INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
~(CH2)3-O-CH2-CH(CH3)-CH2-, -(CH2)3-O-CH2CH(0H)-CH2- ; de manière plus préférée, R3est un radical -(CH2)2- ou -(CH2)3- ; + les symboles R4et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical cyano ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;de manière préférée, les symboles R4 et R5 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome de chlore, et les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ; de manière plus préférée, ces symboles sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle ; (4) les symboles a, b et c représentent chacun des nombres entiers ou fractionnaires choisis parmi : + a:0, 1, 2 ou 3; + b: 0, 1, 2 ou 3; + c : 0 ou 1 ; + la somme a + b + c étant différente de zéro et # 3 ; (5) le taux de motifs R6SiO3/2 (motifs "T") où R6 est choisi parmi les radicaux répondant aux définitions de R2,Y et X, ce taux étant exprimé par le nombre, par molécule, de ces motifs pour 100 atomes de silicium, est égal ou inférieur à 30 % et, de préférence, à 20 % ; (6) le taux de fonctions Y, exprimé par le nombre, par molécule, de fonctions Y pour 100 atomes de silicium, est au moins de 0,8 %, et, de préférence, se situe dans l'intervalle allant de 1 à 100 % ; (7) le taux de fonctions X, exprimé par le nombre, par molécule, de fonctions X pour 100 atomes de silicium, est au moins de 0,4 %, et, de préférence, se situe dans l'intervalle allant de 0,8 à 100 %.
Compte-tenu des valeurs que peuvent prendre les symboles a, b et c et des précisions données au point (5), on doit comprendre que chaque POS multifonctionnel de formule (I) peuvent présenter soit une structure linéaire soit une structure cyclique, soit un mélange de ces structures, lesquelles structures pouvant présenter en outre une certaine quantité molaire de ramifications (motifs "T").
Il a été écrit ci-avant que l'invention s'intéresse à des composés organosiliciques "qui comprennent des POS multifonctionnels" ; cette expression doit être interprétée comme signifiant que chaque composé organosilicique faisant partie de la présente invention peut se présenter sous forme d'un POS multifonctionnel à l'état pur ou sous forme d'un mélange de pareil POS avec une quantité pondérale variable (généralement bien inférieure à 50 % dans le mélange) d'un autre (ou d'autres) composé (s) peut (peuvent) consister dans :
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule suivante : dans laquelle U, et U, sont tels que définis ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet les composés suivants :
L'invention a également pour objet les complexes entre un composé tel que défini ci-dessus, et un élément radioactif (encore désigné ci-dessus et ci-après radionucléide).
Avantageusement, le radionucléide est lié, notamment par liaisons ioniques, à au moins un agent chélatant du groupe U défini ci-dessus, notamment avec les groupes COOH et/ou PO (OH) 2 et les atomes d'azote dudit groupe U, dans les complexes susmentionnés.
Les radionucléides susmentionnés sont plus particulièrement les radiométaux émetteurs a, P ou y, de préférence du groupe des actinides ou des lanthanides.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour : - la préparation de complexes avec des radionucléides, tels que définis ci-dessus, utilisables : . en tant que médicaments pour la radiothérapie, et plus particulièrement la radioimmunothérapie, ou pour la radioimmunoscintigraphie, notamment dans le cadre du traitement de cancers, ou du traitement ou de la prévention contre la prolifération métastatique, . ou pour la mise en oeuvre de méthodes de diagnostic in vivo ou in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie, - la mise en oeuvre d'une méthode de traitement des déchets radioactifs, - la mise en oeuvre d'une méthode de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, - la préparation de phases solides revêtues afin de purifier ou sélectionner des anticorps à partir d'une banque ou d'un mélange réactionnel (tubes revêtus, billes aimantées....), - la préparation de phases solides revêtues pour tests d'immunoréactivité (tubes revêtus...), - la vectorisation d'un principe actif dans un milieu biologique, ou au travers d'une membrane biologique.
L'invention concerne également les méthodes de traitement des déchets radioactifs, lesdites méthodes comprenant une étape de mise en présence d'un composé de l'invention tel que défini ci-dessus, avec un milieu contenant des déchets radioactifs. Les éléments radioactifs constituant les déchets du milieu en question, sont chélatés par le ou les agents chélatants du ou des groupes U définis ci-dessus. le milieu est ensuite purifié sur une colonne permettant de séparer les composés en fonction de leur masse
molaire.
