INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ainsi, dans une forme préférée de réalisation, on embarque dans le service interactif à la fois des informations décrivant les plug-ins qu'il utilise, et une information forçant ou non le téléchargement, afin que le terminal puisse décider ou non de télécharger ces plug-ins. Ces informations sont avantageusement renseignées lors de l'édition du service interactif à partir d'un formulaire par exemple. Ainsi, lors de la génération des données du service interactif, ces informations sont insérées dans les fichiers
composant le service. Le terminal comprend quant à lui un algorithme de décision de téléchargement ou non des plug-ins suivant leur taille et la durée de vie du service.
Dans le monde de la TV analogique et de l'ATVEF, ces informations sont avantageusement insérées dans la partie SDP de l'announcement (pour Session Description Protocol , format de la charge utile du message d'annonce de service) sous la forme d'une liste de plug-ins requis. Ces informations complémentaires sont préférentiellement indiquées de manière globale pour tout le service. Dans le cas d'un service ATVEF, par exemple, il n'est en effet pas souhaitable d'indiquer dans chacune des pages HTML composant le service interactif quels sont les plug-ins requis pour exécuter cette page. Ceci aurait pour conséquence d'alourdir chacune des pages du service et surtout, une première page d'un service pouvant être affichable par le terminal mais pas une seconde page, l'utilisateur risquerait de n'avoir accès qu'à une partie du service, sans pouvoir y naviguer.
Dans le monde de la TV numérique et de DVB, ces informations sont avantageusement insérées dans des descripteurs du flux de signalisations, sous la forme d'identificateurs attribués à partir de tables listant tous les plug-ins existants et disponibles.
Connaissant ces pré-requis, le terminal peut alors décider dans un premier temps du téléchargement ou non des versions de plug-ins et de logiciel éventuellement requises et non disponibles, puis dans un second temps de l'affichage ou non du service interactif.
Préférentiellement, les informations associées aux services comprenant des informations temporelles relatives à la validité d'exécution de ces services, le module de décision sélective d'obtention est capable d'autoriser et d'interdire le téléchargement au moins en fonction de ces informations temporelles. Il est en effet intéressant de tenir compte de la
5 10 15 20 25 30 - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) afin d'obtenir le composé suivant de formule (VI-b) susmentionnée : OMe RÜ # R7 représentant une Br chaîne rutinosyle OH 0 Le procédé de préparation susmentionné peut également permettre de préparer le composé de formule (VI-d) suivante : en remplaçant l'étape d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) par une étape d'hydrolyse acide, permettant ainsi l'élimination de la chaîne rutinosyle et donc la transformation du groupe OR? en un groupe OH.
Le composé de formule (VI-d) peut également être préparé selon le procédé suivant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-d) suivante
avec un chlorure d'acide de formule R4C1 ou un anhydride d'acide de formule R4iCirR4 O O R4 étant tel que définici-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4,
afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-d) suivante : dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus, - une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3-d) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, afin d'obtenir un composé bromé et peracylé de formule (C-3-d) suivante : - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-d) afin d'obtenir le composé de formule (VI-d) susmentionné.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-dessus, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer en particulier celles destinées à l'administration orale, parentérale, rectale, per- ou transcutanée et notamment les comprimés, les sachets, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables et les ampoules injectables.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (VI) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, et dans lequel R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, sous forme d'une solution aqueuse, buvable, ou destinée à une administration par voie parentérale.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire d'environ 50 mg à environ 1000 mg, et de préférence d'environ 50 à environ 500 mg, de l'un des composés tels que définis cidessus.
La posologie peut varier largement selon l'âge et le poids du patient, selon la voie d'administration et selon la nature de l'affection à traiter.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de pathologies impliquant un excès d'espèces oxydantes, et notamment de radicaux libres oxygénés.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les pathologies suivantes : cancers, maladies ischémiques, dermatoses induites par les rayons UV, maladies neurodégénératives, maladies inflammatoires aiguës ou chroniques ou différentes manifestations de l'insuffisances veineuse chronique.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, en tant qu'intermédiaire de synthèse.
