INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
D'autres haptènes dont le dosage est particulièrement intéressant son, par exemple, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI. Il existe environ 30 familles d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse qui vont se fixer au niveau d'une poche hydrophobe de la transcriptase inverse.
Les premiers INNTI ont été une benzodiazépine (TIBO) et la 1- (2-hydroxyéthoxyméthyl) -9- (phénylthio) thymine (HEPT) et à ce jour une trentaine de classes d'INNTI ont été développées.
Parmi les INNTI les plus utilisés on peut citer : les dipyridodiazépinones, comme la Névirapine, les pyridinones, les bis (hétéroaryl) pipérazines, les dérivés
TSAO, les alpha-anilinophénylacétamide (alpha-APA), les quinoxalines, la benzoxaninone DMP266 (Efavirenz).
En ce qui concerne le développement de traceurs adaptés aux tests immunologiques, la visualisation de protéines de liaison, telles que des récepteurs, des anticorps, voire des enzymes, a été à l'origine du développement de nombreux traceurs résultant d'astuces technologiques.
Les techniques de marquage ont favorisé l'émergence de traceurs modifiés dans des régions n'affectant pas leur interaction avec la molécule cible, permettant à ce traceur d'avoir la meilleure affinité vis- à-vis de la protéine de liaison. Ce concept s'est aussi bien appliqué aux interactions ligand-récepteur qu'aux interactions antigène-anticorps.
En ce qui concerne le développement d'un traceur radioactif ou enzymatique permettant la caractérisation d'anticorps anti-haptène et la mise au point des tests immunologiques correspondants, plusieurs stratégies ont été adoptées.
Pour le marquage radioactif, le plus souvent, certains travaux rapportent le couplage à la molécule d'intérêt, d'un des deux acides aminés susceptibles d'être radiomarqués à l'iode, l'histidine et la tyrosine. La tyrosine peut être introduite en utilisant la tyrosine méthyl ester, la tyramine ou le dipeptide Glycyl-Tyrosine.
(Boulenguez P et al. ; J Neurochem 1992 Mar ; 58 (3) : 951-9 Biochemical and pharmacological characterization of serotonjLrt-O-carjboxymet. hy. ZgrIycyl/'. T-Lodotyros-fnamde, a new radioiodinated probe for 5-HT1B and 5-HTID binding sites. et Garrigues AM. et al. FEBS Lett 1987 Nov
Initialement, ce test avait été conçu pour trente marqueurs dont le taux d'informativité moyen était de 42, 62 %. Lesdits marqueurs étaient répartis sur neuf bras chromosomiques. Sept d'entre eux étaient explorés par trois marqueurs chacun, ce qui représentait une probabilité moyenne d'avoir au moins un marqueur informatif sur le bras de 81 %. Les deux autres bras étaient respectivement explorés par sept marqueurs (bras 9p) et deux marqueurs (bras 11p), avec des probabilités d'avoir au moins un marqueur informatif respectivement de 99, 98 % et 68 %.
Au terme de la mise au point du test, seuls dix-huit marqueurs ont été retenus, répartis sur huit bras chromosomiques et présentant un taux d'informativité moyen de 43 %.
La probabilité qu'au moins un marqueur soit informatif sur chaque bras chromosomique étudié était en moyenne de 69, 5 %.
La sensibilité peut être améliorée par l'utilisation de marqueurs supplémentaires.
111-3-Avantages du test selon l'invention Du fait de la nature bi-allélique des marqueurs utilisés, les produits d'amplification ont toujours la même taille (taille donnée taille du polymorphisme), et le même aspect, à la différence des microsatellites, lesquels donnent lieu à la formation de produits d'amplification multiples et différant les uns des autres par le nombre de répétitions (Figure 1, A et B).
Il en résulte, dans le cas du test selon l'invention, une grande facilité de lecture et d'interprétation, ce qui n'est pas le cas avec les microsatellites.
