INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Il faut noter que l'utilisation de particules de telles dimensions s'éloigne des préconisations habituelles dans le domaine ophtalmique (pour lequel on recommande généralement des dimensions de l'ordre de 50 nm ou moins).
Dans une réalisation préférée de l'invention, F et f sont sensiblement identiques, et les particules anisotropes préférées présentent la forme d'aiguilles.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, les particules anisotropes présentent la forme de lattes.
Les oxydes et/ou oxyhydroxydes métalliques constituant les particules anisotropes de l'invention peuvent être de natures diverses, préférentiellement sous forme de solution colloïdale.
Préférentiellement, les oxydes et/ou oxyhydroxydes métalliques répondent à la formule MaOb(OH)c, dans laquelle M désigne un métal, a est un entier variant de 1à 3, b est un entier variant de 1 à 4 et c est un entier variant de 0 à 4, avec b+c > 1, préférentiellement #2.
A titre d'exemples, on peut citer les oxydes et oxyhydroxydes d'aluminium, de zirconium, de titane, de fer, d'antimoine, d'étain, de tungstène, de vanadium et leurs mélanges.
Les oxydes et les oxyhydroxydes métalliques sont généralement choisis en fonction de leur dureté, mais également en fonction de leur indice de réfraction, de façon à adapter l'indice de réfraction de la composition finale de revêtement les contenant à celle du substrat sur lequel cette composition est destinée à être appliquée.
Le procédé de synthèse des particules anisotropes d'au moins un oxyde et/ou oxyhydroxyde métallique est un procédé de synthèse hydrothermale par hydrolyse d'un précurseur métallique hydrolysable, et traitement hydrothermal.
Préférentiellement, lesdites particules anisotropes sont des particules d' oxyde d'aluminium, ou mieux encore d' oxyhydroxyde d'aluminium AIOOH.
Le procédé de synthèse sera décrit par la suite pour AIOOH.
On utilise préférentiellement, pour la synthèse d'AlOOH, une solution à base d'acylate d'aluminium, en particulier à base d'acétate d'aluminium basique et d'acide nitrique en milieu aqueux.
La concentration initiale en acétate d'aluminium est comprise entre 0,1 mol.L-1 et 0,5 mol.L-1, préférentiellement entre 0,1 mol.L-1 et 0,3 mol.L-1.
La concentration en acide nitrique HN03 est comprise entre 0,5 et 2 mol. L-1 et mieux de l'ordre de 0,7 mol.L-1.
(1,06 mmol ; 1,5 éq.) d'anhydride succinique en solution dans 5 mL de DMF anhydre sont alors additionnés. Le milieu réactionnel est maintenu 18 heures sous agitation, sous atmosphère inerte et à température ambiante. La réaction est stoppée par ajout de 100 [alpha]L d'eau. Le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif (40 C) puis le résidu est repris dans 50 mL de chloroforme. Les insolubles (acide succinique) sont filtrés sur filtre Téflon 0,22 cxm et le chloroforme est évaporé à sec sous vide (40 C). Le résidu est repris dans un minimum d'eau et lyophilisé. On obtient 1,03 g (0,68 mmol) du composé 13, sous forme d'une poudre blanche.
