INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon cette seconde variante, le procédé conforme à l'Invention est alors caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes suivantes : a) la fonctionnalisation d'au moins une surface d'un support solide par des fonctions aptes à permettre la fixation de dendrimères phosphorés possédant un noyau central qui contient au moins deux groupements fonctionnels, lesdits dendrimères comportant à leur périphérie plusieurs fonctions aptes à permettre leur fixation sur ladite surface ainsi fonctionnalisée et la fixation ou la synthèse in situ de molécules d'intérêt ; b) la préactivation éventuelle des fonctions du support pour obtenir une surface fonctionnalisée activée, c) la formation d'une liaison covalente entre lesdits dendrimères et ladite surface fonctionnalisée et éventuellement activée, pour obtenir un support solide fonctionnalisé de façon covalente par lesdits dendrimères.
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, l'étape a) de fonctionnalisation de la surface du support solide est réalisée par silanisation au moyen d'un réactif de silanisation comportant des fonctions aptes à fixer les dendrimères, telles que par exemple des groupements amine.
A titre d'exemple, l'étape de silanisation peut être réalisée en utilisant un réactif de silanisation aminé tel que par exemple le
3-aminopropyltriéthoxysilane (Sigma), l'aminopropyldiéthoxyméthylsilane ou bien encore l'aminopropylmonoéthoxydiméthylsilane.
Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, l'étape de fixation covalente directe des dendrimères (cas de la première variante) et l'étape a) de silanisation de la surface du support (cas de la deuxième variante) sont précédées d'une étape de nettoyage de la surface du support en milieu basique, acide et/ou oxydant.
Dans le cas particulier de la deuxième variante du procédé conforme à l'Invention, ces deux étapes de lavage et de silanisation sont résumées sur le schéma de synthèse B ci-dessous : SCHÉMA B
L'étape b) optionnelle de préactivation sert à réactiver si nécessaire les fonctions amine fixées sur le support à l'issue de l'étape de silanisation. En effet, le stockage, même court, des supports solides aminés peut entraîner une protonation des groupements NE-). Il est donc souvent préférable de réactiver les fonctions amine en milieu basique avant de faire réagir les dendrimères. Dans ce cas particulier, les étapes b) et c) sont représentés sur le Schéma C ci-après :
SCHÉMA C b) Préactivation
Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé conforme à l'Invention, cette étape de préactivation est réalisée par traitement du support à l'aide d'un agent alcalinisant tel que par exemple la potasse, pendant une durée comprise entre 2 et 20 minutes environ.
Selon une forme de réalisation avantageuse de l'Invention, l'étape de fixation covalente des dendrimères, consiste à : - préparer une solution desdits dendrimères dans un solvant, tel que par exemple le dichlorométhane ou le tetrahydrofurane, - mettre ladite solution de dendrimères en contact avec la surface éventuellement fonctionnalisée et éventuellement activée, pendant une durée comprise entre 10 minutes et 24 heures environ, de préférence entre 2 et 8 heures environ, à une température de préférence comprise entre 4 et 50 C environ.
A l'issue de l'étape de fixation covalente des dendrimères, les supports conformes à l'Invention (dendrilames) sont de préférence rincés puis séchés.
Pour utiliser l'analyseur de spectre de la figure 13, on commande les commutateurs 68 et 70 de manière à connecter les deux réseaux du même extracteur par l'intermédiaire du circulateur et l'on commande en outre le commutateur 72 de manière à récupérer la longueur d'onde ainsi filtrée.
L'analyseur de la figure 13 comprend aussi des moyens électroniques 79 de traitement du signal fourni par le photodétecteur 64.
Ce traitement consiste en une détection temporelle synchronisée sur les moyens de commande des actionneurs et des commutateurs.
Compte tenu du coût des commutateurs, une configuration légèrement différente peut aussi être intéressante comme le montre la figure 14.
Si le coût d'un photodétecteur, multiplié par le nombre de sorties, reste inférieur au coût d'un commutateur, on peut supprimer le commutateur de sortie et prévoir un photodétecteur au bout de chaque extracteur.
