INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple PE1 : 198 mL de toluène prélevés à la fontaine à solvants (SPS800 MBraun) sont introduits dans un ballon de 250 mL inerté et équipé d’une olive aimantée. 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont introduits dans le ballon sous agitation. 8,0 mg (12,5 μmol en néodyme) de {(Me 2 Si(C 13 H 8 ) 2 )Nd(µ-BH 4 )[(µ-BH 4 )Li(THF)]} 2 sont ensuite introduits dans le ballon. La solution catalytique est canulée dans un réacteur de 250 mL sous atmosphère inerte. La pression dans le réacteur est réduite à 0,5 bar puis le réacteur est pressurisé à 4 bars d’éthylène et la température est amenée simultanément à 80 °C. La pression est maintenue constante dans le réacteur à l’aide d’un réservoir contenant de l’éthylène. Quand la quantité d’éthylène désirée a été consommée, ici après 15 min, le réacteur est dégazé et 10 mL (5 %) de la solution de polymère sont canulés hors du réacteur, puis le polymère ainsi prélevé est précipité dans du méthanol, récupéré par filtration et séché sous vide à 80°C. Il est noté PE1NF. 10 mL d’une solution dégazée et stockée sur tamis moléculaire de benzonitrile à 0,38 M dans le toluène (3,8 mmol, 1 équivalent molaire de fonction nitrile/liaison carbone-Mg) sont ajoutés à la solution de polymère restant dans le réacteur. Après 40 min d’agitation à 80 °C, 3 mL d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique à 15 % sont ajoutés pour désactiver le système et la température est ramenée à 20 °C. La solution de polymère est versée sur du méthanol sous agitation pour précipiter le polymère. Le polymère précipité est filtré, lavé au méthanol, puis séché sous vide à 80°C et caractérisé. 4,68 g de polymère PE1F de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) et 0,21 g de polymère PE1NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Le spectre de RMN proton du polymère PE1F (TCE/C 6 D 6 2/1 v/v, 400 MHz, 363 K) permet d’observer les protons en position α de la cétone formée à δ = 2,70 ppm (triplet, CH 3 -(CH 2 -CH 2 ) n -C H 2 -C(O)-(C 6 H 5 )). Le taux de fonction dans le polymère PE1F est calculé en normalisant la somme des intégrales des signaux des extrémités de chaînes du spectre RMN à 2. Ainsi dans PE1F, 93 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
Exemple PE2 : La synthèse du polymère PE2 est identique à celle décrite dans l’exemple PE1, à la différence que les 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont remplacés par 2,0 mL d’une solution de bromure de pentylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther. 4,21 g de polymère PE2F de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) et 0,29 g de polymère PE2NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Dans PE2F, 89 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
Exemple PE3 : La synthèse du polymère PE3 est identique à celle décrite dans l’exemple PE1, à la différence que les 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont remplacés par 2,0 mL d’une solution de bromure de pentylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther, que la réaction de fonctionnalisation est réalisée par l’ajout de benzonitrile à hauteur de 3 équivalents molaires de fonction nitrile/liaison carbone-Mg en fin de polymérisation et que la réaction de désactivation est réalisée après 10 minutes d’agitation à 80 °C. 3,8 g de polymère PE3F de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) et 0,24 g de polymère PE3NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Dans PE3F, 93 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
Exemple PE4 : La synthèse du polymère PE4 est identique à celle décrite dans l’exemple PE1, à la différence que les 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont remplacés par 2,0 mL d’une solution de bromure de pentylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther et que la réaction de fonctionnalisation est réalisée par l’ajout de benzonitrile (3 équivalents molaires de fonction nitrile/liaison carbone-Mg) en solution dans 5 mL de méthyltétrahydrofurane et que la réaction de désactivation est réalisée après 10 minutes d’agitation à 80 °C. 3,97 g de polymère PE4F de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) et 0,29 g de polymère PE4NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Dans PE4F, 88 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
Exemple PE5 : La synthèse du polymère PE5 est identique à celle décrite dans l’exemple PE1, à la différence que les 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont remplacés par 2,0 mL d’une solution de bromure de pentylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther et que la réaction de fonctionnalisation est réalisée par l’ajout de benzonitrile (3 équivalents molaires de fonction nitrile/liaison carbone-Mg) en solution dans 5 mL de méthyltétrahydrofurane et que la réaction de désactivation est réalisée après 10 minutes d’agitation à 90 °C. 4,35 g de polymère PE5F de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) et 0,20 g de polymère PE5NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Dans PE5F, 86 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
