INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
par des composés immunosuppresseurs et la détermination du moment où ces immunosuppresseurs deviennent cytotoxiques.
La détection de taux de ESM-1 circulante supérieure à la normale chez ces patients peut constituer une indication pour le médecin de nature à lui permettre de modérer les doses de composés immunosuppresseurs administrés, lorsque cette mesure est associée à d'autres paramètres physiologiques du patient.
Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une trousse d'immunodétection selon l'invention pour la quantification de la protéine ESM-1 in vitro chez un patient traité par un composé immunosuppresseur, en particulier chez un patient ayant subi une greffe d'organe.
Le demandeur a également montré une augmentation significative du taux de protéine ESM-1 circulante chez des patients atteints de cancer, en particulier de cancer broncho-pulmonaire.
Selon encore un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une trousse d'immunodétection telle que définie ci-dessus pour la quantification in vitro de la protéine ESM-1 chez un patient affecté d'un cancer.
De manière générale, un taux de protéine ESM-1 circulante supérieure à 1 nanogramme par ml est significatif d'une altération des cellules endothéliales de la paroi vasculaire et peut ainsi constituer un paramètre à prendre en compte lors de l'établissement d'un diagnostic clinique d'un patient donné par un médecin, étant entendu que ce seul paramètre, pris isolément, ne permet en lui-même d'établir aucun diagnostic thérapeutique ou clinique d'un patient.
La présente invention est en outre illustrée, sans être pour autant limitée, aux figures et aux exemples suivants : FIGURES La figure 1 illustre une comparaison de la sensibilité de détection du test d'immuno-détection de la protéine ESM-1 selon l'invention (cercles vides) avec le test de détection décrit par BECHARD et al. (2000) représenté par les cercles pleins. L'échelle des ordonnées représente la concentration de la protéine ESM-1 dans l'échantillon à tester, exprimée en
nanogrammes par ml. Sur l'échelle des abscisses, est représentée la densité optique.
La figure 2 illustre les profils d'immunodétection réalisés selon la technique immunoenzymatique de type sandwich . Dans tous les cas, l'anticorps monoclonal produit par l'hybridome MEP14 est adsorbé sur une plaque de micro-titration. Sur l'échelle des abscisses est figurée la valeur de densité optique. Sur l'échelle des ordonnées, est représentée la concentration en protéine ESM-1 produite par les cellules de la lignée HEK293, exprimée en nanogrammes par ml. Le second anticorps utilisé dans le test d'immunodétection est un anticorps dirigé spécifiquement contre la région N-terminale de la protéine ESM-1. Il s'agit de l'anticorps MEC2 (figure 2A), MEC15 (figure 2B) et MEC36 (figure 2C).
La figure 3 illustre une comparaison de la concentration de protéine ESM-1 retrouvée dans le plasma ou le sérum de volontaires sains ou de patients. L'échelle des ordonnées représente la concentration sérique de la protéine ESM-1, exprimée en nanogramme par ml. L'échelle des abscisses représente la concentration plasmatique de la protéine ESM- 1, exprimée en nanogramme par ml.
Elle propose de ne plus percer directement le substrat de croissance mais de rapporter ce substrat sur un support et de former des trous dans ce support.
On fabrique de préférence ce support à partir d'un matériau solide, capable de résister à la formation des trous.
De façon précise, la présente invention a pour objet un procédé d'alignement passif d'un composant optoélectronique et d'au moins un guide de lumière (par exemple une fibre optique), le composant optoélectronique comprenant un substrat et, sur ce substrat, au moins une zone active destinée à émettre ou recevoir cette lumière et devant être optiquement couplée au guide de lumière, ce procédé étant caractérisé en ce que : - on utilise un support ayant des première et deuxième faces opposées,
- on forme au moins un trou dans le support, à partir de la première face de ce support, ce trou étant prévu pour recevoir une extrémité du guide de lumière, - on fixe le substrat à la deuxième face du support en disposant le trou en regard de la zone active, lorsque cette zone active est préalablement formée sur le substrat, et, dans le cas contraire, on forme ensuite cette zone active sur le substrat en regard du trou, et - on place l'extrémité du guide de lumière dans le trou.
Selon un mode de mise en oeuvre particulier du procédé objet de l'invention, on forme en outre des premiers repères sur le support, on fixe le substrat à la deuxième face de ce support et l'on forme ensuite, par une technique de photolithographie, la zone active du composant optoélectronique sur ce substrat, en regard du trou, et l'on utilise, pour la lithographie, un masque comprenant au moins un perçage, ce perçage correspondant à la zone active à former, et comprenant aussi des deuxièmes repères tels qu'en alignant ces deuxièmes repères et les premiers repères le perçage du masque soit aligné avec le trou du support, et l'on place ce masque au dessus du substrat en alignant les deuxièmes repères avec les premiers repères.
