上記のように基本、喧嘩や争いは好まない性格であるが、風間が誤ってしんのすけの作った粘土作品を落として壊した時は、風間を叩いて大げんかに発展させたり、祖父・銀の介が納豆に生卵を入れた事に激怒し、大口論するなど、本気で激昂した際にはみさえをはじめとする周囲の人間さえも閉口させるほどの怒りを顕にする。また、しんのすけの関係者の大人が他の大人にバカにされたとき（自身のためにバカにされたことも含む）は、表立って立腹はしないが、何気ない言葉で反撃することがある。例えば、英会話教室で宇集院魔朱麿の母親がみさえに対して、しんのすけに英会話を「豚に真珠」と貶した際は、「おばさん（=宇集院魔朱麿の母親）にダイヤ」と言い返す、ふたば幼稚園に見学に来て幼稚園を尽く腐す発言をした高飛車な母親を上尾先生の性格を利用して撃退させる等である。このことでバカにされた大人をハラスメント発言から守る形となっている。また、家族に対して明らかに侮辱的な暴言をつかれると激昂した事もある。
回りからツッコまれる事が多い反面、時には両親をはじめとした大人キャラに冷静に鋭いツッコミを入れることもある。
年齢に問わずコミュニケーション能力が非常に高く、自身と同世代の子供から大人、果てはヤクザやマフィア等の裏社会の人間やサルやカラスといった動物までも意気投合し、最初は敵対していた人物とも自身のペースに巻き込み、親しくなることも多い。また、ひろしの職場に同行する事もあり、ひろしの上司とも面識がある。
本人にその意思はないものの、しんのすけの行動によって出会った人間の運命が大きく左右される傾向が強く、善人の場合は幸運が齎され、悪人または性格に難がある人物は災難に遭うことが多い。また、悪人であっても根は善良な人物はしんのすけの行動を見て自分自身を悔い改め改心するケースもある。この傾向が固まる前は、善人・悪人問わず理不尽な目に遭うことが多く、特に原作・アニメ共に初期から中期にかけては、酒井しのぶやよしいうすとといった何度もしんのすけと関わってしまい、その都度手酷い災難な理不尽な不幸に遭ういわゆる「被害者」的な役回りの準レギュラーな人物もいた。