INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les composés de formule (IV) sont connus ou préparés par des méthodes connues. Par exemple, les tétralones de formule (IV) dans laquelle-X- représente CH2-CH2- sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que décrites dans Synthetic Communications, 1991,21, 981-987.
On prépare le sel de lithium de formule (V) par action du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane puis de l'oxalate d'éthyle.
Par action de l'hydrate d'hydrazine, puis chauffage en présence d'acide acétique ou en présence d'acide paratoluènesulfonique dans le toluène, on prépare le composé de formule (VI). On traite ensuite le composé de formule (VI) par une base forte telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium dans un solvant puis on fait agir un halogénure de benzyle de formule (VII) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome et w2-w6 sont tels que définis ci-dessus pour (I). On effectue ensuite une saponification selon les méthodes classiques, par exemple en présence de potasse ou d'hydroxyde de lithium dans le méthanol, pour obtenir l'acide attendu de formule (Il).
Les halogénures de benzyle de formule (VII) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
D'une manière générale, les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome peuvent être préparés par action du Nbromosuccinimide sur les dérivés correspondants de méthylbenzène en présence de peroxyde de dibenzoyle. On peut également préparer un bromure de benzyle à partir d'un alcool benzylique correspondant par action de l'acide bromhydrique en solution dans l'eau ou dans l'acide acétique. On peut aussi utiliser l'action du tribromure de phosphore sur un alcool benzylique correspondant pour préparer un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de brome.
Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'iode peuvent être préparés par action de l'iodure de sodium sur un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore dans un solvant tel que l'acétone ou la butan-2-one.
Les composés de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore peuvent être préparés par action du chlorure de thionyle sur un alcool benzylique correspondant.
Les dérivés aminés de départ de formule (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues, en particulier celles décrites dans EP-A-868 420. La (lS)-endo- 1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamine est préparée selon J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 ou selon J. Med. Chem., 1991,34, 1003-1010. La bicyclo[3.2.1]octan- 3-ylamine est préparée selon H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369.
Le composé de formule (I) obtenu par le procédé selon l'invention est isolé, sous forme de base libre ou de sel ou de solvate, selon les techniques conventionnelles.
L'invention sera mieux comprise et d'autres caractéristiques, détails et avantages de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui suit, faite à titre d'exemple en référence aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 est une représentation schématique d'un dispositif de transmission selon l'invention ; - la figure 2 est une vue schématique à plus grande échelle et en coupe axiale des moyens de verrouillage unidirectionnel d'un pignon sur un arbre; la figure 3 est une vue schématique partielle face d'un mécanisme de verrouillage unidirectionnel ; la figure 4 est un graphe illustrant modes de fonctionnement des mécanismes de verrouillage unidirectionnel de plusieurs rapports de transmission; - la figure 5 est un graphe illustrant les quatre cas possibles de changement de rapport de transmission en fonction du couple de rotation appliqué à l'arbre mené et de la montée et de la descente des rapports ; - les figures 6A et 6B sont des graphes illustrant les conmandes des embrayages lors des changements de rapport de transmission ; les figures 7 et 8 sont deux tableaux représentant les états des mécanismes de verrouillage unidirectionnel dans deux cas possibles de changement de rapport de transmission ; - les figures 9A, 9B et 10 représentent schématiquement des variantes de réalisation des moyens d'actionnement des mécanismes de verrouillage unidirectionnel ; - les figures 11 et 12 sont des représentations schématiques partielles de deux variantes de réalisation d'un dispositif selon l'invention.
On a représenté schématiquement en figure 1 un premier mode de réalisation d'un dispositif de transmission automatisée à engrenages selon 'invention, ce dispositif étant destiné à relier l'arbre de sortie 10 d'un moteur thermique M, en particulier moteur à combustion interne pour véhicule automobile, à un arbre mené 12 qui est l'arbre de sortie du dispositif de transmission et qui, dans le cas d une application à un véhicule automobile, est destiné à entraîner en rotation des roues motrices 14 par l'intermédiaire d'un différentiel 16.
