INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
dans laquelle m 1 est égal à 1 ou 2, m 2 est égal à 0 ou 1, m 3 est égal à 1 ou 2, n est un nombre entier compris entre 1 et 24, Y 1 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide, p est un nombre entier compris entre 1 et 12, par exemple égal à 6, m 4 est égal à 1 ou 2, m 5 est égal à 0 ou 1, m 6 est égal à 1 ou 2, n 1 est un nombre entier compris entre 1 et 24, et Y 2 représente un atome d’oxygène ou un groupe amide.
Des exemples particuliers de groupements de formule (IV) ou (IV’) utilisables selon l’invention répondent aux formules respectives (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) et (IV’a) :
(IVa)
(IVb)
En outre, le composé peptidique selon l’invention présente une durée d’action in vivo prolongée. Sans préjuger des mécanismes sous-tendant cette prolongation de l’effet du composé peptidique selon l’invention dans le temps, on peut supposer que le choix particulier combiné des positions d’ancrage de l’agrafe sur le composé peptidique et de la structure chimique de cette agrafe, contraint le composé peptidique dans une configuration tridimensionnelle particulière qui d’une part, favorise son interaction avec le récepteur KISS1R, et d’autre part, défavorise son interaction avec les sites actifs des protéases, si bien qu’il est plus résistant aux phénomènes de protéolyse in vivo .
En particulier, il a été démontré par les présents inventeurs, par un test de mobilisation de calcium réalisé in vitro sur des cellules d’une lignée cellulaire dérivée de rein embryonnaire humain (HEK) transfectées de façon stable avec le récepteur humain de la kisspeptine, ce test permettant d’évaluer l’activation de ce récepteur par mesure de l’augmentation intracellulaire des ions calcium, que le composé peptidique selon l’invention active le récepteur KISS1R de manière dose-dépendante, avec des concentrations médianes d’activation du récepteur EC 50 très basses, dans la plage de 1,1 à 45 nM. Selon sa formule spécifique, le composé peptidique selon l’invention peut même présenter une plus forte capacité d’activation du récepteur KISS1R que la kisspeptine elle-même.
Un test réalisé in vivo sur des souris femelles ovariectomisées et implantées en sous-cutané avec un dispositif contenant de l’œstradiol qui est libéré graduellement (ce qui permet d’éliminer le cycle ovarien tout en maintenant un niveau bas et stable de sécrétion de gonadotrophines), le composé peptidique étant injecté par voie intrapéritonéale à trois différentes doses allant de 1,3 à 10 nmol, montre également notamment un fort effet sur la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH), cet effet augmentant en fonction de l’augmentation de la dose administrée et étant durable dans le temps. Ces résultats démontrent notamment que le composé peptidique selon l’invention présente une forte capacité de stimuler l’axe hypothalamo-hypophysaire sur une longue durée.
Le composé peptidique conforme à l’invention présente ainsi avantageusement, par rapport au KP10, une durée de vie prolongée dans l’organisme, et d’autant plus, dans le sérum sanguin, lorsqu’il est couplé à un motif apte à lier l’albumine sérique, tout en conservant une efficacité de stimulation du KISS1R aussi importante que celle du KP10, voire meilleure.
Par analogue du composé de formule (I) apte à lier le KISS1R, on entend dans la présente description tout composé peptidique conservant l’aptitude de ce composé à lier le récepteur KISS1R et dont la séquence se distingue de la séquence du composé peptidique de formule (I), en particulier par : - une ou plusieurs substitutions d’un acide aminé naturel par son énantiomère D ou par un autre acide aminé naturel ou non-naturel, en particulier une ou plusieurs substitutions conservatives, c’est-à-dire d’un résidu d’acide aminé par un autre présentant des propriétés chimiques et/ou physiques, par exemple de taille, polarité, charge, etc., qui sont similaires, par exemple par substitution d’un résidu basique tel que l’arginine par un autre résidu basique comme un résidu lysine, d’un résidu acide tel que l’aspartate par un autre résidu acide comme le glutamate, d’un résidu polaire comme la sérine par un autre résidu polaire comme la thréonine, d’un résidu aliphatique comme la leucine par un autre résidu aliphatique comme l’isoleucine, etc. ; - et/ou par une modification post-traductionnelle ou une modification chimique de l’extrémité N-terminale et/ou de l’extrémité C-terminale et/ou de tout groupement fonctionnel porté par la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé de la séquence, par exemple une glycosylation, une amidation, une estérification, une acylation, une acétylation, une méthylation, etc., - et/ou par le remplacement d’une ou plusieurs liaisons peptidiques par une liaison isostère non peptidique, - et/ou par une ou plusieurs additions d’acides aminés à l’extrémité N-terminale de la séquence du composé peptidique de formule (I), entre le groupement R 1 et le résidu Xaa 1 . L’aptitude des composés peptidiques à lier le KISS1R peut être évaluée de différentes manières. Elle peut notamment être évaluée par un test in vivo , par mesure de la concentration en LH dans des échantillons de sang de mammifère femelle, par exemple de souris, auxquelles a préalablement été injecté le composé à tester, par exemple selon le protocole décrit ci-après dans la présente description. Une augmentation de cette concentration, par rapport à un témoin non traité, témoigne d’une aptitude de l’analogue à lier le KISS1R.
