INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemples Exemple 1 : On a trituré grossièrement dans un mortier 300 g de la plante Mourera fluviatilis séchée, on l'a ensuite transférée dans un réacteur en verre et on a ajouté 3 litres d'eau distillée. On a chauffé le décocté entre 80 et 85 C et on a extrait sous agitation à cette température sur une période de 1 h. On a ensuite refroidi le mélange à 20 C et on a centrifugé 15 mn à la vitesse de 5 000 g. On a séparé le liquide colloïdal surnageant du résidu par filtration sur un filtre à lit profond présentant une porosité moyenne de 450 nm (de la société Seitz, Bordeaux, France), suite à quoi on a obtenu 1,7 # d'extrait, lequel présentait un résidu sec de 2,4 % en
Les "fiches groupes" mémorisées (M1, M2 ... ) peuvent être transformees au court du temps (ajout ou suppressions de signaux). A titre d'exemple le format de la fiche d'ajout d'un élément est le suivant L'interface API 1 b permet d'ajouter / supprimer, un élément à une fiche, en spécifiant le type (bit, entier, flottant, matrice de bits, mot..., chaîne de caractères...).
L'interface API 1 c permet de lire la valeur d'un élément pour l'écrire dans une variable automate de même type, avec un mécanisme permettant d'indiquer si cet élément a changé de valeur par rapport au cycle précédent du programme automate (Flags écriture HTTP).
L'interface API 1d permet d'écrire une variable automate dans un élément et de positionner une information dans la structure "Flags écriture PLC" pour permettre aux services de lecture (complète ou abonnement) de savoir s'il faut faire une mise à jour.
Cette interface de programmation supporte un protocole de communication permettant de répliquer les fiches avec des applications clientes qui s'exécutent par exemple sur la machine cliente C. réplication de l'information s'effectue en envoyant simultanément la valeur et la définition compris le type) des signaux.
L'interface API 2a définit rigoureusement les règles d'échantillonnage de l'information répliquée, en synchronisme avec le cycle de traitement de l'automate. Une application cliente a donc une image de l'information correspondant à une photographie de l'état de l'information à la fin du cycle automate. L'application automate a aussi une image cohérente des informations écrites par les applications clientes.
Un serveur HTTP est installé dans l'unité centrale UC de l'automate programmable. Une fiche est adressée par une URL indiquant l'adresse (DNS ou TCP-IP), le port serveur HTTP suivi du nom de la fiche. L'adresse est donc sous la forme http:// :port/ :port/définition / ), serveur HTTP retourne la définition de la fiche et de ses éléments. Des informations supplémentaires, de type descriptives (commentaires...) peuvent être gérées par une interface API 2e. L'interface API 2 permet grâce protocole HTTP deux variantes de lecture dont l'une est appelée lecture complète et l'autre lecture abonné. Elle permet d'autre part l'écriture entre le client distant et le serveur automate.
La première variante de lecture appelée lecture complète et réalisée par l'interface API 2b génère une fiche de lecture complète (L1) qui est une réplique complète de la "fiche groupe" désignée furl ( , par exemple "machine1).
A titre d'exemple le format de L1 est le suivant: 0 0 "65h35min25sec" > Cette fiche répliquée L1 comporte la définition du signal par exemple état-de-marche-machine, le type de la donnée "bit" et sa valeur 0 ou 1. seconde variante de lecture appelée lecture abonné et réalisée par l'interface 2d génère une fiche L2 groupant les changements d'éléments d'une fiche groupe intervenant entre deux interrogations successives du serveur. L'abonnement préalable est réalisé grace à l'interface API 2c.
titre d'exemple le format de L2 est le suivant: 0 fiche répliquée L2 comporte la définition du signal par exemple état-de-marche-machine, son type "bit" et sa valeur 0 ou 1.
requêtes d'écritures HTTP sont mémorisées successivement sous forme de fiches d'écriture (E3) au format XML.
titre d'exemple, le format d'une fiche E3 est le suivant 1 Cette fiche E3 comporte la définition du signal et sa valeur 0 ou 1.
L'écriture des fiches qui est réalisée par l'interface API 2a est déclenchée par l'application automate en début de cycle de manière à mettre à jour les fiches et leurs éléments. Elle positionne les indicateurs (Flags écriture HTTP) permettant au programme automate de tester si un élément a changé de valeur depuis le dernier cycle de traitement.
Une fiche répliquée (L1 ou L2 et E3) comporte la définition du signal par exemple état-de-marche-machine, son type dt:dt='bit' et sa valeur 0 ou 1. La mise à disposition de l'information est faite par le programmeur de l'automate qui lie une variable interne de l'automate avec le signal état de marche machine (lecture d'un élément API 1 c et lecture d'un élément API I d). II est dès lors possible de changer ladite variable interne sans être oblige d'avertir tous les clients qui eux ne voient que le signal externe état-de-marche-machine.
