解糖やクエン酸回路といった、上述の代謝の中心的経路は、生物のすべてに存在し、にも存在した。この普遍的共通祖先は原核生物であり、おそらくアミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物、および脂質の多様な代謝を行うメタン生成菌であったと考えられる。このような古代の経路がその後の進化においても保持されたのは、解糖系やクエン酸回路などの経路が、最小限の段階で効率よく最終生成物を生成し、これらの反応が特定の代謝問題に対する最適解であった結果であると考えられる。酵素に基づく代謝の最初の経路はプリンヌクレオチド代謝の一部であり、それ以前の代謝経路は古代のRNAワールドとつながっていた可能性がある。
新しい代謝経路が進化する機構を説明するために、さまざまなモデルが提案されている。たとえば、小規模な祖先経路に新しい酵素が順次追加される方法、経路全体が複製しその後分岐する方法、そして既存の酵素が新しい反応経路に組み込まれる方法である。これらの機構の相対的な重要性は不明であるが、ゲノム研究の結果、経路に含まれる酵素は共通の祖先を持つ可能性が高く、多くの経路が経路中の既存の段階から新たな機能を作り出し、段階的に進化してきたことが示唆されている。第二のモデルとしては、代謝ネットワークにおけるタンパク質構造の進化を追跡する研究に基づくもので、酵素は広範囲に動員され、さまざまな代謝経路において同様の機能を果たすために酵素が借用されたことが示唆されている（で明らか）。このような動員過程は、進化的な酵素の集成を形成する。第三の可能性は、代謝の一部が「基本単位（モジュール）」として存在し、異なる経路で再利用され、さまざまな分子に対して同様の機能を果たすというものである。
新しい代謝経路の進化だけでなく、進化によって特定の代謝機能が失われることもある。たとえば、ある種の寄生生物では、生存に必須でない代謝過程が失われ、代わりに宿主からアミノ酸、ヌクレオチド、炭水化物などを搾取することがある。同様の代謝機能の低下は、内部共生生物にも見られる。
研究と操作.