INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ainsi, l’invention a trait à une pièce polymérique comprenant au moins un polymère greffé chimiquement par au moins un composé ignifugeant et ladite pièce étant revêtue, en tout ou partie, par une couche en parylène(s).
La couche en parylène(s) permet, d’une part, de conserver les propriétés mécaniques du ou des polymères constitutifs de la pièce, qui auraient été impactées par le greffage chimique du ou des composés ignifugeants, tout en préservant les propriétés ignifuges acquises par ce greffage. La couche en parylène(s) assure également une barrière vis-à-vis de l’humidité, qui pourrait déteriorer les propriétés ignifuges de la pièce polymérique.
Il est précisé que, par «greffé chimiquement», il s’entend que le ou les composés ignifugeants sont liés au(x) polymère(s) par le biais de liaisons covalentes.
Par pièce polymérique, il est précisé qu’il s’agit, classiquement, d’une pièce comprenant un ou plusieurs polymères, le ou lesdits polymères étant mis sous forme de la pièce, par exemple, par une technique de mise en forme, telle que la technique d’impression 3D, la technique d’extrusion/injection, la technique de fabrication additive le procédé de l’invention pouvant s’inscrire ainsi dans le cycle de fabrication d’une pièce au stade du « post-process » (c’est-à-dire le stade de finition de la pièce après sa mise en forme).
Par composé ignifugeant, il s’entend un composé propre à conférer des propriétés ignifuges.
La pièce polymérique peut être une pièce comprenant (voire constituée exclusivement d’) au moins un polymère pouvant comprendre, des groupes –NH-CO- et/ou des groupes hydroxyles, tout ou partie desdits groupes étant remplacés par des groupes liés de manière covalente au(x) composé(s) ignifugeant(s), et plus spécifiquement, tout ou partie desdits groupes –NH-CO- étant remplacés par des groupes –N-CO- liés de manière covalente au(x) composé(s) ignifugeant(s) et/ou tout ou partie des groupes hydroxyles étant remplacés par des groupes –O- liés de manière covalente au(x) composé(s) ignifugeant(s).
En particulier, la pièce polymérique peut être une pièce comprenant (voire constituée exclusivement d’) un ou plusieurs polyamides et, encore plus spécifiquement, la pièce polymérique peut être une pièce en polyamide-12, tout ou partie des groupes amides ayant été remplacés par des groupes liés de manière covalente au(x) composé(s) ignifugeant(s), et plus spécifiquement, tout ou partie desdits groupes amides –NH-CO- ayant été remplacés par des groupes –N-CO- liés de manière covalente au(x) composé(s) ignifugeant(s).
Le ou les composés ignifugeants comprennent, avantageusement, au moins un groupe comprenant au moins un atome de phosphore, par exemple, un groupe –PO-, au moins un atome de soufre, par exemple, un groupe –SO 2 - et/ou au moins un atome de silicium, lequel groupe constitue le groupe fonctionnel d’intérêt puisqu’il est apte à conférer des propriétés ignifuges à la pièce polymérique.
La couche revêtant en tout ou partie la pièce polymérique est une couche en parylène(s) ou, autrement dit, en un ou plusieurs polymères de la famille des parylènes, c’est-à-dire des polyparaxylylènes comprenant, comme motif répétitif, un motif paraxylylène, dont les hydrogènes aromatiques peuvent être substitués ou non. La couche en parylène(s) est, de préférence, d’épaisseur homogène et présente, de préférence, une épaisseur supérieure à 1,5 µm, de préférence encore, supérieure à 2 µm. De préférence, la couche en parylène(s) est une couche étanche.
Les polyparaxylylènes ou parylènes comprennent, comme motif répétitif, un motif paraxylylène, dont les hydrogènes aromatiques peuvent être substitués ou non. Lorsque le motif paraxylylène comportent un ou plusieurs substituants, le ou les substituants peuvent être des atomes d’halogène, tels que du chlore, des groupes alkyles, des groupes cyano et/ou des groupes acétyles et, de préférence, des atomes d’halogène, tels que du chlore.
