INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
À cet égard, l'aptitude pour absorber le NOx dans l'ab sorbant de NOx présente limite. En conséquence, avant que l'aptitude sature, le NOx se doit être libéré de l'absorbant de NOx. C'est-à-dire qu'avant qu'une quantité actuelle de NOx absorbé dans l'appareil catalytique 70 atteigne la quantité limite de NOx qui peut être absorbé dans celui-ci, le NOx doit être libéré de l'appareil catalytique et le NOx libéré doit être réduit et purifié, c'est-à-dire que l'appareil ca talytique doit être régénéré. À cette fin, une quantité ac tuelle de NOx absorbé dans l'appareil catalytique doit être estimée. Dans le présent mode de réalisation, une table de correspondance des quantités de NOx absorbé dans l'appareil catalytique par temps unitaire dans la combustion à basse température (A) est prédéterminée comme cela est représenté à la figure 24 (A. Dans la table de correspondance, les quanti tés de NOx absorbé dans l'appareil catalytique par temps uni taire (A) sont établis comme des fonctions de la charge du moteur requise (L) et de la vitesse du moteur (N) . Une table de correspondance des quantités de NOx absorbé dans l'appa reil catalytique par temps unitaire dans la combustion nor male (B) est prédéterminé, comme cela est représenté à la fi gure 24 (B). Dans la table de correspondance, les quantités de NOx absorbé dans l'appareil catalytique par temps unitaire (B) sont établis comme des fonctions de décharge de moteur requise (L) et d'une vitesse du moteur (N). En conséquence, une quantité actuelle de NOx absorbé dans l'appareil cataly tique peut être estimée pour intégrer ces quantités de NOx absorbé dans l'appareil catalytique par temps unitaire (A) et (B). Ici, lorsque la combustion à basse température a lieu dans un rapport air-carburant riche, le NOx absorbé est libé ré et ainsi une quantité de NOx absorbé dans l'appareil cata lytique par temps unitaire (A) devient une valeur moins.
Dans le présent mode de réalisation, lorsque la quantité estimée de NOx absorbé dans l'appareil catalytique devient au delà d'une valeur autorisable prédéterminée, l'appareil cata lytique est régénéré. La figure 25 est un premier organi gramme cette fin. L'organigramme répété chaque période prédéterminée. Tout d'abord, à une étape 101, on détermine si c'est le moment de la régénération pour l'appareil catalyti que 70. Lorsque ce n'est pas le moment de la régénération, le programme est arrêté. Par ailleurs, lorsque la quantité esti mée de NOx absorbé dans l'appareil catalytique devient au de là de la valeur autorisable prédéterminée, le résultat est positif et le programme va à une étape 102.
À l'étape 102, on détermine si la combustion à basse température est maintenant effectuée. Lorsque le résultat est positif, le programme va à une étape 103. À l'étape 103, on détermine si une température (T) de l'appareil catalytique est égale à ou supérieure à une température prédéterminée (T 1). La température (T) de l'appareil catalytique peut être directement détecté par un capteur de température disposé sur l'appareil catalytique. De plus, la température (T) de l'ap pareil catalytique peut être estimée par une température des gaz d'échappement estimé sur la base de la condition de fonc tionnement du moteur actuel ou par une température mesurée des gaz d'échappement. Lorsque le résultat l'étape 103 est négatif, la combustion à basse température est effectuée au rapport air-carburant stoechiométrique ou au rapport air- carburant riche, c'est-à-dire un rapport air-carburant de ré génération. Si la combustion basse température est effec tuée à un rapport air-carburant pauvre, une quantité du car burant injecté est accrue et le rapport air-carburant de com bustion est rendue stoechiométrique ou riche. Ainsi, la concentration d'oxygène dans l'atmosphère environnement chute de sorte que NOx est libéré de l'appareil catalytique.
