慢性疲労症候群は、よくうつ病と誤診され、線維筋痛症との鑑別も簡単ではない。鑑別が必要な症状を呈すものに睡眠障害、薬物依存症、感染症、甲状腺機能低下症、糖尿病、重度の肥満、多発性硬化症などもある。
診断の研究事例.
原因.
過去、発症要因と考えられたものには以下のようなものがある（患者により異なる）
かつては原因不明の未知の病気とされたが、決定的な病因は特定されていないものの、そのメカニズムは徐々に解明されつつある。大阪市立大学の研究によると、中でも種々の生活環境ストレスが第一の病気を発症させる引き金になっているとされる。
重要なのは、ストレスとは楽しくない事柄だけをさすのではなく、「ストレッサー」と呼ばれる外的刺激が原因であり、物理的ストレッサー（寒冷、騒音、放射線など）、化学的ストレッサー（酸素、薬物など）、生物的ストレッサー（炎症、感染）、心理的ストレッサー（怒り、不安など）に分けられる。ストレス反応とは、ストレッサーに対する防衛機構が働き、身体の恒常性(ホメオスタシス)を変化させるもののことを意味している（よって、本人がストレスと気づかない場合もストレスとなっている場合がある）。
医学的研究によりストレスは免疫が介在する疾患で重要な役割を持っており、実際に精神神経免疫学という新しい研究分野として研究が行われている。
患者の疲労の主因として以下のような「身体的な異常」が重なっていると考えられている。
遺伝子の異常に関する研究.
免疫の異常に関する研究.
内分泌の異常に関する研究.
神経学的な異常に関する研究.
また、ポジトロン断層法 (PET) による脳の血流を調べたところ、前帯状回・眼窩前頭野（意欲やうつ状態と関係している）・背外側前頭前野（新しい計画を立てたり新たな行動の意欲と関係）・側頭葉（記憶に関連している）・後頭葉（視覚と関連）・脳幹部（意識を調節する部分や筋肉との共同運動を調節し、呼吸・心拍・体温調節などの基本的な生命現象の中枢）などの血流が大幅に低下し、神経細胞の活動レベルが下がっている患者が見つかっている。一部の患者の不定愁訴はこれらによるものと推測できる。
ミクログリアに関する研究.
感染症に関する研究.
新型コロナウイルス感染症との関連も指摘されている。
治療.
薬物療法.
医療機関の対応.
経過.
発症.