INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon un mode de réalisation particulier, ledit acide polycarboxylique B 112 ) peut être choisi parmi les acides polycarboxyliques, en particulier dicarboxyliques, présentant une masse molaire moléculaire MM inférieure ou égale à 200 g.mol -1 . En particulier, ledit acide polycarboxylique B 112 ) peut être choisi parmi l’acide oxalique, l’acide succinique, l’acide adipique, et leurs mélanges, ainsi que leurs isomères optiques, géométriques, leurs sels de bases organiques ou minérales, et leurs solvates tels que les hydrates.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l’invention, l’acide polycarboxylique B 112 ) mis en œuvre pour former le polyester polyol B 11 ) peut être choisi parmi les acides, en particulier diacides, de masse molaire moléculaire MM supérieure à 200 g.mol -1 . En particulier, l’acide polycarboxylique B 112 ) peut être choisi parmi les acides gras (dit encore, polyacides gras), en particulier les acides gras dicarboxyliques (dit encore, diacides gras), et notamment parmi les dimères d’acides gras.
Par l’expression « acide gras », on entend désigner un acide carboxylique comprenant au moins une chaîne aliphatique, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, saturée ou insaturée, pouvant contenir au moins un carbocycle, en particulier un ou deux carbocycle(s), notamment de type cycloalkyle mono ou polycyclique, par exemple cyclohexyle ou décalinyle ( cis ou trans décalinyle). Les acides gras sont des acides en C 8 à C 38 , en particulier en C 8 à C 36 , notamment en C 10 à C 34 , étant entendu que le nombre de carbone caractérisant un acide gras prend en considération la chaîne aliphatique de l’acide gras et le ou les atomes de carbone du ou desdits groupes carboxyles. De préférence, le nombre d’atomes de carbone de l’acide gras est pair.
Les acides gras dicarboxyliques peuvent être choisis parmi les composés de formule (II) suivante, ainsi que leurs sels de bases organiques ou minérales, et leurs solvates tels que les hydrates : HO-C(O)-ALK’-C(O)-OH (II) dans laquelle ALK’ représente une chaîne aliphatique telle que définie précédemment pour l’acide gras, de préférence en C 16 à C 36 , notamment en C 32 à C 36 , en particulier en C 34 .
A titre d’exemples d’acides gras dicarboxyliques, on peut citer l’acide sébacique et les dimères d’acides gras. L’expression « dimère d’acides gras » fait référence au produit de dimérisation d’acides gras mono- ou poly-insaturés.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le composant polyacide B 112 ) comprend au moins, voire est formé, d’un diacide de type dimère d’acides gras.
Le polyacide B 112 ) peut être un dimère d’acides gras en C 18 à C 38 , en particulier en C 34 à C 38 et plus particulièrement en C 36 .
En particulier, le dimère d’acides gras peut être un diacide de formule (II) précitée, dans laquelle ALK’ représente une chaîne aliphatique, de préférence en C 16 à C 36 , notamment en C 32 à C 36 , en particulier en C 34 , incorporant au moins un groupe carbocycle, de préférence un ou deux carbocycle(s), et plus préférentiellement un groupe carbocycle central, en particulier de type cycloalkyle mono ou polycyclique, notamment cyclohexyle ou décalinyle, en particulier cyclohexyle.
Dans un mode de réalisation particulier, l’acide polycarboxylique B 112 ) peut être un diacide de type dimère d’acides gras, contenant un groupe cycloalkyle, en particulier cyclohexyle, connecté aux groupes -C(O)-OH par l’intermédiaire de chaînes alkylène en C 2 à C 10 , en particulier en C 4 à C 8 , notamment en C 6 , ledit groupe cycloalkyle présentant notamment des groupes alkyles pendants en C 4 à C 12 , en particulier en C 7 à C 9 , notamment en C 8 .
Des dimères d’acides gras peuvent être disponibles commercialement. A titre d’exemples, on peut citer les dimères d’acides gras commercialisés par la société Croda sous les références Pripol ® , notamment le Pripol ® 1009, de grade cosmétique, de structure suivante :
dans laquelle n est un entier compris entre 6 et 8.
