INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
soit enfin un radical A5 dans lequel R44 représente un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy ; Xa représente -(CH2)n-' -(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CH=CH-(CHZ)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R4"l)-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -S-(CH2)n-CO-, D représente un radical phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, OH, nitro, halogène ou cyano, R45 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy et -NR48R49, R48 et R49 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR50, ou bien R48 et R49 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, R50 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR51R52, R51 et R52 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R51 et R52 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué ; n étant un entier compris entre 0 et 6 ; Ya représente -(CH2)p- , -C(Rs3Rsa)~(CHZ)P- , -C(RsRs4)-CO~ ; R53 et R54 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, -NR55R56,
R55 et R56 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR57, ou bien R55 et R56 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué, R57 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR58R59, R58 et R59 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R58 et R59 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué ; p étant un entier compris entre 0 et 6 ; Heta représente un hétérocycle, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les calpaïnes et/ou les formes réactives de l'oxygène sont impliquées.
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits industriels nouveaux destinés à la préparation des produits de formule I, les produits de formule (I') telle que décrite ci-dessus.
Les intermédiaires de synthèse non commerciaux de formule (II), (III) et (V) peuvent être préparés selon les différentes voies de synthèse ci-dessous : 1) Synthèse des intermédiaires (II) : Les acides carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels A, X, D, n, R45, R46 et R47 sont tels que décrits ci-dessus, sont accessibles à partir des schémas synthétiques suivants : 1.1) A partir de A-NH(R4s) : La préparation des acides carboxyliques de formule générale (II) peut être effectuée, dans ce cas, à partir de 3 dérivés acides-esters différents (II.2), (11.4) et (II.6) : La condensation des anilines de formule générale (II.1) avec les acide-esters (Alk = Alkyle) commerciaux de formule générale (11.2), schéma 1.1, est effectuée par condensation peptidique classique. Le carboxamide intermédiairement obtenu (II.3) est ensuite saponifié pour conduire aux acides carboxyliques de formule générale (II). La synthèse des intermédiaires de formule générale (II.1) est décrite plus loin.
La synthèse des acides carboxyliques de formule générale (II) peut également être effectuée par condensation des anilines de formule générale (IL 1) avec les dérivés d'acide-esters de formule générale (11.4) dans les conditions précédemment décrites. Cette condensation est suivie d'une saponification classique pour conduire aux acides de formule générale (II). La synthèse des intermédiaires de formule générale (11.4) est décrite plus loin.
La condensation des amines de formule générale (IL 1) avec les acides aromatiques commerciaux de formule générale (11.6), dans les conditions de synthèse peptidique déjà décrites, permet après saponification des intermédiaires de formule générale (II.7) d'obtenir également les acides carboxyliques de formule générale (II).
1. 1.1) Préparation des intermédiaires (11.1) : Les anilines de formule générale (II.1), non commerciales, dérivés d'indoline ou de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, schéma 1.1.1, dans lesquelles T et R38 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparées à partir des dérivés nitro correspondants de formule générale (11.1.1). La 6-nitro-l,2,3,4-tétrahydroquinoline est décrit dans Can. J. Chem.
(1952), 30,720-722. L'alkylation de l'amine est classiquement effectuée par une base
forte telle que, par exemple, NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que, par exemple, le DMF en présence d'un dérivé halogéné R38-Hal, tels que par exemple, le chlorure de 3-Diméthylaminopropane ou le bromure de benzyle. Le dérivé nitro de formule générale (11.1.2) intermédiairement obtenu est ensuite réduit, par exemple, par le Nickel de Raney en présence d'hydrate d'hydrazine pour conduire aux anilines de formule générale (II.1).
Schéma 1.1.1 Par ailleurs, certains dérivés des phénylènediamines de formule générale (II.1), non commerciaux, peuvent être préparées selon Farmaco (1951) 6,713-717.
Dans le cas particulier où A est un dérivé phénolique, les anilines de formule générale (II.1) sont obtenues par hydrogénation, en présence de Pd/C, des dérivés nitrophénols précurseurs. Les dérivés nitrés des di-tert-butyl phénols sont accessibles selon une méthode décrite dans 7. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Les intermédiaires de formule générale (11.1) dans lesquels A'1 est une diphénylamine, sont accessibles à partir des méthodes décrites dans la littérature (Synthesis (1990) 430 ; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613 ; J. Med Chem. (1975) 18 (4), 386-391) qui passent par la réduction d'un intermédiaire nitrodiphénylamine. La réduction de la fonction nitro est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C pour accéder aux aminodiphénylamines de formule générale (II.1).
