INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le procédé peut comprendre le fonctionnement du moteur à turbine à gaz, ou le dispositif de commande peut être conçu pour commander le fonctionnement du moteur à turbine à gaz, de telle sorte qu’une réduction de 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, ou 80 %, ou une quelconque plage définie entre deux quelconques de ces valeurs, d’une moyenne de particules/kg de nvPM dans l’échappement du moteur à turbine à gaz lorsque le moteur fonctionne à 85 % de poussée disponible pour des conditions de fonctionnement données et de particules/kg de nvPM dans l’échappement du moteur à turbine à gaz lorsque le moteur fonctionne à 30 % de poussée disponible pour les conditions de fonctionnement données est obtenue lorsqu’un carburant fourni à la pluralité de buses de pulvérisation de carburant est un carburant aviation durable au lieu d’un carburant hydrocarboné d’origine fossile.
Le procédé peut comprendre le fonctionnement du moteur à turbine à gaz, ou le dispositif de commande peut être conçu pour commander le fonctionnement du moteur à turbine à gaz, de telle sorte qu’une réduction de 20 %, 22 %, 24 %, 26 %, 28 %, 30 %, 32 %, 34 %, 36 %, 38 %, 40 %, 42 %, 44 %, 46 %, 48 %, ou 50 %, ou une quelconque plage définie entre deux quelconques de ces valeurs, d’une moyenne de particules/kg de nvPM dans l’échappement du moteur à turbine à gaz lorsque le moteur fonctionne à 85 % de poussée disponible pour des conditions de fonctionnement données et de particules/kg de nvPM dans l’échappement du moteur à turbine à gaz lorsque le moteur fonctionne à 30 % de poussée disponible pour les conditions de fonctionnement données est obtenue lorsqu’un carburant fourni à la pluralité de buses de pulvérisation de carburant est un carburant aviation durable au lieu d’un carburant hydrocarboné d’origine fossile.
L’ensemble des N-uplets associés à une même classe de prédisposition défini un domaine formant un sous-ensemble homogène de l’espace à N dimensions susvisé.
Ce référentiel n’est pas figé mais s’enrichit au fur et à mesure de nouveaux prélèvements qualifiés ainsi que par les prélèvements anciens concernant des sujets dont l’état de prédisposition devient au fil du temps vérifiable.
Préparation d’un référentiel
Pour déterminer l’état de prédisposition d’un sujet, on procède à un prélèvement biologique.
Le prélèvement est préférentiellement un prélèvement sanguin, mais peut aussi être un prélèvement cutané ou un prélèvement de liquide céphalo-rachidien.
On procède au dosage des N biomarqueurs susvisés, et un détermine un N-uplet définissant un point dans l’espace à N dimension. On associe à ce point l’état de prédisposition à une maladie neurodégénérative du domaine le plus proche.
Traitement d’un prélèvement
A titre d’exemple non limitatif, le dosage des biomarqueurs est effectuée à partir d’un échantillon de tissu sain, de préférence des lymphoblastes / lymphocytes ou des fibroblastes. Les premiers sont de préférence prélevés à partir du sang et les seconds sur le tissu conjonctif ou la peau d'un individu. Cet échantillon peut être prélevé par prélèvement sanguin ou biopsie.
Le dosage des biomarqueurs peut être réalisée par une procédure bien connue de l’homme de métier consistant à effectuer :
1- une analyse par qPCR de l’expression des différents biomarqueurs sur l’ADN codant et comportant :
a) des moyens pour extraire l’ARN et synthétiser les ADN codants de l'échantillon cellulaire, c'est-à-dire des réactifs tels qu'un tampon de lyse et un KIT de RT-PCR connus de l'homme du métier,
b) des moyens pour déterminer au niveau de l’ADN codant dudit échantillon cellulaire l’expression de certains gènes en l'état basal (dans l’état dans laquelle on trouve l‘ADN dans la cellule, sans modification externe), par l’utilisation de réactifs de qPCR connus de l’homme de métier et d’un appareil de qPCR.
Les informations d’expression sont ensuite analysées in silico afin de déterminer les expressions des gènes testés pour chaque individu.
