INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Par exemple, le côté de caisse 2 comprend encore une partie avant 50 agencée devant l’élément structurel 3 à proximité du cadre 40 du premier ouvrant 20. Dans ce cas, le brancard 70 s’étend de préférence au-dessus de la partie avant 50 du côté de caisse 2. De préférence, la partie avant 50 comprend un panneau vitré avant 51.
Par exemple, le côté de caisse 2 comprend encore une partie arrière 60 agencée derrière l’élément structurel 3 à proximité du cadre 40 du premier ouvrant 20. Dans ce cas, le brancard 70 s’étend de préférence au-dessus de la partie arrière 60 du côté de caisse 2. De préférence, la partie arrière 60 comprend un panneau vitré arrière 61.
La résine utilisée peut être, par exemple, une résine époxyde. Les résines adaptées pour les procédés RTM sont bien connues. Elles présentent de préférence une faible viscosité pour faciliter leur injection dans les fibres. De préférence, le choix de la classe de température et/ou la nature chimique de la résine est déterminé en fonction des sollicitations thermomécaniques auxquelles doit être soumise l’aube. Une fois la résine injectée dans tout le renfort, on procède à sa polymérisation par traitement thermique conformément au procédé RTM.
On obtient ainsi une aube en matériau composite ayant une cavité interne renforcée par une structure de renfort et une enveloppe. Si l’enveloppe comprend des protubérances saillantes, ces dernières sont insérées entre les fils du matériau composite afin de créer une accroche mécanique entre la structure de renfort et la partie de l’aube en matériau composite fabriquée par le procédé RTM. La cavité interne de l’aube en matériau composite peut être remplie entièrement ou partiellement par une matière élastomère pour ses propriétés amortissantes.
Selon un deuxième mode de réalisation du procédé de l’invention (variante non illustrée), on réalise l’aube en matériau composite ayant une cavité interne de manière bien connue par drapage. Ainsi, on applique des couches fibreuses sur le noyau précédemment réalisé, c’est-à-dire qu’on applique des couches fibreuses sur l’enveloppe étanche du noyau. Les couches fibreuses peuvent être pré-imprégnées de résine précurseur de matrice, ou peuvent être des strates sèches qui seront densifiées par une résine après drapage. Les couches fibreuses peuvent être des tissus unidimensionnels, bidimensionnels ou tridimensionnels, sous réserve d’avoir une épaisseur permettant le drapage. Les couches fibreuses peuvent également présenter des nappes de fibres longues discontinues, à répartition maîtrisée ou aléatoire.
On obtient ainsi une aube en matériau composite ayant une cavité interne renforcée par une structure de renfort et une enveloppe. Si l’enveloppe comprend des protubérances saillantes, ces dernières sont insérées entre les fils du matériau composite afin de créer une accroche mécanique entre la structure de renfort et les peaux en matériau composite de l’aube. La cavité interne de l’aube en matériau composite peut être remplie entièrement ou partiellement par une matière élastomère pour ses propriétés amortissantes.
