INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Avantageusement, l’agent de liaison comprend au moins une combinaison de substitutions de résidus d’acide aminé choisie parmi :
la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1, de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 103 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé V; la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 104 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : W, et Y (de préférence par un acide aminé W) ; et la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 103 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé V, et de la substitution du résidu en position 104 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : W, et Y (de préférence par un acide aminé W).
L’agent de liaison peut notamment comprendre, ou consister essentiellement en, ou consister en, une séquence d’acides aminés choisie parmi SEQ ID NO :2 , SEQ ID NO :3, SEQ ID NO :4, SEQ ID NO :5, et SEQ ID NO :6.
Selon un mode de réalisation, l’agent de liaison comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en, au moins un agent de liaison choisi parmi : un anticorps, un dérivé fonctionnel d’anticorps, et un fragment fonctionnel d’anticorps ; le fragment fonctionnel d’anticorps étant de préférence choisi parmi : un anticorps à domaine unique, un nanocorps (nanobody en anglais), et un VHH (domaine variable unique de chaine lourde), et une combinaison quelconque de ceux-ci.
Avantageusement, l’agent de liaison est humanisé, l’agent de liaison humanisé comprenant de préférence une séquence d’acides aminés ayant au moins 85% d’identité avec la séquence SEQ ID NO :7, de préférence ayant au moins 86% d’identité, de préférence ayant au moins 87% d’identité, de préférence ayant au moins 88% d’identité, de préférence ayant au moins 89% d’identité, de préférence ayant au moins 90% d’identité, de préférence ayant au moins 91% d’identité, de préférence ayant au moins 92% d’identité, de préférence ayant au moins 93% d’identité, de préférence ayant au moins 94% d’identité, de préférence ayant au moins 95% d’identité, de préférence ayant au moins 96% d’identité, de préférence ayant au moins 97% d’identité, de préférence ayant au moins 98% d’identité, de préférence ayant au moins 99% d’identité, avec la séquence SEQ ID NO : 7.
Selon un mode de réalisation, l’agent de liaison comprend en outre un fragment de chaine lourde d’anticorps, de préférence un fragment Fc d’anticorps (fragment cristallisable d’anticorps), le fragment de chaine lourde d’anticorps et/ou le fragment Fc étant de préférence humains.
Avantageusement, l’agent de liaison est capable de reconnaitre :
De préférence, la portion circulaire forme ou constitue une partie périphérique annulaire de la roue proximale. De préférence, la roue proximale est un disque.
Le fait que les portions hélicoïdale et circulaire appartiennent à deux pièces distinctes pouvant être assemblées de manière réversible rend le DCRR modulable.
Le fait que les portions hélicoïdale et circulaire appartiennent à deux pièces distinctes permet également de remplacer ou changer, sur site, simplement et rapidement l’une des portions tout en conservant l’autre portion non remplacée. Ainsi, en fonction d’un ou plusieurs paramètres d’individualisation, il est possible de modifier ou moduler simplement et rapidement le rapport de réduction et/ou la variation du rapport de réduction de la portion hélicoïdale tout en conservant constant le rapport de réduction de la portion circulaire, ou inversement. Bien sûr, la modification des deux portions dans le même temps permet de modifier le rapport de réduction de chacune des portions simultanément.
La roue distale peut comprendre un ensemble d’ajours contigus équidistants de l’axe de révolution du DCRR et symétriques deux à deux par rapport à l’axe de révolution du DCRR.
La roue proximale peut comprendre un ensemble d’ajours contigus équidistants de l’axe de révolution du DCRR et symétriques deux à deux par rapport à l’axe de révolution du DCRR.
Chacun des ajours de l’ensemble d’ajours de la roue proximale, ou respectivement de la roue distale, peut présenter une forme courbe s’étendant selon un arc de cercle parallèle à la portion circulaire. Un rayon de l’arc de cercle selon lequel s’étendent les ajours de l’ensemble d’ajours de la roue proximale, ou respectivement de la roue distale, peut être égal à une distance entre l’axe de révolution du DCRR et les centres des ajours de l’ensemble d’ajours de la roue distale, ou respectivement de la roue proximale, de sorte à ajuster une position, ou un positionnement, angulaire de la roue proximale relativement à la roue distale, ou inversement, de préférence lors de l’assemblage de la roue distale avec la roue proximale. L’ensemble d’ajours permet donc de positionner sans effort et sans réglage les roues proximale et distale relativement l’une à l’autre lors de l’assemblage. L’assemblage des roues distale et proximale est ainsi facilité et fiabilisé.
