以後、晴久は失った勢力の回復に尽力し、大内氏に与した一族の尼子清久は粛清、出雲国造千家氏は退転、河津氏・宍道氏・神西氏・多賀氏・佐波氏は惣領を追放処分、三沢氏は出雲国横田荘などの領地を削減、直轄化とされた。また、雲南地域砂鉄の産地や流通を押さえるなどして出雲の支配体制を強化し、本国出雲を中心として、伯耆・美作・隠岐を基盤に、周辺地域へ侵攻し、勢力を更に拡大しようとする。
後期.
晩年.
この頃になると、出雲、美作、備中などを初めとする領国全てが最前線となり、毛利元就や三村家親、浦上宗景、山名祐豊などの毛利側国人・大名らと一進一退の攻防を繰り広げた。晴久は、備中、美作などの東山陽方面では浦上氏や三村氏らを撃破し、これを平定し、西山陽の備後では毛利氏と大激戦を繰り広げて一時的に安芸に侵入するなど、激しくなる毛利氏の侵攻をよく防いだ。
晴久の死後、嫡男の義久が継いだ。
中央集権化.
尼子氏が拠点とした出雲国は、明徳の乱以降に京極氏が守護代を派遣することで管理をしていたが、小守護代・郡奉行といった下部組織は存在せず、守護代のみが派遣されるといった政治統治が代々行われた。出雲国はその歴史から他国とは異なった統治機構と支配機構で成り立っていた（出雲国造勢力・寺社勢力・在地国人・たたら製鉄場等）。
更に、元々京極氏の被官であった尼子氏としては、こうした複雑な統治機構の中で、京極氏が構築した運営体制を乗っ取る形で運営していたこともあり、常に不安定な政情に置かれていた。
これを証明するように、経久は国造勢力である千家氏・北島氏、国人勢力として最も権力のある宍道氏・塩冶氏との婚姻政策を推し進めた。京極氏の被官もしくは影響下にあった勢力を、尼子氏への直臣化しようとしたものであった。
しかし、経久の跡を継いだ晴久は第一次月山富田城の戦い以降、出雲国から退転・追放させた者達の多くが千家氏・多賀氏・宍道氏・佐波氏であり、これらは経久時代の方針により尼子家との婚姻関係が進められた者達であった。更に塩冶興久の乱の時にも一度これらの処分を受けた者は塩冶側に加担している者がいるなど、尼子氏による直接統治が容易ではなかった。