INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La illustre un exemple de réalisation de perforations dans la couche métallique. Pour des raisons de clarté de représentation, la couche lenticulaire et la couche transparente ne sont pas représentées. Plusieurs zones de perforations ZI1 à ZI4 sont représentées à titre illustratif. La correspond au mode de réalisation des figures 3a et 4 , c’est-à-dire sans la présence d’une couche opaque noire sous la couche métallique. Le document est éclairé par le dessous. Cette manière d’éclairer est couramment désignée par l’homme du métier comme un éclairage diascopique. Les perforations sont effectuées là où l’on souhaite obtenir un effet de clarté. Les zones perforées permettant le passage de la lumière. Ainsi, les zones blanches sur la couche métallique 13 sont les zones perforées. Lorsque le document 10 est éclairé ainsi, on voit, en l’observant par le dessus, des zones blanches à l’emplacement des perforations.
Des exemples de cibles de la variante de la protéine Stéfine A supplémentaire incluent, mais sans s'y limiter, une autre protéine de point de contrôle immunitaire et un récepteur costimulateur immunitaire (en particulier si le(s) variante(s) de la protéine Stéfine A supplémentaire(s) peu(ven)t agoniser le récepteur costimulateur), un récepteur, une cytokine, un facteur de croissance ou un antigène associé à une tumeur, purement à titre illustratif. Dans certains modes de réalisation, la partie d’immunoglobuline peut être un anticorps monoclonal dirigé contre au moins une cible auto-immune. Dans certains modes de réalisation, la variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement au TNFR2 fait partie d'une protéine de fusion qui comprend un ou plus domaine(s) de liaison qui se lie(nt) à une protéine régulée positivement dans des conditions auto-immunes.
Voir William BA et al. J. Clin. Med. 2019; 8(8): 1261 pour passer en revue la variante de la protéine Stéfine A et les formats de protéines de fusion englobés par la présente divulgation.
Dans certains modes de réalisation, la protéine de fusion multispécifique peut en outre comprendre un groupement d'extension de demi-vie, tel que l'un quelconque de ceux décrits ici. Par exemple, la protéine de fusion peut comprendre au moins une variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement au TNFR2 lié par un lieur peptidique à un domaine de liaison spécifique d'au moins un domaine de liaison (par ex., la chaîne CD3ε ou CD16) de cellule immunitaire (par ex. lymphocyte T et/ou lymphocyte NK) lié en outre à un groupement d'extension de demi-vie, tel qu'un domaine fragment cristallisable (Fc) (par ex. un Fc de non liaison à FcγR), de l'albumine sérique humaine (HSA) ou une variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement à l'HSA. Dans certains modes de réalisation, le groupement d'extension de demi-vie est un domaine fragment cristallisable (Fc). Dans certains modes de réalisation, le groupement d'extension de demi-vie est une albumine sérique humaine (HSA). Dans certains modes de réalisation, le groupement d'extension de demi-vie est une variante de la protéine Stéfine A se liant spécifiquement à l'HSA.
Ingénierie des propriétés PK et ADME
Dans certains modes de réalisation, la protéine de fusion peut ne pas avoir une demi-vie et/ou un profil PK optimal pour la voie d'administration, telle qu'un dosage thérapeutique parentéral. Une "demi-vie" est la quantité de temps qu'il faut pour qu'une substance, telle qu'une protéine de fusion ou une variante de la protéine Stéfine A de la présente invention, perde la moitié de son activité ou de sa concentration pharmacologique ou physiologique. La demi-vie biologique peut être affectée par l'élimination, l'excrétion, la dégradation (par ex. enzymatique) de la substance, ou l'absorption et la concentration dans certains organes ou tissus du corps. Dans certains modes de réalisation, la demi-vie biologique peut être appréciée en déterminant le temps pris pour que la concentration plasmatique de la substance atteigne la moitié de son niveau d’état d'équilibre ("demi-vie plasmatique"). Pour remédier à cette lacune, une variété de stratégies générales pour prolonger la demi-vie a été utilisée dans le cas d'autres protéines thérapeutiques, y compris l'incorporation de groupements d’extension de demi-vie en tant que parties de la protéine de fusion.
