INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Une caractéristique additionnelle particulièrement avantageuse du système selon l’invention est qu’il est dégradable en milieu aqueux ou humide. En particulier, le système selon l’invention se dégrade après un temps de séjour dans la cavité utérine compris entre 1 et 40 jours, préférentiellement entre 2 et 20 jours, et plus préférentiellement entre 3 et 15 jours, tout en conservant son intégrité pendant un temps compris au moins entre 1 et 5 jours. La dégradation du matériau est due à l’hydrolyse progressive des liaisons ester des blocs de polyester suivie d'une solubilisation des blocs contenant du PEO. La perte des propriétés mécaniques du matériau est directement liée à sa dégradation. La dégradation peut s’évaluer en mesurant dans le temps la diminution du poids moléculaire d’une bandelette de matériau, après immersion à 37°C en milieu salin (PBS 1X) sous agitation, par exemple par Chromatographie d’Exclusion Stérique. Il est également possible d’évaluer la diminution de la viscosité dynamique du matériau. La solubilisation des blocs PEO et l’hydrolyse des blocs polyesters dans la cavité utérine est progressive, et est généralement suffisante après 5 à 15 jours pour permettre l’élimination du matériau. Les propriétés de dégradation du système selon l’invention permettent ainsi que le système reste intact dans la cavité utérine pendant un temps suffisant pour traiter une hémorragie utérine puis qu’il se dégrade de manière suffisante pour permettre son élimination naturelle.
Dans un mode de réalisation particulier, le système intra-utérin dégradable selon l’invention comprend au moins un hémostatique et est sous la forme d’un film ou d’un tube obtenu par mise en forme d’une matrice polymérique constituée de copolymères triblocs ABA où A est du PDLLA et B du PEO de poids moléculaire compris entre 90 kDa et 110 kDa, dans laquelle le ratio EO/AL est de 1.
Dans un mode de réalisation particulier, le système intra-utérin dégradable selon l’invention comprend au moins un hémostatique et est sous la forme d’un film ou d’un tube obtenu par mise en forme d’une matrice polymérique constituée de copolymères triblocs ABA où A est du PDLLA et B du PEO de poids moléculaire compris entre 90 kDa et 110 kDa, dans laquelle le ratio EO/AL est de 2.
Dans un autre mode de réalisation, le système intra-utérin dégradable comprend au moins un hémostatique et est sous la forme d’un film ou d’un tube obtenu par mise en forme d’une composition constituée de copolymères triblocs ABA où A est du PDLLA et B du PEO de poids moléculaire entre 90 kDa et 110 kDa, dans laquelle le ratio EO/AL est de 3.
De manière avantageuse, l’hémostatique utilisé dans ces modes de réalisation est la thrombine.
Avantageusement, le système intra-utérin dégradable selon l’invention est sous la forme d’un film présentant une forme en triangle ou en trapèze, afin d’être en contact avec la paroi de la cavité utérine, une fois hydraté et déployé par gonflement.
Le film peut par exemple avoir une épaisseur sèche de 300 à 600 microns.
Dans un mode de réalisation particulier, tel que représenté à la , le film 1 a une forme de trapèze de hauteur h comprise entre 1 et 4 cm environ, de plus grande largeur L comprise entre 1 et 2.5 cm environ, et de plus petite largeur l comprise entre 0.5 et 1.5 cm environ. Par exemple, le trapèze présente une hauteur d’environ 2.5 cm, une plus grande largeur L d’environ 2 cm et de plus petite largeur l d’environ 1 cm. Ces dimensions sont aisément adaptables par l’homme du métier, notamment dans les fourchettes ci-dessus, en fonction du type de patiente à traiter, selon qu’elle est primipare ou multipare, de son âge, de l’anatomie utérine, des raisons faisant craindre la survenue de synéchies, etc.
L’hémostatique
la illustre schématiquement un système selon un autre mode de réalisation non limitatif de l’invention,
la illustre des points remarquables de mesure sur le visage d’une personne, à l’aide du système selon l’invention,
la montre une courbe illustrant l’influence de émissivité sur les mesure de température.
