INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
dans laquelle R2 est choisi parmi les groupes alkyle en C1 à C17 et alcényle en C2 à C17, R3 est choisi parmi les groupes alkyle en C1 à C4, alcényle ou alcynyle en C2 à C4, l'hydrogène, le groupe phényle ou benzyle, et M 1 est choisi parmi l'hydrogène, la monoéthanolamine (MEA), la diéthanolamine (DEA), ou la triéthanolamine (TEA).
Un R2 préféré est (CH 3 ) 3 CCH 2 CH(CH 3 )CH 2 - et un R3 préféré est un a méthyle.
Plus préférentiellement, R2 est (CH 3 ) 3 CCH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, R3 est un méthyle et M 1 est un hydrogène ou MEA. Le plus préférentiellement, R2 est (CH 3 ) 3 CCH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, R3 est un méthyle et M 1 est un hydrogène.
De manière particulièrement préférentielle, la composition selon la présente invention comprend de la piroctone olamine.
Avantageusement, le composé piroctone est présent en une quantité allant de 0,1 % en poids à 10 % en poids, de préférence de 0,3 % en poids à 5 % en poids, plus préférentiellement de 0,5 % en poids à 2 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Alpha-oléfine sulfonates La composition selon la présente invention comprend au moins un alpha oléfine sulfonate.
L'alpha oléfine sulfonate (également appelé ci-après α-oléfine sulfonate), comprend préférentiellement de 8 à 28 atomes de carbone, notamment de 10 à 24 atomes de carbone, mieux encore de 12 à 20 atomes de carbone et en particulier de 14 à 18 atomes de carbone.
(d) de l'éthanol.
Comme précédemment, les caractéristiques relatives à chacun de ces composés (a) à (d) peuvent être prises seules ou en combinaison.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture du complément de description qui suit, qui se rapporte à des exemples de compositions pharmaceutiques ainsi qu'à l'évaluation de leurs performances d'aérosolisation in vitro , deux des compositions pharmaceutiques étant des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, notées C et C', les trois autres étant des compositions pharmaceutiques comparatives conformes aux enseignements des documents [1] et [3], notées C [1] , C [1] ' et C [3] .
représente les graphes illustrant la fraction déposée de particules de salbutamol (exprimée en %) provenant de cinq doses de compositions pharmaceutiques C, C', C [1] , C [1] ' et C [3] telles qu'obtenues à T0, en fonction des étages de l'impacteur pharmaceutique NGI, les compositions pharmaceutiques C et C' étant conformes à l'invention et les trois autres étant des compositions pharmaceutiques comparatives, les compositions C [1] et C [1] ' étant conformes à l'enseignement du document [1] et la composition C [3] étant conforme à l'enseignement du document [3].
représente les graphes illustrant la fraction déposée de particules de salbutamol (exprimée en %) provenant de cinq doses des compositions pharmaceutiques C, C', C [ 1] , C [1] ' et C [3] telles qu'obtenues à T3M, en fonction des étages de l'impacteur pharmaceutique NGI.
représente les graphes illustrant la fraction déposée de particules de salbutamol (exprimée en %) provenant de cinq doses de la composition pharmaceutique C conforme à l'invention à T0 et à T3M, en fonction des étages de l'impacteur pharmaceutique NGI.
représente les graphes illustrant la fraction déposée de particules de salbutamol (exprimée en %) provenant de cinq doses de la composition pharmaceutique C' conforme à l'invention à T0 et à T3M, en fonction des étages de l'impacteur pharmaceutique NGI.
Cinq compositions pharmaceutiques C, C', C [ 1] , C [1] ' et C [3] ont été préparées à partir des composés suivants :
- du sulfate de salbutamol en tant que principe actif (a),
- du R-152a en tant que gaz propulseur (b),
- du polyéthylène glycol (c) ayant une masse moléculaire de 400 g/mol (PEG 400) ou de l'acide oléique en tant que tensioactif, et/ou
- de l'éthanol (d) en tant qu'excipient polaire.
