INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Afin de pouvoir prodiguer un traitement efficace, le gel caloporteur, destiné à être refroidi à une température inférieure ou égale à -10°C, est présent dans une quantité déterminée pour diffuser, une température inférieure ou égale à 0°C pendant une durée d’au moins 20 minutes dans un environnement d’une température d’environ 21°C.
La solution d’oligomères de Aβ 25-35 , le véhicule (eau distillée stérile) sont administrés aux souris par injection ICV, tel que décrit dans Maurice et al. (1996).
1.3. Tests cognitifs / comportementaux Le modèle d’injection ICV d’oligomères d’Aβ 25-35 est un modèle bien connu dans l’état de l’art comme. Ce modèle est considéré comme un modèle pertinent de criblage pour l'activité neuroprotectrice de composés, et plus particulièrement un modèle de première intention pertinent de la maladie d’Alzheimer. Les oligomères d’Aβ 25-35 sont connus pour être cytotoxiques pour les cellules neuronales chez la souris et induire des troubles de la mémoire spatiale et de travail. Ce déficit s’accompagne par la génération d’un stress mitochondrial, d’un stress oxydant et d’une apoptose des cellules, notamment dans l’hippocampe, et par une inflammation du système nerveux central.
La capacité des composés et de leur combinaison à diminuer les symptômes cognitifs de la neurodégénération induite par les oligomères Aβ 25-35 , est testée. Pour cela l’administration des composés test a lieu le même jour que l’injection des oligomères Aβ 25-35 et se poursuit sur une base journalière jusqu’au jour 7 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 ; les souris sont alors soumises aux tests YMT, ou PAT au jour 8 après l’injection des oligomères Aβ 25-35 .
Test d’évitement passif (PAT) Ce test mesure la mémoire non-spatiale (contextuelle) à long-terme. L'appareil utilisé pour ce test est une boîte à deux compartiments (15 x 20 x 15 cm de haut) l’un éclairé avec des parois en PVC blanc et l'autre à l’obscurité avec des parois de PVC noir et un sol grillagé. Une porte guillotine sépare les compartiments. Une lampe de 60 W est positionnée à 40 cm au-dessus de la boite et éclaire le compartiment blanc. Des chocs électriques (0,3 mA pendant 3 s) peuvent être appliqués au sol de la grille via un générateur (Lafayette Instruments, Lafayette, USA). Le test comprend une session d’apprentissage et une session de test. La porte à guillotine est fermée pendant la session de formation. Chaque souris est placée dans le compartiment blanc. Après 5 secondes, la porte se lève. Quand la souris entre dans le compartiment obscur de façon que ses quatre pattes soient en contact avec le grillage, la porte se ferme et des décharges électriques sont appliquées pendant 3 secondes. Le temps mis par la souris pour rentrer dans le compartiment obscur (STL-Tg) et le niveau de sensibilité au choc (0= aucun signe ; 1 = sursauts ; sursaut et vocalises) sont relevés. La session de test est effectuée 24 heures après la session d’apprentissage. Chaque souris est replacée dans le compartiment blanc éclairé. Après 5 secondes, la portes se soulève, le temps de latence (STL-R), c'est-à-dire le temps que met la souris pour aller dans le compartiment sombre est mesuré. La durée maximum est 300 secondes. Les souris présentant un STL-Tg et un STL-R < 10 s et un faible niveau de sensibilité ne sont pas prises en compte pour le test. Le taux d’attrition est habituellement de 5%. Une souris ayant des capacités de mémoire altérée aura un STL-R inférieur à celui d’une souris aux capacités normales. Les résultats sont présentés par leur valeur médiane avec les interquartiles (25%-75%).
