INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
- doivent être formées, outre de la paraffine habituellement présente, de composés hydrocarbonés liquides à la température ambiante ; - ne peuvent pas comporter de composés susceptibles de désactiver les mortiers et/ou les bétons les recevant ; - doivent être exemptes de composés susceptibles de retarder, en surface, la prise des mortiers et/ou les bétons qui en sont recouverts ; - doivent être faciles à préparer et stables après leur préparation ; - doivent être d'une application facile sur les surfaces à traiter, préférentiellement par pulvérisation ; - doivent être appliquées très rapidement sur les surfaces de mortiers et/ou bétons fraîchement coulés, avant le début de prise ; - doivent pouvoir apporter, auxdites surfaces traitées, une protection contre l'évaporation de l'eau supérieure à celle de la paraffine seule ; - ne doivent pas contenir de composés particulièrement néfastes pour l'environnement ; - doivent être exemptes de composés cancérigènes tels que, en particulier, le benzène, le toluène, le xylène ;
- doivent permettre, après leur dégradation, une bonne adhérence pour les matériaux de finition appliqués sur les surfaces traitées.
Sommaire de l'invention Selon l'invention, les émulsions aqueuses destinées à être appliquées sur des surfaces de mortiers et/ou de bétons fraîchement coulés pour empêcher l'évaporation de l'eau dès le début de prise, éliminent au moins partiellement les inconvénients manifestés dans l'état de la technique et apportent, en outre, de substantielles améliorations inexistantes dans les moyens décrits jusqu'à ce jour pour rendre les émulsions particulièrement efficaces dans le rôle qui leur est assigné.
Selon l'invention, les compositions destinées à être appliquées sur des surfaces de mortiers et/ou de bétons fraîchement coulés, avant le début de prise, pour empêcher l'évaporation de l'eau nécessaire à leur prise et à leur durcissement, se caractérisent en ce que, dans le but de les rendre synergique à l'égard de la rétention d'eau, elles se composent, sous la forme d'émulsions aqueuses : a) d'au moins une paraffine d'origine pétrolière ou de synthèse renfermant, en mélange, des hydrocarbures saturés et insaturés aliphatiques de formules générales CnH2n+2 et CnH2n pour lesquels n est au moins égal à 30 et dont le point de fusion est compris entre 40 C et 75 C ; b) d'au moins une huile hydrocarbonée linéaire et/ou cyclique, d'origine aliphatique et/ou naphténique, qui sont des chaînes hydrocarbonées, seules ou en mélange, de formules générales CnH2n+2 et CnH2n pour lesquelles n est inférieur à 30, dans un état liquide à température ambiante ;
c) et/ou d'au moins une huile formée d'au moins un ester résultant de la réaction de condensation d'un acide gras saturé et/ou insaturé avec un alcool mono, di ou trihydrique Description détaillée de l'invention Les compositions selon l'invention, destinées à être appliquées sur des surfaces de mortiers et/ou de bétons fraîchement coulés avant le début de prise pour empêcher l'évaporation de l'eau nécessaire à leur prise, sont : - des émulsions aqueuses de paraffine et d'huiles ; - synergiques à l'égard de la rétention d'eau à travers leurs composants et les quantités relatives engagées de ces divers composants.
- stables au stockage, même de longue durée.
Selon l'invention, les compositions destinées, par leur présence, à empêcher l'évaporation de l'eau de mortiers et/ou bétons fraîchement coulés, sont des émulsions aqueuses de paraffine. Or, une émulsion est, par définition, une dispersion d'un composé liquide ou rendu liquide dans un autre composé liquide. Dans le cas de l'invention, le composé paraffinique, dit composant (a), qui, à une température ambiante, est un composé solide non miscible à l'eau, est rendu liquide par une légère élévation de température et simultanément dispersé dans l'eau portée à une température appropriée pour la formation d'une émulsion sous forte agitation. Toutefois, le composé paraffinique peut se présenter déjà sous la forme d'une émulsion aqueuse commercialisée et être utilisé dans cet état pour la préparation des compositions selon l'invention.
La paraffine, mise en #uvre dans le cadre de l'invention pour la réalisation de l'émulsion précitée, est choisie dans le groupe constitué par des alcanes et/ou alcènes, pris seuls ou en mélange, qui sont des hydrocarbures saturées et/ou insaturés, d'origine pétrolière ou de synthèse, de formules générales CnH2n+2 et CnH2n pour lesquelles n est au moins égal à 30 et est préférentiellement compris entre 30 # n # 120 et dont le point de fusion est compris entre 40 C et 75 C et préférentiellement compris entre 50 C et 70 C.
D'après la valeur de "n" et les quantités relatives d'alcanes et alcènes formant la paraffine mise en #uvre, la densité de ladite paraffine est comprise entre 0,85 et 0,95 et préférentiellement comprise entre 0,88 et 0,92.
Pour éviter que l'émulsion réalisée par la dispersion de la paraffine fondue dans de l'eau donne un effet de coalescence, c'est-à-dire que la paraffine et l'eau se séparent en deux couches, un agent émulsifiant facilitant la stabilité de l'émulsion peut être introduit dans ladite émulsion, cet agent étant capillairement actif et se plaçant, par suite d'un phénomène d'adsorption, à la surface de séparation des micro-gouttelettes de paraffine et d'eau en les enveloppant d'un film interfacial.
Un tel agent émulsifiant peut être de nature anionique et/ou non-ionique. Il peut être choisi parmi les produits émulsifiants bien connus tels que les acides gras, en C8 à C22 neutralisés par une amine, en particulier la triéthanolamine, des composés sulfonés, phosphonés ; alcool gras, des esters de sorbitan, des copolymères oxyde d'éthylène - oxyde de propylène, ou autres. De tels agents émulsifiants sont, par exemple, commercialisés par SEPPIC sous le nom de Simulsol, Montane, Montanox et par LAMBERTRIVIERE sous le nom de Syntopon.
Dans ces particules copoly(PEG)(PAL), le PA est encapsulé physiquement dans le c#ur de PAL par codissolution dans un solvant organique du PA et du copoly- (PEG) (PAL). Il en résulte que les PA formés par des protéines pourraient difficilement être encapsulés dans ces particules copoly (PEG)(PAL) les risques de dénaturation du PA sont importants.
(j) L'article Biomaterials 19 (1998) 1501-1505 / K. E. GONSALVES et al décrit des microparticules (diamètre = 200 nm) de copolymère poly (L-lactique)(Asp) et de copolymère poly (L-lactique)(Ser). particules copoly(PAL)(PAA) - PAA = PolyAminoAcide- sont obtenues sous forme d'émulsion par agitation mécanique d'une solution aqueuse d'Alcool Poly Vinylique (APV) stabilisante (tensioactif) et une solution organique (CH2CI2) de copoly (PAL)(PAA). particules sphériques creuses sont stabilisées grâce au tensioactif APV, qui forme une couche externe, la couche interne étant constituée du copoly (PAL)(PAA). particules nécessitent pour exister l'usage du tensioactif stabilisant APV. Il n'est pas question d'ionisation au moins partielle du PAA. En outre, les auteurs supputent que ces particules copoly (PAL) (PAA) pourraient être utilisées pour la libération contrôlée de médicaments. Cette supputation n'est étayée par aucune expérience technique. Cet article ne divulgue pas de suspension colloïdale stable comprenant ces microparticules, et encore moins une quelconque aptitude de ces dernières à s'associer en suspension colloïdale à l'état non dissous, avec au moins un principe actif.
Il ressort de ce qui précède que les propositions techniques antérieures sus décrites, satisfont incomplètement aux spécifications du cahier des charges indiqué supra, et, en particulier pour ce qui concerne l'association des particules à des principes actifs (en particulier les protéines) ainsi que l'aptitude de ces particules chargées en PA à libérer ces derniers in vivo sans qu'ils n'aient été altérés par la vectorisation.
