INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
De l'alcool benzylique (5,6 ml, 5,8 g, 53,86 mmol) est ajouté goutte à goutte au chlorure d'oxalyle (2 ml, 3 g, 23,77 mmol) à 0 °C. Après agitation à température ambiante (t.a.) pendant 0,5 h, 10 ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés au mélange réactionnel qui s’est solidifié. La réaction est agitée à t.a. pendant 16 h. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/dichlorométhane = 10/1 à 3/1) pour donner le composé 1 sous forme d’un solide blanc. Rendement : 5,8 g (90 %).
A une solution agitée du composé 1 (6,4 g, 23,68 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile sont ajoutés le chlorhydrate de glycinate de benzyle (2,4 g, 11,89 mmol) puis la triméthylamine (1,65 ml, 1,2 g, 11,86 mmol). Le mélange est chauffé à 70 °C pendant 24 h. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/dichlorométhane = 5/1 au dichlorométhane pur) pour donner le produit cible brut sous forme d’une huile incolore contenant une certaine quantité d'alcool benzylique. Ce brut est dissous dans 50 ml de dichlorométhane anhydre puis traité avec du chlorure d'acétyle (2,35 ml, 2,62 g, 33,4 mmol) à t.a. pendant 1 h. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaHCO 3 , séchée sur Na 2 SO 4 anhydre, filtré et évaporé sous vide.
Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (éther de pétrole/dichlorométhane = 5/1 au dichlorométhane pur) pour obtenir le composé (XVIII) sous forme d’un solide blanc. Rendement : 0,9 g (23 %). Les spectres RMN 1 H / 13 C et spectrométrie de masse sont en accord avec la structure attendue.
Exemple 2 -Evaluation de l’effet de la DiEthylOxalylGlycine (DEOG) (composé (II)) sur l’épaisseur des cheveux
Origine des follicules pileux
Les follicules pileux proviennent de biopsies de scalp humains, issues d’opérations de chirurgie esthétique réalisées sur des femmes caucasiennes blanches âgées de 45 à 75 ans.
Dissection des follicules pileux
Les follicules pileux sont disséqués selon la méthode décrite dans les demandes de brevet FR2736721A1 et US5712169A, et seuls les follicules pileux anagènes terminaux et pigmentés sont étudiés.
Culture des follicules pileux in vitro
De préférence, une composition selon l’invention comprend moins de 2,0 % en poids d’huile(s) siliconée(s), en particulier moins de 1,0 % en poids d’huile(s) siliconée(s), de préférence moins de 0,5 % en poids d’huile(s) siliconée(s), par rapport au poids total de la composition, et plus préférentiellement est dénuée d’huile(s) siliconée(s).
Une composition comprenant une teneur limitée en huile(s) siliconée(s) est avantageusement plus naturelle qu’une composition comprenant 2 % en poids ou plus d’huile(s) siliconée(s), par rapport au poids total de la composition, tout en conservant de bonnes propriétés sensorielles.
On entend par « huile hydrocarbonée », une huile contenant principalement des atomes d’hydrogène et de carbone.
Chez l’animal, Eimeria sp. , est responsable de la coccidiose du poulet, dont les conséquences sanitaires et financières sont importantes. La lutte anticoccidienne du poulet repose sur une combinaison comprenant une rotation des antibiotiques, des mesures d’hygiène et des vaccins (« Control of avian coccidiosis : future and present natural alternatives », Quiroz-Castañeda et al., BioMed Research International, 2015). L’efficacité des traitements médicamenteux, notamment des antibiotiques utilisés est à pondérer avec l’émergence de résistances et la forte pression des consommateurs pour des méthodes alternatives plus naturelles. L’aromathérapie, l’homéopathie, la phytothérapie, l’usage de pré- ou probiotiques ont ainsi été proposés. Ces nouvelles méthodes proposent de nouveaux modes d’action complémentaires de renfort de la barrière ou de l’immunité intestinale (« Coccidiose in poultry : anticoccidial products, vaccines and other prevention strategies », Peek et al., Vetenary Quarterly, 2011). En revanche, la prévention de la transmission d’Eimeria sp . ne fait pas encore partie de l’arsenal thérapeutique.
