INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Après retour à température ambiante, on ajoute 80 mL de dichlorométhane et 80 mL d'un solution aqueuse de soude 1N.
Après décantation et séparation, la phase organique est extraite une nouvelle fois par une solution aqueuse de soude 1N, lavée par de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre sous vide et l'on co-évapore à l'éther. Le composé brut obtenu est généralement engagé sans purification.
Un mélange de 7.04 mmol du comporé nitro précédemment préparé, de 35 mmol de chlorure d'étain (II) et de 70.4 mmol d'eau dans 17 mL d'éthanol absolu est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de la glace et basifié avec une solution de soude à 30%. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par de la saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre sous vide et le produit obtenu est purifié si nécessaire par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol ou toluène/acétate d'éthyle dans des proportions adaptées au produit final attendu).
Les amines suivantes ont été préparées par cette méthode : 4-(3,4-Dichloro-phénoxy)-phénylamine à partir de 3,4- dichlorophénol ; 4-(4-Chloro-phénoxy)-2-méthyl-phénylamine à partir de 4- chlorophénol et de 5-fluoro-2-nitrotoluène ; 4-(4-Trifluoromethyl-phénoxy)-phénylamine à partir de 4- (trifluorométhyl)phénol ; 4-p-Tolyloxy-phénylamine à partir de p-crésol ; 4-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phénoxy)-phénylamine à partir de 4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phénol.
2. 3.2) Méthode Kl.
fY" HOV 02N 1 R 0, N N H2N ##O## H2N'(IvTN Ï3'" H2N Mode opératoire identique à la méthode J1 à la différence que l'on utilise de la 2-chloro-5-nitropyridine à la place du 4-fluoronitrobenzene.
Les amines suivantes ont été préparées par cette méthode : 6-(4-Methoxy-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 4- methoxyphénol ; 6-(3-Chloro-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 3- chlorophénol ; 6-(4-Chloro-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 4- chlorophénol ; 6-Phénoxy-pyridin-3-ylamine à partir de phénol ; 6-(4-trifluoromethyl-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 4-(trifluoromethyl)phénol ; 6-(3-trifluoromethyl-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 3-(trifluoromethyl)phénol ; 4-(5-Amino-pyridin-2-yloxy)-benzonitrile à partir de 4- cyanophénol ; 6-(3,4-Dichloro-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 3,4-dichlorophénol ; 6-(4-Fluoro-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 4- fluorophénol ; 4-(4-Chloro-phénoxy)-pyridin-3-ylamine à partir de 4- chlorophénol et de 4-chloro-3-nitropyridine ; 4-(5-Chloro-pyridin-2-yloxy)-phénylamine à partir de 4- nitrophénol et de 2,5-dichloropyridine.
2. 3.3) Méthode décrite (Ref 3).
Autres amines préparées selon la présente méthode : 4-Benzothiazol-2-yl-phénylamine : Ce composé a été préparé par réaction entre l'acide 4- aminobenzoïque et le 2-aminothiophénol ; 4-Benzooxazol-2-yl-phénylamine
Ce composé a été préparé par réaction entre l'acide 4- aminobenzoïque et le 2-aminophénol ; 4-Benzothiazol-2-yl-2-methyl-phénylamine Ce composé a été préparé par réaction entre l'acide 4- amino-3-méthylbenzoïque et le 2-aminophénol ; 4-(6-Methyl-benzooxazol-2-yl)-phénylamine Ce composé a été préparé par réaction entre l'acide 4- aminobenzoïque et le 6-amino-m-crésol.
2.3.4) Méthode Ll.
Dans un ballon 6. 66 mmol de (3,5-dioxo-10-oxa-4-aza- tricyclo [5.2.1.02,6]dec-4-yl)-acetic acid (voir Intermédiaire 28) dans 20 mL de toluène ; on ajoute 19. 98 mmol de chlorure de thionyle et 3 gouttes de N, N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3h30 et le milieu est concentré sous vide et co-évaporé 3 fois au toluène. Ce composé est engagé tel quel dans la réaction suivante.
