INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
De préférence, le transcrit inhibiteur de type ribozyme est allostérique, c'est à dire que son activité catalytique est régulée par un ligand (Szostak, TIBS, 10 (1992) 89). Certains ribozymes allostériques présentent une activité de clivage spontanée d'ARN cibles, alors que d'autres sont activés ou inhibés suite à un changement de conformation ou suite à une réaction d'hybridation. D'autres ribozymes allostériques dit aptazymes sont doués d'une activité d'autoclivage ligand-dépendante qui est de préférence activée par la fixation d'un ligand. De tels ribozymes régulables qui sont décrits entre autres dans les demandes internationales WO 94/13791 et W096/21730, et présentent généralement une séquence ribozyme ainsi qu'une séquence de liaison à un ligand qui assure le contrôle de l'activité de clivage. Le transcrit inhibiteur de type ribozyme utilisé dans la présente invention est de préférence inactivé par la fixation d'un ligand, c'est à dire qu'il exerce une activité catalytique constitutive à l'encontre du transcrit d'intérêt en absence de ligand, et peut être inactivé grâce à l'administration d'un ligand, afin de rétablir un niveau biologiquement suffisant du transcrit d'intérêt. (Forter et al., Science, 249 (1990) 783-786).
La taille du transcrit inhibiteur ribozyme peut varier selon sa nature ou/et son origine. Elle est généralement comprise entre 10 et 500 paires de base, et de préférence au dessous de 300 paires de base. L'acide nucléique codant pour le transcrit inhibiteur de type ribozyme peut, en particulier, provenir de séquences d'ARN d'origine naturelle ou être obtenu par synthèse chimique par exemple à l'aide de synthétiseur automatique.
Les ligands utilisés pour la régulation des ribozymes allostériques sont par exemple des acides nucléiques, des protéines, des polysaccharides ou des sucres, ou encore toutes molécules organiques ou inorganiques capables de se fixer sur le transcrit inhibiteur ribozyme et d'inhiber la réaction de clivage du transcrit d'intérêt, ou bien de se fixer sur le transcrit inhibiteur aptazyme, et ainsi d'activer la réaction d'autoclivage.
De préférence, le ligand est un agent externe tel qu'un agent ou une drogue non toxique qui peut être administrée in vivo par diverses voies externes, et ainsi agir au niveau de la cellule ou du tissu cible afin d'inhiber le ribozyme allostérique, et de restaurer une concentration et une activité suffisantes du transcrit d'intérêt. Il s'agit de préférence d'un antibiotique tel que la tétracycline, la doxycycline, ou la pefloxacine, ou bien d'un adjuvant inoffensif pour l'organisme auquel il est administré.
Selon ce mode de réalisation particulier, les transcrits inhibiteurs de type ribozyme, qui sont coexprimés avec le transgène d'intérêt dans un tissu ou des cellules cibles, sont ainsi capables de bloquer de manière efficace l'expression du transgène d'intérêt au niveau traductionnel, de diminuer la concentration du transcrit d'intérêt par dégradation enzymatique de type nucléase, transférase, et polymérase, l'activité biologique du transcrit d'intérêt au niveau du tissu ou des cellules cibles, ou encore son interaction avec les constituants cellulaires.
Encore selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le transcrit inhibiteur se présente sous la forme d'un ARN formant des triples hélices, et capable de s'associer au transgène d'intérêt ou transcrit d'intérêt avec lequel il est coexprimé in vivo. Un tel ARN est décrit entre autres, dans la demande W095/18223, par Giovannangeli et al., (J. Am. Chem. Soc., 113 (1991) 7775-7) et par Hélène et al. (CibaFound Symp. 209 (1997), 84- 102). , et code plus particulièrement pour des ARN composites comprenant au moins :
- une première région capable de former une double-hélice avec l'acide nucléique simple-brin ciblé au niveau de la séquence du transgène d'intérêt ou avec une partie de celui-ci.
