INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le terme « lié de manière fonctionnelle », « fonctionnellement lié » ou « lié de manière opérationnelle » fait référence à une juxtaposition de deux séquences d’acide nucléique dans laquelle les séquences sont dans une relation leur permettant de fonctionner de la manière prévue. Par exemple, un promoteur est dit être lié de manière opérationnelle/fonctionnelle à la séquence nucléique codante, si la liaison ou la connexion permet la transcription de ladite séquence nucléique. Par exemple, des séquences d'ADN, telles que, par exemple, un promoteur et une molécule codant pour l'acide nucléique, sont dites fonctionnellement liées si la nature de la liaison entre les séquences (1) n’entraîne pas l'introduction d'un décalage du cadre de lecture, (2) n’interfère pas avec la capacité du promoteur à diriger la transcription de la région nucléique codante, ou (3) n’interfère pas avec la capacité de la région nucléique d’intérêt à être transcrite par la séquence de la région promotrice.
La séquence nucléique d’intérêt peut être liée à d’autres séquences régulatrices, telles que amplificateurs de transcription (enhancer en anglais), terminateurs, séquence Kozak etc.
Le terme « promoteur » utilisé ici signifie une région promotrice qui contrôle la transcription d'un gène particulier, et inclut un promoteur et/ou un amplificateur (ou « enhancer » en anglais). Un promoteur est une région de l'ADN qui initie la transcription d'un gène particulier. Les promoteurs sont situés à proximité des sites d'initiation de la transcription des gènes, sur le même brin et en amont de l'ADN (vers la région 5' du brin sens). Les promoteurs ont généralement une longueur d'environ 100 à 1000 paires de bases. Un amplificateur (ou « enhancer » en anglais) est une courte région (50-1500 pb) d'ADN qui peut être liée par des facteurs de transcription pour stimuler la transcription d’un gène. Les amplificateurs peuvent être trouvés loin des gènes dont ils contrôlent l'expression (<1 000 000 pb).
Dans le contexte de la présente invention, le promoteur est un promoteur induit (ou activé) par la voie Notch. Un promoteur « induit par la voie Notch » est un promoteur dont l’activité d’initiation de la transcription sera activée par la voie Notch. La protéine Notch est un récepteur dans sa partie extracellulaire. Au contact avec le ligand, la partie intracellulaire de la protéine Notch (Intracellular Notch, ICN) est clivée puis transloquée dans le noyau de la cellule où elle joue le rôle de facteur de transcription. En fonction du contexte physiologique ICN s'associe à d'autres protéines, et ce complexe se fixe aux promoteurs et/ou amplificateurs des gènes-cibles en favorisant un contexte dynamique de la régulation des gènes-cibles. La protéine Notch ne possède pas d’activité transcriptionnelle propre et agit comme une plate-forme de recrutement de co-activateurs additionnels.
Les inventeurs proposent d’utiliser un promoteur d’un gène cible de la voie Notch, afin de permettre l’expression du transgène dans les cellules engagées dans la voie de différenciation lymphoïde T, tout en évitant l’expression du transgène à certains stades des sélections thymiques. L’utilisation de tels promoteurs permet de manière avantageuse de ne pas exprimer le transgène durant certaines étapes critiques de sélection thymique, afin d’éviter la déplétion des cellules progéniteurs-T modifiées, lors de ces étapes de maturation dans le thymus.
Les promoteurs de l’ IL7RA et de BCL11B utilisés dans le contexte de la présente invention, sont des promoteurs activés par la voie Notch. En d’autres termes, la fixation des ligands de Notch (par exemple delta-like 1, DLL-1 et delta-like 4, DLL-4) au niveau de la partie extracellulaire de Notch, entraîne une augmentation d'expression des gènes IL7RA et BCL11B .
