INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La description qui va suivre du procédé fait également appel à la notion de "longueur à tension nulle" d'un hauban ou d'un toron, notion qui permet de caractériser de façon théorique le niveau de réglage d'un hauban en place. La longueur à tension nulle L d'un toron installé est, par définition, la longueur que présenterait ce toron, si on venait le couper au droit de ses ancrages et si on le mesurait en le maintenant rectiligne avec une tension négligeable. C'est parce que la longueur à tension nulle L d'un hauban est plus petite que la distance droite d entre ses ancrages, que ce hauban peut développer une tension T, de composante verticale V équilibrant le poids du tronçon de tablier correspondant. Par un choix judicieux de la valeur de la longueur à tension nulle de chacun des haubans d'un ouvrage, on règle la structure de façon à ce que les sollicitations qu'elle subit en cours de construction comme en service demeurent admissibles, quitte à procéder à une reprise du réglage à certaines phases de la construction. Comme déjà indiqué, le réglage du toron s'effectue en venant tirer sur son extrémité située du coté de l'ancrage actif A à l'aide d'un vérin 15 (voir la figure 2) : tout allongement Al imposé par le vérin au toron produit une diminution correspondante 41 de la longueur à tension nulle L de ce dernier.
Pour ce qui concerne les exemples de mise en #uvre décrits du procédé de l'invention, certains concepts de base sont illustrés à la figure 1. On entend par - le profil (0) en trait mixte, le profil de l'ouvrage à partir duquel sont mesurés les déplacements ;
- le profil (R"r) en trait plein, le profil associé à une phase prédéterminée choisie comme référence. L'état de référence sert à définir le niveau de réglage que doit présenter le hauban à la fin de l'opération de mise en tension. On ne cherche pas à obtenir à cette étape un effort de tension donné, valeur qui serait alors tributaire des charges de chantier, dont l'intensité et la position ne peuvent être prévues avec précision à l'avance. Au contraire, le calcul par ordinateur mis en #uvre vise à imposer un réglage du hauban, tel que si à l'état de référence les ancrages de ce hauban présentent effectivement les déplacements prévus par le calcul de conception, alors la tension du hauban audit état de référence est également celle prévue par le calcul de conception. I1 importe de noter que les valeurs relatives à l'état de référence de la tension du hauban et des déplacements des ancrages prises en compte dans le calcul de réglage, sont les valeurs théoriques directement issues du calcul de conception, et qu'elles constituent alors en quelque sorte les spécifications de réglage imposées par les études de conception à la réalisation sur site ; - le profil (I) en trait plein associé à 1a phase de mesure des déplacements initiaux des ancrages ; - ï-a,: déplacement de l'ancrage bas A du hauban considéré dans la phase prédéterminée de référence ; - Uli: déplacement initial de l'ancrage A ; - xAo : vecteur position 0.4o de l'ancrage A à partir duquel sont mesurés les déplacements, 0 désignant l'origine du repère Oxyz dans lequel est décrit l'ouvrage.
Bien entendu, des vecteurs analogues sont affectés à l'ancrage haut B du hauban considéré, à savoir %Bp., ira, et XDo .
On se référera désormais à la figure 2 qui montre de profil le hauban 12 en cours d'installation entre ses deux ancrages A et B, respectivement sur la partie de tablier 3A et le pylône 1. La structure de ces ancrages peut être celle décrite dans le brevet français précité. L'ancrage A est supposé être celui dans lequel sont présents les mors ou clavettes d'ancrage par l'intermédiaire desquels l'extrémité réputée active de chaque toron est rendue solidaire de l'ancrage. L'ancrage haut B est supposé "passif". Le hauban 12, et tous les autres haubans déjà en place ou encore à installer, comprennent une pluralité de torons 13 dont le nombre varie couramment dans la pratique, pour fixer les idées, entre 30 et 80, leur longueur pouvant atteindre 250 mètres ou davantage. De plus, dans l'exemple de réalisation décrit, chaque hauban comprend une gaine de protection 14 enveloppant tous les torons 13. Cette gaine 14 est disposée entre les ancrages A et B sans y être fixée, en même temps qu'est mis en place le toron qui sera tendu en premier pour le hauban considéré. La gaine sera donc enfilée sur ce premier toron et tous les autres torons du même hauban seront ensuite enfilés dans la gaine avant d'être ancrés. Cependant, dans certains ouvrages, il est possible de se dispenser d'une gaine autour des torons pour autant que ceux-ci soient protégés suffisamment individuellement contre les risques de corrosion.
