INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
En effet, comme démontré dans les exemples, les inventeurs ont découvert de manière surprenante que la combinaison d’un polymère de β-cyclodextrine avec une molécule choisie parmi la mycolactone ou ses dérivés permet de solubiliser la mycolactone ou ses dérivés en milieu aqueux et ce sans l’utilisation d’un solvant organique. De plus, elle permet de manière avantageuse de protéger la mycolactone de la dégradation sous irradiation UV.
Alors, un premier objet de la présente invention est une composition comprenant :
- (a) un polymère de β-cyclodextrine; et
- (b) au moins un composé choisi parmi la mycolactone et ses dérivés.
Un second objet de la présente invention est un procédé de préparation de ladite composition.
Un autre objet de la présente invention est une composition pharmaceutique comprenant au moins la composition selon l’invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un autre objet de la présente invention est une composition pour son utilisation dans le traitement de la douleur.
La composition selon l’invention comprend un composé (a) qui est un polymère de β-cyclodextrine.
Par « polymère de β-cyclodextrine », on entend tous les composés pouvant être obtenus par polymérisation d’un composé choisi parmi la famille des β-cyclodextrines, ou par greffage d’un composé choisi parmi la famille des β-cyclodextrines sur un (co)polymère.
Le terme « cyclodextrine » a un sens commun dans l’état de la technique et se réfère à une famille d’oligosaccharides cycliques, consistant en des composés macrocycliques comprenant plusieurs sous-unités glucopyranoses liées entre elles par une liaison 1, 4-glycosidique.
Les cyclodextrines sont principalement produites par dégradation enzymatique de l’amylose et de ses dérivés.
Les cyclodextrines principalement utilisées sont divisées en trois familles : les α-, β- et γ-cyclodextrines. Ces familles se distinguent par le nombre d’unités qui compose la structure cyclique des cyclodextrines. L’« α-cyclodextrine» est composée de 6 groupements glucopyranoses dans leur structure cyclique, la « β-cyclodextrine » est composée de 7 groupements glucopyranoses dans leur structure cyclique et la « γ-cyclodextrine » est composée de 8 groupements glucopyranoses dans leur structure cyclique.
La structure chimique de la β-cyclodextrine est telle que représentée dans la formule (A).
Selon un mode de réalisation, le phosphate lithié de manganèse et de fer représente de 40 à 99% en masse de la masse totale de phosphate lithié de manganèse et de fer et d’oxyde(s) lithié(s) de nickel et ledit un ou plusieurs oxydes lithiés de nickel représente de 1 à 60% en masse de la masse totale de phosphate lithié de manganèse et de fer et d’oxyde(s) lithié(s) de nickel.
Selon un mode de réalisation, le phosphate lithié de manganèse et de fer représente de 70 à 99% en masse de la masse totale de phosphate lithié de manganèse et de fer et d’oxyde(s) lithié(s) de nickel et ledit un ou plusieurs oxydes lithiés de nickel représente de 1 à 30% en masse de la masse totale de phosphate lithié de manganèse et de fer et d’oxyde(s) lithié(s) de nickel.
L’invention a également pour objet un élément électrochimique lithium-ion comprenant au moins une électrode positive qui est l’électrode telle que décrite ci-avant et au moins une électrode négative.
est une photo par microscopie électronique à balayage d’une poudre de la matière active de l’exemple A. Cette poudre est constituée de nanoparticules primaires de LMFP non poreuses, non sphériques de dimension voisine de 100 nm. On a dessiné les contours d’une nanoparticule primaire afin de l’individualiser et d’en faire ressortir la taille.
est une photo par microscopie électronique à balayage d’une poudre de la matière active de l’exemple B. Cette poudre est constituée d’agglomérats sphériques poreux résultant de l’agglomération des nanoparticules primaires de l’exemple A. On a dessiné le contour d’un agglomérat afin de l’individualiser et d’en faire ressortir le diamètre.
représente la variation de la porosité de poudres de particules des matières actives A à D des exemples en fonction de la pression appliquée à ces poudres. La porosité en ordonnée est la somme de la porosité entre les particules et de la porosité interne des particules.
