INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Toutefois, les Schweinfurthines demeurent difficiles d’accès que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique. De plus, leur synthèse totale comprend en moyenne vingt étapes.
D’autres composés naturels complexes tels que la stelletine E, OSW1 (également nommée YOR255W), la céphalostatine et la ritterazine B présentent aussi la propriété d’inhiber l’OSBP, toutefois leur accès est difficile car ils sont obtenus par extraction avec un rendement faible voire très faible, et leur synthèse totale est complexe et souvent longue. De plus, leur haut poids moléculaire, peut être un frein à un développement thérapeutique.
Les grands types de traitements contre le cancer sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie dite conventionnelle (impliquant des agents cytotoxiques), les thérapies ciblées (visant spécifiquement certains mécanismes impliqués dans la régulation et la croissance cellulaire), l’hormonothérapie (adaptée dans le cas de cancers sensibles à l’action d’hormones naturellement produites par l’organisme), et l’immunothérapie (visant à stimuler le système immunitaire du malade contre les cellules tumorales).
Plus particulièrement, la chimiothérapie, qui reste un des traitements les plus efficaces, repose sur la base d’un effet cytotoxique : une molécule tue les cellules cancéreuses, afin de stopper la croissance tumorale.
Néanmoins, ces traitements engendrent pour les patients des effets secondaires graves à cause du manque de sélectivité qui entraine notamment des dommages sur les cellules saines. Afin de limiter ces effets, les médicaments sont souvent dosés à des niveaux minimums, au détriment de leur efficacité.
En conséquence, il reste important de trouver un moyen de cibler plus spécifiquement les cellules tumorales.
Par ailleurs, le risque d’émergence de nouvelles maladies virales telles la dengue, l’infection à virus Zika, ou l’infection à virus SARS-CoV-2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère) demeure préoccupant. En effet, de nos jours, il existe aussi bien des cas importés que des cas autochtones pour ces types de maladies, ces-derniers impliquant que le virus circule sur le territoire concerné. Bien que dans la plupart du temps, ces maladies soient asymptomatiques, une proportion non négligeable de personnes (20-30%) développe des symptômes s’apparentant à une grippe (fièvre, maux de tête, douleurs articulaires et musculaires, voire éruption cutanée) pouvant entrainer des complications parfois sévères.
Les maladies neurodégénératives telles que celles d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington ou de Niemann-Pick type C sont, quant à elles, fréquentes, et leur fréquence augmente avec l’âge. En raison du vieillissement progressif de la population et de l'absence de traitements curatifs, le nombre de personnes souffrant de maladies neurodégénératives a considérablement augmenté au cours des dernières décennies et devrait croître de manière régulière dans les années à venir.
Il demeure donc un besoin de disposer de nouveaux composés stables présentant une action inhibitrice de l’OSBP efficace et qui puissent être préparés par un procédé comprenant un nombre raisonnable d’étapes, qui emploie des réactifs de départ facilement accessibles tout en permettant d’obtenir les composés avec de bons rendements.
La présente invention concerne selon un de ses aspects, un nouveau composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, tel que défini selon la présente invention ou composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation à titre d’inhibiteur de OSBP (Oxysterol-binding protein).
Pour assurer la contention, un premier montant C3 de chaque couple de montants C3, C4 est équipé d’une barre de contention oscillante C5.
La barre de contention oscillante C5, en regard du second montant C4, est avantageusement mobile entre deux positions de fin de course :
- une position « libre », avantageusement inclinée, pour autoriser le passage de la tête de l’animal dans les deux sens, et
- une position « contention », avantageusement verticale et parallèle au second montant C4, empêchant le passage de la tête de l’animal dans les deux sens.
De manière générale, le séparateur 1 selon l’invention a l’intérêt d’être destiné à être solidarisé, d’une part, avec un montant C3, C4 de la barrière à cornadis C et, d’autre part, avec une barre longitudinale C1, C2 de ladite barrière à cornadis C.
A cet effet, le séparateur 1 comprend un organe tubulaire 2, avantageusement de forme générale cintrée.
L’organe tubulaire 2 consiste avantageusement en un tube, réalisé en métal ou en plastique, avantageusement conformé par cintrage, dont le diamètre est par exemple de 20 à 80 mm, de préférence de 42 à 62 mm.
