岐阜県の中津川や恵那を経由し、釜戸駅から西側ではほぼ下街道（善光寺道）に沿って走行する。多治見や春日井を通って愛知県へ入り、名古屋まで至る。
東京都市圏輸送と郊外輸送の分界点となっている高尾駅を過ぎると、沿線は急に山岳地帯となる。遥か先の濃尾平野にある愛知県の高蔵寺駅に入るまで平野部は途絶え、沿線の盆地には中小都市や街が並ぶ。山梨県上野原市・大月市などは、昭和末期頃より東京への通勤圏となり、四方津駅・猿橋駅周辺などは宅地開発が進み、朝夕などは東京方面への列車が頻繁に運行されているなど長距離通勤客も多い。
中央東線は、東京から甲信地方へ向かう路線としてビジネスや観光に利用されているが、並行する中央自動車道経由高速バス（中央高速バス）との競争が激化しており、その対策として格安の回数券や「トクトクきっぷ」などが設定されている。
大月から先は元スイッチバック駅が多数存在し、現在の各駅はホームが急勾配上に設けられている。なお旅客用ではないが初狩駅では道床に敷くバラストを運ぶ工事用臨時列車用のスイッチバックが今も現役である。
沿線は山が多く、車窓からは甲斐駒ヶ岳や八ヶ岳などが見え、甲斐大和駅付近からは南アルプスも見える。甲府盆地は桃の栽培が盛んで、春には線路の両側がピンク色の花に包まれ、文字どおり「桃源郷」の雰囲気を味わえる。またブドウの栽培も盛んで、線路沿いにブドウ棚を見ることもでき、富士山も海側に見える。
酒折駅の先、身延線の善光寺駅の甲府駅寄りから同線が当線と並走する。中央本線の列車・善光寺駅ともに他方を望める。身延線の金手駅の横を通り、甲府駅に到着。特急「かいじ」は一部を除いてここが終着である。
富士見駅からは下りに入り、飯田線からの直通列車が折り返す東限の茅野駅から特急停車駅が並ぶ。単線区間に入って諏訪湖沿いを走りつつ、諏訪市や岡谷市を抜ける。甲州街道はここ諏訪地方までで、ここから西は、北の高原を佐久から回り込んできた中山道と合流する。