INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
D'autre part, selon l'invention, les réflecteurs auxiliaires sont réalisés afin que la distance comprise entre chacune des sources de lumière à diode photoémissive et une lentille correspondante augmente proportionnellement à la diminution de longueur d'un réflecteur auxiliaire correspondant dans la direction de projection des faisceaux lumineux parallèles, si bien que les réflecteurs auxiliaires peuvent
être réalisés d'une manière telle que le flux lumineux parvenant sur chacune des lentilles depuis une source correspondante parmi les sources de lumière à diode photo- émissive diminue proportionnellement à la réduction de longueur d'un réflecteur auxiliaire correspondant dans la direction de projection des faisceaux lumineux parallèles. En conséquence, les réflecteurs auxiliaires ont la même luminosité lorsque la lampe est éclairée, et l'ensemble de la surface réfléchissante du réflecteur peut présenter une luminosité qui paraît pratiquement homogène.
L'invention permet donc d'améliorer l'aspect d'une lampe de véhicule qui projette la lumière de plusieurs sources de lumière à diode photoémissive par éclairage indirect, lorsque la lampe est allumée.
Les réflecteurs auxiliaires et les lentilles peuvent avoir des largeurs égales ou différentes en direction perpendiculaire à la direction longitudinale de la lampe.
Dans le premier cas, de la lumière émise par l'une des sources de lumière à diode photoémissive, séparée de la lentille correspondante par une distance relativement grande, ne parvient pas sur cette lentille et est gaspillée.
Dans le second cas cependant, lorsque les réflecteurs auxiliaires et les lentilles correspondantes sont telles que la largeur en direction perpendiculaire à la direction longitudinale de la lampe augmente proportionnellement à la réduction de longueur du réflecteur auxiliaire dans la direction de projection des faisceaux lumineux parallèles, les réflecteurs auxiliaires paraissent avoir une luminosité uniforme alors que pratiquement toute la lumière émise par chacune des sources de lumière à diode photoémissive vient certainement sur l'une des lentilles sans être gaspillée.
La surface réfléchissante de chacun des réflecteurs auxiliaires peut être formée d'une seule surface courbe ou de plusieurs éléments réfléchissants. Dans ce dernier cas, lorsque la surface réfléchissante de chacun des réflecteurs auxiliaires est divisée en plusieurs segments dans la direction de projection des faisceaux lumineux parallèles et est étagée, l'un des éléments réfléchissants et une partie
correspondante de gradin étant placés dans chacun des segments, la lumière disponible peut être efficacement projetée directement vers l'avant de la lampe. Il convient aussi que la surface réfléchissante de chacun des réflecteurs auxiliaires soit divisée en plusieurs segments en direction perpendiculaire à la direction longitudinale de la lampe.
Lorsque chacun des éléments réfléchissants est constitué d'une surface courbe qui réfléchit de manière diffuse des faisceaux lumineux parallèles provenant d'une lentille correspondante, en directions verticale et latérale, la lampe donne les performances voulues de distribution de lumière, même dans le cas où la glace transparente est du type transparent.
Dans une variante, il est aussi possible de réaliser chacun des éléments réfléchissants sous forme d'une surface plate telle que les faisceaux lumineux parallèles des lentilles sont réfléchis tels quels, c'est-à-dire parallèlement à la direction vers l'avant de la lampe, avec formation d'éléments de lentille diffusant sur la glace translucide ou analogue afin que les faisceaux lumineux soient diffusés verticalement et latéralement. Il est aussi possible de construire chacun des éléments réfléchissants sous forme d'une surface courbe dans une seule direction afin que les faisceaux lumineux parallèles provenant des lentilles soient réfléchis de manière diffuse dans une seule direction, avec formation d'éléments de lentille de diffusion sur la glace translucide ou analogue afin que les faisceaux lumineux soient diffusés dans la direction perpendiculaire à la direction précitée.
la figure 2 est une coupe suivant la ligne II-II de la figure 1 ; la figure 3 est une vue en perspective de l'une des cinq unités à diode photoémissive la plus à droite, constituant l'unité de lampe précitée ; la figure 4 est une vue en perspective partiellement simplifiée de l'unité de lampe précitée ; la figure 5 est une vue en élévation frontale de l'unité de lampe précitée ; la figure 6 est analogue à la figure 1 et représente une variante ; la figure 7 est analogue à la figure 5 et représente la variante de la figure 6 ; la figure 8 est analogue à la figure 5 mais représente une autre variante de l'invention ; la figure 9 est analogue à la figure 1 mais représente une lampe classique ; et la figure 10 est analogue à la figure 5 mais représente la lampe classique de la figure 9.
