INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Contrairement au gamma knife, la présente invention offre en plus d'une cyclothérapie mixte une aptitude à réaliser l'imagerie diagnostique, à des énergies des rayons X inférieures que celles utilisée dans la présente invention pour l'orthovoltage grâce à son unité complète de scanner 4-D qui est capable non seulement de rehaussement de contraste, après injection i. v. en bolus d'iode, mais aussi des images de perfusion tissulaires et une cartographie vasculaire de la région cible. Aussi l'imagerie du patient peut avoir lieu de façon contemporaine à la procédure de radiothérapie, en permettant ainsi le vérification 3-D exacte et en temps réel de la coïncidence parfaite de la région cible choisie pour l'irradiation thérapeutique avec la lésion proprement dite. Ainsi la présente invention fournit, en tant qu'unité de radiothérapie, le moyen de localisation plus exacte de la région devant être irradiée tel que dans l'utilisation du gamma knife de l'art antérieur. La présente invention ne requiert également aucun appareil stéréotaxique pour le positionnement plus précis que celle du gamma knife mais une contention thermoformée pour la reproductibilité de la position de la tête et du cou. Finalement la présente invention utilise un niveau d'énergie des rayons X plus faible par rapport à l'énergie des rayons y de 60Co qui de ce fait autorise un RBE plus élevée, en minimisant ainsi l'exigence d'une dose totale nécessaire plus élevée pour le succès du traitement aux radiations et en améliorant le profil de dose du fait de la rotation continue et du nombre augmenté des champs des radiations fournis simultanément par l'utilisation d'une unité de scanner avec son portique rotatif qui n'existe pas en usage présentement dans le gamma knife pour les procédures de thérapie aux radiations, voire même avec un fort potentiel d'escalade de la dose sans lésion collatérale majeure, y compris en fraction unique.
Dans une autre étude consacrée à l'irradiation du crâne, trois techniques différentes de délivrance par suralimentation de la fosse postérieure (posterior fossa boost) chez les patients atteints de medulloblastome étaient comparées. Cinq patients ont subi une simulation CT pour la planification du traitement suralimenté de la fosse postérieur. Pour chaque tranche, la fosse postérieure était, en plus de la cochlée, du cerveau de la fosse non postérieure, de la glande pituitaire, de la mandibule, des glandes parotides, de la glande thyroïde, du pharynx, et de la corde spinale cervicale, contourée. Les plans pour les trois techniques de délivrance de la fosse postérieure suralimentée ont été comparées, pour chaque patient. La technique A utilisait des champs latéraux parallèles opposés avec des repères osseux (radiothérapie 2-dimensionnelle) ; les deux autres techniques étaient planifiées en utilisant la radiothérapie
tridimensionnelle. La technique B utilisait, quant à elle, une paire des faisceaux obliques postérieurs filtrés coplanaires, tandis que la technique C utilisait enfin une paire des champs postérieurs obliques et un champ du vertex. Les histogrammes dose-volume (DVHs) ont été obtenus pour chacun des organes contourés ainsi que pour chaque technique et chaque patient. La. dose maximum, la dose minimum, et la dose moyenne de chaque organe étaient déterminées en utilisant, dans ce système de planification de traitement proposé par A.C. Paulino, A. Narayana, M.N. Mohideen, et S. Jeswani (Posterior fossa boost in medulloblastoma :an analysis of dose to surrounding structures using 3-dimensional (conformai) radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jan 15 ; 46(2) : 281-6.) le programme DVH, avec des repères osseux fixes nécessaires à la reproductibilité de la balistique.
Chez 3 des 5 patients de l'étude, le volume cible de planification (PTV) n'était pas avec la technique A inclus dans le champ de traitement. La cochlée recevait respectivement 100 %, 50 %, et 42 % de la dose prescrite à la fosse postérieure, en utilisant les techniques A, B, et C. La dose cérébrale moyenne de la fosse nonpostérieure était plus élevée avec la technique C, intermédiaire avec la technique A, et plus faible pour la technique B. La dose cérébrale moyenne de la fosse non-postérieure avec la technique B était comparables à la moyenne de la dose cérébrale de la fosse non-postérieure, délivrée en utilisant des champs latéraux parallèles opposés basés sur la définition CT de la PTV. La dose moyenne à la glande pituitaire était de même plus faible pour la technique B. Les deux techniques B et C étaient associées à une dose moyenne à la glande thyroïde, à la mandibule, aux glandes parotides, et au pharynx, plus élevée.