Exemple PE6 : La synthèse du polymère PE6 est identique à celle décrite dans l’exemple PE1, à la différence que les 2,0 mL d’une solution de chlorure de butylmagnésium à 2,0 M dans le diéthyléther sont remplacés par 2,5 mL d’une solution de 1,5-di(bromure de magnésium)pentanediyle synthétisé dans le méthyltétrahydrofurane puis dilué dans le toluène à 0,4 M (1,0 mmol, 5 mM dans le toluène) que la réaction de fonctionnalisation est réalisée par l’ajout de 5 mL d’une solution dégazée et stockée sur tamis moléculaire de benzonitrile à 0,38 M dans le toluène (1,9 mmol, 1 équivalent molaire de fonction nitrile/liaison carbone-Mg). 3,83 g de polymère PE6F de formules (C 6 H 5 )-C(O)-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) (polymère téléchélique) ou H-(CH 2 -CH 2 ) n -C(O)-(C 6 H 5 ) (polymère mono-fonctionnel) et 0,26 g de polymère PE6NF de formule H-(CH 2 -CH 2 ) n -H issu du prélèvement réalisé avant la réaction de fonctionnalisation sont récupérés. Dans PE6F, 22 % des extrémités de chaîne de polymère sont non fonctionnelles et 78 % des extrémités de chaîne de polymère ont été fonctionnalisées avec une cétone, ce qui correspond à 42 % de chaînes mono-fonctionnelles et 18 % de chaînes téléchéliques. Aucun produit secondaire n’est identifié par RMN.
La montre une vue en coupe longitudinale du stylo-plume de la en position de fermeture.
La montre le stylo-plume de la en position d’écriture.
La montre une vue agrandie d’un détail du stylo-plume de la en position de fermeture.
Dans la description, on peut indexer certains éléments, par exemple premier élément ou deuxième élément. Dans ce cas, il s’agit d’un simple indexage pour différencier et dénommer des éléments proches mais non identiques. Cette indexation n’implique pas une priorité d’un élément par rapport à un autre et on peut aisément interchanger de telles dénominations sans sortir du cadre de la présente invention.
On définit comme l’avant du stylo-plume, le côté de la plume.
On définit par la direction longitudinale, la direction principale dans laquelle s’étend le stylo-plume.
Les figures 1 et 2 montrent un exemple de stylo-plume 1.
Le stylo-plume 1 comporte un corps de stylo 2, un capuchon 3 et un dispositif d’écriture 4 en partie reçu dans le corps de stylo 2.
Le corps de stylo 2 comporte un tube 5 adapté pour recevoir une partie du dispositif d’écriture 4, en particulier le réservoir 6 (figures 3A, 3B). Le tube 5 est fermé à une extrémité arrière du stylo 1, par exemple au moyen d’un embout arrière 7 fixé au tube 5. Le corps de stylo 2 comporte également une bague 8 à l’extrémité ouverte du tube 5, configurée pour coopérer avec le capuchon 3, par exemple par vissage.
Le capuchon 3 est adapté pour recevoir et protéger la partie du dispositif d’écriture 4 émergeant du corps de stylo 2 lorsque le stylo-plume 1 est fermé, en particulier l’élément scripteur 10. Le capuchon 3 comporte un tube 9 fermé à une extrémité avant du stylo 1, par exemple par un embout avant 12.
Le capuchon 3 comporte également une bague 13 à l’extrémité ouverte du tube 9, configurée pour coopérer avec le corps du stylo 2, par exemple par vissage. L’intérieur de la bague 13 du capuchon 3 est par exemple taraudé et configuré pour coopérer avec la bague 8 filetée du corps de stylo 2 pour fermer le stylo-plume 1.
Dispositif de maintien pour unité de filtration d’un fluide biologique La présente invention concerne un dispositif de maintien d’une unité de filtration ainsi qu’un ensemble comprenant ledit dispositif de maintien et ladite unité de filtration.
L’invention s’applique au domaine des dispositifs médicaux et notamment aux dispositifs médicaux destinés à la filtration du sang ou d’un composant sanguin.
Le sang total est constitué de deux types de composants : les cellules sanguines comprenant les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes, et le plasma, liquide jaune pâle dans lequel les cellules sanguines sont en suspension. Actuellement, ne sont transfusés que les composants sanguins nécessaires aux patients.
Dans les centres de traitement du sang, ces différents composants sanguins sont généralement obtenus par centrifugation : le sang total d'un donneur est recueilli dans une poche dite primaire d'un système à poches. Puis, le système à poches est placé dans une centrifugeuse pour séparer le sang contenu dans la poche primaire en composants sanguins tels qu’un concentré de globules rouges (CGR) et, soit un plasma riche en plaquettes (PRP), soit un plasma pauvre en plaquettes (PPP) et une couche leuco-plaquettaire.