Les aérosols-doseurs qui ont fait l'objet des tests ont été préparés avec les mêmes lots de composés, de cartouches en aluminium et de valves doseuses, selon un protocole opératoire identique.
Dans une première étape, une valve doseuse a été sertie sur chacune des cartouches avec un équipement adéquat.
Avantageusement, l'alpha-oléfine sulfonate linéaire est présent en une quantité allant de 0,1 % en poids à 20 % en poids, de préférence de 0,3 % en poids à 15 % en poids, plus préférentiellement de 0,5 % en poids à 10 % en poids, le plus préférentiellement de 0,5 % en poids à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la phase aqueuse est présente en une quantité allant de 60 % en poids à 90 % en poids, préférentiellement de 65 % en poids à 85 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Par exemple, ces ingrédients supplémentaires incluent des agents de correction du pH, agents conservateurs, antioxydants, parfums, électrolytes et stabilisateurs, extraits de plantes, protéines, acides aminés, vitamines, glycols, émollients, et leurs combinaisons.
Des exemples non limitatifs d'agents de correction du pH incluent acétate de potassium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium, hydroxyde de sodium, acide phosphorique, acide succinique, citrate de sodium, hydrogénocarbonate de sodium, et leurs combinaisons.
L'agent de correction du pH est utilisé en une quantité telle que le pH de la composition de la présente invention est inférieur ou égal à 6,5, de préférence de 2 à 6,5, plus préférentiellement de 3,5 à 4,5.
a) de 10 % en poids à 20 % en poids d'au moins un tensioactif anionique ;
b) de 2 % en poids à 10 % en poids d'acide lactique et de 1 % en poids à 5 % en poids d'au moins un bêta-hydroxy acide choisi parmi acide salicylique, acide 5-n-octanoyl salicylique, acide 5-n-décanoyl salicylique, acide 5-n-dodécanoyl salicylique, acide 5-n-heptyloxy salicylique, acide 4-n-heptyloxy salicylique, et leur combinaison ;
c) de 0,5 % en poids à 2 % en poids de piroctone olamine; et
d) de 0,5 % en poids à 3 % en poids d'au moins un alpha oléfine sulfonate de formule :
Ladite étape d) est préférentiellement réalisée par imprégnation consistant par exemple en la mise en contact du précurseur de catalyseur calciné obtenu à l’issue de l’étape c) avec au moins une solution, aqueuse ou organique (par exemple le méthanol ou l'éthanol ou le phénol ou l’acétone ou le toluène ou le diméthylsulfoxyde (DMSO)) ou bien constituée d'un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique, contenant au moins un précurseur de la phase active comprenant au moins un métal du groupe VIII au moins partiellement à l'état dissous, ou encore en la mise en contact du précurseur de catalyseur calciné obtenu à l’issue de l’étape c) avec au moins une solution colloïdale d'au moins un précurseur de la phase active comprenant au moins un métal du groupe VIII, sous forme oxydée ou sous forme réduite. De préférence, la solution est aqueuse. Le pH de cette solution pourra être modifié par l'ajout éventuel d'un acide ou d’une base.
De manière préférée, ladite étape d) est réalisée par imprégnation à sec, laquelle consiste à mettre en contact le précurseur de catalyseur calciné obtenu à l’issue de l’étape c) avec une solution, contenant au moins un précurseur de phase active comprenant au moins un métal du groupe VIII, dont le volume de la solution est compris entre 0,3 et 1,5 fois le volume poreux du support à imprégner.
Le métal du groupe VIII de la phase active est de préférence choisi parmi le nickel, le platine, le palladium. De préférence, le métal du groupe VIII est le palladium ou le platine et plus préférentiellement le palladium.
Lorsque le métal du groupe VIII est le palladium, la concentration en palladium en solution est ajustée selon le volume poreux du support encore disponible de façon à obtenir sur le catalyseur final une teneur en palladium généralement comprise entre 0,005 et 1% poids dudit élément par rapport au poids total du catalyseur, de préférence compris entre 0,01 et 0,7% poids, et encore plus préférentiellement compris entre 0,02 et 0,5% poids, de manière encore plus préférée entre 0,025 et 0,3% poids.
