INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon l'Invention, on entend par précurseurs organiques électroactifs ne comportant pas de groupement fonctionnel d'intérêt tout groupement organique éventuellement fonctionnalisé mais incapable de former des liaisons des liaisons covalentes, ioniques ou des liaisons hydrogène avec le groupement complémentaire donné et tel que défini ci-dessus.
L'avantage d'un support comportant un revêtement ayant un grand nombre de fonctions accessibles s'exprime encore davantage lorsqu'il s'agit de fixer un objet de taille grande à très grande devant celle du groupement fonctionnel (typiquement, les objets de taille supérieure au nanomètre, et a fortiori supérieure à la dizaine, la centaine de nanomètres, voire au micromètre). Dans cette situation, tous les groupements d'intérêt accessibles du revêtement ne seront pas utilisés, mais ils seront en nombre suffisant pour s'accommoder au mieux aux contraintes stériques et plus généralement à la topologie de l'objet que l'on désire fixer sur ce revêtement.
Selon l'Invention, les précurseurs organiques sont de préférence choisis parmi : - les monomères polymérisables et électrogreffables portant au moins un groupement fonctionnel organique d'intérêt. Le film organique électro-greffé obtenu est alors un polymère ; - les monomères polymérisables et électrogreffables portant au moins un groupement fonctionnel permettant d'obtenir simplement, par dérivatisation, le groupement organique fonctionnel réactif d'intérêt voulu. On dit encore qu'il s'agit de monomères porteurs de synthons des groupements fonctionnels réactifs d'intérêt voulus. Le film organique électro-greffé obtenu est alors un polymère ; - les molécules, macromolécules et objets fonctionnalisés par des monomères tels que ceux décrits ci-dessus. Le film organique obtenu n'est alors pas nécessairement de nature polymérique.
Parmi les monomères polymérisables, on peut en particulier citer les monomères vinyliques activés et les molécules clivables par attaque nucléophile, répondant respectivement aux formules (I) et (II) suivantes :
dans lesquelles : - A, B, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4, un radical nitrile ou une fonction organique choisie parmi les fonctions hydroxyle, amine : -NHx avec x = 1 ou 3, thiol, acide carboxylique, ester, amide : -C(=O)NHy dans laquelle y = 1 ou 2, imide, imido-ester, aromatique et notamment pyridine, styrène ou halogéno styrène, halogénure d'acide : -C(=O)X dans laquelle X représente un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore et le brome, anhydride d'acide : -C(=O)OC(=O), nitrile, succinimide, phtalimide, isocyanate, époxyde, siloxane : -Si(OH)z dans laquelle z est un nombre entier compris entre 1 et 3 inclusivement, benzoquinone, carbonyle-diimidazole, paratoluène sulfonyle, para-nitrophényl chloroformiate, éthylénique et vinylique ou un groupement organique (ou bras espaceur) portant au moins une des fonctions énumérées ci-dessus tels que les groupements comportant plusieurs fonctions vinyliques comme par exemple le penta-érythritol tetra-méthacrylique ; étant entendu que l'un au moins de A et B et que l'un au moins de R1 et R2 représente une desdites fonctions organiques ou un groupement organique portant au moins une desdites fonctions ; - n, m et p, identiques ou différents, sont des nombres entiers compris entre 0 et 20 inclusivement.
Dans la notation ci-dessus, RI et R2 sont des groupements qui dépendent d'un indice i non indiqué, i étant compris entre 0 et n. Ceci exprime le fait que les groupements R1 et R2 peuvent être en fait différents d'un (C(RI)R2) à l'autre dans la structure des molécules cycliques de formule (II) ci-dessus.
Lesdites propriétés sont obtenues en particulier lorsque la composition de coiffage comprend au moins un polymère fixant hydrosoluble ou hydrodispersible, différent des homopolymères de vinylpyrrolidone.
La présente invention a donc pour objet un dispositif aérosol à deux compartiments comprenant, dans un premier compartiment, une composition aqueuse de coiffage telle que décrite ci-dessous, et dans un second compartiment, un gaz comprimé tel que décrit ci-dessous.
Un autre objet de la présente invention consiste en un procédé de coiffage mettant en #uvre le dispositif de l'invention.
