INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Comme présenté dans le document « Etat de l’art sur les études probabilistes de sûreté » des auteurs Devictor, Bassi, Saignes et Bertrand, publié en 2008, il existe trois niveaux d’étude d’une EPS : - EPS de niveau 1 : l’objectif est l’identification et l’analyse des scénarii accidentels, en vue de la quantification de la fréquence de fusion du cœur du réacteur. Contrairement aux EPS de niveau 2 et 3, les études physiques support ne sont pas explicitement intégrées dans le modèle d’une EPS de niveau 1, qui se base sur une représentation fonctionnelle ; - EPS de niveau 2 : l’objectif est l’analyse des processus physiques liés à la progression de l’accident suivant la dégradation du cœur et des modes de ruine de l’enceinte de confinement, en vue de la quantification de la fréquence de relâchement de produits radioactifs hors de l’enceinte de confinement ; - EPS de niveau 3 ou Etude Probabiliste de Risque : l’objectif est l’analyse du transport des produits radioactifs dans l’environnement et des conséquences socio-économiques, en vue de la quantification du risque sanitaire.
Ainsi, les EPS permettent d’identifier les points faibles de l’installation pour lesquels des modifications de conception et/ou d’exploitation peuvent être utiles voire s’avérer nécessaires (importance des différents évènements initiateurs potentiels et du matériel permettant de prévenir et de limiter les conséquences des accidents). L’intérêt des EPS concerne aussi bien l’exploitation, dans le cadre par exemple de l’optimisation des coûts de modifications en regard du gain attendu vis-à-vis du niveau global de sûreté, la conception pour apporter un éclairage complémentaire pour les choix de sûreté et vérifier la cohérence d’ensemble que la gestion et la mitigation des incidents et accidents.
L’objet de la présente invention concerne les EPS de niveau 1 basées sur la modélisation d’arbres de défaillance et d’arbres d’évènements et ont pour objectif d’estimer la probabilité d’indisponibilité/défaillance d’un ou plusieurs systèmes de sûreté et d’identifier les évènements de base qui y contribuent le plus. Les modélisations actuelles dites statistiques sont habituellement utilisées pour étudier un système de sûreté ou un ensemble de systèmes de sûreté sur des périodes courtes (24 heures dans le cas d’une EPS pour un Réacteur à Eau Pressurisée (REP)) appelé temps de scrutation. Elles présentent par contre une limitation importante car elles ne permettent pas de modéliser certaines dépendances ou redondances passives entre les systèmes de sauvegarde et de prendre en compte les réparations du matériel lorsque les durées d’analyse considérées dépassent les 24 heures. La prise en compte de ces éléments est impossible dans une modélisation de type EPS statique de nécessite de développer une nouvelle approche de type EPS dynamique. Ainsi sur des temps de scrutation de plusieurs semaines cette approche permet d’obtenir des scénarios plus réalistes et moins pénalisants. C’est le cas par exemple des études de sûreté concernant les réacteurs à neutrons rapides refroidis au sodium (RNR-Na) qui considèrent des délais d’évacuation de la puissance résiduelle de plusieurs semaines, et il en est de même des études sur les piscines de refroidissement des combustibles usés. Pour répondre à ces besoins, de nouvelles méthodes basées sur une modélisation dynamique ont été développées en France et à l’étranger pour un traitement dynamique des EPS.
