INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
N-CH3) ; 3, 0-3, 5 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4ss, Ha, HE) ; 3, 6-3, 9 (m, 1H, Ha) ; 4, 2-4, 5 (m, 2H, Ha) ; 6, 25 (m, 1H, NH) ; 7, 0 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 4 (m, 2H, 2 NHCOCF3).
2ss-[N8, NE'-bis (trifl uoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl]-3ss- (4'-tolyl) tropane (composé 20) Exemple 23 : Synthèse du 2p- N-bis (trifluoroacétyl)N- (5-aminopentanoyl) Lys inyloxyméthyll-3 - (4'-tolyl) tropane : composé (21) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2 (3 hyroxyméthyl-3p- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0, 8 équivalent du composé (15) obtenu dans l'exemple 14 précédent (0, 65 mmoles ; respectivement
293 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%.
RMN1H (CDC13) : 1,1-1, 4 (m, 11H, H2, Hss, Hp., Hy, Hγ') ; 1,4-1, 8 (m, 3H, H4 H6a, Hya) ; 2,0-2, 1 (m, 4H, H6ss, H7ss, Hα') ; 2,2 (s, 3H, ph-CH3) ; 2,3 (s, 3H, N-CH3) ; 2,7-3, 9 (m, 1H, Ha) ; 4,2-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 4,2-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 6,2 (m, 1H, NH) ; 7,0 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 4 (m, 2H, 2 NHCOCF3).
2ss-[NE, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (6 aminopentanoyl) lysinyloximéthyl]-3ss- (4'-tolyl) tropane (composé 21)
Exemple 24 : 2p- [N, N-bis (tert-butoxycarbonyl)- (a', 'diaminobutyl)-D-lysine)]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (30) (composé (30)) Dans un ballon de 50 ml, on dissout le NE, nabis (tert-butoxycarbonyl)- (a', S'-diaminobutyl)-D-lysine (composé 29) 0, 173 g (4, 15. 10-4 mol), le 1, 3- dicyclohexylcarbodiimide 0,085 g (4,15. 10-4 mol), le 1Hhydroxybenzotriazole 0,056 g (4,15. 10-4 mol) et le 2-ss- carboxy-3ss-tolytropane 0,123 g (4,15. 10-4 mol) dans 30 ml de dichlorométhane sec. Au cours de la réaction, il apparaît un précipité blanc de N, N' dicyclohexylurée. Le mélange réactionnel est agité pendant 20h à température ambiante. Le filtrat récupéré et évaporé, conduit à un solide blanc qui est dissous dans l'eau H2O (10 ml) et traité par une solution saturée NaHCO3 (10 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (3x20 ml), lavée avec de l'eau (10 ml) ; la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 et évaporée pour donner un composé liquide. Le produit est purifié par flash chromatographie (éluant :
EtOAc (300 ml)). On obtient 0, 09 g, 33% du produit liquide incolore (composé 30).
* H-RMN (200, 13 MHz, CDC13/CHC13) 7, 24 ppm/TMS) : Ö (ppm) =8, 6 (m, 2H, NHCO) ; 7, 23-7, 6 (m, 4H, Ph-H) ; 6, 2 (m, 1H, NH) ; 4, 23 (m, 2H, H8) ; 2, 9-3, 2 (m, 3H, Ha, HE, Ho') ; 2, 1 (s, 3H, N-CH3) ; 2, 3 (s, 3H, Ph-CH3) ; 1, 89 (m, 4H, H6p, H7ss, Ha,) ; 1, 3-1, 6 (m, 3H, H4a, H6a, H7a) ; 1,35 (m, 9H, (CH3) 3) ; 1,03-1, 21 (m, 11H, H2, Hss, Hss., H3, Hy, Hy).
* 13C-RMN (50,2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ö (ppm) =169,6 (NHCO) : 168, 03 (NHCO) ; 156, 73 (2XCOOC(CH3)3) ; 141,76 (C4,) ; 128,42 (C4') ; 126,22 et 125,90 (C3', C5') ; 117, 86 (C3') ; 79,43 (2xC (CH3) 3) ; 75,79 (C4) ; 62, 07 (C5) ; 54, 03 Ca) ; 49,59 (C2) ; 41,55 (NHCHH3) 3) 40, 40 (c#') ; 39, 70 (CE) ; 34, 11 (C4) ; 31, 43 (Ce) ; 29, 99 (Cγ) ; 29,64 ((CH3)3) ; 28,78 (C6) ; 26,52 (Css') ; 22, 54 (cep) ; 22, 40 (Ph-CH3.
