INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans le cas des recharges dites « mode 3 » en dehors du domicile, l’utilisateur d’un véhicule électrique à batterie (dit aussi BEV) doit utiliser son propre câble de recharge et se connecter sur une borne de recharge pour véhicules électriques (EVSE Electric Vehicle Supply Equipment). Le mode 3 fait référence à la méthode de recharge qui relie le véhicule à une prise spécifique et qui permet de contrôler la recharge. Un dispositif de sécurité est intégré dans l’infrastructure assurant ainsi une recharge sans risque. Ce cas d’utilisation représente environ 25% des cas de recharge à l’extérieur du domicile selon les enquêtes internes réalisées en 2022 pour la zone Europe G9.
De plus en plus d’entreprises équipent leurs parkings mis à disposition des salariés avec des bornes de recharge. Dans plusieurs pays, c’est même devenu une obligation légale. En effet, pour la France, le code de la construction et la loi sur la transition énergétique pour la croissance verte de 2015 prévoient l’obligation de pré-équiper les parkings des entreprises.
La loi prévoit que les entreprises doivent alimenter leur parking avec un circuit électrique spécialisé afin de permettre la recharge des véhicules électriques ou hybrides. Au moins 5 % des places de parking sont destinées à accueillir les bornes de recharge électriques. Dans les entreprises disposant d’un parking inférieur ou égal à 40 places, la règle est d’équiper de bornes de recharge 10% des places de stationnement, ce niveau est abaissé à 5% pour les ensembles commerciaux et cinémas ; dans les entreprises disposant d’un parking supérieur à 40 places, la règle est d’équiper de bornes de recharge 20% des places de stationnement, ce niveau est abaissé à 10% pour les ensembles commerciaux et cinémas.
Généralement pour les zones de stationnement dédiées aux véhicules électriques, chaque place est équipée d’une borne.
On comprend que l’occupation d’une borne toute la journée par le même véhicule pénalise les autres usagers qui n’ont pas pu avoir accès à une borne lors de leur arrivée dans le parking, alors que la durée d’une recharge est inférieure à celle d’une journée de travail.
L’objectif de la présente invention est de remédier à ces inconvénients en proposant des moyens matériels et logiciels permettant de mettre en place une logique de partage de borne de recharge dans les parkings d’entreprise avec le principe suivant : une borne pour deux places et un partage du temps de recharge entre deux périodes consécutives, et notamment les deux demi-journées : matin et après-midi.
Pour atteindre cet objectif, l’invention propose une borne de recharge comportant une prise de charge agencée pour le branchement d’un connecteur de câble pour la recharge de batteries de véhicules automobiles électriques ou hybrides, ladite borne de recharge étant dédiée à une pluralité de places de stationnement, notamment situées dans son voisinage immédiat, par exemple, à une distance inférieure ou égale à 5 mètres, ladite borne de recharge comportant des moyens de pilotage qui sont agencés pour autoriser ou interdire la distribution de courant électrique à un connecteur inséré dans ladite prise de charge.
Selon l’invention, lesdits moyens de pilotage comportent des moyens matériels et logiciels de gestion, ladite borne de recharge comporte un support de retour comportant une prise de réception agencée pour recevoir un connecteur d’un câble inactif et pour, quand ladite prise de réception est occupée par un connecteur, déclencher un signal réactivant ladite borne de recharge et l’autorisant à délivrer du courant électrique à un autre connecteur d’un autre câble actif inséré dans ladite prise de charge, et lesdits moyens de pilotage sont agencés pour gérer des droits d’accès horaires liés à des créneaux horaires affectés à différents utilisateurs pour autoriser ou interdire, à un instant donné, la délivrance d’énergie à un utilisateur.
Ainsi chacun des utilisateurs d’une borne de charge commune est certain de se voir délivrer de l’énergie dans le créneau horaire qui lui est attribué. La borne de recharge est dédiée à une pluralité de places de stationnement agencées autour de cette borne. Chacune de ces places peut être attribuée à un créneau horaire particulier, les créneaux horaires attribués à ces différentes places sont différents entre eux. De la même façon, chaque utilisateur se voit attribuer un créneau horaire de recharge qui lui est propre.
Selon une caractéristique particulière, ladite borne de recharge est agencée pour identifier un connecteur appartenant à un utilisateur particulier, et pour déterminer, à chaque instant de la journée, pour chaque dite place de stationnement, l’autorisation ou l’interdiction de stationnement et de recharge d’un véhicule dudit utilisateur particulier, et pour déterminer l’autorisation ou l’interdiction de fourniture de courant électrique audit véhicule par ladite borne de recharge.
