INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La mise à disposition d’une poche contenant une solution de cristalloïde en solution physiologique de préférence balancée, d’un volume compris entre 4,5 et 5, litres La mesure du volume exact de la solution comprise dans la poche, de préférence par pesage de la poche (poche vide et poche remplie), et prise en considération des solutés présents dans la solution de cristalloïdes et du poids de la poche vide (en particulier tel qu’expliqué dans la présente demande). Ainsi, étant donné la précision des balances (par rapport à celles des instruments classiques de mesure de volumes), on peut obtenir une précision inférieure à 0,05%. La mise à disposition d’une quantité de substance active à tester (médicament), et la dilution de cette substance active dans la proche de cristalloïde, en utilisant un volume défini de la solution de cristalloïde (de préférence provenant de la poche) ; on préfère obtenir une concentration de la substance active dans la poche correspondant à la concentration cliniquement pertinente pour cette substance active. La mise à disposition d’un dispositif de circulation extracorporelle comprenant Un premier circuit sur lequel est branché la poche ci-dessus (appelé aussi circuit central), ledit premier circuit contenant une pompe permettant la circulation en boucle de la solution de cristalloïde dans le circuit central, la solution de cristalloïde passant dans un compartiment d’échange contenant la membrane à tester pour la substance active, des sites de prélèvements étant situés (par rapport au flux de la solution de cristalloïde) à l’entrée (en amont) et à la sortie (en aval) du compartiment d’échange. On peut donc effectuer des prélèvements (de l’ordre de 3 mL) de la solution de cristalloïde du premier circuit aux sites de prélèvements à tout moment choisi. Un second circuit dans lequel passe un fluide d’échange (gaz en cas d’ECMO ou solution de cristalloïde identique à la solution de la poche ci-dessus en cas de dialyse, filtration ou diafiltration), ledit second circuit contenant une pompe permettant la circulation du fluide d’échange dans le compartiment d’échange.
Dans le cas d’un fluide d’échange liquide, le second circuit présente également un site de prélèvement à la sortie du compartiment d’échange afin de prélever un volume du fluide d’échange (de l’ordre de 3 mL), et une ou plusieurs poches de recueil pour récupérer le fluide d’échange après passage dans le compartiment d’échange.
Dans le cas où le fluide d’échange est un gaz, on préfère lorsque le dispositif contient en outre une seconde poche d’un même volume que la poche contenant la solution de cristalloïde et la substance active (la première poche). Cette seconde poche contient une solution de cristalloïde de composition similaire, mais ne contenant pas de principe actif. Le principe est de brancher la seconde proche sur le premier circuit lorsque la première poche contenant la solution de cristalloïde et la substance active en est débranchée. Ceci permet d’étudier le relargage de la substance active par la membrane en cas d’adsorption.
La structure composite 1, telle que décrite ci-dessus, présente de nombreux avantages.
Tout d’abord, la structure composite 1 bénéficie du gain de masse inhérent à l’utilisation de fibres creuses 3 dans le dispositif de protection thermique 2.
De plus, ces fibres creuses 3 du dispositif de protection thermique 2 : - présentent des propriétés de conductivité thermique abaissées par rapport à des fibres pleines ; - peuvent servir de barrière d’échanges thermiques via leurs canaux internes (qui sont, de préférence, étanches à l’hydrogène) ; et - peuvent être utilisées (via leurs canaux internes) comme voie de circulation de fluide caloporteur ou comme espace de génération de vide.
En outre, dans un mode de réalisation particulier avec une circulation de fluide caloporteur dans les canaux internes des fibres creuses 3, les fibres creuses 3 : - apportent une protection thermique des couches composites sous-jacentes avec une diminution escomptée de la fissuration transverse en lien avec les dilatations thermiques différentielles ; - apportent une isolation, via le fluide caloporteur, aux endroits souhaités ; et - permettent de remplir d’autres fonctions telles que la génération d’une polarité adaptée par exemple.