Matière(s) active(s) de l’électrode positive Une électrode positive selon l’invention comprend une ou plusieurs matières actives, l’une d’entre elles étant constituée de particules de LMFP se caractérisant d’une part par une forme quasiment sphérique et d’autre part par une porosité interne inférieure ou égale à 5%. Par quasiment sphérique, on entend un facteur de sphéricité supérieur ou égal à 0,9, de préférence supérieur ou égal à 0,95, de préférence encore, supérieur ou égal à 0,97.
De préférence, au moins 90% ou au moins 95% des particules de LMFP satisfont au critère de sphéricité.
L’évaluation du degré de sphéricité des particules de LMFP peut s’effectuer par microscopie électronique à balayage (MEB). Sur une photo MEB de particules, on mesure sur chaque particule la plus petite et la plus grande dimension, et on fait une moyenne statistique du ratio des deux.
Le fait pour les particules de LMFP de seulement présenter une forme proche de la sphère ne permet pas d’obtenir de faibles valeurs de porosité d’électrode. Il est nécessaire que les particules de LMFP présentent aussi une porosité interne inférieure ou égale à 5%.
Des particules de LMFP présentant une forme quasiment sphérique et une porosité interne inférieure ou égale à 5% peuvent être obtenues en préparant un précurseur de phosphate de Fe et de Mn sphérique non lithié par voie sol gel ou hydrothermale en utilisant de préférence un agent complexant acide plutôt qu’un complexant basique ou qu’aucun complexant. Un frittage est ensuite réalisé par traitement thermique, de préférence inférieur à 500°C sur ce précurseur sphérique. D’autres étapes de frittage sont réalisées lors des traitements thermiques, de préférence à une température supérieure ou égale à 600°C, appliqués après lithiation du précurseur et lors de la réalisation du revêtement éventuel de carbone par pyrolyse d’un précurseur de carbone.
Caractérisation de l a porosité des particules de LMFP : La porosimétrie mercure sur poudre permet de visualiser l’absorption progressive du mercure dans l’échantillon en deux étapes : - une première étape à basse pression (≤150 bar) due à l’absorption de mercure dans les espaces inter particules, - une deuxième étape à forte pression (>150 bar) correspondant à l’absorption de mercure dans la porosité ouverte intra particule. Le volume de mercure absorbé dans cette étape représente la porosité ouverte interne du LFMP. La porosité interne fermée des particules est inaccessible au mercure et est évaluée par pycnométrie hélium. La différence de densité entre la densité théorique et la densité mesurée par pycnométrie hélium est due à la porosité interne fermée des particules. Le terme de porosité interne des particules de LFMP désigne ici la somme de la porosité interne fermée et de la porosité interne ouverte des particules de LFMP.
Le phosphate lithié de manganèse et de fer a pour formule Li x Mn 1 - y - z Fe y M z PO 4 (LMFP) où 0,8≤x≤1,2 ; 0,5≤1-y-z<1 ; 0<y≤0,5 ; 0≤z≤0,2 ; M étant un ou plusieurs éléments choisis dans le groupe consistant en Al, B, Mg, Si, Ca, Ti, V, Cr, Co, Cu, Ni, Zn, Y, Zr, Nb, W et Mo.
L’indice stœchiométrique 1-y-z du manganèse peut être au moins égal 0,6 ou au moins égal à 0,7 ou au moins égal à 0,8. Il peut aller de 0,7 à 0,9 ou de 0,75 à 0,80. De préférence, 0,70≤1-y-z<1.
Des aliquotes sont récupérés et dosés par HPLC comme dans l’exemple 5, afin de déterminer la quantité de ML incorporée. On constate qu’il faut au moins 100 mg/mL de pCD pour incorporer 0.5 mg de ML ( A).
Après incubation sous agitation, 30 µL de chacune des préparations de pCD-ML sont prélevés puis dilués au 1/10 ème dans l’acétonitrile. Après centrifugation (3000 g, 5 min), les surnageants sont dosées par l’HPLC. Tous les culots sont repris en eau MilliQ puis dilués au 1/10 ème en acétonitrile avant d’être centrifugés et dosés de nouveau par l’HPLC. Ces étapes sont répétées 3 fois afin d’extraire tout le contenu de ML encapsulée aux différentes concentrations de pCD testées.