Lorsque A est un dérivé carbazole (W représente alors une liaison directe), les méthodes de préparation des aminocarbazoles de formule générale (II.1) passent par la synthèse d'un intermédiaire nitrocarbazole. Ces méthodes sont décrites dans Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820 ; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10 ; J. Org. Chem. (1980) 45,1493- 1496 ; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476 ; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13 (6),
419-421 ou J. Org. Chem. (1963) 28,884. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires nitrocarbazoles est, dans ce cas, effectuée de préférence à l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence de Nickel de Raney.
Les intermédiaires de formule générale (11.1) dans lesquels A est un dérivé phénothiazine (W représente un atome de soufre), sont accessibles à partir de méthodes de la littérature qui passent par la synthèse d'un dérivé nitrophénothiazine. En particulier la 3-nitrophénothiazine est décrite dans J. Org. Chem. (1972) 37,2691. La réduction de la fonction nitro pour accéder aux aminophénothiazines de formule générale (Il.1) est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C dans un solvant tel que l'éthanol.
1. 1.2) Préparation des intermédiaires (II.4) : Les acide-esters de formule générale (II.4), schéma 1. 1.2, peuvent être préparés à partir des diesters commerciaux de formule générale (11.4.1) selon une méthode décrite dans la littérature (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11), 1821-1823).
La présente invention concerne un fixateur vertébral, et plus particulièrement un fixateur intervertébral intravertébral pouvant comporter une articulation discale artificielle, formant une prothèse discale.
Pour combattre les instabilités vertébrales et distales graves, notamment par dégénérescence, qui se manifestent par des douleurs et des rigidités pouvant s'accompagner de compressions des nerfs radiculaires et/ou de la moelle épinière, il est connu d'introduire dans l'espace intervertébral des dispositifs fixateurs appelés cages)). Ces cages, constituées généralement d'un petit cylindre creux troué, sont implantées par les voies chirurgicales rachidiennes postérieures classiques, et nécessitent habituellement une greffe osseuse, en particulier une auto-greffe, pour assurer leur fixation rigide. L'implantation par voie postérieure est un avantage car il s'agit d'une intervention chirurgicale relativement légère et bien tolérée par les patients, notamment les personnes âgées, et bien maîtrisée par les chirurgiens. Les cages présentent toutefois des inconvénients majeurs. D'une part, elles réalisent une rigidité totale entre les deux disques vertébraux qu'elles interconnectent, éliminant par conséquent toute mobilité à cet endroit. Lorsque des cages sont implantées dans plusieurs espaces intervertébraux, c'est la totalité de la colonne vertébrale régionale qui perd sa souplesse ou flexibilité naturelle. Dans ce cas, les disques des étages vertébraux adjacents sont surchargés et nécessiteront à leur tour une arthrodèse. D'autre part, l'utilisation de cages implique une greffe osseuse ou ostéosynthèse pour réaliser la fixation des cages dans l'espace intervertébral et la soudure des vertèbres. Ces cages donnent rarement une stabilité suffisante et obligent à fixer en plus une ou plusieurs arthrodèses (plaques ou tiges métalliques) postérieures encombrantes sur la colonne vertébrale, qui sont également souvent nécessaires pour éviter une immobilisation du patient après l'opération. En outre, ces cages n'agrandissent pas autant que possible la hauteur de leur espace intervertébral, car elles sont petites et la matière osseuse greffée n'exerce pas une force qui écarte les vertèbres.
Il est également connu d'introduire dans l'espace intervertébral des dispositifs à articulation appelés disques artificiels, constitués généralement d'éléments courbes (convexes ou concaves) pouvant glisser l'un par rapport à l'autre. Ces dispositifs ne sont pas des fixateurs et ne sont donc généralement pas efficaces contre les instabilités vertébrales. D'autre part, leur efficacité en tant qu'articulation est limitée dans le temps, en général quelques années, du fait qu'au bout d'un certain temps, le déplacement relatif entre les deux éléments est perturbé. De plus, l'importance de la mobilité, la géométrie et/ou les dimensions de ces dispositifs ne sont pas réglables, en particulier pendant et après
l'implantation, de sorte qu'une adaptation anatomique n'est pas possible. Un inconvénient majeur de ces dispositifs réside en outre dans l'obligation de recourir à une implantation par voie non postérieure. li s'agit là d'une opération chirurgicale très lourde pour des personnes âgées.
