INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La synthèse de la mélanine ou mélanogénèse fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine : oxygen oxydoreductase /EC 1,14,18,1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) et la réaction de transformation de la Dopa en Dopaquinone.
Dans l'épiderme, le mélanocyte est impliqué dans l'unité mélanique épidermique qui comporte un mélanocyte entouré d'environ 36 kératinocytes voisins. Tous les individus, sans distinction de phototype, ont approximativement le même nombre de mélanocytes pour une zone cutanée donnée. Les différences ethniques, en terme de pigmentation, ne sont pas dues au nombre de mélanocytes, mais aux propriétés de leurs mélanosomes. Les mélanosomes sont agrégés en complexes et sont de petites tailles. Ce sont des organelles hautement spécialisées dont l'unique fonction est la production de mélanine. Ils naissent du réticulum endoplasmique sous formes de vacuoles sphériques appelées prémélanosomes. Les prémélanosomes contiennent un substrat protéinique amorphe, mais pas d'enzymes mélanogènes. Au cours de la maturation du prémélanosome, le substrat amorphe s'organise en une structure fibrillaire orientée dans l'axe longitudinal du mélanosome. On distingue quatre stades du développement du mélanosome correspondant à l'intensité de la mélanisation. La mélanine est déposée uniformément sur le réseau fibrillaire interne du mélanosome et l'opacité de l'organelle augmente jusqu'à saturation. Au fur et à mesure que la mélanine est synthétisée dans les mélanosomes, ceux-ci se déplacent de la région périnucléaire vers l'extrémité des
dendrites des mélanocytes. Par phagocytose, l'extrémité des dendrites est capturée par les kératinocytes, les membranes dégradées et les mélanosomes redistribués dans les kératinocytes.
Le teint naturel de la peau résulte d'une bonne perfusion sanguine et de la pigmentation par la synthèse de mélanine.
On recherche en cosmétique à améliorer l'aspect de la peau qui résulte de ces deux composantes biologiques majeures. Ceci intéresse les gens ne s'exposant pas au soleil. De plus, dans la plupart des populations occidentales, on recherche à obtenir une coloration brune de la peau en prolongeant ou en accélérant l'effet du bronzage.
On recherche aussi en cosmétique à ralentir certaines altérations de la pigmentation qui apparaissent naturellement avec l'age en particulier le blanchiment des cheveux et des poils ou canitie, qui résulte d'une altération de la synthèse de mélanine.
De nombreuses solutions ont été proposées dans le domaine de la coloration artificielle par apport de colorants exogènes, tels que la DHA, censés donner à la peau et/ou aux poils et/ou aux cheveux une coloration la plus proche possible de ce qu'elle est naturellement.
Le brevet US 4515 773 propose l'application topique d'un mélange de précurseur de coloration et de tyrosinase. Le brevet US 4 708 865 décrit l'application d'un mélange d'extraits de plantes et de DHA pour colorer la peau. La demande WO 99/66897 se rapporte à l'utilisation par voie topique, de dérivés catéchiques et d'extraits de thé, pour favoriser la pigmentation de la peau. Néanmoins, il s'agit là de réactions de colorations locales, ne correspondant pas aux composantes biologiques majeures et notamment à la synthèse de mélanine naturelle par la peau.
De plus, l'utilisation de catéchines par voie topique est limitée du fait de la possibilité de phénomènes d'auto oxydation conduisant à une couleur spécifique du composé chimique à la surface de la peau ; en outre l'utilisation de catéchines à des concentrations importantes peut au contraire inhiber la tyrosinase (Inhibition of tyrosinase by green tea components. No JK, et al Life Sci 1999;65(21):PL241-6 ).
On a également proposé la stimulation des voies naturelles de pigmentation, par exemple en utilisant des actifs stimulant la mélanogénèse avec ou sans action des UV,
Un autre problème lié directement à cette maladie est que les plaies ainsi à vif deviennent alors le site idéal pour toutes les infections ou surinfections. Il peut s'ensuivre une modification du comportement du cheval allant de la fatigue, au stress, à l'irritabilité et pouvant même aller jusqu'à la dépression. Il est également observé, dans la plupart des cas, une perte de l'appétit.
