INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
- un diamètre de décharge plus petit qu’avec l’emploi d’un divergent (réduction de 0,1 à 0,5 millimètre) ;
- moins de composant d’usure à apparier ;
- une buse plus compacte ;
- un entretien facilité.
De même, le divergent pourra posséder ou non un orifice central. La présence ou non d’un orifice central aura pour conséquence de modifier la perte de charge provoquée par la giration du flux de sortie de la chambre de décompression. En la réduisant, elle permet d’enclencher le venturi à une pression plus basse. Cela devient également un élément à prendre en compte pour gérer la taille des gouttes du jet de sortie de buse. La forme interne du divergent pourra être complétée par la forme décrite dans EP 2 952 261 A1.
Dans le mode de réalisation de à , les passages du couvercle 4 sont surdimensionnés en sorte que le couvercle 3 se trouve privé de son rôle d’accélérateur du flux. La buse 1 est équipée d’une hélice en tant que pièce à fonction de décharge. L’hélice de décharge 8 est agencée de manière à accélérer le flux de fluide avant sa pulvérisation à l’orifice de sortie 21.
Dans ce mode de réalisation, la buse 1 se distingue de la buse décrite en relation avec les figures 19 à 23 en ce que le couvercle 3 est équipé d’un conduit d’entrée 34 en amont de la chambre de décompression 35. L’air extérieur parvient à l’entrée de cette chambre de décompression 35 par l’intermédiaire d’une large lumière 36 qui traverse diamétralement le couvercle 3, en une position axiale telle que cette lumière 36 rencontre le conduit central du couvercle 3 entre la sortie du conduit d’entrée 36 et l’entrée de la chambre de décompression 35. Cette lumière 36 est plus large que le diamètre D35 de la chambre de décompression 35 en sorte que cette lumière interrompt le conduit central du couvercle 3 entre le conduit d’entrée 34 et la chambre de décompression 35.
- au moins un réducteur de moteur électrique.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, le système de propulsion électrique tel que décrit ci-dessus peut comprendre un système d'alimentation selon la présente invention comprenant au moins un réservoir avec un dispositif autonome et/ou passif de mise sous pression, tel qu’une plaque de pression montée sur ressort(s).
De manière préférée, le système de propulsion électrique selon la présente invention peut être caractérisé en ce que le moteur électrique et le réducteur sont configurés de manière à ce qu’un flux d’huile passif communique du moteur électrique vers le réducteur en particulier en cas de refroidissement du moteur électrique. L’avantage d’un tel agencement est de pouvoir offrir un moyen supplémentaire pour s’assurer que le réducteur est constamment approvisionné en huile, ce qui permet une augmentation de sa durabilité en particulier à basse vitesse.
De manière avantageuse, le flux d’huile est passif, par exemple par effet de gravité, ce qui peut impliquer une disposition particulière du réducteur par rapport au moteur électrique (ou vice et versa).
L’objet selon la présente invention concerne également un véhicule électrique ou hybride comprenant un système de propulsion électrique tel que décrit ci-dessus.
Un véhicule électrique comprend seulement, au sens de la présente invention, au moins un moteur électrique pour la propulsion dudit véhicule.
Un véhicule hybride comprend, au sens de la présente invention, au moins un moteur électrique et un autre type de moteur, tel qu’un moteur thermique, pour la propulsion dudit véhicule.
est un diagramme montrant l’organisation d’un premier mode de réalisation d’un système de propulsion électrique comprenant un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention ;
est un diagramme montrant l’organisation d’un second mode de réalisation d’un système de propulsion électrique comprenant un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention ;
est un diagramme montrant l’organisation d’un troisième mode de réalisation d’un système de propulsion électrique comprenant un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention.
est une vue en perspective d’un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention.
est une vue en coupe d’un filtre à huile et échangeur thermique intégré dans un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention.
est une vue en perspective d’un système de propulsion électrique comprenant un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur de moteur électrique selon la présente invention.
est une vue en perspective d’un réservoir basse pression avec un dispositif autonome et/ou passif de mise sous pression, tel qu’une plaque de pression montée sur ressort(s).
La , la et la sont des diagrammes montrant les organisations de trois modes de réalisations du système de propulsion électrique comprenant un système d'alimentation en huile modulaire externe pour un réducteur 1 de moteur électrique 2 selon la présente invention. Sur ces trois figures, il peut être vu un réducteur 1, un moteur électrique 2, une ou des pompes 3, un réservoir 4, un élément de perte de charge 5 (tel qu’un filtre), un onduleur 6, des éléments à lubrifier 7, le niveau d’huile maximal 8 et le niveau d’huile minimal 9. La comprend en outre une électrovanne 10.