Par ailleurs, cette aptitude peut être contrôlée par test in vitro , par mesure de la quantité de calcium intracellulaire dans une lignée cellulaire exprimant le récepteur KISS1R après incubation avec la molécule à tester. En effet, la stimulation du récepteur KISS1R conduit à l’activation de deux voies intracellulaires distinctes, qui induisent l’augmentation de la concentration intracellulaire d’ions calcium : par libération des réserves intracellulaires, suite à la production d’IP3, et par entrée, suite à l’ouverture des canaux ioniques (par exemple TRPC) de la membrane plasmatique de la cellule, d’ions calcium présents dans le milieu extracellulaire. Un exemple d’un tel test, dit de mobilisation du calcium, est décrit de manière détaillée ci-après dans la présente description. Une augmentation de la quantité de calcium intracellulaire, par rapport à un témoin non traité, ou par rapport à la même lignée cellulaire n’exprimant pas le récepteur KISS1R, témoigne alors de l’aptitude de l’analogue à lier le récepteur KISS1R.
Par motif apte à se lier à l’albumine sérique, on désigne tout motif présentant une capacité de liaison à l’albumine sérique, de préférence avec une constante de dissociation Kd de l’ordre de 10 -3 M ou moins.
De tel motifs sont bien connus de l’homme du métier, qui peut notamment, pour les identifier, se référer aux nombreuses publications dans le domaine, par exemple aux publications d’Angelini 2012, J. Med. Chem. , 55: 10187-10197, de Dennis et al., 2002, J. Biol. Chem. , 277: 35035−35043, de Dumelin et al., 2008, Angew. Chem., Int. Ed. , 47: 3196-3201, de Knudsen et al., 2000, J. Med. Chem . 43: 1664-1669, de Zarandi et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103(12): 4610-4615, ou encore dans les revues de Pollaro et Heinis, 2010, Med. Chem. Commun. 1, 319-324 ou de Zorzi et al., 2019, Med. Chem. Commun. 10, 1068-1081.
L’homme du métier peut autrement procéder de manière empirique, par détermination de la constante de dissociation Kd d’un motif donné par un test d’étude de la liaison classique en lui-même, par exemple par l’un des tests décrits dans la publication de Phizicky et al., Microbiological Reviews, 1995, 59, 94-123, notamment par la méthode dite de saturation, ou par la méthode dite de déplacement, ou par chromatographie d’affinité, l’albumine sérique étant immobilisée sur la colonne, etc. Des exemples de protocoles pour la mise en œuvre de tels tests de liaison, qui sont tous bien connus de l’homme du métier et qui peuvent facilement être mis en œuvre, sont par exemple décrits dans la publication de Kurtzhals et al., Biochem. J., 1995, 3212, 725-731. Pour l’interprétation des résultats, il peut par exemple être réalisé une comparaison avec les résultats obtenus, par la même technique, avec l’un des composés décrits dans la littérature comme apte à se lier à l’albumine sérique, ou avec l’un des exemples de tels motifs décrits ci-après dans la présente description, en particulier un motif hexadécanoyle, notamment inclus dans un groupement γ-(N-hexadécanoyl-Glu-OH).
La présence dans le composé peptidique selon l’invention d’un motif apte à se lier à l’albumine sérique augmente notamment plus encore, et de manière très significative, la durée d’action du composé peptidique dans l’organisme, par un accroissement de sa demi-vie dans la circulation sanguine, son excrétion rénale étant en particulier retardée.
Tout motif apte à se lier à l’albumine sérique peut être mis en œuvre selon l’invention. Des motifs particulièrement préférés sont les chaines lipidiques, et en particulier les acides gras, notamment l’acide hexadécanoïque. Ainsi, préférentiellement, dans la formule générale (II), Z représente un groupement hexadécanoyle (également nommé palmitoyle). Z peut autrement représenter par exemple un acide gras ω-carboxylate, tel que décrit dans la publication de Zarandi et al., 2006 précitée, l’Albu-tag tel que décrit dans la publication Dumelin et al., 2008 précitée ou un cyclopeptide tel que décrit dans les publications de Dennis et al., 2002 ou Angelini et al., 2012 précitées, etc.
