INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans un mode de réalisation préféré, l'extrait de Bergenia emeiensis peut être obtenu en utilisant divers solvants d'extraction, par exemple (a) l'eau, (b) un alcool inférieur absolu ou hydraté contenant 1 à 4 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, butanol, etc., (c) un mélange de l'alcool inférieur et d'eau, (d) l'acétone, (e) l'acétate d'éthyle, (f) le chloroforme, (g) le 1,3-butylèneglycol et (h) l'acétate de butyle. Le solvant d'extraction davantage préféré pour cette invention est l'alcool inférieur hydraté, et le solvant le plus préféré est l'éthanol. En outre, il est évident pour l' homme de l'art que d'autres solvants classiques peuvent être employés en vue d'une efficacité d'isolement pratiquement similaire.
L'extrait de Bergenia emeiensis conforme à la présente invention peut être purifié en utilisant les méthodes connues dans la technique. Par exemple, l'isolement et la purification peuvent employer la chromatographie en phase gazeuse (GC), la chromatographie en phase gazeuse d'espace libre (HSGC), la chromatographie liquide (LC), la chromatographie liquide haute performance (HPLC) et la chromatographie en couche mince (TLC).
L'extrait de Bergenia emeiensis conforme à la présente invention peut être réduit en poudre grâce à des traitements supplémentaires tels qu'une lyophilisation et un séchage par pulvérisation.
Conformément au mode de réalisation préféré de la présente invention, l'extrait de Bergenia emeiensis peut être obtenu en chauffant Bergenia emeiensis à une température de 40 à 100 C pendant 3 à 20 heures, en utilisant un solvant d'extraction
choisi parmi le groupe constitué de l'eau, d'un alcool inférieur anhydre ou hydraté contenant 1 à 4 atomes de carbone, de l'acétone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétate de butyle, du chloroforme, du 1,3-butylèneglycol et de combinaisons de ceux-ci.
Conformément au mode de réalisation en variante préféré de la présente invention, l'extrait de Bergenia emeiensis peut être obtenu en immergeant Bergenia emeiensis à une température de 4 à 50 C pendant 1 à 15 jours en utilisant un solvant d' extraction choisi parmi le groupe constitué de l'eau, d'un alcool inférieur anhydre ou hydraté contenant 1 à 4 atomes de carbone, de l'acétone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétate de butyle, du chloroforme, du 1,3-butylèneglycol et de combinaisons de ceux-ci.
L'extraction de l'extrait de Bergenia emeiensis peut être exécutée avec des extracteurs classiques, par exemple, un extracteur muni d'un condenseur de refroidissement, qui est approprié pour empêcher les principes actifs de s'évaporer. Le séchage de l'extrait peut être exécuté par diverses méthodes, par exemple, un évaporateur rotatif sous vide peut être utilisé.
Conformément au mode de réalisation préféré de la présente invention, la proportion efficace d'extrait de Bergenia emeiensis dans une composition cosmétique est de 0,0001 à 10 % en poids, et de façon davantage préférée de 0,001 à 5 % en poids sur la base du poids total de la composition cosmétique.
Si la proportion d'extrait de Bergenia emeiensis est inférieure à 0,0001 % en poids, l'effet de recours contre les rides de la peau peut être négligeable. Dans le cas d'un dépassement de 10 % en poids, certains effets défavorables tels qu'une irritation de la peau et une instabilité de la formulation sont très susceptibles de se produire.
En outre, les compositions cosmétiques de la présente invention peuvent contenir des agents auxiliaires de même qu'un support en plus de l'extrait de Bergenia emeiensis. Les exemples non limitatifs d'agents auxiliaires comprennent des conservateurs, des antioxydants, des stabilisants, des solubilisants, des vitamines, des colorants, des améliorants de l'odeur ou des mélanges de ces ingrédients.
Les compositions cosmétiques de cette invention peuvent être formulées selon une large diversité de formes, comprenant à
titre d'exemple non limitatif une solution, une suspension, une émulsion, une pâte, une pommade, un gel, une crème, une lotion, une poudre, un savon, un démaquillant contenant un tensioactif, une huile, un fond de teint en poudre, un fond de teint fluide, un fond de teint compact et un spray. En détail, la composition cosmétique de la présente invention peut être fournie sous forme d'adoucissant pour la peau (lotion cutanée), de lotion astringente, d'émulsion nutritive (lotion sous forme de lait), de crème nutritive, de crème de massage, d'essence, de crème pour les yeux, de crème démaquillante, de mousse démaquillante, d'eau démaquillante, de masque anti-rides, de spray ou de poudre.
