INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Lorsqu'ils sont présents, le ou les coupleurs représentent par exemple de 0,0001 à 10 % en poids du poids total de la composition et plus spécialement de 0,005 à 5 % en poids par rapport à la même référence.
Les cultures de kératinocytes sont réalisées dans un incubateur à 97 C avec une atmosphère 5% en CO2 et saturée en H20. La cellule de maintenance est réalisée après ensemencement à 4 000 cellules/ cm2en milieu SFM. A partir de
ces cultures, les cellules sont trypsinées et ensemencées sur des lamelles de verre à la densité de 1 000 cellules/ cm2 et cultivées pendant 2 à 3 jours avant incubation avec les liposomes.
Les biopsie cutanées sont obtenues à partir de prépuces d'enfants ou d'abdominoplasties, congelées dans un tissu d'enrobage (OCT, Miles) et stockées à - 80 C. Les coupes de 6 m d'épaisseur des biopsies cutanées sont obtenues par cryotomomie puis incubées dans une solution PBS/ 0,1% gélatine pendant 2 heures à température ambiante pour permettre le blocage des sites non spécifiques.
2/ Protocoles d'incubation Pour l'incubation des liposomes avec les cultures cellulaires, dans une boîte à quatre puits, 20 (il de la solution liposomiale dans du PBS sont additionnées aux cellules après élimination du milieu de culture. L'incubation est maintenue à 37 C pendant 10 minutes puis après observation, la boîte de culture est remise à incuber 30 minutes supplémentaires pour un total de 40 minutes à 37 C. Pour chacun de ces temps, le suivi de l'incubation des liposomes avec les cellules est visualisé au moyen d'un microscope inversé Nikon Eclipse TE 300 équipé d'un contraste d'Hoffman et d'épifluorescence. L'enregistrement des images est réalisé grâce à une caméra Nikon Digital Still DXM 1200. Les images sont ensuite visualisées sur écran avec le programme d'application ACT-1.
Pour les tests avec les coupes de peau, 10 l de liposomes sont déposés sur les lames placées dans une boîte en atmosphère humide et incubées pendant 2 heures à l'abri de la lumière. Ensuite, la lame est lavée 2 fois avec le mélange PBS/ 0,1% gélatine, puis 1 fois avec une solution PBS/ 0,1% gélatine contenant du colorant de Hoescht pour marquer les noyaux et enfin 1 fois avec une solution PBS/ 0,1 % gélatine. Les lamelles sont ensuite montées sur Mowiol et placées à 4 C pour permettre un bon séchage. La visualisation au microscope est réalisée après 24 heures. Parallèlement, une compétition avec du L-rhamnose libre, dissous dans de l'isopropanol à une concentration de 5.10-5 mol/1, est réalisée selon deux protocoles : a) les coupes sont préincubées avec une solution de PBS/ 0,1% gélatine + rhamnose pendant 2 heures et les liposomes sont déposés comme décrit précédemment ; b) du L-rhamnose libre est ajouté à la solution liposomiale avant son dépôt sur les coupes. Les expériences sont ensuite poursuivies comme décrit cidessus.
3/ Résultats d'essais
a/ Essais in vitro Pour les tests réalisés in vitro avec les cultures de kératinocytes, nous avons observé l'incorporation du colorant par les cellules après leur incubation avec les liposomes porteurs des tensioactifs de l'invention.
Les cultures de kératinocytes sont observées par visualisation par microscopie en contraste d'Hoffman et en épifluorescence aux longueurs d'onde 7,,ex = 540-580 nm et demi = 600-660 nm pour révéler l'iodure de propidium. L'iodure de propidium, présent initialement au c#ur des liposomes, ne donne une coloration rouge que s'il pénètre soit directement dans les cellules mortes soit dans les cellules saines, en s'intercalant dans l'ADN, via une interaction avec les liposomes.
Ces visualisations sont faites après 10 minutes et 40 minutes d'incubation.
FIGURES : La figure 1A1 représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 4 après 10 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.
La figure 1A2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes que la figure 1 A1 par acquisition en fluorescence (Aexc = 540-580 nm et Àemj = 600-660 nm).
La figure 1B1 représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 18 après 10 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.
La figure 1B2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes que la figure IBI par acquisition en fluorescence (1,,, = 540-580 nm et demi = 600-660 nm).
La figure 2Ci représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 4 après 40 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.
La figure 2C2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes que la figure 1 Ci par acquisition en fluorescence (Aexc = 540-580 nm et Àemi = 600-660 nm).
