二次性多血症は続発性赤血球増加症とも言い、何らかの原因で造血因子であるエリスロポエチンの量が増えるために赤血球造血が反応して赤血球量の増加が起こるものである。主にはなんらかの原因で体組織が酸素欠乏状態になったことに反応してエリスロポエチン産出が腎臓や肝臓で盛んになるものと、腎臓腫瘍などエリスロポエチン産出細胞が腫瘍性の増加あるいはその他の異常で自律的に異常な産出をするものとがある。
酸素欠乏性多血症.
その結果、エリスロポエチン産出臓器である腎臓（および肝臓）が反応しエリスロポエチンの増産を行い、造血組織がエリスロポエチンの増加に反応し赤血球産出量を増やすことで血液の酸素の運搬能力を高めようとする。この酸素欠乏反応性の赤血球増加が酸素欠乏性あるいは低酸素性の多血症である。
この低酸素状態に腎臓が反応してエリスロポエチン産出を増やし赤血球量の増加をはかって血液の酸素の運搬能力の向上を目指すのが、マラソン選手が行う高地トレーニングである。肥満でも多血症は多く見られる。肥満のために体が必要とする酸素を十分に取り込めないためであり、また睡眠時無呼吸症候群などでは起床時には低酸素症となるような要因がなくとも睡眠時に低酸素症が起きるために多血症は良く見られる。常習的大量喫煙では、煙に含まれる一酸化炭素がヘモグロビンに結びついて一酸化炭素化ヘモグロビンになり、それは酸素運搬能力は無いので、肺でいくら呼吸しても低酸素状態になる。ヘビースモーカーに多血による赤ら顔が多いのはこのためである。一酸化炭素によるものでなくともヘモグロビンの異常によって赤血球の酸素運搬能力が低下すると同じ機序で赤血球は増加する。
この低酸素反応性の赤血球増加は酸欠の原因が解消されれば（低地への移住や原因疾患の根治、禁煙など）腎臓のエリスロポエチン産出も落ち着き、やがて多血状態も落ち着く。
非酸素欠乏性の多血症.
前項で上げた低酸素症による赤血球増加は、エリスロポエチン産出細胞・腎組織そのものは正常であり、低酸素状態に対してエリスロポエチン産出細胞が正常に反応してエリスロポエチン産出を増加されることが原因であるが、エリスロポエチン産出細胞あるいは腎組織に異常があって（低酸素状態でもないのに）エリスロポエチン産出が亢進することがある。