Le support acceptable en cosmétique contenu dans la présente composition cosmétique peut être amené à varier selon le type de la formulation. Par exemple, la formulation de pommades, de pâtes, de crèmes ou de gels peut comprendre des graisses animales et végétales, des cires, des paraffines, de l'amidon, de la gomme adragante, des dérivés de la cellulose, des polyéthylèneglycols, des silicones, des bentonites, de la silice, du talc, de l'oxyde de zinc ou des mélanges de ces composants.
Le composé 805 s'avère être un effecteur allostérique positif des réponses calciques évoquées par la neurokinine A sur le récepteur NK2 humain sauvage et des réponses évoquées par la substance P sur le récepteur NK1 humain sauvage.
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PROCEDE DE DENOMBREMENT DE PLAQUETTES EN PHASE SOLIDE.
La présente invention se rapporte à un procédé de détection et/ou de comptage de plaquettes en phase solide.
Dans le domaine de la transfusion sanguine, il a été montré que l'utilisation de dérivés plasmatiques ayant des taux de leucocytes et de plaquettes réduits permet de diminuer la fréquence de complications sévères liées à la transfusion sanguine, incluant l'apparition de réactions fébriles, la formation d'alloanticorps, la transmission de virus ou encore la maladie de CreutzfeldtJacob.
Egalement les principaux vecteurs pour la transmission de l'agent causal de l'encéphalite spongiforme bovine (BSE) sont les leucocytes et les plaquettes et de ce fait la leucoréduction contribue à diminuer les risques potentiels lies à l'agent causal de la BSE.
Ainsi, dans le but de sécuriser les traitements mettant en #uvre des tels dérivés sanguins, les organismes chargés de la sécurité desdits dérivés recommandent une réduction des concentrations de ces cellules, telle qu'une réduction de la concentration en leucocytes dans les concentrés plaquettaires, les concentrés de globules rouges et le plasma et une réduction de la concentration en plaquettes dans le plasma.
Au sens de la présente invention, on entend par dérivé sanguin tant le plasma, que le sang appauvri en cellules.
Dès lors, il apparaît que la mise à disposition des établissements chargés de contrôler la sécurité des dérivés sanguins, mais aussi des laboratoires de recherche et des laboratoires cliniques qui ont besoin de procédés fiables et sensibles de détection et comptage de plaquettes dans lesdits dérivés sanguins, présente un intérêt majeur.
A ce jour, il n'existe pas de méthode fiable permettant de détecter de faibles concentrations de plaquettes dans le plasma.
Afin de résoudre ce problème, la demanderesse a mis en #uvre un procédé de dénombrement de plaquettes dans les produits sanguins présentant une grande sensibilité et réalisable dans des délais courts.
Ce procédé est particulièrement bien adapté au dénombrement des plaquettes dans le plasma.
Le procédé de dénombrement de plaquettes de l'invention comprend une détection en phase solide des plaquettes résiduelles sur une membrane et ne nécessite pas d'étape de concentration préalable.
Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de dénombrement de plaquettes éventuellement présentes dans un dérivé sanguin caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) l'incubation d'un échantillon dudit dérivé sanguin avec un marqueur spécifique des plaquettes, b) la filtration de l'échantillon obtenu à l'étape (a) sur une membrane non autofluorescente, susceptible de retenir les plaquettes, pour obtenir une
carbone par exemple dérivés des acides gras du suif, R7 désigne méthyle, R8 désigne hydrogène. Un tel produit est par exemple le Quaternium-27(CTFA 1997) ou le Quaternium-83 (CTFA 1997) commercialisés sous les dénominations "REWOQUAT" W 75, W90, W75PG, W75HPG par la société WITCO, C) - les sels de diammonium quaternaire de formule (XIV) : dans laquelle R9 désigne un radical aliphatique comportant environ de 16 à 30 atomes de carbone, R10, R11, R12, R13 et R14 , identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates. De tels sels de diammonium quaternaire comprennent notamment le dichlorure de propanesuif diammonium.