Dans un ballon on place 10. 97 mmol d'éthanolamine dans 3 mL de dichlorométhane et on ajoute lentement sous agitation une solution du chlorure d'acide précédemment préparé en solution dans 15 mL de dichlorométhane. On agite une nuit à température ambiante et le précipité formé est filtré, lavé au dichlorométhane.Le produit est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
3) Description des intermédiaires.
Intermédiaire 50 : Ce composé a été préparé à partir de L-histidine et de exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic anhydride selon une méthode décrite (Ref 15).
Intermédiaire 51 : Ce composé a été préparé à partir de L-alanine et de exo- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic anhydride selon une méthode décrite (Ref 15).
Intermédiaire 52 : Ce composé a été préparé à partir de DL-leucine et de exo- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic anhydride selon une méthode décrite (Ref 15).
C) Description des produits finaux.
4. 1) Composés préparés à partir l'intermédiaire 1 par la méthode A.
Exemple 1 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de phenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.64 (s, 4H) ; 3. 06 (s, 2H) ; (t, 2H) ; 4. 15 (t, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 5H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 331 [M+H]+ Exemple 2 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de p-tolyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 64 (s, 4H) ; (s, 3H) ; (s, 2H) ; 3. 64 (t, 2H) ; (t, 2H) ; 4. 70 (s, 2H) ; (d, 2H) ; 7. 31 (m, 2H) ; 9. 49 (s, 1H) .
ESI-MS m/z 345 [M+H]+ Exemple 3 :
Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 3- methoxyphenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.64 (s, 4H) ; 3. 05 (s, 2H) ; 3. 64 (t, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 4. 14 (t, 2H) ; 4. 70 (s, 2H) ; 6. 56-6.59 (m, 1H) ; (m, 3H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 361 [M+H]' Exemple 4 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 4- phenoxyphenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1.64 (s, 4H) ; (s, 2H) ; (t, 2H) ; 4. 15 (t, 2H) ; 4. 70 (m, 2H) ; (m, 9H) ; 9.62(s, 1H) ESI-MS m/z 423 [M+H]+ Exemple 5 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 2,3- dichlorophenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1.64 (s, 4H) ; 3.03 (s, 2H) ; 3.64 (t, 2H) ; 4. 15 (t, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 3H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 399 [M+H]+ Exemple 6 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 4-nitrophenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d,) 5 1. 63 (s, 4H) ; (s, 2H) ; (t, 2H) ; 4. 22 (t, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 2H) ; 8.18-8.24 (m, 2H) ; 10.36 (s, 1H) ESI-MS m/z 376 [M+H] Exemple 7 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 3-nitrophenyl isocyanate selon la méthode A.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1.63 (s, 4H) ; 3.06 (s, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 4. 21 (t, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 1H) ; 7. 88 (m, 2H) ; (s, 1H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 376 [M+H]+
Exemple 8 : Préparé à partir de l'intermédiaire 1 et de 2-chlorophenyl isocyanate selon la méthode A.
Un principe amer, la quinovine (glucoside) a été isolé en 1821. Ce quinovoside est hydrolysable par les acides en un sucre particulier le quinovose et acide quinovique. Cette substance intervient avec les alcaloïdes dans l'amertume de la drogue. La quinovine brute renferme, à côté du gulométhyloside de l'acide quinovique, celui d'un acide voisin, l'acide cincholique, ainsi que le glucoside de l'acide quinovique.
