INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
D'où l'exigence dans cette invention d'une visualisation permanente et nécessairement interactive de la cible afin de ne viser que la cible en évaluant la dose en temps réel et la balistique optimale au cours de l'acte de Radiothérapie pour accroître la probabilité de contrôle tumoral et diminuer celle de complication. Le but . est sans conteste d'explorer par l'image les déplacements possibles d'un volume cible durant le traitement par rapport à la situation planifiée, afin de définir les marges de planification appropriées à la morphologie de la lésion cible aussi bien qu'identifier les méthodes efficientes pour assurer ou même mieux réduire ces marges en marges négatives, eu égard au pic de diffusion de l'énergie radiante. Ces . marges devraient prendre en compte l'ensemble des déplacements internes du volume cible et des erreurs externes de mise en place, à chaque fraction. Le déplacement interne pour les tumeurs thoraciques est principalement dû à la respiration et à l'activité cardiaque. Une estimée des déplacements internes de la tumeur peut par exemple être obtenue à partir de l'étude de Ekberg et coll. (1998) . qui se sont penchés à l'aide de la fluoroscopie sur la mobilité tumorale dans toutes les trois directions de l'espace, chez 20 patients. Ils ont trouvé que, pour les localisations tumorales couvrant les poumons gauche et droit ainsi que tous les lobes, la déviation standard (SD) moyenne du déplacement tumoral dans les directions X-, Y-, et Z- étaient respectivement de 1,4 ;2,6 et 1,3 mm, au cours de la . respiration normale. Cependant, Ross et coll. (1990) ont décrit comment l'étendue du mouvement mesuré avec le CT ultra-fast était découverte comme étant fortement dépendante de la proximité du coeur/aorte ou du diaphragme. Il existe donc un biais dans cette manière de faire dans la mesure où la comparaison utilisée ici est historique. En fait, ils décrivent un déplacement du à la respiration de l'ordre de 1 . cm pour les lésions du lobe inférieur. En effet, Ekberg et coll. ont également observé
des grandes variations dans l'amplitude du mouvement, allant jusqu'à 12 mm. Mis à part ces grandes variations en amplitude et en fréquence avec la localisation tumorale, la fonction de distribution de la probabilité de ces mouvements dévie fortement d'une distribution gaussienne (A. E. Lujan et al, 1999). Donc, la déviation standard (SD) de ces déplacements est jugée comme étant une représentation pauvre de la fonction de distribution et, lorsque dans un tel cas l'expression donnée cidessus pour des marges de sécurité peut être appliquée, elle n'est pas claire. C'est pourquoi il faut la mesurer exactement chez chaque patient et à chaque instant. En plus, dans cette expression, les déplacements systématiques et au hasard sont séparés, mais cette séparation n'est pas triviale dans le cas de mouvements internes. Particulièrement, les erreurs systématiques introduites par le mouvement interne au cours du scan CT ne sont pas à décrire sans détour puisque ces mouvements surviennent sur une échelle de temps de l'ordre des temps de coupe du scan d'un CT scanner selon J.M. Balter et coll. (1996) (cités par Hans C.J. de Boer, John R. van Sômsen de Koste et al, 2001).
Pour qu'un estimateur convienne, il faut vérifier, comme dans la figure la, qu'il présente deux qualités principales : absence de biais et variance faible. Elles peuvent être comprises, avec la figure la, en prenant l'analogie de tirs sur une cible animée ; le centre de la cible représente la valeur vraie d'un paramètre (celle, par exemple les coordonnées du centre de la lésion, qu'on veut estimer et superposer à l'isocentre) et les différents impacts des tirs représentent les estimations obtenues sur des échantillons successifs ou fractions d'irradiation thérapeutique ou mieux encore des champs d'irradiation dans lesquels : # L'absence de biais signifie que les estimations obtenues sur des échantillons suc- cessifs ne s'écartent pas de façon systématique de la vraie valeur. Autrement dit leur moyenne est égale à la vraie valeur.
