INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 2. Étude d’un modèle de dialyse La vancomycine de poids moléculaire (PM) de 1450 Da environ est une molécule de taille moyenne proche du coefficient de tamisage des anciennes membranes (vitamine B12 de PM de 1355 Da environ) et de la membrane Prismaflex ST150® (Baxter-Gambro) qui possède un coefficient de tamisage pour la vitamine B12 de 1, alors que celui de l’inuline (PM 6179 Da environ) n’est plus que de 0,96.
Aussi l’élimination de la vancomycine par filtration paraît plus efficace que par la dialyse.
On a étudié l’élimination de la vancomycine par le filtre ST150® en mode dialyse pure sur une période de 6 h à un débit de de dialysat de 2,5 L/h avec un débit de sang simulé de 200 mL/min. Deux sessions ont été réalisés les résultats ont été calculés par la moyenne des deux sessions.
Dans un premier temps, on a vérifié la stabilité de la substance étudiée dans la solution cristalloïde et dans les conditions de température et de lumière dans lesquelles les sessions de dialyse vont s’effectuer ( ).
Une étude de stabilité dans les tubes de prélèvements est ensuite effectuée dans les conditions opératoires :
Heures 0 2 4 6 8 24 Conc (mg/l) 50,1 50,2 48,9 50,4 50,8 50
Ainsi, la stabilité de la molécule dans les conditions opératoires permet son étude.
La durée de la session a été limitée à 6 h et non 8 h (car 90% ou plus de la vancomycine du CC est éliminée après 6h). Cette durée est donc acceptable pour décrire l’élimination de la quasi-totalité de la dose sous forme de fraction libre du médicament.
Le tableau ci- après donne les résultats détaillés des voies d’élimination de la vancomycine par le filtre ST150® lors de deux sessions en dialyse pure au débit de dialyse de 2,5 L/h sans débit propre de filtration
Manip Clairance totale mesurée du CC (L/h) Part dialyse (%) Part adsorption (%) Manip 1 2,18 100 0 Manip 2 2,05 99 1
Ainsi, la fraction libre de la vancomycine (dont on rappelle qu’elle est fixée à 50% sur les protéines plasmatiques dans le sang en conditions cliniques) est facilement éliminée par dialyse avec la ST150® comme l’atteste le taux d’élimination de la vancomycine du CC et la valeur de la clairance de la forme libre du CC qui a une valeur proche de celle du débit de dialyse.
La montre la cinétique d’élimination de la vancomycine lors d’une session de dialyse. Les courbes des concentrations dans le CC sont en points et traits discontinus noirs. Les courbes des concentrations mesurées à l’entrée de la membrane sont en points et traits discontinus rouges. Les courbes des concentrations à la sortie de la membrane sont en points et traits discontinus bleus.
Durant toute la session la valeur moyenne du CE (C inlet -C outlet )/C inlet ) est restée stable (15 + 1%), confirmant une cinétique de premier ordre avec une clairance totale du CC calculées à partir des données de débit de sang simulé de 1,8 L/h à comparer à 2,2 L/h mesurée à partir des effluents.
En conclusion, la méthode a permis de montrer :
Que la vancomycine est éliminée efficacement par dialyse lors d’une session de 6 h. Qu’il n’existe pas d’adsorption détectable de la fraction libre de la vancomycine par le filtre ST150®. Ainsi, la démonstration, par la méthode ici décrite, de l’absence d’interaction entre la forme libre de la vancomycine et le filtre ST150® pourrait être ajouté tel quel en tant que propriété du produite, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la vancomycine, spécifiquement par rapport au filtre testé ST150®. Ainsi, si des variations de concentrations à la baisse de la vancomycine sont observées avec ce filtre, elles relèvent d’autres mécanismes à élucider que les propriétés du filtre.
Cette étude donne en effet des résultats en désaccord avec ceux rapportés précédemment.
