INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L’éthylène glycol et les composés de formule (I) et (II) ont notamment l'avantage de pouvoir être biosourcés, c’est-à-dire qu’ils peuvent être issues de ressources renouvelables afin d’abaisser le bilan CO 2 de cette solution de stockage/transport H 2 .
L’éthylène glycol peut quant à lui être produit à partir de bioéthanol ou encore par hydrogénolyse, notamment en une étape, de sucre issu de plantes.
EXEMPLES Exemple 1 : Génération de dihydrogène à l’aide d’une composition selon l’invention
(4) la durée du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé va d’environ 1 à environ 6 jours, la durée du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé se situant à une valeur médiane d’environ 2 jours ; ou
(5) le traitement comprend un corticoïde et/ou le tocilizumab.
38. Méthode selon le mode de réalisation 37, dans laquelle la neurotoxicité est une neurotoxicité associée aux cellules CAR-T, dans laquelle la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T chez le sujet survient éventuellement à un taux d’environ 17,0 %, dans laquelle la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T comprend éventuellement une neurotoxicité de grade 3/4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle en outre, éventuellement :
(a) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 2,3 % ;
(b) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5 ;
(c) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survenant à un taux d’environ 9,1 %, dans laquelle, éventuellement :
(1) la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 ou de grade 3, la paralysie des nerfs crâniens étant en outre éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %, et la paralysie des nerfs crâniens étant en outre éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 3 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 % ;
(2) le délai de survenue de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose des cellules T au sujet va d’environ 17 jours à environ 60 jours, le délai de survenue de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose des cellules T au sujet se situant en outre éventuellement à une valeur médiane d’environ 21 jours ;
(3) la paralysie des nerfs crâniens touche les nerfs crâniens III, V ou VII ;
(4) la durée de la paralysie des nerfs crâniens va d’environ 15 jours à environ 262 jours, la durée de la paralysie des nerfs crâniens se situant en outre éventuellement à une valeur médiane d’environ 77 jours ; ou
(5) le traitement comprend un corticoïde ;
(d) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, la neuropathie périphérique chez le sujet survenant éventuellement à un taux d’environ 2,8 % ; ou
(e) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est un événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive, l’événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive étant éventuellement de grade 1, l’événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive de grade 1 survenant en outre éventuellement chez le sujet à un taux d’environ 0,6 %.
39. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 38, dans laquelle :
(a) les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet atteignent un maximum à une valeur médiane d’environ 13 jours après l’administration des cellules T au sujet, les cellules CD3+ comprenant éventuellement le CAR dans le sang du sujet atteignant éventuellement un maximum à une concentration moyenne d’environ 1523 cellules/µL ;
(b) les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent décelables d’environ 13 jours à environ 631 jours après l’administration des cellules T au sujet, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restant éventuellement décelables à une valeur médiane d’environ 57 jours après l’administration des cellules T au sujet ; ou
146. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 145, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5.
147. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, et dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survient à un taux d’environ 9,1 %.
148. Méthode selon le mode de réalisation 147, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 2 survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %.
149. Méthode selon le mode de réalisation 147, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 3, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 2 survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 %.
150. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 149, dans laquelle le délai d’apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose de cellules T au sujet est compris entre environ 17 jours et environ 60 jours.
151. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 150, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens affecte les nerfs crâniens III, V, ou VII.
152. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 151, dans laquelle la durée de la paralysie des nerfs crâniens est comprise entre environ 15 jours et environ 262 jours.
153. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 152, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde.
154. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, et dans laquelle la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 %.
155. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est un évènement indésirable apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition (MNT).
156. Méthode selon le mode de réalisation 155, dans laquelle le MNT est un MNT de grade 1, dans laquelle le MNT de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %.
157. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 1, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 1 survient à un taux d’environ 1,1 %.
158. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 2, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 2 survient à un taux d’environ 1,1 %.
159. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 3, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 3 survient à un taux d’environ 0,6 %.
