INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les questionnaires ont été remplis le jour 1 des cycles 1 à 5, 9, 13, 17 et tous les 8 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le PVd comme traitement standard ; le jour 1 des cycles 1 à 4, 7, 10, 13 et tous les 6 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le DPd comme traitement standard ; et dans les 72 heures suivant l’aphérèse, le jour 1 du cycle 1 du traitement de transition, le premier jour de la déplétion lymphatique avant le début de la déplétion lymphatique, les jours 28, 112, 196 et 280 après la perfusion de Cilta-cel, toutes les 24 semaines par la suite et toutes les 16 semaines après la progression de la maladie. Pharmacocinétique
Les niveaux de cellules T CAR+ dans le sang ont été évalués pour la pharmacocinétique dans le groupe cilta-cel à l’aide d’échantillons prélevés le jour 1 avant la perfusion, puis les jours 3, 7, 10, 14, 28, 56, 84 et 112, toutes les 8 semaines jusqu’à 1 an à partir du jour 140, et à la progression de la maladie ou à la fin de l’étude. Analyse pharmacocinétique et corrélative du ciltacabtagene autoleucel chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire au lénalidomide dans le cadre de l’étude CARTITUDE-4
La est une colonne de levage entièrement déployée ;
La est une vue en coupe de la colonne de levage entièrement déployée de la le long de la ligne B-B ;
La est une vue détaillée de la zone Y des organes de mise en prise dans la colonne de levage déployée de la ;
La représente une colonne de levage entièrement rétractée ;
La est une vue en coupe de la colonne de levage entièrement rétractée de la le long de la ligne A-A ;
La est une vue de détail de la zone Z des organes de mise en prise dans la colonne de levage rétractée de la ;
La est une vue de dessus de l’organe de mise en prise ;
La est une vue arrière de l’organe de mise en prise ; et
La est une vue latérale de l’organe de mise en prise.
Un mode de réalisation donné à titre d’exemple de la présente invention va maintenant être décrit en référence aux figures qui l’accompagnent, dans lesquelles des signes de référence identiques désignent des éléments correspondants ou identiques dans les diverses figures.
La représente une colonne de levage 1 dans un état entièrement déployé. La colonne de levage 1 est de conception télescopique et comprend un élément de base 2, un élément porteur 3, un premier élément intermédiaire 4 et un second élément intermédiaire 5. Les premier et second éléments intermédiaires 4 et 5 sont au moins partiellement disposés entre l’élément de base 2 et l’élément porteur 3. Le second élément intermédiaire 5 est au moins partiellement disposé à l’intérieur de l’élément porteur 3. Le premier élément intermédiaire 4 est au moins partiellement disposé dans le second élément intermédiaire 5 et l’élément de base 2 est au moins partiellement disposé dans le premier élément intermédiaire 4. L’élément de base 2 peut, par exemple, fixer la colonne de levage 1 au sol ou à un châssis mobile (non représenté) par l’intermédiaire d’une plaque de base (non représentée). En particulier, des dispositifs médicaux (non représentés), tels que des tables d’opération, des robots chirurgicaux ou autres, peuvent être attachés à l’élément porteur 3. Bien entendu, la colonne de levage 1 peut également ne comporter que le premier élément intermédiaire 4 ou plus de deux éléments intermédiaires.
La colonne de levage 1 comporte également une unité de cylindre hydraulique (non représentée) conçue pour déplacer la colonne de levage 1 le long d’un axe de déplacement FA entre une position rétractée et une position déployée. La position rétractée décrit la position de la colonne de levage 1 à l’état entièrement rétracté, comme le montre la . La position de déploiement décrit la position de la colonne de levage 1 à l’état entièrement déployé, comme le montre la .
