INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon une mise en œuvre préférée du procédé de l’invention, la trypsine est utilisée comme enzyme pour l’étape d’hydrolyse des protéines bactériennes. La trypsine est en effet préférée pour le caractère spécifique de son activité, la taille adaptée des peptides qu’elle génère, et la nature des peptides « tryptiques » qui possèdent du coté C-terminal un acide aminé pouvant être chargé positivement (lysine ou arginine), facilitant ainsi l’analyse par spectrométrie de masse (analyse de molécules chargées).
Un protocole spécifique pour l’étape (c) est présenté dans la partie expérimentale.
Etape (d) d’analyse par spectrométrie de masse ciblée
La spectrométrie de masse est une technologie physique d'analyse permettant de détecter et d'identifier des molécules d’intérêt. Elle est également connue sous le nom de single reaction monitoring , ou multiple reaction monitoring , ou parellel reaction monitoring . Son principe réside dans la séparation en phase gazeuse de molécules chargées (ions) en fonction de leur rapport masse/charge (m/z).
Les spectromètres de masse comportent : i) une source d'ionisation destinée à ioniser les molécules à analyser, c'est-à-dire à conférer une charge positive ou négative à ces molécules ; ii) un analyseur de masse destiné à séparer les molécules ionisées en fonction de leur ratio masse sur charge (m /z) ; iii) un détecteur destiné à mesurer le signal produit soit directement par les ions moléculaires, soit par des ions produits à partir des ions moléculaires, comme détaillés ci-après.
L'étape d'ionisation nécessaire pour la mise en œuvre d'une spectrométrie de masse peut être mise en œuvre par tout procédé connu de l'homme du métier. La source d'ionisation permet d'amener les molécules à doser sous un état gazeux et ionisé. Une source d'ionisation peut être utilisée soit en mode positif pour étudier les ions positifs, soit en mode négatif pour étudier les ions négatifs. Plusieurs types de sources existent et seront utilisées en fonction du résultat recherché et des molécules analysées.
L'analyseur de masse dans lequel est mis en œuvre l'étape de séparation des marqueurs ionisés en fonction de leur rapport masse/charge (m/z) est tout analyseur de masse connu de l'homme du métier. On peut citer les analyseurs basse résolution, du type quadripôle ou quadrupôle (Q), piège à ions 3D (IT) ou linéaire (LIT), également appelés trappe ionique, et les analyseurs haute résolution, permettant de mesurer la masse exacte des analytes et qui utilisent notamment le secteur magnétique couplé à un secteur électrique, le temps de vol (TOF), l’orbitrap.
La séparation des ions moléculaires en fonction de leur ratio m/z peut être mise en oeuvre une seule fois (spectrométrie de masse simple ou MS), ou bien plusieurs séparations MS successives peuvent être menées. Lorsque deux séparations MS successives sont réalisées, l'analyse est appelée MS/MS ou MS2. Lorsque trois séparations MS successives sont réalisées, l'analyse est appelée MS/MS/MS ou MS3.
La spectrométrie de masse ciblée est une variante dans laquelle les molécules d’intérêt recherchées par cette technique d’analyse sont préalablement connues, et l’analyse sert à identifier leur présence ou non dans un échantillon.
Les approches ciblées (Multiple Reaction Monitoring, MRM ; Parallel Reaction Monitoring, PRM ; Multiple Reaction Monitoring-High Resolution, MRM-HR ; Multiple Reaction Monitoring cubed, MRM3, DIA/SWATH) consistent en la sélection par un premier analyseur d’une masse précise correspondant au peptide d’intérêt qui est ensuite fragmenté dans une cellule de collision. Les fragments générés sont ensuite monitorés par un troisième analyseur et leur signal/intensité est mesuré.
Dans le cas des couplages chromatographiques, le signal des fragments est mesuré en fonction du temps pour être représenté sous forme de chromatogramme, l’apparition de pics chromatographiques concomitants (détection simultanée des fragments) étant donc témoin de la présence du peptide dans l’échantillon.
