Wyrok WSA w Warszawie, sygn. akt VI SA/Wa 1774/13
Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie
Data orzeczenia: 2013-12-18 00:00:00+01:00 (orzeczenie prawomocne)
Symbol z opisem: 6204 Środki farmaceutyczne i  materiały medyczne oraz nadzór farmaceutyczny
Hasła tematyczne: Inne
Skarżony organ: Minister Zdrowia
Treść wyniku: Oddalono skargę
Powołane przepisy: article: art. 7, 77, 107
journal: Dz.U. 2013 poz 267
law: Ustawa z dnia 14 czerwca 1960 r. Kodeks postępowania administracyjnego - tekst jednolity

SENTENCJA

Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie w składzie następującym: Przewodniczący Sędzia WSA Grażyna Śliwińska Sędziowie Sędzia WSA Ewa Frąckiewicz (spr.) Sędzia WSA Zbigniew Rudnicki Protokolant st. ref. Renata Lewandowska po rozpoznaniu na rozprawie w dniu 18 grudnia 2013 r. sprawy ze skargi M. Sp. z o.o. z siedzibą w G. na decyzję Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] kwietnia 2013 r. nr [...] w przedmiocie odmowy wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oddala skargę


UZASADNIENIE

Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych decyzją z dnia [...] kwietnia 2013 r., nr [...] 1) uchylił w całości decyzję Ministra Zdrowia nr [...] z dnia [...] kwietnia 2011 r. o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...], tabletki powlekane [...] mg 2) orzekł co do istoty sprawy poprzez odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...], tabletki powlekane, [...] mg.

Powyższa decyzja zapadła w następującym stanie faktycznym i prawnym sprawy.

Podmiot odpowiedzialny [...], P. Sp. z o.o., zwana dalej także "skarżącą" złożyła do Ministra Zdrowia za pośrednictwem Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wniosek nr [...] z dnia [...] grudnia 2005 r. w sprawie wydania zezwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...] , tabletki powlekane [...] mg.

Decyzją z dnia [...] kwietnia 2011 r. nr [...] Minister Zdrowia w oparciu o art. 30 ust. 1 pkt 2 i 3 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r., nr 53, poz. 533 ze zm.) w brzmieniu obowiązującym przed dniem 1 maja 2007 r. w zw. z art. 6 ust. 1 ustawy z dnia 30 marca 2007 r. o zmianie ustawy Prawo farmaceutyczne oraz o zmianie niektórych innych ustaw odmówił wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...], tabletki powlekane [...] mg dla podmiotu odpowiedzialnego M. Sp. z o.o.

Powyższe rozstrzygnięcie zostało wydane w oparciu o następujące przesłanki wynikające z brzmienia art. 30 ust. 1 pkt 2 i 3 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r., nr 53, poz. 533 ze zm.) w brzmieniu obowiązującym przed dniem 1 maja 2007 r.:

1) z wyników badania wynika, że produkt leczniczy charakteryzuje ryzyko stosowania niewspółmierne do spodziewanego efektu terapeutycznego w zakresie podanych we wniosku wskazań, przeciwwskazań oraz zalecanego dawkowania,

2) z wyników badań wynika, że produkt leczniczy nie wykazuje deklarowanej skuteczności terapeutycznej lub gdy ta jest niewystarczająca.

Dnia [...] kwietnia 2011 r. strona złożyła do Ministra Zdrowia wniosek o ponowne rozpoznanie sprawy. Strona zarzuciła naruszenie prawa procesowego (art. 10 k.p.a. w zw. z art. 42 § 2 k.p.a.) oraz naruszenie prawa materialnego poprzez błędne uznanie obowiązku przedstawienia przez nią w toku postępowania rejestracyjnego wyników badań klinicznych i nieklinicznych, podczas gdy wniosek dotyczył produktu leczniczego zawierającego substancje o uregulowanym zastosowaniu medycznym, gdzie takie badania nie muszą być przedstawiane.

Po rozpoznaniu powyższego wniosku Prezes Urzędu nie znalazł podstaw do zmiany zaskarżonej decyzji i decyzją nr [...] z dnia [...] lipca 2011 r. orzekł o jej utrzymaniu w mocy.

Powyższa decyzja została wydana w oparciu o art. 30 ust. 1 pkt 2 i 3 ustawy Prawo farmaceutyczne, podstawą zaś oceny merytorycznej wniosku był art. 16 ust. 1 ustawy Prawo farmaceutyczne w brzmieniu obowiązującym.

Na decyzję Prezesa Urzędu z dnia [...] lipca 2011 r. spółka złożyła skargę do Wojewódzkiego Sądu Administracyjnego w Warszawie, w której wniosła o:

1) uchylenie w całości zaskarżonej decyzji,

2) zasądzenie od Prezesa Urzędu kosztów sądowych, w tym kosztów zastępstwa procesowego według norm przepisanych.

