INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans un mode de réalisation, ladite composition se présente sous forme de tablette ou comprimé. Ladite tablette ou comprimé peut être sécable en 1, 2, 3, voire 4 morceaux de manière à pouvoir fournir au sujet la dose nécessaire à une prise en utilisant 1, 2 ou 3 voire 4 morceaux de ladite tablette. Cela est particulièrement intéressant, par exemple, dans le cas où le traitement nécessite une période d’augmentation de dose, pour arriver à la dose journalière ciblée, les morceaux pouvant correspondre aux paliers d’augmentation, et la tablette ou comprimé entier à la dose cible du traitement.
Dans un mode de réalisation, dans ladite composition, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont mélangés au sein de la même tablette ou comprimé avec le(s) même(s) excipient(s). Dans un mode de réalisation particulier, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents dans des compartiments différents de ladite tablette ou comprimé avec des excipients qui leur sont spécifiques, et qui sont fonction de leurs propriétés physicochimiques ou de leurs propriétés pharmacocinétiques.
Dans un autre mode de réalisation, particulièrement intéressant en cas de molécules aux profils PK/PD différents, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents séparés au sein de cette tablette. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 sont présents dans des compartiments différents de ladite tablette ou comprimé, par exemple un composé étant situé à l’extérieur et l’autre composé à l’intérieur de ladite tablette ou comprimé, ce qui permet une administration séparée et décalée dans le temps de ces composés.
Dans un mode de réalisation de la composition selon l'invention, la FENM ou l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être formulés pour être libéré(s) sensiblement immédiatement à l’administration, à tout moment, ou à une période de temps prédéterminé après administration c’est-à-dire formulé(s) de manière à être libérés de manière contrôlée dans l’organisme. Les formulations à libération contrôlée comprennent (i) des formulations qui créent une concentration sensiblement constante du composé ou de son dérivé actif dans le corps sur une période de temps prolongée; (ii) des formulations qui, après un temps de latence prédéterminé, créent une concentration sensiblement constante du composé ou de son dérivé actif dans le corps sur une période de temps prolongée ; (iii) des formulations qui maintiennent l'action du composé ou de son dérivé actif pendant une période de temps prédéterminée en maintenant un niveau dudit composé ou de son dérivé actif relativement, constant et efficace dans le corps permettant en outre une minimisation concomitante des effets secondaires indésirables associés aux fluctuations du taux plasmatique dudit composé ou de son dérivé actif; (iv) des formulations qui localisent l'action du composé ou de son dérivé actif, par exemple, à proximité ou dans le tissu ou l'organe malade, ou dans un compartiment corporel spécifique; et (v) des formulations qui ciblent l'action du dudit composé ou de son dérivé actif en utilisant des supports ou des dérivés chimiques pour délivrer le médicament à un type de cellule cible particulier.
En d’autres termes, en fonction de leurs caractéristiques PK/PD, les principes actifs de la composition selon l’invention peuvent être administrés dans des formes galéniques différentes, qui permettent une libération accélérée, ralentie, ou prolongée de chacun des principes actifs les uns par rapport aux autres de manière à atteindre les concentrations maximum et/ou rapport molaires pertinents dans le compartiment cible en même temps.
Dans un mode de réalisation encore plus particulier des moyens techniques spécifiques tels que des réservoirs, pompes ou patchs transdermiques (en d’autres termes un timbre autocollant qui dispense une substance par voie percutanée) peuvent contribuer à la libération contrôlée d’au moins la FENM et/ou de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1.
L’effet synergique nouveau découvert par les inventeurs pour la combinaison de la FENM avec au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 identifié par les inventeurs constitue une nouvelle solution thérapeutique.
Ainsi selon un autre aspect, l’invention se rapporte particulièrement à la composition ou à la combinaison synergique telles que décrites précédemment dans tous leurs modes de réalisation, pour leur utilisation en tant que médicament. Ainsi l’invention se rapporte à une combinaison synergique de FENM et d’au moins un agoniste ou un modulateur positif d’un récepteur sigma-1 pour son utilisation en tant que médicament. L’homme de l’art sait aisément déterminer l’activité agoniste ou de modulation positive du récepteur sigma-1 d’un composé en détectant, par exemple, la dissociation du complexe BiP/récepteur sigma-1 dans une lignée cellulaire (Hayashi & Su, Cell, 2007) en réponse à l’exposition des cellules à ce composé. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention se rapporte à une combinaison synergique de FENM et d’igmésine, de FENM et de PRE-084, ou de FENM et de cutamésine, ou une composition la comprenant, telles que décrites ci-dessus dans tous leurs modes de réalisation, pour son utilisation en tant que médicament.
