INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Parmi les 6 patientes incluses dans ce groupe, quatre ont atteint une RC clinique et deux une RP avec réduction de la somme des diamètres de 98 % dans les deux cas ; les réponses se sont accompagnées de la disparition des métastases à distance qui étaient présentes avant le traitement chez 4 patientes. Une diminution des taux plasmatiques de CA15-3 par des facteurs de 2,4 à 518 par rapport au taux initial est survenue chez 3 patientes qui présentaient des marqueurs élevés, dont les taux sont devenus normaux chez les trois ( et ). Sur les cinq patientes qui ont été évaluées par TEP, quatre ont obtenu une RC métabolique et une a atteint une RP métabolique avec réduction de 93 % de la valeur de SULpic. La réponse pathologique a été évaluée par mastectomie chez 4 répondeurs complets cliniques. Des RC pathologiques ( ypT0N0 ) ont été atteintes par 3 patientes qui avaient une réduction de la valeur SULpic ≥ 93% (patientes 13-15), et une patiente avec une RC métabolique présentait une tumeur primitive invasive et intra canalaire résiduelle au stade ypT1bN0 qui ne surexprimait plus HER2 (patiente 16). En outre, une patiente ayant répondu au traitement avec une réduction de 98 % du diamètre de la tumeur et une RC métabolique (patiente 17) n’avait plus de tumeur résiduelle au niveau du sein et des ganglions à la biopsie percutanée des images résiduelles. Parmi les six patientes, l’une d’entre elles a rechuté après une SSP de 27 mois, et les cinq autres avaient une SSP de 17+, 38+, 61+, 64+ et 65+ mois depuis le début du traitement ( , et ).
Patientes ayant reçu une chimiothérapie antérieure .
Chez les 9 patientes de ce groupe, 8 ont répondu au traitement et une a présenté une maladie progressive. Parmi les 7 répondeurs présentant une maladie cliniquement mesurable, 2 ont atteint une RC clinique et 5 une RP avec réduction tumorale de la somme des diamètres les plus longs de 94, 91, 88, 88 et 81 % ( et ). Une patiente dont la tumeur n’était pas cliniquement mesurable et qui présentait seulement des métastases osseuses a eu une reminéralisation dense de tous les foyers initialement lytiques, ainsi qu’une RC métabolique (patient 19). Les réponses se sont accompagnées de la disparition de la plupart des métastases à distance qui étaient présentes chez 7 patientes avant le traitement. Une diminution des taux plasmatiques de CA15-3 par des facteurs de 2 à 110 par rapport au taux initial a été observée chez 6 patientes qui présentaient initialement des marqueurs élevés, dont 4 ont atteint des taux normaux ( ). Parmi les huit patientes qui ont été évaluées par TEP, 5 ont atteint des RC métaboliques et 3 des PR métaboliques avec une réduction des valeurs de SULpic de 93, 91 et 47 %. Tous les répondeurs au traitement avaient eu une mastectomie antérieure ; aucun n’a été évalué pour la réponse pathologique. Sur les huit répondeurs, cinq ont rechuté après des durées de PFS de 13, 15, 27, 34 et 54 mois à compter du début du traitement, et une patiente ayant déjà reçu une chimiothérapie génotoxique et une radiothérapie pour Tumeur d’Ewing pendant l’enfance, puis pour le traitement postopératoire d’un carcinome mammaire, a été atteinte d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) dont l’issue a été fatale, diagnostiquée 18 mois après la fin du traitement d’induction pour cancer du sein au stade de métastases. Au moment du diagnostic de LAM, la patiente ne présentait pas de progression du carcinome mammaire ; la durée d’EFS était de 30 mois (Patient 24). Au moment de la rédaction du présent rapport, le traitement d’induction de deux patientes ayant répondu partiellement au traitement a été interrompu sans signe de progression de la maladie ; les durées de survie sans progression étaient de 12+ et 23+ mois ( , et ).
