INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La deuxième phase P2 comprend également une sous-étape de mesure E23 de la tension entre les bornes de mesure de tension de la sonde 30 simultanément à la sous-étape de commande E21, par le dispositif de mesure de tension 31. Chaque valeur mesurée par le dispositif de mesure de tension 31 est envoyée au calculateur 40.
La deuxième phase P2 comprend donc également une sous-étape de réception E24 par le calculateur 40 de chaque valeur de paramètre envoyée par la sonde 30 et de chaque valeur de tension mesurée entre les bornes de mesure de tension de la sonde 30.
Pour chaque valeur de paramètre reçue, la deuxième phase P2 comprend une sous-étape de détermination E25 par le calculateur 40 du niveau de richesse à partir de ladite valeur de paramètre et de la table de correspondance enregistrée en zone mémoire. Ainsi, le calculateur 40 a déterminé la première variation du niveau de richesse pendant le fonctionnement du moteur thermique 10 et notamment pendant l’émission de la suite de consignes en niveau de richesse au moteur thermique 10.
Pour chaque valeur de tension mesurée reçue, la deuxième phase P2 comprend également une sous-étape de détermination E26 du niveau de richesse à partir de la valeur de tension mesurée reçue. Ainsi, le calculateur 40 détermine une deuxième variation du niveau de richesse à partir de la mesure de la variation de la tension entre les bornes de mesure de tension de la sonde 30, par le dispositif de mesure de tension 31.
La deuxième phase P2 comprend ensuite une phase d’enregistrement E27 de la première variation et de la deuxième variation du niveau de richesse en zone mémoire.
Dans un mode particulier de réalisation, le fragment d’une molécule d’albumine peut comprendre la cystéine correspondant à la cystéine en position 34 de la séquence de l’albumine endogène.
Contre toute attente, le couplage d’un conjugué de formule générale (I) et d’une molécule d’albumine n’affecte en rien l’aptitude de la prodrogue ainsi formée à :
- être véhiculée et ciblée de manière spécifique dans le microenvironnement du tissu à traiter,
- être clivée dans le microenvironnement du tissu à traiter par une β-glucuronidase, et
- subir, après le clivage du radical N -acétylglucosaminyle, un réarrangement du bras de liaison de sorte à libérer le radical représentant un composé de la famille des dolastatines.
De plus, le couplage entre un conjugué de formule générale (I), par son radical L’, et la fonction amino, hydroxy ou thiol d’une molécule d’albumine, en particulier endogène, n’affecte en rien l’aptitude du composé de la famille des dolastatines ainsi libéré, d’exercer son activité biologique, c’est-à-dire son activité antimitotique.
Enfin, le couplage entre un conjugué de formule générale (I), par son radical L’, et la fonction amino, hydroxy ou thiol d’une molécule d’albumine, en particulier endogène, limite l’élimination de la prodrogue par les reins. La demi-vie dans le sang d’une prodrogue selon l’invention est ainsi augmentée en comparaison avec celle d’une prodrogue figurée par un composé de la famille des dolastatines fonctionnalisé par un radical N -acétylglucosaminyle.
Dans un autre mode de réalisation de l’invention, la molécule d’albumine, ou fragment d’albumine, de la prodrogue peut être en outre modifié(e), notamment par glycosylation ou par pegylation.
La présente invention concerne également un composé ou conjugué tel que défini ci-dessus de formule (I), ou la prodrogue telle que définie ci-dessus, pour son utilisation comme médicament.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-dessus ou une prodrogue telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu’au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Bien qu'il soit possible d'administrer les composés de l’invention de formule (I) seuls, il est préférable de les présenter sous forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques, à la fois à usage vétérinaire et à usage humain, utiles selon la présente invention comprennent au moins un composé répondant à la formule (I) telle que définie ci-dessus, conjointement avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables et éventuellement d'autres ingrédients thérapeutiques.
Dans certains modes de réalisation préférés, les ingrédients actifs nécessaires à la thérapie combinée peuvent être combinés dans une seule composition pharmaceutique pour une administration simultanée.
Tel qu'utilisé ici, le terme « pharmaceutiquement acceptable » et ses variations grammaticales, lorsqu'ils se réfèrent à des compositions, des supports, des diluants et des réactifs, sont utilisés de manière interchangeable et signifient que les matériaux sont capables d'être administrés à ou sur un mammifère sans production d’effets physiologiques indésirables, tels que nausées, étourdissements, troubles gastriques, etc.
