INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le nombre relatif (c'est-à-dire le taux) de cellules différenciées peut être perturbé, modifié ou déplacé, par exemple dans des fractions de cellules mononucléées en déposant en couche du sang entier ou une couche leucocytaire sur de l'Histopaque pour éliminer les granulocytes, afin de provoquer ainsi une rétrodifférenciation des cellules différenciées en cellules indifférenciées, cellules indifférenciées qui s'autorenouvellent (profilèrent) et subissent une redifférenciation en divers types cellulaires pour le renouvellement des cellules déplacées.
Le nombre relatif (c'est-à-dire le taux) de cellules différenciées peut également être perturbé, modifié ou déplacé dans, par exemple, des couches leucocytaires (obtenues à partir de donneurs sains de sang) après prélèvement (par centrifugation sur un milieu à gradient de densité ou sélection négative en utilisant des billes magnétiques revêtues d'un anticorps) des globules rouges, des plaquettes, des granulocytes, des monocytes et des lymphocytes T. Ce traitement peut être appelé sélection négative ou enrichissement d'un certain type de cellules
différenciées et est un exemple de traitement d'un tissu déplacé. Lorsque de telles cellules sont cultivées, par exemple dans un milieu contenant du calcium tel que le milieu de Dulbecco modifié selon Iscove (ISDM), les cellules différenciées subissent une rétrodifférenciation en cellules indifférenciées, cellules indifférenciées qui s'auto-renouvellent (prolifèrent) et subissent une redifférenciation en divers types cellulaires pour le renouvellement des cellules déplacéees.
Au cours de ce processus, on constate tout d'abord que les cellules s'amassent sous forme de colonies (subissent une agrégation homocytaire) afin de subir la rétrodifférenciation. Une fois les cellules plus engagées transformées en cellules indifférenciées, ces cellules acquièrent l'aptitude à proliférer et à se développer sous forme de divers types cellulaires redifférenciés, dans une tentative de renouveler le nombre relatif de cellules déplacées.
Des moyens de rétrodifférenciation utilisables pour déplacer le taux de cellules différenciées normales dans une population cellulaire comprennent, par exemple, des anticorps (purs et conjugués, c'est-à-dire liés à des ligands fixes et libres tels que, par exemple, des billes magnétiques, des billes de verre ou des billes de polystyrène) ; l'Histopaque, le LymphoPrep ou n'importe quel milieu à gradient de densité utilisé pour séparer des cellules en fonction de la densité de ces cellules ; ou le dextrane (capable de provoquer par exemple la sédimentation des globules rouges). D'autres moyens de rétrodifférenciation convenables peuvent être identifiés dans un article de Vettese-Dadey (voir The Scientist (Sep.
13 1999) 13 (18):21).
L'exposition des cellules déplacées à un agent chélatant convenable, comprenant l'EDTA, l'EGTA et l'héparine (agent chélatant qui peut être désigné sous le nom de modificateur de réponse biologique), peut provoquer
la rétrodifférenciation de cellules encore plus engagées en cellules indifférenciées. Par exemple, l'exposition des cellules déplacées à de l'EDTA pendant une période de temps prédéterminée suivie par la culture des cellules dans un milieu contenant du calcium et renfermant la cortisone a provoqué la rétrodifférenciation de cellules plus engagées en cellules indifférenciées. Ces cellules se sont ellesmêmes auto-renouvelées et embarquées sur une voie de différenciation nouvelle, donnant des cellules mères érythroïdes telles que des cellules érythroïdes unitaires engendrant des salves (érythroïdes BFU). Les cellules mères érythroïdes peuvent être cultivées et multipliées pendant de longues périodes de temps et peuvent être utilisées dans le traitement de troubles des globules rouges et dans des pénuries en globules rouges.
