INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
(iv) Les autoradiographies doivent être maintenues à -70 C pendant plusieurs jours avant le développement.
(E) Culture de longue durée : Les cultures cellulaires préparées de la manière décrite ci-dessus peuvent être maintenues pendant des périodes de temps plus longues (culture à long terme) par alimentation chaque semaine avec du milieu de culture de longue durée (milieu de Dulbecco modifié selon Iscove (IMDM - Gibco BRL Life Technologie Ltd) avec 10 % de SVF activé par la chaleur, 10 % de sérum de cheval (HS) activé par la chaleur, 1 % d'hydrocortisone et 1 % de pénicilline/streptomycine solution concentrée à 5x10-7 M) .
(i) Tout d'abord, après un certain point de temps, par exemple de 24 heures, par rapport au début du traitement avec CR3/43, diluer les cellules dans chaque puits en ajoutant 2 ml de milieu de culture de longue durée.
(ii) Nourrir les cellules présentes dans les puits chaque semaine après prélèvement de la moitié du milieu de croissance.
(iii) Examiner les puits par microscopie à contraste de phase.
(F) Analyses clonales : (i) Après chaque période de temps depuis le début du traitement, 300 l du milieu de culture des cellules non adhérentes peuvent être obtenus de la manière décrite cidessus.
A titre d'exemple, on peut citer le copolymère de méthacrylate de méthyle / d iméthyl-ca rboxyméthylam mon io-éthylmétha crylate de méthyle tel que le produit vendu sous la dénomination DIAFORMER Z301 par la société SANDOZ.
dans laquelle R29 représente un atome d'hydrogène, un radical CH30, CH3CH20, phényle, R30 désigne l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, R31désigne l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, R32 désigne un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou un radical répondant à la formule : -R33-N(R31)2, R33 représentant un groupement -CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH(CH3)- , R31 ayant les significations mentionnées ci-dessus, ainsi que les homologues supérieurs de ces radicaux et contenant jusqu'à 6 atomes de carbone.
substituée par des groupements hydroxyle et pouvant comporter en outre des atomes d'oxygène, d'azote, de soufre, 1 à 3 cycles aromatiques et/ou hétérocycliques; les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre étant présents sous forme de groupements éther, thioéther, sulfoxyde, sulfone, sulfonium, alkylamine, alkénylamine, des groupements hydroxyle, benzylamine, oxyde d'amine, ammonium quaternaire, amide, imide, alcool, ester et/ou uréthanne ; b) les polymères de formule : -D-X-D-X- (XVIII) où D désigne un radical et X désigne.le symbole E ou E' et au moins une fois E'; E ayant la signification indiquée ci-dessus et E' est un radical bivalent qui est un radical alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone dans la chaîne principale, substitué ou non par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et comportant un ou plusieurs atomes d'azote, l'atome d'azote étant substitué par une chaîne alkyle interrompue éventuellement par un atome d'oxygène et comportant obligatoirement une ou plusieurs fonctions carboxyle ou une ou plusieurs fonctions hydroxyle et bétaïnisées par réaction avec l'acide chloracétique ou du chloracétate de soude.
La composition prête à l'emploi selon l'invention comprend également de préférence dans la composition contenant la ou les 1-(4-aminophényl)pyrrolidines de formule (I), au moins un agent tensioactif.
