INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le cyclopropanecarboxylique acide (6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-1H- indazol-3-yl) -amide est préparé de la manière suivante : A une suspension de 6, 6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 Hindazol-3-ylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2, 2 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité 22 heures à une température voisine de 40 C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (13 kPa), le résidu est repris par 10 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par 4 fois 5 cm3 d'eau puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 50 C. Après recristallisation dans 17 cm3 d'éthanol, le solide est essoré, lavé par deux fois 5 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 70 C. On obtient ainsi 0,128 g de
cyclopropanecarboxylique acide (6, 6-diphényl-6 J 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) - amide sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 264 C (Banc-Köfler) - spectre de R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, 8 en ppm) : 0,80 (d large, J = 4,5 Hz : 4H) ; 1,81 (mt : 1 H) ; 3,29 (mf : 2H) ; 6,08 (mf : 1 H) ; 6,73 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; de 10,35 à 11,15 (mf étalé : 1H) ; 12,22 (mf : 1H).
Le 3- (3-méthyl-[1, 2, 4Joxadiazol-5-yl) -6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-1 Hindazole est préparé de la manière suivante : A 0,5 g d'acide 6, 6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylique en suspension dans 30 cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,315 cm3 de chlorure d'oxalyle. La solution est portée au reflux pendant 1 heure. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 15 cm3 de pyridine, 0,148 g de N-hydroxy-acétamidine (préparée dans les conditions décrites par C. D. Clifford, J. Med. Chem. 1986, 29,11, 2174-2183, à partir d'acétonitrile, d'hydroxylamine en présence de soude dans l'éthanol aqueux à reflux) est ajouté et le mélange est porté au reflux 2 heures et demie. Après retour à une température voisine de 20 C, et maintien à cette même température pendant environ 20 heures, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau. Le pH est amené à environ 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,184 g de 3- (3-méthyl-[1, 2, 4]oxadiazol-5-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole impur. Après une deuxième purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,09 g de 3- (3-méthyl-[1, 2, 4] oxadiazol-5-yl)- 6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 1540C (Banc-Köfler) - spectre de R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, en ppm) : 2,41 (s : 3H) ; 3,51 (s : 2H) ; 6,47 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 6,98 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7, 15 à 7, 35 (mt : 10H).
EXEMPLE 9-1 1) La 4 (R, S) -4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-énone est obtenue de la façon suivante : A une solution, refroidie à 0 C, de 10 g de 2-phényl-propionaldehyde dans 100 cm3 d'éther éthylique, on ajoute successivement 7 cm3 de méthylvinylcétone et 1,66 g d'hydroxyde de potassium en pastille dissous dans 10 cmd'éthanot. Après addition, la température du mélange réactionnel est maintenue aux alentours de 00C pendant 3 heures puis est amenée au voisinage de 200C et maintenue à cette valeur pendant 24 heures. On ajoute alors 50 cm3 d'eau distillée et le mélange obtenue est extrait par deux fois 25 cm3 d'éther éthylique et par une fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées par trois fois 20 cm3 d'eau distillée,
séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (20 um), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05) pour donner 4 g de 4 (R, S) -4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-énone sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05) = 0. 1 - spectre de RMN : 1H (300 MHz, CD13, ë en ppm) : 1,58 (s : 3H) ; de 2, 05 à 2, 50 (mt : 4H) ; 6,14 (d, J = 10, 5 Hz : 1H) ; 7,38 (d large, J = 10,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 5H).
Il est nécessaire que la liaison établie entre le matériel biologique ou chimique et son support soit irréversible, stable, et durable sinon il existe un risque à introduire dans le corps des organismes ou des molécules dangereux, surtout en cas d'implantation prolongée, car les agents physico-chimiques contenus dans le sang, en dégradant progressivement la liaison de l'antigène à son support, risquent de libérer des agents infectants ou toxiques, et ceci bien avant qu'une réponse immunitaire spécifique ne soit déclenchée.