IL7RA La cassette d'expression de la présente description peut comprendre un promoteur (ou « région promotrice ») dérivé du gène IL7RA (également nommé gène IL7R, IL7R-alpha ou CD127), de préférence un promoteur dérivé du gène IL7RA humain. Le terme "dérivé de" tel qu'utilisé ici, indique une relation entre une première molécule et une seconde molécule, et fait généralement référence à la similitude structurelle entre les deux molécules et n'exige pas que l'une d'entre elles soit physiquement générée à partir de l'autre. Dans la présente invention, un promoteur « dérivé » d'un gène IL7RA humain fait référence à un promoteur qui contient une région fonctionnellement active du promoteur d'un gène IL7RA humain, ou un équivalent fonctionnel de celui-ci (par exemple, un variant de la région promotrice contenant des changements nucléotidiques par rapport à la séquence native où les changements nucléotidiques n'affectent pas négativement l'activité de régulation de la transcription du promoteur).
Selon un mode de réalisation particulier, la séquence du promoteur de IL7RA introduite dans la cassette d’expression correspond à une séquence située dans la région de -1257 à +89 paires de bases (par rapport au site d'initiation de la transcription) du gène IL7RA . Par « nucléotides X à Y » d'un gène IL7RA humain, on entend les nucléotides X à Y du gène IL7RA humain tel que référencé dans la base données NCBI (référence NCBI : 3575), ou Ensembl (référence Ensembl : ENSG00000168685). Dans le contexte de la présente invention, le nucléotide "+1" correspond au site d'initiation de la transcription. Le codon start (ATG) du gène IL7RA humain est ainsi en position +90 de l'exon 1.
Selon un mode de réalisation particulier, la séquence du promoteur de l’ IL7RA introduite dans la cassette d’expression comprend les domaines de liaison potentiels à Notch du promoteur IL7RA natif (nucléotides -927 à -920). Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, le promoteur de l’ IL7RA utilisé dans la cassette d’expression comprend les nucléotides -927 à -920 du gène IL7RA humain.
Selon un mode de réalisation particulier, la séquence du promoteur de l’ IL7RA utilisée dans la cassette d’expression de l’invention comprend des îlots CpG susceptibles d’être déméthylés sous l’action de Notch. Par exemple, la séquence du promoteur de l’ IL7RA utilisée dans la cassette d’expression peut comprendre les nucléotides -1100 à -300 du gène IL7RA humain (région qui comprend plusieurs îlots CpG sensibles à la méthylation). En particulier, la séquence du promoteur de l’ IL7RA utilisée dans la cassette d’expression peut comprendre les îlots CpG en position -975, -567, -497, -475, -466, -346 du promoteur du gène IL7RA humain. La séquence du promoteur de l’ IL7RA utilisée dans la cassette d’expression peut en outre comprendre le site de fixation à NF-kB, se trouvant en position -187 à -173 du gène IL7RA humain. La séquence du promoteur de l’ IL7RA utilisée dans la cassette d’expression peut en outre comprendre la TATA box, en position -27 à -22 du gène IL7RA humain.
Dans certains modes de réalisation, la séquence du promoteur utilisée dans la cassette d’expression de l’invention comprend :
- une région du promoteur IL7RA natif qui comprend les domaines de liaison potentiels à Notch, ladite région correspondant par exemple aux nucléotides -927 à -920 du gène IL7RA humain ; et
- une région de l'enhancer IL7RA natif qui comprend le domaine de liaison potentiel à Notch, ladite région correspond par exemple aux nucléotides +27755 à +27762 du gène IL7RA humain ; et
- une ou plusieurs autre(s) région(s) issues de la région promotrice du gène de l’ IL7RA humain.
Dans certains modes de réalisation, la séquence du promoteur utilisée dans la cassette d’expression selon l’invention, peut également contenir des séquences du gène IL7RA en aval du site d’initiation de la transcription (en aval du nucléotide +1). Par exemple, la séquence du promoteur utilisée dans la cassette d’expression peut comprendre les nucléotides 1 à 10, ou nucléotides 1 à +100, ou nucléotides 1 à +200 du gène de l’IL7a. Ainsi, le promoteur de la cassette d’expression peut inclure une séquence (par exemple d’environ 100, 200, 400, 600, 800, 1 000, 1 200, 1 400, 1 600 ou 1 800 pb) parmi la région -1257 à + 200 du gène IL7RA humain. Dans certains modes de réalisation, la taille de la séquence du promoteur introduite dans la cassette d’expression ne dépasse pas environ 2 kb (par exemple, ne dépasse pas 2,2 kb) de manière à permettre l’inclusion d’une grande séquence codante dans le vecteur.