Le dispositif aérosol à deux compartiments de l'invention comprend : a) dans un premier compartiment, une composition aqueuse de coiffage comprenant moins de 5 % en poids par rapport au poids total de ladite composition, d'alcools monohydriques en C1-C4, et au moins un polymère fixant hydrosoluble ou hydrodispersible, et b) dans un deuxième compartiment, un gaz comprimé choisi parmi l'air, l'azote, le gaz carbonique et leurs mélanges, l'air étant particulièrement préféré, sous réserve que le polymère fixant hydrosoluble ou hydrodispersible ne soit pas un homopolymère de vinylpyrrolidone.
Ledit gaz comprimé est utilisé de préférence sous une pression comprise entre 1 et 12 bars, mieux encore comprise entre 9 et 11 bars.
Ladite composition de coiffage comprend de préférence moins de 2 % en poids, et encore plus préférentiellement 0 % en poids d'alcools monohydriques en C1-C4.
Par polymère hydrosoluble, on entend au sens de la présente invention des polymères qui, introduits dans l'eau à 25 C, à une concentration en poids égale à 0,1%, tels quels ou sous forme
neutralisée, permettent l'obtention d'une solution ou suspension macroscopiquement homogène et transparente, c'est-à-dire ayant une valeur de transmittance de la lumière, à une longueur d'onde égale à 500 nm, à travers un échantillon de 1 cm d'épaisseur, d'au moins 70%, de préférence d'au moins 80%.
Par polymère hydrodispersible, on entend au sens de la présente invention des polymères qui, introduits dans l'eau à 25 C, à une concentration en poids égale à 0,1%, conduisent à une dispersion de particules insolubles. On peut en particulier utiliser des latex ou des pseudolatex.
L'utilisation de ces polymères dans le dispositif de l'invention permet également d'éviter un phénomène de bouchage des buses de pulvérisation par la composition.
Les polymères fixants convenant dans l' invention sont notamment choisis parmi les polymères cationiques, anioniques, amphotères, non ioniques et leurs mélanges.
Les polymères fixants cationiques utilisables selon la présente invention sont de préférence choisis parmi les polymères comportant des groupements amine primaire, secondaire, tertiaire et/ou quaternaire faisant partie de la chaîne polymère ou directement reliés à celle-ci, et ayant une masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 500 et environ 5 000 000, et de préférence entre 1 000 et 3 000 000.
Parmi ces polymères, on peut citer plus particulièrement les polymères cationiques suivants : (1) les homopolymères ou copolymères d'esters ou d'amides acryliques ou méthacryliques, à fonctions aminées, comportant au moins un des motifs de formules suivantes :
dans lesquelles: R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe CH3 ; A est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; R4, R5, R6, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou un groupe benzyle ; X désigne un anion méthosulfate ou un halogénure tel que chlorure ou bromure.
Les copolymères de la famille (1) contiennent en outre un ou plusieurs motifs dérivant de comonomères pouvant être choisis dans la famille des acrylamides, méthacrylamides, diacétone-acrylamides, acrylamides et méthacrylamides substitués sur l'azote par des groupes alkyle inférieur (Ci.4), des groupes dérivés des acides acryliques ou méthacryliques ou de leurs esters, de vinyllactames tels que la vinylpyrrolidone ou le vinylcaprolactame, d'esters vinyliques.
CIRE La cire considérée dans le cadre de la présente invention est d'une manière générale un composé lipophile, solide à température ambiante (25 C), à changement d'état solide/liquide réversible, ayant un point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 120 C.
La cire peut également présenter une dureté allant de 0,05 MPa à 15 MPa, et de préférence allant de 6 MPa à 15 MPa . La dureté est déterminée par la mesure de la force en compression mesurée à 20 C à l'aide du texturomètre vendu sous la dénomination TATX2i par la société RHEO, équipé d'un cylindre en inox d'un diamètre de 2 mm se déplaçant à la vitesse de mesure de 0,1mm/s, et pénétrant dans la cire à une profondeur de pénétration de 0,3 mm.
Le protocole de mesure est le suivant : La cire est fondue à une température égale au point de fusion de la cire + 20 C. La cire fondue est coulée dans un récipient de 30 mm de diamètre et de 20 mm de profondeur.
La cire est recristallisée à température ambiante (25 C) pendant 24 heures, puis la cire est conservée pendant au moins 1 heure à 20 C avant d'effectuer la mesure de dureté. La valeur de la dureté est la force de compression mesurée divisée par la surface du cylindre du texturomètre en contact avec la cire.