2- Une analyse de la morphologie nucléaire de fibroblastes à l’aide de biomarqueurs spécifiques comportant : Des moyens pour visualiser l’ADN (DAPI) et la lamina nucléaire (anticorps anti-lamine A/C) Des moyens pour confirmer l’accumulation de biomarqueurs dans la cellule (anticorps anti-pATM, anticorps anti-progérine)
Réalisation d’un dosage
Un premier objet de l’invention est un procédé pour caractériser la sévérité de la maladie d’Alzheimer à partir d’un échantillon prélevé sur un patient dans lequel: On réalise une extraction d’ADN à partir d’un échantillon sanguin ou de peau et un séquençage de l’allèle APOE afin de connaître le statut du patient
La est une vue de dessus d’une partie du portail de la ; et
La est une perspective éclatée du détecteur d’ouverture appartenant au portail des figures 1 et 2.
Un portail 10 conforme à l’invention est représenté à la . Le portail 10 comprend deux poteaux 12A, 12B, un premier élément de fermeture 14A et un deuxième élément de fermeture 14B. Les éléments de fermeture 14A, 14B sont articulés sur les poteaux 12A, 12B, à l’aide de charnières 16. Dans l’exemple, les éléments de fermeture 14A et 14B sont des vantaux. Ainsi, le premier élément de fermeture 14A est mobile en rotation par rapport au poteau 12A autour d’un premier axe vertical ZA et le deuxième élément de fermeture 14B est mobile en rotation par rapport au poteau 12B autour d’un deuxième axe vertical ZB.
On note X un axe de largeur du portail 10, qui est perpendiculaire aux axes verticaux ZA et ZB et qui s’étend entre les deux poteaux 12A, 12B. On définit également un axe de profondeur Y du portail 10, qui est perpendiculaire aux axes verticaux ZA et ZB et à l’axe de largeur X.
On note XA un axe longitudinal du premier élément de fermeture 14A et XB un axe longitudinal du premier élément de fermeture 14B. En configuration fermée du portail 10, les axes XA et XB sont confondus entre eux et parallèles à l’axe X. Dans l’exemple des figures, les axes X, XA et XB sont confondus en configuration fermée du portail.
On note YA un axe transversal du premier élément de fermeture 14A et YB un axe longitudinal du premier élément de fermeture 14B. En configuration fermée du portail 10, les axes YA et YB sont parallèles entre eux et perpendiculaires à l’axe X.
De préférence, le portail 10 comprend deux actionneurs 18A, 18B, qui comprennent par exemple des moteurs électriques non représentés. L’actionneur 18A relie le poteau 12A au premier élément de fermeture 14A et l’actionneur 18B relie le poteau 12B au deuxième élément de fermeture 14B. Les actionneurs 18A, 18B permettent d’ouvrir et de fermer les premier et deuxième éléments de fermeture 14A, 14B de manière automatisée.
On définit une position fermée du portail 10, représentée sur les figures 1 et 2, dans laquelle les premier et deuxième éléments de fermeture 14A, 14B s’étendent selon l’axe X, c’est-à-dire entre les poteaux 12A, 12B, et une position ouverte du portail, non-représentée sur les figures, dans laquelle les premier et deuxième éléments de fermeture sont pivotés autour des axes verticaux ZA, ZB de sorte à ne pas s’étendre selon l’axe X, c’est-à-dire à ne pas s’étendre entre les poteaux 12A, 12B.
Le premier élément de fermeture 14A comprend une partie d’extrémité 20A, qui correspond à l’extrémité libre du premier élément de fermeture situé à l’opposé du poteau 12A. De même, le deuxième élément de fermeture 14B comprend une partie d’extrémité 20B, qui correspond à l’extrémité libre du deuxième élément de fermeture situé à l’opposé du poteau 12B.
Lorsque le portail 10 est en position fermée, les parties d’extrémité 20A et 20B sont en regard l’une de l’autre, en étant en vis-à-vis selon l’axe de profondeur Y. Autrement dit, les parties d’extrémité 20A et 20B sont le plus rapprochées lorsque le portail est en position fermée. Comme mieux visible à la , lorsque le portail est en position fermée, un jeu de fonctionnement E20 est présent entre les parties d’extrémité 20A et 20B, c’est-à-dire que les parties d’extrémité sont éloignées l’une de l’autre, selon l’axe de largeur X du portail 10. Le jeu de fonctionnement E20, mesuré selon l’axe de largeur X, est de préférence au moins égal à 4 mm.
