長氏の孫にあたる吉良貞義は足利尊氏による鎌倉幕府六波羅探題の討伐を助け、貞義の子満義以来室町幕府で引付頭人を世襲した。三河吉良氏は全国に数多く存在した足利氏一門諸氏の中でも家格が高く、室町幕府においては足利将軍家に次ぐ待遇を受ける足利御三家（足利氏御一家ともいう、他に渋川氏・石橋氏）の筆頭に位置付けられた。「御所（将軍）が絶えれば吉良が継ぎ、吉良が絶えれば今川が継ぐ」と俗に言われ、同じく足利一門である三管領家（斯波氏・細川氏・畠山氏）より家格・格式は上位であった。もっとも、それ故に幕政への関与や守護大名として世襲分国を形成する面は抑制された。
以上の足利一門の吉良氏とは別に、清和源氏為義流などの土佐吉良氏もある（後述）。
三河吉良氏.
鎌倉時代.
南北朝・室町時代.
南北朝時代、貞義の子満義は嫡男満貞とともに観応の擾乱で足利直義派に属して各地を転戦し、一時的に南朝にも帰順した後、最終的に室町幕府に降った。しかし、その間に前期東条吉良氏が陸奥国に移った後の吉良荘東条の被官層が北朝・尊氏派として満義の幼少の四男尊義（義貴）を擁立し別家（東条吉良氏）を立てたため、以後西条に勢力を限定された嫡流（西条吉良氏）とは、互いに正統性を主張して争ったが、後に和睦したという。西条吉良氏は資料上「吉良殿」と記されるのに対し、東条吉良氏は「東条殿」と呼ばれる。
初代長氏の隠居所として築かれた館は「丸山御所」と称されたが、室町時代の西条吉良氏当主は京都にあって足利氏一門の中でも渋川氏・石橋氏の両家とともに足利御三家として別格の格式を有した。評定衆に代々任じられた家の中でも吉良氏は式評定衆として他氏出身の出世評定衆よりも重んじられたが、いっぽうで世襲の守護領国を形成する方向への発展はなかった。
戦国時代.
江戸時代.
明治以降.
歴代.
（西条吉良）（東条吉良）
奥州（武蔵）吉良氏.
南北朝・室町時代.
鎌倉公方家に仕えた奥州吉良氏は、公方と同じ足利氏の流れをくむ家として「鎌倉公方の御一家」という別格の扱いを受け、「足利御一家衆」「無御盃衆」と称された。吉良成高の代に武蔵国荏原郡世田谷（東京都世田谷区）に世田谷城を構え、同地に土着する。以後、拠点を変えるたびに「蒔田御所」、「世田谷御所」、「世田谷殿」と呼ばれた。
戦国時代から安土桃山時代.