Selon un mode de réalisation particulier, le composant polyacide B 112 ) peut comprendre, voire être constitué, de diacide(s) de type dimère d’acides gras, par exemple du Pripol ® 1009.
Selon un autre mode de réalisation, le composant polyacide B 112 ) peut comprendre, voire être constitué, de diacide(s) présentant une masse molaire moléculaire MM inférieure ou égale à 200 g.mol -1 , en particulier choisis parmi l’acide oxalique, l’acide succinique, l’acide adipique, et leurs mélanges. B 113 ) Monoacide
- les homo polymères et copolymères du polyéthylène, en particulier LDPE, HDPE, LLDPE (linear low 15 density polyéthylène, ou polyéthylène basse densité linéaire), VLDPE (very low density polyéthylène, ou polyéthylène très basse densité) et le polyéthylène métallocène ;
- les homopolymères ou copolymères du propylène ;
- les copolymères éthylène/alpha-oléfine tels qu'éthylène/propylène, les EPR (abréviation d'éthylène-propylene-rubber) et éthylène/propylène/diène (EPDM) ;
- les copolymères blocs styrène/éthylène-butène/styrène (SEBS), styrène/butadiène/styrène (SBS), styrène/isoprène/ styrène (SIS), styrène/éthylène-propylène/styrène (SEPS) ;
La polyoléfine fonctionnalisée (B1) peut être un polymère d'alpha oléfines ayant des motifs réactifs (les fonctionnalités) ; de tels motifs réactifs sont les fonctions acides, anhydrides, ou époxy. À titre d'exemple, on peut citer les polyoléfines précédentes (B2) greffées ou co- ou ter polymérisées par des époxydes insaturés tels que le (méth)acrylate de glycidyle, ou par des acides carboxyliques ou 30 les sels ou esters correspondants tels que l'acide (méth)acrylique (celui-ci pouvant être neutralisé totalement ou partiellement par des métaux tels que Zn, etc.) ou encore par des anhydrides d'acides carboxyliques tels que l'anhydride maléique. Une polyoléfine fonctionnalisée est par exemple un mélange PE/EPR, dont le ratio en poids peut varier dans de larges mesures, par exemple de 40/60 à 90/10, ledit mélange étant co-greffé avec un anhydride, notamment anhydride maléique, selon un taux de greffage par exemple de 0,01 à 5% en poids, avantageusement de 2,8 à 5 % en poids.
- les copolymères éthylène/alpha-oléfine tels qu'éthylène/propylène, les EPR (abréviation pour éthylène-propylene rubber) et éthylène/propylène/diène (EPDM).
- des copolymères éthylène et (méth)acrylate d'alkyle, contenant jusqu'à 40% en poids de (méth)acrylate d'alkyle ; 15
La chaine de propulsion électrique comporte aussi un module de commande 9 configuré pour commander le fonctionnement des différents éléments de la chaine de propulsion électrique.
Par ailleurs, en considérant le circuit électrique à courant alternatif 2 connecté entre la source 1 et le premier moteur synchrone 3, la liaison entre la source et la charge est directe, c’est-à-dire sans convertisseur de puissance. Cela implique que les fréquences électriques de la source 1 et du premier moteur 3 sont égales. En l’absence du fonctionnement du circuit à courant continu 4 et du second moteur 5, la vitesse de rotation du premier moteur 3 et donc celle de l’hélice 7 sont couplées à la vitesse de rotation de la source d’énergie électrique rotative 1.
En considérant le circuit électrique à courant continu 4 connecté entre la source 1 et le second moteur synchrone 5, le premier convertisseur alternatif/continu 41 permet la conversion de courant alternatif en courant continu et le second convertisseur continu/alternatif 43 permet la conversion de courant continu en courant alternatif. Les convertisseurs 41 et 43 ont aussi une fonction de contrôle qui permet de découpler la vitesse de rotation de la source d’énergie électrique rotative 1 et la vitesse de rotation du second moteur 5.
