INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'information obtenue à partir de l'ADN peut se présenter sous deux formes différentes. Les changements épigénétiques de l'ADN par méthylation et les mutations somatiques de son ADN - mutation ponctuelle, insertion, délétion, réarrangement, changement du nombre de copies, etc. Pour connaître les mutations à l'origine du cancer, un profil mutationnel peut être généré par une analyse basée sur le NGS. D'un autre côté, la détection du cancer par NGS souffre d'une faible sensibilité principalement due à la présence d'une très faible quantité d'ADN tumoral circulant (ctDNA) et aux erreurs générées par la machine NGS. Au stade I de cancer, une tumeur de 2-3 cm libère généralement environ 10 ctDNA dans 10 ml de sang (Fiala et Diamandis. 2018). Les méthodes classiques basées sur le NGS (amplification de la cible par PCR suivie de la préparation des échantillons pour le séquençage NGS) ne sont pas adaptés pour atteindre ce seuil de détection. “Enhance-seq" présente une méthode capable de détecter cette faible quantité de mutations présentes grâce à sa limite de détection atteignant le seuil sans précédent de 10 mutants présents dans un fond de 10 9 séquences d’ADN de type sauvage (indiqué dans le tableau. 3 dans la section des résultats) obtenu dans une expérience synthétique. La modification du schéma de méthylation de l'ADN est une autre indication précoce de cancer. La méthylation de l'ADN se produit principalement au niveau des résidus cytosine suivis d'un résidu guanine sur leur flanc 3' et sont appelés dinucléotides cytosine-phospho-guanine (ilôts CpG) (Schultz et al. 2015). Il existe des modifications connues du profil de méthylation pour différents cancers, en particulier dans les promoteurs des gènes. Lors de la conversion au bi-sulfite ou enzymatique, les cytosines non méthylées sont converties en uracile tandis que les cytosines méthylées restent telles quelles car elles sont protégées par leurs groupes méthyles. Le séquençage de l'ADN libre circulant (cfDNA) après l'étape de conversion peut nous donner le profil de méthylation et le risque de cancer. Les cytosines méthylées peuvent être considérées comme des mutants. La méthode "Enhance-seq" peut être adaptée pour détecter la méthylation de l’ADN. Des Enhancers peuvent être conçus pour les îlots CpG. Après l'étape de conversion au bi-sulfite ou enzymatique de la cytosine, l'ADN peut être amplifié avec des amplificateurs. En plus de l'empreinte génomique, il est essentiel de comprendre la biologie fonctionnelle des cellules pour prendre des décisions cliniques. L'ARN messager (ARNm) libéré par la tumeur (ARNt) peut refléter tout changement dans le fonctionnement des cellules. L'épissage de l'ARN, les fusions, les réarrangements, les mutations par insertion et délétion peuvent être reflétés dans l'ARNm. Les variants d'épissage de l'ARN peuvent être des biomarqueurs pour le pronostic et la thérapeutique (Nilsson et al, 2016 ; De Fraipont, 2019). Par conséquent, l'ARNm peut être transcrit de manière inverse en ADN et des Enhancers peuvent être conçus pour détecter tout dysfonctionnement.
Test prénatal non invasif (NIPT )
La détection non invasive d'anomalies génétiques chez le fœtus à partir du sang de la mère enceinte lorsqu'il y a une suspicion ou un risque de maladie génétique est une autre application de la technologie "Enhance-seq". L'application la plus pertinente de la technologie "Enhance-seq" est la détection des microdélétions, par exemple -
Syndrome de Wolf-Hirschhorn (délétion terminale 4p), syndrome du Cri du chat (délétion terminale 5p), syndrome de Langer-Giedion (délétion 8p24), syndrome de Jacobsen (délétion terminale 11q), syndromes de Prader-Willi et d'Angelman (délétion 15q11.2-q13), syndrome de DiGeorge (délétion 22q11.2) etc. Actuellement, pour détecter une microdélétion, les médecins prescrivent le séquençage du génome entier (WGS) ou de l'exome entier (WES). Dans le cas d'un WGS ou d'un WES à faible passage, la profondeur de séquençage est très faible, et les données sont donc souvent peu fiables. Par conséquent, toute erreur de séquençage conduit à une amniocentèse invasive. Le panel de microdélétions génétiques "Enhance-seq" sera capable de trouver très efficacement les délétions génétiques connues et de surmonter les "résultats non déclarables" lorsqu'il n'y a pas assez d'ADN. Comme la technologie peut fonctionner avec de très faibles copies d'ADN, le test peut être effectué avant la dixième semaine de grossesse, lorsque l'avortement chimique est possible.
