INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La déprotection des positions 3 et 7 en milieu méthanolique, suivi de la déprotection de la position 17 conduit à la 3ss-hydroxy-7[alpha]-hydroxy-DHEA avec un rendement de 72% Inversion de Walden Préparation du 3P-O-hémisuccinate 7P-O-mésyl 17,17- éthylènedioxy-DHEA
Après avoir préparé ladite suspension, on a ajouté une petite quantité de poudre d'ibuprofène dans la suspension puis remué doucement ; la suspension finale a ensuite été soumise à une étape de granulation selon l'exemple 1. Après le séchage de la suspension ayant pour résultat des granules d'une taille de 30 à 150 micromètres, une petite quantité d'eau contenant du polyéthylène glycol (correspondant à 3 pourcent en poids des microcapsules finales) a été atomisée et mélangée aux granules de poudre fluidisées. L'ibuprofène est connu pour avoir mauvais goût et être difficile à avaler directement par les patients ou à mâcher sous la forme de comprimés à mâcher. On a utilisé l'ibuprofène en une quantité de 10 % en poids par rapport au mélange de poudres de départ et l'eau dans un rapport pondéral de 0.2 : 1 par rapport à la poudre de départ. Après avoir ajouté l'eau, les granules de phosphate de calcium de départ ont été durcies et
converties en une phase apatite, telle que détectée par l'analyse cristallographique par diffraction des rayons X, en environ 6 minutes seulement. L'ibuprofène à enrober est présent pour 9,85 % dans les microcapsules finales, ce qui représente une efficacité d'enrobage de 99 %. Le mauvais goût de l'ibuprofène brut, quand il est administré par voie orale, a complètement disparu du fait desdites microcapsules apatitiques de phosphate de calcium. Ce test a en outre confirmé que lesdites microcapsules permettent d'obtenir un effet de masquage du goût efficace et les microcapsules finales ont ensuite été assemblées en petits comprimés avalables.
Exemple 3 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament Le mélange pulvérulent selon l'exemple 2 a été préparé sous la forme de granules de poudre sphériques au moyen dudit réacteur à fluidisation conçu maison. On a dissous dans de l'eau de l'acide ascorbique en une quantité de 2,2 pourcent en poids par rapport aux granules de poudre. Le rapport poudre : eau est de 1:0,25 dans ce test d'évaluation. L'eau contenant l'acide ascorbique a été atomisée par un atomiseur à buse dans le réacteur à fluidisation alors que les granules de poudre étaient en cours de fluidisation. Les microcapsules d'apatite finales contenant de l'acide ascorbique ont ensuite été assemblées en comprimés de 1500 mg chacun par un procédé de réalisation de comprimés traditionnel, les comprimés comprenant, entre autres composants, environ 500 mg de microcapsules et 50 mg de Mg en tant que MgO. Un groupe témoin de comprimés a été préparé avec un mélange pulvérulent de microcapsules brutes et 2,2 pourcent en poids de poudre d'acide ascorbique, sur la base du poids des microcapsules brutes, par le même procédé de réalisation de comprimés, les microcapsules brutes étant préparées de manière similaire aux microcapsules chargées
de médicament, à la seule différence que l'eau contenant de l'acide ascorbique a été remplacée par de l'eau pure.
Le test de stabilisation a été réalisé en incubant les comprimés, conjointement avec un groupe témoin. La température a été maintenue à 40 degrés Celsius et l'humidité relative était de 75 pourcent. De nombreuses tâches brunâtres sont apparues sur les comprimés blancs du groupe témoin au cours d'une période de test de 8 heures seulement ; quant aux comprimés d'acide ascorbique enrobés dans lesdites microcapsules, ils ont conservé leur aspect blanc après 4 semaines d'incubation. Ce test indique clairement que l'acide ascorbique, connu pour être facilement oxydé en présence d'humidité et d'oxygène, a bien été stabilisé au moyen desdites microcapsules présentées dans la présente invention.