PARTIE EXPÉRIMENTALE EXEMPLE 1 : 3-bromodiosmétine triacétate (R5=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 ; R=OCH. - X=Br : &=RR=R'?=R'=R'h=H)
Une solution de 1 g de diosmétine dans 6 ml d'un mélange pyridine-anhydride acétique 5/1 (v/v) est laissée 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors additionné d'eau glacée, agité pendant deux heures puis extrait à plusieurs reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et évaporées pour fournir un résidu sec de triacétate de diosmétine pure (1,4 g ; 99%). A 0,426 g (1 mmol) de ce résidu en solution dans 12 ml d'un mélange de dichlorométhanepyridine 10/2 (v/v), on ajoute et dissout 0,9 g (5 mmol) de N-bromosuccinimide. Après 20 heures de réaction à température ambiante, le milieu est repris par 100 ml de dichlorométhane et lavé à l'eau ; phase organique est séchée et évaporée à sec. Le résidu sec est redissout au bout d'une nuit dans 100 ml de dichlorométhane et la solution organique est lavée par 50 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 M puis par 50 ml d'eau. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une cristallisation du résidu sec dans le mélange dichlorométhane-méthanol fournit un premier jet de 0,356 g de 3-bromodiosmétine triacétate (70%). Les eaux mères de cristallisation sont purifiées par flash-chromatographie sur colonne de silice dans le solvant dichlorométhane-méthanol 99/1 et permettent d'isoler 0,075 g (15%) de 3bromodiosmétine triacétate.
P.F.: 188-190 C RMN 1H (CDC13, # ppm) : 2,35 ; 2,37 ; 2,46 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 6,86 et 7,28 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,60 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,78(dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
EXEMPLE 2 : 3-chlorodiosmétine triacétate (R5=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Cl ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)
- Les molécules amphiphiles dont la partie polaire est constituée par une ou plusieurs fonctions carboxyliques. Parmi les molécules amphiphiles sont préférées les acides gras et plus particulièrement l'acide oléique.
- Un mélange de styrène et d'acide méthacrylique comme monomères précurseurs de la capsule.
- Des nanoparticules d'argent stabilisées par une polyéthylène imine à greffons hydrophiles comme support à encapsuler.
La surface externe des particules stabilisées et enrobées, c'est-à-dire la surface externe de la capsule, de l'enveloppe, peut être modifiée de façon covalente par au moins un groupement chimique qui est susceptible d'améliorer l'adsorption des particules sur les matières kératiniques telles que les cheveux. Cette surface peut être modifiée aussi de façon covalente par au moins un groupement chimique capable de réagir chimiquement avec les matières kératiniques telles que les cheveux.
Dans le premier cas, l'adsorption sur les matières kératiniques telles que les cheveux des nanoparticules "core shell" des compositions de l'invention peut être améliorée en modifiant de façon covalente la capsule de matériau organique ou inorganique tel qu'un polymère par différents groupements chimiques (groupe A ci-dessous) rendant la surface des particules par exemple, plus hydrophobe, et/ou plus cationique, et/ou plus anionique, et/ou plus hydrophile.
On définit l'adsorption comme mettant en #uvre des énergies de liaisons plus faibles que des liaisons covalentes, c'est-à-dire inférieure à 50 kcal/mol entre la matière kératinique telle que le cheveu et la particule. Ces liaisons de faibles énergies sont par exemple les forces de Van der Waals, liaisons hydrogènes, complexes donneur-accepteur d'électrons, etc...
Le groupement capable d'améliorer l'adsorption des particules sur les matières kératiniques est généralement choisi parmi les groupements du groupe A suivant : Groupe A : - Acides carboxyliques et leurs sels, - Amines primaires, secondaires, tertiaires et quaternaires, - Phosphates, - Oxydes de soufre tels que sulfones, sulfoniques, sulfoxides, et sulfates, - Noyaux aromatiques tels que phényle, triazine, thiophène et imidazole.