Le système à poches est ensuite placé dans un appareil de séparation et d’extraction des composants sanguins tel que celui décrit dans le document EP 2 869 864 A1. Dans cet appareil de séparation, la poche primaire contenant les composants sanguins séparés est comprimée de manière à extraire par exemple le concentré de globules rouges de la poche primaire vers une première poche satellite et le plasma de la poche primaire vers une deuxième poche satellite du système à poches.
En outre, dans le champ de la transfusion, il est classique de traiter le sang ou les composants sanguins pour en éliminer les substances indésirables telles que les leucocytes, les pathogènes, certaines protéines - par exemple le prion -, et/ou les substances utilisées dans des procédés d'inactivation, de réduction et/ou d'élimination des pathogènes.
Pour éliminer ces substances indésirables par filtration, on utilise une unité de filtration dans laquelle un milieu de filtration apte à éliminer les substances indésirables du fluide est enfermé.
Ces unités de filtration sont généralement intégrées dans les systèmes à poches décrits ci-dessus permettant de traiter le sang et les composants sanguins en circuit clos.
Il existe deux grandes catégories d'unités de filtration : les unités de filtration dites souples comprenant une enveloppe extérieure souple, et les unités de filtration dites rigides comprenant un boîtier rigide.
Avec des unités de filtration rigides, durant l’étape de centrifugation pour séparer les composants sanguins, il existe un risque non seulement que les unités de filtration rigides soient endommagées mais encore que ces unités de filtration rigides endommagent les poches adjacentes, rendant inutilisables les systèmes à poches et contaminant possiblement l’environnement extérieur et l’utilisateur.
Les unités de filtration souples, comme celle du document EP-A-526 678, permettent d’éviter la détérioration des systèmes à poches durant la centrifugation. Mais, avec ce type d’unités de filtration souples, lors de la filtration, une chute de pression se produit due à la résistance du milieu de filtration, conduisant au gonflement du compartiment entrée de l’unité de filtration et augmentant la perte en fluide dans l’unité de filtration.
Enfin, on distingue également deux types de filtration : par gravité et sous pression. Par gravité, la filtration du sang ou des composants sanguins est réalisée en suspendant simplement le système à poches avec l’unité de filtration à une potence. Sous pression, la filtration est par exemple effectuée simultanément à l’extraction lors de la séparation par un appareil de séparation tel que décrit ci-dessus.
Dans le cas de la filtration du plasma, la filtration sous pression présente les avantages suivants : le système à poches présente une poche en moins puisque la poche de transfert de plasma avant filtration n’est plus nécessaire, la mise en place du système dans les pots de centrifugation est ainsi facilitée, le temps de filtration est plus court et l’utilisation plus simple puisqu’il n’est pas nécessaire de suspendre les poches à une potence.
Cependant, la filtration sous pression avec une unité de filtration souple augmente les inconvénients liés à ce type d’unité : la différence de pression due à la résistance du milieu de filtration est plus importante, ainsi que le gonflement de l’unité de filtration et la perte de sang associée. C’est pourquoi, des conformateurs pour unités de filtration ont été proposés.
Par exemple le document JP2001149444 décrit plusieurs réalisations de support rigide pour filtre souple permettant d’éviter le gonflement du filtre.
Dans une première réalisation du document JP2001149444, le support de filtre comprend deux parois plates parallèles entre elles et séparées d’une distance égale ou supérieure à l’épaisseur du filtre. Le support comprend en outre des encoches pour les tubes d’entrée et sortie du filtre. Avec ce type de support, il est difficile de glisser le filtre entre les deux parois, notamment lorsque l’épaisseur du filtre est substantiellement égale à la distance entre les deux parois. Et, en augmentant la distance entre les deux parois du support de filtre pour faciliter l’insertion du filtre, la compression du filtre devient insuffisante pour limiter le volume de perte de fluide dans le filtre.
