INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
N du groupe % d'inflammation 1 51,5 2,2 2 52,8 ~ 4,0 NS 3 51,9 2,7 NS 4 37,4 4,6 * (NS: résultat non significatif ; * : résultat significatif) Ici encore, tandis que le chlorhydrate de 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyhényl]-N-{ 4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino] hényl } -N-mcthyl-2-thiazole- méthanamine (inhibiteur de NO synthase neuronale et anti-oxydant) et la mépacrine sont inactifs pour protéger l'animal de l'#dème provoqué par la carragénine, l'association des deux composés protège les animaux de l'#dème provoqué par la carragénine de manière significative.
Les résultats expérimentaux des exemples 1, 2,3 et 4 montrent donc un effet synergique d'action entre les deux types de composés.
Conclusion Les résultats montrent que l'administration d'un inhibiteur de NO synthase et d'un inhibiteur de phospholipases A2 inactifs par eux-mêmes, ont un effet anti-inflammatoire synergique lorsqu'ils sont associés.
FILS DE VERRE APTES A RENFORCER DES MATIERES ORGANIQUES ETIOU INORGANIQUES, PROCEDE DE FABRICATION DE FILS DE VERRE, COMPOSITION UTILISEE La présente invention concerne des fils (ou " fibres ") de verre de renforcement ", c'est-à-dire utilisables pour le renforcement de matières organiques et/ou inorganiques et utilisables comme fils textiles, ces fils étant susceptibles d'être obtenus par le procédé qui consiste à étirer mécaniquement des filets de verre fondu s'écoulant d'orifices disposés à la base d'une filière généralement chauffée par effet Joule.
La présente invention vise plus précisément des fils de verre présentant une composition nouvelle particulièrement avantageuse.
Le domaine des fils de verre de renforcement est un domaine très particulier de l'industrie du verre. Ces fils sont élaborés à partir de compositions de verre spécifiques, le verre utilisé devant pouvoir être étiré sous forme de filaments de quelques micromètres de diamètre suivant le procédé précédemment défini et devant permettre la formation de fils continus aptes à remplir notamment leur rôle de renfort. Les fils de verre de renforcement les plus couramment utilisés sont ainsi les fils formés de verres qui dérivent de l'eutectique à 1170 C du diagramme ternaire Si0z A'203 CaO, en particulier les fils désignés sous le nom de fils de verre E, dont l'archétype est décrit dans les brevets US-A-2 334 981 et US-A-2 571 074. Les fils de verre E présentent une composition essentiellement à base de silice, d'alumine, de chaux et d'anhydre borique, l'anhydre borique, présent à des taux allant en pratique de 5 à 13% dans les compositions de verres qualifiés " verre E ", remplaçant une partie de la silice, les fils de verre E se caractérisant en outre par une teneur en oxydes alcalins (essentiellement Na20 et/ou K20) limitée.
Depuis les deux brevets cités, les verres comprenant ces constituants ont fait l'objet de nombreuses modifications ayant pour but de réduire les émanations de produits susceptibles de polluer l'atmosphère, de réduire le coût de la composition en diminuant la teneur des constituants les plus onéreux, d'améliorer l'aptitude de ces verres au fibrage (le fibrage ou formage correspondant à l'opération d'étirage des filaments de verre à partir d'une filière selon le procédé précédemment évoqué), notamment en diminuant leur viscosité aux températures élevées ainsi que leur tendance à dévitrifier, d'améliorer telle ou telle propriété particulière.
On nomme "température de liquidus", notée "Tliquidus", la température où la vitesse de croissance du cristal le plus réfractaire est nulle. La température de liquidus donne la limite supérieure de zone de température où le verre peut avoir tendance à dévitrifier.
