A Phase 2, Open-label, Multicenter Study to Determine the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of AG-348 in Adult Subjects With Non-transfusion-dependent Thalassemia
Phase: PHASE2
Conditions: Thalassemia
Sponsor: Agios Pharmaceuticals, Inc.

 
C o nfi d e nti al 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
 
C LI NI C A L  S T U D Y  P R O T O C O L  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
A  P H A S E  2,  O P E N- L A B E L,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  T O  D E T E R MI N E 
T H E  E F FI C A C Y,  S A F E T Y,  P H A R M A C O KI N E TI C S,  A N D 
P H A R M A C O D Y N A MI C S  O F  A G- 3 4 8 I N   A D U L T  S U B J E C T S  WI T H 
N O N- T R A N S F U SI O N- D E P E N D E N T  T H A L A S S E MI A 
St u d y  S p o ns or 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
8 8  Si d n e y  Str e et  
C a m bri d g e,  M A  0 2 1 3 9- 4 1 6 9  
U S A  
P h o n e:  6 1 7- 6 4 9- 8 6 0 0  
F a x:  6 1 7- 6 4 9- 8 6 1 8 
 
,  M D,  M S 
 
 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
M e di c al  M o nit or 
,  M D 
 
C o v a n c e 
E u dr a C T  N u m b er 
2 0 1 8 -0 0 2 2 1 7 -3 5 
N C T  N u m b er 
N C T 0 3 6 9 2 0 5 2 
D o c u m e nt  V ersi o n ( D at e) 
Ori gi n al  Pr ot o c ol,  V ersi o n  1. 0 ( 1 4 J u n e  2 0 1 8) 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  1,  V ersi o n  1. 1 ( 1 3  A u g ust  2 0 1 8) ( U nit e d  Ki n g d o m) 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  2,  V ersi o n  2. 0 ( 0 5  O ct o b er  2 0 1 8) 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3,  V ersi o n  3. 0 ( 2 4 J ul y  2 0 1 9) 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V e rsi o n  4. 0 ( 2 6  A u g ust  2 0 2 0) 
 
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  pr ot o c ol  a n d i n  c o m pli a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c es ( G C P), t h e I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n (I C H)  of  T e c h ni c al  R e q uir e m e nts 
f or  R e gistr ati o n  of  P h ar m a c e uti c als f or  H u m a n  Use  G ui d eli n es,  a p pli c a bl e l o c al r e g ul at or y 
r e q uir e m e nts,  a n d t h e s pirit  of t h e  et hi c al  pri nci pl es st at e d i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki. 
 
C O N FI D E N TI A LI T Y  N O T E: 
T h e i nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  d o c u m e nt is  c o nfi d e nti al  a n d  pr o pri et ar y t o A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
A n y  distri b uti o n,  c o p yi n g,  or  dis cl os ur e is stri c tl y  pr o hi bit e d  u nl ess s u c h  dis cl os ur e is r e q uir e d  b y 
f e d er al r e g ul ati o ns  or st at e l a w.  P ers o ns t o  w h o m t h e i nf or m ati o n is dis cl os e d  m ust  b e  m a d e  a w ar e t h at 
it is  c o nfi d e nti al  a n d t h at it  m a y  n ot  b e f urt h er  dis cl os e d  b y t h e m. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
I N V E S TI G A T O R’ S  A G R E E M E N T  
I  u n d erst a n d t h at  all  d o c u m e nt ati o n  pr o vi d e d t o  m e  b y  A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c. ( A gi os/t h e 
S p o ns or)  or its  d esi g n at e d r e pr es e nt ati v e(s)  c o n c er ni n g t his st u d y t h at  h as  n ot  b e e n  p u blis h e d 
pr e vi o usl y  will  b e  k e pt i n stri ct  c o nfi d e n c e.  T his  d o c u m e nt ati o n i n cl u d es t h e st u d y  pr ot o c ol, 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e,  c as e r e p ort f or ms,  a n d  ot h er s ci e ntifi c  d at a. 
T his st u d y  will  n ot  c o m m e n c e  wit h o ut t h e  pri or  writt e n  a p pr o v al  of  a  pr o p erl y  c o nstit ut e d 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E C).  N o  c h a n g es  will  b e 
m a d e t o t h e st u d y  pr ot o c ol  wit h o ut t h e  pri or  writt e n  a p pr o v al  of  A gi os  a n d t h e I R B/I E C,  e x c e pt 
w h er e  n e c ess ar y t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d t o t h e s u bj e ct.  
I  h a v e r e a d,  u n d erst o o d,  a n d  a gr e e t o  c o n d u ct t his st u d y  as  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol  a n d i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e  g ui d eli n es  a n d  all  a p pli c a bl e  g o v er n m e nt r e g ul ati o ns. 
 
 
 
I n v esti g at or  N a m e ( pri nt e d)  
I n v esti g at or  Si g n at ur e 
 
D at e  
( D D  M M M  Y Y Y Y) 
 
 
 
 
I n v esti g ati o n al sit e  or  n a m e  of i nstit uti o n  a n d l o c ati o n ( pri nt e d) 
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
P R O T O C O L  A M E N D M E N T  S U M M A R Y  O F  C H A N G E S  
Ass ess m e nt  of  A m e n d m e nt  4  ( V e rsi o n 4 . 0) 
T his  a m e n d m e nt is  c o nsi d er e d s u bst a nti al  b e c a us e it  i n cr e as es t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y  a n d st u d y 
tr e at m e nt  b y  a n  a d diti o n al  8  y e ars, i m pl e m e nts t el e m e di ci ne  visits  a n d  dir e ct -t o-s u bj e ct st u d y 
dr u g  dis p e ns ati o n,  a d ds  g ui d a n c e f or  all o w a bl e  m o difi c ati o ns t o st u d y  c o n d u ct  d uri n g  d e cl ar e d 
p u bli c  h e alt h  e m er g e n ci es  a n d  n at ur al  dis ast ers ,  a n d u p d at es  g ui d a n c e r e g ar di n g   c o n c o mit a nt 
t h er a pi es r e q uiri n g  c ar ef ul  m o nitori n g.  
T h e r ati o n al e f or t h e  pr ot o c ol  a m e n d m e nt is  d es cri b e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n;  a  d et ail e d 
s u m m ar y  of t h e  a m e n d m e nt  c h a n g es is  pr o vi d e d i n  a s e p ar at e  s u m m ar y  of  c h a n g es   d o c u m e nt. 
P u r p os e  a n d  R ati o n al e f o r t h e  P r ot o c ol  A m e n d m e nt  
T h e  pri m ar y  p ur p os e  f or t h e  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  w as t o i n cr e as e t h e  d ur ati o n  of t h e  E xt e nsi o n 
P eri o d  of t h e st u d y  a n d  u p d at e  g ui d a n c e r e g ar di n g  c o n c o mit a nt t h er a p i es r e q uiri n g  c ar ef ul 
m o nit ori n g,  i n  ali g n m e nt  wit h t h e  A G- 3 4 8 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e  V ersi o n  8. 0 ( 1 7 J u n e  2 0 2 0):  
•   T h e  d ur ati o n  of t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  w as i n cr e as e d  fr o m  2 t o u p t o  1 0  y e ars t o  e ns ur e 
t h at s u bj e cts  w h o  ar e  b e n efiti n g fr o m  A G- 3 4 8 m a y   c o nti n u e tr e at m e nt  w hil e  b ei n g 
e v al u at e d f or  l o n g-t er m s af et y  a n d t ol er a bilit y.  
•   M o d er at e i n d u c ers  of  c yt o c hr o m e  P 4 5 0 ( C Y P) 3 A 4  w er e  a d d e d t o t h e list  of t h er a pi es t h at 
r e q uir e  c ar ef ul  m o nit ori n g.  Si m ul ati o ns fr o m  a  p h ysi ol o gi c all y  b as e d  p h ar m a c o ki n eti c 
m o d el i n  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 2 s h o w e d t h er e is  a  p ot e nti al f or  dr u g i nt er a cti o ns  b et w e e n 
A G - 3 4 8  a n d  m o d er at e i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4. 
•   D ef er o x a mi n e,  d ef er asir o x,  a n d  d ef eri pr o n e,  w hi c h  ar e ir o n  c h el at ors,  w er e  a d d e d t o t h e 
list  of t h er a pi es t h at r e q uir e  c ar ef ul  m o nit ori n g. I n  a n i n  vitr o st u d y ( R e p ort 
A G 3 4 8 - N- 1 0 3),  A G- 3 4 8  w as f o u n d t o  b e  a  p ot e nti al i n d u c er  of uri di n e 
5ʹ - di p h os p h o- gl u c ur o n os yltr a nsf er as e ( U G T) 1 A 1.  As  a  p ot e nti al  U G T 1 A 1 i n d u c er, 
A G - 3 4 8  h as t h e  p ot e nti al t o r e d u c e t h e  eff e cti v e n ess  of ir o n  c h el at ors  m et a b oli z e d  b y 
U G T 1 A 1.  
I n  a d diti o n, t h e f oll o wi n g s u bst a nti al  c h a n g es  w er e i n c or p or at e d: 
•   T el e m e di ci n e  visits  a n d  dir e ct -t o-s u bj e ct s hi p m e nt  of st u d y  dr u g w er e  i m pl e m e nt e d i n t h e 
E xt e nsi o n  P eri o d t o  all e vi at e t h e  b ur d e n  o n s u bj e cts  ass o ci at e d  wit h  o n-sit e st u d y  visits. 
•   G ui d a n c e  o n  all o w e d  m o difi c ati o ns t o st u d y  c o n d u ct  d uri n g  d e cl ar e d  p u bli c  h e alt h 
e m er g e n ci es  a n d  n at ur al  dis ast ers  w as  a d d e d f or sit u ati o ns  d uri n g  w hi c h  a d h er e n c e t o 
pr ot o c ol- s p e cifi e d  pr o c e d ur es is i m p e d e d , s u c h  as  d uri n g t h e  C O VI D-1 9  p a n d e mi c . 
•   Di g o xi n  a n d str o n g i n hi bit ors  of  P- gl y c o pr ot ei n  w er e r e m o v e d fr o m t h e list  of t h er a pi es 
t h at  ar e  pr o hi bit e d,  b as e d  o n si m ul ati o ns fr o m  a  p h ysi ol o gi c all y  b as e d  p h ar m a c o ki n eti c 
m o d el t h at s h o w e d  n o  dr u g i nt er a cti o n  p ot e nti al  b et w e e n t h es e  dr u gs  a n d  A G- 3 4 8.  N ot e: 
T h e  eli gi bilit y  crit eri a  w er e  n ot  a m e n d e d  b e c a us e st u d y  e nr oll m e nt  w as   c o m pl et e d  b ef or e 
t h e fi n ali z ati o n  of t his  a m e n d m e nt. 
•   S e nsiti v e s u bstr at es  of  C Y P 2 B 6  w er e  r e m o v e d fr o m t h e list  of t h er a pi es r e q uiri n g  c ar ef ul 
m o nit ori n g,  b as e d  o n si m ul ati o ns fr o m  a  p h ysi ol o gi c all y  b as e d  p h ar m a c o ki n eti c  m o d el 
t h at s h o w e d  n o  dr u g i nt er a cti o n  p ot e nti al  b et w e e n A G - 3 4 8  a n d s e nsiti v e s u bstr at es  of 
C Y P 2 B 6.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
2.   
S Y N O P SI S  
N a m e  of  S p o ns o r/ C o m p a n y:  
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
N a m e  of I n v esti g ati o n al  P r o d u ct:  
A G -3 4 8  
St u d y  Titl e:   
A  P h as e  2,  O p e n -L a b el,  M ulti c e nt er  St u d y t o  D et er mi n e t h e  Effi c a c y,  S af et y,  P h ar m a c o ki n eti cs,  a n d 
P h ar m a c o d y n a mi cs  of  A G -3 4 8 i n  A d ult  S u bj e cts  Wit h  N o n -Tr a nsf usi o n -D e p e n d e nt  T h al ass e mi a  
St u d y  C e nt e r(s):   
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  at  m ulti pl e st u d y  c e nt ers i n  N ort h  A m eri c a  a n d t h e  E ur o p e a n  U ni o n.  
P h as e  of  D e v el o p m e nt:   
2 
O bj e cti v es:   
Pri m ar y  O bj e cti v e:  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t his st u d y is t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of tr e at m e nt  wit h  A G -3 4 8 i n i n cr e asi n g 
h e m o gl o bi n ( H b)  c o n c e ntr ati o ns i n s u bj e cts  wit h  n o n -tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt t h al ass e mi a ( N T D T).  
S e c o n d ar y  O bj e cti v es:  
T h e f oll o wi n g s e c o n d ar y  o bj e cti v es  will  b e  ass ess e d i n s u bj e cts  wit h  N T D T:  
•   T o  e v al u at e t h e s af et y  of  A G -3 4 8  
•   T o  d et er mi n e t h e  eff e ct  of  A G -3 4 8  o n  m ar k ers  of  h e m ol ysis  a n d  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y  
•   T o  e v al u at e t h e  p h ar m a c o ki n eti cs  of  A G - 34 8  
E x pl or at or y  O bj e cti v es:  
•   T o  d et er mi n e t h e  eff e ct  of  A G -3 4 8 i n s u bj e cts  wit h  N T D T  o n t h e f oll o wi n g:  
–   P h ar m a c o d y n a mi c ( P D)  m ar k ers  of t h al ass e mi a  
–   Ot h er  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y   
–   M ar k ers  of ir o n  m et a b olis m  a n d i n di c at ors  of ir o n  o v erl o a d  
–   M ar k ers  of  o xi d ati v e str ess  a n d  ot h er r el at e d  m ar k ers  
–   Tr a ns f usi o n  b ur d e n 
–   S pl e e n si z e  
•   T o  e v al u at e t h e r el ati o ns hi p  b et w e e n  A G -3 4 8  p h ar m a c o ki n eti cs  a n d i n di c at ors  of  cli ni c al 
a cti vit y i n s u bj e cts  wit h  N T D T  
•   T o  e v al u at e t h e r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  d os e  of  A G -3 4 8  a n d  c h a n g e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns i n 
s u bj e cts  wit h  N T D T  
St u d y  E n d p oi nts:  
Pri m ar y  E n d p oi nt:  
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  of t his st u d y is t h e  H b r es p o ns e ( H R),  d efi n e d  as  a  ≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b 
c o n c e ntr ati o n fr o m  b as eli n e  at  1  or  m or e  ass ess m e nts  b et w e e n  W e e k  4  a n d  W e e k  1 2 (i n cl usi v e).  A n 
i n di vi d u al s u bj e ct’s  b as eli n e  H b  c o n c e ntr ati o n is  d efi n e d  as t h e  a v er a g e  of  all  of t h e s u bj e ct’s  a v ail a bl e 
H b  c o n c e ntr ati o ns  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d  u p t o t h e first  d os e  of st u d y  dr u g.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
S e c o n d ar y  E n d p oi nts:  
•   T h e  m e a n  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns  o v er  a  c o nti n u o us  1 2 - we e k i nt er v al fr o m 
W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  
•   T h e s ust ai n e d  H b r es p o ns e (s H R),  d efi n e d  as  a s u bj e ct  w h o  h as  a c hi e v e d  a n  H R  a n d  h as 
a c hi e v e d  a  ≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  at  2  or  m or e  e v al u a bl e  H b  ass ess m e nts  o ut 
of t h e  4 s c h e d ul e d  ass ess m e nts  b et w e e n t h e  W e e k  1 2  Visit  a n d  W e e k  2 4  Visit (i e,  W e e ks  1 2, 
1 6,  2 0,  a n d  2 4)  
•   T h e  d el a y e d  H b r es p o ns e,  d efi n e d  as  a s u bj e ct  w h o  h as  n ot  a c hi e v e d  a n  H R,  b ut  h as  a c hi e v e d  a 
≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  at  1  or  m or e  H b  ass ess m e nts  aft er  W e e k  1 2 (i e, 
W e e ks  1 6,  2 0,  a n d  2 4)  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  o v er t h e  d ur ati o n  of  t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  
•   Ti m e t o first  ≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  h e m ol ysis: r eti c ul o c yt e  c o u nt,  bilir u bi n, l a ct at e 
d e h y dr o g e n as e ( L D H),  a n d  h a pt o gl o bi n  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y:  n u cl e at e d r e d  bl o o d  c ell ( N R B C), 
er yt hr o p oi eti n ( E P O),  a n d s ol u bl e tr a nsf erri n r e c e pt or  
•   S af et y  E n d p oi nts:  
–   T h e t y p e,  i n ci d e n c e, s e v erit y,  a n d r el ati o ns hi p t o tr e at m e nt  wit h  A G-3 4 8  of  a d v ers e  e v e nts 
( A Es)  a n d s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S A Es),  A Es  of s p e ci al i nt er est ( A E SIs),  A Es l e a di n g t o 
st u d y  dr u g  d os e r e d u cti o n, st u d y  dr u g i nt err u pti o n,  a n d st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n  
–   C h a n g es  o v er ti m e i n  cli ni c al l a b or at or y t ests (s er u m  c h e mistr y, li v er f u n cti o n t ests ( L F Ts), 
L D H,  h e m at ol o g y,  c o a g ul ati o n, li pi ds, s e x st er oi ds,  a n d  uri n al ysis),  p h ysi c al  e x a mi n ati o n 
( P E) fi n di n gs,  b o n e  mi n er al  d e nsit y ( B M D)  of t h e  hi p  a n d l u m b ar s pi n e,  vit al si g ns,  a n d 
1 2 -l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) fi n di n gs 
•   P h ar m a c o ki n eti c  E n d p oi nts:  
–   P h ar m a c o ki n eti c  e n d p oi nts i n cl u d e  dr u g  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti m e  a n d  p h ar m a c o ki n eti c 
p ar a m et ers  of  A G -3 4 8, i n cl u di n g  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  × ti m e  c ur v e ( A U C), 
m a x i m u m ( p e a k)  c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ),  a n d  ot h ers  as  a p pli c a bl e 
E x pl or at or y  E n d p oi nts:  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  al p h a( α) -,  b et a( β)-,  a n d  g a m m a( γ)-h e m o gl o bi n  a bs ol ut e l e v els  a n d/ or 
r ati os 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  ot h er  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y:  gr o wt h  di ff er e nti ati o n f a ct or 
( G D F)-1 5,  G D F -1 1,  a n d  er yt hr of err o n e  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of ir o n  m et a b olis m  a n d i n di c at ors  of ir o n  o v erl o a d  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  o xi d ati v e str ess:  uri n ar y  8 -is o pr ost a n e,  m et h yl m al o ni c 
a ci d, t ot al  h o m o c yst ei n e,  a n d  ot h er r e d  bl o o d  c ell ( R B C)  m et a b olit e  m e as ur e m e nts  
•   Pr o p orti o n  of s u bj e cts r e q uiri n g tr a nsf usi o ns  a n d  t h e t ot al  n u m b er  of  R B C  u nits tr a nsf us e d 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n s pl e e n si z e  as  ass ess e d  b y  m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g ( M RI)  
•   C h a n g e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns i n r el ati o n t o t h e  d os e  of  A G -3 4 8  
•   P h ar m a c o ki n eti c/ P D  E n d p oi nts:  
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  a d e n osi n e tri p h os p h at e ( A T P),  2, 3  di p h os p h o gl y c er at e ( 2, 3 -D P G) 
c o n c e ntr ati o ns,  R B C -s p e cifi c f or m  of  p yr u v at e  ki n as e ( P K R)  a cti vit y,  P K R  pr ot ei n l e v els, 
a n d  P K R  fl u x  ass a y r es ults 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
–   E x p os ur e -r es p o ns e ( or  p h ar m a c o ki n eti c-P D) r el ati o ns hi p  b et w e e n r el e v a nt 
p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  a n d  e n d p oi nts t h at  ar e i n di c at ors  of  cli ni c al  a cti vit y  
M et h o d ol o g y:   
O v er vi e w:  
T his is  a  P h as e  2,  o p e n -l a b el,  m ulti c e nt er st u d y  e v al u ati n g t h e  effi c a c y, s af et y,  p h ar m a c o ki n eti cs,  a n d 
P D  of tr e at m e nt  wit h  A G -3 4 8 i n  a d ult s u bj e cts  wit h  N T D T.  T his st u d y  will  c o nsist  of  a  C or e  P eri o d 
( u p t o  2 4  w e e ks) f oll o w e d  b y  an  E xt e nsi o n  P eri o d  ( u p to  1 0  y e ars) .  A p pr o xi m at el y  1 7 s u bj e cts  wit h 
N T D T  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d.  
All  eli gi bl e s u bj e cts  will r e c ei v e  a n i niti al  A G -3 4 8  d os e  of  5 0  m g t wi c e  d ail y ( BI D)  d osi n g .  At t h e 
W e e k  6  Visit, s u bj e cts  m a y  u n d er g o  a n i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n t o  1 0 0  m g  BI D  b as e d  o n  a n 
e v al u ati o n  of t h e s u bj e ct’s s af et y  a n d  H b  c o n c e ntr ati o ns  b y t h e tr e ati n g I n v esti g at or.  All  d os e i n cr e as es 
m ust  b e r e vi e w e d  a n d  c o nfir m e d  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e).   
S u bj e cts  will  n ot  b e  p er mitt e d t o i n cr e as e t o  1 0 0  m g  BI D if t h e y  m e et  eit h er  of t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
•   S u bj e ct  h as  a c hi e v e d  a n  H b  c o n c e ntr ati o n i n cr e as e fr o m  b as eli n e t o  1 2  g/ d L f or f e m al e 
s u bj e cts  or  1 3  g/ d L f or  m al e s u bj e cts (i n cl u si v e) o r  
•   S u bj e ct  h as  e x p eri e n c e d  a n y  Gr a d e  3  or  gr e at er tr e at m e nt -e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt  ( T E A E) t h at 
is  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y  dr u g. 
S u bj e cts  w h o  m e et t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e  p er mitt e d t o  c o nti n u e st u d y  dr u g  i n t h e  E xt e nsi o n 
P eri o d  aft er  c o nfir m ati o n  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e):   
•   C o m pl et e t h e  2 4 -w e e k  C or e  P eri o d  
•   A c hi e v e  a n  H R ( as  d efi n e d  b y t h e  pri m ar y  e n d p oi nt)  o r  a c hi e v e  a  d el a y e d  H R ( d efi n e d i n t h e 
s e c o n d ar y  e n d p oi nts) 
•   N o  o n g oi n g  Gr a d e  3  or  gr e at er  T E A E  c o nsi d er e d r el at e d t o st u d y  dr u g  
All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt  A G -3 4 8 s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d o s e t a p er 
r e gi m e n,  u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es  dis c o nti n ui n g  or i nt err u pti n g t h e st u d y  dr u g  a br u ptl y. 
W h et h er  a  d os e t a p er is  p erf or m e d  or  n ot, s u bj e cts  dis c o nti n ui n g  or i nt err u pti n g  A G -3 4 8 s h o ul d  b e 
m o nit or e d,  as  cli ni c all y i n di c at e d, f or si g n s  of  h e m ol ysis  a n d  w ors e ni n g  of  a n e mi a.  S u bj e cts  will  att e n d 
t h e  S af et y  F oll o w-u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er t h eir  l ast  d os e  of  A G  3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es). 
A n  o v er vi e w  of t h e st u d y  d esi g n is  pr es e nt e d  b el o w.  
St u d y  S c h e m a  
 
A b br e vi ati o ns:  BI D  = t wi c e  d ail y;  d  =  d a ys.  
1 S u bj e cts  m a y  u n d er g o  a n i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n  at t h e  W e e k  6  Visit  b as e d  o n  a n  e v al u ati o n  of s af et y  a n d 
H b  c o n c e ntr ati o n  aft er  c o nfir m ati o n  b y  t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e). 
2 S u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e  2 4 -w e e k  C or e  P eri o d  a n d  a c hi e v e  a n  H R  or  a  d el a y e d  H R  wit h  a n  a c c e pt a bl e s af et y 
pr ofil e  m a y  c o nti n u e st u d y  dr u g  f or  u p t o  a n  a d diti o n al  1 0  y e ars i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d, aft er  c o nfir m ati o n  b y 
t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e). 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
3  T h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit  will  o c c ur  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er t h e s u bj e ct’s l ast  d os e  of st u d y  dr u g (i n cl u di n g 
t a p er  d os es). 
Visit  S c h e d ul e  a n d  A n al ysis  Ti m e  P oi nts:  
D uri n g t h e  C or e  P eri o d,  all  s u bj e cts  will  att e n d  visits  o n  D a y  1, t h e n  e v er y  2 w e e ks f or t h e first 
8  w e e ks,  a n d t h e n  e v er y  4  w e e ks t h er e aft er t hr o u g h  W e e k  2 4.   
D uri n g t h e  E xt e nsi o n  P eri o d,  eli gi bl e s u bj e cts  will  c o nti n u e r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  A G -3 4 8  at t h e 
s a m e  d os e  as  gi v e n  at t h eir  W e e k  2 4  Visit.  St u d y  visits  will  b e  c o n d u ct e d  a p pr o xi m at el y  e v er y 
1 2  w e e ks f or  u p t o  1 0  y e ars  aft er t h e s u bj e ct’s  W e e k  2 4  Visit.  At  s c h e d ul e d t el em e di ci n e  visits, 
ass ess m e nts  will  b e  c oll e ct e d  fr o m s u bj e cts r e m ot el y  b y t h e I n v esti g at or  or sit e st aff  as  al l o w e d  p er 
l o c al i nstituti o n al st a n d ar d  of  c ar e  a n d r e g ul ati o ns ; f or sit es  w h er e t el e m e di ci n e is  n ot  p er mitt e d  b y 
l o c al r e g ul ati o ns, s u bj e cts  ar e t o  c o m pl et e t h eir  ass ess m e nts i n  p ers o n  at t h e sit e. 
F oll o wi n g  dis c o nti n u ati o n  of  A G -3 4 8, s u bj e cts  will  att e n d  a  S af et y  F oll o w -u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys) 
aft er  t h eir l ast  d os e  of  A G-3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es).  S u bj e cts  wit h  a n  A E  c o nsi d er e d t o  b e r el at e d t o 
t h e st u d y  dr u g  will  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d. 
N u m b e r  of  S u bj e cts  Pl a n n e d:   
A p pr o xi m at el y  1 7 s u bj e cts  wit h  N T D T  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d.  
I n cl usi o n/ E x cl usi o n  C rit e ri a:   
I n cl usi o n  Crit eri a: 
S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e  eli gi bl e f or t his st u d y:  
1.   H a v e  pr o vi d e d si g n e d  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  pri or t o  p erf or mi n g  a n y st u d y  pr o c e d ur e, 
i n cl u di n g s cr e e ni n g  pr o c e d ures.  
2.   B e  a g e d  1 8  y e ars  or  ol d er.  
3.   H a v e  a  k n o w n  m e di c al  hist or y  of t h al ass e mi a, i n cl u di n g  β -t h al ass e mi a i nt er m e di a,  H b  E 
β -t h al ass e mi a,  α-t h al ass e mi a ( H b  H  dis e as e),  or  β-t h al ass e mi a  wit h  m ut ati o ns  of  1  or  m or e 
α  g e n es.  
4.   H a v e  d o c u m e nt e d  cli ni c al l a b or at or y  c o nfir m ati o n  of t h al ass e mi a  b y 
H b   el e ctr o p h or esis/ hi g h-p erf or m a n c e li q ui d  c hr o m at o gr a p h y ( H P L C)  or  D N A  a n al ysis,  eit h er 
fr o m  m e di c al r e c or ds  or  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  
5.   H a v e  a n  H b  c o n c e ntr ati o n  ≤ 1 0. 0  g/ d L, r e g ar dl ess  of s e x,  b as e d  o n  a n  a v er a g e  of  at l e ast 
2  H b  m e as ur e m e nts (s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  7  d a ys)  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  
6.   B e  c o nsi d er e d  n o n -tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt,  d efi n e d  as  h a vi n g  n o  m or e t h a n  5  u nits  of  R B Cs 
tr a nsf us e d  d uri n g t h e  2 4-w e e k  p eri o d  u p t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g  a n d  n o  R B C 
tr a nsf usi o ns i n t h e  8  w e e ks  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
7.   H a v e  a d e q u at e  or g a n f u n cti o n,  as  d efi n e d  b y:  
a.   S er u m  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e ( A S T)  ≤ 2. 5  × t h e  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N)  a n d 
al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e ( A L T)  ≤ 2. 5  ×  U L N.   
b.   Esti m at e d  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e ( G F R)  ≥ 6 0  m L/ mi n/ 1. 7 3  m 2,  m e as ur e d  G F R 
≥ 6 0  m L/ mi n,  or  c al c ul at e d  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e ( Cr C L;  C o c k cr oft- G a ult)  ≥ 6 0  m L/ mi n.  
c.   N or m al l e v els  of s er u m  bilir u bi n;  or if s er u m  bilir u bi n  > U L N, t h e  el e v ati o n  m ust  n ot  b e 
ass o ci at e d  wit h  c h ol e d o c h olit hi asis,  c h ol e c ystitis,  bili ar y  o bstr u cti o n,  or  h e p at o c ell ul ar 
dis e as e.  El e v at e d  bilir u bi n  attri b ut e d t o  h e m ol y sis  wit h  or  wit h o ut  Gil b ert’s s y n dr o m e is 
n ot  e x cl usi o n ar y.  
d.   A bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt ( A N C)  ≥ 1. 0  ×  1 0 9/ L. 
e.   Pl at el et  c o u nt  ≥ 1 0 0  ×  1 0 9/ L, i n t h e  a bs e n c e  of  a s pl e e n,  or  pl at el et  c o u nt  ≥ 5 0  ×  1 09/ L, i n t h e 
pr es e n c e  of  a s pl e e n  a n d i n t h e  a bs e n c e  of  a n y  ot h er  c a us e  of t hr o m b o c yt o p e ni a.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
f.  A cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e ( a P T T)  a n d i nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o (I N R) 
≤ 1. 2 5  ×  U L N,  u nl ess t h e s u bj e ct is r e c ei vi n g t h er a p e uti c  a nti c o a g ul a nts.  
8.   F or  w o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al,  h a v e  a  n e g ati v e s er u m  pr e g n a n c y t est  d uri n g t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d  a n d  a  n e g ati v e s er u m  or  uri n e  pr e g n a n c y t est  o n  D a y  1.  W o m e n  of 
r e pr o d u cti v e  pot e nti al  ar e  d efi n e d  as s e x u all y  m at ur e  w o m e n  w h o  h a v e  n ot  u n d er g o n e  a 
h yst er e ct o m y,  bil at er al  o o p h or e ct o m y,  or t u b al  o c cl usi o n;  or  w h o  h a v e  n ot  b e e n  n at ur all y 
p ost m e n o p a us al (i e,  w h o  h a v e  n ot  m e nstr u at e d  at  all f or  at l e ast t h e  pr e c e di n g  1 2  m o nt hs  pri or 
to si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  h a v e  a n  el e v at e d f olli cl e -sti m ul ati n g  h or m o n e ( F S H) l e v el 
i n di c ati v e  of  m e n o p a us e  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d). 
9.   F or  w o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  as  w ell  as  m e n  wit h  p art n ers  w h o  ar e  w o m e n  of 
r e pr o d u cti v e  p ot e nti al,  b e  a bsti n e nt  as  p art  of t h eir  us u al lif est yl e,  or  a gr e e t o  us e  2 f or ms  of 
c o ntr a c e pti o n,  1  of  w hi c h  m ust  b e  c o nsi d er e d  hi g hl y  eff e cti v e, fr o m t h e ti m e  of  g i vi n g 
i nf or m e d  c o ns e nt,  d uri n g t h e st u d y,  a n d f or  2 8  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g f or 
w o m e n  a n d  9 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g f or  m e n.  A  hi g hl y  eff e cti v e f or m  of 
c o ntr a c e pti o n is  d efi n e d  as  c o m bi n e d ( estr o g e n  a n d  pr o g esti n  c o n t ai ni n g)  h or m o n al 
c o ntr a c e pti v es ( or al, i ntr a v a gi n al,  or tr a ns d er m al)  ass o ci at e d  wit h i n hi biti o n  of  o v ul ati o n; 
pr o g esti n -o nl y  h or m o n al  c o ntr a c e pti v es ( or al, i nj e ct a bl e,  or i m pl a nt a bl e)  ass o ci at e d  wit h 
i n hi biti o n  of  o v ul ati o n; i ntr a ut eri n e  d e vi c e; i ntr a ut eri n e  h or m o n e r el e asi n g s yst e m;  bil at er al 
t u b e  o c cl usi o n;  or  v as e ct o mi z e d  p art n er.  T h e s e c o n d f or m  of  c o ntr a c epti o n  c a n i n cl u d e  a n 
a c c e pt a bl e  b arri er  m et h o d,  w hi c h i n cl u d es  m al e  or f e m al e  c o n d o ms  wit h  or  wit h o ut 
s p er mi ci d e,  a n d  c er vi c al  c a p,  di a p hr a g m,  or s p o n g e  wit h s p er mi ci d e.  W o m e n  of r e pr o d u cti v e 
p ot e nti al  usi n g  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  as  a  hi g hl y  eff e cti v e f or m  of  c o ntr a c e pti o n  m ust  als o 
utili z e  a n  a c c e pt a bl e  b arri er  m et h o d  w hil e  e nr oll e d i n t h e st u d y  a n d f or  at l e ast  2 8  d a ys  aft er 
t h eir l ast  d os e  of st u dy  dr u g.  
1 0.  B e  willi n g t o  c o m pl y  wit h  all st u d y  pr o c e d ur es f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y.  
E x cl usi o n  Crit eri a : 
S u bj e cts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  n ot  b e  eli gi bl e f or t h e st u d y:  
1.   H a v e  k n o w n  hist or y  of  di a g n osis  of  H b  S  or  H b  C f or ms  of t h al ass e m i a. 
2.   H a v e  a si g nifi c a nt  m e di c al  c o n diti o n t h at  c o nf ers  a n  u n a c c e pt a bl e ris k t o  p arti ci p ati n g i n t h e 
st u d y,  a n d/ or  c o ul d  c o nf o u n d t h e i nt er pr et ati o n  of t h e st u d y  d at a.  S u c h si g nifi c a nt  m e di c al 
c o n diti o ns i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:  
a.   P o orl y  c o ntr oll e d  h y p ert e nsi o n ( d efi n e d  as s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e [ B P]  > 1 5 0  m m H g  or 
di ast oli c  B P  > 9 0  m m H g) r efr a ct or y t o  m e di c al  m a n a g e m e nt.  
b.   Hist or y  of r e c e nt ( wit hi n  6  m o nt hs  pri or t o si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt)  c o n g esti v e  h e art 
f ail ur e;  m y o c ar di al i nf ar cti o n  or u nst a bl e  a n gi n a  p e ct oris;  h e m orr h a gi c,  e m b oli c  or 
t hr o m b oti c str o k e;  d e e p  v e n o us t hr o m b osis;  or  p ul m o n ar y  or  art eri al  e m b olis m. 
c.   Ir o n  o v erl o a d s uffi ci e ntl y s e v er e t o r es ult i n  a  cli ni c al  di a g n osis  b y t h e I n v esti g at or  of 
c ar di a c ( e g,  cli ni c all y si g nifi c a nt i m p air e d l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n),  h e p ati c ( e g, 
cirr h osis  or s e v er e fi br osis),  or  p a n cr e ati c ( e g,  di a b et es)  d ysf u n cti o n.  
d.   C ar di a c  d ysr h yt h mi as j u d g e d  as  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or.  
e.   H e art -r at e  c orr e ct e d  Q T i nt er v al-Fri d eri ci a’s  m et h o d ( Q T c F)  > 4 5 0  ms e c ( a v er a g e  of 
tri pli c at e  E C Gs)  wit h t h e  e x c e pti o n  of s u bj e cts  wit h ri g ht or l eft  b u n dl e  br a n c h  bl o c k.  
f.  Li v er  dis e as e  wit h  hist o p at h ol o gi c al  e vi d e n c e  of  cirr h osis  or s e v er e fi br osis.  
g.   Cli ni c all y s y m pt o m ati c  c h ol elit hi asis  or  c h ol e c ystitis.  P ri or  c h ol e c yst e ct o m y is  n ot 
e x cl usi o n ar y.  
h.   Hist or y  of  dr u g -i n d u c e d  c h ol est ati c  h e p atitis. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
i.  H a v e  a  di a g n osis  of  a n y  ot h er  c o n g e nit al  or  a c q uir e d  bl o o d  dis or d er  or  a n y  ot h er  h e m ol yti c 
pr o c ess.  All o -i m m u ni z ati o n  will  b e  all o w e d  u nl ess t h e s u bj e ct  h as  a n  o n g oi n g h e m ol yti c 
pr o c ess r el at e d t o  a nti b o di es.  
j.  P ositi v e t est f or  h e p atitis  C  vir us ( H C V)  a nti b o d y ( A b)  wit h  e vi d e n c e  of  a cti v e  H C V 
i nf e cti o n  or  p ositi v e t est f or  h e p atitis  B s urf a c e  a nti g e n ( H Bs A g). 
k.   P ositi v e t est f or  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us ( HI V) -1  or  -2 A b . 
l.  A cti v e i nf e cti o n r e q uiri n g t h e  us e  of  p ar e nt er al  a nti -mi cr o bi al  a g e nts  or  Gr a d e  ≥ 3 i n 
s e v erit y ( p er  N ati o n al  C a n c er I nstit ut e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e  e v e nts 
[ C T C A E]  v 4. 0 3)  wit hi n  1 m o nt h  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g.   
m.   Di a b et es  m elli t us j u d g e d t o  b e  u n d er  p o or  c o ntr ol  b y t h e I n v esti g at or  or r e q uiri n g 
> 3  a nti di a b eti c  a g e nts, i n cl u di n g i ns uli n ( all i ns uli ns  ar e  c o nsi d er e d  1  a g e nt);  us e  of i ns uli n 
p er s e is  n ot  e x cl usi o n ar y.  
n.   Hist or y  of  a n y  pri m ar y  m ali g n a n c y  wit h t h e  e x c e pti o n  of:  c ur ati v el y tr e at e d 
n o n m el a n o m at o us s ki n  c a n c er;  c ur ati v el y tr e at e d  c er vi c al  or  br e ast  c ar ci n o m a i n sit u;  or 
ot h er  pri m ar y t u m or tr e at e d  wit h  c ur ati v e i nt e nt,  n o  k n o w n  a cti v e  dis e as e  pr es e nt,  a n d  n o 
tr e at m e nt  a d mi nist er e d  d uri n g t h e l ast  3  y e ars. 
o.   U nst a bl e  e xtr a m e d ull ar y  h e m at o p oi esis t h at  c o ul d  p os e  a ris k  of i m mi n e nt  n e ur ol o gi c 
c o m pr o mis e.  
p.   C urr e nt  or r e c e nt  hist or y  of  ps y c hi atri c  dis or d er t h at, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or  or 
M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e),  c o ul d  c o m pr o mis e t h e  a bilit y  of t h e s u bj e ct t o  c o o p er at e 
wit h st u d y  visits  a n d  pr o c e d ur es.  
q.   P att er n  or fr e q u e n c y  of  p ost -s pl e n e ct o m y s e psis t h at, i n t h e  ass ess m e nt  of t h e I n v esti g at or, 
c o ul d r e as o n a bl y  b e  e x p e ct e d t o i nt erf er e  wit h t h e  a bilit y  of t h e s u bj e ct t o  c o m pl et e t h e 
st u d y. 
r.  L u n g  dis e as e, i n cl u di n g  p ul m o n ar y fi br osis  cli ni c al s y n dr o m e  or  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n 
r e q uiri n g  o x y g e n ( O2) t h er a p y. 
s.  P ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  wit h tri c us pi d r e g ur git ati o n  v el o cit y ( T R V)  ≥ 3. 2  m/s  b y 
e c h o  D o p pl er ( o bt ai n e d  wit hi n  6  m o nt hs  of  S cr e e ni n g).  
t.  Pr ot ei n uri a  > 2  +  o n  di psti c k.  
u.   C li ni c al  di a g n osis  of  ost e o p or osis (i e,  a  T-s c or e  of  − 2. 5  or l o w er  at t h e l u m b ar s pi n e, 
f e m ur  n e c k,  or t ot al  hi p  b y  b o n e  mi n er al  d e nsit y t esti n g). 
v.   Gr a d e  ≥ 3 tri gl y c eri d e  el e v ati o ns . 
3.   H a v e  a s pl e n e ct o m y s c h e d ul e d  d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt  p eri o d  or  h a v e  u n d er g o n e 
s pl e n e ct o m y  wit hi n  1 2  m o nt hs  pri or t o si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt.  
4.   Ar e  c urr e ntl y  e nr oll e d i n  a n ot h er t h er a p e uti c  cli ni c al tri al i n v ol vi n g  o n g oi n g t h er a p y  wit h  a n y 
i n v esti g ati o n al  or  m ar k et e d  pr o d u ct  or  pl a c e b o.  
5.   H a v e  e x p os ur e t o  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g,  d e vi c e,  or  pr o c e d ur e  wit hi n  3  m o nt hs  pri or t o t h e 
first  d a y  of st u d y  dr u g. 
6.   H a v e  pri or  e x p os ur e t o s ot at er c e pt ( A C E -0 1 1), l us p at er c e pt ( A C E -5 3 6), r u x oliti ni b,  or  g e n e 
t h er a p y. 
7.   H a v e  a  pri or  b o n e  m arr o w  or st e m  c ell tr a ns pl a nt.  
8.   Ar e  c urr e ntl y  pr e g n a nt  or  br e a stf e e di n g. 
9.   H a v e  a  hist or y  of  m aj or s ur g er y  wit hi n  6  m o nt hs  of si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt.  N ot e t h at 
pr o c e d ur es s u c h  as l a p ar os c o pi c  g all bl a d d er s ur g er y  ar e  n ot  c o nsi d er e d  m aj or i n t his  c o nt e xt.  
1 0.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  m e di c ati o ns t h at  ar e str o n g i n hi bit o rs  of  c yt o c hr o m e  P 4 5 0 ( C Y P) 3 A 4, 
str o n g i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4, str o n g i n hi bit ors  of  P -gl y c o pr ot ei n ( P -g p),  or  di g o xi n ( a  P -g p 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
s e nsiti v e s u bstr at e  m e di c ati o n) t h at  h a v e  n ot  b e e n st o p p e d f or  a  d ur ati o n  of  at l e ast  5  d a ys  or  a 
ti m efr a m e  e q ui v al e nt t o  5  h alf-li v es ( w hi c h e v er is l o n g er)  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
1 1.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  c hr o ni c  a nti c o a g ul a nt t h er a p y,  u nl ess st art e d  a n d  o n  a st a bl e  d os e f or  at 
l e ast  2 8  d a ys  pri or t o first  d a y  of st u d y  dr u g. 
1 2.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  a n a b oli c st er oi ds, i n cl u d i n g t est ost er o n e  pr e p ar ati o ns, if i niti at e d 
≤ 2 8  d a ys  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g.  
1 3.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  h e m at o p oi eti c sti m ul ati n g  a g e nts ( e g,  er yt hr o p oi eti ns,  gr a n ul o c yt e 
c ol o n y sti m ul ati n g f a ct ors, t hr o m b o p oi eti ns), if i niti at e d  ≤ 8  w e e ks  pri or  t o th e first  d a y  of 
st u d y  dr u g. 
1 4.  H a v e  a  hist or y  of  all er g y t o s ulf o n a mi d es if  c h ar a ct eri z e d  b y  a c ut e  h e m ol yti c  a n e mi a, 
dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y,  a n a p h yl a xis, r as h  of  er yt h e m a  m ultif or m e t y p e  or  St e v e ns-J o h ns o n 
s y n dr o m e,  c h ol est ati c  h e p atitis,  or  ot h er s eri o us  cli ni c al  m a nif est ati o ns.  
1 5.  H a v e  a  hist or y  of  all er g y t o  A G -3 4 8  or its  e x ci pi e nts ( mi cr o cr yst alli n e  c ell ul os e, 
cr os c ar m ell os e s o di u m, s o di u m st e ar yl f u m ar at e,  a n d  m a n nit ol).  
I n v esti g ati o n al  P r o d u ct,  D os a g e,  a n d  M o d e  of  A d mi nist r ati o n:   
A G -3 4 8  will  b e  a d m i nist er e d  or all y  BI D  as  a  5 0  m g t a bl et.  
T h e i niti al  d os e  of  A G -3 4 8  will  b e  5 0  m g  BI D  wit h  1  p ot e nti al  d os e -l e v el i n cr e as e (i e, fr o m  5 0 t o 
1 0 0  m g  BI D)  at t h e  W e e k  6  Visit.  
D u r ati o n  of  St u d y:   
D ur ati o n  of  St u d y  Tr e at m e nt:  
T h e  m a xi m u m  d ur ati o n  of st u d y tr e at m e n t f or  all s u bj e cts  will  b e  a p pr o xi m at el y 1 0. 4  y e ars 
(5 4 2  w e e ks) i n cl u di n g  2 4  w e e ks i n t h e  C or e  P eri o d , 5 1 6  w e e ks i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d (f or  eli gi bl e 
s u bj e cts),  a n d  u p t o  2  w e e ks f or t h e fi n al  d os e t a p er.   
D ur ati o n  of  St u d y  P arti ci p ati o n  
A s u bj e ct’s  m a xi m u m  d ur ati o n  of st u d y  p arti ci p ati o n is  a p pr o xi m at el y  1 0. 5  y e ars ( 5 5 2  w e e ks) fr o m 
S cr e e ni n g t o t h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit.   
E n d  of  St u d y:  
T h e  E n d  of  St u d y is  d efi n e d  as t h e  p oi nt  at  w hi c h  all s u bj e cts  h a v e  dis c o nti n u e d  or  c o m pl et e d t h e st u d y 
or  ar e l ost t o f oll o w -u p.  
C rit e ri a f o r  E v al u ati o n:  
Effi c a c y:  H b,  R B C  p ar a m et ers,  h a pt o gl o bi n,  bilir u bi n,  a n d  L D H  
S af et y:  A Es,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d  n o n -dr u g t h er a pi es,  P E fi n di n gs,  vit al si g ns,  E C G fi n di n gs, 
B M D,  a n d  cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts  
P h ar m a c o ki n eti cs : Tr o u g h  a n d f ull  p h ar m a c o ki n eti c  pr ofil e  
P h ar m a c o d y n a mi cs :  A T P,  2, 3-D P G,  P K R  pr ot ei n,  P K R  a cti vit y,  a n d  P K R fl u x  
Ot h er:  Ir o n-r el at e d  m ar k ers, li v er ir o n  c o n c e ntr ati o n  a n d s pl e e n si z e  as  ass ess e d  b y  M RI,  m ar k ers  of 
o xi d ati v e str ess,  m ar k ers  of  er yt hr o p oi et i c  a cti vit y,  gl o bi n  c h ai n  q u a ntit ati o n, tr a nsf usi o n r e c or ds,  a n d 
m ar k ers  of  h e m ol ysis  
S a m pl e  Si z e:  
Wit h  a t ot al  of  1 7 s u bj e cts  e nr oll e d, t h e st u d y  will  h a v e  8 0 %  p o w er t o r ej e ct  a  3 0 %  n ull r es p o ns e r at e  at 
a  o n e -si d e d  0. 0 5 t y p e I  err or r at e  w h e n t h e tr u e r es p o ns e r at e is  6 0 %.   