VI. Modification de la concentration en ions libres d'un milieu comprenant une population cellulaire L'exposition de cellules différenciées à un agent chélatant les ions tel que, par exemple, l'EGTA, pendant une période de temps donnée suivie par la culture de telles cellules dans un milieu contenant du calcium, tel que le IMDM, contenant de l'hydrocortisone, provoque la rétrodifférenciation de cellules plus engagées en cellules indifférenciées. Ces cellules s'auto-renouvellent d'ellesmêmes et s'embarquent sur une voie de différenciation nouvelle donnant des cellules mères mégacaryocytaires, telles que des mégacaryocytes d'unités formant des colonies (CFU-Meg), qui donnent finalement les plaquettes.
VII. Procédé pour le réengagement de cellules indifférenciées Une application importante des cellules indifférenciées de la présente invention concerne la reconstitution de tissus, par exemple de tissus nerveux ou de cellules hématopoïétiques. Cela comprend la différenciation des cellules indifférenciées produites par
les procédés de la présente invention. Cela peut être effectué en administrant simplement les cellules indifférenciées à un patient, habituellement à un site spécifique intéressant tel que la moelle osseuse, la moelle épinière ou le poumon, et en laissant les conditions physiologiques naturelles dans le patient effectuer la différenciation. Un exemple spécifique de ce procédé est la reconstitution ou la supplémentation du système hématopoïétique, par exemple dans le cas de patients souffrant du SIDA, ayant un nombre réduit de lymphocytes CD4+.
En variante, la différenciation (appelée également dans le présent mémoire "réengagement") peut être effectuée in vitro et les cellules qui se sont multipliées peuvent être ensuite, par exemple, administrées à des fins thérapeutiques. Cela est généralement effectué en administrant des facteurs de croissance. Par exemple, l'acide rétinoïque a été utilisé pour différencier des cellules ES en cellules neuronales. De la méthylcellulose suivie par une co-culture avec une lignée stromale de moelle osseuse et de la IL-7 a été utilisée pour différencier des cellules ES en précurseurs de lymphocytes (Nisitani et al., 1994, Int. Immuno., vol 6(6):909-916). Le Page (New Scientist, 16 décembre 2000) révèle que des cellules ES peuvent être différenciées en cellules épithéliales pulmonaires. Bischoff, 1986 (Dev. Biol., vol 115(1):129-39) fait connaître la manière de provoquer la différenciation de cellules satellites musculaires en fibres musculaires matures. Des cellules précurseurs neuronales peuvent être multipliées avec le facteur de croissance des fibroblastes basique et le facteur de croissance épidermique (Nakafuku et Nakamura, 1995, J.
Neurosci. Res., vol 41(2):153-168). Des cellules souches hématopoïétiques peuvent être multipliées en utilisant un certain nombre de facteurs de croissance comprenant le GMCSF, l'érythropoïétine, le facteur de cellules souches et
des interleukines (IL-1, IL-3, IL-6) - voir Metcalf, 1989 (Nature, vol 339 :27-30) un passage en revue de ces divers facteurs.
Concernant la figure 5, la fibre 100 contient les poudres d'un premier minéral 200 disposées successivement autour de la surface dans la fibre 100 et les poudres d'un deuxième minéral 300 dont le cristal est en forme de prisme, de pyramide, de rhomboèdre, d'hexaèdre, d'octaèdre ou de dodécaèdre, disposées de manière irrégulière à l'intérieur de la fibre 100. Etant donné que les poudres du premier minéral 100 entourent les poudres du deuxième minéral 300, la fibre est agréable au toucher et présente une caractéristique de nature basée sur les poudres des premier et deuxième minéraux 200,300 en même temps.
Ci-après dans la présente, divers exemples sont décrits de manière détaillée, la présente invention n'étant pas limitée par ce qui suit et diverses modifications étant possibles.