Les alcaloïdes sont abondants, ils représentent 3 à 15 % des écorces de quinquinas cultivés. Les quatre alcaloïdes principaux sont : la cinchonine, la quinine, la quinidine et cinchonidine. Tous sont des dérivés de la quinoléine, il s'agit de deux couples de stéréo-isomères (quinine et quinidine d'une part et cinchonine et cinchonidine d'autre part). Les alcaloïdes s'accumulent dans les écorces surtout celles de la base du tronc. Au cours du développement de la plante, la teneur en alcaloïdes augmente rapidement, le maximum étant atteint vers 7 ans. La teneur en alcaloïdes totaux des principales espèces utilisées varie de 3 à 15 %.
Exemple 2 : l'extraction du quinquina 2. 1. Protocole général Les écorces de quinquina sont préalablement séchées puis broyées afin de permettre l'extraction. Cette dernière est réalisée à l'aide d'un solvant comme l'eau, un alcool de Ci à C4, d'une cétone ou d'un mélange eau-alcool Ci à C4 ou eau-cétone en toutes proportions Le rapport plante/solvant varie de 1/3 à 1/20. L'extraction peut être menée sous agitation ou statiquement. La température d'extraction varie de la température d'ébullition du solvant à la température ambiante et sa durée s'étale de 1 heure à 24 heures.
Une fois l'extraction réalisée, les solutions sont récupérées par une séparation solide/liquide adéquate : filtration, décantation, centrifugation, essorage, etc.
Une deuxième extraction peut être menée sur le marc. Les paramètres entrent alors dans les plages décrites ci-dessus pour la première extraction. Les deux solutions sont alors jointes. Elles peuvent être utilisées telles quelles ou subir un traitement complémentaire. Pour ce faire, les solutions sont évaporées sous pression réduite à des températures situées entre 40 C et 100 C. Cette concentration peut être menée jusqu'à évaporation complète du solvant et obtention d'une poudre après séchage. Une concentration partielle des solutions peut permettre l'utilisation d'un concentrat. Ce dernier ainsi que la poudre obtenue après séchage peut être utilisé tel quel ou solubilisé par un solvant cosmétiquement compatible comme le propylène glycol, le butylène glycol.
Les extraits sont dosés pour leur teneur en quinine par CLHP. Les valeurs se situent entre 1 et 20 % pour 100 g de matière sèche de l'extrait.
2. 2. Exemples d'extraction a) Une tonne d'écorce sèche de quinquina est broyée puis extraite par 7 tonnes d'alcool absolu pendant 1 heure à reflux et sous agitation. La solution est récupérée par filtration, le marc est lavé par 1 tonne d'alcool absolu. L'extrait est dosé à 10 g en quinine pour 100 g de matière sèche de l'extrait liquide. b) 100 kg d'écorce sèche de quinquina sont broyés puis extraits par 1 tonne d'isopropanol/eau (50/50) à température ambiante sous agitation pendant 4 heures. La solution extraite est récupérée par filtration. Le marc est re-extrait dans les mêmes conditions. Les solutions extraites sont jointes puis concentrées jusqu'à l'obtention d'un concentrat. Ce dernier est concentré à sec dans une étuve. On obtient ainsi 15 kg d'une poudre titrant 3 % en quinine.
c) 1 kg d'écorce sèche de quinquina est extrait par 10 kg de méthanol à 60 C pendant 1 heure. La solution organique récupérée par filtration est concentrée. On y ajoute 1 kg de propylène glycol puis on concentre de façon à retirer tout le méthanol. La solution de propylène glycol obtenu est filtrée puis dosée en quinine, sa teneur est de 8 g pour 100 g de matière sèche.
Exemple 3 : effet de l'extrait de quinquina sur la néo-vascularisation L'influence de l'extrait de quinquina préparé selon l'exemple 2 sur la néovascularisation a été évaluée sur un modèle d'angiogénèse in vitro.
Il s'agit d'une co-culture de cellules endothéliales humaines et de fibroblastes humains (kit angiogénèse Bioprédic International), qui est réalisée en présence ou pas des actifs à tester. Les cellules endothéliales migrent à travers la matrice pour former des structures tubulaires, qui sont quantifiées au bout de 9 jours de culture. La quantification de la longueur des capillaires est réalisée par analyse d'image.