grande partie de ces rayons lumineux est alors reçue par le réflecteur 14 et par le masque 18 si ce dernier est pourvu d'un revêtement réfléchissant, ces rayons étant réfléchis au moins une
fois par ces éléments réfléchissants, ainsi qu'on l'a représenté sur la Figure 2. Après ces ré-
flexions simples ou multiples, ces rayons lumineux sont amenés à traverser de nouveau la glace de protection 20 et à se propager à l'extérieur du dispositif d'éclairage, o ils peuvent
être reçus par un observateur. Ce dernier percevra alors une image du réflecteur 14 et du mas-
que 18 dans lesquels se reflète la face arrière 28 de la partie de décoration 24. Par exemple, si la face arrière 28 est uniformément de couleur bleue, l'observateur percevra une image du réflecteur 14 et du masque 18 comme si ces derniers étaient eux-mêmes de couleur bleue, en totalité ou en partie. Il sera particulièrement avantageux que la couleur de la face arrière 28 soit identique à la couleur de la carrosserie avoisinante du véhicule, de manière à donner à l'avant du véhicule un aspect selon lequel les dispositifs d'éclairage apparaissent teintés de la
même tonalité que la carrosserie qui les entoure.
En revanche, lorsque la source lumineuse 16 est alimentée et émet des rayons lumi-
neux, elle coopère avec le réflecteur 14 pour former un faisceau d'éclairage de la route en avant du véhicule, de manière conventionnelle. La partie de décoration 24 étant située dans
une zone optiquement neutre de la glace de protection, elle n'a aucune influence sur ce fais-
ceau d'éclairage ou une influence négligeable, puisqu'elle ne participe pas ou très peu à son élaboration. Le faisceau lumineux émis par le dispositif d'éclairage est donc parfaitement
conforme aux réglementations en vigueur, autant par son intensité lumineuse que par sa ré-
partition géométrique et que par sa distribution spectrale.
De plus, dans cette dernière hypothèse o la source lumineuse 16 est alimentée et émet
des rayons lumineux, elle éclaire fortement la face arrière 28 de la partie de décoration 24.
Comme dans la situation précédente, elle diffuse de la même façon des rayons lumineux dans
toutes les directions I vers l'intérieur du dispositif d'éclairage, qui sont alors reçus par le ré-
Eventuellement on effectue globalement une optimisation numérique (selon des critères prédéfinis) du paramètre statistique de réglage global choisi (V('_])) par rapport au multi- vecteur (_) = (J 1,...,n). Et on transmet à chaque système local (Su) le niveau correspondant de son vecteur optimisé des paramètres locaux d'action (@,"), afin notamment d'anticiper globalement le comportement probable futur et l'efficacité de l'ensemble des système locaux (S") soumis à l'environnement (E) au cours du (ou des) horizon(s) de temps (tk) retenu(s).
On décrit en référence à la figure 9 une application du procédé selon l'invention dans le domaine de l'industrie financière. Le procédé de l'invention effectue une simulation stochastique répétitive hiérarchisée par échantillonnage de pseudo-états futurs probables de variables de marché, pour la prédiction probabiliste du comportement futur et/ou l'optimisation des paramètres de rendement d'une multitude de n (n étant très grand 1) d'opérateurs financiers locaux (S"@ = @...n)), L'invention s'applique dans le cas où les opérateurs financiers locaux (S"(" = I...n@) sont décentralisés et très distants les uns des autres. Chaque opérateur financier local (S"("= '...n>) possède un portefeuille (P"( -"* n constitué d'actifs financiers (6h@h='N@), dont la valeur (1"("- 1...n dépend des mouvements du marché des capitaux (E). La valeur (lu@"=1...n>) d'un portefeuille (P@Iu-'...n)J)eut être calculée par combinaison d'un vecteur de variables de marché (X(t)) (X;(t)l' - --nl) et, pour chaque opérateur financier local distant (S"), d'un vecteur de quantités (a,") = (A"h(h ' ..-N)) de chacun des actifs financiers (9h(h='...9I) détenus dans son portefeuille (Pü). Les variables de marché (X;(t)('='-1) sont communes aux différents opérateurs financiers locaux (S"(u= 1-..n , Elles varient au cours du temps (t). Il est possible pour chaque opérateur financier local distant (S") de reconstituer avec une précision acceptable la valeur de tous les actifs financiers pouvant être présents dans son portefeuille (P"), selon un modèle local d'évaluation (D"), à partir du vecteur des variables de marché (X(t)) = (X;(t)" -""#P . Les variables de marché peuvent représenter des prix d'actifs ou de commodités, des taux d'intérêt ou des coefficients de courbe de taux, des volatilités ou des coefficients de surfaces de volatilité, des indicateurs de défaut d'un émetteur ou d'une contrepartie, ou encore tout autre nombre apportant une information pertinente sur l'état des marchés de capitaux.
