INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'au moins un polymère hydrosoluble ou hydrodispersible comprenant des unités hydrosolubles ou hydrodispersibles et des unités à LCST, lesdites unités à LCST présentant dans l'eau une température de démixtion de 5 à 40 C à une concentration massique de 1 %, pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à effacer les rides et/ou ridules de la peau par effet tenseur.
Les températures de démixtion sont déterminées par spectroscopie UV visible en mesurant, à une longueur d'onde égale à 500 nm, l'absorbance de solutions aqueuses comprenant 1% en poids desdites unités à LSCT. La température de démixtion est identifiée à la température à laquelle l'absorbance de la solution est égale à 2.
Les polymères ainsi mentionnés ont la particularité de présenter, de préférence, un effet tenseur tel qu'ils permettent de conduire à une rétraction du stratum corneum d'au moins 0,5 % à 30 C sous une humidité relative de 40 %.
Des polymères hydrosolubles ou hydrodispersibles comportant des unités hydrosolubles ou hydrodispersibles et des unités à LCST ont déjà été décrits dans les documents suivants : D. HOURDET et al., Polymer, 1994, vol. 35, n 12, pages 2624 à 2630 [4] ; F. L'ALLORET et al., Coll. Polym. Sci., 1995, vol.
273, n 12, pages 1163-1173, [5] ; F. L'ALLORET et al.,
Revue de l'Institut Français du Pétrole, 1997, vol. 52, n 2, pages 117-128 [6] ; EP-A-0 583 814 [7] et EP-A-0 629 649 [8].
Ainsi, comme il est décrit dans ces documents, ces polymères hydrosolubles ou hydrodispersibles comportent des unités hydrosolubles ou hydrodispersibles et des unités à LCST qui présentent dans l'eau une température inférieure critique de démixtion. Ces unités à LCST sont des unités dont la solubilité dans l'eau est modifiée au-delà d'une certaine température. Il s'agit d'unités présentant une température de démixtion par chauffage (ou point de trouble) définissant leur zone de solubilité dans l'eau. La température de démixtion minimale obtenue en fonction de la concentration en polymère est appelée "LCST" ("Lower Critical Solution Température"). Pour chaque concentration en polymère, une température de démixtion par chauffage est observée ; elle est supérieure à la LCST qui est le point minimum de la courbe. En dessous de cette température, le polymère est soluble dans l'eau, au-dessus de cette température, le polymère perd sa solubilité dans l'eau.
De plus, ces polymères présentent des propriétés de gélification dans l'eau provoquées par une augmentation de la température. Ces propriétés sont observées au-delà de la température de démixtion des unités à LCST et sont dues à l'association des unités à LCST au sein de microdomaines hydrophobes, formant ainsi des n#uds de réticulation entre les chaînes principales.
Ces propriétés peuvent être mises à profit en vue d'applications dans le domaine pétrolier, comme il est décrit dans les documents [7] et [8], notamment pour leurs propriétés d'anti-sédimentation de suspensions.
Le document WO-A-95/24430 [9] décrit des copolymères comprenant des unités à LCST et des unités sensibles au pH, qui présentent également des propriétés de gélification en température, en vue d'applications de relargage contrôlé de principes actifs dans le domaine pharmaceutique et dans le domaine cosmétique. Ces polymères présentent une température de démixtion par chauffage (LCST) et conduisent à des gels opaques, lorsque la température augmente. Ceci les différencie des polymères de notre invention qui restent solubles dans l'eau, quelque soit la température. Par ailleurs, parmi les documents précédemment cités, aucun d'entre eux ne mentionne l'utilisation de polymères comprenant des unités à LCST comme agent tenseur.
Selon l'invention, on utilise, de préférence, des polymères présentant une température de gélification de 5 à 50 C, de préférence de 15 à 40 C, pour une concentration massique dans l'eau de 2 %.
Cette caractéristique est particulièrement intéressante, car elle permet d'accéder à une large gamme de textures au niveau des compositions cosmétiques. Ces polymères possèdent, comme on l'a dit précédemment des propriétés de gélification en phase aqueuse stimulées par une élévation de température.
