INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,10 (singulet élargi, 1H) ; 7,85-7,71 (multiplet, 2H) ; (singulet, 1H) ; 7,45 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,35 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,4-4,25 (multiplet, 2H) ; (multiplet, 2H)
Composé 5681435
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d68,41 (singulet élargi, 1H) ; 8,08 (doublet élargi, 1H) ; 7,99 (doublet élargi, 1H) ; 7,69 (singulet, 1H) ; 7,75-7,64 (multiplet, 1H) ; 7,42 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ;7,37 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 6,0-5,8 (multiplet, 1H) ; 5,25-5,1 (multiplet, 2H) ; 4,68 (singulet, 2H) Composé 6327701
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,06 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,88 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,807 (singulet, 1H) ; 7,275 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,205 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,42 (singulet, 2H) Composé 6327700
1H RMN (8 en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, 9,8 Hz, 1H) ;7,41 (doublet élargi, 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 5,85 (multiplet, 1H) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; 4,63 (multiplet, 2H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; 2,05 (singulet, 3H)
Composé 6699808
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,23 (doublet, J = 4H, 1H) ; 7,94 (doublet, doublet, J = 12 Hz, J = 4 Hz, 1H) ; 7,70 (singulet élargi, 1H) ; 7,67 (singulet, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,32 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 4,28 (multiplet, 2H) ; 3,70 (multiplet, 2H) ; 3,30 (singulet, 3H) Composé 5920787
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 8,39 (doublet, J = 12 Hz, 2H) ; 8,09 (doublet, J = 12 Hz, 2H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,57 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 5,9 (singulet élargi, 1H) ; 3,42-2,95(massif)
Préparation des nouveaux composés Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,52 g de 2-phényl-thiazole-4-carbaldéhyde (commercial chez Maybridge ou obtenu selon le mode opératoire décrit dans Tetrahedron, 56,5, 2000, 811-816) ;3,18 g de 2-thioxo-thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 5,94 g d'un solide orangé.
1H RMN (# en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 6H) ; 7,73 (singulet, 1H) Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,0 g de 5- (2-phényl-thiazol-4-ylméthylène)-2-thioxo-thiazolidin-4-one dans la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis
2. Spécifications de types d'objet Une description (ou spécification) de type d'objet est constituée d'un nom suivi des caractères '::=', et terminée par un caractère ';'.
Intermédiaire 1 : Préparé à partir d'éthanolamine et de exo-7- oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic anhydride selon une méthode décrite (Ref 4).
Intermédiaire 2 : Préparé à partir de 3-aminopropan-1-ol selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 52-1.56 (m, 6H) ; (s, 2H) ; 3. 44 (m, 4H) ; (t, 1H) ; (s, 2H) Intermédiaire 3 : Préparé à partir de 4-aminobutan-1-ol selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 30-1.35 (m, 2H) ; 1. 43-1.49 (m, 2H) ; 1. 62 (s, 4H) ; (s, 2H) ; 3. 30-3.36 (m, 4H) ; 4. 39 (t, 1H) ; 4. 68 (s, 2H) Intermédiaire 4 : Préparé à partir de 5-aminopentan-1-ol selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1.12-1.40 (m, 8H) ; 1.63 (s, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 5H) ; (s, 2H) Intermédiaire 5 : Préparé à partir de 6-aminohexan-1-ol selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.28-1.44 (m, 8H) ; 1.62 (s, 4H) ; (t, 1H) ; 3. 01 (s, 2H) ; (m, 4H) ; 4. 68 (s, 2H) Intermédiaire 6 : Préparé à partir de 7-aminoheptan-1-o1 (cf. ci-dessous) selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1. 03-1.62 (m, 14H) ; 2. 50 (s, 2H) ; (m, 2H) ; (m, 2H) ; (m, 1H) ; (s, 2H) 7-Amino-heptan-1-ol Ce composé a été préparé à partir d'acide 7- aminoheptanoïque par réduction au complexe borane- tétrahydrofurane selon une méthode décrite (Ref 5).
Intermédiaire 7 : Préparé à partir de 8-aminooctan-1-ol (décrit ci-dessous) selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 1.12-1.62 (m, 12H) ; 1.66 (s, 4H) ; 2.99 (s, 2H) ; (m, 4H) ; (m, 1H) ; 4. 67 (s, 2H) 8-Amino-octan-1-ol Ce composé a été préparé à partir d'acide 8- aminooctanoïque par réduction au complexe borane- tétrahydrofurane selon une méthode décrite (Ref 5).
