INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ceci permet d'avoir recours à une seule incidence de prise d'images. Si l'on considère que la phase de planification (planning, et éventuellement simulation) donne suffisamment d'informations sur la géométrie des structures anatomiques 3D concernées, ainsi que sur l'image 2D peropératoire (dans le cas où une simulation virtuelle de l'acquisition 2D est effectuée), l'acquisition de l'image réelle peropératoire 2D sous une seule incidence, sans que ce ne soit un facteur limitatif, permet de résoudre le recalage et la localisation sans imposer de contraintes lourdes à l'acquisition 2D peropératoire réalisée classiquement.
Les primitives activées utilisées lors de l'étape de localisation résultent, par exemple dans le cas d'un arbre dense : soit d'un choix d'un sous-ensemble de primitives (lignes centrales) en phase de planning (avant l'intervention), soit de la mise en oeuvre d'un processus d'activation/désactivation de branches basé sur la localisation contextuelle (voir description ci-après) au cours du déplacement de l'outil (pendant l'intervention) pour éviter les ambiguïtés (superposition des structures dans l'image 2D).
On notera que les mêmes (premières) structures anatomiques sont ici utilisées pour le recalage et la localisation, même si les primitives (celles de recalage et celles activées pour la localisation) peuvent différer.
On notera également que la technique de localisation selon l'invention (fournissant une information de localisation absolue) peut être combinée avec une technique de localisation classique (fournissant une information de localisation relative).
Avantageusement, ladite étape localisation et suivi dudit outil dans ladite image 3D préopératoire, consiste en outre, pour au moins certaines des images 2D peropératoires, en une fourniture au praticien d'informations de localisation contextuelle, indiquant dans l'image 3D préopératoire, à partir dudit modèle descriptif des premières structures anatomiques arborescentes et desdites informations de localisation ponctuelle, la branche dans laquelle se trouve ledit au moins un marqueur détecté.
Ainsi, on effectue une double localisation de l'outil (par localisation d'au moins un marqueur présent sur cet outil), à savoir une localisation ponctuelle et une localisation contextuelle. Les informations correspondant à cette double localisation sont fournies au praticien.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, ledit procédé comprend : - une phase de planification, comprenant les étapes suivantes : * acquisition d'une image 3D préopératoire, associée à un référentiel 3D préopératoire et dans laquelle apparaissent des premières structures anatomiques arborescentes et des secondes structures anatomiques, adjacentes à et sensiblement fixes par rapport aux premières structures anatomiques arborescentes ; * segmentation desdites premières structures anatomiques arborescentes apparaissant sur l'image 3D préopératoire, de façon à obtenir un modèle descriptif définissant les branches des premières structures anatomiques arborescentes au moyen de premières primitives 3D ainsi que les relations entre lesdites branches ; * segmentation desdites secondes structures anatomiques apparaissant sur l'image 3D préopératoire, de façon à obtenir des secondes primitives 3D ; - une phase d'intervention, comprenant les étapes suivantes :
* acquisition, sous au moins une incidence, d'une séquence temporelle d'images 2D peropératoires associées à un référentiel 2D peropératoire, au moins une desdites images 2D peropératoires, dite au moins une image 2D peropératoire de référence, faisant apparaître lesdites premières et secondes structures anatomiques arborescentes ; * segmentation des premières structures anatomiques arborescentes apparaissant sur ladite au moins une image 2D peropératoire de référence, de façon à obtenir des premières primitives 2D ; * recalage entre le référentiel 3D préopératoire et le référentiel 2D peropératoire, consistant à déterminer au moins certains des paramètres d'une transformation géométrique de type prédéterminé entre le référentiel 3D préopératoire et le référentiel 2D peropératoire, par minimisation d'au moins un critère de distance entre, d'une part, la projection dans ladite au moins une image 2D peropératoire de référence d'au moins certaines des premières primitives 3D dites premières primitives 3D de recalage et, d'autre part, au moins certaines des premières primitives 2D dites premières primitives 2D de recalage ; * localisation et suivi dudit outil dans ladite image 3D préopératoire, consistant, pour au moins certaines des images 2D peropératoires, en : >- une détection dans l'image 2D peropératoire d'au moins un marqueur présent sur l'outil, >- une fourniture à un praticien d'informations de localisation ponctuelle dudit au moins un marqueur dans l'image 3D préopératoire, indiquant dans l'image 3D préopératoire le point de l'une des secondes primitives 3D, dites secondes primitives 3D activées, le plus proche de ou situé à l'intersection avec une droite de rétro-projection qui d'une part passe par le point de l'image 2D peropératoire où ledit au moins un marqueur a été détecté et d'autre part est obtenue avec ladite transformation géométrique de type prédéterminé.