On peut notamment utiliser les cires hydrocarbonées comme la cire d'abeilles, la cire de lanoline, et les cires d'insectes de Chine ; cire de riz, la cire de Carnauba, la cire de Candellila, la cire d'Ouricurry, la cire d'Alfa, la cire de fibres de liège, la cire de canne à sucre, la cire du Japon et la cire de sumac; la cire de montan, les cires microcristallines, les paraffines et l'ozokérite; les cires de polyéthylène, les cires obtenues par la synthèse de Fisher-Tropsch et les copolymères cireux ainsi que leurs esters.
Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par la société Desert Whale sous la référence commerciale ISO- JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée, le tétrastéarate de di-(triméthylol- 1,1,1 propane) vendu sous la dénomination HEST 2T-4S par la société HETERENE, le tétrabéhénate de di-(triméthylol-1,1,1 propane) vendue sous la dénomination HEST 2T-4B par la société HETERENE.
La composition selon l'invention contient généralement de 0,1 à 40 % en poids de cires, en particulier elle peut contenir de 5 à 40 %, plus particulièrement de 20 à 40 % et mieux de 30 à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La cire ou le mélange de cires est présent, dans les compositions selon l'invention, sous la forme d'une dispersion aqueuse de particules, dont la taille exprimée en diamètre effectif moyen en volume D[4,3] tel que défini ci-après, est avantageusement inférieure ou égale à 1 m et peut être notamment inférieur ou égale à 0,75 m.
ao O r, l orsq ue l' on real ise u ne fonction de signal isation arriere, contrairement a une fonction d'eclairage avant, les personnel des vehicules qui suivent le vehicule equipe audit feu de signalisation vent souvent amenees a porter leur regard en direction de la source lumineuse. 11 importe done de minimiser la luminance du feu par unite de surface, en vue d'eviter
l'eblouissement desdites personnel.
De plus, les feux de signalisation de types connus ne vent pas adaptes a l'utilisation d'une source lumineuse de petite dimension, telle qu'une diode electroluminescente, qui emet son flux lumineux dans un angle solide de valeur determinee, inferieure a cent quatre-vingts degree. En effet, les sources lumineuses classiquement utilisees dans les feux de signalisation vent des lampes a filament, qui emettent de la lumiere
o globalement dans toutes les directions a partir du filament.
L' invention vise a remedier aux inconvenients precites, en proposant un feu de signalisation qui poisse avoir une faible epaisseur axiale, tout en ayant une surface de sortie suffisante pour realiser la fonction de signalisation, et qui soit adapte a s l' utilisation d' une source lumineuse telle qu'une diode electroluminescente. L' invention vise aussi a minimiser le nombre de pieces necessaires pour realiser la fonction de signalisation, et a
minimiser les couts de fabrication.
Dans ce but, I'invention propose un feu de signalisation du type d ecrit precede m m ent, caracte rise en ce que la pidce optique comporte une surface de reflexion globalement transversale qui est agencee axialement en vis-a-vis de la surface de sortie, et en ce que la surface d'entree est agencee axialement entre la surface de reflexion et la surface de sortie, de maniere que les rayons lumineux qui penetrent dans la piece optique par la surface d'entree solent reflechis par la surface de reflexion vers
la surface de sortie.
Selon d'autres caracteristiques de ['invention: o - la source lumineuse est agencee au moins partiellement entre la surface de reflexion et la surface de sortie; - la source lumineuse est une diode electroluminescente comportant un globe de diffusion lumineuse; - la surface d'entree a globalement la forme d'une calotte spherique concave dont le centre coincide globalement avec le cceur de la source lumineuse, de manibre que les rayons lumineux emis par la source penetrent dans la piece optique, globalement sans se refracter; - le globe de diffusion lumineuse a la forme d'une calotte spherique convexe dont le centre coincide globalement avec le centre de la surface d'entree; - la surface de reflexion est revetue d'une couche de to materiau reflechissant, par exemple une couche d'aluminium; - la surface de reflexion comporte des couronnes de reflexion qui vent inclinees vers l'axe optique et vers ['avant; - la surface de sortie est formee par une serie de dioptres qui devient les rayons lumineux provenant de la surface de s reflexion, de maniere que les rayons lumineux solent emis vers ['avant suivant une direction globalement parallele a l'axe optique; - la surface d'entree est orientee vers l'arriere, et la surface de sortie comporte au moins une partie annulaire dont la o generatrice decrit un angle d'inclinaison, par rapport a l'axe optique, tel que les rayons lumineux emis par la source se reflechissent sur cette partie annulaire, selon le