INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
est un dessin représentant les pales (1) , les vérins associés aux pales (3), les clapets anti-retours (4) et la turbine interne (5) dont sa partie interne est fixe, les glissières (8), le disque (7) entraîné par les glissières (8) et par la partie extérieure de la turbine interne (5).
La force induite F créé sur les pales (1) est due par la vitesse de rotation U et la par la vitesse du fluide V. En créant des glissières (8), une vitesse de translation T est rajoutée à la combinaisons des vitesses (0). La vitesse de translation T pénalise les performances de la turbine. La force induite est proportionnelle à l’angle entre la vitesse relative W et la vitesse de rotation U. En rajoutant la vitesse T, l’angle entre W et T a diminué et donc le valeur de la force induite F.
est un dessin représentant la combinaisons des vitesses (0) sans ou avec la vitesse T, le profil (1) et la force induite (2).
Pour minimiser cette vitesse de translation T, le corps du vérins (3) est mu par une came. Au lieu que se soit le piston du vérin (3) qui bouge, c’est le corps du vérin qui bouge. En pratique, il y aura un déplacement des deux organes du vérins (3), mais le déplacement du piston du vérin (3) est minimisé.
est un dessin représentant le vérin (3), la came (7), la force induite (2).
Une alternative pour minimiser la vitesse de translation T, est que la section du piston des vérins (3) soit le plus grand possible afin réduire la course du piston. Si la course du piston du vérin (3) est réduite, la vitesse de translation T est réduite. Le fait d’avoir augmenter la section du piston du vérin(3) et réduit la course du piston du vérin (3), cela ne réduit pas le volume interne du vérin (3).
Procédé de fabrication d’un circuit pour une automobile L’invention concerne un procédé de fabrication d’un circuit d’écoulement d’un fluide comportant des premier et second tubes.
L’invention concerne également un circuit d’écoulement réalisé par la mise en œuvre de ce procédé de fabrication de premier et second tubes, un tel circuit étant destiné à une installation de refroidissement d’un composant d’un groupe motopropulseur ou à une installation de ventilation, de chauffage et/ou de climatisation, ou à l’alimentation en air d’un moteur. L’invention concerne enfin un véhicule automobile équipé d’un tel circuit selon l’invention.
Les véhicules automobiles comprennent des composants fonctionnels tels qu’un groupe motopropulseur thermique, hybride ou électrique qui requiert pour son fonctionnement, un management thermique et/ou un apport fluidique, par exemple de l’air. Le management thermique permet d’un côté un chauffage visant l’atteinte accélérée de la température nominale de fonctionnement, d’un autre un refroidissement pour maintenir la pérennité de fonctionnement. Le management thermique est souvent effectué par la voie des échanges thermiques avec l’air ambiant, qu’il soit direct par le biais d’un écoulement d’air ou indirect via un circuit d’écoulement d’un fluide, notamment de type caloporteur, comportant un radiateur. Un des composants fonctionnels d’un groupe motopropulseur peut également nécessiter un fluide pour son fonctionnement, par exemple un flux air circulant vers l’admission d’un moteur à combustion interne.
Les circuits traditionnels comprennent un assemblage de tubes qui doivent répondre à des normes de conception établie pour en garantir la tenue mécanique dans le temps. Parmi les normes de conception des tubes, il est connu que l’extrémité d’un tube destiné à recevoir une conduite par emmanchement doit comprendre une butée servant de limite à l’emmanchement de la conduite sur le tube, mais aussi de repère visuel au montage de la conduite. C’est ainsi que selon la nature du fluide, mais aussi de paramètre géométrique et dimensionnel des tubes et de conduites, de la nature du matériau utilisé à leur fabrication, il a été établi des normes garantes d’une qualité d’assemblage. De telles normes visent à éviter les fuites de fluide à la jonction du tube et de la conduite. On entend par norme des distances préétablies d’emmanchement d’une conduites sur un tube.
