多摩丘陵方面から流れてくる「溝」のような細幅の小川が姿を現す場所、つまり「溝」の入口となることから、「溝口」（みぞのくち）と呼ばれるようになったと考えられている。街道筋に古くから開けた地域であり、またここがかつて自然林が広がっていた多摩丘陵への入り口であったことを地名が物語っている。
多摩丘陵の豊かな森が貯えた水を集めて多摩川へ注ぐ平瀬川は、現在では流路が付け替えられ、久地方面へ流れているものの、かつては溝口町内に向けて流れていた。また、武蔵溝ノ口駅の南西には今でこそマンションが建ち並んでいるものの、かつては「久本山」と呼ばれ、豊かな森があった。
平瀬川の流路が付け替えられて以降、急速に都市開発が進んだ今では、もはや近世以前の遺構を辿ることは困難であるが、隣接する下作延との境界線付近に「栄橋」交差点（大山街道と南武沿線道路の交差点）が残っている。かつてはこの付近に平瀬川を渡る橋が架けられており、今ではその橋自体の名残を見ることはできないものの、橋の存在を伝える石碑が交差点付近に設けられている。
江戸時代以前.
律令制の下で統治機構に組み込まれて以降、溝口を含むこの付近は武蔵国橘樹郡（訓：たちばなこおり、たちばなのこおり、たちばなぐん、ほか）と呼ばれる地域であった。
一方、箱根越えの東海道が開かれる以前は足柄峠を越える足柄道がもっぱら用いられていた。この足柄道と府中街道が交差する場所に溝口の集落が開けた。
江戸時代.
矢倉沢往還の発展と継立村の指定.
また、江戸時代後期には、厚木方面からの荷物が大山街道経由で溝口まで運ばれた。主な物資は駿河の茶、真綿、伊豆の椎茸、乾魚、秦野の煙草などが流通し、百万都市の江戸へと発送されるのみならず、継立村内にも売りさばかれ、小規模な金融を行う質屋や交通のための人足労働者が集まるようになり、商業および物流の中継地点として発展し、いち早く貨幣経済が浸透した。
醤油製造.
鉄道の開業.
以降、それまでは大山街道・府中街道の街道筋に発展してきた商業地が、次第に駅前に移り始め、駅前商店街および官公庁が駅前に集積するようになる。