Le terme « groupement prolongeant la demi-vie » fait référence à un groupement, un domaine ou une molécule pharmaceutiquement acceptable lié(e) de manière covalente (chimiquement conjugué ou fusionné) à une variante de la protéine Stéfine A pour former une protéine de fusion décrite ici, optionnellement via un amino acide non codé naturellement, directement ou via un lieur, qui empêche ou atténue la dégradation protéolytique in vivo ou autre modification diminuant l'activité de la variante de la protéine Stéfine A, augmente la demi-vie, et/ou améliore ou altère d'autres propriétés pharmacocinétiques ou biophysiques, y compris, mais non limité à, l’augmentation du taux d'absorption, la réduction de la toxicité, l’amélioration de la solubilité, la réduction de l'agrégation des protéines, l’augmentation de l'activité biologique et/ou la sélectivité des cibles de la variante de la protéine Stéfine A modifié, l’augmentation de la fabricabilité et/ou la réduction de l'immunogénicité du polypeptide AFFIMER® modifié, par rapport à un comparateur tel qu'une forme non conjuguée du polypeptide AFFIMER® modifié. Le terme « groupement prolongeant la demi-vie » comprend des groupements prolongeant la demi-vie, non protéiques, telles qu'un polymère soluble dans l'eau tel que le polyéthylène glycol (PEG) ou le PEG discret, l'hydroxyéthylamidon (HEA), un lipide, un groupe acyle ramifié ou non ramifié, un groupe acyle en C8-C30 ramifié ou non ramifié, un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, et un groupe alkyle en C8-C30 ramifié ou non ramifié ; et des groupements prolongeant la demi-vie protéiques, telles que l'albumine sérique, la transferrine, les adnectines (par ex. les adnectines se liant à l'albumine ou prolongeant la pharmacocinétique (PKE, de l’anglais « pharmacokinetics extending »), le domaine Fc, et un polypeptide non structuré, tel que les polypeptides XTEN et PAS (par ex. les séquences polypeptidiques conformationnelles désordonnées composées des acides aminés Pro, Ala et/ou Ser), et un fragment de l'un quelconque de tels éléments.
Les groupements d’extension de demi-vie qui peuvent être utilisés dans la production des protéines de fusion de la présente divulgation sont bien connus dans l'art et peuvent être utilisés par une personne du métier pour préparer des protéines de fusion en les utilisant sans limitation.
Dans certains modes de réalisation, le groupement d’extension de demi-vie étend la demi-vie de la protéine de fusion résultante circulant dans le sérum sanguin de mammifère par rapport à la demi-vie de la protéine qui n'est pas conjuguée ainsi au groupement (par ex. par rapport au polypeptide AFFIMER® seul). Dans certains modes de réalisation, la demi-vie est étendue de plus ou de plus d'environ 1,2 fois, 1,5 fois, 2,0 fois, 3,0 fois, 4,0 fois, 5,0 fois ou 6,0 fois. Dans certains modes de réalisation, la demi-vie est étendue de plus de 6 heures, de plus de 12 heures, de plus de 24 heures, de plus de 48 heures, de plus de 72 heures, de plus de 96 heures ou de plus d'1 semaine après administration in vivo par rapport à la protéine sans le groupement d’extension de demi-vie.