Il a été relevé comme inconvénient que la réalisation de la butée sur le tube est spécifique à l’usage particulier du circuit d’écoulement du fluide de sorte qu’il devient impossible de généraliser un tube à au moins un autre usage. Cela engendre donc des couts importants pour la fabrication des tubes de dimensions différentes, ou de matériaux différents.
La présente invention s’inscrit dans ce contexte et vise à résoudre les inconvénients susnommés en proposant un procédé de fabrication d’un circuit d’écoulement d’un fluide qui puisse être appliqué quel que soit l’usage du circuit, ce qui réduit les coûts de fabrication sorte à être adaptée à une grande variété de circuits d’écoulement de fluide.
Il existe donc un réel besoin pour l’identification de biomarqueurs et de méthodes non invasives permettant de mieux identifier le déclenchement des phases neurodégénératives et inflammatoires de l’X-ALD et des leucodystrophies peroxysomales en général, et de suivre leur évolution.
Si les oligodendrocytes, cellules cérébrales qui produisent et entretiennent la myéline, sont probablement impliqués de près dans le processus pathologique des leucodystrophies peroxysomales, plusieurs observations ont conduit à penser que le dysfonctionnement des cellules microgliales constitue l'événement déclenchant de ces pathologies neurodégénératives (Eichler et al., Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society 63.6 (2008): 729-742 ; Gong, Yi, et al., Annals of Neurology 82.5 (2017): 813-827). Ces cellules jouent un rôle clé dans la surveillance immunitaire du cerveau et l'homéostasie cérébrale en général. Elles contribuent notamment à l'élimination de cellules mourantes et autres débris myéliniques par phagocytose. Elles recrutent des cellules de remplacement et assurent leur différentiation et leur bon fonctionnement. Grâce à leur capacité à sécréter de nombreuses cytokines et chimiokines et à interagir avec les neurones et les autres cellules gliales, elles assurent en fait une communication indispensable au fonctionnement cérébral. Elles participent notamment à la mise en place de synapses neuronales et agissent également sur la barrière hémato-encéphalique.
Résumé L’invention est définie par les revendications.
Les présents inventeurs sont parvenus à générer des lignées cellulaires microgliales murines représentant un bon modèle d’étude des maladies peroxysomales, et notamment de l’X-ALD. Ces lignées cellulaires microgliales sont déficientes en ABCD1 (« Knock-out ABCD1 », KOD1), ABCD2 (KOD2), ABCD1 et ABCD2 (KOD1D2), et ACOX1 (KOAcox) (Raas et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids 1864.4 (2019): 567-576 ; Raas et al., Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Molecular and Cell Biology of Lipids 1864.5 (2019): 704-714) et présentent un défaut peroxysomal conduisant à une accumulation d'AGTLC pour les cellules KOD1D2 et KOAcox, ainsi qu'à différents défauts cellulaires et métaboliques observés dans les maladies peroxysomales. Ces travaux ont également permis d’identifier une signature transcriptomique particulière qui ressemble à la signature microgliale pathologique observée dans les maladies neuroévolutives communes telles que la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques (O. Butovsky and H.L. Weiner, Nature Reviews Neuroscience 19.10 (2018): 622-635). Cette étude est la première à montrer qu'un défaut peroxysomal dans une cellule microgliale conduit à un résultat proche de celui de différentes maladies neurologiques où les fonctions peroxysomales sont a priori intactes.
Les présents inventeurs ont maintenant réussi à identifier une signature de 5 gènes dont l’expression serait corrélée à l’apparition et à l’évolution de la forme cérébrale des leucodystrophies peroxysomales telles que l’X-ALD. Ces 5 gènes que sont SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB et GRN , ont tous des produits d'expression connus pour être sécrétés. Les inventeurs ont réussi à montrer qu’il existait une variation, et plus spécifiquement une augmentation de l’expression de ces protéines dans les lignées cellulaires modèle mentionnées ci-dessus, ainsi qu’une augmentation de leur sécrétion par ces mêmes lignées. La variation de la sécrétion de ces protéines semble donc être en lien avec le dysfonctionnement microglial induit par les déficiences peroxysomales et représente donc un marqueur précoce de l’apparition des formes cérébrales (et notamment la démyélinisation inflammatoire) des leucodystrophies peroxysomales. Ces 5 gènes représentent donc de très bons marqueurs pour le pronostic et le suivi des leucodystrophies peroxysomales.
