INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La figure 6 représente un résultat de simulation lorsqu'on règle l'angle 0 à une valeur de 31 . La distribu- tion 'une erreur AaN provoquée par la contrainte thermique apparaît dans la plaquette à capteur 30 comme représenté sur figure 6. Par exemple, lorsque le dispositif détecte une pression de 100 MPa en tant que valeur maximale une surface de l'erreur D6N dans les limites de MPa correspond à une surface de la non-uniformité TNO inférieure à 2 % en déviation maximale. C'est pourquoi l'agencement des résistances des jauges 51 à 54 représen tées la figure 6 permet d'obtenir la non-linéarite TNO dans les limites de 2 % en déviation maximale. C'est pour quoi l'agencement des résistances des jauges 51 a 54 représentées sur la figure 6 peut fournir la non-linéarité TNO inférieure à 2 %, mais dépassant 1 % en déviation maximale.
Pour réduire la valeur TNO par exemple à 1 % de la déviation maximale, les résistances des jauges 51 à 54 doivent être disposées dans des positions plus proches du point K, comme on le comprendra en référence à la figure 6.
Cependant, lorsque des résistances des jauges 51 à 54 sont disposées dans des positions plus proches du point K, la sensibilité des résistances des jauges diminue. C'est pourquoi la sensibilité est déterminée par une différence entre les contraintes produites sur les axes cristallins . C'est pourquoi, le rapport signal/bruit (S/N) du dispositif s'altère, et c'est pour quoi il est difficile de détecter de façon précise la pression.
La présente invention a pour objet de résoudre les problèmes mentionnés précédemment, et un but est de fournir un dispositif de détection de pression possédant une faible valeur TNO.
Conformément à un premier aspect de l'invention, il est prévu un de détection de pression, comprenant un diaphragme circulaire formé d'un métal et destiné à recevoir une pression; une plaquette de capteur rectangulaire fixée au diaphragme et formée d'un semiconducteur monocristallin possedant des faces à orientation (1 0 0), plaquette de capteur possédant un côté qui fait un angle compris entre 15 27 par rapport à un axe cristallin du semiconducteur monocristallin, et quatre jauges extensométriques disposées selon une symétrie ponctuelle sur la plaquette de capteur par rapport au centre de la plaquette de capteur pour détecter la pression sur la base de déformations du diaphragme et de la plaquette de capteur, lesquelles jauges extensométriques étant constituées par un - premier couple de jauges extensométriques disposées sur un premier axe parallèle à l'axe cristallin , et par un second couple de jauges extensométriques disposées sur un second axe perpendiculaire au premier axe, caractérisé en ce que le rapport r/D1 de la dis tance r de chacune des jauges extensométriques par rapport au centre au diamètre D1 du diaphragme se situe dans une gamme comprise entre 0,2 et 0,7.
Il est préférable que le rapport A/Dl soit situé dans une gamme comprise entre 0,25 et 0,45.
Selon un autre aspect, la présente invention a trait à un dispositif de détection de pression, compre nant .
un diaphragme circulaire formé 'un métal et destiné à recevoir une pression; une plaquette de capteur rectangulaire fixée au diaphragme et formée d'un semiconducteur monocristallin possédant des faces à orientation (1 0 0), plaquette de capteur possédant un côté qui fait un angle compris entre 15 et 27 par rapport à un axe cristallin du semiconducteur monocristallin, et quatre jauges extensométriques disposées selon une symétrie ponctuelle sur la plaquette de capteur par -rapport au centre de la plaquette de capteur pour détecter la pression sur la base de déformations du diaphragme et de la plaquette de capteur, lesquelles jauges extensométriques etant constituées par un premier couple de jauges extensométriques disposées sur un premier axe parallèle à 'axe cristallin , et un second couple de jauges extensométriques disposées sur un second axe perpendiculaire au premier axe, caractérisé en ce que le rapport r/D2 de la dis tance r de chacune des jauges extensométriques rapport centre à la longueur D2 du côté de la plaquette de capteur se situe dans une gamme comprise entre 0 et 0,5. Il est préférable que le rapport r/D2 situe dans une gamme comprise entre 0,2 et 0,28.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée après prise en référence aux dessins annexés les quels .
