特发性肺纤维化

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)，台湾俗名为菜瓜布肺，是最常见的不明原因间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)。IPF 的定义为一种特定型式、成因不明的慢性渐进性纤维化的间质性肺炎、病灶只局限于肺部、好发于老人族群且符合寻常性间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP) 的病理学及影像学特征。目前菜瓜布肺的致病原因不明，只知罹病后肺间质会不断产生纤维化。肺间质的广泛纤维化形成而导致肺组织增厚，造成不可逆转地丧失肺组织氧气交换的能力，是一致命的呼吸系统疾病。
一般而言，菜瓜布肺的预后不佳，造成病人渐进性的呼吸困难、肺功能恶化，而罹病期间，患者很有可能会发生急性恶化，急性恶化会导致呼吸衰竭，甚至死亡。根据研究，患者发生急性恶化之后，死亡率高达五成以上，相当危险。因此菜瓜布肺的治疗，除了著重在疾病病程的控制，也应预防急性恶化的发生，这部分就必须借重药物的帮助。
过往在诊断及治疗上并没有国际共识，因此2000年美国胸腔医学会(ATS)与欧洲呼吸医学会(ERS)共同发布IPF的国际诊疗共识以供临床医师参考。2011年，美国胸腔医学会(ATS)、欧洲呼吸医学会(ERS)、日本呼吸医学会与拉丁美洲胸腔医学会参考当时IPF相关临床实证，共同发布IPF的国际诊疗指引，并于2015年、2018年参照当时证据更新部分内容。台湾胸腔暨重症加护医学会则在2015 年参考当年国际诊疗指引内容，并依照本土国情来编制台湾特发性肺纤维化实证诊断及处置指引，并于2020年根据实证更新内容。
为进一步提高国人对菜瓜布肺的病识感，台湾胸腔暨重症加护医学会订每年9月19日为台湾菜瓜布肺日，因「19日」形似特发性肺纤维化的英文名称「IPF」，而「919」谐音与疾病症状「走一走会喘」类似，希望借由「9月19日台湾菜瓜布肺日」为契机，让民众能更加认识这个严重的肺部疾病。
流行病学.
各国统计IPF的发生率约为每十万人2~10例，盛行率约为每十万人14~43例。IPF好发人口为老年人及男性族群，发生率及盛行率会随著年纪提高，以美国的资料来看，小于35岁的族群不论男女发生率都小于每十万人1例，而大于75岁的男性族群发生率则上升至每十万人38.5例，盛行率为每十万人87.9例，大于75岁的女性族群发生率为每十万人19.5例，盛行率为每十万人48.4例。
台湾方面，使用健保资料库统计了1997-2007年间的IPF流行病学，2007年之发生率为每十万人1.2例，盛行率为每十万人4.9例，远低于欧美国家，然而此研究收案之病人为使用过呼吸器之IPF病人，因此真正之发生率及盛行率尚须进一步的研究与探讨。
另外，台湾与各国的研究也显示发生率及盛行率逐年提升，是否与医师及病人对IPF的警觉性增加，医疗普及化、空气污染等原因有关，还需进一步研究去厘清。
起因.
虽然IPF是一种病因不明的疾病，但过往研究已找出数个潜在危险因子。抽烟，尤其是烟龄超过20年的病人，目前已证实与IPF有高度相关。此外，胃食道逆流也是拥有较多证据的独立危险因子，其他如环境中的悬浮物(金属粉尘、木屑、植物性/动物性粉尘等)、感染(Epstein-Barrvirus , influenzavirus , cytomegalovirus , hepatitisCvirus)，乃至空气污染、遗传因素等都是可能的危险因子，目前尚无定论。
致病机转.
IPF 的致病机转迄今不明，家族性IPF最可能的遗传模式为体染色体显性(autosomaldominant)，可能与ELMOD2(ELMO Domain Containing 2)基因、维持端粒酶之人类端粒酶反转录酶(hTERT, human telomerase reverse transcriptase)或人类端粒酶RNA(hTR, human telomerase RNA)等有关。
临床特征.
IPF 的病人最常见的临床表现为慢性干咳，另外随著疾病的进展，会逐渐出现活动性呼吸困难的症状，容易被认为是自然老化现象甚至是感冒，因此病人平均1-2年才会被确诊。
在身体检查上最重要的特征为双下肺叶在吸气期会出现像撕开魔鬼毡的爆裂音(Velcro crackles sound)；而有二到五成的病人会出现杵状指 (clubbing finger)。当疾病进展到中后期，病人逐渐产生肺高压，进而出现右心衰竭的症状，例如周边水肿。
IPF病人若没有用药治疗，肺功能都会下降，相对提高至少2倍急性恶化发生机率，且这群病人平均每年肺活量下降速度为150-200毫升，为一般人的3-6倍；IPF病人肺功能若丧失则为不可逆。
引起咳嗽的原因太多，所以很难找到病因、对症下药。有以下状况，表示可能不是单纯的咳嗽，建议至胸腔内科就医检查。
确诊前，会先排除免疫系统疾病（例如类风湿关节炎，红斑性狼疮）所造成的肺纤维化。
诊断.
