INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Préférentiellement, on utilisera comme phospholipide couplé à une molécule de poly(éthylène glycol) le DSPE-PEGX pour ses qualités de stabilité dans l'enveloppe externe des nanocapsules conformes à l'invention.
De manière avantageuse, on utilisera le DSPE-PEG2000, le DSPEPEG3000 et le DSPE-PEGsooo.
Par ailleurs, l'effet furtif des nanocpasules selon la présente invention pourra également être obtenu avec des lipides pégylés de type noyau stérol-
PEG, céramide-PEG, PEG2000 tétraoléate de sorbitol ou plus généralement de type alkyl-PEG ayant au moins une chaîne alkyl procurant un ancrage hydrophobe à au moins une molécule de poly(éthylène glycol) dans l'enveloppe externe.
La taille de la molécule de polymère PEG greffée au phospholipide décrit plus haut a également une importance. En effet, elle va conditionner l'encombrement spatial au niveau de la surface desdites nanocapsules, et par conséquent l'accessibilité à cette surface, mais également la capacité de ces nanocapsules à échapper aux acteurs du système immunitaire.
Les molécules de poly(éthylène glycol) des dérivés amphiphile utilisés dans la présente invention ont de préférence une masse molaire supérieure ou égale à 1000 g/mol. Tel que mentionné précédemment, la présence de chaînes de poly(éthylène glycol) de taille inférieure à 1000 g/mol ne confère pas une protection suffisante contre l'opsonisation. Par conséquent la courte chaîne de poly(éthylène glycol) de 660 g/mol présente au niveau de la molécule de tensioactif hydrophile Solutol HS15 évoquée plus haut ne pourrait conférer une protection efficace de la surface à l'égard de l'opsonisation et donc une circulation prolongée. Les molécules de PEG de formule (O-CH2-CH2)n pouvant être utilisées dans le cadre de la présente invention appartiennent au groupe comprenant le PEG 5000, comportant 113 unités PEG, le PEG 3000 comportant 68 unités PEG et le PEG 2000 comportant 45 unités PEG. Ces longues chaînes pégylées confèrent un caractère hydrophile à la surface des nanocapsules lipidiques.
La proportion molaire du dérivé amphiphile de PEG intégrée dans l'enveloppe desdites nanocapsules est comprise de préférence entre 0,5 et 12 mol% des molécules lipidiques composant l'enveloppe lipidique externe, de préférence entre 1 et 10 mol%. D'une manière préférentielle, on utilisera les molécules de DSPE-PEG dans une proportion molaire comprise entre 1 et 10 mol% des lipides totaux de l'enveloppe.
Dans un mode de réalisation préféré, on emploiera des molécules de DSPE-PEG5000 car leur taille (elles sont environ deux fois plus longues que les molécules de DSPE-PEG2000), permet d'obtenir, pour un même nombre
de molécules, une répulsion par effet stérique plus grande et un caractère furtif in vivo plus important. En effet, les chaînes de PEG sont constamment en mouvement à la surface de l'enveloppe lipidique, ainsi, plus elles sont longues et plus elles balayent un large espace autour des nanocapsules lipidiques, ce qui augmente l'encombrement stérique et diminue d'autant la possibilité pour des protéines d'atteindre la surface de ces nanocapsules. La capacité à échapper au phénomène d'opsonisation est donc meilleure en présence de DSPE-PEG5000.
La taille des particules est déterminée par les méthodes conventionnelles, par exemple à l'aide d'un jeu de tamis de maille calibré, ou par diffraction d'un laser.
Les particules enrobées à libération prolongée ainsi préparées, de par leurs propriétés mécaniques, sont particulièrement aptes à entrer dans la constitution de comprimés multiparticulaires.
Le comprimé multiparticulaire conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'il est à base des particules enrobées conformes à l'invention, ce comprimé comprenant en outre un mélange d'excipients comprenant - un agent de désintégration et/ou un agent gonflant, - au moins un agent diluant, - un lubrifiant et - éventuellement, un agent antistatique, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants.
L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges.
L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant la cellulose microcristalline, les amidons et les amidons modifiés.
L'agent diluant peut être choisi dans le groupe comprenant les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, le lactose, les polyols et préférentiellement le mannitol.
Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le sodium stearyl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols (Macrogol 6000 micronisé), le benzoate de sodium et leurs mélanges.
