INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le terme" isolé" au sens de la présente invention désigne un matériel biologique qui a été soustrait à son environnement originel (l'environnement dans lequel il est localisé naturellement). Par exemple, un polynucléotide présent à l'état naturel dans une plante n'est pas isolé. Le même polynucléotide séparé des acides nucléiques adjacents au sein desquels il est naturellement inséré dans le génome de la plante est isolé. Un tel polynucléotide peut être inclus dans un vecteur et/ou un tel polynucléotide peut être inclus dans une composition et demeurer néanmoins à l'état isolé du fait que le vecteur ou la composition ne constitue pas son environnement naturel.
Aux fins de la présente description, l'expression" séquence nucléotidique"peut être employée pour désigner indifféremment un polynucléotide ou un acide nucléique. L'expression"séquence nucléotidique" englobe le matériel génétique lui-même et n'est donc pas restreinte à l'information concernant sa séquence.
Les termes"acide nudéique","potynudéotide","otigonudéotide"ou encore"séquence nucléotidique"englobent des séquences d'ARN, d'ADN, d'ADNc ou encore des séquences hybrides ARN/ADN de plus d'un nucléotide, indifféremment sous la forme simple brin ou sous la forme de duplex.
Le terme"nucléotide"désigne à la fois les nucléotides naturels (A, T, G, C) ainsi que des nucléotides modifiés qui comprennent au moins une modification telle que (i) un analogue d'une purine, (ii) un analogue d'une pyrimidine, ou (iii) un sucre analogue, de tels nucléotides modifiés étant décrits par exemple dans la demande PCT N WO 95/04064.
De préférence, le second bras de la contre-fiche de chaque jambe est couplé en rotation à une biellette de même axe horizontal porté par le caisson tubulaire, ladite biellette étant soumise au niveau de son extrémité libre à l'action directe ou indirecte du vérin de manoeuvre.
De préférence encore, les axes des caissons tubulaires sont inclinés selon une même direction.
Dans un mode d'exécution particulier, le vérin de manoeuvre est commun à toutes les jambes, et la tringlerie
de chaque jambe est reliée de façon articulée à une barre commune en formant des parallélogrammes articulés.
En variante, on pourra prévoir qu'un vérin de manoeuvre est associé individuellement à l'une au moins des jambes, la tringlerie des autres jambes étant reliée de façon articulée à une barre commune en formant au moins un parallélogramme articulé, ou encore, selon une autre variante, prévoir qu'un vérin de manoeuvre est associé individuellement à chacune des jambes.
Avantageusement encore, le caisson tubulaire de chaque jambe est relié à la structure de l'avion par l'intermédiaire d'éléments de contreventement comportant au moins un panneau et au moins deux bielles.
De préférence alors, les panneaux de contreventement s'étendent dans un plan oblique sensiblement perpendiculaire à l'axe des caissons tubulaires, et certains panneaux relient entre eux deux caissons tubulaires adjacents.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lumière de la description qui va suivre et du dessin annexé, concernant un mode de réalisation particulier, en référence aux figures où : - la figure 1 illustre en vue latérale un train d'atterrissage conforme à l'invention, ici à trois jambes, en position train bas (amortisseurs détendus), la position train haut étant seulement schématisée par des traits mixtes pour les composants principaux ; la figure 2 est une vue de dessus du train précité, toujours dans la position train bas ; - la figure 3 est une vue de détail, prise selon la ligne III-III de la figure 1, permettant de mieux distinguer les éléments de contreventement associés au caisson tubulaire de l'une quelconque des jambes du train d'atterrissage ;
- la figure 4 illustre le même train en position train haut ; - les figures 5 et 6, qui sont à rapprocher de la figure 1, illustrent deux autres variantes du train d'atterrissage précédent dans lesquelles il est respectivement prévu deux vérins de manoeuvre et une barre de couplage plus courte, ou trois vérins de manoeuvre sans barre de couplage.