Exemple 1 Pour préparer un filament de 2 deniers procurant un rayonnement dans l'infrarouge lointain qui est favorable au corps humain et doté de qualité supérieure, une première réduction en poudre d'une muscovite, dont le
cristal est en forme de pinacoïde, pour un passage en maille 325, est réalisée, puis une deuxième réduction en poudre fine des poudres de la muscovite est réalisée pour que la structure granulaire maximum des poudres de la muscovite devienne inférieure à 1 micron après cuisson des poudres de la muscovite réduite en poudre lors de la première étape à 800 C. Des poudres fines du minéral sont ensuite obtenues en utilisant les procédés consistant à en éliminer les éléments de métal à l'aide d'un électroaimant en un état de mélange des poudres minérales avec de l'eau, et en faisant passer la poudre minérale au travers d'un filtre par pression.
De plus, 17 % en poids de poudres de muscovite et un agent antibiotique inorganique sont mélangés, puis les poudres mélangées sont traitées en polymérisation avec du polyester. Ainsi 2 % en poids de la fibre contenant la poudre mélangée mentionnée ci-dessus est produite en utilisant le procédé de filage général à 283 C1C. En résultat, aucune usure des garnitures d'installations, par exemple une lisse, un rouleau et un corps de guidage, et aucune cassure de la fibre ne se sont produites, et une fibre de surface lisse et de qualité supérieure a été obtenue.
Exemple 2 Cet exemple a été réalisé suivant la même procédure que dans l'exemple 1, à la seule différence que du polyamide a été utilisé à la place du polyester.
Exemple 3 Après avoir traité les poudres mélangées en
polymérisation avec du polyester comme dans l'exemple 1, des granulés contenant 2 % en poids de poudre minérale sont produits par un procédé de polymérisation par lots à une température de polymérisation de 290 C et à un coefficient de viscosité de 2 700 poises. Une fibre courte de 1,4 deniers est ensuite filée à une température de filage de 283 C1C. En résultat, aucune usure des garnitures des installations et aucune cassure de la fibre ne se sont produites et une fibre de surface lisse et de qualité supérieure a été obtenue.
Exemple 4 Pour préparer une fibre acrylique courte de 1,4 deniers procurant un rayonnement dans l'infrarouge lointain qui est favorable au corps humain et une action désodorisante et ayant une action relative à l'antibiose et un pouvoir absorbant pour l'humidité, une première réduction en poudre d'elvan, dont le cristal n'est pas en forme de pinacoïde, et de muscovite, dont le cristal est en forme de pinacoïde, a été réalisée après un procédé de cuisson. Puis les poudres d'elvan et de muscovite ont subi une deuxième réduction en poudre fine pour que chaque structure granulaire maximum des poudres soit inférieure à 1 micron. Par la suite, 22 % en poids de poudres d'elvan, 61 % en poids de poudres de muscovite et 17 % en poids d'un agent antibiotique inorganique en poudre de zéolite chargée de 3 % en poids d'ion Ag sont mélangés. Les poudres mélangées sont finalement synthétisées avec du polyacrylonitrile, puis la fibre contenant 2 % en poids de la poudre mélangée est préparée en utilisant un procédé de filage général,
et ainsi, aucune usure des garnitures des installations et aucune cassure de la fibre ne se sont produites, et une fibre de surface lisse et de qualité supérieure a été obtenue.
Exemple 5 Cet exemple a été réalisé en utilisant la même procédure que dans l'exemple 4, à la seule différence que de la rayonne a été utilisée à la place du polyacrylonitrile, de sorte que la fibre contenant 2 % en poids de la poudre mélangée a été préparée.
Exemple 6 Cet exemple a été réalisé en utilisant la même procédure que dans l'exemple 4, à la seule différence que de l'acétate a été utilisé à la place de la rayonne, de sorte que la fibre contenant 2 % en poids de la poudre mélangée a été préparée.
