INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
COMPOSÉS PEPTIDIQUES CYCLIQUES AGONISTES DU RÉCEPTEUR KISS1R ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES La présente invention s’inscrit dans le domaine de l’amélioration de la fertilité chez les mammifères.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un composé peptidique agoniste du récepteur KISS1R apte à améliorer cette fertilité, ainsi que l’utilisation d’un tel composé en tant que médicament, notamment pour améliorer la fertilité chez les mammifères, et une composition vétérinaire et/ou pharmaceutique le contenant.
Le composé peptidique selon l’invention trouve notamment application aussi bien dans le domaine de l’élevage que dans celui de la thérapie humaine.
On entend dans la présente description, par amélioration de la fertilité, aussi bien le traitement de la stérilité, en particulier chez l’humain, que la stimulation et l’amélioration de la maîtrise de la reproduction, notamment l’induction et la synchronisation de l’ovulation chez les mammifères femelles, en particulier pour la reprise de la cyclicité post-partum, et la stimulation de la sécrétion de testostérone chez les mammifères mâles.
Dans le domaine de l’élevage, la maîtrise de la reproduction est un enjeu important, en vue d’optimiser la production des produits, tels que la viande, le lait ou ses dérivés, tout au long de l’année. Par exemple, l’élevage ovin et caprin est soumis à de fortes variations saisonnières de productivité, du fait de la saisonnalité de la reproduction et du déroulement de la lactation. Les méthodes utilisées à l’heure actuelle pour induire l’ovulation à tout moment de la contre-saison et/ou pour synchroniser l’ovulation à l’intérieur des troupeaux s’appuient sur l’utilisation d’hormones stéroïdiennes, telles que la progestérone ou l’œstradiol, de la prostaglandine F2α (PGF2α) et de la PMSG (pour l’anglais Pregnant Mare Serum Gonadotropin, gonadotrophine chorionique équine). Ces méthodes ne permettent cependant pas une maîtrise complète de l’ovulation. En outre, les hormones de type œstrogènes mises en œuvre sont des polluants qui ne sont pas facilement dégradés, qui s’accumulent dans la terre et les eaux, et qui présentent une menace pour la santé humaine. Le traitement des animaux par de telles hormones présente également des contraintes importantes pour les éleveurs, qui sont obligés de respecter un cahier des charges très strict. A titre d’exemple, les méthodes utilisées à l’heure actuelle pour induire l’ovulation chez la brebis prévoient l’implantation pendant 12 à 14 jours d’une éponge vaginale contenant de la progestérone, combinée avec un co-traitement par une injection intramusculaire de PMSG au moment du retrait de l’éponge. De même, chez le bovin, un injection de PGF2α doit être conduite 6 jours après l’implantation vaginale d’un dispositif contenant de la progestérone, qui doit être suivie le lendemain du retrait de ce dispositif vaginal. De tels traitements s’avèrent contraignants à mettre en œuvre.
En clinique humaine, les traitements disponibles à l’heure actuelle pour la procréation médicale assistée présentent quant à eux certains effets secondaires non souhaitables, tels qu’une hyperstimulation ovarienne. Ces traitements utilisent également des hormones pour induire l’ovulation, et agissent donc soit au niveau de l’hypophyse, soit au niveau des gonades. Il en est de même pour les traitements destinés à soigner l’aménorrhée hypothalamique ou les pubertés retardées.
Des traitements alternatifs ont ainsi été recherchés par l’art antérieur, qui mettent en œuvre des molécules non stéroïdiennes capables de déclencher / synchroniser l’ovulation tant chez les ruminants, de sorte à pouvoir programmer leur reproduction et leur production laitière tout au long de l’année, améliorer les rendements de l’insémination artificielle, optimiser la rentabilité des troupeaux, réduire les problèmes d’infertilité dans les troupeaux, etc., que chez les humains, pour induire la libération des gonadotrophines de façon plus naturelle que les traitements hormonaux actuels, en réduisant ainsi les risques de syndrome d’hyperstimulation ovarienne.
Le système de neurotransmission formé par un récepteur, le KISS1R, également nommé KISS1 receptor, ou GPR54 (N° d’accession GenBank, pour le récepteur humain : NM_032551.4, GI:189163516), et ses ligands endogènes, nommés kisspeptides (ou kisspeptines), issus du clivage d’un peptide précurseur, le KISS1 (N° d’accession GenBank, pour le peptide humain : NM_002256.3, GI:116829963 ; NP_002247.3, GI:116829964 ; pour le peptide murin : AB666166.1, GI:384367966 ; BAM11250.1, GI:384367967 ; pour le peptide ovin : AFW03832.1, GI:411100741), qui sont des neurotransmetteurs présentant la capacité de stimuler le récepteur KISS1R (Kotani et al., 2011, J. Biol. Chem. 276(37): 34631-34636) a notamment formé la base d’un axe de recherche visant à atteindre ces objectifs.
