INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'invention concerne également une méthode de localisation de l'expression de LOXL dans des tissus dans le but d'effectuer la traçabilité de la néo-élastogenèse, notamment dans des tissus épithéliaux et/ou dans des tissus conjonctifs, caractérisée en ce que la méthode comprend une étape
d'immunodétection de la protéine LOXL ou d'hybridation in situ du gène codant LOXL.
L'invention concerne également l'utilisation d'un principe actif modifiant l'activité enzymatique ou l'expression de la protéine LOXL pour stimuler la formation de fibres élastiques.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une déficience associée avec l'activité enzymatique de Ilsoforme de la protéine lysyl oxydase LOXL comprenant l'administration à un sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition comprenant la protéine lysyl oxydase LOXL, ou une forme dérivée, ou un composé stimulant l'activité enzymatique ou l'expression de la protéine lysyl oxydase LOXL.
Avantageusement cette méthode de traitement permet d'effectuer un traitement choisi parmi la lutte contre le relâchement des tissus, notamment lorsque le relâchement des tissus est observé au cours du vieillissement ou au cours des expositions solaires, la densification de la matrice extracellulaire, le raffermissement des tissus sous-cutanés, la réduction des rides cutanées, les effets anti-rides, l'amélioration de la qualité du tissu cicatriciel et de l'aspect des cicatrices, notamment des cicatrices dystrophiques, en particulier dystrophiques, et kéloïdes, et la lutte contre les vergetures.
Description détaillée de l'invention : Les inventeurs ont mis en évidence de façon inattendue que l'activité de LOXL était un chaînon principal manquant dans l'élastogenèse chez l'adulte et qu'il était possible de réactiver la synthèse de cette isoforme de la lysyl oxydase afin d'obtenir un effet stimulant sur l'élastogenèse.
En effet, les inventeurs ont mis en évidence que cette isoforme de la famille des lysyl oxydases (LO) est associée à l'élastogenèse dans un modèle de peau reconstruite produisant des fibres élastiques. En recherchant si cette isoforme était présente ou absente dans la peau à différents âges et lors des
remaniements cutanés, les inventeurs ont constaté la présence ou l'absence simultanée de cette isoforme et de l'élastogenèse, permettant d'indiquer que l'activité de cette isoforme de LO correspond à un chaînon manquant dont il faut moduler la synthèse pour orchestrer une élastogenèse fonctionnelle.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L'INVENTION De tels systèmes peuvent par exemple être utilisés pour permettre des transmissions de télécopies entre des premier et deuxième terminaux via un réseau de communication principal de type maillé comme le réseau Internet, lesquels premier et deuxième terminaux pourront être constitués par des télécopieurs ou des ordinateurs personnels émulant de tels télécopieurs. Dans un tel système, l'adresse de protocole d'un terminal donné sera constituée par une adresse conforme à un protocole de transmission IP (abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Internet Protocol") dédié au réseau Internet. Une telle adresse de protocole est susceptible de subir des variations dynamiques, c'est-à-dire de changer au fil du temps, par exemple par suite d'un déplacement physique du terminal entraînant une modification des conditions dans lesquelles ledit terminal est relié au réseau de communication maillé. Or, un utilisateur d'un terminal émetteur ne connaîtra en principe que l'identifiant de ressource standardisé d'un terminal destinataire vers lequel ledit utilisateur souhaite envoyer des données, cette adresse étant exprimée en un format aisément mémorisable par un esprit humain, tel le format URI (abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Uniform Resource Indicator"). C'est le terminal émetteur qui exécutera en interne une opération appelée résolution consistant à associer en interne, et de manière transparente pour son utilisateur, une adresse de protocole prédéfinie à l'identifiant standardisé du terminal destinataire choisi par l'utilisateur du terminal destinataire. Si l'adresse de protocole
prédéfinie du terminal destinataire qui est connue du terminal émetteur est périmée, les données ne pourront être acheminées vers ce terminal destinataire.
L'état de la technique contient divers documents en rapport avec le problème de résolution d'adresses de protocole décrit ci-dessus.
Un brevet américain US 5,898,830 publié le 27 avril 1999, au nom de R.
WESINGER et al., décrit un dispositif de type passerelle pare-feu (connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Firewall") procurant une amélioration de la sécurité d'un réseau tout en assurant une certaine transparence pour un utilisateur. Il s'agit d'un système d'interconnexion de réseaux privés virtuels de type VPN (abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Virtual Private Network"). Ce document prévoit d'utiliser une technique de serveurs de noms de domaines appelée DNS abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Domain Name Server"), qui permet de connecter des terminaux à des passerelles, mais n'apporte pas de réponse au problème de la résolution des adresses de protocole.
