INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans des modes de réalisation préférés, le CAR comprend un premier domaine VHH comprenant une CDR1, une CDR2 et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 2, et un deuxième domaine VHH comprenant une CDR1, une CDR2. et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 4. Dans des modes de réalisation préférés, le premier domaine VHH est lié au deuxième domaine VHH via un lieur comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 3. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, le premier domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 18, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 19, une CDR3 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 20. , et le deuxième domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 21, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 22, et une CDR3 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 23. Dans d'autres modes de réalisation préférés, le CAR comprend un premier domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 2, et un deuxième domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 4.
Compositions de cellules effectrices immunitaires
Les « cellules effectrices immunitaires » sont des cellules immunitaires capables de remplir des fonctions effectrices immunitaires. Dans certains modes de réalisation, les cellules effectrices immunitaires expriment au moins FcγRIII et remplissent une fonction effectrice ADCC. Des exemples de cellules effectrices immunitaires qui interviennent dans l'ADCC comportent les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), les cellules tueuses naturelles (NK), les monocytes, les cellules T cytotoxiques, les neutrophiles et les éosinophiles. Dans certains modes de réalisation, les cellules effectrices immunitaires sont des cellules T. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules T autologues. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules T allogéniques. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules CD4+/CD8-, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8-, ou des combinaisons de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, les cellules T produisent de l'IL-2, du TFN et/ou du TNF lors de l'expression du CAR et de la liaison aux cellules cibles, telles que les cellules tumorales CD20+ ou CD19+. Dans certains modes de réalisation, les cellules T CD8+ lysent les cellules cibles spécifiques de l'antigène lors de l'expression du CAR et de la liaison aux cellules cibles.
Les procédés biologiques pour introduire le vecteur dans une cellule effectrice immunitaire comportent l'utilisation de vecteurs d'ADN et d'ARN. Les vecteurs viraux sont devenus le procédé le plus largement utilisé pour insérer des gènes dans des cellules de mammifères, par exemple des cellules humaines. Les moyens chimiques permettant d'introduire le vecteur dans une cellule effectrice immunitaire comportent des systèmes de dispersion colloïdale, tels que des complexes macromoléculaires, des nanocapsules, des microsphères, des billes et des systèmes à base de lipides, notamment des émulsions huile dans l'eau, des micelles, des micelles mixtes et des liposomes. Un exemple de système colloïdal destiné à être utilisé comme véhicule d'administration in vitro est un liposome (par exemple, une vésicule membranaire artificielle).
L'invention concerne des formes posologiques comprenant 3,0 x 107 à 1,0 x 108 cellules CAR-T comprenant un CAR comprenant un polypeptide comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier fragment de liaison au BCMA se liant spécifiquement à un premier épitope de BCMA, et un deuxième fragment de liaison au BCMA se liant spécifiquement à un deuxième épitope du BCMA ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le premier épitope et le deuxième épitope sont différents. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,0 x 107 à 4,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,5 x 107 à 4,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,0 x 107 à 5,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,5 x 107 à 5,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,0 x 107 à 6,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,5 x 107 à 6,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,0 x 107 à 7,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,5 x 107 à 7,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,0 x 107 à 8,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,5 x 107 à 8,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,0 x 107 à 9,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,5 x 107 à 9,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 9,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules CAR-T.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des formes posologiques comprenant 3,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules effectrices immunitaires modifiées (telles que des cellules T) comprenant un CAR comprenant un polypeptide comprenant :(a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier VHH anti-BCMA se liant spécifiquement à un premier épitope de BCMA, et un deuxième VHH anti-BCMA se liant spécifiquement à un deuxième épitope de BCMA ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le premier épitope et le deuxième épitope sont différents. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,0 x 107 à 4,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,5 x 107 à 4,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,0 x 107 à 5,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,5 x 107 à 5,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,0 x 107 à 6,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,5 x 107 à 6,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,0 x 107 à 7,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,5 x 107 à 7,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,0 x 107 à 8,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,5 x 107 à 8,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,0 x 107 à 9,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,5 x 107 à 9,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 9,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules CAR-T.
