INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
les aminoacides (par exemple la glycine, l'histidine, la tyrosine, le tryptophane) et leurs dérivés, l'imidazole (par exemple l'acide urocanique) et leurs dérivés, les peptides comme la D,L-carnosine, la D-carnosine, la L-carnosine, et leurs dérivés (Ansérine), les caroténoïdes, le carotène (par exemple l'a-carotène, le (3-carotène, le lycopène) et leurs dérivés, l'acide chlorogénique et ses dérivés, l'acide lipoïque et ses dérivés (par exemple l'acide dihydrolipoïque), l'aurothioglucose, le propylthiouracile, et d'autres thiols (par exemple la thiorédoxine, le glutathion, la cystéine, la cystine, la cystamine, et leurs esters glycosylés, Nacétylés, méthylés, éthylés, propylés, amylés, butylés, et laurylés, de palmitoyle, d'oléyle, de y-linoléyle, de cholestéryle, et de glycéryle) ainsi que leurs sels, le dilaurylthiodipropionate, le distéarylthiodipropionate, l'acide thiodipropionique, et leurs dérivés (esters, éthers, peptides, lipides, nucléotides, nucléosides, et sels) ainsi que les composés sulfoximinés (par exemple la buthionine sulfoximine, l'homocystéine sulfoximine, la buthionine sulfone, la Penta-, hexa- et l'heptathionine sulfoximine), à des dosages compatibles très faibles (par exemple pmol à mol/kg), en outre des agents chelatants (pour métaux) (par exemple des acides gras a-hydroxylés, l'acide palmitique, l'acide phytique, la lactoférine), des acides a-hydroxylés (par exemple l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique), l'acide humique, les acides biliaires, les extraits de bile, la bilirubine, la biliverdine, l'EDTA, l'EGTA, et leurs dérivés, des acides gras non saturés et leurs dérivés (par exemple l'acide y-linolénique, l'acide linoléique, l'acide oléique), l'acide folique et ses dérivés, l'ubiquinone et l'ubiquinol et leurs dérivés, la vitamine C et ses dérivés (par exemple le palmitate d'ascorbyle, l'ascorbylphosphate de Mg, l'ascorbylacétate), les tocophérols et leurs dérivés (par exemple l'acétate de vitamine E), la vitamine A et dérivés (palmitate de vitamine A) ainsi que le benzoate de coniféryle de bois de benjoin, les acides de rutine et leurs dérivés, l'aglucosylrutine, l'acide férulique, le furfurylidenèglucitol, la carnosine, le butylhydroxytoluène, le butylhydroxyanisole,
En variante, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en traitant la paroxétine sous forme de base libre ou un de ses dérivés labiles avec de l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles. Par exemple, le méthanesulfonate de paroxétine peut être préparé en mettant en contact des quantités stoechiométriques de l'acide et de la paroxétine-base ; en variante, un excès de l'acide peut être utilisé. De préférence, la base est présente en solution et l'acide méthanesulfonique est utilisé sous forme d'une substance solide, d'un liquide ou d'une solution, par
exemple dans l'eau, des éthers ou des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol, ou un mélange de solvants. Il n'est nullement nécessaire d'utiliser une forme pure de paroxétine-base comme matière de départ dans la préparation du méthanesulfonate.
L'expression "ses dérivés labiles" utilisée dans le présent mémoire par référence à la paroxétine désigne des dérivés de paroxétine qui, dans les conditions de la réaction avec l'acide méthanesulfonique ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés labiles comprennent, à titre non limitatif, un sel de paroxétine formé avec un acide organique, en particulier avec des acides plus faibles que l'acide méthanesulfonique, ou des formes labiles, protégées au niveau de l'atome N, de paroxétine, par exemple le dérivé de N-triméthylsilyle ou Ntertio-butyloxycarbonyle. Des exemples de ces sels de paroxétine, en particulier ceux formés avec des acides plus faibles, sont des sels de paroxétine formés avec des acides carboxyliques organiques, qui peuvent être des acides mono-, di- ou tricarboxyliques en Ci à C10 saturés ou insaturés ou de tels acides carboxyliques à substituants hydroxy, tels que l'acide tartrique, et notamment l'acide acétique ou l'acide maléique. Des formes polymorphes de ces sels, par exemple la forme A ou B de maléate de paroxétine, peuvent être utilisées. L'utilisation d'un autre sel de paroxétine comme matière de départ convient à la préparation du sel cristallin ou, si un acide volatil tel que l'acide acétique est utilisé, pour la préparation de sels non cristallins par des procédés impliquant une évaporation (par exemple la lyophilisation et le séchage par pulvérisation).
