INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
- les esters et polyesters de dimère diol et d’acide mono-ou dicarboxylique, tels que les esters de dimère diol et d'acide gras et les esters de dimère diols et de dimère diacide carboxylique, tels que les Lusplan DD-DA5® et Lusplan DD-DA7® commercialisés par la société NIPPON FINE CHEMICAL et décrits dans la demande US 2004-175338, dont le contenu est incorporé dans la présente demande par référence ;
- les alcools gras ayant de 12 à 26 atomes de carbone comme l’octyldodécanol, le 2-butyloctanol, le 2-hexyl décanol, le 2-undécyl pentadécanol, l’alcool oléique ;
- les carbonates de di-alkyle, les 2 chaînes alkyles pouvant être identiques ou différentes, tels que le dicaprylyl carbonate commercialisé sous la dénomination Cetiol CC®, par Cognis ;
Huiles non volatiles siliconées L’huile non volatile peut également être choisie parmi les huiles non volatiles siliconées phénylées ou non phénylées. Plus particulièrement, lesdites huiles siliconées sont dépourvues de groupements (poly)alcoxylés comme notamment des groupements (poly)éthoxylés ou (poly)propoxylés, ou de groupements (poly)glycérolés.
Huiles non volatiles siliconées A titre illustratif, les huiles non volatiles siliconées peuvent être choisies parmi : - les huiles siliconées non phénylées, comme par exemple la caprylyl méthycone, et - les huiles siliconées phénylées, comme par exemple les phényl triméthicones, les phényl diméthicones, les phényl triméthylsiloxy diphénylsiloxanes, les diphényl diméthicones, les diphényl méthyldiphényl trisiloxanes, et les 2-phényléthyl triméthylsiloxysilicates, les diméthicones ou phényltriméthicone de viscosité inférieure ou égale à 100 cSt, la triméthylpentaphényltrisiloxane, et leurs mélanges ; ainsi que les mélanges de ces différentes huiles.
D’autres caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront dans la description suivante, donnée à titre d’exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures jointes parmi lesquelles :
représente schématiquement un exemple d’un dispositif d'alimentation selon l’invention.
représente schématiquement un transistor de puissance et ses différentes bornes de connexion.
représente schématiquement un autre exemple d’un dispositif d’alimentation selon l’invention.
représente schématiquement un exemple détaillé de réalisation d’un dispositif d’alimentation selon l’invention.
est un graphique représentant l’évolution de la tension V DS aux bornes du transistor de puissance et du courant de sortie i out en fonction de la valeur du courant i L circulant sur la ligne d’alimentation.
représente schématiquement la fonction de transfert du module de régulation (évolution de la tension V GS appliquée à l’électrode de contrôle du transistor de puissance en fonction de la tension de sortie V out ).
correspond au graphique de la sur lequel est ajoutée une représentation de la tension V GS contrôlée par le module de régulation.
correspond au graphique de la sur lequel est ajoutée une représentation de la limitation de la tension V DS par le module de protection.
est un graphique représentant l’évolution au cours du temps de la tension de sortie V out , de la tension V DS aux bornes du transistor de puissance et de la tension V GS appliquée à l’électrode de contrôle du transistor dans un scénario où le courant i L de la ligne d’alimentation est très élevé au démarrage puis diminue ultérieurement.
représente schématiquement un autre exemple de réalisation d’un dispositif d’alimentation selon l’invention, avec deux transistors de puissance placés en inverse l’un par rapport à l’autre.
représente schématiquement un autre exemple de réalisation d’un dispositif d’alimentation similaire à celui représenté à la .
représente schématiquement un exemple de réalisation d’un dispositif de détection de courant différentiel résiduel dans un système monophasé.
La représente schématiquement un dispositif 100 d'alimentation selon l’invention. Le dispositif 100 d’alimentation est branché en série sur un seul pôle 80 d'une source d'énergie électrique. Dans l’exemple considéré, le dispositif 100 d’alimentation est branché en série sur une ligne 80 d’alimentation d’un réseau électrique monophasé. La ligne 80 d’alimentation correspond par exemple à la phase ou au neutre dudit réseau électrique monophasé.