D) - les sels d'ammonium quaternaire contenant au moins une fonction ester de formule (XV) suivante : dans laquelle :
- R15 est choisi parmi les radicaux alkyles en CI-C6 et les radicaux hydroxyalkyles ou dihydroxyalkyles en C1-C6 ; - R16 est choisi parmi : O - le radical R-C- - les radicaux R20 hydrocarbonés en Cl-C22 linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, - l'atome d'hydrogène, - R18 est choisi parmi : O - le radical R-C- - les radicaux R22 hydrocarbonés en Cl-C6 linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, - l'atome d'hydrogène, - R17, R19 et R21, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés en C7-C21, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés ; - n, p et r, identiques ou différents, sont des entiers valant de 2 à 6 ; - y est un entier valant de 1 à 10 ; - x et z, identiques ou différents, sont des entiers valant de 0 à 10 ; - X' est un anion simple ou complexe, organique ou inorganique ; sous réserve que la somme x + y + z vaut de 1 à 15 , que lorsque x vaut 0 alors R16 désigne R20 et que lorsque z vaut 0 alors R18 désigne R22.
On utilise plus particulièrement les sels d'ammonium de formule (XV) dans laquelle : - R15 désigne un radical méthyle ou éthyle,
- x et y sont égaux à 1 ; - z est égal à 0 ou 1 ; - n, p et r sont égaux à 2 ; - R16 est choisi parmi : O - le radical R-C- - les radicaux méthyle, éthyle ou hydrocarbonés en C14-C22 - l'atome d'hydrogène ; - R17, R19 et R21, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés en C7-C21, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés ; - R18 est choisi parmi : O - le radical R-C- - l'atome d'hydrogène ; De tels composés sont par exemple commercialisés sous les dénominations DEHYQUART par la société COGNIS, STEPANQUAT par la société STEPAN, NOXAMIUM par la société CECA, REWOQUAT WE 18 par la société REWO-WITCO.
On utilise de préférence comme agent tensioactif anionique les alkyl(C12-C14) sulfates de sodium, de triéthanolamine ou d'ammonium,
les alkyl (C12-C14)éthersulfates de sodium, de triéthanolamine ou d'ammonium oxyéthylénés à 2,2 moles d'oxyde d'éthylène, le cocoyl iséthionate de sodium et l'alphaoléfine(C14-CI6) sulfonate de sodium et leurs mélanges avec : - soit un agent tensioactif amphotère tel que les dérivés d'amine dénommés disodiumcocoamphodipropionate ou sodiumcocoamphopropionate commercialisés notamment par la société RHODIA CHIMIE sous la dénomination commerciale "MIRANOL# C2M CONC" en solution aqueuse à 38 % de matière active ou sous la dénomination MIRANOL# C32 ; - soit un agent tensioactif amphotère tel que les alkylbétaïnes en particulier la cocobétaïne commercialisée sous la dénomination "DEHYTON AB 30" en solution aqueuse à 32 % de MA par la société COGNIS ou tel que les alkyl (C8-C20) amidoalkyl (C,-C6) bétaïnes en particulier la TEGOBETAINE F 50 commercialisée par la société GOLDSCHMIDT.
Les composés préférés sont les alcanols en C1-C4 linéaires ou ramifiés, et en particulier l'éthanol et l'isopropanol.
Les polyols ont de préférence une masse moléculaire inférieure à 1000. Ils peuvent être linéaires ou ramifiés et posséder entre 2 à 10 fonctions hydroxy. Parmi ceux-ci, on peut citer le propylèneglycol, le glycérol, l' héxylèneglycol, le néopentylglycol, l'isoprèneglycol, le 1,4-butanediol, le 2-méthyl-1,3-propanediol et les polyéthylèneglycols.
