INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Viabilité cellulaire Une monocouche de cellules Caco-2/HT29-MTX selon un ratio 70/30 a été incubée, en conditions statique ou dynamique (débit 10 mL/min), en présence d’un milieu mimant le liquide intestinal : milieu SIF (Simulated Intestinal Fluid) : tampon 6,8 (Pharmacopée européenne 10.1) : 4 g/l KH 2 PO 4 , 0,896 g/l NaOH ; ou milieu SIF complémenté avec 97,7 mg/l MgSO 4 (adhésion cellulaire), 100 mg/l CaCl 2 (adhésion cellulaire), 5,8 g/l NaCl (ajustement osmolarité de 24 à 305) et 4,5 g/l glucose (source de carbone).
Les résultats sont présentés dans la et ont montré une mortalité élevée dans des conditions dynamiques et statiques de culture cellulaire en présence du milieu SIF 6,8. En revanche, les cultures cellulaires ont montré une haute viabilité en conditions dynamiques et statiques lorsqu’exposées 6 heures au tampon SIF 6,8 modifié.
Le milieu SIF 6,8 modifié a donc été utilisé pour les expériences de couplage dissolution/perméabilité.
Dissolution/perméabilité de l’aténolol Un support perméable Transwell® de 44 cm 2 a été ensemencé avec une co-culture de cellules Caco-2/HT29-MTX selon un ratio 70/30, et incubé pendant 21 jours dans un milieu de culture EMEM + SVF + AANE + AB, dans une étuve de culture cellulaire jusqu’à l’obtention d’une monocouche cellulaire. Le support a alors été placé entre (i) le compartiment apical comprenant le milieu de dissolution SIF 6,8 modifié et additionné d’aténolol (dissolution d’une tablette de 50 mg) mis en circulation (à un flux de 10 mL/min) et (ii) le compartiment basal comprenant le milieu de dissolution après passage à travers le support, du dispositif de l’invention. Des prélèvements ont été réalisés dans les compartiments apical et basal après 1, 2, 3, 4, 5 et 6 heures d’incubation.
Le tableau 5 ci-dessous et la représentent les paramètres de dissolution et de perméabilité de la tablette de 50 mg d’aténolol.
Temps (min) 0 60 120 180 240 300 360 [aténolol] dans compartiment apical 0 ± 0 40,73 ± 7,07 49,07 ± 1,32 49,41 ± 0,93 50,02 ± 0,63 48,98 ± 0,99 49,64 ± 0,81 [aténolol] dans compartiment basal 0 ± 0 0 ± 0 0,057 ± 0,005 0,053 ± 0,002 0,073 ± 0,006 0,083 ± 0,006 0,107 ± 0,006 Perméabilité % 0 ± 0 0 ± 0 0,02 ±0,0011 0,019 ±0,0015 0,027 ±0,0056 0,03 ±0,0021 0,039 ±0,0056
Dissolution/perméabilité de la caféine Un support perméable Transwell® de 44 cm 2 a été ensemencé avec une co-culture de cellules Caco-2/HT29-MTX selon un ratio 70/30, et incubé pendant 21 jours dans un milieu de culture EMEM + SVF + AANE + AB, dans une étuve de culture cellulaire jusqu’à l’obtention d’une monocouche cellulaire. Le support a alors été placé entre (i) le compartiment apical comprenant le milieu de dissolution SIF 6,8 modifié et additionné de caféine (1000 mg) mis en circulation circulation (à un flux de 10 mL/min) et (ii) le compartiment basal comprenant le milieu de dissolution après passage à travers le support, d’un dispositif de l’invention. Des prélèvements ont été réalisés dans les compartiments apical et basal après 1, 2, 3, 4, 5 et 6 heures d’incubation.
Le tableau 6 ci-dessous et la représentent les paramètres de dissolution et de perméabilité d’une quantité de 1000 mg de caféine.