5.5.3.3.2. - Irradiation des aires ganglionnaires lymphatiques, telle que dans le HODGKIN 1. - Au niveau thoracique et médiastinal supérieur Il s'agit ici de protéger les poumons ; il fallait jusqu'ici un mantelet en plomb pour ce faire. Pour les patients femelles, le traitement par radiothérapie de la maladie de Hodgkin résulte invariablement en une irradiation indue du tissu mammaire qui peut conduire aux cancers secondaires radio-induits. Le risque de faire un cancer secondaire du sein est corrélé à la dose. La présente invention permet une technique d'irradiation permettant d'accroître durant l'irradiation par interaction des faisceaux simultanés des champs en mantelet la sauvegarde du sein pour les patientes femelles, grâce à sa fonction imprimante pour la fabrication des pièces moulées qui
reproduisent fidèlement la technique en procubitus proposée par Vuong par exemple.
Pour minimiser le volume de sein irradié, T. Vuong et coll. (2000) proposent une technique de simulation virtuelle faisant usage d'une planche d'immobilisation du sein en Styrofoam a été développée sur laquelle la patiente est allongée en procubitus avec les seins positionnés dans des gants à l'intérieur de la planche. La position du sein est ajustée en utilisant les filtres en Styrofoam, et le placement du sein est vérifié en utilisant une vue A-P du CT-pilot. Une série des coupes scanogra- phiques des régions du cou et du thorax est prise, et les ganglions lymphatiques, le . volume du sein et les structures critiques sont silhouettées. La simulation virtuelle des champs du mantelet (des faisceaux isocentriques typiquement APIPA) est prati- quée, et les blocs du faisceau sont dessinés sur des radiographies digitallement re- construites (DRR, Digitally reconstructed radiographs) générées par le paquet de la simulation virtuelle. La protection est conçue pour permettre des marges adéquates . autour des ganglions lymphatiques, tout en abaissant le niveau de protection des tissus pulmonaires et mammaires. Les champs para-aortiques sont facilement déterminés grâce à la simulation virtuelle, où les reconstructions (MPR) multipla- naires et les rendus volumiques 3-D des données CT du patient sont utilisées pour déterminer les limites du champs et les trous du. faisceau. Pour permettre en plus l'optimisation géométrique de la mise en place des seins sous les champs -pulmonaires, la technique de simulation virtuelle fournit l'information nécessaire à une analyse dosimétrique 3-D, incluant, selon T. Vuong et coll, (2000) les histogra- mmes dose-volume (DVHs) du volume du sein irradié et dans le cadre de la présente invention la résultante de diffusion d'interaction des faisceaux simultanés multiples.
. La technique 3-D de sauvegarde du sein de T. Vuong et coll. qui nous a semblé pertinente et a par ailleurs été qualitativement et quantitativement comparée aux techniques non-basées sur le CT et aux autres techniques 3-D couramment disponibles pour évaluer la protection des seins. Dans une analyse préliminaire, les images de la simulation virtuelle (DRRs, rendu 3-Det reconstruction multiplanaire) démontraient l'avantage d'utiliser la technique de sauvegarde du sein. Une analyse supplémentaire des DVHs, auxquels nous ne donnons pas beaucoup de crédit, montrait une réduction d'au moins 50 % dans le volume du tissu mammaire irradié lorsque en utilisant la planche de mise en place du sein et la simulation virtuelle en comparaison avec les techniques conventionnelles de simulation où une planche d'immobilisation du sein n'a pas été utilisé. L'usage d'une planche d'immobilisation
iu sein et de la technique de simulation virtuelle est recommandée pour la planification et le traitement des patientes atteintes de la maladie de Hodgkin. 'analyse de DVH a montré que cette approche réduira le risque des malignités secondaires du sein chez les patientes atteintes de la maladie de Hodgkin (T. Vuong et al, 2000) ; mais celui d'irradiation des poumons et réduire parallèlement la dose au coeur et à plus forte raison avec une imagerie scanographique dynamique xtamporannée.