Selon la présente invention, chaque demi-coque comporte chacune une empreinte de forme complémentaire à celle qui est formée sur l'autre demi-coque, de diamètre légèrement supérieur au diamètre de l'objet circulaire, et de profondeur sensiblement égale à la moitié de l'épaisseur de l'objet circulaire, et un pion est formé au centre d'une des empreintes et est susceptible de coopérer avec une moulure circulaire formée au centre de l'autre empreinte.
Selon une caractéristique de la présente invention, au moins un pion de fermeture est formé sur une des demi-coques, à l'extérieur de l'empreinte circulaire en creux et est susceptible de coopérer avec au moins une moulure correspondante formée sur l'autre demi-coque.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les bords d'une des empreintes sont réalisés en relief, et en ce que les bords de l'autre empreinte sont réalisés en creux de manière à pouvoir s'emboîter entre eux.
Selon encore une autre caractéristique de l'invention, les bords de la feuille adjacents à la ligne de pliage centrale sont formés avec des épaulements qui définissent des creux.
De cette manière. les creux sont susceptibles d'être reçus sur une structure de support.
Une telle structure de support peut être constituée par des rails parallèles supportés par des flasques.
Dans ce cas, on peut prévoir que l'écartement des rails soit égal à la distance entre les creux des épaulements.
Il sera avantageux de prévoir que les bords latéraux des flasques présentent un profil en queue d'aronde, chaque flasque présentant un profil mâle et un profil femelle.
Dans tous les cas, on pourra prévoir que des nervures de rigidification soient formées dans le fond des empreintes circulaires de chacune des demi-coques.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit, en regard des dessins annexés qui illustrent, à titre d'exemple non limitatif, la présente invention : - La Figure 1 représente une vue en plan d'une feuille destinée à former un emballage d'un objet plat tel qu'un disque compact ; - La Figure 2 représente une vue d'un objet plat emballé avec la feuille de la Figure 1, repliée sur elle-même autour d'une ligne de pliage.
-La Figure 3 représente une vue en perspective d'un dispositif de stockage et/ou de présentation des objets plats représentés sur la Figure 2.
-La Figure 4 représente en perspective le support de rangement du dispositif d'emballage.
On a représenté sur la Figure 1 une feuille, désignée dans son ensemble par la référence 10, formée et prédécoupée pour former un emballage d'objet plat et circulaire, tel qu'un disque compact d'enregistrements numériques de données audiovisuelles ou de données informatiques. Une telle feuille peut être réalisée dans une matière plastique, de préférence transparente, et ob- tenue par une technique de thermoformage.
La feuille 10 comporte deux parties principales 12 et 14 séparées par une ligne médiane de pliage 16. Les deux parties 12 et 14 sont sensiblement symétriques par rapport à la ligne de pliage 16, et forment des demi-coques pour l'objet à emballer. Pour ce faire, elles comportent chacune une empreinte en creux 18 et 20 respectivement, par exemple circulaire, et chacune étant complémetaire de l'autre, de diamètre légèrement supérieur au diamètre de l'objet à em- baller, et de profondeur sensiblement égale à la moitié de l'épaisseur du disque à emballer. Des nervures 19 peuvent être formées dans le fond des empreintes 18 et 20 pour rigidifier chacune des demi-coques, ces nervures 19 pouvant comporter différentes mentions, telles que des marques de fabrication, de distribution ou des mentions rendues obligatoires par différentes législations.
Au centre de l'empreinte 18 est formé un pion principal 22, qui sert à la fois au centrage du disque à emballer, et à maintenir celui-ci, au moyen de deux bourrelets latéraux A et B en relief On a représenté en C une piste circulaire comportant quatre plots plats de forme circulaire, qui vient asseoir et parfaire la planéité de la surface non enregistrée du disque contenu dans l'emballage. La feuille 10 comporte également un méplat D de forme circulaire, qui vient asseoir la circonférence extérieure du disque contenu dans l'emballage, par l'intermédiaire de sa surface ne comportant pas d'informations enregistrées.