Enfin, avec le réchauffement actuel du climat, les conditions favorables pour les culicoides augmentent. A une époque, la dermite estivale se manifestait au printemps et surtout pendant l'été (d'où son nom). Aujourd'hui, la saison à risques tend à s'étendre du début du printemps jusqu'à l'automne.
Cette maladie constitue donc une gêne importante pour le cheval, que ce soit au niveau physique ou comportemental et, en outre, a tendance à se développer sur une période de plus en plus longue. Il y a donc un réel besoin de trouver un traitement efficace de cette maladie.
Il n'existe malheureusement à ce jour aucune alternative définitive à cette maladie. En dernier recours, il est possible de pratiquer des injections de corticoïdes, mais elles ne sont pas sans effets secondaires et avec le temps deviennent moins efficaces, exigeant ainsi l'injection de doses de plus en plus importantes et fréquentes. En outre, de telles injectons n'ont pour but que de soulager l'animal malade.
Il existe également d'autres traitements permettant de soulager temporairement le cheval, mais ces traitements n'ont aucunement comme objectif de traiter la maladie en tant que telle. En outre, ces traitements demandent beaucoup de temps de la part du propriétaire ou du cavalier et, au final, n'empêchent pas les insectes de piquer ou mordre le cheval.
Il existe également des produits facilitant la cicatrisation des plaies et présentant des vertus répulsives de manière à limiter les attaques par les insectes. A titre d'exemple non limitatif, on peut citer le Horsidem qui est un produit naturel à base d'huiles et d'extraits végétaux à effets cicatrisants et insectifuges. Néanmoins, ce produit n'a pour objectif que de faciliter la cicatrisation sans réellement viser à traiter le cheval malade.
Par conséquent, il n'existe à ce jour que des traitements visant à réduire les symptômes de la maladie, mais aucun traitement permettant de traiter directement cette maladie.
La présente invention a pour objet de pallier à ce manque de l'art antérieur en proposant une composition destinée au traitement de la dermite, préférentiellement de la dermite estivale.
Plus particulièrement, après de nombreux essais, la demanderesse a mis en évidence qu'une composition constituée en partie d'huile(s) végétale(s) et en partie d'huile(s) essentielle(s) soigneusement sélectionnées, pouvait non seulement apaiser l'équidé atteint de dermite estivale mais en plus pouvait traiter cette maladie.
Selon une première forme d'exécution de la présente invention, il est décrit une composition destinée au traitement de la dermite estivale chez un mammifère, et qui est caractérisée en ce qu'elle comprend i) une base constituée d'au moins une huile végétale et ii) d'au moins un composé actif consistant en une huile essentielle sélectionnée parmi, entre autre, les huiles essentielles de lavande vraie, d'eucalyptus citronné, de thym, de romarin, de géranium, de camomille noble, de millefeuille, de basilic et/ou de teatree.
Si les huiles végétales constituant la base assurent un traitement local, les huiles essentielles sont, quant à elles, véhiculées par le sang et ont donc un effet non plus local mais systémique.
De manière générale, une huile essentielle consiste en un produit naturel extrait de plantes aromatiques. Elle est généralement obtenue par distillation, c'est-à-dire par une extraction lente et complète à la vapeur douce et sans pression.
La lavande vraie, dont la dénomination scientifique est lavandula angustifolia, est utilisée à ce jour, seule et pour 30 ses propriétés calmantes et anti-inflammatoires.
L'eucalyptus citronné, ou eucalypthus citiodora, est utilisé comme antiinflammatoire et anti-spasmodique.
Le thym, ou thymus vulgaris CT thymol, est également connu et utilisé pour ses propriétés fongicide, antibactériennes et antivirales.
