INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le terme polymère tel qu'utilisé dans la présente demande représente soit un polymère soit un copolymère, soit un mélange : mélange de polymères, mélanges de copolymères ou bien mélanges de polymères et copolymères. Un polymère d'encapsulation selon l'invention peut être un homopolymère choisi parmi : poly (lactides), poly (glycolides), polyanhydrides, polyorthoesters, poly(acide glutamique), poly(acide aspartique), poly(acide maléique), poly(acide succinique), poly(acide itaconique), poly(acide malique), poly(acide fumarique), les polymères acryliques tels que le poly(acide acrylique), le poly(acide méthacrylique), poly (p-dioxanones), poly(amino-acides),poly(s-caprolactone), polycarbonates, polyacétals, polysaccharides tels que les polymères cellulosiques (hydroxyméthyl cellulose, hydroxypropylméthyl cellulose), ou bien un copolymère de ces derniers.
Ainsi, selon la présente invention, le polymère peut être un homopolymère ou copolymère des poly (lactides) poly (glycolides) par exemple un PLA 100, un PLGA 50/50 ou un PLGA 75/25.
Le polymère d'encapsulation est également mis en solution dans un solvant appelé solvant du polymère. Le solvant du polymère doit être miscible avec le solvant du principe actif. Par ailleurs, le polymère est soluble dans le mélange du solvant du principe actif et du solvant du polymère. Pour obtenir une stérilisation par filtration en début de procédé, la solution de polymère doit être filtrable au même titre que la solution de principe actif, et de préférence filtrable sur 0,22 m. De préférence, la viscosité de la solution de polymère est inférieure à 25 mPa.s.
Le solvant du polymère peut être choisi parmi les solvants halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chloroéthane, le dichloroéthane et le trichloroéthane, les éthers tels que l'éther éthylique et l'éther isopropylique, les esters tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle, les cétones tels que l'acétone, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène, et les carbonates tels que le carbonate de diéthyle, ou bien des mélanges de ces derniers.
DERIVES AMPHIPHILES DE CYCLODEXTRINES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés amphiphiles de cyclodextrines, plus précisément d'[alpha]-, ss- et y-cyclodextrines, ainsi qu'à leur procédé de préparation et à leurs utilisations.
Outre le fait qu'ils présentent des propriétés d'auto-organisation en milieu aqueux et d'incorporation dans des systèmes de tensioactifs organisés, ces dérivés amphiphiles font preuve d'une remarquable stabilité, ce qui rend leur fabrication, leur conservation et leur manipulation particulièrement aisées.
Ils sont susceptibles d'être utilisés dans tous les domaines d'application des cyclodextrines.
Toutefois, leur capacité à s'incorporer dans des systèmes organisés peut notamment être mise à profit dans le domaine pharmaceutique pour permettre le transport, en particulier par voie transmembranaire, dans un organisme vivant de principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau, ou pour permettre la délivrance sélective de médicaments au niveau d'organes ou de cellules cibles en vue d'optimiser leur action thérapeutique.
Elle peut également être utilisée dans le domaine de la protéomique, par exemple pour véhiculer des molécules détergentes aptes à détruire les couches
lipidiques des membranes cellulaires sans altérer pour autant les protéines membranaires.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques non réducteurs, qui sont obtenus industriellement en dégradant l'amylose (c'est-à-dire la forme linéaire de l'amidon) par la cyclodextrine glucosyltransférase, enzyme d'origine bactérienne.
Les trois cyclodextrines les plus fréquemment rencontrées sont les a-, ss- et y-cyclo- dextrines qui sont respectivement constituées de 6,7 et 8 unités D-glucopyranosiques, liées entre elles par des liaisons glycosidiques [alpha](1#4).
Les cyclodextrines ont une structure tridimensionnelle en forme de tronc de cône dont la paroi est formée par les unités D-glucopyranosiques, en conformation chaise 4C11,2 et délimite une cavité encore appelée "cage".
