INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L’invention vise à résoudre les inconvénients de l’art antérieur en proposant selon l’invention une cloison de séparation d’organes de moteur comprenant un support rigide s’étendant selon une direction longitudinale, caractérisée en ce que le support rigide est surmonté d’une paroi s’étendant selon un plan formé par la direction longitudinale et une perpendiculaire à cette direction longitudinale, cette paroi étant déformable élastiquement.
L’effet technique est d’avoir une cloison de séparation peu encombrante avec une partie apte à s’écraser en cas de choc et de revenir à sa position initiale, ce qui peut éviter un éventuel remplacement de cette pièce à la suite du choc.
Dans un mode de réalisation, le support rigide comprend à une de ses extrémités un premier moyen de fixation.
Dans un mode de réalisation, ce premier moyen de fixation est un moyen de fixation par encliquetage.
Dans un mode de réalisation, le support rigide comprend à l’autre de ses extrémités un second moyen de fixation
Dans un mode de réalisation, ce second moyen de fixation est un moyen de fixation par encliquetage.
Dans un mode de réalisation, la paroi déformable élastiquement est formée d’un matériau élastique.
L’invention a aussi pour objet un ensemble comprenant : -un compartiment moteur, -un moteur disposé dans le compartiment moteur et comportant : -un organe moteur source de chaleur, -un organe électrique à protéger de l’air chaud en provenance de cet organe moteur, caractérisé en ce qu’il comprend une cloison de séparation d’organes de moteur selon l’une quelconque des variantes précédemment décrites disposée entre l’organe source de chaleur et l’organe électrique à protéger.
Dans un mode de réalisation, l’ensemble comprend un capot moteur équipé d’une couche d’insonorisant, ce capot couvant le moteur et fermant le compartiment moteur, caractérisé en ce qu’il comprend un turbocompresseur comme organe moteur source de chaleur et une batterie comme organe électrique à protéger.
Dans un mode de réalisation, la paroi déformable élastiquement comprend bord libre avec un profil adapté pour suivre le bord de la couche d’insonorisant et/ou le support rigide présente un bord libre avec un profil adapté pour contourner des éléments du moteur.
Dans un mode de réalisation, l’ensemble en combinaison avec une cloison comprenant le premier moyen de fixation, comprend un boitier d’entrée d’air avec un moyen de fixation complémentaire adapté pour recevoir ce premier moyen de fixation.
: cette figure représente schématiquement, en vue de dessus, un moteur à combustion interne et ses principaux organes disposé dans un compartiment moteur de véhicule.
: cette figure représente un mode de réalisation d’une cloison de séparation d’organes moteur selon l’invention.
Dans certains modes de réalisation, le vecteur comprend un « activateur ». Le terme « activateur », tel qu'utilisé dans le présent document, fait référence à une séquence d'ADN qui augmente la transcription, par exemple, d'une séquence d'acides nucléiques à laquelle elle est liée de manière fonctionnelle. Les activateurs peuvent être situés à plusieurs kilobases de la région codante de la séquence d'acides nucléiques et peuvent intervenir dans la liaison de facteurs régulateurs, dans les modèles de méthylation de l'ADN ou dans les modifications de la structure de l'ADN. Un grand nombre d’activateurs provenant d'une variété de sources différentes sont bien connus dans la technique et sont disponibles sous forme ou dans des polynucléotides clonés (par exemple, auprès de dépositaires tels que l'ATCC ainsi que d'autres sources commerciales ou individuelles). Un certain nombre de polynucléotides comprenant des promoteurs (tels que le promoteur CMV couramment utilisé) comprennent également des séquences activatrices. Les activateurs peuvent être situés en amont, à l'intérieur ou en aval des séquences codantes. Le terme « amplificateurs d'Ig » fait référence à des éléments activateurs dérivés de régions activatrices cartographiées dans le locus des immunoglobulines (Ig). De tels activateurs d'Ig comportent par exemple les activateurs 5' de la chaîne lourde (mu), les activateurs 5' de la chaîne légère (kappa), les activateurs introniques kappa et mu et les activateurs 3' (voir de manière générale Paul W.E. (ed), Fundamental Immunology, 3ième édition, Raven Press, New York (1993), pages 353-363 ; et brevet américain 5 885 827).
