INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon ce deuxième mode de réalisation, l’invention a pour objet un procédé in vitro de caractérisation d’une tumeur d’un individu, à partir d’un échantillon biologique isolé de cet individu, comprenant les étapes de : isolement des nucléosides dudit échantillon biologique, par l’extraction de l’ARN extracellulaire et sa fragmentation en nucléosides, isolement et détermination d’une quantité respective d’au moins 3, de préférence au moins 5, de préférence au moins 10 de préférence au moins 20, nucléosides différents obtenus lors de l’étape a), et établissement, pour ledit échantillon biologique, d’un profil de nucléosides à partir des quantités respectives de chacun des nucléosides obtenues lors de l’étape b), ledit profil étant caractéristique de ladite tumeur.
Selon un troisième mode de réalisation, un procédé selon l’invention est fondé sur l’analyse simultanée de la quantité de différents nucléosides issus des catabolites monomériques présents dans un échantillon biologique.
Selon ce troisième mode de réalisation, l’invention a pour objet un procédé in vitro de caractérisation d’une tumeur d’un individu, à partir d’un échantillon biologique isolé de cet individu, comprenant les étapes de : isolement des nucléosides dudit échantillon biologique, par l’extraction des catabolites monomériques présents dans ledit échantillon, isolement et détermination d’une quantité respective d’au moins 3, de préférence au moins 5, de préférence au moins 10 de préférence au moins 20, nucléosides différents obtenus lors de l’étape a), et établissement, pour ledit échantillon biologique, d’un profil de nucléosides à partir des quantités respectives de chacun des nucléosides obtenues lors de l’étape b), ledit profil étant caractéristique de ladite tumeur.
Dans un procédé in vitro de caractérisation d’une tumeur d’un individu, à partir d’un échantillon biologique isolé dudit individu, ledit échantillon biologique est notamment être choisi parmi : un échantillon biologique solide, particulièrement une biopsie, et plus particulièrement une biopsie de ladite tumeur, et un échantillon biologique liquide, notamment un prélèvement d’un fluide corporel dudit individu, plus particulièrement un échantillon de sang, de plasma, de sérum ou d’urine.
Par « biopsie » on entend le prélèvement d’une très petite partie d’un organe ou d’un tissu. Lorsque l’échantillon biologique est une biopsie, le premier mode de réalisation du procédé selon l’invention, dans lequel l’ARN cellulaire total est extrait puis fragmenté, est préféré.
Lorsque l’échantillon biologique est un échantillon biologique liquide, le deuxième et le troisième mode de réalisation du procédé selon l’invention, dans lesquels respectivement l’ARN extracellulaire est extrait puis fragmenté, ou dans lequel l’ARN sous forme de nucléosides isolés est extrait, sont préférés.
Dans un procédé selon l’invention, ledit échantillon biologique est en volume suffisant, ou comporte un nombre de cellules suffisant, pour permettre une détermination quantitative fiable d’au moins 3 nucléosides issus de la fragmentation d’un extrait de l’ARN cellulaire total dudit échantillon.
Dans le cas d’une biopsie, l’ARN cellulaire est total est extrait selon un procédé choisi parmi les procédés accessibles à l’homme du métier, notamment un procédé tel que décrit dans le présent exemple. Dans le cas d’un échantillon liquide, tel que le sang ou l’urine, ledit échantillon est préalablement traité si nécessaire, afin notamment d’éliminer d’éventuels composés interférents, de concentrer ledit échantillon et/ou de déterminer une valeur standard de concentration d’un élément de référence, tel que la créatinine dans l’urine, cette valeur standard servant à étalonner la concentration de l’échantillon à partir duquel le profil de nucléosides est établi.
Dans un procédé selon l’invention, l’ARN cellulaire total, l’ARN extracellulaire et les nucléosides isolés sont obtenus d’un échantillon biologique par tout procédé connu d’un homme du métier, ledit procédé comprend notamment une étape d’extraction, éventuellement une étape de fragmentation, et une étape de déphosphorylation.
Selon un aspect particulier, l’invention a donc pour objet un procédé in vitro de caractérisation d’une tumeur d’un individu à partir d’une biopsie de ladite tumeur, ledit procédé comprenant la préparation, à partir de ladite biopsie, d’un extrait de l’ARN cellulaire total et fragmentation dudit ARN en nucléosides.