De même, des pions de fermeture 26 et 28 peuvent être formés sur une des demicoques, à l'extérieur de l'empreinte 18 pour coopérer avec des moulures correspondantes 30 et 32 respectivement formées sur l'autre demi-coque.
La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un composé selon l'invention, ledit procédé comprenant : - une étape de réaction de deux fonctions E-NH2 de deux acides aminés contigus d'une molécule précurseur du composé selon la revendication 1 ou 2 avec du CS2 de manière à former un composé selon la revendication 1 ou 2, la molécule précurseur constituant le radical R5 et 6 éventuellement le radical R6.
La molécule précurseur peut être par exemple de la forme des composés (V) et (VI) décrits ci-dessus liés par une liaison peptidique formée entre les fonctions latérales NH2 et COOH.
Le composé de la présente invention peut donc aussi être obtenu par exemple par marquage au dithiocarbamate (DTC) de deux acides aminés naturels ou non naturels contigus, sur les fonctions NH2 des chaînes latérales, ou sur une fonction NH2 d'une chaîne latérale et une fonction NH2 N-terminale dans le cas d'un dipeptide ou d'une réaction à l'extrémité N-terminale d'un peptide ou d'une protéine. Il peut aussi être obtenu par marquage au DTC d'une molécule
organique comportant une liaison peptidique et deux fonctions amines séparées par au moins sept carbones.
Le procédé de la présente invention peut être utilisé par exemple pour fabriquer un produit de chélation selon l'invention définie ci-dessus, comprenant la fabrication d'un composé bis dithiocarbamate selon l'invention suivant un procédé de fabrication de la présente invention, et une réaction de complexation d'un métal ou d'un complexe de métal par ledit composé bis dithiocarbamate fabriqué.
Le métal ou le complexe de métal peut être tel que définis ci-dessus.
La présente invention fournit également une trousse de diagnostic comprenant un composé chélatant selon la présente invention.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront encore à la lecture des exemples suivant.
EXEMPLES A) EXEMPLES DE PREPARATION DE BIS DITHIOCARBAMATES SELON LA PRESENTE INVENTION A PARTIR DE DIPEPTIDES Exemple 1 : préparation des bis dithiocarbamates à partir des enchaînements suivants : Lysine-lysines (1), alanine-lysine (2) et glycine-lysine (3) Chaque molécule diaminée (0,5 mmol) est mise en suspension dans 10 ml d'éthanol et des pastilles de soude (0,08 g ; 2 mmol) sont ajoutées ainsi qu'une quantité d'eau juste nécessaire à la solubilisation de
la molécule aminée. On laisse en agitation pendant 1 h puis le mélange eau/éthanol est évaporé sous pression réduite à basse température. L'huile obtenue est reprise dans l'alcool, 3 pastilles de soude sont ajoutées, puis le carbone disulfure CS2 en excès est introduit pur, goutte à goutte. Une coloration jaune apparaît au bout d'une demi-heure, le test au sulfate de cuivre est positif. Ce test a été réalisé en déposant une goutte de mélange réactionnel sur une plaque de silice, puis sur cette goutte, une goutte de sulfate de cuivre dans l'eau : une tâche marron est observée si le bis dithiocarbamate est formé. Après 4 h d'agitation, le solvant est évaporé à sec donnant une pâte jaune.
L'analyse HPL : colonne C18-5 um-25 cm-YMC ; débit 1 ml/mn ; détection U. V. 300 nm ; éluants A=eau ; B=méthanol ; gradient 0 à 5 mn 0% de B-de 5 à 20 mn 0 à 100% de B-de 20 à 25 mn 100% de B ; 25 à 25,1 min 100 à 0% de B-25,1 à 30 min 0% de B. Pureté des produits synthétisés supérieur à 95% dans les trois cas.
