INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les éléments rayonnants équivalents EEij sont indexés par les entiers i et j, respectivement entre 1 et Ni et 1 et Nj, Ni étant le nombre d’éléments rayonnants équivalents maximum selon une première direction du plan de référence et Nj étant le nombre d’éléments rayonnants maximum selon l’autre direction du plan de référence.
Les éléments rayonnants équivalents sont identiques entre eux. Chaque élément rayonnant équivalent présente de préférence une forme carrée, de côté a. En variante l’élément rayonnant peut avoir une autre forme, par exemple cette d’un disque.
Le bord d’un élément rayonnant équivalent est séparé du bord opposé de l’élément rayonnant équivalent voisin par un intervalle e. Ainsi, le pas entre éléments rayonnants équivalents selon les lignes ou les colonnes du motif régulier est égal à la somme de a et e.
La dureté du matériau de base 12 est de préférence de 0,1 N ou plus et de 100 N ou moins.
Par exemple, du point de vue de la réduction du risque d’effondrement de la forme tridimensionnelle découpée et de l’obtention d’un traitement fin, la dureté du matériau de base 12 est de préférence de 1 N ou plus, et de préférence de 3 N ou plus. En outre, du point de vue de la suppression de l’ébréchage, des dommages ou analogues du matériau de base 12 pendant la découpe, la dureté du matériau de base 12 est de préférence de 50 N ou moins, et plus préférentiellement de 30 N ou moins.
La dureté du matériau de base peut être mesurée à l’aide d’un rhéomètre, d’un dynamomètre, d’un appareil de mesure de la dureté, ou analogue. Par exemple, la dureté du matériau de base 12 est calculée en montant un gabarit, dont la partie en contact avec la surface du matériau de base est de φ2 mm, sur un rhéomètre (CR-100 fabriqué par Sun Scientific Co., Ltd.) et en mesurant la charge lorsque le gabarit est poussé à 1 mm de la surface du matériau de base.
Comme décrit ci-dessus, le matériau de base 12 contient de la poudre (cosmétique en poudre). La taille de particule moyenne de la poudre est de préférence de 0,01 μm ou plus et de 1 mm ou moins.
Par exemple, du point de vue de l’ajustement des propriétés optiques telles que le pouvoir colorant, la luminosité et la saturation, la taille de particule moyenne de la poudre est de préférence de 0,05 μm ou plus, et plus préférentiellement de 0,1 μm ou plus.
En outre, du point de vue de la suppression de l’ébréchage ou analogue lors de la découpe et de la précision du traitement, la taille de particule moyenne de la poudre est de préférence de 0,5 mm ou moins, et plus préférentiellement de 0,3 mm ou moins.
La taille de particule moyenne est une taille de particule cumulée en volume D50 à un volume cumulé de 50 % en volume mesurée par un appareil de mesure de la distribution de la taille de particule par diffraction/diffusion laser. Il convient de noter que si la taille de particule moyenne de la poudre est mesurée à partir d’un produit final, le produit est d’abord dissous dans de l’eau ou de l’huile, et un composant liant est dissous pour disperser les particules dans le solvant. Ensuite, la distribution de la taille de particule de l’objet solide est mesurée à l’aide d’un appareil de mesure de la distribution de la taille de particule, et la taille de particule cumulée D50 obtenue est définie comme la taille de particule moyenne.
[Procédé de fabrication d’un produit de soins personnels solide]
Le procédé de fabrication du produit de soins personnels solide 10 sera décrit en référence à la et à la [Fig. 5].
Tout d’abord, un cosmétique en poudre en tant que composition L est introduit dans le récipient 13 (étape 101). Comme le montre la , la composition L est introduite de manière à remplir la partie de logement 14 du récipient 13.