Pour les figures 13 et 14, les mêmes éléments ont les mêmes références et l'on voit que, dans l'analyseur de spectre de la figure 14, l'ensemble commutateur 72-photodétecteur 64 de la figure 13 a été remplacé par quatre photodétecteurs 80,82, 84 et 86 qui sont respectivement reliés aux réseaux à saut de phase.
Les signaux fournis par ces photodétecteurs sont traités par des moyens électroniques de traitement 87.
On précise que les moyens de commande des commutateurs 68,70 et 72 de la figure 13 ont la référence 78a sur cette figure 13 et que les moyens de commande 68 et 70 de la figure 14 ont la référence 78b sur cette figure 14.
Le tableau I résume les différents éléments qui permettent de réaliser des configurations simples du genre des exemples des figures 11,13 et 14.
Configuration 11 13 14 correspondant à la figure Nombre 2n 2n 2n d'extracteurs Nombre 1 1 1 minimum d'actionneurs Nombre de 2n 2n photodétecteurs Nombre de 2n 1 1 circulateurs Nombre de 1 du genre 3 du genre 2 du genre commutateurs 1x2n 1x2n 1x2n
Les configurations du genre de celles des figures 13 et 14 peuvent donc être particulièrement intéressantes dans le cas de l'utilisation d'un nombre d'extracteurs supérieur à 4.
Il est possible de moduler le signal filtré grâce à un extracteur en induisant un décalage spectral différentiel entre les deux réseaux de cet extracteur.
Dans la présente invention cette propriété peut être mise à profit pour utiliser une configuration du genre série pour l'association des extracteurs.
Dans ce cas, au niveau des photodétecteurs d'analyse, la reconnaissance du signal filtré par un extracteur i ne se fait pas dans le spectre optique à la longueur d'onde #1 associée à cet extracteur : elle se fait par la reconnaissance du signal de modulation à la fréquence f1 imposée à cet extracteur.
intérêts dans le cadre des neurotransplantions. Outre son action neurotrophique, il peut protéger de façon non spécifique contre l'excitotoxicité responsable d'une mortalité précoce des cellules greffées (Strijbos et Rothwell, 1995 ; Carlson et al., 1999). Le NGF présente de plus un intérêt potentiel dans le cadre des rejets de greffe. Il diminue l'expression, sur les cellules microgliales, des molécules immunologiques essentielles pour l'activation de cellules T dans le système nerveux central (Neumann et al., 1998 ; et Jonakait, 1999, Aloisi et al., 2000) permettant ainsi d'empêcher le rejet ou d'établir une immunotolérance locale.
2) Choix des cellules.
Les cellules chromaffines de la médullo-surrénale ont été classiquement utilisées pour les greffes de cellules dans le cadre de la maladie de Parkinson. Par conséquent, des cellules de la lignée PC12, qui sont de assez facile à cultiver ont été utilisées. En effet, ces cellules synthétisent et libèrent de la dopamine. De plus, sous l'action du NGF, elles arrêtent de proliférer et se différencient en neurones sympathiques-like . Les cellules PC12 constituent aussi un bon modèle pour déterminer les conditions de production de microcarriers , car elles ne présentent pas de propriétés d'adhérence naturelles et n'adhèrent que sur des surfaces recouvertes de molécules promouvant l'adhérence.
Le développement clinique des greffes de cellules embryonnaires reste limité par des problèmes éthiques. Il faut donc, d'ores et déjà, envisager d'autres sources cellulaires comme les cellules souches nerveuses ou les cellules souches mésenchymales de la moelle osseuse (CSM).
Ces dernières sont facilement prélevables chez l'homme, peuvent se différencier in vitro, suivant les conditions de
culture, en ostéoblastes, chondrocytes, myocites, adipocytes ou cellules souches nerveuses. Ainsi, les CSM différenciées en cellules souches nerveuses par le basic FGF expriment le récepteur à haute affinité du NGF (trkA) pourraient être utilisées dans le cade de la présente invention.
3) Choix des MPA.