Dans le second cas, l'adhésion sur les matières kératiniques telles que les cheveux des nanoparticules de l'invention est obtenue en modifiant de façon covalente la capsule de matériau organique ou inorganique, par exemple de polymère par différents groupements (groupe B) capables de réagir chimiquement sur la matière kératinique. Plus spécifiquement, on entend par groupements possédant une réactivité sur la matière kératinique en particulier le cheveu, les groupements capables de former une liaison covalente avec cette matière par exemple avec les amines et/ou les acides carboxyliques et/ou les thiols des acides aminés constituant la matière kératinique. La formation de ces liaisons covalentes peut être soit spontanée, soit se produire par une activation par la température, le pH, la lumière, un co-réactif, ou par un catalyseur chimique ou biochimique tel qu'un enzyme.
Le groupement susceptible, capable de réagir chimiquement avec les matières kératiniques telles que les cheveux est généralement choisi parmi les groupements du groupe B suivant : Groupe B : - Epoxydes, - Vinyle et vinyle activé : acrylonitrile, esters acrylique et méthacrylique, acide et ester crotonique, acide et esters cinnamique, styrène et dérivés, butadiène, éthers de vinyle, vinyle cétone, esters maléique, maléimides, vinyl sulfones,...
- Acides carboxyliques et leurs dérivés : anhydride, chlorure d'acide, esters, - Acétals, hémi-acétals,
- Aminals, hémi-aminals, - Cétones et alpha-hydroxycétones, alphahalocétones, - Lactones, thiolactones, - Isocyanates, - Thiocyanates, - Imines, - Imides (succinimides, glutimides), - Pyridyldithio, - N hydroxysuccinimide esters, - Imidates, - Oxazine et oxazoline, - Oxazinium et oxazolinium, - Groupements de formule R1X, dans laquelle R1 est un groupe alkyle de 1 à 30C, un groupe aryle comprenant de 6 à 30C, un groupe aralkyle de 7 à 30C, (groupe alkyle de 1 à 30C) et X est un groupe partant tel que I, Br, Cl, OS03R où R est H, un groupe alkyle de 1 à 30C, -S02R' où R' est H, un groupe alkyle de 1 à 30C, un groupe tosyle, N(R")3 où R" est un groupe alkyle de 1 à 30C, OP03R'"2 où R'" est H ou un groupe alkyle de 1 à 30C ; des groupements de formule R1X préférés sont les halogénures d'alkyle, d'aryle ou d'aralkyle ; - Groupements de formule R2X où R2 représente un cycle carboné de 3 à 30C ou un hétérocycle insaturé de 3 à 20 chaînons comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S, 0 et P, et X est un groupe partant tel que défini ci-dessus ; des groupements de formule R2X sont les halogénures de cycles insaturés tels que la chlorotriazine, la
chloropyrimidine, la chloroquinoxaline, et le chlorobenzotriazole, - Groupements de formule : R3S02X où R3 a la même signification que R1 et X représente un groupe partant et a la signification déjà donnée ci-dessus, - Lactones, - Thiolactones, - Siloxanes.
A titre d'exemple, de façon non exhaustive, on peut citer l'activation par le Nhydroxysulfosuccinimide de particles c#ur/enveloppe (coquille) ("core/shell") de type argent/copolymère styrène méthacrylique. Les fonctions sulfosuccinimides sont dans le cas d'une enveloppe, capsule organique greffées à la surface des particules par l'intermédiaire des groupements carboxyliques que possède le polymère de la capsule. Un tel groupement de surface permet de lier de façon covalente les nanoparticules de l'invention aux cheveux par reaction sur les amines libres superficielles que possède la fibre capillaire (voir schéma réactionnel ci-dessous).
A noter que les fonctions chimiques sur la surface de la matière kératinique par exemple de la fibre capillaire peuvent être densifiées par un prétraitement de la fibre par une solution de polymère ayant une affinité particulière pour la fibre et présentant des fonctions réactives. Dans le précédent exemple, la densité des fonctions amines à la surface de la fibre peut être augmentée, par exemple, en absorbant préalablement de la polyéthylèneimine.
Afin d'accroître la durabilité de l'effet dans le temps, outre l'amélioration de l'adhésion ou de l'adsorption, il est possible d'utiliser des particules métalliques-qui selon l'invention sont stabilisées par un colloïde protecteur- encapsulées par une enveloppe en polymère organique ou organominéral réactif capable
de créer des liaisons covalentes inter-particules après évaporation de la phase solvant.