Par exemple la valeur (1"I" - 1 ... ") d'un portefeuille (pJu - ... R)) peut être calculée selon la combinaison linéaire où irh(t,X(t),6h) représente le prix de l'actif(6h) à l'instant (t) selon le modèle local (Du) lorsque le marché est dans l'état (X(t)), ou une autre formule pouvant faire apparaître une non-linéarité par rapport aux quantités (Â"h), pour tenir compte notamment du risque de liquidité. Selon une première sous-variante d'application du procédé selon l'invention au domaine de l'industrie financière, au niveau d'un site expert (U'), on fait préalablement le choix - des p variables de marché (Xi" = ' ... P)) décrivant l'ensemble du marché (E), - et d'un modèle statistique du comportement joint au temps (t) et par tranches de temps (Atk(k=]-,-"')) des variables de marché (Xi(t)"-'...P)), décrit par sa densité de distribution jointe (fa(Xl,...,XP; t; Atk)).
Le modèle statistique du comportement joint au temps (t) et par tranches de temps (Atk - l...m)) des variables de marché est justifié à partir d'observations historiques - il peut s'agir notamment de lois normales, log-normales, etc., ou plus généralement d'une distribution statistique jointe des p variables d'environnement (Xi(tk)I' - 1 ... )) ou de leurs variations temporelles (AXi(tj' - 1---P)). Il est validé par des tests statistiques classiques adéquats (moyennes, variances, corrélations, sauts, comportements extrêmes, etc.).
Au niveau d'un site centralisé émetteur (U), on génère numériquement, répétitivement à des instants (to) successifs, à partir du modèle statistique retenu (fa(Xl,...,XP; t; Atk)) du comportement joint dans le temps (t) des variables de marché (Xi -1 ...P)), une snip série probabiliste (Wi,lik) multi-valuée de description des pseudo-états ou pseudo-variations probables futur(e)s du marché (E).
Selon un premier mode de mise en aeuvre, cette snip série probabiliste (Wijk) est une snip série probabiliste (Xi,ik) de pseudo-états formée de sxni p-uplets d'échantillons multi-valués de pseudo-états futurs (Xi,!(tk)I`=1...P'j-l...s,k-1-..n)@ comprenant sxrrixp valeurs numériques possibles des p variables de marché (Xi(t)('-1 ."P)). Elle est constituée - pour chacun des ni (m >_ 1) horizons de temps (tk(k-1..."')) de la simulation, - de s (avec s très grand 1) pseudo-états futurs possibles des p variables de marché (Xi(tk)Ir 1...P)) . Selon un second mode de mise en oeuvre, cette snip série probabiliste (Wiik) est une snip série probabiliste variationnelle (AXi,ik) formée de sxni p-uplets d'échantillons multi-valués de pseudo-variations (AXi,j(tk)('-1"'P'J-l ...s, k=l...m) futures à partir de l'état courant des variables de marché (Xi(to)('-1 ...P)), comprenant sxmxp valeurs numériques de pseudo-variations futures probables des p variables d'état (Xi(tk)('-1 '..P). Elle est constituée - pour chacun des m (m >_ 1) horizons de temps (tk(k= l..@n')) de la simulation, - de s (avec s très grand 1) pseudo-variations numériques possibles (AXi,j(tk)(i-1 ...s)) des p variables d'état (Xi(tk)(i-1--.P)).
