京都で八月十八日の政変が起こると、弾圧はさらに激化し、盟主の武市をはじめ、武市の実弟・田内衛吉、妻・富子の親族である島村寿之助、島村衛吉、その他にも河野万寿弥、島本審次郎、安岡覚之助、小畑孫次郎・孫三郎兄弟ら、土佐勤王党の主立つ面々が投獄された（のちに、京都から護送された岡田以蔵の自白により、久松喜代馬、村田忠三郎、岡本次郎も入牢）。
慎太郎も捕縛対象に含まれていたが、同志・足立行蔵から危機を知らされて脱藩し、辛くも窮地を脱した。
長州への亡命.
攘夷論から開国論へ.
薩長同盟の締結.
禁門の変以降朝敵と定められ、幕府による再討（第二次長州征伐）が迫りつつあった長州藩の救援と、雄藩連合による国家の再建を実現するため、慎太郎は土佐浪士の土方久元らと共に、薩長同盟の実現を目指して周旋を開始する。
薩土倒幕挙兵の密約.
これにより、慎太郎は同日、京都(御花畑)の薩摩藩家老・小松清廉寓居 で、土佐藩の谷干城・毛利恭助らとともに薩摩藩の西郷吉之助（のちの隆盛）らと武力倒幕を議する事となった。
ただし、近年の研究によれば、この出兵の約定は、乾や西郷らが個人の資格で結んだものであり、藩を代表した密約とはいえないとされる。
薩土盟約の仲介.
研究者の家近良樹によれば、西郷らがこの土佐の方針を承認したのは、「万が一、将軍が政権を朝廷に返上して王政復古が実現すれば、それはそれでよい、反対に大政奉還運動が失敗すれば、武力倒幕に踏み切るうえで公然たる名目がたち、いずれにせよ、西郷らにとっては好都合なプランの提示だった」からだと考えられるという。
岩倉具視との協力.
慎太郎は、朝廷内の政局を掌握するため、有力な公家との提携を企図していたが、大事を担えるほどの人物はなかなかいなかった。
あるとき、橋本鉄猪に、岩倉具視を訪ねるよう勧められる。岩倉は、「佐幕の大奸」として志士たちから忌み嫌われる存在であったため、慎太郎は当初、気が進まなかったが、実際に会ってみると、優れた能力と見識を備えた人物であった。
慎太郎は考えを改め、王政復古のため、岩倉との協力関係を深めていく。また、岩倉に龍馬を引き合わせたり、太宰府の三条実美と和解・協力させるなど、周旋のために尽力した。
陸援隊結成.
薩土盟約解消.