四国では、蜂須賀至鎮が東軍に参陣したことから、その父・家政の身柄を押さえ、蜂須賀氏の領国・阿波に毛利氏の軍勢を差し向け、徳島城を占領させた。また、東軍方で領主不在であった伊予国の加藤嘉明領と藤堂高虎領では、故・小早川隆景の旧臣であった国人を促し、蜂起させる。加藤領には毛利軍が侵攻し、交戦した（三津浜夜襲）。藤堂領で蜂起した国人は、藤堂氏に鎮圧されている。
関ヶ原本戦の敗北と大坂城退去.
輝元は大坂城にとどまっている間、家康の西上を阻止するために軍を南宮山に布陣させるとともに、離反者の情報を懸命に収集した。西軍の大名には離反のうわさが飛び交っており、輝元は恵瓊からその報告を受けていた。また、輝元は小早川秀秋が東軍に内通しているという報告も知らされていたが、最後まで対処できなかった。
西軍の敗退後、秀元や立花宗茂、島津義弘らは大坂城で籠城して戦い、家康に一矢報いるべきだと主張した。輝元には豊臣秀頼を擁して、大坂城で籠城して戦うという選択肢が残されていた。また、大阪には無傷で帰還した毛利勢や、本戦に参加しなかった軍勢も多数存在した。無傷のまま温存された毛利勢は、合戦で疲弊した東軍にとって大きな脅威であった。家康は輝元が秀頼を奉じて大坂城に籠城し、抵抗を続けることを恐れており、輝元を城から退去させる必要に迫られた。
防長減封と出家.
同月、輝元は剃髪し、法名を幻庵宗瑞（げんあん そうずい）と称した。そして、嫡男の秀就に家督を形式的に譲り、秀就が初代の長州藩主となった。しかし、実際にはこれ以後も法体のまま、実質的な当主として藩に君臨し続けており、秀就との二頭体制が敷かれた。
支配体制の転換.
だが、江戸時代になると、輝元が本国に在国し、一方の秀就は江戸に在国ということが多くなるという二頭体制により、江戸幕府との折衝が豊臣期よりも重要性が増した。そのため、支配機構も変化を余儀なくされ、国許に在国して輝元を支える役職と、藩主・秀就に随従する役職の二元構造に移った。
事件の結果、秀就の周辺から輝元出頭人が排除され、秀就の母の兄弟や、次期当主の守訳を務めていた五奉行系の家により、秀就の側近は独占された。輝元は来るべき秀就政権の安定化に向けて、旧勢力に軸足を移す形となった。