INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans un mode de réalisation additionnel, la discrimination consiste en l'amplification sélective des substrats ADN coupés aux deux sites. Ainsi, des adaptateurs capables de s'hybrider à au moins une des extrémités sortantes générées par la coupure de ladite endonucléase sur le substrat ADN coupé, de préférence aux deux extrémités, sont ajoutés et sont soit liés covalemment par l'action d'une ligase soit intégrés au substrat par élongation, lesdits adaptateurs permettant d'introduire une séquence non présente sur le substrat ADN utilisée pour les amorces de PCR.
avantageusement présentes au niveau de groupes pendants. Il n'est pas exclu qu'elles interviennent dans le squelette de ladite chaîne mais, de façon avantageuse, elles interviennent au sein de groupes pendants, rattachés audit squelette.
Le composé organique photochromique intervenant, seul ou en mélange, est avantageusement choisi parmi les spiroxazines, les chromènes, les spiropyranes, les fulgides et les fulgimides. On préfère tout particulièrement l'intervention conjointe de tels composés, aptes à générer une teinte grise ou marron.
Lesdits composés interviennent en une quantité efficace, apte à conférer à la matrice obtenue par réticulation de la composition la teinte souhaitée. Ladite quantité efficace est généralement comprise entre 0,1 et 20 % en poids.
On se propose maintenant de préciser, de façon nullement limitative, la nature du polymère linéaire de type polyuréthane ou polyuréthane-urée insaturé, qui constitue l'élément de base des compositions photochromiques réticulables de l'invention, ainsi que le mode d'obtention dudit polymère.
Ledit polymère résulte avantageusement de la réaction d'au moins un diol, porteur d'au moins une insaturation, et d'au moins un diisocyanate (polymère polyuréthane) ; de la réaction d'au moins un diol, porteur d'au moins une insaturation, d'au moins un diisocyanate et d'au moins une diamine (polymère polyuréthane-urée).
Les réactifs en cause, per se classiques pour la synthèse d'un polyuréthane ou d'un polyuréthane-urée, sont choisis difonctionnels, pour la préparation d'un tel polyuréthane ou polyuréthane-urée, linéaire.
Dans le cadre de la variante avantageuse précisée ci-dessus, 1'(les) insaturation(s) recherchée (s) est (sont) apportée (s) par le(s) diol(s) intervenant. Ainsi, le(s) diol(s) intervenant renferme(nt) avantageusement au moins un groupe (méth)acrylique dans sa(leur) structure. De tels diols existent commercialement.
Il n'est pas exclu du cadre de la présente invention que 1'(les) insaturation(s) recherchée (s) soi(en)t apportée (s) par 1'(les) diisocyanate(s) intervenant, voire par le(s) diol(s) et le(les) diisocyanate(s) intervenant.
# On précise ci-après, de façon nullement limitative, la nature de tels diols, insaturés, susceptibles d'être utilisés pour la synthèse préalable de polyuréthanes ou polyuréthanes-urées linéaires. Il s'agit avantageusement de diols insaturés, à chaîne courte, qui répondent à la formule générale (I) ci-après : dans laquelle : . R est un groupe de liaison bivalent choisi parmi - les groupes alkylène en C2-C14, - les groupes polyalkylène oxyde pouvant comporter jusqu'à 17 atomes de carbone, - les groupes phénylène, substitués ou non par des alkyles en Ci-Cg, (R3)m (R4)n les groupes formule -0-A-0- - les groupes de formule A X )# dans laquelle X est un groupe phénylène ou cyclohexyle ; A est 0, S, S02, -CH2- , -C (CH3)2- ou -C(CH3)(C6H5) ; R3 et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle en Ci-C4, un halogène, avantageusement le chlore ou le brome ; m et n sont indépendamment des entiers de 0 à 4; . Ri et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe méthyle ; . x et y sont des entiers de 0 à 2, la somme x + y valant 2.
Des diols de formule (I) préférés sont ceux des formules (Ia) et (Ib) ci-après :
Ceux de formule (Ib) sont particulièrement préférés. Parmi ceux-ci, on préfère tout particulièrement ceux de formule (Ibi) ci-après :
Celui de ladite formule (Ibi) dans laquelle Ri=R2=H est celui dont on préconise tout particulièrement l'utilisation. Il est connu sous la dénomination BAGDA (Bisphénol A Glycerolate DiAcrylate).
L'homme du métier n'ignore pas qu'au sein de la structure des polyuréthanes et polyuréthanes-urées traditionnels, les ratios de segments mous/segments rigides déterminent les propriétés photochromiques.