Aussi, selon un premier aspect, la présente invention porte sur un procédé pour le pronostic et/ou le suivi d’une leucodystrophie peroxysomale, particulièrement de l’X-ALD, chez un patient, dans lequel ledit procédé comprend la mesure, dans un échantillon biologique obtenu à partir dudit patient, du niveau d’expression d’au moins un gène parmi SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB, et GRN . Ce niveau d’expression peut avantageusement être comparé à celui mesuré pour ce-dit au moins un gène dans un échantillon obtenu à partir d’un patient sain, ou ne souffrant pas de forme cérébrale d’une leucodystrophie peroxysomale. Dans ce cas, une variation de l’expression dudit au moins un gène, et particulièrement une surexpression de ce-dit au moins un gène, est corrélée à l’apparition/l’évolution de la forme cérébrale de la leucodystrophie peroxysomale. Dans le cadre de la présente invention, une surexpression d’au moins un gène parmi SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB, et GRN est donc corrélée à l’apparition ou à une fort risque d’apparition de la forme cérébrale de la leucodystrophie peroxysomale, mais aussi à une évolution défavorable de la forme cérébrale de la leucodystrophie peroxysomale.
Les 5 gènes selon la présente invention codent pour des protéines sécrétées. Aussi, il est possible d’évaluer leur niveau d’expression dans n’importe quel échantillon biologique dans lequel ces protéines peuvent être détectées, comme par exemple un échantillon de sang. Le procédé selon l’invention présente donc l’avantage de pouvoir être facilement mis en œuvre à partir d’un échantillon sanguin.
D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, supportée par les figures suivantes :
Fig. 1 montre les facteurs d'induction (en log2) des niveaux d'expression ARN des 5 biomarqueurs dans les cellules BV-2 mutantes par rapport aux cellules contrôle (n=3). Ces inductions sont statistiquement significatives (p<0,001).
Fig. 2 montre l’augmentation de la sécrétion de Ctsb, Gpnmb, Grn, Lgals3 et Spp1 dans les cellules microgliales BV-2 présentant un défaut peroxysomal. Diagramme en boîte montrant les concentrations en ng/mL des différents biomarqueurs dans le surnageant des cellules BV-2 sauvages (WT) et mutante (KOD1, KOD2, KOD1D2 et KOAcox). Les mesures de ces concentrations ont été effectuées par dosage ELISA. Cette figure reprend les données du Tableau 1.
montre l’augmentation du niveau plasmatique de SPP1 chez les patients cALD. Diagramme en boîte montrant la concentration plasmatique de SPP1 chez des patients adultes X-ALD (AMN et cALD) et des individus sains. Une augmentation significative (test de Mann-Whitney, p= 0,0112) est observée chez les patients cALD. Il n'y a pas de variation significative chez les patients AMN par rapport aux témoins. Les mesures de ces concentrations ont été effectuées par dosage ELISA. Cette figure reprend les données du Tableau 2. Description des modes de réalisation
La présente invention porte donc sur un test permettant de déterminer le pronostic et de suivre l’évolution d’une leucodystrophie peroxysomale, et notamment de détecter l’apparition de la forme cérébrale de la maladie. Ce test est basé sur la mesure de SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB et/ou GRN . Ces 5 biomarqueurs présentent plusieurs avantages qui les rendent extrêmement intéressants en tant qu’outils de pronostic et de surveillance. Premièrement, ils sont en lien direct avec un dysfonctionnement microglial puisqu'ils correspondent à des protéines sécrétées par la microglie en cas de défaut pathologique. Ce sont donc des marqueurs précoces de l’installation de la forme cérébrale des leucodystrophies peroxysomales (dans laquelle on observe une démyélinisation inflammatoire), et ils permettent donc de détecter l’apparition de cette forme et son évolution de manière très précoce. De plus, leur dosage plasmatique a déjà été effectué dans le cadre de l'étude d’autres pathologies humaines et bénéficie donc de valeurs cibles ainsi que de connaissances associées à la variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et de leur sensibilité à l'âge par exemple.