La présente invention a pour but de fournir un fixateur vertébral qui ne reproduit pas les inconvénients susmentionnés.
La présente invention a notamment pour but de fournir un fixateur vertébral assurant une parfaite fixation sans nécessiter de greffe osseuse.
En particulier, la présente invention a pour but de fournir un fixateur vertébral pouvant inclure une articulation discale qui peut procurer une certaine mobilité et/ou viscoélasticité.
La présente invention a aussi pour but de fournir un tel fixateur vertébral qui puisse être implanté de préférence par voie strictement postérieure.
La présente invention a encore pour but de fournir un tel fixateur vertébral, dans lequel l'importance de la mobilité de l'articulation discale peut être réglée avant, pendant et/ou après l'implantation du fixateur.
La présente invention a aussi pour but de fournir un tel fixateur vertébral qui puisse être retiré, si nécessaire, en utilisant de préférence la même voie chirurgicale postérieure.
La présente invention a encore pour but de fournir un tel fixateur intervertébral qui puisse être connecté à des dispositifs fixateurs postérieurs implantés sur les cotés postérieurs de la colonne vertébrale. De tels dispositifs postérieurs comprennent avantageusement les dispositifs réglables décrits dans les documents EP-0 820 731 et FR-98 05549.
La présente invention a donc pour objet un fixateur vertébral destiné à être implanté entre deux vertèbres adjacentes, et constitué d'éléments de fixateur disposés exclusivement dans l'espace intervertébral défini entre lesdites vertèbres, et d'organes de fixation fixés à l'intérieur desdites vertèbres.
Avantageusement, ledit fixateur comprend un premier élément sensiblement rigide fixé sur la face articulaire de l'une des deux vertèbres, et un second élément sensiblement rigide fixé sur la face articulaire de l'autre vertèbre, lesdits premier et second éléments sensiblement rigides étant reliés par au moins un élément intermédiaire.
Avantageusement, lesdits premier et second éléments sensiblement rigides sont des plaques comportant des trous, lesdites plaques étant chacune disposées dans l'espace intervertébral contre la face articulaire d'une vertèbre respective, de telle sorte que les
organes de fixation, tels que des tiges ou des vis, sont passés à travers lesdits trous et fixés, notamment vissés, dans la vertèbre respective.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les organes de fixation sont vissés au moyen d'une tige rotative introduite environ radialement dans l'espace intervertébral, un système de pignons rotatifs étant prévu pour transformer le mouvement rotatif environ radial de la tige en un mouvement rotatif environ axial de l'organe de fixation.
Exemple 1f : Cet exemple se propose d'illustrer une composition insecticide selon l'invention solide et qui est sous la forme d'une poudre soluble.
A 350g de silice de précipitation sur laquelle on a préalablement adsorbé 350g d'agent tensio-actif selon l'invention sous la forme de 200g de produit Rhodasurf 870 [poly(oxy -1,2-ethane-di-yl)-(alcool oxo en C13 et alcool [alpha]-isodécyl-#-hydroxy-isodécylique)] et de 150g de produit Rhodasurf LA30 [poly(oxy -1,2-ethane-di-yl)-(alcool linéaire en C12-C14 et alcool laurylique et myristique-do- et tetra-décanol) ], on ajoute, en mélangeant, 100g de ligno-sulfonate de sodium comme support solide et 200g d'Acetamiprid, composé insecticide de nom chimique (E)-N'-[(6-chloro-3-pyridyl)-méthyl]-N2-cyano-N1-méthyl- acétamidine.
Les exemples 2a à 2i qui vont suivre ont pour objectif de donner une illustration de différents procédés particuliers de traitement ou de protection selon l'invention, au moyen de compostions pesticides selon l'invention.
Exemple 2a :
Cet exemple se propose d'illustrer un procédé particulier d'application par pulvérisation foliaire d'une composition insecticide selon l'invention.