C’est ainsi que la société EDF ® a développé une approche BDMP (pour Boolean Logic Driven Markov Processes) et une méthode basée sur une modélisation par processus de Markov (voir la publication « Boolean approximation for calculating the reliability of a very large ESREL », Glasgow, Scotland, 2016 par Bouissou et Hernu) pour une simulation de modèles stochastiques hybrides appelé PyCATSHOO (voir la publication « PyCATSHOO:Toward a new platform dedicated to dynamic reliability assess-ments of hybrid systems », PSAM 13, Seoul, 2016, par Chraibi et Houdebine). La méthode BDMP permet avec un formalisme proche des arbres de défaillances statiques de traiter certains problèmes de reconfiguration et de redondances passives et de calculer par approximation les coupes minimales correspondantes (conjonction minimale de défaillances de base provoquant la défaillance du système de sûreté). La modélisation nécessite une bonne expertise en sûreté de fonctionnement mais permet d’obtenir des résultats qualitatifs comparables à ceux obtenus dans les EPS statiques. Une seconde approche basée sur des simulations de Monte-Carlo nécessite une modélisation spécifique de l’EPS mais permet d’estimer des probabilités d’indisponibilité ou de défaillance du système de sauvegarde avec des temps de calcul raisonnables. Enfin, les sociétés Framatome et Technicatome ont développé une troisième famille d’approche fondée sur les réseaux de Petri, avec là aussi la nécessité de modéliser le système étudié dans un formalisme adapté. Toutes ces approches et les méthodes associées présentent cependant des difficultés importantes dans leur application opérationnelle. Le premier a trait à la nécessité de fournir un effort de modélisation important pour développer le modèle EPS dynamique dans le formalisme propre à chaque méthode. Il n’y a pas de traduction automatique et la validation de ces nouveaux modèles dynamiques est faite seulement par « peer review », c’est-à-dire par une validation humaine. Ainsi le coût de la transposition du modèle statique en modèle dynamique peut être très proche du coût de développement du modèle statique et les risques d’erreurs lors de cette phase de transcription sont importants. La deuxième a trait au couplage de ces modèles à un code physique de type thermo-hydraulique ou thermomécanique pour évaluer de manière dynamique dans le temps le respect de critères physiques, à savoir, que la température du modérateur ne dépasse par une température limite, ou que la quantification des dommages aux structures soit acceptable.
Il y a donc un réel besoin de disposer d’un moyen rapide et fiable de développer une EPS dynamique à partir d’une EPS statique qui permette une utilisation en conception comme en exploitation pour l’analyse de scénarii critiques afin d’améliorer la fiabilité des systèmes de sûreté nucléaire et d’optimiser les coûts lors des différentes phases du cycle de vie d’un réacteur nucléaire.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objectif de proposer une méthode automatique rapide et fiable permettant de développer une EPS dynamique à partir d’une EPS statique.
Le stator peut comporter au moins un cordon de soudure des tôles d’un même paquet. Le cordon de soudure peut faire saillie sur la surface extérieure de la masse statorique, ou non.
Le cordon de soudure peut notamment être visible sur la surface extérieure de la masse statorique. Le cordon de soudure peut notamment avoir une inclinaison par rapport à l’axe longitudinal X du stator, du fait du décalage angulaire entre les tôles. Pour un paquet donné, le stator peut comporter un ou plusieurs cordons de soudure répartis angulairement autour de l’axe longitudinal X du stator, par exemple deux, trois ou quatre. Ils peuvent notamment être répartis angulairement régulièrement, notamment à 180°, ou à 120°, ou encore à 90°.
Les cordons de soudure peuvent être continus sur la longueur d’un paquet, voire de tous les paquets, ou en variante interrompus au niveau de l’entretoise.
Les cordons de soudure peuvent avantageusement être continus sur la longueur de tous les paquets en particulier lorsque l’entretoise comporte des éléments métalliques. En effet, ces éléments métalliques permettent aux cordons de soudure de se prolonger du premier paquet de tôles aux éléments métalliques de l’entretoise puis au second paquet de tôles. Cette solution améliore considérablement l’intégrité mécanique du stator avant insertion dans un carter ou une frette.
En variante, la masse statorique peut être dépourvue de cordon de soudure, étant par exemple dépourvue de protubérance sur sa surface extérieure. Elle peut être dépourvue de moyen de saisie. Cela peut faciliter son insertion dans un carter. En effet, le stator est alors avantageusement dépourvu d’excroissance extérieure qui serait contraignante pour un frettage dans un carter ou dépourvu de rainures dans la culasse qui dégraderaient la surface d’échange entre les paquets et le carter, ce qui est notamment avantageux lorsque le carter est refroidi à eau.