Longueur des tubules par champ de comptage Moyenne Pourcentage d'augmentation / témoin Témoin non traité 6152 Réf. positive 9090 + 48 (VEGF 10ng/ml) Réf. Négative 3807 - 38% (Suramine 20-tM) Extrait de quinquina 10416 + 69% 1 g/ml Extrait de quinquina 12119 + 97% 10 g/ml
Ainsi, l'extrait de quinquina favorise in vitro la néo-angiogénèse de manière dose-dépendante.
Exemple 4 : Formulations topiques à usage capillaire 4. 1. LOTION BIPHASIQUE ANTICHUTE PHASE LIPOPHILE A (35 %) EXTRAIT HUILEUX DE SERENOA REPENS QS ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 1,5 % LINOLEATE D'ETHYLE QS ALPHA-PINENE QS ETHANOL QS DECAMETHYLCYCLOPENTASILOXANE QSP 100 g
PHASE HYDROPHILE B (65 %) NICOTINAMIDE 0,5 % LACTAMIDE MEA 0,75 % EXTRAIT DE QUINQUINA 5 % VITAMINE B6 (CHLORHYDRATE) 0,5 % GLUCONATE DE ZINC 0,15% PIROCTONOLAMINE 0,075% ALCOOL ISOPROPYLIQUE QS EAU DEMINERALISEE STERILE QSP 100 g 4. 2. TRAITEMENT POUR LA CHUTE DES CHEVEUX Application simultanée de 2 solutions SOLUTION 1 EXTRAIT DE QUINQUINA 3,5 % ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 0,1 % PIROCTONOLAMINE 0,05 % NICOTINAMIDE 1 % ESSENCE EUCALYPTUS 0,05 % HEXYLENE GLYCOL QS ETHANOL QS DECAMETHYLCYCLOPENTASILOXANE QSP 100 g SOLUTION 2 ALPHA PINENE 3% ACIDE LAURIQUE 0,25 % ACIDE BETA GLYCYRRHETINIQUE 0,30 % BIOTINE 0,005 % HEXYLENE GLYCOL QS
PROPYLENE GLYCOL QS ETHANOL QSP 100 g 4. 3. SÉRUM ANTICHUTE -VIEILLISSEMENT EXTRAIT DE QUINQUINA 5 % D-PANTHENOL 0,4 % PYRIDOXINE CHLORHYDRATE 0,10% ZINC GLUCONATE 0,25 % PHYTOFLAVONES 1 % ALPHA PINENE 2,5 % ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 0,15 % PEG 40 HYDROGENATED CASTOR OIL 0,60 % ALCOOL QS 35% vol EAU DEMINERALISEE STÉRILE QSP 100 g 4.4 : SOIN CREME APRES SHAMPOOING ANTICHUTE EXTRAIT DE QUINQUINA 7 % HYDROLYSAT DE PROTÉINE DE SOIE (sol. 20%) 2 % D-PANTHENOL 1 % BEHENYLTRIMMONIUM CHLORURE QS CYCLOMETHICONE QS BEURRE DE KARITE QS HYDROXYPROPYLTRIMMONIUM GUAR QS HUILE ESSENTIELLE DE ROMARIN QS ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 0,3 % ACIDE CITRIQUE PH 4. 5 QS EAU DEMINERALISEE STÉRILE QSP 100 g
4.5 : SHAMPOOING CREME RELAIS ANTICHUTE ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 0,5 % EXTRAIT DE QUINQUINA 3,5 % D PANTHENOL 0,3 % SODIUM LAURETH SULFATE (28%) 25 % SODIUM COCOAMPHOACETATE (30%) 12 % COCAMIDOPROPYL BETAINE (30%) 7 % PEG 7 GLYCERYL COCOATE QS PEG 150 DISTEARATE QS GLYCERYL PALMITATE 0,75 % ETHYLENE GLYCOL DISTEARATE 0,75 % HYDROXY PROPYL GUAR 0,075 % ACIDE CITRIQUE pH 6,5 CONSERVATEURS QS EAU DEMINERALISEE STERILE QSP 100 g 4.6 : LOTION CAPILLAIRE USAGE FREQUENT ALPHA TOCOPHERYL NICOTINATE 0,2 % DIGUANOSINE TETRAPHOSPHATE SOLUTION 0,75 % ACETAMIDE MEA 0,75 % SULFATE DE ZINC 0,5 % D PANTHENOL 0,15% PYRIDOXINE CHLORHYDRATE 0,20 % EXTRAIT DE QUINQUINA 1,5 % DIMETHICONE COPOLYOL QS ALCOOL 96% VOL. 35% vol EAU DEMINERALISEE QSP 100 g
Un fragment d'ADN biotinylé de 103 pb (IG-36) a ensuite été obtenu par PCR en utilisant 0-253 et 5'-biotine-AATTGGGCCCTCTAGATGCAT-3' (SEQ ID N 24).
