INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La présente invention a également pour objet l'utilisation du peptide selon l'invention comprenant ou répondant à au moins l'une des séquences SEQ ID NO : 2 à SEQ ID NO : 10, dans lesquelles R1 représente une cystéine ou une sérine et R2 représente une cystéine, ou lorsqu'il comprend ou qu'il répond à au moins l'une des séquences SEQ ID NO : 8 à SEQ ID NO : 10, dans lesquelles R1 et R2 représentent simultanément une sérine, comme agent désherbant.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation du peptide selon l'invention lorsqu'il comprend ou qu'il répond à au moins l'une des séquences SEQ ID NO : 8 à SEQ ID NO : 10, dans lesquelles R1 représente une cystéine et R2 représente une sérine, comme agent anti-microbien non cytotoxique, particulièrement dirigé contre les agents pathogènes de plantes.
De manière avantageuse, les fonctions carboxyles et amines libres des peptides selon l'invention peuvent être protégées.
Les groupements protecteurs usuels sont bien connus. Par exemple, le peptide selon l'invention peut être un peptide pour lequel le groupement carboxylique C-terminal, et éventuellement les autres groupements carboxyliques présents dans la molécule, sont sous la forme d'un ester (ester d'alkyle inférieur ayant de 1 à 4 carbones) ou d'un amide, et/ou celui pour lequel le groupement amine N-terminal, et éventuellement les autres groupements amines présents dans la molécule, sont sous forme acylée (par exemple acétylée) Plus généralement, l'invention inclut non seulement les sels d'addition du peptide avec des sels organiques carboxyliques et les acétates, mais aussi d'autres sels d'addition tels que par exemple les trifluoroacétates, ainsi que les sels d'addition du peptide avec les acides minéraux tels que les sulfates les chlorhydrates, etc. L'invention inclut également les sels résultant de la salification du (ou des) groupe carboxylique, et notamment les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que les sels de sodium ou de calcium.
L'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un peptide comprenant ou répondant à au moins l'une quelconque des séquences SEQ ID NO : 1 à SEQ ID NO : 10, telles que décrites précédemment et au moins un véhicule approprié.
Le laps de temps entre la reconnaissance de la position du marqueur et le démarrage ou l'arrêt de l'irradiation aux rayons X de mégavoltage était de 0,03 secondes. 14
patients ayant diverses tumeurs ont été traitées par radiothérapie conformationnelle avec une marge de volume prévisionnel, dit planning target volume (PTV), bien ajustée . Ils étaient en train de survivre sans rechute ou autres complications avec un suivi médian de 6 mois. La radiothérapie par fluoroscopie traçante en temps réel de la tumeur en suivant la planification 4-D du traitement fut développée et s'est révélée être réalisable pour améliorer la précision de la radiothérapie des tumeurs mobiles. C'est la dimension temporelle de la pratique radiothérapeutique qui apparaît ici au grand jour et dont il faudra dorénavant tenir compte.
2. 2.3. - Modulation du faisceau par la configuration multi-lames (MLC) En vue d'optimiser, par ailleurs, la Radiothérapie conformationnelle par faisceau externe au niveau du thorax. On doit pouvoir, recommande-t-on dans l'art, minimiser les mouvements physiologiques et non-physiologiques du patient durant le traitement. Pour le traitement sur le torse supérieur, les organes cibles sont connus pour se mouvoir substantiellement du fait de la respiration du patient voire même des battements cardio-vasculaires transmis. Les aspects techniques de synchronisation du faisceau de Radiothérapie avec la respiration, à savoir : le système optimal pour contrôler la respiration, les mesures de déplacement de l'organe et le synchronisme (gating) de l'accélérateur linéaire a été étudié par H.D. Kubo et B.C.
Hill (1996). Plusieurs capteurs de la respiration comprenant un thermistor, un ther- mocouple, une jauge de tension (déformation) et un pneumographe ont été examinés pour trouver le capteur optimal. La grandeur du sein, celle de la paroi thoracique ainsi que le mouvement des poumons ont été déterminés en utilisant le play-back des images radiofluoroscopiques des rayons X, enregistrées sur un VCR, au cours de la simulation de routine de Radiothérapie. La dose totale, la symétrie du faisceau et l'uniformité du faisceau ont été examinés pour déterminer, au moyen d'un synchronisme ou gating, les effets sur l'accélérateur linéaire Varian 2100C.