Selon un mode de réalisation, dans un procédé in vitro de caractérisation d’une tumeur d’un individu selon l’invention, au moins 3 nucléosides isolés issus de l’échantillon biologique, obtenus par i) la préparation d’un extrait de l’ARN cellulaire total et de sa fragmentation en nucléosides, ii) par la préparation d’un extrait de l’ARN extracellulaire et de sa fragmentation en nucléosides, et/ou iii) par l’extraction des nucléosides isolés, sont isolés et leur quantité respective déterminée, lesdits au moins 3 nucléosides sont choisis parmi : les nucléosides non modifiés : adénosine (A), cytidine (C), guanosine (G), uridine (U), et les nucléosides modifiés (voir Tableau 2).
Les nucléosides modifiés résultent de l’action d’un grand nombre d’enzymes hautement spécifiques, les nucléosides subissent notamment méthylation et réarrangement de liaisons carbone-azote. Lesdits nucléosides modifiés sont tous les nucléosides modifiés connus à la date de la présente demande, ces nucléosides sont notamment cités dans la publication de Jonkhout et al (« The RNA modification landscape in human disease », RNA, Dec ;23 (12) :1754-1769, 2017), et dans le Tableau 2 de la présente demande.
Selon différents modes de réalisation d’un procédé objet de l’invention, lesdits au moins 3 nucléosides sont choisis dans les groupes constitués par : les nucléosides non modifiés : adénosine (A), cytidine (C), guanosine (G), uridine (U), 2’-O-méthyladénosine (Am), 1-méthyladénosine (m1A), N6,N6-diméthyladénosine (m66A), N6,N6,2′-O-triméthyladénosine (m66Am), N6-méthyladénosine (m6A), N6,2′-O-diméthyladénosine (m6Am), N4-acetylcytidine (ac4C), 2′-O-méthylcytidine (Cm), 5-hydroxyméthylcytidine (hm5C), 3-méthylcytidine (m3C), 5-méthylcytidine (m5C), 2′-O-méthylguanosine (Gm), 1-méthylguanosine (m1G), N2,N2,7-triméthylguanosine (m227G), N2,7-diméthylguanosine (m27G), 7-méthylguanosine (m7G), 8-hydroxyguanosine (oxo8G), inosine (I), pseudouridine (Psi), queuosine (Q), 3,2′-O-diméthyluridine (m3Um), 5-méthoxycarbonylméthyl-2-thiouridine (mcm5s2U), 5- méthoxycarbonylméthyluridine (mcm5U), 5-carbamoylméthyluridine (ncm5U), 2′-O-méthyluridine (Um), et/ou 3-(3-amino-3-carboxypropyl)uridine (acp3U), 2'-O-ribosyladénosine (phosphat) (Ar(p)), 5-carboxyméthylaminométhyl-2-thiouridine (cmnm5s2U), 5-carboxyméthylaminométhyluridine (cmnm5U), 5-carboxyméthylaminométhyl-2'-O-méthyluridine (cmnm5Um), dihydrouridine (D), 5-formylcytidin (f5C), galactosyl-queuosine (galQ), 2'-O-méthyl-5-hydroxyméthylcytidine (hm5Cm), 5-hydroxyuridine (ho5U), 5-hydroxyadénosine (ho8A), 8-hydroxyguanosine (ho8G), N6-isopentenyladénosine (i6A), N6-(cis-hydroxyisopentenyl)adénosine (io6A), 1-méthylinosine (m1I), 1-méthylpseudouridine (m1psi), N2,N2-diméthylguanosine (m22G), 2-méthyladénosine (m2A), N2-méthylguanosine (m2G), 5-méthyluridine (m5U), 5, 2'-O-diméthyluridine (m5Um), N6-méthyl-N6-threonylcarbamoyladénosine (m6t6A), mannosyl-queuosine (manQ), 5-(carboxyhydroxyméthyl)uridineméthyl ester (mchm5U), 5-méthylaminométhyl-2-thiouridine (mnm5s2U), 2-méthylthio-N6-isopentenyladénosine (ms2i6A), 2-méthylthio-N6-threonylcarbamoyladénosine (ms2t6A), peroxywybutosine (o2yW), 2'-O-méthylpseudouridine (psi m), 2-thiouridine (s2U), N6-threonylcarbamoyladénosine (t6A), wybutosine (yW).
