INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le terme « anticorps » comporte les anticorps monoclonaux (y compris les anticorps à 4 chaînes pleine longueur ou les anticorps à chaîne lourde pleine longueur uniquement qui ont une région Fc d'immunoglobuline), les compositions d'anticorps ayant une spécificité polyépitopique, les anticorps multispécifiques (par exemple, les anticorps bispécifiques, les dianticorps, et les molécules à chaîne unique), ainsi que des fragments d'anticorps (par exemple, Fab, F(ab')2 et Fv). Le terme « immunoglobuline » (Ig) est utilisé dans le présent document de manière interchangeable avec « anticorps ». Les anticorps envisagés dans le présent document comportent des anticorps à domaine unique, tels que des anticorps à chaîne lourde uniquement.
Le terme « anticorps à chaîne lourde uniquement » ou « HCAb » fait référence à un anticorps fonctionnel, qui comprend des chaînes lourdes, mais est dépourvu des chaînes légères habituellement trouvées dans les anticorps à 4 chaînes. Les animaux camélidés (tels que les chameaux, les lamas ou les alpagas) sont connus pour produire des HCAbs.
Le terme « anticorps à domaine unique » ou « sdAb » fait référence à un seul polypeptide de liaison à l'antigène ayant trois régions déterminantes complémentaires (CDR). Le sdAb seul est capable de se lier à l'antigène sans s'apparier à un polypeptide correspondant contenant des CDR. Dans certains cas, des anticorps à domaine unique sont fabriqués à partir de HCAbs de camélidés, et leurs domaines variables de chaîne lourde sont appelés ici « VHH »». Certains VHH peuvent également être connus sous le nom de « Nano-anticorps ». Un sdAb de camélidé est l'un des plus petits fragments d'anticorps de liaison à l'antigène connus (voir, par exemple, Hamers-Casterman et al., Nature 363 : 446-8 (1993) ; Greenberg et al., Nature 374 : 168-73 (1995) ; Hassanzadeh-Ghassabeh et al., Nanomedicine (Lond), 8 : 1013-26 (2013)). Un VHH de base présente la structure suivante, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale : FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, dans laquelle FR1 à FR4 font référence aux régions charpentes 1 à 4, respectivement, et dans laquelle CDR1 à CDR3 font référence aux régions déterminantes complémentaires 1 à 3.
La « région variable » ou « domaine variable » d'un anticorps désigne les domaines amino-terminaux de la chaîne lourde ou légère de l'anticorps. Les domaines variables de la chaîne lourde et de la chaîne légère peuvent être appelés respectivement « VH »» et « VL ». Ces domaines sont généralement les parties les plus variables de l'anticorps (par rapport aux autres anticorps de la même classe) et contiennent les sites de liaison à l'antigène. Les anticorps à chaîne lourde uniquement provenant de l’espèce des Camélidés ont une seule région variable de chaîne lourde, appelée domaine « VHH ». VHH est donc un type particulier de région variable.
Le terme « variable » fait référence au fait que certains segments des domaines variables diffèrent considérablement en termes de séquence parmi les anticorps. Le domaine V (c'est-à-dire le domaine variable) assure la médiation de la liaison à l'antigène et définit la spécificité d'un anticorps particulier pour son antigène particulier. Cependant, la variabilité n’est pas répartie uniformément sur l’ensemble des domaines variables. Au lieu de cela, elle est concentrée dans trois segments appelés régions hypervariables (HVR) à la fois dans les domaines variables des chaînes légères et des chaînes lourdes. Les parties les plus hautement conservées des domaines variables sont appelées régions charpentes (FR). Chacun des domaines variables des chaînes lourdes et légères natives comprend quatre régions FR, adoptant en grande partie une configuration de feuillet β, reliées par trois HVR, qui forment des boucles reliant la structure de feuillet β et, dans certains cas, faisant partie de celle-ci. Les HVR de chaque chaîne sont maintenus ensemble à proximité immédiate par les régions FR et contribuent à la formation du site de liaison à l'antigène des anticorps (avec les HVR de l'autre chaîne, si l'anticorps n'est pas un sdAb ou un HCAb) (voir Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Cinquième édition, National Institute of Health, Bethesda, Maryland (1991)). Les domaines constants ne sont pas directement impliqués dans la liaison de l'anticorps à un antigène, mais présentent diverses fonctions effectrices, telles que la participation de l'anticorps à la toxicité cellulaire dépendante de l'anticorps.
