INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
i) soit les séquences ont toutes la même longueur : dans ce cas l’alignement est généré en alignant toutes les séquences sur leur extrémité N-terminale,
ii) soit elles n’ont pas toutes la même longueur : dans ce cas il est difficile d’utiliser les méthodes d’alignements multiples, qui sont généralement utilisées pour un nombre de séquences moins conséquent. Dans ce cas, il est possible de sélectionner un échantillon représentatif de la population de séquences étudiées et d’utiliser la suite HMMER (http://hmmer.org) qui permet de générer un profil sur lequel toutes les séquences peuvent ensuite s’aligner une à une (en utilisant les fonctions hmmbuild et hmmcalibrate). Cette méthode permet d’aligner des centaines de milliers de séquences dans un temps de l’ordre de la minute.
La qualité de l’alignement des séquences peut être évaluée (étape E12’) via le calcul d’un ou plusieurs scores (détaillés plus loin) relatifs à l’impact des gaps dans l’alignement (score S8), la redondance du lot de séquence (score S10), l’impact des régions hypervariables (score S11), l’impact des délétions et insertions (score S12), l’impact des modifications post-traductionnelles (score S13), et/ou à l’impact de l’existence de différents sous-types (score S14). Les scores S11, S12, et S13 sont définis à partir de données présentes dans la littérature.
Une ou plusieurs fonctions de score peuvent être calculées à ce stade pour évaluer si l’ensemble des séquences alignées après nettoyage est suffisamment complet et robuste pour permettre de prédire efficacement l’existence d’une région cible thérapeutique au sein de la protéine candidate sélectionnée. La fonction de score f(S3) détaillée plus loin traduit la qualité de l’alignement et de la prédiction possible. Certains termes de cette fonction décrivent la précision avec laquelle les séquences initiales sont décrites et ont un impact sur les résultats statistiques (f(S3QS) et d’autres termes de cette fonction montrent l’hétérogénéité du lot de séquences étudié et ont un impact sur la description de la cible elle-même f(S3SC). Plus précisément, la fonction de score f(S3QS) traduit l’impact de l’alignement sur la prédiction statistique de la région cible et la fonction de score f(S3SC) traduit l’impact de l’alignement sur la prédiction de la cible.
Si la qualité prédite de l’alignement est faible, le procédé peut être interrompu pour être recommencé à partir de nouvelles séquences initiales.
A l’issue de cette étape d’alignement, l’utilisateur dispose d’un ensemble de séquences nettoyées et alignées dites “séquences à tester”.
Dans ces séquences à tester, les résidus invariants sont ensuite identifiés (étape E13). Les “résidus invariants” sont par définition des acides aminés qui ne changent pas (ou quasiment pas) de position au sein de la protéine, dans toutes les séquences à tester étudiées. Dans la mesure où les méthodes de séquençage ne sont pas fiables à 100%, un taux moyen d’erreur de 0,3% peut être appliqué (Cheng C. et al , 2022). Ainsi, dans le cadre de la présente invention, un résidu est défini comme “invariant” s'il est présent à une même position sur au moins 99,7% des séquences à tester.
La qualité de la sélection des résidus invariants peut avantageusement être évaluée en calculant la richesse mutationnelle des séquences (étape E13’). Notamment, le score S18 peut être calculé (voir plus loin). Grâce à ce score, il est possible de vérifier que les séquences sur lesquelles les résidus invariants ont été détectés sont suffisamment hétérogènes. En effet, pour pouvoir affirmer qu’un résidu est invariant et ce pour des raisons fonctionnelles (des mutations sont apparues à cette position, mais n’ont pas été sélectionnées car elles étaient léthales) il faut pouvoir montrer que des mutations sont apparues ailleurs sur la séquence.