Exemple 2 : Radiomarquage des bis dithiocarbamates Lysine-lysines (DTClys-lysDTC) : composé (4) ; alaninelysine (DTCala-lysDTC) : composé (5) et glycine-lysine (DTCgly-lysDTC) : composé (6) Protocole de radiomarquage au 99Tc : a-solution intermédiaire : un lyophilisat contenant du hydrazine (SDH) 5 mg, acide 1,2 propanediamino N, N, N', N'-tétraacétique (PDTA) 5 mg, 10 ug de chlorure stannique est
repris par 1 ml d'eau P. P. I. On ajoute 1 ml de 99TcO-4. On laisse agir 30 mn. b-réaction d'échange : 1,8 mg de bis dithiocarbamate en solution dans un tampon phosphate 0,1 M pH 7,4 sont mélangés avec 0,5 ml de la solution intermédiaire précédente. On laisse agir pendant 2 h.
Les réactions sont analysées par H. P. L. C. Les résultats de ces analyses sont donnés dans le tableau I suivant :
Produit Détection Nombre de pics (DTCgly-lysDTC) radioactive 9 pics (DTCala-lysDTC) radioactive 6 pics (DTClys-lysDTC) radioactive 1 pic
Les deux premiers bis dithiocarbamates réagissent de manière intermoléculaire alors que le bis dithiocarbamate (DTCgly-lysDTC) réagit par réaction intramoléculaire.
I. R. (KBr) : 3500-3400 cm-l (v NH amide et amine bande large), 2867 cm-l (v CH2 de la chaîne alkyl), 1711 cm-l (v CO de l'amide), 1490 cm-l (v CH de s CH2).
1H RMN (DMSO De) : 3,13 [t (J=7,05 Hz) ; 2H ; CH2a] ; 2,46 [t (J-6,54 Hz) ; 2H ; CH2E] ; 1,43 [m (J#7 Hz) ; 2H ; CH2ss] ; 1,24 [m ; 4H ; CH2# et γ].
13C RMN (DMSO) : 156, 1 [q ; C=0 du trifluoroacétamide] ; 116 [q ; CF3] ; 41,5, 39,2, 32,8, 28,2, 23,6 [s, 5 CH2.
Exemple 8 : Synthèse de N-Boc diamino butane : composé (27) composé (27) Une solution de di-tert-butyl dicarbonate (4,9 g, 0,022 mol) dans du dioxane (60 ml) est ajoutée sur une période de 2,5 h à une solution de 1,4-butanediamine (15,51 g, 0,176 mol) dans du dioxane (60 ml). Le mélange est agité pendant 22 h et le solvant est évaporé avec un rotavapor. De l'eau (50 ml) est ajoutée au résidu et le produit disubstitué insoluble est récupéré par filtration. Le filtrat est séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Puis il est extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 50 ml). Après évaporation
du solvant, on obtient 3, 4 g d'une huile incolore (composé 27) (81%) qui se solidifie progressivement pour donner un solide blanc (mp=112 C, Lit*. mp 110- 112 OC).
*A. P. Krapcho, C. S. Kuell, Mono-protected diamines, N- tert-butoxycarbonyl-α-#-alkanediamines From a, (ù- Alkanediamines, Synthetic Communications, 1990, 20, 2559-2564.
1H-RMN (CDCL3) : 5 (ppm) =1, 28 (s, 2H, NH2) ; 1, 3-1, 6 (m, 4H, Hy., Hp.) ; 1, 45 (s, 9H) ; 2, 65 (t, 2H, Hc, ; 3, 04 (q, 2H, Ha) ; 4, 7 (sl, 1H).
13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 77 ppm/TMS) (ppm) =155, 80 (COOC (CH3) ; 78, 72 (C (CH3h) ; 41, 57 (là,) 40, 16 (Ça.) ; 30, 62 (Cγ) ; 28,16 ( (CH3h) ; 27,24 (Css).
