INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ainsi les quatre commandes lecteur de carte de la spécification GSM 11.14/classe a (au départ utilisées pour un lecteur local sans session de communication), sont après extension d'une part utilisées en session de communication pour un lecteur local, et d'autre part utilisées pour gérer une session de communication avec un lecteur distant, en l'espèce un lecteur réseau, en particulier la commande primitive PERFORM CARD APDU est utilisée pour l'envoi synchrone de données sous forme d'APDU.
De façon particulièrement avantageuse, le protocole selon l'invention présente la capacité d'insertion dynamique des lecteurs réseau et de réalisation de sessions de communication sur carte pro-active à partir de cartes distantes et/ou de cartes locales, avec possibilité d'ouverture et de fermeture de session distantes à partir
du terminal d'accueil, par extension de la procédure de Notification de carte EVENT DOWNLOAD-CARD READER STATUS /NOTIFICATION D'EVENEMENT-STATUT LECTEUR DE CARTE de la spécification GSM 11.14/classe a. Ainsi une connexion peut être initiée de façon simple de manière événementielle asynchrone à partir du réseau, donnant au protocole selon l'invention un véritable caractère bidirectionnel (ce que le protocole BIP ne prévoit pas).
Ainsi le protocole selon l'invention peut également être utilisé pour l'envoi asynchrone de données vers une application en état de session ouverte ou l'extraction asynchrone de données à partir d'une application en état de session ouverte.
Selon une première variante optionnelle du mode de réalisation préférentiel du protocole selon l'invention, les commandes étendues sont optimisées pour combiner en une seule commande une commande d'opération de transfert de données avec une commande de fermeture de session.
Cette caractéristique facilite la programmation et procure un gain de temps appréciable pour l'exécution des transactions et permet d'optimiser la manipulation du flux de données.
Selon une seconde variante optionnelle du mode de réalisation préférentiel du protocole selon l'invention, la commande étendue PERFORM CARD ADPU pour la lecture à partir de la carte SIM pro-active, est optimisée pour permettre lors de la lecture d'une chaîne d'octets à accès séquentiel, ci-après flux de données, de réaliser au moins une des opérations : - de glissement du pointeur de lecture du flux de données par intégration d'une commande complémentaire SKIP-DATA /GLISSERDONNEES,
Cette caractéristique permet d'optimiser la manipulation d'un flux de données et facilite pour la carte SIM proactive l'accès à des bases de données de tailles importantes (réseau Internet).
Tout aussi avantageusement pour augmenter les débits de transfert sur le réseau externe le terminal d'accueil de la carte initiatrice supporte la compatibilité GSM/GPRS permettant l'exécution de sessions de communication GPRS (General Packet Radio Service) et/ou supporte la compatibilité UMTS (Universal Mobile Telecommunication System) permettant l'exécution de sessions de communication UMTS.
B) EXEMPLES D'ETAPES DE PROTECTION DES FONCTIONS XH DE COMPOSES DE FORMULES V ET VI SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION Exemple 3 : Synthèse de l'acide N-trifluoroacétyl-5 aminovalérique : composé (7) Dans un tricol muni d'un septum, au travers duquel on fait passer un flux d'air comprimé, on additionne au goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 1,6 équivalent de trifluorothioacétate de S-éthyle (16 mmoles ; 2 ml) à une solution d'acide 5aminovalérique (5a), (10 mmoles ; 1,17 g) dissous dans
un mélange de NaOH IN (16 mmoles ; 10 ml). Un dégagement d'éthane thiol caractéristique est observé.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 24 heures à température ambiante ; il se forme un précipité blanc. On additionne alors 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est ensuite filtré sur verre fritté et séché à l'air libre ou dans un dessicateur.
Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange benzène/hexane (1/1) pour donner 1,60 g d'acide N-trifluoroacétyl-5 aminovalérique de formule (7) suivante : acide N-trifluoroacétyl-5-aminovalérique (composé 7) RMN1H (D2O) : 1,0 (m, 4H, Hp, Hy) ; 2,2-2, 3 (m, 2H, Hs) ; 3,2 (m, 2H, Ha) RMN13C (D2O) : 26, 5 (cap) ; 30 ; 0 (Cy) ; 34, 1 (Ça) ; 39,9 (Cg) ; 116,7 (CF3, q, Jc-F=285, 9 Hz ; 157,6 (COCF3, q, 2JC-F=36,6 Hz) ; 176, 1 (COOH).
