彼は、メキシコが祖国防衛の際の彼と彼の犠牲を忘れることを決して許さなかった。サンタ・アナはコルクの義足を使用していることで有名である。米墨戦争のときに、彼の義足はアメリカ軍に奪いさられた。コルクの義足はイリノイ州立軍事博物館(スプリングフィールド)で展示されている。メキシコ政府は再三にわたりその返還を求めている。サンタ・アナが作った代わりの義足はメキシコ国立歴史博物館(メキシコシティ)に展示されている。フランスのとの戦争はメキシコの弱体化し、人々のあいだに不満がわいていた。またホセ・デ・ウレアとに率いられた反乱軍はサンタ・アナに反対し、首都に進軍した。軍を指揮し、サンタ・アナはプエブラで反乱軍を破った。このときのサンタ・アナの政権は彼の初めての政権よりもいっそう独裁的であった。反サンタ・アナの新聞は追放され投獄された。新しい議会は独裁的な指導者に強く反対する信条の人々で構成されていた。財政の立て直しに取り掛かり、サンタ・アナはテキサスを取り戻そうとしたがこれは抵抗をまねいた。メキシコの州の中には中央政府との関係を止めたものもあった。ユカタン共和国とリオグランデ共和国は独立を宣言した。抵抗は大きくなり、サンタ・アナは権力の座から引きずり下された。彼らによって、サンタ・アナは当局に引き渡され投獄されたが、命は助けられ、キューバに亡命した。米墨戦争.大統領はサンタ・アナ帰国をせざるを得ないくらいの危機に瀕していた。このころ、サンタ・アナは秘密裏に、アメリカ海軍の海上封鎖で自分がメキシコへの帰国が許されたら、係争地をアメリカ合衆国に適正な価格で売却するようにすることを約束するなどと、アメリカ合衆国の議員らに交渉していた。メキシコにもどると、軍の最高指揮官としてサンタ・アナはこれら両方の同意を破棄した。サンタ・アナは自身が大統領であると宣言したが、アメリカ合衆国の侵略との戦いには失敗した。最後の大統領職.この政権はいままで最悪の政権であった。晩年.サンタ・アナはキューバ、アメリカ合衆国とセント・トーマス島に亡命した。ニューヨークにいるときに、彼はチューインガムの原料になる最初のチクルの貿易をしていた。この事業は失敗した。彼はチクルをゴムの代わりにタイヤの材料にしようと計画していたのだが、これは成功しなかった。