C) EXEMPLES D'ETAPES D'ACTIVATION DES FONCTIONS COOH DES COMPOSES DE FORMULE VI SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 9 : Activation des fonctions acides des composés (7) et (8) Dans un ballon de 50 ml, on dissout 470 mg du composé (7) -ou 500 mg du composé (8) - (2,20 mmoles) dans 20 ml d'acétate d'éthyle. On additionne 1 équivalent de N-hydroxysuccinimide (2,20 mmoles ; 253 mg). A cette solution limpide, on ajoute 1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide (2,20 mmoles, 454 mg). Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Rapidement, apparaît un précipité
blanc de N, N'-dihexylurée que l'on élimine par filtration sur verre fritté. Le filtrat est récupéré et évaporé. On obtient une huile jaune clair reprise si nécessaire dans peu d'acétate d'éthyle et le mélange est filtré de nouveau. Par cette opération, on élimine l'urée restante. Le filtrat est évaporé et on obtient une huile transparente qui cristallise à température ambiante pour donner 682 mg de composé (11) -ou 713 mg du composé (12) -sous forme d'un solide blanc nacré (rendement = 90%). acide N-trifluoroacétyl-5-aminovalérate de N'-succinimidyle (composé 11) RMN 1H (CDCl3) : 1, 25-1,9 (m, 4H, Hss, Hy) ; 2, 6 (t, 2H, 3JHS'-Hy, =6, 3 Hz) ; 2, 8 (s, 4H, Hsuccinimide) 3, 2-3, 4 (m, 2H, Ha.) ; 7, 4 (s, 1H, NH).
RMN"C (CDCl3) : 22, 0 (Cp.) ; 30, 7 (cl.) ; 39, 5 (CA) ; 60, 8 (Ca,) ; 119, 1 (CF3, q,'JC-F=287, 6 Hz) ; 157, 5 (COCF3, q, 2Jc-F=36, 78 Hz) ; 168, 7 et 169, 9 (2 COsuccinimide) ; 171, 8 (CO-0).
acide N-trifluoroacétyl-6-aminocaproate de N'-succinimidyle (composé 12) RMN 1H (CDC13) : 1,2-2, 0 (m, 6H, Ho, Hy, Hg) ; 2,5 (t, 2H,'JHE-Hâ=6, 5 Hz) ; 2, 8 (s, 4H, Hsuccinimide) ; 3, 2-3, 3 (m, 2H, Ha) ; 7, 5 (s, 1H, NH).
RMN"C (CDCl3) : 21, 4 (cry) ; 22, 0 (cap) ; 28, 0 (Ca) ; 39,6 (Ce) ; 60,8 (Ca) ; 119,0 (CF3, q, 1JC-F=289, 3 Hz) ; 157,5 (COCF3, q, 2JC-F=36, 7 Hz) ; 168, 6 et 168,8 (2 COsuccinimide) ; 171, 7 (CO-0).
Exemple 10 : Activation par le N-hydroxysuccinimide de l'acide hippurique : composé (23)
DCC dicyclocarbodilmide 17,3 mmol (2 g) de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute
17, 3 mmol (3, 1 g) d'acide hippurique. On ajoute ensuite une solution de 17, 3 mmol (3, 57 g) de dicyclohexylcarbodiimide dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Il se forme un précipité blanc volumineux. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures. On filtre la solution et on récupère un solide blanc.
respectivement 456 mg). Le composé (11) est remplacé par 1, 5 équivalent du composé (12) (3 mmoles ; respectivement 681 mg). Le rendement est de 70%.
N3, if'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) ornithine (composé 14) RMN 1H (DMSO d6) : 1,1-1, 8 (m, 10H, HssHss, HγHγH#) ; 2,1 (t, 2H, 3JHα'-Hss'=7, 2 Hz, Hα') ; 3,2 (m, 4H, H. H8) ; 4,1 (m, IH, Ha) ; 8, 1 (d, IH, 3JNH-Ha=7, 7 Hz, NH) ; 9, 4 (s, 2H, 2NHCOCF3).
RMN 13e (DMSO d6) : 27, 4 à 30, 9 (CpCp. CyCy. Cg.) ; 37 (Ca) ; 41 (C,. Cs) ; 54 (Ca) ; 120 (2 CF3, Jc-F=288, 2 Hz) ; 158, 6 (2 COCF3, q, 2JC-F=39, 0 Hz) ; 174,9 (CONH) ; 176, 2 (COOH).
Exemple 14 : Synthèse du N, N-bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminopentanoyl) lysine : composé (15) Dans un ballon de 25 ml, on dissout 1 équivalent du composé (10) (2 mmoles ; respectivement 484 mg) dans 10 ml de diméthylformamide. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 1 ml de triéthylamine, et 1,5 équivalent du composé (11) (3 mmoles ; respectivement
639 mg ou 681 mg). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante pour donner une solution limpide.