Dans le cadre de ce procédé, l'utilisation des adhérents chimiques à multiples usages biologiques ou bioadhérents, présentent les meilleures caractéristiques d'adhérence et de biocompatibilité pour y être appliqué en toute sécurité. Les adhérents sont conçus à partir de polymères, de résine de polymères ou de silicone. La caractéristique du bioadhérent est qu'il constitue des liaisons chimiques avec le substrat à lier. Il ne s'agit pas d'une simple interaction mécanique telle qu'on peut la définir avec un ciment. Ces liaisons chimiques sont des liaisons covalentes entre les fonctions amines carboxyles ou hydroxyles du tissu ou des groupements fonctionnels du type
Les bioadhérents les plus utilisés et présentant actuellement les meilleurs caractéristiques d'adhérence sont les cyanoacrylates (akyl-K-cyanoacrylate, methyl-et ethyl-2-cyanocrylate, polyuréthanes, cyanoacrylate 2-n-butyle, complexe gélatinerésorcinol réticulé par le formaldéhyde...). Les cyanoacrylates constituent l'adhérent biologique idéal le plus testé et utilisé. L'usage des bioadhérents s'est développé
notamment dans de nombreuses applications cliniques parmi lesquelles, l'aide à la réparation tissulaire, [15, 16,17, 18], à la suture de vaisseaux sanguins [19, 20]. Les propriétés de suture et donc d'adhérence aux tissus de certains cyanoacrylates se révèlent parfois supérieures à certaines colles à base de molécules purement biologiques [21]. Des applications pharmaceutiques à des micro ou nanoparticules de cyanoacrylates dans le domaine du transport de molécules actives ont été mises au point [22, 23]. Si ces micro ou nanoparticules de cyanoacrylates augmentent la diffusion des molécules physiologiques [22], elles ont aussi servi récemment à la fois comme adjuvant et transporteur d'antigènes [24, 25, 26,] ou comme vecteur dirigé sur une cible spécifique [27].
Comme cela a été dit plus haut, l'emploi de micro ou de nanoparticules représente un risque qu'il est difficile de prendre, d'autant plus que leur rôle exact dans la diffusion et le transport est inconnu [22] ainsi que les effets d'injections répétitives à court ou long terme.
De plus, les techniques d'élaboration de microparticules sont lourdes et dépendent de nombreux paramètres dans leurs élaborations, notamment des surfactants utilisés lors de leur préparation. [28].
Le procédé selon l'invention permet d'éviter ces risques avec deux options possibles : soit retirer les cyanoacrylates de l'organisme après utilisation, soit de les laisser dans l'organisme sous une forme qui ne permette pas leur diffusion dans les différents tissus (filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...) Le procédé selon l'invention utilise une technique simple qui consiste à déposer directement des antigènes sur un bioadhérent, sans la nécessité d'une installation sophistiquée et coûteuse. En fonction des propriétés d'adhérence du support, le matériel biologique ou chimique est déposé en présence de liquide physiologique ou après avoir subi une déshydratation ou lyophilisation avant d'être déposé sur la surface du biomatériau. En effet il est possible de déshydrater du matériel biologique tout en conservant son caractère immunogène pour faire des vaccins. THEURER, K. [EP 0083 673 Al] utilise à des fins préventives et thérapeutiques des solutions, émulsions, ou dispersions à base de poudres sèches (totalement hydrosolubles et émulsifiables) à partir d'organes isolés ou de mélanges d'organes.
De nombreuses méthodes permettent de renforcer les liaisons entre des antigènes et le support par augmentation du nombre de liaisons chimiques. Il est possible de projeter des antigènes sur le matériau adhérent ou d'imposer une pression à l'intérieur d'une enceinte pressurisée, pour enclaver un peu plus les antigènes à leur support lors de la polymérisation
de ce dernier. Cet enclavement partiel permet, durant le temps d'exposition nécessaire pour développer une réponse immunitaire, d'immobiliser des éléments biologiques dangereux avec un degré de sécurité élevé, même lorsque le matériau selon le procédé, est soumis à de fortes contraintes hémodynamiques ou biomécaniques.
Dans le cas d'une insertion dans les tissus, les cyanoacrylates peuvent se présenter sous forme d'un film poreux rendu poreux. La porosité est obtenue en les utilisant en aérosol et par dégazage du matériau par un gaz comme le fréon (fluorocarbone) lors de sa polymérisation. La porosité ajoute l'avantage supplémentaire d'une biodégradabilité, un drainage et une phagocytose facilités [29]. De ce fait le polymère de cyanoacrylate peut être introduit sous différentes formes poreuses selon le procédé (filaments souples ou rigides, aiguilles, bâtonnets, films...).
Plusieurs techniques permettent une mise en place facile du matériau immunogène dans l'organisme au niveau d'un vaisseau sanguin ou d'un tissu. e-Insertion dans un vaisseau sanguin.
