そして万事屋として江戸のあらゆる依頼事に首を突っ込む銀時たちは、江戸の治安を預かる警察組織・真選組や、かつて銀時が攘夷志士として天人と戦ったころの盟友であった桂小太郎・坂本辰馬・高杉晋助、神楽の父の”えいりあんばすたー”・星海坊主など、様々な人間たちと関わり合っていくことになる。
桂はかぶき町で近頃横行する辻斬りに遭い、ある日突然姿を消した。時を同じくして、刀鍛冶・村田鉄矢の父・仁鉄の打ったとされる妖刀「紅桜」が何者かに盗まれる。行方を追う銀時たちは辻斬りの正体であった人斬り・岡田似蔵の元に辿り着くが、銀時は異様な形をした紅桜を手に入れていた似蔵の前に敗れて重傷を負い、そして似蔵が所属していた高杉晋助率いる攘夷派のテロリスト集団・鬼兵隊一味によるクーデター計画を知る。実は紅桜は鉄矢によって意思を持った生物兵器へと造り替えられていて、鬼兵隊は鉄矢の力を借り、紅桜を用いて江戸を火の海にしようとしていた。万事屋と桂一派は計画を阻止すべく、江戸の上空で鬼兵隊と対峙する。似蔵は紅桜に完全に寄生されて自我を失い、最後は鉄矢の妹・村田鉄子の打った刀によって倒され、鬼兵隊の計画は阻止される。そして桂は実は生存しており、高杉を説得するために一人乗り込んでいた。その時、鬼兵隊が宇宙最大の犯罪シンジケート・春雨と手を組んでいたことが発覚。攘夷思想を放棄してまでもこの国と世界を壊すことに執着する高杉に対し、銀時と桂は次に出会った時は敵として対峙する決意を固める。
銀時の財布を擦ろうとしたスリの少年・晴太。その理由は地下に存在する遊郭「吉原桃源郷」に捕らわれた自分の母である吉原一の花魁・日輪を買い取り、解放するためだった。銀時たちは晴太と共に吉原に赴くが、吉原を支配する夜兎族の男・鳳仙の命を受けた自警団「百華」の首領・月詠の襲撃を受け、さらには時を同じくして現れた神楽の兄・神威と手下の夜兎たちにより晴太を攫われてしまう。銀時は晴太と日輪を解放するために夜兎族最強と称される「夜王」・鳳仙に挑む。最終的には脱出した晴太によって日の光が開放され、それを浴びて弱体化した鳳仙は敗れ、吉原はその支配から解放されることになった。