Sur la figure 2, quatre torons 13 sont déjà mis en place et tendus et un cinquième toron 13A a été enfilé dans la gaine 14 et ancré sur l'ancrage haut B. Il est donc en cours de mise en tension.
A cet effet, un vérin de mise en tension 15 connu en soi est provisoirement monté sur ce toron 13A. I1 est
Constituant Eau 6 Ethanol 3,2 2-propanol 0,2 1-propanol 2 2-méthyl-propanol 10,1 1-butanol 0,3 3-méthyl-butanol 55,3 2-méthyl-butanol 21 Impuretés 1,9 200 g de sirop de sucres issus de son brut de blé contenant 50 g d'eau, 34,5 g de D-xylose, 20 g de L-arabinose, 71 g de Dglucose et 2 g de D-galactose et de D-mannose sont ajoutés goutte à goutte en 1 heure 30 dans 470 g de la fraction B contenant 3 g d'acide sulfurique à une température de l'ordre de 100 à 105 C. L'eau est éliminée au cours de la réaction par distillation azéotropique. Après l'addition du sirop de sucres, la pression du milieu réactionnel est abaissée progressivement à 250 mb à la même température afin d'éliminer les traces d'eau. L'acidité du milieu est ensuite neutralisée par une solution aqueuse de soude à 30,5% jusqu'à pH 7 à 8. Les alcools de Fusel en excès sont évaporés sous pression réduite à 80 C. Le résidu (202 g) est solubilisé dans 90 g d'eau osmosée. Les glycosides d'alkyle obtenus sont décolorés en présence de 8 g d'eau oxygénée à 50% à pH neutre.
Exemple 8 Synthèse d'adjuvant à partir de D-xylose et d'huiles de Fusel 150 g de D-xylose sont placés dans 740 g d' huile de Fusel de composition suivante :
Constituant Eau 10, 0 Ethanol 6, 0 2-propanol 0,2 1-propanol 2,1 2-méthyl-propanol 9,3 1-butanol 0,3 3-méthyl butanol 45,0 2-méthyl-butanol 20,3 Impuretés 6,8 et contenant 7,5 g d'acide sulfurique. Le milieu réactionnel est maintenu sous pression réduite pendant 4 heures à 110 C.
L'eau est éliminée par distillation azéotropique au cours de la réaction. Après filtration, l'acidité du milieu est neutralisée par une solution aqueuse de soude à 30,5% jusqu'à pH 7 à 8. Les alcools de Fusel en excès sont évaporés sous pression réduite à 80 C. Le résidu (200 g) est solubilisé dans 100 g d'eau osmosée. Les xylosides d'alkyle obtenus sont décolorés en présence de 10 g d'eau oxygénée à 50% à pH neutre.
Exemple 9 Adjuvant de solubilisation 50 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 1 sont mélangés sous agitation à 25 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 2 et 25 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 3 afin d'obtenir un nouvel adjuvant de solubilisation.
Exemple 10 Adjuvant de solubilisation 85 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 1 sont mélangés sous agitation à 15 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 3 afin d'obtenir un nouvel adjuvant de solubilisation.
Exemple 11 Adjuvant de solubilisation 31 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 1 sont mélangés sous agitation à 69 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 3 afin d'obtenir un nouvel adjuvant de solubilisation.
Exemple 12 Composition solubilisante 30 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 10 sont mélangés sous agitation à 70 g de polyglycosides d'alkyle tels que préparés dans l'exemple 9 du brevet EP 0 699 472 afin d'obtenir une composition solubilisante.
Exemple 13 Composition solubilisante 30 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 11 sont mélangés sous agitation à 70 g de polyglycosides d'alkyle tels que préparés dans l'exemple 9 du brevet EP 0 699 472 afin d'obtenir une composition solubilisante.