Plus précisément, le contrôle en vitesse du second moteur 5 est assuré par le second convertisseur 43. Le premier convertisseur 41 permet soit de réguler la tension de la liaison électrique à courant continu 42 soit de transférer de la puissance au circuit électrique à courant alternatif 2.
Ainsi, l’architecture comportant le circuit électrique à courant alternatif 2 et le premier moteur synchrone 3 en parallèle avec le circuit électrique à courant continu 4 et le second moteur synchrone 5, les deux moteurs étant reliés au train différentiel 6, permet de découpler la vitesse de rotation de l’hélice de la vitesse de rotation de la source d’énergie électrique rotative 1. En d’autres termes, cette architecture permet de faire varier la vitesse de rotation de l’hélice, à vitesse de rotation de la source d’énergie 1 constante.
Les puissances des moteurs électriques 3 et 5 sont choisies de sorte que la puissance du second moteur 5 (auxiliaire) soit inférieure à la puissance du premier moteur 3 (principal). De préférence, la puissance du second moteur 5 est égale à une fraction de la puissance du second moteur 3.
Il est à noter que le rapport de puissance des moteurs 3 et 5 définit également approximativement le rapport des vitesses de rotation des moteurs.
Par exemple, le premier moteur 3 assure entre 80 et 95%, de préférence 90%, de la vitesse de rotation de l’hélice et le second moteur assure au maximum entre 5 et 20%, de préférence 10%, de la vitesse de rotation de l’hélice. Le rapport des puissances des moteurs fixe un intervalle de variation possible de la vitesse de rotation de l’hélice, à vitesse de rotation de la source d’énergie 1 constante. Ainsi, le circuit électrique à courant continu 4 est utilisé pour faire passer une puissance limitée. Il en est de même pour les convertisseurs 41 et 43, ce qui limite leur poids et garantit une bonne densité de puissance pour la chaine de propulsion.
Les figures 2 et 3 représentent le cas du démarrage de la chaine de propulsion électrique. La est un organigramme comportant des étapes E1 à E3 mises en œuvre dans le module de commande 9.
En considérant le circuit électrique à courant alternatif 2 connecté entre la source 1 et le premier moteur synchrone 3, on rappelle que les vitesses de rotation de la source d’énergie 1 et du moteur 3 sont couplées.
Cela implique qu’en l’absence du fonctionnement du circuit à courant continu 4 et du second moteur 5, il faut entrainer l’hélice à une vitesse relativement élevée pour entrainer le premier moteur 3 à la vitesse correspondant à celle de la source d’énergie 1. Cela demande donc une puissance importante.
Grâce à l’invention, le démarrage de la chaine de propulsion électrique est facilité. En effet, pour le démarrage de la chaine de propulsion électrique, il faut synchroniser la génératrice 11 et le premier moteur 3 avant de les connecter.
Le démarrage de la chaine de propulsion électrique est effectué de la façon suivante.
A l’étape E1, le module de commande 9 commande l’ouverture du contacteur 21. Lorsque le contacteur 21 est ouvert, la génératrice 11 et le premier moteur 3 ne sont pas connectés.
A l’étape suivante E2, le module de commande 9 commande le démarrage proprement dit de la chaine de propulsion électrique. Sous l’effet de cette commande :
- la batterie alimente la liaison électrique à courant continu 42 et donc les convertisseurs 41 et 43 ;
Etat de la technique Une cardiopathie congénitale correspond à une malformation du cœur présente à la naissance. Sa gravité peut varier, allant d’une forme tout à fait mineure qui ne causera jamais de problème cardiaque, à une forme très grave nécessitant un traitement. Une cardiopathie congénitale survient lorsque les cavités, les parois ou les valvules du cœur – ou les vaisseaux sanguins près du cœur – ne se développent pas normalement avant la naissance. On peut classer la majorité des cardiopathies congénitales en deux grandes catégories : cyanogènes et non cyanogènes (le mot cyanogène découlant de la couleur bleuâtre de la peau des patients atteints). Ces atteintes sont de gravité variable selon les cas.
Les cardiopathies congénitales non cyanogènes peuvent résulter de différentes malformations : trous dans le cœur ou malformations septales (communication interauriculaire CIA, communication interventriculaire CIV) et l’obstruction de la circulation sanguine (sténose, atrésie).
