INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Après stabilisation dans une solution appropriée, la substance médicamenteuse BoNT/A en vrac peut être mélangée à un ou plusieurs excipients ( par ex. , lʼalbumine sérique humaine, telle que lʼalbumine sérique humaine recombinante, et le chlorure de sodium) et peut ensuite être filtrée stérile pour fabriquer une composition pharmaceutique appropriée pour une administration à un humain. Un exemple d’une telle BoNT/A est l’onabotulinumtoxinA. Les compositions pharmaceutiques peuvent être réalisées sous forme solide ( par ex. , en poudre) par séchage ( par ex. , séchage sous vide ou lyophilisation). Des compositions pharmaceutiques solides peuvent être stockées et reconstituées avant injection. La composition pharmaceutique peut également être sous forme liquide ( par ex. , en tant que solution). Des compositions pharmaceutiques liquides peuvent être stockées et utilisées directement pour l’injection. Les compositions pharmaceutiques de BoNT/A décrites ici peuvent comprendre un complexe de neurotoxine de Clostridium botulinum de sérotype A (BoNT/A) de 900 kDa en tant que principe actif pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut également comporter un ou plusieurs excipients, tampons, supports, stabilisants, agents de conservation et/ou agents de remplissage. De telles compositions pharmaceutiques sont de préférence stables chimiquement et physiquement de sorte que le principe pharmaceutique actif BoNT/A reste adapté à une utilisation en tant que produit pharmaceutique à la suite du stockage. Les produits de BoNT/A peuvent être stockés à température ambiante, dans des conditions réfrigérées, ou inférieures à 0 °C. Il est préférable que la BoNT/A reste stable lors du stockage pendant au moins environ 12 mois, plus préférentiellement au moins environ 18 mois.
Dans divers aspects et modes de réalisation, la composition décrite ici est exempte de produit d’origine animale. Dans divers aspects et modes de réalisation, la composition décrite ici ne contient pas d’inhibiteur de protéase. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite ici ne contient pas de chlorhydrate de benzamidine. Dans divers aspects et modes de réalisation, la composition décrite ici est produite par un procédé qui n’implique pas l’utilisation d’un inhibiteur de protéase. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite ici est produite par un procédé qui n’implique pas l’utilisation de chlorhydrate de benzamidine. Dans divers aspects et modes de réalisation, le complexe de BoNT/A de 900 kDa est produit par des bactéries de Clostridium botulinum cultivées et expansées dʼune banque de cellules actives exemptes de produit d’origine animale. La banque de cellules actives exemptes de produit d’origine animale peut être produite, par exemple et sans limitation, comme décrit dans l’exemple 6.
Dans divers aspects et modes de réalisation, la composition décrite ici est une composition liquide. Dans divers aspects et modes de réalisation, la composition décrite ici est une composition solide. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite ici est une composition séchée sous vide. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite ici est une composition lyophilisée. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite ici est une composition pharmaceutique en poudre. Dans des modes de réalisation spécifiques, la composition décrite ici est un produit médicamenteux. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition décrite ici est un produit médicamenteux et comprend en outre HSA ( par ex. , environ 0,5 mg de HSA pour 100 unités de complexe de BoNT/A de 900 kDa) et chlorure de sodium ( par ex. , environ 0,9 mg de chlorure de sodium pour 100 unités de complexe de BoNT/A de 900 kDa). Dans des modes de réalisation spécifiques, la composition décrite ici est une substance médicamenteuse. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition décrite ici est une substance médicamenteuse dans une solution appropriée pour le stockage.
5.5. Caractérisation des compositions de BoNT/A Dans un mode de réalisation, les compositions de BoNT/A décrites ici ont une puissance d'au moins environ 1,5x10 7 unités/mg, ou au moins environ 2,0x10 7 unités/mg, par ex. , environ 1,5x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,0x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,9x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,8x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,7x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,6x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,5x10 7 unités/mg, environ 2,4x10 7 à environ 5,4x10 7 unités/mg, environ 2,5x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,6x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,7x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,8x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 2,9x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, environ 3,0x10 7 à environ 6,0x10 7 unités/mg, ou tout nombre entre de telles plages.