Dans certains modes de réalisation, la population cellulaire des formes posologiques CAR-T décrites dans le présent document comprend une cellule T ou une population de cellules T, par exemple à divers stades de différenciation. Les étapes de différenciation des cellules T comprennent les cellules T naïves, les cellules T souches à mémoire centrale, les cellules T à mémoire centrale, les cellules T effectrices à mémoire et les cellules T effectrices terminales, du moins au plus différencié. Après exposition à l'antigène, les cellules T naïves prolifèrent et se différencient en cellules T mémoire, par exemple, les cellules T souches à mémoire centrale et les cellules T à mémoire centrale, qui se différencient ensuite en des cellules T effectrices à mémoire. Après avoir reçu des signaux appropriés de récepteur de lymphocytes T, de costimulation et d'inflammation, les cellules T à mémoire se différencient davantage en cellules T effecteurs terminales. Voir, par exemple, Restifo. Blood. 124.4(2014):476-77 ; et Joshi et al. J. Immunol. 180.3(2008):1309-15.
Les cellules T naïves peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO−, CD95−. Les cellules T souches à mémoire centrale (Tscm) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO−, CD95+. Les cellules T à mémoire centrale (Tcm) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO+, CD95+. Les cellules T effectrices à mémoire (Tem) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7−, CD62L−, CD45RO+, CD95+. Les cellules T effectrices terminales (Teff) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7−, CD62L−, CD45RO−, CD95+. Voir, par exemple, Gattinoni et al. Nat. Med. 17(2011):1290-7 ; et Flynn et al. Clin. Translat. Immunol. 3(2014):e20.
Formulations et compositions pharmaceutiques
La présente demande concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant l'un quelconque des anticorps anti-BCMA de la divulgation, ou l'une quelconque des cellules effectrices immunitaires modifiées comprenant l'un quelconque des CAR (tels que les BCMA CAR) tels que décrits dans le présent document et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées en mélangeant l'une quelconque des cellules effectrices immunitaires décrites dans le présent document, ayant le degré de pureté souhaité, avec des véhicules, excipients ou stabilisants pharmaceutiquement acceptables facultatifs (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ième édition, Osol, A. Ed. (1980)), sous forme de formulations lyophilisées ou de solutions aqueuses. Dans certains modes de réalisation, une composition pharmaceutique de cellules CAR-T comprend en outre un excipient choisi parmi le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le dextrane-40. Dans certains modes de réalisation, la formulation fournie dans le présent document comprend 5 % de DMSO.
Les compositions décrites dans le présent document peuvent être administrées dans le cadre d'une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs véhicules. Le choix du véhicule sera déterminé en partie par la séquence d'acides nucléiques, le vecteur ou les cellules hôtes particulières exprimant les CAR décrits dans le présent document, ainsi que par le procédé particulier utilisé pour administrer la séquence d'acides nucléiques, le vecteur ou les cellules hôtes exprimant les CAR divulgués dans le présent document. En conséquence, il existe une variété de formulations appropriées des compositions pharmaceutiques de la divulgation.
Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des conservateurs. Des conservateurs appropriés peuvent comprendre, par exemple, le méthylparabène, le propylparabène, le benzoate de sodium et le chlorure de benzalkonium. Un mélange de deux conservateurs ou plus peut éventuellement être utilisé. Les conservateurs ou leurs mélanges sont généralement présents en une quantité d'environ 0,0001 % à environ 2 % en poids de la composition totale.
