INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Comme représenté sur la , la valve de purge 92 comprend une tige 93 dont la tête 94 forme la surface d’appui de l’organe de rappel 74 de l’organe d’obturation 65, ainsi qu’un anneau de manipulation 97 à son extrémité opposée, à l’extérieur de la base 20. La valve de purge 92 comprend également un organe de rappel 95, de type ressort de compression, agencé pour solliciter la tête 94 vers son siège 96. Lorsque la tête 94 est en appui étanche contre le siège 96, la valve de purge 92 est fermée et permet le fonctionnement normal de l’organe d’obturation 65.
Dans cet exemple, le coefficient de facilité d’apprentissage est ainsi multiplié par 1.2 ce qui donne .
La force mémorielle est donc multipliée par 1.584, donnant .
Le taux de connaissance est inférieur au premier taux de connaissance donc la proposition du rendu de la séquence est effectuée. Septième rendu de l’élément audiovisuel :
le taux de connaissance est augmenté de . Le taux de connaissance est donc de 0.30651877 (soit environ 0.31). Le taux de connaissance est inférieur à la première valeur du taux de connaissance donc la proposition du rendu de la séquence est effectuée. Huitième rendu de l’élément audiovisuel :
Lors de l’apparition de l’entité nommée, à t+10j, le taux de connaissance est de . Le taux de connaissance est augmenté de . Le taux de connaissance est donc de 0.3724956 (soit environ 0.37).
Le taux de connaissance est inférieur au premier taux de connaissance donc la proposition du rendu de la séquence est effectuée. Neuvième rendu de l’élément audiovisuel :
Lors de l’apparition suivante de l’entité nommée, à t+12j, le taux de connaissance est de . Le taux de connaissance est augmenté de . Le taux de connaissance est donc de 0.42005274 (soit environ 0.42).
Comme précédemment, du fait de la succession de plusieurs (ici trois) évènements de type Apparition, le coefficient de facilité d’apprentissage est multiplié à nouveau par 1.2 ce qui donne .
La force mémorielle est donc multipliée par 1.9008 ce qui donne .
Le taux de connaissance est inférieur au premier taux de connaissance donc la proposition du rendu de la séquence est effectuée. Dixième rendu de l’élément audiovisuel :
Lors de l’apparition de l’entité nommée, à t+14j, le taux de connaissance est de . Le taux de connaissance est augmenté de . Le taux de connaissance est donc de 0.59433939 (soit environ 0.60). Onzième rendu de l’élément audiovisuel :
Lors de l’apparition de l’entité nommée, à t+17j, le taux de connaissance est de . Le taux de connaissance est augmenté de .
Le taux de connaissance est donc de 0.76198422 (soit environ 0.76).
Le taux de connaissance est supérieur au premier taux de connaissance donc la proposition du rendu de la séquence n’est pas effectuée.
Lorsque la séquence est considérée comme connue (comme dans le dernier rendu ci-dessus), la valeur courante de l’indicateur temporaire de capacité mémorielle (appelée ci-après valeur finale de l’indicateur temporaire de capacité mémorielle) est utilisée pour initialiser (ou mettre à jour) la capacité mémorielle de l’utilisateur.
Selon l’invention, la création de la liaison covalente entre l’azoture et l’alcyne correspond à une étape dite de « chimie-click », la partie N 3 de l’azoture réagissant avec un alcyne. L’azoture s’entend des sels de l'acide azothydrique HN 3 , ou des azotures organiques dans lesquels un des atomes d'azote est lié de façon covalente avec un atome de carbone d'un composé organique (par exemple l’azoture de méthyle CH 3 N 3 ). Préférentiellement l’azoture est représenté par la formule N 3 . L’alcyne s’entend des molécules ayant pour formule générale C n H 2n-2 , et qui sont caractérisées par la présence d’au moins une triple liaison. Préférentiellement l’alcyne est un cyclooctyne, encore plus préférentiellement le dibenzocyclooctyne (DBCO).
Le fragment Fc, ledit peptide et éventuellement le(s)dit(s) espaceur(s), sont couplés à l’alcyne ou à l’azoture par toute technique de couplage moléculaire classiquement utilisée (telle qu’une conjugaison). Toute technique peut également être utilisée pour lier de façon covalente le fragment Fc à l’espaceur et/ou le peptide à l’espaceur.