Des systèmes de dissolution (appareil à palettes tournantes, à paniers, à cylindres réciproques ou cellules à flux continu) et des systèmes plus complexes reproduisant au mieux les paramètres physiologiques de la digestion (TIM-1, ESIN) ont donc été développés. Ces systèmes sont particulièrement utiles pour étudier la libération de molécules d’intérêt à partir d’une forme pharmaceutique ou d’une matrice alimentaire. Par contre, ils comportent une limite en termes d’absorption (perméabilité), cette dernière n’étant pas prise en compte avec les systèmes de dissolution et seule l’absorption passive étant simulée dans les systèmes plus complexes.
La détermination de la perméabilité des substances alimentaires ou pharmaceutiques est réalisée le plus souvent à l’aide d’un modèle de cellules Caco-2, généralement reconnu comme un bon modèle prédictif. Néanmoins, ce type de d’étude ne peut être réalisé qu’avec une substance ( i.e. molécule d’intérêt, substance active) pure et totalement dissoute, limitant la possibilité d’explorer l’impact de toute matrice, alimentaire ou pharmaceutique. Or certains métabolites formés au cours de la digestion ou certains excipients ( e.g. caprate de sodium) entrant dans la composition des médicaments ou des aliments peuvent considérablement influencer la perméabilité et la biodisponibilité des molécules d’intérêt ou substances actives.
Par conséquent il existe un besoin pour le développement d’un système associant des moyens de dissolution ou de digestion de molécules d’intérêt ou principes actifs au sein de matrice alimentaire ou pharmaceutique à des moyens de perméabilité desdites molécules d’intérêt ou substances actives dissoutes ; ce qui permettrait d’évaluer la perméabilité de molécules d’intérêt ou substances actives en tenant compte de l’effet potentiel de la matrice les comprenant ou des excipients y associés.
Description de l’invention Les inventeurs ont mis au point un nouveau système associant des moyens de dissolution ou de digestion artificielle à des moyens d’étude de perméabilité intestinale de cellules en co-culture reproduisant le plus fidèlement possible l’épithélium digestif d’un animal (en particulier d’un mammifère, plus particulièrement de l’Homme), où les molécules d’intérêt ou substances actives issues de l’outil de dissolution ou de digestion artificielle sont perfusées en continu sur ces co-cultures cellulaires, afin d’évaluer leur perméabilité en associant l’effet potentiel de la matrice pharmaceutique ou alimentaire les comprenant ou des excipients qui leur sont associés. Afin de reproduire le plus fidèlement possible l’épithélium digestif de l’Homme, des co-cultures de cellules Caco-2 et HT-29 MTX ont été utilisées afin de pallier les limites individuelles de chacune d’entre elles, par la sécrétion de mucus intestinal et en développant un tapis cellulaire ayant une résistance électrique trans-épithéliale proche de celle retrouvée in vivo chez l’Homme (Walter et al., 1996) [1]. En effet, la lignée cellulaire Caco-2 bien que couramment utilisée ne sécrète pas de mucus intestinal et établit un tapis cellulaire hautement jointif pouvant modifier la réelle perméabilité des molécules d’intérêt testées. Afin de corriger ces limites, la lignée cellulaire HT-29 MTX sécrétant du mucus intestinal et développant un tapis cellulaire plus lâche, a donc été associée à la lignée cellulaire Caco-2 pour reproduire plus fidèlement l’épithélium digestif de l’Homme.
Ce système permet donc l’étude in vitro de la perméabilité intestinale d’une molécule d’intérêt ou substance active en tenant compte des paramètres ( i.e. quantité de molécule d’intérêt (soluté) incorporé dans le milieu (solvant) pour former un mélange homogène, et vitesse à laquelle la dissolution se produit) de la dissolution ou de la digestion artificielle y associés lorsque couplé à un dispositif de dissolution ou de digestion artificielle bien connu des industries pharmaceutiques ou alimentaires. Par exemple, il s’agit du modèle doté d’un appareil de digestion artificielle (TIM) afin de simuler la partie haute de l’appareil digestif humain.