Diverses vannes d’arrêt permettent d’autoriser ou d’interrompre la circulation de fluide réfrigérant dans différentes portions du circuit 1 de fluide réfrigérant. Il est ainsi possible, en combinant l’ouverture et la fermeture des différentes vannes d’arrêt, de faire circuler le fluide réfrigérant dans le circuit 1 selon de multiples possibilités qui permettent de nombreux modes de fonctionnement, c’est-à-dire de nombreux types d’échanges de chaleur au sein du système de conditionnement thermique 100. Le circuit 1 de fluide réfrigérant comporte aussi plusieurs clapets anti-retour. Chaque clapet anti-retour permet d’éviter la circulation du fluide réfrigérant selon un sens déterminé, et permet donc d’isoler certaines portions du circuit 1. A la différence d’une vanne d’arrêt, les clapets anti-retour réagissent à la pression du fluide réfrigérant et n’ont pas besoin d’être commandés électriquement par l’unité de contrôle électronique du système 100.
On a représenté sur la un premier mode de réalisation d’un système de conditionnement thermique 100.
Dans ce premier mode de réalisation, le système de conditionnement thermique 100 comporte : - un premier évaporateur 21, - un deuxième évaporateur 22, - un bloc de distribution 20 de fluide réfrigérant comportant: -- une première entrée E1 de fluide réfrigérant provenant du premier évaporateur 21, située à une première hauteur H1 le long d’un axe vertical Z de référence, -- une deuxième entrée E2 de fluide réfrigérant provenant du deuxième évaporateur 22, située à une deuxième hauteur H2 le long de l’axe vertical Z de référence, -- une sortie S de fluide réfrigérant, -- un premier conduit 31 de circulation de fluide réfrigérant reliant la première entrée E1 et la sortie S, -- un deuxième conduit 32 de circulation de fluide réfrigérant reliant la deuxième entrée E2 et le premier conduit 31 en un premier point de branchement 34, dans lequel le premier point de branchement 34 est situé à une hauteur HB1 inférieure ou égale à la hauteur H1 de la première entrée E1 et inférieure ou égale à la hauteur H2 de la deuxième entrée E2, et le premier conduit 31 comprend, en aval du premier point de branchement 34 selon un sens d’écoulement du fluide réfrigérant, une portion basse 35 située à une hauteur H0 le long de l’axe vertical Z de référence, inférieure à la hauteur HB1 du premier point de branchement 34.
On entend par évaporateur un échangeur de chaleur pouvant fonctionner en évaporateur au moins selon certains modes de fonctionnement du système de conditionnement thermique. Autrement dit, l’évaporateur est susceptible, dans certaines conditions de fonctionnement, de fonctionner autrement qu’en évaporateur.
La première entrée E1 de fluide réfrigérant est située à une première hauteur H1 le long d’un axe vertical Z de référence lorsque le système de conditionnement thermique 100 est installé dans sa position nominale d’installation. Autrement dit, les différentes hauteurs sont définies en orientant le bloc de distribution 20 de la même manière que lorsque le système de conditionnement thermique 100 est installé selon sa position de fonctionnement nominale. Sur la , le bloc de distribution 20 est orienté selon sa position nominale d’installation. Il en est de même sur les figures 5 à 7. L’axe vertical Z de référence est orienté vers le haut au sens défini par la force de gravité. Autrement dit, la hauteur d’un objet lâché en chute libre diminue au cours de son mouvement. Lorsque le véhicule automobile comporte un système de conditionnement thermique 100 tel que décrit précédemment, l’axe vertical Z de référence est l’axe vertical du véhicule.
La sortie S de fluide réfrigérant est configurée pour être reliée à une entrée 3a d’un dispositif de compression 3 configuré pour faire circuler un fluide réfrigérant dans un circuit de fluide réfrigérant 1 du système de conditionnement thermique 100. La sortie S de fluide réfrigérant est configurée pour faire parvenir le fluide réfrigérant vers une entrée 3a du dispositif de compression.