Les termes « fragment d'un anticorps », « fragment d'anticorps », « fragment fonctionnel d'un anticorps » et « partie de liaison à l'antigène » sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document pour désigner un ou plusieurs fragments ou parties d'un anticorps qui retiennent la capacité à se lier spécifiquement à un antigène (voir, de manière générale, Holliger et al., Nat. Biotech., 23(9) : 1 126-1129 (2005)). Le fragment de reconnaissance d'antigène des CAR codé par les séquences d'acide nucléique décrites ici peut contenir n'importe quel fragment d'anticorps se liant au BCMA. Le fragment d'anticorps comprend de préférence, par exemple, une ou plusieurs CDR, la région variable (ou des parties de celle-ci), la région constante (ou des parties de celle-ci), ou des combinaisons de celles-ci. Des exemples de fragments d'anticorps comportent, sans s'y limiter, (i) un fragment Fab, qui est un fragment monovalent constitué des domaines VL, VH, CL et CHI ; (ii) un fragment F(ab')2, qui est un fragment bivalent comprenant deux fragments Fab liés par un pont disulfure au niveau de la région charnière ; (iii) un fragment Fv constitué des domaines VL et VH d'un seul bras d'un anticorps ; (iv) un Fv à chaîne unique (scFv), qui est une molécule monovalente constituée des deux domaines du fragment Fv (c'est-à-dire VL et VH) reliés par un lieur synthétique qui permet aux deux domaines d'être synthétisés sous la forme d'une seule chaîne polypeptidique (voir, par exemple, Bird et al., Science, 242 : 423-426 (1988) ; Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 : 5879-5883 (1988) ; et Osbourn et al., Nat. Biotechnol, 16 : 778 (1998)) et (v) un di-anticorps, qui est un dimère de chaînes polypeptidiques, dans lequel chaque chaîne polypeptidique comprend un VH relié à un VL par un lieur peptidique trop court pour permettre l'appariement entre le VH et le VL sur la même chaîne polypeptidique, entraînant ainsi l'appariement entre les domaines complémentaires sur différentes chaînes polypeptidiques VH-VL pour générer une molécule dimère ayant deux sites de liaison à l'antigène fonctionnels. Les fragments d'anticorps sont connus dans la technique et sont décrits plus en détail, par exemple, dans la publication de demande de brevet américain 2009/0093024 A1.
Tels qu'utilisés dans le présent document, les termes « se lie spécifiquement », « reconnaît spécifiquement » ou « spécifique de » font référence à des interactions mesurables et reproductibles telles que la liaison entre une cible et une protéine de liaison à l'antigène (telle qu'un CAR ou un VHH), qui est déterminant de la présence de la cible en présence d'une population hétérogène de molécules comportant des molécules biologiques.
Le terme « spécificité » fait référence à la reconnaissance sélective d'une protéine de liaison à l'antigène (telle qu'un CAR ou un VHH) pour un épitope particulier d'un antigène. Les anticorps naturels, par exemple, sont monospécifiques.
Un « récepteur d'antigène chimérique » ou « CAR » est une protéine ou un polypeptide hybride construit artificiellement contenant les domaines de liaison à l'antigène d'un anticorps (ou fragment d'anticorps) liés aux domaines de signalisation des cellules T. Les caractéristiques des CAR peuvent inclure comporter leur capacité à rediriger la spécificité et la réactivité des cellules T vers une cible sélectionnée d'une manière non restreinte au MHC, en exploitant les propriétés de liaison à l'antigène des anticorps monoclonaux. La reconnaissance des antigènes non restreints au MHC donne aux cellules T exprimant les CAR la capacité de reconnaître les antigènes indépendamment du traitement des antigènes, contournant ainsi un mécanisme majeur d'évasion tumorale. De plus, lorsqu’ils sont exprimés dans les cellules T, avantageusement, les CAR ne se dimérisent pas avec les chaînes α et β du récepteur endogène des cellules T (TCR). Les cellules T exprimant un CAR sont appelées ici cellules CAR T, cellules CAR-T ou cellules T modifiées par CAR, et ces termes sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document. La cellule peut être génétiquement modifiée pour exprimer de manière stable un domaine de liaison à l’anticorps à sa surface, conférant ainsi une nouvelle spécificité antigénique indépendante du MHC. « BCMA CAR » fait référence à un CAR ayant un domaine de liaison extracellulaire spécifique au BCMA. « Bi-épitope CAR » fait référence à un CAR possédant un domaine de liaison extracellulaire spécifique de deux épitopes différents sur BCMA.