Selon un mode de réalisation d’un procédé objet de l’invention, lesdits au moins 3 nucléosides sont choisis dans les groupes constitués par : les nucléosides non modifiés : adénosine (A), cytidine (C), guanosine (G), uridine (U), et 2’-O-méthyladénosine (Am), 1-méthyladénosine (m1A), N6,N6-diméthyladénosine (m66A), N6,N6,2′-O-triméthyladénosine (m66Am), N6-méthyladénosine (m6A), N6,2′-O-diméthyladénosine (m6Am), N4-acetylcytidine (ac4C), 2′-O-méthylcytidine (Cm), 5-hydroxyméthylcytidine (hm5C), 3-méthylcytidine (m3C), 5-méthylcytidine (m5C), 2′-O-méthylguanosine (Gm), 1-méthylguanosine (m1G), N2,N2,7-triméthylguanosine (m227G), N2,7-diméthylguanosine (m27G), 7-méthylguanosine (m7G), 8-hydroxyguanosine (oxo8G), inosine (I), pseudouridine (Psi), queuosine (Q), 3,2′-O-diméthyluridine (m3Um), 5-méthoxycarbonylméthyl-2-thiouridine (mcm5s2U), 5- méthoxycarbonylméthyluridine (mcm5U), 5-carbamoylméthyluridine (ncm5U), 2′-O-méthyluridine (Um).
Selon un mode de réalisation plus particulier, un procédé objet de l’invention comprend l’isolement et la détermination quantitative d’au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou 29 nucléosides différents issus de la fragmentation de l’ARN total dudit échantillon biologique.
Selon un autre mode de réalisation plus particulier, un procédé objet de l’invention comprend l’isolement et la détermination quantitative d’au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou 29 nucléosides différents issus de la fragmentation de l’ARN extracellulaire dudit échantillon biologique.
Le support 13 qui possède le bloqueur de corde 10 est monté à rotation autour de l’arbre de rotation du support 14. Le premier arbre de rotation 6 est relié au support 13 au moyen d’un ressort 8. Le ressort 8 est connecté d’une part au support 13 et d’autre part au premier arbre de rotation 6. Le ressort 8 est configuré pour appliquer un effort sollicitant le premier arbre de rotation 6 et donc le galet 5 vers la première position de galet 5.
Comme illustré aux figures 10 et 11, l’effort appliqué sur le galet 5 en direction de l’ouverture, comme cela peut être réalisé par une boucle de corde qui se tend, se traduit par un déplacement du galet 5 dans le boitier ainsi qu’un déplacement du galet 5 par rapport au support 13. Le galet 5 se déplace jusqu’à venir en butée contre le bloqueur de corde 10. Lorsque l’effort augmente sur le galet 5, le support 13 pivote ce qui a pour effet de rapprocher le bloqueur de corde 10 en direction du patin 3 pour bloquer la corde. De manière préférentielle, le ressort 8 a une raideur plus faible que le ressort 26 de sorte que le galet 5 se déplace plus que le support 13 lorsque le galet 5 est soumis à un effort en direction de l’ouverture. Selon les mouvements recherchés du support 13 et du galet 5, les valeurs de raideurs et les dispositions des ressorts 8 et 26 peuvent être ajustées. Il est également possible de prévoir que l’arbre de rotation du galet 5 soit différent de l’arbre de rotation du support 13.
Dans le mode de réalisation illustré à la , le support 13 possède un pion 28 monté en saillie et s’insérant dans le premier arbre de rotation 6. Le ressort 8 vient en appui contre le pion 28. Le ressort 8 applique un effort qui est destiné à plaquer le premier arbre de rotation 6 contre une butée 29 du support 13 pour définir la première position de galet. Ce mode de réalisation est simple à mettre en œuvre et efficace pour définir la tension seuil qui réalise le blocage du galet et la rotation du support 13 pour régler le frottement sur la corde au moyen du bloqueur de corde.