Exemple 4 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament Un mélange pulvérulents ayant une composition selon l'exemple 2 a été préparé. Du bromhydrate de dextrométhorphane a été ajouté avant granulation dans une concentration de 30 pourcent en poids par rapport à la poudre de départ puis il a doucement été mélangé pendant 30 minutes. La suspension résultante a alors été soumise à un séchage par atomisation via une buse de 1 mm, permettant ainsi d'obtenir des granules de poudre d'une taille de 10 à 50 micromètres. Une petite quantité d'eau contenant 5 pourcent en poids d'agar-agar a été préparée et déposée par atomisation sur les granules de poudre fluidisées.
Les microcapsules résultantes contenant du médicament ont ensuite été amenées sous la forme d'une suspension diluée et stockées à température ambiante pendant 7 jours pour une étude de conservation. Les résultats du test ont mis en évidence une légère libération de bromhydrate ,de dextrométhorphane pendant la période d'étude et l'absence
de tout goût amer. Cette étude a indiqué que les microcapsules d'apatite et de phosphate de calcium préparées dans cette invention sont capables d'agir efficacement en tant qu'éléments de masquage du goût pour les médicaments ayant un goût désagréable tout en permettant de conserver la stabilité de la suspension type du produit pendant une longue période de stockage.
Exemple 5 : composite microsphérique de grains d'apatite et de polymère Une suspension de poudres contenant 187,2 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique (pouvant être remplacés par 217,7 grammes de phosphate dicalcique), 15,6 grammes de dihydrogénophosphate de sodium, 112,48 grammes d'hydroxyde de calcium, 23,4 grammes de carbonate de calcium a été préparée dans un mélange d'éthanol et d'acétone au moyen d'un broyage à billes de 24 heures, puis on y a ajouté 4,5 pourcent en poids, par rapport à la poudre, de poly(acide lactique) (PLA). Le rapport Ca/P de la poudre inorganique de départ était fixé à 1,5. On a obtenu des granules sèches ayant une taille comprise dans une plage de 10 à 150 um de diamètre en utilisant le réacteur à fluidisation montré sur la figure 1. On a immédiatement mélangé aux granules de poudre fluidisées une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,35 :1 par rapport à la poudre de départ. La phase apatite est apparue environ 15 minutes après l'ajout de l'eau aux granules. Le composite microsphérique final montre une morphologie nano-structurée, avec une taille de grains de l'ordre de 100-150 nm, ladite morphologie nano-structurée étant essentiellement similaire d'un point de vue chimique et structurel à celle de l'apatite biologique. Le composant polymère, qui est lui aussi biodégradable, imite celui du contenu organique des tissus osseux, chez l'humain et les vertébrés. L'analyse des pores des composites, par le procédé d'absorption du BET, montre une
distribution de la taille des pores principalement comprise dans la plage de 1 nm à 200 nm.
Exemple 6 : composites microsphériques de grains d'apatite et de polymère Une série de mélanges pulvérulents contenant des quantités déterminées : 108,85 grammes d'anhydrate de phosphate dicalcique, 93,6 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique, 31,2 grammes de dihydrogénophosphate de sodium, 91,02 grammes d'hydroxyde de calcium et 29,17 grammes d'hydroxyde de magnésium ont été amenés sous la forme d'une suspension avec de l'acétone pour milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 358,84 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant conçu pour être de 1,35. Un polymère poly(acide lactique) (PLA) a été ajouté à la suspension dans des quantités de 0,1, 0,3,0,5, 1,2,3, 5, et 7 pourcent en poids, respectivement, par rapport au poids total de la poudre.
La suspension a été soumise à un broyage intensif pour lequel on a utilisé un broyeur à billes pendant 24 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 330 nanomètres de diamètre.
