INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Pour améliorer ses propriétés intrinsèques, le MoS 2 peut être promu par de nombreux dopants. Le document CN111847513 divulgue des dopants tels que le vanadium, le chrome, le manganèse, le rhénium, l’iridium, le platine ou l’or ou un métalloïde tel que fluor, l’oxygène, le sélénium, le tellure, l’azote, le phosphore, le carbone ou le bore. De même le document CN110479311 inclut des matériaux composites MoS 2 /graphène où le MoS 2 est dopé avec au moins un des éléments suivants : le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc, le ruthénium, le rhodium, le palladium, l’argent, le cadmium, le platine ou l’or. D’autres documents de l’art antérieur sont plus spécifiques à l’ajout d’un seul ou deux hétéroatomes dopant le sulfure de molybdène ou formant un composite avec celui-ci :
- le cobalt : CN107881529 divulgue un catalyseur comprenant une phase de disulfure de cobalt, CN110026210 divulgue un catalyseur C-N/Co 4 S 3 /MoS 2 , CN109046409 concerne un catalyseur avec des nanofeuillets de phosphure de cobalt et du sulfure de molybdène sur des nanotubes de carbone, CN113668008 décrit un catalyseur Co-MoS 2 sur nanotubes de carbone, CN113061928 divulgue un catalyseur à base de nanofeuillets de sulfure de molybdène et de nanoparticules de sulfure de cobalt, CN107904620 décrit un catalyseur sur un support en 3D (avec du graphène et des nanotubes de carbone) et un composite sulfure de molybdène/sulfure de cobalt, et CN109796044 divulgue un catalyseur à base de cobalt sulfure de molybdène supporté sur du palladium.
- le nickel : CN108517534 divulgue un sulfure de molybdène dopé au nickel, CN108441879 décrit un composite de sulfure de molybdène, de nickel nanoporeux et de graphène, CN105655140 présente un composite sulfure de molybdène, sulfure de nickel et graphène sous forme de flocons, CN111992227 divulgue un composite nickel, cobalt et sulfure de molybdène et CN110327946 divulgue un composite sulfure de molybdène et nickel séléniure.
- le vanadium : CN109939699 présente un catalyseur de sulfure de molybdène dopé au vanadium en forme de fleur, CN107574454 décrit un composite sulfure de molybdène et nanotubes de dioxyde de vanadium dopé au tungstène,
- le fer : US2021/170384 décrit des nanofeuillets de sulfure de molybdène avec des nanoparticules de phosphure de fer dispersées,
- l’or : CN108654647 divulgue un sulfure de molybdène avec des nanoparticules d’or,
- le cadmium : CN111229260 divulgue un catalyseur à base de sulfure de molybdène et de cadmium,
- l’azote qui peut être utilisé pour doper le support carbone comme décrit précédemment mais qui peut aussi former des nitrures avec le sulfure de molybdène. Par exemple, CN109161919 et CN113846347 divulguent un catalyseur formé de nitrures de carbone et d’un le binaire sulfure de molybdène nitrure et avec du nitrure de molybdène, respectivement.
Les catalyseurs à base de sulfure de molybdène qui contiennent des éléments du groupe IVB du tableau périodique ont peu été étudiés. Seul des catalyseurs avec du sulfure de molybdène et avec la présence de titane sont décrits dans la littérature. Le plus souvent le titane se trouve dans le substrat comme l’ont décrit M. Medina et al. J. Braz. Chem. Soc. 30 2210, E. Girel et al. Catalyst Today 292, 154, A. Jagminas et al. Metals 10, 1251 et A. Tahira et al. ACS Appl. Energy Mater. 3, 2053 et qui font l’objet des demandes CN109097790 dans lequel des fils de titane sont utilisés comme support de fibres de carbone, CN102849798 où le substrat peut être du carbone, du molybdène, du tungstène, de l’argent, du cuivre ou du titane et CN113755827 avec un cristal de sulfure de molybdène se basant sur un réseau de titane. Il peut aussi former des matériaux composites avec le sulfure de molybdène. K.M. Alaqad et al. 47, 2366, Y. Kim et al. Advanced Functional Materials, 27 1701825 et J. Liang et al. ACS Appl. Mater. Interfaces 10, 6084 étudient les propriétés catalytiques d’un composite TiO 2 /MoS 2 avec différentes microstructures. Un composite de la même famille fait aussi l’objet de la demande CN110252345. Ici le composite est formé de graphène, de sulfure de molybdène et de dioxyde de titane avec une structure en accordéon. Enfin, J. Liu et al. Applied Catalyst B : Environmental 241, 89 décrivent des hybrides MoS 2 /Ti 3 C 2 T x avec de très bonnes activités électrocatalytiques.