Une fois que le nombre de résidus invariants est connu, il est avantageux de déterminer le pourcentage de ces résidus en calculant le score S19. Ce score permet d’évaluer l’impact des positions invariantes sur le résultat final. Les cibles ayant le plus de chance d’être stables au long terme (donc d’être dans l’incapacité de muter sans modifier l’activité réplicative du virus, donc empêchant l’apparition de mutations qui pourraient rendre les mutants résistants au traitement) sont celles qui sont les plus invariantes, donc constituées du plus grand nombre de résidus invariants.
Il est également possible de calculer la fonction de score qui permet d’évaluer le degré d’invariance du lot de séquences étudiées, et donne une idée de son incapacité mutationnelle à long terme. Ce degré d’invariance dépend de plusieurs variables telles que : la qualité de l’alignement, le nombre total de mutations, le nombre d’invariants, le nombre de synthétiques létaux (qui représentent une invariance à deux résidus) et le nombre de mutations apparues pour des raisons fonctionnelles et non dues à la présence d’un ancêtre commun.
Comme spécifié sur la , d’autres résidus d’intérêt peuvent également être sélectionnés dans la méthode de l’invention. Il s’agit de résidus qui ne sont pas invariants, mais qui appartiennent à des couples de covariants d’intérêt (étape E14).
Plusieurs tests statistiques permettent de définir la covariation d’un couple de variables dans une liste de variables. Le test statistique du est l’un d’entre eux. Il permet de déterminer, selon un seuil, si les variables prises deux à deux sont indépendantes les unes des autres. Dans le cadre de la présente invention, il est notamment possible d’utiliser le de Noivirt défini plutôt sous la forme (où A et B sont les acides aminés spécifiques trouvés aux positions i et j), qui permet de prendre en compte chaque résidu parmi 20 et pas seulement l’état muté ou non muté du résidu d’origine. Une fois ce défini, il est préférable de réajuster les résultats pour rejeter les faux positifs dus à la multiplicité des tests effectués. Ainsi les p-values peuvent être réajustées en utilisant une méthode connue sous sa dénomination anglaise (“false discovery rate”). Les résidus sont considérés comme “dépendants” ou “covariants” si leur p-value est en dessous de 0,05 (Noivirt O. et al .).
Présentation de l’invention Elle propose notamment à cet effet un procédé de surveillance destiné à être mis en œuvre dans un véhicule comprenant une chaîne de transmission comprenant un dispositif de frein comportant une roue munie de dents et un doigt de frein propre à prendre sur ordre d’un premier calculateur une position d’immobilisation, dans laquelle il est logé entre deux dents pour immobiliser le véhicule, ou une position découplée, dans laquelle il est découplé de la roue.
Ce procédé de surveillance se caractérise par le fait qu’il comprend une étape dans laquelle, lorsqu’un second calculateur transmet périodiquement au premier calculateur une position du doigt de frein souhaitée par le conducteur, on enregistre cette position souhaitée en tant que position réelle lorsque le premier calculateur la reçoit et qu’elle correspond à une position en cours du doigt de frein, et lorsque cette position souhaitée n’est pas reçue par le premier calculateur N fois consécutives, avec N ≥ 2, on ordonne au premier calculateur de maintenir le doigt de frein dans la position réelle enregistrée et on déclenche une génération d’une alerte pour l’usager.
Ainsi, dès que la communication est interrompue entre les premier et second calculateurs, le dispositif de surveillance en informe le premier calculateur et l’usager du véhicule qui est alors en capacité d’agir en conséquence.
