1 COMPOSITION POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE LA STEATOSE ET DE LA STEATOHEPATITE METABOLIQUES La présente invention concerne une composition de nutrition médicale utile dans la prévention et le traitement de la stéatose et de la stéatohépatite métaboliques. La stéatose est un état pathologique caractérisé par la présence de graisse dans le foie. C'est une maladie asymptomatique et réversible qui est susceptible d'évoluer vers une stéatohépatite (caractérisée par une fibrose), puis vers une cirrhose, et qui favorise l'apparition de cancers hépatiques comme le carcinome hépatocellulaire. Il existe deux causes de stéatose, la stéatose primaire ou métabolique qui est due à des phénomènes alimentaires et métaboliques propres à l'individu, et la stéatose secondaire qui est le résultat d'une intoxication exogène « accidentelle » comme médicamenteuse ou de pollution chimique. La stéatose et la stéatohépatite métaboliques sont l'expression hépatique du syndrome métabolique. Ce sont des appellations similaires mais plus précises (en éliminant les stéatoses secondaires) de la NAFLD (« Non alcoholic fat liver disease ») et de la NASH (« Non Alcoolic Steato Hepatitis ») pour les personnes en syndrome métabolique c'est-à-dire des personnes présentant au moins 5% de masse grasse dans le foie mais avec la présence d'insulino-résistance, d'inflammation et d'homocystéine dans le foie (>12ng/L). La prévalence de la NAFLD est de 20 à 30 % de la population générale, et la NASH de 2%. Par contre la stéatose et la stéatohépatite métaboliques sont liées au poids et à l'obésité abdominale avec la présence de syndrome métabolique. Ainsi 96% des patients de chirurgie bariatrique (présentant un IMC supérieur à 40) sont en stéatose et 25% en stéatohépatite De même, on sait que 70% des patients en syndrome métabolique, 50% des obèses et 50% des diabétiques ont une stéatohépatite. On sait aussi que la prévalence de la stéatohépatite est en augmentation dans tous les pays même les plus pauvres, et aux Etats-Unis 6 millions de personnes présentent une stéatohépatite dont 600 000 présentent une cirrhose. La survie à 5 ans des patients atteints de stéatohépatite métabolique est de 67%, et à 10 ans de 38%. 3032883 2 La différenciation entre la stéatose et la stéatohépatite est difficile en l'absence d'un diagnostic biochimique internationalement reconnu et parce que le « gold standard » demeure la biopsie hépatique qui interdit tout diagnostic de masse. De plus, il existe une zone grise entre la stéatose bénigne et la stéatohépatite où la prévention doit s'exercer pour 5 éviter la maladie. Les marqueurs, en dehors de la biopsie, sont le scanner et l'IRM en imagerie et les ASAT , ALAT, yGT, mais surtout les marqueurs de l'inflammation chronique TNFa et adiponectine et ceux de l'insulino résistance insulinémie, HOMA-IR, HOMA-S. Les patients en stéatose avec un syndrome métabolique devraient avoir une augmentation significative d'ALAT et yGT. 10 Actuellement, il n'existe pas de solution pour prévenir et traiter la stéatose et la stéatohépatite métaboliques. Les recommandations officielles sont dans l'ordre : - la restriction calorique, - la perte de poids de 3 à 5%, 15 - la diminution de l'inflammation de 10%, - la diminution de l'hypertriglycérémie, et - l'apport de vitamine E 30001. Ces recommandations sont trop générales pour tenir compte de la physiologie très particulière de la stéatohépatite. En outre, l'échec au régime frôle les 90-95% à 3 ans chez 20 les personnes en syndrome métabolique. Il subsiste donc un besoin pour un produit qui à la fois facilite la perte de poids, en particulier de la masse grasse viscérale et la consolide sur le long terme en remettant en route les cycles naturels de régulation, par la correction des dérégulations et déficiences des personnes en surpoids et en syndrome métabolique à l'origine de la stéatose et de la 25 stéatohépatite métaboliques. L'objectif de la présente invention est de répondre à ce besoin. A cet effet, l'invention propose une composition de nutrition médicale spécifique, comprenant au moins : - des protéines et/ou des acides aminés libres, - des fibres choisies au moins parmi les fibres de gomme d'acacia et/ou des fructooligosaccha rides, - les vitamines D, B6, B9, B12 et E, 3032883 3 - de l'oméga 3 sous forme d'ALA, - du glutathion, - de la SOD, - de la catalase, 5 - de la choline, la totalité des acides aminés présents dans la composition, provenant des protéines et/ou des acides aminés libres, représentant 40 à 60g pour 100g de composition (d'actifs sans les excipients éventuels), et les fibres représentant entre 2 et 10g pour 100g de composition (d'actifs sans les excipients éventuels). 