Dans le cas d'une insertion dans un vaisseau sanguin, l'approche du phénomène de coagulation met en jeu des paramètres hémodynamiques (forces de cisaillement du sang à la surface du matériau) imposant des géométries adaptées. La forme la plus adaptée est le filament. Celui-ci doit être assez long pour qu'une partie puisse séjourner à l'intérieur du vaisseau sanguin pendant que l'autre, à l'extérieur du vaisseau, immobilise le filament. Le filament doit être fin, régulier, de préférence flexible pour ne pas perturber la circulation sanguine, mais aussi suffisamment résistant pour ne pas se rompre durant son séjour dans le vaisseau sanguin et lors de son retrait. Ce filament recouvert d'antigènes est introduit partiellement dans un vaisseau sanguin à l'aide d'une canule ou d'une seringue (contenant du sérum physiologique, ou une solution tamponnée, associée ou non à un anticoagulant). Il est mis directement en contact avec le sang veineux ou artériel par expulsion lente à l'aide du piston de la seringue jusqu'à une longueur déterminée. La partie expulsée est retenue ensuite par le pouce. Après le retrait de l'aiguille, et la libération du filament, celui-ci est maintenu en place sur la peau à l'aide d'un ruban adhésif et d'un tampon de coton. Le filament antigénique reste inséré le temps suffisant pour induire une réponse immunitaire. A la suite de quoi il est retiré aussi simplement qu'une aiguille de perfusion ou un fil de suture.
Le temps requis pour une immunisation par ce procédé est relativement plus court que celui requis par les procédures standards d'immunisation comme les injections.
La contrainte la plus impérative pour un implant en contact avec le sang est l'hémocompatibilité c'est à dire qu'il ne doit pas endommager les protéines, les enzymes et les éléments figurés du sang, et notamment ne pas créer d'hémolyse et de réaction plaquettaire. Le facteur le plus important de l'hémocompatibilité est la coagulation dont les mécanismes sont encore mal connus.
Pour remédier à cet aspect il est parfois nécessaire d'associer, par imprégnation du matériau, des molécules (héparine, prostacyclin (PGI2)) ou de greffer à sa surface des groupements chimiques ayant une fonction antithrombotique héparine-like (groupement sulfamides ou sulfonats).
L'héparine reste la plus puissante molécule antithrombotique. Elle améliore la biocompatibilité de nombreux implants [30] et elle peut être associée à d'autres molécules pour des fonctions complémentaires [31, 32]. La modification par héparinisation de la surface des polymères ou copolymères à destination médicale a montré que dans tous les cas elle améliore l'hémocompatibilité [33, 34]. Pour optimiser l'hémocompatibilité une méthode générale d'héparinisation applicable à tous les polymères a été mise au point et une autre plus spécifique aux polyuréthanes bien que les polyuréthanes soient une famille d'élastomères qui possèdent les meilleures propriétés d'hémocompatibilité comparé à tout autre type de polymère, [35].
On dispose d'un corps élastique sur lequel est rapportée la plaque 7 qui y est maintenue au moyens de vis ou rivets qui forment des butées.
Tel que le montage est prévu, le support peut se courber dans le sens opposé à celui contenant la plaque 7.
La courbure est limitée par la venue en butée des bords extérieurs de ou des lumières.
Le corps 2 peut être multicouche 10. Il peut également être de section variable au long de son axe.
On a représenté une application du type releveur de pied 18.
Le corps du dispositif de contrôle est alors intégré à ce releveur de pied.
Des moyens 10,11 de réglage de l'orientation de la base du pied (semelle, coque ou chaussure) sont prévus entre la base du corps du dispositif et la base du pied permettant un réglage en azimut et en rotation.
Le matériau constituant le corps du dispositif peut être en acier en matériau composite, en carbone, thermoplastique, thermodurcissable etc....
Dans l'exemple de réalisation de la figure 26, le corps est réalisé par montage de plaquettes 3 en quinconce.
Chaque plaquette est fixée au niveau de ses extrémités aux plaquettes adjacentes qui se situent dans un plan différent.
Les dimensions et caractéristiques mécaniques des plaquettes peuvent être différents au long de l'axe du dispositif. Certaines plaquettes peuvent être flexibles et d'autres rigides.
En figure 27 on a représenté un dispositif de contrôle dont l'extrémité est noyé dans le talon. Pour qu'il soit fixé correctement, le support 2 présente des encoches 30.
Une gaine peut venir recouvrir le corps et ses plaquettes ou autres au moins par souci d'esthétisme et par souci de protection.