Toxoplasma gondii est le parasite responsable de la toxoplasmose. Le cycle de vie de Toxoplasma gondii comprend une forme classique impliquant un hôte définitif (comme par exemple les félidés domestiques ou sauvages) et un hôte intermédiaire. Les sporozoïtes du parasite, développés au sein des oocystes de matières fécales félines, sont dispersés dans l’environnement, puis ingérés par l’hôte intermédiaire. Au sein du tube intestinal, la forme sporozoïte se modifie en forme d’invasion dite tachyzoïte. Cette phase est rapidement limitée par le système immunitaire, qui contient le parasite sous forme de bradyzoïte (« Lytic Cycle of Toxoplasma gondii : 15 Years Later », Blader et al., Animal Review of Microbiology, 2015). Ainsi, cette infection est en général pauci-symptomatique pour l’immunocompétent. Elle est pourtant la principale infection parasitaire d’origine alimentaire responsable d’hospitalisations (« Foodborne Infections in France », Vaillant et al. Foodborne Pathogens and Disease, 2005). Les manifestations les plus sévères surviennent chez les sujets les plus fragiles, en raison de la réactivation de la forme parasitaire quiescente ou du passage des barrières biologiques de la forme invasive du parasite. Elle est notamment responsable chez l’immunodéprimé infecté par le virus du VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) de la toxoplasmose cérébrale et chez le fœtus de complications oculaires et cérébrales majeures (« Toxoplasmosis Snapshots : Global Status of Toxoplasma Gondii Seroprevalence and Implications for Pregnancy and Congenital Toxoplasmosis », Pappas et al., International Journal of Parasitology, 2009). La transmission materno-fœtale (ou TMF) survient lors de primo-infection maternelle per partum et peut même précéder la grossesse de deux mois.
Le traitement de la toxoplasmose repose sur une association de pyriméthamine et de sulfadiazine, dont la tolérance est souvent mauvaise. D’autres molécules sont disponibles comme par exemple le dapsone, la lindosamie, la clindamycine, l’atovaquone… Elles présentent également un risque d’effets secondaires indésirables et ne sont pas spécifiques de la toxoplasmose, ni du cycle parasitaire (« Human Toxoplasmosis-searching for novel chemotherapeutics », Antezazk et al., Biomedicine & Pharmacotherapy, 2016). Les traitements prophylactiques durant la grossesse sont initiés en cas de séroconversion. Ils comprennent la spiramycine avant 18 semaines d’aménorrhée, ou une combinaison de médicaments au-delà. Malgré tout, le taux de transmission verticale, c’est-à-dire de la mère à l’enfant, reste à 10% (« Systematic review and meta-analysis of the efficiency of anti-Toxoplasma gondii medicines in humans », Wei et al., PLoS ONE, 2015).
À l’heure actuelle, les seules mesures préventives résident dans des précautions alimentaires et une limitation de contact avec les animaux hôtes permanents du parasite. Pourtant, la piste préventive semble une voie complémentaire à proposer devant les complications liées au retard de diagnostic. Or, elle est pour le moment peu exploitée, la recherche se focalisant sur de nouvelles molécules utiles à visée thérapeutique. Les vaccins sont en cours d’essai chez l’animal, visant notamment l’expression protéique de molécules d’adhésion (« Immune response and protective effect against chronic Toxoplasma gondii infection induced by vaccination with DNA vaccine encoding Profilin », Gao et al, BMC Infectious Diseases, 2018).
Les nouvelles pistes pharmacologiques antitoxoplasmiques sont le plus souvent des molécules de synthèse visant la machinerie intracellulaire (par exemple le réticulum endoplasmique, les mitochondries, l’apicoplaste), la membrane cellulaire, le micronème ou l’extrémité apicale. Pour le seul Toxoplasma gondii , près de 40 sites d’action différents sont testés (« A systematic review of in vitro and in vivo activities of anti-toxoplasma drugs and compounds », Montazeri et al., Frontiers in Microbiology, 2017).
