INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
le procédé de polymérisation radicalaire contrôlée par transfert dégénératif d'iode selon l'enseignement de Tatemoto et al., Jap. 50, 127, 991 (1975), Daikin Kogyo Co Itd Japan et Matyjaszewski et al., Macromolecules, 28,2093 (1995), le procédé de polymérisation radicalaire contrôlée par les dérivés du tetraphényléthane, divulgué par D. Braun et al. Dans Macromol. Symp. 111,63 (1996), ou encore, le procédé de polymérisation radicalaire contrôlée par des complexes organocobalt décrit par Wayland et al. Dans J. Am.Chem.Soc. 116,7973 (1994) - le procédé de polymérisation radicalaire contrôlée par du diphénylether (WO 00/39169 ou WO 00/37507).
Lorsqu'il s'agit de copolymères à architecture contrôlée greffés ou peignes, ceuxci peuvent être obtenus par des méthodes dites de greffage direct et copolymérisation.
Le greffage direct consiste à polymériser le(s) monomère (s) choisi (s) par voie radicalaire, en présence du polymère sélectionné pour former le squelette du produit final. Si le couple monomère/ squelette ainsi que les conditions opératoires, sont judicieusement choisis, alors il peut y avoir réaction de transfert entre le macroradical en croissance et le squelette. Cette réaction génère un radical sur le squelette et c'est à partir de ce radical que croît le greffon. Le radical primaire issu de l'amorceur peut également contribuer aux réactions de transfert.
Pour ce qui a trait à la copolymérisation, elle met en oeuvre dans un premier temps le greffage à l'extrémité du futur segment pendant, d'une fonction polymérisable par voie radicalaire. Ce greffage peut être réalisé par des méthodes usuelles de chimie organique. Puis, dans un second temps, le macromonomère ainsi obtenu est polymérisé avec le monomère choisi pour former le squelette et on obtient un polymère dit "peigne".
Le greffage peut être réalisé avantageusement en présence d'un agent de contrôle de la polymérisation tel que cité dans Is références ci-dessus.
Les procédés de préparation de polymères en forme d'étoile peuvent être essentiellement classés en deux groupes. Le premier correspond à la formation des bras des polymères à partir d'un composé plurifonctionnel constituant le centre (technique "core-first") (Kennedy, J. P. and coll. Macromolecules, 29,8631 (1996), Deffieux, A. and coll. lbid, 25,6744, (1992), Gnanou, Y. and coll. lbid, 31,6748 (1998)) et le second correspond à une méthode où les molécules de polymères qui vont constituer les bras sont d'abord synthétisées et ensuite liées ensemble sur un c#ur pour former un polymère en forme d'étoile (technique "arm-first").
A titre d'exemple de synthèse de ce type de polymère, on pourra se référer au brevet WO 00/02939. On peut citer également les procédés de polymérisation à partir d'un
c#ur comprenant plusieurs groupes de transfert, et les procédés de réticulation de micelles.
D'autres ou avantages de l'invention apparaîtront plus clairement au vu de l'exemple qui suit, sans caractère limitatif.
Les abréviations données ont la signification * P(ABu) Homopolymère de l'acrylate de butyle (ABu) * P (ADAME) Bloc homopolymère du diméthylaminoéthyl acrylate(ADAME) * P (ADAMQuat) Bloc homopolymère du méthyl sulfate de triméthylamoniuméthyl acrylate (ADAMQuat) * P (AAstatADAMQuat) Bloc copolymère statistique de l'acide acrylique et de l'ADAMQuat de rapport pondéral AA/ADAMQuat de 30/70 * K Facteur 1000 (masse molaire moyenne en nombre exprimée en g/mol Synthèse d'un copolymère dibloc Polyacrylate de butyle 1000 (théorique)Poly(acide acrylique-stat-acrylate de 2-diméthylaminoéthyle quaternisé) 8000 (théorique) Dans un ballon bicol en verre de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique et maintenu sous argon, on introduit 124,2 g d'éthanol, 13,54 g de O-ethyl- S-(1-methoxycarbonyl)ethylenyl) xanthate (CH3CHC02CH3)S(C=S)OEt et 65 g d'acrylate de butyle. La solution est mise en température à 70 C, et 4,27 g d'azobisisobutyronitrile (AIBN) sont ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est maintenue pendant deux heures à cette température. Une analyse RMN1 H confirme que le monomère acrylate a été totalement polymérisé. La masse molaire du polymère est mesurée par chromatographie d'exclusion stérique. Mn=1800 g/mol.
