INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Lorsque l'utilisation des enzymes de fidélité Pfu ou Pfu TurboTM (Stratagene) - qui ne rajoutent pas d'adénosine aux extrémités 3' de l'ADN amplifié - était requise, la technique de "A-tailing" a été mise en oeuvre : elle consiste à prélever 3 l du produit PCR obtenu, à y rajouter 1 (il de tampon 10x, 1 l de MgS04 à 25 mM, 1 l de dATP à 2mM, 1 l de Tfl (à 5 unités / l) et 3 l d'eau désallée, déionisée et stérile. L'ensemble est incubé 30 min à 70 C puis dialysé 1 heure à température ambiante contre de l'eau désallée, déionisée et stérile, Le fragment ainsi préparé est prêt à un emploi direct pour la réaction de ligation dans un vecteur TA cloning .
> Préparation et transformation de bactéries compétentes Les plasmides sont intégrés par choc thermique suivant le protocole décrit par Sambrook et al. (Molecular cloning : a laboratory manuel, 2nd Ed., 1989).
Les bactéries recombinantes sont alors détectées par amplification PCR au moyen d'amorces présentes dans le vecteur et/ou l'insert, selon le protocole décrit ci-dessus.
6.2.1.d) Séquençage : Les réactions de séquence ont été réalisées par la méthode de terminaison d'extension de chaîne (Sanger et al., PNAS, 74,5463-5467, 1977) en présence de didéoxynucléotides, chacun marqué par un fluorochrome différent (PRISM Read Reaction DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit, Applied Biosystems). Chaque réaction nécessite 250 ng d'ADN matrice double brin et 5 pmoles d'amorce dans un volume final de 10 l contenant 4 l du mélange Dye deoxy Terminator dilué 4 fois. Les produits de réaction ont été analysés par électrophorèse en utilisant un séquenceur AB1377A.
6.2.1.e) Hybridation de type Southern blot > Préparation des sondes radioactives Les sondes utilisées dans les expériences d'hybridation de type Southem blot ont été marquées au phosphore 32 (32P) par la technique de PCR : elle consiste à incorporer de l'a32P-dCTP (3000 Ci/mmole). Le marquage par PCR est réalisé de la façon suivante : le mélange réactionnel,
Dans l'exemple de la figure unique, le poste de vidéocodage est un ordinateur équipé d'un programme de synthèse vocale, relié au casque d'écoute 6 à travers une carte son. Ce poste de vidéocodage qui est connecté au système de gestion de l'installation de tri est ainsi apte à convertir les solutions issues du traitement de reconnaissance qui sont des messages textuels en des signaux sonores audibles par l'opérateur dans le casque 6. De tels programmes de synthèse vocale sont actuellement
disponibles sur le marché. Avantageusement, le programme de synthèse vocale choisi sera capable de travailler dans plusieurs langues. En effet, dans un pays bilingue comme par exemple la Belgique, les adresses de destinataires peuvent être inscrites en Français, ou en Néerlandais. Il est donc indispensable que le programme de synthèse vocale effectue la lecture en Français ou en Néerlandais, en fonction des résultats donnés par le traitement de reconnaissance optique de caractères.
En cas d'échec du traitement de reconnaissance optique de caractères, ce dernier peut retourner une pluralité de solutions possibles, avec un taux de confiance associé à chacune d'elles. Dans ce cas, les différentes solutions sont énoncées successivement à l'opérateur jusqu'à ce qu'il confirme la bonne pour résoudre l'ambiguïté issue du traitement. Avantageusement, les différentes solutions sont énoncées par ordre de confiance décroissant, pour que la première solution énoncée ait la plus grande probabilité d'être la bonne. Dans le cas où l'opérateur infirme toutes les solutions proposées, le système de gestion pourra avantageusement être agencé pour proposer à l'opérateur de saisir manuellement l'adresse qu'il lit dans l'image.
Pour améliorer la vitesse de prise d'information par l'opérateur, l'adresse ou la partie d'adresse non reconnue par le traitement peut être encadrée ou bien extraite de l'image originale. En se reportant à nouveau à la figure unique, l'image numérique 3 correspond à un bloc adresse dans lequel un mot correspondant au nom de la voie 8 est entouré en pointillés pour indiquer à l'opérateur qu'il s'agit de la partie restant à identifier. Ainsi, l'énumération des différentes solutions se résume à l'énumération d'une pluralité de noms de voies, ce qui procure un gain de temps supplémentaire dans le vidéocodage.