Intermédiaire 8 :
Préparé à partir de 12-aminododecan-1-ol (décrit ci- dessous) selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1. 14-1.60 (m, 20H) ; 1. 62 (s, 4H) ; 2. 50 (s, 2H) ; (s, 2H) ; (m, 2H) ; 4. 32 (m, 1H) ; 4.67 (s, 2H) 12-Amino-dodecan-1-ol Ce composé a été préparé à partir d'acide 12- aminododécanoïque par réduction au complexe borane- tétrahydrofurane selon une méthode décrite (Ref 5).
Intermédiaire 9 : Préparé à partir de 2-(2-amino-ethoxy)-ethanol selon la méthode Al.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1. 63 (m, 4H) ; (s, 2H) ; (m, 8H) ; (t, 1H) ; 4. 68 (s, 2H) Intermédiaire 10 : Préparé à partir de 4-(2-amino-3-hydroxy-propyl)-phenol hydriodide (voir ci-dessous) selon la méthode Cl.
1H-NMR (DMSO-d,) 8 1. 59 (s, 4H) ; (m, 4H) ; 3. 77 (m, 2H) ; (m, 1H) ; 4. 60 (d, 2H) ; (t, 1H) ; 6. 60 (d, 2H) ; (d, 2H) ; 9. 13 (s, 1H) 4-(2-amino-3-hydroxy-propyl)-phenol hydriodide Ce composé a été préparé par réduction de la L-tyrosine selon une méthode décrite (Ref 6).
Intermédiaire 11 : Préparé à partir de 2-amino-3-phenyl-propan-1-ol selon la méthode Bl.
Cette spécification est faite en CSN.l mais en variante, tout autre langage formel permettant de décrire la syntaxe de toute chaîne de bit est applicable.
De manière surprenante et avantageuse, la Demanderesse vient de découvrir qu'il est possible d'obtenir de nouvelles compositions
pour la teinture des fibres kératiniques, en particulier des fibres kératiniques humaines telles que les cheveux, capables de pallier les inconvénients cités ci-dessus et notamment de conduire à des colorations aux nuances variées, chromatiques, puissantes, esthétiques, peu sélectives et résistant bien aux diverses agressions que peuvent subir les fibres, en associant au sein d'une composition, au moins une paraphénylènediamine tertiaire cationique contenant un noyau pyrrolidinique et au moins un glucide particulier. En outre, ces compositions présentent un bon profil toxicologique.
dans laquelle # n varie de 0 à 4, étant entendu que lorsque n est supérieur ou égal à 2 alors les radicaux Ri peuvent être identiques ou différents, # R1 représente un atome d'halogène ; une chaîne hydrocarbonée en Ci- C6, aliphatique ou alicyclique, saturée ou insaturée, la chaîne pouvant contenir un ou plusieurs atomes d' oxygène, d'azote, de silicium, de soufre ou un groupement SO2, et pouvant être substituée par un ou plusieurs radicaux hydroxy ou amino ; un radical onium Z, le radical R1 ne comportant pas de liaison peroxyde, ni de radicaux diazo, nitro ou nitroso , R2 représente un radical onium Z ou un radical -X-C=NR8-NR9R10 dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un radical -NR11 et R8, R9, Rio et R11 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical hydroxyalkyle en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy.
Dans la formule (I), lorsque n est égal à 1, RI est de préférence un atome d'halogène ; une chaîne hydrocarbonée en C1-C6, aliphatique ou alicyclique, saturée ou insaturée, un ou plusieurs atomes de carbone pouvant être remplacés par un atome d' oxygène, d'azote, de silicium, de soufre, par un groupement SO2, le radical R1 ne comportant pas de liaison peroxyde, ni de radicaux diazo, nitro ou nitroso. De préférence, RI est choisi parmi le chlore, le brome, les radicaux alkyles en C1-C4, hydroxyalkyles en C1-C4, aminoalkyles en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxyalcoxy en C1-C4. A titre d'exemple, RI est choisi parmi un radical méthyle, hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 1,2dihydroxyéthyle, méthoxy, isopropyloxy, 2-hydroxyéthoxy.