Par ailleurs, dans l’application préférée à un réservoir à hydrogène liquide, dans laquelle au moins une partie de la paroi du réservoir comprend une structure composite 1 telle que précitée, le dispositif de protection thermique 2 de la structure composite 1 participe à la tenue mécanique de la paroi, crée une barrière à l’hydrogène et permet de minimiser l’évaporation de l’hydrogène liquide.
Plus précisément, la structure composite 1, servant de paroi du réservoir utilisé à des températures de fonctionnement cryogénique, présente un gain de masse par rapport à une solution usuelle, métallique par exemple. Ce composite structural permet de créer un isolant thermique et de minimiser le taux de fuite d’hydrogène liquide et gazeux en présence d’endommagement de la paroi.
La minimisation de l’évaporation de l’hydrogène peut notamment être obtenue par un échangeur thermique basé sur la circulation de fluide caloporteur dans les fibres creuses de la structure composite 1.
Dans cette application à une paroi d’un réservoir à hydrogène liquide, la face interne de la paroi est exposée à l’hydrogène liquide à -253°C et la face externe de la paroi est exposée à la température ambiante. Le flux entrant dans le réservoir doit donc être minimisé pour réduire l’évaporation de l’hydrogène liquide. Avec le dispositif de protection thermique 2, il est envisageable d’obtenir : - une réduction de 5% du flux entrant avec un fluide, par exemple de l’air, circulant dans les fibres creuses ; - une réduction entre 5 et 80% du flux entrant avec un fluide caloporteur froid circulant dans les fibres creuses ; et - une réduction de 80% du flux entrant par la génération d’un vide dans les fibres creuses.
L’utilisation de fibres creuses, par exemple de carbone, permet par conséquent de combiner : - un gain de masse de l’ordre de 50%, et même de l’ordre de 65% au niveau de la structure composite 1 ; - une isolation thermique ; et - une diminution du gradient de dilatation thermique, vu par chaque couche de la structure composite, permettant de réduire le niveau de sollicitation thermomécanique vue par chaque micro couche de fibres ainsi qu’une diminution du cisaillement thermomécanique entre des couches d’orientations différentes. En conséquence, la fissuration transverse dans les couches les plus éloignées de la couche en contact avec l’hydrogène liquide, est très diminuée.
Matériau composite La présente invention concerne le domaine de la fabrication des matériaux composites. Elle trouvera pour application particulière non limitative, la réalisation de cuves, de mobiliers, ou d'éléments de construction.
ETAT DE LA TECHNIQUE Dans le domaine des matériaux composites, il existe de nombreux procédés de fabrication permettant leur obtention.
Il existe notamment des matériaux composites faits de deux matériaux principaux non miscibles comme notamment les matériaux composites comprenant un couple matrice/ renfort.
D’une part la matrice ayant pour principal but de transmettre les efforts mécaniques au renfort, elle assure aussi la protection du renfort vis-à-vis des diverses conditions environnementales. Elle permet également de donner la forme voulue au produit réalisé. Il est notamment connu de l'art antérieur, les matrices thermoplastiques.
D’autre part, le renfort qui est quant à lui l'armature du composite, puisqu’il reprend l'essentiel des efforts mécaniques. Il est notamment connu comme renfort des fibres longues.
Lors du mélange de fibres longues avec une matrice thermoplastique, il se produit généralement un problème de brûlure des fibres lié à la montée en température de la matrice thermoplastique jusqu'à son point de fusion. Cette chauffe étant nécessaire afin de noyer le renfort dans une matrice que l’on souhaite conformer dans un moule.
Pour pallier ce problème, il existe des solutions techniques comme celle divulguée dans le document FR2603891A1 dans lequel est divulgué un procédé de fabrication d’un matériau composite à base de polyamide renforcé par des fibres longues. Dans ce procédé, les fibres longues sont revêtues d'un polymère ou d'un oligomère de polyamide afin de réaliser une polymérisation autour des fibres de sorte à les protéger lors de la phase de chauffe qui s’associe à la montée en température de la matrice thermoplastique jusqu'à son point de fusion.