Le « ciltacabtagene autoleucel » (« cilta-cel ») est une thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) comprenant deux domaines VHH ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) conçus pour conférer l'avidité pour le BCMA. Cilta-cel peut comprendre des lymphocytes T transduits avec le ciltacabtagene autoleucel CAR, un CAR codé par un vecteur lentiviral. Le CAR cible l’antigène de maturation des cellules B humaines (BCMA CAR). Un diagramme du vecteur lentiviral codant pour le cilta-cel CAR est présenté sur la . La séquence d'acides aminés du cilta-cel CAR est la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 17.
Dans la position repliée, la surface de réception de chaque accoudoir central 52 n’est pas configurée pour recevoir le coude et/ou l’avant-bras d’un passager. En outre, dans la position repliée, la surface de réception de chaque accoudoir central 52 est agencée contre la surface de fixation 60 du dossier 50 de l’unité convertible 21, 22 à laquelle cet accoudoir central 52 appartient.
Pour chaque unité convertible 21, 22, dans la position de siège, chaque surface d’assise 54 et la surface d’appui 58 associée à cette surface d’assise 54 délimitent entre eux au moins deux sièges. Comme montré sur la , chaque surface d’assise et la surface d’appui associée de la première unité convertible délimite un siège 21S.
Dans l’exemple illustré sur la , dans la position de siège PS, chaque surface d’assise 54 et chaque surface d’appui 58 associée forment sensiblement un angle égal à 90°.
Pour chaque unité convertible 21, 22, dans la position de couchette PC, la deuxième face 50B du dossier 50 est configurée pour recevoir un passager dans la position allongée.
Pour chaque unité convertible 21, 22, dans la position de couchette PC, la deuxième face 50B du dossier 50 de cette unité convertible 21, 22 s’étend sensiblement perpendiculairement à la direction d’élévation Z.
En particulier, dans la position de couchette PC, la deuxième face 50B du dossier 50 s’étend selon une direction d’extension de couchette inférieure. La direction d’extension de couchette inférieure définit la direction le long de laquelle un passager est apte à s’allonger sur la deuxième face 50B du dossier 50. Seule la direction d’extension de couchette inférieure D22C de la deuxième couchette inférieure 22C est visible sur la .
En outre, dans la position de couchette PC, chaque surface d’assise 54 est au moins en partie en contact avec la surface d’appui 58 associée de la première face 50A du dossier 50.
Par exemple, chaque surface d’assise 54 est entièrement en contact avec la surface d’appui 58 associée.
Avantageusement, dans la position de couchette PC, chaque surface d’appui 58 est emboîtée dans la surface d’assise 54 associée.
En outre, dans la position de couchette PC de chaque unité convertible 21, 22, l’accoudoir central 52 de cette unité convertible 21, 22 est dans la position repliée et agencé dans la zone d’accueil 56 de la structure d’assise 48 de cette unité convertible 21, 22.
Comme visible sur la , la première unité convertible 21 est agencée sur le premier support d’unité convertible 24 et la deuxième unité convertible 22 est agencée sur le deuxième support d’unité convertible 26.
Chaque support d’unité convertible 24, 26 présente sensiblement une section en forme de « L » dans un plan perpendiculaire à la direction transversale Y.
Chaque support d’unité convertible 24, 26 s’étend entre une paroi de cloisonnement correspondante 16 1 , 16 2 et le plancher 18.
Comme visible dans l’exemple montré sur la , la première couchette supérieure 31 est associée à la première unité convertible 21 et la deuxième couchette 32 est associée à la deuxième unité convertible 22.
Pour chaque unité convertible 21, 22, la couchette supérieure 31, 32 associée est superposée à cette unité convertible 21, 22 selon la direction d’élévation Z.