La phase d’invasion de Toxoplasma gondii est un phénomène relativement conservé au sein du phylum Apicomplexa . En effet, ces protozoaires intracellulaires obligatoires présentent un mode de locomotion unique qui leur permet de franchir des barrières biologiques non permissives et de pénétrer activement dans leurs cellules hôtes. Cette motilité conditionne leur survie et est assurée par un complexe apical sécrétant des molécules reliées à un système d’actine et myosine qui vont reconnaitre des molécules exprimées par la cellule hôte telles que les glycosaminoglycanes sulfatés (GAGs). Les glycosaminoglycanes (GAG) sont des polysaccharides linéaires complexes exprimés dans les compartiments intracellulaires, à la surface des cellules et dans l'environnement extracellulaire où elles interagissent avec diverses molécules pour réguler de nombreux processus cellulaires impliqués dans la santé et la maladie. Les parasites utilisent les GAG à pratiquement tous les principaux points d'entrée pour favoriser leur attachement et leur invasion des cellules hôtes, leur déplacement d'une cellule à l'autre et pour se protéger des attaques immunitaires.
En d’autres termes, le phénomène de glissement permet au parasite de traverser les barrières biologiques et d’atteindre les tissus cibles. Il est suivi d’une phase d’attachement passant également par la reconnaissance de GAGs (« Toxoplasma gondii uses sulfated proteoglycans for substrate and host cell attachment », Carruthers et al. Infection and Immunity, 2000). Les protéines du parasite impliquées dans les interactions avec les GAGs des cellules hôtes sont respectivement les micronèmes (par exemple MIC1 et 2) (« Toxoplasma gondii : microneme protein MIC 2 », Brossier et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2005), sécrétés lors de la phase de glissement au niveau de la partie apicale du parasite, et les antigènes de surface présents sur l’ensemble de la surface du parasite (par exemple SAG1, « Surface Antigen 1 ») pour l’étape d’attachement. Ces familles de molécules d’adhésion sont différentes selon le parasite, mais s’avèrent des cibles thérapeutiques stratégiques préventives dans la lutte antiparasitaire du phylum Apicomplexa (« Toxoplasma gondii uses sulfated proteoglycans for substrate and host cell attachment », Carruthers et al. Infection and Immunity, 2000). En effet, les mécanismes impliqués dans la motilité des Apicomplexes, leur attachement et leur invasion de la cellule hôte sont en grande partie conservés à travers les membres du phylum.
Il existe donc un besoin d’une nouvelle solution thérapeutique pour empêcher, ou pour le moins réduire, une infection induite par des parasites appartenant à l’embranchement des Apicomplexes. Notamment, il existe un besoin d’une nouvelle solution thérapeutique dont les effets secondaires indésirables sont réduits par rapport au traitements actuels.
3. Objectifs de l’invention L’invention a notamment pour objectif de pallier aux inconvénients de l’art antérieur et de proposer une alternative thérapeutique à l’utilisation des composés médicamenteux actuels dans le traitement d’une infection par les parasites du phylum Apicomplexa .
Plus précisément, l’invention a pour objectif, dans au moins un mode de réalisation, de fournir une composition permettant de prévenir et/ou d’éliminer, ou à tout le moins réduire davantage, les infections par les parasites du phylum Apicomplexa , et notamment les infections par Toxoplasma gondii .
Un autre objectif de l’invention, dans au moins un mode de réalisation, est de fournir une composition permettant de prévenir et/ou d’éliminer, ou à tout le moins de réduire, les infections par Toxoplasma gondii , tout en améliorant la tolérance au traitement, c’est-à-dire en limitant les effets secondaire indésirables liés à la prise d’un traitement anti-infectieux.
4. Exposé de l’invention Ces objectifs, ainsi que d’autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à l’aide d’une composition pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention d’une infection parasitaire causée par un parasite appartenant au phylum Apicomplexa. Cette composition comprend un extrait obtenu à partir d’une microalgue rouge appartenant à l’espèce Porphyridium sp , ledit extrait comprenant des exopolysaccharides obtenus à partir de cette microalgue rouge.
