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Le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, la triéthylamine ou un carbonate ou bicarbonate alcalin tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, et transformée en un autre sel comme le méthanesulfonate, le fumarate ou le 2-naphtalènesulfonate.
Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique.
Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans l'acétone, avec une solution de l'acide dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB2, dans les conditions expérimentales décrites par Devane et al., Mol. Pharmacol., 1988, 34, 605-613.
Plus particulièrement, les composés de la présente invention, tels quels ou sous forme d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes CB2, ayant un Ki inférieur à 5.10 M. Ils sont au moins 10 fois plus actifs sur les récepteurs CB2 que sur les récepteurs CB1et sont actifs par voie orale.
D'autre part, leur nature antagoniste a été démontrée par les résultats dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase induite par la forskoline comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharm. Exp. Therap., 1998, 284, 644-650.
La toxicité des composés (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2.
Les maladies pour le traitement desquelles les composés (I) et, éventuellement leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés sont les pathologies impliquant les cellules du système immunitaire ou les désordres immunitaires, par exemple le SIDA, les maladies autoimmunes, les maladies associées aux transplantations d'organes, les maladies infectieuses, les maladies allergiques, les maladies du système gastrointestinal par exemple la maladie de Crohn, le syndrome du colon inflammatoire (inflammatory bowel disease) ; plus particulièrement on peut citer les maladies autoimmunes suivantes : lupus érythémateux disséminé, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, arthrite réactive, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaque, psoriasis. Les maladies allergiques à traiter peuvent être du type hypersensibilité immédiate ou retardé, asthme par exemple. De même les composés et leurs sels éventuels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour traiter les vascularites, les infections parasitaires, les infections virales, les infections bactériennes, l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïetique.
Les composés selon l'invention sont également utiles comme antiinflammatoire, comme antiartritique, comme analgésique, dans le traitement et la prévention des vertiges, de l'émésis et des nausées, en particulier les nausées induites par des agents anticancéreux, dans la traitement du diabète et dans le traitement des maladies oculaires, par exemple l'hypertension oculaire ou le glaucome.
De plus, les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central ou périphérique, par exemple l'épilepsie, les désordres psychotiques, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Tourette, la chorée de Huntington.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des maladies ci-dessus qui consiste à administrer à un patient en ayant
besoin une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Par ailleurs, les composés (I) selon l'invention, tels quels ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs périphériques CB2 aux cannabinoïdes. Cela constitue un aspect ultérieure de la présente invention.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Sngf représentant ce que le site demande réellement à l'alternateur.
Bien entendu, aux fins d'optimisation, le constructeur aura pour tâche d'obtenir pour le générateur une nouvelle tension nominale la plus faible possible.
Le courant de court-circuit évalué par les normes telles que IEC 909 en Europe, par exemple, fait apparaître deux termes dans l'évaluation de l'impédance mise en jeu dans le courant de court-circuit.
L'impédance globale vaut suivant la norme internationale : Zkg = kg (0,05 ou 0,07 + i) x'd.
0,05 pour les machines > 100MVA et 0,07 pour les machines de puissance inférieure à 100MVA. x'd = réactance transitoire (originellement subtransitoire x "d dans l'IEC 909). kg est un terme correctif de l'impédance, propre aux machines synchrones dont la valeur est :
kg = cmax/(1+x'd.sin#ng) avec : cmax = coefficient imposé par la norme et modifiable par le gestionnaire de réseau. x'd = réactance transitoire (originellement subtransitoire x"d) de l'alternateur.
Sin#ng est déduit du facteur de puissance nominal cos#ng de l'alternateur. cmax varie de 1 à 1,1 suivant le type de courant de court-circuit minimal ou maximal que l'on cherche à établir et suivant la quantité d'aléas du réseau que l'on cherche à prendre en compte dans le résultat final.
Le nouveau coscp ayant été augmenté entraînant une réduction probable des performances en raison de la réduction du rapport Qng/Png, Sin#ng est donc réduit.
En conséquence, kg augmente légèrement.
Les autres termes sont inchangés, excepté x'd qui augmente légèrement du fait de la désaturation provoquée par un fonctionnement en sousexcitation à f.e.m. plus faible.