Un polyparaxylène ou parylène particulièrement approprié dans le cadre du procédé de l’invention est le parylène de type C, c’est-à-dire un parylène préparé à partir du paracyclophane de formule (I) suivante :
La Demanderesse a constaté que la configuration classique d’un venturi, où l’entrée d’air se trouve à proximité immédiate de la sortie de la pastille de calibration, si possible dans la zone de restriction du diamètre du jet à la sortie d’un conduit, en conservant un jet homogène et focalisé, n’est pas compatible avec l’utilisation d’une hélice de calibration comme c’est le cas ici. Une hélice de ce type produit un jet qui se désintègre avec un angle variable selon les dimensions choisies. Ici, l’hélice de calibration 5 est employée en combinaison d’un conduit d’entrée 34 qui éloigne la chambre de décompression 35 et les amenées d’air 36 de la sortie de l’hélice 5. En l’absence du conduit d’entrée 34, le jet quittant l’hélice 5 pourrait éclater contre la paroi de la chambre de décompression 35 et remonter au niveau des entrées d’air 36.
La présente dans la buse 1 d’une ou plusieurs pièces, ou portion de pièce, à effet de divergent augmente la giration du jet et son éclatement.
La présence d’une ou plusieurs pièces, ou portion de pièce, à fonction de décharge, comme la pastille 8 ici, concentre le jet dans la chambre amont. La pastille 8 permet de dimensionner la colonne d’air centrale au jet de liquide et d’influer sur la taille des gouttes produites et les caractéristiques du jet.
La buse 1 décrite ici, de sa face d’entrée à sa face de sortie, mesure au maximum 25 millimètres de long, au moins dans les configurations spécifiques aux plages de pressions ISO 0050 à 08.
Les éléments fonctionnellement équivalents à ceux des figures précédentes présentent des numéros de référence identiques.
Une buse de pulvérisation 1 analogue à celle décrite en relation avec ces figures s’en distingue en ce que la portion terminale du couvercle 3 est réalisée en une pièce distincte, ou sur-divergent 9. Le sur-divergent 9 est de préférence réalisé en céramique. Le sur-divergent 9 peut être facilement changé.
La buse 1 est analogue à la buse décrite en relation avec les figures de à , excepté, d’abord, que cette buse 1 est ici dépourvue de pièce analogue au divergent 7. En aval du couvercle 3, le jet de fluide qui quitte la tuyère 351 pénètre directement dans une pièce de décharge 8, d’allure généralement de révolution.
La présence d’une pièce, ou d’une partie de pièce, à fonction de divergent, dans la buse, comme c’est le cas pour les buses décrites en relation avec les figures précédentes, est optionnel.
On peut obtenir un éclatement du jet en sortie de la buse 1 sans pièce à fonction de divergent. Pour ce faire :
- on limite l’angle au sommet du jet en sortie de la buse 1 autour de 60 à 70 degrés ; et
- on maximise l’angle au sommet du jet sortant de la chambre de décompression 35, autour de 30 à 60 degrés, cet angle étant plus grand pour les petits débits, typiquement ISO 0050, et plus petit pour les débits plus grands, typiquement supérieurs à ISO 01 (tout en assurant la continuité avec la tuyère 351 grâce à un col 352 pour éviter toute perte de vitesse).
En l’absence de pièce à fonction de divergent dans la buse 1, comme dans les réalisation des figures 1 à 18 et 24 à 26, le jet en sortie de cette buse 1 présente un angle au sommet maximal qui correspond sensiblement à celui du jet à la sortie de l’hélice de calibration 5, mesuré en jet libre (isolé).
Un divergent sert à communiquer au jet de fluide qui le traverse la vitesse tangentielle qui peut lui manquer lorsque le rapport de l’angle au sommet du jet visé à la sortie de la buse 1 sur l’angle au sommet obtenu en sortie de la chambre de décompression 35 est important.
