INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
copolymère [alpha],#-divinyl diméthicone/a.m-dihydrogénodiméthicone ayant une viscosité dynamique d'environ 15.106 mPa.s, un émulsionnant de type cationique tel que le chlorure de cétyltriméthylammonium, un stabilisant de type hydroxyéthylcellulose et de l'eau.
L'émulsion aqueuse du copolymère siliconé représente de 0,5 à 15% en poids du poids total de la composition.
Les épaississants non cellulosiques selon l'invention peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.
On peut citer comme épaississants naturels convenant pour l'invention les gommes de xanthane, de scléroglucane, de gellane, de rhamsan, les alginates, la maltodextrine, l'amidon et ses dérivés, la gomme de karaya, la farine de caroube, les gommes de guar. On peut également utiliser ces composés après modification chimique comme par exemple les hydroxypropylguars.
Les agents épaississants purement synthétiques selon l'invention sont avantageusement des polymères ou copolymères d'acide acrylique et/ou méthacrylique, comme les copolymères acide acrylique/acrylate d'éthyle et les polymères carboxyvinyliques. Des exemples de tels polymères ou copolymères sont notamment les "carbomer" (CTFA) vendus par la société GOODRICH sous la dénomination Carbopol (CARBOPOL 980, 981, 954,2984, 5984) ou SYNTHALEN ou le polyglycérylméthacrylate commercialisé par la société GUARDIAN sous la dénomination Lubragel ou encore le polyglycérylacrylate commercialisé sous la dénomination Hispagel par la société HISPANO CHIMICA.
On peut encore utiliser comme agent épaississant les polyéthylèneglycols (PEG) et leurs dérivés.
On peut également utiliser avantageusement, en tant qu'agent épaissisant, des polyacrylamides épaississants, en particulier un copolymère d'acrylamide ou de dérivé d'acrylamide. Ceux-ci peuvent plus particulièrement être choisis parmi : - les homopolymères de 2-acrylamido-2-méthylpropane sulfonique réticulés, - les copolymères d'acrylamide et d'acrylate d'ammonium éventuellement réticulés, - les copolymères d'acrylamide (ou de méthacrylamide) et de chlorure de méthacryloyloxyéthyl triméthylammonium éventuellement réticulés, - les copolymères d'acrylamide et d'acide 2-acrylamido 2-méthyl propanesulfonique partiellement ou totalement neutralisés éventuellement réticulés.
Comme copolymères réticulés d'acrylamide / acrylate d'ammonium, utilisés conformément à la présente invention, on peut plus particulièrement citer les copolymères acrylamide / acrylate d'ammonium (5/95 en poids) réticulé par un agent de réticulation à polyinsaturation oléfinique, tel que le divinylbenzène, le tétraallyloxyéthane, le méthylène bis-acrylamide, l'éther diallylique, des éthers polyallylpolyglycéryliques ou les éthers allyliques d'alcool de la série des sucres, tels que l'érythritol, le pentaérythritol, l'arabitol, le mannitol, le sorbitol ou le glucose.
On peut citer notamment les produits de formule (VIa) suivants : Glu, Gly, Ala, Val, Phe ou Tyr, ces acides aminés étant éventuellement sous une forme protégée par exemple par un groupe alloc ou terbutyle.
Les produits de formule (VIb) peuvent être préparés à partir d'acides aminés dits naturels ou non naturels de formule (VIa), comme indiqué ci-dessus, par fixation du radical Fmoc sur la fonction amine N-terminale de l'acide aminé concerné : une telle réaction est notamment décrite dans l'article dont la référence suit : 'Mueller,A. ; Vogt,C. ; Sewald,N. ;
Synthesis (1998),(6),837-841'.
On trouve également dans le commerce un grand nombre de produits de formule (VIb) qui sont donc des acides aminés sous forme protégée fmoc et qui peuvent alors constituer des produits de départ pour le procédé de la présente demande décrit à la figure 1.