L'invention peut également s'appliquer à la saisie manuelle codée sur un poste de vidéocodage. La saisie manuelle codée est utilisée par exemple dans le cas où aucune des solutions proposées à l'issue du traitement de reconnaissance automatique de caractères n'a été confirmée par l'opérateur.
Pour réduire le temps de saisie, l'opérateur saisit seulement sur son clavier une partie de la ligne d'adresse non reconnue, encore appelé extrait. Un programme de gestion attribue ensuite une valeur à cet extrait, mais il arrive que plusieurs solutions correspondent à un même extrait. Dans ce cas, le poste de vidéocodage est agencé pour solliciter l'opérateur par synthèse
vocale en lui énonçant successivement les différentes solutions correspondant à l'extrait qu'il a saisi. Plus particulièrement les différentes solutions sont alors énumérées les unes après les autres jusqu'à ce que l'opérateur confirme celle qu'il souhaite saisir en utilisant par exemple le clavier du poste.
DESCRIPTION L'invention concerne de nouveaux composés ou néoglycoconjugués se liant à l'interféron-gamma.
L'invention concerne également le procédé de préparation de ces composés, les complexes formés par ces composés et l'interféron-gamma, et les médicaments comprenant ces composés ou complexes.
L'interféron-gamma (IFNy) est un polypeptide comprenant, par exemple, 143 acides-aminés chez l'homme qui fait partie de la famille des cytokines. Les cytokines sont des médiateurs de la communication cellulaire, qui agissent selon un processus paracrine, autocrine ou parfois même endocrine.
Dans l'organisme, la production de ces protéines est finement régulée, et un défaut ou un excès de leur synthèse est généralement responsable de diverses pathologies.
D'un point de vue thérapeutique, il peut donc être intéressant d'augmenter, ou au contraire de réduire l'activité biologique d'une telle protéine.
L'IFNy, d'abord caractérisé, sur la base de son activité antivirale, intervient notamment dans le contrôle de la réponse immune et au cours de l'inflammation.
Cette cytokine est également cytotoxique ou cytostatique pour les cellules transformées et induit la synthèse de radicaux oxygénés. Elle régule l'expression
d'un grand nombre de molécules de l'espace péricellulaire, notamment les molécules de surface cellulaire, ainsi qu'un grand nombre de composés de la matrice extracellulaire.
L'IFNy joue donc un rôle important, entre autres, dans les mécanismes de défense, tels que la réponse immune et l'inflammation, dans la croissance cellulaire et la différenciation, dans les phénomènes d'adhésion et de migration cellulaire (1).
Celle-ci sera plus grande en présence d'un effecteur allostérique positif et plus faible lorsque l'effecteur allostérique est négatif.
Le deuxième paramètre est celui du délai : il est parfois possible de détecter un délai d'établissement plus court pour des réponses potentialisées, et inversement un délai plus long pour des réponses inhibées, en comparaison à une réponse contrôle. Ceci est en effet observable lorsque le récepteur active des effecteurs secondaires eux-mêmes responsables de la réponse. Dans ce cas, qui est celui des récepteurs couplés aux protéines G, l'accumulation transitoire de protéines de relais activées (la protéine G) ou de messagers secondaires (inositols triphosphates, AMPc...), l'apparition de la réponse peut survenir avec un délai moindre lorsqu'il y a potentialisation.
Enfin, lorsque plusieurs réponses peuvent être déclenchées par un récepteur, l'analyse comparative des amplitudes (et/ou des délais) des diverses réponses peut apporter des indications sur la nature de l'effet modulateur.
La présente invention concerne également un procédé tel que défini ci-dessus, par détermination de : - la variation de l'amplitude de la liaison formée entre le susdit récepteur et l'un de ses ligands en présence dudit effecteur allostérique, par rapport à l'amplitude de la liaison formé entre ledit récepteur et ledit ligand, en l' absence dudit effecteur, - et éventuellement de la variation de la cinétique de dissociation du complexe formé entre le susdit récepteur et l'un de ses ligands en présence dudit effecteur allostérique, par rapport à la cinétique de dissociation du complexe formé entre ledit récepteur et ledit ligand, en l'absence dudit effecteur.
La présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on détermine uniquement la variation de l'amplitude de la liaison formée entre le susdit récepteur et l'un de ses ligands en présence dudit effecteur allostérique, par rapport à l'amplitude de la liaison formé entre ledit récepteur et ledit ligand, en l'absence dudit effecteur, lorsque ladite variation est positive.
La présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on détermine : - la variation de l'amplitude de la liaison formée entre le susdit récepteur et l'un de ses ligands en présence dudit effecteur allostérique, par rapport à l'amplitude de la liaison formé entre ledit récepteur et ledit ligand, en l'absence dudit effecteur, et que ladite variation est négative, ce qui nécessite la détermination de : - la variation de la cinétique de dissociation du complexe formé entre le susdit récepteur et l'un de ses ligands en présence dudit effecteur allostérique, par rapport à la cinétique de dissociation du complexe formé entre ledit récepteur et ledit ligand, en l'absence dudit effecteur.
Ce mode de réalisation permet ainsi de distinguer un effecteur allostérique d'un agent compétitif.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, le procédé de l'invention est caractérisé en ce que ladite variation de cinétique de dissociation est positive ou négative, ce qui implique que le composé testé est un effecteur allostérique.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, le procédé de l'invention est caractérisé en ce que ladite variation de cinétique de dissociation est nulle, ce qui implique que le composé testé est un compétiteur.
Dans le cas des récepteurs couplés aux protéines G on discerne des cas complexes car il peut exister plusieurs états actifs d'un récepteur (Palanché et al., 2001 ; 1998). Dans ce cas, les différents états actifs sont pourvus de propriétés fonctionnelles distinctes, c'est-à-dire qu'ils régulent des réponses qui peuvent différer les unes des autres. L'effecteur allostérique peut alors avoir un comportement discriminant les états actifs entre eux. Ainsi, en privilégiant la stabilisation d'un état actif pris parmi plusieurs, l'effecteur peut se comporter comme modulateur positif d'une réponse donnée tout en se comportant comme un modulateur négatif des réponses associées aux autres états actifs. On définira alors le caractère positif et/ou négatif par rapport à une réponse biologique donnée.
L'effecteur peut moduler une réponse inconnue du récepteur. Ainsi, dans le cas où on n'observe pas d'effet sur une réponse connue sur le récepteur, la présente invention permet de rechercher d'autres réponses du récepteur.
La présente invention concerne également des produits répondant à l'une des formules suivantes :
lesdits produits étant des composés tels que détectés par le procédé indiqué cidessus.
Les produits de formule A11, G11, H10, H6, H3, F3,801, 802,803, 804,805, 806,807, 808,809, CV1-80, CV1-81, CVl-84, CV1-85, CV1-93, CV1-97, CV1-122, CV 1-123, CV 1-131 et CV 1-135 5 sont nouveaux en tant que tels.
Les tableaux 1 et 2 suivants résument l'ensemble des données expérimentales acquises pour les molécules G6, Al 1, G11, F3, H6, F9, H3, F7, H10, NP234 (ou 801), NP 246 (ou 803), 804,805, 806,808, 807,809, CV1-80, CV1-81, CV1-84, CVl-85, CV1-93, CVl-97, CV1-122, CV1-123, et CV1-135, dont les structures sont indiquées en colonnes.
Dans le tableau 1, la colonne "code" correspond au nom d'usage; la colonne "EC50" correspond à la concentration de composé provoquant une augmentation de 50% (par rapport à la valeur maximale) du pourcentage de l'amplitude de la vitesse de dissociation rapide ; la colonne "%al (max) " correspond à la valeur maximale observée pour l'augmentation d'amplitude de la vitesse de dissociation rapide ; la colonne "IC50" correspond à la concentration de composé pour laquelle on observe une diminution de 50% de la liaison de 20 nM de NKA-Bo au récepteur EGFP-NK2R ; la colonne "Rep Ca" correspond à la capacité de chaque composé à évoquer une réponse calcique sur des cellules n'exprimant pas le récepteur EGFP-NK2R et la colonne "inhib AMPc" indique
5,77 g (soit 22 millimoles de groupes époxydes) de lH,lH,2H-perfluoro(l,2- époxy) hexane.