La figure 1 illustre un train d'atterrissage relevable 100 pour avion gros porteur conforme à l'invention. Le train d'atterrissage comporte en l'espèce trois jambes 101 agencées les unes derrière les autres pour former, en position train bas, une rangée parallèle au plan longitudinal médian de l'avion, mais il va de soi que l'invention n'est aucunement limitée au nombre de jambes que comporte le train d'atterrissage.
Chacune de ces jambes 101 est essentiellement identique aux autres, et comporte un caisson tubulaire 102 rigidement solidaire d'une structure d'avion, et un balancier 103 articulé sur l'extrémité inférieure de ce caisson tubulaire en pouvant pivoter autour d'un axe Y perpendiculaire au plan longitudinal médian de l'avion, de façon que ledit balancier soit relevable verticalement avec sa paire de roues R. En l'espèce, le caisson tubulaire 102 présente inférieurement un élargissement 102. 1 se terminant par une chape 104 pour le montage articulé du balancier 103.
Chaque jambe 101 est en outre équipée d'un amortisseur 106 reliant de façon articulée un appendice 105 du balancier 103 à un organe 110 monté pour coulisser axialement à l'intérieur du caisson tubulaire 102. Ainsi que cela est mieux visible en figure 1 sur la jambe centrale, qui est illustrée partiellement en coupe, l'amortisseur 106 comporte inférieurement un corps d'amortisseur 107 articulé sur l'appendice 105 du balancier
103, lequel appendice est agencé en un point intermédiaire entre l'axe Y et l'axe des roues en diabolo R associées, et une tige d'amortisseur 108 qui est articulée en un point 109 de l'organe coulissant 110. Chaque organe coulissant 110 est de préférence agencé sous la forme d'un piston coulissant dans le caisson tubulaire associé 102.
L'organe coulissant 110 est relié à un vérin de manoeuvre 125 par une tringlerie associée montée en partie haute du caisson tubulaire 102 de façon que ledit organe soit déplaçable axialement par l'actionnement du vérin de manoeuvre 125 entre deux positions extrêmes, dont l'une correspond à la position train bas (figure 1) et l'autre à la position train haut (figure 4).
L'organe coulissant 110 de chaque jambe 101, agencé sous la forme d'un piston, est ainsi équipé de deux points d'accrochage 109,111, l'un supérieur 111 pour la tringlerie associée, et l'autre inférieur 109 pour l'amortisseur 106.
La tringlerie associée à l'organe coulissant de chaque jambe 101 comporte une contre-fiche à alignement 120, constituée d'un premier bras 121 articulé sur l'organe coulissant 110 et d'un second bras 122 articulé en partie haute du caisson tubulaire 102. Comme cela est visible sur la figure 1, on constate que la contre-fiche 120 est alignée en position train bas, ce qui confère le verrouillage recherché dans cette position. On n'a pas représenté sur la figure la butée et le ressort de maintien qui seront en principe associés à la contre-fiche 120. On constate également sur la figure 1 que l'amortisseur 106 est agencé de telle façon que dans cette position train bas son axe coïncide sensiblement avec la direction de l'alignement de la contre-fiche 120.
Cet agent tensioactif peut être choisi parmi les agents tensioactifs anioniques, amphotères, non-ioniques, cationiques ou leurs mélanges.
Les tensioactifs convenant à la mise en oeuvre de la présente invention sont notamment les suivants : (i) Tensioactifs) anionique(s) : Leur nature ne revêt pas, dans le cadre de la présente invention, de caractère véritablement critique.