La présente invention a donc pour objet un dispositif dynamique d’étude in vitro de la perméabilité intestinale d’une molécule d’intérêt ou substance active, ledit dispositif comprenant : - un compartiment apical (A) étanche comprenant une voie d’entrée (E1) et une voie de sortie (S1), la voie d’entrée (E1) et la voie de sortie (S1) étant reliés à au moins une pompe péristaltique (P1) permettant de mettre en circulation un fluide liquide (FL1) dans ledit compartiment apical ; - un compartiment basal (B) étanche comprenant une voie d’entrée (E2) et une voie de sortie (S2), la voie d’entrée (E2) et la voie de sortie (S2) étant reliés à au moins une pompe péristaltique (P2) permettant de mettre en circulation un fluide liquide (FL2) dans ledit compartiment basal ; - un support (S) séparant le compartiment apical et le compartiment basal ; dans lequel les compartiments apical et basal sont capables de contenir un fluide liquide (FL1, FL2) ; et dans lequel le support (S) est perméable au fluide liquide (FL1) et capable de reproduire, une fois ensemencé par au moins une lignée cellulaire intestinale et en présence du fluide liquide (FL1) en circulation dans le compartiment apical, un environnement semblable à celui d’un épithélium digestif d’un animal.
On entend par « animal » au sens de la présente invention, par exemple un mammifère, en particulier l’Homme.
On entend par « molécule d’intérêt ou substance active » au sens de la présente invention, toute molécule capable de conduire à un effet nutritionnel ou thérapeutique chez l’animal.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, lesdites au moins une pompe péristaltique (P1 et P2) peuvent être une même pompe ou des pompes différentes avec des voies différentes et séparées selon le fluide liquide concerné (FL1, FL2).
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, le compartiment apical (A) est couplé, via ladite au moins une pompe péristaltique (P1) et l’entrée (E1), à un dispositif de dissolution ou de digestion artificielle capable de produire le fluide liquide (FL1) devant être mis en circulation dans le compartiment apical (A).
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, le compartiment apical (A) et/ou le compartiment basal (B) comprend une vanne de régulation (Ve) de la pression à l’intérieur dudit au moins un compartiment apical (A) et/ou basal (B).
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, le support perméable est ensemencé par ladite au moins une lignée cellulaire intestinale sous forme d’une monocouche cellulaire.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, le support (S) comprend ou consiste en une membrane perméable de polycarbonate ou polyester. En particulier, la membrane perméable comprend des pores de diamètre compris entre 0,4 et 8 µm.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, ledit dispositif est thermostaté, par exemple en le plaçant dans une étuve de culture cellulaire. Ainsi, le dispositif peut fonctionner par exemple à une température d’environ 37°C et une atmosphère contenant environ 5% de CO 2 .
Selon un mode de réalisation particulier du dispositif de l’invention, le compartiment (A) et/ou le compartiment (B) comprend au moins un orifice additionnel. Par exemple, ledit au moins un orifice additionnel est utilisé pour réaliser des prélèvements ou des mesures de paramètres spécifiques (température, pH, osmolarité, etc…).
La présente invention a également pour objet l’utilisation du dispositif selon la présente invention pour l’évaluation de la perméabilité intestinale d’une molécule d’intérêt ou substance active. De préférence, ledit dispositif est couplé en continu à un dispositif de dissolution ou de digestion artificielle.
L'acide mandélique est multifonctionnel, grâce à aux propriétés suivantes :
Inhibiteur de l'activité de la tyrosinase -réduisant ainsi la production de mélanine dans la peau, réduit les tâches d’hyperpigmentation. Peeling –enlève les cellules mortes de la peau et uniformise le teint. Antibactérienne, en réduisant la présence des bactéries Gram – améliore la texture et l’apparence des peaux à tendance acnéique et comédogène. Antiseptique.