Finalement, aucun catalyseur avec du MoS 2 ou un autre métal de la colonne VIB du tableau périodique dopé avec du titane ou un autre élément du groupe IVB n’est décrit dans la littérature.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le corps de base comporte au moins un élément de guidage, tel qu’une rainure de guidage, et l’organe d’ajustement comporte au moins un organe de guidage, tel qu’une nervure de guidage, configuré pour coopérer avec l’au moins un élément de guidage lors d’un coulissement de l’organe d’ajustement par rapport au corps de base.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le premier trou de fixation est oblong et s’étend selon la première direction d’ajustement, le premier trou de fixation formant en partie les premiers moyens d’ajustement. Avantageusement, le premier trou de fixation oblong est formé dans l’organe d’ajustement monté coulissant et s’étend perpendiculairement à l’axe de passage longitudinal. Autrement dit, lorsque le passage traversant est orienté pour permettre à l’organe d’ajustement de coulisser horizontalement, le premier trou de fixation de forme oblongue s’étend verticalement. Une telle configuration permet à un utilisateur d’ajuster efficacement d’une part la position du corps de base par rapport au premier point de fixation de manière à orienter la base de support sensiblement verticalement et d’autre part la distance entre les premier et deuxième trous de fixation à la distance entre les premier et deuxième points de fixation prévus sur le mur.
Selon un mode de réalisation de l’invention, la base de support comporte en outre des deuxièmes moyens d’ajustement distincts des premiers moyens d’ajustement et configurés pour ajuster un positionnement du corps de base par rapport au deuxième point de fixation selon au moins une troisième direction d’ajustement.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les deuxièmes moyens d’ajustement sont configurés pour ajuster un positionnement de la deuxième vis de fixation par rapport au corps de base selon la troisième direction d’ajustement.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les première et troisième directions d’ajustement sont sensiblement parallèles l’une par rapport à l’autre.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le deuxième trou de fixation est oblong et s’étend selon la troisième direction d’ajustement, le deuxième trou de fixation formant en partie les deuxièmes moyens d’ajustement.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le deuxième trou de fixation s’étend sensiblement dans le plan longitudinal médian de la base de support.
Selon un mode de réalisation de l’invention, la base de support est configurée de telle sorte que la troisième direction d’ajustement s’étend sensiblement verticalement lorsque le corps de base est fixé au mur.
Avantageusement, les première et troisième directions d’ajustement sont orientées sensiblement verticalement lorsque le corps de base est fixé à un mur. Ces dispositions permettent de s’assurer que la base de support puisse être positionnée et ajustée verticalement de telle sorte que la tête d’aspiration, reliée à l’aspirateur portatif par un tube d’aspiration, repose au sol en faisant glisser verticalement toute la base de support.
Selon un mode de réalisation de l’invention, la base de support comporte au moins un trou de fixation additionnel prévu sur le corps de base. De façon avantageuse, l’au moins un trou de fixation additionnel est disposé à la même hauteur que le deuxième trou de fixation.