La préparation d'une composition pharmacologique qui contient des ingrédients actifs dissous ou dispersés dans celle-ci est bien comprise dans l'art et n'a pas besoin d'être limitée sur la base de la formulation. Typiquement, ces compositions sont préparées sous forme de produits injectables soit sous forme de solutions liquides ou de suspensions ; cependant, des formes solides appropriées pour une solution, ou des suspensions, dans un liquide avant utilisation peuvent également être préparées. La préparation peut également être émulsionnée. En particulier, les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous forme galénique solide, par exemple gélules, comprimés, pilules, poudres, dragées ou granulés.
Le choix du véhicule et la teneur en substance active dans le véhicule sont généralement déterminés en fonction de la solubilité et des propriétés chimiques du composé actif, du mode d'administration particulier et des dispositions à respecter en pratique pharmaceutique. Par exemple, des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique et des agents délitants tels que l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes associés à des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés pour la préparation de comprimés. Pour préparer une capsule, il est avantageux d'utiliser du lactose et des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsque des suspensions aqueuses sont utilisées, elles peuvent contenir des agents émulsifiants ou des agents qui facilitent la suspension. Des diluants tels que le saccharose, l'éthanol, le polyéthylèneglycol, le propylèneglycol, le glycérol et le chloroforme ou leurs mélanges peuvent également être utilisés.
Les composés ou conjugués de formule (I), les prodrogues ou les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale (sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire) ou localement par application topique sur la peau et les muqueuses.
Les conjugués, prodrogues ou compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie ou encore en association, par exemple, avec d'autres agents thérapeutiques, notamment des agents anticancéreux et antimitotiques, mais également en association avec agents anti-inflammatoires.
Un dosage approprié pour l'invention peut être déterminé selon une approche de routine normalement utilisée dans le domaine de l’invention. L'ajustement de ladite posologie fait clairement partie de la compétence générale de l'homme du métier.
Elle est en effet dépendante, notamment, du poids, de l'âge et du sexe de l'individu à traiter, et de l'état d'évolution de la maladie à traiter.
La présente invention concerne également le composé de formule (I) selon l’invention, ou la prodrogue telle que définie ci-dessus, pour son utilisation pour le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention se rapporte aussi à une méthode de traitement d’un cancer comprenant l’administration d’un conjugué de formule générale (I), d’une prodrogue telle que définie ci-dessus, notamment de formule générale (V) ou d’une composition pharmaceutique, conformes à la présente invention.
L’invention se rapporte aussi à une méthode de traitement d’un cancer comprenant l’administration d’un conjugué de formule (I), d’une prodrogue telle que définie ci-dessus, notamment de formule générale (V) ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention, en association avec un autre traitement choisi dans un groupe comprenant une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement par au moins un agent anti-inflammatoire et leur combinaison.
Un conjugué ou composé de formule générale (I), une prodrogue selon l’invention, notamment de formule générale (V), ou une composition pharmaceutique selon la présente invention peut être mis en œuvre, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’un cancer solide, préférentiellement choisi dans un groupe comprenant un neuroblastome, un glioblastome, un ostéosarcome, un rétinoblastome, un sarcome des tissus mous, un cancer du système nerveux central, un néphroblastome, un cancer du poumon, un cancer du sein, un cancer de la prostate, un cancer colorectal, un cancer de la thyroïde, un cancer du col de l'utérus, un cancer de l'endomètre, un cancer des ovaires, un cancer du rein, un cancer du foie, un cancer du cerveau, un cancer des testicules, un cancer du pancréas, un cancer des os, un cancer de la peau, un cancer de l'intestin grêle, un cancer de l'estomac, un cancer de la plèvre, un cancer de l'œsophage, un cancer du larynx et un cancer de la vessie.
Dans un mode de réalisation particulier, le cancer solide est choisi dans le groupe constitué du cancer du pancréas, du cancer des poumons et du cancer du sein.
Dans un mode de réalisation particulier un conjugué de formule générale (I), une prodrogue selon l’invention, notamment de formule générale (V), ou une composition pharmaceutique selon la présente invention peut être mis en œuvre, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de métastases.
FIGURES La représente l’activité antiproliférative de la MMAE et du vecteur 80 (composé selon l’invention) en présence ou absence de β-N-acétylglucosaminidase (GlcNAcase) sur les lignées cellulaires KB et MBA-MB-231 mesurés après 72 heures d’incubation. Les courbes avec les cercles correspondent à la MMAE, les courbes avec les carrés correspondent au vecteur 80 et les courbes avec les triangles correspondent au vecteur 80 en présence de GlcNAcase.