Dans un mode de réalisation, les compositions de BoNT/A décrites ici ont une puissance d’environ 2,4 x 10 7 unités/mg à environ 5,4 x 10 7 unités/mg. Dans des modes de réalisation préférés, le terme « unité » utilisé ici désigne la dose LD50.
présente les spectres RMN 1 H superposés du composé spiroboronate synthétisé selon le procédé de l’invention en exemple 1 et d’une référence du même composé spiroboronate.
présente les spectres RMN 11 B du composé spiroboronate synthétisé selon le procédé de l’invention en exemple 1 et d’une référence du même composé spiroboronate.
Description détaillée COMPOSE SPIROBORONATE Comme indiqué précédemment, un procédé selon l’invention vise à synthétiser des composés spiroboronates.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé spiroboronate synthétisé par un procédé selon l’invention est de formule (I) précitée, dans laquelle : n1 vaut 1 ou 2 ; n2 vaut 1 ou 2 ; et les groupements R 1 et R 2 , identiques, représentent des groupes alkyles, de préférence linéaires, en C 1 à C 50 , en particulier en C 5 à C 30 , notamment en C 8 à C 25 , et plus particulièrement en C 10 à C 20 .
L’étude clinique a été réalisée sur les avant-bras de 23 volontaires en bonne santé de sexe féminin âgés en moyenne de 40±3 ans, dont la peau est sèche (taux d'hydratation cutanée ≤50 U.A., vérifié à l'aide du Cornéomètre®) et de phototype II et III.
L’analyse de l’effet apaisant a été réalisée avec le TiVi700®.
Le TiVi700® ou Tissues Viability Imaging (Wheels Bridge) est un système d'imagerie par spectroscopie de polarisation qui évalue la microcirculation cutanée et plus précisément la quantification de l'érythème et de l'irritation.
Les mesures au TiVi700® reflètent la concentration de globules rouges au niveau cutané.
Une importante quantité de globules rouges témoigne d’une peau irritée, alors que la diminution des hématies démontre un effet apaisant.
L’analyse des effets restructurant et réparateur a été réalisée avec le Tewamètre TM 300®.
Le Tewameter TM 300® permet de mesurer la perte insensible en eau ou le TEWL (TransEpidermal Water Loss).
Une augmentation du TEWL témoigne d’une fonction barrière cutanée altérée, alors que sa diminution démontre un effet restructurant et réparateur.
Analyses biométrologiques de la fonction barrière et de la microcirculation cutanée
A Jour 0, une zone est définie sur chaque avant-bras de chaque volontaire, une zone sur laquelle sera appliquée la crème contenant 3% de l’extrait aqueux de Prunus domestica présenté dans l’exemple 2 et l’autre zone, la crème placebo, ne contenant pas l’extrait.
A J0, des mesures basales sont réalisées au TiVi700® et au Tewamètre avant l’application du patch contenant le LSS et l’application des crèmes placebo ou avec l’extrait.
A J0, les patchs Hill-Top Chambers® contenant 0,5% de LSS sont appliqués sur les deux zones préalablement définies afin d’endommager et irriter la peau.
A J1, les patchs sont retirés, soit 24h après leur application.
A J2, deux jours après le retrait du patch de LSS à 0,5%, des mesures sont de nouveau réalisées au TiVi700® et au Tewamètre afin de confirmer l’irritation et les dommages à la barrière cutanée. Les valeurs obtenues sont définies comme les mesures de références pour la suite de l’étude.
De J2 à J7, les volontaires ont appliqué une fois par jour la crème contenant l’extrait sur l’une des zones irritées et le placebo sur l’autre zone de l’autre avant-bras.
Des mesures au TiVi700® et au Tewamètre ont été réalisées à J4, J7 ou J8 et comparées aux valeurs obtenues à J2, soit 24h après le retrait du patch.
