INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
1.5. Cinquième étape : Préparation de la radulanine A (composé (I b -1) ) par réarrangement photochimique en flux continu À un ballon de 1 L séché à la flamme sous atmosphère d’azote, on a préparé une solution du composé 6 (200 mg, 0,713 mmol) tel qu’obtenu à l’étape précédente dans de l'acétonitrile anhydre dégazé à l’azote (713 mL, 0,001 M). Le système en flux continu a d’abord été rincé avec de l’acétonitrile anhydre dégazé, puis la solution du composé 6 a été injectée dans le réacteur photochimique équipé d’un filtre en pyrex à une puissance de lampe de 100% (150 W), à un débit de 1,2 mL.min-1 (8,44 min de temps de séjour dans le réacteur), une pression de 300 KPa et une température du réacteur de 30 °C. La solution recueillie a été évaporée sous vide et le mélange brut purifié par chromatographie sur colonne flash, éluant à 2–10% EtOAc:hexane pour donner la radulanine A (composé de formule (Ib-1) sous forme d’une huile brune (52,2 mg, 0,186 mmol, 26%).
L’analyse RMN de la radulanine A est donnée ci-après : RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 – 7.24 and 7.22 – 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 2.91 – 2.83 and 2.83 – 2.75 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 3H).
EXEMPLE 2 : Synthèse de la radulanine A (composé de formule I b -1) selon le procédé conforme à l’ invention en mode statique
La radulanine A a été préparée selon les mêmes étapes que celles illustrées dans le schéma de synthèse présentés ci-dessus à l’exemple 1, mais mettant en œuvre une cinquième étape de réarrangement photochimique en mode statique. À un tube scellé en pyrex séché à la flamme de 10 mL équipé d’un barreau aimanté sous atmosphère inerte, on a ajouté le composé 5 (2,70 mg, 0,00963 mmol) tel que préparé ci-dessus à l’étape 4 de l’exemple 1 et du benzène sec dégazé (9,00 mL, 0,001 M). Le tube a directement été attaché à la gaine de refroidissement d’une lampe à mercure moyenne pression de 150 W. Le mélange réactionnel a été irradié pendant 1 heure sous agitation. Le solvant a été évaporé sous vide et le mélange brut réactionnel soumis à une analyse RMN 1 H, pour révéler une conversion complète du composé 5 en radulanine A.
RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.32 – 7.24 and 7.22 – 7.14 (m, 5H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 – 5.57 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.44 – 4.37 (m, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 2.91 – 2.83 and 2.83 – 2.75 (m, 4H), 1.57 – 1.50 (m, 3H).
EXEMPLE 3 : Synthèse du 3,8-diméthyl-2,5-dihy d robenzoxépin-6-ol (composé de formule I a-1 ) selon le procédé conforme à l’invention en mode statique
Le 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6-ol a été préparée selon un procédé conforme à la présente invention mettant en œuvre une étape de réarrangement photochimique en flux continu selon les étapes illustrées dans le schéma suivant : [Chem 16]
3.1 Première étape : Préparation du 2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol (composé 7 ) À un tube scellé séché à la flamme et équipé d’un barreau aimanté sous atmosphère inerte a été ajouté l’orcinol (1 équiv.) suivi de toluène anhydre (0,1 M) et du prénal (1,5 équiv.). Du diacétate d’éthylènediammonium (EDDA, 5 mol%) a ensuite été ajouté. Le récipient a été scellé et chauffé à 115 °C pendant 1 h. Cette procédure (ajout d'EDDA et chauffage) a été répétée 3 fois (totalisant une addition de 15 mol% d’EDDA), puis après retour à température ambiante une petite quantité de silice a été ajoutée et le solvant éliminé sous vide. Le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice flash (chargement à sec), avec une élution à l'hexane/EtOAc pour donner le 2,2,7-triméthyl-2H-chromèn-5-ol attendu (composé 7 ).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.57 (d, J = 10.0, 1H), 6.26 – 6.24 (m, 1H), 6.14 – 6.11 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 2.22 – 2.20 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
3.2. Deuxième étape : Préparation du 3,8-diméthyl-2,5-dihydrobenzoxépin-6-ol (composé de formule I a-1 )
Dans un puits d’immersion de 500 mL équipé d’une lampe à mercure de 150 W, d’une gaine de refroidissement à eau et d’un barreau aimanté, sous atmosphère inerte, on a introduit le composé 7 obtenu ci-dessus à l’étape précédente (75 mg, 0,394 mmol) et du benzène anhydre et dégazé par barbotage d'azote (250 mL, 0,00158 M). Le mélange réactionnel a été agité et irradié pendant 30 minutes puis refroidi. Cette procédure a été répétée 10 fois jusqu’à ce que le mélange ait été irradié pendant un total de 5 heures. Le mélange réactionnel a alors été évaporé dans un ballon, sous vide, et le mélange brut a été purifié par chromatographie sur colonne flash, en éluant à l’hexane:CH 2 Cl 2 1:1, pour fournir le composé de formule (Ia-1) attendu sous la forme d’une huile jaune (35,3 mg, 0,185 mmol, 47%).