2. - Au niveau lympho-gaglionnaire abdomino-pelvien Dans l'irradiation prophylactique des ganglions lymphatiques (LN) infradiaphragmatiques, la largeur des champs para-aortique et pelvienne est donnée dans les règles de l'art par une ligne joignant les pointes des apophyses transverses de la 1 1ème vertèbre thoracique à la quatrième vertèbre lombaire. Ainsi le bord du champ suit une ligne droite au point le plus latéral de l'acetabulum observé sur le cliché de simulation. Il y a donc lieu d'avoir de cette manière des repères anatomiques constants. Une autre méthode consiste à mettre en place le point le plus périphérique du champ et de projeter les contours latéraux des grands vaisseaux abdominaux à partir de T(l)-pondéré par des images MR coronales de l'abdomen sur les radiographies du simulateur et ajouter une marge de 2 cm le long des vaisseaux ainsi délimités.
M. Nevinny-Stickel et coll. ont pourtant montré que les mesures des ganglions lym- phatiques se situent aussi bien 1) en latéral aux apophyses transverses des vertèbres thoraciques et lombaires que 2) des 2-cm à l'extérieur de marge de sécurité à partir du contour latéral des vaisseaux abdominaux. Ces données montrent clairement que les champs traditionnels d'irradiation des ganglions lymphatiques infra-diaphragmatiques ne semblent pas avoir été assez larges pour englober avec certitude presque tous les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux et pelviens. Ils recommandent alors une expansion des champs. (M. Nevinny-Stickel, S. Ennemo-ser, R. Sweeney, I. Bangerl, D. Zur Nedden, and P. Lukas : Comparison of standard and individually planned infradiaphragmatic fields in irradiation of retroperitoneal Iymph nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1 ; 48 (1) : 147-51.). Ceci nécessite donc une exploration au cas pas cas et une toxicité radique collatérale accrue. La fonction imprimante se charge de confectionner en fonction de la position exacte des ganglions relevée par scanographique avec injection de contraste le mantelet. Mieux encore, l'irradiation, dans le cadre de la nouvelle invention, s'effectue par mantelet électronique au niveau du thorax. La'table effectuant, comme dans une tomothérapie
des aller et retour sur l'ensemble des aires lympho-ganglionnaires (champ abdomino-pelvienne).
5.5.3.3.3. - Irradiation du SEIN La technique des rayons tangents à la paroi thoracique exposée ci-après prenant en compte les régions lymphoganglionnaire axillaires, sous-calviculaire et mammaire interne homolatérales n'est pas remise en cause par la présente invention. Les tubes rotatifs sont éteints en parmanence, lors de l'irradiation du sein et des aires lympho- ganglionnaires axillaires, mais pas lors de l'irradiation des aires mammaires internes les sources stationnaires sont orientées pour irradier par champs tangents et pas . nécessairement parallèles et opposés. La région d'interaction et l'isocentre sont ramenés vers les médiastin antérieur et le sternum, dans l'irradiation lymphoganglionnaire mammaire interne.
Trouver une technique d'irradiation pour l'irradiation loco-régionale des patients atteints de cancer du sein qui, comparée à une technique standard, améliore la distri- . bution de la dose aux ganglions lymphatiques mammaires internes - supra-clavicu- laires médianes (1M-MS = Internai Mammary-Medial supraclavicular), comme, par exemple, la technique améliorée par C.W. Hurkmans et coll. (2000) est destinée à minimiser la dose poumon et de réduire la dose au c#ur ne peut se concevoir en dehors de la maîtrise des paramètres de motilité thoracique à laquelle s'est particu- . lièrement attaché la présente invention. La technique standard consiste en un champ antérieur IM-MS électron/photon mélangés. Dans la technique améliorée citée ci- dessus, un champ d'électrons oblique et un champ de photon oblique asymétrique sont combinés pour irradier les ganglions lymphatiques. Pour irradier les ganglions lymphatiques MS, une combinaison d'un champ d'électrons antérieur et un champ . de photon asymétrique antérieur est utilisée. Pour les deux le standard et la technique améliorée, les champs tangentiels de photon sont utilisés pour irradier le sein. La planification tridimensionnelle (3-D) de traitement a été réalisée pour 8 patients ayant diverses tailles de sein pour ces deux techniques. Des histogrammes dose-volume (DVHs) et les probabilités de complication du tissu normal (NTCPs = . Normal Tissue Complication Probabilities) ont été comparés pour les deux techni- ques. Les dimensions des champs et l'énergie de la technique standard ont été déter- minés par la simulation, tandis que pour la technique améliorée les champs furent conçus par le planification de traitement basée sur l'image scanographique dynamique.