Dans cet état de fait, un objectif essentiel est de pouvoir fournir de nouvelles PV qui forment spontanément, et sans l'aide de tensioactifs, des suspensions aqueuses stables
(aux pH physiologiques) de PV et adaptées à la vectorisation de PA (notamment des PA sensibles tels que des protéines).
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir de nouvelles PV en suspension aqueuse colloïdale stable ou sous forme pulvérulente et à base de poly (aminoacides) (PAA), ces nouvelles PV se devant de satisfaire au mieux aux spécifications 1 à 9 du cahier des charges susvisé.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des suspensions médicamenteuses injectables. Les spécifications, requises pour de telles suspensions, sont un faible volume d'injection et une faible viscosité. Il importe que la masse de particules colloïdales par dose d'injection soit la plus faible possible et ce sans limiter la quantité du principe actif PA transporté par ces particules, afin de ne pas nuire à l'efficacité thérapeutique.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une suspension colloïdale comprenant des particules de vectorisation de principes actifs filtrables sur des filtres de 0,2 m à des fins de stérilisation.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un procédé de préparation de particules (sèches ou en suspension dans un liquide) de blocs PAA hydrophobe/polymère hydrophile utiles, notamment, comme vecteurs de principes actifs (notamment protéines telles que l'insuline, l'IFN, l'IL-2, le facteur VIII, l'EPO, etc), ledit procédé se devant d'être, plus simple à mettre en #uvre, non dénaturant pour les principes actifs et devant en outre toujours permettre une maîtrise fine de la granulométrie moyenne des particules obtenues.
Un autre objectif essentiel de l'invention est l'utilisation des susdites particules en suspension aqueuse ou sous forme solide pour la préparation de médicaments (e. g. vaccins), en particulier pour administration notamment orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou parentérale, les principes actifs hydrophiles de ces médicaments pouvant
être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligonucléotides et des polynucléotides.
Les objectifs relatifs aux produits (parmi d'autres) sont atteints par la présente invention qui concerne, tout d'abord, une suspension colloïdale de particules submicroniques susceptibles d'être utilisées, notamment pour la vectorisation de PA, ces particules étant des arrangements supramoléculaires individualisés, à base d'un copolymère amphiphile comprenant : # au moins un bloc de polyaminoacide(s) (PAA) linéaire (s), à enchaînements a-peptidiques, les aminoacides hydrophiles AAI constitutifs de ce bloc PAA étant identiques ou différents entre eux ; # et au moins un bloc d'au moins un polymère hydrophobe, formé par un Polymère d'Acide a-HydroxyCarboxylique (PAHC) - de préférence Polymère d'Acide Lactique (PAL)ou Polymère d'Acide Glycolique (PAG)caractérisée en ce que : - elle peut être obtenue spontanément en l'absence de tensioactif, par mise en présence de copolymère amphiphile avec un liquide non-solvant des AAI ; - elle est stable même en l'absence de tensioactif ; - les AAI du copolymère sont au moins partiellement sous forme ionisée ; - les particules sont aptes à s'associer en suspension colloïdale à l'état non dissous, avec au moins un PA et à libérer celui-ci, notamment in vivo, de manière prolongée et/ou retardée.
L'un des fondements inventifs de ces nouvelles particules de vectorisation PV, en suspension aqueuse colloïdale stable aux pH physiologiques ou à l'état de solide pulvérulent, tient à la sélection originale d'un copolymère bloc (polymère d'acide(s) a-hydroxycarboxylique(s) hydrophobe)/ (polyaminoacide hydrophile) permettant d'obtenir des particules de taille submicronique, qui forment une suspension colloïdale (de préférence aqueuse) stable à tous pH physiologiques, en l'absence de tensioactifs qui soient adaptés à tous pH.
