INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Telle qu'elle est décrite dans le précédent article, l'encapsulation des nanoparticules est obtenue par un classique procédé de polymérisation radicalaire en émulsion. Toutefois, afin d'obtenir une polymérisation spécifique sur la surface des nanoparticules métalliques, la phase micellaire de l'émulsion est constituée par un composé amphiphile ou un mélange de composés amphiphiles dont la partie polaire ou la partie hydrophobe est affine avec 'la surface métallique.
Un tel procédé permet d'obtenir un système noyau (coeur)-enveloppe ("core shell") constitué par un noyau métallique et une capsule de polymère d'une épaisseur supérieure à 2 nm et classiquement comprise entre 2 nm et 300 nm.
Plus particulièrement, on peut citer parmi eux : - le Jaune Brilliant B6GL commercialisé par la société SANDOZ et de structure suivante : -le Basic Yellow 2, ou Auramine 0 commercialisé par les sociétés PROLABO, ALDRICH ou CARLO ERBA et de structure suivante : monochlorhydrate de 4,4'-(imidocarbonyl)bis(N,N-diméthylaniline) - CAS number 2465- 27-2.
On peut aussi citer les composés de formule suivante :
dans laquelle : R1, R2, identiques ou différents, représentent : # un atome d'hydrogène ; # un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu et/ou substitué par au moins un hétéroatome et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome et/ou substitué par au moins un atome d'halogène ; # un radical aryle ou arylalkyle, le groupement aryle ayant 6 atomes de carbone et le radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompus et/ou substitués par au moins un hétéroatome et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome et/ou substitué par au moins un atome d'halogène ; # R1 et R2 peuvent éventuellement être reliés de manière à former un hétérocycle avec l'atome d'azote et comprendre un ou plusieurs autres hétéroatomes, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un radical alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et étant éventuellement interrompu et/ou substitué par au moins un hétéroatome et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome et/ou substitué par au moins un atome d'halogène ; # R1 ou R2 peut éventuellement être engagé dans un hétérocycle comprenant l'atome d'azote et l'un des atomes de carbone du groupement phényle portant ledit atome d'azote ; R3, R4, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; R5, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par au moins un hétéroatome ; R6, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement
substitué et/ou interrompu par au moins un hétéroatome et/ou groupement portant au moins un hétéroatome et/ou substitué par au moins un atome d'halogène ; X représente : # un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant 1 à 14 atomes de carbone, ou alcényle comprenant 2 à 14 atomes de carbone, éventuellement interrompu et/ou substitué par au moins un hétéroatome et/ou groupement comprenant au moins un hétéroatome et/ou substitué par au moins un atome d'halogène ; # un radical hétérocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par au moins un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un hétéroatome ; au moins un radical aminoalkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par au moins un hétéroatome ; par au moins un atome d'halogène ; # un radical aromatique ou diaromatique condensé ou non, séparé ou non par un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, le ou les radicaux aryles étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ou par au moins un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué et/ou interrompu par au moins un hétéroatome et/ou groupement portant au moins un hétéroatome; # un radical dicarbonyle ; # le groupement X pouvant porter une ou plusieurs charges cationiques ; a étant égal à 0 ou 1 ; Y-, identiques ou non, représentant un anion organique ou minéral ; n étant un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal au nombre de charges cationiques présentes dans le composé fluorescent.
Dans cette formule générale, les radicaux R1 et R2, identiques ou non, représentent plus particulièrement : # un atome d'hydrogène ; # un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone, notamment 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou éventuellement substitué par au moins un radical hydroxyle, amino, ammonium, d'un atome de chlore ou de fluor ;
De préférence, les radicaux R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Ce tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-butyle, n-propyle ; le 2-hydroxyéthyle ; un radical alkyltriméthylammonium ou alkyltriéthylammonium, le radical alkyle étant linéaire en C2-C6 ; radical (di)alkylméthylamino ou (di)alkyléthylamino, le radical alkyle étant linéaire en C2-C6 ; -CH2CH2CI ; -(CH2)n-OCH3 ou - (CH2)n-OCH2CH3 avec n nombre entier variant de 2 à 6 ; -CH2CH2-OCOCH3 ; -CH2CH2COOCH3.