Selon l’un des aspects de l’invention, cette jupe présente une forme cylindrique coaxial à l’axe de rotation du rotor de vanne.
Selon l’un des aspects de l’invention, cette jupe fait partie d’une coupelle de sortie de fluide qui définit la volute dans le logement recevant le rotor de pompe.
Selon l’un des aspects de l’invention, le rotor de vanne comporte un conduit de fluide, notamment axial, configuré pour déboucher sur une aspiration du rotor de pompe.
Selon l’un des aspects de l’invention, ce conduit de fluide est configuré pour amener du fluide provenant d’une entrée de fluide de la vanne vers la pompe, plus précisément vers le rotor de pompe.
Selon l’un des aspects de l’invention, ce conduit du rotor de vanne s’étend de manière coaxiale à l’axe de rotation du rotor de vanne.
Selon l’un des aspects de l’invention, le conduit du rotor de vanne débouche, à l’une de ses extrémités, dans la coupelle de sortie qui forme le logement pour le rotor de pompe.
Selon l’un des aspects de l’invention, le conduit du rotor de vanne débouche, à l’autre de ses extrémités, dans une coupelle d’entrée de fluide.
Ainsi du fluide pénétrant dans la vanne par l’entrée de fluide de la vanne circule d’abord à travers cette coupelle d’entrée puis à travers le conduit axial et enfin à travers le rotor de pompe avant d’être conduit via la volute vers l’ouverture de distribution de fluide du rotor de vanne.
Selon l’un des aspects de l’invention, cette ouverture de distribution de fluide du rotor de vanne est dans une des positions fluidiques permises par la vanne, position qui est choisie en fonction de la fonction fluidique souhaitée. Le dispositif combiné selon l’invention permet ainsi de sélectionner la voie à utiliser de la vanne multivoies, tout en permettant d’assurer la circulation de fluide grâce à la pompe.
Selon l’un des aspects de l’invention, le rotor de vanne peut prendre une position fluidique dans laquelle toutes les voies de sortie sont bloquées et aucun fluide ne sort de la vanne multivoies.
Selon l’un des aspects de l’invention, le rotor de vanne peut ainsi comporter une coupelle d’entrée et une coupelle de sortie de fluide et entre les deux, un conduit axial.
Selon l’un des aspects de l’invention, la coupelle d’entrée comporte des rayons reliant une bordure de la coupelle à un moyeu du rotor de vanne.
Selon l’un des aspects de l’invention, ce moyeu est relié à un moteur.
Selon l’un des aspects de l’invention, le rotor de vanne est lié à un moteur électrique, notamment un moteur pas à pas, configuré pour faire tourner le rotor de vanne suivant les différentes positions fluidiques qui correspondent respectivement à différentes positions angulaires.
Par exemple, la vanne comprend une entrée et six voies de sortie. Dans ce cas, le rotor de vanne peut prendre six positions angulaires différentes, de sorte à faire correspondre l’ouverture de distribution de fluide du rotor de vanne avec l’une de ces voies.
De manière générale, le nombre de voies de sorties est compris entre deux et dix.
Pour les statistiques, les valeurs de 0,001<p<0,01 sont considérées comme très significatives (**), (test t de Student par rapport au contrôle stressé aux polluants, non traité).
Contrôle non stressé, non traité Stressé avec les polluants, non traité Stressé polluants + traité Extrait à 3% Moyenne % de la surface marquée 54,4 68,9 50,4** Ecart-type 10,7 11,2 4,8
Les polluants atmosphériques ont induit du stress oxydatif, démontré par l’activation significative de l’expression de HO-1 de +27%.
L’extrait aqueux de Prunus domestica appliqué par voie topique sur des explants de peau humaine a significativement diminué l’expression de l’HO-1 (-27%) induite par les polluants, démontrant un effet anti-oxydant et protecteur vis-à-vis du stress oxydatif et anti-pollution.
Exemple 10 : Protection contre l’hyperpigmentation due à une oxydation et brunissement de la mélanine induite par un stress de l’exposome : les polluants atmosphériques.