160. Méthode de traitement sélectif d’un sujet, comprenant l’administration au sujet dont il a été déterminé qu’il présentait une caractéristique à haut risque d’une dose de cellules T comprenant un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant :
(a) un domaine extracellulaire de liaison à l’antigène capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA,
Il comporte ici en outre des moyens permettant de sélectionner un mode de conduite parmi plusieurs. Ces moyens sont manuels et peuvent par exemple se présenter sous la forme d’une molette 8, ou d’un écran tactile piloté pour afficher un menu correspondant.
Ici, ces moyens permettent de sélectionner des modes de conduite parmi les suivants : - économique, - confort, - sportif, - neige, - terrain dégradé, - boue, - sable, - hors-route, - tout-terrain.
Bien entendu, en variante ou en complément, d’autres modes de conduite auraient pu être utilisés.
Également en variante, le mode de conduite pourrait être sélectionné non pas manuellement, mais de manière automatique (par exemple en fonction de la position géolocalisée du véhicule, du comportement du conducteur, de la météo, d’images de l’environnement…).
Le véhicule comporte par ailleurs une unité électronique et/ou informatique de traitement de données. Il s’agira ici d’un calculateur 9 qui comporte un processeur, une mémoire et différentes interfaces d'entrée et de sortie.
Grâce à ses interfaces d'entrée, le calculateur 9 est adapté à recevoir des données de la molette 8 et de capteurs 7 embarqués dans le véhicule, permettant par exemple de mesurer la vitesse du véhicule automobile 1, l’angle de braquage du volant ou des roues directrices, l’accélération longitudinale ou latérale subie par le véhicule…
Grâce à ses interfaces de sortie, le calculateur 9 est adapté à commander les différents groupes motopropulseurs 11, 21.
Grâce à sa mémoire, le calculateur 9 mémorise une application informatique, constituée de programmes d’ordinateur comprenant des instructions dont l’exécution par le processeur permet la mise en œuvre par le calculateur du procédé décrit ci-après.
Avant de décrire en détail le procédé mis en œuvre par le calculateur 9, on peut définir quelques notions qui seront utiles dans la suite de ce procédé.
La « motricité » du véhicule sera définie comme la capacité des essieux à assurer l’accélération ou le freinage du véhicule automobile 1 sans que leurs pneus glissent sur le sol.
L’ « efficience énergétique » du véhicule sera définie comme le rendement de l’ensemble des groupes motopropulseur du véhicule. En pratique, privilégier l’efficience énergétique reviendra à optimiser le pilotage des groupes motopropulseurs de façon à réduire leur consommation (en termes de coût ou de consommation) ou la quantité de rejets polluants dans l’atmosphère.
La « stabilité » du véhicule sera définie comme la tendance du véhicule à ne pas déraper. Cette stabilité est mise en défaut lorsqu’un moment de lacet apparait autour de l’axe vertical passant par le centre de gravité CG du véhicule automobile 1.
Ce moment de lacet est en général induit par une perte de guidage latéral au niveau de la zone de contact entre le sol et les roues 12, 22. En effet, si les pertes de guidage latéral sont suffisantes sur les essieux avant et/ou arrière, alors la différence relative de guidage entre l’avant et l’arrière va induire ce mouvement de rotation autour du centre de gravité CG du véhicule. Ce mouvement peut être difficilement contrôlable pour le conducteur du véhicule automobile 1, notamment si c’est l’essieu arrière qui perd le plus de guidage latéral (on parle alors de véhicule survireur).
Dans le procédé décrit ci-après, la stabilité de la voiture sera traitée de manière curative pour réagir immédiatement à toute perte de motricité sur l’essieu avant ou arrière dans le but de maintenir un comportement global véhicule de type sous-vireur (l’essieu avant perdant l’adhérence plus facilement que l’essieu arrière). Bien entendu, en variante, le contraire pourrait être privilégié (pour des raisons de typage du véhicule sportif ou agile).
Cette logique de gestion du glissement relatif entre les essieux permet donc maitriser la stabilité du véhicule en corrigeant rapidement le couple appliqué sur le train arrière. Comme cela sera décrit en détail ci-après, cette correction sera en pratique réalisée à l’aide d’une boucle de rétroaction appelée « boucle de contrôle en glissement inter-essieux ».