# Une variance faible indique que les estimations sont peu dispersées et qu'il y a donc peu d'écart entre les valeurs issues de deux échantillons distincts ou fonctions d'irradiation.
Mais, la méconnaissance instantanée des modalités d'extension des tumeurs, la délimitation imprécise du volume tumoral certes avant l'avènement de la tomodensitométrie et de l'imagerie par résonance magnétique nucléaire avaient initialement conduit, au nom des marges, de sécurité, à la réalisation d'irradiations systématiques de la totalité du corps. Cette attitude est remise en questions, en
particulier par des publications ayant étudié le siège des récidives après irradiation (A. S. Garden et al, 1991 ; L. E. Gaspar et al, 1992 ; K. Nakagawa et al, 1998). Ces études ont montré que 70 à 100 % des récidives siégeaient dans un périmètre de 2 cm autour du volume prenant le contraste ou des marges de résection. De ce fait, le volume cible a pu être, au jour d'aujourd'hui, adapté en prenant des marges de sécurité de 2 à 3 cm au-delà de la prise de contraste ou de l'hypodensité définie sur l'imagerie. Par ailleurs, des études comparant les résultats de biopsies effectuées en conditions stéréotaxiques avec les images tomodensitométriques ou par résonance magnétique ont montré que les hypodensités pouvaient correspondre à une simple réaction #démateuse (P. J. Kelly et al, 1987) péritumorale. Le type spatial 1 correspond à des tumeurs bien circonscrites, tandis que le type spatial III correspond à une infiltration par des cellules tumorales isolées. Cette classification a pour avantage de contribuer à une définition plus rigoureuse des limites des champs d'irradiation, mais au prix de plusieurs biopsies stéréotaxiques selon des modalités de réalisation qui ne sont pas toujours facilement applicables, en pratique. De toute évidence, il s'agit d'une région de faible densité des cellules tumorales qu'il s'agit de considérer comme telle à l'avenir dans les stratégies d'irradiation thérapeutique, en optant pour les marges négatives et donc une irradiation de faible importance.
# 5.4.5.1. - Nécessité d'une augmentation de la dose totale en Radiothérapie de conformation...
L'existence d'une relation dose-contrôle tumorale n'a pas par exemple été clairement établie pour tous les types histologiques de tumeurs cérébrales malignes, notamment pour les gliomes de bas grade irradiés à la dose de 45 à 60 Gy (A.B.
Karim et al, 1996). L'équipe de Lee et coll. (1999) a analysé les échecs après irra- diation conformationnelle chez 71 patients atteints de gliome de haut grade et a trouvé, parmi les 29 récidives unifocales, que 26 étaient centrales et trois marginales . Ceci malgré l'augmentation de la dose 70-80 Gy, ceci a conduit les auteurs à poursuivre leur escalade de dose jusqu'à 90 Gy. Dans ce dernier groupe, les échecs sont survenus majoritairement en dehors du volume irradié, et en particu- lier dans le névraxe. Dans le groupe qui a reçu 90 Gy, en revanche, deux patients sont décédés de radionécrose. Au vu de ces résultats portant sur relativement peu de malades, l'intérêt d'une augmentation de la dose totale n'est certes pas établi et les recherches cliniques s'orientent davanatage vers la conservation du tissu cérébral sain (C. Haie-Meder et al, 1999), qui est le souci majeur de la présente invention
Ce but et d'autres encore sont atteints, conformément à l'invention, en fournissant un composé susceptible de se lier à l'interféron-7 IFNy répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle X est un groupe espaceur divalent d'une longueur suffisante pour permettre aux deux fragments oligosaccharidiques A et B de se lier chacun à l'une des séquences peptidiques 125 à 143 des extrémités C-terminales d'un homodimère d'interféron-y (IFNy), n représente un nombre entier de 0 à 10, par exemple et égal à 0,1, 2, 3, 4, ou 5 et chaque R représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe SO3-, ou un groupe phosphate, à la condition qu'aucun groupe SO3- ne se trouve en position 3 des unités glucosamine du composé (I).
