INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L’agent épaississant peut être présent dans une quantité d’environ 0,05 % en poids à environ 5 % en poids, environ 0,05 % en poids à environ 4% en poids, environ 0,05 % en poids à environ 3 % en poids, environ 0,05 % en poids à environ 2 % en poids, environ 0,05 % en poids à environ 1 % en poids ; environ 0,1 % en poids à environ 5 % en poids, environ 0,1 % en poids à environ 4 % en poids, environ 0,1 % en poids à environ 3 % en poids, environ 0,1 % en poids à environ 2 % en poids, environ 0,1 % en poids à environ 1 % en poids ; environ 0,2 % en poids à environ 5 % en poids, environ 0,2 % en poids à environ 4 % en poids, environ 0,2 % en poids à environ 3 % % en poids, environ 0,2 % en poids à environ 2 % en poids, environ 0,2 % en poids à environ 1 % en poids ; environ 0,3 % en poids à environ 5 % en poids, environ 0,3 % en poids à environ 4 % en poids, environ 0,3 % en poids à environ 3 % en poids, environ 0,3 % en poids à environ 2 % en poids, ou environ 0,3 % en poids à environ 1 % en poids, incluant les plages et les sous-plages de celles-ci, par rapport au poids total de la composition cosmétique. En outre, la quantité d’agent épaississant peut être de 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0 ou 1,5 % en poids à 2, 3, 4 ou 5 % en poids, incluant les plages et les sous-plages de celles-ci, par rapport au poids total de la composition cosmétique.
De nombreux agents épaississants sont solubles dans l’eau, et augmentent la viscosité de l’eau ou forment un gel aqueux lorsque la composition cosmétique de l’invention est dispersée/dissoute dans l’eau. L’agent épaississant autre que le polyacrylate de sodium peut être dispersé/dissous dans un solvant aqueux qui est soluble dans l’eau, par exemple l’alcool éthylique lorsqu’il est dispersé/dissous dans l’eau.
Les agents épaississants peuvent être appelés « épaississants » ou « agents modificateurs de viscosité ». Les agents épaississants sont typiquement inclus pour augmenter la viscosité des compositions. Néanmoins, dans certains cas, certains agents épaississants apportent des bénéfices supplémentaires et étonnants aux compositions. Des exemples non limitatifs d’agents épaississants incluent les polymères réticulés de polyacrylate (autres que le polyacrylate de sodium) ou les polymères réticulés de polyacrylate (autres que le polyacrylate de sodium réticulé), les copolymères cationiques d’acrylate, les polymères anioniques d’acide acrylique ou carboxylique, les polymères de polyacrylamide, les polysaccharides tels que les dérivés de la cellulose, les gommes, les polyquaterniums, les homopolymères/copolymères de vinylpyrrolidone, les acides aliphatiques à substitution hydroxyle en C 8-24 , les acides aliphatiques conjugués en C 8-24 , les esters gras de sucre, les esters de polyglycéryle et un mélange de ceux-ci. Des épaississants convenables autres que le polyacrylate de sodium peuvent être trouvés dans la demande de brevet américain n° 16/731 654.
Les agents épaississants peuvent être choisis parmi gomme de xanthane, gomme de guar, gomme de biosaccharide, cellulose, gomme d’acacia seneca, gomme de sclérote, agarose, pectine, gomme de gellane, acide hyaluronique. En outre, les agents épaississants peuvent inclure des épaississants polymériques choisis dans le groupe consistant en polyacryloyldiméthyl taurate d’ammonium, copolymère d’acryloyldiméthyltaurate d’ammonium/VP, copolymères d’acrylates, polyacrylamide, carbomère et polymère réticulé d’acrylates/acrylate d’alkyle en C 10-30 .
