INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le point d'étagement peut être à une puissance moteur inférieure dans le mode d'accélération comparativement au mode à l'état stabilisé et est à une puissance plus élevée qu'un point d'étagement par défaut selon lequel le système de combustion étagée est commandé lorsque du carburant d'une caractéristique différente ne peut pas être fourni au système de combustion.
Pour obtenir un signal de déflexion répété s ESE,N (t) avec une telle sonde de force 9 qui entre en résonance à une fréquence virtuelle f E , le moyen d’excitation 12 est mis en excitation par un signal d’entrée virtuel e’ ESE, N (t), qui se calcule à l’aide de l’équation suivante :
La réponse de la sonde de force 9 à un tel signal d’entrée virtuel e’ ESE, N (t) est le signal de déflexion répétée s ESE,N (t) si la fréquence de résonance en interaction f T est effectivement égale à la fréquence virtuelle f E , et conduit à obtenir une mesure via les équations précédentes d’une variable de traitement A(t) nulle.
Lorsque la sonde de force 9 est libre, la fréquence de résonance réelle est la fréquence de résonance propre f 0 , donc la mesure de la variable de traitement A(t) pour un tel signal d’entrée virtuel e’ ESE, N (t) n’est pas nulle, mais donne la mesure associée à un décalage de fréquence virtuel qui s’exprime comme suit :
L’usage d’un décalage en fréquence virtuel Δf E qui ne résulte pas d’une réelle force d’interaction pointe-surface, mais imposé par rapport à la fréquence de résonance propre f 0 , avec des conséquences équivalentes est particulièrement avantageux. En effet, l’on peut réaliser un étalonnage de l’AFM 1 sans qu’il soit nécessaire d’utiliser un échantillon.
Ainsi, l’application du signal d’entrée virtuel e’ ESE, N (t) avantageusement appliqué à la sonde de force 9 initialement immobile et libre de la force d’interaction F int , permet de générer une réponse vibratoire impulsionnelle de la pointe 10, sinusoïdal et modulé en amplitude par un fonction d’enveloppe régulière. Le signal d’entrée virtuel e’ ESE, N (t) est défini de sorte à ce que la déflexion de calibration s’ ESE,N (t), signal de sortie en réponse à la vibration impulsionnelle de la pointe entre en résonance à la valeur de la fréquence de résonance d’étalonnage (f E )
Le décalage de fréquence virtuel Δf E étant indépendant du temps, en régime permanent, la valeur de la variable de traitement A(t) est alors constante, égale à une valeur stationnaire A sta .
L’on fait varier la fréquence virtuelle f E dans un intervalle [f 0 -δf 0 ; f 0 +δf 0 [ autour de la fréquence de résonance propre f 0 ,permetttant de déterminer la correspondance entre la variable de traitement stationnaire A sta et le décalage de fréquence Δf T .
Avantageusement, il est prédéfinit un ensemble de M valeurs de la fréquence virtuelle f E uniformément réparties dans l’intervalle [f 0 -δf 0 ; f 0 +δf 0 [ autour de la fréquence de résonance propre f 0 . Une mesure de la déflexion de calibration pour chacune des valeurs de variable de traitement stationnaire A sta est réalisée.
Préférentiellement, les valeurs de variable de traitement stationnaires obtenues A sta sont tracées en fonction du décalage de fréquence virtuel Δf E Il est obtenu une relation linéaire (ou pour le moins monotone) entre ces deux quantités de la forme :
Δf E (t) = β A(t)
avec β (unités : Hz/m 2 ) , qui est un coefficient de calibration.
Un tel coefficient de calibration permet de relier, au moment de l’approche ou lors du balayage de la pointe 10 sur la surface, la variable de traitement A(t) mesurée en temps réel au décalage de fréquence de virtuel Δf E (t), et par conséquent au décalage de fréquence Δf T (t) et ainsi d’assurer l’asservissement correct de la position verticale z de la surface.
