g t h e effi c a c y p eri o d.   T h e fi n al t ar g et s a m pl e si z e c orr e s p o n d s t o t h e 
e n d p oi nt t h at r e q uir e s t h e l ar g er n u m b er of p ati e nt s , i. e., T A fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5.  
A p pr o xi m at el y 2 0 0 a d ult p ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d i n a 2: 1 r ati o t o r e c ei v e 
eit h er cr o v ali m a b ( n   1 3 3) or e c uli z u m a b ( n   6 7), t o e n s ur e a p pr o xi m at el y 
1 8 0  e v al u a bl e p ati e nt s, a s s u mi n g a 1 0 % dr o p -o ut r at e.  T hi s s a m pl e si z e will pr o vi d e 
8 0 % p o w er t o d e m o n str at e t h e n o n -i nf eri orit y of cr o v ali m a b t o e c uli z u m a b wit h r e s p e ct 
t o T A, u si n g a n o n-i nf eri orit y m ar gi n ( NI M) of 2 0 %,  a n d o n e -si d e d T y p e 1 err or r at e of 
2. 5 % ( T a bl e  4 ).  
T h e NI M f or T A w a s d et er mi n e d b a s e d o n t h e d at a r e p ort e d i n  pr ot o c ol 
A L X N 1 2 1 0 -P N H -3 0 1 , c o m p ari n g e c uli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s wit h u ntr e at e d p ati e nt s 
fr o m t h e gl o b al P N H R e gi str y f or e c uli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s, i. e., p ati e nt s tr e at e d wit h 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
e c uli z u m a b s h o w e d a b e n efit o v er u ntr e at e d p ati e nt s, wit h a diff er e n c e of a p pr o xi m at el y 
4 0 % ( T A pr o p orti o n of 5 7. 1 % a n d 1 8. 6 %, r e s p e cti v el y), aft er a dj u st m e nt f or hi st or y of 
tr a n sf u si o n s 1 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.  H e n c e, a diff er e n c e i n pr o p orti o n s of 2 0 %, 
t h e NI M, w o ul d pr e s er v e at l e a st 5 0 % of t h e c o ntr ol tr e at m e nt eff e ct.  T hi s NI M w a s al s o 
d efi n e d b a s e d o n o p er ati o n al c o n si d er ati o n s, gi v e n t h e r arit y of P N H.  A m or e 
c o n s er v ati v e NI M w o ul d h a v e r e s ult e d i n t h e e sti m at e d s a m pl e si z e b ei n g t o o l ar g e a n d 
i nf e a si bl e.  L e e et al. ( 2 0 1 9) r e p ort e d a pr o p orti o n of p ati e nt s wit h T A of 6 6. 1 % 
( 9 5 % CI:  6 5. 9 % t o 7 4. 6 %) i n tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s i n e c uli z u m a b.  
Wit h r e g ar d t o h e m ol y si s c o ntr ol, 1 1 6 p ati e n t s ar e r e q uir e d i n a 2: 1 r ati o t o t e st t h e 
n o n -i nf eri orit y of cr o v ali m a b v s. e c uli z u m a b, wit h a n o n-i nf eri orit y m ar gi n of 0. 2 i n t h e 
O R s c al e, 8 0 % p o w er, a n d 1 -si d e d t e st at 0. 0 2 5 T y p e I err or r at e.  I n ci d e nt all y, a si mil ar 
s a m pl e si z e w a s r e q uir e d t o t e st  f or n o n-i nf eri orit y i n t h e pr ob a bilit y s c al e w h e n t h e NI M 
i s 0. 2.   L e e et al. ( 2 0 1 9) al s o r e p ort e d a pr o p orti o n of L D H n or m ali z ati o n b el o w 1  U L N 
of 4 9. 4 %.  U n d er t h e a s s u m pti o n of L D H b ei n g l o g -n or m all y di stri b ut e d, t h e e x p e ct e d 
pr o p orti o n b el o w 1. 5 x U L N i s 8 6 %.  T h e s a m e pr o p orti o n w a s a s s u m e d f or cr o v ali m a b.  
T h e NI M  i n t h e O R s c al e w a s o bt ai n e d a s 1/ O R0. 5 , w h er e O R  2 4. 6 a s s u mi n g 8 6 % of 
p ati e nt s r e c ei vi n g e c uli z u m a b will r e a c h L D H 1. 5  U L N c o m p ar e d t o a n u p p er b o u n d 
of t h e 9 5 % CI of t h e pr o p orti o n  a m o n g pl a c e b o -tr e at e d p ati e nt s of 2 0 %.  N ot e t h at b ot h 
pr o p orti o n s ar e a p pr o xi m at el y t wi c e t h e o n e s u s e d i n pr ot o c ol A L X N 1 2 1 0 -P N H -3 0 1 f or 
L D H 1  U L N), a n d a fr a cti o n of 0. 5 of t h at eff e ct i s r et ai n e d ( N g 2 0 0 8).   A s s u mi n g a 
1 0 % dr o p -o ut, t h e t ot al n e e d e d  s a m pl e si z e w o ul d b e 1 2 8  p ati e nt s ( 8 5 r a n d o mi z e d t o 
cr o v ali m a b a n d 4 3 t o e c uli z u m a b).  Wit h 1 8 0 e v al u a bl e p ati e nt s e x p e ct e d i n t h e st u d y, 
t h e p o w er f or t hi s e n d p oi nt will b e 9 4 %.  H e n c e, t h e j oi nt p o w er f or b ot h T A a n d L D H 
w o ul d b e  7 5 %  if t h e y w er e u n c orr el at e d.  It i s li k el y t h at c o-pri m ar y e n d p oi nt s  ar e 
c orr el at e d a n d h e n c e j oi nt p o w er w o ul d b e hi g h er.  I f t h er e w er e n o dr o p-o ut s a n d all 
2 0 0 p ati e nt s c o ntri b ut e d at l e a st o n e L D H s a m pl e t h e n t h e p o w er f or T A w o ul d b e 8 4 % 
a n d f or L D H  9 6 %.  
T h e c al c ul ati o n of s a m pl e si z e u s e d t h e f u n cti o n s T w o S a m pl e Pr o p orti o n. NI S a n d 
R el ai v e Ri s k. NI S fr o m t h e p a c k a g e Tri al Si z e v 1. 3 (C h o w et al. 2 0 0 8), R v 3. 5. 3 
( T e a m, 2 0 1 9).  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e  4  
S a m pl e -Si z e E sti m ati o n f or t h e C o-Pri m ar y E n d p oi nt s of 
T r a n sf u si o n A v oi d a n c e  a n d H e m ol y si s C o ntr ol ( L D H 1. 5   U L N)  
 
Cr o v ali m a b  
E c uli z u m a b  
T ot al  
Tr a n sf u si o n A v oi d a n c e  
6 7 %  
6 6 %  
 
R e q uir e d N  
1 2 0  
6 0  
1 8 0  
N wit h 1 0 % dr o p -o ut  
1 3 3  
6 7  
2 0 0  
H e m ol y si s C o ntr ol  
8 6 %  
8 6 %  
 
R e q uir e d N  
7 7  
3 9  
1 1 6  
N wit h 1 0 % dr o p -o ut  
8 5  
4 3  
1 2 8  
U L N   u p p er  li mit of n or m al.  
N ot e:  O p er ati n g c h ar a ct eri sti c s:  o n e -si d e d n o n -i nf eri orit y t e sti n g, m ar gi n   2 0 %, p o w er   8 0 %, 
T y p e I err or r at e   0. 0 2 5, dr o p -o ut   1 0 %, 2: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o.  
 
P e di atri c p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e d e s cri pti v e ar m ( Ar m C) t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n 
of t h e st u d y.  N o t ar g et s a m pl e si z e i s s p e cifi e d.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e 
s u m m a ri z e d a n d di s pl a y e d i n a C O N S O R T di a gr a m.  I n a d diti o n, r e a s o n s f or pr e m at ur e 
st u d y wit h dr a w al will b e li st e d a n d s u m m ari z e d.  E nr oll m e nt a n d m aj or pr ot o c ol 
d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of 
st u d y r e s ult s.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e, et h ni cit y, w ei g ht, 
t e m p er at ur e, hi st or y of p R B C tr a n sf u si o n s ( 0, 1 t o 6, a n d 6), t ot al n u m b er of p R B C 
tr a n sf u s e d, a n d b a s eli n e L D H  c at e g or y (  2  t o  4   U L N a n d  4   U L N ) will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt u si n g n u m b er of r e c or d s p er v ari a bl e, m e a n s, st a n d ar d 
d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s ( c o nti n u o u s v ari a bl e s) or pr o p orti o n s ( c at e g ori c al 
v ari a bl e s), a s a p pr o pri at e.   
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s t o e v al u at e 
t h e n o n-i nf eri orit y of cr o v ali m a b c o m p ar e d wit h e c uli z u m a b will i n cl u d e all r a n d o mi z e d 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b or e c uli z u m a b a n d 
h a v e at l e a st o n e c e ntr all y pr o c e s s e d L D H l e v el a s s e s s m e nt aft er t h e fir st I V i nf u si o n.   
F or p ati e nt s e nr oll e d i n t h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m, t h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e 
d e s cri pti v e effi c a c y a n al y s e s will i n cl u d e all p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of 
tr e at m e nt wit h cr o v ali m a b a n d h a v e at l e a st o n e c e ntr al L D H l e v el a s s e s s m e nt aft er t h e 
fir st I V i nf u si o n. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
6. 4. 1  
Pri m ar y E sti m a n d  
T h e  pri m ar y effi c a c y  e sti m a n d i n t hi s st u d y h a s b e e n d e fi n e d a s f oll o w s:  
 
P o p ul ati o n:  A ll r a n d o mi z e d p ati e nt s i n Ar m s A a n d B w h o h a v e m et  t h e i n cl u si o n 
a n d e x cl u si o n crit eri a ( S e cti o n  4. 1 ), h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g  
a n d h a v e  at l e a st o n e c e ntr all y pr o c e s s e d L D H l e v el a s s e s s m e nt aft er t h e fir st I V 
i nf u si o n.  
 
V ari a bl e s:  c e ntr al  L D H m e a s ur e d at pr e s p e cifi e d  h o s pit al vi sit s fr o m W e e k 5 t o 
W e e k 2 5, a n d a n y tr a n sf u si o n e v e nt fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5.  
 
I nt er-c urr e nt e v e nt s  (I C Es ):   
–  
T A:  e arl y wit h dr a w al fr o m st u d y tr e at m e nt  
–  
H e m ol y si s c o ntr ol :  
 
E arl y wit h dr a w al fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
D o s e m o difi c ati o n d u e t o e x p eri e n ci n g t w o or m or e q u alif yi n g i nt r a v a s c ul ar 
h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s  
 
H a n dli n g of I C E s:  
–  
T A :  c o m p o sit e str at e g y  
P ati e nt s wit h d at a mi s si n g d u e t o a n I C E will b e h y p ot h eti c all y a s s u m e d t o 
h a v e e x p eri e n c e d a n u nf a v or a bl e o ut c o m e, i. e., h a v e r e q uir e d tr a n sf u si o n 
i n t h e u n o b s er v e d p eri o d, a s s u mi n g tr a n sf u si o n h a d n ot b e e n o b s er v e d 
pri or t o I C E.  
–  
H e m ol y si s c o ntr ol:   
 
E arl y wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt:  h y p ot h eti c al str at e g y  
A n y d at a mi s si n g d u e t o a n I C E will n ot b e i m p ut e d f or t h e pri m ar y 
a n al y si s; r at h er, t h e g e n er ali s e d e sti m ati n g e q u ati o n ( G E E) m o d el u s e s all 
o b s er v e d d at a i n or d er t o pr o vi d e e sti m at e s f or t h e f ull 2 4 -w e e k p eri o d.  
 
D o s e m o difi c ati o n d u e t o e x p eri e n ci n g t w o  or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar 
h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s :  tr e at m e nt p oli c y 
str at e g y  
P er tr e at m e nt p oli c y str at e g y, d at a c oll e ct e d aft er d o s e m o difi c ati o n d u e t o 
s u st ai n e d or q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s (s e e S e cti o n  5. 1. 3. 1  o n 
d o s e m o difi c ati o n s) will b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y a n al y si s.  
 