Les caractéristiques dosimétriques d'un collimateur multi-lames MLC sur cet accélérateur à double énergie de 6 et 18 MV, installé dans le Département de Radiothérapie de Mauriziano Umberto I Hospital de Turin, démarrant son utilisation en pratique clinique. Les mesures incluaient en particulier la transmission à travers et entre les lames ainsi que sous la jonction des lames fermées, le pourcentage de dose en profondeur sur l'axe central, les facteurs de débit et de la pénombre effective (M. Stasi et al, 1999). Le MLC installé sur l'accélérateur à double énergie, Varian Clinac 2100 C/D (6 et 8 MV) utilisé est un composant ajouté placé sous les mâchoires standards ; il est constitué de 40 paires opposées de lames de tungstène de
5 cm d'épaisseur, contrôlées par ordinateur, projetant chacune une largeur de 1 cm vers l'isocentre, et fournit un champ de traitement maximum de 40 x 40 cm2 à 100 cm de SAD. Les valeurs de la transmission, celle de la pénombre et du festonnement ont été mesurées avec le film radiographique standard utilisé en routine. Un photodensitomètre à balayage laser (WP102, Wellhofer) avec un spot de 450 microns fut utilisé pour obtenir la densité optique et le profil de la dose gamma relative pour connaître la dose. Les films radiographiques avaient été calibrés avec une chambre d'ionisation en irradiant des échantillons ; cette calibration fut utilisée pour corriger les lectures scanner du film de dose. Les pourcentages des doses en profondeur étaient également mesurés dans un fantôme aqueux automatique (WP600, Wellhofer) pour des champs irréguliers définis soit par le collimateur MLC soit par des blocs d'alliage, en vue de tester les différences dans la région en acrylique. Les facteurs de débit mesurés et calculés ont été comparés pour certains champs irréguliers définis par le collimateur MLC. Cette comparaison testait l'exactitude de l'algorithme Treatment Planning System 3-D CadPlan 3.1.1. Varian-Dosetek.
Pour les deux énergies, 2 % approximativement de rayonnement incident sur le MLC sont transmis et une fuite additionnelle de 0,5 % survient entre les lames adja centes. La fuite sous la jonction des lames fermées est considérable : environ 25-33 %. Les courbes de la dose relative en profondeur sont similaires pour les deux champs façonnés soit par le MLC soit par les mâchoires conventionnelles. La dose à la peau avec le champ façonné par le MLC est moindre (3,5 %) que celle des champs façonnés par le cerrobend. La procédure de calcul de planification du traite ment peut être appliquée au MLC (la différence est inférieure à 1 %). La pénombre effective dans les champs irréguliers façonnés MLC est de 11mm en moyenne, ce qui est légèrement plus large (2-3 mm) que la pénombre des blocs de cerrobend conventionnels. Il est établi que la pénombre effective augmente avec la profondeur, la largeur du champ et le positionnement des lames.
L'espoir suscité dans l'état de l'art actuel par le MLC, qui, lorsque utilisé adéquatement (la rotation du collimateur, la position des mâchoires et des lames, du nombre élevé des champs), peut être appliquée avec des bons résultats à la Radiothérapie conformationnelle. Le MLC est jugé meilleur que les blocs conventionnels de cerrobend tant pour améliorer la reproductibilité et l'exactitude du traitement par rapport aux caractéristiques dosimétriques que pour la transmission de la dose et pour la dose peau. L'usage du MLC pour moduler la fluence du faisceau (IMRT) permet de modifier l'intensité du faisceau, d'améliorer
le volume traité et de surpasser, en modelant les limites dosimétriques de la thérapie statique.
La démonstration expérimentale de la délivrance d'une distribution 3-D de la dose de Radiothérapie conformationnelle a par ailleurs été faite par T. Bortfeld et coll.
(1994), en utilisant les profils de modulation plein champ de neuf champs d'un statif fixé. Des profils de modulation bi-dimensionnelle plein champ, variant de champ à champ, ont été réalisés, en utilisant le prototype d'un collimateur multi-lames, par collimation multi-lames quasi-dynamique disponible dans le commerce, installé sur un accélérateur linéaire médical. Les profils ont été calculés pour délivrer une distri- bution optimale de dose chez un patient atteint de carcinome de la prostate. La surface du volume cible était invaginée et bifurquée. La distribution calculée de la dose a été délivrée à un fantôme en polystyrène homogène, se constituant des tranches de 1 cm d'épaisseur qui ont été découpées pour égaliser le contour extérieur du patient. Sept films de vérification de la thérapie ont, dans cette étude, été placés entre les tranches du fantôme.