Dans certains modes de réalisation, le vecteur comprend un « gène marqueur sélectionnable ». Le terme « gène marqueur sélectionnable », tel qu'utilisé dans le présent document, fait référence à une séquence d'acides nucléiques qui permet aux cellules exprimant la séquence d'acides nucléiques d'être spécifiquement sélectionnées pour ou contre, en présence d'un agent sélectif correspondant. Des gènes marqueurs sélectionnables appropriés sont connus dans la technique et décrits, par exemple, dans les publications de demandes de brevet internationales WO 1992/08796 et WO 1994/28143 ; Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 77 : 3567 (1980) ; O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 78 : 1527 (1981) ; Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 78 : 2072 (1981) ; Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol., 150 : 1 (1981) ; Santerre et al., Gene, 30 : 147 (1984) ; Kent et al., Science, 237 : 901-903 (1987) ; Wigler et al., Cell, IP. 223 (1977) ; Szybalska et Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 48 : 2026 (1962) ; Lowy et al., Cell, 22 :817 (1980); et brevets américains 5 122 464 et 5 770 359.
Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un « vecteur d'expression épisomique » ou « épisome », qui est capable de se répliquer dans une cellule hôte et persiste sous la forme d'un segment extrachromosomique d'ADN dans la cellule hôte en présence d'une pression sélective appropriée (voir, par exemple, Conese et al., Gene Therapy, 11 : 1735-1742 (2004)). Les vecteurs d'expression épisomiques représentatifs disponibles sur le marché comportent, sans s'y limiter, les plasmides épisomiques qui utilisent l'antigène nucléaire 1 d'Epstein Barr (EBNA1) et l'origine de réplication (oriP) du virus d'Epstein Barr (EBV). Les vecteurs pREP4, pCEP4, pREP7 et pcDNA3.1 d'Invitrogen (Carlsbad, CA) et pB-CMV de Stratagene (La Jolla, CA) représentent des exemples non limitatifs d'un vecteur épisomique qui utilise l'antigène T et l'origine SV40 de réplication à la place de EBNA1 et oriP.
Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un « vecteur d'expression intégrateur », qui peut s'intégrer de manière aléatoire dans l'ADN de la cellule hôte ou peut comporter un site de recombinaison pour permettre la recombinaison entre le vecteur d'expression et un site spécifique dans l'ADN chromosomique de la cellule hôte. De tels vecteurs d'expression intégrateurs peuvent utiliser les séquences de contrôle d'expression endogènes des chromosomes de la cellule hôte pour effectuer l'expression de la protéine souhaitée. Des exemples de vecteurs qui s'intègrent d'une manière spécifique à un site comprennent, par exemple, les composants du système flp-in d'Invitrogen (Carlsbad, CA) (par exemple, pcDNA™5/FRT), ou le système cre-lox, tel que trouvé dans les vecteurs de base pExchange-6 de Stratagene (La Jolla, CA). Des exemples de vecteurs qui s'intègrent de manière aléatoire dans les chromosomes des cellules hôtes comportent, par exemple, pcDNA3.1 (lorsqu'il est introduit en l'absence d'antigène T) d'Invitrogen (Carlsbad, CA) et pCI ou pFNI OA (ACT) FLEXI™ de Promega (Madison, WI).
Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un vecteur viral. Les vecteurs d'expression virale représentatifs comportent, sans s'y limiter, les vecteurs à base d'adénovirus (par exemple, le système Per.C6 à base d'adénovirus disponible auprès de Crucell, Inc. (Leiden, Pays-Bas)), les vecteurs à base de lentivirus (par exemple, le pLPl à base de lentiviraux de Life Technologies (Carlsbad, CA)) et des vecteurs rétroviraux (par exemple, le pFB-ERV plus pCFB-EGSH de Stratagene (La Jolla, CA)). Dans un aspect préféré, le vecteur viral est un vecteur lentivirus.
Le vecteur comprenant l'acide nucléique de l'invention codant le CAR peut être introduit dans une cellule hôte qui est capable d'exprimer le CAR codé par celle-ci, y compris toute cellule procaryote ou eucaryote appropriée. Les cellules hôtes préférées sont celles qui peuvent être cultivées facilement et de manière fiable, ont des taux de croissance raisonnablement rapides, ont des systèmes d'expression bien caractérisés et peuvent être transformées ou transfectées facilement et efficacement.
