INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans encore une autre exemple de la présente invention, la première matière première de noir de carbone peut être un mélange d’une matière première de noir de carbone à rendement élevé satisfaisant les paramètres de BMCI, de densité relative, et de rapport H:C indiqués plus haut et d’une matière première de noir de carbone à faible rendement, à condition que le mélange satisfasse les paramètres de BMCI, de densité relative, et de rapport H:C indiqués plus haut pour la première matière première de noir de carbone. Le mélange peut contenir plus de 50 % de la matière première de noir de carbone à rendement élevé en masse (par exemple, 50,5 % en poids à 99,5 % en poids de la matière première de noir de carbone à rendement élevé, comme de 60 % en poids à 99 % en poids). De même, la matière première de noir de carbone à faible rendement peut éventuellement être un mélange d’une matière première de noir de carbone à rendement élevé et d’une matière première de noir de carbone à rendement non élevé qui ne satisfait pas au moins l’un des paramètres de BMCI, de rapport H:C et de densité relative requis pour la première matière première de noir carbone, à condition que le mélange ne satisfasse pas non plus au moins l’un des paramètres de BMCI, de rapport H:C et de densité relative requis pour la première matière première de noir carbone. La matière première de noir de carbone à rendement non élevé peut être présente dans une quantité de plus de 50 % de la matière première totale de ce mélange optionnel, en masse (par exemple, 50,5 % en poids à 99,5 % en poids de la matière première de noir de carbone à rendement non élevé, comme 60 % en poids à 99 % en poids). De plus, la quantité totale de la première matière première de noir de carbone introduite dans le réacteur à travers la somme de tous les emplacements d’injection est inférieure à 50 % en poids sur la base de la quantité totale de matière première de noir de carbone utilisée partout dans le réacteur. La quantité totale de matière première de noir de carbone à faible rendement est supérieure à 50 % en poids sur la base de la matière première totale.
En option, dans un procédé de la présente invention, le procédé inclut l’étape d’introduction d’au moins une première matière première de noir de carbone avec le courant de gaz chauffé, dans le réacteur de noir de carbone, pour former un courant de réaction. La première matière première de noir de carbone peut être une ou une combinaison de deux premières matières premières de noir de carbone différentes ou plus. Lorsque plus d’un type de matière première est utilisé en tant que première matière première de noir de carbone, les premières matières premières de noir de carbone multiples peuvent être mélangées ensemble et injectées sous forme d’une matière première mélangée à travers un ou plusieurs emplacements multiples, ou chaque matière première peut être injectée séparément dans la chambre de combustion à des emplacements identiques ou différents.
En variante non-représentée, la bride inférieure 413 du module d’interface 41 comprend une jupe de centrage 439, permettant de centrer l’outil 8 par rapport au module d’interface.
Dans l’exemple, les liaisons entre modules 41 et 43, ainsi que la liaison des modules avec la bride de manutention 67, sont des liaisons vissées. En variante non-représentée de l’invention, les liaisons entre modules 41 et 43, et/ou la liaison des modules avec la bride de manutention, s’effectuent à l’aide d’autres types de liaisons rigides démontables. Par exemple, les modules sont assemblés entre eux, et avec la bride de manutention, par des liaisons boulonnées, goupillées ou de type collier d’assemblage. De préférence, la liaison entre les modules et la liaison d’un module avec la bride de manutention sont du même type.
Dans l’exemple, lorsque le palonnier 65 est en position basse, il repose sur les butées 27. Ainsi, dans la configuration de la , le mât 4 est à la fois maintenu par les doigts 255 qui s’insèrent dans les gorges hautes 451 et par le palonnier 65 qui repose sur les butées. En variante non-représentée, les butées sont disposées plus bas que la position basse du palonnier, de sorte que le palonnier ne repose pas sur les butées. Les butées 27 sont alors des organes de sécurité permettant de retenir le palonnier 65 et d’empêcher la chute du mât 4 en cas de défaillance des doigts 255 ou des vérins 61, et facilitent la maintenance du mât en permettant son maintien lors d’opérations de maintenance spécifique.
