INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 8: détection de LOX et de NRAGE dans la peau d'une personne présentant un cancer de type basocellulaire et spinocellulaire. Une étude immuno-histologique utilisant le protocole décrit à l'exemple 4 a été menée sur des échantillons de peaux de patients présentant un cancer basocellulaire ou spinocellulaire. La Figure 7 met en évidence, dans les deux types de cancer étudiés: une diminution progressive de l'expression de LOX et de NRAGE, dans l'épiderme, en périphérie des tumeurs, - une absence de LOX et de NRAGE au niveau des cellules invasives épidermiques. une forte expression de LOX au niveau de la réaction stromale dermique, autour des tumeurs, - l'absence de NRAGE au niveau de la réaction stromale dermique, autour des tumeurs.
Exemple 9: détection de LOX et de NRAGE dans la peau d'un patient atteint de lichen plan.
Une étude immuno-histologique utilisant le protocole décrit à l'exemple 4 a été réalisée sur des coupes de peau de 3 patients atteints de lichen plan. La Figure 8 montre une diminution très forte de l'expression de LOX dans l'épiderme, voire son absence totale. Cette perturbation est corrélée à une irrégularité de l'expression de NRAGE dans l'épiderme.
La figure 2 est une vue en coupe verticale schématique d'un dispositif de signalisation selon une variante conforme à l'invention.
Sur la figure 1, est représenté schématiquement un projecteur de véhicule automobile. Ce projecteur comporte dans un boîtier 1 fermé par une glace 1A, un réflecteur 2. Une pièce 3 est solidaire du réflecteur 2 et est recouverte sur sa surface 4 d'une peinture fluorescente ou d'un vernis fluorescent.
Une source de lumière UV, plus précisément une diode UV 5 pourvue d'un circuit de commande 5A est également disposée dans le boîtier et est cachée de la vue de l'extérieur du véhicule automobile par une garniture 6. Sur la figure est représenté le faisceau lumineux émis par la diode 5.
Lors de la commande de la diode 5, celle-ci éclaire la surface 4 de la plaque support 3. La longueur d'onde UV y est transformée en longueur d'onde visible de lumière blanche. Il apparaît alors au travers de la glace 1A, une zone de lumière blanche visible formant un dispositif de signalisation de type feu de position.
Selon une variante de réalisation du dispositif de signalisation représenté sur la figure 2, la pièce 4A est une lame transparente formant guide de lumière et la diode UV 5B avec son circuit de commande 5C associée est disposée de façon à transmettre de la lumière d'une face d'entrée 4A' à une surface de sortie 4A ". Ces deux surfaces sont deux bords opposés de la plaque 4A. Sur au moins une des faces 6 de la plaque sont réalisées des zones actives optiquement, par application d'une peinture fluorescente transparente ou d'un vernis fluorescent transparent, qui émettent une lumière blanche lors de la mise en fonction de la diode 5B.
Selon les exemples précédemment décrits, la source est une source de lumière UV et les zones actives optiquement sont des zones fluorescentes.
Cependant, l'invention s'applique à toute source de lumière à une première longueur d'onde associée à des zones transformant cette lumière à première longueur d'onde en lumière de seconde longueur d'onde visible, notamment dans le blanc.
A titre d'exemple, il peut également être utilisé une source de lumière bleue associée à des zones de matériau luminophore à base de phosphore.
La pièce support peut être revêtue partiellement de peinture fluorescente selon des zones actives optiquement formant des motifs variés (picturaux, graphiques).On peut utiliser des zones actives reprenant les contours d'un logo, une marque par exemple.
Ces zones actives peuvent également être constituées de particules fluorescentes intégrées/dispersées dans la pièce qui est de préférence en matière polymère, transparente, translucide ou opaque.
Le dispositif de signalisation conformément à l'invention peut être 15 utilisé pour former un feu de signalisation, par exemple un feu de position, comme précédemment.
