総監督である河森正治によれば、「マクロスシリーズ」をつくるときにはストーリーの決着に歌をどう絡めるのかが最大の問題になるというが、本作では一見コミュニケーション不可能な「異星生物と歌」という考え方が浮かんだという。「歌が異星生物に効く」と設定する上でヒントとなったのが、「人間の感情は脳だけで生み出されているのだろうか？」「臓器で感情が生まれているのではないか」という仮説である。歌がバジュラに対して力を持つのは、腸に近い部分で歌うことで感情のバイブレーションが伝達しやすくなると「仮定」したためである。
脳を中心に並列思考計画を企んでいたギャラクシー船団は、バジュラネットワークの核が腸にあることに気づかず、脳に無理やり腸内細菌を宿らせようとしたため、プロジェクト・フェアリーに失敗する。ランカは母胎感染したため、バジュラと同様に腸内細菌と共生関係になることができた。
本作の隠れたテーマとして「誤解」があり、バジュラ戦役も人類とバジュラという異種族ゆえの誤解から発生している。バジュラは基本的に人類を攻めてこないが、フォールド波を発する仲間（ランカ）を得体の知れない生物（人類）から助けようとして、正当防衛的に行動しているうちにエスカレートしていった。その行動がギャラクシー船団に利用され、フロンティア船団との戦いへと発展する。
バジュラは「個」というものを持つ人類を理解できなかったが、バジュラ母星の決戦においてランカとシェリルというフォールド波を発する別々の個体を認識したことで、人類が「単体思考を行う、コミュニケーションをとらねば互いに解り合えない生物」であることを理解し、人類への攻撃行動を停止する。
「フロンティア」の意味.
河森は作品タイトルの「フロンティア」という言葉について、肯定的な「新天地」という意味のほかに「新大陸発見から先住民の虐殺に至る、現実の歴史のメタファーでもあったんです」「要するに白人のインディアン侵略と重ねているわけですしね」と説明している。未知の生命体による侵略という点で、フロンティア船団の宇宙移民とバジュラの関係は物語終盤に逆転することになる。