Dans l’exemple, la partie fixe 2 du système de démantèlement 1 repose directement sur l’enceinte 91 de l’installation nucléaire 9. Le système de démantèlement est donc relié de manière fixe à l’installation nucléaire. En variante non-représentée de l’invention, la partie fixe 2 repose sur une plateforme, cette plateforme reposant elle-même sur l’enceinte 91. Dans une telle variante, la plateforme ferme de manière étanche l’ouverture 95 de l’enceinte 91, et la plateforme comprend elle-même une ouverture de passage du cylindre de guidage 23 et du mât 4, cette ouverture de passage étant elle-même fermée de manière étanche par le système de démantèlement 1. Le cylindre de guidage 23 de la partie fixe 2 s’étend alors toujours au travers de l’ouverture 95 de l’enceinte 91, puisqu’il s’étend au travers de l’ouverture de la plateforme elle-même disposée dans l’ouverture 95 de l’enceinte. Une telle plateforme est soit fixe, soit mobile en rotation sur elle-même, par rapport à l’installation nucléaire et par rapport à l’enceinte 91, autour d’un axe de rotation vertical. Ainsi, le système de démantèlement est relié à l’installation nucléaire par l’intermédiaire de la plateforme, soit de manière fixe, soit de manière mobile. De préférence, lorsqu’une telle plateforme est mobile en rotation sur elle-même, l’axe de rotation de la plateforme est décalé de l’axe principal Z du système de démantèlement 1. Ainsi, la rotation de la plateforme sur elle-même entraîne un déplacement du système de démantèlement et donc du mât 4 dans un plan perpendiculaire à l’axe principal Z, ce qui permet d’augmenter le champ d’action de l’outil 8 fixé en bas du mât, facilitant ainsi les opérations de démantèlement. Par ailleurs, la plateforme mobile n’est pas entraînée en rotation lors du prolongement ou du raccourcissement du mât 4. En pratique, la partie fixe 2 peut reposer sur toute structure, fixe ou mobile, disposée en intermédiaire entre la partie fixe et l’enceinte 91.
Dans la deuxième étape de la méthode de prolongement du mât décrite ci-dessus, le palonnier 65 est tout d’abord posé en position haute sur les vérins 61, les vérins étant en configuration d’extension, puis le module additionnel 43n+1 est fixé au module additionnel 43n. En variante, au début de la deuxième étape, les vérins sont en configuration de retrait. Ainsi, au cours de la deuxième étape, le module additionnel 43n+1 est tout d’abord mis en place sur le module additionnel 43n à l’aide du palonnier 65, le centrage des deux modules étant facilité par l’insertion de la jupe de centrage 439 du module 43n+1 dans la bride supérieure 432 du module 43n, puis le module additionnel 43n+1 est fixé au module 43n, prolongeant ainsi le mât 4. Une fois les modules 43n+1 et 43n fixés ensemble, toujours dans la deuxième étape, les vérins 61 sont remontés en configuration d’extension, de sorte à entrer en contact avec le palonnier 65. Un avantage de cette variante est de faciliter la mise en place du module 43n+1, et plus particulièrement son alignement avec le module 43n, car le palonnier 65 n’étant pas posé sur les vérins 61 avant la mise en place du module 43n+1, il est libre d’être déplacé par les moyens de levage.
