INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
On rappelle simplement que le dispositif 10 à double balancier comprend deux balanciers montés chacun pivotant autour de l'un respectivement de deux bras d'entraînement diamétraux du mât 7, perpendiculaires l'un à l'autre et à l'axe Z-Z, et dont chacun entraîne le balancier correspondant en rotation autour de cet axe Z-Z, chacun des balanciers étant de plus articulé sur le carter de moyeu 11 par deux liaisons rotulées diamétralement opposées par rapport à l'axe Z-Z et centrées sensiblement dans un plan passant par l'axe Z-Z et par l'axe diamétral autour duquel l'autre balancier est monté pivotant.
Le dispositif combiné 9 de basculement et entraînement homocinétique permet ainsi l'entraînement en rotation du moyeu 8 par le mât 7 autour d'un axe géométrique de rotation du moyeu 8 qui reste perpendiculaire au plan de ce moyeu et peut donc s'incliner, avec ce dernier, dans toute direction autour de l'axe Z-Z.
Le plateau de moyeu 13 est un plateau en étoile comportant autant de bras élancés 14 que le rotor comporte de pales, à savoir quatre dans cet exemple, chacun des bras 14 supportant des moyens de retenue et d'articulation d'une pale en pas autour de l'axe longitudinal X-X de changement de pas de cette pale, cet axe X-X s'étendant dans le plan de rotation du rotor, défini sensiblement par les axes X-X de changement de pas de toutes les pales, lesquels axes X-X se coupent sensiblement sur l'axe de rotation Z-Z et sont sensiblement perpendiculaires à ce dernier, lorsque le rotor est au repos ou en position neutre, le plan de rotation du rotor étant alors sensiblement perpendiculaire à l'axe Z-Z du mât 7.
Le plateau de moyeu 13 présente une ouverture centrale, coaxiale à l'axe Z-Z, pour le passage du mât 7, ainsi que, dans chacun de ses bras 14, une alvéole 15, ménagée dans la partie du bras 14 qui est adjacente à la partie centrale du plateau de moyeu 13, et dans laquelle est logée une partie 16 des moyens de retenue et d'articulation de la pale correspondante, dont une autre partie 17 est fixée sur l'extrémité externe du bras 14 correspondant. Ces moyens
de retenue et d'articulation en pas 16 et 17 sont entourés par un manchon 18 auquel ces moyens 16 et 17 sont reliés de sorte à permettre l'articulation du manchon 18 par pivotement d'ensemble autour de l'axe de changement de pas X-X correspondant, car ce manchon 18 est rigide en torsion et solidaire en torsion du pied d'une pale correspondante, par une chape radiale externe 19, et deux broches de pale (non représentées) retenant le pied de pale (également non représenté) dans la chape 19 du manchon 18 correspondant.
Le manchon 18 est ainsi solidaire en torsion d'une pale correspondante autour de l'axe X-X de changement de pas de cette pale, grâce aux moyens de retenue et d'articulation en pas 16 et 17, qui retiennent la pale et son manchon 18 sur un bras 14 du plateau de moyeu 13, réalisé par exemple en matériau composite, et présentant une grande rigidité en traînée, et simultanément une bonne flexibilité en battement au niveau de chacun de ses bras 14.
Pour établir une requête de multidiffusion RMD à transmettre de manière répartie vers des terminaux TD d'un ou de plusieurs destinataires identifiés explicitement ou implicitement dans la requête REX respectivement à travers des diffuseurs DF compatibles avec des données, le module ESD coopère essentiellement avec deux mémoires d'informations MI1 et MI2, un outil logiciel de convertisseurs de format CF et quatre modules de stratégie MS1 à MS4, comme montré à la figure 3.
Les informations extraites des mémoires d'informations MI1 et MI2, de l'outil logiciel MI3 et des quatre modules de stratégie MS1 à MS4 par le module d'élaboration sont présentées selon une réalisation préférée sous forme de pages XML traitées par le module d'élaboration ESD.
