INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Des solutions de re-passivation des bords peuvent être mises en œuvre pour certaines technologies mais ces solutions ne sont pas toujours adaptées à d’autres technologies de plaquettes telles que la technologie de cellules photovoltaïques à base de silicium et de type hétérojonction. En outre, ces solutions de re-passivation des bords constituent une étape supplémentaire à réaliser et génèrent donc un coût additionnel au module final.
Une taille standard de plaquette peut par exemple aller d’un carré ou d’un quasi-carré de 156,75 mm de côté, dite taille M2, à un carré ou d’un quasi-carré de 210 mm de côté, dite taille M12. Par quasi-carré, on entend un carré dont les coins peuvent être coupés.
L’intérêt de la méthode est qu’elle permet de refléter la situation en clinique, notamment le nombre et la durée de passage du principe actif sur la membrane.
La mesure de concentration s’effectue par prélèvement d’un petit volume (préférentiellement inférieur ou égal à 3ml, mais suffisant pour être analysé et pouvoir mesurer la concentration). Afin de compenser cette perte de volume dans le compartiment central, on peut compléter par ajout du volume prélevé d’une solution de cristalloïde à la sortie du compartiment d’échange, après le prélèvement effectué pour mesurer la concentration C outlet . Cette solution de complément ne contient pas le principe actif étudié.
Cet ajustement de volume est notamment justifié en cas de réduction du volume du réservoir central pour s’adapter à des conditions pédiatriques, dans lesquelles un volume du réservoir central de 500 mL peut être utilisé au lieu des 5000 mL chez l’adulte. En effet dans ce cas d’une étude sur 8 heures où seraient réalisés 12 prélèvements de 2 mL d’un réservoir central de 500 mL ce qui correspondraient à environ 5% du compartiment central, valeur au-dessus de la variabilité de la méthode et donc justifiant la correction de volume. Par contre en situation d’adultes, 12 prélèvements de 3 mL ne représentent qu’une diminution de 0,7% du réservoir central, variation non significative qui peut être acceptée.
Ainsi, la quantité de principe actif reste constante (ou est considérée comme telle) dans le circuit global (premier et second circuits) et est celle déterminée en début d’expérimentation.
À l’issue de l’expérimentation, après la durée prédéterminée, on peut calculer la quantité globale de substance active éliminée Q CCéliminée du système (compartiment central). On obtient cette valeur par la différence entre la quantité initiale de substance active apportée au système dans le compartiment central (Q CCinitial ) et la quantité de substance active restant dans le système (compartiment central) après la durée prédéterminée (Q CCfinal ).
Ainsi, Q CCéliminée = Q CCinitial - Q CCfinal . Ces quantités peuvent être calculées avec précision du fait du contrôle maintenu durant toute l’expérimentation sur les paramètres du système (et notamment le suivi des variations de volume).
Les quantités sont calculées en multipliant les concentrations par les volumes. S’il est clair que la quantité initiale (Q CCinitial ) est parfaitement définie (on peut contrôler exactement la quantité de substance active apportée, en la pesant avant dissolution dans le compartiment central), il est nécessaire de connaître la concentration de substance active à l’issue de l’expérimentation (elle est mesurée par des méthodes connues dans l’art dans un échantillon prélevé du compartiment central), mais également le volume du compartiment central.