Dans la méthode de prolongement du mât 4 décrite ci-dessus, la dernière étape consiste à séparer le mât 4 du système de manutention 6. De même, à l’issue de la méthode de raccourcissement du mât décrite ci-dessus, le palonnier 65 n’est plus relié au mât 4. Ainsi, lorsque l’outil 8 est en fonctionnement, le palonnier 65 n’est pas relié au mât. En variante, lorsque l’outil 8 est en fonctionnement, le palonnier 65 est relié au mât, c’est-à-dire que la bride de manutention 67 est fixée sur le module le plus haut du mât. Dans une telle variante, le palonnier est ainsi en position basse. En pratique, cette configuration correspond alors à la configuration représentée à la . Dans une telle variante, l’ordre des étapes de la méthode de prolongement du mât diffère alors : la méthode de prolongement commence par la quatrième étape, qui consiste à séparer le mât du système de manutention, puis la méthode se poursuit par la première étape, qui consiste à approcher le module additionnel 43n+1, par la deuxième étape, qui consiste à fixer le module additionnel au mât, puis termine par la troisième étape, qui consiste à abaisser le mât 4. De même, l’ordre des étapes de la méthode de raccourcissement du mât diffère également : la méthode de raccourcissement commence par la deuxième étape, qui consiste à remonter le mât 4, puis se poursuit par la troisième étape, qui consiste à détacher le module additionnel 43n+1, puis par la quatrième étape, qui consiste à évacuer le module additionnel à l’aide du palonnier, puis termine par la première étape, qui consiste à fixer la bride de manutention 67 au mât 4 raccourci. L’avantage de cette variante est que, lorsque l’outil 8 est en fonctionnement pour effectuer des opérations de démantèlement, le mât 4 reste relié au palonnier 65, qui sert alors de sécurité : en cas de défaillance du cylindre de guidage 23, par exemple des doigts 255, la chute du mât 4 est empêchée par le palonnier.
Système de démantèlement pour installation nucléaire et méthodes de prolongement et de raccourcissement du mât d’un tel système de démantèlement La présente invention concerne un système de démantèlement pour installation nucléaire, une méthode de prolongement d’un mât d’un tel système et une méthode de raccourcissement d’un mât d’un tel système.
Par rapport aux autres technologies d’étiquetage (par exemple, duplex-seq) qui sont basées sur l’extension homopolymérique A (A-tailing) suivie de la liaison, la technologie d'étiquetage basée sur la Golden Gate est plus robuste car l’extrémité cohésive formée de 4 paires de bases permet d'avoir une plus grande efficacité de liaison et des extrémités cohésives différentes aux deux extrémités permettent la spécificité de la liaison. Contrairement aux autres technologies d’étiquetage (duplex-seq) qui sont réalisées en deux étapes ou plus (A-tailing et liaison par une extrémité cohésive), cette technologie d’étiquetage mise au point par les inventeurs est réalisée en une seule étape (digestion et liaison en une seule étape) et est donc plus pratique.
Ainsi, cette méthode repose sur l'enrichissement des mutations à l'aide d'une première PCR (PCR d'enrichissement des mutations) suivie d’étiquetage UMI. L'étape d’étiquetage UMI permet de marquer chaque séquence avant l'amplification pour le séquençage de sorte qu'il devient possible de distinguer deux molécules d'ADN différentes qui sont le produit de la même PCR et d'analyser statistiquement le résultat du séquençage afin de corriger les erreurs de séquençage par une analyse logicielle. L'utilisation d’étiquetage UMI permet d'écarter tout faux positif et donc d'augmenter significativement la sensibilité de la méthode (abaisser la limite de détection).
Un autre avantage de cette technologie est qu'elle ne nécessite pas un séquençage à très grande profondeur car la détection est très sensible grâce à l'étape d'amplification des mutations. En plus de permettre la détection de très faibles quantités de mutations, l'augmentation de la sensibilité permet de lire le résultat en utilisant une machine de séquençage de nouvelle génération à faible profondeur (par exemple, Illumina iSeq 100) puisque le rapport signal/bruit pour les mutants est élevé, alors que dans les méthodes de l'art antérieur, la détection de mutations rares nécessite des machines coûteuses. En effet, le "séquençage profond" correspond à 10,000 lectures/cible. Avec la méthode de la présente invention, un maximum de 2000 lectures/cible est nécessaire, mais une bonne qualité de lecture peut être obtenue avec 1000 lectures/cible, et même avec 500, 100 et aussi bas que 50 lectures/cible. Le nombre plus faible de lectures requises pour une bonne qualité de données permettra aux utilisateurs de passer des séquenceurs haut de gamme très coûteux (environ 850 000 à 1 million d'euros) à des mini-séquenceurs environ 20 fois moins chers (environ 20 000 euros). Par conséquent, des données de haute qualité peuvent être récupérées à partir d'un séquençage de faible profondeur et d'un faible investissement en capital. En conséquence, l'utilisation de cette technologie diminuera le coût global car des séquenceurs très puissants ne seront pas nécessaires et permettra aux laboratoires d'être plus efficaces et à des coûts plus abordables.
