INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Par le verbe « correspondre » dans « niveau de droits d’accès d’une instruction (ne) correspondant (pas) au niveau de droits d’accès de son contexte d’exécution », on entend les conditions de génération des instructions telles que prévues dans la phase de compilation du procédé selon l’aspect définit ci-avant. C’est-à-dire que le niveau de droits d’accès exclusivement sécurisé d’une instruction est le niveau de droit d’accès correspondant au niveau de droits d’accès du contexte d’exécution sécurisé ; et que le niveau de droits d’accès non-privilégié d’une instruction est le niveau de droit d’accès correspondant au niveau de droits d’accès du contexte d’exécution non-privilégié.
Ainsi, le procédé peut s’adapter à des phases de compilation existantes, sans influencer la manière de générer les instructions en langage machine dans la phase de compilation. Le post traitement est en effet un moyen simple et efficace de mettre en œuvre la phase de compilation selon cet aspect, et de façon compatible et adaptable à tout type d’instruction en langage machine.
Selon un mode de mise en œuvre, le post-traitement comprend : -- une première identification des instructions ayant le niveau de droit d’accès privilégié, parmi les instructions destinées à être exécutées dans le contexte d’exécution de niveau de droits d’accès non-privilégié, -- une première substitution des instructions identifiées par des instructions fonctionnellement équivalente et ayant le niveau de droits d’accès non-privilégié.
Cela permet en particulier de contrecarrer le cas décrit en relation avec la , c’est-à-dire l’accès illicite au niveau de droits d’accès privilégié par des instructions destinées à être exécutées dans le contexte d’exécution de niveau de droit d’accès non-privilégié.
Selon un mode de mise en œuvre, le post-traitement comprend : -- une deuxième identification des instructions ayant un niveau de droit d’accès sécurisé capable d’accéder à des zones mémoires de droit d’accès sécurisé et à des zones mémoires de niveau de droit d’accès non-sécurisé, parmi les instructions destinées à être exécutées dans le contexte d’exécution de niveau de droits d’accès sécurisé, -- une deuxième substitution des instructions identifiées par des instructions fonctionnellement équivalentes et ayant un niveau de droits d’accès exclusivement sécurisé.
Cela permet en particulier de contrecarrer le cas décrit en relation avec la , c’est-à-dire le transfert illicite de données du niveau de droits d’accès sécurisé vers des zones mémoires de niveau de droits d’accès non-sécurisé.
La branche primaire 10 et la branche secondaire 20 se distinguent donc en ce que la branche primaire 10 comprend une lame extérieure 4 et une lame intérieure 6 formant une boucle, tandis que la branche secondaire 20 comprend une ou plusieurs lame(s) mais est dénuée de boucle.
La brosse 1 peut comprendre une ou plusieurs branches de chaque motif.
Les branches d’un même motif peuvent être identiques entre elles, c’est-à-dire que toutes les branches primaires 10 peuvent être de mêmes dimensions, et que toutes les branches secondaires 20 peuvent être de mêmes dimensions.
Dans le présent mode de réalisation, la branche primaire 10 est circonférentiellement plus épaisse que la branche secondaire 20.
La branche primaire 10 et la branche primaire 20 présentent des éléments applicateurs 5 faisant saillie radialement vers l’extérieur de la brosse 1, de manière à pouvoir entrer en contact avec des cils. Toutefois, d’autres éléments d’application, par exemple pour sourcils, cheveux, ongles, etc. sont également envisagés, moyennant le choix d’éléments applicateurs 5 adaptés.
Les éléments applicateurs 5 forment une ou plusieurs rangées (ici, une ou deux rangées) d’éléments applicateurs 5 s’étendant sur une branche primaire 10 ou une branche secondaire 20 selon l’axe principal A.
Dans le présent mode de réalisation, la brosse 1 comprend quatre branches primaires 10 et quatre branches secondaires 20, régulièrement réparties autour de l’axe principal A, les branches primaires 10 et les branches secondaires 20 étant prévues en alternance.