10 Avantageusement une telle composition peut être utilisée comme produit de santé, notamment comme produit de nutrition médicale ou composition de nutrition médicale (« medical food » ou Denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales), pour la prévention ou le traitement de la stéatose et de la stéatohépatite métaboliques des personnes en obésité abdominale avec syndrome métabolique. La composition selon 15 l'invention peut notamment être utilisée pour agir sur les différents facteurs à l'origine de ces pathologies métaboliques en particulier au niveau du système digestif et du foie. L'invention est à présent décrite en détails. L'invention a donc pour objet une composition de nutrition médicale à administration orale pour une utilisation dans la prévention ou le traitement de la stéatose et de la 20 stéatohépatite métaboliques des personnes en obésité abdominale avec syndrome métabolique, comprenant au moins : - des protéines et/ou des acides aminés libres, - des fibres choisies au moins parmi les fibres de gomme d'acacia et/ou des fructooligosaccha rides, 25 - les vitamines D, B6, B9, B12 et E, - de l'oméga 3 sous forme d'ALA, - du glutathionne, - de la SOD, - de la catalase, 30 - de la choline, 3032883 4 la totalité des acides aminés présents dans la composition, provenant des protéines et/ou des acides aminés libres, représentant 40 à 90g pour 100g de composition, et les fibres représentant entre 3 et 8g pour 100g de composition. Par composition de nutrition médicale ou produit de nutrition médicale ou « medical food » 5 ou denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales (DADFMS) ou Aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales (ADDFMS), au sens de l'invention, on entend un aliment à vocation thérapeutique de prévention ou de traitement, utilisé seul ou associé à d'autres thérapies. Il s'agit d'un composé alimentaire, répondant à une situation clinique particulière, susceptible de constituer l'alimentation exclusive ou partielle des 10 patients auxquels elle est destinée. Dans le cadre de l'invention il s'agit en particulier d'un produit adaptée aux besoins et qui corrige les désordres métaboliques des personnes en obésité abdominale avec syndrome métabolique. Par stéatose métabolique au sens de l'invention, on entend une stéatose qui a été provoquée par la présence de gras viscéral pour les personnes en obésité abdominale. 15 Par stéatohépatite métabolique au sens de l'invention, on entend une stéatohépatite qui a été provoquée par la présence de gras viscéral pour les personnes en obésité abdominale. Par personne en obésité abdominale au sens de l'invention, on entend une personne dont le tour de taille est supérieur aux normes internationales (IDF 2005). Par syndrome métabolique au sens de l'invention, on entend un syndrome qui regroupe au 20 moins trois facteurs de risque choisis notamment parmi : tour de taille, glycémie, HDL cholestérol, triglycérides et tension artérielle, et qui conduit à des pathologies métaboliques et/ou cardiovasculaires. Par actif au sens de l'invention, on entend les principes actifs ou ingrédients qui ont une action métabolique, en opposition à des excipients. 25 Pour toute la présente demande, tous les pourcentages donnés par rapport à la composition, sont donnés en regard de la totalité des actifs de la composition, c'est-à-dire la composition sans les éventuels excipients. Par ailleurs par « 100g de composition » on entend 100g de la totalité des actifs de la composition, c'est-à-dire 100g de la composition sans les éventuels excipients. 30 Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend au moins les acides aminés suivants : méthionine, glycine, tryptophane, lysine, leucine, taurine et arginine. Ces acides aminés sont soit libres, soit contenus dans des protéines. La méthionine 3032883 5 est préférentiellement présente en faible quantité, alors que les autres acides aminés sont présents en quantité plus importante. Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins les acides aminés suivants : 5 - méthionine, la méthionine représentant au plus 2% en poids des acides aminés de la composition, - glycine, la glycine représentant au moins 3% en poids des acides aminés de la composition, - tryptophane, le tryptophane représentant au moins 2% en poids des acides aminés de la 10 composition, - lysine, la lysine représentant au moins 6% en poids des acides aminés de la composition, - leucine, la leucine représentant au moins 7% en poids des acides aminés de la composition, - taurine, la taurine représentant au moins 2,5% en poids des acides aminés de la 15 composition, - arginine, l'arginine représentant au moins 5% en poids des acides aminés de la composition. La composition peut également comprendre de la sérine et de la cystéine. Préférentiellement, au moins une partie des acides aminés est apportée par au moins une 20 protéine végétale et/ou par au moins une protéine animale. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, la ou les protéine(s) végétale(s) représente(nt) entre 30 et 90% en poids du poids total des protéines de la composition. La ou les protéines végétales sont préférentiellement choisies au moins parmi les protéines de pois et/ou les protéines de soja et/ou les protéines de riz, et chaque protéine végétale : 25 - comprend de la méthionine, en quantité inférieure à 2% en poids des acides aminés de la protéine, - comprend de la glycine, en quantité supérieure à 4% en poids des acides aminés de la protéine, et présente un ratio méthionine/glycine inférieur à 1, - comprend des acides aminés branchés, en quantité inférieure à 20% en poids des acides 30 aminés de la protéine, - comprend de la lysine, et présente un ratio lysine/arginine inférieur à 2. 