P o p ul ati o n -l e v el s u m m ar y ( e sti m at e):   
–  
T A :  t h e diff er e n c e i n pr o p orti o n of T A, fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5, 
b et w e e n t h e cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b ar m s  
–  
H e m ol y si s c o ntr ol:  t h e o d d s r ati o f or h e m ol y si s c o ntr ol b et w e e n cr o v ali m a b 
a n d e c uli z u m a b ar m s, a s a s s e s s e d fr o m W e e k 5 t hr o u g h W e e k 2 5  
 
A d diti o n al a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d t o a s s e s s t h e i m p a ct of mi s si n g d at a.  T hi s will b e 
d e s cri b e d i n m or e d et ail i n t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n ( S A P ). 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
Pri or t o a n y a n al y si s of t h e effi c a c y d at a, t h e a s si g n m e nt of all r e a s o n s f or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n t o t h e st u d y dr u g r el at e d ( S D R)  a n d n o n -st u d y dr u g r el at e d ( N S D R ) 
c at e g ori e s will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P.  T h e S p o n s or will e n c o ur a g e i n v e sti g at or s t o 
mi ni mi z e wit h dr a w al s fr o m tr e at m e nt a s w ell a s wit h dr a w al fr o m t h e st u d y.  Al s o , t h e 
i m p ort a n c e of pr o vi di n g d et ail e d r e a s o n s f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s w ell a s 
di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e e m p h a si z e d t o t h e i n v e sti g at or s t o all o w 
a p pr o pri at e a s si g n m e nt of a n y i nt er c urr e nt e v e nt s t o t h e S D R or N S D R c at e g or y.  
T h e S p o n s or will p ut m e c h a ni s m s i n pl a c e t o e n s ur e t h at, a s m u c h a s p o s si bl e, all 
p ati e nt s ar e f oll o w e d a n d t h eir d at a ar e c oll e ct e d, u p t o a n d i n cl u di n g t h e W e e k 2 5 vi sit, 
r e g ar dl e s s of a d h er e n c e t o tr e at m e nt (“r etri e v e d dr o p o ut” str at e g y).  
6. 4. 2  
Pri m ar y Effi c a c y A n al y s e s  
B ot h of t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s t h at n e e d t o b e m et i n or d er t o c o n cl u d e n o n -i nf eri orit y 
of cr o v ali m a b t o e c uli z u m a b ar e:  p r o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g T A  a n d h e m ol y si s 
c o ntr ol , m e a s ur e d b y e sti m at e d pr o p orti o n of p ati e nt s wit h L D H  1. 5   U L N  fr o m 
b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5 . 
F or t h e pri m ar y a n al y si s , n o i m p ut ati o n will b e m a d e f or mi s si n g v al u e s.  Tr a c ki n g of 
c a u s e s f or dr o p pi n g o ut of t h e st u d y b ef or e W e e k  2 5 will all o w p erf or mi n g s e n siti vit y 
a n al y s e s s u c h a s a s s u mi n g tr a n sf u si o n st at u s if dr o p o ut w a s f or tr e at m e nt-r el at e d 
r e a s o n s a n d n o tr a n sf u si o n f or ot h er dr o p o ut s.  T h e s e s e n siti vit y a n al y s e s will b e 
d e s cri b e d i n m or e d et ail i n t h e S A P.    
6. 4. 2. 1  
Tr a n sf u si o n A v oi d a n c e  
T A  i s d efi n e d a s t h e p ati e nt s w h o ar e p R B C tr a n sf u si o n -fr e e a n d d o n ot r e q uir e 
tr a n sf u si o n p er pr ot o c ol-s p e cifi e d g ui d eli n e s fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5.   
T h e diff er e n c e i n pr o p orti o n of p ati e nt s wit h T A b et w e e n cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b 
ar m s, t o g et h er wit h it s 9 5 % CI will b e c al c ulat e d a s a w ei g ht e d c o m bi n ati o n a cr o s s 
str at ifi c ati o n f a ct or s of tr a n sf u si o n hi st or y a n d b a s eli n e L D H u si n g M a nt el -H a e n s z el 
w ei g ht s ( A gr e sti 2 0 1 3) a n d t h e N e w c o m b e C o nfi d e n c e I nt er v al m et h o d ( Y a n a n d 
S u  2 0 1 0).  T h e n o n -i nf eri orit y h y p ot h e si s f or t h e diff er en c e i n pr o p orti o n s b et w e e n 
cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b will b e t e st e d b y c o m p ari n g t h e l o w er li mit (L L ) of t h e 9 5 %  CI 
f or t h e diff er e n c e i n pr o p orti o n s t o t h e n o n-i nf eri orit y m ar gi n of 2 0 %:  
H 0 : L L 9 5 % CI Diff er e n c e   2 0 %  
v s.  
H 1 : L L 9 5 % CI Diff er e n c e   2 0 %  
T h e n ull h y p ot h e si s of i nf eri orit y will b e r ej e ct e d if t h e L L of t h e 9 5 % CI of t h e diff er e n c e 
i n pr o p orti o n of T A  b et w e e n ar m s i s a b o v e 2 0 % . 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
6. 4. 2. 2  
H e m ol y si s C o ntr ol  
L D H will b e e v al u at e d a s s c h e d ul e d  i n A p p e n di x  1 .  M e a s ur e s t a k e n  fr o m W e e k 5  
t hr o u g h W e e k 2 5 c orr e s p o n d t o p eri o d of st a bilit y i n tr e at m e nt -n a iv e p ati e nt s a n d will b e 
u s e d i n t h e st ati sti c al a n al y si s , a s tr e at m e nt-n a iv e p ati e nt s ar e e x p e ct e d t o r e a c h a 
st a bl e L D H pl at e a u b y t h e e n d of t h e fir st  m o nt h of tr e at m e nt.   F or e a c h p ati e nt at e a c h 
vi sit , a bi n ar y v ari a bl e will b e cr e at e d wit h t h e v al u e of o n e,  if L D H 1 . 5  U L N , a n d 0 , 
ot h er wi s e.  A G E E  m o d el  will b e u s e d t o e sti m at e t h e  a dj u st e d l o g -o d d s r ati o of L D H 
1 . 5  U L N  d u e t o tr e at m e nt.  T h e n o n -i nf eri orit y h y p ot h e si s b et w e e n cr o v ali m a b r el ati v e 
t o e c uli z u m a b will b e t e st e d b y c o m p ari n g t h e L L of t h e 9 5 % CI f or t h e O R t o t h e 
n o n -i nf eri orit y m ar gi n of 0. 2 ( s e e S e cti o n  6. 1 ): 
H 0 :  L L 9 5 % CI ( O R) 0. 2  
v s.  
H 1 :  L L 9 5 %  CI ( O R) 0. 2  
T h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if t h e L L of t h e CI i s a b o v e 0. 2 . 
6. 4. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y A n al y s e s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e:  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h B T H fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 2 5  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h st a bili z ati o n of h e m o gl o bi n fr o m b a s eli n e t hr o u g h 
W e e k  2 5  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n F A CI T -F ati g u e  
 
Pri m ar y a n d s e c o n d ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a hi er ar c hi c al or d er a s d efi n e d i n 
t h e S A P . 
S u p eri orit y will al s o b e t e st e d f oll o wi n g n o n-i nf eri orit y a n al y s e s,  u si n g a cl o s e d  t e sti n g 
pr o c e d ur e.  M or e d et ail s r e g ar di n g t h e or d er of t h e hi er ar c h y will b e s p e cifi e d i n t h e 
S A P.  D u e t o t h e hi er ar c hi c al t e sti n g or d er s p e cifi e d, n o a dj u st m e nt of t h e T y p e I err or i s 
r e q uir e d. 
6. 4. 3. 1  
B r e a kt hr o u g h H e m ol y si s 
T h e d efi niti o n of B T H  i s pr o vi d e d  i n S e cti o n  1. 2. 2. 4 .  B T H will b e a n al y z e d u si n g t h e 
s a m e m et h o d ol o g y a s T A.  T h e n o n -i nf eri orit y h y p ot h e si s will b e t e st e d c o m p ari n g t h e 
U L of t h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e wit h a n o n -i nf eri orit y m ar gi n of 2 0 %.  N o n-i nf eri orit y 
of cr o v ali m a b c o m p ar e d t o e c uli z u m a b will b e d e cl ar e d if t h e n ull h y p ot h e si s of i nf eri orit y 
i s r ej e ct e d. 
6. 4. 3. 2  
H e m o gl o bi n S t a bili z ati o n 
T h e d efi niti o n of h e m o gl o bi n st a bili z ati o n i s pr o vi d e d  i n S e cti o n  1. 2. 2. 4 .  H e m o gl o bi n 
st a bili z ati o n will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d ol o g y a s T A.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T h e n o n -i nf eri orit y h y p ot h e si s will b e t e st e d c o m p ari n g t h e L L of t h e 9 5 % CI f or t h e 
diff er e n c e wit h a n o n -i nf eri orit y m ar gi n of 2 0 %.  N o n -i nf eri orit y of cr o v ali m a b c o m p ar e d 
t o e c uli z u m a b will b e d e cl ar e d if t h e n ull h y p ot h e si s of i nf eri orit y i s r ej e ct e d.  
6. 4. 3. 3  
F ati g u e  
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 2 5 i n F A CI T -F ati g u e t ot al s c or e s (r a n g e of 0 5 2) will 
b e c o m p ar e d i n t er m s of n o n -i nf eri orit y b et w e e n cr o v ali m a b a n d e c uli z u m a b ar m s i n 
a d ult p ati e nt s.  A li n e ar m o d el a s s u mi n g n or m all y di stri b ut e d s c or e s will b e fitt e d wit h 
str atifi c ati o n f a ct or s ( b a s eli n e L D H l e v el a n d tr a n sf u si o n hi st or y) a s f a ct or s t o a dj u st f or 
i niti al di s e a s e s e v erit y.  T h e n o n -i nf eri orit y m ar gi n will b e a 5-p oi nt s c or e, w h er e hi g h er 
s c or e s i n di c at e l e s s f ati g u e.  
6. 4. 4  
E x pl or at or y Effi c a c y A n al y s e s  
All e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s h a v e b e e n d efi n e d i n S e cti o n  2. 1. 3 .  N o n e of t h e 
e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e f or m all y t e st e d.  I n st e a d, t h e y will b e d e s cri b e d wit h 
s u m m ar y st ati sti c s.  H e n c e, n o a dj u st m e nt s f or m ulti pli cit y will b e r e q uir e d.  I n a d diti o n, 
fi g ur e s m a y b e u s e d t o hi g hli g ht tr e at m e nt diff er e n c e s, a n d t e m p or al tr e n d s.  Diff er e n c e s 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e r e p ort e d a s diff er e n c e s or r ati o s b et w e e n cr o v ali m a b 
a n d e c uli z u m a b, al o n g wit h 9 5 %  CI s .  D et ail s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
F or p ati e nt s i n t h e d e s cri pti v e a n al y si s ar m, wit h t h e e x c e pti o n of F A CI T -F ati g u e 
e n d p oi nt w hi c h i s i nt e n d e d f or a d ult s o nl y, t h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s ( s e e 
S e cti o n  2. 1. 3 ) will al s o i n cl u d e t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt s a s d efi n e d i n 
S e cti o n s  2. 1. 1  a n d  2. 1. 2  f or t h e R a n d o mi z e d ar m s.  
A d diti o n al e x pl or at or y effi c a c y a n al y s e s, i n cl u di n g i ntr a -p ati e nt a n al y s e s, m a y b e 
c o n d u ct e d i n p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 
c o m pl eti n g t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d ( aft er 2 4  w e e k s of e c uli z u m a b tr e at m e nt).  
6. 4. 5  
H a n dli n g M i s si n g D at a  
Mi s si n g d at a will n ot b e i m p ut e d.  F or t h e a s s e s s m e nt of L D H, mi s si n g d at a will b e 
a s s u m e d t o b e mi s si n g at  r a n d o m/ c o m pl et el y at r a n d o m.  Si n c e mi s si n g d at a t h at ar e 
mi s si n g n ot at r a n d o m mi g ht still o c c ur, s e n siti vit y a n al y s e s i n v ol vi n g m ulti pl e i m p ut ati o n 
s u c h a s p att er n mi xt ur e m o d el will b e u s e d t o a s s e s s t h e r o b u st n e s s of t h e pri m ar y 
e n d p oi nt r e s ult s wit h r e g ar d s t o t h e mi s si n g at r a n d o m a s s u m pti o n.  
T h e crit eri o n of si mil arit y b et w e e n a n al y s e s u si n g n o n -i m p ut e d a n d i m p ut e d d at a s et s 
(s e n siti v ity  a n al y s e s) a n d d et ail s of t h e mi s si n g i m p ut ati o n pr o c e d ur e will b e f urt h er 
di s c u s s e d i n t h e S A P.  
It i s e x p e ct e d th at all tr a n sf u si o n s will b e r e c or d e d.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.  D at a fr o m p ati e nt s s wit c hi n g fr o m e c uli z u m a b t o 
cr o v ali m a b will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y f or t h e ti m e p eri o d u n d er e c uli z u m a b 
tr e at m e nt a n d u n d er cr o v ali m a b tr e at m e nt.  T h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n f or t h e 
d e s cri pti v e ar m (Ar m  C ) i s d efi n e d a s all p e diatri c p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e 
d o s e of st u d y dr u g, a n d will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, a d v er s e 
e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d c h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s. 
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e ( s u c h a s tr e at m e nt d ur ati o n, t ot al d o s e r e c ei v e d, a n d n u m b er 