- la réalisation d’un noyau ayant la forme de la cavité de l’aube à fabriquer, ledit noyau comprenant une structure de renfort occupant seulement une partie du volume du noyau, le volume restant du noyau étant occupé par un matériau à caractère fugace,
Dans le principe, l'hydrogène est fixé sur le liquide organique pauvre en hydrogène (LOHC déshydrogéné) grâce à une réaction d'hydrogénation pour produire un liquide organique riche en hydrogène (LOHC hydrogéné) qui doit être un liquide stable dans les conditions ambiantes et donc transportable et stockable. Le liquide organique riche en hydrogène est ensuite déshydrogéné dans une seconde réaction afin de régénérer l'hydrogène et le liquide organique pauvre en hydrogène. Avantageusement, ces LOHC sont donc aptes à être hydrogénés et déshydrogénés de manière réversible en présence d'un catalyseur. En outre, grâce à leur forte densité volumétrique (50-100 g d'hydrogène par litre de LOHC hydrogéné) et teneur massique (typiquement 5-7% massique d'hydrogène dans le LOHC hydrogéné) et à leur stabilité dans les conditions ambiantes il est possible de les transporter et de les stocker dans de simples réservoirs, citernes ou pipelines. Les LOHC les plus cités sont des hydrocarbures aromatiques et des composés hétéro-aromatiques de la famille des carbazoles. Les hydrocarbures aromatiques sont tout particulièrement le benzène, le toluène, le naphtalène, les dérivés biphényles, les benzyltoluènes dont les dibenzyltoluènes (DBT). Ils forment, sous leur forme hydrogénée, des alcanes cycliques. Ces composés ont l'avantage de posséder une plage importante de température pour leur mise en œuvre sous forme liquide, par exemple de -40°C à plus de 300°C pour le couple dibenzyltoluène/perhydrodibenzyltoluène. De plus, ces composés aromatiques, ainsi que leurs alcanes cycliques présentent une grande stabilité. Enfin, certains composés aromatiques comme le toluène sont produits mondialement à des échelles significatives (25 Mt/an pour le toluène) permettant d'envisager rapidement un développement de ce type de transport pour l'hydrogène. Leur hydrogénation est opérée à haute pression et température modérée (exemple du DBT : 40-80 bar, 180°C, -71 kJ/mo1H2) alors que la déshydrogénation est réalisée à pression atmosphérique et plus haute température (exemple du DBT : 1 bar, 300°C, 71 kJ/mo1H2). En ce qui concerne les composés hétéro-aromatiques de la famille des carbazoles, les composés les plus fréquents sont le N-éthylcarbazole (NEC) et les dérivés furanes, pyrroles et indoles. Dans ce cas, la réaction d'hydrogénation conduit à des amines cycliques ou des éthers cycliques.
Par ailleurs, des polyols ont été utilisés en tant que LOHC, libérant de l’hydrogène en formant des dérivés cétoniques ou des lactones.
Toutefois, l'ensemble de ces composés ne donnent pas totalement satisfaction. Ainsi, les principaux catalyseurs performants utilisés lors des réactions d'hydrogénation et déshydrogénation des LOHC présentés ci-dessus sont à base de platine, iridium, rhodium, ruthénium ou palladium. Or, ces métaux sont peu disponibles sur la planète et, par conséquent très chers. Quelques alternatives utilisant des catalyseurs à base de nickel ont été proposées mais leur faible activité (300 à 3000 fois plus faible que des catalyseurs à base de ruthénium) est un obstacle à leur utilisation dans un contexte industriel. En outre, sont parfois utilisés des catalyseurs en phase homogène, ce qui ne permet pas de séparer facilement le catalyseur du milieu réactionnel.
En outre, la déshydrogénation des vecteurs LOHC riches en hydrogène conventionnels consomme au minimum 17% (NEC) à 25% (DBT) du pouvoir calorifique supérieur (PCS) de l'hydrogène libéré (en ne prenant en compte que l'enthalpie de réaction). Par conséquent, la recherche d'un procédé énergétiquement viable nécessite d'envisager une intégration thermique qui limite l'usage de ces composés. Dans le cas où cette intégration thermique ne serait pas opérée, le rendement énergétique des LOHC ne se démarquerait pas de celui d'autres solutions de transport comme l'hydrogène comprimé ou liquéfié.
Enfin, ces composés sont principalement obtenus à partir de ressources fossiles non renouvelables, qui s’épuisent comme mentionné plus haut. Par conséquent, l'hydrogène transporté par ces vecteurs ne peut pas être considéré comme parfaitement décarboné.
Un autre but de l’invention et de proposer des procédés de déshydrogénation moins couteuses en énergie, notamment des mélanges de LOHC dont l'enthalpie de déshydrogénation est inférieure à 50 kJ/molH 2 .