Plus particulièrement, une technique de conjugaison s’entend d’une conjugaison enzymatique ou d’une conjugaison chimique. Une conjugaison enzymatique s’entend par exemple d’une conjugaison à l’aide d’une transglutaminase qui catalyse la formation de liaisons covalentes entre des groupes amines libres et des résidus de glutamine ou de lysine ou encore à l’aide d’une transpeptidase telle que la sortase. Pour de plus amples informations concernant la conjugaison enzymatique, voir par exemple la demande de brevet US20160361434 ou US20170313787, ou encore la publication Ohtsuka et al., Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry Volume 64, 2000 - Issue 12, Comparison of Substrate Specificities of Transglutaminases Using Synthetic Peptides as Acyl donors. Le substrat de la transglutaminase est par exemple un peptide comportant un résidu glutamyl (un Qtag), tel que représenté par SEQ ID NO : 27 (LLQG). Une conjugaison chimique s’entend par exemple d’une liaison covalente entre une cystéine isolée ou participant à un pont disulfure après réduction de celui-ci et par exemple un maléimide. Un exemple d’une telle conjugaison est représenté en . Dans cet exemple, le fragment Fc comprend un peptide Qtag et ledit fragment Fc est lié à un espaceur (lui-même couplé à un azoture), grâce à l’action de la transglutaminase qui va créer une liaison covalente entre le résidu glutamyl du Qtag et le groupe NH 2 porté par l’espaceur PEGn.
Selon l’invention, le terme « couplé » ou « couplage moléculaire » s’entend de l’établissement d’une liaison covalente, ainsi le fragment Fc et/ou le peptide et/ou l’espaceur est lié de façon covalente à un alcyne ou un azoture. Le terme « lié » s’entend également d’une liaison covalente. Ainsi, à titre d’exemple, l’expression « le fragment Fc est couplé à un azoture et ledit peptide est lié à un espaceur, lui-même couplé à un alcycne, tel qu’un cyclooctyne, et en particulier le DBCO » peut également se lire « le fragment Fc est lié de façon covalente à un azoture et ledit peptide est lié de façon covalente à un espaceur, ledit espaceur étant lui-même lié de façon covalente à un alcycne, tel qu’un cyclooctyne, et en particulier le DBCO ».
Utilisation des molécules hybrides selon l’invention
Dans un second aspect, la présente invention concerne également une molécule hybride telle que définie précédemment, pour son utilisation comme médicament.
Plus particulièrement, selon l’invention, lesdites molécules hybrides sont destinées à cibler et à lyser dans l’organisme des patients, par ADCC et/ou phagocytose et/ou activation du complément, toutes les cellules exprimant des récepteurs lymphocytaires auto-réactifs dans le cadre d’une vascularite auto-immune : à savoir les cellules B (lymphocytes) exprimant à leur surface les BCR reconnaissant au moins un des peptides de l’invention (auto-anticorps responsables d’une vascularite auto-immune, se liant à au moins un peptide selon l’invention) et les lymphocytes T exprimant à leur surface les TCR reconnaissant au moins un des peptides selon l’invention. En effet, la molécule hybride selon l’invention se lie à ces cellules grâce au peptide : il s’agit de la cible épitopique dudit récepteur lymphocytaire auto-réactif. La molécule hybride selon l’invention se lie aussi aux cellules permettant de détruire les lymphocytes B et/ou T exprimant à leur surface les récepteurs lymphocytaires auto-réactifs impliqués dans une vascularite auto-immune grâce à son fragment Fc, ligand naturel des récepteurs Fc (par exemple Fc-gamma récepteur (FcγR) si le fragment Fc est issu d’une IgG), présents notamment à la surface des macrophages mais aussi des cellules NK (“Natural Killers“).
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une molécule hybride, telle que définie précédemment, pour son utilisation dans le traitement d’une vascularite auto-immune, en particulier la granulomatose avec polyangéite, la granulomatose éosinophilique avec polyangéite et la micropolyangéite. Selon un mode de réalisation préféré, l’invention concerne une molécule hybride, telle que définie précédemment, pour son utilisation dans le traitement d’une granulomatose avec polyangéite.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une molécule hybride telle que défini précédemment et comprenant un peptide choisi dans le groupe constitué par : SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO : 2, SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 15, SEQ ID NO : 16, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO : 18, SEQ ID NO : 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO : 22, SEQ ID NO : 23, SEQ ID NO : 31, SEQ ID NO : 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO : 34, SEQ ID NO : 35, SEQ ID NO : 36, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO : 38, SEQ ID NO : 39, SEQ ID NO : 40, SEQ ID NO : 41, SEQ ID NO : 42, SEQ ID NO : 43, SEQ ID NO : 44, SEQ ID NO : 45, SEQ ID NO : 46, SEQ ID NO : 47, SEQ ID NO : 48, SEQ ID NO : 49, SEQ ID NO : 50 et SEQ ID NO : 51, pour son utilisation dans le traitement d’une vascularite auto-immune, de préférence la granulomatose avec polyangéite.