Selon l’invention, l’organe tubulaire 2 est équipé de moyens de solidarisation 5 pour sa solidarisation à la barrière à cornadis C, à savoir :
- des premiers moyens de solidarisation 51 adaptés à être solidarisés avec un montant C3, C4 de la barrière à cornadis C, et
- des seconds moyens de solidarisation 52 adaptés à être solidarisés avec une barre longitudinale C1, C2 de ladite barrière à cornadis C.
En l’espèce, l’organe tubulaire 2, avantageusement de forme générale cintrée, comporte deux extrémités 2a, 2b.
Les extrémités 2a, 2b de l’organe tubulaire 2 définissent avantageusement un axe de fixation 2’ ( ).
L’écartement entre les deux extrémités 2a, 2b est par exemple de 500 à 1 000 mm.
Et ces deux extrémités 2a, 2b de l’organe tubulaire 2 sont munies des moyens de solidarisation 5 précités, à savoir :
- une première extrémité 2a munie des premiers moyens de solidarisation 51 adaptés à être solidarisés avec un montant C3, C4 de la barrière à cornadis C, et
- une seconde extrémité 2b munie des seconds moyens de solidarisation 52 adaptés à être solidarisés avec une barre longitudinale C1, C2 de la barrière à cornadis C.
La galerie périphérique 5 a une forme quasi annulaire (avec deux extrémités circonférentielles) : en d’autres termes, elle s’étend sur un angle strictement inférieur à 360° et de préférence supérieure à 340°, et de manière encore préférence proche de 355°.
Les deux collecteurs 7 ont chacun une forme quasi-semi-annulaire, par exemple sur un secteur angulaire supérieur à 120 et strictement inférieur à 180° de manière à éviter qu’ils ne se rencontrent et forment un unique collecteur.
Les canaux transverses 8 servent de liaison fluidique entre les collecteurs 7 et le canal de sortie 9. Ces canaux transverses 8 sont parallèles entre eux de manière à assurer un échange de chaleur efficace et homogène sur toute la surface du piston. De plus, ils sont perpendiculaires au canal de sortie 9 qui s’étend sensiblement sur une direction diamétrale (et d’une longueur inférieure au diamètre de manière à ne pas être en communication fluidique avec la galerie périphérique 5 et/ou aux collecteurs 7). La longueur du canal de sortie 9 est strictement inférieure au diamètre interne de la galerie périphérique 5.
Le canal de sortie 9 est en connexion fluidique avec l’entrée/sortie de fluide caloporteur axiale 11 qui scinde le canal de sortie 9 en deux tronçons de longueur identique de manière à favoriser un débit homogène dans les deux tronçons.
De préférence, le fluide caloporteur (de l’huile par exemple) arrive par l’entrée/sortie de fluide caloporteur périphérique 10 et pénètre dans chacun des secteurs angulaires de la galerie périphérique 5. Comme les secteurs angulaires de la galerie périphérique 5 sont symétriques, le débit en fluide caloporteur devrait être sensiblement égal des deux côtés de la galerie périphérique 5, ce qui permet une distribution homogène entre les deux côtés.
Cependant, comme le fluide arrive dans la galerie périphérique 5, il a une vitesse circonférentielle importante qu’il est nécessaire de réduire pour obtenir une distribution homogène sur toute la surface du piston. Pour ce faire, on oblige le fluide caloporteur à passer par des canaux radiaux 6 avant de rejoindre les collecteurs 7. Ainsi, les canaux radiaux 6 vont permettre de réduire la vitesse circonférentielle du fluide. Cette diminution de la vitesse circonférentielle permet une distribution homogène du fluide dans les différents canaux transverses 8. Les canaux transverses 8 répartis de manière équilibrés sur la surface (l’espace entre les canaux transverses 8 est constant) permettent d’assurer un échange de chaleur homogène sur la surface du piston. Le fluide caloporteur rejoint alors le canal de sortie 9 (par les deux tronçons de chaque côté de l’entrée/sortie de fluide caloporteur axiale 11) pour rejoindre l’entrée/sortie de fluide caloporteur axiale 11.
Bien entendu, la circulation inverse du fluide caloporteur depuis l’entrée/sortie de fluide caloporteur axiale 11 vers l’entrée/sortie de fluide caloporteur périphérique 10, en passant successivement par le canal de sortie 9, les canaux transverses 8, les collecteurs 7, les canaux radiaux 6 puis la galerie périphérique 5, reste possible.