Le procédé de l'invention consiste alors, au niveau du site centralisé émetteur (U) très distant de la majorité des n opérateurs financiers locaux distants (S"1u-1-..n)), répétitivement à des instants (ta) en ce qu'on diffuse ladite snip série probabiliste (Wi,ik) multi-valuée de description des pseudo-états ou pseudo variations probables futur(e)s comprenant sxmxp pseudo-valeurs numériques constituée par: - (cas 1) ladite smp série probabiliste (Xi,jk) des pseudo-valeurs des variables de marché (XtrJ(tk)(i=l...p, j=I...s, _l ...m))@ - (cas 2) et/ou ladite snap série probabiliste variationnelle (AXiik) des pseudo-variations (AXi.j(tk)(i-l...p, j=l_s, k=I...nt)), Cette diffusion de ladite sntp série probabiliste (Wi,jk) est effectuée de manière décentralisée du site émetteur (U) en direction de l'ensemble de la multitude des opérateurs locaux distants (S") .
*De manière indépendante, au niveau de chacun des opérateurs locaux (Su), majoritairement très distants du site centralisé émetteur (U), on choisit m' (in `:5 in) horizons de temps, retenus parmi les ni dits horizons de temps (tk(k-1...n`)). Eventuellement, dans le cas (2) où l'on reçoit uniquement ladite smp série probabiliste variationnelle (4Xi,jk) d'échantillons variationnels (AXi,,{tk)), on calcule localement ladite smp série probabiliste (Xi,jk) des pseudo-états constituée de pseudo-échantillons d'états futurs (Xi,j(tk)(`-l...p,'=l...`,k=1..."')) correspondante, (au moins pour les m' horizons de temps (tk) retenus). Puis, pour chacun des l' horizons de temps (tk) retenus, on calcule numériquement, selon le modèle local d'évaluation (D") préalablement fixé dans chacun des s scénarios (j la valeur globale (I"jk) (Du(@,", (Xi,j(tk)) du portefeuille (P"). On effectue ce calcul : pour au moins une valeur particulière du vecteur (Â,")= (/@ul-..,;l,"y) des quantités d'actifs détenus et pour chacun des s p-uplets simulés de variables d'état (Xi,j(tk)), correspondant audit horizon de temps (tk) retenu, de la série probabiliste de pseudo-état (Xi,j(tk)J=1 ...5)). Et on détermine les s pseudo-valeurs simulées du portefeuille (Iu,j(tk,2l.u)) (Du(k",Xj(tk))v-""s)) correspondantes. On regroupe et on ordonne ces s valeurs du portefeuille (P"). Puis on calcule et on mémorise l'histogramme (T'") ainsi que la distribution de probabilité (en nombre ou pourcentage) ('f"(1" )) de la valeur (I") du portefeuille local (P") dans la configuration (#,J, selon le modèle local (D"). On en déduit, par un calcul statistique, la valeur d'au moins un paramètre statistique de réglage choisi (V(k")) (tel que : moyenne, écart type, Value at Risk, utilité, etc...) caractéristique de la distribution de probabilité (`Y(;,",I)) des valeurs (I"(tk,(2#-")) en fonction des variations du vecteur (k.") = (#"1, ...,I."q) décrivant le portefeuille (P").