Afin de pouvoir déplacer l’outillage amovible 100 ou 200 d’un module 10, 20, 30 à l’autre, l’installation 1 peut comprendre un ou plusieurs tunnels de transfert 50 spécialement adaptés audit outillage amovible 100 ou 200. Chaque tunnel de transfert 50 comprend au moins une première ouverture et une deuxième ouverture, chaque ouverture étant configurée pour créer un contact étanche entre la porte 10a, 20b, 30a d’un module 10, 20, 30 de l’installation 1 et ledit tunnel de transfert 50. Ainsi, chaque tunnel de transfert 50 permet de créer un passage entre au moins deux modules 10, 20, 30 de l’installation 1, le passage étant de préférence étanche aux gaz.
De préférence, le tunnel de transfert 50 est réalisé au moins partiellement dans un matériau adiabatique, c’est-à-dire limitant les échanges de chaleur entre l’extérieur et l’intérieur du tunnel 50. Il est ainsi par exemple possible de transférer un outillage amovible 100 ou 200 d’un module 10, 20, 30 à l’autre avec une perte de chaleur limitée. Le ou les tunnels de transfert 50 peuvent être fixes entre au moins deux modules 10, 20, 30. Le ou les tunnels de transfert 50 peuvent également être amovibles et peuvent être déplacés de sorte à joindre différents modules 10, 20, 30 selon les besoins. Dans l’exemple illustré sur la , l’installation 1 ne comprend qu’un seul tunnel de transfert 50 fixe, qui relie tous les modules 10, 20, 30 de l’installation 1.
Comme illustré sur la , l’installation 1 comprend au moins un four CVI 10 pour la consolidation ou la densification par infiltration en phase gazeuse. De préférence, l’installation 1 comprend au moins deux fours CVI 10 pour la consolidation ou la densification par infiltration en phase gazeuse. L’utilisation de plusieurs fours CVI 10 permet d’utiliser des gaz ou des mélanges de gaz différents, et d’avoir une plus grande flexibilité pour la mise en œuvre des procédés.
La illustre un exemple de four CVI 10, dans lequel est disposé un chargement comprenant un outillage amovible 100 et au moins une préforme fibreuse 5. Chaque four CVI 10 comprend au moins un injecteur de gaz 11, de préférence sous la forme d’un tube en graphite. Lorsque l’outillage amovible 100 est disposé dans un four CVI 10, le ou les orifices d’entrée de gaz 111 de l’outillage amovible 100 sont placés dans le prolongement du ou des injecteurs de gaz 11 dudit four 10. De préférence, la liaison entre le ou les orifices d’entrée de gaz 111 de l’outillage amovible 100 et le ou les injecteurs de gaz 11 dudit four 10 est étanche. Ainsi, on limite l’échappement de gaz réactifs dans l’enceinte du four 10, à l’extérieur de l’outillage amovible 100. L’encrassement du four 10 est donc fortement limité, permettant de réduire considérablement la durée et la fréquence des opérations de maintenance et de nettoyage du four CVI 10.