Test d'alternance spontanée dans le labyrinthe en Y (YMT)
Le test d'alternance spontanée est utilisé pour étudier la mémoire spatiale de travail (à très court terme) chez les rongeurs. Le labyrinthe est fait de chlorure de polyvinyle (PVC) opaque gris. Chacun de ses bras mesure 40 cm de long, 13 cm de haut et 3 cm de large à sa base, 10 cm à son sommet. Les bras convergent l’un vers l’autre, avec un angle égal entre les différents bras. Brièvement, chaque souris est placée à l’extrémité d’un bras et est laissée libre de se mouvoir pour une session de 8 min. Les entrées de la souris dans chacun des bras, y compris le bras à l’extrémité duquel elle a été déposée, sont enregistrées. Une alternance est définie comme l’entrée successive de l’animal dans trois bras différents. Le nombre d’alternances maximal est donc le nombre total d’entrées dans chacun des bras moins 2 et le pourcentage d’alternance est calculé selon la formule :
Les données des animaux montrant des comportements extrêmes (pourcentage d’alternance 90%) ne sont pas prises en compte dans les calculs. Le taux d’attrition est d’ordinaire de 5%. En conditions normales, une souris va spontanément alterner les explorations des chacun des bras. Une souris ayant des capacités de mémoire et/ou d’orientation altérées verra son pourcentage d’alternance diminuer.
1.4. Analyses statistiques - calcul de l’indice de combinaison (IC)
Analyses statistiques Les analyses ont été effectuées en utilisant Prism v5.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Les données ont été analysées à l'aide d'analyses de variance unidirectionnelles (ANOVA, valeur F), suivies d'un test de Dunnett ou bien une ANOVA de Kruskal-Wallis non-paramétrique (H value) suivie par un test de comparaison de Dunn. Les niveaux statistiques de significativité sont p < 0.05, p < 0.01 and p < 0.001.
Indice de combinaison La nature de l'interaction de deux composés à un niveau d'effet donné a été évaluée par l’analyse des isobologrammes (Martin et al ., 2020 ; Maurice, 2016). La représentation des isobologrammes suit le concept de Fraser (1872). Les courbes dose-réponse suivent un effet biphasique, seule la partie ascendante de la courbe a été prise en compte dans les calculs. La concentration requise pour produire un effet donné (par exemple, où ICx = IC50) est déterminée pour le composé A (ICx,A) et le composé B (ICx,B) et indiquée sur les axes x et y d'un tracé à deux coordonnées, formant les deux points, (ICx,A, 0) et (0, ICx,B). La ligne reliant ces deux points est la ligne d'additivité. Dans un mélange de médicaments A + B, les concentrations de A et B contenues dans la combinaison qui produisent le même effet sont représentées par les coordonnées (CA,x, CB,x).
L’indice de combinaison (IC) est calculé comme suit :
où CA,x et CB,x sont les concentrations des composés A et B utilisés dans une combinaison qui génère x% de l'effet de combinaison maximal.
IC est l'indice combiné. ICx,A et ICx,B sont les concentrations des composés A et B nécessaires seuls pour produire x% de l'effet maximal. Un IC inférieur/égal à/supérieur à 1 indique respectivement une synergie/une additivité/un antagonisme. Pour calculer l'IC basé sur la représentation des isobologrammes, les pourcentages d'alternance et les latences d'évitement passif ont été exprimés en pourcentage de protection (PP) pour chaque groupe de traitement avec PP(V/V) défini sur 100 % et PP(Aβ 25 - 35 /V) sur 0 % (Martin et al ., 2020 ; Maurice, 2016).
2. Résultats 2.1. Effet synergique d’une combinaison FENM-iChE sur la mémoire de travail à court terme (YMT), dans un modèle d’intoxication à Aβ.
Les données confirment les effets antiamnésiques de la FENM et du DPZ sur les atteintes induites par les oligomères Aβ 25-35 sur la mémoire de travail à court terme.
Il a d’abord été recherché les doses subefficaces, c’est-à-dire des doses de composés auxquelles, quand ceux-ci sont administrés seuls, un effet sur les atteintes induites par la FNEM à la limite de la significativité est observé ou bien des doses immédiatement inférieures à la première dose significativement active.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l’invention, les composés de formule (I) ou (Ia) de l’invention sont tels que R représente un radical -N(R c )-X 1 avec X 1 représentant de préférence une chaine hydrocarbonée en C 10 -C 24 saturé ou insaturée, linéaire ou ramifiée, de préférence C 10 -C 24 linéaire ou ramifiée, R c étant tel que défini précédemment et de préférence un atome d’hydrogène.