Skarżąca zarzuciła przedmiotowej decyzji:

1) naruszenie przepisów prawa procesowego poprzez niezapewnienie stronie czynnego udziału w postępowaniu i nieinformowanie pełnomocnika strony ani strony o czynnościach podejmowanych w sprawie tj. art. 10 k.p.a. w zw. z art. 40 § 2 k.p.a.,

2) naruszenie przepisów prawa procesowego poprzez niezapewnienie stronie czynnego udziału w postępowaniu tj. art. 10 § 1 k.p.a. i uniemożliwienie stronie wypowiedzenia się w sprawie zebranego materiału dowodowego,

3) naruszenie przepisów prawa procesowego tj. art. 7 k.p.a. poprzez niewyjaśnienie stanu faktycznego i nieuwzględnienie słusznego interesu obywateli a to na skutek niezapoznania się z całością dokumentacji przedłożonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego wraz z dokumentacją uzupełniającą a także poprzez zignorowanie niektórych dokumentów przedstawionych przez skarżącą w trakcie postępowania,

4) naruszenie przepisów prawa materialnego – przepisów wspólnotowych, tj. dyrektywy 2001/83/EC z dnia 6 listopada 2001 r. ze zmianami w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi poprzez nałożenie na skarżącą konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości,

5) naruszenie przepisów prawa materialnego tj. ustawy Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. ze zmianami poprzez niezaliczenie produktu leczniczego do kategorii produktów leczniczych o ugruntowanym zastosowaniu medycznym pomimo przedstawienia przez strony monografii zawartej w M.: T.

Po rozpoznaniu skargi Wojewódzki Sąd Administracyjny w dniu 29 marca 2012 r., sygn. akt VI SA/Wa 1939/11, wydał wyrok w którym uchylił w całości decyzję Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] lipca 2011 r. nr [...] o utrzymaniu w mocy zaskarżonej decyzji Ministra Zdrowia nr [...] z dnia [...] kwietnia 2011 r. o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...] , tabletki powlekane, [...] mg stwierdzając, że uchylona decyzja nie podlega wykonaniu. Uchylając zaskarżoną decyzję Sąd wskazał, iż organ dopuścił się naruszenia art. 10 k.p.a. a w odniesieniu do przepisów prawa materialnego art. 16 ust. 1 i 2 ustawy Prawo farmaceutyczne, a nie art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy w brzmieniu obowiązującym w dniu 27 grudnia 2005 r., tj. w dacie złożenia wniosku o dopuszczenie produktu leczniczego [...] do obrotu. Jednocześnie Sąd wskazał na brak odniesienia się do prywatnych opinii prof. dr hab. n. med. A. P. oraz dr n. med. A. S. załączonych do dokumentacji, jak również wskazał na konieczność rozważenia zasięgnięcia opinii Komisji ds. Produktów Leczniczych.

Mając na uwadze treść art. 15 ust. 2 ustawy z dnia 18 marca 2011 r. o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Prezes Urzędu stwierdził, co następuje:

Zgodnie z zaleceniem Wojewódzkiego Sądu Administracyjnego w Warszawie ocenę zasadności merytorycznej wniosku w postępowaniu odwoławczym oparto na art. ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r., nr 45, poz. 271 ze zm.) w brzmieniu obowiązującym w dniu 27 grudnia 2005 r. tj. w dacie złożenia wniosku o dopuszczenie produktu leczniczego [...] do obrotu.

Zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 podmiot odpowiedzialny nie był obowiązany do przedstawienia wyników badań toksykologicznych, farmakologicznych i klinicznych, z zastrzeżeniem ust. 2-4 ww. artykułu, jeżeli wykazał, że substancja czynna lub substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznaną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania potwierdzone publikacjami w literaturze fachowej. Przepis ten, po zmianie ww. ustawy należało stosować z uwagi na treść art. 6 ust. 1 ustawy z dnia 30 marca 2007 r. o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne oraz o zmianie niektórych innych ustaw, w myśl którego do postępowań w sprawach indywidualnych, rozstrzyganych w drodze decyzji wydawanych na podstawie ustawy zmienionej w art. 1 tej ustawy, wszczętych i niezakończonych decyzją ostateczną przed dniem wejścia w życie niniejszej ustawy, stosuje się przepisy dotychczasowe.

Po ponownej ocenie dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej i klinicznej wraz ze wszystkimi uzupełnieniami organu doszedł do wniosku, że nie pozwala ona na pozytywną ocenę bezpieczeństwa i skuteczności wnioskowanego produktu leczniczego.

Odnośnie dokumentacji klinicznej organ zawarł następujące uwagi:

1. Wniosek o dopuszczenie do obrotu został złożony w kategorii - "produkt zawierający substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym". Wobec powyższego kluczowym elementem oceny jest udokumentowanie przez podmiot odpowiedzialny, że substancja czynna lub substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznaną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania potwierdzone publikacjami w literaturze fachowej. Organ podniósł, że w dniu składania wniosku ([...] grudnia 2005 r.) obowiązywało Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badań produktu leczniczego, w tym przepisy Rozdz. 3, odnoszące się do produktu zawierającego substancję o ugruntowanym zastosowaniu medycznym:

"§ 36. 1. Do czynników branych pod uwagę w celu udokumentowania ugruntowanego zastosowania medycznego substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym należy:

1) czas, przez jaki substancja czynna była stosowana;

2) aspekt ilościowy stosowania substancji czynnej;

3) stopień naukowego zainteresowania zastosowaniem substancji czynnej, znajdujący odzwierciedlenie w publikacjach naukowych;

4) zgodność w ocenie naukowej.