Le dispositif selon l'invention coprend deux arbres d'entrée 18, 20 qui dans cet exemple de réalisation sont coaxiaux l'arbre 20 s'étendant à l'intérieur de l'arbre 18, et qui sont reliés à l'arbre 10 de sortie du moteur par des embrayages E1, E2, respectivement.
Chaque arbre menant 18, 20 porte des pignons menants 22, 24 respectivement, dont chacun est prise constante avec un pignon mené monté sur l'arbre de sortie ou arbre mené 12, les paires de pignons en prise 22, 26 et 24, 26 définissant des rapports de transmission qui sont numérotés de 1 à 6 dans l'exemple de réalisation de la figure 1 et qui sont progressivement croissants, les pignons menants des différents rapports de transmission étant montés en alternance sur le premier arbre d'entrée 18 et sur le second arbre d'entrée 20.
Dans l'exemple de la figure 1, les pignons menants des premier, troisième et cinquième rapports sont sur l'arbre 18 et les pignons menants des deuxième, quatrième et sixième rapports sont sur l'arbre d'entrée 20.
Dans ce dispositif, pour chaque rapport de transmission défini par une paire de pignons 22, 26 ou 24, 26, l'un des pignons est solidaire en rotation de l'arbre sur lequel il est monté et l'autre est libre en rotation sur son arbre, des moyens étant prévus pour solidariser sélectivement ce pignon libre et son arbre et réaliser l'enclenchement d'un rapport de transmission.
Toujours dans l'exemple de réalisation représenté en figure 1, ce sont les pignons menés 26 des différents rapports de transmission qui sont libres en rotation sur l'arbre de sortie 12, les pignons menants 22 et 24 étant solidaires en rotation des arbres 18 et 20, respectivement.
En variante, ce sont les pignons menants 22, 24 qui peuvent être montés libres en rotation les arbres 18, 20 et associés à des moyens de solidarisation sélective avec leurs arbres.
Dans une autre variante, pignons menants de certains rapports de transmission peuvent être montés libres en rotation sur l'arbre 18, 20 correspondant, les pignons menés de ces rapports étant solidaires de l'arbre de sortie 12, et les pignons menants d'autres rapports de transmission peuvent être solidaires en rotation de 'arbre 18, 20 correspondant, les pignons menés de ces rapports étant libres en rotation sur l'arbre de sortie 12 et associés à moyens de solidarisation sélectifs.
Dans la suite de la description, on se limitera au cas où, comme représenté en figure 1, les pignons menants de tous les rapports de transmission sont solidaires en rotation des arbres 18, 20 et les pignons menés de tous les rapports de transmission sont libres en rotation sur l'arbre de sortie 12 et associés à moyens de solidarisation sélective en rotation avec l'arbre de sortie 12.
Selon 'invention, les moyens de solidarisation sélective en rotation d'un pignon mené et de l'arbre 12 comprennent deux mécanismes de verrouillage unidirectionnel commandé, ' sont montés dans des sens opposés entre le pignon mené et l'arbre 12 et pouvant chacun occuper deux positions, de repos et de service respectivement, l'un de ces mécanismes interdisant dans sa position de service une vitesse de rotation du pignon mené supérieure a celle de l'arbre 12 et l'autre mécanisme interdisant dans sa position de service une vitesse de rotation du pignon mené inférieure à celle de l'arbre 12.
Ainsi, lorsque les deux mécanismes de verrouillage unidirectionnel du pignon mené sont au repos, ce pignon est libre en rotation sur 'arbre 12.
Si l'un de ces mécanismes est au repos et l'autre en position de service, vitesse de rotation du pignon mené peut être supérieure à celle de l'arbre 12 mais ne peut pas être inferieure à celle-ci.
Quand les positions des deux mécanismes de verrouillage sont inversées, la vitesse de rotation du pignon mené peut être inférieure à celle de l'arbre 12 mais ne peut pas être supérieure.