La présente invention a également pour objet un dispositif d'alignement passif d'un composant optoélectronique et d'au moins un guide de lumière, le composant optoélectronique comprenant un substrat et, sur ce substrat, au moins une zone active destinée à
émettre ou recevoir cette lumière et devant être optiquement couplée au guide de lumière, ce dispositif étant caractérisé en ce qu'il comprend un support ayant des première et deuxième faces opposées, au moins un trou étant formé dans le support, à partir de la première face de ce support, ce trou étant prévu pour recevoir une extrémité du guide de lumière, le substrat étant fixé à la deuxième face du support, la zone active étant formée ou destinée à être formée en regard du trou.
Le support est par exemple en silicium ou en corindon.
Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, le trou du support est un trou borgne et le support est transparent à la lumière destinée à être reçue ou émise par la zone active du composant optoélectronique.
Selon un deuxième mode de réalisation particulier, le trou du support débouche sur la deuxième face de ce support.
Dans ce cas, avant la fixation du substrat au support, il est possible de disposer une lentille en l'extrémité du trou qui débouche sur la deuxième face du support.
La présente invention concerne aussi un système optique comprenant des premier et deuxième dispositifs conforme à l'invention et au moins un guide de lumière ayant des première et deuxième extrémités, la première extrémité étant placée dans le trou du support du premier dispositif et la deuxième extrémité
étant placée dans le trou du support du deuxième dispositif.
On peut par exemple utiliser un guide de lumière suffisamment court pour permettre aux supports appartenant respectivement aux premier et deuxième dispositifs d'être sensiblement en contact l'un avec l'autre.
Ce guide de lumière peut être une fibre optique ou une lentille.
Au cours de l'opération 35, les ensembles données à transmettre et les condensâ sont téléchargés depuis le poste utilisateur 100 jusqu'à l'application Internet
310. De plus, des coordonnées de chaque destinataire de chaque ensemble de données à transmettre est transmis par le poste utilisateur 100 à l'application Internet 110. Ces coordonnées peuvent prendre la forme d'adresse de courrier électronique (en anglais"e- mail"), de numéro de téléphone ou de tout autre type d'information permettant de contacter chaque destinataire des données à transmettre. Au cours de l'opération 36. l'intégrité des ensembles de données à transmettre est vérifiée, en mettant en oeuvre la clé jetable générée au cours de l'opération 32 et les condensâ.
On observe qu'à la fin de l'opération 36, une copie des ensembles de données à transmettre à été faite depuis le poste utilisateur 100 dans l'application Internet 310 et que cette copie des ensembles de données est certifiée conforme à l'original grâce à la mise en oeuvre d'une clé jetable. Pour éviter que le certificat jetable soit réutilisé, au cours de l'opération 40, le certificat jetable est révoqué, c'est-à-dire qu'il devient inutilisable pour certifier des ensembles de données.
En variante, le certificat jetable généré au cours de l'opération 32 est un certificat à durée de vie très courte, préférentiellement inférieure à une heure. Dans cette variante, l'opération 10 n'est pas exécutée puisqu'au delà de la durée de vie du certificat jetable, ce certificat n'est pas utilisable pour certifier des données.
Les opérations 37 et 38 correspondent à un exemple de signature pouvant être utilisé en combinaison avec les opérations 31 à 36 ci-dessus. Au cours de l'opération 37, un sceau secret est généré et transmis, par l'intermédiaire du deuxième réseau 140, au récepteur 150. L'adresse du récepteur 150 sur le deuxième réseau est déterminée en mettant en correspondance l'identifiant de l'utilisateur transmis au cours de l'opération 31 avec ladite adresse, dans une table de correspondance. Préférentiellement, le sceau secret dépend des données à transmettre, de leur nombre, de leur contenu, de la date et de l'heure de la génération du sceau secret, de la clé privée de l'émetteur des données déterminée en correspondance avec l'identifiant de l'utilisateur transmis au cours de l'opération 1, de l'adresse internet ("adresse IP") du poste utilisateur 100 et/ou d'un numéro de la session Internet au cours de laquelle les données sont transmises. Selon un exemple de mise en oeuvre de l'opération 7, le sceau secret est obtenu par calcul d'un condensâ des données à transmettre, par exemple sous la forme d'une séquence de 20 symboles, de chiffrement de ce condensâ par la clé privée de l'utilisateur du poste utilisateur 100 et d'extraction d'une partie du résultat de ce chiffrement.