Selon un mode de réalisation, l’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant une molécule hybride selon l’une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Selon l’invention « un véhicule pharmaceutiquement acceptable » s’entend de toute formulation rendant la composition apte à être administrée à un patient, sous n’importe quelle forme galénique.
La présente invention concerne également une méthode de traitement d’une vascularite auto-immune, en particulier la granulomatose avec polyangéite, comprenant l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une molécule hybride selon l’invention.
L’invention concerne également l’utilisation d’une molécule hybride selon l’invention pour la préparation d’un médicament destiné au traitement d’une vascularite auto-immune, en particulier la granulomatose avec polyangéite.
Selon un autre mode de réalisation, la molécule hybride selon l’invention peut être couplée à au moins un radioisotope ou à au moins un fluorochrome, tels que A488 ou A647. De telles molécules peuvent avantageusement être utilisées comme outils moléculaires traceurs.
Selon un autre mode de réalisation, l’invention concerne ainsi l’utilisation in vitro ou ex vivo d’une molécule hybride comprenant au moins un fragment Fc d’anticorps lié de façon covalente à au moins un peptide se liant à un lymphocyte auto-réactif impliqué dans une vascularite auto-immune, au moins un espaceur étant optionnellement présent entre ledit fragment Fc et ledit peptide, comme outil moléculaire. De telles constructions peuvent notamment être utilisées pour analyser la fixation des molécules hybrides aux auto-anticorps et aux récepteurs Fc des macrophages et des cellules NK, ainsi que pour analyser la réactivité des macrophages et des cellules NK à la fixation des hybrides suivie du pontage de ceux-ci par les auto-anticorps…. Les radioisotopes et/ou fluorochromes sont de préférence couplés sur le fragment Fc, encore plus particulièrement au niveau du Qtag (si présent) ou au niveau des lysines.
Procédé de production des molécules hybrides selon l’invention
Pour assurer la protection du dispositif mandataire PXY 120 du réseau de communication 100, le système d’exposition de données SYS 190 comporte préférentiellement un premier pare-feu FW1 130 entre le dispositif mandataire PXY 120 et le réseau de communication 100, le premier pare-feu FW1 130 étant configuré pour limiter les échanges entre le dispositif mandataire PXY 120 et le réseau de communication 100 aux besoins de l’obtention par le dispositif mandataire PXY 120 des informations sur les conditions de transmission dans le réseau de communication 100. Le premier pare-feu FW1 130 supprime la capacité du réseau de communication 100 d’inonder (« flooding » en anglais) de messages le dispositif mandataire PXY 120, typiquement par déni de service distribué DDoS (« Distributed Deny of Service » en anglais).
Le dispositif mandataire PXY 120 est destiné à traiter les informations de conditions de transmission dans le réseau de communication 100 et à transmettre ces informations après traitement à l’équipement RNE 160 dans le domaine rouge. Un agencement particulier du dispositif mandataire PXY 120 est détaillé ci-après en relation avec la , et un procédé décrivant le fonctionnement du dispositif mandataire PXY 120 est détaillé ci-après en relation avec la dans un mode de réalisation particulier.
Pour renforcer la sécurisation du domaine rouge, le système d’exposition de données SYS 190 comporte un deuxième pare-feu FW2 140 entre le dispositif mandataire PXY 120 et le domaine rouge, afin de limiter les échanges entre le dispositif mandataire PXY 120 et le domaine rouge aux besoins de l’exposition par le dispositif mandataire PXY 120 des informations sur les conditions de transmission dans le réseau de communication 100. Le deuxième pare-feu FW2 140 supprime la capacité du dispositif mandataire PXY 120 d’inonder (« flooding » en anglais) de messages la diode D 150 et par conséquent le domaine rouge.
Ainsi, grâce au premier pare-feu FW1 130 et au deuxième pare-feu FW2 140, le dispositif mandataire PXY 120 est contenu dans une zone démilitarisée DMZ (« DeMilitarized Zone » en anglais).
