INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La composition selon l'invention est, comme indiqué précédemment, de préférence adaptée à une application topique sur la peau. Elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour ce type d'application, notamment sous forme d'une solution aqueuse ou huileuse, d'une émulsion huiie-dans-eau ou eaudans-huile ou multiple, d'une émulsion siliconée, d'une microémulsion ou nanoémulsion, d'un gel aqueux ou huileux ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide.
De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. Ces adjuvants, ainsi que leurs concentrations, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses de l'acide pantéthéine sulfonique ou de ses sels.
Ainsi, la composition selon l'invention renferme avantageusement au moins un filtre UVA et/ou UVB choisi parmi les filtres organiques et les filtres inorganiques.
Des exemples de filtres UVA organiques convenant à une utilisation dans cette invention comprennent notamment : (1) les dérivés de benzophénone, les benzophénones 3 et 5 étant préférées ;
(2) les dérivés de triazine, et en particulier la 2,4-bis {[4-(2-éthyl-hexyloxy)-2-hydroxy]- phényl}-6-(4-méthoxy-phényl)-1,3,5-triazine disponible auprès de la société CIBA GEIGY sous la dénomination commerciale TINOSORB S et le 2,2'-méthylènebis-[6- (2H benzotriazol-2-yl)4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)phénol] disponible auprès de la société CIBA GEIGY sous la dénomination commerciale TINOSORB M ; (3) l'acide téréphtalylidène dicamphre sulfonique ou acide benzène 1,4 [di(3méthylidènecampho 10-sulfonique)] ou l'un de ses sels de métal alcalin ou alcalinoterreux, d'ammonium ou avec une base organique, qui répond à la formule (I) suivante dans laquelle D désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou encore un radical NH(R25)3+ dans lequel les radicaux R25, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1-C4 ou encore un groupement Mn+/n, Mn+ désignant un cation métallique polyvalent dans lequel n est égal à 2 ou 3 ou 4, Mn+ désignant de préférence un cation métallique choisi parmi Ca2+, Zn2+, Mg2+, Ba2+, Al3+ et Zr4+ ; et (4) leurs mélanges.
L'acide téréphtalylidène dicamphre sulfonique est préféré pour une utilisation dans cette invention.
Comme filtres UVB organiques, on peut notamment citer : (1) les dérivés de l'acide salicylique, en particulier le salicylate d'homomenthyle et le salicylate d'octyle ; (2) les dérivés de l'acide cinnamique, en particulier le p-méthoxycinnamate de 2- éthylhexyle, disponible auprès de la société GIVAUDAN sous la dénomination commerciale Parsol MCX ;
(3) les dérivés de ss,ss'-diphénylacrylate liquides, en particulier l'[alpha]-cyano-[alpha],ss' diphénylacrylate de 2-éthylhexyle, ou octocrylène, disponible auprès de la société BASF sous la dénomination commerciale UVINUL N539 ; (4) les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque ; (5) le 4-méthyl benzylidène camphre disponible auprès de la société MERCK, sous la dénomination commerciale EUSOLEX 6300 ; (6) l'acide 2-phénylbenzimidazole 5-sulfonique vendu sous la dénomination commerciale EUSOLEX 232 par la société MERCK (7) les dérivés de 1,3,5-triazine, en particulier : - la 2,4,6-tris[p-(2'-éthylhexyl-1'-oxycarbonyl)anilino]-1 ,3,5-triazine, disponible auprès de la société BASF sous la dénomination commerciale UVINUL T150, et - le composé répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle R' désigne un radical éthyl-2 hexyle et R désigne un radical tert- butyle, disponible auprès de la société SIGMA 3V sous la dénomination commerciale UVASORB HEB ; et (8) leurs mélanges.
On préfère utiliser les filtres (2) et (6) Un exemple de filtre UVA et UVB (filtre à large bande) est constitué par la silicone benzotriazole répondant à la formule générale (III) suivante :
Cette silicone benzotriazole, ainsi que son mode de préparation, sont décrits notamment dans la demande FR-A-2 642 968.
Les filtres inorganiques utilisables dans la composition selon l'invention sont en particulier les nanopigments (taille moyenne des particules primaires : généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques enrobés ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP-A-0518772 et EP-A-0518773.
La présente invention a aussi pour objet une méthode de traitement des cancers, particulièrement des
cancers du cerveau consistant à administrer à un sujet soufrant d'un tel cancer une quantité efficace d'un composé décrit précédemment. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique pour le traitement des cancers et particulièrement des cancers du cerveau comprenant à titre d'agent actif au moins un composé décrit précédemment.