Particulièrement les composés de formule (I) ou (Ia) de l’invention sont tels que X 1 représente une chaine hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 10 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 12 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 14 à 20, tel que 18 atomes de carbone, ladite chaine étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes ou radicaux divalents choisis parmi –O-, –N(R c )-, -C(O)- et leurs combinaisons telles que –O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R c )-, -N(R c )-C(O)-, et/ou ladite chaine étant éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux –O-R a , -C(O) - O-R b avec R a représentant un groupe (C 1 -C 4 )alkyle et R b représentant un groupe (C 1 -C 4 )alkyle, R c représentant de préférence un atome d’hydrogène;
Plus préférentiellement les composés de formule (I) ou (Ia) de l’invention sont tels que X 1 représente une chaine hydrocarbonée, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 10 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 12 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 14 à 20, tel que 18 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, les composés de formule (I) ou (Ia) sont tels que R 1 à R’ 5 sont identiques. Plus particulièrement les composés de formule (I) ou (Ia) de l’invention sont tels que R 1 à R 5 et R’ 1 à R’ 5 représentent un atome d’hydrogène, ou un groupe (C 1 -C 4 )alkyle, linéaire ou ramifié. Encore plus préférentiellement les composés de formule (I) ou (Ia) de l’invention sont tels que R 1 à R’ 5 représentent un atome d’hydrogène.
Selon un mode particulier de l’invention, les composés de formule (I) ou (Ia) sont tels que R 1 à R’ 5 représentent un atome d’hydrogène et R représente un radical -OX 1 avec X 1 désignant une chaine hydrocarbonée telle que définie précédemment et en particulier avec X 1 désignant une chaine hydrocarbonée C 10 -C 24 linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée.
Plus préférentiellement les composés de formule (I) de l’invention sont choisis parmi ceux de formule (I-1) suivants, ainsi que ses isomères optiques, géométriques, et ses solvates tels que les hydrates :
(I-1) Formule (I-1) avec X 1 tel que défini précédemment.
Encore plus préférentiellement les composés de formule (I) , (I-1) ou (Ia) de l’invention sont choisis parmi ceux de formule ( I’a ) suivants ainsi que ses isomères géométriques, et solvates tels que les hydrates :
(I’a) Formule (I’a) avec X 1 tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) , (I-1) , (Ia) ou ( I’a ) de l’invention sont tels que X 1 est tel que défini précédemment, et préférentiellement X 1 représente une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, comprenant de 1 à 3 insaturations, notamment 1 insaturation, et comprenant de 10 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 12 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 14 à 20, tel que 18 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation particulier les composés de formule (I) , (I-1) , (Ia) ou ( I’a ) de l’invention sont tels que X 1 est choisie parmi les groupes alcényles linéaires suivants : –(CH 2 ) m -CH=CH-(CH 2 ) n -H avec m et n, identiques ou différents, de préférence identiques, représentant un entier compris inclusivement entre 0 et 20 étant entendu que la somme de n+m est comprise inclusivement entre 8 et 20, de préférence n+m est comprise inclusivement entre 10 et 18, et plus préférentiellement comprise inclusivement de 12 et 18 tel que 16. Plus préférentiellement m=n.
Selon un mode de réalisation particulier les composés de formule (I) , (I-1) , (Ia) ou ( I’a ) de l’invention sont tels que X 1 représente une chaine hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 10 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 12 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 14 à 20, tel que 18 atomes de carbone. Selon ce mode de réalisation, X 1 représente une chaine –(CH 2 ) p -CH-R 1 R 2 avec R 1 et R 2 , identiques ou différents, représentent un atome d’hydrogène ou un groupe (C 1 -C 6 )alkyle tel que méthyle, et p représente un entier compris inclusivement entre 9 et 21, de préférence entre 11 et 19, plus particulièrement entre 13 et 17 tel que 15.