Formule brute: C6gH115NO37. M = 1514, 62 g.moi-1 Rendement : 96% P.f. : 160 C (déc. ) CCM : Rf = 0,6 éluant : CH2Cl2/MeOH 9/1 (v/v) IR : 1733 cm-1 v(C=O acide) ; 1676 cm-1 v(C=O amide) ES-MS + : m/z mesuré à 1536,9 [M+Na]+, calculé à 1536,7 pour C66H115NO37Na RMN 1H (CDC13, 500,13 MHz) 8 (ppm) 6,40 (t, 1H, N HCD, 3 J NH - 6 l = 5, Hz) ; 5, 24, 5, 22, 5, 14, 5,11, 5, 07, 5, 07 ( 6d, 1 II -VII 3J1-2 = 3, 7 Hz) ; 5, 08 (d, ~1 l 3 JI l- 3,7 Hz) ; 3,85 - 3,95 (m, H-6II-VIICD) ; 3,87 (H-5ICD) : 3, 86, 3,73, 3,78, 3,87, 3, 82, 3,79 ( H - 5 II -VII CD ) z 77 (H-6ICD) ; 3, 62-3, 68 (m, OCH3-6cD) ; 3,63, 3,63, 3,63, 3, 60, 3, 62, 3,70 (H-4II-VIICD) 3,55-3,65 ( H - 6' II -VII CD ) 3,57 (H-3ICD) : 3,46, 3,57, 3,56, 3,50, 3,50, 3,44 (H- 3II-VIICD) 3,49-3,53 (m, OCH3-3cD) 3,38-3,42 (m, OCH3- 2CD) ; 3,36 (H-4ICD) : 3,35 ( H - 6' l CD ) 3, 20, 3,19, 3, 18,
3, 18, 3, 18, 3,18 (H-2II-VIICD) 3, 18 (H-2ICD) ; 2,74, 2,65,2,49 (4H, H-b/H-c, syst. AA'B) RMN 13C (CDC13, 125,77 MHz) 8 (ppm) 174,5 (C-d) ; 172,7 (C-a) ; 98,7-99,9 (7s, C -1 l -VII CD); 82,0-82,9 (C - 3 1VIICD/C-2I-VIICD) ; 79,6-81,4 (C-4I-VIICD) ; 71,5-72,2 (C-6IIVIICD) 70,7-71,9 (C-5I-VIICD) 61,7-62,3 (OCH3-6CD) ; 58,9-60,1 (OCHr3cD/OCH3-2cD) ; 42,0 (C-6ICD) ; 31,5, 30,5 (C-b, C-c) 5. 2. Préparation du composé 27 : Dans un tricol de 100 mL sec, 1,01 g (0,67 mmol ; 1 éq.) du composé 13, préalablement lyophilisés, sont dissous dans 15 mL de DMF anhydre sous agitation et sous atmosphère inerte. 415 [alpha]L (2,68 mmol ; 4 éq.) de DIC puis 361,4 mg (2,68 mmol ; 4 éq.) de HOBT, en solution dans 5 mL de DMF anhydre, sont successivement additionnés. La réaction est alors maintenue pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère inerte à température ambiante.
376,1 mg (0,80 mmol ; 1,2 éq.) du composé 21, dissous dans 20 mL de chloroforme anhydre (fraîchement distillé sur P2O5), sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 24 heures d'agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte, la réaction est stoppée par ajout de 100 [alpha]L d'eau. La solution est évaporée à sec sous vide primaire (40 C), le résidu est repris dans 20 mL de chloroforme et les insolubles sont filtrés. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif (30 C) et purifié grâce à une colonne chromatographique sur gel de silice 60 Fluka (élution avec CHC13/CH30H 99/1 puis 98/2 puis 95/5 (v/v)). On
isole ainsi 605 mg (0,31 mmol) du composé 27 sous forme d'une poudre blanche après lyophilisation.