Selon un aspect supplémentaire, l’invention se rapporte particulièrement à la composition ou à la combinaison synergique, telles que décrites précédemment, pour leur utilisation dans le traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, les maladies neurogénétiques d’origine métabolique (par exemple, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie), la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Dans un mode de réalisation particulier, ledit traitement se rapporte au traitement de la maladie d’Alzheimer à son stade précoce, modéré ou avancé, de préférence la maladie d’Alzheimer à son stade précoce. Dans un mode de réalisation particulier, ledit traitement se rapporte au traitement des troubles cognitifs associés à l’une quelconque des pathologies sélectionnées parmi une tauopathie, une synucléinopathie, une amyloïdopathie, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique.
Un mode de réalisation particulier concerne la composition ou la combinaison synergique telles que décrites précédemment pour leur utilisation dans le traitement, dans la prévention, la diminution ou le ralentissement de l’évolution des altérations des capacités cognitives chez un sujet souffrant, étant suspecté de souffrir ou étant considéré à risque de souffrir d’une pathologie neurodégénérative.
Un autre mode de réalisation particulier concerne la composition ou la combinaison synergique telles que décrites précédemment pour leur utilisation dans le traitement des altérations : de la mémoire à court terme, de la mémoire à moyen terme, de la mémoire spatiale, ou des capacités de reconnaissance et/ou d’apprentissage,
associées à l’une quelconque des pathologies sélectionnées parmi une tauopathie, une synucléinopathie, une amyloïdopathie, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique. Dans un mode particulier lesdites altérations de la mémoire à court terme, de la mémoire à moyen terme, de la mémoire spatiale, ou des capacités de reconnaissance et/ou d’apprentissage sont associées au stade précoce, modéré ou avancé de la maladie d’Alzheimer, de préférence au stade précoce.
Selon un autre aspect, l’invention se rapporte à une méthode de traitement d’une pathologie sélectionnée parmi les tauopathies, synucléinopathies, les amyloïdopathies, les maladies neurogénétiques d’origine métabolique (par exemple, la ganliosidose à GM2, la maladie de Krabbe, la maladie de Fabry, la sialidose de type I, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick de type C, Maladie de Refsum, la xanthomatose cérébrotendineuse, l’adrénoleucodystrophie), synucléinopathies, les amyloïdopathies, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la maladie de Pick, l’épilepsie, la démence vasculaire, la démence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la sclérose latérale amyotrophique comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin, d’une combinaison synergique de la FENM ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode particulier, ladite méthode comprend l’administration séparée, concomitante ou séquentielle, de la FENM et de l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1. Dans ce mode de réalisation, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être administrés séparément au sujet par des voies identiques, telles que par exemple par la voie orale, parentérale ou transdermique. Dans un mode alternatif de réalisation, la FENM et l’au moins un agoniste ou modulateur positif d’un récepteur sigma-1 peuvent être administrés au sujet par des voies différentes. Par exemple l’un par voie orale et l’autre par la voie transdermique ou parentérale.
[Exemples] Abréviations
Aβ 25-35 : fragment de 11 acides aminés de séquence Nt-GSNKGAIIGLM-Ct (SEQ ID NO 1) du peptide APP.
FENM : Bromhydrate de 3(2-Fluoroéthyl)tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine (aussi bromhydrate de fluoroéthylnormémantine).
IP : intrapéritonéal
1.2. Composés tests et peptides Solutions stocks d’agonistes de sigma-1 et la FENM
La présente invention concerne également l’utilisation d’au moins un filtre UV hydrosoluble pour solubiliser une mérocyanine de formule (3) telle que définie ci-dessous en phase aqueuse.
Par composition transparente ou translucide, on entend au sens de la présente invention une composition présentant une valeur de turbidité inférieure à 1000 NTU, de préférence inférieure à 800 NTU, encore plus préférentiellement inférieure à 500 NTU, mieux inférieure à 200 NTU, de préférence inférieure à 150 NTU, notamment inférieure à 100 NTU. De préférence, la turbidité des compositions est au moins égale à 1 NTU.
