INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le collagène est un tissu fibreux agissant sur la douceur de la peau, constituant majeur, il forme environ 70 % du tissu dermique. Les chaînes polypeptidiques de fibre de collagène sont synthétisées avec un télopeptide aux deux extrémités dans le compartiment rugueux du réticulum endoplasmique du fibroblaste et sont sécrétées dans l'espace extra-cellulaire sous forme de procollagène présentant une structure de triple hélice. Le télopeptide dans les procollagènes sécrétés est coupé par une certaine protéinase pour produire des tropocollagènes, qui à leur tour sont complexés dans la matrice extra-cellulaire pour produire des fibres de collagène. La génération de fibres de collagène chute brusquement avec l'avancement du vieillissement de la peau, et la modification des fibres de collagène dans les environnements extérieurs peut apporter de nombreuses et profondes rides de la peau. C'est la collagénase qui est concernée dans la coupure du collagène.
La micro-déposition consiste à fixer des sondes longues de quelques dizaines à plusieurs centaines de bases à la surface d'une lame de verre. Ces sondes sont généralement extraites de bases de données et se présentent sous forme de produits amplifiés et purifiés. Cette technique permet de réaliser des puces dénommées microarrays portant environ dix mille spots, dit zones de reconnaissance, d'ADN sur une surface d'un peu moins de 4 cm2. Il ne faut toutefois pas oublier l'emploi de membranes de Nylon, dites macroarrays , qui portent des produits amplifiés, généralement par PCR, avec un diamètre de 0,5 à 1 mm et dont la densité maximale est de 25 spots/cm2. Cette technique très flexible est utilisée par de nombreux laboratoires. Dans la présente invention, cette dernière technique est considérée comme faisant partie des biopuces. On peut toutefois déposer en fond de plaque de microtitration un certain volume d'échantillon dans chaque puits, comme c'est le cas dans les demandes de brevet WO-A-00/71750 et FR 00/14896, ou déposer au fond d'une même boîte de Pétri un certain nombre de gouttes séparées les unes des autres, selon une autre demande de brevet FR00/14691.
La deuxième technique de fixation des sondes sur le support ou puce est appelée la synthèse in situ. Cette technique aboutit à l'élaboration de sondes courtes directement à la surface de la puce. Elle repose sur la synthèse d'oligonucléotides in situ (voir notamment les demandes de brevet WO 89/10977 et WO 90/03382), et est fondée sur le procédé des synthétiseurs d'oligonucléotides. Elle consiste à déplacer une chambre de réactions, où se déroule la réaction d'élongation d'oligonucléotides, le long de la surface de verre.
Enfin, la troisième technique est appelée la photolithographie, qui est un procédé à l'origine des biopuces développées par Affymetrix. Il s'agit également d'une synthèse in situ. La photolithographie est dérivée des techniques des microprocesseurs. La surface de la puce est modifiée par la fixation de groupements chimiques photolabiles pouvant être activés par la lumière. Une fois illuminés, ces groupes sont susceptibles de réagir avec l'extrémité 3' d'un oligonucléotide. En protégeant cette surface par des masques de formes définies, on peut illuminer et donc activer sélectivement des zones de la puce où l'on souhaite fixer l'un ou l'autre des quatre nucléotides. L'utilisation successive de masques différents permet
d'alterner des cycles de protection/réaction et donc de réaliser les sondes d'oligonucléotides sur des spots d'environ quelques dizaines de micromètre carré ( m2). Cette résolution permet de créer jusqu'à plusieurs centaines de milliers de spots sur une surface de quelques centimètres carré (cm2). La photolithographie présente des avantages : massivement parallèle, elle permet de créer une puce de Nmères en seulement 4 x N cycles. Toutes ces techniques sont bien entendues utilisables avec la présente invention. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le au moins un réactif spécifique de l'étape b) définie précédemment comprend au moins une sonde d'hybridation, qui est préférentiellement immobilisée sur un support. Ce support est préférentiellement une biopuce telle que définie précédemment.