Exemple 4 : Synthèse de l'acide N-trifluoroacétyl-6aminocaproïque : composé (8) On procède de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir le composé (8). On part de 1 équivalent d'acide 6-aminocaproïque (10 mmoles ; 1, 31 g) dissous dans 1 équivalent de NaOH IN (10 mmoles ; 10 ml), auquel on additionne 1,6 équivalent de
trifluorothioacétate de S-éthyl (16 mmoles ; 2 ml). Après purification, on récupère 1,70 g d'acide Ntrifluoroacétyl-6 aminocaproïque (6b) (rendement = 75%) de formule 8 suivante : acide N-trifluoroacéthyl-6-aminocaproïque (composé 8) RMN (D2O) : 1, 13-1, 37 (m, 2h, Hy) ; 1, 45-1, 54 (m, 4H, Hp, H#) ; 2,21 (t, 2H, 3JHe-H) =7,7 Hz, HE) ; 3,16-3, 25 (m, 2H, Ha) ; 9,5 (s, 1H, NH).
RMN 13C (Acétone) : 24,8 (Css) ; 26, 5 (cry) ; 30 (C#) ; 34,1 (Ca) ; 30,9 (CE) ; 116,7 (CF3, q, 1JC-F=285,9 Hz) ; 157,6 (COCF3, q, 2JC-F=36, 6 Hz) ; 176, 1 (COOH).
Exemple 5 : Synthèse du N-trifluoroacétyl-ornithine : composé (9) Le protocole est identique à celui décrit précédemment : 1,6 équivalent de EtSCOCF3 (16 mmoles ; 2 ml) est additionné à une solution de monochlorohydrate d'ornithine (10 mmoles ; respectivement 1,68 g ou 1,82 g) dans un mélange de NaOH 1 N (10 mmoles ; 10 ml).
Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange eau/éthanol (1/1) et on obtient 1,60 g de N-trifluoroacétyl ornithine, de formule 9
suivante, sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 70% : N#-trifluoroacétyl ornithine (composé 9) RMN 1H (D20) : 1,5-2 (m, 4H, Hss, Hy) ; 3, 2-3,4 (m, 3 2H, Hua), 4 (t, 1H, 3JHa-Hp=6, 1 Hz).
RMN 13C (D2O) : 24, 8 (Cy) ; 28, 2 (cep) ; 39, 6 (Cg) ; 54, 8 (Ça) ; 116, 3 (CF3, q, 1Jc-F=285, 2 Hz) ; 159 (COCF3, q, 2JC-F=35 Hz) ; 174,9 (COOH).
Exemple 6 : Synthèse du N-trifluoroacétyl-lysine : composé (10) Le protocole est identique à celui décrit précédemment : 1, 6 équivalent de EtSCOCF3 (16 mmoles ; 2 ml) est additionné à une solution de monochlorohydrate de lysine (10 mmoles ; 1, 82 g) dans un mélange de NaOH 1 N (10 mmoles ; 10 ml).
Le produit brut est purifié par recristallisation dans 10 ml d'un mélange eau/éthanol (1/1) et on obtient 1,70 g de N#-trifluoroacétyl lysine de formule 10 suivante, sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 70%.
N'-trifluoroacétyl lysine (composé 10) RMN 1H (D20) : 1, 2-1, 3 (m, 2H, Ho) ; 1, 4-1, 6 (m, 2H, Hay), 1, 7-1, 8 (m, 2H, Hp) ; 3, 2 (t, 2H, J=6, 5 Hz, HE) ; 3,6 (t, 1H, 3JHα-Hss=6, 2 Hz, Ha).