Chaque four CVI 10 peut en outre comprendre un cône d’éjection 13 relié à un système de pompage 12. Lorsque l’outillage amovible 100 est disposé dans un four CVI 10, le ou les orifices de sortie de gaz 131 de l’outillage amovible 100 sont placés en vis-à-vis du cône d’éjection 13 dudit four 10. De préférence, chaque four CVI 10 comprend une cheminée 14 permettant d’aspirer le gaz sortant de l’outillage amovible 100 au plus près du ou des orifices de sortie de gaz 131 de l’outillage amovible 100. Cette cheminée 14 peut être rétractable, c’est-à-dire escamotable. Ainsi, la cheminée 14 peut être rétractée afin de faciliter les opérations de chargement et de déchargement de l’outillage amovible 100, et déployée lors du fonctionnement du four CVI 10. Une telle cheminée 14 permet ainsi de limiter encore voire de supprimer la circulation de gaz réactifs dans l’enceinte du four 10, même appauvris, réduisant encore l’encrassement du four 10.
Selon un mode particulier de réalisation de l’invention, un gaz inerte, par exemple de l’azote, peut circuler dans l’enceinte du four CVI 10 à l’extérieur de l’outillage amovible 100, afin de limiter une rétrodiffusion des espèces réactives ou produites vers les éventuelles parois chauffantes du four CVI 10.
Selon un autre mode particulier de réalisation de l’invention, dans lequel l’outillage amovible 100 comprend des bornes de connexion électrique 150, chaque four CVI 10 peut comporter des bornes de connexion électrique 15. Lorsque l’outillage amovible 100 est disposé dans un tel four CVI 10, les bornes de connexion électrique 150 de l’outillage amovible 100 peuvent être connectées aux bornes de connexion électrique 15 du four CVI 10. Ainsi, l’outillage amovible 100 peut faire office de résistance et peut donc chauffer la ou les préformes fibreuses 5 présentes dans la chambre de réaction 120 ainsi que les gaz présents dans l’outillage amovible 100. Dans ce mode particulier de réalisation de l’invention, il n’est donc pas nécessaire que le four CVI 10 soit capable de chauffer. Le four CVI 10 remplit alors une fonction d’isolation thermique.
Comme illustré sur la , l’installation 1 comprend de préférence au moins un four de préchauffage 20, permettant de chauffer l’outillage amovible 100. Ainsi, la présence d’un four de préchauffage 20 permet de réaliser simplement la montée en température des préformes fibreuses 5 et éventuellement du ou des gaz présents dans l’outillage amovible 100 avant leur consolidation ou leur densification, sans nécessiter l’utilisation d’un four CVI 10. Ainsi, l’opération de montée en température des préformes fibreuses 5 et éventuellement du ou des gaz ne bloque pas un four CVI 10, qui peut rester consacré à la consolidation ou à la densification. Le four de préchauffage 20 peut ainsi présenter une configuration plus simple que le ou les fours CVI 10, car il ne nécessite pas d’injecteur de gaz, de système de pompage ou d’évacuation de gaz.
Selon un mode particulier de réalisation de l’invention, dans lequel l’outillage amovible 100 comprend des bornes de connexion électrique 150, chaque four de préchauffage 20 peut comporter des bornes de connexion électrique. Lorsque l’outillage amovible 100 est disposé dans un tel four de préchauffage 20, les bornes de connexion électrique 150 de l’outillage amovible 100 peuvent être connectées aux bornes de connexion électrique du four de préchauffage 20. Ainsi, l’outillage amovible 100 peut faire office de résistance et peut donc chauffer la ou les préformes fibreuses 5 présentes dans la chambre de réaction 120 et éventuellement l’air présent dans l’outillage amovible 100. Dans ce mode particulier de réalisation de l’invention, il n’est donc pas nécessaire que le four de préchauffage 20 soit capable de chauffer. Le four de préchauffage 20 remplit alors une fonction d’isolation thermique.