Comme on l'a précédemment mentionné, des quantités rela tivement importantes de HC et CO sont contenues dans les gaz d'échappement lors de la combustion à basse température. En particulier, l'hydrocarbures HC est un précurseur de suie ou dans un état d'hydrocarbures avant ceci. En conséquence, le HC a une activité élevée et peut réduire NOx libéré de l'ap pareil catalytique de manière favorable même si la tempéra ture de l'appareil catalytique est basse. Par ailleurs, si le carburant est simplement délivré dans le système d'échappe ment, le carburant (HC) n'aura pas une activité élevée et la plupart du carburant passe par un appareil catalytique avec les gaz d'échappement. Toutefois, seule une faible quantité de carburant peut régénérer l'appareil catalytique en utili sant la combustion à basse température. En outre, comme on l'a mentionné précédemment, si le rapport air-carburant de la combustion est rendue riche pendant la combustion à basse température, très peu de suie est produite.
D'autre part, lorsque le résultat à l'étape 103 est po sitif, c'est-à-dire lorsque la température (T) de l'appareil catalytique est relativement élevée, le programme va à une étape 104. À l'étape 104, lorsque la combustion à basse tem pérature est passée à la combustion normale, il est déterminé si une quantité de matériaux nocifs, par exemple HC, CO ou NOx, déchargés du moteur (É) devient plus grande qu'une quan tité prédéterminée (É 1). La quantité de matériaux nocifs dé- chargés depuis le moteur (É) peut être décidé à partir d'une table correspondance sur la base de la charge du moteur et de la vitesse du moteur. Bien entendu, la quantité de maté riaux nocifs déchargés du moteur (É) peut être détecté direc tement indirectement dans les gaz d'échappement. Lorsque le résultat à l'étape 104 est positif, le programme va à une étape et la combustion à basse température effectuée au rapport air-carburant de régénération. Toutefois, lorsque le résultat à l'étape 104 et négatif, c'est-à-dire lorsque la quantité de matériaux nocifs dans les gaz d'échappement est faible même si la combustion à basse température est passée à la combustion normale, le programme va une etape 105. À l'étape 105, la combustion à basse température est passée à la combustion normale à un rapport air-carburant pauvre.
le dioxane, le cas échéant en additionnant une base telle que par exemple le tert-butoxide de potassium, le méthoxide de sodium ou une base organique telle que la N-méthylmorpholine.
Cependant, l'eau peut également être utilisée comme solvant dans les réactions des composés de formule (IV) avec les guanidines de formule (R1-NH2), par exemple en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium.
Si X est le chlore, la réaction sera de préférence menée par addition d'un piégeur d'acide, par exemple d'une base ou d'un excès de guanidine (ou dérivé). Le mélange réactionnel est ensuite traité et si désiré le produit réactionnel est purifié selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Les groupes protecteurs éventuellement présents dans les composés obtenus à partir des composés de formule (IV) et (R'1-NH2) sont ensuite éliminés par des procédés classiques ; par exemple, les groupes tert-butyl ester sont convertis en acide carboxylique par traitement avec de l'acide trifluoroacétique, les groupes benzyles sont éliminés par hydrogénation ou encore les groupes fluorénylméthoxycarbonyle sont éliminés en présence d'amine secondaire et d'autres réactions sont mises en oeuvre par des procédés standards, par exemple par des réactions d'acylation. Si nécessaire, la conversion en des sels physiologiquement acceptables s'effectue par des procédés connus de l'homme du métier.
Les composés de départs de formule (II) ou (IV) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature ou encore sont accessibles par analogie. La préparation des composés de formule (II) est illustrée dans le schéma décrit plus bas, étant entendu que la présente invention n'est pas restreinte à ces synthèses ou ces produits de départ. Il n'y a pas de difficulté majeure pour l'homme du métier de prévoir des modifications des synthèses décrites dans notre demande pour la préparation d'autres composés de formule (II) selon l'invention.
Les composés de formule (I) sont des composés ayant une activité pharmacologique et peuvent ainsi être utilisés à titre de médicaments notamment dans le traitement ou la prévention des maladie de l'os, des maladies tumorales ainsi
que des désordres cardiovasculaires.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs à titre de médicament.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs peuvent être administrés aux animaux, de préférence aux mammifères et en particulier aux êtres humains comme médicaments à titre thérapeutique ou prophylactique.
