INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Des mesures de prévention et d’atténuation du risque d’infection par COVID-19 ont été introduites au cours de l’étude, y compris l’éducation sur l’importance d’une nouvelle vaccination après le cilta-cel et d’autres mesures préventives, et il a été demandé aux investigateurs d’envisager l’utilisation d’une prophylaxie et de thérapies antivirales telles que Evusheld (tixagevimab/cilgavimab) et l’utilisation précoce de Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) lorsqu’il est disponible. Il a été demandé aux sites de suivre les recommandations de l’American Society of Hematology et de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASH-ASTCT COVID-19 Vaccination for Hematopoietic Cell Transplant and CAR- T Cell Recipients : Frequently Asked Questions) et de la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse (EMBT) (Coronavirus Disease COVID-19 : EBMT Recommendations).
Comité de contrôle des données
Un comité de contrôle des données (composé de 2 cliniciens et d’un statisticien) a été mis en place pour examiner les résultats d’efficacité et de sécurité lors de l’analyse intermédiaire prévue pour le critère d’évaluation primaire de l’efficacité.
Le comité de contrôle des données était composé du Dr Heinz Ludwig (président du Wilhelminen Cancer Research Institute), du Dr Dianne Finkelstein (Massachusetts General Hospital Biostatistics Center) et du Dr Adam Cohen (Université de Pennsylvanie).
L’efficacité a été évaluée dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés) et chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude. Les EI ont été évalués dans la population de sécurité (tous les patients ayant reçu une partie du traitement de l’étude : groupe standard : tout composant DPd/PVd ; groupe cilta-cel : aphérèse, thérapie de transition, lymphodéplétion ou cilta-cel). Les EI spécifiques à la thérapie CAR-T ont été évalués chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude.
La SSP a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier. Un test du log-rank pondéré par morceaux constant stratifié (attribuant un poids de 0 à la statistique du log-rank pour les semaines 0 à 8 après la randomisation, et de 1 par la suite) (Zucker et al., Biometrika 1990;77:853-64 ; Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023) a été utilisé pour comparer le groupe cilta-cel et le groupe de traitement standard, les deux groupes ayant reçu les mêmes traitements au cours de la période de transition. Le rapport de risque (RR) et ses intervalles de confiance (IC) bilatéraux à 95 % ont été estimés à l’aide d’un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule variable explicative. La méthode de Kaplan-Meier et les tests du log-rank stratifiés ont été utilisés pour analyser d’autres critères d’évaluation du temps écoulé. Les paramètres binaires ont été analysés à l’aide de tests stratifiés de Cochran-Mantel-Haenszel. Le délai d’aggravation des symptômes a été défini comme une diminution significative (estimée par des méthodes basées sur la distribution d’au moins un demi-écart-type [ET] des valeurs de base regroupées) sans amélioration ultérieure des symptômes du MM.
Entre le 10 juillet 2020 et le 17 novembre 2021, 419 patients ont été randomisés entre le groupe cilta-cel (n=208) et le groupe de traitement standard (n=211 ; DPd [n=183] ou PVd [n=28]). Tous les patients du groupe cilta-cel ont reçu un traitement de transition (DPd [n=182] ou PVd [n=26]). 176 (84,6 %) ont reçu le cilta-cel comme traitement d’étude. 32 patients ont interrompu le traitement d’étude avant de recevoir le cilta-cel, principalement en raison de la progression de la maladie pendant le traitement de transition/la lymphodéplétion. Sur ces 32 patients, 20 ont reçu le cilta-cel comme traitement ultérieur. Aucun patient n’a interrompu le traitement de l’étude en raison d’un défaut de fabrication. Le délai médian entre la réception du matériel d’aphérèse et la libération du produit était de 44 jours (intervalle, 25 à 127). 208 (98,6 %) patients du groupe de traitement standard ont été traités et 131 (63 %) ont arrêté le traitement, principalement en raison de la progression de la maladie (56,3 %) ( ). À la date de clôture des données (1er novembre 2022), le suivi médian était de 15,9 mois (intervalle, 0,1 à 27,3).
Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les groupes (Tableau 1) ; les données démographiques des patients reflétaient largement celles des patients atteints de myélome dans le monde réel (Tableau 2). 59,4 % des patients du groupe cilta-cel et 62,9 % des patients du groupe de traitement standard présentaient une cytogénétique à haut risque (del(17p), t(4:14), t(14;16) ou gain/amp(1q)) ; 20,7 % et 23,2 % présentaient ≥2 anomalies à haut risque ; 21,2 % et 16,6 % présentaient des plasmocytomes des tissus mous au début de l’étude. 30 (14,4 %) patients du groupe cilta-cel étaient réfractaires à la triple classe ; 50 (24,0 %) étaient réfractaires à l’anticorps anti-CD38. La dose médiane de cilta-cel était de 0,71×106 cellules/kg, et les patients du groupe de traitement standard ont reçu une médiane de 12 cycles de traitement (intervalle, 1 à 28).
Exemple 3 : Évaluation de l’efficacité de la méthode de traitement avec le Ciltacabtagene autoleucel
En utilisant les critères de réponse de l’IMWG résumés dans le Tableau 3, cette étude a classé une réponse, dans l’ordre du meilleur au pire, comme une réponse complète stricte (sCR), une réponse complète (CR), une très bonne réponse partielle (VGPR), une réponse partielle (PR), une réponse minimale (MR), une maladie stable ou une maladie progressive. La progression de la maladie a été documentée de manière cohérente dans tous les sites d’étude clinique. Les tests effectués pour évaluer les critères de réponse basés sur l’IMWG sont les suivants :
Mesures des protéines du myélome dans le sérum et l’urine : Les mesures des protéines du myélome (protéines M) ont été effectuées à l’aide des tests suivants à partir d’échantillons de sang et d’urine de 24 heures : Ig quantitative sérique, électrophorèse des protéines sériques (SPEP), électrophorèse d’immunofixation sérique, dosage du FLC sérique (pour les sujets en suspicion de CR/sCR et à chaque évaluation de la maladie pour les sujets ayant un FLC sérique uniquement), quantification des protéines M urinaires de 24 heures par électrophorèse (UPEP), électrophorèse d’immunofixation de l’urine, β2-microglobuline sérique. La progression de la maladie sur la base d’un seul des tests de laboratoire a été confirmée par au moins un nouvel examen. Les évaluations de la maladie se sont poursuivies au-delà de la rechute de la CR jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. L’immunofixation du sérum et de l’urine et le dosage des chaînes légères libres sériques (FLC) ont été effectués lors de la sélection et par la suite lorsqu’une CR était suspectée (lorsque l’électrophorèse des protéines M sériques ou urinaires de 24 heures [par SPEP ou UPEP] était égale à 0 ou non quantifiable). Pour les sujets atteints de myélome multiple à chaînes légères, des tests d’immunofixation du sérum et de l’urine ont été effectués systématiquement.
Calcium sérique corrigé pour l’albumine : Les échantillons de sang pour le calcul du calcium sérique corrigé pour l’albumine ont été prélevés et analysés jusqu’à l’apparition d’une progression confirmée de la maladie ; l’apparition d’une hypercalcémie (calcium sérique corrigé >11,5 mg/dL [>2,9 mmol/L]) peut indiquer une progression de la maladie ou une rechute si elle n’est pas attribuable à une autre cause. Le calcium se lie à l’albumine et seul le calcium non lié (libre) est biologiquement actif ; par conséquent, le taux de calcium sérique doit être ajusté pour tenir compte des taux anormaux d’albumine (« calcium sérique corrigé »).
