INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon un autre mode préféré de réalisation, lors de l'étape b) on met en contact le matériel biologique avec au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10, au moins 11, au moins 12, au moins 13, au moins 14, au moins 15, au moins 16, au moins 17, au moins 18, au moins 19, au moins 20, au moins 21, au moins 22, au moins 23, au moins 24, au moins 25, au moins 26, au moins 27, au moins 28, au moins 29, au moins 30, au moins 31, au moins 32, au moins 33, au moins 34, au moins 35, ou au moins 36 réactifs spécifiques choisis parmi les réactifs spécifiques des gènes cibles présentant une séquence nucléique ayant l'une quelconque des SEQ ID N 1 à 37 et on détermine, lors de l'étape c, l'expression d'au moins au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10, au moins 11, au moins 12, au moins 13, au moins 14, au moins 15, au moins 16, au moins 17, au moins 18, au moins 19, au moins 20, au moins 21, au moins 22, au moins 23, au moins 24, au moins 25, au moins 26, au moins 27, au moins 28, au moins 29, au moins 30, au moins 31, au moins 32, au moins 33, au moins 34, au moins 35, ou au moins 36 desdits gènes cibles.
Selon un autre mode préféré de réalisation, lors de l'étape b) on met en contact le matériel biologique avec au moins 19 réactifs spécifiques choisis parmi les réactifs spécifiques des gènes cibles présentant une séquence nucléique ayant la SEQ ID
N 1 ; SEQ ID N 2; SEQ ID N 3; SEQ ID N 7; SEQ ID N 8; SEQ ID N 9; SEQ ID N 10; SEQ ID N 14; SEQ ID N 16; SEQ ID N 20; SEQ ID N 21; SEQ ID N 22; SEQ ID N 25; SEQ ID N 27; SEQ ID N 29; SEQ ID N 31; SEQ ID N 34; SEQ ID N 36 ou SEQ ID N 37 on détermine, lors de l'étape c) l'expression d'au moins 19 desdits gènes cibles.
Selon un autre mode préféré de réalisation, lors de l'étape b) on met en contact le matériel biologique avec au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10, au moins 11, au moins 12, au moins 13, au moins 14, au moins 15, au moins 16, au moins 17, au moins 18, ou au moins 19 réactifs spécifiques choisi parmi les réactifs spécifiques des gènes cibles présentant une séquence nucléique ayant la SEQ ID N 1 ; SEQ ID N 2; SEQ ID N 3; SEQ ID N 7; SEQ ID N 8; SEQ ID N 9; SEQ ID N 10; SEQ ID N 14; SEQ ID N 16; SEQ ID N 20; SEQ ID N 21; SEQ ID N 22; SEQ ID N 25; SEQ ID N 27; SEQ ID N 29; SEQ ID N 31; SEQ ID N 34; SEQ ID N 36 ou SEQ ID N 37 on détermine, lors de l'étape c) l'expression d'au moins 2, au moins 3, au moins 4, au moins 5, au moins 6, au moins 7, au moins 8, au moins 9, au moins 10, au moins 11, au moins 12, au moins 13, au moins 14, au moins 15, au moins 16, au moins 17, au moins 18, ou au moins 19 desdits gènes cibles.
Les figures ci-jointes sont données à titre d'exemples explicatifs et n'ont aucun caractère limitatif. Elles permettront de mieux comprendre l'invention.