Comme moyens à titre d’exemples additionnelles, les groupements prolongeant la demi-vie pouvant être utilisés dans la génération de la protéine de fusion de la divulgation incluent :
• La fusion génétique de la séquence pharmacologique AFFIMER® à une protéine ou un domaine protéique à demi-vie naturellement longue (par ex. fusion Fc, fusion transferrine [Tf] ou fusion albumine. Voir, par exemple, Beck et al. (2011) “Therapeutic Fc-fusion proteins and peptides as successful alternatives to antibodies. MAbs. 3:1–2 ; Czajkowsky et al. (2012) “Fc-fusion proteins: new developments and future perspectives. EMBO Mol Med. 4:1015–28 ; Huang et al. (2009) “Receptor-Fc fusion therapeutics, traps, and Mimetibody technology” Curr Opin Biotechnol. 2009; 20:692–9; Keefe et al. (2013) “Transferrin fusion protein therapies: acetylcholine receptor-transferrin fusion protein as a model. Dans : Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges. Hoboken: Wiley ; p. 345–56 ; Weimer et al. (2013) “Recombinant albumin fusion proteins. Dans: Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges. Hoboken: Wiley ; 2013. p. 297–323 ; Walker et al. (2013) “Albumin-binding fusion proteins in the development of novel long-acting therapeutics. Dans: Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges. Hoboken: Wiley; 2013. p. 325–43.
• La fusion génétique de la séquence pharmacologique AFFIMER® à un polypeptide inerte, par ex. XTEN (également connu sous le nom de PEG recombinant ou ''rPEG''), un polymère d'homoaminoacides (HAP ; HAPylation), un polymère proline-alanine-sérine (PAS ; PASylation), ou un peptide de type élastine (ELP ; ELPylation). Voir, par exemple, Schellenberger et al. (2009) “A recombinant polypeptide extends the in vivo half-life of peptides and proteins in a tunable manner. Nat Biotechnol. 2009; 27:1186–90; Schlapschy et al. Fusion of a recombinant antibody fragment with a homo-amino-acid polymer: effects on biophysical properties and prolonged plasma half-life. Protein Eng Des Sel. 2007; 20:273–84; Schlapschy (2013) PASylation: a biological alternative to PEGylation for extending the plasma half-life of pharmaceutically active proteins. Protein Eng Des Sel. 26:489–501. Floss et al. (2012) “Elastin-like polypeptides revolutionize recombinant protein expression and their biomedical application. Trends Biotechnol. 28:37–45. Floss et al. “ELP-fusion technology for biopharmaceuticals. Dans: Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: application and challenges. Hoboken: Wiley; 2013. p. 372–98.
• L’augmentation du rayon hydrodynamique par conjugaison chimique du peptide ou de la protéine pharmacologiquement actif pour répéter des groupements chimiques, par ex. au PEG (PEGylation) ou à l'acide hyaluronique. Voir, par exemple, Caliceti et al. (2003) “Pharmacokinetic and biodistribution properties of poly(ethylene glycol)-protein conjugates” Adv Drug Delivery Rev. 55:1261–77; Jevsevar et al. (2010) PEGylation of therapeutic proteins. Biotechnol J 5:113–28; Kontermann (2009) “Strategies to extend plasma half-lives of recombinant antibodies” BioDrugs. 23:93–109; Kang et al. (2009) “Emerging PEGylated drugs” Expert Opin Emerg Drugs. 14:363–80 ; et Mero et al. (2013) “Conjugation of hyaluronan to proteins” Carb Polymers. 92:2163–70.
• L’augmentation significative de la charge négative de fusion du peptide ou de la protéine pharmacologiquement actif par polysialylation ; ou, alternativement, (b) la fusion d'un peptide fortement sialylé chargé négativement (par ex. le peptide carboxy-terminal [CTP ; de la gonadotrophine chorionique (GC) chaîne b]), connu pour prolonger la demi-vie de protéines naturelles telles que la GC humaine, sous-unité b, au candidat-médicament biologique. Voir, par exemple, Gregoriadis et al. (2005) “Improving the therapeutic efficacy of peptides and proteins: a role for polysialic acids” Int J Pharm. 2005 ; 300:125–30 ; Duijkers et al. “Single dose pharmacokinetics and effects on follicular growth and serum hormones of a long-acting recombinant FSH preparation (FSHCTP) in healthy pituitary-suppressed females” (2002) Hum Reprod. 17:1987–93 ; et Fares et al. “Design of a longacting follitropin agonist by fusing the C-terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit to the follitropin beta subunit” (1992) Proc Natl Acad Sci USA. 89:4304–8. 35; and Fares “Half-life extension through O-glycosylation.