Par nucléotide, on entend tout polyribonucléotide ou polydésoxyribonucléotide, qui peut être un ARN ou un ADN non modifié ou un ARN ou un ADN modifié. Les polynucléotides comprennent, sans limitation, de l'ADN simple et double brin, de l'ADN qui est un mélange de régions simple et double brin ou de régions simple et triple brin, de l'ARN simple et double brin, et de l'ARN qui est un mélange de régions simple et double brin, des molécules hybrides comprenant de l'ADN et de l'ARN qui peuvent être simple brin ou, plus typiquement, double brin, ou des régions triple brin, ou un mélange de régions simple et double brin. Tel qu'il est utilisé ici, le terme « polynucléotide(s) » comprend également les ADN ou ARN décrits ci-dessus qui contiennent une ou plusieurs bases modifiées. Ainsi, les ADN ou ARN dont les squelettes sont modifiés pour des raisons de stabilité ou pour d'autres raisons sont des « polynucléotides » au sens où ce terme est entendu ici. De plus, les ADN ou ARN comprenant des bases inhabituelles, telles que l'inosine, ou des bases modifiées, telles que des bases tritylées, pour ne citer que deux exemples, sont des polynucléotides au sens où ce terme est utilisé ici. On comprendra qu'une grande variété de modifications ont été apportées à l'ADN et à l'ARN, qui servent à de nombreuses fins utiles connues des personnes compétentes dans ce domaine. Le terme « polynucléotide(s) » tel qu'il est utilisé ici englobe de telles formes de polynucléotides modifiées chimiquement, enzymatiquement ou métaboliquement, ainsi que les formes chimiques d'ADN et d'ARN caractéristiques des virus et des cellules, y compris, par exemple, les cellules simples et complexes. Le terme « polynucléotide(s) » englobe également les polynucléotides courts souvent appelés oligonucléotides.
Par séquence protéique, on entend tout peptide ou protéine comprenant deux ou plusieurs acides aminés reliés entre eux par des liaisons peptidiques ou des liaisons peptidiques modifiées. Le terme « polypeptide(s) » désigne à la fois des chaînes courtes, communément appelées peptides, oligopeptides et oligomères, et des chaînes plus longues généralement appelées protéines. Les polypeptides peuvent contenir des acides aminés autres que les 20 acides aminés codés par le gène. Les « polypeptides » comprennent ceux qui sont modifiés par des processus naturels, tels que la transformation et d'autres modifications post-traductionnelles, mais aussi par des techniques de modification chimique. De telles modifications sont bien décrites dans la littérature scientifique et sont bien connues des personnes compétentes dans ce domaine. Il sera apprécié que le même type de modification peut être présent au même degré ou à des degrés différents sur plusieurs sites dans un polypeptide donné. De même, un polypeptide donné peut contenir de nombreux types de modification. La modification peut se produire n'importe où dans un polypeptide, y compris le squelette peptidique, les chaînes latérales d'acides aminés et les extrémités aminées ou carboxyliques. Les modifications comprennent, par exemple, l'acétylation, l'acylation, l'ADP-ribosylation, l'amidation, la fixation covalente de flavine, la fixation covalente d'un fragment d'hème, la fixation covalente d'un nucléotide ou d'un dérivé de nucléotide, fixation covalente d'un lipide ou d'un dérivé de lipide, fixation covalente du phosphotidylinositol, réticulation, cyclisation, formation de liaison disulfure, déméthylation, formation de liaisons transversales covalentes, formation de cystéine, formation de pyroglutamate, formylation, gamma-carboxylation, formation d'ancrage GPI, hydroxylation, iodation, méthylation, myristoylation, oxydation, traitement protéolytique, phosphorylation, prénylation, racémisation, glycosylation, la fixation aux lipides, la sulfatation, la gamma-carboxylation des résidus d'acide glutamique, l'hydroxylation et l'ADP-ribosylation, la sélénoylation, la sulfatation, l'addition d'acides aminés aux protéines par l'intermédiaire de l'ARN de transfert, comme l'arginylation, et l'ubiquitination. Les polypeptides peuvent être ramifiés ou cycliques, avec ou sans ramification. Les polypeptides cycliques, ramifiés et non ramifiés peuvent résulter de processus naturels post-traductionnels et peuvent également être fabriqués par des méthodes entièrement synthétiques.
