INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Amercell Polymer HM-1500 (hydroxyéthylcellulose modifiée par un groupement polyéthylène glycol (15) éther de nonylphénol - commercialisé par la société Amerchol) ; (2) les hydroxypropylguars modifiés par des groupements comportant au moins une chaîne hydrophobe telle que définie, par exemple Jaguar XC-95/3 (chaîne alkyle en C14 - commercialisé par la société Rhodia Chimie) ; Esaflor HM 22 (chaîne alkyle en C22 commercialisé par la société Lamberti) ; RE210-18 (chaîne alkyle en C14) et RE205-1 (chaîne alkyle en C20) commercialisés par la société Rhodia Chimie ; (3) les copolymères de vinylpyrrolidone et de monomères hydrophobes à chaîne hydrophobe telle que définie auparavant comme par exemple Antaron ou Ganex V216 (copolymères vinylpyrrolidone/hexadécène) ; Antaron ou Ganex V220 (copolymères vinylpyrrolidone/eicosène), commercialisés par la société I.S.P ; (4) les copolymères de (méth)acrylates d'alkyles en Ci-Ce et de monomères amphiphiles comportant une chaîne hydrophobe ; (5) les copolymères de (méth)acrylates hydrophiles et de monomères hydrophobes comportant au moins une chaîne hydrophobe, tels que par exemple le copolymère méthacrylate de polyéthylèneglycol/méthacrylate de lauryle ; (6) les polymères à squelette aminoplaste éther possédant au moins une chaîne grasse, tels que les composés Pure Thix commercialisés par la société Süd-Chemie ;
Les polyéthers polyuréthannes sont en particulier ceux décrits dans l'article de G. Fonnum, J. Bakke et Fk. Hansen - Colloid Polym. Sci.271, 380- 389 (1993). A titre d'exemples de polyéthers polyuréthannes, on peut citer Nuvis FX 1100 (désignation I.N.C.I. européenne et américaine "Steareth-100/PEG-136/H.M.D.I. Copolymer" commercialisé par la société Servo Delden) ; Rheolate 205,208, 204 ou 212 (commercialisés par la société Rheox) ; T210 (chaîne alkyle en C12- C14) Elfacos T212 (chaîne alkyle en C18) commercialisés par la société Akzo.
Des polymères amphiphiles anioniques du type décrit ci-dessus sont décrits et préparés, par exemple dans les brevets US 3,915,921 et US 4,509,949 (copolymères d'acide (méth)acrylique et de (méth) acrylates d'alkyles en C10-C30) ou dans le brevet EP 216 479 (copolymères d'acide (méth)acrylique et d'éthers allyliques d'alcools gras).
Les polymères amphiphiles comportant au moins un groupement sulfonique, sous forme libre ou partiellement ou totalement neutralisée et au moins une partie hydrophobe sont par exemple décrits dans FR 00 16954 et FR 01 00328 dont le contenu fait partie intégrante de la présente invention.
Au cours de la phase ph7, une surpression est transmise vers la soupape Si et une dépression vers la soupape 15 S2.
En phase ph8, l'onde de surpression se réfléchit sans changement de signe sur la soupape Si qui est fermée. L'onde de dépression pénètre dans le cylindre par le siège de la soupape S2 et provoque une diminution temporaire de débit d'air dans le 20 cylindre.
En phase ph9 l'onde de surpression qui arrive de la soupape Si, se propage pour une partie dans le répartiteur d'admission vers le conduit d'admission C2 et se réfléchit, pour une autre partie, en changeant de signe, vers la soupape Si.
Dans ces conditions, en phase phlO, une onde de dépression se propage dans le conduit d'admission Cl vers la soupape Si et une onde de surpression se propage dans le conduit d'admission C2 vers la soupape S2.