Pour ces mêmes raisons, il s'est avéré possible d'utiliser des protocoles de réactions d'amplification multiplex, lesquelles ne fonctionnent pas avec les microsatellites au-delà de deux, voire trois marqueurs au grand maximum. Cette mise en oeuvre en multiplex a permis de compenser le taux d'informativité des SIPD, plus faible que celui des microsatellites, en
augmentant le nombre de marqueurs sans rendre la réalisation trop coûteuse en temps, réactifs, et échantillons.
Enfin, l'observation d'un même profil chez tous les individus hétérozygotes sains a permis de calculer, pour chaque marqueur d'une part, et de manière globale d'autre part, des normes aux fins de la détermination statistiquement rigoureuse et objective de la présence ou non de DA.
111-4- Conclusions Les DA présentent l'avantage d'être une anomalie spécifique des cellules tumorales, en comparaison d'autres marqueurs connus (télomérases, facteurs de dégradation du fibrinogène, protéine du facteur H...).
L'utilisation de marqueurs de type SIDP permet, après optimisation du test, en particulier augmentation du nombre de marqueurs, d'envisager une spécificité d'environ 95 % et une sensibilité d'environ 80 à 90 %.
En conclusion, le test de dépistage des tumeurs, et en particulier des TV, selon l'invention, en ce qu'il est simple, techniquement fiable et peu coûteux, peut facilement être intégré à l'activité de routine d'un laboratoire de biologie moléculaire.
Ce test non invasif pourrait notamment trouver une indication de choix dans le dépistage des tumeurs urothéliales du haut appareil urinaire, plus difficiles à mettre en évidence que les TV.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES (1) Greenlee R. T., Murray T., Bolden S., et al : Cancer statistics, 2000. CA Cancer J. clin. ; 50 : 7-33.
(2) Boring C., Squires T., Tong T. : Cancer J. clin. ; 1995 ; 45 : 8.
(3) Pfister P., Asselain B., Blanchon B., et al : Evolution de l'incidence des cancers déclarés à l'assurance maladie en e- de-France entre 1980 et 1994, BEH n 3, 2000.
Le protocole AH est conçu pour assurer que des paquets transmis ne seront pas altérés au cours de leur transit sur le réseau, mais il n'empêche pas que le contenu des paquets puisse être visualisé par d'autres utilisateurs du réseau, c'est-à-dire, qu'il n'empêche pas leur interception par des tiers. Le protocole ESP, en revanche, assure la confidentialité du contenu des paquets. Ce protocole ESP offre un mécanisme d'authentification facultatif. Toutefois, ce mécanisme est uniquement destiné à authentifier le champ de données du paquet (et les en-têtes/terminaisons ESP associés). Le protocole ESP n'authentifie donc pas l'en-tête IP d'un paquet, indiquant une adresse IP originale sur le réseau à partir de laquelle le paquet a été émis. Il est également possible d'utiliser les protocoles AH et ESP en combinaison l'un avec l'autre, afin d'obtenir les avantages des deux protocoles.
Que ce soit dans le cas de l'utilisation du protocole AH ou du protocole ESP, l'IPsec fonctionne soit en mode transport, soit en mode tunnel. Le mode transport est souvent utilisé pour des communications d'hôte à hôte, c'est-à-dire lorsque les dispositifs pairs ou homologues constituent les points terminaux d'une communication. Le mode transport est plus utile dans un environnement IPsec global comprenant les deux points terminaux. Le mode tunnel est habituellement utilisé dans le cas de communications entre un système protégé par l'IPsec et un autre point terminal, comme par exemple des communications
émises à partir d'un réseau privé sur le réseau Internet.
En mode tunnel, le champ de données d'un paquet IP sécurisé est porteur d'un autre paquet contenant le champ de données réelles à transmettre.
Une utilisation courante du mode tunnel consiste à mettre en oeuvre un réseau privé virtuel (VPN). Les VPN sont des réseaux qui utilisent des ressources de réseau à la disposition du public, telles que les ressources d'Internet, pour construire un réseau accessible uniquement par des utilisateurs sélectionnés. Par exemple, une société peut créer sa propre version d'un réseau local à l'aide du réseau Internet, ou bien une personne pratiquant le télétravail peut être en mesure d'utiliser les ressources dont une société dispose au niveau de son siège principal.