La méthode comprend avantageusement l'utilisation d'un étiquetage spécifique de l'échantillon ou du patient afin que différents échantillons de patients puissent être regroupés et traités simultanément à l'étape de séquençage NGS.
La méthode est facile à mettre en œuvre car elle repose sur la PCR et la NGS, qui sont des technologies de routine. Elle peut être proposée sous la forme d'un kit adapté à un diagnostic particulier, ce qui est très pratique pour les utilisateurs.
La méthode "Enhance-seq" présente des avantages par rapport à la COLD PCR car les Enhancers peuvent détecter les mutations en tandem, comme le montrent Huang et al. 2019. La “Full Cold PCR” ne peut pas fonctionner avec une faible concentration d'ADN et nécessite une accumulation substantielle de produits de PCR pour que l'enrichissement des mutations se produise ; l'enrichissement ne se produit donc que dans les derniers cycles de PCR. Les résultats expérimentaux de l'inventeur montrent que Enhance-seq peut fonctionner avec une concentration d'ADN extrêmement faible et présente un enrichissement de 10 à 500 fois (tableaux 3 et 5) en fonction du matrice initial.
Une autre technologie PCR plus proche, appelée technologie Switch Blocker (Poole et al. 2019), utilise une sonde et une amorce par région cible contenant des mutations (point chaud) pour bloquer la version de type sauvage et amplifier la ou les versions mutantes. Par conséquent, cette technologie demande plus de ressources et sera plus difficile à mettre en place.
Lors de la MEP, il est possible d’ajouter une nucléase spécifique de l’ADN double brin (DSN), pour améliorer la neutralisation des séquences de type sauvage. L’enzyme DSN permet de couper les ADN doubles brins parfaitement hybridés. Les Enhancers ont la propriété unique d’être à la fois des sondes pour les séquences de types sauvages, et des amorces pour les séquences mutantes. Lors de la première hybridation des Enhancers avec les séquences de type sauvage, les produits formés sont des morceaux d’ADN double brins que la DSN peut alors couper.
​​Lorsque l'étape MEP dans la méthode Enhance-seq est accompagnée de l'ajout d’une DSN, l’amplification de la mutation devrait donc s’intensifier grâce au clivage de l'ADN de type sauvage. Cette étape contribuera à une meilleure capacité de multiplexage en raison d'une moindre interférence de l'ADN de type sauvage. En utilisant une méthode mettant en œuvre une DSN, Keraite et al. 2020, ont montré qu'ils pouvaient prédire la fréquence allélique mutationnelle (MAF) initiale de manière fiable. Par conséquent, l'association d'une DSN à la PCR d'enrichissement de mutation améliorera encore le rendement et la performance de la méthode. En effet, la profondeur de séquençage NGS nécessaire sera potentiellement plus faible et la qualité du signal plus élevée.
Dans une technologie similaire et concurrente appelée "Capp-seq" (Newman et al. 2014), l'enrichissement de l'ADN a lieu dans la première étape par capture par hybridation de l'ADN libre de cellules et, en aval, cette étape peut éventuellement entraîner une perte d'ADN. Dans les cas où le nombre absolu de ctDNA présent est extrêmement faible, cette perte d'ADN est un désavantage sérieux. De plus, dans le cas de Capp-seq, le NGS est effectué avec une couverture très élevée de 10000X et est coûteux. En revanche, la méthode Enhance-seq peut amplifier fidèlement des allèles mutants rares lorsqu'ils sont présents en quantités extrêmement faibles, par exemple 10 molécules mutantes et 1 milliard de molécules de type sauvage.