En figure 25 et 29-31, pour le membre inférieur on a représenté un appareillage jambière obtenu chausson-mollet avec un dispositif de contrôle ou
chaussure-mollet avec un dispositif de contrôle qui peut se compléter par un cuissard. La liaison cuissard-jambière peut se faire par une articulation genou classique avec ou sans rappel élastique, avec ou sans verrouillage mais aussi par vis d'articulation genou au travers du plastique prenant les condyles, soit en plastique thermoplastique ou thermodurcissable ou tout autre quelconque matière ou aussi par emboîtement.
Au moins un rappel 40 élastique peut se situer de préférence près de l'articulation pour ramener la jambe en extension ou flexion ou les deux.
De manière générale, pour le choix d'un promoteur adapté, l'homme du métier pourra avantageusement se référer à l'ouvrage de SAMBROOK et al.
(1989) précité ou encore aux techniques décrites par FULLER et al. (1996).
Les vecteurs bactériens préférés selon l'invention sont par exemple les vecteurs pBR322 (ATCC37017) ou encore des vecteurs tels que pM223-3 (Pharmacia, Uppsala, Suède), et pGEM1 (Promega Biotech, Madison, Wl, ETATS-UNIS).
On peut encore citer d'autres vecteurs commercialisés tels que les vecteurs pQE70, pQE60, pQE9 (Qiagen), psi174, pBluescript SA, pNH8A, pNH16A, pNH18A, pNH46A, pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXTI, pSG (Stratagene).
Il peut s'agir également de vecteurs de type baculovírus tel que le vecteur pVL1392/1393 (Pharmingen) utilisé pour transfecter les cellules de la lignée Sf9 (ATCC NOCRL 1711) dérivées de Spodoptera frugiperda.
Un vecteur recombinant selon l'invention peut aussi être un vecteur rétroviral ou encore un vecteur adéno-associé (MV). De tels vecteurs adénoassociés sont par exemple décrits par FLOTTE et al. (1992), SAMULSKI et al.
(1989), ou encore McLAUGHLIN BA et al. (1996).
Cellules hôtes recombinantes L'invention concerne aussi une cellule hôte recombinante qui a été artificiellement transfectée ou transformée par un acide nucléique ou par un vecteur recombinant tels que définis ci-dessus.
De préférence, une cellule hôte recombinante selon l'invention est une cellule eucaryote, et de manière tout à fait préférée une cellule hôte recombinant humaine.
Les cellules hôtes préférées selon l'invention sont par exemple les suivantes : a) cellules hôtes procaryotes : souches d'Escherichia coli (souche DH5-a), de Bacillus subtilis, de Salmonella typhimurium, ou encore des souches d'espèces telles que Pseudomonas, Streptomyces et Staphylococus ; b) cellules hôtes eucaryotes : cellules HeLa (ATCC N CCL2), cellules Cv 1 (ATCC N CCL70), cellules COS (ATCC N CRL 1650), cellules Sf-9 (ATCC N CRL 1711), cellules CHO (ATCC N CCL-61) ou encore cellules 3T3 (ATCC N CRL-6361).
Polypeptides de l'invention Selon un autre aspect, l'invention concerne un polypeptide comprenant une séquence en acides aminés choisie dans le groupe constitué des peptides de séquences SEQ ID N01 à SEQ ID N017, ou un fragment ou un variant de ce polypeptide, éventuellement fusionné avec un polypeptide hétérologue..
L'invention est relative à un polypeptide à boîte F, un fragment ou un variant de ce polypeptide, éventuellement fusionné avec un polypeptide hétérologue, caractérisé en ce qu'il est codé par un acide nucléique tel que défini dans la présente description.
Bien que cette méthode permette d'obtenir une association de filet et de haut de longe désossé, elle pâtit des inconvénients suivants :
(a) les tissus de la jupe présentent une proportion élevée de graisse et des tissus cellulaires que certains convives n'aiment pas mâcher ou manger, (b) cette méthode est difficile et longue à mettre en oeuvre, (c) le produit fini est peu appétissant et a tendance à se défaire pendant la cuisson, le retournement, le tranchage, ou la mise en plat.
Une autre méthode connue de l'art antérieur pour obtenir un rôti désossé associant du filet et du haut de longe consiste à désosser une longe courte, à parer le haut de longe et le filet, à papilloter le haut de longe, à disposer le filet sur l'un des côtés biseautés du haut de longe, puis à rouler le filet à l'intérieur du haut de longe et à attacher ce rôti roulé avec de la ficelle de boucher ou un filet.
