やがて菊池氏は阿蘇氏に飲み込まれる形となったが、阿蘇氏も身内の後継争い・内紛を繰り返し、最終的には豊後国の大友氏によって旧菊池領は平定され、阿蘇氏もその影響下に入った。
南で鹿児島・島津などの盾となっていた相良氏だったが、鉄砲伝来後、近代兵器を持った島津軍になすすべなく降伏した。阿蘇氏も島津軍に次々と城を落とされ滅亡した（島津氏の九州平定）。九州平定の寸前で島津軍は、大分・大友の要請により挙兵した豊臣秀吉の大軍に敗れ、肥後を放棄した（秀吉の九州平定）。
豊臣政権期：佐々成政の統治、加藤・小西の二分統治.
豊臣秀吉より富山城を召し上げられ、大坂に留めおかれていた佐々成政に、九州国分で肥後の統治が命じられた。しかし佐々は改革を急ぐあまり反感を買い、肥後国人一揆が起きた。秀吉は、加藤清正・小西行長に鎮圧を命じ、一揆は終息した。佐々は責任を取らされて自害させられた。肥後を平定した両者は、肥後の所領を与えられ、加藤は主に北部、小西は中南部を所領にした。
加藤家の統治.
清正は日本三名城に数えられる熊本城を築いた。ちなみに「隈本」を「熊本」と改めたのも清正である。また、城下町や道路網を整備し、新田開発、灌漑用水の整備により治水を図り、統治を安定させた。土木建設に力を注ぎ、領内基盤整備の礎を築いた「清正公さん」（きよまさこう）の人気は、今日の熊本においても非常に高い。
その一方で、近年の加藤清正研究では、朝鮮出兵に対応するために作られた動員・徴税体制や、重臣たちを支城主にして大きな権限を与える仕組みが百姓に重みになってのしかかり、さらに関ヶ原の戦いやその後の天下普請などに備えるためこの体制が解消されることなく継承され、農村の疲弊や重臣たちの権力争いの原因となったことなど、清正治世の問題点も指摘し始めている。
細川家の統治.
細川家は、手永（てなが）という独自の地方行政制度を敷いた。年貢は概ね五公五民で惣庄屋（そうじょうや）と呼ばれるその手永の長が「改帳（あらためちょう）」を記録している（惣庄屋としては天保の大飢饉に活躍した「矢部手永」の布田保之助が知られる）。
一揆の代表例を挙げる。
ほか多数
また、光尚・綱利・宣紀・宗孝・治年の代には阿部一族の反乱・暴動・直訴（イナゴ飢饉）・打ちこわし（米価高騰による）・騒動（銀札の失敗による御銀所騒動）が起きている。