応仁の乱が終息しても、両畠山氏の戦いは継続し、河内は戦国時代に突入した。政長は正覚寺（大阪市平野区）で管領細川政元と義就の息子義豊らに討たれたが（明応の政変）、子の尚順は紀伊国にあって捲土重来をはかり、河内・紀伊の守護として返り咲きに成功する。そして稙長の時に義就系の義英を討滅し、河内は統一されたが、長らく続いた戦乱によって荒廃し、実権は守護代遊佐長教の手にわたり、守護は傀儡化されていく。
細川政元が阿波から迎えた養子・澄元の子晴元の時代、阿波国から上洛した三好長慶は遊佐長教の娘を妻に迎えて勢力を蓄えながら晴元に従い、晴元の意に従わない木沢長政を高井田（大阪府柏原市高井田）で討つなど活躍した。しかし、長慶は後には晴元と対立、晴元方の三好政長を江口の戦いで殺害して晴元政権を打破すると、将軍を傀儡化して幕府の実権を握り、本拠地を摂津の芥川山城から河内の飯盛山城（大阪府大東市）に移し、以後畿内において三好氏は強勢を誇った。
三好長慶の没後、三好三人衆と松永久秀が抗争し、河内・大和が戦場になったが、織田信長が上洛すると、河内の北半国を長慶の養子・三好義継、南半国を畠山昭高（信長の妹婿）に安堵する。しかし、まもなく義継・昭高は元亀兵乱に前後して没落し、河内は信長の重臣佐久間信盛の支配に入った。その信盛も後に信長に疎まれ追放される。
近世.
本能寺の変の後、羽柴秀吉が清洲会議の結果、河内を領国としておさえる。秀吉が天下人となり、大坂城を築くと、河内の重要拠点であった若江城は廃城となった。
秀吉の死後、関ヶ原の戦いを経て、徳川家康が江戸幕府を開くが、河内は秀吉の子・秀頼の領国として幕藩体制には入らなかった。大坂夏の陣では、大坂城は外堀を埋められ裸城となり、篭城戦はできないと判断した大坂方は、京都から大坂をめざす徳川方を野戦で迎え撃ち、京坂間にある河内の各所で戦いが行われた。主なものとして、道明寺の戦い（後藤基次 vs 伊達政宗・松平忠輝・水野勝成、真田信繁・北川宣勝・薄田兼相 vs 伊達政宗・松平忠輝・水野勝成）、八尾・若江の戦い（木村重成 vs 井伊直孝、長宗我部盛親 vs 藤堂高虎）などがあった。
江戸時代になると、河内は幕府領および旗本領が点在し、大名としては狭山藩の北条家、丹南藩の高木家のみが存在した。また、小田原藩の大久保家の領地も多く存在した。
国内の施設.
宮.