Examen de la moelle osseuse : Une aspiration ou une biopsie de la moelle osseuse a été réalisée pour les évaluations cliniques. Une aspiration de la moelle osseuse a été réalisée pour l’évaluation des biomarqueurs. La stadification clinique (morphologie, cytogénétique et immunohistochimie ou immunofluorescence ou cytométrie de flux) a été réalisée. Une partie de l’aspirat de moelle osseuse a été immunophénotypée et contrôlée pour la BCMA, l’expression du ligand du point de contrôle dans les cellules de myélome multiple CD138 positives, et l’expression du point de contrôle sur les cellules T. Si possible, une aspiration de moelle osseuse a également été effectuée pour confirmer la CR et la sCR ainsi que la progression de la maladie. En outre, la négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) étant évaluée comme un substitut potentiel de la SSP et de la SG dans le traitement du myélome multiple, la MRM a été contrôlée chez les sujets en utilisant le séquençage de nouvelle génération (SNG) sur l’ADN de l’aspirat de moelle osseuse. Les aspirats de moelle osseuse de base ont été utilisés pour définir les clones de myélome, et les échantillons post-traitement ont été utilisés pour évaluer la négativité de la MRM. Un aspirat de moelle osseuse frais a été prélevé avant la première dose du régime de conditionnement (≤7 jours).
Examen du squelette : Un examen du squelette (comprenant le crâne, l’ensemble de la colonne vertébrale, le bassin, le thorax, les humérus, les fémurs et tout autre os pour lequel l’investigateur soupçonne une atteinte par la maladie) a été réalisé au cours de la phase de dépistage et évalué soit par roentgenographie (rayons X), soit par tomodensitométrie (TDM) à faible dose, sans utilisation de contraste intraveineux. Si une tomodensitométrie a été utilisée, elle était de qualité diagnostique. Après la perfusion de cilta-cel et avant que la progression de la maladie ne soit confirmée, des radiographies ou des tomodensitométries ont été réalisées localement, chaque fois que cela était cliniquement indiqué sur la base des symptômes, afin de documenter la réponse ou la progression. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une méthode acceptable pour l’évaluation de la maladie osseuse et a été incluse à discrétion ; cependant, elle n’a pas remplacé l’examen du squelette. Si une scintigraphie osseuse par radionucléide était utilisée lors du dépistage, en plus de l’examen complet du squelette, les deux méthodes étaient utilisées pour documenter le statut de la maladie. Ces tests ont été effectués en même temps. La scintigraphie osseuse radionucléide ne remplaçait pas l’examen complet du squelette. Si un sujet présentait une progression de la maladie se manifestant par des symptômes de douleur dus à des modifications osseuses, la progression de la maladie était documentée par l’examen du squelette ou par d’autres radiographies, en fonction des symptômes ressentis par le sujet. Si le diagnostic de progression de la maladie était évident à l’issue des examens radiographiques, il n’a pas été jugé nécessaire de procéder à de nouvelles radiographies de confirmation. Si les changements étaient équivoques, une nouvelle radiographie était effectuée dans un délai de 1 à 3 semaines.
Documentation des plasmocytomes extramédullaires : les sites de plasmocytomes extramédullaires connus ont été documentés ≤14 jours avant la première dose du traitement de conditionnement. L’examen clinique ou l’IRM ont été utilisés pour documenter les sites extramédullaires de la maladie. Les évaluations par tomodensitométrie ont été considérées comme une alternative acceptable s’il n’y avait pas de contre-indication à l’utilisation d’un produit de contraste IV. La tomographie par émission de positons ou les examens échographiques n’étaient pas acceptables pour documenter la taille des plasmocytomes extramédullaires. Toutefois, les scanners de fusion TEP/TDM ont été utilisés de manière facultative pour documenter les plasmocytomes extramédullaires si la composante tomodensitométrique du scanner de fusion TEP/TDM était d’une qualité diagnostique suffisante. Les plasmocytomes extramédullaires ont été évalués pour tous les sujets ayant des antécédents de plasmocytomes ou si cela était cliniquement indiqué ≤14 jours avant la première dose du traitement de conditionnement, par examen clinique ou par imagerie radiologique. L’évaluation