Lorsque les deux mécanismes de verrouillage unidirectionnel sont en position de service, le pignon mené est solidaire en rotation de l'arbre 12. Les moyens d'actionnement des mécanismes de verrouillage unidirectionnel 28 sont logés à l'intérieur de l'arbre 12 et comprennent dans cet exemple deux cames 30 montées sur une même tige 32 qui s'étend axialement à l'intérieur de l'arbre 12 et qui est reliee par une extrémité à un actionneur 34 pilote par des moyens 36 de gestion de la transmission qui pilotent également les embrayages E1, et qui sont reliés au système de commande moteur pour des échanges d'informations ou des actions. L'une des cames 30 commande les mecanismes de verrouillage unidirectionnel 28 pignons menés 26 rapports de transmission 1, 3 et 5, et l'autre came 30 commande les mécanismes de verrouillage unidirectionnel des pignons menes 26 des rapports de transmission 2, 4 et 6.
Selon les cas, les cames 30 peuvent être fixes en rotation, ou tourner avec l'arbre de sortie 12, comme on le verra plus en détail dans ce qui suit.
L'ADN passager et l'ADN vecteur sont mélangés dans un rapport molaire 1:1 ou 3:1 à une concentration d'ADN total comprise entre 15 et 50 ng/ul. Les fragments sont ligaturés dans un volume final de 20 ul de tampon ligase (BRL) contenant 1 à 5 U de T4 DNA ligase pendant 18 h à 16 C ou une nuit à 4 C. Les cellules bactériennes réceptrices, préalablement traitées au CaCl2, sont alors ajoutées (200 ul) puis incubées pendant 40 min dans la glace. Après un choc thermique (2 min à 42 C puis 5 min dans la glace), 800 ul de milieu LB liquide stérile préchauffé à 37 C sont ajoutés. L'ensemble est incubé pendant 45 min à 37 C sous agitation. Puis 100 l du mélange de transformation sont étalés sur milieu sélectif gélosé et incubés pendant une nuit à 37 C. Le criblage individuel des colonies a été réalisé par analyse des fragments de restriction et par séquençage des gènes de fusion.
Les fragments de restriction sont obtenus à partir d'une minipréparation d'ADN plasmidique partiellement purifié. Pour ce faire, une colonie bactérienne est prélevée et cultivée pendant une nuit à 37 C sous agitation dans du milieu LB liquide additionné
des antibiotiques appropriés. Puis 1,5 ml de la suspension bactérienne sont centrifugés (5 min, 15000 g, 4 C) et le culot est repris avec 150 l de tampon P1 et 200 l de tampon de lyse P2. Après incubation pendant 5 min dans la glace, les membranes bactériennes, les protéines et l'ADN chromosomique sont précipités par addition de 150 l de tampon P3 et laissés 10 min dans la glace. Après centrifugation (15 min, 15000 g, 4 C), deux volumes d'éthanol absolu sont ajoutés au surnageant. La solution est placée dans la glace pendant 15 min, puis centrifugée (15 min, 15000 g, 4 C). Le culot d'ADN est séché sous vide pendant 5 min et repris dans 50 l d'eau bidistillée stérile. Cet ADN (5 à 10 l) est ensuite analysé après digestion endonucléasique et migration électrophorétique.
6) Anticorps.
L'antisérum anti-ClpG spécifique de la sousunité majeure des fimbriae CS31A a été obtenu chez le lapin après trois injections intra-dermiques effectuées à vingt jours d'intervalle avec 250 g de protéine CS31A native en présence d'adjuvant incomplet de Freund.
7) Préparation des extraits protéiques.
Les extraits provenant de cultures solides sont obtenus de la façon suivante : 1 ml d'une préculture
réalisée en milieu LB liquide est versé à la surface d'une gélose LB contenant les antibiotiques appropriés. Les boîtes de Pétri sont placées pendant une nuit à 37 C (couvercle en haut) dans une atmosphère humide. Le tapis bactérien est récolté dans du tampon PBS, soumis à une agitation à l'aide d'un vortex et centrifugé pendant 10 min à 12000 g. Le surnageant est alors immédiatement analysé ou conservé à -20 C. Quarante boîtes de Pétri par souche ont été ainsi préparées afin de récupérer suffisamment de surnageant pour assurer toutes les expérimentations entreprises au cours de ce travail.
