INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Une solution stock de vorapaxar a été préparée dans du DMF, à 1 000 µg/mL et stockée à 4°C. Deux solutions stock différentes ont été utilisées : une pour la préparation des standards de calibration et une pour la préparation des échantillons de contrôles qualité (QC). La solution stock de vorapaxar a été diluée dans du DMSO pour obtenir les concentrations finales suivantes : 0,02 – 0,04 – 0,2 – 0,5 – 2 – 5 – 9 – 10 µg/mL, utilisées pour la gamme de calibration. De la même manière, la solution stock de vorapaxar a été diluée pour obtenir les concentrations suivantes, utilisées pour les QC : 0,06 – 5 – 8 µg/mL.
Pour la préparation des échantillons, une gamme de calibration et des QC en duplicate ont été préparés chaque jour dans du plasma de rat K2 EDTA vierge. Deux échantillons « blancs » (S0) ne contenant pas de vorapaxar ont été préparés et analysés avant et après la gamme de calibration de chaque analyse. Les échantillons de standards de calibrations et de QC ont été préparés comme suit : 5 µL de solutions diluées ont été ajoutés à 95 µL de plasma vierge, permettant ainsi d’obtenir les concentrations finales suivantes : 1 – 2 – 10 – 25 – 100 – 250 - 450 – 900 ng/mL pour les standards de calibration et 3 – 250 – 400 ng/mL correspondant respectivement aux niveaux 3xLLOQ, 0,5xULOQ et 0,8xULOQ des QC. Les S0 ont été obtenus en ajoutant 5 µL de DMSO à 95 µL de plasma vierge.
Pour l’extraction par précipitation des protéines, 25 µL de standards de calibration, de QC, de blancs et d’échantillons d’étude ont été transférés dans des tubes en polypropylène. La précipitation de protéines a été réalisée en ajoutant 75 µL d’acétonitrile (ACN) + 0,1% AF. Les échantillons ont ensuite été vortexés 30 s avant d’être centrifugés à 2500g pendant 5 min à 4°C. Les surnageants ont été transférés en flacons en polypropylène. 5 µL ont été injectés pour l’analyse en LC-MS/MS.
La méthode a été développée et qualifiée sur un triple quadrupole API 4000® (AB SCIEX) couplé à une pompe LC-20AD (Shimadzu) et un échantillonneur automatique SIL-20AC ou SIL-20ACXR (Shimadzu). L’analyse du vorapaxar a été effectuée sur une colonne Kromasil (50x3 mm, 5 µm, Azkonobel), avec une température du four de 40°C et de l’échantillonneur automatique de 4°C, et les phases : 5 mM formiate d’ammonium à pH 4 (pH ajusté avec de l’acide formique) (phase A) et ACN/MeOH (50/50) (phase B) selon le gradient indiqué dans le tableau 3 ci-dessous.
Temps (min) Débit (ml/min) % phase A % phase B 0,0 0,8 90 10 0,5 0,8 90 10 2,0 0,8 2 98 3,5 0,8 2 98 4,0 0,8 90 10 5,0 0,8 90 10
Tableau 3 – Gradient de solvant pour la chromatographie liquide
Le spectromètre est équipé d’une source électrospray (TurboIonSpray®) utilisé en mode positif. Le logiciel Analyst (version 1.6.3) a été utilisé pour l’acquisition et la qualification.
La montre les courbes représentant la concentration de vorapaxar mesurée dans le plasma sanguin en fonction du temps après l’administration de la dose unique, pour les modalités testées. On observe que cette concentration est bien plus importante pour les particules conformes à l’invention P1 que pour le vorapaxar seul.
La concentration maximale Cmax de vorapaxar obtenue dans les échantillons de plasma pour chaque modalité, et le temps d’atteinte de cette concentration maximale correspondant, Tmax, ont été déterminés. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4.
Traitement Tmax (h) Cmax (ng/ml) Vorapaxar 1 132,60 P1 4 328,21
Tableau 4 - résultats du test pharmacocinétique
On observe une Cmax bien plus élevée pour les particules conformes à l’invention que pour la référence (vorapaxar seul), ainsi qu’un décalage du Tmax par rapport à cette dernière. La valeur du Tmax obtenue pour les particules selon l’invention témoigne d’une absorption d’une quantité importante de vorapaxar dans la partie basse du tractus intestinal, alors que celle obtenue pour le vorapaxar administré non formulé montre que ce dernier est absorbé dans l’estomac et le début du tractus intestinal.
