正確な原因はまだ解明されておらず、
などが考えられている。脳内での鉄分の欠乏や、ドーパミンの合成異常がかかわっているという仮説が有力である。つまり、人間の神経で情報の受け渡しを行うドーパミンという神経伝達物質は鉄分が不足すると分泌量が減り、情報を正しく伝えることができなくなってしまいすべて脳への情報が誤って伝えられる為、身体の感覚に異常を感じるとされている。
周期性四肢運動障害とRLSは密接な関係があることが昔から議論されており、現在は同じ原因、同じ疾患カテゴリーに属すると考えられている。
発症.
どのような場合に発症するのかも未だ明確にはなっていないが、発症しやすいケースは複数存在する。なお、精神的ストレスは病状の強弱と関連がある。
診断.
を挙げている。
鑑別診断.
などが挙げられる。
治療.
治療薬.
日本で処方する際は、ドパミン作動薬での治療を基本とし、効果が不十分な場合は、GABA誘導体への切り換えもしくはドパミン作動薬への追加投与を考慮する。
この疾患に睡眠薬（サイレース）や抗うつ薬を処方されると、むずむず感が解消されないまま眠気だけがどんどん増し、却ってRLSの症状を悪化させる可能性がある。
社会的認知度.
日本の医師の間では非常に有名な疾患であった。海外では米国のエクボン症候群の名前が用いられるが、そもそもこの疾患は日本睡眠学会を中心に周期性四肢運動障害及び前駆症状として、日本の大阪大学の杉田義郎教授らが中心となって研究を続けてきた症候群だからである。日本睡眠学会の会員が多いことも医師の間でこの疾患が有名な一因であろう。ただし、「むずむず脚病」はややマスコミ用語で、もともとは周期性四肢運動障害前駆症状群もしくはレストレス・レッグス症候群と呼ばれていた疾患である。
RLSは入眠障害や中途覚醒といった睡眠障害の要因となっており、これがきっかけで患者が受診し診断と治療を受けるのが一般的である。RLSは入眠障害の要因となっているだけでなく患者は昼夜にわたり生活の質（QOL）に悪影響を及ぼす様々な症状を起こす可能性がある。
睡眠障害を主訴とする患者がまず受診するのは内科、精神科、心療内科などである。