Exemple 7 Pour préparer une fibre polyester courte de 6 deniers, procurant un rayonnement dans l'infrarouge lointain et un rayonnement d'ions négatifs qui sont favorables au corps humain, une première réduction en poudre de muscovite, dont le cristal est en forme de pinacoïde, et de tourmaline, dont le cristal n'est pas en forme de pinacoïde, a été réalisée. Une deuxième réduction en poudre fine des poudres de muscovite et de tourmaline a ensuite été réalisée pour que chaque structure granulaire maximum des poudres soit inférieure à 5 microns. Par la suite, 70 % en poids de poudres de muscovite, 15 % en poids de poudres de tourmaline et 15 % en poids d'un agent antibiotique inorganique en poudre de zéolite chargée de 2 % en poids d'ion Ag sont mélangés. De plus, 20 % en poids des poudres mélangées et 80 % en poids de polyester sont mélangés et fondus
pour fabriquer un granulé de mélange mère. Finalement, 25 % en poids du granulé de mélange mère et 75 % en poids d'un granulé polyester sont synthétisés de sorte que la fibre contenant 2 % en poids de la poudre mélangée est préparée en utilisant un procédé de filage général et ainsi, aucune usure des garnitures d'installations et aucune cassure de la fibre ne se sont produites, et une fibre de surface lisse et de qualité supérieure a été obtenue.
Dans les exemples mentionnés ci-dessus, des minéraux fonctionnels naturels sont donnés en exemples, mais divers minéraux fonctionnels de synthèse peuvent être utilisés selon l'esprit de l'invention.
Selon la présente invention, en utilisant une seule sorte de minéral fonctionnel, notamment un minéral de phyllosilicates, dont le cristal est en forme de pinacoïde, ou en utilisant diverses sortes de minéraux fonctionnels, dont les cristaux sont en forme de prisme, de pyramide, de rhomboèdre, d'hexaèdre, d'octaèdre ou de dodécaèdre, mélangées avec le minéral fonctionnel dont le cristal est en forme de pinacoïde, il est ainsi préparé une fibre dotée d'une surface lisse du fait de la répartition des particules des poudres des minéraux de phyllosilicates autour de la surface dans la fibre, et la productivité en est augmentée étant donné que les garnitures des installations, par exemple une lisse, un rouleau, un corps de guidage, ne subissent pas d'usure.
PREPARATION 13 : 5-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta [e]benzothiophène Le produit secondaire obtenu au stade 2 de la préparation 9 correspond au produit attendu.
PREPARATION 14 : 4-Cyano-4,5-dihydrocyclobuta [e]benzofurane Le produit secondaire isolé lors de la chromatographie de la préparation 10 correspond au produit attendu.
EXEMPLE 1 : 1-[6-(Aminométhyl)-2,3,5,6-tétrahydro-IH cyclobuta/fJindol-6-yl]cyclohexanol Stade A : 6-(1-Hydroxycyclohexyl)-2,3,5,6-tétrahydro-1H-cyclobutaUlindole-6- carbonitrile 4,1 g du produit obtenu à la préparation 3 sont dissous dans 215 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est refroidi à -80 C et 19,25 ml d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane sont additionnés. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue 20 minutes puis 6,2 ml de cyclohexanone sont coulés en 3 minutes. Après 2 heures de contact à 80 C, on laisse revenir à température ambiante et introduit 23 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 135 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée, concentrée. Le résidu obtenu est concrétisé de l'éther isopropylique, filtré pour obtenir le produit désiré et le filtrat est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/AcOEt : 90/10) pour isoler une quantité supplémentaire de produit attendu.
Point de fusion : 168-170 C Stade B : 1 6-(Aminomëthyl)-2,3,5,6-tëtrahydro-IH cyctobuta[fJindol 6 ylJ cyclohexanol
4 g du produit obtenu au stade A précédent sont dissous dans 200 ml d'une solution 3,6 N de méthanol ammoniacal contenant 2 ml de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est hydrogéné sous une pression de 30 bars à 60 C pendant 24 heures. Après filtration et évaporation de solvant, le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et concentré pour isoler le produit attendu sous forme d'une huile.
