INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La sonde 100 comprend en outre une portion 108 dite caudale, prolongeant la deuxième section 106 suivant la direction longitudinale. Plus précisément, la portion 108 caudale comprend une section 109 de jonction fixée sur la deuxième section 106, sur l’extrémité 103 proximale et une section 110 de prise de forme sensiblement filaire, s’étendant jusqu’à une extrémité 111 libre, destinée à être saisie par le patient. La section 109 de jonction assure la continuité de forme entre la deuxième section 106 et la section 110 de forme. La première portion 105 et la deuxième portion 106 sont destinées à être insérées à l’intérieur du canal vaginal. La portion 108 caudale est destinée à être en partie introduite à l’intérieur du canal vaginal du patient, au moins une partie de la section 110 de prise restant à l’extérieur. Par conséquent, la portion 108 caudale est également recouverte, au moins sur une portion correspondant à celle qui sera introduite dans le canal vaginal, et de préférence sur l’ensemble de sa surface, d’une surface 112 externe réalisée en matière biocompatible, adaptée à l’anatomie du corps humain pour pouvoir être insérée dans le canal vaginal, et en matière étanche aux liquides. La portion 108 caudale peut se présentée de manière continue avec le corps 101. Par exemple, la surface 104 externe du corps 101 est continue avec la surface 112 externe de la portion 108 caudale, de sorte qu’il n’y a pas de discontinuité de surface. En variante, la portion 108 caudale peut être rapportée sur le corps 101, par exemple assemblée au niveau de l’extrémité 103 distale par tout moyen adapté.
Ainsi, en d’autres termes, les sections 105 et 106 forment deux bulbes successifs, la forme générale ondulée de la sonde 100 facilitant l’insertion dans le canal interne du patient tout en limitant la gêne et l’inconfort une fois la sonde en place dans le canal vaginal. La section 108 caudale, et plus précisément la portion 111 de prise, demeure disponible au moins en partie à l’extérieur du canal pour faciliter le retrait de la sonde 100 hors du canal vaginal. De préférence encore, la section 108 caudale est au moins en partie, et de préférence au moins sur la portion 111 de prise, souple, c'est-à-dire qu’elle se déforme sans se rompre lorsqu’elle est manipulée manuellement par un utilisateur. Lorsque la sonde 100 est insérée dans le canal vaginal, la section 108 caudale est ainsi facilement mise dans une position qui ne gêne pas le patient dans la réalisation des exercices. La surface 104 externe enveloppe au moins la première section 105 et la deuxième section 106, de sorte que la sonde 100 est en contact avec la paroi interne du canal vaginal au moins par la surface 104 externe autour de la première section 105 et la deuxième section 106.
On peut définir la longueur L du corps 101 comme étant la somme de la longueur L1 de la section 105 distale et de la longueur L2 de la section 106 proximale. Plus précisément, la longueur L1 est par exemple mesurée entre l’extrémité 102 distale et le centre de la section 107 d’étranglement, et la longueur L2 est par exemple mesurée entre le centre de la section 107 d’étranglement et l’extrémité 103 proximale. Selon un mode de réalisation, la longueur L du corps 101 de la sonde 100 est approximativement de 66 mm (millimètres), de manière à correspondre en moyenne aux deux tiers de la longueur du canal vaginal d’un patient humain. En pratique, la sonde 100 est dimensionnée de sorte que la longueur de la partie insérée, pouvant comprend une partie de la portion 108 caudale, dans le canal vaginal corresponde approximativement à 66 mm. Ainsi, l’extrémité 102 proximale de la sonde 100 demeure, à partir de l’ouverture du canal vaginal, dans les deux premiers tiers de la longueur canal vaginal, à distance du dernier tiers de la longueur du canal vaginal où se trouve le col de l’utérus, et qui est donc une zone sensible. Le confort du patient est ainsi assuré.
Selon un mode de réalisation, le corps 101 de la sonde 100 est flexible de manière élastique, c'est-à-dire qu’il peut se déformer sans se rompre sous l’effet d’une contrainte, et reprendre sa forme initiale en l’absence de contrainte. Par exemple, le corps 101 est flexible au moins au niveau de la première section 107 d’étranglement, de sorte que la première section 105 peut être inclinée par rapport à la deuxième section 106. Ainsi, la sonde 100 peut prendre une première position dite initiale, correspondant à la position en l’absence de contrainte, et une position dite courbée. La position initiale peut correspondre à une inclinaison entre la première section 105 et la deuxième section 106 d’un angle α d’inclinaison d’une valeur déterminée dite de repos, adaptée à l’anatomie humaine. Par exemple, lorsque la sonde 100 est destinée à être insérée dans le canal vaginal d’un patient il a été déterminé qu’un angle α de repos de 162° convient. Cet angle α est mesuré entre un axe A d’extension de la première portion 105, et qui est par exemple l’axe de révolution, et un axe B d’extension de la deuxième portion 106, qui est là encore par exemple l’axe de révolution. Afin de correspondre à l’anatomie du corps humain, la flexibilité du corps 101 de la sonde 100 permet à l’angle α d’inclinaison, lorsque la sonde 100 prend une position courbée, de varier de plus ou moins 30° par rapport à la valeur au repos.