La formulation du vorapaxar dans la matrice selon l’invention permet donc avantageusement, et de manière surprenante, de protéger le vorapaxar lors du passage dans l’estomac, et d’inhiber sa recristallisation dans la partie inférieure du tractus intestinal, y maximisant alors son absorption par les tissus de l’intestin et du côlon.
R représente, indépendamment, à chaque occurrence, un groupe méthyle ou éthyle ;
A désigne un groupe alkyle en C 3 ou aminoalkyle en C 5 ou C 6 ;
i 2 ) réaction de la fonction amine ou pyridine du composé (IIa), (IIb) avec un composé sultone, en particulier la 1,3-propanesultone (PS) ou la 1,4-butanesultone.
Comme exemples de composé de formule (IIa), on peut citer :
le 3-aminopropyltriethoxysilane (noté APTS ou APTES), le (3-aminopropyl)trimethoxysilane (noté APTMS ou APTMES) le 3-aminopropyl(diethoxy)methylsilane (appelé aussi 3-(diéthoxymethylsilyl)propylamine et noté APDMES) , le (3-aminopropyl)diméthyléthoxysilane (noté APDMES) le (3-aminopropyl)méthyldiéthoxysilane (noté APMDES) le N-(2-aminoéthyl)-3-aminopropyltriéthoxysilane (noté AEAPTES), le N-(2-aminoéthyl)-3-aminopropyltriméthoxysilane (noté AEAPTMS), ou le N-(6-aminohexyl)aminométhyltriéthoxysilane (noté AHAMTES)
Comme exemples de composé de formule (IIb), on peut citer le 2-(4-pyridyléthyl)triéthoxysilane, le 2-(2-pyridyléthyl)triméthoxysilane, le 4-(triéthoxysilyl)pyridine et le 2-(triéthoxysilyl)pyridine
L’étape i 1 ) peut être réalisée par chauffage, à une température comprise entre 60 °C et 100 °C, dans un solvant organique, comme par exemple le toluène.
L’étape i 2 ) peut être également réalisée par chauffage, à une température comprise entre 60 °C et 100 °C, dans un solvant organique, comme par exemple le toluène.
L’étape ii) correspond à l’incorporation de particules de ferrites superparamagnétiques MFe 2 O 4 où M peut être notamment Mn, Ni, Co, Fe, Cu, Zn (MFe 2 O 4 NP).
Par « incorporation », on entend, au sens de la présente description, l’incorporation de particules de ferrite déjà formées dans les cavités de la silice mésoporeuse, ou la formation de particules de ferrite in situ à partir d’ions M 2+ et Fe 3+ au sein des cavités de la silice mésoporeuse.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules de ferrite superparamagnétique (MFe 2 O 4 NP) sont préparées in situ, au sein du matériau mésoporeux fonctionnalisé obtenu à l’étape i), à partir de M(II) (avec M = Mn, Ni, Co ,Fe, Cu, Zn) et de Fe(III) comme par exemple dans le cas des particules d’oxyde de fer Fe 3 O 4 NP.
Les inventeurs ont pu observer que ce mode de réalisation est particulièrement avantageux car la taille des pores du matériau mésoporeux permet de contrôler la croissance des nanoparticules de ferrite, et de limiter notamment la formation d’agrégats : en réduisant la taille des particules de (MFe 2 O 4 NP), on améliore leur surface spécifique et donc leur pouvoir catalytique. En outre, les ligands zwitterioniques, permettent de fixer et de retenir ces nanoparticules principalement à l’intérieur des pores. En conséquence, les particules de ferrite sont moins exposées et donc moins susceptibles d’être dégradées par le milieu environnant, comparativement à la configuration où les nanoparticules d’oxyde de fer seraient uniquement fixées à la surface de la structure mésoporeuse. Ainsi, les propriétés magnétiques du matériaux MPMS sont mieux préservées au cours du temps.