- la figure 1A est une vue en plan d un capteur pression selon la présente invention; - 1a figure 1B est une vue en coupe transversale capteur de pression, prise 1e long de l'axe sur la figure 1A; - la figure 2 est un schéma du circuit capteur de pression; - les figures 3A à 3C sont des vues en coupe transversales schématiques de la plaquette capteur illustrant des étapes de fabrication de la présente inven tion; - la figure 4 est un graphique représentant une variation de la non-linéarité TNO en fonction rapport r/Dl; - la figure 4 est un graphique représentant une variation de la non-linéarité TNO en fonction du rapport r/D2; et - la figure 6, dont il a déjà été fait mention, représente un résultat de simulation montrant la distribu tion d'une erreur provoquée une contrainte thermique dans la plaquette de capteur.
Et dans la seconde étape où H devient le parent de 1, comme illustré sur la figure 189, la référence du parent de 1 portée par G est maintenant celle de H, tandis que la référence de G sur son ex-enfant 1 est mise à Null du fait que G n'en est plus le parent.
# A chaque envoi de message, l'objet relève le temps CPU (temps de l'unité centrale de traitement qui l'exécute) dans un attribut lustActionTime. Lorsqu'un objet est déclaré potentiellement virtualisable (au sens où nous venons de le définir), on regarde de nouveau le temps CPU currentTime.
# Si currentTime - lastActionTime < #, l'objet n'est pas virtualisé et la propagation s'arrête dans cette direction : le système ne cherche pas à virtualiser les objets qui lui sont connectés.
Dans un réacteur de 3 litres, on introduit sous agitation (150 tours/minute agitation par ancre) 1700 parties d'eau, et on porte le réacteur à la température de 80 C sous balayage d'azote. Quand la temperature du milieu reactionnel est stabilisée à 80 C, on introduit par coulée continue en trois heures, séparément et parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomères/agent de transfert comprenant - 336,8 parties d'AMA ; - 480 parties de MAPEG 8 ; - 188 parties de MAPEG 12 ; et - 13,6 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulée en trois heures d'une solution amorceur contenant - 170 parties d'eau ; et - 24,6 parties de persulfate d'ammonium.
Au bout des trois heures de coulée, on ajoute 6,15 parties de persulfate d'ammonium dissous dans 40 parties d'eau et on laisse la réaction se poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à 20 C et on récupère une solution aqueuse de polymère hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 massique 47,61 18,64 molaire 20,0 5,50 Ce polymère a une LCST de 24 C. EXEMPLE 7 : SYNTHÈSE D'UN. COPOLYMÈRE MAPEG 8/ MAPEG 12/ AMA On reproduit l'Exemple 6, excepté que l'on n'incorpore pas d'agent de transfert.
On obtient une solution aqueuse de polymère hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 massique 47,61 18,64 33, molaire 20,0 5,50 74, Ce polymère a une LCST de 26 C. EXEMPLE 8 : SYNTHÈSE D'UN COPOLYMÈRE MAPEG 8/ MAPEG 12/ AMA Un mélange de MAPEG 8 et MAPEG 12 a été utilisé afin de préparer un copolymère ayant un n0E de 9 (intermédiaire entre 8 et 12).
Dans un réacteur de 3 litres, on introduit sous agitation (150 tours/minute agitation par ancre) 1800 parties d'eau, et on porte le réacteur à la température de 80 C sous balayage d'azote. Quand la température du milieu réactionnel est stabilisée à 80 C, on introduit par coulée continue en trois heures, séparément et parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomères/agent de transfert comprenant - 386,8 parties d'AMA ; - 480 parties de MAPEG 8 ; - 188 parties de MAPEG 12 ;et 13,6 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulée en trois heures d'une solution d'amorceur contenant 170 parties d'eau ; et 24,6 parties de persulfate d'ammonium. Au bout des trois heures de coulée, on ajoute 6,15 parties de persulfate d'ammonium dissous dans 40 parties d'eau et on laisse la réaction se poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à 20 C et on récupère une solution aqueuse de polymere hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 massique 45,3 17,90 3 molaire 18,0 5,0 Ce polymère a une LCST de 20 C. L'augmentation du taux d'AMA a'donc pour conséquence de diminuer LCST qui passe de 24 à 20 C. EXEMPLE 9 : SYNTHÈSE D'UN COPOLYMÈRE MAPEG 8/ MAPEG 12/ AMA Un mélange de MAPEG 8 et MAPEG 12 a eté utilisé afin de préparer un copolymère ayant un n0E de 9,5 (intermédiaire entre 8 et 12,5).