Le mélange est alors rendu alcalin par ajouts successifs d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un pH=8. Puis on extrait avec deux fois 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est récupérée et hydrolysée avec quelques ml d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à obtenir un pH=2.
Extraire avec trois fois 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors lavées à l'eau pour éliminer le DMF restant, puis à la saumure et séchées sur Na2SO4. Le solvant est ensuite évaporé pour donner une huile claire qui cristallise à température ambiante. Le rendement est de 70%.
Ne N#' -bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminopentanoyl) lysine (composé 15) RMN 1H (200 MHz, Acétone) : 1, 1-1,8 (m, 5H, HpHp,, HyHy.) ; 2,2 (t, 2H, 3JHα'-Hss'=6,5 Hz, Hα') ; 3,2 (m, 4H, He. H#') ; 4, 3 (m, 1H, Ha) ; 7,5 (d, 1H, 3JNH-Ha=7, 8 Hz, NH) ; 8,4 (s, 2H, 2NHCOCF3).
RMN 13C (Acétone) : 23 à 31 (CpCp. CyCy. et Cg) ; 39 (Ca) ; 49 (C, Cô.) 52 (Co,) ; 117 (2 CF3, JC-F=287, 4 Hz) ; 156 (2 COCF3, q, 2JC-F=35, 3Hz) ; 173,5 (CONH) ; 173,7 (COOH).
Exemple 15 : Synthèse du N#,N#-bis (trifluoroacétyl) -N- (5-aminohexanoyl) lysine : composé (16) On procède de la même manière que dans l'exemple 14 avec 1 équivalent du composé (10) (2 mmoles ; respectivement 456 mg ou 484 mg). Le composé (11) est remplacé par 1,5 équivalent du composé (12) obtenu dans l'exemple 9 ci-dessus (3 mmoles ; respectivement 681 mg). Le rendement est de 70%.
W, NE'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysine (composé 16) RMN 1H (DMSO de) : 1,2-1, 7 (3m, 12H, HssHss,HγHγ,H#H#') ; 2,1 (t, 2H, 3JHα'-Hss'=7,3 Hz, Hα') ; 3,1-3, 25 (m, 4H, HE, H#') ; 4,0-4, 2 (m, 1H, Ha) ; 8,1 (d, 1H, 3JNH-Ha=7, 7 Hz, NH) ; 9,5 (s, 2H, 2NHCOCF3) ; 12,3 (s, 1H, COOH).
RMN 13C (DMSO d6) : 23, 5-34, 3 (CpCp. CyCCgCg.) ; 36, 6 (Cal) ; 116, 8 (2 CF3, q, 1JC-F=287, 8 Hz) ; 156, 8 (2 COCF3, q, 2Jc-F=35, 7 Hz) ; 173, 1 (CONH) ; 174, 6 (COOH).
Exemple 17 : Couplage du NHS de Na-hyppurate-Ntrifluoroacétyl de lysine (24) au N-trifluoroacétyl diamino pentane (22) pour le composé (26) 1,5 mmol de NHS de Nα-hyppurate-N#-trifluoroacétyl de lysine (24) sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 1,5 mmol N- trifluoroacétyl diamino pentane (22) 1,5 mmol (0,2 ml) de triéthylamine et au bout de 20 heures d'agitation, le mélange est limpide. On évapore le THF et l'huile obtenue est reprise dans de l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec quelques gouttes d'acide acétique concentré puis extraite avec du dichlorométhane. Un solide blanc précipite dans la phase organique.
Cette réaction peut être schématisée de la manière suivante :
1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, Hortho] ; 7,5 [m ; 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3,9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3, 1-3, 2 [m ; 4H] ; 2, 4-2, 5 [t ; 2] ; 1, 1-1, 8 [m ; 12H ; 6 CH2 des chaînes aliphatiques]. Exemple 18 : Synthèse du NE, N bis (tert butoxycarbonyl)- (a', 5'-diaminobutyl)Na (carboxybenzyloxy)-D-lysine : composé (28) (composé 28) Dans un ballon de 50 ml, on dissout le N-ter- butoxycarbonyl-l, 4-diaminobutane (composé (27) ) 0,200 g (1,067. 10-3 mol), la N-CBz-NE-tBoc-D-Lysine 0, 405g (1,067. 10-3 mol), le 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide 0,220 g (1,067. 10-3 mol) et le 1H-hydroxybenzotriazole 0, 144 g (1, 067. 10-3 mol) dans 30 ml de dichlorométhane sec. Au cours de la réaction, il apparaît un précipité blanc de N, 'N'dicyclohexylurée. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante. Le
filtrat évaporé, conduit à un solide blanc qui est dissous dans H2O (20 ml) et traité par une solution saturée de NaHCO3 (20 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (40 ml) et lavée à l'eau (10 ml) ; la phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée pour obtenir un composé solide. Le produit est purifié par flash chromatographie (en utilisant divers éluants : CH2C12 seul (100 ml) suivi de EtOAc (200 ml).
