INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La fonction Y est une fonction amine ou hydroxy. Elle peut être une fonction amine du type DNHz, EINHER2, ou DNR3R2, ou DNH/, R2 et R3, identiques ou différents, désignant un hydrogène ou un groupement alkyle comprenant de 1 à 8 atomes de carbone. Elle peut également être une fonction OH. Parmi les agents à fonctions OH, on peut citer par exemple l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'acide lactique, l'acide hydroxybenzoique, le disodium phosphate de glycérol.
Parmi les agents de surface qui conviennent particulièrement à l'invention on peut mentionner les acides aminés, et notamment les acides aminés aliphatiques Notamment on peut citer les acides aminés constitutifs des protéines de structure REICH (NH2) 0 COOH où R est un radical aliphatique. A titre d'exemple on peut mentionner la leucine, l'alanine, la valine, l'isoleucine, la glycine, la lysine.
L'agent de surface préféré selon l'invention est l'acide aminohexanoïque.
Avantageusement la quantité d'agent de surface utilisé pour fonctionnaliser le composé de cette dispersion est exprimée par le rapport Rb, déterminé par la formule suivante :
Nombre de moles de fonction X Rb = Nombre de moles d'oxyde de cérium, de titane ou de zirconium Le rapport Rb est avantageusement compris entre 0, 1 et 0, 5.
De préférence, la fonctionnalisation du composé de cérium, de titane ou de zirconium est réalisée par mise en contact d'une dispersion dudit composé avec l'agent de surface.
Selon une variante préférentielle de l'invention, la dispersion colloïdale d'alumine de départ peut aussi être une dispersion dans laquelle les colloïdes d'alumine peuvent être fonctionnalisés par un agent de surface du type X-A-Y, identique ou différent de l'agent de surface de la dispersion colloïdale du composé de cérium, de zirconium ou de titane.
De préférence, on effectue une élimination des molécules d'agent de surface éventuellement libre par lavage par ultrafiltration.
La formation du mélange de l'étape 1) du procédé selon l'invention se fait par simple mise en contact des constituants du mélange à savoir la dispersion d'alumine, l'agent texturant et la dispersion colloïdale fonctionnalisée selon la méthode décrite plus haut. Cette simple mise en contact se fait en milieux aqueux ou hydroalcoolique.
Les conditions de mise en oeuvre de l'étape 1) sont telles qu'elles permettent d'obtenir à l'issu de l'étape 1) un mélange qui possède une conductivité (mesurée à une concentration en cation de 1 M) qui est avantageusement d'au plus 25mS/cm. De préférence la conductivité du mélange (mesurée dans les mêmes conditions) sera d'au plus 8 mS/cm.
Pour obtenir une telle conductivité, on choisira des dispersions colloïdales présentant cette conductivité.
On utilise les dispersions colloïdales et l'agent texturant dans des quantités telles que le rapport : volume des colloïdes volume des colloïdes + volume de l'agent texturant soit de préférence compris entre 0, 1 et 0, 6, et plus particulièrement entre 0, 1 et 0,4.
Par volume des colloïdes on entend la valeur obtenue en divisant la masse des colloïdes présents dans la ou les dispersions par la densité théorique du ou des colloïdes et par volume de l'agent texturant on entend la valeur obtenue en divisant la masse de l'agent texturant par la densité théorique de celui-ci.
La deuxième étape du procédé consiste à éliminer au moins en partie l'eau du mélange de départ. Cette étape peut être réalisée par évaporation à l'air libre ou sous
hotte aspirante, et de préférence à température ambiante. On peut effectuer l'évaporation avantageusement en couche mince, d'épaisseur inférieure à 5 mm. On peut également faire un séchage-atomisation en température.
L'invention concerne un procédé de détermination de la distance de visibilité, en particulier à partir d'un véhicule dans une scène et un procédé de détermination de la présence d'un brouillard.
Le brouillard est une suspension dans l'air de très petites particules qui, dans un milieu aérien proche du sol, causent une diffusion de la lumière lorsque celle-ci passe à travers elles, ayant pour effet de réduire la visibilité de l'observateur. Dès lors que le taux d'humidité atteint 100%, l'air est humide et la vapeur d'eau commence à se condenser entraînant l'apparition du brouillard.
Par convention, on parle de brouillard lorsque le taux d'humidité atteint 100% et que la visibilité horizontale est inférieure à 1 Km. La réduction de la visibilité dépend de la structure du brouillard et en particulier de la concentration volumique des gouttelettes et de la distribution de leur taille qui peut varier de 2 pm à 10 um. Ainsi, la pluie diverge notablement du brouillard, en ce que les particules impliquées diffèrent par leur taille qui peut atteindre jusqu'à 104 um et leur concentration.