Le reste de la préparation est repris en éthanol puis dosé à l’HPLC après avoir été dilué au 1/10 ème en acétonitrile et centrifugé (3000g, 5min).
En conclusion, plus la teneur en ML dans le pCD est importante, plus il devient difficile d’extraire la ML du pCD. Ainsi, 4 extractions successives sont nécessaires pour extraire la totalité de ML du pCD (100 mg/mL de pCD et 0.5 mg de ML incorporée). Cela démontre la forte affinité de la ML pour le pCD. Il est fort probable qu’à des fortes concentrations, la ML très hydrophobe puisse s’auto-associer au sein du pCD ( B).
Exemple 7 - stabilité de pCD-ML lors de la conservation
De manière surprenante, la ML incorporée dans le pCD ne s’adsorbe plus sur les récipients en verre ou en plastique, ce qui rend sa manipulation possible. Cela a été démontré en mesurant la concentration de la ML par HPLC, dans le cas d’une solution de pCD-ML préparée comme dans l’exemple 5. Après 3 mois, il y avait moins de 4 % de variation de concentration.
Exemple 8 - Rôle protecteur de la pCD contre la dégradation de la mycolactone exposée aux UV
50 µL de solution pCD-ML préparée selon l’exemple 5 (correspondant à 0,5 mg/mL de ML) sont disposés dans des tubes en verre transparents. Puis les tubes sont exposés à une irradiation UV (température ambiante, longueur d’onde 312 nm) : 15 min, 1h, 2h, 6h, 24h. Un tube est quant à lui maintenu dans l’obscurité et sert de témoin. Tous les tubes sont fermés hermétiquement pour éviter les problèmes d’évaporation.
Après ces différents temps d’exposition aux UVs, la ML est dosée par HPLC. Une série d’extractions de la ML est réalisée comme décrit de dans l’exemple 6. Pour cela, 450 µL d’acétonitrile sont ajoutés dans chaque tube contenant 50 µL de pCD-ML. Après 6 heures d’exposition, 80% de la ML contenue en éthanol a été dégradée alors que sur la même période seulement 50% de la ML associée à la pCD a été dégradée ( ).
Exemple 9- Evaluation in vitro des effets cytotoxiques et immunomodulateurs de la pCD sur des macrophages murins
Deux préparations sont effectuées : une solution éthanolique de ML et une solution aqueuse de pCD-ML à 0,5 mg/mL. Des dilutions en cascade sont effectuées afin d’obtenir des solutions avec des concentrations de 100 – 10 – 1 µg/mL puis 60 – 20 – 2 ng/mL en ML. 100 µL de chaque dilution sont distribués par puits contenant 100 µL de cellules (100 000 cellules/puits), soit une concentration finale de 30 – 10 – 1 ng/mL de ML. Les cellules sont incubées 24h (à 37°C, 5% CO 2 ), puis stimulées avec 20 µL d’une solution de lipopolysaccharides (LPS) à 500 ng/mL soit 50 ng/mL LPS au final dans chaque puits. Après 24h d’incubation, les surnageants sont récupérés.
Pour déterminer l’effet cytotoxique de la ML, le test Lonza™ ToxiLight™ (Fisher Scientific) est utilisé. Pour cela, 5 µL de chaque surnageant sont mélangés avec 25 µL de réactif.
Pour déterminer l’effet immunomodulateur de la ML, des kits ELISA kits (IL-6, TNF-a, IL-1b) sont utilisés, après dilution des surnageants au 1/10 e pour les kits IL-6 et TNF-a, et au ½ pour le kit IL-1b.
Il apparait que l’incorporation de la ML dans le pCD ne modifie pas son effet immunomodulateur de manière significative ( . A-D).
Exemple 10 - Effet analgésique de la mycolactone encapsulée en pCD chez la souris
Dans 3 tubes différents, des solutions de pCD dans l’eau (100 mg/mL), ML en éthanol (3 mg/mL) et pCD-ML (3 mg/mL) sont préparées comme précédemment décrit. Par la suite, la pCD est dilué avec du sérum physiologique à une concentration de 8,33 mg/mL. La ML est diluée dans l’huile de maïs ( 1 ) à une concentration de 250 µg/mL. Enfin, la préparation de pCD-ML est diluée avec du sérum physiologique à une concentration de ML de 250 µg/mL.