Parmi les colorants directs benzéniques, on peut citer notamment les composés suivants: -1,4-diamino-2-nitrobenzène -1-amino-2 nitro-4-p- hydroxyéthylaminobenzène -1-amino-2 nitro-4-bis((3-hydroxyéthyl)-aminobenzène -1,4-Bis (ss-hydroxyéthylamino)-2-nitrobenzène -l-P-hydroxyéthylamino-2-nitro-4-bis-(p-hydroxyéthylamino)-benzène - 1 - 5-hydroxyéthylamino-2-nitro-4-aminobenzène -l-P-hydroxyéthylamino-2-nitro-4-(éthyl)(P-hydroxyéthyl)- aminobenzène -l-amino-3-méthyl-4-p-hydroxyéthylamino-6-nitrobenzène -l-amino-2-nitro-4-p-hydroxyéthylamino-5-chlorobenzène -1,2-Diamino-4-nitrobenzène -1-amino-2-ss-hydroxyéthylamino-5-nitrobenzène -1,2-Bis- (ss-hydroxyéthylamino)-4-nitrobenzène -l-amino-2-tris-(hydroxyméthyl)-méthylamino-5-nitrobenzène -1-Hydroxy-2-amino-5-nitrobenzène -1-Hydroxy-2-amino-4-nitrobenzène -1-Hydroxy-3-nitro-4-aminobenzène -l-Hydroxy-2-amino-4,6-dinitrobenzène
-1- j3-hydroxyéthyloxy-2-(3-hydroxyéthylamino-5-nitrob enzène -l-Méthoxy-2-p-hydroxyéthylamino-5-nitrobenzène -1-(3-hydroxyéthyloxy-3-méthylamino-4-nitrobenzène -l-P,y-dihydroxypropyloxy-3-méthylamino-4-nitrobenzène -l-p-hydroxyéthylamino-4-p,y-dihydroxypropyloxy-2-nitrobenzène -l-p,y-dihydroxypropylamino-4-trifluorométhyl-2-nitrobenzène -l-P-hydroxyéthylamino-4-trifluorométhyl-2-nitrobenzène -l-p-hydroxyéthylamino-3-méthyl-2-nitrobenzène -1-(3-aminoéthylamino-5-méthoxy-2-nitrobenzène -1-Hydroxy-2-chloro-6-éthylamino-4-nitrobenzène -1-Hydroxy-2-chloro-6-amino-4-nitrobenzène -l-Hydroxy-6-bis-(p-hydroxyéthyl)-amino-3-nitrobenzène -1-ss-hydroxyéthylamino-2-nitrobenzène -l-Hydroxy-4-P-hydroxyéthylamino-3-nitrobenzène.
Parmi ces composés on peut tout particulièrement citer les colorants suivants : -chlorure de 1,3-diméthyl-2-[[4-(diméthylamino)phényl]azo]-1HImidazolium, -chlorure de l,3-diméthyl-2-[(4-aminophényl)azo]-lH-Imidazolium, - méthylsulfate de l-méthyl-4-[(méthylphénylhydrazono)méthyl]- pyridinium.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de norcantharidine. L'invention concerne également leurs procédés de préparation et les compositions les contenant utilisables en thérapie humaine et animale, notamment pour la prévention ou/et le traitement des cancers et d'autres pathologies associées à une dérégulation des voies de signalisation cellulaire ainsi que des infections microbiennes.
Les corps sèches des coléoptères vésicant chinois Mylabris phalerata et Mylabris cichorii sont utilisés depuis plus de 2000 ans en médecine traditionnelle chinoise pour traiter entre autres les furoncles, les ulcères, les problèmes circulatoires, la rage et le cancer. L'agent actif isolé à partir des Mylabris, nommé cantharidine (anhydride de l'acide exo,exo-2,3-diméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3- dicarboxylique), est une toxine naturelle de la famille des sesquiterpenes produites par de nombreux coléoptères de la famille des Meloidae et notamment par Cantharis vesicatoria (Wang, G.S. (1989) J. Ethnopharmacol. 26,147-162; Moed L.
(2001) Arch. Dermatol. Vol.137 1357-1360). La cantharidine est active envers les lignées cellulaires tumorales cervicales, carcinomales mucoépidermiques, carcinomales adénocystiques, neuroblastomales, ostéocarcinomales, hépatocarcinomales, du côlon, des ovaires, de la prostate, de la langue et du sang (Wang, G.S. (1989) J. Ethnopharmacol. 26,147-162; Wang, C.-C.
(2000) Toxicology 147, 77-87). Le mode d'action de la cantharidine a été plus largement étudié ces dernières années.
La cantharidine est un agent inhibiteur de sérine / thréonine phosphatase de type 1 (PPl) et de type 2A (PP2A) qui agissent comme des régulateurs négatifs à différents points de contrôle du cycle cellulaire. La cantharidine présente une sélectivité envers PP2A, la constante d'inhibition étant 5 fois supérieure à celle envers PP1 (Honkanen R. E. (1993) FEBS Vol.330, No.3., 283-286). L'inhibition de PP1 et PP2A par la cantharidine
stimule la progression du cycle cellulaire tant des cellules non proliférantes que des cellules tumorales en agissant au niveau des points de contrôle Gl/S et G2/M (McCluskey and al.