Sur une même configuration de buse, avec les mêmes pièces, à savoir une hélice de calibration 5, un couvercle 3 et une pastille de décharge 8, en conservant leur positionnement mutuel, la Demanderesse a observé que le jet en sortie de la buse 1 présente un angle au sommet qui peut augmenter de 25 degrés en l’absence de divergent à 60 degrés en sa présence (avec de l’eau comme le liquide de référence).
La couche en parylène(s) peut constituer une couche d’encapsulation de la pièce polymérique.
Des pièces polymériques spécifiques conformes à l’invention peuvent être des pièces comprenant au moins un polymère comprenant :
*des groupes répondant à l’une au moins des formules (II) et (III) suivantes :
*des groupes répondant à l’une des formules (IV) et (V) suivantes :
R représentant un groupe alkyle ou un groupe aryle et X représentant un atome d’halogène ;
lesdites pièces étant revêtues, en tout ou partie, par une couche en parylène(s).
Pour la première alternative, il s’entend que les groupes –N-CO- et –NH-CO- sont compris dans le squelette du polymère (ce polymère appartenant ainsi à la famille des polyamides) et, pour la formule (III), la liaison partant de l’atome de phosphore et entrecoupée par une accolade est liée à une autre partie du squelette du polymère ou à une autre chaîne polymère.
Pour la seconde alternative, il s’entend que les groupes de formule (IV) ou (V) sont liés par l’atome d’oxygène au squelette du polymère et, pour la formule (V), la liaison partant de l’atome de phosphore et entrecoupée par une accolade est liée à une autre partie du squelette du polymère ou à une autre chaîne polymère.
L’invention a également trait à un procédé de préparation d’une pièce polymérique conforme à l’invention comprenant une étape de dépôt d’une couche en parylène(s) sur tout ou partie d’une pièce polymérique comprenant au moins un polymère greffé chimiquement par au moins un composé ignifugeant.
L’étape de dépôt d’une couche en parylène(s) s’effectue, avantageusement, par sublimation sous vide et, plus spécifiquement, par un procédé comprenant les opérations suivantes :
-une opération de chauffage d’au moins une paracyclophane solide à une température supérieure à 100°C pour obtenir la sublimation de celle-ci ;
-une opération de pyrolyse des vapeurs de paracyclophane(s) à une température supérieure à 500°C, engendrant, ainsi, la rupture des deux liaisons carbone-carbone aliphatiques et la formation de deux molécules de paraxylylène réactives ;
-dans une chambre de dépôt, par exemple, placée à température ambiante, une opération d’adsorption des molécules de paraxylylène à la surface de la pièce polymérique, lesdites molécules se polymérisant spontanément pour former une couche en parylène(s).
A titre d’exemple, lorsque le paracyclophane utilisé initialement est un paracyclophane non substitué, le schéma réactionnel illustrant les opérations susmentionnées peut être le suivant :
Selon un mode de réalisation, K est impair et H est égal à K+1.
Selon un mode de réalisation, Z est égal à N-1 et N est impair. En outre, une connexion d'une première moitié des N-1 premiers modules à ((N-1)/2)+K cellules élémentaires en série à partir d'une première extrémité de l'association des N cellules élémentaires en série et une connexion d'une deuxième moitié des N-1 premiers modules à ((N-1)/2)+K cellules élémentaires en série à partir d'une deuxième extrémité de l'association des N cellules élémentaires en série sont symétriques l'une de l'autre par rapport à une cellule élémentaire centrale de l'association des N cellules élémentaires en série.
Selon un mode de réalisation, Z est inférieur ou égal à N-1.
Selon un mode de réalisation, Z est égal à N-1.
Selon un mode de réalisation, Z est égal à N-K et le système comprend en outre K-1 deuxièmes modules de transfert d'énergie. Chaque deuxième module a un premier noeud et un deuxième noeud reliés par un ensemble correspondant de P cellules élémentaires en série, et un troisième noeud relié au premier noeud par une seule des P cellules élémentaires dudit ensemble correspondant. P est un entier inférieur ou égal à K, P est supérieur ou égal à 2, et P a une valeur différente pour chacun des deuxièmes modules. Chaque deuxième module a son troisième noeud non commun avec le troisième noeud de chaque premier module et de chaque autre deuxième module.