of c y cl e s a n d d o s e m o difi c ati o n s) will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.  
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e d D R A t h e s a ur u s t er m s, a n d 
a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o s c al e i n N CI C T C A E v 5 .  All a d v er s e 
e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o d e at h, a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st, a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt di s c o n ti n u ati o n t h at 
o c c ur o n or aft er t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt (i. e.,  tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e 
e v e nt s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y 
gr a d e.  F or e v e nt s of v ar yi n g s e v erit y, t h e hi g h e st gr a d e will b e u s e d  i n t h e s u m m ari e s.  
D e at h s a n d c a u s e of d e at h will b e s u m m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y, vit al si g n s  ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, 
a n d  t e m p er at ur e), a n d E C G d at a will b e di s pl a y e d b y ti m e, wit h gr a d e s i d e ntifi e d w h er e 
a p pr o pri at e.  A d diti o n a ll y, a s hift t a bl e of s el e ct e d l a b or at or y t e st s will b e u s e d t o 
s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st b a s eli n e s e v erit y gr a d e.  C h a n g e s i n vit al 
si g n s a n d E C G s will b e s u m m ari z e d.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S   
T h e P K a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e P K -e v al u a bl e p o p ul ati o n, d efi n e d a s all 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y tr e at m e nt.   
F or all p ati e nt s, s er u m c o n c e ntr ati o n s of  cr o v ali m a b  a n d e c uli z u m a b will b e pr e s e nt e d 
d e s cri pti v el y, i n cl u di n g arit h m eti c a n d g e o m etri c m e a n s, m e di a n, r a n g e, st a n d ar d 
d e vi ati o n s, a n d c o effi ci e nt s of v ari ati o n.  
N o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e d o s e −c o n c e ntr ati o n −ti m e 
d at a of  cr o v ali m a b.   P o p ul ati o n P K p ar a m et er s, s u c h a s t ot al e x p o s ur e ( A U C), C m a x , 
cl e ar a n c e, a n d v ol u m e of di stri b uti o n w ill b e e sti m at e d.  A si mil ar a n al y si s m a y b e 
p erf or m e d t o a n al y z e t h e d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of e c uli z u m a b.  T h e i nfl u e n c e of 
v ari o u s c o v ari at e s, s u c h a s a g e, s e x , a n d b o d y w ei g ht, o n t h e s e p ar a m et er s will b e 
i n v e sti g at e d gr a p hi c all y.  I nt er-p ati e nt v ari a bilit y a n d dr u g a c c u m ul ati o n will b e 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
e v al u at e d.   A d diti o n al P K a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e , e. g., t o 
i n vesti g ate t he effe ct of differe nt i nje cti o n sites.  T h e r el ati o n s hi p b et w e e n P K a n d P D, 
effi c a c y or s af et y e n d p oi nt s m a y al s o b e e x pl or e d.   D et ail s a n d r e s ult s of t h e mi x e d 
eff e ct s m o d eli n g a n d e x pl or at or y P K a n al y s e s will b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt s e p ar at e 
fr o m t h e Cli ni c al St u d y R e p ort. 
D at a m a y b e p o ol e d f or a n al y si s wit h d at a fr o m ot h er st u di e s i n v e sti g ati n g 
cr o v ali m a b.   T h e s e P K a n al y s e s will b e r e p ort e d i n a d e di c at e d r e p ort.  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A 
a s s e s s m e nt.  P ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d or, if n o tr e at m e nt 
i s r e c ei v e d pri or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o tr e at m e nt a s si g n e d.  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s e li n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st-b a s eli n e i n ci d e n c e) 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt.  W h e n d et er mi ni n g p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s 
ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A  n e g ati v e  or h a v e mi s si n g d at a at 
b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g  st u d y dr u g e x p o s ur e 
(tr e at m e nt-i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of t h e 
b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e 
A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all 
p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot 
h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d P D  e n d p oi nt s m a y b e 
a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s.   T h e s e a n al y s e s will b e d e s cri b e d i n 
m or e d et ail s i n t h e S A P.  
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
C h a n g e o v er ti m e i n P D p ar a m et er s ( e. g., c o m pl e m e nt i n hi biti o n b y LI A, C 5 l e v el s) a n d 
ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s will b e pr e s e nt e d u si n g s u m m ar y st ati sti c s ( e. g., arit h m eti c 
a n d g e o m etri c m e a n s, m e di a n, r a n g e, st a n d ar d d e vi ati o n s, a n d c o effi ci e nt s of v ari ati o n).  
A s s o ci ati o n of C 5 p ol y m or p hi s m s a n d ot h er c o m pl e m e nt -r el at e d g e n e p ol y m or p hi s m s 
wit h s af et y, effi c a c y, P K, a n d P D e n d p oi nt s m a y b e e x pl or e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v e l y. 
D e s cri pti v e st ati sti c s f or Ar m  C will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  D at a m a y b e a n al y z e d i n 
a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.   
6. 9  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y A N A L Y S E S  
S u m m ar y st ati sti c s will b e c al c ul at e d f or t h e E Q -5 D -5 L h e alt h utilit y i n d e x −b a s e d a n d 
V A S s c or e s, a n d c h a n g e s i n s c or e s o v er t h e c o ur s e of t h e st u d y will b e s u m m ari z e d 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
d e s cri pti v el y.   A d diti o n al e c o n o mi c m o d eli n g a n al y s e s will b e c o n d u ct e d p o st -h o c  t o 
s u p p ort t h e i nt e gr at e d e vi d e n c e pl a n a n d d et ail e d i n r el e v a nt a n al y si s pl a n s o ut si d e of 
t h e st u dy S A P.   D e s cri pti v e st ati sti c s f or Ar m  C will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  
6. 1 0  
I N T E RI M A N A L Y S E S  
N o i nt eri m effi c a c y a n al y si s i s pl a n n e d .  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m  t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a. 
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m' s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
P R O  d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s .  T h e d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s 
will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff .  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wi t h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u a ti o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n .  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d o n  t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er t h e 
p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 5 . 
T o  f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n ser v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  
A n  a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
P ri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or f or 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d 
or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U . S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n  or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1 / 2 0/ E C) 
or Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4),  a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al 
l a w s. 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if  a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o  l o c al r e q uir e m e nt s. 
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n a l pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e ( s), p er l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s, b ef or e hi s or h er 
p ar ti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.  
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or t h e l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e( s), 
p er l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s  m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e 
C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  
F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h 
p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt 
w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e( s).  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n 
i n e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e 
U. S.  H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e 
utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of 
p er s o n al h e a lt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, 
a n d  ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot 
b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p a ti e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n  9. 7 ). 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at ors m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt en I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e ' s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or a c c e s s.  
I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e n ti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt ' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt ' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s  will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at ors or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n  9. 6 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or  m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a , w hi c h m a y i n cl u d e d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 
m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
a n d  ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n  9. 6 ). 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e w it h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y  ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n  3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F o r m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e stig at or  s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  Pri or 
t o st u d y i niti ati o n, t h e S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al 
pr o c e s s e s a n d d at a a n d will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  
Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol will i n cl u d e t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of d e vi ati o n s 
fr om q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n 
a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s wil l b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d  t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e c o -s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d a n d C h u g ai 
P h ar m a c e uti c al C o. Lt d.  T h e S p o n s or s will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt  
(i n v ol vi n g cli ni c al r e s e ar c h or g a ni z ati o n), d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g. 
A p pr o xi m at el y 8 0 1 0 0 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o  e nr oll a p pr o xi m at el y 2 0 0  p ati e nt s.  
E nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.   
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n S e cti o n  4. 5 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.  
A n i D M C will  p arti ci p at e i n  m o nit or i n g a n d e v al u at i n g p ati e nt s’  s af et y , a c c or di n g t o t h e 
i D M C C h art er . 
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d / or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e 
a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ulati o n, 
a n d  will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at  ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or. 
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e me nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y.   