Eventuellement, on effectue localement, au niveau de chaque opérateur local (S"), une optimisation numérique (selon des critères prédéfinis) du (ou des) paramètre(s) statistique(s) de réglage choisi (V(7@")), et on ajuste la composition du portefeuille (@.") _ (@,"1, ...,@,"y) de chaque opérateur local (S") à une valeur optimale calculée en fonction des critères préétablis, afin notamment d'anticiper le comportement probable futur et le rendement de chaque portefeuille (P") soumis au marché (E) au cours du ou des horizon(s) de temps (tk) retenu(s). Selon une deuxième sous-variante d'application du procédé selon l'invention au domaine de l'industrie financière, pour évaluer la valeur (I"jk) du portefeuille (P") d'un opérateur financier (S") à la date future (tk) selon le modèle (D") et dans l'état du marché simulé (Xj(tk)) correspondant au scénario j, on prend en compte dans le modèle (D") les états de marché simulés, dans le même scénario j, aux dates ultérieures (ti(i=k+l...m)), selon le principe suivant - on définit pour chaque actif financier ((9h)("=1 @)) une quantité maximale (V,,) qu'il est possible de traiter (à l'achat ou à la vente) dans une journée, - si aucune des quantités (A,",,) d'actifs (6,,) détenus dans les portefeuilles (P") n'excède la valeur limite (V,,), alors on applique la formule (***) pour évaluer, à la date (tk) et dans la simulation (j), la valeur (1",;k) du portefeuille (Pu) - si une des quantités (1.üh) d'actifs (Oh) détenus dans un des portefeuilles (P") excède en valeur absolue la valeur limite (Vh), alors on remplace la quantité (Auh) par (4), affectée de son signe, à la date (tx) et on reporte le reliquat (Auh Vh) sur la date suivante (tk+1) en utilisant le vecteur de variables de marché (Xj(tk+,)) ; - si cette quantité est encore supérieure à la limite (Vh) en valeur absolue, on la fixe à la valeur maximale (vh), avec le même signe, et on reporte à nouveau le reliquat (Âuh 2Vh) sur la date suivante (tk+2) en utilisant le vecteur de variables de marché (Xj(tk.+2)), et ainsi de suite.
Cette disposition particulière permet de tenir compte du risque de liquidité imposant des contraintes de borne supérieure à la quantité de chaque actif (B,,) que l'on est en droit de valoriser selon le modèle local (Du) à une date donnée (tk), et entrainant un report éventuel de la position virtuelle résultante dans chaque simulation sur des dates ultérieures.
Applications industrielles de l'invention L'invention trouve une application industrielle dans tous les domaines tels que l'industrie manufacturière, énergétique, agroalimentaire, financière, de transport, de santé publique ou d'exploitation des matières premières, ... soumis à un environnement global commun et où il convient de mesurer et/ou de contrôler l'impact sur la production des évolutions possibles des variables d'environnement globales et locales en une multitude de sites industriels éloignés.
A titre d'exemple, on peut avantageusement appliquer les enseignements de l'invention pour l'optimisation de l'arrosage de cultures, et pour le calcul des temps de transport routier ou la gestion d'une flotte automobile.
Ainsi, une première application de l'invention concerne l'agriculture. Pour cette application, les systèmes industriels locaux distants (Su@u= @...n@) sont les exploitations agricoles de différentes parcelles cultivées. Les variables d'état (X;(t)"='...P) de l'environnement sont la température de l'air, la pluviométrie, l'hygrométrie, la sécheresse du sol, etc. en différents points géographiques. Les paramètres locaux d'action (a,") (A",--,Auq ) sont principalement les caractéristiques des parcelles et des plantations. Le but de l'invention est de limiter la surconsommation d'eau en déclenchant les différents systèmes d'arrosage automatiques uniquement lorsque la probabilité que les cultures aient à souffrir de sécheresse dans les heures ou les jours à venir est supérieure à un seuil d'acceptance défini par l'exploitant de chaque parcelle. Ainsi, les systèmes d'arrosage automatique ne se déclencheront pas si la probabilité d'une averse dans les heures à venir est forte. Inversement, il pourra par exemple se déclencher automatiquement un soir si la probabilité d'une forte sécheresse le lendemain est élevée. La mutualisation entre les exploitants de la structure de génération d'échantillons de variables météorologiques et donc des frais liés au site centralisé émetteur probabiliste (M rend la mise en place de ce système de déclenchement d'arrosage automatique moins coûteuse.