Selon une autre alternative, la cassette d'expression selon l'invention peut comprendre un polynucléotide codant pour un polypeptide ISUM2A fusionné à une séquence régulatrice de gènes de type fragment GR récepteur aux glucocorticoïdes (Aoyma et ai. 1997), ledit polynucléotide étant placé sous le contrôle d'une séquence promotrice de type promoteur natif d'ISUM2 ou promoteur constitutif. En présence de l'hormone, la protéine hybride résultante n'est plus retenue dans le cytoplasme et peut donc rentrer dans le chloroplaste et s'intégrer au ribosome.
VECTEURS RECOMBINANT DE L'INVENTION Un acide nucléique permettant la synthèse du polypeptide ISUM2A peut être inséré dans un vecteur approprié.
Dans tous les cas, l'acide nucléique permettant la synthèse du polypeptide ISUM2A est placé sous le contrôle d'une ou plusieurs séquences contenant des signaux de régulation de son expression dans la plante considérée, soit que les signaux de régulation soient tous contenus dans l'acide nucléique codant ISUM2A, comme c'est le cas dans les constructions d'acides nucléiques décrites dans la section précédente, soit que l'un, plusieurs d'entre eux, ou encore tous les signaux de régulation soient contenus dans le vecteur receveur dans lequel l'acide nucléique codant ISUM2A a été inséré.
En outre, les vecteurs recombinants selon l'invention peuvent inclure une ou plusieurs origines de réplication fonctionnelles dans les cellules hôtes dans lesquelles leur expression est recherchée, ainsi que, le cas échéant, des séquences nucléotidiques marqueurs de sélection.
Les vecteurs recombinants selon l'invention peuvent aussi inclure un ou plusieurs des signaux de régulation de l'expression tels que définis cidessus dans la description.
De manière préférée, et pour l'application principale des vecteurs de l'invention consistant à obtenir une expression stable, et préférentiellement inductible, d'une séquence codant pour un polypeptide ISUM2A dans une plante, on aura recours à des vecteurs spécialement adaptés pour l'expression de séquences d'intérêt dans des cellules de plantes, tels que les vecteurs suivants : - vecteur pBIN19 (BEVAN et al.), commercialisé par la Société CLONTECH (Palo Alto, Californie, USA) ; - vecteur pBI 101 (JEFFERSON, 1987), commercialisé par la Société CLONTECH ; - vecteur pBI121 (JEFFERSON, 1987), commercialisé par la Société CLONTECH ; - vecteur pEGFP ; Yang et al. (1996), commercialisé par la Société CLONTECH ; - vecteur pCAMBIA 1302 (HAJDUKIIEWICZ et al., 1994) - vecteurs intermédiaires et superbinaires dérivés des vecteurs pSB12 et pSB1 décrits par Japan Tobacco (EP 672 752 et Ishida et al., 1996).
Font également partie de l'invention les vecteurs pRDP5 et pRDP4 décrits à l'exemple 2 ainsi que les vecteurs pRDP2 et pRDP3 décrits à l'exemple 3, avec l'ensemble de leurs caractéristiques définies dans ces exemples.
une protéine dérivée de la protéine Tat du virus HIV1, la protéine Tax d'un virus HTLV1, la protéine E7 d'un papillomavirus ou encore une lectine mannane-dépendante, sous une forme inactivée.
Selon un autre aspect d'une stratégie thérapeutique potentielle pour lutter contre le SIDA, le cancer et les allergies, basée sur un principe proche des vacins proposés dans la demande PCT n WO 00/03732 ci-dessus, ZAGURY D et al. (2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98 (14) : 8024-8029), dans une étude bibliographique, suggèrent d'induire une immunité anticytokine chez les patients afin de contrecarrer la production anormale dans ces pathologies de certaines cytokines, notamment des interleukines, lymphokines, monokines, interférons qui agissent physiologiquement dans les tissus, localement comme facteur de prolifération, de différenciation ou de mort programmée cellulaire.