Selon un mode de réalisation de l’invention, l’au moins un trou de fixation additionnel est oblong.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les deuxièmes moyens d’ajustement comportent un organe d’ajustement additionnel monté coulissant par rapport au corps de base selon une quatrième direction d’ajustement, l’organe d’ajustement additionnel comportant le deuxième trou de fixation.
Selon un autre mode de réalisation de l’invention, le deuxième trou de fixation est de section circulaire.
Selon un mode de réalisation de l’invention, le dispositif de support comporte deux organes de retenue configurés pour s’étendre de part et d’autre d’une poignée de préhension de l’aspirateur portatif.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les deux organes de retenue sont disposés de part et d’autre du plan longitudinal médian de la base de support. Une telle disposition des organes de retenue améliore encore la stabilité de l’aspirateur portatif lorsque ce dernier est en position de stockage.
Plus particulièrement, le système d’évacuation 16 comprend des points d’évacuation, ici au niveau des points bas 22, 24 où s’écoule l’eau présent dans l’au moins un profil.
Chaque point d’évacuation présente un orifice dans le profil pour évacuer l’eau de l’au moins un profil sur la voie.
Chaque orifice présente, par exemple, une surface comprise entre 0,5 et 5 cm², plus particulièrement entre 1 et 5 cm².
Chaque orifice présente, par exemple, une forme de disque, ayant par exemple un diamètre de 8 millimètres.
La surface dépend notamment du type de véhicule.
Le système d’évacuation 16 comprend au moins une vanne 30, 32 mobile entre un état ouvert, dans lequel l’au moins une vanne permet l’évacuation d’eau par le système d’évacuation, et un état fermé, dans lequel l’au moins une vanne bloque l’évacuation d’eau par le système d’évacuation d’eau 16.
Le système d’évacuation 16 comprend, plus particulièrement, une vanne 30, 32 mobile à chaque point d’évacuation.
La vanne 30, 32 est adaptée pour être en état ouvert uniquement lorsque le véhicule est arrêté.
Le véhicule ne subit alors pas de pressions ou dépressions extérieures préjudiciables au confort tympanique des passagers.
Dans un mode de réalisation, la vanne 30, 32 est adaptée pour être en état ouvert uniquement lorsque le véhicule est arrêté.
La ou chaque vanne 30,32 est ici une électrovanne.
La commande de la ou de chaque électrovanne est, par exemple, couplée à celle de l’ouverture et de la fermeture d’une porte de la voiture.
Plus particulièrement, la vanne s’ouvre simultanément à l’ouverture de la porte et se ferme simultanément à la fermeture de la porte.
Alternativement, la ou chaque électrovanne est, par exemple, apte à être commandée par un agent du véhicule.
Encore alternativement, la ou chaque électrovanne est commandée par un contrôleur, de sorte que la commande est automatiquement générée en association avec une indication d’avancement du véhicule, par exemple par système GPS.
Plus particulièrement, lorsque le véhicule est détecté stationné en gare, alors une commande est automatiquement envoyée à la ou les électrovannes pour s’ouvrir. Lorsque le véhicule sort de la gare, alors une commande est automatiquement envoyée à la ou les électrovannes pour commander leur fermeture.
De fait, le ciblage du collagène et plus précisément de toutes les étapes clés permettant sa biosynthèse, sa sécrétion, sa maturation ou sa macrostructuration sont autant de cibles d’intérêt pour limiter la production excessive de collagène associée à ces processus. On peut citer LARP6, le complexe P4H, l’HSP47, SHMT2, les LOX, … (Shi et coll. 2022). Parmi les cibles évoquées, celles impliquées dans la maturation protéolytique des régions N- et C-terminales semblent particulièrement intéressantes. Ainsi les BTP ( bone morphogenetic protein-1 (BMP1)/tolloid-like proteinases ) sont les principales protéases responsables de l'élimination des C-propeptides des procollagènes fibrillaires, généralement considérée comme l'étape limitant la vitesse de formation des fibrilles de collagène de type 1. Cependant, bien que les BTP soient des cibles de choix, elles possèdent, outre les collagènes, une activité dirigée contre de nombreux autres substrats impliqués dans plusieurs voies (activation de facteurs de croissance, angiogenèse, minéralisation, progression tumorale...), ce qui signifie qu'inhiber leur activité pourrait entraîner des effets secondaires indésirables.