Encore un autre but de l’invention est de fournir de nouveaux liquides organiques hydrogénés pouvant être déshydrogénés par des réactions pouvant être au moins partiellement voire entièrement catalysées par des métaux plus disponibles, ce qui permet notamment de diminuer voire supprimer l’utilisation des catalyseurs à base de métaux nobles, et donc des économies.
Encore un autre but de l’invention est de proposer des mélanges de LOHC hydrogénés dont les correspondants déshydrogénés ont la capacité à s'hydrogéner catalytiquement et réversiblement, ainsi que des LOHC déshydrogénés ayant la capacité à s'hydrogéner catalytiquement et réversiblement en ces mélanges de LOHC hydrogénés.
Encore un autre but de l’invention est de proposer un procédé de déshydrogénation de ces mélanges de liquides organiques hydrogénés qui soit efficace, à haute conversion, et sélectif (pour éviter toute dégradation du LOHC, par exemple pour éviter des suroxydations) tout en utilisant moins voire pas de catalyseurs à base de métaux nobles.
Ainsi, selon un premier aspect, l’invention concerne une composition de liquides organiques porteurs d'hydrogène (LOHC) comprenant ou constituée de:
au moins un premier composé de formule (I) suivante :
au moins un deuxième composé de formule (II) ou (III) suivante :
CELLULES T EFFECTRICES TERMINALES, PROCÉDÉ POUR LEUR PRODUCTION ET LEUR ISOLEMENT ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE La présente invention s’inscrit dans le domaine de la thérapie cellulaire contre les pathologies infectieuses et chroniques, notamment les maladies infectieuses sévères telles que la Covid-19.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé pour la production et l’isolement de cellules T effectrices terminales spécifiques d’un antigène lié à une maladie d’intérêt, ainsi que les cellules T effectrices terminales obtenues par un tel procédé. L’invention concerne également l’utilisation thérapeutique de telles cellules, et une composition pharmaceutique les contenant.
L’émergence du nouveau coronavirus humain SARS-CoV-2 à l’automne 2019 et l’expansion de son épidémie en pandémie mondiale a révélé la nécessité de disposer de solutions thérapeutiques d’urgence afin d’enrayer rapidement la progression de la pandémie en l’absence de vaccin.
Plusieurs traitements utilisés contre les maladies infectieuses et/ou chroniques ont été repositionnés pour la prise en charge des patients de la Covid-19, comme décrit notamment dans la publication de Mashouri et al., 2021, Biochem. Pharmacol. 183: 114296. Il s’agit par exemple de la chloroquine et l’hydroxychloroquine, l’azithromycine, l’oméprazole, l’ivermectine, etc. Cependant, les essais cliniques conduits dans de nombreux pays sur les patients infectés n’ont pas été concluants. Les molécules antivirales connues pour être des inhibiteurs de l’ARN polymérase virale, telles que le remdesivir, la ribovirine ou le favipiravir, ont également été testées sans succès. D’autres molécules inhibitrices de la protéase virale, telles que le dolutégravir, le nelfinavir ou le lopinavir, n’ont pas non plus montré d’effets thérapeutiques contre la Covid-19. Enfin, des inhibiteurs de l’endocytose et de la fusion entre la membrane virale et cellulaire, telles que l’arbidol et l’hydrochloroquine, ont été aussi testés, mais sans succès.
Il en résulte que ni le repositionnement, ni le développement de molécules n’ont montré d’efficacité convaincante contre la Covid-19.