Cet exemple permet également une parfaite illustration de la capacité des compositions pesticides selon l'invention de permettre un mouillage efficace et avantageux des feuilles des plantes traitées.
Ce caractère mouillant des dites compositions est évalué par des mesures d'angles de contact.
L'angle de contact, exprimé en degré, est une caractéristique intensive d'un liquide qui permet, notamment, de mesurer le caractère mouillant du dit liquide appliqué sur une surface solide, particulièrement en ce que la valeur de cet angle de contact, mesurée pour une gouttelette du dit liquide, est d'autant plus faible que le liquide possède un pouvoir mouillant élevé. Les dites mesures peuvent être réalisées au moyen de tout appareillage connu pour de tels usages et dans des conditions que l'homme de l'art saura aisément déterminer.
En vue de réaliser ces mesures d'angles de contact, on prépare une composition insecticide liquide selon l'invention en mélangeant 1g d'une composition solide selon l'exemple 1f à un litre d'eau.
De la même manière, on prépare une composition insecticide témoin ne contenant pas d'agent tensio-actif selon l'invention.
La mesure proprement dite des angles de contact est réalisée en déposant par pulvérisation une gouttelette de 2 l de composition liquide à caractériser sur une feuille de blé, de variété Scypion élevée en chambre climatique pendant 14 jours à 10 C, puis en mesurant l'angle de contact que fait la gouttelette avec la surface solide de la feuille.
La composition insecticide témoin possède un angle de contact mesuré à 102 tandis que la composition insecticide selon l'invention, et contenant l'agent tensio-actif non ionique particulier selon l'invention, possède un angle de contact de 50,3 , valeur témoignant de façon exemplaire du caractère mouillant particulièrement avantageux de la dite composition insecticide selon l'invention.
Exemple 2b : Cet exemple se propose d'illustrer un procédé particulier d'application par pulvérisation foliaire d'une composition herbicide selon l'invention, la dite composition herbicide selon l'invention étant préparée extemporanément.
Cet exemple permet également une parfaite illustration de la capacité de cette composition herbicide particulière selon l'invention de permettre un mouillage efficace et avantageux des feuilles des plantes traitées.
Lors d'une première étape, on prépare une composition herbicide, sous forme d'un concentré soluble, et connue en soi. Pour cela, on
mélange dans 400g d'eau, 8g d'un agent mouillant sous la forme d'un alcool gras polyéthoxylé, 20g d'un sel d'un phosphate de tristyrylphénol polyéthoxylé comme agent dispersant, 50g de propylène glycol comme agent antigel, 1g d'un agent anti-mousse siliconé et 500g de Diflufenican, de nom chimique 2',4'-difluoro-2-(a,a,a-trifluoro-m-tolyloxy)-nicotinanilide, comme composé herbicide.
Cette pièce de référence 1200 comprend une première partie généralement plane horizontale 1210, 1220, qui s'étend suivant l'axe longitudinal X du conduit de lumière 1100 et qui définit un plan de référence horizontal. pièce de référence 1200 comporte également une deuxième partie généralement plane verticale 1230, qui s'étend perpendiculairement à ladite première partie plane 1 , 1220 et qui définit un plan de référence vertical.
Les lames transparentes 1110, 1120, 1130, juxtaposées conduit de lumière sont montées en appui contre les première et deuxième parties planes 1210, 1220, 1230 de ladite pièce de référence 1200, dans une position déterminée selon l'axe longitudinal X du conduit de lumière 1100 de sorte leurs facettes de réflexion obliques coopèrent avec les lentilles de Fresnel associées 1111a, 1121a, 1122a, 1131a pour que celles-ci projettent dans la direction d'éclairement E des images correspondant aux facettes à un endroit déterminé dans le faisceau d'éclairement.
I1 convient de préciser dans un projecteur à conduit de lumière à lames transparentes, rien n'est prévu pour assurer l'introduction de la lumière à la hauteur voulue sur les faces d'entrée lames transparentes. Le profil d'éclairement en face d'entrée du conduit de lumière n'est pas uniforme mais présente une forte concentration sur une zone approximativement circulaire de quelques millimètres de diamètre qui doit être centrée ' l'interface des lames 1110 et 1120. La dispersion de la lumière sur l'épaisseur des lames, associée aux tolérances de fabrication du verre plat pour la formation des lames, ne permet pas a priori de garantir que cette zone à fort niveau d'éclairement soit correctement positionnée par rapport à cette interface, ce qui pénalise alors la qualité faisceau lumineux obtenu.