On présente dans le tableau ci-dessous les résultats obtenus sur le fil obtenu par tréfilage de manière classique (tréfilage à sec) ainsi que sur le fil traité par électro-polissage.
Le fil électropoli diffère du fil témoin uniquement en ce qu’il est soumis, après un tréfilage identique au fil témoin, à un traitement par électro-polissage. Le traitement par électro-polissage est réalisé en faisait défiler le fil en continu dans un bain de solvant eutectique profond d’un mélange d’éthylène glycol et de chlorure de choline dans un ratio molaire 2:1, à une température de 70°C en présence d’une densité de courant de 20,7 A/dm², le temps de séjour du fil dans le bain étant de 60 secondes.
On mesure le nombre de défauts de surface par courant de Foucault, méthode bien connue dans le domaine de la métallurgie pour l’analyse des défauts de surface. Pour ce faire, le fil passe dans une bobine électro-magnétique alimentée par un courant. Un défaut est détecté par variation de l’amplitude et de la phase du courant de Foucault généré.
Fil Sv (µm) selon ISO25178 Nombre de défauts de surface Fil 0.86%C témoin 14.48 µm 30 Fil 0.86%C électropoli 4.02 µm 17
Le traitement selon l’invention permet de réduire nettement la profondeur des défauts de surface ainsi que le nombre de défauts de surface.
Exemple 2 – réduction de l’usure des filières en tréfilage humide
Le fil témoin ainsi que le fil ayant subi un traitement d’électro-polissage de l’exemple 1 sont tréfilés dans une étape de tréfilage humide par passage dans une succession de 19 filières.
On détermine l’usure en mesurant l’évolution du diamètre du fil en sortie de dernière filière en fonction du temps. Plus la filière est usée, et plus ce diamètre va augmenter. Le test est interrompu lorsque le fil témoin atteint la limite de tolérance. L’évolution du diamètre du fil témoin et du fil obtenu par le procédé selon l’invention sont représentées sur la . On observe que le diamètre du fil obtenu par le procédé selon l’invention évolue moins rapidement que le diamètre du fil témoin, permettant une utilisation prolongée des filières.
Exemple 3 – amélioration de la résistance en flexion rotative
On a comparé un fil de l'état de la technique et un fil obtenu selon le procédé de l’invention au cours d'un test de flexion rotative réalisé en atmosphère sèche et en atmosphère humide (au moins 60% d'humidité relative). Ce test permet de mesurer la contrainte maximale d'endurance en flexion rotative en milieu sec ou humide (60% d’humidité relative) (respectivement SigmaD et Sigma D2) de chaque fil testé.
Le test de flexion rotative ("Hunter fatigue test") est un test de fatigue connu ; il a été décrit dans le brevet US-A-2 435 772 et utilisé par exemple dans la demande de brevet EP-A-220 766 pour tester la résistance en fatigue-corrosion de fils métalliques destinés au renforcement d'enveloppes de pneumatiques.
Le principe du test est le suivant : un échantillon du fil à tester, de longueur déterminée, est maintenu à chacune de ses deux extrémités par deux mors parallèles. Dans l'un des mors, le fil peut tourner librement alors qu'il reste fixe dans le second mors qui est, lui, motorisé. La mise en flexion du fil permet de lui appliquer une contrainte de flexion donnée σ dont l'intensité varie avec le rayon de courbure imposé, fonction lui-même de la longueur utile d'échantillon (par exemple de 70 à 250 mm) et de la distance entre les deux mors (par exemple de 30 à 115 mm).
Pour tester l'endurance du fil ainsi précontraint, on lui fait alors subir, en actionnant le mors motorisé, un grand nombre de cycles de rotation autour de son propre axe, de manière à solliciter chaque point de la circonférence de sa section transversale alternativement en extension et en compression (+ σ ; - σ).