(2001) Anti-Cancer Drug Design, 16, 291-303). Des effets secondaires indésirables liés à l'utilisation de la cantharidine ont cependant été observés comme l'insuffisance rénale, la protéinurie, l'hématurie et la dysurie (Wang, G.S.
(1989) J. Ethnopharmacol. 26,147-162). L'intérêt initialement porté à la cantharidine a conséquement été abandonné au profit du développement de dérivés moins toxiques et plus aisément accessibles chimiquement. La norcantharidine, dérivé déméthylé de la cantharidine est un des premiers dérivés synthétisés (Wang, G.S. (1989) J. Ethnopharmacol. 26,147-162). La norcantharidine présente des propriétés antitumorales envers une large gamme de lignées cellulaires tumorales (cervicales, hépatocarcinomales, laryngocarcinomales, ostéocarcinomales, du côlon, des ovaires et du sang), un profil d'inhibition de PP1 et PP2A similaire à celui de la cantharidine mais sans néphrotoxicité avérée (McCluskey A. and al. (2003) Bioorganic Chemistry, 31,68-79. Par ailleurs la norcantharidine présente l'avantage de stimuler l'hématopoièse (Xu-Hui Liu et al.
(1995) Eur J Cancer, 31A, 6,953-963), contrairement à la plupart des agents communément utilisés en thérapie anticancer qui fragilisent le système imunitaire du patient et responsables par là-même d'effets toxiques de grade élevé. Des complexes norcantharidine-platine agissant à la fois par inhibition de PP2A et platination de l'ADN ont également été synthétisés. De tels complexes présentent cependant un spectre d'action antitumoral restreint à la lignée cellulaire colorectale humaine HT29 et à la lignée cellulaire tumorale hépatique humaine SK-Hep-1 (CN1197799; W098/49174; Han X. and al. (2001) J. Med. Chem., 44, 2065-2068). Dans l'optique d'obtenir des dérivés présentant des propriétés antitumorales améliorées, l'équipe de McCluskey (University of Newcastle, Australie) a développé une série de dérivés de norcantharidine par modification de l'anhydride entrainant un différentiel de sélectivité envers PP1 et/ou PP2A par rapport à la norcantharidine. Les dérivés décrits présentent majoritairement une sélectivité pour PP2A équivalente à celle
observée par la norcantharidine. Cette sélectivité envers PP2A versus PP1 est perdue lors de la modification d'un groupement cabonyl de la fonction anhydride ou de la conversion de l'anhydride en acide dicarboxylique, renforcée lorsque l'une des fonctions acides est estérifiée mais inversée lorsque les 2 fonctions acides sont estérifiées. Au sein de ces dérivés, les diacides monoestérifiés et les anhydrides comportant un groupement carbonyl modifié présentent une spécificité d'activité antiproliférative contre les lignées cellulaires tumorales du côlon, mais dans l'ensemble les propriétés antitumorales de tous ces dérivés restent inférieures à celles de la cantharidine (WOOO/04023; McCluskey A. and al. (2000) Bioorg & Med. Chem. Letters, 10,1687-1690; McCluskey A. and al. (2002) Bioorg & Med. Chem. Letters, 12,391-393). Des dérivés de norcantharidine substitués par un acide aminé, appelés cantharimides, ont également fait l'objet d'investigation par l'équipe de McCluskey. Les cantharimides D-histidine et L-histidine présentent un profil d'inhibition envers PP1 et PP2A similaire à celui de la norcantharidine. Le profil de leurs propriétés antitumorales est majoritairement similaire à celui de la norcantharidine, à l'exception du dérivé cantharimide D-histidine qui présente des propriétés antitumorales améliorées envers les lignées leucémiques (McCluskey A. and al. (2001) Bioorg & Med. Chem. Letters, 11, 2941-2946 ; W002/076989; McCluskey and al. (2001) Anti-Cancer Drug Design, 16, 291-303).
Les travaux de développement réalisés dans le cadre de la présente invention ont consisté à développer de nouveaux composés dérivés de norcantharidine qui présentent des propriétés en thérapie humaine et animale, notamment pour la prévention ou/et le traitement des cancers.
La présente invention a donc pour principal objet un composé de formule (I) :