Ils peuvent être administrés tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs autres composés de formule (I) ou encore sous la forme d'une préparation pharmaceutique (composition pharmaceutique) qui permet une administration entérale ou parentérale et qui renferme à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi que des supports et/ou additifs courants et pharmaceutiquement inertes.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent une administration entérale ou parentérale qui renferment à titre de composé actif une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs ainsi qu'un ou plusieurs supports pharmaceutiquement inertes, et/ou un ou plusieurs additifs usuels.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) tel que défini précédemment ainsi qu'un ou plusieurs excipients.
Les médicaments peuvent être administrés oralement, par exemple sous forme de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés, de pelliculés, de granules, de gélules et capsules molles, de solutions, de sirops, d'émulsion, de suspension ou de mélange d'aérosol.
L'administration peut cependant être effectuée par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoire, par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions injectables ou d'infusions, de microcapsules ou d'implants, par voie percutanée, par exemple sous la forme de pommade, de solu-
tions, de pigments ou de colorants, par voie transdermique sous forme de patches ou par d'autres voies telles que sous la forme d'aérosol ou de spray nasal.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon des méthodes connues en soi, des supports organiques ou inorganiques, pharmaceutiquement inertes étant additionnés aux composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs.
Pour la production de pilule, de comprimés, de comprimés enrobés et de capsule en gélatine dure, il est possible d'utiliser par exemple, du lactose, de l'amidon de maïs ou ses dérivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc.
Les supports convenables pour des capsules en gélatine molle ou pour les suppositoires sont par exemple les graisses, les cires les polyols semi-solides ou liquides, les huiles naturelles ou modifiées etc. Les véhicules appropriés pour la préparation de solutions, par exemple les solutions injectables, les émulsions ou les sirops sont par exemple l'eau, les alcools, le glycérol, les polyols, le sucrose, les sucres invertis, le glucose, les huiles végétales, etc. Les supports convenables pour les microcapsules ou les implants sont par exemple les copolymères d'acide glyoxylique et d'acide lactique. Les préparations pharmaceutiques contiennent normalement de 0,5 % à 90 % en poids de composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables.
En plus des principes actifs et des supports, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des additifs tels que par exemple des diluants, des désintégrants, des liants, des lubrifiants, des agents mouillant, des stabilisants, des émulsifiants, des préservateurs, des agents sucrant, des colorants des agents de flaveurs ou des aromatisants, des épaississants, des agents tampons, et aussi des solvants ou des solubilisants ou des agents pour obtenir un effet retard et également des sels pour modifier la pression osmotique, des agents d'enrobage ou des antioxydants.
Elles peuvent également contenir deux ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement
acceptables et/ou leurs prodrugs. En outre, en plus d'au moins un ou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs, ils peuvent contenir au moins un ou plusieurs autres principes actifs utilisables à titre thérapeutique ou prophylactique.
Les préparations pharmaceutiques (compositions pharmaceutiques) renferment normalement de 0,2 à 500 mg, et de préférence de 1 à 200 mg de composé de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs.
Les composés de formule (I) sont tout particulièrement des antagonistes des récepteurs de la vitronectine et sont capables ainsi par exemple d'inhiber l'adhésion des ostéoclastes sur la surface de l'os et ainsi la résorption osseuse par les ostéoclastes.
L'action des composés de formule (I) peut être démontrée par exemple dans un test dans lequel l'inhibition de la liaison de la vitronectine aux cellules qui contiennent le récepteur de la vitronectine est déterminée. Des précisions sur ce test sont données plus bas. Comme antagonistes du récepteur de la vitronectine, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs conviennent en général pour le traitement ou la prévention de maladies liées aux interactions entre les récepteurs de la vitronectine et leurs ligands, dans les processus d'interaction cellule-cellule ou cellule-matrice ou qui peuvent être influencés par l'inhibition des interactions de ce type, pour soulager ou guérir lorsqu'une inhibition des interactions de ce type est désirée. Comme on l'a expliqué au début, une telle interaction joue un rôle important dans la résorption osseuse, dans l'angiogénèse ou dans la prolifération des cellules du muscle vasculaire lisse.