Les tensioactifs convenant à la mise en oeuvre de la présente invention sont notamment les suivants : (i) Tensioactif(s) anionigue(s): A titre d'exemple de tensio-actifs anioniques utilisables, seuls ou mélanges, dans le cadre de la présente invention, on peut citer notamment (liste non limitative) les sels (en particulier sels alcalins, notamment de sodium, sels d'ammonium, sels d'amines, sels d'aminoalcools ou sels de magnésium) des composés suivants : les alkylsulfates, les alkyléthersulfates, alkylamidoéthersulfates, alkylarylpolyéthersulfates, monoglycérides sulfates les alkylsulfonates, alkylphosphates, alkylamidesulfonates, alkylarylsulfonates, a-oléfine-sulfonates, paraffine-sulfonates ; les alkyl(C6-C24) sulfosuccinates, les alkyl(C6-C24) éthersulfosuccinates, les alkyl(C6-C24) amidesulfosuccinates ; les alkyl(C6-C24) sulfoacétates ; les acyl(C6-C24) sarcosinates et les acyl(C6-C24) glutamates. On peut également utiliser les esters d'alkyl(Cs-C24)polyglycosides carboxyliques tels que les alkylglucoside citrates, les alkylpolyglycoside tartrate et les alkylpolyglycoside sulfosuccinates., les alkylsulfosuccinamates ; les acyliséthionates et les N-acyltaurates, le radical alkyle ou acyle de tous ces différents composés comportant de préférence de 12 à 20 atomes de carbone, et le radical aryl désignant de préférence un groupement phényle ou benzyle. Parmi les tensioactifs anioniques encore utilisables, on peut également citer les sels d'acides gras tels que les sels des acides oléique, ricinoléique, palmitique, stéarique, les acides d'huile de coprah ou d'huile de coprah hydrogénée ; les acyllactylates dont le radical acyle comporte 8 à 20 atomes de carbone. On peut également utiliser les acides d'alkyl D galactoside uroniques et leurs sels, les acides alkyl (C6-C24) éther carboxyliques polyoxyalkylénés, les acides alkyl(C6-
lumière avec un grand angle par rapport à l'axe optique Axl.
Ainsi, la plus grande partie de la lumière tombe sur la partie cylindrique 18b de la partie de dôme 18A. Comme
décrit précédemment, un traitement réfléchissant est appli-
qué à la surface périphérique interne de la partie cylin-
drique 18b. La lumière tombant sur cette partie cylindrique 18b est réfléchie par la surface périphérique interne de la partie cylindrique 18b avant d'être émise vers l'avant avec
un grand angle par rapport à l'axe optique Ax.
Les figures 6 et 7 sont des vues en élévation repré-
sentant la lampe de véhicule 10 allumée et éteinte, dans ce
mode de réalisation de l'invention, respectivement.
Comme l'indique la figure 6, chaque lampe 10 de véhi-
cule paraît lumineuse avec quatre parties d'ouverture en croix dans le panneau 18 en forme de dôme autour de l'axe optique Ax lorsque la lampe 12 est allumée. Bien que la
source lumineuse 20 soit constituée de neuf diodes photo-
émissives 28 dans ce cas, la luminosité de l'ensemble de la source lumineuse 20 paraît pratiquement uniforme à cause de l'action diffusante de la lentille 24 de diffusion. Lorsque la lampe 10 de véhicule est observée en direction oblique,
la lumière réfléchie par la partie cylindrique 18b du pan-
neau en forme de dôme 18 est aussi visible.
Comme l'indique la figure 7, la partie 18A en forme de dôme et la partie de jupe 18B du panneau 18 paraissent lumineuses et blanchâtres à cause de la réflexion de la lumière extérieure sur la partie de dôme 18A et la partie de jupe 18B. En outre, la surface de la lentille 26 formant
(ii) Ajouter à la suspension cellulaire dans le milieu de culture ci-dessus 3 ml de Methocult GFH4434 (StemCell
Technologies, consistant en méthylcellulose dans du IMDM, SVF, SAB, L-glutamine, facteur de cellules souches rh, GMCSF rh, IL-3 rh et érythropoïétine rh).
(iii) Prélever 1,1ml de mélange cellulaire et étaler en triple sur des plaques.
(iv) Mettre les plaques en incubation à 37 C dans une boîte de Pétri humidifiée avec 5 % de C02 et 5 % de 02 pendant 14 jours.
(v) Examiner les puits avant et après traitement avec l'anticorps monoclonal CR3/43 par microscopie à contraste de phase.
(vi) Au bout de 14 jours, les cellules (colonies) peuvent être analysées par cytométrie de flux, microscopie confocale et/ou PCR.
(vii) Lors de la mise en #uvre de l'analyse clonale, un aérosol d'alcool doit être évité, car cela provoque une agrégation ou une destruction des cellules, entravant la survie des deux types de cellules (traitées et non traitées).