Premier mode de réalisation (mettant en #uvre la première variante de l'invention) L'application mise en #uvre concerne la validation des entrées à un spectacle. L'utilisateur dispose dans son terminal 10 d'un billet d'entrée ou d'un crédit d'entrées correspondant au spectacle (séance de cinéma ou de théâtre, match de foot...) auquel il se rend. La borne 11 a pour fonction de vérifier la validité du billet et de l'encaisser en faisant passer son état à consommé ou en faisant décroître d'un certain montant (une unité, un prix...) le crédit d'entrées. Pour ce faire, l'utilisateur place son terminal 10 juste devant la borne.
Caractéristiques du terminal 10 : L'application fonctionne donc avec tout type de terminal 10 équipé de la norme radio Bluetooth (par exemple un téléphone GSM équipé d'une puce Bluetooth). La bande de fréquences utilisées est située entre 2400 et 2483,5 MHz.
Caractéristiques de la borne 11 : La borne 11 présente les caractéristiques techniques suivantes : - la bande de fréquences utilisée est située entre 2400 et 2483,5 MHz ;
- la sensibilité de la borne 11 est définie égale à-20 dBm au lieu de la valeur définie dans la norme Bluetooth de-70 dBm. Elle est réalisée en disposant un atténuateur de 50 dB dans le circuit de réception de la borne ; - la puissance d'émission de la borne 11 est conforme à la classe de puissance n 3 définie dans la norme Bluetooth, c'est-à-dire égale à 0 dBm ; - la borne 11 est équipée d'un module de blindage 12 constitué de cinq plaques métalliques 20, 21,22, 23 et 24 ainsi que d'un émetteur/récepteur Bluetooth avec une antenne et des câbles d'alimentation et de données et enfin d'un afficheur 26 équipé d'un haut-parleur 27. L'émetteur/récepteur est fixé sur la plaque du fond 20. Les plaques 20 à 24 sont assemblées de manière à former un cornet ouvert sur le devant, l'afficheur 26 et le haut-parleur 27 étant par exemple positionnés au dessus de ce cornet. Les dimensions de ces plaques 20-24 peuvent être les suivantes : # a = 20 cm # b = 12 cm # c = 30 cm # d = 20 cm Déroulement de la transaction La borne 11 écoute dans la bande de fréquence 2400-2483,5 MHz. Il y a alors l'affichage : Bonjour - placez votre terminal devant la borne .
L'utilisateur qui souhaite entrer au spectacle place son terminal 10 dans la zone de portée de la borne 11. Sur la figure 3, qui est une vue de dessus, la flèche 29 représente le parcours que
l'utilisateur fait faire à son terminal 10 en le tenant à la main.
La borne 11 détecte la présence d'un terminal 10. Il y a alors l'affichage : Terminal détecté. Authentification en cours .
La borne 11 interroge le terminal 10 en lui demandant de s'identifier et d'indiquer s'il dispose d'un billet d'entrée pour le spectacle.
Le terminal 10 envoie son identifiant et répond soit : a) Non je ne dispose pas de billet d'entrée . Il y a alors émission par la borne d'un signal sonore désagréable , et l'affichage : désolé mais vous ne disposez pas d'un billet valable pour ce spectacle. Transaction terminée . b) Oui je dispose d'un billet d'entrée pour le spectacle. La borne 11 communique alors l'identité du terminal 10 au réseau auquel elle est reliée (base de donnée de l'opérateur ou du gestionnaire gérant la borne) et demande si le terminal 10 est connu et s'il dispose d'un crédit d'entrée pour ce spectacle.
Le réseau répond soit : a) Terminal inconnu sur notre réseau Il y a alors émission par la borne 11 d'un signal sonore désagréable , et l'affichage : désolé mais vous ne disposez pas d'un billet valable pour ce spectacle. Transaction terminée . b) Terminal connu mais ne disposant pas d'un crédit d'entrée
Il y a alors émission par la borne 11 d'un signal sonore désagréable , et l'affichage : désolé mais vous ne disposez pas d'un billet valable pour ce spectacle. Transaction terminée . c) Terminal connu et disposant d'un billet d'entrée La borne 11 demande au réseau et au terminal 10 d'encaisser le billet en faisant passer son état à consommé ou en faisant décroître d'un certain montant (une unité, un prix...) son crédit d'entrées.
