INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
. Lorsque Y est un monomère non polaire il peut être un ester du type (méth)acrylate d'alkyle linéaire ramifié ou cyclique, un ester vinylique, un alkyl vinyl éther, une alpha-oléfine, le styrène ou styrène substitué par un groupe alkyle en Ci à C10, comme l'a-mêthylstyrène, un macromonomère du type polyorganosiloxane à insaturation vinylique.
Par "alkyle , on entend au sens au sens de l'invention un groupement saturé notamment en C8 à C24, sauf mention exprès, et mieux en C14 à C24.
ss) de Z qui est un monomère polaire ou un mélange de monomères polaires. Dans ce cas, Z a la même définition que le "Y polaire" défini ci-dessus.
De préférence, les polymères semicristallins à chaîne latérale cristallisable sont des homopolymères d'alkyl(méth)acrylate ou d'alkyl(méth)acrylamide avec un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, et notamment en C14-C24, des copolymères de ces monomères avec un monomère hydrophile de préférence de nature différente de l'acide (méth)acrylique comme la N-vinylpyrrolidone ou l'hydroxyéthyl (méth)acrylate et leurs mélanges.
B) Les polymères portant dans le squelette au moins une séquence cristallisable Ces polymères sont notamment des copolymères séquences constitués d'au moins 2 séquences
de nature chimique différente dont l'une est cristallisable.
- On peut utiliser les polymères séquences définis dans le brevet US-A-5 156 911 ; - Les copolymères séquences d'oléfine ou de cyclooléfine à chaîne cristallisable comme ceux issus de la polymérisation séquencée de : cyclobutène, cyclohexène, cyclooctène, norbornène (c'est-à-dire bicyclo(2,2,1)heptène-2), 5-méthylnorbornène, 5-éthylnorbornène, 5,6-diméthylnorbornène, 5,5,6-triméthyl norbornène, 5-éthylidène-norbornène, 5-phényl-norbonène, 5-benzylnorbornène, 5-vinyl norbornène, 1,4,5,8-diméthano-1,2,3,4,4a,5,8a-octahydronaphtalène, dicyclopentadiène ou leurs mélanges, avec l'éthylène, le propylène, le 1butène, le 3-méthyl-1-butène, le 1-hexène, le 4-méthyl- 1-pentène, le 1-octène, le 1-décène, le 1-éicosène ou leurs mélanges, et en particulier les copoly(éthylène/norbornène) blocs et les terpolymères (éthylène/propylène/éthylidène-norbornène) blocs. On peut aussi utiliser ceux résultants de la copolymérisation séquencée d'au moins 2 a-oléfines en C2-Ci6 et mieux en C2-C12 et encore mieux en C4-C12 tels que ceux cités précédemment et en particulier les bipolymères séquences d'éthylène et d'1-octène.
Les polymères à blocs polyamides et blocs polyéthers peuvent aussi comprendre des motifs répartis de façon aléatoire. Ces polymères peuvent être préparés par la réaction simultanée du polyéther et des précurseurs des blocs polyamides.
Par exemple, on peut faire réagir du polyétherdiol, un lactame (ou un alpha-oméga amino acide) et un diacide limiteur de chaîne en présence d'un peu d'eau. On obtient un polymère ayant essentiellement des blocs polyéthers, des blocs polyamides de longueur très variable, mais aussi les différents réactifs ayant réagi de façon aléatoire qui sont répartis de façon statistique le long de la chaîne polymère.
Ces polymères à blocs polyamides et blocs polyéthers qu'ils proviennent de la copolycondensation de séquences polyamides et polyéthers préparées auparavant ou d'une réaction en une étape présentent, par exemple, des duretés shore D pouvant être comprises entre 20 et 75 et avantageusement entre 30 et 70 et une viscosité inhérente entre 0,8 et 2,5 mesurée dans le métacrésol à 250 C pour une concentration initiale de 0,8 g/100 ml. Les MFI peuvent être compris entre 5 et 50 (235 C sous une charge de 1 kg) Les blocs polyétherdiols sont soit utilisés tels quels et copolycondensés avec des blocs polyamides à extrémités carboxyliques, soit ils sont aminés pour être transformés en polyéther diamines et condensés avec des blocs polyamides à extrémités carboxyliques. Ils peuvent être aussi mélangés avec des précurseurs de polyamide et un limiteur de chaîne pour faire les polymères à blocs polyamides et blocs polyéthers ayant des motifs répartis de façon statistique.