Dépistage de la résistance aux antimicrobiens Les agents pathogènes peuvent acquérir des variantes génétiques responsables de l'apparition de la résistance aux médicaments, même si elles sont présentes à faible fréquence dans la population initiale. Il s'agit d'un grave problème dans les hôpitaux où les maladies nosocomiales et les septicémies provoquent des décès. Détecter ces variantes rares plus tôt pourrait empêcher leur propagation grâce à une surveillance et à des choix thérapeutiques plus précoces, tant sur le marché médical que vétérinaire. Les gènes suivants confèrent une résistance aux antibiotiques (entre parenthèses) -
rpoB, rpoC (Myxopyronine), rpsL, rrs, rrl, rpsE (Amikacine, streptomycin, spectinomycine), gyrB (Coumermycine, novobiocine), dfrA (Triméthoprime), fusA (Acide fusidique), gènes ARNr 23S (Clarithromycine, érythromycine, tylosine), gyrA, gyrB, parC, parE, grlA (Ciprofloxacine, acide nalidixique, norfloxacine), rpoB (Rifampicine) (Melnyk et. al. 2015). gyrA et grlA dans les mutants de Staphylococcus aureus résistants à la Ciprofloxacine (Ferrero et al. 1995). Mycobacterium tuberculosis devient résistant aux médicaments en acquérant des mutations au niveau de sept loci - rpoB, pncA, katG ; mabA(fabG1)-inhA, gyrA, gyrB et rrs (Flandrois et al. 2020).
Des Enhancers uniques peuvent être conçus pour chaque gène de résistance aux antibiotiques, constituant ainsi un panel de gènes de résistance aux antibiotiques. La méthode ''Enhance-seq'' peut être suivie pour établir un diagnostic.
Maladies infectieuses - dépistage des variantes La présence de très faibles quantités d'agents pathogènes dans les fluides corporels peut être détectée grâce à la technologie ‘Enhance-seq’ à haut débit, qui permettra le dépistage de plusieurs agents pathogènes en parallèle.
Au-delà de la simple détection d'agents pathogènes, le séquençage de leur variante est possible avec cette méthode, si la séquence de type sauvage des régions "hotspot" (point chaud) est connue. Par exemple, le domaine de liaison des récepteurs (RBD) de la protéine spike des variants de Covid-19. Cette technologie permettra de trouver des mutations rares dans chaque hotspot de type sauvage, quelle que soit la mutation. Elle pourrait donc être utile pour le dépistage des mutants émergents du virus Sars-CoV-2. Ceci est pertinent pour les marchés médicaux et vétérinaires (par exemple les infections H1N1, H5N1).
Dépistage du microbiome Enhance-seq" sera capable de détecter des espèces mutantes rares dans notre microbiome (peau, intestin, etc.) pour faciliter le diagnostic, le pronostic ou la personnalisation de traitements.