On a représenté sur la un système 100 de mesure de température à distance, agencé pour mesurer une température sur une personne, ici sur le visage de la personne.
Ce système 100 comporte un premier capteur de température 1 opérant dans l'infrarouge et agencé pour mesurer une température de peau de la personne, sur des zones ou points du visage de la personne.
Le premier capteur de température 1 est une caméra opérant dans l’infrarouge par exemple entre 7 et 14 micromètres.
La température de peau mesurée par ce premier capteur 1 est appelée Tir,
Ce système 100 comporte en outre un deuxième capteur de température 2 agencé pour mesurer une température ambiante Tamb.
Le deuxième capteur de température 2 agencé pour mesurer une température ambiante est un capteur comprenant un élément sensible à base de platine, notamment de type PT 100.
Ce système 100 comporte une unité de traitement 3 agencée pour : - déterminer une température de peau intermédiaire Tbb en fonction au moins de la température mesurée Tir par le premier capteur de température 1, d’une valeur de distance Dist représentative de la distance entre le premier capteur 1 et la personne, et la température ambiante Tamb mesurée par le deuxième capteur 2, et - déterminer une valeur de température de peau corrigée Ts en fonction au moins de la température de peau intermédiaire Tbb et d'une correction liée à l’émissivité de la peau de la personne.
Le système 100 comporte un appareil de mesure de distance 5 pour fournir la valeur de distance Dist.
En variante, cette valeur de distance Dist peut être une valeur prédéterminée. Par exemple, cette valeur de distance est fixée à l’avance en fonction de l’emplacement de la chaise où s’assoit la personne qui est sujet à la mesure de température, cette valeur étant par exemple fixée à 1 mètre.
Dans l’exemple de réalisation de la , l’unité de traitement 3 est agencée pour déterminer la valeur de température de peau corrigée Ts à partir d’une seule valeur de température de peau intermédiaire Tbb.
L’appareil de mesure de distance 5 est agencé mesurer la distance entre le visage de la personne et le premier capteur de température 1.
Cette mesure de distance s’appuie par exemple sur une zone du visage de la personne, par exemple sur la zone du visage où le premier capteur de température 1 mesure la température de peau Tir.
Cet appareil de mesure de distance 5 est choisi parmi un appareil de mesure stéréoscopique, un radar, un appareil de type Capteur de temps de vol (« Time of flight (TOF) Sensor », en anglais) , une balance inertielle.
- l’accessoire support présente un caractère amovible et peut être séparé de la cuve ;
- la largeur de l’accessoire support est inférieure à la longueur des parois longitudinales de la cuve, de sorte que ledit accessoire support ne peut pas recouvrir complètement l’ouverture de cuve ;
- les coulisses latérales de l’accessoire support sont en forme de structures à section en U couché, disposées parallèlement entre elles, les ouvertures desdites deux structures à section en U étant orientées en regard l’une de l’autre ;
et les glissières ménagées le long des bordures supérieures de parois longitudinales se présentent sous la forme de deux rebords parallèles en saillie vers l’extérieur par rapport au plan desdites parois longitudinales ;
- les rebords en saillie ont une section en U ouverte vers le bas, chacun desdits rebords en saillie étant formé par l’extrémité supérieure des parois longitudinales, qui se prolonge par un retour horizontal orienté vers l’extérieur, lui-même prolongé par une aile verticale orientée vers le bas ;
- le chariot comprend une structure de poignée agencée en regard de l’une de ses parois d’extrémités,
laquelle structure de poignée comprend un tronçon de profilé de prise en main, dont les extrémités se prolongent par deux branches latérales parallèles entre elles, conférant à la structure de poignée une forme générale en U s’étendant dans un plan de poignée,
une partie distale de chacune desdites branches latérales est agencée pour venir se loger dans au moins une partie de la longueur de l’un desdits rebords en saillie à section en U,
une partie proximale desdites branches latérales est située en dehors desdits rebords en saillie à section en U, dans le prolongement de ces derniers,