Pour mettre en oeuvre les différents protocoles et modes de l'IPsec, tels que ceux décrits ci-dessus, une association de sécurité (SA) est habituellement constituée. Une SA IPsec est essentiellement un contrat ou un accord entre des parties qui définit les conditions selon lesquelles les deux parties vont communiquer.
Par exemple, une SA IPsec est habituellement une connexion unidirectionnelle qui définit, entre autres, des algorithmes de cryptage à utiliser au cours d'un échange d'informations. Les associations de sécurité SA sont définies par des paramètres, tels qu'une adresse de destination IP et un identificateur de protocole de sécurité (AM ou ESP, par exemple). Les associations de
sécurité SA comprennent habituellement un index de paramètre de sécurité (SPI) qui est un numéro d'identification à 32 bits.
Si l'on considère une association de sécurité IPsec comme un contrat ou un accord, on peut alors considérer que les termes de ce contrat ou de cet accord doivent être négociés à l'aide d'un protocole séparé (ou manuellement). Autrement dit, les deux parties communicantes doivent se mettre d'accord sur les opérations qui seront exécutées sur les paquets communiqués, afin de crypter/décrypter ces paquets. L'un de ces protocoles est connu sous le nom de protocole d'association de sécurité et de gestion de codes Internet (Internet Security Association and Key Management Protocol(ISAKMP)), et l'une des formes de mise en oeuvre de l'ISAKMP est connue sous le nom d'échange de code Internet (Internet Key Exchange (IKE)).
L'IKE fonctionne habituellement en deux phases. Au cours d'une première phase, les parties se mettent d'accord sur la manière de protéger un trafic négocié ultérieur. Par exemple, l'IKE peut authentifier un émetteur grâce, par exemple, à un cryptage à clé publique également connu sous le nom de cryptage Diffie-Hellman.
Dans le cryptage à clé publique, chaque utilisateur génère une clé publique et une clé privée, la clé publique étant ensuite transmise à l'autre partie. Lorsque chaque utilisateur combine sa propre clé privée avec la clé publique de l'autre (et éventuellement des informations supplémentaires), les deux utilisateurs peuvent chacun
obtenir une clé secrète identique. Cette clé secrète sert de base à partir de laquelle il est possible de tirer des codes cryptographiques suivants.
De cette manière, un premier utilisateur peut crypter un message à l'aide de la clé publique du second utilisateur, après quoi seul le second utilisateur (à l'aide de sa propre clé privée) sera en mesure de décrypter et de recevoir le message.
De même, un premier utilisateur peut utiliser sa clé privée pour signer un message, le second utilisateur pouvant, grâce à la clé publique du premier utilisateur, recevoir et authentifier le message transmis. Ainsi, le premier utilisateur est, vis-à-vis du second utilisateur, authentifié comme étant celui qui est à l'origine de la transmission, c'est-à-dire qu'il s'agit d'une "signature numérique".
Cette dernière méthodologie est cependant inefficace pour protéger contre le risque qu'un tiers prétende simplement être l'émetteur (c'est-à-dire, le premier utilisateur), lorsque les clés sont générées au départ.
C'est pourquoi il existe des autorités de certification (CA) indépendantes et homologuées qui délivrent des certificats numériques vérifiant l'association d'une clé publique et d'un utilisateur particulier, ainsi que d'autres informations d'identification.
En outre, des expériences de fractionnement cellulaire ont été réalisées qui suggèrent la présence de la protéine SD' dans le noyau des cellules NIH3T3 transfectées.
Une protéine de fusion à la EGFP (enhance green fluorescent protein) a été clonée afin de visualiser la protéine SD' dans les cellules de mammifères (vecteur SD'/GFP) par microscopie. La protéine de fusion apparaît en microscopie sous l'aspect de petits points intenses et non sous forme diffuse comme la protéine GFP contrôle. Cet aspect est généralement associé à une localisation vésiculaire. Sa localisation est majoritairement cytoplasmique avec une légère accumulation à la périphérie nucléaire et à la membrane plasmique. Dans les cellules exprimant le plus fortement la protéine, quelques signaux sont également détectables dans le noyau.