De par sa forme, la sonde 100, lorsqu’elle est insérée dans le canal vaginal, suit sensiblement la courbure du canal vaginal, éventuellement en utilisant ses propriétés de flexibilité, facilitant l’insertion et limitant la gêne pour le patient.
La sonde 100 comprend au moins un capteur 113 de pression, qui permet de mesurer la pression appliquée par la surface interne du canal vaginal sur la surface 104 externe de la sonde 100.
Par capteur de pression de pression, on désigne ici tout capteur ou ensemble de capteurs permettant de recueillir une information sur la pression.
De préférence, la sonde comprend deux capteurs de pression, à savoir un premier capteur logé dans la première section 105 et un deuxième capteur logé dans la deuxième section 106. Les deux capteurs fonctionnent indépendamment l’un de l’autre, c'est-à-dire que la mesure réalisée par l’un n’est pas influencée par la mesure réalisée par l’autre. Leurs zones de détection sont distinctes l’une de l’autre et ne se chevauchent pas, c'est-à-dire que chaque capteur mesure chacun la pression exercée par un muscle ou un ensemble de muscles sur la sonde qui est différent et distinct du muscle ou de l’ensemble de muscles exerçant la pression par le deuxième capteur. Chaque capteur mesure ainsi la pression d’une zone distincte du canal vaginal. De par la position de la première section 105 et de la deuxième section 106, un capteur placé dans la première section 105 est destiné à mesurer la pression exercée sur la sonde 100 dans une zone dite proximale du canal vaginal, et l’autre capteur placé dans la deuxième section 106 est destiné à mesurer la pression exercée sur la sonde 100 dans une zone dite distale du canal vaginal. La présence de la première zone 107 d’étranglement participe au découplage et à la séparation entre les mesures réalisées par les deux capteurs.
La sonde 100 est ainsi conforme à la sonde décrite dans le document WO2021/144270 précité. Plus précisément, elle permet, en considérant une pression de référence mesurée dans un état détendu du patient, lorsque les muscles du plancher pelvien sont dans un état détendu ou décontracté, de mesurer deux pressions dites différentielles. Une comparaison entre ces deux pressions différentielles permet notamment de détecter des contractions considérées « mauvaises ». Plus précisément, il s’agit de détecter une augmentation de la pression intra-abdominale.
Procédé et installation de soudage La présente invention concerne le soudage par induction en dynamique de pièces composites à matrice thermoplastique et particules, notamment fibres, conductrices électriques et/ou ferromagnétiques, notamment pour réaliser des structures de type panneau raidi dans le domaine aéronautique.
Actuellement, la majorité des procédés de soudage par induction en dynamique des composites à fibres de carbone déplacent un inducteur unique au-dessus de l’assemblage. Cet inducteur peut être précédé et/ou suivi par un moyen presseur.
Le panneau de fuselage comporte classiquement une protection conductrice de l’électricité, contre la foudre (LSP ou Lightning Strike Protection), sur sa face extérieure, afin de protéger l’aéronef. Cette protection foudre est généralement en cuivre, qui est meilleur conducteur de l’électricité que les fibres de carbone.
La présence d’une telle protection foudre rend difficile la focalisation de la chauffe par induction dans les fibres de carbone, car l’énergie apportée par induction tend à se concentrer dans la protection foudre, entraînant un risque de surchauffe et de dégradation de la matière au niveau de la protection foudre et/ou un risque de déconsolidation.
La demande EP2801472A1 divulgue un procédé dans lequel un jet d’un fluide de refroidissement est dirigé dans une zone faisant face à l’inducteur de façon à limiter l’élévation de température.
WO2008/133507A2 décrit un procédé de soudage par induction, dans lequel l’inducteur est déplacé par un bras robotisé.
La demande FR3083733A1 divulgue un procédé de soudage dans lequel un insert sensible à l’induction est introduit entre les surfaces à souder.