Purification : Recristallisation fractionnée à froid dans l'acétate d'éthyle.
Tf = 149-150oC.
I. R. (KBr) ; 3357 cm-l (bande forte ; v N-H de l'amide), 1813,1785, 1740 cm-l (v C=0 des 4 fonctions carbonyl) 1640,1579 cm-l (v des cycles aromatiques).
1H RMN (DMSO De) : 9,2 [t ; 1H ; NH amide] ; 7,9 [d ; 2H ; Horhto aromatique] ; 7, 5 [m ; 3H ; Hméta et Hpara] ; 4,45 [d ; 2H ; CH2 aliphatiques ; 2, 8 [s ; 4H ; 2 CH2 cycliques].
Exemple Il a) : Couplage de l'acide hyppurique et de la lysine pour former le composé (24) lysine composé (23) N"hyppurate- NE trifluoroacétyl de lysine (composé (24))
1, 5 mmol (0, 5 g) du composé 23 sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 1, 5 mmol (0,4 g) de lysine N#-trifluoroacétylé et 1,5 mmol (0,2 ml) de triéthylamine, au bout de 20 heures d'agitation, le mélange est limpide. On évapore le THF et l'huile obtenue est reprise dans de l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec quelques gouttes d'acide acétique concentré puis extraite avec du dichlorométhane. Un solide blanc précipite dans la phase organique (produit).
1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, noriho] 7, 5 [m 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3, 9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3, 1 [m ; 2H ; CH2C] ; 1, 1-1, 8 [3 m ; 6H ; 3 CH2 de la chaîne aliphatique].
Exemple 11 b) : Activation du Ne-hyppurate-Ne- trifluorocacétyl de lysine : (composé 24) par le Nhydroxysuccinimide pour former le composé (25) 10 mmol (2 g) de N-hydroxysuccinimide sont dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 10 mmol de Na- hyppurate-N#-trifluoroacétyl de lysine. On ajoute une solution de 10 mmol de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures. On filtre la solution et on récupère un solide blanc.
1H RMN (DMSO D6) : 9, 4 [t ; 1H, NH de l'acide hippurique ; 8, 7 [t ; 1H ; NH trifluoroacétamide] ; 8, 2 [d ; 1H ; NH amide du couplage ; 7, 8 [d ; 2H, Hortho] ; 7, 5 [m ; 3H ; Hpara et 2 Hméta] ; 3, 9 [t ; 2H ; CH2 de l'acide hippurique ; 3,1 [m ; 2H ; CH2E] ; 2,8 [s ; 4H ; 2 CH2] ; 1, 1-1,8 [3 m ; 6H ; 3 CH2 de la chaîne aliphatique].
D) EXEMPLES D'ETAPES DE LIAISON D'UN COMPOSE DE FORMULE V ET D'UN COMPOSE DE FORMULE VI ACTIVE PAR SA FONCTION CARBOXYLE SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 12 : Synthèse du N, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (5 aminopentanoyl) ornithine : composé (13) Dans un ballon de 25 ml, on dissout 1 équivalent du composé (9) ou (2 mmoles ; respectivement 456 mg) dans 10 ml de diméthylformamide. On obtient une suspension à laquelle on ajoute 1 ml de triéthylamine, et 1,5 équivalent du composé (11) (3 mmoles ; respectivement 639 mg ou 681 mg). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante pour donner une solution limpide.
Le mélange est alors rendu alcalin par ajouts successifs d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on obtienne un ph=8. Puis on extrait avec deux fois 15 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse