ポリグルタミン病の共通の特徴として伸長ポリグルタミン鎖を有する遺伝産物が凝集体を形成する。剖検脳病理で認められるような凝集体は培養細胞系やモデル動物でも認められており、伸長ポリグルタミン鎖固有の性質であると考えられている。伸長ポリグルタミン鎖固有の性質であると考えられている。伸長ポリグルタミン鎖が凝集体を形成するメカニズムとしては、伸長ポリグルタミン鎖により生来の安定した立体構造を喪失し、部分的にβシート構造へと変化した、凝集しやすい蛋白質が生成され、フィブリル化をきたすと考えられている。フィブリル化をきたしたポリグルタミン鎖が核となって、凝集体形成が促進される。その結果神経細胞内に封入体として蓄積する。その結果、細胞レベル・個体レベルで様々な神経機能障害をきたし、最終的に神経変性を起こすと考えられている。
凝集体そのものが細胞にとって毒性を有するかどうかについては様々な議論があった。凝集体そのものよりも凝集体形成過程の中間生成体であるモノマーやオリゴマーの方が細胞毒性を有すると考えられている。むしろ凝集体そのものは細胞にとって保護的に働くことを支持する所見も多い。
ポリグルタミン病では蛋白質の立体構造異常、すなわち蛋白質ミスフォールディングが発症機序において極めて重要である。蛋白質のミスフォールド、凝集、神経変性というカスケードはポリグルタミン病だけではなく、アルツハイマー病やパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など他の様々な神経変性疾患に共通する発症メカニズムと考えられている。すなわち蛋白質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療戦略は神経変性疾患の治療に有効かもしれない。
遺伝子の転写障害はポリグルタミン病の共通の分子メカニズムと考えられている。ポリグルタミン病の原因遺伝子産物の多くは遺伝子の転写に関連している。病理学的にも、伸長したポリグルタミン鎖が核内に移行し、核内封入体を形成することから、核の機能障害が病態メカニズムの中心的な役割を果たすと考えられている。核内において伸長したポリグルタミン鎖は様々な転写制御因子と結合して転写障害をきたす。