On peut également citer les groupes hétérocycliques azotés comprenant 2 à 9 atomes de carbone et, outre l'atome d'azote, de 1 à 3 autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Ces groupes sont par exemple choisis parmi les groupes pyrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, iso-indolyle, indolyle, indozolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle et
triazolyle. On préfère en particulier les hétérocycles comportant de 2 à 4 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d'azote, tels les groupes pyrazolyle, imidazolyle et triazolyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi NH2, NH(alkyle en Ci-Ce), N-(dialkyle en Ci-Ce), OH, SH, CF3, alkyle en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C5-C12, notamment phényle, aralkyle en C6C18 ayant de 5 à 12 atomes de carbone dans le groupe aryle, notamment benzyle ou alkaryle en C6-C18 ayant de 5 à 12 atomes de carbone dans le groupe aryle.
Particulièrement préférés sont les groupes 1,2,3-triazolyle ou 1,2,4triazolyle, ou 3,5-diméthyl-pyrazolyle.
Pour la détermination des pKa, on pourra se reporter à "The détermination of ionization constants, a laboratory manual, A. Albert of E.P.
Serjeant ; Chapman and Hall Ltd, London".
Pour la liste des agents masquants, on pourra se reporter à Z. Wicks (Prog. Org. Chem., (1975), 3,73 et Prog. Org. Chem., (1989), 9,7) et Petersen (Justus Liebigs, Annalen der Chemie, 562,205, (1949).
Le solvant organique est avantageusement choisi parmi : - les hydrocarbures aromatiques, notamment le toluène, le xylène, le Solvesso ; les esters, comme l'acétate de n-butyle, l'adipate de diméthyle, le glutarate de méthyle, ou leurs mélanges ; - les esters éthers comme l'acétate de méthoxypropyle ; - les éthers comme le butylglycol éther ; - les cétones, comme la méthyl-isobutyl cétone ; - les solvants fluorés comme le trifluorométhylbenzène.
La composition polyisocyanate selon l'invention peut être obtenue par un procédé comprenant les étapes suivantes : i) on prépare un milieu réactionnel de départ comprenant le(s) isocyanate (s) monomère (s) de départ, et éventuellement d'autres monomères réactifs avec la fonction isocyanate ; ii) on fait réagir le milieu réactionnel de départ en présence d'un catalyseur de dimérisation, éventuellement en chauffant le milieu réactionnel à une température d'au moins 40 C ;
iii) on fait réagir le produit réactionnel de l'étape i) contenant des monomères n'ayant pas réagi avec un catalyseur de (cyclo)trimérisation, dans les conditions de (cyclo)trimérisation ; iv) on élimine du produit réactionnel de l'étape ii) les monomères de départ n'ayant pas réagi ; ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on effectue l'étape ii) jusqu'à un taux de transformation d'au moins 35 %, avantageusement d'au moins 40 % des monomères isocyanates présents dans le milieu réactionnel initial.
Le taux de monomères résiduel est mesuré par dosage après séparation du mélange polyisocyanate sur une colonne séparative de type chromatographie de filtration sur gel dans un solvant tel que dichlorométhane (CH2CI2) ou tétrahydrofurane (THF). La méthode de détection est l'infrarouge en mesurant la bande NCO à 2 250 cm-1, après étalonnage avec un monomère de concentration connue.
En variante, la composition polyisocyanate selon l'invention peut également être obtenue par un procédé comprenant les étapes suivantes : i) on prépare un milieu réactionnel de départ comprenant le(s) isocyanate (s) monomère (s) de départ, et éventuellement d'autres monomères réactifs avec la fonction isocyanate ; ii) on fait réagir les monomères de départ, avec un catalyseur de (cyclo)trimérisation dans les conditions de (cyclo)trimérisation ; iii) on fait réagir le milieu réactionnel de départ en présence d'un catalyseur de dimérisation, éventuellement en chauffant le milieu réactionnel à une température d'au moins 40 C ; iv) on élimine du produit réactionnel de l'étape ii) les monomères de départ n'ayant pas réagi ; ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on effectue l'étape iii) jusqu'à un taux de transformation d'au moins 35 %, avantageusement d'au moins 40 % des monomères isocyanates présentes dans le milieu réactionnel initial.
