失業、離婚といった人生におけるストレスは、正常な悲観反応として、軽症のうつ病と同じ症状を呈するが、それは理解可能な出来事であり、過剰な診断と治療は避けることが勧められる。
抑うつ症候を引き起こすようなライフイベントや人生の転機には、出産、更年期障害、金銭的問題、仕事上の問題、医療診断（癌やHIVなど）、いじめ問題、失恋、自然災害、社会的孤独、人間関係の問題、嫉妬、隔絶、深刻な外傷などがある。WHOガイドラインでは、このような場合は抗うつ薬や心理療法を第一選択肢に考慮してはならず、文化的に適切な対応を話し合い支援するとしている。
子供時代に遭遇した外傷事故は、抑うつを引き起こすことがある。しかし子供時代の外傷（特に児童の性的虐待）が、常に成人の抑うつ要因であるとは限らず、抑うつに繋がる心理的過程を辿ることで引き起こされる。この分野について、この現象を引き起こすような化学的物質が存在するかについての研究がなされている。
身体疾患による.
抑うつは、様々な伝染病や神経疾患からも引き起こされ、内分泌疾患（男性）、アジソン病、ライム病、多発性硬化症、慢性痛、脳梗塞後の機能回復、糖尿病、癌、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム不調などがある。最も早く徴候として現れるものの一つは、内分泌疾患である（甲状腺機能低下症）。慢性疲労症候群はよくうつ病と誤診される。
日本での調査では、鉄欠乏性貧血とうつ病との関連が見られ、より強い重症度とも関連していた。認知症の初期症状は、うつ病による自発性の欠如などと鑑別される必要がある。
物質誘発性.
物質（薬物）を原因とした場合には、若年者では薬物乱用によって、高齢者では医薬品によって抑うつの症状が引き起こされる傾向にある。抑うつは薬物乱用によっても引き起こされる。患者に投与されるいくつかの医薬品は、抑うつを引き起こすことが知られている。ステロイド、インターフェロン、インターロイキン、レセルピンなどは薬剤性うつ病を起こしやすい。
精神障害.
抑うつ状態のうち『精神障害の診断と統計マニュアル』において、大うつ病性障害として扱われるのは、1日のほとんどやほぼ毎日、2、3週間は抑うつであり、さらに著しい機能の障害を引き起こすほど重症である場合である。