Les maladies de l'os dont le traitement ou la prévention nécessitent l'emploi des composés de formule (I), sont notamment l'ostéoporose, l'hypercalcémie, l'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, l'hyperparathyroi- disme, les érosions périarticulaires dans l'arthrite rhuma-
toïde, et la maladie de Paget. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traitements, par les glucocorticoïdes, les thérapies liées à la prise de stéroïdes ou de corticostéroïdes ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles.
Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par l'inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes. A côté de cette utilisation comme inhibiteur de la résorption osseuse médiée via les ostéoclastes, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables et leurs prodrugs sont utilisés comme inhibiteurs de la croissance tumorale ou des métastases cancéreuses, dans le traitement des désordres inflammatoires, pour le traitement ou la prévention des désordres cardiovasculaires, telles que l'artériosclérose ou la resténose, ou le traitement ou la prévention de néphropathie ou rétinopathie tel que par exemple la rétinopathie diabétique.
Les composés selon l'invention peuvent posséder également une activité vis-à-vis d'autres intégrines qui interagissent avec leur ligand via la séquence tripeptidique RGD (aval, OE,P5, OEIIbP3), leur conférant des propriétés pharmaco- logiques utilisables pour traiter les pathologies associées à ces récepteurs.
Cette activité vis-à-vis des intégrines rend ainsi les composés de formule (I) utilisables dans la prévention ou le traitement de nombreuses maladies telles que celles mentionnées plus haut ou dans la revue de Dermot Cox DNP 8 (4) mai 1995,197-205 dont le contenu est intégré dans la présente demande.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité antagoniste du récepteur de la vitronectine.
La présente invention a donc plus particulièrement pour
objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité inhibitrice de la résorption osseuse ou pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose.
ment ponctuelles et correspondent à des sources de lumière de semi-
i0 conducteurs notamment des photodiodes.
La réalisation au moins sensiblement ponctuelle des sour-
ces lumineuses complémentaires 32 est à comparer notamment à
l'étalement de l'élément guide de lumière 20 qui est beaucoup plus grand.
Aux sources lumineuses complémentaires 32 on peut associer chaque fois un réflecteur 34 pour réfléchir la lumière qu'elles émettent. La lumière émise par les sources lumineuses complémentaires 32 traverse comme la lumière émise par l'élément guide de lumière 20, la vitre de recouvrement 12 de l'installation d'éclairage. En variante ou en plus des réflecteurs 34, on peut également associer aux sources de lumière complémentaires 32, chaque fois une lentille non représentée qui sera traversée par la lumière
ainsi émise. La vitre de recouvrement 12 peut être lisse pour ne pas in-
fluencer pratiquement la qui la trouve. En variante la vitre de recouvre-
ment 12 peut avoir au moins par zone, des profils optiques qui dévient et/ou dispersent la lumière de l'élément guide de lumière 20 et/ou celle
émise par les sources de lumière complémentaires 32.
Les figures 3 et 4 montrent un second exemple de réalisa-
tion de l'installation d'éclairage. Cette installation d'éclairage correspon-
dant à ce second exemple de réalisation se distingue de celle du premier exemple de réalisation en ce que comme sources de lumière pour coupler
de la lumière dans l'élément guide de lumière 20, on utilise une ou plu-
sieurs sources lumineuses à semi-conducteurs 40, notamment des photo-
diodes. Les photodiodes 40 peuvent être équipées chaque fois de réflecteurs 42 réfléchissant la lumière émise pour la dirigée sur la surface d'entrée de lumière 22 de l'élément guide de lumière 20. En variante ou en
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité inhibitrice de la croissance tumorale ou des métastases cancéreuses.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule (I) et/ou ses sels physiologiquement acceptables et/ou ses prodrugs tel que défini plus haut à titre de médicament ayant une activité antiinflammatoire ou pour le traitement ou la prévention des désordres cardiovasculaires, la resténose, l'artériosclérose, les néphropathies ou rétinopathies.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de l'ostéoporose.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à inhiber la croissance tumorale ou les métastases cancéreuses.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) et/ou leurs sels physiologiquement acceptables et/ou leurs prodrugs tels que définis plus haut pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des désordres cardiovasculaires, de la resténose, de l'artériosclérose, des néphropathies ou des rétinopathies.