Préférentiellement, la séquence d'acide protéique de TSHR est identique à au moins 60% à la séquence SEQ ID NO :1, par exemple à 65%, 70%, 75%, 80%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, plus préférentiellement identique à au moins 95% à la séquence SEQ ID NO :1, par exemple 96%, 97%, 98%, 99%, encore plus préférentiellement est identique à la séquence SEQ ID NO :1.
Préférentiellement, la séquence d'acide nucléique de TSHR est identique à au moins 60% à la séquence SEQ ID NO :2, par exemple à 65%, 70%, 75%, 80%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, plus préférentiellement identique à au moins 95% à la séquence SEQ ID NO :2, par exemple 96%, 97%, 98%, 99%, encore plus préférentiellement est identique à la séquence SEQ ID NO :2.
Par identité, on entend une relation entre deux ou plusieurs séquences polypeptidiques ou deux ou plusieurs séquences polynucléotidiques, telle que déterminée par la comparaison des séquences. Dans l'art, « identité » signifie également le degré de parenté de séquence entre les séquences polypeptidiques ou polynucléotidiques, selon le cas, tel que déterminé par la correspondance entre les chaînes de ces séquences. L'« identité » et la « similarité » peuvent être facilement calculées par des méthodes connues, y compris, mais sans s'y limiter, celles décrites dans les références suivantes (Computational Molecular Biology, Lesk A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988 ; Biocomputing : Informatics and genome Projects, Smith D.W., ed., Academic Press, New York. 1993 ; Computer Analysis of sequence Data, Part I, Griffin A.M., et Griffin H.G., eds., Humana Press. New jersey, 30 1994 ; sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje G., Academic Press, 1987 ; et sequence Analysis Primer, Gribskov M. et Devereux J., eds., M Stockton Press, New York, 1991 ; et Carillo H., et Lipman D., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1998)). Les méthodes de détermination de l'identité sont conçues pour donner la plus grande correspondance entre les séquences testées. En outre, les méthodes de détermination de l'identité sont codifiées dans des programmes informatiques accessibles au public. Les méthodes de programmes informatiques permettant de déterminer l'identité entre deux séquences comprennent, sans s'y limiter, le progiciel GCG (Devereux J. et al., Nucleic Acids Research 12(1) : 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, et FASTA (Altschul S.F. et al., J. Molec. Biol. 215 : 403-410 (1990)). Le programme BLAST X est 12 publiquement disponible auprès du NCBI et d'autres sources (BLAST Manual, Altschul S. et al., NCBI NLM NUH Bethesda, MD 20894 ; Altschul S. et al., J. Mol Biol. 215 : 403-410 (1990)).
Par variant, on entend un polynucléotide ou un polypeptide qui diffère d'un polynucléotide ou d'un polypeptide de référence, respectivement, mais qui conserve des propriétés essentielles. Un variant typique d'un polynucléotide diffère par sa séquence nucléotidique d'un autre polynucléotide de référence. Les modifications de la séquence nucléotidique du variant peuvent ou non modifier la séquence d'acides aminés d'un polypeptide codé par le polynucléotide de référence. Les changements de nucléotides peuvent entraîner des substitutions, des ajouts, des suppressions, des fusions et/ou des troncations d'acides aminés dans le polypeptide codé par la séquence de référence, comme discuté ci-dessous. Une variante typique d'un polypeptide diffère en séquence d'acides aminés d'un autre polypeptide de référence.
En général, les différences sont limitées de sorte que les séquences du polypeptide de référence et du variant sont globalement très similaires et, dans de nombreuses régions, identiques. Un polypeptide variant et un polypeptide de référence peuvent différer dans la séquence d'acides aminés par une ou plusieurs substitutions, additions, et/ou délétions dans n'importe quelle combinaison. Un résidu d'acide aminé substitué ou inséré peut être ou ne pas être un résidu codé par le code génétique.
