INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 27 : La déprotection et la synthèse des bisdithiocarbamates (complexants non fonctionnalisés) des produits (13), (14), (15), (16), (17) et obtenus dans les exemples précédents conduit aux composés (34), (35), (36), (37) et (38) correspondants 10 mmol de chaque peptide sont dissoutes dans 5 ml de méthanol absolu. On ajoute 5 ml d'une solution O, 1M de pipéridine dans le méthanol et on laisse en agitation pendant lh. L'ensemble est évaporé sous vide.
Le résidu sec est repris par 5 ml de méthanol et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2h. La réaction est évaporée à sec et est stockée à-18 C.
Exemple 28 : Déprotection et synthèse des bis dithiocarbamates (substitués par un dérivé tropane) des produits (18), (19), (20) et (21) obtenus dans les exemples précédents aux composés (44), (45), (46), (47) On procède de la même manière que dans l'exemple 27 mais avec les produits (18), (19), (20) et (21). Les composés (44), (45), (46), et (47) sont obtenus.
G) RADIOMARQUAGE DE COMPOSES SELON L'INVENTION Exemple 29 : Le radiomarquage des produits (31), (34), (35), (36), (37), (38) par du TcN conduit aux composés (33), (39), (40), (41), (42), (43) Synthèse de l'intermédiaire TcN Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di
hydrazide) et 5 mg de PDTA (1, 2 propanediamino N, N, N', N' tetraacetic acid). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tic04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes.
Complexation : 2 mg de bisdithiocarbamate dans 1 ml d'éthanol sont ajouté à 1 ml de TcN. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau). Rendement de marquage > 95%.
Le radiomarquage du composé 38 a montré que la molécule radiomarquée, isolée par HPLC et laissée à température ambiante, était stable plus de 4 heures.
Exemple 29bis : Radiomarquage des produits (31), (34), (35), (36), (37), (38) par du cuivre 64 A 1 ml de tampon 0, 1 M acétate d'ammonium pH 5, 5, contenant 2 mCi de 64Cu-acétate, on ajoute 2 mg de bisdithiocarbamate (produits 31, 34,35, 36, 37 ou 38) dans 0, 5 ml d'éthanol. On laisse agir une heure. La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau).
Le rendement de marquage est supérieur à 95% pour chacun des produits.
Exemple 30 : Radiomarquage des produits (32), (44), (46), (47) par du TcN conduit aux produits (48), (49), (50), (51) et (52) On procède de la même manière que dans l'exemple 29, mais avec les produits (32), (44), (45), (46) et (47). Les produits (48), (49), (50), (51) et (52) sont obtenus.
Exemple 30bis : Radiomarquage des produits (32), (44), (46), (47) par du cuivre 64 conduit aux produits (48), (49), (50), (51) et (52) On procède de la même manière que dans l'exemple 29bis, mais avec les produits (32), (44), (45), (46) et (47).
H) EXEMPLES D'UTILISATION DU COMPOSE DE LA PRESENTE INVENTION Exemple 31 : Biodistribution du bis dithiocarbamate Lys-Lys chez le rat La molécule a été radiomarquée comme décrit dans l'exemple (29). Le composé radiomarqué est ensuite isolé par H. P. L. C. évaporé et repris en milieu salin 0,9%. La biodistribution chez le rat fournit les résultats suivants (voir tableau 1) : - temps 30 minutes et 60 minutes : 3 animaux par point, - temps 3 heures : 2 animaux par point, - temps 24 heures : 1 animal par point.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de dose injectée par organe.
Les urines de rats ont été recueillis lh30 après injection et analysées par H. P. L. C. Le résultat de cette analyse est 87% de complexe inchangé.
Organes Moyenne Moyenne Moyenne Moyenne 30 min lh 3h 24h sang 0, 67 0, 34 0,20 0,11 foie 14, 38 9,08 3, 84 1, 33 reins 4, 55 4,18 3,87 2, 65 surrénale 0,02 0,01 0,01 0,00 rate 0, 13 0,09 0, 05 0, 04 poumons 0,43 0,28 0,15 0, 08 coeur 0, 21 0,10 0, 06 0,03 vessie 0,47 0,32 0,05 0, 01 urines 14,39 14,70 0, 44 0, 05 estomac 8, 24 3,36 2, 64 0,08 intestins 20, 55 32, 92 51,4 0, 49 caecum 0,31 0,18 0, 11 0,66 colon 0, 46 0,23 0,19 0, 87 cerveau 0, 03 0,01 0, 01 0, 01 Exemple 32 : Résultats biologiques des composés (48) et des produits (50), (51), (52) Le modèle choisi est le rat. Suivant les composés, nous avons réalisé un ou deux temps de sacrifice (30 minutes ou 1 heure).