Les tôles d’un même paquet peuvent être décalées les unes par rapport aux autres d’un angle élémentaire constant. Dans un mode de réalisation, toutes les tôles de chaque paquet du stator peuvent être décalées les unes par rapport aux autres d’un angle élémentaire constant.
Endométriose A l’échelle cellulaire
Les conséquences à l’échelle cellulaire sont semblables à l’IOP : troubles de la méthylation de l’ADN et élévation du stress oxydant. A l’échelle tissulaire Tissu ovarien
Le stress oxydatif associé à l’endométriose induit des lésions ovariennes.
Les cellules de la granulosa des patientes atteintes d'endométriose montrent plus de signes de dommages oxydatifs à l'ADN que les témoins, ainsi qu’une incidence plus élevée de corps apoptotiques que les témoins, reflet d’une altération du développement des follicules.
Le liquide folliculaire forme un microenvironnement distinct dans les ovaires et contient des cytokines produites par la granulosa et les cellules immunitaires locales. La plupart des patientes atteintes d'endométriose présentent un environnement intrafolliculaire pro-inflammatoire et pro(oxydant, qui est délétère au fonctionnement folliculaire et donc à la fonction reproductive.
Les cytokines inflammatoires peuvent affecter la folliculogenèse chez les patientes atteintes d'endométriose en diminuant l'expression des récepteurs aux œstrogènes.
La réserve ovarienne et la réponse à une stimulation ovarienne contrôlée sont compromises chez les patientes atteintes d'endométriose. L'endométriose à infiltration profonde s’avère détériorer davantage la réserve ovarienne et la récupération des ovocytes par rapport à l'endométriome seul.
Le cortex ovarien des femmes atteintes d'endométriose exprime des niveaux plus élevés de marqueurs de stress oxydatif que chez les femmes atteintes de kystes bénins sans endométriose. Tissu endométrial et utérus
Les biopsies de l'endomètre eutopique et des lésions ectopiques présentent une concentration de ROS différentes dans les deux échantillons : les deux présentent une élévation de l’anion superoxyde, tandis que le peroxyde d'hydrogène est plus élevé dans les cellules endométriosiques ectopique que dans les cellules endométriales eutopiques (avec endométriose) et témoins (sans endométriose).
La détoxification du peroxyde d'hydrogène est obtenue grâce à deux systèmes enzymatiques : la catalase et la glutathion peroxydase (GPx), nécessitant du glutathion pour agir. Le niveau de glutathion est plus élevé dans les cellules endométriosiques ectopique que chez les témoins, tandis que l’activité de la catalase est plus faible. L'activité SOD semble également augmentée dans les lésions endométriosiques par rapport aux témoins sains.
Parmi les marqueurs de stress oxydatif, la 8-hydroxy-2-désoxyguanosine et le MDA sont plus élevés dans les lésions endométriosiques que les témoins sains. Les taux de MDA sont par ailleurs en corrélation positive avec les concentrations plasmatiques de 17β-estradiol (E2) dans l'endométriome ectopique, et l’effet combiné du peroxyde d’hydrogène et de l’E2 favorisent la résistance à l’apoptose des cellules des lésions endométriosiques, aggravant la progression de la maladie.
La formation d'adhérences pelviennes dans l'endométriose est largement attribuée aux réactions inflammatoires locales et à un système fibrinolytique altéré. Les niveaux de cytokines pro-inflammatoires sont corrélés avec la présence d'adhérences et avec la gravité de l'endométriose.
La plus grande conséquence de l’endométriose, en plus des vives douleurs pelviennes, est l’infertilité.
Celle-ci résulte entre autres d'un état inflammatoire chronique. De nombreux aspects du système immunitaire sont altérés dans l'endométriose.
Bien que l'endomètre d'une femme atteinte d'endométriose soit morphologiquement identique à celui d'une femme sans cette maladie, il présente des réponses biochimiques modifiées lors de l'implantation.
La résistance à la progestérone est généralement observée dans l'endométriose, avec une composition modifiée des récepteurs de la progestérone (PR).
