INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Solutions Nature du Quantité de Nature du Quantité de Viscosité injectables copolymère copolymère solvant particules (mPa.s) (% m/V) (% m/V) 6 HPMA- 10 Ethanol 2 700 AAMA 7 HPMA- 10 Ethanol 1 700 AAMA 8 HPMA- 10 NMP 1 Nd AAMA 9 HPMA- 10 NMP 3 Nd AAMA 10 * HPMA- 20 Ethanol - 160 TBA 11 HPMA- 20 Ethanol 10 Nd TBA @ Solutions comparatives ne faisant pas parue de @ invention L'injection dans l'eau de ces différentes solutions a été réalisée sur un banc dynamique afin de simuler une embolisation. Le banc dynamique est constitué d'un réservoir rempli d'eau et situé en hauteur par rapport au lieu d'écoulement à pression constante de l'eau de l'eau dans une tubulure de 2 mm de diamètre. L'injection de chacune des solutions 1 à 11 à tester est faite avec une seringue de 5 ml dans la tubulure au travers d'une aiguille de 0,3 mm de diamètre intérieur et de 4,1 mm de diamètre externe qui traverse la paroi de la tubulure et dont l'extrémité est placée au centre de la tubulure. Les dimensions du banc (longueur de l'aiguille, distance entre l'extrémité de l'aiguille et l'arrivée d'eau, etc...) sont choisies de façon à obtenir un écoulement laminaire dans la tubulure. La vitesse moyenne de l'eau dans la tubulure est de 60 5 cm/seconde. Un bécher et une balance permettent de mesurer le débit dans la tubulure. Le débit est réglé en diminuant la lumière de l'arrivée d'eau dans la tubulure en amont de l'aiguille d'injection, à l'aide d'une ou de deux pinces de Mohr. Une caméra vidéo connectée à un ordinateur portable permet de filmer les injections afin de comparer et d'évaluer les différents gels formés lors de
La mèche ainsi traitée est ondulée et douce.
Dans cet exemple, dans un premier temps, on prépare une composition tinctoriale J.
Le tableau VI représente les compositions qualitatives et quantitatives de cette composition, les quantités étant exprimées en pourcentage massique.
Constituants Composition J Paraphénylènediamine 0,108 2-méthyl-5-amino-phénol 0,123 Ethanol 20
Alcool benzylique 2 Alkyl (C8/C10) polyglucoside en solution 3,6 aqueuse à 60% Polyéthylèneglycol à 8 moles d'oxyde d'éthylène 3 Métabisulfite de sodium en solution aqueuse à 3 35% Complexant 0,227 Ammoniaque à 20% 0,48 Eau 6,8
On prépare dans un deuxième temps la composition oxydante K. La tableau VII représente les compositions qualitatives et quantitatives de cette composition, les quantités étant exprimées en pourcentage massique.
uonstituants Composition A Alcool cétylique 3 Lauryl sulfate de sodium 0,5 Alcool oléique polyglycolé (2 moles) 0,45 Alcool oléique polyglycérolé (4 moles) 0,35 Siméthicone 0,045 Acide mucique Acide gluconique 0,1 Pyrophosphate tétrasodique, 10H20 0,02 Salicylate de sodium Stannate de sodium 0,04 Eau oxygénée à 50% 24 Acide phosphorique à 85% en solution q. s.p pH=2 aqueuse Eau q. s.p 100 g
Muciliance - Société SOLIANCE **Gluconal# GA-50-SG - Société AKZO NOBEL
La composition tinctoriale J est mélangée avec la composition oxydante à base d'eau oxygénée K, en poids égale.
La composition résultante est appliquée pendant 30 minutes sur des mèches de cheveux gris naturels à 90% de blancs, puis les cheveux ainsi traitées sont rincés abondamment, lavés avec un shampooing standard, rincés à nouveau puis séchés.
On obtient, à l'issue de ces opérations, des cheveux avec une nuance rouge-violacée, chromatique et résistante à plusieurs shampooings. Les cheveux sont doux et brillants et faciles à démêler.