Le romarin, ou romarin CT verbenone, est connu principalement pour son effet cicatrisant, régulateur endocrinien et hépatocytaire et draineur hépathobilieux.
cette mesure pour chaque cellule GSM voisine à la cellule UTRAN active. La durée Toffset estimée sera utilisée pour mettre à jour la base de temps du module d'accès radio passif par rapport à celle du module d'accès radio actif et cela pour chaque cellule GSM voisine.
La base de temps est définie ici comme un ensemble de compteurs des métriques temporelles utilisées dans chaque technologie d'accès radio. Par exemple, en GSM il est nécessaire de tenir à jour le compte de symboles, de slots, de trames et de multitrames. Ces compteurs composent dans la figure 1 l'unité de temps GSM (GTU). De la même manière, en UMTS il est nécessaire de garder les comptes des métriques temporelles des informations transmises dans la cellule courante. Ces métriques sont, le chip, le slot et la trame.
L'expression suivante permet de mettre à jour la base de temps GSM à partir de la base de temps UMTS à partir de la mesure Toffset : où UTRA~fn représente la valeur du compteur de trames, UTRA~sn représente la valeur du compteur de slots, et UTRA~cn représente la valeur du compteur de chips en UMTS.
La valeur de GSM Time est ensuite utilisée pour estimer les valeurs correspondantes d'une
supertrame, d'une trame, d'un slot et d'un quart de bit GSM suivant les expressions suivantes :
D'une manière similaire et étant donnée qu'une trame GSM vaut 60/13 ms, qu'un slot GSM vaut 15/26 ms et que le quart d'un bit GSM est 15/16250 ms, la base de temps UMTS peut être obtenue à partir de la base de temps GSM suivant l'expression suivante : où GSM~fn, GSM sn et GSM qb représentent respectivement le numéro de trame, de slot et de quart de bit GSM. On a donc que :
En fonctionnement, la partie radio UMTS effectue la mesure Toffset comme spécifié par la recommandation 25. 215 à l'aide du dispositif représenté à la figure 2. Les bases de données contenant les
métriques temporelles 14 et 16 décrites ci-dessus sont initialisées avec la mesure Toffset.
Un exemple d'application de l'invention est comme suit. Lorsque le mobile est synchronisé avec une cellule UMTS et le mobile est en train de communiquer avec le réseau dans un canal dédié, des trous lui sont alloués par le réseau pour y effectuer les mesures sur les cellules GSM. Il est donc nécessaire que le RAT GSM sache exactement le début et la fin de ces trous. A cet effet, le temps UMTS est converti en temps GSM selon les expressions ci-dessus afin de réaliser la synchronisation et donc de synchroniser les deux cartes radio GSM et UMTS afin et de connaître le temps exact pour réveiller la carte GSM tout en lui permettant de rester synchronisé avec la cellule GSM respective.
Notons que, grâce à l'invention, il n'est pas nécessaire d'effectuer systématiquement la mesure Toffset. En effet, une fois la valeur Toffset mesurée pour la première fois comme spécifié par la recommandation 25. 215, on exploite le fait que le module d'accès radio actif maintient toujours une synchronisation temporelle avec le réseau de la cellule active. Aussi, il suffit par la suite de mesurer le décalage temporel Toffset en interne, entre le module d'accès radio actif et le module d'accès radio passif sans faire intervenir les signaux reçus des réseaux GSM et UTRAN. Le dispositif de la figure 2, est réutilisé dans ce but.
Ainsi, la valeur Toffset est estimée au moyen du compteur 22 qui est alimenté par un signal au temps trame UMTS et GSM. Le début du comptage est activé par le signal au temps trame UMTS et la fin du comptage est
commandée par le signal au temps trame GSM au bout d'une période définie par le fabricant de terminaux (quelques milisecondes). La précision de la mesure est déterminée par l'horloge 19. 2 MHz. Une fois le compteur arrêté, on obtiendra la différence de temps Toffset entre les deux RAT en nombre de cycles de l'horloge à 19,2 MHz. Le compteur est activé par un signal externe pouvant être généré par le microprocesseur du système.