En particulier, la brosse 1 du premier mode de réalisation est invariante par rotation d’angle de 90° (ainsi que ses multiples, notamment 180° et 270°) autour de l’axe principal A.
Dans les exemples décrits et les figures jointes, les branches ont une répartition symétrique. On comprend toutefois que les branches peuvent également présenter une répartition non symétrique et/ou être non régulièrement réparties autour de l’axe principal A.
La présente un deuxième mode de réalisation, dans lequel la densité de branches primaires 10 et de branches secondaires 20est plus importante que dans le premier mode de réalisation.
En particulier, la brosse 1 du deuxième mode de réalisation comprend six branches primaires 10 et six branches secondaires 20. De plus, la brosse 1 du deuxième mode de réalisation comprend est invariante par rotation d’angle de 60° (ainsi que ses multiples, notamment 120°, 180°, 240° et 300°) autour de l’axe principal A.
Les branches primaires 10 et les branches secondaires 20 sont prévues dans un plan comprenant l’axe principal A, et en particulier un demi-plan virtuel délimité par l’axe principal A.
La branche secondaire 20 du premier mode de réalisation sera décrite à la correspondant à une vue dans le plan de coupe V-V de la . La branche primaire 10 du premier mode de réalisation sera décrite aux figures 6 et 7 correspondant respectivement à des vues dans les plans de coupe VI-VI et VII-VII de la .
Les vues de figures 5 à 10, qui seront décrites ci-après, présentent une symétrie selon l’axe principal A. Chacune de ces vues présentent donc deux branches symétriques, et une seule d’entre elle sera décrite.
La présente une branche secondaire 20 présentant une lame. Par analogie avec la structure des branches primaires 10, on désignera la lame de la présente branche secondaire 20 par lame extérieure 4. Des éléments applicateurs 5 sont prévus sur la brosse 1, sur une partie radialement extérieure de la lame extérieure 4.
La lame extérieure 4 est traversée par un demi-plan virtuel délimité par l’axe principal A, ce demi-plan virtuel étant ici inclus dans le plan de coupe V-V qui est le plan de la .
Etat de la technique La croissance linéaire et pondérale est une capacité inhérente à tous les organismes multicellulaires juvéniles. Chez les mammifères, la croissance postnatale est contrôlée par l'axe somatotrope où l'hormone de croissance (GH, de l’anglais « Growth Hormone ») ordonne au foie et aux tissus périphériques de produire le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1, de l’anglais « Insuline -like Growth Factor-1 »), afin de promouvoir la croissance systémique, c’est-à-dire la croissance coordonnée de ses organes, ses tissus et son squelette. Ainsi l’IGF-1 est le facteur principal contrôlant la croissance squelettique appelée aussi linéaire ou longitudinale. Après l'IGF-1, l'insuline est la principale hormone anabolisante de l'organisme qui régule le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines. Si l'axe somatotrope (GH/IGF-1) est d'une importance capitale pendant la croissance, une régulation coordonnée du métabolisme par l’insuline est nécessaire pour fournir des substrats et des carburants aux tissus en croissance. Par conséquent, l'insuline influence également le développement et la croissance des animaux préférentiellement via un soutien à la croissance pondérale.
Un retard de croissance juvénile est caractérisé par un taux de croissance réduit pendant le développement postnatal. Il se manifeste par une réduction du poids (croissance pondérale) et une diminution de la taille de l’individu (croissance squelettique, appelée également croissance linéaire ou croissance longitudinale) à un âge donné par rapport à la population saine au même âge. Il s'agit d'une manifestation primaire liées à une dénutrition aigüe ou à une sous-nutrition chronique et/ou à des infections entériques récurrentes, telles que la diarrhée et les helminthiases, dans la petite enfance et même avant la naissance, en raison de la malnutrition de la mère pendant le développement du fœtus. En 2012, on estimait que 162 millions d'enfants de moins de 5 ans, soit 25 %, souffraient d'un retard de croissance. Plus de 90 % des enfants souffrant d'un retard de croissance dans le monde vivent en Afrique et en Asie, où respectivement 36 % et 56 % des enfants sont touchés (United Nations Children's Fund, World Health Organization, The World Bank. UNICEFWHO- World Bank Joint Child Malnutrition Estimates). Une fois établi, le retard de croissance et ses effets systémiques persistent généralement jusque l’âge adulte et perdurent.