Exemple 14 Composition solubilisante 40 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 5 sont mélangés sous agitation à 60 g de polyglycosides d'alkyle tels que préparés dans l'exemple 6 du brevet EP 0 699 472 afin d'obtenir une composition solubilisante.
Exemple 15 Composition solubilisante 25 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 6 sont mélangés sous agitation à 75 g de polyglycosides d'alkyle tels que préparés dans l'exemple 9 du brevet EP 0 699 472 afin d'obtenir une composition solubilisante.
Exemple 16 Composition solubilisante 30 g d'adjuvant de solubilisation de l'exemple 1 sont mélangés sous agitation à 60-g de polyglycosides dalkyle tels que préparés dans l'exemple 9 du brevet EP 0 699 472 afin d'obtenir une composition solubilisante.
Exemple 17 Solubilisation d'un parfum citron de synthèse 100 ;il de parfum de synthèse citron 19-11454 de Huber de Nose insoluble dans l'eau sont mis en suspension dans 5 ml d'eau osmosée contenant la composition solubilisante de l' exemple 12. 8,4 g de composition solubilisante de l'exemple 12 permettent la solubilisation de 1 g de parfum. On obtient alors une solution parfaitement limpide après 1 minute d'agitation.
Exemple 18 Solubilisation d'un parfum marine de synthèse 100 l de parfum marine 813417F insoluble dans l'eau sont mis en suspension dans 5 ml d'eau osmosée contenant la composition solubilisante de l'exemple 12. 7,4 g de composition solubilisante de l'exemple 12 permettent la solubilisation de 1 g de parfum. On obtient alors une solution parfaitement limpide après 1 minute d'agitation.
Exemple 19 Solubilisation d'ester méthylique de colza 100 (il d'ester méthylique de colza (TOTAL RADIA 7961) insoluble dans l'eau sont mis en suspension dans 5 ml d'eau osmosée contenant la composition solubilisante de l'exemple 13.5,4 g de composition solubilisante de l'exemple 13 permettent la solubilisation de 1 g d'ester méthylique de colza. On obtient alors une solution parfaitement limpide après 1 minute d'agitation.
Exemple 20 Solubilisation de 1-décanol 100 l de décanol insoluble dans l'eau sont mis en suspension dans 5 ml d'eau osmosée contenant la composition solubilisante de l'exemple 13.6,5 g de composition solubilisante de l'exemple 13 permettent la solubilisation de 1 g de décanol. On obtient alors une solution parfaitement limpide après 1 minute d'agitation.
- Par contre à ce jour aucun essai clinique de phase III n'a pu montrer que ces préparations vaccinales, visant à détruire spécifiquement les cellules cancéreuses par la différentiation de cellules tueuses, étaient efficaces.
Ainsi dès 1992, après que Levine (The p53 tumor suppressor gene and gene product. Princess Takamatsu Symp (1989) 20:221-30) ainsi que d'autres équipes scientifiques eurent montré que la protéine p53 native qui a des effets de réparation sur les brins d'ADN et des effets immunosuppressifs du cycle cellulaire ou un mutant de cette protéine était abondamment produite et accumulée dans les tumeurs malignes, le même Levine propose de réaliser une vaccination utilisant la protéine p53, apparaissant comme étant un antigène de tumeur associé (TAA). Celle-ci était présentée à la surface de cellules dendritiques (DC) ou adjuvantée dans un vecteur bactérien (type BCG) de manière à induire une réponse immunitaire de type CTL dirigée contre les cellules cancéreuses (Voir aussi WO-A-94/02167).
A l'appui de cette demande de brevet, des publications scientifiques montrent le rôle bénéfique des cellules tueuses et le rôle péjoratif des anticorps spécifiques dans l'évolution des tumeurs malignes (Theobald M, Biggs J, Dittmer D, Levine AJ, Sherman LA Targeting p53 as a general tumor antigen. Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92-11993-7, Roth J. et al, p53 as a target for cancer vaccines: recombinant canarypox virus vectors expressing p53 protect mice against lethal tumor cell challenge, 1996, Proc Natl Acad Sci USA.; 93 :4781-6).
