崇神天皇が天変地異や疫病の流行に悩んでいると、夢に大物主が現れ、「こは我が心ぞ。意富多多泥古（大田田根子）をもちて、我が御魂を祭らしむれば、神の気起こらず、国安らかに平らぎなむ」と告げた。天皇は早速、活玉依毘売の末裔とされる意富多多泥古を捜し出し、三輪山で祭祀を行わせたところ、天変地異も疫病も収まったという。これが現在の大神神社である。『日本書紀』では、崇神天皇が大物主から夢で直接に神託を得るまでの亀卜や沐浴斎戒、宮殿内部の潔浄と言った祭祀の過程と内容が詳細に記され、天変地異が収まった翌年に大神神社に奉る酒の管掌に高橋邑の人活日が任命されている。なお、『古事記』では、三輪大神は意富美和之大神とされる。なおこれを系図に起こすと、陶津耳命ー活玉依毘売ー櫛御方命ー飯肩巣見命ー建甕槌命ー意富多多根古となる。
大国主神並びに事代主神との関係.
大物主の由緒は不明瞭であり、他の神と同定すべきか否かについて複数の異説が見られる。例えば『古事記』では詳しい説明はされておらず、大国主命とは別の神である様に述べられている。
一方『日本書紀』では先述の大己貴神の別名とする説、大己貴神の幸魂奇魂とする説と、別個の国津神とする説が併記されている。
例えば異伝を記した「一書」では、国譲りの時に天津神とその子孫に忠誠を尽くすと誓って帰参してきた国津神の頭として、事代主神と並び大物主が明記されている。
大物主神を主祭神として祀る大神神社では由緒に『古事記』と『日本書紀』のそれぞれの記述が併記されている。事代主神の別名が大物主神であったと主張する研究者もいるが、先述の異伝との比較・検証が必要である。
その他.
明治初年の廃仏毀釈の際、旧来の本尊に替わって大物主を祭神とした例が多い。一例として、香川県仲多度郡琴平町の金刀比羅宮は、近世まで神仏習合の寺社であり祭神について大物主、素戔嗚、金山彦と諸説あったが、明治の神仏分離に際して金毘羅三輪一体との言葉が残る大物主を正式な祭神とされた。明治の諸改革は王政復古をポリシーに掲げており、中世、近世の本尊は古代の神社登録資料にも沿う形で行われたので必ずしも出雲神への変更が的外れでなかった場合が多い。
「味酒を　三輪の祝（はふり）が　いはふ杉　手ふれし罪か　君に逢ひがたき」（作者：丹波大女娘子）　
平等寺 (桜井市)