Un autre brevet américain US 6,421,732, publié le 16 juillet 2002, au nom de H.
ALKHATIB et al., décrit un système de présentation de serveurs situés sur un réseau privé relié à l'Internet par une passerelle pare-feu. Une méthode de reconnexion est mise en oeuvre dans ladite passerelle pare-feu, c'est à dire qu'un terminal client ne se connectera pas directement à un serveur privé, mais directement à la passerelle parefeu, laquelle passerelle se connectera ensuite au serveur privé. Cet autre brevet américain ne décrit aucun procédé de routage interne entre les deux connexions. Le système de présentation décrit par cet autre brevet américain offre une certaine sécurité mais semble contraignant vis-à-vis de protocoles applicatifs mis en #uvre en son sein, notamment un protocole d'impression via Internet IPP (abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Internet Print Protocol") destiné à être appliqué à des télécopieurs de type "réseau".
DESCRIPTION GENERALE DE L'INVENTION L'un des buts de l'invention est donc de permettre à un utilisateur d'un terminal d'émettre des données vers un autre terminal dont l'adresse de protocole est
susceptible de varier au cours du temps, sans qu'il soit nécessaire pour ledit utilisateur de connaître d'autres informations que l'identifiant de ressource standardisé de cet autre terminal, tout en évitant les inconvénients de l'art antérieur.
En effet, un système de transmission conforme au paragraphe introductif et autorisant grâce à l'invention un adressage dynamique au moyen d'identifiants statiques inclut en outre : . des moyens de réception aptes à recevoir depuis un terminal émetteur une requête d'adresse de protocole courante d'un terminal destinataire identifié par son identifiant de ressource standardisé, . des moyens d'émission destinés à envoyer en retour audit terminal émetteur l'adresse de protocole courante dudit terminal destinataire et . un dispositif de gestion apte à tenir à jour une table de correspondance entre l'identifiant de ressource standardisé de chaque terminal et l'adresse de protocole courante dudit terminal et apte à recevoir depuis chaque terminal des messages de mise à jour de l'adresse de protocole dudit terminal, chaque message incluant une nouvelle adresse de protocole courante dudit terminal et une clé de contrôle d'accès propre audit terminal, est caractérisé selon un aspect de l'invention en ce que ladite clé de contrôle d'accès est un identifiant dudit terminal qui relève de la couche physique du modèle OSI, préférentiellement une adresse de type MAC ou IEEE dudit terminal.
L'invention permet à chaque terminal de prendre connaissance, de manière transparente pour son utilisateur, de l'adresse de protocole courante de tout autre terminal que ledit utilisateur aura identifié en tant que destinataire au moyen de l'identifiant de ressource standardisé de cet autre terminal.
Les moyens de réception et d'émission permettront à chaque terminal de consulter les informations tenues à jour par le dispositif de gestion, et ce uniquement lorsqu'une telle opération sera nécessaire, ce qui permettra de limiter le volume de communications nécessaire à un bon acheminement de données entre les différents terminaux inclus dans le système de transmission conforme à l'invention.
Le fait que le dispositif de gestion soit apte à recevoir depuis chaque terminal des messages de mise à jour de l'adresse de protocole dudit terminal permet à chaque terminal de signaler de manière simple et sécurisée toute modification de son adresse de protocole au dispositif de gestion, ledit terminal authentifiant une telle mise à jour au moyen de la clé de contrôle d'accès qui lui est propre.
Le dispositif de gestion pourra alors utiliser, pour établir un lien entre l'identifiant de ressource standardisé d'un terminal et son adresse de protocole courante, la clé de contrôle d'accès propre au terminal considéré, ce qui permettra, d'une part, d'effectuer des mises à jour sécurisées de l'adresse de protocole courante, et, d'autre part, d'associer sans équivoque ladite adresse de protocole courante avec l'identifiant de ressource standardisé de ce terminal.
Le fait que la clé de contrôle d'accès propre à chaque terminal soit constituée par un identifiant dudit terminal qui relève de la couche physique du modèle OSI (abréviation connue de l'homme du métier de l'expression anglaise "Open System Interconnexion"), préférentiellement une adresse de type MAC ou IEEE dudit terminal, garantit une grande confidentialité des messages de mise à jour émis par chaque terminal, une telle clé de contrôle d'accès étant le plus souvent enregistrée de manière indélébile par ledit terminal lors de sa fabrication, par exemple au cours d'une opération d'écriture dans une mémoire dont seule une lecture ultérieure sera autorisée.