Le lecteur pourra se référer à la figure 4 et/ou à la demande de brevet PCT/FR98/02348 pour mieux connaître des exemples d'étapes mises en oeuvre au cours
des opérations 37 et 38. Au cours de l'opération 38, l'utilisateur commun du poste utilisateur 100 et du récepteur 150 saisie le sceau secret et ce sceau secret est transmis au serveur de sécurité 170 où le sceau est vérifié, opération 39.
En variante, les opérations 37 à 39 sont remplacées par une opération de signature basée sur l'utilisation d'une carte à mémoire ("carte à puce") ou d'une mesure de biométrie.
A la fin de l'opération 38, les ensembles de données transmis sont donc certifiées intègres et signées par l'utilisateur qui les transmet. L'opération 39 consiste à substituer une signature dite PKI (pour Public Key Infrastructure, soit infrastructure de clés publiques) à la signature effectuée au cours des opérations 37 et 38.
Au cours de l'opération 39, les ensembles de données transmis sont signés avec la clé privée de l'utilisateur qui les a transmise (dit"signataire"des données).
Enfin, au cours de l'opération 41, les ensembles de données transmises. certifiées et signées par clé privée sont transmises à la mémoire de stockage 130 avec une date de telle manière qu'elles sont horodatées. archivées et notarisée.
Dans une application de la présente invention à une remise en main propre des ensembles de données transmises, pour chaque ensemble de données à transmettre, un destinataire est, à la suite de l'opération 41, averti de la mise à sa disposition de l'ensemble de données à transmettre et des opérations similaires aux opérations exposées ci-dessus sont mises en oeuvre pour effectuer une copie certifiée conforme sur le poste utilisateur du destinataire après avoir recueilli de sa part une signature. Un exemple d'une succession d'opérations mises en oeuvre pour cette remise en main propre est donné en figure 2.
La figure 4 représente un organigramme de mise en oeuvre d'un autre mode de réalisation de la présente invention. Dans la colonne la plus à gauche de la figure 4 sont représentées des opérations concernant un système informatique dit"émetteur"401 mettant en oeuvre un premier support de communication. Dans la colonne à droite de la colonne la plus à gauche sont représentées des opérations concernant un premier dispositif de communication 402 mettant en oeuvre un deuxième support de communication. Dans la colonne centrale sont représentées des opérations concernant un système informatique 403 dit"récepteur"mettant en oeuvre le premier, le deuxième, un troisième et un quatrième support de communication. Dans la colonne la plus à droite sont représentées des opérations concernant un système informatique 405 dit "destinataire"mettant en oeuvre le troisième support de communication. Enfin, dans la
colonne entre la colonne centrale et la colonne la plus à droite, sont représentées des opérations concernant un deuxième dispositif de communication 404 mettant en oeuvre le quatrième support de communication.
Le système informatique émetteur 401 et le premier dispositif de communication 402 sont utilisés par un utilisateur qui souhaite transmettre des données à un utilisateur destinataire qui utilise le deuxième dispositif de communication 404 et le système informatique destinataire 405. Par exemple, le système informatique émetteur 401 est un ordinateur personnel, ou un ordinateur de réseau, connecté au réseau Internet.
Par exemple, le système informatique destinataire 405 est un autre ordinateur personnel, ou un autre ordinateur de réseau, connecté au réseau Internet. Les premier et troisième réseau peuvent être confondus ou différents. Le premier et le troisième réseaux peuvent ainsi être l'Internet.
On va décrite maintenant, en référence à la figure 3, les éléments d'un dispositif de configuration selon l'invention qui sont incorporés dans la station serveur 10 connectée au réseau 1.
La figure 3 est un schéma fonctionnel représentant ces éléments qui constituent la "partie serveur" ou "dispositif-serveur' du dispositif de configuration de périphérique selon l'invention.
Comme représenté à la figure 3, le dispositif-serveur 40 selon l'invention comporte les éléments suivants - un gestionnaire de configuration 42 associées à deux tables - une table dite "de configuration" 44 et une table dite "utilisateur' 46 ; - un gestionnaire d'impression 48.
Le dispositif-serveur 30 tel qu'illustré à la figure 3 permet la détermination d'un profil de configuration pour une imprimante choisie par un utilisateur connecté à une station cliente (11, 12, ou 13). Le profil de configuration est représentatif d'un ensemble de paramètres de configuration de l'imprimante. Comme mentionné supra, un ensemble de valeurs fixées de ces paramètres définit une configuration particulière de l'imprimante. L'ensemble de ces valeurs à un instant donné constitue la configuration courante à cet instant.