La figure 1 présente un dendogramme obtenu à partir de 23 échantillons de tumeurs issus de patients de bon pronostic (BP) ou de mauvais pronostic (MP), et l'utilisation d'un panel de 40 sondes permettant l'analyse de l'expression des 37 gènes présentés précédemment dans le tableau 1. On retrouve sur ce dendograme 23 colonnes correspondant aux 23 échantillons de tumeurs, et 40 lignes correspondant aux 40 sondes utilisées pour l'analyse de l'expression des 37 gènes. Les échantillons de tumeurs, ainsi que les gènes ayant un profil d'expression comparable, mis en évidence par une corrélation de type Pearson, ont été placés côte à côte. Les échantillons de tumeurs ont été classés selon la méthode de moyenne non-pondérée (Spotfire Decision Site for Functional Genomics V7. 1, manual) alors que les gènes
ont été classés selon la valeur moyenne d'expression obtenue dans l'ensemble des échantillons. Le niveau d'expression de chaque gène, calculé par le logiciel Microarray Suite (MAS5.0, Affymetrix) est représenté par différents niveaux de couleur. Ainsi, la couleur blanche correspond à un faible niveau d'expression, la couleur grise correspond à un niveau d'expression intermédiaire, alors que la couleur noire correspond à un fort niveau d'expression. La longueur des branches du dendograme est corrélée au profil d'expression et la ligne en pointillée qui divise le dendograme permet de distinguer deux groupes de patients : un premier groupe de patients de mauvais pronostic "MP" et un deuxième groupe de patients de bon pronostic "BP". Les six tumeurs "MP-test"et BP-test sont des tumeurs qui ont été analysées en aveugle , c'est à dire sans connaître leur pronostic.
La figure 2 présente un dendogramme obtenu à partir de 23 échantillons de tumeurs issus de patients de bon pronostic ou de mauvais pronostic, et l'analyse de l'expression de 19 gènes. Ce dendogramme a été obtenu comparablement à ce qui est décrit pour la figure 1.
La figure 3 présente un dendogramme obtenu à partir de 23 échantillons de tumeurs issus de patients de bon pronostic ou de mauvais pronostic, et l'analyse de l'expression de 16 gènes. Ce dendogramme a été obtenu comparablement à ce qui est décrit pour la figure 1.
Ces liaisons covalentes peuvent être formées, comme indiqué précédemment, entre des groupes ester carboxylique, amide carboxylique, ester thiocarboxylique ou amide thiocarboxylique.
Les restes de composé anti-bactérien (A) et de peptide (P) sont des dérivés de composé anti-bactérien ou de peptide, dont un ou plusieurs groupes chimiques ont été soit supprimés soit modifiés de façon à permettre la formation de liaison covalentes directement entre A et P ou indirectement par l'intermédiaire d'un bras espaceur.
Il peut s'agir de fonctions acyles de composés antibactériens possédant un groupe carboxylique capable de former une liaison avec le bras espaceur ou le peptide, ce
dernier possédant une amine primaire ou un groupe hydroxyle apte à former une liaison covalente avec le bras espaceur ou le corticoïde Les bras espaceurs peuvent être notamment des restes bivalents de composés aliphatiques bi-fonctionnels, comme des composés ayant à chacune de leurs extrémités des groupes fonctionnels réactifs permettant chacun de former des liaisons covalentes avec A et avec P. Ces composés peuvent être par exemple des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe carboxylique (ou thiocarboxylique), ou encore des composés qui possèdent à la fois un groupe amino et un groupe hydroxyle.
Dans la formule (I), le groupe X (en faisant abstraction de ses groupes fonctionnels d'extrémité) représente notamment un groupe aliphatique divalent éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes O - ou - S - ou par un ou plusieurs groupements hétéroatomiques - NH - ou - CO - NH -.
Les composés capables de donner, après réaction avec le peptide et le composé anti-bactérien ou leurs dérivés, des produits de formule (I) dans lesquels A et P sont reliés par des bras espaceurs, sont par exemple des acides alpha-, bêta- ou gamma-amino alcanecarboxyliques, en particulier des acides alpha - aminés naturels tels que la glycine, l'alanine, la valine ou la leucine, ou encore des peptides, notamment des dipeptides ou des tripeptides . Comme indiqué dans les exemples, il peut s'agir avantageusement d'un résidu de cystéine.