Le format des données est décrit de façon identique dans toutes les pages XML. Il est identifié par une balise , qui inclut: - le format proprement dit qui est le contenu de la balise ; - un attribut "type" qui est un complément au format précisant s'il s'agit d'un type MIME (Multipurpose Internet Mail Extensions) ou non ; - un attribut "size" qui est une taille maximale en octets pouvant être prise en compte dans le format ; - un attribut "transf" qui est une éventuelle règle de transformation à appliquer.
Plusieurs formats sont pris en compte dans une même requête REX, RMD si plusieurs documents ou données de nature différente sont à diffuser. Le format peut être un type MIME désigné par une valeur d'attribut type="mime" et consister en la description du type/sous-type et de caractéristiques additionnelles et d'un encodage. Le format peut être également un type défini par le nom et/ou l'extension de la donnée à diffuser et indiqué par une balise . Les méta-caractères ? et * sont utilisables. Par exemple, le fichier toto. rtf est la donnée de nom "toto" et de format "*.rtf".
Les types possibles sont les suivants : # mime : tout type MIME ; # filename : tout type de donnée identifiée par son nom et/ou son extension.
En variante, d'autres types de format sont utilisables à condition qu'ils soient décrits à la fois dans le module de stratégie de contenu MS1 et dans la mémoire de caractéristiques de diffuseur MI2.
L'attribut "transf" est une référence à l'outil de convertisseurs défini par ailleurs, via une balise . L'utilisation d'un convertisseur d'un format
est décidée au niveau du module de stratégie de contenu MS1.
format info à diffuser .
La requête d'expéditeur REX est construite par un serveur de service applicatif SSA sous un format compatible XML en introduisant les identificateurs et paramètres suivants de nature différente : un identificateur de l'expéditeur qui a commandé la transmission de la requête REX dans le serveur SSA depuis son terminal TEXT ; l'identificateurd'expéditeur non traité dans l'élaboration de la stratégie peut être utilisé notamment dans des contrôles d'accès de l'expéditeur à des terminaux TD définis par des destinataires ; un identificateur de la requête non traité dans la phase d'élaboration de la stratégie ; l'identificateur ID d'un destinataire, ou bien les identificateurs de destinataires, ou bien encore l'identificateur ILD d'une liste de destinataires ; l'identificateur ID de chaque destinataire peut être accompagné d'un profil de destinataire relatif à une liste d'identificateurs ITD de terminaux TD du destinataire ; une donnée ou des données DATA à diffuser respectivement vers un ou des destinataires, avec des types de média TYME respectivement pour les données ; le cas échéant des identificateurs ISC, ISAC, ISAP de l'une ou plusieurs de stratégies dites stratégie de contenu, stratégie d'accès et stratégie d'appel, pour chaque donnée afin de construire une stratégie finale de diffusion à appliquer, et/ou des paramètres à transmettre
à des diffuseurs contribuant à définir en dépendance d'éléments traités par les modules de stratégie MS1 à MS4, comme on le verra plus loin, la stratégie de diffusion finale incluse dans la requête de multidiffusion vers le ou les destinataires, ou bien encore un identificateur ISTR d'une stratégie finale existante et mémorisée dans la plate-forme gestionnaire GMD ; une déclaration éventuelle de convertisseurs de format disponibles.
Si les stratégies ne sont pas spécifiées dans la requête REX, l'une de stratégies pré-mémorisées est appliquée par défaut. L'expéditeur depuis le terminal appelant TEX ou le gestionnaire de service applicatif depuis le serveur SSA peut modifier seulement une information d'une stratégie déjà existante en la redéfinissant explicitement dans la requête REX.
Les objets essentiels manipulés dans le module d'élaboration de stratégie de diffusion ESD sont au nombre de 8 et des types suivants : - donnée DATA à diffuser, - destinataire, et liste de destinataires, - terminal de destinataire TD, - diffuseur DF, - paramètres des diffuseurs, - média (canal de transmission), - convertisseur de format, - plate-forme gestionnaire multidiffusion GMD.
