牛頭天王は、平安京の祇園社の祭神であるところから祇園天神とも称され、平安時代から行疫神として崇め信じられてきたが、御霊信仰の影響から当初は御霊を鎮めるために祭り、やがて平安末期には疫病神を鎮め退散させるために花笠や山鉾を出して市中を練り歩いて鎮祭するようになった。これが京都の祇園祭の起源である。
これについて、当時は疫病は異国からの伝染と考えて、異国由来の疫病神として牛頭天王を祀る由来となったと考える立場もある。いずれにせよ、牛頭天王は、子の八王子権現や眷属とともに疫病を司る神とされたのである。
『備後国風土記』等にみえる牛頭天王.
また、平安時代末期に成立した『伊呂波字類抄』（色葉字類抄）では、牛頭天王は天竺の北にある「九相国」の王であるとしている。
スサノオとの習合・朝鮮半島との関係.
『日本書紀』巻第一神代上第八段一書に、スサノオ（素戔嗚尊）が新羅の曽尸茂利/曽尸茂梨（ソシモリ）という地に高天原から追放されて降臨し、「ここにはいたくはない。」と言い残し、すぐに出雲の国に渡ったとの記述があるが、この伝承に対して、「ソシモリ」は「ソシマリ」「ソモリ」ともいう朝鮮語で、牛頭または牛首を意味し、朝鮮半島の各地に牛頭山という名の山や牛頭の名の付いた島がある由と関連するという説がある。ただし現代のハングル表記による朝鮮語と古代の新羅語では発音が異なっていたとして、この説に対する異論もある。
また、ソシモリのソは蘇民のソで、蘇民は「ソの民」であるとして、蘇民将来説話と『日本書紀』のスサノオのソシモリ降臨と関連づける説もある。
陰陽道の天刑星との習合.
陰陽道では天道神とされ、天刑星、吉祥天の王舎城大王、商貴帝と同一視された。
また、蘇民将来説話の伝播にあたっては地方で活動していた民間の陰陽師の活動も大きかったと考えられる。
神仏習合.
これらのほか、牛頭天王は薬宝賢明王と称し、薬師如来を本地仏とする。天竺の祇園精舎の守護神であると説明される。また直接の習合は説かれていないが、牛頭天王と観音菩薩との深いつながりを示唆する縁起もある。
その他.
早くに『中外抄』の中で、祇園天神は神農ではないかとする説が提示されている。東密の事相書である『覚禅鈔』にも神農との同体が説かれている。また、同じ牛頭の武神であり、秦氏が日本に伝えたとする道教の兵主神＝蚩尤と関連するとの説もある。