INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'effet de synergie de l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes CB 1 dans le traitement de la maladie de Parkinson a été déterminé dans un modèle d'akinésie induite par la réserpine chez le rat selon le protocole suivant : Des rats mâles Sprague-Dawley ont été traités avec la réserpine administrée par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/kg (lml/kg) afin d'induire une akinésie chez l'animal. 18 heures après ce traitement, l'activité locomotrice de ces animaux a été mesurée et enregistrée à l'aide d'un système automatisé (Videotrack, France). La locomotion, exprimée en centimètres, est estimée par une distance moyenne globale parcourue pendant cette période (n= 11-38 rats par groupe). L'analyse statistique est réalisée par une analyse de variance et une comparaison post-hoc (si approprié) à l'aide d'un test de Mann et Whitney. Un effet significatif est noté pour p < 0.05.
Les résultats sont exprimés dans le tableau ci dessous en pourcentage d'augmentation par rapport à l'activité du quinpirole et en pourcentage de diminution par rapport à l'activité d'une très forte dose de lévodopa.
L'association d'un antagoniste du récepteur CB1 et d'un agoniste dopaminergique D2 (quinpirole) est réalisée de la manière suivante : Le produit antagoniste CB1 (1.5 mg/kg i. p., 2 ml/kg) et le quinpirole (62.5 ug/kg i. p., 1 ml/kg) sont co-administrés 18 heures après l'injection de réserpine. L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration des produits et dure 1 heure.
L'association d'un antagoniste du récepteur CB 1 et d'une forte dose de lévodopa (modèle de dyskinésie) est réalisée de la manière suivante : Le produit antagoniste CB1 (3 mg/kg i. p., 2 ml/kg) et la lévodopa (120 mg/kg + bensérazide 50 mg/kg i. p., 5 ml/kg) sont co-administrés. Le bensérazide est un inhibiteur de la dopa-décarboxylase périphérique, ce qui permet à la lévodopa de franchir la barrière hémato-encéphalique avant sa transformation en dopamine.
L'enregistrement de l'activité motrice débute 5 minutes après la co-administration et dure 2.5 heures.
Rats réserpinés Association au quinpirole Association à la lévodopa (62.5 g/kg ip) (120 mg/kg ip) Exemple 2 +139% ***-54% NS (1. 5 mg/kg i. p. ) (3 mg/kg i. p.) Exemple 1 +96% **-20% NS (1.5 mg/kg) (3 mg/kg non testé) SR141716A +116% ***-61% * 1 mg/kg i.p.
SR 141716A : N- (piperidin-1-yl-5 (4-chlorophenyl)-1- (2, 4-dichlorophenyl)-4-methyl- 1 H -pyrazole- 3-carboxamidehydrochloride ANOVA + Mann-Whitney : *p < 0.05, **p < 0. 01, ***p < 0. 001.
Ces résultats selon l'invention démontrent que les antagonistes du récepteur CB 1 : - potentialisent significativement les effets d'un agoniste dopaminergique D2 (réduction des symptômes parkinsoniens) et réduisent l'hyperactivité induite par une très forte dose de lévodopa (activité anti-dyskinétique) Les composés de l'association peuvent être employés par voie orale, parentérale, transdermale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de façon étalée dans le temps.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association de un ou plusieurs produits qui activent la neurotransmission dans le cerveau et de un ou plusieurs antagonistes du récepteur CB 1 tels que définis précédemment avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que
les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
De plus, si l'on parvient à orienter l'axe d'anisotropie magnétique selon l'axe z, toujours parallèlement au plan (y, z), on obtient alors l'équivalent d'un matériau à aimantation perpendiculaire.
Toutefois, avec une telle orientation, un support de stockage d'informations conforme à l'invention présente un signal magnétique plus élevé (car le matériau magnétique utilisé est pur et son épaisseur totale n'est pas limitée) et plus localisé spatialement qu'un support de stockage d'informations utilisant un matériau à aimantation perpendiculaire.
Un tel support conforme à l'invention présente en outre une plus grande simplicité de dépôt de la couche magnétique ainsi qu'une tenue thermique supérieure, ce qui permet une totale compatibilité avec les procédés techniques classiques de fabrication de supports de stockage d'informations.
On explique dans ce qui suit un procédé de fabrication d'un support de stockage d'informations conformément à l'invention.
1) On utilise un réseau de plots de section carrée, rectangulaire, circulaire ou elliptique, ce réseau étant obtenu par un procédé classique de nanolithographie ou par la technique de nano-imprint à partir d'un substrat. Le substrat est par exemple en silicium, en verre, en aluminium ou en résine polymère durcie.
