INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Sans vouloir se limiter à une quelconque théorie, lors de l'étape de complexation de particules magnétiques (p), les sites initialement protonés des particules magnétiques (p) interagissent avec l'extrémité gem-bisphosphonate des composés de formule (I) via l'expulsion de protons tel que décrit notamment dans la publication de N. Fauconnier et al. : Prog. Colloid Polym. Sci. (1996), 100, pp. 212-216. Les sites protonés des particules magnétiques acides (p) peuvent donc être considérés comme des points d'accroche ou sites de fixation des fonctions gem-bisphosphonates des composés de formule (I) à la surface de la particule magnétique.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, on opère en présence d'une quantité allant de 1 à 3 équivalents molaires par rapport au nombre de moles de sites hydroxyles protonés à la surface de la surface de la particule (p), de manière à complexer plus de 90% des sites protonés de la particule magnétique (p). Ceci représente, en général, environ 40 à 200 composés de formule (1) par particule selon la taille de celle-ci, le nombre de sites protonés en surface étant proportionnel à la surface de la particule magnétique acide (p).
De manière avantageuse, l'évaluation du taux de greffage qui définit le rapport du nombre de moles des composés de formule (I) au nombre de moles de sites protonés de la particule magnétique acide (p) peut être aisément déterminée par des méthodes conventionnelles telles que l'analyse élémentaire C, P, Fe. En effet, la particule magnétique acide (p) avant greffage du composé (1) ne comporte aucun atome de phosphore, ni de carbone. Or, après le greffage des composés (1) à la surface de la particule, la détermination du ratio phosphore/fer permet de connaître le nombre de mole de composé (1) greffé sur la particule magnétique acide (p).
Par ailleurs, le nombre de sites protonés par particule magnétique est accessible selon les techniques classiques connues de l'homme du métier, telle que la conductimétrie et les dosages acido-basiques.
De par ces outils analytiques, il est possible d'ajuster la quantité de composé de formule (I) en fonction du taux de greffage qu'on souhaite obtenir in fine.
Avantageusement, ce procédé permet donc de contrôler le greffage de la particule magnétique (p) par les composés de formule (1).
Contre toute attente, de façon particulièrement avantageuse, les inventeurs ont de plus montré que la particule magnétique acide (p) greffée de composés de formule (I) est le plus souvent stable dans une gamme de pH allant de 3 à 12, et notamment au pH physiologique, ce qui constitue un avantage majeur pour réaliser le couplage ultérieur de biovecteurs, dont notamment de protéines ou d'anticorps sans les dégrader ou les dénaturer.
Cette propriété n'était pas évidente lorsqu'on sait que, de façon générale, le greffage d'un agent complexant, quel qu'il soit, à la surface d'une particule modifie la charge superficielle des particules et donc leur zone de stabilité en fonction du pH et de la force ionique.
De façon inattendue, les inventeurs ont observé en outre une très bonne sélectivité entre la fonction gem-bisphosphonate et la fonction réactive X : seules les fonctions gem-bisphosphonates sont complexées à la surface de la particule magnétique.
Avantageusement, l'isolement des particules magnétiques complexées ne requiert pas d'étapes de purifications laborieuses, par exemple par dialyse ou traitement sur une résine.
Après complexation, les particules magnétiques acides (p) complexées par les composés de formule (1) forment un floculat qui peut être, selon un mode préférentiel, isolé du milieu réactionnel par simple décantation magnétique.
Préalablement à l'étape (ii), on procède de préférence à plusieurs lavages à l'eau du floculat récupéré de manière à éliminer les composés de formule (I) en excès n'ayant pas réagi.
A l'issue de l'étape (i), le floculat récupéré est généralement mis en suspension dans une solution aqueuse de pH compris entre 6 et 7, ceci
b) Composés polysubstitués (V ; R2 = R3 = a-D-mannopyranosyle) (V ; R2 = R3 = P-D-glucopyranosyle)
(V ; R2 = R3 = ss-lactosyle) (V ; R2 = a-D-mannopyranosyle ; R3 = ss-lactosyle)
(V ; R2 = P-D-glucopyranosyle ; R3 = a-D-mannopyranosyle) (V ; R2 = (3-lactosyle ; R3 = a-D-mannopyranosyle)
(V ; R2 = a-D-mannopyranosyle ; R3 = P-D-glucopyranosyle) (V ; R2 = (3-lactosyle ; R3 = ss-D-glucopyranosyle)
(V ; R2 = p-D-glucopyranosyle ; R3 = (3-lactosyle) La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que m est égal à 6.
