しかし兵庫開港問題を強引に推し進めたことで慶喜への反発は強まった。慶喜の強硬姿勢、上京四侯による内政改革の糸口をつかむことの不可能さ、京坂以西の反幕的政治情勢の深化は、薩摩藩を武力討幕路線へ傾斜させ、薩長芸に土佐藩内の討幕派（土佐は全体としては幕府を含めた雄藩連合を目指す力の方が強かった）が加わる薩藩主導の討幕勢力の形成が進んだ。
大政奉還と王政復古の大号令.
戊辰戦争.
慶喜が江戸へ退却した理由には、慶喜自身が晩年に語った軍を京都に送る気自体なかったという主張を信じる説、朝敵になることを恐縮したという説、江戸で態勢を立て直して再度戦争しようと考えていたなど様々な説がある。近年の研究では、慶喜政権が天皇の権威を掌中に収め、それに依拠することによってのみ成立していた政権であったとし、それを他勢力に譲り渡した時点で彼の政治生命は潰え、一連の行動につながったとする説が提唱されている。また、薩摩を討つ覚悟はあっても、朝敵の汚名を恐れて天皇（を擁した官軍）に対峙する覚悟が無かったとする説もある。『昔夢会筆記』によれば、水戸徳川家には徳川光圀以来の「朝廷と幕府にもし争いが起きた場合、幕府に背いても朝廷に弓を引いてはならない」という旨の家訓があったという。『徳川慶喜公伝』で、慶喜は、伊藤博文からの維新時に尊王の大義を重んじたのはなぜかとの質問に、「水戸徳川家では義公以来代々尊王の大義に心を留めていた。父なる人も同様の志で、自分は庭訓を守ったに過ぎない」と応えている。
これに対して慶喜は小栗忠順や会津藩主・松平容保、桑名藩主・松平定敬を初めとする抗戦派を抑えて政府への恭順を主張する。恭順の意を示すため同じく朝敵となり官位剥奪処分となった老中・板倉勝静と若年寄・永井尚志を罷免するとともに容保と定敬に謹慎を命じた。勝海舟と大久保一翁に事態収拾を一任して自らは上野の寛永寺大慈院において謹慎する。
ここに、江戸幕府は名実ともに消滅した。以後、幕府制度や征夷大将軍の官職は廃止され、日本史上最後の征夷大将軍となった。
謹慎.
慶喜の後年の談によれば宝台院での謹慎中、外出をはばかって中島鍬次郎から油絵を学んだという。
明治以降.
静岡在住時代.