神話に見られるマッドサイエンティストとしては、古代ギリシアの神話のプロメテウスが知られる。彼は、現在のフィクションの登場人物のように風変わりではないものの全知全能の神ゼウスに挑戦するという常軌を逸した人物として描写される。また後世の神を出し抜こうとした知恵者として危険な行為を冒す科学者の代名詞ともなった。中国の神話には、蚩尤が登場した。彼は、最初の武器の発明者であり天界の支配者黄帝に反乱を起こして敗れた最初の反逆者として描写された。ただしプロメテウスと蚩尤は、どちらも神であり知恵だけでなく超人的な能力も備えていたが、ギリシア神話のイカロスは、蝋で固めた翼で空を飛び、太陽の熱で蝋が解けて墜落死するという結末を辿った。彼らは、卓越した頭脳、自身の能力への傲慢な自信、自身の行動の結果を予測できない危険な行為など、現在のマッドサイエンティストに通じる部分も持つ。このように神話のマッドサイエンティストは、知力を過信する人間の傲慢さを戒める訓話だった。中世の騎士道物語では、マーリンなどの魔法使いが登場する。彼らは、主人公である騎士の助言者であったり不思議な力で問題を解決できる物語のキーパーソンを務めた。日本神話の塩土老翁など神話にもルーツを見ることが出来る。悪役ではないマッドサイエンティストを含めフィクションの科学者は、彼らの現代的にアレンジされた姿と言える。マッドサイエンティストの登場.生命創造、操作に対するマッドサイエンティストの挑戦は、その原型を錬金術や多くの伝説に見ることができる。フランケンシュタイン博士による人造人間の創造は、そのテーマを確立した。しかし現代では、その描写が人々にとってよりリアルなものとなった。かつて想像の産物であったクローンや遺伝子操作、ロボット、AI技術などが現実となった。一方、様々な議論がそれに追いついているとは言い難い。そのため「技術だけが進みすぎている」という漠然とした恐怖を背景にマッドサイエンティストの暴走が、よりリアルなものとして描かれるようになってきた。映画『ジュラシックパーク』では、遺伝子技術によって現代に恐竜を再生させる物語が描かれた。