本作はプレイヤーの能力・外見に対しての自由度が大幅に上昇している。
この他、ギャングメンバーを従えるリスペクト値や、ガールフレンドを作るために必要なセックスアピール値も存在する。
武器（アイテム）・アクション.
本作は、武器にも種別ごとのスキル値が存在し、武器の使用回数を重ねるなどしてスキルを上げることで連射速度・装填速度・命中精度を向上させたり、GTAシリーズ初二丁持ちといったことが可能となる。
アクションについても大幅に増えている。ジャンプして壁や金網によじ登るといった基本動作の他に、各地のジムなどで覚えられる格闘攻撃が存在する。また、ナイフを装備した状態で相手の背後から忍び寄って攻撃すると、反撃されることなく一撃で殺害できる「ステルスキル」が発動する。
マップ.
広大になったが、本作においてはゲームエンジンの変更によって、前作でマップの移動の際に表示されていたデータロードがシームレス化され、自然な状態でのマップ移動が可能となっている。反面、建物に入る際にはロードが必要となった。
ギャング抗争.
本作は、ストーリー上ギャングが重要な要素となっており、それに伴って本作特有の（あるいは本作から追加された）システムがいくつか存在する。
ロスサントスの前作でいうパッケージ集めは、ギャングタグの書き換えとなっており、コンプリートによる単純なパッケージ特典以外にも仲間の武器が強力になったりする。
ガールフレンド.
原則として付き合うには、セックスアピール値と相手の男性の好み（体脂肪量・筋肉量、つまりマッチョやデブ）が関係し、条件を満たせば話しかけることによって付き合えるようになる（隠しパッケージのオイスター集めを全て集めると、これら必要条件が無くなり、自由に付き合えるようになる）。付き合うようになるとデートを行えるようになり、デートコースなどを指定できる。この時、相手の好みにあった場所に連れていくと愛情度が上がる。また、愛情度が一定値を超えると、デートの終わりに相手からコーヒーブレイクに誘われるが、これに関係してホットコーヒー問題が起こった（詳細は#コーヒーブレイク（ホットコーヒー問題）を参照）。