On peut citer notamment les produits de formule (VIb) suivants : Fmoc-Leu, Fmoc-L-Glu(Alloc); Fmoc-Gly; Fmoc-Ala; Fmoc-Val; Fmoc-Phe ou encore Fmoc-Tyr(OtBu) Le produit de formule (II) est l'ester méthylique de l'acide 9(S)-amino-6,10-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro-6Hpyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylique. Un tel produit de départ de formule (II) peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier ou encore comme indiqué dans la demande de brevet EP 94095 ou dans les publications suivantes: - Attwood M. and al, J. Chem. Soc., Perkin trans, 1, (1986), (6), 1011-19 - Thomas, W et al, J. Chem. Soc., Perkin trans, 2, (1986), (5), 747-55 Le produit de départ de formule (III) soit R1X dans lequel X représente un atome d'halogène peut notamment être choisi dans le tableau 1 décrit à la figure 2 de la présente invention : dans un tel tableau, X représente un atome de chlore mais peut tout aussi bien représenter un atome de brome. Un tel produit de formule (III) peut être trouvé dans le commerce ou peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
On peut citer par exemple les produits de formule (III) suivants : le chlorure de benzoyle, le chlorure de l'acide isopropanoïque, le cyclohexylisocyanate, le chlorure de méthanesulfonyle ou encore le chlorure de benzène sulfonyle.
Le produit de départ de formule (VIII) soit R4'-L-H dans lequel R4' et L ont les significations indiquées ci-dessus
peut notamment être choisi dans le tableau 2 décrit à la figure 3 de la présente invention Un tel produit de formule (VIII) peut être trouvé dans le commerce ou peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
On peut citer notamment les produits de formule (VIII) suivants : mercaptobenzimidazole, acide benzoïque, 1phénylpipérazine, 4-fluorophénol, pipéridine.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (VII) telle que définie dans le procédé de la présente invention.
Les tableaux de la figure 4 représentés ci-après aux pages 69 à 182 représentent des produits qui ont été obtenus par le procédé décrit ci-dessus selon la présente invention : ces produits constituent des exemples de produits de formule (I) de la présente invention et sont caractérisés dans les tableaux ci-dessous par leurs masses moléculaires représentées par MM sur ces tableaux. De telles valeurs MM indiqués dans ces tableaux ont été déterminés comme suit.
Les produits représentés dans les tableaux de la figure 4 ont été préparés et caractérisés par leurs spectres HPLC-SM soit par chromatographie sous haute pression couplée à un spectrographe de masse : de telles chromatographies ont été effectuées en utilisant une colonne de type ODS-AQ et un mélange éluant acétonitrile/eau en proportion variable en fonction des composés. L'électrospray en mode positif a été utilisé pour la détermination des masses moléculaires. La masse de chaque produit a été déterminée par la masse de l'ion moléculaire H+ ou sous forme d'adduit du sodium ou de l'acétonitrile.
On peut noter que l'acide aminé de départ pour les produits des exemples 1 et 2 est la Leucine : en fait le produit de formule (VIb) correspondant soit Fmoc-Leu est commercialisé
et constitue le point de départ de la synthèse du produit de l'exemple 1.
Pour les autres exemples de la présente demande indiqués sur les tableaux de la figure 4 pour lesquels l'acide aminé concerné est également la Leu, on procède à l'étape 1 de la synthèse de ces produits de la même façon que pour l'exemple 1 décrit ci-après dans la partie expérimentale.
octahydro -6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)- carboxamide]-5-méthyl-1-benzoyloxy-hexane-2-one - le 3-[ 9 (S)- (2-furanoyl) amino -6,10-dioxo- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro -6H-pyridazino[1,2a][1,2]diazepine-1(S)-carboxamide]-5-méthyl-1-(2,6dichlorobenzoyloxy-hexane-2-one le 3 (S) - 9 (S) - (2-furanoyl) amino -6,10-dioxo- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro -6H-pyridazino[1,2- a] [1, 2] diazepine-1 (S) -carboxamide] -4- (4-hydroxyphényl) -1- (2,6-dichlorobenzoyloxy)-butane-2-one Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc notamment être utilisés sous forme de médicaments pour inhiber un mécanisme non désiré provoquant une pathologie sous l'effet d'une ou plusieurs protéase (s) oukinase(s) : la méthode peut ainsi consister en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition de l'effet de telle protéase ou kinase, d'une quantité inhibitrice d'un tel médicament selon la présente invention.