Le système de conditionnement thermique 100 est configuré pour faire circuler un fluide réfrigérant contenant une proportion d’huile de lubrification. Le bloc de distribution 20 est configuré de façon à forcer un écoulement par gravité de l’huile de lubrification contenue dans le fluide réfrigérant circulant dans le premier conduit ou circulant dans le deuxième conduit jusqu’à la portion basse 35. Autrement dit, le bloc de distribution 20 est configuré de façon à éviter une accumulation d’huile dans une portion de circuit autre que la portion basse 35. L’huile accumulée dans la portion basse 35 peut être facilement réaspirée par le dispositif de compression 3 et circuler à nouveau. Le compresseur 3 reçoit ainsi une quantité suffisante d’huile dans toutes les conditions de fonctionnement. De plus, le bloc de distribution 20 permet de regrouper des portions de circuit de fluide réfrigérant comprenant du fluide réfrigérant à basse pression. Ce regroupement permet de faciliter le montage du système de conditionnement thermique.
Le bloc de distribution 20 selon ce premier mode de réalisation est représenté de manière schématique sur la . Le premier point de branchement 34 est situé à une hauteur HB1 inférieure ou égale à la hauteur H1 de la première entrée E1, et également inférieure ou égale à la hauteur H2 de la deuxième entrée E2. Ainsi, l’huile contenue dans le réfrigérant circulant dans le premier conduit 31 ne peut pas s’accumuler dans le deuxième conduit 32. De même, l’huile contenue dans le réfrigérant circulant dans le deuxième conduit 32 ne peut pas s’accumuler dans le premier conduit 31. Une éventuelle accumulation d’huile ne peut se produire que dans la portion basse 35 du premier conduit 31, entre le premier point de branchement 34 et la sortie S du bloc de distribution. La portion basse 35 forme ainsi une zone de stockage d’huile à partir de laquelle une réaspiration de l’huile est facilement réalisée lorsque la sortie S est reliée à l’entrée basse pression 3a du dispositif de compression 3. Cette configuration permet de garantir un bon retour de l’huile jusqu’au dispositif de compression 3.
Selon l’exemple illustré sur la , le premier point de branchement 34 est situé à une hauteur HB1 strictement inférieure à la hauteur H1 de la première entrée E1. Le premier point de branchement 34 est situé à une hauteur HB1 strictement inférieure à la hauteur H2 de la deuxième entrée E2. La portion basse 35 est ici horizontale, c’est-à-dire que le conduit 31 se termine, au voisinage de la sortie S, par une portion de hauteur constante selon l’axe de référence Z. La portion basse 35 est ainsi à la même hauteur le long de l’axe de référence Z que la sortie S.
Sur la variante de réalisation illustrée sur la , la portion basse 35 est à une hauteur H0 strictement inférieure à la hauteur Hs de la sortie S.
Chaque entrée de fluide réfrigérant, ainsi que la sortie S de fluide réfrigérant étant définie par une surface transversale de passage et non par un point, on définira la hauteur de celles-ci par la hauteur du barycentre de la section transversale. Dans le cas d’une entrée de forme circulaire, la hauteur de cette entrée est donc définie par la hauteur du centre du cercle définissant le pourtour de l’entrée.
Selon le mode de réalisation de la et de la , le système de conditionnement thermique 100 comporte un circuit 1 de fluide réfrigérant configuré pour faire circuler un fluide réfrigérant, le circuit 1 de fluide réfrigérant comportant : - une boucle principale A comprenant successivement selon le sens de parcours du fluide réfrigérant : -- un dispositif de compression 3, -- un condenseur 4 configuré pour échanger de la chaleur avec un premier fluide caloporteur, -- un premier dispositif de détente 5, -- un premier échangeur de chaleur 21 configuré pour échanger de la chaleur avec un flux d’air extérieur Fe à un habitacle d’un véhicule automobile, le premier échangeur de chaleur 21 étant configuré pour fonctionner au moins en évaporateur, -- la première entrée E1 du bloc de distribution 20, -- le premier conduit 31 du bloc de distribution 20, -- la sortie S du bloc de distribution 20, - Une première branche de dérivation B reliant un premier point de raccordement 11 disposé sur la boucle principale A en aval du condenseur 4 et en amont du premier dispositif de détente 5 à un deuxième point de raccordement 12 disposé sur la boucle principale A en aval du deuxième échangeur de chaleur 4 et en amont de la première entrée E1 du bloc de distribution 20, - Une deuxième branche de dérivation C reliant un troisième point de raccordement 13 disposé sur la première branche de dérivation B à la deuxième entrée E2 du bloc de distribution 20, la deuxième branche de dérivation C comprenant un deuxième dispositif de détente 6 disposé en amont du deuxième évaporateur 22.
