INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le rebord 1321 est du type d’un bord plié qui s’étend depuis un bord longitudinal de la face d’appui 1322. Le rebord 1321 s’étend de manière perpendiculaire ou quasi-perpendiculaire par rapport à la face d’appui 1322 de la pièce de fixation 132. Le rebord 1321 est mis en appui contre le rabat longitudinal de la première demi-coque et/ou la deuxième demi-coque du pied avant 11. Préférentiellement, le rebord 1321 est placé dans une position intermédiaire entre la première demi-coque et la deuxième demi-coque du pied avant 11 ;
La présente invention exclut l'utilisation uniquement pour la fabrication d'une variante de la protéine Stéfine A qui se lie spécifiquement au TNFR2 des cellules modifiées par ingénierie génétique et/ou d'une protéine de fusion contenant celle-ci.
Les utilisations des cellules modifiées par ingénierie génétique de la présente invention comprennent, sans limitation, toutes les utilisations à l'exception de la fabrication de variantes de la protéine Stéfine A et/ou de protéines de fusion les contenant. Des exemples préférés comprennent, mais sans s'y limiter, les utilisations médicales, pharmaceutiques et cliniques.
Utilisation – Agent thérapeutique cellulaire ou composition pharmaceutique
Dans un exemple de la présente invention, l'acide nucléique codant pour la variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement au TNFR2 a été introduit dans des cellules stromales mésenchymateuses dérivées de PSC (cellules souches pluripotentes, de l’anglais « Pluripotent Stem Cell ») pour préparer des cellules génétiquement modifiées. Afin que la variante de la protéine Stéfine A soit présentée sur la surface cellulaire, la variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement au TNFR2 a été fusionnée avec le domaine transmembranaire humain PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes, ou, en anglais, « platelet-derived growth factor receptor »). Les cellules génétiquement modifiées préparées ont montré un niveau élevé de présentation de surface de la variante de la protéine Stéfine A tout en conservant les caractéristiques des MSC.
Dans un autre exemple de la présente invention, les cellules génétiquement modifiées ont été cocultivées avec des cellules HEK-Blue TNF-alpha pour évaluer la fonction agoniste au TNFR2. En conséquence, il a été confirmé que la variante de la protéine Stéfine A présentée à la surface de la cellule génétiquement modifiée de la présente invention se lie au TNFR2 des cellules HEK-Blue TNF-alpha et présente un excellent effet agoniste.
Diverses études antérieures dans ce domaine rapportent que l'activation de la voie TNFR2 est très importante pour la prolifération et l'activation des Treg. Les souris déficientes en TNFR2 ont montré des nombres réduits de Tregs thymiques et périphériques (2013_Chen X, et al. PMID: 23277487), et les Tregs TNFR2 -/- n'ont pas été capables de contrôler la réponse inflammatoire in vivo (2008_Van Mierlo GJ, et al. PMID: 18292492). Chez l'humain, il a été démontré que les Treg expriment un niveau plus élevé de TNFR2 que les lymphocytes effecteurs T (2013_Okubo Y, et al. PMID: 24193319 & 2002_ Annunziato F, et al. PMID: 12163566) et les Tregs TNFR2+ ont manifesté la suppression la plus puissante de la prolifération et de la production de cytokines des lymphocytes répondeurs T cocultivées (en anglais « co-cultured T-responder cells ») (2010_Chen X, et al. PMID: 20127680).
Par conséquent, on peut évidemment prédire que les cellules génétiquement modifiées de la présente invention seront capables de manifester une prolifération et une activation des Treg, réduisant davantage la réponse immunitaire ou supprimant le système immunitaire à partir de l'effet agoniste sur TNFR2 des cellules génétiquement modifiées de la présente invention.
En conclusion, les cellules génétiquement modifiées de la présente invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou traiter diverses maladies immunitaires causées par une homéostasie anormale de l'immunité, de préférence une réponse excessive ou anormale du système immunitaire. Plus spécifiquement, elle peut être utilisée pour la prévention et/ou le traitement de diverses maladies qui ont été signalées comme pouvant être traitées en utilisant la prolifération et l'activation des Treg comme mécanisme.
