カフェインは一時的に頭痛を止める働きがある一方で、常用すると、かえって頭痛が起こり易くなる。これは、カフェインの脳血管収縮作用により、頭痛が軽減されるためである。このような状態で、カフェインが体内で不活化され、体内から排泄されて、この血管収縮作用が消えると、反動による血管拡張により頭痛が生ずる場合がある。また、カフェインの常用の結果、カフェインが体内に存在する状態が「平常」で、カフェインが体内に無い状態が「非日常」という、逆転現象に至る。この結果、カフェインの脳血管収縮作用が続く状態が「平常」で、カフェインの作用が無い「非日常」の際に頭痛が発生し得る。
カフェインの過剰摂取の結果、酷い場合には死亡する。カフェインは夏場は避けたほうがいい場合がある。
中毒.
また、薬物誘発性不眠症の原因として最も多いのはカフェインである。診断名としては「カフェイン誘発性睡眠障害、不眠症型、中毒中の発症」のように記入する。
依存と耐性.
カフェインを繰り返し摂取すると、軽い精神的依存が発生する（カフェイン依存症）。またカフェインの作用（特に自律神経への働き）は、使用していくごとに効果が減少し、これは薬物耐性とされる。幾つかの作用（全てではない）への耐性はすぐに形成され、特にコーヒーや栄養ドリンクの常用者には顕著である。一部のコーヒー飲用者では、カフェインの覚醒効果には耐性が出来ているものの、それ以外のヒトには形成されていない。
離脱症状.
市販の鎮痛薬に含まれるカフェインや他の成分への依存や離脱症状が、薬物乱用頭痛の発症に寄与する。
睡眠妨害.
薬理.
また、通常の状態ではドーパミン刺激によって覚醒効果が得られるのだが、実際の覚醒はドーパミン神経系の下流にあるヒスタミン神経系の放出するヒスタミンによって維持されているため、抗ヒスタミン薬による眠気には拮抗作用を持たない。
加えて、カフェインは延髄の呼吸中枢を刺激する作用も有し、チェーンストークス呼吸やモルヒネ中毒などによる呼吸抑制などの際に、この呼吸中枢刺激作用は著明に現れる。
薬物動態.
薬物相互作用.
エタノールとの併用.