INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Jusqu'à présent, les voies d'internalisation empruntées par les peptides de transport, connus de l'homme du métier, telles que l'endocytose et la macropinocytose, nécessitaient une dépense d'énergie importante afin de réaliser ce mécanisme de pénétration intracellulaire. De plus, le mécanisme d’endocytose conduit à l’internalisation des molécules par l’intermédiaire des endosomes dont le contenu subit une dégradation partielle. Seule, une petite fraction des peptides transportés est relarguée dans le cytosol, après rupture de la membrane des endosomes, leur permettant d'exercer leur action au niveau intracellulaire. Par conséquent, à l'échelle de production industrielle, afin d'assurer l'efficacité de la transduction de polypeptides d'intérêt, il est nécessaire de produire une grande quantité de transporteur et de polypeptides d'intérêt. Cela exige parfois une procédure de production ou de purification lourde qui n’est pas réalisable pour tous les types de polypeptides d'intérêt. Par ailleurs, pour certains polypeptides d’intérêt, il est nécessaire de limiter la quantité administrée en raison des risques de toxicité. Il apparait donc nécessaire d’utiliser des polypeptides de transport plus efficaces dans leur capacité de pénétration cellulaire afin de limiter ces risques.
La demande de brevet WO2011135222 divulgue l’utilisation d’un fragment peptidique issue de la protéine ZEBRA (de l’acide aminé en position 170 à l’acide aminé en position 220) en tant que peptide transporteur permettant d’effectuer une internalisation de polypeptides d’intérêt à des concentrations faibles et d’éviter la dégradation de ces polypeptides d’intérêt par un mécanisme de pénétration direct indépendant des endosomes.
La publication “MD11 mediated delivery of recombinant eIF3f induces melanoma and colorectal carcinoma cell death” de R. MARCHIONE et al . en 2015 divulgue l’utilisation d’un complexe formé de la protéine eIF3f fusionnée avec un peptide de pénétration cellulaire pour augmenter la quantité intracellulaire disponible de protéine eIF3f dans les cellules cancéreuses et activer leur apoptose. Le peptide de pénétration cellulaire utilisé est un fragment de séquence de la protéine ZEBRA (de l’acide aminé en position 178 à l’acide aminé en position 220) appelé MD11.
Il persiste encore aujourd’hui un besoin de trouver de nouveaux peptides transporteurs dont le potentiel de pénétration cellulaire est amélioré et dont la production est facilitée, ceux-ci devant permettre de transporter, à une concentration faible, avec une haute efficacité et une meilleure affinité, des molécules d'intérêt dans les cellules cibles tout en garantissant leur bonne stabilité et faible toxicité dans lesdites cellules.
Présentation de l'invention La présente invention a pour objectif de fournir de nouveaux peptides comme transporteurs destinés à l’internalisation de molécules d’intérêt dans des cellules cibles. Ces nouveaux peptides sont des mutants d’un fragment peptidique de la protéine ZEBRA. Ce fragment dont la séquence est la séquence SEQ ID NO : 1 correspondant à la séquence peptidique de la protéine ZEBRA allant de l’acide aminé en position 178 à l’acide aminé en position 220 est connu et sera appelé MD11 dans la suite de la présente description. Il s’agit d’un peptide de pénétration cellulaire (CPP pour « cell-penetrating peptide » en terminologie anglo-saxonne) aussi appelé « peptide de transport » ou encore « peptide transporteur » ou plus simplement « transporteur » ou « vecteur de transport » ( « Delivery system » en terminologie anglo-saxonne).
A cet effet, selon un premier aspect, la présente invention vise un peptide comprenant ou consistant en une séquence d’acides aminés choisie parmi les séquences SEQ ID NO : 2, SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 8.