Formule brute : C94H170H4O38, M = 1964,39 g.mol-1 Rendement : 46% P.f. : 160 C (déc.) CCM : Rf = 0,4 éluant : CHC13/MeOH 95/5 (v/v) [[alpha]]D20 + 107 (c 0,27, CHC13) IR : Absence de bande a(OH) ; 1651 cm-1 a(C=0 amides) ES-HRMS (haute résolution avec détection en mode positif) : m/z mesuré à 1986,1432 [M+Na] +, calculé à 1986,1391 pour C94H170N4O38Na (déviation : 2,1 ppm) RMN 1H (CDC13, 500,13 MHz) 8 (ppm) : 7,56 (t, 1H, N'H ou N"H) ; 7, 45 (d, 1H, N[alpha]H) ; 6, 37 (t, 1H, N' H ou N" H) ; 6,16 (t, 1H, NHcD) ; 5,08-5,17 (m, H -1 l -VII CD ) 4, 65 (m, H-a) ; 3,70-3,90 (H-5I-VIICD/H-6I-VIICD) ; 3,4-3,7 (H-4IIVIICD/H-6, I-VIICD) ; 3, 63 (m, OCH3-6cD) ; 3,42-3,56 (H-3IVIICD) 3,50 (m, OCHr3co) ; 3,38 (m, OCH3-2cD) ; 3,36 (H- 4ICD) 3,12-3,24 (H-2'-VIICD) ; 3, 18 (m, H-la, / H - 1 ) 2,87 (dd, 1H, H-ss) ; 2,4-2,7 (m, 4H, H-b/H-c) ; 2,43 (dd, 1H, H-ss') ; 1,47 (m, H-2a/H-2p) ; 1,23-1,31 (m, H- 3a à H-lla/H-3p à H-llp) ; 0,87 (t, 6H, H-12[alpha]/H-12ss) RMN 13C (CDC13, 125,77 MHz) # (ppm) : 170,3, 171,1, 171,8, 171,9 (4s, -CO-NH) ; 98,0-99,2 (C-1I-VIICD) 79,1-82,3 (C-3I-VIIco/C-2I-VIICD/C-4I-VIIcO) ; 70,5-71,5 (C- 6II-VIICO/C-SII-VIICD) ; 70,0 (C-5'cD) 61,0-61,6 (OCH3- 6CD) ; 58,0-59,5 (OCH3-2CD/OCH3-3CD) ; 49,9 (C-a) ; 40,1 (C-6ICD) ; 39, 6 (C-la/C-lp) ; 37, 3 (C-p) ; 31,8 (C- 10ex, /C-10) ; 31,0, 31,4 (C-b, C-c) ; 29,0-29,7 (C-4a
à C-9 /C-4p à C-9p) ; 26,8 (C-3a/C-3p) ; 22,5 (C- 11a /C-11) ; 14,0 (c-12a/C-12p) Exemple 6 : Préparation du N'-dodécyl-N"-hexadécyl-N (6=-amidosuccinyl-6I-désoxy-cyclomaltoheptaose)-L- aspartamide : On obtient le composé titre, ou composé 33, de formule : en couplant le composé 5 synthétisé dans l'exemple 1 ci-avant avec le N'-dodécyl-N"-hexadécyl-L-aspartamide, ou composé 32.
6. 1. Préparation du composé 32 : a) Préparation du N'-dodécyl-N"-(tert-butyloxycarbonyl)-Na-(9-fluorénylméthoxycarbonyl)-L- aspartamide, ou composé 29, de formule :
Dans un ballon de 100 mL sec, 504,7 mg (1,23 mmol ; 1 éq.) d'acide N"-(tert-butyloxycarbonyl)- Na-(9-fluorénylméthoxycarbonyl)-L-Aspartique (Fluka) sont dissous dans 5 mL de DMF anhydre sous agitation et sous atmosphère inerte. 285 [alpha]L (1,84 mmol ; 1,5 éq.) de DIC puis 249,5 mg (1,85 mmol ; 1,5 éq.) de HOBT dissous dans 1 mL de DMF anhydre, sont successivement additionnés. La réaction est alors maintenue pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère inerte à température ambiante. 344,2 mg (1,86 mmol ; 1,5 éq.) de dodécylamine, en solution dans 20 mL de chloroforme anhydre, sont enfin ajoutés au milieu réactionnel. Après 18 heures d'agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte, la réaction est stoppée par ajout de 100 aL d'eau. La solution est évaporée à sec sous vide primaire (40 C), le résidu est repris dans 20 mL de chloroforme et les insolubles sont filtrés. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif (30 C) et
purifié grâce à une colonne chromatographique sur gel de silice 60 Fluka (élution avec CHC13 + AcOH (0,2%) ). L'éluat est évaporé à sec et le résidu repris dans un minimum de méthanol. Le composé 29 est alors précipité par ajout de 50 mL d'eau. Le solide est filtré sur verre fritté et lavé avec de l'eau. Après une nuit de séchage à l'étuve à vide, on isole 619,4 mg (1,07 mmol) du composé 29, sous forme d'une poudre blanche.