Le lubrifiant, en totalité ou en partie, est dispersé au sein du mélange d'excipients de compression et/ou pulvérisé à la surface du comprimé au moment de la compression.
L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil, et
préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïd FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges.
L'agent perméabilisant est choisi dans le groupe comprenant notamment les silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd#, les maltodextrines, les sscyclodextrines et leurs mélanges.
Il permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé.
L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartame, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium glycyrrhizinate et leurs mélanges.
Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés.
Dans les comprimés multiparticulaires conformes à l'invention, la proportion du mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est de 0,4 à 10, de préférence comprise entre 1 et 5 parties en poids, ledit mélange d'excipients comprenant : - de 1 à 15% , de préférence de 2 à 7% en poids d'agent de désintégration et/ou d'agent gonflant - de 30 à 90%, de préférence de 40 à 70% en poids par rapport à la masse du comprimé, d'agent diluant, - de 0,02 à 2%, de préférence de 0,5 à 1% en poids de lubrifiant, par rapport à la masse du comprimé, - de 0,5% à 5% en poids d'agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé.
Dans un mode de réalisation préféré, le comprimé multiparticulaire selon l'invention est un comprimé orodispersible qui se désintègre dans la bouche, au
Ce processus d'activation/désactivation est l'une des façons d'obtenir les primitives 3D activées discutées ci-dessus. Il est par exemple répété de façon cyclique.
E - LISTE DES FIGURES D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation préférentiel de l'invention, donné à titre d'exemple indicatif et non limitatif, et des dessins annexés, dans lesquels : la figure 1 présente un organigramme simplifié d'un mode de réalisation particulier du procédé d'assistance et de guidage selon l'invention ; la figure 2 illustre un exemple d'ensemble de référentiels et de repères utilisés dans la définition, dans le cadre du procédé selon l'invention, d'une transformation géométrique de type projection/rétro-projection entre le référentiel 3D préopératoire et le référentiel 2D peropératoire ; - la figure 3 présente un exemple d'image 2D peropératoire virtuelle (c'est-à-dire simulée) ; - la figure 4A présente un exemple d'image 2D peropératoire réelle ; - la figure 4B présente un exemple d'image 2D segmentée, contenant un ensemble de primitives 2D obtenues par segmentation des structures anatomiques apparaissant sur l'exemple d'image 2D peropératoire réelle de la figure 4A ; - la figure 5 présente un exemple de carte de distance, générée sur l'image 2D segmentée de la figure 4B, et permettant de mesurer la distance entre les primitives 2D et les projections des primitives 3D ; - la figure 6 présente un exemple d'image 2D peropératoire, faisant apparaître les structures anatomiques et sur laquelle est restituée la projection des primitives 3D de recalage selon des valeurs initiales des paramètres de la transformation géométrique de type projection/rétro-projection ; la figure 7 présente une vue schématique d'une image 2D peropératoire et d'une image 3D préopératoire correspondante, permettant d'illustrer un exemple de
double localisation ponctuelle et contextuelle d'un outil, selon le procédé de l'invention ; la figure 8 présente un exemple de contenu de deux écrans d'affichage au cours d'une opération : un premier écran affichant une vue réelle d'une image 2D peropératoire, dont une vue schématique est représentée dans la partie haute de la figure 7 ;un second écran affichant un ensemble d'informations restituées au cours de l'opération.
F - DESCRIPTION D'UN MODE DE RÉALISATION PARTICULIER DE L'INVENTION F-a) Résumé d'un mode de réalisation particulier de l'invention La présente invention a donc pour objet un procédé d'assistance et de guidage de navigation dans des structures anatomiques arborescentes de type tubulaire. Le procédé selon l'invention peut s'appliquer au système circulatoire ou à différents canaux physiologiques tels que les voies vasculaires, urinaires, digestives ...
Dans le cadre des procédures interventionnelles à accès minimal, le procédé de conduite de navigation de l'invention permet de suivre et de localiser précisément des outils (cathéter, sonde, source de brachythérapie, ballon, stent, effecteurs, capteurs, ...), en relation avec l'acte planifié dans un environnement virtuel constitué à partir d'une image préopératoire 3D et d'en restituer les informations (données segmentées et/ou modélisées) dans l'environnement interventionnel réel par des techniques de type réalité augmentée.