Dans un autre aspect, la présente invention porte sur un agent thérapeutique cellulaire comprenant la cellule génétiquement modifiée et/ou le milieu de culture cellulaire conditionné de celui-ci.
Dans un autre aspect, la présente invention porte sur une utilisation de la cellule génétiquement modifiée et/ou de son milieu de culture cellulaire conditionné pour la fabrication d'un agent thérapeutique cellulaire.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour prévenir ou traiter une maladie immunitaire ou un cancer incluant la cellule génétiquement modifiée et/ou le milieu de culture cellulaire conditionné de celle-ci.
Dans un autre aspect, la présente invention porte sur une utilisation de la cellule génétiquement modifiée et/ou de son milieu de culture cellulaire conditionné pour la prévention ou le traitement d'une maladie immunitaire ou d'un cancer.
Dans un autre aspect, la présente invention porte sur une utilisation de la cellule génétiquement modifiée et/ou de son milieu de culture cellulaire conditionné pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour la prévention ou le traitement d'une maladie immunitaire ou d'un cancer.
Dans un autre aspect, la présente invention porte sur un procédé de prévention ou de traitement de maladies immunitaires ou d’un cancer incluant l’administration de la cellule génétiquement modifiée et/ou le milieu de culture cellulaire conditionné de celle-ci à un sujet.
Les maladies immunitaires pour lesquelles des effets préventifs et/ou thérapeutiques peuvent être attendus en utilisant les cellules génétiquement modifiées de la présente invention incluent, par exemple, les maladies inflammatoires, les maladies auto-immunes ou le cancer, mais sans s'y limiter.
Tel qu'utilisé ici, le terme « maladie immunitaire » fait référence à une maladie qui peut être directement causée par une anomalie dans le système immunitaire, et peut être sélectionnée dans le groupe comprenant la dermatite, les allergies, la rhinite, la goutte, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme articulaire aigu, le lupus, la fibromyalgie, la tendinite, le diabète de type 1, la sclérodermie, les maladies neurodégénératives, le diabète de type 2, la silicose, l'athérosclérose, le vitiligo, la conjonctivite et les maladies auto-immunes, mais sans s'y limiter.
Dans le mode de réalisation illustré de la vanne 1, l’insert 5 comprend une première base et une deuxième base, reliées par une face latérale présentant lesdits orifices 8. La première base, dite inférieure, de l’insert 5 est parallèle à la deuxième face du pavé droit définissant le corps 2, et la deuxième base, dite supérieure, de l’insert 5 est parallèle à une troisième face du pavé droit définissant le corps 2, ladite troisième face étant opposée à la deuxième face.
Dans le mode de réalisation illustré de la vanne 1, l’insert 5 présente une position privilégiée. En particulier, une face externe de la base supérieure est situé dans un même plan qu’une face externe du corps 2. Encore plus précisément, ici, la base inférieure de la bague 7 est dans un plan situé au-dessous du premier conduit 3 et au-dessus d’une première extrémité du deuxième conduit 4 opposée à la deuxième extrémité dudit deuxième conduit 4, et/ou la base supérieure de ladite bague 7 est dans un plan sensiblement confondu avec la troisième face du pavé droit définissant le corps 2 et dans laquelle l’axe longitudinal 15 est centré dans le corps 2.
Comme illustré en , la vanne 1 comprend un organe mobile 11.
Dans le mode de réalisation illustré, l’organe mobile 11 est constitué d’un pointeau 12.
Une première extrémité 13 dudit pointeau 12 est une extrémité dite inférieure dudit pointeau 12.
Une deuxième extrémité 14, opposée, dudit pointeau 12 est une extrémité dite supérieure dudit pointeau 12.
Dans ce mode de réalisation, la première extrémité 13 présente une forme conique, voire tronconique.
La vanne 1 est configurée pour que l’organe mobile 11 se déplace dans l’insert 5 selon un axe de translation, correspondant ici audit axe longitudinal 15 de l’insert.