RMN"C (D2O) : 25,9 (Cy) ; 28,5 (cog) ; 31,7 (Cp) ; 37,3 (C,) ; 46,8 (Ca) ; 113,7 (CF3, q, Jc-F=287, 8 Hz) ; 155, 2 (COCF3, q, 2Jc-F=37, 14 Hz) ; 167, 3 (COOH). Exemple 7 : Synthèse du NE-trifluoroacétyl diamino pentane : composé (22) 50 mmol de diaminopentane sont dissous dans 100 ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte une solution de 50 mmol de trifluorothioacétate d'étyle dans 10 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est laissé en agitation pendant 3h. Après évaporation du solvant, on obtient une huile jaune qui cristallise partiellement dans la glace. Cette synthèse peut être schématisée de la manière suivante : diaminopentane F NE-trifluoroacéthyl diaminopentane (composé 22)
On réalise une purification par flash chromatographie sur gel de silice éluant : CH2Cl2/MeOH (90/10).
Les fractions pures conduisent à 0, 302 g, 52% de produit solide (composé (28)), mp=60-62 C.
* 1H-RMN (200, 13 MHz, CDC13/CHC13) : 7, 24 ppm/TMS) : 8 (ppm) =7, 3 (m, 5H, Ph-H) ; 6, 4 (s, 1H, NHCOO) ; 5, 5 (spi, 1H, NHCO) ; 5, 07 (m, 1H, Ph-CH20) ; 4, 07 (m, 1H, Ha) ; 3, 24 (m, 1H, Ha,) ; 3, 06 (m, He, Ha,) ; 1, 40 (m, 9H, (CH3) 3) ; 1, 87-1, 23 5H, Ho, Hp, Hô, Hy, Hy.).
* 13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ù (ppm) =171, 57 (NHCO) : 156, 09 & 155, 99 (2xCOOC (CH3) 3) ; 136, 01 (C aromatique) ; 128, 32 (CH2 aromatique) ; 128, 00 (CH aromatique) ; 127, 90 (CH2 aromatique) ; 79, 13 (2xC (CH3) 3) ; 66, 81 (Ph-CH2) 54, 72 (Ça) ; 39, 94 (Ca) ; 39, 75 (CJ ; 31, 90 (Ca) ; 29, 41 (Cy) ; 28, 19 ( (CH3) 3) ; 26, 15 (9,) ; 22, 26 (cep).
* Infrarouge 1689 cm-l : v (NHCOO) ; 1652 cm : v (NHCO).
* Spectre de masse La masse molaire est de 550.
Le pic 573 correspond à (M'+Na).
Synthèse du NN'-bis (tert-butoxycarbonyl)- (a', 8'- diaminobutyl) -D-lysine : composé (29) (composé 29) Dans un ballon de 50 ml, le N, N#' -bis (tert- butoxycarbonyl)- (a', 5'-diaminobutyl)Na (carboxybenzyloxy)-D-lysine : (composé (28)) 0, 300 g (5, 49. 10-4 mol) est dissous dans 20 ml de méthanol, on ajoute 40 mg du Pd/C (10%). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 h ; le Pd est éliminé par filtration à l'aide de célite. Le solvant est éliminé sous vide pour obtenir un liquide incolore. Ce liquide, lavé avec de l'hexane et séché, conduit au composé (29) (liquide) 0,205 g (90%).
* 1H-RMN (200.13 MHz, CDCl3/CHCl3) : 7,24 ppm/TMS) : 8 (ppm) =4,76 (m, 1H, Ha) ; 3,18 (m, 1H, Ha) ; 3, 04 (m, 4H, He, Hô') ; 1,37 (m, 9H, (cl3) ; 1,68-1, 37 (m, 5H, Hp, Hss', Ho, Hy, Hy.).
* 13C-RMN (50, 2 MHz, CDC13/CHC13 : 77 ppm/TMS) : Ò (ppm) =174,18 (NHCO) : 155, 89 (2xCOOC (CH3) 3) ; 78,85 (2xC (CH3) ; 54,62 (Ça) ; 39,91 (C#') ; 38,55 (C#) ; 34,03 (Ça) ; 32,57 (C#) ; 29, 60 (Cγ') ; 28,19 ( (cl3) 3) ; 27,27 (Cγ) ; 26,60 (Cp.) ; 22, 54 (cas).