De préférence, ladite composition pharmaceutique se présente sous une forme appropriée pour une administration par voie parentérale, par voie orale, par voie rectale, par voie nasale, par voie transdermique, par voie pulmonaire, par voie centrale.
Comme indiqué précédemment, les peptides linéaires mis en oeuvre dans le cadre des composés de l'invention sont remarquables en ce qu'ils sont capables de solubiliser les dérivés Taxoïdes dans l'eau et ainsi de permettre de nouvelle formulation de ces dérivés susceptible d'augmenter leur efficacité et de réduire les effets secondaires.
L'invention a donc tout spécialement pour objet des compositions pharmaceutiques pour le traitement des cancers et plus particulièrement des cancers du cerveau comprenant au moins un dérivé de Taxoïde, caractérisée en ce que ledit dérivé taxoïde se présente sous la forme d'un composé soluble dans l'eau dans lequel le dérivé taxoïde est lié à au moins un peptide linéaire comme défini précédemment.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un peptide linéaire comme défini précédemment pour solubiliser un dérivé Taxoïde.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un peptide linéaire défini précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers, ledit peptide étant lié à au
moins un dérivé Taxoïde de façon à rendre celui-ci soluble dans l'eau.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un peptide linéaire défini précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des cancers du cerveau, ledit peptide étant lié à au moins un dérivé Taxoïde pour vectoriser celui-ci à travers la BHE.
L'invention concerne enfin l'utilisation d'un peptide linéaire pour la préparation d'un médicament comme défini précédemment pour être administré à un sujet en combinaison avec un autre composé anticancéreux tels que, de manière non-limitative, la carmustine, la doxorubicine, le méthotréxate, etc.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent concernant la préparation d'un composé constitué du taxol et d'un peptide linéaire et son activité. Il sera fait référence aux dessins en annexe dans lesquels : - la figure 1 représente schématiquement la synthèse chimique d'un composé vectorisé du Taxol.
- la figure 2 illustre le passage à travers la barrière hémato-encéphalique du composé 1 (Taxol), le composé 2 (Taxol vectorisé).
1-Synthèse Chimique du Taxol vectorisé.
1) Synthèse du peptide vecteur Le peptide SynB3 de séquence SEQ ID NO : 12 : RRLSYSRRRF, est assemblé sur phase solide selon une stratégie Foc/tu, clivé et déprotégé par l'acide trifluoroacétique, puis purifié par chromatographie haute pression préparative en phase inverse et lyophilisé. Sa pureté ( > 95%) et son identité sont confirmées par HPLC analytique et par spectrométrie de masse.
2) Couplage du Taxol sur SynB3 100 mg de Taxol (Paclitaxel, 1 eq) sont dissous dans 1 mL de Dimethylformamide (DMF). Ajout de 12 mg d'anhydride succinique (Succ20,1 eq) dans 120 uL DMF.
Ajout de 1.47 mg de Dimethylaminopyridine (DMAP, 0.1 eq) dans 14 uL de DMF. Ajout de 40 uL de Diisopropylethylamine (DIEA, 2 eq). Incubation 1 heure. Contrôle de la formation d'hémisuccinate de Paclitaxel par spectrométrie de masse.
Selon l'invention, un tel procédé comprend une phase d'identification comprenant elle-même les étapes suivantes : affectation d'un identifiant unique à chaque scud, dit nond identifié, auquel peut être connecté au moins un desdits terminaux, par fourniture, par un utilisateur, via une interface homme/machine comprise dans l'un desdits ncads, dit nond local, dudit identifiant unique pour ledit ncnd identifié ; définition d'au moins un groupe de fiche (s) de connexion pour ledit noad identifié, chaque groupe de fiche (s) de connexion comprenant une ou plusieurs fiche (s) de connexion comprise (s) dans ledit ncnd identifié et via la (es) quelle (s) un desdits terminaux peut être connecté audit ncnd identifié ;
affectation d'un identifiant unique à chaque groupe de fiche (s) de connexion, de façon que chaque terminal soit identifié d'une part par l'identifiant du noad auquel il est connecté et d'autre part par l'identifiant du groupe de fiche (s) de connexion via le (s) quelle (s) il est connecté audit scud.
Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait nouvelle et inventive de la gestion des terminaux d'un réseau audiovisuel domestique. En effet, l'invention repose notamment sur l'identification, de manière unique et durable, de chacun des terminaux d'un tel réseau, à partir, d'une part, d'un identifiant du ncnd auquel ils sont connectés, et d'autre part, d'un identifiant du ou des connecteurs du nced sur lesquels ils sont connectés. En outre, l'invention propose une approche innovante selon laquelle les identifiants des nords sont affectés par un utilisateur, via une interface homme machine comprise dans le nend local (c'est-à-dire le noad auprès duquel se situe l'utilisateur). Une telle interface peut être par exemple un clavier, relié au ncnd local, une télécommande, de type infrarouge ou haute fréquence,...
Selon une variante préférée de l'invention, par défaut, ledit noud identifié est ledit ncnd local.
L'utilisateur doit donc utiliser l'interface homme machine associée au ncnd local pour affecter un identifiant à ce dernier, et ne peut affecter un identifiant à un ncnd distant (typiquement situé dans une pièce voisine de l'habitation).
Avantageusement, ledit identifiant unique pour ledit ncnd identifié est stocké dans ledit ncnd local.
Notamment, on choisira de le stocker dans un moyen de stockage permanent, de façon qu'il puisse être conservé en mémoire par le nord, même en cas de mise hors tension du léseau, par exemple en cas de panne de courant ou de mise àjour de la topologie du réseau.
Préférentiellement, un tel procédé comprend en outre une étape au cours de laquelle ledit ncnd local communique à au moins certains des autres nords l'identifiant unique dudit ncad identifié.
De manière préférentielle, un tel procédé comprend en outre une étape au cours de laquelle ledit ncad local communique à au moins certains des autres scads l'identifiant de chaque groupe de fiche (s) de connexion qui a été affecté à une ou plusieurs fiche (s) de connexion compris dans ledit nard.
Ainsi, chacun des ncads a connaissance de l'identifiant de chacun des équipements du réseau, et peut donc router correctement les signaux destinés à chacun des terminaux ou des autres nonds du réseau. Par exemple, dans un mode de réalisation particulier de l'invention, chacun des nords du réseau mémorise une table regroupant toutes les informations d'identification des terminaux et des nonds du réseau, dans un moyen de stockage permanent de type mémoire flash.
Avantageusement, ladite interface homme/machine est associée à un premier boîtier de télécommande permettant audit utilisateur de transmettre des premiers signaux de télécommande audit ncad local.
De tels signaux sont des signaux spécifiques aux nords du réseau.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lesdits premiers signaux de télécommande appartiennent au groupe comprenant : les signaux de télécommande infrarouges ; les signaux de télécommande haute fréquence.
Ces signaux peuvent également être de toute autre nature adaptée à la mise en ouvre de l'invention.
Préférentiellement, ladite étape d'affectation d'un identifiant unique à chaque noad comprend en outre une étape de vérification de l'identifiant fourni par l'utilisateur, de façon que ledit nond local valide ladite fourniture dudit identifiant unique pour ledit ncnd identifié, si ledit identifiant fourni par l'utilisateur vérifie au moins une condition prédéterminée.
Si l'identifiant est un numéro, une condition prédéterminée peut être l'appartenance du numéro à un intervalle de valeurs particulier, par exemple. Le ncnd local peut également vérifier que l'identifiant fourni par l'utilisateur n'a pas déjà été précédemment attribué à un autre ncnd du réseau.
L'invention a également pour objet un procédé pour cribler des composés modulant l'interaction entre un polypeptide à boîte F et une protéine appartenant à un complexe SCF ou une protéine cible, comprenant les étapes suivantes : a) co-transfecter ou co-transformer une cellule hôte recombinante selon l'une des revendications 11 ou 12 avec un vecteur codant une protéine appartenant à un complexe SCF ou une protéine cible, dans un système double-hybride ; b) incuber la cellule hôte obtenue à l'étape a) avec le composé candidat à tester ; c) détecter les modifications dans l'interaction entre le polypeptide à boîte F et la protéine appartenant à un complexe SCF ou une protéine cible.
L'invention est également relative à une composé modulant l'interaction entre un polypeptide à boîte F tel que défini ci-dessus et une protéine appartenant à un complexe SCF ou ne protéine cible, caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu selon le procédé de criblage ci-dessus.