De plus, des agents tampons peuvent être utilisés dans les compositions. Les agents tampons appropriés comprennent, par exemple, l'acide citrique, le citrate de sodium, l'acide phosphorique, le phosphate de potassium et divers autres acides et sels. Un mélange de deux agents tampons ou plus peut éventuellement être utilisé. Les agents tampons ou ses mélanges sont généralement présents en une quantité d'environ 0,001 % à environ 4 % en poids de la composition totale.
L’exposé de l’invention sera maintenant poursuivi par la description détaillée de plusieurs exemples de réalisation, donnée ci-après à titre illustratif mais non limitatif, en référence aux dessins annexés, sur lesquels : - représente une vue schématique d’un véhicule automobile équipé d’un système HVAC de traitement d’air de véhicule automobile doté d’un filtre à air habitacle; et - est un organigramme du procédé selon l’invention d’analyse du filtre à air habitacle d’un véhicule automobile mis en œuvre par le système HVAC de traitement d’air de la .
La représente un véhicule automobile 1 doté d’un système HVAC de traitement de l’air 10 au sein de l’habitacle 2 de ce véhicule 1.
Un tel système HVAC de traitement de l’air 10 comprend classiquement un groupe moto-ventilateur 11 alimenté en air extérieur et/ou en air recirculé (ou recyclé), ce groupe moto-ventilateur 11 étant apte à générer un flux d’air renvoyé dans l’habitacle 2 via des buses d’aération après un éventuel traitement thermique chauffant ou refroidissant.
Afin de dépolluer l’air avant qu’il ne soit renvoyé dans l’habitacle 2, le système HVAC de traitement de l’air 10 comporte également un filtre à air habitacle 12 installé avantageusement en amont de l’entrée du groupe moto-ventilateur 11.
Le filtre à air habitacle 12 permet de filtrer au moins certaines particules polluantes présentes dans l’air alimentant le groupe moto-ventilateur 11 afin que l’air entrant dans l’habitacle 2 soit sain pour les passagers du véhicule 1.
Ce filtre à air habitacle 12 peut être un simple filtre à pollen, un filtre à charbon actif permettant de filtrer les particules les plus fines et de neutraliser les odeurs, ou encore un filtre au Polyphénol assurant un filtrage plus efficace des allergènes.
Le système HVAC de traitement de l’air 10 comporte en outre une unité de pilotage 13 apte à gérer de manière autonome le fonctionnement du groupe moto-ventilateur 11 afin d’adapter le débit d’air pulsé sortant de ce dernier.
Constituée de préférence par le BSI du véhicule (pour « Boîtier de Servitude Intelligent ») également appelé VSM (pour « Vehicle Supervisor Module » en anglais) dans la terminologie courante, l’unité de pilotage 13 comporte un calculateur 13A doté d’un ou de plusieurs microprocesseurs interconnectés, ainsi qu’un module mémoire 13B comprenant de la mémoire non volatile et non volatile, telle que EEPROM, ROM, PROM, RAM, DRAM, SRAM, flash, disque magnétique ou optique.
L’unité de pilotage 13 est également reliée, via le réseau électronique de bord du véhicule 1, à un module de communication 14 permettant d’échanger des informations en temps réel avec un serveur distant via un protocole de télécommunication sans fil.
Selon l’invention, la mémoire non volatile de cette unité de pilotage 13 stocke un processus selon l’invention d’analyse du filtre à air habitacle 12.
Celui-ci est initié lors de la détection, par cette unité de pilotage 13 de l’installation d’un nouveau filtre à air habitacle 12 du système HVAC de traitement de l’air 10 (événement E1).
Cette installation d’un nouveau filtre à air habitacle 12 peut par exemple être détectée par l’unité de pilotage 13 suite à la constatation d’une diminution au delà d’un pourcentage prédéfini (par exemple 20%) et pour un débit d’air donné, de la puissance électrique absorbée par le groupe moto-ventilateur 11.