Les fragments biotinylés amplifiés ont été purifiés sur colonne Quiaquick (Qiagen), puis leur séquence a été déterminée avant immobilisation sur une cellule couplée à la streptavidine CM5 Sensor Chip en utilisant le protocole standard fourni avec le système Amine Coupling (BIAcore').
Brièvement, la streptavidine a été injectée à 500 ng/ l dans 10 mM d'acétate de sodium (pH 3,5) pendant 12 minutes à un débit de 10 l/min.
L'ADN biotinylé (environ 69 kDa pour le fragment de 106 pb) a été injecté à travers chaque cellule à 200 ng/ml pour obtenir une fixation stable de la streptavidine de 205 unités de résonance (RU). L'intégrité et la quantité d'ADN fixé ont été contrôlées par injection durant 120 secondes de 1,6 M d'histone H1 de veau (Sigma) à 10 l/min.
La liaison de Hiss-EthR à l'ADN a été effectuée à 25 C dans 0,05 M NaH2P04 (pH 7,15), 0,25 M NaCI, 0,002 M MgCI2, 0,05 M KCI et 0,001 M DTT à un débit de 20 l/min.
His6-EthR a été injecté aux concentrations désirées dans du tampon de circulation jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint.
Les cellules Sensor Chip ont été régénérées par une injection de 60 secondes de SDS à 0,03%. Les courbes finales ont été obtenues par soustraction du signal correspondant à une cellule fonctionnalisée avec un fragment d'ADN double brin non pertinent de 100 pb (fragment-276 à - 176 du promoteur de la stromélysine-1 humaine). Le rapport molaire entre His6-EthR (25,9 kDa) et l'ADN immobilisé ont été déterminés selon l'équation 1 suivante : n = (a RU His6-EthR il RUADN) x (MrADN/MrH,,6-EthR) dans laquelle n est la stoechiométrie du complexe, RU est la réponse mesurée (en unités) obtenue à la saturation de liaison, et Mr est le poids moléculaire. a = 1pg de protéines liées par RU/mm2 and ss = 0,73 pg d'ADN lié par RU/mm2. Ces facteurs proviennent de la différence d'indice de réfraction molaire entre ADN et protéines, ce qui se traduit par un comportement plasmonique différent (PharmaciaBiosensor, 1994 ; Speck et aL, 1999). Afin de déterminer le coefficient de Hill et le Ko global de l'interaction, une deuxième cellule Sensor Chip contenant le même produit PCR biotinylé a été créée de manière à obtenir une fixation de l'ADN sur la streptavidine équivalente à 100 RU. His6-EthR a été injecté comme décrit précédemment selon des concentrations croissantes allant de 100 nM à 2 M de manière à obtenir l'équilibre de liaison.
Pour chaque concentration, le signal à l'équilibre, noté Req, a été mesuré.