Des polymères à blocs polyamides et polyéthers sont décrits dans les brevets US 4 331 786, US 4 115 475, US 4 195 015, US 4 839 441, US 4 864 014, US 4 230 838 et US 4 332 920.
Le rapport de la quantité de copolymère à blocs polyamide et blocs polyether sur la quantité de polyamide peut être, en poids, compris entre 1/ 99 et 15/85.
S'agissant du mélange de polyamide- et d'au moins un autre polymère il se présente sous forme d'un mélange à matrice polyamide et le ou les autres polymères forment la phase dispersée. A titre d'exemple de cet autre polymère on peut citer les polyoléfines, les polyesters, le polycarbonate, le PPO (abréviation de polyphenylene oxide), le PPS (abréviation de polyphenylene sulfide), les élastomères.
Le polyamide, qu'il soit ou non en mélange avec au moins un autre polymère peut contenir des charges, des pigments, des antioxydants et des anti UV pourvu qu'au cours du traitement à l'eau ou à la vapeur il ne soit pas altéré.
Le procédé de l'invention est particulièrement utile pour les polyamides choisis parmi le PA 11, le PA 12, les polyamides aliphatiques résultant de la condensation d'une diamine aliphatique ayant de 6 à 12 atomes de carbone et d'un diacide aliphatique ayant de 9 à 12 atomes de carbone et les copolyamides 11/12 ayant soit plus de 90% de motifs 11 soit plus de 90% de motifs 12.
A titre d'exemple de polyamides aliphatiques résultant de la condensation d'une diamine aliphatique ayant de 6 à 12 atomes de carbone et d'un diacide aliphatique ayant de 9 à 12 atomes de carbone on peut citer : le PA 6-12 résultant de la condensation de l'hexaméthylène diamine et de l'acide 1,12-dodecanedioïque, le PA 9-12 résultant de la condensation de la diamine en C9 et de l'acide 1,12dodecanedioïque, le PA 10-10 résultant de la condensation de la diamine en C10 et de l'acide 1,10-decanedioïque, le PA 10-12 résultant de la condensation de la diamine en C9 et de l'acide 1,12dodecanedioïque.
Quant aux copolyamides 11/12 ayant soit plus de 90% de motifs 11soit plus de 90% de motifs 12, ils résultent de la condensation de l'acide amino 1undecanoïque avec le lauryllactame (ou l'alpha omega amino acide en C12).
Avantageusement le polyamide contient un catalyseur organique ou minéral qu'on a ajouté au cours de la polycondensation. De préférence c'est de l'acide phosphorique ou hypophosphorique. La quantité de catalyseur peut être jusqu'à 3000 ppm par rapport à la quantité de polyamide et avantageusement entre 50 et 1000 ppm.
On ne sortirait pas du cadre de l'invention en utilisant un mélange de polyamides.
S'agissant des granulés et des poudres, les granulés peuvent être des particules de quelques mm à 1 cm. Ce sont par exemple ceux qu'on obtient en sortie d'une extrudeuse. Quant aux poudres elles peuvent être de différentes taille. Par exemple les poudres utiles dans le procédé de laser sintering peuvent
avoir une taille jusqu'à 350pm et sont avantageusement de taille comprise entre 10 et 100pm. De préférence le D50 est de 60 m (c'est à dire que 50% des particules ont une taille inférieure à 60pm).
S'agissant du traitement avec de l'eau ou de la vapeur d'eau, la Tf et le #Hf sont le plus souvent simultanément augmentés. On a noté aussi que la Tc n'est pas (ou peu) modifiée, cette modification eventuelle est au plus de quelques C (par exemple 1 à 3 C).
A propos de la température l'expression "proche de la Tc du polyamide" signifie une température dans une plage entre 10 C en dessous de Tc et 10 C au dessus de Tc. De préférence la température est dans une plage entre 5 C en dessous de Tc et 5 C au dessus de Tc. Par exemple pour le PA 11elle est entre 150 et 160 C.