En phase phll, l'onde de dépression se réfléchit sur 30 la soupape fermée Si et l'onde de surpression pénètre dans le cylindre par le siège de soupape S2 provoquant une augmentation du débit d'air dans le cylindre. On se retrouve donc dans la même situation que dans la phase ph5 de la figure 2.
On comprend ainsi que le processus pourrait encore 35 continuer. Mais à ce stade de fonctionnement le parcours de l'onde de surpression qui pénètre dans le cylindre en phase phll a parcouru un trajet de longueur 5L1 + Lint + L2 Une surpression suivante parcourrait un trajet de longueur: 9L1 + Lint + L2 Dans ces conditions, le temps que l'on doit prévoir entre la fermeture de la soupape S1 et la soupape S2 doit être sensiblement égal à : T = (4kLl + Li + Lint + L2)/CO o k est un nombre entier.
En ce qui concerne les ondes de dépression, on constate qu'elles arrivent dans le cylindre par la soupape S2 au bout d'un temps, après la fermeture de la soupape Sl, de 15 (4kLl + 3L1 + Lint + L2)/CO Le temps qui sépare une onde de surpression d'une onde de dépression est donc de 2L1/CO. La zone bénéfique o la surpression est maximale dans le cylindre se situe donc autour du maximum de surpression et a pour durée Ll/C0 par rapport à 20 ce maximum.
On aura donc intérêt, par exemple, à fermer la soupape S2 à un temps: T2 = (4kLl + Ll + Lint + L2)/CO.
Le diagramme de la figure 5 représente Le 25 fonctionnement d'un cylindre d'un moteur commandé avec le procédé selon l'invention. Sur ce diagramme, on a porté en ordonnées la levée de soupape en mm.
Ce type de diagramme peut être utilisé de préférence à bas et moyen régimes. Il prévoit: - une fermeture de la soupape Sl aux environs de la mi-course du piston, - une fermeture de la soupape S2 après le PMB admission, lorsque la surpression a pénétré dans le cylindre, - un temps entre la fermeture de la soupape 35 d'admission Sl et la fermeture de la soupape d'admission S2 de (k*4*Ll+Ll+Lint+L2)/CO + XL1/CO (X compris entre O et 1), afin de bénéficier de la surpression engendrée par la première fermeture.
La figure 7 représente un système permettant de mettre en oeuvre le procédé de l'invention.
Cette figure est un schéma de principe d'un cylindre de moteur CC avec son piston P et deux soupapes d'admission Si et S2. Les soupapes d'échappement n'ont pas été représentées sur cette figure.
Des conduits d'admission Cl et C2 aboutissent sur la partie supérieure du cylindre et permettent de relier un répartiteur d'admission RAD au cylindre CC. Les soupapes Si et S2 permettent d'obturer ces conduits ou permettent la communication entre les conduits et le cylindre.
Les soupapes SI et S2 sont solidaires de tiges de commande T1 et T2. Dans l'exemple de la figure 7, ces tiges sont commandées par des dispositifs d'actionnement électromagnétiques ou électromécaniques EM1 et EM2.
L'alimentation en courant électrique des électroaimants de ces dispositifs d'actionnement est commandée par une unité centrale de commande UC.
L'unité centrale de commande UC gère donc le fonctionnement des soupapes. En fonction de la position du piston, l'unité centrale de commande provoque la fermeture de la 25 soupape S1 après que le piston a passé le PMH (point mort haut).