De préférence, tous les R représentent un groupe S03- ou tous les groupes R représentent un groupe phosphate.
La molécule selon l'invention est nouvelle. Elle n'est identique à aucune molécule naturelle, ni à aucune des molécules synthétisées dans l'art antérieur et notamment dans la demande FR-A-2 736 832 (WO-A-97/03700).
En effet, la molécule selon l'invention présente une structure spécifique due, tout d'abord, au fait que les deux groupements oligosaccharidiques, placés de part et d'autre du groupe espaceur X, sont dans une disposition que l'on peut qualifier de symétrique ou antiparallèle par rapport au bras espaceur, alors que aussi bien dans les molécules naturelles d'héparine et d'héparane sulfate, que dans les héparines synthétiques et dans les molécules similaires décrite dans l'art antérieur, les deux groupements oligosaccharidiques sont dans une disposition parallèle ou asymétrique . Ces molécules ne respectent donc pas la symétrie de la protéine sur laquelle elles sont susceptibles de se lier.
En d'autres termes, les molécules naturelles et les molécules de l'art antérieur, qu'il s'agisse de
l'héparine, de l'héparane sulfate, ou de molécules analogues à celles-ci sont complètement, totalement asymétriques, c'est-à-dire qu'elles se présentent sous une forme de type 1212 , alors que les molécules de l'invention sont sous une forme antiparallèle de type 1221 , c'est-à-dire ayant une symétrie de type C2.
Par ailleurs, les molécules de l'invention se distinguent fondamentalement des molécules naturelles et des molécules de l'art antérieur par une autre caractéristique structurelle essentielle en ce sens que les molécules selon l'invention ne comportent pas de groupe sulfate en position 3 des unités glucosamine.
Du fait que ce groupe sulfate est responsable par une part prépondérante de l'activité anticoagulante de l'héparine, les molécules selon l'invention ne présentent donc pas l'un des inconvénients principaux des molécules de l'art antérieur lié à leur activité anticoagulante.
La molécule selon l'invention, qui peut être définie comme étant un mîme structural de l'héparane sulfate ou de l'héparine, dans lequel des oligosaccharides de type héparine sont liés par un espaceur hydrophile (X) de longueur modulable, se lie spécifiquement à l'IFNy à la manière des HS.
Le composé selon l'invention possède donc, et même au-delà, toutes les propriétés avantageuses de l'héparine : à savoir, entre autre, le fait de protéger la molécule d'IFNy contre les attaques des protéases, l'augmentation de la biodisponibilité de l'IFNy, la capacité de dissocier, par compétition, un complexe IFNy/héparane sulfate, sans en présenter l'inconvénient essentiel : à savoir, l'activité anticoagulante.
Les molécules selon l'invention, enfin, sont des molécules entièrement synthétiques, au contraire des molécules de l'art antérieur, représenté, par exemple, par le document FR-A-2 736 832, dans lequel les fragments terminaux oligosaccharides sont d'origine naturelle, de même dans la plupart des cas, que le bras espaceur. On a déjà décrit plus haut les inconvénients présentés par les molécules du document FR-A-2 736 832 en particulier en ce qui concerne l'origine naturelle, animale des fragments qui les constituent.
Les molécules selon l'invention, du fait de leur structure spécifique, s'avèrent donc résoudre les problèmes des molécules utilisées aux mêmes fins dans l'art antérieur.
Avantageusement, le groupe espaceur a une longueur de 15 à 150 A, de préférence de 33 à 50 A.
L'affinité pour la cytokine est optimale pour une longueur de 33 à 50, par exemple de 50 A.