Lorsqu'on utilise les composés de formule (I), les doses peuvent varier à l'intérieur de limites larges et doivent être fixées en fonction de la personne à traiter. Ceci dépend par exemple du composé employé ou de la nature et de la
sévérité de la maladie à traiter et si on se trouve dans des conditions graves ou chronique ou si on met en oeuvre un traitement prophylactique.
Dans le cas d'une administration par voie orale, la dose quotidienne varie en général de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,1 à 50 mg/kg, en particulier de 0,1 à 5 mg/kg. Par exemple pour un adulte de 75 kg on pourra envisager une dose quotidienne variant de 0,3 à 0,5 mg/kg.
Dans le cas d'une administration par voie intraveineuse, la dose quotidienne varie approximativement de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,05 à 10 mg/kg.
La dose quotidienne peut être divisée, en particulier dans le cas de l'administration de grande quantité de principe actif, en plusieurs, par exemple 2,3 ou 4 parts. Le cas échéant, en fonction du comportement individuel, il peut être nécessaire d'administrer les différentes doses de manière croissante ou décroissante. Mis à part l'utilisation des composés de formule (I) comme médicaments, on peut également envisager leur utilisation comme véhicule ou support de composés actifs afin de transporter ces composés actifs de manière spécifique vers un site d'action (Drug targeting, voir Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G. V.R. et al, Springer Verlag). Les composés actifs qui peuvent être transportés sont en particulier ceux utilisés pour le traitement ou la prévention des maladies citées plus haut.
Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent également être employés comme agent de diagnostique, par exemple pour des méthodes in vitro ou comme auxiliaire dans des études biochimiques dans lesquelles on désire bloquer le récepteur de la vitronectine ou influencer les interactions cellules-cellules ou cellules-matrices. Ils peuvent en outre être utilisés comme intermédiaire pour la préparation d'autres composés, en particulier d'autres agents actifs, qui sont accessibles à partir des composés de formule (I), par exemple par modification ou introduction de radicaux ou de groupes fonctionnels.
Les produits ont été identifiés par spectre de masse (MS), infrarouge (IR) et/ou spectre RMN. Les composés, qui ont été purifiés par chromatographie en utilisant un éluant qui contient par exemple de l'acide acétique ou trifluoroacétique, et qui ensuite sont séchés ou dans lesquels lors de la dernière étape de synthèse, par exemple de l'acide trifluoroacétique a été utilisé pour éliminer un groupe protecteur tert-butyl, contiennent parfois, en fonction de la manière dont le produit a été séché, l'acide provenant de l'éluant ou de la dernière étape de synthèse et donc se trouvent partiellement ou complètement sous la forme du sel de l'acide utilisé, par exemple sous la forme d'un sel d'acide acétique ou trifluoroacétique. Ils peuvent également être plus ou moins hydratés.
Abréviations/noms chimiques éventuellement employés : AcOEt : acétate d'éthyle ; EDCI : chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide ; DMF : diméthylformamide ; HOBt : 1-hydroxybenzotriazole hydrate ; MeOH . méthanol ; TEA : triéthylamine ; TFA : acide trifluoroacétique ; THF : tétrahydrofurane ; MCPBA : acide méta-chloroperoxybenzoique ; DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene ; APTS : acide paratoluènesulfonique ; DPPA : diphénylphosphorylazide ; DMSO : diméthylsulfoxyde ; Pd/C Palladium sur charbon ; Boc : terbutoxycarbonyl ; CBz : benzyloxycarbonyl ; DCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ; TMSBr : bromotriméthylsilane ; TMSI : iodure de triméthylsilane.
IR : Infrarouge ; RMN : Résonnance Magnétique Nucléaire ; SM : Spectre de Masse ; ESP : Electrospray mode positif ; ep. : Épaulement ; F : fort ; s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; quad : quadruplet ; quint : quintuplet ; 1 : large ; m : multiplet ou massif ; J : constante de couplage ; Rf : facteur de rétention (chromatographie).