Ces particules de ferrites peuvent être préparées par ajout en deux étapes d’ions M 2+ et Fe 3+ dans une suspension contenant la silice mésoporeuse zwitterionique en milieu ammoniacal, à un pH typiquement compris entre 10 et 11.
Les particules de ferrite, notamment d’oxyde de fer superparamagnétiques, ont une taille généralement comprise entre 2 et 10 nm.
Lors de l’arrachement du scellé, la languette de préhension passe au-dessus du second organe mâle. La rupture au niveau de l’unique amorce de rupture se réalise alors particulièrement proprement du fait que la languette de préhension entraîne simultanément deux bras de la bande qui bordent le second organe mâle.
Selon une conception préférée, l’organe femelle, dit premier organe femelle, dans lequel s’ancre le premier organe mâle présente une partie proximale et une partie distale de l’autre organe femelle, dit second organe femelle, et où : - la partie proximale forme un logement de retenue du premier organe mâle dans tout autre direction que celle de la partie proximale vers la partie distale ; - la partie distale forme un passage d’engagement et de désengagement du premier organe mâle dans le logement de retenue.
Le scellement du contenant implique l’insertion du premier organe mâle dans le logement de retenue par l’intermédiaire du passage d’engagement et de désengagement. Cette insertion implique d’imposer un mouvement au scellé qui est particulièrement naturel du fait qu’il amène à rapprocher le second organe mâle de son organe femelle complémentaire.
Lors du descellement du scellé, le mouvement réalisé (soulèvement vers le premier organe mâle de la languette de préhension) permet, dans la continuité du geste, de désengager le premier organe mâle de l’organe femelle dans lequel il était ancré.
Cette conception offre une ergonomie particulièrement avantageuse.
Avantageusement, le second organe mâle est un organe clipsable dans l’organe femelle.
De cette manière, il suffit juste d’entraîner le second organe mâle en direction de son organe femelle et de le clipser à l’intérieur pour réaliser l’accouplement.
Selon un mode de réalisation préféré, l’organe femelle dans lequel s’ancre le second organe mâle présente une partie proximale et une partie distale de l’autre organe femelle, et où : - la partie proximale forme un logement de retenue du second organe mâle dans tout autre direction que celle de la partie proximale vers la partie distale ; - la partie distale forme un passage de désengagement du second organe mâle dans le logement de retenue.
Ce mode de réalisation permet au second organe mâle d’être désengagé de la partie proximale de l’organe femelle en étant coulissé selon une direction s’étendant depuis la partie proximale en direction de la partie distale.
Ceci permet de libérer aisément l’organe femelle de ce second organe mâle.
Selon un autre mode de réalisation, l’organe femelle, dit second organe femelle, dans lequel s’ancre le second organe mâle présente une cavité de réception du second organe mâle suite à une rupture de l’unique amorce de rupture, la cavité de réception étant accessible depuis la cavité du contenant.
Grâce à ce mode de réalisation, le second organe mâle forme une preuve physique, accessible depuis l’intérieur du colis, de la rupture du scellé. Il est ainsi possible de déterminer que le scellé a été brisé, puis qu’un « faux » scellé a été mis en place.
Selon une variante de réalisation avantageuse, la surface externe du contenant ou du couvercle qui présente l’organe femelle dans lequel s’ancre le second organe mâle, s’étend perpendiculairement à un fond du colis, et en ce que la partie distale dudit organe femelle est orientée vers le fond depuis la partie proximale dudit organe femelle.
De cette manière, lors du descellement du scellé, le second organe mâle a tendance à se désengager naturellement, du fait de la gravité, de l’organe femelle dans lequel il était ancré.
En effet, quand le colis est posé sur une surface plane horizontale, la surface externe du contenant ou du couvercle qui s’étend perpendiculairement au fond du colis présente une orientation permettant au second organe mâle, suite à la rupture de l’unique amorce de rupture, de coulisser vers le bas.