Temps (min) 0 60 120 180 240 300 360 [caféine] dans compartiment apical 0 978,82 ± 36,70 941,14 ± 21,22 915,27 ± 25,05 879,23 ± 34,17 843,43 ± 32,57 810,16 ± 22,24 [caféine] dans compartiment basal 0 49,21 ± 33,45 262,87 ± 44,89 315,44 ± 58,71 389,19 ± 21,22 542,83 ± 60,19 612,67 ± 41,93 Perméabilité % 0 0,91 ± 0,61 4,86 ±0,83 5,83 ±1,08 7,21 ±0,39 10,04 ±1,11 11,33 ±0,77
Couplage de la perméabilité intestinale in vitro à la digestion artificielle
Viabilité cellulaire L’absorption intestinale in vivo a lieu dans le jéjunum et le duodénum, d’où l’analyse de la toxicité des efflux digestifs vis-à-vis de la co-culture Caco-2/HT29-MTX.
Le tableau 7 ci-dessous représente la toxicité des efflux digestifs vis-à-vis d’une culture de cellules de Caco-2/HT29-MTX au ratio 70/30, en présence d’effluents jéjunal et iléal (avec ou sans bile) et de dialysat jéjunal et iléal (avec ou sans bile), pendant 1 à 6 heures.
Effluents jéjunal Effluents iléal Dialysat jéjunal Dialysat iléal bile Avec bile Sans bile Avec bile Sans bile Avec bile Sans bile Avec bile Sans bile Dtc Adh /temps(h) Dtc/1 Dtc/1 Dtc/1 Adh/3 Adh/2 Adh/4 Adh/6 Adh/6 Viabilité cellulaire (%) 0 0 0 56 58 71 94 95
Dtc : détachement cellulaire
De préférence, la composition selon l’invention comprend au moins de la gomme de xanthane.
ETAT DE L’ART Des dispositifs médicaux se présentent sous forme de systèmes implantables dans le corps d’un individu humain ou animal. En particulier, de tels dispositifs peuvent correspondre à des sphincters urinaires artificiels utilisés pour lutter contre l’incontinence urinaire, des bandes ou anneaux gastriques adaptées pour restreindre l’estomac en vue de lutter contre l’obésité, des implants péniens gonflables utilisés pour des prothèses érectiles, etc.
De manière connue en soi, le système implantable peut être à fonctionnement hydraulique et peut comprendre notamment un réservoir de fluide à volume variable et un élément gonflable contenant un volume variable de fluide. L’élément gonflable est en liaison fluidique avec le réservoir de fluide à volume variable, de sorte à pouvoir transférer du fluide depuis le réservoir vers l’élément gonflable, et vice-versa.
Dans le cas d’un système implantable occlusif tel qu’un sphincter urinaire artificiel, l’élément gonflable est une manchette occlusive gonflable capable d’occlure sélectivement un conduit anatomique tel qu’un urètre chez l’homme, ou un col vésical chez la femme. Du fluide peut être transféré depuis le réservoir vers la manchette pour augmenter la pression exercée sur le conduit, et inversement depuis la manchette vers le réservoir pour réduire la pression exercée sur le conduit. Ainsi, en fonction du volume de fluide dans la manchette, une pression plus ou moins forte peut être exercée sur le conduit anatomique à occlure.
Des éléments du système fluidique implantable peuvent être sensibles à des variations de pression atmosphérique (par exemple dues à des variations d’altitude) et se déformer. Par exemple, le réservoir du système fluidique implantable peut comprendre une partie déformable élastiquement qui se déforme en fonction de variations de pression atmosphérique. Cette déformation peut entrainer une injection de fluide dans la manchette ou une extraction de fluide de la manchette non contrôlée et donc une augmentation ou une diminution de la pression de fluide dans la manchette.
Or, de telles variations de pression de fluide dans la manchette sont à éviter. Dans le cas de sphincters urinaires artificiels, les surpressions sont susceptibles de dégrader les tissus autour desquels la manchette est agencée, par exemple en entraînant des lésions de ces tissus. Il est donc nécessaire de maîtriser ces surpressions afin de limiter le risque correspondant de dégradation des tissus. Ceci implique d’être capable d’estimer les variations de pression dans l’élément gonflable pour ensuite pouvoir éventuellement les compenser.