Mode opératoire : On opère dans les mêmes conditions que pour l'exemple n l. Le polymère obtenu purifié par précipitation est séché jusqu'à un poids constant de 78 g.
L'indice d'acide est de 68 mg KOH/g.
Exemple 4 - Mise en dispersion aqueuse du polymère de l'exemple 3 On opère exactement comme pour l'exemple n 2. Pour neutraliser à 50 % les groupes carboxyles du polymère par le 2-amino, 2-méthyl propan-1-ol (AMP), on utilise une solution de 2,70 g d'AMP dans 100 g d'eau.
Après évaporation de la phase solvant organique, on récupère une dispersion aqueuse stable du polymère, à une concentration de 20 % en polymère, avec des tailles moyennes de particules de 250 nm (mesure en diffusion quasi élastique de lumière).
Exemple 5 - Réalisation d'un acétobutyrate de cellulose à groupes latéraux fluorés Réactifs utilisés : 10g d'acétobutyrate de cellulose commercialisé par Eastman Chemical sous la référence CAB-381-0,5. Cet acétobutyrate de cellulose contient 1,3 % de groupes-OH résiduels pour 1 g de polymère.
2,4g de 4-trifluorométhylphényl isocyanate commercialisé par ABCR 100g de tétrahydrofurane 0,45g de 2-éthyl hexanoate d'étain (catalyseur) On ne cherche à modifier qu'un faible pourcentage de groupes-OH de l'acétobutyrate de cellulose pour ne pas trop gêner ses solubilités dans les solvants organiques.
Mode opératoire : Dans un réacteur avec agitation centrale, thermomètre, réfrigérant, barbotage d'azote et ampoule à introduction de liquide, on verse 80g de tétrahydrofurane puis petit à petit 10g d'acétobutyrate de cellulose. On dissout sous agitation et à ébullition du tétrahydrofurane le polymère. Lorsque tout est dissout, on ramène la solution à température ambiante et on fait barboter de l'azote en maintenant l'agitation. On introduit alors dans l'ampoule l'isocyanate préalablement dissout dans 20g de tétrahydrofurane et on ajoute le catalyseur 2- éthyl hexanoate d'étain à la solution de polymère. On verse alors, sans agitation, avec barbotage d'azote, à température ambiante, la solution d'ioscyanate goutte à goutte dans le réacteur. On porte ensuite le mélange à ébullition du solvant pendant 8h. On ramène la solution obtenue à température ambiante. On purifie le polymère obtenu par précipitation de la solution de tétrahydrofurane dans 5 litres d'heptane. On sèche sous vide à poids constant. On obtient 12g d'un acétobutyrate de cellulose à groupes latéraux fluorés selon l'invention.
Exemple 6 - Fond de teint comprenant un polysaccharide fluoré selon l'invention On formule un fond de teint sous forme d'une émulsion eau dans huile comprenant le polymère de polysaccharide fluoré de l'exemple 2.
Composition (les pourcentages sont des pourcentages massiques) Cyclopentasiloxane : 15 % Phényl triméthicone (DC 556 de la société DOW CORNING) : 15 % Alkyl diméthicone copolyol (ABIL WE09 de la société GOLDSCHMIDT) : 5 % Polymère dispersé de l'exemple 2 : 5 % Pigments (oxydes de fer rouge, jaune, brun et oxyde de titane) : % Eau : qsp 100 %
On prépare initialement la phase huileuse et on y introduit les pigments.
On ajoute alors la phase aqueuse contenant le polymère de l'exemple 2 dans la phase huileuse et on agite à température ambiante.
On obtient un fond de teint présentant des propriétés de non gras, de glissant, de matité et de bonne tenue dans le temps, en particulier de la couleur.
Exemple 7 - Fond de teint comprenant un polysaccharide fluoré selon l'invention On formule un fond de teint sous forme d'une émulsion eau dans huile comprenant le polymère de polysaccharide fluoré de l'exemple 3.