Parmi les cardiopathies congénitales cyanogènes, la tétralogie de Fallot est l’une des formes les plus communes. Elle représente 7 à 10% des nouveau-nés souffrant d’une cardiopathie congénitale [1, 2]. Elle associe une sténose de la valve pulmonaire, une hypertrophie du ventricule droit, une communication interventriculaire (CIV), et une dextroposition de l'aorte. Ces anomalies affecteront la structure et les capacités cardiaques pulsatiles, qui provoqueront une sténose sur la voie de sortie ventriculaire droite (RVOT), et finalement une désaturation en oxygène dans le sang artériel. La réparation chirurgicale consiste à fermer la CIV et à enlever la sténose de la RVOT vers l'âge de 6 mois de la vie du patient. Dans plus de 70% des cas, la sténose de la RVOT est corrigée en positionnant un patch transannulaire, qui malheureusement conduit à une fuite de la valve pulmonaire [3, 4]. En l'absence de traitement, cette fuite de la valve pulmonaire entraîne une dilatation et un dysfonctionnement du ventricule droit, qui seront associés à des arythmies ventriculaires et à une augmentation des risques de mort subite à l'âge adulte. L’utilisation de valves biologiques montées sur un stent ou de valves mécaniques fournies par l'industrie dans cette population de nourrissons reste totalement impossible [5]. Des techniques ont été développées afin de limiter ces fuites de la valve pulmonaire, comme l'utilisation d'une valve monocuspide [6]. Cette valve peut être réalisée à partir de matériaux biologiques, notamment par l'utilisation de péricarde bovin traité chimiquement pour éviter le rejet [5] ou de membranes de polytétrafluoroéthylène (PTFE) synthétiques [6]. Cependant ces matériaux sont sujets à des limitations. Bien que relativement flexible, extrêmement solide et facile à manipuler, le péricarde bovin traité au glutaraldéhyde et les membranes synthétiques sont associées à des complications thromboemboliques et/ou à une endocardite infectieuse [7-9]. En outre, ces matériaux sont reconnus comme des corps étrangers qui causent des réactions inflammatoires chroniques. Les membranes de polytétrafluoroéthylène (PTFE), comme tous matériaux synthétiques sont aussi une cause d’infection graves. Enfin, les options actuelles ont montré des résultats inefficaces à court et moyen terme pour limiter la fuite de la valve pulmonaire.
Il existe donc un réel besoin de développer un nouveau matériau permettant de réparer les valves telles que les valves cardiaques, et ne présentant pas les effets indésirables décrits.
Les inventeurs proposent d’utiliser un biomatériau complètement biologique composé d’une matrice extracellulaire (MEC) sécrétée par des fibroblastes dermiques humains, qui est véritablement biocompatible [10-13]. De plus, cette MEC, produite sous forme de feuille à la surface du flacon de culture, est manipulable et mécaniquement robuste après 6 à 8 semaines de culture [13,14]. De plus, ce biomatériau a déjà été utilisé dans des applications vasculaires chez l’Homme [15-18]. Dans ce contexte, des feuilles de MEC ont été enroulées et fusionnées pour former des vaisseaux, qui ont ensuite été implantées chez des patients souffrant d'insuffisance rénale terminale [17, 18]. Les résultats d’implantation ont montré un taux élevé de perméabilité transluminale (jusqu'à 3 ans) [17, 18]. En outre, ce travail a démontré que la feuille de MEC construite sans composants synthétiques peut réellement s'intégrer au tissu natif, être remodelée par les cellules hôtes et être résistante aux infections. Sa structure biologique, son origine humaine, et l’absence de traitements chimiques a permis à ce biomatériau d’être accepté par le patient sans risque de rejet ou d’inflammation chronique. En outre, les données ont montré que le biomatériau produit par des fibroblastes allogéniques (à partir d’un donneur diffèrent du receveur) n’induit pas de réponse immunitaire spécifique [15]. En outre, une nouvelle génération de fils biologiques a été produite, en coupant une feuille de MEC en plusieurs rubans. Ces rubans peuvent être torsadés pour former des fils plus denses avec des propriétés mécaniques différentes des rubans [14]. De récents travaux ont démontré la faisabilité d’utiliser ces fils ou rubans de MEC comme suture pour la fermeture de plaies cutanées [14].