A la suite de Levine, d'autres équipes modifiant le vecteur ou l'adjuvant de l'immunogène p53 ont déposé une dizaine de demandes de brevets sur l'utilisation de nouvelles présentations galéniques de vaccin anti p53 visant également à induire la formation de cellules tueuses CTL ciblant les cellules cancéreuses exprimant la protéine p53.
Les essais expérimentaux associés à ces vaccins anti p53 ont montré l'innocuité et l'immunogénicité évaluée par l'apparition de cellules tueuses anti p53. Plus, le seul essai clinique de vaccination anti p53 réalisé et publié a confirmé l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin. Cependant aucun essai de phase III n'a pu valider l'efficacité de cette stratégie vaccinale.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que l'immunosuppression et l'angiogénèse du micro environnement des cellules infectées par certains virus tel le VIH-1 et du micro environnement des cellules cancéreuses apportent une explication rationnelle à l'absence d'efficacité de ces stratégies vaccinales car ces stratégies antérieures ciblent la cellule cancéreuse et non le dérèglement de son micro environnement.
Les travaux de la demanderesse ont montré en effet que des facteurs solubles secrétés par les cellules infectées par le VIH-1, en particulier la protéine Tat ou par les cellules immunitaires de patients infectés par le VIH en particulier l'IFNa. et le TGFss ou produits par des cellules cancéreuses, telles la protéine E7 de l'HPV dans le cancer du col utérin ou la protéine Tax du HTLV1 dans les leucémies ATL, avaient des propriétés immunosuppressives susceptibles d'inhiber les réactions immunitaires cellulaires au sein des tumeurs et de ce fait expliquaient l'inefficacité de ces vaccins.
L'étude bibliographique a permis de conforter ces observations de la demanderesse, en confirmant la présence de facteurs immunosuppressifs relâchés dans le milieu extracellulaire de tumeurs malignes : Certains de ces facteurs non encore identifiés ont été produits par - des cellules de cancer colorectal (Ebert EC, Roberts AI, O'Connell SM, Robertson FM, Nagase H Characterization of an immunosuppressive factor derived from colon cancer cells. J Immunol. (1987) 138 :2161-8 ouRemacle-Bonnet MM, Pommier FJ, Kaplanski S, Rance RJ, Depieds RC.
Inhibition of normal allogenic lymphocyte mitogenesis by a soluble inhibitor extracted from human colonic carcinoma. J Immunol (1976) 117:1145-51, - des cellules de glioblastome (29-Fontana A, Hengartner H, de Tribolet N, Weber E. Glioblastoma cells release interleukin 1 and factors inhibiting interleukin 2-mediated effects. J Immunol. (1984) 132:1837-44), - des mélanomes (30.Hersey P, Bindon C, Czerniecki M, Spurling A, Wass J, McCarthy WH. Inhibition of interleukin 2 production by factors released from tumor cells.J Immunol. (1983) 131:2837-42), ou - des ascites malignes (Tamura K, Shibata Y, Matsuda Y, Ishida N.
Isolation and characterization of an immunosuppressive acidic protein from ascitic fluids of cancer patients. Cancer Res. (1981) 41:3244-52, Oh SK,
Moolten FL. Non specific immunosuppressive factors in malignant ascites : further characterization and possible relationship to erythrocyte receptors of human peripheral T cells.J Immunol. (1981) 127:2300-7).
D'autres facteurs de régulation transcriptionnelle, comme rapporté plus haut, sont d'origine cellulaire telle la protéine p53, accumulée dans certaines tumeurs malignes, en particulier colorectale (Remvikos Y, Tominaga 0, Hammel P, Laurent-Puig P, Salmon RJ, Dutrillaux B, Thomas G. Increased p53 protein content of colorectal tumours correlates with poor survival. Br J Cancer 1992 66:758-64, Gan H, Ouyang Q, Wang Y. Expression of p53 protein in colorectal cancer and its relationship to cell proliferative activity and prognosis. Chung Hua Chung Liu Tsa Chih (1996) 18:244-6). La protéine p53, relâchée par transport actif par des voies de sécrétion n'utilisant pas le signal peptide ou par diffusion passive est présente dans le milieu extracellulaire, et elle a été isolée par chromatographie sur fibre de verre à partir de sérum de cancéreux (Zusman I, Sandler B, Gurevich P, Zusman R, Smirnoff P, Tendler Y, Bass D, Shani A, Idelevich E, Pfefferman R, Davidovich B, Huszar M, Glick J.
