一方、アメリカ国内では死体が蘇り人間を襲う事件が相次いでおり、その原因が新種のウィルスによるものであることを突き止めたレベッカ・チェンバースと、武器商人グレン・アリアスを追うBSAA隊員クリス・レッドフィールド両名が合流。ウィルスの遺伝子構造に寄生生物プラーガに酷似した特徴があったことから、プラーガ絡みの事件に数多く関わった経験を持つレオンに協力を要請する。
しかし、悲観的になったレオンは二人の要請にまともに取り合わず、アリアスに部下を殺されたクリスとは皮肉交じりの応酬を繰り広げ、一触即発寸前の事態にまで陥る。居合わせたレベッカにクリス共々一喝されたことでようやく冷静になりクリスと和解するが、席を外したレベッカと入れ違いに情報屋のパトリシオが駆け込んできたことで再び怒り心頭になる。パトリシオはかつて自分が所属していたロス・イルミナドス教団の残党がアリアスと接触したことを知り、情報を嗅ぎ回っていたが、深入りしすぎたために逆に命を狙われるようになったことを打ち明け、DSOとの唯一のコネであるレオンに家族の保護を懇願する。クリスに制止されながらもパトリシオを罵倒するレオンであったが、突如そこへパトリシオを追っていたアリアスの私兵部隊が来襲、レベッカが誘拐され、パトリシオは致命傷を負い、アリアスの情報が入ったスマートフォンと引き換えに家族の保護を哀願しながら息を引き取ってしまう。最後までパトリシオを許すことはなかったが、クリスの説得と電話越しに彼の家族の声を聴いたことでようやくアリアスを止めることを決心する。
その後はBSAAの精鋭部隊『シルバーダガー』の面々と共にニューヨークでアリアスが引き起こしたバイオテロを鎮圧すべくバイクを駆って奔走し、アリアスのアジトではゾンビの大群を相手にクリスと共闘、レベッカを救い出そうとするクリスを支援するべくゾンビの足止めを引き受けた。
アジトの屋上では怪物化したアリアス＝アリエゴを相手に窮地に陥るクリスのもとへバイクで駆け付け、激戦を繰り広げた他、アリエゴにぶつけたバイクのエンジンをデザートイーグルで撃ち抜いて爆発させ、大ダメージを与えるという大金星を挙げた。
アリエゴ打倒後、ニューヨークにワクチンを散布するシルバーダガーのオスプレイでクリスらと語らいながら事件を振り返りつつ物語が終了する。
実写映画版.