Un but de l’invention est de calculer de manière fiable la pression de fluide dans l’élément gonflable d’un dispositif médical implantable.
Un autre but de l’invention est de calculer de manière fiable la pression atmosphérique à laquelle est soumis le dispositif médical implantable.
La présente invention se rapporte ainsi selon un premier aspect à un procédé d’estimation d’une valeur représentative d’une première pression, la première pression étant une pression de fluide dans un élément gonflable d’un dispositif médical implantable comprenant un réservoir de fluide à volume variable sélectivement, le réservoir étant susceptible de se déformer sous l’effet d’une variation de pression atmosphérique, l’élément gonflable en liaison fluidique avec ledit réservoir, comprenant les étapes mises en œuvre par une unité de contrôle et de traitement de données du dispositif de :
a) détermination d’une valeur représentative d’une deuxième pression, la deuxième pression étant une pression de fluide dans le réservoir,
b) estimation de la valeur représentative de la première pression à partir de la valeur représentative de la deuxième pression et d’un paramètre dépendant d’une valeur représentative d’une variation maximale de pression de fluide dans l’élément gonflable causée par une variation de pression atmosphérique.
la valeur représentative de la deuxième pression est déterminée à partir d’au moins une valeur représentative de la pression de fluide dans le réservoir mesurée par un capteur compris dans le dispositif médical implantable ; la valeur représentative de la première pression est déterminée à partir d’une valeur représentative de la deuxième pression de référence déterminée à partir d’une valeur représentative de la pression de fluide dans le réservoir mesurée par le capteur ; la valeur représentative de la première pression est déterminée à partir d’une valeur représentative d’une première pression de référence, la valeur représentative de première pression de référence étant déterminée à partir de la valeur représentative de deuxième pression de référence mesurée par le capteur et d’une valeur représentative de pression atmosphérique de référence mesurée par un baromètre ; ledit baromètre est disposé sur une paroi externe du boîtier 1 ou dans le boîtier 1 ; ledit baromètre est compris dans un élément de commande externe adapté pour échanger des données avec le dispositif médical implantable et dans lequel la valeur représentative de pression atmosphérique de référence est mesurée suite à une commande mise en œuvre par un individu dans lequel le dispositif est implanté via l’élément de commande externe ; la valeur représentative de première pression de référence est mise à jour à chaque mise en œuvre d’une commande à partir d’une valeur représentative de pression atmosphérique de référence et d’une valeur représentative de deuxième pression de référence mises à jour ; la valeur représentative de première pression de référence est mise à jour au moins une fois par jour à partir d’une valeur représentative de pression atmosphérique de référence et de la valeur représentative de deuxième pression de référence mises à jour ; la valeur représentative de deuxième pression de référence est mise à jour au moins une fois par jour, de préférence, au moins trois fois par jour, encore de préférence, au moins cinq fois jour ; la valeur représentative de la deuxième pression est une moyenne ou une médiane d’une pluralité de valeurs représentatives de la pression de fluide dans le réservoir ; la valeur représentative de la deuxième pression est déterminée à partir d’une moyenne ou d’une médiane d’au moins trois valeurs représentatives de la pression de fluide dans le réservoir ; la valeur représentative de la deuxième pression est déterminée à partir d’une valeur représentative d’une première variation de pression de fluide dans le réservoir causée par une variation du volume du réservoir mise en œuvre par un actionneur du dispositif ; la valeur représentative de la deuxième pression est déterminée à partir d’une valeur représentative d’une deuxième variation de pression de fluide dans le réservoir causée par un changement d’orientation du dispositif ; la valeur représentative de la première pression est calculée à partir du terme suivant :
étant la valeur représentative de la deuxième pression et
L étant ledit paramètre dépendant de la variation maximale de pression dans l’élément gonflable causée par la variation de pression atmosphérique ;
ledit paramètre est obtenu au préalable à partir d’une ou plusieurs mesures d’une valeur représentative d’une troisième variation d’une pression de fluide dans le réservoir causée par une ou plusieurs variations de pressions atmosphériques ; la valeur représentative de la première pression est déterminée par calcul de :
étant une valeur représentative de première pression de référence et
L’administration de conjugués permet d’améliorer l’efficacité de l’agent anticancéreux.
