INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'étape a s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme par exemple), à une température comprise entre 15 C et 30 C, en présence d'une base telle qu'une trialkyamine (triéthylamine, dipropyléthylamine par exemple) ou au sein de la pyridine, à une température comprise entre 0 C et 30 C,.
L'étape b s'effectue de préférence, au sein du méthanol, en autoclave, à une température comprise entre 50 et 70 C.
L'étape c s'effectue généralement en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le 1- (3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N, N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1, 2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut également utiliser un dérivé réactif de l'acide comme un chlorure d'acide, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicyclo [5. 4. 0] undécène-7 ou diaza-1, 5 bicyclo [4. 3. 0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité cidessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les dérivés R34COOH sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans R. C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Les composés de formule (1) pour lesquels R représente un radical CHR33 et R33 représente un radical-N (R3s)-Y-R36 peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
dans ces formules Y, R4, R3 et R36 ont les mêmes significations que dans la formule (1), Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome d'iode, de chlore ou de brome ; L'étape a s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme par exemple), en présence d'une amine telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 5 C et 20 C.
L'étape b s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'hydrure de sodium, à une température 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
dans lesquelles l'hétérocycle contenant X-Y forme un cycle à 5 chaînons aromatique et Ar est choisi parmi les groupes phényle éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogènes ou par des radicaux alkyles, alkoxy, thioalkyle, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles peuvent éventuellement former ensemble un cycle de 3 à 6 chaînons pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi 0, S ou N ; ou parmi les hétérocycles aromatiques (éventuellement substitué comme le groupe phényle ci-dessus), contenant de 5 à 6 chaînons et un ou deux hétéroatomes choisis parmi 0, N ou S ; X et Y sont choisis parmi N ou CH avec au moins l'un d'entre eux représentant un atome d'azote N ; Z représente H ou un groupe sulfonyl ou acyle ; Ri = H, alkyle, cycloalkyl (de 3 à 6 atomes de carbone), ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus) ; il est entendu que, lorsque Ri représente un groupe Ar les deux groupes Ar peuvent être identiques ou différents ; lorsque Z = H, R2 représente un substituant tel que : un groupe cyano, un radical C (O) -ORa1 dans lequel Ra1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyl un radical C (O)-NHRa2 dans lequel Ra2 représente le radical cyclopropyle ou C (O)-N (Ra2') dans lequel N (Ra2') représente un radical aziridinyle ou azétidinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus),
un radical C (0)-N (Ra3)-ORa3 dans lequel les groupes Ra3, identiques ou différents, représentent un radical méthyle, éthyle ou cycloalkyl, un radical C (0) Ra4 dans lequel Ra4 représente un groupe Ar (comme défini précédemment) ou un radical cycloalkyl, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus), un radical C (Ra4) =N-Rb, dans lequel Ra4 est défini tel que précédemment et Rb représente un radical hydroxy, alkoxy contenant éventuellement un groupe carboxy ou amino (NH2, NHalkyl, Nalk2 où les groupes alkyles peuvent former ensemble un cycle contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N), (CH2) nAr (n = 0 ou 1 ; Ar tel que défini précédemment), alkyle contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou cycloalkyl, un radical NHRa4 dans lequel Ra4 est défini tel que précédemment, un radical Ar tel que défini précédemment. Dans le cas ou Ar est un hétérocycle aromatique, celui-ci peut contenir 5 à 6 chaînons et un à trois hétéroatomes choisis parmi 0, N ou S lorsque Z représente un groupe sulfonyl S02R3 ou acyle COR3, R2 représente un groupe carboxyle ou un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkylamino. R3 représente un radical alkyle ou cycloalkyl en C3-C6 ou un cycle aryle tel que défini précédemment ou une chaîne alkényle en C2-C6 ou alkynyle en C2-C6.
Il est entendu que les parties alkyles évoquées sont en chaîne droite u ramifiée et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, sauf mention contraire. De même, les radicaux cycloalkyles mentionnés contiennent de 3 à i atomes de carbone, sauf mention contraire.