Sur le schéma, on observe que la galerie périphérique 5, les collecteurs 7 et le canal de sortie 9 sont configurés pour qu’il existe une réserve de fluide caloporteur dans ces équipements (galerie périphérique 5, collecteurs 7 et canal de sortie 9) lorsque le piston est positionné à l’axe vertical comme sur les figures 1,2 ou 6 : les canaux radiaux 6 et transverses 8 sont positionnés au niveau de leurs connexions en parties hautes de la galerie périphérique 5 (pour les canaux radiaux 6 uniquement), des collecteurs 7 et du canal de sortie 9 (pour les canaux transverses 8 uniquement).
La illustre, de manière schématique et non limitative, une vue en perspective d’un piston selon un mode de réalisation de l’invention.
Dans cette vue, on observe le piston avec une tête de piston 1 découplée de deux patins de guidage 4 destinés à assurer le guidage du piston dans un cylindre. Cette configuration est particulièrement intéressante lorsque le piston est en acier car la configuration découplée permet de réduire la masse du piston.
Le piston comprend un alésage 18 destiné à recevoir l’axe d’une bielle par exemple. Cette configuration est avantageusement destinée à être utilisée dans un moteur à combustion interne.
La tête de piston 1 comprend une surface de piston 2 destinée à être soumise à des variations de pression et/ou de température et pour laquelle il est nécessaire de contrôler la température de la surface de piston 2. Dans le cas d’un moteur à combustion interne, la surface de piston 2 est celle délimitant la chambre de combustion : la surface de piston 2 est alors en contact avec l’air d’admission, avec le carburant et surtout avec les gaz brûlés de combustion chauds. Ainsi, comme expliqué précédemment, il est intéressant, pour augmenter le rendement du moteur de maîtriser la surface du piston 2 pour refroidir la surface du piston à forte charge et pour la réchauffer à faible charge.
La tête du piston 1 comprend sur son diamètre extérieur une segmentation 3 composée de rainures destinées à recevoir au moins un joint d’étanchéité et éventuellement un râcleur pour assurer l’étanchéité entre le piston et le cylindre.
La surface du piston 2 comprend un bol 12 et comprend quatre embrèvements 17 destinés au logement des soupapes d’admission et d’échappement : plus précisément, deux embrèvements 17 sont prévus pour deux soupapes d’admission et deux autre embrèvements 17 sont prévus pour deux soupapes d’échappement.
Bien entendu, le piston comprend un moyen de régulation de la température interne comme décrit précédemment et correspondant notamment aux figures 3 et 4.
Ce moyen de régulation de la température est interne à la tête du piston 1 et non visible depuis l’extérieur.
On notera que sur la , pour des raisons de clarté, les longueurs curvilignes ne sont pas représentées comme étant les longueurs mesurées selon la courbe passant à équidistance des bords d’attaque 85 et de fuite 87 entre les deux extrémités de la découpure transversale hybride 78 ou de chaque portion 80, 82. Néanmoins, comme cela a été décrit précédemment, leur mesure doit bien être réalisée selon la courbe passant à équidistance des bords d’attaque 85 et de fuite 87 entre les deux extrémités de la découpure transversale hybride 78 ou de chaque portion 80, 82
Comme illustré sur les figures 6 à 9, la portion axialement intérieure fine 80 présente un fond 94 de découpure transversale hybride, et en fond 94 de découpure, une largeur Lai allant de 0,2 mm à 0,6 mm, de préférence de 0,2 mm à 0,5 mm et ici Lai=0,4 mm. La portion axialement intérieure fine 80 présente une profondeur allant de 2,0 mm à 5,5 mm, de préférence allant de 3,0 mm à 5,0 mm et ici égale à 4,4 mm.
La portion axialement extérieure large présente, en fond 94 de découpure, une largeur Lae allant de 0,7 mm à 5,0 mm, de préférence de 1,0 mm à 5,0 mm et plus préférentiellement de 2,0 mm à 4,5 mm. Comme défini précédemment, la largeur Lae est la distance maximale, en fond 94 de découpure, entre les deux faces latérales principales 97, 98 de la portion axialement extérieure large 82 et donc mesurée ici à l’extrémité 90. Comme cela est visible sur la , les portions axialement extérieure larges 82 présentent des largeurs Lae différentes et réparties de façon aléatoires afin de limiter le bruit de sirènement. En l’espèce, les différentes largeurs Lae utilisées sont égales à 3,1 mm, 3,7 mm et 4,1 mm. La portion axialement extérieure large 82 présente une profondeur allant de 2,0 mm à 5,5 mm, de préférence allant de 3,0 mm à 5,0 mm et ici égale à 4,6 mm.