De cette façon, le recalage est effectué avec les premières structures anatomiques arborescentes, tandis que la localisation de l'outil est effectuée en relation avec les
secondes structures anatomiques. Il est clair que les premières et secondes structures anataomiques peuvent être situées sur un même organe ou sur deux organes distincts. Si la nature de ces dernières diffère de celle des premières structures anatomiques (par exemple si elles ne sont ni arborescentes ni tubulaires), les secondes primitives 3D activées peuvent être d'un type (par exemple des surfaces) différent de celui (par exemple des lignes centrales) des premières primitives activées.
Préférentiellement, les premières structures anatomiques arborescentes sont de type tubulaire.
On rappelle qu'une distinction est faite entre les primitives de recalage et les primitives qui doivent être activées pour la localisation. Concernant les premières, l'une des difficultés en recalage 3D/2D, aussi rencontrée en reconstruction 3D à partir de plusieurs vues, se situe au niveau de la correspondance entre les données 3D et 2D. Un point 2D résultant de la projection de plusieurs points 3D sur l'image (pour une même structure anatomique ou en raison de la superposition de différentes structures anatomiques), il en résulte une perte d'information dans l'image 2D qui se traduit par une ambiguïté forte sur la correspondance 3D/2D et donc une mauvaise estimation de la transformation recherchée. Le fait d'exploiter des structures de type tubulaire pour le recalage, et plus précisément des primitives 3D et 2D de recalage qui représentent les lignes centrales de ces structures, permet de lever cette ambiguïté. En effet, une des propriétés remarquables de ce type de structure est que, dans l'idéal et selon une incidence correctement choisie, à un point de la ligne centrale 2D ne correspond qu'un point de la ligne centrale 3D. De par la géométrie des structures considérées la correspondance 3D/2D est mieux définie pour un ensemble non négligeable de points, en l'occurrence les points décrivant les lignes centrales. Ces points apportent d'autant plus de contraintes pour l'estimation de la transformation géométrique (levée des ambiguïtés) qu'ils appartiennent à des structures arborescentes.
Dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, ladite étape de segmentation des premières structures anatomiques arborescentes apparaissant sur l'image 3D préopératoire est basée sur un processus de navigation exploratoire virtuelle au sein de l'image 3D préopératoire, au cours duquel un processus d'analyse de scène
associé à un capteur virtuel permet de construire automatiquement ledit modèle descriptif des premières structures anatomiques arborescentes.
Le processus de navigation exploratoire virtuelle est préférentiellement (mais ce n'est pas impératif) celui décrit dans les articles suivants : [1] HAIGRON P., LE BERRE G., COATRIEUX J. L., 3-D navigation in medicine, IEEE Engineering in Medicine and Biology, 1996, 15(2) : 70-78.
Modèle de performance dérivé du modèle fonctionnel La figure 21 représente la vue générale du modèle intermédiaire (dans SES/Workbench). On y trouve : la déclaration des ressources, les trois flots d'exécutions et le sous-modèle de l'architecture globale de la plate-forme d'Audio-conférence. Dans cet exemple, les processus SDF, SCF et SRF s'exécutent chacun sur une machine.
