INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
De nombreuses publications décrivent les polymères cellulosiques comme étant cassants et peu élastiques. C'est par exemple le cas de l'éthycellulose dont la capacité d'élongation est habituellement inférieure à 15% , ce qui rend difficile son utilisation comme agent enrobant pour des particules destinées à être comprimées (Eur. J. Pharm. Biopharm., 43,1-8 (1997)).
Des études de films libres à base d'éthylcellulose montrent que l'addition d'agents plastifiants ou d'agents solubles dans le film d'enrobage, et la mise en #uvre d'une étape de maturation sous certaines conditions de température et d'humidité (Int. J. Pharm. 104,203-213, (1994), Acta Pharm. Technol. 35(4), 232-237, (1989)) permettent éventuellement d'améliorer les propriétés des films à base de dérivés cellulosiques.
Cette amélioration n'est toutefois pas suffisante. Par ailleurs, le profil de libération du principe actif est directement influencé par la composition du film d'enrobage.
Il serait particulièrement avantageux de disposer de moyens permettant de les rendre systématiquement utilisables pour la constitution de films d'enrobage, sans modifier leur composition, ni influencer leur profil de libération du principe actif.
Or, la Demanderesse a eu le mérite de trouver que ce but pouvait être atteint et qu'il devenait possible d'obtenir des particules enrobées à libération prolongée et à enrobage constitué d'au moins un polymère cellulosique telles, que le profil de libération d'un comprimé multiparticulaire à base de ces particules soit identique à celui des particules enrobées avant compression, les deux profils de libération étant déterminés dans des conditions de mise en #uvre (milieu de dissolution, appareil, méthode) similaires, dès lors que l'on fait comporter auxdites particules un enrobage protecteur à base d'au moins un agent thermoplastique de point de fusion de 25 à 100 C appliqué sur l'enrobage à base de polymère cellulosique.
On considère que deux profils de libération sont similaires dès lors que la variation entre les moyennes des valeurs mesurées pour chacun des profils à chaque temps de prélèvement est inférieure ou égale à plus ou moins 15%, de préférence plus ou moins 10%, c'est-à-dire dans le cas présent, entre la valeur moyenne obtenue pour les particules enrobées avant compression et celle obtenue pour le comprimé multiparticulaire à base desdites particules.
Si la variation en question est supérieure à 15%, on considère que le profil de libération est significativement modifié.
Il s'ensuit que les particules enrobées à libération prolongée, conformes à l'invention, qui comprennent - un noyau comprenant un principe actif et au moins un agent liant et - un film d'enrobage à base d'au moins un polymère cellulosique, seul ou en mélange avec un plastifiant, sont caractérisées par le fait qu'elles comportent un enrobage protecteur à base d'au moins un agent thermoplastique dont la température de fusion est d'environ
25 C à environ 100 C et qui est appliqué sur le film d'enrobage à base d'au moins un polymère cellulosique.
Les particules conforme à l'invention sont constituées par des granules ou des granulés, selon le procédé d'obtention du noyau actif.
En l'espèce, seulement environ 10 % de la disponibilité du calcium et du magnésium est altérée par les extraits de tanins condensés testés, et ceci pour une inhibition de
l'activité des a-amylases avoisinant 90 %.
:5 L'invention propose ainsi de façon générale une composition diététique à administration par voie orale visant à réduire l'apport calorique de l'alimentation caractérisée en ce qu'elle comprend àtitre d'agent inhibiteur des a-amylases -notamment l'a-amylase intestinale- au moins un extrait de plante riche en polymères '
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procyanidoliques de dp au moins égal à 10 en quantité adaptée pour au moins sensiblement induire une inhibition de l'activité des a-amylases sans altération sérieuse
de l'absorption intestinale des oligo-éléments, notamment le calcium et le nagnésium.
Avantageusement, une composition selon l'invention comprend à titre s d'extrait de plante riche en polymères procyanidoliques de dp au moins égal à 10, un
extrait de tanins condensés.
Avantageusement et selon l'invention, ledit extrait de tanins condensés est obtenu à partir d'une source végétale choisie parmi: les feuilles de thé noir, les feuilles de thé vert, les feuilles de myrtille, l'hamamélis, le ratanhia -notamment le
o ratanhia du Pérou-, le cachou, l'aubépine, le cyprès, le pin maritime, le raisin.