L'invention concerne aussi un procédé et un dispositif caractérisés en combinaison par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaissent à la lecture de la description suivante qui se réfère aux figures annexées, dans lesquelles : - la figure 1 est un schéma d'une constellation de satellites de navigation telle que GPS ou Galiléo, - la figure 2 est un schéma de principe d'un dispositif selon l'invention, - la figure 3 est un schéma de principe d'un circuit d'un récepteur de signal de navigation modulé pour le positionnement par liaison descendante, - la figure 4 est un schéma plus détaillé d'une partie du dispositif de la figure 2 selon l'invention, - les figures 5 et 6 sont des schémas représentant deux exemples d'architecture possibles de récepteurs compatibles avec un procédé et un dispositif selon l'invention,
- la figure 7 est un diagramme représentant un exemple des chronogrammes des codes de navigation et des voies I, Q d'un signal de navigation dans un procédé selon l'invention, - la figure 8 est un diagramme dans le plan de Fresnel représentant une constellation de modulation 8-PSK pouvant être utilisée dans un procédé selon l'invention, - la figure 9 est un exemple de diagramme représentant un spectre de signal de navigation d'un procédé selon l'invention, - la figure 10 est un diagramme représentant le spectre du signal de la figure 9 filtré par un filtre de fréquence centrale fp et laissant passer les deux lobes principaux aux fréquences fl et f2, ainsi que des lobes secondaires, - la figure 11est un diagramme représentant le spectre du signal de la figure 9 filtré par un filtre de fréquence centrale fl et ne laissant passer que le lobe principal en fl, ainsi que des portions de lobes secondaires, - la figure 12 est un diagramme représentant un exemple de fonction de corrélation utilisée dans un récepteur et correspondant au signal de navigation de la figure 11.
Le dispositif selon l'invention est destiné à être embarqué à bord d'un système spatial tel qu'un satellite 2a, 2b, 2c, 2d appartenant à une constellation 1 de satellites adaptée pour permettre la radionavigation et/ou le radiopositionnement de récepteurs 6 situés sur Terre ou sur un satellite terrestre -notamment des récepteurs terrestres ou embarqués sur satellites ou aéronefs-.
L'invention est en particulier destinée à équiper les satellites de la constellation Galiléo pour l'émission de codes de navigation dans la bande E5.
Un dispositif selon l'invention peut aussi, en variante ou en combinaison, être utilisé dans des pseudolites (ou pseudo-satellites) qui sont des balises, généralement au sol, générant un signal de navigation proche d'un signal de navigation diffusé par un satellite.
Chaque satellite 2a, 2b, 2c, 2d comprend donc un dispositif selon l'invention de génération d'un signal de navigation modulé 7a, 7b, 7c, 7d
comprenant une pluralité de codes de navigation pseudo-aléatoires destinés à être utilisés pour le positionnement du récepteur 6 par liaison descendante.
Ce dispositif de génération comprend une antenne de réception 8 associée à un circuit 9 récepteur de données, de sorte que le dispositif de génération peut recevoir des données ou messages de navigation-notamment en provenance en général du sol pour la gestion de la constellation 1 par le segment de contrôle sol- pouvant en tout ou partie être incorporés dans le signal de navigation modulé.
Le dispositif de génération comprend également un circuit d'horloge 10 fournissant une fréquence de référence fO à un circuit 11 de génération des codes de navigation et à un circuit 12 de génération du signal de porteuse. Le circuit 11 de génération des codes de navigation reçoit éventuellement les données en provenance du récepteur de données 9. Les codes de navigation issus du circuit 11sont modulés par un circuit modulateur 13 sur le signal de porteuse issu du circuit 12. Le signal modulé ainsi obtenu est délivré à une antenne d'émission 14 par l'intermédiaire d'un circuit émetteur 15 d'amplification et de filtrage, de sorte que l'antenne d'émission 14 émet le signal de navigation 7 modulé véhiculant les différents codes de navigation pseudoaléatoires.
Ce signal de navigation 7 est reçu par un récepteur 6 dont le schéma de principe est représenté figure 3. Ce récepteur 6 comprend une antenne de réception 18 associée à un circuit de réception radiofréquence 19 comprenant de façon traditionnelle une chaîne d'amplification, de filtrage, de conversion de fréquence, et de conversion analogique/numérique. Ce circuit 19 de réception radiofréquence fournit donc un signal modulé numérique à des circuits 20 de traitement du signal, à savoir, un circuit 20a, 20b, 20c, 20d pour chaque signal de navigation 7a, 7b, 7c, 7d issu de chaque satellite 2a, 2b, 2c, 2d de façon à permettre un traitement simultané de ces signaux. Il est à noter qu'il est possible d'utiliser plus de quatre satellites, et donc plus de quatre circuits 20 de traitement dans un récepteur.