Les médicaments objet de l'invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement et la prévention d'affections cardiovasculaires associées à une altération de la vasomotricité ou de la volémie, de l'infarctus du myocarde et ses conséquences, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, l'angine de poitrine, l'hyperaldostéronisme, hypertension artérielle et ses conséquences , le traitement et la prévention des complications en particulier les hypertrophies cardiaques et vasculaires ainsi que le développement de fibroses au niveau des organes cibles, prévention et traitement de l'hypertension, de désordres métaboliques, endocrinologiques et neurologiques, des chocs endotoxiques, des hémorragies 'subarachnoid', de l'arythmie, de l'asthme, de l'insuffisance rénale aiguë ('acute renal failure'), de 'preeclampsia' et de diabètes.
Les médicaments objet de l'invention peuvent ainsi être
utilisés dans le traitement de spasmes vasculaires, dans le traitement des suites d'une hémorragie cérébrale, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques. Ces médicaments peuvent notamment être utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses postangioplastie, la prévention des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes d'hypertension comme l'hypertension pulmonaire ainsi que dans le traitement de l'asthme.
Ces médicaments objet de l'invention pourraient également être utilisés pour le traitement du glaucome, de l'athérosclérose et de différents types de spasmes viscéraux, ainsi qu'à titre de substances protectrices neuronales ou encore dans la prévention des resténoses post-angioplastie.
Notamment les médicaments objet de l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets anti-hypertrophique et antifibrotique aux niveaux cardiaque et vasculaire. Tout particulièrement, ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres cardiovasculaires associés au diabète.
Les médicaments objet de la présente invention peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose et en tant que protecteurs neuronaux.
Les médicaments objet de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives ainsi que de l'anxiété.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver, comme antimitotiques, leur emploi dans la chimiothérapie des cancers, ou encore dans le traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des protistes ou à des champignons ou encore dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou dans le traitement de l'apoptose neuronale.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis cidessus.
L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments tels que définis ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention telles que définies ci-dessus peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05-à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
L'invention a notamment pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicament antimitotique,
en particulier pour la chimiothérapie de cancers ou encore pour le traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des champignons ou à des protistes ou de la maladie d'Alzheimer.
Des composés préférés de la présente invention comprennent les composés de formule (I) où le groupe R2 est dans la position 4 du benzène.
D'autres composés préférés sont ceux où R2 est choisi parmi-COOH, -COO(C1- C4)Alk, -CN, -NO2, -CONR2R3, - NHS02-(CI-C4)Alk, -SO2NR3R4 .
Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II) dans laquelle R1 est tel qu'indiqué ci-dessus, P' est un groupe protecteur et X est un groupe de formule (a) ou (b) où Gp est un groupe partant tel que le tosylate, le mésylate ou un halogène, avec une amine de formule (III) en clivant le groupe P' selon les méthodes usuelles et éventuellement transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels.
Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (III) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, le diméthylsulfoxyde; un éther linéaire ou cyclique; un amide comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, en utilisant des quantités au moins équimoléculaires des réactifs, éventuellement en faible excès d'amine.
La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
Comme groupes protecteurs P', on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les groupes hydroxy tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM) ou le benzyle éventuellement substitué.
Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles pour le groupe protecteur choisi ; dansle cas du groupe benzyle par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C dans un solvant convenable ou avec de l'acide trifluoroacétique; dans le cas du méthoxyéthoxyméthyle (MEM) on peut également utiliser un acide tel que l'acide trifluoroacétique.
Les amines de formule (III) peuvent être préparées par réaction des benzènes convenables de formule (IV) où Hal représente un halogène et R2 et m sont telsque définis ci-dessus, avec une pipéridine de formule (V) ci-dessous où n est tel que défini ci-dessus et P" représente un groupe protecteur, dans un solvant organique en présence d'une base, suivie par clivage du groupe P" des composés de formule (VI) ainsi obtenus.
