細胞内共生説では、ミトコンドリアの前身となった好気性細菌を嫌気性細菌が取り込んだにもかかわらず、消化に失敗したことになる。細胞質は消化途中の栄養源で満たされており、内生細菌にとって好ましい環境であったと考えられている。内生細菌が好気呼吸により細胞質内の物質からアデノシン三リン酸を合成し、その一部を宿主の細胞質に供給したと考えられている。この供給は嫌気性の宿主に好気呼吸を可能にさせ、それによるエネルギーを与える。最終的に、内生細菌は独立することができなくなり、細胞内小器官となった。
葉緑体の起源はミトコンドリアのそれと近しい。昔、真核細胞が光合成性の藍藻を取り込み、消化に失敗したと考えられている。そして、ミトコンドリアと同様に細胞内で生息するうちに葉緑体となったとされる。他の細胞内小器官も内生細菌に由来するかもしれない。繊毛や鞭毛、中心小体、微小管は元々、スピロヘータと初期真核細胞の間の生物であったという意見がある。
さらに、原核細胞に好気性細菌が内部共生した過程を反映したような生物が発見されており、これは真核細胞と細胞内小器官との関係に非常に類似している。例えば、大型アメーバはミトコンドリアを持たないが、好気性細菌を保有し、これが同様の役割を果たす。イシサンゴ目のサンゴの一部や二枚貝、嚢舌類の腹足類の一部、ミドリゾウリムシなど繊毛虫の一種は細胞内に藻類や化学合成細菌をその生涯にわたって保有する。また、昆虫の内生菌の多くは太古から宿主との共生関係を続けており、その関係は垂直感染により子孫へと受け継がれている。
加えて、昆虫内生菌のゲノム進化の過程は、細胞内共生説での内生細菌から細胞内小器官への進化過程と類似する。類似点とは例えば、ゲノム量の減少、ゲノム進化の速さ、そしてヌクレオチドにおいてグアニンとシトシンが減りアデニンとチミンが豊富となる配列変化である。
海洋無脊椎動物の内生細菌.
海洋性の貧毛類の一部（例えば、や）はその全身に偏性細胞外内生細菌を持っている。これらは化学合成性の内生細菌に栄養的に依存しており、消化器系や排泄系（消化管、口腔、原腎管）を持たない。
海洋性の後生動物と原生生物の内生渦鞭毛藻.