Comme illustré en , l’insert 5 présente un évidement 16, par exemple ménagé dans la base supérieure.
Dans ledit exemple de réalisation l’insert 5, l’évidement 16 est formé d’un deuxième cylindre dont l’axe de révolution correspond à l’axe longitudinal 15. Ledit deuxième cylindre se positionne dans le prolongement supérieur du premier cylindre formant la cavité 6. Ledit deuxième cylindre présente un diamètre inférieur au diamètre du premier cylindre.
L’insert 5 est configuré pour que le déplacement de l’organe mobile 11 s’effectue dans l’évidement 16 et/ou la cavité 6.
Dans ce mode de réalisation, l’axe de translation 15 est parallèle à la direction du deuxième conduit 4, ledit axe de translation 15 se prolongeant dans ledit deuxième conduit.
Comme illustré en , l’insert 5 comprend un siège 17 permettant d’accueillir la première extrémité 13 de l’organe mobile 11, ledit siège 17 étant par exemple ménagé dans la base inférieure.
La première extrémité 13 de l’organe mobile 11 est en contact avec le siège 17 dans une position fermée de la vanne 1, comme illustré en .
Le siège 17 est formé autour d’un deuxième orifice 16 de l’insert 5 débouchant dans ledit deuxième conduit 4.
Un diamètre minimal du deuxième orifice 16 de l’insert 5 est, par exemple, inférieur au diamètre de la partie du deuxième conduit 4 présentant une section circulaire droite.
Le capuchon 15 du premier moyen de blocage 12 est monté pour exercer une compression radiale surfacique autour de la deuxième extrémité du tube lisse 14, en sorte de bloquer par compression radiale surfacique la première extrémité de la gaine 8, 9. De même, le capuchon 15 du deuxième moyen de blocage 13 est monté pour exercer une compression radiale surfacique autour de la deuxième extrémité du tube lisse 14, en sorte de bloquer par compression radiale surfacique la deuxième extrémité de la gaine 8, 9.
Dans l’exemple représenté, un joint 16 est disposé autour de la deuxième extrémité du tube lisse 14, entre le capuchon 15 et cette deuxième extrémité du tube lisse 14. Il s’agit d’un joint large, présentant une surface de contact autour du tube lisse 14 et une surface de contact opposée à l’intérieur du capuchon 15, ces surfaces de contact étant non réduites à une ligne de contact. La distance ou dimension longitudinale de ces surfaces de contact est configurée pour assurer la compression radiale surfacique. Par exemple une surface de contact de dimension ou distance longitudinale supérieure ou égale à 1 cm permet d’obtenir le blocage souhaité.
Le capuchon 15 exerce alors une compression radiale surfacique autour de la deuxième extrémité du tube lisse 14 par l’intermédiaire de ce joint 16. Le capuchon 15 est par exemple vissé, par l’intermédiaire d’un taraudage, sur un filetage présent sur la deuxième extrémité du tube lisse 14.
Comme on peut le voir plus précisément sur la dans l’exemple des premiers moyens de blocage 12 montés dans le premier couvercle 4, la première extrémité du tube lisse 14 est fixée sur une surface de ce premier couvercle 4, orientée vers l’intérieur de la chambre 1. Cette fixation peut par exemple être obtenue par soudure de cette première extrémité du tube lisse 14 sur la surface en question du premier couvercle 4.
Pour faciliter la soudure, la première extrémité du tube 14 peut être chanfreinée, tout comme l’arrête intérieure du trou traversant le premier couvercle 4 et dans lequel s’insère le tube lisse 14. On peut donc réaliser une soudure par cordon intérieur poli et lissé, de préférence également passivé. Une fois cette soudure réalisée pour chaque moyen de blocage 12, la surface intérieure du premier couvercle 4 est lisse et sans aspérité.
Les mêmes considérations s’applique pour le montage des deuxièmes moyens de blocage 13 dans le deuxième couvercle 5.
