毛利氏に仕える外交僧として豊臣（羽柴）秀吉との交渉窓口となり、豊臣政権においては秀吉からも知行を貰って大名に取り立てられたとするのが通説だが、異説もある（後述）。
生涯.
東福寺時代.
毛利家臣時代.
秀吉近臣時代.
肥後国人一揆.
肥後国人一揆が起こった際には芸州衆からなる第二陣の将として・粟屋・古志・伊勢・小田・日野ら毛利家臣の兵を率いて小早川秀包・立花宗茂・鍋島直茂・筑紫広門らの第一陣に続いた。第一陣諸将と共に辺春親行、和仁親実の籠る田中城を攻めた際には辺春氏を内応させて落城に導いたほか、参謀・謀将として活躍した（「肥後古城物語」ほか）。一揆の盟主・隈部親永を降伏させ、天草五人衆のひとり志岐麟泉の人質を受け取るなど有力国人たちを調略。 大田黒城の大津山家稜を講和と偽り誘い出し、吉地浄満院での宴の最中に佐々成政の家臣に家稜を刺殺させ大津山氏を滅ぼし、降伏した内空閑鎮房を柳川城での桃の節句の宴に呼び寄せて謀殺した。近隣諸氏に牧野城に拠った内空閑鎮照を討伐させた。戦後は佐々成政、和仁親実らの助命を嘆願するが、果たせなかった。
文禄・慶長の役.
朝鮮出兵においては小早川隆景率いる六番隊として渡海し、全羅道の攻略を担当。占領地の支配も行った。この間、「夏に酒を冷やす蔵まである」と朝鮮の兵糧の豊かさに驚嘆する文書を送ったり、現地の子供を集めいろはを教え、髪型を日本風に変えさせ召し使うなどの活動が散見する。戦闘にも参加しており、忠清道で決起した趙憲・霊圭らの私軍を立花宗茂とともに錦山に撃破し、両名を討ち取っている。
関ヶ原.
恵瓊は毛利一族の中では親秀吉派の中心であった小早川隆景に近く、文禄年間に秀吉が病臥した際にはその回復を小早川家重臣・山田某に伝え、同じ書状で隆景の隠居に関しても連絡するなど秀吉と隆景との間を連絡する活動を行っており、隆景が死去すると毛利が軽視されかねないと将来を危ぶんだ。
敗北後、恵瓊は一旦毛利本家の陣に赴き、吉川広家に諭され逃亡し鞍馬寺、下間頼廉の婿である端坊明勝が住持である本願寺と匿われ京都の六条辺に潜んでいたが、奥平信昌隊の鳥居信商（長篠城攻防戦で使者として高名の鳥居強右衛門の子）に捕縛され、大津にいた家康の陣所に送られた。
墓所は建仁寺本坊内の庭に首塚があり、広島の不動院にも墓がある。同じく広島の国泰寺には遺髪塚がある。