principe de la reflexion totale, vers la surface de reflexion; - la surface de sortie comporte une partie centrale s globalement en forme de calotte spherique convexe, dont le centre est decale axialement vers l'arriere, par rapport au centre de la surface d'entree, de maniere que les rayons lumineux, emis par la source, qui atteignent la partie centrale, se refractent vers ['avant suivant une direction sensiblement parallele a l'axe optique; - la partie centrale definit avec la source un angle solide de valeur determinee, qui contient globalement les rayons lumineux dont ['angle d'inclinaison, par rapport a ['angle d'inclinaison de la generatrice de la partie annulaire, est insuffisant pour permettre leur reflexion totale sur la surface de sortie; - la surface d'entree est orientee vers ['avant, et la surface de reflexion comporte au moins une partie annulaire dont la generatrice decrit un angle d'inclinaison, par rapport a l'axe optique, tel que les rayons lumineux emis par la source se reflechissent sur cette partie annulaire, selon le principe de la reflexion totale, vers la surface de sortie; D'autres caracteristiques et avantages de ['invention
o apparatront a la lecture de la description detaillee qui suit pour la
comprehension de laquelle on se reportera aux dessins annexes parmi lesquels: - la figure 1 est une vue eclatee en perspective de trots quarts arriere avec arrachement qui represente un feu de signalisation realise conformement aux enseignements de ['invention selon un premier mode de realisation; - la figure 2 est une vue en coupe axiale qui represente le feu de signalisation de la figure 1; - la figure 3 est une vue similaire a celle de la figure 2 qui o represente un feu de signalisation realise conformement aux enseignements de ['invention selon un deuxieme mode de realisation.
Dans la description qui va suivre, des elements
sensiblement identiques ou similaires seront designee par des
references identiques.
On a represente sur les figures 1 et 2 un feu de signalisation 10 qui est realise conformement a un premier mode
de realisation de ['invention.
Les travaux des inventeurs ont à présent permis de mettre en évidence des effets de ces derniers sur les étapes précédant l'intégration de l'ADN viral, en particulier sur la transcription inverse et la translocation nucléaire.
L'invention a donc pour but de fournir une nouvelle utilisation de ces dérivés de quinoléine pour fabriquer des médicaments à effet inhibiteur de l'activité de l'intégrase, couvrant différentes étapes après l'entrée du virus dans la cellule, et notamment la transcription inverse, la translocation nucléaire de l'ADN viral et de l'intégrase, et le cas échéant l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte.
L'invention vise l'utilisation de dérivés de l'acide 8hydroxyquinoléine 7-carboxylique, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour fabriquer des médicaments inhibiteurs d'intégrase, capables de bloquer la réplication virale aux étapes précédant l'intégration, et le cas échéant au niveau de cette étape d'intégration, ces médicaments étant utilisables pour le traitement de pathologies rétrovirales, en particulier pour le traitement du Sida.
Les dérivés utilisés selon l'invention sont plus particulièrement des compétiteurs de l'ADN viral pour la fixation sur l'intégrase.
Selon un mode de réalisation de l'invention, il s'agit de styryl quinoléines, avantageusement celles définies dans la demande FR 97 04 289. On rappelle que, selon la définition la plus générale donnée dans cette demande, ces dérivés répondent à la formule I dans laquelle Rb et Rc, identiques ou différents les uns des autres, représentent un ou plusieurs substituants, eux-mêmes identiques ou différents, occupant une position quelconque sur les cycles, ce ou ces substituants étant choisis parmi, un groupe -(CH2)n -Y ou-CH=CH-Y, où Y représente un atome d'halogène, un radical-OH, -OR,-COH, -COR,-COOH, -COOR, -COH,-COR, -CONH2, -CON (Rx, Ry) -CH=NOH,-CO-CH=NOH, -NH2,N(Rx, Ry) , -N02, -PO(OR)2 -SH2, -SR, -S02R, -S02NHR, CN, ou Z (Rc), où R représente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ou hétérocyclique, Rx et Ry, identiques ou différents représentent un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical aryle ou hétérocyclique et n est nul ou un entier de 1 à 5, Rb pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène, et lorsque Y représente un groupe-COOH ou-COOR dans Rc, Z, s'il représente un groupe aryle, comporte au moins 3 substituants ou le noyau quinoléine est tri-substitué, - X représente une double liaison éthylénique, un groupe -(CH2 ) n -, où n est un entier de 1 à 5, ou un groupe-CH
(Rd) -CH (Re)-, Rd et Re, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy ou époxy, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, leurs formes diastéréoisomères et leurs formes énantiomères.