Dans un réacteur de 3 litres, on introduit sous agitation (150 tours/minute agitation par ancre) 1656 parties d'eau, et on porte le réacteur à la température de 80 C sous balayage d'azote. Quand la température du milieu réactionnel est stabilisée à 80 C, on introduit par coulée continue en trois heures, séparément et parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomères/agent de transfert comprenant - 309,4 parties d'AMA ; - 372,1 parties de MAPEG 8 ; - 269 parties de MAPEG 12 ; et - 12,24 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulée en trois heures d'une solution d'amorceur contenant - 126 parties d'eau ; et - 22,14 parties de persulfate d'ammonium. Au bout des trois heures de coulée, on ajoute 5,54 parties de persulfate d'ammonium dissous dans 36 parties d' et on laisse la réaction se poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à et on récupère une solution aqueuse de polymère hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 massique 39,02 28,21 molaire 17,30 8,70 Ce polymère a une LCST de 27 C. EXEMPLE 10 : SYNTHÈSE D'UN COPOLYMÈRE MAPEG 8 / MAPEG 12/ AMA reproduit l'Exemple 9, excepté que l'on n'incorpore pas d'agent de transfert.
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 massique 39,02 28,21 molaire 17,30 8,70 Ce polymère a une LCST de 29 C.
EXEMPLE 11 : SYNTHÈSE D'UN COPOLYMÈRE MAPEG 8 / MAPEG 12/ AMA Un mélange de MAPEG 8 et MAPEG 12 a été utilisé afin de préparer un copolymère ayant un n0E de 10,5 (intermédiaire entre 8 et 12,5).
Dans un réacteur de 3 litres, on introduit sous agitation (150 tours/minute agitation ancre) 1656 parties d'eau, et on porte le réacteur à la température de sous balayage d'azote. Quand la ternperature du milieu réactionnel est stabilisée à 80 C, on introduit par coulee continue en trois heures, séparément et parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomères/agent de transfert comprenant - 292,2 parties d'AMA ; - 233,6 parties de MAPEG 8 ; - 423,4 parties de MAPEG 12 ; et - 12,24 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulée en trois heures d'une solution amorceur contenant - 126 parties d'eau ; et - 22,14 parties de persulfate d'ammonium. Au bout des trois heures de coulée, on ajoute 5,54 parties de persulfate d'ammonium dissous dans 36 parties d'eau et on laisse la réaction se poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à 20 C et on récupère une solution aqueuse de polymère hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 8 MAPEG 12 AMA massique 24,53 44,47 31,00 molaire 11,50 14,50 74,0 Ce polymère a une LCST de 31,5 C. EXEMPLE 12 : Synthèse d'un copolymère MAPEG 22/ AMA Dans un réacteur de 1 litre, on introduit sous agitation (150 tours/minute agitation par ancre) 387 parties d'eau, et on porte le réacteur à la température de 80 C sous balayage d'azote. Quand la température du milieu réactionnel est stabilisée ' 80 C, on introduit par coulée continue en trois heures, séparément et parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomères/agent de transfert comprenant - 49,5 parties d'AMA ; - 441 parties de MAPEG ; et - 2,45 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulée en trois heures d' solution d'amorceur comprenant - 36 parties d'eau ; et - 4,43 parties de persulfate d'ammonium. Au bout des trois heures coulée, on laisse la réaction se poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à 20 C et récupère une solution aqueuse de polymère hydrosoluble de composition
COMPOSITION MAPEG 22 AIMA massique 81,66 18,34 molaire 26,0 74,0 Ce polymère a une LCST de 75 C.