Une vue interne de l'architecture globale de la plate-forme est représentée par la figure 22.
Le n#ud initSession initie la création du nombre maximum de sessions simultanées autorisées par la plate-forme. Le n#ud appelsDuneSession génère les appels pour chaque session ouverte et le n#ud
interAppOrdre modélise les durées qui séparent les appels consécutifs d'une session et le rang auquel arrive l'organisateur. Enfin, chaque fin de session, représentée par le n#ud fermetureSession déclenche la création d'une nouvelle session représentée par le n#ud creationSession.
Les Figures 23,24, et 25 montrent respectivement les trois sous-modèles résultant de la transformation des flots d'exécutions de l'organisateur, d'un participant patient, et d'un participant impatient.
SUSPENSION COLLOIDALE DE PARTICULES SUBMICRONIQUES DE VECTORISATION DE PRINCIPES ACTIFS ET LEUR MODE DE PREPARATION Le domaine de la présente invention est celui des Particules de Vectorisation (PV), utiles pour l'administration de principes actifs (PA). Ces derniers sont, de préférence, des médicaments ou des nutriments pour l'administration à un organisme animal ou humain par voie orale ou nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale, parentérale, etc... En terme de nature chimique, les PA plus particulièrement mais non limitativement concernés par l'invention sont hydrophiles ou amphipiles, par exemple, des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des polynucléotides et des molécules organiques.
La présente invention concerne, plus précisément, des suspensions colloïdales de Particules de Vectorisation, avantageusement de type submicronique, à base de blocs de polymères hydrophobes et de blocs de polyaminoacides hydrophiles, du type polyGlu.
La présente invention vise aussi bien des particules nues en tant que telles, que les systèmes de vectorisation de PA, constitués par les particules chargées par le (ou les) PA.
La présente invention a également trait à des solides pulvérulents comprenant ces PV. L'invention concerne, également, des procédés de préparation desdites suspensions colloïdales de particules, chargées en PA.
L'encapsulation de PA dans les PV a notamment, pour but de modifier leur durée d'action et/ou de les acheminer au lieu du traitement et/ou augmenter la biodisponibilité desdits PA. De nombreuses techniques d'encapsulation ont déjà été proposées. De telles techniques visent, d'une part, à permettre le transport du PA jusqu'à son site d'action thérapeutique, tout en le protégeant contre les agressions de l'organisme (hydrolyse, digestion enzymatique, etc. ) et, d'autre part, à contrôler la libération du PA sur son site d'action, afin de maintenir la quantité disponible pour l'organisme au niveau désiré. Les PA concernés par ces avatars de transport et de séjour dans l'organisme sont, par exemple, des protéines mais peuvent être, également, des produits tout autres, des molécules organiques d'origine synthétique ou naturelle. La revue de M. J. HUMPHREY (Delivery system for peptide Drugs, éditée par S. DAVIS et L. ILLUM, Plenum Press, N. Y. 1986), fait état de la problématique concernant l'amélioration de la biodisponibilité des PA et l'intérêt des systèmes de vectorisation et de libération contrôlée.
Parmi tous les matériaux envisageables pour former des PV, les polymères sont de plus en plus utilisés, du fait de leurs propriétés intrinsèques. S'agissant du cahier des
charges que l'on souhaite obtenir pour les PV, il est particulièrement exigeant et comprend, notamment, les spécifications suivantes.
1 La première spécification recherchée serait que les PV auraient avantage à pouvoir former, sans l'aide de solvant organique et/ou de tensioactif, une suspension aqueuse stable 2 Il est souhaitable que les PV et les systèmes PV-PA puissent être obtenus par un procédé non dénaturant pour le PA.