La taille de la protéine SD' a été vérifiée par électrophorèse suivie d'une analyse par Western Blot avec un anti-GFP (SD' 50 KDa + GFP 27 KDa = 77 KDa) et la présence de la forme plus longue a été confirmée en la retrouvant après transfection de cellules murines (NIH3T3) et humaines (293T).
Enfin la présence de cette protéine de fusion a été détectée dans les particules virales, montrant que la protéine SD', tout comme son ARNm SD', font partie intégrante du virus.
L'invention se rapporte donc à un acide nucléique isolé contenant une séquence d'acide nucléique codant pour la protéine SD' de Friend-MLV dont la séquence en acides aminés est représentée dans la liste de séquence en annexe sous le numéro SEQ ID NO.2 (figure 2) un fragment ou un dérivé de celle-ci.
Un tel acide nucléique comprend la séquence d'acide nucléique qui est comprise entre les nucléotides situés aux positions 802 et 2388 de la de la séquence SEQ ID NO.1, un fragment ou un dérivé de celle-ci.
L'invention concerne aussi un acide nucléique isolé contenant une séquence d'acide nucléique codant pour un fragment ou dérivé de la protéine SD' de FriendMLV.
En effet, la forte homologie des séquences MLV correspondant à la région dont est issue l'ARN SD' permet de sélectionner des fragments ou des dérivés de la protéine SD' de Friend-MLV qui ont la capacité d'augmenter le pouvoir infectieux de vecteurs viraux exprimant ladite protéine, un fragment ou un dérivé de celle-ci.
A titre d'exemple d'un tel fragment, l'invention envisage tout particulièrement la protéine de 50 KDa dont la séquence en acide aminé est représentée dans la liste de séquence en annexe sous le numéro SEQ ID NO.3 (figure 3), un fragment ou un dérivé de celle-ci.
Un tel acide nucléique comprend la séquence d'acide nucléique qui est comprise entre les nucléotides situés aux positions 1066 et 2388 de la séquence SEQ ID NO.1, un fragment ou un dérivé de celle-ci.
Des dérivés de la protéine SD' , notamment de Friend-MLV sont ceux dont la séquence en acides aminés comprend une modification et/ou une suppression et/ou une addition d'un ou plusieurs résidus d'acides aminés, dès lors que cette modification et/ou supression et/ou addition ne modifie pas la capacité de la protéine à augmenter le pouvoir infectieux de vecteurs viraux exprimant ladite protéine. Un tel dérivé est plus particulièrement une protéine SD' d'un autre virus MLV que Friend-MLV, comme Moloney-MLV.
De tels dérivés peuvent être analysés par l'homme du métier selon les techniques décrites dans les exemples donnés ci-après qui permettent de préparer des vecteurs exprimant une protéine SD', un fragment ou un dérivé de celle-ci, et de mettre en évidence leur capacité d'infection.
L'invention concerne aussi bien entendu une protéine SD' telle que définie précédemment et les compositions la contenant.
Des anticorps poly ou monoclonaux dirigés contre une protéine SD' peuvent être préparés par les méthodes classiques décrites dans la littérature. Ces anticorps sont utiles pour rechercher la présence de protéines SD', mais ils peuvent aussi trouver des applications dans le domaine thérapeutique pour inhiber ou activer in vivo, grâce à leur spécificité, une protéine SD'.
Les vecteurs dérivés des MLV sont utilisés pour introduire des gènes dans des cellules cibles sur la base des propriétés d'infection et d'intégration des rétrovirus. La difficulté dans l'élaboration de ces vecteurs réside dans la recherche à la fois d'un vecteur qui porte le strict minimum de séquences virales afin d'éviter tout risque de recombinaison, et d'un vecteur qui peut facilement être produit à hauts titres. Or le métabolisme des ARN rétroviraux de MLV est soumis à de nombreuses régulations qui influencent directement le pouvoir infectieux de ces virus. Les bases moléculaires des mécanismes mis en jeu sont très mal connues. La présence de la protéine SD' dans les cellules infectées et dans les particules virales apporte un nouvel éclairage sur la réplication de ces rétrovirus MLV. La mise en évidence de la protéine SD' permet d'une part
d'améliorer l'efficacité des vecteurs utilisés pour les stratégies de transfert de gène et d'autre part d'appréhender les phénomènes leucémogènes induits par ces virus.