EXEMPLE 9 On prépare la formulation suivante, se trouvant sous forme de crème :
Alcool cétylstéarylique 13 % Alcool laurique oxyéthyléné (120E) 8 % Alcool décylique oxyéthyléné (30E) à 90 % dans l'eau 6 % [Empilan KA 2,5/90FL - commercialisé par HUNSTMANN] Alcool oléocétylique oxyéthyléné (300E) 4 % Acide laurique 5 % Monoéthanolamine 2 % Propylène glycol 8 % Polycondensat tétraméthyl héxaméthylène diamine / dichloro 1,3- 1 % propylène à 60 % dans l'eau [Mexomere PO - commercialisé par CHIMEX] Copolymère chlorure de diméthyl diallylammonium / acide 2 % acrylique (80/20) à 40,5 % dans l'eau [Merquat 280 - commercialisé par Nalco] Distéarate de glycol 4 % Silice pyrogénée à caractère hydrophobe 2 % Acide polyacrylique réticulé 0,6 % [Carbopol 980 - commercialisé par Noveon]
Ainsi, la présente invention concerne les composés répondant à l'une des formules suivantes : - composé de formule (II-a) lorsque R représente le groupe a-Dmannopyranosyle de formule (III) : - composé de formule (Il-a) lorsque R représente le groupe (3-lactosyle de formule (III-a) :
- composé de formule (II-a) lorsque R représente le groupe dérivé du trisaccharide Lewis X de formule (III-b) : - composé de formule (Il-a) lorsque R représente le groupe dérivé du tétrasaccharide sialyl Lewis X de formule (III-c) : - composé de formule (II-a) lorsque R représente un oligosaccharide dérivé de l'héparine, de formule (III-d) :
La présente invention concerne également un composé de formule (II-a) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que : R comporte un élément de ramification dérivé du tris(2hydroxyméthyl)méthylamine, ou R représente l'un des groupes suivants : - le groupe tris(a-D-mannopyranosyloxyméthyl)méthyle, de formule suivante - le groupe tris(ss-lactosyloxyméthyl)méthyle, de formule suivante (IV-a) :
La présente invention concerne également les composés répondant à l'une des formules suivantes : - composé de formule (Il-a) lorsque R représente le groupe tris([alpha]-D- mannopyranosyloxyméthyl)méthyle, de formule (IV) : - composé de formule (II-a) lorsque R représente le groupe tris((3lactosyloxyméthyl) méthyle, de formule (IV-a) :
La présente invention concerne également un composé de formule (I-a) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R comporte un élément de ramification dérivé du pentaérythritol, ledit composé répondant à la formule suivante : dans laquelle m, n, R1 et X sont tels que définis ci-dessus, et R2 et R3 représentent des dérivés glucidiques qui peuvent être différents ou identiques ou encore une sonde fluorescente ou radioactive.
Un composé avantageux selon la présente invention est un composé tel que défini ci-dessus, de formule (V), caractérisé en ce que R1 représente OH.
Un tel composé répond à la formule suivante :
Les composés susmentionnés représentent des composés monosubstitués sur le cycle cyclodextrine.
Un composé avantageux selon la présente invention est un composé tel que défini ci-dessus, de formule (V), caractérisé en ce que R1 représente le groupe de formule :
Un tel composé répond à la formule suivante : -0,,,,,,SR2 H N N 0,,~,,-,,,,,SR2 i HO 0" OSR3 HO 1 Les composés susmentionnés représentent des composés polysubstitués sur le cycle cyclodextrine.
La présente invention concerne également un composé tel que défini précédemment, de formule (V), caractérisé en ce que n est égal à 1, en ce que X représente un atome d'hydrogène et en ce que R2 et R3 représentent l'un des groupes suivants : - le groupe a-D-mannopyranosyle, de formule (III), tel que défini ci-dessus, ou - le groupe P-lactosyle, de formule (III-a), tel que défini ci-dessus, ou - le groupe (3-D-glucopyranosyle, de formule (VI) suivante : R2et R3 pouvant être identiques ou différents.