A titre d’exemple nullement limitatif, les moyens matériels peuvent comprendre au moins un microcontrôleur 29 monté sur la carte de circuit imprimé 42.
Le dispositif d’entraînement motorisé 7, en particulier l’unité de contrôle 19, est, de préférence, configuré pour exécuter des ordres de commande de déplacement, notamment de déploiement ou de repli de l’écran 2 du dispositif d’occultation 1, ainsi que d’orientation des lames 3. Ces ordres de commande peuvent être émis, notamment, par l’unité de commande locale 14 ou par l’unité de commande centrale 15.
Le dispositif d’entraînement motorisé 7 peut également être contrôlé automatiquement, par exemple par la réception d’un ordre de commande correspondant à au moins un signal provenant d’au moins un capteur, non représenté, et/ou à un signal provenant d’une horloge, non représentée. Le capteur et/ou l’horloge peuvent, en variante, être intégrés à l’unité de commande locale 14 ou à l’unité de commande centrale 15.
On décrit à présent, plus en détail et en référence aux figures 2 à 8, l’actionneur électromécanique 8 du dispositif d’entraînement motorisé 7 appartenant au dispositif d’occultation 1 de la .
L’actionneur électromécanique 8 comprend, entre autres, le moteur électrique 18 et l’unité de contrôle 19.
L’actionneur électromécanique 8 comprend, en outre, un câble d’alimentation électrique 10.
L’invention porte spécifiquement sur l’agencement du dispositif lumineux 1 au niveau de ses portions d’extrémités 2. Une seule portion d’extrémité 2 va être décrite de manière détaillée, sachant que la deuxième portion d’extrémité présente un agencement identique, symétrique, voire est optionnelle.
La représente ainsi une vue en perspective d’une portion d’extrémité 2, dans laquelle plusieurs composants ont été retirés, notamment le capot et le guide de lumière, pour permettre la meilleure visualisation des autres composants. Elle comprend une carte de circuit imprimé 10, comprenant notamment une source lumineuse 11, telle que par exemple une diode électroluminescente, et un connecteur 12 pour l’alimentation électrique de la carte de circuit imprimé 10. Elle comprend de plus un boîtier 20, et une armature 30 qui s’étend tout autour de la portion d’extrémité 2, à laquelle sont reliés les différents éléments. Le boîtier 20 comprend notamment un connecteur 22, destiné à une liaison électrique à une source d’alimentation d’un véhicule automobile. Un câblage électrique 25 permet de relier le connecteur 22 du boîtier 20 au connecteur 12 de la carte de circuit imprimé 10, pour son alimentation. La représente le même ensemble que celui de la , sans le boîtier 20, pour faciliter la visualisation des autres composants.
La représente la vue de la , dans laquelle le guide de lumière 40 est ajouté. Ce guide de lumière comprend un support 41, qui vient coopérer avec la carte de circuit imprimé 10, et une partie sensiblement cylindrique 42 qui comprend des diffuseurs de lumière, pour remplir la fonction de guide de lumière. Cette partie sensiblement cylindrique 42 est positionnée en vis-à-vis de la source lumineuse 11, pour diffuser la lumière provenant de cette source lumineuse 11. Le guide de lumière comprend ainsi des composants optiques pour conduire et diffuser la quantité maximale de lumière et de manière relativement homogène le long du dispositif lumineux 1, de manière connue.