Lors de l'étape c) la détermination de l'expression d'un gène cible peut être réalisée par tous les protocoles connus de l'homme du métier.
D'une manière générale, l'expression d'un gène cible peut être analysée par la détection des ARNm (ARN messagers) qui sont transcrits du gène cible à un instant donné ou par la détection des protéines issues de ces ARNm.
L'invention concerne préférentiellement la détermination de l'expression d'un gène cible par la détection des ARNm issus de ce gène cible selon tous les protocoles bien connus de l'homme du métier. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on détermine simultanément l'expression de plusieurs gènes cibles, par la détection de plusieurs ARNm différents, chaque ARNm étant issus d'un gène cible.
Lorsque le réactif spécifique comprend au moins une amorce d'amplification, on peut, lors de l'étape c) du procédé selon l'invention, déterminer l'expression d'un gène cible de la manière suivante: 1) après avoir extrait comme matériel biologique, les ARN totaux (comprenant les ARN de transfert (ARNt), les ARN ribosomaux (ARNr) et les ARN messagers (ARNm)) d'un échantillon biologique tel que présenté précédemment, on réalise une étape de transcription reverse afin d'obtenir les ADN complémentaires (ou ADNc) desdits ARNm. A titre indicatif, cette réaction de transcription reverse peut
être réalisée à l'aide d'une enzyme reverse transcriptase qui permet d'obtenir, à partir d'un fragment d'ARN, un fragment d'ADN complémentaire. On peut utiliser notamment l'enzyme reverse transcriptase provenant de l'AMV (Avian Myoblastosis Virus) ou de MMLV (Moloney Murine Leukaemia Virus). Lorsque l'on souhaite plus particulièrement obtenir uniquement les ADNc des ARNm, on réalise cette étape de transcription reverse en présence de fragments nucléotidiques comprenant uniquement des bases thymine (polyT), qui s'hybrident par complémentarité sur la séquence polyA des ARNm afin de former un complexe polyT-polyA qui sert alors de point de départ à la réaction de transcription reverse réalisée par l'enzyme reverse transcriptase. On obtient alors des ADNc complémentaires des ARNm issus d'un gène cible (ADNc spécifique du gène cible) et des ADNc complémentaires des ARNm issus d'autres gènes que le gène cible (ADNc non spécifique du gène cible).
2) on met en contact la ou les amorces d'amplification spécifiques d'un gène cible avec les ADNc spécifique du gène cible et les ADNc non spécifique du gène cible. La ou les amorces d'amplification spécifiques d'un gène cible s'hybrident avec les ADNc spécifique du gène cible et on amplifie spécifiquement une région prédéterminée, de longueur connue, des ADNc provenant des ARNm issus du gène cible. Les ADNc non spécifiques du gène cible ne sont pas amplifiés, alors qu'on obtient alors une grande quantité d'ADNc spécifiques du gène cible. Au sens de la présente invention, on parle indifféremment d' ADNc spécifiques du gène cible ou d' ADNc provenant des ARNm issus du gène cible . Cette étape peut être réalisée notamment par une réaction d'amplification de type PCR ou par toute autre technique d'amplification telle que définie précédemment. En PCR, on peut également amplifier simultanément plusieurs ADNc différents, chacun étant spécifique de différent gène cible par l'utilisation de plusieurs couples d'amorces d'amplification différentes, chacune étant spécifique d'un gène cible : parle alors d'amplification en multiplex.