En temps normal, l'angiogenèse est essentiellement restreinte au système reproducteur femelle et à la cicatrisation des plaies. Cependant, l'angiogenèse est également impliquée dans de nombreux cas pathologiques, tels que la rétinopathie diabétique, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, et les cancers. En effet, dans ce dernier cas il a été montré que la croissance tumorale était grandement favorisée par l'apparition au sein de ces tumeurs d'une néovascularisation résultant en particulier de la sécrétion par les tumeurs de facteurs angiogéniques.
De nombreuses tentatives de traitements thérapeutiques basées sur l'utilisation de protéines anti-angiogéniques sont en cours. Parmi ces composés, l'un des plus prometteur est l'endostatine (O'Reilly et al., 1997), qui est actuellement en essais cliniques de phase I (Herbst et al., 2002). L'endostatine est une protéine de 20 kDa correspondant à un fragment du collagène XVIII. Le mécanisme d'action de l'endostatine reste inconnu.
Certaines tentatives thérapeutiques reposent sur l'élucidation de mécanismes d'action connus. Ainsi les cellules endothéliales en prolifération expriment l'intégrine avb3 alors que les cellules endothéliales quiescentes ne l'expriment pas (Brooks, 1994). Cette observation a permis de mettre au point des inhibiteurs de cette molécule actuellement en cours d'essais cliniques.
Parmi tous les acteurs moléculaires impliqués dans l'activation de l'angiogenèse, seul le VEGF a fait la preuve de son efficacité dans pratiquement tous les modèles expérimentaux de mesure d'activité de l'angiogenèse (Ortéga, 1999). De plus, au printemps 2003, il a été rendu public par la société Genentech que des anticorps anti- VEGF exerçaient une activité anti-tumorale chez les malades atteints de cancer du colon. Ainsi donc il est de toute première importance de rechercher des molécules naturelles pouvant se lier au VEGF et par là même d'exercer une activité anti-tumorale comparable à celle des anticorps anti-VEGF.
Le gène nov, tout d'abord identifié dans des néphroblastomes aviaires (Joliot et al., 1992 ; Martinerie et Perbal, 1991), a été cloné chez l'homme (novH)(Martinerie et al., 1994), la souris (novM)(Snaith et al., 1996) et Xenopus laevis (Ying et Ling, 1996).
La protéine NOV, codée par le gène nov, dont la fonction est à ce jour inconnue, appartient à la famille CCN (Bork, 1993) qui comprend les protéines suivantes : CYR61 (Lau et Nathans, 1985), CTGF (Bradham et al., 1991), ELM-1 ou WISP-1 (Pennica et al., 1998 ; et al., 1998), R-COP ou WISP-2 (Pennica et al., 1998 ; et al., 1999 ; 1999) et WISP-3 (Pennica et al., 1998). Ces protéines sont toutes constituées de quatre domaines distincts : une protéine se liant à un facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFBP), un domaine de répétition facteur Willebrand de type C, un domaine de répétition thrombospondine de type 1 et un domaine COOH- terminal. Les protéines de la famille CCN régulent différents procédés cellulaires normaux comprenant la prolifération, l'adhésion, l'apoptose et la chimiotaxie. Elles sont également impliquées dans l'implantation, la formation squelettique, le développement embryonnaire et dans différentes maladies telles que la fibrose, la cicatrisation et les cancers (Chevalier et al., 1998). @ La protéine NOV humaine (NOVH) peut être détectée dans les tissus normaux (reins, muscles, cartilage, cerveau, poumons, ovaires, coeur et corticosurrénale) à différents niveaux (Joliot et al., 1992 ; Martinerie et al., 2001 ; Kocialkowski et al., 2001 ; Perbal et al., 1999) et son expression varie au cours du développement.
A ce jour les fonctions exercées par la protéine NOV ne sont pas clairement établies. Il a été récemment proposé que NOV pourrait exercer une action proangiogénique (Lin, 2003) en permettant de se lier à certaines intégrines (avb3, a6bl et a5bl). De plus ces auteurs montrent que NOV exerce une activité proangiogénique dans le modèle de cornée de lapin. Cependant, il a été démontré que cet essai peut
conduire à des résultats faussement positifs par relargage de facteurs angiogéniques synthétisés et stockés dans la cornée (Plouët, 1997).