Pour ce faire, on préfère procéder de la façon suivante :
On mesure exactement le volume initial du compartiment central (par exemple en pesant le compartiment central, car la précision des balances est généralement meilleure que la précision des appareils mesurant le volume, ou plus facile à mettre en œuvre). Généralement, le volume initial est de l’ordre de cinq litres, correspondant au volume sanguin moyen chez un patient adulte. Il peut être inférieur si l’on veut simuler les conditions observées en pédiatrie, ou si le médicament est rare ou extrêmement couteux ; ainsi, on peut utiliser un CC d’un volume de l’ordre de 0,5 à 1 L. On explique plus bas une procédure spécifique (par pesée) pour déterminer le volume exact. On mesure exactement les volumes prélevés aux moments choisis (ces volumes sont de l’ordre de 3 ml), à l’entrée et à la sortie du compartiment d’échange (pour mesurer les concentrations instantanées C inlet et C outlet ). Éventuellement, on complète (juste en aval de la position de prélèvement pour calcul de C outlet ) la solution du compartiment central par un volume de solution cristalloïde sans principe actif identique à celui prélevé en entrée et en sortie du compartiment d’échange pour le moment choisi considéré, afin de maintenir constant le volume dans le compartiment central On calcule le volume final du compartiment central à l’issue de l’expérimentation par Volume final = Volume initial - (somme des volumes prélevés) + (somme des volumes éventuellement ajoutés). On peut ainsi obtenir la quantité de substance active à l’issue de l’expérimentation Q CCfinal , en multipliant la concentration finale par le volume final.
La quantité de substance éliminée l’a été par adsorption sur la membrane, filtration et/ou dialyse. La méthode permet également de déterminer la part de chacune de ces voies d’élimination, étant rappelé que la seule voie d’élimination est l’adsorption, lorsque l’on simule les dispositifs médicaux sans effluat liquide comme l’ECMO.
Lorsque l’on utilise des membranes de filtration, dialyse ou diafiltration, la méthode permet ainsi également de déterminer les propriétés de diffusion, dialyse et/ou diafiltration de la membrane.
Dans ces éventualités, on peut calculer un certain nombre de paramètres :
- Le coefficient de tamisage ( Sieving coefficient en anglais) SC, est essentiellement lié à la traversée de la membrane par la forme libre du médicament, si la membrane n’a pas d’autres propriétés (telles que l’adsorption) qui mènent à une interaction de celle-ci avec le médicament. En utilisant le coefficient de tamisage, on peut obtenir des informations sur certaines propriétés électrostatiques de la membrane par rapport aux propriétés ioniques de la substance active.
On calcule le coefficient de tamisage à chaque moment choisi en faisant le rapport de la concentration instantanée dans le perméat par la concentration instantanée à l’entrée du compartiment d’échange.
SC = C effl instant / C inlet .
- Le coefficient d’extraction CE, mesure la diminution de quantité de médicament dû au gradient de concentration entre le circuit patient (compartiment central) et le circuit de dialyse. Il est exprimé en pourcentage et représente le rapport de la différence de concentration du principe actif dans le circuit central, entre l’entrée et la sortie du compartiment d’échange par la concentration à l’entrée.
Les sommes indiquées ci-dessus sont algébriques, c’est-à-dire doivent prendre en considération les signes respectifs des valeurs de tolérance basse IT6_low et haute IT6_high.
On notera également qu’il est équivalent, dans la finalité de l’invention, de considérer que la hauteur H6 effective de l’entrefer 6 est égale à une valeur nominale H6_set assortie d’une tolérance radiale IT6 connue, ou bien de considérer que la hauteur H6 effective de l’entrefer 6 est comprise de façon certaine entre une valeur minimale possible H6_min prédéterminée et une valeur maximale possible H6_max prédéterminée (lesquelles valeurs minimale et maximale forment les limites de l’intervalle obtenu en appliquant la tolérance radiale IT6 à la hauteur nominale H6_set).
La tolérance radiale IT6 pourra être déterminée par simulation (chaînes de cotes, éléments finis, etc.) et/ou par des essais empiriques, et dépendra notamment des dimensions des organes constitutifs du mécanisme 13 du système de fermeture 10, du module d’Young (ici en compression) desdits organes, et de la valeur de la précharge de fermeture F10 qui plaque l’ascenseur 11 contre la butée 14 du palier 12 afin d’empêcher la tête d’extrusion 13 d’être écartée radialement du rouleau 5 sous la pression des mélanges élastomériques M1, M2, M3 présents dans l’entrefer 6.