Ainsi, à titre d'exemple de tensioactifs anioniques utilisables, seuls ou mélanges, dans le cadre de la présente invention, on peut citer notamment (liste non limitative) les sels (en particulier sels alcalins, notamment de sodium, sels d'ammonium, sels d'amines, sels d'aminoalcools ou sels de magnésium) des composés suivants les alkylsulfates, les alkyléthersulfates, alkylamidoéthersulfates, alkylarylpolyéthersulfates, monoglycérides sulfates ; les alkylsulfonates, alkylphosphates, alkylamidesulfonates, alkylarylsulfonates, a- oléfine-sulfonates, paraffine-sulfonates ; les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccinates; les alkylsulfosuccinamates ; les alkylsulfoacétates ; les alkylétherphosphates; les acylsarcosinates ; les acyliséthionates et les N-acyltaurates, le radical alkyle ou acyle de tous ces différents composés comportant de préférence de 8 à 24 atomes de carbone, et le radical aryl désignant de préférence un groupement phényle ou benzyle. Parmi les tensioactifs anioniques encore utilisables, on peut également citer les sels d'acides gras tels que les sels des acides oléique, ricinoléique, palmitique, stéarique, les acides d'huile de coprah ou d'huile de coprah hydrogénée ; les acyl-lactylates dont le radical acyle comporte 8 à 20 atomes de carbone. On peut également utiliser des tensioactifs faiblement anioniques, comme les acides d'alkyl D galactoside uroniques et leurs sels ainsi que les acides alkyl (C6-C24) éther carboxyliques polyoxyalkylénés, les acides alkyl(C6-C24)aryl éther carboxyliques polyoxyalkylénés ,les acides alkyl(Cs-C24)
amido éther carboxyliques polyoxyalkylénés et leurs sels, en particulier ceux comportant de 2 à 50 groupements oxyde d'éthylène, et leurs mélanges.
(ii) Tensioactif(s) non ioniaue(s) : Les agents tensioactifs non-ioniques sont, eux aussi, des composés bien connus en soi (voir notamment à cet égard "Handbook of Surfactants" par M.R. PORTER, éditions Blackie & Son (Glasgow and London), 1991, pp 116-178) et leur nature ne revêt pas, dans le cadre de la présente invention, de caractère critique. Ainsi, ils peuvent être notamment choisis parmi (liste non limitative) les alcools polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycérolés, les alpha-diols polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycérolés, les alkylphénols polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycérolés ou les acides gras polyéthoxylés, polypropoxylés ou polyglycérolés, ayant une chaîne grasse comportant par exemple 8 à 18 atomes de carbone, le nombre de groupements oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène pouvant aller notamment de 2 à 50 et le nombre de groupements glycérol pouvant aller notamment de 2 à 30. On peut également citer les copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène, les condensats d'oxyde d'éthylène et de propylène sur des alcools gras ; les amides gras polyéthoxylés ayant de préférence de 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène, les amides gras polyglycérolés comportant en moyenne 1 à 5 groupements glycérol et en particulier 1,5 à 4 ; les amines grasses polyéthoxylées ayant de préférence 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène ; les esters d'acides gras du sorbitan oxyéthylénés ayant de 2 à 30 moles d'oxyde d'éthylène ; les esters d'acides gras du sucrose, les esters d'acides gras du polyéthylèneglycol, les alkylpolyglycosides, les dérivés de N-alkyl glucamine, les oxydes d'amines tels que les oxydes d'alkyl (C10 - C14) amines ou les oxydes de N-acylaminopropylmorpholine. On notera que les alkylpolyglycosides constituent des tensioactifs non-ioniques rentrant particulièrement bien dans le cadre de la présente invention.
(iii) Tensioactifs amphotère(s):
Les agents tensioactifs amphotères, dont la nature ne revêt pas dans le cadre de la présente invention de caractère critique, peuvent être notamment (liste non limitative) des dérivés d'amines secondaires ou tertiaires aliphatiques, dans lesquels le radical aliphatique est une chaîne linéaire ou ramifiée comportant 8 à 22 atomes de carbone et contenant au moins un groupe anionique hydrosolubilisant (par exemple carboxylate, sulfonate, sulfate, phosphate ou phosphonate) ; on peut citer encore les alkyl (C8-C2o) bétaïnes, les sulfobétaïnes, les alkyl (C8-C20) amidoalkyl (Ci-Ce) bétaïnes ou les alkyl (C8-C20) amidoalkyl (CiCe) sulfobétaïnes.