Ces auteurs précisent que les stratégies de thérapeutique vaccinale ont été, jusqu'à aujourd'hui, exclusivement ciblées sur l'agresseur antigénique, que ce soit un microorganisme, une cellule ou un allergène, mais n'ont jamais recherché à combattre la dérégulation des cytokines induites sous l'effet de l'agresseur. Ces auteurs proposent une vaccination anti-cytokine en tant qu'auxiliaire d'une vaccination conventionnelle dont le but serait de neutraliser ou bloquer les effets immunotoxiques du stroma, et de permettre le déroulement normal de la réaction immunitaire adaptée contre l'agresseur antigénique. Toutefois, ZAGURY et al. (2001) n'apportent aucune démonstration expérimentale concrète de nature à prouver le bénéfice que l'induction d'une telle réponse immunitaire pourrait apporter pour les patients infectés par un virus, les patients cancéreux ou encore sujets à des réactions allergiques graves, par exemple systémiques.
Il existe un besoin dans l'état de la technique pour des moyens permettant une thérapeutique vaccinale améliorée, à la fois plus sûre et plus efficace que les thérapeutiques vaccinales actuelles, afin de prévenir ou traiter certains cancers, les infections virales, notamment par les virus HTLV- 1 ou HIV-1, ou les allergies graves.
SOMMAIRE DE L'INVENTION Ces nouveaux moyens de thérapeutique vaccinale systémique ou mucosale contre certains cancers, des infections virales et l'allergie sont
fournis par l'invention sous la forme d'une famille de composés superimmunogènes composites à usage vaccinal bifonctionnel susceptibles d'induire une réponse immunitaire dirigée à l'encontre de deux cibles distinctes, respectivement la structure antigénique pathogène causale, d'une part, et des facteurs produits localement et responsables de dérèglement stromal immunotoxique ou néoangiogénique subséquent, d'autre part.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un superimmunogène composite bifonctionnel comprenant deux polypeptides immunogènes distincts physiquement liés l'un à l'autre, les deux polypeptides consistant respectivement en : (a) un premier polypeptide immunogène induisant une réaction immunitaire cellulaire, ou une réaction immunitaire cellulaire et humorale, à l'encontre d'une structure antigénique pathogène cellulaire, microbienne ou articulaire inerte ou vivante ; (b) un second polypeptide immunogène induisant la production d'anticorps neutralisants ou bloquants à l'encontre d'une protéine circulante locale du stroma choisie parmi un facteur cytokinique ou un facteur de régulation cellulaire à propriétés immunotoxiques ou angiogéniques, ce facteur pouvant être soit produit par les cellules cancéreuses, les cellules infectées par un virus ou les cellules stromales, y compris les lymphocytes T et les cellules présentant l'antigène (APC), soit induit par des structures articulaires pathogènes, notamment allergéniques. pour l'obtention d'un médicament à action anti-cancéreuse, anti-virale ou anti-allergique induisant une immunité mucosale ou systémique simultanément à l'encontre de la structure antigénique pathogène et de la protéine circulante locale du stroma.
Selon un premier aspect, le polypeptide (a) induit une réaction immunitaire cellulaire, et éventuellement aussi une réaction immunitaire humorale, à l'encontre d'un antigène exprimé spécifiquement par les cellules cancéreuses, les cellules infectées par un virus ou un antigène constitutif des structures articulaires, incluant les structures articulaires vivantes, comme le pollen, les acariens et certains parasites comme les Leishmania major, et les structures articulaires inertes, comme la poussière, ou les poils de chat.
Le premier polypeptide (a) immunogène est choisi parmi (i) une protéine immunogène sélectivement exprimée par les cellules cancéreuses,
sélectivement exprimée par les cellules infectées par un virus ou constitutive d'une structure pathogène allergène, le cas échéant détoxiquée, et (ii) une protéine dérivée de la protéine (i).
Selon un second aspect, le polypeptide (b) induit une réaction humorale à l'encontre de la protéine circulante libérée localement dans le stroma. tissulaire de manière anormale Selon ce second aspect, le polypeptide (b) immunogène est choisi parmi (i) la protéine circulante locale du stroma, le cas échéant détoxiquée, et (ii) une protéine dérivée de la protéine (i).