Il peut également être utilisé pour la visualisation d'une information verbale ou picturale.
Il peut également faire partie d'un dispositif d'éclairage du projecteur, venant en complément d'un éclairage de type code. Par exemple, la pièce support peut être transparente dans ce cas et être placée devant le dispositif d'éclairage. Lors de l'émission de lumière par la source selon l'invention, une zone active émet de la lumière visible, renforçant ou complétant la lumière émise par le dispositif d'éclairage, notamment un faisceau lumineux de type code, code virage fixe ou dynamique ( Dynamic Bending Light et Fixed Bending Light en anglais), ou encore un faisceau lumineux de ville, du type Day Running Light ou DRL en anglais.
La présente invention concerne l'utilisation de béta-endorphine ou d'un
composé permettant la production de béta-endorphine par le corps pour la fabrication d'un produit cosmétique et/ou pharmaceutique pour le traitement des rides associées aux contractions musculaires.
Les muscles et la peau qui les recouvrent sont attenants, de sorte que lorsque les muscles se contractent, la peau se déforme. Ceci est particulièrement vrai pour la peau du visage. Ainsi, au fur et à mesure de la répétition de leurs contractions, les muscles participent à la création de déformations persistantes de l'épiderme de la peau qu'on appelle habituellement rides. Les contractions musculaires répétées ne sont pas la seule cause de l'apparition des rides, mais en sont une cause difficilement contrôlable notamment dans des zones du visage telles que le front, la zone intersourcilliaire et les côtés des yeux.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. L'invention comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent.
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La présente invention est relative à un dispositif pour manoeuvrer une porte coulissante d'un véhicule automobile, ainsi que un véhicule automobile équipé d'une porte coulissante comportant le dispositif d'ouverture.
Certains véhicules automobiles comportent des portes coulissantes sur le côté, supportées par des rails de guidage qui s'étendent parallèlement au bord latéral de la carrosserie du véhicule.
Pour s'ouvrir, une porte coulissante nécessite un double mouvement. D'abord un mouvement qui l'écarte de la carrosserie du véhicule pour la dégager, puis un mouvement de coulissement le long de la carrosserie du véhicule pour dégager l'ouverture.
De tels mouvements peuvent être automatisés par exemple en utilisant des moyens de manoeuvre électrique. Mais les dispositifs connus nécessitent au moins deux moyens de manoeuvre électrique, qui sont d'une part un moyen permettant d'assurer le dégagement de la porte, et d'autre part un moyen permettant le coulissement dans un sens ou en sens inverse pour l'ouverture ou la fermeture de la porte. La nécessité d'assurer un dégagement puis un coulissement de la porte conduit, en général, à la mise en place de deux commandes séparées avec deux motorisations pilotées par un séquenceur, ce qui conduit à une installation relativement complexe.
Par ailleurs, les portes coulissantes comportent parfois des rails de guidage supérieur et inférieur, situés sur la carrosserie du véhicule. Les rails supérieurs fixés sur la carrosserie du véhicule présentent l'inconvénient de limiter le dégagement de la porte au moment de l'ouverture, ce qui limite la dimension de l'ouverture dégagée par la porte.
Le but de la présente invention est de remédier à ces inconvénients en proposant un moyen d'ouverture et de fermeture d'une porte coulissante à manoeuvre mécanisée, qui soit plus simple que les dispositifs de manoeuvre connus et qui permettent un bon dégagement de l'ouverture du véhicule.
A cet effet, l'invention a pour objet un dispositif pour manoeuvrer une porte coulissante montée sur un bras pivotant par l'intermédiaire d'au moins un ensemble de galets portés par des supports montés pivotants sur des 2891569 2 extensions du bras pivotant, et pouvant coulisser le long d'au moins un rail de guidage entre une position d'ouverture et une position de fermeture, comprenant un câble entraîné par un cabestan motorisé, le câble entraînant un moyen permettant de faire pivoter le bras pivotant entre une position de fermeture et une position écartée permettant la translation de la porte, et le câble pouvant entraîner la porte en translation en la faisant coulisser le long d'un rail de guidage.