Utilisation sous forme de vésicules fonctionnalisées
Les peptides de l’invention peuvent également être ancrés à la surface de vésicules, exosomes ou liposomes afin d’en favoriser la pénétration dans les cellules et tissus à traiter.
Ce traitement pouvant s’opérer par l’action intrinsèque des peptides de l’invention ou par celle des molécules cargos contenues dans ces vésicules et dont l’invention va favoriser l’adressage cellulaire et intracellulaire.
Dans un exemple particulier de l’invention, les peptides de l’invention sont insérés dans la membrane grâce à un groupement stearyl qui leur est adjoint de façon covalente. Dans un mode particulier, le groupement stéaryl est adjoint en N-terminal des peptides alors que leur extrémité C-terminale est modifiée par un groupement amide de façon à les protéger de l’action des exopeptidases. Les peptides peuvent être insérés dans des vésicules pendant la production des vésicules, ou après la production des vésicules. Typiquement les peptides sont couplés chimiquement à un phospholipide utilisé dans la structure de la vésicule. Le phospholipide modifié est ainsi mélangé aux autres constituants (phospholipide non modifié, cargo, autres lipides éventuels, cholestérol, etc.), et les vésicules sont produites par des techniques connues de l’homme du métier, comme illustré dans les exemples. Les vésicules lipidiques et exosomes ainsi modifiés ont une capacité accrue à interagir avec les membranes cellulaires cibles et à être internalisées dans les cellules par macropinocytose.
Ces vésicules ainsi décorées peuvent être utilisées comme véhicules d’agents thérapeutiques tels des molécules utilisées classiquement en thérapie anticancéreuse. Les agents actifs inclus dans ces vésicules armées par les peptides peuvent être également des peptides et dans un mode particulier de l’invention des peptides dérivés de la séquence du VEGFa et des récepteurs VEGFR1 et VEGFR2.
Modes particuliers de mise en œuvre
L’invention est utilisable pour traiter toute pathologie néoplasique ou proliférative.
Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » ou « traiter » se réfère par exemple à toute intervention clinique dans une tentative de modifier le cours naturel de l'individu traité, et peut être effectué à des fins préventives ou curatives. Les effets souhaitables du traitement comprennent, sans s'y limiter, la prévention de l'apparition ou de la récurrence de la maladie, l'atténuation des symptômes, la diminution de toute conséquence pathologique directe ou indirecte de la maladie, la prévention des métastases, la diminution du taux de progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état pathologique ou la rémission ou l'amélioration du pronostic. Dans certains modes de réalisation, les compositions et les procédés de l'invention sont utilisés pour retarder le développement d'une maladie ou d'un trouble ou pour ralentir la progression d'une maladie ou d'un trouble.
L’invention peut être mise en œuvre chez tout mammifère, de préférence chez l’être humain. Elle est utilisable quel que soit l’âge du patient, et quel que soit le stade de développement et/ou la nature de la néoplasie.
Des exemples particuliers de cancers que la présente invention permet de traiter sont notamment des cancers solides tels que le cancer du pancréas, le mélanome, le cancer du poumon, de l'œsophage ou du pharynx, le rétinoblastome, le cancer du foie, du sein, de l'ovaire, du rein, de l'estomac, du duodénum, de l'utérus, du col de l'utérus, de la thyroïde, de la vessie, de la prostate, de l'os, le cancer du cerveau ou colorectal.
Selon un mode particulier, l’invention vise une méthode de traitement d’une maladie néoplasique ou maladie proliférative chez un sujet, de préférence d’un cancer, comprenant l’administration au sujet d’un peptide, conjugué ou vésicule tels que définis dans l’invention. De préférence, l’administration permet d’inhiber ou réduire l’angiogenèse, et/ou d’inhiber ou réduire ou retarder la formation de métastases, et/ou d’inhiber ou réduire la résistance à la chimiothérapie chez le sujet.