3032883 6 La ou les protéine(s) animales sont préférentiellement du lactosérum dont le taux d'hydrolyse est au minimum de 15%, préférentiellement compris entre 15 et 35%. De façon encore plus préférée, il s'agit d'un lactosérum dont le taux d'hydrolyse est de 25%, et le lactosérum hydrolysé permet d'obtenir : 5 du tryptophane, représentant au moins 3% en poids des acides aminés du lactosérum, de la leucine, représentant au moins 10% en poids des acides aminés du lactosérum, de la lysine, représentant au moins 10% en poids des acides aminés du lactosérum, des acides aminés branchés représentant au moins 20% des acides aminés du lactosérum, 10 - un ratio tryptophane / acides aminés neutres supérieur à 8% en poids des acides aminés du lactosérum, - de la méthionine représentant au plus 3% en poids des acides aminés du lactosérum. Selon un mode de réalisation adapté, la composition comprend des protéines animales et des protéines végétales, et les protéines végétales représentent entre 30 et 90%, 15 préférentiellement entre 60 et 80% en poids des protéines de la composition et les protéines animales entre 10% et 70% en poids des protéines de la composition, préférentiellement entre 20 et 40%. Préférentiellement la composition est constituée et administrée de façon à ce que les protéines de la composition représentent environ 50% des apports protéiques journaliers 20 des patients à qui la composition est administrée en tenant compte des recommandations nutritionnelles de 15% de protéines dans l'alimentation traditionnelle prise en plus du produit selon l'invention. Concernant les fibres, la composition comprend au moins des fibres de gomme d'acacia et/ou des fructooligosaccharides. Préférentiellement elle comprend au moins des fibres de 25 gomme d'acacia et des fructooligosaccharides. La gomme d'acacia représente de façon préférée entre 40 et 65% des fibres de la composition. De même, les fructooligosaccharides représentent préférentiellement entre 15 et 25% des fibres de la composition. En plus des constituants de base, la composition selon l'invention peut également contenir 30 un ou plusieurs des composés suivants : - bétaïne, - calcium et/ou zinc et/ou chrome et/ou sélénium, 3032883 7 - acide chlorogénique et/ou un extrait de café, - curcumine native et/ou curcumine soluble et/ou oméga3 sous forme d'EPA - butylated hydroxytoluène. Si du calcium est présent dans la composition selon l'invention, il s'agit préférentiellement 5 de calcium de lait obtenu par précipitation depuis le lait. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, 100g de composition (actifs sans les éventuels excipients) comprend au moins : o entre 50 et 90g d'acides aminés contenus dans des protéines et/ou sous forme libre, 10 o entre 3et 8g de fibres, o entre 5et 12iig de vitamine D, o entre 1 et 3mg de vitamine B6, o entre 200 et 700iig de vitamine B9, o entre 2 et 6iig de vitamine B12, 15 o entre 10 et 30mg de vitamine E, o entre 2 et 3,5g d'oméga3 sous forme d'ALA, o entre 1 000 et 2 500 mg de glutathion, o entre 100 et 250mg de SOD, o entre 200 et 450mg de catalane, 20 o entre 1 et 2,5g de choline. Préférentiellement, elle comprend pour 100g de composition (actifs sans les éventuels excipients): entre 20 et 70g de protéines végétales et entre 9 et 55g de protéines animales, entre 3 et 6,5g d'acides aminés libres sous forme libre. 25 Selon une variante, 100g de composition (sans les excipients) comprend également : o entre 10 et 30mg de zinc, et/ou o entre 50 et 100iig de chrome, et/ou o entre 60 et 120iig de sélénium, et/ou o entre 1 et 2,5g de calcium, et/ou 30 o entre 200 et 400mg de bétaïne, et/ou o entre 20et 30mg de butylated hydroxytoluene, et/ou o entre 1000 et 1300mg d'acide chlorogènique et/ou d'extrait de café, et/ou 3032883 8 o entre 600 et 1200mg de curcumine native, et/ou o entre 600 et 1200mg de curcumine soluble. Préférentiellement 100g de composition (actifs sans les excipients) selon l'invention comprend au moins : 5 o entre 20 et 70g de protéines de pois et/ou de soja et/ou de riz, o entre 9 et 55 g d'hydrolysat de lactosérum avec un degré d'hydrolyse de 15 à 35%, o entre 3 et 6,5g d'acides aminés libres répartis de la façon suivante : ^ entre 1 et 1,5g de lysine, 10 ^ entre 2 et 3g de taurine, ^ entre 0,5 et 3g de tryptophane, o entre 1500 et 8000mg de fibres répartis de la façon suivante : ^ entre 1500 et 2600mg de gomme d'acacia, ^ entre 500 et 1500mg de fructooligosaccharides, 15 ^ entre 150 et 500mg de farine de blé, ^ entre 600 et 2000mg de son de pois , o entre 5 et 12ug de vitamine D, o entre 1 et 3mg de vitamine B6, o entre 250 et 700ug de vitamine B9, 20 o entre 2 et 6u.g de vitamine B12, o entre 10 et 30mg de vitamine E, o entre 3 et 5g d'oméga3 sous forme d'ALA, o entre 