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
St atisti c al  M et h o ds:  
T h e st u d y  d at a  will  b e  a n al y z e d  a n d r e p ort e d i n t h e  pri m ar y  cli ni c al st u d y r e p ort  w h e n  all s u bj e cts  h a v e 
c o m pl et e d t h e  W e e k  2 4  Visit  or  S af et y  F oll o w -u p  Visit (if  a p pli c a bl e)  or  h a v e  dis c o nti n u e d t h e st u d y. 
A  d et ail e d  a n al ysis  pl a n f or t h e  C or e  P eri o d  effi c a c y  a n d s af et y  d at a  will  b e  pr es e nt e d i n  a st atisti c al 
a n al ysis  pl a n ( S A P),  w hi c h  will  b e fi n ali z e d  b ef or e t h e  C or e  P eri o d  d at a b as e l o c k.   
O n c e  all s u bj e cts  h a v e  c o m pl et e d t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  a n d  S af et y  F oll o w -u p  Visit ( as  a p pli c a bl e)  or 
h a v e  dis c o nti n u e d t h e st u d y,  a d diti o n al  d at a  will  b e  a n al y z e d f or l o n g -t er m s af et y  a n d  effi c a c y.  T h e 
a n al ysis  will  b e s p e cifi e d i n  a  S A P  a d d e n d u m  or  a s e p ar at e  S A P  as  c o nsi d er e d  a p pr o pri at e,  w hi c h  will 
b e fi n ali z e d  b ef or e t h e fi n al  d at a b as e l o c k.  
A n al ysis  S ets:  
•   F ull  A n al y sis  S et ( F A S):  All s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g.   
•   S af et y  A n al ysis  S et : All s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g. I n t his 
n o nr a n d o mi z e d st u d y, t h e  F A S  a n d t h e  S af et y  A n al ysis  S e t  ar e i d e nti c al. 
G e n er al  M et h o ds:  
All  d at a  w ill  b e  pr es e nt e d i n  b y-s u bj e ct listi n gs.  C at e g ori c al  v ari a bl es  will  b e s u m m ari z e d  b y fr e q u e n c y 
distri b uti o ns (i e,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g es)  a n d  c o nti n u o us  v ari a bl es  will  b e s u m m ari z e d  b y  d es cri pti v e 
st atisti cs (i e, m e a n, st a n d ar d  d e vi ati o n [ S D],  m e di a n,  mi ni m u m,  m a xi m u m).  St u d y  d at a  will  b e 
s u m m ari z e d f or  dis p ositi o n,  d e m o gr a p hi cs,  a n d  b as eli n e  dis e as e  c h ar a ct eristi cs.   
Pri m ar y  Effi c a c y  A n al ysis:  
I n t h e  pri m ar y  a n al ysis,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a n  H R  will  b e s u m m ari z e d  b as e d  o n 
F A S,  al o n g  wit h  t h e  9 0 %  c o nfi d e n c e i nt er v al ( CI)  b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n. If t h e l o w er  b o u n d  of t h e 
9 0 %  CI is  gr e at er t h a n  3 0 %, t h e  n ull r es p o ns e r at e  will  b e r ej e ct e d.  F or s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e st u d y 
dr u g  b ef or e  W e e k  4,  H b i n cr e as e  at t h e l ast  a v ail a bl e  H b  ass ess m e nt  will  b e i m p ut e d (i e, l ast 
o bs er v ati o n  c arri e d f or w ar d [ L O C F])  a n d  will  b e  us e d t o  e v al u at e t h e s u bj e ct’s  H b r es p o n d er st at us.  T o 
e v al u at e t h e i m p a ct  of  missi n g  d at a  a n d  L O C F, s e nsiti vit y  a n al ys es  will  b e  c o n d u ct e d t o  o nl y i n cl u d e 
s u bj e cts  w h o  h a v e  at l e ast  1  ass ess m e nt  b et w e e n t h e  W e e k  4  a n d t h e  W e e k  1 2  Visits (i n cl usi v e).   
I n t h e  a n al ysis  of  H b,  H b r es ults  wit hi n  8  w e e ks  of tr a nsf usi o n  will  b e  e x cl u d e d fr o m t h e  a n al ysis.  
S e c o n d ar y  Effi c a c y  A n al ys es:  
M e a n  C h a n g e fr o m  B as eli n e fr o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4 :  Av er a g e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b 
c o n c e ntr ati o ns fr o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  will  b e  c al c ul at e d f or  e a c h s u bj e ct  usi n g  all  H b 
c o n c e ntr ati o ns  c oll e ct e d  wit hi n  t h e W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  wi n d o ws  a n d  will  b e s u m m ari z e d  as  a  
c o nti n u o us  v ari a bl e. I n  a d diti o n,  a v er a g e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns fr o m  W e e k  4 t o 
W e e k  6,  W e e k  8 t o  W e e k  1 2,  W e e k  1 6 t o  W e e k  2 4,  W e e k  4 t o  W e e k  2 4,  a n d  W e e k  4 t o  W e e k  1 2 f or 
all s u bj e cts i n t h e  F A S  as  w ell  as  H b r es p o n d ers  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y.  
S ust ai n e d  H b  R es p o ns e :  T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h s H R  will  b e s u m m ari z e d,  al o n g 
wit h its  9 5 %  CI  b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n.  T h e  a n al ysis  will  b e  b as e d  o n  F A S.  S u bj e cts  wit h  ≤ 1  H b 
ass ess m e nt  at  W e e k  1 2,  W e e k  1 6,  W e e k  2 0,  a n d  W e e k  2 4  will  b e  c o nsi d er e d  n ot  r e a c hi n g t h e s H R. 
Si mil ar  a n al ysis  will  b e r e p e at e d i n cl u di n g s u bj e cts  wit h  at l e ast  2  H b  ass ess m e nts  at  W e e ks  1 2,  1 6,  2 0 , 
a n d  2 4.  
D el a y e d  H e m o gl o bi n  R es p o ns e : T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a  d el a y e d  H b r es p o ns e 
will  b e s u m m ari z e d,  al o n g  wit h  its  95 %  CI  b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n.  
C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e ntr ati o n  O v er t h e  D ur ati o n  of  t h e  E xt e nsi o n  P eri o d: I n t h e 
s u m m ar y  of  H b  c o n c e ntr ati o ns  a n d  H b  c h a n g e fr o m  b as eli n e  at  e a c h  visit,  all  a v ail a bl e  d at a i n cl u di n g 
t h os e  o n  or  aft er  W e ek  2 4  visit  will  b e i n cl u d e d.  H o w e v er,  as  o nl y  H b r es p o n d ers  a n d  d el a y e d 
r es p o n d ers  wit h  a n  a c c e pt a bl e s af et y  pr ofil e  m a y  c o nti n u e  A G-3 4 8 tr e at m e nt i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d, 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
d at a fr o m t h e  visits i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  ar e  o nl y r efl e cti v e  of t h es e r es p o n d ers  a n d  n e e d t o  b e 
i nt er pr et e d  wit h  c a uti o n. 
Ti m e t o  First  ≥ 1. 0  g/ d L I n cr e as e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e ntr ati o n fr o m  B as eli n e : D a ys t o first  ≥ 1. 0  g/ d L 
i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n fr o m b as eli n e  will  b e s u m m ari z e d  as  a  c o nti n u o us  v ari a bl e  as  w ell  as i n 
c at e g ori es ( < 6,  6  t o < 1 2,  ≥ 1 2  w e e ks) f or  H b r es p o n d ers .  
C h a n g es fr o m  B as eli n e i n  M ar k ers  of  H e m ol ysis  a n d  M ar k ers  of  Er yt hr o p oi eti c  A cti vit y : At  e a c h  visit 
t his  will  b e s u m m ari z e d  a n d  pl ott e d  b y  H b r es p o n d er st at us.  
S af et y  A n al ysis:  
S af et y  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  S u m m ari es  will  b e  pr o d u c e d f or  all  T E A Es, 
r el at e d  T E A Es, s eri o us  T E A Es,  T E A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n,  T E A Es  Gr a d e  ≥ 3 i n 
s e v erit y,  a n d  A E SIs. I n di vi d u al s u bj e ct listi n gs  will  b e  pr o vi d e d  f or  a n y  d e at hs,  S A Es,  a n d  T E A Es 
l e a di n g t o st u d y  dr u g i nt err u pti o n  or  dis c onti n u ati o n.   
F or  cli ni c al l a b or at or y  v al u es,  vit al si g ns,  B M D  of t h e  hi p  a n d l u m b ar s pi n e,  a n d  E C G fi n di n gs,  b ot h 
a ct u al  v al u es  a n d  c h a n g es fr o m  b as eli n e  will  b e s u m m ari z e d  b y  visit  usi n g s u m m ar y st atisti cs.  T h e 
n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h tr a ns a mi n as e i n cr e as es  of  > 2. 5 ×  b as eli n e  or  a n i n cr e as e i n  A S T 
or  A L T t o  Gr a d e  ≥ 2 ( A E SI  of tr a ns a mi n as e i n cr e as e  as  d efi n e d i n t h e  b o d y  of t h e  pr ot o c ol),  will  b e 
s u m m ari z e d.   
P h ar m a c o ki n eti c  a n d  P D  A n al ysis:  
T h e  pl as m a  p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  of  A G -3 4 8  will  b e  c o m p ut e d  usi n g  n o n -c o m p art m e nt al 
m et h o ds  b as e d  o n  o bs er v e d  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  of t h e  p ar e nt  a n d  a ct u al s a m pl e  c oll e cti o n ti m es. 
D es cri pti v e st atisti cs (s u c h  as  n,  m e a n,  S D,  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n,  m e di a n,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m, 
g e o m etri c  m e a n,  a n d  g e o m etri c  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n)  will  b e  us e d t o s u m m ari z e t h e  p h ar m a c o ki n eti c 
p ar a m et ers f or  A G -3 4 8.  
D es cri pti v e st atisti cs  will  b e  us e d t o s u m m ari z e  P D  p ar a m et ers f or t h e  e ntir e  p o p ul ati o n. 
P h ar m a c o d y n a mi c  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g t h e f oll o wi n g  d es cri pti v e st atisti cs:  n,  m e a n, 
S D,  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n,  m e di a n,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m,  g e o m etri c  m e a n,  a n d  g e o m etri c 
c o effi ci e nt  of  v ari ati o n.  
If s uffi ci e nt  d at a  ar e  o bt ai ne d,  a n  e x p os ur e -r es p o ns e  a n al ysis  m a y  b e  p erf or m e d t o  e v al u at e t h e 
r el ati o nshi p  of  p h ar m a c o ki n eti cs  of  A G -3 4 8  wit h  P D  p ar a m et ers  a n d i n di c at ors  of  effi c a c y  or  cli ni c al 
a cti vit y. If s u c h  a n  a n al ysis is  c o n d u ct e d, it  c o ul d  b e  d es cri b e d  a n d  c o n d u ct e d  u n d er  a  s e p ar at e  a n al ysis 
pl a n.  
I nt eri m  A n al ysis  a n d I n d e p e n d e nt  D at a  M o nit ori n g  C o mmitt e e (I D M C):  
N o i nt eri m  a n al ysis  or I D M C is  pl a n n e d.  
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
3.   
T A B L E  O F  C O N T E N T S,  L I S T  O F  T A B L E S,  A N D  L I S T  O F 
FI G U R E S  
T A B L E  O F  C O N E N T S  
1.  
TI T L E  P A G E  ................................................................................................................ 1 
P R O T O C O L  A M E N D M E N T  S U M M A R Y  O F  C H A N G E S  .......................................................... 4 
Ass ess m e nt  of  A m e n d m e nt  4 ( V ersi o n  4. 0)  .................................................................................... 4 
P ur p os e  a n d  R ati o n al e f or t h e  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  ....................................................................... 4 
2.  
S Y N O P SI S  ................................................................................................................... 5 
3.  
T A B L E  O F  C O N T E N T S,  L I S T  O F  T A B L E S,  A N D  LI S T  O F  FI G U R E S ............... 1 4 
4.  
A B B R E VI A TI O N S  .................................................................................................... 2 0 
5.  
I N T R O D U C TI O N ...................................................................................................... 2 3 
5. 1.  
T h al ass e mi a  ................................................................................................................ 2 3 
5. 1. 1.  
N o n -Tr a ns f usi o n-D e p e n d e nt  T h al ass e mi a  ................................................................. 2 3 
5. 1. 2.  
Tr e at m e nt  O pti o ns f or  N o n -Tr a nsf usi o n - D e p e n d e nt  T h al ass e mi a ............................. 2 4 
5. 1. 3.  
Bi o c h e mistr y  of  T h a l ass e mi a ..................................................................................... 2 4 
5. 2.  
A G - 3 4 8 ....................................................................................................................... 2 4 
5. 2. 1.  
Pr o p os e d  M e c h a nis m  of  A cti o n  of  A G- 3 4 8 ............................................................... 2 4  
5. 2. 2.  
S u m m ar y  of  A G -3 4 8  N o n cli ni c al  D at a  Wit h  P ot e nti al  Cli ni c al I nt er est  ................... 2 5 
5. 2. 3.  
S u m m ar y  of  A G -3 4 8  Cli ni c al  D at a  ............................................................................ 2 7 
5. 2. 3. 1.  
S u m m ar y  of  A G - 3 4 8  P h ar m a c o ki n eti cs ..................................................................... 2 8 
5. 2. 3. 2.  
S u m m ar y  of  A G - 3 4 8  P h ar m a c o d y n a mi cs .................................................................. 2 8 
5. 2. 3. 3.  
S u m m ar y  of  A G -3 4 8  Cli ni c al  S af et y  D at a  ................................................................. 2 9 
5. 2. 3. 4.  
S u m m ar y  of  A G -3 4 8  Effi c a c y  D at a i n  P K  D efi ci e n c y  .............................................. 2 9 
5. 3.  
St u d y  R ati o n al e ........................................................................................................... 3 0  
5. 3. 1.  
R ati o n al e f or  Pr o p os e d  P ati e nt  P o p ul ati o n ................................................................. 3 0  
5. 3. 2.  
R ati o n al e f or t h e  D os e  S el e ct e d  .................................................................................. 3 1 
6.  
S T U D Y  O BJ E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  .............................................................. 3 2 
6. 1.  
Pri m ar y  O bj e cti v e  ....................................................................................................... 3 2 
6. 2.  
S e c o n d ar y  O bj e cti v es  ................................................................................................. 3 2 
6. 3.  
E x p lor at or y  O bj e cti v es  ............................................................................................... 3 2 
6. 4.  
E n d p oi nts .................................................................................................................... 3 2  
6. 4. 1.  
Pri m ar y  E n d p oi nt ........................................................................................................ 3 2  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
6. 4. 2.  
S e c o n d ar y  E n d p oi nts .................................................................................................. 3 3  
6. 4. 3.  
E x pl or at or y  E n d p oi nts  ................................................................................................ 3 4 
7.  
S T U D Y  D E SI G N  ....................................................................................................... 3 5 
7. 1.  
St u d y  D esi g n  O v er vi e w .............................................................................................. 3 5  
7. 2.  
S cr e e ni n g  P eri o d ......................................................................................................... 3 5  
7. 3.  
C or e  P eri o d  ................................................................................................................. 3 6 
7. 4.  
E xt e nsi o n  P eri o d ......................................................................................................... 3 6  
7. 5.  
F oll o w- u p  a n d  Dis c o nti n u ati o n .................................................................................. 3 6  
7. 6.  
N u m b er  of  S u bj e cts t o  b e  E nr oll e d  ............................................................................. 3 7 
7. 7.  
M o difi c ati o ns  All o w e d  D uri n g  D e cl ar e d  P u bli c  H e alt h  E m er g e n ci es  a n d 
N at ur al  Dis ast ers  ......................................................................................................... 3 7 
7. 7. 1.  
All o w a bl e   M o difi c ati o ns ............................................................................................ 3 7 
7. 8.  
Crit eri a f or  St u d y  Cl os ur e  ........................................................................................... 3 8 
8.  
S T U D Y  P O P U L A TI O N  ............................................................................................. 4 0 
8. 1.  
I n cl usi o n  Crit eri a ........................................................................................................ 4 0 
8. 2.  
E x cl usi o n  Crit eri a  ....................................................................................................... 4 1 
8. 3.  
S u bj e ct  Wit h dr a w al  Crit eri a  ....................................................................................... 4 3 
8. 3. 1.  
Wit h dr a w al fr o m  St u d y  Dr u g  ..................................................................................... 4 3 
8. 3. 2.  
Wit h dr a w al fr o m t h e  St u d y  ........................................................................................ 4 4 
9.  
S T U D Y  T R E A T M E N T( S)  ......................................................................................... 4 5 
9. 1.  
St u d y  Dr u g .................................................................................................................. 4 5  
9. 1. 1.  
St u d y  Dr u g  P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g .......................................................................... 4 5  
9. 1. 2.  
St u d y  Dr u g  St or a g e ..................................................................................................... 4 5  
9. 1. 3.  
St u d y  Dr u g  A d mi nistr ati o n ......................................................................................... 4 5  
9. 1. 4.  
St u d y  Dr u g  A c c o u nt a bilit y ......................................................................................... 4 5  
9. 1. 5.  
St u d y  Dr u g  H a n dli n g  a n d  Dis p os al ............................................................................ 4 6  
9. 2.  
Assi g n m e nt  of  S u bj e cts t o  Tr e at m e nt ......................................................................... 4 6  
9. 3.  
Crit eri a f or  St u d y  Dr u g  R e d u cti o n, I nt err u pti o n,  a n d  Dis c o nti n u ati o n,  a n d 
D es cri pti o n  of  St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f or  S af et y  R e as o ns .................................. 4 6  
9. 3. 1.  
D os e  M o difi c ati o ns f or  E x c essi v e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e ......................................... 4 7  
9. 3. 2.  
St u d y  Dr u g  M o dif i c ati o ns f or  A d v ers e E v e nts .......................................................... 4 7  
9. 3. 3.  
R e c o m m e n d e d  D os e  T a p er  R e gi m e n  ......................................................................... 4 9 
9. 3. 4.  
St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f or  S af et y  R e as o ns .......................................................... 5 0  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
9. 4.  
D ur ati o n  of  St u d y  ....................................................................................................... 5 0 
9. 4. 1.  
D ur ati o n  of  St u d y  Tr e at m e nt ...................................................................................... 5 0  
9. 4. 2.  
D ur ati o n  of  St u d y  P arti ci p ati o n  .................................................................................. 5 0 
9. 4. 3.  
E n d  of  St u d y ............................................................................................................... 5 0  
9. 5.  
Tr e at m e nt   C o m pli a n c e ................................................................................................ 5 0 
9. 6.  
Pri or  a n d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ........................................................................... 5 0  
9. 6. 1.  
Pr o hi bit e d  M e di c ati o ns  ............................................................................................... 5 1 
9. 6. 2.  
C o n c o mit a nt  T h er a p y  R e q uiri n g  C ar ef ul  M o nit ori n g ................................................ 5 1  
9. 6. 3.  
All o w e d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  ............................................................................ 5 2 
9. 7.  
Pri or  a n d  C o n c o mit a nt  N o n- Dr u g  T h er a pi es .............................................................. 5 2  
1 0.  
A S S E S S M E N T S  ......................................................................................................... 5 3 
1 0. 1.  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  ............................................................................................ 5 3 
1 0. 2.  
S cr e e ni n g  Ass ess m e nts  ............................................................................................... 6 4 
1 0. 2. 1.  
I nf or m e d  C o ns e nt ....................................................................................................... 6 4 
1 0. 2. 2.  
T h al ass e mi a -S p e cifi c  Ass ess m e nts f or  Eli gi bilit y  ...................................................... 6 4 
1 0. 2. 3.  
G e n er al  Ass ess m e nts  a n d  Pr o c e d ur es f or  Eli gi bilit y  .................................................. 6 4 
1 0. 2. 4.  
L a b or at or y  Ass ess m e nts f or  Eli gi bilit y  ...................................................................... 6 4 
1 0. 3.  
C o nfir m ati o n  of  Eli gi bilit y  ......................................................................................... 6 5 
1 0. 4.  
Ass ess m e nts  of  Effi c a c y  ............................................................................................. 6 5 
1 0. 4. 1.  
H e m o gl o bi n  L a b or at or y  Ass ess m e nt  .......................................................................... 6 5 
1 0. 4. 2.  
A d diti o n al  L a b or at or y  Ass ess m e nts f or  Effi c a c y  ....................................................... 6 5 
1 0. 4. 3.  
M a g n eti c  R es o n a n c e I m a gi n g  ..................................................................................... 6 6 
1 0. 5.  
Ass ess m e nts  of  S af et y  ................................................................................................ 6 6 
1 0. 5. 1.  
El e ctr o c ar di o gr a m  ....................................................................................................... 6 6 
1 0. 5. 2.  
D u al - E n er g y  X-r a y  A bs or pti o m etr y  S c a ns ................................................................. 6 6 
1 0. 5. 3.  
S af et y  L a b or at or y  Ass ess m e nts  .................................................................................. 6 6 
1 0. 5. 4.  
M e nstr u al  C y cl e  Di ar y  ................................................................................................ 6 7 
1 0. 6.  
P h ar m a c o ki n eti c  Ass ess m e nts  .................................................................................... 6 7 
1 0. 6. 1.  
Bl o o d  S a m pl e  C oll e cti o n  ............................................................................................ 6 7 
1 0. 6. 2.  
S a m pl e  A n al ysis  ......................................................................................................... 6 7 
1 0. 7.  
P h ar m a c o d y n a mi c  Ass ess m e nts ................................................................................. 6 8  
1 1.  
A D V E R S E  E V E N T S  .................................................................................................. 6 9 
1 1. 1.  
R e p orti n g  P eri o d f or  A d v ers e  E v e nts  a n d  S eri o us  A d v ers e  E v e nts ........................... 6 9  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 1. 2.  
D efi niti o n  of  A d v ers e  E v e nts ..................................................................................... 6 9  
1 1. 2. 1.  
A d v ers e  E v e nt ............................................................................................................. 6 9  
1 1. 2. 2.  
S eri o us  A d v ers e  E v e nt  ................................................................................................ 6 9 
1 1. 2. 3.  
A d v ers e  E v e nts  O c c urri n g  S e c o n d ar y t o  Ot h er  E v e nts .............................................. 7 0  
1 1. 2. 4.  
Pr e -e xisti n g  M e di c al  C o n diti o ns  ................................................................................ 7 0 
1 1. 2. 5.  
A b n or m al  L a b or at or y  V al u es ..................................................................................... 7 0  
1 1. 2. 6.  
A d v ers e  E v e nts  of  S p e ci al I nt er est  ............................................................................. 7 1 
1 1. 2. 6. 1.  
Tr a ns a mi n as e I n cr e as e  ................................................................................................ 7 1 
1 1. 3.  
Pr o c e d ur es f or  R e p orti n g  A d v ers e  E v e nts,  A d v ers e  E v e nts  of  S p e ci al 
I nt er est,  a n d  S eri o us  A d v ers e  E v e nts ......................................................................... 7 2 
1 1. 3. 1.  
I nt e nsit y ...................................................................................................................... 7 2 
1 1. 3. 2.  
R el ati o ns hi p t o  St u d y  Dr u g ........................................................................................ 7 3  
1 1. 4.  
Pr e g n a n c y  R e p orti n g  .................................................................................................. 7 3 
1 2.  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  ....................................................................................... 7 5 
1 2. 1.  
A n al ysis  S ets  ............................................................................................................... 7 5 
1 2. 2.  
A n al ysis  P eri o ds ......................................................................................................... 7 5  
1 2. 3.  
St atisti c al  A n al ysis  ...................................................................................................... 7 5 
1 2. 3. 1.  
G e n er al  M et h o ds ......................................................................................................... 7 5  
1 2. 3. 2.  
B a c k gr o u n d  C h ar a ct eristi cs ........................................................................................ 7 6  
1 2. 3. 2. 1.  
S u bj e ct  Dis p ositi o n  ..................................................................................................... 7 6 
1 2. 3. 2. 2.  
D e m o gr a p hi cs  a n d  B as eli n e  C h ar a ct eristi cs  ............................................................... 7 6 
1 2. 3. 2. 3.  
Pri or  a n d   C o n c o mit a nt  Pr o c e d ur es ............................................................................. 7 6 
1 2. 3. 2. 4.  
Pri or  a n d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ........................................................................... 7 7  
1 2. 3. 3.  
St u d y  Dr u g  E x p os ur e  a n d  Tr e at m e nt  C o m pli a n c e ..................................................... 7 7  
1 2. 3. 3. 1.  
St u d y  Dr u g  E x p os ur e .................................................................................................. 7 7  
1 2. 3. 3. 2.  
Tr e at m e nt  C o m pli a n c e  ................................................................................................ 7 7 
1 2. 4.  
Effi c a c y  A n al ys es  ....................................................................................................... 7 8 
1 2. 4. 1.  
A n al ysis f or t h e  Pri m ar y  E n d p oi nt ............................................................................. 7 8  
1 2. 4. 2.  
A n al ys es f or t h e  S e c o n d ar y  E n d p oi nts ....................................................................... 7 8  
1 2. 4. 2. 1.  
T h e  M e a n  C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e ntr ati o ns  o v er  a 
C o nti n u o us  1 2 -w e e k I nt er v al fr o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  .......................................... 7 8 
1 2. 4. 2. 2.  
S ust ai n e d  H e m o gl o bi n  R es p o ns e  ............................................................................... 7 8 
1 2. 4. 2. 3.  
D el a y e d  H e m o gl o bi n  R es p o ns e .................................................................................. 7 8  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 2. 4. 2. 4.  
Ti m e t o  First  ≥ 1. 0  g/ d L I n cr e as e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e ntr ati o n fr o m 
B as eli n e  ....................................................................................................................... 7 8 
1 2. 4. 2. 5.  
C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e ntr ati o n  O v er t h e  D ur ati o n  of 
t h e  E xt e nsi o n  P eri o d ................................................................................................... 7 8 
1 2. 4. 2. 6.  
C h a n g es i n  M ar k ers  of  H e m ol ysis  a n d  Er yt hr o p oi eti c  A cti vit y ................................. 7 9  
1 2. 5.  
S af et y  A n al ys es  .......................................................................................................... 7 9 
1 2. 5. 1.  
A d v ers e  E v e nts ........................................................................................................... 7 9  
1 2. 5. 2.  
L a b or at or y  Ass ess m e nts  ............................................................................................. 8 0 
1 2. 5. 3.  
B o n e  Mi n er al  D e nsit y  Fi n di n gs .................................................................................. 8 0  
1 2. 5. 4.  
Vit al  Si g ns  .................................................................................................................. 8 0 
1 2. 5. 5.  
E C G  Fi n di n gs ............................................................................................................. 8 0  
1 2. 5. 6.  
P h ysi c al  E x a mi n ati o n  ................................................................................................. 8 1 
1 2. 6.  
P h ar m a c o ki n eti c/ P h ar m a c o d y n a mi c  A n al ys es  ........................................................... 8 1 
1 2. 6. 1.  
P h ar m a c o ki n eti c  A n al ys es  .......................................................................................... 8 1 
1 2. 6. 2.  
P h ar m a c o d y n a mi c  A n al ys es  ....................................................................................... 8 1 
1 2. 7.  
I nt eri m  a n d I n d e p e n d e nt  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  A n al ys es ............................... 8 1 
1 2. 7. 1.  
I n d e p e n d e nt  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e (I D M C)  A n al ysis ..................................... 8 1 
1 2. 7. 2.  
I nt eri m  A n al ys es ......................................................................................................... 8 1 
1 2. 7. 3.  
St atisti c al  C o nsi d er ati o ns f or  St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f or  S af e t y  R e as o ns ........... 8 1 
1 2. 8.  
D et er mi n ati o n  of  S a m pl e  Si z e  .................................................................................... 8 2 
1 3.  
A D MI NI S T R A TI V E  R E Q UI R E M E N T S  .................................................................. 8 3 
1 3. 1.  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es  .............................................................................................. 8 3 
1 3. 2.  
Et hi c al  C o nsi d er ati o ns  ................................................................................................ 8 3 
1 3. 3.  
S u bj e ct I nf or m ati o n  a n d I nf or m e d  C o ns e nt  ............................................................... 8 3 
1 3. 4.  
S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  ............................................................................................... 8 3 
1 3. 5.  
Pr ot o c ol  C o m pli a n c e .................................................................................................. 8 4  
1 3. 6.  
D at a  M a n a g e m e nt  ....................................................................................................... 8 4 
1 3. 7.  
S o ur c e  D o c u m e nt ati o n  a n d  El e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or m  C o m pl eti o n  ..................... 8 4 
1 3. 8.  
Dir e ct  A c c ess t o  S o ur c e  D at a  ..................................................................................... 8 5 
1 3. 9.  
R e c or d  R et e nti o n ........................................................................................................ 8 5  
1 3. 1 0.  
Li a bilit y  a n d I ns ur a n c e ............................................................................................... 8 5  
1 3. 1 1.  
P u bli c ati o n  of  St u d y   Fi n di n gs  a n d  Us e  of I nf or m ati o n .............................................. 8 5 
1 4.  
LI S T  O F  R E F E R E N C E S  ............................................................................................ 8 6 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
1 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 5.  
A P P E N DI C E S ............................................................................................................ 8 8  
A P P E N DI X  1:     P R O T O C O L  A M E N D M E N T  HI S T O R Y ......................................................... 8 8 
 
LI S T  O F  T A B L E S 
T a bl e  1:  
I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct ............................................................................................... 4 5 
T a bl e  2:  
D os e  M o difi c ati o ns f or  E x c essi v e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ..... 4 7  
T a bl e  3:  
St u d y  Dr u g  M o difi c ati o n f or  R el at e d  A d v ers e  E v e nts ( E x c e pt  Tr a ns a mi n as e 
I n cr e as es  a n d  E v e nts  of  E x c essiv e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e),  St u d y 
A G 3 4 8- C- 0 1 0 ............................................................................................................. 4 8  
T a bl e  4:  
St u d y  Dr u g  M o difi c ati o n f or  Tr a ns a mi n as e I n cr e as es,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ............ 4 9  
T a bl e  5:  
R e c o m m e n d e d  D os e  T a p er  R e gi m e n,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ...................................... 5 0  
T a bl e  6:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  C or e  P eri o d,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ................................. 5 4  
T a bl e  7:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  E xt e ns i o n  P eri o d,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ( W e e k 
3 6  T hr o u g h  W e e k  1 2 0) ............................................................................................... 5 9  
T a bl e  8:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  E xt e ns i o n  P eri o d,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 ( W e e k 
1 3 2  T hr o u g h  W e e k  5 4 0  a n d  F oll o w- u p) .................................................................... 6 1  
T a bl e  9:  
B a y esi a n  P ost eri or  Pr o b a bilit y  Tri g g e r  Wit h  a  M a xi m u m  of  6  S u bj e cts  Wit h 
E v e nts ( B as e d  o n  a  Pri or  B et a  Distri b uti o n  Wit h  α = 1  a n d  β = 4) ................................ 8 2  
T a bl e  1 0:   O p er ati o n  C h ar a ct eristi cs  B as e d  o n  Si m ul ati o n  R es ults  Usi n g t h e  B a y esi a n 
P ost eri or  Pr o b a bilit y  Tri g g er ...................................................................................... 8 2  
 
LI S T  O F  FI G U R E S 
Fi g ur e  1:  
Eff e ct  of  A G- 3 4 8  o n  R B C  H e m at ol o gi c  P ar a m et ers i n  H b b t h 3/ +  M o us e 
M o d el  of  B et a- T h al ass e mi a ........................................................................................ 2 6  
Fi g ur e  2:  
Eff e ct  of  A G- 3 4 8  o n  R B C  A T P  L e v els ,  Al p h a- B et a  H e m o gl o bi n  R ati o,  a n d 
S ol u bl e  H e m o gl o bi n i n  H b b t h 3/ +  M o us e  M o d el  of  B et a- T h al ass e mi a ........................ 2 7 
Fi g ur e  3:  
Eff e ct  of  A G- 3 4 8  o n  M ar k er  of  A p o pt os is  a n d  R e a cti v e  O x y g e n  S p e ci es i n 
B o n e  M arr o w  a n d  S pl e e n  of  H b b t h 3/ +  M o us e  M o d el  of  B et a- T h al ass e mi a ................ 2 7 
Fi g ur e  4:  
St u d y  S c h e m a ............................................................................................................. 3 5  
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
4.   
A B B R E VI A TI O N S   
A b b r e vi ati o n   
D efi niti o n  
λ z 
A p p ar e nt t er mi n al  eli mi n ati o n r at e  c o nst a nt,  c al c ul at e d fr o m  a s e mi -l o g  pl ot  of 
t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  v ers us ti me  c ur v e  
α  
Al p h a  
A b  
A nti b o d y  
A E  
A d v ers e  e v e nt  
A E SI  
A d v ers e  e v e nt  of s p e ci al i nt er est  
A L T  
Al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e  
A S T  
As p art at e  a mi n o tr a nsf er as e 
A T P  
A d e n osi n e tri p h os p h at e  
A U C  
Ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  ×  ti m e  c ur v e 
A U C 0- 1 2 
Ar e a  u n d er  t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  × ti m e  c ur v e fr o m  0 t o  1 2  h o urs 
A U C 0- τ 
Ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  × ti m e  c ur v e fr o m  0 t o t h e  e n d  of t h e 
d os i n g  p eri o d 
β  
B et a  
BI D 
T wi c e  d ail y  
B P 
Bl o o d  pr ess ur e  
CI 
C o nfi d e n c e i nt er v al  
C m a x  
M a xi m u m ( p e a k)  c o n c e ntr ati o n  
Cr C L 
Cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  
C T C A E 
C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e  E v e nts  
C Y P  
c yt o c hr o m e  P 4 5 0  e n z y m es  
2, 3 -D P G  
2, 3 -Di p h os p h o gl y c er at e  
D X A  
D u al -e n er g y  X -r a y  a bs or pti o m etr y 
E C G 
El e ctr o c ar di o gr a m  
e C R F 
El e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m  
E D C  
El e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  
E P O  
Er yt hr o p oi eti n  
F A S  
F ull  A n al ysis  S et  
F S H  
F olli cl e -sti m ul ati n g  h or m o n e 
γ  
G a m m a  
G C P(s)  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e(s)  
G D F  
Gr o wt h  diff er e nti ati o n f a ct or  
G F R  
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
A b b r e vi ati o n   
D efi niti o n  
H b  
H e m o gl o bi n  
H Bs A g  
H e p atitis  B s urf a c e  a nti g e n  
h C G 
H u m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n  
H C V  
H e p atitis  C  vir us  
HI V  
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us  
H R  
H e m o gl o bi n r es p o ns e  
I B 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e 
I C F 
I nfor m e d  c o ns e nt f or m  
I C H 
I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n 
I E C 
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
L D H  
L a ct at e  d e h y dr o g e n as e  
L F T  
Li v er f u n cti o n t est  
L O C F  
L ast  o bs er v ati o n  c arri e d f or w ar d  
M A D  
M ulti pl e  as c e n di n g  d os e   
M C V 
M e a n  c or p us c ul ar  v ol u m e  
M RI 
M a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g  
N CI  
N ati o n al  C a n c er I nstit ut e  
N T BI  
N o n -tr a nsf erri n  b o u n d ir o n 
N T D T  
N o n -tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt t h al ass e mi a  
P D  
P h ar m a c o d y n a mi c(s)  
P E  
P h ysi c al  e x a mi n ati o n  
P E P  
P h os p h o e n ol p yr u v at e  
P- g p  
P- gl y c o pr ot ei n 
P K  d efi ci e nt/ c y   
P yr u v at e  ki n as e  d efi ci e nt/ c y  
P K L  
Li v er -s p e cifi c f or m  of  p yr u v at e  ki n as e  
P K M  
P yr u v at e  ki n as e  m us cl e is o z y m e  
P K R  
R e d  bl o o d  c ell -s p e cifi c f or m  of  p yr u v at e  ki n as e  
Q T c F  
H e art r at e -c orr e ct e d  Q T i nt er v al  b y  Fri d eri ci a’s  m et h o d  
R B C 
R e d  bl o o d  c ell  
S A D  
Si n gl e  as c e n di n g  d os e  
S A E  
S eri o us  a d v ers e  e v e nt  
S A P  
St atisti c al  a n al ysis  pl a n  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
A b b r e vi ati o n   
D efi niti o n  
S D  
St a n d ar d  d e vi ati o n  
T D T  
Tr a nsf usi o n -d e p e n d e nt t h al ass e mi a  
T E A E  
Tr e at m e nt -e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt  
U G T  
Uri di n e  5 ʹ-di p h os p h o -gl u c ur o n os yltr a nsf er as e  
U L N  
U p p er li mit  of  n or m al  
W T  
Wil d -t y p e 
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
5.   
I N T R O D U C TI O N  
5. 1.   
T h al ass e mi a  
I n h erit e d  h e m o gl o bi n ( H b)  dis or d ers  c a n  b e  di vi d e d i nt o  2  m ai n  gr o u ps.  T h e first  gr o u p i n cl u d es 
str u ct ur al  H b  v ari a nts, s u c h  as  H b  S,  C,  a n d  E.  T h e s e c o n d  gr o u p i n cl u d es t h e  al p h a( α) -  a n d 
b et a( β) -t h al ass e mi as,  w hi c h r es ult fr o m t h e  d ef e cti v e s y nt h esis  of t h e  α - or  β - gl o bi n  c h ai ns  of 
a d ult  H b  A  (M us all a m  et  al,  2 0 1 3 ).  
T h e t h al ass e mi as  ar e  a  g r o u p of  dis or d ers i n  w hi c h t h e  n or m al r ati o  of  α - t o  β-gl o bi n  pr o d u cti o n 
is  disr u pt e d  d u e t o  a  dis e as e- c a usi n g  v ari a nt i n  1  or  m or e  of t h e  gl o bi n  g e n es.  Al p h a- gl o bi n 
a g gr e g at es ( as f o u n d i n  β -t h al ass e mi a) r e a dil y  pr e ci pit at e,  w hi c h  disr u pts t h e r e d  bl o o d  c ell 
(R B C)  m e m br a n e  a n d r es ults i n  o xi d ati v e str ess.  B et a - gl o bi n t etr a m ers ( H b  H, f o u n d i n 
α -t h al ass e mi a)  ar e  g e n er all y  m or e s ol u bl e,  b ut  ar e still  u nst a bl e  a n d  c a n f or m  pr e ci pit at es.  T h e 
i m b al a n c e  of t h e  gl o bi n  c h ai n s y nt h esis l e a ds t o  a  n et r e d u cti o n i n  Hb  c o n c e ntr ati o ns  a n d  h as 
dr a m ati c  eff e cts  o n t h e s ur vi v al  of  R B C  pr e c urs ors,  ulti m at el y r es ulti n g i n t h eir  pr e m at ur e 
d estr u cti o n i n t h e  b o n e  m arr o w  a n d i n  e xtr a m e d ull ar y sit es  (C a p p elli n i  et  al,  2 0 1 4). 
5. 1. 1.   
N o n -T r a nsf usi o n -D e p e n d e nt  T h al ass e mi a  
Tr a nsf usi o n  d e p e n d e n c e  h as  b e e n  a n  ess e nti al f a ct or i n  c h ar a ct eri zi n g t h e  v ari o us t h al ass e mi a 
p h e n ot y p es  a n d t h eir s e v erit y  b e c a us e t h e  h all m ar ks  of t h e  dis e as e  ar e i n eff e cti v e  er yt hr o p oi esis, 
p eri p h er al  h e m ol ysis,  a n d s u bs e q u e nt  a n e mi a.  T h e t h al ass e mi a s y n dr o m es  h a v e  b e e n r e cl assifi e d 
b as e d  o n tr a nsf usi o n r e q uir e m e nts  as tr a nsf usi o n- d e p e n d e nt t h al ass e mi a ( T D T)  a n d 
n o n- tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt t h al ass e mi a ( N T D T).  
P ati e nts  wit h  N T D T  ar e  us u all y  di a g n os e d  b e c a u s e  of  c hr o ni c  a n e mi a  wit h  H b  c o n c e ntr ati o ns 
b et w e e n  7  a n d  1 0  g/ d L.  T his  m a y  b e s ust ai n a bl e  wit h o ut t h e  n e e d f or r e g ul ar tr a nsf usi o n t h er a p y, 
b ut  c a n l e a d t o si g nifi c a nt  c o m pli c ati o ns  d u e t o t h e  c hr o ni c  a n e mi a  (T a h er  et  al,  2 0 1 5 ).  
I n  N T D T,  er yt hr o p oi esis is i n eff e cti v e  d u e t o t h e i m b al a n c e i n t h e pr o d u cti o n  of  α - a n d  β - gl o bi n 
c h ai ns.  T h e  cli ni c al i m pli c ati o ns  of t h e  α - a n d  β - gl o bi n i m b al a n c e  ar e  2-f ol d:  1) p ati e nts l a c k 
s uffi ci e nt  R B Cs  a n d  H b t o  eff e cti v el y tr a ns p ort  o x y g e n t hr o u g h o ut t h e  b o d y;  a n d  2)  i n cr e as e d 
h e m ol ysis  c a n l e a d t o  h y p ers pl e n o m e g a l y,  b o n e  m arr o w  e x p a nsi o n ( e xtr a m e d ull ar y 
h e m at o p oi esis),  c o n c o mit a nt  b o n e  d ef or miti es,  a n d ir o n  o v erl o a d  (G al a n ell o  a n d  Ori g a,  2 0 1 0 ). 
W hil e t h e s y m pt o ms  of  N T D T  m a y  n ot  pr es e nt  as  dr a m ati c  or lif e -t hr e at e ni n g  c o m p ar e d  wit h 
t h os e i n  p ati e nts  wit h  T D T,  y e ars  of  c hr o ni c  a n e mi a  c a n l e a d t o  wi d es pr e a d  or g a n  d a m a g e  a n d 
d ysr e g ul at e d  c o m p e ns at or y  m e c h a nis ms.  A n y  of t h e s y m pt o m ati c  c o m pli c ati o ns  of  T D T  c a n  b e 
o bs er v e d i n  p ati e nts  wit h  N T D T,  a n d  ar e  n ot  oft e n tr e at e d  wit h tr a nsf usi o ns.  S p e cifi c  a d diti o n al 
cli ni c al  c o m pli c ati o ns  of  N T D T i n cl u d e  c er e br al is c h e m i a,  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n, ri g ht-si d e d 
h e art f ail ur e,  h e p ati c fi br osis,  cirr h osis,  h e p at o c ell ul ar  c ar ci n o m a,  e xtr a m e d ull ar y  h e m at o p oi eti c 
ps e u d ot u m ors,  g all st o n es,  ost e o p or osis, f oli c  a ci d  d efi ci e n c y, i nf e cti o ns,  a n d  v e n o us t hr o m b osis 
(M us all a m  et  al,  2 0 1 3 ; T a h er  et  al,  2 0 1 5 ).  M or bi dit y i n  p ati e nts  wit h  N T D T is  dir e ctl y 
pr o p orti o n al t o t h e s e v erit y  of i n eff e cti v e  er yt hr o p oi esis  a n d  p eri p h er al  h e m ol ysis  (M us all a m, 
T a h er,  et  al,  2 0 1 1 ). 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
5. 1. 2.   
T r e at m e nt  O pti o ns f o r  N o n -T r a nsf usi o n -D e p e n d e nt  T h al ass e mi a  
T h e  c urr e ntl y  a v ail a bl e tr e at m e nt  o pti o ns f or  N T D T  ar e  pri m aril y s u p p orti v e, t h er ef or e,  m e di c al 
m a n a g e m e nt  of  N T D T t a k es  a  m or e  “s y m pt o m- f o c us e d ”  a p pr o a c h  b y tr e ati n g s y m pt o ms  as t h e y 
aris e.  S y m pt o m ati c  m arr o w  e x p a nsi o n is tr e at e d  wit h  h y dr o x y ur e a, tr a nsf usi o n,  or r a di ati o n 
t h er a p y;  e n d o cri n e  d ysf u n cti o n is tr e at e d  wit h  h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a pi es,  vit a mi n  D, 
bis p h os p h o n at es,  a n d  c al c i u m s u p pl e m e nt ati o n; l e g  ul c ers  ar e tr e at e d  wit h  h y dr o x y ur e a  pl us 
er yt hr o p oi eti n ( E P O)  or  pl at el et - d eri v e d  gr o wt h f a ct or ( P D G F),  h y gi e n e,  a n d tr a nsf usi o ns;  a n d 
t hr o m b oti c  e v e nts  ar e tr e at e d  wit h  a nti c o a g ul ati o n t h er a pi es (K ari mi  et  al,  2 0 1 4 ).  
W hil e t h e  c urr e nt st a n d ar d  of  c ar e f or  p ati e nts  wit h  T D T i n cl u d es r e g ul ar  bl o o d tr a nsf usi o n  a n d 
ir o n  c h el ati o n t h er a p y,  bl o o d tr a nsf usi o ns  ar e  n ot  p art  of t h e r o utin e tr e at m e nt str at e g y f or 
p ati e nts  wit h  N T D T,  b ut  m a y  b e r e q uir e d i n t h e  e v e nt  of i nf e cti o n,  pr e g n a n c y,  or s ur g er y 
(M us all a m  et  al,  2 0 1 3 ). S pl e n e ct o m y  m a y  b e  us ef ul f or  p ati e nts  wit h  m or e s e v er e f or ms  of 
N T D T,  as it is  ass o ci at e d  wit h  a n i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns  a n d i m pr o v e m e nt i n  gr o wt h  a n d 
d e v el o p m e nt  (K ari mi  et  al,  2 0 1 4 ). 
R e m o v al  of  e x c ess ir o n is  ess e nti al i n  p ati e nts  wit h  N T D T  wit h ir o n  o v erl o a d. Ir o n  o v erl o a d is 
fr e q u e ntl y  d eri v e d fr o m tr a nsf usi o n t h er a p y,  b ut  c a n  als o  b e  c a us e d  b y  c hr o ni c  h e m ol ysis, 
i n eff e cti v e  er yt hr o p oi esis,  a n d  h y p o xi a, l e a di n g t o i n cr e as e d i nt esti n al ir o n  a bs or pti o n t hr o u g h 
s u p pr essi o n  of t h e r e g ul at or y  pr ot ei n  h e p ci di n  (T a h er  et  al,  2 0 1 3 ).  W hil e ir o n  a c c u m ul ati o n i n 
p ati e nts  wit h  N T D T is sl o w er t h a n t h at  o bs er v e d i n  p ati e nts  wit h  T D T, it is  a  c u m ul ati v e  pr o c ess 
t h at  e v e nt u all y l e a ds t o e x c ess ir o n l e v els t h at  ar e  cli ni c all y si g nifi c a nt  a n d  m a y i m p a ct  o v er all 
s ur vi v al (M us all a m,  C a p p elli ni,  et  al,  2 0 1 1 ).  
5. 1. 3.   
Bi o c h e mist r y  of  T h al ass e mi a  
St u di es  of  R B Cs fr o m  p ati e nts  wit h  β -t h al ass e mi a i nt er m e di a  h a v e s h o w n t h at t h e  a d e n osi n e 
tri p h os p h at e ( A T P) l e v els i n  β-t h al ass e mi c  R B Cs  ar e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n t h at f o u n d i n 
h e alt h y  c o ntr ols,  wit h  a  p ossi bl e f u n cti o n al s hift t o w ar ds i n cr e as e d  p e nt os e  p h os p h at e  p at h w a y 
(C h a kr a b ort y  et  al,  2 0 1 2 ; Ti n g  et  al,  1 9 9 4 ).  T h al ass e mi c  c ells  ar e  m or e s us c e pti bl e t o loss  of 
A T P  a n d i ntr a c ell ul ar  p ot assi u m ( K + ) (G u n n  et  al,  1 9 7 2 )  a n d s h o w i n cr e as e d  p assi v e  c al ci u m 
( C a2 +)  u pt a k e (Wil e y,  1 9 8 1 )  aft er  gl u c os e  d e pl eti o n.  T h es e  o bs er v ati o ns  h a v e  b e e n  pr o p os e d t o 
b e r el at e d t o  eff e cts  of  pr ot ei n  a g gr e g ati o n  a n d  o xi d ati v e str ess  o n t h e  R B C  m e m br a n e. It  h as 
als o  b e e n  o bs er v e d t h at t h al ass e mi c  R B Cs  cl e ar  e x c ess  α - gl o bi n  c h ai ns t hr o u g h  A T P- d e p e n d e nt 
pr ot e ol yti c  pr o c ess es  (K h a n dr os  et  al,  2 0 1 2 ; S h a eff er,  1 9 8 8 ). 
C oll e cti v el y , t h es e  o bs er v ati o ns s u g g est t h at t h e i m b al a n c e i n  α/β  gl o bi n  c h ai ns i n t h al ass e mi c 
R B Cs  m a y  ulti m at el y l e a d t o  a  c o m p e ns at or y i n cr e as e d  e n er g eti c  d e m a n d.  T his l e a ds t o t h e 
h y p ot h esis t h at  e n h a n c e m e nt   of  gl y c ol ysis,  w hi c h is t h e  p at h w a y  b y  w hi c h  n e arl y  all R B C  A T P 
is  d eri v e d,  m a y  h el p i m pr o v e t h al ass e mi c  R B C s ur vi v al i n t h e  b o n e  m arr o w  a n d/ or  p eri p h er al 
cir c ul ati o n.  
5. 2.   
A G -3 4 8  
5. 2. 1.   
P r o p os e d  M e c h a nis m  of  A cti o n  of  A G - 3 4 8 
A G - 3 4 8 is  a n  or all y  a v ail a bl e,  p ot e nt,  br o a d-s p e ctr u m  a cti v at or  of t h e  R B C -s p e cifi c f or m  of 
p yr u v at e  ki n as e ( P K R),  1  of  4  p yr u v at e  ki n as e is o e n z y m es  e x pr ess e d i n  h u m a n tiss u es fr o m 
2  s e p ar at e  g e n es.  B ot h  P K R  a n d t h e li v er -s p e cifi c f or m  of  p yr u v at e  ki n as e ( P K L)  ar e s pli c e 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
is of or ms  of t h e P K L R   g e n e,  w hil e  p yr u v at e  ki n as e  m us cl e is o z y m e ( P K M) 1  a n d  P K M 2  ar e  b ot h 
e x pr ess e d fr o m t h e  P K M   g e n e.  A G- 3 4 8 is  a n  all ost eri c  a cti v at or  of t h e  P K R,  P K L,  a n d  P K M 2 
is o e n z y m es,  wit h si mil ar  a cti vit y f or  e a c h.  P yr u v at e  ki n as e  e nz y m ati c all y  c at al y z es t h e 
m et a b oli c  c o n v e rsi o n  of  p h os p h o e n ol p yr u v at e ( P E P)  a n d  a d e n osi n e  di p h os p h at e ( A D P) i nt o 
p yr u v at e  a n d  A T P  as t h e fi n al st e p i n  gl y c ol ysis.  M at ur e  R B Cs r el y  al m ost  e x cl usi v el y  o n t h e 
pr o c ess  of  gl y c ol ysis t o  g e n er at e t h e  e n er g y  c arri er  m ol e c ul e  A T P.  T h us,  P K R is  a  k e y  e n z y m e 
f or  m ai nt ai ni n g  e n er g y  h o m e ost asis i n  er yt hr o c yt es.  
A G -3 4 8  a cts  b y  dir e ctl y  bi n di n g t o t h e  P K R t etr a m er  a n d  all ost eri c all y  e n h a n ci n g t h e  affi nit y f or 
its s u bstr at e,  P E P.  P h ar m a c ol o g y st u di es  h a v e  c o nfir m e d t h e  p ot e n c y  of  A G- 3 4 8 i n  a cti v ati n g 
wil d -t y p e (W T)  a n d  m ut a nt  P K R  e n z y m e  a cti vit y  a n d  m o d ul ati n g  A T P  a n d 
2, 3- di p h os p h o gl y c er at e ( 2, 3 -D P G) l e v els i n  h e alt h y  a d ult s u bj e cts. I n  pr e cli ni c al st u di es, 
A G - 3 4 8  h as  als o  b e e n s h o w n t o  h a v e  a c c e pt a bl e  a bs or pti o n,  distri b uti o n,  m et a b olis m,  a n d 
e x cr eti o n ( A D M E)  a n d t o xi c ol o g y  pr ofil es.  
As  d es cri b e d i n  S e cti o n  5. 1 ,  R B Cs i n  p ati e nts  wit h t h al ass e mi a s uff er fr o m  a n i m b ala n c e i n t h e 
r ati o  b et w e e n t h e α - a n d  β - c h ai ns  of  H b.  T his  h as t h e  p ot e nti al t o i m p os e s e v er al f or ms  of 
m e t a b oli c str ess  o n t h e  c ells, s p e cifi c all y i n t h e f or m  of  e x c ess  g e n er ati o n  of r e a cti v e  o x y g e n 
s p e ci es ( R O S)  a n d  a n i n cr e as e d  d e m a n d  of  A T P - d e p e n d e nt  prot e ol yti c  m e c h a nis ms t o  cl e ar 
e x c ess  gl o bi n  c h ai ns.  T his l e a ds t o t h e  h y p ot h esis t h at i n cr e as e d  A T P s y nt h esis t hr o u g h 
a cti v ati o n  of  P K R  b y  A G- 3 4 8 i n t h al ass e mi c r e d  c ells  m a y r es ult i n i n cr e as e d  c ell s ur vi v al i n t h e 
b o n e  m arr o w  or  p eri p h er al  cir c ul ati o n.  
5. 2. 2.   
S u m m a r y  of  A G -3 4 8  N o n cli ni c al  D at a  Wit h  P ot e nti al  Cli ni c al I nt e r est  
T h e  eff e ct  of  A G - 3 4 8  w as st u di e d i n  a m o us e  m o d el  of  β -t h al ass e mi a, t h e  H b bt h 3  h et er o z y g ot e 
m o d el ( a b br e vi at e d  H b b t h 3/ +  or t h 3/ +),  w hi c h is  wi d el y  c o nsi d er e d t o  b e  c o m p ar a bl e t o  p ati e nts 
wi t h β -t h al ass e mi a i nt er m e di a i n t er ms  of s y m pt o ms  a n d s e v erit y (M c C oll  a n d  V a d ol as,  2 0 1 6 ). 
Mi c e  w er e tr e at e d  wit h  A G -3 4 8 ( 5 0  m g/ k g t wi c e  d ail y [ BI D]  vi a  or al  g a v a g e  or si mil ar t ot al 
d os e t hr o u g h  dir e ct  a d diti o n  of  A G- 3 4 8 i nt o  m o us e  c h o w),  a n d t h eir  h e m at ol o gi c al  p ar a m et ers 
w er e  e v al u at e d.  Pr eli mi n ar y r es ults fr o m t his st u d y  a r e  pr es e nt e d  wit hi n t his s e cti o n.  Mi c e 
tr e at e d  wit h  A G- 3 4 8  h a d i n cr e as e d  H b  of  a p pr o xi m at el y  2 g/ d L  aft er  2 1   d a ys  of tr e at m e nt,  a n 
i n cr e as e d  m e a n  c or p us c ul ar  v ol u m e ( M C V),  a n d r e d u cti o n i n r eti c ul o c yt e  c o u nts ( Fi g ur e   1).  As 
r eti c ul o c yt es  ar e l ar g er t h a n  m at ur e  er yt hr o c yt es, t h e i n cr e as e i n  M C V  wit h  d e cr e as e d 
r eti c ul o c yt e  c o u nts is  n ot a bl e  a n d s u g g ests  a m eli or ati o n  of t h e  mi cr o c yti c  c h ar a ct er  of t h e 
t h al ass e mi c  c ells.  T h es e  eff e cts  w er e s ust ai n e d  u p o n  d osi n g  of  A G- 3 4 8  u p t o  2  m o nt hs ( d at a  n ot 
s h o w n). 
A d e n osi n e tri p h os p h at e l e v els  a p p e ar e d t o  b e i n cr e as e d i n t h e  p eri p h er al  bl o o d  of  mi c e tr e at e d 
wit h  A G - 3 4 8 (Fi g ur e  2 ,  P a n el  A).  T h e i m b al a n c e i n  α-β  H b  c h ai ns  wit h  c o n c o mit a nt  a g gr e g ati o n 
of  e x c ess  α - gl o bi n  c h ai ns is r es p o nsi bl e f or t h e  u n d erl yi n g  p at h ol o g y  of β -t h al ass e mi a.  T h e 
α -β  r ati o  of  H b  w as si g nifi c a ntl y i m pr o v e d  aft er tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8 ( as s h o w n i n t h e 
C o o m assi e st a i n i n Fi g ur e  2 , P a n el  B),  a n d t h e s ol u bl e  H b fr a cti o n  w as  als o i n cr e as e d 
(Fi g ur e  2 , P a n el  C),  s u g g esti n g r e d u cti o n i n  α - gl o bi n  a g gr e g ati o n.  C ells fr o m t h e  b o n e  m arr o w 
a n d s pl e e n  w er e  c oll e ct e d  a n d  a n al y z e d  vi a fl o w  c yt o m etr y f or st ai ni n g f or  a n n e xi n  V,  a  m ar k er 
of  a p o pt osis.  A G- 3 4 8 tr e at m e nt r es ult e d i n  a r e d u cti o n i n  a n n e xi n  V  p ositi v e  c ells i n  b ot h tiss u es 
(Fi g ur e  3 ,  P a n el  A).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
R e d  c e ll  pr e c urs ors  w er e s ort e d fr o m t h e  b o n e  m arr o w (C h e n  et  al,  2 0 0 9 ) of  mi c e tr e at e d  wit h 
v e hi cl e  or  A G- 3 4 8  a n d tr e at e d  wit h  a fl u or es c e nt  d y e t o  e x a mi n e t h e l e v els  of  R O S i n t h es e  c ells. 
El e v at e d l e v els  of  R O S ( c o m p ar e d  wit h  W T  mi c e)  o bs er v e d i n t h e  β -t h al ass e mi c  c ells  w er e 
si g nifi c a ntl y re d u c e d  aft er  A G -3 4 8 tr e at m e nt ( Fi g ur e  3 , P a n el  B).  R e d  c ell lif es p a n i n t h e 
p eri p h er y  w as  als o i n cr e as e d f oll o wi n g  A G- 3 4 8 tr e at m e nt ( d at a  n ot s h o w n). 
C oll e cti v el y, t h es e  pr eli mi n ar y  d at a i n di c at e t h at tr e at m e nt  wit h  A G -3 4 8 is  ass o ci at e d  wit h 
i m pr o v e d i n eff e cti v e  er yt hr o p oi esis  a n d r e d u c e d  e xtr a m e d ull ar y  er yt hr o p oi esis i n  a  m o us e  m o d el 
of  β -t h al ass e mi a,  alt h o u g h st u di es t o f urt h er  u n d erst a n d t h e  m e c h a nis ms  ar e  u n d er w a y.  
Fi g u r e   1:  
Eff e ct  of  A G - 3 4 8  o n  R B C  H e m at ol o gi c  P a r a m et e rs i n  H b bt h 3/ + M o us e  M o d el 
of  B et a -T h al ass e mi a  
 
