六代将軍となった家宣は先代の悪政を正し、庶民からも善政を期待されたが程無く薨去。この際、取り乱した詮房と左京が関係を持ってしまったことが江島生島事件の序章となる。
左京は出家し月光院と名を改め、その娘・家継が七代将軍となる。
七代将軍・家継は幼く病弱であったため、大奥では世継ぎを巡って権力争いが起こる。先代家宣の正室であり紀州派の天英院側の謀略により、尾州派・月光院側の御年寄・江島が捕らえられる（江島生島事件）。江島は死罪を申し渡されるが月光院は紀州吉宗を推す代わりに江島の命乞いをし、天英院はこれを受け入れた。
ここまでの経緯を『沈日録』を読んで知った吉宗は、男子が少ない現状での開国は危険と判断し、鎖国を続けつつ赤面疱瘡の撲滅を目指す決意をする。
一方、家重を支えていた田沼意次は赤面疱瘡根絶に向け始動。長崎に平賀源内を遣わして青沼を招き、大奥で蘭学の講義を始める。
田沼意次は十代将軍・家治の下で実質的な政を司り成果を挙げていくが、吉宗の次女・宗武の娘である松平定信からは、先の後継問題で禍根が残っていたこともあり、唯金主義と批判される。
一方大奥では、青沼や黒木らによって蘭学と赤面疱瘡の研究が進み、ついに人痘法に辿り着く。人痘法は大奥で成果を上げたものの、定信の甥が副反応犠牲者となってしまい、これをきっかけに田沼一派は失脚。青沼は打首、黒木らは追放され、大奥から蘭学は一掃される。
その裏には吉宗の三女・宗尹の娘である治済の暗躍があった。家治の毒殺後、治済は密かに人痘接種を済ませていた息子・家斉を将軍に立て、三代家光公以来の男将軍がここに誕生する。
家斉は十一代将軍に就いたが実権は母・治済が握っていた。母の本性に気付いた家斉は密かに黒木に赤面疱瘡対策を再開させ、副作用のほとんど無い熊痘に辿り着く。治済は家斉をも殺そうとするが、我が子を殺された家斉の側室たちに逆に毒を盛られ寝たきりの身となる。
家斉は強権的に熊痘接種を徹底させ、男子人口は急速に回復。息子・家慶を十二代将軍に就け、大御所として実権を握る。
将軍家以下男子家督相続が復活する中、阿部正弘は女性寺社奉行として腕を振るい老中に就任する。正弘は家慶の娘・祥子が実父から性的虐待を受けていることを知り、祥子の守りとして瀧山を奥入りさせる。