Le premier élément de fermeture 14A comprend une partie de recouvrement 22A, qui s’étend, depuis la partie d’extrémité 20A, jusqu’à recouvrir partiellement la partie d’extrémité 20B du deuxième élément de fermeture 14B en position fermée du portail. Ainsi, la partie de recouvrement 22A s’étend essentiellement parallèlement à l’axe X dans cette position fermée. En pratique, la partie de recouvrement 22A est située d’un premier côté du portail 10, selon l’axe de profondeur Y. De préférence, la partie de recouvrement 22A s’étend sur une longueur L22A, mesurée parallèlement à l’axe de largeur X, d’au moins 10 mm. En outre, un jeu de fonctionnement E22A existe entre la partie de recouvrement 22A et la partie d’extrémité 20B, selon l’axe de profondeur Y, et il est de préférence au moins égal à 6 mm.
On distingue ainsi un volume de recouvrement 24A, formé entre la partie de recouvrement 22A et la partie d’extrémité 20B. Le volume de recouvrement 24A est en pratique un espace laissé vide, c’est-à-dire un creux, situé entre la partie d’extrémité 20B et la partie de recouvrement 22A.
De préférence, le deuxième élément de fermeture 14B comprend une partie de recouvrement 22B, qui s’étend depuis la partie d’extrémité 20B jusqu’à recouvrir partiellement la partie d’extrémité 20A du premier élément de fermeture 14A en position fermée du portail. Ainsi, la partie de recouvrement 22B s’étend essentiellement parallèlement à l’axe X dans cette position fermée. En pratique, la partie de recouvrement 22B est située d’un deuxième côté du portail 10, selon l’axe de profondeur Y, opposé au premier côté. De préférence, la partie de recouvrement 22B s’étend sur une longueur L22B, mesurée parallèlement à l’axe de largeur X, d’au moins 10 mm. En outre, un jeu de fonctionnement E22B existe entre la partie de recouvrement 22B et la partie d’extrémité 20A, selon l’axe de profondeur Y, et il est de préférence au moins égal à 6 mm.
On distingue ainsi un volume de recouvrement 24B, formé entre la partie de recouvrement 22B et la partie d’extrémité 20A. Le volume de recouvrement 24B est en pratique un espace laissé vide, c’est-à-dire un creux, situé entre la partie d’extrémité 20A et la partie de recouvrement 22B.
La partie de recouvrement 22A, et, le cas échéant, la partie de recouvrement 22B, permettent de cacher le jeu E20 présent entre les parties d’extrémité 20A et 20B, ce qui rend le portail 10 plus esthétique. De préférence, comme visible sur la , les parties de recouvrement 22A et 22B présentent chacune une forme bombée vers l’extérieur, à l’opposé l’une de l’autre, améliorant l’esthétique du portail tout en agrandissant les volumes de recouvrement 24A, 24B.
Le portail 10 comprend un détecteur d’ouverture 30, prévu pour détecter l’ouverture du portail, c’est-à-dire pour détecter lorsque le portail n’est pas en position fermée.
- un kit pour contrôler la qualité d’une amplification LAMP consistant en un oligonucléotide contrôle tel que précédemment défini et les amorces FIP et BIP et
- un kit pour contrôler la qualité d’une amplification LAMP consistant en un oligonucléotide tel que précédemment défini, les amorces FIP et BIP, l’une des deux étant marquée, à son extrémité 5’ ou 3’, par un premier fluorochrome, et une troisième séquence nucléotidique marquée par un second fluorochrome.