Chaque circuit 20 de traitement du signal permet d'extraire des mesures brutes 21 et, le cas échéant, des données (ou messages) de
navigation 22 véhiculées par l'un et/ou l'autre des codes du signal de navigation modulé reçu. Les mesures brutes 21 consistent notamment en un calcul de pseudo-distance entre le 2a, 2b, 2c, 2d correspondant et le récepteur 6. Il peut s'agir également d'un calcul dit de "pseudo-vitesse" ou "Doppler intégré" réalisé sur le signal de porteuse. Ces mesures brutes sont traditionnelles et bien connues -notamment dans le cas de la constellation GPS-.
Ces calculs, ainsi que toutes les notions connues en matière de navigation et positionnement par satellite sont décrits par exemple dans le document UNDERSTANDING GPS : PRINCIPLES AND APPLICATIONS, Elliott D. KAPLAN, éditions Artech Housse, 1996.
Les mesures brutes 21 et les données de navigation 22 éventuelles sont fournies à un circuit 23 de calcul de navigation qui fournit d'une part les mesures brutes 21 et les données de navigation 22 qu'il reçoit, et, d'autre part, un résultat 24 de calcul, notamment un signal de position du récepteur 6.
Il est à noter qu'il existe de très nombreuses technologies et architectures différentes connues pour un tel récepteur 6, notamment en ce qui concerne les différents circuits du traitement du signal et de calcul de navigation.
L'ensemble des étapes du procédé conforme à l'invention peut être réalisée dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé.
Le lit d'air fluidisé est équipé d'une buse de pulvérisation dont la position et l'orientation de pulvérisation peuvent être choisie.
Ce choix permet de maîtriser la cinétique de croissance des particules et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature de la substance active, à la composition de la composition liante ou d'enrobage pulvérisée, et des divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution).
Les particules enrobées ainsi obtenues peuvent être utilisées dans tout type de formulations destinées à la voie orale, mais sont particulièrement adaptées lorsque la
forme pharmaceutique choisie implique la mise en contact des microparticules enrobées avec la salive.
Un autre objet de la présente invention est également une formulation orale contenant lesdites particules enrobées.
Cette formulation orale peut être une poudre pharmaceutique conditionnée sous forme de sachets ou de suspensions buvables présentées sous forme liquide ou à reconstituer par ajout extemporané d'un certain volume d'eau, ou de comprimés multiparticulaires orodispersibles ou dispersibles dans un faible volume d'eau.
Dans un mode de réalisation préféré, la formulation orale conforme à l'invention est un comprimé orodispersible destiné à se désintégrer ou à se solubiliser dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension de particules enrobées aisée à avaler.
Le temps de désintégration correspond à la durée entre le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désintégration sans mastication du comprimé au contact de la salive.
Ce type de comprimé est décrit par exemple dans les documents EP548356, EP636364, EP1003484, EP1003484, EP1058538, WO 98/46215, WOOO/06126, WOOO/27357 ou WOOO/51568. L'ingrédient actif est sous la forme de microcristaux ou microgranules enrobés.
Les particules enrobées sont libérés dans la cavité buccale après que le comprimé se soit désintégré ou dissous sous l'action de la salive. Puis après avoir été avalées, elles libèrent le principe actif indépendamment de leur situation dans le tractus gastro-intestinal (estomac ou duodénum), c'est-à-dire, indépendamment du pH environnant.
Les comprimés orodispersibles conformes à l'invention, contiennent les particules enrobées décrites ci-dessus et
un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, un agent antistatique, des édulcorants, des arômes et des colorants.