L'invention concerne également les méthodes de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, lesdites méthodes étant effectuées de la même manière que dans le cas de la méthode précédente. Avantageusement, la purification est dans ce cas effectuée à l'aide d'une colonne comportant des anticorps dirigés contre les motifs LI et L2 susmentionnés des composés utilisés définis ci-dessus. Les radionucléides ou métaux présents dans le milieu se lient aux composés de l'invention, puis sont retenus sur la colonne susmentionnée, ce qui permet de les séparer des autres constituants du milieu et de les purifier et/ou quantifier.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus, pour : - la préparation d'un médicament pour la radiothérapie, et plus particulièrement la radioimmunothérapie, ou pour la radioimmunoscintigraphie, notamment dans le cadre du traitement de cancers, ou du traitement ou de la prévention contre la prolifération métastatique, - la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic in vivo ou in vitro de pathologies telles que les cancers, notamment par radioimmunoscintigraphie.
Avantageusement les complexes utilisés pour la préparation d'un médicament, sont ceux comprenant un ou plusieurs radionucléides choisis parmi les suivants : Bi, Ac, "At, 153Sm, 186Re, 188Re, Y,'"Ho, 177Lu,"Tc,'"In, 1311.
Avantageusement encore, les complexes utilisés pour le diagnostic, sont ceux comprenant un ou plusieurs radionucléides choisis parmi les suivants : 9'"Tc,'"In,"'I.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Des compositions pharmaceutiques particulièrement préférées dans le cadre de la présente invention, se présentent sous des formes administrable par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, de préférence à raison d'environ 0,1 mg à environ 1 mg.
L'invention concerne également toute composition comprenant au moins un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec des anticorps bispécifiques, à savoir des anticorps reconnaissant spécifiquement d'une part les organes ou tissus ou cellules à traiter à l'aide dudit composé, et d'autre part, les motifs LI et L2 dudit complexe, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée ou étalée
dans le temps dans le cadre du traitement des pathologies définies ci-dessus, ou de l'imagerie, notamment par immunoscintigraphie.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule :
dans lequel R est tel que défini ci-dessus.
D'autres composés encore particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont caractérisés en ce que U représente un groupe de formule : dans laquelle : - R est tel que défini ci-dessus, - zl, z2, z3 et z4, indépendamment les uns des autres, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, - R, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, représentent-COOH, ou -PO (OH) 2, ou un groupe de formule : dans laquelle n5 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, R5
représente-COOH, ou-PO (OH) 2, et Y représente H ou un groupe- (CH2) n6- dans lequel n6 représente un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et R6 représente - COOH or-PO (OH) 2, l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 représentant de préférence un groupe de formule : tel que défini ci-dessus, .-al, et a2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, . b représente 0 ou 1, . B représente un groupe de formule : dans laquelle bl, et b2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 5, de préférence de 1 à 3, et U représente un agent chélatant tel que défini ci-dessus.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que U représente un groupe de formule : dans lequel R est tel que défini ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus, caractérisés en ce que A représente un groupe phényle.
I v L'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés en que L, et L2 sont choisis parmi les motifs, notamment les enchaînements hétéropeptidiques, ou peptidiques, capables de reconnaître spécifiquement des anticorps déterminés. A titre d'illustration, de tels motifs sont décrits dans Morel A. M et Delaage M. A (16), et dans Morel A. M, Darmon M., et Delaage M. A.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus, caractérisés en que LI et L2 sont choisis parmi les molécules de formule générale (L) suivante : dans laquelle : - X, représente NH, CO, NH-CO, ou CO-NH, - X2 représente un groupe CHU., dans lequel Ra représente : . un groupe-COORb dans lequel Rb représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe éthyle, . un groupe-NHZ dans lequel Z représente un groupement protecteur des fonctions amines, tel qu'un groupement tertiobutyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou acétamide, . ou un groupe de formule U- (B) b- (Y) a-R-A- (CH2).-NH-CO-, dans lequel U, B, b, Y, R, A, a, et m sont tels que définis ci-dessus.
A ce titre, l'invention concerne plus particulièrement les composés tels que définis ci-dessus, caractérisés par les formules suivantes :
dans lesquelles nt, n2, m, X, R, et U sont tels que définis ci-dessus, et Z représente un groupe protecteur des fonctions amines tel que défini ci-dessus.