Comme illustré sur la , l’installation 1 comprend de préférence au moins une cellule de refroidissement 30, permettant de refroidir l’outillage amovible 100 de préférence de manière accélérée. Ainsi, la présence d’une cellule de refroidissement 30 permet de réaliser simplement le refroidissement des pièces densifiées ou consolidées et éventuellement du ou des gaz, sans nécessiter l’occupation et le refroidissement d’un four CVI 10. Ainsi, l’opération de refroidissement des pièces densifiées ou consolidées ne bloque pas un four CVI 10, qui peut rester consacré à la consolidation ou à la densification.
La cellule de refroidissement 30 peut également permettre de charger un outillage amovible 100 avant son transfert dans le four de préchauffage 20 ou dans un four CVI 10 par le biais du tunnel de transfert 50. En procédant ainsi, on limite les pertes thermiques du four de préchauffage 20 ou du four CVI 10 par rapport à si ledit four de préchauffage 20 ou CVI 10 était directement ouvert sur l’extérieur. La cellule de refroidissement 30 peut également permettre d’évacuer l’oxygène présent dans l’outillage amovible 100 avant son entrée dans le reste de l’installation 1.
Nous allons maintenant décrire un exemple de procédé de fabrication d’au moins une pièce en matériau composite, en relation avec l’exemple d’installation 1 illustré sur la .
Selon une première étape du procédé de l’invention, on prépare le chargement. Ainsi, on charge au moins une préforme fibreuse 5 ou 6 telle que définie précédemment dans la chambre de réaction 120 ou 220 d’un outillage amovible 100 ou 200 selon l’invention. La ou les préformes fibreuses 5 ou 6 peuvent être chargées seules, ou maintenues dans un ou plusieurs conformateurs 7 ou 8. La ou les préformes fibreuses 5 ou 6 sont disposées dans la chambre de réaction 120 ou 220, avec ou sans conformateur 7 ou 8, de sorte que les perforations des première et deuxième plaques 115, 215 et 125, 225 permettent le passage du ou des gaz dans la préforme fibreuse 5 ou 6.
Selon une deuxième étape du procédé de l’invention, on réalise une étape de préchauffage. L’outillage amovible 100 ou 200 peut être disposé dans un four de préchauffage 20 par le biais d’une porte 20a appartenant au four de préchauffage 20, afin de l’amener à la température souhaitée. De préférence, l’outillage amovible 100 ou 200 est préalablement disposé dans la cellule de refroidissement 30, où l’on peut évacuer l’oxygène éventuellement présent dans l’outillage amovible 100 ou 200, avant d’être transféré dans le four de préchauffage 20 par le biais d’une porte 20b grâce au tunnel de transfert 50. En effet, l’ouverture du four de préchauffage 20 par la porte 20a qui donne sur l’extérieur de l’installation 1 peut provoquer des pertes thermiques importantes.
Si l’outillage amovible 100 ou 200 comprend des bornes de connexion électrique 150 ou 250 et si le four de préchauffage 20 comprend des bornes de connexion électrique, les bornes 150 ou 250 de l’outillage amovible 100 ou 200 peuvent être connectées aux bornes du four de préchauffage 20. L’outillage amovible 100 peut alors chauffer la ou les préformes fibreuses 5 ou 6 et éventuellement l’air présent dans l’outillage amovible 100 ou 200, le four de préchauffage 20 pouvant également chauffer ou seulement remplir une fonction d’isolation thermique. L’outillage amovible 100 ou 200 peut également être amené à une pression souhaitée.