Dans le composé peptidique selon l’invention, un motif apte à se lier à l’albumine sérique est de préférence fixé, directement ou indirectement par l’intermédiaire d’un bras espaceur, sur un acide aminé situé dans la région N-terminale du composé peptidique, préférentiellement à l’extrémité N-terminale de ce dernier au sein du groupement R 1 de formule générale (II) ci-dessus.
Un motif apte à se lier à l’albumine sérique peut également, ou autrement, être fixé, directement ou indirectement par l’intermédiaire d’un bras espaceur, sur la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé situé en position 1, en position 2 et/ou en position 3 du composé peptidique, c’est-à-dire de Xaa 1 , Xaa 2 et/ou Xaa 3 , ou des résidus qui leur sont analogues, pour ceux de ces résidus qui ne représentent pas un résidu cystéine ou D-cystéine. Lorsque le motif apte à se lier à l’albumine sérique est fixé sur la chaine latérale d’un résidu d’acide aminé situé en position 1, 2 ou 3 du composé peptidique, le résidu concerné est de préférence un résidu lysine.
Ainsi, dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, Xaa 1 , Xaa 2 et/ou Xaa 3 , s’il ne représente pas un résidu cystéine ou D-cystéine, peut être substitué, sur sa chaine latérale, par un groupement de formule générale (II), comprenant un motif apte à se lier à l’albumine sérique, tel que défini dans la présente description, en particulier lorsque, dans la formule (I), R 1 ne représente pas un tel groupement de formule générale (II).
Le composé peptidique selon l’invention peut en outre répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-après, mises en œuvre isolément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes.
Dans la formule générale (II), Y représente une liaison covalente ou un bras espaceur, préférentiellement un bras espaceur pharmacologiquement inactif. Ce bras espaceur est en outre de préférence du type hydrophile.
Les étapes 102, 103, 104, 105, 106, 114, 115 et 107 sont continues et simultanées.
Lors de l’étape 114 de suivi d’au moins un absorbant présent dans la cartouche, les valeurs mesurées et le spectre déterminé sont suivis en temps réel parallèlement à l’étape 102 de filtration. On note que les valeurs sont mesurées et déterminées comme exposé en regard de la . Les valeurs mesurées et le spectre déterminé sont représentatifs de l’efficacité d’absorption de l’absorbant présent dans la cartouche.
Lors de l’étape 115 de détermination d’au moins un absorbant à incorporer dans une deuxième cartouche, la détermination est en fonction de la sélectivité de chaque absorbant par rapport aux espèces chimiques et aux radioéléments à retenir dans la cartouche, la sélectivité et l’efficacité étant déterminées en fonction d’une comparaison entre la courbe de percée réelle de l’absorbant et la courbe de percée théorique de l’absorbant. On note que la filtration visée et l’élimination préférentielle d’un ou plusieurs radioéléments du flux d’effluents initialement contaminés conditionne la détermination de l’absorbant de la cartouche. Un exemple d’absorbant est le Ferrocyanure de Nickel pour le Césium (Cs). On note que l’utilisation d’un adsorbant est également envisageable.
Bien entendu, des étapes du premier mode de réalisation du procédé illustré en et des étapes du deuxième mode de réalisation du procédé illustré en , peuvent se succéder pour former d’autres modes de réalisation de ce procédé objet de l’invention.
Dispositif de filtration
On observe, sur la , qui n’est pas à l’échelle, une vue schématique d’un mode de réalisation du dispositif 300 objet de l’invention. Ce dispositif 300 de filtration automatique à cartouche d’effluents contaminés comporte : - un moyen d’introduction automatique, par gravité ou à l’aide d’un système actif, d’une cartouche 311 dans une chambre de filtration centrale 310 traversée par ces effluents. Cette introduction est réalisée à partir d’un sous-ensemble motorisé 301, ici en position supérieure, la cartouche 311 étant configurée pour effectuer la filtration de ces effluents, - un moyen 320 de mesure de débit de dose spécifique à la cartouche, - un moyen 322 de mesure de débit de dose ambiant, - un moyen 321 d’acquisition d’un spectre de radioéléments présent dans la cartouche, - un moyen de calcul d’une activité radiologique globale et d’au moins une activité radiologique particulière à un radioélément présent dans la cartouche, en fonction des valeurs mesurées et - un moyen de déclenchement d’une éjection de la cartouche par gravité ou à l’aide d’un système actif et d’une récupération de la cartouche éjectée dans un étui d’un sous-ensemble motorisé, en fonction de l’activité radiologique globale et/ou d’au moins une activité radiologique particulière à un radioélément présent dans la cartouche et/ou d’au moins un débit de dose mesuré, d’une part, et d’au moins une valeur limite prédéterminée, d’autre part.