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e a r c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: A q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st. 1 9 9 3; 8 5: 3 6 57 6.  
A c a st er S, Di c k er h o of R, D e B u s k K, et al. Q u alit ati v e a n d q u a ntit ati v e v ali d ati o n of t h e 
F A CI T -f ati gu e s c al e i n ir o n d efi ci e n c y a n e mi a. H e alt h Q u al Lif e O ut c o m e s 
2 0 1 5; 1 3: 6 0.  
A gr e sti A. C at e g ori c al d at a a n al y si s. J o h n Wil e y & S o n s; 2 0 0 3.  
At ki n s o n M J, Si n h a A, H a s s S L, et al. V ali d ati o n of a g e n er al m e a s ur e of tr e at m e nt 
s ati sf a cti o n, t h e Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n ( T S Q M), 
u si n g a n ati o n al p a n el st u d y of c hr o ni c di s e a s e. H e alt h Q u al Lif e O ut c o m e s 
2 0 0 4; 2: 1 2.  
B h ar m al M, P a y n e K, At ki n s o n M J, et al. V ali d ati o n of a n a b br e vi at e d Tr e at m e nt 
S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n  ( T S Q M-9) a m o n g p ati e nt s o n 
a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s. H e alt h Q u al Lif e O ut c o m e s 2 0 0 9; 7: 3 6.  
Br o d s k y R A.  H o w I tr e at p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a  Bl o o d 2 0 0 9; 1 1 3: 6 5 2 2 7.  
Br o d s k y R A, Y o u n g N S, A nti o ni oli E, et al. M ulti c e nt er p h a s e 3 st u d y of t h e c o m pl e m e nt 
i n hi bit or e c uli z u m a b f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h p ar o x y s m al n o ct ur n al 
h e m o gl o bi n uri a. Bl o o d 2 0 0 8; 1 1 1: 1 8 4 0 7.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
C ell a D, Y o u nt S, S or e n s e n M, C h art a s h E, et al. V ali d ati o n of t h e F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C hr o ni c Ill n e s s T h er a p y F ati g u e S c al e r el ati v e t o ot h er 
i n str u m e nt ati o n i n p ati e nt s wit h r h e u m at oi d art hriti s. J R h e u m at ol 2 0 0 5; 3 2: 8 1 11 9.  
C h o w S C, S h a o J, W a n g H. S a m pl e si z e c al c ul ati o n s i n cli ni c al r e s e ar c h. C h a p m a n  & 
H all/ C R C; 2 0 0 8.  
d e L at o ur R P , Fr e m e a u x-B a c c hj V. P or c h er R, et al. A s s e s si n g c o m pl e m e nt bl o c k a d e i n 
p ati e nt s wit h p ar o x y s m al h e m o gl o bi n uri a r e c ei vi n g e c uli z u m a b. Bl o o d 
2 0 1 5; 1 2 5: 7 7 5 8 3.  
d e L at o ur R P, M ar y J Y, S al a n o u b at C, et al. P ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a: 
n at ur al hi st or y of di s e a s e s u b c at e g ori e s. Bl o o d  2 0 0 8; 1 1 2 : 3 0 9 91 0 6.  
d e L at o ur  R P , S c hr e z e n m ei er H, B a ci g al u p o A, et al. All o g e n ei c st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n i n p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a. H a e m at ol o gi c a 
2 0 1 2; 9 7: 1 6 6 6 7 3.  
D o s n e A -G, B er g str a n d M, K arl s s o n M O. A str at e g y f or r e si d u al err or m o d eli n g 
i n c or p or ati n g s c e d a sti cit y of v ari a n c e a n d di stri b uti o n s h a p e. J P h ar m a c o ki n et 
P h ar m a c d y n 2 0 1 6; 4 3: 1 3 7 5 1.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
E ur o p e a n P arli a m e nt; C o u n cil of t h e E ur o p e a n U ni o n. C o u n cil R e g ul ati o n ( E C) 
5 3 6/ 2 0 1 4  of t h e e ur o p e a n p arli a m e nt a n d of t h e c o u ntil of 1 6 A pril 2 0 1 4 o n cli ni c al 
tri al s o n m e di ci n al pr o d u ct s f or h u m a n u s e, a n d r e p e ali n g Dir e cti v e 2 0 0 1/ 2 0/ E C 
[r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ cit e d: 2 6 M ar c h 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// e c. e ur o p a. e u/ h e alt h/ sit e s/ h e alt h/fil e s/fil e s/ e u dr al e x/ v ol -
1/r e g _ 2 0 1 4 _ 5 3 6/r e g _ 2 0 1 4 _ 5 3 6 _ e n. p df.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt o f a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er: E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
F u k u z a w a T, S a m p ei Z, H ar a y a K, et al. L o n g l a sti n g n e utr ali z ati o n of C 5 b y S K Y 5 9, a 
n o v el r e c y cli n g a nti b o d y, i s a p ot e nti al t h er a p y f or c o m pl e m e nt -m e di at e d di s e a s e s. 
S ci R e p 2 0 1 7; 7: 1 0 8 0.  
Gr ot h M, Si n g er S, Ni e d e g g e n C, P et er m a n n -M e y er A, R öt h A, S c hr e z e n m ei er H, 
H ö c h s m a n n B, Br ü m m e n d orf T H, P a n s e J. D e v el o p m e nt of a di s e a s e -s p e cifi c 
q u alit y of lif e q u e sti o n n air e f or p ati e nt s wit h a pl a sti c a n e mi a a n d/ or p ar o x y s m al 
n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( Q L Q -A A/ P N H) — r e p ort o n p h a s e s I a n d II. A n n al s of 
h e m at ol o g y. 2 0 1 7; 9 6 : 1 7 18 1.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
Hill A, D e Z er n A E, Ki n o s hit a T, et al.  P ar o x y s m al n o ct ur n al h a e m o gl o bi n uri a. N at R e v 
D i s P ri m er s 2 0 1 7; 3: 14.  
Hill m e n P, M u u s P, D ü hr s e n U, et al. Eff e ct of t h e c o m pl e m e nt i n hi bit or e c uli z u m a b o n 
t hr o m b o e m b oli s m i n p ati e nt s wit h p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a. Bl o o d 
2 0 0 7; 1 1 0: 4 1 2 3 8.  
Hill m e n P, M u u s P, R öt h A, et al. L o n g -t er m s af et y a n d effi c a c y of s u st ai n e d e c uli z u m a b 
tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h p ar o x y s m al n o ct ur n al h a e m o gl o bi n uri a. Br J H a e m at ol 
2 0 1 3; 1 6 2: 6 2 7 3.  
Hill m e n P, Y o u n g N S, S c h u b ert J, et al. T h e c o m pl e m e nt i n hi bit or e c uli z u m a b i n 
p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a. N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 5: 1 2 3 3 4 3.  
J a n g J H , Ki m J S, Y o o n S S, et al. Pr e di cti v e f a ct or s of m ort alit y i n p o p ul ati o n of p ati e nt s 
wit h p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( P N H): r e s ult s fr o m a K or e a n P N H 
r e gi str y. J K or e a n M e d S ci 2 0 1 6; 3 1: 2 1 4 2 1.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
J a s k o w s ki T D, M arti n s T B, Lit wi n C M, et al. C o m p ari s o n of t hr e e diff er e nt m et h o d s f or 
m e a s uri n g cl a s si c al p at h w a y c o m pl e m e nt a cti vit y. Cli n Di a g n L a b I m m u n ol 
1 9 9 9; 6: 1 3 7 9.  
K ar c z e w s ki K J, Fr a n ci oli L C, Ti a o G, et al. V ari ati o n a cr o s s 1 4 1, 4 5 6 h u m a n e x o m e s a n d 
g e n o m e s r e v e al s t h e s p e ctr u m of l o s s -of -f u n cti o n i nt ol er a n c e a cr o s s h u m a n 
pr ot ei n -c o di n g g e n e s. Bi o R xi v 2 0 1 9: 5 3 1 2 1 0.  
K e ll y R J, Hill A, Ar n ol d L M, et al. L o n g-t er m tr e at m e nt wit h e c uli z u m a b i n p ar o x y s m al 
n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a: s u st ai n e d effi c a c y a n d i m pr o v e d s ur vi v al. Bl o o d 
2 0 1 1; 1 1 7: 6 7 8 6 9 2.  
K er a g al a C B, Dr a xl er D F, M c Q uilt e n Z K, M e d c alf R L. H a e m o st a si s a n d i n n at e 
i m m u nit y– a c o m pl e m e nt ar y r el ati o n s hi p: a r e vi e w of t h e i ntri c at e r el ati o n s hi p 
b et w e e n c o a g ul ati o n a n d c o m pl e m e nt p at h w a y s. Br J  H a e m at ol 2 0 1 8; 1 8 0: 7 8 2 9 8.  
K ul a s e k ar ar aj A G, Hill A, R otti n g h a u s S T, et al. R a v uli z u m a b ( A L X N 1 2 1 0) v s 
e c uli z u m a b i n C 5 -i n hi bit or-e x p er i e n c e d a d ult p ati e nt s wit h P N H: t h e 3 0 2 st u d y. 
Bl o o d 2 0 1 8; 1 3 3: 5 4 0 9.  
L ai J S, B e a u m o nt J L, O g al e S, et al. V ali d ati o n of t h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C hr o ni c 
Ill n e s s T h er a p y −F ati g u e S c al e i n p ati e nt s wit h m o d er at el y t o s e v er el y a cti v e 
s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, p arti ci p ati n g i n a cli ni c al tri al. J R h e u m at ol 
2 0 1 1; 3 8: 6 7 2 7 9.  
L e e J W, J a n g J H, Ki m J S, et al. U n c o ntr oll e d c o m pl e m e nt a cti v ati o n a n d t h e r e s ulti n g 
c hr o ni c h e m ol y si s a s m e a s ur e d b y L D H s er u m l e v el at di a g n o si s a s pr e di ct or of 
t hr o m b oti c c o m pli c ati o n s a n d m ort alit y i n a l ar g e c o h ort of p ati e nt s wit h 
p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( P N H). 2 0 1 1; 3 1 6 6 3 1 6 6.  
L e e J W, J a n g J H, Ki m J S, et al . Cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d 
ri s k f or t hr o m b o si s i n p ati e nt s wit h p ar o x y s m al n o ctur n al h e m o gl o bi n uri a fr o m a 
K or e a n R e gi str y. I nt er n ati o n al j o ur n al of h e m at ol o g y. 2 0 1 3; 9 7( 6): 7 4 9 5 7.  
L e e J W, Si cr e d e F o nt br u n e F, W o n g L e e L e e L et al. R a v uli z u m a b ( A L X N 1 2 1 0) v s 
e c uli z u m a b i n a d ult p ati e nt s wit h P N H n ai v e t o c o m pl e m e nt i n hi bit or s: t h e 3 0 1  
st u d y. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 5 3 0 9.  
M b a e yi S A, B o zi o C H, D uff y J, et al. M e ni n g o c o c c al v a c ci n ati o n: re c o m m e n d ati o n s of 
t h e A d vi s or y C o m mitt e e o n I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s, U nit e d St at e s, 2 0 2 0. M M W R 
R e c o m m R e p 2 0 2 0; 6 9( N o. R R -9): 1 – 4 1.  
N a n g a k u M, C o u s er W G. M e c h a ni s m s of i m m u n e -d e p o sit f or m ati o n a n d t h e m e di ati o n 
of i m m u n e r e n al i nj ur y. Cli n  E x p N e p hr ol 2 0 0 5; 9( 3): 1 8 3 9 1.  
N g T -H. N o ni nf eri orit y h y p ot h e s e s a n d c h oi c e of n o ni nf eri orit y m ar gi n. St ati sti c s i n 
M e di ci n e. 2 0 0 8; 2 7: 5 3 9 2 5 4 0 6 .  
Ni e d e g g e n C, Si n g er S, Gr ot h M, P et er m a n n -M e y er A, R öt h A, S c hr e z e n m ei er H, 
H ö c h s m a n n B, Br ü m m e n d orf T H, P a n s e J. D e si g n a n d d e v el o p m e nt of a di s e a s e -
s p e cifi c q u alit y of lif e t o ol f or p ati e nt s wit h a pl a sti c a n a e mi a a n d/ or p ar o x y s m al 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
n o ct ur n al h a e m o gl o bi n uri a ( Q L Q -A A/ P N H) — a r e p ort o n p h a s e III. A n n al s of 
h e m at ol o g y. 2 0 1 9; 9 8( 7): 1 5 4 7 5 9.  
Ni s hi m ur a JI, K a n a k ur a Y, W ar e R E, et al. Cli ni c al c o ur s e a n d fl o w c yt o m etri c a n al y si s 
of p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a i n t h e U nit e d St at e s a n d J a p a n. M e di ci n e 
2 0 0 4; 8 3: 1 9 3 2 0 7.  
Ni s hi m ur a J I, Y a m a m ot o M, H a y a s hi S, et al. G e n eti c v ari a nt s i n C 5 a n d p o or r e s p o n s e 
t o e c uli z u m a b. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 0: 6 8 23 9.  
P a n e pi nt o J A, T orr e s S, B e n d o C B, et al. P e d s Q L M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e i n 
si c kl e c ell di s e a s e: F e a si bilit y, r eli a bilit y, a n d v ali dit y. P e di a tr Bl o o d C a n c er 
2 0 1 4; 6 1: 1 7 1 7 7.  
P ar k er C J. U p d at e o n t h e di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of p ar o x y s m al n o ct ur n al 
h e m o gl o bi n uri a. H e m at ol o g y A m S o c H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 6; 2 0 1 6: 2 0 8 1 6.  
Ri sit a n o A M, M a st ell o s D C, H u b er -L a n g M et al. C o m pl e m e nt a s a t ar g et i n C O VI D -1 9 ? 
N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 4 3 4.  
S c hr e z e n m ei er H, M u u s P, S o ci é G, et al. B a s eli n e  c h ar a ct eri sti c s a n d di s e a s e b ur d e n 
i n p ati e nt s i n t h e I nt er n ati o n al P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a R e gi str y. 
H a e m at ol o gi c a 2 0 1 4; 9 9: 9 2 2 9.  
T e a m R C. R: A l a n g u a g e a n d e n vir o n m e nt f or st ati sti c al c o m p uti n g.  
Ur b a n o -I s pi z u a A, S c hr e z e n m ei er H, M u u s P, et al. Cli ni c al c h ar a ct eri sti c s of cl a s si c 
p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a ( P N H) i n p e di atri c p ati e nt s: a c o m p ari s o n 
wit h cl a s si c P N H i n a d ult s. A n I nt er n ati o n al P N H R e gi str y St u d y. Bl o o d 
2 0 1 1; 1 1 8: 2 1 0 2.  
U. S. F D A. N o n -I nf eri orit y Cli ni c al Tri al s t o E st a bli s h Eff e cti v e n e s s: G ui d a n c e f or I n d u str y 
[r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 6. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ m e di a/ 7 8 5 0 4/ d o w nl o a d  
V ar ni J W, B e a uj e a n A A, Li m b er s C A. F a ct ori al i n v ari a n c e of p e di atri c p ati e nt s elf -
r e p ort e d f ati g u e a cr o s s a g e a n d g e n d er: A m ulti gr o u p c o nfir m at or y f a ct or a n al y si s 
a p pr o a c h utili zi n g t h e P e d s Q L M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e. Q u al Lif e R e s 
2 0 1 3; 2 2: 2 5 8 1 9 4.  
V ar ni J W, B ur wi n kl e T M, K at z E R, et a l. T h e P e d s Q L i n P e di atri c C a n c er: R eli a bilit y a n d 
v ali dit y of t h e P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y G e n eri c C or e S c al e s, 
M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e, a n d C a n c er M o d ul e. C a n c er 2 0 0 2; 9 4: 2 0 9 0 1 0 6.  
V ar ni J W, B ur wi n kl e T M, S z er I S. T h e P e d s Q L M ulti di m e n s i o n al F ati g u e S c al e i n 
p e di atri c r h e u m at ol o g y: R eli a bilit y a n d v ali dit y. J R h e u m at ol 2 0 0 4; 3 1: 2 4 9 4 2 5 0 0.  
V ar ni J W, Li m b er s C A, Br y a nt W P, et al. T h e P e d s Q L M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e i n 
t y p e 1 di a b et e s: F e a si bilit y, r eli a bilit y, a n d v ali dit y. P e di atr Dia b et e s 
2 0 0 9; 1 0: 3 2 1 2 8.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
V ar ni J W, Li m b er s C A, B ur wi n kl e T M. H o w y o u n g c a n c hil dr e n r eli a bl y a n d v ali dl y s elf -
r e p ort t h eir h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ?: a n a n al y si s of 8, 5 9 1 c hil dr e n a cr o s s a g e 
s u b gr o u p s wit h t h e P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e S c al e s. H e alt h Q u al Lif e O ut c o m e s 
2 0 0 7; 5: 1.  
V ar ni J W, S ei d M, K urti n P S. P e d s Q L 4. 0: r eli a bilit y a n d v ali dit y of t h e P e di atri c Q u alit y 
of Lif e I n v e nt or y V er si o n 4. 0 G e n eri c C or e S c al e s i n h e alt h y a n d p ati e nt 
p o p ul ati o n s. M e d C ar e 2 0 0 1; 3 9: 8 0 0 1 2.  
W eit z I, M e y er s G, L a m y T , et al. Cr o s s-s e cti o n al v ali d ati o n st u d y of p ati e nt -r e p ort e d 
o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h p ar o x y s m al n o ct ur n al h a e m o gl o bi n uri a. I nt er n M e d J 
2 0 1 3; 4 3: 2 9 8 3 0 7.  
W e n er M H. S er u m si c k n e s s a n d s er u m si c k n e s s -li k e r e a cti o n s [r e s o ur c e o n t h e 
I nt er n et]. U p T o D at e 2 0 1 8 [cit e d: 2 6 M ar c h 2 0 1 9] . A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ s er u m -si c k n e s s -a n d -s er u m -si c k n e s s -li k e-
r e a cti o n s. 
Y a n X, S u X G. Str atifi e d Wil s o n a n d N e w c o m b e c o nfi d e n c e i nt er v al s f or m ulti pl e 
bi n o mi al pr o p orti o n s. St at Bi o p h ar m R e s 2 0 1 0; 2 : 3 2 93 5.  
Y ell e n S B, C ell a D F, W e b st er K, et al. M e a s uri n g f ati g u e a n d ot h er a n e mi a -r el at e d 
s y m pt o m s wit h t h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y ( F A C T) 
m e a s ur e m e nt s y st e m. J P ai n S y m pt o m M a n a g e 1 9 9 7; 1 3: 6 3 7 4.  
Y e n er el M N, M u u s P, Wil s o n A, et al. Cli ni c al c o ur s e a n d di s e a s e b ur d e n i n p ati e nt s wit h 
p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a b y h e m ol yti c st at u s. Bl o o d C ell s, M ol Di s 
2 0 1 7; 6 5: 2 9 3 4.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  1  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s f or All P ati e nt s f or Tr e at m e nt W e e k s  2 4  
St u d y W e e k  
S cr e e n  
R a n d o mi z e d Tr e at m e nt P eri o d ( All P ati e nt s)  
S af et y 
F oll o w -U p Sit e 
Vi sit 
(Cr o v ali m a b  a n d 
E c uli z u m a b 
P ati e nt s ) b  
S af et y 
F oll o w ‑U p 
T el e p h o n e C all 
( Cr o v ali m a b 
P ati e nt s o nl y )b  
4 t o 1  
1  
( D a y 1) 
1  
( D a y 2 a ) 2  
3  
4  
5  
7  
9  
1 1  
1 3  
1 5  
1 7  
1 9  
2 1  
2 3  
2 5  
I nf or m e d c o n s e nt c 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
N ei s s eri a   
m e ni n giti di s , 
H a e m o p hil u s 
i nfl u e n z a e 
t y p e B a n d 
S tr e pt o c o c c u s 
p n e u m o ni a e  
v a c ci n ati o n s  d  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d 
b a s eli n e c o n diti o n s  e  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c d at a  f 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vir al s er ol o g y  
( H B V, H C V) g  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bl o o d s a m pl e f or 
P N H cl o n e si z e  h  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
x  
 