L'analyse de ces films a révélé un degré élevé de conformation, qui ne serait pas possible avec la thérapie conformationnelle de la région de la dose non modulée à la forme de la cible. Cependant, les petits déplacements spatiaux de la distribution de dose observés confirment la nécessité d'une mise en place très exacte. Il est donc . possible cliniquement de délivrer des distributions tridimensionnelles pertinentes de dose, qui se conforment aux volumes cibles invaginés et bifurqués, en utilisant des champs modulés par des collimateurs multi-lames. Et on peut envisager dans le cas d'un dispositif Bilinac-Imatron une modulation en miroir par diffusion secondaire des particules des deux faisceaux simultanés émis à partir des deux têtes d'irradia- . tion synchrone, avec un résultat encore meilleur quant à la double modulation simultanée des deux têtes d'irradiation thérapeutique.
2. 2.4. - Monitoring dosimétrique par systèmes électroniques dédiés Sachant que l'escalade de la dose requiert en Radiothérapie conformationnelle une mise en place exacte des champs, des systèmes électroniques portiques, Electronic . portique imaging devices ou EPIDs, ont été développé et sont utilisés pour vérifier l'emplacement des champs mais restent limités, du point de vue diagnostique, par le faible contraste de l'anatomie osseuse du sujet, la grande dose d'imagerie et la petite taille des champs d'irradiation aux énergies de mégavoltage (MV). L'adaptation d'un accélérateur linéaire pour obtenir une localisation radiographique et tomogra-
phique des cibles osseuses et des celles des tissus mous, dans une structure de référence de l'accélérateur. Ce système sépare nettement la vérification de la délivrance du faisceau, celle des installations de la machine, celle de façonnage du champ (machine settings,field shaping), celle de la localisation du patient et celle de la cible.
Il existe en ce moment des tentatives timides de dosimétrie en temps réel sur images dynamiques de contrôle dosimétrique par imagerie portique d'une radiothérapie, comme celle rapportée par D. P. Huyskens (Belgique) (2000). Dans ce dernier article le problème physique de la relation entre la dose à la sortie du patient et la dose au niveau du détecteur portique sont présentés dans trois exemples de contrôle dosimétrique par imagerie portique : la dosimétrie in vivo dans l'axe du faisceau, les profils dosimétriques à deux dimensions et finalement la dosimétrie portique avec modulation d'intensité. Il s'avère que ce type de contrôle dosimétrique par imagerie portique d'une radiothérapie est en principe intéressant, car la dosimétrie de l'image portique contient plus d'information sur la qualité du traitement que les méthodes classiques de dosimétrie in vivo, (soit par détecteur semi-conducteur soit par détecteur thermoluminescent) qui sont toujours ponctuelles et donnent une estima- tion en un seul point de la dose absorbée, que ce soit la dose à l'entrée ou la dose à la sortie ou encore la dose intracavitaire (R. Boellaard et al, 1997 ; Bogaerts et al, . 2000a). Il est même possible de combiner par ce biais la dose à l'entrée et la dose à la sortie, pour estimer grâce aux algorithmes plus ou moins sophistiqués la dose à hauteur du centre du volume occupé par le patient, ou encore celle au niveau de la cible (R. Bogaerts et al, 2000b ; Essers et al, 1995a). Ce détecteur à deux dimensions offre, par définition, la possibilité à l'imagerie portique d'étudier et de . contrôler des distributions de dose, qui pourraient ainsi être mesurées soit en mode relatif soit encore en dose absolue , c'est-à-dire en Gy. Si l'on connaît la relation physique entre la dose à la sortie du patient et la dose au niveau du film ou de l'imageur électronique, et si l'on maîtrise le calibrage du détecteur, déterminée par imagerie portique, la dose dans l'axe pourrait remplacer les mesures de dose à la . sortie. Pour le traitement avec des faisceaux statiques, l'imagerie portique peut en effet donner en plus une information additionnelle impossible à déterminer par la méthode in vivo classique sur les traitements concernant l'orientation du filtre en coin, sachant que les mesures sur l'axe sont peu informatives, que ce soit à l'entrée ou à la sortie du faisceau, sur l'orientation du filtre. Il vaut mieux ne pas tenir compte du filtre, d'un point de vue dosimétrique, que d'en utiliser un, dont l'orienta-
tation est fausse. En second lieu, l'imagerie portique peut aussi - en dehors de son emploi pour le contrôle visuel - servir à optimaliser le traitement. Dans ce cas, laissons de côté le processus de contrôle de qualité stricto sensu, pour valoriser l'information dosimétrique du détecteur qu'on intègre dans le processus de traitement. L'exemple bien connu est l'emploi dans le traitement du sein de l'information du cliché de contrôle pour le développement de compensateurs individuels (M.