Un exemple de réalisation d’une telle sous-étape de calibration 1012 est représentée . On trouve pour un tel exemple de réalisation un coefficient de calibration β = 477,45 Hz/nm 2 .
Au cours de l’étape de mesure 102, la sonde de force 9 est excitée au cours d’une sous-étape de mise en excitation 1021. L’excitation est effectuée avec les paramètres définis au cours de l’étape de prémesure 101 décrite ci-dessus.
Avantageusement de manière optionnelle, la mise en excitation est effectuée de manière continue, manière à pouvoir réaliser la mesure de la force d’interaction sur plusieurs pixels. Au cours d’une sous-étape de détection, décalage de fréquence Δf T est effectué à partir de la mesure, préférentiellement continue de la variable de traitement A(t).
La est une vue partielle de dessus d'un profilé d'habillage selon l'invention muni du deuxième type de découpe;
La est une vue en perspective d'un profilé d'habillage selon l'invention mis en forme muni d'un troisième type de découpe;
La est une vue partielle de côté d'un profilé d'habillage selon l'invention muni du troisième type de découpe;
La est une vue partielle de dessus d'un profilé d'habillage selon l'invention muni du troisième type de découpe;
Les figures 7a, 7b, et 7c sont respectivement des vues en perspective, de dessus, et de côté d'un profilé d'habillage selon l'invention muni d'une zone de mise en forme comprenant différents types de découpes;
La est une vue de dessus d'un profilé d'habillage selon l'invention muni de formes de raboutage;
La est une vue de côté d'une découpe munie d'une forme oblongue à une extrémité pour limiter les concentrations de contraintes et éviter le déchirement de la matière lors de la mise en forme.
La est une vue en perspective d'un profilé d'habillage selon l'invention mis en forme muni d'un troisième type de découpe avec une mise en forme dans l’axe du chant;
La est une vue en coupe d'un panneau composite sur lequel est monté un profilé d’habillage selon la présente invention;
La est une vue en perspective d'un profilé d’habillage selon l'invention à hauteur et/ou largeur variables;
Les figures 13a et 13b montrent des vues en coupe selon le plan de coupe A-A de la d'une finition de la couverture textile aux extrémités de l'armature respectivement par un rembordement ou une coupe droite.
En outre, une coque 14, dite coque d'intimité, s'étend au moins en partie autour du siège 12 de manière à délimiter un espace semi-clos autour du passager. La coque d'intimité 14 est réalisée par exemple dans un matériau composite. Une telle configuration permet de garantir l'intimité du passager assis sur le siège 12.
La console 13 pourra comporter une paroi supérieure 16 formant une table sur laquelle le passager peut poser des objets ainsi qu'un espace de stockage 17 comportant un ou plusieurs éléments parmi une pochette littérature, un porte-bouteille, ou un minibar. Le choix des rangements est configurable en fonction du souhait de la compagnie aérienne.
La BHE se compose de petits capillaires propres au cerveau, entourés par les cellules endothéliales formant l’endothélium, élément clé de cette barrière.
La surface totale de cet endothélium représente 12 à 20 m 2 soit des kilomètres d’interface entre les capillaires et le cerveau (De Boer et Gaillard, Clin. Pharmacokinet., 46(7) : 553-576, 2007) [4]. Mais le franchissement de cette interface est très contrôlé et sélectif. En effet, les cellules endothéliales sont étroitement accolées par des jonctions serrées, formant ainsi une véritable forteresse entre les capillaires et le cerveau. Les jonctions serrées sont constituées de protéines d’adhésion capables de sélectionner les molécules pouvant franchir ou non cet endothélium. On parle alors de transport paracellulaire qui s’oppose au transport transcellulaire où le passage se fait par traversée de la membrane des cellules endothéliales (Patel et Patel, CNS Drugs, DOI : 10.1007//s40263-016-0405-9, 2017) [5].
