INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le moyen de préchauffage et l’inducteur peuvent être déplacés simultanément, notamment à l’aide d’un même robot. En variante, le moyen de préchauffage et l’inducteur sont déplacés simultanément, mais à l’aide de moyens d’entraînement distincts, tels que des robots respectifs par exemple.
Le cas échéant, notamment lorsque le moyen de préchauffage est une source de rayonnement IR, un isolant thermique ou un système de refroidissement par air froid ou autre fluide, peut être ajouté entre le carter du moyen de préchauffage et l’âme de la pièce profilée, pour éviter de chauffer excessivement celle-ci en cas de proximité trop forte avec le carter.
Préchauffage
Le préchauffage peut porter la température maximale de la deuxième pièce à une température supérieure ou égale à 0,5 Td, où Td désigne la température de déconsolidation de la pièce, mieux supérieure ou égale à 0,7 Td, tout en veillant à rester en deçà de la température de fusion et de la température de déconsolidation.
La température de préchauffage est choisie en fonction de la nature du ou des polymères des composites utilisés. Par exemple, pour certains composites à base de PEKK, le préchauffage amène la température en surface de la première pièce, en regard du moyen de préchauffage, à 250°C ou plus, par exemple à 300°C environ.
La puissance du moyen de préchauffage pour assurer le préchauffage de la zone d’assemblage est par exemple supérieure ou égale à 0.2 kW .
Post-chauffage
Le procédé peut comporter l’étape consistant à post-chauffer la zone d’assemblage après passage de l’inducteur.
On peut utiliser comme moyen de post-chauffage les mêmes moyens que pour le préchauffage, tels que mentionnés ci-dessus, notamment une source de rayonnement IR ou au moins un élément de soufflage d’air chaud.
Le moyen de post-chauffage peut être entraîné en déplacement avec l’inducteur, par le même robot par exemple, ou en variante de manière indépendante par un robot distinct.
Autres dispositions
Lorsque le moyen de préchauffage comporte une source de rayonnement IR, on peut jouer sur la forme de la ou des lampes utilisées, sur leur puissance et/ou sur la forme du carter contenant la ou les lampes pour obtenir la rampe de montée en température souhaitée. On peut également jouer sur la vitesse d’avancement du moyen de préchauffage et de l’inducteur, ainsi que sur la fréquence de l’inducteur.
Le procédé peut avantageusement comporter la mesure de la température de surface en au moins un point de la première pièce ou de la deuxième, et le pilotage de la puissance du moyen de préchauffage en fonction de la température ainsi mesurée, de manière à la maintenir dans une plage de températures prédéfinie.
La vitesse d’avancement de l’inducteur le long des pièces à assembler est par exemple comprise entre 1 et 30mm/s, de préférence entre 1 et 10 mm/s. Le moyen de préchauffage se déplace de préférence à la même vitesse que l’inducteur, étant par exemple porté par un même support que celui-ci.
représente le support de la en l’absence du contacteur et du compteur,
est une vue selon IV de la ,
diffère de la par le fait que les cartes électroniques portées par le support ne sont pas représentées, seul le support étant ici représenté, et
représente en isolé le support de la borne de la , portant un contacteur et un compteur d’un autre type que ceux représentés sur la .
La borne 1 comprend encore un connecteur 8 pouvant être de type femelle tel qu’une embase ou de type mâle tel qu’une fiche. Ce connecteur 8 peut être triphasé, auquel cas il comprend quatre contacts électriques, ou être monophasé, auquel cas il en comprend deux. Quel que soit le type de connecteur, ce dernier peut également intégrer la terre et un ou plusieurs contacts de communication.
Le support peut être réalisé en matière plastique, le cas échéant renforcé en fibres. Le support est par exemple réalisé en polypropylène renforcé en fibres de verre.
la est un organigramme représentant des opérations d’un procédé de protection d’un circuit selon un autre exemple de réalisation de la présente description ; et
la est un organigramme représentant des opérations d’un procédé de protection d’un circuit selon un autre exemple de réalisation de la présente description.