La demande EP3772406A1 décrit un procédé de soudage d’un assemblage de composites à fibres unidirectionnelles, dans lequel le composite est préchauffé à une température inférieure à la température de fusion de la matrice thermoplastique, puis la pièce ainsi préchauffée est soudée par induction. Le préchauffage peut avoir lieu dans un four, ou par une ou plusieurs passes préalables de l’inducteur, ou au moyen d’un deuxième inducteur. L’assemblage peut comporter un panneau plan et une pièce profilée en forme d’équerre. L’inducteur agit du côté du panneau opposé à la pièce profilée.
Aucun de ces documents ne vise à répondre à la problématique du soudage sans insert d’un raidisseur sur un panneau de fuselage présentant une protection contre la foudre.
La solution proposée dans la demande EP3772406A1 est d’ailleurs incompatible avec la présence d’une protection contre la foudre, étant donné que l’inducteur agit par la face du panneau opposée au raidisseur, et que cette face est précisément celle qui porte à sa surface la protection contre la foudre dans le cas d’un panneau de fuselage. Par conséquent, une telle protection foudre placée entre l’inducteur et la zone d’assemblage ne manquerait pas de faire écran aux courants induits, rendant ainsi impossible sinon très difficile de réaliser la soudure recherchée, malgré le préchauffage préalable de l’ensemble.
De plus, dans l’art antérieur, la chauffe est généralement relativement hétérogène suivant la conception de l’inducteur, avec une montée brutale en température suivie d’une descente tout aussi rapide, du fait que le reste du matériau est globalement resté froid et tend à abaisser la température moyenne globale par conduction. Avec une descente rapide en température, le polymère ne reste pas suffisamment longtemps dans des conditions propices au soudage (température supérieure à la température de fusion Tf). Par ailleurs, une solution qui viserait à préparer la montée en température de l’ensemble de l’assemblage via un moule chauffant serait nécessairement une solution très consommatrice d’énergie et nécessitant de plus des conditions de contact entre les pièces difficiles à assurer.
Ainsi, il demeure un besoin pour disposer d’une solution permettant de souder des pièces en composite, l’une d’elles, telle qu’un panneau de fuselage d’aéronef, pouvant éventuellement présenter un matériau de surface conducteur électrique tel qu’une grille ou une nappe conductrice, l’autre pièce étant une pièce profilée telle qu’un raidisseur, la soudure s’effectuant sans dégrader les matériaux ni générer un risque de déconsolidation.
Il existe également un besoin pour diminuer la puissance de l’inducteur et rendre moins critique la conception de celui-ci, sans pour autant dégrader la qualité de la soudure, afin de faciliter le développement d’installation de soudage par induction de pièces composites.
L’invention répond à tout ou partie de ces besoins en proposant un procédé de soudage d’une première pièce composite, notamment profilée, à matrice thermoplastique et particules, notamment fibres de renfort, conductrices et/ou ferromagnétiques, telle qu’un raidisseur, sur une deuxième pièce composite à matrice thermoplastique et particules, notamment fibres de renfort, conductrices et/ou ferromagnétiques, telle qu’une pièce de fuselage d’un aéronef, susceptible de présenter un matériau de surface conducteur électrique, notamment une nappe ou grille conductrice de protection contre la foudre, comportant les étapes consistant à :
Préchauffer une zone d’assemblage de la première pièce et de la deuxième pièce à l’aide d’un moyen de préchauffage, notamment sans contact, déplacé le long de la première pièce en regard de celle-ci pour élever la température de la zone d’assemblage, le matériau de surface étant lorsque présent situé sur la deuxième pièce du côté opposé à la première, souder la première et la deuxième pièce par induction dans la zone d’assemblage ainsi préchauffée à l’aide d’un inducteur déplacé le long de la première pièce du même côté que le moyen de préchauffage.
Par « matériau de surface » il faut comprendre un matériau qui s’étend au moins en partie plus près de la surface que du cœur de la pièce ; ce matériau peut s’étendre sous la forme d’une grille ou d’une nappe. Il peut s’agir d’une grille ou d’une nappe en cuivre ou autre métal conducteur de l’électricité. Cet élément est aussi désigné sous le terme de « protection foudre ».
Il ressort de ce qui précède qu’il existe un besoin évident de développer de nouvelles solutions permettant un diagnostic différentiel rapide, efficace, précoce et fiable d’affections neurologiques et/ou nerveuses.