La Fig. 6 est une illustration diagrammatique du tube scanographique d'une source
des rayons X en projection triconique de la présente invention, conforme à la description du tube stéréographique de notre brevet n 00/17335 et à son utilisation en scanographie multisection à balayage hélicoïdal décrit dans le brevet n 00/17333, destiné à fournir, au cours de la thérapie aux radiations utilisant onze faisceaux synchrones de radiation, selon la symétrie icosaédrique (11 sommets = 11sources) dans laquelle onze faisceaux de photons sont produits simultanément à partir de onze tubes à rayons X d'orthovoltage 4, 5, 6, 7,8, 9,10, 11,12, 13 et 14. Elle illustre la disposition des anodes tournantes du tube ainsi que l'orientation parallèle des leurs axes optiques respectifs, destinée à l'imagerie scanographique 4-D dynamique en cours de Radiothérapie image-CT-guidée, d'un estimateur sans biais basé sur des méthodes statistiques. Elle schématise l'agencement au centre du statif de l'espace d'irradiation en même temps que celui de radioscanographie, dans le tunnel de translation du support patient. Ce système de production, en accord avec notre invention, des cinq faisceaux des rayons X d'orthovoltage au moyen des tubes tournant sur leur orbite à l'intérieur d'un statif ou portique rotatif, pour traiter de façon, et dans le mode de réalisation à 11tubes, dont six externes fixes, une lésion cible placée à l'isocentre de rotation d'un scanner CT peut irradier à partir d'une symétrie tétraédrique (mode décomplété) jusqu'à une symétrie icosaédrique (mode complet) pour réaliser un débit de dose élevé et accroître le dépôt intratissulaire de l'énergie radiante par diffusion isotropique des particules radiantes.
La figure 7 illustre la disposition convergente à l'isocentre du même tube stéréographique du brevet n 00/17335 avec, contrairement à la fig. 6, des axes optiques des anodes tournantes convergents au niveau du récepteur dans un tube triconique destiné, comme les dix tubes sur onze du mode de réalisation préféré de la présente invention, à la seule irradiation thérapeutique au moyen des tubes à faisceaux multiples des rayons X. Le récepteur étant ici le milieu diffusant d'interaction électromagnétique desdits faisceaux d'irradiation thérapeutique.
La figure 8 est un diagramme illustrant une modification, selon un autre mode de réalisation de la présente invention, où l'orbite du portique rotatif de l'appareil de la Fig. 6, dispose cette fois-ci de neuf tubes à rayons X d'orthovoltage 20,21, 22,23, 24, 25, 26, 27 et 28 placés à l'intérieur du statif, pour traiter de façon thérapeutique une lésion cible 19 placée à l'isocentre de rotation d'un radioscanner CT, dans un mode de réalisation à 19 à 23 tubes, dont dix sont disposés deux à deux sur cinq paires d'hémi-arceaux extérieurs. La difficulté d'une telle prouesse technique sur un radioscanner CT de 4ème génération est évidente, illustrant du même coup ainsi
l'encombrement que cela peut représenter ainsi que les limites de la maîtrise de la diffusion primaire et secondaire dès lors que l'on s'éloigne du mode préférentiel de réalisation décrit ci-dessus, à la figure 6.
Les figures 9 et 10 reprises de notre brevet n 01/16812 illustrent schématiquement les orbites de radioscanners à phases multiples de balayage hélicoïdal, dont s'inspire la présente invention et illustre le principe de leur adaptation pour réaliser un débit de dose élevé (d'orthovoltage) en vue des actes de Radiothérapie.