Si la composition L est un cosmétique sec, par exemple, une quantité prédéterminée de la composition L est fournie à la partie de logement 14 à partir d’une trémie disposée au-dessus du récipient 13. En outre, si la composition L est un cosmétique humide, par exemple, une composition L sous forme de suspension est fournie à la partie de logement 14 à partir d’une POMPE MOHNO (marque déposée) disposée au-dessus du récipient 13. En outre, le procédé d’introduction de la composition L dans le récipient 13 n’est pas limité.
Ensuite, un processus de pressage consistant à presser la composition L fournie au récipient 13 est effectué (étape 102). Ici, comme le montre la , la composition L est pressée depuis le dessus de la partie de logement 14 à l’aide d’une tête de presse 20, et une surface pressée 17 est finalement formée. La surface pressée 17 est généralement plane.
Par exemple, un pressage principal pour solidifier la composition L est effectué sur la composition L, avec laquelle le récipient 13 est rempli à l’étape 101. Après le pressage principal, un pressage est effectué à l’aide de la tête de presse 20 comprenant un moule plat pour la finition, et une surface pressée plate 17 est formée.
Il convient de noter que la surface plate pressée 17 peut être formée par le pressage principal sans effectuer le pressage de finition. En outre, un pressage préliminaire ou analogue peut être effectué avant le pressage principal. Un tel processus de pressage permet de former l’objet cible 11 comprenant le matériau de base solide 12 avec la surface plate pressée 17.
Ensuite, un processus de découpe consistant à découper le matériau de base solide 12 est effectué (étape 103). Comme le montre la , le matériau de base solide 12 est découpé par le dispositif de découpe 100 comprenant l’outil de découpe 33, et un motif tridimensionnel 40 est formé sur la surface du matériau de base 12.
Dans le processus de découpe, tel que décrit ci-dessus, le matériau de base solide fourni sur l’objet cible est découpé de manière à ne pas pénétrer dans le matériau de base. Par conséquent, le matériau de base 12 est découpé dans la zone où le fond (surface de fond du récipient 15) du récipient 13 n’est pas exposé.
état de la technique antérieure De manière connue, les roulements mécaniques comprennent une bague intérieure et une bague extérieure formant entre elles un espace de roulement dans lequel sont disposés des corps roulants. Pour certaines applications présentant des contraintes d’encombrement axial importantes, les roulements ne sont pas équipés de collets permettant de maintenir axialement les corps roulants et de centrer les bagues l’une par rapport à l’autre par l’intermédiaire des corps roulants.
Dans ces circonstances, il est connu d’utiliser des déflecteurs permettant d’assurer le guidage de la bague extérieure par rapport à la bague intérieure, de guider les corps roulants, et de constituer une barrière étanche entre l’espace de roulement et l’extérieur de sorte à éviter les intrusions de polluants dans le roulement et limiter les fuites de lubrifiant de l’intérieur vers l’extérieur du roulement par centrifugation, d’autre part. Ces déflecteurs permettent en outre d’éviter le démontage accidentel du roulement.
Il a été proposé, dans le document FR2914031A1, de fixer des déflecteurs présentant une forme de rondelle annulaire sur la bague intérieure. Les rondelles présentent un rebord d’extrémité annulaire replié sur lui-même, permettant leur sertissage sur la bague intérieure. Mais avec cette solution, la largeur des chemins de roulement est sensiblement inférieure à celle des bagues de roulement, et la capacité du roulement est limitée pour un encombrement axial donné. Dans le document FR3092632A1, il a été proposé de sertir un flasque présentant un biseau dans une gorge annulaire d’une bague de roulement. La gorge de sertissage permet d’introduire un outil de sertissage qui déforme un flanc de ladite gorge de sertissage pour faire fluer la matière de la bague de roulement et former un rabat de matière venant enchâsser le flasque. Le biseau laisse alors subsister un volume disponible que vient remplir le rabat de matière, ce qui permet à celui-ci d’assurer sa fonction de sertissage sans faire de bourrelet dépassant axialement du roulement. Sur les faces d’extrémité de la bague extérieure sont formés deux embrèvement, positionnés en face d’une portion annulaire plane d’extrémité des rondelles. Le moment d’inertie des rondelles par rapport à un axe quelconque perpendiculaire à l’axe de rotation est très faible, ce qui se traduit par une faible raideur des rondelles en flexion, et par des modes propres d’oscillation à des fréquences relativement basses. Pour éviter qu’en fonctionnement, les rondelles soient excitées sur leur mode propre et qu’à l’état déformé leur trajectoire rencontre celle d’une pièce environnante, par exemple d’un roulement adjacent, on augmente l’épaisseur des rondelles, afin d’augmenter le moment d’inertie.