确诊菜瓜布肺需要透过高解析度电脑断层或是肺部切片等方式，此外，听诊也是一个有助于提早发现菜瓜布肺的方法，患者因为肺部发炎，呼吸时会出现爆裂音，国外有医师将此声音形容为「撕开魔鬼毡」的声音，只要用听诊器听双侧后背下肺叶即可发现，一旦发现爆裂音，医师就会注意有可能是菜瓜布肺，并安排胸部高解析电脑断层扫描(HRCT)或是透过肺部切片检查作进一步确诊。
根据 2018年IPF最新的国际官方指引 (An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline): 
诊断IPF，最重要的检查是胸部高解像度电脑断层扫描(HRCT , high-resolution computed tomography)，在电脑断层下要辨认UIP影像学型态来诊断IPF，影像学上的典型UIP型态需符合以下四点。
一、病灶主要在肋膜下和下肺叶。
二、病灶呈现网状分布。
三、蜂窝状的纤维化±牵拉性支气管扩张。
四、没有任何不符合UIP之特征。
过去的研究显示，当电脑断层呈现典型的UIP型态时，病理上也几乎都会呈现典型UIP病理变化，所以当电脑断层的影像呈现UIP型态，且病人在临床上已排除其他原因造成的间质性肺炎时，IPF的诊断即可确立，不须让病人再接受肺部切片的病理学检验；若是HRCT上显示为可能的UIP或不符合UIP的型态，而临床上又怀疑病人是IPF，下一步则建议做外科手术切片，来帮助得到最终诊断。
若临床证据、影像检查和组织学检查结果有所出入，应该安排包含临床胸腔科医师、病理科医师、影像科医师共同组成的多专科团队会议 (multidisciplinary discussion, MDD)，透过多科专家们的讨论，决定病人的诊断是否为IPF。
疗程选择.
正确诊断特发性肺纤维化与及早治疗相当重要，因为选择疗程如用药、氧气治疗、治理咳嗽与肺部复健(包括特别运动方法或呼吸技巧)可帮助患者管理自身健康状况和维持良好的生活素质。
预后 (预测疾病的可能结果).
被诊断患有特发性肺纤维化的预后因人而异，但约一半的患者会在确诊后 2年内死亡。
台湾健保资料库统计，自诊断日起病患之存活中位数仅0.9年，远低于美国、英国、日本。肺功能下降与死亡率有关联；六个月内下降10%，一年内死亡率为24%，且IPF的五年存活率相较乳癌、结肠癌、子宫颈癌等低，预后比癌症还差。每100位IPF病人中有约5-10位会在一年之中发生急性恶化；且发生急性恶化后30天内，每3人会有约1人会死亡(比例为36%)；整体来说，IPF病人一旦发生急性恶化，50%会死亡。
治疗.
特发性肺纤维化患者的治疗选择十分有限。由于肺部结疤后不能回复到原来的状况，现今唯一 痊愈的方法肺部移植手术，然而这种方法仅适用于极少数的患者。
医学界为寻求医治特发性肺纤维化，正进行多项的临床实验研究。期望寻找出一个既安全又有效，可改变病程，从而减慢特发性肺纤维化的疾病恶化。
早期IPF都是关注在如何减少发炎反应，类固醇自然而然成为一开始研究药物的重点对象，但经过研究证实，类固醇并没有明显的治疗效果，在长期大剂量的使用下反而会有害，因此目前已建议不作为处方考量。2015年的治疗指引不建议口服类固醇或免疫抑制剂使用。
近年，德国药厂研发出新药物「Nintedanib, Ofev , 抑肺纤」，可减慢特发性肺纤维化的恶化速度，其疗效突破医学界的传统局限 。美国食物及药品管理局(FDA)早前已颁布优先检讨与突破性治疗(Breakthrough Therapy)法审程序，以加快批核「Nintedanib, Ofev , 抑肺纤」的申请，希望能尽快帮助有需要的患者。于 2014 年 10 月，美国食物及药品管理局(FDA)批准「Nintedanib, Ofev , 抑肺纤」用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)。在欧洲，「尼达尼布」早前亦被欧洲药物管理局确认获得特快审批，并于 2014 年 6 月被批准于欧盟地区上市，并以 Ofev 的商名作治疗特发性肺纤维化的药物推广，研究证实，此药物可减少患者68%急性恶化风险，持续治疗更降低43%的死亡风险，只要早晚各服用一次，就可以改善病人预后生活品质；临床研究更发现，抗纤维化标靶药物若是配合氧气治疗、肺部复健等辅助治疗，更能有效延缓肺活量下降速度。此外，最新的存活期推估模式发现，若患者好好持续用药，会比没有用药的患者多出约7~8年的存活时间，可见菜瓜肺患者若能好好的遵从医嘱治疗，可望延长存活时间。台湾也在2015核准OFEV台湾许可证。
另一种市面上核准的抗纤维化药物，Pirfenidone, 其最早上市的国家是日本，于2008年即开始使用于治疗IPF。此药物并无确切专一的作用机转， 根据台湾卫生福利部留存的该药品仿单内容，Pirfenidone是透过多项复合机转而达到抗纤维化作用。目前也取得台湾的许可证。 
始于2008年，日本、欧洲、中国大陆、美国相继批准了以吡非尼酮为API的药物治疗特发性肺纤维化。欧洲的Intermune公司的Esbriet，日本盐野义的Pirespa，已及中国大陆北京康蒂尼药业的艾思瑞(Etuary)都已上市。美国新英格兰医学发表的三期临床数据显示，服用12个月后，具有延长无进展生存，延缓FVC下降，降低死亡风险的作用。
临床医师建议IPF病人至少每3-6个月要测试一次肺功能状况，一年要进行1次高解析度电脑断层扫描(HRCT)。