Les NTU (unités de turbidité néphélométrique) sont les unités de mesure de la turbidité d'une composition. La mesure de la turbidité est réalisée, par exemple, avec un turbidimètre modèle 2100P de Hach Company, les tubes utilisés pour la mesure étant référencés AR397A cat 24347-06. Les mesures sont effectuées à température ambiante (de 20 °C à 25 °C).
Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition est transparente et présente une valeur de turbidité comprise entre 1 et 200 NTU, de préférence entre 1 et 150 NTU, de préférence inférieure à 100 NTU.
De préférence, la composition est transparente après son application sur la peau, i.e. il n’y a pas de marque blanche après étalement de la composition sur la peau.
Description détaillée de l’invention MEROCYANINES Selon la présente invention, on utilisera une famille de mérocyanines répondant à la formule (3) suivante ainsi que leurs formes géométriques isomères, notamment E/E- ou E/Z- : dans laquelle : A est –O- ou –NH ; R est un groupement alkyle en C 1 -C 22 , un groupement alcényle en C 2 -C 22 , un groupement alcinyle en C 2 -C 22 , un groupement cycloalkyle en C 3 -C 22 ou un cycloalcényle en C 3 -C 22 , lesdits groupements pouvant être interrompus par un ou plusieurs O.
Les composés mérocyanines de l’invention peuvent être sous leurs formes géométriques isomères E/E- et E/Z- :
Le chlorhydrate de PRE-084 et la cutamésine ont été obtenus auprès de Sigma-Aldrich (Saint-Quentin-Fallavier, France). Le chlorhydrate d’igmésine a été obtenu auprès de Pfizer (France). La FENM a été fournie par M2i Life Sciences (Saint-Cloud, France). Les solutions stock des composés ont été obtenues par solubilisation en tampon NaCl (0,9%, véhicule) à une concentration de 1 mg/mL qui correspond à une dose de 5 mg/kg. Ces solutions stocks sont conservées à 4°C pendant 2 semaines maximum. Les solutions sont administrées par injection intrapéritonéale (IP) dans un volume de 100 µl par 20g de poids de corps.
Solution stock de peptide amyloïde [25-35] ; formation des oligomères
Le peptide amyloïde [25-35], noté Aβ 25-35 (Genepep, Saint-jean-de-Vedas, FRANCE), a été solubilisé dans de l’eau distillée stérile à une concentration de 3 mg/mL, la solution stock ainsi formée est aliquotée et conservée à -20°C jusqu’à utilisation.
Administration aux animaux Les composés sont administrés IP dans un volume de 100 µL par 20g de masse corporelle. L’administration des combinaisons FENM/agoniste d’un récepteur sigma-1 s’effectue dans un volume de 100 µL par 20g de masse corporelle. Les doses de composés mentionnées dans la partie expérimentale correspondent aux doses des sels des composés utilisés et non à l’équivalent massique du composé en soi. Les doses administrées exprimées en moles sont mentionnées dans le tableau 4. Pour chaque composé les doses administrées sont 0,03 ; 0,1 et 0,3 mg/kg.
Les doses correspondantes exprimées en mMol/Kg sont reportées au tableau 4 ci-dessous.
Principe actif Dose en mg/Kg dans les expérimentations Dose en mMol/Kg fluoroéthylnormémantine 0,01 0,04 0,03 0,11 0,1 0,36 PRE-084 0,03 0,09 0,1 0,28 0,3 0,85 igmésine 0,03 0,08 0,1 0,28 0,3 0,84 cutamésine 0,03 0,07 0,1 0,25 0,3 0,74
1.3. Tests cognitifs / comportementaux Le modèle d’injection ICV d’oligomères d’Aβ 25-35 est un modèle bien connu dans l’état de l’art (Maurice et al., 1996). Ce modèle est considéré comme un modèle pertinent de criblage pour l'activité neuroprotectrice de composés, et plus particulièrement un modèle de première intention pertinent de la maladie d’Alzheimer. Les oligomères d’Aβ 25-35 sont connus pour être cytotoxiques pour les cellules neuronales chez la souris et induire des troubles de la mémoire. Ce déficit s’accompagne par la génération d’un stress mitochondrial, d’un stress oxydant et d’une apoptose des cellules, notamment dans l’hippocampe, et par une inflammation du système nerveux central.
La capacité des composés et de leur combinaison à diminuer les symptômes cognitifs de la neurodégénération induite par les oligomères Aβ 25-35 , est testée. Pour cela l’administration des composés test a lieu le même jour que l’injection des oligomères Aβ 25-35 et se poursuit sur une base journalière jusqu’au jour 7 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 ; les souris sont alors soumises aux tests d'alternance spontanée, ou d'évitement passif au jour 8 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 .