L'invention fournit donc des moyens pour stabiliser la cible d'une ubiquitine ligase in vivo en empêchant son ubiquitination et donc sa dégradation. En d'autres termes, ces inhibiteurs empêchent l'interaction de l'ubiquitine ligase avec un polypeptide cible. L'inhibiteur est une petite molécule. Le mécanisme
d'inhibition peut être compétitif ou non compétitif, et le polypeptide cible peut être une protéine cellulaire, une protéine codée par un organisme pathogène.
Des inhibiteurs compétitifs efficaces peuvent par exemple empêcher l'interaction entre l'ubiquitine ligase et la protéine cible.
Des inhibiteurs non compétitifs peuvent comprendre par exemple des composés qui se lient à une région du polypeptide cible autre que la région d'interaction avec l'ubiquitine ligase et altèrent la structure de la région d'interaction. De tels non-compétiteurs allostériques présentent certains avantages, ils peuvent notamment fournir un très haut degré de spécificité de l'inhibition car ils ne seront pas capables de se lier à d'autres cibles de l'ubiquitine ligase.
Les inhibiteurs compétitifs des ubiquitine ligase peuvent mimer la structure polypeptidique de la région d'interaction de l'ubiquitine ligase ou de la cible. De tels inhibiteurs empêchent le recrutement du polypeptide cible par l'ubiquitine ligase. En fonction de la structure de l'inhibiteur, l'inhibition du recrutement peut être très spécifique de la cible ou affecter le recrutement d'autres polypeptides qui sont la cible de la même ubiquitine ligase. Par exemple, des inhibiteurs spécifiques peuvent mimer la structure WD de la séquence polypeptidique qui interagit avec la protéine cible. Ces inhibiteurs compétitifs des répétitions WD se lient à la protéine cible, empêchant ainsi son interaction avec les répétitions WD d'une protéine Fbox contenue dans une ubiquitine ligase de type SCF.
D'une manière générale, les molécules recherchées seront des molécules capables d'inhiber ou d'activer l'activité ubiquitine ligase vis à vis de ses substrats grâce notamment à des essais fonctionnels permettant de visualiser in vivo ou in vitro cette activité ubiquitine ligase.
Compositions pharmaceutiques Utilisation thérapeutique des protéines Fbox, de leurs dérivés et de leurs modulateurs L'utilisation thérapeutique d'une protéine Fbox ou d'un de ses dérivés peptidiques peut également être envisagée. Ainsi, les composés ou les méthodes qui augmentent l'activité d'une protéine Fbox peuvent être utilisés dans le traitement de désordre prolifératifs. Les symptômes d'un cancer pourraient ainsi être atténuer par l'utilisation d'un composé qui stimule l'activité d'une protéine Fbox. Ainsi, une baisse de l'activité ou d'expression d'une Fbox
dont le substrat est un régulateur positif du cycle cellulaire, comme un membre de la famille des cyclines, se traduira par une augmentation de la prolifération cellulaire. Dans ce cas, une augmentation du niveau d'expression ou d'activité de la Fbox pourrait permettre l'amélioration des symptômes De la même façon, des composés qui diminuent ou inactivent une protéine Fbox, peuvent être utilisés en thérapie pour améliorer les symptômes d'une maladie proliférative. Ainsi, si une protéine Fbox responsable normalement de la dégradation d'un inhibiteur du cycle cellulaire devient trop active suite à une mutation, l'utilisation d'une drogue qui en limite l'activité pourrait s'avérer utile pour limiter certains symptômes de la maladie et notamment la prolifération cellulaire. Dans les cas ou une diminution de la dégradation du substrat est recherchée, l'expression d'un mutant dit AF de la protéine Fbox est également une stratégie de choix pour bloquer la dégradation du substrat. Un mutant AF est un dérivé de la protéine Fbox ne comprenant plus le motif Fbox qui aura été délété. Un tel dérivé est capable d'interagir avec le substrat mais n'est plus capable d'interagir avec les sous unités communes du complexe SCF. Dans ce cas, la surproduction du mutant Fbox AF protège le substrat d'un recrutement par le complexe SCF correspondant endogène et donc empêche l'ubiquitination et la dégradation concomitante de ce substrat. Un tel effet de stabilisation par protection (ou par"trapping") a été rapporté dans le cas de la protéine Fbox ss-TrcP vis à vis du facteur inhibiteur IKBa. Alternativement, l'expression d'un peptide issu de la région de la protéine Fbox qui permet à cette protéine d'interagir avec un substrat permettra d'inhiber l'interaction entre le complexe SCF endogène correspondant et ce substrat. Cette inhibition de l'interaction conduira à une diminution de l'ubiquitination du substrat et donc à sa stabilisation.