Tandis que les faisceaux à intensité modulée offrent aujourd'hui beaucoup de nouve- lles possibilités, en radiothérapie moderne, d'optimiser les résultats de traitement.
Un faisceau à intensité modulée possède une variation d'intensité prescrite (en fait une variation de dose) sur la section transversale du champ de radiation. La radiothérapie dynamique est une manière de réaliser des telles variations de distribution de la dose à l'intérieur d'un champ. Un ou plusieurs paramètres du système de délivrance de la dose sont en train de varier, au cours de l'administration de la dose. Des exemples de tels paramètres sont la position (de lame) du collimateur, la position de bloque, ou la position d'un faisceau en pinceau à l'intérieur d'un champ. Le temps que le champ ou le faisceau soit dans une certaine configuration est prescrite par un facteur de pondération. Les avantages d'un faisceau à intensité modulée, et ainsi d'une délivrance de faisceau dynamique, ne
s'appliquent pas bien sûr uniquement aux faisceaux des photons, mais également (et voire même spécialement) aux applications liées aux faisceaux d'électrons, aux faisceaux de proton, ainsi qu'aux faisceaux d'ions lourds (E. Pedroni et al, 1995 ; Th. Habarer et al, 1993). Ils permettent de s'adapter pour la première fois de façon précise et dynamique aux trois dimensions, sans toutefois faire la part de la mobilité volontaire et involontaire du patient ; pour protéger les tissus sains, le champ d'irradiation façonné par blocs d'alliage à faible point de fusion ou par collimateur multi-lames se conforme aux structures anatomiques et à la taille de la tumeur.
2. 2.2. - Dosimétrie de conformation et vérification de la dose absorbée II faut s'attendre qu'en utilisant une technique dynamique de traitement, et spécialement avec les faisceaux de proton, la forme de la distribution totale de la dose délivrée dans un champ unique puisse être plutôt complexe. Une connaissance détaillée de la distribution de la dose est donc essentielle pour harmoniser plusieurs de ces champs à la distribution de la dose totale désirée. Le but d'une telle vérification sur fantôme est triple. En premier lieu, elle peut être utilisée pour contrôler si la forme et la magnitude d'une distribution complexe de dose dans un fantôme homogène s'accorde avec le résultat de la planification de traitement. Pour diverses raisons la distribution réelle de la dose peut différer de celle calculée. En deuxième lieu, le but peut ensuite être celui d'utiliser ce système pour comprendre les effets qui peuvent être responsables des telles déviations, à tel point que la précision des calculs de la dose peut être améliorée. En troisième lieu, la vérification de la dose dans un fantôme peut être utilisée comme un moyen de vérification implicite du fonctionnement du système de délivrance du faisceau, si la dose exécutée a été effectivement administrée comme prescrite.
Puisque les systèmes de dosimétrie standard ne sont pas très adaptés aux systèmes de délivrance dynamique du faisceau. Les mesures dosimétriques sont usuellement faites au moyen d'une chambre d'ionisation placée à diverses positions dans un fantôme aqueux. Toutefois, comme la délivrance de la dose varie dans le temps, une mesure de la distribution de la dose dans les trois dimensions est très consommatrice de temps, dans la mesure où pour chaque point de mesure la séquence de délivrance du faisceau entier doit être répétée. Un autre désavantage des telles méthodes est qu'une erreur dans la délivrance du faisceau, si elle n'a causé qu'une erreur de dose à une certaine distance du point de mesure, n'est pas détectée. Les arguments cidessus montrent qu'une mesure simultanée est, à beaucoup d'égards, souhaitable.
Une impression quantitative peut bien sûr être obtenue, en utilisant un film (W.L.
McLaughlin et al, 1976 ; S. M. Vatnitsky et al, 1997 ; I. Daftari et al, 1999). Mais, d'autres approches en faveur des mesures dosimétriques uni-, bi-, ou tridimensionnelles, telle qu'une rangée linéaire des diodes en 1-D ou 2-D ou des chambres d'ion (H. H. Liu et al, 1997 ; C. P. Karger et al, 1999) empilées, des chambres d'ionisation multi-anode (C. Brusasco et al, 1997), et la dosimétrie par le gel IRM en 3-D (L.E. Oison et al, 1990 ; M.J. Maryansky et al, 1993) sont en ce moment en cours d'investigation également.
