INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Il a récemment été décrit par les présents inventeurs, notamment dans le document WO 2020/127539, qu’un composé particulier antagoniste du récepteur PAR-1, le vorapaxar, permet, lorsqu’il est administré par voie orale, de diminuer le phénomène inflammatoire impliqué dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et du côlon, et notamment la maladie de Crohn, et de réduire la douleur qui y est associée, ainsi que de réparer les tissus épithéliaux de l’intestin.
Pour que ce composé produise pleinement son effet thérapeutique, sa fenêtre d’absorption doit être située dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal, plus particulièrement au niveau du duodénum, de l’intestin et du côlon. Diverses formes galéniques orales solides ont été proposées par l’art antérieur pour assurer une libération ciblée de principes actifs dans cette partie inférieure du tractus gastro-intestinal. Ces formes galéniques sont des particules de type cœur-coquille, comprenant un cœur dans lequel est contenu le principe actif et une coquille entérique continue entourant ce cœur et assurant une libération ciblée du principe actif dans l’intestin et le côlon. A titre d’exemple, le document US 2014/199469 décrit un comprimé à libération prolongée comprenant un cœur contenant, en tant qu’ingrédient actif, une tétracycline, et un ingrédient inactif, ce cœur étant recouvert par quatre couches d’enrobage continues successives, dont une couche contenant un matériau entérique.
De telles formes galéniques ne sont cependant pas appropriées pour la délivrance du vorapaxar dans la partie inférieure du tractus gastro-intestinal. En effet, ce composé, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont insolubles aux valeurs de pH qui règnent dans cette région, c’est-à-dire à des valeurs de pH comprises entre 5 et 6,8. Ainsi, lorsque le vorapaxar y est libéré, après dissolution des couches d’enrobage, il s’y trouve sous forme solide, ce qui limite son efficacité d’action.
Afin de remédier au problème du défaut de solubilité du vorapaxar aux pH entériques, et d’augmenter son efficacité d’action thérapeutique, notamment pour le traitement des MICIs, il a été proposé par les présents inventeurs, dans le document WO 2021/204883, une forme galénique particulière assurant la libération ciblée, dans le duodénum, l’intestin et le côlon, de ce principe actif sous une forme solubilisée. Dans cette forme galénique, le vorapaxar est contenu dans des particules comprenant un cœur recouvert d’une couche d’enrobage entérique poreuse. Le vorapaxar est contenu dans ce cœur, en mélange avec une substance ayant la propriété d’inhiber, lorsque le pH devient supérieur ou égal à 5, la recristallisation du vorapaxar en solution aqueuse à pH inférieur à 2. Une telle forme galénique présente une bonne efficacité thérapeutique. Elle est cependant relativement difficile à fabriquer de manière maitrisée.
La présente invention vise à proposer une forme galénique alternative qui permette une action efficace du vorapaxar dans le duodénum, l’intestin et le côlon, en particulier pour le traitement des maladies inflammatoires intestinales, et qui soit facile et rapide à fabriquer sur le plan industriel, de manière parfaitement maitrisée et reproductible.
Il a été découvert par les présents inventeurs que, de manière particulièrement surprenante, ces objectifs sont atteints par une forme galénique à base de particules contenant du vorapaxar ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ces particules présentant une composition particulière et étant en particulier dépourvues de tout enrobage entérique. Ce résultat est d’autant plus surprenant qu’un test de dissolution in vitro du vorapaxar contenu dans ces particules dans un ensemble de milieux successifs simulant l’environnement gastro-intestinal humain montre un faible taux de dissolution du vorapaxar aux pHs entériques, en tout cas plus faible que pour des particules de constitution proche, ce qui ne laissait en rien présager de l’efficacité thérapeutique particulièrement bonne, in vivo , des particules selon l’invention vis-à-vis des MICIs. Cette efficacité est en outre aussi bonne, et même meilleure pour certains aspects, que celle des particules à enrobage entérique proposées par l’art antérieur.
Selon un premier aspect, la présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale, du type comprenant des particules solides contenant au moins un principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans cette composition, chacune des particules contenant ce principe actif consiste en une dispersion homogène du principe actif dans une matrice solide comprenant un mélange : - d’une première substance choisie parmi les polymères à base de, c’est-à-dire à motif, polyvinyl caprolactame et leurs mélanges, - et d’une deuxième substance choisie parmi les polymères cellulosiques et leurs mélanges. Le rapport en poids « deuxième substance / première substance » dans ledit mélange est compris entre 0,05 et 0,25, et préférentiellement compris entre 0,10 et 0,20.