Les agents thérapeutiques modulant l'activité des complexes SCF pourront être des acides nucléiques. Ils pourront agir soit d'eux-mêmes comme par exemple des aptamères modulant une interaction, soir par l'intermédiaire de la protéine qu'ils codent comme par exemple des séquences codant pour un peptide servant d'inhibiteur compétitif. Il pourra également s'agir d'acides nucléiques non naturels comprenant des nucléotides modifiés. Dans tous les cas, ils devront être apportés dans la cellule par un vecteur approprié dont la nature sera fonction des progrès des techniques de vectorisation. Il pourra s'agir par exemple de vecteurs d'expression et de pénétration viraux ou bactériens, de
système de dispersion colloïdal ou de liposomes. Dans le cas d'acides nucléiques devant être exprimés, ils devront comprendre outre la séquence codante, toutes les séquences permettant l'expression dans les cellules hôtes visées.
Les vecteurs viraux qui peuvent être utilisés pour introduire une séquence d'acide nucléique dans les cellules cibles d'un patient comprennent, sans y être limité, des dérivés des virus de la vaccine, de l'herpes ou de retrovirus ou de l'adénovirus. Dans tous les cas, les vecteurs utilisés seront défectifs, c'est à dire non pathogène.
* Les autres moyens d'introduire les acides nucléiques dans les cellules du patient sont les systèmes de dispersion colloïdal. Ceux ci incluent des complexes macromoléculaires, des nanocapsules, des microspheres, des billes, des systèmes mettant en jeux des émulsions de lipides dans l'eau, des micelles, et des liposomes. Dans le cas des liposomes par exemple, les acides nucléiques sont encapsulés dans une vésicule de membrane artificielle. Introduits dans l'organisme les liposomes fusionnent avec les cibles du patient et délivrent ainsi les acides nucléiques. Préférablement ces liposomes fusionneront préférentiellement avec des cellules spécifiques.
L'invention couvre les plantes ou animaux transgéniques une ou plusieurs des Fbox présentées ici. Ces organismes transgéniques peuvent être obtenus en utilisant la séquence d'acide nucléique de l'invention. Ces organismes transgéniques peuvent être utilisés pour exprimer une protéine Fbox entière ou tronquée, ou pour inactiver une protéine Fbox (knock-out). Ces derniers organismes (souris trangéniques par exemple), mutants pour une protéine Fbox, peuvent notamment être utilisés pour la recherche de drogues qui atténuent ou suppriment les effets de l'absence de la protéine.
Les méthodes pour obtenir de tels organismes transgéniques sont bien connues.
L'invention porte en outre sur un anticorps purifié polyclonal ou monoclonal caractérisé en ce qu'il est capable de lier de façon spécifique un peptide selon l'invention.
Des anticorps spécifiquement dirigés contre les peptides identifiés par le procédé de l'invention sont obtenues, par exemple par immunisation d'un animal après injection d'un peptide selon l'invention, et récupération des anticorps produits. Un anticorps monoclonal peut être obtenu selon les techniques connues de l'homme du métier telle que la méthode des hybridomes décrites par Kohler et Milstein (1975).
Les anticorps obtenus, spécifiquement dirigés contre des cibles de la protéine phosphatase 2A trouvent leur application en particulier dans l'immunothérapie. Ils peuvent par exemple servir d'antagonistes de
protéines virales ou parasitaires dirigés contre la protéine phosphatase 2A afin de bloquer le développement viral ou parasitaire.
De même, les polynucléotides codant les peptides de l'invention peuvent être directement transférés au noyau de cellules cibles, le cas échéant à l'aide de vecteurs appropriés, afin de permettre l'expression in vivo des peptides correspondants, lesdits peptides étant susceptibles de bloquer par inhibition compétitive une interaction spécifique entre la protéine phosphatase 2A et la protéine virale ou parasitaire dont ils dérivent.
Ainsi, l'invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant un des éléments choisis parmi un polynucléotide selon l'invention ou un anticorps selon l'invention.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des peptides de l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention vise en outre une utilisation d'un peptide de l'invention défini plus haut, dans la préparation d'un médicament utile dans le traitement d'une infection virale ou parasitaire.
L'invention vise préférentiellement l'utilisation d'un peptide dont la séquence dérive d'un fragment de la protéine Vpr, tel que défini plus haut, dans la préparation d'un médicament apte à inhiber l'infection au VIH.