INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
MS (ES+) m/z = 285 Pf = 250 C EXEMPLE 26 5-(4-Amino-phényl)-3-méthyl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = propyle ; R3 = 4-amino-phényle) Etape 7 (Schéma réactionnel 1): 1. 5g (7mmoles) de l'acide 5-méthyl-4-nitro-2-propyl- 2H-pyrazole-3-carboxylique (A) sont mis en réaction avec 1. 52g (7mmoles) du chlorhydrate de la 2-amino-4'-nitroacétophénone pour donner 2. 5g (95%) de l'amide C.
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5) = 0. 5 RMN 1H (CDC13, 400MHz), 8. 4ppm (2H, d) ; 8. 2ppm (2H, d) ; 8ppm (1H, m) ; 5ppm (2H, d) ; 4. 25ppm (2H, t) ; 2. 55ppm (3H, s) ; 1.9ppm (2H, m) ; 0. 95ppm (3H, t) Etape 8 : 2. 5g (6.7mmoles) de l'amide C sont mis à reflux avec 4.1g de fer et 0.83ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0.75g (40%) du produit D attendu.
Pf : 225 C MS (ES+), m/z = 298 RMN 1H (CDC13, 400MHz), 7. 9ppm (1H, m) ; 7.8ppm (2H, d) ; 6.7ppm (2H, d) ; 4.9ppm (2H, s) ; 4. 45ppm (2H, t) ; 4ppm (2H, d) ; 2.35ppm (3H, s) ; 1. 85ppm (2H, m) ; 0.9ppm (3H, t)
EVALUATION DE L'ACTIVITE BIOLOGIQUE DES COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION Evaluation de l'activité in vitro des composés des exemples La capacité des composés de formule (I) de l'invention à inhiber les phosphodiestérases des nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CI 50 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique). Dans le cas des PDE4, cette valeur est comparée à la CI50 du rolipram, inhibiteur de référence des PDE4.
Les phosphodiestérases de type 4 sont obtenus à partir d'une préparation cytosolique extraite d'une lignée cellulaire d'origine humaine U937 selon la méthode adaptée de T. J. Torphy et al., 1992, J. Pharm.Exp. Ther. 263 : 1195- 1205 Les autres types de phosphodiestérases sont obtenus lors d'une purification partielle par FPLC sur colonne Mono Q (anion exchange column ) selon une méthode adaptée de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136.,et de Silver P. J et al., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150 : 85-94, soit , à partir de lignées cellulaires d'origine humaine pour PDE 1 (lignée monocytaire TPH1) et PDE5 (lignée issue d'un adénocarcinome MCF7) , soit à partir d'aorte de chien pour PDE 3, soit, pour la PDE3A humaine, à partir d'un clonage de gènes dans des cellules d'insectes SF21 dans baculovirus, selon la méthode adaptée de Luckow, V. A. and al., 1991 in Recombinant DNA Technology&Applications.,eds. Prokop, Bajpai,R.K.&Ho,C.S., pp97-152.
La mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en particulier des PDE 4, est faite selon une méthode adaptée de W. J. Thompson et al. 1979, Advances in
Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY.
Pour la détermination de la CI50, l'activité enzymatique est mesurée en présence de l'inhibiteur dans une gamme de concentrations de 0,1 à 100M.
Le tableau 1 suivant illustre l'activité inhibitrice de PDE4 comparativement à celle du rolipram sur une préparation d'enzyme obtenue à partir de la lignée U937.
Exemple IC50 Exemple IC50 Exemple IC50 ( M) Exemple ICso ( M) ( M) ( M) 1 0,42 8 0,13 15 0,099 22 0,001 2 0,13 9 0,08 16 0,005 23 0,006 3 0,21 1 0,52 17 0,002 24 0,004 4 0,15 11 0,42 18 0,028 25 0,09 5 1,29 12 0,006 19 0,041 26 0.33 6 0,12 13 0,10 20 0,079 Rolipram 0.859 7 0,10 14 0,087 21 0,002 L'examen des résultats du tableau 1 montre que les produits de l'invention testés dans l'essai inhibent l'enzyme PDE4 d'origine humaine beaucoup plus efficacement que le rolipram, et dans certains cas sont environ 850 fois plus actifs que le rolipram.