L’invention propose ainsi une approche tout-à-fait nouvelle et inventive pour traiter et/ou prévenir une infection parasitaire qui consiste à utiliser des molécules issues de la biodiversité marine pour mimer les GAGs des cellules hôtes reconnues par le parasite et ainsi empêcher ou pour le moins limiter leur infection par ce dernier.
Contrairement à l’art antérieur (« Dual and Antagonic therapeutic effects of sulfated glycans », Pomin et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016), qui ne considère que des molécules, parfois impures, d’origine animale, comme source de molécules mimant les GAGs (comme par exemple le kératane sulfate, l’héparane sulfate ou le chondroïtine sulfate), l’invention propose d’exploiter les ressources marines pour renforcer l’arsenal thérapeutique antiparasitaire, et en particulier les microalgues rouges qui sont intéressantes à plusieurs points de vue.
En effet, les microalgues rouges présentent un double avantage permettant d’envisager leur exploitation pharmaceutique à destination de sujet fragiles : une structure moléculaire plus régulière que les macroalgues, assurant ainsi un produit de composition stable (« Marine medicinal glycomics », Pomin et al., Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2014) ; et une culture en photobioréacteur stérile. Il convient de noter que les différentes espèces de microalgues produisent des types différents de polysaccharides. En particulier, les microalgues rouges ne produisent pas de polysaccharides fibrillaires, mais des exopolysaccharides qui forment un mucilage de protection et encapsulent les cellules. Ce mucilage comprend une fraction d’exopolysaccharides (EPS) soluble dans le milieu, alors que 50 à 70% du polymère produit par la microalgue reste autour de la cellule pour former un mucilage qui encapsule cette dernière. Ces exopolysaccharides (EPS) solubles correspondent à la partie extraite et purifiée après mise en culture des microalgues (« Separation and fractionation of exopolysaccharides from Porphyridium cruentum », Patel et al., Bioresource Technology, 2013).
En particulier, l’invention propose d’utiliser, comme souche productrice d’exopolysaccharides sulfatés, une microalgue rouge particulière, Porphyridium sp , dont le potentiel d’activité « GAG mimétique » n’a pas encore été exploré. Un avantage de cette algue rouge et, en particulier, de la souche Porphyridium cruentum est qu’elle est considérée comme conforme aux normes de sécurité définies par les autorités européennes. Ses EPS, composés majoritairement de xylose, galactose, glucose, acide glucuronique et rhamnose, ne sont aujourd’hui exploités que par l’industrie cosmétique pour leurs propriétés rhéologiques (« Red microalgal cell-wall polysaccharides : biotechnological aspects », Arad et al., Current Opinion in Biotechnology, 2010 ; « Superior biolubricant from a species of red microalgal », Arad et al, Langmuir, 2006 ; « Bioactivity and Applications of sulphated polysaccharides from marine microalgae », Jesus de Raposo et al., Marine Drugs, 2013).
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention comprend : i) du peroxyde d’hydrogène ; ii) un ou plusieurs composés choisis parmi les carbonates, les bicarbonates et leurs mélanges; iii) un ou plusieurs silicates ; iv) un ou plusieurs composés iv) tels que définis précédemment.
De préférence, une composition selon l’invention peut comprendre au moins une huile hydrocarbonée non volatile choisie parmi les éthers de synthèse ayant de 10 à 40 atomes de carbone, comme le dicaprylyl ether, les carbonates, tel que le dicaprylyl carbonate, les triglycérides d’acides gras, en particulier saturés tel que le caprylic/capric triglycéride, les alcools gras liquides à température ambiante à chaîne carbonée ramifiée et/ou insaturée ayant de 12 à 26 atomes de carbone, comme le 2-octyldodécanol, les mélanges d’alcanes linéaires ou ramifiés, de préférence d’origine végétale, tels que les mélanges d’alcanes ramifiés en C 15 -C 19 , les esters de formule R 1 COOR 2 dans laquelle R 1 représente le reste d’un acide gras linéaire ou ramifié comportant de 4 à 40 atomes de carbone et R 2 représente une chaîne hydrocarbonée notamment ramifiée contenant de 4 à 40 atomes de carbone, R 1 et R 2 étant tels que R 1 + R 2 soit supérieur ou égal à 18, tel que l’isoamyl laurate, et leurs mélanges.