Avantageusement, une composition selon l'invention comprend à titre d'inhibiteur de l'activité des x-amylases -notamment l'a-amylase intestinale- un
extrait de tanins condensés de pépins de raisin.
Avantageusement, une composition selon l'invention comprend à titre s d'intibiteur de l'activité des a-amylases -notamment l'o-amylase intestinale- un extrait
de tanins condensés d'écorce de pin.
Avantageusement, un extrait de plante riche en polymères procyanidoliques de dp au moins égal à 10, utilisé dans une composition selon
l 'invention, est obtenu selon le procédé d' extraction précédemment décrit.
EDT (Estelle Developement Tool) [M. Hendaz, Annotation Dynamique pour Evaluation de Performance des systèmes spécifiés en Estelle , thèse doctorat à l'Université Paris 6, 1996.] est un ensemble d'outils basés sur le langage Estelle. Le traducteur transforme un modèle Estelle en un modèle intermédiaire, annoté de façon à assigner des temps d'exécutions non nuls aux transitions. Les temps peuvent avoir différentes distributions. Le simulateur/débogueur (Edb), basé sur le modèle sémantique défini dans la norme Estelle, comporte un jeu de fonctions spéciales permettant des simulations interactives et aléatoires dans le cadre de l'évaluation de performance.
Configuration Planner [H. M. EI-Sayed, D.
Cameron and C M. Woodside, "A utomated performance modeling from scénarios and SDL design of distributed Systems ", proceeding of International Symposium on Software Engineering for Parallel and Distributed Systems (PDSE'98), Kyoto, April 1998] est une approche visant, pour des systèmes temps réel temps mou et temps dur , à transformer de manière automatique un modèle fonctionnel spécifié en MSC en un modèle de performance LQN (LayeredQueueing Network). La simulation des modèles LQN permet d'optimiser, selon le critère du temps de réponse, la répartition et l'ordonnancement des tâches sur l'ensemble des ressources (les machines) du système. Dans ce modèle la contrainte de mémoire est ignorée.
SPEED (Software Performance Engineering Early Design) [C. U. Smith and L. G. Williamns, "Performance Engineering Evaluation of ObjectOriented Systems with SPE-ED", Computer Performnance Evaluation Modelling Techniques and Tools, no. 1245, Springer-Verlag, Berlin, 1997] est un outil permettant d'évaluer l'architecture et des solutions alternatives pour la conception des systèmes à objets. La spécification fonctionnelle du système est sous forme des diagrammes de séquences représentant des traces d'exécutions (scénarios). L'outil transforme le modèle de spécification en un modèle de performance représenté par un système à files d'attente. Une combinaison d'analyse et de simulation permet d'identifier des problèmes de performance potentiels, comme les phénomènes de goulot d'étranglement.
TLC (Trace-Based Load Characterization) est une approche travaillant sur des traces d'exécutions du système, qui servent de base à la construction d'un modèle de performance en couches (LQN, ou Layered Queuing Network). Les traces - Message Sequence Charts - sont obtenues par simulation d'un modèle SDL, mais doivent être annotées afin d'expliciter les dépendances causales qui existent entre les différentes actions réalisées. Par une analyse des événements détaillés de la simulation, les annotations des traces sont produites selon un principe de marquage incrémental, qui s'apparente à la technique de coloration du sang utilisée en radiographie, l'angiogramme. Une fois ces chaînages causaux établis, des schémas de communication, classiques dans les systèmes logiciels,
sont identifiés, en pratique, chaque message se voit attribuer un type, qui peut être RPC (appel de procédure distante), Forward (RPC propagé à un tiers), Reply (réponse à un RPC) , ou Async (émission asynchrone d'un message). Sur la base de cette classification, un modèle LQN est produit automatiquement, paramétré puis analysé sur le plan des performances. Le modèle LQN est une spécialisation du modèle classique à files d'attente, adapté à la description d'architectures logicielles traditionnelles, telles que les systèmes clientserveur.
Inconvénient des techniques antérieures Les approches de l'art antérieur citées cidessus consistent soit à effectuer des analyses directement sur un modèle, soit à simuler un modèle avec un simulateur spécifique.