ledit tronçon de profilé de prise en main est situé à distance de la bordure supérieure de paroi d’extrémité en regard,
et le chariot comprend encore des moyens de solidarisation, par exemple en forme de vis ou de rivet, pour la solidarisation de ladite partie distale desdites branches latérales avec lesdits rebords en saillie à section en U ;
- le tronçon de profilé de prise en main et les branches latérales de la structure de poignée peuvent être réalisés en un profilé métallique de section circulaire ;
- le chariot peut comprendre un accessoire complémentaire, comprenant au moins un logement et/ou au moins un plateau, agencé pour venir s’emboiter de manière amovible sur lesdites parties proximales des branches latérales, et éventuellement sur ledit tronçon de profilé de prise en main, de ladite structure de poignée, tout en rendant accessible au moins une partie dudit tronçon de profilé de prise en main ;
- le chariot peut comprendre un élément de couvercle agencé pour permettre l’obturation de l’ouverture supérieure de cuve,
lequel élément de couvercle comprend un panneau d’obturation délimité par deux bordures longitudinales de couvercle et par deux bordures d’extrémités de couvercle,
lesquelles bordures longitudinales de couvercle comprennent des coulisses latérales de couvercle adaptées pour coopérer avec lesdits rebords en saillie à section en U ménagés le long desdites bordures supérieures de parois longitudinales, permettant un montage coulissant dudit élément de couvercle sur ladite ouverture de cuve,
L’homopolymère ajouté au tribloc ABA est la poly–caprolactone commerciale (PCL), fournisseur Evonik Operations GmbH, n° CAS 24980-41-4, a été analysée au laboratoire par Chromatographie d’exclusion stérique (CES) afin de déterminer sa masse molaire moyenne en poids (Mw). L’analyse a été réalisée dans un solvant d’analyse (le diméthylformamide), et la Mw a été déterminée via une gamme étalon de Poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA). La masse molaire moyenne en poids Mw est de 140 000 Da. La viscosité inhérente est fournie par le fournisseur. La viscosité inhérente de la PCL (25°C, 0.1%, Chloroforme) est de 1.82 dl/g.
Le principe actif est du flurbiprofène, fournisseur Sigma Aldrich, n° CAS 5104-49-4.
80% en masse du tribloc ABA (3.2g) et 20% en masse de l’homopolymère PCL (0.8g) sont solubilisés dans 40 ml de dichlorométhane sous agitation à température ambiante. Le flurbiprofène (0.4g, équivalent à 10% de la masse totale de polymère) est ajouté au mélange et le mélange est agité pendant 4H. Le mélange est séché au rotavapor sous vide à 100 mbar à température jusqu’à élimination du dichlorométhane. Le mélange sec est récupéré.
3. Préparation du système intra-utérin de libération de flurbiprofène selon l’invention
a. Mise en forme
Le mélange comprenant le tribloc ABA, l’homopolymère et le flurbiprofène est mis en forme par pressage à chaud. Le mélange est pressé entre deux plateaux chauffants à 85°C pendant 8 min auquel on applique une pression de 20 mPa entre les deux plateaux. L’épaisseur du film dépend de la quantité de polymère utilisée et de la surface du support. Le film de polymère obtenu présente une épaisseur de 500 microns. Le film est ensuite découpé à l’aide d’un emporte-pièce sous la forme d’un trapèze de hauteur h de 2.5 cm, de la plus grande largeur L de 2 cm et de la plus petite largeur l de 1 cm. Le film a une masse d’environ 200 mg dont 10% de Flurbiprofène, soit 20 mg de Flurbiprofène.
a. Méthodes
i. Conditions in-vitro de l’étude de libération
Le film trapézoïdale est déposé dans un flacon en verre scellé de 50 ml contenant 33 ml de tampon phosphate salin (pH 7.4). Les flacons (n=3) sont placés à 37°C sous agitation mécanique (100 rpm). 1 ml de solution est prélevé après 2H, 4H, 1 jour, 2 jours, 9 jours et 12 jours de libération. Après chaque prélèvement, 1ml de tampon phosphate salin est ajouté au milieu, excepté au prélèvement du 9ème jour où la totalité du milieu est remplacé par 33 ml de tampon phosphate salin. Chaque prélèvement, soit n=3 prélèvement par temps, sont analysés par Chromatographie Liquide Haute Performance (HPLC). La quantité de flurbiprofène libérée est calculée pour chaque temps de prélèvement à partir de l’équation de la courbe de calibration.