Dans certains modes de mise en #uvre de l'invention, les différents terminaux inclus dans le système de transmission de données pourront être reliés individuellement au réseau de communication principal. Dans d'autres modes de mise en #uvre de l'invention, un ou plusieurs terminaux pourront faire partie d'un réseau de communication local, par exemple un réseau interne à une entreprise, et être reliés au réseau de communication principal via un dispositif de protection par filtrage, par exemple de type passerelle pare-feu.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMPLE 1 : 7-[3-(lH-Tétrazol-5-yl)phénoxyl-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide Stade A : 3-[(5,5-Dioxido-2,3-dihydro-li/-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazm-7-yl) oxy]phénol A une solution de 27,50 mmoles 7-méthoxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine 5,5-dioxide dans 350 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0 C, on additionne goutte à goutte une solution 68,75 mmoles de BBr3 dans 25 ml de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation 24 h à température ambiante. La réaction est versée dans un mélange glace/eau et la suspension est agitée 30 min. Le précipité est filtré, rincé plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide pour donner le produit attendu.
Point de fusion : > 300 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 50,41 4,23 11,76 13,46 Trouvée 50, 00 4,19 11, 28 13,41
Stade B : 3-[(5,5-Dioxido-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,l-c][l,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzonitrile Dans 200 ml de chlorure de méthylène on agite pendant 24 h une suspension contenant 7,06 mmoles du produit décrit au stade précédent, 11,02 mmoles d'acide 3-cyanophényl boronique, 11,02 mmoles d'acétate de cuivre (II), 22 mmoles de pyridine et d'environ 500 mg de tamis moléculaire 4 Â. Le milieu réactionnel est dilué en ajoutant 100 ml supplémentaires de chlorure de méthylène et on filtre la suspension. Le filtrat est concentré puis directement déposé sur une colonne de silice que l'on élue avec un système 95/5 chlorure de méthylène/méthanol. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblés, évaporés et le résidu est repris dans un peu d'éther éthylique. Après filtration du solide on récupère le produit attendu sous forme de poudre blanche.
Point de fusion : 229-233 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 60,17 3,86 12,38 9,45 Trouvée 59,42 3,96 12,29 9,63 Stade C : 7-[3-(1H Tétrazol-5-yl)phénoxy]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine 5,5-dioxide A une solution contenant 3,53 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 7,07 mmoles d'azidotriméthylsilane dans 50 ml de dioxane, on ajoute 0,35 mmoles d'oxyde de di-(nbutyl)-étain et on chauffe le mélange 24 h à reflux. On laisse revenir à température ambiante, évapore le dioxane, reprend le résidu en solution dans le méthanol, concentre à nouveau. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et on extrait avec une solution de bicarbonate de sodium 10%. Les phases aqueuses basiques sont rassemblées, lavées un fois avec de l'acétate d'éthyle et acidifiées avec HC1 1N. Le précipité blanc formé est filtré pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 155 C
Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 53, 40 3,69 21,98 8,39 Trouvée 53,17 3,67 22,19 7,81 Stade D : 7-[3-(1H Tétrazol-5-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-11 pyrrolo[2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine 5,5-dioxide On porte au reflux de 10 ml d'éthanol, 0,52 mmoles du produit obtenu au stade précédent en présence de 1,58 mmoles de NaBH4 pendant 30 min. On laisse revenir à température ambiante et ajoute 10 ml d'HCl IN. La suspension est agitée puis filtrée pour donner le produit attendu sous forme de poudre blanche. Celui ci est recristallisé dans l'éthanol et conduit au produit du titre.
Point de fusion : 266-272 C Micro-analyse élémentaire : C% H% N% S% Calculée 53,12 4,20 21,86 8,34 Trouvée 53,14 4,36 21,93 8,56 Les exemples suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade B l'acide boronique correspondant et en transformant le groupement fonctionnel en hétéroaryle souhaité.
EXEMPLE 2 : 7-[3-(l-Méthyl-lJH-tétrazol-5-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-lJfiT- pyrrolo[2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 3 : 7-[3-(2-Méthyl-2H tétrazol-5-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo [2,1-c][1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 4: 7-[3-(l-ïmidazo!-2-yt)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-ljH-pyrroto [2,1 -c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 5 : 7-[3-(lH-Imidazol-l-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-lH-pyrrolo [2,1-c][1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide
EXEMPLE 6 : 7-[3-(1 Imidazol-5-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo [2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dïoxide EXEMPLE 7 : 7-[3-(lH-1,2,3- Triazol-5-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo [2,1-c] [l,2,4]benzothiadiazme-5,5-dioxide EXEMPLE 8 : 7-[3-(2jff-l,2,3-Triazol-2-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-lfl-pyrrolo [2,1-c] [l,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 9 : 7-[3-(lJff-l,2,3-Triazol-l-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-lff-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4]benzothïadiazine-5,5-dïoxide EXEMPLE 10 : 7-[3-(4H 1,2,4-Triazol-3-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo [2,1-c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 11 : 7-[3-(1H 1,2,4-Triazol-1-yl)phénoxy]..2,3,3a,4-tëtrahydro-1H pyrrolo [2,l-c] [1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide EXEMPLE 12 : 7-[3-(4H 1,2,4-Triazol-4-yl)phénoxy]-2,3,3a,4-tétrahydro-iH pyrrolo [2,1-c][1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a - Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20-24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973,184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA). b - Résultats : Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé de l'exemple 1 possède notamment une EC2X égale à 0,2 M et une EC5X égale à 0,8 M.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de l'exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................2 g Amidon de blé ...........................................................................................10 g Lactose.....................................................................................................100 g Stéarate de magnésium ................................................................................ 3 g Talc .............................................................................................................. 3 g
Molécules pour le ciblage et l'assemblage in situ de protéines thérapeutiques et leur utilisation.