Selon l’exemple de réalisation de la , le premier fluide caloporteur peut être un liquide caloporteur configuré pour circuler dans une boucle 2 de liquide caloporteur. La boucle 2 de liquide caloporteur comprend un quatrième échangeur 24 configuré pour échanger de la chaleur avec un flux d’air Fi intérieur à l’habitacle du véhicule. Le quatrième échangeur 24 permet ainsi de chauffer l’habitacle du véhicule, en dissipant dans le flux d’air Fi de la chaleur provenant du liquide caloporteur circulant dans la boucle 2 de liquide caloporteur. Une pompe 40 permet de faire circuler le liquide caloporteur dans la boucle 2. Le liquide caloporteur est par exemple un mélange d’eau et de glycol.
Selon une variante, illustrée sur la , le premier fluide caloporteur peut être un flux d’air Fi intérieur à l’habitacle du véhicule. Dans ce cas, le condenseur 4 échange de la chaleur directement avec le flux d’air intérieur Fi.
Le dispositif de compression 3 est configuré pour faire passer le fluide réfrigérant d’un état de basse pression à un état de haute pression. Le condenseur 4 est configuré pour condenser le fluide réfrigérant à haute pression. Le premier évaporateur 21 est configuré pour échanger de la chaleur avec un flux d’air extérieur Fe à l’habitacle d’un véhicule automobile. Le deuxième évaporateur 22 est configuré pour échanger de la chaleur avec un flux d’air intérieur Fi à l’habitacle du véhicule automobile.
Dans certains modes de réalisation, le conjugué de formule (I) est présent dans une composition, qui peut être par exemple une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Selon un deuxième aspect, l’invention concerne un conjugué de formule (I) tel que défini ci-dessus pour utilisation dans une méthode de traitement du cancer.
Dans certains modes de réalisation, l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc dudit anticorps se lie à HER2 et le cancer est un cancer HER2+.
Le terme « HER2 » désigne le « Human Epidermal growth factor Receptor 2 », qui est une protéine membranaire de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain. « HER2 » est aussi appelé fréquemment « ErbB2 ».
Le terme « cancer HER2+ » ou « cancer HER2 positif » désigne un cancer impliquant une expression exacerbée de HER2. En particulier, le terme « cancer HER2+ » désigne tout cas de cancer pour lequel des cellules cancéreuses présentent une dérégulation du gène HER2. De préférence, dans le cadre de la présente invention, le cancer HER2+ est choisi parmi le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer de la tête et du cou, le cancer gastrique, le cancer du pancréas, le cancer urothélial, le cancer de l’endomètre, le cancer de l’ovaire, le cancer des trompes de Fallope, le cancer du col utérin, le cancer de l’utérus, le cancer de la vulve, le cancer des voies biliaires, le cancer de l’endothélium, le cancer colorectal, le cancer du côlon, le cancer de l’anus, le cancer des glandes salivaires, le cancer du cerveau, le cancer de l’œsophage, le cancer de l’intestin, le cancer du foie, le cancer des glandes lacrymales, le cancer du larynx, le cancer du péritoine, le cancer de la prostate, le cancer des testicules, le cancer rénal, le cancer de la peau, le carcinome adénoïde kystique, l’angiosarcome, le cancer gastro-œsophagien, les leucémies, le cancer de la thyroïde, les lymphomes. Dans un mode de réalisation préféré, le cancer HER2+ est choisi parmi le cancer du sein, le cancer gastrique, le cancer gastro-œsophagien, le cancer de la vessie, le cancer de la vésicule biliaire, le cholangiocarcinome extra-hépatique, de préférence le cancer du sein.