Préférentiellement, le premier pare-feu FW1 130 et le deuxième pare-feu FW2 140 incluent un système de prévention des intrusions IPS (« Intrusion Prevention system » en anglais) afin de détecter, prévenir et contrer d’éventuelles tentatives d’intrusions malveillantes.
Ainsi, préférentiellement, les transmissions depuis le dispositif mandataire PXY 120 vers l’équipement RNE 160 sont réalisées conformément au protocole UDP tel que défini dans le document normatif RFC 768. Un arrangement particulier permettant des échanges sécurisés avec l’équipement RNE 160 en utilisant toutefois un protocole bidirectionnel, tel que le protocole TCP (« Transmission Control Protocol » en anglais) défini dans le document normatif RFC 791, est présenté ci-après en relation avec la .
Il convient de noter que les messages transmis, de manière sécurisée (tunnels…), par le domaine rouge à travers le domaine noir utilisent un autre chemin de données que via le dispositif mandataire PXY 120.
Il convient aussi de noter qu’un ou plusieurs autres pares-feux peuvent être présents dans le domaine rouge entre le système d’exposition de données SYS 190 et l’équipement RNE 160 afin de renforcer la sécurité de l’équipement RNE160 et plus généralement du domaine rouge.
La illustre schématiquement un agencement particulier de dispositif mandataire PXY 120.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte une première base de données MDB 250 dédiée au stockage d’informations de métrologie relatives au réseau de communication BN 100. Lorsque l’équipement RNE 160 a besoin, par configuration, uniquement des informations de métrologie relatives au réseau de communication BN 100, le dispositif mandataire PXY 120 peut être configuré pour exporter uniquement le contenu de la première base de données MDB 250 audit équipement RNE 160.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte une deuxième base de données, appelée ici (« herein » en anglais) base de données intermédiaire de topologie ITDB 260, dédiée au stockage d’informations de topologie relatives au réseau de communication BN 100. Lorsque l’équipement RNE 160 a besoin, par configuration, uniquement des informations de topologie relatives au réseau de communication BN 100, le dispositif mandataire PXY 120 peut être configuré pour exporter uniquement le contenu de la deuxième base de données ITDB 260 audit équipement RNE 160.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte une troisième base de données, appelée ici (« herein » en anglais) base de données de topologie TDB 280, dédiée au stockage d’informations agrégées de métrologie et topologie relatives au réseau de communication BN 100. Lorsque l’équipement RNE 160 a besoin, par configuration, d’informations agrégées de métrologie et de topologie relatives au réseau de communication BN 100, le dispositif mandataire PXY 120 peut être configuré pour exporter uniquement le contenu de la troisième base de données ITDB 260 audit équipement RNE 160.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte un premier tampon mémoire (« buffer » en anglais) MB 210 dédié à collecter des données de métrologie MD 200a transmises via le réseau de communication BN 100 et relatives à des qualités de liens du réseau de communication BN 100. Le dispositif mandataire PXY 120 est configuré pour stocker dans le premier tampon mémoire MB 210 chaque message qui inclut des données de métrologie et qui est reçu du réseau de communication BN 100 pendant une fenêtre temporelle de durée prédéfinie. Le premier tampon mémoire MB 210 permet d’absorber des pics de volume de données de métrologie qui pourraient survenir du réseau de communication BN 100.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte un processeur, ou module de traitement, de données de métrologie MP 230, en charge de transférer des données stockées dans le premier tampon mémoire MB 210 vers la première base de données MDB 250. Le processeur de données de métrologie MP 230 est configuré pour ajouter un identifiant par ensemble de données de métrologie stocké dans la première base de données MDB 250, l’identifiant en question permettant de déterminer quelles données dans la première base de données MDB 250 sont les plus récentes. Le processeur de données de métrologie MP 230 peut être configuré pour effectuer du filtrage dans les messages stockés dans le premier tampon mémoire MB 210, notamment pour éviter d’insérer des données de métrologie déjà obsolètes dans la première base de données MDB 250 et ainsi éviter que ces données obsolètes ne soient ensuite exposées à l’équipement RNE 160.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte un deuxième tampon mémoire TB 220 dédié à collecter des données de topologie TD 200a transmises via le réseau de communication BN 100 et relatives audit réseau de communication BN 100. Le dispositif mandataire PXY 120 est configuré pour stocker dans le deuxième tampon mémoire TB 220 chaque message qui inclut des données de topologie et qui est reçu du réseau de communication BN 100 pendant la fenêtre temporelle de durée prédéfinie. Le deuxième tampon mémoire TB 220 permet d’absorber des pics de volume de données de topologie qui pourraient survenir du réseau de communication BN 100.