S o ur c e:  Pr eli mi n ar y r es ults.  
A b br e vi a ti o ns:  H b  =  h e m o gl o bi n;  H b bt h 3/ + =  h et er o z y g ot e  m o us e  m o d el  of  β -t h al ass e mi a;  M C V  =  m e a n  c or p us c ul ar 
v ol u m e;  R B C  = r e d  bl o o d  c ell.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Fi g u r e   2:  
Eff e ct  of  A G -3 4 8  o n  R B C  A T P  L e v els,  Al p h a - B et a  H e m o gl o bi n  R ati o,  a n d 
S ol u bl e  H e m o gl o bi n i n  H b b t h 3/ + M o us e  M o d el  of  B et a -T h al ass e mi a  
 
S o ur c e:  Pr eli mi n ar y r es ults.  
A b br e vi ati o n:  A T P  =  a d e n osi n e tri p h os p h at e;  H b  =  h e m o gl o bi n;  H b b t h 3/ + ( or t h 3/ +)  =  h et er o z y g ot e  m o us e  m o d el  of 
βt h al ass e mi a;  R B C  = r e d  bl o o d  c ell;  W T  =  wil d t y p e.  
 
Fi g u r e   3:  
Eff e ct  of  A G - 3 4 8  o n  M a r k e r  of  A p o pt osis  a n d  R e a cti v e  O x y g e n  S p e ci es i n 
B o n e  M a r r o w  a n d  S pl e e n  of  H b b t h 3/ + M o us e  M o d el  of  B et a -T h al ass e mi a  
 
S o ur c e:  Pr eli mi n ar y r es ults.  
A b br e vi ati o n:  H b b t h 3/ + =  h et er o z y g ot e  m o us e  m o d el  of  βt h al ass e mi a;  R O S  =  r e a cti v e  o x y g e n s p e ci es;  W T  =  wil d 
t y p e. 
5. 2. 3.   
S u m m a r y  of  A G -3 4 8  Cli ni c al  D at a  
A G - 3 4 8  h as  b e e n  e v al u at e d i n  4  cli ni c al  p h ar m a c ol o g y st u di es i n  h e alt h y s u bj e cts ( 3  c o m pl et e d 
a n d  1  o n g oi n g)  a n d  1  o n g oi n g  P h as e  2,  o p e n-l a b el,  effi c a c y,  a n d s af et y st u d y ( A G 3 4 8- C- 0 0 3, 
r ef err e d t o  as  D RI V E- P K) i n  a d ult s u bj e cts  wit h  p yr u v at e  ki n as e  d efi ci e n c y ( P K  d efi ci e n c y). 
F urt h er  d e v el o p m e nt i n  P K  d efi ci e n c y is  c urr e ntl y  o n g oi n g  wit h  2  pi v ot al st u di es i n  a d ult 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
s u bj e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y,  1 i n s u bj e cts  w h o  ar e  n ot r e g ul arl y tr a nsf us e d ( A G 3 4 8- C- 0 0 6),  a n d 
1 i n s u bj e cts  w h o  ar e r e g ul arl y tr a nsf us e d ( A G 3 4 8- C- 0 0 7).  
A n  o v er vi e w  of  A G- 3 4 8  p h ar m a c o ki n eti c  a n d  p h ar m a c o d y n a mi c ( P D)  d at a is  pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 2. 3. 1   a n d  S e cti o n 5. 2. 3. 2 , r es p e cti v el y. A  bri ef  o v er vi e w  of t h e  a v ail a bl e s af et y fr o m 
t h es e st u di es  as  w ell  as  pr eli mi n ar y  effi c a c y r es ults fr o m t h e  D RI V E- P K  St u d y is i n cl u d e d i n 
S e cti o n  5. 2. 3. 3   a n d S e cti o n  5. 2. 3. 4 , r es p e cti v el y.  Pl e as e r ef er t o t h e  A G-3 4 8  I n v esti g at or’s 
Br o c h ur e (I B) f or  a d diti o n al  d et ails  o n  all  cli ni c al st u di es  a n d r es ults.  
5. 2. 3. 1.   
S u m m a r y  of  A G - 3 4 8  P h a r m a c o ki n eti cs 
T h e  p h ar m a c o ki n eti c  pr ofil e  of  A G- 3 4 8  h as  b e e n  w ell  c h ar a ct eri z e d i n t h e  P h as e  1 
si n gl e- as c e n di n g  d os e ( S A D) st u d y ( A G 3 4 8- C- 0 0 1)  a n d  P h as e  1  m ulti pl e- as c e n di n g  d os e 
( M A D) st u d y ( A G 3 4 8- C- 0 0 2),  c o n d u ct e d i n  h e alt h y  a d ult s u bj e cts.  T h e  p h ar m a c o ki n eti cs  of 
A G - 3 4 8 i n cr e as e d i n  a  d os e- pr o p orti o n al  m a n n er  a cr oss t est e d  d os es i n t h e  S A D st u d y  a n d  at 
l o w er  d os es i n t h e  M A D st u d y.  At  hi g h er  d ose l e v els i n t h e  M A D st u d y,  a l ess t h a n 
d os e- pr o p orti o n al i n cr e as e  w as  o bs er v e d,  attri b ut e d t o t h e  c yt o c hr o m e  P 4 5 0 ( C Y P) 3 A 4 
i n d u cti o n  eff e ct  of  A G- 3 4 8.  T h e  eff e cti v e  h alf-lif e  of  A G- 3 4 8  h as  b e e n  esti m at e d t o  b e 
a p pr o xi m at el y  3 t o  6  h o urs.  
A  c a ps ul e f or m ul a ti o n  w as  us e d i n t h e  S A D,  M A D,  a n d  D RI V E-P K st u di es.  A t a bl et f or m ul ati o n 
h as  b e e n i ntr o d u c e d i nt o  D RI V E- P K, is  b ei n g  us e d i n s e v er al  of t h e  o n g oi n g st u di es,  a n d  will 
als o  b e  us e d i n t his st u d y.  Pri or t o i ntr o d u ci n g t h e t a bl et f or m ul ati o n i n  cli ni c al st u di es,  a r el ati v e 
bi o a v ail a bilit y st u d y ( A G 3 4 8- C- 0 0 5)  w as  c o n d u ct e d i n  h e alt h y s u bj e cts t o  c o m p ar e t h e 
p h ar m a c o ki n eti cs  of t h e  2 f or m ul ati o ns (i e,  c a ps ul es  a n d t a b l ets).  S yst e mi c  e x p os ur e t o  A G- 3 4 8 
a p p e ar e d si mil ar  b et w e e n f or m ul ati o ns  wit h  a n  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  × ti m e  c ur v e 
( A U C) r ati o  of  1. 0 5  a n d  a  m a xi m u m ( p e a k)  c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ) r ati o  of  1. 1 9 f or t h e t a bl et 
f or m ul ati o n  c o m p ar e d  wit h t h e  c a ps ul e f or m ul ati o n.  T h es e r es ults s u g g est t h at  n o  d os e 
a dj ust m e nts  ar e r e q uir e d  wit h t h e t a bl et f or m ul ati o n.  T h er ef or e,  w h e n t h e t a bl et f or m ul ati o n is 
us e d, t h e s a m e  d os e  as t h at  of t h e  c a ps ul e  c a n  b e  us e d i n  o n g oi n g  a n d f ut ur e  cli ni c al st u di es. 
A d diti o n all y, i n t h e  o n g oi n g  P h as e  2  D RI V E- P K st u d y,  c o n d u ct e d i n  a d ult s u bj e cts  wit h 
P K   d efi ci e n c y, t h e  p h ar ma c o ki n eti cs  of  A G - 3 4 8 i n  pl as m a  h a v e  b e e n  e v al u at e d.  T o  d at e, 
p h ar m a c o ki n eti c  d at a  of  A G - 3 4 8 i n  a d ult s u bj e cts  wit h  P K d efi ci e n c y  w er e f o u n d t o  b e si mil ar t o 
t hat  o bs er v e d i n  h e alt h y  a d ult s u bj e cts. 
Pl e as e r ef er t o t h e  A G -3 4 8 I B f or  d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e  p h ar m a c o ki n eti cs  of 
A G - 3 4 8. 
5. 2. 3. 2.   
S u m m a r y  of  A G - 3 4 8  P h a r m a c o d y n a mi cs 
I n t h e  S A D  a n d  M A D st u di es, t h e  c o n c e ntr ati o n  of  2, 3-D P G  d e cr e as e d i n  a  d os e - d e p e n d e nt 
m a n n er  a n d r et ur n e d t o l e v els  cl os e t o  b as eli n e  b y  7 2  h o urs f oll o wi n g t h e fi n al  d os e  of  A G- 3 4 8. 
I n t h e  S A D st u d y,  aft er  a si n gl e  d os e  of  A G- 3 4 8,  a  mi ni m al i n cr e as e i n t h e  c o n c e ntr ati o n  of  A T P 
w as  o bs er v e d  at  2 4 t o  1 2 0  h o urs  p ost d os e. I n  c o ntr ast t o t h e  S A D st u d y, si g nifi c a nt i n cr e as es i n 
A T P  w er e  o bs er v e d i n t h e  M A D st u d y,  a n d t h e  c o n c e ntr ati o n  of  A T P r e m ai n e d  el e v at e d t hr o u g h 
1 2 0  h o urs  aft er t h e fi n al  d os e  of  A G- 3 4 8. 
A si m pl e  E m a x  ( m a xi m u m  eff e ct)  m o d el  w as  us e d t o  d es cri b e t h e  p h ar m a c o ki n eti c/ P D  c orr el ati o n 
b et w e e n  pl as m a  A G - 3 4 8  A U C0- 1 2  a n d  bl o o d  A U C _ N et _ B0- 1 2 f or  A T P  a n d  2, 3-D P G  usi n g r es ults 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
2 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
fr om t h e  M A D st u d y.  T h e  esti m at e d  pl as m a  A G - 4 3 8  A U C0- τ t h at r es ult e d i n  a  5 0 %  m a xi m al 
eff e ct  o v er t h e  d osi n g i nt er v al  at st e a d y -st at e ( E A U C 5 0)  w as  esti m at e d t o  b e  1, 0 7 9  n g• h/ m L.  T his 
c orr es p o n d e d t o t h e t ot al  e x p os ur e ( A U C 0- τ)  a c hi e v e d  b et w e e n  d os es  of  1 5  a n d  6 0  m g  A G- 3 4 8 
q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y.  B as e d  o n t h e  o bs er v e d  v al u es  of  A T P  bl o o d  A U C _ N et _ B 0- 1 2  a n d t h e 
pr e di ct e d  v al u e  of t h e  m a xi m u m sti m ul at or y  eff e ct  of  A G - 3 4 8  o n  A T P  bl o o d  A U C _ N et _ B0- 1 2  of 
1, 7 2 8  μ g• h/ m L,  a p pr o xi m at el y  8 5 %  of t h e  m a xi m u m sti m ul at or y  eff e c t  w as  a c hi e v e d  at  a  d os e 
of  6 0  m g  q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y  a n d  o v er  9 6 %  of t h e  m a xi m u m sti m ul at or y  eff e ct  w as  a c hi e v e d 
at  a  d os e  of  3 6 0  m g  q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y.  T h e  esti m at e d  pl as m a  A G- 3 4 8  A U C 0- τ t h at r es ult e d 
i n  5 0 % i n hi bit or y  eff e ct (I A U C5 0)  o n  2, 3- D P G  o v er t h e  d osi n g i nt er v al  at st e a d y-st at e  w as 
esti m a t e d t o  b e  7 5 0  n g• h/ m L.  T his  c orr es p o n d e d t o t h e  A G- 3 4 8  pl as m a t ot al  e x p os ur e ( A U C0- τ) 
a c hi e v e d f oll o wi n g  m ulti pl e  d os es  of  A G- 3 4 8  b el o w  or  n e ar  1 5  m g  q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y. 
B as e d  o n t h e  m e a n  o bs er v e d  v al u es  of  2, 3- D P G  bl o o d  A U C _ N et _ B 0- 1 2  a n d t h e  pr e di ct e d  v al u e 
of t h e  m a xi m u m i n hi bit or y  eff e ct  of  A G - 3 4 8  o n  2, 3-D P G  bl o o d  A U C _ N et _ B 0- 1 2  of 
3, 3 8 1  μ g• h/ m L,  a p pr o xi m at el y  7 4 %  of t h e  m a xi m u m i n hi bit or y  eff e ct  w as  a c hi e v e d  at  a  d os e  of 
6 0  m g  q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y  a n d  o v er  9 9 %  of t h e  m a xi m u m i n hi bit or y  eff e ct  w as  a c h i e v e d  at  a 
d os e  of  3 6 0  m g  q 1 2 h i n t h e  M A D st u d y. 
A d diti o n all y, i n t h e  D RI V E- P K st u d y,  c o n d u ct e d i n  a d ult s u bj e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y, t h e  P D 
r es po ns es  of  A T P  a n d  2, 3- D P G i n  w h ol e  bl o o d  h a v e  b e e n  e v al u at e d. I n t his st u d y,  n o  c o nsist e nt 
p att er n  of  d e cr e as e i n  c o n c e ntr ati o n  of  2, 3- D P G  or i n cr e as e i n  A T P i n s u bj e cts  wit h  or  wit h o ut 
a n  H b r es p o ns e  h as  b e e n  o bs er v e d.  T h e r e as o n f or t his is  n ot  c o m pl et el y  cl e ar.  H o w e v er, it is 
p ossi bl e t h es e  m e as ur e m e nts  ar e  c o nf o u n d e d  b y  c h a n g es i n t h e  R B C  c o m p ositi o n ( e g, i n cr e a s e d 
h e m at o crit, r e d u c e d r eti c ul o c yt e  c o u nt) i n r es p o n di n g s u bj e cts. 
5. 2. 3. 3.   
S u m m a r y  of  A G - 3 4 8  Cli ni c al  S af et y  D at a 
O v er all,  A G - 3 4 8  h as  b e e n  g e n er all y  w ell t ol er at e d  a m o n g  h e alt h y  a d ult s u bj e cts  a n d  a d ult 
s u bj e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y. I m p ort a nt i d e ntifi e d ris ks  ass o ci at e d  wit h  a d mi nistr ati o n  of  A G - 3 4 8 
i n  cli ni c al st u di es i n cl u d e  b o n e  mi n er al  d e nsit y ( B M D)  d e cr e as e (i n cl u di n g  ost e o p or osis  a n d 
ost e o p e ni a  d u e t o  ar o m at as e i n hi biti o n),  wit h dr a w al  h e m ol ysis,  a n d i ns o m ni a ( n ot  cli ni c all y 
s eri o us, i e,  n ot  Gr a d e  3  or  Gr a d e  4).  
P ot e nti al ris ks  of  A G - 3 4 8  a d mi nistr ati o n i n cl u d e  a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n,  ar o m at as e i n hi biti o n, 
g astr oi nt esti n al  dist ur b a n c es, tr a ns a mi n as e i n cr e as es,  a n d tri gl y c eri d e i n cr e as e.  Tr a ns a mi n as e 
i n cr e as es  ar e  a d v ers e  e v e nts  of s p e ci al i nt er est ( A E SIs) f or  AG- 3 4 8.  Pl e as e r ef er t o 
S e cti o n  1 1. 2. 6  f or  a d diti o n al i nf or m ati o n  o n  A E SIs  a n d t h e  c urr e nt  A G- 3 4 8 I B f or  a  m or e 
d et ail e d  o v er vi e w  of  a v ail a bl e s af et y  d at a.  
5. 2. 3. 4.   
S u m m a r y  of  A G -3 4 8  Effi c a c y  D at a i n  P K  D efi ci e n c y  
I n t h e  o n g oi n g  P h as e  2  D RI V E- P K st u d y i n  a d ult s u bj e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y, t h e  effi c a c y of 
A G - 3 4 8 is  pri m aril y  a n al y z e d  vi a  e v al u ati o n  of  c h a n g es i n  H b  c o n c e ntr ati o ns.  As  of  a  d at a  c ut off 
of  1 4 J ul y  2 0 1 7,  a  pr eli mi n ar y  a n al ysis i n di c at es t h at  of t h e  5 2  s u bj e cts  wh o r e c ei v e d  A G- 3 4 8 
d uri n g t h e  C or e  P eri o d,  2 6 ( 5 0. 0 %) s u bj e cts  a c hi e v e d  m a xi m u m i n cr e as es i n  H b  > 1   g/ d L (Gr a c e 
et  al,  2 0 1 7 ).  T h e  m aj orit y  of  H b i n cr e as es  w er e r a pi d  a n d s ust ai n e d.  T h e  m e di a n ti m e t o t h e first 
o bs er v ati o n  of  a n  H b i n cr e as e  > 1  g/ d L  a b o v e  b as eli n e  w as  1 0   d a ys (r a n g e  7 t o  1 8 7  d a ys).  
O v er all, tr e at m e nt  wit h  A G - 3 4 8  h as r es ult e d i n  H b r es p o ns es t h at  ar e r a pi d i n  o ns et, r o b ust,  a n d 
s ust ai n e d.  D e cr e as e d  h a pt o gl o b i n, r eti c ul o c yt e/ er yt hr o c yt e r ati o,  bilir u bi n,  a n d l a ct at e 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
d e h y dr o g e n as e ( L D H) i n r es p o n d ers  pr o vi d e  a d diti o n al  e vi d e n c e  of t h e  a bilit y  of  A G- 3 4 8 t o 
d e cr e as e  h e m ol ysis,  w hil e  a v ail a bl e fl u x  d at a s u p p ort t h e  h y p ot h esis t h at t h es e  b e n efi ci al 
p h ar m a c ol o gi c al  a n d  cli ni c al  eff e cts  ar e  b as e d  o n  a cti v ati o n  of  p yr u v at e  ki n as e  e n z y m e. 
A d diti o n all y, I n v esti g at ors  h a v e  pr o vi d e d  a n e c d ot al r e p orts  of r es p o n di n g s u bj e cts f e eli n g  m or e 
e n er g eti c,  e n g a gi n g i n  m or e  e x er cis e,  a n d  b ei n g  b ett er  a bl e t o  p erf or m t h eir  d ail y t as ks. 
5. 3.   
St u d y  R ati o n al e  
A s eri o us  u n m et  m e di c al  n e e d  e xists f or  p ati e nts  wit h  N T D T.  Tr e at m e nts f or  N T D T  ar e li mit e d 
a n d  pri m aril y s u p p orti v e,  a d dr essi n g  eit h er s y m pt o ms ( e g,  bl o o d tr a nsf usi o ns t o tr e at  a n e mi a)  or 
c o m pli c ati o ns  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e  or its tr e at m e nt ( e g,  c h el ati o n t h er a p y f or ir o n  o v erl o a d) 
a n d  d o  n o t  a d dr ess t h e  u n d erl yi n g  c a us e  of t h e  dis e as e.  Tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8  h as t h e  p ot e nti al 
t o  m o dif y t h e  u n d erl yi n g  p at h ol o g y  of t h al ass e mi a  b y  e n h a n ci n g t h e  e n er g y  m et a b olis m  of 
R B Cs, l e a di n g t o i m pr o v e d  o v er all  c ell fit n ess  a n d lif es p a n, r e d u cti o n  of  h e m ol ys is,  a n d  a 
s ust ai n e d i n cr e as e i n f u n cti o n al  H b.  
T h e t ot alit y  of t h e  pr eli mi n ar y  d at a fr o m t h e  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of  A G - 3 4 8 i n  P K  d efi ci e n c y 
a n d t h e  2  c o m pl et e d  P h as e  1  S A D  a n d  M A D st u di es i n  h e alt h y  a d ult s u bj e cts,  c o m bi n e d  wit h t h e 
n o n cli ni c al  β -t h al ass emi a  m o us e  m o d el  d at a, s u p p orts t his st u d y  of  A G- 3 4 8 f or t h e tr e at m e nt  of 
p ati e nts  wit h  N T D T.  
5. 3. 1.   
R ati o n al e f o r  P r o p os e d  P ati e nt  P o p ul ati o n 
W hil e  P K R  a cti v ati o n  h as t h e  p ot e nti al t o tr e at  m a n y f or ms  of t h al ass e mi a, t his i niti al st u d y is 
f o c us e d  o n  N T D T  p ati e nts  d u e t o t h e  o bs er v e d  a cti vit y  of  A G- 3 4 8 i n  a  m o us e  m o d el  of 
t h al ass e mi a t h at is  c h ar a ct eri z e d  b y s y m pt o ms t h at str o n gl y  p ar all el  h u m a n  N T D T  p ati e nts.  
T h er e is str o n g  a gr e e m e nt  wit hi n t h e  β -t h al asse mi a  m e di c al  c o m m u nit y t h at t h e  cl assifi c ati o n  of 
N T D T i n cl u d es t h e f or ms  β -t h al ass e mi a i nt er m e di a,  H b  E  β-t h al ass e mi a,  a n d  β-t h al ass e mi a  wit h 
o n e  or  m or e  α  g e n es.  T h e  cli ni c al tr e at m e nt  of  p ati e nts  wit h t h es e f or ms is  ess e nti all y i d e nti c al 
a n d i n cl u d es  m o nit ori n g  of s y m pt o ms,  el e cti v e tr a nsf usi o ns  as  a p pr o pri at e,  a n d  c h el ati o n t h er a p y 
f or ir o n  o v erl o a d.  D el eti o n al  a n d  n o n-d el eti o n al  m ut ati o ns i n t h e  α - c h ai n  of  H b  c a n r es ult i n  a 
f or m  of  α-t h al ass e mi a  c all e d  H e m o gl o bi n  H ( H b  H)  dis e as e,  w hi c h  c a n r es ult i n s y m pt o m ati c 
a n e mi a t h at is  m a n a g e d si mil arl y.  
T h e  diff er e nti al s ol u bilit y  of  e x c ess  α  or  β  H b  c h ai ns r es ults i n  diff er e n c es i n t h e  cli ni c al  pr ofil es 
b et w e e n  p ati e nts  wit h  α  a n d  β -t h al ass e mi a.  H o w e v er, t h e  H b  c ut off i n  a st u d y s h o ul d  e ns ur e  a 
r el ati v el y  u nif or m  cli ni c al  pr es e nt ati o n  a n d is li k el y t o s el e ct f or  p ati e nts t h at  h a v e  a si mil ar 
u n d erl yi n g  bi ol o gi c al  d ysf u n cti o n  wit h r es p e ct t o  pr ot ei n  a g gr e g ati o n  (H ar e w o o d  a n d  B hi mji, 
2 0 1 8 ).  T h us, it is r e as o n a bl e t o  e x p e ct t h at th e r es p o ns e t o  a  P K R  a cti v at or  will  b e si mil ar  i n  all 
p ati e nts  wit h t h es e f or ms  of t h al ass e mi a.   
P ati e nts  wit h  a  di a g n osis  of  H b  S  or  H b  C f or ms  of t h al ass e mi a  ar e  n ot  eli gi bl e f or t his st u d y, t o 
pr e v e nt  a n y  c o nf o u n di n g  eff e cts r es ulti n g fr o m t h es e  m ut ati o ns.  P ati e nts  wit h t h e  H b  C f or m  ar e 
e x cl u d e d f r o m t his st u d y  as t h e  dis e as e t y pi c all y  h as  a  mil d er  pr es e nt ati o n  o v er all  a n d t his  p oi nt 
m ut ati o n i n  H b  m a y r es ult i n l ess i m b al a n c e  b et w e e n  α - a n d  β - gl o bi n  c h ai ns,  a n d t h us l ess 
pr ot ei n  a g gr e g ati o n.  T h e  H b  S f or m  pr es e nts  wit h s y m pt o ms  of  m o d er at e  a n e mi a  a n d si g ns  of 
si c kl e  c ell  a n e mi a,  w hi c h  ar e  us u all y l ess fr e q u e nt  a n d l ess s e v er e t h a n t h os e  of si c kl e  c ell 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
dis e as e.  H o w e v er,  b e c a us e st a n d ar d - of-c ar e tr e at m e nt is t h e s a m e  as f or si c kl e  c ell  dis e as e, t h es e 
p ati e nts  ar e  e x cl u d e d fr o m t his tri al.  
5. 3. 2.   
R ati o n al e f o r t h e  D os e  S el e ct e d  
R e d  bl o o d  c ells fr o m  p ati e nts  wit h  β -t h al ass e mi a i nt er m e di a  h a v e si g nifi c a ntl y l o w er  A T P l e v els 
t h a n t h at f o u n d i n  h e alt h y  c o ntr ols,  wit h t h al ass e mi c  R B C  b ei n g  m or e s us c e pti bl e t o l oss  of  A T P, 
li k el y  d u e t o  disr u pti v e  eff e cts  o n t h e  R BC  m e m br a n e fr o m  pr ot ei n  a g gr e g ati o n  a n d  o xi d ati v e 
str ess (C h a kr a b ort y  et  al,  2 0 1 2 ; G u n n  et  al,  1 9 7 2 ; Ti n g  et  al,  1 9 9 4 ). It  h as  als o  b e e n  o bs er v e d t h at 
t h al ass e mi c  R B Cs  cl e ar  e x c ess  α- gl o bi n  c h ai ns t hr o u g h  A T P  d e p e n d e nt  pr ot e ol yti c  pr o c ess es 
(K h a n dr os  et  al,  2 0 1 2 ; S h a eff er,  1 9 8 8 ).  T h es e  o bs er v ati o ns l e d t o t h e  h y p ot h esis t h at  a cti v ati o n 
of  P K R t hr o u g h  A G- 3 4 8  m a y l e a d t o i n cr e as e d  A T P  g e n er ati o n  a n d  m a y  h el p i m pr o v e 
β -t h al ass e mi c  R B C s ur vi v al i n t h e  b o n e  m arr o w  or  p eri p h er al  circ ul ati o n ( S e cti o n  5. 1 ). I n  a 
n o n cli ni c al st u d y i n  a  m o us e  m o d el  of  β -t h al ass e mi a,  A T P l e v els i n cr e as e d i n t h e  p eri p h er al 
bl o o d  of  mi c e tr e at e d  wit h  A G- 3 4 8,  a c c o m p a ni e d  wit h i n cr e as es i n  H b  of  a p pr o xi m at el y  2  g/ d L 
aft er  2 1  d a ys  of tr e at m e nt ( S e cti o n  5. 2. 2 ).  
P ati e nts  wit h t h al ass e mi a  h a v e  W T  P K R  e n z y m e  as f o u n d i n  h e alt h y i n di vi d u als.  T h er ef or e, 
p h ar m a c o ki n eti c/ P D r es ults fr o m t h e  M A D st u d y ( S e cti o n  5. 2. 3. 1 )  c o n d u ct e d i n  h e alt h y  a d ult 
s u bj e cts  w er e  us e d t o s el e ct t h e  d os e f or t his st u d y.  T h e si m pl e  E m a x   m o d el  us e d t o  d es cri b e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c/ P D  c orr el ati o n  b et w e e n  pl as m a  A G- 3 4 8  A U C 0- 1 2  a n d  bl o o d  A U C _ N et _ B0- 1 2 f or 
A T P  o bs er v ati o ns fr o m t h e  M A D st u d y s h o w e d t h at  a p pr o xi m at el y  8 5 %  of t h e  m a xi m u m 
sti m ul at or y  eff e ct  w as  a c hi e v e d  at  a  d os e  of  6 0  m g  BI D  a n d  o v er  9 6 %  of t h e  m a xi m u m 
sti m ul at or y  eff e ct  w as  a c hi e v e d  at  a  d os e  of  3 6 0  m g  BI D ( S e cti o n  5. 2. 3. 1 ).  T h e i niti al  d os e t h at 
will  b e  a d mi nist er e d t o  a d ult s u bj e cts  wit h  N T D T i n t his st u d y is  5 0  m g  BI D  a n d is  e x p e ct e d t o 
r es ult i n  a p pr o xi m at el y  8 5 %  of t h e  m a xi m u m sti m ul at or y  eff e ct  o n  A T P.  T h e  d os e  of  5 0  m g 
BI D,  pr e vi o usl y st u di e d i n  a d ult s u b j e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y, r es ult e d i n  m e a ni n gful  c h a n g es i n 
H b  c o n c e ntr ati o ns i n t h e  P K  d efi ci e n c y  p ati e nt  p o p ul ati o n ( S e cti o n  5. 2. 3. 4 )  a n d  w as 
w ell -t ol er at e d.  B as e d  o n t h e  cli ni c al  eff e cts  of  AG- 3 4 8  o n  A T P i n  h e alt h y  a d ults  a n d  A G - 3 4 8  o n 
H b i n  a d ult s u bj e cts  wit h  P K  d efi ci e n c y, t h e s el e ct e d  d os e  of  5 0  m g  BI D  of  A G- 3 4 8 is  e x p e ct e d 
t o i n cr e as e  A T P s uffi ci e ntl y s u c h t h at it r es ults i n  m e a ni n gf ul i n cr e as es i n  H b i n  a d ult s u bj e cts 
wit h  N T D T.   
A d ult s u bj e cts  wit h  N T D T  w h o t ol er at e  A G - 3 4 8  at  5 0  m g  BI D,  b ut  h a v e  n ot  d e m o nstr at e d  a n 
i n cr e as e i n  H b ( as  d efi n e d i n  S e cti o n 7. 3 ),  m a y  b e  eli gi bl e t o  h a v e t h eir  d os e  es c al at e d t o 
1 0 0  m g   BI D.  B as e d  o n  cli ni c al st u di es  c o n d u ct e d i n  h e alt h y  a d ults  a n d i n  a d ult s u bj e cts  wit h 
P K   d efi ci e n c y,  1 0 0 m g  BI D  of  A G - 3 4 8 is  e x p e ct e d t o  b e s af e  a n d t ol er a bl e.  T h e  eli gi bilit y f or 
i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n  will  b e  d et er min e d  b y t h e tr e ati n g I n v esti g at or  a n d  M e di c al  M o nit or 
( or  d esi g n e e)  a n d  will  b e  b as e d  o n  a n  e v al u ati o n  of s af et y  a n d  H b  c o n c e ntr ati o ns.  Pl e as e r ef er t o 
S e cti o n  7. 3  f or f urt h er  d et ails  a n d  crit eri a r e g ar di n g i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
6.   
S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  
6. 1.   
P ri m a r y  O bj e cti v e  
T h e  pri m a r y  o bj e cti v e  of t his st u d y is t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8 i n 
i n cr e asi n g  H b  c o n c e ntr ati o ns i n s u bj e cts  wit h  N T D T.  
6. 2.   
S e c o n d a r y  O bj e cti v es  
T h e f oll o wi n g s e c o n d ar y  o bj e cti v es  will  b e  ass ess e d i n s u bj e cts  wit h  N T D T: 
•   T o  e v al u at e t h e s af et y  of  A G - 3 4 8 
•   T o  d et er mi n e t h e  eff e ct  of  A G - 3 4 8  o n  m ar k ers  of  h e m ol ysis  a n d  er yt hr o p oi eti c 
a cti vit y  
•   T o  e v al u at e t h e  p h ar m a c o ki n eti cs  of  A G - 3 4 8 
6. 3.   
E x pl o r at o r y  O bj e cti v es  
T h e  e x pl or at or y  o bj e cti v es  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws: 
•   T o  d et er mi n e t h e  eff e ct  of  A G - 3 4 8 i n s u bj e cts  wit h  N T D T  o n t h e f oll o wi n g: 
−   P h ar m a c o d y n a mi c ( P D)  m ar k ers  of t h al ass e mi a  
−   Ot h er  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y   
−   M ar k ers  of ir o n  m et a b olis m  a n d i n di c at ors  of ir o n  o v erl o a d  
−   M ar k ers  of  o xi d ati v e str ess  a n d  ot h er r el at e d  m ar k ers  
−   Tr a nsf usi o n  b ur d e n  
−   S pl e e n si z e  
•   T o  e v al u at e t h e r el ati o ns hi p  b et w e e n  A G- 3 4 8  p h ar m a c o ki n eti cs  a n d i n di c at ors  of 
cli ni c al  a cti vit y i n s u bj e cts  wit h  N T D T  
•   T o  e v al u at e t h e r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  d os e  of  A G- 3 4 8  a n d  c h a n g e i n  H b 
c o n c e ntr ati o ns i n s u bj e cts  wit h  N T D T 
6. 4.   
E n d p oi nts  
6. 4. 1.   
P ri m a r y  E n d p oi nt  
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  of t his st u d y is t h e  H b r es p o ns e ( H R),  d efi n e d  as  a  ≥ 1. 0  g / d L i n cr e as e i n 
H b  c o n c e ntr ati o n fr o m  b as eli n e  at  1  or  m or e  ass ess m e nts  b et w e e n  W e e k  4  a n d  W e e k  1 2 
(i n cl usi v e).  A n i n di vi d u al s u bj e ct’s  b as eli n e  H b  c o n c e ntr ati o n is  d efi n e d  as th e  a v er a g e  of  all  of 
t h e s u bj e ct’s  a v ail a bl e  H b  c o n c e ntr ati o ns  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d  u p t o t h e first  d os e  of 
st u d y  dr u g. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
6. 4. 2.   
S e c o n d a r y  E n d p oi nts  
T h e s e c o n d ar y  e n d p oi nts  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws: 
•   T h e  m e a n  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns  o v er  a  c o nti n u o us  1 2 -w e e k 
i nt er v al fr o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4 
•   T h e s ust ai n e d  H b r es p o ns e (s H R),  d efi n e d  as  a s u bj e ct  w h o  h as  a c hi e v e d  a n  H R  a n d 
h as  a c hi e v e d  a  ≥ 1. 0   g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  at  2  or  m or e  e v al u a bl e  H b 
ass ess m e nts  o ut  of t h e  4 s c h e d ul e d  ass es s m e nts  b et w e e n t h e  W e e k  1 2  Visit  a n d 
W e e k   2 4  Visit (i e,  W e e ks  1 2,  1 6,  2 0,  a n d  2 4) 
•   T h e  d el a y e d  H b r es p o ns e,  d efi n e d  as  a s u bj e ct  w h o  h as  n ot  a c hi e v e d  a n  H R,  b ut  h as 
a c hi e v e d  a  ≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  at  1  or  m or e  H b  ass ess m e nts  aft er 
W e e k  1 2 (i e,  W e e ks  1 6,  2 0,  a n d  2 4)  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o n  o v er t h e  d u r ati o n  of t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  
•   Ti m e t o first  ≥ 1. 0   g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  h e m ol ysis: r eti c ul o c yt e  c o u nt,  bilir u bi n,  L D H, 
a n d  h a pt o gl o bi n 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y:  n u cl e at e d  R B C  ( N R B C), 
E P O,  a n d s ol u bl e tr a nsf erri n r e c e pt or  
•   S af et y  e n d p oi nts  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws:  
−   T h e t y p e, i n ci d e n c e, s e v erit y,  a n d r el ati o ns hi p t o tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8  of 
a d v ers e  e v e nts ( A Es)  a n d s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S A Es),  A Es  of s p e ci al i nt er est 
( A E SIs),  A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g  d os e r e d u cti o n, st u d y  dr u g i nt err u pti o n,  a n d 
st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n 
−   C h a n g es  o v er ti m e i n  cli ni c al l a b or at or y t ests (s er u m  c h e mistr y, li v er f u n cti o n 
t ests [ L F Ts],  L D H,  h e m at ol o g y,  c o a g ul ati o n, li pi ds, s e x st er oi ds,  a n d  uri n al ysis), 
p h ysi c al  e x a mi n ati o n ( P E) fi n di n gs,  b o n e  mi n er al  d e nsit y ( B M D)  of t h e  hi p  a n d 
l u m b ar s pi n e,  vit al si g ns,  a n d  1 2-l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C Gs) fi n di n gs 
•   P h ar m a c o ki n eti c  e n d p oi nts  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws: 
−   P h ar m a c o ki n eti c  e n d p oi nts i n cl u d e  dr u g  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti m e  a n d 
p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  of  A G - 3 4 8, i n cl u di n g  A U C,  Cm a x ,  a n d  ot h ers  as 
a p pli c a bl e 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
6. 4. 3.   
E x pl o r at o r y  E n d p oi nts 
T h e  e x pl or at or y  e n d p oi nts  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws: 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  α -,  β-,  a n d  g a m m a ( γ)- h e m o gl o bi n  a bs ol ut e l e v els  a n d/ or 
r ati os 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  ot h er  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y:  gr o wt h 
diff er e nti ati o n f a ct or ( G D F) - 1 5,  G D F- 1 1,  a n d  er yt hr of err o n e 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of i r o n  m et a b olis m  a n d i n di c at ors  of ir o n o v erl o a d 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  o xi d ati v e str ess:  uri n ar y  8 -is o pr ost a n e, 
m et h yl m al o ni c  a ci d, t ot al  h o m o c yst ei n e,  a n d  ot h er  R B C  m et a b olit e  m e as ur e m e nts  
•   Pr o p orti o n  of s u bj e cts r e q uiri n g tr a nsf usi o ns  a n d t h e t ot al  n u m b er  of  R B C  u nits 
tr a nsf us e d 
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n s pl e e n si z e  as  ass ess e d  b y  m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g 
(M RI)  
•   C h a n g e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns i n r el ati o n t o t h e  d os e  of  A G- 3 4 8 
•   P h ar m a c o ki n eti c/ P D  e n d p oi nts  of t his st u d y  ar e  as f oll o ws: 
−   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  a d e n osi n e tri p h os p h at e ( A T P),   2, 3- D P G  c o n c e ntr ati o ns, 
P K R  a cti vit y,  P K R  pr ot ei n l e v els,  a n d  P K R fl u x  ass a y r es ults 
−   E x p os ur e-r es p o ns e ( or  p h ar m a c o ki n eti c- P D) r el ati o ns hi p  b et w e e n r el e v a nt 
p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  a n d  e n d p oi nts t h at  ar e i n di c at ors  of  cli ni c al  a cti vit y  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
7.   
S T U D Y  D E SI G N  
7. 1.   
St u d y  D esi g n  O v e r vi e w   
T his is  a  P h as e  2,  o p e n -l a b el,  m ulti c e nt er st u d y  e v al u ati n g t h e  effi c a c y, s af et y,  p h ar m a c o ki n eti cs, 
a n d  P D  of tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8 i n  a d ult s u bj e cts  wit h  N T D T.  T his st u d y  will  c o nsist  of  a  C or e 
P er i o d ( u p t o  2 4  w e e ks) f oll o w e d  b y  an  E x t e nsi o n  P eri o d ( u p t o  1 0  y e ars).  A p pr o xi m at el y 
1 7 s u bj e cts  wit h  N T D T  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d. 
All  eli gi bl e s u bj e cts  will r e c ei v e  a n i niti al  A G - 3 4 8  d os e  of  5 0  m g  BI D  a n d  m a y  u n d er g o  a n 
i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n t o  1 0 0  m g  BI D  b as e d  o n  a n  e v al u ati o n  of t h e s u bj e ct’s s af et y  a n d  H b 
c o n c e ntr ati o ns  as  d et ail e d i n  S e cti o n  7. 3 .  S u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e  2 4- w e e k  C or e  P eri o d  a n d 
a c hi e v e  a n  H R  or  d el a y e d  H R  wit h  a n  a c c e pt a bl e s af et y   pr ofil e  m a y  c o nti n u e  A G-3 4 8 tr e at m e nt 
i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  aft er  c o nfir m ati o n  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e)  as  d et ail e d i n 
S e cti o n  7. 4 . 
All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt  A G- 3 4 8 s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 
r e gi m e n ( S e cti o n 9. 3. 3 ),  u nl ess  a n e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es  dis c o nti n ui n g  or i nt err u pti n g t h e 
st u d y  dr u g  a br u ptl y.  W h et h er  a  d os e t a p er is  p erf or m e d  or  n ot, s u bj e cts  dis c o nti n ui n g  or 
i nt err u pti n g  A G- 3 4 8 s h o ul d  b e  m o nit or e d,  as  cli ni c all y i n di c at e d, f or si g ns  of  h e m ol ysis  a n d 
w ors e ni n g  of  a n e mi a.  S u bj e cts  will  att e n d t h e  S af et y  F oll o w - u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er 
t h eir l ast  d os e  of  A G- 3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es). 
A n  o v er vi e w  of t h e st u d y  d esi g n is i n  Fi g ur e  4 . 
Fi g u r e   4:  
St u d y  S c h e m a  
 