Le « temps de réaction » d’un groupe motopropulseur quantifiera la latence de ce groupe pour exercer un couple donné, en partant d’un couple sensiblement différent. Typiquement, on pourra quantifier ce temps de réaction par la durée nécessaire pour passer d’un couple nul à un couple non-nul donné (typiquement 500Nm).
Dans des modes de réalisation la triacétine est introduite dans le gel à des concentrations allant de 0.1 à 5%, préférentiellement à des concentrations de 0.8 à 2% (en masse par rapport à la masse totale du gel final)
Dans des modes de réalisation la solution contenant de l’APA est générée in situ par ajout de triacétine à une solution comprenant de l’eau oxygéné à 34.9% avant d’être ajouté à une préparation gélifiée.
Dans des modes de réalisation la solution contenant de l’APA est générée in situ par ajout de triacétine à une solution comprenant de l’eau oxygéné à 12% avant d’être ajouté à une préparation gélifiée.
Dans des modes de réalisation la température lors de la formation d’APA in situ est comprise entre 12 et 30°C, préférentiellement entre 15 et 25°C.
Dans des modes de réalisation l’APA est généré in situ dans le gel en présence de triacétine et d’H2O2 à 5%.
Dans des modes de réalisation et lorsque le gel comprend de l’eau oxygénée, sa concentration en APA peut être ‘régénérée’ par rajout d’un précurseur d’APA dans le gel au bout de 2 mois, préférentiellement au bout de 4 mois, préférentiellement au bout de 6 mois. Le prolongement de la durée d’utilisation des gels de cette façon constitue encore un avantage de l’invention.
Dans des modes de réalisation on rajoutera ainsi au gel de 0.8 à 2 % de triacétine.
La caséine est un liant utilisé par les restaurateurs de monuments historiques dans les compresses qui permet une moindre pénétration dans les calcaires. Il est tout à fait surprenant, et c’est l’un des objets de l’invention, que la caséine puisse coexister avec de l’APA au sein d’un gel.
La caséine est introduite dans la préparation gélifiée. Elle est présente dans le gel de l’invention à des concentrations comprises entre 0.1 et 5%, préférentiellement à des concentrations comprises entre 0.3 et 3%, préférentiellement encore entre 0.3 et 2%, préférentiellement entre 0.5 et 1%.
De façon tout à fait surprenante, alors que les solutions diluées d’acide peracétique (entre 0.01 et 0.12%) sont connues pour être stables entre 7 et 15 jours, les gels de l’invention présentant des concentrations diluées en acide peracétique ont démontré des stabilités d’au moins deux mois, voire de 4 mois, voire de 6 mois et plus. Le premier point surprenant est la persistance de l’APA dans le temps. Le second point concerne la persistance de l’organisation du mélange sous forme de gel.
Dans des modes de réalisation le gel comprend en outre de l’eau oxygénée, préférentiellement entre 0.5 % et 15%, préférentiellement entre 0.5 et 12%, préférentiellement encore entre 0.5 et 5%, préférentiellement entre 1 et 5%, préférentiellement entre 3 et 5%.
Dans des modes de réalisation cette proportion en eau oxygénée dans le gel sera comprise entre 11 et 12%
Dans des modes de réalisation cette proportion en eau oxygénée dans le gel sera comprise entre 4 et 5%
Dans des modes de réalisation l’eau oxygénée est stabilisée.
Dans des modes de réalisation les stabilisants de l’eau oxygénée sont du disodium pyrophosphate, de l’acide phosphorique et du nitrate d’ammonium et leurs mélanges.
Dans des modes de réalisation l’eau oxygénée introduite est stabilisée par de l’urée.
- Optionnellement découper l’ensemble comprenant la plaque inférieure (120), la couche de matériau isolant biosourcé (111), la couche de mousse de polymère (112) et la plaque supérieure (130) selon une longueur prédéterminée, correspondant à la longueur, ou hauteur, du panneau sandwich (100).