Aux temps choisis, les cerveaux ont été prélevés, et les zones d'intérêt ont été isolées et comptées. A partir de ces résultats, nous en avons déduit : - le passage de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) par le composé considéré, - un ratio striatum sur cervelet.
Le tableau II suivant regroupe les résultats de cette expérimentation.
Tableau II Approche TcN tropane-bis dithiocarbamate
Produit Précurseur Résultats biologiques Biodistribution S/C Kapp 30' : cervelet : 0, 168% 2p- [N#,N#-bis (dithiocarbamate)-N- striatum : 0,167% 1,00 (5-aminohexanoyl) lysinyloxyméthyl] Passage BHE : 0, 483% 50-3p- (4'-tolyl) tropane n=4 Ih : cervelet : 0, 077% m=3 striatum : 0, 075% 0,97 Passage BHE : 0, 217% 30' : cervelet : 0,113% 2p- [N#,N#-bis (dithiocarbamate)-N- striatum: 0,126% 1, 11 (5-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl] Passage BHE : 0,344 % 51-3p- (4'-tolyl) tropane n=3 lh : cervelet : 0, 069% m=4 striatum : 0, 071% 1,03 Passage BHE : 0, 200% 30' : cervelet : 0, 114% 2ss-[N#,N#-bis (dithiocarbmate)-N- striatum: 0, 133% 1,17 (5-aminopentanoyl) Lysinyloxyméthyl] Passage BHE : 0, 358% 52-3) 3- (4'-tolyl) tropane n=4 lh : cervelet : 0, 065% m=4 striatum : 0, 064% 0,98 Passage BHE : 0, 182% 30' : cervelet : 0, 115 % 2p- [N#,Nss-bis (dithiocarbamate) striatum : 0, 126% 1,09 (α',#'-diaminobutyl)-D-lysine] Passage BHE : 0,340% 48-3p- (4'-tolyl) tropane n=4 lh : cervelet : 0, 050% m=3 striatum : 0, 050% 1,00 Passage BHE : 0, 143% m et n sont donnés dans le tableau II en référence à la formule F.
Exemple 33 : Synthèse du bis-dithiocarbamate de l'hormone adrocorticotropic fragment 1-16 (produit (53)) Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val- 1 5 10 Gly-Lys-Lys 15 Ce fragment d'hormone de 16 amino acides possède en position 15 et 16 deux lysines. Nous avons donc préparé les bis-dithiocarbamates à partir de ce fragment et selon le procédé de la présente invention et regardé comment se faisait le radiomarquage.
0,5 mg de l'hormone adrocorticotropic fragment 1-16 est mis en solution dans 5 ml d'eau ppi. on ajoute 2 ml de pipéridine. On laisse agiter lh30. La solution est évaporée sous vide. Le résidu est repris par 5 ml d'eau ppi et on ajoute 3 ml de sulfure de carbone. On laisse agiter pendant 2h. L'ensemble est ensuite évaporé à sec. On obtient sous forme lyophilisée le produit (53) constitué du fragment d'hormone ci-dessus comportant le bis-dithiocarbamate selon la présente invention sur les résidus 15-16.
Exemple 34 : Radiomarquage au technétium du produit (53) Un flacon contenant un lyophilisat du produit (53) est repris par 1 ml d'eau ppi. On additionne à cette solution 0,5 ml de Tc04 (20 mCi). Après 30 minutes, on ajoute 0,2 mg de bis dithiocarbamate (produit 53) dans
un tampon phosphate 0, 5M pH 7, 4 et éventuellement de l'éthanol pour solubiliser l'ensemble. La manipulation est laissée à réagir pendant lh.
L'analyse de la PRC est réalisée par HPLC. Le rendement de marquage du composé 54 est supérieure à 95%.