Des accusés de réception transaction effectuée émis par le réseau et le terminal 10 sont reçus par la borne 11.
Second mode de réalisation (mettant en #uvre la seconde variante de l'invention) L'application mise en #uvre concerne également la validation des entrées à un spectacle.
L'utilisateur 30 dispose dans son terminal 10 d'un billet d'entrée ou d'un crédit d'entrées correspondant au spectacle (séance de cinéma ou de théâtre, match de foot...) auquel il se rend. La borne 11 a pour fonction de vérifier la validité du billet et de l'encaisser en faisant passer son état à consommé ou en faisant décroître d'un certain montant (une unité, un prix...) le crédit d'entrées. Pour ce faire, l'utilisateur 30 passe devant la borne 11 sans nécessairement sortir son
terminal 10 de sa poche, de sa sacoche... pour réaliser l'opération.
Afin d'accroître la durabilité de l'effet dans le temps, outre l'amélioration de l'adhésion ou de
l'adsorption, il est possible d'utiliser des particules métalliques encapsulées par une enveloppe en polymère réactif capable de créer des liaisons covalentes interparticules après évaporation de la phase solvant.
Le milieu physiologiquement acceptable de la composition comprend généralement au moins un solvant, le solvant permet notamment de véhiculer les nanoparticules métalliques encapsulées. Le solvant peut être généralement choisi parmi les solvants organiques, l'eau, et leurs mélanges.
Les solvants organiques sont généralement choisis parmi les alcools aliphatiques en Ci à C4 tels que l'éthanol et l'isopropanol, les polyols comme le glycérol ou la propylèneglycol, les alcools aromatiques comme l'alcool benzylique, les alcanes en particulier en C5 à C10, l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, l'acétate de méthyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'alkyle, le diméthoxyéthane, le diéthoxyéthane et leurs mélanges.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples illustratifsnon limitatifs qui suivent et qui constituent des modes de mise en #uvre préférentiel de la composition de l'invention. Les exemples des pourcentages sont exprimés en poids et m.a. signifie matière active.
STARCH ACETATE 5 % m.a. POLYSORBATE 20 0.1% m.a. COCAMIDOPROPYL BETAINE 0.5% m.a. Nanoparticules d'argent 1,0% m.a. encapsulées [1] LAURETH-4 0,3% m.a.
(Ref 6) Marc J. McKennon, A. I. Meyers, Karlheinz Drauz, and Michael Schwarm ; 58 ; 13;1993 ; 3568-3571.
(Ref 7) Theodoros Markidis, George Kokotos ; J.Org.Chem. ; 66 ; 5 ; 2001 ; 1919-1923.
(Ref 8) Lee, Tae Ryong ; Jinkui ; David S. ; Journal of Biological Chemistry (1995), 270 (10), (Ref 9) Joshi, Balawant S.; David, Joy ; Dilip H.; Indian J.Chem.Sect.B; 22; 2 ; 1983 ; 131-135.
(Ref 10) Tian, S. L.; Zhao, S. W.; Zhu, A. T.; Fang, Y.; Li, K. Q. ; Yaoxue Xuebao (1993), 28(11), 870-5.
(Ref 11) Joshi, Balawant ; Joy ; Dilip H. ; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1983), 22B (2),
(Ref 12) Grogan, Charles H.; Rice, Leonard M. ; Journal of Medicinal Chemistry (1963), 6 (6), (Ref 13) Lima, Lidia M.; Castro, Paulo ; Alexandre L.; Fraga, Carlos Alberto M.; Lugnier, Claire ; Vera Lucia Goncalves de; Barreiro ; Bioorg.Med.Chem.; 10 ; 9 ; 2002 ; 3067 - 3073.
(Ref 14) Soda, Sumiro ; Hitoshi ; Yoshinari ; Tosaku ; Miyoshi ; & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28 (5), (Ref 15) McCluskey, Adam; Walkom, Cecilia ; Michael C.; Ackland, Stephen P.; Gardiner, Emma ; Jennette A.; Bioorg.Med.Chem.Lett.; 11; 22 ; 2001 ; 2941 - 2946.
(Ref 16) Greene, Thedora W. and Wuts, Peter G.M. (1999) Protective groups in organic synthesis Third edition, Wiley Interscience.