Prédiction et surveillance du rejet des greffes d'organes
L'ADN acellulaire est un bon biomarqueur pour le rejet des greffes d'organes (Khush et al. 2019). Lors d'un rejet de greffe, l'ADN libre circulant (cfDNA) dérivé du donneur présent dans le sang du receveur provient de cellules endommagées (Martuszewski et al. , 2021 ; Cheng et al. 2020). L’ADN libre circulant (cfDNA)du greffon est libéré dans les fluides corporels en très faible quantité et doit être détecté à partir du bruit de cfDNA du receveur afin de détecter les signes précoces de rejet. Le niveau de concentration de cfDNA dérivé du donneur augmente avant tout autre biomarqueur protéique (créatinine dans le cas d'une transplantation rénale). La détection précoce de la quantité de cfDNA dérivé du donneur dans le sang ou l'urine du receveur de l'organe ou du greffon peut guider un traitement adéquat et éviter la perte prématurée du greffon.
En cas de détection d'un rejet de greffe, le profil du polymorphisme nucléotidique unique (SNP) du donneur et du receveur peut être établi. Des Enhancers personnalisés peuvent être conçus à partir du profil SNP du donneur. La méthode ‘Enhance-seq’ peut être appliquée pour détecter la présence de l'ADN d'un donneur à un stade très précoce de la transplantation (par exemple, après quelques heures).
Maladies auto-immunes De plus en plus de preuves montrent que les mutations somatiques sont liées aux maladies auto-immunes (Savola et al. 2017 ; Ross, 2014). Certains gènes codant pour des protéines contiennent des répétitions en tandem simple (STR) qui sont hautement mutables tant dans les cellules germinales que somatiques. Dans les cellules somatiques, une STR mutée codant pour une protéine peut générer une nouvelle protéine, potentiellement immunogène. Ces mutations correspondent à l'auto-immunité. Dans le cas du lupus érythémateux systémique (LES) et du syndrome de Sjögren (SJ), une séquence poly-A de 8 paires de bases est mutée au niveau somatique en une protéine mutante de 7 paires de bases (Ross, 2014). Savola et al. ont découvert de nouvelles mutations somatiques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) alors qu'ils étudiaient l'effet des mutations somatiques dans les cellules immunitaires (cellules T). Grâce à la technologie "Enhance-seq", des Enhancers spécifiques aux mutations somatiques peuvent être générés pour créer des panels de gènes pour des loci auto-immuns connus. La méthode"Enhance-seq" sera appliquée pour découvrir toute mutation somatique à partir de l'ADN libre des cellules et établir un diagnostic précoce des maladies auto-immunes. Un traitement personnalisé des maladies auto-immunes sera donc possible.
Les maladies inflammatoires - L'ADN circulant (cfDNA) peut être utilisé comme biomarqueur de l'inflammation. Les mutations génétiques ou les changements de méthylation de l'ADN sont liés aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Les patients atteints de MICI présentent un risque élevé de développer un cancer gastro-intestinal en raison de l'accumulation de mutations par insertion-délétion (Olafsson et al. 2020). Il est donc nécessaire de détecter ce risque à un stade précoce. Les deux principaux sous-types de MII sont la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU). Il est généralement difficile de les distinguer et une meilleure prise en charge du patient nécessite une identification précise (Mirkov et al. 2017). Le panel de séquençage des MICI 'Enhance-seq' peut permettre une identification précise de la maladie à un stade précoce.
Avantageusement, le premier segment 220A et le deuxième segment 220B forme un coude dont l’angle β est de l’ordre de 140°.
Comme illustré sur la , un tel coude permet de conformer le deuxième segment 220B sensiblement orthogonalement à la platine 210 afin de permettre à l’utilisateur de soulever les bras 220 au départ du mouvement de manière efficace et naturelle tout en préservant la convergence.
Chaque bras 220 comprend une poignée de poussée 221 permettant à un utilisateur de d’articuler le bras 220 autour de sa liaison pivot 215 de fixation sur la platine 210.
La poignée de poussée 221 d’un bras 220 se présente sous la forme d’un tube métallique plein ou creux fixé sur le deuxième segment 220B, de préférence par soudage comme illustré sur la , et s’étendant en direction de l’autre bras 220B.