Parmi les dérivés d'amines, on peut citer les produits commercialisés sous les dénomination MIRANOL, tels que décrits dans les brevets US-2 528 378 et US-2 781 354 et de structures : R2 -CONHCH2CH2 -N(R3)(R4)(CH2COO-) (2) dans laquelle : R2 désigne un radical alkyle dérivé d'un acide R2-COOH présent dans l'huile de coprah hydrolysée, un radical heptyle, nonyle ou undécyle, R3 désigne un groupement bêta-hydroxyéthyle et R4 un groupement carboxyméthyle ; et R5-CONHCH2CH2-N(B)(C) (3) dans laquelle : B représente -CH2CH20X', C représente -(CH2)Z -Y', avec z = 1 ou 2, X' désigne le groupement -CH2CH2-COOH ou un atome d'hydrogène Y' désigne-COOH ou le radical-CH2 - CHOH - S03H R5 désigne un radical alkyle d'un acide R9 -COOH présent dans l'huile de coprah ou dans l'huile de lin hydrolysée, un radical alkyle, notamment en C7, C9, C11 ou C13, un radical alkyle en C17 et sa forme iso, un radical C17 insaturé.
(iv) Tensioactifscationipue(s) : Les tensioactifs cationiques peuvent être choisis parmi : A) les sels d'ammonium quaternaires de la formule générale (XII) suivante : dans laquelle X' est un anion choisi dans le groupe des halogénures (chlorure, bromure ou iodure) ou alkyl(C2-C6)sulfates plus particulièrement méthylsulfate, des phosphates, des alkyl-ou-alkylarylsulfonates, des anions dérivés d'acide organique tel que l'acétate ou le lactate.
De préférence le tensioactif cationique est un sel (par exemple chlorure) de béhényl triméthyl ammonium. ii) les radicaux R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle. Les radicaux aliphatiques peuvent comporter des hétéroatomes tels que notamment l'oxygène, l'azote, le soufre, les halogènes. Les radicaux aliphatiques sont par
exemple choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, alkylamide et hydroxyalkyle, comportant environ de 1 à 4 atomes de carbone; R3 et R4, identiques ou différents, désignent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comportant de 12 à 30 atomes de carbone, ledit radical comprenant au moins une fonction ester ou amide.
Après les 30 min, ajouter goutte à goutte le mélange de transfection dans chaque puits, en répartissant les gouttes sur toute la surface du puits.
Laisser pousser à 37 C/7% CO2.
Remarque : Pour chaque transfection, un puits n'ayant pas été en contact avec le FUGENE 6 est à prévoir (témoin cellulaire), ainsi qu'un puits dans lequel les cellules auront été en contact avec le FUGENE 6 uniquement (témoin de toxicité du FUGENE 6).
B/Résultats Pour détecter l'activité protéolytique de la calpaïne 3 en cellules vivantes, on étudie le clivage de ses trois sites d'autolyse3 par phénomène de FRET.
Dans le but d'avoir un témoin FRET positifs, c'est-à-dire un plasmide codant pour une protéine chimère ECFP-EYFP ne pouvant pas être clivée par les calpaïnes et au sein de laquelle peut se produire un phénomène de FRET, on a dans un premier temps modifié le vecteur pTOM de façon à ce que les séquences codantes pour les deux protéines fluorescentes Enhanced-CFP (ECFP) et Enhanced-YFP (EYFP) qui se
trouvent sur ce vecteur soient en phase. On a ensuite inséré entre ces séquences des fragments d'ADN codant pour les trois sites d'autolyse de la calpaïne 3. Nous avons ensuite vérifié que la protéine chimère produite pouvait réellement être clivée in vitro par les calpaines ubiquitaires. Enfin, ce clivage a été étudié en cellules par l'analyse d'images de fluorescence. Trois méthodes distinctes ont été utilisées pour cette analyse et, en particulier, pour celle du FRET.