3 Une autre spécification recherchée serait que le polymère constituant les PV, soit biocompatible, éliminable (par excrétion) et/ou biodégradable et, encore mieux, qu'il soit métabolisé en produits non toxiques pour l'organisme. En outre, il conviendrait que la biodégradation dans l'organisme soit d'une durée suffisamment courte.
4 Il serait également souhaitable que les PV aient une taille suffisamment faible pour pouvoir subir, en suspension dans un liquide, une filtration stérilisante par un filtre dont le diamètre des pores est inférieur ou égal à 0,2 m.
Dans l'exemple de la figure 12, n vaut 2.
On utilise donc trois coupleurs Cl, C2 et C3. Il s'agit de coupleurs de type 2 vers 2. Ces coupleurs sont montés en cascade et l'on n'utilise que trois voies de chaque coupleur.
Sur la figure 12 (comme sur la figure 11 ) , les références el, e2, e3, et e4 désignent les voies d'entrée des extracteurs E1, E2, E3 et E4.
Ces derniers reçoivent simultanément une fraction du signal d'entrée S.
Si l'on utilise des coupleurs 50/50, cette association a l'avantage de diviser le signal en parts égales sur chacune des voies de sortie. Contrairement au cas du commutateur, chaque voie reçoit alors (0, 5)p fois la puissance initiale du signal (où p est le nombre de coupleurs que le signal doit traverser avant d'atteindre l'extracteur), d'où une contrainte plus grande sur la sensibilité des photodétecteurs utilisés.
L'acquisition des 2 spectres se fait par contre simultanément, ce qui est un avantage par rapport au commutateur .
Avec la configuration simple, l'ensemble des extracteurs peut être accordé par un actionneur unique ou par plusieurs actionneurs commandés par la même tension de commande.
Les extracteurs peuvent aussi être commandés de manière indépendante. L'intérêt réside alors dans la simplicité de l'architecture. Celle-ci s'accompagne cependant de l'intégration d'un nombre élevé de composants.
Dans la suite, nous présentons d'autres configurations plus complexes, permettant l'utilisation de moins de composants.
Il convient de noter que la configuration simple peut avoir d'autres formes que celle de la figure 11.
Sur la figure 13, on donne ainsi l'exemple d'une configuration simple n'utilisant qu'un seul photodétecteur 64 et un seul circulateur 66 mais nécessitant l'utilisation de trois commutateurs optiques 68,70 et 72 du genre 1 x 4 avant le photodétecteur 64. Cette configuration revient à associer les extracteurs en parallèle.
Les commutateurs doivent alors être commandés de la même manière pour toujours interroger la bonne paire de réseaux.
Dans le cas de la figure 13, on précise que les quatre réseaux apodisés al, a2, a3 et a4 (respectivement les quatre réseaux à saut de phase si, s2, s3 et s4) appartenant respectivement aux quatre extracteurs sont fixés sur un même actionneur piézoélectrique 74 (respectivement 76).
Les actionneurs 74 et 76 sont commandés par les mêmes moyens de commande 78 qui sont aptes à fournir une rampe de tension.
Les réseaux apodisés (respectivement les réseaux à saut de phase) sont reliés, d'un côté, aux sorties du commutateur 70 (respectivement 68) et, de l'autre côté, à des milieux adaptateurs d'indice (respectivement aux entrées du commutateur 72 dont la sortie est reliée au photodétecteur 64.
De plus, comme on le voit sur la figure 13, la voie vl du circulateur reçoit le signal à analyser S et ses deux autres voies v2 et v3 respectivement reliées aux entrées des commutateurs 70 et 68.
Les dendrimères sont des polymères, isomoléculaires à structure ramifiée et définie, formés d'un noyau central (c#ur) à partir duquel sont créées ou greffées des ramifications. Ces ramifications sont multifonctionnelles, c'est-à-dire qu'elles portent, en particulier en périphérie, plusieurs groupements chimiques fonctionnels, identiques ou différents, choisis selon les propriétés que l'on souhaite conférer au dendrimère. Chaque nouvelle génération est obtenue par introduction d'un nouveau niveau de ramifications. L'ensemble des points de jonctions des branches situés à une égale distance du c#ur correspond à une génération. Une représentation schématique d'un dendrimère de génération 4, obtenu à partir d'un c#ur trifonctionnel, est donnée sur la figure 1 annexée.