L’invention vise à remédier aux inconvénients de l’état de la technique et à proposer un roulement d’encombrement axial particulièrement réduit, restant compatible avec des charges radiales et axiales élevées ou des chocs en direction axiale, tout en conservant une maitrise des jeux fonctionnels existant pour une bague de roulement mobile par rapport à des flasques de roulement.
Pour ce faire est proposé, selon un premier aspect de l'invention, un roulement, comportant : deux bagues de roulement, à savoir une bague intérieure et une bague extérieure entourant la bague intérieure. des corps roulants logés dans un volume annulaire entre les deux bagues de roulement et aptes à rouler sur des chemins de roulement annulaires formés sur les deux bagues de roulement de manière à permettre une rotation relative entre les deux bagues de roulement autour d’un axe de révolution du roulement, et au moins un premier flasque annulaire solidarisé sur une première des deux bagues de roulement de manière à recouvrir au moins partiellement une première face d’extrémité axiale de la première des deux bagues de roulement, le premier flasque s’étendant radialement depuis la première des deux bagues de roulement vers la deuxième des deux bagues de roulement de manière à fermer une première extrémité axiale du volume annulaire, une portion annulaire d’extrémité du premier flasque étant positionnée axialement en regard et à distance d’une première face de guidage annulaire de la deuxième des deux bagues de roulement, la face de guidage annulaire de la deuxième des deux bagues de roulement présentant un premier embrèvement axial.
De façon caractérisante, un repli axial de la portion annulaire d’extrémité du premier flasque est logé dans le premier embrèvement, en recouvrement axial avec l’un des chemins de roulement, qui est formé sur la deuxième des deux bagues de roulement. Ce repli de la portion annulaire d’extrémité rigidifie le flasque en flexion et permet d’en limiter l’épaisseur.
En réalisant ce repli axial dans un embrèvement d’une face guidage annulaire d’une bague de roulement, on obtient cette rigidification sans augmenter l’encombrement axial du roulement et en maitrisant, lors de l’assemblage, le jeu fonctionnel entre le flasque et la bague de roulement mobile par rapport audit flasque. Les modes de déformation dynamique en direction axiale, essentiellement des modes de flexion du flasque, ont une faible amplitude, ce qui permet de placer le roulement à faible distance des pièces environnantes sans risque de collision. De plus, dans une hypothèse très défavorable où les efforts axiaux sur le roulement engendrent une déformation faisant partiellement sortir le repli de l’embrèvement où il est habituellement logé, la forme du repli évite que l’arête de rebord du flasque soit directement soumise à un choc destructif avec un objet dans l’environnement du roulement. Le repli peut même former une rampe qui, en venant au contact d’un tel objet, repousse le flasque, le redresse et le ramène en position.
Dans un mode de réalisation, le chemin de roulement annulaire formé sur la deuxième des deux bagues de roulement s’étend axialement jusqu’à la première face de guidage annulaire de la deuxième des deux bagues de roulement, le cas échéant avec une zone de transition constituée par un chanfrein. Les efforts radiaux repris par le roulement sont ainsi répartis sur l’intégralité du chemin de roulement de la deuxième bague.
Dans un mode de réalisation, le flasque annulaire est en contact surfacique avec une première face annulaire plane d’extrémité axiale de la première des deux bagues. Le contact surfacique permet le transfert des efforts axiaux entre la première des deux bagues de roulement et le premier flasque.