On précise que certaines protéines à propriétés immunotoxiques ou angiogéniques, qui sont constitutives de structures pathogènes cellulaires et qui sont libérées dans le stroma, peuvent être utilisées comme polypeptide (a) ou polypeptide (b) d'un superimmunogène composite. C'est le cas pour la protéine Tat du HIV, de la protéine E7 de l'HPV ou encore du facteur de régulation cellulaire p53.
On utilise de préférence les composés superimmunogènes suivants : a) Vaccination anti-virale - le superimmunogène composite (a) gp160- (b) Tat toxoïde du HIV1 ; - le superimmunogène composite (b) peptide Tat [1-15 ; 46-60]- (a) gp160 du HIV1 ; - le superimmunogène composite (a) Tat toxoïde du HIV1- (b) FNa ; - le superimmunogène composite (a) Tat toxoïde- (b) peptide Tat [1- 15 ; 46-60] du HIV1 b) Vaccination anti-cancer : - le superimmunogène composite (a) L 1 - (b) E7 du HPV ; - le superimmunogène composite (a) E7 du HPV- (b) VEGF ; c) Vaccination anti-allergène : - le superimmunogène composite (a) Betv1a - (b) IL4 hétérologue Selon l'invention, les polypeptides (a) et (b) sont liés physiquement l'un à l'autre en ce qu'ils sont, dans tous les cas, présentés conjointement aux cellules du système immunitaire sur un support unique. Les polypeptides (a) et (b) peuvent être liés de manière covalente sur la même structure moléculaire.
Les polypeptides (a) et (b) peuvent aussi être inclus tous les deux au sein d'une même structure physique par exemple sur des monoparticules ayant un diamètre compris entre 10 et 500 nanomètres de préférence 10 et 1000 nanomètres, et de manière tout à fait préférée entre 10 et 100 nanomètres, par exemple des nanopaticules d'IMS, comme décrit par exemple par Aucouturier et al. (2001), de chitosan, comme décrit par exemple par Sjaugrud et al. (1999), de liposomes, ou de particules biodégradables comme le polylactide acide (PLA), le poly-s-caprolactone (PCL) ou le poly (lactide-coglycolide) (PLG) décrit par Baras et al. (1999).
Selon un premier aspect, l'utilisation est caractérisée en ce que les polypeptides (a) et (b) sont liés directement entre eux de manière covalente.
Selon un second aspect, l'utilisation est caractérisée en ce que les polypeptides (a) et (b) sont séparés l'un de l'autre, au sein du superimmunogène peptidique, par une chaîne espaceur. La chaîne espaceur peut notamment consister en un peptide espaceur linéaire, une peptide espaceur ramifié, ou encore un composé espaceur bifonctionnel que le SMCC ou le SIAB.
La demande de brevet JP-A-1982 57-140853 propose un acier Ca-S de décolletage qui contient, en masse, de 0,002 à 0,005% d'aluminium soluble et en même temps moins de 0,0040% d'oxygène (0) et moins de 0,0150% de calcium (Ca) dans les conditions satisfaisant à la formule : (Ca%-0,7xO%)/S% > 0,10. Dans le cas d'un tel acier, on est assuré que les grains ou inclusions de sulfures ne peuvent pas s'allonger et qu'il y a formation d'oxydes à bas point de fusion, ce qui améliore la durée de vie de l'outil. Néanmoins, lorsque la teneur en Ca dépasse 0,01%, il y a formation de nombreux sulfures grossiers et il n'est plus alors possible d'obtenir, dans tous les cas, une bonne aptitude à se fractionner en copeaux.
La demande de brevet JP-A-5-15777 propose un acier usinable Ca-S de décolletage qui contient de 0,015 à 0,060% en masse de Al et moins de 20ppm d'oxygène (0) afin de désoxyder l'acier et de réguler les tailles des grains cristaux. Cet acier présente une meilleure aptitude à se fractionner en copeaux (former des copeaux) que les aciers S de décolletage et que les aciers Ca judicieusement désoxydés et. Néanmoins, l'aptitude à se
fractionner en copeaux de cet acier est inférieure à celle des aciers de décolletage contenant du plomb.