Avantageusement, les composés définis ci-dessus de la présente invention sont tels que LI et L2 représentent le tétrapeptide HSGL, à savoir un groupe de formule : NH -NH-CH(COOC2H5)-(CH2)4-NH-CO-CH2-NH-CO-(CH2)2-CO-NH-(CH2)2-# N L'invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis cidessus de formule dans laquelle R, et U sont tels que définis ci-dessus.
Un composé particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention, est celui de formule
L'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, répondant à la formule suivante :
dans laquelle U,, U et U3, identiques ou différents, correspondent à un groupe U
tel que défini ci-dessus.
L'invention a également pour objet les composés de formule (I) définie ci-dessus dans laquelle b = 1, et répondant à la formule suivante : dans laquelle LI et L2 sont tels que définis ci-dessus, et U, et Dz, identiques ou différents, correspondent à un groupe U défini ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet toute composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les anticorps bispécifiques sont choisis parmi les anticorps Ac F6 anti adénocarcino embryonnaire, couplés aux anticorps Ac 679 anti HSGL, ces anticorps étant décrits notamment dans K. BOSSLET et A.
STEINSTRAESSER ("). Avantageusement, la posologie en anticorps bispécifiques dans lesdites compositions est d'environ 50 à 100 mg par injection dans le cadre du traitement des pathologies susmentionnées, et d'environ 1 mg par injection dans le cadre du diagnostic in vivo desdites pathologies.
Parmi les cancers susceptibles d'être traités dans le cadre de la présente invention, on peut citer plus particulièrement le cancer du poumon à petites cellules, myélomes multiples, lymphomes, cancers hématologiques.
L'invention a également pour objet une trousse ou kit pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement par radiothérapie, ou de diagnostic, ou de traitement des déchets radioactifs, ou de dosage ou de purification de radionucléides ou de métaux, définies cidessus, caractérisé en ce qu'il comprend : - au moins un composé ou complexe tel que défini ci-dessus, - et, le cas échéant, des anticorps bispécifiques tels que définis ci-dessus.
L'invention sera davantage illustrée à l'aide de la description détaillée qui suit de la synthèse des composés de l'invention, et de l'évaluation de leurs propriétés immunospécifiques.
I) SYNTHESE DE L'HETEROPEPTIDE 740 FORME DE L'ASSOCIATION DE DEUX MOTIFS HSGL
Z = groupe protecteur de fonction amine tel que : tBoc (tertiobutoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), phtalimido.
METHODE La méthode de synthèse en phase liquide permet d'obtenir des quantités importantes d'hétéropeptides comparée à la synthèse sur support solide. La première étape de ce travail a été de synthétiser en phase liquide le motif HSGL (8) en quantité suffisante. L'hétéropeptide 740 étant formé de l'association de deux motifs HSGL par l'intermédiaire d'un agent de liaison, les inventeurs ont cherché à redéfinir la nature même de cet agent afin de pouvoir introduire des propriétés de marquage indirect. Il s'agit de disposer d'une fonction autorisant le couplage de n'importe quel agent chélatant bifonctionnel (BCA).
Les inventeurs ont mis au point la synthèse de plusieurs agents de liaison capables de coupler deux motifs HSGL et présentant une fonction amine aromatique masquée en vue du couplage de BCA. Le pKa de l'amine aromatique différent de celui de l'histamine permet d'éviter toute réactivité avec les fonctions histamine lors des réactions de couplage avec le BCA. La mise au point des couplages des deux chaînons HSGL a été réalisée sur le glycinate d'éthyle afin de sélectionner le meilleur candidat. Un haptène hétéropeptidique a finalement été synthétisé. Il a été soumis avec succès à une évaluation des propriétés de reconnaissance vis à vis de l'anticorps spécifique 679 (tests d'immunoréactivité, tests de compétition vis à vis du peptide commercial 740). La dernière étape a consisté à radiomarquer cet hétéropeptide avec différents radionucléides après couplage du BCA correspondant.
RESULTATS 1-Description des voies de synthèse 1-1-Synthèse du motif HSGL La première étape de cette synthèse est l'estérification de la Na (Z) Lysine. Le composé 2 (N- (Boc) glycylNa (Z) lysinate d'éthyle) est obtenu par couplage amidique du composé 1 et du N (Boc) glycinate de paranitrophénol. La libération de la fonction amine du composé 2 protégée par le groupement Boc est réalisée en milieu acide fort (CF3CO2H). Parallèlement, le composé 3bis est synthétisé ; il résulte de l'addition nucléophile de l'amine de l'histamine sur le carbonyle de l'anhydride succinique. Le composé 4 est obtenu après activation du composé 3 bis par le paranitrophénol puis couplage avec le composé 3. Le clivage du groupement Z du composé 4 est réalisé par
hydrogénation catalytique (Hz, Pd/C). Le composé 5bis est obtenu après saponification de la fonction ester puis acidification.