E) EXEMPLE D'UN PROCEDE DE FABRICATION D'UN COMPOSE BIS DITHIOCARBAMATE SELON LA PRESENTE INVENTION DANS LEQUEL UN RADICAL R EST FIXE SUR UN PRODUIT INTERMEDAIRE DE CE COMPOSE Exemple 19 : Synthèse du N#,N#-bis (trifluoroacéthyl) -N- (5-aminohexanoyl) lysinate de méthyle : composé (17) if, N#' -bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysinate de méthyle (composé 17) On dissout 100 mg (0,2 mmoles) du composé (16) dans 10 ml de méthanol absolu. A cette suspension est ajouté lentement 2 équivalents de TMCS (0,4 mmoles ; 56 pl) et on laisse agiter pendant 24 heures à
température ambiante. Le solvant est évaporé pour donner une huile jaune que l'on dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution de carbonate de sodium puis avec 20 ml de saumure et séchée sur Na2SO4. On évapore le solvant et on obtient 90 mg de Ne, NE'-bis (trifluoroacétyl)-N- (6-aminohexanoyl) lysinate de méthyle (composé (17) ) avec un rendement de 90%.
RMN 1H (CDCl3) : 1, 25-2,0 (m, 6H, Hss, Hp., Hy, Hy., Hs, Ho') ; 2, 6 (m, 2H, Ha) ; 3,4 (m, 4H, H#, H#') ; 3,7 (s, 3H, CH3) ; 4, 6 (m, 1H, Ha) ; 6, 5 (d, 1H, NH-Ha=7, l Hz) ; 7, 4 (s, 2H, 2 NHCOCF3).
IR (cm-') 3104, 3238, 3417, 3480 (NHCOCF3 etNH-), 1743 (C=O ester).
Exemple 20 : Synthèse du2p- [N, N-bis (trifluoroacétyl)-N- (5-aminopentanoyl) ornithyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (18) A une solution de 2ss-hydroxyméthyl-3p- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole) agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte, par exemple d'azote, dans 20 ml de dichlorométhane, est additionné 0, 8 équivalent du composé (13) obtenu dans l'exemple 12 précédent (0,65 mmoles, respectivement 275 mg).
On additionne ensuite 0,8 équivalent de DMAP (0, 65 mmoles ; 80 mg) et 0, 8 équivalent de EDCI (0, 65 mmoles, 125 mg). Après 15 heures d'agitation, le milieu réactionnel est lavé avec une solution de NaHCO3 (20 ml), puis avec une solution d'acide chlorhydrique
IN (20 ml) et enfin avec de la saumure (20 ml) et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 puis filtrées. Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%.
Parmi les complexes utilisables pour le diagnostic, on peut citer en particulier les complexes de technetium 99m.
Les produits radiopharmaceutiques utilisant le radionucléide de 99mTc sont très utiles en médecine nucléaire pour le diagnostic en raison de ses caractéristiques physiques et chimiques. Des complexes du technetium utilisables pour la présente invention sont décrits par exemple par E. DEUTSCH et al. dans : Progr. Inorg. Chem. (Australie), vol. 30, pp. 76-106,
1983, et des procédés de préparation sont décrits dans J. Baldas et Col. dans J. Chem. Soc. Dalton Trans 1981, pp. 1798-1801 ; dans Int. Appl. Radiot. Isot. 36 (1985), pp. 133-139, dans la demande de brevet internationale WO 85/03063, dans les demandes de brevet EP-A-537 242 et EP-A-0 403 524.
Les complexes utilisables pour la thérapie peuvent être par exemple des complexes de rhénium.