Test d’évitement passif Ce test mesure la mémoire non-spatiale (contextuelle) à long-terme. L'appareil utilisé pour ce test est une boîte à deux compartiments (15 x 20 x 15 cm de haut) l’un éclairé avec des parois en PVC blanc et l'autre à l’obscurité avec des parois de PVC noir et un sol grillagé. Une porte guillotine sépare les compartiments. Une lampe de 60 W est positionnée à 40 cm au-dessus de la boite et éclaire le compartiment blanc. Des chocs électriques (0,3 mA pendant 3 s) peuvent être appliqués au sol de la grille via un générateur (Lafayette Instruments, Lafayette, USA). Le test comprend une session d’apprentissage et une session de test. La porte à guillotine est fermée pendant la session de formation. Chaque souris est placée dans le compartiment blanc. Après 5 secondes, la porte se lève. Quand la souris entre dans le compartiment obscur de façon que ses quatre pattes soient en contact avec le grillage, la porte se ferme et des décharges électriques sont appliquées pendant 3 secondes. Le temps mis par la souris pour rentrer dans le compartiment obscur (latence de passage) et le niveau de sensibilité au choc (0 = aucun signe ; 1 = sursauts ; sursaut et vocalises) sont relevés. La session de rappel est effectuée 24 heures après la session d’apprentissage. Chaque souris est replacée dans le compartiment blanc éclairé. Après 5 secondes, la portes se soulève, la latence de passage, c'est-à-dire le temps que met la souris pour aller dans le compartiment sombre est mesuré. La durée maximum est 300 secondes. Les souris présentant des latences lors de l'apprentissage et du rappel < 10 s et un faible niveau de sensibilité au choc ne sont pas prises en compte pour le test. Le taux d’attrition est habituellement de 5%. Une souris ayant des capacités de mémoire altérée aura une latence de rappel très significativement inférieure à celle d’une souris aux capacités normales. Les résultats sont présentés par leur valeur médiane avec les interquartiles (25%-75%).
Test d'alternance spontanée dans le labyrinthe en Y
Les données des animaux montrant des comportements extrêmes (pourcentage d’alternance 90%) ne sont pas prises en compte dans les calculs. Le taux d’attrition est d’ordinaire de 5%. En conditions normales, une souris va spontanément alterner les explorations de chacun des bras. Une souris ayant des capacités de mémoire et/ou d’orientation altérées verra son pourcentage d’alternance diminuer.
1.4. Analyses statistiques Les analyses ont été effectuées en utilisant Prism v9.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Les données ont été analysées à l'aide d'analyses de variance unidirectionnelles (ANOVA, valeur F), suivies d'un test de Dunnett ou bien une ANOVA de Kruskal-Wallis non-paramétrique (H value) suivie par un test de comparaison de Dunn. Les niveaux statistiques de significativité sont p < 0.05, p < 0.01 et p < 0.001.
1.5. Calcul de l’indice de combinaison (IC) La nature de l'interaction de deux composés à un niveau d'effet donné a été évaluée par l’analyse des isobologrammes (Martin et al ., 2020 ; Maurice, 2016). La représentation des isobologrammes suit le concept de Fraser (1872). Les courbes dose-réponse suivent un effet biphasique, seule la partie ascendante de la courbe a été prise en compte dans les calculs. La concentration requise pour produire un effet donné (par exemple, où ICx = IC50) est déterminée pour le composé A (ICx,A) et le composé B (ICx,B) et indiquée sur les axes x et y d'un tracé à deux coordonnées, formant les deux points, (ICx,A, 0) et (0, ICx,B). La ligne reliant ces deux points est la ligne d'additivité. Dans un mélange de médicaments A + B, les concentrations de A et B contenues dans la combinaison qui produisent le même effet sont représentées par les coordonnées (CA,x, CB,x).
Lorsque le shampooing a du silicone, la performance sur ces attributs est améliorée en termes de contrôle du volume et des frisottis en raison du dépôt plus important d’actifs à la surface des cheveux, tandis que les ingrédients de base de la technologie pénètrent.