Par référence à l'acide méthanesulfonique, l'expression "ses dérivés labiles" désigne des dérivés d'acide méthanesulfonique qui, dans les conditions de la réaction avec la paroxétine ou un de ses dérivés labiles, forment le méthanesulfonate de paroxétine. Ces dérivés
labiles comprennent, à titre non limitatif, les sels de cet acide, notamment un sel soluble, par exemple un sel d'ammonium ou un sel d'amine (par exemple d'éthylamine ou de diéthylamine), ou des sels d'amines immobilisés, par exemple une résine.
La paroxétine-base peut être utilisée telle qu'elle a été préparée suivant le mode opératoire décrit de manière générale dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 007 196 et le document EP-B-0 223 403, dont les contenus sont cités à titre de référence dans le présent mémoire. Un avantage de la présente invention consiste en la possibilité d'incorporer des solutions de paroxétine préparées par une large gamme de voies de synthèse à un procédé efficace pour la production de méthanesulfonate de paroxétine.
La paroxétine-base peut être produite in situ par une étape réactionnelle précédente dans laquelle la paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles a été formé, et peut-être par exemple présente dans le milieu servant de solvant dans lequel elle a été ainsi formée. Les étapes réactionnelles précédentes conduisant à la formation d'une solution de paroxétine ou d'un de ses dérivés labiles sont généralement des réductions de suppression de protection, une partie d'une séquence de suppression de protection, ou une réaction de couplage en l'absence de groupe protecteur.
Des exemples de groupes protecteurs convenables seront manifestes pour l'homme de l'art et comprennent, à titre non limitatif, les suivants : alkyle en Ci à C5 et (alkyle en Ci à C5)aryle, allyle, phénacyle, ammonium quaternaire ; des carbamates tels que méthylcarbamate, diisopropylméthylcarbamate, 2,2,2trichloréthylcarbamate, benzylcarbamate (facultativement substitué avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano), vinylcarbamate, allylcarbamate ; des dérivés N-benzyliques (facultativement substitués avec, par exemple, des substi-
tuants alkyle en Ci à C5, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) ; des amides, tels que formyle, acétyle, acéto-acétyle, benzoyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à Cs, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) ; des dérivés acétaliques, tels que méthoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ; des dérivés à fonction nitroso ; silyle, par exemple triméthylsilyle, tertio-butyldiméthylsilyle, diméthylhexylsilyle ; des groupes dérivés d'un acide renfermant du soufre, tels que benzènesulfényle, benzènesulfonyle (facultativement substitués avec, par exemple, des substituants alkyle en Ci à C5, nitro, alkyloxy en Ci à Cs, halogéno, cyano) .
Un exemple d'une telle étape précédente comprend l'hydrolyse d'un précurseur carbamate (par exemple le dérivé de N-phénoxycarbonyle de paroxétine) dans un solvant convenable (tel que le toluène) en utilisant une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, ce qui donne la paroxétine-base en solution, par exemple dans le toluène. En variante, les étapes de suppression de protection et de conversion de sels peuvent être associées en un procédé en une étape, par exemple en faisant réagir directement un précurseur de paroxétine labile en milieu acide (par exemple un carbamate labile en milieu acide tel que le dérivé de Ntertio-butyloxycarbonyle de paroxétine) avec l'acide méthanesulfonique dans un solvant convenable (tel que le propane-2-ol, le dichlorométhane, le dioxanne ou leurs mélanges). Un autre exemple est celui décrit dans le document WO 98/01424, dont le contenu est cité à titre de référence dans le présent mémoire notamment dans la mesure où il concerne la suppression de protection, dans laquelle une hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que du platine ou du palladium déposé par exemple sur du carbone est utilisée pour éliminer un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué, par exemple à substituant alkyle en Ci à Cs ou alkoxy en Ci à Cs. Cette réaction peut s'effectuer par exemple dans l'eau, en parti-
culier en milieu acide, ou dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple un alcanol en C1 à C5 qui peut être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple l'éthanol ou le 2propanol, ou un milieu contenant un tel alcool, ce qui donne la paroxétine ou un de ses dérivés labiles en solution.