Pour ce deuxième type de transport, la traversée de l’endothélium peut se faire par diffusion passive pour les petites molécules non polaires, les liquides et les alcools ou via un transporteur présent à la surface des cellules comme pour le glucose ou les acides aminés. Mais lorsque la taille des molécules est trop importante pour l’utilisation d’un transporteur, le passage de la membrane se fait alors par transcytose. Certaines protéines comme l’insuline ou la transferrine se lient à des récepteurs présents sur la membrane des cellules endothéliales et qui médient la transcytose. Pour les autres dépourvues de récepteurs, la transcytose ne peut se faire que si ces molécules remplissent les conditions nécessaires à leur adsorption telle que la présence de patch de charges positives à leur surface (Patel et Patel, 2017) [5].
Une fois cet endothélium traversé, les molécules se heurtent, dans une moindre mesure, à d’autres types de cellules constituant la BHE. En effet, les cellules endothéliales sont partiellement entourées par les péricytes, cellules contractiles participant à la structure de l’endothélium et des capillaires et jouant un rôle dans la vasodilatation ou la vasoconstriction de ces derniers. La communication entre les capillaires, les péricytes et les cellules endothéliales se fait grâce à la membrane basale. N’étant pas une couche complètement jointe, les molécules s’en affranchissent plus facilement.
Enfin, les astrocytes qui jouent un rôle de médiateurs entre les capillaires et les neurones, qui participent à la formation des jonctions serrées avec les péricytes et qui aident au maintien de la structure de la BHE et des capillaires constituent le dernier obstacle. Mais tout comme les péricytes, leur assemblage n’est pas continu et leur passage n’est donc probablement pas aussi complexe que celui de l’endothélium.
La recherche de nouvelles molécules ciblant une pathologie du SNC doit donc allier la capacité de franchissement de la BHE à l’activité biologique, la bio-distribution, la faible toxicité et la stabilité de celle-ci. Peu de molécules y parviennent car la recherche se focalise quasi systématiquement sur la recherche d’une cible et d’un ligand adaptés à la problématique de façon déconnectée du franchissement de la BHE. Pour franchir cette BHE, plusieurs stratégies sont envisagées. Elles se divisent en 2 catégories, les stratégies invasives et non invasives (Dong, Theranostics, 8(6) : 1481-1493, 2018) [6]. Parmi les stratégies non invasives prometteuses, on trouve l’utilisation de molécules « chevaux de Troie » utilisant les récepteurs à la surface de la BHE ou l’utilisation de peptides de pénétration cellulaire (CPP) adsorbées par transcytose (Zhou et al., WIREs Nanomed Nanobiotechnol., 13 : e1695, 2021) [7].
Les peptides, lorsqu’ils sont combinés à des molécules, y compris les molécules de grande taille telles que les protéines, sont capables d’augmenter leur pénétration cérébrale en augmentant leur capacité de passage au travers de la BHE. Plusieurs peptides ont été développés pour le franchissement de la BHE, linéaires ou cycliques, entre 5 et 50 acides aminés. Certains utilisent les récepteurs présents au niveau de la BHE tandis que d’autres utilisent la diffusion passive. Ces derniers, appelés peptides de pénétration cellulaire (CPP), sont généralement amphipatiques et/ou cationiques et ne sont pas spécifiques de la BHE. Ils augmentent néanmoins le passage des molécules au travers des membranes cellulaires et, combinés à d’autres stratégies pour les acheminer préférentiellement à la BHE, peuvent être déterminants pour la délivrance des molécules à cible cérébrale (Oller-Salvia, Chem. Soc. Rev., 45(17) : 4690-4707, 2016) [8].
Il demeure donc un grand besoin d’identifier de nouveaux médicaments pour traiter les pathologies du SNC telles que par exemple les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les tauopathies par exemple la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Les molécules à visée thérapeutique en cours de développement pour le cerveau échouent pour la plupart à atteindre leur cible cérébrale en raison de leur incapacité à traverser la BHE. De plus près d’un milliard de personnes sont atteintes d’un trouble neurologique (hors troubles psychiatriques). De nombreuses molécules efficaces in vitro ont été trouvées pour ces pathologies mais ont besoin d’un vecteur pour leur permettre d’atteindre leur cible. Le marché de la délivrance de molécules thérapeutiques au travers de la BHE atteindra 7,4 milliards de dollars US en 2028 d’après Emergen research en 2021.