Parmi les vingt-six répondeurs, 23 ont eu une évaluation clinique de la réponse (RECIST) associée à l’évaluation par TEP (Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors ; PERCIST). La conformité du pourcentage de réduction évalué par les deux méthodes a été constatée chez 7 (30 %) patientes ayant atteint une RC clinique ( et ) ; une disparité modérée de l’ampleur de la réponse avec un taux de réduction ≤ 15 % (différence moyenne du pourcentage de réduction, 8 %) a été constatée chez 2 patientes ayant atteint une RC clinique et chez 13 ayant obtenu une RP clinique (65 %) ; et une disparité par une réduction de 47 % a été enregistrée chez 1 patiente ayant obtenu une RP clinique (patient 22). La différence dans ce dernier cas consistait en la persistance d’une forte captation de 18 FDG dans un seul site métastatique osseux qui s’est minéralisé sous l’effet du traitement, alors que tous les autres foyers métastatiques présentaient une captation de FDG indiscernable de celle des tissus environnants. Parmi les trois répondeurs qui n’ont pas été évalués par les deux méthodes, un répondeur partiel (Patient 12) avait présenté une progression tumorale rapide empêchant toute évaluation ultérieure, un répondeur complet métabolique (Patient 19) n’avait pas de tumeur cliniquement mesurable à la présentation, et un répondeur complet (Patient 18) avait initialement un PS 4 empêchant la réalisation de l’évaluation initiale complète ; ce dernier avait une TEP normale au moment de l’évaluation finale. Les 11 répondeurs qui avaient des métastases osseuses ont eu une reminéralisation osseuse, et l’épanchement pleural a disparu chez 3 patientes qui avaient une atteinte de la plèvre. Les réponses antitumorales ont été obtenues rapidement ( ) ; les délais approximatifs nécessaires pour obtenir une réponse objective à partir du début du traitement variaient de 1,7 à 8,4 mois (médiane, 3,4 mois). Les réponses antitumorales se sont accompagnées de la disparition des symptômes liés à la tumeur dans tous les cas.
L’évaluation de la toxicité avant le début de chaque cycle de traitement n’a pas mis en évidence de toxicité inhabituelle ni d’effet toxique de grade supérieur à celui attendu avec chaque protocole utilisé en l’absence de pyridoxine. L’interruption du traitement par paclitaxel en raison de la survenue d’une neuropathie périphérique sensitive a eu lieu chez 11 des 24 patientes (46%) traitées par le protocole TCbF à des quantités cumulatives de paclitaxel allant de 156 à 2833 mg/m² (moyenne, 1604 mg/m²), incluant une patiente ayant présenté une neuropathie sévère avec des douleurs des membres et une dysesthésie après le premier traitement par TCbF . Les patientes présentant une neuropathie induite par le paclitaxel, dont la chimiothérapie a été interrompue ou bien poursuivie avec le VCbF , ont vu leurs symptômes neurologiques diminuer progressivement, puis disparaître chez la plupart des patientes au cours du suivi. Les 13 patientes qui n’ont pas développé de neuropathie sous TCbF ont reçu une plus petite quantité cumulative moyenne de paclitaxel (moyenne, 983 mg/m² ; intervalle de dose cumulative de 570 à 1240 mg/m²) que celle reçue par les patientes atteintes de neuropathie. Les 2 patientes dont la chimiothérapie comprenait le VCbF n’ayant pas reçu de paclitaxel préalable n’ont pas développé de neuropathie. A l’exception de l’interruption du paclitaxel comme décrit ci-dessus, aucune réduction des doses des agents cytostatiques ou d’augmentation des intervalles entre les cycles en raison d’une toxicité hématologique et/ou viscérale inhabituelle ou inattendue, n’a été nécessaire. Le cas de leucémie myéloïde aiguë portant le marqueur chromosomique 17q- est survenu 18 mois après l’arrêt du traitement d’induction chez un patient qui avait reçu antérieurement des cytostatiques génotoxiques et une radiothérapie.