600 et 2500mg de glutathion, o entre 100 et 250mg de SOD, 25 o entre 200 et 500mg de catalane, o entre 1 et 2,5g de choline, o entre 10 et 30mg de zinc, o entre 50 et 90ug de chrome, o entre 60 et 120ug de sélénium, 30 o entre 1 et 2,5g de calcium, o entre 200 et 400mg de bétaïne, o entre 20 et 40 de butylated hydroxytoluene, 3032883 9 o entre 1000 et 1300mg d'acide chlorogènique et d'extrait de café mélangés, o entre 600 et 1200mg de curcumine native, o entre 600 et 1200mg de curcumine soluble. La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant : 5 - un premier mélange est obtenu par le mélange des constituants dans l'ordre suivant : les protéines animales et végétales ainsi que les acides aminés libres. Le pH doit être aux alentours de 7 et être stabilisé à ce niveau, - Un second mélange est effectué avec le cocktail des vitamines et minéraux, ensuite les fibres, ensuite l'ALA, 10 - Un troisième mélange est réalisé avec les antioxydants (glutathion, SOD, catalase), la bétaïne, le butylated hydroxytoluene, l'acide chlorogènique et le café et ensuite les deux formes de curcumine, - Ajout au premier mélange des deux autres mélanges en surveillant toujours le pH à 7. On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou bien 15 utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par exemple. La composition selon l'invention peut se présenter sous toute forme adaptée à une administration par voie orale. Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre ou de granulés, de boissons prêtes à l'emploi, de barres ou d'extrudés, la composition étant additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier. 20 Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnés dans un sachet à diluer dans l'eau. Avantageusement, les différents constituants de la composition agissent en synergie pour un effet sur la stéatose et la stéatohépatite métabolique. Ainsi, la composition selon l'invention est une composition de nutrition médicale à administration orale destinée à être utilisée 25 dans la prévention ou le traitement de la stéatose et de la stéatohépatite métaboliques des personnes en obésité abdominale avec syndrome métabolique. Préférentiellement, la composition est administrée : - dans le cadre d'une restriction calorique correspondant à environ 600kcal de moins par jour que les dépenses énergétiques totales calculées des patients à qui la 30 composition est administrée, - en complément d'une activité physique quotidienne du patient correspondant à 30 minutes de marche ou 10 000 pas. 3032883 10 La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 60 et 120g, de préférence en deux prises de 30 à 60g, réparties une le matin au petit déjeuner ou à 11h en collation, et une en collation l'après-midi. 5 La physiologie et la physiopathologie de la stéatose et de la stéatohépatite métaboliques ne sont pas encore totalement connues. Le départ est une surconsommation énergétique en particulier un excès de lipides (spécifiquement saturés et mono insaturés) et/ou de fructose. Une dysbiose du microbiote s'installe également avec fabrication d'ethanol endogène par les escherrechia, de SIBO 10 (small intestinal bacterial overgrowth), de LPS (par escherrechia coli) et LPA . Sont corrélés également une augmentation des FFA et de NEFA (non sterified fatty acid), une baisse du butyrate et propionate qui entraîne une modulation du signal NFKB des cytokines inflammatoires. L'inflammation chronique de bas grade et les LPS (à travers activation de TLR5) vont provoquer également une insulino résistance. 15 On constate aussi une baisse du cycle de l'énergie à travers AMPK et PPAR, une baisse de la choline et de la méthylation et une augmentation de l'homocystéine, une baisse des acides biliaires primaires et secondaires dans l'intestin, une augmentation des phyla actinobacteria de l'ordre de 75% et des firmicutes de 25% et en fonction du surpoids ou obésité une diminution des bifidobacteria, lactobacillus et bactériodetes dont une augmentation du 20 rapport firmicutes sur bacteriodetes, une baisse de fonctionnement des neurotransmetteurs GLP1 et PYY de la satiété, une baisse de la sérotonine 5HT qui entraîne une chute du NO, un dysfonctionnement de GLP1 par le récepteur 5HTB, une activation de GLP2 et des récepteurs TLR2 et TLR4 par l'attaque des ROS de plus en plus nombreux et de l'augmentation de CD14 qui provoque une augmentation de l'élasticité de la barrière intestinale laissant passer des 25 LPS, LPA, SIBO, FFA et NEFA. Une carence possible de calcium augmente ce phénomène en ne captant pas les gras excédentaires. Au niveau du foie, la stéatose est provoquée par : - l'arrivée massive de LPS, LPA, SIBO, FFA, NEFA et du fructose qui introduisent une endotoxémie métabolique, 30 - la dérégulation du cycle de l'énergie à travers PPAR causée en particulier par les FFA, - l'emballement des besoins en B-oxydation qui n'arrive plus à suivre l'apport massif provoquant l'engorgement cellulaire avec les déchets de péroxynitrites, 3032883 11 - l'augmentation de l'inflammation à la fois dans l'intestin