Description de l’invention Dans le but de faire franchir la BHE à des biomolécules pour le diagnostic ou la thérapie de pathologies cérébrales, les inventeurs ont conçu par bio-informatique un nouveau CPP (ci-après dénommé peptide TB) avec une structure tridimensionnelle formant une hélice alpha stable, de petite taille, avec des charges positives réparties à la surface et un point isoélectrique théorique supérieur à 10 (12,70 d’après l’outil en ligne Protparam d’expasy) – ces critères étant essentiels pour le franchissement de la BHE, la stabilité du peptide TB et des protéines d’intérêt auquel il est attaché.
Ce peptide TB de séquence en acides aminés RQRIWFQNRRRSRKIKK (SEQ ID NO : 1), codée par la séquence en nucléotides cgccagcgcatttggtttcagaaccgccgccgcagccgcaaaattaaaaaa (SEQ ID NO : 2), a démontré sa capacité à transporter au travers de la BHE une molécule d’intérêt, à savoir le nanocorps 2C5 (VHH, PM=10-15 kDa) de séquence en acides aminés QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSDTLAWFRQAPGKEREFVASISPSGGVTYYEDSVKGRFTISRDNSKNTVLLQMNSLTPEDTAVYYCNRDPKYGNTRYWGQGTQVTVSSAAA (SEQ ID NO : 3) capable de détecter les formes pathologiques (forme oligomère) de la protéine Tau (Demande de Brevet FR 3058143) [9], après fusion.
Le conjugué peptidique 2C5-TB résultant a la séquence en acides aminés M QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSDTLAWFRQAPGKEREFVASISPSGGVTYYEDSVKGRFTISRDNSKNTVLLQMNSLTPEDTAVYYCNRDPKYGNTRYWGQGTQVTVSS AAA RQRIWFQNRRRSRKIKK HHHHHH * (SEQ ID NO : 4), codée par la séquence en nucléotides ATG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGGAGGATTGGTGCAGGCTGGGGGTTCTCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACGCACCTTCAGTAGCGATACCCTGGCGTGGTTCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGAGCGTGAGTTTGTAGCGTCTATTAGTCCCAGTGGTGGTGTCACATACTATGAAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACAGCAAGAACACGGTGTTGCTGCAAATGAACAGCCTGACACCTGAGGACACGGCCGTCTATTACTGTAACCGGGACCCCAAGTACGGTAACACTAGATACTGGGGCCAGGGGACCCAGGTCACCGTCTCCTCA GCGGCCGCA cgccagcgcatttggtttcagaaccgccgccgcagccgcaaaattaaaaaa CATCACCACCATCACCAT TAA (SEQ ID NO : 5), où la séquence du nanocorps 2C5 est celle soulignée, la séquence du peptide TB est celle en gras et la séquence en italique est une étiquette polyhistidine comprenant au moins 6 résidus histidine. Il est à noter que 3 alanines sont ajoutées après la séquence de 2C5 se terminant par TVSS et avant la séquence du peptide Tb commençant par RQR, pour servir de linker. Toutefois ce linker n’est pas indispensable au bon transport de la molécule d’intérêt au travers de la BHE (données non représentées).
Ce peptide TB représente donc un vecteur efficace capable de transporter au travers des barrières cellulaires, en particulier de la BHE, des molécules d’intérêt à visée diagnostique, pronostique et thérapeutique de pathologies du SNC qui échouent pour la plupart à atteindre leur cible cérébrale en raison de leur incapacité à traverser seules la BHE, comme dans le cas du nanocorps 2C5.
La présente invention a donc pour objet un peptide comprenant ou constitué d’un peptide de séquence en acides aminés SEQ ID NO 1.
Ledit peptide peut être synthétisé par tous procédés connus de l’Homme du métier, par exemple à l’aide d’un synthétiseur peptidique ou par synthèse de gène, insertion de celui-ci dans un vecteur d’expression et expression en système bactérien, cellulaire ou acellulaire.