La suspension a été séchée par atomisation en utilisant le réacteur à fluidisation de la figure 1, de manière à obtenir des granules d'une taille de 5 à 50 micromètres ; une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,35:1 par rapport à la poudre de départ a immédiatement été mélangée aux granules de poudre fluidisées. La phase apatite a pu être détectée après 30- 60 minutes d'incubation à l'air ambiant, suivant la quantité du polymère PLA. Plus la concentration du PLA était élevée, plus le temps de formation de la phase apatite a été long. On a trouvé une concentration inférieure à 0,5 pourcent en poids pour le polymère et observé une certaine quantité de granules fracturées
lorsque l'on réalisait une fluidisation prolongée, par exemple de plus de 20 minutes après l'ajout d'eau. Ceci indique la nécessité de réduire le temps de fluidisation lorsque la concentration de polymère est inférieure à 0,5 pourcent en poids.
Exemple 7 : composites microsphériques de grains d'apatite et de polymère Un mélange pulvérulent contenant 155,1 grammes de phosphate tricalcique, 351 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique, 54,4 grammes de dihydrogénophosphate de potassium, 229,4 grammes d'hydroxyde de calcium et 50 grammes de carbonate de calcium a été amené sous la forme d'une suspension avec l'acétone pour milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 839,9 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant conçu pour être de 1,50. Un polymère polyéthylène glycol (PEG) en une quantité de 7 pourcent en poids par rapport au poids total de la poudre a été ajouté dans la suspension. La suspension a été soumise à un broyage prolongé pour lequel on a utilisé un broyeur à billes. pendant 24 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 210 nanomètres de diamètre.
La suspension a été séchée par atomisation au moyen du réacteur à fluidisation de la figure 1 de manière à obtenir des granules d'une taille de 30 à 250 micromètres ; une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,45:1 par rapport à la poudre de départ a immédiatement été mélangée aux granules de poudre fluidisées. La phase apatite a pu être détectée dans le composite microsphérique résultant après 30 minutes d'incubation dans l'air ambiant. Il a toutefois fallu environ 2 heures pour terminer la conversion de phase du composite microsphérique permettant de former l'apatite, moment auquel les granules ont été recueillies et stockées
Parmi les anions d'origine minérale, on peut citer sans intention de s'y limiter les anions provenant d'atomes d'halogène, tels que les chlorures de préférence, les iodures, les sulfates ou bisulfates, les nitrates, les phosphates, les hydrogénophosphates, les dihydrogénophosphates, les carbonate, les bicarbonates.
Le produit issu de cette première étape est ensuite contacté avec un aldéhyde correspondant de formule suivante : dans laquelle R1, R2 et R6 ont les mêmes significations que précédemment indiquées.
Il est aussi possible de mettre en oeuvre un aldéhyde pour lequel lesdits radicaux représentent des atomes d'hydrogène et effectuer conformément à des méthodes classiques, la substitution de ces atomes d'hydrogène par des radicaux appropriés tels que décrits dans la formule générale une fois la deuxième étape terminée.
On pourra notamment se référer à des synthèses telles que décrites dans US 4256458-.
Notons que dans cette référence, les composés ne sont pas décrits comme applicables à la coloration de matières kératiniques humaines, et encore moins à la coloration avec un effet éclaircissant sans avoir la nécessiter de recourir à un composé oxydant spécifique.
Séquence ID N 15: est une amorce antisens de l'ADN codant la protéine humaine collagène I alL.
Pour les gènes de fusion GST : Séquence ID N 16 : est une amorce sens de l'ADN du gène de fusion GST S355-D415.
Séquence ID N 17 : est une amorce antisens de l'ADN du gène de fusion GST S355-D415.
Séquence ID N 18 : est une amorce sens de l'ADN du gène de fusion GST G128-L212.
Séquence ID N 19 : est une amorce antisens de l'ADN du gène de fusion GST G128-L212.
Séquence ID N 20 : est une amorce sens de l'ADN du gène de fusion GST V228-S279.