Dans un autre mode de réalisation, le déplacement du galet 5 entre la première position de galet et la deuxième position de galet est obtenu au moyen d’un premier arbre de rotation 6 à encombrement variable ou d’un arbre de rotation monté mobile par rapport au support 13. Un exemple de réalisation d’un arbre de rotation à encombrement variable est illustré aux figures 16 à 18. Le premier arbre de rotation 6 possède une portion principale 6a et une portion secondaire 6b. La portion secondaire 6b est montée mobile par rapport à la portion principale 6a entre une première position et une deuxième position. Dans la première position illustrée à la , la portion secondaire 6b s’étend d’une première distance en saillie de la portion principale 6a. Le premier arbre de rotation 6 possède une première valeur d’encombrement qui correspond sensiblement à un premier diamètre apparent. Dans la deuxième position illustrée à la , la portion secondaire 6b s’étend d’une deuxième distance en saillie de la portion principale 6a. La deuxième distance est inférieure à la première distance de sorte que le premier arbre de rotation 6 possède une deuxième valeur d’encombrement qui correspond sensiblement à un deuxième diamètre apparent. Le deuxième encombrement et le deuxième diamètre apparent sont inférieurs au premier encombrement et au premier diamètre apparent. La illustre une configuration où la portion secondaire 6b n’est plus en saillie de la portion principale, l’encombrement est minimal.
Le ressort 8 sollicite la portion secondaire 6b en direction de la première position de galet de sorte que l’encombrement du premier arbre de rotation 6 soit maximal. Au fur et à mesure que l’effort appliqué sur le galet 5 augmente, le ressort 8 se déforme et réduit l’encombrement du premier arbre de rotation 6. Avec la réduction de l’encombrement du premier arbre de rotation 6, le galet 5 se déplace jusqu’à atteindre la deuxième position de galet. Dans la deuxième position de galet, le galet 5 qui pouvait tourner dans les deux sens de rotation devient uniquement capable de tourner dans un seul sens de rotation.
Pour obtenir le blocage du galet 5 en fonction de sa position dans le boitier, il est possible de prévoir qu’une partie du premier arbre de rotation 6 possède au moins une dent d’arbre 24 qui coopère avec une dent de galet. Le galet 5 possède une ou plusieurs dents de galets 25. Dans la première position de galet 5, la au moins une dent d’arbre 24 n’est pas en contact des dents de galets 25 car la portion secondaire 6b appuie sur le galet 5 pour empêcher le contact entre les dents 24 et 25. Dans la deuxième position de galet 5, la portion secondaire 6b est rétractée et la au moins une dent de galet 25 vient en contact de la dent d’arbre 24. L’orientation des dents, par exemple en triangle permet de définir le sens de rotation autorisé et le sens de rotation interdit lorsque le galet est prévu pour tourner dans un seul sens dans la deuxième position de galet.
Comme indiqué plus haut, il est possible de prévoir un galet 5 monté à rotation autour du premier arbre de rotation 6 dans un seul sens de rotation. Le premier arbre de rotation 6 est monté mobile en rotation de manière à autoriser la rotation du galet 5 dans les deux sens. Lorsque le galet 5 atteint la deuxième position de galet, la portion secondaire 6b bloque la rotation autour du premier arbre de rotation 6 et le galet 5 ne peut plus tourner que dans un seul sens. Le au moins un élément élastique 8 monté dans le premier arbre de rotation définit la première valeur seuil d’effort.
Le premier arbre de rotation 6 peut être monté sur un support 13 identique ou sensiblement identique à celui de la , le support 13 est relié au premier flasque 1 par un deuxième ressort 26. Le deuxième ressort 26 est choisi avec une raideur supérieure à celle du premier ressort 8 de sorte que le galet 5 n’autorise la rotation que dans un seul sens de rotation avant de venir bloquer la corde contre la première zone de blocage 3. Le montage de la poignée 9 peut être identique à ce qui a été indiqué précédemment.
De manière préférentielle, le déplacement du galet 5 par rapport à l’arbre de rotation déformable est arrêté au moyen d’une butée de galet. Lorsque la butée de galet vient en contact du galet 5, cela génère du frottement ce qui permet de relâcher les contraintes sur la configuration des dents pour avoir la rotation dans un seul sens. Dans le mode de réalisation particulier illustré aux figures 8 à 18, le bloqueur de corde 10 forme la butée de galet. Dans le mode de réalisation illustré aux figures 8 à 18, le bloqueur de corde 10 est différent du galet 5.