EXEMPLES Matériel et méthode Selon les études menées, différents types d’électrodes sont utilisées comme présenté ci-dessous.
Électrodes souples Des électrodes souples (Ag/AgCl recouvertes de carbone) sont utilisées dans le cadre de l’étude en mode statique (voir ).
Pour les formulations visqueuses, les dépôts sont appliqués directement sur les électrodes à l’aide d’un moule.
Pour les formulations peu visqueuses, les dépôts sont réalisés sur un support non-tissé fixé au préalable sur les électrodes grâce à un film adhésif.
Électrodes inox intégrées dans un embout applicateur
Ces électrodes sont utilisées dans le cadre de l’étude en mode dynamique, c’est-à-dire qu’on effectue un mouvement circulaire de l’embout sur la peau recouverte de la formule étudiée.
L'utilisation d'électrodes en inox en mode dynamique permet de se rapprocher de l'usage final du produit par le consommateur. Cela permet de valider la preuve du concept de l'association des embouts avec l'actif. Deux embouts différents sont utilisés : l’embout V1 et l’embout V2 (voir ).
La description détaillée des différentes électrodes utilisées est présentée ci-dessous.
Électrodes souples Embout V1 Embout V2 Électrodes Électrodes parallèles (Ag/AgCl) recouvertes de carbone (3 cm²), recouvert d’un non-tissé 2 électrodes actives parallèles en inox (0,22 cm²) 2 électrodes actives parallèles en inox (0,653 cm²) + une électrode neutre pour un rôle de massage/stabilité Alimentation Connecté sur banc électronique Pile Bouton Connecté sur banc électronique Courant 600 µA en continu Niveau 3 du tube V1 : 180 µA à 320 µA Pas de régulation donc le courant n’est jamais constant 330 µA onde tube V2 Régulation donc courant constant Densité de courant 200 µA/cm² 820-1450 µA/cm² 443 µA/cm²
Cellules de diffusion Les cellules de diffusion comprennent des explants de peau dans un boitier.
Cette étude est réalisée sur des explants de peau d’oreille porcine.
La peau d’oreille porcine a le plus de similitudes avec la peau humaine par rapport à l’épaisseur cutanée, la structure folliculaire, l’anatomie vasculaire et l’arrangement des fibres de collagènes.
Exemple 1 : étude de l’efficacité iontophorétique de l’acide mandélique (AM)
Cette étude est réalisée avec les électrodes souples.
Présentation des figures Ces objets, caractéristiques et avantages de la présente invention seront exposés en détail dans la description suivante de différents modes de réalisation particuliers faits à titre non-limitatif en relation avec les figures jointes parmi lesquelles : La est une vue de côté d'un dispositif d'appui selon un mode de réalisation de l'invention. La est une vue de l'arrière du dispositif d'appui de la . La est une vue de l'avant du dispositif d'appui de la . La est une vue de dessus du dispositif d'appui de la . La est une vue de dessus d'un connecteur du dispositif d'appui de la . La est une vue de côté et en transparence d'un dispositif d'appui selon une première variante de réalisation de l'invention. La est une vue de dessus d'un dispositif d'appui selon une deuxième variante de réalisation de l'invention. La en une vue en perspective de l'arrière d'un bâton du dispositif d'appui de la . La en une vue en perspective de l'avant du bâton de la .