Les surnageants de cultures liquides d'une nuit à 37 C sont récupérés après centrifugation (10 min, 12000 g). Ils sont ensuite concentrés à l'aide d'un microconcentrateur NANOSEP (Pall Filtron Laboratories) qui retient les protéines de masse moléculaire supérieure à 10 kDa.
La sous-unité ClpG native est extraite à partir de la souche DH5a (pEH524) cultivée en milieu LB solide comme décrit ci-dessus. La concentration protéique de l'extrait est estimée par la méthode colorimétrique ESL (Exact, Sensitive, Low interférence) à l'aide du kit Protein Assay ESL (Boehringer). Les protéines ClpG sont visualisées sur un gel de polyacrylamide à 15 % après coloration au nitrate d'argent.
8) Immunodétection des hybrides.
a) Sur colonies.
Les colonies obtenues après transformation sont cultivées de manière ordonnée sur boîtes LB gélosées et incubées pendant une nuit à 37 C. La réplique s'effectue en appliquant directement une membrane de nitrocellulose sur la surface de la gélose. La membrane est saturée pendant 1 h à température ambiante dans du tampon de blocage, avant d'être incubée pendant 2 h avec le premier anticorps dilué au 1/500 dans du tampon TBS, 0,1 % Tween 20. Après trois lavages de 5 min dans du tampon TBS, 0,05 % Tween 20, la membrane est incubée pendant 1 h avec un anticorps secondaire approprié conjugué à la péroxydase (Nordic Immunological Laboratories) dilué au 1/1000 dans du tampon TBS, 0,1 % Tween 20 . Après deux lavages de 5 min avec du tampon TBS, 0,05 % Tween 20 et un lavage de 5 min avec du tampon TBS, la membrane est incubée dans une solution contenant de l'H2O2 et du 4-chloro-1-naphtol. La réaction colorimétrique est arrêtée par rinçage de la membrane dans plusieurs bains d'eau bidistillée. b) Microscopie électronique.
Les souches bactériennes sont cultivées sur milieu LB solide pendant une nuit à 37 C. Le tapis bactérien est récupéré puis immergé dans du paraformaldéhyde 4 %, glutaraldéhyde 0,1 %, PBS 0,2 M (pH 7,4). Après centrifugation, le culot est rincé trois fois pendant 15 min dans du tampon phosphate et déshydraté dans de l'éthanol 50 %, 75 % puis 85 % (3 x 15 min). Il est
ensuite placé dans un mélange 1 :1 résine LR White médium : éthanol 85 % pendant 1 h et imprégné dans de la résine LR White pure (3 x 1 h) avant d'être inclus dans une capsule de gélatine. Après polymérisation, des coupes ultrafines (70 nm d'épaisseur) sont réalisées à l'aide d'un ultramicrotome (Ultracut E. Reichert) et disposées sur des grilles de nickel. Ces dernières sont saturées pendant 20 min par du PBS, 1 % BSA puis rincées trois fois avec du PBS. Elles sont alors placées sur une goutte d'anticorps anti-ClpG dilué au 1/10 pendant 1 h à température ambiante.
Après trois rinçages au PBS, les grilles sont déposées sur une goutte d'IgG de chèvre anti-IgG de lapin marquées à l'or colloïdal (10 nm) (Sigma) et diluées au 1/50 dans du PBS. Elles sont rincées trois fois dans du PBS puis dans de l'eau distillée et contrastées à l'acétate d'uranyl pendant 5 min. Les observations sont réalisées sur un microscope électronique à transmission Philips EM400 à 80 KV. c) Western immunomarquage.