Selon un mode particulier, l’invention est utilisée en combinaison avec toute autre thérapie du cancer, comme par exemple la chimio-, l’immuno-, l’hormono- ou la radiothérapie. Dans ce cadre, l’invention peut être mise en œuvre avant, pendant et/ou après la thérapie combinée.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation dans le traitement de maladies néoplasiques ou prolifératives, notamment de cancer.
Selon un mode particulier, l’invention vise les peptides, conjugués ou vésicules tels que définis dans la présente demande pour leur utilisation pour
- Une première configuration dans laquelle la colonne de raccordement permet le raccordement à des moteurs électriques, tels que par exemple des moteurs triphasés. La colonne de raccordement permet alors d’alimenter ces moteurs électriques et de les piloter. Dans cette première configuration, la colonne de raccordement est appelée « colonne de démarrage moteur ».
- Une deuxième configuration dans laquelle la colonne de raccordement permet le raccordement à des circuits électriques de distribution aval, tels que par exemple des tableaux électriques ou des armoires de distribution électrique. La colonne de raccordement permet alors de distribuer l’énergie provenant des câbles d’alimentation 12 vers plusieurs circuits aval, et de protéger ces circuits aval. Dans cette deuxième configuration, la colonne de raccordement est alors appelée « colonne de répartition de courant ».
- Une troisième configuration dans laquelle la colonne de raccordement permet le raccordement à des charges électriques pilotables, tels que par exemple des panneaux photovoltaïques ou des batteries. La colonne de raccordement permet alors d’alimenter ces circuits électriques et de les piloter. Dans cette troisième configuration, la colonne de raccordement est alors appelée « colonne de pilotage de charge ».
Dans l’exemple, les colonnes de raccordement 10A, 10B sont des colonnes de démarrage moteur. Certains éléments mentionnés ci-après sont décrits dans le cadre d’une colonne de démarrage moteur, mais leur application ne se limite pas exclusivement à leur utilisation dans une colonne de démarrage moteur. Ainsi, certains éléments introduits ci-après peuvent également s’appliquer à des éléments utilisés dans une colonne de répartition de courant ou dans une colonne de de pilotage de charge, par exemple.
Dans chaque colonne de raccordement 10B, 10C, l’armoire électrique 10 comprend plusieurs zones fonctionnelles 26, juxtaposées verticalement, chaque zone fonctionnelle accueillant un ou plusieurs éléments de l’armoire électrique permettant le raccordement aux charges électriques 14.
Toutes les zones fonctionnelles 26 de l’armoire électrique 10 ont les mêmes dimensions. On note « H26 » la hauteur d’une zone fonctionnelle 26, mesurée selon l’axe vertical Z, « L26 » la largeur d’une zone fonctionnelle, mesurée selon l’axe longitudinal X et « P26 » la profondeur d’une zone fonctionnelles, mesurée selon l’axe transversal Y.
En pratique, tous les éléments d’une zone fonctionnelle 26 sont regroupés en un module fonctionnel. Plusieurs modules fonctionnels appartenant à l’armoire électrique 10 sont décrits dans la suite de l’exposé. Dans l’exemple, ces modules fonctionnels sont donc des modules destinés à être raccordés à des moteurs électriques, c’est-à-dire que ces modules fonctionnels sont des modules de démarrage moteur.
La configuration et l’architecture de ces modules se transposent à d’autres configurations, comme par exemple dans le cas d’une colonne de répartition de courant, où le module fonctionnel correspond alors à un module de répartition qui permet de répartir un courant électrique vers un ou plusieurs circuits aval et de protéger ces circuits, ou dans le cas d’une colonne de pilotage de charge, où le module fonctionnel correspond alors à un module de pilotage qui permet d’alimenter des charges électriques et de les piloter. D’autres usages sont envisageables.
