輝元は義昭の処遇に関して、信長と義昭を仲介したが、それは決して室町幕府復興のために尽力したわけではなかった。輝元が怖れていたのは、追放された義昭が毛利氏の領国に下向し、織田氏と全面戦争に突入することであった。信長もまた、義昭の追放で畿内が動揺している今、輝元が義昭を奉じて織田氏との全面戦争に踏み切ることは避けたかったと考えられる。
浦上氏・三村氏との戦い.
一方、宗景は輝元や直家に対抗するため、毛利氏と長らく敵対していた大友氏から支援を受け、さらに毛利氏から離反した備中の三村元親と連携しようとした。三村氏は毛利氏に軍事的には従属していたものの、自立性の高い国人領主であった。元親は父で先代の当主・家親を直家に殺害されており、輝元がその直家の支援に踏み切ったことが、毛利氏からの離反に繋がった。また、元親は浦上氏を通じて、信長から支援があると考えていた。ただし、元親の叔父・親成は毛利方にとどまっており、毛利氏の調略があったと考えられている。
他方、浦上氏や三村氏が期待していた信長から援軍は送られなかった。信長は毛利氏を牽制したものの、毛利氏との断交はまだ早いと考えており、表面的に継続していた軍事同盟を維持する形を取った。
輝元は備前・播磨・美作を織田氏の領国に組み込もうとする信長の目論見を砕こうとしたが、信長との直接対決は望まず、あえて信長の朱印状発給に反発した直家を宗景と戦わせる道を選んだ。輝元は織田氏との軍事同盟を維持する道を選んだが、その過程で毛利氏に長年付き従ってきた三村氏の離反もやむを得ないと考えていたと推測される。
とはいえ、浦上氏の領国が消え、宇喜多氏の領国を含む毛利氏の領国は織田氏の領国と直接境界を接することとなった。これにより、信長との対決は目前に迫った。
芸但同盟と尼子氏残党との戦い.
但馬では、山名氏が尼子勝久・山中幸盛ら尼子氏残党を支援し、毛利氏と敵対していた。かつては織田氏が毛利氏救援のために但馬に出兵したこともあった。他方、信長は毛利氏にとって敵対勢力であるはずの尼子氏残党に対して、柴田勝家を通じて密かに接触を図っていた。
織田氏との同盟破棄・信長との決別.
輝元と信長の関係は悪化していたとはいえ、表面上両者の同盟関係は継続されており、