La montre une vue en coupe de la colonne de levage 1 de la entièrement déployée, le long de la ligne B-B. La colonne de levage 1 comprend plusieurs organes de mise en prise 6, qui seront décrits en détail ci-dessous. Deux des organes de mise en prise 6 sont agencés sur l’élément de base 2, les deux organes de mise en prise 6 étant agencés dans la moitié supérieure de l’élément de base 2 en direction de l’axe de déplacement FA. Deux autres organes de mise en prise 6 sont agencés sur l’élément porteur 3 dans la moitié inférieure de l’élément porteur 3 en direction de l’axe de déplacement FA. Les organes de mise en prise 6 agencés sur l’élément porteur 3 peuvent également être appelés premiers organes de mise en prise au sens de l’invention. Sur le premier élément intermédiaire 4, deux des organes de mise en prise 6 sont agencés dans la moitié inférieure du premier élément intermédiaire 4 en direction de l’axe de déplacement FA et deux des organes de mise en prise 6 sont agencés dans la moitié supérieure du premier élément intermédiaire 4 en direction de l’axe de déplacement FA. Le second élément intermédiaire 5 a le même nombre et le même agencement d’organes de mise en prise 6 que le premier élément intermédiaire 4. Les organes de mise en prise 6 agencés sur les éléments intermédiaires 4, 5 peuvent également être appelés seconds organes de mise en prise au sens de l’invention. Les organes de mise en prise 6 sont formés séparément de l’élément de base 2, des premier et second éléments intermédiaires 4, 5 et de l’élément porteur 6. Les organes de mise en prise 6, qui sont agencés dans la moitié supérieure des éléments, sont ci-après dénommés « organes de mise en prise supérieurs ». Les organes de mise en prise 6, qui sont agencés dans la moitié inférieure des éléments, sont ci-après dénommés « organes de mise en prise inférieurs ».
Des ouvertures de passage 7 sont prévues sur l’élément de base 2, les premier et second éléments intermédiaires 4, 5 et l’élément porteur 3, dans lesquelles les organes de mise en prise 6 sont agencés de telle manière que les organes de mise en prise 6 font saillie vers l’intérieur et vers l’extérieur de l’élément respectif. Une ouverture de passage 7 est prévue pour chaque organe de mise en prise 6.
L’unité de cylindre hydraulique est reliée de manière opérationnelle à l’élément de base 2 et vient en prise avec l’élément porteur 3. Si une pression est appliquée à l’unité de cylindre hydraulique de manière conventionnelle, la colonne de levage 1 se déploie. La colonne de levage 1 peut être rétractée par gravité ou (en plus) en appliquant la pression appropriée.
En partant de la colonne de levage 1 entièrement rétractée, comme le montre la , l’unité de cylindre hydraulique déplace d’abord l’élément porteur 3 axialement vers le haut le long de l’axe de déplacement FA, à mesure que l’unité de cylindre hydraulique vient en prise avec l’élément porteur 3. Si l’élément porteur 3 est déployé jusqu’à ce que les organes de mise en prise 6 de l’élément porteur 3 atteignent les organes de mise en prise supérieurs 6 du second élément intermédiaire 5, les organes de mise en prise 6 de l’élément porteur 3 viennent en butée contre les organes de mise en prise supérieurs 6 du second élément intermédiaire 5. En conséquence, le second élément intermédiaire 5 est entraîné et, comme l’élément porteur 3, est déplacé dans la direction de l’axe de déplacement FA. Si la colonne de levage 1 est déployée davantage, les organes de mise en prise inférieurs 6 du second élément intermédiaire 5 viennent en butée contre les organes de mise en prise supérieurs 6 du premier élément intermédiaire 4, comme le montre la vue détaillée de la . En conséquence, le premier élément intermédiaire 4 est entraîné et, comme l’élément porteur 3 et le second élément intermédiaire 5, est déplacé dans la direction de l’axe de déplacement FA. La colonne de levage 1 peut encore être déployée jusqu’à ce que les organes de mise en prise inférieurs 6 du premier élément intermédiaire 4 viennent en butée contre les organes de mise en prise 6 de l’élément de base 2. Cette position de la colonne de levage 1 est également appelée position déployée, comme le montre la .
Ainsi, l’encombrement radial et/ou axial du dispositif de liaison 60 de l’invention est réduite de manière significative par rapport à l’encombrement de l’attache 5b de l’art antérieur (figures 2a et 2b). Par ailleurs, le dispositif de liaison 60 de l’invention (en particulier les barres de liaison) ne perturbe pas (voire très faiblement) l’écoulement du flux d’air secondaire F2 en fonctionnement.