Lorsque le précurseur de la phase active à base d’au moins un métal du groupe VIII, de préférence le palladium, est introduit en solution aqueuse, on utilise avantageusement un précurseur sous forme de nitrate, de carbonate, de chlorure, de sulfate, d’hydroxyde, d’hydroxycarbonate, de formiate, d'acétate, d’oxalate, de complexes formés avec les acétylacétonates, ou encore de complexes tétrammine ou hexammine, ou de tout autre dérivé inorganique soluble en solution aqueuse, laquelle est mise en contact avec ledit support. De préférence, le précurseur est sélectionné parmi le chloropalladate de sodium et le nitrate de palladium.
Lorsque le précurseur de la phase active à base d’au moins un métal du groupe VIII, de manière préférée le palladium, est introduit sous forme d’une suspension colloïdale, on prépare une suspension colloïdale d'oxyde de métal du groupe VIII ou d'hydroxyde de métal du groupe VIII, de manière préférée d'oxyde de palladium ou d'hydroxyde de palladium, en phase aqueuse par mélange d’une solution aqueuse (I) comprenant au moins un hydroxyde sélectionné dans le groupe constitué par les hydroxydes d’alcalins et les hydroxydes d’alcalino-terreux et d’une solution aqueuse (II) comprenant au moins un précurseur de phase active de palladium. De préférence, ladite suspension colloïdale est généralement obtenue par hydrolyse du cation métallique, de préférence palladium, en milieu aqueux, ce qui conduit à la formation de particules d'oxyde ou d'hydroxyde métallique, de préférence de palladium, en suspension. La solution aqueuse d'hydroxyde d'alcalins ou d'hydroxyde alcalino-terreux est généralement sélectionnée dans le groupe constitué par les solutions aqueuses d’hydroxyde de sodium, les solutions aqueuses d'hydroxyde de magnésium. De manière préférée, de préférence la solution aqueuse est une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium.
A l’issue de l’étape d), le précurseur de catalyseur obtenu est généralement maturé à l'état humide pendant 5 minutes à 12 heures, de manière préférée pendant 5 minutes à 6 heures, de préférence à une température comprise entre 15°C et 45°C. Des durées plus longues ne sont pas exclues, mais n’apportent pas nécessairement d’amélioration.
Etape e) Le matériau obtenu à l’issue de l’étape d) est séché à une température inférieure à 250°C, de manière plus préférée entre 30°C et 220°C, de manière plus préférée entre 90°C et 180°C. La durée du séchage est avantageusement comprise entre 0,5 heure et 20 heures. Des durées plus longues ne sont pas exclues, mais n’apportent pas nécessairement d’amélioration.
Après séchage, le matériau séché est calciné, de préférence sous air de combustion, et plus préférentiellement un air de combustion du méthane, comprenant entre 40 et 80 grammes d'eau par kg d'air, un taux d'oxygène compris entre 5% et 15% volume et un taux de CO 2 compris entre 4% et 10% volume. La température de calcination est comprise entre 250°C et 550°C, de préférence entre 300°C et 480°C, et encore plus préférentiellement entre 320°C et 450°C. La durée de calcination est généralement comprise entre 0,25 heure et 10 heures. Des durées plus longues ne sont pas exclues, mais n’apportent pas nécessairement d’amélioration.
Etape f) (étape optionnelle) Le catalyseur obtenu à l’issue de l’étape e) subit généralement une étape de réduction. Cette étape est de préférence réalisée en présence d'un gaz réducteur, soit in-situ, c'est-à-dire dans le réacteur où est réalisée la transformation catalytique, soit ex-situ. De manière préférée, cette étape est effectuée à une température comprise entre 80°C et 450°C, de manière encore plus préférée entre 100°C et 400°C.
Catalyseur Le catalyseur obtenu par le procédé de préparation selon l’invention comprend une phase active à base d’au moins un métal du groupe VIII et un support se présentant sous la forme d’un monolithe ou d’une mousse céramique ou métallique enduit d’une alumine alpha.
