INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le processus d'inondation se met en place dès que le routeur reçoit un paquet Link State Update de proche en proche. Le routeur parcourt les différents LSA contenus dans le message et installe les nouveaux et les plus récents dans sa base de données. Selon le type de LSA ajouté ou modifié dans la base, le routeur recalcule sa table de routage (calcul complet de la table si Router ou Network LSA, calcul des routes inter zone ou inter SA si Summary ou AS-External LSA).
Chaque modification de la base de données, qu'elle soit due à la réception d'un Link State Update ou à la création d'un LSA par le routeur luimême est, par exemple, transmise sur les différentes interfaces de sorties du routeur pour assurer la synchronisation de la base de données de tous les routeurs du réseau. Chaque routeur maintient une liste des différents LSA qu'il doit envoyer sur chaque interface.
Le routeur choisit les interfaces de sortie sur lesquelles il est susceptible de devoir envoyer un message de mise à jour et il examine, ces sorties, une par une, pour savoir si cet envoi est nécessaire ou non. Cet ensemble d'interface de sortie dépend du type de LSA à diffuser : > AS-External LSA ; ils doivent être diffusés à travers tout le SA. Ainsi, toutes les interfaces du routeur doivent être testées,
> Tous les autres LSA ; ils doivent être uniquement diffusés à l'intérieur de la zone dont ils décrivent les liens. Ainsi, toutes les interfaces appartenant à la zone du LSA vont être testées.
Une fois que le routeur a déterminé l'ensemble des interfaces qu'il devait tester, il exécute l'algorithme suivant sur chacun d'elle : > Si l'interface est l'interface de réception du message, alors le procédé passe à l'interface suivante, > Si sur l'interface, la phase de synchronisation n'est pas encore terminée et que le message LS Update répondant à celui du routeur désigné n'a pas été envoyé, alors on passe à l'interface suivante.
A ce stade, le LSA doit être transmis sur le lien. Un Link State Update contenant le LSA est envoyé sur l'interface. L'âge du LSA doit être incrémenté de la valeur du temps de transmission estimé pour le lien. Le routeur désigné acquitte tous les messages LS Update à l'aide d'un message LS Ack. Si l'acquittement n'est pas reçu après un délai Retransmission Interval, alors le message est par exemple réémis.
Ces échanges peuvent être fiabilisés de la manière suivante : > Par l'acquittement de tous les messages par le routeur désigné associé à la retransmission des messages non acquittés, > Par la présence d'un numéro de séquence dans tous les messages LS Update.
L'acquittement de tous les messages par le routeur désigné permet à celui-ci de posséder en permanence une base de données cohérente. On entend par cohérence, le fait que tous les routeurs d'une zone possèdent la même base de données d'état de liens afin de pouvoir calculer les même routes. Chaque LSA est acquitté séparément par le routeur désigné. Les acquittements sont contenus dans des paquets Link State Acknowledgment. Un tel paquet peut en outre contenir plusieurs acquittements. Cette cohérence de la base de données du routeur désigné permet d'assurer un fonctionnement optimal au processus de synchronisation.
La présence d'un numéro de séquence dans tous les messages LS Update est utilisée par exemple pour permettre aux routeurs de détecter le fait qu'un message ne leur est pas parvenu (message non acquitté). Ce numéro de séquence, propre à chaque routeur, est incrémenté à chaque envoi de message LS Update sur le réseau (hormis pour les retransmissions de message). Chaque routeur peut alors comparer le contenu de sa table avec celle du routeur désigné. Un routeur qui possède un numéro de séquence inférieur au numéro présent dans le message, envoie un message LS Request au routeur désigné contenant la liste des messages perdus. Le routeur désigné, à la réception du message LS Request, diffusera sur le réseau, les messages demandés par la requête, après un délai de Request Interval.
Les constantes prennent par exemple les valeurs suivantes :
Réseau VHF Réseau LAN Hello Interval 50 secondes 10 secondes Router Dead Interval 200 secondes 40 secondes Retransmission Interval 100 secondes 5 secondes Sequence Interval 200 secondes 40 secondes Request Interval 10 secondes 2 secondes
MICROPARTICULES A BASE D'UN MATERIAU BIOCOMPATIBLE ET BIODEGRADABLE, SUPPORTANT DES CELLULES ET DES SUBSTANCES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES.
La présente invention se rapporte au domaine de la préparation et de la transplantation de cellules utiles dans le cadre de thérapie cellulaire pour la réparation tissulaire ou pour le transfert de gène, ou encore pour la vaccination. Plus particulièrement, l'invention à pour objet des microparticules à base d'un matériau biocompatible et biodégradable, comportant des cellules d'intérêts ou fragments de celles-ci et des de facteurs de croissance ou de cytokines.