Une seconde application de l'invention concerne l'optimisation de trajet routier. L'objectif est d'estimer la loi de probabilité du temps d'atteinte de la destination d'un automobiliste ou d'un transporteur compte tenu de l'ensemble des facteurs aléatoires extérieurs. Pour un conducteur qui doit se rendre en un point à une heure donnée, seule l'optimisation d'un critère probabiliste complexe (probabilité d'atteindre le point fixé à l'heure donnée) peut lui permettre de réellement optimiser l'itinéraire à choisir. En effet, statistiquement, il peut arriver qu'un tronçon de route soit généralement fluide, mais que lorsqu'un ralentissement survient, celui-ci reste encombré longtemps : la vision du temps de trajet moyen (espéré) est de ce fait trop réductrice. Selon l'invention, chacun des véhicules d'un réseau routier constitue alors un système industriel local distant (Su). Ceux-ci sont soumis aux facteurs aléatoires (X;(t)"= ' -..P) qui sont par exemple : la fluidité de la circulation sur les différents tronçons routiers, la situation météorologique, la survenue d'une panne ou d'un accident... Les paramètres locaux d'action (#,") = (A,,,, ...,@.uq ) de chaque véhicule sont la situation sur le réseau routier, l'itinéraire â venir, la vitesse du véhicule, le type de véhicule et de conduite, etc. Au niveau des différents systèmes industriels locaux, l'interface (S2") de saisie des paramètres (@,ul, ...,@."9 ) peut être reliée aux différents instruments de bord du véhicule (notamment à un système de navigation par satellite de type GPS et des capteurs du véhicule) et le récepteur (Rp") de données probabilistes peut être lié à un terminal Internet embarqué. Une évolution de cette seconde application concerne la gestion d'une flotte automobile (transport en commun, transport de fret, loueur de voiture, etc.). Si chaque automobile ou système roulant est équipé d'un système de localisation (par exemple de type GPS) et d'un émetteur, il est possible de connaître la répartition de toute la flotte à un instant passé ou présent. Il est aussi possible de connaître la situation la plus probable (l'espérance) de la position des véhicules à une date future donnée. En centralisant au niveau d'un site centralisateur (B) les pseudo-valeurs simulées des indicateurs de rendement (lu,@{t@,@,u)), l'invention permet au gestionnaire du parc d'affiner sa vision sur la probabilité des évènements à venir. Ainsi, le gestionnaire du parc peut contrôler automatiquement la probabilité de la survenue d'évènements peu fréquents mais lourds de conséquences (probabilité que tous les camions d'un transporteur de fret tombent en panne simultanément, probabilité pour que tous les véhicules d'un loueur de voiture se retrouvent concentrés dans une région).
Une troisième application particulièrement avantageuse de l'invention concerne la maîtrise des paramètres d'unités industrielles fonctionnant sur un même réseau et soumises à un environnement global aléatoire commun. A titre d'exemple, on peut avantageusement appliquer les enseignements de l'invention au domaine de la production d'électricité, dans un environnement dérégulé, où le prix de l'électricité est fixé par confrontation de l'offre de n producteurs (S"( - "*-" et de la demande d'un nombre élevé de consommateurs sur un marché central (le pool énergétique ). La rencontre de l'offre et de la demande peut se faire sur la base d'un planificateur central, indiquant à chaque producteur quels doivent être ses paramètres de fonctionnement. Une telle approche pose un double problème - Le planificateur central doit prendre en compte une masse considérable d'informations, non seulement des informations communes (le niveau de la demande, l'état du réseau, les prix d'énergie primaire), des informations locales interagissant fortement avec l'environnement global (le climat), mais également de multiples informations spécifiques à chaque producteur et indépendantes de l'environnement global (l'état de marche et les performances de telle turbine, les problèmes de limite de rejet polluant dans telle rivière, etc ... ). Selon les méthodes classiques, ce problème d'optimisation devient insoluble dans ces conditions, sauf à faire des hypothèses grossièrement simplificatrices sur les contraintes locales.
- Chaque producteur local doit s'efforcer d'être capable de répondre à la requête du planificateur central. Ignorant par définition le comportement du modèle d'optimisation central, il se trouve confronté à un aléa de type administratif (quelle requête va adresser le planificateur central ?) en sus d'un environnement global aléatoire. Cet aléa administratif est d'autant plus difficile â modéliser qu'il ne prend en compte qu'imparfaitement les contraintes opérationnelles locales. Le risque opérationnel devient alors difficile à gérer. Dans ces conditions, l'optimum global selon les méthodes classiques devient illusoire, car il repose sur une série d'états opérationnels locaux loin d'un réel optimum.