Exemple 35 : Réaction du sulfure de carbone sur un anticorps monoclonal (ACM) (produit 55) 5 mg d'anticorps (anti ACE) est mis en solution dans 3 ml d'eau ppi. On ajoute 400 pl de sulfure de carbone. On laisse sous agitation à 4 C pendant 4h. Après cette durée, le CS2 est éliminé sous vide à température ambiante (le volume est ramené à 3 ml). Le produit (55) est conservé à-18 C en solution.
Exemple 36 : Radiomarquage au technétium de l'anticorps modifié (produit 56) Synthèse de l'intermédiaire TCN Dans un flacon de marquage, on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di hydrazide) et 5 mg de PDTA (acide 1,2-propanediamino N, N, N', N' tétraacétique). On ajoute à ce lyophilisat 3 ml de Tic04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes.
Par anticorps au sens de l'invention, on entend notamment des anticorps polyclonaux ou monoclonaux ou des fragments (par exemple les fragments Fab ou F (ab) '2 ou encore tout polypeptide comprenant un domaine de l'anticorps initial reconnaissant la protéine ESM-1.
Des anticorps monoclonaux peuvent être préparés à partir d'hybridome selon la technique décrite par KOHLER et MIELSTEIN (1975).
JI peut s'agir aussi des anticorps dirigés contre ESM-1 ou un fragment de cette protéine produits par la technique du trioma ou encore la technique d'hybridome décrite par KOZBOR et al. (1983).
Il peut s'agir également de fragments d'anticorps simple chaîne Fv (ScFv) tels que ceux décrits dans le brevet US ? 4, 9476,778 ou encore par MARTINEAU et al. (1998).
Des anticorps anti-ESM-1 selon l'invention comprennent également des fragments d'anticorps obtenus à l'aide de banques de phages telles que décrites par RIDDER et al. (1995) ou encore des anticorps humanisés tels que décrits par REINMANN et al. (1997) ou encore par LEGER OJ, et al., 1997.
Il peut s'agir également des anticorps anti-ESM-1 produits selon les techniques décrites par BECHARD et al. (2000). Les anticorps décrits par BECHARD et al. (2000) sont des anticorps monoclonaux sécrétés par des lignées d'hybridome préparées à partir de cellules spléniques de souris préalablement immunisées contre le fragment C-terminal de poids moléculaire de 14 kD de ESM-1 qui a été produit dans Escherichia coli, c'est-à-dire un fragment non glycosylé de la protéine ESM-1. Par cartographie d'épitopes, BECHARD et al. (2000) ont pu classer les anticorps monoclonaux produits par les différentes lignées d'hybridome selon la région de la protéine ESM-1 reconnue par ceux-ci.
Une première famille d'anticorps préférée selon l'invention qui constitue des composés antagonistes de la protéine ESM-1 sont les anticorps monoclonaux reconnaissant spécifiquement la région allant du résidu proline en position 79 jusqu'au résidu cystéine en position 99 de la séquence SEQ ID N'l, cette région représentant le déterminant antigénique Dz. in s'agit de préférence des anticorps monoclonaux produits par la lignée d'hybridome déposée le 19 Novembre 1997 auprès de la Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes de t'tnstitut Pasteur (CNCM) sous le n d'accès N1-1944, encore appelé anticorps MEP21.
D'autres anticorps monoclonaux préférés sont eux se liant spécifiquement à la partie de la protéine ESM-1 comprise entre le résidu glycine en position 159 et le résidu arginine en position 184 de la séquence SEQ ID N 1 qui est la région constituant le déterminant antigénique D3. Des anticorps monoclonaux préférés spécifiques du déterminant
antigénique D3 peuvent être obtenus à partir des lignées d'hybridome 1- 1942 (MEP14) et 1-1943 (MEP19), déposées le 19 Novembre 1997 auprès de la Collection Nationale de Cultures des Micro-organismes de l'Institut Pasteur (CNCM).
D'autres anticorps monoclonaux préférés selon l'invention sont les anticorps monoclonaux se liant spécifiquement avec la région comprise entre le résidu sérine en position 119 et le résidu valine en position 139 de la protéine ESM-1 de séquence SEQ ID ? 1, cette région étant définie comme le déterminant antigénique D2 de la protéine ESM-1. Les anticorps monoclonaux préférés se liant spécifiquement au déterminant antigénique D2 de ESM-1 peuvent être obtenus à partir de la lignée d'hybridome MEP08 déposée le 19 Novembre 1997 auprès de la Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes de l'Institut Pasteur (CNCM) sous le n d'accès Nu 1-1941.