De tels peptides peuvent être qualifiés de peptides transporteurs et sont destinés à l’internalisation de molécules d’intérêt dans des cellules cibles. Ils ont pour avantage de bénéficier d’une capacité de pénétration cellulaire au moins équivalente ou supérieure à celle du peptide transport MD11. Ils sont par ailleurs présents dans les cellules même lorsqu’elles sont traitées avec de faibles concentrations de l’ordre du nanomolaire ce qui corrobore une pénétration directe et sans intermédiaire dans les cellules pour les molécules qu’ils peuvent transporter. Enfin, aucune toxicité des peptides seuls pour les cellules cibles n’a pu être mise en évidence.
On entend par capacité de pénétration cellulaire l'efficacité d'internalisation de molécules d'intérêt, c’est à dire le pourcentage de cellules traitées contenant les molécules d'intérêt dans leur cytoplasme. Cette efficacité d'internalisation repose sur la détection des molécules d'intérêt dans les cellules transduites au moyen, par exemple, de la microscopie ou de la cytométrie en flux ou toutes autres techniques d’imagerie permettant de visualiser l’internalisation au niveau moléculaire, par exemple le transfert d’énergie par résonnance de bioluminescence (BRET pour « Bioluminescence Resonance Energy Transfer » en terminologie anglo-saxonne), le transfert d’énergie par résonnance de type Förster (FRET pour « Förster Resonance Energy Transfer » en terminologie anglo-saxonne, la microscopie électronique, la microscopie à force atomique (AFM pour « Atomic Force Microscopy » en terminologie anglo-saxonne), l’optogénétique,….
Grâce à la structure qui vient d’être décrite, les roulements 40 de chaque palier 38 peuvent être facilement rendus solidaires temporairement de l’arbre 20 et démontés de ce dernier pour être remplacés.
Un procédé de remplacement de roulements 40 du dispositif de guidage 10 va maintenant être décrit. Ce procédé est mis en œuvre pour des roulements 40 dans un palier 38 adjacent à une extrémité 28 de l’arbre 20 ou pour un palier 38 au contact d’un arbre 20 lisse jusqu’à une de ses extrémités 28.
Dans une première phase, l’entretoise de calage 68 est démontée du dispositif d’étanchéité 54.
Puis, le dispositif d’étanchéité 54 est démonté en dévissant la couronne taraudée 60 par rapport à la collerette filetée 52 et en extrayant la partie extérieure 58 du dispositif d’étanchéité 54 de l’élément tubulaire 34. Le roulement 40 est alors directement accessible.
Le manchon de démontage 48 est extrait en le faisant glisser le long de l’arbre 20 vers l’extrémité 28 au moyen d’un outillage hydraulique d’extraction vissé sur la collerette 52 du manchon de démontage 48 et prenant appui sur la bague intérieure du roulement 40. Puis, le roulement 40 est retiré.
Ensuite, un nouveau roulement 40 est réintroduit jusqu’à buter sur la bague 46. Le manchon de démontage est ensuite poussé axialement en prenant appui sur l’extrémité 28 de l’arbre 20. Enfin, le dispositif d’étanchéité 54 est monté, suivi de l’entretoise de calage 68.
Le procédé de remplacement ne nécessite pas le démontage de l’arbre 20 de l’élément tubulaire 34.
La surface extérieure sensiblement lisse de l’arbre 20 selon l’invention permet un montage et un démontage aisé des roulements 40, les roulements 40 pouvant glisser le long de l’arbre 20.
Dans un autre mode de réalisation non représenté, l’arbre 20 présente une région 30 ayant une surface conique sur laquelle est monté directement l’alésage conique du roulement 40 à rotule sur rouleaux. La région conique de l’arbre 20 fixe axialement et radialement le roulement 40 par rapport à l’arbre 20 sans l’utilisation d’un manchon de démontage 48.
Le dispositif d’étanchéité 54 est alors adjacent au roulement 40 sans la présence de la collerette filetée 52.
Dans un autre mode de réalisation, les filetages coniques des extrémités 28 de l’arbre 20 sont remplacés par des parties cylindriques permettant la fixation de connexion frettées avantageusement à commande hydraulique. Le palier 38 comporte avantageusement une frette amovible (non représentée) telle que décrite dans FR 2 989 749. La frette s’étend entre le dispositif d’étanchéité 54 et l’outil de forage 12 ou le train de tiges 14, autour de l’extrémité 28 de l’arbre 20.