Bien que cette méthode de type roulé permette d'obtenir une association de filet et haut de longe désossé comportant moins de tissus cellulaires, elle implique des opérations délicates et longues, exige une étape d'assemblage du rôti au moyen de ficelles ou filets et, lors de la cuisson, le rétrécissement du haut de longe peut laisser apparaître le filet lorsque le recouvrement est insuffisant, ce qui diminue encore une apparence visuelle déjà limitée.
Une méthode de l'art antérieur destinée à améliorer l'apparence des hauts de longe désossés consiste à introduire un mélange à base de chair à saucisse dans une cavité incisée et creusée selon l'axe longitudinale dudit haut de longe.
Le haut de longe est parfois creusé en insérant une lame effilée qui est plongée dans une ouverture en forme de fente étroite incisée transversalement, puis en déchirant, en allongeant et en comprimant les tissus.
Une autre méthode connue de l'art antérieur pour améliorer l'apparence d'une longe de porc consiste à introduire un segment congelé de saucisse
en chapelet dans une double incision perpendiculaire en croix ménagée dans le haut de longe de porc désossé.
Bien que ces apports de chairs à saucisse améliorent parfois l'aspect visuel du haut de longe, elles rebutent les convives qui évitent les produits gras et cartilagineux pour des raisons de santé, de religion ou de goût.
Certains convives se méfient des produits de charcuterie dont ils ne peuvent connaître avec certitude l'animal utilisé dans la confection.
A l'heure actuelle, il y également une grande préoccupation à l'égard de certains types de tissus qui sont parfois présents accidentellement dans la chair à saucisse en particulier la thyroïde, la cervelle ou la colonne vertébrale.
Par ailleurs, un autre problème concernant le haut de longe incisé longitudinalement en croix est que cette technique peut fonctionner de manière satisfaisante avec des saucisses de forme cylindrique dont le diamètre en section est proportionnellement plus petit par rapport à celui du haut de longe de porc.
Ce type d'incision n'est pas satisfaisant avec des articles à base de muscles de viande proportionnellement plus grands, et parfois de forme irrégulière, comme le filet, dans la mesure où ces morceaux plus grands ont tendance à déchirer une ou plusieurs des incisions, plus particulièrement parce que le haut de longe est sensiblement elliptique en section transversale.
Un autre problème qui se pose aux chefs de cuisine et aux trancheurs de viande concerne la pointe étroite de certains morceaux de viande comme les filets de boeuf.
En général, lorsqu'on rôtit des filets de boeuf entiers, la pointe du filet est habituellement repliée sur elle-même pour en augmenter la taille en section, et réduire le risque d'une sur-cuisson de cette pointe très étroite.
Bien que cette technique permette de prévenir le problème de la surcuisson de la pointe, elle implique de servir aux convives un morceau dédoublé peu appétissant.
siège de véhicule 1, notamment un siège avant de véhicule automobile, qui comporte, d'une part, une assise 2 montée sur le plancher 3 du véhicule, et d'autre part, un dossier 4 monté pivotant sur l'assise 2 autour d'un axe horizontal transversal X.
Plus précisément, dans l'exemple considéré, l'armature rigide 4a du dossier 4 est reliée à l'armature rigide 2a de l'assise 2, de chaque côté du siège, par des première et deuxième articulations 5 qui sont commandées par une poignée unique 6 située d'un côté du siège. A cet effet, les deux articulations 5 sont reliées l'une à l'autre par une barre de liaison rigide 7 s'étendant horizontalement et transversalement par rapport au siège.
Lorsqu'un utilisateur du siège actionne la poignée 6 en la faisant tourner, par exemple, dans une direction angulaire 6a (figure 1), il débloque simultanément les deux articulations 5. Le passager peut alors régler l'inclinaison du dossier 4 en agissant directement sur ce dossier, par exemple en repoussant le dossier vers l'arrière avec son dos, ou au contraire en laissant avancer ce dossier sous l'effet d'un ou de plusieurs ressorts (non représentés) disposés sous la matelassure du siège.
De manière connue en soi, chaque articulation 5 comprend : - un premier flasque 8 dit fixe, qui est destiné à être solidarisé avec l'armature 2a de l'assise 2 du siège, - un second flasque 9 dit mobile, qui est destiné à être solidarisé avec l'armature 4a du dossier 4 du siège et qui pivote autour de l'axe de rotation horizontal X de ce dossier 4, les flasques fixe 8 et mobile 9 formant ensemble un boîtier rond, et le flasque mobile 9 comportant une denture circulaire 10 orientée radialement vers l'intérieur et disposée à l'intérieur du boîtier, - une couronne de tôle 11 qui est sertie sur le