Le processus inflammatoire. Le processus inflammatoire débute le plus souvent par une phase vasculaire presque immédiatement après contact avec l'agent phlogistique et, caractérisé par l'augmentation de la perméabilité vasculaire entraînant une vasodilatation prolongée (rougeur et gonflement). Cette vasodilatation est à la fois initiée et entretenue par des médiateurs chimiques comme l'histamine ou la sérotonine, libérés par des mastocytes et des polynucléaires. Cette vasodilatation est maintenue par des substances à action plus lente ou plus prolongée comme les kinines, et certaines fractions du complément. Le complément, et plus particulièrement le facteur C3, va interagir dans 15 l'enchaînement des processus inflammatoires. L'activation du complément libère des anaphylatoxines, qui provoquent à leur tour la libération de l'histamine. Ces médiateurs chimiques ont pour rôle d'attirer différentes cellules par chimiotactisme (polynucléaires, macrophages, phagocytes), sur les lieux de 20 l'inflammation où elles libèrent elles aussi des médiateurs chimiques (histamine, leucotriènes, PAF acéther). La production de radicaux libres intervient également lors de la synthèse des prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, par l'intervention d'enzymes comme la peroxydase. Or les membranes cellulaires, riches en lipides 25 insaturés, vont être une cible de choix pour les radicaux libres oxygénés. Une cascade de réactions oxydatives conduira à la désorganisation de la membrane avec libération d'hydroperoxydes lipidiques ROOH* et de radicaux alcoperoxy R02. - 5 - L'enzyme cyclooxygénase (COX) catalyse la biotransformation de l'acide arachidonique en prostaglandine G2. L'acide arachidonique sert de précurseur pour la synthèse des prostaglandines, prostacyclines et thromboxanes qui sont collectivement appelés prostanoïdes. L'activité de l'enzyme cyclooxygénase est le site d'action des AINS. Cependant, l'inhibition de biosynthèse des prostanoïdes est associée à des effets secondaires tels que l'ulcération et l'altération des fonctions rénales. Les dégâts gastro-intestinaux des AINS sont généralement attribués à deux acteurs, à savoir une irritation locale par le groupement acide carboxylique commun à la plupart des AINS (effet topique), et diminution de la protection des tissus par les prostaglandines. Il a été bien établi que les cellules expriment deux isoformes de la cyclooxygénases, à savoir cyclooxygénase-1 (COX-1) et de la cyclooxygénase-2 (COX-2). La COX1 est exprimée dans de nombreux tissus normaux et est la forme majeure présente dans les plaquettes, les reins, les voies gastrique interne et jouent un rôle clé dans les processus physiologiques, tandis que la COX-2 est une forme inductible par de nombreux cytokines pro-inflammatoires et les mitogènes. La COX-2 n'est généralement pas détectable dans les tissus normaux, mais il est élevé dans un état inflammatoire et est également impliqués dans les cancers du côlon, et la maladie d'Alzheimer. La COX-2 est également constitutivement exprimé dans les reins, cerveau, de la moelle épinière et dans la muqueuse de I' l'estomac. Comme la plupart des AINS inhibent à la fois les deux isoformes de l'enzyme COX. Actuellement le principal objet de la recherche est de découvrir des agents, qui inhibent collectivement la COX-2 inductible avec peu ou pas d'effet sur la COX-1.