Tel qu'utilisé dans le présent document, le terme « cellule hôte » fait référence à tout type de cellule pouvant contenir le vecteur d'expression. La cellule hôte peut être une cellule eucaryote, par exemple une plante, un animal, un champignon ou une algue, ou peut être une cellule procaryote, par exemple une bactérie ou un protozoaire. La cellule hôte peut être une cellule cultivée ou une cellule primaire, c'est-à-dire isolée directement d'un organisme, par exemple un être humain. La cellule hôte peut être une cellule adhérente ou une cellule en suspension, c'est-à-dire une cellule qui se développe en suspension. Des cellules hôtes appropriées sont connues dans la technique et comportent, par exemple, les cellules DH5α d'E.coli, les cellules ovariennes de hamster chinois, les cellules VERO de singe, les cellules COS, les cellules HEK 293, et autres analogues. Dans un aspect préféré, les cellules hôtes sont des cellules HEK 293. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la lignée ATCC SD-3515. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la lignée IU-VPF MCB. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la lignée IU-VPF MWCB. Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte peut être un lymphocyte du sang périphérique (PBL), une cellule mononucléée du sang périphérique (PBMC) ou une cellule tueuse naturelle (NK). De préférence, la cellule hôte est une cellule tueuse naturelle (NK). De préférence, la cellule hôte est une cellule T.
Dans le but d'amplifier ou de répliquer le vecteur d'expression recombinant, la cellule hôte peut être une cellule procaryote, par exemple une cellule DH5α. Dans le but de produire un virus à partir d'un vecteur d'expression viral, la cellule hôte peut être une cellule eucaryote, par exemple une cellule HEK 293. À des fins de la production d'un CAR recombinant, la cellule hôte peut être une cellule de mammifère. La cellule hôte est de préférence une cellule humaine. La cellule hôte peut être de n’importe quel type cellulaire, peut provenir de n’importe quel type de tissu et peut être à n’importe quel stade de développement. Des procédés de sélection de cellules hôtes de mammifères appropriées et des procédés de transformation, de culture, d'amplification, de criblage et de purification de cellules sont connus dans la technique.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne une cellule hôte isolée qui exprime la séquence d'acides nucléiques codant les CAR décrits dans le présent document.
Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte est une cellule T. La cellule T de la divulgation peut être n'importe quelle cellule T, telle qu'une cellule T cultivée, par exemple une cellule T primaire, ou une cellule T provenant d'une lignée de cellules T cultivées, ou une cellule T obtenue à partir d’un mammifère. Si elles sont obtenues à partir d'un mammifère, les cellules T peuvent être obtenues à partir de nombreuses sources, y compris, mais sans s'y limiter, le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le thymus ou d'autres tissus ou fluides. Les cellules T peuvent également être enrichies ou purifiées. La cellule T est de préférence une cellule T humaine (par exemple isolée à partir d'un être humain). La cellule T peut être à n'importe quel stade de développement, y compris, mais sans s'y limiter, une cellule T double positive CD4+/CD8+, une cellule T auxiliaire CD4+, par exemple des cellules Th et Th2, une cellule T CD8+ (par exemple une cellule T cytotoxique), une cellule infiltrant la tumeur, une cellule T mémoire, une cellule T naïve, et autre analogue. Selon un aspect, la cellule T est une cellule T CD8+ ou une cellule T CD4+. Les lignées de cellules T sont disponibles, par exemple, auprès de la société American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) et de la société German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ) et comportent, par exemple, les cellules Jurkat (ATCC TIB-152), les cellules Sup-Tl (ATCC CRL-1942), les cellules RPMI 8402 (DSMZ ACC-290), les cellules Karpas 45 (DSMZ ACC-545) et leurs dérivés.
Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte est une cellule tueuse naturelle (NK). Les cellules NK sont un type de lymphocyte cytotoxique qui joue un rôle dans le système immunitaire inné. Les cellules NK sont définies comme de gros lymphocytes granulaires et constituent un troisième type de cellules différenciées du progéniteur lymphoïde commun qui donne également naissance aux lymphocytes B et T (voir, par exemple, Immunobiology, 5ième Edition., Janeway et al., eds., Garland Éditions, New York, NY (2001)). Les cellules NK se différencient et mûrissent dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales et le thymus. Après maturation, les cellules NK entrent dans la circulation sous forme de gros lymphocytes dotés de granules cytotoxiques distinctifs. Les cellules NK sont capables de reconnaître et de tuer certaines cellules anormales, comme par exemple certaines cellules tumorales et cellules infectées par des virus, et semblent être importantes dans la défense immunitaire innée contre les agents pathogènes intracellulaires. Comme décrit ci-dessus en ce qui concerne les lymphocytes T, la cellule NK peut être n'importe quelle cellule NK, telle qu'une cellule NK cultivée, par exemple une cellule NK primaire, ou une cellule NK provenant d'une lignée de cellules NK cultivées, ou une cellule NK obtenue à partir d’un mammifère. Si elles sont obtenues à partir d'un mammifère, les cellules NK peuvent être obtenues à partir de nombreuses sources, y compris, mais sans s'y limiter, le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le thymus ou d'autres tissus ou fluides. Les cellules NK peuvent également être enrichies ou purifiées. La cellule NK est de préférence une cellule NK d’un être humain (par exemple isolée à partir d'un être humain). Les lignées de cellules NK sont disponibles, par exemple, auprès de la société American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) et comportent, par exemple, les cellules NK-92 (ATCC CRL-2407), les cellules NK92MI (ATCC CRL-2408) et leurs dérivés.
