コンビナトリアル生合成（コンビナトリアルせいごうせい、）は、様々な生化学的手法による天然物誘導体の生合成を指す。コンビナトリアル・バイオシンセシスとも言われる。天然物は創薬において非常に重要な位置を占めているが、その複雑な構造から意図した誘導体化は簡単ではない。そこで、天然物を生合成する微生物などのゲノムや遺伝子を改変することで、新たな“非天然”天然物を生成させる数々の手法が考案・実証されている。
概要.
生物活性を有する天然物やその誘導体は選択性が高いものが多いため、副作用の少ない治療薬としてさまざまな病気に利用されている。高い選択性は主に複雑な構造からもたらされているが、同時にその複雑さゆえに全合成や誘導体化は簡単ではない。例えば、特定の立体異性体の合成、特定部位のハロゲン化、不安定な反応中間体の安定化などは、酵素の機能を借りなければ実現は困難であり、可能だとしてもコストに見合わなかったり環境に有害であることが多い。
これらの問題を解決するために、遺伝子工学技術の発展に伴って提起されている、天然物の誘導体を生成するための手法がコンビナトリアル生合成である。コンビナトリアル生合成では、微生物や植物が有している天然物の生合成経路を利用する。例えば、本来の基質ではない物質を基質として利用したり、タンパク質の改変により基質や反応を操作することで、元の天然物とわずかに異なる構造を持つ“非天然”天然物を生合成させることができる。
歴史.
このような基礎研究の進展による生合成経路の深い理解や、指向性進化法、遺伝子改変技術、バイオインフォマティクス、ハイスループットスクリーニング手法など技術の発展に伴なって、コンビナトリアル生合成は新たな局面を迎えようとしている。
手法.
生合成経路組み換え.
最も初期に考案、実証された手法である。天然物は通常、特定の遺伝子クラスター内でコードされる酵素の集合によって生合成される。そのため、ある生物が天然物を誘導体化できうる酵素を持っていたとしても、それが発現していなければ意味を成さない。そこで、誘導体化に利用できる酵素の遺伝子を遺伝子クラスター内に導入、もしくはその遺伝子を常に発現するような状態にしてゲノムに導入することで、効率よく天然物を誘導体化することができる。
基質指向性生合成.