B. RESULTATS GAMME CD19 et CD3 Le traitement d'échantillons de sang dans le dispositif conforme à la présente invention avec l'anticorps monoclonal contre la région homologue de la chaîne P de l'antigène HLA-DR a toujours provoqué une diminution du nombre relatif de cellules CD19+. Ce marqueur est un antigène de tous les lymphocytes B (voir les tableaux). Cet antigène est présent sur tous les lymphocytes B humains à tous les stades de maturation, mais est perdu sur les cellules plasmatiques à différenciation terminale. En conséquence, cela constitue une indication que les lymphocytes B ont subi une rétrodifférenciation en cellules indifférenciées.
Le même traitement a provoqué une augmentation considérable du nombre relatif de cellules CD3+ notamment dans le sang de patients souffrant de B-CLL, qui était toujours accompagnée par une augmentation du nombre relatif de cellules CD3-CD19-. CD3 est présent sur tous les lymphocytes T matures et sur 65 % à 85 % des thymocytes. Ce marqueur est toujours présent en association avec des récepteurs de lymphocytes T [alpha]/ss ou gamma/delta (TCR) et, conjointement, ces complexes sont importants dans l'introduction de signaux à l'intérieur de la cellule. En conséquence, cela constitue une indication que les lymphocytes B ont subi une rétrodifférenciation en cellules indifférenciées et ont été ensuite engagés en cellules différenciées nouvelles, à savoir des lymphocytes T.
Un clone nouveau de cellules est apparu dans le sang traité de patients souffrant de B-CLL exprimant conjointement les marqueurs CD19 et CD3 - c'est-à-dire de cellules CD19+ et CD3+ (voir le schéma 1, patient 2,3 et 4 à 2 heures, 6 heures et 24 heures après le début du traitement), traitement qui peut être effectué dans le dispositif conforme à la présente invention. D'autres patients souffrant d'affections différentes ont présenté une augmentation du nombre relatif de ces clones de cellules. Ces cellules étaient exceptionnellement volumineuses et fortement granulées et des taux extrêmement élevés de CD19 ont été exprimés sur leurs membranes cellulaires. Il semble que le marqueur CD3 soit exprimé sur ces cellules à des teneurs similaires à celles exprimées sur les lymphocytes matures normaux.
Sur le tableau 2, les numéros de patient 2,3 et 4 sont en réalité des numéros représentant le même patient et leur indication était simplement destinée à mettre en évidence l'effet du traitement sur le sang au cours du temps (voir le tableau 1 pour la partie expérimentale et l'état clinique de ce patient).
Les clones CD19+CD3+ dans les échantillons traités semblent diminuer au cours du temps, en atteignant des taux initiaux égaux à ceux déterminés dans les échantillons non traités au bout de 2 heures, 6 heures et 24heures.
Un autre type de cellule de même dimension et de même granularité a été détecté dans les échantillons traités et ces cellules avaient des taux élevés CD19 exprimés sur leur surface, mais étaient négatives en ce qui concerne le marqueur CD3 et étaient riches en récepteurs FC. Cependant, le nombre relatif de ces cellules s'est révélé diminuer au cours du temps. Il est intéressant de noter qu'au bout de 24 heures de traitement de l'échantillon de sang (2,3 et 4), il se produit une diminution du nombre relatif de cellules CD19-CD3- dans un groupe de cellules pour lequel avait été observée initialement une augmentation après 2 et 6 heures de traitement des échantillons de sang. Cependant, les numérations de populations de WBC au moyen d'un compteur Coulter ont été réduites lors du traitement du sang avec l'anticorps monoclonal contre la région homologue de la chaîne P dans l'antigène HLA-DR. Cette découverte suggère que ce type de traitement engendre des cellules atypiques qui ne peuvent être détectées au moyen d'un compteur Coulter (tableau 1), mais qui peuvent être prises en considération lors de la mesure par cytométrie de flux qui compte les cellules sur la base de marqueurs de surface, des dimensions et de la granularité. En outre, ces cellules atypiques ont été prises en compte par analyse de la morphologie en utilisant le colorant de Wright sous un microscope. Les diagrammes de cytométrie de flux de ces phénomènes sont représentés sur les schémas 1,2, 3 et 4 et les modifications immunophénotypiques obtenues lors du traitement des échantillons de sang semblent suggérer que les lymphocytes CD19+ et CD3+ constituent un groupe interconnecté de cellules, mais restent distincts sur la base de l'expression relative de CD19 et CD3 comparativement aux cellules souches.
