L’efficacité de la modulation des fluoropyrimidines par les folates varie dans les cellules cancéreuses. La variation est liée aux différences de polyglutamation des folates 11 et aux capacités d’expansion des pools intracellulaires de CH 2 -H 4 PteGlu. Les changements de concentration intracellulaire de CH 2 -H 4 PteGlu résultant de l’exposition à des folates réduits ont été précédemment étudiés. 11-20 Les données indiquent qu’il est peu probable que la supplémentation des cellules cancéreuses avec de grandes quantités de tout type de folate entraîne une augmentation durable de CH 2 -H 4 PteGlu aux concentrations requises pour renforcer la liaison du FdUMP à la TS permettant d’atteindre la stabilité maximale du complexe ternaire. 2,3 Dans la plupart des études, seule a été observée une augmentation limitée de la concentration de CH 2 -H 4 PteGlu à des niveaux bien inférieurs à ceux requis pour une stabilisation optimale du complexe ternaire, suivie d’une diminution rapide après l’arrêt de l’exposition aux folates. 11-20 Une explication de ces résultats est la transformation rapide des folates dans les cellules cancéreuses, 21 comprenant la réduction irréversible de CH 2 -H 4 PteGlu en N5-méthyl tétra hydro ptéroylglutamate (CH 3 -H 4 PteGlu) ( ). La faible expansion des pools de CH 2 -H 4 PteGlu dans les cellules cancéreuses peut également résulter d’une production insuffisante de ce folate. La synthèse du CH 2 -H 4 PteGlu à partir du tétra hydro ptéroylglutamate (H 4 PteGlu) résulte de deux voies métaboliques. La première est le transfert du Cβ de la sérine au H 4 PteGlu avec formation de glycine et de CH 2 -H 4 PteGlu catalysé par la sérine hydroxyméthyl transférase (SHMT), une enzyme ubiquitaire pyridoxal 5’-phosphate (PLP) dépendante qui est la principale source d’unités monocarbonées pour le métabolisme cellulaire. 22-25 La seconde voie est le Système de Clivage de la Glycine (Glycine Cleavage System) qui catalyse le clivage de la glycine aboutissant à la formation de CH 2 -H 4 PteGlu dans les mitochondries. 26,27 La base fondamentale des études visant à moduler les fluoropyrimidines par les folates réduits et la vitamine B6 en tandem réside dans la faible affinité de liaison de l’apoenzyme SHMT à son cofacteur, le PLP. La SHMT issue de divers mammifères incluant l’homme, se lie au cofacteur avec une Kd variant de 250 nM jusqu’à des valeurs aussi élevées que 27 µM, 22-25 alors que les niveaux de PLP naturellement présents dans les érythrocytes varient approximativement de 30 à 100 nmol/L de cellules, 27,28 ce qui indique que l’activité de la SHMT doit être sensible aux modifications de la concentration intracellulaire de PLP. La disponibilité de la vitamine B6 se traduit par des modifications importantes du métabolisme des radicaux monocarbonés intracellulaires médié par les folates. Les cellules de carcinome mammaire humain MCF-7 cultivées dans un milieu déficient en pyridoxine ont présenté une diminution des concentrations de PLP, de l’activité SHMT et des taux de S-adénosyl méthionine ; l’ajout de PLP à ces cellules a entraîné une augmentation importante de l’activité SHMT relativement à celle mesurée dans les cellules cultivées dans un milieu déficient en pyridoxine (PN) 24 . La carence en vitamine B6 dans le régime alimentaire des rats a donné lieu à une réduction des taux de PLP et de l’activité SHMT dans le foie accompagnant une diminution de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine avec des groupements méthyl provenant de la sérine, c’est-à-dire, résultant d’une diminution de la synthèse de CH 2 -H 4 PteGlu catalysée par la SHMT, puis de CH 3 -H 4 PteGlu, un cofacteur de la méthionine synthase ( ). 29