La représente l’efficacité thérapeutique du vecteur 80 pour le traitement de tumeurs MDA-MB-231 orthotopiques chez la souris (volume initial 58 mm 3 ). Les vecteurs ont été administrés aux jours 21, 35 et 49. Chaque point correspond à la moyenne des volumes tumoraux ± SEM. Les courbes avec les triangles correspondent au véhicule et les courbes avec les carrés correspondent au vecteur 80.
EXEMPLES Réactifs et solvants Toutes les réactions ont été réalisées sous atmosphère d'argon. Sauf indication contraire, les solvants utilisés étaient de qualité HPLC. Les produits chimiques étaient de qualité analytique provenant de sources commerciales et ont été utilisés sans autre purification.
Suivi des réactions , purifications et partie analytique
La progression des réactions a été suivie soit par chromatographie liquide, chromatographie liquide couplée à la spectroscopie de masse ou sur des plaques de CCM en gel de silice pré-enduites MACHEREY-NAGEL ALUGRAM® SIL G/UV254 (0,2 mm de gel de silice 60). Les taches ont été visualisées sous une lumière UV à 254 nm et/ou en immergeant la plaque CCM dans une solution d'acide phosphomolybdique (3 g) dans de l'éthanol (100 ml) suivi d'un chauffage avec un pistolet thermique.
Les chromatographies automatiques ont été réalisées avec un instrument COMBIFLASH® RF 200I TELEDYNE ISCO équipé de détecteur UV et ESLD et utilisant des cartouches flash de silice Interchim® 15 ou 50 µm pour la chromatographie en phase normale et HP C18 RediSep® GOLD 4g ou 15,5g pour la chromatographie en phase inverse.
Les spectres RMN 1 H et 13 C ont été enregistrés à 400 MHz et 100 MHz respectivement sur un instrument Bruker 400 Avance III, équipé d'un aimant ultra-blindé et d'une sonde large bande BBFO 5 mm. Pour les composés sélectionnés, les RMN 1 H et 13 C ont été enregistrées à 500 MHz et 126 MHz respectivement sur un spectromètre Bruker équipé d'une cryosonde TXI 1 H- 13 C- 15 N (5mm) dans la plateforme Prism de l'Université de Rennes. Les déplacements chimiques (δ) sont rapportés en parties par million (ppm) de champ faible à élevé et référencés au solvant résiduel. Les constantes de couplage ( J ) sont exprimées en hertz (Hz).
Le calculateur 40 est également configuré pour obtenir la valeur de la tension mesurée par le dispositif de mesure 31 entre les bornes de mesure de tension, et pour déterminer la valeur du niveau de richesse, à partir de la valeur de la tension reçue.
Le calculateur 40 est ensuite apte à détecter des défauts de mesure, et plus précisément de pertinence et/ou de plausibilité de mesure, lorsque la différence entre les valeurs de niveau de richesse déterminées ci-dessus est supérieure à un seuil maximal prédéfini ou inférieure à un seuil minimal prédéfini.
Le calculateur 40 est également configuré pour recevoir la valeur de la température dans le système de dépollution 20, mesurée par le dispositif de mesure de température 21. De plus, le calculateur 40 est apte à déterminer si la valeur reçue est supérieure à un seuil prédéterminé de température, notamment prédéfini à 350°C, et ainsi déterminer si le système de dépollution 20 fonctionne selon une plage de températures efficace.
Le calculateur 40 est également configuré pour commander le fonctionnement du moteur thermique 10.
Par exemple, le calculateur 40 est configuré pour augmenter en continu la consigne en niveau de richesse d’une valeur minimale à une valeur maximale.
Par « en continu », on désigne un ensemble de valeurs de niveau de richesse définies par un pas de 0,005 entre la valeur minimale et la valeur maximale.
La valeur minimale est notamment égale à 0,75 et la valeur maximale est notamment égale à 1,25.
Par exemple encore, lorsque le calculateur 40 commande le nettoyage de la sonde 30, le calculateur 40 commande le fonctionnement du moteur thermique 10 en faisant varier périodiquement la consigne en niveau de richesse de la valeur minimale à la valeur maximale. Plus précisément, la consigne en niveau de richesse correspond à un signal en créneaux alternant entre un état haut, dont la valeur est égale à la valeur maximale, et un état bas, dont la valeur est égale à la valeur minimale.
Le calculateur 40 est configuré pour recevoir, notamment en continu, les valeurs mesurées par la sonde 30, via le lien de communication. Le calculateur 40 est également configuré pour déterminer une première variation du niveau de richesse à partir des valeurs reçues mesurées par la sonde 30, auxquelles le calculateur 40 a appliqué un facteur de correction prédéfini, et à partir de la table de correspondance.
