最も長い歴史を持つ仮説が「コリン作動性仮説」である。この仮説によれば、アルツハイマー型認知症はアセチルコリンの産生不全によって発症するという。アセチルコリンとは生存に必須の神経伝達物質である。昔に行われた多くの研究は、この仮説に則って行われた。例えば「コリン作動性核」の修復などがそれである。この仮説に則って、細胞置換治療などの可能性が模索された。第一世代の抗アルツハイマー医療はすべてこの仮説に基づいて行われ、アセチルコリンを守るためにアセチルコリンエステラーゼ(アセチルコリンを分解する酵素)の阻害薬が用いられた。これらの治療法は、場合によって有益だったことはあったものの、治癒という意味において成功した事例はなかった。全ての事例において、治療の対症療法としては役に立ったが、アルツハイマー型認知症という疾患自体を治療したり進行を阻止したりするものではなかったのである。これらの結果や他の研究などから、アセチルコリンの不全はアルツハイマー型認知症の直接の原因ではなく、広汎に及ぶ組織破壊が原因であることが結論付けられた。この組織破壊はあまりに広汎に及ぶため、細胞置換医療は現実的ではないと考えられた。さらに最近では、コリン作動性効果がアミロイド班や神経原線維変化の潜在的な原因因子であり、一般的な神経炎症の原因となっている可能性が提唱された。タウ仮説.アミロイド仮説.最近になって広く支持されているアミロイド仮説の一つにオリゴマー仮説がある。神経毒性をもつ物質はアミロイドβのミスフォールド中間体であり、それは可溶性の単量体でも成熟した線維状ポリマーでもなく、おそらくドーナツ型か星型で真ん中にチャネルを持つオリゴマーである、という仮説である。このオリゴマーが物理的に細胞膜に穴をあけることで、アポトーシスを誘導するのではないかと考えられている。もう一つよく似た仮説として、神経細胞で樹状突起と軸索に局在する球状のオリゴマーが細胞毒性を有するという仮説も存在する。