Les figures 7a et 7b illustrent un second mode de réalisation du dispositif de liaison 60 de l’agencement 6.
Le dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation diffère du dispositif de liaison 60 de premier mode de réalisation par les organes élastiquement déformables 600. En effet, les barres 624 de liaison du premier mode de réalisation sont remplacées par des ressorts 644.
En référence aux figures 7a et 7b, le dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation peut être aussi une pièce de révolution s’étendant autour d’un axe longitudinal A. Cet axe A correspondant sensiblement à l’axe X lorsque l’agencement 6 est installé dans l’ensemble propulsif d’aéronef 1.
Le dispositif de liaison 60 peut comprendre les deux anneaux interne 620 et externe 622 décrits dans le premier mode de réalisation. Ces deux anneaux interne 620 et externe 622 sont reliés entre eux par des ressorts 644 dans le dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation. Les ressorts 644 sont configurés pour permettre les mouvements relatifs entre les anneaux interne et externe 620, 622 (et par conséquent également entre les seconds carters annulaires interne et externe 24, 34) et forment ainsi les organes élastiquement déformable 600 du second mode de réalisation.
Le dispositif de liaison 60 peut comprendre entre trois et vingt ressorts 644. Le nombre de ressorts 644 peut varier en fonction des dimensions (à savoir les diamètres D 620 , D 622 , les largeurs l 620 , l 622 et/ou les épaisseurs E 620 , E 622 ) des anneaux interne et externe 620, 622 et/ou la raideur radiale souhaitée en fonctionnement. L’exemple de la illustre quatorze ressorts 644 reliant les anneaux interne et externe 620, 622. Ces ressorts 644 sont réparties de façon régulière autour de l’axe A.
Chacun des ressort 644 peut comprendre une première extrémité 644a et une seconde extrémité 644b qui est opposée à la première extrémité 644a. Les première et secondes extrémités 644a, 644b sont formées d’une seule pièce (à savoir venue de matière).
Les anneaux interne 620 et externe 622 peuvent comprendre chacun des organes de fixation 646 aux ressorts 644. Les organes de fixation 646 peuvent être formés ou rapportés sur les anneaux interne 620 et externe 622. Les organes de fixation 646 et les anneaux interne 620 et externe 622 peuvent être monoblocs (c’est-à-dire venue de matière). A titre d’exemple, les organes de fixation 646 peuvent être chacun un ergot, une aiguille ou tout autre élément permettant de fixer et retenir le ressort sur l’un des anneaux interne et externe 620, 622.
La illustre des ergots comme exemple d’organe de fixation 646 qui peuvent être formés ou rapportés sur les anneaux interne et externe 620, 622. Les première et seconde extrémités 644a, 644b de chaque ressort 644 peuvent être reliées aux ergots des anneaux interne et externe 620, 622.
De manière similaire à l’agencement 6 de la , les anneaux interne et externe 620, 622 sont fixés, respectivement, aux seconds carters annulaires interne 24 et externe 34 par exemple par les premiers V1 et seconds V2 vis de fixation.
Le dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation peut être assemblé entre les seconds carters annulaires interne et externe 24, 34 en maintenant comprimé les ressorts 644, puis les ressorts 644 sont relâchés.
En particulier, les ressorts 644 peuvent être formés ou montés comprimés lors de la fabrication du dispositif de liaison 60, et maintenus précontraints entre les anneaux interne 620 et externe 622. Lors de l’assemblage des anneaux interne 620 et externe 622, respectivement, sur les seconds carters annulaires interne 24 et externe 34, ce dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation peut ainsi être monobloc.
L’encombrement radial et/ou axial du dispositif de liaison 60 du second mode de réalisation est réduite de manière significative, et ce dispositif de liaison 60 (en particulier les ressorts 644) ne perturbe pas (voire très faiblement) l’écoulement du flux d’air secondaire F2 dans l’ensemble propulsif d’aéronef 1 en fonctionnement.