Comparative study of the role of serum levels of p53 antigen and its tumor cell concentration in colon cancer detection. Hum Antibodies Hybridomas. (1996) :123-8, Sandler B, Smirnoff P, Tendelr Y, Zinder 0, Zusman R, Zusman I.
Specificity of polyclonal anti-p53 IgG for isolation of the soluble p53 antigen from human serum. Int J Mol Med. 1998 1:767-70).
Des cytokines, telles le TGFss notoirement immunosuppressif; le VEGF facteur de croissance angiogénique, l'IL-6 proinflammatoire ou l'IL 10 également immunosuppressive, sont anormalement secrétées et relâchées dans le milieu extracellulaire de certaines cellules cancéreuses. La demanderesse a elle-même montré que les cellules de lignée cancéreuses SIHA, tout comme les cellules DU145 du cancer de la prostate et les cellules MT2 de lignées leucémiques produisent anormalement et relâchent dans le milieu extracellulaire des cytokines telles le VEGF et/ou l'IL6 tandis que les cellules RAJI de lignées leucémiques sécrètent dans le milieu extracellulaire de l'IL 10.
Dans ce contexte, la présente invention a pour objet l'utilisation comme médicament anticancéreux de nouvelles préparations vaccinales dénuées de toxicité et dirigées : - soit contre des cytokines immunosuppressives, apoptotiques ou angiogéniques produites en excès par les cellules cancéreuses ou stromales de tumeurs malignes. Les exemples de vaccins anti-cytokines décrits dans EP- 591. 281 concernaient particulièrement des vaccins anti-IFNa utilisés contre le SIDA et d'autres affections immunitaires.
Les agents tensioactifs amphotères et zwitterioniques peuvent être : - les alkyldiméthylbétaïnes, - les alkylamidopropyldiméthylbétaïnes, - les alkyltriméthylsulfobétaïnes, - les produits de condensation d'acides gras et d'hydrolysats de protéines.
Les compositions selon l'invention permettent d'augmenter la solubilité de molécules lipophiles dans l'eau. Les molécules lipophiles peuvent être : - des huiles essentielles telles que par exemple, les huiles de pin maritime ou sylvestre, les huiles d'agrumes tels que le citron, le pamplemousse, l'orange, la mandarine, les huiles de céréales telles que l'huile de gluten de blé, l'huile de germe de blé, les huiles d'anis, d'amande amère, de bouleau, de camomille, de bergamote, de cannelle, de citronnelle, de plantes aromatiques telles que le thym blanc, le thym rouge, le romarin, la menthe, l'eucalyptus, le basilic, l'estragon, le laurier, l'origan, la verveine, les huiles de genièvre, de girofle, de lavande, de géranium,
de cèdre, de coriandre, de genévrier, d'immortelle, de marjolaine ...; - des produits aromatiques de synthèses tels que par exemple, les esters aromatiques comme les acétates de benzyle, de linalyle, de terpenyle, de vetyvéryle, d'amyle, de bornyle, de cédryle, de géranyle, de phényléthyle, de paracrésyle, de styrallyle, les butyrates d'amyle , l'eugénol, le géraniol, l'alcool anisique, l'alcool cinnamique, l'alcool styrallique, les aldéhydes tels que les aldéhydes octylique, nonylique, décylique, undécylénique, laurique, myristique, cétylique, stéarique, benzoique, anisique, le camphre synthétique, le limonène ; - des parfums naturels ou de synthèse ; - des adjuvants cosmétiques lipophiles ; - des glycolipides comme par exemple les sophoroses lipides ; - des agents conservateurs comme les méthyl, éthyl, propyl et butyl esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, le benzoate de sodium, le GERMABEN ou tout agent chimique évitant la prolifération bactérienne ou des moisissures et utilisés traditionnellement dans des compositions cosmétiques sont généralement introduits dans ces compositions à hauteur de 0,01 à 3% en poids ; - des filtres solaires organiques actifs dans l'UV-A et/ou l'UV-B pour protéger la peau ou les cheveux des agressions du soleil et des rayons UV, comme les composés autorisés dans la directive Européenne N 76/768/CEE, ses annexes et les modifications ultérieures de cette directive ; - des antioxydants ; - des agents répulsifs contre les insectes - des vitamines ; - des colorants ; - des matières actives phytosanitaires comme les herbicides, les fongicides et les insecticides, tels que ceux décrits dans THE PESTICIDE MANUAL (9 édition, C. R. WORKLING et R.J.