Dans un mode de réalisation, l’un des chemins de roulement annulaire est formé sur la première des deux bagues de roulement et s’étend axialement jusqu’à la première face annulaire plane de la première des deux bagues de roulement, le cas échéant avec une zone de transition constituée par un chanfrein. Les efforts radiaux repris par le roulement sont ainsi répartis sur l’intégralité du chemin de roulement de la première bague.
Dans un mode de réalisation, la deuxième des deux bagues de roulement est tangente à un plan géométrique d’extrémité perpendiculaire à l’axe de révolution, une partie du flasque étant positionnée axialement d’un côté du plan géométrique contenant la deuxième des deux bagues de roulement , une autre partie du flasque étant de préférence positionnée d’un côté du plan géométrique opposé à la deuxième des deux bagues de roulement. La saillie axiale du flasque par rapport à ce plan géométrique de référence est ainsi nulle pour la partie du flasque étant positionnée axialement entre le plan géométrique et la deuxième des deux bagues de roulement, réduisant ainsi l’encombrement.
Dans un mode de réalisation, le premier flasque est constitué par une tôle, de préférence une tôle ayant une épaisseur inférieure à 1 mm . La faible épaisseur du premier flasque vise à une minimisation de la dimension axiale du roulement.
Dans un mode de réalisation, le repli est formé par une déformation plastique de la tôle.
Dans un mode de réalisation, le repli axial de la portion annulaire d’extrémité présente un chanfrein tourné radialement à l’opposé de la deuxième des deux bagues de roulement. L’épaisseur de l’arête du flasque est alors plus faible et l’arête est plus éloignée de la première face de guidage annulaire de la deuxième des deux bagues de roulement de sorte à limiter le risque que cette arête affleure par rapport à la première face de guidage annulaire de la deuxième des deux bagues de roulement.
Dans un mode de réalisation, le repli axial de la portion annulaire d’extrémité présente un chanfrein tourné radialement vers la deuxième des deux bagues de roulement. Ainsi, la profondeur de l’embrèvement axial de la face de guidage annulaire de la deuxième bague est réduite, ce qui permet de maximiser les efforts mécaniques repris par ladite deuxième bague de roulement sans augmenter le risque de contact indésiré entre la deuxième des deux bagues de roulement et le repli axial de la portion annulaire d’extrémité
Dans un mode de réalisation, la deuxième des deux bagues est la bague extérieure.
En première caractéristique, cette présente invention comprend une ou plusieurs molécules d’ADN permettant de traduire le facteur de coagulation V. Lorsque ces molécules d’ADN seront transfectées dans les cellules visées, l’organisme produit donc le facteur V exprimé, qui est normalement en déficit chez les patients atteints de ce déficit ou qui aurait un intérêt thérapeutique chez d’autres patients
Les modifications peuvent comprendre, en premier lieu, l’ajout d’une coiffe. Les coiffes, présentes sur l’extrémité 5’ chez les eucaryotes, peuvent consister en l’ajout d’une guanosine méthylée liée au premier nucléotide par une liaison 5’-5’, avec trois groupes phosphates. Les deux premiers nucléotides suivant la coiffe peuvent, chez les eucaryotes, subir une méthylation, la coiffe cap-1 concernant uniquement la méthylation du premier nucléotide sur le groupe hydroxyle du deuxième carbone du ribose, et la coiffe cap-2 concernant la même méthylation mais cette fois-ci, sur deux premiers nucléotides. La coiffe permet la protection de l’ARNm aux exonucléases, risquant alors la dégradation de cette dernière. Elle permet aussi de se lier aux facteurs d’initiation, entraînant le processus de traduction ARNm en protéine. En effet, la protéine EIF4E ( Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E ) se lie à la coiffe et facilite le contact au ribosome, particulièrement à sa petite sous-unité ribosomique 40S. La coiffe est donc un élément critique à la bonne traduction de l’ARNm, et est une modification permettant de s’assurer de l’efficacité thérapeutique de la formulation. La molécule d’ARNm présentée modifications peut donc comprendre une coiffe dite « naturelle », pouvant par exemple comporter des aussi présentes dans la nature comme une méthylation cap-1 ou cap-2, permettant alors d’éviter une réponse immunitaire in vivo. De plus, la coiffe « naturelle », c’est-à-dire celle majoritaire dans la nature, peut être échangée pour une coiffe « artificielle », c’est-à-dire modifiée, dans le cadre de la molécule d’ARNm. Les coiffes artificielles peuvent être, mais ne se limitent pas, à ARCA ( Anti-Reverse Cap Analog ).