A b br e vi ati o ns:  BI D  = t wi c e  d ail y;  d  =  d a ys.  
1 S u bj e cts  m a y  u n d er g o  a n i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n  at t h e  W e e k  6  Visit  b as e d  o n  a n  e v al u ati o n  of s af et y  a n d  H b 
c o n c e ntr ati o n ( as  d et ail e d i n  S e cti o n  7. 3 )  aft er  c o nfir m ati o n  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e). 
2 S u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e  2 4 -w e e k  C or e  P eri o d  a n d  a c hi e v e  a n  H R  or  a  d e l a y e d  H R  wit h  a n  a c c e pt a bl e s af et y 
pr ofil e  m a y  c o nti n u e st u d y  dr u g f or  u p t o  a n  a d diti o n al  1 0  y e ars i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d,  aft er  c o nfir m ati o n  b y t h e 
M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e;  as  d et ail e d i n  S e cti o n  7. 4 ). 
3 T h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit  will  o c c ur  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er t h e s u bj e ct’s l ast  d os e  of st u d y  dr u g (i n cl u di n g t a p er 
d os es).  
7. 2.   
S c r e e ni n g  P e ri o d  
F oll o wi n g si g ni n g  of t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m (I C F), s u bj e cts  will  e nt er t h e  4 2 - d a y  S cr e e ni n g 
P eri o d t o  d et er mi n e  eli gi bilit y.  S cr e e ni n g  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  S c h e d ul e  of 
Ass ess m e nts ( S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   6). 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Eli gi bilit y  will  b e  c o nfir m e d  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 0. 3 . 
7. 3.   
C o r e  P e ri o d  
F oll o wi n g  c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y, s u bj e cts  will r e c ei v e  A G - 3 4 8 f or  a  d ur ati o n  of  2 4  w e e ks 
d uri n g t h e  C or e  P eri o d.  
All s u bj e cts  will r e c ei v e  a n i niti al  A G - 3 4 8  d os e  of  5 0  m g  BI D.  At t h e  W e e k  6 Visit, s u bj e cts 
m a y  u n d er g o  a n i ntr as u bj e ct  d os e  es c al ati o n  t o  1 0 0  m g  BI D  b as e d  o n  a n  e v al u ati o n  of t h e 
s u bj e ct’s s af et y  a n d  H b  c o n c e ntr ati o ns  b y t h e tr e ati n g I n v esti g at or.  All  d os e i n cr e as es  m ust  b e 
r e vi e w e d  a n d  c o nfir m e d  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g ne e).   
S u bj e cts  will  n ot  b e  p er mitt e d t o i n cr e as e t o  1 0 0  m g  BI D if t h e y  m e et  eit h er  of t h e f oll o wi n g 
crit eri a:  
•   S u bj e ct  h as  a c hi e v e d  a n  H b  c o n c e ntr ati o n i n cr e as e fr o m  b as eli n e t o  1 2  g/ d L f or 
f e m al e s u bj e cts  or  1 3  g/ d L f or  m al e s u bj e cts (i n cl usi v e) o r   
•   S u bj e c t  h as  e x p eri e n c e d  a n y  Gr a d e  3  or  gr e at er tr e at m e nt-e m er g e nt  a d v ers e  e v e nts 
( T E A E) t h at is  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y  dr u g. 
D os e  m o difi c ati o ns f or r e as o ns r el at e d t o s af et y  m a y  o c c ur  at  a n y ti m e  d uri n g t h e st u d y.  D et ails 
f or  m a n a gi n g s u c h  m o difi c ati o ns ar e i n  S e cti o n  9. 3 . 
D uri n g t h e  C or e  P eri o d,  all s u bj e cts  will  att e n d  visits  o n  D a y  1, t h e n  e v er y  2  w e e ks f or t h e first 
8  w e e ks,  a n d t h e n  e v er y  4  w e e ks t h er e aft er t hr o u g h  W e e k  2 4.  
7. 4.   
E xt e nsi o n  P e ri o d  
S u bj e cts  w h o  m e et t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e  p er mitt e d t o  c o nti n u e st u d y  dr u g i n t h e 
E xt e nsi o n  P eri o d  aft er  c o nfir m ati o n  b y t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e):   
•   C o m pl et e t h e  2 4 -w e e k  C or e  P eri o d  
•   A c hi e v e  a n  H R ( as  d efi n e d  b y t h e  pri m ar y  e n d p oi nt,  S e cti o n  6. 4. 1 ) o r  a c hi e v e  a 
d el a y e d  H R ( d efi n e d i n t h e s e c o n d ar y  e n d p oi nts,  S e cti o n  6. 4. 2 )  
•   N o  o n g oi n g  Gr a d e  3  or  gr e at er  T E A E  c o n si d er e d r el at e d t o st u d y  dr u g  
D uri n g t h e  E xt e nsi o n  P eri o d,  el i gi bl e s u bj e cts  will  c o nti n u e r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  A G- 3 4 8  at 
t h e s a m e  d os e  as  gi v e n  at t h eir  W e e k  2 4  Visit. St u d y  visits  will  b e  c o n d u ct e d  a p pr o xi m at el y 
e v er y  1 2  w e e ks f or  u p t o  1 0  y e ars  aft er t h e s u bj e ct’s  W e e k  2 4  Visit ( as  d et ail e d i n t h e  S c h e d ul e 
of  Ass ess m e nts,  S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   7). At  s c h e d ul e d t el em e di ci n e  visits,  ass ess m e nts  will  b e 
c oll e ct e d fr o m s u bj e cts r e m ot el y  b y t h e I n v esti g at or  or sit e st aff  ( as  d et ail e d i n t h e  S c h e d ul e  of 
Ass ess m e nts,  S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   8) as  all o w e d  p er l o c al i nstit uti o n al st a n d ar d  of  c ar e  a n d 
r e g ul ati o ns; f or sit es  w h er e t el e m e di ci n e is  n ot  p er mitt e d  by l o c al r e g ul ati o ns, s u bj e cts  ar e t o 
c o m pl et e t h eir  ass ess m e nts i n  p ers o n  at t h e sit e.  
7. 5.   
F oll o w -u p  a n d  Dis c o nti n u ati o n  
All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  A G- 3 4 8 s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er  r e gi m e n 
( S e cti o n 9. 3. 3 ),  u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es dis c o nti n ui n g t h e st u d y  dr u g  a br u ptl y. 
W h et h er  a  d os e t a p er is  p erf or m e d  or  n ot, s u bj e cts  dis c o nti n ui n g  A G- 3 4 8 s h o ul d  b e  m o nit or e d, 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
as  cli ni c all y i n di c at e d, f or si g ns  of  h e m ol ysis  a n d  w ors e ni n g  of  a n e mi a.  S u bj e cts  will  att e n d t h e  
S af et y  F oll o w - u p  Visit  2 8 d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er  t h eir l ast  d os e  of  A G- 3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es). 
S u bj e cts  wit h  a n  A E  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y  dr u g  will  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d  as  d et ail e d 
i n  S e cti o n 1 1 . 
7. 6.   
N u m b e r  of  S u bj e cts t o  b e  E n r oll e d  
A p pr o xi m at el y  1 7 s u bj e cts  wit h  N T D T  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d. 
7. 7.   
M o difi c ati o ns  All o w e d  D u ri n g  D e cl a r e d  P u bli c  H e alt h  E m e r g e n ci es 
a n d  N at u r al  Dis ast e rs  
I n t h e  e v e nt  of  a  d e cl ar e d  p u bli c  h ealt h  e m er g e n c y  o r  n at ur al  dis ast er t h at  aff e cts  a  g e o gr a p hi c 
ar e a ( e g, st at e,  pr o vi n c e,  c o u ntr y, r e gi o n,  c o nti n e nt)  a n d i m p e d es  a d h er e n c e t o  pr ot o c ol- s p e cifi e d 
pr o c e d ur es,  c ert ai n  m o difi c ati o ns ( S e cti o n  7. 7. 1 )  ar e  all o w a bl e,  w h e n c o nsist e nt  wit h  a p pli c a bl e 
r e g ul ati o ns  a n d  g ui d a n c e, t o  e ns ur e s u bj e ct s af et y,  m ai nt ai n  c o m pli a n c e  wit h  g o o d  cli ni c al 
pr a cti c e ( G C P),  a n d  mi ni mi z e ris ks t o tri al i nt e grit y;  t h e  pr ot o c ol m ust  b e f oll o w e d t o t h e f ull est  
e xt e nt  p ossi bl e.  T h es e  m o difi c ati o ns  ar e  all o w a bl e  o nl y f or t h e  d ur ati o n  of t h e  d e cl ar e d  p u bli c 
h e alt h  e m er g e n c y  or  n at ur al  dis ast er, i n cl u di n g  a n y r e n e w als  of t h e  d e cl ar ati o n.  D uri n g t his 
p eri o d, t h e  n e e d f or  all i m pl e m e nt e d  m o difi c ati o ns  will  b e r e ass ess e d  w h e n  w arr a nt e d  as t h e 
sit u ati o n  e vol v es.  E x a m pl es  of  d e cl ar e d  p u bli c  h e alt h  e m er g e n ci es  a n d  dis ast ers  ar e:  
•   T h e  p u bli c  h e alt h  e m er g e n c y r el at e d t o  c or o n a vir us  dis e as e  2 0 1 9 ( C O VI D- 1 9) 
d e cl ar e d  b y t h e  U nit e d  St at es  S e cr et ar y  of  H e alt h  a n d  H u m a n  S er vi c es i n  2 0 2 0 
•   T h e  A ustr ali a n  B us hfir es  Dis ast er  d e cl ar e d  b y t h e  A ustr ali a n  Att or n e y -G e n er al i n 
2 0 2 0  
D o c u m e nt e d  a p pr o v al fr o m t h e  S p o ns or  is r e q uir e d  b ef or e t h es e  m o difi c ati o ns  c a n  b e 
i m pl e m e nt e d. 
7. 7. 1.   
All o w a bl e   M o difi c ati o ns 
T h e  f oll o wi n g m o difi c ati o ns  ar e  all o w e d i n t h e  e v e nt  of  a  p u bli c  h e alt h  e m er g e n c y  or  n at ur al 
dis ast er  a n d  m ust  b e r e p ort e d  as   pr ot o c ol  d e vi ati o ns; r ef er t o  S e cti o n 1 0  f or ti mi n g  of 
ass ess m e nts : 
•   Alt er n ati v e  distri b uti o n  of st u d y  dr u g t h at  w as i nt e n d e d t o  b e  dis p e ns e d  d uri n g 
s c h e d ul e d  o n- sit e st u d y  visits 
−   A  3 - m o nt h s u p pl y  of  A G- 3 4 8  m a y  b e s hi p p e d t o  a l o c al  h e alt h c ar e  pr o vi d er  or 
p h ar m a c y  or, if  n e c ess ar y,  dir e ctl y t o  a s u bj e ct.  D eli v er y  of  a  gr e at er  t h a n 
3- m o nt h s u p pl y  of  A G - 3 4 8  m ust  b e r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d i n  a d v a n c e  b y t h e 
S p o ns or ( or  d esi g n e e) , i n  a gr e e m e nt  wit h t h e i n v esti g at or. 
−   S e c ur e, tr a c k a bl e  d eli v er y  m et h o ds ( d eli v er y s er vi c e  c o m p a ni es [ e g,  D H L], 
c o uri ers,  a n d  h a n d  d eli v er y)  m ust  b e  us e d. 
−   S p o ns or ( or  d esi g n e e)  a p pr o v al is r e q uir e d  b ef or e  e a c h s hi p m e nt.  S hi p m e nt  will 
b e  p er mitt e d  o nl y  if,  at  mi ni m u m,  a t el e m e di ci n e  visit  h as  b e e n  c o n d u ct e d t h at 
i n c or p or at es a p pr o pri at e s af et y  ass ess m e nts . 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   R et ur ni n g  u n us e d st u d y  dr u g  a n d  e m pt y st u d y  dr u g  p a c k a gi n g 
−   R et ur n  of  u n us e d st u d y  dr u g  a n d  e m pt y st u d y  dr u g  p a c k a gi n g  m a y  b e  d el a y e d 
u ntil t h e s u bj e ct ’s  n e xt  visit t o t h e st u d y sit e. I n  c ert ai n  cir c u mst a n c es, t h e n at ur e 
of t h e r et ur n  pr o c ess  m a y  v ar y ( e g,  p ers o n al  pr ot e cti v e  e q ui p m e nt  m a y  b e 
r e q uir e d). 
•   T el e m e di ci n e  visits  
−   T el e m e di ci n e  visits,  pr ef er a bl y  vi a  vi d e o  c o nf er e n c e,  ar e  p er missi bl e f or  all 
ass e ss m e nts t h at  c a n  b e  c o m pl et e d  vi a t his  m o d e ( e g,  m e di c al  hist or y, 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns, r e vi e w  of  A Es ). 
•   Us e  of l a b or at ori es  a n d  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers  n ot s p e cifi e d i n t h e  cli ni c al tri al 
d o c u m e nt ati o n 
−   F or  ass ess m e nts t h at  c a n n ot  b e  c o m pl et e d  vi a t el e m e di ci n e, t h e  us e  of  h e alt h  c ar e 
pr o vi d ers  a n d l a b or at ori es t h at  ar e  n ot s p e cifi e d i n t h e  cli ni c al tri al  d o c u m e nt ati o n 
(s u c h  as  a n i m a gi n g f a cilit y,  cli ni c,  or l o c al  pr a cti c e t h at is  m or e r e a dil y 
a c c essi bl e  b y t h e s u bj e ct) is  p er missi bl e f or  all  ass ess m e nts t h at  c a n  b e  c o m pl et e d 
vi a t his  m o d e ( e g,  bl o o d  c oll e cti o n  f or l a bor at or y  ass ess m e nts,  E C G,  p h ysi c al 
e x a mi n ati o ns, i m a gi n g).  
−   Us e  of  a l a b or at or y  or  h e alt h  c ar e  pr o vi d er  n ot s p e cifi e d i n t h e  cli ni c al tri al 
d o c u m e nt ati o n r e q uir es  c o or di n ati o n  b et w e e n t h e s u bj e ct, t h e I n v esti g at or,  a n d 
t h e s u bj e ct’s l o c al  h e alt h c ar e  pr o vi d er.  
−   T h e  I n v esti g at or  m ust  d o c u m e nt t h eir r e vi e w  of t h e r es ults  pr o vi d e d  b y 
l a b or at ori es  a n d  h e alt h c ar e  pr o vi d ers  n ot s p e cifi e d i n t h e  cli ni c al tri al 
d o c u m e nt ati o n. 
•   Virt u al i nf or m e d  r e c o ns e nt i n li e u  of i n-p ers o n i nf or m e d  c o ns e nt/r e c o ns e nt  
−   R e c o ns e nt (i e,  c o ns e nti n g t o  a n  a m e n d e d  v ersi o n  of t h e  pr ot o c ol)  m a y  b e 
c o m pl et e d  virt u all y  a n d  d o c u m e nt e d i n t h e r el e v a nt s u bj e ct  m e di c al r e c or ds.  
−   T h e  ot h er  all o w a bl e  m o difi c ati o ns  d es cri b e d i n t his s e cti o n  m a y r e q uir e  c o ns e nt 
fr o m t h e s u bj e ct  b e c a us e t h eir i m pl e m e nt ati on r e q uir es  a  v ari ati o n fr o m t h e 
s p e cifi c ati o ns i n t h e  pr ot o c ol t o  w hi c h t h e s u bj e ct  h as  c o ns e nt e d ( e g,  c o ns e nt t o  a 
n e w  m o d e  of  c o m pl eti n g st u d y  pr o c e d ur es). I n t h es e i nst a n c es,  c o ns e nt  m a y  b e 
c o m pl et e d  virt u all y  a n d  d o c u m e nt e d i n t h e r el e v a nt s u bj e ct  m e di c al r e c or ds.  
7. 8.   
C rit e ri a f o r  St u d y  Cl os u r e   
T his st u d y  m a y  b e  pr e m at ur el y t er mi n at e d if, i n t h e  o pi ni o n  of t h e  S p o ns or, t h er e is s uffi ci e nt 
r e as o n a bl e  c a us e. I n t h e  e v e nt  of s u c h  a cti o n,  writt e n  notifi c ati o n  d o c u m e nti n g t h e r e as o n f or 
st u d y t er mi n ati o n  will  b e  pr o vi d e d t o  e a c h I n v esti g at or.  
Cir c u mst a n c es t h at  m a y  w arr a nt st u d y t er mi n ati o n i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:  
•   D et er mi n ati o n  of  u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt,  or  u n a c c e pt a bl e ris k t o s u bj e cts  
•   Pl a ns t o  m o dif y, s us p e n d,  or  dis c o nti n u e t h e  d e v el o p m e nt  of t h e st u d y  dr u g 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
3 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   D e cisi o ns  of  c o m p et e nt  a ut h oriti es  or I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt 
Et hi cs  C o m mitt e e (I E C)  
•   F ail ur e t o  e nr oll s u bj e cts  at  a n  a c c e pt a bl e r at e  
•   I ns uffi ci e nt  ad h er e n c e t o  pr ot o c ol r e q uir e m e nts  
•   Ot h er  a d mi nistr ati v e   or  b usi ness  r e as o ns 
F urt h er  d et ails r e g ar di n g st u d y st o p pi n g  e v al u ati o n f or s af et y r e as o ns  ar e  pr o vi d e d i n 
S e cti o n  9. 3. 4  a n d  S e cti o n  1 2. 7. 3 . 
S h o ul d t h e st u d y  b e  pr e m at ur el y t er mi n at e d,  all st u d y  m at eri als  m ust  b e r et ur n e d t o t h e  S p o ns or 
or t h e  S p o ns or’s  d esi g n e e.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
8.   
S T U D Y  P O P U L A TI O N  
8. 1.   
I n cl usi o n  C rit e ri a  
S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e  eli gi bl e f or  t his st u d y: 
1.   H a v e  pr o vi d e d si g n e d  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  pri or t o  p erf or mi n g  a n y st u d y  pr o c e d ur e, 
i n cl u di n g s cr e e ni n g  pr o c e d ur es. 
2.   B e  a g e d  1 8  y e ars  or  ol d er.  
3.   H a v e  a  k n o w n  m e di c al  hist or y  of t h al ass e mi a, i n cl u di n g  β -t h al ass e mi a i nt er m e di a,  H b  E 
β -t h al ass e mi a,  α-t h al ass e mi a ( H b  H  dis e as e),  or  β-t h al ass e mi a  wit h  m ut ati o ns  of  1  or 
m or e  α  g e n es.  
4.   H a v e  d o c u m e nt e d  cli ni c al l a b or at or y  c o nfir m ati o n  of t h al ass e mi a  b y  H b 
e l e ctr o p h or esis/ hi g h- p erf or m a n c e li q ui d  c hr o m at o gr a p h y ( H P L C)  or  D N A  a n al ysis, 
eit h er fr o m  m e di c al r e c or ds  or  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  
5.   H a v e  a n  H b  c o n c e ntr ati o n  ≤ 1 0. 0  g/ d L, r e g ar dl ess  of s e x,  b as e d  o n  a n  a v er a g e  of  at l e ast 
2  H b  m e as ur e m e nts (s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  7  d a ys)  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d. 
6.   B e  c o nsi d er e d  n o n-tr a nsf usi o n- d e p e n d e nt,  d efi n e d  as  h a vi n g  n o  m or e t h a n  5  u nits  of 
R B Cs tr a nsf us e d  d uri n g t h e  2 4- w e e k  p eri o d  u p t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g  a n d  n o  R B C 
tr a nsf usi o ns i n t h e  8  w e e ks  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
7.   H a v e  a d e q u at e  or g a n f u n cti o n,  as  d efi n e d  b y: 
a.   S er u m  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e ( A S T)  ≤ 2. 5  × t h e  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N)  a n d 
al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e ( A L T)  ≤ 2. 5  ×  U L N.   
b.   Esti m at e d  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e ( G F R)  ≥ 6 0  m L/ mi n/ 1. 7 3  m 2,  m e as ur e d  G F R 
≥ 6 0  m L/ mi n,  or  c al c ul at e d  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e ( Cr C L;  C o c k cr oft -G a ult) 
≥ 6 0  m L/ mi n.  
c.   N or m al l e v els  of s er u m  bilir u bi n;  or if s er u m  bilir u bi n  > U L N, t h e  el e v ati o n  m ust  n ot 
b e  ass o ci at e d  wit h  c h ol e d o c h olit hi asis,  c h ol e c ystitis,  bili ar y  o bstr u cti o n,  or 
h e p at o c ell ul ar  dis e as e.  El e v at e d  bilir u bi n  at tri b ut e d t o  h e m ol ysis  wit h  or  wit h o ut 
Gil b ert’s s y n dr o m e is  n ot  e x cl usi o n ar y.  
d.   A bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt ( A N C)  ≥ 1. 0  ×  1 0 9/ L. 
e.   Pl at el et  c o u nt  ≥ 1 0 0  ×  1 0 9/ L, i n t h e  a bs e n c e  of  a s pl e e n,  or  pl at el et  c o unt  ≥ 5 0   ×  1 09/ L, 
i n t h e  pr es e n c e  of  a s pl e e n  a n d i n t h e  a bs e n c e  of  a n y  ot h er  c a us e  of 
t hr o m b o c yt o p e ni a. 
f.  A cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e ( a P T T)  a n d i nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o 
(I N R)  ≤ 1. 2 5  ×  U L N,  u nl ess t h e s u bj e ct is r e c ei vi n g t h er a p e uti c  a nti c o a g ula nts.  
8.   F or  w o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al,  h a v e  a  n e g ati v e s er u m  pr e g n a n c y t est  d uri n g t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d  a n d  a  n e g ati v e s er u m  or  uri n e  pr e g n a n c y t est  o n  D a y  1.  W o m e n  of 
r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  ar e  d efi n e d  as s e x u all y  m at ur e  w o m e n  w h o  h a v e  n ot  u n d er g o n e  a 
h yst er e ct o m y,  bil at er al  o o p h or e ct o m y,  or t u b al  o c cl usi o n;  or  w h o  h a v e  n ot  b e e n  n at ur all y 
p ost m e n o p a us al (i e,  w h o  h a v e  n ot  m e nstr u at e d  at  all f or  at l e ast t h e  pr e c e di n g  1 2  m o nt hs 
pri or t o si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  h a v e  a n  el e v at e d f olli cl e- sti m ul ati n g  hor m o n e 
( F S H) l e v el i n di c ati v e  of  m e n o p a us e  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d). 
9.   F or  w o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  as  w ell  as  m e n  wit h  p art n ers  w h o  ar e  w o m e n  of 
r e pr o d u cti v e  p ot e nti al,  b e  a bsti n e nt  as  p art  of t h eir  us u al lif est yl e,  or  a gr e e t o  us e  2 f or ms 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
of  c o ntr a c e pti o n,  1  of  w hi c h  m ust  b e  c o nsi d er e d  hi g hl y  eff e cti v e,  fr o m t h e ti m e  of  gi vi n g 
i nf or m e d  c o ns e nt,  d uri n g t h e st u d y,  a n d f or  2 8  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g 
f or  w o m e n  a n d  9 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g f or  m e n.  A  hi g hl y  eff ecti v e 
f or m  of  c o ntr a c e pti o n is  d efi n e d  as  c o m bi n e d ( estr o g e n  a n d  pr o g esti n  c o nt ai ni n g) 
h or m o n al  c o ntr a c e pti v es ( or al, i ntr a v a gi n al,  or tr a ns d er m al)  ass o ci at e d  wit h i n hi biti o n  of 
o v ul ati o n;  pr o g esti n- o nl y  h or m o n al  c o ntr a c e pti v es ( or al, i nj e ct a bl e,  or i m pl a n t a bl e) 
ass o ci at e d  wit h i n hi biti o n  of  o v ul ati o n; i ntr a ut eri n e  d e vi c e; i ntr a ut eri n e  h or m o n e 
r el e asi n g s yst e m;  bil at er al t u b e  o c cl usi o n;  or  v as e ct o mi z e d  p art n er.  T h e s e c o n d f or m  of 
c o ntr a c e pti o n  c a n i n cl u d e  a n  a c c e pt a bl e  b arri er  m et h o d,  w hi c h i n cl u d es  m al e  or  f e m al e 
c o n d o ms  wit h  or  wit h o ut s p er mi ci d e,  a n d  c er vi c al  c a p,  di a p hr a g m,  or s p o n g e  wit h 
s p er mi ci d e.  W o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  usi n g  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  as  a  hi g hl y 
eff e cti v e f or m  of  c o ntr a c e pti o n  m ust  als o  utili z e  a n  a c c e pt a bl e  b arri er  m et h o d  w hil e 
e nr oll e d i n t h e st u d y  a n d f or  at l e ast  2 8  d a ys  aft er t h eir l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
1 0.  B e  willi n g t o  c o m pl y  wit h  all st u d y  pr o c e d ur es f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y. 
8. 2.   
E x cl usi o n  C rit e ri a  
S u bj e cts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  n ot  b e  eli gi bl e f or  t h e st u d y: 
1.   H a v e  a  k n o w n  hist or y  of  di a g n osis  of  H b  S  or  H b  C  f or ms  of t h al ass e mi a. 
2.   H a v e  a si g nifi c a nt  m e di c al  c o n diti o n t h at  c o nf ers  a n  u n a c c e pt a bl e ris k t o  p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y,  a n d/ or  c o ul d  c o nf o u n d t h e i nt er pr et ati o n  of t h e st u d y  d at a.  S u c h si g nifi c a nt 
m e di c al  c o n diti o ns i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o t h e  f oll o wi n g: 
a.   P o orl y  c o ntr oll e d  h y p ert e nsi o n ( d efi n e d  as s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e [ B P]  > 1 5 0  m m H g 
or  di ast oli c  B P  > 9 0  m m H g) r efr a ct or y t o  m e di c al  m a n a g e m e nt.  
b.   Hist or y  of r e c e nt ( wit hi n  6  m o nt hs  pri or t o si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt)  c o n g esti v e 
h e art  f ail ur e;  m y o c ar di al i nf ar cti o n  or  u nst a bl e  a n gi n a  p e ct oris;  h e m orr h a gi c,  e m b oli c 
or t hr o m b oti c str o k e;  d e e p  v e n o us t hr o m b osis;  or  p ul m o n ar y  or  art eri al  e m b olis m. 
c.   Ir o n  o v erl o a d s uffi ci e ntl y s e v er e t o r es ult i n  a  cli ni c al  di a g n osis  b y t h e I n v esti g at or  of 
c ar di a c ( e g,  cli ni c all y si g nifi c a nt i m p air e d l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n),  h e p ati c 
( e g,  cirr h osis  or s e v er e fi br osis),  or  p a n cr e ati c ( e g,  di a b et es)  d ysf u n cti o n. 
d.   C ar di a c  d ysr h yt h mi as j u d g e d  as  cli ni c all y si g n ifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or. 
e.   H e art -r at e  c orr e ct e d  Q T i nt er v al-Fri d eri ci a’s  m et h o d ( Q T c F)  > 4 5 0  ms e c ( a v er a g e  of 
tri pli c at e  E C Gs)  wit h t h e  e x c e pti o n  of s u bj e cts  wit h ri g ht  or l eft  b u n dl e  br a n c h  bl o c k. 
f.  Li v er  dis e as e  wit h  hist o p at h ol o gi c al  e vi d e n c e  of  cirr h osi s  or s e v er e fi br osis. 
g.   Cli ni c all y s y m pt o m ati c  c h ol elit hi asis  or  c h ol e c ystitis.  Pri or  c h ol e c yst e ct o m y is  n ot 
e x cl usi o n ar y. 
h.   Hist or y  of  dr u g -i n d u c e d  c h ol est ati c  h e p atitis. 
i.  H a v e  a  di a g n osis  of  a n y  ot h er  c o n g e nit al  or  a c q uir e d  bl o o d  dis or d er  or  a n y  ot h er 
h e m ol yt i c  pr o c ess.  All o-i m m u ni z ati o n  will  b e  all o w e d  u nl ess t h e s u bj e ct  h as  a n 
o n g oi n g  h e m ol yti c  pr o c ess r el at e d t o  a nti b o di es. 
j.  P ositi v e t est f or  h e p atitis  C  vir us ( H C V)  a nti b o d y ( A b)  wit h  e vi d e n c e  of  a cti v e  H C V  
i nf e cti o n  or  p ositi v e t est f or  h e p atitis  B s urf a c e a nti g e n ( H Bs A g).  
k.   P ositi v e  t est f or  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us ( HI V)- 1  or -2 A b.  
l.  A cti v e i nf e cti o n r e q uiri n g t h e  us e  of  p ar e nt er al  a nti -mi cr o bi al  a g e nts  or  Gr a d e  ≥ 3 i n 
s e v erit y ( p er  N ati o n al  C a n c er I nstit ut e ( N CI)  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or 
A d v ers e  e v e nts [ C T C A E]  v 4. 0 3)  wit hi n  1  m o nt h  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
m.   Di a b et es  m ellit us j u d g e d t o  b e  u n d er  p o or  c o ntr ol  b y t h e I n v esti g at or  or r e q uiri n g  > 3 
a nti di a b eti c  a g e nts, i n cl u di n g i ns uli n ( all i ns uli ns  ar e  c o nsi d er e d  1  a g e nt);  us e  of 
i ns uli n  p er s e is  n ot  e x cl usi o n ar y. 
n.   Hi st or y  of  a n y  pri m ar y  m ali g n a n c y  wit h t h e  e x c e pti o n  of:  c ur ati v el y tr e at e d 
n o n m el a n o m at o us s ki n  c a n c er;  c ur ati v el y tr e at e d  c er vi c al  or  br e ast  c ar ci n o m a i n sit u; 
or  ot h er  pri m ar y t u m or tr e at e d  wit h  c ur ati v e i nt e nt,  n o  k n o w n  a cti v e  d is e as e  pr es e nt, 
a n d  n o tr e at m e nt  a d mi nist er e d  d uri n g t h e l ast  3  y e ars.  
o.   U nst a bl e  e xtr a m e d ull ar y  h e m at o p oi esis t h at  c o ul d  p os e  a ris k  of i m mi n e nt  n e ur ol o gi c 
c o m pr o mis e.  
p.   C urr e nt  or r e c e nt  hist or y  of  ps y c hi atri c  dis or d er t h at, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at o r 
or  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e),  c o ul d  c o m pr o mis e t h e  a bilit y  of t h e s u bj e ct t o 
c o o p er at e  wit h st u d y  visits  a n d  pr o c e d ur es. 
q.   P att er n  or fr e q u e n c y  of  p ost- s pl e n e ct o m y s e psis t h at, i n t h e  ass ess m e nt  of t h e 
I n v esti g at or,  c o ul d r e as o n a bl y  b e  e x p e ct e d t o i nt erf er e  wit h t h e  a bilit y  of t h e s u bj e ct 
t o  c o m pl et e t h e st u d y. 
r.  L u n g  dis e as e, i n cl u di n g  p ul m o n ar y fi br osis  cli ni c al s y n dr o m e  or  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n r e q uiri n g  o x y g e n ( O 2) t h er a p y. 
s.  P ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  wit h tri c us pi d r e g ur git ati o n  v el o cit y ( T R V)  ≥ 3. 2  m/s  b y 
e c h o  D o p pl er ( o bt ai n e d  wit hi n  6  m o nt hs  of  S cr e e ni n g). 
t.  Pr ot ei n uri a  > 2  +  o n  di psti c k. 
u.   Cli ni c al  di a g n osis  of  ost e o p or osis (i e,  a  T- s c or e  of  − 2. 5  or l o w er  at t h e l u m b ar s pi n e, 
f e m ur  n e c k,  or t ot al  hi p  b y  b o n e  mi n er al  d e nsit y t esti n g). 
v.   Gr a d e  ≥ 3 tri gl y c eri d e  el e v ati o ns . 
3.   H a v e  a s pl e n e ct o m y s c h e d ul e d  d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt  p eri o d  or  h a v e  u n d er g o n e 
s pl e n e ct o m y  wit hi n  1 2  m o nt hs  pri or t o si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt. 
4.   Ar e  c urr e ntl y  e nr oll e d  i n  a n ot h er t h er a p e uti c  cli ni c al tri al i n v ol vi n g  o n g oi n g t h er a p y  wit h 
a n y i n v esti g ati o n al  or  m ar k et e d  pr o d u ct  or  pl a c e b o.  
5.   H a v e  e x p os ur e t o  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g,  d e vi c e,  or  pr o c e d ur e  wit hi n  3  m o nt hs  pri or t o 
t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
6.   H a v e  pri or  e x p os ur e t o s ot at er c e pt ( A C E -0 1 1), l us p at er c e pt ( A C E -5 3 6), r u x oliti ni b,  or 
g e n e t h er a p y. 
7.   H a v e  a  pri or  b o n e  m arr o w  or st e m  c ell tr a ns pl a nt.  
8.   Ar e  c urr e ntl y  pr e g n a nt  or  br e astf e e di n g. 
9.   H a v e  a  hist or y  of  m aj or s ur g er y  wit hi n  6  m o nt hs  of si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt.  N ot e  t h at 
pr o c e d ur es s u c h  as l a p ar os c o pi c  g all bl a d d er s ur g er y  ar e  n ot  c o nsi d er e d  m aj or i n t his 
c o nt e xt. 
1 0.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  m e di c ati o ns t h at  ar e str o n g i n hi bit ors  of  c yt o c hr o m e  P 4 5 0 
( C Y P) 3 A 4, str o n g i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4, str o n g i n hi bit ors  of  P- gl y c o pr ot ei n ( P-g p),  or 
di g o xi n ( a  P- g p s e nsiti v e s u bstr at e  m e di c ati o n) t h at  h a v e  n ot  b e e n st o p p e d f or  a  d ur ati o n 
of  at l e ast  5  d a ys  or  a ti m efr a m e  e q ui v al e nt t o  5  h alf -li v es ( w hi c h e v er is l o n g er)  pri or t o 
t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
1 1.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  c hr o ni c  a nt i c o a g ul a nt t h er a p y,  u nl ess st art e d  a n d  o n  a st a bl e  d os e 
f or  at l e ast  2 8  d a ys  pri or t o first  d a y  of st u d y  dr u g. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 2.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  a n a b oli c st er oi ds, i n cl u di n g t est ost er o n e  pr e p ar ati o ns, if i niti at e d 
≤ 2 8  d a ys  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g.  
1 3.  Ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  h e m at o p oi eti c sti m ul ati n g  a g e nts ( e g,  er yt hr o p oi eti ns, 
gr a n ul o c yt e  c ol o n y sti m ul ati n g f a ct ors, t hr o m b o p oi eti ns), if i niti at e d  ≤ 8  w e e ks  pri or t o 
t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
1 4.  H a v e  a  hist or y  of  all er g y t o s ulf o n a mi d es if  c h ar a ct eri z e d  b y  a c ut e  h e m ol yti c  a n e mi a, 
dr u g-i n d u c e d li v er i nj ur y,  a n a p h yl a xis, r as h  of  er yt h e m a  m ultif or m e t y p e  or 
St e v e ns- J o h ns o n s y n dr o m e,  c h ol est ati c  h e p atitis,  or  ot h er s eri o us  cli ni c al  m a nif est ati o ns.  
1 5.  H a v e  a  hist or y  of  all er g y t o  A G -3 4 8  or its  e x ci pi e nts ( mi cr o cr yst al li n e  c ell ul os e, 
cr os c ar m ell os e s o di u m, s o di u m st e ar yl f u m ar at e,  a n d  m a n nit ol).  
8. 3.   
S u bj e ct  Wit h d r a w al  C rit e ri a   
S u bj e cts  h a v e t h e ri g ht t o  wit h dr a w fr o m t h e st u d y  dr u g  or t h e st u d y  at  a n y ti m e f or  a n y r e as o n. 
A s u bj e ct’s  wit h dr a w al fr o m st u d y  dr u g  or t h e st u d y  will  n ot j e o p ar di z e t h e r el ati o ns hi p  wit h 
t h eir  h e alt h c ar e  pr o vi d ers  or  aff e ct t h eir f ut u r e  c ar e.  S u bj e cts  m a y  c h o os e t o  wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y  dr u g  b ut  a gr e e t o r e m ai n  o n st u d y f or f oll o w- u p  c o nt a ct.  T his  d e cisi o n  m ust  b e r e c or d e d i n 
writi n g  b y t h e st u d y sit e. 
S h o ul d  a s u bj e ct  d e ci d e t o  wit h dr a w,  all  eff orts  will  b e  m a d e t o  c o m pl et e  a n d r e p o rt t h e 
pr ot o c ol- d efi n e d st u d y  o bs er v ati o ns  as  c o m pl et el y  as  p ossi bl e  a n d t o  d et er mi n e t h e r e as o n f or 
wit h dr a w al. I n t h e  e v e nt  a s u bj e ct is  wit h dr a w n fr o m st u d y  dr u g  or fr o m t h e st u d y, t h e  M e di c al 
M o nit or ( or  d esi g n e e)  m ust  b e i nf or m e d. If t h er e is  a  m e di c al r e as o n f or  wit h dr a w al, t h e s u bj e ct 
will r e m ai n  u n d er t h e s u p er visi o n  of t h e I n v esti g at or  u ntil s atisf a ct or y  h e alt h  h as r et ur n e d.  
W h e n  a s u bj e ct  dis c o nti n u es st u d y  dr u g  or  wit h dr a ws fr o m t h e st u d y, t h e  pri m ar y r e as o n f or 
dis c o nti n u ati o n  or  wit h dr a w al  m ust  b e r e c or d e d i n t h e  a p pr o pri at e s e cti o n  of t h e  el e ctr o ni c  c as e 
r e p ort f or m ( e C R F)  a n d  all  eff orts  will  b e  m a d e t o  c o m pl et e  a n d r e p ort fi n al st u d y  o bs er v ati o ns 
as t h o r o u g hl y  as  p ossi bl e. 
T h e I n v esti g at or s h o ul d f oll o w  e a c h  A E  as  d efi n e d i n  S e cti o n  1 1 . 
8. 3. 1.   
Wit h d r a w al f r o m  St u d y  D r u g  
S u bj e cts  m a y  wit h dr a w  or  b e  wit h dr a w n fr o m st u d y  dr u g f or  a n y  of t h e f oll o wi n g r e as o ns: 
•   Wit h dr a w al   of  c o ns e nt 
•   D e v el o p m e nt  of  a n i nt er c urr e nt  m e di c al  c o n diti o n t h at  pr e cl u d es f urt h er  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y 
•   S u bj e ct r e q uir es  us e  of  a  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n ( S e cti o n  9. 6. 1 ) 
•   I n v esti g at or  d e cisi o n 
•   P er sist e nt  n o n a d h er e n c e t o  pr ot o c ol r e q uir e m e nts  
•   C o nfir m e d  pr e g n a n c y f or f e m al e s u bj e cts  o nl y (st u d y t h er a p y s h o ul d  b e i m m e di at el y 
i nt err u pt e d  b as e d  u p o n  a  p ositi v e  uri n ar y  h u m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n [ h C G] t est, 
a n d  dis c o nti n u e d if  c o nfir m e d  b y  a s er u m  β - hu m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n [ β -h C G] 
t est) 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   L ost t o f oll o w - u p 
•   A E  
•   D e at h  
•   St u d y t er mi n at e d  b y  S p o ns or 
•   C o m pl et e d  
8. 3. 2.   
Wit h d r a w al f r o m t h e  St u d y   
T h e r e as o ns f or  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y i n cl u d e:  
•   Wit h dr a w al  of  c o ns e nt 
•   D e v el o p m e nt  of  a n i nt er c urr e nt  m e di c al  c o n diti o n t h at  pr e cl u d es f urt h er  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y 
•   S u bj e ct r e q uir es  us e  of  a  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n ( S e cti o n  9. 6. 1 ) 
•   I n v esti g at or  d e cisi o n 
•   P ersist e nt  n o n a d h er e n c e t o  pr ot o c ol r e q uir e m e nts  
•   C o nfir m e d  pr e g n a n c y f or f e m al e s u bj e cts  o nl y (st u d y t h er a p y s h o ul d  b e i m m e di at el y 
i nt err u pt e d  b as e d  u p o n  a  p ositi v e  uri n ar y  h C G t est,  a n d  dis c o nti n u e d if  c o nfir m e d  b y 
a s er u m  β -h C G t est)  
•   L ost t o f oll o w - u p 
•   A E  
•   D e at h  
•   St u d y t er mi n at e d  b y  S p o ns or 
•   C o m pl et e d  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
9.   
S T U D Y  T R E A T M E N T( S)  
9. 1.   
St u d y  D r u g  
T a bl e  1:  
I n v esti g ati o n al  P r o d u ct  
P r o d u ct  N a m e  
A G -3 4 8  
D os a g e  F o r m  
T a bl et  
U nit  D os e  
5 0  m g  
R o ut e  of  A d mi nist r ati o n   
Or al  
P h ysi c al  D es c ri pti o n  
Bl u e fil m -c o at e d t a bl et  
M a n uf a ct u r e r  
R ott e n d orf  P h ar m a  G m b H  
9. 1. 1.   
St u d y  D r u g  P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  
A G - 3 4 8  will  b e s u p pli e d i n  a p pr o pri at e  c o nt ai n ers  wit h  c hil d-r esist a nt  cl os ur es  a n d  will  b e 
l a b el e d a p pr o pri at el y  as i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct (I M P) f or t his st u d y.  P a c k a gi n g  a n d 
l a b eli n g  will  b e  pr e p ar e d t o  m e et  all r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 
T his is  a n  o p e n -l a b el st u d y; t h er e  ar e  n o  a d diti o n al r e q uir e m e nts r e g ar di n g t h e  p h ysi c al  as p e ct  of 
bli n di n g r el at e d t o  p a c k a gi n g  a n d l a b eli n g. 
9. 1. 2.   
St u d y  D r u g  St o r a g e  
A G - 3 4 8 t a bl ets  m ust  b e st or e d  a c c or di n g t o t h e r es p e cti v e  p a c k a g e l a b el.  All st u d y  dr u g  pr o d u cts 
m ust  b e st or e d i n  a s e c ur e, li mit e d - a c c ess l o c ati o n  a n d  m a y  b e  dis p e ns e d  o nl y  b y t h e 
I n v esti g at or, m e m b er  of t h e st aff s p e cifi c all y  a ut h ori z e d  b y t h e I n v esti g at or,  or  p art y  d esi g n at e d 
t o  d eli v er st u d y  dr u g  dir e ctl y t o s u bj e cts.  
9. 1. 3.   
St u d y  D r u g  A d mi nist r ati o n  
A G - 3 4 8 t a bl ets  ar e t o  b e t a k e n  or all y  a n d s w all o w e d  w h ol e  wit h  w at er.  T h e t a bl ets  ar e  n ot t o  b e 
cr us h e d,  c h e w e d,  or  diss ol v e d i n  w at er.  D os es  of st u d y  dr u g  m a y  b e t a k e n  wit h  or  wit h o ut f o o d. 
S u bj e cts  will t a k e t a bl et(s)  of t h e  a p pr o pri at e str e n gt h  BI D,  a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  a p art (i e, 
1 2  h o urs  ±  2  h o urs). If t h e  d os e is  n ot t a k e n  2  h o urs  b ef or e  or  2  h o urs  a ft er t h e s c h e d ul e d  d osi n g 
ti m e, t h e  d os e s h o ul d  b e s ki p p e d. If  a  d os e is s ki p p e d, t h e  n e xt  d os e s h o ul d t h e n  b e t a k e n 
a p pr o xi m at el y  2 4  h o urs fr o m t h e  pr e vi o us  d os e.  
G ui d a n c e  o n st u d y  d r u g i nt e r r u pti o n  o r  dis c o nti n u ati o n is  p r o vi d e d i n  S e cti o n  9. 3 .  
9. 1. 4.   
St u d y  D r u g  A c c o u nt a bilit y  
A c c o u nt a bilit y f or t h e st u d y  dr u g  at t h e  cli ni c al f a cilit y is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e I n v esti g at or. 
T h e  I n v esti g at or  will  e ns ur e t h at t h e st u d y  dr u g is  us e d  o nl y i n  a c c or d a n c e  wit h t his  pr ot o c ol. 
W h er e  all o w e d , t h e I n v esti g at or  m a y  c h o os e t o  assi g n  dr u g  a c c o u nt a bilit y r es p o nsi biliti es t o  a 
p h ar m a cist  or  ot h er  a p pr o pri at e i n di vi d u al.  
T h e I n v esti g at or  or  d el e g at e  will  m ai nt ai n  a c c ur at e  dr u g  a c c o u nt a bilit y r e c or ds i n di c ati n g t h e 
dr u g’s  d eli v er y t o t h e sit e  a n d t o  t h e s u bj e ct, i n v e nt or y  at t h e sit e,  us e  b y  e a c h s u bj e ct,  a n d r et ur n 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
t o t h e  S p o ns or  or t h e  S p o ns or’s  d esi g n e e ( or  dis p os al  of t h e  dr u g, if  a p pr o v e d  b y th e  S p o ns or). 
T h es e r e c or ds  will  a d e q u at el y  d o c u m e nt t h at t h e s u bj e cts  w er e  pr o vi d e d t h e  d os es  as s p e cifi e d i n 
t h e  pr ot o c ol  a n d s h o ul d r e c o n cil e  all st u d y  dr u g r e c ei v e d fr o m t h e  S p o ns or.  A c c o u nt a bilit y 
r e c or ds  will i n cl u d e  d at es,  q u a ntiti es,  b at c h/s eri al  n um b ers,  e x pir ati o n  d at es (if  a p pli c a bl e),  a n d 
s u bj e ct  n u m b ers.  A  m o nit or  will r e vi e w  dr u g  a c c o u nt a bilit y  at t h e sit e  o n  a s c h e d ul e  a gr e e d t o  b y 
t h e  S p o ns or. 
St u d y  dr u g  m ust  n ot  b e  us e d f or  a n y  p ur p os e  ot h er t h a n t h e  pr es e nt st u d y.  
All  u n us e d  a n d  us e d st u d y  dr u g  will  b e r et ai n e d  at t h e sit e  u ntil it is i n v e nt ori e d  b y t h e  St u d y 
M o nit or.  All  us e d,  u n us e d,  or  e x pir e d st u d y  dr u g  will  b e r et ur n e d t o t h e  S p o ns or  or t h e  S p o ns or’s 
d esi g n e e  or, if  a ut h ori z e d,  dis p os e d  of  at t h e st u d y sit e  p er t h e sit e’s  St a n d ar d  O p er ati n g 
Pr o c e d ur es  a n d  d o c u m e nt e d.  
D uri n g s c h e d ul e d  o n-sit e st u d y  visits, st u d y  dr u g is  e x p e ct e d t o  b e  dis p e ns e d t o t h e s u bj e ct  at t h e 
st u d y sit e.  U n d er  e x c e pti o n al  cir c u mst a n c es  a n d  wit h  a gr e e m e nt  of t h e  S p o ns or ( or 
r e pr es e nt ati v e), st u d y  dr u g t h at  w as i nt en d e d t o  b e  dis p e ns e d  d uri n g s c h e d ul e d  o n-sit e st u d y 
visits   c a n  b e s hi p p e d  dir e ctl y t o  a s u bj e ct, if  a c c e pt a bl e  b y  pr a cti c e  a n d  all o w e d  b y l o c al 
r e g ul ati o ns. F or  s c h e d ul e d t el em e di ci n e  st u d y  visits (se e  T a bl e   8), st u d y  dr u g  will  b e s hi p p e d t o 
t h e s u bj e ct b y  a  m e m b er  of  t h e sit e st aff s p e cifi c all y  a ut h ori z e d  b y t h e I n v esti g at or  or  b y  a  p art y 
d esi g n at e d t o  d eli v er st u d y  dr u g  dir e ctl y t o s u bj e cts,  if  a c c e pt a bl e  b y  pr a cti c e  a n d  all o w e d  b y 
l o c al r e g ul ati o ns. F or sit es  w h er e t el e m e di ci n e is  n ot  p er mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o ns, s u bj e cts  ar e 
t o  b e  dis p e ns e d st u d y  dr u g i n  p ers o n  at t h e sit e. 
9. 1. 5.   
St u d y  D r u g  H a n dli n g  a n d  Dis p os al  
All  u n us e d st u d y  dr u g  m ust  b e  pr o p erl y  dis p os e d  of i n  c o m pli a n c e  wit h l o c al  pr o c e d ur es  a n d 
g o v er ni n g r e g ul ati o ns.  D o c u m e nt ati o n  of t h e  m et h o d  of  d estr u cti o n s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d i n t h e 
I n v esti g at or’s fil es. 
9. 2.   
Assi g n m e nt  of  S u bj e cts t o  T r e at m e nt  
All s u bj e cts  e nr oll e d i n t his st u d y  will r e c ei v e  A G - 3 4 8.  
9. 3.   
C rit e ri a f o r  St u d y  D r u g  R e d u cti o n, I nt e r r u pti o n,  a n d 
Dis c o nti n u ati o n,  a n d  D es c ri pti o n  of  St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f o r 
S af et y  R e as o ns  
It is i m p o rt a nt t h at  a s u bj e ct  d o es  n ot  a b r u ptl y i nt e r r u pt  o r  dis c o nti n u e st u d y  d r u g  d u e t o  
t h e  ris k  of  with d r a w al  h e m ol ysis,  e x c e pt i n t h e  c as e  of  a n  e m e r g e n c y sit u ati o n.  
T h e I n v esti g at or  will  m o nit or  all s u bj e cts f or s af et y.   
M o difi c ati o n  of  a n i n di vi d u al s u bj e ct’s  d os e  of  A G- 3 4 8  i n r esp o ns e t o  a n  e x c essi v e  h e m o gl o bi n 
r es p o ns e will  b e  p erf or m e d  a c c or di n g t o  S e cti o n  9. 3. 1 .  St u d y  dr u g  m o difi c ati o ns f or A E s 
c o nsi d er e d r el at e d t o st u d y  dr u g  will  b e  p erf or m e d  as  o utli n e d i n  S e cti o n  9. 3. 1  (T a bl e   3) e x c e pt 
f or  e v e nts  of tr a ns a mi n as e i n cr e as es.  A s e p ar at e  g ui d e f or st u d y  dr u g  m o difi c ati o ns  d u e t o 
tr a ns a mi n as e i n cr e as es is i n T a bl e   4. Tr a ns a mi n as e i n cr e as es  ar e  a n  A E SI f or  A G - 3 4 8 ( d et ails 
pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 1. 2. 6 ).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Aft er  c ar ef ul  c o nsi d er ati o n  of t h e r el ati v e ris k  of  wit h dr a w al  h e m ol ysis  w h e n st u d y  dr u g is 
dis c o nti n u e d  or i nt err u pt e d  a br u ptl y  as  o p p os e d t o  w h e n it is r e d u c e d  gr a d u all y, t h e I n v esti g at or 
s h o ul d  d et er mi n e if  a  d os e t a p er ( S e cti o n  9. 3. 3 )  or  a br u pt  dis c o nti n u ati o n  or i nt err u pti o n  of st u d y 
dr u g t o r e c ei v e  e m er g e n c y  m e di c al tr e at m e nt is  n e c ess ar y.  W h et h er  a  d os e t a p er is  p erf or m e d  or 
n ot, s u bj e cts  dis c o nti n ui n g  or i nt err u pti n g  A G - 3 4 8 s h o ul d  b e  m o nit or e d,  as  cli ni c all y i n di c at e d, 
f or si g ns  of  h e m ol ysis  a n d  w ors e ni n g  of  a n e mi a. 
All st u d y  dr u g r e d u cti o ns, i nt err u pti o ns,  a n d  dis c o nti n u ati o ns s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e 
M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e);  all  A G - 3 4 8  d os e r est arts  ar e t o  b e  c o nfir m e d  b y t h e  M e di c al 
M o nit or ( or  d esi g n e e).   
9. 3. 1.   
D os e  M o difi c ati o ns f o r  E x c essi v e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e  
T a bl e   2 will  b e  us e d t o  g ui d e  d os e  m o difi c ati o ns f or s u bj e cts  wit h  a n  e x c essi v e  h e m o gl o bi n 
r es p o ns e.  A n  e x c essi v e  h e m o gl o bi n r es p o ns e is  d efi n e d  as  a  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n  hi g h er 
t h a n t h e  c o n c e ntr ati o n t h at is  2  g/ d L ( 1. 2 4  m m ol/ L)  b el o w t h e s e x-s p e cifi c  U L N.  
T a bl e   2:  
D os e  M o difi c ati o ns f o r  E x c essi v e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e,  St u d y  A G 3 4 8 - C- 0 1 0 
H e m o gl o bi n  R es p o ns e 1 
D os e  M o difi c ati o n 2 
>( U L N  −  2)  g/ d L  a n d  ≤ U L N  
[ >( U L N −  1. 2 4)  m m ol/ L  a n d  ≤ U L N]  
C o nsi d er  d e cr e as e t o  n e xt l o w est  d os e l e v el   
> U L N  
D e cr e as e t o  n e xt l o w est  d os e l e v el  
A b br e vi ati o ns:  U L N  =  u p p er li mit  of  n or m al , s e x-s p e cifi c 
1 A  h e m o gl o bi n r es p o ns e  > U L N  will  b e r e p ort e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt.  
2 T h e l o w est  d os e l e v el f or  d os e  m o difi c ati o ns is  5 0  m g  BI D. If t h e s u bj e ct is r e c ei vi n g  5 0  m g  BI D  at t h e ti m e  of t h e 
e x c essi v e  h e m o gl o bi n r es p o ns e, t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er s h o ul d  b e  p erf or m e d t o  dis c o nti n u e t h e s u bj e ct fr o m 
st u d y  dr u g. 
9. 3. 2.   
St u d y  D r u g  M o difi c ati o ns f o r  A d v e rs e  E v e nts   
St u d y  dr u g  m o difi c ati o ns f or r el at e d  A Es  will  b e  p erf or m e d  as  o utli n e d i n  T a bl e   3.  St u d y  dr u g 
m o difi c ati o ns f or tr a ns a mi n as e i n cr e as es  will  b e  p erf or m e d  as  o utli n e d i n  T a bl e   4. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   3:  
St u d y  D r u g  M o difi c ati o n f o r  R el at e d  A d v e rs e  E v e nts ( E x c e pt  T r a ns a mi n as e 
I n c r e as es  a n d  E v e nts  of  E x c essi v e  H e m o gl o bi n  R es p o ns e),  St u d y 
A G 3 4 8- C- 0 1 0  
R el at e d  A d v e rs e 
E v e nt(s)  S e v e rit y  
St u d y  D r u g  M o difi c ati o n  
Gr a d e  1  
•   N o n e r e q uir e d.  
Gr a d e  2  
•   N o n e r e q uir e d.   
•   C o nt a ct t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e) t o  dis c uss s p e cifi c  c as es t h at 
m a y  n e e d t o  b e  m a n a g e d  as  Gr a d e  3  a d v ers e  e v e nts (s e e  b el o w).  
Gr a d e  3  
•   First  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o i nt err u pt t h e 
st u d y  dr u g  u ntil  e v e nt r es ol uti o n t o  Gr a d e  ≤ 1  or  b as eli n e,  w hi c h e v er is 
l o w er,  wit hi n  2 1 d a ys  of s us p e nsi o n,  a n d t h e n r est art  A G -3 4 8  at t h e  n e xt 
l o w est  d os e l e v el (i e,  1 0 0  m g  BI D t o  5 0  m g  BI D2).  
•   S e c o n d  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o  dis c o nti n u e 
t h e st u d y  dr u g. 
Gr a d e  4  
•   P erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o  dis c o nti n u e t h e st u d y  dr u g. 
A b br e vi ati o ns:  BI D   = t wi c e  d ail y. 
1  All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt st u d y  dr u g s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er r e gi m e n i n 
S e cti o n  9. 3. 3  u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es i nt err u pti n g  or  dis c o nti n ui n g t h e st u d y  dr u g  a br u ptl y.  
2 If t h e s u bj e ct  w as r e c ei vi n g  5 0  m g  BI D  at t h e ti m e  of t h e  e v e nt, t h e y  will  n ot  b e  p er mitt e d t o r est art t h e st u d y  dr u g; 
n o  d os e l e v els  u n d er  5 0  m g  BI D  will  b e  p er mitt e d ( u nl ess  as  p art  of t h e  d os e t a p er).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
4 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   4:  St u d y  D r u g  M o difi c ati o n f o r  T r a ns a mi n as e I n c r e as es,  St u d y  A G 3 4 8 - C- 0 1 0 
T r a ns a mi n as e 
I n c r e as e  S e v e rit y  
St u d y  D r u g  M o difi c ati o n  
Gr a d e  1  w h er e r es ult 
is  n ot  > 2. 5  x  b as eli n e 
•   N o n e r e q uir e d.  F oll o w  c l os el y. 
Gr a d e  2  
or  Gr a d e  1  wit h 
> 2. 5  x  b as eli n e  
•   First  o c c urr e n c e,  n o n e r e q uir e d  b ut  c o nsi d er  p erf or mi n g t h e 
r e c o m m e n d e d  d os e t a p er1 t o i nt err u pt t h e st u d y  dr u g, if  d e e m e d 
n e c ess ar y  b y t h e I n v esti g at or  a n d  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e). If 
d os e is  h el d,  h ol d  u ntil  e v e nt r es ol uti o n t o  Gr a d e  ≤ 1  or  b as eli n e, 
w hi c h e v er is l o w er,  wit hi n  2 1  d a ys  of s us p e nsi o n,  a n d t h e n r est art 
A G -3 4 8  at t h e  s a m e  d os e.  
•   S e c o n d  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o i nt err u pt 
t h e st u d y  dr u g  u ntil  e v e nt r es ol uti o n t o  Gr a d e  ≤ 1  or  b as eli n e, 
w hi c h e v er is l o w er,  wit hi n  2 1  d a ys  of s us p e nsi o n,  a n d t h e n r est art 
A G -3 4 8  at t h e  n e xt l o w est  d os e l e v el (i e,  1 0 0  m g  BI D t o  5 0  m g  BI D 2). 
•   T hir d  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o  dis c o nti n u e 
t h e st u d y  dr u g. 
Gr a d e  3  
•   First  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o i nt err u pt t h e 
st u d y  dr u g  u ntil  e v e nt r es ol uti o n t o  Gr a d e  ≤ 1  or  b as eli n e,  w hi c h e v er  is 
l o w er,  wit hi n 2 1  d a ys  of s us p e nsi o n,  a n d t h e n r est art ( wit h 
c o nfir m ati o n fr o m t h e  M e di c al  M o nit or [ or  d esi g n e e])  A G -3 4 8  at t h e 
n e xt l o w est  d os e l e v el (i e,  1 0 0  m g  BI D t o  5 0  m g  BI D 2). 
•   S e c o n d  o c c urr e n c e,  p erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o 
dis c o nti n u e  t h e st u d y  dr u g. 
Gr a d e  4  
•   P erf or m t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er 1 t o  dis c o nti n u e t h e st u d y  dr u g. 
A b br e vi ati o ns:  BI D   = t wi c e  d ail y. 
1 All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt st u d y  dr u g s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er r e gi m e n i n 
S e cti o n  9. 3. 3  u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es i nt err u pti n g  or  dis c o nti n ui n g t h e st u d y  dr u g  a br u ptl y.  
2 If t h e s u bj e ct  w as r e c ei vi n g  5 0  m g  BI D  at t h e ti m e  of t h e  e v e nt, t h e y  will  n ot  b e  p er mitt e d t o r est art t h e st u d y  dr u g; 
n o  d os e l e v els  u n d er  5 0  m g  BI D  will  b e  p er mitt e d ( u nl ess  as  p art  of t h e  d os e t a p er).  
9. 3. 3.   
R e c o m m e n d e d  D os e  T a p e r  R e gi m e n  
All s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt st u d y  dr u g s h o ul d  u n d er g o  t h e r e c o m m e n d e d  d os e 
t a p er r e gi m e n i n T a bl e  5 . T his r e gi m e n is  b as e d  o n t h e  d os e l e v el  of st u d y  dr u g  b ei n g 
a d mi nist er e d t o t h e s u bj e ct  at t h e st art  of t h e t a p er  a n d  o c c urs i n  1  or  2 s e q u e nti al st e ps.  
S u bj e cts  u n d er g oi n g t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er s h o ul d  b e  m o nit or e d,  as  cli ni c all y i n di c at e d, 
f or si g ns  of  h e m ol ysis  a n d  w ors e ni n g  of  a n e mi a.  
If t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er is  p erf or m e d t o  dis c o nti n u e st u d y  dr u g, s u bj e cts st o p t a ki n g t h e 
st u d y  dr u g aft er t h e t a p er  h as  b e e n  c o m pl et e d.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e  5:  
R e c o m m e n d e d  D os e  T a p e r  R e gi m e n ,  St u d y  A G 3 4 8- C-0 1 0  
D os e  L e v el  of  A G -3 4 8  
( at t h e ti m e  of t h e  d os e t a p e r) 
Fi rst  St e p  
× 7  d a ys  
S e c o n d  St e p  
× 7  d a ys  
5 0  m g  BI D  
5 0  m g  Q D  
n/ a  
1 0 0  m g  BI D  
5 0  m g  BI D  
5 0  m g  Q D  
A b br e vi ati o ns:  BI D  = t wi c e  d ail y;  n/ a   = n ot  a p pli c a bl e;  Q D  =  o n c e  d ail y.  
9. 3. 4.   
St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f o r  S af et y  R e as o ns 
S af et y  d at a  will  b e r e vi e w e d  o n  a n  o n g oi n g  b asis  b y t h e  Cli ni c al  St u d y  T e a m t hr o u g h o ut t h e 
d ur ati o n  of t h e st u d y ( C or e  a n d  E xt e nsi o n  P eri o ds).  U p o n t h e  o c c urr e n c e  of  a  dr u g 
dis c o nti n u ati o n  d u e t o  a n  A E, t h e  A gi os  S af et y  M a n a g e m e nt  T e a m  will  m e et t o  d et er mi n e t h e 
r el at e d n ess  a n d s eri o us n ess  of t h e  e v e nt.  
B as e d  o n t h e  S af et y  M a n a g e m e nt  T e a m’s  c u m ul ati v e  e v al u ati o n  of tr e at m e nt -r el at e d  S A E 
i nf or m ati o n, t h e  B a y esi a n  p ost eri or  pr o b a bilit y  will  b e  c al c ul at e d t o  d et er mi n e t h e  c h a n c e  of 
h a vi n g  a  2 0 %  or  gr e at er  pr o b a bilit y t h at  a s u bj e ct  dis c o nti n u es fr o m st u d y  dr u g  d u e t o  a 
tr e at m e nt-r el at e d  S A E.  W h e n t his  p ost eri or  pr o b a bilit y r e a c h es  8 5 %  or  hi g h er, it  will tri g g er 
r e vi e w  b y  A gi os’  g o v er ni n g  Dr u g  S af et y  C o m mitt e e t o  ass ess  w h et h er t h e st u d y s h o ul d  b e 
s us p e n d e d  or t er mi n at e d.  F urt h er  d et ails  o n t h e  B a y esi a n  p ost eri or  pr o b a bilit y tri g g er  a n d r el at e d 
o p er ati n g  c h ar a ct eristi cs  ar e  pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 2. 7. 3 . 
9. 4.   
D u r a ti o n  of  St u d y  
9. 4. 1.   
D u r ati o n  of  St u d y  T r e at m e nt  
T h e  m a xi m u m  d ur ati o n  of st u d y tr e at m e nt f or  all s u bj e cts  will  b e  a p pr o xi m at el y  1 0. 4  y e ars 
( 5 4 2 w e e ks) i n cl u d i n g  2 4  w e e ks i n t h e  C or e  P eri o d,  5 1 6  w e e ks i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d (f or 
eli gi bl e s u bj e cts),  a n d  u p t o  2  w e e ks f or t h e fi n al  d os e t a p er. 
9. 4. 2.   
D u r ati o n  of  St u d y  P a rti ci p ati o n 
A s u bj e ct’s  m a xi m u m  d ur ati o n  of st u d y  p arti ci p ati o n is  a p pr o xi m at el y  1 0. 5  y e ars ( 5 5 2  w e e ks) 
fr o m  S cr e e ni n g t o t h e  S af et y  F oll o w- u p  Visit.  
9. 4. 3.   
E n d  of  St u d y  
T h e  E n d  of  St u d y is  d efi n e d  as t h e  p oi nt  at  w hi c h  all s u bj e cts  h a v e  dis c o nti n u e d  or  c o m pl et e d t h e 
st u d y  or  ar e l ost t o f oll o w - u p. 
9. 5.   
T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
Tr e at m e nt  c o m pli a n c e  will  b e  ass ess e d  b y  dr u g  a c c o u nt a bilit y (i e,  n u m b er  of t a bl ets  dis p e ns e d  vs 
n u m b er r et ur n e d). 
9. 6.   
P ri o r  a n d  C o n c o mit a nt  M e d i c ati o ns 
Pri or  m e di c ati o ns  ar e  d efi n e d  a s t h os e  a d mi nist er e d  a n yti m e  wit hi n t h e  2 8  d a ys  pri or t o si g ni n g 
of t h e I C F  u ntil t h e first  d a y  of st u d y  dr u g  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  ar e  d efi n e d  as t h os e 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
a d mi nist er e d fr o m t h e  p oi nt  of first  d a y  of st u d y  dr u g t h r o u g h t h e s u bj e ct’s  c o m pl eti o n  of t h e 
stu d y.  All  pri or  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  m ust  b e r e c or d e d i n t h e  a p pr o pri at e s e cti o n  of t h e 
s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  a n d  e C R F  al o n g  wit h  a n y  d os a g e i nf or m ati o n,  d at es  of  a d mi nistr ati o n, 
m o d e  of  a d mi nistr ati o n,  a n d r e as o n f or  us e.  F or  n o n - dr u g t h er a pi es,  pl e as e r ef er e n c e  S e cti o n  9. 7 . 
9. 6. 1.   
P r o hi bit e d  M e di c ati o ns   
C o n c o mit a nt  us e  of i n v esti g ati o n al  dr u gs is  n ot  all o w e d  w hil e s u bj e cts  ar e  p arti ci p ati n g i n t his 
st u d y.  All s u bj e cts  m ust  dis c o nti n u e  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g  n o  l ess t h a n  3  m o nt hs  pri or t o t h e 
first  d a y  of st u d y  dr u g. 
I n  vitr o st u di es  usi n g  h u m a n li v er  mi cr os o m es  a n d r e c o m bi n a nt  C Y P  e n z y m es  h a v e s h o w n t h at 
A G - 3 4 8 is  pri m aril y  m et a b oli z e d  b y  C Y P 3 A 4 a n d  C Y P 3 A 5 ,  wit h  mi n or  c o ntri b uti o ns fr o m 
C Y P 2 C 9,  C Y P 2 C 8,  a n d  C Y P 1 A 2. I n  a d diti o n,  A G - 3 4 8  h as  b e e n s h o w n t o  b e  a  w e a k 
ti m e- d e p e n d e nt  C Y P 3 A 4/ 5 i n hi bit or  a n d  a  p ot e nti al i n d u c er  of  C Y P 3 A 4 i n  vitr o.  
B as e d  o n t h es e r es ults,  b el o w is  a list  of  c o n c o mit a nt t h er a p y t o  b e  a v oi d e d  a n d  c o n c o mit a nt 
t h er a p y r e q uiri n g  c ar ef ul  m o nit ori n g.  
T h e f oll o wi n g  ar e  pr o hi bit e d  at  all ti m es  w hil e i n t his st u d y:  
•   Str o n g i n hi bit ors  of  C Y P 3 A 4 (list e d i n  A p p e n di x  5  of t h e  A G- 3 4 8 I B) 
•   Pr o d u cts  k n o w n t o i n hi bit  C Y P 3 A 4, s u c h  as  gr a p efr uit  or  gr a p efr uit j ui c e 
•   Str o n g i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4 (list e d i n  A p p e n di x  5  of  t h e  A G- 3 4 8 I B) 
•   H e m at o p oi eti c sti m ul ati n g  a g e nts ( e g,  er yt hr o p oi eti ns,  gr a n ul o c yt e  c ol o n y sti m ul ati n g 
f a ct ors, t hr o m b o p oi eti ns)  m ust  b e  dis c o nti n u e d  n o l ess t h a n  8  w e e ks  pri or t o t h e first 
d a y  of st u d y  dr u g.  B 1 2 i nj e cti o ns  ar e  p er mitt e d f or s u bj e cts  wit h  a  pri or  di a g n osis  of 
B 1 2  d efi ci e n c y s y n dr o m es.  S u bj e cts  m ust  b e r e pl et e d t o st a bilit y  of t h e  H b  a n d  m e a n 
c or p us c ul ar  v ol u m e [ M C V]  pri or t o  e nr oll m e nt i n t h e st u d y. 
•   A n a b oli c st er oi ds, i n cl u di n g t est ost er o n e  pr e p ar ati o ns,  a d mi nist er e d f or  a n e mi a  m ust 
b e  d is c onti n u e d  n o l ess t h a n  2 8  d a ys  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
•   C hr o ni c  a nti c o a g ul a nt t h er a p y,  a d mi nist er e d f or t hr o m b osis,  m ust  b e  dis c o nti n u e d 
u nl ess st art e d  a n d  o n  a st a bl e  d os e f or  at l e ast  2 8  d a ys  pri or t o first  d a y  of st u d y  dr u g. 
As  of  Pr ot o c o l  A me n d m e nt  4,  v 4. 0, t h e  a b o v e list  of  pr o hi bit e d t h er a pi es  n o l o n g er i n cl u d es  
di g o xi n  or str o n g i n hi bit ors  of  P- g p  as t h es e  ar e  n o l o n g er  pr o hi bit e d ( b as e d  o n  p h ysi ol o gi c all y 
b as e d  p h ar m a c o ki n eti c  m o d el  si m ul ati o ns t h at s u g g est e d t h er e is  n o ris k  of  dr u g- dr u g  
i nt er a cti o ns  b et w e e n t h es e  dr u gs  a n d  A G- 3 4 8).  H o w e v er  n o  c h a n g es  w er e  m a d e t o t h e 
c orr es p o n di n g  eli gi bilit y  crit eri a ( S e cti o n  8. 2 )  b e c a us e  e nr oll m e nt  h a d  c o m pl et e d b ef or e 
fi n ali z ati o n  of  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3,  v 4. 0. 
9. 6. 2.   
C o n c o mit a nt  T h e r a p y  R e q ui ri n g  C a r ef ul  M o nit o ri n g  
T h e  m e di c ati o ns t h at f all  u n d er t h e  c at e g ori es   m e nti o n e d  b el o w s h o ul d  b e r e pl a c e d  wit h 
alt er n ati v e tr e at m e nts. If t his is  n ot  p ossi bl e, s u bj e cts r e c ei vi n g t h es e  m e di c ati o ns s h o ul d  b e 
c ar ef ull y  m o nit o r e d.  A  g e n er al  m o nit ori n g  g ui d eli n e f or I n v esti g at ors  w h os e  p ati e nts t a k e 
m e di c ati o ns t h at f all  u n d er t h e  c at e g ori es  m e nti o n e d  b el o w is  as f oll o ws: I n v esti g at ors  m ust 
m o nit or s u bj e cts f or l a c k  of  effi c a c y  of t h e  pr es cri b e d  m e di c ati o n  or f or si d e  eff e cts  arisi n g fr o m 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
t h e  m e di c ati o n. If  eit h er  a l a c k  of  effi c a c y  of t h e  pr es cri b e d  m e di c ati o n  or si d e  eff e cts s us p e ct e d 
t o  b e r el at e d t o t h e  pr es cri b e d  m e di c ati o n  ar e  n oti c e d, t h e n t h e I n v esti g at or s h o ul d  m a k e 
a p pr o pri at e  m o difi c ati o ns t o t h e  d os e  of t h e  pr es cri b e d  m e di c ati o n  or fi n d  alt er n ati v es t o t h e 
pr es cri b e d  m e di c ati o n . 
•   C orti c ost er oi ds (s e nsiti v e s u bstr at es  of  C Y P 3 A 4  a n d   w e a k  C Y P 3 A 4 i n d u c ers) 
•   S e nsiti v e s u bstr at es  of  C Y P 3 A 4 (list e d i n  A p p e n di x  5  of t h e  A G- 3 4 8 I B) 
•   M o d er at e i n hi bit ors  of  C Y P 3 A 4 (list e d i n  A p p e n di x  5  of t h e  A G- 3 4 8 I B) 
•   M o d er at e i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4 (list e d i n   A p p e n di x  5  of t h e  A G- 3 4 8 I B) 
•   Pr ot o n- p u m p i n hi bit ors  a n d  H 2-r e c e pt or  a nt a g o nists (list e d i n  A p p e n di x  5  of t h e 
A G - 3 4 8 I B).  A nt a ci ds, s u c h  as  m a g n esi u m  h y dr o xi d e  a n d  al u mi n u m  h y dr o xi d e,  c a n 
b e  us e d  wit h  A G - 3 4 8. 
•   D ef er o x a mi n e,  d ef er asir o x,  a n d  d ef eri pr o n e.  A G- 3 4 8,  as  a  p ot e nti al  uri di n e 
5 ʹ- di p h os p h o- gl u c ur o n os yltr a nsf er as e (U G T ) 1 A 1 i n d u c er,  h as t h e  p ot e nti al t o r e d u c e 
t h e  eff e cti v e n ess  of ir o n  c h el at ors  m et a b oli z e d  b y  U G T 1 A 1.  As ir o n  o v erl o a d is  a 
l o n g-t er m  c o m pli c ati o n  of  N T D T,  a n y i niti ati o n,  c o m pl eti o n,  or  c h a n g e  of ir o n 
c h el ati o n t h er a p y  will  b e  of  p arti c ul ar i nt er est.  Hist ori c al  us e  of  c h el ati o n t h er a p y  u p 
t o  1  y e ar b ef or e  t h e first  d a y  of st u d y  dr u g  will  b e r e c or d e d.  D at a  a b o ut  c h el ati o n 
t h er a p y  us e  d uri n g t h e st u d y  will  b e  c ar ef ull y  c oll e ct e d. 
A G - 3 4 8,  b ei n g  a  p ot e nti al  C Y P 3 A 4 i n d u c er,  h as t h e  p ot e nti al t o r e d u c e t h e  eff e cti v e n ess  of  or al 
c o ntr a c e pti v es.  D et ails r e g ar di n g  c o ntr a c e pti o n  us e  ar e  pr o vi d e d i n I n cl usi o n  Crit eri o n  # 8  
( S e cti o n 8. 1 ). 
A p p e n di x  5  of t h e  A G- 3 4 8  I B i n cl u d es  a  c o m pr e h e nsi v e list  of  m e di c ati o ns t h at  ar e  pr o hi bit e d  or 
ar e t o  b e  s u bstit ut e d  or  us e d  wit h  c a uti o n. 
9. 6. 3.   
All o w e d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
M e di c ati o ns  ot h er t h a n t h os e s p e cifi e d  a b o v e ( S e cti o n  9. 6. 1 )  ar e  p er mitt e d  d uri n g t h e st u d y.  All 
i nt er c urr e nt  m e di c al  c o n diti o ns  will  b e tr e at e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or  a c c or di n g t o 
a c c e pt a bl e l o c al  st a n d ar ds  of  m e di c al  c ar e.  S u bj e cts  m a y r e c ei v e  a n al g esi cs,  a nti -e m eti cs, 
a nti- i nf e cti v es,  a n d  a nti p yr eti cs  as  m e di c all y i n di c at e d  a n d  c o nsist e nt  wit h t h e  g ui d a n c e i n 
S e cti o n  9. 6. 1 .  
9. 7.   
P ri o r  a n d  C o n c o mit a nt  N o n -D r u g  T h e r a pi es  
Pri or  n o n- dr u g t h er a pi es  d et er mi n e d t o  b e r el e v a nt f or  m e di c al/s ur gi c al  hist or y  a n d/ or  eli gi bilit y 
crit eri a s h o ul d  b e r e c or d e d.  R el e v a nt  c o n c o mit a nt  n o n- dr u g t h er a pi es  us e d t o tr e at  a n  A E s h o ul d 
b e  c oll e ct e d fr o m t h e si g ni n g  of I C F  u ntil t h e s u bj e ct  c o m pl et es t h e st u d y.  
Pri or tr a nsf usi o n  hist or y  a n d  o n-st u d y tr a nsf usi o n r e c or ds s h o ul d  b e  c oll e ct e d  as  d et ail e d i n t h e 
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts,  S e cti o n  1 0. 1 . Pri or tr a nsf usi o n  hist or y is t o  b e r e p ort e d f or th e  2 4 -w e e k 
p eri o d  pri or t o first  d a y  of st u d y  dr u g. If  a v ail a bl e,  H b  c o n c e ntr ati o n  < 7  d a ys  b ef or e  a tr a nsf usi o n 
s h o ul d  als o  b e  c oll e ct e d. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 0.   
A S S E S S M E N T S  
1 0. 1.   
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  
T h e  S c h e d ul es  of  Ass ess m e nts  ar e  c a pt ur e d  b el o w  f or t h e  C or e  P eri o d i n T a bl e   6  a n d f or t h e 
E xt e nsi o n  P eri o d i n  T a bl e   7  a n d T a bl e   8. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   6:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  C o r e  P e ri o d,  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Visit:   1 
S C R N   
D 1   
W 2  
W 4  
W 6  
W 8  
W 1 2  
W 1 6  
W 2 0  
W 2 4  
S af et y  F U 2  
St u d y  D a y:  
D  -4 2 t o 
D  - 1 
1  
1 5  
2 9  
4 3  
5 7  
8 5  
1 1 3  
1 4 1  
1 6 9 
2 8  d a ys 
aft e r l ast 
d os e  
Visit  Wi n d o w:  
 