Bl o o d s a m pl e f or 
cli ni c al g e n ot y pi n g  i 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e P E  j 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Li mit e d P E  j 
 
x  
x  
x  
x  
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x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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x  
x  
x  
x  
 
Vit al si g n s  k , l 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
St u d y W e e k  
S cr e e n  
R a n d o mi z e d Tr e at m e nt P eri o d ( All P ati e nt s)  
S af et y 
F oll o w -U p Sit e 
Vi sit 
(Cr o v ali m a b  a n d 
E c uli z u m a b 
P ati e nt s ) b  
S af et y 
F oll o w ‑U p 
T el e p h o n e C all 
( Cr o v ali m a b 
P ati e nt s o nl y )b  
4 t o 1  
1  
( D a y 1) 
1  
( D a y 2 a ) 2  
3  
4  
5  
7  
9  
1 1  
1 3  
1 5  
1 7  
1 9  
2 1  
2 3  
2 5  
Pr e g n a n c y t e st  l, m  
x  
x  
 
 
 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
x  
1 2 -L e a d E C G  n  
x  
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s 
o  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
p R B C tr a n sf u si o n s p  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
H e m at ol o g y l, q , d d 
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
H e m o gl o bi n t e st 
pr e -st u d y 
e nr oll m e nt  e e  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fr e e h e m o gl o bi n, 
h a pt o gl o bi n l, r, s 
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
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C o a g ul ati o n  l, t 
x  
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
x  
 
C h e mi str y  l, u , d d 
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
Uri n al y si s  l, v 
x  
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  w  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
A s s e s s m e nt a n d 
d o c u m e nt ati o n of  
B T H  l, x 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
St u d y W e e k  
S cr e e n  
R a n d o mi z e d Tr e at m e nt P eri o d ( All P ati e nt s)  
S af et y 
F oll o w -U p Sit e 
Vi sit 
(Cr o v ali m a b  a n d 
E c uli z u m a b 
P ati e nt s ) b  
S af et y 
F oll o w ‑U p 
T el e p h o n e C all 
( Cr o v ali m a b 
P ati e nt s o nl y )b  
4 t o 1  
1  
( D a y 1) 
1  
( D a y 2 a ) 2  
3  
4  
5  
7  
9  
1 1  
1 3  
1 5  
1 7  
1 9  
2 1  
2 3  
2 5  
S er u m s a m pl e f or 
c e ntr al L D H a n d 
c e ntr al p ot a s si u m  l, y , 
d d  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
Pl a s m a a n d s er u m 
s a m pl e s et f or P D 
bi o m ar k er s  z,  a a , d d , ff 
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
S er u m A D A s a m pl e 
f or cr o v ali m a b ( Ar m s 
A a n d C)  l, z , d d  
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
S er u m P K  s a m pl e f or 
cr o v ali m a b ( Ar m s A 
a n d C ) l, z , b b , d d  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
S er u m P K s a m pl e f or 
e c uli z u m a b ( Ar m B ) l, 
z , b b  
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
F A CI T -F ati g u e, 
E O R T C Q L Q -C 3 0 
s c al e s, a n d E O R T C 
It e m Li br ar y 
s y m pt o m s ( p ati e nt s 
a g e d  1 8 y e ar s ) c c 
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
x  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
St u d y W e e k  
S cr e e n  
R a n d o mi z e d Tr e at m e nt P eri o d ( All P ati e nt s)  
S af et y 
F oll o w -U p Sit e 
Vi sit 
(Cr o v ali m a b  a n d 
E c uli z u m a b 
P ati e nt s ) b  
S af et y 
F oll o w ‑U p 
T el e p h o n e C all 
( Cr o v ali m a b 
P ati e nt s o nl y )b  
4 t o 1  
1  
( D a y 1) 
1  
( D a y 2 a ) 2  
3  
4  
5  
7  
9  
1 1  
1 3  
1 5  
1 7  
1 9  
2 1  
2 3  
2 5  
P e d s Q L C or e a n d 
P e d s Q L M F S 
(p ati e nt s a g e d 8 1 7 
y e ar s ) c c 
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
x  
 
E Q -5 D -5 L  ( p ati e nt s 
a g e d  1 2 y e ar s)  c c 
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
x  
 
T S Q M -9 ( p ati e nt s 
a g e d  1 8  y e ar s ) c c 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
Q L Q -A A/ P N H a n d 
P GI S ( p ati e nt s a g e d 
 1 8  y e ar s ) c c 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cr o v ali m a b 
a d mi ni str ati o n  (Ar m s 
A a n d C ) 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
  
 
 
E c uli z u m a b 
a d mi ni str ati o n  
(Ar m  B ) 
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; B T H   br e a kt hr o u g h h e m ol y si s; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E oI   e n d of i nj e cti o n; F A CI T   F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y; E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; E O R T C   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; M F S   M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e; P D
  p h ar m a c o d y n a mi c; 
P E   p h y si c al e x a mi n ati o n; P e d s Q L   p e di atri c q u alit y of lif e; P GI S   P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y S ur v e y; P K   p h ar m a c o ki n eti c; 
P N H   p ar o x y s m al  n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a; p R B C   p a c k e d R B C ; Q L Q
  Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e; Q L Q -A A/ P N H   Q u alit y of Lif e 
Q u e sti o n n air e –  A pl a sti c A n e mi a/ P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a; Q W
  e v er y w e e k; Q 4 W   e v er y 4 w e e k s; Q 8 W   e v er y 8 w e e k s; 
Q 1 2 W
  e v er y 1 2 w e e k s; S O C  =  st a n d ar d of c ar e; S cr e e n   s cr e e ni n g; T S Q M -9   Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n.  
N ot e:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d vi sit.  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g u nl e s s 
ot h er wi s e s p e cifi e d.  Cr o v ali m a b m a y b e a d mi ni st er e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d d o s e , e x c e pt t h e W e e k 1 D a y 1 a n d W e e k 1 D a y  2  d o s e s, 
w hi c h s h o ul d b e a d mi ni st e r e d o n t h e s c h e d ul e d d a y.  E c uli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d wit h  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d d o s e,  e x c e pt f or t h e d o s e s 
a d mi ni st er e d i n t h e fir st 4 w e e k s, w hi c h s h o ul d b e a d mi ni st er e d o n t h e s c h e d ul e d d a y . 
N ot e:  Aft er 2 4 w e e k s i n t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d,  p ati e nt s m a y c o nti n u e/ s wit c h t o cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s o n t h e st u d y  
( e xt e n si o n p eri o d) a n d t h e n a c c or di n g t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
N ot e:  M o bil e N ur si n g i s a v ail a bl e f or all p ati e nt s fr o m W e e k 7 (i n cl u si v e) o n w ar d s e x c e pt f or t h e vi sit s at W e e k s 1 3 a n d 2 5  a n d t h e st u d y 
di s c o nti n u ati o n vi sit . 
 
a  O nl y f or p ati e nt s r a n d o mi z e d / a s si g n e d t o cr o v ali m a b. 
b  O nl y f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e at or b ef or e W e e k 2 5.  All ot h er p ati e nt s s h o ul d f oll o w s c h e d ul e s i n  A p p e n di x  1  T a bl e 2  or T a bl e 3  f or 
a s s e s s m e nt s aft er W e e k 2 5.  F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m cr o v ali m a b, f oll o w -u p a s s e s s m e nt s s h o ul d b e t a k e n 2 4  w e e k s  ( sit e vi sit) a n d 4 6 
w e e k s ( s af et y t el e p h o n e c all)  aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.  N ot e t h at p ati e nt s w h o c o nti n u e cr o v ali m a b aft er di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y 
tr e at m e nt d o n ot n e e d t o r et ur n f or t h e s af et y f oll o w-u p vi sit.  F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m e c uli z u m a b tr e at m e nt, f oll o w -u p a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e t a k e n 1 0  w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of e c uli z u m a b.  
c O bt ai n writt e n i nf or m e d c o n s e nt ( or p ati e nt’ s a s s e nt a n d l e g al r e pr e s e nt ati v e’ s writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p ati e nt s  1 8 y e ar s ol d ) b ef or e 
c oll e cti o n of a n y  d at a.  P ati e nt s will b e e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d aft er gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt or a s s e nt ( w h e n a p pr o pri at e).  
d  V a c ci n ati o n a g ai n st N ei s s eri a m e ni n giti di s  s er ot y p e s A, C, W, a n d Y m u st b e a d mi ni st er e d  3 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt . 
V a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e B m u st b e a d mi ni st er e d i n a c c or d a n c e wit h m o st c urr e nt l o c al g ui d eli n e s or S O C  a s a p pli c a bl e f or p ati e nt s wit h 
c o m pl e m e nt d efi ci e n c y.  V a c ci n ati o n c urr e n c y wit h v a c ci n ati o n a g ai n st s er ot y p e s A, C, W, Y a n d B s h o ul d b e m ai nt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y 
a c c or di n g t o l o c al g ui d eli n e s or S O C  a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y.   V a c ci n ati o n a g ai n st H a e m o p hil u s i nfl u e n z a e  t y p e B 
a n d Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e  s h o ul d b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o n ati o n al v a c ci n ati o n r e c o m m e n d at i o n s.  If n ot pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d or 
n o l o n g er c urr e nt, v a c ci n ati o n m u st b e c o m pl et e d n o l at er t h a n o n e w e e k aft er t h e fir st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  S e e S e cti o n  4. 5. 5. 1  f or 
f urt h er d et ail s.  P ati e nt s w h o r e c ei v e t h e v a c ci n e wit hi n 2  w e e k s pri or t o i niti ati n g st u d y tr e at m e nt or aft er st art of st u d y tr e at m e nt m u st r e c ei v e 
a p pr o pri at e pr o p h yl a cti c a nti bi o ti c s fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, c o nti n ui n g f or at l e a st 2 w e e k s aft er t h e v a c ci n ati o n  or a c c or di n g t o l o c al 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
S O C a s a p pli c a bl e i n p ati e nt s wit h c o m pl e m e nt d efi ci e n c y, w hi c h e v er i s l o n g er.  If v a c ci n ati o n i s a d mi ni st er e d d uri n g s cr e e ni n g, a n d 
pr o p h y l a cti c a nti bi oti c s ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d, t h e v a c ci n ati o n m u st t a k e pl a c e at l e a st 2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of stu d y dr u g.   
e  M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e c o n diti o n s, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u d i n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d 
pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y,  i m m u ni z ati o n hi st or y, a n d u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g.  
At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d m e di c al 
c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
f D e m o gr a p hi c s i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
g  Vir al s er ol o g y i n cl u d e s H B s A g a n d H C V a nti b o d y.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nt i b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e 
p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.   
h  Bl o o d s a m pl e t o d et er mi n e P N H cl o n e si z e.  At s cr e e ni n g o nl y, hi st ori c al d at a c oll e ct e d n o m or e t h a n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o m i z ati o n m a y be 
r e p ort e d; if n o hi st ori c al d at a ar e a v ail a bl e, a s a m pl e will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g a n d t e st e d l o c all y .  At all t h e ot h er ti m e p oi nt s, i n cl u di n g D a y 
1, a s a m pl e will b e c oll e ct e d, a n d P N H cl o n e si z e ( W B C a n d R B C) a n d C 3 d o n R B C s will b e m e a s ur e d  c e ntr a ll y.   
i Bl o o d s a m pl e f or cli ni c al g e n ot y pi n g t o b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g or at a n y ot h er ti m e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  It m a y b e a n al y z e d f or C 5 
p ol y m or p hi s m s a n d ot h er c o m pl e m e nt -r el at e d g e n e p ol y m or p hi s m s, a s w ell a s h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n  g e n ot y p e.  
j A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, i n cl u di n g e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s, i s r e q uir e d at s cr e e ni n g; t h er e aft er, o nl y a li mit e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n will b e r e q uir e d.  W ei g ht will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g a n d at W e e k s  1 3 a n d 2 5.   
k Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of bl o o d pr e s s ur e ( s y st oli c a n d di a st oli c)  w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n , p ul s e r at e, re s pir at or y r at e, 
a n d b o d y t e m p er at ur e .  Assess m e nt is t o be perf or me d bef ore st u d y dr u g d ose a d mi nistr ati o n.  
l T o b e c oll e ct e d pri or t o st u d y dr u g d o s e a d mi ni str ati o n.   W h e n e v er p o s si bl e , cr o v ali m a b P K a n d A D A s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d at t h e s a m e 
ti m e. 
m  Pr e g n a n c y t e st s will b e c o n d u ct e d f or  f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al  pri or t o d o si n g .  A s er u m pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d at 
t h e s cr e e ni n g vi sit.  S u b s e q u e nt pr e g n a n c y t e st s will b e uri n e or s er u m t e st s p erf or m e d l o c all y.  A uri n e pr e g n a n c y t e st will al s o b e p erf or m e d 
b y t h e p ati e nt wit hi n 2 d a y s pri or t o t h e fi n al t el e p h o n e c all f oll o w -u p (i. e., 4 6 w e e k s [ a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s] aft er t h e fi n al d o s e of 
cr o v ali m a b).   T h e p ati e nt s h o ul d r e p ort t h e r e s ult of t h e pr e g n a n c y t e st d uri n g t h e t el e p h o n e c all.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
n  If s cr e e ni n g a n d W e e k 1 E C G a s s e s s m e nt s o c c ur o n t h e s a m e d a y, d o n ot r e p e at.  
o  R e p ort a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er d r u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m fir st s cr e e ni n g vi sit pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y dr u g u ntil  4 6 w e e k s 
( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.  
p  R e p ort pr e vi o u s a n d c o n c urr e nt p R B C tr a n sf u si o n s.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
q  H e m at ol o g y will b e a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, W B C c o u nt, r eti c ul o c yt e c o u nt ( or 
p er c e nt a g e c o u nt if a b s ol ut e c o u nt i s n ot a v ail a bl e) a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d 
ot h er c ell s).  
r S a m pl e will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
s S a m pl e s will n ot b e c oll e ct e d  at s o m e ti m e p oi nt s  fr o m p e di atri c p ati e nt s t o e n s ur e t h e dr a w n bl o o d v ol u m e s will n ot e x c e e d t h e li mit s d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 5. 8 .  
t C o a g ul ati o n i n cl u d e s l o c all y a s s e s s e d a P T T a n d P T/I N R . 
u  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) will b e a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c a r b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d S O C  f or t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T  a n d L D H.  S er u m bi c ar b o n at e m a y b e o mitt e d f or s cr e e ni n g or o n -st u d y s er u m m e a s ur e m e nt s i n c o u ntri e s w h er e s er u m bi c ar b o n at e 
i s n ot c o n si d er e d a st a n d ar d c h e mi str y m e a s ur e m e nt.  If u n s c h e d ul e d L D H m e a s ur e m e nt s ar e t a k e n f or d et er mi n ati o n of s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h em ol y si s, t h e y m u st b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
v Uri n al y si s will b e p erf or m e d t hr o u g h di p sti c k ( p H, s p e cifi c g r a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d).  If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e 
r e s ult (i. e., c o nfir m e d b y a p o siti v e r e p e at s a m pl e), uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e ( s e di m e nt, R B C s, W B C s, 
c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a).  If t h er e i s a k n o w n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult ( e. g., m e n s e s), it s h o ul d b e r e c or d e d , 
a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e.  
w  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y dr u g, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  S u b s e q u e ntl y, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al 
d o s e of t h e st u d y dr u g,  u nl e s s t h e p ati e nt c o nti n u e s cr o v ali m a b tr e at m e nt a s p art of a n o p e n -l a b el e xt e n si o n st u d y, or a s p er t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s or a s c o m m er ci al pr o d u ct.  F or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o e c uli z u m a b w h o d o  n o t 
s wit c h t o cr o v ali m a b aft er 2 4  w e e k s of tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 1 0 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of t h e st u d y dr u g.   I n 
a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o 
cr o v ali m a b at a n y ti m e p oi nt .  S e e S e cti o n  5  f or a d diti o n al d et ail s a n d r e p orti n g r e q uir e m e nt s.  
x S y m pt o m s of B T H a n d c o nfir m ati o n of bl o o d s a m pli n g f or l o c al L D H , p ot a s si u m, h e m o gl o bi n a n d bilir u bi n  m e a s ur e m e nt s , a s w ell a s t h e l o c al 
re s ult s  of t h e s e t e st s , o n c e a v ail a bl e, s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  B l o o d s a m pl e s will b e dr a w n f or c e ntr al t e sti n g f or L D H , p ot a s si u m, 
fr e e h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n, p h ar m a c o ki n eti c s, A D A, a n d bi o m ar k er s.  If bl o o d tr a n sf u si o n s ar e r e q uir e d, t h e n u m b er of u nit s of p R B C s will b e 
al s o d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  
y A d diti o n al L D H a n d p ot a s si u m s a m pl e s  will b e o bt ai n e d a n d s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
z I n c a s e of a n a d v er s e e v e nt of B T H or a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n o n a p ati e nt r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b, a n a d diti o n al s a m pl e f or 
p h ar m a c o ki n eti c s  (f or cr o v ali m a b), A D A s  (f or cr o v ali m a b), a n d bi o m ar k er s s h o ul d b e dr a w n a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e o n s et of t h e e v e nt, 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
u nl e s s t h e y h a v e alr e a d y b e e n c oll e ct e d  a s a p art of t h e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt .  I n t h e e v e nt of B T H a c c o m p a ni e d b y a n I V r e s c u e d o s e of 
cr o v ali m a b , t h e s a m pli n g s h o ul d o c c ur pri or t o t h e dr u g a d mi ni str ati o n.   E c uli z u m a b P K s a m pl e d o e s n ot n e e d t o b e c oll e ct e d f or B T H e v e nt s.  
a a  E x pl or at or y bi o m ar k er s a m pl e f or c e ntr al c o a g ul ati o n t e s t s will n ot b e c oll e ct e d fr o m p e di atri c p ati e nt s i n all vi sit s t o e n s ur e t h e dr a w n bl o o d 
v ol u m e s will n ot e x c e e d t h e li mit s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 5. 8 . 
b b  At D a y 1 vi sit, t h e P K s a m pl e s f or cr o v ali m a b or e c uli z u m a b s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e t h e st art of i nf u si o n a n d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er t h e e n d 
of i nf u si o n.  
c c C o m pl eti o n of P R O q u e sti o n n air e s s h o ul d o c c ur pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s w h e n e v er p o s si bl e.  P R O q u e sti o n n air e s 
will b e s elf -a d mi ni st er e d b ef or e a p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s a n d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of cr o v ali m a b or e c u li zu m a b.  
Q L Q -A A/ P N H a n d P GI S i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d if a v ail a bl e i n t h e l o c al l a n g u a g e.  
d d  F or p ati e nt s w h o s e m ai nt e n a n c e d o s e i s i n cr e a s e d d u e t o e x p eri e n ci n g t w o or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol ysi s, a d diti o n al s a m pl e s f or c e ntr al L D H, p ot a s si u m, P K (f or cr o v ali m a b), A D A (f or cr o v ali m a b), a n d P D bi o m ar k er s s h o ul d 
b e dr a w n pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of t h e i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e a n d 4 w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, u nl e s s t h e s e h a v e 
alr e a d y b e e n c oll e ct e d a s p art of a s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.  C B C a n d L D H s h o ul d b e a s s e s s e d l o c all y pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n  of t h e 
i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e, at f o ur w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d t h er e aft er to m o nit or cli ni c al r e s p o n s e.  
L o c all y a s s e s s e d C B C a n d L D H s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
e e  A l o c al h e m o gl o bi n a s s e s s m e nt m u st b e p erf or m e d wit hi n 5 d a y s pri or t o W e e k 1 D a y 1 ( D a y s 4 t o D a y 1 ).  T h e m e a s ur e m e nt c a n al s o b e 
t a k e n o n D a y 1 pri or t o r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt, if r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt t a k e s pl a c e o n D a y 1), a s a n eli gi bilit y crit eri o n.  If t h e h e m o gl o bi n 
a s s e s s m e nt t a k e n at t h e s cr e e ni n g vi sit i s wit hi n t hi s ti m e i nt er v al,  a n d p at i e nt m e et s t h e h e m o gl o bi n eli gi bilit y r e q uir e m e nt, it d o e s n ot n e e d t o 
b e r e p e at e d.  P ati e nt m a y b e tr a n sf u s e d wit h p R B C s t o m e et h e m o gl o bi n eli gi bilit y r e q uir e m e nt.  T h e y m u st h a v e t h eir h e m o gl o bi n r e -a s s e s s e d 
f or eli gi bilit y wit h  a  p o st -tr a n sf u si o n h e m o gl o bi n a s s e s s m e nt pri or t o  r a n d o mi z ati o n/ e nr oll m e nt ( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ).  
ff P D bi o m ar k er s will i n cl u d e C H 5 0 m e a s ur e d b y a li p o s o m e i m m u n o a s s a y, t ot al a n d fr e e C 5 c o n c e ntr ati o n, s C 5-b 9 c o n c e ntr ati o n a n d 
c o a g ul ati o n st u di e s.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s f or P ati e nt s R a n d o mi z e d t o Cr o v ali m a b C o nti n ui n g Tr e at m e nt at W e e k s   2 5  
St u d y W e e k  
W e e k 2 5
  