Evaluation de l'activité in vivo des composés de l'invention Modèle TNFa in vivo chez le rat Wistar Le TNFa est une cytokine jouant un rôle central dans les mécanismes de l'inflammation. Sa production peut être induite par une injection de lipopolysaccharide (LPS). Il a été montré que l'augmentation d'AMPc intracellulaire, produite notamment par les inhibiteurs de PDE4, dimininue la production de TNFa dans des modèles in vitro et in vivo.
Il s'agit donc ici, de quantifier in vivo, le potentiel anti-inflammatoire des composés de l'invention, administrés par voie orale (p. o.) en mesurant l'inhibition de la production de TNFa dans le plasma de rats, ceux-ci ayant reçu une injection intrapéritonéale (i. p.) de lipopolysaccharide (LPS). Le traitement par les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés par voie orale à des rats mâles Wistar, 30 min. avant l' injection de LPS.
Les rats sont sacrifiés 90 min. après la stimulation par le LPS, le sang est recueilli sur EDTA et la concentration en TNFa est mesurée dans chaque échantillon de plasma. La plupart des composés de l'invention ont montré une excellente activité dans ce modèle.
Références Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J. P. and ChauvelotMoachon L. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J.
La figure 4 montre les variations du taux de réflexion T (en %), rapport de l'intensité lumineuse réfléchie par le dispositif à l'intensité lumineuse incidente sur ce dispositif, en fonction de l'angle d'incidence 0 (en radians) que l'on voit sur la figure 2, pour les valeurs suivantes des paramètres d=0,15 um, r=0,5 et h=53 nm pour la courbe I tandis que h=55 nm pour la courbe II.
La figure 5 montre les variations du taux de réflexion T (en %) en fonction de la hauteur h du réseau (en um) pour d=0,15 um, r=0,5 et 0=0 (incidence normale).
La fabrication d'un dispositif conforme à l'invention, par exemple le dispositif de la figure 2, se fait en cinq étapes qui sont schématisées sur les figures 6A à 6E.
Les couches 16 et 18 du miroir de Bragg, la couche 2 en AlAs et la couche 22 en GaAs qui surmonte la couche 2 (figure 6A) sont réalisées par épitaxie (par exemple par épitaxie par jet moléculaire) sur un substrat 9 de GaAs puis on effectue un masquage électronique des motifs du réseau (figure 6B). On définit ainsi, grâce à des dépôts 24 de masquage (par exemple des dépôts de PMMA), les zones correspondant aux électrodes. On réalise ensuite une gravure ionique réactive de la couche de GaAs (figure 6C). Enfin, on effectue (figure 6D) un dépôt sous vide d'une couche 25 d'argent pour former les électrodes 4 puis un pelage ("lift off'") qui conduit à la structure de la figure 6E.
La gravure sélective de la couche de GaAs sur AlAs est obtenue grâce à l'introduction d'oxygène dans le bâti où a lieu la fabrication : lorsque le GaAs est gravé, une fine couche d'oxyde se forme à la surface de la couche de AlAs, diminue considérablement la vitesse de gravure et permet d'arrêter la gravure sur cette couche. Cette sélectivité est généralisable, par exemple pour InGaAs, en introduisant une couche de InAlAs. La valeur du paramètre h (figure 2), dont le rôle est crucial dans la résonance, est donc maitrisée au moment de l'épitaxie, à la monocouche près (0,5 nm).
L'étape de métallisation et de lift-off peut être remplacée, après avoir ôté les dépôts 24 (voir figure 6F), par une métallisation et un damasquinage ("damascene") c'est-à-dire un polissage mécanique ou mécanochimique du métal respectant les éléments semi conducteurs 6. La flèche F de la figure 6F représente la limite de ce polissage.