Les muramyl peptides sont des constituants des peptidoglycanes des parois cellulaires bactériennes qui sont libérés dans l'organisme lors de la dégradation ou la division des bactéries constituant le microbiote intestinal. Ils sont considérés comme des régulateurs naturels de l'immunité. Les muramyl peptides, selon de nombreuses études, sont les fragments minimaux biologiquement actifs qui initient la réponse immunitaire après avoir interagi avec les récepteurs intracellulaires de la famille NLR (de l’expression anglaise « NOD-like Receptors » ) de l'immunité innée (NOD1, NOD2, NALP3, etc.). Parmi ceux-ci, le muramyl dipeptide (MDP, N-acétylmuramyl-L-alanyl-isoglutamine) est une molécule synthétique immunoréactive constitué d'acide N-acétyl-muramique attaché à une courte chaîne d'acides aminés de -Ala-D-isoGln. Il a été identifié pour la première fois dans le peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne comme un composant actif de l'adjuvant complet de Freund (FCA). En 1974, on a découvert que le MDP était la structure minimale requise pour l'efficacité du FCA, l'un des adjuvants les plus puissants et les plus largement utilisés dans les modèles expérimentaux animaux. Il a été prouvé que le MDP et ses dérivés présentent des propriétés immunomodulatrices significatives, via l'un des PRR (« Pattern Recognition Receptors »), le récepteur NOD2 (de l’expression anglaise « Nucleotide-binding Oligomerization D omain 2 ») (Girardin S. et al. ,. J. Biol. Chem., 2003, 278(11 ) , p. 8869- 72 ; F. Coulombe et al , 2012 PloS ONE, 7(5) : Article ID e36734). Il est également connu que les muramyl dipeptides activent les macrophages et d'autres cellules du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses (Z. Jakopin, Current Medicinal Chemistry, 2013, 20(16), 2068- 2079). Bien que de nombreuses applications thérapeutiques du muramyl dipeptide ou de ses dérivés aient déjà été proposées, son utilisation pour le traitement des retards de croissance juvénile chez des humains ou des animaux en sous-nutrition chronique n’a pour l’heure jamais été décrite.
La présente invention s’inscrit justement dans le rétablissement de conditions permettant de restaurer une meilleure croissance squelettique, voire de restaurer une croissance squelettique normale (appelée aussi linéaire ou longitudinale), notamment dans un contexte de malnutrition de type dénutrition aigüe ou sous-nutrition chronique.
C’est dans ce contexte qu’il a été découvert de façon surprenante que des muramyl peptides, et en particulier le muramyl dipeptide (MDP) et ses analogues chimiques, pouvaient avantageusement être utilisés dans le traitement des retards de croissance juvénile chez des humains ou des animaux, notamment lorsque ces retards de croissance sont dus à une sous-nutrition chronique. Il a ainsi pu être démontré que l’administration orale de MDP, ou de l’un de ses analogues tels que le mifamurtide ou le murabutide, ont un effet positif sur la croissance squelettique (linéaire ou longitudinale) dans un modèle de souris juvéniles soumises à un régime nutritionnel carencé mimant une sous-nutrition chronique (exemples 1 et 2).