Comme pour les modes de réalisation précédents, le galet 5 est monté mobile entre une première position de galet où la rotation dans les deux sens est autorisée et une deuxième position de galet où la rotation est bloquée au moins dans un sens de rotation. Dans la deuxième position de galet et dans la troisième position de galet, le galet 5 ne peut pas tourner dans le sens qui fournit de la corde au grimpeur. Le frottement avec la corde est augmenté par rapport à un galet rotatif ce qui facilite la transmission de l’effort de la corde sur le galet 5 et donc sur le bloqueur de corde 10 pour venir bloquer la corde contre le patin 3.
Le galet 5 et le bloqueur de corde 10 sont montés sur le support 13. Le support 13 est monté mobile dans le boitier, préférentiellement mobile par rapport au premier flasque 1. Préférentiellement, le bloqueur de corde 10 est monté fixement sur le support 13. De préférence, le support 13 est monté à rotation autour d’un arbre de support 14 fixé au premier flasque 1. Le galet 5 est excentré par rapport à l’arbre de support 14 de sorte que l’effort appliqué sur le galet 5 cause la rotation du support 13 et cause le déplacement du bloqueur de corde 10 vers le patin 3. Le deuxième flasque 4 peut être monté à rotation sur un arbre de rotation de flasque 27.
De manière avantageuse, un ressort de support 26 est connecté d’une part au premier flasque 1 et d’autre part au support 13. Le ressort de support 26 est agencé pour éloigner le bloqueur de corde 10 du patin 3. En d’autres termes, le ressort de support 26 s’oppose au rapprochement entre le bloqueur de corde 10 et le patin 3. La raideur du ressort de support 26 est supérieure à la raideur du premier ressort 8 de sorte que le bloqueur de corde 10 autorise un glissement de la corde entre le bloqueur de corde 10 et le patin 3 avant que le galet 5 quitte la deuxième position de galet. En d’autres termes, lorsqu’un effort suffisant est appliqué sur le galet 5, le galet 5 empêche la rotation dans un des sens de rotation avant que le bloqueur 4 ne bloque la corde contre la première zone de blocage 3.
Dans le mode de réalisation illustré aux figures 9 à 18, le premier arbre de rotation 6 du galet 5 est monté excentré par rapport à l’arbre de support 14 qui fixe le premier arbre de rotation 6 avec le support 13. Il est avantageux d’utiliser un premier arbre de rotation 6 à encombrement variable comme celui représenté aux figures 16 à 18. Comme indiqué plus haut, plus l’effort appliqué sur le galet 5 augmente et plus le galet 5 se déplace depuis la première position de galet jusqu’à la deuxième position de galet. Dans la deuxième position de galet, la rotation dans au moins l’un des sens de rotation est interdite ce qui engendre un frottement important entre la corde et le galet 5. Le galet 5 ne pouvant pas tourner, l’effort appliqué sur le galet 5 entraine le déplacement du galet 5, et donc du support 13 et du bloqueur de corde 10. Le déplacement du bloqueur de corde 10 se traduit par un rapprochement vers le patin 3 et un blocage de la corde le cas échéant.
Dans le mode de réalisation illustré à la , le support 13 est monté mobile par rapport au premier flasque 1 et le support 13 est monté sur le premier flasque 1. Le galet 5 est monté sur le support 13. Le galet 5 est fixé au premier flasque 1 par l’intermédiaire du support 13. Le bloqueur 10 est monté fixement sur le support 13. Le déplacement du bloqueur 10 suit le déplacement du support 13 et inversement.