Selon un autre mode de réalisation particulier les composés de formule (I) , (I-1) , (Ia) ou ( I’a ) de l’invention sont tels que X 1 représente une chaine hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée (de préférence linéaire), comprenant de 10 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 12 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 14 à 20, tel que 18 atomes de carbone.
Plus particulièrement les composés de formule (I) de l’invention sont choisis parmi les composés (1) à ( 2 ) suivants et tout particulièrement le composé (1) :
(2) Composés (1) et (2) ainsi que leurs isomères optiques, géométriques, et leurs solvates tels que les hydrates.
Encore plus particulièrement les composés de formule (I) de l’invention sont choisis parmi les composés (1a) et ( 2 a) suivants, en particulier le composé (1a) :
vue de dessus schématique d’un côté de connexion d’un couplage magnétique d’un balai d'essuie-glace selon l’invention,
vue en coupe schématique du couplage magnétique d’un balai d’essuie-glace selon l’invention.
La montre un balai d'essuie-glace 10 selon l’invention par une représentation schématique en perspective. Il comprend une lame d’essuyage 12 relié au véhicule par un bras d’essuie-glace 14 ne faisant pas partie de l’invention. La lame d’essuyage 12 comporte un moyen de fixation 20. L’intérieur de la lame d’essuyage 12 comporte un élément chauffant 30 ( ) qui chauffe lorsqu’on lui applique une tension électrique. Pour cela, il est prévu une ligne d’alimentation 16 du véhicule, cette ligne ne faisant pas en elle-même partie de l’invention ; par un couplage magnétique 18, cette ligne alimente en courant électrique du véhicule, la lame d’essuyage 12. Le couplage magnétique 18 comporte un premier élément de couplage magnétique 34 ( ) sur la lame d’essuyage 12, par exemple, sur le moyen de fixation 20. L’extrémité de la ligne d’alimentation 16 comporte un second élément de couplage magnétique 36 ( ) correspondant au premier élément de couplage magnétique 34 et formant avec celui-ci le couplage magnétique 18.
La montre un balai d'essuie-glace 10 selon l’invention en vue en coupe. La lame d’essuyage 12 comprend une lèvre d’essuyage 22 qui évacue l’humidité de la vitre 24. La lèvre d’essuyage 22 est fixée à un rail élastique 26 constitué principalement d’un ruban d’acier, cintré, allongé. Le côté du rail élastique 26 non tourné vers la lèvre d’essuyage 22 selon la vue en coupe, porte une lame déflectrice 28 en forme de déflecteur et qui s’étend pratiquement sur toute la longueur du balai d'essuie-glace 10. L’intérieur de la lame d’essuyage 12 comporte un élément chauffant 30 servant à chauffer la lame d’essuyage 12, c’est-à-dire la lèvre d’essuyage 22. L’élément chauffant 30 est relié au couplage magnétique 18 par une ligne de liaison 32 ; plus précisément, il est relié à un premier élément de couplage magnétique 34 ( ) du couplage magnétique 18.
La montre une vue en coupe schématique du premier élément de couplage magnétique 34 et du second élément de couplage magnétique 36 du couplage magnétique 18. Pour des raisons de clarté du dessin, la ligne d’alimentation 16 ( ) ainsi que la ligne de liaison 32 ( ) n’ont pas été représentées. Le premier élément de couplage magnétique 34 est prévu sur la lame d’essuyage 12 ( ) en étant relié par la ligne de liaison 32 à l’élément chauffant 20. Au milieu du premier élément de couplage magnétique 34 il y a un premier contact électrique 38 qui sert à l’alimentation électrique de l’élément chauffant 20 par la ligne d’alimentation 16. Autour de celui-ci on a une première couche d’isolation 40, et un second contact électrique 42. Le second contact électrique 42 est lui-même entouré par une seconde couche d’isolation 44 et au-delà de la seconde couche d’isolation 44 il y a l’aimant 46. Le premier contact électrique 38 ainsi que le second contact électrique 42 sont souples dans la direction axiale A, donc quelque peu mobiles. Cette mobilité élastique résulte d’un ressort de compression sous le premier contact 38 et/ou le second contact 42 ; ce ressort de compression n’a pas été représenté pour des raisons de clarté du dessin.