La formule finale des microparticules enrobées figure dans le tableau 6 : Tableau 6
% (w/w) Féxofénadine HCl 42,0 HPMC 2,0 Saccharose cristaux 42,0 Eudragit#E100 12,9 Silice colloïdale 1,1 Alcool isopropylique n/a Eau purifiée USP n/a TOTAL On prépare ensuite un comprimé orodispersible comprenant ces microparticules enrobées dépourvues d'acide citrique, conforme à l'exemple 3.
La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 7 : Tableau 7
% (w/w) mg/comprimé Microparticules enrobées 35 430,0 de féxofénadine HCl Mannitol 41,9 515,8 Crospovidone CL 10. 0 123,1 Cellulose microcristalline 10. 0 123,1 Sucralose 1.5 18,5 Arôme framboise 0.7 7,4 Silice colloïdale 0. 5 6,2 Stéarate de magnésium 0. 5 6,2 TOTAL 100 1231 Les comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 8) : Tableau 8
Poids (mg) 1231 Dureté (kP) 5, 5 Friabilité (%) 0,1 Désintégration en bouche 28 (s)
Exemple 5 Profils de dissolution comparatifs à pH 3 et pH 6, 8 On réalise un profil de dissolution comparatif entre les comprimés orodispersibles des exemples 3 et 4 à pH=3 et à pH=6,8.
Les conditions de dissolution sont les suivantes : Appareil . USP type II vitesse de pales : 100 rpm volume . 900 ml température : 37.0 C 0.5 C détection : spectrophotométrie UV directe à 220nm Milieu de dissolution : o À pH=3 : HC1 0,001N o À pH=6,8 : tampon phosphate pH6,8
Les résultats figurent dans les tableaux 9 et 10. Tableau 9
Milieu pH 3 Féxofénadine libérée (%(w/w) Temps Exemple 1 Exemple comparatif (minutes) (avec composé acide) (sans composé acide) 2,5 49 51 15 100 100 30 100 100 60 100 100 Les résultats figurent dans le tableau 10 Tableau 10
Milieu pH Féxofénadine libérée (%(w/w) 6,8 Temps Exemple 1 Exemple comparatif (minutes) (avec composé acide) (sans composé acide) 2,5 28 6 15 73 29 30 91 36 60 98 52
En milieu de pH équivalent au milieu gastrique, l'acide organique n'a aucune influence sur la libération de la féxofénadine. Par contre, en pH 6,8, la présence d'acide organique dans le noyau de la particule aide à la solubilisation du film d'enrobage et permet la libération immédiate de la féxofénadine, équivalente à celle observée en milieu gastrique, tandis que la féxofénadine de la formulation dépourvue d'acide organique est libérée de façon retardée.
COMPOSITION À BASE DE PLANTES ET D'ACIDES GRAS POLY-INSATURÉS EN OMÉGA-3 POUR LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT DES VERRUES, KÉRATOSES, ET AUTRES DÉSORDRES DE LA PEAU.
La présente invention concerne les applications sous forme nutraceutique et pharmaceutique par voie orale, les applications dermo-cosmétiques et cosmétiques par voie topique de nouvelles compositions à base de plantes et d'acides gras poly-insaturés ( AGPI ) susceptibles de prévenir et traiter verrues, kératoses, et autres désordres de la peau.
Ces compositions ne contiennent aucun ingrédient connu à effet indésirable.
Les compositions préférentielles incluent : Isatis tinctoria L. (feuilles et racines), Taraxacum officinalis (feuilles et racines), Allium sativum (bulbe), Propolis, Calendula officinalis (fleurs), Huile marines contenant des AGPI en oméga-3 et Vitamine F).