La face supérieure de la lame transparente intermédiaire 120 du conduit de lumière, est calée sur la face interne de la première partie plane horizontale 1220 de la pièce de référence 1200 et la lame transparente supérieure 1110 repose sur la lame intermédiaire 1120.
Ainsi, l'interface de ces deux lames est parfaitement positionnée de manière déterminée par rapport à la pièce de référence 1220 et le montage indexé du réflecteur sur la pièce de référence permet alors de s'affranchir de l'inconvénient précité.
La pièce de référence 1200 est ici une pièce monobloc, mais selon une variante de réalisation non représentée on pourra prévoir que cette pièce de référence soit réalisée en plusieurs parties assemblées entre elles. Sa première partie plane généralement horizontale est une partie supérieure comprenant une partie haute 1210 et une partie basse 1220 horizontales, parallèles, et raccordées par un décrochement 1250.
La surface supérieure du conduit de lumière 1200 s'appuie contre la face interne de cette première partie généralement plane horizontale de la pièce de référence. Plus particulièrement, la face supérieure de la lame transparente la plus courte 1110 appuie contre la face interne de la partie haute 1210 de la première partie plane horizontale de la pièce de référence, et la surface supérieure de la partie débordante la lame transparente intermédiaire 1120 située juste en dessous de lame transparente la plus courte, s'appuie contre la face interne de la partie plane basse 1220 de la première partie horizontale de la pièce de référence 1200. La partie haute de la première partie plane horizontale de la pièce de référence comporte bord qui s'étend en biais (par rapport à l'axe longitudinal X) à partir du décrochement 1250 jusqu'à son extrémité située côté réflecteur. Ce bord en biais porte une pige qui s'étend en saillie en direction du conduit de lumière. Cette pige permet le positionnement selon l'axe longitudinal du conduit de lumière, de la lame transparente directement en appui contre la partie plane haute de ladite pièce de référence 1200, ici la lame transparente la plus courte 1110.
La deuxième partie plane verticale 1230 de la pièce de référence 1200 est une partie avant ajourée selon un profil particulier fonction de la longueur et du positionnement des facettes de réflexion obliques des lames transparentes, contre laquelle s'appuient les faces avant de sortie de la lumière des lames transparentes du conduit de lumière.
La pièce de référence 1200 comporte un cadre, ici de forme générale circulaire, pour le montage du réflecteur elliptique 1101 portant la source lumineuse réelle. La longueur de la lame supérieure la plus courte 1110 du conduit de lumière est telle que le deuxième foyer du réflecteur elliptique monté dans le cadre circulaire est situé à l'extrémité de ladite lame transparente supérieure portant la facette réflexion oblique 1111, ceci afin d'obtenir sur cette facette de réflexion une concentration de lumière qui donnera au faisceau d'éclairement sa portée.
A l'arrière de la pièce de référence 1200 et à son extrémité la plus éloignée du réflecteur, il est prévu des perçages pour la fixation sur ladite pièce de référence 1200 d'une pièce de maintien 1300.
En effet, le projecteur 1000 comporte ici une pièce de maintien 1300 fixée sur la pièce de référence 1200, en appui contre les faces arrière et inférieure du conduit de lumière 1100 pour maintenir par compression lesdites lames transparentes 1110, 1120, 1130 en appui contre les première et deuxième parties planes 1210, 1220, 1230 de ladite pièce de référence 1200.
Cette pièce de maintien par compression 1300, comporte une base s'étendant selon l'axe longitudinal X du conduit de lumière, dans un plan horizontal parallèle au plan de référence horizontal défini par la première partie plane horizontale de la pièce de référence. Un montant vertical s'étend le long du bord longitudinal arrière de la base horizontale, et est destiné ' venir en appui contre la face arrière du conduit de lumière.
Cette pièce de maintien 1300 est fixée à la pièce référence 1200 par un système de vis introduites dans des perçages en regard, prévus respectivement sur la pièce de maintien et sur la pièce de référence.