Dans ce dernier cas, deux métallisations 25a et 25b (voir figures 6G et 6H) avec des sources inclinées par rapport au substrat et mettant en jeu deux métaux différents, permettent de construire des électrodes bimétalliques (cas de la figure 7).
Le dispositif objet de l'invention peut être adapté à une grande plage de longueurs d'ondes, allant du visible à l'infrarouge (plusieurs um). D'autre part, il peut être réalisé avec une large gamme de matériaux semiconducteurs.
Il est possible d'utiliser différents types de semiconducteurs dans la zone II (figure 2), par exemple sous forme d'hétérostructures (couches épitaxiées) pour améliorer le transport des charges et donc la rapidité du dispositif. Les calculs ont montré qu'une section des électrodes trapézoïdale ou partiellement arrondie ne changeait pas fondamentalement le fonctionnement du dispositif. En revanche, la hauteur h des éléments joue un rôle important.
I1 est également possible d'utiliser des électrodes dissymétriques afin de favoriser la résonance sur l'électrode la plus négative et de réduire ainsi le trajet des porteurs de charge lents (les trous dans l'exemple considéré) par rapport au trajet des porteurs de charge rapides (les électrons).
Comme on l'a vu, il est possible d'utiliser deux métaux différents pour les électrodes, avec deux objectifs indépendants. L'un est semblable au précédent et vise à favoriser la résonance sur l'électrode la plus négative tandis que l'autre vise à optimiser les hauteurs de barrière pour chacun des deux types de porteurs et donc à réduire le courant d'obscurité.
La création de porteurs dans le métal peut avoir lieu pour des photons d'énergie inférieure à la largeur de bande interdite du semiconducteur des éléments 6 (longueur d'onde plus grande), ce qui élargit le domaine des applications de l'invention.
Un autre dispositif conforme à l'invention est schématiquement représenté en perspective sur la figure 7. On voit encore la couche isolante et le miroir de Bragg 8. On voit aussi les éléments 6 séparés par des électrodes qui, dans l'exemple considéré, sont chacune en deux parties adjacentes 26 et 28, respectivement faites de deux métaux différents. On voit qu'un élément 6 est alors compris entre une partie 26 et une partie 28 et donc entre deux métaux différents.
Sur la figure 7, les références 30 et 31 représentent des résidus de la couche 22, aux deux extrémités du dispositif.
On voit aussi un contact de cathode 32 et un contact d'anode 34 qui sont respectivement en contact avec les électrodes d'extrémité. Ce contact d'anode et ce contact de cathode sont reliés l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un élément résistif 36 qui est en contact avec chaque électrode et permet de stabiliser les potentiels de ces électrodes.
Pour le fonctionnement du dispositif de la figure 7, une tension est appliquée entre les contacts 32 et 34.
Dans le cas particulier où la suspension comprend des fibres à base de cellulose, chargées ou non positivement, en tant que matériau fibreux, leur teneur est d'au plus 60 parties en poids sec, et de préférence comprise entre 10 et 40 parties en poids.
Bien évidemment, la dispersion peut aussi comprendre des additifs usuels, mais non obligatoires, comme les tensioactifs, les agents épaississants. Ceux entrant dans la composition de la dispersion permettant d'accéder au diaphragme selon l'invention peuvent être mis en oeuvre pour l'obtention de la première nappe Une telle nappe fait notamment l'objet d'une demande internationale WO 97I24774.
Un mode de préparation du diaphragme selon l'invention va maintenant être décrit. Ainsi, le diaphragme peut être obtenu en mettant en ceuvre les étapes suivantes a) on prépare une dispersion comprenant des fibres organiques, au moins un liant choisi parmi les polymères halogénés, au moins un agent porogène et des particules minérales de structure non fibreuse, b) on dépose par filtration sous vide, et à travers un support poreux, la dispersion ainsi obtenue, c) on élimine le liquide et, si nécessaire, on sèche la nappe fibreuse formée, d) on fritte la nappe fibreuse, e) on élimine, si nécessaire, l'agent porogène.