En résultat final, le nouveau courant de court-circuit évolue suivant les normes comme suit : Valeur initiale l'kgi = cmaxUni/(30,5 Zkgi) Valeur finale l'kgf = cmaxUnf/(30,5 Zkgf) Avec Unf < Uni et probablement Zkgi<Zkgf, on constate donc que le courant de court-circuit aux bornes de l'alternateur est réduit dans un rapport au moins égal au rapport des tensions nominales initiales et finales.
Red Icc On obtient en outre une augmentation de la dynamique de régulation de tension vers les tensions hautes.
A l'origine, pour les machines modernes, la dynamique de régulation est donnée généralement par la relation : Umaxi = 1,1 Ungi Avec une nouvelle tension nominale : Ungf = k Ungi avec k Umaxi reste inchangé en valeur absolue et vaut : Umaxi = (1,1/k)Ugnf
L'augmentation de dynamique, vers les tensions maximales est donc dans le rapport 1/k. AugDyn = Ungi/Ungf
SYSTEME POUR LE SUIVI A DISTANCE DE PATIENTS PRESENTATION GENERALE DE L'INVENTION La présente invention est relative à un système pour le suivi à distance de patients.
On connaît déjà des systèmes de surveillance médicale à distance dans lesquels le patient est équipé de moyens par lesquels il transmet au médecin qui le suit des valeurs de paramètres physiologiques permettant un suivi quotidien du patient.
On peut citer notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels R2 et R7 forment ensemble avec les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont liés, un cycle pyrrolidinyle, le reste d'acide aminé étant alors la proline, ou un cycle pyrrolidinyle substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé, le reste d'acide aminé étant alors l'hydroxyproline.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la):
dans laquelle Ria représente le radical -C(0)-R5a, -S02-R5a ou -C(O)-NR6aR5a dans lesquels R6a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et R5a représente un radical choisi parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ; cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ; phényle ; naphtyle ; furyle ; morpholinyle ; thiényle ; pyridyle, les radicaux alkyle, phényle, thiényle et pyridyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, hydroxyle, acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, phénoxy, trifluorométhyle, cyano, thiényle, phényle et isoxazolyle ; R2a a la signification indiquée ci-dessus lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R3a représente le radical-CH=N2 ou le radical-CH2-La-R4a dans lequel La représente une simple liaison ou un radical divalent choisi parmi -0-, -0-C(O)- et-S-(CH2)na-, avec na représente un entier de 0 à 3, et R4a représente un radical choisi parmi les radicaux; alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ; phényle ; tétrazolyle ; pipérazinyle ; pipéridyle ; pyridyle ; benzothiazolyle ; quinolyle ; thiadiazolyle ; pyrimidinyle ; tétralone ; les radicaux alkyle, phényle, tétrazolyle, pipérazinyle et pipéridyle tels que définis ci-dessus pour R4a, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle; carboxy libre, salifié ou estérifié ; -C(0)-NH2 ; -C(O)-NH(alkyl) ; -C (0) -N (alkyl) (alkyl) ;
-NH-C(O)-(alkyl) ; -N(alkyl) -C (0) - (alkyl) ; thiényle; phényle ; alkylphényle ; alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux acyl renfermant au plus 7 atomes de carbone, cyano,-NH2, -NH(alkyl), -N(alkyl)(alkyl) et phényle, étant entendu que dans les radicaux ci-dessus, les radicaux alkyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés et renferment au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ib): dans laquelle : R1b représente le radical -C(0)-R5b, -S02-R5b ou -C(O)-NR6bR5b dans lesquels R6b représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R5b représente un radical choisi parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical thiényle ; cyclohexyle ; phényle éventuellement substitué par un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical phénoxy ou trifluorométhyle ; naphtyle ; furyle ; morpholinyle ; thiényle éventuellement substitué par un radical isoxazolyle ;
éventuellement substitué par un radical trifluorométhyle R2b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué soit par le radical phényle lui-même éventuellement substitué par les radicaux hydroxyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit par le radical -C(0)-0-R8b dans lequel R8b représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, R3b représente le radical-CH=N2 ou le radical-CH2-Lb-R4b dans lequel Lb représente une simple liaison ou un radical divalent choisi parmi -0-, -0-C(O)- et-S-(CH2)nb-, avec nb représente l'entier 0 ou 1, et R4b représente un radical choisi parmi les radicaux pyridyle ; benzothiazolyle ; quinolyle ; thiadiazolyle ; pyrimidinyle ; tétralone ; alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou thiényle ; éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyanoalkyle, alkylphényle,-NHC(O)-CH3, -C(O)-N(alkyl)(alkyl) ; tétrazolyle éventuellement substitué par un radical phényle ; pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical phényle ou alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical acyl (pyrrolidinylcarbonyl), un ou deux radicaux phényle ou un radical-NH2, -NH(alkyl) ou N(alkyl)(alkyl) ; pipéridyle éventuellement substitué par un radical benzyle ou -C(0)- N(alkyl)(alkyl) , étant entendu que dans les radicaux ci-dessus, les radicaux alkyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés et renferment au plus 4 atomes de
carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib).