D'autres anticorps monoclonaux d'intérêt constituant des composés antagonistes de la protéine ESM-1, au sens de l'invention, sont les anticorps monoclonaux dirigés spécifiquement contre la partie Nterminale de la protéine ESM-1. Les anticorps monoclonaux préférés dirigés contre la partie N-terminale de la protéine ESM-1 peuvent être obtenus à partir de la lignée d'hybridome MEC15 déposée à la Collection Nationale de Cultures des Micro-organismes de l'INSTITUT PASTEUR (CNCM) le 17 Octobre 2000 sous le numéro d'accès 1-2572.
JI a été montré selon l'invention que l'anticorps monoclonal MEP08 était capable d'inhiber l'activité pro-tumorale de la protéine ESM-1 sur la formation de tumeurs provoquées par la prolifération de cellules humaines d'origine rénale chez la souris.
POLYPEPTIDE ANTAGONISTES DE LA PROTEINE ESM-1 JI a été montré selon l'invention que la région recouvrant le déterminant antigénique D2 de la protéine ESM-1 était importante pour l'activité pro-tumorale de la protéine ESM-1.
En particulier, le demandeur a synthétisé un polypeptide dérivé de la protéine ESM-1 dans lequel les résidus phénylalanine en positions 134 et 135 de la séquence SEQ ID Nol, c'est-à-dire les résidus en positions
115 et 116 de la protéine ESM-1 sécrétée, ont été remplacés par deux résidus alanin. Le demandeur a montré que ce polypeptide modifié était incapable d'induire des tumeurs chez la souris. Un tel polypeptide modifié peut donc entrer en compétition avec la protéine ESM-1 produite à haut niveau chez des patients cancéreux pour son action potentialisatrice avec des facteurs de croissance comme le HGF/SF ou encore les facteurs de croissance FGF-2 et FGF-7.
Les composés antagonistes de la protéine ESM-1 englobent des polypeptides ayant une longueur d'au moins 10 acides aminés consécutifs de la séquence SEQ ID ? 1, qui comprennent une séquence d'acides aminés allant de l'acide aminé en position 119 jusqu'à l'acide aminé en position 139 de la séquence SEQ ID N'l, un tel polypeptide antagoniste de ESM-1 comprenant au moins une substitution d'un acide aminé, par rapport à la séquence correspondante de la protéine ESM-1.
Dans un flacon de marquage on met 1,5 mg d'anticorps (1 ml) et 1,5 ml de TcN (30 mCi). On laisse à température ambiante pendant 1 h. Le rendement de marquage est vérifié par chromatographie sur papier.
Rendement de marquage du composé (56) est de 93%.
Exemple 37 : Formulation d'une trousse de diagnostic FLACON 1 : on a lyophilisé 100 ug de chlorure d'étain, 5 mg de SDH (Succinyl di hydrazide) et 5 mg de PDTA (1,2 propanediamino N, N, N', N' tetraacetic acid).
FLACON 2 : on conditionne 2 mg de bis dithiocarbamate (plus précisément complexe de chélation selon l'invention, contenant deux fonctions dithiocarbamates) dans 1 ml d'eau pour préparation injectable.
PREPARATION : au flacon 1, on ajoute 3 ml de Tc04 (60 mCi). On laisse agir 15 minutes, 1 ml de cette solution est ajouté au flacon 2. On laisse agir une heure. Le radiomarquage est prêt à l'injection.
Rendement de marquage 95%.
La réaction est analysée par HPLC (phase inverse, méthanol-eau).
La présente invention concerne un engrenage à pignons coniques pour volets roulants, dont le dispositif qui freine tout mouvement rétrograde de son pignon de sortie vers son pignon d'entrée ne génère pas d'encombrement.
Les engrenages à pignons coniques sont associés généralement à une tringle, pourvue d'une manivelle pour actionner la rotation du tube d'enroulement des volets roulants.
