ドラマ化は各テレビ局の争奪戦になり、フジテレビが交渉に行った時にはすでに映像化の依頼が殺到していた。その中でフジがコンペティションに勝てたのは先に菅田将暉をキャスティングできたことで原作者の了承を得たことが大きいと草ヶ谷大輔プロデューサーは明かしている。
原作者の田村由美は、連載開始当初から、周囲の編集者やよしながふみなど漫画家の仲間達から「ドラマ化したら主演は菅田将暉が良いのではないか」と言われており、本当に菅田将暉に決まった時はビックリしたと言う。ドラマ終了後には、「まだ連載途中でどういう人なのか何を考えてるのかが読み取りにくく、なのに大量にしゃべる主人公」を「菅田さんは塊のような誠意と、天才と称される並外れた読解力・演技力で、整を生きてる人間にしてくださいました」、また何度も撮影現場に足を運びスタッフやキャスト陣と交流したことで「このドラマは本当に多くの方のお力が結集されたものだと思います。現場を拝見するたびそのご苦労と情熱とプロ集団の捌きの鮮やかさをひしひしと感じました。『ミステリと言う勿れ』は幸せな作品にしていただいてます」と感想を書いている。
キャスティング.
主人公の久能整は、感情をあまり表にださず、基本的に仕草や動作もないので役者の表現範囲が狭まってしまうため「その状況でも説得力を出せる」「すごい情報量を話しながら間を芝居で埋められる」俳優として菅田将暉に白羽の矢が立った。
監督の松山博昭は、当初原作を読んだ時に、「ものすごい言葉の情報量であり、漫画はページをめくって戻ることもできるけれど、文字のないドラマの場合、この情報量が視聴者に届くのか」という不安があったが、「これだけ情報量の多いセリフを視聴者が耳で聞いて理解できるというのは、菅田の力によるもの」で、「リズムや口調にも表れていると思いますが、菅田さんが言葉の意味一つ一つを徹底的に考え抜き、自分の中で完全に咀嚼(そしゃく)した上で、言葉を発したので、菅田さんが整としてしゃべるときは言葉が完全に可視化されているから、聞く人にもその景色が浮かぶ」と、主人公の動きが少ない制約の中での菅田の演技を評価する。