Les agents espaceurs peuvent également être des acides hydroxy-carboxyliques tels que les acides lactique, glycolique, les acides aldoniques (gluconique, mannonique, galactonique, ribonique, arabinonique, xylonique et érythronique) et les lactones ou dilactones correspondantes
(par exemple lactide, glycolide, delta-glucolonactone, delta-valéronactone), ou encore les acides aldariques.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents sur le bras espaceur et non impliqués dans la liaison avec A ou P peuvent être utilisés pour greffer d'autres restes A et/ou P de façon à obtenir des composés de formule (III) pour lesquels m et/ou n sont supérieurs à 1 . C'est le cas par exemple des groupes hydroxyles des hydroxyacides, du second groupe carboxylique des acides aminés diacides carboxyliques, du second groupe amino des aminoacides diaminés, du groupe hydroxyle des acides aminés hydroxylés, etc.
Le bras espaceur peut avantageusement constitué une molécule de liaison apte à permettre la libération retardée de l'un et/ou l'autre des restes A ou P, notamment en les protégeant d'une dégradation après administration. Le bras espaceur peut aussi constitué une molécule de vectorisation permettant de cibler un organe ou tissu particulier pour la délivrance des restes de purine ou de corticoïde, Pour préparer les composés de formule (III), on utilise les méthodes classiques de la synthèse organique.
Par exemple, pour préparer des amides ou des esters, on peut faire réagir un composé carboxylique sous la forme d'un halogénure d'acide carboxylique (ou thiocarboxylique), ou sous la forme d'un anhydride mixte, ou sous la forme d'un ester activé, par exemple un ester de p-nitrophényle. On peut également activer l'acide à l'aide d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
Comme les composés de formule (I) comprennent des restes de peptide, on peut les préparer en utilisant en particulier les méthodes connues dans la chimie des peptides.
Bien entendu, lorsque les composés dont dérivent A, P ou X de la formule (I), comprennent plusieurs fonctions
susceptibles de réagir, il convient d'opérer soit en utilisant les réactifs en proportions stoechiométriques (selon le nombre de produits précurseurs de A et/ou de P que l'on veut faire réagir), soit en protégeant temporairement les fonctions réactives dont on ne souhaite pas qu'elles réagissent. On utilise pour cela les méthodes de protection temporaire desdites fonctions réactives. Ces méthodes de protection temporaire sont bien connues, notamment celles qui ont été développées lors des recherches concernant la synthèse des peptides. Par exemple, les groupements -NH2 peuvent être protégés par des groupements carbobenzoxy, phtaloyle, t-butoxycarbonyle, trifluoroacétyle, toluènesulfonyle ; les groupements carboxyliques peuvent être protégés sous la forme d'esters benzyliques, d'esters de tétrahydropyranyle ou d'esters de t-butyle ; alcools peuvent être protégés sous la forme d'esters (par exemple acétates), sous la forme d'éthers de tétrahydropyranyle, d'éthers benzyliques ou d'éthers de trityle, ou encore sous la forme d'acétals (y compris sous la forme d'acétonides dans le cas des glycols vicinaux). Les réactions de protection et de déprotection éventuelle de divers groupes chimiques sont connues et décrites dans la littérature.
Les réactions de phosphatation ou de déphosphatation de l'alcool primaire des nucléotides ou nucléosides peuvent être mises en #uvre en utilisant les enzymes naturelles (par exemple phosphatases, phosphokinases).
Les compositions anti-bactériennes de l'invention, et notamment celles comprenant un composé de formule (I), peuvent être administrées par l'un quelconque des modes d'administration acceptés pour les agents thérapeutiques et bien entendu par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, rectale ou parentérale (par exemple intravasculaire, intramusculaire, transcutanée, intra-
d'administration désirée. La dite composition comprend en outre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
Les procédés de préparation d'extraits de quinquina sont bien connus de l'homme du métier (voir Dorvault, l'Officine, 238'" Edition Vigot pp1471-1478). A titre d'illustration, des exemples non limitatifs de procédés d'extraction sont donnés ci-après.