En référence à la figure 4, à l'étape 30, la première unité 14 envoie à l'interface centrale 20 une requête destinée à activer le module d'accès radio passif 6. L'interface centrale 20 transmet cette requête au module passif 6 (étape 32). A réception de cette requête, le module d'accès radio passif 6 envoie à l'interface centrale 20 une demande de synchronisation (étape 34). L'interface centrale 20 déclenche le calcul du décalage temporel Tdiff par l'unité de calcul 18 (étape 36). Le résultat de ce calcule est ensuite transmis (étape 38) à l'interface centrale 20 qui le transmet la première unité 14. Cette dernière génère le signal de synchronisation GSM Time pour estimer les valeurs correspondantes d'une supertrame, d'une trame, d'un slot et d'un quart de bit GSM. Le signal de synchronisation GSM Time est ensuite transmis à l'interface centrale 20 (étape 40) qui le transmet (étape 42) à la deuxième unité 16 destinée à maintenir le signal d'horloge du module GSM.
Une fois que les deux modules d'accès radio sont synchronisés au moyen du signal GSM~Time, la mesure intersystème peut être exécutée (étape 50).
Lors d'un changement de cellule, le temps Toffset est transmis (étape 52) à l' interface centrale 20 qui le transmet (étape 54) à l'unité de calcul 18. A réception de la valeur de Toffset, l'unité de calcul 18 effectue une mise à jour de Toffset et renvoie (étape 56) le résultat de la mise à jour à l'interface centrale 20 qui le transmet (étape 58) à la première unité 14. Cette dernière recalcule le signal de synchronisation GSM~Time et le transmet (étape 60) à l'interface centrale 20 qui le transmet (étape 62) à la deuxième unité 16.
ETABLI DE SCIAGE POUR IMMOBILISER DES CADRES DE TABLEAUX A COUPER
La présente invention a pour objet de nouveaux tensioactifs, leur utilisation pour la préparation de systèmes supramoléculaires métastables, ou liposomes, de forme allongée. L'invention a également pour objet les liposomes obtenus à partir de ces tensio-actifs et leur utilisation comme vecteurs de principes actifs, notamment de principes actifs thérapeutiques.
Certaines molécules amphiphiles, les phospholipides naturels, ont la propriété de s'associer dans l'eau en formant des organisations supramoléculaires métastables de formes sphériques appelées liposomes qui renferment un compartiment aqueux interne. Ces liposomes sont capables de renfermer des actifs thérapeutiques au sein de ce compartiment interne et peuvent ainsi servir à véhiculer ces actifs vers des cellules ou des tissus cibles. L'étude de ces vecteurs particulaires a fait l'objet d'une littérature abondante dans laquelle les problèmes ainsi que les potentialités de leur utilisation ont été largement abordés (Barenholz, Curr. Opin. In Coll. and Int. Sci. 6 (2001) 66-77).
Toutefois, l'utilisation des liposomes pour le transport de principes actifs thérapeutiques présente quelques inconvénients majeurs : Ces nanostructures ont généralement une stabilité relativement faible dans le temps, car dans le milieu dans lequel elles sont dispersées, elles fusionnent pour former des objets plus larges qui précipitent ensuite rapidement. Ce comportement limite fortement leur capacité de conservation et de stockage.
La stabilité biologique de ces vecteurs, c'est-à-dire leur temps de rétention dans la circulation sanguine, est étroitement associée à leur taille qui doit être inférieure à 200 nm pour leur permettre d'atteindre une cible potentielle (Nagayasu et al, Adv. Drug Del. Rev. 40 (1999) 75-87). Toutefois, les candidats les plus efficaces de ce point de vue : les liposomes uni lamellaires de petites tailles, présentent l'inconvénient d'être dotés d'un rapport médicament encapsulé / lipides plus faible que les liposomes uni lamellaires de grandes tailles (Vemuri et al., Pharm. Acta Helv. 70 (1995) 95-111). Les lipides formant ces nanostructures présentent généralement un coût de production élevé. La faible capacité d'encapsulation de principes actifs de certains de ces liposomes représente alors un problème économique.