0  
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 4  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 4  D  
P r o c e d u r es:  
Si g n e d i nf or m e d  c o ns e nt  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
C o nfir m ati o n  of t h al ass e mi a  di a g n osis 3 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
α - a n d  β -gl o bi n  m ut ati o n al  a n al ysis 4 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
M ut ati o n al  a n al ysis  of  U G T 1 A 1   g e n e 
pr o m ot er 5 
  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
P K L R   g e n ot y pi n g6 
  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
D e m o gr a p hi cs 7 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
M e di c al/s ur gi c al  hist or y
8 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Pri or  m e di c ati o ns 9 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Tr a nsf usi o n  hist or y 1 0 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
D X A s c a n  
X  
  
  
  
  
  
  
 
  
X 
 
C o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y 1 1 
 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
M RI  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
 
P h ysi c al  e x a mi n ati o n/ h ei g ht  a n d  w ei g ht 1 2 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
X 
Vit al si g ns 1 3 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
1 2- l e a d  E C G1 4 
X  
X 1 5  
  
  
X 
 
X 1 5 
 
  
X  
 
Cli ni c al  L a b or at or y  e v al u ati o ns:  
H Bs A g,  H C V A b ,  HI V 1  a n d  2 A b1 6 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
F S H 1 7 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Visit:   1 
S C R N   
D 1   
W 2  
W 4  
W 6  
W 8  
W 1 2  
W 1 6  
W 2 0  
W 2 4  
S af et y  F U 2  
St u d y  D a y:  
D  -4 2 t o 
D  - 1 
1  
1 5  
2 9  
4 3  
5 7  
8 5  
1 1 3  
1 4 1  
1 6 9 
2 8  d a ys 
aft e r l ast 
d os e  
Visit  Wi n d o w:  
 
0  
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 4  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 4  D  
Pr e g n a n c y t est 1 8 
X  
X 1 8  
  
X  
  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C B C  wit h  diff er e nti al 1 9 
X X 3 8 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
H a pt o gl o bi n 
  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
S er u m  c h e mistr y 2 0 
X  
X 
 
X  
X 
 
X 
  
 
X  
X 
L F Ts 2 1 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
L D H  
   
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C o a g ul ati o n st u di es 2 2 
X  
X 
 
  
X 
 
X  
  
  
X  
X 
Uri n al ysis 2 3 
X  
X 
 
  
X 
 
X  
  
  
X  
X 
E P O l e v els  
 
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X 
 
C R P 
X  
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X  
 
S ol u bl e tr a nsf erri n r e c e pt or  
  
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X  
 
Ir on  p a n el 2 4 
X  
X  
  
  
X 
 
X  
  
  
X 
 
M ar k ers  of  o xi d ati v e str ess  a n d  ot h er 
r el at e d  m ar k ers2 5 
  
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X  
 
A d diti o n al  e x pl or at or y  m ar k ers  of 
er yt hr o p oi eti c  a cti vit y 2 6 
  
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X  
 
Li pi ds 2 7 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
S e x st er oi ds 2 8 
  
X  
  
  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
St u d y  dr u g  a d m i nistr ati o n 
 
X 
 
Tr o u g h  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d s a m pli n g 2 9 
 
 
X  
X  
X  
X 
 
X  
X  
X  
 
I nt e nsi v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d s a m pli n g3 0 
  
X  
  
  
  
  
X  
  
  
  
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Visit:   1 
S C R N   
D 1   
W 2  
W 4  
W 6  
W 8  
W 1 2  
W 1 6  
W 2 0  
W 2 4  
S af et y  F U 2  
St u d y  D a y:  
D  -4 2 t o 
D  - 1 
1  
1 5  
2 9  
4 3  
5 7  
8 5  
1 1 3  
1 4 1  
1 6 9 
2 8  d a ys 
aft e r l ast 
d os e  
Visit  Wi n d o w:  
 
0  
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 2  D   
± 4  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 7  D   
± 4  D  
Gl o bi n  c h ai n  q u a ntit ati o n ( α -,  β-,  a n d  γ-) 
  
X  
  
  
X  
  
X  
  
  
X  
 
P D  Ass ess m e nts  
     A T P,  2, 3  D P G 3 1 
 
X 
  
 
X  
X  
X 
  
 
X 
 
     P K R  pr ot ei n 3 2 
  
X  
  
  
  
  
X  
  
  
X  
 
      P K R fl u x  ass a y3 2 
  
X  
  
  
  
  
X  
  
  
  
 
     P K R  a cti vit y 3 3 
  
X  
  
  
  
  
X  
  
  
  
 
A d v ers e  e v e nts 3 4 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
O n -st u d y tr a nsf usi o n r e c or d 3 5 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns/ pr o c e d ur es  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
Dis p e ns e/ c oll e ct  m e nstr u al  c y cl e  di ar y  
  
X  
  
X  
  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
Dis p e ns e st u d y  dr u g 3 6 
  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 3 6  
 
R et ur n st u d y  dr u g  
  
  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C o nti n u e t o t h e  E xt e nsi o n  P eri o d 3 7 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
 
A b br e vi ati o ns:  2, 3 -D P G  =  2, 3- Di p h os p h o gl y c er at e;  A b   = a nti b o d y;  A L P  =  al k ali n e  p h os p h at as e;  A L T  =  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e;  a P T T  =  a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e; 
A S T  =  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e;  A T P  =  a d e n osi n e tri p h os p h at e;  B U N   = bl o o d  ur e a  nitr o g e n;  C B C   = c o m pl et e  bl o o d  c o u nt;  Cr C L  =  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e;  C R P  =  C r e a cti v e 
pr ot ei n;  D   = d a y;  D X A   = d u al -e n er g y  x -r a y  a bs or pti o m etr y;  E C G  = el e ctr o c ar di o gr a m;  E P O  =  er yt hr o p oi eti n;  F S H  = f olli cl e -sti m ul ati n g  h or m o n e;  F U   = f oll o w-u p;  G D F  =  gr o wt h 
diff er e nti ati o n f a ct or;  G F R  =  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e;  H b  =  h e m o gl o bi n;  H Bs A g   = h e p atitis  B s urf a c e  a nti g e n;  h C G  =  h u m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n;  H C T  =  h e m at o crit; 
H C V   = h e p atitis  C  vir us;  H D L -C  =  hi g h -d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  HI V   = h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us;  H P L C   = hi g h  p er f or m a n c e li q ui d  c hr o m at o gr a p h y; I C F  = 
i nf or m e d  c o ns e nt f or m; I N R  = i nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o;  L D H  = l a ct at e  d e h y dr o g e n as e;  L D L- C  = l o w-d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  L F T  = li v er f u n cti o n t est;  M C H   = m e a n 
c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n;  M C H C   = m e a n  c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n;  M C V  =  m e a n  c or p us c ul ar  v ol u m e;  M RI   = m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g;  N R B C   = n u cl e at e d r e d 
bl o o d  c ells;  N T BI  =  n o n -tr a nsf erri n  b o u n d ir o n;  P D  = p h ar m a c o d y n a mi cs;  P K R  = r e d  bl o o d  c ell -s p e cifi c f or m  of  p yr u v at e  ki n as e;  R B C  = r e d  bl o o d  c ell;  R D W  = r e d  c ell 
distri b uti o n  wi dt h;  S A E  = s eri o u s  a d v ers e  e v e nt; S C R N  =  S cr e e ni n g;  TI B C  = t ot al ir o n -bi n di n g  c a p a cit y;  U G T 1 A 1   = uri di n e  di p h os p h at e  gl u c ur o n os yl tr a nsf er as e  1 A 1;  W   = w e e k; 
W B C  =  w hit e  bl o o d  c ell.  
W h e n e v er  m or e t h a n  o n e  ass ess m e nt is s c h e d ul e d f or t h e s a m e  n o mi n al ti m e, t h e  ass ess m e nts s h o ul d  b e  p erf or m e d i n t h e  or d er  of l e ast i n v asi v e t o  m ost i n v asi v e  ass ess m e nt ( e g, 
vit al si g ns,  E C G,  bl o o d  dr a w).  T h e ti mi n g  of t h es e  ass ess m e nts s h o ul d  all o w t h e  bl o o d  dr a w t o  o c c ur  at t h e  e x a ct  n o mi n al  ti m e (if  a p pli c a bl e).  T h e  or d er  of  pr o c e d ur es  m a y  b e 
r e vis e d  wit h  pri or  dis c ussi o n  b et w e e n t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e)  a n d t h e sit e. 
1 All  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  b ef or e st u d y  dr u g  d osi n g  u nl ess  n ot e d  ot h er wis e.  
2 S u bj e cts  will  att e n d t h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er  t h eir l ast d os e  of  A G -3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es).   

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
3 H b  el e ctr o p h or esis/ H P L C  a n d/ or  D N A  a n al ysis,  eit h er fr o m  m e di c al r e c or ds  or  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  
4 α - a n d  β -gl o bi n  m ut ati o n al  a n al ysis t o  b e  c o n d u ct e d  b y  a  c e ntr al l a b or at or y,  e v e n if  d at a  ar e  a v ail a bl e i n  t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or ds.  H o w e v er,  eli gi bilit y  c a n  b e  b as e d  o n  d at a 
fr o m t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or ds. 
5 M ut ati o n al  a n al ysis  of  U G T 1 A 1  g e n e  pr o m ot er is t o  b e  c o n d u ct e d  o n  D a y  1,  h o w e v er r es ults  ar e  n ot r e q uir e d  pri or t o  d osi n g  o n  D a y  1.  
6 M ut ati o n al  a n al ysis  of  P K L R  g e n ot y pi n g is t o  b e  c o n d u ct e d  o n  D a y  1,  h o w e v er r es ults  ar e  n ot r e q uir e d  pri or t o  d osi n g  o n  D a y  1.  
7 S u bj e ct  d e m o gr a p hi c  d at a  will i n cl u d e s e x,  y e ar  of  birt h, r a c e,  a n d  et h ni cit y.  C oll e cti o n  of  d e m o gr a p hi c  d at a  will  b e  m o difi e d  b y  c o u ntr y  r e g ul at or y r e q uir e m e nts,  as  a p pr o pri at e. 
R a c e  a n d  et h ni cit y  will  b e  c oll e ct e d t o  e ns ur e t h at  a n y r a c e  a n d  et h ni cit y r el at e d s p e cifi citi es i n t h e s af et y,  p h ar m a c o ki n et i cs,  an d/ or  effi c a c y  of  A G -3 4 8  c a n  b e  c a pt ur e d  a n d 
i nt er pr et e d  a c c ur at el y. 
8 M e di c al/s ur g i c al  hist or y ( g e n er al  a n d t h al ass e mi a-s p e cifi c) is t o  b e  c oll e ct e d, i n cl u di n g  all r el e v a nt  pri or  m e di c al  hist or y  a n d  c urr e nt  m e di c al  c o n diti o ns.  
9 Pri or  m e di c ati o ns  ar e  d efi n e d  as t h os e  a d mi nist er e d  a n yti m e  wit hi n t h e  2 8  d a ys  pri or t o si g ni n g  of t h e I C F  u ntil t h e first  d a y  of st u d y  dr u g.  A d diti o n al  d at a  will  b e r e c or d e d 
r e g ar di n g t h e  hist ori c al  us e  of  c h el ati o n t h er a p y  u p t o  1  y e ar  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g. 
1 0 Tr a nsf usi o n  hist or y is t o  b e r e c or d e d f or t h e  2 4 -w e e k  p eri o d  pri or t o first  d a y  of st u d y  dr u g.  Tr a nsf usi o n  hist or y  will i n cl u d e  d at es  of tr a nsf usi o ns  a n d t h e  n u m b er  of  R B C  u nits 
tr a nsf us e d. If  a v ail a bl e,  H b  c o n c e ntr ati o n  < 7  d a ys  b ef or e  a tr a nsf usi o n s h o ul d  als o  b e  c oll e ct e d. 
1 1 A s u bj e ct  will  n ot  b e  c o nsi d er e d  e nr oll e d ( a n d  c a n n ot r e c ei v e  his/ h er first  d os e  of st u d y  dr u g)  u ntil t h e sit e  h as r e c ei v e d  c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y fr o m t h e  M e di c al  M o nit or ( or 
d esi g n e e). 
1 2 C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n ( g e nit al  a n d r e ct al  e x a mi n ati o ns  will  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or)  wit h  w ei g ht  will  b e  p erf or m e d.  H ei g ht t o  b e  c oll e ct e d  at 
s cr e e ni n g  o nl y.  F or  a n y s u bj e cts  wit h l e g  ul c ers,  m e as ur e m e nts ( m a xi m al l e n gt h  a n d  wi dt h)  ar e t o  b e  o bt ai n e d  at  e a c h  p h y si c al  e x a mi n ati o n.  
1 3 Vit al si g ns  will i n cl u d e s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e,  a n d t e m p er at ur e.  
1 4 T h e  1 2 -l e a d  E C Gs  will  b e  p erf or m e d  aft er  5  mi n ut es  of r e c u m b e n c y  a n d i n tri pli c at e.  
1 5 T h e  E C Gs  o n  D a y  1  a n d  W e e k  1 2  will  b e  p erf or m e d  at  1  h o ur ( ± 5  mi n)  p ost d os e ( pri or t o  p h ar m a c o ki n eti c s a m pl e  c oll e cti o n).  
1 6 If  a s u bj e ct t ests  p ositi v e f or  H C V A b,  a t est f or  H C V  R N A  will  b e  us e d t o  d et er mi n e if t h e i nf e cti o n is  a cti v e. 
1 7 T h e  F S H  ass ess m e nt  will  b e  p erf or m e d  o nl y  at  S cr e e ni n g f or  a p pli c a bl e f e m al e s u bj e cts f or  c o nfir m ati o n  of  p ost m e n o p a us al st at us.  S a m pl es s h o ul d  b e  dr a w n i n t h e  m or ni n g 
( d o es  n ot  n e e d t o  b e f asti n g). 
1 8 F or  a p pli c a bl e f e m al e s u bj e cts,  a s er u m  h C G  m ust  b e  d o n e  d uri n g  S cr e e ni n g  a n d  a  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  m ust  b e  d o n e  a n d  d o c u m e nt e d t o  b e  n e g ati v e  o n  D a y  1  b ef or e 
a d mi nistr ati o n  of t h e first  d os e  of st u d y  dr u g.  A  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  m ust  b e  d o n e  m o nt hl y  a n d  als o  b e  d o n e  at  a n y  p oi nt t hr o u g h o ut t h e st u d y if  pr e g n a n c y is  cli ni c all y 
s us p e cte d.  All  pr e g n a n c y t ests s h o ul d  b e  p erf or m e d l o c all y.  
1 9 C B C  wit h  diff er e nti al  will i n cl u d e  H C T,  H b,  R B C  c o u nt,  a bs ol ut e r eti c ul o c yt e  c o u nt,  p er c e nt r eti c ul o c yt e  c o u nt,  M C V,  M C H,  M C H C,  R D W,  N R B C,  W B C  c o u nt  wit h 
diff er e nti al,  a n d  pl at el et  c o u nt.  
2 0 S er u m  c h e mistr y  p ar a m et ers  will i n cl u d e s o di u m,  p ot assi u m,  c hl ori d e,  c al ci u m,  m a g n esi u m,  p h os p h or us,  C O 2 or  bi c ar b o n at e,  al b u mi n, t ot al  pr ot ei n,  gl u c os e,  B U N  or  ur e a, 
cr e ati ni n e,  a n d  uri c  a ci d.  At  S cr e e ni n g,  esti m at e d  G F R,  m e as ur e d  G F R,  or  c al c ul at e d  Cr C L ( C o c k cr of t-G a ult)  will  b e  ass ess e d.  
2 1 L F Ts  will i n cl u d e  A L P,  A L T,  A S T,  a n d t ot al,  dir e ct,  a n d i n dir e ct  bilir u bi n . 
2 2 C o a g ul ati o n  p ar a m et ers  will i n cl u d e fi bri n o g e n,  a P T T,  a n d I N R.  
2 3 Uri n al ysis  will  b e  p erf or m e d  b y  a  di psti c k  m et h o d  a n d  will i n cl u d e  ass ess m e nts  of  pr ot ei n,  gl u c os e,  a n d l e u k o c yt es.  
2 4 T h e ir o n  p a n el  will  ass ess ir o n, s er u m f erriti n,  TI B C, tr a nsf erri n  s at ur ati o n,  N T BI, a n d  h e p ci di n.  
2 5 M ar k ers  of  o xi d ati v e str ess  a n d  ot h er r el at e d  m ar k ers i n cl u d e  uri n ar y  8 -is o pr ost a n e,  m et h yl m al o ni c  a ci d,  a n d t ot al h o m o c yst ei n e. 
2 6 T h e  a d diti o n al  e x pl or at or y  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y  will  b e  er yt hr of err o n e,  G D F - 1 5, a n d  G D F - 1 1. 
2 7 F or li pi d t esti n g s a m pl es f or t ot al  c h ol est er ol,  L D L -C,  H D L -C,  a n d tri gl y c eri d e,  will  b e  c oll e ct e d  aft er  a n  o v er ni g ht f ast.  
2 8 S e x  st er oi d t esti n g  will  ass ess  estr o n e,  estr a di ol,  a n d t est ost er o n e (t ot al  a n d fr e e).  S a m pl es s h o ul d  b e  dr a w n i n t h e  m or ni n g ( d o es  n ot  n e e d t o  b e f asti n g).  
2 9 Tr o u g h  p h ar m a c o ki n eti c s a m pl es  will  b e t a k e n  pr e d os e;  wit hi n  6 0  mi n ut es  pri or t o st u d y  dr u g  a d mi nis tr ati o n 
3 0 P h ar m a c o ki n eti c f ull  pr ofil e  bl o o d s a m pli n g  will  b e  c o n d u ct e d i n  all s u bj e cts  at t h e  D a y  1  a n d  W e e k  1 2  Visits  at t h e f oll o wi n g ti m e  p oi nts:  pr e d os e ( wit hi n  6 0  mi n ut es  pri or t o 
st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n)  a n d  3 0  mi n ut es ( ± 5  mi n ut es),  1  h o ur ( ± 5  mi n ut es),  2  h o urs ( ± 5  mi n ut es),  4  h o urs ( ± 3 0  mi n ut es),  a n d  8  h o urs ( ± 3 0  mi n ut es)  p ost st u d y  dr u g 
a d mi nistr ati o n.  O n  d a ys  of s a m pl e  c oll e cti o n, t h e  m or ni n g  d os e  of st u d y  dr u g  m ust  b e  a d mi nist er e d  at t h e st u d y sit e.  O n  d a ys  w h er e  a  pr e d os e  bl o o d s a m pl e is r e q u ir e d, t h e st u d y 
dr u g  m ust  b e  a d mi nist er e d  aft er t h e  pr e d os e s a m pl e is t a k e n.  
3 1 A T P,  2, 3 -D P G  a n d  R B C  m et a b olit e  e x pl or at or y  m e as ur e m e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m t h e s a m e s a m pl e  a n d  ar e t o  b e  c oll e ct e d  pr e d os e.  O n  d a ys  w h er e  a  pr e d os e  bl o o d s a m pl e is 
r e q uir e d, t h e st u d y  dr u g  m ust  b e  a d mi nist er e d  at t h e st u d y sit e  aft er t h e  pr e d os e s a m pl e is t a k e n.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
3 2 W h ol e  bl o o d  s a m pl es f or  P K R fl u x  ass a y ( c o nti n g e nt  u p o n sit e f e asi bilit y)  a n d  P K R  pr ot ei n  ar e t o  b e  c oll e ct e d  pr e d os e.  O n  d a ys  w h er e  a  pr e d os e  bl o o d s a m pl e is r e q uir e d, t h e 
st u d y  dr u g  m ust  b e  a d mi nist er e d  at t h e st u d y sit e  aft er t h e  pr e d os e s a m pl e is t a k e n.   
3 3 S a m pl es f or  P K R  a cti vit y  ass a y ( c o nti n g e nt  u p o n sit e f e asi bilit y)  ar e t o  b e  c oll e ct e d  pr e d os e  a n d  at  2  h o urs ( ± 5  mi n ut es)  p ost d os e  o n  D a y  1  a n d  pr e d os e  o nl y  at t h e 
W e e k   1 2 Visit.  
3 4 A d v ers e  e v e nts  will  b e  c oll e ct e d  a n d r e c or d e d  as  d et ail e d i n  S e cti o n  1 1 .  Ad v ers e  e v e nt s  a n d  S A Es  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d (f oll o wi n g si g ni n g  of t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m 
a n d  pri or t o t h e first  d a y  of st u d y  dr u g) s h o ul d  o nl y  b e  c a pt ur e d if  c o nsi d er e d st u d y -pr o c e d ur e r el at e d.  T h e I n v esti g at or s h o ul d  as k t h e s u bj e ct f or i nf or m ati o n r e g ar di n g sl e e p 
p att er ns,  a n d si g ns   an d s y m pt o ms  ass o ci at e d  wit h i ns o m ni a.  
3 5 Tr a nsf usi o n r e c or ds  will  b e  k e pt  w hil e s u bj e cts  ar e  o n st u d y  a n d  will i n cl u d e t h e  d at e  a n d t h e  n u m b er  of  u nits tr a nsf us e d.  
3 6 F or t h e  C or e  P eri o d, st u d y  dr u g is  e x p e ct e d t o  b e  dis p e ns e d t o t h e s u bj e ct  at t h e st u d y sit e.  U n d er  e x c e pti o n al  cir c u mst a n c es  a n d  wit h  a gr e e m e nt  of t h e  S p o ns or ( or 
r e pr es e nt ati v e), st u d y  dr u g  c a n  b e  pr o vi d e d t o  a s u bj e ct’s  h o m e, if  a c c e pt a bl e  b y  pr a cti c e  a n d  all o w e d  b y l o c al r e g ul ati o ns.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt st u d y  dr u g 
s h o ul d u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er ( S e cti o n  9. 3. 3 ) u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es i nt err u pti n g  or  dis c o nti n ui n g st u d y  dr u g  a br u ptl y; st u d y  dr u g  will  b e 
dis p e ns e d t o t h es e s u bj e cts  u ntil st u d y  dr u g is  c o m pl et el y st o p p e d.   
3 7 S u bj e cts  w h o  ar e  eli gi bl e f or t h e  E xt e nsi o n  P eri o d f oll o wi n g  c o nfir m ati o n  b y t h e  M e di c al  M o nit or  will  c o nti n u e st u d y  dr u g  a n d  pr o c e e d  dir e ctl y t o t h e  E xt e nsi o n  P eri o d. 
S u bj e cts  w h o  ar e  eli gi bl e f or t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  will  h a v e  a  1 2 -w e e k s u p pl y  of st u d y  dr u g  dis p e ns e d  at  W e e k  2 4.  
3 8 At l e ast  2  H b  m e as ur e m e nts  ar e r e q uir e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d (s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  7  d a ys).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
5 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   7:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  E xt e nsi o n  P e ri o d,  St u d y  A G 3 4 8 - C- 0 1 0 ( W e e k  3 6  T h r o u g h  W e e k  1 2 0) 
Visit:   
W 3 6  
W 4 8  
W 6 0  
W 7 2  
W 8 4  
W 9 6  
W 1 0 8  
W 1 2 0 
Visit  Wi n d o w:   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W  
P r o c e d u r es:  
D X A s c a n  
 