HANCE, éditeurs, publié par The British Crop Protection Council). Les adjuvants de formulation permettent de plus de faciliter la pénétration des pesticides dans la plante ce qui augmente l'efficacité des pesticides et permet ainsi de réduire leur dose d'utilisation ;
- de l'ester méthylique de colza ; - des protéines ; - des ingrédients pharmaceutiques lipophiles...
L'augmentation de la solubilité des molécules lipophiles dans l'eau est due à l'incorporation des produits lipophiles dans les micelles des tensioactifs. La solubilisation constitue un exemple de formation des micelles mixtes.
On préfère les compositions selon l'invention comprenant : - 10% à 60% d'adjuvant suivant l'invention, - 40% à 90% de tensioactifs non ioniques comme ceux cités précédemment .
On préfère tout particulièrement, en raison notamment de leur efficacité, de leur bonne biodégradabilité, de leur faible pouvoir irritant et de leur bonne écotoxicité les compositions suivant l'invention comprenant : - 10% à 60% d'adjuvant suivant l'invention, - 40% à 90% de polyglycosides d'alkyle de formule VII décrits dans le brevet EP 0 699 472 : R5-O(A1)f(A2)g(A3)h(A4)i(A5)j(VII) dans lesquelles Al, A2, A3, A4, A5 sont indépendamment les uns des autres, des restes d'un ose choisi parmi les hexoses et plus particulièrement le D-glucose ; les pentoses, ces derniers étant choisis préférentiellement parmi l'arabinose et le xylose ; g, h, i et j étant égaux à 0 ou à 1, la somme de f, g, h, i et j étant au moins égale à 1 ; R5 étant un radical linéaire ou ramifié alkyle de 6 à 22 atomes de carbone, hydrocarboné ayant de 1 à 4 insaturations éthyléniques et de 6 à 22 atomes de carbone ou l'un de ces radicaux substitués par 1 à 3 substituants sur des atomes de carbone différents choisis parmi hydroxy, halogène et trifluorométhyle. On préfère tout particulièrement les polyglycosides d'alkyle ayant de 8 à 16 atomes de carbone sur le radical alcoyle R5 ; et notamment, les mélanges de polyglycosides d'octyle et de décyle, les mélanges de
polyglycosides de décyle et de dodécyle, les mélanges de polyglycosides de dodécyle et de tétradécyle, les mélanges de polyglycosides d'octyle, de décyle, de dodécyle et de tétradécyle et les mélanges de polyglycosides de dodécyle, de tétradécyle et d'hexadécyle.
La présente invention a également pour objet une composition limpide comprenant en poids : - 0,5 à 5% d'adjuvant suivant l'invention, - 2 à 7% de polyglycosides d'alkyle de formule VII comportant de 8 à 14 atomes de carbone sur la chaîne alkyle R5, - 1 à 10 % d'alcanols linéaires ou ramifiés présentant de 2 à 5 atomes de carbone ou leurs mélanges, - 0,1 à 3% de substances actives lipophile à solubiliser.
A titre d'exemple d'alcanols linéaires ou ramifiés présentant de 2 à 5 atomes de carbone, on peut citer l'éthanol, le 2propanol, le n-butanol, le 2-méthyl propanol, le 2-méthyl butanol, le 3-méthyl butanol, le n-pentanol, les alcanols contenus dans les huiles de Fusel.