Les groupes hydroxyles secondaires des unités D-glucopyranosiques sont situés à la base de la paroi du tronc de cône, alors que les groupes hydroxyles primaires de ces unités sont situés au sommet de cette paroi. Il en résulte que la partie extérieure des cyclodextrines est naturellement hydrophile tandis que leur partie intérieure, qui est tapissée d'atomes d'hydrogène et d'atomes d'oxygène interglucosidiques, est hydrophobe. Cette particularité permet d'inclure dans la cage des cyclodextrines des molécules hydrophobes pour former des complexes d'inclusion solubles dans l'eau.
Le caractère biodégradable des cyclodextrines les prédispose à des applications importantes dans les domaines pharmaceutiques et agroalimentaires où l'aptitude des cyclodextrines à servir de molécule "hôte" permet de protéger des molécules fragiles, d'assurer leur libération contrôlée ou encore, dans le cas de molécules hydrophobes, leur solubilisation en milieu aqueux. Des spécialités pharmaceutiques utilisant des cyclodextrines sont d'ailleurs déjà disponibles commercialement.
Au cours des quinze dernières années, de nombreuses recherches ont été réalisées dans le but d'augmenter le caractère amphiphile des cyclodextrines, par greffage d'un ou plusieurs groupes hydrophobes, et de les rendre ainsi aptes à s'insérer, par leur partie hydrophobe, dans des systèmes lipidiques ou de s'autoorganiser en milieu aqueux sous forme de micelles, sans qu'elles perdent pour autant leur capacité de complexation vis-à-vis de molécules hydrophobes.
En particulier, l'équipe de chercheurs à laquelle appartiennent les Inventeurs a proposé, dans FR-A-99 05460 [1], des dérivés amphiphiles de l'a-, ssou y-cyclodextrine obtenus par greffage d'un dérivé stéroïde, via un bras espaceur, sur le carbone du groupe hydroxyle primaire d'au moins une unité Dglucopyranosique de ces cyclodextrines. Cette équipe a pu obtenir, à partir de ces dérivés, des micelles parfaitement sphériques, comportant en moyenne 24 monomères et tapissées à la surface par les cages de ces monomères. Elle a pu également montrer, par différentes techniques physico-chimiques (diffusion de
rayons X, calorimétrie différentielle, RMN 31P, ...) une excellente incorporation de ces dérivés dans des matrices de phospholipides (Auzély-Velty et al., Carbohydrate Research, 1999,318, 82-90 [2]).
Or, poursuivant leurs travaux sur les cyclodextrines, les Inventeurs ont constaté que le greffage, toujours par l'intermédiaire d'un bras espaceur, d'un acide aminé porteur d'un ou de deux groupes lipophiles, sur le groupe hydroxyle primaire d'au moins une unité D-glucopyranosique d'une a-, (3- ou y-cyclodextrine, conduit à l'obtention de dérivés amphiphiles particulièrement intéressants dans la mesure où ils cumulent une très grande affinité vis-àvis des systèmes organisés et une remarquable stabilité.
polyalkylène-polyamine bis-primaire, mono ou bis-secondaire et représente de préférence : a) dans les proportions de 60 à 100 % en moles, le groupe où x=2 et p=2 ou 3, ou bien x=3 et p=2 ce groupe dérivant de la diéthylènetriamine, de la triéthylène-tétraamine ou de la dipropylène-triamine ; b) dans les proportions de 0 à 40 % en moles, le groupe (III) ci-dessus, dans lequel x=2 et p=l et qui dérive de l'éthylènediamine, ou le groupe dérivant de la pipérazine c) dans les proportions de 0 à 20 % en moles, le groupe -NH- (CH2) 6-NH- dérivant de l'hexaméthylènediamine, ces polyaminoamines étant réticulées par addition d'un agent réticulant bifonctionnel choisi parmi les épihalohydrines, les diépoxydes, les dianhydrides, les dérivés bis insaturés, au moyen de 0,025 à 0,35 mole d'agent réticulant par groupement amine du polyaminoamide et alcoylés par action d'acide acrylique, d'acide chloracétique ou d'une alcane-sultone ou de leurs sels.
(4) les polymères comportant des motifs zwittérioniques de formule : dans laquelle R11 désigne un groupement insaturé polymérisable tel qu'un groupement acrylate, méthacrylate, acrylamide ou méthacrylamide, y et z représentent chacun un nombre entier de 1 à 3, R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle ou propyle, R14 et R15 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de telle façon que la somme des atomes de carbone dans R14 et R15 ne dépasse pas 10.
Les polymères comprenant de tels motifs peuvent également comporter des motifs dérivés de monomères non zwittérioniques tels que l'acrylate ou le méthacrylate de diméthyl- ou diéthylaminoéthyle, ou des acrylates ou méthacrylates d'alkyle, des
acrylamides ou méthacrylamides, ou l'acétate de vinyle.
A titre d'exemple, on peut citer le copolymère de méthacrylate de méthyle et de diméthylcarboxyméthylammonio-éthylméthacrylate de méthyle tel que le produit vendu sous la dénomination DIAFORMER Z301 par la société SANDOZ.
(5) les polymères dérivés du chitosane comportant des motifs monomères répondant aux formules suivantes: le motif (V) étant présent dans des proportions comprises entre 0 et 30 %, le motif (VI) dans des proportions comprises entre 5 et 50% et le motif (VII) dans des proportions comprises entre 30 et 90%, étant entendu que dans ce motif F, R16 représente un groupe de formule: dans laquelle si q=0, R17, R18 et R19, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène,
un reste méthyle, hydroxyle, acétoxy ou amino, un reste monoalkylamine ou un reste dialkylamine éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'azote et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes amine, hydroxyle, carboxyle, alkylthio, sulfonique, un reste alkylthio dont le groupe alkyle porte un reste amino, l'un au moins des groupes R17, R18 et R19 étant dans ce cas un atome d'hydrogène ; ou si q=l, R17, R18 et R19 représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels formés par ces composés avec des bases ou des acides.
(7) Les polymères répondant à la formule générale (IX) décrits par exemple, dans le brevet français 1 400 366:
dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène, un groupe CH30, CH3CH20, phényle, R21 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, R22 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, R23 désigne un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou un groupe répondant à la formule: -R24-N(R22)2, R24 représentant un groupement -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -, R22 ayant les significations mentionnées ci-dessus, ainsi que les homologues supérieurs de ces groupes et contenant jusqu'à 6 atomes de carbone.
(8) Des polymères amphotères du type -D-X1-D-X1- choisis parmi: a) les polymères obtenus par action de l'acide chloracétique ou le chloracétate de sodium sur les composés comportant au moins un motif de formule: -D-Xl-D-Xl-D- (X) où D désigne un groupe et Xi désigne le symbole E ou E', E ou E', identiques ou différents, désignent un groupe bivalent qui est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 7 atomes de carbone dans la chaîne principale non substituée ou substituée par des groupements hydroxyle, et pouvant comporter en outre des atomes d'oxygène, d'azote, de soufre, 1 à 3 cycles aromatiques et/ou hétérocycliques ; les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre étant présents sous
forme de groupements éther, thioéther, sulfoxyde, sulfone, sulfonium, alkylamine, alcénylamine, des groupements hydroxyle, benzylamine, oxyde d'amine, ammonium quaternaire, amide, imide, alcool, ester et/ou uréthanne. b) Les polymères de formule : -D-X1-D-X1- (XI) où D désigne un groupe et Xi désigne le symbole E ou E' et au moins une fois E'; E ayant la signification indiquée ci-dessus et E' est un groupe bivalent qui est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone dans la chaîne principale, substitué ou non par un ou plusieurs groupes hydroxyle et comportant un ou plusieurs atomes d'azote, l'atome d'azote étant substitué par une chaîne alkyle interrompue éventuellement par un atome d'oxygène et comportant obligatoirement une ou plusieurs fonctions carboxyle ou une ou plusieurs fonctions hydroxyle et bétaïnisées par réaction avec l'acide chloracétique ou du chloracétate de soude.
(9) Les copolymères alkyl(C1-C5) vinyléther/anhydride maléique modifié partiellement par semiamidification avec une N,N-dialkylaminoalkylamine telle que la N,N-diméthylaminopropyl-amine ou par semiestérification avec une N,N-dialcanolamine Ces
copolymères peuvent également comporter d'autres comonomères vinyliques tels que le vinylcaprolactame.
- une commande en tension : si l'on n'y prend garde, c'est le courant d'émission qui est modulé, ce qui peut être inacceptable pour certaines applications. Dans la mesure où l' excursion en courant est connue, notamment les extremums, et où la quantité à contrôler est la charge électrique, une telle solution est satisfaisante lorsqu'elle est conjuguée à une fenêtre temporelle d'observation variable, Tnom.
Le dispositif de l'invention est un circuit de ce type, qui est naturellement plus rapide et dont les défauts de linéarité constatés sont corrigés, les circuits HV de pilotage de grille d'extraction étant indépendants des circuits LV de contrôle de la charge électrique, ce qui simplifie la mise en #uvre du circuit et diminue la sensibilité aux bruits.
Plusieurs solutions sont donc possibles pour mesurer la quantité d'électrons émise par une micropointe. Dans certains cas, comme illustré sur les figures 3A et 3B, il est possible de travailler en
régulation de courant. L'émission pendant un certain temps d'un courant calibré (générateur 16) permet de délimiter une charge électrique selon la loi Q=I.t. Un tel système de régulation de courant comprend un élément sensible de détection du courant de pointe 17, un élément de contrôle du courant de référence 18 et un élément de réglage du courant 19. Ce système peut fonctionner : - En boucle ouverte dans le cas d'une calibration séquentielle, puis de la programmation d'un certain nombre de mesures avec une même référence comme illustré sur la figure 3A.
- En boucle fermée dans le cas d'un asservissement du courant en temps réel comme illustré la figure 3B, et comme décrit dans le document référencé [3].
Dans la réalisation illustrée sur la figure 3A, le cahier des charges du système doit permettre de laisser persister séquentiellement des instants nécessaires pour réaliser les calibrations. Une telle réalisation ne permet pas de corriger des imperfections du faisceau électronique dont la fréquence de récurrence est supérieure à la fréquence de rafraîchissement des calibrations.
Dans la réalisation illustrée sur la figure 3B, la stabilité de la bouche de contre-réaction est essentielle et doit être garantie le plus souvent au prix d'une compensation active de la bande passante du système bouclé, et donc au détriment de ses performances en vitesse.
Les exigences en terme de vitesse, de stabilité, de bruit, et de linéarité ne permettent pas, dans de nombreuses applications d'utiliser de telles réalisations.
Une méthode globale pour effectuer un contrôle de faibles charges électriques consiste, moyennant l'utilisation de quelques variables d'entrée de configuration, à définir la quantité de charges voulue, à interrompre le faisceau d'électrons lorsque une telle dose voulue a été atteinte ( dose control ). Dans ce cas la quantité de charges électriques est définie a priori. Le dispositif permettant un tel contrôle doit fonctionner sur une dynamique de courant de pointe, englobant notamment les fluctuations du courant dans le temps pour une même micropointe. Une telle méthode autorise théoriquement une très bonne linéarité. Toutefois, l'utilisation de modules fonctionnels réels et l'exigence d'un fonctionnement en haute fréquence se traduit par de fortes non linéarités de la charge électrique contrôlée en fonction du régime de courant.
Un document de l'art connu, référencé [4] en fin de description, décrit un réseau bidimentionnel de cathodes miniatures utilisées comme des émetteurs de faisceaux d'électrons, qui sont adressables numériquement. Ce réseau comprend une focalisation électronique interne pour chaque émetteur, un circuit de contrôle de dose d'électrons en boucle fermée permettant de piloter chaque émetteur en contrôlant précisément le débit d'électrons. Un tel circuit de
contrôle de dose, connecté à un émetteur, permet d'obtenir une dose, délivrée pendant chaque cycle d'écriture, adaptée malgré des effets de désadaptation émetteur-à-émetteur, de température et de vieillissement. Ce circuit de contrôle permet de terminer l'émission à une dose fixée et non à un temps fixé. C'est un composant intégré et connecté à l'émetteur.