En faisant intervenir des diols, à chaîne courte, insaturés, des types précisés ci-dessus, dans ladite structure, on dispose a priori d'un paramètre supplémentaire pour influer sur lesdites propriétés photochromiques. On peut a priori désorganiser le réseau, atténuer la dureté classiquement conférée par les segments rigides, en faisant réagir leurs groupes insaturés entre eux ou avec un partenaire de réticulation.
Les inventeurs pensent en effet que la réticulation qui va se développer au niveau des insaturations des segments rigides (lors de la réticulation des compositions réticulables) va créer des hétérogénéités et casser la structure ordonnée classique.
' En référence aux diisocyanates, utilisés pour la synthèse en amont des polyuréthanes ou polyuréthanes-urées, linéaires, insaturés, on peut préciser ce qui suit. Ils sont avantageusement choisis parmi les diisocyanates (cyclo)aliphatiques (aliphatiques et cycloaliphatiques). On n'exclut pas l'utilisation de diisocyanates aromatiques, mais avec les
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T. A non ionique Stéarate de triéthanolamine Polymère gélifiant Cire (%ni) (%m) (%m) (%m) Cire de Cires de PEG PEG Acide Triéthanolamine Simulgel Aristoflex Carnauba Cire d'abeille Jojoba 30-GS 200 GS stéarique 99% 600 HMS isomérisée, hydrogénée A 1,09 3,26 1,10 6,26 - 26,33 @ 3,00 2,49 1,02 2,00 3,00 6,50 12,54
Matière Module de Contrainte sèches rigidité Seuil Angle de perte Taille des particules de cire
sèches rigidité Seuil (%m) (103 Pa) (Pa) CO) (gm)
A 56,4 12 40 20 2,3 B 49,2 20 100 16 0,82
Classiquement, les compositions de maquillage classiques pour les yeux possèdent une matière sèche comprise entre 10 % et 40 % en poids. Si l'on cherche à augmenter cette matière sèche au-delà de cette valeur, on se heurte rapidement à un
D'une manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible d'augmenter significativement le taux en matière sèche d'une composition de maquillage pour fibres kératiniques et plus particulièrement sa teneur en cire(s), tout en lui conservant des propriétés rhéologiques satisfaisantes notamment en matière de déformabilité et de consistance au repos, sous réserve du choix d'un système émulsionnant spécifique et d'une taille de particules de cire spécifique.
Avantageusement, les compositions revendiquées, bien que présentant une quantité en matière sèche accrue comparativement aux compositions conventionnelles, demeurent approprié à la déformation requise pour leur application homogène par une brosse ou un peigne à la surface des fibres kératiniques et notamment des cils.
5) la cassette Kana est ensuite excisée par digestion avec l'enzyme de restriction Pmel, de façon à obtenir le plasmide pCav 311-439/CMVeGFP, contenant le génome de Cav2 délété de la séquence 312-438 qui est substituée par une cassette d'expression de la GFP. d) Plasmide pCav 311-401/CMVeGFP Le plasmide pNavette 311-401/CMVeGFP est digéré par KpnI et SwaI et le fragment de 3167 pb ainsi obtenu et le plasmide pCav 311-439/CMVeGFP linéarisé au site PmeI sont cotransformés dans la souche d'E. coli BJ5185. Le plasmide recombinant pCav 311-401/CMVeGFP généré par recombinaison homologue, est sélectionné sur le critère de la résistance à l'ampicilline. e) Plasmide pCav 311-319/CMVeGFP Le plasmide pNavette 311-319/CMVeGFP est digéré par KpnI et SwaI et le fragment de 3249 pb ainsi obtenu et le plasmide pCav 311-439/CMVeGFP linéarisé au site PmeI sont cotransformés dans la souche d'E. coli BJ5185. Le plasmide recombinant pCav 311-319/CMVeGFP généré par recombinaison homologue, est sélectionné sur le critère de la résistance à l'ampicilline.
2) Production des virus recombinants Les plasmides pCav 311-439/CMVeGFP, pCav 311- 401/CMVeGFP ou pCav 311-319/CMVeGFP sont digérés par l'enzyme de restriction Ascl afin d'exciser les séquences du génome de l'adénovirus recombinant. Le génome adénoviral excisé est ensuite transfecté dans la lignée cellulaire canine DK/E1-28 quiexprime constitutivement la région El de Cav2 (KLONJKOWSKI et al., Human Gene Therapy, précité), en présence de Lipofectamine (GIBCO), selon les techniques usuelles , bien connues en elles mêmes de l'homme de l'art (cf. par exemple GRAHAM et PREVEC, précité). Lorsqu'un effet cytopathique est observé, le virus est récolté à partir des cellules transfectées, puis amplifié dans la même lignée cellulaire DK/E1-28 et purifié par centrifugation sur un gradient de chlorure de césium, selon un protocole classique, tel que décrit par exemple dans GRAHAM et PREVEC, précité.
La séquence génomique des virus Cav 311- 439/CMVeGFP, Cav 311-401/CMVeGFP et Cav 311-319/CMVeGFP est confirmée par restriction enzymatique et par séquençage partiel de l'ADN viral extrait des cellules DK/E1-28 infectées, préparé selon la technique de HIRT (J. Mol. Biol., 26, 365-369, 1967). Les préparations de virus Cav recombinants sont titrées par dilution limite en plaque à 96 puits, selon la méthode de SPEARMAN et KARBER (Virology Methods Manual, Brian W J Mahy and Hillar 0 Kangro, 1996, Académie Press, Harcourt Brace & Company). Le titre en TCID@@/ml obtenu par cette méthode est équivalent au titre en ufp/ml obtenu par la méthode des plages sur cellules DK, selon le protocole décrit dans KLONJKOWSKI et al., précité.
Les résultats obtenus sont les suivants : - les virus Cav 311-439/CMVeGFP, Cav 311- 401/CMVeGFP, Cav 311-319/CMVeGFP isolés présentent un profil de restriction et une séquence conformes à ceux attendus ; les virus Cav 311-439/CMVeGFP, Cav 311- 401/CMVeGFP et Cav 311-319/CMVeGFP purifiés présentent un titre d'environ 109'2 ufp/ml.
EXEMPLE 2 : CARACTERISATION DU VIRUS RECOMBINANT CAV 311-439 1) Analyse de l'efficacité de transduction et de l'effet cytopathique de Cav 311-439 CMVeGFP dans les cellules félines et canines Des lignées de cellules canines (DK/El-28 et DK) Gel félines (CRFK) sont infectées par le virus Cav 311- 439/CMVeGFP, à une multiplicité d'infection de 10 ufp/cellule. Des cellules non-infectées et des cellules infectées par le virus Cav2 de type sauvage (Cav2) sont utilisées comme témoin.
3 et 5 jours après l'infection, la présence d'un effet cytopathique (ECP) est analysée par observation des cellules infectées au microscope optique. En outre, l'expression du transgène dans les cellules infectées par le virus Cav 311-439/CMVeGFP est confirmée par détection de la GFP en microscopie de fluorescence.
Les résultats de cette expérience sont présentés dans les Tableaux I et II ci-dessous : TABLEAU
Virus DK DK/E1-28 CRFK Cav 311-439/CMVeGFP - ++Cav2 + ++Témoin- - - TABLEAU #
Cellules infectées par Cav 311-439/CMVeGFP ECP GFP DK- + DK/E1-28 ++ +++
Ces résultats montrent que : - un niveau d'expression élevé du transgène est observé dans les cellules infectées par le virus Cav 311- 439/CMVeGFP, et - aucun effet cytopathique n'est observé dans les cellules canines non modifiées (cellules DK) ou félines infectées par ce virus Cav 311-439/CMVeGFP ; un effet cytpathique important est observé uniquement dans les cellules canines exprimant la région El infectées par ce virus Cav311-439/CMVeGFP, - dans les contrôles, un effet cytopathique important est observé dans les cellules canines (DK et DK/El-
28) infectées par le Cav de type sauvage (Cav2), et aucun effet cytopathique n'est observé dans les cellules félines infectées par le Cav2.
Les résultats de ces expériences montrent que les virus Cav 311-439 sont capables de transduire très efficacement les cellules sans induire d'effet cytopathique dansles cellules canines conventionnelles qui sont permissives à la réplication des adénovirus canins de type sauvage, ainsi que dans les cellules félines.
2) Analyse de la réplication de Cav 311-439/CMVeGFP dans les cellules félines et canines Des lignées de cellules canines (DK/E1-28 et DK) ou félines (CRFK) sont infectées par le virus Cav- 311- 439/CMVeGFP, à une multiplicité d'infection de 10 ufp/cellule. Des cellules non-infectées et des cellules infectées par le virus Cav2 de type sauvage sont utilisées comme témoins.