Le « longest_strike_below_mean » peut par exemple être réalisé (dans les moyens 8) à l’aide de l’algorithme ci-dessous :
1. Pour chaque valeur de x, tester la condition : x < moyenne(x) : on obtient alors un vecteur de booléens ;
2. Regrouper ce vecteur de booléens par groupes de même valeurs consécutives. Par exemple, la séquence (0,0,0,1,1,0,0) donnera trois groupes : (0,0,0) (1,1) et (0,0)
3. Mesurer le nombre d’éléments de chaque groupe (respectivement 3, 2 et 2)
4. Renvoyer le nombre d’élément le plus grand de ses groupes. Dans l’exemple donné ci-dessus, ce nombre est 3.
La (la composante dynamique de l’accélération, exprimée en milliG (mg)) représente une fenêtre temporelle, autour d’un passage à l’état IMPACT-DETECTED, qui peut éventuellement être celui d’une chute, qui représente la plus grande durée en dessous de la moyenne. En pratique, cette fenêtre temporelle peut être partiellement avant l’évènement (l’évènement = le pic sur la ) et partiellement après l’évènement, par exemple 1 s avant l’évènement et 2 s après l’évènement.
La pertinence de ces prédicteurs pour séparer les chutes des non-chutes a été évaluée à l’aide de la méthode de Benjamini et Yekutieli (voir l’article de ces auteurs déjà cité ci-dessus). Ici nous nous intéressons essentiellement à l’importance que leur attribue le classifieur utilisé (forêt aléatoire comme expliqué ci-dessous). Le degré de pertinence est représenté en figures 5A et 5B, respectivement pour un bracelet et un pendentif.
Dans le cas du bracelet ( ) (contenant les 3 capteurs), le prédicteur « longest strike below mean » calculé sur l’accélération arrive en deuxième position, après la moyenne de la pression atmosphérique. Dans le cas du pendentif ( ) (contenant également les 3 capteurs), il est considéré comme le prédicteur le plus important par le classifieur.
Il peut ensuite être procédé à une classification, ou fusion, des données, par un classifieur de type « forêt aléatoire », retenu après une comparaison des performances de différents classifieurs. Un algorithme de classification peut être mis en oeuvre ou programmé dans les moyens numériques 8. Les données d’entrée de ce classifieur sont un ou plusieurs des prédicteurs mentionnés ci-dessus et/ou dans le tableau 2 ci-dessus.
Dans cet exemple, cette forêt aléatoire comporte 5 arbres de décision prenant chacun une décision indépendamment des autres. La décision finale est obtenue par vote.
Le principe de la Forêt Aléatoire est le suivant : Création de B nouveaux ensembles d'apprentissage par un double processus d'échantillonnage :
Sur les observations (une observation est une fenêtre temporelle contenant les données d’un évènement (chute ou non-chute), en utilisant un tirage avec remise d'un nombre N d'observations identique à celui des données d'origine, Et sur les p prédicteurs, en n'en retenant qu'un échantillon de cardinal m Sur chaque échantillon, on entraîne un arbre de décision selon une des techniques connues , en limitant sa croissance par validation croisée. On stocke les B prédictions de la variable d'intérêt pour chaque observation d'origine.
La prédiction de la forêt aléatoire peut être alors un simple vote majoritaire ( Ensemble learning ).
Les paramètres de ce classifieur peuvent faire l’objet d’une optimisation par grille de recherche à pas constants.
Pour la mise en œuvre de ce procédé, on a pu montrer qu’un nombre d’arbres inférieur à 20 ou à 10 ou même à 5, était suffisant, avec, pour chaque arbre, une profondeur comprise entre 2 et 10, ou même entre 5 et 7.