La présente invention a ainsi pour objectif de proposer de nouvelles compositions permettant d’améliorer une croissance squelettique (linéaire ou longitudinale) chez des sujets juvéniles, humains ou animaux, voire de rétablir une croissance normale, notamment chez les humains ou les animaux ayant été ou étant soumis à une sous-nutrition chronique.
Un autre objectif de l’invention est de fournir de telles compositions, pouvant aussi s’inscrire dans un contexte thérapeutique.
Un autre objectif encore de l’invention est d’offrir une méthode de traitement thérapeutique.
Objets de l’invention La présente invention a pour premier objet une composition comprenant au moins un muramyl peptide, pour une utilisation dans le traitement des retards de croissance squelettique (ou croissance linéaire ou croissance longitudinale) chez un humain ou un animal juvénile.
Selon ce premier objet, la composition peut en outre renfermer au moins un adjuvant permettant de favoriser la croissance, notamment juvénile, ledit adjuvant pouvant en particulier être choisi parmi des souches bactériennes ayant un tropisme intestinal, notamment des souches d’espèces commensales ou d’espèces présentes dans le microbiote intestinal de l’espèce cible, ou acceptables en tant que probiotique.
Ainsi, l’indication de la composition conforme à la présente invention peut être thérapeutique ou santé, comme médicament ou comme composition pharmaceutique, ou nutritionnelle, notamment comme complément alimentaire, ou postbiotique, voire probiotique lorsque ladite composition renferme au moins une souche bactérienne à tropisme intestinal.
Un deuxième objet de l’invention est une méthode de traitement des retards de croissance squelettique (ou croissance linéaire ou croissance longitudinale) chez des humains ou des animaux juvéniles, comprenant l’administration à un sujet qui en a besoin, d’une composition conforme à l’invention comprenant au moins un muramyl peptide, éventuellement en association avec au moins un adjuvant permettant de favoriser la croissance, notamment la croissance squelettique.
Définitions Selon l’invention, un analogue ou analogue chimique du muramyl dipeptide est une espèce chimique qui ne diffère du muramyl dipeptide que par le remplacement d'un atome ou d'un groupe d'atomes par un autre, et qui présente des propriétés physicochimiques et biologiques voisines de celles du muramyl dipeptide.
La définition d’un retard de croissance squelettique juvénile selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est que la valeur de la "taille pour l'âge" est inférieure à deux écarts types de la médiane des normes de croissance de l'enfant sain.
Un sujet juvénile est un sujet n’ayant pas atteint la maturité sexuelle.
Dans la présente description, les expressions « croissance squelettique », « croissance longitudinale » et « croissance linéaire » sont synonymes de « croissance juvénile ». Cette croissance peut être basiquement mesurée par la taille chez un humain ou par la taille du museau ou de la bouche à la base de la queue chez les animaux mammifères ou par la longueur du corps chez les vertébrés et les invertébrés.
En général, à ce jour, les empilements 20 ont un nombre limité de cellules électrochimiques 41. Typiquement, la Demanderesse met en œuvre des empilements 20 d’un nombre de 25 cellules électrochimiques 41.
Par ailleurs, les empilements 20 mis en œuvre à ce jour utilisent en général, à chacun de leurs étages, des joints qui doivent garantir l’étanchéité entre deux compartiments de circulation des gaz, adjacents et distincts, i.e. un compartiment anodique et un compartiment cathodique. De tels joints ont été décrits dans la demande de brevet européen EP 3 078 071 A1. Ces joints ont la particularité de nécessiter un conditionnement thermique pendant lesquels ils s’écrasent, se mettent en place et changent de microstructure.