Formule brute : C35H50N2O5, M = 578,79 g.mol-1 Rendement : 87% IR : 3349 cm-1 (large) v (NH- amide) ; 1744 cm-1 v(C=O ester) ; 1701 cm-1 v(C=0 carbamate) ; 1646 cm-1 v(C=0 amide) ESI-MS + : m/z mesuré à 601,5 [M+Na]+, calculé à 601,4 pour C35H5oN205Na RMN 1H (CDC13, 500,13 MHz) 8 (ppm) : 7,77 (d, 2H, H-4/H- 4', 3J4-3 = 3J4'-3' = 7, 5 Hz) ; 7,62 (d, H-1. 3J1-2 = 7,5 Hz) ; 7,61 (d, H-l' , 3J1'-2' = 7,5 Hz) ; 7,41 (t, 2H, H- 3/H-3', 3J3-2 = 3J3-4 = 3J3'-2' = 3J3'-4' = 7,5 Hz) ; 7,32 (t, 2H, H-2/H-2', 3J2-1 = 3J2-3 = 3J2'-r = 3Jz-s - 7, Hz) ; 6, 09 (d, 1H, N[alpha]H, 3JNaH-a = 8,3 Hz) ; 5, 62 (tl, 1H, N' H) ; 4,48 (m, 1H, H-a) ; 4,40 (dd, 1H, H-8) ; 4,32 (dd, 1H, H-8') ; 4,23 (t, 1H, H-7) ; 3,24 (m, 2H, H- la) ; 2,87 (dd, 1H, H -Pl 3Jp-P' = 15, 5 Hz, 3J/3cxa = 5,1 Hz) ; 2,71 (dd, 1H, H-(3' , 3Jp'-p = 15,5 Hz, 3J/3'-a = 4,3 Hz) ; 1,49 (s, 3xCH3 tBu) ; 1,47 (m, H-2a) ; 1,24-1,32 (m, 18H, H-3a à H-lla) ; 0,89 (t, 3H, H-12a, 3J12[alpha]-11[alpha] = 6,8Hz)
RMN 13C (CHC13, 125,77 MHz) 8 (ppm) : 170,7 (-CO-N'H) ; 170,3 (-CO-OtBu) ; 156,9 (C-10) ; 144,6, 144,5 (C-5, C- 5') ; 141,9 (C-6/C-6') ; 128,4 (C-3/C-3') ; 127,7 (C-2/ C-2') ; 125,9 (C-l/C-1') ; 120,6 (C-4/C-4') ; 83,0 (-CtBu) ; 67,9 (C-8) ; 52,1 (C-a) ; 47,8 (C-7) ; 40,3 (Cla) ; 38,8 (C-P) ; 32,6 (C-10a) ; 29,9-30,4, C-4a à C- 9a) ; 30,0 (C-2a) ; 28,6 (3xCH3 tBu) ; 27,6 (C-3a) ; 23,4 (C-11a) ; 14,8 (C-12a) b) Préparation du N' -dodécyl-Na- ( 9-fluorényl- méthoxycarbonyl)-L-aspartamide, ou composé 30, de formule :
Dans un ballon de 50 mL, 542,6 mg (0,94 mmol ; 1 éq.) du composé 29 sont dissous dans 10 mL d'une solution à 20% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est maintenu 3 heures sous agitation à température ambiante. La solution est alors évaporée à sec sous vide primaire (30 C). Le résidu est repris dans un minimum d'acétate d'éthyle et précipité par ajout de 40 mL d'éther de pétrole. Après avoir laissé décanter pendant 2 heures à 4 C, le précipité est filtré sur verre fritte puis séché une nuit à l'étuve à vide. On
obtient 461,7 mg (0,88 mmol) du composé 30 sous forme d'une poudre de couleur blanche.
Formule brute : C31H42N2O5, M = 522,68 g.mol-1 Rendement : 94% P.f. : 155 C CCM : Rf = 0,1 éluant : CHC13/MeOH 9/1 (v/v) IR : 3306 cm-1 (large) v(NH- amide) ; 1703 cm-1 (2s) v(C=O acide) et v(C=O carbamate) ; 1645 cm-1 v(C=O amide) ESI-MS + : m/z mesuré à 545,5 [M+Na]+, calculé à 545,3 pour C31H42N2O5Na RMN 1H (DMSO-d6, 500,13 MHz) 8 (ppm) : 12,8 (sl, -COOH) ; 7,99 (d, 2H, H-4/H-4', 3J4-3 = 3J4'-3' = 7,5 Hz) ; 7,92 (tl, 1H, N' H) ; 7,80 (d, 2H, H-1/H-1', 3J1-2 3J1'-2' = 7,5 Hz) ; 7,64 (d, 1H, NaH, 3JNaH-a = 8,3 Hz) ; 7,51 (t, 2H, H-3/H-3' , 3J3-2 = 3J3-4 = z3'-2' = 3J3' -4' 7,5 Hz) ; 7,42 (t, 2H, H-2/H-2' , 3J2-i = 3J2-3 = 3 J2' -l' = J2' -3' 7,5 Hz) ; 4,46 (dt, 1H, H-a, 3Ja~Nax = 3Ja-p' - 8,3 Hz, 3Ja~p = 5,2 Hz) ; 4,34 (H-8) ; 4,31 (H-7) ; 3,12 (m, 2H, H-la) ; 2, 67 (dd, 1H, H-(3, 3J-f3' = 15 Hz, 3Jp-a = 5,2 Hz) ; 2,57 (dd, 1H, H-3' , 3Jp--R - 15 Hz, 3Jp--a = 8,3 Hz) ; 1,45 (m, 2H, H-2a) ; 1,28-1,36 (m, 18H, H-3a à Hlla) ; 0, 94 (t, 3H, H-12a, 3J12[alpha]-11[alpha] = 6,8 Hz) RMN 13C (DMSO-d6, 125,77 MHz) 8 (ppm) : 173,1 (-COOH) ; 168,8 (-CO-N'H) ; 155,7 (C-10) ; 143,7 (C-5/C-5') ; 140,7 (C-6/C-6') ; 127,6 (C-3/C-3') ; 127,0 (C-2/C- 2') ; 125,2 (C-1/C-1') ; 120,1 (C-4/C-4') ; 65,7 (C- 8) ; 50, 7 (C-a) ; 46, 6 (C-7) ; 38, 6 (C-la) ; 37, 0 (C-
P) ; 31,3 (C-10a) ; 28,6-29,1 (C-2a, C-4a à C-9a) ; 26,3 (C-3a) ; 22,1 (C-lla) ; 13,9 (C-12a) c) Préparation du N'-dodécyl-N"-hexadécyl-Na- (9-fluorénylméthoxycarbonyl)-L-aspartamide, ou composé 31, de formule :
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.69 (s, 4H) ; 3.19(s, 2H) ; 4. 76 (d, 4H) ; 7. 21-7.39 (m, 4H) ; (m, 6H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 496 [M+H]+ Exemple 352 : Préparé à partir de l'intermédiaire 42 et de 4-(4-chloro- phenoxy)-pyridin-3-ylamine (voir méthode K1) selon la méthode 0.
1H-NMR (DMSO-d,) # 1.68 (s, 4H) ; (s, 2H) ; 4.75(d, 4H) ; 6. 98-7.56 (m, 6H) ; (d, 1H) ; (d, 1H) ; 8.96(d, 2H) ; 10.47 (s, 1H) ESI-MS m/z 505 [M+H]+ Exemple 353 : Préparé à partir de l'intermédiaire 42 et de 3-amino-9- fluorenone selon la méthode 0.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 68 (s, 4H) ; (s, 2H) ; (d, 4H) ; 7. 40 (m, 2H) ; (m, 5H) ; (m, 2H) ; 9. 03 (s, 1H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 480 [M+H]+ Exemple 354 : Préparé à partir de l'intermédiaire 42 et de 4-amino-4'- chlorobenzophenone selon la méthode 0.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 70 (s, 4H) ; 3. 19 (s, 2H) ; (d, 4H) ; 7. 37-8.29 (m, 10H) ; 9. 02 (s, 1H) ; (s, 1H).
ESI-MS m/z 516 [M+H]+ Exemple 355 : Préparé à partir de l'intermédiaire 42 et de 6-phenoxy- pyridin-3-ylamine (voir méthode Kl) selon la méthode 0.
1H-NMR (DMSO-d,) # 1. 68 (s, 4H) ; (s, 2H) ; (d, 4H) ; 7. 06-7.20 (m, 4H) ; (m, 3H) ; 8. 23 (t, 2H) ; 8. 49 (d, 1H) ; (s, 1H) ; (s, 1H) .
ESI-MS m/z 471 [M+H]+ 4. 58) Composés préparés à partir de l'intermédiaire 43.
Exemple 356 : Préparé à partir de l'intermédiaire 43 et de 4-(4-chloro- phenoxy)-phenylamine selon la méthode 0.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.63 (s, 4H) ; 2.83 (t, 2H) ; 3.02 (s, 2H) ; 3. 60 (t, 2H) ; (s, 2H) ;6.99-7.08 (m, 4H) ; 7. 44 (m, 4H) ; (m, 4H) ; (s, 1H) ESI-MS m/z 517 [M+H]+ 4. 59) Composés préparés à partir de l'intermédiaire 44.
Exemple 357 : Préparé à partir de l'intermédiaire 44 et de 4-(4-chloro- phenoxy)-phenylamine selon la méthode N.