Comme dans le cas de Duplex-seq (Schmitt et al. 2012), un amplicon est également flanqué d'UMI des deux côtés dans 'Enhance-seq' et, par conséquent, un consensus double brin est réalisé dans les directions 5' et 3', ce qui augmente la fiabilité des données.
Les résultats expérimentaux confirment que la technologie "Enhance-seq" permettra de diagnostiquer des maladies plus précocement que les autres technologies de l’état de l’art, grâce à une détection plus sensible de mutations rares présentes en très faible nombre aux stades précoces de ces maladies. Comme elle permet de détecter de très faibles quantités d'ADN muté dans un échantillon complexe tel qu'une biopsie liquide (par exemple à partir de sang, d'urine, de liquide céphalorachidien, de larmes, etc.), la méthode est particulièrement utile dans le domaine de l'oncologie pour le dépistage, la détection de facteurs de risque, le diagnostic précoce, le pronostic et la personnalisation du traitement, le suivi de l'efficacité du traitement.
Grâce à sa haute sensibilité, la méthode peut être réalisée en utilisant seulement un petit volume d'échantillon, en particulier un échantillon de sang. Elle peut être particulièrement appropriée en cas de diagnostic de patients vulnérables, comme par exemple des enfants, dont l'état de santé ne permet pas de prélever plusieurs ml de sang.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION Un premier objet de l'invention est une méthode de détection d'une mutation rare dans un échantillon biologique, comprenant les étapes suivantes -
Étape 1 - fourniture d'un échantillon comprenant de l'ADN Étape 2 - amplification sélective de la région contenant ladite mutation en utilisant une PCR d'enrichissement de la mutation (Mutation Enhancement PCR, MEP) Étape 3 - ajout d'un site de liaison à chaque extrémité 5' et 3' de l'amplicon obtenu Étape 4 - ajout d'une séquence Corrector comprenant une séquence fixe, - éventuellement une étiquette spécifique de l'échantillon/du patient -, un identifiant moléculaire unique (UMI) et un site de liaison à chaque extrémité de chaque amplicon en utilisant les sites de liaison correspondants Étape 5 - amplification des amplicons résultant de l'étape 4 par PCR Étape 6 - séquençage des amplicons résultant de l'étape 5 par NGS Étape 7 - correction des erreurs de séquençage par une analyse logicielle utilisant les identifiants moléculaires uniques
Par "mutation rare", on entend toute modification génétique de l'ADN, ou de l'ARN (par exemple l'ARNm) qui est un marqueur d'une maladie ou d'un état pathologique, ou d'une prédisposition à développer une maladie ou un état pathologique, ou plus généralement un marqueur de la présence d'une molécule d'ADN rare dans un échantillon complexe. Il peut correspondre à une mutation ponctuelle, une délétion, une insertion, ou un réarrangement. Dans son sens le plus large tel qu'utilisé dans le cadre de l'invention, le terme " mutation " correspond à un événement génétique rare par rapport à une séquence de référence. La séquence de référence peut par exemple être la séquence d'ADN d'un receveur de greffe comparée à la séquence du greffon, une première génération d'un virus SARS-Cov 2 comparée à un variant émergent du virus dans les eaux usées.
L’invention concerne le domaine des essais et permet de tester différents calages angulaires d’aubage.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L’INVENTION Il est connu, en aéronautique, que la puissance d’un moteur peut être améliorée en utilisant un système d’aubes articulées, orientables par rapport au carter du compresseur du moteur. Ces aubes articulées, appelées aussi aubes à calage variable, peuvent être pivotées pendant le fonctionnement du moteur afin d'adapter leur action en fonction du régime moteur et des conditions de vol, de sorte à réguler le flux d'air alimentant les étages de compresseurs situés en aval.