Avantageusement, chaque couchette supérieure 31, 32 est agencée au-dessus de l’unité convertible 21, 22 associée de sorte que dans la position de siège PS de cette unité convertible 21, 22, un passager peut d’assoir sur l’une des zones d’assise 54 de l’unité convertible associée sans interférer avec la couchette supérieure 31, 32.
(1) une réponse complète stricte ;
(2) une réponse complète ;
(3) une très bonne réponse partielle ;
(4) une réponse partielle ; ou
(5) une réponse minimale.
29. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une réponse complète stricte, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir la réponse complète stricte à un taux d’environ 40 % à environ 90 %, d’environ 50 % à environ 80 %, d’environ 58,2 % ou d’environ 68,8 %.
30. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une réponse complète, dans laquelle la méthode est éventuellement efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 10 % à environ 20 %, la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 14,9 % ou d’environ 17,6 %.
31. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une très bonne réponse partielle ou une réponse partielle.
32. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle :
(1) la méthode est efficace pour obtenir une réponse complète stricte ou une réponse complète à un taux d’environ 70 % à environ 90 %, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une réponse complète stricte ou une réponse complète à un taux d’environ 73,1 % ou d’environ 86,4 % ;
(2) la méthode est efficace pour obtenir une réponse complète stricte, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 80 % à environ 100 %, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une réponse complète stricte, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 81,3 % ou d’environ 96,0 % ;
(3) la méthode est efficace pour obtenir une réponse minimale ;
(4) la méthode est efficace pour obtenir en outre une maladie résiduelle minimale négative, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d’environ 50 % à environ 80 %, la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d’environ 60,6 % ou d’environ 71,6 % ; ou
(5) la méthode est efficace pour obtenir en outre une survie sans progression à 12 mois chez au moins environ 60 à environ 100 % des sujets, au moins environ 69,4 à environ 81,1 % des sujets, ou au moins environ 84,1 à environ 93,4 % des sujets, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une survie sans progression à 12 mois chez au moins environ 75,9 % des sujets ou environ 89,7 % des sujets.
33. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 27 à 32, dans laquelle :
(1) le délai de première réponse globale ou de première réponse minimale va d’environ 0,9 à environ 11,1 mois, le délai de première réponse globale ou de première réponse minimale se situant éventuellement à une valeur médiane d’environ 2,1 mois ; ou
Dans certains modes de réalisation, une aspiration ou une biopsie de la moelle osseuse peut être réalisée pour les évaluations cliniques ou une aspiration de la moelle osseuse peut être réalisée pour les évaluations des biomarqueurs. Dans certains modes de réalisation, une stadification clinique (morphologie, cytogénétique et immunohistochimie ou immunofluorescence ou cytométrie de flux) peut être effectuée. Dans certains modes de réalisation, une partie de l’aspirat de moelle osseuse peut être immunophénotypée et faire l’objet d’une surveillance du BCMA, de l’expression du ligand du point de contrôle dans les cellules de myélome multiple CD138-positives, et de l’expression du point de contrôle sur les cellules T. Dans certains modes de réalisation, la maladie résiduelle minimale (MRD) peut faire l’objet d’une surveillance chez les sujets à l’aide du séquençage de nouvelle génération (SGN) de l’ADN de l’aspirat de moelle osseuse. Le SGN de l’ADN de l’aspirat de moelle osseuse est connu de l’homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, le SGN est effectué via clonoSeq. Dans certains modes de réalisation, les aspirats de moelle osseuse de ligne de base peuvent être utilisés pour définir les clones de myélome, et des échantillons post-traitement peuvent être utilisés pour évaluer la négativité de la MRD. Dans certains modes de réalisation, le statut de négativité de la MRD peut être basé sur des échantillons qui sont évaluables. Dans certains modes de réalisation, les échantillons évaluables sont ceux qui ont satisfait à un ou plusieurs des critères suivants, ou à tous ces critères : étalonnage, contrôle de la qualité et présence suffisante de cellules évaluables à un niveau de sensibilité donné. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-6. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-6, le niveau de sensibilité est de 10-5. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-4. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-3.