Selon un mode de réalisation, le système comprend exactement N-1 modules de transfert d'énergie en tout.
Selon un mode de réalisation, aucun des premiers modules n'a ses premier et deuxième noeuds communs avec les premier et deuxième noeuds respectifs de chacun des autres premiers modules.
Selon un mode de réalisation, chaque module de transfert d'énergie est adapté à transférer de l'énergie électrique de la ou les cellules reliant ses premier et troisième noeuds vers la ou les cellules reliant ses troisième et deuxième noeuds, et inversement.
la illustre un exemple d'un mode de réalisation d'un système comprenant une batterie électrique et un circuit d'équilibrage ;
la illustre un exemple d'un autre mode de réalisation d'un système comprenant une batterie électrique et un circuit d'équilibrage ;
la illustre un exemple d'encore un autre mode de réalisation d'un système comprenant une batterie électrique et un circuit d'équilibrage ; et
la illustre un exemple d'encore un autre mode de réalisation d'un système comprenant une batterie électrique et un circuit d'équilibrage.
Patient 3 Profi l : Femme 58 ans : sous traitement anti-glaucomateux depuis 5 ans (1 goutte/jour) avec blépharite érythémateuse et pigmentogène. Sensation d’inconfort chronique avec bouffées de prurit. Utilisation de dermocorticoïdes à la demande malgré la contre-indication. Protocole : Arrêt dermocorticoïdes Application matin et soir de la composition 2 Observations : Contrôle au 30 ème jour : - Disparition rapide des sensations de prurit, en 1 semaine - Confort palpébral retrouvé - Sensation de paupières bien hydratées - Pigmentation moins visible
Patient 4 Profil : Homme 38 ans : Erythrodermie atopique, blépharite chronique avec aspect lichenifié des paupières, prurit invalidant. Protocole : Placé sous dupilumab qui est un anticorps monoclonal humain ciblant les interleukines 4 et 13 et visant à contrôler l’erythrodermie atopique après échec des autres traitements systémiques. Placé aussi sous émollient, visage et corps Application de la composition 2 matin et soir pendant 1 mois sur les paupières. Observations : Contrôle au 30 ème jour : Le patient dit avoir une sensation d’apaisement et de souplesse des paupières au 10 ème jour Cette sensation se poursuit et s’amplifie au 20 ème et 30 ème jour Les paupières sont moins cartonnées, grattent beaucoup moins Le clignement des yeux n’est plus pénible A l’examen, les paupières sont plus souples, plus claires, mieux hydratées L’effet est nettement supérieur aux applications antérieures d’émollients classiques Le patient qui est très focalisé sur ses paupières décrit une amélioration très nette Depuis 1 mois Il n’éprouve plus le besoin d’utiliser des dermocorticoïdes sur ses paupières Faute de produit à la 6 ème semaine, il est conduit à reprendre son émollient classique Contrôle à 10 semaines : L’inconfort palpébral est réapparu L’état général est amélioré mais la fonction palpébrale est à nouveau dégradée Le patient réutilise un dermocorticoïde 2 fois par semaine sur les paupières et le visage.
C onclusion Les observations montrent que l'utilisation de la composition de l'invention donnent des résultats efficaces et rapides sur la blépharite chronique, en particulier s'agissant des rougeurs, des signes de desquamation, et de la sensation d’inconfort, en l’absence ou en complément de dermocorticoïdes.
Composés bifonctionnels ciblant le récepteur du mannose 6-phosphate cation-indépendant La présente invention relève du domaine de la chimie thérapeutique. Elle concerne plus particulièrement des composés bifonctionnels comprenant 1/ au moins un analogue du mannose 6-phosphate (M6P) ciblant le récepteur du mannose 6-phosphate cation-indépendant (RM6P-CI) et 2/ un anticorps ou un fragment d’anticorps permettant de lier un antigène cible spécifique ou une molécule cible. L’invention concerne également le procédé de préparation desdits composés bifonctionnels et leur utilisation médicale, de type thérapeutique ou diagnostique.