Selon l’invention, l’installation 1 comprend au moins un joint d’étanchéité 20 destiné à venir délimiter la largeur W6 de l’entrefer 6 afin d’empêcher les mélanges élastomériques M1, M2, M3 de fuir axialement hors de l’entrefer 6.
Plus préférentiellement, tel que cela est visible sur la , la tête d’extrusion 3 comprend deux joints d’étanchéité 20 distants axialement l’un de l’autre et qui définissent chacun l’une des limites axiales de l’entrefer 6, c’est-à-dire qui délimitent chacun l’une des lisières latérales de l’entrefer 6, de sorte que la largeur W6 de l’entrefer 6 correspond à la distance, de préférence constante sur la longueur mouillée L6, qui sépare axialement le premier joint d’étanchéité du second joint d’étanchéité.
Selon l’invention, le joint d’étanchéité 20, le cas échéant chacun des deux joints d’étanchéité 20 susmentionnés, est fixé à la tête d’extrusion 3 de sorte à pouvoir, d’une part, couvrir la longueur mouillée L6 dans la configuration de fermeture.
Ainsi, le joint d’étanchéité 20 retient avantageusement les mélanges élastomériques, et plus globalement le profilé 2, captifs de l’entrefer 6 sur la longueur nécessaire considérée pour la mise en forme dudit profilé 2.
D’autre part, et surtout, le joint d’étanchéité 20, le cas échéant chacun des deux joints d’étanchéité 20 susmentionnés, est fixé à la tête d’extrusion 3 de sorte à faire saillie radialement par rapport à la tête d’extrusion 3, d’une valeur qui, lorsque la tête d’extrusion 3 est en configuration d’ouverture, et plus particulièrement lorsque la tête d’extrusion 3 est en configuration d’ouverture et garnie d’un joint d’étanchéité 20 neuf, avant une première fermeture, est dite « hauteur de saillie brute » H20_pro et est strictement supérieure, d’une valeur non nulle dite « valeur minimale d’interférence radiale » H_interf, à la hauteur maximale possible H6_max de l’entrefer 6 qui est attendue en configuration de fermeture en tenant compte de la hauteur nominale H6_set de l’entrefer et de la tolérance radiale IT6 connue.
En d’autres termes, on a H20_pro > H6_max, avec, plus précisément, H20_pro = H6_max + H_interf, soit ici H20_pro = H6_set + IT6_max + H_interf
De la sorte, lorsque le système de fermeture 10 fait passer l’installation 1 en configuration de fermeture, et plus particulièrement lorsque le système de fermeture 10 réalise la première fermeture du joint d’étanchéité 20 considéré contre le rouleau 5, la tête d’extrusion 3 force l’écrasement radial du joint d’étanchéité 20, le cas échéant de chacun des deux joints d’étanchéité 20, en compression contre le rouleau 5, d’une valeur de compression radiale qui est au moins égale à la valeur minimale d’interférence radiale H_interf.
Ainsi, avantageusement, comme cela a été expliqué plus haut, on adapte automatiquement, dans chaque plan radial considéré le long de la longueur mouillée L6, la hauteur effective du joint d’étanchéité 20 à la valeur exacte de la hauteur effective H6 de l’entrefer 6, par une déformation spontanée du joint d’étanchéité 20 qui survient lors de la fermeture de l’installation, et dont l’ampleur s’ajuste automatiquement au cas par cas.
Ceci permet avantageusement de garantir une étanchéité efficace, sans qu’il soit nécessaire de prévoir un système additionnel de réglage de jeu, par exemple ici un système à vis qui permettrait de régler la position de la butée 14 à chaque nouvelle fermeture de l’installation.
