また、毛利家は安芸国の国人領主でしかなく、大大名大内氏に従属する立場でしかなかった。
有田中井手の戦い.
この戦いにより安芸武田氏は衰退を始め、逆に毛利家の躍進が始まっていく。
鏡山城の戦い.
しかし、元就は鏡山城ではなく大内氏の厳島支配の拠点桜尾城攻略を命じられる。先の有田中井手の戦いでは敵対していた武田であったが、毛利家の尼子従属により関係が改善していた。一方で、このことは大内氏には知られておらず、元就は簡単に桜尾城に入り込む。元就の策略により、大内軍は兵を分散させざるを得なくなり、武田軍の侵攻で桜尾城は陥落する。これにより厳島神社も武田の手中に入る。
一方で、元就が従属する尼子経久は、元就に対する警戒心を強める。元就に城攻略の褒美をほとんど渡さず、さらには元就が調略した蔵田直信を処刑するなど、毛利家が力を付けすぎないように操ろうとする。こうして徐々に元就と経久の関係が悪化し始める。
家督相続.
幸松丸の死.
鏡山城の戦いの後、経久は安芸国桜尾城に入って戦後処理を行い、安芸国の大部分を支配下に置いた。しかし、伯耆での反乱を知った経久を始め尼子軍は、伯耆対応のために出雲国への帰国を決断し、重臣の亀井秀綱を鏡山城代に任命して帰国した。
弟の討伐.
毛利家の家督相続問題への介入に失敗した経久は、一旦これを諦める。その代わりに毛利から人質を取ることにする。赤川元信がその役を引き受け、月山富田城に人質として入る。吉田郡山城に入城した元就は、侵略に備えるため城の部分的な拡張を開始する。元就と重臣志道広良の政策は順調に進むも、徐々に毛利家中で諍いが起き始める。
こうして元就は謀反者を一人残らず誅殺し、家中の安定を図った。相次ぐ尼子氏の陰謀に元就は不信感を募らせ、戦いから僅か一年で元就は再度大内氏へと従属する。