La taille optimale dans cette application est de l'ordre de 60 pm. En effet, une taille inférieure présente une surface insuffisante pour permettre l'adhérence d'un nombre acceptable de cellules. Cependant, les microsphères ne doivent pas avoir un diamètre trop important afin de pouvoir être résorbées sans trop de difficultés et être administrées facilement au travers une aiguille.
Pour l'adhésion cellulaire, les microparticules de PLGA on été enrobées avec de la fibronectin-like et de la poly-D-lysine. L'emploi de molécules synthétiques et non d'origine animale est indispensable pour pouvoir envisager une application clinique future. Ces microsphères enrobées permettent in vitro une libération continue de NGF pendant au moins quinze jours. Pour étudier in vivo l'effet des microcarriers pharmacologiquement actifs, ils ont été implantés dans le striatum de rat, après dénervation dopaminergiques totale par un neurotoxique (rat Parkinsonien). Après implantation, les cellules PC12 restent adhérées aux microparticules blanches (sans produit actif) ou libérant du NGF. Sur des animaux traités avec des microcarriers libérant du NGF, les PC12 se sont différenciées et présentaient des prolongements probablement en réponse à la libération du NGF. Cette différenciation s'est accompagnée d'effets comportementaux (test de rotation).
Les cellules PC12 n'ont été utilisées dans cette étude que pour mettre au point les MPA, mais d'autres cellules peuvent être employées. Les greffes de cellules d'origine embryonnaire ont été très étudiées dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives. Ces études ont d'ailleurs mené à la réalisation d'essais clinique dans la maladie de Parkinson et la Chorée de Huntington. Cependant, les effets modestes de ces greffes, rapportés à une forte mortalité des cellules greffées conduisent à repenser la méthodologie (Lindvall, 1997). Dans le cadre de la maladie de Parkinson et des greffes de neurones embryonnaires dopaminergiques, des études ont montré que l'exposition de ces cellules au GDNF (Tornqvist et al.
2000), ou encore l'utilisation de microcarriers (Saporta et al 1997) augmentent leur survie. Des microparticules libérant du GDNF peuvent aussi être préparées pour favoriser la greffe de neurones dopaminergiques embryonnaires et étudier leur efficacité chez le rat.
Exemple 2 : Préparation des MPA.
1) Préparation des microparticules.
Les microparticules sont obtenues par le procédé de double émulsion (H/L/H) évaporation/extraction de solvant.
La phase aqueuse est constituée de 60 l de tampon citrate (16mM, pH6), 2,5 mg de HSA, (ou autre molécule ayant un pouvoir tensioactif) 90 l de PEG 400 et 100 ug de NGF. 50 mg de PLGA 37,5/25 (Poly D,L-lactide-co-glycolide, Mw 21 000Da, I=1,7) ou un autre polymère biodégradable et biocompatible, sont dissous dans 2 ml d'une solution organique constituée de 75% de dichlorométhane et de 25% acétone. L'émulsion primaire est réalisée à partir de ces
deux phases par sonication à 4 C (15 s, 5-6 W). Cette émulsion primaire est ajoutée sous agitation mécanique (200 tpm) à 30 ml d'une solution d'alcool polyvinylique (4,5%, 4-8 C) contenant 10% (P/V) de NaCl. L'émulsion secondaire est ensuite versée dans 400 ml d'une solution aqueuse à 10% de NaCl sous agitation magnétique (25 min). Les microparticules sont ensuite filtrées (0,45 um, HVLP, Millipore), lavées par 5 fois 100 ml d'eau distillée puis lyophilisée et conservée à +4 C.
Du point de vue de la perte à l'insertion, l'utilisation du circulateur est avantageuse par rapport à celle de l'association coupleur-isolateur car l'une des voies du coupleur n'est pas utilisée et une partie du signal est perdue à cause de cette voie.
Le principe d'un extracteur accordable est très simple, compte tenu de ce qui précède : si les deux réseaux de la figure 3 ou de la figure 4 sont fixés sur un même actionneur 8a, qui est lui-même fixé sur le support 22 et du genre de l'actionneur 8 de la figure 2 et qui est muni de moyens de commande 14a, il
est possible de modifier la longueur d'onde de Bragg simultanément sur les deux réseaux.