En référence à la , l’axe longitudinal Y de chaque poignée de poussée 221 forme un angle γ d’au moins 5° avec l’horizontale terrestre HT en position de repos de la machine 20, l’extrémité libre 221A de la poignée de poussée 221 étant orientée vers le haut. Cette orientation des poignées de poussée 221 permet de faciliter la préhension des poignées de poussée 221 et le soulèvement des bras 220 par l’utilisateur en partant de la position de repos.
De préférence, la longueur des poignées de poussée 221 est ajustable, notamment réglable, par exemple par vissage/dévissage ou de manière télescopique.
De préférence, chaque poignée de poussée 221 est extensible ou peut recevoir une extension à son extrémité libre 221A, par exemple par vissage ou par l’utilisation d’un système de vis ou de goupille sur l’extrémité libre 221A.
De préférence encore, chaque poignée de poussée 221 est démontable pour pouvoir changer la remplacer, notamment pour l’échanger avec une poignée vde type différente, par exemple de largeur et de longueur différentes en fonction des exercices et/ou de la morphologie de l’utilisateur.
La poignée de poussée 221 peut par exemple être soudée sur une plaque boulonnée sur le bras 220 via une autre plaque comme illustré sur la .
Support de poids 222
La machine 20 comprend également sur chaque bras 220 un support de poids 222 s’étendant vers l’extérieur et qui est configuré pour recevoir des poids de type « disques 223 de musculation ». Ce type de disque 223 est muni d’une ouverture centrale traversante cylindrique de dimensions standards qui permet de monter le disque 223 sur un support de poids 222 d’une machine de musculation, de manière connue en soi.
De préférence encore, chaque support de poids 222 est démontable afin de faciliter notamment le transport et le rangement de la machine 20.
Le support de poids 222 peut par exemple être soudé sur une plaque boulonnée sur le bras 220 via une autre plaque comme illustré sur la .
Pieds 230
Chaque pied 230 est fixé sur un bras 220 en s’étendant de préférence perpendiculairement au premier segment 220A dudit bras 220 en direction du sol, comme illustré sur la .
De préférence, la longueur des pieds 230 est ajustable, notamment réglable, par exemple par vissage/dévissage ou de manière télescopique.
Les mécanismes de transfert 54, 56, 58, 64 du système de convoyage 52 sont synchronisés et configurés pour que les sacs S1 à S9 soient maintenus immobiles pendant la première durée déterminée T1 au niveau des postes de remplissage et de fermeture 62 et pendant une durée égale à deux fois la première durée déterminée T1 au niveau de chaque poste de désaération 46.1, 46.2, 60.1, 60.2.
Selon un troisième mode de réalisation visible sur la , l’ensacheuse 40 comprend trois postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3 ainsi que trois postes tampons 46.1, 46.2, 46.3 intercalés entre le poste de remplissage 44 et les trois postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3.
Selon ce troisième mode de réalisation, le mécanisme de transfert 54 est configuré pour transférer chaque sac S1 à S11 du poste de remplissage 44 vers alternativement le premier, deuxième ou troisième poste tampon 46.1, 46.2, 46.3. Selon une configuration, ce mécanisme de transfert 54 est configuré pour déplacer les sacs S1, S4, S7, S10 du poste de remplissage 44 vers le premier poste tampon 46.1 en les déplaçant d’une distance sensiblement égale à trois fois le pas, les sacs S2, S5, S8, S11 du poste de remplissage 44 vers le deuxième poste tampon 46.2 en les déplaçant d’une distance sensiblement égale à deux fois le pas et les sacs S3, S6, S9 du poste de remplissage 44 vers le troisième poste tampon 46.3 en les déplaçant d’une distance sensiblement égale à une fois le pas.