En effet, la formulation du support pharmaceutique ne doit pas dépasser de manière exagérée le prix de l'actif véhiculé si l'on veut permettre l'utilisation de tels vecteurs dans des formulations à usage thérapeutique.
Enfin, il est indispensable de pouvoir disposer d'un vecteur qui puisse libérer son contenu de manière progressive et continue. De telles propriétés nécessitent d'avoir recours à des membranes hautement organisées et imperméables qui sont constituées de formulations de lipides complexes et coûteuses.
Malgré ces difficultés un certain nombre de préparations pharmaceutiques à base de liposomes sont disponibles actuellement sur le marché ou sont
en phase clinique. L'avantage le plus appréciable de ces préparations est leur excellente tolérance par rapport à l'utilisation d'un principe actif libre. Leur efficacité à dose équivalente est cependant à peine supérieure. C'est le cas de l'amphotéricine B encapsulée en liposome (Ambisome). L'amphotéricine B est un agent antifongique à très large spectre qui provoque des réactions secondaires importantes et notamment des insuffisances rénales. Son encapsulation dans des formulations lipidiques augmente considérablement son index thérapeutique (Andres et al., Rev. Méd. Interne, 22 (2001) 141-150).
Afin de diminuer leur élimination rapide par le système réticuloendothélial, des systèmes de protection des liposomes ont été mis en place. Le plus efficace consiste à utiliser des phospholipides substitués par des polyéthylène glycols de masse moléculaire comprise entre 1000 et 5000 dans une proportion de 5 à 10% du mélange total de phospholipides. Les groupements polyéthylène glycol se répartissent à la surface des liposomes pour former une barrière hydrophile imperméable aux protéines plasmatiques ce qui empêche les phénomènes d'opsonisation. Les liposomes invisibles , dits furtifs, ainsi formés (commercialisés sous le nom de marque Stealth liposomes) ont des temps de rétention sanguins supérieurs aux liposomes conventionnels (45h contre quelques minutes à quelques heures). L'augmentation du temps de circulation sanguine de ces liposomes favorise leur accumulation dans les tissus cancéreux qui sont particulièrement irrigués, et leur utilisation pour le transport de composés anticancéreux est particulièrement appropriée (Gabizon et al., Cancer Res. 54 (1994) 987-992). Une formulation de Stealth liposomes à base de dauxorubicine (Doxil, Alza Corp. ) est actuellement commercialisée pour lutter contre le syndrome de Kaposi. Cependant certaines formulations constituées de liposomes de très petites tailles (50 nm) peuvent aussi être considérées comme des préparations à longue circulation. C'est le cas de la formulation anticancéreuse de daunorubicine commercialisée par NeXstar (DaunoXome).
Pour effectuer un chargement optimal d'actifs à l'intérieur des liposomes, la méthodologie la plus efficace consiste à mettre en place un gradient de pH ou d'ammonium entre les compartiments intérieurs et extérieurs. Si ces méthodes s'avèrent efficaces pour le chargement d'actifs elles nécessitent l'utilisation de pH internes acides (2- 3) qui peuvent induire l'hydrolyse des phospholipides membranaires. Afin de limiter ce phénomène il est possible d'utiliser des alkylamines susceptibles de traverser la membrane phospholipidique mais cette méthode rend encore plus complexe la formulation à mettre en place.
Afin d'assurer la stabilité mécanique des liposomes que ce soit lors de leur stockage ou de leur utilisation in vivo, plusieurs stratégies impliquant l'utilisation de polymères peuvent être envisagées :
La polymérisation des tensioactifs constitutifs de la membrane du liposome après sa formation (Bader et al., Adv. Polym. Sci. 64 (1985) 1-62) et Hotz et al., Adv. Mater. 10 (1998) 1387-1390).
L'interaction de polymères ioniques amphiphiles ou non à la surface de la membrane externe des liposomes (Hayashi et al., Biochim. Biophys. Acta, 1280 (1996) 120-126, Ishihara et al., Coll. and Surf., B : Biointerfaces 25 (2002) 325-333).