Les objets assignés à l'invention visent en conséquence à proposer un nouvel implant chirurgical ne présentant pas les inconvénients des dispositifs de l'art antérieur et qui soit facilement mis place avec une excellente précision, tout en procurant un excellent maintien des parties osseuses à solidariser.
Un objet complémentaire de l'invention vise à proposer un nouvel implant chirurgical pour raccourcissement osseux permette un bon maintien de l'implant et des parties osseuses à solidariser et qui évite en particulier tout risque de rotation relatif entre les deux parties osseuses. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouvel implant chirurgical pour raccourcissement osseux particulièrement simple à fabriquer et à réaliser, tout en étant facilement adaptable à différents types de situations chirurgicales et à différentes tailles d'os. Un autre objet de l'invention vise à proposer un nouvel implant chirurgical pour raccourcissement osseux dont l'implantation dans le canal médulaire des os à solidariser est particulièrement simple.
Un autre objet de l'invention vise â fournir un nouvel ancillaire chirurgical facilitant la mise en place l'implant chirurgical pour raccourcissement osseux conforme a l'invention, et favorisant notamment une mise en place axiale précise des deux parties osseuses à solidariser.
Les objectifs assignés à l'invention sont atteints à l'aide d'un implant chirurgical pour raccourcissement osseux caractérisé en ce qu'il comporte - une partie antérieure formée par tête d'ancrage apte à être insérée et bloquée axialement en position dans le canal médulaire d'une première partie osseuse, - une partie postérieure avec un corps apte à être inséré par coulissement dans le canal médulaire d'une seconde partie osseuse destinée à être solidarisée avec la premiere partie osseuse, ledit corps comprenant un moyen de blocage susceptible de permettre l'insertion axiale de la partie postérieure dans le canal médulaire, tout en exerçant des forces de frottement suffisantes contre les parois du canal médulaire, une fois la partie postérieure insérée et en place pour assurer le blocage de l'implant.
Les avantages assignés à l'invention sont également atteints à l'aide d'un ancillaire chirurgical destiné à la mise en place d'un implant chirurgical pour raccourcissement osseux conforme à l'invention caractérisé en ce qu'il est formé par un ancillaire de pose d'un implant chirurgical canulé pour raccourcissement osseux caractérisé ce qu'il comporte - une broche de guidage (30) destinée à être enfilée longitudinalement dans l'orifice central (6) de l'implant, - un tournevis de préhension canulé (40) destiné à recevoir et à bloquer axialement la broche de guidage (30) et en rotation la partie postérieure (2) de l'implant qui est enfilée ladite broche de guidage (30), D'autres avantages de l'invention seront explicités plus en détail à la lecture de la description qui suit et des dessins explicatifs fournis, uniquement à titre explicatif et non limitatif, dans lesquels - figure 1 illustre de manière schématique un os métatarsien avec mention de la zone à retirer en vue de son raccourcissement.
- figure 2 illustre, selon une vue en perspective, un exemple de réalisation préférentielle d'un implant chirurgical conforme à l'invention.
- figure 3 illustre, selon une vue de face avant, un exemple de réalisation préférentielle d'un implant chirurgical conforme à l'invention.
- La figure 4 illustre, selon une vue schématique en coupe longitudinale, la mise en place d'un implant chirurgical conforme à l'invention dans un métatarsien.
- figure 5 illustre, selon une vue en perspective, une vue générale des éléments composant un ancillaire de pose conforme à l'invention. - La figure 6 illustre, selon une vue en perspective agrandie, détail de la partie terminale de l'ancillaire de la figure 5.
- figure 7 illustre, selon une vue en perspective arrière, implant selon l'invention, enfilé sur une broche de guidage selon l'invention.
que cela est représenté aux figures 2 à 4, l'implant chirurgical conforme à l'invention se présente sous la forme d'un élément oblong, sensiblement cylindrique comportant une partie antérieure 1 prolongée directement ou indirectement par une partie postérieure 2, située dans son prolongement axial. La partie antérieure 1 est formée par tête d'ancrage 3 apte à être insérée et bloquée axialement en position dans le canai médulaire 4 d'une première partie osseuse P1 issue d'un élément osseux P au préalable raccourci.