• La liaison non covalente, via la fixation d'un peptide ou d’un domaine de liaison à protéine à la protéine bioactive, à des protéines normalement à longue demi-vie telles que la HSA, l'IgG humaine, la transferrine ou la fibronectine. Voir, par exemple, Andersen et al. (2011) “Extending half-life by indirect targeting of the neonatal Fc receptor (FcRn) using a minimal albumin binding domain” J Biol Chem. 286:5234–41; O’Connor-Semmes et al. (2014) “GSK2374697, a novel albumin-binding domain antibody (albudAb), extends systemic exposure of extendin-4: first study in humans—PK/PD and safety” Clin Pharmacol Ther. 2014; 96:704–12. Sockolosky et al. (2014) “Fusion of a short peptide that binds immunoglobulin G to a recombinant protein substantially increases its plasma half-life in mice” PLoS One. 2014; 9:e102566.
Les fusions génétiques classiques avec des protéines sériques à longue durée de vie offrent un procédé alternatif d'extension de la demi-vie distinct de la conjugaison chimique au PEG ou aux lipides. Deux protéines majeures ont traditionnellement été utilisées comme partenaires de fusion : les domaines Fc d'anticorps et l'albumine sérique humaine (HSA, de l’anglais « human serum albumin »). Les fusions Fc impliquent la fusion de peptides, de protéines ou d'exodomaines récepteurs à la partie Fc d'un anticorps. Les fusions Fc et albumine atteignent des demi-vies prolongées non seulement en augmentant la taille du médicament peptidique, mais toutes deux tirent également parti du mécanisme de recyclage naturel du corps : le récepteur néonatal Fc, FcRn. La liaison dépendante du pH de ces protéines au FcRn empêche la dégradation de la protéine de fusion dans l'endosome. Les fusions basées sur ces protéines peuvent avoir des demi-vies de l'ordre de 3 à 16 jours, bien plus longues que les peptides PEGylés ou lipidés typiques. La fusion aux domaines Fc d'anticorps peut améliorer la solubilité et la stabilité du médicament peptidique ou protéique. Un exemple de fusion peptidique Fc est le dulaglutide, un agoniste du récepteur GLP-1 actuellement en phase avancée d'essais cliniques. L'albumine sérique humaine, la même protéine exploitée par les peptides gras acylés, est l'autre partenaire de fusion populaire. L'albiglutide est un agoniste des récepteurs GLP-1 basé sur cette plateforme. Une différence majeure entre Fc et albumine est la nature dimère de Fc par rapport à la structure monomère d’HSA conduisant à la présentation d'un peptide fusionné sous forme de dimère ou de monomère selon le choix du partenaire de fusion. La nature dimérique d'une fusion AFFIMER®-Fc peut produire un effet d'avidité si les cibles AFFIMER® sont suffisamment rapprochées ou sont elles-mêmes des dimères. Ceci peut être souhaitable ou non en fonction de la cible.
Fusions Fc
Dans un mode de réalisation, des discontinuités, en particulier des discontinuités de base, sont des irrégularités de surface sur le séparateur, de préférence ménagées en face des connecteurs, de préférence dans au moins une zone du séparateur en contact avec les connecteurs. Une texturation de ladite zone permet avantageusement de générer des discontinuités aléatoires.
Le procédé de contrôle des trains 100 comprend alors un sous-procédé de précontrôle 130 dont le but est de s’assurer que le couple moteur est toujours réparti entre les deux trains de roues.
Le sous-procédé de précontrôle 130 comprend une étape de vérification de cas extrême 140 au cours de laquelle la répartition du couple moteur entre les deux trains de roues est analysée.
Si la répartition est de type « intermédiaire » et prévoit que du couple soit transmis aux deux trains de roues (50-50 ou 80-20) alors, suite à l’étape de vérification de cas extrême 140 a directement lieu une étape de transmission 170 au cours de laquelle les couples calculés durant l’étape de répartition 120 sont transmis aux trains de roues.