Sur le tableau 2, les numéros de patient 5 et 6 représentent le même patient, mais les analyses d'échantillons de sang traités et d'échantillons de sang non traités ont été contrôlées au cours du temps et en même temps (voir le tableau 1).
Des échantillons de sang de patients ne présentant aucun état malin à lymphocytes B ont présenté des tendances similaires de modifications immunophénotypiques comparativement au sang de patients souffrant de B-CLL, mais les variations n'étaient pas de la même ampleur.
Cependant, le nombre relatif et le nombre absolu de lymphocytes B et de cellules positives en ce qui concerne le CMH de catégorie II dans le sang de ces patients sont extrêmement bas comparativement à ceux trouvés dans le sang de patients souffrant de B-CLL.
Le coût des diodes à puissance moyenne constante est nettement inférieur lorsque ces diodes fonctionnent en continu.
En outre, un dispositif laser conforme à l'invention est beaucoup plus simple que ceux de l'art antérieur car ce dispositif n'utilise pas la mise en série d'amplificateurs.
L'exploitation et la maintenance de ce dispositif laser sont moins coûteuses du fait du nombre réduit de composants optiques utilisés.
La mise en parallèle de plusieurs oscillateurs permet plus de souplesse d'utilisation.
L'augmentation du nombre de lasers permet aussi à un dispositif conforme à l'invention d'être moins sensible à un incident relatif aux performances instantanées de l'un des lasers.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description d'exemples de réalisation
donnés à titre purement indicatif et nullement limitatif, en faisant référence aux dessins annexés sur lesquels : 'les figures 1 et 2 illustrent schématiquement l'utilisation de deux faisceaux lasers focalisés différemment pour obtenir localement un grand éclairement et ont déjà été décrites, et 'la figure 3 illustre schématiquement un exemple d'impulsion lumineuse composite utilisable dans la présente invention et a déjà été décrite, et 'la figure 4 est une vue schématique d'un mode de réalisation particulier du dispositif objet de l'invention.
EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS Le dispositif conforme à l'invention, qui est schématiquement représenté sur la figure 4, comprend plus de trois lasers impulsionnels par exemple huit, mais seulement trois d'entre eux sont représentés sur cette figure 4 et ont respectivement les références 2,4 et 6.
Les faisceaux lumineux 8,10 et 12 (plus exactement les impulsions lumineuses), qui sont respectivement fournis par ces lasers impulsionnels 2, 4 et 6, sont envoyés, par l'intermédiaire d'un ensemble de miroirs 14, sensiblement au même point P d'une cible 16 et sensiblement en même temps à ce point P.
On a également représenté les moyens 18 de commande des lasers, permettant d'obtenir les impulsions lumineuses.
On voit aussi sur la figure 3 des moyens de focalisation 20, 22 et 24 qui sont prévus pour focaliser respectivement les faisceaux lumineux 8,10 et 12 sur le point P de la cible 16.
Dans l'exemple considéré, les lasers et la cible sont choisis pour fournir, par interaction des faisceaux lumineux avec cette cible, un rayonnement EUV 26. Pour ce faire, la cible comprend par exemple un jet 28 d'agrégats (par exemple de xénon) qui sont issus d'une buse 30.
On utilise par exemple ce rayonnement EUV 26 pour la microlithographie d'un circuit intégrés 32.
Le bloc 34 de la figure 4 symbolise les divers moyens optiques servant à mettre en forme le rayonnement EUV avant qu'il n'atteigne le circuit intégré 32.
Les lasers 2,4 et 6 sont identiques.
Chacun d'entre eux comprend une structure 36 de pompage YAG dont l'aberration et la biréfringence sont faibles.