Comme illustré sur les figures 4, 5, 8 et 9, la portion axialement extérieure large présente deux faces principales latérales d’attaque 97 et de fuite 98 reliée au fond 94 de la découpure transversale hybride 78 par des congés 99.
Au sein de la portion axialement terminale 83, la distance dr entre le bord d’attaque 85 et le bord de fuite 87 mesurée le long de la ligne de raccordement 92 est supérieure ou égale à 0,7 mm, de préférence va de 0,7 mm à 6,0 mm et plus préférentiellement va de 3,0 mm à 5,0 mm. Ici, les différentes valeur de dr sont égales à 3,4 mm, 3,6 mm et 4,7 mm.
En revenant aux figures 4 et 5, chaque découpure transversale hybride 78 comprend une portion axialement intérieure dite inclinée 100 ménagée dans la deuxième portion axialement latérale P2 et une portion axialement extérieure dite droite 102 agencée axialement à l’extérieur de la portion axialement intérieure inclinée 100 également ménagée dans la deuxième portion axialement latérale P2. Les portions 100 et 102 sont adjacentes.
La portion axialement intérieure inclinée 100 présente un angle moyen A avec la direction axiale Y supérieur ou égal à 15°, de préférence à 20° et ici A=23°. La portion axialement intérieure inclinée 100 est la portion axialement la plus intérieure de la découpure transversale hybride 78 dans la deuxième portion axialement latérale P2.
La portion axialement extérieure droite 102 présente un angle moyen B avec la direction axiale Y strictement inférieur à l’angle moyen de la portion axialement intérieure inclinée 100. L’angle moyen de la portion axialement extérieure droite 102 est strictement inférieur à 25°, de préférence inférieur ou égal à 20° et plus préférentiellement inférieur ou égal à 15° et ici égal à 8°. La portion axialement extérieure droite 102 est la portion axialement la plus extérieure de la découpure transversale hybride 78 dans la deuxième portion axialement latérale P2.
En l’espèce, la portion axialement intérieure fine 80 comprend au moins une partie de la portion axialement intérieure inclinée 100 et ici comprend la totalité de la portion axialement intérieure inclinée 100 ainsi qu’une première partie de la portion axialement extérieure droite 102 allant jusqu’à l’extrémité 86, 88 commune aux portions 80, 82. La portion axialement extérieure large 82 comprend une deuxième partie de la portion axialement extérieure droite allant depuis l’extrémité 86, 88 jusqu’au deuxième bord axial 42 de la surface de roulement 38.
On a représenté sur la une des découpures transversales hybrides 77. A des fins de concisions, la reprend les références identiques pour des éléments analogue à ceux représentés sur la illustrant une découpure transversale hybride 78.
A la différence des découpures transversales hybrides 78, chaque découpure transversale hybride 77 est telle que Lot=38 mm, Loi=14 mm et Loe=24 mm. En outre, les angles A et B sont tels que A=25° et B=8°.
En revenant à la , le pneumatique 10 comprend une couche de roulement 110 et une couche de support 112 de la couche de roulement 110. La couche de support 112 est agencée radialement à l’intérieur de la couche de roulement 110. La couche de roulement 110 et la couche de support 112 sont jointives par l’intermédiaire d’une interface 114. La couche de support 112 présente une résistance au roulement très faible caractérisée par une perte dynamique tanDMAX23 mesurée selon la norme ASTM D-5992-96, à une température de 23°C et à une fréquence de 10Hz égale à 0,095.
Toujours dans le plan de coupe méridienne de la , on définit, une trajectoire d’usure réglementaire 116 parallèle à la surface de roulement 38 du pneumatique 10 et passant par la surface radialement externe 118 du témoin d’usure réglementaire 120. Dans le mode de réalisation illustré, au moins une partie 122 de la portion de l’interface 114 agencée radialement au droit de la portion axialement intérieure fine 80 est agencée radialement à l’extérieur d’au moins une partie 124 de la portion de l’interface 114 agencée radialement au droit de la portion axialement intérieure large 82.
On a également représenté le fond 94 d’une découpure transversale hybride 77. L’intégralité du fond 94 de chaque découpure transversale hybride 77, 78 est agencée radialement à l’extérieur de l’interface 114 entre la couche de roulement 110 et la couche de support 112. En outre, au moins une partie 126 du fond 94 de la portion axialement intérieure fine 80 est agencée à une distance radiale di de l’interface 114 strictement supérieure à la distance radiale de à laquelle est agencée au moins une partie 128 du fond 94 de la portion axialement extérieure large 82.