La paroxétine-base ou un de ses dérivés labiles peut être formé par évaporation d'un solvant ou d'un mélange de solvants dans lequel la base ou le dérivé labile est solubilisé. Un tel solvant ou mélange de solvants peut être, par exemple, un solvant ou mélange de solvants servant de milieu dans lequel la paroxétine a été formée in situ, par exemple dans une étape réactionnelle précédente dans ce milieu. La paroxétine-base peut être produite dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tels que ceux décrits dans le présent mémoire, par exemple le toluène ou un milieu contenant du toluène, qui est ensuite évaporé en laissant un résidu, par exemple une huile, un résidu huileux, un résidu solide ou un résidu semi-solide. Le résidu de paroxétine non purifié peut être utilisé dans la préparation du méthanesulfonate de paroxétine. En variante, le résidu peut être resolubilisé dans un solvant convenable tel qu'un milieu comprenant un alcool, par exemple décrit ci-dessus, consistant convenablement en propane-2-ol. Le solvant peut être chauffé et, facultativement, agité afin de provoquer la dissolution totale du résidu.
Outre les solvants précités, les solvants les plus couramment utilisés conviennent pour mobiliser, par exemple dissoudre ou mettre en suspension, la paroxétinebase, et consistent par exemple en solvants hydrocarbonés aromatiques tels que des alkylbenzènes, par exemple le toluène et le xylène ; des alcools tels que des alcanols en C1 à C8 qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple le méthanol, l'éthanol et le propane-2-ol ; des esters tels que des alcanoates en C1 à C5, par exemple l'acétate d'éthyle ;des cétones, par exemple des di-(alkyle
en Ci à C5) cétones telles que l'acétone et la butanone ; des amides tels que des acétamides à substituants alkyle en Ci à Cs, par exemple le diméthylacétamide ; des amines hétérocycliques, par exemple la pyridine ; des hydrocarbures halogénés tels que des fluoro- et/ou chloro-alcanes en Ci à C10, par exemple le dichlorométhane ; des nitriles tels que des (alkyle en Ci à Clo)nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers, par exemple des éthers de di- (alkyle en Ci à Cs) et des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique.
En particulier, les solvants suivants conviennent pour mobiliser la paroxétine sous forme de base libre : le toluène, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propane-2-ol, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des cétones telles que l'acétone et la butanone, des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, des nitriles, par exemple l'acétonitrile, et des éthers tels que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique.
De manière convenable, il est possible également d'utiliser des mélanges de solvants, par exemple des mélanges des solvants précités. La paroxétine-base peut être produite en solution dans un solvant et la solution peut être ensuite diluée avec un autre solvant, miscible au premier solvant. Le second solvant peut être ajouté à une solution de la paroxétine-base ou, en variante, la solution de paroxétine-base dans un premier solvant peut être ajoutée au second solvant, facultativement dans les deux cas avec agitation dans le premier solvant. Le mélange de la solution de paroxétine et d'un second solvant peut être effectué à n'importe quelle température de travail convenable comprise par exemple dans l'intervalle de -20 C au point d'ébullition du solvant, de préférence de 15 à 80 C sous une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote.
ailleurs, au cours du fonctionnement du moteur le filtre provoque une contre-pression, dépendant du point de fonctionnement du moteur 12 et du chargement en particules du filtre 16, dans la tubulure d'échappement, ce qui nuit performances du moteur 12. En effet, le moteur consomme alors une quantité de carburant Q2 supplémentaire servant à compenser la contre-pression. La quantité de carburant Q2 est obtenue par sommation ou par intégration des quantités élémentaires de carburant dQ2 qui sont déduites pour une période donnée, d'une plage de fonctionnement donnée moteur 12 et du chargement du filtre à particules 16. Soit Q2i quantité de carburant cumulée consommée entre régénération i-1 et la régénération i.
plage de fonctionnement donnée du moteur 12 est déterminee, par exemple, par le système électronique traitement d'informations 22 à partir de signaux issus capteurs tels que le capteur de position de la pédale d'accélérateur du véhicule ou du capteur de vitesse du véhicule.
