GC独占発売は、当時のカプコンが任天堂とのパイプを太くしておくのが重要との考えから決定された。ストーリー.本編.意識を取り戻したレオンは、ルイスと共に拘束されていた状態から脱出する。レオンは村の捜索を再開し、教会に囚われていたアシュリーを救出するが、まもなく遭遇した教祖オズムンド・サドラーから、レオンとアシュリーの体内にはすでにプラーガの卵が注入されていることを知らされる。体内のプラーガを駆除する手段を捜すため、レオンとアシュリーは否応なく村の探索を続けることになり、村の最奥の小屋で待ち構えていたメンデスを倒す。theanotherorder.教団でプラーガを研究していたルイスは、良心の呵責に耐えかね、プラーガのサンプルを持ち出す。ルイスはエイダを通じて、ウェスカーにサンプルを渡そうとするも、教団に捕まったうえ、最終的にサドラーに殺され、サンプルを奪われる。アシュリーを助けようとしたレオンはサドラーに見つかるが、エイダに助けられる。エイダはレオンと協力してサドラーを倒し、サンプルを奪ってヘリコプターで孤島を後にした。システム.本作では、従来の『バイオハザード』とは大きく異なるゲームシステムを採用している一方、アイテム管理など従来作に近い要素も含まれている。ステージに配置されたアイテムなどの側では、「拾う」「調べる」といったアイコン(後述)が表示されるようになり、円滑にプレイできるようになった。従来作品でお馴染みだったエリア移動のアニメーションは廃止され、それに伴ってロード時間が短くなっている。また、アクション性の強化による難易度の大幅な上昇に伴い、セーブ回数に制限がなくなった。ゲームオーバー時には『CV』と同様に死亡した直前の地点からコンティニューが可能となっている。戦闘中やフィールド探索などの際、画面にボタン入力を促すアイコンが表示されるようになった。走る・泳ぐ・避けるなどのアクション、アイテムを拾う・ドアを開ける時などに表示される。アイコンはボタンを押す、連打のほか、Wiiリモコンを振るアクションも存在する。武器だけでなく、体術で敵を倒す事も可能になり、敵が怯んでいたりヒザを着いている状態になるとアイコンが表示され、回し蹴りや投げ技が繰り出せる。これには弾丸の節約、無敵時間を利用した回避など幅広い応用方法がある。