Enfin, la polymérisation d'un monomère hydrophile à l'intérieur de la cavité aqueuse interne du liposome est une méthode qui a été peu étudiée et qui a été décrite sommairement par Torchilin et al. (Makromol. Chem., Rapid communication, 8 (1987) 457-460). Elle a été utilisée comme outil de fabrication d'empreinte moléculaire polymérisée dans un brevet américain (Perrot et al., US patent n 6217901,17 avril 2001).
La limitation essentielle liée à l'utilisation de polymères pour stabiliser les liposomes est la toxicité potentielle induite par leur accumulation dans le lysosome ou par la toxicité propre du monomère hydrophile non polymérisé (cas de l'acrylamide). Afin de limiter ce phénomène il est crucial d'utiliser des polymères de bas poids moléculaires plus facilement biodégradables.
L'objectif de la présente invention est la mise au point de vecteurs nano particulaires à très faible coût de production et ayant la capacité de transporter à l'intérieur de leur cavité aqueuse interne une famille très large d'actifs hydrophiles. Les vecteurs nano particulaires de l'invention permettent Fencapsulation, la rétention et la libération de substances dosables. Les applications visées incluent le transport de principes actifs, notamment de principes actifs thérapeutiques, la délivrance épidermique de substances cosmétiques, le diagnostic médical. Notamment le transport d'actifs anticancéreux, d'actifs à usage vaccinal, de matériel génétique, d'enzymes, d'hormones, de vitamines, de sucres, de protéines et de peptides, de lipides, de molécules organiques et inorganiques.
A cet égard, le procédé d'assemblage du câble, de la poulie et du rail selon l'invention va être maintenant décrit, en référence à la figure 3. Ce procédé comprend une première étape (a) de disposition du câble selon un plan sensiblement perpendiculaire à l'axe 18. Ce plan est voisin du plan de renvoi de câble par la poulie 34. Par plan de renvoi, on entend le plan contenant les directions des brins de câble de part et d'autre de la poulie au voisinage immédiat de celle-ci, après assemblage. Le câble est par exemple inséré dans le logement, c'est-à-dire qu'il passe au travers de l'ouverture 22 ainsi que de l'ouverture entre les flancs 25 et 29. L'insertion du câble se fait avant celle de la poulie 34. Etant donné que la poulie n'est pas encore mise en place, la disposition du câble est facilitée.
Ensuite, lors d'une étape (b), on met en tension le câble en insérant la poulie 34 dans le logement, entre les paliers 14,16 et ce, par l'ouverture 22. Le câble peut, le cas échéant, être pré tendu. Lors de son insertion dans le logement, la poulie met en prise le câble et la force exercée sur celui-ci permet de le tendre. Ainsi, la tension du câble et l'insertion de la poulie s'effectuent-elles en une seule opération.
Préalablement à l'étape d'insertion de la poulie 34, il est avantageux d'approcher la poulie 34 par translation, en direction de l'ouverture 22 ou des paliers R:\Brevets\22800\22803 v2.doc - 30/12/04 - 10:12 - 5/10 14,16 discutés en référence à la figure 2. Ce faisant, le plan moyen de la poulie 34 est maintenu dans le plan de renvoi. De la sorte, il est possible d'assurer une mise en prise correcte du câble par la poulie 34.
En outre, la présence de la languette 32 facilite la translation de la poulie vers les paliers. En effet, la poulie peut être, lors de sa translation, maintenue à son pourtour contre le flanc 33 de la languette 32. Pour cela, on exerce une contrainte sur la poulie, perpendiculairement à la direction de translation. Etant donné que le flanc 33 se situe sensiblement dans le même plan que l'ouverture 22, lorsque la poulie arrive au niveau de cette ouverture, la contrainte exercée sur elle la fait basculer dans l'ouverture, au terme de sa translation. La poulie se retrouve donc dans le logement, entre les paliers, eu égard à la disposition des flancs 25 et 29 du logement.