La matrice solide dans laquelle est dispersé le principe actif choisi parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables contient de préférence au moins 80 %, de préférence encore au moins 85 %, et préférentiellement au moins 90 %, en poids du mélange de la première substance et de la deuxième substance, par rapport au poids de la matrice solide.
Préférentiellement, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance, et optionnellement d’une ou plusieurs charges pharmaceutiquement acceptables.
On entend dans la présente description, par le terme charge, toute substance inerte minérale, organique ou d’origine végétale, qui est incorporée dans la matrice pour en modifier des propriétés, telles que des propriétés mécaniques, notamment pour faciliter la production des particules, en améliorer la coulabilité, etc. A titre de charges pouvant être intégrées dans la matrice solide des particules selon l’invention, on peut citer le talc, la silice, la silice pyrogénée hydrophile, le carbonate de calcium, le dioxyde de titane, le kaolin, etc. Cette charge ou ces charges intégrée(s) dans la matrice selon l’invention n’interagissent notamment pas avec le principe actif, la première substance et la deuxième substance, et n’interfère(nt) par avec leur action, notamment dans l’organisme.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, la matrice solide est essentiellement constituée du mélange de la première substance et de la deuxième substance.
On entend dans la présente description, par « essentiellement constituée », le fait que la matrice ne contient aucun autre composant que ceux énoncés, sauf à l’état de trace, en quantité non opérante.
Les particules selon l’invention peuvent contenir plusieurs principes actifs choisis parmi le vorapaxar et ses sels pharmaceutiquement acceptables, tous dispersés dans la matrice solide. Elles peuvent également, ou autrement, contenir un ou plusieurs principes actifs additionnels, également dispersés dans la matrice solide.
Les particules selon l’invention sont notamment dépourvues de tout enrobage, notamment à propriétés gastro-résistantes. Administrées par voie orale à un sujet, en particulier un mammifère, elles permettent de lutter efficacement contre les symptômes des MICIs, notamment bien plus efficacement que des particules de constitution similaire mais à matrice dépourvue de polymère cellulosique ou contenant un taux de polymère cellulosique supérieur à celui préconisé par l’invention, et, de manière également surprenante, plus efficacement que des particules proposées par l’art antérieur à couche d’enrobage entérique. Leur temps d’atteinte de la concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin se situe 4 heures après l’administration orale (contre 1 heure pour le vorapaxar seul), ce qui démontre l’absorption intestinale de ce principe actif. Cette concentration de vorapaxar maximale dans le plasma sanguin est en outre, de manière particulièrement surprenante, environ 2,5 fois plus importante que celle obtenue après administration du vorapaxar seul.
L’ensemble des constituants des particules de la composition pharmaceutique selon l’invention sont bien entendu choisis pour être pharmaceutiquement compatibles, c’est-à-dire qu’ils ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’ils sont administrés à un sujet, notamment à un mammifère et en particulier à un humain.
où H t et χ t sont respectivement le hamiltonien et le flot hamiltonien à l’instant t (voir ci-dessous), i est ici comme précédemment le nombre imaginaire tel que i²=-1, et où le crochet de Poisson étendu est défini comme suit :
où g et h sont des fonctions scalaires de (q, p) sur le domaine spatio-fréquentiel D.
Ainsi, lorsque la fonction génératrice φ est non-quadratique, c’est-à-dire que le symplectomorphisme χ est non-linéaire comme expliqué dans l’article " How Wigner Functions Transform Under Symplectic Maps " précité, la représentation P’ de l’hologramme déformé par la transformation T ne se limite pas à une déformation du domaine spatio-fréquentiel D au moyen du symplectomorphisme χ (terme P(χ) dans la formule ci-dessus), mais comprend des termes correctifs additionnels qui dépendent chacun de la longueur d’onde λ, précisément qui incluent chacun un facteur égal à une puissance de la longueur d’onde λ. En pratique, comme indiqué plus bas, on peut utiliser un seul terme correctif additionnel qui inclut un facteur égal à la longueur d’onde λ ou, ici, égal au carré λ² de la longueur d’onde λ.
Le hamiltonien H t et le flot hamiltonien χ t sont liés par les équations de Hamilton :
En pratique, on peut décomposer le flux hamiltonien χ t en deux flux hamiltoniens respectivement liés à une translation et à une rotation, et donc considérer un hamiltonien H trans lié à la translation et un hamiltonien H rot lié à la rotation.
Le hamiltonien lié à la translation H trans correspond simplement à la propagation libre dans un milieu homogène d’indice de réfraction n 0 (on peut prendre en pratique n 0 = 1 pour une propagation dans l’air) : H trans = SQRT(n 0 ²-|p|²).