La présente invention comprend également des variantes de chacun des polypeptides de l'invention, c'est-à-dire des polypeptides qui varient des références par des substitutions conservatrices d'acides aminés, par lesquelles un résidu est remplacé par un autre ayant des caractéristiques similaires. Les substitutions d'acides aminés conservatrices typiques sont parmi Ala, Val, Leu et Ile ; parmi Ser et Thr ; parmi les résidus acides, Asp et Glu ; parmi Asn et Gln ; et parmi les résidus basiques Lys et Arg ; ou les résidus aromatiques Phe et Tyr. Ces mutations conservatrices comprennent les mutations qui échangent un acide aminé contre un autre dans l'un des groupes suivants : 1. Petits résidus aliphatiques, non polaires ou légèrement polaires : Ala, Ser, Thr, Pro et Gly ; 2. Résidus polaires, chargés négativement et leurs amides : Asp, Asn, Glu et Gln ; 3. Résidus polaires, chargés positivement : His, Arg et Lys ; 4. De grands résidus aliphatiques, non polaires : Met, Leu, Ile, Val et Cys ; et 5. Résidus aromatiques : Phe, Tyr et Trp.
Ces variations conservatrices peuvent en outre inclure les éléments suivants : Résidus d’origine Variations Ala Gly, Ser Arg Lys Asn Gln, His Asp Glu Cys Ser Gln Asn Glu Asp Gly Ala, Pro His Asn, Gln Ile Leu, Val Leu Ile, Val Lys Arg, Gln, Glu Met Leu, Tyr, Ile Phe Met, Leu, Tyr Ser Thr Thr Ser Trp Tyr Tyr Trp, Phe Val Ile, Leu
Préférentiellement, les variantes dans lesquelles plusieurs, par exemple 5-10, 1-5, 1-3, 1-2 ou 1 acide aminé sont substitués, supprimés ou ajoutés dans n'importe quelle combinaison. Un variant d'un polynucléotide ou d'un polypeptide peut être d'origine naturelle, comme un variant allélique, ou il peut s'agir d'un variant qui n'est pas connu pour être d'origine naturelle. Les variants non naturels de polynucléotides et de polypeptides peuvent être obtenus par des techniques de mutagenèse, par synthèse directe et par d'autres méthodes de recombinaison connues de l'homme de l'art.
Comme mentionné ci-dessus, en plus de la teneur en GC et/ou du nombre d'ARF, l'optimisation de la séquence peut également comprendre une diminution du nombre d'îlots CpG dans la séquence et/ou une diminution du nombre de sites donneurs et accepteurs d'épissage.
Bien entendu, comme cela est bien connu de l'homme du métier, l'optimisation de la séquence est un équilibre entre tous ces paramètres, ce qui signifie qu'une séquence peut être considérée comme optimisée si au moins un des paramètres ci-dessus est amélioré alors qu'un ou plusieurs des autres paramètres ne le sont pas, tant que la séquence optimisée conduit à une amélioration du transgène, telle qu'une amélioration de l'expression et/ou une diminution de la réponse immunitaire au transgène in vivo .
Préférentiellement, le transgène d'intérêt code pour un TSHR humain, et la séquence d'acide nucléique codant pour la protéine TSHR humaine comprend une séquence optimisée identique à la séquence SEQ ID NO : 2.
Par liposome, on entend une vésicule artificielle formée par des bicouches lipidiques concentriques, emprisonnant entre elles des compartiments aqueux. On en obtient à partir d'une grande variété de lipides amphiphiles, dont les plus souvent des phospholipides. Lorsque de tels composés sont mis en présence d'un excès de solution aqueuse, ils s'organisent de manière à minimiser les interactions entre leurs chaînes hydrocarbonées et l'eau.
L’activateur génétique préférentiellement utilisé selon l’invention est un vecteur adénoviral, plus préférentiellement un virus adéno-associé (AAV), encore plus préférentiellement un AAV8 ou un AAV9.
Un autre objet de l’invention concerne une combinaison d’un activateur pharmacologique de la voie de signalisation du TSHR dans des cellules souches musculaires (cellules satellites) et d’un activateur génétique de la voie de signalisation du TSHR dans des cellules souches musculaires (cellules satellites) pour son utilisation pour préserver et régénérer la structure et la fonction musculaire en bloquant la sénescence, préférentiellement pour prévenir et/ou traiter les myopathies, plus préférentiellement la DMD ou encore pour prévenir et/ou traiter la sarcopénie.
Le composé de formule (c 1 ) est préparé par réaction du composé de formule (c 2 ) avec un espaceur.
