また同年将軍足利義輝の命により幽閉を解かれ古河城に戻った晴氏、藤氏親子が再起を計り、上杉憲政や里見義堯、北関東の国衆や下総の千葉親胤と共に氏康に対抗し、謀反を起こそうとした。千葉親胤は幼少で家督を継いだため、重臣の原胤貞や北条氏に実権を握られ不満を持っていた。そのため氏康に反旗を翻して居城本佐倉城で挙兵したが、この計画が事前に氏康に知られていたためすぐに北条軍が下総に渡り、十分な準備ができなかった親胤は北条軍に敗北し自害、親胤の叔父千葉胤富が家督を継いだ。
千葉親胤の反乱を鎮圧した氏康はこれ以上反乱を拡大させないため、野田弘朝の再度の離反、密告により晴氏の挙兵も察知した氏康は古河城をすぐに攻撃し落城させると、晴氏、藤氏を捕らえて、栗橋城の野田弘朝に身柄を預けた（第二次古河城の戦い）。早期の反乱鎮圧により逆に氏康の名声は高まり、さらに翌年には大規模な上野侵攻に氏康は動いている。
里見義堯との戦い.
関東の覇者.
三国同盟.
同盟締結まで.
同盟の成立と効果.
上杉謙信との戦い.
小田原城の戦い.
この頃、上野国内の上杉方（横瀬（由良）氏・上野斎藤氏・沼田氏など）をほぼ降伏させ、この時点では上野国の領国化に成功している。越後に対しては越後から上野への出入口・沼田に北条康元を置いて対抗した。
上杉連合軍には、上野国の白井長尾氏、総社長尾氏、箕輪長野衆、沼田衆、岩下斎藤氏、金山横瀬氏、桐生佐野氏。下野国の足利長尾氏、小山氏、宇都宮氏、佐野氏。下総の簗田氏、小金高城氏。武蔵国の忍成田氏、羽生広田氏、藤田衆、深谷上杉氏、岩付太田氏、勝沼三田氏。常陸国では、小田氏、真壁氏、下妻多賀谷氏、下館水谷氏。安房国の里見氏。上総国の東金酒井氏、飯櫃城山室氏といった『関東幕注文』の面々に加え、遅れて佐竹氏が参陣した。
これに対し、北条氏には上野国の館林赤井氏、武蔵国の松山上田氏。下野国の那須氏。下総の結城氏、下総守護千葉氏、臼井原氏。上総国の土気酒井氏。常陸国の大掾氏が組みし、玉縄城には北条氏繁、滝山城、河越城に北条氏堯、江戸城、小机城、由井城に北条氏照、三崎城に北条綱成、津久井城の内藤康行で等対抗した。