Lorsque l’outillage amovible 100 ou 200 a atteint la température et éventuellement la pression souhaitée, il est déchargé du four de préchauffage 20 pour être chargé dans un four CVI 10. Le transfert de l’outillage amovible 100 ou 200 du four de préchauffage 20 au four CVI 10 peut être effectué par le biais d’un tunnel de transfert, fixe ou amovible. Le tunnel de transfert 50 est disposé de sorte à former un contact étanche entre une porte 20b du four de préchauffage 20, de préférence distincte de la porte 20a par laquelle l’outillage amovible 100 ou 200 avait été chargé, et ledit tunnel. De même, le tunnel de transfert 50 est disposé de sorte à former un contact étanche entre une porte 10a du four CVI 10, de préférence distincte de la porte 10b par laquelle les opérations de maintenance et de préparation du four CVI 10 sont réalisées, et ledit tunnel. Ainsi, l’outillage amovible 100 ou 200 peut être transféré du four de préchauffage 20 au four CVI 10 par le tunnel de transfert 50 en limitant au maximum les pertes de température et de pression.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée de l’invention, le procédé est mis en œuvre pour la préparation de la radulanine A de formule (Ib-1) suivante : [Chem 13] (Ib-1) La radulanine A correspond ainsi à un composé de formule (Ib) dans lequel R 1 représente un radical méthyle, l’un des groupes R 2 , R 3 et R 4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R 2 et R 3 , respectivement R 3 et R 4 , représentent un atome d’hydrogène et R 5 est un groupement -L-A est en position 8, et A est un cycle phényle.
Plusieurs méthodes de synthèse peuvent être utilisées pour accéder aux chromènes de formule (II). De telles méthodes sont en particulier décrites par R. Pratap et al ., Chem. Rev., 2014, 114 , 10476-10526.
De façon particulière, lorsque le procédé est mis en œuvre pour la préparation d’un composé de formule (Ia) dans lequel R 1 et R 5 sont tels que définis dans la formule (Ia), l’un des groupes R 2 , R 3 et R 4 représente un groupe OH en position 6, les deux autres groupes R 2 et R 3 , respectivement R 3 et R 4 représentent un atome d’hydrogène (composés de formule (Ia’), alors ils sont de préférence obtenus par condensation d’un diphénol de formule (III) dans lequel R 5 a la même signification que dans la formule (Ia) et d’un aldéhyde α,β-insaturé de formule (IV) dans lequel R 1 a la même signification que dans la formule (Ia), selon le schéma réactionnel suivant :
en présence d’un catalyseur acide comme le diacétate d’éthylène de diammonium (EDDA) selon la méthode décrite par Lee et al. ( Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7539–7543), ou d’un acide de Lewis comme Yb(OTf) 3 , ZnCl 2 , ou un acide de Bronsted comme l’acétate d’ammonium (NH 4 OAc), l’acide trifluoroacétique (TFA), ou l’acide acétique (AcOH) ; d’un solvant, dans un réacteur fermé (e.g. tube scellé), à reflux, et sous atmosphère inerte.
Lorsque les précurseurs de formule (III) et (IV) ne sont pas disponibles dans le commerce, ils peuvent être synthétisés selon des méthodes classiques. Par exemple, les aldéhydes insaturés peuvent être obtenus par une réaction d'oléfination de type Horner-Wadsworth-Emmons sur un dérivé carbonylé avec le phosphonoacétate de triéthyle, suivie d'une réduction de la fonction ester en aldéhyde. Les dérivés phénoliques peuvent être obtenus par des méthodes variées de substitution aromatique électrophile bien connues de l’homme du métier, ou par couplage croisé de dérivés activés, ou encore par fonctionnalisation d'un groupement déjà présent sur le système aromatique.
Le solvant de la réaction peut être choisi parmi le toluène, le xylène, le benzène, le dichlorométhane, et l'acide acétique.
D’autres caractéristiques, variantes et avantages du procédé selon l’invention ressortiront mieux à la lecture des exemples de réalisation qui vont suivre, donnés à titre illustratif et non limitatif de l’invention.
EXEMPLES Le toluène, l’acétonitrile, et le benzène ont été distillés sur hydrure de calcium avant utilisation et, si nécessaire, dégazés en faisant barboter de l’azote gazeux.
Les chromatographies analytiques sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice sur aluminium (gel de silice 60, F254, Merck) et visualisée par exposition à la lumière ultraviolette et/ou exposition à une solution basique de permanganate de potassium ou à une solution de coloration au p-anisaldéhyde suivie d’un chauffage.