Un microcalculateur 344 implémente préférentiellement le moyen de calcul et le moyen de déclenchement. Optionnellement, l’éjection de la cartouche est aussi déclenchée dès lors que la différence de pression entre l’amont et l’aval de la cartouche franchit une valeur limite prédéterminée de différence de pression.
Dans des modes de réalisation, tels que représentés en figures 3 et 4, le moyen d’introduction automatique par gravité ou à l’aide d’un système actif d’une cartouche 311 et le sous-ensemble supérieur 301 sont confondus.
Dans des modes de réalisation, tels que représentés en , le sous-ensemble supérieur 301 comporte : - une partie supérieure pivotante 304, - une partie supérieure fixe 305, - un tube cylindrique 306, - un actionneur supérieur 307, - une plaque supérieure tournante 308 et - une entrée d’effluents 324.
Dans des modes de réalisation, tels que représentés en , la partie supérieure pivotante 304, le tube cylindrique 306 et l’entrée d’effluents 324 sont disposés sur la plaque supérieure tournante 308.
Dans des modes de réalisation, tels que représentés en , les pièces 304, 306, 308 et 324 constituent un ensemble monobloc supérieur tournant par rapport à la partie fixe 305 selon l’axe de rotation A.
Dans des modes de réalisation, tels que représenté en , l’actionneur supérieur 307 traverse la partie supérieure fixe 305 et est connecté à un axe central supérieur de rotation 342. Préférentiellement, l’axe supérieur central de rotation 342 correspond à un axe d’un arbre de rotation. On note que l’axe supérieur central de rotation 342 est incorporé dans la partie supérieure pivotante 304. Ainsi, la partie supérieure pivotante 304 est guidée sur la partie fixe 305 et entrainée (parallèlement à l’axe A puis en rotation autour de cet axe A) par l’axe supérieur central couplé à un système de cames mécaniques.
V – É valuation de la surface active des dépôts par voltampérométrie cyclique
La surface active, ou surface réelle, des différents types de dépôts est appréciée par voltampérométrie cyclique en milieu alcalin (NaOH 1 M) en utilisant une cellule électrochimique similaire et le même potentiostat que ceux utilisés au point IV ci-avant.
En effet, la surface active d’un dépôt de catalyseur est proportionnelle à la surface intégrale des courbes de polarisation (surface qui est homogène à une charge par unité de surface) sur la plage de potentiels allant de 0 à -0,4 V versus Hg/HgO dans le domaine cathodique.
La illustre les résultats obtenus.
Sur cette figure : - les courbes notées 1 correspondent aux voltampérogrammes obtenus pour les électrodes comprenant un dépôt de platinoïdes radioactifs, - les courbes notées 2 correspondent aux voltampérogrammes obtenus pour les électrodes comprenant un dépôt de platinoïdes non radioactifs obtenus à partir de la solution simulée sans ajout de 99 Tc, tandis que - les courbes notées 3 correspondent aux voltampérogrammes obtenues pour les électrodes comprenant un dépôt de platinoïdes non radioactifs obtenu à partir de la solution simulée avec ajout de 99 Tc.
Comme le montre la , les dépôts de platinoïdes non radioactifs obtenus à partir de la solution simulée présentent une surface active qui est sensiblement la même que cette solution contienne ou non du 99 Tc.
En revanche, cette surface active est nettement plus élevée que celle des dépôts de platinoïdes radioactifs obtenus à partir de la solution réelle.
Ces résultats tendent à démontrer que l’activité électrocatalytique des dépôts de platinoïdes radioactifs obtenus à partir d’une solution aqueuse d’attaque acide de fines de dissolution d’un combustible nucléaire usé n’est pas liée à l’étendue de la surface de ces dépôts mais bien à des propriétés propres à ces platinoïdes radioactifs.