Dans les produits de formule (I) de la présente invention, R2 représente notamment un reste d'acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels : GLU, GLY, ALA, VAL, LEU, PHE, TYR ou TYR(OtBU). TYR(OtBU) représente l'acide aminé TYR dans lequel le radical hydroxyle est protégé en radical terbutoxy.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (1) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes - le 3-[ 9(S)- benzoylamino -6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10octahydro -6H-pyridazino [1, 2-a] [1, 2] diazepine-1 (S) - carboxamide]-5-méthyl-1-benzoyloxy-hexane-2-one - le 3-[9 (S)- (2-furanoyl) amino -6,10-dioxo- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro -6H-pyridazino[1,2a][1,2]diazepine-1(S)-carboxamide]-5-méthyl-1-(2,6dichlorobenzoyloxy-hexane-2-one le 3 (S) - [ 9 (S) - (2-furanoyl) amino -6,10-dioxo- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro -6H-pyridazino[1,2a][1,2]diazepine-1(S)-carboxamide]-4-(4-hydroxyphényl)-1- (2,6-dichlorobenzoyloxy)-butane-2-one Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon le schéma général de synthèse décrit à la figure 1 de la présente invention.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
à une réaction avec un composé de formule (III) : , Rl'-X (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rl' a la signification indiquée ci-dessus pour Rl, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir le produit de formule (IV) : dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de saponification pour obtenir le produit de formule (V) : dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (V) que l'on soumet à une réaction avec un
produit de formule (VI) : dans laquelle R2' et R7' ont les significations indiquées cidessus respectivement pour R2 et R7, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Ix) : dans laquelle R1', R2' et R7' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Ix) que l'on peut soumettre à une réaction de bromation pour obtenir un produit de formule (VII):
dans laquelle RI', R2' et R7' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) à une réaction avec un produit de formule (VIII) : H'-L-R4' (VIII) dans laquelle L a la signification indiquée ci-dessus et R4' a la signification indiquée ci-dessus pour R4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (Iy) : dans laquelle RI', R2', R4' et R7' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (Ix) et (Iy) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou
estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j.) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation substituants en d'autres substituants peuvent également effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Le procédé décrit ci-dessus, que représente la figure 1, est le procédé utilisé pour obtenir tous les produits de formule (I) de la présente demande et notamment ceux décrits en exemples 1 à 3 dans la partie expérimentale de la présente demande ainsi que ceux représentés dans les tableaux de la figure 4 décrite ci-après.
Un autre effet a été démontré, à savoir que les amides devaient être évités autant que faire ce pouvait dans le milieu réactionnel de chloration. En particulier, la présence de diméthylformamide était délétère pour le chlorure de sulfonyle désiré, c'est la raison pour laquelle il convient d'éliminer le(s) éventuel(s) amide(s) de manière que le rapport molaire entre le sulfonate et l'éventuel amide soit au moins égal à environ 10, avantageusement à environ 20, de préférence à environ 50.
Dans la présente description, le terme "environ" est employé pour mettre en exergue le fait que les valeurs qui le suivent correspondent à des arrondis mathématiques et notamment que lorsque le ou les chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs, sauf bien entendu, s'il en est précisé autrement.
Parmi les paramètres facilitant un bon rendement, il convient de signaler qu'il était souhaitable que le milieu réactionnel contienne un chlorure fortement dissocié à une concentration au moins égale à la concentration normale (N). L'ion chlorure est avantageusement sous la forme d'un chlorure fortement dissocié.