des sites mesurables de la maladie extramédullaire a été réalisée, mesurée et évaluée localement toutes les 4 semaines (pour l’examen physique) pour les sujets ayant des antécédents de plasmocytome ou selon les indications cliniques pendant le traitement pour les autres sujets jusqu’à l’obtention d’une CR confirmée ou d’une progression confirmée de la maladie. Si l’évaluation ne pouvait être réalisée que par radiologie, l’évaluation des plasmocytomes extramédullaires était effectuée toutes les 12 semaines. Les lésions irradiées ou excisées ont été considérées comme non mesurables et n’ont fait l’objet que d’un suivi de la progression de la maladie. Pour être considéré comme VGPR ou PR/réponse minimale (MR), la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extramédullaires existants devait avoir diminué de plus de 90 % ou d’au moins 50 %, respectivement, et de nouveaux plasmocytomes ne devaient pas s’être développés. Pour qu’il y ait progression de la maladie, la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extramédullaires existants doit avoir augmenté d’au moins 50 %, ou le diamètre le plus long de la lésion antérieure > 1 cm dans le petit axe doit avoir augmenté d’au moins 50 %, ou un nouveau plasmocytome doit s’être développé. Lorsque tous les plasmocytomes extramédullaires existants n’ont pas été signalés, mais que la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes signalés a augmenté d’au moins 50 %, le critère de progression de la maladie est rempli.
S’il a été déterminé que le traitement de l’étude interférait avec le test d’immunofixation, la CR a été définie comme la disparition de la protéine M originale associée au myélome multiple lors de l’immunofixation, et la détermination de la CR n’a pas été affectée par des protéines M non apparentées secondaires au traitement de l’étude.
Les critères d’évaluation de l’étude, tels qu’évalués par un comité d’examen indépendant (CEI), étaient les suivants :
La MRM a été évaluée au début de l’étude, au jour 28 et lors des suivis à 6, 12, 18 et 24 mois par séquençage de nouvelle génération (clonoSEQ version 2.0) (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA) chez les patients au moment de la réponse complète présumée, puis tous les 12 mois jusqu’à la progression de la maladie pour les patients qui sont restés dans l’étude. La négativité de la MRM a été évaluée dans les échantillons qui ont passé l’étalonnage ou le contrôle de qualité et qui comprenaient suffisamment de cellules pour une évaluation au seuil de test de 10-5. La durabilité du statut MRM-négatif a été évaluée en estimant les taux de négativité MRM lors des suivis à 6 et 12 mois.
Le taux de bénéfice clinique (CBR) a été défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une RM ou mieux selon les critères de l’IMWG (sCR+CR+VGPR+PR+MR).
Le taux de réponse global (TRG) a été défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une PR ou mieux selon les critères de l’IMWG (sCR+CR+VGPR+PR).
La VGPR ou taux de meilleure réponse meilleure est définie comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse VGPR ou mieux selon les critères de l’IMWG (sCR+CR+VGPR).
La durée de la réponse (DOR) a été calculée parmi les répondeurs (avec une réponse RP ou meilleure) à partir de la date de la documentation initiale d’une réponse (PR ou mieux) jusqu’à la date de la première preuve documentée d’une maladie progressive, telle que définie dans les critères de l’IMWG. La rechute de la CR par immunofixation positive ou par trace de protéine M n’a pas été considérée comme une progression de la maladie. Les évaluations de la maladie se sont poursuivies au-delà de la rechute de la CR jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée.
Le temps de réponse (TTR) a été défini comme le temps écoulé entre la date de la perfusion initiale de cilta-cel et la première évaluation de l’efficacité au cours de laquelle le sujet a satisfait à tous les critères de PR ou mieux.
La survie sans progression (SSP) a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première perfusion de cilta-cel et la date de la première progression documentée de la maladie, telle que définie dans les critères de l’IMWG, ou le décès, quelle qu’en soit la cause, selon ce qui survient en premier.
La survie globale (SG) a été mesurée à partir de la date de la première perfusion de cilta-cel jusqu’à la date du décès du sujet.