Des erreurs au hasard de mise en place peuvent conduire pour un patient à des prédictions erronées de distribution de la dose calculée, en utilisant un modèle statique assisté par ordinateur (CT) ; ceci dans la mesure où les choses ne sont pas figées dans le temps et dans l'espace. Des recalculs multiples de la distribution de la dose couvrant une gamme de positions attendues du patient procurent une manière d'estimer une évolution de traitement. Cependant de nombreuses évolutions de traitement doivent être, du fait de la nature statistique des incertitudes de mise en place, simulées pour calculer une distribution des valeurs moyennes de la dose délivrée à un patient. Ainsi, les méthodes de simulation directe peuvent être consom-
matrices du temps et peuvent être peu pratiques pour les applications du traitement en routine clinique. Des méthodes ont été proposées pour calculer efficacement via une convolution avec une fonction de distribution de probabilité (généralement Gaussienne), la distribution des valeurs de la dose moyenne qui décrit la nature dé l'incertitude de distribution de la dose (calculé sur un modèle CT statique). Dans un article, J. Barkhof et coll. étendent le calcul basé sur la convolution pour calculer la déviation standard sigma D (x, y,z) des résultats potentiels concernant la distribution des valeurs moyennes de la dose, et ils caractérisent la signification statistique de cette quantité en utilisant le théorème de la limite centrale.
La planification tridimensionnelle inverse du traitement avec des faisceaux modulés fut par ailleurs appliquée à l'optimisation dosimétrique d'un volume cible prévisionnel (PTV) complexe (concave-convexe), façonné dans les régions cervicales et médiastinales supérieures par Esik et coll. (1997). La planification des 9 faisceaux coplanaires régulièrement espacés par 40 intervalles fut réalisée. Les propriétés des photons de 15 MV d'un accélérateur linéaire furent simulées.
L'optimisation des profils de modulation de fluence fut pour chaque faisceau basée sur une définition des niveaux désirés/permises de dose relative dans le volume PTV prévisionnel ainsi que dans les organes à risques, tout comme une définition des forces de contrainte pour réaliser ces objectifs. Une délivrance adéquate de dose audit PTV et une protection de la corde spinale ont été, eu égard au risque de pneumonie radio-induite, jugées complètement réalisables. Pour des raisons de physique, aucune autre diminution supplémentaire de couverture du PTV n'était possible. C'est pourquoi le dépôt d'énergie radiante sur certaine partie critique des tissus normaux a effectivement été réduit par application d'un organe factice à risque. La planification inverse de la Radiothérapie conformationnelle des grandes tumeurs est bien entendu une méthode aussi efficace. Toutefois, la puissance de la technique est insuffisante lorsque la dose de tolérance du tissu normal environnant est trop faible et son effet de volume est élevé. Bien que requérant davantage d'interactions avec l'opérateur, l'introduction des organes factices à risque peut être, pour Esik et coll. (1997), d'un secours dans la réduction du dépôt d'énergie de radiation sur les tissus normaux. La dose en un point des tissus dépend d'une part du volume irradié, qui intervient par sa forme, son épaisseur et sa composition, et d'autre part de l'énergie radiante du faisceau d'irradiation.
Ces deux facteurs ne peuvent pas être considérés indépendamment, car le faisceau est modifié par la présence du milieu et la dose en un point dépend de la quantité
ainsi que de la qualité du rayonnement incident. De même que les caractéristiques physiques du milieu peuvent, en l'absence de toute irradiation, être cependant définies tout comme les caractéristiques du faisceau incident peuvent être définies en l'absence du volume irradié. On considère alors le faisceau sortant du générateur et n'ayant traversé aucun milieu matériel (en négligeant l'absorption et la diffusion par l'air). La distribution de la dose dans le milieu irradié dépend de l'énergie de rayonnement et des conditions géométriques, c'est-à-dire de la forme et des dimensions du faisceau et du milieu. Le système consiste, pour la dosimétrie bidimensionnelle, en un écran scintillant (fluorescent) monté du côté de la sortie du . faisceau d'un fantôme et il est observé par une caméra charged coupled device (CCD). La distribution de la lumière observée à l'écran est équivalente à la distribution bidimensionnelle (2-D) de la dose à la position de l'écran. Cependant et sans contester les bénéfices de tous ces artifices exposés ci-dessus, il est établi qu'ils ne permettent pas l'éradication du biais et ne maîtrise pas la mobilité physiologique . ou non de l'organisme.