Le moyen pour faire pivoter le bras pivotant comprend par exemple une vis sans fin solidaire du bras pivotant, entraînée par le câble, coopérant avec un pignon fixe solidaire d'un support de la porte.
Pour entraîner la vis sans fin, le câble peut s'enrouler autour d'un tambour guide câble solidaire d'un support d'un ensemble de galets et, de préférence, le rapport du rayon du bras pivotant au rayon du tambour guide câble est égal au rapport du nombre de dents du pignon fixe au nombre de filets de la vis sans fin.
De préférence, le moyen comprend en outre des moyens pour bloquer la translation de la porte pendant le pivotement du bras.
Les moyens pour bloquer la translation de la porte pendant le pivotement du bras comprennent par exemple un doigt solidaire de la porte coopérant avec une rainure de guidage prévue dans une pièce solidaire du bras pivotant, la rainure comportant une ouverture permettant au doigt de se dégager de la rainure lorsque le bras pivotant est en position écartée.
De préférence, le moyen comprend des moyens pour bloquer le pivotement du bras pivotant en position écartée afin de permettre au câble d'entraîner la porte en translation.
Les moyens pour bloquer le pivotement du bras pivotant en position écartée comprenne par exemple une butée permettant la translation de la porte dans le sens de l'ouverture.
Les moyens pour bloquer le pivotement en position écartée peuvent 30 également comprendre un verrou qui, par exemple, est à commande électrique.
L'invention concerne également une méthode de soin cosmétique ou de traitement thérapeutique d'un sujet présentant un état dans lequel l'équilibre cellulaire entre la prolifération, la différenciation, et l'apoptose est absent ou altéré, comprenant l'application ou l'administration d'une substance modulant l'expression et/ou l'activité de NRAGE et éventuellement modulant l'expression et/ou l'activité de LOX. L'invention concerne selon un troisième aspect un procédé de préparation d'une composition comprenant : l'utilisation d'une méthode d'identification définie précédemment pour identifier un principe actif modulant l'expression et/ou l'activité de LOX et/ou de NRAGE pour améliorer l'équilibre cellulaire entre la prolifération, la différenciation, et l'apoptose ; et le mélange du principe actif avec au moins un excipient pour réaliser une composition cosmétique, neutraceutique, dermo- pharmaceutique ou pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter au moins un état dans lequel l'équilibre cellulaire entre la prolifération, la différenciation, et l'apoptose est absent ou altéré. L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition comprenant : - l'utilisation d'une méthode d'identification définie précédemment pour identifier un principe actif modulant l'expression et/ou l'activité de LOX et/ou de NRAGE pour améliorer l'interaction entre les protéines LOX et NRAGE; et le mélange du principe actif avec au moins un excipient pour réaliser une composition cosmétique, neutraceutique, dermopharmaceutique ou pharmaceutique destinée à destinée à améliorer l'interaction entre les protéines LOX et NRAGE, dans les cas où l'interaction entre LOX et NRAGE est absente ou altérée.