Parmi les dendrimères pouvant être utilisés selon l'Invention, on préfère ceux qui sont constitués :
- d'une couche centrale sous la forme d'un noyau central Po, éventuellement phosphoré, comprenant de 2 à 12 groupements fonctionnalisés, - de n couches intermédiaires, identiques ou différentes, chacune desdites couches intermédiaires étant constituée d'unités P, répondant à la formule (I) suivante : L-M-C=N-N-P # (I) 1" "" R1 R2 E dans laquelle : L est un atome d'oxygène, de phosphore, de soufre ou d'azote, M représente l'un des groupes suivants : # un groupe aromatique di-, tri- ou tétrasubstitué par des groupes alkyles, des groupes alcoxy, des groupements insaturés du type oléfinique en Ci -Ci 2, azoïque, acétylénique, tous ces groupes pouvant incorporer ou non des atomes de phosphore, d'oxygène, d'azote, de soufre ou des halogènes, ou # un groupe alkyle ou alcoxy comportant plusieurs substituants tels que définis lorsque M est un groupe aromatique, R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou l'un des groupes suivants : alkyle, alcoxy, aryle, comportant ou non des atomes de phosphore, d'oxygène, de soufre, d'azote ou des halogènes avec R2 étant le plus souvent différent de R1, n est un nombre entier compris entre 1 et 11, E est un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ledit atome d'azote pouvant être lié à un groupe alkyle, alcoxy ou aryle, tous ces groupes pouvant incorporer ou non des atomes de phosphore, d'oxygène, d'azote, de soufre ou des halogènes, - une couche externe constituée d'unités P2, identiques ou différentes, et répondant à la formule II suivante :
dans laquelle : W représente l'un des groupes suivants : alkyle, alcoxy, aryle, tous ces groupes comportant ou non des atomes de phosphore, d'oxygène, d'azote, de soufre ou des halogènes, X représente un groupement aldéhyde, thiol, amine, époxyde, acide carboxylique, alcool, phénol, et de manière plus générale tout groupement comportant ou non des atomes de phosphore, d'oxygène, d'azote, de soufre, de carbone ou d'halogène.
De façon préférentielle, le noyau central Po de ces dendrimères est sélectionné dans le groupe constitué par le groupement de formule générale IIIa : et le groupement de formule générale IIIb : R5#P # (Illb) dans lequel R5 représente un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote.
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, les dendrimères sont choisis parmi les composés dans lesquels le groupe de formule (I) ci-dessus représente le groupe suivant :
dans lequel R2 représente un radical alkyle en Ci -Ciet plus particulièrement un radical méthyle ; et le groupe de formule (II) représente l'un des deux groupes suivants : et dans lesquels le nombre de générations varie de préférence entre 1 et 6.
Des exemples de tels dendrimères sont donnés sur les figures 2 et 3 annexées qui représentent respectivement la structure d'un dendrimère de génération 4 à terminaisons aldéhyde et la structure d'un dendrimère de génération 3 à terminaisons thiol.
Parmi les supports solides pouvant être fonctionnalisés conformément à l'Invention, on peut en particulier citer les supports comportant au moins une surface siliciée telle que les lames, les billes et les capillaires en verre, les supports en silicium, en plastique et les supports métalliques tels que par exemple les plots d'or.
Les dendrimères utilisés conformément à l'Invention peuvent être synthétisés de façon connue de l'Homme du métier, par répétition d'une même séquence réactionnelle permettant l'obtention d'une nouvelle génération à la fin de chaque cycle de synthèse et par conséquent d'un nombre croissant de branches et de fonctions périphériques toutes identiques (Tomalia D. A., Ang. Chem. Int. Ed., 1990, 29,138 ; Launay et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 1589 et J. Organomet.