W e e k 3 3 a n d 
Q 8 W T h er e aft er  
W e e k 4 9 a n d  
Q 1 2 W T h er e aft er  
S af et y 
F oll o w -U p  Sit e 
Vi sit ( 2 4 W e e k s 
A ft er L a st 
D o s e)  a  
S af et y F oll o w -U p 
T el e p h o n e C all ( 4 6 
W e e k s A ft er L a st 
D o s e) a  
Bl o o d s a m pl e f or P N H cl o n e si z e  b  
F oll o w T a bl e 1  
W e e k 2 5 
S c h e d ul e f or 
e a c h 
c orr e s p o n di n g 
r o w 
 
 
 
x  
 
Li mit e d P E  c 
X  
x  
x  
 
Vit al si g n s  d  
X  
x  
x  
 
Pr e g n a n c y t e st  e, f  
X  
x  
x  
x  
1 2 -L e a d E C G   
 
 
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s g  
x  
x  
x  
x  
p R B C tr a n sf u si o n s  h  
x  
x  
x  
 
H e m at ol o g y e, i, u  
x  
x  
x  
 
Fr e e h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n e, j  
x  
x  
x  
 
C o a g ul ati o n  e, k  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y  e, l, u  
x  
x  
x  
 
Uri n al y si s  e, m  
x  
x  
x  
 
A d v er s e e v e nt s  n  
x  
x  
x  
x  
A s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt ati o n of B T H  e, o  
x  
x  
x  
 
S er u m s a m pl e f or c e ntr al L D H a n d c e ntr al 
p ot a s si u m e, p, u  
x  
x  
x  
 
Pl a s m a a n d s er u m s a m pl e s et f or P D 
bi o m ar k er s  e,  q,  u , v 
X  
x  
x  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
St u d y W e e k  
W e e k 2 5
  
W e e k 3 3 a n d 
Q 8 W T h er e aft er  
W e e k 4 9 a n d  
Q 1 2 W T h er e aft er  
S af et y 
F oll o w -U p  Sit e 
Vi sit ( 2 4 W e e k s 
A ft er L a st 
D o s e)  a  
S af et y F oll o w -U p 
T el e p h o n e C all ( 4 6 
W e e k s A ft er L a st 
D o s e) a  
S er u m A D A s a m pl e f or cr o v ali m a b  e, q, u  
X  
x  
x  
 
S er u m P K  s a m pl e f or cr o v ali m a b  e, q, u  
X  
x  
x  
 
F A CI T -F ati g u e, E O R T C Q L Q -C 3 0 s c al e s, a n d 
E O R T C It e m Li br ar y s y m pt o m s ( p ati e nt s a g e d 
 1 8  y e ar s)  r 
F oll o w T a bl e 1  
W e e k 2 5 
S c h e d ul e f or 
e a c h 
c orr e s p o n di n g 
r o w 
X  
x  
x  
 
P e d s Q L C or e a n d P e d s Q L M F S  
( p ati e nt s a g e d 8-1 7 y e ar s) r 
X  
x  
x  
 
E Q -5 D -5 L ( p ati e nt s a g e d  1 2 y e ar s) r 
X  
x  
x  
 
T S Q M -9 ( p ati e nt s a g e d  1 8 y e ar s ) r 
 
x  s 
 
 
Q L Q -A A/ P N H a n d P GI S ( p ati e nt s a g e d 
 1 8  y e ar s ) r 
 
x  t 
 
 
 
Cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n  
Q 4 W  
 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; B T H   br e a kt hr o u g h h e m ol y si s; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E oI   e n d of i nj e cti o n; E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 5 -
Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; E O R T C   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; F A CI T
  F u n cti o n al A s s e s s m e nt of 
C a n c er T h er a p y; M F S
  M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e; P D
  p h ar m a c o d y n a mi c; P E   p h y si c al e x a mi n ati o n; P GI S   P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of 
S e v erit y S ur v e y ; P N H   p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a; p R B C   p a c k e d R B C; P K   p h ar m a c o ki n eti c; Q L Q
  Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e; 
Q L Q -A A/ P N H   Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e –  A pl a sti c A n e mi a/ P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a; Q 4 W
  e v er y 4 w e e k s; Q 8 W   e v er y 8 
w e e k s; S O C  =  st a n d ar d of c ar e; T S Q M -9   Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n.  
N ot e s:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  7 d a y s of t h e s c h e d ul e d vi sit.  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g u nl e s s 
ot h er wi s e s p e cifi e d.  Cr o v ali m a b m a y b e a d mi ni st e r e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d d o s e.  
Aft er 2 4 w e e k s i n t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d, p ati e nt s m a y c o nti n u e/ s wit c h t o cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s o n t h e st u d y ( e xt e n si o n 
p eri o d) a n d t h e n c o nti n u e cr o v ali m a b , a c c or di n g t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s . 
M o bil e N ur si n g i s a v ail a bl e f or p ati e nt s i n Ar m A a n d C fr o m W e e k 2 9 (i n cl u si v e) o n w ar d s e x c e pt f or t h e st u d y di s c o nti n u ati o n  vi sit.  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
St u d y W e e k  
W e e k 2 5
  