DISCUSSION La signification de la puissance antitumorale de la chimiothérapie sur les résultats cliniques à long terme chez les patientes atteintes des carcinomes mammaires aux stades évolutifs avancés, maladies pouvant être traitées efficacement mais qui restent essentiellement incurables, est une question difficile et largement débattue. Les régimes de chimiothérapie de combinaison ont montré un avantage statistiquement significatif par rapport à ceux utilisant un seul cytostatique en ce qui concerne le taux de réponse antitumorale, la survie sans progression et la survie globale, 35,36 mais les combinaisons produisent plus de toxicité, ce qui a des effets délétères sur la qualité de vie. De surcroit, chez les patientes non sélectionnées suivant des sous-spécificités phénotypiques de leur tumeur, il n’existe pas de schéma d’association standard reconnu parmi les plus actifs, puisque les associations contenant des taxanes sont significativement mais seulement modestement meilleures que celles comportant des anthracyclines en termes de taux de réponse et de survie sans progression mais pas en termes de survie glogale. 36 Parmi les traitements combinés, les régimes contenant des dérivés du platine de divers types ont été décrits comme étant légèrement plus puissants que les traitements combinés sans dérivé du platine en ce qui concerne le taux de réponse et la survie sans événement, cette différence statistiquement significative étant plus marquée dans le sous-ensemble des patientes atteintes de carcinomes mammaires avancés dits triple négatif chez lesquelles une amélioration modérée de la survie a également été constatée. 50 L’amélioration du pronostic à long terme suivant le degré d’efficacité antitumorale des traitements d’induction a été remarquablement démontrée grâce aux études portant sur des patientes atteintes de carcinomes mammaires localisés à haut risque d’évolution défavorable soumises à un traitement d’induction préopératoire. La méta-analyse d’un grand nombre d’études a démontré que les patientes ayant obtenu des réponses complètes pathologiques à l’issue d’un traitement préopératoire avaient une durée de survie sans évènement et de survie globale beaucoup plus longue que celles qui présentaient une tumeur résiduelle, ces améliorations statistiquement significatives se maintenant sur de longues périodes. 51 Cependant, les RC pathologiques, dont le taux varie dans des sous-ensembles de patientes présentant des tumeurs phénotypiquement distinctes, ne sont atteintes que par environ 20 % de l’ensemble des patientes atteintes d’un cancer du sein cliniquement localisé soumises à un traitement d’induction, 51 ce qui souligne la nécessité de nouvelles stratégies puissantes applicables à tous les sous-groupes de patientes atteintes de ce néoplasme nécessitant une chimiothérapie.
L’évaluation de la toxicité due au traitement avant le début de chaque cycle n’a pas mis en évidence de forme de toxicité supérieure à celle attendue avec chaque protocole thérapeutique en l’absence de vitamine B6, ni aucun effet toxique inattendu. En particulier, l’utilisation de doses cumulatives élevées de pyridoxine ne s’est pas accompagnée d’une plus grande incidence, ou de grades plus élevés, de neuropathie périphérique sensitive que celle attendue avec l’utilisation de paclitaxel inclus dans le schéma TCbF. À l’exception d’une patiente qui a présenté une neuropathie périphérique aiguë d’apparition précoce après le premier cycle de TCbF, la quantité cumulative de paclitaxel reçue par les patientes qui ont présenté une neuropathie dose-limitante se situait dans la fourchette de dose rapportée précédemment avec ce cytostatique. 53,54
Outre le taux de réponse remarquablement élevé rapporté ici, la grande ampleur des réponses antitumorales de longue durée qui ont été rapidement atteintes par des patientes qui, dans la plupart des cas, présentaient une charge tumorale importante, suggère que l’ajout de vitamine B6 à forte dose renforce fortement l’activité antitumorale des schémas de chimiothérapie d’association standard comprenant FUra et FA. L’ampleur de la réponse antitumorale et la rapidité avec laquelle elle est obtenue ont été décrites comme étant des marques de la puissance antitumorale chez des malades atteints de tumeurs solides. L’amélioration du pronostic à long terme liée à la réduction précoce de la tumeur et à la profondeur de la réponse antitumorale sous traitement cytostatique d’induction a été rapportée dans des études portant sur des patientes atteints de carcinomes colorectaux aux stades avancés traités par chimiothérapie, 55,56 et chez des patientes atteintes de carcinomes mammaires avancés surexprimant HER2, traitées par une chimiothérapie associée au trastuzumab. 57 Chez ces patients, la réduction précoce de la tumeur et la grande ampleur de la réponse antitumorale étaient des facteurs prédictifs de résultats favorables à long terme. 55-57
L’activité antitumorale observée dans la présente étude peut représenter la différence avec celle rapportée ailleurs avec des schémas d’association administrés sous leur forme standard. L’intensité de l’activité antitumorale obtenue dans la présente étude est d’un niveau similaire à celle récemment rapportée chez des patientes atteintes de carcinomes avancés du tube digestif traités par des schémas incluant FUra, FA et PN. 47 La démonstration de la potentialisation du FUra par l’acide folinique et la vitamine B6 à haute dose en tandem nécessite une première étape d’essais de phase II de schémas combinés chez des malades atteints de tumeurs potentiellement sensibles à FUra. Des études pharmacocinétiques de la vitamine B6, avec une attention particulière sur les concentrations intracellulaires de PLP, devraient accompagner ces essais afin d’optimiser la modulation des fluoropyrimidines conformément aux données expérimentales.