3) on détermine l'expression du gène cible en détectant et quantifiant les ADNc spécifiques du gène cible obtenus lors de l'étape 2) ci dessus. Cette détection peut être réalisée après migration par électrophorèse des ADNc spécifiques du gène cible en fonction de leur taille. Le gel et le milieu de migration peuvent comprendre
du bromure d'éthydium afin de permettre la détection directe des ADNc spécifiques du gène cible lorsque le gel est placé, après un temps de migration donné, sur une table lumineuse à rayons UV (ultra violet) par l'émission d'un signal lumineux. Ce signal est d'autant plus lumineux que la quantité des ADNc spécifique du gène cible est importante. Ces techniques d'électrophorèse sont bien connues de l'homme du métier. Les ADNc spécifiques du gène cible peuvent également être détectés et quantifiés par l'utilisation d'une gamme de quantification obtenue par une réaction d'amplification conduite jusqu'à saturation. Afin de tenir compte de la variabilité d'efficacité enzymatique qui peut être observée lors des différentes étapes (transcription reverse, PCR...), on peut normaliser l'expression d'un gène cible de différents groupes de patients, par la détermination simultanée de l'expression d'un gène dit de ménage, dont l'expression est similaire chez les différents groupes de patients. En réalisant un rapport entre l'expression du gène cible et l'expression du gène de ménage, c'est à dire en réalisant un rapport entre la quantité d'ADNc spécifiques du gène cible, et la quantité d'ADNc spécifiques du gène de ménage, on corrige ainsi toute variabilité entre les différentes expérimentations. L'homme du métier pourra se référer notamment aux publications suivantes : Bustin SA Journal of molecular endocrinology, 2002, 29 : 23-39 ; Giulietti A Methods, 2001,25 : 386- 401.
Lorsque le réactif spécifique comprend au moins une sonde d'hybridation, on peut déterminer l'expression d'un gène cible de la manière suivante: 1) après avoir extrait, comme matériel biologique, les ARN totaux d'un échantillon biologique tel que présenté précédemment, on réalise une étape de transcription reverse, telle que décrite précédemment afin des ADNc complémentaires des ARNm issus d'un gène cible (ADNc spécifique du gène cible) et des ADNc complémentaires des ARNm issus d'autres gènes que le gène cible (ADNc non spécifique du gène cible).
2) on met en contact tous les ADNc avec un support, sur lequel sont immobilisées des sondes de capture spécifiques du gène cible dont on souhaite analyser l'expression, afin de réaliser une réaction d'hybridation entre les ADNc
spécifiques du gène cible et les sondes de capture, les ADNc non spécifiques du gène cible ne s'hybridant pas sur les sondes de capture. La réaction d'hybridation peut être réalisée sur un support solide qui inclut tous les matériaux tels qu'indiqué précédemment. Selon un mode préféré de réalisation, la sonde d'hybridation est immobilisée sur un support. Préférentiellement, le support est une biopuce. La réaction d'hybridation peut être précédée d'une étape d'amplification enzymatique des ADNc spécifique du gène cible telle que décrite précédemment pour obtenir une grande quantité d'ADNc spécifiques du gène cible et augmenter la probabilité qu'un ADNc spécifique d'un gène cible s'hybride sur une sonde de capture spécifique du gène cible. La réaction d'hybridation peut également être précédée d'une étape de marquage et/ou de clivage des ADNc spécifiques du gène cible telle que décrite précédemment, par exemple en utilisant un désoxyribonucléotide triphosphate marqué pour la réaction d'amplification. Le clivage peut être réalisé notamment par l'action de l'imidazole et de chlorure de manganèse. L'ADNc spécifique du gène cible peut aussi être marqué après l'étape d'amplification, par exemple en hybridant une sonde marquée selon la technique d'hybridation sandwich décrite dans le document WO-A-91/19812. D'autres modes particuliers préférentiels de marquage et/ou clivage d'acides nucléiques sont décrit dans les demandes WO 99/65926, WO 01/44507, WO 01/44506, WO 02/090584, WO 02/090319.