Selon un mode de fonctionnement, le mécanisme de transfert 54 saisit un sac S7 au niveau du poste de remplissage 44, comme illustré sur la partie (A) de la , le déplace jusqu’au premier poste tampon 46.1, comme illustré sur la partie (B) de la , le lâche au niveau du premier poste tampon 46.1, revient à vide jusqu’au poste de remplissage 44 ; saisit un deuxième sac S8, le déplace jusqu’au deuxième poste tampon 46.2, comme illustré sur la partie (C) de la , le lâche puis revient à vide jusqu’au poste de remplissage 44 ; saisit un troisième sac S9, le déplace jusqu’au troisième poste tampon 46.3, comme illustré sur la partie (D) de la , le lâche puis revient à vide jusqu’au poste de remplissage 44 pour recommencer un nouveau cycle. La durée séparant les instants de saisie du premier sac S1 et du deuxième sac S2 est sensiblement égale à la première durée déterminée T1 et la durée d’un cycle (entre les instants de saisie de deux sacs destinés à être transférés vers le même poste tampon) est sensiblement égale à trois fois la première durée déterminée T1.
Selon un mode de réalisation visible sur la , le mécanisme de transfert 54 comprend un actionneur, par exemple de type vérin, ayant une course maximale sensiblement égale à trois fois le pas ainsi qu’un système de préhension déplacé par l’actionneur. Bien entendu, l’invention n’est pas limitée à ce mode de réalisation pour le mécanisme de transfert 54.
Selon ce troisième mode de réalisation, le mécanisme de transfert 56 est configuré pour déplacer simultanément trois sacs des premier, deuxième et troisième postes tampons 46.1, 46.2, 46.3 vers les premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3.
Selon un mode de fonctionnement, le mécanisme de transfert 56 saisit simultanément trois sacs S4, S5 et S6 au niveau des premier, deuxième et troisième postes tampons 46.1, 46.2, 46.3, comme illustré sur la partie (A) de la , les déplace jusqu’aux premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48., 48.3 en effectuant une translation sensiblement égale à trois fois le pas, comme illustré sur la partie (B) de la , les lâche au niveau des premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3 puis revient à vide jusqu’aux premier, deuxième et troisième postes tampons 46.1, 46.2, 46.3, comme illustré sur la partie (D) sur la , pour recommencer un nouveau cycle. La durée du cycle (entre les instants de saisie de deux trios de sacs) est sensiblement égale à trois fois la durée déterminée T1.
Selon un mode de réalisation visible sur la , le mécanisme de transfert 56 comprend un actionneur, par exemple de type vérin, ayant une course sensiblement égale à trois fois le pas ainsi que trois systèmes de préhension, un pour chaque sac, déplacés par l’actionneur et séparés entre eux d’une distance sensiblement égale au pas. Bien entendu, l’invention n’est pas limitée à ce mode de réalisation pour le mécanisme de transfert 56.
Selon le troisième mode de réalisation, le mécanisme de transfert 58 est configuré pour évacuer simultanément les sacs des premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3.
Selon un mode de fonctionnement, le mécanisme de transfert 58 saisit simultanément trois sacs S1, S2, S3 au niveau des premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3, comme illustré sur la partie (A) de la , les déplace jusqu’à un poste d’évacuation en effectuant une translation égale à trois fois le pas, comme illustré sur la partie (B) de la , les lâche puis revient à vide jusqu’aux premier, deuxième et troisième postes de désaération 48.1, 48.2, 48.3 pour recommencer un cycle. La durée du cycle (entre les instants de saisie de deux trios de sacs) est sensiblement égale à trois fois la durée déterminée T1.
Selon un mode de réalisation visible sur la , le mécanisme de transfert 58 comprend un actionneur, par exemple de type vérin, ayant une course sensiblement égale à trois fois le pas ainsi que trois systèmes de préhension, un pour chaque sac, déplacés par l’actionneur et séparés entre eux d’une distance sensiblement égale au pas. Bien entendu, l’invention n’est pas limitée à ce mode de réalisation pour le mécanisme de transfert 58.
L’invention n’est pas limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus.