DOMAINE TECHNIQUE La présente invention se rapporte à des molécules chimères permettant le ciblage, l'assemblage in situ et, éventuellement, la libération de composés thérapeutiques chez des mammifères, notamment des humains. Les molécules de l'invention comprennent principalement trois segments ou domaines fonctionnels : un segment thérapeutique comprenant le composé biologiquement actif et dont l'oligomérisation est nécessaire à son activité thérapeutique ; un segment de ciblage, capable de se lier préférentiellement à la surface des cellules ciblées et capable dans certaines conditions d'assurer l'oligmérisation du segment thérapeutique ; et un segment d'oligmérisation du segment thérapeutique.
L'invention concerne également la préparation de ces molécules, des intermédiaires de synthèse ou domaines de celles-ci, des compositions pharmaceutiques les contenant, et leurs utilisations, en particulier dans le domaine pharmaceutique. Les molécules et compositions de l'invention sont tout particulièrement adaptées au ciblage de cellules pathologiques engagées dans une voie apoptotique, et au traitement de pathologies ou tissus associés, notamment les cancers et l'inflammation.
Comme cire utilisable dans l'invention, on peut citer celles généralement utilisées dans le domaine cosmétique : elles sont notamment d'origine naturelle comme la cire d'abeilles, la cire de Carnauba, de Candelilla, d'Ouricoury, du Japon, de fibres de liège ou de canne à sucre, de riz, de Montan, la paraffine, les cires de lignite ou microcristalline, la cérésine ou l'ozokérite, les huiles hydrogénées comme l'huile de jojoba ; les cires synthétiques comme les cires de polyéthylène issues de la polymérisation ou copolymérisation de l'éthylène et les cires de Fischer-Tropsch ou encore des esters d'acides gras comme l'octacosanyl stéarate, les glycérides concrets à 40 C et mieux à 45 C, les cires de silicones comme les alkyl- ou alkoxydiméthicones ayant une chaîne alkyle ou alcoxy de 10 à 45 atomes de carbone, les esters de poly(di)méthylsiloxane solide à 40 C dont la chaîne ester comporte au moins 10 atomes de carbone ; et leurs mélanges.
Les gommes utilisables dans l'invention se présentent généralement sous forme solubilisée dans une huile, les polymères sont solides à température ambiante et les résines peuvent être liquides ou solides à température ambiante.
Par gomme on entend un corps gras qui se présente sous forme de polymère solide à température ambiante ayant un poids moléculaire moyen en poids de 50 000 à 1 000 000. La gomme est souvent vendue en dispersion dans un solvant organique, du type huile de silicone.
La nature et la quantité des gommes ou cires sont fonction des propriétés mécaniques et des textures recherchées. A titre indicatif, la cire peut représenter de 0,01 à 50 %, de préférence de 2 à 40 %, et mieux de 5 à 30 % du poids total de la composition.
La dureté peut être mesurée par la méthode dite "du fil à couper le beurre", qui consiste à couper un bâton de rouge à lèvres de 12,7 mm et à mesurer la dureté à 20 C, au moyen d'un dynamomètre DFGHS 2 de la société Indelco-Chatillon se déplaçant à une vitesse de 100 mm/minute. Elle est exprimée comme la force de cisaillement (exprimée en gramme) nécessaire pour couper un stick dans ces conditions. Selon cette méthode la dureté d'une composition en stick selon l'invention va notamment de 50 à 300 g, de préférence de 100 à 250 g et par exemple de 150 à 230 g.
Huiles Par huile on entend un corps gras liquide à température ambiante et pression atmosphérique.
Les huiles peuvent être des huiles hydrocarbonées et/ou siliconées et/ou fluorées. Ces huiles peuvent être d'origine animale, végétale, minérale ou synthétique.