1-2-Synthèse de l'hétéropeptide bivalent à partir de l'acide N' (Fmoc- paraminobenzylamino) -N, N-diacétique.
Une hydrogénation catalytique (H2, Pd/C) à pression atmosphérique de l'hydrochlorure de la paranitrobenzylamine nous conduit à la diamine 6 (Rdt= 97.5%).
La dialkylation par le bromoacétate d'éthyle a lieu préférentiellement sur l'amine aliphatique du fait de son caractère plus nucléophile (Rdt= 60%). Le composé 8 résulte de la saponification du diester par de la soude 2M (Rdt= 100%). L'amine aromatique est alors protégée par un groupement Fmoc (Rdt= 60%). Le couplage des deux motifs HSGLNH2 a lieu simultanément après activation des fonctions acide par le carbonyldiimidazole (Rdt= 63%). Le groupement Fmoc est ensuite clivé par traitement avec de la diéthylamine (Rdt= 91%). L'isothiocyanate de l'hétéropeptide bivalent est enfin obtenu après traitement par du thiophosgène (Rdt= 100%).
Cette synthèse permet d'obtenir l'hétéropeptide bivalent répondant à nos critères avec un rendement global de synthèse de 20%.
Le composé 9 peut se présenter sous la formule générale suivante :
A titre d'exemple, l'axe sensible d'une bobine est l'axe de cette dernière.
Selon un mode de réalisation préféré du dispositif objet de l'invention, les transducteurs magnétiques sont identiques.
Les moyens de traitement et de signalisation comprennent de préférence des moyens électroniques de détection de passage par zéro ou de changement de signe des signaux fournis par les moyens de démodulation.
Selon un premier mode de réalisation particulier du dispositif objet de l'invention, le capteur de champ magnétique est disposé entre l'inducteur et le conteneur quel que soit l'état (liquide ou solide) du matériau dans le conteneur.
Selon un deuxième mode de réalisation particulier, la détection de niveau a lieu à l'intérieur du matériau liquide ou pulvérulent ou même solide sous forme divisée, ce mode de réalisation ne s'appliquant pas au cas d'un matériau solide monolithique.
Dans ce cas, le capteur de champ magnétique est disposé dans un tube électriquement isolant ou très faiblement conducteur, fermé à son extrémité inférieure et disposé, de préférence verticalement, dans le conteneur, entre la paroi interne et l'axe de ce conteneur.
Ce deuxième mode de réalisation particulier est utile au cas où le premier mode de réalisation particulier est difficile à mettre en oeuvre, par exemple à cause de l'existence de parasites importants
liés à la proximité de l'inducteur ou à cause de l'effet d'écran trop important du conteneur.
Dans ce cas, le tube est de préférence disposé à une distance de l'axe du conteneur, à laquelle la composante en quadrature de la composante radiale du champ magnétique est maximale, ce qui conduit à une sensibilité maximale de détection.
L'invention s'applique tout particulièrement à la mesure de niveau dans un creuset froid, destiné à la fusion par induction directe : Le conteneur peut être un creuset froid, ce creuset étant formé de sections isolées électriquement les unes des autres et munies de moyens de refroidissement, l'inducteur étant utilisé pour chauffer le matériau disposé dans le conteneur.
Dans ce cas, le matériau peut être choisi dans le groupe comprenant les verres fondus et les métaux en fusion.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le dispositif comprend une pluralité de capteurs de champ magnétique qui sont disposés à une pluralité de niveaux du conteneur, afin de détecter l'atteinte, par le matériau, du niveau de l'un quelconque de ces capteurs de champ magnétique.
Dans ce cas, l'invention permet aussi de mesurer la vitesse de déplacement du niveau du matériau : Les moyens de traitement et de signalisation peuvent être en outre prévus pour mesurer l'intervalle de temps séparant les atteintes de niveaux successifs par le matériau et pour diviser la distance
séparant ces niveaux successifs par l'intervalle de temps ainsi mesuré, le dispositif formant alors un dispositif de mesure de la vitesse de variation du niveau du matériau dans le conteneur.