Plus préférentiellement, une composition selon l’invention peut comprendre au moins une huile hydrocarbonée non volatile choisie parmi les éthers de synthèse ayant de 10 à 40 atomes de carbone, comme le dicaprylyl ether, les triglycérides d’acides gras, en particulier saturés tel que le caprylic/capric triglycéride, les mélanges d’alcanes linéaires ou ramifiés, de préférence d’origine végétale, tels que les mélanges d’alcanes ramifiés en C 15 -C 19 , et leurs mélanges.
En particulier, de telles huiles hydrocarbonées non volatiles peuvent être présentes dans une composition selon l’invention en une teneur allant de 6,0 % à 25,0 % en poids, de préférence de 12,0 % à 20,0 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
A titre de corps gras, une composition selon l’invention peut comprendre de préférence au moins une cire végétale, en particulier de la cire de Carnauba, telle que celle commercialisée sous la dénomination CERAUBA TI BIO par la Société Baerlocher.
A titre de corps gras, une composition selon l’invention peut comprendre au moins un beurre, en particulier un beurre végétal.
De préférence, une composition selon l’invention comprend une phase grasse contenant au moins un corps gras.
De façon préférée, la teneur en phase grasse est comprise entre 5,0 % et 50 % en poids, en particulier entre 10 % et 30 % en poids, et de préférence entre 12 % et 25 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Une eau convenant à l’invention peut être une eau florale, telle que l’eau de bleuet et/ou une eau minérale telle que l’eau de VITTEL, l’eau de LUCAS ou l’eau de LA ROCHE POSAY et/ou une eau thermale.
Propane-1,3-diol La composition cosmétique A mise en œuvre dans le procédé selon l’invention comprend du propane-1,3-diol.
La teneur totale en propane-1,3-diol, présent dans la composition cosmétique A mise en œuvre dans le procédé de l’invention, est supérieure ou égale à 3% en poids, par rapport au poids total de la composition cosmétique A. De préférence, la teneur totale en en propane-1,3-diol, présent dans la composition cosmétique A, va de 3 à 15% en poids, plus préférentiellement de 4 à 10% en poids, plus préférentiellement encore de 4 à 7% en poids, par rapport au poids total de la composition cosmétique A.
Agent alcalin La composition cosmétique A et la composition colorante B mises en œuvre dans le procédé selon l’invention comprennent un ou plusieurs agent(s) alcalin(s).
Le ou les agents alcalins sont de préférence choisis parmi les alcanolamines tels que la monoéthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine ; l’ammoniaque, les carbonates ou les bicarbonates tels que l’(hydrogéno)carbonate de sodium et l’(hydrogéno)carbonate de potassium, les silicates ou métasilicates de métaux alcalins ou alcalino terreux tels que le métasilicate de sodium et leurs mélanges, plus préférentiellement parmi l’ammoniaque et les alcanolamines, mieux parmi les alcanolamines, mieux encore l’agent alcalin est la monoéthanolamine.
DIPROPYLENE GLYCOL La composition conforme à l’invention comprend le dipropylène glycol.
Selon un mode de réalisation particulier, le dipropylène glycol est présent dans la composition de la présente invention en quantité comprise entre 0,1 et 99 %, notamment entre 0,5 et 50 %, de préférence entre 1 et 25 %, et encore plus préférentiellement entre 1 et 10 %, par exemple entre 1 et 5 % en poids du poids total de la composition.
