INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans un tel exemple, lorsque le convertisseur fonctionne selon le deuxième mode et que la consigne de puissance P* augmente au-delà d'une puissance maximale que le deuxième mode de fonctionnement permet de transférer, le convertisseur commute du deuxième mode au premier mode de fonctionnement. De manière similaire, lorsque le convertisseur fonctionne selon le premier mode et que la consigne de puissance P* diminue en deçà d'une puissance minimale que le premier mode de fonctionnement permet de transférée, le convertisseur commute du premier mode au deuxième mode de fonctionnement. Des commutations entre les premier et deuxième modes de fonctionnement sont par exemple décrites dans le brevet et les demandes de brevet susmentionnées, en relation avec leurs figures 8, 9 et 10.
Sur la , la surface d’enveloppe de brosse inclut une portion sous la forme d’un cylindre 316 de révolution autour de l’axe longitudinal en partant de l’extrémité de la portion de la brosse 108 portant les poils qui est située du côté de la tige. Ensuite, une portion tronconique 318 est prévue là où la portion cylindrique 316 se termine, et la portion tronconique 318 continue jusqu’à l’extrémité distale de la brosse 108. Cette portion tronconique 108 se rétrécit en diamètre à partir de la section cylindrique 316 dans la direction de l’extrémité libre de la brosse 108. Sur la , la portion tronconique 318 a un axe longitudinal différent par rapport à la portion cylindrique, de sorte que la portion tronconique 318 se trouve à un angle vis-à-vis de l’axe longitudinal de la section cylindrique 316.
Sur la , la surface d’enveloppe de brosse est sensiblement entièrement sous la forme d’un cylindre 320 de révolution autour de l’axe longitudinal en partant de l’extrémité de la portion de la brosse 110 portant les poils qui est située du côté de la tige. La portion cylindrique 320 continue jusqu’à l’extrémité distale de la brosse 110. Dans le mode de réalisation de la , des découpes hélicoïdales 322 sont prévues à l’extérieur de la portion cylindrique 320.
Sur la , la surface d’enveloppe de brosse inclut une première portion tronconique 324 en partant de l’extrémité de la portion de la brosse 102 portant les poils qui est située du côté de la tige. La partie tronconique 324 se rétrécit en diamètre dans la direction de l’extrémité libre de la brosse 102. La portion tronconique 326 est reliée à une seconde portion tronconique 326 au niveau du diamètre le plus étroit de la première portion tronconique 326. La seconde portion tronconique 326 augmente de diamètre dans la direction de l’extrémité libre de la brosse 102.
Tandis que les brosses des Figures 3A à 3H décrivent des modes de réalisation de formes d’enveloppe de brosse depuis le côté, sur les Figures 4A à 4H, une variété de formes d’enveloppe en coupe sont illustrées pour montrer des découpes longitudinales. Les brosses peuvent avoir plus d’une forme en coupe différente des Figures 4A à 4H.
Des modes de réalisation de formes illustrés sur les Figures 3A à 3G, et ceux des Figures 4A à 4H sont formés par découpe ou meulage des poils une fois attachés à l'âme torsadée, par exemple.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe de la brosse 4 est un cercle.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d’une brosse 200 est un carré par découpe ou meulage sur quatre côtés égaux.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 202 est un rectangle par découpe ou meulage sur quatre côtés, une paire de côtés étant plus grande qu’une seconde paire.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 204 est un hexagone par découpe ou meulage sur six côtés égaux.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 206 est un octogone par découpe ou meulage sur huit côtés égaux.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 208 est un ovale.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 210 est généralement un cercle avec trois découpes longitudinales 216 réalisées sur l’extérieur. Chaque découpe longitudinale 216 est espacée de manière égale autour de la circonférence de la brosse. Chaque découpe longitudinale 216 est composée de trois côtés.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 212 est généralement un cercle avec trois découpes longitudinales 218 réalisées sur l’extérieur. Chaque découpe longitudinale 218 est espacée de manière égale autour de la circonférence de la brosse. Chaque découpe longitudinale 218 est composée d’un seul côté plat.
Sur la , une forme d’enveloppe en coupe d'une brosse 214 est généralement un cercle avec trois découpes longitudinales 220 réalisées sur l’extérieur. Chaque découpe longitudinale 220 est espacée de manière égale autour de la circonférence de la brosse. Chaque découpe longitudinale 220 est composée d’un côté courbé.
Les Figures 5A à 5D montrent des modes de réalisation de poils de formes différentes pour une utilisation dans la brosse.