W e e k 3 3 a n d 
Q 8 W T h er e aft er  
W e e k 4 9 a n d  
Q 1 2 W T h er e aft er  
S af et y 
F oll o w -U p  Sit e 
Vi sit ( 2 4 W e e k s 
A ft er L a st 
D o s e)  a  
S af et y F oll o w -U p 
T el e p h o n e C all ( 4 6 
W e e k s A ft er L a st 
D o s e) a  
a  F oll o w -u p s af et y a s s e s s m e nt s s h o ul d b e t a k e n 2 4  w e e k s  ( sit e vi sit) a n d 4 6 w e e k s ( s af et y t el e p h o n e c all) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.   
N ot e t h at p ati e nt s w h o c o nti n u e cr o v ali m a b aft er di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y tr e at m e nt d o n ot n e e d t o r et ur n f or t h e s af et y f oll o w -u p vi sit.  
b  B l o o d s a m pl e t o d et er min e P N H cl o n e si z e.  A s a m pl e will b e c oll e ct e d , a n d P N H cl o n e si z e ( W B C a n d R B C) a n d C 3 d o n R B C s will b e 
m e a s ur e d  c e ntr all y .   
c W ei g ht will b e r e c or d e d at W e e k s 3 3, 4 1, 4 9, a n d e v er y 1 2  w e e k s t h er e aft er .   
d  Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of bl o o d pr e s s ur e ( s y st oli c a n d di a st oli c)  w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n , p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
a n d b o d y t e m p er at ur e .  Assess m e nt is t o be perf or me d bef ore st u d y dr u g d ose a d mi nistr ati o n.    
e  T o b e c oll e ct e d pri or t o st u d y dr u g d o s e a d mi ni str ati o n.   W h e n e v er p o s si bl e , cr o v ali m a b P K a n d A D A s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d at t h e s a m e 
ti m e. 
f Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s will b e c o n d u ct e d l o c all y f or f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al  pri or t o d o si n g  a n d Q 4 W t h er e aft er . 
A  uri n e pr e g n a n c y t e st will  al s o b e p erf or m e d b y t h e p ati e nt wit hi n 2 d a y s pri or t o t h e fi n al t el e p h o n e c all f oll o w -u p (i. e., 4 6 w e e k s 
[ a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s] aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b).  T h e p ati e nt s h o ul d r e p ort t h e r e s ult of t h e pr e g n a n c y t e st d uri n g t h e t el e p h o n e  
c a ll.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.   
g  R e p ort a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt u ntil 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.  
h   R e p ort pr e vi o u s a n d c o n c urr e nt p R B C tr a n sf u si o n s.  
i H e m at ol o g y will b e a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, W B C c o u nt, r eti c ul o c yt e c o u nt ( or 
p er c e nt a g e c o u nt if a b s ol ut e c o u nt i s n ot a v ail a bl e), a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c y t e s, l y m p h o c yt e s, a n d 
ot h er c ell s).  
j S a m pl e will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
k C o a g ul ati o n i n cl u d e s l o c all y a s s e s s e d a P T T a n d P T/I N R . 
l C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) will b e a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e , bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d S O C  f or t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n,  p h o s p h at e,  c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T  a n d L D H.  S er u m bi c ar b o n at e m a y b e o mitt e d f or s cr e e ni n g or o n -st u d y s er u m m e a s ur e m e nt s i n c o u ntri e s w h er e s er u m bi c ar b o n at e 
i s n ot c o n si d er e d a st a n d ar d c h e mi str y m e a s ur e m e nt.  If u n s c h e d ul e d L D H m e a s ur e m e nt s ar e t a k e n f or d et er mi n ati o n of s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s, t h e y m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F. 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
m  Uri n a l y si s will b e p erf or m e d t hr o u g h di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d).  If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt 
p o siti v e r e s ult (i. e., c o nfir m e d b y a p o siti v e r e p e at s a m pl e), uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e ( s e di m e nt, R B C s, 
W B C s, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a).  If t h er e i s a k n o w n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult ( e. g., m e n s e s), it s h o ul d b e 
r e c or d e d, a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e.  
n  All  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of t h e st u d y dr u g, u nl e s s t h e p ati e nt 
c o nti n u e s cr o v ali m a b tr e at m e nt a s p art of a n o p e n -l a b el e xt e n si o n st u d y, or a s p er t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o ntin u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s or a s c o m m er ci al pr o d u ct.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of 
a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o cr o v ali m a b at a n y ti m e p oi nt .  S e e S e ct i o n 5  f or a d diti o n al d et ail s a n d r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s. 
o  S y m pt o m s of B T H a n d c o nfir m ati o n of bl o o d s a m pli n g f or l o c al L D H, p ot a s si u m, h e m o gl o bi n a n d bilir u bi n m e a s ur e m e nt s, a s w ell a s t h e l o c al 
r e s ult s of t h e s e t e st s, o n c e a v ail a bl e, s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  Bl o o d s a m pl e s will b e dr a w n f or c e ntr al t e sti n g  f or L D H , p ot a s si u m, 
fr e e h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n, p h ar m a c o ki n eti c s, A D A, a n d bi o m ar k er s.  If bl o o d tr a n sf u si o n s ar e r e q uir e d, t h e n u m b er of u nit s of p R B C s will b e 
al s o d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  
p  A d diti o n al L D H a n d p ot a s si u m s a m pl e s  will b e o bt ai n e d a n d s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
q  I n c a s e of a n a d v er s e e v e nt of BT H or a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n o n a p ati e nt r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b, a n a d diti o n al s a m pl e of P K (f or 
cr o v ali m a b), A D A (f or cr o v ali m a b), a n d bi o m ar k er s s h o ul d b e dr a w n a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e o n s et of t h e e v e nt , u nl e s s t h e y h a v e alr e a d y 
b e e n c oll e ct e d a s a p art of t h e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt .  I n t h e e v e nt of B T H a c c o m p a ni e d b y a n I V r e s c u e d o s e of cr o v ali m a b , t h e s a m pli n g 
s h o ul d o c c ur pri or t o t h e dr u g a d mi ni str ati o n.  
r C o m pl eti o n of P R O q u e sti o n n air e s s h o ul d o c c ur pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s w h e n e v er p o s si bl e.  P R O q u e sti o n n air e s 
will b e s elf -a d mi ni st er e d b ef or e a p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s a n d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of cr o v ali m a b. Q L Q -A A/ P N H 
a n d P GI S i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d if a v ail a bl e i n t h e l o c al l a n g u a g e. 
s  T S Q M -9 will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s ( a g e d  1 8 y e ar s) at W e e k 4 9 o nl y . 
t Q L Q -A A/ P N H a n d P GI S will b e  a d mi ni st er e d  t o p ati e nt s ( a g e d  1 8 y e ar s)  at W e e k 3 3 o nl y.  
u  F or p ati e nt s w h o s e m ai nt e n a n c e d o s e i s i n cr e a s e d d u e t o e x p eri e n ci n g t w o or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s, a d diti o n al s a m pl e s f or c e ntr al L D H, p ot a s si u m, P K (f or cr o v ali m a b), A D A (f or cr o v ali m a b), a n d P D bi om ar k er s s h o ul d 
b e dr a w n pri or t o t h e fir st a d mi ni st r ati o n of t h e i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e a n d 4 w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, u nl e s s t h e s e h a v e 
alr e a d y b e e n c oll e ct e d a s p art of a s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.  C B C a n d L D H s h o ul d b e a s s e s s e d l o c all y pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n  of t h e 
i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e, at f o ur w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d t h er e aft er t o m o nit or cli ni c al r e s p o n s e.  
L o c all y a s s e s s e d C B C a n d L D H s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
v  P D bi o m ar k er s will i n cl u d e C H 5 0 m e a s ur e d b y a li p o s o m e i m m u n o a s s a y, t ot al a n d fr e e C 5 c o n c e ntr ati o n, s C 5 -b 9 c o n c e ntr ati o n a n d 
c o a g ul ati o n st u di e s . 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
T a bl e 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s f or P ati e nt s R a n d o mi z e d t o E c uli z u m a b S wit c hi n g t o Cr o v ali m a b at W e e k 2 5  
 
 
O v er all St u d y W e e k ( D a y)  
Cr o v ali m a b Tr e at m e nt  
W e e k 4 9 
a n d Q 1 2 W 
T h er e aft er  
S af et y F oll o w -
U p Sit e Vi sit  
( 2 4 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e) a  
S af et y F oll o w -
U p T el e p h o n e 
C all ( 4 6 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e)  a  
2 5 ( D a y 1)  
2 5 
( D a y 2)  2 6  2 7  2 8  2 9  3 1  
3 3  
3 7  
4 1  
4 5  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  b  
F oll o w T a bl e 1  
W e e k 2 5 
S c h e d ul e f or 
e a c h 
c orr e s p o n di n g 
r o w 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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x  
x  
x  
x  
x  
 
Vit al si g n s  c 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
Pr e g n a n c y t e st  d, e  
 
 
 
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
1 2 -L e a d E C G  
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s f 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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X  
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p R B C tr a n sf u si o n s  g  
x  
x  
x  
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x  
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x  
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X  
 
Bl o o d s a m pl e f or P N H cl o n e 
si z e  h  
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
X  
 
H e m at ol o g y d, i  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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x  
x  
x  
X  
 
Fr e e h e m o gl o bi n,  
h a pt o gl o bi n  d, j  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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x  
X  
 
C o a g ul ati o n  d, k  
 
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
X  
 
C h e mi str y  d, l  
 
x  
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X  
 
Uri n al y si s  d, m  
x  
x  
x  
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A d v er s e e v e nt s  n  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
x  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
 
O v er all St u d y W e e k ( D a y)  
Cr o v ali m a b Tr e at m e nt  
W e e k 4 9 
a n d Q 1 2 W 
T h er e aft er  
S af et y F oll o w -
U p Sit e Vi sit  
( 2 4 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e) a  
S af et y F oll o w -
U p T el e p h o n e 
C all ( 4 6 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e)  a  
2 5 ( D a y 1)  
2 5 
( D a y 2)  2 6  2 7  2 8  2 9  3 1  
3 3  
3 7  
4 1  
4 5  
A s s e s s m e nt a n d 
d o c u m e nt ati o n of B T H  d, o  
F oll o w T a bl e 1   
W e e k 2 5 
S c h e d ul e f or 
e a c h 
c orr e s p o n di n g 
r o w 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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X  
 
S er u m s a m pl e f or c e ntr al  
L D H a n d c e ntr al p ot a s si u m d, p, 
v 
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Pl a s m a a n d s er u m f or P D 
bi o m ar k er s d, s,  v , w 
 
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F A CI T -F ati g u e, E O R T C Q L Q -
C 3 0 s c al e s, a n d E O R T C It e m 
Li br ar y s y m pt o m s  q  
 
x  
 
 
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E Q -5 D -5 L q  
 
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T S Q M -9  q  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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S er u m A D A  s a m pl e f or 
cr o v ali m a b  d, s, v  
x  
 
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x  
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S er u m P K s a m pl e f or 
cr o v ali m a b  d,  s,  t, v 
x  
x  
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S er u m D T D C s a m pl e d, u  
x  
x  
x  
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x  
 
x  
 
Q L Q -A A/ P N H a n d P GI S  q  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
 
 
O v er all St u d y W e e k ( D a y)  
Cr o v ali m a b Tr e at m e nt  
W e e k 4 9 
a n d Q 1 2 W 
T h er e aft er  
S af et y F oll o w -
U p Sit e Vi sit  
( 2 4 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e) a  
S af et y F oll o w -
U p T el e p h o n e 
C all ( 4 6 W e e k s 
Aft er L a st 
D o s e)  a  
2 5 ( D a y 1)  
2 5 
( D a y 2)  2 6  2 7  2 8  2 9  3 1  
3 3  
3 7  
4 1  
4 5  
P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e  q  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
Cr o v ali m a b a d mi ni str ati o n  
x  
x  
x  
x  
x  
Q 4 W  
 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; B T H   br e a kt hr o u g h h e m ol y si s; D T D C   dr u g -t ar g et-dr u g c o m pl e x; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E oI   e n d of 
i nj e cti o n; F A CI T  F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y; E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; E O R T C   E ur o p e a n 
Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; M F S
  M ulti di m e n si o n al F ati g u e S c al e; P D
  p h ar m a c o d y n a mi c; P GI S   P ati e nt Gl o b al 
I m pr e s si o n of S e v erit y S ur v e y; P N H  p ar o x y s m al n o ct ur n al h e m o gl o bi n uri a; p R B C   p a c k e d R B C; P K   p h ar m a c o ki n eti c; Q L Q
  Q u alit y of Lif e 
Q u e sti o n n air e; Q L Q -A A/ P N H   Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e –  A pl a sti c A n e mi a/ P ar o x y s m al N o ct ur n al H e m o gl o bi n uri a; Q 4 W   e v er y 4 w e e k s; 
Q 8 W
  e v er y 8 w e e k s; Q 1 6 W   e v er y 1 6 w e e k s; S O C  =  st a n d ar d of c ar e; T S Q M -9   Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or M e di c ati o n.  
N ot e:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d vi sit u ntil St u d y W e e k 4 9 a n d t h e n  7 d a y s t h er e aft er .  All 
a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  Cr o v ali m a b m a y b e a d mi ni st er e d wit hi n  2 d a y s of t h e s c h e d ul e d 
d o s e , e x c e pt f or t h e W e e k 2 5 D a y 1 a n d W e e k 2 5 Da y 2 d o s e s, w hi c h s h o ul d b e a d mi ni st er e d o n t h e s c h e d ul e d d a y.  
N ot e:  Aft er 2 4 w e e k s i n t h e pri m ar y tr e at m e nt p eri o d, p ati e nt s m a y c o nti n u e/ s wit c h t o cr o v ali m a b f or a m a xi m u m of 5 y e ar s o n  t h e st u d y 
( e xt e n si o n p eri o d) a n d t h e n c o nti n u e cr o v ali m a b a c c or di ng t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
N ot e:  M o bil e N ur si n g i s a v ail a bl e f or p ati e nt s i n Ar m B fr o m  W e e k 3 1 (i n cl u si v e) o n w ar d s e x c e pt f or t h e vi sit s o n W e e k s 3 7 a n d 4 9 a n d t h e st u d y 
di s c o nti n u ati o n vi sit . 
 
