INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les difficultés mentionnées ci-dessus résultent de la nature du processus physique utilisé, à savoir l'émission par fluorescence d'un milieu chaud et peu dense. En effet, lorsqu'on excite un électron lié au sein d'un atome ou d'un ion multichargé, par un processus mettant en jeu soit un photon (mécanisme radiatif) soit un électron (mécanisme collisionnel), cet atome ou cet ion se retrouve dans un état excité qui n'est pas stable. I1 peut alors se désexciter en émettant un ou plusieurs photons. Pour obtenir un photon ayant une longueur d'onde précise (à la largeur de la transition près), il suffit donc de créer un ion multichargé adéquat au sein duquel des transitions d'énergie correspondant à l'énergie du photon cherché existent. I1 convient de noter que lorsque le photon est émis par émission spontanée, il ne possède pas de direction privilégiée et l'on obtient une émission isotrope.
L'une des techniques les mieux adaptées à la création d'un grand nombre d'ions multichargés excités utilise l'interaction d'un faisceau laser de puissance et d'un milieu de forte densité. En effet, lorsqu'un faisceau laser de puissance interagit avec une cible solide (ou presque solide), l'onde électromagnétique associée au faisceau laser se propage dans le milieu jusqu'à une densité dite de coupure (qui est inversement proportionnelle à )#z où Â est la longueur d'onde du laser) et transfère son énergie à ce milieu par le biais de plusieurs processus microscopiques.
Dans la composition oxydante, l'agent oxydant est choisi de préférence parmi le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde d'urée, les bromates ou ferricyanures de
métaux alcalins, les persels tels que les perborates et les persulfates. L'utilisation du peroxyde d'hydrogène est particulièrement préférée. Cet agent oxydant est avantageusement constitué par une solution d'eau oxygénée dont le titre peut varier, plus particulièrement, d'environ 1 à 40 volumes, et encore plus préférentiellement d'environ 5 à 40.
Le pH de la composition colorante ou de la composition prête à l'emploi et appliquée sur les fibres kératiniques [composition résultant du mélange de la composition colorante selon l'invention et de la composition oxydante], est généralement compris entre les valeurs 4 et 12. Il est de préférence compris entre 6 et 11, et peut être ajusté à la valeur désirée au moyen d'agents acidifiants ou alcalinisants bien connus de l'état de la technique en teinture des fibres kératiniques.
Parmi les agents alcalinisants on peut citer, à titre d'exemple, l'ammoniaque, les carbonates alcalins, les alcanolamines telles que les mono-, di- et triéthanolamines ainsi que leurs dérivés, les hydroxyalkylamines et les ethylènediamines oxyéthylénées et/ou oxypropylénées, les hydroxydes de sodium ou de potassium et les composés de formule (II) suivante : dans laquelle, W est un reste propylène éventuellement substitué par un groupement hydroxyle ou un radical alkyle en C1-C4 ; R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou hydroxyalkyle en C1-C4.
Le procédé de teinture selon l'invention consiste, de préférence, à appliquer la composition prête à l'emploi, réalisée extemporanément au moment de l'emploi à partir de la composition colorante selon l'invention et de la composition oxydante décrites ci-avant, sur les fibres kératiniques sèches ou humides, et à la laisser agir pendant un temps de pause variant, de préférence, de 1 à 60 minutes environ, et plus préférentiellement de 10 à 45 minutes environ, à rincer les fibres, puis éventuellement à les laver au shampooing, puis à les rincer à nouveau, et à les sécher.
EXEMPLES 1 2 Dichlorhydrate de1-(4'-amino-3'-méthylphényl)-4-hydroxy-2- 0,837 0,837 méthyl-pyrrolidine [dérivé substitué de paraphénylènediamine g g de formule (I) conforme à l'invention]....................................
Dichlorhydrate de 2,4-diamino-1-(ss-hydroxyéthyloxy)-benzène.. 0,723 0,723 g g Alizarine......................................................................... 0,15 g Basic Red 22.................................................................. 0,2 g Support de teinture (*)...................................................... qs qs Eau déminéralisée.......................................... q.s.p.......... 100 g 100 g (*) Support de teinture - Alkyl C8-C10 polyglucoside en solution aqueuse à 60%, vendu sous la dénomination ORAMIX CG 110 # par la société SEPPIC 3,24 g MA* - Ethanol ............................................................................ 18,0 g -Alcool benzylique............................................................... 1,8 g - Polyéthylène glycol 400....................................................... 2,7 g - Sel pentasodique de l'acide diéthylène triamine pentacétique en solution aqueuse à 40%, vendu sous la dénomination DISSOLUINE D-40 # par la société AKZO............................... 0,43 g MA* - Métabisulfite de sodium....................................................... 0,205 g - Ammoniaque à 20,5% de NH3 .............................................. 10,0 g MA* désigne Matière Active
Au moment de l'emploi, on a mélangé poids pour poids les compositions tinctoriales décrites ci-dessus avec une solution de peroxyde d'hydrogène à 20 volumes (6% en poids).
