この年、信長は徳川家康の嫡男・松平信康に対し切腹を命じたとされる。これは信康の乱行、信康生母・築山殿の武田氏への内通などを理由としたものであったといわれ、家康は信長の意向に従い、築山殿を殺害し、信康を切腹させたという。しかし、この通説には疑問点も多く、近年では家康・信康父子の対立が原因で、信長は娘婿信康の処断について家康から了承を求められただけだとも考えられている（松平信康#信康自刃事件についての項を参照）。
九州の大友義統の昇進を朝廷に推挙し従五位下左兵衛督に就任させた。また、大友氏と盟約を結び毛利領となっていた周防・長門への侵攻および領有を認めた。
大坂本願寺との講和.
この本願寺打倒の成功は、織田政権の一つの画期とされる。なおも各地の一向一揆の抗戦は続くとは言え、大坂本願寺の敗退により、組織的抵抗は下火となっていく。この頃から、「天下」の意味が単なる畿内を超えて日本全土を指すようになり、信長が「天下一統」を目指すようになったという説もある。
天下静謐.
京都御馬揃え・左大臣推任.
高野山包囲.
甲州征伐.
武田勝頼は長篠合戦の敗退後、越後上杉家との甲越同盟の締結や新府城築城などで領国再建を図る一方、人質であった織田信房（勝長）を返還することで、佐竹義重を通じて信長との和睦（甲江和与）を模索したが進まずにいた。
安土行幸計画・三職推任問題.
堀新は、勅使に同行した勧修寺晴豊の日記『天正十年夏記』（晴豊記の断簡）で信長の官職のことを触れていないこと、信長上京の時に朝廷に徐目をめぐる動きがないことをもって就任を断ったのであると断定している。
四国征伐の決定・安土饗応.
こうしたなか、信長は四国の長宗我部元親攻略を決定し、三男の信孝、重臣の丹羽長秀・蜂屋頼隆・津田信澄の軍団を派遣する準備を進めた。この際、信孝は名目上、阿波に勢力を有する三好康長の養子となる予定だったという。
しかし、従来、長宗我部元親との取次役は明智光秀が担当してきたため、この四国政策の変更は光秀の立場を危うくするものであった。
本能寺の変と最期.
信長は自身の出陣に先んじて、光秀を家康の接待役から解き、秀吉への援軍に向かうよう命じた。また、信長は光秀のみならず、細川忠興や池田恒興、高山右近、中川清秀らも中国地方に派遣することにした。