De tels composés répondent à l'une des formules suivantes : a) Composés monosubstitués (cas où Ri représente OH) (V ; R2 = R3 = a-D-mannopyranosyle)
5 10 15 20 25 30
(V ; R2 = a-D-mannopyranosyle ; R3 = ss-lactosyle) (V ; R2 = (3-D-glucopyranosyle ; R3 = a-D-mannopyranosyle)
(V ; R2 = P-lactosyle ; R3 = a-D-mannopyranosyle) (V ; R2 = a-D-mannopyranosyle ; R3 = ss-D-glucopyranosyle)
(V ; R2 = ss-lactosyle ; R3 = P-D-glucopyranosyle) (V ; R2 = p-D-glucopyranosyle ; R3 = ss-lactosyle)
L'affinité d'un marqueur glucidique pour un récepteur spécifique de membrane cellulaire (lectine) est en règle générale faible. Pour atteindre des affinités utiles pour le ciblage et la vectorisation, il faut envisager une présentation multiple et simultanée du ligand. Dans le cas de dérivés des cyclodextrines monosubstitués en position alcool primaire (c'est-à-dire des cyclodextrines dans lesquelles l'un des groupes OH de l'alcool primaire est substitué), ce problème peut être partiellement résolu par l'incorporation de structures glycérophtaliques, comme décrit par I. Baussanne et al. dans Chem. Commun, 2000, pp. 1489-1490. Cependant, le procédé de préparation de tels composés est compliqué.
Par ailleurs, les résultats récents décrits par I. Baussanne et al. dans ChemBioChem 2001, pp. 777-783 montrent que les dérivés de la j3-cyclodextrine
comportant des substituants de type glycosylthiouréido, obtenues à partir de la per-(C- 6)-amine correspondante, ne montrent pas une affinité suffisante vis-à-vis des lectines complémentaires.
A ce jour, il n'existe aucun dérivé de cyclodextrine, mono ou polysubstitué, obtenu par un procédé simple, permettant d'augmenter la solubilisation de substances pharmacologiquement actives et présentant également une affinité suffisante vis-à-vis des lectines complémentaires.
Un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de cyclodextrines, mono- et polysubstitués en position alcool primaire, présentant non seulement un intérêt pour la solubilisation des substances actives, en particulier des antitumoraux de la famille du taxol comme le Taxotere@, mais également une forte affinité vis à vis de récepteurs membranaires spécifiques, ce qui permet d'envisager par leur intermédiaire un transport efficace et sélectif de la substance active vers des organes cibles.
Un des buts de l'invention consiste à fournir un procédé de préparation simple à mettre en #uvre, et permettant d'obtenir de nouveaux dérivés de cyclodextrines avec un bon rendement de l'ordre d'au moins 50%, et de préférence 70%, sans avoir à effectuer de purifications longues et compliquées.
La présente invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante: dans laquelle : - n représente un nombre entier compris de 1 à 6 ; - m représente un nombre entier égal à 5, 6 ou 7 ; - RI représente soit un groupe OH soit un groupe -S-CH2-(CH2)n-Z, tous les R1 étant identiques ; - Z représente soit : * un groupe NHX, * un groupe ammonium quaternaire de la forme +NX3,
* un groupe NX\ /NHR , s X représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et étant notamment un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle, et R représentant un atome d'hydrogène, un substituant alkyle de 1 à 12 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un groupe aromatique tel que le groupe phényle, benzyle ou naphtyle, ou des dérivés de ces groupements portant des substituants sur le cycle aromatique tels que les substituants méthyle, éthyle, chlore, brome, iode, nitro, hydroxyle, méthoxyle ou acétamido, ou R représentant un élément de bioreconnaissance tel qu'un dérivé d'acide aminé, un peptide, un monosaccharide, un oligosaccharide, un élément de multiplication à plusieurs ramifications, lesquelles ramifications comportent des groupements glucidiques qui peuvent être identiques ou différents, ou une sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive.
L'expression "élément de bioreconnaissance" désigne une structure moléculaire complémentaire d'un récepteur biologique, susceptible d'être reconnue par ce dernier et de conduire à une réponse spécifique : induction et régulation de la biosynthèse d'une enzyme, inhibition de l'activité d'une enzyme par fixation sur son site actif, induction d'une réponse immunitaire suite à une affection bactérienne, inhibition d'un processus inflammatoire par blocage du site actif d'une sélectine, etc.
L'expression "élément de multiplication à plusieurs ramifications" désigne notamment une chaîne carbonée ramifiée comprenant un carbone quaternaire tétrasubstitué comme les dérivés du tris(2-aminométhyl)méthylamine (TRIS) et du pentaérythritol.
L'expression "sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive" désigne une structure moléculaire permettant la détection d'un système par une technique physicochimique, telle que la fluorescence ou la radioactivité. Parmi les sondes fluorescentes, on peut notamment citer les dérivés de la fluorescéine, du dansyle (5-(diméthylamino)-l-naphtalènesulfonyle) ou de la coumarine. Parmi les sondes radioactives, on peut citer les produits marqués par un isotope radioactif.
La formule (I) susmentionnée concerne à la fois les composés mono- et polysubstitués sur le cycle cyclodextrine. Les composés monosubstitués correspondent à la formule (I) dans laquelle RI représente OH et les composés polysubstitués correspondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente -S-CH2-(CH2)n-Z.
Dans ces nouveaux dérivés, on a constaté que la présence d'un groupe espaceur du type cystéaminyle ou, plus généralement, d'un groupe espaceur dérivé d'un #- aminoalcanethiol, entre la position alcool primaire de la cyclodextrine et le groupe Z, est intéressante, notamment d'une part pour augmenter la réactivité des groupements amine dans le cas des composés répondant à la formule (I), Z représentant NHX, et d'autre part pour garantir l'efficacité du phénomène de reconnaissance cellulaire dans le cas des dérivés répondant à la formule (I), Z représentant un groupe thiourée. Il est à noter par ailleurs que ce groupe espaceur est introduit d'une façon simple en utilisant la cystéamine commerciale ou l'co-aminoalcanethiol homologue correspondant comme réactif, ce qui évite notamment l'étape de réduction nécessaire lorsque les groupements amine sont préparés à partir d'un précurseur de type azide comme c'est le cas dans les exemples décrits dans le document WO 97/33919 susmentionné. Eventuellement, le groupement amine de la cystéamine ou de 1'#-aminoalcanethiol peut porter un substituant alkyle tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Ce groupement espaceur préfonctionalisé permet d'associer la cyclodextrine à un motif hydrophile et de reconnaissance cellulaire tel qu'un dérivé glucidique, ou encore un acide aminé ou un peptide, par des liaisons de type thiourée, amide et thioéther qui sont très stables et donnent lieu à des structures bien définies. La liaison thiourée est créée dans une dernière étape et permet de coupler la cyclodextrine à de nombreux substituants, en particulier des substituants comportant un élément de multiplication à plusieurs ramifications, lesdites ramifications portant divers motifs glucidiques ou même une sonde de visualisation ou de détection fluorescente ou radioactive.
Les cystéaminyl-cyclodextrines répondant à la formule (I) donnée ci-dessus dans laquelle Z représente un groupement amine du type NHX (X = H ou substituant alkyle) peuvent être isolées sous forme de sel d'ammonium (cas où Z représente +NX3) ou de base libre (cas où Z représente NHX). Dans le cas du sel, le contre-ion est un anion monovalent, en particulier un halogénure tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure.
C'est en particulier le cas pour les cystéaminyl-cyclodextrines répondant à la formule (I) dans laquelle Z représente un groupement ammonium quaternaire, chargé
positivement, du type +NX3 (X = substituant alkyle). Les composés de formule (I), dans laquelle Z représente NHX, peuvent être utilisés comme précurseurs dans la préparation des thiouréidocystéaminyl-cyclodextrines, notamment des dérivés hyperramifiés. Lorsque Z dans la formule (I) représente un groupement NH2, les thiourées obtenues sont N,N'-disubstituées, alors que lorsque Z représente un groupement NHX, X représentant un substituant alkyle, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, les thiourées obtenues sont N,N,N'-trisubstituées.
Dans le cas des thiouréidocystéaminyl-cyclodextrines de formule (I), dans laquelle Z représente un groupe thiourée, les substituants R peuvent être de divers types.