Le taux d’implantation et de grossesse chez les patientes atteintes d’endométriose est diminuée par rapport aux femmes saines, et cette diminution est proportionnelle avec la sévérité de l’endométriose.
Cependant, cette observation ne fait pas l’objet d’un consensus, parfois aucune différence significative entre les groupes n'a été trouvée pour les naissances vivantes, les grossesses cliniques et les taux de fausses couches.
Plusieurs études ont montré que le microenvironnement inflammatoire entretenu par l'endométriose compromet la capacité d'implantation dans des modèles animaux. Le taux d’implantation dans un modèle de rongeur est diminué lors de l’injection de liquide péritonéal prélevé sur des femmes infertiles avec endométriose.
Parce que la fécondation se produit dans l'ampoule de la trompe de Fallope avec une exposition au liquide péritonéal, les changements dans la composition du liquide péritonéal influencent directement le processus de fécondation.
Par exemple, l’inflammation de l'endométriose peut altérer la mobilisation des spermatozoïdes, réduire leur motilité, induire leur apoptose et perturber la fusion avec l’ovocyte.
Syndrome des ovaires micropolykystiques (SOPK) Infertilité
L’infertilité dans le SOPK résulte des mécanismes de stress oxydant, troubles de méthylation de l’ADN, dérèglements hormonaux et troubles de l’ovulation précédemment décrits. Risque métabolique
Le syndrome métabolique est une association de symptômes évoquant un désordre endocrino-métabolique : obésité androïde, dyslipidémie athérogène, hypertension artérielle, insulinorésistance, dans un contexte pro-inflammatoire chronique de bas grade. Ces conditions sont retrouvées en proportion largement plus élevé chez des populations de femmes atteintes d’un SOPK, comparé à des femmes sans pathologie. Le SOPK est même parfois considéré comme une forme de syndrome métabolique qui serait spécifique aux femmes.
De plus, outre la difficulté à concevoir, les femmes atteintes d’un SOPK présentent un risque augmenté de complications durant la grossesse au même titre que les femmes souffrant du syndrome métabolique ‘classique’.
Les femmes présentant un SOPK ont des risques cardiovasculaires et de complications liées au diabète à long terme beaucoup plus élevé que des témoins de même poids. Le risque augmenté d’évènement cardiaque résulte des dyslipidémies athérogènes et du diabète associé à l’insulinorésistance (augmentation de la viscosité du sang).
Cependant, l’origine ethnique des femmes est à prendre en compte dans l’interprétation de l’élévation des lipides sanguins : les femmes Caucasiennes présentent un risque cardiovasculaire inférieur pour une diminution similaire du taux de HDL sanguins.
De plus, un risque augmenté de cancers de l’endomètre (x3) et de l’ovaire (x2,5) est observé.
Insuffisance spermatique L’insuffisance spermatique ne provoque aucun symptôme, si ce n’est l’infertilité, et est systématiquement diagnostiquée lors d’un bilan d’infertilité. Sa seule conséquence concerne la difficulté à concevoir, et les paramètres qui sont associés (par les mêmes mécanismes que chez la femme).
DESCRIPTION DE L’INVENTION L’objet de la présente invention est de concevoir un complément alimentaire par voie orale permettant de protéger contre l’infertilité due à l’insuffisance ovarienne précoce, ou à l’endométriose, ou au syndrome des ovaires micropolykystiques (SOPK) chez la femme ou à l’insuffisance spermatique chez l’homme et ce d’une part chez l’homme et la femme en réduisant le stress oxydatif, en soutenant la maturation des cellules reproductrices et la production d’énergie cellulaire, et d’autre part en diminuant l’inflammation, la production d’androgènes et la résistance à l’insuline chez la femme.
Le complément alimentaire suivant la présente invention présente une formulation générale permettant de protéger contre l’infertilité due à l’insuffisance ovarienne précoce, ou à l’endométriose, ou au syndrome des ovaires micropolykystiques (SOPK) chez les femmes ou à l’insuffisance spermatique chez l’homme.