L’entretoise de calage 68 est avantageusement présente entre le dispositif d’étanchéité et la frette, garantissant l’absence de jeu entre la partie intérieure 56 du dispositif d’étanchéité rotative 54 et la frette amovible de serrage.
La frette est propre à rendre solidaire temporairement un élément entrainé en rotation par l’arbre 20 ou entrainant en rotation l’arbre 20.
La frette est propre à être activée entre une configuration desserrée et une configuration de serrage de l’élément. Elle comporte avantageusement au moins un orifice de serrage propre à recevoir un fluide de déplacement de la frette et un bouchon. La frette est propre à passer d’une configuration de desserrage à sa configuration de serrage par le pompage de fluide et éventuellement par la mise en place d’un écrou comme décrit dans FR 2 989 749.
Dans un autre mode de réalisation, visible sur la , le dispositif de guidage 10 est intégré dans un outil de forage dirigé rotatif, tel que décrit dans FR 2 898 935.
A la différence du dispositif 10 de la , l’élément tubulaire 34 comporte un corps principal 70 et un boîtier orientable 72 par rapport au corps principal 70 entre une position droite visible sur la et une pluralité de positions inclinées par rapport au corps principal 70.
Dans le mode de réalisation décrit ci-après, on fait référence à une architecture de réseau de neurones artificiels, ainsi qu’à un procédé d’utilisation dudit réseau, dans le but de prédire des cartes d’indice de ciel clair à différents horizons de temps, permettant alors d’évaluer la couverture nuageuse dans une zone géographique.
La représente un exemple d’une architecture 100 de réseau de neurones artificiels, selon un mode de réalisation de l’invention. L’architecture 100 prend en entrée une séquence d’images d’entrée 200. Dans le mode de réalisation préféré, la séquence d’images d’entrée 200 représente l’évolution temporelle de la couverture nuageuse sur une zone d’intérêt. En fonction de l’application souhaitée, et sans que cela ne soit une limite à la présente invention, la couverture nuageuse peut être caractérisée au moyen d’une valeur associée, telle qu’un indice de ciel clair, une épaisseur optique nuageuse, un rayonnement solaire (global, direct, diffus).
A titre d’exemple, la séquence d’images d’entrée 200 comporte un nombre nt = 2, correspondant ici à deux cartes 20a-b d’Indice de Ciel Clair ( ICC ). Les cartes 20a-b sont obtenues à la suite de calculs effectués par une méthode de la société Reuniwatt, à partir d’images provenant de satellites géostationnaires Météosat seconde génération ( MSG ), de l’Organisation européenne pour l'exploitation des satellites météorologiques (en anglais European Organisation for the Exploitation of Meteorological Satellites – acronyme EUMETSAT ), et plus particulièrement sur des données, en anglais, de l’Indian Ocean Data Coverage ( IODC ). D’autres services satellitaires peuvent également être utilisés, tels que Meteosat Second Generation Rapid Scanning Service ( MSG-RSS ), Himawari-8 , Geostationary Operational Environmental Satellite ( GOES ), sans pour autant que ces exemples ne représentent une limite de l’invention.
Plus en détails, l’ICC est défini comme étant le rapport entre l’irradiance reçue au sol dans un plan horizontal et l’irradiance reçue au sol dans un plan horizontal en condition de ciel clair, c’est-à-dire sans nuage. L’ICC permettant de déterminer la présence de nuage, mais aussi son épaisseur d’un point de vue optique, a une valeur qui est comprise entre 0 et 1.
Sans que cela ne représente une limite, l’homme du métier pouvant être amené à utiliser d’autres caractéristiques, dans le mode de réalisation préféré, les caractéristiques des cartes 20a-b d’ICC sont les suivantes : Une résolution d’entrée Rie (nx, ny) , 1024 x 1024 pixels ; Une résolution géographique Rg , 1 pixel pour environ 1 km ; Une résolution temporelle Rt , 1 image toutes les 15 minutes ; Une zone d’intérêt Zi , sur laquelle est calculée par la suite l’erreur de prévision, 512 x 512 pixels (préférablement au centre de la carte).