Séquence ID N 21 : est une amorce antisens de l'ADN du gène de fusion GST V228-S279.
Séquence ID N 22 : est une amorce sens de l'ADN du gène de fusion GST D306-N373.
Séquence ID N 23 : est une amorce antisens de l'ADN du gène de fusion GST D306-N373.
Pour les amorces PCR : Séquence ID N 24 : est une amorce sens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine tropoélastine décrite en séquence ID N 4.
Séquence ID N 25 : est une amorce antisens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine tropoélastine décrite en séquence ID N 4.
Séquence ID N 26 : est une amorce sens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine LOXL décrite en séquence ID N 1.
Séquence ID N 27 : est une amorce antisens de la séquence de l'ARNm codant la protéine humaine LOXL décrite en séquence ID N 1.
Séquence ID N 28 : est une amorce sens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine LOX décrite en séquence ID N 6.
Séquence ID N 29 : est une amorce antisens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine LOX décrite en séquence ID N 6.
Séquence ID N 30 : est une amorce sens pour la RT-PCR de l'ARNm codant la protéine humaine actine.
Dans ce but, l'invention propose un système de spécification et de mise en #uvre d'un protocole de gestion de communication et de transmission entre au moins un émetteur et au moins un récepteur, comprenant: - des moyens de détermination d'un contexte commun comprenant des moyens de description d'un ensemble de données gérées par le ou les émetteurs et/ou leou les récepteurs ; - des moyens d'identification des messages de protocole susceptibles d'être échangés entre le ou les émetteurs et le ou les récepteurs, l'identification étant indépendante de la ou des représentations utilisées pour les messages ;
- des moyens de définition de représentations de données stockées et/ou transmises par le ou les émetteurs et/ou le ou les récepteurs à partir de la détermination d'un contexte commun et de l'identification des messages, la définition de représentations permettant de déterminer des instructions d'implémentation du protocole dans au moins un des émetteurs et au moins un des récepteurs ; et - des moyens de mise en #uvre du protocole dans au moins un des émetteurs et au moins un des récepteurs à partir des instructions d'implémentation, de façon à ce que le ou les émetteurs soient aptes à communiquer avec le ou les récepteurs.
On note qu'un protocole de gestion de communication s'entend ici au sens strict et ne comprend notamment pas les protocoles de synchronisation de bases de données qui ici ne sont pas considérés comme des protocoles de gestion de communication.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que les moyens de détermination d'un contexte commun comprennent eux-mêmes des moyens de description d'une structure du contexte, la description étant indépendante de la ou des représentations utilisées pour le stockage et/ou la transmission des données.
La notion d'indépendance signifie ici qu'on peut changer et/ou modifier la représentation de stockage sans invalider la représentation abstraite.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que les moyens de détermination d'un contexte commun comprennent en outre des moyens d'identification et de description des types d'objets permettant d'analyser la structure du contexte, l'identification et la description des types d'objets étant indépendantes de la ou des représentations utilisées pour le stockage et/ou la transmission.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que tout ou partie des données gérées sont les données que le protocole vise à
maintenir cohérent dans au moins un émetteur parmi le ou les émetteurs et au moins un récepteur parmi le ou les récepteurs.
La notion de données cohérentes signifie ici que ces données ont une identité sémantique mais pas nécessairement une identité de représentation. Par exemple, une fréquence exprimée en MHz peut avoir la même signification qu'une fréquence exprimée en Hz alors que la représentation est différente.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce qu'au moins une partie de l'identification des messages est effectuée en termes d'actions et/ou de ses effets sur le contexte commun.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce qu'il comprend des moyens de liaison entre : - une description de la forme de signal effectivement transmis ; et - l'identification des messages de protocole.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que la forme du signal appartient au groupe comprenant : - les suites de données binaires ; - les suites d'éléments pris dans un alphabet prédéterminé ; -les suites de formes d'ondes modulées.