La réponse spectrale de l'extracteur est donc translatée spectralement sur la plage d'accordabilité.
On retrouve ainsi le principe de l'extracteur accordable tel que défini plus haut. La sensibilité et l'intervalle de balayage dépendent à la fois du type d'actionneur et des réseaux de Bragg choisis.
Un extracteur modulable en puissance requiert une configuration différente de la précédente.
Un exemple de cet extracteur est schématiquement représenté sur la figure 8.
Cet extracteur de la figure 8 se déduit de l'extracteur de la figure 3 de la façon suivante : le réseau apodisé 18 est remplacé par un réseau apodisé 18a dont la réponse spectrale est adaptée à la modulation en puissance d'une manière expliquée plus loin.
De plus, le réseau 18a est fixé à un actionneur 8b, du genre de l'actionneur 8 de la figure 2 et commandé par des moyens 14b.
Dans l'exemple de la figure 8, le réseau 18a est ainsi fixé sur l'actionneur 8b, lui-même fixé sur le support 22.
L'accordabilité différentielle des deux réseaux 18a et 20 fait que la fine bande de transmission du réseau à saut de phase est modulée par la réponse du réseau apodisé.
Ceci est schématiquement illustré par la figure 9. On a représenté en transmission (T) la réponse du réseau à saut de phase 20 et en réflexion (R) la réponse du réseau apodisé 18a (L=10mm et #nmod=2x10-4) pour différents décalages spectraux, à savoir Onm (I), 0,07nm (II) et 0,14nm (III).
La réponse de l'extracteur spectral est le produit de T par R.
La réponse spectrale totale du dispositif diminue bien entendu du cas 1 au cas III.
On remarque donc qu'une modulation est effectivement obtenue sans modification de la position du pic d'extraction. Le réseau apodisé 18a doit présenter une largeur spectrale plus faible que le réseau 18 puisqu'il doit se déplacer dans la bande de transmission du réseau à saut de phase. De ce fait, on utilise un réseau apodisé d'amplitude de modulation plus faible que le réseau 18, à savoir 2x10-4 au lieu de 4x10-4 .
On peut réaliser un extracteur qui est à la fois accordable en longueur d'onde et modulable en puissance. Pour ce faire, on utilise deux actionneurs de manière à permettre à la fois l'accordabilité de la longueur d'onde de Bragg pour les deux réseaux et la faible modulation de la longueur d'onde de Bragg du réseau apodisé, permettant la modulation de la puissance de sortie.
Sur la figure 6, o le logement 48 est représenté en coupe axiale, on constate qu'il a globalement une forme cylindrique. Sa paroi cylindrique 50 délimite, à son extrémité axiale arrière, une i5 surface d'épaulement 52 avec la paroi cylindrique interne 44 du tronçon tubulaire 38. Le diamètre interne de la paroi cylindrique interne 44 est légèrement supérieur au diamètre interne du
logement 48.
L'extrémité axiale avant du logement 48 est fermée par une o paroi 54 convexe (vers 1'arrière) qui forme une lentille
convergente centrée sur l'axe optique A-A.
On décrira maintenant la forme particulière de la face arrière tronconique 56 et de la face avant tronconique 58 du corps principal 22 de la pièce optique 12, en se référant notamment à la
s figure 6.
La face arrière tronconique 56 est étagée radialement vers l'extérieur et axialement vers l'avant, ici à partir de l'extrémité
axiale avant 60 du tronçon tubulaire 38.
La face arrière tronconique 56 est donc formée par une o série de surfaces tronconiques 62, 64, 66, 68, 70 coaxiales superposées axialement et reliées entre elles par des surfaces
72,74,76,78 sensiblement radiales et annulaires.
La génératrice de chaque surface tronconique 62, 64, 66, 68, 70 s'étend dans une direction sensiblement inclinée vers I'avant, c'est à dire de l'arrière vers l'avant et depuis l'axe optique
A-A vers l'extérieur.
Le diamètre moyen de chaque surface tronconique 62, 64,
66, 68, 70 est croissant de l'arrière vers l'avant.