Il s'appuie sur une acquisition 3D préopératoire (TDM, IRM,...) et l'acquisition sous au moins une incidence d'une image 2D peropératoire faisant apparaître localement les structures anatomiques d'intérêt (image à rayons X avec injection d'un produit de contraste, image d'angiographie par soustraction, ...) sous la forme d'un réseau arborescent peu dense topologiquement.
Dans le mode de réalisation particulier présenté en détail ci-après, le nouveau procédé mis au point exploite les données préopératoires résultant de la caractérisation des structures anatomiques (modèle descriptif des structures anatomiques), réalisée préférentiellement par navigation exploratoire virtuelle, pour :
simuler virtuellement l'acquisition d'une image 2D dans un environnement virtuel par une modélisation mathématique précise du système d'acquisition peropératoire ; choisir les structures anatomiques pertinentes et le(s) meilleur(s) point(s) de vue pour la mise en correspondance des données préopératoires 3D et peropératoires 2D ; régler le système d'acquisition pendant l'intervention, d'après la superposition des données du planning sur l'image réelle ; réaliser le recalage entre les structures anatomiques 3D préopératoires (segmentées par navigation exploratoire virtuelle) et l'image 2D préopératoire, à partir du modèle du système d'acquisition et d'une carte de distances 2D (par exemple de type Chamfer matching ) ; localiser l'outil pendant l'intervention par rétro-projection sur les données issues de la navigation exploratoire virtuelle ; assister et guider la navigation réelle par des données issues du planning ou de l'environnement virtuelle contenant les données 3D préopératoires ; enregistrer les phases de planification et d'intervention pour le suivi postopératoire et la traçabilité de la procédure thérapeutique.
On présente maintenant, en relation avec l'organigramme simplifié de la figure 1, un mode de réalisation particulier du procédé d'assistance et de guidage selon l'invention. Dans ce mode de réalisation particulier, on peut distinguer les six composantes principales suivantes (qui sont ensuite décrites successivement en détail) : i. Planning spécifique patient par navigation exploratoire virtuelle. Les données structurées sous la forme d'un volume image discret (image 3D) représentant les structures anatomiques acquises en phase préopératoire (par TDM, IRM, etc) sont caractérisées par un processus de navigation exploratoire virtuelle (a). Etant donné un point de départ et un point cible, un processus d'analyse de scène associé à un capteur virtuel de type optique permet de construire un modèle descriptif de la scène inconnue (image 3D non pré-segmentée) et des structures anatomiques d'intérêt, sous la forme d'un arbre binaire avec étiquetage des branches. Le capteur
virtuel peut ainsi déterminer automatiquement sa trajectoire dans l'image volumique préopératoire et l'analyser. A partir de la caractérisation de la structure anatomique et de la lésion (ligne centrale 3D, surface interne de la paroi, caractérisation de la paroi, vue endoscopique virtuelle ...), une estimation des paramètres de l'intervention est réalisée au moyen d'une simulation spécifique patient de la procédure interventionnelle (planification de trajectoire, dilatation, irradiation, ...). ii. Simulation de l'acquisition 2D peropératoire. En phase de planification du geste, une simulation virtuelle de l'acquisition 2D peropératoire est réalisée à l'aide d'un modèle géométrique réaliste (incluant le phénomène de distorsion) du système d'acquisition considéré (système d'imagerie 2D par Rayons X) et des données issues de la navigation exploratoire virtuelle. Cette phase permet de déterminer virtuellement et interactivement la meilleure incidence pour l'intervention (point de vue optimal pour l'observation de la lésion et pour la procédure de recalage décrite en iii.) et de sélectionner les données à restituer lors de l'intervention. Le choix des primitives 3D pour le recalage est aussi réalisé interactivement (b). Une simulation virtuelle du recalage (iii.) permet de valider le choix des primitives 3D de recalage et d'estimer les paramètres de l'acquisition peropératoire (f). iii. Recalage 3D/2D. Cette étape, qui est une phase d'initialisation à la localisation, concerne la mise en correspondance des référentiels 3D préopératoire (par exemple le référentiel lié à une acquisition TDM) et 2D peropératoire (par exemple le référentiel lié à une acquisition angiographique). Après une estimation du modèle de distorsion dans l'image, une transformation géométrique, incluant une ou plusieurs transformation (s) 3D et une transformation perspective, est identifiée à partir, d'une part, des primitives 3D segmentées lors de la planification (i. ) et retenues dans la simulation de l'acquisition 2D peropératoire (ii.) et, d'autre part, des primitives 2D de recalage extraites à partir de l'image 2D à Rayons X acquise sous une seule incidence (un masque sans moyen de contraste étant acquis consécutivement à l'acquisition des structures anatomiques injectés). A partir des paramètres initiaux de positionnement de l'appareil d'acquisition 2D peropératoire