Fig. 16 montre l’entrée cellulaire du TNF-alpha humain dans des lymphocytes T humains traités avec 5 ng/mL de TNF-alpha humain et 20 ng/mL de mAb1 ou mAb1-AMFA1, pendant 1 h, 5 h et 17 h. Les lysats cellulaires ont été analysés par Western blot. Les concentrations intracellulaires de TNF-alpha humain sont quantifiées en fonction du temps (heures) après traitement. ** p<0,01 mAb1-AMFA1 + TNF-alpha versus mAb1 + TNF-alpha (test de Student).
Fig. 17 montre la neutralisation par l’anticorps mAb1 ou le conjugué mAb1-AMFA1 de l’effet anti-prolifératif du TNF-alpha humain sur des cellules de type fibroblastes murins traitées avec 5 ng/mL de TNF-alpha humain. ** p<0,01 mAb1-AMFA1 versus mAb1 (test de Student).
Fig. 18 montre la réversion de l’effet mitogène du VEGF dans les cellules HUVEC traitées avec 50 ng/mL de VEGF humain et par différentes concentrations de mAb3 ou mAb3-AMFA1 pendant 72 h.
Fig. 19 montre la dégradation de la protéine HER2 (ERBB2, Humain) par une méthode d’immunocytochimie des protéines (In Cell ELISA) dans les cellules de cancer du sein SK-BR-3 traitées avec 10 ou 100 nM de mAb4 ou mAb4-AMFA1 pendant 24 h.
Fig. 20 montre la capacité de recyclage de l’anticorps mAb1 et du conjugué mAb1-AMFA1 dans les cellules Jurkat. Chaque anticorps/conjugué est incubé pendant 5 h avec les cellules puis le milieu de culture est remplacé par un milieu sans anticorps. La sortie cellulaire de l’anticorps ou du conjugué internalisé est mesurée à 1 h et 5 h.
Description détaillée Les conjugués de formule (I )
Comme indiqué, la présente invention a pour objet un conjugué de formule (I) telle que ci-dessus définie. On entend par « conjugué » au sens de l’invention un composé comprenant deux parties liées entre elles par une liaison covalente. La première partie du conjugué représente au moins un analogue du M6P tandis que la deuxième partie du conjugué représente un anticorps ou un fragment d’anticorps comprenant au moins un domaine de liaison à l’antigène. Dans la formule (I) ci-dessus définie, l’analogue du M6P correspond à la formule délimitée par la grande parenthèse. L’entier n 1 indique le nombre d’analogue(s) du M6P lié(s) à l’anticorps ou au fragment d’anticorps. En effet, selon l’invention, n 1 analogue(s) du M6P peut (peuvent) être lié(s) de façon covalente à un anticorps ou un fragment d’anticorps comprenant au moins un domaine de liaison à l’antigène. Ces n 1 analogues du M6P sont liés à l’anticorps ou fragment d’anticorps par l’intermédiaire du radical L 1 . Comme déjà indiqué, on entend par un analogue du M6P un composé qui diffère du M6P naturel mais qui présente une capacité de liaison élevée au RM6P-CI. Dans toute la demande, M6P désigne le mannose 6-phosphate et RM6P-CI désigne le récepteur mannose 6-phosphate cation-indépendant. Le conjugué de l’invention est un composé bifonctionnel en ce sens qu’il présente une double capacité de liaison, à savoir une capacité de liaison au RM6P-CI (par l’intermédiaire de l’analogue du M6P), et une capacité de liaison à un antigène cible spécifique ou à une molécule cible (par l’intermédiaire de l’anticorps ou du fragment d’anticorps). L’antigène cible spécifique ou la molécule cible se réfère à une molécule membranaire ou extracellulaire d’intérêt thérapeutique ou de diagnostic, en particulier une molécule dont la surexpression induit un état pathologique ou est associée à une condition pathologique ou dont l’expression est impliquée dans un trouble pathologique . Les nouveaux composés bifonctionnels de l’invention permettent notamment de réduire/diminuer les concentrations de molécules cibles extracellulaires ou membranaires chez un individu, ladite diminution étant réalisée par endocytose cellulaire modulée par le RM6P-CI, de sorte que cette réduction/diminution de concentrations soit suffisante pour qu’il n’y ait plus d’état pathologique. On entend par « molécules cibles extracellulaires ou membranaires » des molécules d’intérêt thérapeutique ou de diagnostic, en particulier des molécules dont la surexpression induit un état pathologique ou est associée à une condition pathologique ou dont l’expression est impliquée dans un trouble pathologique. Les nouveaux composés bifonctionnels de l’invention permettent plus particulièrement de réduire/diminuer les concentrations d’un antigène extracellulaire soluble ou membranaire chez un individu, de sorte que l’individu ne présente plus d’état pathologique.