Le but de la présente invention est de proposer un acier utilisable pour la fabrication de structures de machines qui ne contient pratiquement pas de plomb, qui présente une extrêmement bonne aptitude à se fractionner en copeaux telle que requise dans les lignes de fabrication ou de transformation automatiques et qui de plus autorise une longue durée de vie de l'outil lorsque cet acier est utilisé dans les procédés d'usinage avec des outils en alliage dur, ainsi qu'un procédé d'élaboration d'un tel acier.
Ce but est atteint au moyen d'un acier utilisable pour la fabrication de structures de machines qui, de manière caractéristique, contient, en masse, : C : 0,1 - 0,6% ; Si : 0,01 - 2,0% ; Mn : 0,2 - 2,0% ; S : 0,005 - 0,20% ; P : 0,1% ou moins ; Ca : 0,0001 - 0,01% ; N : 0,001 - 0,02% et Al : 0,1% ou moins ; la fraction restante étant du fer Fe et des impuretés, et en ce que la fraction de surface occupée par les sulfures du type MnS est supérieure ou égale à 40%.
L'usinabilité de l'acier qui est censée être obtenue selon la présente invention est la même que celle d'un acier à décolletage contenant environ de 0,04 à 0,30% de Pb tel que décrit pour les aciers à usinabilité améliorée Ll et L2 mentionnés dans JASO M 106-92 de l'Organisation pour les Normes d'Automobiles au Japon précité.
Plus pratiquement, dans un procédé de tournage dont les conditions sont les suivantes : lubrification à sec, utilisation d'une tête d'extrémité de l'outil en alliage dur P 20, profondeur d'entaille (découpage) 2,Omm; cadence de progression, 0,25mm/tour ; vitesse d'usinage de 132 à 160m/min, l'aptitude à se fractionner en copeaux qui se veut être atteinte par la présente invention est telle que la masse représentative de 10 copeaux (10 pièces) formés est inférieure ou égale à 20g.
Par ailleurs, dans un procédé de perçage dont les conditions sont les suivantes : lubrifiant utilisé : l'huile d'usinage soluble dans l'eau du type Wl tel que défini dans JIS K 2241 (sous forme d'émulsion) ; foretutilisé : foret standard fabriqué en acier à coupe rapide d'un diamètre de 5mm ; cadence de progression de 0,15mm/tour ; vitesse d'usinage de 18,5m/min ; et profondeur de perçage de 50mm, l'aptitude à se fractionner en copeaux qui se veut être atteinte par la présente invention est telle que la masse
représentative de 100 copeaux (100 pièces) formés est inférieure ou égale à 1,3g.
Concernant la durée de vie de l'outil qui se veut être atteinte par l'invention, correspond à une durée d'au moins 15min, avec une abrasion de la face de dépouille de 0,2mm, dans un procédé de tournage dont les conditions sont telles que précitées.
Le premier aspect de l'invention concerne un acier utilisable pour la fabrication de structures de machines caractérisé en ce qu'il contient : C : 0,1 - 0,6% ; Si : 0,01 - 2,0% ; Mn : 0,2 - 2,0% ; S : 0,005 - 0,20% ; P : 0,1% ou moins ; Ca : 0,0001 - 0,01 % ; N : 0,001 - 0,02% et Al : 0,1% ou moins ; la fraction restante étant Fe et des impuretés, et en ce que l' indice de concentration en calcium utile [Cale défini par la formule (1) : [Ca]e = T.[Ca] - (T.[O] / (O)ox) x (Ca) ox (1) dans laquelle [Ca]e : l'indice de concentration en Ca utile exprimé en ppm en masse ; T.[Ca] : teneur en Ca exprimée en ppm en masse ; T.[O] : teneur en oxygène exprimée en ppm en masse ; (O)ox : taux d'oxygène contenu dans les inclusions du type oxydes ; (Ca) ox : taux de Ca contenu dans les inclusions du type oxydes ; est égal ou inférieur à 5ppm.
De préférence, l'acier de l'invention contient, en remplacement d'une partie du fer, au moins un élément choisi parmi le titane, le chrome, le vanadium, le molybdène, le niobium, le cuivre et le nickel dans les proportions en masse suivantes : Ti : 0,1% ou moins ; Cr : 2,5% ou moins ; V : 0,5% ou moins ; Mo : 1,0% ou moins ; Nb : 0,1% ou moins ; Cu : 1,0% ou moins et Ni : 2,0% ou moins.