Description détaillée Les figures 1 à 4 illustrent schématiquement un dispositif d'appui 1 selon un mode de réalisation de l'invention. Le dispositif d'appui 1 comprend un bâton 2 et une dragonne 3 apte à être fixée de manière amovible au bâton 2. Le bâton 2 est destiné à être saisi dans la main d'un utilisateur pour prendre appui sur le sol. Il comprend une partie tubulaire 4 surmontée d'une poignée 5. La partie tubulaire 4 peut être équipée d'une pointe ou d'un embout destiné à entrer en contact avec le sol, et positionné à l'extrémité opposée de la partie tubulaire 4 par rapport à la poignée 5. Le bâton peut être destiné à la pratique de sports de glisse tels que le ski alpin, et/ou le ski de randonnée, et/ou le ski de fond. Il peut également être destiné à la pratique de la randonnée, et/ou de la marche nordique et/ou de la course en montagne. On considère que le bâton s'étend parallèlement à un axe vertical Z. L'axe vertical Z est orienté de bas en haut. Les termes "au-dessus" ou "en dessous" se rapportent à un agencement suivant l'axe vertical Z. Les termes "avant" et "arrière" sont définis en relation avec un axe longitudinal X, perpendiculaire à l'axe vertical Z et parallèle à la direction vers laquelle la dragonne 3 s'étend depuis un point où elle est fixée au bâton 2. L'axe longitudinal X est orienté de l'arrière vers l'avant. L'arrière du bâton désigne donc le côté du bâton tourné vers la dragonne 3 (et donc également vers l'avant-bras de l’utilisateur), et l'avant du bâton désigne le côté du bâton opposé à la dragonne. L'axe longitudinal X peut aussi correspondre sensiblement à la direction dans laquelle l'utilisateur se déplace normalement en ligne droite, de l'arrière vers l'avant.
La dragonne 3 est représentée schématiquement sur la . La dragonne 3 comprend un moyen de liaison 6 au poignet et/ou à la main de l'utilisateur. Ce moyen de liaison 6 peut comprendre par exemple un élément textile destiné à entourer au moins partiellement le poignet et/ou la main de l'utilisateur. Cet élément textile peut être par exemple une lanière, destinée à prendre position sur la main et/ou sur un gant. Le moyen de liaison 6 peut également être intégré au gant. Ce gant peut être ajouré. Il peut par exemple se limiter à un élément textile entourant la paume de la main. La dragonne 3 comprend aussi un connecteur 7 configuré pour coopérer avec une ouverture 8 agencée au travers du bâton 2, notamment au travers de la poignée 5, de manière à fixer de manière amovible la dragonne 3 au bâton 2. Le connecteur 7 est solidaire du moyen de liaison 6. Le moyen de liaison 6 peut notamment être cousu, collé, noué ou encore soudé au connecteur 7.
L'ouverture 8 est une ouverture traversant le bâton 2 de part en part. L'ouverture 8 comprend donc une entrée 9 et une sortie 10. Entre l'entrée 8 et la sortie 10, l'ouverture est délimitée par un ensemble de parois continues. Ces parois s'étendent donc depuis la périphérie de l'entrée 8 jusqu'à la périphérie de la sortie 10. L'ouverture 8 ne comprend pas d'autres accès que son entrée 9 et sa sortie 10. Autrement dit, l'ouverture 8 forme un tunnel traversant le bâton 2 de part en part. L'entrée 9 et la sortie 10 sont notamment bien visibles respectivement sur les figures 8 et 9 illustrant le bâton 2 sans le connecteur 7. L'entrée 9 est positionnée sur un côté arrière du bâton 2 et la sortie 10 est positionnée sur un côté avant du bâton 2. L'entrée 9 et la sortie 10 sont donc agencées sur deux côtés opposés du bâton 2. Ainsi, l'ouverture 8 s'étend au moins grossièrement parallèlement à l'axe longitudinal X. L'orientation de l'ouverture 8 peut être définie comme l'orientation d'un axe passant par le centre de l'entrée 9 et par le centre de la sortie 10. En variante (et comme cela apparait par exemple sur la ), l'orientation de l'ouverture 8 peut former un angle non nul avec l'axe longitudinal X, mais tout en restant dans un plan parallèle à l'axe vertical Z et à l'axe longitudinal X. Avantageusement, l'ouverture 8 est orientée sensiblement parallèlement à un effort de traction exercé par l'utilisateur, qui est orienté vers le bas et vers l'arrière. Ainsi, la dragonne 3 et le connecteur 7 sont sollicités principalement en traction lors de la pratique sportive. Par conséquent, la liaison de la dragonne 3 au bâton 2 ne génère aucun effort parasite qui tendrait à faire tourner le bâton autour de l'axe dans lequel il s'étend et/ou gênerait le mouvement de la main de l'utilisateur.