EXEMPLE 2 : 1-6-[(Diméthylamino)méthyl]-1-méthyl-2,3,5,6-tétrahydro-1H cyclobuta[f]indol-6- yl}cyclohexanol 659 mg du produit de l'exemple 1 sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile. Dans la solution refroidie à 0 C, 608 mg de cyanoborohydrure de sodium et 1,5 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau sont introduits en maintenant la température à 0 C. Après 20 heures à température ambiante, on hydrolyse par 33 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et agitate pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec 30 ml d'éther puis basifié par de la soude à 20 %. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Après séchage et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl1/EtOH : 95/5) pour conduire au produit attendu.
Point de fusion : 121-124 C (MK) EXEMPLE 3 : l-{6-[(Diméthylamino)méthyl]-23,5,6-tétrahydro-lJÏ-cyclobuta[/]indol-6-yl} cyclohexanol StadeA : 6-(I-Hydroxycyclohexyl)--I-(méthylsaeonyi)-2,3,5,6-tétrahydro-IH- cyclobuta [f]indole-6-carbonitrile On procède comme au stade 2 de la préparation 1 mais en utilisant le produit du stade A de l'exemple 1. Le produit attendu est concrétisé dans l'éther sous forme d'un solide violet.
Point de fusion : 174-176 C
Stade B : 1 6-(Aminométhyl)-I-(méthylsulfonyl)-2,3,5,6-tétrahydro-IH cyclobuta [f]indol-6-yl]cyclohexanol On procède comme au stade B de l'exemple 1 mais en utilisant le produit du stade A cidessus. On obtient le produit attendu sous forme d'une meringue jaune. Stade C : 1-{6-f(Diméthylamino }méthylj-1-(méthylsulfonyl)-2,3,5,6-tétrahydro-1 H- cyclobuta [f]indol-6-yl]cyclohexanol On procède dans l'exemple 2 mais en utilisant le produit du stade B ci-dessus. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 156-158 C (MK) Stade D : 1-6-(Dîméthylamino)mëthylJ 2,3,5,6-tétrahydro-IH cyclobuta(fJindol- 6-yl}cyclohexanol 40 ml d'ammoniac liquide sont introduits dans un tricol puis 380 mg du produit obtenu au stade C dissout dans 10 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à -50 C et introduit dans le milieu réactionnel 100 mg de sodium en plusieurs fois. Après 15 minutes de contact, on introduit par fractions 430 mg de chlorure d'ammonium en poudre. On laisse ensuite remonter à température ambiante. Après évaporation de tout l'ammoniac, on reprend à l'eau, extrait à l'éther, sèche et concentre, pour obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 159-161 C (MK) EXEMPLE 4 : l-[5-(Aminométhyï)-5,6-dihydrocyclobuta[/][l]benzofuran-5-yI]cyclohexanoI Stade A : 5-(I Yydro.ycyelohexyl)-5,6-dihydrocyclobutafjl Jbenzafuran-S- carbonitrile On procède comme au stade A de l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 79 et en effectuant l'hydrolyse du milieu réactionnel à -75 C. On isole le produit attendu
sous forme d'un solide.
Point de fusion : 154-158 C (MK) Stade B : 1 (S (Aminométhylj-5,6-dihydrocyclobutafJ(lJbenzofuran-S yl] cyclohexanol Une solution de 520 mg du produit obtenu au stade A précédent dans 10 ml de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte à 0 C, sous courant d'azote, à une suspension de 177 mg d'aluminohydrure de sodium dans 10 ml d'éther. Le milieu réactionnel est agité une heure à température ambiante puis hydrolysé par 0,26 ml d'eau, 0,79 ml de soude à 20 % et 1,05 ml d'eau. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on filtre et évapore à sec. Le produit attendu est obtenu sous forme d'une meringue collante.