La boîte d’entrée d’air 4 comporte donc une face de sortie d’air connectée à l’entrée d’air de l’échangeur thermique 3, qui comporte une sortie d’air connectée à une première face 30 (référencée notamment ) d’entrée d’air du dispositif de fixation 1, une deuxième face 32 (référencée notamment ) de sortie d’air du dispositif de fixation 1 étant connectée à la face d’admission d’air de la culasse 2. Toutes ces faces sont sensiblement parallèles entre elles et donc aux directions longitudinale Y et verticale Z.
Comme représenté sur la , le dispositif de fixation 1 a globalement la forme d’un cadre comportant quatre parois délimitant une ouverture 12 du dispositif de fixation 1, l’air arrivant dans l’ouverture 12 par la première face 30 du dispositif de fixation 1, et sortant de l’ouverture 12 par la deuxième face 32 du dispositif de fixation 1, opposée à la première face 30, les première et deuxième faces 30, 32 étant sensiblement orthogonales aux quatre parois.
Dans ce mode de réalisation de l’invention, l’échangeur thermique 3 est métallique, par exemple en aluminium, et comporte des pattes métalliques repliées sur un rebord du dispositif de fixation 1 pour se raccorder à celui-ci, le rebord délimitant la première face 30 d’entrée d’air du dispositif de fixation 1. L’échangeur thermique 3 comporte également des pattes métalliques repliées sur un rebord de la boîte d’entrée d’air 4 pour se raccorder à celle-ci.
Le dispositif de fixation 1 comporte une paroi inférieure 16 sensiblement parallèle aux directions longitudinale Y et transverse X. En fonction de l’inclinaison du véhicule lorsqu’il est stationné en pente notamment, cette paroi inférieure 16 est susceptible de comporter une zone de rétention 14 de condensats d’huile, ou d’eau.
Afin d’empêcher ces liquides de se déverser directement dans l’entrée d’admission d’air du moteur lorsque le véhicule redémarre et reprend une position moins inclinée que lors de son stationnement, le dispositif de fixation 1 selon l’invention comporte des moyens de maintien de ces liquides dans la zone de rétention 14, ces moyens de maintien étant, dans ce mode de réalisation de l’invention, une nervure 18 représentée . Le dispositif de fixation 1 étant, dans ce mode de réalisation, en matière synthétique moulée, la nervure 18 est formée par moulage.
Cette nervure 18 circonscrit la zone de rétention 14 qui s’étend en contrebas de l’échangeur thermique 3, de sorte à maintenir l’humidité de l’air en sortie de l’échangeur thermique 3 lorsque cette humidité se condense et s’écoule sur la paroi inférieure 16. La nervure 18 comporte donc deux bras 181, 182 sensiblement parallèles à la direction transverse X donc à la direction d’écoulement de l’air, ces bras 181, 182 étant chacun reliés à l’une de leurs extrémités par une branche 183 sensiblement parallèle à la direction longitudinale Y, cette branche 183 étant proximale à la deuxième face 32 du dispositif par rapport aux autres extrémités de ces bras 181, 182. Ces autres extrémités sont situées chacune à une extrémité distincte d’une intersection entre la paroi inférieure 16 et une face de sortie d’air de l’échangeur thermique 3, et/ou entre la paroi inférieure 16 et une modification de dénivellation de la paroi inférieure 16.
En effet comme représenté sur la , la paroi inférieure 16 présente une surface de réception 162 de l’échangeur thermique 3, proximale à la première face 30 et inclinée par rapport au reste 164 de la paroi inférieure 16. Les bras 181, 182 de la nervure 18 débutent donc en dehors de cette surface de réception 162, le reste 164 de la paroi inférieure 16 comprise entre les deux bras 181, 182 et la branche 183 de la nervure 18 formant la zone de rétention 14 en sortie de l’échangeur thermique 3.