ESI-MS m/z 509 [M+H]+ 4. 60) Composés préparés à partir de l'intermédiaire 45.
Exemple 358 : Préparé à partir de l'intermédiaire 45 et de 4- (trifluoromethyl)aniline selon la méthode N.
1H-NMR (DMSO-d,) # 1. 61 (s, 4H) ; (s, 2H) ; (m, 2H) ; (d, 2H) ; (m, 1H) ; (d, 2H) ; 6. 98 (d, 2H) ; (m, 4H) ; (s, 1H) ; (s, 1H)
ESI-MS m/z 475 [M+H]+ Exemple 359 : Préparé à partir de l'intermédiaire 45 et de N-(3,4- dichlorophenyl) piperazine hydrochloride selon la méthode N.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1. 59 (s, 4H) ; (m, 12H) ; (d, 2H) ; (t, 1H) ; (d, 2H) ; (d, 2H) ; 7.12-7.41 (m, 3H) ; 9.18 (s, 1H) ESI-MS m/z 544 [M+H]+ Exemple 360 : Préparé à partir de l'intermédiaire 45 et de 4-tert- butylaniline selon la méthode N.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 26 (s, 9H) ; (s, 4H) ; (t, 2H) ; 3. 13-3.17 (m, 2H) ; (s, 1H) ; (m, 2H) ; 6. 60 (d, 2H) ; (d, 2H) ; (d, 2H) ; 7. 45 (d, 2H) ; 9. 17 (s, 1H) ; 9.68 (s, 1H) ESI-MS m/z 463 [M+H]' Exemple 361 : Préparé à partir de l'intermédiaire 45 et de N,N-dimethyl- p-phenylenediamine selon la méthode N.
EXEMPLE 1 On a réalisé le shampooing conforme à l'invention de composition suivante :
Composition Exemple 1 Lauryléthersulfate de sodium à 2.2 moles 12,5 g M.A. d'oxyde d'éthylène Cocoamidoéthyl (N-hydroxyéthyl, N- 2,5 g M.A. carboxyméthyl) glycinate de sodium (MIRANOL C2M de RHODIA) Copolymère réticulé acide méthacrylique 3 g M.A.
/ acrylate d'éthyle en émulsion aqueuse à 30% M.A., commercialisé sous la dénomination Carbopol Aqua SF1 par la société NOVEON Oxyde d'aluminium (Aluminium oxid C de 0,5 g
DEGUSSA-HULS) Hydroxyéthylcellulose réticulée à 0,5 g l'épichlorhydrine, quaternisée par la triméthylamine (JR400 de AMERCHOL) Conservateurs, parfum q.s.
Agent de pH q. s. pH 6,5 Eau déminéralisée q.s.p. 100 g Les compositions sont stables. Les cheveux mouillés ne sont pas chargés et la mise en forme est aisée.
EXEMPLE 2 On a réalisé le shampooing conforme à l'invention de composition suivante : Laurylsulfate de sodium 12,5 gMA Cocoamidopropylbétaine 2,5 gMA Polyéthylèneimine (LUPASOL de BASF) 0,025 g Carbonate de calcium 5 g Copolymère réticulé acide méthacrylique / acrylate d'éthyle en émulsion aqueuse à 30% M.A., commercialisé sous la dénomination Carbopol Aqua SF1 par la société NOVEON 3 gMA Conservateurs qs Eau déminéralisée qsp 100 g EXEMPLES 3 et 4 On a réalisé 2 shampooings conformes à l'invention de composition suivante :
Composition Exemple 3 Exemple 4 Lauryléthersulfate de sodium à 2.2 moles 11. 2 g M.A. 15. 5 g M.A.
d'oxyde d'éthylène Cocoylbétaïne - 2. 4 g M.A.
Cocoamidoéthyl (N-hydroxyéthyl, N- 3. 8 g M. A carboxyméthyl) glycinate de sodium (Miranol C2M de RHODIA) Copolymère acide méthacrylique / acrylate 2. 7 g 2. 7 g d'éthyle en émulsion aqueuse à 30% de matière active,commercialisé par la société NOVEON Mélange 1-(hexadécyloxy) 2-octadécanol / - 2. 5 g alcool cétylique Disulfure de sélénium - 1 g Kaolin 3 g Polydiméthylsiloxane de viscosité 500 000- 1. 5 g cSt, (Mirasil DM 500 000 de RHODIA) Hydroxyéthylcellulose réticulée à- 0. 4 g l'épichlorhydrine, quaternisée par la triméthylamine (JR 400 de AMERCHOL) Gomme de guar modifiée par du chlorure de 0. 1 g- 2,3-époxypropyl triméthyl ammonium (Jaguar C13 S de RHODIA) Hypochlorite de sodium en solution aqueuse à- 0. 05 g M.A.