Un autre régulateur clé de la fibrillogenèse du collagène est PCPE-1 ( Procollagen C-Proteinase Enhancer-1 ), une glycoprotéine sécrétée qui stimule spécifiquement le traitement C-terminal du procollagène fibrillaire par les BTP. PCPE-1 est composé de deux domaines CUB (Complement-Uegf-BMP-1) et d'un domaine C-terminal NTR (Netrin-like), séparés par un long linker. Les domaines CUB sont nécessaires et suffisants pour l'activité de PCPE-1 (Kronenberg 2009 ; Vadon 2011) et cela est dû à leur interaction directe et étroite avec le C-propeptide des procollagènes. On pense que cette interaction permet la déstructuration locale du trimère du procollagène qui facilite le clivage par les BTP, et explique pourquoi PCPE-1 n'a aucun effet sur les autres substrats de BMP-1. Par ailleurs, des données ont décrit la surexpression de PCPE-1 dans différents contextes fibrotiques (Lagoutte et al. Matrix Biol Plus 2021), la désignant comme une cible prometteuse pour suivre et/ou traiter la fibrose. En particulier, une corrélation entre le taux d’expression de PCPE-1 et les fibroses, en particulier la fibrose cardiaque, a été établie (Lagoutte et al., BioRxiv, 2021). La détection directe de PCPE-1 dans les fluides biologiques par immuno-essai a également été proposée comme méthode de diagnostic (US2012270246 pour la formation des os, WO2017065206A1 pour la NASH).
Cependant, il n’existe à l’heure actuelle aucune méthode robuste pour détecter PCPE-1 de manière non invasive dans les tissus, et ainsi suivre l’accumulation du collagène fibrotique. D’autre part, l’absence d’outils performants permettant d’inhiber l’action de PCPE-1 empêchait jusqu’à présent d’évaluer une stratégie pharmacologique ciblant cette protéine.
De plus, à ce jour, aucun médicament capable de bloquer l'interaction entre PCPE-1 et les C-propeptides du procollagène n'a été rapporté.
Au niveau du diagnostic de la fibrose cardiaque, l’analyse histologique de biopsies cardiaques reste la technique traditionnelle, malgré son caractère invasif et le fait que cette technique ne permet d’analyser qu’une petite portion du tissu cardiaque, pas forcément représentative de l’ensemble. L’utilisation de l’IRM associée à l’injection de gadolinium permet désormais l’imagerie de grandes zones fibrotiques mais n’est pas complètement spécifique de la fibrose, et ne détecte pas la fibrose interstitielle.
Une des caractéristiques des pathologies fibrosantes et des cancers est leur caractéristique évolutive, ce qui implique que même si, notamment dans le cas de la fibrose elle est la résultante d’un stress ou d’une blessure, la production excessive de collagène est continue et ne conduit à des effets pathologiques et fonctionnels qu’au terme d’une période parfois très longue. De-là un besoin important de pouvoir détecter précocement et suivre dans le temps l’évolution de cette production excessive de collagène. A ce titre, l’imagerie moléculaire, couplée à des systèmes de détection de plus en plus sensibles (imagerie isotopique, fluorescence, …), apparaît aujourd’hui comme un outil indispensable pour le suivi longitudinal de ces pathologies ainsi que pour le suivi de l’effet thérapeutique de nouveaux traitements.
A ce jour, la principale approche retenue pour l’imagerie moléculaire directe du collagène, notamment dans des contextes fibrotiques, repose sur l’utilisation de sondes ciblant directement le collagène, principalement par hybridation. On peut citer les peptides collagelin, EP-3533 ou CBP8 (Désogère et al ., 2019).