Dans certains modes de réalisation, les séquences d'acides nucléiques codant un CAR peuvent être introduites dans une cellule par « transfection », « transformation »ou « transduction ». Les termes « transfection », « transformation » ou « transduction », tels qu'utilisés dans le présent document, font référence à l'introduction d'un ou plusieurs polynucléotides exogènes dans une cellule hôte en utilisant des procédés physiques ou chimiques.
De nombreuses techniques de transfection sont connues dans la technique et comportent, par exemple, la co-précipitation de l'ADN au phosphate de calcium (voir, par exemple, Murray E.J. (ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press ( 1991)) ; le DEAE-dextrane ; l’électroporation ; la transfection médiée par des liposomes cationiques ; le bombardement de microparticules facilité par des particules de tungstène (Johnston, Nature, 346 : 776-777 (1990)) ; et la co-précipitation d'ADN au phosphate de strontium (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7 : 2031-2034 (1987)). Des phages ou des vecteurs viraux peuvent être introduits dans des cellules hôtes, après croissance de particules infectieuses dans des cellules d’encapsidation appropriées, dont beaucoup sont disponibles sur le marché.
Récepteurs d'antigènes chimériques
La publication de brevet international N° WO 2018/028647 est incorporée ici par référence dans son intégralité. La publication de brevet américain N° 2018/0230225 est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité. Les deux publications décrivent des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) ciblant BCMA utiles dans la présente divulgation.
L'invention concerne des procédés de traitement d'un sujet avec des cellules exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR). Le CAR comprend un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un ou plusieurs anticorps à domaine unique. Dans divers aspects et modes de réalisation, l'invention concerne un CAR ciblant BCMA (également appelé ici « BCMA CAR ») comprenant un polypeptide comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant une fraction de liaison anti-BCMA ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c)un domaine de signalisation intracellulaire. Dans certains modes de réalisation, le fragment de liaison anti-BCMA est dérivé d’un camélidé, chimérique, humain ou humanisé. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d'une cellule effectrice immunitaire (telle qu'une cellule T). Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de CD4. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de CD3-zeta. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation co-stimulateur. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation co-stimulateur est dérivé d'une molécule co-stimulatrice sélectionnée dans le groupe constitué de CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, des ligands de CD83 et des combinaisons de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire est dérivé du CD137.
En se tournant maintenant vers la , le bloc 91 représente l'établissement du tableau des véhicules présents avec les caractéristiques récupérées concernant l'horodate de départ futur Hd(i), l'état de charge actuel SOC(i), et le cas échéant le temps de charge restant TRC. Le bloc 92 représente l’identification des véhicules prioritaires par calcul d'index ou par une autre méthode. Le bloc 93 représente l'indication du besoin de puissance instantanée et future.
Les losanges repérés 94,95,96,97 représentent des étapes de décision liées à l'ordre de préférence des sources d'énergie. Au bloc 94 on compare la fourniture instantanée des sources renouvelables avec le besoin en puissance ; si c'est insuffisant, au bloc 95 on compare en ajoutant la puissance qui peut être prélevée de la batterie de stockage tampon ; si c'est encore insuffisant, au bloc 96 on compare en évaluant quelle puissance ou énergie on peut prélever d'un des véhicules présents mais non prioritaires ; et si c'est encore insuffisant, au bloc 97 on évalue la possibilité d'avoir recours au groupe électrogène.
Si le champ de cellules photovoltaïques 1 ou le parc éolien 2 fournissent assez de puissance à l'instant t pour répondre au besoin établi par la deuxième unité de gestion, alors tout va bien (sortie 94a du logigramme), et la puissance est directement utilisée pour la recharge du véhicule prioritaire.
Le surplus de puissance est alors utilisé pour recharger les batteries tampon ou bien si celles-ci sont déjà chargées à fond, la première unité de gestion écrête la puissance disponible ou bien propose à la deuxième unité de gestion d'anticiper la recharge d'un véhicule non prioritaire.