Les règles de stratégie applicables sont au nombre de 4 respectivement traitées dans les modules de stratégie MS1 à MS4: - stratégie de contenu, - stratégie d'accès, - stratégie d'appel,
- stratégie de résultat de diffusion.
Les données à diffuser DATA dans la requête d'expéditeur REX sont reçues sous forme de fichiers XML par la plate-forme GMD en entrée du module d'élaboration de stratégie de diffusion ESD. Des données à diffuser sont encadrées par une balise et caractérisées par: - leur nom : balise ; - le nom du fichier local contenant les données : balise ; - son format : balise .
Le dispositif de la figure 17 offre une plage spectrale deux fois plus importante et quatre fois plus de voies d'analyse que la solution précédente. Ce dispositif peut donc être considéré comme l'intégration de quatre analyseurs de spectre, à large bande et à haute résolution.
En divisant la plage d'analyse spectrale par deux, le même dispositif (sans les coupleurs 1x2) permettrait une analyse sur huit voies pour un coût équivalent.
On donne dans ce qui suit des informations permettant une meilleure compréhension du fonctionnement d'un analyseur de spectre conforme à l'invention, en configuration multi-fréquentielle et l'on précise aussi le choix de certains paramètres.
On s'appuie sur la figure 16 et l'on considère le cas où le signal à analyser est émis par une source monochromatique de largeur ##, centrée dans la bande de balayage du premier extracteur.
Dans un premier temps on considère donc ce premier extracteur. Par balayage, il couvre un domaine #11-#12 grâce à une rampe de tension (voir la figure 18 où le temps t est porté en abscisses et les longueurs d'onde , en ordonnées).
La particularité de la configuration multifréquentielle fait qu'une modulation de fréquence fl est rajoutée à la rampe de tension.
En pratique cela se traduit par un fonctionnement en commutation "fermé-ouvert" ("on-off") du signal extrait par le premier extracteur, avec une fréquence de commutation fl ou encore un temps de commutation #1.
Sur la figure 18 on a schématiquement représenté le balayage en longueur d'onde du signal extrait par l'extracteur. Du fait de la commutation "on-off", le balayage est discontinu. Chaque trait de la rampe I représente l'extracteur en position "on" et chaque blanc représente la position "off" de cet extracteur. Deux traits successifs sont séparés par le temps de commutation #1.
Le temps Tl représente la durée du
balayage.
On considère que le signal entrant dans l'analyseur a un spectre centré en #i avec une largeur ##. Si cette dernière est suffisamment importante l'extracteur commute plusieurs fois durant l'acquisition du signal.
Ce principe est illustré par la figure 19 qui montre les variations de la puissance P fournie par le détecteur en fonction du temps.
On note que l'effet de commutation échantillonne le signal à la fréquence fl. Une détection accordée sur cette fréquence donne donc un signal à un temps Ti à condition que : la fenêtre de détection exprimée en fréquence couvre plusieurs périodes de commutation (#T=kx#1 avec k très supérieur à 1), la largeur du spectre d'entrée soit suffisante pour couvrir plusieurs périodes de commutation (T1/11=kx (À, 12-:1) /5A. avec k très supérieur à 1) .
A titre d'exemple, on prend Tl=ls (durée de balayage), .z-.lï=l0nm, cS,=5pm (résolution) et k=10 et l'on obtient : #1=1/20000=50 s.
Si l'on considère les quatre extracteurs de la figure 16, on doit considérer quatre fréquences de commutation. Toutes ces fréquences doivent être supérieures à 20kHz si l'on reprend l'exemple précédent.
En ce qui concerne la détection, on a une fenêtre de traitement de largeur #T égale à 0,5ms. Dans
En revanche, les vecteurs à base de micelles présentent l'inconvénient d'être relativement peu stables dans l'organisme et rapidement désorganisables. En effet, la stabilité des micelles dépend de la concentration micellaire critique (CMC) en deçà de laquelle, les molécules polymériques qui les constituent se désassemblent. Cette stabilité relative
rend délicate l'utilisation industrielle de micelles pour la délivrance thérapeutique de substances anticancéreuses.
