INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
5.5.4.1. - Procédures dosimétriques de Mon te-Carlo susceptibles d'être appliquées en ligne et en temps réel Dans le début des années 1990, la technologie de console d'ordinateur s'est améliorée, à tel point que la taille et le coût des ordinateurs requis pour les applications du transport de Monte-Carlo les a rendus réalisables pour un usage plus répandu. Cette technologie, couplée aux progrès des méthodes de transport de MonteCarlo de LLNL, a fourni une opportunité unique d'appliquer à la Radio-Oncologie la technologie avancée de modélisation par ordinateur. C'est ainsi que Chandler et coll. ont proposé le calcul de la dose dans le corps, en utilisant le transport tridimensionnel de Monte-Carlo. Les neutrons, les protons, les deutérons, les tritons, l'hélium-3, les particules alpha, les photons, les électrons, et les positrons sont transportés de façon entièrement couplée, en utilisant la Monte-Carlo All- Particle Method (MCAPM) développée au LLNL. Les éléments majeurs du système de Chandler et coll. exposé ci-après comprennent un ordinateur, un fichier des données digitalisées contenant la description du patient (un scan CT), une description de la source des radiations, un logiciel de transport de Monte-Carlo, et des fichiers digitalisés de sortie contenant les distributions de la dose. L'utilisateur peut définir, soit manuellement soit à partir d'une seule coupe de tomographie calculée (CT) du patient, une maille cartésienne de transport. Si la maille de transport est obtenue à partir d'une coupe scanographique, les dimensions x et y de la zone sont définies comme les dimensions de chaque pixel sur la coupe scanographique, pendant que la dimension z~ représentée par l'espace entre les coupes scanographiques. Chaque zone à l'intérieur de ladite maille est, d'après Chandler et coll. (WO 97/32630) affectée
d'un nombre matériel associé à une composition et à une densité atomique spécifiques. Les matériaux sont attribués en utilisant un algorithme de seuillage du logiciel basé sur les gammes de nombres tomodensitométriques (CT) ou peuvent être attribués manuellement.
La source des radiations peut être définie comme un ensemble des faisceaux externes (ou des sources radioactives internes), chaque élément de la source des radiations (faisceau ou source interne) est caractérisé par sa forme et sa position dans l'espace, aussi bien que par la distribution de l'énergie et la direction des particules qu'elle émet. Pour les faisceaux externes, la source de radiation est définie comme un faisceau complexe ou un ensemble de faisceaux dans une portique isocentrique et une géométrie standard de la table. L'utilisateur spécifie la portique de l'accélérateur, le collimateur et les angles de la table, aussi bien que l'emplacement (x,y,z) du centre (isocentre), dans la maille de transport, de rotation table / accélérateur. L'énergie et la direction de chaque particule sont décrites dans l'espace (le plan de définition du faisceau) par rapport à un plan qui est défini comme étant perpendiculaire au rayon connectant la source des radiations à l'isocentre portique/table. Les particules sont transportées à partir de la source ponctuelle vers le plan de définition du faisceau. Le plan de définition du faisceau est divisé en une série d'anneaux concentriques. Chaque anneau concentrique peut avoir une énergie et une distribution angulaire différente associée à ce dernier. Selon l'endroit territorialement situé sur le plan de définition du faisceau où la particule débarque, une énergie nouvelle et un angle nouveau lui sont donnés en échantillonnant à partir de l'énergie et des distributions angulaires choisies des bibliothèques numérisées qui comprennent des options monoénergétiques, monodirectionnelles, de l'ordinateur aussi bien que des énergies et des distributions angulaires dérivées des simulations de Monte-Carlo des systèmes réels de délivrance du faisceau. Les distributions angulaires choisis par l'utilisateur modifient, au plan de la définition du faisceau, la trajectoire de la particule. La forme du champ est définie, lorsque les particules passent au travers des mâchoires du collimateurs ainsi au travers d'un compensateur optionnel et / ou un bloc modelant le champ. Le transport des particules à travers les mâchoires du collimateur est réalisé par un rayon traçant, alors que les méthodes de Monte-Carlo sont plutôt utilisées pour transporter, au travers du compensateur et du bloc. Une fois que chaque particule émergeante sort du système de collimation du faisceau (mâchoires, compensateurs, et bloc) elle est, d'après Chandler et coll (WO 97/32630) transportée vers la maille du patient.