Dans certains modes de réalisation, la réponse d’un sujet à la méthode de traitement est évaluée à l’aide des critères de réponse basés sur le International Myeloma Working Group (IMWG) qui sont résumés dans le tableau 6. Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse complète stricte (sCR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse complète (CR), ce qui est moins bon qu’une réponse complète stricte (sCR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une très bonne réponse partielle (VGPR), ce qui est moins bon qu’une réponse complète (CR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse partielle (PR), ce qui est moins bon qu’une très bonne réponse partielle (VGPR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse minimale (MR), ce qui est moins bon qu’une réponse partielle (PR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une maladie stable (SD), ce qui est moins bon qu’une réponse minimale (MR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une maladie progressive (PD), ce qui est moins bon qu’une maladie stable.
Dans certains modes de réalisation, les tests utilisés pour évaluer les critères de réponse basés sur le International Myeloma Working Group (IMWG) sont les mesures de la protéine du Myélome (protéine M) dans le sérum et l’urine, le calcium sérique corrigé pour l’albumine, l’examen de la moelle osseuse, l’étude du squelette et la documentation des plasmocytomes extra-médullaires.
Des exemples non limitatifs de tests pour la mesure de la protéine M dans le sang et l’urine sont connus de l’homme de l’art et comprennent l’Ig quantitative sérique, l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP), l’électrophorèse d’immunofixation sérique, le dosage sérique des CLL, la quantification de la protéine M par électrophorèse dans l’urine de 24 heures (UPEP), l’électrophorèse d’immunofixation de l’urine, et la β2-microglobuline sérique.
Le calcul du calcium sérique corrigé de l’albumine dans les échantillons de sang pour la détection de l’hypercalcémie est connu de l’homme de l’art. Sans vouloir être lié par la théorie, le calcium se lie à l’albumine et seul le calcium non lié (libre) est biologiquement actif ; par conséquent, le taux de calcium sérique doit être ajusté pour tenir compte des taux anormaux d’albumine (« calcium sérique corrigé »).
Dans certains modes de réalisation, une étude du squelette de l’un quelconque parmi le crâne, la colonne vertébrale entière, le bassin, la poitrine, les humérus, les fémurs et tout autre os, ou de la totalité de ceux-ci, peut être réalisée et évaluée par roentgenographie (« rayons X ») ou tomodensitométrie (TDM) à faible dose à qualité diagnostique sans utilisation de produit de contraste IV, ces deux techniques étant connues de l’homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, après l’administration de cellules T et avant que la progression de la maladie ne soit confirmée, des radiographies ou des tomodensitométries peuvent être effectuées localement, lorsque cela est cliniquement indiqué sur la base de symptômes, pour documenter la réponse ou la progression. Dans certains modes de réalisation, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée pour évaluer la maladie osseuse, mais ne remplace pas une étude du squelette. L’IRM est connue de l’homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, si une scintigraphie osseuse aux radionucléides est utilisée lors du dépistage, en plus de l’étude complète du squelette, les deux méthodes peuvent être utilisées pour documenter l’état de la maladie. Les scintigraphies osseuses aux radionucléides sont connues de l’homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, la scintigraphie osseuse aux radionucléides et l’étude complète du squelette peuvent être réalisées en même temps. Dans certains modes de réalisation, une scintigraphie osseuse aux radionucléides ne peut remplacer une étude complète du squelette. Dans certains modes de réalisation, si un sujet présente une progression de la maladie qui se manifeste par des symptômes de douleur dus à des changements osseux, la progression de la maladie peut alors être documentée par l’étude du squelette ou d’autres radiographies, en fonction des symptômes ressentis par le sujet.
Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par un examen clinique ou une IRM. Dans certains modes de réalisation, s’il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation d’un produit de contraste IV, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par tomodensitométrie. Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par une fusion de la tomographie par émission de positons (TEP) avec la tomodensitométrie si la composante tomodensitométrique est d’une qualité diagnostique suffisante. Dans certains modes de réalisation, l’évaluation de sites d’atteinte extra-médullaire mesurables peut être réalisée, mesurée ou évaluée localement toutes les 4 semaines pour les sujets jusqu’à l’obtention d’une CR confirmée ou d’une progression confirmée de la maladie. Dans certains modes de réalisation, l’évaluation des plasmocytomes extra-médullaires peut être effectuée toutes les 12 semaines.