Ainsi, les premiers moyens de blocage 12 et les deuxièmes moyens de blocage 13 permettent le passage et le blocage radial, de manière étanche, respectivement de la premières extrémité et de la deuxième extrémité de la gaine 8, 9, au travers respectivement du premier couvercle 4 et du deuxième couvercle 5, par un moyen de type presse-étoupe.
Dans l’exemple des figures 2 et 10, un unique premier bouchon 17 est disposé sur le premier couvercle 4. Il vient couvrir la première extrémité de chaque gaine 8, 9 et le premier moyen de blocage 12 correspondant. Ce premier bouchon 17 porte, pour chacune des gaines 8, 9, un élément de connexion électrique 19 traversant de manière étanche ce premier bouchon 17. Cet élément de connexion électrique 19 est d’une part en contact électrique avec le connecteur électrique 18 et d’autre part destiné à être relié à l’unité de contrôle 11.
Dans l’exemple des figures 1, et 3 à 9, chaque gaine 8, 9 est associée à un premier bouchon 17 distinct, disposé sur le premier couvercle 4 en sorte de couvrir la première extrémité de la gaine 8, 9 et le premier moyen de blocage 12 correspondant. Chacun de ces premiers bouchon 17 porte alors un connecteur électrique 19 traversant de manière étanche ce premier bouchon 17. Là encore, cet élément de connexion électrique 19 est d’une part en contact électrique avec le connecteur électrique 18 et d’autre part destiné à être relié à l’unité de contrôle 11.
Comme on peut le voir sur la , l’élément de connexion 19 comprend un fil 27 relié au connecteur électrique 18, traversant de manière étanche le premier bouchon 17 au moyen d’un élément de passage étanche 26, par exemple de type presse-étoupe.
On peut voir sur les figures 8 et 9 que le premier bouchon 17 comprend une partie 24 qui s’encastre dans une ouverture formée dans le capuchon 15 du premier moyen de blocage 12, surmontée d’une partie 25 dans laquelle est disposée l’élément de connexion électrique 19 par l’intermédiaire de son élément de passage étanche 26.
Dans l’exemple des figures 2 et 10, un unique deuxième bouchon 20 est disposé sur le deuxième couvercle 5. Il couvre la deuxième extrémité de chaque gaine 8, 9 et le deuxième moyen de blocage 13 correspondant.
Dans l’exemple des figures 1, et 3 à 9, chaque gaine 8, 9 est associée à un deuxième bouchon 20, disposé sur le deuxième couvercle 5 en sorte de couvrir la deuxième extrémité de ladite gaine 8, 9 et le deuxième moyen de blocage 13 correspondant.
On peut voir sur les figures 6 et 7 que le deuxième bouchon 20 comprend une partie 24 qui s’encastre dans une ouverture formée dans le capuchon 15 du deuxième moyen de blocage 13, surmontée d’une partie 25.
Dans le cas particulier représenté sur les figures, la partie 25 est fermée par un élément de contrôle 21 visuel de l’état et du fonctionnement des unités d’émission 6, 7. Il peut s’agir d’une paroi permettant un contrôle visuel, mais non transparente aux rayons UV, tel qu’une paroi en verre.
Alternativement, la partie 25 peut être fermée par un élément de contrôle électronique de l’état et du fonctionnement des unités d’émission 6, 7. Il peut s’agir capteur optique destiné à être relié à l’unité de contrôle 11, permettant ainsi un contrôle automatique.
Le deuxième conduit 4 présente une première extrémité et une deuxième extrémité, ladite deuxième extrémité dudit deuxième conduit 4 débouchant vers l’extérieur du corps 2.
Comme illustré en la première extrémité du premier conduit 3 se positionne sur une première face du pavé droit définissant le corps 2 et la deuxième extrémité du deuxième conduit 4 se positionne sur une deuxième face dudit pavé droit définissant ledit corps 2, ladite deuxième face étant perpendiculaire à la première face. La première extrémité du conduit 3 est sensiblement centrée dans la première face du pavé droit définissant le corps 2. La deuxième extrémité du conduit 4 est sensiblement centrée dans la deuxième face du pavé droit définissant le corps 2
Comme illustré en dans une première configuration d’utilisation de la vanne 1, dans une position ouverte de ladite vanne 1, le fluide, dont la circulation est représentée par des flèches A et A’, entre dans la vanne par le premier conduit 3 et sort par le deuxième conduit 4.
