平安中期になって、源満仲の長男頼光が摂津国の多田（現：兵庫県川西市付近）を、三男頼信が河内国の壺井（現在の羽曳野市）をそれぞれ拠点とした。この内、清和源氏一流の河内源氏が有力となり、頼信の孫の「八幡太郎」として知られる源義家は坂東武者を従えて武家の棟梁となり、大阪府の南河内は武家の中心地となる。この源義家の四代後の子孫が鎌倉幕府を開く源頼朝である。また、源頼光に始まる摂津源氏の郎党で、嵯峨源氏の源融の流れを汲む渡辺綱を祖とする渡辺氏は、現在の中之島近くの渡辺津を本拠地とした。
[平安時代後期には、河内国の中部にあった元春日と呼ばれた枚岡神社の神主から武士団となった水走氏一族が出て、大和川やその支流の水運を支配して大きな勢力となった。
鎌倉時代末期から南北朝時代にかけて、河内国に悪党と呼ばれた在地豪族の楠木正成が出て活躍した。正成を初めとする楠木氏は南朝方の有力武将として河内国に寄り度々足利尊氏ら北朝と戦ったが、正成は湊川の戦いで、その子正行も四條畷の戦いで戦死するなどし、やがて勢力を弱めた。
室町時代に入ると河内国には畠山氏が、摂津国・和泉国には細川氏がそれぞれ守護に任ぜられた。ただ両家とも幕府の三管領家に名を連ねる家柄であり、実際の政務は配下の守護代が執り行うことが多かった（なお後に肥後国熊本藩々主となる細川氏は、和泉国守護を務めた分家筋に当たる）。
応仁の乱後、戦国時代に入ると、畠山氏・細川氏共に家督を巡る争いから混乱を極めた。この時期、堺（堺市）は会合衆と呼ばれる富裕な町衆を中心に自治都市を形成しており、それまでの兵庫湊に代わり日明貿易の中継港として隆盛、茶の湯などの文化を育てている。
信長の死後その領土を継承した豊臣秀吉は、石山本願寺の跡地に自らの居城となる大坂城の築城を開始した。この城は、淀川と大和川の河口であることに由来する地形を利用しており、城下町までも堀で囲って城の一部とする惣構の作りをした巨大なものであった。その無類の堅固さは大坂冬の陣で証明され結局この時、寄せ手は惣構内部に進入することができなかった。しかし、その後の夏の陣までの間に堀は埋め立てられて、城も機能を失い、この戦いによって豊臣氏は滅亡した。
明治初年の地方制度の変遷.
近現代以降.