a  F oll o w -u p s af et y a s s e s s m e nt s t o b e t a k e n 2 4  w e e k s ( sit e vi sit) a n d 4 6 w e e k s ( s af et y t el e p h o n e c all) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b.  N ot e 
t h at p ati e nt s w h o c o nti n u e cr o v ali m a b aft er di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y tr e at m e nt d o n ot n e e d t o r et ur n f or t h e s af et y f oll o w-u p vi sit.  
b  W ei g ht will b e r e c or d e d at W e e k s 3 3, 4 1, a n d  4 9, a n d e v er y 1 2 w e e k s t h er e aft er.   
c Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of bl o o d pr e s s ur e ( s y st oli c a n d di a st oli c)  w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n , p ul s e r at e, r e s pir at ory r at e, 
a n d b o d y t e m p er at ur e .  Assess m e nt is t o be perf or me d bef ore st u d y dr u g d ose a d mi nistr ati o n.   
d  T o b e c oll e ct e d pri or t o st u d y dr u g d o s e a d mi ni str ati o n.  W h e n e v er, p o s si bl e cr o v ali m a b P K a n d A D A s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d at t h e s a m e 
ti m e. 
e  S er u m  or uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e l o c all y p erf or m e d f or p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al pri or t o d o si n g a n d Q 4 W t h er e aft er.  A  uri n e 
pr e g n a n c y t e st will al s o b e p erf or m e d b y t h e p ati e nt wit hi n 2 d a y s pri or t o t h e fi n al t el e p h o n e c all f oll o w -u p (i. e., 4 6 w e e k s [ a p pr o xi m at el y 1 0. 5 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
m o nt h s] aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b).  T h e p ati e nt s h o ul d r e p ort t h e r e s ult of t h e pr e g n a n c y t e st d uri n g t h e t el e p h o n e  c all.   If a  uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.   
f R e p ort a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt u ntil 4 6 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b . 
g  R e p ort pr e vi o u s a n d c o n c urr e nt p R B C tr a n sf u si o n s.  
h  Bl o o d s a m pl e t o d et er mi n e P N H cl o n e si z e.  A s a m pl e will b e c oll e ct e d, a n d P N H cl o n e si z e ( W B C a n d R B C) a s w ell a s C 3 d o n R B C s will b e 
m e a s ur e d c e ntr all y.   
i H e m at ol o g y will b e  a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, W B C c o u nt, r eti c ul o c yt e c o u nt ( or 
p er c e nt a g e c o u nt if a b s ol ut e c o u nt i s n ot a v ail a bl e), a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d 
ot h er c ell s).  
j S a m pl e s will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
k C o a g ul ati o n i n cl u d e s l o c all y a s s e s s e d a P T T a n d P T/I N R.  
l C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) will b e a s s e s s e d l o c all y.  It i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d S O C  f or t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T a n d L D H.  S er u m bi c ar b o n at e m a y b e o mitt e d f or s cr e e ni n g or o n -st u d y s er u m m e a s ur e m e nt s i n c o u ntri e s w h er e s er u m bi c ar b o n at e 
i s n ot c o n si d er e d a st a n d ar d c h e mi str y m e a s ur e m e nt.  If u n s c h e d ul e d L D H m e a s ur e m e nt s ar e t a k e n f or d et er mi n ati o n of s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s, t h e y m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F. 
m  Uri n al y si s will b e p er f or m e d t hr o u g h di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d).  If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt 
p o siti v e r e s ult (i. e., c o nfir m e d b y a p o siti v e r e p e at s a m pl e), uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e ( s e di m e nt, R B C s, 
W B C s, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a).  If t h er e i s a k n o w n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult ( e. g., m e n s e s), it s h o ul d b e 
r e c or d e d, a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e.  D uri n g t h e fir s t 1 0 w e e k s o n cr o v ali m a b, i n st e a d of di p sti c k, a 
uri n e s a m pl e s h o ul d b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y.  
n  All  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al d o s e of cr o v ali m a b, u nl e s s t h e p ati e nt c o nti n u e s 
cr o v ali m a b tr e at m e nt a s p art of a n o p e n -l a b el e xt e n si o n st u d y, or a s p er t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al 
M e di ci n al Pr o d u ct s or a s c o m m er ci al pr o d u ct.   I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g.  S e e S e cti o n  5  f or a d diti o n al d et ail s a n d r e p orti n g r e q uir e m e nt s.  
o  S y m pt o m s of B T H a n d c o nfir m ati o n of bl o o d s a m pli n g f or l o c al L D H, p ot a s si u m, h e m o gl o bi n a n d bilir u bi n m e a s ur e m e nt s, a s w ell a s t h e l o c al 
r e s ult s of t h e s e t e st s, o n c e a v ail a ble, s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  Bl o o d s a m pl e s will b e dr a w n f or c e ntr al t e sti n g L D H, p ot a s si u m, fr e e 
h e m o gl o bi n, h a pt o gl o bi n, p h ar m a c o ki n eti c s, A D A, a n d bi o m ar k er s.  If bl o o d tr a n sf u si o n s ar e r e q uir e d, t h e n u m b er of u nit s of p R B C s will b e 
al s o d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  
p  A d diti o n al L D H a n d p ot a s si u m s a m pl e s will b e o bt ai n e d a n d s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
q  C o m pl eti o n of P R O q u e sti o n n air e s s h o ul d o c c ur pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s w h e n e v er p o s si bl e.  P R O q u e sti o n n air e s 
will b e s elf -a d mi ni st er e d b ef or e a p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s a n d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of cr o v ali m a b or 
e c uli z u m a b. Q L Q -A A/ P N H a n d P GI S i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d if a v ail a bl e i n t h e l o c al l a n g u a g e.  
r T S Q M -9 will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s at W e e k 4 9 o nl y.  
s I n c a s e of a n a d v er s e e v e nt of B T H or a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n o n a p ati e nt r a n d o mi z e d t o cr o v ali m a b, a n a d diti o n al s a m pl e f or 
p h ar m a c o ki n eti c s  (f or cr o v ali m a b), A D A s  (f or cr o v ali m a b), a n d bi o m ar k er s s h o ul d b e dr a w n a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e o n s et of t h e e v e nt, 
u nl e s s t h e y h a v e alr e a d y b e e n c oll e ct e d a s a p art of t h e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt .  I n t h e e v e nt of B T H a c c o m p a ni e d b y a n I V r e s c u e d o s e of 
cr o v ali m a b , t h e s a m plin g s h o ul d o c c ur pri or t o t h e dr u g a d mi ni str ati o n.  
t At W e e k 2 5 D a y 1 vi sit, t h e P K s a m pl e s f or cr o v ali m a b s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e t h e st art of i nf u si o n a n d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er t h e e n d of 
i nf u si o n. 
u  O n D a y 1 of W e e k 2 5, D T D C s a m pl e i s t o b e c oll e ct e d b ef or e a n d aft er t h e e n d of i nf u si o n of t h e fir st d o s e of cr o v ali m a b.  S u b s e q u e nt D T D C 
s a m pl e s ar e t o b e c oll e ct e d b ef or e t h e cr o v ali m a b d o s e.   If t his o c c urs aft er Wee k 2 5 p ost cr o v ali m a b tre at me nt i niti ati o n, D T D C s a m ples 
s h o ul d n ot be c olle cte d.   
v  F or p ati e nt s w h o s e m ai nt e n a n c e d o s e i s i n cr e a s e d d u e t o e x p eri e n ci n g t w o or m or e q u alif yi n g i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s e v e nt s or s u st ai n e d 
i ntr a v a s c ul ar h e m ol y si s, a d diti o n al s a m pl e s f or c e ntr al L D H, p ot a s si u m, P K (f or cr o v ali m a b), A D A (f or cr o v ali m a b), a n d P D bi om ar k er s s h o ul d 
b e dr a w n pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of t h e i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e a n d 4 w e e k s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, u nl e s s t h e s e h a v e 
alr e a d y b e e n c oll e ct e d a s p art of a s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.  C B C a n d L D H s h o ul d b e a s s e s s e d l o c all y pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n  of t h e 
i n cr e a s e d m ai nt e n a n c e d o s e, at f o ur w e ek s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d t h er e aft er t o m o nit or cli ni c al r e s p o n s e.  
L o c all y a s s e s s e d C B C a n d L D H s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F . 
w  P D bi o m ar k er s will i n cl u d e C H 5 0 m e a s ur e d b y a li p o s o m e i m m u n o a s s a y, t ot al a n d fr e e C 5 c o n c e ntr ati o n, s C 5 -b 9 c o n c e ntr ati o n a n d 
c o a g ul ati o n st u di e s.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  2  S c h e d ul e of A cti viti e s f or P ati e nt s W h o Di s c o nti n u e 
Cr o v ali m a b a n d S wit c h t o Ot h er C 5 I n hi bit or s  
W e e k  
Tr e at m e nt wit h Ot h er C 5 I n hi bit or  
1  
2  
3  
4  
5  
7  
9  
P h y si c al e x a mi n ati o n  a, b  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
Vit al si g n s  b, c  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
S af et y l a b or at or y  a s s e s s m e nt s b, d  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
Uri n al y si s  b , e  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
A d v er s e e v e nt s  f 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
B T H   br e a kt hr o u g h h e m ol y si s ; C 5  c o m p o n e nt 5.  
a  O nl y a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n i s r e q uir e d.  
b  A s s e s s m e nt / s a m pli n g s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e t h e C 5 i n hi bit or d o s e.  
c Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of bl o o d pr e s s ur e ( s y st oli c a n d di a st oli c)  w hil e t h e p ati e nt 
i s i n a s e at e d p o siti o n, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. 
d  S af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s i n cl u d e h e m at ol o g y a n d c h e mi str y p a n el s  a s p er 
i n v e sti g at or’ s j u d g e m e nt i n or d er t o m o nit or t h e s af et y of a p ati e nt. 
e  Uri n al y si s i n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d).  If 
t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e r e s ult (i. e., c o nfir m e d b y a p o siti v e r e p e at s a m pl e), 
uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e ( s e di m e nt, R B C s, W B C s, 
c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a).  If t h er e i s a k n o w n e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e 
di p sti c k r e s ult ( e. g.,  m e n s e s), it s h o ul d b e r e c or d e d , a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m 
l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e. 
f All  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 4 6  w e e k s  ( a p pr o xi m at el y 1 0. 5 m o nt h s) aft er t h e fi n al 
d o s e of t h e st u d y dr u g.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o  cr o v ali m a b at 
a n y ti m e p oi nt .  S e e S e cti o n  5  f or a d diti o n al d et ail s a n d r e p orti n g r e q uir e m e nt s.  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  3  A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt:  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o ni t or, a n d t h er m o m et er 
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a m u s c ul ar, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al 
a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt, t h e f oll o wi n g 
pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d:  
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e  t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s. 

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  4  M aj or A d v er s e V a s c ul ar E v e nt s ( M A V E s)  
T h e d e s cri pti o n of t h e M aj or a d v er s e v a s c ul ar e v e nt s ( M A V E s) i n cl u di n g t h e m et h o d of 
di a g n o si s ( e .g ., M RI, ultr a s o u n d, a n gi o gr a m), d at e of di a g n o si s, a n d t h e d at e r e sol v e d 
( or o n g oi n g) will b e c oll e ct e d o n t h e e C R F a s p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al hi st or y ( pri or 
t o b a s eli n e).  A M A V E i s d efi n e d a s a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s:  
 
T hr o m b o p hl e biti s/ d e e p v ei n t hr o m b o si s  
 
P ul m o n ar y e m b ol u s  
 
M y o c ar di al i nf ar cti o n  
 
Tr a n si e nt i s c h e m i c att a c k 
 
U n st a bl e a n gi n a  
 
R e n al v ei n t hr o m b o si s  
 
A c ut e p eri p h er al v a s c ul ar o c cl u si o n  
 
M e s e nt eri c/ vi s c er al v ei n t hr o m b o si s or i nf ar cti o n  
 
M e s e nt eri c/ vi s c er al art eri al t hr o m b o si s or i nf ar cti o n  
 
H e p ati c/ p ort al v ei n t hr o m b o si s ( b u d d -C hi ari s y n dr o m e)  
 
C er e br al art eri al o c cl u si o n/ c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt  
 
C er e br al v e n o u s o c cl u si o n  
 
R e n al art eri al t hr o m b o si s  
 
G a n gr e n e ( n o n -tr a u m ati c, n o n-di a b eti c ) 
 
A m p ut ati o n ( n o n -tr a u m ati c, n o n-di a b eti c ) 
 
D er m al t hr o m b o si s  
 
Ot h er, s p e cif y  

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  5  S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s 
( S U S A R s):  R e p orti n g O bli g ati o n s 
T h e S p o n s or h a s a l e g al o bli g ati o n t o i m m e di at el y, wit hi n 1 5 d a y s of d et e cti o n, r e p ort all 
s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s) t o t h e E ur o p e a n M e di ci n e s 
A g e n c y’ s ( E M A) d at a b a s e of s u s p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n s.  S U S A R s ar e d efi n e d 
a s s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s w hi c h ar e n ot li st e d i n t h e r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n 
c o nt ai n e d i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  T h e c o nt e nt of t h e d at a b a s e i s c o nfi d e nti al a n d 
o nl y a c c e s si bl e b y a ut h ori z e d m e di ci n e s a g e n ci e s wit hi n t h e E ur o p e a n U ni o n, t h e E M A, 
a n d t h e E ur o p e a n C o m mi s si o n.  F at al a n d lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e r e a cti o n s h a v e t o b e 
r e p ort e d wit hi n s e v e n d a y s of t h e S p o n s or b e c o mi n g a w ar e of t h e m.  F or ot h er s eri o u s 
a d v er s e r e a cti o n s, t h e d e a dli n e i s 1 5 d a y s.

 
Cr o v ali m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol B O 4 2 1 6 2 , V er si o n 7  
A p p e n di x  6  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct a n d N o n-
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s (f or U s e  i n 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)  
T a bl e  1  
I n v e sti g ati o n al a n d N o n-I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
D e si g n at i o n s f or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m 
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ NI M P D e si g n ati o n 
M ar k eti n g A ut h ori z ati o n 
St at u s i n E E A a n d U K   
U s e d wit hi n M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
Cr o v ali m a b  
I M P (t e st pr o d u ct)  
U n a ut h ori z e d  
N ot a p pli c a bl e  
E c uli z u m a b  
I M P ( c o m p ar at or) 
A ut h ori z e d  
Y e s  
E E A  =  E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a; I M P  =  i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; NI M P =  n o n -i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct  
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol B O 4 2 1 6 2 - Cr o vali ma b - Versi o n 7 - Gl o bal/ C ore - P u b
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 5 0 2 2 4 6
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 5- Se p- 2 0 2 3 0 9: 4 3: 5 9 G M T + 0 0 0 0