On peut prévoir que l’étape de consistant à déposer un ensemble d’au moins un réactif sur la couche de matériau isolant biosourcé (111) comprend la pulvérisation d’un ensemble d’au moins un réactif pour obtenir une couche de mousse de polymère (112) sur la couche de matériau isolant biosourcé (111), la pulvérisation étant mise en œuvre par un râteau de pulvérisation (200) comprenant une pluralité de têtes de pulvérisation disposées sur la largeur du panneau sandwich (100).
On peut prévoir que le polymère est du polyuréthane, l’étape de consistant à déposer un ensemble d’au moins un réactif sur la couche de matériau isolant biosourcé (111) comprenant la pulvérisation d’un mélange de liquide de polyol et d’isocyanate (220).
- Disposer le panneau sandwich (100) dans un conformateur dont la température constante et prédéterminée, pendant une durée prédéterminée.
Grâce à son âme isolante double couche qui comprend une couche de matériau isolant biosourcé et une couche de polymère, le panneau sandwich selon l’invention est anisotrope.
illustre une coupe transversale d’un mode de réalisation d’un panneau sandwich selon l’invention ;
illustre une coupe transversale d’un autre mode de réalisation d’un panneau sandwich selon l’invention ;
est une photographie d’un mode de réalisation d’un panneau sandwich selon l’invention ;
illustre en vue de dessus la pulvérisation de réactif pour former une couche de mousse de polymère sur une couche de matériau isolant biosourcé, dans un procédé de fabrication en ligne continue.
Un mode de réalisation d’un panneau sandwich 100 selon l’invention est illustré sur la .
En l’espèce le panneau sandwich 100 est bi-matériaux, c’est-à-dire qu’il comprend deux couches d’isolants différents, qui correspondent à l’âme 110 isolante du panneau sandwich 100.
L’âme 110 isolante est prise en sandwich entre deux plaques en métal : une première tôle, dite plaque inférieure 120 et une deuxième tôle, dite plaque supérieure 130.
Par supérieure et inférieure, il est fait référence à un panneau sandwich 100 placé en position horizontale, la tôle inférieure étant la plus basse, ou la plus proche du sol, et la tôle supérieure étant la plus haute, c’est-à-dire la plus loin du sol ou la plus proche d’un plafond.
CARTITUDE-4 est un essai de phase 3, randomisé et contrôlé, comparant le cilta-cel au choix du médecin entre deux thérapies standard très efficaces chez des patients atteints de MM réfractaire au lénalidomide après 1 à 3 LOT. Nous rapportons les résultats d’efficacité et de sécurité de la première analyse planifiée de CARTITUDE-4. Conception de l’étude et patients
CARTITUDE-4 est un essai de phase 3, ouvert et randomisé, mené dans 81 sites aux États-Unis, en Europe, en Asie et en Australie. Les patients éligibles étaient réfractaires au lénalidomide (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5), avaient 1 à 3 LOT antérieures comprenant un inhibiteur du protéasome et un médicament immunomodulateur, un score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group ≤1, aucune thérapie par cellules CAR-T antérieure, et aucun traitement antérieur ciblant le BCMA.
Randomisation et traitements
Les patients ont été assignés en 1:1 via une randomisation générée par ordinateur pour recevoir le traitement standard (choix des médecins entre pomalidomide-bortezomib-dexaméthasone [PVd] (Richardson et al, Lancet Oncol 2019;20:781-94) ou daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone [DPd]) (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2021;22:801-12) ou une perfusion unique de cilta-cel après le choix par les médecins d’un traitement de transition (PVd ou DPd). La randomisation a été stratifiée en fonction du choix du PVd ou du DPd, du stade de l’International Staging System (ISS) au moment de la sélection (I vs. II vs. III) et du nombre de LOT antérieurs (1 vs. 2-3).