Conformément à un mode de réalisation plus particulier de l'invention, R5, identiques ou non, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou d'azote.
Il est précisé que le substituant R5, s'il est différent de l'hydrogène, se trouve avantageusement en position (s) et/ou 5 par rapport au carbone du cycle portant l'azote substitué par les radicaux R1et R2, et de préférence en position 3 par rapport à ce carbone.
Cette technique est décrite plus en détail dans les annexes 1,2 et 3, en relation avec la figure 1, de façon à ne pas surcharger la présente discussion. Il est clair cependant que ces annexes font partie intégrante de la description.
L'annexe 1 comprend des éléments de description formelle spécifiant un protocole de communication.
L'annexe 2 illustre une spécification de simple mise à jour de données, L'annexe 3 illustre un cas plus complexe de spécification d'un protocole GSM ( Global System for Mobile communication ) normalisé par l'ETSI (European Télécommunication Standard Institute) de gestion de mobilité entre une station mobile (MS) et une infrastructure de réseau.
Les spécifications illustrées en regard des annexes 2 et 3 utilisent les éléments de description formelle de l'annexe 1 et permettent une génération automatique de code selon l'invention.
Dans un second mode de réalisation le dispositif de l'invention comprend, en outre : - un module de détection du courant de micro-émetteur, qui est capable de reproduire
exactement le courant de pointe Itip ou d'introduire un gain sur le courant, - un module de génération de tension variable qui délivre en sortie une tension de consigne V2 = f (Itip) .
L'invention concerne également un dispositif linéaire ou matriciel de commande et de contrôle de doses d'électrons émises par un ensemble de micro-émetteurs, caractérisé en ce qu'il comporte, pour chaque micro-émetteur : - un module senseur, qui reçoit le courant fourni par le micro-émetteur ainsi qu'une tension pour ajuster le point de polarisation, - un module comparateur qui reçoit le signal de sortie dudit module senseur ainsi qu'une tension de seuil permettant le réglage de la quantité d'électrons à émettre, - un module logique qui reçoit le signal de sortie du module comparateur, ainsi qu'un signal de démarrage pour initialiser l'émission électronique,et un signal logique pour définir si le micro-émetteur doit ou non émettre, - un module de commande qui reçoit le signal de sortie dudit module logique qui élabore les tensions nécessaires à l'initialisation et à l'extinction de l'impulsion de courant du micro- émetteur, - des moyens de variation de la tension de seuil tels que, pendant l'émission d'électrons, la somme S= Nstart + Nmeasure + Noff reste sensiblement
constante, Nstart étant le nombre d' électrons du temps d' initialisation de l' impulsion de courant, Nmeasure étant le nombre d'électrons du temps de mesure de cette impulsion de courant, Noff étant le nombre d'électrons du temps d'extinction de cette impulsion de courant L'invention concerne également un procédé de commande et de contrôle d'une dose d'électrons émise par un micro-émetteur comportant - une étape de conversion du courant fourni par le micro-émetteur et d'ajustement du point de polarisation de fonctionnement, - une étape de comparaison du signal obtenu en sortie de l'étape précédente à une tension de seuil permettant le réglage de la quantité d'électrons à émettre, - une étape logique, pour initialiser l'émission électronique, et pour définir si le micro- émetteur doit ou non émettre, - une étape de commande qui élabore les tensions nécessaires à l'initialisation et à l'extinction de l'impulsion de courant du micro- émetteur, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de variation de la tension de seuil telle que, pendant l'émission d' électrons, la somme S= Nstart + Nmeasure+ Noff reste constante, Nstart étant le nombre d' électrons du temps d'initialisation de l'impulsion de courant, Nmeasure étant le nombre d' électrons du temps de mesure de cette impulsion de courant, Noff étant le nombre
d'électrons du temps d'extinction de cette impulsion de courant.
Une telle invention présente un large champ d'application .
- émission électronique par cathode froide, - commande et contrôle de faibles charges électriques, compensation d'erreurs de mesures de charges, - haute fréquence de fonctionnement, solution compatible avec des circuits intégrés spécifiques (ASIC).