Dans le premier cas, les hypothèses de Markov sont omniprésentes. Elles peuvent éventuellement être vérifiées sur des systèmes simples. Cependant, elles ne s'appliquent généralement plus dans le cas de systèmes complexes à l'intérieur desquels de nombreuses interactions ont lieu. Faire l'hypothèse de Markov revient alors à considérer une approximation assez grossière du système réel, faute de mieux. Quant au second cas, la plupart des approches introduisent des annotations temporelles à l'intérieur du modèle fonctionnel. Le modèle de performance qui en résulte comporte généralement beaucoup trop de détails d'ordre fonctionnel, sans pertinence du point de vue des
performances, qui obèrent l'efficacité des programmes de simulation. Il faut bien garder à l'esprit qu'un modèle fonctionnel et un modèle de performance ont des objectifs fondamentalement différents : du point de vue performance, on suppose que le système fonctionne correctement et par conséquent, les détails de fonctionnement (l'ensemble des propriétés logiques) n'importent pas, seules comptent la durée pendant laquelle une tâche détient le CPU et la politique d'ordonnancement qui gère les tâches simultanées. De même, on ne considère pas les cas marginaux, qui se produisent rarement et dont l'influence sera négligeable statistiquement. Or, ces cas peuvent être nombreux et leur modèle fonctionnel peut être très complexe.
La dernière approche TLC séduit par le fait qu'elle considère un ensemble fini de scénarios, plutôt qu'une description complète du système. Toutefois, le modèle de files d'attente en couches qui est visé (LQN) introduit des concepts de haut niveau qui, dans le but de favoriser la compréhension du système par l'humain, s'avèrent à la fois rigides et artificiels vis-à-vis de l'analyse des performances, et restrictifs en termes d'expressivité.
Enfin, l'approche TLC cherche à automatiser l'identification des liens de causalité entre les différents événements d'un scénario, ce qui nous semble très délicat dans le cas général. En effet, la réaction d'un système à un stimulus, bien souvent, n'est pas conditionnée que par ce stimulus, mais également par l'état interne du processus ; or, l'approche TLC
s'attache à cerner essentiellement les facteurs déclenchants de type stimulus externe (messages). En fait, la difficulté consiste à exprimer sur les scénarios toute l'information de causalité nécessaire à la simulation de performance, tout en parvenant à faire abstraction des détails fonctionnels du système3. Comme nous le décrivons dans la suite, notre approche face à ce problème est plus pragmatique, l'identification des liens précis de causalité, très difficile pour une machine, se révèle en général assez naturelle pour le concepteur humain. Aussi est-il préférable de mettre à contribution le savoir-faire et l'intuition de ce dernier, dans la mesure où il semble le plus apte à fournir le bon niveau d'information.
Le but de l'invention est de pallier les insuffisances des systèmes de l'art antérieur décrit ci-dessus au moyen d'un procédé adapté aux platesformes de services, dont le résultat principal est la production automatique d'un modèle de performance, à partir d'un modèle fonctionnel du système étudié. Le modèle de performance généré est dédié aux simulateurs logiciels du marché basés sur les systèmes de files d'attente. Le modèle fonctionnel s'exprime sous forme de diagrammes de séquences assortis de données temporelles. Les diagrammes de séquence peuvent être dérivés d'une modélisation dynamique et complète du système faite en SDL ou en UML.
Exposé de l'invention Le procédé selon l'invention comporte les étapes suivantes :
- Répartir les requêtes représentatives du système en un nombre fini de groupes et identifier, pour chaque groupe de requêtes, le flot d'exécution correspondant, la répartition desdites requêtes étant déterminée par le service invoqué et par les caractéristiques du comportement propre du client, et le flot d'exécution pour chaque groupe de requêtes correspond à l'enchaînement d'exécutions d'entités logicielles, en séquence et/ou en parallèle, induit par une requête du groupe.
Formaliser les flots d'exécutions à l'aide d'une notation permettant de mettre en évidence, d'une part, les relations causales entre les différentes entités logicielles du système impliquées dans les flots d'exécution, et d'autre part, les informations caractérisant la consommation des ressources du système, telles que la durée d'occupation de CPU lorsqu'une entité logicielle est active.
2) Deuxième étape : Synthèse d'un dendrimère de génération 3 à extrémités thiols Le dendrimère de génération 3 à extrémités NH(Me) obtenu à l'étape 1) ci-dessus (1 g) est dissous dans 2,5 ml de y-thiobutyrolactone dans un tube de Schlenk. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 jours à 50-55 C sous pression autogène. Après refroidissement, le brut réactionnel est lavé avec 3x50 ml de
diéthyléther pour donner un dendrimère de génération 3 possédant 48 fonctions thiols à sa périphérie.