Quel que soit le mode de réalisation, l’ensacheuse comprend : un premier poste configuré pour réaliser une première opération, au niveau duquel chaque sac est immobilisé pendant une première durée déterminée T1, au moins deux deuxièmes postes identiques, configurés pour réaliser une même deuxième opération, au niveau de chacun desquels les sacs sont immobilisés chacun pendant une deuxième durée, positionnés indifféremment en amont ou en aval du premier poste, une zone intermédiaire positionnée entre le premier poste et les deuxièmes postes, comprenant autant de postes tampons que le nombre de deuxièmes postes, les différents postes étant positionnés les uns à la suite des autres et espacés entre eux d’une distance égale à un pas, un système de convoyage qui comporte : un premier mécanisme de transfert configuré pour saisir chaque sac présent au niveau du premier poste et le transférer vers un poste tampon disponible ou, inversement, saisir un à un les sacs présents dans les postes tampons et les transférer vers le premier poste, et un deuxième mécanisme de transfert configuré pour saisir simultanément les sacs présents dans les postes tampons et les transférer vers les deuxièmes postes ou, inversement, saisir simultanément les sacs présents dans les deuxièmes postes et les transférer vers les postes tampons.
Selon cette configuration, chaque sac est immobilisé au niveau de chacun des deuxièmes postes pendant une deuxième durée sensiblement égale à la première durée prédéterminée multipliée par le nombre de deuxièmes postes. Malgré cela, la cadence de l’ensacheuse est sensiblement égale à la cadence du premier poste, celui qui a la cadence la plus élevée, et non à celle du deuxième poste (celui qui a la cadence la plus faible), contrairement à l’art antérieur.
Ainsi, il n’est pas nécessaire de doubler l’ensacheuse mais seulement de multiplier le nombre des postes à faible cadence en fonction du différentiel entre les cadences des premier et deuxième postes.
Avantageusement, chaque mécanisme de transfert comprend un seul actionneur offrant une course de déplacement égale au pas multiplié par le nombre de deuxièmes postes.
De préférence, ce curseur est conformé pour générer un son lors de son passage d’une des rainures à une autre des rainures de la tige.
Ainsi, les mouvements de translation de chaque liaison pivot-glissant peuvent être finement contrôlés par le chirurgien, les rainures lui offrant un retour sensitif et sonore pour chaque déplacement d’un pas prédéterminé. Ce pas, qui correspond à l’écart entre deux rainures successives, peut par exemple être de 1 mm.
Préférentiellement, le dispositif de positionnement est équipé de moyens de blocage réversible d’au moins une des liaisons pivot-glissant.
Ainsi, lorsque le chirurgien obtient la position souhaitée de la portion inférieure des os maxillaires par rapport aux portions supérieures des os maxillaires du patient, il peut bloquer la position des éléments constituant les secondes liaisons pivot-glissant afin de maintenir cette position.
Selon un mode de réalisation avantageux, au moins un des moyens de blocage réversible comprend une came excentrique associée à un levier. Liste des figures
L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante de modes de réalisation préférentiels, donnée à titre de simple exemple figuratif et non limitatif, et accompagnée des figures parmi lesquelles : la est une représentation schématique d’un crâne humain découpé pour une opération chirurgicale d’« ostéotomie de Lefort 1 ». la est une représentation en perspective d’un dispositif de positionnement selon un mode de réalisation de l’invention. la est une représentation en perspective des éléments d’ancrage du dispositif de positionnement de la , fixés aux os maxillaires d’un patient. la est une représentation en perspective de la structure de liaison du dispositif de positionnement de la . la est une vue en perspective du dispositif de positionnement de la fixé sur les os maxillaires d’un patient. Description détaillée de modes de réalisation de l’invention 1. Dispositif de positionnement
La représente en perspective un dispositif de positionnement selon un mode de réalisation de l’invention. Ce dispositif de positionnement est composé de plusieurs éléments. Il comporte ainsi un élément d’ancrage central 1, deux éléments d’ancrage latéraux, respectivement 2 et 3, et une structure de liaison 4 qui est connectée à chacun des éléments d’ancrage central et latéraux et qui les relie entre eux. a. Plans anatomiques