La figure 2Di représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 18 après 40 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.
Habituellement, les solvants, s'ils sont présents, représentent 1 à 40 % en poids environ par rapport au poids total de la composition, et de manière plus avantageuse de 5 à 30 % en poids environ par rapport à la même référence.
Le pH de la composition mise en oeuvre dans l'invention est généralement compris entre 3 et 12 environ, et de préférence entre 5 et 11environ.
Il peut être ajusté à la valeur désirée au moyen d'agents acidifiants ou alcalinisants habituellement utilisés dont les listes ont été indiquées auparavant.
La composition peut éventuellement comprendre au moins un composé fluorescent additionnel, de préférence soluble dans le milieu. S'il est présent, sa teneur varie en général entre 0,05 et 10 % en poids de la composition, de préférence entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids de la composition.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un colorant direct additionnel non fluorescent.
La composition peut de même comprendre au moins une base d'oxydation.
Si elle est utilisée, elle représente en général de 0,0005 à 12 % en poids du poids total de la composition, et de préférence de 0,005 à 6 % en poids par rapport à la même référence.
Par ailleurs, la composition peut comprendre un ou plusieurs coupleurs, de façon à modifier ou à enrichir en reflets les nuances obtenues en mettant en #uvre les composés fluorescents, azurants optiques et la ou les bases d'oxydation.
Conformément à un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend au moins un agent oxydant.
S'il est présent, la teneur en agent oxydant représente 0,001 à 10% en poids par rapport au poids de la composition tinctoriale.
La composition mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention peut également comprendre divers adjuvants utilisés classiquement dans ce type de compositions.
Pour ce qui concerne la nature des fluorescents additionnels, colorants directs non fluorescents, bases d'oxydation, coupleurs et autres adjuvants de la composition, on pourra se reporter aux listes données dans le cadre de la description des compositions mise en #uvre dans le procédé selon l'invention.
La composition cosmétique mise en #uvre pour colorer les fibres kératiniques peut se présenter sous des formes diverses, telles que des lotions, des shampooings, des crèmes, des gels, des pâtes, ou sous toute autre forme appropriée.
Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition se trouve sous la forme d'un shampooing colorant et éclaircissant comprenant dans un milieu aqueux cosmétiquement acceptable, au moins un composé fluorescent selon l'invention, et au moins un agent tensioactif.
Les radicaux R1 et R2, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique du type pyrrolidino, 3-amino pyrrolidino, 3-(diméthyl)amino pyrrolidino, 3- (triméthyl)amino pyrrolidino, 2,5-diméthylpyrrolo, le 1 H-imidazole, 4-méthyl pipérazino, 4benzyl pipérazino, morpholo, 3,5-(tert-butyl)-1H-pyrazolo, 1 H-pyrazolo, 1 H-1,2,4-triazolo.
Les radicaux R1 et R2, identiques ou différents, peuvent aussi représenter être reliés de manière à former un hétérocycle de formules (I) et (II) suivantes : dans lesquelles R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C3, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3.
Conformément à un mode de réalisation plus particulier de l'invention, R5, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d 'oxygène ou d'azote.
Il est précisé que le substituant R5, s'il est différent de l'hydrogène, se trouve avantageusement en position (s) et/ou 5 par rapport au carbone du cycle portant l'azote substitué par les radicaux R1 et R2, et de préférence en position 3 par rapport à ce carbone.
Avantageusement, les radicaux R5, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ; -O-R'5 avec R'5 représentant un radical alkyle linéaire en C1-C4 ; -R'5-O-CH3 avec R'5 représentant un radical alkyle linéaire en C2-C3 ; -R'5 - N (R"5)2 dans laquelle R'5 représente un radical alkyle linéaire en C2-C3, R"5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
De préférence R5, identiques ou non, représentent l'hydrogène, un méthyle, un méthoxy, et de préférence, R5 représente un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier, les radicaux R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ; -X avec X représentant un atome de chlore, de brome ou de fluor ; -R'6-0-R"6 avec R'6 représentant un radical alkyle linéaire en C2-C3 et R"6 représente le radical méthyle ; -R'6-N(R"6)2 avec R'6 représentant un radical alkyle linéaire en C2-C3, R"6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -N(R'6)2 dans laquelle R'6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire en C2-C3 ; -NHCOR'6 avec R'6 représentant un radical alkyle en C1-C2, un radical chloroalkyle en C1-C2, un radical -R"6-NH2 ou -R"6-NH(CH3) ou -R"6N (CH3)2 ou -R"6-N+(CH3)3 ou -R"6-N+(CH2CH3)3 avec R"6 représentant un radical alkyle en Ci -C2.