Les conjugués de formule (C) peuvent également être préparés par réaction entre un composé de formule (c 2 ) et un composé de formule (a 4 ) tel que défini précédemment.
Dans les réactions décrites ci-dessus, l’anticorps, le fragment d’anticorps, F(ab’) 2 , Fab’, la tête d’accroche, l’espaceur (qui peut être présent ou non), le bras de liaison et la protéase sont tels que définis précédemment, aux exceptions près ci-dessous.
1/ Lorsqu’un composé comprend une tête d’accroche non liée à un espaceur ou à un bras de liaison (composés (a 2 ), (b 2 ), (c 2 )), et que la tête d’accroche comprend un substituant R 5 , ce dernier répond à l’une des formules suivantes :
(les structures ci-dessus ont un seul point d’accroche contre trois dans la définition donnée à R 5 pour les conjugués (A), (B) et (C) – faire référence à R 5 est ici un abus de langage justifié dans le cas présent par un souci de concision).
2/ Lorsque l’espaceur est lié à la tête d’accroche (composés (a 1 ), (b 1 ), (c 1 )), alors R 5 est tel que défini pour les conjugués (A), (B) et (C) et R’ 5 répond à l’une des formules suivantes :
(les structures ci-dessus ont un seul point d’accroche contre trois dans la définition donnée à R’ 5 pour les conjugués (A), (B) et (C) – comme précédemment faire référence à R’ 5 est ici un abus de langage justifié dans le cas présent par un souci de concision).
La préparation des composés (a 1 ), (b 1 ), (c 1 ) comprend la réaction entre la tête d’accroche et l’espaceur. Ces deux éléments réagissent entre eux par mise en œuvre d’une réaction dite « click ». De manière plus précise, la réaction click entre la tête d’accroche et l’espaceur s’effectue entre un diène (par exemple un azoture ou un diazo) et un diénophile (par exemple un alcène ou un alcyne), chacune de ces fonctions étant apportée par le groupe R 5 de la tête d’accroche et de l’espaceur. Ainsi, la réaction click peut s’effectuer entre un diène apporté par le groupe R 5 de la tête d’accroche et un diénophile apporté par le groupe R 5 de l’espaceur, ou bien entre un diénophile apporté par le groupe R 5 de la tête d’accroche et un diène apporté par le groupe R 5 de l’espaceur.
La préparation du composé (a 3 ) s’effectue de manière conventionnelle, par exemple par liaison peptidique, entre la protéase et le bras de liaison.
La préparation du composé (a 4 ) peut s’effectuer par réaction entre un composé de formule (a 3 ) et un espaceur, au moyen d’une réaction click. Celle-ci sera mise en œuvre entre un diène apporté par le groupe R 5 de l’espaceur et un diénophile apporté par le groupe R 5 du bras de liaison, ou bien entre un diénophile apporté par le groupe R 5 de l’espaceur et un diène apporté par le groupe R 5 du bras de liaison.
Le composé (a 4 ) peut également être préparé en faisant réagir dans un premier temps l’espaceur et le bras de liaison par réaction click, comme décrit ci-dessus, puis dans un second temps en faisant réagir de manière conventionnelle le composé ainsi obtenu avec la protéase (par exemple par liaison peptidique entre un groupe CO du bras de liaison et un groupe NH de la protéase).
La réaction entre le composé (a 1 ) ou (a 2 ) et le composé (a 3 ) est effectuée par réaction click, entre un groupe R 5 (diène ou diénophile) porté par l’espaceur du composé (a 1 ) ou la tête d’accroche du composé (a 2 ), et un groupe R 5 (diénophile ou diène) porté par le bras de liaison du composé (a 3 ).
La réaction entre le composé (b 1 ) ou (b 2 ) et le composé (a 3 ) est effectuée par réaction click, entre un groupe R 5 (diène ou diénophile) porté par l’espaceur du composé (b 1 ) ou la tête d’accroche du composé (b 2 ), et un groupe R 5 (diénophile ou diène) porté par le bras de liaison du composé (a 3 ).