Un exemple d’une aube articulée (appelée aussi simplement aube) est représenté sur la . Une aube articulée 10 comprend généralement une pale 11 s’étendant entre un pied d’aube 12 et un talon d’aube 13. Chaque aube articulée 10 est dotée d’une tige de commande, montée pivotante dans une ouverture traversant le carter du compresseur et prolongée par un levier de commande lui-même relié à une bague de commande. Des actionneurs permettent d'entraîner en rotation les bagues de commande des aubes articulées pour incliner les leviers, et ainsi orienter lesdites aubes.
En partie inférieure, l’aube articulée est maintenue dans une cavité du disque de turbomachine par son pied d’aube. Le pied d’aube est retenu radialement dans la cavité du disque par coopération de formes entre ledit pied, généralement en forme de queue d’aronde, et la cavité, généralement en forme d’alvéole complémentaire. En fonctionnement, chaque rangée d’aubes est calée angulairement. On appelle « calage » le réglage d’une position angulaire choisie et le maintien de cette position calée en fonctionnement. Cette position choisie correspond à un angle ou une orientation passive optimale de la pale de l’aube (par rapport à l’axe de la turbomachine), c'est-à-dire son orientation lorsque le compresseur est à l’arrêt (ou hors fonctionnement).
Plusieurs techniques de calage sont généralement utilisées pour caler le pied d’une aube articulée dans une cavité de disque. L’une de ces techniques consiste en un serrage du pied d’aube directement dans la cavité du disque. Cependant, cette technique présente un effort de compression appliqué sur le pied d’aube, qui peut être problématique lorsque le pied d’aube est en matériau composite. De plus, maintenir le calage par serrage nécessite un effort de serrage difficile à contrôler et génère un risque de perte de serrage en fonctionnement.
D’autres techniques consistent en l’ajout d’une pièce intermédiaire sur le pied d’aube. Cette pièce intermédiaire peut être, par exemple, une cale usinée spécifiquement pour chaque valeur de calage angulaire souhaité, cette cale permettant de maintenir l’orientation de la pale. Cependant, cette technique d’ajout d’une cale nécessite d’anticiper les angles d’orientation à obtenir et génère des incertitudes du calage aube à aube du fait des tolérances de fabrication des cales. Cette technique entraîne également un jeu sur le calage, sensiblement équivalent au jeu de montage de la cale sur l’aube additionné du jeu de montage de l’aube dans le disque.
La pièce intermédiaire ajoutée sur le pied d’aube peut être aussi un système de biellettes avec un anneau de commande (comme sur une turbomachine classique avec son système VSV - Variable Stator Vanes). Cependant, l’ajout d’un tel système de biellettes génère des incertitudes du calage aube à aube du fait de toute la chaîne de côtes jusqu’à l’anneau de commande et du jeu associé, la chaine de côtes intervenant dans la cotation fonctionnelle de l’assemblage mécanique et permettant de vérifier notamment les jeux de montages. La technique d’ajout d’un système de biellettes présente, outre les incertitudes du calage, un montage et des réglages d’installation difficiles. De plus, cette technique entraîne une certaine hétérogénéité de la masse et, par conséquent, un impact sur le balourd.
Selon une autre technique, la pièce intermédiaire ajoutée peut être un ensemble de roues dentées montées sur chaque pied d’aube et engrenées sur une roue dentée commune autour de l’axe moteur. Cependant, cette technique présente des incertitudes du calage aube à aube du fait de toute la chaîne de cotes jusqu’à l’anneau de commande et du jeu associé. Elle présente, en outre, un risque de coincement après fonctionnement et des difficultés de montage et de réglages de l’installation.
Il existe donc un réel besoin d’un système de calage permettant de caler et de maintenir le calage des pieds des aubes articulées dans les cavités des disques, au moins de façon passive (lorsque le compresseur est à l’arrêt).