Le cuivre ou l'un de ses isotopes est utile pour la présente invention par exemple pour le marquage d'anticorps ou de peptides, pour le diagnostic et surtout la thérapie (Cu, IICU) Exposé de l'invention Le composé de chélation d'un métal ou d'un complexe de métal de la présente invention est caractérisé en ce qu'il est constitué d'une structure bis dithiocarbamate (F) de formule suivante : dans laquelle n et m sont des nombres entiers tels que 5 < m+n < 10, X est choisi indépendamment parmi S ou NH, Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi H ou une fonction organique choisie parmi-COOR5, NRsR6, - CH2ORs dans laquelle Rs et R6 lorsqu'il est présent, sont choisis indépendamment parmi un hydrogène ; un acide aminé ; un peptide ; une protéine ; une fonction
organique ; un groupe choisi parmi alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR7), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R7), carbamoyle (-CONR7), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR7), halogène, allyle, alkoxy (-OR7), S-alkyle, S-aryle, R7 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cio ; une molécule organique choisie parmi un groupe (i) alkyle, acyle, aryle ou alcyne éventuellement substitué, ou un cycle (ii) carboné, saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ou un hétérocycle (iii), saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ces groupes et cycles (i), (ii) et (iii) pouvant être substitués par des groupes phényles substitués, des groupes aromatiques substitués ou des groupes alkoxycarbonyl ou aryloxycarbonyle (-COOR8), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R, carbamoyl (-CONR8), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR8), halogène, allyle, alkoxy (-OR8), S-alkyle, S-aryle, R8 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cic ; un anticorps monoclonal ; une hormone ; et un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
Par n et m, on entend des nombres entiers naturels. Ainsi, m et n peuvent être indépendamment 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9 ou 10, pourvu que 5#m+n#10.
Par exemple pour m=O, n peut être 5,6, 7,8, 9 ou 10, et pour m=l, n peut être 4,5, 6,7, 8 ou 9. Selon l'invention, les fonctions XCS2 sont en fait séparées par une liaison peptidique et un nombre de carbones supérieur ou égal à 7, et inférieur ou égal à 10.
La présente invention fournit un nouveau système complexant d'un métal ou d'un complexe de métal qui peut être lié à toutes les molécules et biomolécules.
Ce système présente donc de nombreuses applications, notamment pour le diagnostic et la thérapie.
Selon l'invention, le composé bis dithiocarbamate peut être constitué d'une structure de formule choisie parmi les formules (I), (II), (III), (IV) suivantes : dans lesquelles n et R5, et m et R6 lorsqu'ils sont présents, sont tels que définis précédemment.
Selon l'invention, R5 peut être choisi parmi H, CH3, un dérivé du tropane, ou un composé de formule :
Lorsque R5 est un dérivé du tropane, il peut être de formule (G) suivante :
(G) 9 10 11 dans laquelle un des radicaux R9, R, R est le composé de formule F, les autres radicaux étant choisis indépendamment parmi un hydrogène ; une fonction organique ; un groupe choisi parmi alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR7), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R7), carbamoyle (-CONR7), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR7), halogène, allyle, alkoxy (-OR7), S-alkyle, S-aryle, R7 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Cio ; une molécule organique choisie parmi un groupe (i) alkyle, acyle, aryle ou alcyne éventuellement substitué, ou un cycle (ii) carboné, saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ou un hétérocycle (iii), saturé ou non, éventuellement substitué ou aromatique, ces groupes et cycles (i), (ii) et (iii) pouvant être substitués par des groupes phényles substitués, des groupes aromatiques substitués ou des groupes alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR8 carboxy (-COOH), acyloxy (-O2R, carbamoyle (-CONR8),
alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, hydroxy (-OH), amino (NR8), halogène, allyle, alkoxy (-OR8), S-alkyle, S-aryle, R8 représentant un groupe alkyle ou aryle en Ci à Ciao.
Le composé de la présente invention comportant un dérivé du tropane, peut être utilisé par exemple dans le diagnostic de la maladie de Parkinson.
Un autre objet de l'invention consiste en une méthode de prévention d'un cancer comportant une étape au cours de laquelle on administre un composé antagoniste de la protéine ESM-1.
L'invention concerne aussi une méthode de traitement thérapeutique du cancer comportant une étape au cours de laquelle on administre à un patient un composé antagoniste de la protéine ESM-1.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Il a été montré pour la première fois selon l'invention que la protéine ESM-1 est sécrétée chez l'homme sous la forme d'un protéoglycane du type chondroïtine/dermatane sulfate et que la protéine ESM-1 sécrétée est capable de stimuler in vitro l'activité mitogène du facteur HGF/SF (pour Hépatocyte growth factor/scatter factor ).
