环磷酰胺

环磷醯胺（INN：cyclophosphamide，CP，CPA，CYC；旧名：cytophosphane）是一种化学疗法药物和免疫抑制剂。作化疗药物时，用于治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳癌、小细胞癌、神经母细胞瘤和肉瘤；作免疫抑制剂时用于治疗肾病症候群、相关血管炎以及器官移植后等身体状况。
给药途经有口服给药及静脉注射两种。
环磷醯胺属于烷化剂和氮芥类药物，据信其通过干扰DNA复制和RNA生成而发挥作用。
大多数使用者会出现副作用。常见的副作用有白血球计数降低、食欲不振、呕吐、脱发和膀胱出血。其他严重副作用有于未来罹癌的风险增加、不孕、过敏反应和肺纤维化。
环磷醯胺于1959年在美国获准用于医疗用途。已收录在世界卫生组织基本药物标准清单之中。
医疗用途.
环磷醯胺用于治疗癌症和自体免疫疾病。能迅速控制病情。然而因具有毒性，一旦个体病情稳定，应尽快更换为毒性较低的替代药物。患者在用药期间，必须定期接受实验室检查，以监测肾功能、预防药物引起的膀胱并发症并评估是否发生骨髓抑制。
癌症.
环磷醯胺的主要用途是与其他化疗药物联合使用，治疗淋巴瘤、某些形式的脑癌、神经母细胞瘤、白血病和一些实体肿瘤。
自体免疫疾病.
环磷醯胺会降低免疫系统反应，但因担心其毒性作而少用于重症患者，对于传统（DMARDs）治疗无效，且威胁生命的自体免疫疾病，环磷醯胺仍是一种重要的治疗药物。例如伴有严重狼疮性肾炎的全身性红斑狼疮可能对脉冲式环磷醯胺（在高剂量下，间歇性给予环磷醯胺）有反应。也用于治疗微小病变性肾病、重度类风湿性关节炎、肉芽肿并多发性血管炎、古巴斯彻氏症候群和多发性硬化症。
由于药物的潜在副作用（如闭经或原发性卵巢功能低下），环磷醯胺仅在治疗早期阶段使用，之后会被其他药物取代（如霉酚酸或是硫唑嘌呤）。
原发性类淀粉沉积症.
有文献记录显示，环磷醯胺与沙利窦迈或来那度胺以及地塞米松联合使用，对于的仿单标示外使用具有临床疗效。对于那些不适合进行自体干细胞移植的患者，环磷醯胺似乎可作为一种替代传统美法仑治疗的选择。。
移植物对抗宿主疾病.
在异体造血干细胞移植手术中，移植物对抗宿主疾病（GVHD）是一大挑战，因为捐赠者的T细胞会攻击接受移植者的身体。为将GVHD的风险降低，通常会对先移植体进行处理。此外，在半相合或单倍体相合的造血干细胞移植中，即使采用减低强度的预处理方案，移植后使用高剂量环磷醯胺也能有效减少GVHD发生。
禁忌症.
环磷醯胺与其他烷化剂一样，对胎儿具致畸性，在孕妇中禁用（此药物被归为怀孕分级D类），除非是母亲生命受威胁的情况下。其他使用环磷醯胺的禁忌症有个体在母乳哺育期（对婴儿造成伤害），或有活动性感染、嗜中性白血球低下或膀胱毒性的状况。
环磷醯胺有导致婴儿出现出生缺陷的可能性。第一孕期的胎儿接触到环磷醯胺，会出现一种被称为"环磷醯胺胚胎病"的异常模式，包括生长受限、耳朵和面部异常、缺少指头（手指和脚趾）和肢体发育不全。
副作用.
环磷醯胺造成的不良反应与累积药物剂量有关，包括化疗引起的恶心和呕吐、骨髓抑制、胃痛、、腹泻、皮肤/指甲变黑、脱发或头发稀疏、头发颜色和质地变化、嗜睡和严重的性腺毒性。其他副作用有容易瘀伤/出血、关节痛、口腔溃疡、现有伤口愈合缓慢、尿量减少或异常疲倦或虚弱。潜在的副作用还有白血球减少症、感染、膀胱毒性和癌症。
肺部损伤似乎很少见，但可能出现两种临床模式：早期急性肺炎和慢性进行性肺纤维化。主要会出现在接受高剂量治疗的个体。
高剂量静脉注射环磷醯胺可能导致抗利尿分泌异常症（SIADH），为预防这种情况，医生通常会建议在施打环磷醯胺时，同时给予大量的静脉输液，以预防药物引起的膀胱炎，但可能导致致命的低钠血症。SIADH通常与高剂量环磷醯胺相关，但纵然使用较低剂量以治疗发炎性疾病，仍有可能发生。
膀胱出血.
丙烯醛（环磷醯胺的代谢产物）对膀胱上皮组织具有毒性，可能导致出血性膀胱炎，会出现血尿，偶尔还会出现排尿困难。透过摄入足够的液体、避免夜间给药和使用美司钠（2-巯基乙烷磺酸钠，一种结合并解毒丙烯醛的硫氢基供体），可最大限度降低出血性膀胱炎的风险。以间歇性方式进行环磷醯胺给药可降低累积药物剂量，减少膀胱暴露于丙烯醛，且在治疗狼疮肾炎方面与每日给药具有相同的疗效。
感染.
