原因は解明されていないが、「身体的性別とは一致しない性別への脳の性分化」が有力で、これが主たる原因と考えられている。
人の胎児における体の性分化（男性化・女性化）の機序は極めて複雑であり、数多くの段階をたどる。その過程は、一つでもうまく働かないと異常を起こし得る至妙な均衡のうえに成り立っており、多くの胎児では正常に性分化し発達する一方、性分化疾患におけるさまざまな事例など、人の体の性は必ずしも想定される状態に性分化、発達するとは限らない。胎児期の性分化では、性腺や内性器、外性器などの性別が決定された後、脳の中枢神経系にも同様に性分化を起こし、脳の構造的な性差が生じる。この脳の性差が生ずる際、通常は脳も身体的性別と一致するが、何らかによって身体的性別とは一致しない脳を部分的に持つことにより、性同一性障害を発現したものと考えられる。
また、性ホルモンに関わる遺伝子に特徴が示されている研究結果もある。
治療.
性同一性障害の診療の始めが精神科領域の治療であるのは、おもに精神的サポートや助言、当事者の「人生をどのように生きるか」などの希望を明らかにするため、除外診断をおこなうなどのためにある。身体的治療は、精神科領域の治療の後も性別の不一致による苦悩が続き、本人自らが身体的治療を希望する場合において、医療者による適応の判定を経て、本人の自己責任と自己決定のもとに選択する。身体的治療への移行は、精神科領域の治療と性同一性障害の診断の確定を省くことはできない。
なお、性同一性障害に対し、「心のほうを身体の性に一致させる」という治療は、以下の経験的、現実的、倫理的な理由によりおこなわれない。
精神科領域の治療.
精神科領域の治療としては、当事者のQOL（生活の質）の向上を目的として次のようなことを行う。
これらの診療は性同一性障害かどうかの診断と重なる部分もあるので、平行して行われることも多い。
身体的治療.
身体的治療には性同一性障害者の性別の取扱いの特例に関する法律に基づきホルモン療法を行い、特に性別適合手術は戸籍変更の上では必要不可欠な要件となる。
併せて、トランス女性には場合や必要に応じて、美容整形 、医療脱毛 ・声帯手術・喉頭隆起切除術、豊胸術 などがあり、トランス男性には乳房切除がある。
ホルモン療法.