Rosetta@home

Rosetta@home是一个基于伯克利开放式网络计算平台（BOINC）的分布式计算项目，由华盛顿大学贝克实验室开发和维护，用于蛋白质结构预测、蛋白质-蛋白质对接和新的的研究。截至2015年2月12日，全球共有5万多台计算机是这一项目的活跃志愿者，平均每秒浮点运算次数达87万亿（87.688 teraFLOPS）。Rosetta@Home还开发了一款电子游戏Foldit，目的是通过众包途径来实现上述研究目标。尽管这个项目很大程度上侧重于进行提高蛋白质组学方法的精确性和稳固性的基础研究，它也进行一些关于艾滋病、疟疾、癌症、阿兹海默病以及其他疾病的病理学的应用研究。
与其他BOINC项目一样，Rosetta@home使用志愿者的计算机中空闲的进程资源来执行单独的单元计算。计算结果会被发送到项目的中央服务器，经验证后存入数据库中。这个项目是跨平台的，支持多种不同的软件和计算机硬件环境。用户可通过Rosetta@home的屏幕保护程序观看正在自己计算机上进行的蛋白质结构预测的情况。
除了疾病相关研究，Rosetta@home网络还是结构生物信息学中新方法的一个测试框架。这些新方法经Rosetta@home庞大且多样的用户群体使用后，若运行效果稳定，将会被用于其他基于Rosetta的应用程序，例如RosettaDock和（HPF）。新方法测试中的两个重要项目是蛋白质结构预测技术的关键测试（CASP）和（CAPRI）。这两项测试实验分别用于评估蛋白质结构预测和蛋白质-蛋白质对接预测的最前沿技术。Rosetta@home稳居最重要的对接预测器之一，并且是现有最好的蛋白质三级结构预测器之一。
计算平台.
Rosetta@home应用程序和BOINC均支持Microsoft Windows、Linux、苹果机和Android平台。（BOINC还可在更多平台上运行，如FreeBSD。）参与Rosetta@home的客户端计算机需要有一个时钟频率至少达到500兆赫的中央处理器、400MB空余的硬盘空间、512MB的物理内存，以及因特网连接。截至2021年5月1日，Rosetta应用程序的最新版本号是4.20，在Android平台上应用程序的最新版本号是4.20。用户的BOINC客户端与位于华盛顿大学的Rosetta@home服务器端之间使用标准HTTP（80端口）进行通信，HTTPS（443端口）用于密码交换。BOINC客户端使用1043和31416端口进行远程和本地控制，这两个端口可能需要在防火墙中被设置为“解除封禁”才可被使用。包含蛋白质数据的工作单元由服务器分配给志愿者的计算机（客户端），然后客户端对所分配得到的任务进行蛋白质预测运算。为了避免重复的预测，每个工作单元会得到一个初始的随机种子。这使得每个预测具有独一无二的沿蛋白质能量图景（energy landscape）的下降轨道。对于给定的蛋白质能量图景，Rosetta@home的结构预测近似为整体极小值。这个整体极小值代表该蛋白质的能量最佳构造，即它的自然态。
Rosetta@home的图形用户界面是一个屏幕保护程序，显示了当前工作单元进行蛋白质折叠模拟的情况。屏幕左上方为当前蛋白质链正在尝试的移动（即搜索的形状）。紧邻其右侧是最新一个被接受的移动。再往右侧分上下两个小图，上图为当前最低能量形状，下图为实验中得到的真实形状（如果已知）。屏幕中部显示的是被接受模型的自由能变化曲线。屏幕上方最右侧是接受模型的均方根偏差（RMSD）曲线，体现了被接受模型与实验中真实模型之间的相似度。在自由能变化曲线右侧、RMSD曲线下方，使用这两项结果生成了一个能量／RMSD图，伴随着模型的不断精确。
与所有其他BOINC项目类似，Rosetta@home利用客户端空闲资源，在后台执行。执行过程可能发生在用户登录操作系统之前或之后。当其他应用程序需要时，Rosetta@home会释放资源，因此不会影响用户对计算机的正常使用。为了使计算机的功耗或者放热降到最低，用户可以自行指定Rosetta@home使用CPU资源的最大比例。此外，Rosetta@home每天最多运行次数，以及更多选项也都可以通过用户的账户选项来进行设置。
Rosetta@home网络所使用的Rosetta软件最早用Fortran编写，后改用C++重新编写，以利于进一步的开发。新版本于2008年2月8日发布，实现了面向对象。Rosetta代码由Rosetta Commons开发。这个软件对学术使用免费，对制药公司则收取费用。
项目意义.