EXEMPLE 13 : Synthèse d'un copolymère MAPEG 45/ AMA Dans un réacteur de 1 litre, on introduit sous agitation (150 tours/minute ; agitation par ancre) 387 parties d'eau, et on porte le réacteur à température de 80 C sous balayage d'azote. Quand la température du milieu réactionnel est stabilisée à 80 C, on introduit par coulée continue en trois heures, séparément parallèlement les monomères et solution d'amorceur de la façon suivante (1) coulée en trois heures d'un mélange monomeres/agent de transfert comprenant - 28,4 parties d'AMA ; - 483 parties de MAPEG 45 ; et - 2,45 parties de mercapto éthanol (agent de transfert) ; (2) coulee en trois heures d'une solution d'amorceur contenant - 36 parties d'eau ; et - 4,43 parties de persulfate d'ammonium. Au bout des trois heures de coulée, on laisse la réaction poursuivre pendant deux heures supplémentaires. On refroidit le réacteur à 20 C et on récupère une solution aqueuse polymère hydrosoluble de composition
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SUITE TABLEAU N 1
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Les dérivés de cyclodextrines, dans lesquels la cavité de la cyclodextrine substituée comprend une substance active, notamment cosmétiquement, dermopharmaceutiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, encapsulée dans celle-ci et/ou liée de façon covalente avec celle-ci, constituent encore des dérivés de cyclodextrines nouveaux revendiqués en tant que tels. Des exemples de substances actives telles que définies dans la présente description et les revendications sont aussi revendiqués comme faisant partie intégrante de la présente invention.
Selon un septième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de fabrication des nouveaux dérivés de cyclodextrines, précités caractérisé en ce qu'il comprend, de préférence de manière successive, les étapes de synthèse suivantes : a) tout d'abord, la substitution d'au moins une fonction hydroxyle primaire d'une cyclodextrine par une molécule chimique capable de fournir un substituant de formule -O-C(=O)-R ou -NR1R2, ayant les significations définies dans la présente description et les revendications ; b) éventuellement la substitution d'au moins une fonction hydroxyle primaire ou secondaire ou les deux, par un radical M ou P tel que défini dans la présente description et les revendications.
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé, lorsque un radical substituant P est présent, on réalise alors la substitution d'au moins un groupe hydroxyle primaire ou secondaire en particulier par un substituant sulfate, phosphate, méthyle, ose ou oside.
Dans le cadre de l'invention, par ose ou oside, on entend toute la famille des oses ou osides, bien connue à l'homme de l'art, en particulier les sucres, les oligosaccharides, les polysaccharides, les nucléotides, les nucléosides, les oligonucléotides, les oligonucléosides.
Les conditions réactionnelles sont bien connues à l'homme de l'art.
Par exemple, pour préparer des dérivés de cyclodextrines ayant des fonctions alcools primaires estérifiées, on pourra se reporter aux conditions réactionnelles du brevet US 3 565 887.
On pourra aussi utiliser les conditions réactionnelles définies pour la substitution des cyclodextrines dans le cadre du document FR 2 680 868, ou EP- 0 773 229, ou encore WO 93/25194.
D'autre part, les conditions réactionnelles résultent aussi des exemples de fabrication de la description suivante.
La présente invention couvre, encore selon un huitième aspect, un procédé de fabrication de micelles ou de nanoparticules comprenant des dérivés de cyclodextrines selon la présente invention, tels que précédemment définis ou tels que résultant de la description suivante incorporant les exemples, complétés par les figures, caractérisé en ce qu'il comprend une phase organique dans laquelle les cyclodextrines substituées ont été introduites et une phase principalement aqueuse.
Ces 2 phases sont mélangées selon des paramètres de débit, d'agitation et de température contrôlés. L'agitation peut se faire soit mécaniquement soit soniquement.
Selon un neuvième aspect, la présente invention couvre encore un procédé de soin cosmétique, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur une zone du corps d'une personne en ayant besoin, une quantité cosmétiquement efficace d'au moins un dérivé de cyclodextrine, tel que précédemment défini dans le cadre de l'un quelconque des aspects, ou tel que résultant de la description suivante faite notamment en référence aux exemples de réalisation, éventuellement dans un excipient cosmétiquement acceptable.
Dans le cadre de ce soin cosmétique, les dérivés de cyclodextrines permettent de favoriser la pénétration cutanée, notamment de manière inattendue, de manière améliorée par rapport aux liposomes.
L'invention couvre encore selon un dixième aspect, un procédé de traitement thérapeutique, caractérisé en ce qu'on administre à un patient en ayant besoin , une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un dérivé de cyclodextrine, tel que défini selon la présente invention, selon l'un quelconque de ses aspects, éventuellement dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans le cadre de ce traitement thérapeutique, il est bien compréhensible que les cyclodextrines selon l'invention permettent d'améliorer la biodisponibilité des
substances pharmaceutiquement actives que lesdites cyclodextrines substituées encapsulent ou contiennent de manière covalente.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples ci-après, d'une part de synthèse d'une nouvelle entité chimique de cyclodextrine de la partie I, ainsi qu'aux exemples de formation de nanoparticules de la partie II, ainsi qu'aux tests d'activités, donnés simples à titre d'illustration, que ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Le mode de préparation des formulations BVSM/Adjuvant/split Influenza est alors étudié. Deux méthodes sont utilisées : Dans la première, une solution d'adjuvant est introduite avant l'ajout du split Influenza.