Conformément à l'invention, le gestionnaire de configuration 42 comporte des moyens pour obtenir une donnée d'identification d'utilisateur.
La donnée d'identification d'utilisateur est telle que décrite plus haut en liaison avec la figure 2, cette donnée est incorporée dans une requête de configuration envoyée par une station cliente du réseau.
Le gestionnaire de configuration 42 comporte en outre des moyens pour déterminer en fonction de la donnée d'identification d'utilisateur précitée des caractéristiques d'utilisateur.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, ces caractéristiques d'utilisateur sont indicatives d'un niveau de service souscrit par l'utilisateur.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, le niveau de service souscrit par un utilisateur est défini en fonction d'un montant financier acquitté par celui-ci. En effet, le niveau de service peut être relatif au montant d'un paiement effectué par l'utilisateur, par exemple au cours d'une procédure d'abonnement en ligne, pour pouvoir utiliser les imprimantes gérées par le serveur. Ainsi, par exemple, selon le montant du paiement, l'utilisateur pourra imprimer en couleurs ou bien en noir et blanc seulement, ou encore utiliser seulement une imprimante d'un certain type et pas les autres.
Conformément à l'invention, le gestionnaire d'impression 42 comporte des moyens pour déterminer en fonction des caractéristiques d'utilisateur déterminées comme expliqué ci-dessus, un profil de configuration applicable pour configurer l'imprimante choisie par l'utilisateur.
Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, dans lequel le dispositif-serveur gère l'accès à plusieurs imprimantes (21, 22, 23) au travers du réseau 1, le gestionnaire d'impression 42 comporte également des moyens pour obtenir une donnée d'identification d'imprimante. Cette donnée d'identification d'imprimante, telle que son adresse réseau, est extraite de la requête envoyée par une station cliente.
Le profil de configuration applicable est ensuite déterminé par le gestionnaire de configuration 42, en fonction des caractéristiques d'utilisateur et de la donnée d'identification de l'imprimante.
Pour déterminer le profil de configuration applicable, le gestionnaire de configuration 42 utilise la table de configuration 44 et la table utilisateur 45, ces deux tables formant ainsi une base de données associée au gestionnaire de configuration 42. Les tables 44 et 45 permettent d'associer entre elles des données représentatives de l'identité d'une imprimante, des données de configuration représentatives de profils de configuration applicables, et des données d'utilisateur représentatives des caractéristiques d'utilisateur.
Les tables 44 et 45 sont mises à jour régulièrement, par exemple en fonction de l'abonnement de nouveaux utilisateurs au service d'impression, ou bien en fonction de l'installation de nouveaux périphériques de traitement de documents.
Les figures 7 et 8 représentent respectivement un exemple de table utilisateur 45 dans laquelle sont stockées des données d'identification d'utilisateur associées à des données représentatives de caractéristiques d'utilisateur, et un exemple de table de configuration 44 dans laquelle sont stockées des données de périphérique associées à des données d'utilisateur et à des données de configuration. Ces deux tables forment ainsi une base de données associée au gestionnaire de configuration 42.
La table utilisateur 46 représentée à la figure 7 comporte deux registres. Un premier registre "Utilisateur" 700 contient des identificateurs d'utilisateur. Un second registre "Niveau de service" 702 contient des identificateurs de niveaux de services souscrits par les utilisateurs correspondant aux identificateurs d'utilisateurs stockés dans le premier registre. Ainsi, comme représenté à la figure 7, aux utilisateurs identifiés par les chaînes de caractères "Fred", "John", "Bob", correspond respectivement les niveaux de service 'T', "2", "3".
Ces traitements physiques générant des modifications intramoléculaires entre radicaux chimiques (groupement thiols par exemple), peuvent de manière appropriée changer la conformation de la molécule, l'inactiver fonctionnellement tout en conservant ses propriétés immunogènes.
Les modifications génétiques peuvent être obtenues par ingénierie génétique opérant des insertions, des délétions ou des substitutions de résidus.
Les mutants génétiques pourront ou non subir un traitement chimique et/ou physique complémentaire. Les protéines modifiées ci-dessus peuvent par exemple être préparées à partir d'une protéine ayant une séquence identique ou similaire à une séquence peptidique d'un facteur ci-dessus. Tous ces procédés sont bien connus de l'état de la technique.
Un vaccin à ADN (vaccination génétique) pourra comprendre un plasmide comportant un gène promoteur d'expression comme celui du CMV et le gène codant pour un immunogène défini ci-dessus (facteur natif ou.dérivé dont fragments).