Le transport simultané de la définition et de la valeur des signaux diminue le risque de mauvaise interprétation d'un signal.
Seuls les signaux qui sont explicitement déclarés comme éléments des fiches (en utilisant les interfaces API 1a et API 1b) sont mis à disposition du réseau. C'est le programmeur qui décide de la manière dont on peut interagir avec le processus qu'il commande déclarant les signaux d'interface de manière explicite.
L'acquisition des signaux du fait qu'elle est synchrone par rapport cycle de l'automate programmable évite de répliquer une information incohérente pouvant genérer des faux états et donc des aléas de fonctionnement (interface API 1e). Les signaux sont échantillonnés selon le principe acquisition des entrées I traitement I restitution des sorties.
La réduction c s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique (1-4C) tel que le méthanol, un solvant chloré tel que le chloroforme, le dichlorométhane ou un mélange de ces solvants, en présence de NaBH4, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction d s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant sans toucher au reste de la molécule. On opère de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, en présence d'acide chlorhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
La réaction e s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art permettant de passer d'un acide ou un dérivé réactif de cet acide à un carboxamide sans toucher au reste de la molécule. De préférence, lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide); on opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo [5. 4.0] undécène- 7 ou diaza-1,5 bicyclo [4. 3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40 C.
La réaction f s'effectue par réarrangement de CURTIUS, en présence de diphénylphosphorazide et de triéthylamine, au sein du toluène, à une température voisine de 50 C.
Pour les réactions g et h, on opère directement au sein du milieu réactionnel de l'étape g à une température voisine de 20 C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CR1R2 dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical -C(R8)(R9)(R10) pour lequel R8 est un atome d'hydrogène, Rg est un radical -CH2-NHR28 et R10 représente un radical Ar ou Het, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
Dans ces formules R3, R4 et R10 ont les mêmes significations que dans la formule (1), Rx représente un radical alkyle ou phényle, Rz représente un radical alkyle, Ry représente un radical alkyle, Rw représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, -(CH2)nOH, n est égal à 1, 2, 3.
L'étape a s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alccol aliphatique (1-4C) (méthanol par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane par exemple) ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle que NaBH(OCOCH3)3, à une température voisine de 20 C.
L'étape b s'effectue génralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant halogéné (dichlorométhane par exemple), en présence d'une base organique
telle que la triéthylamine, la diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
L'étape c s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
L'étape d s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art permettant de passer d'un acide ou un dérivé réactif de cet acide à un carboxamide sans toucher au reste de la molécule et notamment les méthodes préférées décrites précédemment.
Les dérivés 6 peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant : Dans ces formules R3, R4 et R10 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Ms est un radical méthylsulfonyloxy.
L'étape a s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 10 et 20 C.
L'étape b s'effectue généralement avec de l'ammoniaque liquide dans le méthanol, en autoclave, à une température voisine de 60 C.
*Exemple 47 La (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-diméthyl-amine peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 52 mg de (RS)-C-{1-[bis-
(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 d'acétonitrile est ajouté, à une température voisine de 20 C, 138 mg de carbonate de potassium puis 0,0075 cm3 d'iodure de méthyle. Après agitation pendant une nuit à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté, le solide est rincé avec du dichlorométhane, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu (90 mg) est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 1 mm], en éluant par un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché, filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 11 mg de (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3- [(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-diméthylamine [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCI3, # en ppm) : (s : 6H); 2,30 (d, J = 13 Hz : 1 H); de 4,65 à 4,78 (mt : 1 H); 2,70 (s : 3H); 2,98 (d, J = 13 Hz : 1 H); 3,09 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,32 (d, J = 7,5 Hz : 1 H); 4,11 (d, J = 8 Hz : 1 H); 4,35 (s : 1 H); 4,94 (s : 1 H); 6,92 (mt : 1 H); de 7,10 à 7,40 (mt : 10H)].