TABLEAU 1 Item Normal Déficit Réflexe patte antérieure 1 0 d'a ri ement droite Réaction de lacement Perte d'appui patte antérieure 1 0 droite patte postérieure 1 0 droite réflexe de redressement rotation coté droit 1 0 coté gauche 1 0 Postures anormales Absent Présent Flexion patte antérieure droite 1 0 Torsion du cors 1 0 Score neurologique global 7 0 Après l'examen neurologique, les rats sont euthanasiés et leurs cerveaux prélevés. Des coupes sériées de 1,5 mm d'épaisseur sont préparées et colorées par le chlorure de 2,3,5-triphenyltétrazolium (TTC) à 2%. Après 24 heures de post-fixation dans une solution de formaldéhyde à 10%, les aires de lésion (infarct cérébral) sont mesurées aux niveaux cortical et striatal; les volumes sont calculés par intégration des surfaces lésées. Les valeurs sont exprimées en mm' (moyenne E.S.M). L'analyse statistique est effectuée par un test de Mann-Whitney ou par un test de Kruskal-Wallis pour analyse de variance non-paramétrique suivie d'un test de Dunn pour comparaison entre groupes (*: p *-: p 5 et 24 heures après le début de l'ischémie. Un groupe contrôle de 13 rats ne reçoit que le véhicule (Soluté physiologique de chlorure de sodium à 0,9%). Dans l'étude 4, le protocole est le même que dans les autres études mais l'artère cérébrale moyenne gauche est cautérisée de façon permanente et on ne pratique pas d'occlusion de l'artère carotide gauche. L'énoxaparine est administrée à 13 rats à 1,5 mg/kg iv, 5 et 24 heures après le début de l'ischémie. Un groupe contrôle de 13 rats ne reçoit que le véhicule (Soluté physiologique de chlorure de sodium à 0,9%). Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau 2.
TABLEAU 2 ETUDES LESION SCORE CORTICALE NEUROLOGIQUE (mm3) échelle de 7 oints Etude 1 groupe contrôle 186 18 1,7 0,3 groupe énoxaparine 2x1,5 mg/kg iv 131 13* 3,1 0,2** Etude 2 groupe contrôle 203 12 groupes énoxaparine 2x0,5 mg/kg iv 164 15 2x1 mg/kg iv 142 24* 2x1,5 mg/kg iv 129 17* Etude 3 groupe contrôle 195 12 1,8 0,3 groupe énoxaparine 2x1,5 mg/kg iv 129 16** 3,4 0,3*** Etude 4 groupe contrôle 137 23 1,7 0,2 groupe énoxaparine 2x1,5 mg/kg iv 71 13* 2,9 0,3** Ces résultats démontrent que - dans l'étude 1, l'énoxaparine améliore significativement le score neurologique 48 heures après l'ischémie cérébrale et, de plus, réduit significativement la lésion corticale de 30%, - dans l'étude 2, l'énoxaparine réduit la lésion corticale de 30 % (2x1 mg/kg) et 36 % (2x1,5 mg/kg), - dans l'étude 3, l'énoxaparine améliore significativement le score neurologique et réduit la lésion corticale de 34 %, - dans l'étude 4, l'énoxaparine améliore significativement le score neurologique et réduit la lésion corticale de 49 i. Aucun problème de saignement n'a été rencontré lors de ces études. Les médicaments sont constitués par l'énoxaparine sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés, de préférence, par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Les compositions stériles pour administration intraveineuse ou sous-cutanée, sont généralement des solutions aqueuses. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Comme exemple d'une composition, on peut dissoudre 20 mg d'énoxaparine dans de l'eau distillée en quantité suffisante pour préparer 0,2 ml de solution. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,2 mg et 4 mg/kg par jour par voie sous-cutanée soit 14 à 280 mg par jour pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 280 mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. La présente invention concerne également la méthode de traitement de l'ischémie cérébrale chez l'homme comprenant l'administration d'une quantité efficace d'énoxaparine. La présente invention concerne également l'utilisation de l'énoxaparine pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de l'ischémie cérébrale.