et dans le foie, d'autant plus qu'entre temps le tissu adipeux a pu se développer et les macrophages donner naissance aux adipocytokines inflammatoires, - le catabolisme des anti oxydants endogènes comme le glutathion, la SOD, la catalane 5 par les cytokines inflammatoires, aggrave le problème, - le gonflement avec du triaglycérol des hépatocytes et des cellules stellates, - le dérèglement de la mitochondrie cellulaire et de tout le cycle de la respiration cellulaire. Le dysfonctionnement mitochondrial accélère la dérégulation de NFKB et la production de cytokines inflammatoires. L'inflammation inhibe l'activité de l'insuline dans 10 l'hépatocyte à travers l'inhibition d'IRS (insulin receptor substrate). L'ensemble de ce système fait basculer le foie dans une « de novo lipogenèse » (dérégulation d'AMPK) permanente qui s'auto alimente. En outre, la suractivation de la mitochondrie diminue AMPK et la sensibilité à l'insuline introduit une lipotoxicité. Le passage de la stéatose au stade de la stéatohépatite se fait par : 15 - le renforcement de l'insulino résistance et de l'inflammation, avec un dysfonctionnement profond de la mitochondrie, - une novo lipogenèse, - une augmentation de l'homocystéine par la méthylation de la méthionine et la déficience usuelle en vitamines B6, B9 et B12, 20 - une augmentation de la fibrogènése par TGF, caractérisant la stéatohépatite, - la baisse des oméga 3, - l'augmentation du groupe carnitine et des acides aminés branchés qui sont mal utilisés, - l'action du glutathion peroxydase qui accélère la transformation en 25 stéatohépatite. La stéatohépatite est donc marquée, en plus de la fibrose, par une série de facteurs, en particulier l'augmentation de l'homocystéine et les dommages infligés par les ROS aux mitochondries qui dans le foie prennent une place prépondérante. Par ailleurs, la stéatohépatite métabolique est également liée à un dysfonctionnement de la voie 30 kynurénique et de la voie indolamine du tryptophane. Le tryptophane précurseur de la sérotonine est utilisé à 80/90% dans l'intestin où il déclenche le signal des neurotransmetteurs de satiété GLP1 et peut être GLP2 pour la barrière intestinale. De plus, à 3032883 12 travers TLR5 il produit du NO et du mono sodium L glutamate qui augmente la thermogénèse basse chez les personnes en surpoids. Après l'intestin, le tryptophane est transporté dans le foie où il peut être dévié dans la voie kynurénique par le TNFa ou le cortisol. Chez une personne non enflammée et non en syndrome métabolique une partie 5 inférieure à 5% circule dans le plasma pour alimenter la voie indolamine dans le reste du corps pour transformer le tryptophane en sérotonine. Ensuite le tryptophane (et pas la sérotonine) passe la barrière encéphalique si le rapport tryptophane sur acides aminés neutres est supérieur à 7% pour donner de la sérotonine (humeur) et de la mélatonine (sommeil). 10 La voie indolamine est celle du tryptophane pour donner du 5HTP et ensuite de la sérotonine et enfin du 5HIAA (dosable dans les urines). Le dernier passage fait appel à l'enzyme MAO qui se transforme ensuite en TMAO les 2 étant des oxydants puissants. Ce phénomène a été décrit comme le moteur de l'oxydation hépatique chez la souris CMD (choline-méthionine deficient), ce qui n'est pas le cas chez l'homme et encore moins chez 15 ces patients qui manquent de tryptophane. Cette voie a besoin du P5P un métabolite de la vitamine B6 dont les personnes en surpoids et syndrome métabolique manquent. La voie kynurénique réservée au foie quant à elle se dédouble en 2 autres voies dont le dysfonctionnement de la première est régie par les cytokines inflammatoires et la deuxième par le cortisol du stress chronique. Donc par l'inflammation, la voie kynurénique devient 20 primordiale et fabrique de l'acide xanturique XA, kynurénique KA, quinolinique QA, anthranilique AA et picolinique PA qui augmentent l'insulino résistance. Avantageusement, la présente invention agit sur les différents mécanismes impliqués dans la stéatose et la stéatohépatite métaboliques. La composition selon l'invention est capable d'agir à la fois sur les dysfonctionnements des 25 systèmes : - homocystéine, - respiratoire des mitochondries, et - kynurénique et indolamine du tryptophane/sérotonine. Avantageusement, la présence de fibres, et notamment de gomme d'acacia et/ou des 30 fructooligosaccharides, permet en particulier : - de capter les graisses intestinales et augmenter le butyrate et le propionate dans l'intestin, 3032883 13 - d'augmenter l'évacuation fécale des lipides au niveau du jéjunum et du duodénum, ( + calcium + acide chlorogènique + extrait de café) - d'augmenter les phyla bifidobacteria longum et lactobacillus afin d'augmenter la fermentation du butyrate et propionate. 