小田原城の防衛は堅く、当時関東では飢饉の続発していたため長期にわたる出兵を維持できず、佐竹氏など諸豪族が撤兵を要求し、一部の成田氏などの豪族は勝手に陣を引き払う事態となっていた（杉原謙氏所蔵文書）。
越後守護が、関白と関東管領を奉じて関東に出兵して北条氏の居城である小田原城を包囲、さらに鎌倉で関東管領に就任するなどこの小田原城の戦いは関東だけでなく、東国一帯に強大な影響を与えることとなった。
以降の永禄年間、上杉謙信は、作物の収穫後にあたる農業の端境期である冬になると関東に侵攻し、氏康は北条氏と上杉氏の間で離脱従属を繰り返す国衆と、戦乱と敵軍の略奪による領国内の荒廃といった、その対応に追われることなる。
生野山の戦い.
まず九月に、氏康は氏政と共に小田原城を出陣、滝山城の氏照と合流して離反していた武蔵国勝沼城の三田氏を攻め滅ぼし、その領国は氏照に与えられた。次に氏邦が家督を継いでいた藤田氏の領国のうち、敵に応じていた秩父日尾城、天神城を攻略し、武蔵西部を奪還した。
謙信の反撃と苦境.
この永禄六年の合戦で氏康は松山城を攻略し、扇谷上杉を再び滅亡させることには成功したが、北関東の多くの国衆を失い、氏康が謙信に対し有効な反撃を取れなかったため、北条方の国衆には不満が広がっていった。さらに謙信はこの年厩橋城で越年しており、翌年も関東で軍事行動をとることは明白であった。謙信は常陸国で急速に勢力を伸ばす佐竹義昭と、安房の里見義堯、太田資正と連携をとり小田氏治の小田城、葛西城を落とし江戸城を陥落させて東武蔵一帯を制圧する計画を立てていた。氏康は再び危機に陥ることになったのである。
関東での戦い.
上杉輝虎（謙信）の攻勢を前に、氏康は劣勢に陥っていたが、小田原城から氏政を呼び出し、合流すると共に各地に出陣、反撃を開始した。
第二次国府台合戦.
主の一人太田康資を調略し江戸城の乗っ取りを計画するが、遠山綱景や富永直勝らの活躍により乗っ取りを防いだ。資正と康資は一旦岩槻城に退却するが資正の息子太田氏資の裏切りにより岩槻城は北条の手に落ちた。行き場を失った二人は国府台城の義堯の元に落ち延びていった。この事件を義堯の陰謀と見た氏康は劣勢を挽回するため里見軍との決戦を模索する。
この戦い以降、氏康は氏政と共に反撃に出て、数年の間に北関東の上杉派の国衆は壊滅していった。
北関東への進出.