En fait, le brouillard se compose généralement de petites gouttelettes d'eau sphériques au travers desquelles toutes les longueurs d'ondes du visible se diffusent de manière sensiblement égale, donnant un aspect gris au brouillard. Le brouillard a pour effet de diminuer le contraste d'une forme, ce qui perturbe le système visuel d'un observateur qui cherche à en évaluer la distance.
La densité du brouillard est habituellement caractérisée par la mesure conventionnelle de la distance de visibilité météorologique D définie comme la plus grande distance horizontale à laquelle un observateur peut détecter un grand objet noir à l'horizon en condition diurne. Cet objet ne peut être détecté du fond que si le contraste est suffisamment important et en tout cas au-dessus du seuil de perception.
Le contraste perçu par l'observateur diminue avec la distance et avec l'opacité de l'atmosphère.
Le coefficient d'extinction du brouillard k, est une mesure des propriétés d'absorption et de dispersion de la lumière. D'après les normes de la Commission Internationale de l'Eclairage, la valeur seuil de contraste est de 5% (0,05). Pour un objet noir, la distance de visibilité
météorologique D, appelée distance de visibilité pour toute la suite, est alors définie à partir de cette valeur seuil par la formule suivante :
Les boucles de l'hélice sont enrobées par un matériau élastiquement déformable 2 tel que du polyuréthane.
L'enrobage réalisé se présente sous la forme d'un manchon B entourant la portion en hélice de la corde 1.
De préférence, le lien 1 est d'abord enroulé en hélice autour d'un noyau, de préférence tubulaire, en matériau élastiquement déformable puis est enrobé au sein du matériau élastiquement déformable par moulage.
Lorsqu'une tension est réalisée sur la corde 1, la portion en hélice A tend à s'allonger tandis que le manchon B de polyuréthane s'allonge également.
L'allongement est lié au rapport entre la longueur enroulée de la corde 1 (portion A) et la longueur nominale de ladite corde 1.
Une fois, la portion A de la corde 1 entièrement déroulée, le dispositif d'amortissement ne peut plus se déformer.
En fonction des caractéristiques du polyuréthane utilisé telles que la dureté, la section, la densité, on peut obtenir une élongation maximale du polyuréthane.
Ainsi, pour 70 SHA, on obtient une élongation de 650%, pour 85 SHA de 600% et pour 90 SHA de 550%.
Au niveau moléculaire la clairance des particules injectées s'effectue en deux étapes : l'opsonisation par le dépôt de protéines sériques (ou "opsonines") à la surface des particules suivie de la reconnaissance et de la capture des particules opsonisées par les macrophages.
La modification de la surface des nanoparticules par des chaînes de polymères hydrophiles et flexibles, généralement de type poly(éthylène glycol), leur confère une protection de type stérique en empêchant les opsonines d'atteindre la surface des particules et de précipiter leur élimination par les cellules du SPM. L'efficacité de ces chaînes polymères à conférer un caractère furtif dépend à la fois de leur longueur et de leur densité. Ainsi, Mori et al. (FEBS Lett., 284: 263,1991) ont effectué des études comparatives avec des phospholipides comprenant des chaînes de PEG 750,2000 et 5000 g/mol présents à la surface de liposomes de 200 nm.
A pourcentage molaire égal, le PEG 750 s'est avéré complètement inefficace in vitro pour conférer une protection stérique contre l'opsonisation. Les chaînes de PEG plus longues présentent en revanche une efficacité contre l'opsonisation qui est proportionnelle à leur longueur. Ce comportement in vitro se trouve corrélé avec les demi-vies des liposomes après injection intraveineuse chez la souris, qui sont : inférieure à 30 minutes, d'environ 2
heures et de plus de 3 heures pour le PEG 750, le PEG 2000 et le PEG 5000 respectivement.
D'autres études (Allen et al., BBA, 1066 : 29,1991) ont également permis de montrer qu'en dessous de 1000 g/mol les chaînes de poly(éthylène glycol), même lorsqu'elles sont à concentration saturante à la surface des nanoparticules, ne leur permettent pas de conférer une protection stérique suffisante et donc un caractère furtif.