Combinaison d’ E . faecalis et d’un agent anti-inflammatoire et ses utilisations dans la prévention et/ou traitement des maladies respiratoires L’invention concerne l’association d’au moins une souche bactérienne de l’espèce Enterococcus faecalis et d’un agent anti-inflammatoire, d’une composition les comprenant et de ses utilisations comme médicament, en particulier pour prévenir et/ou traiter les maladies respiratoires.
Les maladies inflammatoires respiratoires chroniques telles que l’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), la rhinite allergique, l’arthrite rhumatoïde, mais encore les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) touchent des millions de personnes dans le monde. Ces maladies chroniques ont un impact fort sur la qualité de vie des patients pour lesquels aucun traitement curatif n’est disponible.
La prévalence de ces maladies augmente fortement dans les pays occidentaux, ce qui constitue un problème médical, social et économique majeur. Les traitements actuels sont essentiellement symptomatiques et visent à traiter ou éventuellement prévenir les crises qui surviennent par période, permettant d’améliorer la qualité de vie des patients.
Ces traitements sont notamment basés sur des modulateurs de l’immunité à large spectre, tels que les corticostéroïdes. Ces derniers sont certes, très efficaces en traitement ponctuel, mais peuvent entraîner des effets secondaires délétères lors d’une prise régulière. Par exemple, les corticoïdes inhalés peuvent causer un retard de croissance chez l’enfant, la suppression de l’axe hypothalamique pituitaire surrénalien et un risque accru d’ostéoporose. De plus, certains patients, réfractaires aux corticostéroïdes, reçoivent de fortes doses causant des effets secondaires sévères tels que des désordres métaboliques ou un risque accru de maladies cardiovasculaires (De Iudicibus et al. Molecular mechanism of glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2011 . 17: 1095-108; Ora et al. Advances with glucocorticoids in the treatment of asthma: state of the art. Expert Opin Pharmacother 2020 . 21: 2305-2316).
Alors que la résistance congénitale aux corticostéroïdes est rare, la résistance acquise est plus fréquente. La résistance congénitale résulte de mutations du gène du récepteur des glucocorticoïdes, alors que la résistance acquise est multifactorielle. Peu importe la forme, la résistance aux glucocorticoïdes est un problème thérapeutique grave limitant la réponse chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques. La résistance acquise peut être attribuée à des modifications du microenvironnement cellulaire, qui seraient des conséquences d'une inflammation chronique. De multiples facteurs ont ainsi été identifiés, notamment des altérations de la signalisation en aval de l'action des cytokines, le stress oxydatif, l'hypoxie et les facteurs dérivés du sérum.
Tensioactif amphotère La composition de colorant selon l’invention peut en outre comprendre un ou plusieurs tensioactifs amphotères.