Il est en effet bien connu que les verrues représentent des problèmes médicaux importants puisqu'elles occasionnent douleur et inconfort, et peuvent impliquer des complications si elles ne sont pas ou improprement traitées.
Le mouvement tourbillonnaire est notamment créé en fin de compression, et particulièrement durant la phase d'injection du carburant, par l'écoulement des gaz dans la chambre de combustion réalisée dans la tête du piston.
io Le mouvement de "swirl" créé au cours de la phase d'admission du carburant nécessite aussi un tracé particulier du système d'admission.
Les systèmes d'admission existant permettent l'obtention d'un mouvement de "swirl" à l'aide de conduits du type 15 "tangentiel" ou hélicoïdal.
Cependant, lorsque le système d'admission comporte deux conduits d'admission, il est parfois impossible d'agencer le second conduit de manière tangentielle sans gêner l'agencement des éléments périphériques du moteur sur la culasse.
Le second conduit d'admission doit alors être agencé de manière radiale par rapport à la chambre de combustion. Dans cette configuration, une partie non négligeable du flux de gaz entrant par ce conduit risque de partir à contresens par rapport au sens de rotation du mouvement de "swirl" imparti par l'agencement du premier conduit.
Afin de remédier à cet inconvénient l'invention propose un système d'admission du type décrit précédemment, caractérisé en ce que le second conduit d'admission comporte un tronçon d'extrémité aval rectiligne dont la section de passage a une aire réduite par rapport à l'aire du second orifice d'admission de façon à concentrer le flux de gaz dans une portion aval du second orifice d'admission qui est située en aval selon le sens de rotation du tourbillon.
Selon d'autres caractéristiques de l'invention: - le contour de la section de passage du tronçon d'extrémité aval a une forme sensiblement rectangulaire dont la hauteur est au moins deux fois supérieure à la largeur; - la largeur de la section de passage du tronçon d'extrémité aval est sensiblement égale au rayon du second orifice d'admission; - au moins un secteur angulaire du pourtour de la portion aval du second orifice d'admission comporte une portion entaillée io en forme d'arc qui s'étend en regard de la direction d'arrivée du flux de gaz de façon à favoriser l'admission du flux de gaz dans le sens de rotation du tourbillon; - le premier orifice d'admission est situé en aval du second orifice d'admission selon le sens de rotation du tourbillon; - le degré d'ouverture de la soupape du second orifice d'admission est commandé en fonction de paramètres de fonctionnement du moteur de façon à faire varier l'intensité du tourbillon, l'intensité étant inversement proportionnelle au degré d'ouverture de la soupape.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la lecture de la description détaillée qui suit pour la compréhension de laquelle on se reportera aux dessins annexés parmi lesquels: - la figure 1 est une vue schématique en coupe axiale d'un cylindre de moteur à combustion interne qui est équipé d'un système d'admission réalisé selon les enseignements de l'invention; - la figure 2 est une vue en plan de dessous de la face inférieure de la culasse représentée à la figure 1 qui comporte deux orifices d'admission; - la figure 3 est une vue en section transversale du conduit d'admission radial représenté à la figure 1; - la figure 4 est une vue en section axiale d'un orifice d'admission qui est réalisé selon les enseignements de l'invention et qui est partiellement obturé par une soupape en position d'ouverture partielle.
Dans la suite de la description, on adoptera de manière non limitative une orientation longitudinale, verticale et transversale indiquée par le trièdre L, V, T de la figure 1.
Afin de faciliter la compréhension de la description ainsi que des revendications, on utilisera une orientation amont, aval correspondant à la direction générale de l'écoulement des gaz dans le système d'admission, de la gauche vers la droite io conformément à la figure 1.
La description est faite en référence à un moteur Diesel à injection directe. Cependant elle n'est pas limitative, et l'invention peut s'appliquer à différents types de moteurs tels qu'un moteur à essence à injection directe.
Le cylindre 10 est réalisé sous la forme d'un alésage 12 cylindrique d'axe vertical Al aménagé dans un bloc-moteur ou bloc-cylindres 14. Un piston 16 est animé d'un mouvement alternatif axial dans l'alésage 12 et il délimite, vers le bas, le volume du cylindre. Le bloc-moteur 14 est recouvert d'une culasse 18 dont une face inférieure 20 délimite le cylindre 10 vers le haut.