Les résultats présentés ici montrent que le test selon la présente invention permet notamment de: - détecter l’apparition de la forme cérébrale des leucodystrophies peroxysomales : le niveau des biomarqueurs selon l’invention est corrélé à l’apparition de la forme cérébrale de la leucodystrophie peroxysomale. Ceci permet d’aider à renseigner sur les formes cliniques de la pathologie sachant qu'il n'existe pas de corrélation entre génotype et forme clinique pour ces maladies. Une même mutation du gène ABCD1 peut notamment aboutir à des formes sévères ou asymptomatiques d’X-ALD, et des patients atteints de la forme cérébrale infantile peuvent avoir des mutations différentes ; - surveiller l’évolution de la maladie et donc fournir un pronostic : la variation des niveaux plasmatiques des marqueurs identifiés étant associée à l'apparition de symptômes neurologiques, elle permet de renseigner bien en amont sur l'évolution clinique de la leucodystrophie peroxysomale ; - surveiller l’évolution des patients après une intervention thérapeutique : le suivi des patients nécessite, à ce jour, de l'imagerie cérébrale et des analyses cliniques. L'évolution favorable espérée après une intervention thérapeutique pourrait être observée et facilitée par l'observation et le suivi dans le temps des biomarqueurs, lesdits biomarqueurs pouvant être détectés et analysés à l'aide d'une simple prise de sang.
De plus, la signature microgliale pathologique obtenue dans le mutant KOAcox étant similaire à celle obtenue dans les mutants en lien avec l’X-ALD (KOD1, KOD2, KOD1D2) il peut être établi que le test selon l’invention n’est pas seulement applicable à l’X-ALD, mais aussi à l’ensemble des leucodystrophies peroxysomales, notamment aux maladies de la beta-oxydation peroxysomale, et en particulier celles dans lesquelles une déficience en ACOX1, en D-BP, ou en thiolase est observée.
Selon un premier aspect, l’objet de la présente invention est donc un procédé pour le pronostic et/ou le suivi de l’évolution des leucodystrophies peroxysomales chez un patient, dans lequel ledit procédé comprend la mesure, dans un échantillon biologique obtenu à partir dudit patient, du niveau d’expression d’au moins un gène parmi SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB et GRN .
SPP1, LGALS3, CTSB, GPNMB et GRN sont tous des gènes bien connus de l’homme du métier.
Le cercle de confusion est illustré sur la pour chacune des lentilles convergentes L 1 et L 2 . Le cercle de confusion de la première lentille convergente L 1 est noté CC 1 tandis que le cercle de confusion de la seconde lentille convergente L 2 est noté CC 2 . En réalité, il s’agit d’une illustration purement schématique puisque le cercle de confusion est en fait compris dans le plan focal objet PF orthogonal à l’axe optique y. Le cercle de confusion, qui désigne en fait un disque lumineux, correspond à la projection dans le plan focal objet PF des rayons lumineux issus de la source lumineuse S.