La liste des produits ci-dessous est également particulièrement représentative de l'invention :
Aziridin-1-yl- (6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone Cyclobutyl- (6, 6-diphényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone 0méthyloxime (N-cyclopropyl)-6, 6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3ylamine (N-cyclobutyl) -6, 6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3ylamine (N-phényl)-6, 6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3ylamine 1- (3-Cyclopropylamino-6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone 1- (3-Cyclobutylamino-6, 6-diphényl-6, 7 -dihyd ro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Anilino-6, 6-diphényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone 1- (3-Carboxy-6, 6-diphényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 3, 6, 6- Triphényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (pyridin-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (pyridin-3-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (pyridin-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (thiophèn-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (thiophèn-3-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (oxazol-2-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- ( oxazol-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole
6, 6-Diphényl-3- (oxazol-5-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl- (thiazol-2-yl) -6, 7 -dihydro-3-1-H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (thiazol-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (thiazol-5-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (imidazol-2-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (imidazol-4-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (imidazol-5-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (3-méthoxy-[1, 2, 5]thiadiazol-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (tétrazol-5-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Diphényl-3- (tétrazol-1-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide Aziridin-1-yl- (6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone Azétidin-1-y)- (6-phény !-6, 7-dihydro-1H-indazo !-3-y !)-méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide 6-Phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl- (6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone Cyclobutyl- (6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone Cyclopropyl- (6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone oxime Cyclopropyl- (6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone 0méthyloxime Cyclobutyl- (6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclobutyl- (6-phényl-6, 7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone O-méthyloxime 6-Phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl) -6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3ylamine (N-cyclobutyl) -6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3ylamine (N-phényl) -6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-ylamine 1- (3-Amino-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Cyclopropylamino-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Cyclobutylamino-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Anilino-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone Acide 6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique 1- (3-Carboxy-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone Cyclopropanecarboxylique acide (6-phenyl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) amide Cyclobutanecarboxylique acide (6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -amide 3, 6-Diphényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (pyridin-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (pyridin-3-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (pyridin-4-yl) -6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (thiophèn-2-yl) -6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (thiophèn-3-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- (Oxazol-2-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 3- (Oxazol-4-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- (Oxazol-5-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3- (thiazol-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (thiazol-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (thiazol-5-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- (lmidazol-2-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 3- (1 midazol-4-yl) -6-phényl-6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole 3- (1 midazol-5-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- (3-Méthyl-[1, 2, 4] oxadiazot-5-y !)-6-phény)-6, 7-dihydro-1H-indazo) e 3- (3-Méthoxy- [1, 2, 5]thiadiazol-4-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (tétrazol-5-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3- (tétrazol-1-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3carboxylique (N-cyclopropyl) -6-méthyl-6-phényl-6, 7 -d ihydro-1 H-indazole-3-carboxamid e Aziridin-1-yl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone Azétidin-1-yl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3carboxamide 6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone Cyclobutyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihyd ro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone
Cyclopropyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -d ihyd ro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone oxime Cyclopropyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone 0méthyloxime Cyclobutyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone oxime Cyclobutyl- (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone 0méthyloxime 6-Méthyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6-méthyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 Hindazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6-méthyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 Hindazol-3-ylamine (N-phényl) -6-méthyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3ylamine 1- (3-Amino-6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Cyc) opropy ! amino-6-méthy)-6-phény)-6, 7-dihydro-indazot-1-y !)propènone 1- (3-Cyclobutylamino-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone 1- (3-Anilino-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone Acide 6-méthyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique 1-(3-Carboxy-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone Cyclopropanecarboxylique acide (6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol- 3-yl)-amide Cyclobutanecarboxylique acide (6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3- yl)-amide 3, 6-Diphényl-6-méthyl-6, 7-Dihydro-1 H-indazole
6-Méthyl-6-phényl-3- (pyridin-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (pyridin-3-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (pyridin-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (thiophèn-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (thiophèn-3-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3- (oxazol-2-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3- (oxazol-4-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3- (xazol-5-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (thiazol-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (thiazol-4-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (thiazol-5-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- (lmidazol-2-yl)-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 3- (1 midazol-4-yl) -6-méthyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 3- () midazol-5-yl)-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3- (3-méthyl-[1, 2, 4]oxadiazol-5-yl) - 6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 3- (3-Méthoxy-[1, 2, 5] thiadiazol-4-yl)-6-méthyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 Hindazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (tétrazol-5-yl) -6, 7 -d ihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3- (tétrazol-1-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl) -6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole-3- carboxamide Aziridin-1-yl- (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone Azétidin-1-y)- (6-cyc ! ohexy !-6-phény)-6, 7-dihydro-1H-indazo)-3-yt)-méthanone (N-méthoxy-N-méthyl) -6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3carboxamide 6-Cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl- (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone Cyclobutyl- (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -d ihyd ro-1 H-indazol-3-yl) -méthanone Cyclopropyl- (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-ind azol-3-yl) -méthanone oxime Cyclopropyl- (6-cycloohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-méthyloxime Cyc ! obuty)- (6-cyc) ohexyt-6-phény)-6, 7-dihydro-1H-indazo !-3-yt)-méthanone oxime Cyclobutyl- (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0méthyloxime 6-Cyclohexyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3ylamine (N-cyclopropyl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 Hindazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1Hindazol-3-ylamine
1- (3-Amino-6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone 1- (3-Cyclopropylamino-6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)propènone 1- (3-Cyclobutylamino-6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)propènone 1- (3-Anilino-6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone Acide 6-cyclohexyl-6-phényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6, 7-dihydro-1H-indazole-3carboxylique 1- (3-Carboxy-6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-indazol-1-yl) -propènone Cyclopropanecarboxylique acide (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7 -dihydro-1 Hindazol-3-yl) -amide Cyclobutanecarboxylique acide (6-cyclohexyl-6-phényl-6, 7-dihydro-1 Hindazol-3-yl) -amide 6-Cyclohexyl-3, 6-diphényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (pyridin-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (pyrid in-3-yl) -6, 7 -dihyd ro-1 H-ind azole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (pyridin-4-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (thiophèn-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (thiophèn-3-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-3- (oxazol-2-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyctohexy !-3- (oxazot-4-y))-6-phény !-6, 7-dihydro-1H-indazote 6-Cyclohexyl-3- (xazol-5-yl) -6-phényl-6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (thiazol-2-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (thiazol-4-yl) -6, 7 -dihyd ro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (thiazol-5-yl) -6, 7 -dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-3- (imidazol-2-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazole
6-Cyclohexyl-3- (imidazol-4-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-3- (l midazol-5-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-3- (3-méthyl-[1, 2, 4] oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1H- indazole 6-Cyclohexyl-3- (3-méthoxy-[1, 2, 5]thiadiazol-4-yl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H- indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (tétrazol-5-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3- (tétrazol-1-yl)-6, 7-dihydro-1 H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6- (4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1H- indazole-3-carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6- (4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3carboxamide Aziridin-1-yl-[6- (4-méthoxy-phényl) -6-phényl-6, 7 -dihydro-1 H-indazol-3-yl]méthanone Azétidin-1-yi- [6- (4-méthoxy-phény))-6-phényt-6, 7-dihydro-1H-indazo !-3-yt]méthanone (N-méthoxy-N-méthy))-6- (4-méthoxy-phényi)-6-phény)-6, 7-dihydro-1Hindazole-3-carboxamide 6- (4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-6, 7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl-[6- (4-méthoxy-phényl) -6-phényl-6, 7 -dihyd ro-1 H-indazol-3-yl]méthanone
3) La capacité de liaison de la CBG est différente entre les porcs LW et MS.