Dans la présente description, l’abréviation KISS1R sera utilisée pour désigner tant le récepteur humain que le récepteur des autres espèces (indiqué par l’abréviation Kiss1r dans la nomenclature officielle). Une liste complète des synonymes utilisés pour désigner le KISS1R est notamment disponible sur le site internet de l’IUPHAR.
Le kisspeptide (également nommé kisspeptine) essentiellement responsable de l’activité biologique de stimulation du KISS1R est le décapeptide nommé kisspeptine-10, ou KP10. On connait notamment les séquences de la kisspeptine-10 dérivée de la souris (mKP10, Mus musculus , de séquence : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH 2 (SEQ ID No : 1) dans laquelle l’extrémité C-terminale est modifiée par amidation) et de la kisspeptine-10 dérivée de l’humain (hKP10, Homo sapiens , de séquence : Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH 2 (SEQ ID No : 2) dans laquelle l’extrémité C-terminale est également modifiée par amidation). La kisspeptine-10 dérivée de la brebis est notamment identique à la mKP10.
L’activation du KISS1R par ces ligands, et plus particulièrement par la KP10, induit un effet stimulateur très puissant sur la libération des hormones LH et FSH chez les mammifères, cet effet résultant d’une augmentation de la sécrétion de la GnRH (pour l’anglais Gonadotropin Releasing Hormone, hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires) (Caraty et Franceschini, 2008, Reprod. Dom. Anim. (Suppl. 2) : 172-178). Il a notamment été montré que la KP10, administrée aux brebis par voie intraveineuse en fin de phase folliculaire, est capable d’induire un pic de l’hormone lutéinisante (LH) qui est suivi, 21 heures plus tard, par des ovulations synchronisées à l’heure près (Caraty et al., 2007, Endocrin. 148(11): 5258-5267). Il a également été démontré que pendant la période de repos sexuel (anœstrus saisonnier), une infusion prolongée de KP10 est capable de réactiver l’axe gonadotrope et d’induire l’ovulation (Sébert et al., 2010, Domest. Anim. Endocrinol. 38(4): 289-298). Ces résultats ont ainsi démontré la faisabilité d’une maîtrise de l’ovulation des animaux d’élevage grâce à la stimulation du système KISS1R/KP10. Le KISS1R humain et celui de la brebis présentent en outre un très haut degré d’homologie, avec plus de 60 % d’identité, et les kisspeptides (ou kisspeptines) montrent une activité in vivo similaire chez les primates et les brebis (Seminara et al., 2006, Endocrinology 147(5): 2122-2126 ; Caraty et al., 2007, précitée), ce qui permet d’envisager une application en thérapie humaine.
Par rapport aux hormones stéroïdiennes, la KP10 présente notamment les avantages d’être très rapidement éliminée de l’organisme et facilement détruite dans le milieu naturel, pour ne laisser que des acides aminés comme résidus. Par ailleurs, elle présente un mécanisme d’action, résultant en un déclenchement de la sécrétion de l’hormone LH nécessaire à l’induction de l’ovulation, qui est complètement différent de celui des traitements actuels, et qui permet une action plus localisée et fine en évitant les effets secondaires indésirables.
Cependant, la KP10 étant rapidement dégradée et excrétée par l’organisme, elle présente une durée d’action limitée.
Il a donc été recherché par l’art antérieur à développer des composés dérivés de la KP10 qui présentent une durée d’action prolongée et maîtrisée dans l’organisme, tout en conservant des propriétés de dégradabilité dans l’environnement similaires à celles de la KP10.
Un tel élément allongé obtenu par le dispositif selon l’invention présente de nombreux avantages. L’élément allongé est ainsi non consolidé et donc peut être facilement cintré à froid afin de lui donner une forme particulière non rectiligne. L’élément allongé peut être consolidé ensuite, par exemple, en le transformant dans un outillage compatible.
Les rubans sont déposés vers le guide avec un angle strictement supérieur à -90° par rapport à la direction X d’avancement de l’élément textile et strictement inférieur à 90° par rapport à la direction X d’avancement de l’élément textile.