Ainsi la présente invention résulte de la mise en de l'activité anti-angiogénique de NOV du fait de sa liaison à VEGF.
La présente invention a pour but de fournir un nouvel agent anti-angiogénique ainsi que son mécanisme d'action.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active : - - une protéine caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par : * la protéine NOV, représentée par la séquence SEQ ID NO : 2, ou * un fragment de cette protéine, sous réserve que ce fragment présente une activité d'inhibition de l'angiogenèse, ledit fragment comprenant notamment d'environ 40 à environ 80 acides aminés, et étant notamment représenté par l'une des séquences suivantes SEQ ID NO :4, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8 ou SEQ ID NO : 10, ou * toute séquence dérivée de la séquence SEQ ID NO : 2 ou d'un fragment défini ci-dessous, notamment par substitution, suppression ou addition d'un ou plusieurs acides aminés, sous réserve que cette séquence dérivée présente une activité d'inhibition de l'angiogenèse, ou * toute séquence homologue de la séquence SEQ ID NO: 2 ou d'un fragment défini ci-dessous, ayant de préférence une homologie d'au moins environ 80%, et notamment 85%, avec la région comprise entre les acides aminés en position (33) et (338) de la séquence SEQ ID NO :2, sous réserve que cette séquence homologue présente une activité d'inhibition de l' angiogenèse, - une séquence nucléotidique caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par une séquence nucléotidique codant : * soit pour la protéine NOV telle que définie ci-dessus, * soit pour un fragment de la protéine NOV tel que défini ci-dessus, * soit pour une séquence dérivée de la protéine NOV telle que définie ci- dessus, * soit pour une séquence homologue de la protéine NOV telle que définie ci-dessus,
ladite séquence nucléotidique correspondant notamment à la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 1 codant pour SEQ ID NO : 2, ou à la séquence SEQ ID NO : 3 codant pour SEQ ID NO : 4, ou à la séquence SEQ ID NO : 5 codant pour SEQ ID NO : 6, ou à la séquence SEQ ID NO : 7 codant pour SEQ ID NO : 8, ou à la séquence SEQ ID NO : 9 codant pour SEQ ID NO : 10, - un anticorps anti-idiotypique de la protéine NOV, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
La séquence SEQ ID NO : 2 correspond' à la protéine humaine NOV codée par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 1.
La séquence SEQ ID NO : 4 correspond au fragment IGFBP (protéine se liant à un facteur de croissance analogue à l'insuline) de la protéine humaine NOV, ledit fragment étant codé par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 3. Ce fragment comprend 72 acides aminés et correspond au fragment de la protéine NOV allant du résidu 33 au résidu 104 de la séquence SEQ ID NO : 2.
La séquence SEQ ID NO : 6 correspond au fragment VWC (domaine de répétition facteur Willebrand de type C) de la protéine humaine NOV, ledit fragment étant codé par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 5. Ce fragment comprend 67 acides aminés et correspond au fragment de la protéine NOV allant du résidu 108 au résidu 174 de la séquence SEQ ID NO : 2.
La séquence SEQ ID NO : 8 correspond au fragment TSP-1 (domaine de répétition thrombospondine de type I) de la protéine humaine NOV, ledit fragment étant codé par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 7. Ce fragment comprend 45 acides aminés et correspond au fragment de la protéine NOV allant du résidu 206 au résidu 250 de la séquence SEQ ID NO : 2. @ La séquence SEQ ID NO : 10 correspond au fragment CT (domaine COOHterminal) de la protéine humaine NOV, ledit fragment étant codé par la séquence nucléotidique SEQ ID NO : 9. Ce fragment comprend 75 acides aminés et correspond au fragment de la protéine NOV allant du résidu 264 au résidu 338 de la séquence SEQ ID NO : 2.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfèrent à des exemples de mise en #uvre des antigènes et des anticorps selon la présente invention ainsi qu'au tableau 1 résumant les séquences de la Demande, dans lequel les résidus de la calmoduline qui ont été mutés sont indiquées en gras et soulignés, et aux dessins annexés dans lesquels :