5. Exposé détaillé et mode de réalisation Peu utilisée, en science jusqu'au début du XXeme siècle, la symétrie est devenue grâce à Pierre Curie un véritable outil de prévision de phénomènes nouveaux, comme la diffusion isotropique en milieu tissulaire. Grâce à lui, la symétrie a endossé le statut de grande loi physique : lorsque certaines causes produisent certains effets, les éléments de symétrie des causes doivent se retrouver dans les effets produits , ou inversement lorsque certains effets révèlent une certaine dissymétrie, cette dissymétrie doit se retrouver dans les causes qui lui ont donné naissance . Il en est ainsi de l'anarchie tumorale à laquelle s'adresse l'arsenal de l'irradiation thérapeuti-que de la Radio-Oncologie. La diffraction des rayons X (cf. figure lb) provenant d'un faisceau unique montre, du point de vue de la symétrie stricte, un aspect très particulier qui donne une idée sur la manière où se produit la diffusion avec plus ou moins d'angle en direction de la trans-action électromagnétique incidente, dépendant du seul spectre caractéristique d'un faisceau donné, et l'interaction électroma-gnétique, où il n'existe plus à l'équilibre aucune spécificité et où le spectre peut s'élargir en harmoniques et sous harmoniques multiples et se densifier à la fois, dans un volume donné tout en diffusant tout azimut en condition de symétrie structurelle d'organisation isotropique parfaite. Dans la mesure où la spectroscopie est une méthode qui permet de détecter la présence de différents composants chimiques dans un objet, en analysant la lumière qu'il émet lorsqu'il a été porté à des températures élevées, irradier avec une diffusion d'énergie tout azimut et d'une large gamme possible permet de toucher toutes les cordes organiques sensibles. C'est pourquoi on a toujours eu à c#ur dans la présente invention de réduire l'importance de la porte d'entrée voire même de l'hétérogénéité du milieu diffusant, pour favoriser l'escalade in situ de la dose. Un spectre plus large inclut dans son domaine d'influence le plus d'éléments possibles.
On peut aujourd'hui penser que les expériences réussies sur des modèles d'irradiation thérapeutique en miroir, comme celui du Bilinac, sur lequel la simulation clinique s'effectue, dans un des modes de réalisation, par un CT scanner Imatron Festrac à faisceau d'électrons, tel que dans l'invention n 01/01133, ont permis d'acquérir cette assurance nécessaire avant d'oser s'attaquer à l'intégration efficiente dans un ensemble d'irradiation thérapeutique des CT scanners de 3ème ou 4eme génération à une ou plusieurs phases de balayage hélicoïdal, en vue de la planification et de la surveillance de traitement en parallèle sur une console de dosimétrie en ligne couplée au système d'acquisition des données (DAS) du CT scanner.
L'invention concerne donc un dispositif et plusieurs procédés qui se caractérisent en ce qu'il est un appareil léger et peu encombrant qui permet d'irradier simultanément un seul et même objet et de générer en même temps des images diagnostiques cinéscanographiques dudit objet avec leurs mouvements physiologiques ou non de tomographie assistée par ordinateur, dans une symétrie particulière d'irradiation satisfaisant à la fois aux trois exigences : simulation du traitement, dosimétrie et traitement proprement dit, et consistant en une Radiothérapie dynamique imageguidée dont le rayonnement s'effectue systéma-tiquement d'albédo faible, transaction, vers un albédo élevé et de très grande précision, l'interaction, et recueillir enfin des données statistiques de variabilités au cours du temps desdites images dynamiques, est l'objectif de la présente invention. Mettre à profit d'autre part, dans cette Radiothérapie image-CT-guidée dynamique, l'interaction dans un volume représentatif de l'anisotropie de la lésion cible et de l'ensemble de la partie balayée du corps du patient ; choisir un point fixe de référence anatomique dans l'image représentée avec ses variances physiologiques involontaires voire même volontaires; et choisir au moins une image tridimension-nelle (3D) à partir d'une séquence de telles images par rapport à une fonction des positions relatives de la partie du corps en mouvement et du point fixe de référence placé exactement à l'isocentre commun 1 de rotation des faisceaux 3-D multiples convergeants et du volume cible, dans la séquence statistiquement significative d'images, pour délivrer correctement la dose, dans des conditions proches d'une irradiation interstitielle par implants intratumoraux ou intracavitaires, minimisant substantiellement la dose à l'ensemble des tissus environnants.