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS Les figures 1A et 1B illustrent respectivement le schéma électrique, et le symbole comportemental d'une micropointe, la figue 2 illustre les caractéristiques courant-tension d'une micropointe. les figures 3A et 3B illustrent respectivement un système de régulation du courant d'une micropointe en boucle ouverte et en boucle fermée, la figure 4 illustre un dispositif de commande et de contrôle d'une dose d'électrons émise par une micropointe, la figure 5 illustre le module senseur du dispositif de la figure 4,
la figure 6 illustre le module comparateur du dispositif de la figure 4, les figures 7A et 7B sont des chronogrammes illustrant le fonctionnement du dispositif de la figure 4, la figure 8 illustre une matérialisation de l'erreur sur le nombre d'électrons programmés, la figure 9 illustre une compensation de l'erreur sur le nombre d'électrons programmés par seuil variable, la figure 10 illustre la décomposition d'une impulsion de courant en temps élémentaires, la figure 11 illustre une décomposition simplifiée par rapport à celle illustré sur la figure 10, la figure 12 illustre la répartition des doses pendant les différents temps élémentaires, les figures 13A et 13B illustrent des courbes donnant le nombre d'électrons relatifs par rapport au courant de pointe respectivement sans utiliser de compensation et en utilisant une compensation active sur le courant, la figure 14 illustre un exemple de compensation temporelle selon l'invention, les figure s 15 et 16 illustre nt un schéma simplifié de compensation en fonction du courant de pointe selon l'invention.
EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS Le dispositif de commande et de contrôle d'une dose d'électrons émise par un micro-émetteur,
illustré sur la figure 4, est constitué d'une micropointe 10, avec une anode 11, une cathode 12, et une grille d'extraction 13, capable de fournir un courant lorsque la tension de la grille d'extraction 13 par rapport à la cathode 12 devient supérieure à la tension d'extraction dans le vide. Des capacités parasites 20 et 21 sont inhérentes à la fabrication d'une telle micropointe 10 en microtechnologie.
Ce dispositif comporte : - un module senseur 30 qui réalise une conversion électrons-tension, et qui reçoit le courant le fourni par cette micropointe 10 ainsi qu'une tension V1 pour ajuster le point de polarisation dudit dispositif, la sensibilité d'un module R pouvant s'exprimer en volts/électrons, - un module comparateur 31 qui reçoit le signal de sortie Vse dudit module senseur 30 ainsi qu'une tension de seuil V2 permettant le réglage de la quantité d'électrons à émettre, et qui délivre un signal de détection de charge suffisante Vcom, - un module logique 32 qui reçoit ce signal Vcom, ainsi qu'un signal de démarrage Start pour initialiser l'émission électronique, et un signal logique data pour définir si la micropointe doit ou non émettre, - un module de commande 33 qui reçoit le signal de sortie dudit module logique 32 ainsi que des signaux Vg-on et Vg-off, qui élabore les tensions nécessaires à l'initialisation et à l'extinction de l'impulsion de courant de la micropointe (plusieurs dizaines de volts).
Ce dispositif est en effet applicable à un arrangement de plusieurs micropointes soit sous la forme d'un arrangement linéaire (barette), soit sous la forme d'un arrangement bi-dimensionnel (matrice). Toutes les combinaisons d'arrangements sont également possibles. Ce dispositif peut être réalisé en technologie spécifique haute-tension, et permet tre de contrôler les doses d'électrons émis avec des cadences élevées.
On va à présent analyser chacun de ces modules 30,31, 32 et 33.
Module senseur 30 Le rôle de ce module 30 est de traiter l'information de base disponible sur la micropointe 10 et de la convertir en une grandeur qui puisse être comparée à une grandeur d'entrée, afin de prendre une décision sur le nombre N d'électrons émis.