Lors de la quantification du marquage de l’HO-1 présenté dans l’exemple 9, il a été remarqué un brunissement significatif de la couche basale des explants stressés par les polluants, suggérant une surproduction et accumulation de la mélanine induite par les polluants atmosphériques.
Des marquages Fontana-Masson montrant la distribution des granules de mélanine dans l'épiderme ont été réalisés sur les explants utilisés et traités dans l’exemple 9. Cependant, ceux-ci n’ont pas démontré de changement de la quantité de mélanine.
Ce brunissement de la mélanine témoigne par conséquent de l’oxydation de la mélanine, induite par le stress oxydatif provoqué par les polluants, et non pas de l’activation de sa synthèse, comme observé lors de la photo-oxydation de la mélanine induite par les UVA, connue sous le nom de « phénomène de Meirowski ».
Ce brunissement a été quantifié pour les 3 conditions et par image (n=7 par condition) à l’aide du logiciel ImageJ avec le mode MaxEntropy et du comptage du nombre de particules, considéré comme le plus optimal pour isoler l’apparence des dépôts de mélanine.
Le tableau 11 ci-dessous résume les effets significatifs de l’extrait aqueux de Prunus domestica sur l’inhibition de l’oxydation et du brunissement de la mélanine dans des explants stressés par des polluants atmosphériques.
Nombre de particules de dépôt de mélanine comptées à l’aide d’ImageJ / image Contrôle non stressé, non traité Stressé avec les polluants, non traité Stressé polluants + traité Extrait à 3% Moyenne du nombre de particules 13,85 28,71 5,43** Ecart-type 1,78 5,60 1,925
Les polluants atmosphériques ont induit une oxydation et un brunissement significatifs de la mélanine, la rendant beaucoup plus visible et augmentant de +107% le nombre de particules de dépôts de mélanine identifiés avec le mode MaxEntropy d’ImageJ.
L’extrait aqueux de Prunus domestica appliqué par voie topique sur des explants de peau humaine a significativement diminué le nombre de particules (-81%) induites par les polluants, démontrant un effet protecteur vis-à-vis de l’oxydation et du brunissement de la mélanine induits par les polluants et responsables de l’apparition des tâches d’hyperpigmentation et de la perte de l’homogénéité du teint.
Exemple 11 : Tests cliniques : effets restructurant, réparateur et apaisant sur peaux endommagées par un des stress de l’exposome : un irritant cutané, le lss
De façon générale, un bandage pour véhicule comprend un sommet ayant deux extrémités axiales prolongées chacune, radialement vers l’intérieur, par un flanc puis par un bourrelet destiné à entrer en contact avec une jante, l’ensemble délimitant une cavité torique intérieure. Plus précisément le sommet comprend, radialement de l’extérieur vers l’intérieur, une bande de roulement, destinée à entrer en contact avec le sol par l’intermédiaire d’une surface de roulement, une armature de sommet et une portion d’armature de carcasse destinées à assurer le renforcement du pneumatique. L’armature de carcasse relie les deux flancs entre eux en s’étendant dans une portion radialement intérieure du sommet et est ancrée, dans chaque bourrelet, à un élément circonférentiel de renforcement, le plus souvent de type tringle.
Les articles polymérisés, en particulier les articles de caoutchouc, sont traités, de manière connue de l’Homme du métier, par découpe, tri et broyage. Les broyats contenant les éléments de renfort métalliques sont ensuite granulés dans des granulateurs et nettoyés de manière à réduire leur teneur en gomme. À l’issue de ce traitement, les fibres d’acier obtenues présentent préférentiellement individuellement une longueur d’au plus 10 cm. De manière préférée, les fibres d’acier présentent un diamètre allant de 0,1 mm à 2 mm.
Les fibres d’acier traitées dans le procédé selon l’invention présentent préférentiellement une teneur en gomme allant de 0 à 15% en poids de fibres d’acier, de préférence allant de 0 à 10% en poids de fibres d’acier et de manière préférée allant de 0 à 4% en poids de fibres d’acier.