La molécule d’ARN messager de cette présente invention comprend aussi des régions UTR (UnTranslated Region) 5’ UTR et 3’ UTR, qui sont des parties qui ne seront pas traduites lors du processus de traduction. La région 5’UTR, qui se trouve à l’extrémité 5’ et en amont de la séquence codante de la molécule d’ARN message permet au ribosome de se lier à la molécule et d’initier la traduction de la séquence. La région 3’UTR, qui suit la séquence codant la protéine d’intérêt et plus particulièrement le codon stop de cette séquence, permet d’induire la terminaison de la traduction et régule la stabilité de la molécule d’ARN messager.
La molécule d’ARN messager dans cette présente invention comprend une séquence d’intérêt codant le facteur de coagulation V. Cette séquence codante peut découler du gène F5 SEQ NO ID 1 provenant d’un organisme humain et peut comporter une ou plusieurs modifications chimiques d’une ou plusieurs nucléotides afin d’augmenter les bénéfices thérapeutiques.
La molécule d’ARN messager dans cette présente invention comprend une queue poly(A), étant une succession de ribonucléotides d’adénosine permettant de protéger la molécule d’ARN messager de la dégradation et initie le recrutement des ribosomes afin de traduire la molécule d’ARN messager. La queue poly(A) est normalement ajoutée dans des cellules par polyadénylation et consiste en l’addition de séquences d’adénosine monophosphate, et est présente à l’extrémité 3’.
En seconde caractéristique, la composition pharmaceutique comprend des LNP faisant office de vecteurs pour des molécules d’ARNm. Les LNP sont des vésicules artificielles formés d’une bicouche de lipides concentriques la plupart du temps, dans cette présente invention et comprennent dans leur enceinte des lipides ionisables. Les molécules d’ARN messager, étant hydrophiles, se situent une fois encapsulées à l’intérieur, au centre du LNP et les lipides ionisables, de charge positive, forment des agrégats autour des molécules d’ARNm. Une fois en contact avec des cellules, les LNP sont endocytées et relâchent les molécules d’ARN messager précédemment encapsulées dans le cytoplasme de la cellule visée.
Dans cette présente invention, les LNP eux-mêmes sont caractérisés en étant des vésicules unilamellaires, ainsi que par leurs lipides les constituants, pouvant être de différentes catégories et compositions. Les lipides utilisés sont en général des lipides cationiques ionisables, permettant de se lier à la molécule d’ARNm, des phospholipides formant la bicouche lipidique, des lipides PEGylés ainsi que d’autres molécules permettant de stabiliser les LNP, généralement du cholestérol.
Les lipides cationiques ionisables possèdent une charge positive, contrairement aux acides nucléiques qui ont une charge négative. En effet, la présence de molécules chargées
positivement ont pour but de neutraliser la charge nettement négative de l’ARNm, qui ne permettait alors pas avant l’utilisation de lipides cationiques des grands taux d’encapsulation dans des liposomes, qui étaient eux neutres. Ces lipides ont le pouvoir, grâce à leur charge, de former des agrégats au centre du LNP du autour des molécules d’ARNm et donc de l’encapsuler.