Comme illustré en dans une deuxième configuration d’utilisation de la vanne 1, dans une position ouverte de ladite vanne 1, le fluide, dont la circulation est représentée par des flèches B et B’, entre dans la vanne 1 par le deuxième conduit 4 et sort par le premier conduit 3.
Dans le mode de réalisation de la vanne 1 illustré en , le premier conduit 3 et le deuxième conduit 4 ont des directions perpendiculaires. Le premier conduit 3 et le deuxième conduit 4 présentent une section droite circulaire, sur au moins une partie de leur longueur, ladite partie incluant respectivement la première extrémité du premier conduit 3 et la deuxième extrémité du deuxième conduit 4.
La vanne comprend en outre un insert 5, logé dans le corps 2.
Ledit insert 5 est par exemple formé d’un bloc d’aluminium de forme cylindrique usiné pour obtenir les agencements souhaités au sein dudit insert 5.
L’insert 5 définit une cavité 6 de passage du fluide.
Ledit insert 5 crée une communication pour le passage du fluide entre le premier conduit 3 et le deuxième conduit 4, à travers ladite cavité 6.
La est une vue schématique de l’insert 5 selon un exemple de réalisation. Bien naturellement, ladite vanne 1 conforme à l’invention pourra comprendre un insert présentant une autre configuration. De même l’insert 5 selon ledit exemple de réalisation de la pourra être utilisé dans une vanne 1 présentant d’autres configurations, tout en restant dans le cadre de l’invention.
Dans ledit exemple de réalisation, l’insert 5 comprend, voire est constitué, d’une bague 7 munie d’une pluralité de premiers orifices 8 permettant le passage du fluide entre le premier conduit 3 et la cavité 6.
Dans ledit exemple de réalisation l’insert 5, les premiers orifices 8 de la bague 7 sont radiaux. Lesdits premiers orifices 8 sont au minimum au nombre de deux. Dans ledit exemple de réalisation, ils sont au nombre de huit. Ils sont régulièrement espacés, angulairement autour d’un axe longitudinal 15 de l’insert 5. Ils sont de forme cylindrique et de même diamètre. Ils sont sensiblement situés au même niveau le long dudit axe longitudinal 15. Le plan radial dans lequel s’étendent lesdits premiers orifices 8 est sensiblement à même distance des bases supérieure et inférieure de la bague 7 constituant l’insert 5.
Dans ledit exemple de réalisation l’insert 5, la cavité 6 est formé d’un premier cylindre dont l’axe de révolution correspond à l’axe longitudinal 15, dans lequel débouchent les premiers orifices 8.
La vanne 1 comprend un couloir 9 de distribution du fluide dans l’insert 5, ledit couloir 9 communiquant avec la deuxième extrémité du premier conduit 3, d’une part, et/ou lesdits premiers orifices 8, d’autre part.
Dans ledit exemple de réalisation de l’insert 5, l’insert 5 comprend une gorge 10 définissant ledit couloir 9. Ladite gorge présente un premier côté, ouvert, et un deuxième côté opposé au premier côté et formant un fond de ladite gorge 10. Le premier côté de ladite gorge 10 communique avec la deuxième extrémité du premier conduit 3 et le second côté de ladite gorge 10 communique avec les premiers orifices 8. Le premier côté présente une hauteur sensiblement égale à une hauteur de la deuxième extrémité du premier conduit 3. Le second côté de ladite gorge 10 présente une hauteur au moins égale au diamètre desdits premiers orifices 8.
Selon un exemple de réalisation non représenté, le corps 2 comprend le couloir 9 qui entoure alors l’insert 5.
L’actionneur 5 peut comprendre un vérin 5c agencé à une position centrale et/ou au moins deux vérins 5a, 5b décalés l’un par rapport à l’autre latéralement pour être de part et d’autre du rail 101 en fonctionnement. L’exemple de réalisation utilisant un unique vérin 5c centré est visible sur la . L’exemple de réalisation utilisant par contre deux vérins 5a, 5b latéraux est visible sur les figures 1 à 6.