Généralement, le groupe espaceur est constitué par une chaîne carbonée, de préférence de 1 à 120 C, dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement remplacés par un hétéroatome choisi parmi N, S, P et 0, un groupe S02, ou un groupe aryle, ladite chaîne carbonée portant, en outre, éventuellement un ou plusieurs groupes anioniques choisis de préférence parmi les groupes sulfates, phosphates et les groupes carboxyliques, etc..
rentrent nullement en ligne de compte dans le raisonnement. Sinon Une moyenne est quand même calculée pour obtenir la moyenne de l'erreur par intervalle de vraisemblance pour une population des patients, dénotée par #. Un type spécifique d'erreur de mise en place (p. ex., une translation dans une certaine direction est cara- ctérisée par l'ensemble ( ,#,#). Notez également que si les lasers et le champ lumineux sont considérés, en situation de référence (le simulateur ou le scan CT) et de mise en place du traitement ensemble, comme des indicateurs adéquats de l'isocentre, serait proche de zéro, mais # peut encore dévier de façon significative à partir de zéro [du fait des variations inter-patients (du fait, p. ex., des erreurs de . mise en place et des mouvements volontaires et involontaires du patient, au cours de l'examen de tomodensitométrie ou de la simulation, en raison de la mobilité de la peau et des modifications dans le poids du corps par amaigrissement ou prise de poids, ne rentrent pas non plus en ligne de compte) et surtout pas d'existence des biais. Pour la mesure des erreurs de la mise en place, un système des coordonnées . fixes est recommandé par le protocole de l'International Electrotechnical Commission (IEC 61217). Dans ce système, l'axe y est perpendiculaire au sol, l'axe z est parallèle au sol et l'axe x est perpendiculaire aux deux premiers axes.
5.5.2.3. - Intervalles de censure des données mesurées J.P. Sy et J.M. Taylor ont produit une revue stimulante et réfléchie re-analysant une . large compilation des données cliniques publiées sur les effets tardifs des radiations au cours du temps. Il semble pertinent dans ce cadre de considérer soigneusement les implications cliniques et scientifiques de la présente invention et d'essayer d'office de la voir dans un contexte légèrement plus large. Compte tenu de l'exis- tence de biais éventuel de visée qui peut conduire à différencier, dans la population . des malades traités, ceux qui sont d'emblée susceptibles, en raison d'une visée plus à côté de la lésion que dans la lésion, de récidiver et ceux qui ne le sont pas parce que la visée impeccable concernait essentiellement la lésion force à intégrer la notion de censure dans la pratique. L'hypothèse la plus vraisemblable est que certaines données sur le temps d'échec de la littérature viennent d'une population . des patients qui est constituée de certains sujets qui sont susceptibles et d'autres qui ne sont pas susceptibles à l'événement d'intérêt. En outre les données étudiées ont, à la fin de la période de suivi, généralement un poids censurant, et une analyse standard de survie ne pourrait pas toujours être appropriée, si l'on ne tient pas compte de la censure d'intervalle. C'est pourquoi il faut surtout donner des chances égales aux patients en évitant, à tout prix par la qualité élevée de la visée balistique,
les biais. Dans des telles situations où il y a de bonnes preuves scientifiques ou empiriques d'une population non susceptible, le mélange ou le modèle de cure étendu par Farawell (Biometrics 38 ; 1982 : 1041-1046. ) utilisé. Kuk et Chen (1992, Biometrika 79 : 531-541.) peut sinon résoudre la question d'intervalle de censure, en utilisant la régression proportionnelle des risques de Cox pour la latence. C'est pourquoi J.P. Sy et J.M. Taylor ont développé des techniques de maximum de vraisemblance pour l'estimation jointe, dans ce modèle utilisant non seulement la forme non paramétrique de la vraisemblance et l'algorithme EM, mais aussi des paramètres de régression de l'incidence et de la latence. C'est l'inverse de la matrice de l'information observée qui est alors utilisé pour calculer les erreurs standards (J.P. Sy, and J.M. Taylor : Estimation in a Cox proportional hazards cure model. Biometrics 2000 Mar ; 56 [1] : 227-36. ) inhérentes au fractionnement du traitement et à l'intervalle de temps entre les fractions.