II. Exemple 2 : Tests d'activités antiprolifératives in vitro.
Les activités antiprolifératives des composés de l'invention ont été évaluées par détermination de l'IC50 (concentration permettant d'obtenir une Inhibition de Croissance # à 50 %) sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines et animales.
1) Préparation des lignées cellulaires tumorales.
Les lignées cellulaires tumorales ont été obtenues de l'American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, Etats- Unis) ou de l'European Collection of Cell Culture (ECACC, Salisbury, Grande-Bretagne).
Ensemen- cement Temps d' Milieu de Organe Référence Lignée (nombre incubation culture d'origine commerciale cellules des /puits) produits
LNCap 4000 72h RPMI 1640 ECACC clone Prostate +10% 91072201 FCG SVF+AB ECACC 4000 72h DMEM + 10% HT29 Côlon 91072201 SVF+AB Lignées A549 Poumon ECACC 4000 72h DMEM + 10% A549 Poumon tumorales 86012804 SVF+AB d'origine MCF77 Sein ECACC 4000 72h DMEM +10% MCF7 Sein humaine 86012803 SVF+AB 4000 72h Ham's F12K PC3 Prostate ATCC + 10% SVF CRL-1435 +AB ATCC 6000 72h DMEM +20% HL60 Leucémie CCL-240 SVF+AB ATCC 4000 72h DMEM +10% L1210 Leucémie CCL-219 SVF+AB ATCC 2000 72h DMEM +10% Lignées P388 Leucémie Cul-46 SVF+AB CCL-46 SVF+AB tumorales d'origine 4000 72h RPMI 1640 d'origine C38 Côlon NCI +10% murine SVF+AB ATCC 4000 72h DMEM +10% B16F10 Mélanome CRL-6475 SVF+AB 6000 24h Ham's F12K autres Ovaire de CHO-K1 ATCC CCL-61 + 10% SVF cellules hamster + AB
SVF : sérum de veau foetal (JRH Biosciences, USA, Ref 12107) ; RPMI 1640 : version 1640 du milieu Rosswell Park Memorial Institute (Gibco, France, Ref 21875) ; DMEM : Milieu de Eagle modifié par Dulbecco 1000mg/1 glucose (Gibco, France, ref 31885) ; Ham's F12K : mélange nutritif F-12K selon la modification de Kaighn (Gibco, France, Ref 21127) ; AB : Antibiotiques (Gentamycine (Gibco, France, Ref 15750) à 50g/ml + Tylosine ( Sigma, Ref T3397 à 8g/ml).
Après trypsinisation (Trypsine-EDTA, Gibco, France, Ref 25200), les cellules sont colorées au Bleu de Trypan (Sigma, Ref T8154) pour vérifier leur viabilité et comptées au microcope sur une cellule de numération Bürker. Après comptage, les cellules sont resuspendues dans du milieu de culture à la densité désirée pour le test (cf. tableau ci- dessus).
Les agents régulateurs de séborrhée sont par exemple le succinylchitosane et la poly-p-alanine.
Les polymères cationiques 'utilisés ont généralement une masse moléculaire moyenne en nombre comprise entre 500 et 5.106 environ, et de préférence comprise entre 103 et 3.106 environ.
95 >100 >100 n.d.
96 5.34 24.62 17. 28 97 9. 90 36. 02 >100 98 7.62 4.62 38.22 99 >100 >100 n.d.
100 28.81 27.25 n.d.
101 30.50 23.73 n.d.
102 >50 53. 75 n.d.
103 64.77 34.86 n.d.
104 75.00 75.00 n.d.
105 2. 33 1. 98 13. 47 106 94.47 79.36 >100 107 5. 52 7.42 >100 108 16.00 15.09 n.d.
109 5. 14 4. 46 >100 110 12.63 13. 18 n.d.
111 2. 90 2. 51 >100 112 3.65 4.01 96.49 113 19.52 12.48 n.d.
114 4.46 3.52 11.90 115 5.17 4.41 n.d.
116 5.63 4.49 10.58 117 9.09 10.39 45. 39 118 7.19 12.34 n. d.
119 2. 70 1.99 30.27
120 8. 27 4. 03 n. d.
121 4.10 8.16 n.d.
122 11.99 16.26 n.d.
microparticules ainsi formées, le principe actif est dispersé sous forme solide dans la matrice polymérique.