obtenus dans l'étape (ii.) - ces paramètres étant aussi à la base du réglage de l'appareil d'acquisition peropératoire par superposition des données du planning sur l'image 2D peropératoire (b, c,d) - un processus d'optimisation permet d'estimer les modèles de transformation entre le référentiel 3D préopératoire et le référentiel 2D peropératoire, en minimisant (au moins) un critère de distance entre la projection des primitives 3D et les primitives 2D, à partir d'une carte de distance calculée dans le plan image peropératoire (e,f). Une variante de la procédure précitée (qui est basée uniquement sur l'exploitation des structures anatomiques observées dans les images 3D préopératoire et 2D peropératoire) est d'utiliser une mire comportant des points radio-opaques de coordonnées connues. L'acquisition 2D peropératoire est alors réalisée en présence de la mire. Une phase de calibrage permet d'estimer une partie des modèles de transformation. La transformation rigide (3 rotations, 3 translations) entre le référentiel 3D préopératoire et le référentiel 3D associé à l'acquisition peropératoire est alors estimée par la méthode exploitant les structures anatomiques comme décrit précédemment. iv. Localisation et suivi de l'outil. Après la phase d'initialisation à la localisation (recalage 3D/2D, étape iii.) (g), les marqueurs radio-opaques présents sur l'outil sont détectés en temps réel dans les images peropératoires 2D (après évacuation naturelle du produit de contraste dans le système circulatoire) acquises sous la même incidence que celle adoptée lors du recalage (h). Une retro-projection est effectuée afin d'associer à chaque point image détecté, et correspondant à un marqueur radio-opaque sur l'outil, une droite de rétro-projection. L'intersection de chacune de ces droites avec la ligne centrale du vaisseau, ou le calcul du point de la ligne centrale le plus proche de chaque droite de rétro-projection, permet de localiser le point radio-opaque ainsi que l'outil (position, orientation) dans le volume 3D préopératoire (i). Ce processus réalisé pour chacune des images 2D peropératoires acquises, numérisées et traitées à la cadence de plusieurs images par secondes (typiquement 10 à 15) permet de suivre l'évolution de l'outil en temps réel dans le volume préopératoire.
v. Conduite de navigation. Il s'agit dans cette étape de restituer les éléments pertinents du planning au cours de l'intervention. La restitution des données 3D préopératoires sélectionnées dans la phase de simulation peut se faire par différents moyens tels que des lunettes HMD ( Head Monted Display ) ou un système multi-écrans sur lesquels apparaissent les images réelles classiquement réalisées lors d'une intervention enrichies des données issues du planning (j). La forme la plus simple est de sélectionner une trajectoire virtuelle, ainsi que les images associées (endoscopie virtuelle, coupes reformatées, images mixtes avec codage de couleur indiquant la nature des différents tissus composant la lésion ...), et de les afficher au cours de l'intervention. Dans ce cas, la localisation est approximée et définie interactivement par l'utilisateur au cours de l'intervention. La forme la plus élaborée de cette conduite de navigation par réalité augmentée consiste à utiliser les résultats de l'étape (iv) pour sélectionner l'image virtuelle issue de la navigation exploratoire virtuelle dans une séquence pré-enregistrée dans la phase de simulation (ii). Selon encore une autre variante, on détermine la trajectoire et on calcule les images virtuelles associées dans le volume préopératoire en fonction de la trajectoire réellement suivie par l'outil. Outre la restitution visuelle des données (k), des alarmes sonores peuvent aussi être utilisées pour indiquer une cible ou un écart trop important par rapport à la localisation ou la trajectoire idéale définie en simulation. vi. Suivi et enregistrement numérique de la procédure. La trajectoire idéale simulée, les images virtuelles associées, les paramètres de l'acquisition virtuelle et réelle, les instructions et les gestes du praticien, plus particulièrement durant les phases décisives de l'intervention, etc., sont enregistrées (1) afin de constituer une boîte noire de l'intervention, de servir de base à des études de suivi postopératoire de l'intervention et de l'évolution de la lésion, et de constituer un ensemble de cas de référence pour de futures interventions.