La gestion est ainsi élargie à la surveillance de la bonne corrélation entre une place de stationnement particulière, le droit d’un utilisateur d’y stationner, et la position respective des connecteurs de deux utilisateurs qui se succèdent pour l’utilisation de la borne.
Selon une caractéristique particulière, ladite borne de recharge est agencée pour autoriser la délivrance de courant électrique audit véhicule dudit utilisateur particulier uniquement pendant un créneau horaire correspondant au droit dudit utilisateur particulier et en liaison avec ladite place de stationnement qu’occupe ledit véhicule, et pour cesser la délivrance d’énergie audit véhicule à la fin dudit créneau horaire, et alors autoriser la délivrance de courant électrique à un autre véhicule occupant une autre dite place de stationnement pendant un autre créneau horaire.
Ainsi la borne prend en compte le droit d’un utilisateur d’y stationner et de requérir la délivrance d’énergie dans un créneau horaire particulier qui lui est attribué, et interdit la distribution d’énergie en dehors de ce créneau horaire particulier.
Plus particulièrement, ladite borne de recharge est agencée pour autoriser l’extraction par un tiers dudit connecteur dudit utilisateur particulier après la fin dudit créneau horaire correspondant au droit dudit utilisateur particulier, et la dépose par ledit tiers dudit connecteur dans ladite prise de réception pour libérer ladite borne de recharge pour un autre utilisateur.
Récemment, des recherches approfondies sur les synapses immunitaires, qui sont des systèmes de signalisation entre les cellules immunitaires constituant le système immunitaire ou entre les cellules cibles et les cellules immunitaires, sont poursuivies. Les synapses immunitaires sont composées de diverses cytokines et transmetteurs de signaux sécrétés par les cellules, ainsi que de divers récepteurs et molécules costimulateurs exprimés à la surface des cellules. Alors que divers facteurs impliqués dans le maintien de l'homéostasie du système immunitaire ont été rapportés, l'intérêt pour les agents immunothérapeutiques pour la régulation des réponses immunitaires en ciblant de tels facteurs va en augmentant. La plupart des agents immunothérapeutiques développés à ce jour sont des médicaments à anticorps dirigés contre des cytokines ou des molécules de surface cellulaire, mais leur utilisation est très limitée en raison d'une efficacité insuffisante ou d'effets secondaires. Récemment, afin de traiter plus efficacement les maladies immunitaires, des agents de thérapie cellulaire utilisant des cellules immunitaires différenciées telles que les lymphocytes T, de lymphocytes NK, etc. ou des cellules souches capables de se différencier en diverses cellules immunitaires sont en cours de développement. Les agents thérapeutiques cellulaires basés sur des cellules immunitaires différenciées telles que CAR-T ou CAR-NK sont coûteux en raison de l'utilisation de cellules autologues et ont des cibles limitées, et les cellules stromales mésenchymateuses ont un effet thérapeutique faible par rapport au coût du traitement et présentent des limites en ce qu'il est difficile d'expliquer un mécanisme d'action clair (Blood Cancer J. 11, 69 (2021); World J. Stem Cells. 2019;11(4):212-221). Le maintien du contrôle des réponses immunitaires à médiation cellulaire et humorales est une dimension importante de l'activité d'un système immunitaire sain. La régulation anormale des réactions immunitaires induites par les lymphocytes T et les lymphocytes B a été associée à un large éventail de maladies humaines, car l'augmentation inappropriée d'une réponse immunitaire contre divers autoantigènes (de l’anglais « self antigens ») et antigènes étrangers joue un rôle causal dans des pathologies telles que les troubles auto-immuns, l'asthme, les réactions allergiques, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD, de l’anglais « graft versus host disease »), le rejet d’un greffon de transplantation et une variété d'autres troubles immunologiques incluant le cancer.
Ces maladies sont médiées par les lymphocytes T et B qui font preuve d’une réactivité contre les auto-antigènes et ceux dérivés de sources non menaçantes, telles que les allergènes ou les allogreffes de transplantation. Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) ont évolué pour inhiber l'activité des cellules immunitaires qui réagissent de manière croisée avec les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) « du soi » (de l’anglais « self ») et d'autres antigènes bénins. Les populations de Tregs les mieux connues sont les Tregs CD4+, CD25+, FoxP3+ et les Tregs CD17+.