La représente l’agencement de la , dans lequel un masque d’extrémité 50 est ajouté. Ce masque d’extrémité 50 s’étend en partie arrière du guide de lumière 40 au niveau de la portion d’extrémité 2. Il remplit avantageusement une première fonction de réfléchissement de la lumière perdue, qui échapperait du guide de lumière 40 vers l’intérieur du dispositif lumineux, c’est-à-dire en direction du véhicule automobile opposée à la direction d’éclairage. Il remplit une deuxième fonction de cache de certains composant non esthétiques, au niveau du guide de lumière, comme une partie du boîtier 20, de la carte de circuit imprimé 10, et du câblage électrique 25. Ce masque d’extrémité 50 est fixé au boîtier 20, selon un agencement avantageux qui sera détaillé par la suite.
Le masque d’extrémité 50 est de plus fixé dans la continuité d’un masque central 60, qui s’étend sur toute la longueur de la partie centrale 3 du dispositif lumineux 1. La représente la même vue que celle de la , sans le boîtier 20, ni le guide de lumière 40, pour mieux mettre en évidence la forme et le positionnement du masque d’extrémité 50. Ce masque d’extrémité 50 présente ainsi en surface avant une surface fonctionnelle 58, destinée à coopérer avec le guide de lumière 40. Elle a donc une fonction optique, de préférence de réflexion des rayons lumineux qui échapperait au guide de lumière vers l’arrière au lieu de se diriger vers la direction d’éclairage. Ce masque d’extrémité 50 s’étend depuis l’extrémité du dispositif lumineux 1, à proximité de la carte de circuit imprimé 10, ce qui correspond sensiblement à l’extrémité du guide de lumière 40.
La représente la vue des figures 2 à 6 de la portion d’extrémité 2, sur laquelle le capot a été ajouté. Selon le mode de réalisation, ce capot présente l’avantage de comprendre une glace 5 qui s’étend presque jusqu’à l’extrémité de la partie sensiblement cylindrique 42 du guide de lumière, c’est-à-dire à proximité immédiate de son support 41 et du circuit imprimé 10. Autrement dit, la portion opaque 6 est minimisée. Cette construction présente l’avantage d’offrir la longueur maximale d’émission lumineuse du dispositif lumineux 1, au travers la glace 5. Cela est rendu possible par la présence du masque d’extrémité 50. En effet, sans ce masque, des composants d’aspect non attractif, comme le support 41 portant le circuit imprimé 10, seraient visibles au travers la glace 5, ce qui ne serait pas acceptable. La portion opaque 6 serait alors augmentée, au détriment de l’émission lumineuse dont une partie serait perdue et non exploitée, ou l’aspect global du dispositif lumineux serait sensiblement dégradé.
Comme décrit précédemment, une spécificité de l’agencement d’un tel dispositif lumineux 1 provient du fait que la portion d’extrémité 2 comprend une forme courbée relativement à la partie centrale 3, ce qui exige un guide de lumière 40 dont la partie sensiblement cylindrique 42 présente de même une inclinaison vers son extrémité par rapport à la partie sensiblement cylindrique disposée en partie centrale 3. Cet agencement particulier nécessite un montage prioritaire du guide de lumière par son approche en direction longitudinale relativement au reste du dispositif lumineux 1, pour son bon positionnement relativement notamment aux cartes de circuit imprimé 10 positionnées de manière inclinée dans les portions d’extrémités 2. En remarque, pour cette opération, les masques d’extrémité 50 ne peuvent pas être montés avant le guide de lumière 40. Il en ressort une difficulté pour le montage des masques d’extrémités 50.
L’invention repose ainsi sur un procédé de montage particulier d’un masque d’extrémité 50 d’un dispositif lumineux 1, adapté à un dispositif lumineux 1 imposant de telles contraintes. Selon la solution retenue, le masque d’extrémité 50 est monté par son déplacement selon la direction verticale, à l’arrière du guide de lumière 40 déjà positionné et connecté dans le dispositif lumineux 1. Ce procédé est schématiquement représenté par les figures 12a et 12b et sera détaillé par la suite. L’invention porte aussi sur un masque d’extrémité 50 en tant que tel, ainsi que sur un ensemble comprenant un masque d’extrémité 50 et un boîtier 20, monté selon la direction verticale, de préférence selon une translation verticale. Elle porte enfin sur un dispositif lumineux comprenant un tel ensemble.