La composition est la même que celle de l'exemple 6 en remplaçant le polymère dispersé de l'exemple 2 par le polymère de l'exemple 3.
d'un volume final de 25 Fil, contient 2 ng de plasmide contenant la sonde, 2 pmoles de chaque amorce spécifique, 50 Ci d'a32P-dCTP, 3,6 M de dCTP froid, 60 M des autres dNTP froids et 1 l de Tfl (à 5 unités / l). Les réactions de PCR sont réalisées comme précédemment décrit et comprennent 20 à 25 cycles.
La qualité des sondes obtenues est testée sur gel d'agarose transféré sur membrane de nylon et exposé 2 minutes sur un film radiographique.
La sonde radioactive est alors purifiée sur colonne à l'aide du système MicroSpin7m G25 Columns (Amersham) avant d'être utilisée.
6. 2.2) Manipulation de l'ARN : 6. 2.2.a) Méthode d'extraction Les ARN totaux ont été extraits à partir de différents tissus d'Arabidopsis thaliana à l'aide du tampon d'extraction REB et selon le protocole de Kay et al. (Science, 236,1299-1302, 1987). Les ARN polyA+ sont obtenus à l'aide d'un kit polyAtract (Promega) selon les indications du fournisseur.
6. 2.2.b) Hybridation d'ARN : Northern blot > Préparation des sondes radioactives Les sondes utilisées dans les expériences d'hybridation de type Northern blot ont été marquées au phosphore 32 par la technique de PCR comme décrit précédemment.
> Gel, transfert sur membrane et hybridation Jusqu'à 50 g d'ARN totaux, dans un volume de 4,5 l, ont été ajoutés à 15,5 l de tampon de charge, puis dénaturés pendant 5 min à 65 C. Ils ont été déposés dans un gel d'agarose à 1 % (tampon MOPS 1 x, formaldéhyde 2,2 M) et séparés par électrophorèse dans du tampon MOPS 1x (5 min à 125V, puis 2h30 à 75V). Les ARN ont été colorés au bromure d'éthidium, afin de s'assurer d'une charge homogène entre les différentes pistes. Après deux passages de 15 min du gel dans le tampon de lavage, les ARN ont été transférés pendant une nuit sur des membranes de nylon (membranes Hybond N+, Amersham) par capillarité (Sambrook et al., Molecular cloning : a laboratory manuel, 2ndEd., 1989) en présence d'une
solution de SSC 20x. Les ARN ont été fixés sur les membranes par une incubation de 2 heures à 80 C. La préhybridation a été réalisée dans 25 ml ou 50 ml (suivant la taille des membranes) de tampon d'hybridation contenant 20 mg/l d'ADN de thymus de veau dénaturé. Après 30 min à 2 h de préhybridation à 65 C, la sonde ADN dénaturée est ajoutée dans le tampon pour une incubation de 16 h à 65 C. Les membranes sont ensuite lavées 2 fois 20 min à 65 C avec le tampon de lavage I. Puis un dernier lavage est réalisé à 65 C pendant 10 min maximum avec le tampon Il. Les signaux d'hybridations ont été détectés soit par exposition de film BIOMAXTm (Kodak) soit par analyse d'image au Phosphorimager (Storm 640, Molecular Dynamics). Pour des hybridations successives, les membranes ont été déshybridées selon les recommandations données dans le manuel Amersham.
6.2.2.c) Méthode de RT-PCR L'approche de PCR par transcription inverse a été utilisée dans ce travail, pour chercher, dans les jeunes siliques, des transcrits correspondant à la région d'ADN étiqueté. La méthode se divise en 2 étapes successives : l'obtention d'ADN complémentaires (ADNc) à partir d'ARN totaux, puis la réaction PCR proprement dite, à partir de ces ADNc.
> Obtention d'ADNc La réaction de transcription inverse a été réalisée à l'aide du kit ProSTARTulirst-Strand RT-PCR Kit (Stratagene), à partir d'ARN totaux traités à la DNase 1 (de façon à limiter les contaminations des futurs ADNc par de l'ADN génomique. Le kit utilise la transcriptase inverse du virus de la leucémie murine de Moloney (MuMLV) et une amorce oligodT.
> PCR sur les ADNc Les produits de la transcription inverse sont utilisés comme matrice pour la PCR. Les conditions sont les mêmes que celles décrites précédemment (cf. le paragraphe concernant la PCR) La seule différence réside dans le volume final de réaction (50 l) et le nombre de cycles, plutôt élevé (30 à 45 cycles selon le cas).
