基本的には老若男女、さらにはオカマなど誰とでもすぐに打ち解けるタイプであり、ゲストキャラとはほとんど仲良くなっている。日常的にはかすかべ防衛隊のメンバーである、風間トオル、桜田ネネ、佐藤マサオ、ボーちゃんらと遊んでいる描写がほとんどである。特に、風間トオルとの絡みが多い（「大親友の風間君」と呼ぶことが度々ある）。また、たまに酢乙女あいとも遊んでいる。そのあいを筆頭に、女子から好意を持たれることも少なくない。友人の中ではマサオとボーちゃんとの絡みが多く、「エンピツしんちゃん」ではマサオとボーちゃんと同じ小学校に通っている（ネネは同じ小学校だがクラスが異なり、風間は私立の小学校に通っている）。
ネネの家は彼女宅から匂ってくる母親の手料理の独特のにおいだけで判別できる。ネネの家には食事時やおやつ時に行くことが多く、ネネの母の料理を「しつこいお味」と言いつつも遠慮なく食べる描写が多い。その度にネネの母は便所やクローゼットでウサギのぬいぐるみを殴りつけている。ネネとあいによるしんのすけの奪い合いによく巻き込まれるが、自身の現金な性格や、ネネの強引ぶりに対する辟易から、大抵はあいの財力に降る。
トオルの家に行くとよく居留守をつかわれ無視されるが、結局は上がり込むことが多い。風間トオルはよく耳に息を吹きかけるなどの悪戯やなりきりのターゲットにされており（耳に息を吹きかけられると風間君はたいてい恍惚の表情で感じ入ってしまう）、唇同士のキスもしたことがある。絡み（稀に喧嘩）がしばしばあるものの、風間トオルの家出に付き合い、どうにか匿おうする、トオルが父親の転勤でアメリカに引っ越すことになった際にひまわり組で壮行会を行った時、はなむけの歌としてひまわり組を代表して「今日の日はさようなら」を独唱するなどで、大親友としての姿を表出している。また、トオルもしんのすけを「心がエリートの親友」と思っており、「喧嘩するほど仲が良い」と言えるぐらいに本来はお互い大親友の関係である。
ボーちゃんとは「鬼のいないかくれんぼ」や「死体ごっこ」といった奇妙な遊びをする仲。
シロとの散歩では多くの愛犬家の知り合いがおり、その際は「シロちゃんのお兄ちゃん」と呼ばれることが多い。