Dans l’exemple de la , l’armoire électrique 10 comprend cinq zones fonctionnelles 26, chacune de ces zones fonctionnelles accueillant un module fonctionnel. Ici, l’armoire électrique comprend donc cinq modules fonctionnels. En pratique, la colonne de raccordement 10B comprend deux modules fonctionnels et la colonne de raccordement 10C comprend trois modules fonctionnels.
On décrit à présent, en référence à la , un premier module fonctionnel 28. Dans l’exemple, le module fonctionnel 28 est disposé en partie supérieure de la colonne de raccordement 10C, entre le module de communication 22 et les deux autres modules fonctionnels de la colonne de raccordement 10C.
Le module fonctionnel 28 a une hauteur, mesurée selon l’axe verticale, identique à la hauteur de la zone fonctionnel 26 dans laquelle il est monté, c’est-à-dire une hauteur égale à H26. De même, la profondeur du module fonctionnel 28 est égale à P26.
Le module fonctionnel 28 comprend quatre unités de contrôle-commande 30, juxtaposées verticalement dans le module fonctionnel, qui permettent chacune le raccordement électrique d’une charge électrique 14 à l’armoire électrique 10.
Dans l’exemple représenté, les unités de contrôle-commande 30 sont des tiroirs de contrôle-commande qui peuvent donc être installés dans, et retirés de, le module fonctionnel 28 de façon simple et rapide, par un mouvement de translation selon l’axe transversal Y. En variante non-représentée de l’invention, les unités de contrôle-commande 30 sont des unités fixes de l’armoire, qui sont assemblées dans le module fonctionnel 28 lors de l’installation de l’armoire, par exemple par vissage dans le module fonctionnel.
Avantageusement, lorsque les unités de contrôle-commande 30 sont des tiroirs, chacun de ces tiroirs est mobile dans le module fonctionnel 28 entre trois positions :
- Une position de fonctionnement, dans laquelle le tiroir est entièrement inséré dans le module fonctionnel. Cette position correspond à la position de fonctionnement normal du tiroir, c’est-à-dire que, d’une part, le tiroir alimente en énergie électrique la charge électrique 14 qui y est raccordée, et d’autre part, le tiroir est connecté au module de communication 22 de la colonne de raccordement 10C. Les trois tiroirs inférieurs sont représentés en position de fonctionnement à la .
- Une position de test, dans laquelle le tiroir est partiellement inséré dans le module fonctionnel. Cette position correspond à une position intermédiaire dans laquelle le tiroir fonctionne, c’est-à-dire que les éléments qu’il contient sont alimentés en énergie électrique et qu’il est connecté au module de communication 22, mais que le tiroir n’alimente pas de charge électrique 14. Le tiroir supérieur est représenté en position de test à la .
Selon certains modes de réalisation non limitatifs, ledit au moins un processeur étant configuré, lors de l’exécution du code, pour conduire le robot, lors de la première phase, à:
(a) déterminer une première distance entre le robot et la station d’accueil;
(b) effectuer un déplacement dans la direction d’orientation du robot sur une distance donnée ;
(c) déterminer une seconde distance entre le robot et la station d’accueil ;
(d) en fonction de la distance de déplacement donnée et des distances à la station d’accueil avant et après le déplacement, déterminer si l’orientation du robot doit être ajustée pour se rapprocher de la station d’accueil ou se rapprocher au moins d’une distance minimale de la station d’accueil lors du déplacement de la distance donnée ;
(e) le cas échéant, ajuster l’orientation ;
(f) réitérer les étapes (b) à (e) jusqu’à la seconde phase.
Selon certains modes de réalisation non limitatifs, le robot comprend:
au moins un capteur de déplacement pour mesurer la distance de déplacement du robot pendant la première phase;
au moins un capteur d’orientation pour mesurer un changement d’orientation du robot. Le capteur d’orientation peut être, selon certains modes de réalisation et de façon non limitative, une centrale inertielle.
Certains modes de réalisation non limitatifs concernent une station d’accueil pour robot mobile, ladite station comprenant