La préparation de la dispersion est réalisée en mélangeant les divers éléments qui la constituent, dans une solution aqueuse.
Les teneurs des divers éléments constitutifs de la dispersion sont telles qu'elles vérifient les conditions indiquées auparavant.
Bien évidemment, dans le but d'obtenir une dispersion homogène, la préparation de la dispersion a lieu sous agitation.
L'étape b) de filtration est réalisée sous vide. De préférence, ce vide est programmé.
La nappe est déposée sur le support poreux par filtration sous vide programmé. Celui-ci est réalisé de manière connue en soi et peut être effectué en continu ou par paliers, à une dépression finale de 1,5 .103 à 5.104 Pa.
La filtration de la dispersion peut être effectuée verticalement, ce qui représente un avantage particulièrement intéressant pour une exploitation à l'échelle industrielle, ou horizontalement.
A l'issue de l'étape b) de filtration, on maintient le vide de manière à éliminer le liquide. Eventuellement la nappe résultante peut être séchée par exemple en portant la température à une valeur inférieure à 150 C.
La nappe fibreuse résultante fait ensuite l'objet d'une étape de frittage ou de consolidation (étape d).
Ce frittage est réalisé de manière connue, à une température supérieure au point de ramollissement du polymère halogéné employé en tant que liant. Une fois consolidée, la nappe fibreuse constituant le diaphragme selon l'invention, peut si nécessaire, faire l'objet d'une étape d'élimination de l'agent porogène. Notons que cette étape peut avoir lieu lors de l'opération de frittage, dans le cas où l'agent porogène employé est dégradable thermiquement.
Dans le cas où l'agent porogène mis en #uvre est, au moins en partie, choisi parmi les agents éliminables par voie chimique, l'étape e) a lieu en effectuant un traitement chimique du diaphragme, de la nappe ou de leur association, avec une solution alcaline.
II est particulièrement intéressant d'utiliser la solution d'hydroxyde de métal alcalin obtenue par l'électrolyse de la solution d'halogénure alcalin. Ainsi, l'étape e) peut être effectuée en contactant le diaphragme avec une solution d'hydroxyde de métal alcalin présentant une concentration comprise entre 40 et 200 g/1. Par ailleurs, la température est plus particulièrement comprise entre 20 et 95 C.
II est à noter que l'étape e) peut avoir lieu préalablement à l'utilisation du diaphragme ou in situ, c'est-à-dire lors de la première utilisation du diaphragme ou de l'association.
En ce qui concerne l'obtention de l'association au sens de la présente invention, on met en ceuvre les étapes suivantes a) on prépare une dispersion aqueuse comprenant les fibres, dont une partie est conductrice de l'électricité, au moins un liant choisi parmi les polymères halogénés, au moins un agent électrocatalytique, au moins un agent porogène, b) on dépose une nappe fibreuse par filtration sous vide programmé de ladite dispersion à travers un support poreux, c) on élimine le liquide et l'on sèche, si nécessaire, la nappe fibreuse formée, constituant la précathode, d) on fritte éventuellement la précathode, e) on élimine éventuellement l'agent porogène, f) on dépose sur la précathode, par filtration sous vide programmé, une dispersion aqueuse, comprenant des fibres organiques, au moins un liant choisi parmi les polymères halogénés, au moins un agent porogène, des particules minérales de structure non fibreuse, g) on élimine le liquide et l'on sèche éventuellement le diaphragme ainsi formé, h) on fritte l'ensemble, i) on élimine si nécessaire l'agent porogène.
