この頃から名探偵としての才能を本格的に発揮し始め、キャンパス内での学生の転落死事件（「伊集院大介の青春」）、学生演劇の劇団で起こった連続殺人事件（『青の時代』）、教育実習生として赴いた女子高で起こった殺人事件（『優しい密室』）などを次々に解決へと導いた。警察からの信頼を受け始めたのもこの時代であり、ことに長野県警ではいくつかの難事件を解決した名探偵として、すでに名が通っていたという（『優しい密室』）。
この頃、教育実習先の女子高の二年生として出会った森カオルが、のちに作家としてデビューし、伊集院大介の解決した事件を作品としてまとめるとともに、伊集院大介の初代ワトスン役をつとめることとなる。また、のちに二代目ワトスン役をつとめることとなる滝沢稔（当時九歳）と出会った時には、伊集院は大学院の学生であったという（「顔のない街」）。
大学卒業後か在学中かは定かではないが、二十代で進学塾「伊集院進学教室」の経営を始め、自ら塾の教師をつとめるようになる。その際、その家に暮らす少年の講師として通っていた長唄の名門家元の一家で起きた連続殺人事件を解決へと導いた。この顛末を描いた作品『絃の聖域』が、伊集院大介シリーズの第一作となった。
この事件を通して知り合った警視庁の山科正信警部補（当時）から、難事件についての相談を頻繁に受けるようになった彼は、まもなくして念願の「伊集院探偵事務所」を開設する。以後、数々の難事件を解決し、名探偵としての名声を急速に高めていく。この時期に解決した代表的な事件としては、九州地方の秘境の村・鬼家荘を舞台とした連続殺人事件（『鬼面の研究』）、東北地方に近い日本海側の秘境の村・松之原村を舞台とした殺人事件（『樹霊の塔』）がある。また、青年作家・栗本薫と恋人のアイドル歌手・朝吹麻衣子の周囲で起こった連続殺人事件の解決にも貢献した（『猫目石』）。
宿敵シリウスとの死闘.
その後起こったファッションモデル予告連続殺人事件において、伊集院は最大の宿敵シリウスと出会うこととなる（『天狼星』）。また、この事件を通して、伊集院にとってはもっとも恋人に近い存在である、モデルの田宮怜と出会う。