On détermine une seconde surconsommation S2 comme le rapport de la quantité supplémentaire Q2i de carburant injectée de façon supplémentaire dans le moteur 12 pour maintenir ses performances malgré la contre-pression à l'échappement, résultant du chargement du filtre à particules 16, une variable donnée telle que le temps, les kilomètres parcourus ou la masse de suies accumulée MS, déterminee entre fin de la régénération précédente et l'instant où valeur niveau de chargement du filtre à particules 16 atteint une valeur de seuil prédéterminée. exemple, système électronique de traitement 22 permet a partir d'un capteur tel que le capteur de pression différentielle 20 de déterminer la masse de suie MS stockée dans filtre à particules 16.
figure 2 représente l'évolution de la première S1 et de la seconde S2 surconsommations au cours d'une période de référence T.
La stratégie de régénération du filtre à particules 16 selon l'invention vise à minimiser la surconsommation totale Qtot de carburant générée par le filtre 16 qui est somme dans le temps des quantités Q1 et Q2 de carburant en optimisant les phases de régénération, notamment en fonction point de fonctionnement du moteur et de masse de suie stockée dans le filtre à particules 16.
phase de régénération est déclenchée lorsque la valeur niveau de chargement du filtre à particules 16 excède une valeur de seuil prédéterminée qui est adaptée notamment au fonctionnement du moteur 12 de façon à minimiser la surconsommation totale Qtot.
II existe une masse minimale MSmin et une masse maximale MSmax de suies acceptables dans le filtre 16. En deçà de la masse minimale Msmin, la stratégie de régénération n'est pas efficace. La quantité de suies stockée est insuffisante pour assurer l'inflammation et la propagation de la combustion. Au-delà de la masse maximale MSmax, la régénération risque d'être destructive pour le matériau constituant le filtre à particules 16, le dégagement de chaleur qui est provoqué par la combustion étant alors trop important. Entre ces deux valeurs limites, la stratégie de régénération peut être déclenchée à tout moment.
La quantité de carburant Q1 i nécessaire à la régénération du filtre à particules 16 peut être choisie constante ou bien au contraire être adaptée aux conditions de fonctionnement du moteur 12 et/ou au changement du filtre à particules 16.
quantité Q2i dépend de la contre-pression dans la tubulure d'échappement qui est due d'une part au filtre même d'autre part, à la masse de suies qui est accumulee dans le filtre et qui obture partiellement les canaux du filtre à particules 16, Q2i dépend également du fonctionnement du moteur 12.
Sur la figure 3 est représentée l'évolution de la quantité Q2i en fonction du temps. Des instants tmin et tmax correspondent aux instants auxquels la masse de suies atteint les masses MSmin et MSmax respectivement. L'instant tseuil correspond à l'instant auquel la régénération déclenchée. Les ondulations visibles sur la courbe correspondent à différents points de fonctionnement du moteur. En effet, la vitesse de chargement du filtre 16 en particules dépend du point de fonctionnement du moteur. Par exemple, plus le moteur fonctionne sous une forte charge, plus le chargement du filtre 16 en particules est rapide.
Au lieu de déterminer la stratégie de régénération en fonction d'un kilométrage donné ou bien d'une masse de suies moyenne stockée dans le filtre 16 avant la mise en oeuvre de la phase de régénération, il y a un gain potentiel important en terme de consommation de carburant à déclencher la phase de régénération de manière optimale.
effet, si les phases de régénération sont déclenchées trop " les quantités Q1 liées à la régénération du filtre à particules 16 sont pénalisantes, inversement, si les phases de régénération sont déclenchées trop tard, les quantités Q2i liées à la contre-pression sont pénalisantes.
analyse de l'évolution dans le temps des quantites consommees est réalisée par une unité de calcul pour minimiser la surconsommation moyenne Qtot/T, où T est durée d'un cycle de stockage et de régénération du filtre à particules 16. L'instant auquel le minimum de la surconsommation moyenne Qtot/T est atteint correspond sensiblement à l'instant optimal de déclenchement de la phase régénération du filtre à particules 16.
La régénération du filtre à particules est donc mise oeuvre de façon à minimiser la quantité carburant Qtot "surconsommée" par le moteur 12 au cours de durée T.
Dans un mode de réalisation, illustré aux figures 4 à 7, on détermine la durée de régénération optimale Topt de la phase de stockage et de régénération, dans un cas pour lequel moteur 12 évolue dans une plage de fonctionnement adaptée pour lequel la quantité Q1 i est une quantité de carburant determinée et constante pour chaque régénération, c'est-à-dire la quantité de carburant Q1 i constante est consommée, quelle que soit la masse de suies MS stockée dans le filtre à particules 16 lors du déclenchement de la régénération.