A cette formulation générale vient s’ajouter des substances complémentaires améliorant la protection contre l’infertilité en fonction de chaque cas pathologique.
Ainsi le complément alimentaire selon la formulation générale suivant la présente invention comprend principalement en combinaison : Des précurseurs de polyamides, Des composés donneurs de méthyl impliqués dans le cycle de la méthionine, Des composés cofacteurs des réactions de transferts de groupement méthyl, Des composés permettant le recyclage de l’homocystéine impliqués dans le cycle des folates, Des composés précurseurs de cofacteurs énergétiques, Et des composés antioxydants.
Le complément alimentaire suivant la présente invention comprend en combinaison : les précurseurs de polyamides, sont de la L-arginine et/ou de la L-ornithine, dans une quantité comprise entre 40 et 400mg chacun, les composés donneurs de méthyl impliqués dans le cycle de la méthionine, sont constitués de bétaïne, dans une quantité comprise entre 30 et 300mg, les composés cofacteurs des réactions de transferts de groupement méthyl, sont constitués de zinc, dans une quantité comprise entre 15% et 500% des valeurs nutritionnelles de référence, les composés permettant le recyclage de l’homocystéine impliqués dans le cycle des folates, sont issus de la vitamine B9, la vitamine B12, la vitamine B2, et la vitamine B6, dans une quantité comprise entre 15 et 500% des valeurs nutritionnelles de référence chacun, les composés précurseurs de cofacteurs énergétiques, sont issus de la vitamine B3 sous forme nicotinamide, dans une quantité comprise entre 15 et 500% des valeurs nutritionnelles de référence, Et les composés antioxydants, appartiennent à la famille des coenzymes Q10 (ubiquinol) dans une quantité comprise entre 20 et 500mg ; ou appartiennent à la famille de la L-ergothionéine en une quantité comprise entre 1 et 20mg.
Avantageusement le complément alimentaire suivant la présente invention comprend en combinaison : De la 5-méthyltétrahydrofolate ou d’équivalent vitamine B9 ; Du nicotinamide ou d’équivalent vitamine B3 ; De la riboflavine ou d’équivalent vitamine B2 ; De la méthylcobalamine ou d'équivalents vitamine B12 ; De la pyridoxine ou chlorhydrate de pyridoxine ou d’équivalent vitamine B6 ; De la triméthylglycine ou chlorhydrate de triméthylglycine ou bétaïne chlorohydrate ; De la bisglycinate de zinc ou d'équivalents zinc ; De la L-cystine ; De la N-acétyl-cystéine ; De la L-arginine ; De la L-ornithine ou L-ornithine chlorohydrate ; De la SAMe ou S-adénosyl-L-méthionine ; Un succinate de vitamine E ou d'équivalents vitamine E ; De l’extrait de melon ou un équivalent enzymatique en SOD ; De la catalase ; Du citrate de choline ; De la L-ergothionéine ; Du glutathion réduit ; Et de la pyrroloquinoléine quinone (PQQ).
Le complément alimentaire suivant la présente invention comprend en combinaison un composé de zinc chélaté est choisi dans le groupe comprenant le chélate d'acide aminé de zinc, l'arginate de zinc, l'ascorbate de zinc, l'aspartate de zinc, le bisglycinate de zinc, le caprylate de zinc, le cystéinate de zinc, le phosphate d'éthanolamine de zinc, le fumarate de zinc, le glutamate de zinc, le zinc glycinate, histidinate de zinc, cétoglutarate de zinc, lysinate de zinc, malate de zinc, méthionate de zinc, orotate de zinc, picolinate de zinc, pidolate de zinc, protéinate de zinc, succinate de zinc, tartrate de zinc, taurate de zinc et undecyclinate de zinc.
Le complément alimentaire suivant la présente invention comprend de la choline qui est sous forme choisie dans le groupe comprenant citrate de choline, bitartrate de choline, glycérophosphate de choline, phosphatidylcholine, chlorure de choline, alpha-glycérophosphorylcholine.