5 Ceci a pour conséquence d'activer GPL2 à travers TLR2 et TLR4 afin de diminuer la production intestinale de LPS, LPA, FFA, NEFA, SIBO et d'éthanol endogène, et de diminuer la perméabilité membranaire de la barrière intestinale pour diminuer le passage de LPS, LPA, SIBO, FA et NEFA. La présence de vitamine B9 et d'oméga 3 ALA permet d'améliorer ces actions. C'est 10 également le cas, lorsqu'ils sont présents dans la composition, du zinc, du sélénium, de l'EPA purifié et du tryptophane. Le tryptophane permet notamment d'augmenter la 5HT et ainsi l'expression des neurotransmetteurs intestinaux GLP1, PYY afin de remettre en route le sentiment de rassasiement. La présence de choline et de vitamines B6, B9 et B12 permet d'abaisser l'homocystéine. 15 La faible quantité de méthionine préférée selon l'invention, ainsi que la présence de glycine, de tryptophane, de lysine, de leucine, de bétaïne et/ou de sérine permet également d'abaisser l'homocystéine. La vitamine B6, et la leucine lorsqu'elle est présente, joue un rôle de mimétique de l'activité physique qui, préférentiellement couplée avec une légère restriction calorique, augmente le 20 cycle de l'énergie AMPK et PPAR. La vitamine B6 joue aussi un rôle dans la diminution de l'insulinorésistance en particulier par la baisse de XA, KA, QA, PA et AA de la voie kynurénique. C'est le cas aussi de la gomme d'acacia et d'oméga 3 sous forme d'ALA, et lorsqu'ils sont présents dans la composition, du zinc, du sélénium, du chrome, du tryptophane, de l'arginine, de la taurine, de l'EPA purifié 25 et/ou de la curcumine soluble. Par ailleurs, les enzymes hépatiques SOD et catalane, ainsi que le glutathion, les vitamines D, B12 et E, et la choline, viennent suppléer la déficience des antioxydants endogènes catabolisés par l'inflammation, pour combattre l'endotoxémie métabolique afin d'améliorer le dysfonctionnement mitochondriale en diminuant la B-oxydation des NEFA et la production 30 de TMAO à partir des MAO. Cette action est augmentée en présence de zinc, chrome, sélénium, de curcumine soluble, de butylated hydroxytoluene, d'acide chlorogènique ou d'extrait de café, de bétaïne et/ou de sérine. 3032883 14 La présence de tryptophane est préférée, car en plus des actions déjà citées, il permet de contenir l'augmentation par les cytokines inflammatoires de la voie kynurénique qui métabolise le tryptophane. Il apporte la quantité nécessaire pour augmenter la synthèse de sérotonine à travers la voie indolamine au détriment de la voie kynurénique qui baisse. 5 Cette voie kynurénique est également inhibée par la présence de choline, de vitamine B6, B9, et B12, et par la cystéine lorsque celle-ci est présente. Ces molécules permettent également de remplacer la méthionine dont l'apport est faible, afin d'augmenter la production de glutathion, qui vient renforcer l'action du glutathion apporté par la composition. 10 Selon un autre aspect, l'oméga 3 sous forme d'ALA permet de réguler le signal NFkB des adipocytokines inflammatoires. C'est le cas aussi du zinc, du sélénium, du chrome, de l'arginine, de la taurine, l'EPA purifié et de la curcumine soluble lorsque ces éléments sont présents dans la composition. De même l'oméga 3 sous forme d'ALA, les vitamines B12 et D, et la choline permettent de 15 faire baisser les enzymes hépatiques ASAT, ALAT, yGT, mais aussi d'augmenter HOMA-IR et HOMA-S. Cette action peut être renforcée en présence d'ALA et/ou de bétaïne. Par ailleurs, les vitamines D et E permettent de faire régresser la fibrose qui est une des caractéristiques de la stéatohépatite. L'effet de ces vitamines est accentué en présence de lysine et/ou d'extrait de café. 20 Ainsi, la composition lorsqu'elle est administrée à un patient en obésité abdominale avec syndrome métabolique, permet : - de limiter la production des LPS, LPA, SIBO, FFA, NEFA par une baisse de la prise de lipides, en particulier si la composition est prise dans la cadre d'une restriction calorique, par l'évacuation maximum de lipides dans les selles, par l'évolution des phyla pour éliminer 25 l'éthanol endogène et augmenter le butyrate et le propionate, - de limiter le passage de ces molécules en diminuant l'élasticité de la membrane intestinale en régulant GLP2 à travers TLR2 et TLR4, - de réguler le cycle de la méthionine en diminuant l'apport en méthionine et en la remplaçant par de la glycine, de la sérine et de la choline pour fabriquer du glutathion, 30 - de réguler les récepteurs du rassasiement GLP1 et PYY, - d'augmenter la production d'AMPK et PPAR, 3032883 15 - d'augmenter les antioxydants pour restaurer la bêta-oxydation à un niveau suffisant, - de réguler le fonctionnement des mitochondries hépatiques, - de réguler le cycle kynurénique TRP-KYN et le cycle indolamine, 5 - de diminuer l'insulinorésistance intestinale et hépatique, - de réguler le signal NFKB pour abaisser l'action des cytokines. De même, les variantes préférées de la composition selon l'invention permettent : d'augmenter le tryptophane par rapport aux acides aminés neutres pour passer la barrière encéphalique et améliorer l'humeur, stress chronique et sommeil, 10 d'apporter des protéines avec le minium nécessaire de méthionine et d'acides aminés branchés (très nombreux dans le NASH en raison d'une mauvaise utilisation), du tryptophane, de l'arginine, de la lysine, de la sérine, de la thréonine. L'efficacité de