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Syndrome de Parry Romberg
Syndrome de Parsonnage-Turner
Pars planitis (uvéite périphérique)
Neuropathie périphérique
Encéphalomyélite périveineuse
Anémie pernicieuse
Syndrome POEMS
Périartérite noueuse
Syndromes polyglandulaires auto-immuns de Type I, II et III
Polymyalgie rhumatismale
Polymyosite
Syndrome post-infarctus du myocarde
Syndrome postpéricardiotomie
Dermatite à progestérone
La sous-étape b1) de séparation des insolubles est avantageusement mise en œuvre à une température comprise entre 120°C et 250°C, de préférence entre 130 et 225°C, préférentiellement entre 150°C et 210°C et de manière préférée entre 150 et 195°C, et une pression comprise entre 1,0 et 25,0 MPa absolu, de préférence entre 1,0 et 20,0 MPa absolu, préférentiellement entre 3,0 et 18,0 MPa absolu, de manière préférée entre 5,0 et 18,0 MPa absolu et de manière très préférée entre 6,0 et 17,0 MPa absolu. Très avantageusement, la sous-étape b1) de séparation des insolubles est mise en œuvre aux conditions de température et de pression en sortie de l’étape a) de dissolution, c’est-à-dire à la température de dissolution et la pression de dissolution telles que définies plus haut.
Avantageusement, la sous-étape b1) met en œuvre au moins une section de séparation solide-liquide (ou de séparation solide-liquide-liquide notamment dans le cas où l’effluent obtenu à l’issue de l’étape de dissolution comprend outre la solution polymère et les impuretés solides, des impuretés et/ou polymères de nature différente que le thermoplastique visé, sous forme liquide et peu ou pas soluble). La section de séparation solide-liquide comprend au moins un équipement de séparation solide-liquide, par exemple un ballon séparateur, un décanteur, un décanteur centrifuge, une centrifugeuse, un filtre, un filtre à sable, un filtre tangentiel mettant notamment en œuvre une membrane et/ou un filtre en profondeur , un séparateur à courant de Foucault, un séparateur électrostatique, un séparateur triboélectrique, de préférence un décanteur, un filtre, un filtre à sable et/ou un séparateur électrostatique. Avantageusement, un filtre autonettoyant peut être utilisé, le nettoyage ou décolmatage permettant l’élimination des insolubles étant réalisé à l’aide d’un flux de solvant. De préférence, la sous-étape b1) met en œuvre au moins une section de décantation comprenant avantageusement au moins un décanteur et/ou au moins une section de filtration. Lors de la sous-étape b1), des adjuvants de filtration (par exemple des terres de diatomées ou du sable) peuvent éventuellement être ajoutés préalablement à la décantation et/ou la filtration.
En fonction de la nature de la charge, la solution polymère qui alimente la sous-étape b1), de préférence la solution polymère brute, peut éventuellement également comprendre une deuxième phase liquide, par exemple constituée de polymères fondus de nature différente de celle des thermoplastiques visés. Selon un autre mode de réalisation particulier, la sous-étape b1) met avantageusement en œuvre une section de séparation solide-liquide-liquide, mettant en œuvre des équipements permettant la séparation de deux phases liquides et une phase solide, de préférence au moyen d’au moins un séparateur diphasique ou triphasique.
Le procédé de purification peut éventuellement comprendre une sous-étape b2) de lavage par une solution dense, pour obtenir avantageusement au moins une solution polymère lavée et de préférence un effluent de lavage. La solution polymère lavée obtenue à l’issue de la sous-étape b2) comprend avantageusement les polymères thermoplastiques visés que la présente invention cherche à récupérer purifiés, dissous dans le solvant de dissolution. Eventuellement la solution polymère lavée peut comprendre encore des impuretés résiduelles en particulier solubles dans le solvant de dissolution et/ou éventuellement des traces du solvant de lavage (i.e. de solution dense) si la sous-étape b2) est réalisée.
La sous-étape b2) de lavage comprend avantageusement la mise en contact de la solution polymère qui alimente la sous-étape b2), c’est-à-dire la solution polymère brute ou clarifiée, avec une solution dense. Avantageusement, la solution dense a une densité plus élevée que la solution polymère (c’est-à-dire le mélange comprenant au moins les polymères thermoplastiques visés et le solvant de dissolution dans lequel sont dissous les polymères thermoplastiques visés). En particulier, la solution dense a une densité de préférence supérieure ou égale à 0,85, de préférence supérieure ou égale à 0,9, préférentiellement supérieure ou égale à 1,0, et de manière préférée inférieure ou égale à 1,5. La solution dense peut être une solution aqueuse, qui comprend de préférence au moins 50% poids d’eau, de manière préférée au moins 75% poids d’eau, de manière très préférée au moins 90% poids d’eau. Le pH de la solution aqueuse peut être ajusté à l’aide d’un acide ou d’une base de manière à favoriser la dissolution de certains composés. La solution dense peut aussi être éventuellement une solution comprenant, de préférence consistant en, un solvant organique de densité avantageusement supérieure ou égale à 0,85, de préférence supérieure ou égale à 0,9, préférentiellement supérieure ou égale à 1,0, et dans lequel les polymères de la charge plastique restent insolubles dans les conditions de température et pression de la sous-étape b2), par exemple un solvant organique choisi parmi sulfolane ou N-méthylpyrrolidone (NMP), éventuellement en mélange avec de l’eau. De manière très préférée, la solution dense est une solution aqueuse qui comprend de préférence au moins 50% poids d’eau, de manière préférée au moins 75% poids d’eau, de manière très préférée au moins 90% poids d’eau.