- dans son étape, le nombre N peut être compris entre 50 et 500 ;
- dans son étape, chaque fois que le premier calculateur ne reçoit pas la position souhaitée, on peut incrémenter d’une unité une valeur en cours d’un compteur, et, lorsque cette valeur en cours devient égale à N, on peut ordonner au premier calculateur de maintenir le doigt de frein dans la position réelle enregistrée et on peut déclencher la génération d’alerte ;
- en présence de la dernière option, dans son étape, lorsque le premier calculateur reçoit de nouveau une position souhaitée correspondant à la position réelle enregistrée, alors que la valeur en cours du compteur est strictement inférieure à N, on peut remettre à zéro la valeur en cours du compteur ;
- dans son étape, lorsque le premier calculateur reçoit de nouveau une position souhaitée correspondant à la position réelle enregistrée pendant au moins une durée choisie, on peut cesser de déclencher la génération d’alerte ;
- en présence de la dernière option, dans son étape, la durée choisie peut être comprise entre 500 ms et 1500 ms ;
- dans son étape, en cas de déclenchement d’une génération d’alerte, on peut aussi effectuer dans le véhicule un enregistrement d’au moins un code défaut représentatif d’une absence de réception de la position souhaitée au moins N fois consécutives ;
- en présence de la dernière option, dans son étape, on peut enregistrer le code défaut dans le premier calculateur et/ou le second calculateur.
L’invention propose également un produit programme d’ordinateur comprenant un jeu d’instructions qui, lorsqu’il est exécuté par des moyens de traitement, est propre à mettre en œuvre un procédé de surveillance du type de celui présenté ci-avant, dans un véhicule comprenant une chaîne de transmission comprenant un dispositif de frein comportant une roue munie de dents et un doigt de frein propre à prendre sur ordre d’un premier calculateur une position d’immobilisation, dans laquelle il est logé entre deux dents pour immobiliser le véhicule, ou une position découplée, dans laquelle il est découplé de la roue, pour surveiller des communications entre un second calculateur et le premier calculateur.
L’invention propose également un dispositif de surveillance destiné à équiper un véhicule comprenant une chaîne de transmission comprenant un dispositif de frein comportant une roue munie de dents et un doigt de frein propre à prendre sur ordre d’un premier calculateur une position d’immobilisation, dans laquelle il est logé entre deux dents pour immobiliser le véhicule, ou une position découplée, dans laquelle il est découplé de la roue.
Ce dispositif de surveillance se caractérise par le fait qu’il comprend au moins un processeur et au moins une mémoire agencés pour effectuer les opérations consistant, lorsqu’un second calculateur transmet périodiquement au premier calculateur une position du doigt de frein souhaitée par un usager, à enregistrer cette position souhaitée en tant que position réelle lorsque le premier calculateur la reçoit et qu’elle correspond à une position en cours du doigt de frein, et lorsque cette position souhaitée n’est pas reçue par le premier calculateur N fois consécutives, avec N ≥ 2, à ordonner au premier calculateur de maintenir le doigt de frein dans la position réelle enregistrée et à déclencher une génération d’une alerte pour l’usager.
L’invention propose également un véhicule, éventuellement de type automobile, et comprenant, d’une part, une chaîne de transmission comprenant un dispositif de frein comportant une roue munie de dents et un doigt de frein propre à prendre sur ordre d’un premier calculateur une position d’immobilisation, dans laquelle il est logé entre deux dents pour immobiliser le véhicule, ou une position découplée, dans laquelle il est découplé de la roue, et, d’autre part, un dispositif de surveillance du type de celui présenté ci-avant.
Les chaudières à gaz sont généralement très réactives en ce sens qu’elles permettent une élévation de température rapide. Mais cela s’opère au prix d’une importante consommation de gaz.
Il existe un besoin pour proposer une chaudière à gaz qui présente une faible consommation de gaz.
RESUME Pour atteindre cet objectif, selon un mode de réalisation on prévoit une chaudière à gaz comprenant un brûleur, un corps de chauffe chauffé par le brûleur et un serpentin de circulation d’un fluide à chauffer, le serpentin étant en conduction thermique avec le corps de chauffe, caractérisé en ce que le corps de chauffe comprend : - un tube creux s’étendant suivant une direction longitudinale et dont une portion au moins de la paroi externe entourée par le serpentin, le volume interne du tube étant configuré pour recevoir de l’air chauffé par le brûleur par une première extrémité et pour faire circuler l’air chauffé vers une deuxième extrémité, - une pluralité de plateaux disposés de manière successive dans le tube suivant la direction longitudinale, les plateaux étant configurés pour freiner l’air chauffé.