En pratique, le test est conduit de la manière suivante : on choisit une première contrainte σ et on lance le test de fatigue pour un nombre maximal de 10 5 cycles, à raison de 3000 rotations par minute. Selon le résultat obtenu - i.e. rupture ou non-rupture du câble au bout de ces 10 5 cycles maximum - on applique une nouvelle contrainte σ (inférieure ou supérieure à la précédente, respectivement) sur une nouvelle éprouvette, en faisant varier cette contrainte σ selon la méthode dite de l'escalier (Dixon & Mood ; Journal of the American statistical association, 43, 1948, 109-126). On effectue ainsi 17 itérations au total, le traitement statistique des essais défini par cette méthode de l'escalier conduit à la détermination d'une limite d'endurance - notée σ d - qui correspond à une probabilité de rupture du fil de 50% au bout des 10 5 cycles de fatigue.
On utilise pour ce test une machine de flexion rotative de la société Bekaert, modèle type RBT équipé d'un détecteur électrique de casse. On entend ici par rupture du câble la rupture d'au moins un fil constitutif du câble.
La formule permettant de calculer la contrainte σ est la suivante :
CE = (C inlet - C outlet ) / C inlet (éventuellement multiplié par 100 pour obtenir le pourcentage).
- La quantité de substance active Q cumul efflu éliminée par dialyse et/ou filtration. Cette quantité peut être calculée de différentes manières :
a) à partir de la courbe représentant les concentrations dans les effluents instantanés (C effl instant ), pris aux différents moments choisis. On peut effectuer une intégration de cette courbe, par toute méthode connue dans l’art, et en utilisant des logiciels appropriés. En bonne approximation, on peut mesurer cette aire sous la courbe par la méthode des trapèzes, connue dans l’art, et qui s’appuie sur une interpolation linéaire par intervalles (les moments choisis). Cette aire est alors également à la somme des aires de chaque trapèze entre deux moments choisis consécutifs. On comprend aisément que l’on peut augmenter le nombre de prélèvements pour améliorer la précision.
La quantité de substance active Q cumul efflu est alors calculée par la formule
Q cumul efflu = Somme (AUC C effl instant ) x débit du fluide d’échange (généralement le débit de diafiltration).
b) à partir du volume final de perméat, et de la concentration finale de la substance active dans ce perméat final.
Ainsi, Q cumul efflu = C cumul efflu x Volume du compartiment de rejet.
Dans la pratique, on rejette les effluents dans plusieurs poches. En effet, les poches commerciales ont un volume de 5 L (Baxter Gambro) ou 10 L (Fresenius). Compte-tenu du débit de diafiltration prescrit (par exemple 4 l/h), une poche de 5 L est remplie en 74 minutes, et on a donc besoin de plusieurs poches pour une expérimentation durant quelques heures. On peut calculer précisément le débit du fluide d’échange par les méthodes décrites plus bas.
On calcule alors, pour chaque poche, la quantité de substance active dans la poche, et on obtient la quantité totale de substance active éliminée par dialyse et/ou filtration par la formule Q cumul efflu = somme pour l’ensemble des poches de rejet (C cumul efflu dans une poche de rejet x Volume de la poche de rejet) (ou Q cumul efflu = Σ (C cumul efflu x Volume du compartiment de rejet)).
On peut alors déterminer la quantité de substance active adsorbée sur la membrane par la formule Q adsor = Q éliminée CC - Q cumul eff (différence entre la quantité de substance éliminée dans le compartiment central et la quantité de substance active éliminée par dialyse et filtration, présente dans les effluents).