Avantageusement, l’unique amorce de rupture est formée par une découpe en pointillés du scellé.
m étant égal à 0, 1 ou 2 ;
i 2 ) réaction de la fonction amine ou pyridine du composé (IIa) ou (IIb) avec un composé sultone, en particulier la 1,3-propanesultone (PS) ou la 1,4-butanesultone ;
à l’étape ii) les particules de ferrites superparamagnétique (MFe 2 O 4 NP) sont préparées in situ, au sein du matériau mésoporeux fonctionnalisé, à partir d’ions M 2+ , notamment Fe 2+ , Co 2+ , Ni 2+ , Mn 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , et Fe 3+ ; les ferrites (MFe 2 O 4 NP) sont préparées par réaction d’ions M 2+ et Fe 3+ en présence d’ammoniaque, de préférence à une température de 90 °C ; les particules de ferrite superparamagnétiques ont une taille comprise entre 5 nm et 10 nm.
Selon un deuxième aspect, l’invention concerne un matériau à base de silice magnétique mésoporeuse (MPMS) susceptible d’être obtenu selon le procédé tel que défini ci-dessus.
Selon un troisième aspect, l’invention concerne un matériau à base de silice magnétique mésoporeuse (MPMS), caractérisé en qu’il comprend :
- au moins un ligand (L) comprenant un groupe zwitterionique de formule (I) telle que définie ci-dessus, ledit ligand (L) étant greffé de manière covalente sur des groupes silanols d’un matériau mésoporeux à base de silice ; et
- au moins une nanoparticule de ferrite superparamagnétique (MFe 2 O 4 NPs).
Selon un quatrième aspect, l’invention concerne l’utilisation d’un matériau mésoporeux magnétique à base de silice (MPMS) pour la dépollution de l'eau, notamment pour dégrader des composés organiques aromatiques tels que les perturbateurs endocriniens ou des composés pharmaceutiques.
Selon des modes de réalisation, le matériau est utilisé en présence d’H 2 O 2 et d’une agitation notamment par ultrasons, de préférence à haute fréquence.
Brève description des figures est un schéma illustrant la synthèse du matériau mésoporeux magnétique à base de silice (MPMS) selon l’invention.
Par « matériau mésoporeux à base de silice », ou « silice mésoporeuse organisée » (« SMO ») ou encore « structure mésoporeuse organisée », on entend une structure constituée d’une charpente en silice amorphe délimitant des canaux et/ou des cavités bien ordonnés et de tailles régulières. Elles se caractérisent par une taille de pore de 2 à 50 nm, ainsi qu’une surface spécifique élevée, parfois supérieure à 1000 m 2 .g -1 . Les silices mésoporeuses organisées sont souvent synthétisées selon le mécanisme d’auto-assemblage coopératif ou CTM (Cooperative Templating Mechanism), dont le principe consiste à faire hydrolyser puis condenser un précurseur inorganique (silane) autour de micelles de tensioactifs en solution aqueuse. Selon la nature du tensioactif utilisé (ionique ou non ionique) et du milieu réactionnel (acide ou basique) dans lequel la synthèse a lieu, différentes familles de matériaux (M41S, SBA-n, HMS, MSU…) peuvent être obtenues.
Dans le deuxième mode de réalisation la structure de piégeage 204 comprend au total cinq couches de piégeage 204a, 204c, 204e, 204g et 204i. Une couche diélectrique intermédiaire 204b, 204d, 204f et 204h est à chaque fois intercalée entre deux couches de piégeage.
Les couches de piégeage 204a, 204c, 204e, 204g et 204i sont réalisées de la même manière que les couches de piégeage 104a et 104c du premier mode de réalisation et elles ont les mêmes propriétés physiques que ces dernières. Elles ont notamment toutes les mêmes épaisseurs, en particulier toutes une épaisseur de 0,2µm ou moins.
De même, les couches intermédiaires diélectriques 204b, 204d, 204f et 204h sont réalisées de la même manière que la couche intermédiaire diélectrique 104b du premier mode de réalisation et elles ont les mêmes propriétés physiques que cette dernière. Elles ont notamment toutes les mêmes épaisseurs, en particuliers toutes une épaisseur de quelques dixièmes de nanomètre (quelques Angstrœm), en particulier d’un ou moins nanomètre (10 ou moins Angstrœm).
En multipliant les interfaces dans la structure de piégeage 204, la concentration des éléments métalliques, en particulier de lithium, à l’interface entre la première couche de piégeage 204a et le substrat support 102 peut encore être réduite, car des éléments métalliques sont piégés à chaque interface. Ainsi la quantité d’éléments métalliques qui arrivent jusqu’à l’interface avec le substrat support 102 est plus faible que dans une structure avec moins d’interfaces.