Comme visible notamment , le dispositif de fixation 1 comporte, moulé en creux sur sa deuxième face 32, un passage 20 pour du gaz issu de vapeurs d’huile en provenance d’un canal de distribution de gaz issu de vapeurs d’huile agencé dans la culasse 2 et débouchant de celle-ci par une ouverture dédiée 8. Ce passage 20 est délimité par un bord 31 de la paroi inférieure 16 s’étendant sur la deuxième face 32, par des rebords s’étendant également sur la deuxième face 32 et destinés à recevoir un joint d’étanchéité 26, et par des orifices de sortie 22, 24 également agencés sur la deuxième face 32. Ces orifices de sortie 22, 24 permettent au gaz issu de vapeurs d’huile en provenance de la culasse 2 du moteur, de sortir dans l’ouverture 12 du dispositif de fixation 1.
Ainsi lorsque la face d’admission d’air de la culasse 2 est fixée à la deuxième face 32 du dispositif de fixation 1, notamment grâce à des vis passant par des passages de vis 28 agencés sur un pourtour de la deuxième face 32, la culasse 2 vient fermer le passage 20 en laissant néanmoins le gaz issu de vapeurs d’huile sortant de la culasse 2 par l’ouverture dédiée 8, circuler au travers du passage 20. Le gaz issu de vapeurs d’huile arrive ensuite dans l’ouverture 12 du dispositif de fixation 1 par les orifices de sortie 22, 24 et peut entrer dans un plénum du moteur. Le joint d’étanchéité 26 permet d’éviter toute sortie d’air ou de gaz issu de vapeurs d’huile à l’extérieur du dispositif de fixation 1 ou de la culasse 2.
Les orifices de sortie 22, 24 sont disposés dans la paroi inférieure 16 mais en dehors de la zone de rétention 14. Ainsi, les condensats retenus dans la zone de rétention 14 par la nervure 18 ne peuvent pas se déverser directement dans la cavité dite « blow by » de la culasse.
La nervure 18 comporte néanmoins des zones d’évacuation 34 (référencées notamment figures 4 et 6) pour le liquide débordant de la zone de rétention 14. Ces zones d’évacuation 34 permettent au liquide en surplus de s’évacuer de manière progressive et sans entrer dans les conduits d’admission de la culasse 12. Notamment elles sont situées à proximité des orifices de sortie 22, 24 pour permettre au liquide en surplus de tomber dans le passage 20 et d’éviter ainsi qu’il n’entre dans les chambres de combustion du moteur.
Comme représenté , ces zones d’évacuation 34 sont réalisées par une hauteur h1 de la nervure 18, plus basse au niveau de chaque zone d’évacuation 34 que la hauteur h2 de la nervure en dehors de ces zones d’évacuation 34.
La montre un agrandissement de la deuxième face 32 au niveau de l’orifice de sortie 22, afin de clarifier l’agencement respectif des zones d’évacuation 34 et des orifices de sortie 22, 24. L’orifice de sortie 22 jouxte la nervure 18 au niveau de la zone d’évacuation 34. Des moyens de guidage, constitués dans ce mode de réalisation de rebords 36 de chaque côté de l’orifice de sortie 22, guident le liquide en surplus passant au-dessus de la nervure 18 dans la zone d’évacuation, vers l’orifice de sortie 22.
La zone d’évacuation 34 étant délimitée par une portion de la nervure 18 présentant une hauteur h1 plus basse que la hauteur h2, les rebords 36 s’étendent donc chacun dans la direction transverse X depuis une extrémité distincte de la portion de nervure délimitant la zone d’évacuation 34, jusqu’à la deuxième face 32 donc jusqu’à une surface destinée à être au contact de la culasse 12.
Les orifices de sortie 22, 24 ainsi que les zones d’évacuation 34 associées sont symétriques par rapport à un plan de symétrie de la nervure 18 s’étendant dans les directions transversale X et verticale Z, et sont répartis régulièrement le long de la nervure 18. Les orifices de sortie 22, 24 sont notamment éloignés l’un de l’autre de manière à répartir uniformément le gaz issu des vapeurs d’huile entrant dans le plénum du moteur.
Bien sûr, l’invention n’est pas limitée aux exemples qui viennent d’être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l’invention. Notamment plus de deux orifices de sortie, ou un seul sont par exemple disposés sur la paroi inférieure 16. De plus, les orifices de sortie 22, 24 sont, dans une variante de réalisation de l’invention, décalés par rapport aux zones d’évacuation 34, les moyens de guidage étant alors des nervures formant de véritables conduites entre les zones d’évacuation 34 et les orifices de sortie 22, 24. On entend par le terme « décalé » un positionnement des zones d’évacuation 34 sensiblement au droit des orifices de sortie 22, 24, notamment au-dessus des orifices de sortie 22, 24, de telle sorte qu’une zone d’évacuation est reliée à un orifice de sortie par l’intermédiaire d’une conduite réalisée par ledit moyen de guidage 36.