2. Czas niezbędny do uznania substancji czynnej za substancję "o ugruntowanym zastosowaniu medycznym" nie może być krótszy niż 10 lat od pierwszego systematycznego i udokumentowanego zastosowania tej substancji w produkcie leczniczym w Rzeczypospolitej Polskiej lub w państwach członkowskich Unii Europejskiej.

3. Przedłożona przez podmiot odpowiedzialny dokumentacja powinna uwzględniać wszystkie aspekty oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego, a także powinna zawierać lub powoływać się na literaturę fachową uwzględniającą badania przed i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz dotyczące doświadczeń zebranych z badań epidemiologicznych, a w szczególności z porównawczych badań epidemiologicznych. Podmiot odpowiedzialny przedstawia całość dokumentacji opisującej zarówno korzystne, jak i niekorzystne dane dotyczące produktu leczniczego.

4. Podmiot odpowiedzialny jest obowiązany do przedłożenia uzasadnienia podstaw zaakceptowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego pomimo braku niektórych badań farmakologiczno-toksykologicznych i klinicznych.)".

2. Wobec przedstawionej dokumentacji organ nie zgodził się z twierdzeniami, że 30, 40 publikacji dotyczących substancji czynnej zgromadzonych na przestrzeni 35 lat stanowi o dużym zainteresowaniu naukowym. Aby móc oszacować to zainteresowanie należy przedstawić skalę problemu klinicznego w postaci opracowania epidemiologii wnioskowanego wskazania i standardów postępowania terapeutycznego, problemów związanych z leczeniem i dróg poszukiwań naukowych. Dopiero na tym tle przedstawić miejsce omawianej substancji czynnej w [...] stosowanych leków.

Jedynie dla zobrazowania "skali ilościowej" publikacji świadczących o zainteresowaniu naukowym należy wskazać artykuł "A.", P. K., C. R.. 2012 [...];[...]. Autor przeanalizował 263 publikacje, które pojawiły się po 1999 r. (przez 10 lat) i przedstawiały wyniki badań porównawczych skuteczności diklofenaku i innych 17 substancji, w tym również [...] w zwalczaniu bólu w chorobach zwyrodnieniowych stawów.

3. Kluczowym elementem kategorii ugruntowanego zastosowania jest wskazanie terapeutyczne. Tu również nie można zaakceptować twierdzenia, co do zgodności opinii, o skuteczności [...] w przedstawianych publikacjach. Dowodem jest przytoczona w Raporcie prof. A. P. publikacja W. i wsp., 2002 stanowiąca metaanalizę skuteczności adenosylometioniny i [...] w leczeniu chorób zwyrodnieniowych stawów i wniosek sformułowany przez autorów, że dokonana metaanaliza nie dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność stosowania adenosylometioniny (SAM) i [...] w objawowym leczeniu chorób zwyrodnieniowych stawów. Ponadto, cytowana powyżej metaanaliza (P., 2012) wskazuje na diklofenak jako substancję o ugruntowanej skuteczności we wnioskowanym wskazaniu. Zatem, mimo wieloletniej obecności [...] na rynkach Francji, Niemiec i Hiszpanii nie można jednoznacznie potwierdzić jego skuteczności we wnioskowanym wskazaniu.

4. Brakuje również analizy tożsamości w aspekcie skuteczności we wnioskowanym wskazaniu produktów J., R., A., na które powołują się Autorzy opracowań klinicznych.

5. Tytułem komentarzy do prywatnych opinii prof. dr hab. n. med. A. P. i dr n. farm. A. S. organ podał fakt, że w dniu [...] stycznia 2010 r., zatem przed sporządzeniem tych opinii, produkt J. w postaci kapsułek o mocy [...] mg oraz w postaci kremu do stosowania miejscowego został wycofany z obrotu we Francji. Niezależnie od przyczyn wycofania z obrotu produktu J. zdaniem organu należy stwierdzić, że na rynku europejskim nie pojawiają się nowe produkty zawierające [...] jako substancję czynną. Jedynie [...] uzyskał kolejne dopuszczenia do obrotu w Serbii, Chorwacji i Rumunii (2009 r.).

W tym stanie rzeczy, według oceny organu, w świetle przedstawionej dokumentacji produkt nie spełnia warunków produktu zawierającego substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym w objawowym leczeniu chorób zwyrodnieniowych stawów.

Odnośnie dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej organ zawarł następujące uwagi:

Sformułowanie pozytywnej oceny odnośnie nieklinicznego bezpieczeństwa i skuteczności wnioskowanego produktu leczniczego [...] , tabletki powlekane, [...] mg wyłącznie na podstawie danych zawartych w przedłożonej w trakcie procesu rejestracyjnego dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej nie jest możliwe.

Zadeklarowana przez podmiot odpowiedzialny kategoria rejestracyjna wymienionego produktu leczniczego zobowiązuje wnioskodawcę do złożenia dokumentacji nieklinicznej (Moduł 4) w formie szczegółowej, wyczerpującej bibliografii naukowej w zakresie bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej leku. Oznacza to konieczność przedstawienia pełnego zakresu danych literaturowych, dotyczących właściwości farmakologicznych i toksykologicznych substancji w układach in vivo organizmów właściwych gatunków zwierząt doświadczalnych i układach in vitro (kultury bakteryjne oraz kultury tkankowe i linii komórkowych izolowane z organizmów eukariotycznych).