La thérapie cellulaire, par greffe de cellules autologues ou non autologues, constitue un outil thérapeutique majeur qui est aujourd'hui essentiellement développé en hématobiologie, mais devrait s'appliquer à d'autres spécialités, du fait des connaissances acquises sur les cellules souches et leur identification dans la plupart des tissus, du muscle au système nerveux central.
L'identification et la caractérisation croissantes de cytokines et de facteurs de croissance permettent d'envisager la possibilité de contrôler in vitro et/ou in vivo la prolifération et la différenciation de ces cellules, et de moduler leur environnement tissulaire (phénomènes immunologiques de rejet, angiogénèse). Malgré ces avancées en biologie cellulaire, le développement clinique des greffes de cellules reste actuellement limité, en raison notamment du faible taux de survie des cellules implantées, qui peut être lié à une mortalité non spécifique (mort cellulaire par nécrose ou apoptose) due aux procédures de recueil, de conservation, de transformation et d'administration ou à un rejet
immunologique (dans les allo et xénogreffes), voire à l'absence d'intégration dans le tissu hôte.
Les thérapeutiques liées aux cytokines, telles que l'IFNy, consistent soit à administrer ce type de molécule, soit, au contraire, à inhiber leurs activités.
Ainsi, les activités multiples mentionnées plus haut et observées in vitro ont, elles, donné lieu à de nombreux essais cliniques dans des pathologies variées, telles que le cancer (2), la granulomatose chronique (3), l'arthrite rhumatoïde (4), les infections bactériennes ou parasitaires (5), les hépatites (6) ou les maladies fibroprolifératives, comme la sclérose systémique (7).
Néanmoins, l'efficacité clinique de l'IFNy n'a pas été clairement démontrée jusqu'à présent, et son indication principale reste limitée à une maladie rare : la granulomatose chronique (8).
A l'inverse dans certaines pathologies inflammatoires ou auto-immunes (9), ou pour diminuer le rejet de la greffe après transplantation, il peut être intéressant d'inhiber l'activité biologique de la cytokine.
Pour cela, des anticorps ou du récepteur sous forme soluble ont été développés et testés sur des modèles animaux (10).
La mise au point d'une thérapie basée sur l'utilisation de l'IFNy pose des problèmes techniques
importants liés en particulier à sa faible demi-vie in vivo et à sa faible biodisponibilité.
L'obstacle de la faible biodisponibilité de l'IFNy peut être surmonté en ayant recours à des méthodes d'application locale, mais ces méthodes ne permettent pas d'atteindre les organes profonds par voie systémique, de plus, le problème de la faible demi-vie in vivo demeure entier.
A titre d'exemple, de telles méthodes d'administration locale de l'IFNy : on peut citer l'inhalation de l'IFNy pour le traitement du cancer du poumon, sa nébulisation dans le traitement de la réponse allergique, ou son encapsulation dans des liposomes.
L'étude de la réponse cellulaire à l'IFNy peut permettre d'expliquer les difficultés de l'utilisation thérapeutique.
En effet, la réponse cellulaire à l'IFNy dépend du type de cellules stimulées, de la concentration locale de l'IFNy et des autres facteurs de régulation auxquels la cellule est exposée de façon concomitante.
En particulier, il a été démontré que, indépendamment de son récepteur cellulaire, l'IFNy était également capable de se fixer à des oligossacharides de type héparine ou héparanes sulfates (HS), avec une affinité importante (5 à 10 nM) (11).
In vivo, chez l'animal, l'héparane sulfate fixe effectivement l'IFNy, et cette interaction contrôle l'élimination plasmatique de la cytokine, son accumulation dans différents organes, et sa localisation dans les tissus.
Notamment, après une injection intraveineuse, l'IFNy est éliminé par un processus biexponentiel, au cours duquel 90 % de la cytokine disparaît de la circulation sanguine pendant les 5 à 10 premières minutes, avec un temps de demi-vie particulièrement court, voisin de 1 minute.
Ces résultats démontrent qu'une large proportion, à savoir environ 90 % de l'IFNy injecté est rapidement fixé par des molécules de type héparine/héparane sulfate, notamment à la surface de l'endothélium vasculaire (12). En outre, l'observation autoradiographique de coupes tissulaires montre que l'IFNy n'a pas accès de manière identique à tous les tissus.
