INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
-(I) ceux comportant au moins un motif hydrophile, et au moins un motif éther d'allyle à chaîne grasse, plus particulièrement ceux dont le motif hydrophile est constitué par un monomère anionique insaturé éthylénique, plus particulièrement encore par un acide carboxylique vinylique et tout particulièrement par un acide acrylique ou un acide méthacrylique ou les mélanges de ceux ci, et dont le motif éther d'allyle à chaîne grasse correspond au monomère de formule (I) suivante : CH2 = C R' CH2 O Bn R (I) dans laquelle R' désigne H ou CH3, B désigne le radical éthylèneoxy, n est nul ou désigne un entier allant de 1 à 100, R désigne un radical hydrocarboné choisi parmi les radicaux alkyl, arylalkyle, aryle, alkylaryle, cycloalkyle, comprenant de 8 à 30 atomes de carbone, de préférence 10 à 24, et plus particulièrement encore de 12 à 18 atomes de carbone. Un motif de formule (I) plus particulièrement préféré est un motif dans lequel R' désigne H, n est égal à 10, et R désigne un radical stéaryl (C18).
Parmi ces polymères associatifs anioniques à chaîne grasse, on préfère particulièrement selon l'invention, les polymères formés à partir de 20 à 60% en poids d'acide acrylique et/ou d'acide méthacrylique, de 5 à 60% en poids de (méth)acrylates d'alkyles inférieurs, de 2 à 50% en poids d'éther d'allyl à chaîne grasse de formule (I), et de 0 à 1% en poids d'un agent réticulant qui est un monomère insaturé polyéthylénique copolymérisable bien connu, comme le phtalate de diallyle, le (méth)acrylate d'allyl, le
divinylbenzène, le diméthacrylate de (poly)éthylèneglycol, et le méthylène-bis-acrylamide.
Parmi ces derniers, on préfère tout particulièrement les terpolymères réticulés d'acide méthacrylique, d'acrylate d'éthyle, de polyéthylèneglycol (10 OE) éther d' alcool stéarylique (Steareth 10), notamment ceux vendus par la société ALLIED COLLOIDS sous les dénominations SALCARE SC 80 et SALCARE SC90 qui sont des émulsions aqueuses à 30% d'un terpolymère réticulé d'acide méthacrylique, d'acrylate d'éthyle et de steareth-10-allyl éther (40/50/10).
Parmi ce type de polymères associatifs anioniques à chaîne grasse, on utilisera plus particulièrement des polymères formés à partir d'un mélange de monomères comprenant : (i) essentiellement de l'acide acrylique, (ii) un ester de formule (III) décrite ci-dessus et dans laquelle R2 désigne H ou CH3, R3 désignant un radical alkyle ayant de 12 à 22 atomes de carbone, (iii) et un agent réticulant, qui est un monomère insaturé polyéthylénique copolymérisable bien connu, comme le phtalate de diallyle, le (méth)acrylate d'allyl, le divinylbenzène, le diméthacrylate de (poly)éthylèneglycol, et le méthylène-bis-acrylamide.
La mesure de l'indice de consistance est effectuée avec un texturomètre TA-TX2i par la Société RHEO, équipé d'une sonde cylindrique en inox de 12 mm de diamè- tre.
La stabilité est évaluée par observation visuelle de la composition après deux se- maines de stockage à 25 C.
Exemple Cire Collant Dureté Viscosité Consistance Stabilité (N. s) (MPa) (Pa. s) (Pa) 1 Koster 3,38 0,96 3,6 560 oui K 82 P 2 Abeille 2,02 3,68 5,9 1842 oui 3 Huile jojoba 0,18 8,62 12,8 1991 oui hydrogénée 4 Huile ricin 0,08 2,77 Trop épais 22942 hydrogénée 5 Cire 0,09 0,09 1 Trop fluide Non d'orange(1) 2 phases 6 Cire de 0,14 0,06 Trop fluide Non lanoline oxy- 2 phases propylénée (50P) (2) (1) vendue par la société Koster Keunen
(2) EMERY 1695 de la société COGNIS On constate que la composition 1 selon l'invention est stable et présente la plus faible viscosité et la plus faible consistance. Les compositions 2 et 3 bien que sta- bles ont une viscosité et une consistance plus élevée que elles de la composi- tion 1. La composition 4 est trop épaisse et n'est donc pas adaptée pour être ap- pliquée sur les cils à l'aide d'une brosse à mascara.