Une contribution clinique importante à cette discussion est par ailleurs l'analyse du facteur temps faite par W. Pan, dans son article, A two-sample test with internai censored data via multiple imputation (Stat Med 2000 Jan 15 ; [1] : 1-11), dans lequel il a revu rétrospectivement les dossiers médicaux et montré que des données censurées d'intervalle surgissant naturellement dans des études à grande échelle de panel où les sujets peuvent seulement être suivis, comme au cours du fractionnement de Radiothérapie, périodiquement et l'événement d'intérêt peut seulement être enregistré comme ayant lieu entre deux temps d'examen. Ce serait, dans le cas qui nous occupe, les inter-fractions du traitement aux rayons X. Il faut prendre alors en compte la question de la comparaison des deux échantillons intervalle-censurés. Il propose d'imputer les temps exacts d'échec à partir des observations intervalle- censurées pour obtenir des données censurées à droite, d'appliquer ensuite les techniques existantes, tels que les tests d'Harrington et de Fleming aux données imputées censurées à droite. Pour une prise en compte appropriée, un algorithme à imputation multiple basée sur le Bayesian bootstrap (ABB) approximatif est discuté par cet auteur. L'avantage de sa proposition est la simplicité de sa mise en #uvre et son adaptabilité à beaucoup incorporer des nombreuses techniques de comparaison des deux échantillons existantes pour les données censurées à droite mais difficile à mettre en #uvre en pratique quotidienne en Radiothérapie. La méthode est illustrée par la re-analyse de la série des données du Breast Cosmesis Study et montre qu'il faut être très circonspect, dès lors que l'on se trouve en présence des données censu- rées (W. Pan : A two-sample test with internai censored data via multiple impu-
tation. Stat Med 2000 Jan 15 ; 19(1) : 1-11.). C'est pourtant les cas des données intervalle-censurées de scanographie et des contourages de planification de traitement, celui des données de la simulation virtuelle, etc., qui ne subissent aucun traitement préalable à toute comparaison. Ceci nous amène tout naturellement à définir, dans le cadre de la présente invention, un bon estimateur de tous les éléments entrant en compte dans une stratégie de Radiothérapie et comme minimaliser l'importance de la censure d'intervalle.
5. 5.3. - Virtualité et Simulation en stratégie de Radiothérapie Puisqu'il est question de faire également avec le dispositif de la présente invention de la simulation clinique pré- et per-opératoire et puisque la réalité virtuelle est en passe de rattraper la fiction, elle peut dès lors qu'il s'agit de la planification du traitement nous faire entrer dans des véritables mirages, comme l'art actuel. Il y a donc des limites à la virtualité. Bien que les militaires se soient intéressés au concept de virtualité depuis les débuts de la simulation informatique (les premiers program- mes de simulation de vol ont été fournis à la NASA par General Electric en 1970), le premier à avoir réellement saisi l'immense portée de la virtualité est l'Américain Jaron Lanier. Parmi, par exemple, les diverses structures anatomiques thoraciques et les pathologies qui les affectent, il reste maintenant peu d'entités qui peuvent éluder le potentiel combiné de la tomographie calculée (CT) à lignes multidétectrices et dont le rendu volumique tri-dimensionnel (3D) est très utile. Le progrès technologiques dans ce domaine ont créé avec le 4-D la capacité d'une acquisition rapide des series sans précédent des données de haute qualité en exploration, dite multiphase, ou cinéscanographique et le potentiel de les visualiser en 3D en temps réel et de façon puissante est énorme. En imagerie vasculaire, par exemple, cette technique procure une qualité d'image diagnostique qui égale ou surpasse celle de l'angiographie conventionnelle. Son usage s'est étendue à l'aide au diagnostic et à la planification chirurgicale, en obviant souvent l'angiographie conventionnelle ou numérisée et en réduisant les coûts de l'acte. Elle est fiable, en décrivant le caillot et la vascularisation pulmonaire, et peut également être utilisée pour cartographier un organe dans son environnement tissulaire et planifier ainsi la thérapie aux rayons X.