D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à l’homme du métier à la lecture des exemples ci-après donnés à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures annexées.
présente un exemple de courbes d’amplification de la séquence 1 (oligonucléotide à double structure tige boucle de formule (III)) pour des concentrations de 1 nM, 100 pM et 10 pM.
présente un exemple de courbes d’amplification de la séquence 3 (oligonucléotide linéaire de formule (II)) pour des concentrations de 1 nM, 100 pM et 10 pM.
présente un exemple de courbes d’amplification de la séquence 5 (oligonucléotide à une seule tige boucle de formule (V)) pour des concentrations de 1 nM, 100 pM et 10 pM.
présente les courbes d'amplification de la séquence 1 avec les amorces 1 (trait plein) et avec les amorces 2 (trait pointillé). Fluorescence (unité arbitraire) en fonction du temps.
présente les courbes d'amplification de la séquence 2 avec les amorces 1 (trait pointillé) et avec les amorces 2 (trait plein). Fluorescence (unité arbitraire) en fonction du temps.
présente les courbes d'amplification de la séquences 1 en présence de ses amorces (trait plein), ou d’une seule des amorces (rond et croix) ou d’aucune amorce (triangle).
1. Matériel et Méthodes .
Le Tableau 1 ci-après décrit la séquence nucléotidique des différents oligonucléotides contrôles selon l’invention ainsi que les amorces FIP et BIP utilisées pour leur amplification.
Un mode de réalisation possible du contrôle interne proposé ici consiste à préparer des solutions d’oligonucléotide avec, par exemple, les séquences décrites dans le Tableau 1 ci-après, à des concentrations différentes choisies selon l’efficacité de l’amplification voulue (concentrée pour rapidité) et à les amplifier selon le protocole d’amplification LAMP à 2 amorces tels que décrits dans [ 9, 10 ].
Ce protocole consiste à ajouter 2 µL de solution d’oligonucléotide dilué dans un tampon contenant par exemple du PBS et MgCl 2 avec 18 µL de mix réactionnel LAMP comprenant :
Un Master Mix commercial contenant une enzyme catalysant l’amplification (exemple NEB Warm Start LAMP kit), concentrations typiques 1X, 0,75X ou 0,5X finales. Un intercalent fluorescent tel que l’Eva Green est ajouté à des concentrations finales comprises entre 2X et 0.1X (typiquement 0.25X) et les amorces FIP et BIP à des concentrations comprises entre 0.1 et 5 µM (typiquement 2.4 µM).
Tableau 1 : Séquences d'oligonucléotides pour les conceptions 1 et 2
Enfin, l’article Hu WT, Chen-Plotkin A, Arnold SE, Grossman M, Clark CM, Shaw LM, Pickering E, Kuhn M, Chen Y, McCluskey L, Elman L, Karlawish J, Hurtig HI, Siderowf A, Lee VM, Soares H, Trojanowski JQ. Novel CSF biomarkers for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Acta Neuropathol. 2010 Jun;119(6):669-78. doi: 10.1007/s00401-010-0667-0. Epub 2010 Mar 16. PMID: 20232070; PMCID: PMC2880811 reprend une étude ante-mortem menée auprès de 66 patients atteints de la MA et de 25 patients atteints d'autres démences neurodégénératives suivis longitudinalement jusqu'à la confirmation neuropathologique, ainsi que le LCR de 33 sujets cognitivement normaux. Cette étude est basée sur la mesure des niveaux de 151 nouveaux analytes via un panel multiplex ciblé enrichi en cytokines, chimiokines et facteurs de croissance, ainsi que les biomarqueurs établis du LCR de la MA (niveaux d'Abeta42, tau et p-tau). Une approche analytique à a montré que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer se distinguaient mieux des autres cas (y compris les sujets cognitivement normaux et les patients atteints d'autres troubles neurodégénératifs) par une combinaison de biomarqueurs traditionnels de la maladie d'Alzheimer et de nouveaux biomarqueurs multiplex. Six nouveaux biomarqueurs (C3, CgA, IL-1alpha, I-309, NrCAM et VEGF) ont été corrélés avec la gravité de la déficience cognitive au moment du prélèvement du LCR, et les niveaux modifiés d'IL-1alpha et de TECK ont été associés à un déclin cognitif ultérieur chez 38 sujets atteints de déficience cognitive légère et suivis longitudinalement.
On connait aussi le brevet FR2963791B1 Méthode de diagnostic in vitro d'une maladie neurodégénérative, sélectionnée dans le groupe constitué de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Huntington, de la maladie de Creutzfeld-Jakob, et de la maladie de Parkinson, à partir d'un échantillon de liquide céphalorachidien d'un individu, dans laquelle :
- on mesure le niveau de la protéine kinase ARN double-brin dépendante (PKR) phosphorylée dans l'échantillon par une méthode immunologique comprenant la mise en contact de l'échantillon de liquide céphalorachidien avec un anticorps, un fragment d'anticorps ou un aptamère reconnaissant spécifiquement cette PKR phosphorylée,
- on mesure le niveau de la protéine kinase ARN double-brin dépendante (PKR) total dans l'échantillon par une méthode immunologique comprenant la mise en contact de l'échantillon de liquide céphalorachidien avec un anticorps, un fragment d'anticorps ou un aptamère reconnaissant spécifiquement cette PKR, - on compare le rapport du niveau de la PKR phosphorylée sur le niveau de la PKR total à une valeur prédéfinie, et,
- on en déduit si l'individu souffre de ladite maladie neurodégénérative, le rapport du niveau de la PKR phosphorylée sur le niveau de la PKR total supérieur à la valeur prédéfinie indiquant que l'individu souffre de ladite maladie neurodégénérative.
Le brevet EP3102950B1 présente une autre méthode de diagnostic ou de détermination du risque de développement de la maladie d'Alzheimer (MA) chez un sujet, comprenant les étapes consistant à :
a) mesurer le niveau ou la quantité d'un biomarqueur de maladie d'Alzheimer, où le biomarqueur se présente sous la forme d'une protéine ou d'un peptide dans un échantillon biologique issu d'un sujet ; et
b) déterminer ou diagnostiquer la présence ou le risque de développement de la MA avec une spécificité élevée en se basant sur le niveau ou la quantité dudit biomarqueur,
dans laquelle le biomarqueur de MA est constitué d'au moins cinq biomarqueurs choisis parmi les suivants : BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), IGF-1 (facteur de croissance apparenté à l'insuline 1), TGF-bêta 1 (facteur de croissance tumorale bêta 1), VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), IL-18 (interleukine 18) et MCP-1 (protéine chimiotactique des monocytes), et dans laquelle une augmentation d'IL-18 et de MCP-1, et la diminution de BDNF, IGF-1, VEGF et TGF-bêta 1 par rapport à un niveau ou une quantité de référence dudit biomarqueur indiquent la présence ou le risque de développement de la MA.
Les solutions de l’art antérieur ne sont pas totalement satisfaisantes car leur valeur prédictive est insuffisante pour permettre de prendre des décisions pertinentes, susceptibles d’affecter profondément la vie d’un sujet. La mesure de l’association entre les biomarqueurs proposés dans l’art antérieur et la prédisposition à une maladie neurodégénérative montre que la caractérisation du statut d'un sujet vis-à-vis d’une maladie neurodégénérative.
L’article « Diagnostic précoce d'Alzheimer : quels biomarqueurs ? " paru dans la revue Biologiste infos n°110 de Février-Mars 2021 explique que « la signature de la maladie évolue dans le temps entre la phase silencieuse, les premiers signes de déclin, et la démence ». C’est pourquoi un biomarqueur spécifique ou une combinaison de biomarqueurs ne permet pas de qualifier l’état d’un sujet dont on ne connaît pas la situation, est insuffisante pour modifier la classification des sujets en malade ou non malade et a fortiori de caractérisé de manière fiable le degré de prédisposition du sujet.
L’article de Therriault J et collaborateurs (Therriault J, Zimmer ER, Benedet AL, Pascoal TA, Gauthier S, Rosa-Neto P. Staging of Alzheimer's disease: past, present, and future perspectives. Trends Mol Med. 2022 Jun 15:S1471-4914, aborde l'utilisation d'informations cliniques et de biomarqueurs dans la classification des stades de la maladie passée, présente et future . des application potentielles de la Tomographie par Emission de Positons (TEP), et des biomarqueurs plasmatiques pour la classification de la gravité de la maladie d’Alzheimer in vivo. Néanmoins, les auteurs soulignent que bien que ces pistes soient prometteuses, elle nécessitent des examens poussés qui ne permettent pas de caractériser de manière fiable le degré de prédisposition du sujet.
