ホルブルックは次官補退任の際、クリントン大統領からバルカン半島問題で挙げた功績を評価され、バルカン問題担当特使（特別代表）に「（政府の人間ではなく）民間人として」就任するよう直々に打診を受けていた。
国連大使への就任.
在任中は、コフィー・アナン事務総長（当時）と緊密な関係を築くことにより、長らく緊張関係にあったアメリカ政府と国連の関係改善に努め、多くの懸案を解決したことで知られている。なかでも国連分担金の未払い問題など、アメリカと国連が対立する最大の要因となっていた分担金の支払い問題を解決したことは特に有名な業績として知られる。
国連分担金の支払い問題.
未払い金支払いを実現させる一方で、当時アメリカ経済が好調であったことから、それによって分担金の支払い額が増加することを避けるため、ここでは従来通りの「国連の財政システム構造は旧態依然としており、抜本的な改革が必要である」とする主張を行い、未払い金支払いと引き替えに得た負担金減額幅を死守するべく交渉を行った。
アフリカの諸問題への取り組み.
国連分担金の支払い問題と並ぶホルブルックの業績として、安全保障理事会におけるHIV・エイズ問題の審議を実現し、決議採択を得たことが挙げられる。このように、公衆衛生問題を全世界的な安全保障問題を扱う安保理の場で審議し、決議を採択したのは史上初めてのことであった（詳細は後述）。
感染症対策への取り組み.
イスラエル・ユダヤ関係の取り組み.
ホルブルックは、国連におけるイスラエルやユダヤ人団体の地位確保にも取り組んだことで知られる。その一例として挙げられるのが、イスラエルをアメリカと繋がりのある地域グループへ引き入れたことである。
イスラエルは元々、国連の地域グループ分類ではアジアグループに属するべき国であった。これはイスラエルの地理的位置に基づく分類であったが、このグループには当然アラブ諸国も多く含まれており、イスラエルがアジアグループの一員として活動することを許容しないアラブ諸国の働きかけによって、イスラエルのアジアグループにおけるメンバー資格は停止されていた。このため、イスラエルは長らくどこの地域グループからも締め出されている状況にあり、国連内では孤立した立場となっていた。
アフガニスタン・パキスタン問題担当特使への就任.