Selon des variantes, plus ou moins de couches de piégeage et de couches intermédiaires diélectriques peuvent être prévues dans la structure de piégeage, en fonction du niveau de concentration d’éléments métalliques considéré acceptable pour une application donnée.
représente schématiquement un substrat piézoélectrique sur isolant (POI) 300 selon un troisième mode de réalisation de l’invention.
Le substrat piézoélectrique sur isolant 300 comprend le substrat support 102, la couche diélectrique 106 et la couche piézoélectrique 108 du premier mode de réalisation. Ces couches et leurs propriétés ne vont pas être décrites à nouveau mais référence est faite à leur description dans le premier mode de réalisation.
La seule différence entre le premier et le troisième mode de réalisation réside dans l’utilisation d’une autre structure de piégeage 304.
Dans ce mode de réalisation, la structure de piégeage 304 comprend plusieurs couches de piégeage 304a, 304c, 304e, 304g, 304i et 304k, qui comme dans le deuxième mode de réalisation sont séparées par des couches intermédiaires diélectriques 304b, 304d, 304f, 304h, 304j.
Les couches intermédiaires diélectriques 304b, 304d, 304f, 304h, 304j sont réalisées comme dans le premier ou deuxième mode de réalisation et ont les mêmes épaisseurs, par exemple de quelques dixièmes de nanomètre (quelques Angstrœm), en particulier d’un ou moins nanomètre (de 10 Angstrœm ou moins).
Par contre, tandis que les plusieurs couches de piégeage minces 304c, 304e, 304g, 304i et 304k ont toutes les mêmes épaisseurs, par exemple 0,1µm ou moins, la couche de piégeage 304a est plus épaisse, notamment d’une épaisseur de 0,5µm ou plus
En multipliant les interfaces dans la structure de piégeage 304, la concentration des éléments métalliques, en particulier de lithium, à l’interface entre la première couche de piégeage 304a et le substrat support 102 peut être réduite comme dans le deuxième mode de réalisation. La couche 304a en interface avec le substrat support 102 est plus épaisse et conserve ainsi ses propriétés de piégeage.
Selon des variantes, plus ou moins de couches de piégeage et couches intermédiaire diélectriques peuvent être prévues dans la structure de piégeage en fonction du niveau de cumulation d’éléments métalliques considéré acceptable pour une application donnée.
représente schématiquement un procédé de fabrication d’un substrat piézoélectrique sur isolant (POI) selon le quatrième mode de réalisation de l’invention pour obtenir un substrat POI 100 selon le premier mode de réalisation tel que décrit ci-dessus en relation avec la . Les numéros de référence déjà utilisées dans la description du substrat POI 100 de la sont réutilisées pour la description du procédé.
Le procédé de fabrication d’un substrat piézoélectrique sur isolant (POI) 100 commence par l’étape I) de fournir un substrat support 102, notamment un substrat à base de silicium, en particulier une plaquette de silicium monocristallin.
Selon ce quatrième mode de réalisation de l’invention, l’étape II) prévoit la formation de la structure de piégeage 104 sur une surface libre 120 du substrat support 102.
Le procédé retenu repose sur un effet centrifuge provoqué par la trajectoire des canalisations amenant l’air :
En ayant recours à des tubes pour délivrer l’air, on peut provoquer cet effet en leur faisant adopter une courbe rentrante ; les sorties d’air sont implantées à la périphérie puis les tubes sont rapidement ramenés contre l’arbre moteur où ils sont fixés avant de remonter contre cet arbre jusqu’en surface. Au démarrage cela provoque l’expulsion quasi instantanée de l’eau présente dans les canalisations du fait de la densité élevée de l’eau. .
Une fois cette eau partie, la force centrifuge complète celle de la dépression naturellement présente sous l’axe de gros diamètre afin d’y délivrer un flot de bulles. On a aussi un effet venturi lié au déplacement rapide des buses dans l’eau ; afin de l’atténuer, on utilise un moteur à rotation relativement lente soit 1410 tours minute dans l’exemple cité. En pratique l’expérimentation a montré que la vitesse d’éjection de l’air, dans les conditions d’installation décrites, est d’environ les deux tiers de la vitesse de déplacement des buses liée à la rotation de celles-ci.