Les mélanges ainsi réalisés ont été appliqués pendant 30 minutes sur des mèches de cheveux gris naturels permanentés à 90 % de blancs. Les mèches ont ensuite été rincées, lavées avec un shampooing standard, rincées à nouveau puis séchées.
Les cheveux ont été teints dans une nuance bleu violacé soutenu à partir de la composition 1 et dans une nuance violine soutenue à partir de la composition 2.
dernier test, on a sélectionné la xanthine-oxydase comme système de test L'enzyme entraîne lors d'un stress oxydant la conversion de purinebases, comme par exemple l'adénine ou la guanine, en acide urique, les radicaux oxygène formés en tant qu'intermédiaires pouvant être révélés par luminescence par réaction avec le luminol et pouvant donc être déterminés quantitativement. En présence de substances présentant des propriétés de capteurs de radicaux, le rendement luminescent diminue. Ces résultats sont aussi résumés dans le tableau 1 ; l'inhibition est également indiquée sous la forme de % absolu ("test du luminol").
Tableau 1: Inhibition des radicaux [% absolu]
Test du DPHH Test de l'acide Test du luminol salicylique Sans 0 0 0 Extrait selon ex. 58 63 100 1 Extrait selon 100 65 100 ex 2 Inhibition de l'activité de l'élastase. Les sérine-protéases, comme par exemple l'élastase, entraînent la dégradation de l'élastine, des protéoglycanes et du collagène et entraînent par conséquent un affaiblissement du tissu conjonctif. On a examiné dans le test suivant les propriétés inhibitrices des extraits sur une pancréas-élastase dans deux systèmes, à savoir d'une part dans un substrat synthétique chromogène A et d'autre part dans un substrat naturel B (élastine/rouge de congo). Les quantités d'extraits utilisées étaient une fois encore égales à 0,3 % en masse/volume, la durée d'incubation était de 30 min (20 C) On a suivi l'inhibition par photométrie à 410 ou 520 nm, et on a utilisé comme référence (= 0 % d'inhibition) la 1'a1-antitrypsine Les résultats sont résumés dans le tableau 2.
Inhibition de l'élastase [% absolu]
Substrat A Substrat B Sans 0 0 Extrait selon ex. 1 non déterminé 5 Extrait selon ex 2 52 18
Les tableaux 3 et 4 suivants montrent une série d'exemples de formulation.
Tableau 3 Préparations cosmétiques (eau, agent de conservation en qsp 100 % en masse)
Composition (INCI) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Emulgade SE 5,0 5,0 5,0 4,0 5,0 4,0 Stéarate de glycéryle (et) cétéareth 12/20 (et) alcool de cétéaryle (et) palmitate de cétyle
Eumulgin B - - - l'O - 1,0 -
Cétéareth-12 Lameform# TGI - - - - - - 4,0 - 4,0 Isostéarate de polyglycéryle-3 Dehymuls PGPH- - - - - - - 4,0 - 4,0 Dipolyhydroxystéarate de
polyglycéryle-2 Monomuls 90-0 18 - - - - - 2,0 - 2.0 -
Oléate de glycéryle Cetiol# CC - 3,0 - - 4,0 2,0 - - 5.0 6,0 Carbonate de dicaprylyle
Cetiolg HE - - - - - 2,0 2,0
Cocoate de PEG-7-glycéryle Cetiol OE- - 1,0 5,0 6,0 Ether de dicaprylyle Cetiol# PGL 3,0- 10,0 9,0 10,0 9,0 Décanol d'hexyle (et) laurate d'hexyldécyle Cetiol SN 3,0 - 3,0 - - - Isononanoate de cétéaryle Cetiol V 3,0 3,0 3,0- 4,0 - - - Oléate de décyle Myritol# 318- - - 3,0 4,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Caprylate-caprate de cocoate Cire d'abeille - - - 7,0 5,0 7,0 5,0 Extrait selon l'exemple 1 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Nutrilan Elastin E20 2,0 2,0 Elastine hydrolysée Nutrilan I-50 - - 2,0 - 2,0 Collagène hydrolysé Gluadin# AGP - - - 0,5 - 0,5 - Glutène de blé hydrolysé Gluadin# WK - - - - - - 0,5 0,5 0,5 0,5 Cocoyle de sodium-protéine de blé hydrolysée Arlypon F- 2,0 - - 2,0 2,0 - - 2,0 2,0 Laureth-2