L’architecture 100 du réseau de neurones artificiels de la présente invention est une combinaison innovante de différentes couches de neurones, décomposée en une multitude de bloc élémentaires.
Une double convolution 10 se positionne en tant que premier bloc élémentaire de l’architecture 100, et correspond à une voie de compression. La double convolution comporte deux couches de convolution 101 et 102, chacune étant définie par un nombre de filtre nf , par une taille de filtre (kx, ky) ainsi qu’un pas s .
La séquence d’images d’entrée 200, comprenant nt cartes 20a-b, est représentée en entrée de la double convolution 10 au moyen d’un tenseur de taille (nx, ny, nt) . Chacune des convolutions 101 et 102 est suivie d’une couche d’activation comportant une fonction d’activation fac de type unité linéaire rectifiée ( ReLu ). Les couches de convolution 101 et 102 ne modifient pas la résolution spatiale de la séquence d’images d’entrée 200, mais modifient en revanche la profondeur du tenseur. En sortie de ce premier bloc élémentaire, un tenseur 19a de taille (nx, ny, nf) est obtenu.
A la suite de la double convolution 10, un nombre ni d’opérations de descente 11a-c est réalisé.
Dans le mode de réalisation préféré, l’architecture 100 comporte un nombre ni = 3 d’opération de descente. Chacune des opérations de descente 11a-c comporte tout d’abord une couche de sous-échantillonnage 111a-c (en anglais, Max Pooling ) dont le but est de réduire la résolution spatiale des tenseurs. La couche de sous-échantillonnage 111a-c est caractérisée par une taille de fenêtre ( wx, wy ), et par un facteur entier p . Afin de réduire la résolution spatiale d’un facteur p , il est nécessaire d’avoir wx = wy = p.
En sortie de la couche de sous-échantillonnage 111a-c, un tenseur 19b,d,f de taille ( nx/p, ny/p, nc ) est obtenu.
Afin de finaliser l’opération de descente 11a-c, la couche de sous-échantillonnage est complétée par des doubles convolutions 112a-c et 113a-c, similaires aux doubles convolutions 101 et 102. A la fin d’une opération de descente 11a-c, un tenseur 19c,e,g de taille ( nx/p, ny/p, nc * p ) est obtenu. Autrement dit, chaque opération de descente 11a-c réduit la taille de la carte 20a-b d’un facteur p , tout en augmentant le nombre de filtres d’un facteur p .
De manière avantageuse, et à l’issue de chacune des opérations de descente 11a-c, une couche de désactivation 12 (en anglais, dropout ) peut-être ajoutée afin d’améliorer les prédictions du modèle, et éviter notamment le phénomène de sur-apprentissage. La couche de désactivation 12 est alors caractérisée par un taux d de neurones qui sont désactivés de manière aléatoire. La valeur du taux d est comprise entre 0 et 1, 0 .
Au bout des ni opérations de descente, le tenseur 19 est de taille ( nx/(ni * p), ny/(ni * p), nf * ni * p ) avec nf le nombre de filtres en sortie de la première double convolution.
Une fois les ni opérations de descente 11a-c effectuées, l’architecture 100 comporte une série nj d’opérations de montée 13a-c, correspondant à une voie de décompression. Le nombre nj d’opérations de montée est égal au nombre ni de descente.
L’opération de montée 13a-c est initiée par une opération de suréchantillonnage 131a-c, ladite couche étant définie par un facteur entier u , tel que u = p .
On obtient ainsi une préforme 200 avec une partie de préforme de pale 220, une partie de préforme de pied 230, une partie de préforme d’échasse 250, une partie de préforme de plateforme inférieure 240 avec une partie de préforme de premier becquet amont 241, une partie de préforme de plateforme supérieure 260 avec une partie de préforme de deuxième becquet amont 261 et une partie de préforme de becquet aval 262, une partie de préforme de muret amont 270 et une partie de préforme de muret aval 280.