Cependant, un objet candidat à virtualisation peut être en train d'interagir avec d'autres objets, et il ne faut alors pas le virtualiser (on notera ici qu'une interaction, proche dans le temps, prévue avec des objets non liés à l'objet visuZone actif courant ou à ses vosins, n'est pas un frein à la virtualisation si ces objets sont répliqués et vivent sur le serveur - voir plus loin chapitre VI). Pour pouvoir détecter ces cas de figure, on dispose de plusieurs techniques : # Comme nous l'avons vu, chaque objet dispose d'un drapeau PendingNext qui indique si il est en attente d'un next pour poursuivre ses activités. Un objet dans ce cas ne doit bien sûr pas être virtualisé, puisqu'il serait réalisé à nouveau peu de temps après, dès qu'il recevrait le next.
# Un objet virtualisable (dans la chaîne de cause à effet qui a aboutit à la transition d'un objet d'affichage) peut être en train d'effectuer d'autres actions. Celles-ci sont alors reportées dans l'historique. Pour chaque objet virtualisable, il suffit de regarder dans l'historique s'il n'existe pas d'autres entrées le concernant (postérieures à celle figurant dans la chaîne de cause à effet).
# A chaque envoi de message, l'objet relève le temps CPU (temps de l'unité centrale de traitement qui l'exécute) dans un attribut lastActionTime. Lorsqu'un objet est déclaré potentiellement virtualisable (au sens où nous venons de le définir), on regarde de nouveau le temps CPU currentTime.
Si currentTime - lastActionTime > #, # étant un intervalle de temps prédéterminé, alors l'objet n'a pas interagi depuis longtemps et peut donc être virtualisé.
./ Si currentTime - lastActionTime < 8, l'objet n'est pas virtualisé et la propagation s'arrête dans cette direction : le système ne cherche pas à virtualiser les objets qui lui sont connectés.
Des dispositifs complémentaires peuvent également être envisagés : # Un système d'apprentissage qui va inférer les délais entre les différentes actions, ceci permettant d'éviter de virtualiser des objets juste avant qu'ils effectuent une action.
# Un mécanisme probabiliste permettant d'associer (de façon manuelle, ou par inférence de la part du système) à chaque objet une probabilité d'être virtualisé.
Section 3 - Mécanisme de réalisation anticipative Deux grandes approches d'anticipation, non exclusives, peuvent être mises en #uvre : l'approche structurelle et l'approche comportementale.
L'approche structurelle, offre l'avantage d'être transparente (ne nécessite pas de spécification supplémentaire). Elle utilise les liens qui ont préalablement été établis entre les objets, en fonction de la structure des associations dans le modèle. Cette approche ne donne donc pas forcément beaucoup de résultats au lancement de l'application, mais est de plus en plus efficace au long de l'exécution.
Anticipation comportementale L'approche comportementale consiste à exécuter le modèle de l'application avec un certain nombre de pas d'avance, grâce à des spécifications supplémentaires (des annotations) fournies explicitement dans le modèle. Il s'agit notamment d'ajouter dans le modèle des transitions anticipatives qui représentent les effets des impulsions probables que le système pourrait recevoir de son environnement extérieur.
Lors de l'exécution, les transitions anticipatives ne sont pas prises en compte comme de vraies transitions (autrement dit, une transition anticipative ne change pas l'état courant de l'objet mais change plutôt une-ou plusieurs- variable de travail dans laquelle est simulée l'état futur), elles servent néanmoins, notamment, à réaliser les objets qui seraient à l'état virtuel . (On observera ici que l'anticipation comportementale peut aussi servir au raisonnement temporel, pour l'aide à la décision tactique par exemple).
Ainsi, dans l'exemple illustré sur la figure 191, un objet Switch peut effectuer une transition de Off à On par le message turnOn. Pour que le système puisse automatiquement anticiper une transition de Off à On, ayant lieu trois secondes après l'entrée dans l'état Off, le modélisateur annote la transition anticipative (en pointillés) avec l'événement déclenchant time-out(3s) (bien entendu, il peut y ajouter des conditions, des actions, etc).
Le modélisateur déclare que les transitions anticipatives sont anticipées avec un temps d'avance 5 (il peut déclarer ceci globalement pour toute l'application ou sélectivement). La transition prédictive de l'objet Switch se fait ainsi au bout de 3-5 secondes si 8<3, et immédiatement sinon, après l'entrée dans l'état Off.