La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant. On préfère généralement le réaliser en l'absence de solvant.
On peut également, conformément au procédé de l'invention, préparer la composition polyisocyanate de manière continue, en soutirant les
monomères de départ n'ayant pas réagi et en les recyclant vers l'étape de polycondensation.
Les composés a), b) et c) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un seul monomère ou mélange de monomères différents.
La réaction de formation des composés urétidinediones peut être réalisée par voie catalytique exclusivement, en l'absence de chauffage. Cette dimérisation catalytique en l'absence chauffage est un des modes avantageux selon la présente invention. Ces catalyseurs spécifiques sont ceux qui sont connus de l'homme du métier pour donner des urétidinediones à partir de fonctions isocyanates, et ce, avec peu de, ou aucun autre type de condensation (notamment formation d'isocyanurate). Quelques exemples paradigmatiques de tels catalyseurs spécifiques de la dimérisation sont donnés ci après.
Si lors de la préparation du complexe organométallique, le métal est mis en #uvre à un degré d'oxydation plus élevé, il pourra être réduit in situ.
On peut citer à titre d'exemples non limitatifs : - les composés dans lesquels le nickel est au degré d'oxydation zéro comme le tétracyanonickelate de potassium K4 [Ni(CN)4], le bis (acrylonitrile) nickel zéro, le bis (cyclooctadiène-1,5) nickel zéro (appelé également Ni(cod)2 ) et les dérivés contenant des ligands comme le tétrakis (triphénylphosphine) nickel zéro.
- les composés du nickel comme les carboxylates (notamment l'acétate), carbonate, bicarbonate, borate, bromure, chlorure, citrate, thiocyanate, cyanure, formiate, hydroxyde, hydrophosphite, phosphite, phosphate et dérivés, iodure, nitrate, sulfate, sulfite, aryl- et alkyl- sulfonates.
Les composés organiques comportant au moins une double liaison éthylénique plus particulièrement mis en #uvre dans le présent procédé sont les dioléfines comme le butadiène, l'isoprène, l'hexadiène-1,5, le cyclooctadiène-1,5, les nitriles aliphatiques à insaturation éthylénique, particulièrement les pentènenitriles linéaires comme le pentène-3-nitrile, le pentène- 4-nitrile, les monooléfines comme le styrène, le méthylstyrène, le vinylnaphtalène, le cyclohexène, le méthylcyclohexène ainsi que les mélanges de plusieurs de ces composés.
Les pentènenitriles notamment peuvent contenir des quantités, généralement minoritaires, d'autres composés, comme le méthyl-2-butène-3-nitrile, le méthyl-2-butène-2-nitrile, le pentène-2nitrile, le valéronitrile, l'adiponitrile, le méthyl-2-glutaronitrile, l'éthyl-2-succinonitrile ou le butadiène, provenant par exemple de la réaction antérieure d'hydrocyanation du butadiène en nitriles insaturés.
En effet, lors de l'hydrocyanation du butadiène, il se forme avec les pentènenitriles linéaires des quantités non négligeables de méthyl-2-butène-3-nitrile et de méthyl-2-butène-2-nitrile.
Le système catalytique utilisé pour l'hydrocyanation selon le procédé de l'invention peut être préparé avant son introduction dans la zone de réaction, par exemple par addition au ligand conforme à l'invention seule ou dissoute dans un solvant, la quantité appropriée de composé du métal de transition choisi et éventuellement du réducteur. Il est également possible de préparer le système catalytique "in situ" par simple addition du ligand et du composé du métal de transition dans le milieu réactionnel d'hydrocyanation avant ou après l'addition du composé à hydrocyaner.
La quantité de composé du nickel ou d'un autre métal de transition utilisée est choisie pour obtenir une concentration en mole de métal de transition par mole de composés organiques à hydrocyaner ou isomériser comprise entre 10-4 et 1, et de préférence entre 0,005 et 0,5 mole de nickel ou de l'autre métal de transition mis en #uvre.