En se référant à La , un mode de réalisation d’un poil 500 utilisé dans la brosse inclut un poil ayant une extrémité émoussée ou droite 502.
Le « diamètre de brosse moyen » a la signification suivante pour des brosses de différentes formes. Selon les Figures 3A à 3H, les modes de réalisation des brosses sont droits avec ou sans effilement à l’extrémité, tronconiques, multitronconiques, ovoïdes, etc.
Le « diamètre de brosse moyen » est défini comme un point médian de la plage de diamètres si la forme change continuellement (c’est-à-dire tronconique/multitronconique/ovoïde) si le diamètre ne change pas continuellement (c’est-à-dire droit avec ou sans effilement), alors le « diamètre de brosse moyen » est le diamètre du corps principal.
Les modes de réalisation de la brosse présentent également des découpes longitudinales qui produisent une section de la brosse autre que circulaire. Les brosses présentent des découpes longitudinales permettant d’obtenir différentes sections de brosses, comme illustré sur les Figures 4A à 4H. Dans le cas de découpes plates ou de découpes multiples, la largeur minimale serait le « diamètre de brosse moyen ».
Tel qu’utilisé ici, environ 6 mil (environ 0,006 pouce, environ 0,15 mm) signifie de 5,7 mil à 6,3 mil (0,0057 à 0,0063 pouce, 0,1425 à 0,1575 mm).
Tel qu’utilisé ici, une « section ronde » peut également être légèrement décalée pour être un ovale très proche d’un cercle, par exemple un cercle parfait à 90 % près).
Dans des modes de réalisation, la brosse inclut des post-traitements tels que des découpes (découpe plate, découpe hélicoïdale, découpe arrondie décalée, etc.)
Dans des modes de réalisation, les bords de poils sont arrondis, tels que par chauffage, meulage et similaires.
Dans des modes de réalisation, les poils sont courbés. Dans ce cas, les dimensions, telles que le diamètre, sont déterminées avant courbage.
Dans des modes de réalisation, la brosse est enroulée dans le sens horaire ou le sens antihoraire. Dans des modes de réalisation, le sens est le même que le sens de dévissage du capuchon de la bouteille. Par exemple, lorsque le capuchon se dévisse dans le sens antihoraire, les poils sont enroulés dans le même sens antihoraire.
Dans des modes de réalisation, le fil de métal 41 est de 0,5 mm à 0,9 mm, de préférence, de 0,6 mm à 0,8 mm.
Dans des modes de réalisation, la tige 3 a un diamètre de 4 mm à 6 mm.
La est une illustration schématique d’une brosse 900 ayant un mécanisme de flexion 902. Le mécanisme de flexion est une réduction du diamètre de la tige 904. La tige 904 peut être réalisée en un matériau flexible de sorte que la tige fléchisse au niveau du mécanisme de flexion.
La est une illustration schématique d’une extrémité de poils 1000 avant meulage.
La est une illustration schématique d’une extrémité de poils 1002 après meulage.
La est une illustration schématique d’une brosse 1100 incluant un composant de type peigne 1102 pour des effets de type peignage.
Exemples Détermination du type de poils en fonction du rapport entre le volume et la séparation
En se référant à La , un mode de réalisation d’un poil 504 utilisé dans la brosse comprend un poil ayant une extrémité arrondie 506.
En se référant à La , un mode de réalisation d’un poil 508 utilisé dans la brosse comprend une frisure. L’espacement entre les frisures 510 inclut un espacement étroit ou relativement éloigné. Sur la , une brosse à ondulation courte est illustrée.
En se référant à La , un mode de réalisation d’un poil 512 est illustré avec des frisures 514 plus espacées que les frisures montrées sur la Figure 5E. La illustre un poil à ondulation longue.
Les Figures 6A à 6K montrent des modes de réalisation de poils ayant des formes en coupe différentes pour une utilisation dans la brosse.
La est un mode de réalisation d’un poil 400 ayant une forme en coupe ovale pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil 402 ayant une forme en coupe triangulaire creuse avec trois trous.
La est un mode de réalisation d’un poil 404 ayant une forme en coupe losangique pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil 406 ayant une forme en coupe ronde pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil 408 ayant une forme en coupe ronde creuse.
La est un mode de réalisation d’un poil 410 ayant une forme en coupe losangique creuse avec quatre trous.
La est un mode de réalisation d’un poil 412 ayant une forme en coupe quadrilobée pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil 414 ayant une forme en coupe rectangulaire pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil 416 ayant une forme en coupe triangulaire pleine.
La est un mode de réalisation d’un poil rond plein 418 ayant des extrémités fendues.
