この鎌倉街道は、鎌倉幕府滅亡後も、主要な交通路としての地位を維持し続けた。静岡県磐田市の一の谷墳墓群遺跡の様相に、中世における遠江国の宿場町の繁栄を伺うことができる。また、戦国時代になると、六角氏の観音寺城、織田氏の清洲城、松平氏の岡崎城・浜松城、今川氏の駿府城、後北条氏の小田原城など、名だたる戦国武将の根拠地が築かれていった。また、尾張美濃国境の墨俣は、鎌倉街道の木曽川渡河点として、重要なポイントであり、羽柴秀吉の「墨俣一夜城」の逸話は、これを地理的背景とするものである。
経路（古代東海道との差異）.
鎌倉時代以降は足柄路に代わり箱根路が主要路となった（『十六夜日記』のなかで「足柄は道遠しとて箱根路にかかる」とある）。
このほかにも古代の律令制下とは、気候・地勢や利用者・利用目的・整備状況など、さまざまな状況が異なっており、具体的な道程には、かなりの相違が見られる。全般に、古代の東海道より、かなり内陸寄りを通る場合が多いのが特徴である。
江戸時代.
五街道としての東海道の誕生.
経路.
尾張の宮（熱田）からは脇街道（脇往還）である美濃路と接続し、美濃の垂井で中山道と連絡した。また、東海道の脇街道である本坂道（姫街道）は、浜名湖を渡る今切の渡しや、新居関を避けて浜名湖を北に迂回するもので、浜松宿から御油宿までの東海道をバイパスした。
箱根峠越えの箱根湯本からの経路は、鷹巣山・浅間山・湯坂山の尾根筋を通る湯坂道とよばれる鎌倉時代から続く中世東海道の道筋に代わり、江戸時代の五街道としての東海道では、現在における旧東海道・箱根旧街道とよばれているような、湯坂道南側の谷筋に経路をとる須雲川道（すくもがわみち）を通っている。のちに保土ケ谷でも、尾根筋から谷筋に経路を変更しており、旅人が水を得るのに有利な谷筋に変わっていったのは、歴代の江戸幕府将軍が、一般民衆の利便を優先したからだと考えられている。
西の起点（五十三次か五十七次か）.
江戸幕府の道路政策.
幕府は各宿駅で田租を免除し、飼馬の地を与え、継飛脚給米および問屋給米を支給し、宿手代に手当を与え、ときに金銭を貸与して、これを保護した。元禄年間には定助郷・加助郷の制を定めて宿駅の人馬を助けたが、負担は小さくなかった。