Il s'accumule dans le foie, le rein et la rate, mais, par exemple, pas dans le muscle. De plus, au sein d'un même tissu, il n'est pas réparti de façon homogène et se trouve concentré dans les zones riches en héparane sulfate. De telles concentrations locales sont détectées, par exemple, dans les sinusoïdes hépatiques - à la surface des hépatocytes et des cellules endothéliales-, dans les glomérules rénaux ou dans la pulpe rouge de la rate (13).
L'amplification par PCR est bien connue par l'homme du métier (Current Protocols in Molecular Biology, Chapter 15).
Le substrat ADN coupé ou le produit de l'amplification peut être détecté par de nombreuses techniques disponibles et connues par l'homme du métier. Parmi ces techniques de détection, on trouve, de manière non-exhaustive, l'électrophorèse, des mesures d'absorption, des mesures de luminométrie, des mesures de fluorescence (par exemple, Picogreen de Molecular Probes ; Hoechst 33258de TurnerBioSystems). Dans un mode de réalisation préféré, la détection est faite par des mesures de fluorescence.
METHODES DE CRIBLAGE CRIBLAGE DE SITES DE COUPURE Le test d'activité de clivage d'une endonucléase selon la présente invention permet facilement de caractériser une endonucléase. En effet, un des paramètres les plus importants pour caractériser une endonucléase est sa spécificité pour le site de coupure. Etant donné que ce test est bien adapté pour le haut rendement, il permet de tester la capacité et l'efficacité de coupure d'une endonucléase donnée par rapport à une grande diversité de sites de coupure.
Le principe du criblage d'une banque de sites de coupure est illustré dans la FIGURE 4.
Les diverses sites de coupure peuvent présenter une séquence déterminée, ou une séquence partiellement ou complètement aléatoire. De nombreuses techniques permettant de préparer cette diversité de sites de coupure sont disponibles pour l'homme du métier. Par exemple, les sites peuvent être préparés par des méthodes de synthèse d'oligonucléotides. La diversité est introduite grâce à des mélanges de plusieurs nucléotides à des positions choisies lors de la synthèse. Ces oligonucléotides correspondant aux sites de coupure sont ensuite clonés. Ils sont ensuite insérés dans un substrat ADN tel que décrit ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, les substrats ADN initiaux comprennent un site constant et un site variable, le site constant étant connu pour être coupé par l'endonucléase testée ou par une autre endonucléase. Un mode de préparation de ces substrats consiste en une étape de clonage des oligonucléotides correspondant aux sites de coupure variable en amont ou en aval d'une séquence matrice pour le substrat ADN. La séquence matrice peut comprendre une cassette d'expression pour l'endonucléase étudiée. Une amplification par PCR de chaque clone utilisant des amorces dont l'une est capable de s'hybrider en aval du site variable et permettant d'aboutir à la production
d'un substrat ADN où les sites constants et variables présentent une localisation distale sur le substrat ADN.
Alternativement, les substrats ADN initiaux comprennent deux sites variables. De préférence, les deux sites ne varient que pour un de leur demi-site. Plus particulièrement, le demisite variable est celui qui a une position proximale sur le substrat ADN.
Les substrats ADN sont distribués dans des récipients, de préférence dans les puit d'une microplaque ou d'un système équivalent (microsupport, microréseau, ou biopuce) de manière à avoir un type de substrat par récipient ou puit. Les microplaques utilisées peuvent présenter 96, 384 ou 1536 puits. Les substrats ADN sont ensuite mis en présence de l'endonucléase à tester.
Lorsque le substrat ADN porte un site de coupure constant pour une autre endonucléase, cette autre endonucléase doit être également ajoutée. On peut ajouter également un tampon de clivage adapté aux conditions nécessaires pour l'activité de coupure de l'endonucléase testée. Si le substrat porte une cassette d'expression pour l'endonucléase, cette endonucléase peut être produite par un système d'expression transcription/traduction couplée in vitro.
L'endonucléase peut également être distribuée dans les récipients ou puits avant la répartition des différents substrats ADN.
Après cette étape de coupure, les substrats ADN coupés et non coupés doivent être discriminés. La méthode de discrimination peut être choisie parmi la dégradation différentielle du substrat ADN non coupé, la déplétion du substrat ADN non coupé, ou l'amplification sélective du substrat ADN coupé. Elle peut également être basée sur une combinaison de ces méthodes.
Lorsque la discrimination est faite par dégradation différentielle, l'exonucléase est ajoutée après l'incubation du substrat ADN en présence de la ou des endonucléase (s) l'échantillon est placé dans les conditions appropriées à la dégradation différentielle du substrat ADN non coupé par l'endonucléase. De préférence, l'exonucléase est ensuite inactivée, par exemple par la chaleur.