Abordons à présent l'analyse des phénomènes advenant lorsque les pistons remontent. En fait, il est surtout important de remarquer que la pression dans les carters-pompe ne rejoint le niveau ambiant que lorsque les pistons sont, très approximativement, à mi-course ascendante. Il s'ensuit qu'une fraction de l'énergie qui a servi à comprimer l'air est récupérée dans cette période.
Et si l'on veut optimiser ce phénomène, on peut y faire participer l'air contenu dans les tubulures de gavage 3 ; cas il est inutile de monter les clapets de gavage. D'autre part, puisque, pendant cette période, la pression retourne à l'ambiante, l'air se refroidit dans les carters-pompe ; on diminue ainsi la température du piston, des parois des carters et (s'il n'y a pas de clapets de gavage) des tubulures de gavage. La présence de ces clapets dépend donc de compromis ; ils n'en constituent pas moins un frein aérodynamique et compliquent la structure du moteur.
Des remarques d'ordre plus général finiront de décrire l'invention.
Tout d'abord, la suralimentation fonctionne dès la mise en route du moteur et est assurée identiquement à tous les régimes : il n'y a pas de temps de réponse (la pression de suralimentation est pratiquement indépendante du régime moteur, nonobstant les problèmes inertiels et les variations de température).
Les tubulures de gavage 3 auront une configuration devant tenir compte des aspects aérodynamiques tout en assurant la faiblesse (et l'identité) des volumes morts A + C et B + D. Une configuration est présentée Fig. 4 (où, afin de respecter l'identité des volumes morts, les tubulures qui doivent se croiser passent, mais chacune à son tour, l'une sur l'autre).
Notons que, si des hautes pressions de suralimentation sont désirées, il est éventuellement envisageable de modifier le vilebrequin de manière à faire en sorte que deux pistons mitoyens soient en phase. Ainsi, les tubulures de gavage auront des longueurs minimisées.
Mais plus importants sont les problèmes inertiels. Il y a tout d'abord l'inertie de la colonne d'air admise, pour laquelle, afin de favoriser le remplissage du cylindre, on recule l'instant de fermeture de la soupape d'admission (légèrement après le PMH, donc ; qui est d'autant plus utile que le régime est élevé). Ce comportement est respecté dans l'invention présentée puisque (Fig. 9) l'inertie de la colonne d'air (comprimé) dans la tubulure de gavage la force à compléter le remplissage du cylindre. Et cette inertie est d'autant plus élevée que l'air est le plus dense en fin d'admission.
Cette inertie induit une dépression (par rapport à la pression régnant dans le cylindre) dans les deux carters-pompe (au PMB, le piston bouge peu);
dépression qui reste cependant insuffisante pour provoquer l'ouverture du clapet d'admission 2 (la pression est maximale dans les carters-pompe lorsque les pistons sont aux PMB).
Le second problème inertiel concerne le croisement des soupapes. L'utilité de ce croisement est de favoriser le balayage du cylindre en fin d'échappement pour évacuer au mieux les gaz brûlés. Et, pour ce faire, on se sert de l'inertie de la colonne gazeuse qui s'échappe : en fin de phase d'échappement, on ouvre la soupape d'admission sans fermer celle d'échappement, et une succion dûe aux gaz d'échappement est utilisée pour favoriser le balayage.
Dans le dispositif présenté, ce phénomène est aussi respecté et un croisement des soupapes peut avoir lieu (Fig. 10). En effet, le piston est alors à proximité du PMH (presque immobile, donc) et la dépression créée par les gaz d'échappement va tendre à aspirer l'air dans les tubulures de gavage. Cette dépression va se répercuter dans les deux carters-pompe (alors à la pression atmosphérique), laquelle tendra à ouvrir le clapet d'admission et à faire s'introduire de l'air.