Le fait de travailler initialement avec une solution du principe actif et non une suspension, est relativement intéressant d'un point de vue industriel car il peut permettre une filtration stérilisante de la solution du principe actif. Une telle filtration évite la radiostérilisation finale des microparticules si, bien entendu, le procédé est réalisé dans des conditions aseptiques. L'absence d'une étape finale de stérilisation est particulièrement avantageuse pour des principes actifs sensibles aux radiations tels que les peptides mais également pour la mise en #uvre du procédé dans des pays qui, d'un point de vue réglementaire, n'apprécient pas ou peu la radiostérilisation.
Par ailleurs, en solution, les caractéristiques physiques du principe actif sont moins contraignantes par rapport à une suspension où la structure physique du principe actif est majeure. L'utilisation d'une solution évite également l'étape de broyage du principe actif nécessaire pour une mise en suspension du principe actif. En effet la taille du principe actif après précipitation obtenue lors du mélange des solutions de principe actif et du polymère, est comparable à celle du principe actif après broyage selon le procédé de coacervation standard. De plus, les particules de principe actif après précipitation dans ces conditions sont plus sphériques et ont moins tendance à s'agglomérer que le principe actif broyé, ce qui facilite son encapsulation.
Enfin, le procédé selon l'invention permet d'atteindre un taux d'encapsulation de l'ordre de 75 % et plus et donc une perte minimum de principe actif lors de la mise en #uvre.
Selon la présente demande, le terme principe actif recouvre une substance à activité thérapeutique ou un mélange de telles substances. Le principe actif est choisi de préférence parmi les composés à activité thérapeutique qui nécessite des administrations répétées chez le patient et dont la présentation sous forme de microparticules à libération prolongée est adaptée au traitement considéré.
Parmi les principes actifs que l'on peut administrer sous forme de composition à libération prolongée, on peut citer comme exemple et de façon non limitative les types de composés suivants : peptide, polypeptides ou protéines telles que l'hormone libérant l'hormone lutéinisante (LHRH) ou analogues, les hormones de croissance (GH) ou analogues, l'hormone libérant l'hormone de croissance (GHRH) ou analogues, le
peptide libérant l'hormone de croissance (GHRP) ou analogues, l'hormone adrénocortico-trophine (ACTH) ou analogues, l'hormone mélanotrope (MSH) ou analogues, l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ou analogues, l'hormone libérant la thyrotropine (TRH) ou analogues, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ou analogues, l'hormone parathyroïdienne (PTH) ou analogues, la somatostatine ou analogues, l'hormone de libération de la gonatropine (GnRH) ou analogues, glucagon like peptide-1(GLP-1) ou analogues. Parmi les analogues de la somatostatine, on peut citer le lanréotide ou les composés tels que décrits dans la demande WO 95/04752, et plus particulièrement le peptide de formule [4-(2-hydroxyethyl)]-l-piperazinylacetyl-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr- NH2 (peptide nommé ci-après dans la présente demande peptide 1).
Parmi les analogues du GLP-1, on peut citer les composés tels que décrits dans la demande WO 00/34331, et plus particulièrement le peptide de formule [Aib 8,35] hGLP-1 (7-36)NH2 (peptide nommé ci-après dans la présente demande peptide 2).
Bien entendu on peut également envisager d'encapsuler d'autres composés à activité thérapeutique tels que des agents anticancéreux, des analgésiques, des agents antiinflammatoires, des antidiabétiques.
Le principe actif est mis en solution dans un solvant appelé solvant du principe actif. Le solvant du principe actif doit être miscible avec le solvant du polymère. Par ailleurs, dans le mélange du solvant du principe actif et du solvant du polymère, le principe actif est insoluble. Pour obtenir une stérilisation par filtration en début de procédé, la solution de principe actif doit être filtrable, et de préférence filtrable sur 0,22 m. En effet, selon la Pharmacopée Européenne (Version 4.05, ≈5.1.1.), une filtration sur 0,22 m est stérilisante.
Le terme solvant tel qu'utilisé dans la présente demande correspond à un solvant ou un mélange de solvants miscibles entre eux.
Dans le cas d'un principe actif de type peptide, le solvant utilisé peut être choisi parmi l'eau, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool benzylique et le propanediol, des acides liquides organiques tels que l'acide acétique ou l'acide lactique, ou bien des mélanges de ces derniers.