Według podmiotu odpowiedzialnego, wnioskowany produkt jest zarejestrowany od ponad 30 lat w krajach UE i od niedawna poza Unią. W tej sytuacji, zdaniem organu, odniesienia do bibliografii i do innych źródeł dowodowych, np. badań po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, czy badań epidemiologicznych, a nie tylko danych odnoszących się do testów mogą służyć jako ważny dowód bezpieczeństwa i skuteczności produktu (jeżeli w zadawalający sposób zostanie wyjaśnione i uzasadnione wykorzystanie tych źródeł).

Organ podkreślił, że w przedstawionej dokumentacji występują następujące braki w dokumentacji nieklinicznej:

1. dane fakmakokinetyczne sprowadzają się do pojedynczej publikacji (L. i wsp., P.). Zakwestionowano tu prawdziwość stwierdzenia autorów pracy, że kinetyka u psów jest zbliżona do kinetyki u człowieka,

2. ponadto brak jest danych w zakresie długookresowej toksyczności po podaniach wielokrotnych.

W dokumentacji nieklinicznej nie przedstawiono również danych w zakresie potencjalnych właściwości kancerogennych substancji czynnej.

Za koniecznością dostarczenia tych danych przemawiają:

a/ czas regularnego i długotrwałego podawania leku pacjentom, uzależniony od rodzaju i stopnia ciężkości choroby (F., pkt. 11, data weryfikacji 2001 r. - wierzytelne tłumaczenie na jęz. polski i proponowana ChPL pkt. 4.2 produktu [...] );

b/ załączone do dokumentacji dane dotyczące wyłącznie toksyczności krótkookresowej po podaniu dawek wielokrotnych (28-29 dni), co zdecydowanie utrudnia lub uniemożliwia w warunkach autopsji stwierdzenie właściwości tworzenia guzów nowotworowych;

c/ występowanie znaczących różnic działania biologicznego i właściwości fizykochemicznych [...] , w stosunku do jego naturalnego odpowiednika, hydroksyproliny;

Na odstąpienie od wymagań dostarczenia nieklinicznych danych w zakresie potencjalnych właściwości kancerogennych [...] pozwoliłyby dane świadczące o braku właściwości genotoksycznych substancji czynnej, jej podobieństwa chemicznego do znanych związków rakotwórczych oraz doniesień w formie dowodów naukowych uzyskanych w badaniach epidemiologicznych u ludzi.

Żaden z przywołanych w procedurze odwoławczej dokumentów (Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U. 03.19.168 z dnia 7 lutego 2003 r.); CPMP/SWP/799/95 FINAL (London, 13 October 2005) G. ([...] 1996) Note for guidance on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals) nie daje jednoznacznej odpowiedzi w kwestii zwolnienia [...] z oszacowania jego potencjalnych właściwości kancerogennych w oparciu o dane niekliniczne.

W tej sytuacji według oceny organu, odniesienia do bibliografii i do innych źródeł dowodowych, np. badań po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek czy badań epidemiologicznych, a nie tylko danych odnoszących się do testów mogą służyć jako ważny dowód bezpieczeństwa i skuteczności produktu, jeżeli w zadawalający sposób zostanie wyjaśnione i uzasadnione wykorzystanie tych źródeł. Organ wskazał, że we wniosku nie przedstawiono również danych w zakresie wpływu [...] na zdolności rozrodcze samców i samic oraz rozwój potomstwa (potencjalnych właściwości fitotoksycznych i teratogennych).

Dane niekliniczne w zakresie wpływu [...] na płodność, ciążę i laktację są fragmentaryczne i niewystarczające.

Zaakceptowanie braku danych w dokumentacji nieklinicznej w powyższym zakresie może być możliwe jedynie pod warunkiem podania rzetelnej i wyczerpującej informacji w ChPL oraz ulotce dla pacjenta wnioskowanego leku, w punktach zarówno 4.6, jak i 5.3 (a. [...] 2009). Aktualnie znajdujące się tam informacje są zbyt liberalne, mylące i nieprawdziwe, jak chociażby informacja w pkt. 5.3 o negatywnym wyniku powtórzonego badania sugerująca brak właściwości teratogennych [...] .

Dalej organ podał, że do strony na podstawie art. 10 k.p.a. zostało skierowane zawiadomienie z dnia [...] listopada 2012 r. o możliwości wypowiedzenia się co do zebranych dowodów i materiałów oraz zgłoszonych żądań, które podmiot odpowiedzialny odebrał [...] listopada 2012 r. W dniu [...] grudnia 2012 r. podmiot odpowiedzialny złożył do Urzędu Rejestracji odpowiedzi na ww. zawiadomienie.

Zdaniem organu ponowna analiza dokumentacji klinicznej oraz toksykologiczno-farmakologicznej, po złożeniu w dniu [...] grudnia 2012 r. odpowiedzi na zawiadomienie z Urzędu Rejestracji z dnia [...] listopada 2012 r. na podstawie art. 10 K.p.a., także nie pozwala na pozytywną ocenę bezpieczeństwa i skuteczności wnioskowanego produktu leczniczego.