Le dispositif mandataire PXY 120 comporte un processeur, ou module de traitement, de données de topologie TP 240, en charge de transférer des données stockées dans le deuxième tampon mémoire TB 220 vers la deuxième base de données ITDB 260. Le processeur de données de topologie TP 240 est configuré pour ajouter un identifiant à chaque ensemble de données de topologie stocké dans la deuxième base de données ITDB 260, l’identifiant en question permettant de déterminer quelles données dans la deuxième base de données ITDB 260 sont les plus récentes. Le processeur de données de topologie TP 230 peut être configuré pour effectuer du filtrage dans les messages stockés dans le deuxième tampon mémoire MB 210, notamment pour éviter d’insérer des données de topologie déjà obsolètes dans la deuxième base de données ITDB 260 et ainsi éviter que ces données obsolètes ne soient ensuite exposées à l’équipement RNE 160. Dans un mode de réalisation particulier, le processeur de données de topologie TP 230 est configuré pour retenir un état stable de lien le plus récent lorsque le contenu du deuxième tampon mémoire montre des changements intempestifs d’état de lien (« link state flapping » en anglais) pour un ou plusieurs liens dans le réseau de communication BN 100.
La sectorisation du distributeur nécessite la mise en place de moyens d’étanchéité pour minimiser à la fois les fuites intersecteurs mais également les fuites avec les pièces avoisinantes au niveau des interfaces, et ainsi maximiser la quantité de gaz s’écoulant dans la veine autour des pales du distributeur.
Concernant les fuites intersecteurs, il est connu d’implanter de fines plaquettes d’étanchéité entre deux secteurs adjacents au niveau des couronnes.
Concernant les fuites d’interface, il est connu de rapporter sur chaque secteur de distributeur deux lamelles amont destinées à apprendre appui sur les parois de la chambre de combustion et une lamelle aval destinée à prendre appui sur un carter de turbine.
Un tel distributeur est perfectible et présente plusieurs axes d’amélioration.
En effet, premièrement, l’implantation des plaquettes nécessite l’usinage de fentes sur les flancs de chaque secteur au niveau des couronnes. Les fentes sont généralement usinées via un procédé d’électroérosion plus connu sous l’acronyme anglais EDM pour « Electrical Discharge Machining ». Un tel usinage est complexe à mettre en œuvre, d’autant plus que les tolérances dimensionnelles et géométriques associées aux fentes sont faibles. Ainsi, le risque de mise au rebut d’un secteur pour non-respect des tolérances est élevé.
Deuxièmement, la mise en place des plaquettes lors de l’assemblage du distributeur est complexe puisqu’elle nécessite d’importantes ressources matérielles et humaines.
Troisièmement, des fuites résiduelles persistent malgré les moyens d’étanchéité, notamment au niveau des extrémités axiales des plaquettes et au niveau des extrémités circonférentielles des lamelles. En effet, d’une part, la dimension axiale des plaquettes est inférieure à la dimension axiale des couronnes. Et d’autre part, des jeux fonctionnels demeurent entre les extrémités circonférentielles des lamelles, ces jeux évoluant selon le régime de fonctionnement de la turbomachine.
Quatrièmement, la fabrication de chaque secteur de distributeur est longue et fastidieuse.
Cinquièmement, la sectorisation du distributeur implique obligatoirement la présence d’un désalignement, aussi petit soit-il, entre les secteurs autour de l’axe X. Ce désalignement peut par exemple être constaté par la présence de marches entre deux secteurs successifs, au niveau des couronnes. Un tel désalignement implique que la section de passage n’est pas homogène, et autrement dit que la section de passage varie d’un secteur à un autre, au détriment du rendement de la turbomachine. En outre, les marches créées par ce désalignement génèrent des perturbations au sein de l’écoulement, qui ont également un impact négatif sur le rendement de la turbomachine.
L’objectif de la présente invention est donc d’apporter une solution simple, efficace et économique permettant de répondre au moins partiellement aux axes d’amélioration précités.
L’invention propose ainsi un distributeur pour une turbine d’une turbomachine d’aéronef, le distributeur comprenant une couronne interne et une couronne externe coaxiales et centrées sur un axe X, le distributeur comprenant en outre une rangée annulaire de pales qui relient entre elles les couronnes interne et externe, caractérisé en ce que les couronnes interne et externe sont chacune monobloc et s’étendent de manière continue autour de l’axe X.