Chandler et coll. réalisent ainsi les calculs du transport de Monte-Carlo, en un système des coordonnées du patient sans les moyens dans l'art actuel de l'établir instantanément, sachant qu'une particule est d'abord sélectionnée à partir de la source des radiations. Elle est, selon le type, passée vers le neutron, le photon, l'électron / le positron, appropriée ou vers le conditionnement du transport de la particule, où elle est suivie à la trace jusqu'à ce qu'elle subisse une collision. Pour les particules chargées (électrons, positrons, et particules chargées lourdes), l'énergie est déposée, en combinant la distance parcourue à l'information de la chute (slowing down) de l'énergie stoppante prédéterminée. Chaque réaction nucléaire et chaque interaction de photon est manipulée en faisant appel au Monte-Carlo AllParticle Method (MCAPM). Ce passage d'une particule incidente donnée retourne les énergies et les angles de toutes les particules secondaires résultantes de la collision. Ces dernières particules sont stockées dans une banque secondaire. Le contrôle est ensuite retournée au traqueur de Monte-Carlo qui sélectionne à partir de la source des radiations une particule provenant de la banque secondaire ou quand la banque est épuisée. Ce processus se poursuit jusqu'à ce que toutes les particules de la source et de la banque secondaire soient suivies (Chandler et al :WO 97/32630).
Le conditionnement du logiciel PCAPM est un système des données et d'algorithmes qui réalise la physique de collision des particules en vue de la simulation de nombreux types des particules. Les bibliothèques des données nucléaires et atomiques mentionnées ci-dessus décrivent avec la matière l'interaction des neutrons, des photons, des électrons, et des particules chargées lourdes. Chaque interaction peut aboutir à la production de n'importe laquelle de ces particules. Les données additionnelles décrivant les interactions de Coulomb des électrons sont incluses dans le système de Chandler et coll. (WO 97/32630).
3 % Huile d'amande douce Myristate d'isopropyle Polyacrylamide & C14-13 isoparaffine & laureth-7 Palmitate de vitamine A Tocophérol PCANa Hyaluronate de sodium Eau Conservateurs HE de Cade HE de Romarin HE de Hélichryse HE de Santal % 12 % 2 à 3,5 % 0,1 % 0,05 % 0,5 % 0,1 % qsp 100 % qsp 0,20 % 0,03 % 0,01 % 0,02 %
Exemple 4: Shampooing.
Sodium lauroyl oat aminoacids 5,00 % Sodium coceth sulfate/PEG-40 glyceryl cocoate17,00 % Alcool benzylique 0,20 % Dimethicone copolyol 2, 00 % Eau qsp 100 % HE de Cade 0,05 % HE de Romarin 0,02 % HE de Hélichryse 0,01% HE de Santal 0,02 % Acrylates copolymere 3 % Conservateurs qsp NaOH qsp pH = 7,2
Exemple 5: Huile de bain aux huiles essentielles.
Huile essentielle de Lavande 18,00 % HE de Cade 0,10 % HE de Romarin 0,05 % HE de Hélichryse 0,02 % HE de Santal 0,05 % Decyl glucoside 36,00 % Glycérine 43,00 % Conservateur 0,50 % Extrait de plancton 0,10 % Exemple 6 Propriété des compositions selon l'invention. Les tests ci-après ont été réalisés avec des 10 compositions types selon l'invention comprenant un complexe
d'huiles essentielles constitué par de l'ordre de 50 à 60 % d'huile essentielle de cade et de 30 à 40 % d'au moins une des huiles essentielles de romarin, de santal et d'hélichyse, à plusieurs dilutions (0,01 %, 0,10 %, 0,20 % 15 et 1,00 %).
1) Pouvoir anti-radicalaire du complexe d'huiles essentielles. Le radical hydroxyle est une molécule très réactive dont la production est activée par les différents 20 stress subits par la peau (pollution, V, variations de
température, etc). Il est responsable de nombreux dégâts dans la cellule et notamment de la dégradation des membranes par le phénomène de peroxydation lipidique.
L'objectif de la présente étude a été d'apprécier le 25 pouvoir antiradicalaire de la composition d'huiles essentielles selon la présente invention par la méthode in vitro des diènes conjugués. Cette méthode permet de tester l'action protectrice du produit sur des liposomes (analogues de membrane) soumis à une attaque de radicaux 30 hydroxyles (OH-) L'action des radicaux libres sur les acides gras polyinsaturés des membranes est une peroxydation qui conduit à la formation de diènes conjugués absorbants à 233 nm. L'activité des antioxydants est donc dosée par leur 35 capacité à empêcher la peroxydation d'acides graspolyinsaturés contenus dans des liposomes (modèle in vitro se rapprochant le plus de la réalité in vivo). Cette peroxydation est caractérisée par un pic d'absorption à 233 nm. La méthode et le protocole utilisés sont par exemple décrits dans la littérature. Au terme de l'essai, il apparaît que la composition d'huiles essentielles selon la présente invention inhibe la peroxydation lipidique de 85 % en moyenne par rapport à un témoin non protégé. Cet excellent résultat est prédictif 10 d'un effet anti-inflammatoire particulièrement adapté au traitement des peaux masculines à tendance grasse. Cette activité anti-radicalaire est essentielle dans la lutte contre le vieillissement accéléré provoqué par le turn-over
trop important des peaux à tendance grasse ou séborréique. 15 2) Inhibition de la 5 a. réductase.