Il peut être entendu par ajour une ouverture.
L’ensemble d’ajours de la roue proximale, ou respectivement distale, présentant une forme courbe peut former une bande annulaire. De préférence, les centres des ajours peuvent être située le long d’une bande annulaire.
De préférence, les centres des ajours sont situés à équidistance de l’axe de révolution du DCRR.
De préférence, l’ensemble d’ajours traversent les roues proximale et distale, ou une ou des parois, de préférence dont l’épaisseur s’étend selon l’axe de révolution du DCRR, des roues proximale et distale, selon la direction selon laquelle s’étend l’axe de révolution du DCRR.
La roue proximale peut comprendre l’ensemble d’orifices du DCRR. De préférence, les orifices de l’ensemble d’orifices du DCRR sont ménagés dans la roue proximale.
Les ajours de l’ensemble d’ajours de la roue proximale peuvent présenter une forme oblongue. Une longueur des ajours de forme oblongue peut s’étendre selon un arc de cercle parallèle à la portion circulaire.
Il peut être entendu par position angulaire, ou un positionnement angulaire, le positionnement de la portion circulaire, ou de la denture de la portion circulaire, par rapport à la portion hélicoïdale, ou à la denture de la portion hélicoïdale.
Les moyens de fixations, tels que par exemple des vis et écrous, sont agencés pour coopérer avec les ajours de la roue proximale et de la roue distale.
L’ajustement de la position de la roue proximale relativement à la roue distale permet de remplacer ou de changer, sur site, simplement et rapidement la roue distale ou de la roue proximale tout en conservant l’autre roue non remplacée. L’ajustement de la position de la roue proximale relativement à la roue distale permet donc de modifier ou moduler, sur site en fonction des besoins, le rapport de réduction de la roue distale tout en conservant le rapport de réduction de la roue proximale ou inversement.
La roue distale du DCRR peut comprendre une ouverture centrale et la roue proximale du DCRR peut comprendre une saillie radiale, ou inversement, la saillie radiale formant un anneau comprenant une paroi périphérique radiale, ledit anneau constituant une surépaisseur, dite latérale, s’étendant selon l’axe de révolution du DCRR, de la roue proximale, ou respectivement de la roue radiale, et étant agencé pour être inséré dans l’ouverture centrale de la roue distale, ou respectivement de la roue proximale ; la paroi périphérique radiale est agencée pour être portée en appui et/ou ajustée et/ou centrée sur les parois de la roue distale, ou respectivement de la roue proximale, délimitant l’ouverture centrale de la roue distale, ou respectivement de la roue proximale.
La présente invention concerne donc un agent de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) comprenant, ou consistant essentiellement en, ou consistant en, la séquence d’acides aminés SEQ ID NO :1, comprenant une combinaison d’au moins deux substitutions de résidus d’acide aminé, le résidu d’acide aminé substitué étant sélectionné dans le groupe consistant en :
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la combinaison de substitution comprend au moins la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1 par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : G, N et M, de préférence par un acide aminé G.
Selon un mode de réalisation préféré, l’agent de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) comprend au moins une combinaison de substitutions de résidus d’acide aminé choisie parmi :
la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1, de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 103 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé V; la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 104 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : W, et Y (de préférence par un acide aminé W) ; la combinaison de la substitution du résidu en position 103 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé V, et de la substitution du résidu en position 104 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : W, et Y (de préférence par un acide aminé W) ; et la combinaison de la substitution du résidu en position 57 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : G, N et M (de préférence par un acide aminé G), et de la substitution du résidu en position 103 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé V, et de la substitution du résidu en position 104 de la SEQ ID NO :1 de préférence par un acide aminé sélectionné parmi : W, et Y (de préférence par un acide aminé W).
Les données montrent que les agents de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) combinant une substitution en position 57 et une substitution en position 103, ou combinant une substitution en position 57 et une substitution en position 104, ou combinant une substitution en position 57 et une substitution en position 103 et une substitution en position 104, présentent une affinité pour les RBD de différents sarbecovirus et un effet neutralisant particulièrement élevés.