La quantité de ligands organiques de l'invention utilisée pour former le catalyseur est choisie de telle sorte que le nombre de moles de ce composé rapporté à 1 mole de métal de transition soit de 0,5 à 50 et de préférence de 1 à 10.
donc une libération thérapeutiquement efficace des principes actifs transportés.
En effet, contrairement aux chaînes polymériques de type PLA (Poly Lactic Acid) ou PLAGA (Poly Lactic Acid and Glycolic Acid) qui constituent la surface des nanocapsules telles que décrites par Mosqueira et qui sont sous forme solide à toute température dans des conditions physiologiques, les chaînes grasses qui composent l'enveloppe des nanocapsules selon l'invention ne sont pas liées entre elles de façon covalente, et sont donc plus sujettes à se désassembler. En effet, la bioérosion est un phénomène de surface qui est la conséquence de l'attaque enzymatique ou de la biodégradation (ou biorésorption) naturelle liée aux conditions locales de pH et à la présence d'eau. Cette érosion est responsable de la perte de phospholipides à la surface des nanocapsules facilitant la sortie des principes actifs qui vont s'évacuer par diffusion à travers l'épaisseur de la couche de phospholipides.
Les chaînes polymères des nanocapsules à base de PLA ou de PLAGA sont longues (45000 g/mol pour les nanocapsules décrites par Mosqueira) et constituent une surface épaisse à la fois rigide et lisse. Leur biodégradation en est donc d'autant plus lente. Ainsi, il faut plus de 24 heures (voire plusieurs semaines) pour que la biodégradation des nanocapsules à base de PLA ou de PLAGA soit complète. Les phospholipides présents à la surface des nanocapsules selon l'invention sont des entités distinctes et permettent avantageusement une extraction de la surface et une biodégradation rapide, nécessaire à une libération thérapeutiquement efficace des principes actifs transportés.
Enfin, les constituants de l'enveloppe externe des nanocapsules sont tous non seulement biodégradables et approuvés pour usage parentéral et injection en intraveineuse, mais ils sont également assimilables par l'organisme. En effet des constituants tels que la phosphatidylcholine ou la phosphatidyléthanolamine sont présents de façon courante dans l'alimentation et sont assimilés par l'organisme de façon naturelle.
Ainsi, la taille des chaînes couvrant la surface des nanocapsules, ainsi que leur nature et la nature des liaisons chimiques qui les tiennent assemblées contribuent à rendre les nanocapsules selon l'invention à la fois stables dans le compartiment sanguin pendant plus d'une heure, et rapidement biodégradables et assimilables par les enzymes circulantes ou présentes dans les fluides interstitiels en moins de 24 heures.
Avantageusement, la demi-vie des nanocapsules conformes à l'invention est supérieure à 2 heures. Idéalement on cherchera à atteindre pour les nanocapsules conformes à l'invention une demi-vie plasmatique comprise entre 3 et 10 heures. Cette caractéristique permet avantageusement aux nanocapsules selon l'invention de s'accumuler au niveau des tumeurs et d'y libérer l'essentiel de leur contenu dans des délais raisonnables. L'efficacité de l'agent anticancéreux s'en trouve donc augmentée. Or, la rapidité de libération de l'agent antitumoral est un facteur primordial à prendre en compte pour l'élimination des tumeurs solides compte-tenu de leur vitesse de croissance élevée.
Les dérivés amphiphiles du PEG utilisés dans la présente invention ont préférentiellement comme groupement hydrophobe une phosphatidyl éthanolamine. Il s'agit donc de phospholipides pégylés. Ainsi, on pourra utiliser les phospholipides biodégradables, notamment choisis parmi le DPPE-PEGX (Dipalmitoyl Phosphatidyl Ethanolamine), le DSPE-PEGX (Distéaroyl Phosphatidyl Ethanolamine), le DOPE-PEGX (Dioléoyl Phosphatidyl Ethanolamine) et le POPE-PEG (Palmitoyl Oléyl Phosphatidyl Ethanolamine) où x représente la taille de la molécule PEG en g/mol, ainsi que leurs mélanges.