Dans la seconde, le split Influenza est introduit avant l'ajout de l'adjuvant.
La figure 3 résume les résultats obtenus dans le cas d'un split B Harbin. Des quantités variables de CTB sont introduites sur les BVSM immobilisés ( 1) Pas de CTB, 2) 2,5Mg/ml, 3) 25ug/ml, 4) 250ug/ml en PBS 45mM ). Le split monovalent B Harbin à 25ug/ml est ensuite déposé sur le BVSM adjuvante. On note clairement une inhibition de l'association du split sur le BVSM lorsque la CTB est ajoutée avant le split.
De la même façon, la figure 4 résume les résultats obtenus dans le cas du MPL et d'un split B Harbin. Des quantités variables de MPL sont introduites sur les BVSM immobilisés ( 1) l,56ug/ml ; 2) 3,12ug/ml ; 3) 6,25ug/ml ; 4) 12,5ug/ml ; 5) 25ug/ml ; 6) 50ug/ml en PBS 45 mM ). Le split à 25ug/ml est ensuite déposé sur les BVSM adjuvantes. Comme pour la CTB et proportionnellement à la quantité de MPL, il existe une inhibition de l'association du split sur les BVSM lorsque l'adjuvant est ajouté avant le split.
La figure 5 représente les sensorgrammes obtenus en comparant les deux modes de préparation dans le cas de la CTB. En A, la CTB est ajoutée sur les BVSM immobilisés, puis le split monovalent est introduit.
En B, le split monovalent est ajouté sur les BVSM immobilisés, on introduit ensuite la CTB.
On constate que lorsque l'antigène est ajouté avant la CTB, il existe une diminution de cette association du split sur les BVSM. A l'inverse, lorsque la CTB est ajoutée après le split, le BVSM permet l'association d'une quantité supplémentaire de matériel correspondant à la CTB. Ainsi pour préserver le rôle du BVSM comme Antigen Carrier , il est important de maintenir un mode de préparation dans lequel la CTB est ajoutée sur les formulations BVSM/split.
De la même façon, la figure 6 représente les sensorgrammes obtenus en comparant les deux modes de préparation dans le cas du MPL.
En A, le MPL est ajouté avant le split. En B, c'est l'inverse.
Lorsque l'antigène est ajouté avant le MPL, il n'existe pas de modification significative de l'association split/BVSM, mais le BVSM permet d'associer une quantité supplémentaire de matériel correspondant au MPL.
Il semble donc possible de définir un mode de préparation des formulations adjuvantées dans lequel : - l'adjuvant est ajouté sur les formulations BVSM/antigène - le rôle du BVSM comme Antigen Carrier est préservé.
III - Exemple 2: Effet de la CTB sur la réponse immunologique des formulations BVSM/Influenza.
La formulation antigène + BVSMTM est préparée comme mentionné dans la partie Matériel et méthodes .
Un contrôle est réalisé dans les mêmes conditions mais en absence de BVSMTM aboutissant à un Split trivalent à 250ug d'HA(83ug/souche)/ml.
Une solution de CTB est ajoutée sur chacune de ces préparations afin d'obtenir les formulations et contrôles correspondants adjuvantes.
Au surplus, lorsque l'utilisateur accède enfin à la page de formulaire recherchée, il doit effectuer une nouvelle saisie au clavier de certaines informations avait déjà saisies lors de la mise en oeuvre du moteur de recherche du portail.
Résumé de l'invention La présente invention a pour objet, bien au delà de l'objectif consistant a trouver les sites en rapport avec une question posée, à permettre, à partir de questions posées par l'utilisateur en langage naturel, de trouver uniquement le ou les serveurs peuvent répondre exactement à la question posée.
Un autre objet de la présente invention est de permettre un accès direct pages de réponse des serveurs identifiés, et donc de réduire considérablement le temps de navigation sur un réseau tel que l'Internet.