Ainsi, des vecteurs à base de nanoparticules, autres que des liposomes, ont été développés pour pallier le manque de stabilité des vecteurs colloïdaux existants et/ou leur faible efficacité dans le transport de molécules de nature lipophile.
Ainsi, le brevet WO 01/64328 décrit de telles nanocapsules lipidiques comportant une surface lipidique rigide et un c#ur liquide ou semi-liquide composé d'esters d'acides gras et de triglycérides. La surface rigide de ces nanocapsules est composée en partie de Lipoïd# S 75-3, qui correspond à un mélange de plusieurs lécithines, et de Solutol HS 15. Ce type de vecteur permet d'envisager le transport de principes actifs hydrophobes et notamment d'anticancéreux. Dans de telles nanoparticules, le principe actif lipophile est présent sous forme dissoute à l'intérieur du c#ur dont la composition peut être modifiée de façon à ajuster la balance lipophile/ hydrophile en fonction de la liposolubilité du principe actif choisi. Les nanocapsules lipidiques selon le brevet WO 01/64328 ont fait l'objet d'une évaluation de leur comportement sanguin in vivo suite à leur injection intraveineuse chez des rats (Cahouet et al., 13emes Sympsium International sur la Microencapsulation , Angers (France), Sept. 2001). Le Solutol HS 15 qui compose la surface de ces nanoparticules est une molécule composée par une partie hydrophobe et une courte chaîne de poly(éthylène glycol) de 660 g/mol orientée vers l'extérieur. Comme mentionné précédemment, des chaînes de PEG si courtes, même en forte densité, ne sont pas suffisamment efficaces pour conférer aux nanoparticules une protection stérique envers l'opsonisation et donc un certain caractère furtif. Ainsi, le temps de demi-vie de ces nanocapsules lipidiques est faible puisqu'il est de 45 minutes environ. Ces nanocapsules lipidiques circulent toutefois plus longtemps que des petites molécules telles que les marqueurs radioactifs seuls. Le temps de demi-vie des nanocapsules lipidiques conformes au brevet WO 01/64328 ne serait donc pas suffisant pour leur permettre de circuler pendant des temps prolongés afin de pouvoir s'accumuler au niveau
des tumeurs (dans des organes autres que le foie et la rate), comme évoqué précédemment.
D'autres types de nanocapsules lipidiques présentant cette fois-ci une certaine furtivité chez la souris, et destinées au transport de principes actifs anticancéreux ont été réalisées et décrites par Mosqueira et al. (Pharm Res, 18: 1411,2001). De telles nanocapsules lipidiques présentent à la fois un c#ur composé de corps gras qui autorise la dissolution et donc le transport de principes actifs lipophiles, en particulier d'agents anticancéreux et une croûte rigide externe de polymères sur laquelle sont greffées des chaînes de PEG leur assurant une certaine furtivité vis à vis du système immunitaire.
Ces nanocapsules, d'environ 200 nm de diamètre, présentent un temps de résidence dans la circulation sanguine significativement supérieur à celui des mêmes nanoparticules dépourvues desdites molécules de surface. Cependant, ces résultats de furtivité ont été obtenus sur la souris, dont le système immunitaire présente une capacité d'opsonisation plus faible que celle qui est observée chez le rat ou chez l'Homme par exemple. Leur relative efficacité d'échappement face au système immunitaire de la souris ne permet donc pas d'extrapoler ces résultats aux systèmes immunitaires du rat ou de l'Homme qui sont plus puissants en terme de capacité d'opsonisation (Liu D. et al., BBA, 1240: 277, 1995).
Par ailleurs, leur relativement grand diamètre ne leur permettrait pas d'être facilement extravasées au niveau de la plupart des tumeurs solides.
Ainsi, même si le temps de résidence dans le compartiment sanguin est augmenté, le ciblage tumoral reste réduit ce qui limite d'autant leur efficacité thérapeutique.
Des nanosphères composées de polymères en structure bi-bloc de PLA-PEG, présentant un caractère furtif chez le rat, avec une demi-vie d'élimination de 6 heures ont été également élaborées (Verrecchia et al., J.