L'instrument discuté par S. N. Bonn et coll. (1998) est par exemple un équivalent moderne à la dosimétrie 2-D sur film. Il consiste en un scintillateur ou écran Gd202S : Tb fluorescent, monté perpendiculairement au faisceau, du côté de la sortie du faisceau. La lumière provenant de l'écran est détecté par une caméra CCD à faible courant sombre avec des longues capacités de temps d'intégration. La production de lumière observée à un endroit de l'écran est proportionnelle à la dose dans le fantôme d'une pile de matériel équivalent eau d'épaisseur ajustable. Ce sys- tème autorise une mesure intégrée du temps de la distribution de dose simultanément dans les deux directions. S. N. Boon et coll.(1998) ont démontré que ce système est à des fins de dosimétrie relative exact dans un système de délivrance statique du faisceau. Par ailleurs, des systèmes dynamiques, tel que le système écran + CCD testé notamment en Suisse, dans des conditions réelles, en tant que dispositif de dosimétrie extra, indépendant de la modalité de balayage du faisceau. Le Paul Scherrer Institute (PSI) emploie en effet, au niveau du statif, la technique de balayage par point (spot) avec des faisceaux de protons de 200 MeV. Le système CCD-scintillateur y est monté sur la table du patient (E. Pedroni et al, 1995). Les détails des composants et les caractéristiques du système ont été rapportés, en 1998, par S. N. Boon et coll. (1998). Dans la configuration discutée ici, un pixel dans l'image (qui est constitué de 4 pixels CCD encoffrés) correspond à moins qu'exprimé différemment à approximativement 1,2 mm2 sur l'écran.
Des exemples des distributions inhomogènes de dose à mesurer ont été discutés avec des applications du système, comprenant les inhomogénéités dans la distribution de la dose. La combinaison suffisante de la sensibilité et de la résolution spatiale est nécessaire pour détecter des petites distorsions dans une distribution de dose. La vérification des distributions de la dose calculée s'effectue comme ci-après : Les résultats des mesures de la forme latérale du faisceau en pinceau aux différents aménagements de l'aimant de balayage démontrent l'applicabilité du système CCD- écran comme un outil exact pour enrayer les aberrations optiques ioniques dans le
système de délivrance du faisceau. Une forme du faisceau en pinceau, exactement connue pour chaque disposition de l'aimant de balayage, peut être incorporée dans un programme de planification de traitement, mais pas au cours d'un traitement, pour augmenter l'exactitude des calculs de la dose. Le système scintillateur-CCD s'est finalement révélé être, dans cette équipe, un outil utile pour une vérification dosimétrique des faisceaux de balayage du proton. Des mesures avec ce système ont ainsi été jugées complémentaires aux mesures de calibration avec une chambre d'ionisation de référence, qui requiert, toutefois, une distribution de dose homogène au point de la mesure.
2.2.2.1. - MLC versus blocs d'alliage conventionnels Depuis février 1995, les caractéristiques dosimétriques et les implications cliniques du collimateur multi-lames d'un accélérateur linéaire Clinac 2100 C/D utilisé pour remplacer les blocs d'alliages conventionnels à faible point de fusion, ont été étudiés à Turin. Les effets festonnant des isodoses et les pénombres effectives produites, dans un champ irrégulier, par le collimateur multi-lames ont été analysés de façon précise. La fuite de rayonnement à travers les lames de tungstène a été mesurée et comparée aux valeurs des bloques d'alliage à faible point de fusion.
Différentes étapes dosimétriques ont été suivies pour obtenir le ratio unités/dose du moniteur. Les mesures uniques ont, du fait des champs irréguliers protégés par le MLC, également fait montre de plusieurs désavantages physiques et dosimétriques en relation avec la pénombre effective plus large qu'avec la protection conventionnelle lorsque l'angle entre le bord du champ et la normale à la direction du trajet de la lame était de 45 . En pratique clinique, le MLC peut être largement utilisé pour la radiothérapie conformationnelle des tumeurs pelviennes et thoraciques. Tandis que les blocs et alliages à faible point de fusion peuvent être remplacés par le collimateur multi-lames (MLC) pour la radiothérapie des cancers sélectionnés du cerveau, de la tête et du cou.
Il a été établi que l'usage fréquent d'un collimateur multi-lames améliore aussi bien la précision et l'efficacité de la radiothérapie et réduit le temps pour chaque dose de traitement, ce qui augmente chaque jour potentiellement le nombre des patients traités. Le collimateur multi-lames est à présent considéré comme un outil technique important soit pour remplacer la protection conventionnelle pour une radiothérapie conformationnelle statique soit pour administrer une radiothérapie 3-D dynamique planifiée. La conformation de localisation de la cible ainsi que la dosimétrie de planification du traitement de Radiothérapie conformationnelle ont été initiées en