Dans le conjugué de formule (I) telle que ci-dessus définie, Y 1 peut plus particulièrement être représenté par le groupement L 2 -Y’ 1 dans lequel Y’ 1 représente l’anticorps Y lié à L 1 par l’intermédiaire du radical L 2 avec L 2 choisi dans le groupe comprenant =CH- , -NH- et -S-, ledit Y 1 pouvant ainsi être représenté par : =CH-Y’ 1 , -NH-Y’ 1 et -S-Y’ 1 . Le radical L 2 est plus particulièrement issu de la transformation du groupe fonctionnel L’ porté par l’anticorps lorsque ce dernier forme une liaison covalente avec l’analogue du M6P.
Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, le conjugué de formule (I) est caractérisé en ce que n 1 est un entier égal à 1, et en ce que ledit conjugué est choisi dans le groupe comprenant : , , et , avec X, n et Y’ 1 tels que définis ci-dessus.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, le conjugué de l’invention est caractérisé en ce que Y 1 représente un anticorps Y thérapeutique ou de diagnostic.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le conjugué de l’invention est plus particulièrement caractérisé en ce que Y 1 représente un anticorps Y choisi dans le groupe comprenant les anticorps monoclonaux, les anticorps chimériques, les anticorps humains ou humanisés, les anticorps à chaînes lourde et légère, les anticorps à chaîne unique, les anticorps bispécifiques ou multi-spécifiques et les nanocorps.
Selon encore un mode de réalisation particulièrement avantageux, le conjugué de l’invention est plus particulièrement caractérisé en ce que Y 1 représente un anticorps Y qui est une immunoglobuline de type IgG, en particulier de sous-type lgG1, lgG2, lgG3 ou lgG4, ou une immunoglobuline de type IgE, IgD, IgA ou IgM.
Selon encore un autre mode de réalisation de l’invention, le conjugué de formule (I) tel que ci-dessus défini peut également être caractérisé en ce qu’il présente une affinité IC 50 vis-à-vis du RM6P-CI allant de 10 -4 M à 10 -9 M, et de préférence allant de 10 -5 M à 10 -8 M. Cette affinité peut par exemple être mesurée par une méthode de compétition envers un autre ligand du RM6P-CI tel que le pentamannose 6-phosphate (selon Basile I. et al., 2018).
Les conjugués de l’invention sont très intéressants en ce qu’ils permettent une internalisation cellulaire d’une molécule cible comme par exemple un antigène par la voie endo-lysosomale, cette internalisation étant avantageusement suivie de la libération extracellulaire des conjugués de l’invention, ce qui permet ainsi la réalisation d’un nouveau cycle de capture de la molécule cible par le conjugué de l’invention. Le recyclage extracellulaire des conjugués de l’invention est illustré à la . Le conjugué AMFA-Anticorps de l’invention, lié à un Antigène pénètre dans l’endosome de la cellule via le RM6P-CI pour y déposer l’antigène. L’antigène est ensuite dirigé vers le lysosome tandis que le conjugué AMFA-Anticorps de façon inattendu ressort de la cellule. Le conjugué ainsi ressorti de la cellule pourra resservir à fixer un nouvel antigène extracellulaire ou membranaire. Cette capacité de recyclage était inattendue car les exemples antérieurs de la littérature utilisant des analogues du M6P pour internaliser des enzymes lysosomales (voir par exemple le document EP 2 448 600 B1) indiquaient la présence de ces composés bifonctionnels (comprenant des analogues du M6P liés à des enzymes) dans la voie endo-lysosomale sans recyclage extracellulaire. De même, dans le document PCT/US2019/067228 les molécules bifonctionnelles associées aux antigènes sont présentées dans les lysosomes. Ce document ne donne pas d’information sur un possible recyclage extracellulaire des molécules bifonctionnelles. Ainsi, dans toutes ces études les composés bifonctionnels étaient décrits pour être présents et/ou dégradés dans les lysosomes avec leur cible spécifique. Dans la présente invention, de façon inattendue, avec les conjugués de formule (I), seule la molécule cible est dégradée dans les lysosomes tandis que les conjugués sont avantageusement recyclés dans l’espace extracellulaire.