De préférence, le tensioactif amphotère est choisi parmi les tensioactifs de type bétaïne. Le ou les tensioactifs amphotères de type bétaïne utilisés dans la composition de colorant selon la présente invention peuvent notamment être des (C 8 - C 20 )alkylbétaïnes, (C 8 -C 20 )alkylsulfobétaïnes, (C 8 -C 20 alkyl)amido(C 2 -C 8 alkyl)-bétaïnes ou (C 8 -C 20 alkyl)amido(C 6 -C 8 alkyl)sulfobétaïnes.
Parmi les tensioactifs amphotères mentionnés ci-dessus, on utilise de préférence les (C 8 -C 20 alkyl)bétaïnes et les (C 8 -C 20 alkyl)amido(C 8 -C 20 alkyl)bétaïnes, ainsi que leurs mélanges.
Plus particulièrement, les tensioactifs amphotères de type bétaïne sont choisis parmi cocobétaïne, cocamidopropylbétaïne, et un mélange de celles-ci.
Le tensioactif amphotère peut être avantageusement présent en des quantités allant d’environ 0,5 % à environ 20 % en poids, de préférence d’environ 2 % à environ 15 % en poids, ou d’environ 5 % à environ 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition de colorant.
Tensioactif anionique La composition de colorant selon l’invention peut en outre comprendre un ou plusieurs tensioactifs anioniques.
-COOH, -COO-, -SO 3 H, -SO 3 -, -OSO 3 H, -OSO 3 -, -PO 2 H 2 , PO 2 H-, -PO 2 2 - , -P(OH) 2 , =P(O)OH, -P(OH)O-, =P(O)O-, =POH, =PO-, les parties anioniques comprenant un contre-ion cationique tel qu’un métal alcalin, un métal alcalino-terreux ou un ammonium.
A titre d’exemples de tensioactifs anioniques pouvant être utilisés dans la composition de colorant selon l’invention, on peut citer les alkylsulfates, alkyléthersulfates, alkylamidoéthersulfates, alkylarylpolyéthersulfates, sulfates de monoglycérides, alkylsulfonates, alkylamidesulfonates, alkylarylsulfonates, α-oléfine sulfonates, paraffine sulfonates, alkyl sulfosuccinates, alkyl éther sulfosuccinates, alkylamide sulfosuccinates, alkyl sulfoacétates, acylsarcosinates, acylglutamates, alkyl sulfosuccinamates, acyliséthionates et N-acyltaurates, sels d’acide polycarboxylique et de monoester d’alkyle de polyglycosides, lactylates d’acyle, les sels d’acides D-galactoside uroniques, les sels d’acides alkyl éther carboxyliques, les sels d’acides alkylaryl éther carboxyliques, les sels d’acides alkylamido éther carboxyliques, ainsi que les formes non salifiées correspondantes de tous ces composés ; les groupes alkyle et acyle de tous ces composés comprenant de 6 à 40 atomes de carbone et le groupe aryle désignant un groupe phényle.
Ces composés peuvent être oxyéthylénés et comprennent alors de préférence de 1 à 50 motifs oxyde d’éthylène.
Les sels des monoesters d’alkyle en C 6 -C 24 des acides polyglycoside-polycarboxyliques peuvent être choisis parmi les alkyl (en C 6 -C 24 ) polyglycoside-citrates, les alkyl (en C 6 -C 24 ) polyglycoside-tartrates et les alkyl (en C 6 -C 24 ) polyglycoside-sulfosuccinates.
Lorsque le ou les tensioactifs anioniques sont sous forme de sel, ils peuvent être choisis parmi les sels de métal alcalin tels que le sel de sodium ou de potassium et de préférence le sel de sodium, les sels d’ammonium, les sels d’amines et notamment les sels d’aminoalcools, les sels de métal alcalino-terreux tels que les sels de magnésium.
A titre d’exemples de sels d’aminoalcools pouvant notamment être cités, on peut inclure les sels de monoéthanolamine, de diéthanolamine et de triéthanolamine, les sels de monoisopropanolamine, diisopropanolamine ou triisopropanolamine, sels de 2-amino-2-méthyl-1-propanol, sels de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol et sels de tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
Les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, et en particulier les sels de sodium ou de magnésium, sont de préférence utilisés.