Dans la présente description, le terme « événement suspect » est utilisé pour désigner une altération de la valeur d’un ou plusieurs signaux transmis dans un circuit intégré, ou d’une ou plusieurs données stockées dans une mémoire volatile ou non volatile d’un circuit intégré, d’origine inconnue. Cette altération est par exemple provoquée par une attaque à l’encontre du circuit intégré, par exemple par une attaque par injection de faute, ou est causée par une autre source d’erreur, telle que l’environnement du circuit, par exemple par l’effet de radiation.
La représente, de façon très schématique et sous forme de blocs, un dispositif électronique 100 comprenant un circuit intégré 102 selon un mode de réalisation de la présente description.
Le dispositif électronique 100 est par exemple une carte électronique telle qu’une carte à microcircuits, un matériel à usage informatique, un circuit à microprocesseur, etc.
Le circuit intégré 102 comprend par exemple une mémoire non volatile 104 (NV MEM), par exemple une mémoire FLASH. La mémoire 104 est reliée à une interface mémoire 106 (INTERFACE) elle-même reliée à un circuit de contrôle 108 (TAMPER CONTROLLER) du circuit intégré 102, ainsi qu’à un circuit 110 (SBS) du circuit intégré 102. A titre d’exemple, le circuit 110 est un circuit de configuration du démarrage et de la sécurité du circuit intégré 102 (en anglais « System configuration, Boot and Security »). Le circuit 110 est par exemple configuré pour transmettre un ou plusieurs signaux SIG à l’interface 106. Par exemple les signaux sont des signaux de commande transmis par le circuit 110, par exemple lors du démarrage du dispositif 100, afin d’informer la mémoire non volatile 104 des fonctionnalités et/ou ressources du circuit 102 étant accessibles lors de l’étape en cours du démarrage.
Le circuit 102 comprend, par exemple, en outre une mémoire volatile 112 (RAM), un compteur 114 (COUNT) tel que par exemple un compteur monotone, et un processeur générique 116 (CPU). Le processeur 116, la mémoire volatile 112 et le compteur 114 sont par exemple reliés à l’interface mémoire 106, au circuit de contrôle 108 et au circuit 110 par un bus 118, comprenant par exemple un bus de données.
La mémoire non volatile 104 comprend en outre une zone 122 stockant une clef de chiffrement (HW KEY), une zone 124 stockant d’autres clefs de chiffrement telles que des Option Bytes Keys (OBK), et une zone 126 stockant des données de configuration (USER OPTIONS) telles que par exemple des paramètres de sécurité du circuit 102 choisis par l’utilisateur pour être utilisés lors d’une séquence de démarrage du dispositif 100. La zone 126 comprend en outre, pour au moins certaines des valeurs de données qu’elle contient, un code correcteur d’erreur (ECC - en anglais « Error-Correcting Code »). Chaque code correcteur d’erreur est stocké dans la zone 126 en association avec l’une des valeurs de données correspondante. La combination de chaque valeur de donnée avec le code correcteur d’erreur associé forme un codage de données comprenant de la redondance au codage et permet alors de détecter, et dans certains cas de corriger, une ou plusieurs erreurs dans la valeur de donnée ayant lieu pendant ou après son enregistrement. Par exemple, le code correcteur d’erreur permet de détecter et/ou de corriger une ou plusieurs erreurs intervenant lors d’une transmission de la donnée, entre la mémoire non volatile 104 et le circuit de contrôle 108.
Une zone 128 de la mémoire non volatile 104 stocke par exemple des codes et/ou des données 128 (CODE/DATA). Par exemple la zone 128 stocke des codes de démarrage et/ou des codes applicatifs.