Exemple 7 : On a préparé un mascara émulsion cire-dans-eau ayant la composition suivante : - Cire collante (Kester Wax K 82 P de la société Koster Keunen) 28 g - Amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 0,5 g - Triéthanolamine 2,4 g - Acide stéarique 5,8 g - Polymères non-ioniques hydrosolubles 4,3 g - Polyméthacrylate de sodium (Darvan 7 de la société VANDERBILT) 0,25 g MA - Hydroxyéthylcellulose réticulée par l'épichlorhydrine quaternisée par la triméthylamine (JR 400 de la société UNION CARBIDE) 0,1 g - Pigments 5,4 g - Conservateurs qs - Eau qsp 100 g Ce mascara est stable après 24 heures à température ambiante. Il s'applique faci- lement et adhère bien sur les cils. Le mascara forme un maquillage lisse et homo- gène, et épaissit les cils.
Exemple 8 : On a préparé un mascara anhydre ayant la composition suivante : - Cire collante (Kester Wax K 82 P de la société Koster Keunen) 27 g - Bentonite 5,3 g - Carbonate de propylène 1,7 g
- Copolymère acétate de vinyle/stéarate d'allyle (65/35) (Mexomère PQ de CHIMEX) 2,2 g - Polylaurate de vinyle (Mexomère PP de CHIMEX) 0,7 g - Stéarate de l'oligomère de l'acide 12-hydroxystéarique (SOLSPERSE 21000 de AVECIA) 0,1 g - Charge 0,8 g - Pigments 4,2 g - Conservateurs qs -Isododécane qsp 100 g Ce mascara waterproof adhère bien sur les cils. Il confère aux cils un maquillage . lisse et homogène, très séparant.
Exemple 9 : On a préparé un mascara anhydre ayant la composition suivante : - Cire collante (Kester Wax K 82 P de la société Koster Keunen) 35 g - Bentonite 5,3 g - Carbonate de propylène 1,7 g - Copolymère acétate de vinyle/stéarate d'allyle (65/35) (Mexomère PQ de CHIMEX) 2,2 g - Polylaurate de vinyle (Mexomère PP de CHIMEX) 0,7 g - Stéarate de l'oligomère de l'acide 12-hydroxystéarique (SOLSPERSE 21000 de AVECIA) 0,1 g - Charge 0,8 g - Pigments 4,2 g - Conservateurs qs -Isododécane qsp 100 g Ce mascara waterproof adhère bien sur les cils. Il confère aux cils un maquillage lisse et homogène et chargeant.
Selon un mode de réalisation particulier d'intérêt, le produit immunogène est caractérisé en ce que la molécule protéique porteuse (ii) est une protéine immunogène induisant la production de lymphocytes cytotoxiques dirigés à l'encontre de cellules présentant à leur surface ladite molécule protéique porteuse, ou tout peptide qui en est dérivé, en association avec des molécules de classe # du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (MHC).
Les produits immunogènes préférés selon l'invention sont choisis parmi les produits immunogènes comprenant les hétérocomplexes suivants, dans lesquels les protéines antigéniques (i), d'une part et la molécule porteuse protéique (ii), d'autre part, sont respectivement : a) (i) IL-4 et (ii) KLH ; b) (i) interféron alpha et (ii) KLH ; c) (i) VEGF et (ii) KLH ; d) (i) IL-10 et (ii) KLH e) (i) interféron alpha et (ii) gp160 de VIH1 f) (i) IL-4 et (ii) l'antigène allergène Bet v 1 ; g) (i) le VEGF et (ii) la protéine E7 d'un Papillomavirus. h) (i) la protéine Tat de VIH1 biologiquement inactivée et (ii) la protéine gp 120 de VIH1.