Highcareen GS 1,0 i,o i.o ,o ,o ,o i,o i,o i,o ,o Betaalucane ~~ ~ Hydagen CMF 1.0 ,o 1,0 1.0 1.0 110 1,0 1.0 1.0 1.0
Abréviations utilisées ci-après : APTS : Acide ParaToluène Sulfonique Boc : ter-ButOxyCarbonyl Bop : Benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate DCC : DiCyclohexylCarbodiimide DIC : DilsopropylCarbodiimide DIEA : DiIsopropylEthylAmine DMAP : DiMéthylAminoPyridine
HOBT : 1-HydroxyBenzoTriazola hydrate MsCl : Chlorure de Mésyle Pd(PPh3)4 ; Tétrakis (TriPhénylPhosphine) Paladium (0) PPh3 : TriPhénylPhosphine PPTS : Pyridinium ParaToluène Sulfonate PTBD : 1,5,7-Triazabicyclo[4,4,0]-dec-5-ène lié à du polystyrène réticulé avec 2% de DVB TEA : TriEthylAmine TFA : acide TriFluoroAcétique Préparation de la partie colorée du dendrimère : produit 3 On procède ci-après à la synthèse du c#ur du dendrimère par la synthèse de la partie colorée(produit 3) suivant le schéma indiqué à la figure 5.
Stade 1 : produit 1
Dans un ballon tricol de 250 mL, le Disperse Red 1 (5,10 g, 16,23 mmol) est solubilisé dans 100 mL de CH2C12 anhydre. Le TEA (6. 77 mL, 48,70 mmol, 3 eq) est ajouté à l'aide d'une seringue,puis MsCl (1. 89 mL, 24,35 mmol, 1,5 eq) à 0 C. Après une heure de réaction, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec HC1-1N, avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = Q) On obtient ainsi le produit 1 attendu sous forme de cristaux rouges.
Analyses : CCM : Rf = 0,80dans CH2Cl2/MeOH = 9:1
Stade 2 : produit 2 Dans un ballon de 500 mL, le produit 1 (6,36 g, 16,22 mmol) obtenu au stade 1 ci-dessus est solubilisé dans 200 mL de DMSO. NaN3 (1. 58 g, 24,33 mmol, 1,5 eq) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote et à 40 C pendant le week-end, puis repris dans AcOEt, et enfin lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = 95%) On obtient ainsi le produit 2 attendu sous forme de cristaux rouges.
Analyses : CCM : Rf = 0,48 dans Cyclo/AcOEt = 5:5 Stade 3 : produit 3
Dans un ballon de 250 mL, le produit 2 obtenu au stade 2 ci-dessus (5,35 g, 13,41 mmol) est solubilisé dans 100 ml de THF. Le PPh3 (4,57 g, 17,43 mmol, 1,3 eq) et 410 L d'eau (22,79 mmol, 1,7 eq) sont ajoutés. On chauffe à 40 C, sous atmosphère d'azote, pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : CH2Cl2/MeOH = 9:1). (Rdt = Q) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges.
Analyses : CCM : Rf = 0,17 dans CH2C12/MeOH = 9: 1 IR : dans CHC13 3384 cm-1 Absorption NH2 1601,1589, 1558 et 1517 cm-1 Absorptions du noyau aromatique + Système conjugué + Absorption du N02 RMN : dans CDC13 7.92 et 8.33ppm (4H, AA'BB') 0 II 6.78 et 7.89ppm (4H, AA'BB') 0 -55-N II 3.55ppm (2H, quadruplet) ...'\, E 1.26ppm (3H, triplet) 3.00 (triplet, 2H) et 3.50ppm (triplet, 2H) ### NH2 SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 314+ = [M+H] + 297+ = [MH±NH3]++ 271+ = [314±(CH2)2-NH2]+ +
EXEMPLE 1 : synthèse convergente du dendrimère a comme indiqué sur le schéma de la figure 6.