1-Clonage d'un vecteur témoin et des vecteurs portant les fragments d'ADN codant pour les sites de clivage : Construction d'un vecteur codant pour deux protéines fluorescentes en phase : La stratégie de construction du vecteur portant les deux séquences codant pour ECFP et EYFP en phase (appelé pTOMp) a consisté à digérer le plasmide pTOM par deux enzymes de restriction aux sites uniques sur pTOM et générant des extrémités à bouts francs, Ecl136II et SmaI (Figure 8). Le vecteur linéarisé a été purifié et une réaction de ligation du vecteur sur lui-même a été réalisée. Après transformation et repiquage de colonies positives, une réaction de PCR a permis de confirmer la présence du plasmide dans ces colonies (Figure 9). Environ un tiers des colonies repiquées ont pu ainsi être amplifiées et devaient donc contenir le vecteur pTOMp. La digestion de ces produits de PCR par EcoRI, dont le site de restriction a disparu avec l'élimination du fragment Ecl136II-SmaI, a permis de confirmer que les colonies repiquées contenaient bien le plasmide pTOMp et non le plasmide d'origine. Le séquençage des produits de PCR a permis de vérifier que les deux séquences étaient bien en phase l'une avec l'autre.
2 Clonage d'oligonucléotides codant pour des sites de clivage par la calpaïne 3 dans le vecteur d'expression pTOM : Pour faciliter le phénomène de FRET entre les deux protéines EYFP et ECFP, des acides aminés glycine et sérine ont été ajoutés de part et d'autre du site de clivage de façon à faciliter le rapprochement des deux protéines, les glycines facilitant la souplesse de la protéine chimère et les sérines augmentant sa solublité dans un milieu aqueux (Figure 10). La séquence des oligonucléotides est telle qu'ils forment des sites de restriction pour BspEl et BamHI à chaque extrémité lorsqu'ils sont appariés.
Les bases marquées en gras souligné dans les séquences des oligonucléotides sont des bases qui ne modifient pas la séquence protéique mais qui sont différentes de la séquence génomique. Ces bases ont été modifiées de façon à limiter la formation de duplex de primers homologues, qui pourrait entraver la formation d'oligonucléotides double-brin. La modification des bases a également été faite en fonction de la fréquence d'utilisation des codons chez la souris.
Les sites de restriction utilisés pour le clonage sont des sites uniques. L'enzyme BspEl est inactive si le site de clonage est méthylé. Le clonage du vecteur pTOM destiné à recevoir les oligonucléotides double-brin a donc été fait dans des bactéries dont le gène codant pour la méthylase Dam est muté. Après digestion du vecteur par les enzymes BspEl et BamHI, ligation des oligonucléotides et électroporation, certaines colonies résistantes sont prélevées. La présence du plasmide est vérifiée par PCR avec midECFP. m et un oligonucléotide spécifique du site de restriction (figure 11).
Le séquençage sur certains clones positifs obtenus en PCR a permis de vérifier la présence des inserts dans pTOM, que ces inserts étaient bien en phase avec les séquences codant pour les protéines ECFP et EYFP et qu'il ne comportaient pas de mutations. Trois colonies contenant les trois plasmides clonés sont conservées. Les trois plasmides correspondent aux trois fragments d'ADN insérés : les trois sites de clivage de la calpaïne 3 (plasmides pTOMsl, pTOMs2 et pTOMs3) (figure13).
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* L'inflammation, où P. acnes est largement impliqué : il possède notamment une lipase capable d'hydrolyser les triglycérides du sébum en acides gras irritants. Par la production de facteurs chimiotactiques et le déclenchement de réactions immunologiques, il propage ainsi l'inflammation avec rupture de la paroi folliculaire.
Enfin, l'injection de P. acnes dans les kystes non inflammatoires entraîne une inflammation sévère.
Bien que l'isotrétinoïne ait transformé le pronostic des grandes acnés nodulokystiques, et les anti-androgènes celui des acnés féminines sévères avec hyperandrogénie, le traitement local reste cependant indiqué dans la grande majorité des acnés, parfois accompagné d'une brève antibiothérapie par voie générale.