La composition chimique d'extraits de quinquina est fort complexe et peut varier d'une espèce à l'autre. Néanmoins, les extraits de quinquina contiennent les quatre alcaloïdes suivants : la cinchonine et son isomère la cinchonidine, la quinine et son isomère la quinidine. A ces alcaloïdes, il convient d'ajouter d'autres composés présents en concentration diverses selon l'espèce de quinquina : la cupréine, l'hydrocinchonine, l'hydrocinchonidine, la cinchonamine, l'hydroquinine, l'hydroquinidine, la quinamine, la paricine, l'aricine, la cinchovaline, la cusconine, la paltochine, la carthagine, la pseudo-quinine, la paytine, la cinchogénine, l'acide quinique, l'acide cinchotannique ou quinotannique, et le quinovose (isomère du rhamnose).
L'invention concerne l'utilisation d'extraits de quinquina dont le degré d'extraction et de purification peut varier. Il entre également dans l'étendue de l'invention de purifier les extraits de quinquina afin de les enrichir en composé (s) présentant une action stimulante de l'angiogenèse.
Par angiogénèse, on entend désigner la croissance et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins. Le processus de l'angiogénèse est un processus complexe impliquant la rupture des membranes vasculaires basales, la migration et la prolifération des cellules endothéliales, puis subséquemment la formation de vaisseaux sanguins et leur maturation.
Selon un premier mode de réalisation, la présente invention a des applications dans les domaines cosmétiques, dermo-cosmétiques et/ou dermatologiques. Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation d'un extrait de quinquina pour la fabrication d'une composition cosmétique,
dermo-cosmétique et/ou dermatologique topique destinée au traitement des affections relevant des désordres angiogéniques. L'invention porte également sur le procédé de traitement cosmétique, dermocosmétique et/ou dermatologique des affections relevant de désordres angiogéniques, caractérisé en ce que l'on applique une composition comprenant un véhicule approprié et une dose efficace d'un extrait végétal contenant du quinquina et qui stimule l'angiogénèse.
Ainsi, l'invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon l'invention pour le traitement préventif et/ou curatif des désordres capillaires. De préférence, les désordres capillaires sont sélectionnés parmi l'alopécie aérata et l'alopécie androgénogénétique ou androgénique. En outre, la composition selon l'invention contient des excipients pharmacologiquement et/ou cosmétologiquement acceptables et sélectionnés de telle sorte à améliorer sinon préserver l'esthétique capillaire du patient. Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'un extrait végétal dans un véhicule adapté en vue de son application sur le cuir chevelu de façon réitérée, de sorte à provoquer une stimulation du bulbe folliculaire en phase anagène donc une croissance du cheveu.
Selon ce premier mode de réalisation, la présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon l'invention pour le traitement topique externe du vieillissement cutané. En outre, la composition selon l'invention contient des excipients pharmacologiquement et/ou cosmétologiquement acceptables destinés à un usage topique externe.
Dans ce premier mode de réalisation, la composition selon l'invention se présente sous la forme de lotions, gels, mousses, shampoings, émulsions huile dans eau, émulsions eau dans huile, éventuellement bi- ou tri-phasiques, crèmes, pommades. Des exemples non limitatifs de ces compositions sont donnés ci-après.
Selon un second mode de réalisation, la présente invention a des applications thérapeutiques préventives ou curatives. En effet, il reste un besoin important de développer de nouveaux composés et méthodes capables d'induire et de stimuler l'angiogénèse dans un organe ou un tissu cible. En effet, l'afflux de sang dans un organe ou un tissu peut être atténué suite à une maladie, un traumatisme, une intervention chirurgicale, lors de la cicatrisation tissulaire, ou lors d'autres événements. Le traitement préventif et/ou curatif d'un tel défaut d'approvisionnement en sang d'un organe ou d'un tissu est donc également l'objet de la présente invention.
La présente invention couvre donc l'utilisation d'un extrait de quinquina, de préférence de quinquina rouge, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement curatif et/ou préventif de tissus, d'organes, ou de régions du corps souffrant de désordres angiogéniques, et notamment de dommages ischémiques ou bien susceptibles de souffrir de tels dommages. Parmi les organes ou tissus cibles davantage susceptibles de connaître un moindre afflux sanguin, il convient de citer, de façon non limitative, le coeur, le cerveau, le pancréas, le foie, les poumons, la peau, la rétine, les muqueuses mais également d'autres endroits du corps tels que le pied, la jambe, la main.