Le substrat ADN non dégradé est détecté. L'étape de détection peut être précédée par une étape d'amplification par PCR.
Lorsque la discrimination est faite par déplétion du substrat ADN non coupé, le substrat ADN initial porte à au moins une de ses extrémités, de préférence aux deux, un ligand (par exemple, la biotine). Après l'incubation du substrat ADN en présence de la ou des endonucléase (s), l'échantillon est mis en présence de la cible du ligand immobilisée sur un support solide (par exemple, bille paramagnétique portant la streptavidine). Le support solide portant le substrat ADN non coupé est séparé du reste de l'échantillon. Le substrat ADN coupé est ensuite détecté. L'étape de détection peut être précédée par une étape d'amplification par PCR.
Lorsque la discrimination est faite par amplification sélective du substrat ADN coupé, les adaptateurs adéquats sont ajoutés après l'incubation du substrat ADN en présence de la ou des endonucléase (s) et ils sont soit liés covalemment au substrat ADN coupé soit intégrés au substrat
Le système breveté a été très satisfaisant pour les annonceurs voulant atteindre de nouveaux clients et pour les clients potentiels voulant avoir plus d'informations sur les produits des annonceurs. En fait, le système breveté a été si satisfaisant que de nombreux annonceurs ont placé un grand nombre de listages de recherche sur le marché en ligne et utilisent des gestionnaires à plein temps pour gérer leurs listages de recherche. Des fournisseurs tiers ont développé des outils qui simplifient l'accès aux listages de recherche sur le marché en ligne pour les annonceurs. Le cadre d'une certaine participation des annonceurs au marché a créé un besoin d'automatisation de la gestion des enchères par les annonceurs ou pour eux.
La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 09/922 028 déposée le 3 août 2001, cédée à la demanderesse et ayant le titre "System and Method For Providing Place and Price Protection In a Search Result List Generated By a Computer Network Search Engine", propose d'autoriser
les annonceurs à fixer un coût maximal par clic (CPC) et/ou un rang voulu dans les résultats de recherche. Des listages de recherche de rang supérieur sont affichés plus tôt pour une personne qui recherche dans un ensemble de résultats de recherche et on suppose qu'un rang plus élevé est mieux pris en considération par les clients potentiels et est donc plus souhaitable. Le système ajuste le coût CPC d'un listage de recherche pour que celui-ci soit maintenu au rang voulu, lorsque ceci peut être réalisé sans dépassement de l'enchère ou du coût maximal CPC. Si le listage ne peut pas garder le rang voulu sans dépasser l'enchère, le système obtient le rang le plus élevé suivant que permet l'enchère.
En outre, la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 09/963 855 déposée le 26 septembre 2001 sous le titre "Automatic Advertiser Notification for a System and Method For Providing Place and Price Protection In a Search Result List Generated By a Computer Network Search Engine" par la demanderesse, propose l'utilisation d'un agent automatisé qui agit pour l'annonceur afin de contrôler les conditions spécifiées par l'annonceur. Lorsqu'une condition quelconque est remplie ou apparaît, un message est communiqué à l'annonceur avec un moyen pour l'annonceur de corriger la condition indésirable. Par exemple, si l'agent détermine que le rang d'un listage de recherche est tombé au-dessous d'un seuil, un message électronique peut être transmis à l'annonceur avec une possibilité de renvoi d'un message électronique au système pour spécifier comment la condition relative au rang doit être corrigée.
Bien que ces caractéristiques présentent une meilleure commodité pour les annonceurs qui veulent gérer les listages de recherche, elles n'ont qu'un succès limité pour aider l'annonceur qui doit gérer un grand nombre de listages de recherche ou pour un tiers qui veut publier des listages de recherche pour plusieurs annonceurs. Ainsi, un système et un procédé perfectionnés destinés à influencer la position dans une liste de résultats de recherche créée par un moteur de recherche de réseau d'ordinateur sont nécessaires.