Pour le TRG, le taux de réponse et son intervalle de confiance (IC) exact à 95 % ont été calculés sur la base d’une distribution binomiale, et l’hypothèse nulle a été rejetée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance dépassait 30 %. L’analyse du taux de réponse VGPR ou mieux, de la DOR, de la SSP et de la SG a été réalisée avec le même seuil que le TRG. Les critères d’efficacité en fonction du temps (DOR, SSP et SG) ont été estimés à l’aide de la méthode Kaplan-Meier. La distribution (médiane et courbes de Kaplan-Meier) de la DOR a été fournie à l’aide des estimations de Kaplan-Meier. Une analyse similaire a été réalisée pour la SG, la SSP et le TTR.
CARTITUDE-4 a atteint son objectif principal. Dans la population ITT, le cilta-cel a réduit de manière significative le risque de progression de la maladie/décès par rapport au traitement standard (RR, 0,26 ; IC à 95 %, 0,18-0,38 ; P ). Une analyse de sensibilité non pondérée a montré des résultats similaires (Tableau 4). Les taux de SSP à 12 mois (IC à 95 %) étaient respectivement de 75,9 % (69,4-81,1) et de 48,6 % (41,5-55,3). Le cilta-cel a prolongé la SSP par rapport au traitement standard dans tous les sous-groupes, y compris ceux présentant une cytogénétique à haut risque, des plasmocytomes des tissus mous, une maladie réfractaire à la triple classe et d’autres facteurs de maladie à haut risque, et pour différents nombres de LOT antérieurs ( , ). Au cours des huit premières semaines suivant la randomisation, 22 événements de SSP ont été observés dans le groupe cilta-cel et 8 dans le groupe de traitement standard. Tous ces événements sont survenus avant la perfusion de cilta-cel, alors que les patients suivaient un traitement de transition (même traitement dans les deux groupes). Ce déséquilibre peut être dû à des doses relatives de pomalidomide et de bortézomib inférieures d’environ 14 % pendant le traitement de transition dans le groupe cilta-cel par rapport au groupe standard au cours de la même période.
Dans la population ITT, le taux de réponse global (réponse partielle ou mieux) était de 84,6 % avec le cilta-cel contre 67,3 % avec le traitement standard (RR, 2,2 [IC à 95 %, 1,5-3.1] ; rapport de chance [OR], 3,0 ; P<0,0001), et davantage de patients ont obtenu une réponse ≥CR avec le cilta-cel (73,1 % vs. 21,8 % ; rapport de risque [RR], 2,9 [IC à 95 %, 2,3-3,7] ; OR, 10,3 ; P<0,0001) (Tableau 5). La DOR médiane n’a pas été atteinte dans le groupe cilta-cel contre 16,6 mois dans le groupe de traitement standard. On estime que 84,7 % des patients du groupe cilta-cel sont restés en réponse pendant au moins 12 mois, contre 63,0 % dans le groupe de traitement standard.
En ce qui concerne les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude (n=176/208), 99,4 % ont répondu au traitement et 86,4 % ont obtenu une ≥CR (Tableau 5). Le taux de SSP à 12 mois était de 89,7 % (courbe de SSP présentée dans les à 8D).
Dans les groupes cilta-cel et traitement standard (ITT), 60,6 % et 15,6 % des patients, respectivement, ont obtenu une négativité de la MRM à tout moment jusqu’à la clôture des données pendant l’étude (RR, 2,2, IC à 95 %, 1,8-2,6 ; OR, 8,7 ; P<0,0001 ; Tableau 5). Parmi les patients dont les échantillons étaient évaluables (cilta-cel [n=144] ; traitement standard [n=101]), 126 (87,5 %) et 33 (32,7 %) ont obtenu une négativité de la MRM.
Les données sur la SG étaient immatures ; la SG médiane n’a pas été atteinte dans le groupe cilta-cel (39 décès) contre une durée estimée à 26,7 mois dans le groupe de traitement standard (47 décès ; RR, 0,78 ; IC à 95 %, 0,5-1,2, P=0,26 ; , à 8D).