En revanche, si l’étape de vérification de cas extrême 140 observe que l’arbitrage a conclu à une répartition du couple moteur C1 de type « extrême » (100-0) alors le sous-procédé de précontrôle 130 engage une étape de calcul du couple minimum 150, étape au cours de laquelle est déterminé un couple minimum Cmin pouvant être transmis aux trains de roues. Le contrôleur électronique 90 calcule ce couple minimum Cmin en partant d’une valeur initiale arbitraire, par exemple 10Nm, préalablement entrée en mémoire du contrôleur électronique 90 puis le contrôleur électronique 90 ajuste cette valeur initiale de sorte que le couple minimum Cmin soit réalisable et cohérant avec les nombreux paramètres partiellement énumérés précédemment. Ce couple minimum Cmin, également appelé couple de précontrôle, a pour but de rattraper tous les jeux mécaniques dans le même sens, positif ou négatif, et en même temps sur le train avant et sur le train arrière.
Suite à l’étape de calcule du couple minimum 150, le sous-procédé de précontrôle 130 comprend une étape de détermination 160 au cours de laquelle les couples précédemment calculés lors de l’étape de répartition 120 sont ajustés en fonction du couple minimum Cmin.
Ainsi, il est déterminé qu’au train de roues qui devait recevoir l’intégralité du couple moteur C1, ne sera transmis que le couple moteur diminué du couple minimum Cmin et, au train de roues qui ne devait rien recevoir sera transmis le couple minimum Cmin.
Par exemple, si le train avant devait recevoir tout le couple moteur, le couple transmis au train avant serait le couple moteur auquel est ôté le couple minimum Cmin.
CAV = C1 – Cmin
Quant au train arrière, qui ne devait rien recevoir, sera transmis le couple minimum.
CAR = Cmin.
La somme des couples transmis aux trains avant et arrière est toujours égale au couple moteur.
C1 = CAV + CAR
De manière plus générale en reprenant le coefficient de répartition R compris entre 0 et 1, il est obtenu :
CAV = R.C1 Cmin
CAR = (1-R).C1 Cmin
et 0 R 1
Avantageusement, on peut prendre comme covariance des cosinus et sinus de la direction de vent libre une gaussienne à deux dimensions axée selon la tangente du cercle unité formé par la direction du vent libre à l’instant k. Dans ce but, on peut considérer la matrice de rotation P suivante :
Et la covariance de devient alors :
avec un coefficient permettant d’étirer la gaussienne et de maîtriser le conditionnement de la matrice de covariance. Il est possible d’utiliser également cette technique pour avoir une meilleure estimation de la covariance entre et dans la matrice R k .
Pour le mode de réalisation dans lequel les mesures de la direction du vent au niveau du rotor sont biaisées par un mauvais alignement de la girouette de l’éolienne par rapport au nord théorique, on peut définir un état étendu comme la concaténation de x k et d’un vecteur , avec β i le biais sur la mesure de la direction du vent de l’éolienne i.
La matrice de covariance de l’équation d’état dynamique pour l’état étendu est notée et peut s’écrire :
Et l’équation dynamique peut s’écrire :
Avec , In la matrice identité de dimension n, n étant la dimension du vecteur .
De plus, pour l’équation de sortie, on ajoute le biais β i à l’angle de lacet de chaque éolienne.
Les différentes mises en œuvre décrites ci-dessus permettent de déterminer le vecteur d’état x k qui comporte plusieurs caractéristiques du vent libre, dont la vitesse du vent libre. En fonction du vecteur d’état x, on peut en extraire aisément la vitesse de vent libre.
Par exemple, si le vecteur d’état x s’écrit :
alors on peut déterminer la vitesse de vent libre à l’instant k au moyen de l’équation :
De la même manière on peut déterminer (facultativement) la direction de vent libre à l’instant k au moyen de l’équation :
Et (facultativement) l’intensité de turbulence de vent libre à l’instant k au moyen de l’équation :
La présente invention concerne également un procédé de contrôle d’une ferme d’éoliennes. Pour ce procédé, on met en œuvre les étapes suivantes : on détermine la vitesse du vent libre au moyen du procédé de détermination de la vitesse du vent libre selon l’une quelconque des variantes décrites ci-dessus ; on contrôle la ferme d’éoliennes en fonction de la vitesse du vent libre.