 
 
X 
 
 
 
X 
M RI  
 
 
 
X 
 
 
 
X 
P h ysi c al  e x a mi n ati o n  a n d  w ei g ht 2 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Vit al si g ns 3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Cli ni c al  L a b or at or y  e v al u ati o ns: 
C B C  wit h  diff er e nti al 4 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
H a pt o gl o bi n 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
S er u m  c h e mistr y 5 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
L F Ts 6 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
L D H  
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
C R P 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
E P O l e v els  
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
S ol u bl e tr a nsf erri n r e c e pt or  
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
Ir o n  p a n el7 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
Li pi ds 8 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
S e x st er oi ds 9 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Pr e g n a n c y t est 1 0 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Gl o bi n  c h ai n  q u a ntit ati o n ( α -,  β-,  a n d  γ-) 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
A d v ers e  e v e nts 1 1 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
O n -st u d y tr a nsf usi o n r e c or d 1 2 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns/ pr o c e d ur es  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Dis p e ns e/ c oll e ct  m e nstr u al  c y cl e  di ar y  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  
X 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Visit:   
W 3 6  
W 4 8  
W 6 0  
W 7 2  
W 8 4  
W 9 6  
W 1 0 8  
W 1 2 0 
Visit  Wi n d o w:   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W  
Dis p e ns e st u d y  dr u g 1 3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
R et ur n st u d y  dr u g  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
A b br e vi ati o ns:  A L P  =  al k ali n e  p h os p h at as e;  A L T  =  al a ni n e  a mi n otr a ns a mi n as e;  A S T   = as p art at e  a mi n otr a ns a mi n as e;  B U N  =  bl o o d  ur e a  nitr o g e n;  C B C   = c o m pl et e  bl o o d  c o u nt ; 
C R P  =  C -r e a cti v e  pr ot ei n;  D  = d a y;  D X A   = D u al -e n er g y  x -r a y  a bs or pti o m etr y;  E P O  =  er yt hr o p oi eti n;  F U  = f oll o w-u p;  H b   =  h em o gl o bi n;  H C T  =  h e m at o crit;  H D L -C  = 
hi g h- d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  L D H   = l a ct at e  d e h y dr o g e n as e;  L D L-C  = l o w -d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  L F T  = li v er f u n cti o n t est;  M C H  =  m e a n  c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n; 
M C H C   = m e a n  c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n;  M C V  =  m e a n  c or p us c ul ar  v ol u m e;  M RI   = m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g;  N R B C  =  n u cl e at e d r e d  bl o o d  c ell;  N T BI  = 
n o n- tr a nsf erri n  b o u n d ir o n;  R B C  = r e d  bl o o d  c ell;  R D W  = r e d  c ell  distri b uti o n  wi dt h;  TI B C  = t ot al ir o n-bi n di n g  c a p a cit y;  W   = w e e k;  W B C  =  w hit e  bl o o d  c ell.  
W h e n e v er  m or e t h a n  o n e  ass ess m e nt is s c h e d ul e d f or t h e s a m e  n o mi n al ti m e, t h e  ass ess m e nts s h o ul d  b e  p erf or m e d i n t h e  or d er  of  l e ast i n v asi v e t o  m ost i n v asi v e  ass ess m e nt ( e g, 
V S,  bl o o d  dr a w).  T h e ti mi n g  of t h es e  ass ess m e nts s h o ul d  all o w t h e  bl o o d  dr a w t o  o c c ur  at t h e  e x a ct  n o mi n al ti m e (if  a p pli c a bl e).  T h e  or d er  of  pr o c e d ur es  m a y  b e r e vis e d  wit h 
pri or  dis c ussi o n  b et w e e n t h e  S p o ns or  a n d t h e st u d y sit e.  
1  S u bj e cts  will  att e n d t h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er  t h eir l ast  d os e  of  A G- 3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es). 
2  C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n ( g e nit al  a n d r e ct al  e x a mi n ati o ns  will  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or)  wit h  w ei g ht  will  b e  p erf or m e d.  F or  a n y s u bj e cts  wit h l e g 
ul c ers,  m e as ur e m e nts ( m a xi m al l e n gt h  a n d  wi dt h)  ar e  t o  b e  o bt ai n e d  at  e a c h  p h ysi c al  e x a mi n ati o n. 
3 Vit al si g ns  will i n cl u d e s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e,  a n d t e m p er a t ur e. 
4 C B C  wit h  diff er e nti al  will i n cl u d e  H C T,  H b,  R B C  c o u nt,  a bs ol ut e r eti c ul o c yt e  c o u nt,  p er c e nt r eti c ul o c yt e  c o u nt,  M C V,  M C H,  M C H C,  R D W,  N R B C,  W B C  c o u nt  wit h 
diff er e nti al,  a n d  pl at el et  c o u nt.  
5 S er u m  c h e mistr y  p ar a m et ers  will i n cl u d e s o di u m,  p ot assi u m,   c hl ori d e, c al ci u m,  m a g n esi u m,  p h os p h or us,  C O 2 or  bi c ar b o n at e,  al b u mi n, t ot al  pr ot ei n,  gl u c os e,  B U N  or  ur e a, 
cr e ati ni n e,  a n d  uri c  a ci d.   
6 L F Ts  will i n cl u d e  A L P,  A L T,  A S T,  a n d t ot al,  dir e ct,  a n d i n dir e ct  bilir u bi n.  
7 T h e ir o n  p a n el  will  ass ess ir o n, s er u m  f erriti n,  TI B C, tr a nsf erri n s at ur ati o n,  N T BI, a n d  h e p ci di n. 
8 F or li pi d t esti n g s a m pl es f or t ot al  c h ol est er ol,  L D L -C,  H D L -C,  a n d tri gl y c eri d e  will  b e  c oll e ct e d  aft er  a n  o v er ni g ht f ast.  
9 S e x st er oi d t esti n g  will  ass ess  estr o n e,  estr a di ol,  a n d t est ost er o n e (t ot al  a n d fr e e).  S a m pl es s h o ul d  b e  dr a w n i n t h e  m or ni n g ( d o es  n ot  n e e d t o  b e f asti n g).  
1 0 F or  a p pli c a bl e f e m al e s u bj e cts,  a  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  m ust  b e  d o n e  m o nt hl y  a n d  als o  b e  d o n e  at  a n y  p oi nt t hr o u g h o ut  t h e st u d y if  pr e g n a n c y is  cli ni c all y s us p e ct e d.  All 
pr e g n a n c y t ests s h o ul d  b e  p erf or m e d l o c all y  at t h e st u d y sit e  at t h e s c h e d ul e d  visits  a n d  a  uri n e  pr e g n a n c y t est s h o ul d  b e  p e rf or m e d  b y t h e s u bj e ct  at  h o m e  w h e n r e q uir e d t esti n g 
o c c urs  b et w e e n t h e s c h e d ul e d  visits.  At  e a c h s c h e d ul e d  visit, I n v esti g at ors s h o ul d  c o nfir m  wit h t h e s u bj e cts t h at t h es e t ests  w er e  p erf or m e d  a n d  c o nfir m t h e r es ults.  
1 1 A d v ers e  e v e nts  will  b e  c oll e ct e d  a n d r e c or d e d  as  d et ail e d i n  S e cti o n  1 1 .  T h e I n v esti g at or s h o ul d  as k t h e s u bj e ct f or i nf or m ati o n r e g ar di n g sl e e p  p att er ns, a n d si g ns  a n d s y m pt o ms 
ass o ci at e d  wit h i ns o m ni a.  
1 2 Tr a nsf usi o n r e c or ds  will  b e  k e pt  w hil e s u bj e cts  ar e  o n st u d y  a n d  will i n cl u d e t h e  d at e  a n d t h e  n u m b er  of  u nits tr a nsf us e d.  
1 3 St u d y  dr u g is  e x p e ct e d t o  b e  di s p e ns e d t o t h e s u bj e ct  at t h e st u d y sit e  d uri n g s c h e d ul e d  o n -sit e st u d y  visits;  un d er  e x c e pti o n al  cir c u mst a n c es  a n d  wit h  a gr e e m e nt  of t h e  S p o ns or 
( or r e pr es e nt ati v e), st u d y  dr u g t h at  w as i nt e n de d t o  b e  dis p e ns e d  d uri n g s c h e d ul e d  o n -sit e st u d y  visits c a n  b e  pr o vi d e d t o  a s u bj e ct’s  h o m e, if  a c c e pt a bl e  b y  pr a cti c e  a n d  all o w e d 
b y l o c al r e g ul ati o ns.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt st u d y  dr u g s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er ( S e cti o n  9. 3. 3 ), u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es 
i nt err u pti n g  or  dis c o nti n ui n g st u d y  dr u g  a br u ptl y; st u d y  dr u g  will  b e  dis p e ns e d t o t h es e s u bj e cts  u ntil st u d y  dr u g is  c o m pl et el y st o p p e d.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   8:  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  –  E xt e nsi o n  P e ri o d,  St u d y  A G 3 4 8 - C- 0 1 0 ( W e e k  1 3 2  T h r o u g h  W e e k  5 4 0  a n d  F oll o w-u p)  
Visit:  
W 1 3 2  
W 1 4 4  
( T el e m e di ci n e1) 
W 1 5 6   
W 2 0 4  
W 2 5 2  
W 3 0 0  
W 3 4 8  
W 3 9 6  
W 4 4 4  
W 4 9 2  
W 1 6 8  
W 2 1 6  
W 2 6 4  
W 3 1 2  
W 3 6 0  
W 4 0 8  
W 4 5 6  
W 5 0 4  
( T el e m e di ci n e1) 
W 1 8 0  
W 2 2 8  
W 2 7 6  
W 3 2 4  
W 3 7 2  
W 4 2 0  
W 4 6 8  
W 5 1 6  
W 1 9 2  
W 2 4 0  
W 2 8 8  
W 3 3 6  
W 3 8 4  
W 4 3 2  
W 4 8 0  
W 5 2 8  
( T el e m e di ci n e1) 
W 5 4 0/  
E O T  
S af et y  F U 2 
2 8  d a ys  aft e r l ast  d os e  
Visit  Wi n d o w:   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W  
± 4  D  
P r o c e d u r es:  
D X A s c a n  
 
 
 
 
X 
 
 
 
M RI  
 
 
 
 
X 
 
 
 
P h ysi c al  e x a mi n ati o n  a n d  w ei g ht 3 
X 
 
X 
 
 
 
X 
X 
Vit al si g ns 4 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
Cli ni c al  L a b or at or y  e v al u ati o ns: 
C B C  wit h  diff er e nti al 5 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
S er u m  c h e mistr y 6 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
L F Ts 7 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
L D H  
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
Ir o n  p a n el8 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
Li pi ds 9 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
S e x st er oi ds 1 0 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
Pr e g n a n c y t est 1 1 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
A d v ers e  e v e nts 1 2 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
O n -st u d y tr a nsf usi o n r e c or d 1 3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns/ pr o c e d ur es   
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Dis p e ns e/ c oll e ct  m e nstr u al  c y cl e  di ar y   
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  
X 
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Visit:  
W 1 3 2  
W 1 4 4  
( T el e m e di ci n e1) 
W 1 5 6   
W 2 0 4  
W 2 5 2  
W 3 0 0  
W 3 4 8  
W 3 9 6  
W 4 4 4  
W 4 9 2  
W 1 6 8  
W 2 1 6  
W 2 6 4  
W 3 1 2  
W 3 6 0  
W 4 0 8  
W 4 5 6  
W 5 0 4  
( T el e m e di ci n e1) 
W 1 8 0  
W 2 2 8  
W 2 7 6  
W 3 2 4  
W 3 7 2  
W 4 2 0  
W 4 6 8  
W 5 1 6  
W 1 9 2  
W 2 4 0  
W 2 8 8  
W 3 3 6  
W 3 8 4  
W 4 3 2  
W 4 8 0  
W 5 2 8  
( T el e m e di ci n e1) 
W 5 4 0/  
E O T  
S af et y  F U 2 
2 8  d a ys  aft e r l ast  d os e  
Visit  Wi n d o w:   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W   
± 2  W  
± 4  D  
Dis p e ns e st u d y  dr u g 1 4 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
R et ur n st u d y  dr u g  
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
A b br e vi ati o ns:  A L P  =  al k ali n e  p h os p h at as e;  A L T  =  al a ni n e  a mi n otr a ns a mi n as e;  A S T   = as p art at e  a mi n otr a ns a mi n as e;  B U N  =  bl o o d  ur e a  nitr o g e n;  C B C   = c o m pl et e  bl o o d  c o u nt; 
C R P  =  C -r e a cti v e  pr ot ei n;  D  = d a y;  D X A   = D u al -e n er g y  x -r a y a bs or pti o m etr y;  E P O  =  er yt hr o p oi eti n;  F U  = f oll o w -u p;  H b   = h e m o gl o bi n;  H C T  =  h e m at o crit;  H D L -C  =  hi g h -
d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  L D H   = l a ct at e  d e h y dr o g e n as e;  L D L-C  = l o w -d e nsit y li p o pr ot ei n  c h ol est er ol;  L F T  = li v er f u n cti o n t est;  M C H  =  m e a n  c or p us c u l ar  h e m o gl o bi n; 
M C H C   = m e a n  c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n;  M C V  =  m e a n  c or p us c ul ar  v ol u m e;  M RI   = m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g;  N R B C  =  n u cl e at e d r e d  bl o o d  c ell;  R B C  = r e d 
bl o o d  c ell;  R D W  = r e d  c ell  distri b uti o n  wi dt h;  TI B C  = t ot al ir o n -bi n di n g  c a p a cit y;   W  = w e e k;  W B C  =  w hit e  bl o o d  c ell.  
W h e n e v er  m or e t h a n  o n e  ass ess m e nt is s c h e d ul e d f or t h e s a m e  n o mi n al ti m e, t h e  ass ess m e nts s h o ul d  b e  p erf or m e d i n t h e  or d er  of  l e ast i n v asi v e t o  m ost i n v asi v e  ass ess m e nt ( e g, 
V S,  bl o o d  dr a w).  T h e ti mi n g  of t h es e  ass ess m e nts s h o ul d  all o w t h e  bl o o d  dr a w t o  o c c ur  at t h e  e x a ct  n o mi n al ti m e (if  a p pli c a bl e).  T h e  or d er  of  pr o c e d ur es  m a y  b e r e vis e d  wit h 
pri or  dis c ussi o n  b et w e e n t h e  S p o ns or  a n d t h e st u d y sit e.  
1  T el e m e di ci n e  visits  will  b e  c o n d u ct e d  vi a  p h o n e  or  vi d e o  c all t o  ass ess  c urr e nt s u p pl y  of st u d y  dr u g , r e mi n d s u bj e cts t o  c o m pl et e t h eir  m e nstr u al  di ari es ( as  a p pli c a bl e),  a n d 
r e c or d a d v ers e  e v e nts,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns, tr a nsf usi o ns,  a n d  pr e g n a n c y t est r es ults.  I n v esti g at ors s h o ul d us e  pr u d e nt  m e di c al j u d g m e nt  t o  d et er mi n e w h et h er t o r e q u est  f or 
s u bje cts  t o  att e n d  u ns c h e d ul e d  o n-sit e visits  b as e d  o n i nf or m ati o n  g at h er e d  at  a  t el e m e di ci n e visit . F or sit es  w h er e t el e m e di ci n e is  n ot  p er mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o ns, s u bj e cts  ar e 
t o  c o m plet e t h eir  ass ess m e nts i n -p ers o n  at t h e sit e.  
2  S u bj e cts  will  att e n d t h e  S af et y  F oll o w -u p  Visit  2 8  d a ys ( ± 4  d a ys)  aft er t h eir l ast  d os e  of  A G -3 4 8 (i n cl u di n g t a p er  d os es).  
3  C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n ( g e nit al  a n d r e ct al  e x a mi n ati o ns  will  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or)  wit h  w ei g ht  will  b e  p erf or m e d.  F or  a n y s u bj e cts  wit h l e g 
ul c ers,  m e as ur e m e nts ( m a xi m al l e n gt h  a n d  wi dt h)  ar e t o  b e  o bt ai n e d  at  e a c h  p h ysi c al  e x a mi n ati o n.  
4 Vit al si g ns  will i n cl u d e s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e,  a n d t e m p er at ur e.  
5 C B C  wit h  diff er e nti al  will i n cl u d e  H C T,  H b,  R B C  c o u nt,  a bs ol ut e r eti c ul o c yt e  c o u nt,  p er c e nt r eti c ul o c yt e  c o u nt,  M C V,  M C H,  M C H C,  R D W,  N R B C,  W B C  c o u nt  wit h 
diff er e nti al,  a n d  pl at el et  c o u nt.  
6 S er u m  c h e mistr y  p ar a m et ers  will i n cl u d e s o di u m,  p ot assi u m,  c hl ori d e,  c al ci u m,  m a g n esi u m,  p h os p h or us,  C O 2 or  bi c ar b o n at e,  al b u mi n, t ot al  pr ot ei n,  gl u c os e,  B U N  or  ur e a, 
cr e ati ni n e,  a n d  uri c  a ci d.   
7 L F Ts  will i n cl u d e  A L P,  A L T,  A S T,  a n d t ot al,  dir e ct,  a n d i n dir e ct  bilir u bi n.  
8 T h e  ir o n  p a n el  will  ass ess ir o n, s er u m f erriti n,  TI B C, tr a nsf erri n s at ur ati o n, a n d  h e p ci di n.  
9 F or li pi d t esti n g s a m pl es f or t ot al  c h ol est er ol,  L D L -C,  H D L -C,  a n d tri gl y c eri d e  will  b e  c oll e ct e d  aft er  a n  o v er ni g ht f ast.  
1 0 S e x st er oi d t esti n g  will  ass ess  estr o n e,  estr a di ol,  a n d t est ost er o n e (t ot al  a n d fr e e).  S a m pl es s h o ul d  b e  dr a w n i n t h e  m or ni n g ( d o es  n ot  n e e d t o  b e f asti n g).  
1 1 F or  a p pli c a bl e f e m al e s u bj e cts,  a  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  m ust  b e  d o n e  m o nt hl y  a n d  als o  b e  d o n e  at  a n y  p oi nt t hr o u g h o ut  t he st u d y if  pr e g n a n c y is  cli ni c all y s us p e ct e d.  All 
pr e g n a n c y t ests s h o ul d  b e  p erf or m e d l o c all y  at t h e st u d y sit e  at t h e s c h e d ul e d  visits  a n d  a  uri n e  pr e g n a n c y t est s h o ul d  b e  p erf or m e d  b y t h e s u bj e ct  at  h o m e  w h e n r e q uir e d t esti n g 
o c c urs  b et w e e n t h e s c h e d ul e d  visits.  At  e a c h s c h e d ul e d  visit, I n v esti g at ors s h o ul d  c o nfir m  wit h t h e s u bj e cts t h at t h e s e t ests  w er e  p erf or m e d  a n d  c o nfir m t h e r es ults.  
1 2 A d v ers e  e v e nts  will  b e  c oll e ct e d  a n d r e c or d e d  as  d et ail e d i n  S e cti o n  1 1 .  T h e I n v esti g at or s h o ul d  as k t h e s u bj e ct f or i nf or m ati o n r e g ar di n g sl e e p  p att er ns,  a n d si g ns  a n d s y m pt o ms 
ass o ci at e d  wit h i ns o m ni a.  
1 3 Tr a nsf usi o n r e c or ds  will  b e  k e pt  w hil e s u bj e cts  ar e  o n st u d y  a n d  will i n cl u d e t h e  d at e  a n d t h e  n u m b er  of  u nits tr a nsf us e d.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 4 St u d y  dr u g is  e x p e ct e d t o  b e  dis p e ns e d t o t h e s u bj e ct  at t h e st u d y sit e  d uri n g s c h e d ul e d  o n -sit e st u d y  visits;  u n d er  e x c e pti o n al  cir c u mst a n c es  a n d  wit h  a gr e e m e nt  of t h e  S p o ns or 
( or r e pr es e nt ati v e), st u d y  dr u g t h at  w as i nt e n d e d t o  b e  dis p e ns e d  d uri n g s c h e d ul e d  o n-sit e st u d y  visits  c a n  b e  pr o vi d e d t o  a s u bj e ct’s  h o m e, if  a c c e pt a bl e  b y  pr a c ti c e  a n d  all o w e d 
b y l o c al r e g ul ati o ns.  F or s c h e d ul e d t el e m e di ci n e st u d y  visits, st u d y  dr u g  will  b e s hi p p e d  dir e ctl y  t o t h e s u bj e ct if  a c c e pt a bl e  b y  pr a cti c e  a n d  all o w e d  b y l o c al r e g ul ati o ns. F or 
sit es  w h er e t el e m e di ci n e is  n ot  p er mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o n s, s u bj e cts  ar e t o  b e  dis p e ns e d st u d y  dr u g i n  p ers o n  at t h e sit e.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  or i nt err u pt  st u d y  dr u g 
s h o ul d  u n d er g o t h e r e c o m m e n d e d  d os e t a p er ( S e cti o n  9. 3. 3 ), u nl ess  a n  e m er g e n c y sit u ati o n j ustifi es  i nt err u pti n g  or  dis c o nti n ui n g st u d y  dr u g  a br u ptl y; st u d y  dr u g  will  b e 
dis p e ns e d t o t h es e s u bj e cts  u ntil st u d y  dr u g is  c o m pl et el y st o p p e d.   
 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 0. 2.   
S c r e e ni n g  Ass ess m e nts  
1 0. 2. 1.   
I nf o r m e d  C o ns e nt  
A  d es cri pti o n  of t h e st u d y is t o  b e  pr es e nt e d t o  e a c h  p ot e nti al s u bj e ct  a n d  a si g n e d  a n d  d at e d I C F 
is t o  b e  o bt ai n e d  b ef or e  a n y st u d y-s p e cifi c  pr o c e d ur es  ar e  p erf or m e d.  T h e I C F  will  c o nt ai n  a 
s e p ar at e s e cti o n r e g ar di n g t h e  o pti o n t o  us e l eft o v er  bi ol o gi c al s a m pl es f or  a n al ysis  of  a d diti o n al 
bi o m ar k ers; s u bj e cts  m a y  o pt- i n  or  d e cli n e; t his  will  n ot  aff e ct t h e s u bj e cts’  eli gi bilit y f or t h e 
st u d y. 
1 0. 2. 2.   
T h al ass e mi a -S p e cifi c  Ass ess m e nts f o r  Eli gi bilit y  
•   Al p h a-  a n d  B et a - M ut ati o n al  A n al ysis:  M ut ati o n al  a n al ysis f or  α - a n d  β - gl o bi n is t o 
b e  c o n d u ct e d  b y  a  c e ntr al l a b or at or y,  e v e n if  d at a  ar e  a v ail a bl e i n t h e s u bj e ct’s 
m e di c al r e c or ds;  h o w e v er,  eli gi bilit y  c a n  b e  b as e d  o n  d at a fr o m t h e s u bj e ct’s  m e di c al 
r e c or ds. 
•   H e m o gl o bi n:  F or  eli gi bilit y  c o nfir m ati o n,  at l e ast  2  m e as ur e m e nts  of  H b  m ust  b e 
o bt ai n e d (s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  7  d a ys) 
•   Tr a nsf usi o n  Hist or y:  R e c or d e d t o  c o nfir m  N T D T  di a g n osis f or s u bj e ct  eli gi bilit y.  
1 0. 2. 3.   
G e n e r al  Ass ess m e nts  a n d  P r o c e d u r es f o r  Eli gi bilit y  
G e n er al  ass ess m e nts  d uri n g s cr e e ni n g t o  ass ess  eli gi bilit y:   
•   P h ysi c al  e x a m,  vit al si g ns,  a n d  d e m o gr a p hi cs 
•   M e di c al, s ur gi c al,  a n d  m e di c ati o n  hist or y 
G e n er al  pr o c e d ur es  d uri n g s cr e e ni n g t o  ass ess  eli gi bilit y:   
•   Tri pli c at e  E C G:  o nl y  Q T c F  will  b e  us e d f or  d et er mi n ati o n  of  eli gi bilit y.  D et ails 
pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 0. 5. 1 . 
•   D u al - e n er g y  X-r a y  a bs or pti o m etr y ( D X A)  a n d  M RI  as  d et ail e d i n  S e cti o n 1 0. 5. 2   a n d 
S e cti o n  1 0. 4. 3 , r es p e cti v el y 
1 0. 2. 4.   
L a b o r at o r y  Ass ess m e nts f o r  Eli gi bilit y  
S u bj e cts  will  h a v e t h e f oll o wi n g l a b or at or y  ass ess m e nts  d uri n g s cr e e ni n g:  
•   H Bs A g,  H C V A b,  a n d  HI V- 1  a n d  HI V- 2 A b  
−   If  a s u bj e ct t ests  p ositi v e f or  H C V A b,  a t est f or  H C V  R N A  will  b e  us e d t o 
d et er mi n e if t h e i nf e cti o n is  a cti v e.  
•   F S H  t o  c o nfir m  p ost- m e n o p a us al st at us (if  a p pli c a bl e  p er I n cl usi o n  Crit eri o n  #8 )  or 
s er u m  h C G  at  S cr e e ni n g  a n d  a l o c al  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  o n  D a y  1  pri or t o 
t h e first  d os e  of st u d y  dr u g (if  a p pli c a bl e p er I n cl usi o n  Crit eri o n  # 8 ) 
•   L F Ts, s er u m   c h e mistr y,  C B C  wit h  diff er e nti al,  a n d  c o a g ul ati o n: t o  ass ess  or g a n 
f u n cti o n  a n d  H b  c o n c e ntr ati o n 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   Uri n al ysis: t o  ass ess  pr ot ei n uri a  
•   Li pi ds: t o  ass ess tri gl y c eri d es  
1 0. 3.   
C o nfi r m ati o n  of  Eli gi bilit y  
T h e I n v esti g at or  will  d et er mi n e  w h et h er  e a c h s u bj e ct  m e ets  all  o f t h e I n cl usi o n  Crit eri a  a n d  n o n e 
of t h e  E x cl usi o n  Crit eri a ( as  p er  S e cti o n  8 ).  Eli gi bilit y st at us f or  k e y crit eri a  will  b e  c o nfir m e d 
b y t h e  M e di c al  M o nit or f or  e a c h s u bj e ct.  
If st u d y i n eli gi bilit y is  d u e t o  a tra nsi e nt  c o n diti o n ( e g,  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n, 
c ur a bl e  m e di c al  c o n diti o n), t h e s u bj e ct  c o ul d  b e r es cr e e n e d  aft er t h e  crit eri o n t h at t h e s u bj e ct 
f ail e d t o  m e et  h as r es ol v e d. If a s u bj e ct  is d e cl ar e d i n eli gi bl e  a c c or di n g t o  a  pr e vi o us  v ersi o n  of 
t h e  pr ot o c ol, t h e s u bj e ct  m a y  b e r es cr e e n e d if t h e s u bj e ct  c o ul d  b e  eli gi bl e  a c c or di n g t o t h e 
c urr e nt  v ersi o n  of t h e  pr ot o c ol. 
T h e f oll o wi n g  ass ess m e nts  will  n ot  n e e d t o  b e r e p e at e d  at r es cr e e ni n g if t h e y  w er e  p erf or m e d 
c orr e ctl y  at  pri or  S cr e e ni n g:  d e m o gr a p hi cs,  m e di c al/s ur gi c al  hist or y ( u nl ess  n e w i nf or m ati o n 
n e e ds t o  b e  a d d e d),  M RI  u nl ess  d o n e  m or e t h a n  6  m o nt hs  pri or,  D X A s c a n  u nl ess  d o n e  m or e 
t h a n  6 m o nt hs  pri or,  a n d  P K L R   g e n ot y pi n g. 
1 0. 4.   
Ass ess m e nts  of  Effi c a c y  
T h e ti mi n g  of  effi c a c y  ass ess m e nts is  pr o vi d e d  i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S e cti o n 1 0. 1 ; 
T a bl e   6, T a bl e   7,  a n d T a bl e   8).  All  cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o ns f or  effi c a c y  ar e t o  b e 
p erf or m e d  b y t h e sit e’s l o c al l a b or at or y  u nl ess  ot h er wis e  n ot e d. 
1 0. 4. 1.   
H e m o gl o bi n  L a b o r at o r y  Ass ess m e nt  
H e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o ns ( as  p art  of t h e  C B C  wit h  diff er e nti al)  will  b e  c oll e ct e d t o s u p p ort 
effi c a c y ( a n d s a f et y)  ass ess m e nts.  
1 0. 4. 2.   
A d diti o n al  L a b o r at o r y  Ass ess m e nts f o r  Effi c a c y  
T h e  b el o w l a b or at or y  p ar a m et ers  will  b e  c oll e ct e d f or  a d diti o n al  eff i c a c y  ass ess m e nts: 
•   C B C  wit h  diff er e nti al   
•   H a pt o gl o bi n ( c e ntr al l a b or at or y)  
•   Bilir u bi n ( L F T  p a n el)  
•   L D H  
•   Gl o bi n  c h ai n  q u a ntit ati o n ( α -,  β-,  a n d  γ-) ( c e ntr al l a b or at or y) 
•   E P O ( c e ntr al l a b or at or y)  
•   S ol u bl e tr a nsf erri n r e c e pt or ( c e ntr al l a b or at or y)  
•   Ir o n  p a n el  a n d rel at e d  m ar k ers ( c e ntr al l a b or at or y)  
•   M ar k ers  of  o xi d ati v e str ess  a n d  ot h er r el at e d  m ar k ers ( c e ntr al l a b or at or y)  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   A d diti o n al  e x pl or at or y  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y ( er yt hr of err o n e,  G D F - 1 5, 
a n d  G D F - 1 1) (c e ntr al l a b or at or y)  
1 0. 4. 3.   
M a g n eti c  R es o n a n c e  I m a gi n g 
Li v er ir o n  c o n c e ntr ati o n  a n d s pl e e n  si z e  will  b e  m e as ur e d  b y  M RI  b as e d  o n t h e  m e as ur e m e nt 
a n d i m a gi n g  of  pr ot o n tr a ns v ers e  r el a x ati o n r at es ( R 2).  T h e  M RI  d at a  c oll e ct e d  at t h e sit e  will  b e 
tr a nsf err e d t o  a  c e ntr al  v e n d or f or  a n al ysis.  F or f urt h er  det ails,  pl e as e r ef er t o t h e  v e n d or’s 
m a n u al. 
1 0. 5.   
Ass ess m e nts  of  S af et y  
Ass ess m e nts  of s af et y  will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
•   A d v ers e  e v e nt r e p orti n g,  as  dis c uss e d i n  S e cti o n  1 1  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d  n o n- dr u g t h er a pi es  as  dis c uss e d i n  S e cti o n  9. 6  a n d 
S e cti o n  9. 7 , r es p e cti v el y  
•   P h ysi c al  e x a mi n ati o ns  a n d  vit al si g n  c oll e cti o ns  
•   Pr o c e d ur al  ass ess m e nts:  E C G  a n d  D X A  as  d et ail e d i n  S e cti o n  1 0. 5. 1   a n d 
S e cti o n  1 0. 5. 2 , r es p e cti v el y 
•   L a b or at or y  ass ess m e nts  as  d et ail e d i n  S e cti o n  1 0. 5. 3  
Ti mi n g  of s af et y  ass ess m e nts is  pr o vi d e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   6, 
T a bl e   7,  a n d T a bl e   8). 
1 0. 5. 1.   
El e ct r o c a r di o g r a m  
T h e  1 2-l e a d  E C Gs s h o ul d  b e  p erf or m e d f oll o wi n g  5  mi n ut es  of r e c u m b e n c y  a n d i n tri pli c at e. 
T h e  E C Gs  will  b e r e a d  pr o m ptl y  b y  a  q u alifi e d  p h ysi ci a n  at t h e st u d y sit e t o  d et e c t  a n y  eli gi bilit y 
or s af et y iss u e.  A n  E C G  will  b e r e p e at e d if  cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or m aliti es  ar e  o bs er v e d, if 
artif a cts  ar e  pr es e nt,  or if  m a c hi n e/ e q ui p m e nt  err ors  o c c ur.   
1 0. 5. 2.   
D u al - E n e r g y  X- r a y A bs o r pti o m et r y  S c a ns  
T h e  D X A s c a ns  of t h e l u m b ar s pi n e  a n d  p r o xi m al f e m ur (tr o c h a nt er  a n d i nt er-tr o c h a nt er,  w hi c h 
c o m pris e t h e t ot al  hi p  a n d f e m or al  n e c k)  will  b e  p erf or m e d  a c c or di n g t o t h e i nstr u cti o ns 
pr o vi d e d  b y t h e  c e ntr al  v e n d or (s e e  v e n d or’s  m a n u al f or  d et ails).  T h e  D X A s c a ns  will  b e 
tr a ns mitt e d  pr o m ptl y t o th e  c e ntr al  v e n d or f or  ass ess m e nt  of t e c h ni c al  a d e q u a c y  a n d  m a y  h a v e t o 
b e r e p e at e d ( b ef or e first  d os e f or t h e s cr e e ni n g  D X A s c a n) if  n ot t e c h ni c all y  a d e q u at e.  T h e 
D X A  s c a ns  will  b e r e a d  a n d i nt er p r et e d  b y t h e  c e ntr al  v e n d or. 
1 0. 5. 3.   
S af et y  L a b o r at o r y  Ass ess m e nts  
A ll  cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o ns  ar e t o  b e  p erf or m e d  b y t h e sit e’s l o c al l a b or at or y  u nl ess 
ot h er wis e  n ot e d  b el o w.  Bl o o d s a m pl es f or  cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o ns  will  b e  c oll e ct e d 
a c c or di n g t o  t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S e cti o n 1 0. 1 ; T a bl e   6, T a bl e   7,  a n d T a bl e   8).  All 
cli ni c all y  si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m aliti es  n ot e d  o n t esti n g  will  b e f oll o w e d  b y r e p e at t esti n g 
a n d f urt h er i n v esti g ati o n  a c c or di n g t o t h e j u d g m e nt  of t h e I n v esti g at or.   

