里を抜ける以前（第一部）は木ノ葉隠れの里の下忍で、カカシ率いる第七班所属であった。当初は仲間との馴れ合いを嫌う一匹狼で、悪態をつきながらもナルトや春野サクラと心を通わせ、仲間意識を育んでいくが、イタチへの復讐のため、そしてナルトへの敵愾心のために彼らと決別した。以降、復讐の念の増長もあり、彼の人格自体に深い影を落とし、非情な一面が強くなる。
幼少の頃より、兄であるイタチに満足に構ってもらえないことや、父親のフガクに気にかけてもらえないことに不満を抱くなど悩みがちな日々を送っていた。それが原因で忍者アカデミーにおいても周囲に馴染めず、ナルト同様孤立していた模様。
兄への強固な復讐心を糧に復讐を果たすものの、後にイタチが行ってきた行動のすべてが、サスケのため木ノ葉のためを思っての行動であることを知らされ、兄を手にかけたことを深く後悔することになる。そして深い悲しみと憎しみを増長させた結果、一族を追い込んだ木ノ葉上層部と木ノ葉のすべての人間に復讐の矛先を向けるようになってしまった。
万華鏡写輪眼が開眼してからは、その使用による反動で視力が徐々に低下していたが、後にイタチの目が代わりに移植されることになった。また、五大国それぞれの抜け忍などとの戦闘から五大国すべてに因縁があり、その戦歴は五影にも知れ渡っている。
左利き（六道仙人に力を授かる際「利き腕を出せ」と言われ左手を差し出したことで判明）。ホルスターは利き腕とは逆の右につけており、箸や鉛筆等は右手で扱っている。
第一部.
幼少の頃から天賦の才能を持ち、それゆえ実力はもちろん、アカデミー時代はくノ一クラスの女子人気もトップで、卒業後も優秀で居続けている。家族を亡くした天涯孤独な境遇にもかかわらず、不器用なナルトとは異なり、天性の優秀さで様々な人物を惹きつけ、常に大勢の人間に囲まれていた。しかし、本人は復讐のことしか頭にないため周囲に取り巻く人間たちには露ほどの興味も示しておらず、同じ班のサクラからの好意にもまったく関心がなかった。ナルトのことは邪魔と見なしているが、自身も家族を失った身ゆえに彼の孤独な境遇に対しては共感を示している。