Ainsi, R peut représenter un atome d'hydrogène, un substituant alkyle de 1 à 12 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou un groupe aromatique tel que phényle, benzyle naphtyle ou des dérivés de ces groupements portant des substituants sur le cycle aromatique, lesdits substituants étant tels que définis précédemment. R peut représenter aussi, en particulier, des groupes dérivés d'acides aminés, de peptides, de monosaccharides ou d'oligosaccharides éventuellement substitués. A titre d'exemple de @ groupes dérivés de monosaccharides, on peut citer ceux dérivés du glucose, du mannose et du galactose, en configuration anomérique a ou (3. Dans le cas où le groupe dérivé du monosaccharide est substitué, un ou plusieurs des groupes hydroxyle du monosaccharide peuvent être remplacés par des groupes alcoxy de 1 à 16 atomes de carbone, des groupes acyloxy comme le groupe acétoxy, des groupes amine et amide.
Les groupes dérivés d'oligosaccharides peuvent être les groupes maltosyle, maltotriosyle, lactosyle, ou encore des tri- ou tétrasaccharides marqueurs d'affinité cellulaire du type Lewis X ou sialyl Lewis X, ou encore des oligosaccharides dérivés de l'héparine. Ils peuvent également être substitués par des groupes alcoxy, acyloxy, des groupements aminés, sulfatés ou phosphatés.
Selon l'invention, R peut également représenter un groupe comportant un élément de multiplication ramifié, par exemple un groupe dérivé du tris(2- hydroxyméthyl)méthylamine (TRIS) ou du pentaérythritol, comportant dans les ramifications des groupes dérivés de mono- ou d'oligosaccharides qui peuvent être identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes dérivés de mono- ou oligosaccharides déjà cités dans le paragraphe précédent, qui peuvent également comporter des substituants oxygénés ou aminés. Ces groupes glucidiques peuvent être liés à l'élément de multiplication par une liaison oxygénée, soufrée ou aminée. Dans le cas où R comprend un élément de ramification, une des ramifications peut aussi porter
une sonde de type fluorescent, en particulier un dérivé de la fluorescéine ou encore une sonde radioactive.
Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de l'invention répondent à l'une des formules suivantes : dans lesquelles m, n, RI, X et R sont tels que définis précédemment.
Un composé avantageux de la présente invention est caractérisé en ce que R1 représente OH, et répond à la formule générale suivante : dans laquelle : - m, n et Z sont tels que définis ci-dessus.
Les composés susmentionnés sont des composés monosubstitués sur le cycle cyclodextrine.
Dans ce type de composés, l'accès à la cavité de la cyclodextrine est moins encombré que dans le cas des composés de l'art antérieur, ce qui peut résulter en de meilleures propriétés de complexation pour certaines molécules invitées.
Un composé avantageux de la présente invention, répondant à la formule (I-a), est caractérisé en ce que Z représente un groupe NHX, X étant tel que défini ci-dessus, et étant notamment un atome d'hydrogène.
De tels composés répondent à la formule suivante :
Les composés susmentionnés peuvent servir d'intermédiaire de réaction lorsque X représente un atome d'hydrogène, afin d'obtenir les composés de formule (I-a) dans laquelle Z représente un groupe thiourée.
Un composé avantageux de la présente invention, répondant à la formule (I-a), est caractérisé en ce que Z représente un groupe NH2 ou un groupe NX3+ et répond à l'une des formules (I-f-bis) ou (I-g) suivantes : dans lesquelles m, n et X sont tels que définis précédemment.
Un composé avantageux selon la présente invention est un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I-a) et caractérisé en ce que Z représente un groupe NX##NHR, R étant tel que défini ci-dessus, et X étant tel que défini ci-dessus, et s étant notamment un atome d'hydrogène.
Un composé avantageux selon la présente invention est un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R1 représente un groupe -S-CH2-(CH2)n-Z, et répondant à la formule générale suivante (I-b) : dans laquelle m, n et Z sont tels que définis ci-dessus.
De façon avantageuse, les moyens d'insertion permettent d'insérer au moins deux accusés de réception dans un même sous-segment émis.