Grâce à cette disposition, on crée une colonne de chauffage progressif du liquide, typiquement de l’eau, avec une coopération intime entre le tube creux et le serpentin qui l’entoure. À l’intérieur du tube creux, la pluralité de plateaux permet de freiner l’évacuation de l’air chauffé de sorte à favoriser une conduction thermique entre le tube et le serpentin le plus tôt possible suivant la direction longitudinale du tube. En freinant l’air chauffé, l’apport calorique vers le liquide circulant dans le serpentin est important dès la base du tube.
De manière surprenante, le demandeur a constaté que l’on pouvait, grâce à l’invention, optimiser très fortement l’apport de chaleur au liquide ; en particulier, en pratique, l’air ressortant du tube creux en partie supérieure est très peu chaud, ce qui révèle que les calories ont été progressivement évacuées vers le serpentin le long du tube.
Un autre aspect concerne une installation comprenant la chaudière et un dispositif de circulation de liquide monté en série avec le serpentin de sorte à former un système de chauffage à circulation de liquide ; ou encore, le liquide peut être un fluide caloporteur permettant d’échanger des calories avec un autre liquide présent dans un réservoir, par exemple pour un fonctionnement sous forme de chauffe-eau à accumulation dont la source chaude est le liquide chauffé dans le serpentin. L’installation comporte en outre une source d’alimentation en gaz.
La représente une vue de côté d’un mode de réalisation de la chaudière avec son enveloppe externe.
La représente une vue en coupe longitudinale dans le mode de réalisation donnée à la figure précédente.
La représente un exemple de coopération entre une colonne de plateaux et le tube creux.
Les figures 4 à 7 représentent des exemples de plateaux utilisables.
La montre une vue de profil d’un mode de réalisation d’un plateau.
Les dessins sont donnés à titre d'exemples et ne sont pas limitatifs de l’invention. Ils constituent des représentations schématiques de principe destinées à faciliter la compréhension de l’invention et ne sont pas nécessairement à l'échelle des applications pratiques. Cependant, les rapports de forme illustrés sont représentatifs de la réalité d’un mode de réalisation possible .
DESCRIPTION DÉTAILLÉE Avant d’entamer une revue détaillée de modes de réalisation de l’invention, sont énoncées ci-après des caractéristiques optionnelles qui peuvent éventuellement être utilisées en association ou alternativement : au moins un plateau 62,63,64,65 comprend au moins un trou traversant ; le tube 2 et au moins un plateau 62,63,64,65 définissent un passage d’air autour dudit plateau 62,63,64,65 ; la pluralité de plateaux 62,63,64,65 comprend successivement depuis une première extrémité 21 du tube 2, un premier jeu d’au moins un plateau 64 présentant avec la portion une première section de passage d’air, et un deuxième jeu d’au moins un plateau 64 présentant avec la portion une deuxième section de passage d’air, la deuxième section étant plus petite que la première section ; la pluralité de plateaux 62,63,64,65 comprend un plateau inférieur 65 au niveau de la première extrémité 21 du tube 2, le plateau inférieur 65 comprenant une face inférieure dirigée en face du brûleur 13 et dans laquelle la face inférieure comprend un relief 16 faisant saillie en regard du brûleur 13 ; le relief 16 est de forme conique ; les plateaux 62,63,64,65 sont équidistants les uns des autres suivant la direction longitudinale d ; les plateaux 62,63,64,65 sont montés sur une tige 61 s’étendant suivant la direction longitudinale d ; le tube 2 est circulaire et les plateaux 62,63,64,65 sont circulaires au moins un plateau 62,63,64,65 présente un bord chanfreiné 66 allant en s’évasant en direction de la deuxième extrémité 22 du tube 2 ; le brûleur 13 comprend au moins une veilleuse ; le corps de chauffe est entouré d’une couche d’isolation thermique 4 elle-même entourée d’une enveloppe externe 5 ; un socle 1 est configuré pour supporter le corps de chauffe de sorte que la direction longitudinale d du tube 2 soit verticale.