Dans un mode de réalisation particulier, l’anticorps est le trastuzumab ; dans ce mode de réalisation, la structure de formule (I’) peut également être conjuguée à un Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc du trastuzumab.
Dans certains modes de réalisation, l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc dudit anticorps se lie à CD30 et le cancer est un cancer CD30+.
Le terme « CD30 » désigne le « Cluster de Différenciation 30 », qui est une glycoprotéine membranaire de la superfamille des récepteurs des facteurs de nécrose tumorale humaine (« tumor necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF) »). « CD30 » est aussi appelé fréquemment « TNFRSF8 ».
Le terme « cancer CD30+ » ou « cancer CD30 positif » désigne un cancer impliquant une expression exacerbée de CD30. En particulier, le terme « cancer CD30+ » désigne tout cas de cancer pour lequel des cellules cancéreuses présentent une dérégulation du gène TNFRSF8. De préférence, dans le cadre de la présente invention, le cancer CD30+ est choisi parmi le lymphome de Hodgkin, le lymphome à cellules T, le lymphome périphérique à cellules T, le lymphome cutané à cellules T, le lymphome T hépatosplénique, le lymphome anaplasique à grandes cellules, le lymphome non-hodgkinien, le lymphome anaplasique systémique à grandes cellules, le lymphome T angio-immunoblastique, le lymphome T associé à l’entéropathie, le mycosis fongoïde, le lymphome diffus à grandes cellules B, la leucémie à cellules T de l’adulte, le syndrome de Sézary, le lymphome B primitif du médiastin, le lymphome de Hodgkin à sclérose nodulaire, le lymphome angio-centrique, la splénomégalie myéloïde. Dans un mode de réalisation préféré, le cancer CD30+ est choisi parmi le lymphome de Hodgkin, le lymphome anaplasique à larges cellules, le lymphome périphérique à cellules T et le mycosis fongoïde.
Dans un mode de réalisation particulier, l’anticorps est le brentuximab ; dans ce mode de réalisation, la structure de formule (I’) peut également être conjuguée à un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc du brentuximab.
Dans certains modes de réalisation, l’anticorps ou un fragment Fab’, F(ab') 2 , ou scFv-Fc dudit anticorps se lie à CD56 et le cancer est un cancer CD56+.
Le terme « CD56 » désigne le « Cluster de Différenciation 56 », qui est une glycoprotéine membranaire membre de la super-famille des immunoglobulines (Ig) contenant 5 domaines de type Ig et deux domaines de type 3 de la fibronectine dans sa partie extracellulaire. Le CD56 est aussi appelé fréquemment « Neural-Cell Adhesion Molecule 1 (NCAM 1) ».
Le terme « cancer CD56+ » ou « cancer CD56 positif » désigne un cancer exprimant le CD56. En particulier, le terme « cancer CD56+ » désigne tout cas de cancer pour lequel des cellules cancéreuses présentent une expression du CD56. Une expression du CD56 est fréquemment observée dans les carcinomes neuroendocrines, les tumeurs pédiatriques et certaines hémopathies. Elle est également rapportée dans certains mélanomes et sarcomes de tissus mous. De préférence, dans le cadre de la présente invention, le cancer CD56+ est choisi parmi les leucémies, les lymphomes, le cancer de la gaine nerveuse, le carcinome à cellules de Merkel, les syndromes myélodysplasiques, les myélomes, le neuroblastome, le cancer de l’ovaire, le cancer du poumon, les cancers neuroendocrines, rhabdomyosarcome, tumeur de Wilms, glioblastome, sarcome synovial, blastome pleuropulmonaire, splénomégalie myéloïde. Dans un mode de réalisation préféré, le cancer CD56+ est choisi parmi les cancers neuroendocrines, le cancer du poumon ou le carcinome à cellules de Merkel, de préférence le carcinome à cellules de Merkel.