L'invention vise tout spécialement l'utilisation de l'acide 8-hydroxy-2-[2-[(3,4-dihydroxy, 5-méthoxyphényl) éthényl]] 7-quinoléine carboxylique, désigné ci-après FZ41, de formule II
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les dérivés utilisés pour fabriquer lesdits médicaments sont des dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoléine 7carboxylique. En particulier l'invention vise l'utilisation des dérivés selon la demande de brevet FR 01 13 209. Ces dérivés, dans leur définition la plus générale, sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule III dans laquelle - X' représente une chaîne alkyle-(CH2)n- dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, 0, ou N, - Z' représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des
atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb', - Rb' représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements-OH, -OR,-COOH, COOR,-COH, -COR, -NH2, -NH(R), -NH(R,R'), -SH et -SR et CN, - Ra' représente un atome d'hydrogène ou un groupe - (CH2)n'-Y', pour lequel n'est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y' représente -CH3, -COOH,-COOR, -CN,-OH, -OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb', - R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'étude des propriétés des dérivés utilisés selon l' invention a permis de mettre en évidence leur effet sur les étapes préalables à l'intégration de l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte avec le cas échéant un effet inhibiteur au niveau de l'étape d'intégration. Ces effets sont dirigés contre la transcription inverse de l'ARN de rétrovirus d'origine animale et humaine, et notamment de VIH-1, VIH-2, VIS, VSR et contre la translocation nucléaire de ces rétrovirus. L'efficacité de ces dérivés est observée à des concentrations submicromolaires . Des IC50 n'excédant pas 1 M, avantageusement 0,5 M et même 0,1 M sont ainsi obtenues.
Ces dérivés utilisés selon l'invention présentent de plus l'avantage d'un grande innocuité et d'une biodisponibilité satisfaisante de la drogue active.
Ces propriétés sont donc mises à profit conformément à l'invention en utilisant lesdits dérivés comme principes actifs de médicaments en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ils peuvent être également avantageusement utilisés en association pour des multithérapies.
Les posologies et les modes d'administration seront adaptés en fonction du traitement par mono- ou multithérapie utilisé.
Pour des multithérapies, lesdits dérivés sont avantageusement présentés dans un même conditionnement de kits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont décrits dans les exemples qui suivent. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 et 2, qui représentent, respectivement : - la figure 1, la quantification de l'ADN viral total synthétisé 6h00 après infection et la quantité d'ADN viral intégré dans le génome 8h00 après infection, et - la figure 2, la quantité d'ARN et celle d'ADN génomique entré 1h30 après infection, et l'ADN total synthétisé 6h00 après infection.
Etude de la quantification de l'ADN viral total synthétisé et de l'ADN intégré dans le génome d'une cellule hôte après infection On opère comme décrit par Butler et al. dans Nat.Med. 2001 Mai ; 7 (5) : 631-4.
La troisième approche expérimentale consiste à établir la courbe de saturation d'un radoligand en présence et en absence d'effecteur allostérique. Dans ce cas, qui est illustré dans l'article de Massot et al. (1996) pour le récepteur 5HT1B de la sérotonine, l'effecteur 5HT-moduline réduit la quantité de sites récepteurs sans affecter l'affinité apparente déterminée pour le radioligand utilisé.
Les mesures de la réponse biologique évoquée par un ligand de récepteur comprennent soit son activation (par les agonistes) soit son inhibition (par les antagonistes). Ces mesures estiment généralement une variation d'amplitude des réponses qui sont soit potentialisées par les effecteurs positifs ou inhibées par les effecteurs négatifs de la réponse, et incluent : - l'enregistrement de courants ioniques par des méthodes électrophysiologiques (Krause et al., 1997 ; Galzi et al., 1996) ou par des méthodes optiques utilisant des sondes spécifiques d'ions (Birdsall et al., 1999), - la mesure de la production de messagers secondaires tels que l'AMPc (Bruns & Ferguns, 1990) ou les inositols phosphates (Waugh et al., 1999), - la liaison de GTP à la protéine G associée au récepteur (Birdsall et al., 1999 ; Lazareno & Birdsall, 1995 ; Hoare et al., 2000) ou l'hydrolyse de GTP par la protéine G associée au récepteur (Birdsall et al., 1999).
La technique du transfert d'énergie de fluorescence (FRET) en combinaison avec l'utilisation d'un récepteur rendu fluorescent et de l'un de ses ligands fluorescents
permet de mesurer, comme décrit dans la demande internationale WO 98/55873, des interactions non covalentes entre ledit récepteur et ledit ligand.