クワインは他の分析哲学者と同様に、「分析的」とは「意味だけによって真である」という定義を受け入れる。他の分析哲学者と異なるのは、定義とは究極のところ循環的であると結論付けるところである（「すべての独身者は結婚していない」が真であるのは、独身者の「意味」つまり、「結婚していない者」という「独身者」の定義によるが、これは同義反復的であり、一種の循環論法である）。くだいて言えば、クワインは分析的言明が定義によって真となることは受け入れるけれど、「定義による真理」なる考えには満足できないと主張するのである。
分析性と総合性に対するクワインの反発についてのもう一つの取り組みは、論理的可能性という様相の概念から生じてくる。ウィトゲンシュタイン的意味論は、意味のある言明は各々、可能世界の空間にある一つの領域と結びついている、と主張した。一般的にそして自信満々に信じられている[だけの]真理と、必然的に真であるような真理の間には区別はないと論じつつ、クワインはそのような[可能世界の]空間の概念を、問題のあるものと考えた。
確証の全体論と存在論的相対性.
「翻訳の不確定性」とその延長上にあるクワインの仕事を支えている中心的なテーゼとは「存在論的相対性」ならびに「確証の全体論」に関する格率である。確証の「全体論」の前提とは、いかなる理論ならびに理論から導出される命題も経験的なデータ（データ、センス・データ、証拠）によって過小決定されているというものである。
いくつかの理論は、データに一致しないか[検証することが]実行不可能なほどに複雑であり、正当でないが、同様に多くの正当な代案もある。ホメロスの神々の存在は偽であるという(観察不可能な)ギリシャの仮説がある一方で、(観察不可能な)電磁波に関する我々の仮説は真であり、両者はただ我々が自身の観察を説明する能力によってのみ正当化されるのである。
クワインは『経験主義の二つのドグマ』において次のように結論を下した。