L’interface mémoire 106 comprend en outre un circuit de calcul 130 (ECC CALCULATOR) configuré pour calculer, à partir d’une valeur de donnée stockée dans la zone 126, un code de vérification et pour comparer ce code de vérification avec le code correcteur d’erreur associé à la valeur de donnée. A titre d’exemple, l’interface mémoire 106 comprend en outre au moins une mémoire tampon 131 (BUFFER) dans lequel sont chargés, à partir de la zone 126, la valeur de donnée et son code correcteur d’erreur associé. Le circuit de calcul 130 est alors par exemple configuré pour effectuer le calcul du code de vérification de la valeur de donnée à partir de la mémoire tampon 131 et pour comparer le code de vérification avec le code correcteur d’erreur contenu dans la mémoire tampon 131.
Lorsque le code de vérification calculé correspond au code correcteur d’erreur, la valeur de donnée est traitée comme étant intègre, et est par exemple chargée dans un parmi plusieurs registres 132 (REGISTERS), compris par exemple dans l’interface mémoire 106. Cette valeur de donnée représente un ou plusieurs paramètres de sécurité qui modifient par exemple le comportement du processeur générique 116. Par exemple, ces paramètres de sécurité définissent des règles d’accès aux données stockées dans la mémoire non volatile 104, telles que l’autorisation ou l’interdiction de lire et/ou de modifier ces données. Dans un autre exemple, ces paramètres permettent de définir l’une ou plusieurs zones de la mémoire non volatile 104 accessibles juste en lecture, et/ou l’une ou plusieurs zones de la mémoire non volatile 104 accessibles dans un mode sécurisé. Encore dans un autre exemple, ces paramètres permettent d’activer ou de désactiver un ou plusieurs circuits cryptographiques (non illustrés) du circuit intégré 102.
Une fois déposés, les parylènes présentent une uniformité d’épaisseur sur toutes les zones de dépôt et suivent parfaitement la surface de la pièce polymérique quelle que soit sa complexité morphologique.
Le procédé de l’invention peut comprendre, en outre, avant l’étape de dépôt de la couche en parylène(s), une étape de préparation de la pièce polymérique comprenant au moins un polymère greffé chimiquement par au moins un composé ignifugeant, ladite étape de préparation comprenant la réaction covalente entre des groupes réactifs du ou des polymères constitutifs de la pièce polymérique avec au moins un composé ignifugeant.
Les groupes réactifs du ou des polymères peuvent être des groupes –NH-CO- et/ou des groupes hydroxyles, auquel cas le composé ignifugeant avant greffage peut être un composé ignifugeant comprenant au moins un groupe réagissant, par substitution nucléophile ou addition nucléophile, avec tout ou partie des groupes –NH-CO- et/ou des groupes hydroxyles du ou des polymères.
En particulier, la pièce polymérique, avant greffage, peut être une pièce comprenant (voire constituée exclusivement d’) un ou plusieurs polyamides et, encore plus spécifiquement, la pièce polymérique peut être une pièce en polyamide-12, les groupes réactifs étant, dans ce cas, des groupes –NH-CO-. Plus spécifiquement, la pièce peut être en polyamide-12 poreux ou partiellement poreux et, encore plus spécifiquement, un polyamide-12 présentant une masse volumique inférieure ou égale à 960 kg/m 3 , par exemple allant de 650 kg/m 3 à 960 kg/m 3 , de préférence inférieure ou égale à 900 kg/m 3 , par exemple allant de 700 kg/m 3 à 900 kg/m 3 .
Le ou les composés ignifugeants, lorsqu’ils comprennent au moins un groupe réagissant, par substitution nucléophile ou addition nucléophile, avec tout ou partie des groupes –NH-CO- et/ou des groupes hydroxyles du ou des polymères, peuvent comprendre :
-des groupes nucléofuges, lorsque la réaction est une réaction de substitution nucléophile, et plus spécifiquement, des atomes d’halogène, tel que du chlore ;
-des groupes électrophiles, lorsque la réaction est une réaction d’addition nucléophile, tels que des groupes époxydes, des groupes anhydrides,
étant entendu que les groupes –NH-CO- et/ou les groupes hydroxyles du ou des polymères constituent des groupes nucléophiles réagissant avec les groupes nucléofuges, dans le cas d’une réaction de substitution nucléophile, ou réagissant avec les groupes électrophiles, dans le cas d’une réaction d’addition nucléophile.