Insuffisance ovarienne précoce La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques, diététiques et en particulier des compléments alimentaires dont le but est d’aboutir à une homéostasie redox.
Son activité antioxydante s’exercera indirectement via le cycle monocarboné et directement via l’apport exogène d’antioxydants enzymatiques et non enzymatiques, système particulièrement affaibli dans les troubles de la fertilité.
Le résultat final sera le soutien de la différenciation cellulaire, la méthylation de l'ADN et la préservation génomique.
Il a été a observé qu’au final la genèse, le développement et l’aggravation de l’insuffisance ovarienne précoce est en partie liée à un stress oxydant majeur. Il est donc préconisé l’administration orale d’une combinaison d’antioxydants en association avec des molécules fonctionnelles pertinentes : Les antioxydants préconisés associent d’une part l’ensemble des éléments intervenant dans la stabilisation de la méthylation de l’ADN dans le cycle monocarboné : il s’agit de la 5-MTHF au lieu de l’acide folique synthétique (vitamine B9), la vitamine B6 (pyridoxine), la forme méthylée de la vitamine B12 (cobalamine), le zinc, la vitamine B2 (riboflavine) mais aussi la choline, la bétaïne, et la SAMe (S-adénosyl-méthionine), permettant la génération de CH3 (méthyl), en plus des acides aminés précurseurs du glutathion : la N-acétyl-cystéine et la L-cystine. A ces antioxydants qualifiés de faiblement réducteurs, il est prévu d’associer des antioxydants fortement réducteurs portant sur la vitamine E et le glutathion réduit, en plus des enzymes antioxydantes superoxyde dismutase (SOD), et catalase. Cette synergie d’antioxydant est complétée par la vitamine B3 (nicotinamide) qui participe à la synthèse énergétique au niveau cellulaire et la pyrroloquinoléine quinone (PQQ) qui stimule le fonctionnement des mitochondries et la genèse mitochondriale. D’autre part, on peut également associer des molécules fonctionnelles, la L-arginine et L-ornithine précurseurs de la putrescine, qui augmente le nombre de blastocystes et diminue leur régression, améliorant ainsi la fonction ovarienne ; ainsi que la L-ergothionéine, puissant antioxydant.
Dans des conditions physiologiques, tout excès d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS) active leur élimination, au moyen d'une variété de réactions biochimiques faisant intervenir des antioxydants.
Ceux-ci comprennent les antioxydants enzymatiques (superoxyde dismutase-SOD, catalase-CAT) et non enzymatiques (tocophérol-vitamine E, curcumine, ubiquinol, PQQ, glutathion et autres).
Notamment, le glutathion réduit (GSH) peut agir comme cofacteur pour l’enzyme glutathion peroxydase (GPx), il peut aussi directement piéger les radicaux hydroxyles et l'oxygène singulet. Par ailleurs, le GSH est capable de régénérer les antioxydants cellulaires les plus importants, y compris la vitamine E (tocophérol) et les co-enzymes redox NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et NADP (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate).
La synthèse de GSH intracellulaire dépend du recyclage de l’homocystéine, aboutissant à la formation de la cystéine, laquelle subit l’action de l’acide glutamique et de la glycine pour aboutir au glutathion : c’est la voie de trans-sulfuration.
L’homocystéine, en plus d’être un précurseur du GSH, est re-méthylée en méthionine par un groupe méthyle (CH3) fourni par la bétaïne (triméthylglycine).
Il existe une autre voie fournissant le groupe méthyl en provenance du 5-méthyl-tétrahydrofolate (5-MTHF) à la cobalamine pour former la méthyl-cobalamine et enfin l'homocystéine – d’où l’importance de la détection de la mutation de la MTHFR, qui ne permet pas à l’acide folique d’aboutir à sa forme active, la 5-MTHF.
La voie est régulée à sa première étape par l'enzyme CBS (cystathionine bêta-synthase) avec pour cofacteur la vitamine B6 (pyridoxine) et la S-adénosyl-méthionine (SAMe).