Il apparaît que le cercle de confusion CC 2 est plus large que le cercle de confusion CC 1 et présente donc un éclairement lumineux plus faible. Cette différence d’éclairement lumineux entre les deux cercles de confusion se traduit par une différence de netteté pour l’image de la source lumineuse S dans le plan focal objet PF. En d’autres termes, puisque le cercle de confusion CC 2 est plus large que le cercle de confusion CC 1 , l’intensité lumineuse des rayons en provenance de la source lumineuse S est répartie sur une plus grande surface et l’image de la source lumineuse S dans le plan focal objet PF se distingue donc plus facilement. L’image de la source S dans le plan focal objet PF apparaît beaucoup plus nette avec la seconde lentille convergente L 2 qu’avec la première lentille convergente L 1 .
Cette diminution de l’éclairement lumineux représente une « dilution » de la luminosité. Le Demandeur nomme ainsi « optique par dilution » le recours à une valeur d’asphéricité Q égale à -2/n 2 agissant comme une bande passante pour filtrer les rayons divergents. A proximité de cette valeur d’asphéricité Q, les rayons divergents ne sont plus perçus par la rétine 10 car trop faibles et seuls les rayons lumineux para-axiaux forment un fonction d’étalement du point particulièrement bien focalisée, donc une image nette dans le plan focal objet PF.
En vision de près, il est donc plus avantageux pour la lentille intraoculaire 12 de présenter une valeur d’asphéricité Q égale à -2/n 2 plutôt qu’à -1/n 2 pour diminuer l’éclairement lumineux du cercle de confusion et améliorer ainsi la netteté de l’image.
Le Demandeur a ainsi développé une approche à contre-courant de ce qui est habituellement recherché pour la correction de la presbytie. Jusqu’à présent, l’enjeu dans le domaine des lentilles intraoculaires était de réussir à faire converger les rayons divergents au plus près du point focal objet de la lentille intraoculaire 12, situé au centre de la rétine 10, pour obtenir une vision nette d’un objet proche. Le Demandeur propose ici un tout autre paradigme dans lequel la lentille intraoculaire 12 présente une asphéricité et un profil de rayon de courbure permettant de faire « diverger » encore davantage les rayons divergents ou, pour être plus précis, de les faire converger en un point focal – F 2 sur la – plus éloigné du point focal objet – F sur la – où convergent les rayons para-axiaux. Le cercle de confusion obtenu – CC 2 sur la – présente ainsi un éclairement plus faible et l’image d’un objet dans le plan focal objet est en conséquence plus nette.
Par ailleurs, quand bien même une très grande partie des rayons lumineux issus d’un objet proche sont divergents et sont donc éloignés du point focal objet des rayons para-axiaux, une partie au moins des rayons lumineux en provenance d’un objet, même proche, sont para-axiaux et suffisants pour obtenir une image dans le plan focal objet.
Le Demandeur a procédé à une simulation comparative des performances de la lentille convergente L 1 , présentant une valeur d’asphéricité Q égale à -1/n 2 , et de la lentille convergente L 2 , présentant une valeur d’asphéricité Q égale à -2/n 2 . Pour chacune de ces lentilles convergentes, la source lumineuse S a été positionnée d’abord à une distance D correspondant à une vision de loin, ici D=10m, puis à une vision de près, ici D=0,2m, et enfin à une vision intermédiaire, ici D=0,5m. Pour chaque lentille convergente et pour chaque distance, des rayons lumineux ont été émis par la source lumineuse S à destination de la lentille convergente testée. Le résultat de la simulation consistait à relever tous les impacts de rayons lumineux incidents dans le plan focal objet PF, à mesurer la distance de chaque impact au point focal objet F et à afficher, sous la forme d’un histogramme, la répartition des impacts. Le résultat obtenu correspond à une fonction d’étalement du point.
Comme expliqué précédemment, la lentille intraoculaire 12 est destinée à remplacer le cristallin 8 pour permettre la focalisation, au centre de la rétine 10, d’un objet en vision de près, en vision intermédiaire ou en vision de loin. Dans la simulation présentée ici, la lentille convergente L 2 correspond à la lentille intraoculaire 12, la source lumineuse S correspond à un objet quelconque et le point focal objet F correspond donc au centre de la rétine 10.