Ce dendrimère, qui est représenté sur la figure 3 annexée, peut ensuite être utilisé pour la fabrication des dendrilames conformes à l'Invention.
Remarque : cette procédure est générale et permet d'obtenir des dendrimères à extrémités thiols de toutes les générations (Schmid et al, Chem. Eur. J., 2000,6, 1693).
EXEMPLE 6: PRÉPARATION DE "DENDRILAMES" FONCTIONNALISÉES PAR DES DENDRIMÈRES A EXTRÉMITÉS THIOLS Des lames en SiÛ2, SiO2 silanisées ou SiNx sur lesquelles sont fixés des plots d'or (10 m2à 500 m2) sont préalablement lavées avec de l'éthanol à 95 % et séchées à l'air comprimé. Elles sont ensuite plongées pour des durées variables (15 minutes, 1 heure, 2 heures et 12 heures) dans une solution constituée de 100 g de dendrimères de génération 3 à extrémités thiols tel que préparé ci-dessus à l'exemple 5 dissous dans 5 ml de THF distillé. Les lames sont ensuite lavées avec du THF distillé ( ultrasons) puis avec de l'éthanol avant d'être séchées à l'air comprimé. Le résultat du greffage (non représenté) est observé par microscopie à force atomique (AFM). Dans le cas des plots d'or sur support Si02, le greffage des dendrimères G3-thiols est non sélectif (fixation à la fois sur l'or et sur le support Si02). Dans le cas des supports SiO2 silanisés ou SiNx, le greffage des dendrimères G3-thiols se fait sélectivement sur les plots d'or. On obtient ainsi des lames en silicium/or dont la surface est fonctionnalisée par des dendrimères-thiol de génération 3 (dendrilames : DL-C-G3'). Ces dendrilames peuvent ensuite être utilisées pour l'immobilisation de molécules d'intérêt.
OLIGONUCLEOTIDES ISSUS DES SEQUENCES CODANT POUR LA COMPOSANTE DE SURFACE DES PROTEINES D'ENVELOPPE DES PTLV ET LEURS UTILISATIONS La présente invention a pour objet des oligonucléotides issus des séquences nucléotidiques codant pour la région aminoterminale de la composante de surface des protéines d'enveloppe des virus des lymphomes/leucémies T chez les primates, regroupés sous la désignation PTLV, et leurs utilisations dans le cadre de la détection de toute souche de PTLV ou de souches virales apparentées.
La présente invention découle de l'identification par les Inventeurs de motifs peptidiques de la SU qui conviennent à la synthèse d'oligonucléotides pouvant être utilisés pour la détection et l'amplification de séquences pan-PTLV comprenant ces motifs. Les inventeurs ont mis au point une méthode permettant l'amplification de telles séquences, leur clonage et séquençage. La présente invention permet notamment la détection de séquences individuelles présentes dans un mélange de séquences des différents types. L'optimisation pour certains des motifs peptidiques ainsi identifiés a déjà permis la caractérisation de variants PTLVjamais encore décrits, ainsi que de détecter des séquences PTLV dont la présence dans les échantillons testés n'était pas suspectée. L'application généralisée de la présente invention permettra la détection et la caractérisation soit de nouvelles séquences apparentées aux SU de PTLV, soit de séquences déjà connues dans de nouveaux contextes pathologiques ou non.
La recherche de séquences des rétrovirus humains ou de primates est primordiale dans de nombreux contextes. De manière non-exhaustive, ces recherches intéressent le criblage de matériels biologiques (produits dérivés du sang, par exemple), le diagnostic (recherche de l'étiologie de syndromes multiples couvrant leucémies, maladies dégénératives, maladies autoimmunes, etc), les études épidémiologiques et anthropologiques des différents groupes humains, le séquençage des génomes (composition et marqueurs rétroviraux polymorphiques des génomes), le criblage de nouveaux médicaments (définition de nouvelles cibles), etc.