II est précisé que le substituant R6, s'il est différent de l'hydrogène, se trouve de préférence en position 2 et/ou 4 par rapport à l'atome d'azote du cycle pyridinium, et de préférence en position 4 par rapport à cet atome d'azote.
Plus particulièrement ces radicaux R6, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, et de préférence, R6 représente un atome d'hydrogène.
En ce qui concerne les radicaux R3, R4, ces derniers, identiques ou non, représentent avantageusement un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, plus spécialement un radical méthyle. De manière préférée, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Comme indiqué plus haut, X représente : # un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant 1 à 14 atomes de carbone, ou alcényle comprenant 2 à 14 atomes de carbone, éventuellement interrompu et/ou substitué par au moins un hétéroatome, par au moins un groupement porteur d'au moins un hétéroatome et/ou par au moins un atome d'halogène ; # un radical hétérocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 14 atomes de carbone, par au moins un radical aminoalkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un hétéroatome ; par au moins un atome d'halogène ; # un radical aromatique ou diaromatique condensé ou non, séparé ou non par un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le ou les radicaux aryles étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ou par au moins un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué et/ou interrompu par au moins un hétéroatome et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome ; # un radical dicarbonyle.
En outre, il est indiqué que le groupement X peut porter une ou plusieurs charges cationiques.
Ainsi, X peut représenter un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 14 atomes de carbone, ou alcényle comprenant 2 à 14 atomes de carbone, et peut être substitué et/ou interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou d'azote, et/ou par un ou plusieurs groupements porteurs d'au moins un hétéroatome , et/ou par un atome de fluor.
Parmi les groupements de ce type, on peut citer tout particulièrement les groupements hydroxyle, alcoxy (avec notamment un radical R de type alkyle en C1-C4), amino, ammonium, amido, carbonyle, carboxyle (-COO-, -O-CO-) avec notamment un radical de type alkyloxy.
Notons que l'atome d'azote, s'il est présent, peut se trouver sous-une forme quaternisée ou non. Dans ce cas, le ou les deux autres radicaux portés par l'atome d'azote quaternisé ou non, sont identiques ou non et peuvent être un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci -C4, de préférence le méthyle.
Selon une autre variante, le groupement X représente un radical hétérocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, du type imidazolo, pyrazolo, triazino, pyridino, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 14 atomes de carbone, plus particulièrement 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ; par au moins un radical aminoalkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement comprenant au moins un hétéroatome (de préférence un radical hydroxyle), ou par un atome d'halogène. A noter que le groupement amino est de préférence lié à l'hétérocycle.
Pour remédier à ces problèmes et répondre à ces besoins, on a mis au point dans la demande EP0864320 des émulsions fines et fluides particulièrement stables contenant et stabilisées par des particules de polymère ionique, les globules d'huile de ces émulsion ayant un diamètre moyen inférieur à 500 nanomètres. Ces émulsions présentent des qualités sensorielles (toucher) particulièrement satisfaisantes. Ces émulsions peuvent être utilisées pour la photoprotection de la peau et des cheveux contre les effets des rayons UV dans la mesure où elles peuvent contenir des filtres UV-A et ou des flitres UVB.
Parmi les filtres UV-A organiques disponibles, une famille de composés particulièrement efficaces dans l'UV-A est l'acide benzène 1,4-di(3-méthylidène-10-camphosulfonique) et ses différents sels, décrite notamment dans les demandes de brevets FR-A-2528420 et FR-A-2639347, ils sont capables en effet d'absorber les rayons ultraviolets de longueur d'ondes comprises entre 280 et 400 nm, avec des maxima d'absorption compris entre 320 et 400 nm, en particulier aux alentours de 345 nm.
Cependant, l'introduction de ce type de filtre UVA même parfois à de faibles doses dans des émulsions huile-dans-eau fines stabilisées par des particules de polymère ionique conduit rapidement à leur déstabilisation. Ce qui oblige le formulateur à les utiliser à de très faibles concentrations et à limiter l'efficicté en photoprotection en particulier dans le domaine des UV-A.