L'espace situé entre le piston 16, la culasse 18 et le cylindre 10 est appelé chambre de combustion 22.
La culasse 18 du moteur comporte un premier conduit 28 et un second conduit 30 d'admission des gaz, notamment d'air, dans le cylindre 10. Les conduits d'admission 28 et 30 sont ici orientés de façon sensiblement longitudinale. Seul le second conduit d'admission 30 est représenté à la figure 1.
Chaque premier et second conduit d'admission 28, 30 débouche dans la chambre de combustion 22 par un premier et un second orifices d'entrée 32, 34 qui sont obturés par une première et une seconde soupapes d'admission 36, 38 respectivement.
Chacune des soupapes d'admission 36, 38 est commandée par une queue 37, 39 respectivement qui s'étend dans les conduits 28, 30 et traverse leur paroi. Chaque soupape 36, 38 est commandée entre une position d'obturation et une position extrême d'ouverture par coulissement selon une direction parallèle à celle de l'axe de sa queue respective 37, 39.
(Cancer Res. 61,370-375, 2001), ou par MARTIN et al. (J.
Virol. 77(4) : 2753-2756,2003).
Selon un mode de mise en #uvre préféré de la présente invention, on peut utiliser SOX9, ou un polynucléotide codant pour ledit facteur de transcription en association avec un autre traitement anti-tumoral.
La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément d'information qui va suivre, qui se réfère à des exemples non-limitatifs illustrant la mise en évidence des propriétés de SOX9 sur des cellules cancéreuses intestinales exprimant l'antigène carcinoembryonnaire.
EXEMPLE 1 : EXPRESSION DE SOX9 DANS L'EPITHELIUM DU TUBE DIGESTIF Profil d'expression de sox9 dans l'intestin de souris 5 g/puits d'extrait protéique mesurés par la méthode de Bradford et provenant de différents tissus du tube digestif (duodénum, jéjunum, iléum, c#cum, colon central, colon terminal) ont été déposés sur gel, puis analysés par transfert immunoélectrophorétique à l'aide d'anticorps dirigés contre SOX9. La quantité de protéine totale déposée sur le gel a été contrôlée à l'aide d'un anticorps dirigé contre la P-actine (la quantité de (3-actine étant similaire dans tous les tissus et cellules). Les résultats sont présentés dans la Figure 1.
Les résultats montrent que la protéine SOX9 est fortement exprimée dans tout l'épithélium du tube digestif depuis l'estomac jusqu'au rectum.
Détection de l'ARN messager de SOX9 2 g/puits d'ARNs messagers (ARNm) isolés d'une lignée cellulaire de cancer pulmonaire humain (A549) et d'une lignée cellulaire de cancer du colon humain (SW480) ont été déposés sur gel, puis détectés en utilisant la technique de transfert de Northern à l'aide d'une sonde ADNc de SOX9. Les résultats sont présentés dans la Figure 2.
Les résultats montrent que la protéine SOX9 est fortement exprimée dans les cellules tumorales humaines d'origine intestinale et pulmonaire.
Expression de la protéine SOX9 dans différentes lignées cellulaires de cancer du colon humain 1 g/puits d'extrait protéique (mesuré par la méthode de Bradford) de différentes lignées cellulaires provenant de cancer du colon humain (LS174, DLD-1, HCT118, SW480, HT29CI16E) a été déposé sur gel, puis analysé par transfert immunoélectrophorétique à l'aide d'un anticorps dirigé contre SOX9. Les résultats sont présentés dans la Figure 3.
Les résultats montrent que la protéine SOX9 est exprimée dans toutes les lignées cellulaires provenant de cancer du colon humain.
EXEMPLE 2 : SUREXPRESSION DE SOX9 DANS DES CELLULES CANCEREUSES INTESTINALES.
La lignée cellulaire HT29CI16E est un clone isolé à partir de la lignée HT29 provenant d'un adénocarcinome intestinal humain qui possède les caractéristiques des cellules caliciformes et exprime l'antigène carcinoembryonnaire (VELCICH et al., Cell Growth Differ.