Exemple 48 La (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(4-méthoxyphényl)méthylsulfonyl- méthyl]azétidine peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 400 mg de 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(4-méthoxyphényl)méthyl- sulfonyl-méthylène]azétidine dans 4,5 cm3 d'éthanol, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, on ajoute 25,5 mg de tétrahydroborure de sodium. Après 16 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 26 mg de tétrahydroborure de sodium. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20 C pendant 4,5 heures, puis à une température voisine de 50 C pendant 3 heures. Après
refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le dépôt blanc obtenu est repris avec 2 cm3 d'eau et 2cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et la meringue jaune obtenue est purifiée par chromatographie préparative sur couche mince de silice [2 plaques préparatives Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 0,5 mm], en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 14 mg de (RS)-1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-3-[(4-méthoxyphényl)méthylsulfonyl-méthyl]azétidine sous forme d'une meringue blanche [Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, CDCl3, # en ppm) : 2,56(mt : 1 H); 2,58 (s : 3H); 3,20 (mt : 2H); de 3,35 à 3,55 (mt : 1 H); 3,66 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,81 (s : 3H); 4,21 (d, J = 4,5 Hz : 1 H); 4,26 (s large : 1 H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz : 2H); de 7,15 à 7,40 (mt : 10H)].
La 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(4-méthoxyphényl)méthylsulfonyl- méthylène]azétidine peut être préparée en opérant comme il est décrit dans l'exemple 1 à partir de 1 g de (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3- [méthylsulfonyl-(4-methoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-ol, 20 cm3 de dichlorométhane, 0,229 cm3 de chlorure de méthylsulfonyle et 722 mg de 4diméthylamino-pyridine. Après purification par chromatographie sur silice à pression atmosphérique (100 g de silice, granulométrie 0,063-0,2 mm contenus dans une colonne de diamètre 3 cm), en éluant avec du dichlorométhane), les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 650 mg de 1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(4-méthoxyphényl)méthylsulfonylméthylène]azétidine sous forme d'une gomme jaune.
Le (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[méthylsulfonyl-(4-methoxyphényl)-méthyl]-azétidin-3-ol peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 1 à partir de 19,6 cm3 de n-butyllithium 1,6N en solution dans l'hexane, 5,7 g de 4-méthoxybenzyl méthyl sulfone et 8,71 g de 1-[bis-(4chlorophényl)-méthyl]-azétidin-3-one dans 450 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 8,3 g de (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[méthylsulfonyl- (4-methoxy-phényl)-méthyl]-azétidin-3-ol sous forme d'un solide beige.
La 4-méthoxybenzyl-méthyl-sulfone peut être préparée en opérant comme décrit dans l'exemple 27, à partir de 13,6 cm3 de chlorure de 4-méthoxybenzyle, 30 mg d'iodure de sodium, 14,4 g de méthylsulfinate de sodium dans 125 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 5,75 g de 4-méthoxybenzylméthyl-sulfone sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 49 La (RS)-2-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro- phényl)-N-acétylmorpholine peut être préparé de la manière suivante : A 37 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl) méthyl]azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique est ajouté successivement, à une température voisine de 20 C, 252 mg d'EDCI supporté (2,3 équivalents, le réactif EDCI supporté est commercial, et peut être également préparé selon la référence suivante : M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34,48, 7685-7688 (1993)), 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, 0,006 cm3 de morpholine, puis 0,010 cm3 de triéthylamine. Après 12 heures d'agitation, à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté. Le filtrat est lavé avec 2 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 15 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluorophényl)-N-acétylmorpholine sous forme d'une meringue beige [Spectre de R.M.N.1H (300 MHz, CDC13, #
en ppm) : 2,60 à 3,80 (mt : 13H); 3,93 (d, J = 10 Hz : 1 H); 4,27 (s : 1 H); de 6,65 à 6,85 (mt : 3H); de 7,20 à 7,40 (mt : 8H) ].
Exemple 50 Le (RS)-2-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro- phényl)-N-cyclohéxylacétamide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 250 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4chlorophényl) méthyl]-azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique dans 10cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement, 0,070 cm3 de cyclohexylamine, 144 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,141 cm3 de triéthylamine, puis 4 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel est déposé sur une cartouche Varian (25cm3) garnie avec 12 g de silice fine (0,040-0,063 mm), conditionnée puis éluée avec un mélange dichlorométhane-éther de pétrole (80-20 en volumes) à l'aide d'une pompe Duramat en recueillant des fractions de 1,5 cm3. Les fractions 11 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 169 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluorophényl)-N-cyclohexyl- acétamide sous forme d'une meringue blanche [Spectre de R.M.N.'H (300 MHz, CDC13, # en ppm) : de 0,90 à 1,45 (mt : 6H); de 1,50 à 1,90 (mt : 4H); 2,66 (mt : 1 H); 2,90 (mt : 1 H); de 3,00 à 3,15 (mt : 2H); 3,42 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,52 (d, J = 10,5 Hz : 1 H); de 3,60 à 3,80 (mt : 1 H); 4,27 (s : 1 H); 5,25 (d large, J = 8 Hz : 1 H); 6,90 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H); 6,82 (mt : 2H); de 7,20 à 7,35 (mt : 8H].