L'invention est également relative à une composition, notamment une composition pharmaceutique, une composition immunogène ou une composition de vaccin, caractérisée en ce qu'elle comprend un produit immunogène tel que défini ci-dessus.
Elle a également trait à un procédé de préparation d'un produit immunogène selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) incuber les protéines antigéniques (i) et la molécule porteuse (ii) dans un rapport molaire (i) : (ii) de 5::1 à 50::1, en présence d'un agent chimique de liaison; b) récupérer le produit immunogène comprenant les hétérocomplexes immunogènes qui est préparé à l'étape a); DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 illustre la caractérisation du produit immunogène comprenant des hétérocomplexes KLH-VEGF murin par isoélectrofocalisation en gel d'agarose suivie d'une révélation des protéines par immuno-empreinte ( Western Blot ).
La Figure 2 illustre la caractérisation du produit immunogène comprenant des hétérocomplexes KLH-VEGF humain par isoélectrofocalisation avec révélation au Bleu de coomassie, suivie d'une immuno-empreinte ( Western Blot ). A gauche de la Figure est représenté le gel d'isoélectrofocalisation. A droite de la Figure sont représentés les gels d'immuno-empreinte en utilisant des antorps anti-KLH (à gauche) ou antiVEGF humain (à droite).
La Figure 3 illustre la caractérisation caractérisation du produit immunogène comprenant des hétérocomplexes KLH-IL4 humain par isoélectrofocalisation en gel d'agarose suivie d'une révélation des protéines par immuno-empreinte ( Western Blot ).
La Figure 4 illustre la caractérisation du produit immunogène comprenant des hétérocomplexes gp 160-IFNa. par isoélectrofocalisation en gel d'agarose suivie d'une révélation des protéines par immuno-empreinte ( Western Blot ).
La Figure 5 illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-VEGF murin, par détermination du titre anticorps obtenu après immunisation des souris. Figure 5A : souris immunisées avec le VEGF murin. Figure 5B : souris immunisées avec le produit immunogène comprenant des hétérocomplexes KLH-VEGF. Figure 5C : souris témoins injectées avec l'Adjuvant Incomplet de Freund (AIF).
La Figure 6 l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-VEGF murin, par détermination du pouvoir neutralisant des anticorps obtenus après immunisation, vis-à-vis de l'activité angiogénique de la protéine VEGF.
La Figure 7 illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-VEGF humain par détermination du titre anticorps obtenu après immunisation des souris.
La Figure 8 illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-VEGF humain, par détermination du pouvoir neutralisant des anticorps obtenus après immunisation, vis-à-vis de l'activité angiogénique de la protéine VEGF, mesurée par la prolifération des cellules endothéliales.
La Figure 9 : illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-IL4 murin par détermination du titre anticorps obtenu après immunisation.
La Figure 10 illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-IL4 murin par détermination du pouvoir neutralisant des anticorps obtenus après immunisation, vis-à-vis de l'activité d'induction de la prolifération des cellules HT-2 par l'IL4.
La Figure 11illustre les résultats de production d'anticorps de classe IgG et IgE dirigés contre le Bet v 1, après l'injection de pollen de bouleau, à des souris préalablement immunisées avec un produit immunogène selon l'invention comprenant des hétérocomplexes KLH-IL4.La Figure 12 illustre l'activité immunogénique (humorale) du produit immunogène KLH-IL4 humain par détermination du pouvoir neutralisant des anticorps obtenus après immunisation, vis-à-vis de l'activité d'induction de la prolifération des cellules TF-1 par l'IL4.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention fournit de nouvelles constructions immunogènes induisant un haut niveau de production d'anticorps spécifiques d'un antigène d'intérêt, chez l'individu.
L'unité centrale 100 (CPU) exécutera alors les instructions relatives à la mise en oeuvre de l'invention. Lors de la mise sous tension, les programmes et méthodes relatives à l'invention stockés dans une mémoire non volatile, par exemple la mémoire morte 101 sont transférés dans la mémoire vive 102 qui contiendra alors le code exécutable de l'invention ainsi que les variables nécessaires à la mise en #uvre de l'invention.