Le HGF/SF est un facteur important dans l'apparition des dysplasies multicystiques rénales et dans l'apparition d'hyperprolifération des tubules rénaux et a été également associé au développement de carcinomes du sein, des reins et du poumon mais aussi dans le développement de mélanomes malins.
Il a également été montré selon l'invention que des cellules épithéliales rénales humaines transfectées exprimant la protéine ESM-1 avaient un fort potentiel tumoral et provoquaient l'apparition d'un carcinome
rénal in vivo chez la souris. Il a également été montré que des anticorps dirigés contre la protéine ESM-1 étaient capables d'inhiber le développement d'une tumeur rénale in vivo et qu'un peptide antagoniste de la protéine ESM-1 possédait la même activité anti-tumorale.
De plus, il a été montré selon l'invention une augmentation du taux sérique de la protéine ESM-1 chez des patients présentant un carcinome broncho-pulmonaire.
En conséquence, un premier objet de l'invention consiste en l'utilisation d'un composé antagoniste de la protéine ESM-1 pour la fabrication d'un médicament pour la prévention et/ou le traitement d'un cancer.
DEFINITION GENERALES Les expressions protéine ESM-1 ou polypeptide ESM-1 , au sens de l'invention, englobent un polypeptide de 184 acides aminés référencé comme la séquence SEQ ID N 1 du listage de séquences, ainsi qu'un polypeptide de 165 acides aminés identique au polypeptide de séquence SEQ ID N 1 dans lequel les 19 acides aminés de l'extrémité Nterminale correspondant aux peptides signal sont absents, ce polypeptide de 165 acides aminés constituant la forme sécrétée du polypeptide de séquence SEQ ID Nl. Sont également englobés dans la définition de protéine ESM-1 polypeptide ESM-1 un glycopeptide respectivement de 184 acides aminés de séquence SEQ ID N 1 et un polypeptide de 165 acides aminés correspondant à la séquence allant de l'acide aminé en position 20 à l'acide aminé en position 184 de la séquence SEQ ID ? 1 dont le résidu sérine en position 137 est modifié par O-glycosylation, les formes O-glycosylées de la protéine ESM-1 étant également désignées glycopeptides dans la présente description. De préférence, le glycopeptide ESM-1 possède le résidu sérine en position 137 qui est 0glycosylé par un motif chondroïtine/dermatane sulfate.
Par composé antagoniste de la protéine ESM-1, on entend selon l'invention un composé capable de réduire significativement la biodisponiblité de la protéine ESM-1 vis-à-vis de molécules cibles sur laquelle ou lesquelles la protéine ESM-1 se fixe naturellement. Un composé
antagoniste de la protéine ESM-1 peut réduire la biodisponibilité de ces protéines en réduisant la probabilité de liaison de la protéine ESM-1 aux molécules cibles de l'organisme sur lesquelles elle se fixe naturellement.
Un composé antagoniste selon l'invention peut réduire la biodisponibilité de la protéine ESM-1 en inhibant ou bloquant la transcription du gène codant pour ESM-1, en inhibant ou bloquant la traduction de l'ARN messager correspondant, en altérant la maturation intracellulaire de la protéine ESM- 1, par exemple en affectant le processus enzymatique conduisant à sa glycosylation, ou encore en inhibant ou en bloquant la sécrétion de la protéine ESM-1 mature.
Un premier objet de l'invention consiste en l'utilisation d'un composé antagoniste de la protéine ESM-1 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'un cancer.
Un composé antagoniste de la protéine ESM-1 peut être de toute nature, polypeptide, saccharidique, ou encore tout composé organique ou minérale permettant de réduire la biodisponibilité de la protéine ESM-1 vis- à-vis des molécules cibles sur laquelle cette protéine se fixe.
COMPOSES ANTAGONISTES DE LA PROTEINE ESM-1 DU TYPE ANTICORPS Une première famille de composés antagonistes de ESM-1 préférée selon l'invention est constituée par des anticorps se liant spécifiquement à la protéine ESM-1.
Il est montré selon l'invention que des anticorps dirigés spécifiquement contre la protéine ESM-1 sont capables d'inhiber ou de bloquer le pouvoir tumorigène de cette protéine. Des anticorps anti-ESM-1 constituent donc des composés antagonistes d'une grande valeur thérapeutique.