La présente invention a également pour objet un conjugué peptidique comprenant ou constitué d’un peptide selon l’invention, où ledit peptide est lié de manière covalente à une molécule d’intérêt, directement ou via un linker.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, ledit linker, lorsqu’il est présent, est choisi dans le groupe constitué des peptides, polymères ou agents chimiques permettant le cross-linking. De préférence ledit linker, lorsqu’il est présent, est composé de 1 à 6 acides aminés, de préférence de 3 acides aminés, préférentiellement de 3 alanines.
Présentation de l'invention Afin de remédier à l’inconvénient précité de l’état de la technique, la présente invention propose un dispositif de séchage comprenant un châssis délimitant un volume interne qui comprend :
- un circuit aéraulique qui est délimité par au moins une entrée et par au moins une sortie, adapté à une circulation d’air depuis ladite au moins une entrée vers ladite au moins une sortie,
- des moyens ventilateurs, pour la production d’un flux d’air le long dudit circuit aéraulique et adaptés à générer un jet d’air séchant destiné à sécher une partie du corps d’un utilisateur en regard de ladite au moins une sortie,
- des moyens générateur de plasma froid,
- des moyens de commande, pour la commande dudit dispositif de séchage.
Les moyens de commande comprennent deux modules de pilotage:
- un premier module de pilotage, pour le pilotage desdits moyens ventilateurs,
lequel premier module de pilotage est configuré pour piloter lesdits moyens ventilateurs dans une configuration active de séchage, selon des cycles de séchage successifs, dans laquelle lesdits moyens ventilateurs sont pilotés à une vitesse de séchage adaptée à générer ledit jet d’air séchant, et
- un deuxième module de pilotage, configuré pour piloter lesdits moyens générateur de plasma froid dans une configuration active, selon des cycles de traitement successifs qui sont réguliers et décorrélés desdits cycles de séchage successifs.
De manière générale, au moins un cycle de traitement comprend éventuellement au moins une phase parmi :
- une phase passive, en dehors d’un cycle de séchage, avantageusement afin d’assurer un traitement dudit volume interne, et/ou
Le dispositif de séchage selon l’invention offre ainsi une hygiène améliorée et participe activement à l’assainissement de l’air ambiant.
Les moyens générateur de plasma froid sont ainsi avantageusement autonomes par rapport aux moyens ventilateurs, pour permettre une optimisation de la purification d’air sans être lié à la fonction séchage des mains.
- le deuxième module de pilotage est configuré de sorte que les cycles de traitement successifs sont mis en œuvre de manière régulière, selon au moins une fréquence, voire selon au moins deux fréquences différentes ;
D’autre part, on définit un référentiel mobile ou référentiel tournant, ou encore cadre de référence inertiel, qui bouge avec la chambre 7 pendant la séquence d’interférométrie. La chambre expérimentale 7 définit le référentiel tournant par rapport au référentiel inertiel. Le référentiel tournant est défini par l’axe du laser et par deux axes transverses à l’axe du laser, par exemple les axes X et Y. Le système de détection 17 du signal de mesure est solidaire de la chambre expérimentale 7 et donc du référentiel tournant. Les mesures d’interférométrie atomique sont effectuées dans le référentiel tournant. La normale au miroir 5 est alignée sur l’axe du laser à un instant initial t 0 = 0.
Le référentiel inertiel n’est pas lié au référentiel tournant. Le référentiel inertiel ne subit pas les effets inertiels tels que l’accélération et la rotation du mobile, par opposition au référentiel tournant.