3) on réalise ensuite une étape de détection de la réaction d'hybridation. La détection peut être réalisée par la mise en contact du support sur lequel sont hybridés les sondes de capture spécifique du gène cible avec les ADNc spécifiques du gène cible avec une sonde dite de détection, marquée par un marqueur, et on détecte le signal émis par le marqueur. Lorsque l'ADNc spécifique du gène cible a été préalablement marqué par un marqueur, on détecte directement le signal émis par le marqueur.
d'ammonium quaternaire, et décrits notamment dans le brevet US 4 131 576, tels que les hydroxyalkylcelluloses, comme les hydroxyméthyl-, hydroxyéthyl- ou hydroxypropyl-celluloses greffées notamment avec un sel de méthacryloyléthyltriméthylammonium, de méthacrylamidopropyltriméthylammonium ou de diméthyldiallylammo-nium ; (4) les polysaccharides cationiques décrits plus particulièrement dans les brevets US 3 589 578 et 4 031 307 tels que les gommes de guar contenant des groupements cationiques trialkylammonium ; (5) les polymères constitués de motifs pipérazinyle et de groupes divalents alkylène ou hydroxyalkylène à chaînes droites ou ramifiées, éventuellement interrompues par des atomes d'oxygène, de soufre, d'azote ou par des cycles aromatiques ou hétérocycliques, ainsi que les produits d'oxydation et/ou de quaternisation de ces polymères. De tels polymères sont notamment décrits dans les brevets français 2 162 025 et 2 280 361 ; (6) les polyaminoamides solubles dans l'eau, tels que ceux notamment décrits dans les brevets français 2 252 840 et 2 368 508 ; (7) les dérivés de polyaminoamides, par exemple, les polymères acide adipique/diakylaminohydroxyalkyldialkylène-triamine dans lesquels le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone et désigne de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, et le groupe alkylène comporte de 1 à 4 atomes de carbone, et désigne de préférence le groupe
éthylène. De tels polymères sont notamment décrits dans le brevet français 1 583 363.
(8) les polymères obtenus par réaction d'une polyalkylène-polyamine comportant deux groupements amine primaire et au moins un groupement amine secondaire, avec un acide dicarboxylique choisi parmi l'acide diglycolique et les acides dicarboxyliques aliphatiques saturés ayant de 3 à 8 atomes de carbone. Le rapport molaire entre la polyalkylène-polylamine et l'acide dicarboxylique étant compris entre 0,8 : 1 et 1,4 : 1 ; le polyaminoamide en résultant étant amené à réagir avec l'épichlorhydrine dans un rapport molaire d'épichlorhydrine par rapport au groupement amine secondaire du polyaminoamide compris entre 0,5 : 1 et 1,8 : 1. De tels polymères sont notamment décrits dans les brevets américains 3 227 615 et 2 961 347 ; (9) les cyclopolymères d'alkyldiallylamine ou de dialkyldiallylammo-nium tels que l'homopolymère de chlorure de diméthyldiallyl-ammonium et les copolymères de chlorure de diallyldiméthylammonium et d'acrylamide ; (10) les polymères de diammonium quaternaire présentant une masse moléculaire moyenne en nombre généralement comprise entre 1000 et 100000, tels que, ceux décrits, par exemple, dans les brevets français 2 320 330,2 270 846,2 316 271,2 336 434 et 2 413 907 et les brevets US 2 273 780,2 375 853,2 388 614,2 454 547,3 206. 462, 2 261 002,2 271 378, 3. 874.870, 4. 001.432, 3 929 990,3 966 904,4 005 193,
4 025 617,4 025 627,4 025 653,4 026 945 et 4 027 020 ; (11) les polymères de polyammonium quaternaire tels que ceux notamment décrits dans la demande de brevet EP-A-122 324 ; (12) les polymères quaternaires de vinylpyrrolidone et de vinylimidazole tels que, par exemple, les produits commercialisés sous les dénominations Luviquat FC 905, FC 550 et FC 370 par la société B.A.S.F ; (13) les polyamines comme le Polyquart# H vendu par HENKEL, référencées sous le nom de POLYETHYLENEGLYCOL (15) TALLOW POLYAMINE dans le dictionnaire CTFA ; (14) les polymères réticulés de sels de méthacryloyloxyalkyl(C1-C4) trialkyl (C1-C4)ammonium tels que ceux commercialisés sous le nom de SALCARE SC 92, SALCARE# SC 95 et SALCARE SC 96 par la Société ALLIED COLLOIDS ; et leurs mélanges.