La connaissance précise et en temps réel de la vitesse du vent libre permet un contrôle adapté de la ferme d’éoliennes, en termes de minimisation des effets sur la structure de l’éolienne et de maximisation de la puissance récupérée. En effet, au moyen de ce contrôle, le procédé permet de réduire les charges sur la structure, dont les pales et le mât représentent 54% du coût. Par conséquent, l'utilisation du procédé selon l’invention permet d'optimiser la structure de l'éolienne, et donc de diminuer les coûts et la maintenance.
Conformément à une mise en œuvre de l'invention, on peut commander l'angle d'inclinaison des pales de chaque éolienne de la ferme d’éoliennes et/ou le couple électrique de récupération du générateur de chaque éolienne de la ferme d’éoliennes et/ou l’angle de lacet de chaque éolienne de la ferme d’éoliennes en fonction de la vitesse du vent libre. D’autres types de dispositif de régulation peuvent être utilisés.
Selon un mode de réalisation, ladite première diode à suppression de tensions transitoires a une tension d'avalanche supérieure à une tension délivrée par une charge.
Selon un mode de réalisation, le circuit comprend, en outre, au moins une deuxième diode de suppression de tensions transitoires disposé en série entre la cathode de ladite première diode à suppression de tensions transitoires et dudit deuxième noeud.
Selon un mode de réalisation, l'interrupteur est un ou plusieurs transistors de type NMOS.
Selon un mode de réalisation, l'interrupteur est un ou plusieurs transistor de type PMOS.
Selon un mode de réalisation, une charge est adaptée à être connectée entre les premier et deuxième noeuds.
Selon un mode de réalisation, ladite charge est une batterie.
Selon un mode de réalisation, le circuit comprend, en outre : - une troisième diode à suppression de tensions transitoires dont la cathode est reliée au premier noeud ; et - une troisième diode dont l'anode est reliée à l'anode de ladite troisième diode à suppression de tensions transitoires, et dont la cathode est reliée au deuxième noeud.
Un autre mode de réalisation prévoit un dispositif de conversion de tension comprenant le circuit décrit précédemment.
Un autre mode de réalisation prévoit un véhicule comprenant un circuit décrit précédemment.
la représente un premier mode de réalisation d'un circuit de protection contre les surintensités et les surtensions ;
la représente un graphique illustrant le fonctionnement du mode de réalisation de la ; et
la représente un premier mode de réalisation d'un circuit de protection contre les surintensités et contre les surtensions.
Dans l’exemple considéré, le conducteur UR1 déclenche donc via son instruction utilisateur UN1 un allongement du temps inter véhicule (passage de l’état ST2 à ST3 ; ), ce rallongement étant représenté par un allongement de l’objet graphique IC3. Cet allongement du temps inter véhicule conduit à un changement du type de conduite appliqué par la fonction F1 (passage de TY2 à TY3), à savoir un type de conduite plus lent ou plus sûr. Autrement dit, la reconfiguration exécutée par le dispositif 10 en réponse à l’instruction utilisateur IN1 se traduit par une modification d’au moins un paramètre de conduite de la fonction F1, en l’espèce en diminuant par exemple au moins une consigne de vitesse appliquée par la fonction F1.
Selon un exemple particulier, l’indicateur visuel IC1 affiché par l’interface utilisateur UI comprend : - un premier objet graphique IC2 représentatif du premier véhicule 2 indépendamment de ladite reconfiguration effectuée au cours de la troisième opération ; et - un deuxième objet graphique IC3, en amont (ou au-dessus) du premier objet graphique IC2, représentatif des premier et deuxième temps inter véhicule TIV1, TIV2 correspondant respectivement aux premier et deuxième états ST2, ST3 de l’indicateur visuel IC1.
Le conducteur UR1 peut ainsi aisément visualiser le changement de type de conduite qui a été appliqué à sa demande, depuis TY2 vers TY3, c’est-à-dire vers un mode de conduite plus lent.