La construction de vecteurs furtifs destinés au transport de principes actifs anticancéreux permet non seulement d'augmenter leur effet thérapeutique mais également d'assurer ainsi une certaine invisibilité vis à vis du phénomène d'opsonisation et du système immunitaire. Par ailleurs, cette augmentation de leur temps de demi-vie sanguine (conséquence de l'effet furtif) sert également à diminuer la toxicité des principes actifs transportés qui seront majoritairement libérés au niveau du tissu interstitiel tumoral avec une diffusion très limitée au niveau des tissus sains et du foie en particulier.
En effet, les principes actifs anticancéreux sont généralement des molécules de petite taille présentant une forte cytotoxicité, particulièrement prononcée sur les cellules en division. Par ailleurs, leur concentration thérapeutique efficace est parfois très peu éloignée de la concentration plasmatique à laquelle ils deviennent toxiques pour l'organisme auquel ils sont administrés. Cette étroite fenêtre de concentration nécessite l'emploi de vecteurs pour l'administration de tels composés. Le recours à des vecteurs furtifs leur permet de s'accumuler au niveau du tissu interstitiel des tumeurs et d'y libérer leur actif. En raison de cette accumulation, la concentration intratumorale en principe actif est très élevée, bien supérieure à la concentration qui peut être atteinte à l'aide de vecteurs conventionnels ou encore avec le principe actif seul (Allen, Trends. Pharm. Sci., 15 : 215,1994).
Les systèmes colloïdaux furtifs permettent donc d'utiliser des doses plus élevées en anticancéreux, supérieures à celles qu'il est possible d'administrer avec le principe actif seul en raison de leur forte toxicité.
L'accumulation de nanoparticules au niveau des tumeurs et l'effet thérapeutique résultant dépend des demi-vies d'élimination de la circulation sanguine. Ainsi diverses formulations de liposomes de type conventionnels ou présentant une circulation prolongée ont été comparées sur la base de leur profil d'élimination sanguin et de leur accumulation au niveau des tumeurs chez la souris (Gabizon A. et Papahadjopoulos D., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 85 :6949, Ainsi, une formulation furtive présentant une demi- vie d'environ 8 heures montre une accumulation de plus de 10% de la dose injectée au niveau des tumeurs au bout de 24 heures. Des formulations témoins ayant des demi-vies légèrement inférieures à une heure présentent des accumulations au niveau des tumeurs beaucoup plus faibles que celle observée pour la formulation furtive. En effet, les concentrations intratumorales à 24h des formulations témoins représentent 4 à 16% seulement de la quantité dosée au niveau des tumeurs dans le cas de la formulation furtive. Ces résultats montrent que des formulations présentant des demivies de l'ordre d'une heure ou inférieures à l'heure présentent peu d'efficacité pour conduire à des phénomènes d'accumulation conséquents au niveau des tumeurs.
Les systèmes colloïdaux tels que les liposomes ou les nanoparticules, c'est à dire constitués par des particules en suspension de 25nm à 1 m de diamètre, ont permis le développement et la mise sur le marché de différentes formes pharmaceutiques colloïdales.
Ainsi, le brevet N US 5,811,119 décrit l'utilisation de liposomes pour l'administration de médicaments anticancéreux dérivés des caroténoïdes.
Cette formulation liposomale permet notamment de réduire la toxicité de ces principes actifs dans l'organisme. Les caroténoïdes destinés au traitement des tumeurs sont ici associés à un agent promoteur d'intercalation qui permet leur transport au sein du liposome. Le transport de ces principes actifs lipophiles au sein d'un liposome dont le c#ur est de nature hydrophile est permis grâce à la présence de composés amphiphiles tels que des triglycérides. Ces "agents promoteurs d'intercalation" permettent de réaliser
le transport de caroténoïdes dans un rapport de 10 moles de triglycérides pour une mole de caroténoïde.
Un tel vecteur permet d'envisager le transport d'agents anticancéreux en diminuant leur cytotoxicité, mais présente un faible taux d'encapsulation et par ailleurs ne permet ni un ciblage précis des tumeurs, ni une augmentation de la durée de vie de ces vecteurs dans le compartiment sanguin. En effet, l'inconvénient majeur du vecteur de type liposome est sa faible stabilité dans la circulation, du fait notamment de sa biodégradation rapide par les enzymes circulantes.
Le document N US 5,527,528 décrit l'utilisation de liposomes modifiés pour le transport et l'administration de médicaments anticancéreux.
Les liposomes décrits ont une taille comprise entre 50 et 120 nm, contiennent un composé antitumoral tel que la cytarabine et présentent à leur surface des chaînes moléculaires de poly(éthylène glycol) en concentration suffisante pour augmenter de façon significative le temps de circulation desdits liposomes dans le compartiment sanguin de l'hôte auquel ils sont administrés. Par ailleurs, ces liposomes portent également à leur surface des anticorps spécifiques de certains antigènes tumoraux, permettant un ciblage actif des liposomes contre les tumeurs.