l'invention peut notamment se mesurer en mesurant la baisse de la voie kynurénique du tryptophane et la reprise de la voie indolamine par le dosage urinaire du 15 SHIAA. Il est possible également de contrôler : l'acide hyaluronique, les LPS, les MAO, le glutathionne, l'homocystéine, la méthionine, la choline, la sérine et la cystéine, le tryptophane et les AAB, les vitamines B6, B9, B12, D et enfin la malondialdehyde comme antioxydant. En outre, il est possible de mesurer l'efficacité de la composition selon l'invention à travers une étude du microbiote comprenant les phyla classiques de l'obésité 20 soient les bactériodetes et firmicutes mais aussi ceux du diabète la verrucomicrobia et pour la stéatose les erypelotrichi et gamma protéobacteria enfin pour le butyrate les lactobacillii et bifidobacteria. Par ailleurs il est à noter qu'il existe différents degrés de stéatohépatite et de fibrose : 3032883 16 DEGRE STEATOHEPATITE % STEATOSE INFLAMMATION BALOONING LOBE HEPATOCYTES 1 5-33% Faible peu 2 34-66% Modérée nombreux 3 >66% Importante DEGRE FIBROSE FIBROSE 1 Faible du périsinusoidal 2 Modéré du périsinusoidal 3 Seul périportal 4 Périportal et périsinusoidal 5 Fibrose en pont 6 Cirrhose L'invention concerne tous les stades de la stéatohépatite mais seulement les degrés 1 à 4 de la fibrose. L'invention est à présent illustrée par des exemples. 3032883 17 Exemplel La composition de l'exemple 1 est constituée de (sans les excipients éventuels) : Quantité pour Quantité pour une une ration prise journalière 2 prises PROTEINES Protéines de Pois 34g 17g Hydrolysat de lactosérum DH 25% 16g 8g TOTAL PROTEINES 50g 25g ACIDES AMINES LIBRES Lysine 1g 0,5g Taurine 2g 1g Tryptophane 1g 0,50g TOTAL AA LIBRES 4g 2g TOTAL AA 54g 27g FIBRES Gomme acacia 1600mg 800mg Fructooligosaccharides 600mg 300mg Farine de blé (ALA) 220mg 110mg Son de pois (protéine) 3240mg 1620mg MICRONUTRIMENTS Vitamine D 5 lig 2,5 lig Vitamine B6 1,4 mg 0,7 mg Vitamine B9 300 lig 150 lig Vitamine B12 2,4 lig 1,2 lig Vitamine E 12 mg 6 mg Zinc 10 mg 5 mg Chrome 40 lig 20 lig Sélénium 50 lig 25 lig Calcium 1 g 0,50 g ALA (w 3) 1,5g 0,75 g Choline 1g 0,5g ANTI OXYDANTS Glutathionne GSH 500 mg 250mg Catalase 200 mg 100mg SOD 100 mg 50mg Bétaine (anhydre) 200mg 100mg Butylated hydroxytoluene 20mg 10mg Acide chlorogènique extrait de 800mg 400mg café Curcumine native 500mg 250mg Curcumine soluble 500mg 250mg 3032883 18 Par ailleurs, les acides aminés présents dans la composition (acides aminés constituants des protéines et acides aminés libres) comprennent notamment les acides aminés tels que présentés dans le tableau ci-après : Acides Aminés (AA) DOSE PRISE Pourcentage JOUR (g) (g) (sur AA totale) LEUCINE 4,70 2,35 8,57 ISOLEUCINE 2,58 1,29 4,8 VALINE 2,54 1,27 4 AA Branchés 9,82 4,91 18,2 PHENYLALANINE + TYROSINE 4,38 2,19 8,1 TRYPTOPHANE 1,84 0,92 3,4 AA Aromatiques 6,22 3,11 11,5 Acide aminés neutres (AAB+AAA) 16,04 8,02 303 ARGININE 3,30 1,65 6,1 CYSTEINE 0,66 0,33 1,2 GLYCINE 1,68 0,84 3,1 GLUTAMINE 8,64 4,32 15,7 HISTIDINE 1,26 0,63 2,3 LYSINE 5,22 2,61 9,7 METHIONINE 0,80 0,40 1,5 SERINE 2,54 1,27 4,7 THREONINE 2,18 1,09 4 TAURINE 2 1 3,7 AA DIVERS 28,2 14,1 52,4 AA décrits dans le tableau 44,3 22,2 82,1 AA TOTAUX de la composition 58 27 100 3032883 19 Exemple 2 La composition de l'exemple 2 est constituée de (sans les excipients éventuels) : Quantité pour Quantité pour une une ration prise journalière 2 prises PROTEINES Protéines de Pois 30g 15g hydrolysat de lactosérum DH 25% 4g 2g TOTAL PROTEINES 34g 17g ACIDES AMINES LIBRES Taurine 1g 0,5g Tryptophane 0,5g 0,25g TOTAL AA LIBRES 1,5g 0,75g TOTAL AA 35,5g 17,75g FIBRES Gomme acacia 1600 mg 800mg Fructooligosaccharides 600mg 300mg Farine de blé (ALA) 220mg 110mg Son de pois 820mg 410mg TOTAL 3020mg 1510mg MICRONUTRIMENTS Vitamine D 5 lig 2,5 lig Vitamine B6 1,4 mg 0,7 mg Vitamine B9 300 lig 150 lig Vitamine B12 2,4 lig 1,2 lig Vitamine E 12 mg 6 mg Zinc 10 mg 5 mg Chrome 40 lig 20 lig Sélénium 50 lig 25 lig ALA 1,5g 0,75g Choline 1 g 0,5g ANTI OXYDANTS Glutathion 1 000 mg 500mg Catalase 200 mg 100mg SOD 100 mg 50mg Curcumine native 500mg 250mg Curcumine soluble 500mg 250mg 3032883 20 Par ailleurs, les acides aminés présents dans la composition (acides aminés constituants des protéines et acides aminés libres) comprennent notamment les acides aminés tels que présentés dans le tableau ci-après : Acides Aminés (AA) DOSE PRISE Pourcentage JOUR (g) (g) (sur AA totale) LEUCINE 2,8 1,4 7,9 ISOLEUCINE 1,6 0,8 4,5 VALINE 1,8 0,9 5 AA Branchés 6,2 3,1. 