De façon avantageuse, les moyens d'envoi de l'accusé de réception comprennent des moyens de sélection de celui des canaux d'émission qui est disponible le premier.
Préférentiellement, la seconde machine comprend : - des moyens de mise en #uvre d'un mécanisme de type ARQ avec gestion d'une fenêtre ARQ ; - des moyens d'insertion d'un numéro d'accusé de réception dans chaque accusé de réception à envoyer ; - des moyens de gestion, en commun pour tous ses canaux de réception, d'un premier compteur d'accusés de réception reçus ; - des moyens de lecture du numéro d'accusé de réception de chaque accusé de réception reçu ;
des moyens d'analyse de la cohérence du numéro d'accusé de réception lu avec la valeur courante du premier compteur d'accusés de réception reçus ; des moyens, activés en cas de cohérence, de prise en compte de l'accusé de réception de façon à rendre non nulle la fenêtre ARQ gérée par la seconde machine pour chacun de ses canaux d'émission ; des moyens d'incrémentation du premier compteur d'accusés de réception reçus.
Avantageusement, les moyens de prise en compte de l'accusé de réception comprennent des moyens d'inscription d'une information dans une pluralité de premiers registres spécifiques chacun à un des canaux d'émission de la seconde machine.
De façon préférentielle, la seconde machine comprend : - des moyens d'insertion d'un numéro de sous-segment dans chaque sous-segment émis sur un de ses canaux d'émission ; - des moyens de gestion, pour chacun de ses canaux de réception, d'un deuxième compteur de sous-segments reçus ; - des moyens de lecture du numéro de sous-segment compris chaque sous-segment relatif à un segment donné et reçu par la seconde machine ; - des moyens d'analyse de la cohérence du numéro de sous-segment lu avec la valeur courante du deuxième compteur de sous-segments reçus ; - des moyens, activés en cas de cohérence, de stockage du sous-segment reçu ; - des moyens, activés si tous les autres sous-segments reçus relatifs au segment donné sont également stockés, permettant de demander l'envoi d'un accusé de réception du segment donné sur un des canaux d'émission de la seconde machine ; des moyens d'incrémentation du deuxième compteur de sous-segments reçus.
Avantageusement, les moyens permettant de demander l'envoi d'un accusé de réception sur un de ses canaux d'émission comprennent des moyens d'inscription d'une information dans un second registre commun à tous les canaux d'émission de la seconde machine.
De façon avantageuse, chaque machine comprend des moyens d'insertion d'un indicateur d'émission ou ré-émission dans chaque sous-segment émis sur un canal d'émission donné, ledit indicateur d'émission ou ré-émission précisant si le sous-
segment est émis pour la première fois ou ré-émis ; et les moyens de stockage du soussegment reçu, sont activés en cas de cohérence et seulement si l'indicateur d'émission ou ré-émission précise que le sous-segment est émis pour la première fois.
L'invention concerne aussi un programme d'ordinateur comprenant des instructions de code de programme pour l'exécution des étapes du procédé tel que précité, lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur.
L'invention concerne encore un produit programme d'ordinateur, adapté à l'acquittement de la transmission de données entre une première machine et une seconde machine sur une ligne de transmission série full-duplex, du type comprenant : N premiers canaux parallèles formant canaux d'émission de la première machine et canaux de réception de la seconde machine, avec N # 2, M seconds canaux parallèles formant canaux d'émission de la seconde machine et canaux de réception de la première machine, avec M # 1, la première machine transmettant des données sous la forme de segments comprenant une pluralité de sous-segments émis chacun sur un de ses N canaux d'émission, ledit produit programme d'ordinateur comprenant des instructions de code de programme enregistré sur un support utilisable dans un ordinateur comprenant : des moyens de programmation lisibles par ordinateur pour effectuer une étape de vérification qu'une pluralité de sous-segments reçus par la seconde machine sur ses N canaux de réception et relatifs à un même segment donné sont valides ; des moyens de programmation lisibles par ordinateur pour effectuer une étape d'envoi d'un accusé de réception du segment donné sur un des M canaux d'émission de la seconde machine.