2) Pour former les dépôts magnétiques, on utilise une technique classique de dépôt de couches
minces métalliques, par exemple la pulvérisation cathodique ou l'évaporation sous vide.
3) L'angle d'incidence du flux 10 (figures 2A et 2B) d'atomes du matériau magnétique par rapport à la normale (axe z) au plan (x, y) du réseau de plots 2 vaut environ 45 et ce flux 10 est parallèle au plan (x, z) qui forme le plan d'incidence. En outre, ce flux est collimaté (par des moyens non représentés) de façon à être le moins divergent possible.
4) L'angle d'incidence, la hauteur h des plots 2 et la distance el entre plots sont choisis de telle façon que chaque plot fasse écran entre le flux incident 10 et le plot suivant (dans le sens du flux), afin qu'il y ait ou non, selon le résultat désiré, continuité entre le dépôt formé sur le flanc de chaque plot et le dépôt formé au fond de la tranchée 12 qui sépare ce plot du plot suivant (cette tranchée 12 étant parallèle à l'axe y et séparant deux lignes de plots).
Trois des quatre flancs de chaque plot ainsi que la partie de tranchée située derrière chaque plot (observé dans le sens du flux 10) sont ainsi protégés et ne reçoivent pas de dépôt.
Dans le cas de la figure 2A, l'angle d'incidence a est suffisamment petit, compte tenu de la distance entre plots et de la hauteur de ceux-ci, pour qu'il y ait continuité entre le dépôt 14 formé sur le flanc d'un plot et le dépôt 16 formé au fond de la tranchée 12 adjacente.
Dans le cas de la figure 2B, l'angle d'incidence, noté ss, est plus grand et conduit à une non-continuité des deux dépôts 14 et 16, le dépôt
n'apparaissant pas sur la figure 2B à cause de l'ombrage apporté par le plot adjacent. Il convient de noter qu'il y a toujours un dépôt dans les tranchées qui sont parallèles à l'axe x et séparent donc les colonnes de plots les unes des autres.
5) Le flux incident 10 est composé d'atomes d'un matériau magnétique (principalement le fer, le cobalt, le nickel ou les alliages de ces derniers), et contenant éventuellement d'autres éléments introduits en quantité variable (par exemple le chrome, le tantale, le platine, le molybdène et le terbium) afin d'ajuster les propriétés magnétiques du dépôt.
6) On obtient donc trois dépôts différents : - un dépôt magnétique 18 sur le dessus des plots 2 (de forme quelconque, par exemple sensiblement carrée ou rectangulaire parallèlement au plan (x, y), ou sensiblement ronde ou elliptique comme cela est également indiqué plus loin) un dépôt magnétique 14 sur l'un des flancs du plot (de forme carrée ou rectangulaire parallèlement au plan (y, z) ), et - un dépôt magnétique non représenté dans les tranchées parallèles au plan (x, z).
7) On neutralise le signal magnétique émanant du dessus des plots et du fond des tranchées qui sont parallèles à l'axe x par l'un des moyens (A), (B) et (C) qui sont détaillés ci-dessous.
Les registres de chacune des tables 10, 11 et 12 sont initialisés avec une valeur nulle.
La figure 4 décrit un algorithme de requête de modification de taille d'une FIFO en fonction de l'intégration de l'espace restant selon la première variante de modification de contexte mentionnée en regard de la figure 2.
Lors d'une première étape d'initialisation 500, les différentes variables et paramètres nécessaires au fonctionnement de l'algorithme de requête de modification de taille de la FIFO concernée sont initialisés : - le registre 30 de taille est initialisé à une valeur nulle ; - le registre 70 de seuil associé à la FIFO est initialisé à une valeur prédéfinie ; et
- les registres 70,71 et 72 de seuil de pointeur de lecture associé à la FIFO sont initialisés comme précédemment décrit en regard de la figure 3.
Ensuite, au cours d'une étape 501, en supposant que la taille (mémorisée dans le registre 30) de la FIFO n'est pas nulle, l'espace restant de la FIFO est continuellement analysé et intégré dans le temps, pour chacun des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, jusqu'à ce qu'une valeur limite de temps d'intégration soit atteinte.
Puis, lors d'un test 502, pour chacun des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, on compare l'espace résiduel intégré dans le temps dans la FIFO avec une valeur de premier seuil SI prédéfinie.
Si l'espace résiduel est plus grand que le seuil SI pour chacun des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, alors au cours d'une étape 503, une réduction de la taille de la FIFO est requise. Cette réduction dépend de l'écart entre l'espace résiduel et le seuil SI.