Il a ainsi été proposé d’ajouter des charges conductrices de la chaleur et/ou de l’électricité à la matrice afin d’améliorer ses conductivités thermiques axiale et radiale. Or, l’ajout de charges modifie les propriétés rhéologiques de la composition résineuse. La composition résineuse ne peut ainsi plus être appliquée de manière homogène en continu, et donc de manière industrielle, au renfort textile.
On observe également que la composition résineuse n’est pas stable dans le temps et a tendance à déphaser en une phase liquide et une phase solide comprenant les charges.
Par ailleurs, l’ajout d’une quantité (en masse ou en volume) importante de charges dans la matrice peut se faire au détriment des propriétés mécaniques du composite.
Il existe ainsi un besoin pour proposer un matériau composite conducteur, en particulier de la chaleur, et éventuellement de l’électricité, ayant une conductivité thermique et/ou une diffusivité thermique améliorée(s), sans altérer les propriétés mécaniques de ce dernier, et donc du composite final.
Il existe également un besoin pour un procédé de fabrication d’un tel matériau composite qui soit facile à mettre en œuvre et reproductible.
La présente invention a pour objet, selon un premier aspect, un procédé de fabrication d’un pré-imprégné comprenant, en particulier dans cet ordre : i) une étape de fourniture : d’une composition comprenant au moins une résine, et éventuellement une ou plusieur(s) charge(s) A mélangée(s) avec ladite résine, et d’au moins un renfort textile ; ii) une étape d’application de la composition audit au moins un renfort textile; iii) une étape de saupoudrage d’une ou plusieurs charge(s) B sur au moins une face (F1) dudit au moins un renfort imprégné ; iv) une étape au-cours de laquelle on fait pénétrer la ou les charge(s) B au moins partiellement dans ledit au moins un renfort imprégné; v) une étape de durcissement pour l’obtention dudit pré-imprégné.
Avantageusement, une partie ou la totalité de la ou des charge(s) mises en oeuvre est saupoudrée sur ledit au moins un renfort textile après l’application de la composition résineuse ce qui permet de mieux contrôler la viscosité de la composition résineuse, éventuellement chargée, et facilite son application audit au moins unrenfort textile.
Avantageusement, les inventeurs ont remarqué que la quantité, notamment massique, de charge(s) saupoudrée(s) à sec peut être sensiblement égale, éventuellement plus élevée, que la quantité, notamment massique, de charge(s) en mélange avec la résine, et permet d’atteindre des performances de conductivité de la chaleur et/ou de l’électricité, améliorées, tout en maintenant de bonnes performances mécaniques et une bonne applicabilité.
Lorsque la viscosité de la composition n’est pas maitrisée, le taux d’emport en composition et la qualité de l’application de la composition dans le renfort textile sont aléatoires, les performances mécaniques et fonctionnelles de conductivité(s) thermique et/ou électrique ne sont alors pas garanties et reproductibles.
La présente invention permet au contraire de fiabiliser le taux d’emport massique de la résine mais également le(s) taux d’emport massique(s) en charge(s) A et/ou en charge(s) B. Les performances mécaniques ainsi que les performances fonctionnelles de conductivité(s) thermique et/ou électrique, ainsi que la diffusivité thermique, des matériaux composites comprenant ledit pré-imprégné, sont améliorées et reproductibles industriellement.
De préférence, la ou lesdites charge(s) A et/ou la ou lesdites charge(s) B est/sont solide(s).
De préférence, la ou lesdites charge(s) B est/sont appliquées à sec sur ledit au moins un renfort textile lors du saupoudrage iii).
Dans un mode de réalisation, ladite au moins une résine est chauffée, en particulier à une température supérieure ou égale à 30°C, en particulier à une température supérieure ou égale à 40°C, afin d’abaisser sa viscosité, puis mélangée avec la ou les charge(s) A, et éventuellement un ou des additif(s), lors de l’étape i) pour l’obtention de ladite composition.
Dans un mode de réalisation, ladite au moins une résine est chauffée lors de l’étape (i) et/ou de l’étape (ii) à une température inférieure ou égale à 80°C, en particulier à une température inférieure ou égale à 60°C.