L’existence d’une valeur d’interférence H_interf prédéterminée, choisie non nulle, permet de garantir que l’on observera systématiquement un certain écrasement du joint d’étanchéité 20 entre la tête d’extrusion 3 et le rouleau 5, puisque le joint d’étanchéité 20 sera comprimé et verra sa hauteur radiale diminuer d’au moins cette valeur d’interférence H_interf sous l’effet de cette compression, et par conséquent que l’on aura, de manière systématique, un contact effectif du joint d’étanchéité 20 avec le rouleau, sur toute la longueur mouillée L6 souhaitée.
L’écrasement radial du joint d’étanchéité 20 compense avantageusement tout jeu radial prévisible, et garantit ainsi une étanchéité par contact, et ce tout en minimisant l’étendue de l’aire contact, et donc le frottement résistant, entre le joint d’étanchéité 20 et le rouleau 5. On notera que l’écrasement radial du joint d’étanchéité 20 pourra comprendre une composante d’écrasement radial plastique, c’est-à-dire une déformation radiale irréversible, du joint d’étanchéité 20. Si le joint d’étanchéité 20 est suffisamment souple, l’écrasement radial pourra être principalement voire totalement élastique.
La valeur minimale d’interférence radiale H_interf est de préférence comprise entre 0,05 mm, correspondant à une valeur basse, et 1,00 mm, correspondant à une valeur haute. Le cas échéant, la valeur minimale d’interférence radiale H_interf pourra être comprise entre 0,05 mm (valeur basse) et 0,50 mm (valeur haute).
On choisit en effet la valeur minimale d’interférence radiale H_interf, entre d’une part une valeur basse, non nulle, et bien entendu positive, qui est suffisamment élevée pour garantir que l’on observera effectivement, même si c’est seulement cette valeur basse qui s’applique, un écrasement radial effectif du joint d’étanchéité 20 qui soit suffisant pour assurer un contact étanche entre le joint d’étanchéité 20 et le rouleau 5, et d’autre part une valeur haute qui est suffisamment modérée pour que, même si ladite valeur haute est appliquée, on évite une dégradation sévère du joint par abrasion contre le rouleau, ou un freinage excessif voire un blocage de la rotation R5 du rouleau 5.
Q adsor : quantité de substance active éliminée par adsorption sur la membrane
AUC Cinlet : aire sous la courbe représentant la variation de C inlet au cours du temps (report des valeurs pour chaque moment différent)
AUC Coutlet : aire sous la courbe représentant la variation de C outlet au cours du temps (report des valeurs pour chaque moment différent)
Autres abréviations (rapports, pourcentages, par d’unité)
Coefficient de tamisage : SC = rapport de la concentration instantanée dans le perméat (effluent) à la concentration instantanée à l’entrée : (C effl instant ) / (C inlet ). Ce paramètre est essentiellement lié à la forme libre du médicament (si la membrane n’a pas d’autres propriétés (adsorption)). Il permet également de décrire certaines propriétés électrostatiques de la membrane par rapport aux propriétés ioniques de la substance.
Coefficient d’extraction (exprimé en pourcentage) : CE = rapport de la différence entre la concentration instantanée à l’entrée et la concentration instantanée à la sortie (vers le compartiment central), à la concentration instantanée à l’entrée : CE = [(C inlet – C outlet ) / C inlet ] x 100. Ce coefficient mesure la diminution de quantité de médicament due au gradient de concentration entre le circuit patient (compartiment central) et le circuit de dialyse.