L'utilisation des cystéaminyl-cyclodextrines de l'invention, répondant à la formule (I) où Z représente un groupement amine du type NHX (X = H ou substituant alkyle), comme précurseurs pour la préparation de dérivés persubstitués en position alcool primaire par des substituants glucidiques présente des avantages en comparaison à d'autres méthodes préalablement décrites. Notamment, la formation d'une liaison thiourée présente des avantages du point de vue de la simplicité opératoire, des rendements et de la purification du produit final qui ne nécessite le plus souvent pas de séparation chromatographique. De plus, la présence du, bras espaceur de type cystéaminyle permet de diminuer l'encombrement stérique et permet l'incorporation d'un élément de multiplication pour accéder à des dérivés hyperramifiés, susceptibles d'être mieux reconnus par des récepteurs cellulaires spécifiques du fait de la multiplication du motif de reconnaissance, ce qui n'est pas le cas des procédés de l'art antérieur, notamment de la demande internationale WO 97/33919.
En effet, dans l'art antérieur, du fait probablement d'un encombrement stérique, les per(6-amino-6-désoxy)cyclodextrines utilisées comme matière de départ dans la préparation des thiouréido-cyclodextrines persubstitués en position alcool primaire et décrites dans le document WO 97/33919, ont une réactivité nucléophile relativement faible, si bien que la réaction avec des isothiocyanates pour créer la liaison thiourée ne
se fait correctement qu'avec des isothiocyanates activés, tels que les glycosylisothiocyanates, ce qui complique la réaction et empêche l'incorporation d'éléments de multiplication. Par ailleurs, le document ChemBioChem 2001 déjà cité montre que les glycosylthioureido-cyclodextrines résultantes sont mal reconnues par des lectines spécifiques complémentaires.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - la réaction d'un composé sélectivement ou totalement halogéné en position alcool primaire, de formule (VII) suivante : m étant tel que défini ci-dessus, W représentant un groupe OH ou un groupe Y, les groupes W étant tous identiques, et Y représentant un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome, de l'iode, et étant de préférence le brome ou l'iode, avec un co-aminoalcanethiol de formule (VIII) suivante : ledit co-aminoalcanethiol étant éventuellement N-alkylé, ou le sel correspondant de formule (VIII-a) suivante : ou un sel de tétraalkylammonium de formule (VIII-b) suivante : ledit sel étant associé à un contre-ion halogénure, de préférence l'ion chlorure,
n et X étant tels que définis ci-dessus, et X étant de préférence un atome d' hydro gène, le composé de formule (VIII) étant de préférence la cystéamine de formule H2N-CH2-CH2-SH, afin d'obtenir un composé tel que défini ci-dessus et répondant aux formules suivantes (A-a) ou (A-b) : et éventuellement - la réaction du composé de formule (A-a) tel qu'obtenu à l'étape précédente avec un isothiocyanate de formule (IX) suivante : R-N=C=S (IX) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir un composé tel que défini ci-dessus, et répondant à la formule suivante :
Ce procédé permet d'obtenir des composés mono- et polysubstitués sur le cycle cyclo dextrine.
La première étape du procédé susmentionné est effectuée dans la diméthylformamide en présence de triéthylamine (proportion DMF/triethylamine 4 :1), et l'ensemble est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le rendement de cette étape est compris entre environ 80 et 95%.
La deuxième étape de ce procédé est un couplage effectué dans un mélange eauacétone (1:1à 1:2) à pH 8-9 (bicarbonate de sodium) à température ambiante pendant 1 à 6 heures. Le rendement de cette étape est compris entre environ 55 et 95%.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule générale (I-b) suivante : ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - la réaction d'un composé per(6-désoxy-6-halo) cyclodextrine, de formule (VII-a) suivante : m étant tel que défini ci-dessus, et Y représentant un atome d'halogène choisi dans le groupe constitué du chlore, du brome, de l'iode, et étant de préférence le brome ou l'iode, avec un co-aminoalcanethiol de formule (VIII) suivante : ledit co-aminoalcanethiol étant éventuellement N-alkylé, ou le sel correspondant de formule (VIII-a) suivante : ou un sel de tétraalkylammonium de formule (VIII-b) suivante : ledit sel étant associé à un contre-ion halogénure, de préférence l'ion chlorure,
n et X étant tels que définis ci-dessus, et X étant de préférence un atome d'hydrogène, le composé de formule (VIII) étant de préférence la cystéamine de formule H2N-CH2-CH2-SH, afin d'obtenir un composé de formule (I-c), (I-d) ou (I-e), tel que défini ci-dessus, et éventuellement - la réaction du composé de formule (I-c) tel qu'obtenu à l'étape précédente avec un isothiocyanate de formule (IX) suivante : R-N=C=S (IX) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir un composé de formule (II) ou (II-a), tel que défini ci-dessus.