De préférence, ladite au moins une composition est chauffée à une température supérieure ou égale à 30°C lors de l’étape (i) et/ou de l’étape (ii), en particulier supérieure ou égale à 40°C, plus particulièrement à une température inférieure ou égale à 80°C, encore plus particulièrement à une température inférieure ou égale à 60°C.
Cette disposition facilite l’application de la composition sur le ou les renfort(s) textile(s), notamment afin que la composition imprègne/pénètre à cœur ledit ou lesdits renfort(s) textile(s).
Ainsi, la première poche P1 contient le médicament à étudier. La méthode est mise en œuvre avec P1 branchée sur le premier circuit. Au bout d’un certain temps (6 heures est une durée acceptable, car on peut considérer que la majeure partie de l’adsorption aura eu lieu, ceci pouvant être confirmé a posteriori par la disparition de différences de concentrations du médicament entre les sites de prélèvements à l’entrée et à la sortie du premier circuit), on débranche P1 du premier circuit (on « clampe » la pche P1) et on branche la seconde poche P2 au premier circuit pour faire circuler la solution de cristalloïde de P2 dans le premier circuit. Ainsi qu’indiqué, ceci permet d’étudier le relargage du médicament durant une durée adéquate (on peut le faire pendant les 18 h qui suivent), en partant de l’hypothèse (généralement confirmée) que le temps de relargage est toujours plus long que le temps d’adsorption.
Ces cycles de 24 heures avec exposition quotidienne de la membrane peuvent être répétés pour mimer une exposition réelle telle qu’elle résulterait d’un usage normal du dispositif
Dans un mode de réalisation, cette méthode comprend le réglage du débit dans le premier circuit de 50 ml/min à 250 ml/min, de préférence autour de 200 ml/min, et le réglage du second circuit entre 500 à 8000 ml/h, de préférence autour de 2500 ml/h. Ceci permet de simuler une épuration extrarénale continue (EERC, filtration dialyse adsorption).
Dans un autre mode de réalisation, cette méthode comprend le réglage du débit dans le premier circuit de 3 à 5 l / mn, le second fluide étant de l’air. Ceci permet de simuler l’ECMO.
L’invention se rapporte également à un produit programme d’ordinateur, comprenant un jeu d’instructions qui, lorsqu’il est exécuté par des moyens de traitement, est propre à mettre en œuvre une méthode telle que décrite ci-dessus, pour fournir l’adsorption d’une substance active donnée sur une membrane après une durée prédéterminée.
L’invention se rapporte également à un support de stockage lisible par ordinateur non transitoire, sur lequel est stocké un programme informatique comprenant des instructions de programme, le programme informatique pouvant être chargé dans une unité de traitement de données et étant adapté pour amener l'unité de traitement de données à exécuter un procédé et une méthode tels que décrits ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne un microprocesseur comprenant un algorithme informatique pour exécuter un procédé de détermination des propriétés d’adsorption d’une membrane, vis-à-vis d’une substance active (médicament) dans lequel on fournit les valeurs relevées telles qu’indiquées ci-dessus, et qui exécute les calculs tels que mentionnés pour fournir l’adsorption de la membrane, ainsi que les différents autres valeurs mentionnées ci-dessus.
En particulier, on fournit
Les éléments relatifs à la concentration initiale du médicament (notamment le volume de la poche du compartiment central, la masse initiale de médicament) Les différentes concentrations instantanées mesurées au cours du temps, ainsi que les temps de mesure Les débits (ou éléments permettant le calcul des débits) du compartiment central et du circuit de dialyse (effluat)
Les résultats obtenus sont notamment
Les coefficients d’extraction au cours du temps Les coefficients de tamisage au cours du temps La quantité de médicament éliminée du compartiment central La quantité de médicament éliminée par filtration La quantité de médicament éliminée par dialyse La quantité de médicament éliminée par adsorption Les parts relatives de dialyse, filtration, adsorption
DESCRIPTION DES FIGURES : stabilité de la vancomycine dans une solution de cristalloïdes
: cinétique d’élimination de la vancomycine lors d’une session de dialyse. Les courbes représentées sont les concentrations dans le compartiment central (CC), à l’entrée (inlet) et à la sortie (outlet) du compartiment d’échange.