Il apparaît ainsi nécessaire de disposer d'émulsions fines huile-dans-eau solaires à base des particules de polymère ionique qui soient stables et qui puissent contenir des filtres organiques actifs dans l'UV-A d'efficacité comparable à celle de l'acide benzène 1,4-di(3méthylidène-10-camphosulfonique) et ses différents sels sans les inconvénients énumérés ci-dessus.
La Demanderesse a découvert de façon surprenante que les émulsions huile-dans-eau fines solaires à base des particules de polymère ionique et au moins un filtre UV-A du type 4,4-diarylbutadiène, répondaient à ce besoin.
Dans la suite de la présente description, on entend par système filtrant les radiations UV par un agent filtrant les radiations UV constitué soit d'un composé organique ou minéral unique filtrant les radiations UV soit un mélange de plusieurs composés organiques ou minéraux filtrant les radiations UV, par exemple mélange comprenant un filtre UVA et un filtre UVB.
Ainsi, conformément à l'un des objets de la présente invention, il est maintenant proposé une émulsion huile-dans-eau dans laquelle les globules d'huile de l'émulsion ont un diamètre moyen d'au plus 500 nm contenant au moins des particules de polymère ionique et au moins un système filtrant les radiations UV, caractérisée par le fait que le système filtrant comprend au moins un filtre UV-A du type 4,4-diarylbutadiène.
D'autres caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre.
On entend par "polymère ionique" aussi bien un homopolymère qu'un copolymère. Les polymères ont notamment pour but de disperser la phase huileuse dans la phase aqueuse.
Les émulsions selon l'invention présentent notamment l'avantage de pouvoir être très fluides tout en présentant une très bonne stabilité, même en l'absence d'agent gélifiant.
En plus des avantages mentionnés ci-dessus (fluidité, stabilité), l'utilisation des particules de polymère comme dispersant permet d'effectuer à froid l'étape de dispersion de la phase huileuse dans la phase aqueuse, ce qui est plus simple et moins coûteux que les procédés classiques réalisés le plus souvent à chaud quand on utilise des tensioactifs.
La fabrication à froid permet par exemple l'introduction d'actifs thermosensibles sans risque de dégradation de ces actifs.
Avantageusement, l'émulsion de l'invention est exempte de tensioactif. Ainsi, du fait de l'absence de tensioactif, cette émulsion présente l'avantage de ne pas être irritante pour les peaux particulièrement sensibles.
Par ailleurs, l'émulsion ainsi obtenue est très fine et présente des qualités sensorielles particulièrement satisfaisantes. La taille moyenne des globules constituant la phase huileuse est inférieure à 500 nm, et elle va de préférence de 150 nm à 300 nm.
Conformément à une autre possibilité, le groupement X représente un radical aromatique (comprenant de préférence 6 atomes de carbone) ou diaromatique condensé ou non (comprenant notamment de 10 à 12 atomes de carbone), séparé ou non par un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le ou les radicaux aryles étant éventuellement substitués par au moins au moins un atome d'halogène et/ou par au moins un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par au moins un atome d'oxygène et/ou d'azote, et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome (comme un radical carbonyle, carboxyle, amido, amino, ammonium).
Il est à noter que le radical aromatique, de préférence un radical phényle, est relié aux groupements CR3R4 par l'intermédiaire de liaisons en positions 1,2 ; ou 1;4, de préférence en positions 1,3 et 1,4. Si le radical phényle relié par l'intermédiaire de liaisons en positions 1,4, porte un ou deux substituants, ce ou ces derniers sont situés de préférence en position 1,4 par rapport à l'un des groupements CR3R4. Si le radical phényle relié par l'intermédiaire de liaisons en positions 1,3, porte un substituant, ce dernier est situé de préférence en position 1 ou 3 par rapport à l'un des groupements CR3R4.
Au cas où le radical est diaromatique, il est de préférence non condensé et comprend deux radicaux phényles séparés ou non par une liaison simple (soit un carbone de chacun des deux cycles) ou par un radical alkyle, de préférence de type CH2 ou C(CH3)2. De manière préférée, les radicaux aromatiques ne portent pas de substituant.
Il est à noter que ledit radical diaromatique est relié aux groupements CR3R4 par l'intermédiaire de liaisons en positions 4,4'.