Les figures 8 et 9 illustrent des vues en perspectives du masque d’extrémité 50 selon le mode de réalisation de l’invention. La surface fonctionnelle 58 du masque d’extrémité 50 a été représentée sur la . Ces deux figures représentent les autres surfaces du masque d’extrémité 50, ce qui permet de visualiser des éléments de guidage et/ou de positionnement du masque d’extrémité 50. Ces éléments sont destinés à une coopération avec des éléments complémentaires d’un boîtier 20 du dispositif lumineux, qui seront décrits ci-après en référence avec la .
La représente ainsi une vue en perspective de dessus d’un masque d’extrémité 50 selon le mode de réalisation de l’invention, et la une vue en perspective arrière. Ce masque d’extrémité 50 comprend un élément de clippage 51 dans sa partie supérieure, qui se présente sous la forme d’un crochet élastique. Il a pour fonction d’assurer un maintien vertical par clippage du masque d’extrémité 50 sur le boîtier 20. En variante, le masque d’extrémité 50 pourrait comprendre plusieurs éléments de clippage, par exemple deux ou trois, identiques ou différents. Il comprend donc au moins un élément de clippage 51. Il comprend aussi plusieurs protubérances 52 qui s’étendent depuis sa face supérieure, qui définissent des butées en direction longitudinale et deux autres protubérance 54 définissant des butées en direction verticale.
Il comprend de plus un élément de guidage 53, qui est une protubérance présentant une forme en U, destiné à venir coopérer avec une nervure du boîtier 20, qui forme un élément de guidage 23 correspondant du boîtier 20. Cet élément de guidage 53 reste en appui sur la nervure lors du mouvement de translation verticale du masque d’extrémité 50, ce qui participe donc au guidage de cette translation ou coulissement vertical. D’autre part, les deux branches du U évite tout décalage en direction transversale du masque d’extrémité 50 lors de ce mouvement de montage.
En partie arrière, le masque d’extrémité 50 comprend de plus un élément anti-basculement 55, qui évite toute rotation du masque d’extrémité 50, car il vient en contact avec la glace 6.
Une autre patte 59 présente une surface qui vient s’étendre à proximité du connecteur 22 du boîtier 20 recevant le câblage électrique 25, lorsque le masque d’extrémité 50 est fixé au boîtier 20. Par cet agencement, cette autre patte 59 forme une surface de verrouillage de la connexion, en empêchant tout retrait d’un câblage électrique 25 qui est connecté au connecteur 22 du boîtier 20. Le masque d’extrémité 50 remplit ainsi une autre fonction de sécurisation de la connexion électrique du dispositif lumineux 1.
Le masque d’extrémité 50 comprend de plus une patte latérale 56, qui est un point d’injection du masque d’extrémité 50. Du côté transversal opposé à la patte latérale 56, le masque d’extrémité 50 comporte un crochet 57, qui est destiné à un clippage latéral du masque d’extrémité 50 sur un masque central 60 mentionné précédemment. Ainsi, le masque d’extrémité 50 et le masque central 60 sont agencés en vis-à-vis, de manière continue, pour remplir une fonction similaire sur l’ensemble du dispositif lumineux.
Naturellement, l’invention ne se limite pas au mode de réalisation décrit ci-dessus. Le masque d’injection 50 pourrait comprendre tout autre nombre d’éléments, et/ou des éléments présentant d’autres formes, que ceux décrits ci-dessus. Plus généralement, le masque d’injection 50 comprend donc au moins un élément de clippage adapté pour un clippage par un mouvement selon une direction verticale, ou avec une composante verticale importante. Avantageusement, le masque d’injection 50 comprend de plus au moins un appui selon chaque direction longitudinale, transversale et verticale, pour assurer son bon positionnement. Il peut aussi comprendre un ou plusieurs éléments anti-rotation.
La surface fonctionnelle 58 du masque d’extrémité 50 est de préférence de couleur blanche ou claire, pour diffuser au mieux la lumière.
Selon une autre caractéristique de l’invention, le pH du bain contenant la peau tannée à la zéolithe est porté selon un intervalle compris entre 3,5 et 5 avant retannage avec le tannin de gonakié.