Dokonując oceny dokumentacji klinicznej, organ wyjaśnił, że złożona przez podmiot odpowiedzialny w dniu [...] grudnia 2012 r. do Urzędu Rejestracji odpowiedź na zawiadomienie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] listopada 2012 r. stanowi polemikę z wybranymi fragmentami zawartymi w negatywnej ocenie dokumentacji klinicznej z października 2012 r. i nie zawiera nowych dowodów naukowych dotyczących zastosowania [...] . Jedynie w trzecim akapicie pisma pojawia się zarzut o istotnym znaczeniu dla rozpatrywanego produktu, iż "...nie przekazano Wnioskodawcy informacji o uznaniu lub odmowie uznania przez ekspertów URPL stopnia zainteresowania [...] za wystarczający." Uzasadnienie oceny dokumentacji klinicznej z października 2012 r. brzmi: "W świetle przedstawionej dokumentacji produkt nie spełnia warunków produktu zawierającego substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu w objawowym leczeniu chorób zwyrodnieniowych stawów." Takie stwierdzenie, co podkreślił organ, zawiera jednoznaczną odmowę uznania za wystarczający stopień naukowego zainteresowania substancją czynną.

W zakresie dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej organ podał, że w złożonej w dniu [...] grudnia 2012 r. do Urzędu Rejestracji Odpowiedzi na Zawiadomienie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] listopada 2012 r. podmiot odpowiedzialny odniósł się do wniosków, przedstawionych w poprzedniej negatywnej ocenie dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej z października 2012 r., w następującym zakresie:

1." dane fakmakokinetyczne sprowadzają się do pojedynczej publikacji (L. i wsp., P.). Zakwestionowano prawdziwość stwierdzenia autorów pracy, ze kinetyka u psów jest zbliżona do kinetyki u człowieka".

W celu uzupełnienia dokumentacji złożono dodatkowe informacje (zał. 1) dotyczące badania farmakokinetyki [...] po podaniu per os szczurom. Przedłożona publikacja z 2011 r. ma charakter typowo metodyczny i jak stwierdzają autorzy artykułu, jest prekursorem dla dalszych badań profilu farmakokinetycznego u innych gatunków zwierząt. Wobec tego, nadal aktualne pozostaje stwierdzenie, że o ile dane kliniczne w zakresie bezpieczeństwa farmakologicznego produktu [...] , tabletki powlekane, [...] mg zostaną zaakceptowane, to brak nieklinicznych danych dla [...] w tym zakresie mógłby zostać zaakceptowany.

2. "brak danych w zakresie długookresowej toksyczności po podaniach wielokrotnych"

W zakresie danych nieklinicznych dotyczących długookresowej toksyczności po podaniach wielokrotnych [...] , stan dokumentacji nie uległ zmianie. "W ocenie wnioskodawcy, informacje w części klinicznej z powodzeniem zastępują brak badań nieklinicznych toksyczności długookresowej". Można by zgodzić się z powyższym stwierdzeniem w oparciu o przepis art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r., Nr 53, poz. 533 ze zm.) w brzmieniu obowiązującym w dniu 27 grudnia 2005 r., tylko jeżeli wykazano by ugruntowane zastosowanie medyczne.

3. "W dokumentacji nieklinicznej nie przedstawiono również danych w zakresie potencjalnych właściwości kancerogennych substancji czynnej".

W kwestii potencjalnych właściwości kancerogennych [...] , przy braku konkretnych wyników badań na zwierzętach, w zastępstwie przedstawiono publikacje (zał. 7-10) zawierające dane dotyczące:

- braku podobieństwa [...] w kontekście budowy chemicznej do znanych substancji kancerogennych oraz

- listę substancji wraz z ich wyznaczonym potencjałem kancerogennym, gdzie [...] zaklasyfikowano do grupy I = high expectancy of being non carcinogenic.

Ponadto, odwołano się do dokumentacji klinicznej dotyczącej okresowych raportów o bezpieczeństwie produktu leczniczego (P.).

W świetle ponad 30 letniej obecności wnioskowanego produktu w kraju członkowskim UE (Niemcy) oraz dopuszczeniu do obrotu w innych krajach UE, jak i poza Unią o ile dokumentacja kliniczna uzyskałaby pozytywną ocenę, można by było zaakceptować dokumentację niekliniczną w powyższym zakresie.

4. "Nie przedstawiono również danych w zakresie wpływu [...] na zdolności rozrodcze samców i samic oraz rozwój potomstwa (potencjalnych właściwości fitotoksycznych i teratogennych)."

Uzupełniająca dokumentacja niekliniczna (zał. 11-13) dotyczy danych pochodzących z tego samego badania, którego wyniki zostały omówione w poprzedniej ocenie w październiku 2012 r. Tak więc stan wiedzy zgromadzony w dokumentacji w zakresie wpływu [...] na zdolności rozrodcze samców i samic oraz rozwój potomstwa u zwierząt nie uległ zmianie i z tego względu problem nadal pozostaje otwarty. W tej sytuacji, zaakceptowanie w dokumentacji nieklinicznej braku wiarygodnych danych w powyższym zakresie, wiąże się bezwarunkowo z podaniem w ChPL (w punktach zarówno 4.6, jak i 5.3) rzetelnej informacji.