De manière combinée ou alternative, l’actionneur 5 peut comprendre d’une part au moins un moteur ayant un arbre de sortie et d’autre part un mécanisme de transmission qui relie l’arbre de sortie à la partie mobile 2, pour assurer le déplacement de la partie mobile 2 par rapport au châssis 1.
L’au moins un moteur peut être électrique ou thermique et le mécanisme de transmission peut comprendre, à titre d’exemple, un ensemble de roues dentées, ou une courroie passant dans des poulies, ou une chaîne d’entrainement ou encore un système de roue et vis sans fin.
L’actionneur 5 peut comprendre un mécanisme de réduction. Ce mécanisme de réduction peut être intégré à l’au moins un moteur pour former dans ce cas un moto-réducteur. Alternativement, le mécanisme de réduction peut être intégré au mécanisme de transmission.
Le mécanisme de transformation de mouvements 6 est configuré de sorte à subdiviser la course totale en : une première fraction de course comprise entre la première position maximale (visible sur les figures 1 et 2) et une position intermédiaire (visible sur les figures 3 et 4), le déplacement de la partie mobile 2 de la première position maximale à la position intermédiaire provoque le passage de la pince 4 de la configuration ouverte à la configuration fermée, et une deuxième fraction de course comprise entre la position intermédiaire (visible sur les figures 3 et 4) et la deuxième position maximale (visible sur les figures 5 à 7), durant laquelle la pince 4 occupe la configuration fermée.
Les figures 1 et 2 représentent la partie mobile 2 dans la première position maximale avec la pince 4 dans la configuration ouverte. Ensuite, sur les figures 3 et 4, le passage de la partie mobile 2 de la première position maximale à la position intermédiaire est accompagné du passage de la pince 4 de la configuration ouverte à la configuration fermée.
La combinaison du mouvement de la pince 4 à celui de la partie mobile 2, en utilisant un même actionneur pour entraîner les deux mouvements, permet avantageusement de simplifier la conception de la machine de levage 100 tout en assurant des gains de coûts, de poids et d’encombrement.
Le mécanisme de transformation de mouvements 6 est configuré de sorte que le déplacement de la partie mobile 2 de la position intermédiaire à la première position maximale provoque le passage de la pince 4 de la configuration fermée à la configuration ouverte. Comme cela peut être déduit des figures 5 à 7, la pince reste fermée durant le déplacement de la partie mobile 2 de la position intermédiaire vers la deuxième position maximale et réciproquement.
Ce mode de réalisation présente des avantages par rapport à la simplicité de montage, le coût, le poids et la sécurité de la machine de levage 100 (on évite toute ouverture involontaire de la pince 4).
Selon un mode de réalisation, le mécanisme de transformation de mouvements 6 peut comprendre au moins un pion 6a solidaire de l’un choisi parmi la pince 4 et la partie mobile 2, et au moins une ouverture 6b non rectiligne formée dans l’autre choisi parmi la pince 4 et la partie mobile 2, le pion 6a étant apte à glisser de manière guidée le long de ladite ouverture 6b durant le déplacement de la partie mobile 2 par rapport au châssis 1.
Selon l’exemple particulier illustré sur les figures 1 à 7, l’au moins un pion 6a est solidaire de la pince 4 et l’au moins une ouverture 6b est solidaire de la partie mobile 2. Mais cela n’est pas limitatif en soi et un montage inversé peut tout à fait être envisagé, en prévoyant que l’au moins un pion 6a soit solidaire de la partie mobile 2 et l’au moins une ouverture 6b soit solidaire de la pince 4.
L’au moins une ouverture 6b non rectiligne peut, à titre d’exemple, avoir une forme en J avec au moins une composante verticale et une composante latérale, comme il est possible de le voir sur les figures.
Ce mode de réalisation est avantageux dans le sens où le mécanisme de transformation de mouvements 6 est particulièrement simple, efficace et peu onéreux, tout en étant fiable.