Le bus de communication 112 permet la communication entre les différents sous-éléments de l'ordinateur ou liés à lui.
La représentation de ce bus 112 n'est pas limitative et notamment le microprocesseur 100 est susceptible de communiquer les instructions à tous sous-éléments directement par l'intermédiaire d'un autre sous-élément.
Bien entendu, de nombreuses modifications peuvent être apportées aux exemples de réalisation décrits précédemment sans sortir du cadre de l'invention.
Ainsi, bien que précédemment les traitements applicables aux données incluses dans une balise sont spécifiés directement dans le document, grâce à un attribut "process" associé à la balise, ces traitements pourraient également se trouver dans un document séparé ou une partie de document indépendante.
En particulier, des normes tels que XPATH ou XLINK permettent de construire des pointeurs adaptés à pointer vers n'importe quelle balise d'un document XML.
Ainsi une balise "process" pourrait être utilisée pour spécifier des traitements. L'exemple suivant illustre un tel document : Ainsi la balise se trouve soit dans le document XML lui-même, soit dans autre document.
Tout type de traitement peut être défini à l'aide de cette balise, et en particulier des traitements faisant appel à différents paramètres pour leurs mises en oeuvre, tel que par exemple une clé utilisée pour le cryptage d'un document.
PROCEDE ET SYSTEME INFORMATIQUE POUR IDENTIFIER DES LOTS D'ARTICLES DIFFERENTS ACHETES AUPRES DE COMMERÇANTS.
L'invention concerne un procédé permettant d'identifier automatiquement des lots d' articles différents dans des ensembles d' articles achetés auprès d'un organisme commerçant. Elle s'étend à un système informatique permettant la mise en #uvre de ce procédé, et aux applications de ce procédé et de ce système informatique, notamment pour l'attribution automatique d' avantages commerciaux (à usage immédiat ou différé) aux clients selon leurs achats.
Dans tout le texte, on désigne par article de façon générique tout produit et/ou service offert à la vente à l'unité par un organisme commerçant, et pouvant donc être acheté à l'unité par un client. Il peut s'agir de produits (agroalimentaires, habillement, loisirs...) ou de services (voyages, abonnements, places de spectacles, restauration, hôtellerie...) ou une combinaison de produits et services (téléphone et abonnement ; ordinateur et abonnement Internet...). Des articles peuvent être commercialisés dans les lieux et/ou sites de vente de la grande distribution destinés au grand public (magasins de détail, supermarchés, hypermarchés, galeries commerciales, catalogues papier et/ou site informatique de vente par correspondance...) ou au contraire via des réseaux de commercialisation plus restreints, par exemple destinés à certains professionnels.
L'identification de lots d'articles différents dans les achats effectués par des clients auprès d'un organisme commerçant peut être utile dans diverses applications, et en particulier : pour l'attribution d'avantages commerciaux (réductions, remises ou cadeaux pendant ou immédiatement après une opération d'achat ; bons de réduction, bons d'achat, points de fidélité, bons d'attribution de cadeaux..., à usage différé (c'est-à-dire lors d'une opération d'achat ultérieure) ; messages d'informations commerciales...) ; à des fins de marketing ou plus généralement pour la tenue de statistiques d'achats...
WO 01/40980 décrit un procédé et un système pour gérer des promotions multi-articles attribuées à un client achetant une combinaison
spécifique d'articles à un terminal d'encaissement (POS) d'un magasin de détail. Ce document mentionne deux catégories de promotion multi-articles : une promotion de réduction accumulée fournissant un bon de réduction à usage différé lorsque le client achète une pluralité d'articles induisant chacun une réduction à usage différé ; une promotion de combinaison d'achat fournissant une réduction ou un autre avantage lorsque le client achète une combinaison prédéterminée d' articles, qui lui est indiquée par une publicité dans le magasin ou sur un coupon. Cette combinaison peut être une combinaison définie d'articles, ou un jeu décrit d'une liste énumérative d'articles, par exemple achetez 2 articles parmi A, B et C et recevez une réduction d'un dollar . L'identification de ces combinaisons d'articles dans les achats de clients n'est qu'un cas très particulier, et il est souhaitable de pouvoir identifier d'autres combinaisons plus complexes. De plus, ce document se contente de donner ces indications générales mais n'explique pas comment en pratique ce procédé peut être mis en #uvre.