Exemple 51 La (RS)-2-{1-[bis-( 4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro- phényl)-N-acétylpipéridine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 50 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,012 cm3 de pipéridine, 29 mg de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,028 cm3 de triéthylamine et 1,5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel est déposé sur une cartouche Varian (6 cm3) garnie avec 3 g de silice fine (0,040-0,063 mm) en éluant au dichlorométhane à l'aide d'une pompe Duramat. Les fractions comprises entre 8 et 15 cm3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 14 mg (RS)-2-{l -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yll-2-(3,5- difluorophényl)-N-acétylpipéridine sous forme d'une poudre blanche cristalline [Spectre de R.M.N.1H (300 MHz, CDC13, # en ppm) : 0,95 à 1,15 et de 1,30 à 1,50 (2mts : 6H en totalité); 2,74 (mt : 2H); de 3,00 à 3,15 (mt : 2H); de 3,30 à 3,45 (mt : 4H); de 3,55 à 3,70 (mt : 1 H); 3,95 (d, J = 10 Hz : 1 H); 4,26 (s : 1 H); 6,68 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H); 6,80 (mt : 2H); de 7,20 à 7,35 (mt : 8H) ].
Exemple 52 La (RS)-2-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro- phényl)-N-acétylpyrrolidine peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 50 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,010 cm3 de pyrrolidine, 0. 023 cm3 de diisopropylcarbodiimide, 0,028 cm3 de triéthylamine et 1,5 mg d'hydrate
d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures, Le milieu réactionnel est déposé sur une cartouche Varian (6 cm3) garnie avec 3 g de silice fine (0,040- 0,063 mm) en éluant au dichlorométhane à l'aide d'une pompe Duramat. Les fractions comprises entre 11 et 19 cm3 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 29 mg de (RS)-2-{1- (bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluorophényl)-N- acétylpyrrolidine sous forme d'une meringue blanche [Spectre de R.M.N.1H (300 MHz, CDC13, # en ppm) : de1,75 à 2,00 (mt : 4H); 2,74 (mt : 2H); de 3,00 à 3,30 (mt : 3H); de 3,35 à 3,60 (mt : 4H); 3,80 (d, J = 10,5 Hz : 1 H); 4,25 (s : 1 H); 6,68 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H); 6,84 (mt : 2H); de 7,20 à 7,40 (mt : 8H) ].
Exemple 53 Le (RS)-2-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro- phényl)-N-cyclopropylacétamide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 50 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique dans 2cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,009 cm3 de cyclopropylamine, 29 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,028 cm3 de triéthylamine et 1,5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel est déposé sur une cartouche Varian (6 cm3) garnie avec 3 g de silice fine (0,040-0,063 mm), conditionnée puis éluée au dichlorométhane à l'aide d'une pompe Duramat en recueillant des fractions de 2 cm3. Les fractions 2 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 29 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluorophényl)-N-cyclopropyl acétamide sous forme d'une meringue blanche [Spectre de R.M.N 1H (300
MHz, CDC13, # en ppm) : 0,40(mt : 2H); 0,74 (mt : 2H); 2,64 (mt : 2H); 2,89 (dd, J = 7,5 et 5 Hz : 1 H); 3,08 (mt : 2H); 3,42 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,51 (d, J = 10,5 Hz : 1 H); 4,25 (s : 1 H); 5,50 (mf : 1 H); 6,70 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H); 6,81 (mt : 2H); de 7,15 à 7,35 (mt : 8H)].
Exemple 54 Le (RS )-2-{ 1-[bis-( 4-chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluoro phényl)-N-cyclohéxyl-N-méthylacétamide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 50 mg de chlorhydrate de l'acide (RS)-{1-[bis-(4chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-(3,5-difluorophényl)-acétique dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,016 cm3 de N-méthylcyclohexylamine, 29 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,028 cm3 de triéthylamine et 1,5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant environ 12 heures. Le milieu réactionnel est déposé sur une cartouche Varian (6 cm3) garnie avec 3 g de silice fine (0,040-0,063 mm), conditionnée puis éluée au dichlorométhane à l'aide d'une pompe Duramat en recueillant des fractions de 2 cm3. Les fractions 4 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 17 mg de (RS)-2-{1-[bis-(4- chlorophényl)méthyl]-azétidin-3-yl}-2-(3,5-difluorophényl)-N-cyclohéxyl-N- méthylacétamide sous forme d'une meringue blanche [Spectre de R.M.N 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, # en ppm) : de 0,98 à 1,85 (mt : 10H); de 2,60 à 3,05 (mt : 8H); 3,26 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H); 4,25 (d large, J = 9 Hz : 1 H); 4,45 (s : 1 H); 7,00 (mt : 3H); de 7,25 à 7,45 (mt : 8H) ].