Suite à cette détection, le processus va déterminer, à l’aide de la courbe de fonctionnement du groupe moto-ventilateur 11 stockée avantageusement dans une mémoire non volatile du module mémoire 13B, au moins un point de fonctionnement de ce filtre à air habitacle nouvellement installé 12 traduisant la perte de charge qu’il génère pour un débit d’air donné (étape 100).
De préférence, le processus déterminera plusieurs point de fonctionnement de ce filtre à air habitacle 12 correspondant à des débits d’air différents compris avantageusement entre 0 et 500 kg/h (par exemple, choisis à 100, 200, 300 400 et 500 kg/h).
Le standard 3GPP ne spécifie toutefois pas de mécanisme permettant de gérer efficacement une connexion d’un équipement utilisateur à de multiples services auxquels on souhaite affecter des BWP différentes en vue d’optimiser la transmission du trafic associé à ces services et satisfaire leurs SLA respectifs. En effet, au regard des mécanismes de basculement précités, si l’on souhaite changer de BWP à chaque transmission de données relatives à un service ayant des exigences différentes, il est nécessaire de signaler ce changement à l’UE dans un canal de contrôle PDCCH au moyen d’informations de contrôle DCI. Or, comme évoqué précédemment, l’UE est configuré pour surveiller de façon périodique le canal de contrôle PDCCH. Il est donc nécessaire d’attendre la prochaine période de surveillance du canal de contrôle PDCCH par l’UE (plusieurs slots, c’est-à-dire plusieurs millisecondes) pour pouvoir déclencher le changement de BWP au niveau de ce dernier. Une telle attente peut s’avérer préjudiciable pour un service prioritaire tel qu’un service uRLLC qui tolère une latence maximale d’une milliseconde. Il se peut ainsi que des paquets de données relatifs à ce service uRLLC, ordonnancés pour respecter cette latence maximale, ne puissent pas être transmis sur les ressources qui leur ont été alloués. Il s’ensuit une dégradation du service uRLLC.
Il existe donc un besoin permettant de mettre en œuvre efficacement une fonctionnalité BWP telle que définie par le standard 3GPP, dans un réseau offrant la possibilité à un équipement utilisateur d’être connecté à plusieurs services hétérogènes ayant typiquement des priorités et/ou des exigences distinctes en matière de qualité de service.
L’invention répond notamment au besoin évoqué en proposant un procédé de configuration, par une entité d’un réseau de télécommunications, d’un équipement utilisateur connecté à au moins un service offert par le réseau, ledit procédé comprenant : une étape de détermination d’un délai d’inactivité à l’expiration duquel ledit équipement utilisateur active une partie de bande passante définie par défaut en fonction d’une estimation d’un trafic associé audit équipement utilisateur relatif audit au moins un service ; et une étape d’envoi audit équipement utilisateur, dans au moins un message de configuration, dudit délai d’inactivité et d’un indicateur désignant ladite partie de bande passante définie par défaut, ladite partie de bande passante définie par défaut correspondant à une partie de bande passante affectée audit équipement utilisateur pour transmettre un trafic relatif à un service prioritaire parmi ledit au moins un service.
Corrélativement, l’invention vise aussi une entité d’un réseau de télécommunications comprenant : un module de détermination, configuré pour déterminer un délai d’inactivité à l’expiration duquel un équipement utilisateur, connecté à au moins un service offert par ledit réseau, active une partie de bande passante définie par défaut en fonction d’une estimation d’un trafic associé audit équipement utilisateur relatif audit au moins un service ; et un module d’envoi, configuré pour envoyer audit équipement utilisateur, dans au moins un message de configuration, ledit délai d’inactivité et un indicateur désignant ladite partie de bande passante définie par défaut, ladite partie de bande passante définie par défaut correspondant à une partie de bande passante affectée audit équipement utilisateur pour transmettre un trafic relatif à un service prioritaire parmi ledit au moins un service.