2. 5. Simulation virtuelle et dosimétrie prévisionnelle 2. 5.1. Simulation de la trans-action d'énergie radiante Il est clair que l'exactitude requise de simulation pour un accélérateur linéaire de . l'art actuel dépend de l'exactitude requise des quantités des points à explorer à la fin. Il n'en est pas de même de la Radiothérapie par interaction multiple des faisceaux simultanés convergents sur une seule cible qui opère plutôt par kernels de diffusion d'énergies. Pour la planification du traitement de Monte-Carlo, l'exactitude des données électroniques de l'espace de phase est usuellement assurée . de telle sorte que les distributions de la dose de Monte-Carlo calculées puissent être compatibles avec les données mesurées dans l'intervalle de 2 % de la dose maximum (A. Kapur et al 1998, C-M. Ma et al 1999). Ces critères semblent être pratiques et aussi adéquats que l'incertitude sur les distributions de 1# de la dose mesurée cliniquement se situe, suivant les procédures de dosimétrie recommandée (cf. IAEA 1987, AAPM 1983,1991), usuellement aux environs de 2 %.
L'incertitude de la dans la dose en un point en mesure clinique de routine dans un fantôme doit être plus vraisemblablement d'environ 3 % (Khan 1994). L'expérience a montré que l'accord entre les simulations de Monte-Carlo et les mesures par réglage fin des paramètres utilisés dans les simulations de l'accélérateur pourrait être
mieux réalisé que 1 % (A. Kapur et al 1998, C-M. Ma et al 1999). Les mesures de haute précision pourraient être prédites, pour bon nombre d'auteurs (C-M. Ma et al 1993b, C-M. Ma and Seuntjens 1997), à l'intérieur de 0,3 % par les simulations de Monte-Carlo. Un tel accord semble être excessif pour les simulations cliniques d'un accélérateur, si l'incertitude dosimétrique reste à 2-3 % dans les données de dose utilisée pour la commande de la machine. Faddegon et coll.(1998) estimaient les diverses incertitudes de délivrance de la dose d'électrons et ils devaient conclure qu'une exactitude globale dans la dose de 5 % ou 5 mm dans l'emplacement des lignes d'isodose ou encore 5 % / 5 mm en raccourci, pourrait être réalisable si les '. doses relatives étaient calculées à 3 % / 3 mm (variation point par point de la dose à l'intérieur d'une distribution donnée de dose) et la dose dans l'eau par rapport à 2 % / 2 mm (Chang-Ming Ma and Steve B. Jiang, 1999). Ceci sans tenir compte de biais éventuel par rapport à la lésion non en permanence visualisée, en se référant uniquement à une image différée dans le temps par rapport au moment de la simula- . tion et donc forcément inadaptée à la situationjuste en cours.
2. 5.1. Temps de simulation en vue du dépôt d'énergies par trans-action L'inconvénient majeur de la méthode de Monte-Carlo est le temps de calcul requis pour obtenir une incertitude statistique acceptable dans les quantités simulées. C-M.