La figure 4 représente l'évolution dans le temps de la quantité de carburant Q1 i liée à la régénération du filtre à particules 16 au cours de trois cycles de stockage/ régénération. Dans ce mode de réalisation la quantité de carburant Q1i est égale à une constante K consommée ponctuellement à la fin de chaque durée T.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents liants, notamment un dérivé cellulosique.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est l'HPMC. Parmi les agents lubrifiants, on peut citer, le stéarate de magnésium, de calcium ou de Zinc, l'acide stéarique, le stéaryl fumarate de sodium, le polyéthylène glycol (P.E.G.), le talc, les esters d'acides gras tels que le COMPRITOL ou le MYVATEX . A titre préféré, l'agent lubrifiant sera l'acide stéarique et/ou le talc.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents lubrifiants, notamment l'acide stéarique et/ou le talc.
L'invention a également tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents opacifiants, notamment le Ti02.
Parmi les agents de chélation, on peut citer l'acide citrique, l'éthylène diamine et la phénylalanine. L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents de chélation, notamment l'EDTA.
Parmi les agents diluants, on peut citer, l'amidon de mais, l'amidon de riz, l'amidon de pomme de terre, le lactose, le mannitol, la cellulose et les dérivés calciques tels que le phosphate dicalcique. A titre préféré, l'agent diluant et l'amidon de maïs et/ou le lactose.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisé en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents diluants tel que l'amidon de Mais et/ou le lactose L'invention a donc tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment constituée de a) la Trimegestone éventuellement associée avec un estrogène, notamment l'estradiol, b) un tampon constitué d'acide citrique et de phosphate disodique dont le pH, lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation, est essentiellement égal à 3, c) le cas échéant un ou plusieurs agents liants, d) le cas échéant un ou plusieurs agents lubrifiants, e) le cas échéant un ou plusieurs agents opacifiants, f) le cas échéant un ou plusieurs agents de chélation, g) un ou plusieurs agents diluants.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids) . 0,05% à 3% de Trimégestone . 0,30% à 6% d'estradiol . 0% à 6% d'un agent liant tel que l'HPMC . 0% à 2% d'un agent opacifiant tel que le Dioxyde de titane . 0,1% à 2% d'un tampon phosphate disodique / acide citrique . 0% à 4% d'un agent lubrifiant tel que l'acide stéarique et /ou le talc . 0% à 0,2% d'un agent de chélation tel que l'EDTA . qs de diluant.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,2 à 0,8% de Trimégestone.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisé en ce qu'elle comprend (% en poids) - 0,4% de Trimegestone, 3,2% d'estradiol, 4% d'HPMC, 1% de Dioxyde de titane, 0,15% phosphate disodium anhydre, 0,4% acide citrique monohydrate, 0,6% d'acide stéarique, 1,2% de talc, 0,1% d'EDTA, 31% d'amidon de Mais, qs lactose.
- 0,8% de Trimegestone, 3,2% d'estradiol, 4% d'HPMC, 1% de Dioxyde de titane, 0,15% phosphate disodium anhydre, 0,4% acide citrique monohydrate, 0,6% d'acide stéarique, 1,2% de talc et 0,1% d'EDTA, 31% d'amidon de Mais, qs lactose.
- 0,25 mg de Trimegestone, 2,0 mg d'estradiol, 2,5 mg d'HPMC, 0,6 mg de Dioxyde de titane, 0,1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de Mais, 38,1 mg de lactose, 0,4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA.
- 0,5 mg de Trimegestone, 2,0 mg d'estradiol, 2,5 mg d'HPMC, 0,6 mg de Dioxyde de titane, 0,1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de Mais, 37,85 mg de lactose, 0,4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA.
Un autre aspect de l'invention est le procédé de préparation des composés selon l'invention. On opère en utilisant la technique de granulation humide. L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation des comprimés selon l'invention comprenant les étapes suivantes 1) Obtention d'un granulé d'estrogène et de Trimégestone a)Mélange de l'estrogène et de la trimégestone avec un agent liant et un ou plusieurs diluants puis b)Mouillage par ajout d'une suspension aqueuse contenant le tampon tel que défini précédemment, un agent liant et un agent opacifiant c)séchage d)calibration 2) Lubrification et, 3) Compression.
Selon un mode de réalisation préféré concernant la composition renfermant les deux principes actifs, on prépare préalablement deux granulés renfermant respectivement la Trimegestone et un estrogène, les deux granulés étant mélangés préalablement à l'étape de lubrification.