Selon un mode de réalisation avantageux des comprimés orodispersibles, la proportion de mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est comprise entre 0,4 et 10 de préférence entre 1 à 5 parties en poids.
L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges.
'kinase activatrice des Cdk' ou 'CAR'. A titre de complément d'information sur ces 'CAK', on peut citer les contenus des documents référencés comme suit : - 'Solomon, Trends Biochem. Sci. 19,496-500 (1994) - 'Buck et al, EMBO J., 14 (24), 6173-83 (1995) - 'Damagnez et al, EMBO J., 14 (24), 6164-72 (1995) Chez la levure Saccharomycès cerevisiae, on a identifié une kinase responsable de l'activité CAK que l'on a appelée CIV1.
A titre de complément d' information sur ces 'CIV1', on peut citer les contenus des documents référencés comme suit : - Thuret et al, Cell, 86(4), (1996) - Kaldis et al, Cell, 86 (4), (1996), - Espinosa et al, Science, 273 (5282), 1714-1717 (1996) Une telle activité CAK telle que définie ci-dessus essentielle pour la survie et la division cellulaire a été retrouvée et identifiée chez des champignons pathogènes telles que notamment Candida albicans : la séquence du gène codant pour cette protéine CIV1 chez Candida albicans appelée CaCIV1 et la protéine CaCIVl ont été identifiés. Une telle séquence et sa protéine sont clairement définies dans la demande de brevet française n 9710287.
De tels inhibiteurs de protéines kinases peuvent notamment posséder des propriétés anti-prolifératives.
On a maintenant, et c'est notamment l'objet de la présente invention, trouvé des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui possèdent des propriétés inhibitrices de protéines kinases CIV1 de champignons, ces protéines kinases étant activatrices de Cdk.
Ainsi la présente invention concerne des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui peuvent posséder notamment des propriétés inhibitrices d'une telle protéine CIV1 que l'on peut trouver dans différents champignons tels que définis ci-dessus.
La présente invention est ainsi notamment relative à des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui peuvent posséder plus particulièrement des propriétés inhibitrices de la protéine kinase CaCIVl de Candida albicans telle que définie ci-dessus et décrite dans la demande de brevet française n 9710287.
De tels inhibiteurs d'une protéine CIVl essentielle pour la survie cellulaire de levures peuvent être utilisés comme agents antifongiques, soit en tant que médicaments soit sur le plan industriel.
Leurs propriétés inhibitrices permettent ainsi d'utiliser des produits de la présente invention comme fongicides pour traiter des maladies causées par de tels champignons pathogènes.
Le spectre des infections fongiques connues s'étend de l'attaque fongique de la peau ou des ongles à des infections mycotiques plus graves d'organes internes. De telles infections et les maladies qui en résultent sont identifiées comme des mycoses. Des substances antimycotiques à effets fongistatiques ou fongicides, sont utilisées pour le traitement de ces mycoses.
La présente invention concerne également le procédé de préparation de tels inhibiteurs, leur utilisation comme agent antifongique et les compositions pharmaceutiques contenant de tels inhibiteurs.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle:
Y représente N, 0, S, CHR3 ou =CR3 la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, R et R1, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aryle, hétéroaryle, -S(0)n-NR4R5, n représente un entier de 0 à 2, R3 représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, aryle, R2 représente un radical R4, OR4, SR4 ou NR4R5 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle, NR4R5 étant tel que soit R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique renfermant 4 à 6 chaînons renfermant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 et S, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, aryle, hétérocyclique, les radicaux à fonction acide et isostère d'acide et les radicaux -NHR4, -NalkR4, -COR4, -COOR4, CONalkR4 et -CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis cidessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6
atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo+isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué au plus de 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical
hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d' oxygène, d' azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2furyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; on peut citer également des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothienyle, pyrrolyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle.
Un groupe aliphatique, au sens de la présente invention, désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comportant de préférence de 1 à 16