長慶の死後は三好三人衆と、時には協力し、時には争うなど離合集散を繰り返し、畿内の混乱する情勢の中心人物の一人となった。織田信長が義輝の弟・足利義昭を奉じて上洛してくると、一度は降伏してその家臣となる。その後、信長に反逆して敗れ、信貴山城で切腹もしくは焼死により自害した。茶人としても高名であり、茶道具と共に爆死するなどの創作も知られている。生涯.出自と登場.史料上の初見の時期からも、三好長慶が、それまでの三好勢のように、畿内の争いで一時敗れても阿波に帰らず、越水城主として摂津下郡半国の守護代になり、初めて畿内での統治を行った際に外様の家臣として取りたてられ、活動していたと見られる。久秀の抜擢.松永久秀の抜擢は、三好政権における人事の特殊さを表していると指摘される。低い身分、外様からの重臣への抜擢自体は他の大名家でも見られるが、上杉家は樋口兼続に直江家の後を継がせ直江の城と家臣団を継承させ、北条家は福島(櫛間)綱成に北条の名字を与え一門に列席させるなど、抜擢するに応じて相応の家格・地位・領地・家臣団を与えている。滝川一益や明智光秀を外様から抜擢した織田信長も、家格という観点から、光秀や丹羽長秀に惟任氏、惟住氏の名跡を継がせている。これらと比較して、三好長慶は久秀や岩成友通を登用し、彼らは三好政権で枢要な地位につくほどの重臣となったが、彼らが阿波時代からの三好譜代の名跡と家格を継承した形跡はない。これは三好家の人事登用が従来の家格にとらわれないものであったことの証左と言われる。天野忠幸は、この抜擢について、摂津の土豪など元々は低い身分で独自の領地や家臣衆を持っていない者を取り立てて、その基盤が三好長慶自らの信頼だけの、自分に忠誠を尽くす家臣団を作ろうとしたと指摘している。三好長慶の寵臣時代.この頃、久秀は長慶と「相住」(同居)の関係(『厳助大僧正記』)にあり、長慶の側近として特に重用されていた。同年からは六角氏への対応のため、三好軍の主力を率いてしばしば交戦している。三好政権内における地位.将軍御成における久秀の仕事は、彼が御供衆として非常に多くの仕事をこなしていたことを示し、それは、久秀が幕府・将軍と三好家の間を仲介し、両者の関係を取り持ち深化させる紐帯としての役割を持っていた証左でもある。