古代においては、辰砂（シンシャ。主成分は硫化水銀：鮮血色をしている）などの水銀化合物は、その特性や外見から不死の薬や船底の防腐剤として珍重され、また辰砂の一種である朱砂（スサ）は赤色塗料として使用された。特に中国の皇帝に愛用されており、不老不死の薬、「仙丹」の原料と信じられていた（錬丹術）。
しかし現代から見ればまさに毒を飲んでいるに等しい。中世以降、水銀は毒として認知されるようになった。日本では辰砂の産地は丹生と呼ばれ丹生神社が建てられており、水銀中毒事件が神社社伝に記録されている場合がある。
有機水銀は無機水銀に比べ毒性が非常に強い。特にメチル水銀の中枢神経系（脳）に対する毒性は強力で、日本で起きた水俣病（熊本県八代海）や、阿賀野川流域（新潟県）での工場排水に起因する有機水銀中毒（第二水俣病）の原因物質である。
地球上においては地殻などに水銀が比較的豊富に存在する。これら自然界に存在する水銀は水圏において非酵素的反応や微生物の作用によって有機水銀に変化し、食物連鎖を通じて、大形魚類や、深海魚、海洋動物に蓄積される(生物濃縮)。日本の厚生労働省はキンメダイやカジキ、マグロなどの魚類、クジラ、イルカなどの海棲哺乳類に含まれる水銀が胎児の発育に影響を及ぼす恐れがあるとして、妊娠中かその可能性のある女性は、魚介類の摂取量や回数を制限するように注意を喚起している。
食物に占める魚介類の割合が多い日本では、メチル水銀の摂取量が他国と比較して高いことが知られている。メチル水銀の摂取量の地域的特徴は、マグロ類の消費傾向とよく一致し、関東地方などを中心とする東日本で高く、中国地方から九州北部にかけて比較的低くなっている。一方、発育途中にある胎児の神経系は、メチル水銀の影響を最も受けやすいと考えられる。魚介類にはある種の不飽和脂肪酸など、胎児の発育などにも有効な成分も多く含まれており、魚介類中に含まれる微量のメチル水銀が、胎児の発達にどれほどの影響を及ぼしているかは、研究者によっても見解が分かれるところである。