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T h e f oll o wi n g s af et y l a b or at or y  p ar a m et ers  will  b e  m e as ur e d:  
•   C B C  wit h  diff er e nti al  
•   S er u m  C h e mistr y  
•   L F Ts  
•   L D H  
•   C o a g ul ati o n  St u di es  
•   S e x  St er oi ds ( c e ntr al l a b or at or y)  
•   F asti n g  Li pi ds 
•   Di psti c k  Uri n al ysis  
•   U G T 1 A 1  G e n ot y pi n g t o  d et e ct s u bj e cts  wit h  Gil b ert s y n dr o m e ( c e ntr al l a b or at or y) 
•   P K L R  G e n ot y pi n g ( c e ntr al l a b or at or y)  
1 0. 5. 4.   
M e nst r u al  C y cl e  Di a r y   
M e nstr u ati n g f e m al e s u bj e cts  will  b e r e q uir e d t o fill  o ut  a  m e nstr u al  c y cl e  di ar y f or  e a c h 
m e nstr u al  p eri o d i n  or d er t o  d et e ct  a n y  c h a n g e i n  m e nstr u al  c y cl es. 
1 0. 6.   
P h a r m a c o ki n eti c  Ass ess m e nts  
1 0. 6. 1.   
Bl o o d  S a m pl e  C oll e cti o n  
O n  d a ys  of  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d s a m pl e  c oll e cti o n, t h e  m or ni n g  d os e  of st u d y  dr u g  m ust  b e 
a d mi nist er e d  at t h e st u d y sit e.  O n  d a ys  w h er e  a  pr e d os e  bl o o d s a m pl e is r e q uir e d, t h e st u d y  dr u g 
m ust  b e  a d mi nist er e d  aft er t h e  pr e d os e s a m pl e is t a k e n.   
Bl o o d s a m pl es f or  a f ull  p h ar m a c o ki n eti c  pr ofil e  will  b e  c oll e ct e d  fr o m  all s u bj e cts  at t h e  D a y  1 
a n d  W e e k  1 2  Visits  at  m ulti pl e ti m e  p oi nts  as s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts 
( S e cti o n 1 0. 1 ; T a bl e   6). 
Tr o u g h  pr e d os e  p h ar m a c o ki n e ti c s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d fr o m  all s u bj e cts  as  p er s p e cifi c ati o ns 
pr o vi d e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   6). 
T h e  a ct u al  d at e  a n d ti m e  of s a m pl e  c oll e cti o n  will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts  a n d 
e C R F.  A n  e x pl a n ati o n s h o ul d  b e  pr o vi d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts f or  a n y  miss e d  or  mis h a n dl e d 
p h ar m a c o ki n eti c s a m pl es,  as  w ell  as f or  a n y s a m pl es  c oll e ct e d  o utsi d e t h e ti m e  wi n d o ws.  
1 0. 6. 2.   
S a m pl e  A n al ysis  
P h ar m a c o ki n eti c s a m pl es  will  b e  a n al y z e d f or  A G - 3 4 8  usi n g  a  v ali d at e d li q ui d 
c hr o m at o gr a p h y- t a n d e m  m ass s p e ctr o m etr y  m et h o d.  R e m ai ni n g s a m pl es  m a y  b e  us ed f or 
a n al ys es  of  A G - 3 4 8  m et a b olis m ( o nl y i n s u bj e cts  w h o  h a v e  a gr e e d t o t his  o pti o n al  a n al ysis).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
Pl as m a  p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  will  b e  c o m p ut e d,  w h e n  d at a  all o w,  usi n g st a n d ar d 
n o n c o m p art m e nt al  m et h o ds,  b as e d  o n  o bs er v e d  pl as m a  A G- 3 4 8  c o n c e ntr ati o ns  a n d  o n  a ct u al 
s a m pl e  c oll e cti o n ti m es.  T h es e  p ar a m et ers  will i n cl u d e,  b ut  m a y  n ot  b e li mit e d t o, t h e f oll o w i n g:  
•   A U C 0-l ast:  T h e  ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  × ti m e  c ur v e fr o m ti m e  0 t o t h e 
ti m e  of t h e l ast  m e as ur a bl e  c o n c e ntr ati o n  
•   T l ast:  Ti m e  of l ast  m e as ur a bl e  c o n c e ntr ati o n  
•   C m a x :  M a xi m u m ( p e a k)  c o n c e ntr ati o n  
•   T m a x :  Ti m e t o  m a xi m u m ( p e a k)  c o n c e ntr ati o n  
•   λ z:  A p p ar e nt t er mi n al  eli mi n ati o n r at e  c o nst a nt,  c al c ul at e d fr o m  a s e mi-l o g  pl ot  of t h e 
pl as m a  c o n c e ntr ati o n  v ers us ti m e  c ur v e   
•   t½ :  T er mi n al  h alf-lif e  
•   C L/ F:  T h e  a p p ar e nt t ot al  pl as m a  cl e ar a n c e ( C L p) f oll o wi n g  or al ( e xtr a v as c ul ar) 
d osi n g  
•   V z/ F:  V ol u m e  of  distri b uti o n  d uri n g t h e t er mi n al  eli mi n ati o n  p h as e f oll o wi n g  or al 
( e xtr a v as c ul ar)  d osi n g  
1 0. 7.   
P h a r m a c o d y n a mi c  Ass ess m e nts  
P h ar m a c o d y n a mi c  ass ess m e nts  wil l i n cl u d e  m e as ur e m e nts i n  w h ol e  bl o o d  of l e v els  of t h e 
m et a b olit es  A T P  a n d  2, 3- D P G,  m e as ur e m e nts  of  P K R  a cti vit y i n  p urifi e d r e d  c ells,  a n d  a n 
ass ess m e nt i n  w h ol e  bl o o d  of  gl y c ol yti c  p at h w a y  a cti vit y ( P K R fl u x)  pr e  a n d  p ost- tr e at m e nt  wit h 
A G - 3 4 8.  T h e  P K R fl u x  ass a y ( w hi c h i n v ol v es  e x- vi v o l a b eli n g  of  w h ol e  bl o o d  wit h 1 3C- gl u c os e) 
a n d  P K R  a cti vit y  ass a y  will  o nl y  b e  c o n d u ct e d  at  cli ni c al sit es  a bl e t o  p erf or m t h es e  ass ess m e nts. 
I n  a d diti o n,  w h ol e  bl o o d s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d t o  q u a ntit at e  P K R  pr ot ei n l e v els. 
O n  d a ys  w h er e  a  pr e d os e  bl o o d s a m pl e is r e q uir e d, t h e st u d y  dr u g  m ust  b e  a d mi nist er e d  aft er t h e 
pr e d os e  s a m pl e is t a k e n. 
R e d  bl o o d  c ell s a m pl es f or  a  P K R  a cti vit y  pr ofil e  will  b e  c oll e ct e d  at t h e  D a y  1  Visit  at  2 ti m e 
p oi nts  as s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S e cti o n  1 0. 1 ; T a bl e   6).  Pr e d os e s a m pl e 
c oll e cti o n f or  P K R  a cti vit y s a m pl es  will  als o  b e  c oll e ct e d  at t h e  W e e k  1 2  Visit.  
Tr o u g h  pr e d os e  2, 3- D P G,  A T P,  P K R  pr ot ei n,  a n d  P K R fl u x  ass a y s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d  as 
p er s p e cifi c ati o ns  pr o vi d e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass e ss m e nts ( S e cti o n 1 0. 1 ; T a bl e   6). 
A d diti o n al  a n al ysis  of  e x pl or at or y  bi o m ar k ers ( P K M  pr ot ei n l e v els  a n d l e v els  of i nt er m e di at es i n 
t h e  m et a b oli c  p at h w a ys  aff e ct e d  b y  P K R) t o f urt h er t h e  u n d erst a n di n g  of t h e  m e c h a nis m  of 
a cti o n  of  A G - 3 4 8  m a y  b e  p erf or m e d  o n l eft o v er s a m pl es  c oll e ct e d fr o m s u bj e cts  w h o  h a v e 
a gr e e d t o t his  o pti o n al  a n al ysis i n t h e I C F ( S e cti o n  1 0. 2. 1 ).  Pr o c e d ur es f or s a m pl e  c oll e cti o n  a n d 
pr o c essi n g  will  b e  pr o vi d e d i n  a s e p ar at e st u d y l a b or at or y  m a n u al. 
If s uffi ci e nt  d at a  ar e  o bt ai n e d,  a n  e x p os ur e-r es p o ns e  a n al ysis t o  e v al u at e t h e r el ati o ns hi p  of 
A G - 3 4 8  e x p os ur e  a n d  P D  eff e cts  wit h  c h a n g es i n i n di c at ors  of  cli ni c al  a cti vit y ( e g,  c h a n g es i n 
H b  c o n c e ntr ati o ns)  m a y  b e  p erf or m e d. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
6 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 1.   
A D V E R S E  E V E N T S  
1 1. 1.   
R e p o rti n g  P e ri o d f o r  A d v e rs e  E v e nts  a n d  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  
M o nit ori n g  of  A Es, i n cl u di n g fr e q u e n c y, s e v erit y,  a n d  c h ar a ct eri z ati o n  of  S A Es,  A E SIs,  a n d 
A Es l e a di n g t o  dis c o nti n u ati o n  will  b e  c o n d u ct e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  A d v ers e  e v e nts  a n d 
S A Es  will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  a n d  e C R F fr o m t h e ti m e  of t h e si g ni n g  of 
I C F t hr o u g h t h e s u bj e ct’s  c o m pl eti o n  of st u d y  or  wit h dr a w al  of  c o ns e nt,  w hi c h e v er  o c c urs first.  
All  A Es s h o ul d  b e  m o nit or e d  u ntil r es ol uti o n  of t h e  A E t o  b as eli n e, t h e  A E is  c o nsi d er e d st a bl e 
wit hi n t h e  c o nt e xt  of t h e st u d y, t h e s u bj e ct is  l ost t o f oll o w- u p,  or f or  a  p eri o d  of  2 8 d a ys fr o m 
t h e s u bj e ct’s l ast  d os e  of st u d y  dr u g.  
All  S A Es  will  b e f oll o w e d  u ntil fi n al  o ut c o m e  of t h e  S A E is  k n o w n  or t h e s u bj e ct is l ost t o 
f oll o w- u p.  A n y  S A Es t h at  ar e  c o nsi d er e d r el at e d t o st u d y  dr u g t h at o c c ur  ≥ 2 8  d a ys 
p ost-tr e at m e nt  ar e t o  b e r e p ort e d t o t h e  S p o ns or  dir e ctl y  b y t h e I n v esti g at or.  
A d v ers e  e v e nts  will  b e  e v al u at e d  b y t h e I n v esti g at or  a n d r e c or d e d  as  p er  S e cti o n  1 1. 3 . A n y  A Es 
alr e a d y  d o c u m e nt e d  at  a  pr e vi o us  ass ess m e nt  a n d  d esi g n at e d  as  o n g oi n g  will  b e r e vi e w e d  at 
s u bs e q u e nt  visits  or  ass ess m e nt ti m e  p oi nts  as  n e c ess ar y. If t h es e  A Es  h a v e r es ol v e d, t his  will  b e 
d o c u m e nt e d. 
All  A Es  will  b e  gr a d e d  usi n g t h e  N CI  C T C A E  v 4. 0 3  gr a di n g s yst e m. 
1 1. 2.   
D efi niti o n  of  A d v e rs e  E v e nts  
1 1. 2. 1.   
A d v e rs e  E v e nt  
A  cli ni c al  A E is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  p ati e nt  or  cli ni c al i n v esti g ati o n s u bj e ct 
a d mi nist er e d  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  a n d  w hi c h  d o es  n ot  n e c ess ar il y  h a v e t o  h a v e  a  c a us al 
r el ati o ns hi p  wit h t h e st u d y  dr u g.  A n  A E  c a n, t h er ef or e,  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n 
(i n cl u di n g  a n  a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, f or  e x a m pl e), s y m pt o m,  or  dis e as e t e m p or all y 
ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a  m e di ci n al  pr o d u ct,   w h et h er  or  n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e 
m e di ci n al  pr o d u ct. 
Pr e - e xisti n g  c o n diti o ns t h at  w ors e n  d uri n g  a st u d y  ar e t o  b e r e p ort e d  as  A Es.  Wit h dr a w al 
h e m ol ysis is t o  b e r e p ort e d  as  a st u d y  dr u g- r el at e d  A E. 
1 1. 2. 2.   
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt  
A n  A E  or s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n is  c o nsi d er e d s eri o us if, i n t h e  vi e w  of  eit h er t h e 
I n v esti g at or  or  S p o ns or, it r es ults i n  a n y  of t h e f oll o wi n g  o ut c o m es: 
•   D e at h  
•   Lif e -t hr e at e ni n g ( m e a ni n g t h at t h e s u bj e ct  w as  at i m m e di at e ris k  of  d e at h fr o m t h e 
r e a cti o n  as it  o c c urr e d;  b ut it  d o es n ot i n cl u d e  a r e a cti o n t h at  h y p ot h eti c all y  mi g ht 
h a v e  c a us e d  d e a t h  h a d it  o c c urr e d i n  a  m or e s e v er e f or m) 
•   I n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n.  H os pit ali z ati o n 
a d missi o ns  a n d/ or s ur gi c al  o p er ati o ns s c h e d ul e d t o  o c c ur  d uri n g t h e st u d y  p eri o d,  b ut 
pl a n n e d  pri or t o st u d y  e ntr y  ar e  n ot  c o ns i d er e d  A Es if t h e ill n ess  or  dis e as e  e xist e d 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
b ef or e t h e s u bj e ct  w as  e nr oll e d i n t h e st u d y,  pr o vi d e d t h at it  di d  n ot  d et eri or at e i n  a n 
u n e x p e ct e d  m a n n er  d uri n g t h e st u d y ( e g, s ur g er y  p erf or m e d  e arli er t h a n  pl a n n e d).  
•   A  p ersist e nt  or si g nifi c a nt i n c a p a cit y  or  s u bst a nti al  disr u pti o n  of t h e  a bilit y t o  c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o ns  
•   C o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct  
•   I m p ort a nt  m e di c al  e v e nt.  A n i m p ort a nt  m e di c al  e v e nt is  a n  e v e nt t h at  m a y  n ot r es ult 
i n  de at h,  b e lif e -t hr e at e ni n g,  or r e q uir e  h os pit ali z ati o n,  b ut  m a y  be  c o nsi d er e d  a n  S A E 
w h e n,  b as e d  u p o n  a p pr o pri at e  m e di c al j u d g m e nt, it  m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  a n d 
m a y r e q uir e  m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  1  of t h e  o ut c o m es list e d i n t h e 
d ef i niti o ns f or  S A Es.  E x a m pl es  of s u c h  m e di c al  e v e nts i n cl u d e  all ergi c 
br o n c h os p as m r e q uiri n g i nt e nsi v e tr e at m e nt i n  a n  e m er g e n c y r o o m  or  at  h o m e,  bl o o d 
d ys cr asi as  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o  n ot r es ult i n i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n,  or t h e 
d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e. 
1 1. 2. 3.   
A d v e rs e  E v e nts  O c c u r ri n g  S e c o n d a r y t o  Ot h e r  E v e nts  
I n  g e n er al,  A Es  o c c urri n g s e c o n d ar y t o  ot h er  e v e nts ( e g,  c as c a d e  e v e nts  or  cli ni c al s e q u el a e) 
s h o ul d  b e i d e ntifi e d  b y t h eir  pri m ar y  c a us e,  wit h t h e  e x c e pti o n  of s e v er e  or s eri o us s e c o n d ar y 
e v e nts.  H o w e v er,  m e di c all y si g nifi c a nt  A Es  o c c urri n g s e c o n d ar y t o  a n i niti ati n g  e v e nt t h at  ar e 
s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d  b e r e c or d e d  as i n d e p e n d e nt  e v e nts  o n t h e  A E  e C R F.  Pl e as e r ef er t o t h e 
e C R F  c o m pl eti o n  g ui d a n c e f or  e x a m pl es  of  h o w t o r e c or d  e v e nts  o c c urri n g s e c o n d ar y t o  ot h er 
e v e nts.  
All  A Es s h o ul d  b e r e c or d e d s e p ar at el y  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  e C R F if it is  u n cl e ar  as t o  w h et h er 
t h e  e v e nts  ar e  ass o ci at e d. 
1 1. 2. 4.   
P r e -e xisti n g  M e di c al  C o n diti o ns  
A  pr e - e xisti n g  m e di c al  c o n diti o n is  o n e t h at is  pr es e nt  d uri n g S cr e e ni n g f or t his st u d y.  S u c h 
c o n diti o ns s h o ul d  b e r e c or d e d  o n  t h e  M e di c al  Hist or y  e C R F. 
A  pr e - e xisti n g  m e di c al  c o n diti o n s h o ul d  b e r e c or d e d  as  a n  A E  o nl y if t h e fr e q u e n c y, s e v erit y,  or 
c h ar a ct er  of t h e  c o n diti o n  w ors e ns  d uri n g t h e st u d y.  W h e n r e c or di n g s u c h  e v e nts  o n t h e  A d v ers e 
E v e nt  e C R F, it is i m p ort a nt t o  c o n v e y  t h e  c o n c e pt t h at t h e  pr e- e xisti n g  c o n diti o n  h as  c h a n g e d  b y 
i n cl u di n g  a p pli c a bl e  d es cri pt ors ( e g,  “ m or e fr e q u e nt  h e a d a c h es ”). 
1 1. 2. 5.   
A b n o r m al  L a b o r at o r y  V al u es 
A b n or m al l a b or at or y t ests s h o ul d  b e r e p e at e d  as s o o n  as  p ossi bl e f or  c o nfir m ati o n.  N ot  e v er y 
l a b or at or y  a b n or m alit y  q u alifi es  as  a n  A E.  A l a b or at or y t est r es ult s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n  A E if 
it  m e ets  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a: 
a.   A c c o m p a ni e d  b y  cli ni c al s y m pt o ms 
b.   R es ults i n  a  c h a n g e i n  st u d y  dr u g ( e g,  d os e  m o difi c ati o n, st u d y  dr u g i nt err u pti o n,  or 
st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n) 
c.   R es ults i n  a  m e di c al i nt er v e nti o n ( e g,  p ot assi u m s u p pl e m e nt ati o n f or  h y p o k al e mi a)  or 
a  c h a n g e i n  c o n c o mit a nt t h er a p y 
d.   Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v esti g at or’s j u d g m e nt 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
It is t h e I n v esti g at or’s r es p o nsi bilit y t o r e vi e w  all l a b or at or y fi n di n gs.  M e di c al  a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d  b e  e x er cis e d i n  d e ci di n g  w h et h er  a n is ol at e d l a b or at or y  a b n or m alit y s h o ul d  b e 
cl assifi e d  as  a n  A E.  
If  a  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at ory  a b n or m alit y is  a si g n  of  a  dis e as e  or s y n dr o m e,  o nl y t h e 
di a g n osis s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  e C R F. 
If  a  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m alit y is  n ot  a si g n  of  a  dis e as e  or s y n dr o m e, t h e 
a b n or m alit y its elf s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  e C R F,  al o n g  wit h  a  d es cri pt or 
i n di c ati n g if t h e t est r es ult is  a b o v e  or  b el o w t h e  n or m al r a n g e. 
1 1. 2. 6.   
A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est  
A n  A E SI  c a n  b e s eri o us  or  n o ns eri o us.  O n g oi n g  m o nit ori n g  a n d r a pi d  c o m m u ni c ati o n ( wit hi n 
2 4  h o urs)  b y t h e I n v est i g at or t o t h e  S p o ns or is r e q uir e d t o  all o w f or f urt h er  c h ar a ct eri z ati o n a n d 
r e p orti n g t o r e g ul at or y  a ut h oriti es. 
1 1. 2. 6. 1.   T r a ns a mi n as e I n c r e as e  
Tr a ns a mi n as e i n cr e as e is  a n  A E SI f or  A G -3 4 8. I n t h e  e v e nt  of  a tr a ns a mi n as e i n cr e as e  of 
> 2. 5  ×  b as eli n e ( d efi n e d  as t h e  m e a n  of t h e  S cr e e ni n g  a n d  D a y  1  v al u es)  or  a n i n cr e as e i n  A S T 
or  A L T t o  G r a d e  ≥ 2 i n s e v erit y,  w hi c h e v er is l o w er.  T h e st u d y sit e s h o ul d r e p ort t his  o c c urr e n c e 
t o t h e  S p o ns or,  usi n g t h e  A E SI  p a g e i n t h e  e C R F,  wit hi n  2 4  h o urs  of t h eir first  k n o wl e d g e  of t h e 
e v e nt.  
A n  L F T  p a n el s h o ul d t h e n  b e  p erf or m e d  w e e kl y  u ntil t h e tr a ns a mi n a s es  h a v e  d e cr e as e d t o 
< 2. 5  ×  b as eli n e ( d efi n e d  as t h e  m e a n  of t h e  S cr e e ni n g  a n d  D a y  1  v al u es).  A d diti o n all y, t h e 
f oll o wi n g t ests s h o ul d  b e  p erf or m e d t o  g ai n f urt h er i nf or m ati o n  o n t h e p ossi bl e  c a us e  of t h e 
tr a ns a mi n as e i n cr e as e:  
1.   R ul e  o ut  bili ar y  o bstr u cti o n  b y li v er i m a gi n g (li v er  C T s c a n, li v er  M RI, li v er  ultr as o u n d, 
or  m a g n eti c r es o n a n c e  c h ol a n gi o p a n cr e at o gr a p h y,  as  cli ni c all y i n di c at e d).  
2.   Vir al s cr e e n f or  E pst ei n -B arr  vir us ( E B V)  A b s,  c yt o m e g al o vir us ( C M V)  A bs,  H e p atitis  A 
A b,  H Bs A g,  H C V A b ( wit h  R T -P C R  t est  p erf or m e d if  H C V A b is  p ositi v e),  HI V- 1  A b, 
a n d  HI V- 2  A b  usi n g t h e  c e ntr al l a b or at or y. 
3.   A ut oi m m u n e  h e p atitis  p a n el  c o nsisti n g  of t h e f oll o wi n g: s er u m  a nti n u cl e ar  a nti b o d y, 
a ntis m o ot h  m us cl e  a nti b o d y, li v er- ki d n e y  mi cr os o m al t y p e  1  a nti b o d y,  a nti b o d y t o 
s ol u bl e li v er  a nti g e n,  a n d  a nti mit o c h o n dri al  a nti b o d y  w h e n tr a ns a mi n as e i n cr e as e  m e ets 
t h e  crit eri a  of  A E SI  a n d r e p e at e d  4  w e e ks l at er  usi n g t h e  c e ntr al l a b or at or y, if t h e r es ults 
w er e  n e g ati v e t h e first ti m e.  
T h e I n v esti g at or s h o ul d r ef er t o  S e cti o n  9. 3  t o  d et er mi n e if  a  d os e  a dj ust m e nt is  n e e d e d. If t h e 
I n v esti g at or is  n ot s ur e  w h et h er  or  n ot  a  d os e  a dj ust m e nt is  n e e d e d, t h e y s h o ul d  c o ns ult  wit h t h e 
M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e).  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 1. 3.   
P r o c e d u r es  f o r  R e p o rti n g  A d v e rs e E v e nts,  A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al 
I nt e r est,  a n d  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  
E a c h s u bj e ct  m ust  b e  c ar ef ull y  m o nit or e d f or t h e  d e v el o p m e nt  of  a n y  A Es.  T his i nf or m ati o n 
s h o ul d  b e  o bt ai n e d i n t h e f or m  of  n o nl e a di n g  q u esti o ns ( e g,  “ H o w  ar e  y o u  f e eli n g ? ”)  a n d fr o m 
si g ns  a n d s y m pt o ms  d et e ct e d  d uri n g  e a c h  e x a mi n ati o n,  o bs er v ati o ns  of st u d y  p ers o n n el,  a n d 
s p o nt a n e o us r e p orts fr o m s u bj e cts. 
T h e I n v esti g at or s h o ul d  as k t h e s u bj e ct f or i nf or m ati o n r e g ar di n g sl e e p  p att er ns,  a n d si g ns  a n d 
s y m pt o ms  ass o c i at e d  wit h i ns o m ni a. 
All  A Es (s eri o us  a n d  n o ns eri o us) s p o nt a n e o usl y r e p ort e d  b y t h e s u bj e ct  a n d/ or i n r es p o ns e t o  a n 
o p e n  q u esti o n fr o m st u d y  p ers o n n el  or r e v e al e d  b y  o bs er v ati o n,  P E,  or  ot h er  di a g n osti c 
pr o c e d ur es  will  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  p a g e  of t h e  e C R F.  A n y  cli ni c all y r el e v a nt 
d et eri or ati o n i n l a b or at or y  ass ess m e nts  or  ot h er  cli ni c al fi n di n g is  c o nsi d er e d  a n  A E  a n d  m ust  b e 
r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  p a g es  of t h e  e C R F.  W h e n  p ossi bl e, si g ns  a n d s y m pt o ms i n di c ati n g  a 
c o m m o n  u n d erl yi n g  p at h ol o g y s h o ul d  b e  n ot e d  as  1  c o m pr e h e nsi v e  e v e nt. 
A n y  d e at hs  a n d  a n y  A Es  ass ess e d  as lif e -t hr e at e ni n g  ar e t o  b e r e p ort e d i m m e di at el y.  All  S A Es 
ar e t o  b e r e p ort e d  wit hi n  2 4  h o urs fr o m t h e  p oi nt i n ti m e  w h e n t h e I n v esti g at or  b e c o m es  a w ar e  of 
t h e  S A E  o n t h e  a p pr o priat e  p a g e  of t h e  e C R F.  All  S A Es  m ust  b e r e p ort e d  w h et h er  or  n ot t h e y  ar e 
c o nsi d er e d  c a us all y r el at e d t o t h e st u d y  dr u g. 
I n t h e  e v e nt t h at t h e  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e ( E D C) s yst e m is  u n a v ail a bl e,  a  p a p er  S A E  a n d f a x 
c o v ers h e et s h o ul d  b e  c o m pl et e d  a n d f a x e d/ e m ail e d t o  A gi os  wit hi n   n o  m or e t h a n  2 4  h o urs  aft er 
l e ar ni n g  of t h e  e v e nt  usi n g t h e  c o nt a ct  d et ails  pr o vi d e d t o I n v esti g at ors i n t h e  S eri o us  A d v ers e 
E v e nt  R e p ort  F or m  C o m pl eti o n  G ui d eli n es. 
E x c essi v e  H b r es p o ns es s h o ul d  o nl y  b e r e p ort e d  as  a n  A E if t h e y  m e e t t h e  crit eri a f or  H b 
i n cr e as e d  p er  C T C A E (i e,  H b  c o n c e ntr ati o n  hi g h er t h a n t h e s u bj e ct’s s e x-s p e cifi c  U L N).  All 
r e p orts  of  e x c essi v e  H b r es p o ns e s h o ul d  b e  gr a d e d  usi n g t h e  C T C A E  gr a di n g s yst e m. 
If t h er e  ar e s eri o us,  u n e x p e ct e d  a d v ers e  dr u g r e a cti o ns  ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of A G - 3 4 8, t h e 
S p o ns or  will  n otif y t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a g e n c y(i es)  a n d  all  p arti ci p ati n g I n v esti g at ors  o n 
a n  e x p e dit e d  b asis.  T h e l o c al I R B/I E C  will  b e  pr o m ptl y  n otifi e d  b as e d  o n l o c al r e g ul ati o ns 
w h er e r e q uir e d  b y t h e I R B/I E C  of  all s eri o us,  u n e x p e ct e d  a d v ers e  dr u g r e a cti o ns i n v ol vi n g ris k 
t o  h u m a n s u bj e cts. 
1 1. 3. 1.   
I nt e nsit y 
T h e i nt e nsit y  of  all  A Es  will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e  N CI  C T C A E. It is i m p ort a nt t o 
disti n g uis h  b et w e e n  S A Es  a n d  A Es  wit h  a s e v er e i nt e nsit y.  A n  A E  of s e v er e i nt e nsit y  m a y  n ot  b e 
c o nsi d er e d s eri o us.  S e v erit y is  a  m e as ur e  of i nt e nsit y,  w h er e as s eri o us n ess is  d efi n e d  b y t h e 
crit eri a i n  S e cti o n  1 1. 2. 2 .  F or  e x a m pl e,  a s e v er e  h e a d a c h e  wit h o ut  a n y f urt h er fi n di n gs  w o ul d  n ot 
b e  c o nsi d er e d  a n  S A E.  Alt er n ati v el y,  a  mil d  pr es e nt ati o n  of  a s eri o us  e v e nt, s u c h  as  a  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n  ass ess e d  as  mil d  b y  a  c ar di ol o gist, t h at l e a ds t o  h os pit ali z ati o n  w o ul d  b e  c o nsi d er e d  a n 
S A E.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
S e v erit y  of  all  A Es, i n cl u di n g  cli ni c all y si g nifi c a nt tr e at m e nt -e m er g e nt l a b or at or y  a b n or m aliti es, 
will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e  N CI  C T C A E  v ersi o n  4. 0 3.  A d v ers e  e v e nts  n ot list e d  b y t h e 
C T C A E  will  b e  gr a d e d  as f oll o ws:  
•   Mil d ( Gr a d e  1):  T h e  e v e nt is  n oti c e a bl e t o t h e s u bj e ct  b ut  d o es  n ot i nt erf er e  wit h 
r o uti n e  a cti vit y. 
•   M o d er at e ( Gr a d e  2):  T h e  e v e nt i nt erf er es  wit h r o uti n e  a cti vit y  b ut r es p o n ds t o 
s y m pt o m ati c t h er a p y  or r est. 
•   S e v er e ( Gr a d e  3):  T h e  e v e nt si g nifi c a ntl y li mits t h e s u bj e ct’s  a bilit y t o  p erf or m 
r o uti n e  a cti viti es  d es pit e s y m pt o m ati c t h er a p y. 
•   Lif e -t hr e at e ni n g ( Gr a d e  4):  A n e v e nt i n  w hi c h t h e s u bj e ct  w as  at ris k  of  d e at h  at t h e 
ti m e  of t h e  e v e nt. 
•   F at al ( Gr a d e  5):  A n  e v e nt t h at r es ults i n t h e  d e at h  of t h e s u bj e ct.  
1 1. 3. 2.   
R el ati o ns hi p t o  St u d y  D r u g  
R el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  b e  d et er mi n e d  b y t h e I n v esti g at or  a c c or di n g t o t h e 
f oll o wi n g  crit eri a: 
•   N ot  R el at e d:  A Es  will  b e  c o nsi d er e d r el at e d,  u nl ess t h e y f ulfill t h e  crit eri a  as 
s p e cifi e d  b el o w:  
−   E vi d e n c e  e xists t h at t h e  A E  h as  a n  eti ol o g y  ot h er t h a n t h e st u d y  dr u g ( e g,  pr e -
e xisti n g  m e di c al  c o n diti o n,  u n d erl yi n g  dis e as e , i nt er c urr e nt ill n ess,  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n);  a n d/ or   
−   T h e  A E  h as  n o  pl a usi bl e t e m p or al r el ati o ns hi p t o t h e  a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y 
dr u g ( e g,  c a n c er  di a g n os e d  2  d a ys  aft er t h e first  d os e  of st u d y  dr u g). 
•   R el at e d:  A Es  will  b e  c o nsi d er e d r el at e d if t h e y  f ulfill t h e  crit eri a  as s p e cifi e d  b el o w: 
−   T h er e is  a  pl a usi bl e t e m p or al r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  o ns et  of t h e  A E  a n d 
a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g,  a n d t h e  A E  c a n n ot  b e r e a dil y  e x pl ai n e d  b y t h e 
s u bj e ct’s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n ess,  or  c o n c o mit a nt t h er a pi es;  a n d/ or  
−   T h e  A E f oll o ws  a  k n o w n  p att er n  of r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g;  a n d/ or 
−   T h e  A E  a b at es  or r es ol v es  u p o n  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y  dr u g  or  d os e 
r e d u cti o n  a n d, if  a p pli c a bl e, r e a p p e ars  u p o n r e-c h all e n g e.  
1 1. 4.   
P r e g n a n c y  R e p o rti n g  
Pr e g n a n c y is  n eit h er  a n  A E  n or  a n  S A E,  u nl ess  a  c o m pli c ati o n r el ati n g t o t h e  pr e g n a n c y  o c c urs 
( e g, s p o nt a n e o us  a b orti o n,  w hi c h  m a y  q u alif y  as  a n  S A E).  H o w e v er,  a n y  pr e g n a n c y i n  a 
p arti ci p ati n g f e m al e s u bj e ct  or  a f e m al e s e x u al  p art n er  of  a  p arti ci p ati n g  m a l e s u bj e ct t hat  o c c urs 
d uri n g t his st u d y  or  wit hi n  9 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g  m ust  b e r e p ort e d t o t h e 
M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e)  wit hi n  2 4  h o urs  of  b ei n g  n otifi e d  of t h e  pr e g n a n c y.  
T h e I n v esti g at or  m ust f oll o w  u p  a n d  d o c u m e nt t h e  c o u rs e  a n d  o ut c om e  of  all  pr e g n a n ci es  e v e n if 
t h e s u bj e ct  w as  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y  or if t h e st u d y  h as fi nis h e d.  T h e f e m al e s u bj e ct  or 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
f e m al e s e x u al  p art n er  of  a  m al e s u bj e ct s h o ul d r e c ei v e  a n y  n e c ess ar y  c o u ns eli n g r e g ar di n g t h e 
ris ks  of  c o nti n ui n g t h e  pr e g n a n c y  a n d t h e  p ossi bl e  eff e cts  o n t h e f et us.  M o nit ori n g s h o ul d 
c o nti n u e  u ntil  c o n cl usi o n  of t h e  pr e g n a n c y. 
All  o ut c o m es  of  pr e g n a n c y  m ust  b e r e p ort e d  b y t h e I n v esti g at or t o t h e  S p o ns or  or  S p o ns or’s 
d esi g n e e  o n  a  Pr e g n a n c y  O ut c o m e  R e p ort f or m  wit hi n  2 8  d a ys  aft er  h e/s h e  h as  g ai n e d 
k n o wl e d g e  of t h e  d eli v er y  or  el e cti v e  a b orti o n. 
A n y  S A E t h at  o c c urs  d uri n g  pr e g n a n c y  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  S A E r e p ort f or m ( e g,  m at er n al 
s eri o us  c o m pli c ati o ns, s p o nt a n e o us  or t h er a p e uti c  a b orti o n,  e ct o pi c  pr e g n a n c y, still birt h, 
n e o n at al  d e at h,  c o n g e nit al  a n o m al y,  or  birt h  d ef e ct)  a n d r e p ort e d  wit hi n  2 4  h o urs i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e  pr o c e d ur e f or r e p orti n g  S A Es.  
W o m e n  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  as  w ell  as  m e n  wit h  p art n ers  w h o  ar e  w o m e n  of r e pr o d u cti v e 
p ot e nti al,  m ust  a gr e e t o  b e  a bsti n e nt  a s  p art  of t h eir  us u al lif est yl e,  or  a gr e e t o  us e  2 f or ms  of 
c o ntr a c e pti o n,  1  of  w hi c h  m ust  b e  c o nsi d er e d  hi g hl y  eff e cti v e, fr o m t h e ti m e  of  gi vi n g i nf or m e d 
c o ns e nt,  d uri n g t h e st u d y,  a n d f or  2 8  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g f or  w o m e n  a n d 
9 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g f or  m e n.  P eri o di c  a bsti n e n c e ( e g,  c al e n d ar, 
s y m pt ot h er m al,  a n d  p ost o v ul ati o n  m et h o ds)  a n d  wit h dr a w al  ar e  n ot  a c c e pt a bl e  m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 2.   
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  
T h e st u d y  d at a  will  b e  a n al y z e d  a n d  r e p ort e d i n th e  pri m ar y  cli ni c al st u d y r e p ort ( C S R)  w h e n  all 
s u bj e cts  h a v e  c o m pl et e d t h e  W e e k  2 4  Visit  or  S af et y  F oll o w -u p  Visit (if  a p pli c a bl e)  or  h a v e 
dis c o nti n u e d t h e st u d y.  A  d et ail e d  a n al ysis  pl a n f or t h e  C or e  P eri o d  effi c a c y  a n d s af et y  d at a  will 
b e  p r es e nt e d i n  a st atisti c al  a n al ysis  pl a n ( S A P),  w hi c h  will  b e fi n ali z e d  b ef or e t h e  C or e  P eri o d 
d at a b as e l o c k.  
O n c e  all s u bj e cts  h a v e  c o m pl et e d t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  a n d  S af et y  F oll o w- u p  Visit ( as 
a p pli c a bl e)  or  h a v e  dis c o nti n u e d t h e st u d y,  a d diti o n al  d at a  w ill  b e  a n al y ze d f or l o n g- t er m s af et y 
a n d  effi c a c y.  T h e  a n al ysis  will  b e s p e cifi e d i n  a  S A P  a d d e n d u m  or  a s e p ar at e  S A P  as  c o nsi d er e d 
a p pr o pri at e,  w hi c h  will  b e fi n ali z e d  b ef or e t h e fi n al  d at a b as e l o c k.  
1 2. 1.   
A n al ysis  S ets  
T w o  a n al ysis s ets  will  b e  d efi n e d f or  e v al u ati o n  of t h e st u d y  e n d p oi nts:  F ull  A n al ysis  S et ( F A S) 
a n d  S af et y  A n al ysis  S et.  
F ull  A n al ysis  S et ( F A S) :  All s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g.  
S af et y  A n al ysis  S et : All s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g. I n t his 
n o nr a n d o mi z e d st u d y,  t h e  F A S  a n d t h e  S af et y  A n al ysis  S et  ar e i d e nti c al. 
1 2. 2.   
A n al ysis  P e ri o ds  
T h er e  ar e  2  d osi n g  p eri o ds  us e d i n t h e  a n al ysis: 
•   C o r e  D osi n g  P e ri o d  is fr o m t h e first  d os e  of st u d y  dr u g i n t h e C or e  P eri o d t o  2 8  d a ys 
aft er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g  f or s u bj e cts t h at d o  n ot  e nt er t h e  E xt e nsi o n  P eri o d,  or t h e 
l ast  of st u d y  dr u g  d os e d  b ef or e t h e  E xt e nsi o n  P eri o d f or s u bj e cts  w h o  c o nti n u e t o t h e 
E xt e nsi o n  P eri o d. 
•   O n -T r e at m e nt  D osi n g  P e ri o d  is fr o m t h e first  d os e  of st u d y  dr u g t o  2 8  d a ys  aft er t h e 
l ast  d os e  of st u d y  dr u g i n t h e st u d y.  
1 2. 3.   
St atisti c al  A n al ysis  
1 2. 3. 1.   
G e n e r al  M et h o ds  
All i n di vi d u al s u bj e ct  d at a f or  all s u bj e cts  will  b e  pr es e nt e d i n  d at a listi n gs.  
C o nti n u o us  v a ri a bl es  will  b e s u m m ari z e d  usi n g t h e f oll o wi n g  d es cri pti v e s u m m ar y st atisti cs: 
t h e  n u m b er  of s u bj e cts ( n),  m e a n , st a n d ar d  d e vi ati o n ( S D),  m e di a n,  mi ni m u m  v al u e,  a n d 
m a xi m u m  v al u e.  
C at e g o ri c al  v a ri a bl es  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es.   
B as eli n e  v al u e : U nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d, t h e  b as eli n e  v al u e  will  b e  d efi n e d  as t h e  m ost r e c e n t 
n o n- missi n g  m e as ur e m e nt (s c h e d ul e d  or  u ns c h e d ul e d)  c oll e ct e d  b ef or e t h e i niti al  a d mi nistr ati o n 
of t h e st u d y  dr u g.  
•   T h e i n di vi d u al s u bj e ct’s  b as eli n e  H b  c o n c e ntr ati o n,  h e m ol ysis  m ar k ers (i n dir e ct 
bilir u bi n,  L D H,  h a pt o gl o bi n), r eti c ul o c yt es , ir o n  m ar k ers,  a n d  er yt hr o p oi eti c m ar k ers 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
ar e  e a c h  d efi n e d  as t h e  a v er a g e  of  all  of t h e s u bj e ct’s  a v ail a bl e  ass ess m e nts  d uri n g t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d t hr o u g h t h e  d at e  of t h e first  d os e  of st u d y  dr u g. 
•   F or tr a ns a mi n as e ( A S T  a n d  A L T)  ass ess m e nts, t h e  b as eli n e  will  b e  d efi n e d  as t h e 
a v er a g e  of  t h e  S cr e e ni n g  P eri o d  a n d  D a y  1  v al u es.  
C h a n g e ( A bs ol ut e  C h a n g e) f r o m  b as eli n e  will  b e  c al c ul at e d  as  p ost b as eli n e  v al u e   – b as eli n e 
v al u e. 
R el ati v e  c h a n g e f r o m  b as eli n e :  will  b e  c al c ul at e d  a n d  pr es e nt e d i n  p er c e nt a g e  as 
1 0 0  ×  ( p ost b as eli n e  v al u e  – b as eli n e  v al u e)/ b as eli n e  v al u e.  
1 2. 3. 2.   
B a c k g r o u n d  C h a r a ct e risti cs  
S u bj e ct  dis p ositi o n,  d e m o gr a p hi c  a n d  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs,  pri or  a n d  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o ns, st u d y  dr u g  e x p os ur e,  a n d  ot h er  b a c k gr o u n d  c h ar a ct eristi cs  will  b e s u m m ari z e d.  All 
s u bj e ct  d at a  will  b e  pr es e nt e d i n s u bj e ct  d at a listi n gs.  All s u m m ari es  will  b e  b as e d  o n t h e  F A S 
u nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d i n t h e  S A P.   
1 2. 3. 2. 1.   S u bj e ct  Dis p ositi o n  
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n  diff er e nt  a n al ysis s ets  b el o w  will  b e s u m m ari z e d,  w it h 
t h e  p er c e nt a g e  c al c ul at e d  usi ng t h e  n u m b er  of  all s u bj e cts.  
•   S u bj e cts  e nr oll e d  
•   S u bj e cts  e nr oll e d  b ut  n ot  d os e d 
•   S u bj e cts  e nr oll e d  a n d  d os e d ( F A S) 
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n t h e f oll o wi n g  dis p ositi o n  c at e g ori es  will  als o  b e 
s u m m ari z e d.  T h e  p er c e nt a g e  will  b e  c al c ul at e d  b as e d  o n t h e  F A S. 
•   C o m pl et e d  2 4  w e e ks  of st u d y  dr u g 
−   B y r oll o v er t o  e xt e nsi o n st at us ( Y es  vs  N o) 
•   Pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d st u d y  dr u g i n t h e  C or e  P eri o d  a n d t h e r e as o ns f or st u d y 
dr u g  dis c o nti n u ati o ns 
•   Pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d st u d y  dr u g i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  a n d t h e r e as o ns f or 
st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o ns 
•   C o m pl et e d st u d y  
•   Pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d t h e st u d y  a n d t h e r e as o ns f or st u d y  dis c o nti n u ati o ns 
1 2. 3. 2. 2.   D e m o g r a p hi cs  a n d  B as eli n e  C h a r a ct e risti cs  
D e m o gr a p hi cs,  b a c k gr o u n d ( e g,  m e di c al  hist or y),  a n d  b as eli n e  dis e as e  c h ar a ct eristi cs  will  b e 
s u m m ari z e d  a n d  pr es e nt e d f or t h e  F A S.  
1 2. 3. 2. 3.   P ri o r  a n d  C o n c o mit a nt  P r o c e d u r es  
Pri or  a n d  c o n c o mit a nt  pr o c e d ur es ( e g, tr a nsf usi o ns)  will  b e s u m m ari z e d  b as e d  o n  F A S  a n d 
i n cl u d e d i n s u bj e cts’ listi n gs. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 2. 3. 2. 4.   P ri o r  a n d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns 
M e di c ati o ns  us e d i n t his st u d y  will  b e  c o d e d  b y  usi n g t h e  W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n  Dr u g 
Di cti o n ar y  E n h a n c e d  a n d  c at e g ori z e d  as t h e f oll o wi n g:  
•   P ri o r  m e di c ati o n:   a n y  m e di c ati o n t h at  w as st art e d  b ef or e i niti al  d osi n g  of st u d y 
dr u g, r e g ar dl ess  of  w h e n it  e n d e d 
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o n:   m e di c ati o n  c o nti n u e d  or  n e wl y r e c ei v e d  d uri n g t h e 
tr e at m e nt- e m er g e nt  p eri o d 
•   P ost -t r e at m e nt m e di c ati o n:   m e di c ati o n  c o nti n u e d  or  n e wl y r e c ei v e d  aft er t h e 
tr e at m e nt- e m er g e nt  p eri o d 
A  gi v e n  m e di c a ti o n  c a n  b e  cl assifi e d  as  a  pri or  m e di c ati o n,  a  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n,  or  a 
p ost-tr e at m e nt  m e di c ati o n;  b ot h  pri or  a n d  c o n c o mit a nt;  b ot h  c o n c o mit a nt  a n d  p ost- tr e at m e nt;  or 
pri or,  c o n c o mit a nt,  a n d  p ost- tr e at m e nt. If  a  m e di c ati o n  h as  a  missi n g  or  p arti all y  missi n g 
st art/ e n d  d at e  or ti m e  a n d it  c a n n ot  b e  d et er mi n e d  w h et h er it  w as t a k e n  b ef or e,  d uri n g,  or  aft er 
t h e tr e at m e nt- e m er g e nt  p eri o d, it  will  b e  c o nsi d er e d  as  a  pri or,  c o n c o mit a nt,  a n d  p ost-tr e at m e nt 
m e di c ati o n.  
Pri or  m e di c ati o ns  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y  b as e d  o n t h e 
F A S.  Pri or  m e di c ati o ns,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d  p ost -tr e at m e nt  m e di c ati o ns  will  all  b e 
list e d f or  e a c h s u bj e ct.  
1 2. 3. 3.   
St u d y  D r u g  E x p os u r e  a n d  T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
1 2. 3. 3. 1.   St u d y  D r u g  E x p os u r e  
D ur ati o n  of st u d y  dr u g  e x p os ur e is  d efi n e d  as f oll o ws: l ast  d os e  d at e  –  first  d os e  d at e  +  1  d a y, 
r e g ar dl ess  of  a n y i nt err u pti o ns i n  d osi n g. If t h e l ast  d os e  d at e  of st u d y  dr u g is  missi n g, t h e 
s u bj e ct’s st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n  or  c o m pl eti o n  d at e  will  b e  us e d f or  a n al ysis  p ur p os e.  
D ur ati o n  of st u d y  dr u g  e x p os ur e  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y  as  a  q u a ntit ati v e  v ari a bl e 
( n u m b er,  m e a n,  S D,  m e di a n,  mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m). 
E x p os ur e s u m m ari es  will  b e  b as e d  o n t h e  F A S.  
1 2. 3. 3. 2.   T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
Tr e at m e nt  c o m pli a n c e  will  b e  ass ess e d  b y  p er c e nt a g e  of t a bl ets t a k e n.  
P er c e nt  of t a bl ets t a k e n  will  b e  c al c ul at e d  as f oll o ws:   
1 0 0  ×  ( T ot al  n u m b er  of t a bl ets  a d mi nist er e d) / ( E x p e ct e d  n u m b er  of t a bl ets t a k e n  d uri n g t h e 
st u d y) 
P er c e nt a g e  of t a bl ets t a k e n  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y  as  a  q u a ntit ati v e  v ari a bl e ( n u m b er, 
m e a n,  S D,  m e di a n,  mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m).  T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  w h os e 
c o m pli a n c e is  < 8 0 %  or  ≥ 8 0 %  will  b e s u m m ari z e d.  
Tr e at m e nt  c o m pli a n c e  will  b e  b as e d  o n t h e  F A S.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 2. 4.   
Effi c a c y  A n al ys es  
1 2. 4. 1.   
A n al ysis f o r t h e  P ri m a r y  E n d p oi nt 
I n t h e  pri m ar y  a n al ysis,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a n  H R  will  b e s u m m ari z e d 
b as e d  o n  F A S,  al o n g  wit h t h e  9 0 %  CI  b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n. If t h e l o w er  b o u n d  of t h e  9 0 % 
CI is  gr e at er t h a n  3 0 %, t h e  n ull r es p o ns e r at e  will  b e r ej e ct e d.  F or s u b j e cts  w h o  dis c o nti n u e 
st u d y  dr u g  b ef or e  W e e k  4,  H b i n cr e as e  at t h e l ast  a v ail a bl e  H b  ass ess m e nt  will  b e i m p ut e d (i e, 
l ast  o bs er v ati o n  c arr y f or w ar d [ L O C F])  a n d  will  b e  us e d t o  e v al u at e t h e s u bj e ct’s  H b r es p o n d er 
st at us.  T o  e v al u at e t h e i m p a ct  of  missi n g  d at a  a n d  L O C F, s e nsiti vit y  a n al ys es  will  b e  c o n d u ct e d 
t o  o nl y i n cl u d e s u bj e cts  w h o  h a v e  at l e ast  1  ass ess m e nt  b et w e e n t h e  W e e k  4  a n d t h e  W e e k  1 2 
Visits (i n cl usi v e).   
I n t h e  a n al ysis  of  H b,  H b r es ults  wit hi n  8  w e e ks  of tr a nsf usi o n  will  b e  e x cl u d e d.  
1 2. 4. 2.   
A n al ys es  f o r t h e  S e c o n d a r y  E n d p oi nts 
1 2. 4. 2. 1.   T h e  M e a n  C h a n g e f r o m  B as eli n e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e nt r ati o ns  o v e r  a 
C o nti n u o us  1 2 -w e e k I nt e r v al f r o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  
A v er a g e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns fr o m  W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  will  b e  c al c ul at e d 
f or  e a c h s u bj e ct usi n g  all  H b  c o n c e ntr ati o ns  c oll e ct e d  wit hi n  t h e W e e k  1 2 t o  W e e k  2 4  wi n d o ws 
a n d  will  b e s u m m ari z e d  as  a  c o nti n u o us  v ari a bl e.  
I n  a d diti o n,  a v er a g e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  H b  c o n c e ntr ati o ns fr o m  W e e k  4 t o  W e e k  6,  W e e k  8 
t o  W e e k  1 2,  W e e k  1 6 t o  W e e k  2 4,  W e e k  4 t o  W e e k  2 4,  a n d  W e e k  4 t o  W e e k  1 2 f or  all s u bj e cts 
i n t h e F A S  as  w ell  as  H b r es p o n d ers  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y.  
1 2. 4. 2. 2.   S ust ai n e d  H e m o gl o bi n  R es p o ns e  
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h s H R  will  b e s u m m ari z e d,  al o n g  wit h its  9 5 %  CI 
b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n.  T h e  a n al ysis  will  b e  b as e d  o n  F A S.  S u bj e cts  wit h  ≤ 1  H b  ass ess m e nt 
at  W e e k  1 2,  W e e k  1 6,  W e e k  2 0,  a n d  W e e k  2 4  will  b e  c o nsi d er e d  n ot r e a c hi n g t h e s H R.  Si mil ar 
a n al ysis  will  b e r e p e at e d i n cl u di n g s u bj e cts  wit h  at l e ast  2  H b  ass ess m e nts  at  W e e ks  1 2,  1 6,  2 0, 
a n d  2 4. 
1 2. 4. 2. 3.   D el a y e d  H e m o gl o bi n  R es p o ns e  
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a  d el a y e d  H b r es p o ns e  will  b e s u m m ari z e d,  al o n g 
wit h its  9 5 %  CI  b as e d  o n  e x a ct  distri b uti o n . 
1 2. 4. 2. 4.   Ti m e t o  Fi rst  ≥ 1. 0  g/ d L I n c r e as e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e nt r ati o n f r o m  B as eli n e  
D a ys t o first  ≥ 1. 0  g/ d L i n cr e as e i n  H b  c o n c e ntr ati o n fr o m  b as eli n e  will  b e s u m m ari z e d  as  a 
c o nti n u o us  v ari a bl e  as  w ell  as i n  c at e g ori es ( < 6,  6  t o < 1 2,  ≥ 1 2  w e e ks) f or  H b r es p o n d ers .  
1 2. 4. 2. 5.   C h a n g e f r o m  B as eli n e i n  H e m o gl o bi n  C o n c e nt r ati o n  O v e r  t h e  D u r ati o n  of t h e 
E xt e nsi o n  P e ri o d  
I n t h e s u m m ar y  of  H b  c o n c e ntr ati o ns  a n d  H b  c h a n g e fr o m  b as eli n e  at  e a c h  visit,  all  a v ail a bl e 
d at a i n cl u di n g t h os e  o n  or  aft er  W e e k  2 4  visit  will  b e i n cl u d e d.  H o w e v er,  as  o nl y  H b r es p o n d ers 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
7 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
a n d  d el a y e d r es p o n d ers  wit h  a n  a c c e pt a bl e s af et y  pr ofil e  m a y  c o nti n u e  A G -3 4 8 tr e at m e nt i n  t h e 
E xt e nsi o n  P eri o d,  d at a fr o m t h e  visits i n t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  ar e  o nl y r efl e cti v e  of t h e s e 
r es p o n d ers  a n d  n e e d t o  b e i nt er pr et e d  wit h  c a uti o n. 
1 2. 4. 2. 6.   C h a n g es i n  M a r k e rs  of  H e m ol ysis  a n d  E r yt h r o p oi eti c  A cti vit y   
C h a n g es fr o m  b as eli n e i n  m ar k ers  of  h e m ol ysis  a n d  m ar k ers  of  er yt hr o p oi eti c  a cti vit y  at  e a c h 
visit  will  b e s u m m ari z e d  a n d  pl ott e d  b y  H b r es p o n d er st at us.  A d diti o n al  m o d eli n g  m a y  b e 
c o n d u ct e d.  D et ails  will  b e  pr o vi d e d i n t h e  S A P. 
1 2. 5.   
S af et y  A n al ys es  
T h e  o v er all s af et y  pr ofil e  of t h e st u d y  dr u g  will  b e  ass ess e d i n t er ms  of t h e f oll o wi n g s af et y  a n d 
t ol er a bilit y  e n d p oi nts: 
•   A Es  
•   Cli ni c al l a b or at or y  v al u es   
•   B M D  of t h e  hi p  a n d l u m b ar s pi n e 
•   Vit al si g ns  
•   E C G (st a n d ar d  1 2- l e a d) fi n di n gs 
•   P h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs 
S af et y  e n d p oi nts  will  b e  a n al y z e d  b as e d  o n  F A S.  O nl y  d es cri pti v e  a n al ysis  of s af et y  will  b e 
p erf or m e d (i e,  n o f or m al t esti n g  will  b e  p erf or m e d).  
1 2. 5. 1.   
A d v e rs e  E v e nts  
F or  a n al ysis  p ur p os es,  A Es  will  b e  cl assifi e d  as  pr etr e at m e nt  A Es, tr e at m e nt -e m er g e nt  a d v ers e 
e v e nts ( T E A Es),  or  p ost- tr e at m e nt A Es.   
•   P r et r e at m e nt  A E :  a n y  A E t h at st art e d  b ef or e i niti al  d osi n g  of st u d y  dr u g. 
•   T E A E:   a n y  A E t h at i n cr e as e d i n s e v erit y  or t h at  w as  n e wl y  d e v el o p e d  d uri n g t h e 
tr e at m e nt- e m er g e nt  p eri o d. 
•   P ost -t r e at m e nt A E:   a n y  A E t h at i n cr e as e d i n s e v erit y  or t h at  w as  n e wl y  d e v el o p e d 
aft er t h e  e n d  of t h e tr e at m e nt - e m er g e nt  p eri o d. 
F or  A Es  wit h  missi n g  or  p a rti al st art  d at es, if t h er e is  n o  cl e ar  e vi d e n c e t h at t h e  A E st art e d  b ef or e 
or  aft er st u d y  dr u g, t h e n t h e  A E  will  b e  cl assifi e d  as  a  T E A E.  
A d v ers e  e v e nt s u m m ar y t a bl es  will  b e  pr es e nt e d f or  T E A Es  o nl y,  a n d  will i n cl u d e t h e f oll o wi n g: 
•   All  T E A Es   
•   T E A Es  b y r e l ati o ns hi p  
•   T E A Es  b y  m a xi m al s e v erit y  
•   T E A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n 
•   T E A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g i nt err u pti o n 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 0 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   S eri o us  T E A Es  
•   A E SIs  
•   T E A Es l e a di n g t o  d e at h 
S u m m ari es  will  b e  pr es e nt e d  b y  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es ( M e d D R A) 
s yst e m  or g a n  cl ass  a n d  pr ef err e d t er m  usi n g fr e q u e n c y  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es (i e,   n u m b er  a n d 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a n  e v e nt  as  w ell  as t ot al  n u m b er  of  e v e nts).  W h e n s u m m ari zi n g t h e 
n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  a n  e v e nt, s u bj e cts  wit h  m ulti pl e  o c c urr e n c es  of t h e s a m e 
A E  or  a  c o nti n ui n g  A E  will  b e  c o u nt e d  o n c e,  o nl y t h e  m a xi m u m s e v erit y l e v el  will  b e  pr es e nt e d 
i n t h e s e v erit y s u m m ari es,  a n d  o nl y t h e  w orst/ hi g h est r el ati o ns hi p l e v el  will  b e  pr es e nt e d i n t h e 
r el ati o ns hi p s u m m ari es.  T h e  n u m b er  of  T E A Es,  w h e n  e a c h  e v e nt is  c o nsi d er e d  u ni q u e,  will  als o 
b e  pr o vi d e d.  
I n  a d diti o n, listi n gs  c o nt ai ni n g i n di vi d u al s u bj e ct  d at a f or  all  T E A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g 
dis c o nti n u ati o n,  T E A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g i nt err u pti o n, s eri o us  A Es,  A E SIs,  a n d  d e at h  will 
b e  pr o vi d e d s e p ar at el y.  All  A Es, i n cl u di n g  pr e-  a n d  p ost- tr e at m e nt  A Es,  will  b e  pr es e nt e d i n 
i n di vi d u al s u bj e ct  d at a listi n gs. 
1 2. 5. 2.   
L a b o r at o r y  Ass ess m e nts  
F or l a b or at or y  m e as ur e m e nts, t h e r a w  v al u es  a n d  c h a n g e fr o m t h e  b as eli n e  v al u es  of t h e 
c o nti n u o us  h e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y r es ults  will  b e s u m m ari z e d  at  e a c h s c h e d ul e d ti m e  p oi nt.   
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h tr a ns a mi n as e i n cr e as es  of  > 2. 5 ×  b as eli n e  or  a n 
i n cr e as e i n  A L T  or  A S T t o  Gr a de  ≥ 2 ( A E SI  of  el e v at e d tr a ns a mi n as e  as  d efi n e d i n 
S e cti o n  1 1. 2. 6. 1 ),  will  b e s u m m ari z e d. I n  a d diti o n, t h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  w h o 
h a v e  h a d  el e v at e d  A S T/ A L T ( > 3 ×  U L N,  > 5 ×  U L N,  a n d  > 8 ×  U L N)  will  b e s u m m ari z e d.  
R es ults  of  uri n al ysis  a n d t h e s er u m  a n d  uri n e  pr e g n a n c y t ests  will  b e list e d i n i n di vi d u al s u bj e ct 
d at a listi n gs  o nl y. I n  a d diti o n,  a listi n g  c o nt ai ni n g i n di vi d u al s u bj e ct  h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  a n d 
c o a g ul ati o n  v al u es  o utsi d e t h e r ef er e n c e r a n g es  will  b e  pr o vi d e d.  T his listi n g  will i n cl u d e  d at a 
fr o m s c h e d ul e d  a n d  u ns c h e d ul e d ti m e  p oi nts. 
1 2. 5. 3.   
B o n e  Mi n e r al  D e nsit y  Fi n di n gs  
F or  B M D  of t h e  hi p  a n d l u m b ar s pi n e, t h e r a w  v al u es  of  T-  a n d  Z -s c or es,  a n d t h eir  c h a n g e fr o m 
b as eli n e  v al u es  will  b e s u m m ari z e d f or   ea c h s c a n n e d  ar e a  a n d  at  e a c h s c h e d ul e d ti m e  p oi nt.   
1 2. 5. 4.   
Vit al  Si g ns  
F or  vit al si g ns  m e as ur e m e nts, t h e r a w  v al u es  a n d  c h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e 
s u m m ari z e d  at  e a c h s c h e d ul e d ti m e  p oi nt: s yst oli c  B P  a n d  di ast oli c  B P ( m m H g),  b o d y 
t e m p er at ur e ( ° C),  a n d h e art r at e ( b e ats  p er  mi n ut e).   
1 2. 5. 5.   
E C G  Fi n di n gs  
T h e  a v er a g e  of  E C G tri pli c at es  will  b e  us e d f or  e a c h s c h e d ul e d  ass ess m e nt.  A s u m m ar y  of r a w 
v al u es  a n d  c h a n g e fr o m  b as eli n e  v al u es  will  b e  pr o vi d e d  at  e a c h s c h e d ul e d ti m e  p oi nt f or t h e 
f oll o wi n g st a n d ar d  di git al  E C G  m e as ur e m e nts:  P R,  Q R S,  Q T,  a n d  Q T c F,  Q R S  d ur ati o n,  a n d 
h e art r at e.  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 1 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T h e  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts  will  b e s u m m ari z e d  b y  m a xi m u m  Q T c F i nt er v als, 
c at e g ori z e d  as  ≤ 4 5 0  ms e c,  > 4 5 0 t o  ≤ 4 8 0  ms e c,  > 4 8 0 t o  ≤ 5 0 0  ms e c,  a n d  > 5 0 0  ms e c,  as  w ell  as 
m a xi m u m  c h a n g e fr o m  b as eli n e,  c at e g ori z e d  as  < 3 0  ms e c,  > 3 0 t o  ≤ 6 0  ms e c,  a n d  > 6 0  ms e c.   
1 2. 5. 6.   
P h ysi c al  E x a mi n ati o n  
P h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs  will  b e  pr es e nt e d  as  a  d at a listi n g  o nl y. 
1 2. 6.   
P h a r m a c o ki n eti c/ P h a r m a c o d y n a mi c  A n al ys es  
1 2. 6. 1.   
P h a r m a c o ki n eti c  A n al ys es  
T h e  pl as m a  p h ar m a c o k i n eti c  p ar a m et ers  of  A G- 3 4 8  will  b e  c o m p ut e d  usi n g  n o n-c o m p art m e nt al 
m et h o ds  b as e d  o n  o bs er v e d  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  at  a ct u al s a m pl e  c oll e cti o n ti m es.  D es cri pti v e 
st atisti cs (i e,  n,  m e a n,  S D,  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n,  m e di a n,  mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m,  g e o m etr i c 
m e a n,  g e o m etri c  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n)  will  b e  us e d t o s u m m ari z e t h e  p h ar m a c o ki n eti c 
p ar a m et ers f or  A G - 3 4 8. 
1 2. 6. 2.   
P h a r m a c o d y n a mi c  A n al ys es 
D es cri pti v e st atisti cs  will  b e  us e d t o s u m m ari z e  P D  p ar a m et ers f or t h e  e ntir e  p o p ul ati o n. 
P h ar m a c o d y n a mi c  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g t h e f oll o wi n g  d es cri pti v e st atisti cs:  n, 
m e a n,  S D,  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n,  m e di a n,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m,  g e o m etri c  m e a n,  a n d 
g e o m etri c  c o effi ci e nt  of  v ari ati o n.  
If s uffi ci e nt  d at a  ar e  o bt ai n e d,  a n  e x p os ur e-r es p o ns e  a n al ysis  m a y  b e  p erf or m e d t o  e v al u at e t h e 
r el ati o ns hi p  of  p h ar m a c o ki n eti cs  of  A G-3 4 8  wit h  P D  p ar a m et ers  a n d i n di c at ors  of  effi c a c y  or 
cli ni c al  a cti vit y. If s u c h  a n  a n al ysis is  c o n d u ct e d, it  c o ul d  b e  d es cri b e d  a n d  c o n d u ct e d  u n d er  a 
s e p ar at e  a n al ysis  pl a n. 
1 2. 7.   
I nt e ri m  a n d I n d e p e n d e nt  D at a  M o nit o ri n g  C o m mitt e e  A n al ys es  
1 2. 7. 1.   
I n d e p e n d e nt  D at a  M o nit o ri n g  C o m mitt e e (I D M C)  A n al ysis  
N o I D M C is  pl a n n e d f or t his st u d y.  
1 2. 7. 2.   
I nt e ri m  A n al ys es 
N o i nt eri m  a n al ysis is  pl a n n e d f or t his st u d y. 
1 2. 7. 3.   
St atisti c al  C o nsi d e r ati o ns f o r  St u d y  St o p pi n g  E v al u ati o n f o r  S af et y  R e as o ns  
As  n ot e d i n  S e cti o n  9. 3. 4 , t h e st u d y s af et y  will  b e  c o nti n u o usl y  e v al u at e d  b y t h e  A gi os  S af et y 
M a n a g e m e nt  T e a m.   B as e d  o n t h e  S af et y  M a n a g e m e nt  T e a m’s  c u m ul ati v e  e v al u ati o n  of 
tr e at m e nt-r el at e d  S AE i nf or m ati o n, t h e  B a y esi a n  p ost eri or  pr o b a bilit y  will  b e  c al c ul at e d t o 
d et er mi n e t h e  c h a n c e  of  h a vi n g  a  2 0 %  or  gr e at er  pr o b a bilit y t h at  a s u bj e ct  dis c o nti n u es fr o m 
st u d y  dr u g  d u e t o  a tr e at m e nt-r el at e d  S A E.  W h e n t his  p ost eri or  pr o b a bilit y r e a c h es  8 5 %  or 
hi g h er, it  will tri g g er  A gi os’  g o v er ni n g  Dr u g  S af et y  C o m mitt e e t o  ass ess  w h et h er t h e st u d y 
s h o ul d  b e s us p e n d e d  or t er mi n at e d. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 2 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T a bl e   9  b el o w s h o ws t h e  B a y esi a n  p ost eri or  pr o b a bilit y tri g g er  b as e d  o n  a  b et a  pri or  distri b uti o n 
wit h  α = 1  a n d  β = 4.   
T a bl e   1 0 s h o ws t h e  o p er ati n g  c h ar a ct eristi cs  of  p ot e nti al s us p e n di n g  or t er mi n ati n g t h e st u d y 
b as e d  o n t h e  B a y esi a n  p ost eri or  pr o b a bilit y tri g g er. 
T a bl e   9:  
B a y esi a n  P ost e ri o r  P r o b a bilit y  T ri g g e r  Wit h  a  M a xi m u m  of  6  S u bj e cts  Wit h 
E v e nts ( B as e d  o n  a  P ri o r  B et a  Dist ri b uti o n  Wit h  α = 1  a n d  β = 4)  
N u m b e r  of  S u bj e cts  Wit h  a n  E v e nt  of I nt e r est  
St o p pi n g  R ul e  B as e d  o n  N u m b e r  of  S u bj e cts 
E n r oll e d  
2 
≤ 3  
3 
≤ 6  
4 
≤ 1 0  
5 
≤ 1 4  
6 
≤ 1 7  
 