Dans la suite de la description, les surfaces arrière
tronconiques 62, 64, 66, 68, 70 seront appelées faces de réflexion. La face avant tronconique 58 du corps principal 22 est délimitée axialement à l'arrière par une surface centrale 80 o sensiblement radiale et circulaire, qui est agencée axialement en regard de la lentille 54. Le diamètre de la surface centrale 80 est
- l'adaptation des plantes à un stress abiotique, tel que l'adaptation au froid, ou à un stress hydrique tel que la sécheresse, l'humidité ou la salinité, - le contrôle de la floraison, - le contrôle de la fructification, - l'induction de réactions de défense contre les pathogènes tels que les bactéries, virus, champignons. à l'exclusion de l'utilisation susmentionnée du composé de formule XXFG.
Par contrôle de la floraison, on entend plus particulièrement le contrôle des phases clefs du processus de floraison comme l'antheresis (Wang M, Hoekstra S, van Bergen S, Lamers GE, Oppedijk BJ, Heijden MW, de Priester W, Schilperoort RA (1999) Plant Mol Biol 39, 3:489-501), ou le développement des boutons floraux (Lim CO, Lee SI, Chung WS, Park SH, Hwang I, Cho MJ (1996), Plant Mol Biol, 30, 2, 373-379), comme les phases d'induction ou d'abscission florale (Colasanti J, Sundaresan V (2000) Trends Biochem Sci, 25, 5, 236-240.
Par contrôle de la fructification, on entend plus particulièrement le contrôle du déclenchement et/ou de la durée de la phase de maturation (Fan L, Zheng S, Wang X (1997) Plant Cell, 9,12, 2183-9 ; Ryan SN, Laing WA, Mc Canus MT (1998), Phytochemistry, 49,4, 957-963), le contrôle du métabolisme des parois cellulaires en rapport avec l'accumulation des sucres et des phénols (Fillion L, Ageorges A, Picaud S, Coutos-Thevenot P, Lemoine R, Romieu C, Delrot S (1999) Plant Physiol 120 (4):1083-94), et le contrôle de l'abscission des feuilles et des fruits (Gomez-Cadenas A, Mehouachi J, Tadeo FR, Primo-Millo E, Talon M (2000), Planta, 210,4, 636-643).
L'induction de réactions de défense contre les pathogènes est en rapport avec l'élicitation de PR-protéines, en particulier des enzymes 1,3-pD glucanase et endochitinase aussi connues pour intervenir aussi dans le développement des plantes (Munch-Garthoff S, Neuhaus JM, Boller T, Kemmerling B, Kogel KH (1997) Planta 201, 2, 235-44 ; Buchter R, Stromberg A, Schmelzer E, Kombrink E (1997) Plant Mol Biol 35 , 6, 749-61; Robinson SP, Jacobs AK, Dry IB (1997) Plant Physiol 114, 3, 771- 8).
Le contrôle de remaniements métaboliques et cataboliques dont certains tissus sont l'objet en période de différenciation ou de sénescence, est en rapport avec l'élicitation des enzymes 1,4-ss-D-glucanase et ss-D-xylosidase (Trainotti L, Spolaore S,
Ferrarese L, Casadoro G (1997) Plant Mol Biol 34 (5) :791-802; Kalaitzis P, Hong SB, Solomos T, Tucker ML (1999) Plant Cell Physiol 40(8), 905-8).