L’invention se rapporte ainsi à une méthode de détermination des propriétés d’adsorption d’une membrane biomédicale, cette membrane pouvant être utilisée dans un dispositif médical de circulation extracorporelle (membrane de dialyse, filtration, diafiltration et/ou d’échange gazeux ECMO), pour une substance active donnée après une durée prédéterminée, comprenant
La mise en œuvre, durant la durée prédéterminée, d’étapes consistant à : Faire passer une première solution de cristalloïde contenant la substance active d’un compartiment central à un compartiment d’échange contenant la membrane biomédicale, et dans lequel est injecté un fluide d’échange, afin d’obtenir un rétentat et un perméat, lorsque le fluide d’échange est un liquide, et mesurer la concentration instantanée C inlet de la substance active dans la solution à l’entrée du compartiment d’échange à différents moments choisis durant la durée prédéterminée, Réinjecter le rétentat dans le compartiment central, et mesurer la concentration instantanée C outlet de la substance active dans le rétentat, à la sortie du compartiment d’échange, et avant de compléter optionnellement la première solution avec un soluté de compensation des pertes, aux différents moments choisis durant la durée prédéterminée Si un perméat est obtenu, rejeter le perméat dans un compartiment de rejet, et mesurer la concentration instantanée C effl instant de la substance active dans le perméat, à la sortie du compartiment d’échange, avant injection dans le compartiment de rejet aux différents moments choisis durant la durée prédéterminée (on adapte la fréquence d’échantillonnage à la durée du phénomène étudié) Après la durée prédéterminée, et pour chaque moment choisi Déterminer la quantité globale de substance active éliminée dans le système : Q CCéliminée = Q CCinitial - Q CCfinal Si un perméat est obtenu, déterminer le coefficient de tamisage SC ; Déterminer le coefficient d’extraction CE Si un perméat est obtenu, déterminer la quantité de substance active Q cumul efflu éliminée par dialyse et/ou filtration Déterminer la quantité de substance active adsorbée sur la membrane par la formule Q adsor = Q éliminée CC - Q cumul eff Déterminer l’adsorption de la membrane par la formule (Q adsor / Q CCéliminée ) x 100.
Dans un mode de réalisation particulier, la méthode comprend, avant le a), la mise en œuvre de la méthode de préparation d’un circuit de circulation extracorporelle telle que décrite plus bas.
Le dispositif expérimental contient donc deux circuit : un circuit appelé compartiment central, simulant le circuit extracorporel issu du patient (sang simulé), avec un débit correspondant au débit sanguin simulé, et un second circuit dédié au fluide d’échange, avec un débit correspondant au type de circulation extracorporelle que l’on souhaite simuler. Le compartiment d’échange est le lieu dans lequel les deux circuits passent, séparés par la membrane que l’on souhaite tester. Le sens du fluide d’échange dans le compartiment d’échange (même sens que celui du sang simulé ou sens inverse) dépend du type de type de circulation extracorporelle que l’on souhaite simuler.
La durée prédéterminée dépend du type de circulation extracorporelle que l’on souhaite simuler.
Pour les dispositifs médicaux visant à éliminer le médicament (effet attendu), tels que les dispositifs de dialyse ou diafiltration, la durée doit permettre d’obtenir l’élimination de 90% et plus de la quantité initiale pour décrire correctement les phénomènes pharmacocinétiques. À cette phase initiale d’élimination peut succéder une phase d’étude de relargage. La durée totale d’une étude est ainsi généralement de 8 h ou moins pour étude de l’élimination et rarement plus de 24 h en étudiant élimination et relargage.
Pour les dispositifs médicaux ne visant pas à éliminer les médicaments (pour lesquels l’adsorption est un effet adverse (en particulier l’ECMO ou certains dispositifs de filtration), l’adsorption sera étudiée sur une période d’environ 6 h suivie d’une étude de relargage sur une période d’environ 18 h aboutissant à une durée d’étude d’environ 24 h.
Une durée prédéterminée de 24h constitue ainsi un cycle ayant une pertinence clinique qui peut être répété autant qu’il le faut pour déterminer l’adsorption sur toute la durée de vie du dispositif : 24h pour les colonnes adsorbantes, 72 h pour les filtres d’épuration extrarénale, 14 jours pour les membranes d’ECMO.
