Lipinski's rule of five, also known as Pfizer's rule of five or simply the rule of five (RO5), is a rule of thumb to evaluate druglikeness or determine if a chemical compound with a certain pharmacological or biological activity has chemical properties and physical properties that would likely make it an orally active drug in humans.
Aturan lima Lipinski; juga dikenal sebagai lima aturan Lipinski, aturan lima Pfizer, atau hanya aturan lima (Bahasa Inggris: rule of five, disingkat RO5); adalah aturan praktis untuk mengevaluasi kemiripan obat atau menentukan apakah suatu senyawa kimia dengan aktivitas biologis atau farmakologis tertentu memiliki sifat kimia dan sifat fisik yang kemungkinan besar akan menjadikannya obat yang aktif secara oral pada manusia.
The rule was formulated by Christopher A. Lipinski in 1997, based on the observation that most orally administered drugs are relatively small and moderately lipophilic molecules.
Aturan ini dirumuskan oleh Christopher A. Lipinski pada tahun 1997, berdasarkan pengamatan bahwa sebagian besar obat yang diberikan secara oral adalah molekul yang relatif kecil dan agak lipofilik.
The rule describes molecular properties important for a drug's pharmacokinetics in the human body, including their absorption, distribution, metabolism, and excretion ("ADME").
Aturan ini menjelaskan sifat molekuler yang penting untuk farmakokinetika obat dalam tubuh manusia termasuk absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi ("ADME").
However, the rule does not predict if a compound is pharmacologically active.
Namun, aturan ini tidak memprediksi apakah suatu senyawa aktif secara farmakologis.
Candidate drugs that conform to the RO5 tend to have lower attrition rates during clinical trials and hence have an increased chance of reaching the market.
Kandidat obat yang sesuai dengan RO5 cenderung memiliki tingkat kegagalan yang lebih rendah selama uji klinis dan karenanya memiliki peluang lebih besar untuk mencapai pasar.
Some authors have criticized the rule of five for the implicit assumption that passive diffusion is the only important mechanism for the entry of drugs into cells, ignoring the role of transporters.
Beberapa penulis telah mengkritik aturan lima ini karena asumsi implisit bahwa difusi pasif adalah satu-satunya mekanisme penting untuk masuknya obat ke dalam sel, mengabaikan peran transporter.
For example, O'Hagan and co-authors wrote as follows:This famous "rule of 5" has been highly influential in this regard, but only about 50 % of orally administered new chemical entities actually obey it.
Misalnya, O'Hagan dan rekan penulis menulis sebagai berikut:"Aturan 5" yang terkenal ini sangat berpengaruh dalam hal ini, tetapi hanya sekitar 50% dari entitas kimia baru yang diberikan secara oral yang benar-benar mematuhinya.
Studies have also demonstrated that some natural products break the chemical rules used in Lipinski filters such as macrolides and peptides.
Studi juga menunjukkan bahwa beberapa produk alami melanggar aturan kimia yang digunakan dalam filter Lipinski seperti makrolida dan peptida.
As with many other rules of thumb, such as Baldwin's rules for ring closure, there are many exceptions.
Seperti banyak aturan praktis lainnya, seperti aturan Baldwin untuk penutupan cincin, ada banyak pengecualian.
The polar surface area and the number of rotatable bonds has been found to better discriminate between compounds that are orally active and those that are not for a large data set of compounds.
Area permukaan polar dan jumlah ikatan yang dapat berputar telah ditemukan lebih baik dalam membedakan antara senyawa yang aktif secara oral dan yang tidak aktif untuk sejumlah besar senyawa.
In particular, compounds which meet only the two criteria of: 10 or fewer rotatable bonds and Polar surface area no greater than 140 Å2 are predicted to have good oral bioavailability.
Secara khusus, senyawa yang hanya memenuhi dua kriteria yaitu: 10 ikatan yang dapat berputar atau kurang Luas permukaan polar tidak lebih besar dari 140 Å2 diprediksi memiliki bioavailabilitas oral yang baik.
During drug discovery, lipophilicity and molecular weight are often increased in order to improve the affinity and selectivity of the drug candidate.
Selama penemuan obat, lipofilisitas dan berat molekul sering ditingkatkan untuk meningkatkan afinitas dan selektivitas kandidat obat.
Hence it is often difficult to maintain drug-likeness (i.e., RO5 compliance) during hit and lead optimization.
Oleh karena itu, seringkali sulit untuk mempertahankan kemiripan obat (yaitu, kepatuhan RO5) selama optimasi hit & lead.
Hence it has been proposed that members of screening libraries from which hits are discovered should be biased toward lower molecular weight and lipophilicity so that medicinal chemists will have an easier time in delivering optimized drug development candidates that are also drug-like.
Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa anggota perpustakaan skrining tempat hit ditemukan harus bias terhadap berat molekul dan lipofilisitas yang lebih rendah sehingga ahli kimia medisinal akan lebih mudah dalam menghasilkan kandidat pengembangan obat yang dioptimalkan yang juga mirip obat.
Hence the rule of five has been extended to the rule of three (RO3) for defining lead-like compounds.
Oleh karena itu, aturan lima telah diperluas menjadi aturan tiga (RO3) untuk mendefinisikan senyawa mirip lead.