L'acier de l'invention peut contenir, en remplacement d'une partie du fer, au moins un élément choisi parmi le sélénium, le tellure, le bismuth, le magnésium et au moins un éléments du groupe des Terres Rares (ETR) dans les proportions en masse suivantes : Se : 0,01% ou moins ; Te : 0,01% ou moins ;Bi : 0,1 % ou moins ; Mg : 0,01 % ou moins et au moins un élément ETR : 0,01% ou moins.
De préférence, la teneur en calcium est comprise entre 0,0001% et 0,0048% en masse et la teneur en oxygène dans les impuretés est comprise entre 0,002 et 0,006% en masse. Le second aspect de l'invention concerne l'acier utilisable pour la fabrication de structures de machines caractérisé en ce qu'il contient : C : 0,1 - 0,6% ; Si : 0,01 - 2,0% ; Mn : 0,2 - 2,0% ; S : 0,005 - 0,20% ; P : 0,1% ou moins ; Ca : 0,0001 - 0,01% ; N : 0,001 - 0,02% et Al : 0,1% ou moins ; la fraction restante étant Fe et des impuretés, en ce que le taux en masse du composé MnO contenu dans les inclusions du type oxydes est égal ou inférieur à 0,05, et en ce que le taux en masse du calcium à l'oxygène satisfait la formule (2) : Ca/O =< 0,8 (2).
De préférence, l'acier contient, en remplacement d'une partie du fer, au moins un élément choisi parmi le titane, le chrome, le vanadium, le molybdène, le niobium, le cuivre et le nickel dans les proportions en masse suivantes : Ti : 0,1% ou moins ; Cr : 2,5% ou moins ; V : 0,5% ou moins ; Mo : 1,0% ou moins ; Nb : 0,1% ou moins ; Cu : 1,0% ou moins et Ni : 2,0% ou moins.
De préférence encore, l'acier contient, en remplacement d'une partie du fer, au moins un élément choisi parmi le sélénium, le tellure, le bismuth, le magnésium et au moins un éléments du groupe des Terres Rares (ETR) dans les proportions en masse suivantes : Se : 0,01% ou moins ; Te : 0,01% ou moins ; Bi : 0,1% ou moins ; Mg : 0,01% ou moins et au moins un élément ETR : 0,01 % ou moins.
Le système 1 comporte par ailleurs un serveur distant 12 connecté au réseau Internet 5 et comprenant des moyens de stockage 13 comportant des registres 14, 14', 14''...
Dans chaque registre sont stockés des crédits de temps de connexion disponible correspondant à un ou plusieurs des sites Internet 2,3, 4.
Chaque registre correspond par ailleurs à un support et donc à un numéro unique correspondant.
Le support 6 est muni de moyens 15 algorithmiques, de connexion via un modem 16 intégré à l'ordinateur 8, avec le serveur distant 12, et de moyens 17, de communication du numéro unique du support au serveur, grâce à un programme de transmission des données du support également présent sur le support 6.
Des moyens algorithmiques 18 dans le serveur distant, agencés pour effectuer la comparaison
(vérification) du contenu du registre 14, (14', 14'') correspondant au numéro unique du support 6, et indiquant un crédit de temps de connexion encore disponible sont prévus.
Enfin le système 1 comprend dans le serveur 12 des moyens 19 d'autorisation et de connexion avec le site pré-sélectionné 2,3, 4, si le résultat de la comparaison est positif, et des moyens de décrémentation du registre 14 au fur et à mesure de la connexion jusqu'à l'arrêt de la connexion.
Dans un mode de réalisation avantageux lorsque le support 6 du type carte CD-ROM est introduit dans le lecteur CD 7 de l'ordinateur, apparaît immédiatement sur l'écran 9 une demande de numéro xxxxxxxxxxxxxx correspondant au support inséré, que l'utilisateur a par ailleurs acquis, par exemple sur la pochette plastique 20 (en trait interrompu) de transport du support 6 CD.
Une fois que ce numéro a été indiqué, l'opération d'accès au site peut être effectuée.
La figure 2 montre schématiquement l'écran 21 du moniteur 9 une fois connecté au site payant.