A titre d'introduction, on considère un mode de réalisation d'appareil et d'exécution de procédé de recherche de base de données destinés à créer une liste de résultats de recherche qui répond à des requêtes en langage extensible à balises XML provenant d'un client. Le langage XML constitue un moyen souple de création de formats communs d'informations et partage à la fois le modèle structurel et les données dans un réseau local ou distribué, par exemple Internet, des réseaux d'entreprises intranets et ailleurs. Le langage XML est une recommandation formelle de World Wide Web Consortium et est analogue au langage à balises à hypertexte HTML utilisé pour les anciennes pages de la toile (web). Le langage XML est une méta-syntaxe destinée à désigner des modèles de syntaxe qui permettent de structurer les données. XML et HTML sont des langages qui ont des symboles de balises pour décrire le contenu d'une page ou d'un fichier. Cependant, le langage HTML décrit le contenu d'une page de la toile uniquement par la manière dont elle doit être affichée et doit interagir. Le langage XML décrit le contenu en termes indiquant quelles données sont décrites et comment elles sont liées aux autres structures de données du modèle. Les langages HTML et XML utilisent tous deux des balises qui sont des mots séparés par <> et des attributs.
Le langage HTML spécifie un ensemble fini de balises et de significations ou utilisations pour chaque balise, c'est-àdire définit la signification de chaque balise et de chaque attribut. Le langage XML utilise des balises, mais il est extensible car, contrairement au langage HTML, les balises sont illimitées et se définissent elles-mêmes.
Un autre mode de réalisation actuel est un outil de gestion d'enchères destiné à fonctionner sur un ordinateur client pour la gestion de listages de recherche et d'informations de compte d'un ou plusieurs annonceurs. L'outil de gestion d'enchères est de préférence une application de bureau qui donne des rapports et gère des listages payés sur un serveur d'un marché en ligne. L'application cliente communique avec le serveur par une interface formée d'un programme d'application à base XML. L'outil de gestion
d'enchères a des fonctions de rapport de l'activité des comptes, de modification des comptes et de changement manuel, synchronisé ou piloté par événement des listages de recherche.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels : la figure 1 est un diagramme synoptique illustrant la relation entre un réseau de grande étendue et un mode d'exécution de système et de procédé de création d'un résultat de recherche à paiement à la place ; la figure 2 représente les éléments fonctionnels d'un outil de gestion d'enchères qui peut être exploité avec un ordinateur client du système de la figure 1 ; la figure 3 est un schéma des données d'enregistrement de comptes destinées à être utilisées dans un mode d'exécution du système et du procédé selon l'invention ; et la figure 4 représente un exemple de liste de résultats de recherche créée dans un mode d'exécution par le système et le procédé selon l'invention.
On se réfère maintenant aux dessins ; la figure 1 représente un exemple de système distribué 10 ayant une configuration d'architecture client-serveur utilisée dans un mode d'exécution de l'invention. Un client est un organe d'une classe ou d'un groupe qui utilise les services d'une autre classe ou d'un autre groupe auquel il est lié. Dans le contexte d'un réseau d'ordinateurs tels que Internet, un client est un processus tel qu'un programme ou une tâche qui lance une requête de service donné par un autre processus, connu sous le nom de programme serveur. Le processus client utilise le service demandé sans avoir à connaître les détails de fonctionnement relatifs au programme serveur ou au serveur lui-même. Dans les systèmes en réseau, un processus client est exploité habituellement sur un ordinateur qui a accès aux ressources partagées du réseau données par un autre ordinateur exploitant un processeur serveur correspondant. Cependant, il faut aussi noter que le processus client
et le processus serveur peuvent être exécutés sur le même ordinateur.
Un serveur est par exemple un système d'ordinateurs distant accessible par un support de communication tel que Internet. Le processus client peut être actif sur un second système d'ordinateurs et peut communiquer avec le processeur serveur par un support de communication qui permet à plusieurs clients de tirer avantage des possibilités de regroupement d'informations du serveur. Le serveur agit donc essentiellement comme un fournisseur d'informations pour un réseau d'ordinateurs.
Le diagramme synoptique de la figure 1 représente donc un système distribué 10 qui comprend plusieurs ordinateurs clients 12, plusieurs serveurs de toile (web) d'annonceur 14, un serveur 22 de gestion de comptes, et un serveur de toile 24 à moteur de recherche, qui sont tous connectés à un réseau 20. Le réseau 20 est appelé dans la suite Internet.
Bien que le système et le procédé selon l'invention soient utiles spécifiquement pour Internet, il faut comprendre que les ordinateurs clients 12, les serveurs de toile 14 d'annonceur, le serveur 22 de gestion de comptes et le serveur 24 de toile de moteur de recherche peuvent être connectés par un ou plusieurs réseaux de types différents.
Ces réseaux peuvent être des réseaux locaux LAN, des réseaux étendus WAN et des réseaux régionaux atteints par des lignes téléphoniques, par exemple des services d'informations commerciales. Les processus client et serveur peuvent même comporter des programmes différents exécutés simultanément sur un même ordinateur.