Les tensioactifs anioniques préférés sont choisis parmi les alkylsulfates en C 6 -C 30 , alkyléthersulfates en C 6 -C 30 , alkylamidoéthersulfates en C 6 -C 30 , alkylarylpolyéthersulfates et monoglycérides-sulfates, tous ces composés comprenant facultativement de 1 à 20 motifs oxyde d’éthylène ; et plus préférentiellement des (C 12 -C 20 )alkyl sulfates et (C 12 -C 20 )alkyl éther sulfates comprenant de 2 à 20 motifs oxyde d’éthylène, et notamment de 1 à 4 motifs oxyde d’éthylène, notamment sous forme de sels de métal alcalin, d’ammonium, d’amino-alcool et de métal alcalino-terreux, ou d’un mélange de ces composés. Mieux encore, on préfère utiliser un lauryl éther sulfate de sodium polyoxyéthyléné, tel que le lauryl éther sulfate de sodium contenant 2 ou 2,2 mol d’oxyde d’éthylène.
De préférence, les tensioactifs anioniques de l’invention sont des sulfates, plus particulièrement choisis parmi les (C 6 -C 30 )alkyl sulfates, (C 6 -C 30 )alkyl éther sulfates, (C 6 -C 30 )alkylamido éther sulfates, alkylaryl polyéther sulfates et monoglycéride sulfates, leurs sels tels que les sels alcalins, tels que le sodium, et leurs mélanges.
- soit de copolymères obtenus à partir d’AMPS et d’un ou plusieurs monomères éthyléniquement insaturés hydrophiles ou hydrophobes et, s’ils sont réticulés, d’un ou plusieurs agents de réticulation tels que ceux définis ci-dessus. Lorsque lesdits copolymères comprennent des monomères éthyléniquement insaturés hydrophobes, ces monomères peuvent ne pas comprendre de chaîne grasse et sont de préférence présents en faibles quantités.
Au sens du polymère AMPS selon la présente invention, on entend par « chaîne grasse » toute chaîne hydrocarbonée contenant au moins 7 atomes de carbone.
Par « soluble dans l’eau ou dispersible dans l’eau » on entend des polymères qui, lorsqu’ils sont introduits dans une phase aqueuse à 25°C, à une concentration massique égale à 1 %, permettent d’obtenir une solution macroscopiquement homogène et transparente, c’est-à-dire une solution qui présente une valeur maximale de transmittance de la lumière, à une longueur d’onde égale à 500 nm, à travers un échantillon de 1 cm d’épaisseur, d’au moins 60 % et de préférence d’au moins 70 %.
Les « homopolymères » selon l’invention sont de préférence réticulés et neutralisés.
Les homopolymères AMPS selon l’invention sont de préférence des homopolymères d’acide 2-acrylamido-2-méthylpropanesulfonique facultativement réticulés et/ou neutralisés, par exemple le poly(acide 2-acrylamido-2-méthylpropanesulfonique) vendu par la société Clariant sous le nom Hostacerin AMPS ® (nom CTFA : ammonium polyacryldimethyltauramide).
Les copolymères AMPS solubles dans l’eau ou dispersibles dans l’eau selon l’invention contiennent des monomères éthyléniquement insaturés solubles dans l’eau, des monomères hydrophobes ou leurs mélanges.
Les comonomères solubles dans l’eau peuvent être ioniques ou non ioniques.
Parmi les comonomères ioniques solubles dans l’eau, des exemples qui peuvent être mentionnés incluent les composés suivants et leurs sels :
- acide (méth)acrylique,
- acide styrènesulfonique,
- acide vinylsulfonique et acide (méth)allylsulfonique,
- acide vinylphosphonique,
- acide maléique,
- l’acide itaconique,
- l’acide crotonique,
- les monomères vinyliques solubles dans l’eau de formule (A) ci-après :
La turbomachine comprend en outre un cône 204 agencé en amont du disque de soufflante 102 et de l’arbre basse pression 110.
L’arbre basse pression 110 est en outre monté dans une bague interne 116 d’un palier de guidage 114.