Si la puissance disponible sur les sources d'énergie renouvelable est inférieure au besoin instantané, alors la première unité de gestion prélève de l'énergie depuis les batteries tampon 5 pour compléter la puissance et répondre au besoin de puissance de la deuxième unité de gestion (sortie 95a du logigramme).
Optionnellement, s’il est présent, on peut faire appel au générateur à pile à combustible 3 au même niveau de priorité.
S'il s'avère que les batteries tampon ne peuvent pas remplir ce rôle car elles ne sont pas assez chargées, alors le procédé prévoit d'aller puiser de l'énergie dans un ou plusieurs véhicules non prioritaires présents sur l'installation (sortie 96a du logigramme).
Ce cas de figure est illustré en particulier à la , où le premier véhicule Vh1 est en cours de recharge alors que la borne reliée au deuxième véhicule prélève de l'énergie à partir du deuxième véhicule Vh2 (mode décharge). On note que dans cette phase, c'est la deuxième unité de gestion 9 qui fait transiter l'énergie d'un véhicule à l'autre, la première unité de gestion 8 échangeant avec la deuxième unité de gestion seulement des informations à propos de la mise en œuvre de l'ordre de préférence des sources d'énergie.
Pour finir sur la , après vérification positive de la disponibilité du groupe électrogène (97a), le bloc 98 illustre la mise en route du groupe électrogène 4.
Comme illustré par la ligne en traits pointillés 90, le processus est récurrent et est répété périodiquement. En particulier, lorsqu'une modification de l’horodate future de départ est validée par la deuxième unité de gestion 9, alors le processus de calcul est redémarré depuis le début.
En se tournant vers la , la courbe la plus basse de la illustre la production d'énergie par les sources d'énergie renouvelable (éolien et/ou solaire, noté ‘1+2’), cette production est intermittente par nature. Entre l'instant T0 et l'instant T1, et entre l'instant T2 et l'instant T5, l'énergie produite est utilisée pour recharger les batteries tampon 5 (troisième courbe en partant du bas ‘Batt 5’). Entre T1 et T2, la production depuis les sources renouvelables est nulle, par exemple de nuit sans vent.
Le véhicule Vh1 arrive à l'instant T3 et il est déclaré comme prioritaire ; il sera rechargé entre l'instant T4 et instant T8.
Entre les instants T4 et T5, la puissance de recharge est fournie par la somme de la puissance renouvelable qui diminue et un prélèvement sur les batteries tampon. Entre les instants T5 et T6 la puissance ne provient que du prélèvement sur la batterie tampon 5 car la source d'énergie renouvelable ne produit plus d'énergie.
À l'instant T6, on arrête de prélever de l'énergie sur la batterie tampon 5 et on prélève de l'énergie à partir du deuxième véhicule Vh2. On note que de l’instant T6 à l’instant T7, l’état de charge SOC(2) de Vh2 décroit. À l'instant T7, l’état de charge SOC(2) de Vh2 passe en dessous d'un seuil et on arrête de prélever de l'énergie sur la batterie du véhicule Vh2
Pour finir la recharge du véhicule, on en arrive à la mesure de dernier recours à savoir le démarrage du groupe électrogène 4 (courbe du haut, notée ‘Gen 4’) à l’instant T7 et la production l'énergie électrique à partir du groupe électrogène 4 pour finir de recharger le premier véhicule.
À l'instant T8, l’état de charge SOC(1) du premier véhicule Vh1 atteint 100%, et le groupe électrogène 4 peut être arrêté.
: cette figure représente schématiquement la cloison de séparation d’organes moteur placée entre le moteur et le capot moteur.
La illustre schématiquement un compartiment 1 moteur de véhicule. Le compartiment 1 moteur est un espace, généralement situé à l’avant du véhicule, à l’intérieur duquel est disposé un moteur 2 à combustion interne. Le moteur 2 à combustion interne peut être à l’usage de la propulsion du véhicule.
Par ailleurs, on définit par rapport au véhicule un repère orthogonal XYZ comprenant trois axes perpendiculaires deux à deux, à savoir : un axe X, définissant une direction longitudinale, horizontale, confondue avec la direction générale de déplacement du véhicule, un axe Y, définissant une direction transversale, horizontale, qui avec l'axe X définit un plan XY horizontal, un axe Z, définissant une direction verticale, perpendiculaire au plan XY horizontal.
Ce moteur 2 à combustion interne comprend un bloc moteur 3 et une façade technique 4 qui désigne un ensemble formé par un radiateur, un groupe moto-ventilateur et un condenseur de groupe de climatisation.