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée de composés définis ci-dessus, correspondant à des dérivés acétylés choisis parmi : - les formes mono-acetylées en position 2 ou 3 ou 4 pour le xylose, ou en position 3 ou 4 ou 6 pour le galactose, ou en position 2 ou 3 ou 4 ou 6 pour le glucose, ou en position 2 ou 3 ou 4 pour le fucose, - les formes di-acétylées en position 2 et 3,2 et 4,3 et 4,2 et 6,3 et 6, ou 4 et 6 pour le glucose, ou en position 2 et 3, 2 et 4, ou 3 et 4 pour le xylose, ou en position 3 et 4,3 et 6, ou 4 et 6 pour le galactose, ou en position 2 et 3,2 et 4, ou 3 et 4 pour le fucose, ou toute combinaison prenant en compte deux sucres monoacétylés constitutifs de la molécule, - les formes tri-acétylées en position 2, 3 et 4 pour le xylose, ou en position 2, 3 et 4, ou 2, 3, et 6 pour le glucose, ou en position 3, 4, et 6 pour le galactose, ou en position 2,3, et 4 pour le fucose, ou toute combinaison prenant en compte trois sucres monoacétylés ou un sucre mono-acétylé et un sucre di-acétylé constitutifs de la molécule, - les formes tétra-acétylées à totalement acétylées, ou toutes combinaisons des différents sucres acétylés ou non constitutifs de la molécule.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée, de composés dans lesquels les oses sont des résidus glycosyl (L) ou (D), le cas échéant sous forme réduite, et/ou sous forme a ou ss, le cas échéant sous forme pyranose ou furanose, et sont liés entre eux par des liaisons du type 1#2, 1--3, 1#4, ou 1#6, et plus particulièrement du type [alpha]1#2 dans le cas de la liaison d'un fucose à un galactose, ss1#2 dans le cas de la liaison d'un galactose à un xylose,.' ss1#4, dans le cas de la liaison d'un glucose à un glucose, ou al-6, dans le cas de la liaison d'un xylose à un glucose.
L'invention a plus particulièrement pour objet encore, l'utilisation susmentionnée de composés comprenant une structure osidique choisie parmi celles de formules suivantes : (X)a (F)b (G)c (X)a (G)c (F)b (F)b (X)a (G)c
(F)b (G)c (X)a (G)c (X)a (F) b (G)c (X)a (F)b dans lesquelles : - G, X et F sont tels que définis ci-dessus, - a, b, et c, indépendamment les uns des autres représentent 1, ou 2.
L'invention a plus particulièrement pour objet encore, l'utilisation susmentionnée de composés composés comprenant une structure osidique de formule XFG ou comprenant une structure dérivée de XFG répondant aux formules XGF, FXG, FGX, GFX, et GXF, dont le résidu glucose en position terminale est réduit ou non, ou comprenant des structures dérivées par modification telles que définies ci-dessus.
L'invention concerne également l'utilisation susmentionnée, de composés choisis parmi les suivants : XFXG, XFGX, FGXX, FXGX, FXXG, GXXF, GXFX, GFXX, XXGF, XGXF, XGFX.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée, du composé de formule
L'invention concerne plus particulièrement encore l'utilisation susmentionnée, du composé XFG de formule
L'invention a également pour objet l'utilisation susmentionnée de polymères ou d'oligomères comprenant à titre d'unité monomérique, des composés tels que définis cidessus, lesdits polymères ou oligomères comprenant entre 2 et environ 300 unités monomériques, notamment entre 2 et environ 100 unités, ou entre 2 et environ 50 unités, ou entre 2 et environ 20 unités, notamment entre 5 et 12 unités.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée, de polymères susmentionnés comprenant un nombre d'unités monomériques définies cidessus inférieur ou égal à 12, et de préférence inférieur ou égal à 5 (à savoir des polymères dont le degré de polymérisation DP est inférieur ou égal à 12, et de préférence inférieur ou égal à 5).
La présente invention a été faite au vu de ces problèmes rencontrés dans la tuyauterie d'injection de carburant de la technique antérieure mentionnée précédemment. L'un des objectifs de la présente invention est de proposer une tuyauterie d'injection de carburant sous haute pression présentant une partie formant tête de liaison à son extrémité libre permettant d'obtenir un contour d'une section transversale d'une poche annulaire se formant dans la partie interne de la partie formant tête de liaison au cours de l'opération de fabrication de partie formant tête qui s'étende de manière peu profonde et régulière, et par conséquent permettant d'éliminer le risque d'apparition d'érosion par cavitation de la partie interne de la partie formant tête de liaison et le risque d'apparition d'une rupture par fatigue de cette partie formant tête.
Dans le but d'atteindre cet objectif, l'invention propose une tuyauterie d'injection de carburant sous haute pression présentant une partie formant tête de liaison dont le point essentiel réside dans le fait que la tuyauterie