5. Odnośnie weryfikacji danych w ChPL (dot. punktów 4.6 oraz 5.3) aktualne pozostają uwagi podane w poprzedniej ocenie z października 2012 r.

Mając na względzie powyższe organ nie zaakceptował, złożonej przez stronę dokumentacji nieklinicznej. Następnie organ wyjaśnił, że zgodnie z art. 7 ust. 2 Ustawy o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych (Dz. U. 2011 Nr 82, poz. 451, z 2012 r. poz. 95) do zadań Komisji do Spraw Produktów Leczniczych należy:

1) dokonywanie oceny merytorycznej dokumentacji dotyczącej produktów leczniczych przedłożonej przez Prezesa Urzędu, w szczególności w zakresie skuteczności działania, bezpieczeństwa stosowania, zgłoszonego we wniosku o dopuszczenie do obrotu;

2) opiniowanie raportów oceniających produkty lecznicze dopuszczane do obrotu, zgłaszane przez Prezesa Urzędu;

3) wykonywanie innych zadań zleconych przez Prezesa Urzędu w zakresie produktów leczniczych stosowanych u ludzi.

Mając na uwadze treść powyższego przepisu, organ wskazał, że dokumentacja produktu leczniczego [...] , tabletki powlekane, [...] mg dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nie została przekazana do Komisji ds. Produktów Leczniczych na etapie rozpatrywania wniosku o dopuszczenie do obrotu ww. produktu leczniczego, jak również wniosku o ponowne rozpatrzenie sprawy, gdyż dokumentacja złożona przez podmiot odpowiedzialny pozwoliła ekspertom na zajęcie jednoznacznego stanowiska w sprawie.

Zdaniem organu, ani przepisy ustawy z dnia 27 lipca 2001 r. (Dz. U. 2001 Nr 126, poz. 1379 ze zm.) o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych w brzmieniu obowiązującym przed 1 maja 2007 r., ani obecnie obowiązującej ustawy z dnia 18 marca 2011 r. (Dz. U. 2011 Nr 82, poz. 451 ze zm.) nie nakładają obowiązku kierowania wszystkich spraw pod obrady ww. Komisji. Na Komisję ds. Produktów Leczniczych kierowane są sprawy wymagające dodatkowej konsultacji w zakresie rozstrzygnięcia.

Organ podkreślił, że zgodnie z zaleceniem Sądu do strony na podstawie art. 10 ustawy z dnia 14 czerwca 1960 r. Kodeks postępowania administracyjnego (Dz. U. z 2000 r. Nr 98, poz. 1071 ze zm.), zostało skierowane zawiadomienie z dnia [...] lutego 2013 r. o możliwości wypowiedzenia się co do zebranych dowodów i materiałów oraz zgłoszonych żądań. Podmiot odpowiedzialny odebrał zawiadomienie dnia [...] lutego 2013 r., ale nie skorzystał z prawa wypowiedzenia się w przedmiotowej sprawie.

Podsumowując swoje rozważania organ wskazał, że dyspozycja przepisu ww. art. 15 ust. 1 pkt 2 wskazywała, iż podmiot odpowiedzialny nie był obowiązany do przedstawienia wyników badań toksykologicznych, farmakologicznych i klinicznych, jeżeli wykazał, że substancja czynna lub substancje czynne produktu leczniczego mają ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznaną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania potwierdzone publikacjami w literaturze fachowej.

Oznaczało to, że w przypadku, gdy podmiot odpowiedzialny stał na stanowisku, że substancja czynna zawarta w jego produkcie leczniczym ma ugruntowane zastosowanie medyczne oraz uznaną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania potwierdzone publikacjami w literaturze fachowej, nie musiał przedstawiać wyników badań toksykologicznych, farmakologicznych i klinicznych. Tę okoliczność w postępowaniu rejestracyjnym musiał jednak udowodnić. Konsekwentnie, niemożność wykazania powyższej okoliczności skutkowała koniecznością przedstawienia wyników stosownych badań. Natomiast w przypadku sporu, jak miało to miejsce w niniejszej sprawie powinna zostać wydana decyzja o odmowie wydania pozwolenia. Podstawą takiej decyzji powinno być stwierdzenie, że nie mamy do czynienia z substancją czynną produktu leczniczego o ugruntowanym zastosowaniu medycznym oraz uznanej skuteczności i bezpieczeństwie stosowania potwierdzonej publikacjami w literaturze fachowej, tj. niespełnienie przez wniosek oraz dołączoną do wniosku dokumentację wymagań określonych w ustawie, co wynika z art. 30 ust. 1 pkt 1 a nie z art. 30 ust. 1 pkt 2 i 3 (jak stanowiła podstawa prawna decyzji I instancyjnej).

Po ponownej analizie Prezes Urzędu stwierdził zatem, iż decyzja Ministra Zdrowia nr [...] z dnia [...] kwietnia 2011 r. o odmowie wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...] , tabletki powlekane, [...] mg nie może się ostać.