Stade 1 : produit 4
Dans un ballon de 250 mL, la 3-bromopropylamine hydrobromée (24,08 g, 110 mmol, 1,1 eq) est solubilisée dans 100 mL de CH2C12 anhydre, auxquels sont ajoutés le TEA (16,68 mL, 120 mmol, 1,2 eq) puis le di-terbutyl-dicarbonate (21,82 g, 100 mmol). On agite sous atmosphère d'azote et à température ambiante, pendant une nuit. Le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau, avec HCl-1N et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. (Rdt = 96 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs.
Analyses: CCM : Rf = 0,76 dans CH2C12/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3459 cm-1 Absorption NH 1710 cm-1 Absorption C=O 1507 cm-1 Bande Amide II RMN : dans CDC13 3.44ppm (triplet) / I 0 3.28ppm (quadruplet large) 3.44ppm (triplet) Br N O .45ppm (singulet) H 2.05ppm (multiplet) SM : en El 70eV et introduction directe, dans MeOH 237+ - M+(dans massif isotopique caractéristique de la
présence d'un brome) 180+ = M±tBu (tBu+ = 57+) 181+ - M±tBu+H Stade 2 : produit 5
Pour synthétiser le produit 5, on procède dans le DMF en présence de K2CO3 à 80 C selon des conditions d'alkylation classiques ou de préférence en utilisant la résine PTBD dans l'acétonitrile à température ambiante comme suit.
Dans un ballon de 50 mL, on met en solution la résine PTBD (1,81 g, 4 mmol, 4 eq) dans 10 mL d'acétonitrile. Le 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle (0,168 g, 1 mmol) et le produit 4 obtenu au stade 1 ci-dessus (0,476 g, 2 mmol, 2 eq) sont ajoutés. On agite sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant le week-end. La résine est filtrée sur iéna.
De plus, ces émulsions n'apportent pas de bonnes propriétés cosmétiques. Elles sont décrites dans la revue DCI d'avril 1996, pages 46-48.
Par ailleurs, les documents EP-A-728 460 et EP-A-780 114 décrivent des nanoémulsions à base de lipides amphiphiles non-ioniques fluides ou de tensioactifs siliconés.
Cependant toutes ces nanoémulsions sont fluides. Pour certaines utilisations on recherche des produits que l'on peut doser et prendre aisément dans la main.
Pour ce faire, ces produits doivent présenter une certaine consistance ou viscosité. En effet, un produit liquide est beaucoup plus difficile à doser et s'écoule facilement entre les doigts.
Il est connu d'utiliser en tant qu'agent épaississant des milieux aqueux, des polymères hydrosolubles ou hydrodispersibles, et notamment des polymères éventuellement réticulés tels que les acides polycarboxy vinyliques et notamment les carbopol, lesdits polymères ayant de préférence une longueur de chaîne importante et un poids moléculaire élevé.
Malheureusement, ceux-ci ne permettent pas d'obtenir des compositions sous forme de nanoémulsions stables et transparentes.
Ainsi, il subsiste le besoin d'un système épaississant permettant d'épaissir, voire de gélifier, de manière convenable une composition sous forme de nanoémulsion huile-dans-eau, sans influer sur les propriétés cosmétiques desdites compositions.
La demanderesse a découvert, de façon inattendue, que l'on pouvait épaissir les nanoémulsions comportant une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse dont les globules d'huile ont une taille moyenne inférieure à 150 nm, avec des polymères non-ioniques de préférence hydrosolubles ou hydrodispersibles comportant au moins une séquence hydrophobe et au moins une séquence hydrophile.
La présente invention a pour objet des nanoémulsions huile-dans-eau comportant une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse dont les globules d'huile ont une taille moyenne en nombre inférieure à 150 nm, caractérisée par le fait qu'elles comprennent au moins une huile, au moins un lipide amphiphile et au moins un polymère non-ionique, de préférence hydrosoluble ou hydrodispersible, comportant au moins une séquence hydrophobe et au moins une séquence hydrophile et que le rapport pondéral de la quantité d'huile sur la quantité de lipide amphiphile est compris entre 1 et 10 et de préférence entre 1,2 et 6.
Un autre objet de l'invention est un procédé pour épaissir les nanoémulsions huile-dans-eau ayant des globules d'huile dont la taille moyenne en nombre est inférieure à 150 nm, dans lequel on ajoute à ladite composition un polymère nonionique, de préférence hydrosoluble ou hydrodispersible, comportant au moins une séquence hydrophobe et au moins une séquence hydrophile.