Ce biomatériau ayant une résistance à la perforation qui peut atteindre 2 à 6 kgf a également été utilisé dans la construction d’un implant de valve comprenant une structure tubulaire et au moins deux morceaux de feuille de MEC (cuspides ou valvules) connectés à ladite structure ; la feuille étant telle que définie ci-dessus (cf. « single-layer tissue sheet » de la Demande internationale WO 20123/142879) [19]. Cet implant biologique n’a jamais été proposé pour la réparation de valvules chez les enfants souffrant d’une cardiopathie congénitale, en particulier atteints de la tétralogie de Fallot.
Description de l’invention La présente invention répond précisément à ce besoin en proposant un implant biologique comprenant ou constitué de l’association d’une feuille de tissu constituée d’une matrice extracellulaire (MEC) secrétée par des cellules en culture et éventuellement des cellules elles-mêmes (ci-après également dénommée feuille de MEC), avec des fils ou rubans biologiques modifiés, synthétiques et/ou issus du même matériau biologique. Cet implant biologique sert à la constitution d’un implant de valvule de type poche dans lequel un échantillon biologique et/ou un principe actif peu(ven)t être inséré(s) avant implantation, afin d’optimiser la régénération tissulaire.
Pour ce faire, les Inventeurs ont développé un procédé de fabrication d’un implant de valvule complètement biologique ( ) à partir d’une feuille de MEC telle que définie précédemment dont ils ont découpé un morceau qui a été plié une fois sur lui-même afin de former une valvule de type poche. En parallèle, des feuilles de MEC ont également été découpées en rubans pour produire des fils de MEC biologiques. Une fois le morceau et les fils ou rubans de MEC obtenus, optionnellement, des cuspides ou valvules de valves pulmonaires natives contenant des cellules vivantes ont été extraites, particularisées et positionnées dans la valvule en forme de poche. Puis, la poche a été fermée et la construction a été suturée au niveau de la voie de sortie pulmonaire en utilisant les fils ou rubans biologiques ou synthétiques. Cette association innovante a permis la production d’un implant de valvule entièrement biologique qui peut être facilement accepté par l’hôte, remodelé après implantation, et qui peut évoluer avec le patient.
Production d’une feuille de matrice extracellulaire (MEC) sécrétée par les cellules
Les cellules sont ensemencées sur un substrat avec un milieu de culture afin de générer une feuille de MEC après une longue période de culture. La feuille de MEC est, optionnellement, traitée pour le stockage. La feuille de MEC peut être détachée, ou pas, du substrat en utilisant un dispositif d’ancrage. Ce dispositif évite la contraction tissulaire pendant la culture et le traitement pour le stockage. Enfin, la feuille de MEC est découpée en un morceau de feuille de MEC.
Les cellules peuvent être d’origine humaine ou animale ( e.g. ovine, bovine, équine, canine, murine, de rat, de lapin, etc…). Les cellules peuvent être autologues, allogéniques ou xénogéniques. Le type de cellules peut être par exemple : cellules souche mésenchymateuses, cellules souche pluripotentes induites, cellules mésenchymateuses primaires adultes (comme des fibroblastes de peaux), cellules immortalisées, ou un mélange de celles-ci.
La concentration d’ensemencement dépend du type cellulaire et peut être comprise entre 1000 cellules/cm 2 à 100000 cellules/cm 2 .