Par ailleurs, on entend par colloïdale toute dispersion stable d'éléments solides ayant une taille inférieure à 1 micromètre dans une phase liquide.
Le terme furtif employé pour qualifier le vecteur conforme à la présente invention désigne la capacité des nanocapsules à n'être pas ou peu et/ou tardivement détectées puis séquestrées et/ou dégradées par le système immunitaire de l'hôte auquel elles sont administrées.
On emploie le terme extravasation pour désigner la sortie d'un corps du compartiment sanguin. Cette sortie s'effectue au travers de pores ou "fenestrations", de manière tangentielle à l'axe du capillaire sanguin. Ce phénomène s'observe seulement au niveau de certains organes dont les capillaires sont fenestrés, comme le rein ou le foie par exemple et en particulier les tumeurs solides extracérébrales.
On entend par nanocapsules, des sphères de diamètre inférieur à 300 nm comportant une paroi circulaire plus ou moins rigide à température ambiante et une partie centrale ou c#ur qui, dans le cas de la présente invention contient des corps gras.
On emploie le terme amphiphile pour qualifier une molécule porteuse de groupements présentant une affinité pour les substances de nature hydrophobe et de groupements présentant une affinité pour les substances de nature hydrophile.
Enfin, mol % exprime un pourcentage molaire et le terme principe actif désigne un principe pharmaceutiquement actif.
Les nanocapsules lipidiques furtives objets de la présente invention sont constituées d'un c#ur essentiellement lipidique liquide ou semi-liquide à température ambiante et d'une enveloppe lipidique externe comprenant au moins un tensioactif hydrophile de nature lipidique, au moins un tensioactif lipophile de nature lipidique et au moins un dérivé amphiphile du poly(éthylène glycol) (PEG) dont la masse molaire de la partie poly(éthylène glycol) est supérieure ou égale à 1000 g/mol, de préférence supérieure ou égale à 2000 g/mol.
Le dérivé amphiphile "pegylé" contribue à conférer l'aspect furtif aux nanocapsules. Le c#ur des nanocapsules permet avantageusement l'incorporation et le transport de nombreuses molécules et plus particulièrement de principes actifs de nature lipophile, tels que les anticancéreux, transportés sous forme dissoute. Les nanocapsules conformes à l'invention sont ainsi capables de véhiculer dans le système sanguin et plus particulièrement dans le milieu interstitiel bordant les tumeurs, des médicaments anticancéreux pendant des périodes de temps prolongées. Par ailleurs, les nanocapsules conformes à l'invention présentent un temps de circulation sanguin suffisamment long leur permettant des interactions avec des cellules tumorales circulantes.
Les tumeurs dites solides sont constituées de cellules tumorales organisées en amas solides ou en tissus irrigués par la circulation sanguine.
La plupart des tumeurs sont irriguées par un réseau de capillaires fenestrés.
Ces capillaires présentent ainsi des sortes de pores qui autorisent, suivant leur taille, le passage d'éléments solides hors du compartiment sanguin. La taille des fenestrations entre les cellules endothéliales de la membrane basale des vaisseaux tumoraux varie d'une tumeur à l'autre. Cependant, des particules colloïdales de taille inférieure à 300nm peuvent être extravasées au niveau de certaines tumeurs. Cette perméation de particules colloïdales vers le milieu interstitiel tumoral est par ailleurs combinée à un effet de rétention accru dû à un faible drainage lymphatique tumoral. Ce double phénomène, dénommé EPR pour Enhanced Permeability and Retention a permis d'envisager le développement d'une thérapie antitumorale basée sur des systèmes vecteurs colloïdaux. En effet, l'EPR permet une accumulation significativement prolongée comparativement à ce qu'on observe sur des tissus sains, de particules colloïdales et de macromolécules aux abords de la tumeur.
Ce phénomène EPR a ainsi été exploité pour la constitution de vecteurs colloïdaux destinés au transport de principes actifs anticancéreux.
Cependant, pour être véritablement efficaces, de tels vecteurs doivent pouvoir agir dans le compartiment sanguin, et en particulier, aux abords des
tumeurs pendant des périodes de temps les plus longues possibles, avant d'être détectés puis détruits par le système immunitaire de l'hôte. Ainsi, les objets colloïdaux non furtifs sont rapidement détectés par certains acteurs du système immunitaire, tels que les macrophages notamment et ne peuvent atteindre les tumeurs en quantité suffisante pour être efficaces.