Le conjugué de formule (I) est encore caractérisé en ce qu’il présente au moins une des propriétés suivantes : - il est capable de pénétrer dans l’endosome de la cellule via sa liaison avec le RM6P-CI pour y emmener un antigène extracellulaire soluble ou membranaire ; - il est capable de ressortir de l’endosome de la cellule après y avoir déposé l’antigène extracellulaire soluble ou membranaire ; - il permet la dégradation dans le lysosome des antigènes extracellulaires solubles ou membranaires reconnus par Y 1 après leur internalisation cellulaire ; - il est recyclé dans le milieu extracellulaire après son internalisation cellulaire ; Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le conjugué de l’invention présente chacune des propriétés ci-dessus définies.
Selon une réalisation illustrée en , les fibres de protection sont, au moins en partie, de type bi-composant 11, lesdites fibres comprenant une gaine 12 à base d’un premier matériau fusible et une âme 13 à base d’un deuxième matériau fusible, le point de fusion dudit premier matériau étant inférieur à celui dudit deuxième matériau, ladite gaine assurant suite à sa fusion – par exemple à la suite d’une thermocompression – la liaison entre les fibres de la couche de protection 7.
Avec un tel agencement, on peut observer une fusion de la gaine 12 uniquement en cas de hausse modérée de température, ou bien successivement de ladite gaine puis de l’âme 13 en cas de hausse de température plus importante.
Selon diverses réalisations, l’âme 13 est à base de polyéthylène téréphtalate et la gaine 12 à base de polyéthylène téréphtalate modifié ou de polyéthylène.
Selon une réalisation, la couche de protection 7 comprend au moins deux types de fibres de protection fusibles à des températures différentes, de manière à permettre une fusion par paliers de ladite couche.
Avec une telle réalisation, si la température n’est pas trop élevée, les fibres les plus résistantes en température restent intactes et contribuent donc, avec les fibres de structure, à la structure de la couche de protection 7.
Selon une réalisation, la résistance au passage de l'air de la couche de protection 7 est inférieure à 6000 N.s.m -3 , étant par exemple comprise entre 3000 et 4000 N.s.m - 3 , ce qui permet d’assurer de l’absorption acoustique et limite l’influence négative d’un fort module de Young sur la performance en protection acoustique.
Selon une réalisation, le module de Young en compression de la couche de protection 7 est supérieur à 35 MPa.
En outre, un module de Young suffisamment important permet d’assurer une portance satisfaisante.
Selon une réalisation, la conductivité thermique de la couche de protection 7 entre -40 et +45°C est comprise entre 0,03 et 0,12 W.m - 1 .K -1 .
Selon une réalisation non représentée, la couche de protection 7 est monocouche, les fibres de protection – qu’elles soient d’un ou plusieurs types – et structurelles étant mélangées entre elles.
Selon la réalisation représentée en , la couche de protection 7 comprend une pluralité de sous-couches 7a,7b comprenant chacune des fibres de protection mélangées à des fibres structurelles.
Selon une réalisation non représentée, l’architecture 1 comprend en outre une couche d’isolation thermique, par exemple à base de liège, disposée entre la tôle 5 et la couche de protection 7, ce qui permet de renforcer la protection thermique.
Selon une réalisation, la couche de protection 7 présente une épaisseur comprise entre 4 et 8 mm.
Selon une réalisation, la couche de protection 7 est aiguilletée.
Selon une réalisation, la couche de protection 7 a subi une opération de compression à chaud, certaines zones – par exemple de « caves à pieds » - pouvant avoir fait l’objet d’une surcompression, pour augmenter leur portance.
Selon une réalisation, le pourcentage en masse des fibres de protection 7 est compris entre 60 et 90% en masse de ladite couche.
Extérieurement, la portion externe 71 du divergent 7 comprend un tronçon axial conformé en un épaulement 712, et un autre tronçon axial, qui borde l’ouverture 711, conformé en une collerette externe 713. La collerette 713 présente une surface terminale plane, perpendiculaire à l’axe du divergent 7, qui correspond à la face amont du divergent 7.
Le divergent 7 comporte des rainures d’un premier type, ou premières rainures 714, ménagées radialement et qui s’étendent selon l’axe du divergent 7, ici de sa face amont à sa face aval. Les premières rainures 714 débouchent à la fois sur la face amont du divergent 7 et sa face aval. Les premières rainures 714 sont ouvertes sur l’ouverture 711 de la portion externe 71 et sur l’extérieur de celle-ci, au moins sur une portion axiale de cette portion externe 71 qui se trouve en amont de l’épaulement 712.