La plupart des molécules thérapeutiques ciblant des protéines associées à des maladies neutralisent la cible en question, bloquant ainsi la fonction physiopathologique de leur cible. Cependant, les molécules thérapeutiques ont souvent peu d’effets sur les niveaux d’expression ou de dégradation de la cible. De plus, il existe encore de nombreuses protéines qui ne sont pas encore pharmacologiquement ciblées et dont la dérégulation et l'accumulation provoquent un état pathologique.
Ces dernières années, la dégradation ciblée des protéines impliquées dans diverses maladies est apparue comme une stratégie clé pour obtenir une efficacité thérapeutique. Pour la dégradation ciblée des protéines par l'activation du protéasome, des médicaments induisant la dégradation sont utilisés, tels que les chimères ciblant la protéolyse. Cependant la conception de ces chimères est complexe et la perméabilité cellulaire est limitée. De plus, comme le système ubiquitine-protéasome est intracellulaire, l'utilisation desdites chimères ne peut pas être appliquée aux protéines extracellulaires.
Une voie physiologique de dégradation des protéines est représentée par la voie endo-lysosomale. Les lysosomes sont les principaux compartiments de dégradation des cellules eucaryotes. En plus du protéasome, les lysosomes peuvent également dégrader des molécules autres que les protéines, comme les glycosaminoglycanes, les oligosaccharides et les lipides. Des molécules capables d’adresser les protéines pathologiques au lysosome pour y être dégradées ont donc été développées.
Le récepteur du mannose 6-phosphate cation-indépendant (RM6P-CI), une glycoprotéine transmembranaire de 300 kDa, représente la principale voie de transport et de tri des enzymes lysosomales portant le signal mannose 6-phosphate (M6P) jusqu'aux lysosomes. Le RM6P-CI joue également un rôle de médiateur de l'endocytose des ligands extracellulaires contenant du M6P (Gary-Bobo et al., 2007). Les protéines contenant du M6P, qui diffèrent des enzymes lysosomales et sont internalisées par le transport dépendant du RM6P-CI, comprennent le granzyme B, une protéase impliquée dans l'apoptose induite par les cellules T cytotoxiques, le virus de l'herpès simplex (HSV) et même le facteur inhibiteur de la leucémie, une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle important dans la formation des neurones, des plaquettes et des os. La condition pour que les protéines atteignent le lysosome est donc la présence de M6P. Cependant, le M6P peut être déphosphorylé à cause des phosphatases sériques, perdant ainsi sa capacité à se lier au RM6P-CI (El Cheikh K. et al., 2016). Des enzymes lysosomales ont ainsi été modifiées afin d'augmenter considérablement le nombre de résidus de M6P, bien que ces résidus soient toujours dégradés par les phosphatases (Zhu Y., et al., 2009).
Des analogues du M6P ont été synthétisés dans lesquels le phosphate est remplacé par d’autres groupes permettant la reconnaissance par le RM6P-CI, sans être dégradés par les phosphatases. Les analogues du M6P désignent un composé un peu différent du composé M6P naturel mais qui présente une capacité de liaison élevée au RM6P-CI. Les analogues du M6P se sont révélés efficaces en améliorant le potentiel thérapeutique d’une enzyme lysosomale produite dans un système d'expression baculovirus/cellules d'insecte dépourvue du signal M6P (El Cheikh K. et al., 2016) et même d'une enzyme lysosomale qui porte déjà le M6P (Basile I. et al., 2018).
Les documents EP 2 448 600 B1 et EP 3 350 192 B1 ont décrit des analogues du M6P qui présentent plusieurs avantages pour la fonctionnalisation de glycoprotéines, en particulier pour la fonctionnalisation d’enzymes lysosomales. En effet les analogues du M6P décrits dans ces documents sont de petite taille, sont peu immunogènes et peuvent être facilement greffés sur l’enzyme lysosomale. Ces analogues sont de plus modulables, d’une part au niveau de la longueur et de la structure du bras espaceur et d’autre part au niveau du groupement réactif terminal du bras espaceur en fonction du type de liaison désirée. Dans ces documents, les analogues du M6P sont plus particulièrement utilisés pour internaliser des enzymes lysosomales dans le lysosome de la cellule, afin que lesdites enzymes puissent jouer leur rôle physiologique.