La concentration de Flurbiprofène (µg/ml) libérée au temps t est calculée comme suit:
Concentration de Flurbiprofène (t) (µg/ml) = Aire sous courbe mesurée en HPLC / a, avec a la valeur de l’équation de la courbe de calibration y=ax.
La quantité de Flurbiprofène (µg) libérée dans le milieu au temps t est calculé comme suit:
Quantité de Flurbiprofène (t) (µg) = Volume total (ml) de milieu x Concentration de Flurbiprofène (t) (µg/ml)
Avantageusement, le système selon l’invention ne comprend que ou consiste en le copolymère a), l’homopolymère b), au moins un principe actif, et éventuellement des traces de solvant.
Dans certains cas, le système selon l’invention peut en outre comporter un excipient ou additif. Cet excipient ou additif peut par exemple être ajouté à la composition à base de copolymères avant ou pendant la mise en forme du matériau, de manière à être dispersé dans le copolymère a) et l’homopolymère b). Autrement, il est possible d’imprégner ou recouvrir le matériau avec cet excipient ou additif après la mise en forme.
Le système selon l’invention présente des propriétés de gonflement et déploiement particulièrement adaptées à une utilisation intra-utérine. En particulier, les propriétés spécifiques du système intra-utérin selon l’invention permettent son administration aisée dans la cavité utérine, puis son déploiement par gonflement, et la libération prolongée du principe actif à proximité de la paroi utérine. Dans un mode de réalisation particulier, les propriétés spécifiques du système intra-utérin selon l’invention permettent une mise en contact dudit système avec la paroi utérine après gonflement et déploiement. Une telle mise en contact avec la paroi utérine permet notamment un traitement plus local et plus rapide.
Avantageusement, le matériau selon l’invention présente, dans un milieu aqueux ou humide présentant une pression osmotique identique à celle des fluides biologiques, un taux de gonflement compris entre 1 et 20, et de manière préférée compris entre 3 et 15. Le taux de gonflement est mesuré de la manière suivante : on pèse une bandelette de matériau sec avant de l’immerger pendant 24 heures à 37°C en milieu salin (PBS 1X) sous agitation. Après 24 heures, l’excès de PBS est retiré avec du papier absorbant et la bandelette est à nouveau pesée. Le taux de gonflement correspond au rapport masse de la bandelette de matériau humide / masse de la bandelette de matériau sec. Le taux de gonflement du matériau est proportionnel à son pourcentage de prise d’eau, qui correspond au rapport [(masse de la bandelette de matériau humide - masse de la bandelette de matériau sec)/ masse de la bandelette de matériau sec] x 100.
Le gonflement du matériau s’accompagne d’une augmentation de surface et de volume (surface ou volume « hydraté(e) ») ce qui est particulièrement avantageux lors d’une utilisation médicale pour l’administration locale de principe actif, puisque cela favorise le déploiement du matériau dans la cavité utérine, en particulier pour être au plus près de la paroi utérine.
L’augmentation de surface est rapide et peut notamment atteindre 200 à 300 % en l’espace de quelques minutes à quelques heures en milieu aqueux ou humide. En particulier, l’augmentation de surface peut atteindre un maximum de 100% en 30 minutes et/ou un maximum de 300 % en 24 heures. L’augmentation de surface s’accompagne d’une augmentation de volume du matériau, qui se mesure visuellement, dans les mêmes conditions que lors de la mesure du taux de gonflement, en modifiant uniquement les temps de séjour dans la solution saline. L’augmentation de surface correspond au rapport [(surface de la bandelette « hydratée » après un temps t d’immersion - surface de la bandelette « sèche ») / surface de la bandelette « sèche »] x 100.