En outre, il a été aussi constaté que la composition d'huiles essentielles selon l'invention présente un effet inhibiteur vis-à-vis de la 5 ax réductase. La 5 a réductase est une enzyme qui catalyse 20 l'hydroxylation de la testostérone en 5dihydrotestostérone, métabolite présentant une activité androgénique importante et régulant le métabolisme de la
glande sébacée.
Le but était de vérifier que la composition 25 d'huiles essentielles selon l'invention permet aussi de
bénéficier d'un effet inhibiteur vis-à-vis de la bio transformation de la testostérone. Le test a été mené sur des fibroblastes humains et le produit de référence est le finastéride, principe actif connu des comprimés CHIBRO30 PROSCAR des laboratoires MERCK SHAR & DOHME CHIBRET.
La testostérone utilisée est pour une part marquée.
Les cellules ont été soumises à une pré-incubation dans les milieux de culture en présence du produit de référence ou de la composition d'huiles essentielles selon l'invention. 35 Après ajout du substrat, c'est-à-dire la testostérone, à la concentration de 1.10_6M dont 4.10-8M radiomarquées, les cellules sont incubées pendant une journée. Des cultures témoins sont réalisées en parallèle et les essais sont réalisés en triple exemplaire. Après incubation, les 5 cellules sont soniquées et une partie des homogénats est conservée pour le dosage des protéines cellulaires. Les homogénats sont extraits au dichlorométhane et après évaporation, les résidus secs sont repris au méthanol. Les dépôts sont effectués sur des plaques de silice, le solvant 10 de migration est un mélange de dichlorométhane/éther. Les plaques avec des éléments radiomarqués sont lues avec un analyseur de radioactivité et les éléments standards sont traités à l'acide sulfurique dilué et chauffé à 1000 C. Le dosage des protéines cellulaires est réalisé par la méthode 15 de BRADFORD. Les résultats sont exprimés en ng de protéine par puits de culture. Les résultats obtenus montrent une amélioration de 57 % par rapport au témoin non traité par
La radiothérapie à intensité modulée (IMRT) est une nouvelle modalité de traitement conformationnelle, rendue possible par les progrès de la technologie du collimateur multi-lames (MLC), le modelage du faisceau en pinceau et les algorithmes d'optimisation inverse du traitement. Avec l'IMRT, les bénéfices tirés par le patient sont la sauvegarde améliorée de la dose aux tissus normaux et la possibilité d'escalade de la dose. Avec l'IMRT, le risque au patient proviendrait, estime-t-on, de l'erreur sur la dose. Pour ce faire, plusieurs sources potentielles d'erreur de dose ont été, d'une part, dénombrées : (a) les inexactitudes dans les contrôles d'un accélérateur et/ou d'un MLC ; b) celles sur l'installation du patient et/ou les mouve- ments d'organes ; et (c) l'inexactitude d'un algorithme de calcul de la dose. Et il s'agit, d'autre part, l'erreur humainejamais évaluée en pratique quotidienne.
Il n'existe pourtant que trois niveaux seulement de vérification de l'exactitude d'un calcul de la dose par un système de planification du traitement d'IMRT, à savoir : (a) au niveau du manufacturier d'un système commercial de planification de traitement ; (b) en clinique, durant une phase de proposition d'un système IMRT ; et (c) dans les études du fantôme spécifique du patient. Pour que tout ceci soit utile, il faut parvenir à une mise en #uvre en temps réel. C'est justement ce que propose, dans une étude spécifique du fantôme du patient, le descriptif ci-dessus où un plan d'IMRT est d'abord généré avec une seule coupe scanographique du patient, contenant le volume cible. Les fluences optimisées du patient sont ensuite appliquées à une coupe scanographique d'un fantôme équivalent eau. L'étape essentielle pour recalculer les doses implique d'utiliser, eu égard à la géométrie du fantôme, le système IMRT. La vérification dosimétrique se situe pour le fantôme entre les doses mesurées et celles calculées. Une étude spécifique du fantôme du patient est une labeur intense. Pour la délivrance de l'IMRT par une fenêtre coulissante, une
différence dans l'installation de l'unité moniteur entre les plans du fantôme et le patient peut compliquer la validation de l'étude du fantôme. Un caractère de bonus d'une étude sur fantôme est que l'étude vérifie si les contrôles d'un accélérateur et/ou d'un MLC est en train de se comporter, au moins pour le jour où l'étude a été réalisée, de façon adéquate.