L'enroulement s'effectue dans un caisson placé au-dessus de la baie et la tringle est reliée par un cardan à une tige, de section habituellement polygonale, qui traverse le fond du caisson selon une direction fixe perpendiculaire à l'axe du tube d'enroulement, cette tige s'enfilant dans une cavité préhensile placée à la base du pignon entraîneur. Le cardan, tenu par une platine fixée sous le caisson, autorise les oscillations de la tringle dues à l'action manuelle, l'opérateur tenant, en effet, d'une main cette tringle et de l'autre la manivelle. La manoeuvre est facilitée par une démultiplication adéquate des pignons faisant que le pignon entraîneur, lié à la tige de commande, est toujours plus petit que celui lié au tube d'enroulement. L'angle au sommet du tronc de cône primitif du petit pignon est donc faible, celui du grand pignon, complément à 1800 de l'angle du petit pignon, donne à ce grand pignon l'aspect d'un disque couronné par une denture circulaire proche de la platitude.
D'autre part, il importe que l'on puisse maintenir le volet ouvert en toute position, sans que son poids n'entraîne sa retombée avec une rotation inopinée de la manivelle, il est donc nécessaire d'interposer, entre le tube d'enroulement et sa commande, un dispositif de freinage qui rend irréversible la rotation du tube lorsque celle-ci n'est pas due à une sollicitation venant de la commande. Pour cela, on adjoint le plus souvent à la base du petit pignon un manchon qui capte le mouvement de la tige de commande qui traverse le caisson, lequel entraîne ensuite, par poussée, la rotation du petit pignon. Ce manchon est placé au centre d'un petit ressort hélicoïdal lui-même contenu dans un cylindre fixe. Le ressort soumis à un léger serrage dans le cylindre, comporte des extrémités en forme de crochets rentrants qui s'opposent diamétralement. Lorsque le manchon tourne, celui-ci tire sur l'intérieur de l'un ou l'autre des crochets et une pale arrondie issue de la base du petit pignon occupe, dans le ressort, l'espace situé entre les dos des crochets du ressort.
Ainsi, lorsque la tige de commande est activée, le manchon commence par desserrer le ressort en tirant sur l'un de ses crochets avant d'entraîner la rotation du petit pignon en poussant sur sa pale, le ressort glissant alors dans le cylindre. Par contre, toute sollicitation contraire allant du petit pignon vers le manchon est entravée car une poussée sur les extrémités du ressort a tendance à le gonfler, ce qui génère un accroissement de la friction dans le cylindre et donc un blocage.
Enfin, le cylindre du dispositif de freinage et le petit pignon sont maintenus dans un support qui guide ou positionne ces pièces de façon adéquate, un carter pouvant aussi envelopper l'ensemble de l'engrenage et intégrer ce support.
Afin de produire ces engrenages de façon économique. les pignons sont souvent en matière plastique nécessitant un module de denture assez gros pour répondre aux besoins courants de transmission de couple, ce module, combiné au fait que le petit pignon a besoin d'un nombre minimum de dents et qu'une manoeuvre confortable du volet nécessite une réduction importante des vitesses, entraîne un diamètre élevé pour le grand pignon.
Le diamètre du grand pignon est encore accru si on adjoint à sa périphérie un grain servant de butée de fin de course, lequel rencontre après coïncidence cyclique, en fin de fermeture, un autre grain accolé la base du petit pignon. L'ajout de cette fonction de fin de course à l'engrenage accentue la gêne due à son encombrement.
Plus aggravant encore, le dispositif de freinage qui est généralement accolé à la base du petit pignon forme un débordement radial qui, si l'on veut maintenir le centrage du tube d'enroulement dans le caisson, équivaut à un agrandissement diamétral du double de ce débordement, cette augmentation s'ajoutant à celle de la fonction de fin de course.
ont déjà été décrites (S. J. Douglas et al. ; Journal of Controlled Release (1986) 15-23). Toutefois, ces copolymères qui dérivent de la polymérisation anionique de monomères cyanoacrylates en présence de dextrane possèdent des structures greffées. En effet, la polymérisation par voie anionique de cyanocrylates d'alkyle en présence de dextrane conduit au greffage de plusieurs chaînes poly (cyanoacrylates) sur la chaîne polymère de dextrane sans qu'il soit d'ailleurs possible de contrôler le nombre, la taille et la localisation de ces chaînes poly (cyanoacrylates). Enfin, les particules ainsi formées possèdent en surface une couche interfacial de dextrane dont la structure globale entraîne la reconnaissance par le système du complément et les macrophages du Système des Phagocytes Mononucléés (SPM).