Les figures 8a et 8b illustrent un troisième mode de réalisation du dispositif de liaison 60 de l’agencement 6.
Le dispositif de liaison 60 du troisième mode de réalisation diffère du dispositif de liaison 60 de second mode de réalisation par le montage des organes élastiquement déformables 600 dans l’agencement 6. En particulier, les ressorts 644 du troisième mode de réalisation sont disposés directement sur les seconds carters annulaires interne 24 et externe 34 (c’est-à-dire sans les anneaux interne 620 et externe 622).
Mode 33 : Composition de caoutchouc selon l’un quelconque des modes 1 à 32 dans laquelle le taux de l’agent de couplage silane organofonctionnel varie de 1.5 à 10 pce, préférentiellement de 2 à 5 pce.
Mode 34 : Pneumatique qui comporte une bande de roulement, lequel pneumatique comprend une composition de caoutchouc définie à l’un quelconque des modes 1 à 33, préférentiellement dans sa bande de roulement.
Exemples Propriétés à la rupture : Les essais de traction permettent de déterminer les propriétés à la rupture. Sauf indication différente, ils sont effectués conformément à la norme française NF T 46-002 de septembre 1988, avec une éprouvette de type H2, la vitesse de traction étant de 500 mm/min. Les contraintes à la rupture (en MPa) et les allongements à la rupture (en %) sont mesurés à 60°C ± 2°C selon la norme NF T 46-002. Les résultats sont exprimés en base 100 par rapport à un témoin. Une valeur supérieure à celle du témoin, arbitrairement fixée à 100, indique un résultat amélioré, c'est-à-dire une grandeur mesurée supérieure à celle du témoin.
Analyse des élastomères fonctionnels par analyse de résonance magnétique nucléaire (RMN) : Les copolymères de l’éthylène et du 1,3-butadiène peuvent être caractérisés par spectrométrie RMN 1 H, 13 C, 29 Si. Les spectres RMN sont enregistrés sur un Spectromètre Brüker Avance III 500 MHz équipé d’une cryo-sonde « large bande » BBIz-grad 5 mm. L’expérience RMN 1 H quantitative, utilise une séquence simple impulsion 30° et un délai de répétition de 5 secondes entre chaque acquisition. 64 à 256 accumulations sont réalisées. L’expérience RMN 13 C quantitative, utilise une séquence simple impulsion 30° avec un découplage proton et un délai de répétition de 10 secondes entre chaque acquisition. 1024 à 10240 accumulations sont réalisées. Les expériences bidimensionnelles 1 H/ 29 Si sont utilisées dans le but de déterminer la structure des polymères fonctionnels. La détermination de la microstructure des copolymères est définie dans la littérature, selon l’article de Llauro et al ., Macromolecules 2001 , 34, 6304-6311.
La structure chimique finale de chaque polymère fonctionnel est identifiée par RMN ( 1 H et 29 Si). La microstructure des élastomères est déterminée par analyse RMN 1 H, suppléée par l’analyse RMN 13 C lorsque la résolution des spectres RMN du 1 H ne permet pas l’attribution et la quantification de toutes les espèces. Les mesures de RMN sont réalisées à 25°C dans le CDCl 3 .
Température de transition vitreuse des polymères : La température de transition vitreuse (Tg) et la largeur de transition vitreuse ΔTg sont mesurées au moyen d’un calorimètre différentiel (“Differential Scanning Calorimeter”) selon la norme ASTM D3418 (1999).
Préparation d’un élastomère diénique fortement saturé fonctionnel, E1 : Tous les réactifs sont obtenus commercialement excepté le métallocène [{Me 2 SiFlu 2 Nd(µ-BH 4 ) 2 Li(THF)}] qui est préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet WO 2007054224. Le butyloctylmagnésium (BOMAG) (20% dans l’heptane, à 0,88 mol L -1 ) provient de Chemtura et est stocké dans un tube de Schlenk sous atmosphère inerte. L’éthylène, de qualité N35, provient de la société Air Liquide et est utilisé sans purification préalable. Le 1,3-butadiène est purifié sur gardes d’alumine. Le (N,N-diméthyl-3-aminopropyl)méthyldiméthoxysilane est obtenu chez ABCR et est utilisé sans purification préalable. Le solvant méthylcyclohexane (MCH) provenant de chez BioSolve est séché et purifié sur colonne d’alumine dans une fontaine à solvant provenant de chez mBraun et utilisé en atmosphère inerte. Le méthanol (99%, classe 3, grade II) provient de la société Laurylas, le C 6 D 6 (99,6% atom D) de chez Aldrich et est stocké à froid. Toutes les réactions sont effectuées en atmosphère inerte.