因使用环磷醯胺而引起的嗜中性白血球减少症或淋巴细胞减少症，可能导致用药者容易罹患各种细菌、真菌和机会性感染。目前并无已发表的指南针对接受免疫抑制药物治疗风湿性疾病患者需进行肺囊虫肺炎预防，但有些人主张在使用高剂量药物时应作预防。
不孕症.
研究发现环磷醯胺会显著增加女性原发性卵巢功能低下和男性与女性不孕的风险，其可能性随著累积药物剂量和患者年龄增长而升高。这种不孕通常为暂时性，但也可能是永久性。在间歇性环磷醯胺给药之前，让育龄妇女使用亮丙瑞林（人工合成激素），可将原发性卵巢功能低下和不孕的风险降低。
癌症.
环磷醯胺是致癌物质，可能会增加罹患淋巴瘤、白血病、皮肤癌、膀胱或其他恶性肿瘤的风险。在接受环磷醯胺治疗后的头10年内，119名类风湿性关节炎患者中有5名发生骨髓增殖性肿瘤，包括急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，而另外119名无病史的类风湿性关节炎，且没接受环磷醯胺治疗的患者中仅发生1例慢性淋巴细胞白血病。继发性急性骨髓性白血病被认为是由环磷醯胺诱导突变或选择高风险骨髓增殖所引起。
这种风险可能取决于使用剂量和其他因素，包括个体病况、其他药剂或治疗方式（包括放射治疗）、治疗时间长度和强度。对于某些治疗方案，这种风险很罕见。例如，乳癌的（其中累积剂量通常低于20克环磷醯胺）的急性骨髓性白血病（AML）风险低于1/2000，一些研究发现与一般人群相比，并未增加风险。涉及较高剂量的其他治疗方案可能带来1-2%或更高的风险。
药理学.
口服环磷醯胺会被迅速吸收，然后在肝脏中被混合功能氧化酶（细胞色素P450系统）转化为活性代谢物。主要活性代谢物是4-羟基环磷醯胺，它与其互变异构物醛磷醯胺处于平衡状态。大部分醛磷醯胺随后被（ALDH）氧化，生成羧基环磷醯胺。少部分醛磷醯胺自由扩散到细胞中，在那里分解成两种化合物 - 磷醯胺芥和丙烯醛。环磷醯胺的活性代谢物有高度蛋白结合功能，分布于所有组织，被认为可穿过胎盘，并会渗入母乳中。
此药物属于恶唑磷烷类的特定药物群组。
环磷醯胺代谢物主要以原形经尿液排出人体，个体有肾功能不全情况时，应适当调整药物剂量。会改变肝脏微粒体酶活性的药物（例如，酒精、巴比妥类药物、利福平或苯妥英）可能导致环磷醯胺加速代谢为活性代谢物，而增加药物的药理作用和毒性作用。或者会抑制肝脏微粒体酶的药物（例如皮质类固醇、三环类抗忧郁药或别嘌醇）将导致环磷醯胺转化为代谢物的速度减慢，而降低治疗及毒性作用。
环磷醯胺会降低血浆活性，并在与琥珀胆碱同时给药时，可能导致神经肌肉接点阻滞延长。
作用机制.
环磷醯胺主要由其代谢物磷醯胺芥发挥作用。这种代谢物仅在醛脱氢酶（ALDH）水平低的细胞中形成。磷醯胺芥在鸟嘌呤N-7位置形成DNA链之间和链内的DNA交联（分别称为链间和链内交联）。此过程不可逆，并导致细胞凋亡。
环磷醯胺的典型化疗毒性相对较小，因为骨髓干细胞、肝脏和肠道上皮组织中都存在相对高浓度的ALDH。ALDH透过将醛磷醯胺转化为羧基环磷醯胺，因羧基环磷醯胺不会产生毒性代谢物 - 磷醯胺芥和丙烯醛，而免受两者的毒性，并保护前述活跃增殖的组织。原因为羧基环磷醯胺不能进行β-氢消除反应，而阻止氮芥活化和随后的烷基化。
环磷醯胺在适应性免疫疗法中可诱导有益的免疫调节作用。可能的机制为：
透过环磷醯胺对受体宿主的预处理，特别是针对捐赠者T细胞，不仅能提升初始宿主的免疫力，更能显著增强过继性T细胞免疫疗法与主动疫苗接种的效果，最终促成可被客观验证的抗肿瘤免疫反应。
环磷醯胺作用机制总结：
历史.
于约翰·霍普金斯大学及其肿瘤中心服务的O. M. Colvin在其关于环磷醯胺的开发及临床应用研究报告中提出：
环磷醯胺和相关的氮芥衍生的烷化剂异环磷醯胺由德国药理学家Norbert Brock和德国制药公司ASTA（现已并入百特国际）开发。Brock和他的团队合成并筛选1,000多种候选恶唑磷烷化合物。他们将基础氮芥转化为无毒的"输送形式"。这种输送形式是一种前体药物，随后被主动运输到癌细胞中。一旦进入细胞，前药就会被酶转化为活性及有毒的形式。首次临床试验结果于1950年代末发表。它于1959年被美国食品药物管理局（FDA）批准，是被核准的第8种细胞毒性抗癌药物。
社会与文化.
代表环磷醯胺的缩写 - CP - 很常见，但在医学中缩写药名并非适合做法。
研究.
由于此药物对免疫系统的影响，而被用于动物研究。在啮齿动物腹腔注射环磷醯胺，可作以下应用：