Le substrat peut être choisi parmi : un flacon en plastique standard traité pour la culture, un flacon de culture thermosensible, une MEC différente ou similaire ( e.g. une MEC humaine autologue, humaine allogénique, xénogénique, etc…), une membrane biologique traitée ( e.g . péricarde de diverses origines traités chimiquement, une membrane amniotique, etc…), une membrane synthétique ( e.g . polytétrafluoroéthylène, dacron, silicone, etc…), un hydrogel ( e.g . collagène, alginate, fibrine, etc…), un hybride des substrats précédents. Le substrat peut être recouvert, entre autres, de protéines d'adhésion ( e.g. peptides RGD, fibrine, etc…) ou de gélatine pour faciliter l'adhésion des cellules. Le substrat peut avoir différentes formes ( e.g. personnalisée, ronde, rectangulaire, carrée, triangulaire, octogonale, pentagonale, etc…) afin d’obtenir le format de feuille de MEC souhaité.
Le milieu de culture contient, sans y être limité, des composés ascorbiques et du sérum pour la production de la MEC et son assemblage. Sa composition dépend du type cellulaire et est changée typiquement trois fois par semaine. La période de culture varie entre 4 et 24 semaines, de préférence de 16 à 20 semaines, préférentiellement de 6 à 8 semaines.
Pour son stockage, la MEC peut être non-traitée, déshydratée, dévitalisée (procédé consistant à congeler la feuille de MEC à -80°C, la décongeler à température ambiante, la déshydrater de préférence durant la nuit à température ambiante sous le flux stérile d'une hotte et enfin la réhydrater à température ambiante avant son utilisation), décellularisée, traitée avec une solution de glutaraldéhyde, ou une combinaison de ceux-ci. La MEC décellularisée peut être recellularisée avec les cellules décrites ci-dessus, ou endothélialisée en utilisant des cellules autologues ou allogéniques ( e.g. cellules endothéliales de la veine du cordon ombilical (HUVECs), cellules de la fraction vasculaire stromale (FVS) dérivées du tissu adipeux, cellules microvasculaires, etc…). Selon le traitement, la MEC peut être stockée à -80°C, -20°C, 4°C ou à température ambiante. Le dispositif d'ancrage peut être un support stérile en acier inoxydable, un support stérile en plastique, un support stérile en papier, et dépend du flacon de culture.
Selon un mode de réalisation préféré, représenté à la , une chaine de propulsion électrique est destinée à équiper un aéronef.
La chaine de propulsion électrique comporte une source d’énergie électrique rotative 1 comportant une génératrice synchrone 11 entrainée par un moteur thermique 12. Le moteur thermique 12 est par exemple une turbine à gaz ou un moteur à piston. La génératrice synchrone 11 est par exemple de type à aimant permanent ou à rotor bobiné.
La chaine de propulsion électrique comporte aussi un circuit électrique à courant alternatif 2 connecté à une sortie de la génératrice synchrone 11. Le circuit électrique à courant alternatif 2 connecté est également relié à une entrée d’un premier moteur synchrone 3, dit moteur principal. Le premier moteur synchrone 3 est par exemple de type à aimant permanent ou à rotor bobiné.
Le circuit électrique à courant alternatif 2 comporte un contacteur 21 apte à déconnecter la source d’énergie électrique rotative 1 des composants situés en aval ou au contraire à les connecter électriquement.
La chaine de propulsion électrique comporte aussi un circuit électrique à courant continu 4. Le circuit électrique à courant continu 4 comporte un premier convertisseur alternatif/continu 41 connecté au circuit électrique à courant alternatif 2, en aval du contacteur 21. Le convertisseur alternatif/continu 41 est connecté à une liaison électrique à courant continu 42, elle-même connectée à un second convertisseur continu/alternatif 43. Il est à noter que les deux convertisseurs sont bidirectionnels et peuvent être commandés en alternatif/continu et en continu/alternatif.
Une batterie 8 est connectée au circuit électrique à courant continu 4.
La chaine de propulsion électrique comporte aussi un second moteur 5, dit moteur auxiliaire, dont une entrée est connectée à une sortie du convertisseur continu/alternatif 43. Le second moteur synchrone 5 est par exemple de type à aimant permanent ou à rotor bobiné.
La chaine de propulsion électrique comporte aussi un train différentiel 6, ou train épicycloïdal, qui comporte un premier arbre d’entrée 61 relié au premier moteur synchrone 3, un second arbre d’entrée 62 relié au second moteur 5 et un arbre de sortie 63 relié à un organe rotatif de propulsion 7.