Au niveau des protéines, la capacité de liaison a u cortisol et la constante d'affinité de CBG ont été comparées entre les porcs LW et Meishan par des études de radio-liaison. Aucune différence d'affinité a été trouvée entre les 2 races de porc. Toutefois, comme le montre le tableau 1 ci-dessous, la capacité maximale de liaison était en moyenne 1.6 fois supérieure chez les porcs Meishan par rapport aux porcs LW (p < 0, 001).
Large Meishan t p White n=12 (Student n=12 test) Bmax 46, 89 74, 38 3, 996 001 (nM/l de 4,83 5, 95 sang) Kd (nM) 0,38 0, 46 1, 038 3 0, 05 0,05
4) Identification d'une mutation dans le gène Cbg.
Le clone BAC 383F4 a permis d'identifier l'organisation génomique et la séquence du gène Cbg qui n'avait jamais été clonée auparavant. Comme dans les autres espèces, le gène Cbg de porc contient 5 exons avec un codon AUG dans l'exon 2. Au niveau des acides aminés, les Inventeurs ont trouvé 66% et 80% d'homologie entre la protéine CBG de porc et respectivement celles de l'humain et de mouton.
Afin de rechercher des mutations, les exons et 900pb de la région du promoteur d'un animal FI, de son père LW et de sa mère Meishan ont été séquencés. Il a été considéré que ce porc Fl (#911045) devait être hétérozygote au QTL puisqu'il y avait une différence significative dans les niveaux moyens de cortisol entre la progéniture qui avait reçu l'un ou l'autre allèle du marqueur S0101 flnquant le QTL. En conséquence, la mère Meishan devrait avoir au moins un allèle différent du père LW au niveau de la mutation en cause. Une mutation de ce type a été identifiée dans l'exon 2 du porc Fl #9110045. En position +15 à partir du codon de départ ATG, cet animal est hétérozygote avec une mutation ponctuelle G --7 T sur un allèle (figure 4). Cette substitution G --7 T correspondant au codon 15, change une sérine en une isoleucine dans le peptide signal de la protéine CBG. Le test d'amplification par PCR a été optimisé avec les paramètres suivants : Amorce sens : 5'-CCCTGTATGCCTGTCTCCTC-3'Amorce antisens : 5'-CCTGCTCCAAGAACAAGTCC-3' Conditions PCR : lx tampon PCR (Promega), 1. 5mM MgCl2, 100 uM dNTP, 10 pmol de chaque amorce, 0.4 U Taq polymerase (Promega).
Programme du thermocycleur : 1) 96 C : 5 min 2) 92 C : 30 s 3) 60 C : 1 min 4) 72 C : 30s 5) etape 2) 3) et 4) 34 fois 6) 72 C 2 min
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES - Armario, A., Gavalda, A., and Marti, J.
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R14 représente un radical Ar], Hetl,-alk-Arl ou-alk-Hetl, Rl5 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou-alk-NR29R3o, R16 et Rl7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R] 6 et Ri 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique insaturé ou saturé, ayant 3 à 10 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, RI8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Rl9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkylcarbonyle, -S02alk, -CO-NHalk ou -COOalk, ou bien Ris et R]9 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique insaturé ou saturé, ayant 3 à 10 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, - NR20R21 représente un hétérocycle monocyclique saturé ou insaturé ayant 3 à 8 chaînons et contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, azote et soufre, R22 et R23, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R22 et R23 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou bicyclique saturé ayant 3 à 10 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, R24 et R25, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,-COOalk, cycloalkyle, alkylcycloalkyle,-alk-0-alk, hydroxyalkyle ou bien R24 et R25 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un