Ainsi, l’agent de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) comprend avantageusement au moins une combinaison de substitutions de résidus d’acide aminé choisie parmi :
Selon ces modes de réalisation, l’agent de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) peut en outre comprendre au moins une substitution additionnelle d’un résidu d’acide aminé sélectionné dans le groupe consistant en :
Le résidu en position 58 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : S, W, et R, et H, (de préférence par un acide aminé S) ; Le résidu en position 60 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : V, L, I, T, M, H, Q, Y, et F (de préférence par un acide aminé sélectionné parmi V, L, et I); Le résidu en position 61 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : S, R, P, Q, I, M, W, et F (de préférence par un acide aminé sélectionné parmi S, et R); Le résidu en position 62 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi n’importe quel acide aminé à l’exception de D, C, et Q (notamment substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : F, L, V, P, I, M, W, Y, A, G, S, T, N, E, H, K, et R ; de préférence encore par un acide aminé sélectionné parmi F, et L); Le résidu en position 98 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi n’importe quel acide aminé à l’exception de A, P, et D (notamment substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : V, W, R, Q, I, E, L, F, V, M, Y, G, C, S, T, N, H, et K; de préférence encore par un acide aminé sélectionné parmi : V, W, R, et Q ; de préférence encore par un acide aminé V); Le résidu en position 101 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : V, F, Y, C, E, et W; Le résidu en position 102 de la SEQ ID NO :1, substitué par un acide aminé sélectionné de préférence parmi : E, Y, et N ; de préférence encore par un acide aminé sélectionné parmi : E et Y ; et Une combinaison quelconque de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l’agent de liaison (tel qu’un anticorps ou un fragment fonctionnel d’anticorps, notamment un anticorps à domaine unique) comprend une séquence d’acides aminés choisie parmi SEQ ID NO :2, SEQ ID NO :3, SEQ ID NO :4, SEQ ID NO :5, et SEQ ID NO :6.
Les séquences SEQ ID NO :2, SEQ ID NO :3, SEQ ID NO :4, SEQ ID NO :5, et SEQ ID NO :6 sont indiquées dans le Tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 : Séquences comprises dans les agents de liaison préférés
SEQ ID Description Séquence SEQ ID NO :2 VHH6 : Anticorps comprenant les substitutions S57G; T58S; Y60L; T61S; D62L A98V; T103V; V104W. QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSEYAMGWFRQAPGKEREFVATISWSGGGSYLSLSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPDDTAVYYCAVAGLGVWVSEWDYDYDYWGQGTQVTVSS SEQ ID NO : 3 VHH65 : Anticorps comprenant les substitutions S57G; Y60V; T61R; A98V; T103V; V104W. QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSEYAMGWFRQAPGKEREFVATISWSGGGTYVRDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPDDTAVYYCAVAGLGVWVSEWDYDYDYWGQGTQVTVSS SEQ ID NO :4 VHH66 : Anticorps comprenant les substitutions S57G; Y60V; T61S; D62L; A98V; T103V; V104W. QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSEYAMGWFRQAPGKEREFVATISWSGGGTYVSLSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPDDTAVYYCAVAGLGVWVSEWDYDYDYWGQGTQVTVSS SEQ ID NO :5 VHH71 : Anticorps comprenant les substitutions S57G; Y60V; T61S; D62F; A98V; T103V; V104W. QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSEYAMGWFRQAPGKEREFVATISWSGGGTYVSFSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPDDTAVYYCAVAGLGVWVSEWDYDYDYWGQGTQVTVSS SEQ ID NO :6 VHH76 : Anticorps comprenant les substitutions S57G; Y60I; A98V; T103V; V104W. QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSEYAMGWFRQAPGKEREFVATISWSGGGTYITDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPDDTAVYYCAVAGLGVWVSEWDYDYDYWGQGTQVTVSS
Selon un mode de réalisation de l'invention, l’agent de liaison comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en, au moins un agent de liaison choisi parmi : un anticorps, un dérivé fonctionnel d’anticorps, et un fragment fonctionnel d’anticorps ; le fragment fonctionnel d’anticorps étant de préférence choisi parmi : un anticorps à domaine unique, un nanocorps (nanobody en anglais), et un VHH (domaine variable unique de chaine lourde), et une combinaison quelconque de ceux-ci.