Afin de remédier à ces inconvénients, la présente invention concerne selon son acception la plus générale un procédé de diagnostic pour la qualification du statut (« prédisposition avant que le sujet ne développe la pathologie » « qualification de la pathologie » « âge prévisionnel de survenance des signes pathologiques ») d'un sujet vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer, comportant :
A. une étape initiale consistant à collecter des données de références comprenant :
Int séparant la portion F1 et la portion B1c est, lorsque p est égal à 0, une liaison covalente et, lorsque p est égal à 1, une portion comprenant au moins un nucléotide,
la portion B2c comprend de 8 à 35 nucléotides,
F1c représente, lorsque m est égal à 0, l’extrémité 5’ de la portion F2 et, lorsque m est égal à 1, une portion dont la séquence nucléotidique est complémentaire à la séquence nucléotidique de la portion F1,
F0’ représente, lorsque n est égal à 0, une liaison covalente liant les portions F2 et F1 et, lorsque n est égal à 1, une portion comprenant au moins un nucléotide,
B0’ représente, lorsque q est égal à 0, une liaison covalente liant les portions B1c et B2c et, lorsque q est égal à 1, une portion comprenant au moins un nucléotide, et
B1 représente, lorsque r est égal à 0, l’extrémité 3’ de la portion B2c et, lorsque r est égal à 1, une portion dont la séquence nucléotidique est complémentaire à la séquence nucléotidique de la portion B1c et
en ce que ledit mélange réactionnel contient au plus deux amorces utiles pour l’amplification isotherme médiée par des boucles dudit contrôle interne et éventuellement une autre séquence nucléotidique pour la détection de l’amplification dudit contrôle interne.
Par « contrôler la qualité d’une amplification isotherme médiée par des boucles », on entend vérifier la bonne préparation de l’échantillon à détecter et celle du mélange réactionnel (enzyme, dNTPs, tampons, etc…), la fonctionnalité de tous les composants utilisés pour cette amplification, l’absence de facteurs inhibant cette dernière et/ou l’absence d’éléments dégradant les produits d’amplification.
Dans ce qui suit et ce qui précède, les expressions « oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention », « oligonucléotide contrôle », « contrôle interne » et « oligonucléotide de formule (I) » sont équivalentes et utilisables de façon interchangeable.
Tout d’abord, il convient de noter qu’il est facile de préparer l’oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention à partir de la séquence de toutes amorces FIP (pour « Forward Inner Primer ») de séquence 5’-F1c-F2-3’ et BIP (pour « Backward Inner Primer ») de séquence 5’-B1c-B2-3’ décrites dans l’art antérieur. En effet, cet oligonucléotide comprend une portion F2 également présente dans l’amorce FIP, une portion F1 complémentaire à la portion F1c présente dans l’amorce FIP, une portion B1c également présente dans l’amorce BIP et une portion B2c complémentaire à la portion B2 présente dans l’amorce BIP, ledit oligonucléotide pouvant, en outre, contenir une portion F1c et une portion B1. Dans certaines formes de mises en œuvre, l’oligonucléotide peut présenter d’autres séquences non liées à FIP et à BIP telles que les séquences B0’, F0’ et Int.
Typiquement, dans l’oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention, la portion F2 peut comprendre de 10 à 27 nucléotides et, à titre d’exemples particuliers, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 et 24 nucléotides.
Typiquement, dans l’oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention, la portion F1 peut comprendre de 15 à 25 nucléotides et, à titre d’exemples particuliers, 19, 20, 21 ou 22 nucléotides.
Typiquement, dans l’oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention, la portion B1c peut comprendre de 17 à 27 nucléotides et, à titre d’exemples particuliers, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 nucléotides.
Typiquement, dans l’oligonucléotide mis en œuvre dans l’invention, la portion B2c peut comprendre de 15 à 30 nucléotides et, à titre d’exemples particuliers, 18, 19, 20, 21 ou 22 nucléotides.