Les sous-types 1 et 2 du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR, de l’anglais « Tumor Necrosis Factor Receptor ») ont été identifiés spécifiquement sur la surface des Tregs. L'activation du TNFR1 par le TNF-alpha soluble amplifie la cascade de signalisation par la caspase conduisant à l'apoptose des Treg. D'autre part, l'activation du TNFR2 par le TNF-alpha principalement lié à la membrane induit une signalisation par la voie de signalisation à protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK, de l’anglais « Mitogen Activated Protein Kinase »), qui orchestre la transcription médiée par TRAF2/3 et NF-κB des gènes qui favorisent la prolifération cellulaire et échappent à l'apoptose.
L'importance du rôle du TNFR2 dans la prolifération et la fonction des Treg a été démontrée dans diverses études. Les souris déficientes en TNFR2 ont montré des nombres réduits de Tregs thymiques et périphériques (2013_Chen X, et al. PMID: 23277487), et les Tregs TNFR2 -/- n'ont pas été capables de contrôler la réponse inflammatoire in vivo (2008_Van Mierlo GJ, et al. PMID: 18292492). Chez l'humain, il a été démontré que les Treg expriment un niveau plus élevé de TNFR2 que les lymphocytes effecteurs T (2013_Okubo Y, et al. PMID: 24193319 & 2002_ Annunziato F, et al. PMID: 12163566) et les Tregs TNFR2+ ont manifesté la suppression la plus puissante de la prolifération et de la production de cytokines des lymphocytes répondeurs T cocultivés (en anglais « co-cultured T-responder cells ») (2010_Chen X, et al. PMID: 20127680). De plus, il a été démontré que TNFR2 joue un rôle dans la carcinogenèse et la croissance tumorale en médiant les réponses TNF dans les cellules immunosuppressives, permettant l'évasion immunitaire et le développement tumoral (Sheng Y., et al. doi: 10.3389/fimmu.2018.01170).
De plus, dans les maladies auto-immunes affectant le système nerveux central (SNC), en particulier la sclérose en plaques (SEP), des lymphocytes pathogènes sont générés en périphérie pour infiltrer le SNC et provoquer des inflammations locales et une démyélinisation. La démyélinisation est l'endommagement de la couche protectrice (gaine de myéline) qui entoure les fibres nerveuses dans le cerveau. Protéger contre la démyélinisation ou l'inverser sont des stratégies explorées pour lutter contre la SEP. De manière intéressante, plusieurs études ont rapporté l'implication du TNFR2 dans la neuroprotection. Par exemple, dans un modèle murin de démyélinisation induit par la cuprizone, il a été démontré que le TNFR2 est essentiel à la régénération des oligodendrocytes, les cellules principalement responsables du maintien et de la génération de la gaine de myéline qui entoure les axones, alors que la signalisation du TNF via TNFR1 favorisait la démyélinisation des nerfs (2001_HA Arnett, et al. PMID: 11600888).
En raison de son rôle dans la direction de la survie et de la croissance des cellules, le TNFR2 représente une cible attrayante pour le traitement de maladies telles que les maladies auto-immunes, la GvHD, le rejet d'allogreffe, les réactions allergiques, l’asthme et le cancer.
AFFIMER®, développé par Avacta Life Sciences Limited, est une petite molécule protéique stable d’ingénierie à partir d'une protéine stéfine A (en anglais « Stéfine A »), qui est une protéine in vivo. AFFIMER® comprend deux courtes séquences peptidiques ayant une séquence aléatoire et une séquence N-terminale, et est capable de se lier à un matériau cible avec une affinité et une spécificité élevées d'une manière similaire à un anticorps monoclonal. AFFIMER® montre une affinité et une spécificité de liaison remarquablement améliorées par rapport à la bibliothèque de peptides libres, et a une très petite taille et une stabilité élevée par rapport aux anticorps, et fait donc l'objet d'une grande attention en tant que plateforme pharmaceutique alternative de prochaine génération pour remplacer les anticorps (Brevets US n° 9447170, 8853131, etc.).
Avacta Life Sciences Limited développe des polypeptides qui se lient spécifiquement au TNFR2 par ingénierie de la protéine naturelle Stéfine A, aboutissant au développement de polypeptides AFFIMER® capables de se lier au TNFR2 avec d’excellentes affinité et spécificité.