On peut aussi déterminer les quantités de substance active éliminées par dialyse ou filtration.
i) D’une façon générale, la quantité de substance active éliminée par dialyse est déterminée par mesure de la différence des aires sous la courbe (AUC) des concentrations instantanées à l’entrée ou la sortie du compartiment d’échange, multipliée par le débit de sang simulé
Q dia = (AUC C inlet - AUC C outlet ) x débit de sang simulé (débit du compartiment central). Les aires sous la courbe des concentrations instantanées à l’entrée ou la sortie du compartiment d’échange sont calculées notamment par la méthode des trapèzes. Le débit de sang simulé est un paramètre déterminé par l’expérimentateur au début de l’expérimentation.
ii) dans un modèle de filtration pure, la quantité de substance active éliminée par filtration est la quantité totale de substance active présente dans les effluents. Ainsi, Q filtr = Q cumul efflu .
iii) dans un modèle de diafiltration, la quantité de substance active éliminée par dialyse est déterminée par la formule indiquée plus haut :
Q dia = (AUC C inlet - AUC C outlet ) x débit de sang simulé (débit du compartiment central),
On a représenté sur la un diagramme d'un procédé de production d’un fil métallique selon l’invention.
Étape a) d’électro-polissage Le procédé de production d’un fil métallique selon l’invention comprend une étape a) d’électro-polissage d’un fil métallique de diamètre d1 dans laquelle le fil métallique passe en continu dans un bain de solvant eutectique profond où il est soumis à un courant anodique, en présence d’une densité de courant allant de 10 à 50 A/dm², le temps de séjour du fil métallique dans le bain de solvant eutectique profond étant compris entre 10 s et 3 min.
La densité de courant dans le bain est exprimée en ampère par dm² de surface de fil immergé dans le bain. La densité de courant va de 10 è 50 A/dm², préférentiellement de 15 et 30A/dm².
L’étape d’électro-polissage permet de dissoudre les pics de rugosité du fil métallique, et ainsi de diminuer la rugosité globale de celui-ci. Le temps de séjour du fil dans le bain de solvant eutectique doit être suffisant pour que l’électro-polissage soit réalisé de manière satisfaisante, sans être trop important pour que les bains aient une taille compatible avec les vitesses de défilement typiques des procédés de tréfilage industriels. De manière préférée, le temps de séjour du fil dans le bain de solvant eutectique profond va de 10 s à 3 min, de préférence de 20 s à 150 s.
De préférence, le diamètre d1 va de 0,6 à 3,0 mm.
Un solvant eutectique profond est formé par le mélange entre deux ou plusieurs composés dans une proportion exacte qui correspond au point eutectique. Ce mélange se comporte comme un corps pur.
De préférence, le solvant eutectique profond est choisi parmi un mélange eutectique de chlorure de choline et d’éthylène glycol et un mélange eutectique de chlorure de choline et de glycérol. Un tel mélange présente très peu de risques de type hygiène-sécurité-environnement (dits « risques HSE »). Ainsi, outre un meilleur état de surface obtenu à l’issue de l’étape d’électro-polissage, la manipulation du solvant est facilitée par rapport à l’usage d’acides. Les solvants eutectiques profonds préférés permettent de réduire de manière particulièrement efficace les défauts de surface d’un fil d’acier destiné au renforcement d’articles de caoutchouc, en particulier de bandages pneumatiques.
Un solvant eutectique profond et préparé par simple mélange des composés le constituant dans les bonnes proportions, à une température suffisante pour que tous les constituants soient en phase liquide. À titre d’exemple, un solvant eutectique profond constitué de chlorure de choline et d’éthylène glycol est préparé en diluant la poudre de chlorure de choline dans l’éthylène glycol à une température d’environ 105°C puis en refroidissant le mélange obtenu. Le solvant obtenu présente une composition correspondant au point eutectique, à savoir un ratio molaire ethylène glycol : chlorure de choline égal à 2 : 1.
De préférence, la température du bain de solvant eutectique profond va de 50°C à 100°C, de préférence de 50°C à 80°C. En dessous de 50°C, la conductivité du solvant est plus faible et la densité de courant nécessaire pour mettre en œuvre le traitement d’électro-polissage dans un laps de temps satisfaisant devient excessive. En limitant la température du bain, on permet au solvant de rester sous le point eutectique tout en minimisant le coût énergétique ainsi que les risques opérationnels tels que les brûlures.