Le fait qu'une image tridimensionnelle (3D) soit affichée par un système informatique médical sans référence à aucun point de repère anatomique constitue un problème car les images ne peuvent être ensuite comparée les unes avec les autres par
rapport à une même surface de référence et à un même axe de référence conformément au brevet WO 01/03065, une image tridimensionnelle est structurée en fon- ction des données d'images de tomographie multisection. Un point de repère anatomique de l'image tridimensionnelle affichée est spécifié et une surface de référence est créée en fonction de ce point de repère. Ce bref aperçu esquisse le cadre concep- tuel à triple niveau : préparatoire, thérapeutique, ainsi qu'un outil de surveillance dosimétrique de la nouvelle invention et se propose dorénavant d'ouvrir une réfle- xion sur les décisions d'allocation qui en découlent, dans le cadre de la préparation du traitement de la dose à la tumeur et aux tissus sains. C'est pourquoi l'objet de la nouvelle invention est de construite sur une base de la symétrie icosaédrique particu- lière, très flexible et non permanente, pour irradier simultanément un volume cible visualisé en permanence au sein de l'organisme avec une multitude de symétries en miroir alternant dans le temps, avec des degrés variables en un mouvement ondula- toire (sinusoïdal) parfait de dissymétrie et de façon très précise, et un procédé pour . saisir, en fonction du temps avec la cinéscanographie des modifications topographi- ques par les méthodes statistiques, mais aussi les hétérogénéités tissulaires, tel que dans le brevet PCT/US00/28879. Lorsque le système est à la position de parfaite géométrie icosaédrique représentée dans la figure 2, la diffusion secondaire est isotropique. Cette dernière est ensuite orientée dans l'espace par déformation prog- . ressive de l'icosaèdre pour épouser exactement la forme plus ou moins irrégulières de la lésion cible reconstruite en 3D par cinéscanographie avec toutes ses aspérités des contours morphologiques. Cette dernière anisotropie de diffusion volontairement mise en place lors du dépôt orienté de l'énergie radiante simultanée constitue la nouvelle Radiothérapie conformationnelle d'interaction électromagné-tique, dans un . seul et même volume cible, des faisceaux simultanés multiples d'irradiation thérapeutique. L'élément déterminant du dépôt d'énergie n'est donc plus l'atténuation en profondeur et celui de la conformation n'est pas du tout le système d'iris placé autour de la source, mais une construction spatio-temporelle par composition à objectif géométrique 3-D d'incidences desdits faisceaux. Nous en . concluons, en ce qui nous concerne, que les résultats sont, du point de vue spectral, dans une gamme plus complète d'énergie radiante allant de la valeur d'énergies radiantes incidentes à l'énergie intratissulaire secondaire diffusante la plus faible.
L'essentiel de la dose étant celle réalisée par les collision des particules radiantes entre elles et entre elle le milieu diffusant dans lequel a lieu lesdites collisions, que nous allons examiner ci-après.
5. 1. - Dif fusion isotropique d'énergies radiantes convergentes L'usage d'un radioscanner CT à tubes à rayons X multiples, avec plusieurs tubes à projection polyconique des rayons X, attachés au statif du scanner pour réduire le temps de traitement requis par radiothérapie peut se faire, dans un des modes de réalisation du dispositif, modèle non illustré, par un radioscanner CT à trois tubes à rayons X avec les tubes localisés à 120 degrés l'un de l'autre sur placés sur l'orbite du portique rotatif à l'intérieur statif, à l'extérieur duquel sont disposés en triangle de part et d'autre six tubes sur portiques stationnaires. Pour le besoin de la descrip- tion de la présente invention se caractérise, en effet en se référant au schéma de la fi- gure 4, qui est le mode de notre préférence, et à la figure 8, en ce qu'un nombre d'odd (trois, cinq, neuf) des tubes à rayons X sont placés à l'intérieur d'un statif de scanner (hélicoïdal) de 3ème (G-3) ou de 4ème générations (G-4) à rangées multiples de détecteurs et dispose de deux systèmes de portique, stationnaire et rotatif de conceptions différentes de ceux fixes, illustrés par les figures 3a et 3b, placés sur des arceaux 15, 16, 17,18, 19, et 20 accrochés au capot du statif La présente invention comprend d'une part une source de radiation qui pourrait être un tube à rayons X à anode rotative ou anode fixée comme montré dans les Figures 6 et 7 ou un tube à rayons X à anode stationnaire avec refroidissement à huile de l'anode qui délivre généralement plus lentement qu'un tube à anode tournant sa dose de radiation, mais peut fonctionner de façon continue et sans interruptions pour le refroidissement du tube. Pour cette raison, les tubes des rayons X à anodes fixes sont généralement préférés en thérapie aux radiations d'orthovoltage, puisque le temps de traitement est moindre, mais le système multianode est beaucoup plus performant encore.