Les transitions qui en découlent (les actions dans les états anticipés produisent des événements qui causent d'autres transitions) sont aussi anticipatives. Comme les premières, elles ne se font pas sur le même plan que l'exécution de l'application et servent à amplifier le processus de réalisation. Bien entendu, les états anticipés par le système n'ont aucun effet de bord (notamment sur l'interface homme machine).
Ainsi, dans l'exemple précédent, si on suppose que l'objet Switch, dans son état On, déclenche une transition d'un objet Lamp qui serait à l'état virtuel , l'approche comportementale, par anticipation de la transition turnOn, permet de réaliser l'objet Lump avant que l'utilisateur déclenche (directement ou indirectement) la transition turnOn réelle.
Dans la suite, nous décrivons l'approche structurelle, même si nous retiendrons que l'anticipation comportementale en constitue un complément important, puisqu'elle permet d'amplifier les avantages de l'anticipation structurelle (les deux approches ont une relation synergétique).
Support mural (3) : cette pièce reçoit les axes (2) et (8). Elle permet d'assurer aussi la liaison de l'ensemble du dispositif avec un mur ou du carrelage par exemple. En effet, deux perçages sont prévus sur cette pièce afin de fixer ce support sur le plan vertical choisi, ceci à l'aide de deux vis. Il est aussi possible d'utiliser du scotch double face pour assurer la liaison entre le dos du support mural (3) et le plan vertical choisi, idéalement lisse pour cette application particulière. Cette dernière solution entraffie bien entendu la disparition des deux perçages de faible diamètre que l'on peut voir sur la figure 1. Ce support mural (3) possède aussi un bossage qui peut être réalisé par poinçonnement déformant non débouchant. Ce bossage constitue une butée sur laquelle le plateau haut (7) vient en contact en fin de compactage (voir figure 4). Le bossage du support mural (3) peut être obtenu ou remplacé par d'autres solutions que le poinçonnage non débouchant: + souder ou coller un cylindre d'acier à la place du bossage, insérer un axe dans le flanc du plateau haut (7). Cet axe dépassera suffisamment présenter une longueur compatible avec sa mise en contact le support mural (3) lorsque le dispositif se retrouve en position de compactage final (voir figure 4), flancs du support mural (3) peuvent être prévus de telle sorte leurs champs soient en contact avec la partie des axes (6) qui se situe entre le bras de levier (10) et le plateau haut (7) lorsque le dispositif se retrouve en position compactage final.
Le support mural (3) pourra présenter des zones ajourées qui permettront d'alléger l'ensemble et de lui donner un aspect plus esthétique que celui présenté différentes figures.
# Ressorts (4) : ces ressorts permettent de plaquer les billes (5) sur les colonnes (1).
# Billes : ces billes, lorsqu'elles se retrouvent dans les empreintes colonnes (1) assurent l'immobilisation du dispositif en position ouverte (voir figure 1 [demie coupe du plateau haut (7)J)et en position fermée (voir la figure 2 [demie coupe du plateau (7)]). En dehors empreintes, les billes (5) roulent le long des colonnes (1) sans gener le bon fonctionnement du dispositif.
# Plateau haut (7) : ce plateau est l'élément mobile principal du dispositif est en contact direct avec la partie conique du haut de la bouteille à compacter. Les colonnes (1) et le plateau haut (7) sont en liaison glissière. Le plateau haut (7) se déplace le long des colonnes lorsqu'il est entraimé par le levier (l 0- 11 ) par l'intermédiaire axes (6). Il possède plusieurs caractéristiques techniques : + deux perçages non débouchants pour recevoir les ressorts (4), billes (5) et les axes (6), * deux perçages débouchants pour le passage des colonnes (1), # un logement pour recevoir le bouchon de la bouteille à compacter, + un usinage débouchant pour le passage du goulot de la bouteille compacter.