– l’accumulateur de service est une batterie au plomb ;
– ladite série temporelle d’irradiance comporte des valeurs d’irradiance par pas de temps, sur l’intervalle de temps d’utilisation, d’une localisation réelle présentant un ensoleillement moyen pour un territoire déterminé ;
– ladite série temporelle d’irradiance comporte des valeurs d’irradiance par pas de temps, sur l’intervalle de temps d’utilisation, chaque pas de temps correspondant à des moyennes d’irradiance sur un territoire déterminé ;
– ladite série temporelle d’irradiance comporte des valeurs d’irradiance par pas de temps, sur l’intervalle de temps d’utilisation, pour un lieu réel déterminé ;
– ladite valeur seuil prédéterminée est sensiblement égale au coefficient C5 de l’accumulateur électrique de service ;
– à l’étape de déterminer un modèle numérique du véhicule, les paramètres en entrée du modèle numérique comportent des pertes par ombrage du module photovoltaïque sur l’intervalle de temps d’utilisation ;
– au moins deux de ses étapes sont réalisées en itération pour différentes valeurs de pertes par ombrage du module photovoltaïque sur l’intervalle de temps d’utilisation.
– la illustre schématiquement un véhicule électrique adapté à une conception par un procédé selon l’invention ;
– la illustre schématiquement le modèle numérique du véhicule utilisé dans le procédé selon l’invention ;
– la est un exemple de l’application de la stratégie de charge intégrée au modèle numérique utilisé dans le procédé de conception, pour un véhicule en stationnement ;
– la est un diagramme illustrant les étapes du procédé de conception selon l’invention ;
– la est un graphique illustrant l’une des étapes du procédé de conception.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE Le procédé de conception d’un véhicule électrique selon l’invention peut être mis en œuvre par exemple pour la conception d’un nouveau modèle de véhicule de série, pour une reconception appliquée à un véhicule particulier, ou pour la production sur mesure d’un véhicule spécial, adapté par exemple à une localité particulière. Le procédé de conception permet de déterminer les caractéristiques d’un module photovoltaïque à intégrer au véhicule, ainsi que les caractéristiques des structures d’implantation du véhicule pour ce module photovoltaïque.
La illustre schématiquement un véhicule électrique 1 auquel peut être appliqué le procédé de conception selon l’invention. Le véhicule 1 est propulsé, à titre principal ou en complément d’une autre motorisation, par une motorisation électrique (non illustrée) comportant, de manière connue, un ou plusieurs moteurs électriques et leur électronique de commande.
Selon un mode de réalisation, chacun des oscillateurs comprend : une première source de courant ayant une première borne connectée aux deuxièmes bornes de conduction des premier et troisième transistors de l'oscillateur, et une deuxième borne connectée au cinquième noeud ; et une deuxième source de courant ayant une première borne connectée aux deuxièmes bornes de conduction des deuxième et quatrième transistors de l'oscillateur, et une deuxième borne connectée au cinquième noeud.
Selon un mode de réalisation, chaque valeur de fréquence de fonctionnement appartient à une plage allant de 5 GHz à 10 GHz.
Selon un mode de réalisation, les valeurs de fréquence de fonctionnement comprennent une première valeur comprise entre 5 et 6,5 Ghz et une deuxième valeur comprise entre 8,5 et 10 Ghz.
Selon un mode de réalisation, chacune des valeurs de fréquence de fonctionnement est séparée des autres valeurs de fréquence de fonctionnement par au moins 0,5 GHz.
la représente un mode de réalisation d'un oscillateur ;
la représente sous la forme de blocs un mode de réalisation d'un dispositif comprenant deux oscillateurs en quadrature identiques à celui de la ;
la représente, par une vue de dessus schématique, un exemple d'un mode de réalisation d'une résistance des oscillateurs des figures 1 et 2 ;