Cette mesure de vitesse est favorisée par la précision des mesures permises par un dispositif conforme à l'invention et par la possibilité d'associer un grand nombre de capteurs de champ magnétique le long d'une génératrice d'un conteneur.
Il convient de noter que la mesure d'intervalles de temps et la mesure de distances séparant des niveaux successifs recourent à des techniques connues de l'homme du métier.
Ces résultats montrent que la perte de la résistance à l'érythromycine intervient lentement ; environ 80% des colonies conservent ce phénotype après 60 générations, et même après 100 générations, on obtient un score d'au moins 40%. Cette stabilité apparaît d'ores et déjà suffisante pour la plupart des études d'expression en conditions non-sélectives.
Ces expériences montrent que la région comprenant repA, repB, et les séquences répétées directes de pRV500 permet la réplication d'un plasmide chez Lactobacillus sakei.
En outre, le transfert de pRV566 entre Escherichia coli et Lactobacillus sakei montre qu'il est possible de construire des vecteurs navette pour ces 2 organismes avec les éléments de réplication de pRV500 et une origine de réplication de Escherichia coli.
D'autre part, la similitude des protéines de réplication RepA et RepB de pRV500 avec celles de plasmides d'autres bactéries permet de supposer que ce plasmide possède un spectre d'hôtes plus large, et en outre qu'il se réplique selon un mécanisme de type thêta, ce qui présente un intérêt
particulier dans la construction de vecteurs ; en effet il a été observé que les plasmides de ce type peuvent accepter des insert de tailles variées, ce qui permet de cloner non seulement des gènes isolés, mais également des ensembles de gènes, voire des opérons complets.
POTEAU ET STRUCTURE POUR LA REALISATION DES PAROIS VERTICALES D'UNE PISCINE COMPORTANT DES PANNEAUX PREFABRIQUES EN POLYESTER.
La présente invention concerne un poteau pour une structure de piscine ou de bassin réalisé avec des panneaux polyester, elle concerne également l'ensemble de la structure comportant ce type de poteau, et la piscine ou le bassin ainsi réalisé.
Il est déjà connu de réaliser les parois verticales d'une piscine à partir de panneaux préfabriqués en polyester assemblés ou fixés par stratification sur des poteaux verticaux, l'étanchéité étant assurée par une membrane recouvrant le fond et les parois verticales.
Généralement la piscine est ensuite bordée par une plage formée de dallages ou de carrelages posés sur une chape de béton qui est soit coulée dans une fondation prévue le long de la piscine, soit réalisée directement sur le sol.
Dans le premier cas, le surcoût en matériau et main d'oeuvre est important ; dans le deuxième cas, la plage manque de stabilité dans le temps, elle ne reste pas horizontale et se fissure.
Ce problème est évité dans les structures en béton par réalisation d'un ferraillage horizontal de reprise, mais n'est pas solutionné efficacement et à moindre coût pour les piscines en panneaux polyester.
La demanderesse a trouvé une solution au problème en concevant un poteau spécifique caractérisé en ce qu'il est réalisé en résine armé de fibres de verre et formé d'un profilé équipé sur l'une de ses faces d'un tube creux et d'une console, ledit tube creux s'étendant depuis l'extrémité basse du profilé jusqu'à la console et comportant un bord Inférieur formant un plan incliné, d'un angle a par rapport à l'horizontale, de manière à dégager une ouverture, et un bord supérieur horizontal, ladite console comportant une branche fixée au profilé de manière à former entre une surface inclinée d'un angle ss aigu par rapport à l'horizontale et le bord supérieur du tube, une fente sur laquelle
une dalle peut prendre appui, ladite branche étant prolongée par une patte repliée à la verticale et vers le haut du poteau.
Ces poteaux spécifiques sont utilisés pour la construction d'une structure, caractérisés en ce qu'elle comporte des éléments raidisseurs verticaux et horizontaux à savoir : - des raidisseurs verticaux en béton armé coulé dans chacun des tubes creux d'un ensemble de poteaux tels que décrits ci-dessus, et disposés verticalement à intervalles réguliers sur la périphérie du fond de la piscine, le béton formant à travers l'ouverture du tube creux un cône d'éboulis, sa partie haute du raidisseur étant arasée pour former un appui glissant pouvant recevoir une dalle ; un chaînage horizontal haut en béton armé et coulé dans un profil en forme de gouttière et porté par les consoles des poteaux.