Toutefois, la Demanderesse a envisagé des réalisations d’empilements à plus grand nombre de cellules électrochimiques, typiquement au-delà de 25 cellules. Dans ce cas, le déplacement attendu lors du serrage de l’empilement peut conduire à des problèmes mécaniques de blocage de type arc-boutement sur les tiges de guidage. Ces blocages empêchent un bon transfert des efforts de serrage et donc alors un bon conditionnement thermique, et par voie de conséquence un fonctionnement normal de l’empilement.
chaque empilement comportant une pluralité de cellules électrochimiques formées chacune d’une cathode, d’une anode et d’un électrolyte intercalé entre la cathode et l’anode, et une pluralité d’interconnecteurs intermédiaires agencés chacun entre deux cellules électrochimiques adjacentes,
caractérisé en ce que le système comporte : - une enceinte thermique délimitant un volume interne, - une pluralité d’empilements placés dans le volume interne, - un bâti, positionné de part et d’autre de l’enceinte thermique, - un premier dispositif de traverse, monté sur le bâti de façon mobile par rapport à celui-ci, en superposition de l’enceinte thermique, - une pluralité de cannes de serrage, chaque empilement étant associé à une ou plusieurs cannes de serrage, les cannes de serrage étant montées au travers du premier dispositif de traverse et destinées à venir au contact des empilements pour en permettre le serrage, - une pluralité d’organes de rappel élastique, chaque empilement étant associé à un ou plusieurs organes de rappel élastique, chaque organe de rappel élastique étant monté autour d’une canne de serrage et fixé, par une première extrémité, à la canne de serrage par le biais d’un élément de fixation ainsi que, par une deuxième extrémité, au premier dispositif de traverse par le biais d’un élément de guidage et de maintien, de sorte que la canne de serrage soit soutenue par l’organe de rappel élastique apte à être comprimé sous l’effet du poids de la canne de serrage.
Définis en 2001 par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) et l’Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO), les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont ingérés en quantité suffisante exercent des effets positifs sur la santé, au-delà des effets nutritionnels habituels.
Selon l’invention, les postbiotiques sont des composés inactivés à base de cellules microbiennes/bactériennes inactivées ou de composants cellulaires isolés inactivés (de type acides gras à chaîne courte, peptides, protéines, composant des parois bactériennes ou encore enzymes), avec ou sans métabolites, qui offrent également des bienfaits à la santé.
Les souches bactériennes sont de préférence choisies parmi les bactéries appartenant aux familles suivantes : Lactobacillaceae , Streptoccaceae , Enterococcaceae , Leuconostocaceae , et Bifidobacteriaceae .
Parmi de telles souches, on peut plus particulièrement citer les souches du genre Lactobacillus , en particulier de l'une des espèces suivantes, Lactobacillus delbrueckii , Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus casei , Lactobacillus paracasei , et Lactobacillus rhamnosus .
Plus particulièrement, il s'agit de bactéries appartenant aux espèces Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus casei , Lactobacillus paracasei , et Lactobacillus rhamnosus . Suivant une modalité, la souche bactérienne est choisie parmi les espèces Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , et Lactobacillus casei .
Suivant un mode de réalisation, la souche bactérienne est choisie parmi L. plantarum WJL, L. plantarum IGFL1 déposée le 19 Juillet 2017 à la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes - Institut Pasteur) sous le numéro 1-5217, L. plantarum IGFL2 déposée le 19 Juillet 2017 à la CNCM sous le numéro 1-5218, L. plantarum G821 déposée le 11 mai 2015 à la CNCM sous le numéro I-4979, L. plantarum NIZO2877, L. casei ATCC 393, L. casei L919, L. paracasei ATCC25302, L. paracasei Shirota , L. fermentum ATCC9338, L. rhamnosus L900, L. rhamnosus L908, L. rhamnosus GG, et leurs mélanges.
Parmi de telles souches, on préfère L. plantarum WJL , L. plantarum IGFL1 déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (Institut Pasteur) sous le numéro d'enregistrement CNCM I-5217 le 19 Juillet 2017, L. plantarum G821 déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (Institut Pasteur) sous le numéro d'enregistrement CNCM I-4979 le 11 mai 2015, L. plantarum IGFL2 déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (Institut Pasteur) sous le numéro d'enregistrement CNCM I-5218 le 19 Juillet 2017, et L. plantarum NIZO2877.