Les figures auxquelles il est fait référence pour présenter des modes de réalisation préféré de l’invention illustre la chaudière à gaz en tant que telle. Cette dernière peut, cependant, s’intégrer dans une installation plus large comprenant en premier lieu une source d’alimentation en gaz. Ce gaz peut notamment être un alcane, typiquement du propane ou du butane. Cette source peut être une bonbonne ou une cuve de gaz sous pression ou une source mutualisée du type « gaz de ville ». La chaudière permet la montée en température d’un liquide circulant dans un serpentin en conduction thermique avec un corps de chauffe dont la température s’élève grâce au gaz. Le liquide circulant dans le serpentin peut-être typiquement de l’eau.
Dans une application, le liquide chauffé dans le serpentin circule ensuite dans un circuit de chauffage, par exemple pour réaliser un chauffage central à usage domestique ou à usage industriel et agricole. Notamment, de l’eau chauffée grâce à la présente chaudière peut circuler au niveau de tables de pépinières, pour réguler la température de plants. Dans une autre application, également non limitative, le liquide chauffé par le serpentin sert à réchauffer un autre liquide, et en particulier de l’eau dans une cuve d’un chauffe-eau.
Ainsi, il convient de déterminer, pour chaque acide aminé de la protéine candidate, les liaisons chimiques (par exemple hydrogènes, hydrophobiques, ioniques et répulsives) auxquelles cet acide aminé pourrait potentiellement participer (étape E3 de la ). En particulier, il convient d’identifier, à partir de la structure tridimensionnelle de la protéine, les paires de résidus dont les acides aminés sont suffisamment proches pour que les liaisons chimiques identifiées puissent effectivement influer sur la fonction et/ou la stabilité de ces résidus (voir étape E4 de la ).
Les étapes additionnelles E3 et E4 permettent donc de mettre en évidence des couples d’acides aminés ayant une interaction chimique influant sur leur fonction, ou susceptible d’évoluer lors des modifications de l’environnement de la protéine (pH, température, force ionique, etc.). La stabilité des protéines est en effet souvent dépendante du pH, et varie en fonction du sous-type et/ou de l'origine de l’organismes hôte. Par exemple, l’hémagglutinine (HA) du virus de la grippe humaine est plus stable que l’hémagglutinine du virus aviaire (Galloway S. E. et al .). De plus, des mutations peuvent entraîner des modifications du réseau d'interaction chimique, et stabiliser ou déstabiliser cette protéine (Byrd-Leotis L. et al .).
Le réseau physico-chimique intraprotéique est constitué de plusieurs types d'interactions, telles que les interactions hydrophobes, hydrogènes, ainsi que les ponts salins, les interactions répulsives négatives et répulsives positives, entre autres (Dyson H. J. et al . ; Hubbard R. E. & Kamran Haider M. ; Sticke D. F. et al . ; Barlow D. J. & Thornton J. M ; Harrison J. S. et al .). Ces interactions permettent que la protéine possède une forme bien particulière : c’est pour cela qu’elles sont importantes. Si elles n’étaient pas là, la structure de la protéine et sûrement sa fonction seraient modifiées. C’est pourquoi ces régions riches de ces liaisons chimiques sont importantes à déterminer, dans le contexte de la méthode de l’invention.