Les conditions du présent essai sont comme suit : toutes les formules de la présente invention ont été appliquées sous forme de shampooing avec rinçage ; la mesure de définition a été faite par des données d’imagerie. Plus la valeur est élevée, meilleur est le résultat ; les données de mesure de contrôle du volume et des frisottis ont été générées par un panel formé. Le score passe de 1 à 4 de 0,5 en 0,5, où 4 est le score le plus élevé (meilleure valeur) ; dans la mesure de Définition, les données présentent les sous-titres : T24 signifie que les données ont été prises 24 heures après l'application ; TAT signifie que les données ont été prises dans la même mèche que T24, mais après avoir été touchées pour briser l’effet rigide ; TAP signifie que la mèche de TAT est combinée et qu’une mesure est prise.
Essai 1 – Essais in vitro de définition et de contrôle du volume & des frisottis sur des mèches de cheveux – Shampoing avec silicone et agent nacrant
La formule inventive de l'Ex. C est inférieure à la formule inventive de l’Ex. A en terme de définition des boucles immédiate (T24). En ce qui concerne la définition durable (TAT et TAP), il existe une tendance à la supériorité de la formule inventive de l’Ex. A.
La différence entre les formules de l'Ex. A et de l'Ex. C est l’ajout des ingrédients de base de la technologie dans l'Ex. C, ce qui permet une amélioration de la définition dans son ensemble.
Les deux formules de l’Ex. inventif A et de l'Ex. inventif C ont également été comparés à l’Ex. 1. Cette comparaison montre que la formulation de l’Ex. inventif A est appliquée en tant que produit à rincer et a des performances similaires à la composition de shampooing de l’Ex. C dans le contrôle des frisottis et la définition durable (TAT et TAP) tout en maintenant la supériorité dans la définition immédiate (T24).
Essai 2 – Essais in vitro de définition et de contrôle du volume & des frisottis sur des mèches de cheveux – Shampoing avec silicone sans agent nacrant
Lorsque du silicone est ajouté à la composition standard de l'Ex. 2, la définition immédiate (T24) et la définition durable (TAP) sont similaires à la formule de l’Ex. inventif A.
D’autre part, lors de l’ajout des ingrédients de base de l’Ex. inventif A dans la composition de l'Ex. D, les résultats obtenus étaient similaires à ceux de l’Ex. inventif A, et supérieurs en matière de définition durable TAP comme formule de l'Ex. A.
Essai 3 – Essais in vitro de définition et de contrôle du volume & des frisottis sur des mèches de cheveux – Shampoing sans silicone avec agent nacrant
La formule inventive de l'Ex. A a obtenu les meilleurs résultats de définition par rapport à l'Ex. 3 et l’Ex. inventif E en termes de définition des boucles immédiate (T24) et de définition durable (TAT et TAP).
En outre, la formule inventive de l'Ex. A a obtenu les meilleurs résultats de contrôle du volume et des frisottis par rapport à l'Ex. 3 et l'Ex. E.
Pour le volume et les frisottis, la formule inventive de l'Ex. B avait une supériorité en matière de contrôle du volume par rapport à la composition de shampooing sans les ingrédients actifs de la technologie, tels que l'Ex. 7. Cependant, lors de l’ajout d’ingrédients clés de la formule inventive de l’Ex. B à la composition de shampooing de l’Ex. I, on obtient une amélioration du contrôle du volume et des frisottis.
Ces résultats peuvent être vérifiés sur les Figures 7A et 7B.
Composition comprenant un filtre UV, un polymère semi-cristallin contenant au moins une chaine d’alkyl acrylate et une gomme de scléroglucane La présente invention se rapporte à une composition, notamment cosmétique ou dermatologique, comprenant au moins un filtre UV, au moins un polymère semi-cristallin contenant au moins une chaine d’alkyl acrylate, et au moins une gomme de scléroglucane, et à l'utilisation de la dite composition dans les domaines cosmétique et dermatologique, en particulier pour le soin, le traitement des matières kératiniques, et en particulier pour le soin, la protection et/ou le maquillage de la peau du corps ou du visage.
L’un des inconvénients majeurs de ces émulsions photo-protectrices contenant des filtres organiques et/ou des filtres minéraux, réside dans la difficulté de concilier une bonne stabilité du produit, une facilité d’application du produit, une protection efficace, de préférence au moins de 40 SPF et 10 PPD, et un touché frais et non collant.
La demanderesse a découvert que cet objectif pouvait être atteint avec l’association d’un d’un polymère semi-cristallin contenant au moins une chaine d’alkyl acrylate et d’une gomme de scléroglucane.