Le facteur de correction est notamment prédéfini par le calculateur 40 lui-même, afin de rectifier des erreurs potentielles de mesure effectuées par la sonde 30, en fonction de l’environnement.
Le calculateur 40 est également configuré pour recevoir les valeurs mesurées successivement par le dispositif de mesure de tension 31. Autrement dit, le calculateur 40 reçoit la variation de la tension mesurée par le dispositif de mesure de tension 31. Le calculateur 40 est également configuré pour déterminer une deuxième variation du niveau de richesse à partir de la mesure de la variation de la tension reçue.
Le calculateur 40 est configuré pour incrémenter la valeur du compteur à chaque commande de nettoyage de la sonde 30.
Dans le cas présent, le calculateur 40 est configuré pour supprimer la détection de la présence de défauts sur la sonde 30 si la différence entre la première variation du niveau de richesse déterminée à partir du paramètre relatif au courant de pompage et la deuxième variation déterminée à partir de la variation de la tension entre les bornes de mesure de tension de la sonde 30 est : inférieure à un seuil de tolérance maximale prédéfini et supérieure à un seuil de tolérance minimale prédéfini.
Dans les cas inverses et si la valeur du compteur est supérieure à un seuil maximal de cycles de nettoyage prédéfini, le calculateur 40 est apte à confirmer un dysfonctionnement de la sonde 30. De plus, le calculateur 40 est apte à émettre un signal d’alerte à l’utilisateur du véhicule 1 pour signaler un dysfonctionnement de la sonde 30, par exemple en émettant un signal lumineux sur le tableau du bord du véhicule ou un signal sonore.
Le calculateur 40 est notamment assimilable à un dispositif de diagnostic, et couramment appelé un « OBD » pour « On board diagnostic » en langue anglaise.
Le calculateur 40 comprend un processeur apte à mettre en œuvre un ensemble d’instructions permettant de réaliser ces fonctions.
Toutes ces étapes supplémentaires sont bien connues de l’Homme du métier et ne nécessitent pas d’être explicitées plus en détails.
Assemblage final du vin désalcoolisé – cas d’un vin mousseux, en particulier d’un champagne
Selon une mise en œuvre particulière, le procédé est réalisé sans l’ajout d’intrant de désalcoolisation, notamment sans ajout d’eau exogène, et ainsi le vin désalcoolisé après association des deux fractions n’est constitué que d’éléments provenant du vin initial.
Ceci est particulièrement avantageux d’un point de vue règlementaire, pour des vins dont les caractéristiques sont définies par des Appellations d’Origine Contrôlées (AOC), caractéristiques qui doivent donc être strictement respectées.
La grande majorité des vins de Champagne est issue d’un assemblage de différents crus, des trois principaux cépages champenois (Chardonnay, Pinot noir et Pinot meunier), issus de vendanges antérieures, incorporés en des pourcentages variables.
Quelle que soit sa spécificité, un assemblage fait presque toujours appel aux trois paramètres précédemment cités : les terroirs, les cépages, les années.
L’assemblage est réalisé par chaque vigneron afin d’obtenir un équilibre, une harmonie particulière entre les différentes caractéristiques recherchées, un style propre.
Les vins de Champagne sont également caractérisés par une fermentation en bouteille qui permet la « prise de mousse » c’est-à-dire la gazéification du vin par la production in situ de CO2 emprisonné dans la bouteille. Il est également possible de procéder à cette gazéification du vin dans des cuves avec du CO 2 exogène, comme c’est le cas pour d’autres vins mousseux qui ne sont pas élaborés par la méthode dite « champenoise », caractérisée en particulier par cette prise de mousse en bouteille.
Le procédé de désalcoolisation selon la présente invention pourra être réalisé sur un vin de Champagne, après son assemblage, tirage, prise de mousse et sa dégazéification; ou pourra être mis en œuvre sur un vin tranquille, avant ou après assemblage, ledit vin tranquille étant destiné à l’obtention d’un vin de Champagne.
L’invention concerne tout particulièrement un procédé de désalcoolisation d’un vin tranquille obtenu par dégazéification d’un vin de Champagne prêt à la consommation.
Le procédé selon l’invention peut également être mise en œuvre sur un vin tranquille destiné à être utilisé dans un assemblage pour obtenir un vin de Champagne ou tout autre type de vin mousseux.