Un exemple est illustré sur la figure 60 : - la proximité de R2 pour RI est de 2 ; en effet les liens ajoutés pointant sur les pages p2 et p3 sont en commun ; - la proximité de R3 pour R2 est de 1 (p5 seul est en commun) ; il en découle que la Proximité Transitive de R3 pour RI est de 1 (le minimum entre 2 et 1), alors que la proximité de R3 pour RI n'est que de 0 (aucun lien ajouté en commun).
lacée placé sous le réacteur), sur une solution d'anhydride maléique (128,2 g, soit 1,307 noles) dans le toluène comme solvant (442,5 g), sur une période de 105 minutes. Le lilieu réactionnel est ensuite abandonné à 23 C pendant 15 heures. Au bout de ce mps, le milieu réactionnel est filtré sur un verre fritté de porosité 3 et on récupère ainsi ine solution du silane acide maléamique souhaité dans le toluène, solution qui est itilisée dans la forme où elle se trouve, pour la mise en oeuvre du procédé (d) suivant.
Jette solution contient 0,157 mole de silane acide maléamique pour 100 g de solution.
2. Préparation du composé A comprenant un polymère POS/1 de type imide par mise en #uvre du procédé (d) : 1 et' temps : dans un réacteur en verre de 0,5 litre, équipé d'un système d'agitation et d'une ampoule de coulée, on introduit du ZnCl2 (43,78 g, soit 0,3214 mole), puis le solide est chauffé à 80 C pendant 1 heure 30 minutes sous une pression réduite de 3.10Pa ; le réacteur est remis à la pression atmosphérique en opérant sous atmosphère d'argon et on coule ensuite progressivement 91,45 g de la solution de silane acide maléamique (41,5 g, soit 0,143 moles) dans le toluène, obtenue précédemment au point 1 ; 2ème temps : on porte le mélange réactionnel à la température de 54 C, puis on procède à la coulée progressive de l'hexaméthyldisilazane (65,12 g, soit 0,403 mole) sur une période d'une heure ; en fin de coulée, la température du milieu réactionnel est de 82 C, et elle est maintenue à cette valeur pendant encore 1 heure 30 minutes ; 3ème temps : on introduit dans le milieu réactionnel de la N-méthylmorpholine (20,14 g, soit 0,199 mole), puis du triméthylchlorosilane (21,49 g, soit 0,198 mole) en se plaçant à une température d'environ - 20 C ; le milieu réactionnel résultant est abandonné sous agitation pendant 15 heures, en laissant la température remonter lentement vers la température ambiante (23 C) ; 4ème temps : le milieu réactionnel obtenu est filtré sur un verre fritté de porosité 3 et contenant 2 cm de silice, puis le filtrat obtenu est dévolatilisé à 30 C en établissant une pression réduite de 10.102 Pa pour conduire à une huile brune comprenant l'oligomère POS/1 de type imide souhaité. Ladite huile brune a été soumise à des analyses par RMN du proton et par RMN du silicium (29Si). Les résultats de ces analyses révèlent que le produit de la réaction obtenu à l'issue du procédé (d) renferme : , 62 % en poids de polymère POS/1 de type imide ayant la forme d'un oligomère de formule moyenne :
# et 38 % en poids de l'organosilane de formule :
EXEMPLE 2 Cet exemple illustre la préparation d'un agent de couplage ou composé A selon l'invention, comprenant un autre polymère POS/1 de type imide.
Cet autre composé A est préparé par mise en #uvre du procédé (e) qui a été expliqué ci-avant dans le présent mémoire, avec comme organosilane de départ de formule (X), l'acide N-[y-propyl(méthyldiéthoxy)silane]maléamique.
1.- Préparation du silane acide maléamique de départ : On opère dans un réacteur en verre de 2 litres, équipé d'un système d'agitation et d'une ampoule de coulée. Le y-aminopropylsilane de formule (C2HsO)2CH3Si(CH2)3NH2 (563 g, soit 2,944 moles) est coulé progressivement à la température de 20 - 22 C (température de la réaction maintenue à cette valeur par l'intermédiaire d'un bain d'eau glacée placé sous le réacteur) sur une solution d'anhydride maléique (300,1 g, soit 3,062 moles) dans le toluène comme solvant (1008 g), sur une période de 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné à 23 C pendant 15 heures. Au bout de ce temps, le milieu réactionnel est filtré sur un verre fritté de porosité 3 et on récupère ainsi une solution du silane acide maléamique souhaité dans le toluène, solution qui est utilisée
dans la forme où elle se trouve pour la mise en #uvre du procédé (e) suivant. Cette solution contient 0,157 mole de silane acide maléamique pour 100 g de solution.