14% Acide salicylique - 1 g Chlorure de sodium 3 g Acide citrique 0. 6 gConservateurs, parfum q.s. q.s.
Agent de pH q.s.p. pH 5 pH 4 Eau déminéralisée q.s.p. 100 g 100 g La composition est stable. Les cheveux mouillés ne sont pas chargés et la mise en forme est aisée.
Domaine de l'invention La présente invention concerne une technique originale pour enrober un médicament instable et/ou un médicament ayant un goût désagréable, notamment en utilisant des grains d'apatite poreux pour piéger un médicament dans leurs pores.
Contexte de l'invention On sait qu'un bloc de ciment au phosphate de calcium (CPC) chargé de médicament peut être préparé en formant une pâte de CPC en mélangeant de la poudre de CPC et une solution aqueuse de prise conjointement avec un médicament pouvant prendre la forme d'une poudre ou d'un soluté de la solution et en moulant et en réalisant la prise de la pâte en un bloc. Le bloc de CPC chargé de médicament est ensuite implanté dans un patient sous forme de greffe osseuse ou de substitut osseux, de sorte que le médicament est lentement libéré dans le corps du patient à partir du bloc. En variante, la pâte peut être injectée dans une cavité osseuse ou un défaut osseux d'un patient, laquelle forme un bloc d'hydroxyapatite solidifié in situ. On trouve des exemples typiques de cela dans les documents US 5 525 148, WO 98/16209, WO 98/16168 et WO 00/15194.
L'industrie pharmaceutique a depuis longtemps besoin d'une forme posologique stable et au goût masqué pour un médicament instable à l'air ambiant et/ou ayant un goût désagréable, de sorte que le médicament puisse être pris oralement par les patients et stocké pendant une période de temps souhaitée sans pratiquement perdre son activité thérapeutique. Pour en citer quelques-uns, ces médicaments comprennent l'acide ascorbique, l'aspirine, le gluconate de zinc et l'ibuprofène.
Résumé de l'invention Un premier objet de la présente invention est de fournir une forme posologique pharmaceutique orale stable.
Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme posologique pharmaceutique orale au goût masqué.
Dans un ballon de 50 mL sec, 396,0 mg (0,76 mmol ; 1 éq. ) du composé 30 sont dissous dans 5 mL de DMF anhydre sous agitation et sous atmosphère inerte. 176 aL (1,14 mmol ; 1,5 éq.) de DIC puis 155,2 mg (1,15 mmol ; 1,5 éq.) de HOBT dissous dans 1 mL de DMF anhydre, sont successivement additionnés.
Le réaction est alors maintenue pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère inerte à température ambiante. 276,9 mg (1,15 mmol ; 1,5 éq.) d'hexadécylamine, en solution dans 20 mL de chloroforme anhydre, sont ajoutés au milieu réactionnel et le tout est laissé pendant 24 heures, sous agitation et sous atmosphère inerte, à température ambiante (un précipité abondant se forme rapidement). Le mélange est ensuite concentré à l'évaporateur rotatif (40 C) et repris dans
du DMF. Le solide pâteux est filtré sur verre fritté et lavé, d'abord au DMF, puis à l'éther. Après une nuit de séchage à l'étuve à vide, on isole 335,7 mg (0,46 mmol) du composé 31, sous forme d'une poudre blanche fine.
Formule brute : C47H75N3O4, M = 746,13 g.mol-1 Rendement : 61% CCM : Rf = 0,85 éluant : CHC13/MeOH 95/5 (v/v) d) Préparation du N'-dodécyl-N"-hexadécyl-Laspartamide, ou composé 32, de formule :
Dans un ballon de 50 mL, 330 mg (0, 44 mmol ; 1 éq. ) du composé 31 sont mis en solution dans 10 mL d'une solution à 20% (v/v) de pipéridine dans le chloroforme. La solution est chauffée quelques minutes à 40 C. Le milieu réactionnel, d'abord hétérogène à cause de la faible solubilité du produit de départ dans le chloroforme, devient rapidement limpide. La solution est ensuite évaporée à sec, sous vide primaire (40 C), pour éliminer le maximum de
pipéridine (bp 101-106 C). Le résidu solide est repris dans 1 mL de chloroforme pour être ensuite précipité dans 100 mL d'hexane sous agitation. Après avoir laissé décanter pendant 2 heures à 4 C, le précipité est récupéré par centrifugation (10 000 tours/min, 20 min).