Il est possible de ne mettre en œuvre qu’un seul arbre de décision, ce qui est moins performant qu’une forêt aléatoire, mais peut avoir un intérêt dans le cas d’une mise en œuvre de l’algorithme sur un microcontrôleur limité en ressources (ressources de type CPU et/ou RAM), même si cela peut être au détriment de la performance. On peut estimer l’influence des 2 paramètres principaux de la forêt aléatoire :
Avantageusement, le tensioactif anionique est présent en une quantité allant de 5 % en poids à 50 % en poids, de préférence de 8 % en poids à 30 % en poids, plus préférentiellement de 10 % en poids à 20 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Hydroxyacides Selon le premier aspect de la présente invention, la composition comprend au moins un alpha-hydroxyacide et au moins un bêta-hydroxyacide.﻿
Alpha-hydroxyacides Par "alpha-hydroxyacide", on entend, selon la présente invention, un acide carboxylique ayant au moins un groupe fonctionnel hydroxyle occupant une position alpha sur ledit acide (carbone adjacent à un groupe fonctionnel acide carboxylique).
Les alpha hydroxyacides convenables incluent acide glycolique, acide citrique, acide lactique, acide méthylactique, acide glucuronique, acide pyruvique, acide 2-hydroxybutanoïque, acide 2-hydroxypentanoïque, acide 2-hydroxyhexanoïque, acide 2-hydroxyheptanoïque, acide 2-hydroxyoctanoïque, acide 2-hydroxynonanoïque, acide 2-hydroxydécanoïque, acide 2-hydroxyundécanoïque, acide 2-hydroxydodécanoïque, acide 2-hydroxytétradécanoïque, acide 2-hydroxyhexadécanoïque, acide 2-hydroxyoctadécanoïque, acide 2-hydroxytétracosanoïque, acide 2-hydroxyeicosanoïque, acide mandélique, acide phényllactique, acide gluconique, acide galacturonique, acide aleuritique, acide ribonique, acide tartronique, acide tartrique, acide malique, acide fumarique.
De préférence, l'alpha-hydroxyacide est choisi parmi acide lactique, acide glycolique, acide tartrique, acide mandélique, acide citrique, et leurs combinaisons.
Plus préférentiellement, l'alpha-hydroxyacide dans la composition est constitué d'acide lactique.
Avantageusement, l'alpha-hydroxyacide est présent en une quantité allant de 0,5 % en poids à 20 % en poids, de préférence de 1 % en poids à 15 % en poids, et plus préférentiellement de 2 % en poids à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Bêta-hydroxyacides Par "bêta-hydroxyacide", on entend, selon la présente invention, un acide carboxylique ayant un groupe fonctionnel hydroxyle et un groupe fonctionnel carboxylique séparés par deux atomes de carbone.
Les bêta-hydroxyacides convenables incluent acide salicylique, acide propionique, acide bêta-hydroybutyrique, acide bêta-hydroxy-bêta-méthylbutyrique, carnitine, leurs dérivés et leurs combinaisons.
De préférence, le bêta-hydroxyacide est choisi parmi l'acide salicylique et son dérivé de formule (I) : (I)
R′ est un groupe hydroxyle ou un groupe fonctionnel ester de formule suivante : (II)
dans laquelle R 1 est un groupe aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 18 atomes de carbone.
Indice de l’échantillon (Event_index) = Indice courant (current_index) - IMPACT_DETECTED_TIMOUT
Le tableau 1 ci-dessous précise des exemples de valeurs du seuil H_THR et IMPACT_DETECTED_TIMOUT, pour un bracelet et pour un pendentif. Valeur Bracelet Valeur Pendentif unité H_THR 1041 2000 mG IMPACT_DETECTED_TIMOUT 350 (~3,37) Echantillons (secondes)
Le fenêtrage temporel consiste à sélectionner une plage d’échantillons de part et d’autre du dernier dépassement de seuil enregistré par la machine d’état.
Ce dernier dépassement de seuil se situe donc à l’instant défini par la durée « IMPACT_DETECTED_TIMOUT » échantillons avant le passage à l’état « FALL_LIKE_EVENT » (ce qui est la traduction littérale de l’équation ci-dessus).