Sans être tenu par cette explication, on peut considérer que, dans le cadre de l'invention, l'augmentation de la viscosité du milieu résulte de la formation d'un
réseau de particules d'huile, ledit réseau faisant intervenir des associations de type hydrophobe entre, d'une part, les groupes hydrophobes du polymère et d'autre part, les coeurs hydrophobes des particules d'huile. L'existence de liens labiles entre les particules entraîne une augmentation de la viscosité du mélange.
Les nanoémulsions conformes à l'invention sont préparées à des températures entre 4 et 45 C et sont compatibles avec des actifs thermosensibles. Elles peuvent contenir des quantités importantes d'huile. Elles peuvent notamment contenir des quantités importantes de parfum et améliorer leur rémanence. Elles favorisent également la pénétration des actifs dans les couches superficielles de la peau et le dépôt d'actif sur les fibres kératiniques telles que les cheveux. Les cheveux traités avec ces nanoémulsions sont brillants sans avoir un toucher ou un aspect gras, ils se démêlent facilement, sont plus doux et plus nerveux.
La composition cosmétique, et notamment capillaire, obtenue, s'étale aisément, présente une meilleure préhension, ainsi qu'une bonne élimination au rinçage.
Les polymères non-ioniques, de préférence hydrosolubles ou hydrodispersibles, comportent au moins une séquence hydrophobe et au moins une séquence hydrophile. De préférence, le polymère non ionique comporte au moins deux séquences hydrophobes.
La ou les séquences hydrophobes sont principalement des chaînes grasses ayant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment hydrocarbonées telles que alkyle, arylalkyle(C1-C8), alkyl(C1-C8)aryle, alcényle, des groupements divalents aliphatiques tels que alkylène en C4-C30, des groupements divalents cycloaliphatiques tels que notamment méthylènedicyclohexyl, isophorone ou des groupements divalents aromatiques tels que phénylène. Les radicaux aryle désignent de préférence des groupements phényle, naphtyle ou anthryle.
référence grâce au chemin qu'il porte. Or, le parent de I ayant changé, le chemin en question n'a plus aucun sens.
Si on reprend l'exemple de la figure 186, on obtient dans une première étape, comme illustré sur la figure 188, une référence vers le parent (flèche gris clair) et une référence vers le fils (flèche gris foncé). G est le parent de I, et la référence vers parent qu'il porte est une référence vers lui-même.
Et dans la seconde étape où H devient le parent de I, comme illustré sur la figure 189, la référence du parent de I portée par G est maintenant celle de H, tandis que la référence de G sur son ex-enfant I est mise à Null du fait que G n'en est plus le parent.
Chitosan Sulfate de magnésium hepta- - - - - - - 1,0 1.0 1,0 1,0 hydraté
Glycérine (86 % en masse 3,0 3,0 3,0 5,0 3,0 5,0 5,0 3.0 5,0 3,0
(1,2) Crème douce, (3-6) émulsion hydratante, (7-10) crème de nuit
Tableau 3 Préparations cosmétiques (eau, agent de conservation en qsp 100 % en masse) - suite
Composition (INCI) 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Dehymuls PGPH 4,0 3,0 - 5,0 - - - - Dipolyhydroxystéarate de polyglycéryle-2 Lameform TGI 2,0 1,0Diisostéarate de polyglycéryle-3
Emulgade PL 68/50 4,0 - - - 3,0 -
Glucoside de cétéaryle (et) alcool de cétéaryle Eumulgin B2 2,0 - Cétéareth-20 Tegocare PS- 3,0 4,0 - Distéarate de polyglycéryl-3méthylglucose Eumulgin VL 75- - - - - 3,5 - - 2,5 Dipolyhydroxystéarate de polyglycéryle-2 (et) glucoside de lauryle (et) glycérine Cire d'abeille 3,0 2,0 5,0 2,0 - - - Cutina# GMS - - - - - 2,0 4,0 - - 4,0 Stéarate de glycéryle
Lanetteg 0 - 2,0 - 2,0 4,0 2,0 4,0 4,0 1,0
Alcool de cétéaryle
AntaronO V 216 - 3.0 - - - 2,0 Copolymère de PVP/ hexadécène 5,0 -fo-, --à7o-- -É.-o- 5,0