Les propriétés de gonflement spécifiques du système intra-utérin selon l’invention permettent ainsi qu’il se déploie dans la cavité sans risque d'être expulsé et avantageusement qu'il entre en contact avec la paroi utérine, pour libérer le principe actif localement.
Selon un mode de réalisation préféré, le système intra-utérin selon l’invention permet une libération prolongée du principe actif dans la cavité utérine pendant au moins 10 jours, tel que par exemple pendant 10 jours, 12 jours, 15 jours, 21 jours, 28 jours, 30 jours, 2 mois, 3 mois, 4 mois, 5 mois ou 6 mois. Avantageusement la libération prolongée du principe actif est effectuée entre 10 jours et 12 mois, en particulier entre 10 jours et 9 mois, en particulier entre 10 jours et 6 mois, en particulier entre 10 jours et 3 mois, en particulier entre 10 jours et 2 mois, en particulier entre 10 jours et 30 jours. De manière avantageuse, la libération prolongée du principe actif est une libération prolongée continue. Dans le contexte de l’invention, les quantités de principe actif libéré à chaque temps de libération peuvent être mesurées par HPLC avec un détecteur UV, détecteur à fluorescence ou spectromètre de masse.
Une caractéristique additionnelle particulièrement avantageuse du système selon l’invention est qu’il est dégradable en milieu aqueux ou humides. En particulier, le système selon l’invention se dégrade après un temps de séjour en milieu aqueux ou humide compris entre 10 jours et 12 mois, préférentiellement entre 10 jours et 9 mois, préférentiellement entre 10 jours et 6 mois, en particulier entre 10 jour et 3 mois, en particulier entre 10 jours et 70 jours. Le temps de dégradation en milieu aqueux ou humide est notamment mesuré in vitro sur un modèle utérin. La dégradation du matériau est due à l’hydrolyse progressive des liaisons ester des blocs de polyester suivie d'une solubilisation des blocs contenant du PEO. La perte des propriétés mécaniques du matériau est directement liée à sa dégradation. La dégradation peut également s’évaluer en mesurant dans le temps la diminution du poids moléculaire d’une bandelette de matériau, après immersion à 37°C en milieu salin (PBS 1X) sous agitation, par exemple par Chromatographie d’Exclusion Stérique. La solubilisation des blocs PEO et l’hydrolyse des blocs polyesters dans la cavité utérine est progressive et contrôlée pour permettre l’élimination du matériau en temps souhaité. Les propriétés de dégradation du système selon l’invention permettent ainsi que le système reste intact dans la cavité utérine pendant un temps suffisant pour libérer le principe actif au niveau de la paroi utérine de manière prolongée, puis qu’il se dégrade de manière suffisante pour permettre son élimination naturelle.
Le système intra-utérin selon l’invention est notamment adapté pour son utilisation dans le traitement de maladies gynécologiques ou douleurs pelviennes telles que les dysménorrhées, l'endométriose, ou l'adénomyose chez les mammifères femelles et plus particulièrement chez la femme.
est une vue de côté schématique d’une embarcation avec un propulseur selon un onzième perfectionnement,
est une vue en perspective d’une embase selon un douzième perfectionnement, et
est une vue de face d’une transmission selon un treizième perfectionnement.
DESCRIPTION DETAILLEE PARTIE 1 – Mode propulsion – variation loi de calage
Le brevet 3 décrit la possibilité de faire varier la loi de calage d’un rotor utilisé en mode propulseur en fonction de la vitesse. L’angle de calage est défini par la direction de l’axe avant/arrière de la pale par rapport à la tangente au mouvement circulaire de la pale.