Le solide est séché, puis une ultime étape de recristallisation dans le méthanol (dissolution dans un minimum de méthanol bouillant, filtration des insolubles à chaud et recristallisation à 4 C) permet d'isoler par filtration, et après une nuit de séchage à l'étuve à vide, 196 mg (0,37 mmol) du composé 32 sous forme d'une poudre blanche pulvérulente.
Formule brute : C32H65N3O2. M = 523,89 g.mol-1 Rendement : 84% P.f. : 104 C CCM : Rf = 0,5 éluant : CHC13/MeOH 9/1 (v/v) IR : 3315 cm-1 (large) v(NH- amide) et v(NH2) 1631 cm-1v (C=O amide) ESI-MS + : m/z mesuré à 524,6 [M+Na]+, calculé à 524,5 pour C32H66N302 RMN 1H (CDC13, 500,13 MHz) 8 (ppm) 7,50 (tl, 1H, N' H) ; 6, 23 (tl, 1H, N"H) ; 3, 65 (m, 1H, H-a) ; 3, 21 (m, 4H, H-la/H-lp) ; 2,61 (dd, 1H, H-(3) ; 2,55 (dd, 1H, H-(3' ) ; 1,48 (m, 4H, H-2a/H-2p) ; 1,24-1,32 (m, 44 H, H-3a à H-11CX/H-3P à H-15p) ; 0,88 (t, 6H, H-12a/H-16(3) RMN 13C (CDC13, 125,77 MHz) 8 (ppm) : 174,4 (CO-N'H) ; 171,6 (CO-N"H) ; 53,5 (C-a) ; 41,7 (C-ss) ; 40,2, 40,0 (C-1a, C-lp) ; 32,6 (C-10[alpha]/C-14ss) ; 30,2-30,4 (C- 4a à C-9a, C-4p à C-13p) ; 30, 0 (2s, C-2a,/C-2(3) ; 27,6
(2s, C-3a/C-3(3) ; 23, 4 (C-11a/C-15(3) ; 14,8 (C-12a/C- 16ss) 6. 2. Préparation du composé 33 : Le couplage des composés 5 et 32 est réalisé en suivant le même protocole expérimental que celui décrit pour la préparation du composé 23 dans l'exemple 1 ci-avant, mais en utilisant : - 191,6 mg (0,16 mmol ; 1 éq.) du composé 5 - 96 [alpha]L (0,62 mmol ; 4 éq.) de DIC - 86,0 mg (0,64 mmol ; éq. ) de HOBT - 122,9 mg (0,23 mmol ; 1,5 éq.) du composé 32.
On obtient ainsi 178 mg (0,10 mmol) du composé 33.
Formule brute . C7sH13SN403S, M = 1739,96 g.mol-1 Rendement : 66% P.f. : 160 C (déc.) CCM : Rf = 0,2 éluant : CHC13/MeOH/H20 6/3/0,5 (v/v/v) [[alpha]]D20 + 80 ( c 0,26, DMF) IR : 3000-3500 cm-1 (large) v(OH) ; 1652 cm-1 v(C=O amides) ES-HRMS (haute résolution avec détection en mode positif) : m/z mesuré à [M+H]+, calculé à 1739,9067 pour C78H139N4O38 RMN 1H (pyridine-ds, 500,13 MHz) 8 (ppm) : 9, 17 (d, 1H, N H) ; 8, 82 (t, 1H, N HCD) ; 8, 56 (t, 1H, N" H) ; 8,37 (t, 1H, N' H) ; 4,94 (m, 1H, H-a) ; 5,56-5,60 (m) , 5,55 (d) , 5, 46 (d) (6H, H-1II-VIICD) 5,43 (d, 1H, H-lICD) ; 4,62-4,76 (m, H-3II-VIICD) 4,62 (H-3ID) ; 4,56-4,64 (m,