2,24, 48 et 72 heures après l'infection, les cellules sont récoltées et centrifugées. L'ADN viral intracellulaire est préparé selon la technique de HIRT (J.
Mol. Biol., 26,365-369, 1967), digéré par l'enzyme EcoRI, puis visualisé sur gel d'agarose après migration électrophorétique.
Les résultats sont présentés à la Figure 5 : Légende de la Figure 5 : l'ADN viral extrait de cellules félines (CRFK) ou canines (DK, DK/E1-28) à différents temps après l'infection (2,24, 48 et 72 heures) par l'adénovirus Cav 311-439/CMVeGFP est digéré par EcoRI et analysé en gel d'agarose. La lignée DK/E1-28 qui exprime la région El de l'adénovirus est utilisée comme témoin positif de la réplication.
sans pour autant renoncer à l'escalade de dose mais en supprimant tout biais susceptible d'expliquer les mauvais résultats de la Radiothérapie.
# 5.4.5.2. - ... et son corrolaire : Diminution de la dose au niveau des tissus sains.
Des études portant sur la toxicité à long terme ont permis de déterminer les facteurs responsables des complications de l'irradiation cérébrale. A ce titre, les données portant sur les patients traités par protons sont parfaitement documentées. Sur 367 patients traités entre 1974 et 1995 pour des tumeurs de la base du crâne, des lésions du tronc cérébral ont été observées dans 17 cas. Le risque augmentait significativement avec la dose maximale reçue par le tronc cérébral et avec le volume du tronc cérébral recevant plus de 50 Gy équivalent Cobalt. Le nombre d'interventions chirurgicales antérieures à l'irradiation et l'existence d'un diabète étaient aussi associés au risque de complication (J. Debus et al 1997). La responsabilité de l'irradiation doit donc être évaluée en tenant compte d'autres facteurs favorisant la survenue des complications. Le développement de la technique non coaxiale a permis des études comparatives avec des techniques classiques de champ parallèles opposés. Ainsi, A.F. Thornton et coll. (1991) ont-ils comparé les deux approches chez 50 patients atteints de gliome de haut grade. L'analyse des histogrammes dosevolume a montré que, pour une couverture dosimétrique identique du volume tumoral, la radiothérapie conformationnelle était associée à une réduction (jusqu'à 30 %) du tissu cérébral sain inclus dans l'isodose 95 %. A terme, il semble clair qu'avec la précision accrue de la délimitation des organes à risque grâce à une technologie appropriée, comme celle de la présente invention, qui permettra une meilleure connaissance des doses tolérables par les tissus sains et des relations existant entre volume irradié et tolérance effective.
*5.4.3.3. - Examen au plus près du métabolisme tumoral Par ailleurs, des applications cliniques de l'imagerie spectroscopique par résonance magnétique (MRSI) à l'étude des cancers du cerveau et de la prostate se sont développées significativement, au cours de la dernière décade. Les études du cerveau et de la prostate par imagerie spectroscopique RMN (MRSI) au proton, basées sur les taux du métabolite avant et après la thérapie, ont en effet démontré en une période de temps cliniquement raisonnable la faisabilité pour évaluer de façon non-invasive les cancers humains. La spectroscopie RMN (MRSI) procure ainsi une fenêtre biochimique unique pour étudier de façon non-invasive le métabolisme cellulaire.
Les études spectroscopiques par RMN (MRSI) ont démontré des différences spectrales dramatiques entre le tissu cérébral normal (choline basse et aspartate N- acétyl élevé) et la prostate (choline basse et citrate élevé) par rapport aux tumeurs du cerveau (faible NAA, choline élevée) et à celles de la prostate (citrate bas, choline élevée). La présence d'oedème et de nécrose au sein de la prostate et du cerveau est pour les deux reflétée par une réduction de l'intensité de toutes les résonances du fait de la densité cellulaire réduite. La spectroscopie RMN (MRSI) était apte à discrimi- ner la nécrose (absence de tous les métabolites, excepté les lipides et le lactate) à partir du tissu normal viable et du cancer, dans les suites de la thérapie. Les résultats des études spectroscopiques (MRSI) courantes fournissent également la preuve que l'étendue des changements métaboliques dans les régions du cancer avant la thérapie aussi bien que l'ampleur ainsi que les changements métaboliques au cours du temps, après la thérapie peut améliorer notre compréhension de l'agressivité du cancer et des mécanismes de la réponse thérapeutique. Cliniquement, l'imagerie par RMN . combinée à la spectroscopie RMN (MRI/MRSI) a déjà démontré le potentiel en faveur du diagnostic amélioré, de la stadification et de la planification du traitement des cancers du cerveau et de la prostate. Additionnellement, des études sont en cours de déterminer l'exactitude des paramètres anatomiques et métaboliques en procurant une base quantitative objective pour évaluer la progression de la maladie et la répon- . se à la thérapie (J. Kurhanewicz et al, 2000). Ceci démontre à suffisance qu'il faut s'intéresser de plus près, grâce à une caractérisation tissulaire quotidienne, au devenir d'un processus tumoral en cours de traitement pour parvenir à un contrôle satisfaisant.