De préférence, l’agent de liaison est choisi parmi les anticorps, les dérivés fonctionnels d’anticorps, et les fragments fonctionnels d’anticorps (notamment les anticorps à domaine unique).
De préférence, le rapport molaire de l’alkyaluminium (AlAlk) sur l’aluminoxane (Alox), noté ratio AlAlk/Alox est compris entre 0,1 et 4,0, de préférence entre 0,2 et 3,0, de préférence entre 0,3 et 2,5, de manière préférée entre 0,4 et 2,0, et de manière très préférée entre 0.5 et 1,0.
De préférence, l’alkylaluminium mis en contact à l’étape b) est en solution dans un solvant. Avantageusement, ledit solvant est choisi parmi les solvants halogénés et les hydrocarbures, saturés ou insaturés, cycliques ou non, comprenant entre 1 et 20 atomes de carbone, de préférence entre 1 et 15 atomes de carbone et de préférence entre 4 et 15 atomes de carbone.
De préférence, le solvant est choisi parmi l’isobutane, le pentane, l'hexane, l’heptane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, le butane ou l'isobutane, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, seuls ou en mélange. De manière préférée, le solvant est choisi parmi l'hexane, l’heptane, le cyclohexane et le méthylcyclohexane.
Avantageusement, le procédé peut être mis en œuvre dans au moins un réacteur monophasique liquide ou biphasique gaz/liquide.
Dans un mode de réalisation préféré, l’étape a) est mise en œuvre dans un premier réacteur et l’étape b) est mise en œuvre dans un second réacteur.
Avantageusement, les deux réacteurs sont monophasique(s) liquide et/ou biphasique(s) gaz/liquide. Ainsi, l’étape a) est mise en œuvre dans un premier réacteur monophasique liquide ou biphasique gaz/liquide et l’étape b) est mise en œuvre dans un second réacteur monophasique liquide ou biphasique gaz/liquide après introduction d’une fraction liquide soutirée du premier réacteur et introduit dans ledit second réacteur. Ladite fraction liquide soutirée du premier réacteur comprend un mélange activé de chrome/aluminoxane, de la charge oléfinique non convertie, des produits de la réaction d’oligomérisation et éventuellement un solvant.
De préférence, les deux réacteurs sont monophasiques ou biphasiques.
De façon préférée, le procédé d'oligomérisation est un procédé de tétramérisation de l’éthylène. Dans un mode de réalisation, les constituants de la composition catalytique selon l'invention tels que décrit dans l’étape a) sont injectés dans le premier réacteur. Dans un autre mode de réalisation, des solutions comprenant d’une part un mélange constitué du précurseur métallique à base de chrome, du ligand hétéroatomique (PNP), et d’autre part le composé de type aluminoxane éventuellement en solution dans un solvant sont injectées de manière séparée dans le premier réacteur.
De préférence, dans tous les modes de réalisation, chaque réacteur comprend en outre au moins une boucle de recirculation comprenant un moyen de soutirage situé à la base (de préférence au fond) de l’enceinte de réacteur, un échangeur thermique, avantageusement situé à l’extérieur de l’enceinte de réacteur, et un moyen d’introduction, avantageusement situé sur ou dans l’enceinte de réacteur, pour permettre le soutirage d’une fraction liquide, son refroidissement et l’introduction d’une fraction liquide refroidie obtenue dans l’enceinte de réacteur. Ainsi, lorsque le réacteur est mis en œuvre dans un procédé d’oligomérisation et que la boucle de recirculation est en fonctionnement, une fraction liquide est soutirée de l’enceinte de réacteur et envoyée vers l’échangeur thermique pour réaliser le refroidissement de ladite fraction liquide soutirée qui est ensuite introduite dans le réacteur par le moyen d’introduction.
De préférence, dans tous les modes de réalisation chaque réacteur comprend en outre un moyen de soutirage pour récupérer un effluent réactionnel. Ainsi, dans le procédé selon l’invention, l’effluent sortant du premier réacteur mis en œuvre à l’étape a) est envoyé vers le second réacteur mis en œuvre à l’étape b) et l’effluent issu second réacteur peut être envoyé vers une section aval de séparation.