Les fibres d’acier traitées dans le procédé selon l’invention sont des fibres en acier revêtues d’un revêtement métallique choisi parmi le laiton, le zinc, le bronze, la teneur en revêtement métallique allant préférentiellement de 0,01 à 0,50% en poids par rapport à la masse de métal des fibres d’acier. Ces fibres sont préférentiellement issues de l’armature de sommet, de l’armature de carcasse et de tringles de bandages pour véhicules lorsque ces éléments sont renforcés de fils métalliques.
De manière préférée, le revêtement des fibres d’acier est le laiton, la teneur en cuivre dans les fibres d’acier allant de 0,1 à 0,3% en poids et la teneur en zinc dans les fibres d’acier allant de 0,05 à 0,20% en poids par rapport à la masse de métal des fibres d’acier.
Conformément à l’invention, les fibres d’acier sont immergées dans un bain de traitement comprenant une solution d’un sel alcalin de pyrophosphate à une concentration allant de 10 à 1900 g/l, de préférence allant de 50 à 1000 g/l, de manière préférée allant de 50 à 500 g/l et très préférentiellement de 75 à 300 g/l, en étant soumises à un courant anodique. Au-delà de 1900 g/l, le sel alcalin de pyrophosphate risque de précipiter, tandis qu’en dessous de 10 g/l la concentration est trop faible pour permettre une conduction efficace du courant électrique.
Le temps de séjour des fibres d’acier dans le bain va de 1 min à 90 min. De manière préférée, le temps de séjour est ajusté de manière à réduire la teneur en revêtement métallique par rapport à la masse de métal des fibres d’acier d’au moins 90%. De manière préférée, à l’issue du procédé de démétallisation et lorsque le revêtement métallique est le laiton, la teneur massique globale en cuivre et en zinc des fibres d’acier est inférieure à 0,005% pour le cuivre et 0,005% pour le zinc par rapport à la masse de métal des fibres d’acier.
Le traitement électrochimique des fibres d’acier au moyen d’une solution d’un sel alcalin de pyrophosphate permet de démétalliser les fibres d’acier même en présence d’une quantité de gomme résiduelle, avec un temps de traitement réduit par rapport à un traitement chimique et une excellente sélectivité de démétallisation. En effet, les traitements chimiques connus de l’art antérieur permettent de supprimer une partie du revêtement métallique, mais extraient également une partie du fer de l’acier.
Le procédé selon l’invention est préférentiellement opéré à une température allant de 10°C à 80°C, préférentiellement allant de 20°C à 60°C. Ces températures permettent d’opérer avec de faibles risques d’émissions dues à l’évaporation, tout en maintenant une excellente performance de démétallisation.
L’intensité de courant massique va de 1 à 2500 A/kg de fibres d’acier. De manière préférée, l’intensité de courant massique va de 1 à 500 A/kg de fibres d’acier, de manière préférée de 1 à 300 A/kg de fibres d’acier, préférentiellement de 2 à 300 A/kg de fibres d’acier, de manière très préférée de 5 à 20 A/kg de fibres d’acier. Ces intensités, en relation avec les autres paramètres opératoires, permettent d’obtenir un bon compromis entre la démétallisation des fibres d’acier et la durée de traitement de démétallisation.
Le pH doit être préférentiellement maintenu entre 8 et 12, de préférence entre 10 et 12.
Le procédé de démétallisation électrolytique selon l’invention, à base de sel alcalin de pyrophosphate, permet d’obtenir une très bonne démétallisation des fibres d’acier tout en limitant l’extraction du fer de l’acier. De manière préférée, le sel alcalin de pyrophosphate est choisi parmi le pyrophosphate de potassium et le pyrophosphate de sodium, et est préférentiellement le pyrophosphate de potassium.
L’invention concerne également l’utilisation de fibres d’acier issues du procédé de démétallisation selon l’invention pour la fabrication de fils de renforcement pour articles polymériques renforcés.