On mesure donc différentes concentrations à des moments choisis durant la durée déterminée, généralement de façon régulière (par exemple toutes les 15 minutes, ou toutes les 20 minutes, ou toutes les 30 minutes, ou toutes les heures). À titre d’illustration, pour une durée prédéterminée d’expérimentation de 24 h, on peut effectuer des mesures au début de l’expérimentation, puis toutes les 15 minutes pendant la première heure ou les deux premières heures, puis toutes les heures. Il est intéressant que les moments choisis soient plus rapprochés au début de l’expérimentation, lorsque la concentration de la substance active dans le circuit central est la plus importante, et lorsque l’adsorption sur la membrane risque d’être la plus importante.
Pour chaque moment choisi, on aura donc 2 à 4 concentrations qui pourront être mesurées. On peut toutefois effectuer les prélèvements aux différents endroits (compartiment central (entrée et sortie du compartiment d’échange), fluide d’échange (sortie du compartiment d’échange) à des moments différents, mais cela ne permet alors pas de calculer les coefficients de tamisage et d’extraction au cours du temps, ceux-ci étant calculés sur des concentrations mesurées au même moment. On peut ainsi tracer la courbe des concentrations au cours du temps.
et la quantité de substance active éliminée par filtration est déterminée par
Q filtr = Q cumul efflu - Q dia .
On peut alors calculer les parts respectives de la dialyse, filtration et de l’adsorption dans l’élimination de la substance active : - Part de la dialyse = (Q dia / Q CCéliminée ) x 100 - Part filtration = (Q filtr / Q CCéliminée ) x 100 - Part d’adsorption = (Q adsor / Q CCéliminée ) x 100).
On peut vérifier que la somme est égale à 100 %.
Cette méthode est mise en œuvre avec les membranes utilisées pour les circulations extracorporelles.
Ainsi, dans un mode de réalisation, la membrane est une membrane de dialyse. Dans ce mode de réalisation, on utilise, en tant que fluide d’échange, une seconde solution de cristalloïde (de composition identique à la première solution de cristalloïde, mais sans substance active). Dans ce mode de réalisation, on peut déterminer la quantité de substance active éliminée par dialyse.
Dans un autre mode de réalisation, la membrane est une membrane de filtration (c’est-à-dire que l’on simule une filtration pure). Dans ce mode de réalisation, le fluide d’échange est préférentiellement une seconde solution de cristalloïde (de composition identique à la première solution de cristalloïde, mais sans substance active), et l’on peut la méthode peut également également inclure la détermination de la quantité de substance active éliminée par filtration.
Dans un autre mode de réalisation, la membrane est une membrane de diafiltration. Dans ce mode de réalisation, on préfère que le fluide d’échange soit une seconde solution de cristalloïde (de composition identique à la première solution de cristalloïde, mais sans substance active), et que la méthode comprenne également la détermination de la quantité de substance active éliminée par dialyse et la détermination de la quantité de substance active éliminée par filtration.
Dans un autre mode de réalisation, la membrane est une membrane d’oxygénation extracorporelle (on simule l’ECMO). Le fluide d’échange est alors un gaz (gaz médical de type air ou mélange enrichi en oxygène) contenant de l’oxygène. Aucun perméat liquide n’est obtenu par cette méthode et on ne calcule que l’adsorption de la membrane.
Dans un mode de réalisation particulier, le dispositif mis en œuvre reflète le dispositif mis en opération pour les épurations extra-rénales continues (EERC). La méthode simule donc une EERC. On peut aussi calculer le pourcentage de substance active éliminée du compartiment central pendant la durée de l’étude (la durée prédéterminée) en condition normale de débit de diafiltration. Ce pourcentage est calculé par la formule :
% substance éliminée du CC = (Qcc éliminée / Q CCinitial ) x 100.
Cette évaluation peut être utilisée pour vérifier la qualité du travail dans la mesure où la pharmacocinétique est considérée comme bien décrite lorsque 90% et plus du médicament ont été éliminés du réservoir central dans les conditions usuelles d’usage du dispositif.
L’invention se rapporte également à une méthode de préparation d’un circuit de circulation extracorporelle pour la mise en œuvre d’une méthode telle que décrite ci-dessus, comprenant :