Dans le cas des PTLV,nous relèverons deux exemples des problèmes associés à la détection de leurs séquences. Dans le premier exemple, des individus, généralement réunis sous le terme de " séroindéterminés ", présentent une réponse immune anti-HTLV dite " incomplète ", dirigée contre certains antigènes seulement des PTLV, alors qu'aucune séquence correspondant à des PTLV ne peut être amplifiée à partir d'échantillons sanguins de
ces patients. Dans les cas les mieux documentés la recherche de telles séquences se fait sur des régions conservées des gènes gag, pol, env et tax. Dans le cas du gène d'enveloppe, la partie amino terminale de la SU est écartée de cette approche du fait de sa variabilité. La région amino terminale, de la composante de surface (SU) des enveloppes des rétrovirus de primates humains et non-humains de type HTLV et STLV (regroupés ici sous le terme PTLV) est notamment responsable de la reconnaissance du ou des récepteurs cellulaires pour l'enveloppe (Kim et coll, 2000). À ce jour, aucune méthode d'amplification dans cette région directement applicable aux trois types de PTLV (application dite pan-PTLV) n'a été décrite.
Ainsi, généralement seule est considérée l'amplification de motifs présents dans les parties les plus conservées de la composante transmembranaire de l'enveloppe (TM). Toutefois, dans la mesure où la variabilité de la SU est un élément essentiel de la biologie adaptative des rétrovirus, la mise au point d'une approche basée sur sa détection représente un objectif particulièrement intéressant.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'oligonucléotides issus des séquences nucléotidiques codant pour la région aminoterminale de la composante de surface (SU) des protéines d'enveloppe des virus des lymphomes/ leucémies T chez les primates, regroupés sous la désignation PTLV, ces virus étant encore désignés HTLV chez l'homme et STLV chez le singe, pour la mise en #uvre de procédés de détection de toute souche de PTLV, à savoir de toute souche appartenant aux HTLV-1, HTLV-2, STLV-1, STLV-2, et STLV-3, ainsi que de toute souche de virus apparentés aux PTLV, à savoir de toute souche dont la séquence en acides aminés déduite de la séquence nucléotidique codant pour la région aminoterminale de la SU présente un taux d'homologie d'au moins environ 30% avec les séquences en acides aminés codées par les séquences nucléotidiques correspondantes chez les PTLV, notamment pour la détection de nouveaux variants des PTLV, ou de virus, nouveaux ou non, comportant des séquences apparentées aux SU des PTLV, le cas échéant dans de nouveaux contextes pathologiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée d'oligonucléotides tels que définis ci-dessus, comprenant environ 15 à environ 30 nucléotides correspondant à des fragments polypeptidiques d'environ 5 à environ 10 acides aminés issus de fragments protéiques délimités du côté N-terminal par un acide aminé situé entre les positions 75 à 90, et du côté C-terminal par un acide aminé situé entre les positions 230 à 245 des protéines d'enveloppe des différentes souches de PTLV, ou de virus portant des séquences apparentées aux SU des PTLV.
L'invention a également plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée d'oligonucléotides tels que définis ci-dessus, comprenant environ 15 à environ 30 nucléotides correspondant à des fragments polypeptidiques d'environ 5 à environ 10 acides aminés issus de fragments protéiques délimités par les acides aminés situés aux positions 80 à 245, et plus particulièrement aux positions 83 à 241, de la protéine d'enveloppe de la souche MT-2 de HTLV-1 (Gray et al., 1990, Virology, 177 : 391-395 ; n d'accès Genbank M37747).
L'invention concerne plus particulièrement encore l'utilisation susmentionnée d'oligonucléotides tels que définis ci-dessus, correspondant aux fragments polypeptidiques 83-88,140-145, 222-228, et 237-241, de la protéine d'enveloppe de la souche MT-2 de HTLV-1, à savoir les fragments suivants : 83-YL/VFPHW-88 140 - NFTQ/REV -145 222-NYS/TCI/MVC-228 237-WHVLY-241 L'invention concerne plus particulièrement encore l'utilisation susmentionnée d'oligonucléotides 5' issus du brin ADN (+) correspondant au fragment polypeptidique 83-88 défini cidessus, lesdits oligonucléotides étant choisis parmi ceux de formule suivante : TAYBTNTTYCCNCAYTGG dans laquelle : Y représente C ou T, B représente C, G ou T, N représente A, C, G ou T.
A ce titre l'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation susmentionnée d'oligonucléotides 5' choisis parmi les suivants : PTLVE5'83a TAYBTNTTYCCNCACTGG PTLVE5'83b TAYBTNTTYCCNCATTGG Y, B et N étant tels que définis ci-dessus.
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