Bien que les résultats soient prometteurs, d’autres voies indirectes, comme celle décrite dans la présente invention, présenteraient des avantages certains en limitant possiblement le rapport signal/bruit de fond. C’est le cas notamment des sondes ciblant les récepteurs intégrines au collagène.
Le recours à des immunoglobulines pour le ciblage de protéines d’intérêt a largement fait ses preuves, aussi bien dans une finalité thérapeutique que d’imagerie moléculaire et celles-ci représentent aujourd’hui la majorité des biomédicaments commercialisés. Au cours des dernières années, les échafaudages d'immunoglobulines, dépourvus des propriétés indésirables des immunoglobulines conventionnelles (grand poids moléculaire, composition hétérotétramérique, liaisons disulfure), sont apparus comme des alternatives aux anticorps classiques. Parmi eux, les nanocorps, également appelés VHH (Variable Heavy-chain domains of Heavy-chain antibodies), dérivés de la chaîne lourde des immunoglobulines de camélidés, découverts au début des années 90, ont démontré leur intérêt aussi bien en thérapeutique qu’en diagnostic (Muyldermans 2021). Les nanocorps sont les plus petits fragments d'anticorps (environ 15 kDa), hautement solubles et stables, ils peuvent être facilement produits en grande quantité dans des systèmes procaryotes. De plus, leur paratope convexe est bien adapté pour se lier aux cavités difficiles à cibler à la surface de l'antigène.
Trois types d’approches peuvent être utilisés pour sélectionner des nanocorps spécifiques d'un antigène : à partir de banques immunitaires, de banques naïves ou de banques synthétiques. Une banque immunitaire est générée par l'immunisation d'un camélidé avec la cible. Ce sont les banques de nanocorps les plus utilisées, avec cependant une limite pour certaines cibles qui ne sont pas immunogènes ou trop toxiques pour l'immunisation des animaux. En raison de ces limitations, plusieurs banques synthétiques ont été développées. Une sélection peut être effectuée parmi ces banques, pour identifier des nanocorps spécifiques d’une ou plusieurs protéine(s) cible(s). A ce jour, plus de 1400 VHH ont été sélectionnés avec succès et sont utilisés comme outils de recherche, dans des applications biotechnologiques ou diagnostiques.
BREVE DESCRIPTION DE L’INVENTION La présente invention concerne un ligand spécifique de la glycoprotéine PCPE-1, caractérisé en ce qu’il s’agit d’un nanocorps, aussi désigné par l’abbréviation VHH ( Variable domain of the Heavy chain of Heavy chain-only antibodies ).
La présente invention est également relative à un ligand spécifique de la glycoprotéine PCPE-1, caractérisé en ce qu’il inhibe son activité. Ce ligand spécifique est également dénommé ligand antagoniste de PCPE-1. Il s’agit en particulier d’un nanocorps antagoniste de PCPE-1.
Un autre objet de l’invention est un ligand spécifique de la glycoprotéine PCPE-1 constitué d’une combinaison de deux ou trois nanocorps tels que décrits ci-dessus.
La présente invention concerne aussi un acide nucléique codant pour un nanocorps ou une combinaison de deux ou trois nanocorps, tel(le) que décrit(e) dans la présente demande.
La présente invention a également pour objet un ligand spécifique antagoniste de la glycoprotéine PCPE-1 pour son utilisation en tant que médicament, et plus spécifiquement pour son utilisation médicale dans le traitement du cancer ou d’une fibrose, notamment de la fibrose cardiaque.
La présente invention concerne aussi un ligand spécifique de la glycoprotéine PCPE-1 tel que décrit dans la présente demande, caractérisé en ce qu’il est couplé à un marqueur détectable, notamment un marqueur utilisé en imagerie médicale.