Dans ce contexte, les présents inventeurs ont fait de grands efforts pour développer de nouveaux types d'agents thérapeutiques cellulaires qui démontrent des effets immunomodulateurs supérieurs et des effets thérapeutiques sur les maladies liées au système immunitaire sur la base de la technologie à variante de la protéine Stéfine A et d’agents immunothérapeutiques à base cellulaire, et ont ainsi développé des cellules modifiées génétiquement qui expriment la variante de la protéine Stéfine A lier spécifiquement au TNFR2 en introduisant un gène codant pour la variante de la protéine Stéfine A lier spécifiquement au TNFR2 dans les cellules immunitaires, les cellules souches ou les cellules somatiques, et ont constaté que les cellules génétiquement modifiées peuvent non seulement présenter une activité immunomodulatrice grandement amplifiée par rapport aux cellules hôtes, mais également réduisent la réponse de rejet immunitaire due à la greffe de cellules allogéniques, et également que les cellules génétiquement modifiées peuvent présenter d'excellents effets thérapeutiques sur les maladies liées au système immunitaire telles que les maladies inflammatoires et les maladies auto-immunes, ou le cancer, aboutissant ainsi dans la présente invention.
Résumé Un objet de la présente invention est de fournir une cellule génétiquement modifiée dans laquelle un acide nucléique codant pour une variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement au TNFR2 ou une protéine de fusion incluant celle-ci est introduit(e) dans une cellule hôte.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un milieu de culture cellulaire conditionné de la cellule génétiquement modifiée.
Un autre objet, encore, de la présente invention est de fournir un agent thérapeutique cellulaire comprenant la cellule génétiquement modifiée ou le milieu de culture cellulaire conditionné de celui-ci.
Un autre objet, toujours, de la présente invention est de fournir une utilisation de la cellule génétiquement modifiée ou de son milieu de culture cellulaire conditionné pour la fabrication d'un agent thérapeutique cellulaire.
Un autre objet, encore et toujours, de la présente invention est de fournir une utilisation de la cellule génétiquement modifiée ou de son milieu de culture cellulaire conditionné pour la prévention ou le traitement d'une maladie immunitaire ou d'un cancer.
Un autre objet, toujours, de la présente invention est de proposer une utilisation de la cellule génétiquement modifiée ou du milieu de culture cellulaire conditionné de celle-ci pour une immunomodulation.
Un autre objet, toujours, de la présente invention est de proposer une utilisation de la cellule génétiquement modifiée ou du milieu de culture cellulaire conditionné de celle-ci pour une culture de lymphocytes T régulateurs.
- l’élément chauffant est composé de cellules délimitées par des parois, et l’épaississement est obtenu en épaississant les parois des cellules,
- un chemin est principalement tracé au-delà d’une perpendiculaire à la découpe passant par le retournement,
- un chemin dépasse en deçà de la perpendiculaire d’au plus un ou deux cellules,
- un chemin est éloigné du retournement d’au moins une cellule, préférentiellement d’au moins deux cellules, et encore préférentiellement d’au moins trois cellules,
- un chemin recouvre au moins deux parois adjacentes, préférentiellement au moins trois et encore préférentiellement au moins quatre,
- l’épaississement d’une paroi est compris entre 1 et 3 fois son épaisseur nominale, préférentiellement entre 1 et 2 fois son épaisseur nominale,
- l’épaississement d’une paroi est appliqué au plus à la moitié de la périphérie d’une cellule,
- un chemin est dévié vers un point froid, pour le réduire/supprimer,
- l’épaississement d’une paroi sensiblement parallèle à la découpe est supérieur à l’épaississement d’une paroi sensiblement perpendiculaire à la découpe.
montre, en vue de face, un élément chauffant,
montre, en vue de face, un détail d’un élément chauffant autour d’un retournement,
montre, en vue de face, un retournement avec des chemins épaissis.
Un élément chauffant 1 est un élément intégré dans une ligne d’échappement. Il barre complétement la section de la ligne d’échappement afin que tous les gaz d‘échappement, qui circulent dans la ligne d’échappement, traversent obligatoirement l’élément chauffant 1. La section de l’élément chauffant 1 correspond sensiblement à la section de la ligne d’échappement et est disposée en travers de ladite section. L’élément chauffant 1 présente des trous ou perforations, préférentiellement régulièrement répartis sur sensiblement toute sa surface afin que les gaz d‘échappement puissent traverser l’élément chauffant 1. L’élément chauffant 1 est en matériau métallique et peut être chauffé afin de préchauffer et/ou chauffer les gaz d’échappement lors de leur traversée de l’élément chauffant 1. Le chauffage de l’élément chauffant 1 peut être réalisé électriquement, par exemple par effet Joule.
En référence à la , un élément chauffant 1 est sensiblement plan et d’épaisseur réduite. Il est limité par un contour adapté à la section de la ligne d’échappement, ici circulaire.
La plage de température donnée est par exemple comprise entre 100°C et 140°C ou entre 100°C et au moins 10°C de moins que le seuil de température maximale, tel qu’entre 100°C et 120°C comme entre 118°C et 120°C. En deçà de la limite basse de la plage de température, des dépôts risquent de se former dans la pompe à vide 1. Au-delà de la limite haute de la plage de température, le rotor 3 risque de fluer.