Dans le mode de réalisation illustré, au moins 60%, de préférence au moins 75% et ici 100% de la longueur curviligne Loi de la portion axialement intérieure fine 80 est agencée à une distance radiale di de l’interface 114 strictement supérieure à une distance radiale moyenne dem à laquelle est agencée le fond 94 de la portion axialement extérieure large 82.
Plus précisément, le fond 94 de la portion axialement intérieure fine 80 est agencé à une distance radiale moyenne dim de l’interface 114 strictement supérieure à la distance radiale moyenne dem à laquelle est agencée le fond 94 de la portion axialement large 82. La distance radiale moyenne dim entre le fond de la portion axialement intérieure fine 80 et l’interface 114 va de 0,3 mm à 1,0 mm, de préférence de 0,4 mm à 0,9 mm. La distance radiale moyenne dem entre le fond 94 de la portion axialement extérieure large 82 et l’interface 114 va de 0,5 mm à 1,5 mm, de préférence de 0,6 mm à 1,2 mm. Ici, dim=0,5 mm et dem=1,0 mm.
Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M (0,68 mmol, 8,0 éq) est ajoutée à une solution du composé (±)-1 (38 mg, 0,08 mmol, 1,0 éq) dans 0,6 ml d’acétonitrile . Le milieu réactionnel est agité pendant 17 h à température ambiante puis filtré. Le solide jaune obtenu est lavé avec de l’acétonitrile froid et de l’eau pour conduire au composé (±)-3 pur (15 mg, 0,04 mmol, 44 %).
Exemple 2 : préparation des composés de formule (I) nommés 10, 11 et 15 selon l’invention
Protection du kaempférol II-3 (étape (B))
Un mélange de kaempférol II-3 (1,80 g, 6,29 mmol, 1,0 eq) et de carbonate de potassium (K 2 CO 3 : 6,08 g, 44,02 mmol, 7,0 eq) en solution dans 39 ml d’un mélange 10 :1 acétonitrile/DMSO est placé sous atmosphère d’argon et chauffé à 40 °C pendant 1 heure. Du méthyle chlorométhyle éther (MOMCl : 2,11 ml, 31,44 mmol, 5,0 eq) est ajouté très progressivement sur une période de 1 heure, puis 23 ml d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 2M sont ajoutés. Après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange ternaire heptane/AcOEt/ 1% AcOH pour donner le composé III-3 pur sous la forme d’un solide jaune pâle (1,16 g, 2,77 mmol, 44 %).
Iodation (étape (C)) et géranylation de III-3 (étape (D))
Un mélange du composé III-3 (314 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq), d’hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO 3 : 315 mg, 3,75 mmol, 5,0 eq) et de dichloroiodate de benzyltriméthylammonium (BTMA·ICl2 : 256 mg, 0,74 mmol, 0,98 eq) dans 6 ml d’un mélange 2 :1 dichlorométhane/méthanol sous atmosphère d’argon est agité à température ambiante dans l'obscurité pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est traité par une addition lente, à 0 °C, d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M puis son pH est ajusté à pH 5 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec un mélange 2:1 dichlorométhane/méthanol (3 fois). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite pour donner le composé IV-1 (400 mg, 98 % de rendement rapporté à 0,75 mmol de départ) qui est directement engagé dans l'étape suivante (étape (D)).
De l’hydroxyde de sodium (NaOH : 59 mg, 1,47 mmol, 2,0 eq) et du tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) (Pd(PPh 3 ) 4 : 23 mg, 0,01 mmol, 0,02 eq) sont ajoutés à une solution de composé IV-1 (0,74 mmol, 1,0 eq) et d'ester géranylboronique (291 mg, 1,10 mmol, 1,5 eq) dans 9 ml d’un mélange 1:1 de THF/eau dégazés. Le milieu réactionnel est ensuite agité à 100 °C pendant 4 heures dans un four micro-ondes puis filtré sur Célite®. Après décantation, la phase aqueuse est extraite trois fois par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange ternaire heptane/AcOEt/ 1% AcOH pour donner les composés V-5 et V-6 en mélange inséparable 2:1 sous forme d'huile jaune pâle (240 mg, 0,43 mmol, 59 % sur 2 étapes à partir du composé III-3 ).
Époxydation (étape (F)) du mélange de composés V-5 et V-6 via une dihydroxylation (étape (E))