A titre d'exemples de groupements X convenables, on peut citer notamment les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 13 atomes de carbone tels que méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, n-butylène, pentylène, hexylène ; le 2hydroxypropylène, le 2-hydroxy n-butylène ; les radicaux alkylènes en C1-C13, substitués ou interrompus par un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène, et/ou groupements portant au moins un hétéroatome (hyroxyle, amino, ammonium, carbonyle, carboxyle, par exemple) tels que -CH2CH20CH2CH2-, le 1,6-didéoxy-d-mannitol, -CH2N+(CH3)2CH2-, -CH2CH2N+(CH3)2-(CH2)6N+(CH3)2-CH2CH2-, CO-CO-, le 3,3-diméthylpentylène, le 2-acétoxyéthylène, le butylène1,2,3,4 tétraol ; -CH=CH- ; les radicaux aromatiques ou diaromatiques substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, par un ou plusieurs groupements portant au moins un hétéroatome et/ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que le 1,4-phénylène, le 1,3-phénylène, le 1,2-phénylène, le 2,6fluorobenzène, le 4,4'-biphénylène, le 1,3-(5-méthyl benzène), le 1,2-bis(2méthoxy) benzène, le bis(4-phényl)méthane, le 3,4 benzoate de méthyle, le 1,4-bis(amido méthyl)phényle; les radicaux de type hétérocycliques dérivant de pyridine, comme le 2,6bispyridine, d'imidazole, d'imidazolium, de triazine.
X représente, selon un mode de réalisation plus particulier de l'invention, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C13 ; -CH2CH (OH)CH2- ; -CH2CH(CI)CH2- ; -CH2CH2OCOCH2- ; -CH2CH2COOCH2- ; -R-O-R'- avec R représentant un radical alkyle linéaire en C2-C6 et R' représente un radical alkyle linéaire en C1-C2 ; -R-N (R')-R"- avec R représentant un radical alkyle en C2-Cg, R' représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C2 et R'" représentant un radical alkyle en Ci-Ce ; -R-N+ (R')2-R"avec R représentant un radical alkyle linéaire en C2-C9, R', de préférence identiques, représentent un radical alkyle en C1-C2, R" représente un radical alkyle linéaire en Ci- C6 ; -CO-CO-.
X peut de plus représenter les radicaux divalents de formule suivante : dans laquelle R et R', identiques ou non, représentent un radical alkyle linéaire en C1C6; X peut de même être choisi parmi les radicaux divalents dérivés de triazine suivants : yH2 yH2 |CH2)2 fCH2)2 fCH2)3 fCH2)3 HNIîNyNH HNIîNyNH H IN\ /NNP H NrN NYN NN OH OH OH
Selon une autre possibilité, X peut représenter les radicaux divalents aromatiques suivants : Dans la formule générale de ces composés fluorescents, Y- représente un anion organique ou minéral. S'il y a plusieurs anions Y-, ces derniers peuvent ou non être identiques.
Parmi les anions d'origine minérale, on peut citer sans intention de s'y limiter les anions provenant d'atomes d'halogène, tels que les chlorures de préférence, les iodures, les
sulfates ou bisulfates, les nitrates, les phosphates, les hydrogénophosphates, les dihydrogénophosphates, les carbonate, les bicarbonates.
Parmi les anions d'origine organique, on peut citer les anions provenant des sels d'acides mono- ou polycarboxyliques, sulfoniques, sulfuriques, saturés ou non, aromatiques ou non, éventuellement substitués par au moins un radical hydroxyle, amino, ou atomes d'halogène. A titre d'exemples non limitatifs, conviennent les acétates, hydroxyactétates, aminoacétates, (tri)chloroacétates, benzoxyactétates, propionates et dérivés portant un atome de chlore, fumarates, oxalates, acrylates, malonates, succinates, lactates, tartrates, glycollates citrates, les benzoates et dérivés portant un radical méthyle ou amino, les alkylsulfates, les tosylates, les benzènesulfonates, toluènesulfonates, etc.
De préférence, le ou les anions Y, identiques ou non, sont choisis parmi le chlore, le sulfate, le méthosulfate, l'éthosulfate.
Enfin, le nombre n, entier, est au moins égal à 2 et au plus égal au nombre de charges cationiques présentes dans le composé fluorescent.
De préférence les composés fluorescents qui viennent d'être détaillés sont des composés symétriques.
Ces composés peuvent être synthétisés en mettant en faisant réagir dans une première étape de a-picoline avec un réactif comprenant deux groupes partant qui peuvent être choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence le brome, éventuellement le chlore, ou les groupements de type tolylsulfonyle ou méthylesulfonyle.
Cette première étape peut avoir lieu en présence d'un solvant, bien qu'il ne soit pas obligatoire, comme par exemple le diméthylformamide.