Une autre étape, dite de fenêtrage temporel, peut donc ensuite être mise en œuvre par les moyens 8 pour sélectionner avant et/ou après l’événement (qui peut avoir été identifié de la manière expliquée ci-dessus), les données d’intérêt à analyser plus précisément afin de confirmer, ou pas, que cet événement est une chute. A cette fin, comme illustré en (qui représente la composante dynamique de l’accélération, exprimée en milliG (mg)), on identifie une fenêtre temporelle F d’une durée totale prédéterminée (par un opérateur dans les moyens 8), par exemple quelques secondes, par exemple comprise entre 3 et 4s , autour du dernier passage à l’état IMPACT-DETECTED : une première partie de la fenêtre est située avant le dernier passage à l’état IMPACT-DETECTED , une deuxième partie de la fenêtre est située après celui-ci; selon un exemple de réalisation avec une fenêtre d’une durée totale de 3s, celle-ci est répartie en 1s (correspondant par exemple à 100 échantillons) avant le dernier passage à l’état IMPACT-DETECTED et en 2s (correspondant par exemple à 200 échantillons) après le dernier passage à l’état IMPACT-DETECTED. En effet, dans le cas d’une vraie chute, seules les données dans une telle fenêtre temporelle limitée autour du dernier passage à l’état IMPACT-DETECTED peuvent contenir de l’information pertinente. Ce sont par conséquent ces données qui vont permettre de décider si les signaux détectés traduisent vraiment une chute.
Cette étape de fenêtrage peut être appliquée aux signaux d’au moins un des capteurs mentionnés ci-dessus, de préférence aux signaux de l’accéléromètre ; plus particulièrement, il peut être appliqué à une ou plusieurs des 3 grandeurs préalablement calculées lors de la phase de conditionnement : à la composante dynamique de la norme de l’accéléromètre accNdyn_mg, à la norme du gyromètre gyroN_mdps, à la composante dynamique de la pression pressuredyn_mbar.
Comme expliqué plus loin, un dispositif 1 selon l’invention peut aussi ne mettre en œuvre qu’un accéléromètre 2, ou un accéléromètre 2 et un gyromètre 4, ou un accéléromètre 2 et un baromètre 6, auquel cas les explications ci-dessus sont transposées aux signaux du/des capteur(s) mis en œuvre.
Les données identifiées dans la fenêtre temporelle décrite ci-dessus peuvent ensuite être soumises à une analyse statistique comme expliqué ci-dessous.
À cette fin, les inventeurs ont identifié un indicateur statistique, ou prédicteur de chute. Une recherche systématique des prédicteurs pertinents de la chute a été réalisée à l’aide de l’outil « tsfresh » décrit dans l’article de M. Christ et al. « Time Series FeatuRe Extraction on basis of Scalable Hypothesis tests », paru dans Neurocomputing, vol. 307, p. 72-77, sept. 2018, doi: 10.1016/j.neucom.2018.03.067.
Cet outil permet d’extraire environ 1000 prédicteurs les plus couramment utilisés dans l’analyse de séries temporelles, et de sélectionner ceux qui sont pertinents pour séparer les deux classes d’évènements (chutes et non chutes). Cette sélection repose sur un calcul de p-value, ou probabilité, qui peut être vue comme le plus petit seuil de significativité pour lequel l’hypothèse nulle est acceptée, comme expliqué dans l’article de J. D. Gibbons et al., « P-Values: Interpretation and Methodology », Am. Stat., vol. 29, no 1, p. 20-25, 1975, doi: 10.2307/2683674, avec contrôle du taux de fausse découverte par la méthode de Benjamini Yekutieli (Yoav Benjamini, Daniel Yekutieli. "The control of the false discovery rate in multiple testing under dependency." Ann. Statist. 29 (4) 1165 - 1188, August 2001. https://doi.org/10.1214/aos/1013699998). Cette méthode consiste à contrôler le taux de fausse découverte en ajustant le seuil de p-value en fonction du nombre de prédicteurs testés.
Parmi les prédicteurs testés, on peut sélectionner 8 prédicteurs par capteur (soit au maximum 24 au total) selon un compromis, pour l’application à la détection de chute, entre performance et simplicité d’implémentation.