Les principales molécules du traitement local ( Quoi de neuf dans le traitement de l'acné ? F. Daniel, B. Dreno, M. Chivot, N. Auffret, Réalités thérapeutiques en Dermato-Vénérologie, n 57, Avril 96. Actualités des traitements
de l'acné. Première partie : traitements locaux G. Tillès, BEDC, 1994,2, 7,312-321) sont représentées par : Les rétinoïdes : L'adapalène fait partie des rétinoïdes de 2ème génération. La molécule a une affinité assez spécifique pour le récepteur de l'acide rétinoïque RAR-y (exprimé dans le kératinocyte en phase terminale) et ne se lie pas à la protéine porteuse CRABP, ce qui améliorerait sa biodisponibilité intra-cellulaire. En application locale, elle est aussi efficace que les rétinoïdes de 1 ère génération sur les lésions rétentionnelles ; elle semble plus précocement efficace sur les lésions inflammatoires que les rétinoïdes de référence (trétinoïne et isotrétinoïne).
Ces molécules restent contre-indiquées chez la femme enceinte, de par leur potentiel tératogène.
Le peroxyde de benzoyle : Il exerce une activité bactéricide sur P. acnes ; il est peu comédolytique. Il peut entraîner des irritations et présente aussi un risque de photo-sensibilisation. On l'associe volontiers à d'autres molécules : association à l'érythromycine pour empêcher la sélection de nouvelles souches résistantes ; synergie d'action avec la trétinoïne, etc.
L'acide azélaïque : Il est utilisé pour ses propriétés anti-microbiennes. Sa tolérance est meilleure que celle de la trétinoïne ou du peroxyde de benzoyle, mais son intérêt dans l'acné reste faible.
Le nicotinamide : Il est utilisé pour son activité anti-inflammatoire. Cet effet semble être la résultante d'une action sur différents facteurs de l'inflammation (inhibition du chimiotactisme des neutrophiles, inhibition du relargage d'histamine à partir des mastocytes,...). Il n'a aucune action sur la flore bactériologique de l'acné.
Les acides alpha-hydroxylés : Leur activité est fonction de la concentration, mais aussi de la longueur de la chaîne carbonée et du pH. Ils sont employés dans le traitement de l'acné. Ils diminuent l'hyperkératinisation folliculaire, grâce à leur action de réduction de la cohésion coméocytaire au niveau de la partie supérieure des follicules pileux. Des associations à d'autres traitements sont rencontrées (complémentarité d'action avec le peroxyde de benzoyle,...).
Les traitements hormonaux locaux ont une efficacité clinique très décevante.
Quant à la question de l'efficacité respective de l'antibiothérapie locale et de l'antibiothérapie générale, elle est souvent controversée.
L'enoxolone, encore appelé acide ISp-glycyrrhétinique, est un principe actif anti-inflammatoire topique ; il est issu de racines de réglisse (Glycyrrhiza glabra).
Sa structure est la suivante :
Il s'agit de la partie aglycone de la glycyrrhizine, qui est un saponoside triterpénique.
Ses propriétés anti-inflammatoires ont donné lieu à de nombreuses publications, notamment dans le traitement de dermatoses (Colin-Jones E., Somers G. F., A non steroidal anti-inflammatory agent in Dermatology. The Medical Press, 1957,238, 6173,206). Son activité, de type cortisone-like, ne s'accompagne pas d'effets indésirables du fait de la structure non stéroïdienne de la molécule.
nécessaire, le barreau G ainsi constitué peut être courbé.
Les faces planes, vues par l'observateur, peuvent également être colorées.
L'invention se rapporte au domaine de l'ubiquitinylation des protéines, et plus particulièrement au domaine du contrôle et du diagnostic de l'ubiquitinylation des protéines.
ART ANTERIEUR L'existence de la dégradation contrôlée des protéines est connue depuis plus de trente ans mais les mécanismes moléculaires exacts impliqués dans ce processus n'ont été révélés que ces dernières années.