Dans le groupe de traitement standard, le DPd a été administré par cycles de 28 jours et le PVd par cycles de 21 jours jusqu’à progression de la maladie. Les patients du groupe cilta-cel ont subi une aphérèse, suivie de ≥1 cycles de thérapie de transition (nombre de cycles basé sur l’état clinique et le temps de fabrication du cilta-cel) et d’une lymphodéplétion (300 mg/m2 de cyclophosphamide et 30 mg/m2 de fludarabine par jour pendant 3 jours). Une perfusion unique de cilta-cel (dose cible, 0,75×106 cellules T viables CAR+/kg) a été administrée 5 à 7 jours après le début de la lymphodéplétion ( ). Les patients randomisés dans le groupe cilta-cel dont la progression de la maladie a été confirmée pendant le traitement de transition ou la lymphodéplétion ont été évalués comme ayant un événement de SSP et pouvaient recevoir du cilta-cel comme traitement ultérieur, à la discrétion de l’investigateur.
Cycles de traitement standard et de traitement de transition
Le DPd en traitement standard a été administré par cycles de 28 jours comprenant 1800 mg de daratumumab sous-cutané (jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 et 2 ; jours 1 et 15 des cycles 3 à 6 ; et jour 1 de chaque cycle suivant), 4 mg/jour de pomalidomide oral les jours 1 à 21, et de la dexaméthasone orale ou intraveineuse en doses hebdomadaires de 40 mg les jours 1, 8, 15 et 22 ou réparties sur 2 jours. Le PVd en traitement standard a été administré en cycles de 21 jours avec 4 mg de pomalidomide oral par jour les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib sous-cutané les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et le jour 12 des cycles 1 à 8 et les jours 1, 2, 8, et 9 de chaque cycle suivant.
Le DPd en traitement de transition a été administré par cycles de 28 jours comprenant 1800 mg de daratumumab sous-cutané les jours 1, 8, 15 et 22 ; 4 mg/jour de pomalidomide oral pendant 21 jours ; et 40 mg de dexaméthasone orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22, ou répartie en deux doses de 20 mg sur 2 jours. Le PVd en traitement de transition a été administré en cycles de 21 jours comprenant 4 mg/jour de pomalidomide oral pendant 14 jours, 1,3 mg/m2 de bortézomib sous-cutané les jours de transition 1, 4, 8 et 11 ; et 20 mg de dexaméthasone orale les jours de transition 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12.
Pharmacocinétique de Cilta-cel
Le délai médian entre la première aphérèse et la perfusion de cilta-cel était de 79,0 jours (intervalle, 45 à 246). Ce délai s’explique notamment par les retards associés à la COVID-19.
Les cellules CD3+CAR+ dans le sang ont atteint leur maximum en moyenne 13 jours après la perfusion (moyenne, 1 523 cellules/μL ; ET, 5 987 cellules/μL) et sont restées détectables pendant une durée médiane de 57 jours (intervalle, 13 à 631). L’AUC0-28d moyenne des cellules CD3+CAR+ dans le sang était de 12 504 cellules/μL (ET, 55 281 cellules/μL).
Le critère d’évaluation principal était la SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie/le décès, quelle qu’en soit la cause. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les taux de réponse complète (CR) ou de meilleure réponse, de réponse globale, de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD), de survie globale (SG), le délai avant l’aggravation des symptômes signalée par le patient et évaluée par le questionnaire sur les symptômes et l’impact du MM, les événements indésirables (EI) et la pharmacocinétique du cilta-cel.
Les réponses au traitement et la progression de la maladie ont été déterminées selon les critères de l’International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5) à l’aide d’un algorithme informatique validé (Palumbo, et al., N Engl J Med 2016;375:754-66). Les échantillons de sang et d’urine de 24 heures ont été analysés dans un laboratoire central jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. La MRD (sensibilité de 10-5) a été évaluée de manière centralisée par séquençage de nouvelle génération (clonoSEQ v2.0 ; Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) sur des échantillons de moelle osseuse.
Le syndrome de libération de cytokines (SLC) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ont été classés selon la classification consensuelle de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-38). Les autres EI, y compris la neurotoxicité non ICANS évaluée par l’investigateur, ont été classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE), version 5.0 (Xu et al., Stat Med 2017;36:592-605). Surveillance de l’essai