大量の過量摂取はオピオイド耐性の個人ではめったに観察されないが、発生した場合、循環器系の虚脱を引き起こす可能性がある。過量摂取の症状には、呼吸抑制、昏睡および時には死に至る眠気、骨格筋の弛緩、心拍数低下、および血圧の低下が含まれる。病院では、ヒドロモルフォンの過量投与者は、酸素を供給するための補助換気、経鼻胃チューブを通して活性炭を使用した消化管内の洗浄などの支持療法を受ける。ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬も、酸素補給と同時に投与することができる。ナロキソンはヒドロモルフォンの効果を拮抗させることによって作用するので、重大な呼吸抑制および循環抑制の存在下でのみ投与される 。 
薬物がアルコールで服用された場合、過剰摂取の影響は用量ダンピングによって悪化することがある 。 
ヒドロモルフォンの使用に伴う糖の渇望は、注射後の一過性の高血糖後のグルコースの急激な減少、またはモルヒネ、ヘロイン、コデイン、および他のアヘン剤と同様に、数時間にわたるあまり深くない血糖低下の結果起きる。 
ホルモンの不均衡.
他のオピオイドと同様に、ヒドロモルフォン（特に重度の慢性的な使用中）はしばしば一時的な性腺機能低下症またはホルモンの不均衡を引き起こす。 
神経毒性.
長期使用、高用量、および／または腎臓機能不全の条件では、ヒドロモルフォンは振戦 、ミオクローヌス 、興奮 、および認識機能不全などの神経興奮性症状と関連する。この毒性は、特にペチジンクラスの合成物などの他のクラスのオピオイドに関連するものよりも少ない。 
離脱（断薬）.
ヒドロモルフォンの使用者は、薬物が中断されると痛みを伴う症状を経験する可能性がある。痛みに耐えることができず、継続的な薬物使用をもたらす場合がある。薬物探索行動と真の離脱効果には違いがあるので、オピオイド離脱の症状を解読するのは容易ではない 。ヒドロモルフォン離脱に関連する症状には以下が含まれる：