La puissance (ou le courant) consommée par le moteur 16 peut être plafonnée à un seuil de consommation moteur maximale. Le seuil de consommation moteur maximal est par exemple 1000W (ou 10A).
Par exemple, et comme représenté sur la , sur la plage donnée de puissance 0-1000W, si la puissance consommée par le moteur 16 est très élevée, telle que le seuil de consommation moteur maximal, ici 1000W, le seuil de température au-delà duquel on coupe le chauffage interne peut être une limite basse de la plage de température donnée, par exemple 118°C. Si la puissance consommée par le moteur 16 est très basse, comme nulle, le seuil de température au-delà duquel on coupe le chauffage interne peut être une limite haute, supérieure à la limite basse, par exemple 10°C de moins que le seuil de température maximale, tel que 120°C. Entre les deux puissances extrêmes de la plage donnée, le seuil de température au-delà duquel on coupe le chauffage interne peut évoluer linéairement avec la puissance, tel que selon la formule ci-après :
Seuil de température = 120 (°C) - 0,002 (°C/W) * P moteur (W)
Si le paramètre représentatif de la puissance consommée par le moteur 16 est le courant, le seuil de température peut évoluer selon la formule :
Seuil de température = 120 (°C) - 0,2 (°C/A) * I moteur (A)
En fonctionnement, l’unité de contrôle 31 pilote activement d’une part, le dispositif de chauffage externe 27 pour chauffer l’enveloppe externe 19 du stator 2 et d’autre part, le dispositif de chauffage interne 21 en contrôlant l’alimentation électrique des éléments radiatifs 30. La température du rotor 3 de la pompe à vide est mesurée par le capteur de température 23 et un paramètre représentatif de la puissance consommée par le moteur 16 comme la puissance électrique ou le courant, est déterminé. La détermination de la température du rotor 3 est plus adaptée que la détermination du stator 2 pour être suffisamment réactif. Ces signaux (température mesurée et courant ou puissance consommée) sont transmis à l’unité de contrôle 31.
Ainsi, lorsque la pompe à vide 1 est utilisée sur des cycles de pompage alternant des périodes d’importants flux gazeux à pomper, c’est-à-dire supérieurs aux flux gazeux nominaux, par exemple au moins 1,5 fois supérieurs, avec des périodes de flux gazeux à pomper modérés, et donc nominaux, la mise en route et la coupure du chauffage interne peut être synchronisée avec les variations de flux gazeux à pomper. Au lieu de couper et rétablir le chauffage interne à l’aveugle, c’est-à-dire au lieu de réguler la température en tenant compte uniquement de la température, le chauffage interne peut être coupé pendant les périodes de fortes puissances (et donc d’importants flux gazeux à pomper). La prise en compte de la puissance consommée par le moteur 16 permet ainsi de mettre en correspondance les périodes de forts flux gazeux avec les périodes de coupure du chauffage interne. La coupure du chauffage interne permet d’éviter de trop chauffer les forts flux gazeux pour limiter les risques de craquage thermique, c’est-à-dire une dégradation chimique des molécules des gaz pompés lorsqu’elles sont chauffées de manière trop importante, avec production de sous-produits non volatils tel que le noir de carbone.
Avec le seuil de température qui diminue avec l’augmentation du paramètre représentatif de la puissance consommée par le moteur 16 sur une plage de température donnée, on coupe le chauffage interne un peu plus bas en température à forte puissance qu’à faible puissance pour anticiper l’augmentation de température du rotor 3 à venir due à l’augmentation du flux gazeux à pomper, cette augmentation du flux gazeux à pomper provoquant une augmentation de température du rotor 3 du fait de la compression des gaz mais qui est relativement lente. En effet, le rotor 3 étant très lent à chauffer, l’augmentation du flux gazeux pompé n’a un impact sur la température du rotor 3 (et donc sur la coupure du chauffage interne) que bien après le début du pompage de ce fort flux gazeux, et se prolonge bien après la fin de ce pompage. Le seuil de température évolutif permet de stabiliser le chauffage tout en s’approchant le plus possible de la limite haute de température pour éviter la formation de dépôts dans la pompe à vide 1 tout en limitant les risques de craquage thermique et les risques de fluage.
Le moteur 16 surdimensionné peut absorber cet important flux gazeux.
Il est donc possible d’absorber d’importants flux de gaz sans ralentissement du rotor 3. La vitesse de rotation nominale du rotor 3 peut donc être maintenue sans risque particulier pour la durée de vie de la pompe à vide 1.