La est un mode de réalisation d’un poil 420 ayant une forme en coupe en haricot.
Dans un mode de réalisation, une brosse inclut des poils d'environ 6 mil (0,006 pouce/environ 0,15 mm) de diamètre, une section de poils d’un cercle plein, 240 poils plus/moins 10 % (215 à 265 poils), équivalent à 11 à 13 poils par tour, et un diamètre de brosse moyen entre 7,4 mm et 8,2 mm.
Tout en reconnaissant les différences dans la conception des études, en particulier les populations de patients, et les limites des comparaisons entre les essais, le taux de SSP à 12 mois dans le groupe cilta-cel (76 %) se compare favorablement à celui de l’idecabtagene vicleucel (ide-cel) chez les patients atteints de MMR et 2-4 LOT antérieures dans l’étude KarMMa-3 (55 %), la seule autre étude de thérapie CAR-T de phase 3 en tête-à-tête pour le MM (Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023). Le cilta-cel a également présenté un RR favorable de 0,26 par rapport au traitement standard (qui a fonctionné comme prévu dans CARTITUDE-4) comparé au RR de 0,49 pour l’ide-cel par rapport au traitement standard (Cohen et al., Blood 2022).
Les patients des deux groupes de CARTITUDE-4 ont reçu les mêmes médicaments pendant le traitement de transition ; par conséquent, une méthodologie de pondération préspécifiée a été appliquée aux deux groupes afin de concentrer les résultats sur les événements survenus après la perfusion de cilta-cel. Le nombre plus élevé d’événements liés à la SSP rapportés au cours des semaines 0 à 8 de l’étude dans le groupe cilta-cel par rapport au groupe de traitement standard, tous antérieurs à la perfusion de cilta-cel, peut être dû à des intensités de dose de DPd/PVd plus faibles dans le groupe cilta-cel. Ces événements précoces ont fait que le bénéfice du cilta-cel n’est devenu apparent dans la courbe de Kaplan-Meier de la SSP qu’à 3 mois.
Dans une analyse de sensibilité non pondérée, le cilta-cel a amélioré la survie sans progression par rapport au traitement standard (RR, 0,4 ; IC à 95 %, 0,29-0,55). Les résultats étaient similaires à ceux du test du log-rank pondéré par morceaux à constantes stratifiées spécifié dans le protocole, qui montrait un RR de 0,26 (IC à 95 %, 0,18-0,38).
Comme les analyses d’efficacité spécifiées dans le protocole ont été réalisées dans la population en intention de traiter, ces résultats incluent les patients qui n’ont pas reçu de cilta-cel. Pour mettre en évidence le bénéfice clinique qu’une perfusion unique de cilta-cel peut apporter aux patients réfractaires au lénalidomide ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, nous avons examiné les résultats d’efficacité chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude (n=176 sur 208 randomisés).
Au moment de la clôture des données, la SSP médiane n’était pas estimable chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude, et le taux de SSP à 12 mois était de 89,7 % ( -8D). De plus, le taux de réponse global dans cette population était de 99,4 %, dont 86,4 % de patients ayant obtenu une réponse ≥CR (sCR, 68,8 % ; CR, 17,6 %) ; la durée médiane de la réponse n’a pas pu être estimée. De même, le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) (sensibilité de 10-5) parmi les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude était élevé (n/N, 126/176 [71,6 %]) (Tableau 15).
Exemple 4 : Évaluation de la sécurité de la méthode de traitement avec le Ciltacabtagene autoleucel
Les événements indésirables ont été suivis, rapportés et classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE Version 5.0), à l’exception du SLC et de la neurotoxicité liée aux cellules CAR-T (par exemple, ICANS). Le SLC a été évalué selon la classification consensuelle de l’ASTCT, résumée dans le Tableau 6. Au premier signe de SLC (tel que la fièvre), les sujets ont été immédiatement hospitalisés pour évaluation. Le tocilizumab a été utilisé de manière discrétionnaire pour traiter les sujets présentant des symptômes de fièvre lorsque les autres sources de fièvre avaient été éliminées. Le tocilizumab a été utilisé de manière discrétionnaire pour un traitement précoce chez les sujets présentant un risque élevé de SLC sévère (par exemple, charge tumorale initiale élevée, apparition précoce de la fièvre ou fièvre persistante après 24 heures de traitement symptomatique). D’autres anticorps monoclonaux ciblant les cytokines (par exemple, anti-IL1 et/ou anti-TNFα) ont été utilisés en option, en particulier pour les cas de SLC qui ne répondaient pas au tocilizumab.