La souche WJL (Eun-Kyoung Kim et al. , Genome Announcements, November/December 2013, vol. 1, n° 6 e00937- 13, GenBank AUTE00000000, Lactobacillus plantarum WJL, whole genome shotgun sequencing project) a été initialement isolée et peut être isolée de la drosophile (JH Ryu et al. , Science 2008, 19 : 777-782).
La souche IGFL1 a été obtenue par évolution expérimentale (c.à.d. par sélection de variants naturels ayant accumulés des mutations induites naturellement lors des processus de réplication de l’ADN) de la souche WJL.
La souche G821, a été obtenue par évolution expérimentale (c.à.d. par sélection de variants naturels ayant accumulés des mutations induites naturellement lors des processus de réplication de l’ADN) de la souche NIZ02877.
La souche IGFL2 a été obtenue par évolution expérimentale (c.à.d. par sélection de variants naturels ayant accumulés des mutations induites naturellement lors des processus de réplication de l’ADN) de la souche NIZ02877.
D'autres exemples de souches appropriées sont les suivantes : L. casei ATCC 393, L. casei L919 (Koryszewska-Baginska A. et al. , 26 septembre 2013, Genome Announc), L. paracasei ATCC25302, L. paracasei Shirota (Yuki N et al. , Int J Food Microbiol. 1 er avril 1999; 48(1 ) :51 -7), L. fermentum ATCC9338, L. rhamnosus L900 (Aleksandrzak-Piekarczyk T. et al. , Genome Announc, 15 août 2013), L. rhamnosus L908 (Koryszewska-Baginska A. et al. , 20 février 2014, Genome Announc), L. rhamnosus GG (Kankainen M. et al. , Proc Natl Acad Sci USA, 6 octobre 2009).
La composition conforme à l’invention peut comprendre la ou les souches bactériennes sous forme vivante. Il peut s’agir d’une suspension bactérienne, qui peut être congelée et décongelée avant utilisation, ou encore une poudre lyophilisée, pouvant être utilisée telle quelle ou après réhydratation dans un véhicule liquide approprié. Elle peut alors comprendre un excipient de lyophilisation classique.
Au sein de la composition conforme à la présente invention, la ou les souches bactériennes peuvent être présentes en une quantité d’environ 10 5 à 10 12 , notamment d’environ 10 6 à 10 12 , de préférence d’environ 10 8 à 10 12 cellules bactériennes formant des colonies (CFU, de l’expression anglaise « Colony forming Unit »), par gramme de composition.
Lorsque la composition conforme à l’invention renferme, à titre d’adjuvant, des constituants bactériens, ceux-ci peuvent par exemple être choisis parmi des bactéries inactivées, des lysats bactériens, des parois bactériennes purifiées et des fragments de parois bactériennes purifiées de bactéries ayant un tropisme intestinal, des peptidoglycanes et des acides téichoïques. Les bactéries à tropisme intestinal utilisables pour préparer des parois bactériennes purifiées ou des fragments de parois bactériennes purifiées peuvent notamment être choisies parmi les souches bactériennes ayant un tropisme intestinal telles que décrites ci-dessus.
Selon une forme de réalisation particulière et préférée de l’invention, la composition comprend des parois bactériennes purifiées de L. plantarum WJL et/ou des fragments de parois bactériennes purifiées de L. plantarum WJL.
La est un schéma d’un exemple de réalisation d’une installation d’affichage 110. L’installation d’affichage 110 correspond ou est analogue, à l’installation d’affichage 110 représentée aux figures 1 à 3 et dont le fonctionnement a été décrit, à l’aide des figures 4 à 7. Selon cet exemple de réalisation, l’installation d’affichage 110 est installée en position basculée par rapport au tableau de bord 900 du véhicule d’un angle θ_Kipp du côté du tableau de bord non tourné vers le pare-brise 905.