C’est le diamètre et le nombre de canalisations d’amenée d’air qui conditionnent la quantité d’air effectivement délivrée. Cette quantité est déterminée par la quantité d’oxygène que l’on souhaite fixer multipliée par le coefficient de fixation: Dans la machine faisant l’objet du brevet N FR106072 cette quantité est de 5 à 7 grammes par watt absorbé avec un coefficient supérieur à 75 pour 100. Dans le cas où la machine est utilisée seule, on espère fixer jusqu’à 3 grammes par watt avec 50 pour cent de fixation, ce qui revient donc à peu près au même quant au volume d’air nécessaire. Dans la machine de 400 watts décrite, cela nécessite l’injection de 10 mètres cubes d’air
à l’heure (soit plus de 2000 grammes d’oxygène), soit un volume moitié moindre que celui des turbines à éjection latérale actuellement distribuées.
Le débit maximum d’air recherché est donc d’environ 25 litres par watt de motorisation.
C’est le diamètre de ces canalisations qui détermine le diamètre des bulles libérées et la vitesse de rotation donc de déplacement des buses qui forment les bulles qui sont d’abord allongées. Il en résulte un chapelet de bulles d’un diamètre homogène et légèrement plus gros que celui des tubes d’injection amenant l’air. Selon la littérature la forme et la vitesse de remontée sont homogènes entre 2 et 10 millimètres de diamètre ; on a donc choisi des tubes de 4,6 millimètres libérant un chapelet de bulles homogènes de 5 à 6 millimètres de diamètre ayant une vitesse de remontée de 20 centimètres par seconde, dans l’eau, pour la machine de 400 watts. À cette vitesse, les bulles remontent trop vite pour être ramenées dans la turbine en traversant le courant afférant. Leur sortie du cône intervenant environ à 80 centimètres sous la surface, soit lorsque le courant a suffisamment ralenti, soit la vitesse (V1) déjà évoquée. Ces bulles restent donc plusieurs secondes sous l’eau.
La quantité d’air (à 20 % d’oxygène) nécessaire à l’oxygénation de l’eau (en mg/l, soit en partie pour million) est très faible, ce système est donc peu consommateur en énergie, mais très sensible à l’environnement : profondeur d’immersion ou turbulences parasites. La profondeur d’immersion doit être constante, et il n’est pas souhaitable de caréner la turbine, on doit aussi éviter l’introduction de tout corps étranger ou risque d’encrassement.
La profondeur d’immersion peut être utilisée pour ajuster le débit d’air : dans la machine de 400 watts elle est de 190 millimètres +/-5 mm (pour 10 mètres cubes d’air et 8 tubes d’injections), mais en la faisant varier de plus ou moins 20 millimètres on fait varier de plus ou moins 25 pour cent le débit d’air.
En pratique le système d’injection de l’air se compose d’un disque métallique qui s’emboite précisément à la base de la turbine. Ce disque est percé en son centre afin d’être boulonné à l’arbre moteur, ce qui centre et solidarise la turbine sur l’arbre moteur.
À la périphérie de ce disque, on perce autant de réserves qu’il est prévu de tubes d’arrivée d’air en veillant à les répartir régulièrement.
On soude ou colle ces tubes au niveau de ces réserves, puis on les ramène contre l’arbre moteur où ils sont fixés ; ils cheminent ensuite dans la turbine afin de dépasser du niveau de la surface de l’eau.
Lors du montage les différents éléments sont enduits de silicone afin d’éviter toute fuite parasite.
3) Système Anti-Cavitation :
C’est l’implantation verticale en surface qui le rend indispensable d’une part parce que l’eau n’arrivant que latéralement il se forme un vortex le long de l’axe de la turbine susceptible d’introduire de l’air, et d’autre part parce que des bulles circulant sous la surface — ce d’autant plus qu’une pellicule de poussières ou grasse s’y trouve, par exemple à la suite de la distribution d’aliments — pourraient être aspirées dans le système. Or comme on l’a vue précédemment (Fig.1) seule l’eau de surface alimente la partie centrale du « diabolo » et doit donc être exempte de toute bulle.