La neurotoxicité liée aux cellules CAR-T (par exemple, ICANS) a été classée en utilisant la classification consensuelle de l’ASTCT, résumée dans le Tableau 7. De plus, tous les symptômes individuels de SLC (par exemple, fièvre, hypotension) et d’ICANS (par exemple, dépression du niveau de conscience, crises) ont été saisis comme des événements indésirables individuels et classés selon les critères du CTCAE. La neurotoxicité qui n’était pas temporairement associée au SLC, ou tout autre événement indésirable neurologique qui n’était pas qualifié d’ICANS, a été classée selon les critères du CTCAE. Tout événement indésirable ou événement indésirable grave non répertorié dans le NCI CTCAE Version 5.0 a été classé selon le jugement clinique de l’investigateur en utilisant les catégories standard suivantes :
Grade 1 : Léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; intervention non indiquée.
Grade 2 : Modéré ; intervention locale ou non invasive minimale indiquée ; limitation des activités instrumentales de la vie quotidienne adaptées à l’âge.
Grade 3 : Grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation est indiquée ; invalidant ; limitant les activités autothérapeutiques de la vie quotidienne.
Grade 4 : Conséquences mettant en jeu le pronostic vital ; intervention urgente indiquée.
Grade 5 : Décès lié à un évènement indésirable.
Dans la population de sécurité (cilta-cel [n=208] ; traitement standard [n=208]), des EI de grade 3/4 apparus en cours de traitement sont survenus chez 201 (96,6 %) patients du groupe cilta-cel et 196 (94,2 %) patients du groupe de traitement standard (Tableau 8). Les EI de grade 3/4 les plus fréquents dans les deux groupes étaient hématologiques, et la plupart des cytopénies de haut grade chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude se sont rétablies à un grade ≤2 au jour 60 (Tableau 9 et Tableau 16). Des EI graves apparus sous traitement ont été rapportés chez 92 (44,2 %) patients du groupe cilta-cel et 81 (38,9 %) patients du groupe de traitement standard. Dans le groupe de traitement standard, 3 (1,4 %) patients ont interrompu le traitement et 115 (55,3 %) ont vu leur cycle retardé en raison d’EI.
Neuf (4,3 %) patients du groupe cilta-cel et 14 (6,7 %) patients du groupe de traitement standard ont présenté une seconde tumeur maligne primaire ; les tumeurs malignes hématologiques et cutanées/non invasives étaient les plus fréquentes (Tableau 10).
Des infections apparues sous traitement sont survenues chez 129 patients du groupe cilta-cel (62,0 % ; 26,9 % de grade 3/4) et 148 (71,2 % ; 24,5 % de grade 3/4) du groupe de traitement standard. Respectivement, 69 (33,2 %) et 56 (26,9 %) ont présenté une infection à la COVID-19, dont 29 (13,9 %) et 55 (26,4 %) ont été considérées comme émergentes au traitement (Tableau 8). L’incidence de l’hypogammaglobulinémie apparue sous traitement (d’après les déclarations d’EI et les résultats de laboratoire) était de 90,9 % et 71,6 % ; 65,9 % et 12,5 % des patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses.
Nous avons estimé que 400 patients et 250 événements de SSP permettraient d’obtenir une puissance de 90 % pour détecter une réduction de 35 % du risque de progression de la maladie/décès avec un test du log-rank à un niveau alpha bilatéral global de 0,05, dans le cadre d’un plan séquentiel de groupe avec une analyse intermédiaire pour évaluer le critère d’évaluation principal, préspécifié pour être effectué après environ 188 événements de SSP. Le niveau de signification requis pour établir la supériorité a été déterminé sur la base du nombre d’événements observés, en utilisant les limites O’Brien-Fleming, mises en œuvre par la méthode de dépense alpha Lan-DeMets. Sur la base des 187 événements de SSP observés lors de l’analyse intermédiaire, l’alpha bilatéral à dépenser dans l’analyse intermédiaire est de 0,0191. Si la valeur p bilatérale observée est inférieure à 0,0191, la supériorité du cilta-cel sur le DPd ou le PVd en ce qui concerne la SSP sera établie.