L'invention concerne selon un quatrième aspect une méthode de localisation de NRAGE, comprenant l'utilisation d'au moins un anticorps anti-NRAGE pour détecter et localiser la présence de NRAGE, en particulier dans un modèle de peau reconstruite comprenant au moins des kératinocytes ou une section de peau, de préférence d'une section de peau provenant d'une personne dont l'épiderme présente un état dans lequel l'équilibre cellulaire entre la prolifération, la différenciation, et l'apoptose, est absent ou altéré. L'invention concerne selon un cinquième aspect l'utilisation d'un anticorps anti-NRAGE pour la préparation d'une composition destinée à la détection d'une modulation de l'expression de NRAGE au niveau cellulaire, en particulier des cellules épithéliales, de préférence des kératinocytes. Avantageusement, la composition est destinée à la détection d'un état dans lequel l'équilibre cellulaire entre la prolifération, la différenciation, et l'apoptose, ou l'interaction entre LOX et NRAGE est absente ou altérée, en particulier au niveau de l'épiderme, est absent ou altéré choisi parmi le groupe consistant en une exposition de cellules à un stress, en particulier une exposition de cellules à la chaleur, ou une exposition de cellules à un rayonnement, en particulier un rayonnement solaire, ou une exposition de cellules à un agent toxique, par exemple chimique ou microbiologique, le vieillissement de la peau, un lichen plan, une maladie de la réaction du greffon contre l'hôte (GVH), un eczéma, un psoriasis, et un cancer, en particulier un cancer épithélial, en particulier un cancer épithélial cutané, de type basocellulaire, ou de type spinocellulaire.
Avantageusement, la composition comprend également un anticorps anti-LOX destiné à la détection d'une modulation de l'expression de LOX au niveau cellulaire, en particulier des cellules épithéliales, de préférence des kératinocytes.
Avantageusement, la composition comprend également un anticorps anti-LOX pour détecter une modulation de l'expression de LOX au niveau des kératinocytes. Avantageusement, les kératinocytes sont des kératinocytes humains.
Description détaillée de l'invention: Les inventeurs ont découvert de façon inattendue une interaction entre LOX et la protéine NRAGE. Cette découverte est capitale et elle est le point de départ de la présente invention. Elle désigne en effet LOX comme étant la protéine qui, située à la croisée des voies de la prolifération, de la différenciation et de l'apoptose, est capable de contrôler l'homéostasie cellulaire. D'autre part, les inventeurs ont découvert que la protéine NRAGE est présente en particulier au niveau de l'épiderme et exprimée en particulier par les kératinocytes. Cette découverte permet également de faire de l'interaction entre LOX et NRAGE une cible d'action de soins cosmétiques ou de traitements destinés à restaurer l'homéostasie cellulaire, dans les situations dans lesquelles elle est perturbée. 1) Découverte et caractérisation de l'interaction LOX/NRAGE in vitro Ayant préalablement découvert la présence de LOX dans l'épiderme (Noblesse et al, Lysyl oxydase-like and lysyl oxydase are present in the dermis and epidermis of a skin equivalent and in human skin and are associated to elastic fibers, J. Invest. Dermatol. 122 :621-630, 2004), les inventeurs ont cherché à déterminer le(s) rôle(s) que LOX pouvait jouer à ce niveau, sachant que le rôle principal que l'on lui connaît aujourd'hui ù réticulation du collagène et de l'élastine ù était peu vraisemblable dans ces cellules qui ne font pas (ou peu) de collagène et d'élastine au niveau où LOX a été localisée. Dans cet objectif, ils ont recherché les partenaires protéiques de LOX par la technique du double hybride dans la levure, une banque d'ADNc de kératinocytes de peau humaine normale a été criblée, en utilisant en particulier l'appât GAL4 BD-hLOXmat, permettant ainsi de mettre en évidence NRAGE comme partenaire potentiel de LOX (voir exemple 1). Les inventeurs ont ensuite vérifié, par la technique du double hybride dans les cellules Hela, que ce partenariat potentiel s'observait également dans les cellules de mammifères (voir exemple 2). L'étape suivante a consisté à déterminer si l'identification de ce partenariat potentiel entre LOX et NRAGE pouvait correspondre à une interaction physique, directe, entre ces deux protéines. Ceci a été réalisé en particulier par une technique de co-immunoprécipitation des protéines LOX et NRAGE produites après transfection de leurs gènes dans des cellules Cos7. Les résultats obtenus ont, d'une part, confirmé l'interaction physique entre LOX et NRAGE et, d'autre part, permis de préciser que LOX interagissait avec une région particulière de NRAGE, appelée IRD (Interspersed Repeat Domain), qui est une région spécifique à NRAGE dans la famille des protéines MAGE (voir exemple 3). Dans ce cadre, il faut noter à ce stade que la découverte de l'interaction entre LOX et NRAGE revêt un intérêt tout particulier quand on considère de façon conjuguée que, d'une part, la protéine NRAGE contient deux domaines riches en résidus lysyls, qui pourraient être des sites propices à sa dimérisation sous l'action catalytique de LOX et que, d'autre part, c'est précisément sous la forme de dimère que semble s'exercer la fonctionnalité de NRAGE.