Le divergent 7 comporte encore des rainures d’un second type, ou secondes rainures 721, ménagées axialement sur la portion tronconique du noyau 72 et qui s’étendent tangentiellement à cette portion. Chacune de ces secondes rainures 721 débouche dans une zone centrale 722 du noyau 72, évidée, d’une part, et, d’autre part, dans une première rainure 714 respective. Ici, cette zone centrale 722 présente un fond tronconique.
À chaque fois, une première rainure 714 et une seconde rainure 721 respective forment un passage qui mène de la zone centrale 722 du noyau 72 à la face aval du divergent 7.
Extérieurement, le couvercle 3 se termine, à proximité de sa face aval, par un segment cylindrique 37. La tuyère 351 est ménagée dans ce segment terminal 37. Sur sa face aval, le couvercle 3 présente une surface d’appui 38, perpendiculaire à l’axe du couvercle 3 et en forme de couronne circulaire. Le segment terminal 37 fait saillie de la surface d’appui 38. La surface d’appui 38 entoure le segment terminal 37. Sur sa face aval, le couvercle 3 comporte encore une collerette 39 qui entoure la surface d’appui 38 et fait saillie de cette dernière. La collette 39 comporte intérieurement une pluralité d’ergots (non référencés).
À l’état monté, la surface terminale plane de la collerette 713 vient s’appuyer contre une surface homologue constituée par la surface d’appui 38 du couvercle 3. Cette coopération évite la formation d’interstices et diminue le risque de fuites entre le couvercle 3 et le divergent 7. La collerette 39 du couvercle 3 vient en prise avec la collerette externe 713 du divergent 7 pour assembler le couvercle 3 et le divergent 7 ensemble. Le corps 2 de la buse 1 comprend une surface formant épaulement 25 en saillie dans l’espace interne 23 du corps 2. Le divergent 7 vient s’appuyer contre l’épaulement 25 par l’intermédiaire d’une face aval de sa collerette 713.
La portion tronconique du noyau 72 du divergent 7 est conformée en correspondance de la tuyère 351 du couvercle 3. Une fois le couvercle 3 assemblé au divergent 7, la tuyère 351 coopère avec le noyau 72 de telle sorte que le fluide qui quitte la tuyère 351 se trouve contraint d’emprunter les passages conjointement formés par les premières rainures 714 et les secondes rainures 721 du divergent 7. La zone centrale 722 du noyau 72 du divergent 7 se trouve en regard de la chambre de décompression 35, là où cette chambre débouche dans la tuyère 351.
Ici, le divergent 7 est réalisé de manière monobloc. En variante, le divergent 7 est réalisé en deux pièces au moins, l’une correspondant à la portion externe 71, l’autre au noyau 72.
La buse 1 comprend encore une pièce de type pastille de convergence, aussi appelée disque de décharge 8. Le disque 8 présente une face amont et une face aval. Le disque 8 est traversé par un conduit qui s’étend de manière rectiligne suivant l’axe du disque 8. Ce conduit présente une première section axiale ouverte sur la face amont, ou orifice d’entrée 81, généralement tronconique et qui se rétrécie depuis la face amont du disque 8 en direction de sa face aval. Le conduit présente en outre une seconde section ouverte sur la face aval du disque 8, qui forme un orifice de sortie 82. L’orifice de sortie 82 est généralement tronconique et s’évase à mesure qu’il s’approche de la face aval du disque 8. L’entrée 81 et la sortie 82 du disque 8 sont reliées l’une à l’autre par une section intercalaire 8 du conduit, généralement cylindrique. Le disque 8 se monte dans le corps 2 de la buse 1. À l’état monté, le disque 8 repose sur le fond de l’espace interne 23 du corps 2, par l’intermédiaire de sa face aval. Dans cet espace interne 23, la face aval du divergent 7, la face amont du disque 8 et la paroi 22 du corps 2 délimitent un espace sensiblement circulaire dont l’étendue selon l’axe XX’ de la buse 1 correspond à une épaisseur référencée T.
On décrit maintenant un trajet du fluide à pulvériser au travers de la buse 1, de la face d’entrée 11 de cette dernière à sa face de sortie 12.
Le fluide pénètre dans la buse 1 au travers des orifices 42 du sur-couvercle 4. Le flux de fluide atteint l’espace sensiblement circulaire en périphérie de l’hélice 5. Le flux pénètre dans l’hélice 5 par les canaux d’admission 56 et gagne la chambre 54 de l’hélice 5 où le flux est mis en rotation. Le flux quitte l’hélice 5 par l’orifice de décharge 55.