Le second élément de couplage magnétique 36 est sur la ligne d’alimentation 16 ( ). Par cette structure, le second élément de couplage magnétique 36 correspond au premier élément de couplage magnétique 34. Le second élément de couplage magnétique 36 de même que le premier élément de couplage magnétique 34 comportent un premier contact électrique 38, un second contact électrique 42 et un aimant 46. A la place de l’aimant 46 on peut également utiliser une autre matière ferromagnétique de sorte que le premier élément de couplage magnétique 34 ou le second élément de couplage magnétique 36 comportent un aimant. Pour des raisons de visibilité, pour le second élément de couplage magnétique 36 on n’a pas représenté la première couche d’isolation 40 et la seconde couche d’isolation 44 mais celles-ci sont évidemment présentes. Pour l’isolation vis-à-vis des influences de l’environnement, le côté extérieur comporte un élément d’isolation 48 avec, par exemple, un relief 50 de façon à éviter la pénétration d’humidité et des saletés. L’élément d’isolation 48 est, de préférence, en une matière synthétique élastique, par exemple, en silicone ou en caoutchouc.
La est une vue de dessus du premier élément de couplage magnétique 34 et du second élément de couplage magnétique 36 présentés schématiquement. Les éléments fonctionnels du premier élément de couplage magnétique 34 et du second élément de couplage magnétique 36 sont de forme circulaire si bien qu’ils peuvent pivoter à l’état installé coaxialement. Le premier contact électrique 38 est au milieu. Il est entouré par la première couche d’isolation 40. Autour de cette première couche d’isolation 40, le second contact électrique 42 est entouré de la seconde couche d’isolation 44. L’aimant 46 est radialement plus à l’extérieur et l’élément d’isolation 48 est radialement, le plus à l’extérieur.
Selon une variante de l’invention, l’aimant 46 est composé de plusieurs parties. De même, l’aimant peut être centré, c’est-à-dire situé au milieu de l’axe de rotation du premier élément de couplage magnétique 34 et du second élément de couplage magnétique 36 ou entre le premier contact électrique 38 et le second contact électrique 42.
12 Lame d’essuyage
16 Ligne d’alimentation
18 Couplage magnétique
20 Moyen de fixation
Sans être limité par la théorie, l’agent d’activation peut permettre la constitution d’un réseau entre les feuillets d’argile qui apportera ses propriétés mécaniques au matériau de construction selon l’invention.
En particulier, l’agent d’activation peut comporter des oxydes métalliques et/ou être une composition d’activation alcaline.
De façon préférée, les oxydes métalliques sont des oxydes de métaux de transition. De façon plus préférée, les oxydes métalliques sont sélectionnés parmi : des oxydes de fer tels que FeO, Fe 3 O 4 , Fe 2 O 3 , Fe 2 O 3 , l’alumine Al 2 O 3 , l’oxyde de manganèse (II) MnO, l’oxyde de titane(IV) TiO 2 et leurs mélanges.
Les oxydes métalliques peuvent de préférence provenir d’une composition de laitiers de hauts fourneaux par exemple formés lors de l'élaboration de la fonte à partir de minerai de fer.
Les oxydes métalliques sont présents à une teneur d’au moins 2 % en poids du matériau de construction, de préférence d’au moins 5 % en poids du matériau de construction, de façon plus préférée d’au moins 10 % en poids du matériau de construction.
Lorsque l’agent d’activation est une composition d’activation alkaline. La composition alcaline peut de préférence comporter un composé présentant un pKa supérieur ou égal à 10, de façon plus préférée supérieur ou égal à 12, de façon encore plus préférée sensiblement égal à 14.
La composition alcaline peut par exemple comporter un composé organophosphoré tel que le tripolyphosphate de sodium désigné par l’acronyme NaTPP.