EXEMPLE 5 : 1-5-[(Diméthylamino)méthyl]-5,6-dihydrocyclobuta [f ] [1 ]benzofuran-5-yl} cyclohexanol 400 mg du produit de l'exemple 4 sont solubilisés dans 12 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à 0 C sont successivement ajoutés 0,55 ml d'une solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et 185 mg de cyanoborohydrure de sodium . Après 1 heure à 0 C et 2 heures à température ambiante, 0,55 ml de la solution de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et 185 mg de cyanoborohydrure de sodium sont à nouveau ajoutés et l'agitation est encore maintenue 12 heures à 20 C. On hydrolyse à température ambiante par 22,3 ml d'acide chlorhydrique (IN) et agite 1 heure, basifie à 0 C par de la soude à 20 %, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau, sèche et concentre. Une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/EtOH : 90/10) permet d'isoler le produit attendu sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion : 127-136 C (M. K) EXEMPLE 6 : l-[5-(Aminométhyl)-5,6-dihydrocyclobuta[/)[l]benzothien-5-yl]cyclohexanol
On procède comme dans l'exemple 4, des stades A à B, en utilisant au stade A le produit de la préparation 7.
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés de l'invention sont les
composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.
Selon une autre variante avantageuse de l'invention, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupement de formule dans laquelle T est tel que défini dans la formule (I), n est égal à 1, HO et Ri représente un groupement cyano ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié.
D'une façon particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 0, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement cyano, et R2 représente un atome d'hydrogène.
Le substituant R3 préféré selon l'invention est le groupement hétéroaryle, et plus particulièrement le groupement pyridinyle.
Les composés préférés de l'invention sont le : - N (3-pyridinyl)-2,3,5,6-tétrahydro-1H cyclobuta[f]indole-1-carboxamide, - 5-cyano-N-(3-pyridinyl)-2,3,5,6-tétrahydro-1H cyclobuta[f]indole-1-carboxamide, - 6-cyano-N-(3-pyridinyl)-2,3,5,6-tétrahydro-IH-cyclobutamindole-1-carboxamide, - 6-(hydroxyméthyl)-N-(3 -pyridinyl)-2,3 ,5,6-tétrahydro- 1 //-cyclobuta[/] indole- 1 carboxamide, - 5-(hydroxyméthyl)-N-(3-pyridinyl)-2,3,5,6-tétrahydro-IH-cyclobuta[/]indole-1carboxamide, - 7-cyano-N-(3-pyridinyl)-1,2,6,7-tétrahydro-3H cyclobuta[e]indole-3-carboxamide, - 7-(hydroxyméthyl)-N-(3-pyridinyl)-2,3,6,7-tétrahydro-1H cyclobuta[g]indole-1- carboxamide, - 6-[(diméthylamino)méthyl]-6-(1-hydroxycyclohexyl)-N-(3-pyridinyl)-2,3,5,6-tétrahydro- 1H-cyclobuta [f]indole-1-carboxamide.
Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement
acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
L'invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle R'1 représente un groupement choisi parmi atome d'hydrogène, groupement cyano, hydroxyméthylène, carboxy, et alkoxycarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, composé de formule (II) qui est mis à réagir dans des conditions d'amination réductrice avec un composé de formule (III) : (AO)2CHCHO (III) dans laquelle A représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formule (IV) : dans laquelle A et R'1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (IV) qui sont traités par un composé de formule (V) : C1S02E (V) dans laquelle E représente un groupement alkyle (C1-C4) linéaire ou ramifié, phényle ou p-toluyle, pour conduire aux composés de formule (VI) : dans laquelle A, E et R'1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VI) qui sont cyclisés dans des conditions acides, pour conduire aux composés de formule (VII) :
dans laquelle E et R'1 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VII) qui sont traités soit par un hydroxyde de métal alcalin dans un solvant alcoolique, soit par le sodium dans l'ammoniaque liquide pour conduire aux composés de formule (VIII) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, composés de formule (VIII) qui sont ensuite réduits selon des conditions classiques de la synthèse organique, pour conduire aux composés de formule (IX) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment, composés de formule (IX) qui sont traités par un isocyanate de formule (X) : R3 - N = C = 0 (X) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R'1 et R3 sont tels que définis précédemment, ou composés de formule (IX), dans le cas particulier où R', représente un groupement