Myritol 818 5,0 - 10,0 - 8,0 6,0 ,60 - 5,0 5,0 Cocoglycérides Finsolv# TN - 6,0 - 2,0 - - 3,0 - - 2,0 Benzoate d'alkyle en C12/15 Cetiol J 600 7,0 4,0 3,0 5,0 4,0 3,0 3,0 - 5,0 4,0 Erucate d'oléyle Cetiol@ OE 3,0 6.0 8,0 6,0 5,0 4,0 3,0 4,0 6,0 Ether de dicaprylyle Huile minérale- 4,0 - 4,0 - 2,0 - 1,0 Cetiol PGL- 7,0 3,0 7,0 4,0 - - - 1,0 Hexadécanol (et) laurate d'hexyldécyle
Panthénol 1 Bisabolol 1,2 1,2 1,2 1,z 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Extrait selon exemple 2 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Copherol F 1300 0,5 1,0 1,0 2,0 1,0 1,0 1,0 2,0 0,5 2,0
Tocophérol / acétate de tocophéryle
Neo Heliopan Hydro 3,0 - - 3,0 - - 2,0 - 2,0 Sodium-sulfonate de phénylbenzimidazole
Neo Heliopan 303 Neo Heliopan 303 - 5,0 - - 4,0 5,0 - 10,0
Octocrylène Neo Heliopan BB 1,5 - - 2,0 1,5 - - 2,0 Benzophénone-3 Neo Heliopan E 1000 5,0- 4,0 - - 2,0 2,0 4,0 10,0 -
De plus, lors d'essais expérimentaux chez le rat, le composé NPS R-467, un composé de structure voisine du NPS R-568, s'est avéré plus sélectif vis-à-vis des récepteurs de la parathyroïde comparativement à ceux de la glande thyroïde. Cette sélectivité peut s'expliquer par des différences liées aux tissus ce qui suggère que des molécules calcimimétiques spécifiques d'un tissu peuvent être synthétisées et avoir des importances cliniques considérables. Du fait de la présence de nouveaux groupements capables d'interagir avec le CaSR ou avec son système de transduction, les molécules de la présente invention se révélent intéressantes en clinique.
L'ostéoporose est une maladie multifactorielle qui dépend notamment de l'âge et du sexe. Si les femmes ménopausées sont très fortement touchées, l'ostéoporose s'avère de plus en plus un problème chez l'homme âgé, et il n'existe pas pour l'instant de traitements vraiment satisfaisants. Son coût social pourrait s'alourdir encore dans les prochaines années, particulièrement dans notre société européenne où la durée de vie s'allonge. L'ostéoporose est actuellement traitée par les #strogènes, la calcitonine ou les biphosphonates qui préviennent la résorption osseuse sans stimuler une nouvelle croissance osseuse. Des données plus récentes démontrent que des augmentations intermittentes de la PTH ou de ses dérivés, sont efficaces dans le traitement de l'ostéoporose et permettent de remodeler l'os en stimulant la formation osseuse (Whitfield et al, 1999). Cette nouvelle voie thérapeutique du traitement de l'ostéoporose apparaît très intéressante bien que des problèmes majeurs soient liés à l'utilisation de l'hormone PTH tels que la voie d'injection, mais aussi l'apparition de tumeurs observées récemment durant des essais cliniques chez l'homme. La sécrétion intermittente de PTH endogène peut être obtenue par le blocage du récepteur au calcium. Le blocage de la sécrétion de PTH par les agonistes du CaSR peut être suivi par une augmentation rapide de la PTH (effet rebond), qui est alors bénéfique dans le traitement de l'ostéoporose.
Ainsi, les molécules décrites dans l'invention s'avèrent utiles pour moduler l'activité du CaSR dans la glande parathyroïde, la thyroïde, les cellules osseuses, l'estomac, le poumon, le rein, l'hypophyse, le cerveau. Elles s'avèrent aussi utilisables pour modifier l'activité de CaSR présents dans l'hypothalamus, les aires olfactives, l'hippocampe, pour traiter des maladies démyélinisantes associées à l'expression des CaSR dans les oligodendrocytes.
La présente invention décrit donc de nouvelles molécules destinées à traiter les désordres biologiques liés à des perturbations de l'activité des CaSR telles que les hyperparathyroïdies primaires et secondaires, l'ostéoporose, les maladies cardiovasculaires, gastro-intestinales, endocrines, neurodégénératives, ou encore certains cancers où les ions (Ca2+)e sont anormalement élevés. L'absence totale de molécules calcimimétiques en clinique, et les problèmes rencontrés en phase I-II pour les calcimimétiques de première génération, soulignent l'intérêt des molécules décrites dans l'invention, celles-ci ayant de plus un site d'interaction supplémentaire avec les récepteurs CaSR.