鎌倉時代には塩田による食塩の生産が始まった（これより以前、現在の荒井町にあたる地域で行基による製塩指導が行われたという伝説がある）。室町時代より梶原氏が代々城主を務めた高砂城は、戦国時代の三木合戦の際に別所氏側の兵糧供給拠点として機能したが、羽柴秀吉によって落城させられた（高砂城の戦い）。なお室町時代前期には現在の米田の周辺に局地的ながら甚大な被害を出した地震があったと伝えられている。
姫路藩成立後、加古川流域の開発事業として現在の高砂町に当たる地域への港の移設と区画造成が開始された。その後、江戸時代を通じて高砂は加古川の舟運をベースにした物資の集散地として、また播磨灘の海運の要衝として、さらに御用蔵を設けた藩の拠点都市として繁栄していった。江戸時代には、同町出身の工楽松右衛門が高砂を拠点に海運業や港湾改修などを広く手掛けた。工楽家旧宅は現存し、一般開放されている。
これらの名残として高砂町には江戸時代から大正・昭和時代初期にかけて建てられた蔵・蔵跡、木造の洋館、レンガ造りの倉庫などの関連建物が長く残り、町内は特有の景観を形成している。また、細かい町割りからなる当時の町名が現代に至るまで残され（後述）、各町には町名を紹介する看板が立てられている。
和歌と能に登場する高砂.
松（クロマツ）は日本列島の海岸、とりわけ砂地に多く植えられてきた。また先史時代より、本州各地で防波・防潮のために植林・造林が行われてきた形跡がある。松林と砂浜との取り合わせは美観とされてきた経緯があり、万葉集が編纂された時代には「たかさご」は「まつ（松、待つ）」「をのへ（おのえ。山の頂上の意。）」という語を修飾する枕詞として定着するに至った。
「古（いにしへ）の世々のみかど…（中略）…高砂・住江の松も相生（あひおひ）のやうにおぼえ…（中略）…歌をいひてぞなぐさめける」
その後、工業用地の造成などにより、市内の松林と砂浜の多くが失われた。しかし向島公園、あらい浜風公園を始めとする海浜公園の整備など、往時の景観をしのぶ努力が払われるようになった。
地域.
地域区分.
おおよその地域区分は以下の通りである。ただし小・中学校区やゴミ収集などの単位は、必ずしも以下に準じない。
保育・教育.