Control. Rel. 36:49, 1995). La partie hydrophobe du polymère est constituée de poly(acide lactique) de 30 000 g/mol, la chaîne hydrophile est composée de poly(éthylène glycol) de 2 000 g/mol. Ces nanoparticules présentent une
surface peu favorable à l'activation du complément ce qui a pour conséquence de diminuer les phénomènes d'opsonisation et la phagocytose par les cellules du SPM.
Toutefois l'inconvénient majeur de ce type de nanoparticules à base de polymères solides de type PLA réside dans leur faible capacité à libérer le principe actif rapidement, une fois aux abords de l'amas de cellules tumorales. En effet, la croûte rigide externe de ces nanocapsules est composée de polymères de l'acide lactique (PLA), et est dégradée de façon relativement lente par les mécanismes de biodégradation de l'organisme. Cette bio-érosion faible implique une libération lente des principes actifs contenus dans ces nanocapsules. Or l'efficacité thérapeutique de tels vecteurs anticancéreux, vient d'une part de leur capacité à échapper au système immunitaire, et d'autre part de leur capacité à libérer de façon rapide, c'est-à-dire en moins de 24 heures leur contenu aux abords de la tumeur. Or, les nanoparticules décrites par Mosqueira ou Verrecchia ne sont pratiquement pas dégradées au bout d'un séjour de 24 heures dans l'organisme, ce qui ne permet pas d'envisager un traitement véritablement efficace des tumeurs solides.
La présente invention propose ainsi un nouveau vecteur de principe(s) actif (s) permettant à la fois d'éviter la plupart des inconvénients observés sur les vecteurs liposomaux et d'améliorer l'efficacité de ciblage et de libération de principe (s) au niveau de la tumeur par rapport aux vecteurs colloïdaux non liposomaux existant.
Le but de la présente invention est aussi de fournir un nouveau type de vecteur furtif de principe (s) qui permet un traitement plus efficace des cancers, en particulier des tumeurs solides ou circulantes.
En effet, les nanocapsules selon la présente invention en tant que vecteur de principe (s) peuvent être utilisées pour le traitement des tumeurs solides puisque les caractéristiques de taille et de furtivité des nanocapsules conformes à l'invention permettent à ces nanocapsules d'approcher et de pénétrer ces tumeurs par un phénomène d'extravasation.
B) Protocole utilisé pour les analogues nucléosidiques modifiées : La liaison glycosidique des analogues nucléosidiques est sensible en milieu acide. De ce fait l'utilisation du chloroformiate d'éthyle qui libère de l'acide chlorhydrique lors de l'activation de la fonction acide carboxylique est écartée et l'activation est effectuée avec le dicyclohéxylcarbodiimide (DCC) en présence de N-hydroxysuccinimide.
Le couplage s'effectue en deux étapes :
a) Après modification de l'hydroxyle en 5'des analogues nucléosidiques du ribose par un chaînon hémisuccinate, la fonction acide carboxylique libre (1 équivalent) est activée en présence de DCC (3,6 équivalents) et de N-hydroxysuccinimide (3,6 équivalents) dans le diméthylformamide durant 3 heures à température ambiante. b) le dipeptide Tyrosyl-Lysine (1,5 équivalents) est préalablement solubilisé dans un tampon borate phosphate 50 mM, à pH 8,9 et ajoutée ensuite au milieu réactionnel.
Le mélange est agité à température ambiante. Le suivi du couplage est effectué par chromatographie liquide haute pression sur une colonne C18 phase inverse. Le gradient d'élution est indiqué sur la table 5 ci-dessous, Table 5
Temps (Min) H20 (0, 1 % TFA) CH3CN (0, 1 % TFA) 0 60 40 5 60 40 45 40 60 et la réaction est arrêtée comme décrit précédemment.
2-Protocoles de radiomarquage à l'iode 125.
Les conditions d'iodation (nature de l'oxydant et conditions de purification par CLHP) ont été mises au point en fonction de la sensibilité à l'oxydation et à la dégradation de chaque molécule.