Un feu de signalisation a généralement pour objet d'émettre la lumière dans une plage de signalisation définie un certain intervalle angulaire en hauteur un autre intervalle angulaire, généralement plus grand, en largeur, ces intervalles étant définis par grille photométrique imposée par les règlements les constructeurs, et qui définit en outre des minima de lumière à respecter en certains points de la grille.
La répartition de la lumière issue de la source lumineuse et le cas échéant d'un élément optique récupération et/ou de concentration de flux (par exemple tel qu'un miroir incurvé occupant le fond du feu ou lentille de Fresnel), est le plus souvent assurée par éléments optiques, tels que des lentilles sphériques toriques billes ) formées en un réseau sur la surface interne la glace ou voyant du feu.
En général, le galbe de cette glace, principalement son inclinaison moyenne par rapport à plan vertical transversal à l'axe du véhicule, est volontairement limité, précisément pour que la glace puisse travailler la lumière de manière à couvrir l'intégralité de la grille photométrique, sachant que cette couverture peut s'avérer très délicate, voire impossible à réaliser, si le galbe est important.
ailleurs, la tendance actuelle en matière conception de feux de signalisation se traduit par feux de grande profondeur, dont la glace est fortement galbée notamment pour s'inscrire dans la région du retour aile du véhicule, et dont on souhaite que la glace soit dépourvue des billes décrites plus haut, en étant soit lisse, soit pourvue d'élements optiques (stries analogues) ne traitant la lumiere que dans une seule dimension (de préférence verticale horizontale).
Cette tendance rend de plus en plus difficile la couverture convenable de la grille photométrique.
La présente invention vise à pallier ces limitations de l'état de la technique et à proposer un feu de signalisation qui, tout en pouvant satisfaire aux tendances modernes, puisse remplir de façon convenable, notamment largeur, la grille photométrique imposée.
Ainsi l'invention propose un feu signalisation pour véhicule automobile, délimité au moins d'un côté par une cloison longeant le feu sur profondeur substantielle et comprenant une source lumineuse, un élément récupérateur et/ou concentrateur de flux, et une glace, la cloison possédant un bord libre au voisinage de la glace l'élément récupérateur et/ou concentrateur de flux s'étendant en retrait par rapport audit bord libre de la cloison, et le feu possédant un axe principal d'émission s'étendant sensiblement parallèlement à la cloison, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens optiques auxiliaires aptes à diriger vers la glace, au voisinage de la cloison, un flux lumineux auxiliaire dont la direction moyenne est sensiblement inclinée par rapport audit axe principal.
Des aspects préférés, mais non limitatifs, du feu de signalisation selon l'invention sont les suivants.
- l'élément récupérateur et/ou concentrateur comprend un miroir disposé dans le fond d'une cavité du feu délimitée en partie par ladite cloison, et les moyens optiques auxiliaires comprennent une zone réflechissante auxiliaire située du côté opposé de ladite cloison par rapport à la lampe et apte à réfléchir la lumière issue de source pour former le flux lumineux auxiliaire.
- ladite zone réfléchissante auxiliaire est adjacente au miroir.
- ladite zone réfléchissante auxiliaire 'étend au niveau d'une deuxième cloison du feu à distance du miroir.
- ladite zone réfléchissante auxiliaire est constituée par un morceau de paraboloide de révolution focalisé au voisinage de la source et dont l'axe est orienté en oblique.
- ladite zone réfléchissante auxiliaire comprend au moins deux sous-zones aptes à réfléchir la lumière selon des directions moyennes différentes et/ou avec des étalements différents.
Stéarate de magnésium............. 0.....0...." """".....0.... 0.0 .... 0.0.....0........... 0.......... o............... 3 g Talc ................................................................................................................................ 3 g
EXEMPLE 11 : Pommade destinée au traitement du psoriasis
Formule de préparation pour 100 kg de pommade dosée à 1 % Composé de l'exemple 1......................................................................................... 1000 g Excipient en quantité suffisante pour 100 kg : Alcools cétylique, stéarylique, isopropylique ; lanoline, monostéarate de poyléthylène glycol, eau distillée de laurier cerise
L'invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de 9(S)amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazépine l(S)-carboxamide, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés.