Ce module peut être avantageusement constitué d'un amplificateur CTIA ( capacitive transimpédance amplifier ) qui réalise une conversion courant-tension. La variable d'entrée est alors le courant cathode de la micropointe Ic. Cet amplificateur se caractérise par son gain de conversion R qui s'exprime en Volt/e-. Il est constitué d'un amplificateur 35, d'un condensateur de contre-réaction (Cfb) 36, et d'un dispositif de remise à zéro 37. On obtient pour l'excursion de sortie #Vs du module senseur :
benzofuryl,-pyridyl, -thiophène,-furane, -imidazole, oxazole,-indole, -benzofurane, -phényl, -pyrrole,-pyrazole, -pyrazolinone,-oxazole, -thiazole,-imidazole, -thiadiazole ou-triazole, et préférentiellement choisi parmi un groupe thienyl, -cyclopentyl, -cyclohexyl, -phényl, -pyrazolinone, benzothiazole, -benzothienyl, -benzoxazole,-benzofuryl ou thiazole.
L'invention concerne également les composés intermédiaires obtenus aux différentes étapes de l'un quelconque des procédés de préparation des composés de l'invention, décrits dans l'exemple I de la présente demande et testés selon les protocoles décrits dans les exemples II, III et IV, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables.
Par sels pharmaceutiquement acceptables , on entend selon la présente invention, les sels des composés de l'invention de même que ceux des composés intermédiaires de l'invention qui sont non toxiques pour les hommes et les animaux. Selon l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables sont les sels préparés par réaction d'un composé de l'invention ou d'un composé intermédiaire de l'invention avec un acide organique ou minéral, ou une base organique ou minérale.
L'acide organique ou minéral est préférentiellement choisi parmi le chlorhydrate, le sulfate, le bromhydrate, le tartrate, le mésylate, le maléate, le citrate, le phosphate, l'acétate, le palmoate, l'embonate, l'iodohydrate, le nitrate, le lactate, le méthylsulfate et le fumarate.
La base organique ou minérale est préférentiellement choisie parmi le sodium, le calcium, le potassium, le magnésium, la meglumine, l'ammonium, l'aluminium, le zinc, la pipérazyl, la trométhamine, le lithium, la choline, la diéthylamine, la 4-phénylcyclohexylamine et la benzathine.
Les composés de l'invention de même que les composés intermédiaires de l'invention peuvent comporter une ou plusieurs double liaisons. L'invention couvre donc également
les formes tautomériques des composés de l'invention et des composés intermédiaires de l'invention.
Les composés de l'invention de même que les composés intermédiaires de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques. L'invention couvre donc également les formes énantiomériques et diastéréoisomériques des composés de l'invention et des composés intermédiaires de l'invention ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini précédemment, avantageusement associé dans ladite composition à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention synthétisés par la Demanderesse ont été testés pour leurs propriétés antiprolifératives selon le protocole décrit dans l'exemple 2 de la présente demande. La table 1 ci-après expose les résultats d'activités antiprolifératives in vitro (IC50, M) des composés de l'invention ainsi que d'intermédiaires et de sous-structures de composés de l'invention envers les lignées cellulaires tumorales HT29 (côlon, humain), A549 (poumon, humain) et CHO (ovaire, murin).
Numéro d'exemple HT29 A549 CHO 1 >100 n. d. n.d. 2 >100 n. d. n.d.
3 >100 n. d. n.d.
4 39.79 n.d. n.d.
5 >100 n. d. n.d. 6 >100 n. d. n.d. 7 53.84 n.d. n.d. 8 >100 n. d. n.d. 9 >100 n. d. n. d.
ÏÔ I >100 I n.d. I nTëû 10 >100 n.d. n.d.
La composition peut de plus comprendre au moins un colorant direct non fluorescent.
Plus particulièrement, ledit colorant direct est de nature non ionique, cationique ou anionique.
Généralement, ces colorants directs sont choisis parmi les colorants benzéniques nitrés, les colorants azoïques, azométhiniques, méthiniques, anthraquinoniques, naphtoquinoniques, benzoquinoniques, phénotiaziniques indigoïdes, xanthéniques, phénanthridiniques, phtalocyanines, ceux dérivés du triarylméthane, ou les colorants naturels (comme le henné, la camomille), seuls ou en mélanges.
Lorsqu'ils sont présents, le ou les colorants directs représentent de préférence de 0,0005 à 12 % en poids du poids total de la composition, et encore plus préférentiellement de 0,005 à 6 % en poids du poids total de la composition.
