De nombreux facteurs de croissance interviennent au niveau cutané et en particulier le FGF-2, qui possède un large spectre d'activité : notamment la prolifération des fibroblastes permettant ainsi la synthèse 15 des macromolécules de la matrice, essentielles à l'intégrité de la peau. Le FGF-2 est protégé dans la peau par les protéoglycanes à héparane sulfate. Dans les années 90, Feige & Baird (Médecine/Sciences, 1992;8:805-10) ont décrit la relation étroite entre les facteurs de croissance et les protéoglycanes de la matrice extracellulaire, expliquant qu'outre un 20 phénomène de réservoir, cette interaction protégeait les facteurs de croissances contre la protéolyse. Il en résulte une plus grande stabilité des facteurs de croissance (une demi-vie in vivo allongée), leur permettant ainsi de remplir au mieux leurs fonctions. 25 FGF-2 et protéoglycanes Le FGF-2 fait partie d'une famille composée de 23 FGF différents dénombrés à l'heure actuelle. Le FGF-2 se présente sous plusieurs isoformes. Chez les vertébrés, cinq isoformes sont retrouvées avec des so poids moléculaires de 18 ; 22 ; 22,5 ; 24 et 34 kDa. Seule la forme de 18 kDa est détectée à l'extérieur des cellules, les autres sont confinées à l'intérieur de la cellule et plus précisément dans le noyau . Le FGF-2 est une protéine ubiquitaire qui joue un rôle très important au niveau physiologique ; le FGF-2 est impliqué dans le développement s embryonnaire, angiogenèse, différentiation neuronale et entre autre la réparation tissulaire. Il est, en effet, présent dans la plupart des tissus avec une répartition plus particulièrement ciblée au niveau de la membrane basale de ceux-ci. Bien que le FGF-2 soit présent dans l'organisme dans une proportion telle qu'il puisse être purifié et Io caractérisé, son ARNm n'est pas détectable. Ce fait et la particularité qu'il soit distribué de façon intimement lié à la membrane basale des tissus laisse supposer qu'il est produit à un taux initial puis libéré par les cellules lors du développement pour être stocké dans la MEC (la membrane basale subit au cours de ce processus un remodelage intense permettant la is libération locale de FGF-2). Ce stockage permettrait une libération du FGF-2 à l'état adulte en cas de besoin pour participer à la réparation tissulaire et maintenir des fonctions différenciées. Avec l'âge, le stock de FGF-2 diminuerait donc n'assurant plus des conditions maximales d'activité. Les protéoglycanes (PG) constituent des réservoirs potentiels de la 20 forme extracellulaire de FGF-2 de 18KDa dans la matrice extracellulaire. Les protéoglycanes sont des molécules à localisation extracellulaire, membranaire ou intracellulaire. Ils sont constitués d'une chaîne protéique appelée "protéine coeur" sur laquelle sont greffées des glycosaminoglycanes (GAG) variables. Les principaux GAG sont l'héparane 25 sulfate (HS) ; l'héparine (HP) ; le chondroïtine sulfate (CS) ; le dermatane sulfate (DS), isomère de chondroitine sulfate et le kératane sulfate (KS). Les protéoglycanes à héparane sulfate (HSPG) ont été décrits dans la littérature pour être associés avec une assez forte affinité au FGF-2, le protégeant de diverses dégradations et lui servant de réservoir. Il a été mis en évidence la liaison spécifique du FGF-2 à un GAG particulier : l'héparane sulfate. Il a été montré une inhibition de la liaison du FGF-2 à la MEC de cellules endothéliales en culture en présence d'héparine ou de l'héparane sulfate mais pas en présence de chondroïtine sulfate, kératane sulfate ou acide hyaluronique. De plus, une absence de liaison du FGF-2 à une MEC prétraitée avec de l'héparitinase (enzyme spécifique de l'héparine et de l'héparane sulfate) mais pas avec de la chondroïtinase ABC (enzyme spécifique de la chondroïtine sulfate, du kératane sulfate et de l'acide hyaluronique) a été révélée. Tous ces résultats prouvent l'existence d'une relation spécifique entre le FGF-2 et l'héparane sulfate de la MEC, relation qui ne se retrouve pas avec d'autres GAG. Au niveau structural, des études sur cette interaction ont révélé que la séquence minimale nécessaire sur la chaîne d'héparane sulfate pour lier 1s le FGF-2 est un pentasaccharide contenant au moins un résidu acide iduronique sulfaté en C2 et au moins un groupe N-sulfate. De plus, la présence sur le FGF-2 d'un site de liaison à l'héparane sulfate permet cette interaction. Ce site se retrouve au niveau de deux feuillets fi (feuillets f 10 et [311) contenant plusieurs résidus acides aminés basiques. Sur le FGF-2 20 se trouve également un site distinct de liaison à leurs récepteurs biologiques : les FGFR. L'interaction du FGF avec son récepteur de signalisation implique une dimérisation de ce récepteur et la présence d'héparane sulfate en tant que corécepteur. Le modèle de la réponse au FGF-2 met en avant la formation de complexes binaires FGF-2/HSPG puis 25 association instantanée de FGFR conduisant à la formation d'un complexe ternaire qui va subir une dimérisation pour donner une activité biologique in vivo par l'intermédiaire de la protéine kinase du récepteur (IBRAHzMz & coll., Biochemistry, 2004, 43, 4724-4730). Ce modèle a été de plus supporté par la découverte sur le FGFR d'un site de liaison à !'héparine/héparane sulfate. Plusieurs protéoglycanes à héparane sulfate peuvent lier le FGF-2, ces protéoglycanes peuvent être soit attachés à la surface des cellules, libres dans la MEC ou sur la membrane basale. Quatre d'entre eux ont été répertoriés dans la littérature. Il s'agit du p-glycane, protéoglycane à héparane sulfate membranaire qui possède cependant une plus forte affinité pour le TGFf3 ; le glypicane, protéoglycane à héparane sulfate relié à la membrane cellulaire par une attache glycosylphosphoinositol ; le io syndécane, protéoglycane à héparane sulfate transmembranaire présentant le plus d'affinité pour le FGF-2 ; et le perlécane, protéoglycane à héparane sulfate de la matrice.