Le transfert de plasma de donneurs convalescents qui ont contrôlé et éliminé l’infection par le SARS-CoV-2 a été un des grands espoirs de traitement de première urgence, comme décrit notamment dans la publication de Ghareeb et al., 2021, J. Pharm. Investig., p1-16. L’innocuité et l’efficacité du plasma de convalescents de la Covid-19 ont été testées d’abord dans le traitement des patients présentant des symptômes légers à modérés de Covid-19 arrivant aux services d’urgence, afin de prévenir la sévérité de cette maladie causée par le SARS-CoV-2. Par la suite, les autorités sanitaires des Etats-Unis ont délivré une autorisation d’utilisation d’urgence pour traiter les patients hospitalisés atteints de Covid-19 avec du plasma convalescent de personnes qui se sont rétablies du virus. Cependant, cet espoir thérapeutique s’est voué à l’échec pour plusieurs raisons : la quantité de plasma disponible est insuffisante ; les titres d’anticorps neutralisants dans ce plasma sont faibles ; un grand nombre de convalescents perdent les anticorps neutralisants très rapidement.
Enfin, des traitements à base d’anticorps monoclonaux produits artificiellement ont été associés à des résultats encourageants. On peut citer à cet égard le bamlanivimab et le REGN-CoV, anticorps monoclonaux produits respectivement par les sociétés Eli Lilly et Regeneron. Ces anticorps sont conçus pour se fixer directement sur les spicules du virus et bloquer leur interaction avec les récepteurs cellulaires, de sorte à abolir l’infection. Ils sont cependant très coûteux et donc peu accessibles.
Plusieurs études montrent que lors de l'infection par le SARS-CoV-2, la réactivité des lymphocytes T, impliqués dans la réponse immune cellulaire, semble déterminante pour le contrôle de l'évolution de la maladie (Yang et al., 2021, Clin. Transl. Immunol. 10(3): e1259). Des essais de thérapies cellulaires ont ainsi été réalisés visant à stimuler les réponses immunes cellulaires.
La première stratégie proposée par l’art antérieur concerne l’utilisation des cellules souches issus de sang de cordon ou de placenta comme sources capables de stimuler l’immunité chez les patients infectés.
La seconde stratégie concerne la réimplantation de cellules T autologues du patient (CAR/TCR-T). Cette technologie consiste à modifier ex vivo les cellules T du patient à l’aide de récepteur à l’antigène chimérique. Ces cellules T modifiées reconnaissent spécifiquement les cellules exprimant les antigènes et les éradiquent par cytolyse. Cependant, outre la lourdeur de la mise en place de cette technologie pour une application à large échelle, elle est aussi associée à des effets secondaires très importants représentés essentiellement par le syndrome de libération de cytokine, qui correspond à une réaction sévère des réponses immunitaires.
Un intérêt a par ailleurs été porté sur l’utilisation des cellules T de l’immunité de donneurs convalescents. En effet, plusieurs études ont révélé que contrairement aux anticorps neutralisants qui tendent à disparaitre rapidement dans le sang périphérique chez les patients convalescents de la Covid-19, les cellules T spécifiques du virus persistent plus longtemps et peuvent être amplifiées en culture in vitro . Cependant, l’utilisation des cellules T spécifiques du virus en transfert adoptif d’immunité se heurte aux problèmes liés aux effets secondaires associés au syndrome des réponses immunitaires du greffon contre l’hôte ("Graft versus host" : GVH), entrainant des maladies très graves. Pour espérer une chance de succès, les donneurs et les receveurs doivent posséder une compatibilité préalable de leurs antigènes des leucocytes humains (HLA). Ceci limite fortement et alourdit le processus thérapeutique.
La présente invention vise à proposer une solution pour le traitement thérapeutique de la Covid-19, et plus généralement des maladies infectieuses, notamment virales, et/ou des maladies chroniques, qui présente une bonne efficacité, qui soit simple et rapide à mettre en œuvre, et qui ne soit pas associée à des effets secondaires pouvant entrainer la mort du patient, notamment à des maladies du type du rejet du greffon et des réponses immunes du greffon contre l’hôte.
Les résultats sont représentés dans les figures 5 et 6.