Ce procédé permet d'obtenir des composés polysubstitués sur le cycle cyclodextrine.
Pour des raisons de concision, on utilise pour les paragraphes 4. 1, 4. 2 et 4. 3, la notation générique (5), à la place de la représentation exacte (1) ou (2). On sait qu'une approximation Ck spline peut être effectuée avec une bonne précision arbitrairement choisie, pour un petit nombre fini pour I et k. Sa transformée de Fourier approchée (spectre) est donnée par,
La dérivée non entière associée de degré a, où a # R+ (R+ étant l'ensemble des réels positifs), de cette fonction est donnée par
4.1.2 Cas multidimensionnel Soit u(x) une fonction k fois continue et dérivable définie sur un ensemble ouvert multidimensionnel Q de dimension N, et approchée par le développement fonctionnel suivant,
Comme au paragraphe 4. 1.1, pour des raisons de concision, on utilise pour les paragraphes 4. 1, 4. 2 et 4.3, la notation générique (6), à la place de la représentation exacte (3) ou (4). On sait que cette approximation peut être faite avec une bonne précision arbitrairement choisie, pour un petit nombre fini pour I et k. Sa transformée de Fourier approchée (spectre) est donnée par, La dérivée non entière associée de degré ao, [alpha]1, ... , zon, où weor a li aN N E g+ N+1 de cette fonction est donnée par où est le produit scalaire de deux vecteurs, 8 et x.
4. 2 Intégrale non entière 4.2.1 Cas unidimensionnel
Soit u(x) une fonction k fois continue et dérivable définie sur un ensemble ouvert unidimensionnel Q, et approchée par le développement fonctionnel en Ck spline suivant,
L'intégrale non entière associée de degré a, où a # R+, de cette fonction est donnée par
4. 2.2 Cas multidimensionnel Soit u(x) une fonction k fois continue et dérivable définie sur un ensemble ouvert multidimensionnel Q de dimension N+l et approchée par le développement fonctionnel en Ck spline suivant,
On sait que cette approximation peut être effectuée avec une bonne précision arbitrairement choisie, pour un petit nombre fini pour I et k. Sa transformée de Fourier approchée (spectre) est donnée par, Les intégrales non entières associées de degré [alpha]0, [alpha]1, ... , as, où weor ai, aN e [R+] N+1, des Uk,I sont données par où est le produit scalaire de deux vecteurs, 9 et x.
4. 3 Relations d'auto-consistance 4.3.1 Avec condition aux limites nulles
4.3.1.1 Espace unidimensionnel Soit u(x) une fonction k fois continue et dérivable définie sur un ensemble ouvert unidimensionnel Q, et approchée par le développement fonctionnel en Ck spline suivant,
Alors, la relation d'auto-consistance suivante entre l'espace direct et l'espace dual apparaît naturellement comme étant, on obtient l'équation d'auto-consistance suivante,
nlo'o Mo,i mo,l-1 moj 1 0 ... 0 0 u0 0 Mi,o 1,1 ... Mi,i-i mi,/ 0 1 ... 0 0 uô 2,0 m2,I ... M2,I-1 M2,r 0 p -i,o -1,1, -ij-i m7,/-i p fj ... 0 p Ui k-2 #Mi-i,i, ml l'1 Mi,i-i U 0 1 0 ui k-1 ml o ,1 ml,l-i ml,i 0 0 0 1 uÎ ~0. composée de deux matrices et d'un vecteur respectivement de dimension (I+1)(k+1)x(I+1)(k+1) en ce qui concerne les deux matrices, et de dimension (1+1) (k+1) en ce qui concerne le vecteur qui donne les coordonnées de Uk,I (x) dans l'espace fonctionnel généré par les fonctions Ck spline.
4.3.1.2 Cas multidimensionnel Soit u(x) une fonction k fois continue et dérivable définie sur un ensemble ouvert multidimensionnel Q de dimension N, et approchée par le développement fonctionnel en Ck spline suivant,
auxquels ils sont liés un radical pipéridyle, morpholinyle ou pyrrolidinyle, ces radicaux éventuellement substitués par un radical alkyle, hydroxyalkyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Ic) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Ic).