L'existence, in vitro, d'une interaction physique, directe, entre LOX et NRAGE, localisée au niveau de la région IRD de NRAGE, ayant ainsi été découverte, les inventeurs se sont posés la question de savoir si cette interaction intervenait également in vivo. Il est essentiel de rappeler à ce stade que, contrairement à celle de LOX, la présence de NRAGE au niveau de la peau n'avait jamais été décrite auparavant.
2) Mise en évidence de la présence de NRAGE dans la peau humaine normale et dans la peau humaine normale reconstruite, Les inventeurs ont mis en évidence l'expression de NRAGE dans la peau au niveau, à la fois, du derme et de l'épiderme (voir exemples 4 et 5). Dans le cadre de la présente invention, les inventeurs ont mis en oeuvre une méthode de localisation de l'expression de NRAGE dans la 15 peau. Au niveau de l'épiderme, les inventeurs ont mis en évidence, de manière inattendue, que NRAGE n'était pas exprimé de façon homogène, ce que l'on aurait pu attendre d'une protéine dont la présence est généralement décrite comme ubiquitaire, mais sous forme d'un gradient 20 d'expression.
Rappel sur la structure de l'épiderme: L'épiderme est un épithélium stratifié reposant sur une membrane basale qui l'ancre au derme. Son épaisseur varie de 60 à 100 pm en 25 moyenne et il est constitué de 4 couches continues, de la profondeur vers la surface, résultant d'une différenciation progressive des kératinocytes: la couche basale (rangée unique de cellules) la couche épineuse (5 à 6 assises cellulaires) - la couche granuleuse (1 à 3 assises cellulaires) la couche cornée ou squameuse (5 à 10 assises cellulaires)
Ainsi NRAGE est absent dans la couche basale et apparaît au niveau des premières couches de kératinocytes différenciés, le marquage augmentant dans les couches squameuses. Le marquage des premières couches suprabasales de l'épiderme correspond à celui observé pour LOX, LOX apparaissant dès la couche basale. En revanche, le marquage de LOX diminue dans les couches supérieures de l'épiderme, où NRAGE est présent, d'où la distinction de 3 zones: - 1 zone inférieure de l'épiderme comprenant la couche basale et les premières suprabasales prolifératives où seule LOX est exprimée ; 1 zone intermédiaire allant des premières couches suprabasales non-prolifératives aux premières assises squameuses dans laquelle LOX et NRAGE sont co-exprimées ; 1 zone supérieure de l'épiderme où seul NRAGE est exprimée.
Les observations au niveau cellulaire montre que LOX et NRAGE apparaissent à la périphérie de la cellules, en particulier en région sousmembranaire, NRAGE apparaissant également au niveau du cytoplasme. (voir exemples 4 et 5) Les inventeurs ont ainsi démontré, pour la première fois, la présence de NRAGE au niveau de la peau, dans le derme et dans l'épiderme. Ils ont également montré que l'épiderme comporte une partie dans laquelle les deux protéines LOX et NRAGE sont exprimées et partagent, au niveau cellulaire, notamment au niveau des kératinocytes, la même localisation: la zone périphérique sous-membranaire (NRAGE étant en outre également présent au niveau cytoplasmique). Les inventeurs ont mis ainsi en évidence que les conditions étaient réunies pour que l'interaction directe qu'ils ont mise en évidence in vitro puissent s'opérer dans l'épiderme au niveau de la zone de co-localisation de LOX et de NRAGE.
