ベンゾジアゼピン系などのGABA受容体に作用する薬物は、常用により効果が弱くなる耐性が生じるため、睡眠作用への効果は数週間で薬の服用前にまで弱まる。このため薬剤を追加することで多剤処方となり、高用量の服用が継続された場合の突然の断薬は、激しい離脱症状のため危険となる。日本の睡眠薬の添付文書にて、アルコールやバルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、またほかの個々の薬剤と一緒に服用すると効果が増強する旨、事故のおそれがあるため自動車や機械を運転しないことを注意する旨、副作用が発現しやすい高齢者には少量から慎重投与する旨、催奇形性や新生児の離脱症状の旨が喚起されている。認知機能や事故.ベンゾジアゼピン系の長時間作用型でも、短時間作用型でも高齢者の転倒の頻度を増加させる。また睡眠薬の使用は、高齢者の認知症の危険性を増加させる。がん.うつ病リスクの増加.ベンゾジアゼピン系の慢性使用も抑うつを悪化させ、うつ症状は遷延性離脱症候群のひとつである可能性がある。急性毒性.バルビツール酸系の薬は治療指数が低く、現在では過量服薬の危険性を考慮すると使用は推奨されない。ベンゾジアゼピンと、アルコール、バルビツール酸系、三環系抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤を併用した過量服薬は、薬剤相互作用で危険である。アルコール(エタノール)などが死亡に寄与した例を除外し、毒性により死亡したと思われる例は、ベンゾジアゼピン系ではフルニトラゼパムが多かった。死亡リスクの増加.他害行為.奇異反応.奇異反応は予想された作用と反対の作用が生じることである。深刻なものに、飛び降りや首にひも状のものを巻きつけるなどの自殺企図を行ったあとに助かったが、そのときの記憶は健忘しているというものがある。市販される睡眠薬の抗ヒスタミン剤(商品名ドリエルなど)でも、幻覚、妄想、せん妄、不安、焦燥に陥る危険性がある。依存症.薬物依存症のリスクが存在する。ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系の、依存症は、長期間、高用量、短期作用型、また力価が強い場合に起こりやすくなる。離脱症状.バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系は、服薬を中止すると、離脱症状を生じる可能性がある。