Les chromatographies sur colonne flash ont été réalisées sur silice 60 (40-63 μm).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN 1 H et RMN 13 C) ont été enregistrés à 25°C avec un spectromètre Bruker Avance 400 (400 MHz, 1 H à 400 MHz, RMN 13 C à 100 MHz) en utilisant CDCl 3 comme solvant référencé par rapport au CHCl 3 résiduel (δH = 7,26 ppm, δC = 77,1 ppm). Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les constantes de couplage (J) en Hertz. Les données pour les spectres RMN 1 H sont rapportées comme suit : déplacement chimique ppm (br s = singulet large, s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, dd = doublet de doublets, td = triplet de doublets, ddd = doublet de doublets de doublets, m = multiplet, constantes de couplage, intégration).
Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus sur un spectromètre JEOL JMS-GCmate II et rapportés en m/z.
Les expériences photochimiques par lots en mode statique ont été réalisées dans un puits d’immersion de 500 mL ou des tubes scellés en pyrex de 10 mL irradié à l’aide d’une lampe Hg Heraeus moyenne pression de 150 W.
Les expériences photochimiques en flux ont été réalisées sur un système Vapourtec série E équipé d'un photoréacteur UV-150 pourvu d’une lampe Hg à moyenne pression (75–150 W) utilisée en combinaison avec un filtre en pyrex.
EXEMPLE 1 : S ynthèse de la radulanine A (composé de formule I b -1) selon le procédé conforme à la présente invention
État de la technique Il existe à ce jour, des sauterelles à commande manuelle dont la sauterelle à étrier, essentiellement constituée des pièces identifiables sur la . Un socle (1) ; un levier de commande manuelle (2) en rotation libre sur l’axe (5) du socle ; un étrier (3) en rotation libre par rapport au levier de commande, cet étrier solidaire de l’axe (4) est obtenu à partir d’un barreau cylindrique plié en forme de U dont les tirants filetés sont équipés d’écrous permettant le réglage de l’effort de serrage ; une patte d’accrochage (7) fixée sur l’élément mobile à verrouiller et sur laquelle vient s’engager la barre d’extrémité (6) de l’étrier. La force de bridage est auto-maintenue au moyen d’un dispositif appelé genouillère qui repose sur un effet de bascule de l’axe (4) qui vient en butée au-delà du point d’équilibre constitué par l’alignement des axes (4), (5) et (6). Le défaut majeur des sauterelles à étrier est que lorsque l’étrier (3) exerce l’effort de serrage sur la patte d’accrochage (7), il est toujours aminé d’un mouvement de rotation. Cette friction introduit des contraintes dans le mécanisme ce qui provoque des déverrouillages accidentels. Il existe aussi des sauterelles actionnées par un vérin pneumatique, la en montre un exemple. Elles sont équipées d’un patin de placage exerçant une pression sur une surface plane de l’élément à verrouiller, une genouillère assure l’auto maintien de la force de serrage et la poignée de commande est remplacée par un vérin double effet. Deux capteurs magnétiques placés sur le vérin signalent la position verrouillée et la position déverrouillée. Inconvénients : Les sauterelles pneumatiques actuelles ne sont pas équipées d’un étrier en forme de U à la manière des sauterelles à commande manuelle. Les sauterelles pneumatique actuelles sont placées sur un haut support et dans une position qui gêne l’accès à la machine sur laquelle elles sont installées. Le vérin oscillant nécessite l’utilisation de tuyaux flexibles, ce qui augmente encore l’encombrement. Le mécanisme n’est pas protégé contre les projections d’impuretés. Les capteurs placés sur le vérin peuvent ne pas signaler un défaut de serrage consécutif à la rupture d’un élément de la sauterelle. Il n’existe pas à ce jour de sauterelle à étrier selon le principe exposé en , actionnée par un vérin pneumatique. La sauterelle à étrier à commande pneumatique, objet de la présente invention décrit donc un nouveau dispositif de bridage.