En particulier l’agent d’activation peut comporter un mélange d’hydroxyde de sodium et de silicate de sodium.
Avantageusement, l’agent d’activation peut être une composition d’activation alkaline comportant en outre des oxydes métalliques. Comme cela sera montré dans les exemples, des liants de construction préparés à partir d’un tel l’agent d’activation présentent de bonnes propriétés mécaniques. Ainsi, de façon préférée, l’agent d’activation peut comporter des oxydes métalliques et au moins un composé présentant un pKa supérieur ou égal à 10.
En outre, l’étape de sélection 170 peut comporter une détermination 172 d’une quantité d’additif à intégrer à la composition de matériau de construction. En effet, le procédé de sélection selon l’invention peut conduire à une composition de matériau de construction comportant certains additifs en des concentrations déterminées. Ces additifs permettent de modifier les propriétés chimiques et/ou mécaniques du matériau de construction final.
L’additif est par exemple sélectionné parmi : un plastifiant, un agent de maintien rhéologique synthétique ou naturel, un agent anti-retrait, un agent rétenteur d’eau, un agent entraîneur d’air, une résine synthétique, un pigment et leurs mélanges.
Le plastifiant peut par exemple être un polyacrylate, un polynaphtalènes sulfonate, un polycarboxylate, ou un polyphosphonate.
En outre, l’étape de sélection 170 peut comporter une détermination 173 d’une quantité de charge à intégrer à la formulation de façon à former un béton de site. Ces charges permettent de modifier les propriétés mécaniques du matériau de construction final.
La charge peut par exemple être sélectionnée parmi des granulats recyclés ou non, des poudres, du sable, des gravillons, des graviers, du béton concassé et/ou des fibres.
Les fibres sont par exemple sélectionnées parmi : des fibres végétales telles que des fibres de coton de lin, de chanvre, de cellulose, de bambou, de miscanthus, des fibres synthétiques telles que des fibres métalliques, de verre, de carbone, de polypropylène et leurs mélanges. La présence de fibres peut permettre la formation d’un matériau de construction aux propriété mécaniques et isolantes améliorées.
De façon avantageuse et comme cela a été précédemment abordé, l’étape de détermination 170 d’une quantité d’agent défloculant et d’une quantité d’agent d’activation adaptées à la terre argileuse excavée comporte la mise en œuvre d’un algorithme de calcul préalablement calibré.
C’est ce qui est représenté sur la où on retrouve, en abscisses, la dose de rayonnement ionisant absorbée par le film et en ordonnées un paramètre commun aux deux types de mesure effectuées (fluorescence et absorbance).
Ce paramètre commun Δ absolu s’écrit :
Δ absolu = Δ échantillon /Δ témoin
Δ échantillon = MAX(après irradiation) – MAX(avant irradiation) ; et
Δ témoin = MAX témoin (après irradiation) – MAX témoin (avant irradiation)
Le témoin est une cuve témoin non irradiée. Cette mesure permet, pour les échantillons (film dans sa cuve), une correction qui serait liée à une éventuelle évolution de la cuve sur une durée écoulée entre l’irradiation et la lecture de la microplaque.
La est représentative de la sensibilité à la dose du film en question (pente).
Ainsi, pour l’absorbance, on a une pente de 1,778 Gy -1 .cm -1 . Cette pente est déterminée avec a bande d’absorbance à 627 nm qui est celui des deux pics qui permet d’aboutir à la plus grande sensibilité.
Pour la fluorescence, il convient de noter que la réponse en dose est linéaire. Par ailleurs, on relève une pente de la droite à 6,299 Gy -1 .cm -1 . Cette pente est bien celle qui est déterminée pour la bande d’émission à 660 nm à partir des résultats de la figure 6.
Ainsi, la lecture par fluorescence s’avère environ 3,5 fois plus sensible que la lecture par absorbance.
Fin de l’exemple 1.
L’exemple 1 ci-dessus s’attache à fournir des données monodimensionnelles (1D).