Lorsque le revêtement métallique des fibres d’acier est le laiton, les fibres d’acier traitées selon le procédé selon l’invention présentent une teneur en cuivre et en zinc considérablement réduite, permettant ainsi de repousser les limites de recyclage liées à la présence de cuivre dans l’acier recyclé dont la gestion est délicate, ce qui ouvre la possibilité de leur recyclage à des teneurs bien plus élevées en vue de produire de nouveaux aciers pour le renforcement d’articles polymériques renforcés, en particulier pour le renforcement de bandages pour véhicules.
Exemples Dans les exemples suivants, différents types de fibres d’acier sont traitées. Un premier lot, désigné ci-après sous le terme « fibres nues », est constitué de chutes de fils métalliques revêtus de laiton issues de la fabrication de fils de renforcement pour bandages pneumatiques. Ces fibres ne contiennent par conséquent pas de gomme, n’ayant pas été intégrées à un articule polymérique tel qu’un article de caoutchouc.
Un deuxième lot est issu du traitement de bandages pneumatiques en fin de vie. Ces pneumatiques sont traités, de manière connue de l’Homme du métier, par découpe, tri et broyage. Les broyats, qui comprennent des câbles laitonnés, sont ensuite granulés dans des granulateurs et nettoyés de manière à obtenir des granulats comprenant environ 4% en poids de gomme (ferraille de catégorie E51 selon la norme AFNOR AF 08-821).
- de 90% à 99,95% massique d’au moins un ingrédient cosmétiquement acceptable.
Comme exemples de tensioactifs moussants et/ou détergents que l’on peut associer à l’extrait végétal dans la composition cosmétique, objet de la présente invention telle que définie précédemment, on peut citer les tensioactifs moussants et/ou détergents anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques.
Parmi les tensioactifs anioniques moussants et/ou détergents que l’on peut associer à l’extrait végétal dans la composition cosmétique, objet de la présente invention telle que définie précédemment, on peut citer les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d’ammonium, d’amines, ou d’aminoalcools d'alkylether sulfates, d'alkyl sulfates, d’alkylamidoéther sulfates, d’alkylaryl polyéthersulfates, de monoglycérides sulfates, d’alphaoléfinesulfonates, de paraffines sulfonates, d’alkyl phosphates, d’alkyléther phosphates, d’alkyl sulfonates, d’alkylamide sulfonates, d’alkylaryl sulfonates, d’alkyl carboxylates, d’alkyl sulfosuccinates, d’alkyléther sulfosuccinates, d’alkylamide sulfosuccinates, d’alkyl sulfoacétates, d’alkyl sarcosinates, d’acyl iséthionates, de N-acyl taurates, d’acyl lactylates, de dérivés N-acylés d’acides aminés, de dérivés N-acylés de peptides, de dérivés N-acylés de protéines, de dérivés N-acylés d’acides gras.
Parmi les tensioactifs cationiques moussants et/ou détergents que l’on peut associer à l’extrait végétal dans la composition cosmétique, objet de la présente invention telle que définie précédemment, on peut citer particulièrement les dérivés d’ammoniums quaternaires.
Parmi les tensioactifs non ioniques moussants et/ou détergents que l’on peut associer à l’extrait végétal dans la composition cosmétique, objet de la présente invention telle que définie précédemment, on peut citer plus particulièrement les alkylpolyglycosides comportant un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et comportant de 8 à 16 atomes de carbone, comme l’octyl polyglucoside, le décyl polyglucoside, l’undécylényl polyglucoside, le dodécyl polyglucoside, le tétradécyl polyglucoside, l’hexadécyl polyglucoside, le 1-12 dodécanediyl polyglucoside ; les dérivés d’huile de ricin hydrogénée éthoxylés comme le produit commercialisé sous le nom INCI « Peg-40 hydrogenated castor oil » ; les polysorbates comme le Polysorbate 20, le Polysorbate 40, le Polysorbate 60, le Polysorbate 70, le Polysorbate 80, le Polysorbate 85 ; les amides de coprah ; les N-alkylamines.