La saturation fractionnaire, # = Req/Rmax, a été calculée. Rmax représente le maximum de capacité de liaison de His6-EthR estimé à 225 RU dans cette expérience. La portion linéaire (de 3 = 0,2 à # = 0,8) de la représentation de Hill, représentant le log (#/1-#) en fonction du log [His6-EthR], a été
ajustée par approximation linéaire de l'équation de Hill, log (6/1-6) = KH + nH [His6-EthR]. KH et nH représentent respectivement la constante de Hill et le coefficient de Hill.
Pour la demi saturation (6 = 0,5), l'équation de Hill est égale à 0, la constante de dissociation globale à l'équilibre (KD) est donnée par la relation KD = 10 kH/nH . La même procédure et les mêmes calculs ont été adaptés et appliqués aux fragments IG-62, IG-37 et IG-36.
A.8. Analyse d'extension d'amorces L'ARN total a été isolé à partir de M. bovis BCG 1173P2 comme décrit précédemment (Mangan et al., 1997). L'ADN contaminant a été éliminé de la préparation d'ARN en utilisant la DNase # (DNA-freeTM kit, Ambiom).
Cinq pmoles d'amorce 0-273 : 5'-GCTCTTGGTCGGGCAACGGTCCTG- 3' (SEQ ID N 25) ont été marquées à l'extrémité 5' en utilisant du [y- 32P]ATP comme décrit précédemment.
10 g d'ARN totaux ont été mélangés avec 2 pmoles d'amorce marquée et un mélange de dNTP (25 nmole pour chaque nucléotide) dans un volume final de 12 l. Après hybridation pendant 5 min à 70 C, les mélanges ont été rapidement refroidis dans de la glace, et 4 l de FirstStrand-Buffer [50 mM Tris-HCI, pH 8,3 ; 75 mM KCI et 3 mM MgCl2, 10 mM DTT, DnaseOut (40 U ; Invitrogen)] ont été ajoutés. Le mélange de réaction a ensuite été incubé à 37 C pendant 2 min avant l'addition de 200 unités de M-MLV RT (Reverse transcriptase du virus de la leucémie murine de Moloney ; Invitrogen). La réaction d'extension a été conduite à 37 C pendant 50 min, puis l'enzyme a été inactivée à 70 C pendant 15 min. Une réaction de séquençage en utilisant la terminaison de chaîne au didéoxy avec l'amorce 0-273 a été menée en parallèle et chargée sur un gel de séquence contenant 8 M d'urée et 6% de polyacrylamide, concomitamment aux produits d'extension d'amorce, de manière à déterminer la position du point de départ de la transcription.
A.9. Empreinte à la DNase I : Des expériences de protection à la DNase # ont été réalisées essentiellement comme décrit précédemment (Reisenauer et aL, 1999; Bellefontaine et al., 2002). Un fragment HindIII-SphI de 323 pb et un fragment Xhol-Hindlll de 312 pb chevauchant PethA ont été isolés de pCR2. 1-PethA (2 + 4) (voir paragraphe A. 2 ci-dessus).
Le premier fragment a été marqué à son extrémité au niveau du site Hindlll en utilisant seulement 50 Ci [a-32P]dATP (3000 Ci/mmol; Amersham Biosciences) et 5 l de fragment de Klenow (Invitrogen). Le fragment Xhol-Hindlll a été marqué à son extrémité au niveau du site Xhol en utilisant le même protocole.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux supports solubles pour la synthèse organique en présence d'au moins un solvant, en remplacement des supports solubles de l'art antérieur tels que les PEG, lesdits nouveaux supports solubles étant plus faciles à préparer, à utiliser et à purifier, parfaitement définis et identifiés, moins coûteux et de fonctionnalisation aisée.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux supports solubles présentant une charge spécifique élevée et dont le recyclage est aisé.