Ainsi, le signal peut être associé à des types de symboles très divers.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que la liaison se fait dans un langage de spécification de données comprenant des fonctions permettant la description des données sous forme d'attributs d'objets abstraits et de fonctions s'appliquant sur des représentations concrètes.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce que la spécification de la forme de signal se fait en langage CSN1 enrichi de fonctions permettant la description des données sous forme d'attributs d'objets abstraits et de fonctions s'appliquant sur des représentations concrètes.
Selon une caractéristique particulière, le système est remarquable en ce qu'il comprend des moyens d'utilisation des données de contexte dans une description formelle d'un encodage et/ou d'un décodage.
Dans tous les cas, le produit (III) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les produits répondant à la formule (III) dans laquelle - n=l,2 - R1, R2 représentent =0 ou un groupement -O-W-O dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-Cg linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ;préférentiellement W représente -CH2-CH2- R représente un groupement de formule (II bis) (HO)mOC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=1, X représente un groupement choisi parmi les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les aralkyles en C8-C20, étant entendu que lorsque n=l, X est distinct de -(CH2)2- et de - (CH2)6-, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l'invention. Ces produits sont des intermédiaires permettant d'accéder à des dérivés de la DHEA avec de bons rendements et un procédé facilement industrialisable.
La troisième étape du procédé illustré par la figure 1 est l'oxydation en position 7 (allylique) du cycle de la DHEA.
L'oxydation allylique est une réaction bien connue en chimie organique. Certaines des méthodes utilisées souffrent de faibles rendements, de conditions de mise en #uvre délicates (conditions réactionnelles, t , traitement...), de l'utilisation de réactifs coûteux et/ou écologiquement et physiologiquement indésirables, tels que le chrome.
Aussi, la présente invention propose un procédé d'oxydation dans un solvant organique en utilisant l'oxygène, des photons et un sensibilisateur photochimique.
Les composés de formule (III) subissent une oxydation allylique par photo oxydation à l'aide d'une lampe et sous barbotage d'oxygène (ou d'air comprimé) en présence de rose de Bengale.
De préférence on utilise une lampe au sodium. On obtient ainsi le 5hydroperoxyde correspondant, qui est aisément converti en 7-hydroperoxyde puis en 7-oxo par traitement par du CuCl2 dans de la pyridine ou, avantageusement, par de
l'anhydride acétique dans de la pyridine, comme illustré sur le schéma 1 ci-dessous. SCHEMA
Par ailleurs, selon une variante de l'invention, une deuxième forme d'exécution de la réaction d'oxydation en position allylique des composés de formule (III) peut être effectuée en utilisant de la N-hydroxyphtalimide sous barbotage d'oxygène ou d'air comprimé, tel que décrit dans les documents US 5,030,739 et Steroids , 1998, 63(3), pp 158-165.
Les produits répondant à la formule (IV) dans laquelle - n=1, 2 R1, R2 représentent =0 ou un groupement -O-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH2-CH2- - R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO- (II bis) dans laquelle : m représente 0 lorsque n=2 et m représente 1 lorsque n=l, X représente un groupement choisi parmi les alkyles en C2-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les aryles en C6-C20, les
aralkyles en C8-C20, sont des produits nouveaux, et constituent un autre objet de l' invention.
Le composé (IV) peut ensuite être déprotégé de façon classique par traitement au méthanolate de sodium dans le méthanol (déprotection du groupe protecteur R de l'alcool en position 3) et éventuellement traitement par une solution d'acide perchlorique (déprotection de la cétone en position 17 lorsque celle-ci a été protégée).
On obtient ainsi la 7-oxo-DHEA (2).
Selon une variante de l'invention illustrée par la figure 2, on peut utiliser la cétone de formule (IV) pour préparer la 7-a-OH-DHEA (4) et la 7-P-OH- DHEA (3).