Les polymères amphotères utilisables conformément à l'invention peuvent être choisis parmi les polymères comportant des motifs B et C répartis
statistiquement dans la chaîne polymère où B désigne un motif dérivant d'un monomère comportant au moins un atome d'azote basique et C désigne un motif dérivant d'un monomère acide comportant un ou plusieurs groupements carboxyliques ou sulfoniques ou bien B et C peuvent désigner des groupements dérivant de monomères zwittérioniques de carboxybétaïnes ou de sulfobétaïnes ; B et C peuvent également désigner une chaîne polymère cationique comportant des groupements amine primaire, secondaire, tertiaire ou quaternaire, dans laquelle au moins l'un des groupements amine porte un groupement carboxylique ou sulfonique relié par l'intermédiaire d'un groupe hydrocarboné, ou bien B et C font partie d'une chaîne d'un polymère à motif éthylène-dicarboxylique dont l'un des groupements carboxyliques a été amené à réagir avec une polyamine comportant un ou plusieurs groupements amine primaire ou secondaire.
Les polymères amphotères répondant à la définition donnée ci-dessus que l'on préfère plus particulièrement, sont choisis parmi les polymères suivants : 1) les polymères résultant de la copolymérisation d'un monomère dérivé d'un composé vinylique portant un groupement carboxylique tel que plus particulièrement l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide maléique, l'acide alpha-chloracrylique, et d'un monomère basique dérivé d'un composé vinylique substitué contenant au moins un atome basique tel que plus particulièrement les dialkylaminoalkylméthacrylate et acrylate, les
dialkylaminoalkyl-méthacrylamide et acrylamide. De tels composés sont décrits dans le brevet américain n 3 836 537. On peut également citer le copolymère acrylate de sodium/chlorure d'acrylamidopropyltriméthylammonium vendu sous la dénomination POLYQUART# KE 3033 par la Société HENKEL.
Les copolymères d'acide acrylique et de ce dernier monomère sont proposés sous les appellations MERQUAT 280, MERQUAT# 295 et MERQUAT# PLUS 3330 par la société CALGON.
Les acrylamides ou méthacrylamides N- substitués plus particulièrement préférés selon l'invention sont les groupements dont les groupes alkyle contiennent de 2 à 12 atomes de carbone et plus particulièrement le N-éthylacrylamide, le N-
tertiobutylacrylamide, le N-tertiooctylacrylamide, le N-octylacrylamide. le N-décylacrylamide, le N-dodécylacrylamide ainsi que les méthacrylamides correspondants.
Les comonomères acides sont choisis plus particulièrement parmi les acides acrylique, méthacrylique, crotonique, itaconique, maléique, fumarique ainsi que les monoesters d'alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone des acides ou des anhydrides maléique ou fumarique. Les comonomères basiques préférés sont des méthacrylates d'aminoéthyle, de butylaminoéthyle, de N,N'-diméthylaminoéthyle, de N-tertio-butylaminoéthyle. On utilise particulièrement les copolymères dont la dénomination CTFA (4ème Ed, 1991) est Octylacrylamide/ acrylates/butylaminoethylmethacrylate copolymer tels que les produits vendus sous la dénomination AMPHOMER# ou LOVOCRYL 47par la société NATIONAL STARCH.
