仲間にするための条件は様々だが、一度でもそれを満たしてしまえば、普通に話し掛けるだけで同行させることが可能となる。ただし、何人かのキャラクターは仲間にする条件を満たした後でも、カルマが一定の状態でなければ同行させることができない。基本的に同行させることが可能な人数は一人だけだが、例外としてドッグミートだけは他のコンパニオンと一緒に連れ歩くことが可能。敵の攻撃によってHPが無くなった場合死亡し、二度と復活することはない。また、キャラクターの中にはある条件下で解雇してしまうと再同行ができなくなる者もいる。
コンパニオンには、その場での待機や積極的な攻撃、近接攻撃と射撃攻撃の切り替え、回復アイテムを与える、散策など、特定の指示を出すことが可能。また、ドッグミート以外は主人公と同様にアイテムを持たせることが可能だが、限界重量を超える量を持たせることは出来ない。
各コンパニオンには、ステータスに合わせて得意武器が設定されており、該当する系統の得意武器を持たせた上でそれに即した攻撃指示を出した場合、攻撃力が上がるだけでなく、AIの行動パターンの精度が向上（カバーアクションや引き撃ちなどを行ってくれるようになる）し、攻撃の命中率や生存性が向上する。逆に持っている武器が不得手なものだった場合、攻撃力や命中率が下がるだけでなく、AIの行動パターンも突っ込むだけになるなど杜撰なものになってしまう。
敵.
クリーチャー.
放射能の影響や実験などで生まれたモンスター。その多くは元々普通の生物だったものの末裔。近接攻撃主体で遠距離を攻撃する手段を持たないものが多く、基本的に突っ込んできて殴り掛かってくるだけなど行動パターンも単純。しかし、優れた移動速度やタフネス、攻撃力などでそれを補っており、相手によっては銃で武装した人間キャラとは比較にならない脅威となることもある。
ロボット.
機械系の敵。その多くは戦前人々の生活を支える存在として利用されていたものの生き残り。一般的な生物系の敵に比べて基本防御力が高く、実弾系の銃器攻撃のダメージを軽減する耐性を持つが、逆にエナジー系銃器による攻撃には弱い。また、機械だけに攻撃手段は射撃武器が主体なので火力が高く、先手を取られると被弾が避けられないことも多い。
ヒューマノイド.