Ensuite, selon les choix techniques qui président à la conception d'un moteur pourvu de la présente invention, il est envisageable de lui associer un couple de variateurs de volumes morts ; accolé au croisement des tubulures de gavage 3 (Fig. 11).
Le fonctionnement de ces dispositifs est basé sur les constatations effectuées précédemment : accroître les volumes morts réduit la pression de sur- alimentation (mais seulement en l'absence de clapets de gavage ; il n'y a qu'un simple transitoire de pression).
Outre la possibilité de faire varier la puissance, l'intérêt principal de ce dispositif est de pouvoir gérer le cliquetis ; destructeur qui apparait, dans les moteurs à allumage commandé, lorsque la pression est trop élevée en fin de phase de compression ; qui oblige à limiter le taux de compression.
D'un autre côté, il y a tout intérêt, lors de la conception d'un moteur, à disposer de taux de compression élevés, car le rendement en est accrû (et la consommation diminuée). Le problème est que l'apparition du cliquetis dépend beaucoup des conditions de marche (il est plus probable à forte charge, faible régime moteur, haute température ambiante, etc...). L'intérêt des variateurs de volumes morts (s'ils sont gérés par un détecteur de cliquetis) est donc d'ajuster la pression en fin de compression ; d'optimiser le fonctionnement du moteur en fonction des conditions de marche.
Enfin, dernier point (et qui a peut-être été mal mis en évidence), cette invention ne conçerne que les moteurs susceptibles d'être cloisonnés. Et ceci nécessite, en particulier, que le vilebrequin revienne en configuration "Axe" entre deux configurations "Manivelle" ("A" et "M" ; 2); ce qui est le plus souvent le cas des moteurs en ligne (mais moins fréquemment le cas pour les moteurs en "V" ou "à plat").
données. Ce traitement détermine si le paquet est un paquet de données (qui peut être crypté ou pas), ou s'il s'agit d'un message SA marqué pour être intercepté par le pare-feu 510.
Dans ce dernier cas, le paquet est transmis via un fil conducteur SA~A~IN au bloc de négociation SA et de gestion de clé du côté réseau WAN, à savoir, GEST~SA &NEGO~CLE A 570. A ce stade, le traitement décrit à la Fig. 2 est réalisé ; traitement peut impliquer une modification, un codage ou un décodage de message et/ou une ou plusieurs transmissions de réponse destinés au dispositif 100 via un fil conducteur SA~A~OUT. De manière analogue, lorsqu'un message SA est reçu par le dispositif 140 sur INTF B 560, il est reçu sur GEST~SA &NEGO~CLE B 580 via SA~B~IN. Des réponses à un message SA provenant du dispositif 140 sont transmises en utilisant un fil conducteur SA~B~OUT au traitement de sortie SORTIE 550, qui sert à mettre en file d'attente les flux de paquets.
Des informations sont transmises par un bloc de gestion SA (570,580) à un autre bloc au moyen du dispositif PONT~SA 595. Le dispositif PONT~SA peut servir à réaliser le calcul de 3ième partie de Diffie-Hellman et la création de clé décrite ci-dessus, en employant une clé publique Tf du pare-feu 510 octroyée aux dispositifs 100 et 140. De plus, la clé publique de cryptage provenant du dispositif 100, Ta, est transmise par le bloc 570 au bloc 590 et, de manière analogue, la clé publique de cryptage provenant de B est transmise par le bloc 580 au bloc 590.
Ainsi, le dispositif d'exploration de contenu de pare-feu de sécurité 590 est capable de calculer la clé secrète partagée en employant les clés publiques de cryptage Ta et Tb conjointement avec sa propre clé privée de cryptage "f". La clé secrète reste donc toujours en sécurité dans la puce 590, et n'est jamais visible pour les utilisateurs ou les administrateurs du pare-feu. Il est également impossible de la trouver en employant des moyens matériels d'analyse.