Contrairement aux interactions hydrophobes et hydrogènes pour lesquelles la sensibilité au pH est négligeable (ou insuffisamment documentée), les interactions électrostatiques sont fortement affectées par les variations de pH (Harrison, J. S. et al. ; Pahari S. et al .). Les résidus d'histidine (pKa ≈ 6,4) sont des capteurs de pH biologiques car ils sont partiellement chargés à pH neutre et chargés positivement à pH acide (Pahari S. et al ; Kampmann T . et al.) . L'arginine et la lysine (pKa ≈ 13,8 et 10,7) sont plus basiques et invariablement protonées dans des conditions physiologiques (Pahari S. et al ; Fitch, C. A et al.). Cependant, de grandes fluctuations de pKa peuvent se produire en fonction du micro-environnement (Pahari S. et al. ; Harris T. K. & Turner G. J. ; Harms M. J. et al . ; Di Russo N. V. et al . ; Baumgart M. et al.) . Par conséquent, le pKa du groupe carboxyle chargé négativement de l'aspartate et du glutamate (pKa ≈ 3,4 et 4,1) se rapproche des valeurs de pH atteintes lors de la maturation endosomale (Pahari S. et al. ; Mellman I., et al.) . Par conséquent, la rupture des ponts salins (ou du moins leur affaiblissement dans le cas où la liaison hydrogène demeure), peut se produire si pH groupe carboxyl (Meuzelaar H. et al .). Enfin, les répulsions cation-cation et anion-anion induisent des déstabilisations importantes (Harrison J. S. et al .). Lorsque le pH baisse, les répulsions négatives peuvent également être perturbées et former potentiellement des liaisons hydrogène.
Le procédé ici décrit contient donc une étape de caractérisation des interactions chimiques existant entre tous les atomes de la protéine, ou à tout le moins ceux présents dans la région candidate sélectionnée précédemment. Cette étape vise notamment à identifier les interactions suivantes (Hubbard R. E. & Kamran Haider M. ; Barlow D. J. & Thornton J. M ; Harrison J. S. et al. ; Donald J. E. et al . ; Freitas R. F. de & Schapira M. ; Onofrio A. et al .) : Les liaisons hydrophobes entre atomes non polaires du type (CB, CG, CE, CD1, CD2, CE2, CE3, CZ2, CZ3, CH2, CE1, CZ, CG1, CG2, CD, CH2) appartenant aux acides aminés hydrophobes suivants (ALA, MET, TRP, PHE, TYR, VAL, LEU, ILE, PRO). Seront sélectionnés les atomes présentant ce type de liaisons, lorsque leur distance est inférieure à 4.2 Å. Les liaisons hydrogènes constituées d’un atome donneur de proton (OG, OG1, NE2, ND2, ND1, NE2, NZ, NE, NH1, NH2, OH, NE1) appartenant à un acide aminé donneur de proton (SER, THR, GLN, ASN, HIS, LYS, ARG, TYR, TRP) et d’un atome accepteur de proton (OG, OG1, OE1, OE2, OD1, OD2, ND1, NE2, OH) appartenant à un acide aminé accepteur de proton (SER, THR, GLU, ASP, GLN, ASN, HIS, TYR). Seront sélectionnés les atomes présentant ce type de liaisons, lorsque leur distance est inférieure à 3,5 Å (Hubbard R. E. & Kamran Haider M. ; Sticke D. F. et al .). Ces liaisons hydrogènes peuvent être constituées d’interaction entre deux chaines latérales ou entre une chaine latérale et la chaine principale de la protéine. Les donneurs de proton (N) de la chaine principale ou les accepteurs de proton de cette même chaine peuvent appartenir à n’importe quel acide aminé de la chaine principale. Les liaisons électrostatiques, de deux sortes : Les liaisons attractives (ponts salin ou interaction ionique) lorsqu’un cation (NE, NH1, NH2, NZ, NE2, ND1) d’un résidu chargé positivement (ARG, LYS, HIS), notamment lorsqu’il est à une distance inférieure à 4 Å d’un anion (OD1, OD2, OE1, OE2) porté par un résidu chargé négativement (ASP, GLU). Les liaisons répulsives constituées de deux atomes de charges identiques (-/-) ou (+/+), notamment lorsqu’ils sont séparés d’une distance inférieures à 5 Å (Barlow D. J. & Thornton J. M. ; Harrison J. S. et al .).
Tous les atomes chargés positivement et négativement peuvent être pris en considération dans le calcul, dans la mesure où les charges sont équitablement distribuées entre les groupes ionisables, par stabilisation de la résonance entre les charges.