Il est tout d’abord nécessaire d’introduire la notion de vitesse d’avancement λ: celle ci-est définie telle que la vitesse du navire par rapport à la vitesse que voit la pale dans sa rotation. Plus l’angle de calage est élevé, plus la poussée est élevée, plus la vitesse d’avancement est faible. Plus l’angle de calage diminue, moins la poussée est forte, mais plus la vitesse d’avancement augmente, avec également le rendement. Par exemple avec un calage de 10° on peut approcher des rendements de 80% à des vitesses d’avancement λ de 2,5 : cela veut dire que le navire va deux fois plus vite que la pale : en d’autres termes dans ces conditions le propulseur tourne très lentement pour faire avancer le bateau, ce qui permet d’avoir une cavitation réduite et une signature acoustique très faible. A titre d’exemple un propulseur de 3m20 de diamètre tournerait à seulement 31 tours/min pour faire avancer un navire à 25Nds (Nb : vitesse d’avancement de 2,5). En comprendra aisément qu’il est particulièrement pertinent de pouvoir piloter en temps réel le calage du propulseur car cela permet d’optimiser le fonctionnement et la consommation : calage élevé dans les phases de démarrage du navire (ou de décollage sur un avion ou sur un VTOL) pour maximiser la poussée, et calage plus faible pour aller chercher la vitesse. Ceci peut être réalisé manuellement ou plus avantageusement avec un automate qui prendra comme entrée : vitesse du navire, RPM du/des propulseurs, consommation (puissance ou couple). Enfin le fait de pouvoir mettre le pitch à zéro permet d’effacer au maximum les pales, ce qui permet par exemple dans une application propulseur sur voilier de moins freiner le voilier en navigation, tout en gardant une possibilité de directivité car chaque pale se transforme ainsi en gouvernail (on peut avoir le pitch à zéro mais on conserve la commande de direction – voir également PARTIE 11).
Rappelons que le réglage du pitch en temps réel est très pertinent dans l’application récupération d’énergie, pour par exemple réguler la puissance dans l’application éolienne jusqu’à gérer les situations de tempête. On connaît le fait que plus l’angle de calage est important (par exemple 50°) et plus le rendement (Cp : coefficient de performance) est élevé avec un TSR (Tip Speed Ratio : définit la vitesse de rotation du rotor versus la vitesse du vent) proche de 1. Plus l’angle de calage est faible et plus le Cp diminue, avec le TSR. Comme sur des éoliennes à hélices classiques à pas variable, il est donc très pertinent, une fois atteinte la puissance maximale de la génératrice, de diminuer l’angle de calage de manière à réguler la puissance jusqu’à la vitesse de débrayage, typiquement située à 25 m/s.
Pour réaliser la commande de calage en temps réel, il faut pouvoir faire varier la position du disque à fente (cf. brevet 3) par rapport à l’axe de rotation de la pale. Lorsque ces axes sont alignés le calage est à 0°. Plus on les éloigne l’un de l’autre et plus l’angle de calage augmente. On préfère faire varier la position de l’axe de rotation du disque à fente.
Ceci peut se faire comme décrit dans le brevet 3 soit selon un rayon du rotor, soit via une variation grâce à un excentrique en bout de bras (ces deux premières solutions étant les plus adaptées pour des rotors de grand diamètre), soit selon un arc de cercle, solution préférée sur des rotors de plus petit diamètre, par exemple pour les propulseurs de navires.
Dans le premier cas la difficulté vient de la manière utilisée pour transmettre le mouvement au disque à fente depuis l’axe central de commande du rotor. Si l’on utilise des courroies, ou des chaines, il faut pouvoir maintenir une tension optimale ce qui passe par un asservissement du système de tension. Dans le cas d’engrenages, il est nécessaire de faire varier la position de l’engrenage intermédiaire. Dans le cas d’une commande à renvoi d’angle il est possible d’utiliser un pignon avec cannelures qui peut glisser le long de l’arbre de transmission (voir également plus loin en fin de PARTIE 10).
La deuxième solution est plus simple car en faisant varier selon un arc de cercle, on ne modifie pas la distance entre l’axe de rotation du disque à fente par rapport au centre du propulseur. C’est donc cette dernière solution qui sera préférée.
On va maintenant décrire deux approches.
A - approche mécanique de type séquentielle