(3) les polyaminoamides réticulés et alkylés partiellement ou totalement dérivant de polyaminoamides de formule générale : dans laquelle R10 représente un groupe divalent dérivé d'un acide dicarboxylique saturé, d'un acide aliphatique mono ou dicarboxylique à double liaison éthylénique, d'un ester d'un alcanol inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone de ces acides ou d'un groupe dérivant de l'addition de l'un quelconque desdits acides avec une amine bis primaire ou bis dérivé secondaire, et Z désigne un groupe d'une
Lorsque Rb est un système cyclique, Rb peut être substitué par 1 à 7 groupes, identiques ou différents, avantageusement choisis parmi un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor ou un atome d'iode ou encore parmi un groupe -CF3, -0CF3, -S-CF3, -CF3CH2, -CHF2, -CH2F, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13' -CH(CH,),, -C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)3, -(CH2)2- CH ( CH3 ) 2 ' -(CH,),-C(CH,),, - (CHZ) 3-CH (CH3) z, -0-C(CH,),, -S-C (CH3) 3, -0-CH3, -0-C2H5, --CsH -O-C4H9 -0-C5Hll1 -O-C6H13, -S-CH3, -S- C2H5, -S-C3H7, -S-C4H9, -S-C5H11, -S-C6H13, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO- C3H7, -CO-C4H9,-CO-C5H11, -CO-C6H13, -CS-CH3, -CS-C2H5, -CS-C3H7, - CS-C4H9, -CS-C5H11, -CS-C6H13, -CN, -NH2, -NO2, -N(CH3), -N(CH3)2, N (CH3) 3, -OH, -CHZ-COOH, - (CHz) Z-COOH, - (CHz) 3-COOH, -0-COOH, -S- COOH,-NH-COOH, -NH-CO(CH3), -NH-CS(CH3), -N(CH3)-CO-CH3, - N(CH3) -CS-CH3, -CHZ-CO-0-CHZ-CH3 ou -CH2-CS-S-CH2-CH3, et préférentiellement, Rb est un système cyclique substitué par 1 à 2 groupes, identiques ou différents, choisis parmi un atome de chlore ou un atome de fluor ou encore parmi un groupe -CF3, -CH3, -C(CH3)3, -0-CH3 ou-CN.
L'invention envisage tout particulièrement les composés de formule (I) ci-dessous dans lesquels : - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl, Ra est absent et Rb est absent (exemple 1) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe -CH3 (en position 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple Jy=ÀY (exemple 2) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe -0- CH3 (en position 3), Ra est absent et Rb est absent (exemple 3) 0 (exemple 3) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl-, Ra repésente un atome d'oxygène (en position para) et Rb représente un groupe - phényl (exemple 4)
(exemple 4) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par deux atomes de chlore (en position 2 et 3), Ra est absent et Rb est absent (exemple 5) (exemple 5) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe -NO2 (en position 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple (exemple 6) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -O-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe -NO2 (en position 3), Ra est absent et Rb est absent (exemple (exemple 7) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -O-CO-NH-, Na est absent, Nb
représente un groupe -phényl- substitué par un atome de chlore (en position 2), Ra est absent et Rb est absent (exemple 8) N"-"-'o JLJÛ N O- /j[\ N NO H a (exemple 8) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un atome de chlore (en position 3), Ra est absent et Rb est absent (exemple 9) y\ 0 (exemple 9) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par deux atomes de chlore (en position 2 et 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple 10) (exemple 10) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par deux atomes de chlore (en position 3 et 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple 11) #
(exemple 11) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par deux atomes de chlore (en position 3 et 5), Ra est absent et Rb est absent (exemple 12) (exemple 12) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un atome de fluor (en position 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple 13) (exele 1 (exemple 13) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe -0- CH3 (en position 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple 14) o (exemple 14) - Ta représente un groupe -(CH2)2-' Tb est absent, Tc représente un groupe -0-CO-NH-, Na est absent, Nb représente un groupe -phényl- substitué par un groupe - CH(CH3)2 (en position 4), Ra est absent et Rb est absent (exemple 15)