Ceci est notamment illustré en figure 2 lorsque, entre les instants t1 et t2, cinq pages vides (4,27, 0,30 et 31) sont retirées de la FIFO 1.
Si l'espace restant intégré dans le temps est plus petit que ou égal au seuil SI pour au moins un des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, lors du test 502, alors au cours d'un test 504, pour chacun des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, l'espace restant de la FIFO est comparé avec un second seuil S2 prédéfini.
Si l'espace restant dans la même mémoire est plus petit que le seuil S2, pour au moins un des pointeurs de lecture PtRO, PtRI et PtR2, alors, au cours d'une étape 505, une augmentation de la taille de la FIFO est requise. Cette augmentation dépend de l'écart entre l'espace résiduel et le seuil S2.
Après une étape 504 ou 502 ou un résultat négatif au test 503, l'étape 501 est réitérée.
Ensuite, en supposant que la taille (mémorisée dans le registre 30) de la FIFO n'est pas nulle, au cours d'un test 701, une détection de requête d'écriture de la FIFO est effectuée.
Le dispositif de la figure 3 comprend aussi des miroirs 98,100 et 102 qui sont associés respectivement aux modulateurs 66,68 et 70 et sont prévus pour envoyer à l'appareil A, par l'intermédiaire d'un autre miroir 104, le faisceau diffracté d'ordre +1 issu du modulateur acousto-optique que l'on a activé.
Les dispositifs conformes à l'invention des figures 1 et 3 présentent divers avantages mentionnés ci-après.
Chacun de ces dispositifs permet de contrôler chacun des faisceaux laser : avec chaque photodétecteur, on peut savoir si le laser correspondant est arrêté ou allumé et si le faisceau diffracté d'ordre 1 correspondant est émis ou non.
Le dispositif de la figure 3 permet une commutation rapide d'un faisceau laser à l'autre en contrôlant le modulateur qui est en fonctionnement : si par exemple le laser 48 est allumé et le modulateur 66 est activé, le photodétecteur 92 fournit la tension VI et si le photodétecteur 94 fournit la tension V2 c'est que le faisceau du laser 50 n'est pas envoyé à l'appareil optique A.
De plus, le temps de commutation est très court : il suffit d'un temps d'environ 1 microseconde à 10 microsecondes pour passer du faisceau que l'on envoie à l'appareil optique à un autre faisceau.
Les dispositifs des figures 1 et 3 garantissent la sécurité des utilisateurs vis-à-vis des lasers. Si par exemple un utilisateur intervient sur l'appareil optique A, on n'active alors aucun modulateur acoustooptique de sorte qu'aucun faisceau laser n'est envoyé à l'appareil optique.
S'il se produit une panne électronique, les circuits de commande ne reçoivent aucun signal, il n'y a donc aucune déflexion de faisceau laser et aucun faisceau laser n'est donc envoyé vers l'appareil optique.
De plus, si un laser est en panne, par exemple le laser 48, le photodétecteur correspondant 92 fournit une tension nulle, indiquant ainsi qu'il n'y a pas de faisceau laser.
Les dispositifs des figures 1 et 3 permettent de contrôler la puissance laser comme on l'explique ciaprès.
Aucune source n'est stable à moins de quelque pour cent (typiquement 5%).
Il est délicat et coûteux de stabiliser une source de lumière, en particulier une source laser. La fluorescence de l'objet éclairé par un laser fluctue donc au même rythme que l'excitation laser c'est-à-dire 5%. L'énergie lumineuse diffractée étant une fraction (environ 80%) de l'énergie lumineuse
incidente, le signal fourni par chaque photodétecteur suit strictement les fluctuations du laser correspondant. Les tensions Vl et V2 suivent donc les fluctuations de ce laser.
La connaissance de la tension Vl permet donc de corriger les fluctuations de l'image de fluorescence en temps réel, en surveillant, pour chaque acquisition d'image, la puissance laser reçue par le photodétecteur pendant la phase d'acquisition de l'image, ce qui nécessite un circuit de synchronisation commun à l'acquisition réelle de l'image et à l'acquisition d'un signal lumineux par le photodétecteur, comme le montre schématiquement la figure 4.
Sur cette figure 4, qui est relative au photodétecteur 42 de la figure 1, mais qui s'applique aussi à chaque photodétecteur de la figure 3, on voit un amplificateur 106 destiné à amplifier le signal électrique fourni par ce photodétecteur et un circuit de synchronisation 108 qui reçoit le signal ainsi amplifié et qui est prévu pour suivre les fluctuations de puissance du laser : on voit que le circuit de commande ("driver") 36 reçoit les impulsions S qui sont des impulsions de commande d'adressage du laser et sont fournies par le calculateur (non représenté). La sortie du circuit de synchronisation 108 est reliée au calculateur.