D'une manière générale, l'implant chirurgical conforme à l'invention est destiné à assurer le raccourcissement d'un élément osseux P (fig ), et en particulier d'un os métatarse, dont on a retiré une portion intermédiaire M pour obtenir deux parties osseuses, respectivement de tête P1, et d'extrémité P2.
De manière classique, le raccourcissement est effectué par le praticien en effectuant deux coupes parallèles dans la section mediane de l'élément osseux P, les deux coupes étant réalisées à distance correspondant à la longueur de raccourcissement requise par l'opération chirurgicale à effectuer. Dans ce type de technique opératoire, le raccourcissement est donc réalisé sans risques de lésions des capsules articulaires du métatarse. La tête d'ancrage 3 peut être avantageusement pourvue, au moins dans sa partie distale 5, d'un orifice central 6 s'étendant à travers toute la longueur de l'implant et destiné à servir d'organe centrage concentrique à l'axe de symétrie du canal médulaire 4, coopération et enfilement autour d'un ancillaire de pose mis en place et fixé provisoirement sur la tête 7 de la première partie osseuse P1. Selon cette variante, l'implant conforme à l'invention est un implant canulé. Selon l'invention, la tête d'ancrage 3 est pourvue à sa périphérie d'un filetage 8, constant ou non, permettant son vissage dans le canal médullaire 4 de la partie osseuse P l.
Avantageusement, la tête d'ancrage 3 est autotaraudeuse et comprend par exemple trois usinages autotaraudants 10 s'étendant sur tout ou sur une partie de la longueur de la partie antérieure 1, à partir de l'orifice central 6.
De manière avantageuse, les usinages autotaraudants définissent deux faces actives 11, 12 pour former deux pans d'une valeur angulaire variable, et par exemple de l'ordre de 90 , les usinages étant réalisés à travers l'épaisseur du filetage 8 et en partie à travers la racine de la tête d'ancrage 3.
Dans l'exemple de réalisation préférentielle, illustré aux figures 2 à 4, l'implant chirurgical selon l'invention comporte une partie intermédiaire 15, de préférence lisse et de forme cylindrique, située entre l'extrémité terminale de la tête d'ancrage 3 et l'extrémité proximale la partie postérieure 2. La présence de la partie intermédiaire 15 est optionnelle, la partie postérieure 2 pouvant s'étendre directement à partir de l'extrémité terminale de la tête d'ancrage 3. La présence d'une partie intermédiaire lisse 15 a néanmoins pour avantage de laisser une certaine liberté au praticien quant à la profondeur d'implantation de la tête d'ancrage 3.
La couche externe est constituée des protéines VP7 (34 kd) et VP4 (88 kd). VP4 est le constituant des spicules situées à la périphérie du virion ; elle intervient dans la fixation du virus aux récepteurs cellulaires et dans l'activité hémaglutinine. Par élimination de cette couche externe, on obtient des particules virales à 2 couches (Double Layered Particles : DLP) non-infectieuses en culture cellulaire.
La couche intermédiaire est constituée de la protéine VP6. Cette protéine de 44 kDa représente 50% de la masse du virion. Elle est fortement immunogène et porte des déterminants antigéniques de groupe et de sous-groupe.
D'autre part, son élimination entraîne la perte de l'activité transcriptase des particules virales.
Le c#ur de la particule virale, qui résulte de l'élimination de VP6 à partir des DLP comprend la protéine VP2 (90 kd), qui entoure l'ARN génomique et 2 protéines minoritaires : VP1 (125 kd) et VP3 (90 kd), possédant respectivement une activité ARN polymérase et une activité guanylyltransférase [ESTES et COHEN, Microbiology Review, 53,410-449, (1989)]. Outre son rôle structural, VP2 est
capable de fixer les acides nucléiques, et participe à l'empaquetage de l'ARN viral.