F-b) Description détaillée d'un mode de réalisation particulier de l'invention La description des différentes composantes principales-i- à-vi- précitées, ainsi que du fonctionnement du procédé selon la présente invention, est reprise de manière
détaillée dans la suite. Les problèmes de recalage (iii), de localisation (iv) et de conduite de navigation (v) sont décrits en prenant comme illustration un domaine d'application particulier : l'assistance et le guidage de la navigation dans des structures vasculaires.
-i- Planning spécifique patient par navigation exploratoire virtuelle Cette étape concerne principalement la caractérisation des données anatomiques 3D issues de l'imagerie pré-opératoire (TDM, IRM). Elle est fondée sur le concept de navigation exploratoire virtuelle dans un volume image acquis en conditions cliniques.
A la différence des systèmes conventionnels, qui requièrent une présegmentation du volume afin de créer un modèle de surface simplifié d'une structure particulière, l'hypothèse forte de la présente approche consiste à ne pas réaliser de prétraitement ou de modélisation préalable des structures anatomiques. Le système proposé est capable de surmonter les difficultés inhérentes au domaine d'application et liées aux structures de formes libres de très petite taille, à la différence de résolution entre la scène observée (volume image préopératoire) et l'image 2D du capteur virtuelle, à la détection robuste des surfaces anatomiques, à la présence de bifurcations (conduisant à de multiples trajectoires candidates) et au guidage de la navigation par l'image. Dans l'exemple discuté ci-après à titre illustratif et non limitatif, on suppose que ce système se limite à un seul mode de perception, la vision, et à un seul type d'interaction physique, la détection de collision. La morphologie des structures observées est supposée indépendante du facteur temps.
Ce procédé de dosage immunologique du dérivé nucléosidique triphosphorylé au moyen des anticorps ayant une affinité pour ledit dérivé permet le dosage d'un grand nombre d'échantillons. Grâce à sa sensibilité, il ne nécessite pas un volume d'échantillon important. En effet, la Demanderesse a pu quantifier in vitro le dérivé triphosphorylé ddATP dans 106 à 4xl06 CMSP préalablement incubées avec des concentrations variables de ddI (10-7 à 10-9M).
Selon un mode de réalisation préféré, dans la mesure où ces anticorps détectent le dérivé triphosphorylée, la méthode de dosage de nucléosides triphosphorylés selon l'invention permet de s'affranchir des étapes supplémentaires nécessaires dans les autres méthodes, telles que la dégradation enzymatique ou la purification sur cartouche SepPak C18 Selon un mode de mise en oeuvre préféré, le procédé de dosage d'un dérivé ddNTP selon l'invention comporte les étapes suivantes : a) la mise en contact d'au moins un anticorps ayant une affinité pour un dérivé ddNTP de l'invention, avec un échantillon susceptible de contenir ledit nucléoside triphosphate ou un analogue de celui-ci, éventuellement en présence d'un traceur marqué.
b) la séparation du complexe formé par l'anticorps ayant une affinité pour ledit dérivé ddNTP lié audit dérivé ddNTP dudit dérivé ddNTP libre, c) la mesure du rapport entre la quantité de dérivé ddNTP lié par l'anticorps versus le dérivé ddNTP non lié.
De préférence le traceur est choisi parmi un dérivé du nucléoside à détecter comportant un motif susceptible d'être marqué, choisi parmi un motif comprenant une tyrosine, une histidine ou tout acide aminé ou groupement possédant une fonction amide, de préférence susceptible d'introduire un élément radioactif ou susceptible de l'être, tel que par exemple le réactif de Bolton-Hunter.
Un traceur particulièrement préféré comporte un motif dipeptidique Tyr-Lys ou un motif Lys-Tyr.
Le traceur peut être marqué au moyen d'une enzyme, un chromophore, un colorant, un fluorophore, une particule, comme une particule métallique ou magnétique, un pigment ou un atome radioactif.
L'invention concerne enfin l'utilisation du procédé de dosage d'un dérivé ddNTP selon l'invention pour le dosage d'un dérivé ddNTP dans un échantillon biologique.
Selon un premier mode de réalisation, le dosage du dérivé ddNTP est effectué dans un fluide biologique.
Ledit fluide biologique peut être du sang, du plasma, du sérum, du liquide céphalorachidien (LCR), des urines, de la lymphe, de la salive.
Selon un deuxième mode de réalisation, le dosage du dérivé ddNTP est effectué dans un échantillon biologique comprenant des cellules.