De plus, elles sont capables d’adopter une charge neutre dans des conditions physiologiques, afin d’éviter une potentielle réaction immunitaire, puis d’adopter une charge positive une fois endocytée dans une cellule, capturée dans un endosome tardif à pH bas, permettant leur échappement et la libération de l’ARNm dans le cytoplasme. Les lipides cationiques ionisables pouvant être utilisés dans cette formulation comprennent, le C12-200, aussi appelé 1,1‘-((2-(4-(2-((2-(bis(2-hydroxydodécyl)amino)éthyl) (2-hydroxydodécyl)amino)éthyl)piperazin-1-yl)éthyl)azanédiyl)bis(dodécan-2-ol), le D-Lin-MC3-DMA, aussi appelé (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriacont-6,9,28,31-tetraène-19-yl 4-(diméthylamino)butanoate, le DOTMA, aussi appelé 1,2-di-O-octadecényl-3-triméthylammonium propane,le DOTAP, aussi appelé 1,2-dioléoyl-3-triméthylammonium-propane, le L319, aussi appelé di((Z)-Non-2-en-1-yl)9-((4-(diméthylamino)butanoyl)oxy)heptadécanedioate.
Les phospholipides sont utilisés afin de former une bicouche caractérisant le complexe LNP, et peuvent être synthétiques ou naturels. Les phopholipides sont souvent utilisés pour préparer des liposomes, qui sont similaires aux LNP. Elles forment leur structure. Les phospholipides utilisés dans cette présente invention sont [mais ne sont pas limités à] les familles des phosphatidylcholines, des phosphatidylsérines, des phosphatidyléthanolamines ou encore des phosphatidylglycérols. Leur composition chimique similaire à celle des membranes cellulaires permettent de s’y fusionner. Les molécules de cholestérol contribuent aussi à la structure du LNP, et forment à deux le complexe lipid-ARNm.
Les LNP possèdent des chaînes de polyéthylène glycol (PEG) ancrées à des lipides qui permettent d’augmenter la stabilité et prolonger la demi-vie du LNP concerné, et donc augmente les taux d’expression de l’ARN messager, en réduisant les chances de provoquer des réactions immunitaires de l’organisme. En effet, ces lipides PEGylés présents à la surface du LNP limitent les réactions immunitaires et permettent donc de réduire leur élimination une fois introduites dans l’organisme. Ces lipides permettent donc d’augmenter la stabilité. Cela implique alors une baisse de la fréquence des injections nécessaires dans un cadre thérapeutique.
Des ligands spécifiques se liant uniquement aux hépatocytes, qui sont les cellules qui produisent le facteur de coagulation V, peuvent être présents à la surface, afin d’obtenir un taux d’expression optimisé.
La présente invention consiste aussi en une méthode de traitement du déficit congénital en facteur V chez les patients atteints de cette dernière maladie, mais ne se limite pas qu’à cette dernière. Elle comprend une méthode d’administration de la composition pharmaceutique comprenant qui peut être, de manière préférable, subcutanée, intraveineuse ou encore intramusculaire. La composition pharmaceutique peut comprendre au moins un complexe d’ARN messager codant le facteur V fonctionnel encapsulé dans un vecteur lipidique, permettant donc l’expression du facteur de coagulation V dans les hépatocytes.
Les compositions pharmaceutiques et méthodes présentées dans cette invention peuvent traiter et contrôler le déficit congénital en facteur V, ainsi que d’autres maladies, de préférence hémorragiques. Elles permettent de produire, dans les hépatocytes, une protéine qui est fonctionnelle et ne présente aucun défaut pouvant compromettre ses propriétés ou ses fonctions biologiques. L’utilisation de l’ARN messager en tant qu’agent thérapeutique est une stratégie médicinale nouvelle et moderne. L’ARN messager a des avantages signifiants dans le domaine pharmaceutique : les molécules d’ARNm introduites dans une cellule n’altèrent en aucun cas l’état physiologique de la cellule, contrairement aux thérapies géniques ADN. Elles sont moins onéreuses, plus faciles à manipuler et moins immunogènes que les thérapies géniques ADN. Les thérapies ARN n’interviennent pas non plus sur le génome humain, évitant alors des effets indésirables qui pourraient être fatals.