Il convient de noter que l’invention s’applique aussi bien en voie montante (UL) qu’en voie descendante (DL). Plus particulièrement, lorsque l’estimation du trafic associé à l’équipement utilisateur concerne le trafic montant, la BWP définie par défaut est une BWP définie par défaut pour le trafic montant, donc à appliquer en UL. Il en est de même pour le délai d’inactivité déterminé conformément à l’invention. Inversement, lorsque l’estimation du trafic associé à l’équipement utilisateur concerne le trafic descendant, la BWP définie par défaut et le délai d’inactivité déterminé correspondent respectivement à une BWP définie par défaut pour le trafic descendant et un délai d’inactivité avant de basculer vers cette BWP définie par défaut pour le trafic descendant, et donc à appliquer en DL.
De façon connue en soi, un service prioritaire est un service qui a des exigences élevées en termes de latence (latence maximale inférieure à un seuil donné, par exemple 1 ms). Il s’appuie généralement sur la transmission de flux de données auxquels on associe une priorité élevée (supérieure à un seuil donné) ou un profil QoS caractérisé par un indicateur de QoS élevé. Un tel indicateur de QoS est par exemple une valeur 5QI (pour « 5G QoS Identifier » en anglais), un indicateur QCI (pour « QoS Class Identifier » en anglais), etc. Ainsi par exemple, un service uRLLC est un service prioritaire, tandis qu’un service eMBB est un service considéré comme un service non prioritaire.
L’invention propose donc d’une part, de faire coïncider la BWP définie par défaut avec la BWP affectée au service le plus exigeant en termes de latence (service prioritaire) auquel l’équipement utilisateur est connecté, et d’autre part, d’ajuster le délai d’inactivité à l’issue duquel l’équipement utilisateur bascule sur la BWP définie par défaut en fonction du trafic associé à cet équipement utilisateur. L’idée sous-jacente sur laquelle s’appuie l’invention est de privilégier la transmission du trafic relatif au service prioritaire qui a des contraintes élevées en termes de latence, en permettant un basculement sans délai vers la BWP affectée à ce service.
En effet, en fixant comme BWP par défaut la BWP affectée au service prioritaire, dès qu’une absence de trafic est détectée sur une période allant au-delà du délai d’inactivité, l’équipement utilisateur bascule automatiquement vers cette BWP. De cette sorte, si du trafic relatif au service prioritaire se présente pour l’équipement utilisateur, celui-ci peut être transmis sans délai sur la BWP qui a été avantageusement choisie pour répondre au SLA du service. Il n’est pas nécessaire d’attendre la transmission d’informations de contrôle (ex. informations DCI) demandant ce changement pour pouvoir utiliser la BWP affectée au service prioritaire.
En outre, le délai d’inactivité est optimisé pour permettre à l’équipement utilisateur de basculer plus rapidement vers cette BWP. A cet effet, l’invention propose de tenir compte de l’estimation du trafic à venir associé à l’équipement utilisateur. Cette estimation comprend par exemple, pour chaque service auquel est connecté ledit équipement utilisateur : une priorité associée audit service ; une volumétrie d’un trafic relatif audit service ; des informations relatives à un ordonnancement des paquets de données relatifs audit service et à une partie de bande passante affectée à ce service pour une transmission desdits paquets de données.
Grâce à cette estimation du trafic en prévision pour l’équipement utilisateur, l’entité du réseau peut déterminer le délai d’inactivité optimal à appliquer pour garantir que le service prioritaire puisse être servi dans le respect des conditions de son SLA, notamment en matière de latence.
Il convient de noter que l’invention peut être avantageusement mise en œuvre de sorte à adapter dynamiquement la BWP par défaut et le délai d’inactivité appliqué par l’équipement utilisateur (ceux-ci pouvant alors évoluer dans le temps en fonction du contexte de l’équipement utilisateur), ou en variante, elle peut être exécutée pour déterminer la BWP par défaut et le délai d’inactivité avec lesquels configurer l’équipement utilisateur lors de l’établissement de sa connexion avec une station de base du réseau.