Comme indiqué plus haut, la poignée 9 possède une liaison mécanique avec le premier flasque 1 et le galet 5, par exemple par l’intermédiaire du support 13 et/ou du premier arbre de rotation 6. L’effort appliqué sur la poignée 9 durant sa rotation applique un effort entre le galet 5 et le boitier ce qui écarte le bloqueur de corde 10 du patin 3. Dans le mode de réalisation particulier illustré, la poignée 9 est montée sur le support 13 et préférentiellement, la poignée 9 est montée à rotation autour d’un arbre de rotation de poignée 17 qui avantageusement coopère avec une vis 17a pour fixer l’arbre de rotation de poignée 17 sur le support 13. En alternative, la poignée 9 peut être montée sur le premier flasque 1 ou sur un autre élément. La poignée 9 peut être sollicitée vers la première position de poignée au moyen d’un ressort de poignée 30.
La illustre un galet 5 dans la première position de galet et un bloqueur de corde 10 dans la première position de bloqueur. La corde peut circuler dans les deux sens et le galet 5 facilite cette circulation en tournant dans les deux sens pour suivre la corde. La corde n’est pas sous tension. Lorsque la tension dans la corde augmente, l’effort sur le galet 5 augmente jusqu’à atteindre la première valeur seuil. Le galet 5 se déplace pour atteindre la deuxième position de galet ce qui bloque au moins un sens de rotation comme illustré à la . Préférentiellement, le galet 5 vient en appui sur la butée de galet. Lorsque l’effort sur le galet 5 augmente, le support 13 déplace le bloqueur de corde 10 en direction du patin 3 qui assure le blocage de la corde. L’actionnement de la poignée 9 permet de déplacer le support 13 pour l’écarter du patin 3 et obtenir un glissement de la corde.
A cet effet, l’invention concerne un distributeur pour turbomachine s’étendant autour d’un axe et comportant au moins une pale de stator qui s’étend à partir d’une plateforme, une première bride s’étendant radialement vers l’intérieur depuis la plateforme, un élément d’étanchéité étant monté sur la première bride, par l’intermédiaire de moyens de coulissement autorisant le déplacement radial dudit élément d’étanchéité par rapport à la première bride, lesdits moyens de coulissement comportant au moins un pion monté sur l’élément d’étanchéité et/ou sur la première bride, et engagé dans au moins un orifice oblong s’étendant radialement et formé dans la première bride et/ou dans l’élément d’étanchéité, caractérisé en ce que ledit pion et/ou ledit orifice sont recouverts, au moins partiellement, d’une tôle de recouvrement située axialement en regard d’au moins une partie du pion .
La tôle de recouvrement peut ainsi jouer un rôle d’étanchéité et permettre d’éviter un flux parasite de gaz au travers du ou des orifices oblongs, de l’amont vers l’aval. Une telle caractéristique permet ainsi d’améliorer les performances de la turbomachine.
La tôle de recouvrement peut s’étendre axialement en amont et/ou axialement en aval du pion.
La tôle de recouvrement peut s’étendre radialement en regard d’au moins une partie du pion. La tôle de recouvrement peut s’étendre radialement à l’intérieur et/ou radialement à l’extérieur d’au moins une partie du pion.
La tôle peut s’étendre en amont ou en aval du pion pour être axialement en regard dudit pion.
Les moyens de coulissement sont conçus pour autoriser un déplacement radial dudit élément d’étanchéité par rapport à la première bride compris entre 0,5 et 10 mm.
La tôle de recouvrement peut être fixée sur l’élément d’étanchéité ou sur la première bride.
La tôle de recouvrement peut être fixée par brasage, soudage ou rivetage par exemple sur l’élément d’étanchéité ou sur la bride.
La tôle de recouvrement peut être fixée sur l’élément d’étanchéité, en particulier sur une seconde bride radiale de l’élément d’étanchéité.
La seconde bride peut être en contact avec la première bride.
Le pion peut être formé par un boulon compotant une vis et un écrou, la vis comportant une tête de vis et une tige s’étendant dans le ou les orifices correspondants.
La tôle de recouvrement peut recouvrir l’écrou de manière à former une cage délimitant un volume interne entre la tôle de recouvrement, d’une part, et l’élément d’étanchéité ou la première bride, d’autre part, l’écrou étant logé et maintenu dans ledit volume interne.
Une telle caractéristique empêche le retrait de l’écrou.
Le volume interne de la cage peut être dimensionné de façon à permettre le déplacement axial de l’écrou et de la vis.
La tôle de recouvrement peut comporter une ouverture traversée par au moins une partie du pion.