La présente invention a notamment pour objet la préparation d'une librairie d'inhibiteurs d'enzymes utilisant le 9(S)amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazépine l(S)-carboxamide.
Les enzymes métaboliques telles que des protéases ou des kinases sont des enzymes largement distribuées dans le règne animal. A titre d'exemples non exhaustifs, on peut citer comme références bibliographiques pour les protéases, le document : 'Methods in Enzymology XLII (1975) ' et pour les kinases, le document : 'Methods in Enzymology, Vol 80(1981)(Académie Press Inc.)' Ces enzymes sont impliqués dans des processus de catabolisation et de communication inter et intracellulaire : elles jouent un rôle important dans un grand nombre de maladies de domaines différents tels que notamment le domaine cardiovasculaire, l'oncologie, le système nerveux central, l'inflammation, l'ostéoporose et également les maladies infectieuses. C'est pourquoi ces protéines sont des cibles de grand intérêt pour la recherche pharmaceutique.
Dans le cadre de la présente invention, partant d'un intermédiaire peptidomimétique, une chimiothèque dirigée d'inhibiteurs potentiels de ces enzymes a été conçue et construite : un intermédiaire peptidomimétique correspond ici
au produit de formule (II) tel que défini ci-après.
Les produits de la présente invention tels que définis cidessus et ci-après possèdent des propriétés inhibitrices d'enzymes métaboliques telles que définies ci-dessus notamment de kinases ou de protéases comme par exemple les cystéine protéases ou sérine protéases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utiles dans la prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles de telles enzymes métaboliques sont impliquées comme certaines maladies cardiovasculaires, maladies du système nerveux central, maladies inflammatoires, maladies de l'os telles que par exemple l'ostéoporose, maladies infectieuses nécessitant notamment pour leur thérapie des anti-infectieux ou encore certains cancers.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle : R1 représente le radical -C(0)-R5, -S02-R5 ou -C(O)-NR6R5 dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone et R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou un radical hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N ou S, les radicaux alkyle, phényle et hétérocyclique tels que
définis ci-dessus pour Ri , étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, hydroxyle, acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone, trifluorométhyle, cyano, thiényle, phényle et isoxazolyle ; R2 et R7 sont tels que soit R7 représente un atome d'hydrogène et R2 R2 est tel que le groupement -NH-CH-C(O)- dans les produits de formule (I) représente le reste d'un acide aminé dit R2 naturel ou dit non naturel de structure NH2-CH-C(0)OH à l'exception de l'acide aspartique , soit R2 et R7 forment un cycle ensemble avec les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont liés de telle manière que le groupement ainsi formé dans les produits de formule (I) : représente le reste d'un acide aminé dit naturel ou dit non naturel de structure : R3 représente le radical-CH=N2 ou le radical-CH2-L-R4 dans lequel L représente une simple liaison ou un radical divalent choisi parmi -0-, -0-C(O)-, -NH- et-S-(CH2)n-, avec n représente un entier de 0 à 6, et R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant au plus 6 atomes de carbone, un radical carbocyclique ou hétérocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 5 à 10 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N, NH ou S et pouvant contenir un chaînon -C(0), les radicaux alkyle, carbocyclique et hétérocyclique tels que définis ci-dessus pour R4, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; libre, salifié ou estérifié ; -C(O)-NH2 , -C (O) -NH (alkyl) , -C(O) -N(alkyl) (alkyl) , -NH-C(O)-(alkyl). -N(alkyl) -C(O) - (alkyl) ; thiényle ; phényle ; alkylphényle ; alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux acyl renfermant au plus 7 atomes de carbone, cyano,-NH2, -NH(alkyl), -N(alkyl)(alkyl) et phényle, étant entendu que dans les radicaux ci-dessus, les radicaux alkyle et alcoxy sont linéaires ou ramifiés et renferment au plus 4 atomes de carbone, le signe * indiquant les atomes de carbone qui peuvent être sous configuration S ou R, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : -le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi ces radicaux alkyle, on peut choisir de préférence les radicaux alkyle qui renferment au plus 6 atomes de carbone ou ceux qui renferment au plus 4 atomes de carbone
-le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi ces radicaux alcoxy, on peut choisir de préférence les radicaux alcoxy qui renferment au plus 6 atomes de carbone ou ceux qui renferment au plus 4 atomes de carbone -le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou d'iode -le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle, -le terme radical hétérocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, pipéridyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2- furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié thiadiazolyle, thiatriazolyle,
oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle , tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothienyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyridyle et pyrrolidinyle.
