隆信の戦死は外様の諸将や分国に動揺をきたして、龍造寺氏は一転して厳しい局面におかれることとなる。そのような中、龍造寺氏の血縁であり、なおかつ筆頭家老の地位にあった鍋島直茂が隆信の嫡男龍造寺政家を補佐して、劣勢の挽回につとめた。
当時、直茂の采配を支えたのが外戚石井氏で、一族の中核的人材を沖田畷の戦いで失ってはいたものの、石井茂利・茂清父子や、石井茂成、鍋島茂里（石井太郎五郎）・鍋島茂賢（石井孫六）兄弟、石井生札ら有為な人材が出て、直茂の与党となり活躍した。沖田畷の戦いの敗戦後、家臣団や領内が動揺していたところ、これらの一族の将が集まって、直茂と政家の御前で、「我ら石井一族は、此の度の合戦で、一族の主だった者共を喪いましたが、我々生き残った老若の者たちで、直茂公、政家公を盛り立てます」と誓い、両公を勇気づけたと伝わっている。ときに豊臣秀吉によって、直茂が龍造寺氏に代わって国政を担う頃である。
その後、政家の嫡男龍造寺高房が、龍造寺氏の家督を相続すると、石井氏の鍋島茂里の長女瑞祥院が義祖父直茂の養女となって高房の正室に迎えられた。
藩政時代.
関ヶ原の戦いでは、鍋島勝茂・龍造寺高房は西軍に与し、その指揮のもと、石井茂成ら石井隊も伏見城・安濃津城攻めに加わったが、西軍敗北により、国許の直茂は、早急に勝茂に軍を引き上げさせ、徳川家康に謝罪のうえ、勝茂とともに西軍の立花宗茂を攻めた。そのとき、軍略を思案し、先陣をつとめたのは、鍋島茂里・茂賢兄弟であり、海路柳川に侵攻した水軍の将は、石井茂利と石井生札がつとめた。
江戸幕府の成立以降、龍造寺政家・高房が相次いで没し、鍋島勝茂を初代藩主とする鍋島佐賀藩が誕生する。ときに石井氏からは、沖田畷の戦い以降、直茂体制を支えてきた、鍋島茂里・茂賢兄弟（石井二男家）、石井茂利・茂清父子（石井二男家）、石井茂成（石井嫡男家）、石井生札（石井三男家）が、藩政の中枢に進出した。
この頃、龍造寺氏から国政を預かった鍋島直茂の権力基盤は弱く、直茂は龍造寺氏の外孫ではあるものの、龍造寺氏の一族が健在の中、苦労が絶えなかった。石井氏は、龍造寺氏の有力家臣であるほか、直茂の妻（陽泰院）、婿（鍋島茂里）の実家であったため、鍋島氏の一門として扱われ、直茂の石井氏に対する信頼は絶大であった。