Ma et coll. (1997a) ont rapporté que pour réaliser une incertitude statistique dans la distribution de la dose de 1 %, autour de l'espace de phase des électrons de 1 x 104, dans un fantôme de consistance aqueuse, des voxels cubiques de 1 cm3 étaient nécessaires pour chaque surface dans le champ de 1 cm2. Le nombre de particules par surface unitaire devrait augmenter pour des voxels plus petits, pour réaliser la même incertitude statistique. Rogers et coll. (1995a) ont par ailleurs montré que le . rapport du nombre des électrons par cm2 de l'espace de phase marqué sur le plan de marquage pour un champ de 10 x 10 cm2 par rapport au nombre d'électrons incidents à la fenêtre de sortie du vide et de l'énergie électronique incidente. Pour un accélérateur du type Varian Clinac 2100C, ce rapport était pour un faisceau d'électrons de 6 MeV d'environ 0,0002 et de 0,0008 pour un faisceau d'électrons de 20 MeV. Ceci signifie qu'on doit simuler jusqu'à des histoires de 5 x 107 en simulation d'un accélérateur pour réaliser l'incertitude statistique de 1 % spécifiée dans le calcul de la dose. Plus de 108 histoires d'électrons seront nécessaires pour un champ de 25 x 25 cm2 d'électrons de 6 MeV. Ceci peut requérir 300 heures de temps CPU sur une console SGI R4400 de 200 MHz (Rogers et al 1995a) ou un peu de jours de temps de CPU sur un PC Pentium Pro 200 MHz (Kapur et al 1998). Le
temps total requis de CPU pour stimuler cinq énergies nominales des électrons et cinq applicateurs serait proche d'un mois. Beaucoup de processus itératif de réglage fin de l'énergie incidente des électrons et d'autres paramètres de l'accélérateur, le temps CPU global pour la commande de tous les faisceaux peuvent à proprement parler être de plusieurs mois. Il est clair que la plupart des centres de cancer ne possèdent pas de telles ressources de calcul ou d'expertise nécessaire au procédé de Monte-Carlo (Chang-Ming Ma and Steve B. Jiang, 1999).
Au cours des deux dernières décades, des efforts significatifs ont été faits dans la modélisation de Monte-Carlo des faisceaux cliniques d'électrons provenant des accélérateurs médicaux. Beaucoup des résultats majeurs de cette procédure ont été abordés à travers les simulations détaillées de Monte-Carlo. De tels efforts ont été facilités par le développement du code BEAM. Des faisceaux d'électrons des divers accélérateurs cliniques ont été à différentes fins plus systématiquement étudiés par différents groupes de recherche. Pour améliorer l'élaboration d'accélérateurs, les constructeurs d'accélérateurs ont étudié les caractéristiques du faisceau, bien qu'ils n'aient publié dans la littérature aucun rapport détaillé. Les utilisateurs d'accélérateur ont aussi étudié l'information de l'espace de phase du faisceau pour dériver les données dosimétriques nécessaires, pour rendre plus exacte la mesure dosimétrique et exécuter les calculs de dose de planification de traitement de Radio- thérapie exacts. Il y a encore cependant une diversité de problèmes pratiques associés à l'exactitude de la simulation utilisant les techniques de Monte-Carlo de l'accélérateur (Chang-Ming Ma and Steve B. Jiang, 1999).
2. 5.2. Exactitude en situation de trans-action de la simulation du traitement aux rayons L'information la plus basique requise par une simulation de Monte-Carlo pour une tête de traitement est les spécifications des parties de l'accélérateur, tels que leurs emplacements, les dimensions et les matériaux. Sans connaître précisément les spécifications des composantes, les résultats de la simulation peuvent être d'une utilité limitée. Aussi semble-t-il de loin difficile d'obtenir l'information spécifique . adéquate provenant des manufacturiers sur un accélérateur (Udale-Smith 1992, D. W.O. Rogers et al 1995a). En raison de la valeur commerciale des spécifications détaillées des parties de l'accélérateur, les manufacturiers répugnent usuellement, à fournir l'information avec les détails nécessaires à la modélisation de Monte-Carlo.
De plus, les accélérateurs nouvellement acquis sont souvent ajustés sur site pour les utilisateurs individuels, par la sélection par exemple des feuilles diffusantes ou de
réglage du guide d'onde, pour harmoniser les caractéristiques du faisceau de la machine devant être remplacée, ou des machines existantes. La situation peut être davantage compliquée du fait de la remise en état, de l'amélioration ou de la mise à jour, de l'accélérateur. Les accélérateurs de même modèle ne pourraient comprendre les mêmes composantes exactement. Par exemple, le même type d'accélérateurs peut avoir différentes feuilles de diffusion, des filtres aplatissants, des chambres ou des applicateurs des moniteurs (Chang-Ming Ma and Steve B. Jiang, 1999).