6(6) : 749-757, 1995). Lorsque ces cellules sont maintenues en culture à confluence, la quantité d'antigène carcinoembryonnaire augmente considérablement.
Le système T-Rex (Invitrogen) a été utilisé pour rendre les cellules HT29CI16E inductibles à la doxycycline.
Les cellules HT29CI16E sont transfectées de façon stable avec le plasmide pcDNA6/TR (Invitrogen) qui permet de faire exprimer la protéine répresseur Tétracycline (tetR). Les cellules exprimant tetR sont ensuite transfectées avec le plasmide pcDNA4/TO (Invitrogen) dans lequel a été introduit la séquence nucléotidique codant pour la protéine SOX9 portant sur sa partie N-terminale un polypeptide correspondant à l'épitope FLAG, et placée sous le contrôle d'un promoteur inductible à la doxycycline.
Deux clones (clones B et D) des cellules HT29CI16E, transfectées, qui expriment la protéine SOX9 après induction à la doxycycline, sont sélectionnés par transfert immunoélectrophorétique à l'aide d'anticorps anti-FLAG.
Le traitement anti-rétroviral selon la présente invention peut utiliser un ou plusieurs inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI), éventuellement en association avec un 30 ou plusieurs antiprotéases (AP).
Ainsi, le traitement anti-rétroviral selon la présente invention peut être une bithérapie, c'est-à-dire utiliser une association de deux ITI, ou une trithérapie, c'est-à-dire utiliser une association d'une AP à deux ITI, ou encore une multithérapie anti-rétrovirale, c'est-à-dire une association de un ou plusieurs AP avec un ou plusieurs ITI, classiquement une association de 4 produits.
Avantageusement, les acides gras oméga-3 seront administrés à raison de 1 à 3 g/j, de préférence environ 2 g/j.
L'utilisation des acides gras oméga-3 selon l'invention s'avère particulièrement efficace chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement anti-rétroviral et souffrant d'une hyperlipidémie avec hypertriglycéridémie prédominante causée par ce traitement antirétroviral.
La présente invention a également pour objet un produit comprenant au moins un acide gras oméga-3 ou une source marine et/ou végétale d'acide(s) gras oméga-3 et au moins un agent anti-rétroviral, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de l'hypercholestérolémie causée par un traitement anti-rétroviral chez un patient infecté par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), par limitation de la fraction non-HDL des lipoprotéines circulantes.
Avantageusement, l'acide gras oméga-3 est choisi parmi l'acide alpha-linoléique (ALA), l'acide eicosapentanoïque (EPA), l'acide docosahexanoïque (DHA), l'acide 25 docosapentanoïque (DPA) et l'acide stéaridonique, ainsi que leurs mélanges.
Avantageusement, la source végétale d'acide(s) gras oméga-3 est choisie parmi l'huile et les graines de lin, l'huile et les graines de chanvre, l'huile et les graines de citrouille, l'huile de soja, l'huile de canola et/ou l'huile de pépins de cassis.
Avantageusement, la source marine d'acide(s) gras oméga-3 est choisie parmi les huiles extraites de la chair de poisson, tel que le maquereau, le saumon, le hareng, les sardines, le thon ou la truite, l'huile de krill et/ou l'huile de phoque.
Selon la présente invention, l'agent anti-rétroviral est choisi notamment parmi les inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI) et les antiprotéases (AP), ainsi que leurs associations.
Les ITI peuvent être choisis parmi la zidovudine, la didanosine, la zalcitabine, la lamiduvine, la néviparine, la delavirdine et l'éfavirenz, ainsi que leurs associations, et les AP peuvent être choisis parmi le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir et le sulfinavir, ainsi que leurs associations.
Comme indiqué précédemment, l'acide gras oméga-3 ou une source animale et/ou végétale de celui-ci et l'agent anti-rétroviral compris dans le produit de combinaison selon l'invention peuvent être utilisés simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps.