De préférence, la surface du fil métallique présente, à l’issue de l’étape a), une rugosité moyenne arithmétique Ra inférieure ou égale à 0,3 µm, Ra étant mesuré selon la norme ISO4287 de 2009.
De préférence, le diamètre du fil métallique à l’issue de l’étape a) est inférieur de 5 µm à 25 µm au diamètre du fil métallique en entrée de l’étape a). Cette réduction de diamètre est liée à l’électro-polissage qui supprime les aspérités du fil.
La partie dissoute du fil métallique précipite en fond de bain, permettant à celui-ci de conserver son efficacité sur de longues périodes de traitement.
L’étape d’électro-polissage peut être introduite dans un procédé de tréfilage tel que bien connu de l’homme du métier sans qu’il soit besoin de modifier les autres étapes du procédé. Son implémentation dans un schéma industriel est donc très simple.
Étape b) de tréfilage du fil métallique Le procédé selon l’invention comprend une étape de tréfilage du fil métallique vers un diamètre d2. Cette étape, bien connue de l’homme du métier, est souvent désignée sous le terme de « tréfilage en milieu humide ».
L’étape de tréfilage du fil métallique vers un diamètre d2 est réalisée en faisant passer le fil métallique successivement dans plusieurs filières dont les diamètres de passage sont progressivement décroissants. Le nombre de filières, et par conséquent le nombre de diminutions successives de diamètre, est fonction de la ductilité du fil métallique et du diamètre d2 à atteindre. Plus celui-ci sera faible, plus le nombre de filières pourra être important.
Les souches sont, dans un premier temps, ajoutées seules. Les 3 souches CNCM I-4969, CNCM I-5701 et CNCM I-5699 à une MOI 10 :1, ne présentent pas d’effet sur la libération d’IL-8 induite par le TNF-α ( ), à l’instar de la dose 0.1nM de budésonide.
Dans un second temps, lors de la co-incubation des cellules BEAS-2B stimulées au TNF-α avec 0,1nM de budésonide et l’une des souches d’E. faecalis (CNCM I-4969 ou CNCM I-5701 ou CNCM I-5699), les inventeurs ont observé un effet synergique de la combinaison selon l’invention qui induit une inhibition de 32%, 31% et 12% respectivement avec les souches CNCM I-4969, CNCM I-5701 et CNCM I-5699 de libération d’IL-8.
La souche d’E. faecalis CNCM I-5699, associée au budésonide 0,1nM tend à réduire l’IL-8 induite par le TNF-α de 12%.
L’effet de la combinaison budésonide 0,1nM et CNCM I-4969 ou CNCM I-5701 provoque une inhibition de 30%, alors que le budésonide seul et CNCM I-4969 ou CNCM I-5701 seules n’ont pas d’effet démontrant ainsi une synergie d’action de la combinaison selon l’invention par rapport au budésonide ou E. faecalis administré seul ( ). L’inhibition avec une dose 5 fois supérieure de budésonide seul, est de 50%.
Exemple 3 – Essai des effets anti-inflammatoire s ex vivo de la combinaison selon l’invention.
Les inventeurs ont poursuivi leurs travaux sur l’effet potentialisateur d’ E. faecalis sur un modèle plus complexe d’explants de poumons de souris axéniques en culture ex vivo . Ces explants ont une production basale de différentes cytokines, laquelle peut être modifiée par la présence d’éléments immunomodulateurs.
Les inventeurs ont alors observé que 0,1 nM de budésonide et 50 CFU de CNCM I-4969 seuls n’avaient pas d’effets, ou des effets modestes sur les cytokines mesurées dans le surnageant des explants ( ).
En revanche, lors de la co-incubation avec une combinaison de 0,1nM de budésonide et 50 CFU d’ E. faecalis CNCM I-4969, Les inventeurs ont observé un effet synergique induisant une forte inhibition de la libération des cytokines pro-inflammatoires IL-2, IL-18, IL-13, IFN-γ et IL-6.