Le ou les composés ignifugeants comprennent, avantageusement, au moins un groupe comprenant au moins un atome de phosphore, au moins un atome de soufre et/ou au moins un atome de silicium, lequel groupe constitue le groupe fonctionnel d’intérêt puisqu’il est apte à conférer des propriétés ignifuges à la pièce polymérique.
Plus spécifiquement, lorsque la réaction est une réaction de substitution nucléophile, le ou les composés ignifugeants peuvent être choisis parmi les composés suivants :
-les composés chlorures comprenant un groupe –SO 2 - ;
-les composés chlorures comprenant au moins un groupe -PO- ; et/ou
-les composés chlorures comprenant au moins un groupe –PS-.
Les composés chlorures comprenant au moins un groupe –SO 2 - peuvent comprendre, en outre, un groupe comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, Si ou P, tels que les composés spécifiques suivants : le chlorosulfonate de triméthylsilyle, le chlorure de (2-triméthylsilyl)éthanesulfonyle.
Les composés chlorures comprenant au moins un groupe –PO- peuvent comprendre, en outre, un groupe hydrocarboné, aliphatique ou aromatique et/ou un groupe comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, Si ou P.
Des composés spécifiques comprenant au moins un groupe –PO- peuvent être choisis parmi :
La présente invention concerne également un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation médicale, de type diagnostique ou thérapeutique.
A cet égard, l’invention a plus particulièrement pour objet un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation comme médicament.
L’invention a encore pour objet un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique qui consiste à administrer un anticorps thérapeutique ou un fragment d’anticorps thérapeutique. Comme déjà indiqué, la capacité de recyclage extracellulaire confère aux conjugués de l’invention des propriétés particulièrement avantageuses dans le cadre de leur utilisation pour traiter des pathologies dont le traitement consiste à administrer un anticorps thérapeutique ou un fragment d’anticorps thérapeutique. En effet, l’administration d’un conjugué de formule (I) permet d’utiliser une dose moindre d’anticorps thérapeutique que si l’anticorps thérapeutique était utilisé seul (sans être lié de façon covalente à un analogue du M6P). En effet, l’anticorps thérapeutique, lorsqu’il est lié à un analogue du M6P, présente une efficacité thérapeutique améliorée par rapport à l’anticorps utilisé seul. Ainsi, à doses égales d’anticorps, l’anticorps lié à l’analogue du M6P est plus efficace que lorsqu’il est utilisé seul. Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, l’utilisation d’un conjugué de formule (I) permet de diminuer les doses d’anticorps habituellement utilisées dans une méthode de traitement thérapeutique impliquant l’administration d’anticorps, et ainsi de diminuer les effets secondaires liés au traitement par les anticorps.
A titre d’exemples de pathologies impliquant l’administration d’anticorps on pourra citer celles choisies dans le groupe comprenant le cancer, les maladies inflammatoires, les maladies auto-immunes, les maladies du sang, les maladies ophtalmologiques, les infections virales, les maladies allergiques et les maladies rares.
Les anticorps plus particulièrement testés dans l’invention en couplage avec les AMFA sont notamment les anticorps anti-TNF-alpha, anti-VEGF et anti-HER2. Les anticorps anti-TNF-alpha sont notamment utilisés pour traiter les maladies inflammatoires chroniques des intestins, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et les maladies auto-immunes qui touchent les articulations telles que la polyarthrite rhumatoïde, la spondyloarthrite axiale / spondylarthrite ankylosante ainsi que le rhumatisme psoriasique et le psoriasis. L’anticorps anti-VEGF est notamment utilisé en clinique pour traiter la néovascularisation et la croissance tumorale de nombreux types de cancers ainsi que les désordres vasculaires oculaires comprenant la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge. Quant à l’anticorps anti-HER2, il est notamment utilisé pour le traitement de certains cancers, en particulier les cancers du sein surexprimant le récepteur HER2.