Ainsi, la présente invention concerne un procédé de désalcoolisation d’un volume V1 d’un vin tranquille tel que décrit ci-dessus, présentant un titre alcoométrique volumique (TAV) de valeur TAV (1), comprenant la mise en œuvre des étapes suivantes :
Le courant de pompage représente notamment la différence entre le taux d’oxygène dans les gaz d’échappement et un taux d’oxygène de référence. Le taux d’oxygène de référence définit le taux d’oxygène émis dans les gaz d’échappement par le moteur thermique 10 suite à la combustion d’un mélange d’air et de carburant, dans lequel la quantité d’air est la quantité nécessaire et suffisante par rapport à la quantité de carburant pour permettre la combustion complète du carburant.
La sonde 30 est également configurée pour envoyer l’au moins une valeur mesurée du premier paramètre relatif au taux d’oxygène au calculateur 40, sur un lien de communication. Le lien de communication est notamment un bus de données CAN, pour « Controller Area Network » en langue anglaise.
Dispositif de mesure de tension 31
De plus, la sonde 30 comprend deux bornes, ou électrodes, de mesure de tension. Plus précisément, la cellule de pompage de la sonde 30 comprend une cellule dite « de référence » comprenant les deux bornes de mesure de tension.
La sonde 30 comprend également un dispositif de mesure de tension 31, apte à mesurer la tension entre les bornes de mesure de tension de la sonde 30.
Calculateur 40
Le calculateur 40 est configuré pour communiquer avec la sonde 30 via le lien de communication. Le calculateur 40 est également configuré pour communiquer avec le dispositif de mesure de température 21 et avec le dispositif de mesure de tension 31.
Par ailleurs, le calculateur 40 est également configuré pour émettre des consignes au moteur thermique 10.
Le calculateur 40 comprend une zone mémoire dans laquelle une valeur prédéterminée d’un compteur est enregistrée.
De plus, une table de correspondance prédéfinie est enregistrée dans la zone mémoire du calculateur 40. La table de correspondance comprend, pour chaque valeur du paramètre, autrement dit du courant de pompage, la valeur d’un niveau de richesse associée.
Le niveau de richesse est défini, pour une quantité d’air admise prédéfinie dans le moteur thermique, par le rapport de la masse de carburant réelle injectée dans le moteur thermique 10 sur une masse de carburant théorique.
La masse de carburant théorique définit la quantité de carburant nécessaire et suffisante de sorte à assurer la combustion totale du carburant dans la quantité d’air admise prédéfinie.
Le niveau de richesse peut également être défini par le rapport de la masse de carburant réelle injectée dans le moteur thermique 10 sur la masse d’air réelle admise dans le moteur thermique 10.
Par exemple, lorsque le courant de pompage est positif, ou que sa valeur est relativement élevée, alors la valeur du niveau de richesse est inférieure à 1. Cela signifie que le mélange de carburant et d’air injecté dans le moteur thermique 10 avant combustion du mélange, comprend une masse de carburant réelle plus faible que la masse de carburant théorique. On dit alors que le mélange d’air et de carburant préalablement injecté dans le moteur thermique 10 est pauvre en carburant.
A l’inverse, lorsque le courant de pompage est négatif, ou que sa valeur est relativement faible, alors la valeur du niveau de richesse est supérieure à 1. Cela signifie que le mélange de carburant et d’air injecté dans le moteur thermique 10 avant combustion du mélange, comprend une masse de carburant réelle plus élevée que la masse de carburant théorique. On dit alors que le mélange d’air et de carburant préalablement injecté dans le moteur thermique 10 est riche en carburant.
Le calculateur 40 est configuré pour recevoir la valeur du courant de pompage alimentant la cellule de pompage et est configuré pour déterminer la valeur du niveau de richesse, à partir de la valeur du courant de pompage reçue.
Selon une mise en œuvre particulière, tous les perméats métabolisés issus de tous les cycles précédents sont mélangés et ne peuvent donc plus être distingués en fonction du cycle auquel ils ont été obtenus ; dans ce cas, l’expression « perméat métabolisé » désigne une fraction de perméat ayant été soumis à l’étape (b) de métabolisation de l’éthanol, sans distinction de cycle d’obtention.
Selon une mise en œuvre particulière, tous les rétentats issus de tous les cycles précédents sont mélangés et ne peuvent donc plus être distingués en fonction du cycle auquel ils ont été obtenus ; dans ce cas, le terme « rétentat » désigne une fraction de rétentats ayant été obtenus à l’étape (a) de séparation membranaire, éventuellement diafiltré à l’étape (c), sans distinction du cycle d’obtention.