De plus, la rapidité de la commutation d'un faisceau laser par un modulateur acousto-optique permet d'utiliser, pour la prise d'image, des caméras à transfert de lignes ou à transfert de trames de telle sorte que, pendant la phase de lecture des charges et
de numérisation du signal, on peut commencer une phase de cumul d'images ou de signaux comme le montre la figure 5.
(3) Un procédé de fabrication d'une tôle d'acier à double phase, dans lequel la phase de la matrice est de la martensite trempée et de la ferrite ou de la bainite trempée et de la ferrite, en appliquant une étape de laminage à chaud, et une étape de recuit en continu ou une étape de galvanisation, dans lequel l'étape de laminage à chaud comprend une étape consistant à exécuter le laminage de finition à une température de (A[gamma]3 - 50) C ou plus, et une étape de refroidissement et à une vitesse de refroidissement moyenne de 10 C/s ou plus jusqu'au point Ms ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la martensite trempée et de la ferrite), ou au point Ms ou plus et au point Bs ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la bainite trempée et de la ferrite), suivi d'un enroulage, et l'étape de recuit en continu ou l'étape de galvanisation comprend une étape consistant à chauffer jusqu'à une température du point A1 ou plus et du point A3 ou moins, et une étape consistant à refroidir à une vitesse de refroidissement moyenne de 3 C/s ou plus jusqu'au point Ms ou moins, et optionnellement, une étape
consistant à appliquer en outre un survieillissement à une température de 100 à 600 C.
(4) Un procédé de fabrication d'une tôle d'acier à double phase dans lequel la phase de la matrice est de la martensite trempée et de la ferrite ou de la bainite trempée et de la ferrite, en appliquant une étape de laminage à chaud, une étape de laminage à froid, une première étape de recuit en continu et une seconde étape de recuit en continu ou une étape de galvanisation, dans lequel la première étape de recuit en continu comprend une étape consistant à chauffer jusqu'à une température du point Ai ou plus et du point A3 ou moins et de la conserver, et une étape consistant à refroidir à une vitesse de refroidissement moyenne de 10 C/s ou plus jusqu'à une température du point Ms ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la martensite trempée et de la ferrite), ou au point Ms ou plus et au point Bs ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la bainite trempée et de la ferrite), et la seconde étape de recuit en continu ou étape de galvanisation comprend une étape de chauffage à une température du point Ai ou plus et du point A3 ou moins, et une étape de refroidissement à une vitesse de refroidissement moyenne de 3 C/s ou plus jusqu'à une température du point Ms ou moins, et optionnellement une étape consistant à appliquer en outre un survieillissement à une température de 100 à 600 C.
Dans un mode de réalisation préféré pour le procédé (3) décrit ci-dessus, l'étape de laminage à chaud comprend une étape consistant à exécuter le laminage de finition à une température de (Ay3 - 50 C) ou plus, une étape de refroidissement à une vitesse de refroidissement moyenne de 30 C/s ou plus jusqu'à une région de température dans une plage de 700 100 C, une étape consistant à exécuter un refroidissement à l'air pendant
1 à 30 s dans la région de température, et une étape de refroidissement à une vitesse de refroidissement moyenne de 30 C/s ou plus jusqu'à une température du point Ms ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la martensite trempée et de la ferrite) ou du point Ms ou plus et du point Bs ou moins (dans le cas où la phase de la matrice comprend de la bainite trempée et de la ferrite), après un refroidissement à l'air, suivi d'un enroulage.
D'autres buts, caractéristiques et avantages supplémentaires de l'invention seront mis plus complètement en évidence d'après la description suivante.
La figure 1 est une vue explicative d'une étape de laminage à chaud dans le procédé (1) dans laquelle une phase de la matrice est de la martensite trempée ou de la martensite trempée + de la ferrite, La figure 2 est une vue explicative d'une étape de laminage à chaud dans le procédé (1) dans laquelle une phase de la matrice est de la bainite trempée ou de la bainite trempée + de la ferrite, La figure 3 est une vue explicative pour l'étape de recuit en continu ou de galvanisation dans le procédé (1) , La figure 4 est une vue explicative pour la première étape de recuit en continu dans le procédé (2) dans lequel une phase de la matrice est de la martensite trempée, La figure 5 est une vue explicative pour la première étape de recuit en continu dans le procédé (2) dans lequel une phase de la matrice est de la bainite trempée, La figure 6 est une vue explicative pour la première étape de recuit en continu dans le procédé (2) dans lequel une phase de la matrice est de la martensite trempée + de la ferrite, La figure 7 est une vue explicative pour la première étape de recuit en continu dans le procédé (2) dans
lequel une phase de la matrice est de la bainite trempée + de la ferrite, La figure 8 est une photographie au microscope optique pour le spécimen N 3 de l'exemple 1, et La figure 9 est une photographie au microscope optique pour le spécimen N 11 de l'exemple 1.