L’invention a encore pour objet un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus ou une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour une utilisation dans une méthode de diagnostic. Ainsi, un conjugué de formule (I) lié de façon covalente à une molécule d’imagerie par l’intermédiaire de l’anticorps Y 1 peut permettre de localiser des lésions pathologiques telles que des tumeurs ou métastases, ou d’autres zones pathologiques à traiter. A titre d’exemples de méthode de diagnostic, on pourra notamment citer le diagnostic de maladies ou d’affections associées à une augmentation de l’expression du RM6P-CI.
Le conjugué de l’invention ou la composition pharmaceutique peuvent être formulés sous différentes formulations pharmaceutiques (forme solide, semi-solide, liquide ou gazeuse), telles que des comprimés, des capsules, des poudres, des granules, des pommades, des solutions, des injections, des inhalations et des aérosols. La formulation pharmaceutique peut se présenter sous une forme liquide, une forme lyophilisée ou une forme liquide reconstituée à partir d'une forme lyophilisée, où la préparation lyophilisée doit être reconstituée avec une solution stérile avant l'administration. Les conjugués de l’invention peuvent être formulées en préparations pour injection sous cutanée, intraveineuse ou intra-vitréenne en les dissolvant, en les mettant en suspension ou en les émulsionnant dans un solvant.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’invention a pour objet le conjugué de formule (I) ou la composition pharmaceutique pour une utilisation telle que ci-dessus définie, caractérisée en ce que le conjugué ou la composition pharmaceutique est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale, intraveineuse ou sous-cutanée.
Exemples La synthèse des conjugués (I) de l’invention et l’étude de leur effets biologiques est décrite en détails dans les exemples ci-dessous qui font référence aux figures 3 à 20. Les analogues du M6P de formule générale (II) synthétisés dans les exemples ci-dessous sont respectivement nommés AMFA1, AMFA2, AMFA3, AMFA4, AMFA5, AMFA6, AMFA7 et AMFA8. Certains de ces AMFA ont été couplés avec des anticorps dénommés mAb1, mAb2, mAb3, mAb4 et Ab (voir ci-après).
E xemple 1 : Synthèse des AMFA1 à AMFA8 de formule générale (II)
Préparation de l’intermédiaire 3 : le 2,3,4-tri-O-triméthylsilyl-α-D-mannopyranoside de 2-bromoéthyle Le procédé de préparation de l’intermédiaire 3 qui servira comme précurseur pour la synthèse des AMFA est illustré à la , dont les conditions et réactifs des étapes (i) à (iii) sont les suivants : (i) 2-bromoéthanol, triéthylamine, CH 2 Cl 2 , 3,5 h, 80°C ; (ii) TMSCl, Et 3 N, CH 2 Cl 2 , 20 h, TA ; (iii) K 2 CO 3 , MeOH, 15 min, 0°C. Le composé de départ est le D-mannose sur lequel est introduit le 2-bromoéthanol en position anomère à l’aide de résine Amberlite IR120 préalablement réactivée pour former le composé 1 . Le composé 1 a été persilylé avec du chlorure de triméthylsilyle en présence de triéthylamine pour former l’intermédiaire 2 . La position 6 de l’intermédiaire 2 a été déprotégée sélectivement par du carbonate de potassium en quantité catalytique dans le méthanol pour conduire au composé 3 avec un rendement de 60% sur deux étapes (voir ).