Concernant le hamiltonien lié à la rotation H rot , on peut obtenir l’expression de ses dérivées (qui seules sont nécessaires pour évaluer les fonctions f n définies ci-dessus) en reportant l’expression littérale du symplectomorphisme χ θ dans les formules de Hamilton rappelées ci-dessus :
avec R=SQRT(1 – ξ x ² – ξ y ²).
Les dérivées d’ordre supérieur peuvent être obtenues sur cette base par des méthodes numériques (telle que celle de différences finies).
La représente un exemple de dispositif d’holographie numérique 10 utilisant les enseignements de l’invention.
Ce dispositif d’holographie numérique 10 comprend un module de traitement 2, un module de mémorisation 4, un module d’acquisition 6 et un module de restitution holographique 8.
Le dispositif d’holographie numérique 10 est par exemple réalisé sous la forme d’un casque de visualisation ou de lunettes de réalité augmentée.
De manière optionnelle, mais particulièrement avantageuse, la phase d’acquisition 402 peut comprendre une étape 406 de détermination, par mesure ou par calcul, de la distance DOC entre l’objectif optique et le capteur d’image, lors de l’acquisition de l’image. La correction de l’image captée peut alors être réalisée en sélectionnant, ou en calculant, la matrice de correction correspondant à ladite distance DOC.
De manière optionnelle, mais particulièrement avantageuse, la phase d’acquisition 402 peut comprendre une étape 408 de détermination, par mesure ou par calcul, d’au moins une distance DOS entre l’objectif optique et la scène imagée, lors de l’acquisition de l’image. En particulier, une distance DOS peut être mesurée/calculée pour chaque région R i du capteur d’image. La correction de l’image captée peut alors être réalisée en sélectionnant, ou en calculant, la ou les matrices de correction correspondant à ladite distance DOS, ou auxdites distances DOS pour chaque région R i .
Lors d’une étape 410, au moins une matrice de correction est sélectionnée, ou calculée, optionnellement en fonction des distances DOC et/ou DOS déterminées lors des étapes optionnelles 406 et 408. Lorsque la, ou chaque, matrice de correction est préalablement calculée et mémorisée dans une base de données, alors l’étape 410 réalise uniquement une sélection de la, ou de chaque, matrice de correction dans ladite base de données. Lorsque la, ou chaque, matrice de correction n’est pas préalablement calculée, alors l’étape 410 réalise un calcul à la volée de la, ou de chaque, matrice de correction.
L’image captée, et en particulier la matrice IM a représentant l’image captée, est corrigée, en partie ou en totalité, lors d’une étape 412. Pour ce faire, au moins certaines des valeurs de la matrice IM a sont corrigées en utilisant au moins une matrice de correction sélectionnée/calculée lors de l’étape 410. Dans la suite, et sans perte de généralité, on considère qu’une matrice de correction, notée MC ijk , est utilisée pour chaque région R i du capteur, pour la distance DOC j déterminée lors de l’étape 406, et pour la distance DOS k déterminée lors de l’étape 408 pour ladite région R i . En notant, IM c la matrice représentant l’image corrigée, la correction de l’image peut être réalisée par convolution de la matrice IM a avec chaque matrice de correction MC ijk , pour chaque région R i du capteur d’image : IM c = IM a * MC i jk , avec i=1, .., I et I≥2
Dans l’image corrigée ainsi obtenue les aberrations introduites par l’objectif optique sont corrigées, ou du moins atténuées.
Le procédé 500 de la comprend la phase d’acquisition 402 du procédé 400 de la .
Le procédé 500 comprend en outre, avant la phase d’acquisition 402, une étape 502 de calcul d’une matrice noyau d’aberration à partir des matrices d’aberrations déterminées pour l’objectif optique. En effet, en vue de réduire les ressources de mémorisation nécessaires à la mémorisation des matrices d’aberration, il peut être avantageux de calculer une matrice noyau d’aberration qui sera ensuite utilisée pour calculer, à la volée, la matrice d’aberration pour chaque région R i du capteur d’image, optionnellement en fonction de la distance DOC et/ou de la, ou des, distance(s) DOS mesurées pour chaque image captée.
Dans ce cas, lors de l’étape 410, chaque matrice d’aberration MA ijk pour chaque région R i est déduite, à la volée, à partir de la matrice noyau d’aberration. Ensuite, chaque matrice d’aberration MA ijk est utilisée pour calculer la matrice de correction MC ijk pour chaque région R i du capteur d’image.