L’effluent en sortie de l’étape b) comprenant notamment la composition catalytique peut être neutralisée par tout moyen connu par l'homme du métier avant d’être envoyé vers une section aval de séparation.
Exemples Les exemples ci-dessous illustrent l’invention sans en limiter la portée.
L'acétylacétonate de chrome(III), également noté Cr(acac) 3 , le méthylaluminoxane modifié , également noté MMAO et le triéthylaluminium, également noté AlEt 3 ou TEA sont utilisés tel que réceptionnés (sources commerciales). Le solvant (cyclohexane) est préalablement purifié à l’aide de masse de captation afin notamment d’abattre sa teneur en eau ( 2 PN(i-propyl)P(2-fluorophenyl) 2 , également noté PNP, utilisé dans les exemples a été synthétisé selon le protocole décrit dans le brevet US 7,994,363 B2.
La sélectivité en C6 (notée sel C6) correspond à la quantité d'oléfines (en % poids) ayant un nombre d'atomes de carbone égal à 6 dans la distribution totale. La sélectivité notée (C6 =1 ) représente la sélectivité en hexène-1 dans la coupe C6.
La sélectivité en C8 (notée sel C8) correspond à la quantité d'oléfines (en % poids) ayant un nombre d'atomes de carbone égal à 8 dans la distribution totale. La sélectivité notée (C8 =1 ) représente la sélectivité en octène-1 dans la coupe C8.
Exemple 1 (comparatif) : Le test catalytique est réalisé dans un autoclave en acier inoxydable d'un volume utile de 100 mL, équipée d’un thermocouple interne, d’un système d’agitation à effet gazeux, et d’un système de régulation de la température (vortex air comprimé).
Le fait que la portion hélicoïdale s’étende depuis la terminaison distale 4 du DCRR 1 jusqu’à la terminaison proximale 3, c’est-à-dire la portion circulaire 3, de la denture 2, 3 permet d’initier la mise en rotation du DCRR 1, et donc du vélo en augmentant la vitesse de rotation du DCRR 1 et le rapport de réduction de manière automatique (sans nécessité d’actionner de commande manuelle) et continue tout en étant sous charge, sans discontinuité et sans à-coups. Le fait que le DCRR 1 selon l’invention ne génère aucune discontinuité de passage ou saut depuis une portion circulaire vers une autre portion circulaire ou vers une hélice durant cette phase (augmentation de la vitesse de rotation du DCRR 1 et du rapport de réduction) permet d’améliorer les propriétés du DCRR 1 et donc les performances du cycliste. A cet effet, il est préférable que le nombre de dents de la portion hélicoïdale 2 soit supérieur au nombre de dents de la portion circulaire 3.
Le DCRR 1 comprend un guide 8 disposé entre la terminaison proximale 7 de la denture de la portion hélicoïdale 2 et la denture de la portion circulaire 3. Le guide 8 est agencé pour contribuer à et/ou participer à un engrènement continu, de la chaine avec le DCRR 1, depuis la portion hélicoïdale 2 vers la portion circulaire 3. Le guide 8 permet un passage de la chaine depuis la portion hélicoïdale 2 vers la portion circulaire 3 sous charge, sans chevauchement ni à-coup. En outre, le fait que la portion hélicoïdale 2 s’étende depuis la terminaison distale 4 du DCRR 1 jusqu’à la terminaison proximale 3 de la denture implique que le passage de la portion hélicoïdale 2 vers la portion circulaire 3 s’effectue alors que le cycliste a déjà atteint ou est proche de sa cadence de rotation optimale.
La denture de la portion circulaire 3 comprend un évidement 9 d’au moins une dent en regard duquel le guide 8 est disposé. Selon l’invention, trois dents sont absentes de l’évidement ménagé dans la denture de la portion circulaire 3. Cet évidement 9 permet de limiter les risques de chevauchement et diminue les chances d’endommager la chaine.
Une portion d’une surface proximale 10 du guide 8 est agencée pour assurer le guidage de la chaine depuis la portion hélicoïdale 2 vers la portion circulaire 3. De préférence, la surface proximale 10 proximale du guide 8 est agencée pour guider, par frottement, la chaine selon l’axe de révolution 5 du DCRR 1, ou une direction reliant la portion hélicoïdale 2 à la portion circulaire 3.