D'une manière générale, 1 équivalent de Tyrosine et 0,5 équivalent de 125INa sont placés dans un tampon Phosphate 250 mM pH 7,5 en présence de l'agent oxydant :
La chloramine T mg par équivalent de Tyrosine.
L'iodogène : 100 g par équivalent de Tyrosine.
La lactoperoxydase : 50 ug en présence d'eau oxygénée, soit rajoutée au milieu (à raison de 3 fois 10 lÀl à 0, 01% en volume), soit produite in situ par l'ajout de glucose oxydase (5 g) et de glucose (0,5 moles) .
La réaction d'iodation, conduite pendant 1 minute, est arrêtée soit par ajout d'un excès de tyrosine (100 équivalents) soit par ajout de métabisulfite de sodium ou MBS (10 g). Le rapport molaire 125r/Tyr est maintenu inférieur à un tout au long de la réaction pour éviter la formation de diiodotyrosines.
Le support de chromatographie et les conditions d'élution (nature de l'éluant et gradient) utilisés pour la purification sont définis pour chacune des molécules.
RESULTATS Concernant le Saquinavir, l'accrochage du dipeptide Glycyl-Tyrosine à l'hémisuccinate du Saquinavir entraîne une baisse de l'affinité d'un facteur 100 par rapport à l'hémisuccinate du Saquinavir alors que l'haptène modifié (hémisuccinate du Saquinavir) et le dérivé comprenant le dipeptide Tyrosyl-Lysine sont reconnus avec une bonne affinité et de façon équivalente.
Ce résultat indique que, dans le cas de l'anticorps anti-Saquinavir, le choix du dipeptide TyrosylLysine est plus judicieux que le dipeptide Glycyl-Tyrosine.
En tenant compte des résultats obtenus pour les antiprotéases, pour les analogues nucléosidiques et notamment la ddA, le couplage du dipeptide Tyrosyl-Lysine à
ici sensiblement égal au diamètre de la lentille 54.
Depuis la surface centrale 80 jusqu'à l'extrémité axiale avant 24 de la pièce optique 12, la face avant tronconique 58 est étagée radialement vers l'extérieur et axialement vers l'avant. La face avant tronconique 58 est donc formée par une série de surfaces avant annulaires radiales désignées par les références
82 à 96.
Dans la suite de la description, les surfaces avant
o annulaires 82 à 96 seront appelées faces de sortie.
Le bord intérieur de chaque face de sortie 82 à 96 est lié au bord extérieur de la surface radiale 80 ou de la face de sortie 82 à 96 qui lui est adjacente radialement par une surface
sensiblement cylindrique 98.
Ainsi, vues de face, telles que représentées sur la figure 5, les faces de sortie 82 à 96 forment une série de couronnes
adjacentes concentriques.
Les faces de sortie 82 à 96 ne sont pas planes. Elles sont formoes chacune d'une série d'éléments dioptriques élémentaires
so 100, ou motifs dioptriques, adjacents.
Dans le mode de réalisation représenté ici, chaque élément dioptrique 100 a la forme d'une portion angulaire de couronne, en considérant la couronne formoe par la face de sortie 82 à 96 associée. Les éléments dioptriques 100 d'une face de sortie 82 à 96 déterminée sont donc répartis circonférentiellement de sorte
qu'ils soient adjacents circonférentiellement deux à deux.
Comme on l'a représenté sur la vue de détail de la figure 3, chaque élément dioptrique 100 forme une facette bombée, ici de profil globalement concave vers l'arrière. Chaque élément dioptrique 100 est assimilable à un dioptre, ou prisme. Dans le présent mode de réalisation, chaque élément dioptrique 100 constitue un dioptre divergent, en raison
de son profil concave.
o Si l'on considère la variante de réalisation représentée sur la figure 7, qui est une vue partielle en coupe axiale d'une pièce optique 12 conforme aux enseignements de l'invention, on remarque que chaque élément dioptrique 100 peut être convexe
De tels polymères peuvent être choisis, par exemple, parmi les polymères vinyliques et les polycondensats.