Or, l'identification de lots d'articles différents quelconques n'est pas possible en pratique dans la mesure où elle supposerait l'emploi de ressources informatiques temps réel très performantes et très lourdes, non compatibles avec les technologies actuelles, notamment sur les sites Internet ou les installations d' encaissement des magasins.
L'invention vise donc à proposer un procédé et un système grâce auxquels il est possible de définir des lots autres qu'une simple liste d'articles prédéfinie ou un jeu d'articles dans une liste d'articles prédéfinie, et ce, de façon simple pour l'utilisateur (qui n'est pas en général un spécialiste de l'informatique), et qui soient compatibles avec les technologies actuelles et puissent être utilisées en pratique, notamment sans induire des durées de traitement en temps réel prohibitives avec les matériels couramment utilisés.
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à des produits immunogènes stables comprenant des hétérocomplexes protéiques immunogènes pour l'obtention d'une réponse immunitaire humorale avec production d'anticorps spécifiques dirigés à l'encontre d'un ou plusieurs antigènes, en particulier à l'encontre d'un antigène du soi , ainsi qu'à leur utilisation dans le domaine des vaccins.
ART ANTERIEUR L'obtention d'une réponse anticorps de haut niveau à l'encontre d'un antigène donné, chez un individu, est un objectif couramment recherché, que l'antigène soit un antigène étranger ou un antigène du soi .
Toutefois, le problème d'une bonne reconnaissance de l'antigène à l'encontre duquel une réponse anticorps est recherchée, chez un individu, doit être résolu dans un certain nombre de cas, notamment (a) lorsque l'antigène d'intérêt se comporte comme un haptène , c'est à dire une structure chimique de faible masse moléculaire qui est peu ou pas immunogénique sous forme libre, mais qui, une fois fixée sur une molécule de haut masse moléculaire, est capable d'induire la production d'anticorps spécifiques de cet haptène, et (b) lorsque l'antigène d'intérêt est une protéine du soi , c'est à dire une protéine qui est produite naturellement chez l'individu, pour laquelle il existe une tolérance immunitaire due à la délétion des clones de lymphocytes T correspondants, au cours du développement du système immunitaire.
Afin de provoquer, ou d'augmenter, la reconnaissance d'un antigène d'intérêt par les cellules B, on a réalisé diverses constructions immunogènes dans l'état de la technique.
Une première forme de ces constructions immunogènes consiste en un couplage covalent de l'antigène d'intérêt sur une molécule porteuse, la molécule porteuse apportant des structures reconnues par les lymphocytes T auxiliaires (cellules T helper ), en association avec des molécules de classe Il du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH), et qui activent les lymphocytes T auxiliaires qui produisent alors diverses cytokines, dont l'IL-2, lesquelles cytokines vont à leur tour activer les clones de cellules B spécifiques de l'antigène d'intérêt. Les cellules B spécifiques de l'antigène
d'intérêt, une fois activées, vont se multiplier et produire des anticorps spécifiques de l'antigène d'intérêt, ce qui est l'objectif recherché. En général, ce type de constructions immunogènes consiste en des produits du coulage chimique covalent entre l'antigène d'intérêt et la molécule porteuse, lesquels, après une étape de purification et élimination des produits non couplés, sont des produits finaux de structure chimique bien définie.
La première forme d'une construction immunogène ci-dessus est par exemple illustrée par l'article de Richard et al. qui décrit la préparation de produits du couplage covalent entre l'IL-9 et l'ovalbumine (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, Vol. 97(2) : 767-772). Elle est également illustrée dans le brevet américain n US 6,340,461 (Terman), qui décrit des produits de couplage entre une ou plusieurs copies d'un antigène d'intérêt, à l'encontre duquel une réponse anticorps spécifique est recherchée chez un individu, et une molécule porteuse constituée d'un Superantigène . L'antigène d'intérêt est couplé de manière exclusivement covalente à la molécule porteuse, par exemple à l'aide du glutaraldéhyde (aussi appelé pentanedial ), les produits non couplés de manière covalente étant éliminés afin d'obtenir un produit final chimiquement bien défini.