L'asthme allergique a été induit chez des souris C57BL/6J naïves par des administrations intranasales d’HDM ( Panel B). La souche CNCM I-5699 a été administrée tous les deux jours par voie intranasale à raison de 1.10 6 UFC/souris de J-2 à J16. L'oxymétrie de pouls a été mesurée tous les deux jours de J-2 à J16. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SEM de 10 souris par groupe. Après évaluation statistique des différences entre les groupes expérimentaux, les valeurs p inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives : + p ).
L'asthme allergique a été induit chez des souris C57BL/6J naïves par des administrations intranasales d’HDM ( Panel B). La souche CNCM I-5699 a été administrée tous les deux jours par voie intranasale à raison de 1.10 6 UFC/souris de J-2 à J16. Les souris ont été euthanasiées à J17, 24 heures après la dernière provocation, et la résistance des voies respiratoires a été mesurée avec soustraction de la ligne de base du PBS. Les données sont représentées en tant que moyenne ± SEM de 10 souris par groupe. Après évaluation statistique des différences entre les groupes expérimentaux, les valeurs p inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives : + p ).
Les inventeurs ont ainsi montré que l’administration par voie intranasale de la souche d’ E. faecalis CNCM I-5699 selon l’invention possède un effet protecteur de la fonction respiratoire dans un modèle préclinique d’asthme chez la souris. Ils ont observé une meilleure oxygénation du sang ( ) et une meilleure contractibilité du poumon ( ) en présence de la souche CNCM I-5699, dans un modèle préclinique d’asthme induit par l’HDM.
R 1 est H, un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 , ou un groupe Y ;
X est H, un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 , un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné, ledit groupe aryle ou hétéroaryle perhydrogéné étant optionnellement substitué par au moins un groupe R 2 , indépendamment choisi parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes O-alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes –NR a R b , avec R a et R b indépendamment choisis parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 ;
ou n=0, et X forme avec R 1 un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné ;
Y est un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné, ledit groupe étant optionnellement substitué par au moins un groupe R 2 , indépendamment choisi parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes O-alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes –NR a R b , avec R a et R b indépendamment choisis parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 ;
R 3 est :
un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné ; un groupe –R-Cy où R est un alcane diyle linéaire ou branché en C 1 à C 6 et Cy est un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné ; ou un groupe alkyle linéaire ou branché en C 2 à C 6 substitué par au moins un groupe –OH ou un groupe –CH 2 -OH ;
ou lorsque le au moins premier composé de formule (I) comprend au moins un groupe aryle perhydrogéné ou hétéroaryle perhydrogéné :
H, ou un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 6 .
Cette composition peut être utilisée en tant que telle. Elle peut également être utilisée par l’intermédiaire d’un réservoir jumelé comprenant séparément le au moins un composé de formule (I) et le au moins un composé de formule (II) ou (III), ou de deux réservoirs comprenant respectivement le au moins un composé de formule (I) et le au moins un composé de formule (II) ou (III).
Selon un mode de réalisation particulier, R 1 est H.
Selon un mode de réalisation particulier, R 1 est H, et X est H ou un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 , n étant notamment égal à 0, le au moins premier composé de formule (I) étant en particulier MeOH.
Selon un mode de réalisation particulier, R 1 est H, et X est H, un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 , un groupe aryle perhydrogéné, ou un groupe hétéroaryle perhydrogéné, ledit groupe aryle ou hétéroaryle perhydrogéné étant optionnellement substitué par au moins un groupe R 2 , indépendamment choisi parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes O-alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 , les groupes –NR a R b , avec R a et R b indépendamment choisis parmi les groupes alkyle linéaires ou branchés en C 1 à C 4 .
Selon un mode de réalisation particulier, R 1 est un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 , ou un groupe Y, en particulier un groupe alkyle linéaire ou branché en C 1 à C 4 .
ROSACE DE RÉPARTITION DE FLUIDE ET UTILISATION DE CELLE-CI POUR CONTRÔLER L’ATMOSPHÈRE D’UNE IMPRIMANTE 3D La présente invention concerne le domaine du contrôle des fluides, et plus particulièrement le domaine du contrôle des flux gazeux au sein d’une enceinte placée sous atmosphère contrôlée.