La matrice noyau d’aberration peut être déterminée telle que décrit plus haut, en utilisant une base de fonctions.
Le procédé 510 de la comprend la phase d’acquisition 402 du procédé 400 de la .
Le procédé 510 comprend en outre, avant la phase d’acquisition 402, une étape 512 de calcul et de mémorisation de toutes les matrices de correction MC ijk qui peuvent potentiellement être utilisées pour corriger une image lors de la phase de d’acquisition. En d’autres termes, l’étape 512 réalise un calcul, pour chaque région R i , et éventuellement pour chaque distance DOC j et/ou chaque distance DOS k , une matrice de correction MC ijk à partir de la matrice d’aberration MA ijk déterminée lors de la phase de caractérisation. Chacune de ces matrices de correction MC ijk est alors mémorisée dans une base de données.
Dans ce cas, l’étape 410 de la phase d’acquisition 402 ne réalise aucun calcul de matrice de correction. Lors de cette étape 410, la base de données mémorisant les matrices de correction MC ijk est lue pour y sélectionner, pour chaque région R i du capteur, la matrice de correction souhaitée pour corriger l’image acquise, éventuellement pour la distance DOC j et/ou la distance DOS k mesurée(s) pour ladite région R i .
Le procédé 520 de la comprend la phase d’acquisition 402 du procédé 400 de la .
Le support selon l’invention inclut :
Un système de fixation de mèche aimanté pour offrir une facilité et une rapidité de positionnement, offrant un maintien convenable de la mèche avec une tension constante, sans retrait de celle-ci.
Un système d’empreinte de l’instrument de mesure, notamment optique, pour un positionnement idéal, reproductible et sans fuite de lumière.
Optionnellement, la possibilité de faire coulisser un fond blanc ou noir d’une carte contraste sous la mèche, sans devoir changer le positionnement de celle-ci, pour faciliter la mesure via l’appareil mais aussi parce que la mèche de cheveux peut présenter une opacité variable.
Ce dispositif présente en outre l’avantage d’être adapté et conçu pour une éventuelle utilisation in vivo, comme une mesure couleur sur une tête d’une personne, et cela au plus proche de la racine.
Avantageusement, on réalise un moule de l'empreinte de l'instrument d'optique pour y repositionner l'appareil de manière répétable.
Avantageusement, la base du support est évidée pour former une gouttière délimitant un canal pour guider la mèche.
L’invention concerne aussi un procédé d’évaluation d’une mèche de cheveux comprenant les opérations consistant à (i) Fournir un support de positionnement tel que défini précédemment, (ii) Mettre sous tension une mèche de cheveux entre sa première extrémité et sa deuxième extrémité en la fixant respectivement à entre un premier bord de la base et un deuxième bord de la base opposé au premier bord au moyen du système de mise sous tension, (iii) Placer la partie inférieure de la tête de l’instrument de mesure sur la mèche, (iv) Bloquer le déplacement de la partie inférieure de la tête en l’ajustant au moins partiellement dans le logement de l’empreinte, (v) Réaliser l’évaluation de la mèche à l’aide de l’instrument de mesure optique.
Modes de réalisation préférés De préférence, le récipient selon l’invention présente une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises seules ou en combinaison.
Selon un premier mode de réalisation de l’invention, la pièce d’appui est fixe et réalisée dans une partie centrale de la base.
Selon un deuxième mode de réalisation de l’invention, la pièce d’appui est mobile le long de la mèche et forme une pièce séparée indépendante de la base.
Le système de mise sous tension comprend un élément de couplage magnétique amovible apte à coopérer avec une platine magnétique fixe prolongeant le premier bord latéral de la base pour fixer la première extrémité de la mèche de cheveux. Ce montage permet le peignage des cheveux afin d’obtenir des fibres parallèles.
Le système de mise sous tension comprend un élément de fixation apte à coopérer avec le deuxième bord de la base pour fixer la deuxième extrémité de la mèche de cheveux.
Il comporte une carte de contraste disposée sous la mèche. La carte de contraste est insérée par l’entremise d’une lumière formant un logement permettant de la faire glisser et de choisir le côté blanc ou noir de la carte, sans retirer la mèche et l’appareil de mesure.
Le système de mise sous tension comporte un premier dégagement formant une zone d’appui pour le positionnement de la tête.
Le système de mise sous tension comporte un deuxième dégagement formant un passage pour la mèche.
Enfin les pales sont implantées suffisamment loin du rebord inférieur de la turbine pour que les turbulences présentes à l’aval immédiat de celles-ci aient le temps de se combler avant l’introduction de l’air. Une distance de quinze fois l’épaisseur de la tôle utilisée pour les confectionner est retenue entre la base des pales et les injecteurs d’air.