La dose dans le volume cible de planification du sein fut essentiellement la même pour les deux techniques. Pour la technique améliorée, combinée à l'information de la localisation 3-D, une amélioration dans la couverture de la cible de planification aurait été observée. Le volume à l'intérieur de la surface d'isodose 95 % était respectivement estimé à 25 % (de 0 à 64 %) et à 74 % (de 43-90 %) en moyenne pour la technique standard et pour la technique améliorée. Le c#ur aurait généralement reçu moins de dose avec la technique améliorée. Cependant, une petite mais acceptable augmentation de dose pulmonaire est parfois retrouvée, tant il est vrai que ces estimations ne sont pas sans biais. Sinon, la technique améliorée, combinée à l'information de la localisation des ganglions lymphatiques IM-MS, améliore grandement la distribution de la dose dans le volume cible de planification pour un grand groupe de patients sans augmenter de façon significative la dose aux organes à risque.
(C. W. Hurkmans, A.E. Saarnak, B. R. Pieters, J.H. Borger, and LA. Bruinvis : An improved technique for breast cancer irradiation including the locoregional lymph nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jul 15 ; 47 (5) : 1421-9. ) et c'est dans ce sens qu'oeuvre résolument la présente invention pour améliorer encore plus le ratio thérapeutique, en maîtrisant les facteurs des biais, dont la motilité physiologique et la pratique à l'aveugle.
La principale limitation de cette technique est la forte dispersion en taille, de l'ordre de 50%, des nano-cristaux silicium.
Cela a pour effet de limiter la qualité et les performances des dispositifs basés sur de telles structures.
De même, des nano-structures de germanium peuvent aussi être intégrées dans des dispositifs. Dans certains cas, les différences de propriétés physiques entre le silicium et le germanium peuvent rendre ce dernier matériau plus intéressant pour les applications visées par l'invention. En effet, le germanium possède une bande interdite plus petite que celle du silicium, ce qui permet un meilleur confinement des charges et un chargement plus facile des nano-structures.
Or, le dépôt de nano-structures de germanium sur diélectrique par CVD n'est pas mentionné dans la littérature. En effet, le précurseur du germanium le plus couramment utilisé en CVD, le germane, n'engendre pas de dépôt sur la silice. A ce sujet, il est connu que le germanium croît sélectivement sur le silicium par rapport à de la silice par CVD à partir de germane (voir le document [2] référencé à la fin de la présente description).
Le dépôt de germanium par CVD sur la silice a cependant été étudié, mais dans un contexte différent
de la présente invention. Selon le document [3] référencé à la fin de la description, il s' agissait de remplacer le poly-silicium dans les grilles des transistors MOS par le poly-germanium. Dans ce cadre, les structures de germanium réalisées étaient des couches continues de poly-germanium de plusieurs dizaines de nanomètres d'épaisseur. Pour déposer les couches de poly-germanium sur de la silice par CVD de germane, il était proposé de déposer au préalable une couche continue de poly-silicium de quelques nanomètres d'épaisseur sur laquelle pouvait croître la couche continue de poly-germanium par CVD de germane.
EXPOSÉ DE L'INVENTION L'invention propose un procédé de réalisation de nano-structures de matériau semiconducteur sur un substrat de matériau diélectrique par dépôt chimique en phase vapeur (CVD) ne présentant pas les problèmes de l'art antérieur.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : - une étape de formation sur le substrat de germes stables d'un premier matériau semi-conducteur sous forme d'îlots, par dépôt CVD à partir d'un précurseur du premier matériau semi-conducteur choisi pour que le matériau diélectrique accepte la formation desdits germes, - une étape de formation de nano-structures d'un deuxième matériau semi-conducteur à partir des germes stables du premier matériau semi-conducteur, par dépôt CVD à partir d'un précurseur choisi pour
engendrer un dépôt sélectif du deuxième matériau semiconducteur uniquement sur lesdits germes.