EXEMPLE 2 : Mise en évidence d'un transcrit SUP25 : 1)Mise en évidence du messager correspondant à la protéine SUP25 :
1.1) Extraction des ARN d'Arabidopsis thaliana : Les ARN totaux ont été extraits à partir de différents tissus d'Arabidopsis thaliana à l'aide du tampon d'extraction REB et selon le protocole de Kay et al. (Science, 1987,239 : 1299-1302). Les ARN polyA+ sont obtenus en utilisant le kit polyAtract (Promega), selon les instructions du fournisseur.
1.2) Hybridation de type Northern : Les techniques classiques d'hybridation de type Northern n'ont jamais permis de mettre en évidence la présence du messager correspondant à la protéine SUP25 dans des extraits de siliques immatures d'Arabidopsis thaliana (Varoquaux, thèse, Université de Perpignan, France, 2000).
Le niveau d'expression du gène natif correspondant apparaît donc en dessous du seuil de détection de la technique.
Afin d'augmenter la sensibilité de l'expérience, l'expression du gène a été analysée par la technique de Northern sur gel de polyacrylamide avec des extraits d'ARN polyA+. Aucun signal d'hybridation n'a pu être observé sur des extraits de 4 g témoignant de l'absence ou de la très faible expression du gène.
1. 3) Réaction de polymérisation en chaîne par transcription inverse (RT-PCR) : Afin de rechercher un signal dans les jeunes siliques d'Arabidopsis thaliana., la technique de la transcription inverse RT-PCR est utilisée.
L'expérience est réalisée en 2 étapes : une transcription inverse des ARN totaux de siliques est réalisée, suivie d'une PCR sur les ADNc polyA+ ainsi obtenus.
1. 3.a) Obtention d'ADN complémentaires (ADNc) : La réaction de transcription inverse a été réalisée à l'aide du kit ProSTARTulirst-Strand RT-PCR Kit (Stratagene), à partir de 10 g d'ARN totaux traités à la DNase 1 (de façon à limiter les contaminations des futurs ADNc par de l'ADN génomique). Le kit utilise la transcriptase inverse du virus de la leucémie murine de Moloney (MuMLV) et une amorce oligodT.
1.3.b) PCR sur les ADNc : Les 2 couples d'amorces choisis (05, Pend3) et (15, Pend3) sont présentés dans la figure 1A.
L'amplification sur l'ADN génomique (figure 1 B, pistes ADNg 05 et 15) permet de vérifier la taille des produits de réaction et d'apprécier la qualité d'amplification. Les produits d'amplification réalisés à l'aide de ces 2 couples doivent permettre de mettre en évidence 2 fragments respectivement de 0,23 kb (couple 15, Pend3) et de 0,81 kb (couple 05, Pend3).
L'amplification d'un gène d'actine 2 ubiquitaire (pistes A), permet de contrôler le niveau d'amplification des ARN et d'évaluer la contamination d'ADN génomique par la présence d'un intron entre les 2 amorces utilisées.
2,5 l de produit de la transcription inverse (a) sont utilisés comme matrice pour la PCR. Les conditions sont les mêmes que celles décrites précédemment (cf. le paragraphe concernant la PCR). La seule différence réside dans le volume final de réaction (50 l) et le nombre de cycles, plutôt élevé (30 à 45 cycles selon le cas).
Les produits obtenus de la réaction PCR sont ensuite soumis à une hybridation selon Southern après électrophorèse en gel d'agarose, avec une sonde PCR radioactive correspondant à la région du peptide (figure 1A) Les résultats de cette hybridation sont présentés à la figure 1 C.
Du transcrit d'actine montre que le niveau d'ARN est très inférieur dans l'extrait de siliques par rapport à l'extrait de plantules (figure 1 B).
La flèche 3 (figure 1C) révèle la présence du produit d'amplification à la taille prédite de 0,23kb attestant de l'existence du transcrit dans des extraits d'ARN polyA+ de siliques immatures ; la flèche 4 montre un signal négligeable à la taille attendue de 0,81 kb. La contamination de l'extrait par l'ADN génomique est donc très faible.