Initialement, c’est à dire au début de chaque séquence d’interférométrie, l’axe du laser et l’axe de mesure de l’interféromètre atomique sont alignés, autrement dit l’angle α entre l’axe du laser et l’axe de mesure est nul. Dans un système interférométrique sans compensation des rotations, l’axe du laser et l’axe de mesure restent alignés pendant toute la séquence d’interférométrie. Selon la présente divulgation, comme décrit de manière détaillée ci-dessous, on applique une rotation au miroir 5 pendant chaque temps d’interrogation entre deux impulsions lumineuses successives d’une même séquence d’interférométrie pour compenser une rotation de la chambre expérimentale accumulée sur toute la durée d’interrogation par rapport au référentiel inertiel. La rotation appliquée au miroir entraîne un désalignement entre l’axe du laser et l’axe de mesure au cours de la séquence d’interférométrie. Par conséquent, l’angle α peut varier au cours d’une mesure interférométrique. A la fin de chaque séquence d’interférométrie, la normale au composant optique 5 est réalignée avec l’axe du laser 6 pour retrouver sa position initiale.
Le système interférométrique 100 comporte un système de détection 17 d’un signal de mesure inertielle par interférométrie atomique relatif au cadre de référence inertiel. Selon différentes variantes, le système de détection 17 peut être disposé à l’intérieur ou à l’extérieur de la chambre expérimentale 7. Le système de détection 17 comporte un détecteur ponctuel qui détecte l’ensemble des atomes. En variante, le système de détection 17 comporte une caméra qui forme une image du recouvrement des deux nuages d’atomes et permet d’observer des franges d’interférométries résolues spatialement. De manière générale, le système de détection 17 détecte, par exemple par fluorescence, un signal représentatif de l’état quantique des atomes après recombinaison des deux nuages d’atomes en fin de séquence d’interférométrie, comme décrit dans le document de brevet WO 2019/102157 A1. Par exemple, la lecture de l'état d'interférence des atomes se fait en deux temps, à l'aide de deux nouvelles impulsions laser de lecture. La première impulsion laser de lecture est ajustée en longueur d'onde sur un des états des atomes. Un photorécepteur détecte un signal de fluorescence qui résulte de l’absorption de cette impulsion laser de lecture. Une deuxième impulsion laser de lecture permet de mesurer un signal de fluorescence global pour déterminer le nombre total d'atomes. Les deux mesures successives donnent l'information sur l'état relatif d'interférence entre atomes. La détection des deux populations d’atomes (sur un des états et la population totale) donne un ratio qui est ensuite tracé en fonction de ce déphasage atomique afin d’observer des franges interférométriques.
Le système interférométrique 100 comprend aussi un système électronique 3, par exemple de type FPGA (pour « field programmable gate array »). Comme détaillé ci-dessous, le système électronique 3 contrôle et commande les différents éléments du système interférométrique 100, tels que la séquence des impulsions laser et l’orientation du composant optique 5. De plus, le système électronique 3 reçoit les signaux issus du système de détection 17 de l’interféromètre atomique et de différents capteurs 1, 2 et/ou 9, afin de les traiter pour appliquer une contre-réaction sur certains éléments et en extraire des mesures d’interférométrie atomique de très haute précision.
Comme indiqué dans l’arrière-plan technologique, dans des applications mobiles, par exemple dans le domaine spatial ou en navigation inertielle, les mouvements d’accélération et/ou de rotation subis par le système interférométrique limitent le fonctionnement et les performances d’un interféromètre à atomes froids. On constate une perte de contraste C par exemple lorsqu’on détecte l’ensemble des atomes sur un détecteur ponctuel. Cette perte de contraste entraîne une perte de sensibilité de l’interféromètre atomique. Si la chute de contraste est importante, l’interféromètre ne fonctionne plus. Plus généralement, dans tous les cas, le contraste est nul (C=0) quand les paquets d’onde atomiques ne se superposent plus en sortie de l’interféromètre atomique. Il existe des méthodes connues de l’homme du métier pour mesurer le contraste et suivre une baisse de contraste.
Dans le cas de rotations en particulier, un changement d’orientation de la surface réfléchissante du composant optique 5 pendant une séquence d’interférométrie conduit à une baisse du contraste C des franges d’interférométrie quand on détecte l’ensemble des atomes sur un détecteur ponctuel. Cette baisse du contraste est modélisée par l’expression suivante :