Les pathologies associées à un désordre angiogénique sont variées. Il convient de citer par exemple l'ischémie myocardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, l'athérosclérose, la cardiomyopathie ischémique, l'ischémie rénale, l'ischémie tissulaire lors d'intervention chirurgicale, notamment lors de fractures osseuses, les brûlures, gerçures et morsures par le froid, le syndrome de Raynaud, la gangrène et l'hypertension portale.
Egalement, d'autres tissus ischémiques ou hypoxiques peuvent être traités par la composition selon l'invention afin d'augmenter la vascularisation et le flot sanguin dans le tissu. Des exemples de tissus hypoxiques sont, outre le tissu cardiaque et le tissu myocardiaque, les ulcères diabétiques, les plaies
chirurgicales, les tissus neuronaux, hépatiques ou cérébraux, et plus généralement les tissus souffrant d'une faible circulation sanguine.
Ainsi, l'invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour le traitement préventif et/ou curatif de la cicatrisation de la peau, notamment après un acte chirurgical et/ou de l'ischémie tissulaire lors d'une intervention chirurgicale.
dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IIbis) sont des composés de formule (II') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilter) suivante : dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention contient à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (II), (II'), (IIbis) ou (IIter) dans laquelle - Ra représente :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IIIbis) suivante : dans laquelle Rj, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IIIbis) sont des composés de formule (III') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IIIter) suivante : dans laquelle Rj, j , i, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IIIter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (III), (III'), (IIIbis) ou (IIIter) dans laquelle : - Ra représente :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVbis) suivante : dans laquelle Rj, j, i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Les composés de formule (IVbis) sont des composés de formule (IV') dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVter) suivante : dans laquelle Rj, j , i, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IV), (IV'), (IVbis) ou (IVter) dans laquelle : - Ra représente H, et
Ainsi, les composés préférés de l'invention, répondant respectivement aux formules (IV), (IV'), (IVbis) et (IVter), sont les suivants :
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (II), (II'), IIbis) ou (IIter) dans laquelle Ra représente notamment l'un des groupes suivants :
Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en en ce qu'elle contient un composé de formule (III), (III'), IIIbis) ou (IIIter) dans laquelle Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène, un groupe -CHj # CH # Oi, ou un groupe -ch2# - y Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (IV), (IV'), IVbis) ou (IVter) dans laquelle Ra représente l'un des groupes suivants un atome d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3,-CH2-COOH,-(CH2)2-OMe, ~( / , ou ( / -\S o 0 et Rb représente un atome de fluor ou un atome de chlore. -c 0 / Av: La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
Une composition pharmaceutique avantageuse de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
Les peptides de l'invention peuvent être préparés par synthèse chimique ou par génie génétique dans une cellule procaryote comme une bactérie, dans une cellule eucaryote comme une levure, une cellule CHO, une cellule NSO, chez un animal transgénique, par exemple dans le lait de lapin, de chèvre, de brebis, de vache, etc... transgéniques ou dans une plante transgénique comme, par exemple, dans des plants de tabac, etc....
L'invention concerne aussi des équivalents fonctionnels des peptides définis ci-dessus, tels que des peptides comprenant des modifications issues de processus
post-traductionnels comme la glycosylation ou de modifications chimiques telles que le couplage avec des lipides, sucres, séquences de nucléotides dès lors que ces modifications ne modifient pas l'activité anti-bactérienne et/ou antifongique desdits peptides conformément aux tests donnés dans la partie expérimentale ci-après. Les équivalents fonctionnels comprennent aussi des peptides dont un ou plusieurs acides aminés sont des acides aminés de conformation D. L'invention couvre également les rétropeptides et les rétro-inverso-peptides.
L'association des compositions selon l'invention peut être constituée d'un ou plusieurs peptides décrits ci-dessus et d'un ou plusieurs composés anti-bactériens, aussi sauf indication contraire, le singulier employé pour la définition des agents actifs (peptide et composé antibactérien) de la composition couvre le pluriel.