La présente invention vise pour sa part à proposer des copolymères dérivant de monomères cyanoacrylates ou équivalents et d'oligo-ou poly-saccharides mais possédant une structure totalement différente. C'est ainsi que dans le cadre de la présente invention, les copolymères se présentent sous une forme séquencée, par opposition aux formes greffées décrites ci-dessus. Cette forme séquencée est en fait inaccessible par la voie de polymérisation anionique discutée précédemment.
La présente invention vise également à proposer une voie de synthèse pour préparer ce type de copolymères séquencés.
Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'il était possible de polymériser efficacement par voie radicalaire des molécules à forte densité de charge, de type cyanoacrylate, en présence de poly-ou oligosaccharides et ceci en dépit du fait que l'énergie d'activation nécessaire pour cette polymérisation radicalaire soit bien supérieure à celle nécessitée par la polymérisation anionique. En effet, en raison de leur forte densité de charge, les monomères de type cyanoacrylate ou équivalent sont naturellement enclins à générer leur forme anionique
lorsqu'ils sont mis en présence d'un agent nucléophile tels par exemple des anions OH-et donc à polymériser par la voie anionique.
Or, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible, d'une part, de ralentir efficacement la manifestation de cette polymérisation notamment à travers le contrôle du pH du milieu de polymérisation et, d'autre part, de privilégier la polymérisation par voie radicalaire. Enfin, contre toute attente, la voie de polymérisation radicalaire proposée par les inventeurs s'avère plus rapide que la polymérisation anionique.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet un copolymère à structure séquencée composé d'un segment hydrophile de nature saccharidique dont au moins l'une des extrémités est liée à un segment hydrophobe bioérodable de formule générale (1) : dans laquelle : - X représente un radical CN ou CONHR, - Y représente un radical COOR'ou CONHR", avec R, R'et R"représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cl à C20 linéaire ou ramifié, un groupement alcoxy en Ci à C20 linéaire ou ramifié, un radical acide aminé, un radical acide mono-ou poly-hydroxylé ou un radical aryle ou hétéroaryle en C5 à C1.
Dans le segment de formule générale (1), X représente de préférence un radical CN. Plus préférentiellement, Y représente un radical COOR'avec R'tel que défini précédemment.
Par structure séquencée, on entend désigner selon l'invention une structure qui dérive de l'établissement d'une liaison covalente entre au moins l'une des extrémités du segment de nature saccharidique et l'une
des extrémités de la chaîne polymère de formule générale (1). Sont ainsi du domaine de l'invention, des structures copolymères comprenant soit un unique segment de formule générale (1) lié à une extrémité du segment de nature saccharidique, soit deux segments de formule générale (1), identiques ou différents, liés respectivement de part et d'autre du segment saccharidique. Par opposition aux structures greffées évoquées précédemment, les copolymères revendiqués ne possèdent pas de ramification (s) latérale (s) de nature saccharidique sur le segment hydrophobe, ni de ramification (s) latérale (s) de nature hydrophobe sur le segment de nature saccharidique.
La liaison covalente, établie entre les deux types de segment, est généralement de nature C-C ou C-O-C. De préférence, elle dérive de la polymérisation radicalaire d'au moins une molécule d'un composé de formule (vil) : dans laquelle X et Y sont tels que définis précédemment, en présence d'un poly-ou oligo-saccharide.
Cette polymérisation radicalaire est de préférence conduite dans les conditions exposées ci-après pour le procédé revendiqué.
En particulier, elle est réalisée à des conditions de pH et d'atmosphère défavorables à la présence et/ou la génération d'anions dans le milieu réactionnel et en présence d'une quantité suffisante en un amorceur radicalaire Redox convenable.
Le segment de nature saccharidique dérive d'un oligo-ou polysaccharide d'origine naturelle ou synthétique, modifié ou non.
On entend par polysaccharide modifié tout polysaccharide ayant subi un changement sur son squelette, comme par exemple l'introduction de fonctions réactives, le greffage d'entités chimiques (molécules, chaînons aliphatiques, chaînes de PEG, etc...). Il existe dans le commerce des polysaccharides modifiés par greffage de la biotine, de