Il faut au minimum 3 pales pour obtenir une poussée régulière. En effet on a en pratique 3 turbulences (soit autant que de pales) empruntant des trajectoires en spirales concentriques qui forment le cône destiné à contenir les bulles. Lorsque les bulles parviennent à s’introduire dans ces turbulences formant le cône, précisément dans les interstices séparant ces spirales, elles freinent brutalement l’écoulement de l’eau ce qui entraine une éjection rapide des bulles emprisonnées dans le cône et ces bulles commencent alors à remonter (V1).
Le débit de turbine recherché est de 350 à 500 litres d’eau brassés par watt absorbé (par heure).
La vitesse d’éjection de l’eau par la turbine doit être de 4 à 5 mètres par seconde.
Avec une même puissance motrice on peut soit accélérer beaucoup d’eau modérément, comme dans un bassin peu profond, soit accélérer plus fortement moins d’eau, par exemple pour envoyer le flux eau/bulles plus profondément.
En partie haute, au-dessus de la surface donc, l’axe de la turbine s’emboite sur une entretoise soudée à l’arbre moteur. C’est cet arbre qui reçoit la puissance motrice par un accouplement en surface, le moteur étant « hors d’eau » . En partie basse de l’arbre moteur, un filetage standard reçoit l’ensemble boulon/rondelle qui y solidarise le système d’injection d’air. .
L’ensemble tourne, afin de prévenir tout risque de désolidarisation de la machine, les assemblages sont collés.
Au cône formé par l’eau éjectée par le bas correspond un autre cône inversé correspondant à l’arrivée d’eau. L’ensemble formant une sorte de diabolo dont la partie étroite est occupée par les pales motrices. Seule l’eau transitant à ce niveau (en rouge Fig.1) peut provoquer une cavitation, l’air qui en serait responsable pouvant soit remonter dans des turbulences générées par les pales, mais cela est exclu, car les pales, fines, sont implantées nettement en amont de l’injecteur d’air.
Soit cet air peut aussi venir du haut: soit qu’il s’introduise le long de l’axe de la turbine, ce qui sera exclu par la plaque anti-cavitation décrite plus loin, soit qu’il arrive sous forme de petites bulles transportées par l’eau - d’où la nécessité d’avoir recours à un système d’injection d’air spécifique.
En l’état cette turbine est impropre à l’insertion d’air et est sujette à une forte cavitation parce que’ implantée proche de la surface - l’eau n’arrivant que latéralement.
2) Le Système d’Injection d’Air :
Il est nécessaire d’avoir recours à un système complémentaire, car on a délibérément atténué tant les cisaillements que la dépression, naturellement présents à l’aval de ce type d’installation.
En plus de centrer et bloquer la turbine hydraulique sur l’arbre moteur, ce système doit réaliser trois opérations :
– Éjecter hors du système l’eau qui s’y introduit à l’arrêt et qui est donc présente au démarrage.
– Permettre l’introduction de la quantité requise (pour l’oxygénation) d’air dans la turbulence conique générée par la turbine hydraulique.
– Introduire l’air sous forme de bulles au calibre choisi et homogène. Toute inclusion de petites bulles susceptibles d’être ramenées au contact de la turbine étant exclue ; de même les bulles trop grosses sont susceptibles de se fragmenter et donc d’en générer des plus petites.
Dans la suite, on note D11 les données indicatives des positions des coefficients non-nuls dans le bloc .
Le procédé initie alors une boucle à l’étape E152 de manière à traiter tous les blocs autres que le bloc .
Les différents blocs peuvent par exemple être traités dans un ordre de balayage de trame en considérant l’ensemble des blocs comme éléments d’une trame : on traite les blocs par ordre d’indice croissant (de 2 à My dans l’exemple décrit ici), puis les blocs par ordre d’indice décroissant (ici de My à 1), puis les blocs par ordre d’indice croissant (ici de 1 à My), puis les blocs par ordre d’indice croissant (ici de 1 à My), etc .
Quel que soit l’ordre de traitement des blocs, on note dans la suite le bloc traité immédiatement avant le bloc courant (ce bloc pouvant être le bloc lors du traitement du premier bloc désigné par la boucle initiée à l’étape 152, ou un bloc précédemment traité à l’étape E152 décrite ci-dessous).
Pour tous les blocs autres que le bloc (et ici dans l’ordre de traitement défini ci-dessus), le procédé effectue à l’étape E154 le codage des positions des coefficients non-nuls de ce bloc (bloc courant).