Eventuellement, le produit du couplage covalent entre l'antigène d'intérêt et le superantigène peut être préparé sous forme d'un polymère dudit produit de couplage, par exemple par fixation non covalente des produits de couplage monomères entre eux, au travers d'interactions ioniques, d'interactions d'adsorption ou encore d'interactions biospécifiques.
Par exemple, les produits de couplage monomères peuvent former des complexes avec des molécules hautement chargées positivement ou négativement, grâce à des ponts salins réalisés dans des conditions de faible force ionique. De grands complexes de produits de couplage monomères sont préparés en utilisant des polymères chargés, tels que des polymères poly(acide L-glutamique) ou poly(L-lysine). Selon un autre mode de réalisation d'un polymère de produits de couplage monomères, les produits du couplage exclusivement covalent entre l'antigène d'intérêt et le superantigène peuvent être adsorbés ou couplés de manière non covalente à la surface de microparticules, telles que des billes de latex ou d'autres polymères hydrophobes.
Une seconde forme de ces constructions immunogènes, désignée communément structure MAP (pour Multi-Antigenic Protein ) se présente en général sous la forme d'un squelette protéique constitué d'un polymère de poly(lysine), linéaire ou branché, sur lequel sont fixés de manière covalente un ou plusieurs antigènes d'intérêt.
Une troisième forme de ces constructions immunogènes consiste en des microparticules sur lesquelles sont fixés le ou les antigènes d'intérêt. On connaît des formes variées de microparticules porteuses d'antigènes.
On connaît par exemple les iscomes (pour immunostimulating complexes ), qui sont constitués d'un complexe antigénique et d'un adjuvant, le composé QuilA.
On connaît aussi les liposomes, qui possèdent les mêmes désavantages que les iscomes, à savoir notamment une certaine toxicité et des effets immunologiques secondaires, dus à leur manque de pureté.
On connaît également les microparticules biodégradables, comme les polymères d'acide lactique et d'acide glutamique (Aguado et Lambert, 1992, Immuno. Biol., Vol. 184: 113-125) ou encore des particules d'amidon (Demande de brevet américain n 2002/0098203 - Gutavsson et al.), dans la matrice polymérique desquelles sont emprisonnés les antigènes d'intérêt.
Ces particules libèrent l'antigène sous leur forme soluble pendant la dégradation de la matrice polymérique.
Les hétérocomplexes protéiques immunogènes de l'invention On a montré selon l'invention que la production d'un haut niveau d'anticorps spécifiques d'un antigène d'intérêt était obtenu, chez un individu, par l'immunisation de cet individu avec un produit immunogène dans lequel ledit antigène d'intérêt est associé à une molécule protéique porteuse, l'association entre ledit antigène d'intérêt et ladite protéine porteuse étant partiellement covalente et partiellement non covalente.
Plus spécifiquement, on a montré selon l'invention qu'une excellente réponse anticorps à l'encontre d'un antigène d'intérêt est obtenue lorsqu'on immunise un individu avec un produit immunogène stable comprenant des hétérocomplexes protéiques, dans lequel les hétérocomplexes sont constitués d'associations stables entre ledit antigène d'intérêt et ladite molécule protéique porteuse et dans lequel seule une faible proportion de ces associations sont dues à une liaison covalente entre l'antigène d'intérêt et la molécule protéique porteuse, les autres associations entre l'antigène d'intérêt et la molécule protéique porteuse étant réalisées par des liaisons faibles, interactions ioniques, liaisons hydrogènes, forces de Van der Waals, etc.
En particulier, on a montré selon l'invention qu'une réponse anticorps optimale est atteinte lorsque, dans un produit immunogène stable tel que décrit ci-dessus, moins de 40 pour cent des molécules de l'antigène d'intérêt sont liées par une liaison covalente avec les molécules protéiques porteuses.