: courbes d’élimination de la gentamicine dans un modèle de diafiltration, Les concentrations sont mesurées dans le compartiment central (CC), à l’entrée et à la sortie du compartiment d’échange.
: courbes d’élimination de l’amikacine dans un modèle de diafiltration, Les concentrations sont mesurées dans le compartiment central (CC), à l’entrée et à la sortie du compartiment d’échange.
EXEMPLES Les exemples ci-dessus présentent des modes de réalisation particuliers de mise en œuvre.
Dans une variante, la ou les charge(s) A et/ou la ou les charge(s) B comprend/comprennent (en particulier est/sont constituée(s)) des fibres coupées des fibres moulues, ou un mélange de ces dernières.
Dans une variante, la ou les charge(s) A et/ou la ou les charge(s) B comprend/comprennent (en particulier est/sont constituée(s)) des fibres ayant une longueur supérieure ou égale à 40 µm et inférieure ou égale à 600 µm.
Dans une variante, ladite au moins une résine est choisie parmi : les résines polyesters, les résines polyepoxydes, les résines polyimides, notamment linéaires, les résines vinylesters, les résines polybismaléimides, de préférence les résines polyepoxydes.
La présente invention a pour objet, selon un second aspect, un procédé de fabrication d’un matériau composite conducteur de la chaleur et/ou conducteur de l’électricité, comprenant: a- la fabrication d’au moins un pré-imprégné selon l’une quelconque des variantes de réalisation en référence au premier aspect de l’invention; b- la mise en forme dudit au moins un pré-imprégné ; c- la thermocompression dudit au moins un pré-imprégné mis en forme ; d- obtention du matériau composite.
Le matériau composite peut comprendre un ou plusieurs pré-imprégné(s) selon l’invention, en particulier empilés et thermocomprimés ensemble.
Lors de la thermocompression, de la chaleur et de la pression sont appliquées concomitamment au(x) pré-imprégné(s).
La chaleur appliquée peut être appliquée par paliers, c’est-à-dire en appliquant différents intervalles de températures chacun selon un temps déterminé.
Avantageusement, la chaleur est appliquée au moyen d’au moins trois paliers de température, en particulier d’au moins quatre ou cinq paliers de température, chaque palier appliquant une température supérieure ou égale d’au moins 10°C, notamment appliquant une température plus élevée de 10°C à 25°C, par rapport à la température appliquée dans le palier précédent. De préférence, le premier palier de température applique une température supérieure ou égale à 50°C.
La durée de chaque palier est de préférence supérieure ou égale à 10 min, et inférieure ou égale à 180 min.
La pression appliquée peut être appliquée par paliers, c’est-à-dire en appliquant différents intervalles de pressions chacun selon un temps déterminé.
La pression appliquée peut être constante également, et par exemple comprise entre 2 tonnes et 10 tonnes, notamment entre 4 tonnes et 6 tonnes, en particulier pour un nombre de pré-imprégnés compris entre 15 et 30.
La pression peut être appliquée par exemple à l’aide d’une presse afin de compacter les pré-imprégnés empilés et favoriser leur solidarisation, et éventuellement les mettre en forme à la forme d’un moule.
De préférence, l’étape de thermocompression est effectuée avec un autoclave.
La présente invention a pour objet, selon un troisième aspect, un pré-imprégné susceptible d’être obtenu par le procédé de fabrication selon un premier aspect de l’invention.
Ledit pré-imprégné comprend au moins un renfort textile noyé dans une matrice polymère, en particulier partiellement polymérisée, et comprend en outre une ou des charge(s) B, et éventuellement une ou des charge(s) A.