Exemple 18 : prolifération de cellules d'adénocarcinome mammaire de souris (TS/A (H-2d)) en culture La lignée tumorale de souris TS/A (H-2d) est une lignée cellulaire d'un adénocarcinome mammaire spontané de souris syngénique des souris BALB/c. Elles sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 contrôlé sans micoplasme supplémenté par du sérum de veau f#tal contrôlé sans endotoxine (GIRCO-BRIO, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 50 g/ml de streptomycine, des acides aminés essentiels et du pyruvate de sodium.
La figure 6 montre la cytotoxicité sur TS/A in vitro : les cellules tumorales ont été traitées par des doses variables du composé de l'exemple 9. La cytotoxicité apparaît pour des doses de 50 M. Les doses choisies pour effectuer les tests sur les tumeurs implantées sur les souris BALB/C étaient des doses de 5 nM et 1 M pour lesquelles aucune toxicité n'est observée quel que soit le temps d'incubation avec les cellules.
Exemple 19 : Tests de croissance sur tumeurs implantées sur les souris C57BL/6 Les tumeurs sont implantées de la façon suivante : 1.106 cellules de TS/A sont inoculées par injection intradermique dans le flanc droit de l'abdomen de souris BALB/c âgées de 5-6 semaines (Elevage Janvier, Le Genest Saint Isle).
La molécule testée est celle qui correspond à l'exemple 9 ; elle est injectée au troisième jour en intradermique à proximité de la tumeur ; le résultat est représenté sur la figure 7.
Dans cette expérimentation, les cellules de type TS/A sont implantées par injection sous-cutanée à des souris C57/B16 en présence ou en absence du composé testé. En l'absence du composé, les tumeurs apparaissent dès quatre jours et poussent durant une période de trente jours. Il apparaît, par rapport aux souris témoins, un effet de ralentissement pour une dose de composé testé de 8,5 ng/g de souris. A la dose de 1,7 g/g de souris, aucune tumeur n'est détectable sur les souris. Ceci illustre l'extrême efficacité du traitement. Les analyses d'anatomo-pathologie montrent qu'aucune trace de nécrose n'est observable au niveau de la zone d'injection du composé testé. Pour les souris traitées par le composé testé, à une dose de 1,7 u.g/g, qu'il y ait eu ou non une implantation de tumeur, on observe une hyperplasie du système lymphoïde périphérique significatif d'une activation du système immunitaire.
Exemple 20 : de la production de vacuoles dans la lignée cellulaire tumorale A 549 Des cellules A549 ont été traitées avec 100 nM de composé selon l'exemple 9 pendant 12 heures.
Les cellules A549 ont été obtenues de l'American Tissue Culture Collection (ATCC) ; elles ont été ensemencées à une densité de 50.000 cellules par puits dans des plaques de 12 puits et ont été cultivées dans du milieu RPMI supplémenté avec 5 % de sérum de veau f#tal. Pour effectuer le traitement avec le composé selon l'invention, les cellules sont incubées avec ledit composé (ou avec un produit contrôle) pendant 48 heures. Les cellules sont alors observées en microscopie de contraste de phase toutes les quatre heures pour surveiller la formation de vacuoles puis elles sont fixées avec une solution de 0,4 % de paraformaldéhyde dans du tampon phosphate salin (TPS) à pH 7.4.
Le résultat est représenté sur la figure 8 (microscopie en contraste de phase). La photographie A montre les cellules avant traitement et la photographie B après traitement ; sur la photographie C, les cellules ont été traitées avec le véhicule solvant ; et sur la photographie D, on
constate que le traitement avec le composé selon l'invention conduit à une apparition massive de vacuoles.
Pour obtenir la photographie D ci-dessus indiquée, on a procédé comme suit : après le traitement des cellules, le milieu de culture est retiré et les cellules sont lavées à l'aide de TPS à pH 7. 4. Les cellules sont incubées pendant 10 mn par des solutions 1 M de monodansyl cadavérine (MDC). Elles sont ensuite rincées abondamment par une solution de TPS à 4 C. Une goutte de solution de "Vectashield" (Vector laboratoires, CA) est ajoutée avant le montage entre lame et lamelle : les cellules sont ensuite observées rapidement au microscope et photographiées. La photographie D de la figure 8 montre de nombreuses vacuoles fluorescentes dans les cellules.