Z okoliczności sprawy wynika, że w przedmiotowej sprawie zachodzą przesłanki z art. 30 ust. 1 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne w brzmieniu obowiązującym w dniu 27 grudnia 2005 r., gdyż wniosek oraz dołączona do wniosku dokumentacja nie spełnia wymagań określonych w ustawie, tj. nie zachodzą przesłanki określone w art. 15 ust. 1 pkt 2 ww. ustawy uzasadniające żądanie wniosku strony, co przemawia za odmową wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego [...] tabletki powlekane, [...] mg.

Na decyzję Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia [...] kwietnia 2013 r. M. Sp. z o.o. złożyła skargę do Wojewódzkiego Sądu Administracyjnego w Warszawie, domagając się uchylenia w całości zaskarżonej decyzji i zasądzenia od organu na rzecz skarżącej kosztów sądowych.

Przedmiotowej decyzji spółka zarzuciła:

1) naruszenie przepisów prawa procesowego tj. art. 7 k.p.a. poprzez niewyjaśnienie stanu faktycznego i nieuwzględnienie słusznego interesu obywateli a to na skutek niezapoznania się z całością dokumentacji przedłożonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego w taki sposób, który umożliwiałby dokładne wyjaśnienie podstaw odmowy,

2) naruszenie przepisów prawa materialnego tj. ustawy Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. z późn. zm. oraz Dyrektywy 2001/83/EC z dnia 6 listopada 2001 r. wraz z późn. zm. poprzez nieuznanie produktu leczniczego do kategorii "well established usu" pomimo przedstawienia przez skarżącą szeregu publikacji,

3) naruszenie przepisów prawa materialnego – przepisów wspólnotowych tj. Dyrektywy 2001/83/EC z dnia 6 listopada 2001 r. wraz z późn. zm. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi poprzez nałożenie na skarżącą konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości.

Uzasadniając powyższe zarzuty skarżąca podniosła, że uwagi organu zawarte w uzasadnieniach obu decyzji w większości dotyczą niewielkich braków lub niejasności w załączonych dokumentach. Organ dokonał wybiórczej oceny przesłanego materiału, albowiem zignorował istotne w przypadku substancji leczniczej o ugruntowanym zastosowaniu medycznym złożone przez spółkę okresowe raporty bezpieczeństwa (P.).

Poza tym skarżąca podniosła, że nie przedstawiła nadal przygotowanej przez siebie analizy. Sam organ wskazał na konieczność dokonania ponownej analizy przez eksperta, do której strona powinna mieć prawo ustosunkowania się.

Zdaniem strony dyrektywa 2001/83/EC wraz z późniejszymi zmianami oraz ustawa Prawo farmaceutyczne nie zawierają szczegółowych wytycznych lub wymagań wobec konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości dla substancji leczniczej o ugruntowanym zastosowaniu.

Zgodnie z wytyczną CPMP/SWP/799/95 FINAL badania rakotwórczości mogą zostać pominięte, o ile dostępne informacje na temat substancji czynnej są dostateczne. W przypadku [...] zachodzą wszystkie przesłanki przewidziane dla wspomnianej wytycznej uprawniające do niedołączenia wyników badań rakotwórczości. [...] nie wykazuje właściwości mutagennych, nie jest podejrzewany o właściwości rakotwórcze i nie znajduje się na jakiejkolwiek liście substancji podejrzanych o takie działanie, nie jest zaliczany do jakiejkolwiek grupy substancji chemicznych o właściwościach rakotwórczych, właściwości farmakokinetyczne wykluczają ryzyko powstania rakotwórczych metabolitów a ponad 30-letnie doświadczenie kliniczne z [...] jak i okresowe raporty bezpieczeństwa, których notabene organ nie wziął pod uwagę, nie wskazują na jakiekolwiek ryzyko działania kancerogennego [...] . Według oceny skarżącej zebrany materiał dowodowy, wysoki i niekwestionowany profil bezpieczeństwa [...] są wystarczającym wytłumaczeniem i uzasadnieniem braku wyników testów na zwierzętach. Istotą uzasadnienia braku wyników badań rakotwórczości jest wieloletnie doświadczenie kliniczne nadrzędne wobec eksperymentów na zwierzętach. Potwierdzeniem znaczenia tego doświadczenia są miliony pacjentów leczonych [...], brak jakichkolwiek podejrzeń co do właściwości rakotwórczych oraz wysoki poziom bezpieczeństwa jego stosowania.

Zdaniem strony, Prezes Urzędu z niezrozumiałych powodów odmówił wartości dowodowej monografii zawartej w "M.". Obecność [...] w tego rodzaju opracowaniu jest dowodem na ugruntowaną obecność w farmakoterapii i przesłanką do uznania [...] za substancję leczniczą o ugruntowanym zastosowaniu.

W odpowiedzi na skargę organ wniósł o jej oddalenie jako bezzasadnej.

Wojewódzki Sąd Administracyjny w Warszawie zważył, co następuje:

Zgodnie z art. 1 § 1 ustawy z dnia 25 lipca 2002 r. - Prawo o ustroju sądów administracyjnych (Dz. U. Nr 153, poz. 1269 ze zm.), sądy administracyjne sprawują wymiar sprawiedliwości przez kontrolę działalności administracji publicznej, przy czym w świetle paragrafu drugiego powołanego wyżej artykułu kontrola ta sprawowana jest pod względem zgodności z prawem, jeżeli ustawy nie stanowią inaczej. Innymi słowy wchodzi tutaj w grę kontrola aktów lub czynności z zakresu administracji publicznej dokonywana pod względem ich zgodności z prawem materialnym i przepisami procesowymi, nie zaś według kryteriów odnoszących się do słuszności rozstrzygnięcia.