La fraction massique en charge(s) A et/ou B dans la matrice polymère exempte des charges A et/ou B est de préférence supérieure ou égale à 30%, encore de préférence supérieure ou égale à 40%, préférentiellement supérieure ou égale à 50%, notamment inférieure ou égale à 60%.
Collection des effluents cumulés : ceci est fait dans des poches dédiées à ce recueil : on peut citer les poches de 5 L chez Baxter-Gambro et de 10 L chez Fresenius.
2. Étalonnage La méthode a d’abord été mise en œuvre en utilisant des substances connues pour n’être adsorbés par aucune membrane (urée, créatinine ou potassium).
Les taux de recouvrement de l’urée et de la créatinine durant 10 sessions regroupant dialyse, filtration et diafiltration était de 104 + 19 et 105 + 15 %, respectivement.
Comme attendu, en mode de filtration pure, le coefficient de tamisage moyen de l’urée était de 1,01 + 0,01 and 0,99 + 0,02, respectivement.
Le taux de recouvrement du potassium dans l’effluat était de 100+ 2%.
On peut donc montrer qu’il existe une corrélation entre les débits de dia/filtration et les clairances de la créatinine et l’urée, en régression linéaire avec des R 2 de 0.968 pour l’urée et de 0.959 pour la créatinine.
Une étude des effets des débits de liquide d’échange a été effectuée, pour les dialyse et filtration. En effet il existe un très large éventail de débits pouvant être délivrés par ces dispositifs médicaux allant chez l’adulte de 0,5-0,8 L/h valeurs minimales trouvées dans la littérature mais pouvant atteindre 6 voire 8 L/h dans les épurations à très haut débit.
On a pu montrer une corrélation linéaire étroite entre clairance du potassium et débit de diafiltration (notamment pour des débits de 1 à 4 L/h), qui commence à diverger (pour urée, créatinine et potassium) pour le très fort débit de 8 L/h.
Ainsi, la mise en œuvre de la méthode a permis de révéler un phénomène de résistance de transfert de masse par dialyse, par lequel le fluide circule dans les capillaires (chaque circuit) qui sont à plus faible résistance, ce qui limite les échanges sang-dialysat à plus forte résistance.
Ce phénomène de résistance de transfert de masse, mis en évidence par la méthode in vitro , n’est jamais pris en compte dans les études cliniques utilisant des hauts (50 mL/Kg/h) voire très hauts débits d’hémofiltration (100 mL/Kg/h).
3. Contrôle des paramètres Il est important de contrôler précisément les paramètres mis en œuvre lors de l’expérimentation.
Afin de mesurer précisément les volumes et concentration de principe actif (médicament) dans le compartiment central, on préfère effectuer une mesure pondérale, plus précise (imprécision de 2 g pour une mesure de 5000 à 10 000 g sur balance Stadler) que la mesure volumétrique (pour des volumes de l’ordre de 5L). On peut ainsi observer une bonne reproductibilité : masse des poches pleines (n = 23) = 5260 + 24 g (CV = 0,45%), masse des poches vides (n = 17) = 60,35 + 0,79 g (CV = 1,3%), avec une précision et reproductibilité qu’on ne peut atteindre par les méthodes de mesure des volumes.
On obtient le volume de solution en
i) enlevant le poids du contenant (mesure du poids des poches vides)
ii) tenant compte de la densité de la solution de cristalloïdes. On utilise préférentiellement des poches de grade pharmaceutique, dont la composition est connue (on peut donc connaître les quantités des substances ajoutées pour obtenir une solution physiologique (iso-osmotique) balancé (avec une concentration en chlore proche de celle du plasma)).
On dilue et injecte des médicaments dans la poche en utilisant le soluté de la poche, afin d’éviter tout ajout ou retrait de fluide.
Exemple 1. Mise en place du système Cet exemple décrit des éléments génériques à prendre en compte pour la mise en œuvre des méthodes telles que décrites.