Le document PCT/US2019/067228 a décrit des molécules bifonctionnelles obtenues en greffant un polypeptide sur un anticorps, ledit polypeptide comprenant un nombre d’analogues du M6P allant de 20 à 90. L’addition de ce polypeptide sur l’anticorps s’est avérée efficace pour augmenter l’internalisation des antigènes dans les cellules en culture par l’intermédiaire des récepteurs du M6P.
Le document PCT/IB2021/050922 décrit des composés bifonctionnels dans lesquels des analogues du M6P (M6Pa) ont été couplés à des ligands antagonistes spécifiques des facteurs PCSK9 et FHR3 afin de diminuer les concentrations extracellulaires de ces facteurs. L’internalisation cellulaire des antagonistes-M6Pa complexés aux facteurs ciblés est suivie d’une dégradation dans les lysosomes. Le couplage des analogues du M6Pa sur des anticorps n’est pas envisagé dans ce document et le devenir des antagonistes-M6Pa après leur entrée cellulaire n’est pas analysé.
Les Inventeurs ont maintenant mis au point de nouveaux composés bifonctionnels comprenant au moins un analogue du M6P lié de façon covalente à un anticorps. Ces composés bifonctionnels présentent la propriété surprenante et inattendue de pouvoir être recyclés vers l’extérieur de la cellule après leur première entrée cellulaire par la voie des RM6P-CI. Cette propriété originale et inattendue permet d’envisager une réutilisation multiple du composé de l’invention par les cellules, notamment pour réduire/diminuer la concentration des antigènes extracellulaires solubles ou membranaires.
Résumé Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet un conjugué caractérisé en ce qu’il présente la formule générale (I) suivante (I) dans laquelle : X est un groupement phosphonate -CH 2 -P(O)(OZ) 2 ou carboxylate -CH 2 -C(O)(OZ) avec Z représentant indépendamment l’un de l’autre H (hydrogène), Na (sodium), Li (lithium), K (potassium) ou NH 4 (ammonium); n est un entier allant de 0 à 2 ; L 1 est un radical choisi dans le groupe comprenant *-O-N=**, , avec * indiquant le point d’attachement de L 1 au groupe (O-CH 2 -CH 2 ) n et ** indiquant le point d’attachement de L 1 à Y 1 ; n 1 est un entier allant de 1 à 20, et de préférence de 1 à 10, Y 1 représente un anticorps Y ou un fragment d’anticorps Y comprenant au moins un domaine de liaison à l’antigène, ledit Y 1 formant n 1 liaison(s) covalente(s) avec L 1 .
Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d’un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet un conjugué de formule (I) pour une utilisation médicale, de type diagnostique ou thérapeutique. Elle porte notamment sur un conjugué de formule (I) pour une utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique qui consiste à administrer un anticorps thérapeutique ou un fragment d’anticorps thérapeutique.
Alternativement, lorsque le deuxième matériau est un alliage de cuivre, de nickel et de tungstène et le premier matériau est du tungstène, le matériau de brasure est préférentiellement un alliage d’argent, de cuivre et de palladium ou encore un alliage d’argent, de cuivre et d’or. Ainsi, la brasure mouille parfaitement et diffuse dans le dépôt de cuivre du deuxième matériau, permettant un excellent brasage de l’ensemble.
Dans l’exemple de la , de manière optionnelle, la cible C présente une face inclinée FI. Cette inclinaison est obtenue en réalisant un compromis sur différents paramètres physiques de la source : la thermique, l’angle d’incidence du faisceau d’électrons et la tâche focale requise.
De manière préférentielle, comme cela est illustré dans la , la cible et le support cible présentent chacun une forme adaptée pour permettre un emboitement de la cible dans le support cible. Cette caractéristique permet un assemblage plus aisé du support cible avec la cible lors de l’étape C du procédé de l’invention.