POLYMERE ACRYLIQUE ADDITIONNEL Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la composition comprend au moins un polymère comprenant des unités monomériques de formules (A) et (B) définies ci-dessous : [formule A] [formule B] dans lesquelles : R1, indépendamment l’un de l’autre est choisi parmi les radicaux alkyle ou alkylène, et au moins 60 % en poids des groupes R1 sont des radicaux choisis parmi les radicaux stéaryle et béhényle, le pourcentage en poids se rapportant à la somme de tous les groupes R1 présents dans le polymère, et le ratio pondéral de la somme de toutes les unités acrylate d’hydroxyéthyle sur la somme de toutes les unités acrylates portant le groupe R1 va de 1 :30 à 1 : 1 , et la somme du total des unités A et B est d’au moins 95 % en poids du poids total du polymère.
De préférence, R1 consiste en des radicaux alkyle, de préférence en des radicaux alkyle en C16-C22 , et plus préférentiellement en des radicaux stéaryle (en C18) ou en des radicaux béhényle (en C22).
De préférence, au moins 70 % en poids des groupes R1 sont des radicaux stéaryle ou béhényle, de préférentiellement au moins 80 % en poids, plus préférentiellement au moins 90 % en poids.
Selon un mode de réalisation préféré, tous les groupes R1 sont des radicaux béhényle.
Selon un autre mode de réalisation préféré, tous les groupes R1 sont des radicaux stéaryle.
De préférence, ledit ratio pondéral va de 1:15 à 1:1, préférentiellement va de 1:10 à 1:4.
Avantageusement, les unités polymériques présentes dans le polymère consistent en les unités (A) et (B) décrites précédemment.
Le polymère a un poids moléculaire moyen en nombre Mn allant de 2 000 à 9 000 g/mol, de préférence allant de 5 000 à 9000 g/mol. Le poids moléculaire moyen en nombre peut être mesuré avec la méthode de chromatographie par perméation de gel, par exemple selon la méthode décrite dans l’exemple ci-après.
De préférence, le polymère a une température de fusion allant de 40 °C à 70 °C, et préférentiellement allant de 45 °C à 67 °C. La température de fusion est mesurée par calorimétrie différentielle à balayage (ou DSC : Differential Scanning Calorimetry), par exemple selon la méthode décrite dans l’exemple ci-après.
Selon un premier mode de réalisation, lorsque le polymère est tel qu’au moins 60 % en poids des groupes R1 sont des radicaux stéaryle, alors le polymère a de préférence un point de fusion allant de 40 à 60 °C, et préférentiellement allant de 45 à 55 °C.
Selon un deuxième mode de réalisation, lorsque le polymère est tel qu’au moins 60 % en poids des groupes R1 sont des radicaux béhényle, alors le polymère a une température de fusion allant de 60 °C à 70 °C, et préférentiellement allant de 63 °C à 67 °C.
Le polymère utilisé selon l’invention peut être préparé par polymérisation de monomère de formule : CH2=CH-COO-R1, R1 ayant la signification décrite précédemment, et d’acrylate de 2-hydroxyéthyle.
La polymérisation peut être conduite selon les méthodes connues, telle que polymérisation en solution ou en émulsion.
La polymérisation est par exemple décrite dans le document US 2007/0264204.
On peut citer également les mélanges d’alcanes linéaires ou ramifiés, de préférence d’origine végétale, suivants : - un mélange d’alcanes ramifiés en C 15 -C 1 9 , par exemple celui qui est commercialisé par la société SEPPIC sous la dénomination EMOGREEN® L15 ; et - un mélange d’alcanes linéaires et/ou ramifiés en C 15 -C 19 , par exemple celui qui est commercialisé par la société S eppic sous la dénomination E mogreen ® L19.
En particulier, de telles huiles hydrocarbonées peuvent être présentent dans une composition selon l’invention en une teneur allant de 1,0 % à 20,0 % en poids, de préférence de 2,0 % à 15,0 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Une particule sous forme de « bâtonnet » possède une forme cylindrique pleine et sa longueur L est supérieure à son diamètre d , ou possède une forme de prisme dont la base est polygonale pleine, de préférence triangulaire ou hexagonale, et le diamètre d du cercle circonscrit à cette base polygonale est inférieur à la longueur L du prisme.