Chem., 1997, 529, 51).
En particulier, ces dendrimères peuvent être construits étape par étape à partir d'un noyau central possédant au moins deux groupements fonctionnels
tel que par exemple l'hexachlorocyclotriphosphazène : N3P3CI6, qui possède six groupements fonctionnels.
De façon plus précise, ces dendrimères sont généralement construits par la répétition de deux étapes à partir du c#ur. La première étape est la substitution des atomes de chlore en milieu basique par un composé difonctionnel ayant une fonction alcool et une fonction aldéhyde, par exemple le 4-hydroxybenzaldéhyde. La deuxième étape crée les points de ramification et consiste en une réaction de condensation avec un composé ayant deux types de fonctions : un groupement NH2 et au moins un groupement PCl2 comme par exemple le composé H2NNMeP(S)Cl2. Les deux premières étapes de la méthode de synthèse à partir du c#ur hexafonctionnel sont représentées sur le schéma de synthèse A représenté sur la figure 4 annexée.
Une suite itérative des étapes de synthèse permet de construire des dendrimères de génération croissante.
Le tableau 1 ci-après indique le nombre de fonctions terminales présentes à la périphérie des dendrimères de différentes générations obtenus à partir du c#ur N3P3 ainsi que leur taille en Angstrôms : Tableau 1
Pour le balayage d'une plage de longueurs d'onde [À1; ÀfJ dont la largeur vaut 07T=.f-71, des extracteurs successifs #k sont choisis avec des plages
d' accordabilité Ikk,k-1; .x, x+1] . Préférentiellement, un léger recouvrement est prévu entre les plages de deux extracteurs successifs, ce recouvrement s'exprimant par la condition supplémentaire #k+1,k<#k,k+1.
Par exemple, si pour couvrir une plage de longueurs d'onde [#1; #f] on utilise quatre extracteurs E1, E2, E3 et E4, le premier extracteur El aura une plage d' accordabilité [?1, o; 1/2] avec 1/0=A,i; le second extracteur E2 aura une plage d'accordabilité [#2,1; 2,3]; le troisième extracteur E3 aura une plage d' accordabilité [#3,2; 3,4]; enfin le quatrième extracteur E4 aura une plage d'accordabilité {#4,3; #4,5] avec #4,5=#f.
On donne dans ce qui suit des exemples de l'invention permettant de réaliser l'association des différents extracteurs et, en particulier, deux architectures pour cette association.
La première est une configuration simple dans laquelle les extracteurs sont mis en parallèle. La seconde nécessite un traitement du signal plus élaboré que la première car elle est fondée sur une modulation des extracteurs sur plusieurs fréquences ; pourquoi on l'appelle configuration multifréquentielle.
L'exemple de la figure 11 est une configuration simple qui comprend une association de quatre extracteurs montés en parallèle. Dans ce cas, on répartit le signal d'entrée S sur les voies des différents extracteurs E1, E2, E3 et E4.
On voit aussi un actionneur piézo- électrique 58, sur lequel sont fixés les réseaux de
Bragg des extracteurs, et des moyens 60 de commande de cet actionneur, ces moyens étant aptes à fournir une rampe de tension.
On voit en outre des photodétecteurs Pl,P2,P3 et P4 qui sont respectivement prévus pour détecter les signaux de sortie des extracteurs E1, E2, E3 et E4. Chaque photodétecteur Pi, 1<i<4, permet d'étudier une partie du spectre à analyser, autour d'une longueur d'onde #1.
L'analyseur de la figure 11 comprend en outre des moyens électroniques 63 de traitement des signaux fournis par les photodétecteurs p1, p2, p3 et p4.
Ce traitement consiste en une détection temporelle synchronisée sur les moyens de commande 60.