Au sens de l’invention, un ruban est dit textile et comprend donc des fibres, par exemple des fibres de carbone unidirectionnelle, il s’agit alors de fibres sèches. Un ruban compatible avec l’invention est apte à s’enrouler autour du guide et comprend une structure suffisamment rigide pour rester enroulé autour du guide.
Un ruban compatible avec l’invention peut également être constitué de plastique, céramique, métal, papier ou mélanges de ces matières sans être exhaustif. Un ruban compatible avec l’invention est ainsi défini comme toute matière apte à se former autour d’un guide et résistant aux efforts inhérents au dispositif selon l’invention.
Selon une forme de réalisation particulière, un ruban peut comprendre en outre une matrice destinée à se solidifier rapidement et un élément allongé textile consolidé peut être obtenu avec le dispositif de l’invention.
Selon une caractéristique de l’invention, chaque module comprend des moyens d’alimentation indépendants. Ainsi, chaque module peut distribuer des rubans de nature différente. La nature et les dimensions des rubans peuvent être différents d’une couche à l’autre.
Selon une autre caractéristique de l’invention, le guide longitudinal principal comprend une section sensiblement circulaire ou polygonale ou encore de forme libre. L’élément allongé obtenu peut ainsi avoir la forme d’un tube ou peut être de forme plus complexe selon l’utilisation.
Selon encore une autre caractéristique de l’invention, les moyens d’alimentation comprennent au moins un distributeur de ruban disposé autour de la couronne d’alimentation. La mise en œuvre de distributeur de ruban permet un stockage et une distribution facilités des rubans vers le guide principal, le ou les distributeurs tournant autour du guide selon la vitesse de rotation de la couronne d’alimentation.
Selon une forme de réalisation de l’invention, les distributeurs de ruban comprennent des moyens de pivotement sur la couronne d’alimentation. La mise en œuvre de moyens de pivotement permet d’orienter la distribution des rubans vers le guide et ainsi de choisir un angle entre -90° et 90° entre le ruban et le guide. Tous les rubans d’un même module ont sensiblement le même angle avec le guide.
Selon une autre forme de réalisation de l’invention, les distributeurs de ruban comprennent au moins une guillotine apte à couper au moins un ruban en sortie d’un distributeur et un élément motorisé apte à amener le ruban vers le guide.
Selon une autre forme de réalisation de l’invention, les distributeurs de ruban comprennent des moyens de soudure, par exemple des moyens de soudure par ultrasons, aptes à souder un ruban sur une couche présente ou couche supérieure. D’autres moyens de soudure compatibles avec la nature des rubans utilisés sont possibles dans le cadre de l’invention. Lorsque le diamètre, ou la section s’il ne s’agit pas d’un tube, de l’élément allongé varie, il est intéressant d’ajouter ou d’enlever un ou plusieurs rubans, ce qui est possible dans le cadre de l’invention grâce à la mise en œuvre de guillotine et/ou de moyens de soudure.
Selon une forme de réalisation de l’invention, le dispositif comprend en outre dispositif d’aide au tirage apte à guider les rubans du ou des modules.
L’utilisation d’un dispositif d’aide au tirage permet de faciliter le glissement des différentes couches de ruban le long du guide principal. Un exemple de réalisation de dispositif d’aide au tirage peut être un système d’au moins un rouleau disposé en aval du dernier module selon la direction X. Ce ou ces rouleaux exercent une pression suffisante pour entraîner le glissement des couches de ruban sur le guide principal. Selon la nature des rubans, ce dispositif d’aide peut être retiré au cours de la fabrication de l’élément textile qui par sa rigidité peut avancer seul sur le guide. Selon d’autres formes de réalisation, la nature des rubans ne nécessite pas d’aide au tirage.
Selon une variante de réalisation de l’invention, le dispositif comprend en outre un guide longitudinal secondaire de diamètre ou de section supérieur au diamètre ou à la section s’il ne s’agit pas d’un tube, du guide principal et apte à translater sur le guide principal. Lorsque le dispositif est en fonctionnement, la mise en œuvre d’un guide secondaire de diamètre ou de section supérieur permet d’augmenter le diamètre, ou la section s’il ne s’agit pas d’un tube, de l’élément allongé, les rubans étant déposés sur le guide secondaire.
L’invention concerne également un procédé de fabrication d’un élément allongé textile et non consolidé comprenant les étapes suivantes : - Mise en œuvre des moyens d’alimentation sur chacun des modules du dispositif selon l’invention, lesdits moyens d’alimentation comprenant des rubans choisis, - Paramétrage de la vitesse d’avancée V1 et de la vitesse de rotation V2 de chacun des modules et mise en route de chaque module, - Découpe de l’élément allongé et/ou épuisement des rubans, et - Récupération de l’élément allongé obtenu.