L’élastomère diénique fortement saturé fonctionnel E1 est un copolymère préparé selon le mode opératoire suivant : Dans un réacteur en acier inoxydable de 90 L est introduit 64 L de MCH et une solution de BOMAG (23 mmol) dans le méthylcyclohexane (0,01 mol/L). Le réacteur est chauffé à 80°C et les monomères sont ajoutés selon un débit contrôlé afin de maintenir constant la composition du mélange monomère dans le milieu de polymérisation. Le débit d’éthylène est fixé à 40 g/min et le butadiène est injecté indépendamment et le débit est asservi au débit de l’éthylène selon le ratio massique butadiene/éthylène égal à 0.55. Lorsque le réacteur atteint la pression de 8 bars, du système catalytique (6,25 mmol de Nd) préformé à une concentration de 0,007 mol/L préparé selon le protocole décrit dans la demande WO 2017093654 A1 est introduit dans le milieu de polymérisation. Il est procédé à la réaction de terminaison des chaînes par une réaction de fonctionnalisation décrite selon le mode opératoire de fonctionnalisation lorsque 5 à 6 Kg de polymère sont formés : le polymère est récupéré après une étape de stripping. Le polymère est ensuite séché sur une machine à vis sans fin équipée d’une monovis à 150°C.
Mode opératoire de fonctionnalisation : Lorsque la conversion en monomères souhaitée est atteinte (5 à 6 Kg de polymère), le contenu du réacteur est dégazé, l’agent de fonctionnalisation, le N,N diméthylaminopropyl-méthyldiméthoxysilane, est introduit dans le milieu de polymérisation sous atmosphère inerte par surpression à raison de 4 équivalents par rapport au nombre de moles de Nd et de Mg introduites dans le réacteur. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à 80°C. Le milieu réactionnel est désactivé avec du méthanol. Le polymère est récupéré après une étape de stripping. Le polymère est ensuite séché sur une machine à vis sans fin équipée d’une monovis à 150°C.
Préparation des compositions de caoutchouc : Les compositions de caoutchouc sont préparées de la manière suivante : On introduit dans un mélangeur interne de 400 mL (taux de remplissage final : environ 70% en volume), dont la température initiale de cuve est d’environ 80°C, l’élastomère diénique, , puis la silice, l’agent de couplage silane, ainsi que les divers autres ingrédients à l’exception du système de vulcanisation. On conduit alors un travail thermomécanique (phase non-productive) en une étape, qui dure environ 5 min à 6 minutes pour une vitesse moyenne de palette de 100 tours/minute, jusqu’à atteindre une température maximale de « tombée » de 160°C. On récupère le mélange ainsi obtenu, on le refroidit puis on incorpore du soufre et un accélérateur type sulfénamide sur un mélangeur (homo-finisseur) à 23°C, en mélangeant le tout (phase productive) pendant 5 minutes.
Les compositions de caoutchouc C1 et T1 contiennent toutes un élastomère diénique fortement saturé fonctionnel selon l’invention, un système de vulcanisation, une silice et un agent de couplage silane. La composition de caoutchouc C1 qui contient à titre d’agent de couplage un silane organofonctionnel de formule (1) selon l’invention, le « NXT-Z45 » commercialisé par la société Momentive est conforme à l’invention. La composition T1 se distingue de la composition C1 en ce que l’agent de couplage est un silane polysulfure, le tétrasulfure de bis(3-triéthoxysilylpropyl), en abrégé TESPT de formule [(C 2 H 5 O) 3 Si(CH 2 ) 3 S 2 ] 2 commercialisé sous la dénomination « Si69 » par la société Evonik. La composition de caoutchouc T1 n’est pas conforme à l’invention et est une composition témoin de C1. Le taux total de soufre est identique pour les compositions de caoutchouc qui sont comparées entre elles, sachant que dans le cas de la compositions de caoutchouc T1 , l’agent de couplage « Si69 » relargue du soufre libre au cours de sa réaction avec l’élastomère, ce qui représente une source de soufre disponible pour la vulcanisation, soit 0.3 pce.