Cependant, l'évaluation de l'intérêt des modifications balistiques autorisées par une . approche conformationnelle ne doit pas se limiter à la constatation d'une meilleure distribution de doses reçues par la tumeur et les tissus sains situés dans son voisinage, a fortiori lorsque l'irradiation est motivée par une lésion bénigne (adénome hypophysaire). En effet, la dose reçue aux gonades peut atteindre 3 à 4 % de la contribution d'un faisceau dont la porte d'entrée est le vertex (I.J. Das et al, . 1997). L'utilisation des champs non coplanaires impose aussi une évaluation précise des doses reçues par la thyroïde, doses qui doivent être prises en compte lors de la définition des contraintes d'optimisation de la balistique de traitement Par ailleurs, les tumeurs de pronostic favorable se prêtent mieux à l'étude des complications de la radiothérapie conformationnelle. Ainsi, le dogme de l'irradiation de la totalité de la . fosse postérieure est remis en questioh chez les patients atteints dé médulloblastome.
En raison du faible taux de récidive observé dans la fosse postérieure, une irradiation plus focalisée, guidée à l'aide des moyens de l'imagerie moderne, pourrait se discuter afin de limiter la dose reçue par les tissus sains, dont la cochlée (N.
Fukunaga-Johnson et al, 1998a, N. Fukunaga-Johnson et al, 1998b). Il faut dorénavant penser à réduire systématiquement l'importance à la porte d'entrée des champs d'irradiation thérapeutique pour réduire l'irradiation collatérale inutile.
5. 4.6. - Perspectives ouvertes par la présente invention de la radiothérapie conformationnelle Dans les tumeurs cérébrales, l'utilisation de champs multiples (coplanaires ou non coplanaires en bouquets ) a déjà été proposée comme alternative possible à la radiothérapie en conditions stéréotaxiques (L. B. Marks et al, 1995). Les développements technologiques, qui ont rendu possible la radiothérapie conformationnelle, vont vraisemblablement réduire encore la distance séparant ces deux techniques, qui de fait ont les mêmes objectifs. La modulation d'intensité des faisceaux est susceptible de permettre à la radiothérapie conformationnelle de rivaliser avec les approches les plus sophistiquées, comme la radiothérapie en conditions stéréotaxiques (R.M. Cardinale et al, 1998 ; S. L. Meeks et al, 1998) ou la protonthérapie (R.M. Cardinale et al 1998 ; S. L. Meeks et al, 1998). L'étude de S.L.
Meeks et coll. (1998), évaluant l'efficacité clinique potentielle de la modulation d'intensité par rapport à la radiochirurgie, n'a mis en évidence que des différences minimes entre ces techniques pour le traitement des tumeurs intracrâniennes de petite taille. Cependant, la radiothérapie stéréotaxique garde l'avantage d'un gradient de dose plus marqué en dehors du volume cible et pourrait donc être associée à une meilleure épargne des tissus sains. A plus forte raison celle d'une diffusion isotropique de dépôt d'énergie avec porte d'entrée à marges négatives.
Des conceptions d'essais cliniques standard peuvent certes conduire à des conclusions restrictives : les meilleurs traitements recommandés sur la base des résultats d'essai, bien que généralement applicable à des populations des patients, ne s'appliquent pas nécessairement aux patients individuels. En théorie, la modélisation radiobiologique, couplé aux dosages prévisibles fiables, peuvent être utilisés pour rationaliser la sélection des patients pour des schémas particuliers de radiothérapie (B. Jones and R.G. Dale : Radiobiological modeling and clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1 ; 48(1) : 259-65.). Mais, la modélisation quadratique linéaire de la radiothérapie peut être utilisée pour simuler un essai clinique. Ceci est réalisé par des techniques d'échantillonnage au hasard dans lesquelles les paramètres