T a bl e   1 0:  
O p e r ati o n  C h a r a ct e risti cs  B as e d  o n  Si m ul ati o n  R es ults  Usi n g t h e  B a y esi a n 
P ost e ri o r  P r o b a bilit y  T ri g g e r  
P r o b a bilit y  of  H a vi n g  a n  E v e nt  
P r o b a bilit y  of t h e  St u d y  St o p pi n g  E a rl y  
1 0 %  
4. 4 %  
1 5 %  
1 2 . 2 % 
2 0 %  
2 3. 5 %  
3 0 %  
5 3. 9 %  
4 0 %  
8 0. 1 %  
5 0 %  
9 4. 2 %  
1 2. 8.   
D et e r mi n ati o n  of  S a m pl e  Si z e  
Wit h  a t ot al  of  1 7 s u bj e cts  e nr oll e d, t h e st u d y  will  h a v e  8 0 %  p o w er t o r ej e ct  a  3 0 %  n ull r es p o ns e 
r at e  at  a  o n e-si d e d  0. 0 5 t y p e I  err or r at e  w h e n t h e tr u e r es p o ns e r at e is  6 0 %. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 3 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 3.   
A D MI NI S T R A TI V E  R E Q UI R E M E N T S  
1 3. 1.   
G o o d  Cli ni c al  P r a cti c es  
T h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n 
(I C H) f or  G C P  a n d t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s).  T h e I n v esti g at or  will  b e 
t h or o u g hl y f a mili ar  wit h t he  a p pr o pri at e  us e  of t h e st u d y  dr u g  as  d es cri b e d i n t h e  pr ot o c ol  a n d 
t h e I B.  Ess e nti al  cli ni c al  d o c u m e nts  will  b e  m ai nt ai n e d t o  d e m o nstr at e t h e  v ali dit y  of t h e st u d y 
a n d t h e i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d.  M ast er fil es s h o ul d  b e  est a blis h e d  at t h e  b e gi n ni n g  of t h e 
st u d y,  m ai nt ai n e d f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y,  a n d r et ai n e d  a c c or di n g t o t h e  a p pr o pri at e 
r e g ul ati o ns.  
1 3. 2.   
Et hi c al  C o nsi d e r ati o ns  
T h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e  wit h  et hi c al  pri n ci pl es f o u n d e d i n t h e  D e cl ar ati o n  of 
H elsi n ki.  
T h e I n v esti g a t or  m ust  o bt ai n I R B/I E C  a p pr o v al f or t h e i n v esti g ati o n  a n d  m ust s u b mit  writt e n 
d o c u m e nt ati o n  of t h e  a p pr o v al t o t h e  S p o ns or  b ef or e  h e  or s h e  c a n  e nr oll  a n y s u bj e ct i nt o t h e 
st u d y.  T h e I R B/I E C  will r e vi e w  all  a p pr o pri at e st u d y  d o c u m e nt ati o n i n  or d er t o s af e g u ar d t h e 
ri g hts, s af et y,  a n d  w ell- b ei n g  of t h e s u bj e cts.  T h e st u d y  will  o nl y  b e  c o n d u ct e d  at sit es  w h er e 
I R B/I E C  a p pr o v al  h as  b e e n  o bt ai n e d.  T h e  pr ot o c ol, I B, I C F,  a d v ertis e m e nts (if  a p pli c a bl e), 
writt e n i nf or m ati o n  gi v e n t o t h e s u bj e cts, s af et y  u p d at es,  a n n u al  pr o gr ess r e p orts,  a n d  a n y 
r e visi o ns t o t h es e  d o c u m e nts  will  b e  pr o vi d e d t o t h e I R B/I E C.  
T h e I R B/I E C is t o  b e  n otifi e d  of  a n y  a m e n d m e nt t o t h e  pr ot o c ol i n  a c c or d a n c e  wit h l o c al 
r e q uir e m e nts.  Pr o gr ess r e p orts  a n d  n otifi c ati o ns  of s eri o us  u n e x p e ct e d  a d v ers e  dr u g r e a cti o ns  ar e 
t o  b e  pr o vi d e d t o t h e I R B/I E C  a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o ns  a n d  g ui d eli n es. 
1 3. 3.   
S u bj e ct I nf o r m ati o n  a n d I nf o r m e d  C o ns e nt  
T h e I n v esti g at or  or tr ai n e d  d esi g n e e  will  e ns ur e t h at t h e s u bj e ct is  gi v e n f ull  a n d  a d e q u at e  or al 
a n d  writt e n i nf or m ati o n  a b o ut t h e  n at ur e,  p ur p os e,  p ossi bl e ris k,  a n d  b e n efit  of t h e st u d y. 
S u bj e cts  m ust  als o  b e  n otifi e d t h at t h e y  ar e fr e e t o  dis c o nti n u e fr o m t h e st u d y  at  a n y ti m e.  T h e 
s u bj e ct s h o ul d  b e  gi v e n t h e  o p p ort u nit y t o  as k  q u esti o ns  a n d  all o w e d ti m e t o  c o ns i d er t h e 
i nf or m ati o n  pr o vi d e d. 
Aft er t h e st u d y  h as  b e e n f ull y  e x pl ai n e d,  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m t h e 
s u bj e ct  pri or t o st u d y  p arti ci p ati o n.  
T h e s u bj e ct’s si g n e d  a n d  d at e d i nf or m e d  c o ns e nt  m ust  b e  o bt ai n e d  b ef or e  c o n d u cti n g  a n y 
st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es.  T h e I n v esti g at or  m ust  m ai nt ai n t h e  ori gi n al, si g n e d  c o ns e nt f or m.  A 
c o p y  of t h e si g n e d f or m  m ust  b e  gi v e n t o t h e s u bj e ct. 
T h e  m et h o d  of  o bt ai ni n g  a n d  d o c u m e nti n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt  a n d t h e  c o nt e nts  of t h e  c o ns e nt 
will  c o m pl y  wit h I C H -G C P  a n d  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s).  
1 3. 4.   
S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  
I n  or d er t o  m ai nt ai n s u bj e ct  pri v a c y,  all s o ur c e  d o c u m e nts, st u d y  dr u g  a c c o u nt a bilit y r e c or ds, 
st u d y r e p orts  a n d  c o m m u ni c ati o ns  will i d e ntif y t h e s u bj e ct  b y t h e  assi g n e d s u bj e c t  n u m ber.  T h e 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 4 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
I n v esti g at or  will  gr a nt  m o nit or(s)  a n d  a u dit or(s) fr o m t h e  S p o ns or  or t h e  S p o ns or’s  d esi g n e e  a n d 
r e g ul at or y  a ut h orit y(i es)  a c c ess t o t h e s u bj e ct’s  ori gi n al  m e di c al r e c or ds f or  v erifi c ati o n  of  d at a 
g at h er e d  o n t h e s o ur c e  d o c u m e nts  a n d t o  a u dit  t h e  dat a  c oll e cti o n  pr o c ess.  T h e s u bj e ct’s 
c o nfi d e nti alit y  will  b e  m ai nt ai n e d  a n d  will  n ot  b e  m a d e  p u bli cl y  a v ail a bl e t o t h e  e xt e nt  p er mitt e d 
b y t h e  a p pli c a bl e l a ws  a n d r e g ul ati o ns. 
1 3. 5.   
P r ot o c ol  C o m pli a n c e  
T h e I n v esti g at or  will  c o n d u ct t h e st u d y i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  pr ot o c ol.  M o difi c ati o ns t o t h e 
pr ot o c ol s h o ul d  n ot  b e  m a d e  wit h o ut  a gr e e m e nt  of  b ot h t h e I n v esti g at or  a n d t h e  S p o ns or. 
C h a n g es t o t h e  pr ot o c ol  will r e q uir e  writt e n I R B/I E C  a p pr o v al/f a v or a bl e  o p i ni o n  pri or t o 
i m pl e m e nt ati o n,  e x c e pt  w h e n t h e  m o difi c ati o n is  n e e d e d t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d(s) t o 
s u bj e cts.  T h e I R B/I E C  m a y  pr o vi d e, if  a p pli c a bl e,  w h er e r e g ul at or y  a ut h orit y(i es)  p er mit, 
e x p e dit e d r e vi e w  a n d  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n f or  mi n or  c h a n g e(s) i n  o n g oi n g st u di es t h at 
h a v e t h e  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n  of t h e I R B/I E C.  T h e  S p o ns or  or  d esi g n e e  will s u b mit  all 
pr ot o c ol  m o difi c ati o ns t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y(i es) i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  g o v er ni n g 
r e g ul ati o ns.  
W h e n i m m e di at e  d e vi ati o n f r o m t h e  pr ot o c ol is r e q uir e d t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d(s) t o 
s u bj e cts, t h e I n v esti g at or  will  c o nt a ct t h e  M e di c al  M o nit or ( or  d esi g n e e), if  cir c u mst a n c es 
p er mit, t o  dis c uss t h e  pl a n n e d  c o urs e  of  a cti o n.  A n y  d e p art ur es fr o m t h e  pr ot o c ol  m ust  b e f ull y 
d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts/ d at a b as e.  
1 3. 6.   
D at a  M a n a g e m e n t 
All  d at a f or t h e s u bj e cts r e cr uit e d f or t h e tri al  will  b e  e nt er e d  o nt o t h e  e C R Fs  vi a  a n  E D C s yst e m 
pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e.  O nl y  a ut h ori z e d st aff  m a y  e nt er  d at a  o nt o t h e  e C R Fs. If  a n 
e ntr y  err or is  m a d e, t h e  c orr e cti o ns t o t h e  e C R Fs  will  b e  m a d e  a c c or di n g t o  e C R F  g ui d eli n es  b y 
a n  a ut h ori z e d  m e m b er  of t h e sit e st aff.  
El e ctr o ni c  c as e r e p ort f or ms  will  b e  c h e c k e d f or  c orr e ct n ess  a g ai nst s o ur c e  d o c u m e nt  d at a  b y t h e 
S p o ns or’s  m o nit or. If  a n y  e ntri es i nt o t h e  e C R F  ar e i n c orr e ct  or i n c o m pl et e, t h e  m o nit or  will  as k 
t h e I n v esti g at or  or t h e st u d y sit e st aff t o  m a k e  a p pr o pri at e  c orr e cti o ns,  a n d t h e  c orr e ct e d  e C R F 
will  a g ai n  b e r e vi e w e d f or  c o m pl et e n ess  a n d  c o nsist e n c y.  A n y  dis cr e p a n ci es  will  b e  n o t e d i n t h e 
e C R F s yst e m  b y  m e a ns  of  el e ctr o ni c  d at a  q u eri es.   A ut h ori z e d sit e st aff  will  b e  as k e d t o r es p o n d 
t o  all  el e ctr o ni c  q u eri es  a c c or di n g t o t h e  e C R F  g ui d eli n es. 
1 3. 7.   
S o u r c e  D o c u m e nt ati o n  a n d  El e ct r o ni c  C as e  R e p o rt  F o r m 
C o m pl eti o n  
S o ur c e  d o c u m e nts  will  b e  c o m pl et e d f or  e a c h st u d y s u bj e ct. It is t h e I n v esti g at or’s  r es p o nsi bilit y 
t o  e ns ur e t h e  a c c ur a c y,  c o m pl et e n ess,  a n d ti m eli n ess  of t h e  d at a r e p ort e d i n t h e s u bj e ct’s s o ur c e 
d o c u m e nt/ e C R F.  T h e s o ur c e  d o c u m e nt s h o ul d i n di c at e t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y 
a n d s h o ul d  d o c u m e nt t h e  d at es  a n d  d et ails  of st u d y  pr o c e d ur es,  A Es,  a n d s u bj e ct st at us. 
T h e I n v esti g at or,  or  d esi g n at e d r e pr es e nt ati v e, s h o ul d  c o m pl et e t h e s o ur c e  d o c u m e nt  as s o o n  as 
p ossi bl e  aft er i nf or m ati o n is  c oll e ct e d f or  a s u bj e ct’s  e x a mi n ati o n, tr e at m e nt,  or  a n y  ot h er st u d y 
pr o c e d ur e.  A n y  o utst a n di n g  e ntri es  m ust  b e  c o m pl et e d  aft er t h e fi n al  e x a mi n ati o n.  A n 
e x pl a n ati o n s h o ul d  b e  gi v e n f or  all  missi n g  d at a. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 5 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
T h e I n v esti g at or  will r et ai n  all  c o m pl et e d s o ur c e  d o c u m e nts.  
1 3. 8.   
Di r e ct  A c c ess t o  S o u r c e  D a t a 
T h e st u d y  will  b e  m o nit or e d  b y t h e  S p o ns or  or t h e  S p o ns or’s  d esi g n e e.  M o nit ori n g  will  b e  d o n e 
b y  p ers o n al  visits fr o m  a r e pr es e nt ati v e  of t h e  S p o ns or ( Sit e  M o nit or)  a n d  will i n cl u d e  o n -sit e 
r e vi e w  of t h e s o ur c e  d o c u m e nts f or  c o m pl et e n ess  a n d  cl arit y,  cross- c h e c ki n g  wit h s o ur c e 
d o c u m e nts,  a n d  cl arifi c ati o n  of  a d mi nistr ati v e  m att ers  will  b e  p erf or m e d.  T h e r e vi e w  of  m e di c al 
r e c or ds  will  b e  p erf or m e d i n  a  m a n n er t o  e ns ur e t h at s u bj e ct  c o nfi d e nti alit y is  m ai nt ai n e d. 
T h e  Sit e  M o nit or  will  e ns ur e t h at t h e i n v es ti g ati o n is  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o  pr ot o c ol  d esi g n  a n d 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts  b y fr e q u e nt  c o m m u ni c ati o ns (l ett er, t el e p h o n e,  e- m ail,  a n d f a x). 
All  u n us e d st u d y  dr u g  a n d  ot h er st u d y  m at eri als s h o ul d  b e  d estr o y e d  or r et ur n e d t o t h e  S p o ns or 
or  d esi g n e e  aft er  t h e st u d y  h as  b e e n  c o m pl et e d,  as  dir e ct e d  b y t h e  S p o ns or. 
R e g ul at or y  a ut h oriti es, t h e I R B/I E C,  a n d/ or t h e  S p o ns or’s  cli ni c al  q u alit y  ass ur a n c e  gr o u p  or 
d esi g n e e  m a y r e q u est  a c c ess t o  all s o ur c e  d o c u m e nts,  d at a b as e,  a n d  a n y  ot h er  a p pli c a bl e st u d y 
d o c u m e nt ati o n f or  a n  o n- sit e  a u dit  or i ns p e cti o n.  Dir e ct  a c c ess t o t h es e  d o c u m e nts  m ust  b e 
g u ar a nt e e d  b y t h e I n v esti g at or,  w h o  m ust  pr o vi d e s u p p ort  at  all ti m es f or t h es e  a cti viti es.   
1 3. 9.   
R e c o r d  R et e nti o n  
T h e I n v esti g at or  will  m ai nt ai n  all st u d y r e c or ds  a c c or di n g t o I C H- G C P  a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt(s).  R e c or ds  will  b e r et ai n e d f or  at l e ast  2  y e ars  aft er t h e l ast  m ar k eti n g  a p pli c ati o n 
a p pr o v al  or  2  y e ars  aft er f or m al  dis c o nti n u ati o n  of t h e  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of t h e i n v esti g ati o n al 
pr o d u ct  or  a c c or di n g t o  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s). If t h e I n v esti g at or  wit h dr a ws fr o m 
t h e r es p o nsi bilit y  of  k e e pi n g t h e st u d y r e c or ds,  c ust o d y  m ust  b e tr a nsf err e d t o  a  p ers o n  willi n g t o 
a c c e pt t h e r es p o nsi bilit y.  T h e  S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d i n  writi n g if  a  c ust o di al  c h a n g e  o c c urs. 
1 3. 1 0.   
Li a bilit y  a n d I ns u r a n c e  
T h e  S p o ns or  h as s u bs cri b e d t o  a n i ns ur a n c e  p oli c y  c o v eri n g, i n its t er ms  a n d  pr o visi o ns, its l e g al 
li a bilit y f or i nj uri es  c a us e d t o  p arti ci p ati n g  p ers o ns  a n d  arisi n g  o ut  of t his r es e ar c h  p erf or m e d 
stri ctl y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e s ci e ntifi c  pr ot o c ol  as  w ell  as  wit h  a p pli c a bl e l a w  a n d  pr of essi o n al 
st a n d ar ds. 
1 3. 1 1.   
P u bli c ati o n  of  St u d y  Fi n di n gs  a n d  Us e  of I nf o r m ati o n  
All i nf or m ati o n r e g ar di n g  A G - 3 4 8 s u p pli e d  b y t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e t o t h e I n v esti g at or is 
pri vil e g e d  a n d  c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  T h e I n v esti g at or  a gr e es t o  us e t his i nf o r m ati o n  o nl y t o 
c o n d u ct t h e st u d y  a n d  n ot t o  us e it f or  a n y  ot h er  p ur p os e  wit h o ut  e x pli cit  c o ns e nt fr o m t h e 
S p o ns or. 
It is  u n d erst o o d t h at t h er e is  a n  o bli g ati o n  o n t h e I n v esti g at or’s  p art t o  pr o vi d e t h e  S p o ns or  wit h 
t h e  c o m pl et e  d at a  o bt ai n e d  d uri n g t h e st u d y.  S u c h i nf or m ati o n  will  b e  us e d i n t h e  cli ni c al 
d e v el o p m e nt  of  A G- 3 4 8  a n d  m a y  b e  dis cl os e d t o r e g ul at or y  a ut h oriti es,  ot h er I n v esti g at ors, 
c or p or at e  p art n ers,  or  c o ns ult a nts,  as r e q uir e d. 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 6 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 4.   
LI S T  O F  R E F E R E N C E S  
 
C a p p elli ni  M D,  C o h e n  A,  P ert er J,  T a h er  A,  Vi pr a k asit  V.  G ui d eli n es f or t h e  M a n a g e m e nt  of 
Tr a nsf usi o n  D e p e n d e nt  T h al ass e mi a ( T D T).   3r d  e d:  T h al ass e mi a I nt er n ati o n al  F e d er ati o n;  2 0 1 4. 
C h a kr a b ort y I,  Mis hr a  R,  G a c h h ui  R,  K ar  M.  Dist orti o n  of  b et a- gl o bi n  c h ai n  of  h e m o gl o bi n 
alt ers t h e  p at h w a y  of  er yt hr o c yti c  gl u c os e  m et a b olis m t hr o u g h  b a n d  3  pr ot ei n.  Ar c h  M e d  R es. 
2 0 1 2; 4 3( 2): 1 1 2- 1 1 6.  d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ar c m e d. 2 0 1 2. 0 2. 0 0 3 
C h e n  K,  Li u J,  H e c k  S,  C h asis J A,  A n  X,  M o h a n d as  N.  R es ol vi n g  t h e  disti n ct st a g es i n  er yt hr oi d 
diff er e nti ati o n  b as e d  o n   d y n a mi c  c h a n g es i n  m e m br a n e  pr ot ei n  e x pr essi o n  d uri n g  er yt hr o p oi esis. 
Pr o c  N atl  A c a d  S ci  U  S  A.  2 0 0 9; 1 0 6( 4 1): 1 7 4 1 3- 1 7 4 1 8.  d oi: 1 0. 1 0 7 3/ p n as. 0 9 0 9 2 9 6 1 0 6 
G al a n ell o  R,  Ori g a  R.  B et a -t h al ass e mi a. Or p h a n et  J  R ar e  Dis.  2 0 1 0; 5: 1 1.  d oi: 1 0. 1 1 8 6/ 1 7 5 0-
1 1 7 2- 5- 1 1 
Gr a c e  R F,  L a yt o n  D M,  G al a ct er os  F,  et  al.  R es ult  u p d at e fr o m t h e  D RI V E  P K st u d y:  eff e cts  of 
A G - 3 4 8,  a  p yr u v at e  ki n as e  a cti v at or, i n  p ati e nts  wit h  p yr u v at e  ki n as e  d efi ci e n c y:  u p d at e d r es ults 
fr o m t h e  D RI V E  P K st u d y. Bl o o d.  2 0 1 7; 1 3 0(s u p pl  1): 2 1 9 4.  
G u n n  R B,  Sil v er s  D N,  R oss e  W F.  P ot assi u m  p er m e a bilit y i n  -t h al ass e mi a  mi n or r e d  bl o o d  c ells. 
J  Cli n I n v est.  1 9 7 2; 5 1( 5): 1 0 4 3- 1 0 5 0.  d oi: 1 0. 1 1 7 2/J CI 1 0 6 8 9 5  
H ar e w o o d J,  B hi mji  S S.  Al p h a t h al ass e mi a ( h e m o gl o bi n  H  dis e as e). I n:  St at P e arls.  St at P e arls 
P u blis hi n g;  2 0 1 8. 
K ari mi  M,   C o h a n  N,  D e  S a n ctis  V,  M all at  N S,  T a h er  A.  G ui d eli n es f or  di a g n osis  a n d 
m a n a g e m e nt  of  B et a- t h al ass e mi a i nt er m e di a. P e di atr  H e m at ol  O n c ol.  2 0 1 4; 3 1( 7): 5 8 3- 5 9 6. 
d oi: 1 0. 3 1 0 9/ 0 8 8 8 0 0 1 8. 2 0 1 4. 9 3 7 8 8 4 
K h a n dr os  E,  T h o m  C S,  D' S o u z a J,  W eiss  MJ. I nt e gr at e d  pr ot ei n  q u a lit y- c o ntr ol  p at h w a ys 
r e g ul at e fr e e  al p h a- gl o bi n i n  m uri n e  b et a-t h al ass e mi a. Bl o o d.  2 0 1 2; 1 1 9( 2 2): 5 2 6 5- 5 2 7 5. 
d oi: 1 0. 1 1 8 2/ bl o o d- 2 0 1 1- 1 2- 3 9 7 7 2 9 
M c C oll  B,  V a d ol as J.  A ni m al  m o d els  of  b et a - h e m o gl o bi n o p at hi es:  utilit y  a n d li mit ati o ns. J 
Bl o o d  M e d.  2 0 1 6; 7: 2 6 3- 2 7 4.  d oi: 1 0. 2 1 4 7/J B M. S 8 7 9 5 5 
M us all a m  K M,  C a p p elli ni  M D,  W o o d J C,  et  al.  El e v at e d li v er ir o n  c o n c e ntr ati o n is  a  m ar k er  of 
i n cr e as e d  m or bi dit y i n  p ati e nts  wit h  b et a t h al ass e mi a i nt er m e di a. H a e m at ol o gi c a. 
2 0 1 1; 9 6( 1 1): 1 6 0 5- 1 6 1 2.  d oi: 1 0. 3 3 2 4/ h a e m at o l. 2 0 1 1. 0 4 7 8 5 2 
M us all a m  K M,  Ri v ell a  S,  Vi c hi ns k y  E,  R a c h mil e wit z  E A.  N o n- tr a nsf usi o n- d e p e n d e nt 
t h al ass e mi as. H a e m at ol o gi c a.  2 0 1 3; 9 8( 6): 8 3 3- 8 4 4.  d oi: 1 0. 3 3 2 4/ h a e m at ol. 2 0 1 2. 0 6 6 8 4 5 
M us all a m  K M,  T a h er  A T,  D u c a  L,  C es ar etti  C,  H al a wi  R,  C a p p elli ni  M D.  L e v els  of  g r o wt h 
diff er e nti ati o n f a ct or -1 5  ar e  hi g h  a n d  c orr el at e  wit h  cli ni c al s e v erit y i n tr a nsf usi o n -i n d e p e n d e nt 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 7 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
p ati e nts  wit h  b et a t h al ass e mi a i nt er m e di a.  Bl o o d  C ells  M ol  Dis.  2 0 1 1; 4 7( 4): 2 3 2- 2 3 4. 
d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. b c m d. 2 0 1 1. 0 7. 0 0 5 
S h a eff er J R.  A T P - d e p e n d e nt  pr ot e ol ysis  of  h e m o gl o bi n  al p h a  c h ai ns i n  b et a-t h al ass e mi c 
h e m ol ys at es is  u bi q uiti n- d e p e n d e nt.  J  Bi ol  C h e m.  1 9 8 8; 2 6 3( 2 7): 1 3 6 6 3- 1 3 6 6 9.  
T a h er  A T,  P ort er J B,  Vi pr a k asit  V,  et  al.  D ef er asir o x  eff e cti v el y r e d u c es ir o n  o v erl o a d i n  n o n -
tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt t h al ass e mi a ( N T D T)  p ati e nts:   1-y e ar  e xt e nsi o n r es ults fr o m t h e 
T H A L A S S A st u d y.  A n n  H e m at ol.  2 0 1 3; 9 2( 1 1): 1 4 8 5- 1 4 9 3.  d oi: 1 0. 1 0 0 7/s 0 0 2 7 7 - 0 1 3- 1 8 0 8- z 
T a h er  A T,  R a d w a n  A,  Vi pr a k asit  V.  W h e n t o  c o nsi d er tr a nsf usi o n t h er a p y f or  p ati e nts  wit h  n o n-
tr a nsf usi o n-d e p e n d e nt t h al ass a e mi a.  V o x  S a n g.  2 0 1 5; 1 0 8( 1): 1- 1 0.  d oi: 1 0. 1 1 1 1/ v o x. 1 2 2 0 1 
Ti n g  Y L,  N a c c ar at o  S,  Q u alti eri  A,  C hi di c hi m o  G,  Br a n c ati  C. I n  vi v o  m et a b oli c st u di es  of 
gl u c os e,  A T P  a n d  2, 3- D P G i n  b et a -t h al ass a e mi a i nt er m e di a,  h et er o z y g o us  b et a-t h al ass a e mi c  a n d 
n or m al  er yt hr o c yt e s:  1 3 C  a n d  3 1 P  M R S st u di es.  Br  J  H a e m at ol.  1 9 9 4; 8 8( 3): 5 4 7- 5 5 4. 
d oi: 1 0. 1 1 1 1/j. 1 3 6 5- 2 1 4 1. 1 9 9 4.t b 0 5 0 7 2. x 
Wil e y J S. I n cr e as e d  er yt hr o c yt e  c ati o n  p er m e a bilit y i n t h al ass e mi a  a n d  c o n diti o ns  of  m arr o w 
str ess. J  Cli n I n v est.  1 9 8 1; 6 7( 4): 9 1 7- 9 2 2.  d oi: 1 0. 1 1 7 2/j ci 1 1 0 1 4 0  

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 8 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
1 5.   
A P P E N DI C E S  
A P P E N DI X  1:   
P R O T O C O L  A M E N D M E N T  HI S T O R Y  
C h a n g es t h at  h a d  a  m aj or i m p a ct  o n t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  ar e s u m m ari z e d  h er e. 
A m e n d m e nt  3,  V e rsi o n  3. 0:   
•   R e m o v e d st u d y  visits  at  W e e ks  1,  3,  7,  9,  a n d  1 0 ( C or e  P eri o d) t o r e d u c e  b ur d e n  o n 
t h e s u bj e cts’  p arti ci p ati o n  wit h o ut j e o p ar di zi n g s af et y,  gi v e n  c urr e nt  k n o wl e d g e  of 
t h e  dr u g’s s af et y  pr ofil e. 
•   A dj ust e d  t h e  d os e t a p er r e gi m e n t o r e m o v e t h e  o pti o n f or  a r a pi d  d os e t a p er  b as e d 
u p o n  pr eli mi n ar y  d at a fr o m  St u d y  A G 3 4 8- C- 0 0 3 ( a  P h as e  2,  o p e n-l a b el, r a n d o mi z e d, 
d os e-r a n gi n g, s af et y,  effi c a c y,  p h ar m a c o ki n eti c,  a n d  p h ar m a c o d y n a mi c st u d y  of 
A G - 3 4 8 i n  a d ult  p ati e nts  wit h  p yr u v at e  ki n as e  d efi ci e n c y);  a  u nifi e d  d os e t a p er  w o ul d 
all o w f or  a str e a mli n e d  d os e r e d u cti o n.  
•   R e m o v e d  t h e r e q uir e m e nt t o  e nr oll  a  mi ni m u m  of  8 s u bj e cts  wit h  β-t h al ass e mi a: 
B as e d  o n  pr es u m e d si mil ar  m e c h a nis m  of  a cti o n f or  b et a  a n d  al p h a t h al ass e mi a, it is 
n o l o n g er  c o nsi d er e d  n e c ess ar y t o  pl a c e  a li mit  o n  e nr oll m e nt  of s u bj e cts  b as e d  o n t h e 
s u bt y p e  of t hal ass e mi a.  
•   M o dif i e d t h e  defi niti o n  of s ust ai n e d  h e m o gl o bi n r es p o ns e t o  e ns ur e t h at s u bj e cts  wit h 
a s ust ai n e d  h e m o gl o bi n r es p o ns e  w o ul d   b e  a s u bs et  of s u bj e cts  wit h  a  h e m o gl o bi n 
r es p o ns e. 
•   A d d e d   a s e c o n d ar y  e n d p oi nt f or  d el a y e d  h e m o gl o bi n r es p o ns e t o  cr e at e a  n e w 
e n d p oi nt t o  a c c o u nt  f or t h os e s u bj e cts  w h o  d o  n ot  h a v e  a  h e m o gl o bi n r es p o ns e  at  or 
b ef or e  W e e k  1 2  b ut  m a y  h a v e  a n i n cr e as e i n  h e m o gl o bi n  aft er  W e e k  1 2. 
•   R e vis e d t h e  d efi niti o n  of ti m e t o  h e m o gl o bi n r es p o ns e t o i n cl u d e s u bj e cts  wit h  a 
d el a y e d  h e m o gl o bi n r es p o ns e i n t h e  a n al ysis.  
•   E x p a n d e d  t h e s u bj e ct  p o p ul ati o n t h at is  eli gi bl e f or t h e  E xt e nsi o n  P eri o d  b y i n cl u di n g 
s u bj e cts  wit h  a  d el a y e d  h e m o gl o bi n r es p o ns e t o  gi v e I n v esti g at ors t h e  o pti o n t o 
c o nti n u e st u d y  dr u g f or s u bj e cts  w h o  h a v e  d e m o nstr at e d  a  d el a y e d  h e m o gl o bi n 
r es p o ns e. 
•   I n cr e as ed t h e  eli gi bilit y t hr es h ol d f or  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n fr o m  ≤ 9  g/ d L t o 
≤ 1 0   g/ d L t o  e ns ur e t h at t h e st u d y  p o p ul ati o n is r efl e cti v e  of t h e 
n o n −tr a nsf usi o n - d e p e n d e nt t h al ass e mi a  p ati e nt  p o p ul ati o n,  w hi c h is t y pi c all y 
di a g n os e d  b e c a us e  of  c hr o ni c  a n e mi a  wit h  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o ns  b et w e e n  7  a n d 
1 0  g/ d L. 
•   L e n gt h e n e d  t h e  c o ntr a c e pti o n  p eri o d f or  m al e s u bj e cts  e x p os e d t o  A G- 3 4 8 fr o m  2 8 t o 
9 0  d a ys t o  c o v er  1  c o m pl et e s p er m at o g e n esis  c y cl e  aft er l ast  e x p os ur e t o st u d y  dr u g. 
•   A d d e d  i nstr u cti o ns f or r es cr e e ni n g s u bj e cts t o  all o w s u bj e cts t o  b e r es cr e e n e d if st u d y 
i n eli gi bilit y  w as  d u e t o  a tr a nsi e nt  c o n diti o n ( e g,  pr o hi bit e d  m e di c ati o n). 

St u d y  A G 3 4 8- C- 0 1 0 
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  4,  V ersi o n  4. 0 
C o nfi d e nti al 
8 9 
A gi os  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
•   L e n gt h e n e d  t h e r e p orti n g  p eri o d f or  pr e g n a n ci es fr o m  2 8 t o  9 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e 
of st u d y  dr u g t o  ali g n  wit h t h e i n cr e as e i n t h e l e n gt h  of t h e  c o ntr a c e pti o n  p eri o d f or 
m al e s u bj e cts fr o m  2 8 t o  9 0  d a ys.  
A m e n d m e nt  2,  V e rsi o n  2. 0:   
•   C o ns oli d at e d ir o n-r el at e d s e c o n d ar y  a n d  e x pl or at or y  e n d p oi nts i nt o  1  e x pl or at or y 
e n d p oi nt f or  m ar k ers  of ir o n  m et a b olis m. 
•   A m e n d e d t h e i n cl usi o n  crit eri o n  f or r e n al f u n cti o n. 
•   A m e n d e d t h e i n cl usi o n  crit eri o n f or  p l at el et  c o u nt. 
•   R e d efi n e d  h e m o gl o bi n ( H b)  o v ers h o ot,  a n d s u bs e q u e nt st u d y  dr u g  d os e  d e cr e as e, t o 
hi g h er t h a n  2   g/ d L  b el o w t h e  U L N. 
•   D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es f or  Gr a d e  3  a d v ers e r e a cti o ns ( c o nsi d er e d r el at e d t o t h e 
st u d y  dr u g  b y t h e i n v esti g at or)  w er e  m a d e  m or e stri n g e nt  b y i n di c ati n g t h at t h e first 
o c c urr e n c e  of s u c h  a n  a d v ers e r e a cti o n  will r es ult i n  a n i nt err u pti o n  of st u d y  dr u g 
wit h  p ossi bl e r est art  a n d  a s e c o n d  o c c urr e n c e  will r es ult i n  dis c o nti n u ati o n  of st u d y 
dr u g. 
•   D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es f or  Gr a d e  4  a d v ers e r e a cti o ns ( c o nsi d er e d r el at e d t o t h e 
st u d y  dr u g  b y t h e i n v esti g at or)  w er e  m a d e  m or e stri n g e nt  b y i n di c ati n g t h at t h e 
o c c urr e n c e  of s u c h  a r e a cti o n  will r es ult i n  dis c o nti n u ati o n  of st u d y  dr u g. 
•   A d d e d st u d y st o p pi n g  e v al u ati o n f or s af et y r e as o ns. 
•   A d d e d  m o nt hl y  pr e g n a n c y t ests f or  a p pli c a bl e s u bj e cts. 
•   R e m o v e d  t h e  all o w a n c e f or l o c al  D X A s c a ns p erf or m e d   wit hi n  3  m o nt hs  pr e c e di n g 
t h e first  d a y  of st u d y  dr u g t o  b e  us e d f or t h e  S cr e e ni n g  D X A  ass ess m e nt. 
•   A d d e d f urt h er  d et ails  f or  ass ess m e nts t o  b e  p erf or m e d f oll o wi n g  a tr a ns a mi n as e 
i n cr e as e. 
A m e n d m e nt  1,  V e rsi o n  1. 1 ( U nit e d  Ki n g d o m -s p e cifi c  a m e n d m e nt) :  
•   D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es f or  Gr a d e  3  a d v ers e r e a cti o ns ( c o nsi d er e d r el at e d t o t h e 
st u d y  dr u g  b y t h e i n v esti g at or)  w er e  m a d e  m or e stri n g e nt  b y i n di c ati n g t h at t h e first 
o c c urr e n c e  of s u c h  a n  a d v ers e r e a cti o n  will r es ult i n  a n i nt err u pti o n  of st u d y  dr u g 
wit h  p ossi bl e r est art  a n d  a s e c o n d  o c c urr e n c e  will r es ult i n  dis c o nti n u ati o n  of st u d y 
dr u g. 
•   D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es f or  Gr a d e  4  a d v ers e r e a cti o ns ( c o nsi d er e d r el at e d t o t h e 
st u d y  dr u g  b y t h e i n v esti g at or)  w er e  m a d e  m or e stri n g e nt  b y i n di c ati n g t h at t h e 
o c c urr e n c e  of s u c h  a r e a cti o n  will r es ult i n  dis c o nti n u ati o n  of st u d y  dr u g.