17,5 PHENYLALANINE + TYROSINE 3,2 1,6 9 TRYPTOPHANE 0,8 0,4 2,3 AA Aromatiques 4 2 11,3 Acide aminés neutres (AAB+AAA) 10,2 5,1 28,7 ARGININE 3 1,5 8,4 CYSTEINE 0,4 0,2 1,1 GLYCINE 1,4 0,7 3,9 GLUTAMINE 5,8 2,9 16,3 HISTIDINE 0,8 0,4 2,2 LYSINE 2,4 1,2 6,8 METHIONINE 0,4 0,2 1,1 SERINE 1,8 0,9 5,1 THREONINE 1,4 0,7 3,9 TAURINE 1 0,5 2,7 AA DIVERS 18,4 9,2 51,8 AA décrits dans le tableau 28,6 14,3 80,6 AA TOTAUX de la composition 35,5 17,75 100 3032883 21 Exemple 3 La composition de l'exemple 3 est constituée de (sans les excipients éventuels) : Quantité pour Quantité pour une une ration prise journalière 2 prises PROTEINES Protéines de Riz 50g 25g hydrolysat de lactosérum DH 25% 10g 5g TOTAL PROTEINES 60g 30g ACIDES AMINES LIBRES Lysine 1g 0,5g Taurine 2g 1g Tryptophane 1g 0,5g TOTAL AA LIBRES 4g 2g TOTAL AA 64g 32g FIBRES Gomme acacia 1400 mg 700mg Fructooligosaccharides 400 mg 200 mg Farine de blé (ALA) 220 mg 110 mg Son de Riz 1700 mg 850mg TOTAL 3720 mg 1 860 mg MICRONUTRIMENTS Vitamine D 5 lig 2,5 lig Vitamine B6 1,4 mg 0,7 mg Vitamine B9 300 lig 150 lig Vitamine B12 2,4 lig 1,2 lig Vitamine E 12 mg 6 mg Zinc 1,5 g 0,75 g Chrome 1g 0,5g Sélénium 5 lig 2,5 lig ALA 1,4 mg 0,7 mg Choline 300 lig 150 lig ANTI OXYDANTS Glutathion 1 000mg 500mg Catalase 200 mg 100mg SOD 100 mg 50mg Curcumine native 500mg 250mg Curcumine soluble 500mg 250mg 3032883 22 Par ailleurs, les acides aminés présents dans la composition (acides aminés constituants des protéines et acides aminés libres) comprennent notamment les acides aminés tels que présentés dans le tableau ci-après : Acides Aminés (AA) DOSE PRISE Pourcentage JOUR (g) (g) (sur AA totale) LEUCINE 5,0 2,5 7,8 ISOLEUCINE 2,6 1,3 4,1 VALINE 3 1,5 4,7 AA Branchés 10,8 5,3 16,6 PHENYLALANINE + TYROSINE 5,6 2,8 8,7 TRYPTOPHANE 1,6 0,8 2,5 AA Aromatiques 7,2 3,6 11,3 Acide aminés neutres (AAB+AAA) 18 9 27,9 ARGININE 5,2 2,6 8,1 CYSTEINE 0,6 0,3 0,9 GLYCINE 2,4 1,2 3,7 GLUTAMINE 10 5 15,6 HISTIDINE 1,5 0,7 2,2 LYSINE 4,4 2,2 6,9 METHIONINE 0,6 0,3 0,9 SERINE 3,2 1,6 5 THREONINE 2,4 1,2 3,7 TAURINE 2 1 3,1 AA DIVERS 32,2 16,1 50,3 AA décrits dans le tableau 50,2 25,1 78,4 AA TOTAUX de la composition 64 32 100 3032883 23 Exemple 4 La composition de l'exemple 4 est constituée de (sans les excipients éventuels) : Quantité pour Quantité pour une une ration prise journalière 2 prises PROTEINES Protéines de Pois 40g 20g hydrolysat de lactosérum DH 25% 20g 10g TOTAL PROTEINES 60g 30g ACIDES AMINES LIBRES Lysine 1g 0,5g Taurine 2g 1,0g Tryptophane 1,6g 0,8g TOTAL AA LIBRES 4,6g 2,3g TOTAL AA 64,6g 32,3g FIBRES Gomme acacia 1 600 mg 800 mg Fructooligosaccharides 600 mg 300 mg Farine de blé (ALA) 220 mg 110 mg Son de Pois 960 mg 480 mg TOTAL 3 380 mg 1 690 mg MICRONUTRIMENTS Vitamine D 5 lig 2,5 lig Vitamine B6 1,4 mg 0,7 mg Vitamine B9 300 lig 150 lig Vitamine B12 2,4 lig 1.2 lig Vitamine E 12 mg 6 mg Zinc 10 mg 5 mg Chrome 40 lig 20 lig Sélénium 50 lig 25 lig ALA 1 g 0,5 g Choline 1,5 g 0,75 g ANTI OXYDANTS Glutathion 1 000mg 500mg Catalase 200 mg 100mg SOD 100 mg 50mg Curcumine native 500mg 250mg Curcumine soluble 500mg 250mg 3032883 24 Par ailleurs, les acides aminés présents dans la composition (acides aminés constituants des protéines et acides aminés libres) comprennent notamment les acides aminés tels que présentés dans le tableau ci-après : Acides Aminés (AA) DOSE PRISE Pourcentage JOUR (g) (g) (sur AA totale) LEUCINE 5,8 2,9 8,9 ISOLEUCINE 3,2 1,6 4,9 VALINE 3 1,5 4,6 AA Branchés 12 6 18,4 PHENYLALANINE + TYROSINE 5,2 2,6 8 TRYPTOPHANE 2,6 1,3 4 AA Aromatiques 7,8 3,9 12 Acide aminés neutres (AAB+AAA) 17,6 9,9 30,4 ARGININE 3,8 1,9 5,9 CYSTEINE 1 0,5 1,5 GLYCINE 2 1 3,1 GLUTAMINE 10,4 5,2 16,1 HISTIDINE 1,6 0,8 2,5 LYSINE 6 3,0 9,3 METHIONINE 1 0,5 1,5 SERINE 3,2 1,6 4,9 THREONINE 2,6 1,3 4 TAURINE 2 1 3,1 AA DIVERS 33,6 16,8 52,0 AA décrits dans le tableau 51,2 25,6 79,2 AA TOTAUX de la composition 64,6 32,3 100 3032883 25 Exemple 5 La composition de l'exemple 5 est constituée de (sans les excipients éventuels) : Quantité pour Quantité pour une une ration prise journalière 2 prises PROTEINES Protéines de Pois 20g 10g hydrolysat de lactosérum DH 25% 40g 20g TOTAL PROTEINES 60g 30g ACIDES AMINES LIBRES Taurine 2g 1g Tryptophane 0,6g 0,3g TOTAL AA LIBRES 2,6g 1,3g TOTAL AA 62,6g 31,3g FIBRES Gomme acacia 1 600 mg 800 mg Fructooligosaccharides 600 mg 300 mg Farine de blé (ALA) 220 mg 110 mg Son de Pois 480 mg 240mg TOTAL 2 900 mg 1 450 mg MICRONUTRIMENTS Vitamine D 6 lig 3 lig Vitamine B6 2 mg 1 mg Vitamine B9 400 lig 200 lig Vitamine B12 4.0 lig 2.0 lig Vitamine E 20 mg 10 mg Zinc 20 mg 10mg Chrome 60 lig 30 lig Sélénium 50 lig 25 lig ALA 1,6 g 0,8 g Choline 2 g 1 g ANTI OXYDANTS Glutathion 1 000mg 500mg Catalase 200 mg 100mg SOD 100 mg 50mg Curcumine native 500mg 250mg Curcumine soluble 500mg 250mg 3032883 26 Par ailleurs, les acides aminés présents dans la composition (acides aminés constituants des protéines et acides aminés libres) comprennent notamment les acides aminés tels que présentés dans le tableau ci-après : Acides Aminés (AA) DOSE PRISE Pourcentage JOUR (g) (g) (sur AA totale) LEUCINE 6,4 3,2 10,2 ISOLEUCINE 3,6 1,8 5,7 VALINE 3 1,5 4,8 AA Branchés 13,4 6,5 20,7 PHENYLALANINE + TYROSINE 5 2,5 8,0 TRYPTOPHANE 1,8 0,9 2,9 AA Aromatiques 6,4 3,4 10,9 Acide aminés neutres (AAB+AAA) 19,8 9,9 32,1 ARGININE 3 1,6 5 CYSTEINE 1 0,5 1,5 GLYCINE 1,6 0,8 2,6 GLUTAMINE 6 3,0 9,6 HISTIDINE 1,8 0,9 2,9 LYSINE 5,8 2,9 9,3 METHIONINE 1,4 0,7 2 SERINE 3 1,5 4,6 THREONINE 2,8 1,4 4,5 TAURINE 2 1 3,2 AA DIVERS 28,4 14,3 45,2 AA décrits dans le tableau 48,2 24,1 77,1 AA TOTAUX de la composition 64,6 31,3 100