Dans un mode de réalisation particulier, l’anticorps ou le Fab’, ou le F(ab') 2 , ou le scFv-Fc anti-CD56 comprend :
- un domaine variable d’une chaîne légère comprenant un CDR1 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 1, un CDR2 de séquence en acides aminés SEQ ID NO: 2, et un CDR3 de séquence en acides aminés SEQ ID NO: 3 ; et
- un domaine variable d’une chaîne lourde comprenant un CDR1 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 4, un CDR2 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 5, et un CDR3 de séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 6.
A titre de variante, les pistes 22 peuvent être situées dans une couche de résine et peuvent affleurer la face supérieure du mur 14.
De préférence, le mur 14 a une hauteur, c’est-à-dire la distance entre la face supérieure de la base 12 et la face supérieure du mur 14, supérieure à la hauteur de la puce destinée à être placée dans la cavité.
La hauteur du mur 14, c’est-à-dire la hauteur de la cavité 16, est par exemple supérieure à 30 µm, par exemple supérieure à 700 µm, par exemple supérieure à 1 mm. La hauteur du mur 14 est par exemple inférieure à 2 mm.
A titre de variante, la base 12 peut comprendre, outre la ou les couches de résine, des pistes métalliques et des vias métalliques non représentés, telles que les piste 18 et les vias 20.
Les différentes couches de résine formant la base 12 et/ou le mur 14 ont par exemple une même hauteur. Cependant, un ou plusieurs niveaux ont par exemple des hauteurs différentes. Dans l'exemple de la , tous les niveaux ont la même hauteur.
Le support 10 de la comprend quatre niveaux N1, N2, N3 et N4. La base 12 comprend les niveaux N4 et N3, N4 étant le niveau le plus éloigné du mur 14, et le mur 14 comprend les niveaux N1 et N2, le niveau N1 étant le niveau le plus éloigné de la base. Dans l'exemple de la , les niveaux N4 et N3 sont entièrement constitués de résine.
La représente un exemple d'application du mode de réalisation de la .
Dans l'exemple de la , le support 10 est utilisé comme structure de test d'une puce 24. La puce 24 est placée dans la cavité 16. La puce 24 repose sur la face supérieure de la base 12. La puce 24 est entourée par le mur 14. La puce 24 est par exemple fixée au fond de la cavité par une couche de fixation non représentée.
La puce 24 comprend par exemple des plots de connexion 26, par exemple situées sur la face supérieure de la puce 24. Les plots 26 sont reliés aux pistes 22 par des fils électriques 28. Ainsi, des signaux de test peuvent être fournis à la puce 24 par l'intermédiaire du support 10.
La représente un autre exemple du mode de réalisation de la .
Dans l'exemple de la , le support 10 est utilisé comme une partie d'un boitier d'un dispositif optoélectronique. Une puce 30 optoélectronique est située dans la cavité 16. La puce 30 comprend par exemple un émetteur et/ou un récepteur de lumière. De préférence, la résine formant le support 10 est opaque aux longueurs d'onde de fonctionnement de la puce 30.
Le dispositif comprend, dans cette application, une plaque 32, de préférence transparente aux longueurs d'onde de fonctionnement de la puce 30. La plaque 32 est par exemple en verre. La plaque 32 ferme la cavité 16. La plaque 32 est ainsi au moins en regard de la portion centrale de la face supérieure de la base. La plaque 32 repose sur la face supérieure du mur 14. La plaque 32 est fixée sur la face supérieure du mur 14, par exemple par un élément de fixation 34, par exemple de la colle.
Dans l'exemple de la , la base 12 comprend des pistes métalliques 18 et des vias métalliques 20. Les pistes 18 et les vias 20 de la base 12 permettent de relier des pistes 36 situées dans la cavité 16 à des pistes 38 situées au niveau de la face inférieure de la base, par exemple affleurant la face inférieure de la base.
La puce 30 a par exemple des plots de connexion 40 reliés aux pistes 36 par des fils électriques 42.