Simultanément fait référence à une co-Éadministration. Dans ce cas, ces deux composantes essentielles peuvent être mélangées préalablement à l'administration ou peuvent être administrées en même temps. Il est également possible de les administrer séparément, c'est à dire l'une après l'autre, quelle que soit la composante du produit de combinaison selon l'invention administrée en premier. Enfin, on peut avoir recours à un mode d'administration étalé dans le temps ou intermittent qui s'arrête et reprend à intervalle régulier ou non. Les voies et les sites d'administration des deux composantes peuvent être différents.
Comme indiqué précédemment, les acides gras oméga-3, ou leur source animale et/ou végétale, sont en général administrés par voie orale, notamment en tant que supplément alimentaire, ou par voie parentérale.
De préférence, on utilisera dans le produit de combinaison une huile naturelle de poisson, par exemple titrée à 30 % en acide gras oméga- 3 comme celle commercialisée en France sous le nom MAXEPA .
Les agents anti-rétroviraux sont en générai administrés par voie orale.
De manière préférée, les acides gras oméga-3 sont administrés après le début du traitement anti-rétroviral si on vise à traiter l'hypercholestérolémie, ou avant le début du traitement anti-rétroviral si on vise à prévenir l'hypercholestérolémie.
Les troubles du métabolisme lipidique peuvent entraîner des complications cardiovasculaires graves lorsqu'ils se prolongent dans le temps. Ils peuvent ainsi sérieusement diminuer l'espérance de vie des patients recevant un traitement antirétroviral, s'ils ne sont pas contrôlés.
Le diagnostic de l'hyperlipidémie repose sur un bilan lipidique sanguin qui comprend notamment la mesure du cholestérol total plasmatique (CT) et la mesure des triglycérides totaux plasmatiques (TG).
Le cholestérol et les triglycérides ne sont pas transportés tels quels dans le plasma 30 sanguin. Ces substances très hydrophobes ont besoin d'un système de transport spécialisé qui permette leur solubilisation.
Les lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) sont d'origine hépatique ou intestinale. Ces lipoprotéines comportent à la fois des triglycérides et du cholestérol (libre ou estérifié). La perte progressive des triglycérides sous l'effet de la lipoprotéine lipase et de la lipase hépatique conduit à la formation de lipoprotéines enrichies relativement en cholestérol, plus petites et plus denses (IDL pour Intermediate Density Lipoprotein et LDL pour Low Density Lipoprotein ) .
Des fragments de l'enveloppe phospolipido-protéique de ces TRL, associées à du cholestérol libre, se détachent, donnant naissance à des particules de haute densité : les HDL ( High Density Lipoprotein ).
Ainsi, le devenir métabolique des TRL conduit naturellement à une augmentation de la disponibilité plasmatique des LDL et des HDL. Dans les conditions physiologiques, la captation de ces particules lipoprotéiques permet le maintien d'un niveau stable de deux classes riches en cholestérol (LDL et HDL).
En cas d'excès de VLDL ( Very Low Density Lipoprotein ; TRL d'origine hépatique) la transformation rapide par la lipoprotéine lipase conduit à une augmentation au moins transitoire de ces fractions riches en cholestérol, LDL et HDL. La relation inverse entre niveaux de HDLcholestérol et triglycérides plasmatiques a été établie depuis de nombreuses années.
Réduire le taux de LDL a longtemps été l'objectif principal des traitements contre l'hypercholestérolémie. Toutefois, il semblerait que d'autres lipoprotéines jouent un rôle important dans le développement des maladies cardiovasculaires.
Des études récentes ont montré que la fraction non-HDL des lipoprotéines circulantes (qui comprend les LDL, IDL et VLDL) représente le facteur de risque majeur pour certaines maladies cardiovasculaires, comme par exemple l'infarctus du myocarde ou l'athérosclérose.
Les acides gras oméga-3 ont des propriétés hypotriglycéridémiantes bien établies.
Les mécanismes d'action de cet effet ont été en partie précisés par les travaux de l'équipe de Brown et Goldstein. Ces substances régulent l'expression des gènes impliqués dans la synthèse hépatique des stérols et des acides gras.
Etant donné le système de transport des lipides circulants dans le plasma, il est 10 impossible de modifier l'un des constituants fondamentaux (triglycérides, cholestérol, phospholipides, etc.) sans modifier les autres paramètres.