On procède ensuite à la densification de la préforme fibreuse 200. La densification de la préforme fibreuse destinée à former le renfort fibreux de l’aube à fabriquer consiste à combler la porosité de la préforme, dans tout ou partie du volume de celle-ci, par le matériau constitutif de la matrice. Cette densification peut être réalisée de façon connue en soi suivant le procédé par voie liquide (CVL) ou le procédé par voie gazeuse (CVI), ou le procédé d’injection de charge céramique (Slurry Cast) ou le procédé d’imprégnation d’un alliage de silicium (MI ou RMI) ou encore suivant un enchaînement d’un ou plusieurs de ces procédés.
Après densification, on obtient l’aube mobile 10 en matériau composite qui, comme illustré sur les figures 1A et 1B, comporte dans sa partie inférieure un pied 30 formé par la partie de préforme de pied 230 de la préforme fibreuse 200 qui se prolonge par une échasse 32 formée par la partie de préforme d’échasse 250 de la préforme 200 et une pale ou profil aérodynamique 20 formée par la partie de préforme de pale 220 de la préforme 200. La pale 20 comporte un bord d’attaque 20a et un bord de fuite 20b correspondant respectivement aux premier et deuxième bords transversaux de la préforme fibreuse 200. L’aube 10 comprend en outre une plateforme inférieure 40 correspondant à la partie de préforme de plateforme inférieure 240 de la préforme 200, une plateforme supérieure 50 correspondant à la partie de préforme supérieure 260 de la préforme 200, un muret amont 60 correspondant à la partie de préforme de muret amont 270 de la préforme 200, un premier becquet de recouvrement amont 41 correspondant à la partie de préforme de premier becquet amont 241 de la préforme 200, un muret aval 70 correspondant à la partie de préforme de muret aval 280 de la préforme 200, un deuxième becquet de recouvrement amont 51 correspondant à la partie de préforme de deuxième becquet amont 261 de la préforme 200 et un becquet de recouvrement aval 52 correspondant à la partie de préforme de becquet aval 262 de la préforme 200.
Préforme d’aube en une seule pièce intégrant des portions de tissu unidirectionnel recouvrantes La présente invention se rapporte au domaine des aubes en matériau composite comportant un renfort fibreux densifié par une matrice. Le domaine visé est celui d’aubes de turbines à gaz pour moteurs aéronautiques ou turbines industrielles.
La bague conique 44 est montée fixe sur l’arbre 20 au niveau de la gorge 32 annulaire ou hélicoïdale. La surface conique de la bague conique 44 s’insère de manière complémentaire dans l’alésage conique de la butée 42. La bague conique 44 et la butée 42 sont ainsi en coïncidence axiale le long de l’axe principal Z-Z, la butée 42 étant fixée en translation le long de l’arbre 20.
Le palier 38 comporte également une entretoise 46 disposée en contact avec la butée 42 selon l’axe principal Z-Z. L’entretoise 46 est ici un anneau connectant la butée 42 avec la bague intérieure du roulement 40.
Le roulement 40 est un roulement à rotule sur rouleaux à alésage conique présentant une surface extérieure cylindrique et un alésage intérieur conique. Le roulement 40 comporte une bague intérieure, destinée à être entraînée en rotation conjointement avec l’arbre 20, une bague extérieure destinée à être fixe en rotation dans le logement de l’élément tubulaire 34 et des rouleaux en forme de tonneaux interposés entre la bague intérieure et la bague extérieure.
Le palier 38 comporte un manchon de démontage 48 à surface intérieure cylindrique reposant sur l’arbre 20 sur lequel est monté le roulement 40. Le manchon de démontage 48 est entraîné en rotation par l’arbre 20. Le manchon de démontage 48 associé à la butée 42 permet l’encastrement temporaire de la bague intérieure du roulement 40 par rapport à l’arbre 20.