DESCRIPTION DE L’INVENTION Les inventeurs ont mis au point, de manière inattendue et surprenante, un procédé de détermination de l’effet d’un échantillon biologique sur un modèle biologique impliquant un réseau de neurones. Ce procédé est mis en œuvre au moyen d’un biocapteur innovant comprenant notamment un biorécepteur comprenant, avantageusement se présentant sous la forme de, un dispositif microfluidique multi-compartimentalisé. Ce procédé, y compris le biorécepteur pour déterminer l’effet d’un échantillon biologique sur un modèle biologique et ses utilisations, sont caractérisés tout au long de la présente description.
Un objet de la présente invention est d’obtenir des données sur l’état du réseau de neurones exposé à un échantillon biologique puis d’analyser ces données afin d’établir rapidement et à moindre coût un diagnostic différentiel d’une affection neurologique et/ou nerveuse chez un sujet avec un rapport spécificité/sensibilité amélioré. In fine , le but est de proposer un traitement adapté au sujet visant à préserver la qualité de vie, prévenir les complications et anticiper l’évolution de la pathologie, notamment vers des stades avancés des pathologies.
Ainsi, la présente invention concerne un procédé in vitro ou ex vivo de détermination de l’effet d’un échantillon biologique sur un modèle biologique, comprenant les étapes suivantes de : a. Fournir un biorécepteur comprenant, avantageusement se présentant sous la forme de, un dispositif microfluidique multi-compartimentalisé comprenant : i) au moins un premier compartiment et un deuxième compartiment ; ii) au moins un moyen formant une interface biologique pour permettre une communication par connexion neuronale entre les premier et deuxième compartiments ; iii) la culture d’au moins un type de cellules ou d’explant par compartiment, le premier compartiment comprenant au moins la culture de neurones sous forme d’un réseau de neurones et le deuxième compartiment, sur lequel peut être appliqué ledit échantillon biologique, comprenant au moins la culture de neurones sous forme d’un réseau de neurones et/ou la culture de cellules non neuronales ou la culture d’un explant ; iv) au moins un dispositif permettant l’enregistrement de l’activité fonctionnelle des neurones sur une pluralité de points de mesure disposés de façon répartie spatialement dans le premier compartiment, le dispositif étant susceptible d’être combiné à un moyen de conversion de l’activité fonctionnelle en données d’activité fonctionnelle ; b. Mettre en contact directe ou indirecte les neurones en culture dans le premier compartiment ou les neurones et/ou cellules non neuronales ou l’explant en culture dans le deuxième compartiment avec un échantillon biologique ; c. Réaliser un enregistrement de l’activité fonctionnelle des neurones en culture dans le premier compartiment sur la pluralité de points de mesure sur une durée de mesure suite à la mise en contact des neurones en culture dans le premier compartiment avec l’échantillon biologique selon l’étape b) ; d. Réalisation d’une conversion de l’enregistrement de l’activité fonctionnelle des neurones en culture dans le premier compartiment en données d’activité fonctionnelle ; e. Analyser les données d’activité fonctionnelle obtenues à l’étape d) et construire un graphe représentant le réseau de neurones; f. Détermination d’au moins un paramètre caractéristique de l’état du réseau de neurones dans le premier compartiment à partir des données d’activité fonctionnelle analysées à l’étape e), l’au moins un paramètre, ou une combinaison de ces paramètres, étant sélectionné dans le groupe constitué par : i) un coefficient de connexion ; ii) une moyenne des longueurs minimum inter-nœuds ; iii) une moyenne des potentiels d’action par seconde ; iv) un index de connectivité du réseau ou « Small World Index » ; v) un score z ou « z-score » ; vi) un coefficient de participation ou « Participation Coefficient » ; et vii) un index de centralité d’un nœud
g. Réaliser une comparaison entre l’au moins un paramètre caractéristique de l’état du réseau de neurones et une valeur de référence d’au moins un paramètre caractéristique de l’état du réseau de neurones afin de déterminer l’effet d’un échantillon biologique.
Dans la suite de l’exposé et pour des raisons de simplification : - le terme « neurone » est utilisé de manière équivalente à « cellules neuronales » ; - le terme « affection neurologique et/ou nerveuse » est utilisé de manière équivalente à « pathologie du système nerveux central et/ou périphérique » ou « affection neurocognitive » ou « déficit cognitif, fonctionnel et/ou comportemental » ; et - le terme « affection » est utilisé de manière équivalente à « pathologie », « atteinte » ou encore « lésion ».
Dans le cadre de la présente invention, par « modèle biologique » on désigne la culture de cellules, non humaines, humaines dérivées de cellules souches pluripotentes ou humaine primaires, seule ou en co-culture, neuronales ou non neuronale isolées de leur environnement biologique naturel, dans une architecture microfluidique multi-compartimentalisé dans laquelle les compartiments sont connectés directement ou indirectement. En d’autres termes, il s’agit de cultiver des cellules dans un environnement artificiel avec un minimum d’altération des conditions naturelles ou conditions in vivo .