Comme solvant de réaction, on peut bien utiliser par exemple le diméthylformamide, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, un éther linéaire ou cyclique ou un solvant chloruré tel que le dichlorométhane.
Comme base on peut utiliser par exemple un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou une amine tertiaire telle que la triéthylamine.
La réaction de condensation ci-dessus est complétée en quelques heures, normalement en 2-12 heures.
La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
c) d'au moins un comonomère basique tel que des esters à substituants amine primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire des acides acrylique et méthacrylique et le produit de quaternisation du méthacrylate de diméthylaminoéthyle avec le sulfate de diméthyle ou diéthyle.
(3) Les polyaminoamides réticulés et alcoylés partiellement ou totalement dérivant de polyaminoamides de formule générale : dans laquelle R19 représente un radical divalent dérivé d'un acide dicarboxylique saturé, d'un acide aliphatique mono ou dicarboxylique à double liaison éthylénique, d'un ester d'un alcanol inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone de ces acides ou d'un radical dérivant de l'addition de l'un quelconque desdits acides avec une amine bis primaire ou bis secondaire, et Z désigne un radical d'une polyalkylène-polyamine bis-primaire, mono ou bis-secondaire et de préférence représente : a) dans les proportions de 60 à 100 moles %, le radical
où x=2 et p=2 ou 3, ou bien x=3 et p=2 ce radical dérivant de la diéthylène triamine, de la triéthylène tétraamine ou de la dipropylène triamine; b) dans les proportions de 0 à 40 moles % le radical (XI) ci-dessus, dans lequel x=2 et p=1 et qui dérive de l'éthylènediamine, ou le radical dérivant de la pipérazine : c) dans les proportions de 0 à 20 moles % le radical -NH-(CH2)6-NHdérivant de l'hexaméthylènediamine, ces polyaminoamines étant réticulées par addition d'un agent réticulant bifonctionnel choisi parmi les épihalohydrines, les diépoxydes, les dianhydrides, les dérivés bis insaturés, au moyen de 0,025 à 0,35 mole d'agent réticulant par groupement amine du polyaminoamide et alcoylés par action d'acide acrylique, d'acide chloracétique ou d'une alcane sultone ou de leurs sels.
(4) Les polymères comportant des motifs zwittérioniques de formule : dans laquelle R20 désigne un groupement insaturé polymérisable tel qu'un groupement acrylate, méthacrylate, acrylamide ou méthacrylamide, y et z
représentent un nombre entier de 1 à 3, R21 et R22 représentent un atome d'hydrogène, méthyle, éthyle ou propyle, R23 et R24 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de telle façon que la somme des atomes de carbone dans R23 et R24 ne dépasse pas 10.
Système enzymatique anti-bactérien Plusieurs brevets ont décrit des systèmes antibactériens par renforcement du système lactopéroxydase salivaire. Le brevet Laclède N EP 133736 supplée ainsi la salive en apportant de la lactopéroxidase exogène, de la glucose oxydase et du thiocyanate de potassium.
L'inconvénient majeur réside dans la nécessité de rajouter du glucose dans la composition qui est un substrat du métabolisme bactérien.
Système d'enzymes antiplaque agissant directement sur la plaque dentaire Plusieurs brevets décrivent des systèmes enzymatiques qui interviennent directement sur les polymères constitutifs de la plaque dentaire soit les dextranes, les mutanes et les glucanes.
Le brevet FR-A-2502958 décrit une combinaison mutanase et dextranase qui agit par hydrolyse spécifique des liaisons polyglucosidiques des mutanes (insolubles) et des dextranes (solubles).
Le brevet FR-A-89 11868 propose également l'hydrolyse enzymatique des mutanes et dextranes, mais renforce et étend cette action par utilisation conjointe d'amyloglucosidase qui agit spécifiquement sur l'amylopectine.