La illustre la fonction d’étalement du point obtenue en vision de loin pour les lentilles L 1 et L 2 .
Comme illustré sur cette figure, la lentille convergente L 1 présente un pic inférieur à 20% autour du point focal objet F, tandis que la lentille convergente L 2 présente un pic proche de 40%, ce qui signifie que la lentille convergente L 2 a une plus grande capacité que la lentille convergente L 1 à faire converger les rayons lumineux incidents en vision de loin au point focal objet F. On observe également que la fonction d’étalement de la lentille convergente L 1 est plus étendue que celle de la lentille convergente L 2 , ce qui signifie que les impacts de rayons lumineux incidents les plus éloignés du point focal objet F sont plus proches de celui-ci pour la lentille convergente L 2 que pour la lentille convergente L 1 .
La illustre la fonction d’étalement du point obtenue en vision de près pour les lentilles L 1 et L 2 .
Les histogrammes obtenus sur cette figure sont cohérents avec la et les considérations précédentes sur le cercle de confusion. On observe en particulier, pour la lentille convergente L 2 , que les pics à environ 5% sont situés aux extrémités de la fonction d’étalement, ce qui n’est pas le cas des pics à environ 12% pour la lentille convergente L 1 . Par ailleurs, la fonction d’étalement obtenue pour la lentille convergente L 2 est bien plus étendue que celle obtenue pour la lentille convergente L 1 , ce qui confirme que la lentille convergente L 2 permet de faire « diverger » davantage les rayons lumineux incidents divergents ou plus exactement de les faire converger à une plus grande distance du point focal objet F.
Enfin, la illustre la fonction d’étalement du point obtenue en vision intermédiaire pour les lentilles L 1 et L 2 .
L’histogramme obtenu pour la vision intermédiaire présente à la fois des caractéristiques qu’on observe pour la vision de loin et des caractéristiques qu’on observe pour la vision de près. Ainsi, pour la lentille convergente L 2 , on retrouve un pic élevé au point focal objet F et des pics aux extrémités de la fonction d’étalement.
Il est donc particulièrement avantageux pour la lentille intraoculaire 12 de présenter une valeur d’asphéricité Q égale à -2/n 2 . Une telle lentille intraoculaire 12 permet non seulement d’obtenir une image plus nette d’un objet en vision de près, ce qui est nécessaire pour la correction de la presbytie, mais aussi d’obtenir de meilleures performances en vision de loin et en vision intermédiaire. Il en résulte une meilleure profondeur de champ pour le patient.
La illustre un système 14 de détermination d’un profil de rayon de courbure de la lentille intraoculaire 12.
Le choix du niveau de pré-conditionnement N1, N2, N3 peut être mis en œuvre via un moyen de sélection S, par exemple via une application dédiée d’un ordinateur de bord de véhicule. Les références + et – dans la figure illustrent l’intensité ou le défaut d’un paramètre donné.
L’efficacité du climatiseur, ou COP, dépend de plusieurs facteurs : la température et le débit du flux d’air traversant le condensateur, la température et le débit du flux de l’air traversant l’évaporateur de l’habitacle, la température et le débit du flux du fluide calorifique dans le refroidisseur du système thermique de la batterie, ainsi que la vitesse du compresseur.
La température du flux d’air traversant le condensateur est la température ambiante, un facteur saisonnier et géographique. Le flux de l’air traversant le condensateur dépend du ventilateur et aussi de la vitesse du véhicule, un facteur utilisateur- et route-spécifique.
La température et le débit du flux du fluide calorifique dans le refroidisseur sont les résultats du contrôle du système thermique de la batterie ainsi que la chaleur générée par la batterie. La chaleur générée par la batterie dépend principalement de la puissance électrique de la batterie, bien que l’état de charge (SOC) et la température de la batterie exercent aussi une influence considérable. La puissance électrique de la batterie ainsi que la durée du fonctionnement de la batterie sont également utilisateur- et route-spécifique.