RMN 1H (CDC13) : 1, 3-1, 5 (m, 9H, H2, Hp, H, Hy, Ho,) 1, 5-1, 9 (m, 3H, H4 H6a, H ? a) ; 2, 0-2, 1 (m, 4H, H6p, H7p, Ha.) ; 2, 2 (s, 3H, pH-CH3) ; 2, 3 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 0-3, 6 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4 Hg, Hg.) ; 3, 8-4, 0 (m, 1H, Ha) ; 4, 3-4, 5 (m, 2H, Hg) ; 6, 25 (m, 1H, NH) ; 7, 1-7, 2 (m, 4H, H aromatiques) ; 7, 5 (m, 2H, 2 NHCOCF3).
2ss-[d', No'-bis (trifluoroacétyl)-N- (5-aminopentanoyl) ornithyloxyméthyl]-30- (4'-tolyl) tropane (composé 18) RMN"C (CDCl3) : 21, 2 (Ph-CH3) ; 22, 6 et 25, 0 (Cp et Ces') ; 25, 2 (C6) ; 26, 3 (C7) ; 28, 5 et 28, 6 (Cy et Cy.) ; 34, 2 (Ca) ; 34, 7 (C3) ; 36, 2 (C4) ; 39, 8 et 40, 0
(Ca et Ca') ; 42, 3 (NCH3) ; 45, 7 (C2) ; 52, 1 (Ca) ; 62, 3 (Cs) ; 64, 1 (Cs) ; 65, 6 (Ci) ; 116, 4 (CF3, q, \Jc-F=287, 4 Hz) ; 127, 8 (C2. et Ce.) ; 129, 4 (C3', Ci) 136, 2 (Ci.) ; 139 (C4.) ; 157, 6 (2 COCA, q, 2Jc-F=29, 3 Hz) ; 172, 5 (CONH) ; 173, 4 et 173, 6 (CO-O)-signal dédoublé.
Exemple 21 : Synthèse du 2p- [N, N-bis (trifluoroacétyl)N- (5-aminohexanoyl) Lysinyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (19) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2 {3 hydroxyméthyl-3 (3- (4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0, 8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0,8 équivalent du composé (16) obtenu dans l'exemple 15 précédent, (0,65 mmoles ; respectivement 284 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%.
RMN1H (CDC13) : 1, 1-1,4 (m, 13H, H2, Hss, Hss', Hγ, Hγ', Hg, H#.) ; 1,4-1, 8 (m, 3H, H4α, H6α, H7α) ; 1,9-2, 1 (m, 4H, Hgp, H7p, Ha.) ; 2, 2 (s, 3H, ph-CHs) ; 2, 3 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 0-3, 4 (m, 8H, Hl, H3, Hs, H4p, Hg, He.) ; 3,6-3, 85 (m, 2H, Hg) ; 6,2 (m, 1H, NH) ; 7,1 (m, 4H, H aromatiques) ; 7,5 (m, 2H, 2 NHCOCF3).
2ss-[d, d'-bistrifluoroacétyl)-N- (6 aminohexanoyl) lysinyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane (composé 19) Exemple 22 : Synthèse du 2 (3- [N, N"-bis (trifluoroacétyl) - N- (5-aminohexanoyl) ornithyloxyméthyl]-3p- (4'-tolyl) tropane : composé (20) On procède de la même manière que dans l'exemple 20 avec une solution de 2ss 3 hydroxyméthyl-3ss-(4'-tolyl) tropane (200 mg ; 0,8 mmole). Le composé (13) est remplacé par 0,8 équivalent du composé (14) obtenu dans l'exemple 13 précédent, (0,65 mmoles ; respectivement 284 mg). Le solvant est évaporé et on récupère une huile jaune avec un rendement de 50%.
RMN1H (CDC13) : 1,2-1, 4 (m, 11H, H2, Hss, Hss', Hγ, Hγ', H#) ; 1,4-1, 9 (m, 3H, H4a, He, H7a) ; 1,9-2, 1 (m, 4H, Hep, H7ss, Ha) ; 2,2 (s, 3H, ph-CH3) ; 2,3 (s, 3H,