Par "dérivent" ou "dénver" de facteurs immunosuppressifs apoptotiques / angiogéniques, l'on entend aussi que le composé immunogène peut être constitué de la totalité ou d'un fragment de la protéine de départ.
Il peut comporter une ou plusieurs modifications dans les acides aminés de cette protéine ou fragment telles que des délétions, substitutions, additions, ou fonctionnalisations telles qu'acylation d'acides aminés, dans la mesure où ces modifications restent dans le cadre précisé ci-dessus (absence de toxicité, caractères immunologiques). Par exemple, en général le remplacement d'un résidu leucine par un résidu isoleucine ne modifie pas de telles propriétés ; les modifications doivent généralement concerner moins de 40% d'acides aminés, notamment moins de 30% de préférence moins de 20% et tout particulièrement moins de 10% du facteur protéique. Il est important que la protéine ou fragment modifié ne soit pas dénaturé comme on peut le faire par
exemple par un traitement physique comme la chaleur afin de préserver ses sites conformationnels pour que les anticorps induits par les dérivés modifiés soient actifs vis à vis de la protéine native.
De manière générale, en ce qui concerne les modifications, l'homologie ou la similitude entre l'immunogène modifié et la protéine ou partie de protéine immunosuppressive native, ainsi que les dimensions du composé immunogène, de même que les modalités d'utilisation, ou de couplage du composé immunogène selon l'invention à une protéine immunogène telle que le toxoïde tétanique, on peut en particulier se référer à WO-A-86/06 414 ou à EP-A-0. 220.273 ou encore à PCT/US.86/00831, équivalents.
Un fragment peut comporter de 8 à 110 acides aminés par exemple, de préférence de 12 à 60 acides aminés et notamment de 12 à 40 acides aminés. Un tel fragment peut comporter aussi du ou des côtés C ou N terminal de 1 à 5 acides aminés supplémentaires c'est-à-dire différents du segment d'origine. Un fragment doit en outre comporter une cystéine au moins pour pouvoir faire l'objet de la carboxyméthylation. Un fragment protéique pourra comporter la totalité des acides aminés de la séquence native, délétée de moins de 25 acides aminés, de préférence moins de 15 acides aminés, particulièrement moins de 10 acides aminés et tout particulièrement moins de 5 acides aminés, voire même un seul acide aminé.
Pour le conditionnement adjuvant, l'immunogène pourra notamment être inclus dans une émulsion eau dans huile, en utilisant par exemple l'ISA 51.
Une préparation vaccinale contenant l'immunogène anti immunosuppressif/ apoptotique/ angiogénique pourra être administrée sous une forme galénique appropriée à induire une réponse immunitaire de type systémique par voie Intra Musculaire (IM), Sous Cutanée (SC), Intra Dermique (ID) ou de type mucosal par voies intra nasale, orale, vaginale ou rectale.
Une préparation vaccinale contenant l'immunogène anti immunosuppressif/ apoptotique/ angiogénique pourra également contenir d'autres immunogènes, tels les antigènes TAA ou TSA de cancer ou des adjuvants telles des cytokines ou des protéines d'entérotoxines, type CTB ou Lt mutant (LTp) (Freytag LC, Clements JD, Bacterial toxins as mucosal adjuvantsCurr Top Microbiol Immunol; (1999) 236:215-36).
Une préparation galénique à visée systémique, administrée par voie SC, IM, ID, pourra être une émulsion eau renfermant l'immunogène, dans huile, ou une suspension de phosphate de calcium enchâssant l'immunogène, ou de l'hydroxyde d'aluminium adsorbant l'immunogène.
Une préparation galénique visant une réponse immunitaire mucosale administrée préférentiellement par voie nasale ou orale, mais aussi par voie vaginale ou rectale surtout pour des rappels, pourra être notamment constituée de micro sphères de polymères biodégradables, tels les PLG (poly(lactide-coglycolides)), PLA ((poly(lactides)) et les PCL, (poly(epsilon-caprolactones)) à forme retard (Baras B. et al, Single-dose mucosal immunization with biodegradable microparticles containing a Schistosoma mansoni antigen. Infect Immun. (1999) 67 :2643-8) danslesquelles sont incluses les molécules d'antigènes, de suspensions aqueuses de phosphate de calcium enchâssant ou adsorbant l'antigène, de nanoparticules, telles les nanoparticules de chitosan.
Les préparations vaccinales pourront être conditionnées pour la voie intra nasale sous forme de gel avec comme excipient le carbopol, de gouttes nasales ou de spray et pour la voie orale sous forme de capsules gastrorésistantes, de dragées ou de granules gastrorésistants.