On peut noter que lorsque Ryc représente le radical: avec Dlc et D2c soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux -NH2, -NH-COOtBu ou-NHalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, soit forment ensemble le radical =0 ou =NOalkyle, dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone.
Ryd représente notamment le radical : avec Dld et D2d, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux -NH2,-NH-COOtBu ou-NHalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de
carbone, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-Oalkyle, dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone.
Rye représente notamment le radical : avec Die et D2e représentent l'un l'atome d'hydrogène et l'autre le radical-NH2 éventuellement substitué par un radical-COOtBu ou-alkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus répondant à la formule (Id): dans laquelle: Yd représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rd et Rld, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy, phénylalcoxy, N02, dialkylaminosulfonyle R3d représente hydrogène ou alkyle, R2d représente un radical NR4dR5d dans lesquels soit R4d et R5d, identiques ou différents, sont tels que R4d représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux hydroxyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical amino ou hydroxyle, phényle ou phénylalkyle (1 à
4 C) avec phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tétrahydropyranalkyle, pipéridylalkyle éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy, et R5d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4d et R5d forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical amino, morpholinyle, pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical hydroxyalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) .
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus dont les noms suivent : - le Trans-N-[6-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)- 9H-purin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine, dihydrochloride - le Trans-N-[6-(1H-benzimidazol-1-yl)-9H-purin-2-yl]- 1,4-cyclohexanediamine, dihydrochloride - le Trans-N-[6-(5,6-diméthyl-1H-benzimidazol-1-yl)-9Hpurin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine - le Trans-N-[6-(5,6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl)-9Hpurin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine, monohydrochloride - le Trans-N-[6-(5-méthoxy-1H-benzimidazol-1-yl)-9Hpurin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine, dihydrochloride - le Trans-N-[6-(1H-indol-1-yl)-9H-purin-2-yl]-1,4cyclohexanediamine, dihydrochloride - le Trans-N-[6-[6-(phénylméthoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]- 9H-purin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine - le Trans-N-[6-[5-(phénylméthoxy)-lH-benzimidazol-l-yl]-
9H-purin-2-yl]-1,4-cyclohexanediamine - le Trans-4-[[6-(1H-benzimidazol-1-yl)-9H-purin-2yl]amino]- cyclohexanol - le Trans-N-[6-(2,3-dihydro-5-nitro-1H-indol-1-yl)-9H- purin-2-yl]- 1,4-cyclohexanediamine, dihydrochloride.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) : que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III): dans laquelle R', Rl'et R3' ont les significations indiquées respectivement à la revendication 1 pour R, Ri et R3, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et Y a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IV) : dans laquelle R', RI', R3' et Y ont les significations indiquées ci-dessus,
produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction avec un composé de formule (V) : R2'-H (V) dans laquelle R2' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') : dans laquelle R', Ri', R2', R3' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (I') ayant la signification indiquée à la revendication 1 pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool,
f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les produits de formule (I') ayant la signification indiquée ci-dessus pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en
fonction hydroxyle ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante : Le produit de formule (II) est donc la dichloro 2,6 purine qui est un produit commercialisé.
Dans le mode de réalisation particulier décrit ci-après, chacune des machines transmet des données sur la ligne, sous la forme de segments comprenant une pluralité de sous-segments émis chacun sur un des canaux d'émission de la machine.
Le principe général de l'invention consiste à gérer des accusés de réception (acquittements) de segment et non pas de sous-segment : si une pluralité de soussegments reçus par une des machines et relatifs à un même segment donné sont valides, la machine insère un accusé de réception du segment donné dans un des sous-segments émis sur un des canaux d'émission de la machine.
Dans la suite de la description, on suppose que les machines sont des n#uds d'un réseau et que le procédé d'acquittement selon l'invention est mis en #uvre pour chaque paire de n#uds successifs (parfois appelés n#uds A et B ou machines A et B par la suite) le long d'un chemin de routage entre deux n#uds (appelés premier et second n#uds) se transmettant des données. En d'autres termes, si le chemin de routage entre les premier et second n#uds, notés NI et N2, comprend deux n#uds intermédiaires, notés Nil et Ni2, le procédé d'acquittement selon l'invention est mis en #uvre pour chacune des paires de n#uds suivantes : (NI, Nil), (Nil, Ni2) et (Ni2, N2).
On présente, en relation avec la figure 1, un réseau dans lequel peut être mis en #uvre le procédé d'acquittement selon l'invention.