La présente invention concerne l'utilisation d'un sel d'onium fonctionnalisé par au moins une fonction organique, en tant que support soluble, en présence d'au moins un solvant organique, pour la synthèse organique d'une molécule, en phase homogène, par au moins une transformation de ladite fonction organique, ledit sel d'onium permettant la libération de la molécule synthétisée, ledit sel d'onium se présentant sous forme liquide ou solide à température ambiante, et répondant à la formule A1+, X1-, dans laquelle : - A1+ représente un cation, X1- représente un anion, A1+ étant un cation fonctionnel ou polyfonctionnel, et/ou X1- étant un anion fonctionnel ou polyfonctionnel, le sel d'onium étant tel que sous sa forme initiale, c'est-à-dire avant la première transformation de ladite fonction organique, A1+ et X1- ne sont pas liés entre eux par une liaison covalente, et lorsque l'anion et le cation portent respectivement une fonction organique, celles-ci ne peuvent pas réagir entre elles avant la première transformation de ladite fonction organique.
L'utilisation en tant que support soluble, donc en solution dans un solvant ou un mélange de solvants, de sels d'onium est démontrée dans le cadre de l'invention. Ceci n'était pas a priori évident compte tenu des connaissances sur ces sels. Sous forme d'halogénures, ils sont généralement peu solubles dans les solvants usuels utilisés en chimie organique. Par ailleurs, leur fonctionnalisation peut poser, a priori, des problèmes de chimiosélectivité à cause de la présence d'un groupement onium chargé positivement qui est sujet à la p-élimination ou à la déprotonation en a en milieu basique.
L'expression "sel d'onium fonctionnalisé" désigne les sels d'ammonium, de phosphonium, de sulfonium, ainsi que tous les sels résultant de la quaternarisation d'une amine, d'une phosphine, d'une arsine, d'un thioéther ou d'un hétérocycle contenant l'un ou plusieurs de ces hétéroatomes, et portant au moins une fonction organique. Cette expression désigne aussi un sel d'onium dont le cation tel que défini ci-dessus n'est pas fonctionnalisé mais dont l'anion porte une fonction F;. Cette expression peut également désigner un sel dont l'anion et le cation portent au moins une fonction organique.
L'expression "support soluble" désigne une molécule fonctionnelle polymère ou un sel servant d"'ancre" pour effectuer, en solution, des transformations successives d'une molécule accrochée par la fonction. Cette ancre confère des propriétés à la molécule accrochée (donc finalement à l'ensemble formé par l'ancre et la molécule accrochée) qui permettent de purifier aisément par lavage, évaporation ou tout autre technique. Ceci ne pourrait être fait facilement avec des molécules volatiles et/ou solubles dans les solvants usuels par exemple. En utilisant cette technique, on peut utiliser des excès de réactifs, par exemple, comme dans le cas des résines de Merrifield insolubles. Un support soluble doit par définition être soluble dans un solvant. Ceci confère l'avantage d'effectuer les réactions en solution et de pouvoir en suivre l'avancement à l'aide de techniques d'analyse classiquement utilisées dans le domaine de la chimie organique. Un support soluble doit également être récupérable à la fin des transformations. En d'autres termes, les molécules synthétisées sur ce support doivent pouvoir être facilement décrochées. Par ailleurs, le squelette du support soluble ne doit pas réagir avec les réactifs utilisés, les réactions ayant lieu sélectivement sur les fonctions accrochées sur le squelette de base.
L'expression "synthèse organique d'une molécule en phase homogène" désigne la ou les transformation(s) de la ou des fonctions chimiques portée (s) ledit sel d'onium, suivie d'une réaction de clivage libérant la molécule recherchée en solution dans un solvant donné ou dans un mélange de solvants et le sel de départ ou un sel recyclable en le support de départ.
L'expression "cation fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, ainsi qu'une tête portant une charge positive.
L'expression "anion fonctionnel" désigne un groupe moléculaire qui possède au moins une fonction chimique, ainsi qu'une tête portant une charge négative.