Références citées [1] Production of Clean Hydrogen by Electrochemical Reforming of Oxygenated Organic Compounds de C. Lamy, C. Coutanceau et S. Baranton, 2020, B. G. Pollet (Ed.), Elsevier, Amsterdam [2] FR-A-1 336 077 [3] K. Koizumi et al. , J. Nucl . Sci . Technol . , 1993, 30(11), 1195-1197 [4] M. Y. Kirshin et al. , Radiochemistry 2005, 47(4), 365-369 [5] M. Jayakumar et al. , Desalination and Water Treatment 2009, 12, 34-39 [6] Treatment and recycling of spent nuclear fuel – Actinide partitioning – Application to waste management du Commissariat à l’énergie atomique, 2008, Le Moniteur (Ed.) [7] J. F. Rivadulla et al. , J. Phys. Chem . B 1997, 101, 8997-9004 [8] M. I. C. F. Costa et al. dans ISRN Organic Chemistry 2011, article ID 759817, 7 pages [9] S. Lankiang et al. , Electrochim . Acta 2015, 182, 131–142 [10] A. Lima et al. , Journal of Applied Electrochemistry 2001, 31, 379-386 [11] C. Coutanceau et al., Electrochimica Acta 1995, 40(17), 2739-2748
dispositif de stockage d'Énergie destinÉ À la production d'hydrogÈne par Électrolyse de l'eau couplÉe À une basse tempÉrature et procÉdÉ de stockage d'Énergie La présente invention concerne les domaines de la production d'énergie électrique à partir d'une source d'énergie renouvelable solaire, de la production d'hydrogène par électrolyse de l'eau à partir de l'électricité verte, du stockage d'énergie par liquéfaction de l'hydrogène et de l'énergie hydrogène, en particulier un dispositif de stockage d'énergie destiné à la production d'hydrogène par électrolyse de l'eau couplé à une basse température et un procédé de stockage d'énergie.
L'énergie renouvelable, représentée par l'énergie solaire, est fortement influencée par les facteurs environnementaux naturels (saison et météo) et son apport énergétique et sa production d'électricité ne peuvent pas atteindre le contrôle précis comme l'énergie dans le processus de production d'énergie électrique. L'énergie renouvelable présente des caractéristiques de grande fluctuation, de discontinuité, de caractère aléatoire, d'incontrôlabilité, etc., et il est difficile d'accéder directement au réseau électrique pour l'utiliser, ce qui entraîne l'abandon de l'éclairage à grande échelle. Par conséquent, la manière d'inhiber efficacement la fluctuation de l'énergie photoélectrique et d'améliorer la capacité d'absorption photoélectrique est devenue le principal goulet d'étranglement technique qui limite le développement à grande échelle de la photoélectricité. En tant que moyen de tampon d'énergie, le système de stockage d'énergie peut inhiber efficacement la fluctuation de l'énergie photoélectrique, réduire l'abandon de l'éclairage et l'abandon de l'électricité et jouer un rôle de plus en plus important dans la promotion de l'utilisation rationnelle de l'énergie renouvelable.
L'énergie associée à l'hydrogène est excellente en matière de densité énergétique, d'efficacité d'utilisation de l'énergie et de propreté. L'énergie électrique, l'énergie nucléaire, l'énergie solaire, l'énergie éolienne et l'énergie hydraulique peuvent être converties en énergie hydrogène pour le stockage, le transport ou l'utilisation directe. L'énergie hydrogène est considérée comme le meilleur vecteur énergétique neutre en carbone et joue un rôle clé dans le processus de « décarbonisation ». L'énergie associée à l'hydrogène peut être préparée par le reformage du gaz naturel ou des combustibles fossiles, la purification de l'hydrogène sous-produit industriel, l'électrolyse électrique renouvelable et d'autres méthodes à grande échelle. L'« hydrogène vert » produit par l'utilisation d'énergie renouvelable telle que l'énergie solaire pour générer de l'électricité et procéder à l'électrolyse est le « but ultime » des futures sources d'énergie, car le processus de préparation n'entraîne pas ou peu d'émission de carbone. En tant que vecteur de l'énergie hydrogène, l'utilisation de l'hydrogène pour le traitement concentré des ressources renouvelables a été popularisée dans le monde entier, qui est propice au développement conjoint des ressources renouvelables et de l'énergie hydrogène et présente de larges perspectives de marché. À l'heure actuelle, l'énergie associée à l'hydrogène est principalement utilisée dans les domaines industriels traditionnels, tels que le raffinage du pétrole, la synthèse d'ammoniac, la production de méthanol, etc. Cependant, le débit instable de l’hydrogène comme matière première préparée par électrolyse électrique à l'aide d'une énergie renouvelable telle que l'énergie solaire aura directement un grand impact sur les processus en aval. Par conséquent, la façon de préparer de l'« hydrogène vert » fourni en continu à partir de sources d'énergie renouvelables telle que l'énergie solaire discontinue et volatile est un point chaud et difficile dans la recherche actuelle.