Un autre objet concerne un procédé de préparation d’une composition cryogénique selon l’invention comprenant les étapes suivantes : (i) sous agitation, préparation d’une émulsion huile-dans-eau par ajout d’au moins un composé hydrophobe (b) dans un mélange aqueux à base d’au moins un agent humectant (c), éventuellement d’au moins un agent conservateur (d), et d’eau (e), (ii) ajout de granulés de polymère superabsorbant (a) dans l’émulsion huile-dans-eau obtenue à l’issu de l’étape (i), (iii) imprégnation de l’émulsion huile-dans-eau obtenue à l’issu de l’étape (ii) par les granulés de polymère superabsorbant (a), en laissant reposer lesdits granulés de polymère superabsorbant (a) à température ambiante, de préférence jusqu’à ce qu’ils atteignent une taille comprise entre deux et quatre fois leur taille initiale.
L’étape (i) de préparation de l’émulsion huile-dans-eau est réalisée sous agitation, de préférence à une vitesse variant de 5000 à 15000 tours/minutes, et plus préférentiellement de 8000 à 12000 tours/minute, pendant une durée allant de préférence de 30 secondes à 5 minutes, et plus préférentiellement de 30 secondes à 3 minutes. L’agitation peut être réalisée à l’aide d’un mixer Dynamic SMX 800 Turbo.
L’étape (iii) d’imprégnation de l’émulsion huile-dans-eau obtenue à l’issu de l’étape (ii) par les granulés de polymère superabsorbant (a) est de préférence réalisée pendant une durée allant de 1 à 5 heures, et plus préférentiellement pendant une durée allant de 1 à 2 heures.
Un dispositif de traitement thermique comprenant un contenant étanche, à l’intérieur duquel est contenue une composition cryogénique selon l’invention, fait également partie de l’invention. Le contenant est avantageusement constitué en un matériau souple tel que le polychlorure de vinyle (PVC), le polychloroprène (néoprène), le polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou le polyéthylène (PE), et de préférence le polyéthylène (PE). Selon un mode de réalisation avantageux, le contenant est un matériau multicouches comprenant au moins une couche de polyéthylène (PE). Le dispositif est de préférence une poche médicale étanche et flexible, qui peut être appliquée sur une partie du corps humain ou animal, par exemple pour résorber les hématomes, les œdèmes, ou pour calmer la douleur.
Le dispositif de traitement thermique de l’invention peut être obtenu par simple remplissage d’un contenant étanche, de préférence une poche médicale, avec une composition cryogénique selon l’invention. La composition cryogénique de l’invention est de préférence agitée manuellement avant d’être utilisée pour remplir le contenant étanche. En pratique, la composition cryogénique est généralement stockée dans des fûts qui peuvent être retournés une à deux fois avant utilisation (agitation manuelle), pour homogénéiser la composition cryogénique avant utilisation.
L’invention vise donc principalement un dispositif médical choisi parmi un masque facial, une attelle pour l’épaule, le coude, la cheville, le genou, la hanche ou le poignet, et tout support comprenant une poche médicale étanche et flexible selon l’invention.
La composition cryogénique de l’invention, ou le dispositif de traitement thermique de l’invention, peut être utilisé pour refroidir une partie du corps humain ou animal, de préférence après un traumatisme, une inflammation ou un acte chirurgical. La température peut être contrôlée visuellement à l’aide d’un pigment thermochrome, préalablement ajouté à la composition cryogénique de l’invention. Il peut également être contenu dans le matériau constituant le contenant. Ce pigment peut être un pigment thermochrome tel que ceux commercialisés par la société OliKrom.
Le dispositif de traitement thermique de l’invention peut aussi être destiné à des applications non médicales, et être utilisé pour abaisser ou maintenir la température de denrées alimentaires ou de boissons telles que le vin, ou pour favoriser leur conservation, ou pour le transport en ambiance froide d’articles sensibles à la chaleur. Dans ce cas, la température peut être contrôlée visuellement à l’aide d’un pigment thermochrome tel que décrit précédemment.