L'appareil est conçu comme un appareil d'irradiation CT-guidée de telle sorte qu'il puisse produire, à des fins de simulation, de conception et d'élaboration de traite- ment assistées par ordinateur de n'importe quelles sources des radiations, par tomodensitométrie une imagerie 4-D dynamique, et se caractérise en ce que la délivrance de la dose de radiothérapie au moyen des sources synchrones multiples des photons d'orthovoltage 1, 2, 3, 4, 5 et 8,9, 10,11, 12,13, par exemple dans la figure 4, en vue d'actes de Radiothérapie à très grande probabilité de contrôle tumoral sans la contrepartie de complication et avec par conséquent d'énormes possibilités d'escalade de dose non sans contrôle interactif de la position des rayons X et de l'exposition utilisant les données des images diagnostiques instantanées multicouches ainsi que les caractéristiques dosimétriques desdits faisceaux d'irradiation, comme information de référence et d'optimisation, en cours de
traitement et à chaque instant, permettant de prévenir la survenue éventuelle de complication, et de prédire l'exactitude de la visée balistique et de la dosimétrie en ligne et en temps réel. Le système de scanographie aux rayons X comprend un dispositif d'affichage, six portiques stationnaires illustrés dans les figures 3a, 3b et un portique rotatif ou statif avec tubes montés sur l'orbite de rotation autour du sujet munis ou non d'un générateur par tube, une table d'examen munie d'un détecteur des rayons X et un système de commande des rayons X relié au dispositif d'affichage ou écran tactile, au portique et à la table d'examen et des moyens pour diriger lesdits faisceaux photoniques simultanés produits par lesdits tubes à rayons X dans la matière devant être irradiée pas seulement à partir des situations aux antipodes des sources mais également selon d'autres compositions géométriques spatio-temporelles de convergence. La commande des rayons X comporte une entrée utilisateur pour indiquer la prochaine exposition des rayons X.
En se référant aux dessins des figures 4 et 8, un nombre d'odd respectif de cinq et de neuf des tubes à rayons X angulairement espacés de façon équivalente tout autour du statif, de telle sorte qu'ils procurent une balance de poids et, puisque les faisceaux ne sont pas colinéaires, évite l'alignement des faisceaux sur un seul et même axe ; un modèle de cinq tubes à rayons X rotatifs pourrait, par exemple, être utilisé en lieux et places du modèle à trois tubes. Ainsi que le montrent les figures 4 et 8, des tubes à plusieurs anodes tournantes, illustrés schématiquement par les figures 6 et 7, dont respectivement un seul 4 et 20 est destiné à l'imagerie, sont utilisés à l'intérieur du statif, pendant que les tubes à plusieurs anodes stationnaires (une anode stationnaire dissipant la chaleur, refroidie à l'huile) ou tournantes, selon les modes de réalisation, et à faisceaux convergeants à l'isocentre, illustrés à la figure 7, disposés à l'extérieur du capot du statif, tel qu'à la figure 3a et 3b sont utilisés uniquement pour la thérapie aux radiations. Le mode de réalisation le plus simple de la présente invention est, comme nous l'avons souligné ci-dessus, celui ayant trois tubes à rayons X seulement embarqués sur le portique rotatif et six autres sur les portiques stationnaires, dont trois de chaque coté du statif ainsi que des moyens pour diriger les faisceaux photoniques produits par lesdits tubes à rayons X. C'est aussi ce dernier non représenté par un dessin qui est le mode le plus simple et le moins cher à réaliser, y compris dans un ensemble ayant un générateur par tube à rayons X embarqué. En effet, en une combinaison d'au moins trois (cinq, neuf) tubes à quatre (trois) anodes convergentes à l'isocentre dans un même statif, type Tri-Quatri-X, on réalise par exemple une Scanographie 4-D à phases de balayage multiples, tel que
Le diamètre des particules ne varie pas de en fonction du PM de Chitosan. Quel que soit le PM de chitosan utilisé à la concentration de 0. 2%, on obtient des nanoparticules très petites et monodisperses comme l'atteste la valeur de l'indice de polydispersité.