La sous-étape b2) de lavage est avantageusement mise en œuvre à une température comprise entre 120°C et 250°C, de préférence entre 130 et 225°C, préférentiellement entre150°C et 210°C et de manière préférée entre 150 et 195°C, et une pression comprise entre 1,0 et 25,0 MPa absolu, de préférence entre 1,0 et 20,0 MPa absolu, préférentiellement entre 3,0 et 18,0 MPa absolu, de manière préférée entre 5,0 et 18,0 MPa absolu et de manière très préférée entre 6,0 et 17,0 MPa absolu. Très avantageusement, la sous-étape b2) de lavage est mise en œuvre à la température de dissolution et la pression de dissolution.
3.4.2. Mesure de l’activité luciférase (dosage RLU)
24H après sonoporation, les souris transfectées avec le plasmide codant la luciférase sont euthanasiées et leurs cerveaux sont prélevés. Celui-ci est sectionné en 6 parties, les zones 1, 2, et 3 correspondent à la partie gauche du cerveau et les zones 4, 5, 6 à la partie droite. La zone de transfection ciblée par notre protocole se situe dans la zone 2 visualisée grâce l’extravasation du bleu Evan’s ( ).
Chaque partie est ensuite mise dans des tubes Eppendorf® puis plongées dans de l’azote liquide. Par la suite, les sections sont broyées manuellement dans un mortier en présence d’azote liquide, puis les broyats sont solubilisés dans 500 µL de tampon de lyse CCLR pendant 1h30. Une centrifugation est réalisée (5 min, 12 000 RPM, 4°C), et 150 µL de surnageant est récupéré afin d’effectuer une lecture à l’aide du luminomètre Lumat LB9507 (Berthold, Allemagne). L’appareil est ainsi chargé d’une solution de LAR (Luciferase Assay Reagent) permettant la mesure de l’activité luciférase. Le reste du lysat est ensuite utilisé afin de déterminer la concentration en protéine contenue dans chaque zone. Cette quantification est réalisée par un dosage BCA. Les valeurs obtenues sont ensuite normalisées avec les valeurs d’activité luciférase en RLU/mg de protéines.
L’efficacité de la délivrance d’acide nucléique a été testé via la mesure d’activité d’un gène rapporteur codant pour la luciférase. Ce gène a été transfecté dans le cerveau à l’aide de microbulles cationique (MBc) ainsi que par des ultrasons focalisés. Deux pressions acoustiques différentes sont testées, 109 kPa (n=8) et 145 kPa (n=5).
Les résultats présentés sur la montrent une forte activité luciférase (entre 5,5x10 3 et 1.05x10 4 RLU/mg protéines) dans les zones 2 et 3 du cerveau des souris, pour les deux puissances ultrasonores utilisées. L’expression de la luciférase est très significativement différente entre les zones 2 et 4 ainsi que pour 2 et 5 pour une puissance de 109 kPa. Les résultats obtenus à 145 kPa ne sont pas significativement différents de ceux obtenus à 109 kPa. L’activité de la luciférase est faible dans les zones 1, 4, 5 et 6 du cerveau (inférieure à 10 3 RLU/mg de protéines). Il est à noter que ces valeurs sont proches de celles du bruit de fond de tissus non transfectés. Le ciblage n’étant pas stéréotaxique et la découpe des zones imprécise, les zones 1 et 3 peuvent présenter de l’activité luciférase. Une forte expression de la luciférase est donc essentiellement mesurée dans l’hémisphère gauche (lieu du ciblage) et non dans l’hémisphère droit, confirmant la possibilité d’utiliser des ultrasons focalisés couplées à des microbulles cationiques afin d’effectuer de la délivrance d’acides nucléiques.
3.4.3. Immunohistochimie Des coupes de cerveaux de souris transfectées avec différents plasmides ont été réalisés afin d’étudier la zone de transfection ainsi que les types cellulaires impliqués. Les zones de transfections sont déterminées par observation de l’extravasation du Bleu Evan’s sur la coupe.