ブッカーが善意のために救おうとしているのではなく、借金のために自分を売り渡そうとしていることを知ったエリザベスは、ブッカーを罵倒して逃げようとするが、コロンビアから逃げるという共通目的のために和解する。その後、エリザベスのティアによって開かれた「異なる並行世界」を渡り歩いていくうちに、次第に平和であった天空都市コロンビアは異質な世界へと変貌していく。
カムストックの飛行船「ファーストレディー号」を奪って、ブッカー達はコロンビアからの脱出を図ろうとするが、エリザベスを守ろうとする守護鳥「ソングバード」の圧倒的な力によって阻まれ、飛行船を落とされてしまう。ソングバードを無力化するため、ソングバードを操る「笛」を手に入れようとする。
やがて、カムストックは科学技術のために急激な高齢化に伴なって「無精子症」になっており、「エリザベスはカムストックの実の娘ではないこと」が判明する。
はたして、コロンビアとは何なのか？ カムストックはなぜ自分とエリザベスを狙うのか？ エリザベスの持つ謎の力「ティア」とは？　全てに翻弄されながらも、ブッカーはエリザベスを連れてコロンビアからの脱出を図る。
武器.
今作においては、武器は一度に二つしか持ち歩くことができず、新しい武器は現在装備しているものと交換する形で拾得する。また、自動販売機でアップグレードでき、アップグレードは一度武器を交換した後も継続して適用される。
ビガー.
本作におけるプラスミドにあたる存在。様々な超能力を発現させて、それをソルト(MP)のある限り発動させることができる。
コーラ瓶に似たボトルに入っており、成分によって中身の色は異なる。発動するにはEVE注入器に該当するソルトと呼ばれる飲み物が必要であり、これらは香水瓶に似た水色のボトルに入っている。また、自動販売機でアップグレードできる。
ビガーの取り逃しを防ぐために複数用意されている場合があり、一度入手した「ビガーの瓶」を見つけた場合は、ソルトとして代用可能である。
高難易度になるほど、武器だけでは太刀打ちできなくなり弾薬も不足してしまうため、ビガーにより敵を減らしたり足止めしながら戦う必要性がある。
インフュージョン.
ステージには「インフュージョン」と呼ばれる瓶が隠されており、それを飲むことでステータスの一つを任意に伸ばすことが可能である。