Les présents inventeurs ont réalisé une étude des plus sérieuses pour obtenir une tôle d'acier à forte résistance destinée à conserver un faible taux d'élasticité et un équilibre résistance-allongement favorable qui sont les caractéristiques des tôles d'acier DP et en outre, en recherchant une amélioration supplémentaire pour une propriété BH élevée et capable de surmonter la faible formabilité de bords par étirement qui constitue un inconvénient des tôles d'acier DP et également excellente au point de vue formabilité de bords par étirement. Il en résulte que cette invention a été accomplie sur la base de la découverte qu'une amélioration supplémentaire des caractéristiques peut être obtenue en ce que : (1) une phase de matrice comprenant une structure douce de type paillettes à faible densité de dislocations et contenant (i) une structure de martensite trempée, (ii) une structure mixte de martensite trempée et de ferrite, (iii) une bainite trempée et (iv) une structure mixte de bainite trempée et de ferrite, respectivement, est extrêmement efficace pour l'amélioration de la formabilité de bords par étirement et de l'allongement total, et une tôle d'acier DP comprenant une telle structure de matrice et une seconde phase comportant une martensite fine permet d'améliorer la formabilité de bords par étirement d'une manière remarquable tout en assurant un excellent taux d'élasticité faible, et un excellent équilibre pour la résistance et la malléabilité (allongement) dans les tôles d'acier DP existantes,
(2) l'excellente propriété de durcissement à la cuisson peut être obtenue en outre en contrôlant efficacement la structure décrite ci-dessus, (3) N agit en fait dans l'acier comme N en solution solide capable de fixer les dislocations introduites durant l'usinage en diminuant la proportion de sol.Al en plus de la maîtrise de la structure en améliorant ainsi davantage encore la propriété de durcissement à la cuisson, et (4) une amélioration supplémentaire de la propriété peut être obtenue, de manière préférée, en augmentant la proportion de N et la proportion de N contribuant effectivement à la propriété de durcissement à la cuisson.
Pour le mécanisme de la "propriété BH", il est considéré que comme les dislocations dans la ferrite introduites par l'usinage sont fixées sur C dans l'acier (C en solution solide) pour provoquer le durcissement par le traitement thermique après l'usinage et, il en résulte que la contrainte d'allongement en traction est augmentée. Pour la "valeur BH", une contrainte de déformation #1 en étirant une éprouvette de test en traction (habituellement spécimen de test N 5 de la norme JIS) jusqu'à une déformation nominale de 2 % est mesurée, la contrainte est retirée et ensuite le spécimen de test est maintenu à 170 C pendant 20 min et la , contrainte d'allongement supérieure #2 lors de l'exécution à nouveau du test en traction (contrainte correspondant à une résistance de 0,2 % dans le cas où le point d'allongement n'apparaît pas) est mesurée. Ensuite, la valeur BH est définie comme étant la différence entre #1 et #2.
Dans cette invention, la valeur visée pour la valeur BH est définie comme étant 50 MPa ou plus (de préférence, 70 MPa ou plus).
En outre, cette invention a également pour but d'augmenter la résistance en traction (ATS) en relation avec une augmentation supplémentaire de la propriété BH.
En général, dans le cas de l'augmentation de la propriété BH, aucune résistance en traction accrue ne peut être quelquefois obtenue alors que seule la résistance à l'allongement est augmentée. Lorsque la contrainte de déformation après l'allongement augmente en même temps que l'augmentation de la valeur BH, l'énergie cinétique absorbée par la déformation du matériau est davantage augmentée. En conséquence, dans le cas d'une collision supposée d'une automobile, comme l'énergie s'exerçant sur un conducteur ou autre est diminuée lors de la collision dans la mesure où l'énergie cinétique que le matériau peut absorber est plus grande, la sécurité contre la collision de l'automobile est améliorée. Au vu de ce qui précède, cette invention a pour but une propriété #TS augmentée en plus de l'amélioration de la propriété BH.