しかし、毛利氏の内部には、家康が家中の問題に介入し、それを許したという遺恨が生まれた。輝元もまた、自らを頂点とする一元的な支配体系の構築を目指してきただけあって、家中の問題を自分の思い通りにできなかったことを屈辱に感じた。そして、輝元は家康の権力増大を食い止める必要性を感じ、それが翌年の決起に繋がっていった。西軍総大将として・関ヶ原の戦い.西軍決起と大坂城入城.輝元は上坂すると、諸将より西軍の総大将に推挙され、盟主として全軍の指揮を執ることとなった。輝元は大坂城西の丸を拠点としたが、会津出兵以前に家康が居住していた西の丸に入城したことは、輝元が豊臣政権の事実上の第一人者の地位についたことを示していた。また、輝元は嫡子・秀就を豊臣秀頼のいる本丸に入れ、児玉元兼や国司元蔵らとともに侍らせた。これにより、輝元らの勢力は豊臣公儀の正当性を得た「公儀の正規軍」となった。そして、輝元ら大阪の諸将は作戦を議して、輝元は大坂城で秀頼を擁護し、宇喜多秀家や石田三成らが近畿や伊勢、濃尾方面に軍を出陣させ、これらを平定することになった。また、家康が西上してきた際には、輝元が大坂より出陣し、西軍の全軍を指揮して迎撃すると定められた。だが、輝元は関ヶ原の戦いの終結まで、大坂城から出陣することはなかった。四国・九州での展開.輝元は関ヶ原の本戦に至るまで、四国から九州北部にかけて侵略を広範囲にわたり計画・実行し、軍勢を展開した。輝元は西国の統治者を自負しており、反徳川として決起するに際し、西国の大名らに自陣への参加を呼びかけ、従わない大名には懲罰権を発動する形で攻撃を企画したのであった。九州に向けては、当時広島城に滞在していた大友吉統を、吉統の旧領である豊後国に派遣し、大友軍は東軍の黒田氏や細川氏の九州留守居軍と戦闘を行った。また、西軍方の毛利吉成(もとは森氏で、輝元の毛利氏とは別族)が伏見城の戦いでの損害により兵力を欠くこともあり、黒田方から防衛するためとして、輝元の旧領であった豊前国の吉成領を占領した。