Le connecteur 7 est configuré pour être inséré dans l'ouverture 8 par son entrée 9 et pour ressortir au moins partiellement de l'ouverture 8 par sa sortie 10. Autrement dit, une extrémité 11 du connecteur 7 par laquelle il est inséré dans l'ouverture 8 via l'entrée 9 ressort de l'ouverture au niveau de sa sortie 10. Cette extrémité 11 est donc visible et accessible à l'utilisateur après insertion du connecteur 7 dans l'ouverture 8. Le moyen de liaison 6 de la dragonne 3 est relié à une partie arrière du connecteur 7. Le moyen de liaison s'étend donc globalement vers l'arrière lorsque le connecteur 7 est en place dans l'ouverture 8.
Comme cela est bien visible sur les figures 4 et 5, le connecteur 7 comprend deux éléments de blocage sous la forme de deux dents de blocage 12. Ces deux dents de blocage 12 sont agencées à l'extrémité respectivement de deux branches 13 saillantes depuis une embase 14. Les dents de blocage 12 comprennent une surface d'appui s'étendant globalement perpendiculairement au branches 13, voire même légèrement en direction de l'embase 14 à la manière d'un harpon. Ces surfaces d'appui sont destinées à prendre appui sur un bord extérieur de la sortie 10. En variante, l’élément de blocage pourrait prendre toute autre forme permettant de bloquer le déplacement en translation du connecteur dans l’ouverture. Par exemple, un élément de blocage pourrait prendre la forme d'une portion de sphère saillante depuis une branche. Cette portion de sphère prendrait appui sur le bord extérieur de la sortie 10 lorsque le connecteur est inséré dans l'ouverture. Une telle forme présente l'avantage de permettre une extraction du connecteur 7 sans le casser si un effort de traction sur ce connecteur est suffisamment important. On obtient ainsi un dispositif de sécurité permettant de désolidariser la dragonne du bâton en cas d'effort excessif. Ceci permet notamment d'éviter une blessure de l'utilisateur en cas de chute.
Les branches 13 sont mobiles élastiquement relativement à l'embase 14. Le connecteur 7 est avantageusement une pièce en plastique monobloc. Il est ainsi particulièrement simple à fabriquer. Les branches 13 sont aptes à fléchir et à se rapprocher l'une de l'autre de manière élastique lors de l'insertion du connecteur 7 dans l'ouverture 8 et lors de l'extraction du connecteur de l'ouverture. Le connecteur 7 comprend des rampes de guidage 15 destinées à prendre appui sur un pourtour intérieur de l'ouverture 8 pour déformer élastiquement les branches 13 lors de l'insertion du connecteur 7. Après avoir traversé l'ouverture 8, l'appui des rampes de guidage 15 cesse et les branches se détendent élastiquement. Les dents de blocage 12 prennent alors appui sur le bord extérieur de la sortie 10. En particulier, les dents de blocage 12 s'étendent en dehors de l'ouverture 8 et prennent appui sur la surface extérieure de la poignée 5. L'appui des dents de blocage 12 sur le bord de la sortie 10 permet de maintenir la dragonne 3 solidairement au bâton 2.
Le connecteur 7 comprend aussi un moyen de butée, notamment sous la forme de deux ergots 16, configuré pour prendre appui sur un bord extérieur de l'entrée 9, évitant ainsi que le connecteur n’avance trop dans l’ouverture 8 de la poignée. Ainsi lorsque le connecteur 7 est inséré dans l'ouverture 8, il est bloqué en position par la coopération des dents de blocage 12 sur le bord extérieur de la sortie 10 et par la coopération des ergots 16 sur le bord de l'entrée 9. La distance séparant une dent de blocage 12 d'un ergot 16 correspond sensiblement à la longueur de l'ouverture 8.