Mais un tel circuit de contrôle est source de non-linéarités. Il ne permet pas non plus, pour un arrangement linéaire ou bidimensionnel de micropointes, de compenser les dispersions de doses émises dues aux dispersions de courant inhérentes aux micropointes.
L'invention a pour objet de compenser de telles non linéarités, de manière à rendre le dispositif de commande linéaire et utilisable, et d'apporter des solutions spécifiques pour des dispositifs linéaires ou bidimentionnels.
EXPOSÉ DE L'INVENTION L'invention concerne un dispositif de commande et de contrôle d'une dose d'électrons émise par un micro-émetteur, par exemple une micropointe, caractérisé en ce qu'il comporte : - un module senseur qui reçoit le courant fourni par le micro-émetteur ainsi qu'une tension pour ajuster le point de polarisation dudit dispositif, - un module comparateur qui reçoit le signal de sortie dudit module senseur ainsi qu'une tension de seuil permettant le réglage de la quantité d'électrons à émettre,
- un module logique qui reçoit le signal de sortie du module comparateur, ainsi qu'un signal de démarrage pour initialiser l'émission électronique,et un signal logique pour définir si le micro-émetteur doit ou non émettre, - un module de commande qui reçoit le signal de sortie dudit module logique qui élabore les tensions nécessaires à l'initialisation et à l'extinction de l'impulsion de courant du micro- émetteur, - des moyens de variation de la tension de seuil tels que, pendant l'émission d'électrons, la somme S= Nstart + Nmeasure + Noff reste constante, Nstart étant le nombre d'électrons du temps d'initialisation de l' impulsion de courant, Nmeasure étant le nombre d'électrons du temps de mesure de cette impulsion de courant, Noff étant le nombre d'électrons du temps d'extinction de cette impulsion de courant.
Dans un premier exemple de réalisation, le dispositif de l'invention comprend des moyens de modulation dans le temps de la tension de seuil à partir du signal d'initialisation de manière à programmer un contrôle de dose variable dans le temps tel que l'excès d'électrons émis pendant les temps d'initialisation et d'extinction soit strictement compensé par une diminution au cours du temps de la dose programmée.
Selon l'invention, les polymères anioniques sont de préférence choisis parmi les copolymères d'acide acrylique tels que le terpolymère acide
acrylique/acrylate d'éthyle/N-tertiobutylacrylamide vendu sous la dénomination ULTRAHOLD STRONG par la société BASF, les copolymères dérivés d'acide crotonique tels que les terpolymères acétate de vinyle/tertio-butylbenzoate de vinyle/acide crotonique et les terpolymères acide crotonique/acétate de vinyle/néododécanoate de vinyle vendus sous la dénomination Résine 28-29-30 par la société NATIONAL STARCH, les polymères dérivés d'acides ou d'anhydrides maléique, fumarique, itaconique avec des esters vinyliques, des éthers vinyliques, des halogénures vinyliques, des dérivés phénylvinyliques, l'acide acrylique et ses esters tels que le copolymère méthylvinyléther/anhydride maléique monoestérifié vendu sous la dénomination GANTREZ# ES 425 par la société ISP, les copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle vendus sous la dénomination EUDRAGIT# L par la société ROHM PHARMA, le copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle vendu sous la dénomination LUVIMER# MAEX par la société BASF, le copolymère acétate de vinyle/acide crotonique vendu sous la dénomination LUVISET# CA 66 par la société BASF et le terpolymère acétate de vinyle/acide crotonique/polyéthylèneglycol sous la dénomination ARISTOFLEX# A par la société BASF.