Le manchon de démontage 48 comporte une jupe de support 50 du roulement 40 et une collerette filetée 52. La jupe de support 50 comporte une surface extérieure conique sur laquelle est monté le roulement 40.
Le manchon de démontage 48 comporte une surface intérieure cylindrique appliquée fixement sur la région cylindrique de fixation 30 par poussée axiale suivant l’axe Z-Z vers la butée 42 lors du montage.
La collerette filetée 52 comporte une surface extérieure cylindrique filetée. Elle est ici réalisée d’un seul tenant avec la jupe de support du roulement 50. La collerette filetée 52 est située plus proche de l’extrémité 28 de l’arbre 20 que la jupe de support 50.
Le palier 38 comporte en outre un dispositif d’étanchéité rotatif 54. Le dispositif d’étanchéité rotatif 54 comporte une partie intérieure 56 fixe par rapport à l’arbre 20 et une partie extérieure 58 fixe par rapport à l’élément tubulaire 34, la partie extérieure 58 étant concentrique et montée autour de la partie intérieure 56.
La partie intérieure 56 est avantageusement vissée sur la collerette 52 du manchon de démontage 48.
La partie intérieure 56 comporte une couronne taraudée 60 complémentaire du filetage de la collerette 52 du manchon de démontage 48.
La couronne taraudée 60 est propre à être vissée sur le filetage de la collerette filetée 52 du manchon de démontage 48. La partie intérieure 56 est ainsi entraînée en rotation autour de l’axe Z-Z.
Le dispositif d’étanchéité 54 comporte en outre un joint annulaire intérieur 62. Le joint annulaire intérieur 62 est interposé de manière étanche entre l’arbre 20 et la partie intérieure 56 autour de l’axe Z-Z. Le joint annulaire intérieur 62 est propre à être entraîné en rotation par l’arbre 20. La partie intérieure 56 étant vissée sur le manchon de démontage 48, un ensemble rotatif 64 comportant le joint annulaire intérieur 62, la partie intérieure 56, le manchon de démontage 48, la bague intérieure du roulement 40, la butée 42, la bague conique 44 et l’entretoise 46 est entraîné solidairement en rotation autour de l’axe Z-Z par l’arbre 20.
Le dispositif d’étanchéité 54 comporte un joint rotatif annulaire extérieur 66. Le joint annulaire extérieur 66 est placé entre la partie intérieure 56 et la partie extérieure 58. Le joint annulaire extérieur 66 est propre à autoriser la rotation de la partie intérieure 56 par rapport à la partie extérieure 58. Le joint annulaire 66 rotatif est à lèvre simple ou double ou est un joint KALSI.
Le dispositif d’étanchéité 54 comporte en outre un joint annulaire externe 63. Le joint annulaire 63 externe est placé entre la partie extérieure 58 et l’élément tubulaire 34. Le joint annulaire 63 est propre à assurer l’étanchéité entre la partie extérieure 58 et l’élément tubulaire 34.
Le palier 38 comporte également une entretoise de calage avant 68 montée sur l’arbre 20. L’entretoise de calage 68 est accolée contre la partie intérieure 56 du dispositif d’étanchéité 54 selon l’axe principal Z-Z et à la connexion filetée 12A ou 14A de la .
L’entretoise de calage 68 est la pièce du palier 38 la plus proche de l’extrémité 28 de l’arbre 20 associée au palier 38.
La présente invention vise à pallier ces inconvénients en proposant un dispositif de détection de l’état de santé de la cellule intégré au sein de celle-ci, et plus particulièrement disposé au sein de couches de polymères formant une enveloppe de cette cellule électrochimique.
La présente invention a ainsi pour principal objet une cellule électrochimique comprenant au moins un boîtier, une portion de stockage d’énergie électrique logée dans le boîtier, et des terminaux reliés à la portion de stockage d’énergie électrique, des parois du boîtier comprenant une couche externe, la cellule électrochimique comprenant au moins un dispositif de détection et/ou d’émission d’ondes acoustiques disposé entre la couche externe et la portion de stockage d’énergie électrique.