Les composés de formule (IV) dont la position 17 est protégée par un acétal (Ri, R2 représentent -O-W-O-), peuvent être réduits diastéréosélectivement par du Lithium tri-sec-butylborohydride, connu sous le nom commercial de L- Selectride, à basse température pour conduire aux dérivés 7a OH correspondants qui répondent à la formule (VI) (étape 6). La position 17 peut être ultérieurement déprotégée de façon connue.
Les produits répondant à la formule (VI) : dans laquelle - n=l,2 - Ri, R2 représentent =0 ou un groupement -0-W-O- dans lequel W représente un groupement alkyle en C2-C8, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé ; préférentiellement W représente -CH2-CH2- - R représente un groupement de formule (II bis) (HO)m-OC-(X)-CO-
17a X = Cl 17b X = NTf2 * 17a : Dans un ballon de 50 ml on introduit 1,0g (3 mmol) de 16a et 0,5 ml de 3-chloro- 1-propanol. Après 30 minutes de chauffage du mélange réactionnel à 110 C, on observe la formation d'un solide blanc. Ce dernier est isolé par filtration après cristallisation dans l'acétone et lavage par 3 x 10ml d'éther.
Solide blanc Rdt = 94% Tf = 180-182 C.
RMN 1H (200 MHz, D20) : 1,8-2 (m, 2H) ; 2,10-2,30 (m, 2H) ; 3,05 (s, 6H) ; 3,25-3,45 (m, 4H) ; 3,6 (t, 1H, J = 0,68 Hz) ; 4,35 (t, 2H, J = 0,68 Hz) ; (d, 2H, J = 8,09 Hz) ; (d, 2H, J= 8,09 Hz) RMN 13C (50 MHz, D2O) : 22,18 ; 25,29 ; 51,27 (t, J = 4,31 Hz) ; 58,42 ; 62,00 ; 101,85 ; 129,94 ; 131,13 ; 138,26 ; 165,49 Spectrométrie de masse (FAB) pour C15H23NO3I Masse Théorique calculée pour (C+) 392,0723 Masse Trouvée 392,0720 * 17b : Dans un ballon de 100ml on introduit une solution de 1,0 g (2,34 mmol) de 17a dans 5 ml d'eau distillée. A cette solution on ajoute une solution de 3,04 mmol de LiNTf2 dans l'eau.
Après 2 heures d'agitation à température ambiante on extrait 17b par 3 x 5 ml de chlorure de méthylène.
Solide blanc Rdt = 91 % Tf = 90-92 C
RMN 1H (200 MHz, Acétone D6) : 2,12-2,63 (m, 2H) ;2,45-2,63(m, 2H) 3,4 (s, 6H) ; 3,7-3,93 (m, 6H) ; 4,1(t, 1H, J = 0,3 Hz), 4,55 (t, 2H,J = 0,68 Hz) ; 7,85 (d, 2H, J = 8,09 Hz) ; 8 (d, 2H, J = 8,09 Hz) RMN 13C (50 MHz, Acétone D6) : 22,62 ; 26,03 ; 51,16 (t, J = 4,31 Hz) ; 58,56 ; 62,21 ; 100,96 ; 121,01 (q ; JCF3 = 321 Hz ) ; 129,94 ; 131,51 ; 138,33 ; 165,79 Spectrométrie de masse (FAB) pour C32H46N3O10F6I2S2 Masse Théorique calculée pour (2C+, NTf2-) 1064,0618 Masse Trouvée 1064,0607 3/ Synthèse des sels à fonctionnalités différentes 18 : 0 8 '- Une solution de (1 mmol) de 17a ou 17b et de 3 équivalents de chlorure d'acryloyle dans l'acétonitrile est chauffée à 80 C en présence de 5 équivalents de K2C03 solide pendant 2 heures. Le mélange est ensuite filtré puis évaporé sous vide à 40 C. L'ester d'ammonium est ensuite extrait par le chlorure de méthylène et stocké après évaporation du solvant à 4 C.
18a : Solide blanc Rdt =75 %.