La présente invention concerne plus spécifiquement l’application d’un tel contrôle de fluide à l’enceinte d’une imprimante tridimensionnelle, au sein de laquelle une pièce est générée en déposant, dans une enceinte placée sous atmosphère contrôlée, un matériau d’impression en plusieurs couches successives.
Il est connu d’équiper des machines de fabrication d’une enceinte fermée associée à un système de contrôle d’atmosphère, qui permet de réguler la température et/ou la composition de l’atmosphère qui règne dans ladite enceinte.
Toutefois, les dispositifs de contrôle d’atmosphère connus sont souvent encombrants, et généralement complexes et onéreux.
En outre, lorsque l’on souhaite maintenir une atmosphère relativement homogène dans l’enceinte, notamment s’il s’agit d’une enceinte de petit volume, il est parfois difficile d’adapter l’écoulement du fluide et de maîtriser la répartition ainsi que l’impétuosité dudit écoulement d’une manière telle que l’on assure un brassage suffisant de l’atmosphère pour homogénéiser ladite atmosphère sans pour autant perturber le processus de fabrication qui est à l’œuvre dans l’enceinte.
Les objets assignés à l’invention visent par conséquent à remédier aux inconvénients susmentionnés et proposer un nouveau dispositif répartiteur de fluide qui soit efficace tout en étant simple, robuste, compact et peu onéreux.
Les objets assignés à l’invention sont atteints au moyen d’un dispositif répartiteur de fluide destiné à être connecté à une zone de travail afin de pouvoir injecter dans ladite zone de travail un fluide entrant, et extraire de ladite zone de travail un fluide sortant, ledit dispositif répartiteur de fluide comprenant successivement, le long d’un axe central : i) un premier étage de connexion, qui est pourvu d’une chambre d’admission, destinée à recevoir le fluide entrant qui arrive au dispositif répartiteur à destination de la zone de travail, et d’une chambre d’échappement, destinée à collecter le fluide sortant en provenance de la zone de travail pour permettre audit fluide sortant de quitter le dispositif répartiteur, lesdites chambres d’admission et d’échappement cohabitant au sein d’une première plage axiale qui est commune auxdites chambres d’admission et d’échappement, tout en étant séparées l’une de l’autre par une première structure de cloisonnement, ii) puis un second étage de répartition, qui comporte d’une part une pluralité d’alvéoles d’injection qui communiquent toutes avec la chambre d’admission et qui sont destinées à être raccordées respectivement à plusieurs points d’injection distincts prévus dans la zone de travail, et d’autre part une pluralité d’alvéoles d’extraction qui communiquent toutes avec la chambre d’échappement et qui sont destinées à être raccordées respectivement à plusieurs points d’extraction distincts prévus dans la zone de travail, les alvéoles d’injection et les alvéoles d’extraction cohabitant au sein d’une seconde plage axiale qui est commune auxdites alvéoles d’injection et d’extraction, et lesdites alvéoles d’injection et alvéoles d’extraction étant réparties en alternance les unes avec les autres autour de l’axe central, dans une zone annulaire dite « bande d’implantation » qui longe la circonférence du second étage et au sein de laquelle lesdites alvéoles sont séparées les unes des autres par une seconde structure de cloisonnement qui subdivise ladite bande d’implantation en une succession d’autant de secteurs angulaires adjacents, qui se succèdent en azimut autour de l’axe central et qui forment ainsi une alternance de secteurs angulaires d’injection, dont chacun est occupé par une alvéole d’injection et situé en vis-à-vis d’un ou plusieurs des points d’injection de la zone de travail, et de secteurs angulaires d’extraction, dont chacun est occupé par une alvéole d’extraction et situé en vis-à-vis d’un ou plusieurs des points d’extraction de la zone de travail.