I1 utilise le glucose obtenu par ces différentes hydrolyses, pour former du peroxyde d'hydrogène utilisé par la lactopéroxydase du complexe exogène, et dégager de l'oxygène radicalaire capable d'oxyder des thiocyanates et hypothiocyanates (système LP), qui sont de puissants bactéricides susceptibles d'intervenir sur les streptoccocus mutans.
En ce qui concerne les polymères de fructose de la plaque dentaire, rien n'est décrit dans l'art antérieur.
Systèmes d'enzymes antiglycolyse Peu de brevets n'interviennent dans le blocage complet de la glycolyse bactérienne Certains interviennent de manière indirecte en ayant une action antibactérienne.
D'autres interviennent en luttant contre les conséquences de cette glycolyse sur la modification de Ph.
Aucun système enzymatique actuel n'agit de manière globale et ne transforme la totalité des dérivés des sucres cariogènes en substances neutres ou acariogènes.
C'est le but de la présente invention. Description de l'invention La présente invention concerne un groupe d'enzymes devant être utilisés pour inhiber la glycolyse au niveau bucco-dentaire, et comme agents de prévention directe ou indirecte de la formation de la plaque dentaire.
Jusqu'à présent tous les enzymes utilisés dans ce domaine, interviennent uniquement sur le glucose ou les polymères de glucose (mutanes, dextranes, amylopectine...) qu'ils hydrolysent pour générer des unités glucose.
Seul le brevet FR-A- 89 11868 transforme ces unités glucose pour former de l'hypothiocyanate bactéricide grâce au système LP.
Le complexe enzymatique de la présente invention permet d'inhiber la glycolyse en transformant les sucres cariogènes en éléments acariogènes ou neutres, et indirectement de renforcer la prévention de la formation de la plaque dentaire.
Cette nouvelle composition enzymatique agit sur Le saccharose alimentaire pour donner du glucose et du fructose 1. Les levanes de la plaque pour donner des unités fructose 2. Les unités fructose obtenues soit par dégradation des levanes, soit par hydrolyse du saccharose pour donner des produits acariogènes 3. Les unités glucose obtenus soit par dégradation de la plaque dentaire (dextranes, mutanes, glucanes, amylopectine), soit par hydrolyse du saccharose pour donner des produits inertes.
La transformation du saccharose alimentaire en unités fructose et glucose est réalisée par une invertase telle que la saccharase par exemple.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formule P-Y tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Dl : dans laquelle R4 représente H qui signifie hydrogène ou OH qui signifie hydroxyle et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, avec un produit de formule D2 : Br - G - NH-COOtBu (D2)
dans laquelle Br représente un atome de brome, G représente le radical divalent - (CH2)n1- ou - ( (CH2) 2-0- (CH2) 2) - et ni représente un entier de 2 à 6, pour obtenir un produit de formule (D3) : dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical - 0 - G - NH-COOtBu dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D3) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D4) : dans laquelle G et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou produit de formule (D3) dans lequel on déprotège les fonctions amines du BOC pour obtenir le produit de formule (D5) : dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, et R6 représente H ou -0-G-NH2, ClH puis on procède selon l'une quelconque des voies suivantes :
1) Selon la voie dite convergente : a) on fait réagir le produit de formule (D4) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (D5) telle que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (D6): dans laquelle G et alk ont les significations indiquées cidessus, Ra2 représente H ou la valeur de Rai ou Ra3 et Rai et Ra3 représentent le radical : dans lequel R5 a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D6) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D7) : dans laquelle Ra1, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, b) on fait réagir le produit de formule (D4) avec le produit de formule (D8) : P - NH2 (D8)
dans laquelle P a la signification indiquée à l'un quelconque des revendications 1 à 5, pour obtenir le produit de formule (D9): dans laquelle G, P et R5 ont les significations indiquées cidessus, et dans laquelle on déprotège les fonctions amines de BOC pour obtenir le produit de formule (D10) : dans laquelle G, P et R6 ont les significations indiquées cidessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (D7) pour obtenir le produit de formule (Dll) : dans laquelle Rb2 représente H ou la valeur de Rb1 ou Rb3 et Rb1 et Rb3 représentent le radical