2. - Préparation du composé A comprenant un autre polymère POS/1 de type imide par mise en oeuvre du procédé (e) : - 1 et temps : dans un réacteur en verre de 3 litres, équipé d'un système d'agitation et d'une ampoule de coulée, on introduit du ZnCb (168,2 g, soit 1,2342 moles), puis le solide est chauffé à 80 C pendant 1 heure 30 minutes sous une pression réduite de 4.102Pa ; le réacteur est remis ensuite à la pression atmosphérique en opérant sous atmosphère d'argon et on coule ensuite 365 cm3 de toluène, puis progressivement 704,8 g de la solution de silane acide maléamique (320 g, soit 1,107 moles) dans le toluène qui a été obtenue précédemment au point 1 ; - 2*""* temps : l'ampoule de coulée est chargée par de l'hexaméthyltrisik%zane cyclique (88,7 g, soit 0,404 mole) et par 208 cm3 de toluène ; la température du milieu réactionnel est de 72 C, puis on procède à la coulée progressive de l'hexaméthyltrisilazane cyclique sur une période de 2 heures 25 minutes ; en fin de coulée, la solution organique orangée obtenue est chauffée à une température de 75 C et elle est maintenue à cette température pendant 15 heures ; - 4ème temps : le milieu réactionnel est filtré sur "filtre carton", puis le toluène est éliminé après dévolatilisation sous pression réduite.
On obtient ainsi une huile jaune qui a été soumise à des analyses par RMN du proton et par RMN du silicium (Si). Les résultats de ces analyses révèlent que le produit de la réaction obtenu à l'issue du procédé (e) renferme : # 73,7 % en poids de polymère POS/1 de type imide ayant la forme d'un oligomère de formule moyenne :
# 23,1 % en poids de l'organosilane de formule : # 0,7 % en poids de l'organosilane de formule : # et 2,5 % en poids du POS monofonctionnel cyclique de formule moyenne :
EXEMPLE 3 Cet exemple illustre la préparation d'un agent de couplage ou composé A selon l'invention, comprenant un polymère POS/2 de type acide.
Ce composé A est préparé par mise en #uvre du procédé (f) qui a été expliqué ciavant dans le présent mémoire, consistant à faire réagir un POS aminé de formule (XV) avec de l'anhydride maléamique.
1.- Préparation du POS aminé de départ : Dans un réacteur en verre de 2 litres, muni d'un système d'agitation mécanique et d'un réfrigérant ascendant, on introduit du y-aminopropylsilane de formule (C2HsO)2CH3Si(CH2)3NH2 (858,1 g, soit 4,484 moles), une huile polydiméthylsiloxane 0.,(0- dihydroxylée (346,51 g) ayant une viscosité de 50 mPa.s à 25 C et titrant 12 % en poids d'OH, de l'eau (46,92 g, soit 2,608 moles), ainsi que du catalyseur à base de siliconate de potassium (0,105 g). Le milieu réactionnel est chauffé à 95 C pendant 6 heures. Au bout de ce temps le milieu réactionnel est abandonné 15 heures à température ambiante (23 C), puis il est neutralisé à l'aide de 0,241 g d'un mélange à base d'acide phosphorique et d'oligomères polydiméthylsiloxanes en opérant à 90 C pendant 1 heure. Le milieu réactionnel obtenu est ensuite dévolatilisé en opérant à 180 C et sous une pression réduite de 3.102 Pa, pendant 30 minutes.
Le POS aminé a été soumis à des analyses par RMN du proton et du silicium. Les résultats de ces analyses révèlent un mélange de structures linéaire (85 % molaire) et cyclique (15 % molaire) ayant les formules moyennes suivantes :
Le POS aminé ainsi obtenu contient 0,5 mole de fonctions amine pour 100 g de produit.
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