Le radioscanner à lignes multi-detecteurs (Multi-detector row CT) a augmenté avec le rendu volumique 3D les rôles conventionnels de la tomodensitométrie et défié la suprématie d'autres modalités d'imagerie. Dans beaucoup des cas, bien que des images axiales puissent être appropriées au diagnostic, les images 3D en rendu volumique peuvent procurer plus d'informations sur la nature pathologique et une
meilleure communication avec les cliniciens. Elle jouera dorénavant un rôle dominant avec l'avènement dans la recherche et la pratique radiologique future de la scanographie polyconique 4-D. Nous discutons plus tard des quelques exemples des pathologies où ce rôle s'est déjà affirmé avec force. La présente invention a des applications dans la quasi totalité des localisations traitées, en Radiothérapie, par faisceau externe : A titre d'exemple pour les structures anatomiques thoraciques, nous citerons l'expérience de la jauge d'harmonisation utilisée par M.J. Samson et coll. (1999) pour analyser dans un article de façon détaillée le mouvement intra-fraction des . structures anatomiques visibles sur les images portiques A. P. Des images portiques multiples par fraction de traitement ont été obtenues, contourées, et harmonisées avec la première image portique de la fraction correspondante. Des structures pertinentes qui montraient un petit mouvement étaient la paroi thoracique et la trachée. Pour la paroi thoracique, les SD moyens de mouvement intra-fraction dans . les directions X et Y étaient respectivement de 0,8 et 0,6 mm, et pour la trachée respectivement de 0,8 et 1,7 mm. Les vertèbres, le sternum et occasionnellement la trachée avaient été égalisés pour les champs latéraux, en s'attendant à ce que le mouvement intra-fractionnel de ces structures soit négligeable, et une étude pilote a été réalisée par les mêmes auteurs pour vérifier cette attente (Hans C. J. de Boer, . John R. van Sôrnsen de Koste et al, 2001). C'est un domaine où la présente invention avance des arguments autrement plus pertinents pour ce type d'estimation où la seule virtualité à distance de la clinique ne peut rien apporter de plus.
Quant aux Erreurs de mise en place au simulateur de l'art, elles ont par exemple été évaluées par Hans C.J. de Boer et coll. (2001) pour 39 patients atteints de cancer du . poumon à petite cellules (NSCLC) ayant subi un CT de planification, des radiogra- phies digitalement reconstruites (DRRs), calculées pour les faisceaux antéro- postérieurs et latéraux. Les lignes laser frontale et latérale ont été marquées au CT scanner par des lignes à l'encre (21 patients) ou des tatouages (18 patients) aussi bien que par un ruban longitudinale en plomb, qui était avec autant d'opportunités . d'erreur clairement visible en coupe CT. Les patients ont été examinés et traités sans aucun appareil d'immobilisation, en position de supination, excepté pour un des bras au repos au sommet de la table, et l'autre bras était surélevés et les pieds étaient au repos. L'épaisseur de coupe CT et l'espacement étaient de 5 mm. Les données CT ont encore été transférées au (Varian-DoseTek) CadPlan treatment planning system (TPS) pour construire un plan 3-D isocentrique (Hans C. J. de Boer, John R. van
Sômsen de Koste et al, 2001). Rétrospectivement, la position visible de l'anatomie par rapport à l'isocentre planifié a été comparée à la position correspondante sur les radiographies digitalisées du simulateur, en utilisant en différée un logiciel d'harmonisation des contours.