La réaction entre le composé (c 1 ) ou (c 2 ) et le composé (a 3 ) est effectuée par réaction click, entre un groupe R 5 (diène ou diénophile) porté par l’espaceur du composé (c 1 ) ou la tête d’accroche du composé (c 2 ), et un groupe R 5 (diénophile ou diène) porté par le bras de liaison du composé (a 3 ).
La réaction entre le composé (a 2 ) et le composé (a 4 ) est effectuée par réaction click, entre un groupe R 5 (diène ou diénophile) porté par la tête d’accroche du composé (a 2 ) et un groupe R 5 (diénophile ou diène) porté par l’espaceur du composé (a 4 ).
La réaction entre le composé (b 2 ) et le composé (a 4 ) est effectuée par réaction click, entre un groupe R 5 (diène ou diénophile) porté par la tête d’accroche du composé (b 2 ) et un groupe R 5 (diénophile ou diène) porté par l’espaceur du composé (a 4 ).
is a fragmentary side view of a conventional motorcycle having an air cleaner;
is a side view of an embodiment of a tilting vehicle according to the disclosure;
is a fragmentary side view of the embodiment, to be viewed in conjunction with for illustrating an air cleaner unit mounted in a chassis of the embodiment;
is a fragmentary front view of the embodiment, illustrating a steering unit of the embodiment;
is a perspective view illustrating the air cleaner unit of the embodiment;
and are fragmentary cross-sectional views of the air cleaner unit, to be viewed in conjunction with for illustrating a main body and an air inlet component of the air cleaner unit; and
is a fragmentary rear view of the embodiment, illustrating relative positions of the air cleaner unit and a tilting mechanism of the steering unit.
Referring to FIGS. 2 and 3, an embodiment of a tilting vehicle according to the disclosure includes a chassis 2 made of a rigid material, a steering unit 3 mounted to the chassis 2, a power unit 4 mounted to the chassis 2 and disposed behind the steering unit 3, and an air cleaner unit 5 mounted in the chassis 2.
Referring to FIGS. 3 and 4, the steering unit 3 includes a steering mechanism 31, a tilting mechanism 32 connected to the steering mechanism 31, and two front wheel mechanisms 33 connected to the tilting mechanism 32. The steering mechanism 31 includes a steering mechanism 31 that has two spaced-apart handle grips 311 arranged along an imaginary auxiliary line (L). The handle grips 311 are adapted to be operated by a rider's hands by rotation, such that the tilting mechanism 32 is driven to synchronously drive the front wheel mechanisms 33 to perform tilting and/or steering. The tilting mechanism 32 has two upright linking bars 322, each of which has top and bottom end segments, an upper crossbar 321 which has opposite end segments respectively pivoted to the top end segments of the upright linking bars 322, and a lower crossbar 323 which is disposed under the upper crossbar 321, and which has opposite end segments respectively pivoted to the bottom end segments of the upright linking bars 322. The front wheel mechanisms 33 are connected to the upright linking bars 322 of the tilting mechanism 32, respectively, and define therebetween a passageway (H) that is spatially communicated with the air cleaner unit 5. By virtue of the aforementioned configurations, the upper crossbar 321, the upright linking bars 322, and the lower crossbar 323 are pivotally connected to one another and cooperatively form a quadrilateral shape that enables the tilting of the front wheel mechanisms 33. In addition, the passageway (H) between the front wheel mechanisms 33 allows maintenance or repair of the air cleaner unit 5 to be performed without having to disassemble the front wheel mechanisms 33.
The power unit 4 includes an engine case 41, a crankshaft 42 that extends transversely and rotatably through the engine case 41 along a rotational axis (R), and a cylinder 43 that is disposed in the engine case 41 and that is spatially communicated with the air cleaner unit 5.
Referring to FIGS. 5 to 7, the air cleaner unit 5 includes a main body 51, a cleaner medium 52, and an air inlet component 53. The main body 51 defines an inner space 510, and is formed with an upward-facing inlet port 511 that is spatially communicated with the inner space 510. The cleaner medium 52 is detachably disposed in the inner space 510. The air inlet component 53 is connected to the main body 51 at the inlet port 511 and extends upwardly.