Les formulations (en pce) des compositions de caoutchouc sont décrites dans le tableau 1.
Par exemple, lors de la charge du condensateur C1, le niveau de charge (SoC) à l’instant précédent est incrémenté par un multiple de l’intensité du courant I de charge. De préférence, le niveau de charge est exprimé en tant que proportion d’une réserve d’énergie maximale Emax du condensateur C1. Il s’ensuit que l’expression de l’énergie, soit V.I , est divisée par Emax, avec V la valeur de la tension aux bornes du redresseur 22 délivrée par le générateur thermoélectrique 30 (V étant égale à ΔV multiplié par le nombre N de modules 13, 14, 15 assemblés en série dans le générateur thermoélectrique 30) et I l'intensité du courant de charge estimé par le bloc de commande 6 à l’aide de la différence de température ΔT et de la première table de correspondance, et donc que SoC(t+T)= SoC(t)+T.V.I/Emax.
A l’inverse, lors de la décharge du condensateur C1, le niveau de charge (SoC) à l’instant précédent est décrémenté par un multiple de l’intensité du courant I de décharge, d’où SoC(t+T)= SoC(t)-T.V.I/Emax, , avec V la valeur de la tension aux bornes du redresseur 22 délivrée par le générateur thermoélectrique 30 (V étant égale à ΔV multiplié par le nombre N de modules 13, 14, 15 assemblés en série dans le générateur thermoélectrique 30) et I l'intensité du courant de décharge estimé par le bloc de commande 6 à l’aide des fonctions mises-en-œuvre par le bloc de commande 6 et de la deuxième table de correspondance.
De préférence, le pas de temps T est inférieur à 10 secondes. Le pas de temps T est de préférence supérieur à 0,1 seconde. Pour des raisons de simplicité, le pas de temps est ici de 1 seconde, ce qui permet de simplifier la détermination du niveau de charge :
- en charge : SoC(t+T)= SoC(t)+V.I/Emax,
- en décharge : SoC(t+T)= SoC(t)-V.I/Emax.
Si l’état de charge est suffisamment haut, le premier commutateur S1 connecte la seconde voie d’alimentation 21 pour permettre l’alimentation du bloc de commande 6 par le condensateur C1 de la seconde voie d’alimentation 21. Sinon, le premier commutateur S1 connecte la première voie d’alimentation 11 pour permettre la recharge du condensateur C1 pendant que c’est la pile 12 de la première voie d’alimentation 11 qui alimente le bloc de commande 6. Le bloc de commande 6 est configuré pour, au moins lorsque le générateur thermoélectrique 30 génère de l’électricité :
- positionner le premier commutateur S1 sur la seconde voie d’alimentation 21 lorsque le niveau de charge devient supérieur ou égal à un seuil haut,
- positionner le premier commutateur S1 sur la première voie d’alimentation 11 lorsque le niveau de charge du condensateur C1 devient inférieur ou égal à un seuil bas.
De même, lorsque le premier commutateur S1 est connecté à la pile 12, et donc que le condensateur C1 est en phase de charge, le bloc de commande 6 est configuré pour :
- ouvrir le second commutateur S2 lorsque la différence de température ΔT est inférieure en valeur absolue à un seuil minimal de différence de température,
- fermer le second commutateur S2 lorsque la différence de température ΔT est supérieure ou égale en valeur absolue à un seuil minimal de différence de température et que la différence de température ΔT est de même signe que la différence définie par le deuxième coefficient de Seebeck S B moins le premier coefficient de Seebeck S A .
Le même seuil minimal de température peut être utilisé, mais il est possible d’utiliser des seuils différents.