Les délais médians avant l’aggravation des symptômes étaient de 23,7 mois (IC à 95 %, 22,1-NE) dans le groupe cilta-cel et de 18,9 mois (IC à 95 %, 16,8-NE) dans le groupe de traitement standard (RR, 0,42, IC à 95 %, 0,26-0,68 ; P nominal = 0,0003).
Chez les patients atteints de MM réfractaire au lénalidomide après 1 à 3 LOT antérieures, une perfusion unique de cilta-cel a démontré une efficacité supérieure à celle de schémas thérapeutiques standard très efficaces (principalement DPd) lors d’un suivi médian de 15,9 mois. Le cilta-cel a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 74 % ; le taux de SSP à 12 mois était de 76 % contre 49 % avec le traitement standard. Il convient de noter que le taux de SSP à 12 mois est passé à 90 % chez les patients ayant reçu le cilta-cel dans le cadre du traitement d’étude. Le bénéfice en termes d’efficacité était apparent dans tous les sous-groupes analysés, y compris chez les patients présentant des anomalies cytogénétiques à haut risque, des plasmocytomes des tissus mous, une maladie réfractaire à la triple classe, un statut de stade III de l’ISS et d’autres caractéristiques à haut risque. Le cilta-cel a montré des taux de réponse plus élevés, des réponses plus profondes et plus durables, et des taux de négativité de la MRM plus élevés que le traitement standard, avec une aggravation plus tardive des symptômes rapportée par les patients. Ces résultats démontrent que le cilta-cel est un traitement efficace pour les patients atteints d’une maladie réfractaire au lénalidomide dès la première rechute ; ils s’ajoutent à la forte efficacité constante que le cilta-cel a démontrée tout au long de son développement clinique, y compris dans des populations similaires et précoces dans CARTITUDE-2 (Van De Donk et al..., Blood 2022;140:7536-7 ; Einsele et al., American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting ; 3-7 juin 2022 ; Chicago, IL.) ; et confirment l’impact profond de l’efficacité observée chez les patients lourdement prétraités qui ont reçu le cilta-cel dans CARTITUDE-1 (Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087 ; Berdeja et al., Lancet 2021;398:314-24).
Toutes les analyses de sous-groupes de la SSP dans les groupes cilta-cel vs traitement standard - y compris chez les patients ayant déjà reçu une ligne de traitement, présentant des anomalies cytogénétiques à haut risque au départ, des plasmocytomes des tissus mous au départ et une maladie réfractaire à la triple classe - ont montré des effets similaires à ceux observés dans l’analyse de la population ITT ( ).
La couche absorbante du pansement utilisée peut présenter différents grammages en fonction de la nature des matériaux, de l’épaisseur et des dimensions et formes de chaque couche du pansement. En particulier, avantageusement et selon l’invention, ladite couche absorbante dudit pansement présente un grammage au moins égal à 100 g/m 2 , en particulier au moins égal à 200 g/m 2 .
De même, avantageusement et selon l’invention, ladite couche absorbante dudit pansement présente une épaisseur comprise entre 0,80 mm et 2,50 mm.
Une telle épaisseur et un tel grammage contribuent à l’obtention d’un pansement présentant une capacité d’absorption de fluide suffisamment importante pour permettre de contenir, sans risque de fuite, tout le sang susceptible de résulter après le retrait d’une aiguille de prélèvement sanguin d’une zone de ponction d’un patient.
Le pansement comprend au moins une couche le rendant sensiblement imperméable aux fluides, en particulier à l’air, et à la vapeur d’eau afin de faciliter sa préhension par un système de type ventouse ou à aspiration. Avantageusement et selon l’invention, ladite couche support présente une perméabilité à la vapeur d’eau sensiblement nulle (pansement non respirant). Avantageusement et selon l’invention, ladite couche support dudit pansement présente un taux de transmission de vapeur d’eau inférieur à 1000 g/m 2 / 24 heures (par exemple mesurée conformément à la norme NF EN 13726-2 datée de septembre 2002), et en particulier un taux de transmission de vapeur d’eau sensiblement nul.