1. Conditions génériques, et éléments particuliers.
Compartiment central : Le compartiment central (CC) est un l’élément principal du système, simulant le patient. Les fluides du compartiment central simulent donc le système sanguin du patient. Ainsi, les fluides du compartiment central circulent en milieu fermé, étant réinjectés dans le compartiment central après passage dans le compartiment d’échange contenant la membrane à tester.
On utilise préférentiellement, pour le compartiment central, 5 litres d’une solution de cristalloïdes en solution physiologique balancée. Le terme physiologique se réfère à l’isotonicité des solutions par rapport au plasma (300 mosmol/L), le terme balancé se réfère à la concentration en ion chlorure d’une valeur comparable à celle du plasma (95-105 mmol/L).
Il existe une gamme de solutés cristalloïdes de grade pharmaceutique ayant ces propriétés.
Ainsi qu’expliqué plus haut, un élément important dans le choix de la solution cristalloïde vient de la stabilité du médicament (de la molécule à tester) dans celle-ci pendant la durée de l’étude (une étude préliminaire est préférentiellement réalisée, et on peut choisir, comme critère d’acceptation, une stabilité correspondant une variation de moins de 10% pendant la durée de l’étude est acceptée, soit une durée de 8 h pour l’hémodiafiltration continue (CRRT, Continuous Renal Replacement Therapy) et 24 h pour l’ECMO) ( pour l’étude de la stabilité de la vancomycine).
Dose de médicament : Pour chaque molécule d’intérêt, on peut effectuer une étude en chargeant le CC à la concentration thérapeutique maximale recommandée. Ce mode d’exposition mime une administration en bolus. Ce mode de mise en œuvre est préféré, car harmonisant le mode d’exposition du médicament au filtre et facilitant les comparaisons entre médicaments, entre membranes et entre manipulations.
La méthode peut toutefois être mise en œuvre en simulant une administration en perfusion. Ainsi, l’administration des aminosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) peut être effectuée au pousse seringue électrique pendant 30 min, afin de simuler les conditions réelles d’administration de ces principes actifs en clinique.
Débit de d’effluat : on peut sélectionner différents débits d’effluat (aussi désigné effluent) :
Faible : 1 L/h moyen et recommandé : 2,5 L/h (correspondant à une dose de dialyse ou de filtration ou de diafiltration de 35 mL/kg/h chez un homme de 70 Kg) haut : 4 L/h très haut : 6 à 8 L/h.
Débit de sang simulé : on utilise un débit constant, préférentiellement fixé à 200 mL/min.
Lieu et temps de prélèvements sur la totalité du circuit en simultané :
Dans le CC : à l’entrée (C inlet ) et à la sortie (C outlet ) du compartiment d’échange
Dans l’effluat : à la sortie du compartiment d’échange (C effl instant ).
On effectue les prélèvements de façon simultanée aux différents sites.
On choisit généralement toujours les mêmes moments, déterminés pour faciliter l’étude de l’adsorption : T0 (avant départ de la session) puis après son départ à +15, +30 , +45, +60 minutes et ensuite toutes les heures pendant 6 à 8 heures pour étudier le plus complètement possible les phénomènes d’adsorption, de dialyse et filtration puis après pendant 18 à 16 h le relargage des médicaments en cas d’adsorption significative.
Un disque de 35mm de diamètre et de 0,12 g de couche poreuse a été préparé par empilement de plusieurs plis de couche poreuse. Le disque ainsi formé a alors été plongé dans la résine époxy RTM6 pour être entièrement imprégné, puis positionné sur le plateau bas du rhéomètre. L’excès de résine a alors été éliminé lors de la descente du plateau haut jusqu’à obtenir un entrefer de 0,5mm au sein duquel se trouvait l’échantillon couche poreuse imprégné de résine époxy.
La déformation imposée était de 4% et la fréquence de cisaillement de 10 rad/s, selon la norme EN6043 et le cycle de cuisson était une isotherme d’une heure à 120°C, suivie d’une montée à 2°C/min jusqu’à 180°C pendant 2 heures.