2. 3.3. - Méthode et stratégie d'irradiation ciblée par intensité modulée L'irradiation thérapeutique proprement dite est toujours précédée par une préparation minutieuse. Il faut localiser tout d'abord, avec précision à l'aide du scanner et de l'IRM, la tumeur. Le médecin peut alors définir le volume de tissus sains à préserver. Il définit par ailleurs pour chacun des volumes la dose de rayons à délivrer. Puis il simule, à l'aide de l'ordinateur de planification-RIM, l'irradiation prévue. L'ordinateur divise la zone à irradier en différents champs, qui peuvent euxmêmes être subdivisés jusqu'à 44. 000 segments. L'ordinateur propose ensuite pour chaque champ un grand choix d'irradiations différentes, prenant en compte les effets sur les champs voisins ainsi que sur les différents segments, et permettant ainsi de mettre au point un plan d'irradiation sur mesure. On augmente, lorsque le rayonnement traverse la tumeur, l'intensité d'irradiation de ce segment. Si par contre l'irradiation passe en tissus sains, on diminue l'intensité. C'est ainsi que l'on crée un grand nombre de petits champs d'irradiation isodirectionnelle ayant chacun une intensité différente.
Lorsque l'ordinateur a finalement calculé la meilleure stratégie d'irradiation, l'irradiation proprement dite au moyen l'accélérateur linéaire d'électrons peut alors débuter. Le faisceau des rayons débité par cet accélérateur linéaire est modelé dès sa sortie de l'appareil en trois dimensions par un collimateur lamellaire, formé de 120 lamelles en plomb ou en tungstène, pouvant chacune être actionnée de façon indivi- duelle, et qui tournent lors de l'émission dans les champs d'irradiation. Il est ainsi possible d'épargner avec une grande précision certaines zones tissulaires et de faire varier dans le champ d'irradiation l'intensité des rayons - dans les trois dimensions de l'espace : longueur, largeur et profondeur-. C'est à la précision de l'irradiation et surtout à l'augmentation de cette précision en même temps qu'à une différenciation plus grande entre la dose tumorale et la dose aux tissus sains, qui ouvrirait par ce biais la voie à une meilleure connaissance de la tolérance des tissus sains, que s'attelle encore comme nous l'avons déjà dit cette nouvelle invention. Pour atteindre cette précision, certains éléments sont indispensables : accessoires sans doute adaptés à une bonne immobilisation du patient ; acquisition tridimensionnelle exacte
non seulement des contours externes, du volume tumoral et des tissus sains avoisinants, mais encore de leurs variations dans le temps ; un système informatique ainsi que des logiciels permettant de reconstruire en trois dimensions et en fonction iu temps ces données anatomiques, d'optimiser la technique d'irradiation et de cal- ;uler la distribution en 3-D des doses. La RIM permet certes d'obtenir le même taux de guérison des cancers qu'avec la radiothérapie habituelle, mais avec beaucoup moins d'effets secondaires, puisque le tissu sain y semble mieux préservé. Cette méthode permet d'augmenter la dose de rayonnement et donne, dans certains types de cancer, un meilleur taux de guérison. La RIM est particulièrement utile en cas des tumeurs se situant près d'organes sains ou présentant une structure tridimensionnelle ramifiée. On peut, dans la mesure où cette nouvelle technique est actuellement utilisée surtout pour les cancers de la sphère ORL, étendre dans le cadre de la présente invention son champ d'application au traitement des cancers de la prostate, des tumeurs gynécologiques ainsi que des cancers de l'enfant, où il est particulière- ment important de préserver les tissus sains. Mais, nous dit-on, le manque de personnel qualifié et d'appareils disponibles risquent d'en limiter l'utilisation. Au mieux une à deux personnes par mois pourraient bénéficier dans l'état de l'art actuel de la RIM. Ce qui en limite l'accès de façon drastique. D'où la nécessité dans le cadre de la présente invention de matérialiser constamment la cible elle-même, et non à un moment donné comme dans l'art ancien son ombre portée, et en déterminer ['isocentre. C'est ce que nous entendons, par opposition à la simulation dite virtuelle faite en l'absence du patient, par Simulation clinique (C. Mwanza-Chabunda, PhD Thesis, ULP ; 2000), où il existe une symétrie de transformation, dans la mesure où la symétrie veut aujourd'hui dire une similitude des parties opposées, la reproduction exacte à la gauche de ce qui est à droite (Violet-le-Duc) 2. 3.4. - Simulation avec l'imagerie physiologique En ce domaine aussi l'aspiration à bien faire n'est pas récompensée, faute d'une technologie adéquate de planification de la Radiothérapie. Le thème distinctif de cette nouvelle invention sera donc la notion de la permanence de la "démonstration" radiologique in situ d'une cible avec ses différents repères surfaciques dynamiques, là où l'art ancien a toujours eu recours au fantôme anthropomorphique figé et à des représentations historiques. La famille conceptuelle, à laquelle renvoie le mot démontrer , englobe de plein droit non seulement les variantes dures , dont les domaines d'application sont objectifs ; mais aussi les concepts aux contours variables, entre autres, mais statistiquement bien définies que, sous la technique de
simulation virtuelle, introduisent mal finalement les termes de volume cible prévisionnel , PTV, de volume cible macroscopique, GTV, et de volume cible anatomo-clinique, CTV, etc. Toutes ces terminologies ont cependant pour visée d'établir les propriétés de l'objet de la simulation, le volume cible conformationnel.