通过一系列的基因组测序计划，科学家能够判定许多种在细胞内发挥作用的蛋白质的氨基酸序列或者一级结构。为了更好地了解蛋白质的功能，以及向合理化药物设计提供辅助，科学家们需要知道蛋白质的三维三级结构。
蛋白质的三维结构目前主要通过X射线晶体学或核磁共振技术来进行实验确定。这个过程十分耗时，例如可能花费数星期或者几个月才能首次研究出如何使一种蛋白质结晶；而成本又非常高，每种蛋白质耗费约10万美元。更重要的是，发现新序列的速度远超确定结构的速度：美国国家生物技术信息中心非冗余蛋白质数据库中存在的超过740万个蛋白质序列中，仅有不到5.2万已被确定结构并被存入蛋白质数据库中。Rosetta@home的一个主要目标是在显著降低时间和金钱成本的情况下，预测蛋白质结构，并且达到与现有实验方法同样的精度。Rosetta@home还开发了确定膜蛋白（如G蛋白偶联受体）结构和对接的方法。膜蛋白是现代药物设计的主要目标，但通过X射线晶体学、核磁共振等传统技术却极难获得其结构。
蛋白质结构预测的进展通过两年一届的蛋白质结构预测技术的关键测试（CASP）实验来进行评估。在这项实验中，来自全球各地的研究人员尝试从氨基酸序列中得到蛋白质结构。这项实验有时竞争十分激烈，得分高的小组被认为是最高端蛋白质结构预测研究的事实上的标准制定者。Rosetta@home所基于的Rosetta程序，自1998年的CASP3实验上开始被使用。在2004年的CASP6上，Rosetta创造了历史，在它为CASP目标蛋白质T0281提供的模型中，首次生成了接近原子级精度的"ab initio"蛋白质结构预测。"Ab initio"不使用的信息，而必须依赖于序列同源信息以及蛋白质内的模拟物理交互，因此被认为是一类特别难以预测的蛋白质结构。Rosetta@home自2006年CASP7上开始被使用。在CASP7上，它在每个类别的预测中都成为最好的预测器之一。而高质量的预测需要来自Rosetta@home众多志愿者提供计算资源。不断增多的计算资源使Rosetta@home能够对构象空间（一个蛋白质可以被假设具有的可能的形状）更多的区域进行取样，根据“黎文索尔佯谬”（Levinthal paradox），采样数量会随着蛋白质长度的增长而呈指数增长。
Rosetta@home也被用于蛋白质-蛋白质对接预测。这项预测确定蛋白质复合体结构或者四级结构。这一类型的蛋白质交互作用影响到许多细胞功能，包括抗原-抗体、酶-抑制剂捆绑等。确定这些交互作用在药物设计中十分关键。Rosetta被用于交互作用预测的关键测试（CAPRI）实验。这项实验评估当前最前沿的蛋白质对接技术，评估模式与CASP类似。Rosetta在这项实验中得到的结果属最精确、最完整之一，而志愿者提供的计算资源被认为是Rosetta获得成功的主要因素之一。
2008年初，Rosetta被用来推算设计一种具有在自然界中从未被观察到功能的蛋白质。这个灵感源自2004年一篇引起关注的、被撤稿的论文，那篇论文中描述了一种蛋白质的推算设计，这种蛋白质与天然的蛋白质相比提高了酶活力。2008年，大卫·贝克的研究组发表了论文，描述了这种蛋白质的制造过程。论文指出Rosetta@home为其提供计算资源，作为这种蛋白质设计方法的一项重要的概念论证。这一类型的蛋白质设计将来可能在药物设计、绿色化学、生物修复等领域得到应用。
疾病相关研究.
除了蛋白质结构预测、对接、设计等基础研究，Rosetta@home也被用在疾病相关研究。大卫·贝克的Rosetta@home日志上描述了许多附属的研究项目。
阿兹海默病.
Rosetta套装软件当中的一个组件RosettaDesign，被用来精确预测淀粉样蛋白（amyloidogenic protein）的哪个区域最可能形成淀粉样纤维。通过获取蛋白质中的六肽（6个氨基酸长度的片断），选择与一个已知能够形成纤维的六肽相匹配的最低能量结构，RosettaDesign能够识别出形成纤维可能性为随机蛋白质两倍的肽段。在此类研究中，Rosetta@home被用于预测β淀粉样蛋白的结构。β淀粉样蛋白是一种能够形成纤维的蛋白质，被认为会引起阿兹海默病。RosettaDesign一项尚未发表的初步结果设计出了也许可以预防纤维形成的蛋白质，但它能否预防这种疾病尚不得而知。
炭疽病.
Rosetta的另一个组件RosettaDock与实验方法相结合，被用于构造致死因子（lethal factor，LF）、水肿因子（edema factor，EF）和保护性抗原（protective antigen，PA）等三种蛋白质的交互作用模型。这三种蛋白质构成了炭疽病毒素。这个模型精确预测LF与PA之间的对接，帮助确定两种蛋白质分别有哪些结构域参与到LF-PA复合体的构造中。这项成果最终被应用到改良的炭疽病疫苗的研制。