Ponadto, co wymaga podkreślenia, Sąd rozstrzyga w granicach danej sprawy, nie będąc jednak związany zarzutami i wnioskami skargi oraz powołaną podstawą prawną, zgodnie z art. 134 § 1 ustawy z dnia 30 sierpnia 2002 r. – Prawo o postępowaniu przed sądami administracyjnymi (Dz. U. z 2012 r., poz. 270, zwanej dalej p.p.s.a.).

Mając powyższe kryteria na uwadze Sąd uznał, że skarga nie jest zasadna, albowiem zaskarżona decyzja nie narusza prawa w stopniu mającym wpływ na wynik sprawy.

Skarżąca w skardze podniosła dwojakiego rodzaju zarzuty: naruszenia przepisów postępowania a także prawa materialnego.

Według oceny Sądu organ orzekający wyczerpująco zbadał wszystkie okoliczności faktyczne sprawy i trafnie zastosował przepisy prawa materialnego. Nie doszło zatem do naruszenia art. 7, 77 § 1 i 107 § 3 k.p.a. Orzekając ponownie w sprawie Prezes Urzędu w myśl art. 153 p.p.s.a. był związany oceną prawną i wskazaniami co do dalszego postępowania wyrażonymi w wyroku Sądu z dnia 29 marca 2012 r. Powodem uchylenia poprzedniej decyzji z dnia [...] lipca 2011 r. były względy natury procesowej – brak wszechstronnej oceny materiału dowodowego w sprawie co rzutowało na uzasadnienie zajętego przez organ stanowiska, w którym brak było ustosunkowania się do wszystkich argumentów podnoszonych przez stronę w toku postępowania. Wydając decyzję z dnia [...] kwietnia 2013 r. organ wykonał zalecenie Sądu a zatem sformułowany przez skarżącą zarzut naruszenia art. 7 k.p.a. nie zasługuje na uwzględnienie.

Jak to wynika z poczynionych przez organ ustaleń niekliniczne dane farmakokinetyczne przedstawione przez stronę początkowo sprowadzały się do pojedynczej publikacji (L. i wsp. P.). Organ słusznie po dokonaniu porównania wyników zakwestionował prawdziwość stwierdzenia autorów pracy o zbliżonym charakterze farmakokinetyki [...] u psów i u człowieka. Wprawdzie strona uzupełniając dokumentację przedłożyła dodatkowe informacje dotyczące badania farmakokinetyki [...] po podaniu per os szczurom jednakże organ uznał je za niewystarczające, albowiem autorzy publikacji zaznaczyli, że praca ich jest wstępem do przyszłych badań profilu farmakokinetycznego [...] u różnych gatunków zwierząt.

Sąd nie znalazł podstaw do zakwestionowania stanowiska organu o braku dostatecznych danych co do farmakodynamicznych właściwości substancji czynnej. Organ wyjaśnił, że pochodzące z piśmiennictwa dane niekliniczne sugerują przeciwzapalne właściwości [...] , ale wyniki świadczą o braku proporcjonalnej zależności natężenia działania przeciwzapalnego od podawanych dawek, opisane w publikacji wielkości zastosowanych dawek przekraczają dawki terapeutyczne a mechanizm działania przeciwzapalnego [...] pozostaje nieznany.

Prezes Urzędu obok dokładnego omówienia przedłożonych przez stronę materiałów w zakresie farmakologii nieklinicznej [...] odniósł się również do dokumentacji klinicznej i dostatecznie wyjaśnił, na czym polegają stwierdzone w niej braki (brak danych w zakresie długookresowej toksyczności po podaniach wielokrotnych odpowiednio do planowanych warunków stosowania klinicznego, brak informacji dotyczących istotnych parametrów toksykologicznych, jak N. czy M.

Jako istotny brak, organ potraktował również nieprzedstawienie przez stronę piśmiennictwa zawierającego niekliniczne dane w zakresie potencjalnych właściwości kancerogennych substancji czynnej, jak również dotyczących wpływu [...] na zdolności rozrodcze samców i samic.

W tym stanie rzeczy, wbrew twierdzeniom skargi zastrzeżenia organu dotyczą wielu zagadnień istotnych z punktu widzenia bezpieczeństwa i skuteczności wnioskowanego produktu leczniczego jak również nie pozwalają na uznanie [...] ([...]) za produkt leczniczy o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, potwierdzonym publikacjami w literaturze fachowej.

Skoro organ nie uznał za dostateczne danych dotyczących substancji czynnej produktu konieczne było przedstawienie wyników badań rakotwórczości [...]. Z tego względu ogólne zarzuty strony dotyczące naruszenia przepisów Prawa farmaceutycznego a także Dyrektywy 2001/83/EC z 6 listopada 2001 r. wraz z późniejszymi zmianami w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi nie zasługują na uwzględnienie.

Z powyższych względów Sąd skargę oddalił na podstawie art. 151 p.p.s.a.