À titre de polymères non ioniques utilisables selon la présente invention, on peut notamment citer : # les homopolymères de vinylpyrrolidone ; # les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle ; # les polyalkyloxazolines telles que les polyéthyloxazolines proposées par la société DOW CHEMICAL sous les dénominations PEOX# 50 000, PEOX# 200 000 et PEOX# 500 000 ; # les homopolymères d'acétate de vinyle tels que le produit proposé sous le nom de APPRETAN# EM par la société HOECHST ou le produit proposé sous le nom de RHODOPAS# A 012 par la société RHONE POULENC ; # les copolymères d'acétate de vinyle et d'ester acrylique tels que le produit proposé sous le nom de PHODOPAS# AD 310 de RHONE POULENC ; # les copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène comme le produit proposé sous le nom de APPRETAN# TV par la société HOECHST; # les copolymères d'acétate de vinyle et d'ester maléique, par exemple de maléate de dibutyle tels que le produit proposé sous le nom de APPRETAN# MB EXTRA par la société HOECHST ; # les copolymères de polyéthylène et d'anhydride maléique ; # les homopolymères d'acrylates d'alkyle et les homopolymères de méthacrylates d'alkyle tels que le produit proposé sous la dénomination MICROPEARL RQ 750 par la société MATSUMOTO ou le produit proposé
sous la dénomination LUHYDRAN# A 848 S par la société BASF ; # les copolymères d'esters acryliques tels que, par exemple, les copolymères d'acrylates d'alkyle et de méthacrylates d'alkyle comme les produits proposés par la société ROHM & HAAS sous les dénominations PRIMAL# AC-261 K et EUDRAGIT# NE 30 D, par la société BASF sous les dénominations ACRONAL# 601, LUHYDRAN# LR 8833 ou 8845, par la société HOECHST sous les dénominations APPRETAN# N 9213 ou N921 2 ; # les copolymères d'acrylonitrile et d'un monomère non ionique choisi, par exemple, parmi le butadiène et les (méth)acrylates d'alkyle ; on peut citer les produits proposés sous les dénominations NIPOL# LX 531 8 par la société NIPPON ZEON ou ceux proposés sous la dénomination CJ 0601 8 par la société ROHM & HAAS ; # les polyuréthannes tels que les produits proposés sous les dénominations ACRYSOL RM 1020 ou ACRYSOL# RM 2020 par la société ROHM & HAAS, les produits URAFLEX# XP 401 UZ, URAFLEX# XP 402 UZ par la société DSM RESINS ; # les copolymères d'acétate d'alkyle et d'uréthanne tels que le produit 8538-33 par la société NATIONAL STARCH ; # les polyamides tels que le produit ESTAPOR LO 11 proposé par la société RHONE POULENC ; # les gommes de guar non ioniques chimiquement modifiées ou non modifiées.
Les gommes de guar non ioniques non modifiées sont, par exemple, les produits vendus sous
la dénomination VIDOGUM# GH 175 par la société UNIPECTINE et sous la dénomination JAGUAR@ C par la société MEYHALL.
Les gommes de guar non-ioniques modifiées, utilisables selon l'invention, sont de préférence modifiées par des groupements hydroxyalkyle en Ci-Ce. On peut mentionner à titre d'exemple, les groupements hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle et hydroxybutyle.
De telles gommes de guar non-ioniques éventuellement modifiées par des groupements hydroxyalkyle sont, par exemple, vendues sous les dénominations commerciales JAGUAR HP8, JAGUAR HP60 et JAGUAR@ HP120, JAGUAR@ DC 293 et JAGUAR@ HP 105 par la société MEYHALL, ou sous la dénomination GALACTASOL# 4H4FD2 par la société AQUALON.
Les agents réducteurs peuvent être choisis parmi les thioacides et leurs sels (acide thioglycolique ou thiosulfate, cystéine ou cystéamine), les sulfites de métaux alcalins ou alcalinoterreux, les sucres réducteurs tels que le glucose, la vitamine C et
ses dérivés, les dérivés d'acide sulfovinique, les phosphines.