Tableau 2 Fines particules Diamètre de Valeur K minérales/fines particules de particules à 10 % Test de résine (rapport en poids) moyen (gm) (N/mm2) sensualité Dur et douceur Exemple 6 98/2 7,0 14810 lourde Sensation dure et Exemple 7 95/5 7,0 11600 très sèche Sensation dure et Exemple 8 90/10 7,4 7050 roulante. Souple et Exemple 9 50/50 7,6 1950 s'étalant uniformément Exemple Très souple et 10 20/80 7,8 1310 doux. Témoin 3 Oxyde de titane 6,8 16200 Très dur et lourd Résine de Très souple, Témoin 4 8,3 910 aucune sensation copolymère d'incongruité Exemples 11 à 15 Comme particules de résine, on utilise une dispersion aqueuse (émulsion du type en dispersion anionique ayant une teneur en extrait sec de 45 % et un diamètre de particules de 140 nm) de PMMA (poly(méthacrylate de méthyle) ayant une température de transition vitreuse de 45 C, un allongement en traction de 40 % mesuré avec une épaisseur de film de 30 pm, et comme fines particules minérales, on utilise un sol composite d'oxyde de fer/oxyde de titane ayant un diamètre de particules de 10 nm (produit par C.C.I.C., Sunveil F , oxyde de fer/ oxyde de titane = 50/50, contenant de la silice en une proportion de 13 % dans l'extrait sec et ayant une teneur en extrait sec de 15 %). On mélange ensemble le composé composite d'oxyde de fer/oxyde de titane et la dispersion aqueuse de PMMA de façon que le rapport de mélange en poids du composite d'oxyde de fer/oxyde de titane au PMMA soit de 98/2 (Exemple 11), de 95/5 (Exemple 12), de 90/ 10 (Exemple 13), de 50/50 (Exemple 14), ou de 20/80 (Exemple 15), et on ajoute en outre au mélange une quantité spécifiée d'eau de façon que la teneur en extrait sec soit de 15 %. On pulvérise cette préparation liquide et on la sèche dans une atmosphère ayant une humidité de 5 et une température de 70 C, et on recueille la poudre rouge foncé produite. En outre, on chauffe cette poudre pendant 8 heures à 80 C. On observe les particules en poudre avec un microscope électronique du type à balayage, et on observe la sphéricité substantielle. On mesure les diamètres de 200 particules, et les diamètres de particules moyens sont tels que présentés dans le Tableau 3. Le Tableau 3 présente également les valeurs K à 10 % mesurées et les résultats de sensualité quand les particules sont étalées sur la peau humaine. La valeur K à 10 varie en association avec le changement du rapport de mélange du composé composite de dioxyde de fer/dioxyde de titane et du PMMA, et également la sensation tactile change progressivement d'une dure à une douce. Comme le PMMA lui-même a une valeur K à 10 % relativement élevée, il est nécessaire de mélanger le PMMA à un rapport de mélange de 10 % ou plus pour améliorer la sensation à l'utilisation.