3) Mise en évidence de perturbations de l'expression de LOX 5 et/ou de NRAGE au niveau de l'épiderme avec rage et dans certaines situations pathologiques Les inventeurs ont également mis en évidence de façon inattendue que le vieillissement cutané ainsi qu'un certain nombre de situations pathologiques sont accompagnées de perturbations de l'expression de LOX 10 et/ou de NRAGE au niveau de l'épiderme.
3.1) Etat de LOX et de NRAGE dans l'épiderme 3.1.1) Peau de personnes âgées La peau des personnes âgées est caractérisée par un épiderme 15 hypoprolifératif, très fin (réduit à quelques couches cellulaires), et hyperkératinisé. Les inventeurs y ont mis en évidence la totale absence de LOX (détectable par les techniques utilisées). En revanche, NRAGE est fortement exprimée, localisée au niveau du cytoplasme, et apparaît dès la 20 première couche suprabasale, sans gradient d'expression. Ainsi, la présente invention permet de stimuler l'expression (et/ou l'activité) de LOX, avec ou sans inhibition de l'expression (et/ou activité) de NRAGE, de façon à ré-induire une zone de différenciation et/ou une zone d'apoptose régulée, notamment par la restauration d'un zone de co- 25 expression de LOX et de NRAGE. En outre, on obtient ainsi un épaississement de peau, notamment de l'épiderme. Ainsi, la présente invention est destinée notamment à corriger les effets du vieillissement de la peau, ou à les prévenir. 3.1.2) réaction du greffon contre l'hôte - GVH (Graft Versus Host) La GVH est une maladie qui peut survenir à la suite d'allogreffes de cellules souches hématopoïétiques. Elle est liée à l'effet des cellules immunitaires (lymphocytes) contenues dans le greffon contre les organes normaux du patient (notamment la peau, le foie et le tube digestif). Au niveau de la peau, elle se manifeste par une éruption maculopapuleuse, prurigineuse et inflammatoire. Les patients atteints de cette maladie ont une peau très fine, avec un épiderme fortement apoptotique. L'étude histologique réalisée par les inventeurs a mis en évidence l'absence de LOX et une présence très marquée de NRAGE, localisée au niveau cytoplasmique et apparaissant dès les premières couches suprabasales.
Ainsi, la présente invention permet de stimuler l'expression (et/ou l'activité) de LOX, avec ou sans inhibition de l'expression (et/ou activité) de NRAGE, pour ré-induire une zone de co-expression de LOX et de NRAGE, permettant leur interaction et conduisant à une réduction des manifestations cutanées du GVH, ceci s'accompagnant notamment d'un épaississement de la peau, notamment de l'épiderme. Ainsi, la présente invention permet aux patients atteints de GVH de réduire les manifestations cutanées de cette maladie.
Les inventeurs ont mis en évidence une très forte expression de LOX, localisée à la périphérie des cellules. En revanche, NRAGE est peu exprimée et est observée au niveau cytoplasmique uniquement, ce qui traduit certainement un niveau d'interaction inexistant, ou très faible, entre les deux protéines étudiées.
Ainsi, la stimulation de l'expression (et/ou l'activité) de NRAGE, et/ou l'inhibition, de préférence partielle, de l'expression (et/ou activité) de LOX, permet d'augmenter l'apoptose et de réduire ainsi certains effets de l'eczéma. Ainsi, la présente invention permet de prévenir et/ou traiter l'eczéma et en particulier d'en réduire certains effets.
Exemple 10: mise en évidence de la localisation de LOX et de NRAGE dans la peau d'un patient atteint de psoriasis.