On se rend vite compte que l'acte clinique ne peut pas toujours être objectif, dans tous ces derniers cas où le fantôme inanimé est objectivé, et la précision de l'image scanographique bien lue ne peut être tout le temps de rigueur ; l'excellence scientifique de la méthode ne peut pas trouver son compte dans ce référentiel à géométrie variable. La planification tridimensionnelle de traitement et la simulation CT sont certes aujourd'hui largement utilisées pour le traitement d'une diversité des cancers. Comme par exemple au Stanford University Medical Center, où un examen CT de planification de traitement est obtenu avant l'irradiation thérapeutique du sein afin d'optimiser la distribution de la dose au sein traité et pour limiter l'irradiation du sein opposé, du c#ur, et des poumons. Dans un article dont résultats ci-après, Mehta et Goffinet (2001) passent en revue les découvertes fortuites qu'ils ont faites, dans des conditions de lecture a posteriori, sur une revue soigneuse de coupes utilisées à des fins de planification à partir d'une seule lecture d'une coupe scanographique unique.
Entre 1997 et 1999, 153 patients ont en effet été adressé pour radiothérapie du sein ou de la paroi thoracique et ont de ce fait subi un examen scanographique. Les coupes de planification ont d'emblée été étendues pour inclure non seulement le sein, mais aussi le cou, le thorax, et le foie. Un résident et un Radio-oncologiste soignant avaient au préalable revu soigneusement chaque coupe, avant d'approuver le plan de traitement. Aucune découverte anormale n'a été faite alors, dans le département de Radiologie, par un soignant ni une imagerie diagnostique additionnelle ni une autre évaluation non plus, lorsque celle-ci s'avérait nécessaire, n'a été demandée. Ce sont ces 153 coupes séquentielles qui ont donc été revues, et 17 anomalies non-suspectées ont été observées (11 %). Les anomalies comprenaient le poumon (n = 4), le foie (n = 3), la vésicule biliaire (n = 4), l'oesophage (n = 2), les ganglions lymphatiques (n = 3), et le sein. Toutes ces anomalies qui stigmatisent l'erreur humaine ont été évaluées avec des examens d'imageries additionnelles et/ou des consultations appropriées. Quatre de ces anomalies représentaient des foyers additionnels de cancer (3 %) et modifiaient en conséquence le plan de traitement.
Les résultats ont tout de suite plaidé en faveur du fait que les coupes scanographiques de planification de traitement tridimensionnel du cancer du sein
devraient être soigneusement revues et au besoin refaites. Si dans cette institution, 11% de ces études de planification contenaient des anomalies, et 3 % démontraient des sites d'implication du cancer du sein non anticipés, c'est dans la scanographie extemporanée réitérée à chaque fraction de traitement que réside en ce moment le nerf véritable de la preuve du biais par rapport à la lisibilité de la lésion cible et de son évolution spontanée dans le temps ou sous l'influence du traitement. La lésion ne doit pas être, de façon non prévisible, une variable aux coordonnées aléatoires, telle que plus cette variable sera dispersée plus la variance sera grande. Et c'est cette idée de la preuve permanente et de la variabilité topographique de la lésion qu'il va falloir préciser et concrétiser avec cette nouvelle invention et mettre en place une symétrie entre le sujet et l'objet visé, tout en dépouillant du même coup de toute connotation d'artifice captieux l'assertion de simulation virtuelle .