Dans le cadre de la présente invention, par « interface biologique » on désigne un système comprenant une jonction de contact entre des populations cellulaires comprises dans le dispositif de l’invention permettant une communication des cellules entre elles par échanges d’information via une communication électrique et/ou chimique. Au sens de l’invention, il peut s’agir d’une culture de cellules neuronales, de cellules non-neuronales ou encore d’un explant tissulaire.
Dans le cadre de la présente invention, par « biorécepteur » on désigne un ensemble de molécules et/ou cellules permettant la reconnaissance sélective d’une molécule (ou analyte). A titre d’exemple, on peut citer des enzymes, des cellules, des aptamères, des nanoparticules ou encore des anticorps. Au sens de l’invention, le biorécepteur est une culture de neurones, par exemple des neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes, comprise dans un dispositif microfluidique multi-compartimentalisé modélisant une architecture réseau pouvant être caractéristique d’une pathologie neurologique et/ou nerveuse. Ce biorécepteur est associé à un transducteur qui va convertir l’association de l’analyte et du biorécepteur en un signal mesurable. Selon l’invention, cette combinaison d’un biorécepteur et d’un transducteur se définit comme un biocapteur dont l’avantage est l’établissement d’un diagnostic rapide et fiable, notamment grâce à la présence d’une interface biologique au sein de ces architectures microfluidiques qui rend le biorécepteur plus physiologique, c’est-à-dire qu’il s’agit d’un modèle expérimental innovant dont l’organisation physique, biochimique et biologique, le fonctionnement et les réactions permettent de transposer les résultats obtenus à l’Homme.
Dans le cadre de la présente invention, par « activité fonctionnelle des neurones » on désigne l’émission et de la propagation d’un message nerveux sous forme de signaux électriques et/ou de sécrétions de neurotransmetteurs.
Dans le cadre de la présente invention, par « un moyen de conversion de l’activité fonctionnelle en données » on désigne un transducteur. On peut regrouper les transducteurs en 3 grandes catégories : Optique (e.g. fibre optique), électrochimique (e.g. ampérométrique, potentiométrique, impédimétrique ou encore conductiométrique), et basé sur la masse (e.g. piézoélectrique et magnétoélastique).
Dans le cadre de la présente invention, par « nœud », « node link » ou « vertices/edge » on désigne un neurone, un assemblage de cellules ou de population de neurones reliées de manière continue et présentant une activité fonctionnelle. A noter que le cerveau comprend environ 100 milliards de neurones et 1 neurones peut établir jusqu’à 10000 connexions.
Dans le cadre de la présente invention, par « module » on désigne plusieurs nœuds connectés ensemble formant des groupes ou « clusters ».
Ainsi, dans le cadre de la présente invention, par : - « coefficient de connexion » ou « coefficient de clustering » on désigne la probabilité que deux nœuds soient connectés sachant qu’ils ont un voisin en commun ; - « moyenne des longueurs minimum inter-nœuds » on désigne la moyenne des longueurs entre deux nœuds connectés ; et - par « moyenne des potentiels d’action par seconde » on désigne la moyenne du nombre d’influx nerveux par seconde, à savoir la succession d’une dépolarisation transitoire et locale de la membrane plasmique puis d’une repolarisation de la membrane interne (éventuellement suivie d’une hyperpolarisation pour les cellules non myélinisées)) ; - par « index de connectivité du réseau » ou « Small World Index » ; on désigne une connexion structurelle (connexions physiques, i.e. synapses et axones) et des connexions physiologiques (connectivité fonctionnelle/relation symétrique et connectivité effective/relation causale) entre deux ou plusieurs nœuds, qui est le reflet de la robustesse du réseau de neurones. De préférence, l’index de connectivité du réseau est déterminé par le ratio entre le coefficient de connexion et la moyenne des longueurs minimum inter-nœuds ; - par score z ou « z-score » on désigne une mesure permettant de caractériser la façon dont la connectivité des nœuds est distribuée dans les modules, c’est-à-dire de caractériser des intra-modules ; - par coefficient de participation ou « Participation Coefficient » on désigne une mesure permettant de caractériser dont la connectivité des nœuds est distribuée entre plusieurs modules soit inter-module ; et - par « index de centralité d’un nœud » on désigne une valeur proportionnelle au nombre de passages par ce nœud lors d’un parcours aléatoire du graphe, représentant le réseau de neurones selon l’invention, en empruntant aléatoirement l’une des connexions partant d’un nœud.