En effet, les macrophages constituent l'une des plus importantes composantes du système immunitaire et jouent un rôle prépondérant dans l'élimination de la circulation sanguine des particules étrangères, incluant les liposomes et d'autres particules des systèmes colloïdaux.
L'expression reconnue pour désigner cet ensemble de monocytes circulants et sédentaires qui constituent le système de défense nonspécifique impliqué dans la capture de nanoparticules est le Système des Phagocytes Mononucléés (SPM).
Par topologie du système, on entend la connaissance des modules qui le composent et de leurs raccordements via les signaux précités. Cette topologie est entièrement définie par la liste des connexions du système. Des données représentant cette topologie peuvent être produites à partir de la netlist elle-même (puisque cette netlist décrit la structure du système dans sa globalité). Elles peuvent être stockées en mémoire sous des formes diverses, notamment dans un ou plusieurs fichiers formant une structure mémoire appropriée.
Ces données permettent de disposer de l'ensemble des informations sur la topologie du système : informations sur tous ses composants et leurs raccordements entre eux. Cela peut s'avérer très utile pour de nombreuses applications, par exemple la génération d'une représentation graphique du système (sur un écran ou sur du papier), la mise en oeuvre d'un logiciel de placement/routage des modules du système en vue de son implantation vers le matériel cible, etc., indirectement à partir de la seule description textuelle du système.
L'invention propose ainsi un procédé de production de données représentant la topologie d'un système qui comprend un ou plusieurs modules ayant chacun un nombre déterminé de ports d'entrées et un nombre déterminé de ports de sortie et reliés entre eux par des signaux déterminés, à partir de la description textuelle du système dans un langage orienté objet Suivant l'invention, on introduit dans la déclaration de chaque module du système : - la déclaration d'une fonction d'initialisation du module comprenant en paramètre un identifiant d'un objet d'extraction de topologie et recevant, lorsqu'elle est appelée, l'adresse dudit objet d'extraction de topologie ; - la déclaration de fonctions de connexion respectives pour chacun des ports d'entrée et des ports de sortie du module comprenant en paramètre un identifiant d'un signal relié audit port, et recevant, lorsqu'elle est appelée, l'adresse dudit signal ; - la déclaration d'une première variable interne adaptée pour stocker l'adresse de l'objet d'extraction de topologie ; - la déclaration d'autres variables internes respectivement associées à chacun des ports d'entrée et des ports de sortie du module, et adaptées pour contenir l'adresse d'une structure de stockage associée ; et, - l'initialisation desdites première et autres variables internes à une valeur initiale déterminée respective.
De plus, on introduit, dans la description textuelle du système et dans un ordre quelconque : - l'appel de la fonction d'initialisation de chaque module, avec un identifiant de l'objet d'extraction de topologie en paramètre ; - l'appel de la fonction de connexion de chaque port de chaque module, autant de fois qu'il y a de signaux respectifs reliés à ce port, avec à chaque fois un identifiant du signal concerné en paramètre.
La fonction de connexion de chaque port de chaque module, d'une part réalise la connexion à ce port du signal dont l'identifiant est spécifié en paramètre. D'autre part, elle envoie l'adresse de ce signal à l'objet d'extraction de topologie si la fonction d'initialisation du module a déjà été appelée ou
enregistre cette adresse dans la structure de stockage associée audit port si la fonction d'initialisation du module n'a pas encore été appelée.
La fonction d'initialisation de chaque module enregistre l'adresse de l'objet d'extraction de topologie dont l'identifiant est spécifié en paramètre dans ladite première variable interne du module, envoie l'adresse et le type fonctionnel du module à l'objet d'extraction de topologie, et, le cas échéant, envoie pour chaque port du module les adresses respectives de chaque signal relié à ce port qui ont été préalablement stockées dans la structure de stockage associée audit port.
L'objet d'extraction de topologie reçoit l'adresse de chaque module, et l'adresse de chaque signal relié à chaque port de chaque module, et les stocke dans une structure de stockage de topologie déterminée.
Ainsi, les données représentant la topologie du système sont extraites au fur et à mesure de l'exécution de la netlist. On obtient ainsi, directement, une structure mémoire (par exemple un tableau et/ou une liste) dans laquelle les informations sur la typologie du système sont stockées.
Avantageusement, le concepteur du système n'a pas à se soucier de l'ordre relatif des appels des fonctions d'initialisation de chacun des modules d'une part et des fonctions de connexion d'un des ports de ce module d'autre part.