En d'autres termes, le précurseur du deuxième matériau est choisi parmi les précurseurs qui permettent d'engendrer un dépôt sélectif sur le germe formé pendant la première étape de CVD, préférentiellement au substrat diélectrique.
Selon un premier mode de réalisation, le premier et le deuxième matériau semi-conducteur seront du silicium.
Selon un deuxième mode de réalisation, le premier matériau semi-conducteur sera du silicium et le deuxième matériau semi-conducteur sera du germanium.
En d'autres termes, le procédé selon l'invention permet, d'une part, de déposer des nanostructures de germanium isolées les unes des autres sur un matériau diélectrique par CVD ; si le substrat de matériau diélectrique est en silice et qu'on utilise le germane comme précurseur du germanium, on n'aura, grâce à ce procédé, pas besoin de déposer une couche intermédiaire continue de silicium sur le substrat de matériau diélectrique de silice. Par ce procédé, les nano-structures auront une taille homogène et contrôlée, et leur densité variera entre 109 et quelques 1012/cm2. Avantageusement, en jouant sur les paramètres de température et pression du précurseur lors du dépôt, on pourra obtenir des nano-structures soit cristallines, soit amorphes.
D'autre part, l'invention permet également de déposer, sur un matériau diélectrique, des nanostructures de silicium isolées les unes des autres par
CVD avec une dispersion en taille moindre que celle connue de l'art antérieur.
Préférentiellement, le substrat de matériau diélectrique sera choisi de manière à ce qu' il soit le plus réactif possible avec le précurseur du premier matériau semi-conducteur.
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Dans le mode de réalisation alternatif où le substrat contient un site de coupure, la présente invention concerne donc une méthode de criblage permettant d'identifier parmi une banque de sites de coupure le ou les site (s) coupure coupé (s) une endonucléase déterminée présentant un type de coupure décalée comprenant les étapes suivantes : 1) fournir une banque de substrats ADN double-brins contenant un site de coupure présentant une localisation distale sur ledit substrat ADN et portant un ligand à l'extrémité proche dudit site de coupure, ledit site de coupure étant variable dans la banque; 2) fournir ladite endonucléase ; 3) distribuer les différents substrats ADN dans les récipients, ajouter ladite endonucléase dans chaque récipient et placer dans des conditions propices à l'activité de coupure ;
4) dépléter les substrats ADN non coupés avec la cible du ligand immobilisée sur un support solide ; 5) détecter le substrat ADN coupé; la présence du substrat ADN coupé révélant la capacité de coupure par l'endonucléase d'un site .
Facultativement, l'étape de détection 5) comprend : a) amplifier par PCR le substrat ADN coupé ; et, b) détecter le produit d'amplification ; ledit produit d'amplification révélant la capacité de clivage du site par ladite endonucléase.
L'invention concerne donc une méthode de criblage permettant d'identifier parmi une banque de sites de coupure le ou les site (s) coupure coupé (s) une endonucléase déterminée présentant un type de coupure décalée comprenant les étapes suivantes : 1) fournir une banque de substrats ADN double-brins contenant un site de coupure présentant une localisation distale sur ledit substrat ADN, ledit site de coupure étant variable dans la banque; 2) fournir ladite endonucléase ; 3) ajouter dans les différents récipients un adaptateur capable de s'hybrider à l'extrémité sortante dudit substrat générée par la coupure de ladite endonucléase et soit le lier covalemment soit l'intégrer audit substrat par élongation, ledit adaptateurs permettant d'introduire une séquence non présente sur le substrat ADN ; 5) amplifier spécifiquement lesdits substrat ADN coupés avec une amorce s'hybridant sur ladite séquence non présente ; 6) détecter le substrat ADN amplifié; la détection dudit substrat ADN amplifié révélant la capacité de coupure par l'endonucléase d'un site .
CRIBLAGE D'ENDONUCLÉASES Cette méthode de mesure de l'activité de clivage d'une endonucléase est bien adaptée au haut rendement. Elle permet d'effectuer un criblage d'une banque d'endonucléases pour identifier celles qui sont capables de couper un site de coupure déterminé. Le principe du criblage d'une banque d'endonucléases est illustré dans la FIGURE 5.