Comme chlorure fortement dissocié, on peut citer les chlorures alcalins, surtout ceux dont le nombre atomique de l'alcalin est supérieur à celui du sodium, ainsi que les chlorures alcalino-terreux et notamment les chlorures de calcium et de magnésium.
Des concentrations en ions chlorures au moins égales à 2 N voir à 3 N ne gênent pas.
Parmi les agents chlorants, on peut citer le chlorure de sulfuryle, le chlore, le chlorure hypochlorite et leurs mélanges.
On préfère le chlore pour la synthèse des chlorures de sulfonyle.
On peut également utiliser un chlore à l'état naissant par la réaction contraire à celle de la dismutation.
En d'autres termes, on peut dégager dans le milieu aqueux du chlore en faisant réagir un acide en présence d'ions chlorures et d'ions hypochlorites.
Pour éviter toute dégradation ou hydrolyse intempestive du chlorure de sulfonyle, il est avisé de distiller au fur et à mesure de sa formation le chlorure de sulfonyle ainsi synthétisé. Le chlorure de sulfonyle répond à la formule Rf-S02 - CI Dans la présente description le terme "environ" est employé pour mettre en exergue le fait que les valeurs qui le suivent correspondent à des arrondis mathématiques et notamment que lorsque le ou les chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs, sauf bien entendu s'il en est précisé autrement.
Dans la présente description, par perfluoroalcoyle (Rf) on entend des radicaux de formule -(CX2)p GEA c'est-à-dire que RfH répond à la formule H-(CX2)p GEA où les X semblables ou différents représentent un fluor ou un radical de formule Cr,F2r,+1 avec n entier au plus égal à 5, de préférence à 2 ; où p représente un entier au plus égal à 2 ; où GEA représente un groupe électroattracteur dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule C"F2r,+l, avec n entier au plus égal à 8, avantageusement à 5.
La température réactionnelle (pendant l'addition de l'agent chlorant) est avantageusement inférieure à 100 C, de préférence à 50 C.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 - Oxydation par l'eau de Javel (exemple comparatif) Les opérations ont été effectuées dans un ballon tricot de 250 ml, avec agitation centrale surmontée d'une ampoule de coulée, d'une gaine thermoélectrique et d'un réfrigérant ascendant, l'eau de Javel a été utilisée en large excès, eau de Javel à 15% de chlore actif, la réaction est peu exothermique : la température passe de 22 C à 28,3 C en 1 heure, on dose le milieu final par chromatographie ionique, le taux de transformation (TT) par rapport à CF3S02Na est de 43,4%, cependant que le rendement de transformation (RT) en CF3S03Na atteint 91 %.
Les essais ont été menés sur un triflinate de sodium contenant environ 10% de DMF comme impureté et moins de 1 % d'ions bromures. Exemple 2 - Rôle des impuretés (exemple comparatif) Chloration d'un mélange réactionnel brut en présence de chlore.
On fait réagir une liqueur brute comportant 700 g d'une solution contenant 88,7 g de triflinate de sodium, 55,3 g de sulfite de sodium, 55 g de bromure de sodium, 7 g de thiosulfate de sodium et 21 g de phosphate avec 79 g de chlore (1,11 mole). On voit apparaître au bout d'un certain temps une couleur rouge persistante due à la formation de brome. La masse réactionnelle est composée d'un liquide coloré en jaune orangé qui décante au fond d'un ballon, d'un agglomérat de soufre en suspension dans la phase aqueuse supérieure et d'un léger précipité cristallin. On récupère la couche inférieure organique brute puis on distille et récupère du chlorure de trifluorométhanesulfonique correspondant à un rendement de 5%.
Comme le montre la figure 3, qui présente les histogrammes de données, le marquage pour déterminer la présence intracellulaire de sélectine E (Bevilacqua et al., 1991) en conditions de repos est également positif pour toutes les lignées cellulaires et les valeurs de marquage moyennes sont respectivement de 20 pour les cellules HLMEC à marquage minimal et de 75 pour les cellules HPLNEC.Mel à marquage maximal.
Compte tenu de l'expression de marqueurs typiques des cellules endothéliales, toutes les lignées cellulaires peuvent être classées comme étant des lignées endothéliales.