La vitesse d’avancée V1 correspond à la vitesse d’avancée de l’élément textile sur le guide principal. La vitesse d’avancée V1 est donc sensiblement la même pour chacun des modules. La vitesse d’avancée V1 et la vitesse de rotation V2 de chaque module sont liées, d’une part, à l’angle défini entre le ou les rubans alimenté par chacun des modules et leur vitesse d’alimentation.
Dans la suite de la description, sauf indication contraire, on appelle distribution, ou répartition, de champ scalaire (électrique ou magnétique) A, par exemple, l'objet mathématique A qui à chaque point d'un plan ou d'un volume associe une valeur complexe correspondante représentative du champ électromagnétique en ce point, et notamment de la phase en ce point. A titre d'exemple, une définition d'un champ scalaire est donnée dans le chapitre 3 de la seconde édition du livre de Joseph W. Goodman intitulé "Introduction to Fourier Optics", notamment en relation avec l'équation 3-9 de ce chapitre. Une telle distribution peut notamment être représentée sous forme matricielle. Par exemple, une distribution peut être représentée sous la forme d'une matrice dont l'une des dimensions est égale à 1, chaque valeur de la matrice étant alors, par exemple, égale à la valeur de la distribution en un point correspondant du plan de la distribution.
En outre, dans la suite de la description, sauf indication contraire, un modulateur spatial de lumière est approximé par un plan infiniment fin. Dans une telle approximation, l'action du modulateur spatial de lumière est décrite par une fonction de transfert entre une première distribution Ain reçue par le modulateur et une deuxième distribution Aout fournie par le modulateur, telle que Aout est égale à la fonction de transfert appliquée à la distribution Ain, par exemple telle que Aout est égale au produit de la distribution Ain par la fonction de transfert.
Dans la suite de la description, un premier élément d'un système optique est dit en amont, respectivement en aval, d'un deuxième élément du système optique, lorsque de la lumière propagée par le système optique atteint le premier élément, respectivement le deuxième élément, avant le deuxième élément, respectivement le premier élément.
Dans la suite de la description, sauf indication contraire, l'expression "distribution cible" désigne à la fois une distribution que l'on souhaite fournir avec un système optique, c’est-à-dire une distribution cible théorique, et la distribution effectivement fournie par ce système optique, c’est-à-dire une distribution cible pratique. Par rapport à la distribution cible théorique, la distribution cible pratique comprend, par exemple, un signal utile conforme à la distribution cible théorique, c’est-à-dire qui respecte cette distribution cible théorique, et un signal parasite, c’est-à-dire un signal non désiré qui ne respecte pas cette distribution cible théorique. Dans la distribution cible fournie par le système, on peut alors, par exemple, définir un rapport signal sur bruit, égal au ratio du signal utile de la distribution cible fournie sur le signal parasite de la distribution cible fournie.
Dans les systèmes connus de modulation de front d'onde, les modulateurs de front d'onde commandables de type pixelisé permettent d'introduire des déphasages avec une plus grande résolution spatiale que ce que permettent les modulateurs de front d'onde commandables de type continu. Toutefois, ces modulateurs de type pixelisés ne sont pas en mesure de moduler toute la lumière qu'ils reçoivent, et fournissent donc une composante fixe non commandable qui comprend par exemple un ordre 0 de diffraction. Dans ces systèmes connus de modulation de front d'onde, la composante fixe non commandable résulte en un signal parasite dans la distribution de champ cible fournie en sortie de ces systèmes.
Il a été proposé de diffuser ce signal parasite dans la distribution cible fournie par le système de modulation de front d'onde en introduisant des aberrations optiques sur la composante fixe non commandable fournie par un modulateur de type pixélisé. Il a également été proposé de supprimer ce signal parasite en déviant, en absorbant ou en stoppant la composante fixe non commandable pour qu'elle ne participe pas à la distribution de champ cible fournie par le système de modulation de front d'onde.
Toutefois, cela implique que la puissance lumineuse transportée par la composante fixe non commandable est perdue puisqu'elle ne participe pas au signal utile de la distribution fournie. Cette puissance lumineuse transportée par la composante fixe peut même être destructrice lorsqu'elle est trop importante.