Calendrier des évaluations de la progression de la maladie et de la maladie résiduelle minimale
Dans le groupe de traitement standard, les tests ont été effectués le premier jour de chaque cycle de traitement, puis tous les 28 jours jusqu’à la progression confirmée de la maladie ou le début d’un traitement ultérieur, et lors de la visite de fin de traitement, selon ce qui s’est produit en premier. Dans le groupe cilta-cel, les évaluations ont été réalisées au moment de l’aphérèse ou ≤3 jours avant celle-ci, le premier jour de chaque cycle de traitement de transition à partir du cycle 2, ≤7 jours avant le début de la lymphodéplétion, et toutes les 4 semaines à partir de 28 jours après la perfusion de cilta-cel. Pour l’évaluation de la maladie résiduelle minimale dans les deux groupes, des échantillons ont été prélevés lors de la sélection pour l’identification des clones de base, au moment de la réponse complète présumée/de la réponse complète stricte, à 6, 12, 18 et 24 mois à partir du premier jour du traitement de l’étude ou de la perfusion de cilta-cel, puis tous les ans jusqu’à la progression de la maladie pour les patients en réponse complète/en réponse complète stricte à 24 mois. Dans le groupe cilta-cel, une évaluation supplémentaire a été réalisée au jour 56 après la perfusion de cilta-cel.
Calendrier des évaluations des résultats rapportés par les patients
Les questionnaires ont été remplis le jour 1 des cycles 1 à 5, 9, 13, 17 et tous les 8 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le PVd comme traitement standard ; le jour 1 des cycles 1 à 4, 7, 10, 13 et tous les 6 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le DPd comme traitement standard ; et dans les 72 heures suivant l’aphérèse, le jour 1 du cycle 1 du traitement de transition, le premier jour de la déplétion lymphatique avant le début de la déplétion lymphatique, les jours 28, 112, 196 et 280 après la perfusion de Cilta-cel, toutes les 24 semaines par la suite et toutes les 16 semaines après la progression de la maladie.
Pharmacocinétique
Les niveaux de cellules T CAR+ dans le sang ont été évalués pour la pharmacocinétique dans le groupe cilta-cel à l’aide d’échantillons prélevés le jour 1 avant la perfusion, puis les jours 3, 7, 10, 14, 28, 56, 84 et 112, toutes les 8 semaines jusqu’à 1 an à partir du jour 140, et à la progression de la maladie ou à la fin de l’étude.
Analyse pharmacocinétique et corrélative du ciltacabtagene autoleucel chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire au lénalidomide dans le cadre de l’étude CARTITUDE-4
En novembre 2022, parmi les 176 patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude, les cellules CD3+CAR+ dans le sang ont atteint leur maximum en moyenne 13 jours après la perfusion (moyenne, 1523 cellules/µL ; ET, 5987 cellules/µL) et sont restées détectables en moyenne pendant 57 jours (intervalle, 13 à 631). L’AUC0-28j moyenne des cellules CD3+CAR+ dans le sang était de 12 504 cellules/µL (ET, 55 281 cellules/µL). Chez 13 patients atteints de PD et pour lesquels des données étaient disponibles, nous n’avons pas observé de réapparition ou de réexpansion des cellules CD3+CAR+ dans le sang au moment de PD ; les cellules T CAR+ étaient inférieures à la limite inférieure de quantification (2 cellules/mL) chez tous les patients. Les résultats du BCMA sérique (sBCMA) étaient disponibles pour 3 patients et la proportion de cellules MM BCMA+ dans le BMA était disponible pour 6 d’entre eux au moment du PD. Après une baisse initiale suite à la perfusion de cilta-cel, les taux de sBCMA sont revenus aux niveaux de base ou les ont dépassés au moment du PD. Des résultats similaires ont été observés chez les 6 patients pour lesquels on disposait de données sur la proportion de cellules MM BCMA+ dans la moelle osseuse. Conformément aux observations faites dans CARTITUDE-1, l’expansion ou la persistance des cellules CAR-T n’a pas été corrélée avec la réponse, et les réponses se sont prolongées au-delà de la durée médiane de détectabilité des cellules CAR-T. Les résultats de l’étude ont été comparés à ceux de l’étude CARTITUDE-1. D’après les quelques échantillons disponibles au moment de l’arrêt des données, les niveaux de BCMA reviennent à des niveaux similaires ou supérieurs à la ligne de base au moment de la rechute, sans réapparition ou ré-expansion des cellules CD3+CAR+ dans le sang. La compréhension des mécanismes de résistance est un domaine d’intérêt qui, à terme, facilitera le séquençage des thérapies contre le MM.
Classification des effets indésirables liés au syndrome de libération de cytokines et à la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires
La classification consensuelle de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy a été utilisée pour classer le syndrome de libération de cytokines et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ; toutefois, les symptômes de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires et les symptômes du syndrome de libération de cytokines ont été classés conformément à la version 50 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
Mesures de sécurité liées à la COVID-19