周防国の百姓医に生まれ緒方洪庵の適塾で蘭学を学んで蘭学者として名を馳せ、やがて故国の長州藩に仕官して藩軍の改革に携わって長州征伐で奇蹟的な勝利を成し遂げ、上野戦争に代表される戊辰の戦役で官軍の総司令官として幕軍を壊滅に追い込むものの、狂信的攘夷主義者の凶刃に斃れるまでを扱う。物語の合間には、江戸後期の蘭学に多大な影響を与えたシーボルトの娘で、大村が蘭学を指導した楠本イネとの恋愛模様が描かれる。冒頭で司馬は、適塾出身者を祖父に持つ大阪大学医学部教授・藤野恒三郎から受けた大村とイネとの関係は恋であったのかという問いが本作を執筆する動機になったと語っている。
タイトルの花神とは「花咲か爺」のこと。枯れ木に花を咲かせるように、大村がその軍才で革命の花粉を日本全土に広めていった様を喩えている。司馬は本作で、軍事的才能とは訓練や教育で育成することが不可能な天賦の才であり、戦術的天才を「人間の才能のなかでもっとも稀少」なものとし、いわゆる名将とは「一民族の千年の歴史の中で二、三人も持てば多すぎるほど」と述べ、幕末には無数の人材が群がり出たものの軍司令官として相応しい戦術的天才は大村ただ一人を除いてついに出なかったと評している。
「大村益次郎永敏」とは、後年長州征伐（第二次）の直前に上士に引き上げられてからの名前で、元来は「村田蔵六」や医号の「村田良庵」を名乗っていた。「蔵六」とは亀のことで四肢と頭と尻尾を甲羅に蔵（かく）した状態を意味し、司馬は己を韜晦しきったこの名を「なにやらかれにふさわしい」として、本作での人称は冒頭から最後まで「村田蔵六」で著される。
あらすじ.
日本第一の蘭学塾と名高い大坂の適塾に風変わりな男がいた。その男・村田蔵六は周防国の百姓医の生まれで、抜群の成績を修めて塾頭にまで取り立てられた秀才であった。が、その人柄は恐ろしく無愛想で、必要なこと以外は一切口をきかない。たまに口を開いても出てくる言葉は喜怒哀楽の片鱗も見せない小理屈ばかりで、達磨に似た珍妙な面相で四六時中黙り通す朴念仁ぶりは、他の塾生達を大いに閉口させた。そのような中、蔵六は塾の使いで赴いた旅先で偶然から碧眼の混血婦人とめぐり逢う。イネというその婦人は、三十余年前に来日してこの国の蘭学を一変させた西洋人医師・シーボルトの遺児であった。