La présente description propose un système de modulation de front d'onde comprenant un modulateur de front d'onde commandable de type pixelisé et un modulateur de front d'onde commandable de type continu. Ces deux modulateurs sont configurés, par exemple par l'intermédiaire des signaux de commande qu'ils reçoivent, de sorte qu'une composante fixe non commandable par le modulateur de type pixelisé contribue au signal utile d'une distribution cible fournie par le système, ou dit autrement, que le signal utile de la distribution cible fournie par le système comprenne la composante non commandable fournie par le modulateur de type pixelisé. Ce fonctionnement est rendu possible par l'association du modulateur commandable de type continu au modulateur commandable de type pixelisé.
En outre, une telle configuration permet de bénéficier simultanément de la résolution du modulateur de type pixelisé, plus grande que celle du modulateur de type continu, et de l'amplitude de déflection du modulateur de type continu, plus grande que celle du modulateur de type pixelisé.
La représente, de manière schématique, un exemple de mode de réalisation d'un tel système de modulation de front d'onde, référencé 1 en .
Le système 1 comprend un premier modulateur spatial de lumière 2 et un deuxième modulateur spatial de lumière 3. Chacun des modulateurs 2 et 3 est commandable. Par exemple, le système 1 comprend un circuit de commande CTRL configuré pour fournir des signaux de commande aux modulateurs 2 et 3.
Dans le système 1, le modulateur 2 est disposé en amont du modulateur 3. Dit autrement, le système 1 est configuré pour que de la lumière atteignant le modulateur 2 soit modulée par le modulateur 2 avant d'être fournie au modulateur 3.
L'un des modulateurs 2 et 3 est de type pixelisé, l'autre étant de type continu. De préférence, comme cela est représenté en , le modulateur 2 est de type pixelisé, le modulateur 3 étant alors de type continu.
Les modulateurs 2 et 3 sont configurés, par exemple via les signaux de commande qu'ils reçoivent du circuit CTRL, pour fournir une distribution de champ cible A2out. La distribution A2out est fournie par le modulateur 3, ou, dit autrement, est la distribution de sortie du modulateur 3.
Dans le présent système 1, les modulateurs 2 et 3 sont plus particulièrement configurés pour que la distribution A2out comprenne une composante commandable par les modulateurs 2 et 3, c’est-à-dire une composante déterminée par la commande appliquée au modulateur 2 et par la commande appliquée au modulateur 3, et une composante commandable uniquement par le modulateur 3. La composante commandable uniquement par le modulateur 3 de type continu est indépendante de la commande appliquée au modulateur 2 de type pixelisé. En outre, les modulateurs 2 et 3 sont configurés pour que, dans la distribution A2out, la composante commandable uniquement par le modulateur 3 de type continu participe au signal utile de la distribution cible A2out. Dit autrement, cette composante commandable uniquement par le modulateur 3 de type continu ne contribue pas au signal parasite de la distribution A2out. Dit encore autrement, le signal utile de la distribution A2out comprend la composante de la distribution A2out qui est uniquement commandable par le modulateur 3 de type continu.
Le modulateur 2 de type pixelisé fournit une distribution de champ A1out. Du fait que le modulateur 2 est de type pixelisé, la distribution de champ A1out comprend une composante commandable par le modulateur 2 et une composante fixe non commandable par ce même modulateur 2, c’est-à-dire une composante fixe indépendante de la commande appliquée au modulateur 2. Cette composante fixe non commandable est déterminée par la mise en œuvre du modulateur 2. La composante fixe non commandable de la distribution de champ A1out détermine, avec la commande appliquée au modulateur 3, la composante de la distribution A2out qui est commandable uniquement par le modulateur 3. En outre, la composante commandable de la distribution A1out détermine, avec la commande appliquée au modulateur 3, la composante de la distribution A2out qui est commandable par les deux modulateurs 2 et 3.
Le modulateur 2 reçoit une distribution de champ A1in. A titre d'exemple, la distribution A1in correspond à un faisceau lumineux à front d'onde plan, monochromatique et cohérent. Toutefois, dans d'autres exemples, la distribution A1in correspond à un faisceau lumineux ayant subi une mise en forme préalable, par exemple, un faisceau lumineux ayant déjà subi une modulation de front d'onde.
Le modulateur 2 est configuré pour fournir la distribution A1out à partir de la distribution A1in. Par exemple, dans le cas où le modulateur 2 est approximé par un plan, le modulateur 2 est configuré pour que la distribution de champ A1out soit égale au produit de la distribution de champ A1in et d'une fonction de transfert Fmod1 du modulateur 2. Dit autrement, le modulateur 2 met en œuvre l'équation suivante : A1out=Fmod1.A1in