Préparation d u composé AMFA1 Le procédé de préparation du composé AMFA1 à partir du composé 3 est illustré à la , dont les conditions et réactifs des étapes (i) à (vi) sont les suivants : (i) periodinane de Dess-Martin à 0,3 M, CH 2 Cl 2 , TA, 1 h; (ii) méthylènediphosphonate de tétraéthyle, NaH, THF, 1 h, TA ; (iii) Pd/C, Et 3 SiH, MeOH, 2 h, TA. (iv) N -hydroxyphtalimide, NaH, DMF, 22 h, 60°C; (v) TMSCl, Et 3 N, CH 2 Cl 2 , 15,5 h, TA; (vi)-a) TMSCl, NaI, CH 3 CN, 50 min, 35°C ; (vi)-b) N 2 H 4 .H 2 O, MeOH, 15,5 h, TA. L’alcool 3 , obtenu tel que décrit précédemment, est oxydé en aldéhyde à l’aide du périodinane de Dess-Martin pour former le composé 4 . Cet intermédiaire clé va permettre l’accès aux différents AMFA de formule (II). Pour synthétiser le composé AMFA1, l’aldéhyde 4 est mis en réaction avec le méthylènediphosphonate de tétraéthyle, préalablement déprotoné par de l’hydrure de sodium, pour former le composé 5 avec un rendement de 76% sur deux étapes. Lors d’une étape d’hydrogénation catalytique, en présence de palladium sur charbon et pour laquelle l’hydrogène est généré in situ par ajout progressif de triéthylsilane, la double liaison est réduite et les groupements triméthylsilyles sont hydrolysés. On obtient ainsi le composé 6 , sans purification, avec un rendement quantitatif. L’atome de brome est ensuite substitué par du N-hydroxyphthalimide pour former l’intermédiaire 7 avec un rendement de 61%. Les fonctions alcools sont ensuite protégées par du chlorure de triméthylsilyle pour conduire au composé 8 avec un rendement quantitatif. L’intermédiaire 8 ainsi obtenu, sans purification est ensuite mis en réaction avec du chlorure de triméthylsilyle et de l’iodure de sodium pour former le phosphonate bis(triméthylsilylé) par une réaction de type Rabinowitz. Cet intermédiaire est ensuite converti en acide phosphonique par action de l’hydrazine monohydratée dans le méthanol qui va aussi déplacer les groupements triméthylsilyles présents sur les alcools secondaires du sucre et réagir avec le phtalimide afin de démasquer la fonction amine. On obtient ainsi, en une seule étape, le composé AMFA1 déprotégé sur la partie phosphonate, sur les alcools du sucre et portant la fonction aminooxy en position anomère avec un rendement de 85% sur deux étapes ( ).
Préparation du composé AMFA 2 Le procédé de préparation du composé AMFA2 à partir du composé 3 est illustré à la , dont les conditions et réactifs des étapes (i) à (iv) sont les suivants : (i)-a) periodinane de Dess-Martin à 0,3 M, CH 2 Cl 2 , TA, 1 h ; (i)-b) Phosphonoacetate de triéthyle, NaH, THF, 20 min, TA, 73% (2 étapes); (ii)-a) Pd/C, Et 3 SiH, MeOH, 2 h, TA ; (ii)-b) NaOH 1 N, THF/H 2 O, 2 h, TA ; (iii) N -hydroxyphtalimide, NaH, DMF, 20 h, 60°C; (iv) N 2 H 4 .H 2 O, MeOH, 15,5 h, TA. Le composé AMFA2 est synthétisé en suivant les voies de synthèse décrites dans la . L'une des principales étapes de la synthèse de ce ligand saccharidique a été l'introduction de la fonction carboxylate sur la chaîne latérale des fragments de mannose. De la même manière que les synthèses précédentes, cette fonctionnalisation est réalisée par une oxydation de Dess-Martin de l'intermédiaire 3 en position 6 suivie d'une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons utilisant l'anion phosphonacétate de triéthyle. De cette façon, le carboxylate insaturé 10 est obtenu. Après les étapes de réduction de la double liaison et hydrolyse de groupements protecteurs triméthylsilyles sur les fonctions hydroxyles, la foonction carboxylate a été saponifié pour donner l’intermédiaire 11 . Le brome est ensuite substitué par l’hydroxyphthalimide pour donner l’intermédiaire 12 . Le demasquage de la fonction amine par hydrazinolyse conduit au composé AMFA2 entièrement déprotégé ( ).