La composition peut de plus comprendre au moins un colorant fluorescent et/ou au moins un azurant optique.
Il est à noter que les colorants fluorescents sont plus précisément des composés choisis parmi ceux qui absorbent la lumière dans la partie visible du spectre et éventuellement
dans la zone de l'ultraviolet, et ré-émettent une lumière fluorescente dans le spectre du visible, de plus grande longueur d'onde que celle de la lumière absorbée. De manière appropriée, la longueur d'onde de la lumière ré-émise par la composé fluorescent est comprise entre 500 et 650 nm.
Les azurants optiques sont des composés plus particulièrement choisis parmi ceux qui absorbent la lumière dans la partie ultra-violette du spectre, essentiellement dans l'UVA, à une longueur d'onde comprise entre 300 et 390 nm. Ces composés ré-émettent une lumière fluorescente dans le spectre du visible, comprise entre 400 et 525 nm.
On utilise de préférence des colorants fluorescents et/ou des azurants optiques solubles dans le milieu de la composition, à température ambiante (entre 15 et 25 C). Plus particulièrement la solubilité du colorant fluorescent ou de l'azurant optique dans le milieu de la composition est d'au moins 0,001g/l, plus particulièrement d'au moins 0,5g/l, à une température comprise entre 15 et 25 C.
Les colorants fluorescents convenables à l'invention sont choisis notamment parmi les dérivés substitués de 4-aminophényl éthényl pyridinium ; les naphtalimides ; les coumarines cationiques ou non ; les xanthénodiquinolizines ; les azaxanthènes ; les naphtolactames ; les azlactones ; les oxazines ; les thiazines ; les dioxazines, les pyrènes, les nitrobenzoxadiazoles, seuls ou en mélanges.
En outre, s'ils sont présents, la teneur en colorant fluorescent et en azurant optique est habituellement comprise entre 0,01 et 20% en poids, plus particulièrement entre 0,05 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Par ailleurs, le milieu cosmétiquement acceptable de la composition est de l'eau ou un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants organiques acceptables dans le domaine.
Parmi les solvants conviennent notamment les monoalcools aliphatiques en C2-C4, tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, les alcools aromatiques comme l'alcool benzylique, et l'alcool phényléthylique, les glycols ou éthers de glycol tels que, par exemple, les éthers monométhylique, monoéthylique et monobutylique d'éthylèneglycol, le propylèneglycol ou ses éthers tels que, par exemple, le monométhyléther de propylèneglycol, le butylèneglycol, le dipropylèneglycol ainsi que les alkyléthers de
diéthylèneglycol comme par exemple, le monoéthyléther ou le monobutyléther du diéthylèneglycol, ou encore les polyols comme la glycérine.
La composition peut encore comprendre une quantité efficace d'autres agents, par ailleurs antérieurement connus dans le traitement des fibres kératiniques humaines, tels que des polymères fixants, des agents épaississants, des polymères filmogènes, des polymères coiffants, des agents anti-oxydants, des parfums, des agents dispersants, des agents de conditionnement dont notamment des polymères cationiques ou amphotères, des agents opacifiants, des filtres UV, des agents conservateurs, des céramides, des pseudocéramides, les vitamines ou provitamines comme le panthénol, des polymères associatifs non-ioniques, anioniques, amphotères ou cationiques.
La composition selon l'invention peut se trouver sous la forme d'une lotion, d'un spray, d'une mousse, d'une crème, d'un gel ou de tout autre forme appropriée.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des composés tels que définis ci-dessus, à raison d'environ 0,1à environ 200 mg/kg/dose unitaire.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections microbiennes.
Lesdites infections sont notamment liées aux bactéries Staphylococcus, Enterococcus, Bacillus, Streptococcus, Mycobacterium, Bacteroides, Clostridium, Prevotella, Propionibacterium, Peptococcus, Fusobacterium et Peptostreptococcus.
Plus précisément, les bactéries sont les suivantes : Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemoliticus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtillis, Bacillus anthracis, Bacillus megaterium, Bacillus cereus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus groupe C D, Streptococcus adjacens, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis et Bacteroides fragilis.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus pour empêcher la colonisation de biomatériaux tels que des prothèses