Le potentiel zéta de ces particules est positif et la charge est indépendante du poids moléculaire du chitosan.
III - Etude de la toxicité comparée des nanoparticules chargées en Chitosan et en CTAB.
Les cellules en suspension CEM 4FX ont été ensemencées à raison de 10 000 cellules par puits dans des plaques à 96 puits. Différentes concentrations de nanoparticules possédant des charges positives par ajout du CTAB ou du Chitosan 5 KDa et 10 KDa ont été testées.
Deux témoins sont utilisés et correspondent aux cellules dans du milieu de culture d'une part et dans du milieu de culture contenant 100 L de NaCl 150 mM d'autre part. Après 24 heures d'incubation, les mesures de cytotoxicité sont effectuées par un test mesurant l'activité des enzymes déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes par oxydation du MTT en Formazan. La quantité de Formazan produite est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes métaboliquement actives. Les cellules sont lavées au PBS et lml du milieu est ajouté. Les cellules sont ensuite incubées à 37 C avec 100 l d'une solution du MTT (5 mg/ml dans du PBS) pendant 3 heures. 1 mL d'une solution de lyse (10% SDS, 10 mM Tris, ) est ensuite ajoutée dans chaque puits. Les cellules sont incubées à 37 C pour la nuit. Le milieu est homogénéisé et la densité optique est lue à 560 nm (Dynatech MRX).
Sur la lignée de cellules CEM 4FX, les nanoparticules de Chitosan 5 et 10 KDa présentent une toxicité à partir de 10 ug/mL uniquement, alors que les nanoparticules chargées en CTAB sont toxiques à partir de 1 ug/mL (figure 5).
Exemple IV Formulation de nanoparticules chargées en oligonucléotides.
Les oligonucléotides sont des macromolécules chargées négativement capables d'interagir avec des surfaces chargées positivement.
Nous avons étudié la formation de complexes des NP/chitosan avec des oligonucléotides antisens EF3008AS.
Les ON anti-sens sont des séquences nucléiques capables de s'hybrider sélectivement avec des ARNs messagers cellulaires-cibles pour inhiber leur traduction en protéine.
Ces ON forment avec L'ARNm-cible, de manière locale, des régions double brin, par des interactions de type WatsonCrick classique.
Les solutions mères de nanoparticules (10 mg/ml) sont diluées à la concentration finale de 1mg/mL dans du tampon Tris-HCl, pH=7 à 10 mM en concentration finale. L'adsorption des oligonucléotides sur les nanoparticules de Chitosan se fait dans 150 mM de NaCl pendant 30 minutes à température ambiante après avoir vortexé les solutions pendant environ 30 secondes. Les complexes sont ensuite incubés pendant 30minutes à température ambiante.
La formation de complexes nanoparticules CTABODN s'effectue en présence de CTAB (à raison de 3 umoles de CTAB pour 5 ug de NP) et d'ODN dans 150 mM de NaCl. Les ODN sont adsorbés sur les NP-CTAB au bout de 2 heures sous agitation à température ambiante. La préparation des complexes se fait dans un volume final de 200 L.