Selon un mode préféré de réalisation, le pH optimal dudit bain est compris entre 3,9 et 4,2.
Le cuir wet-white peut avoir fait ou non l‘objet d’une opération préalable de dérayage. Le dérayage est une opération connue de l’état de la technique consistant à égaliser l’épaisseur du cuir par élimination de fins copeaux du côté chair. Le cuir obtenu après retannage a alors acquis une température de rétraction de 100°C. La suite des opérations est similaire à celle d'un tannage de cuir au chrome.
Comme expliqué plus haut, Il est également possible d'opérer d'une seule traite c’est-à-dire de réaliser dans un même foulon les deux opérations. Dans ce cas, on procède successivement au tannage à la zéolithe comme dans le cas précédent, puis dans le même foulon, on procède au tannage végétal sans stade intermédiaire. Là encore, la température de rétraction obtenue est de 100°C. Le cuir obtenu est ensuite travaillé comme dans les cas précédents.
Dans le cadre de la troisième mise en œuvre, on peut procéder au tannage en ajoutant simultanément dans le foulon le produit à base de zéolithe et la gousse de gonakié broyée après avoir picklé la peau de façon à obtenir un pH de 2,6 à 3,5 et de préférence de 2,6 à 2,9. On procède comme pour le procédé de tannage à la zéolithe. Le cuir ainsi obtenu a également une température de rétraction de 100 °C.
Dans le cadre de la troisième mise en œuvre, on peut aussi procéder au tannage en ajoutant dans le foulon un mélange préparé comprenant le produit à base de zéolithe, la gousse de gonakié broyée et le bisulfite, en opérant sur une peau picklée à pH compris entre 2,6 et 2,9. On procède comme pour le procédé de tannage à la zéolithe. Le cuir ainsi obtenu a également une température de rétraction de 100 °C.
Toujours dans le cadre de cette troisième mise en œuvre, on peut également procéder au tannage en mélangeant le produit à base de zéolithe et de gonakié comme décrit dans l’alinéa précédent avec l'acide nécessaire au maintien d'un pH compris entre 2,2 et 3,8 pendant la phase de pénétration des produits pour éviter un pH supérieur à 3,9 causé par l’autobasification de la zéolithe.
On obtient ainsi une composition permettant d'effectuer l'opération de tannage par l'adjonction au cuir picklé d'un seul produit. La température de rétraction du cuir ainsi obtenue est de 100 °C.
Le mélange formulé précédemment peut être ajouté en plusieurs fois de préférence en trois fois afin d'obtenir une température de rétraction de 100°C au bout de quatre à six heures. Il est possible d'ajouter le mélange en deux fois afin d'atteindre une température de rétraction de 100 °C au bout de 16 heures.
Une formulation mono-produit simplifie le procédé en le rendant similaire dans sa pratique à celle du tannage au chrome.
Ainsi, un autre objet de l’invention est constitué par une nouvelle composition de tannage permettant de mettre en œuvre le dit procédé.
Selon une caractéristique de l’invention, ladite composition comprend un mélange de zéolithe et de tannin de gonakié.
Selon une autre caractéristique de l’invention, la composition comprend en outre un acide qui compense la basification durant le tannage.
Sur la figue 3, le corps annulaire 53 comprend une première bride 56 qui s’étend radialement vers l’extérieur et qui est fixée à une deuxième bride 57 de l’arbre de soufflante 32. La première bride 56 comprend une surface aval définie dans un plan perpendiculaire à l’axe longitudinal et qui est complémentaire avec une face amont de la deuxième bride 57. En particulier, le corps annulaire 53 comprend une virole 55 qui s’étend radialement vers l’extérieur depuis une surface externe 58 du corps annulaire 53. La virole 55 comprend la première bride 56 formant son extrémité libre.
Suivant une alternative non représentée, la deuxième bride 57 est portée par un tourillon qui est fixé sur la paroi externe de l’arbre de soufflante 32 grâce à des éléments de fixation adéquats.