INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La chimie combinatoire est de plus en plus utilisée par les chimistes comme une nouvelle technologie permettant de synthétiser un très grand nombre de produits. Cette technique dont l'intérêt est qu'elle permet une synthèse rapide d'un très grand nombre de produits ne permet cependant pas de synthétiser une grande quantité de chacun de ces produits : la chimie combinatoire est donc une technique très utile par exemple en vue d'un criblage d'un grand nombre de produits pour lesquels on veut rechercher une activité particulière telle que par exemple une affinité de ces produits pour un récepteur particulier.
Par contre en chimie médicinale où l'on étudie de façon approfondie des produits qui ont déjà fait l'objet d'une sélection par exemple pour une activité particulière mise en évidence notamment après un criblage, de grandes quantités de produits sont nécessaires car de tels produits sélectionnés vont être soumis à un nombre de test considérable. La synthèse de quantités importantes de produits sera faite en solution selon les techniques classiques de chimie organique.
L'une des techniques utilisées dans la chimie combinatoire est la synthèse organique supportée par des polymères.
Mais l'adaptation de la chimie en solution sur les supports solides nécessite un temps important.
Les documents GB 2 316 941 et GB 2 317 173 décrivent l'utilisation en solution de grosses molécules appelées dendrimères dont l'intérêt est qu'on peut y attacher de petites molécules que l'on peut ensuite transformer
Quand la proportion de mélange des fines particules minérales est faible dans la plage décrite ci-dessus, la dureté est plus élevée que celle des particules de résine sphériques comprenant uniquement de fines particules de résine, mais la sensation de satiné est équivalente à celle que l'on peut obtenir avec des particules de résine sphériques, et quand la proportion de mélange est élevée dans cette plage, les particules sont plus souples par comparaison avec les particules minérales sphériques comprenant uniquement les fines particules minérales, mais on peut obtenir une sensation sèche équivalente à celle des particules minérales sphériques.
On peut utiliser n'importe quelles fines particules de résine connues comme fines particules de résine dans la présente invention, et on peut utiliser des particules de résine choisies dans l'ensemble constitué par le polyuréthane, le copolymère styrène-butadiène, le copolymère acrylonitrile/butadiène, celles ayant une élasticité analogue au caoutchouc telles que les élastomères à base de Nylon, à base de polyester, à base de polyoléfine, et à base de silicone, les hauts polymères synthétiques tels que le Nylon, le polyester, la polyoléfine, le poly(méthacrylate de méthyle) (PMMA), le copolymère acétate de vinyle/ester d'acide acrylique, le copolymère éthylène/acétate de vinyle, l'ester d'acide acrylique, le polyalcool vinylique), le polystyrène, la cellulose et ses dérivés, et les hauts polymères naturels tels que la gomme de Cyamoposis. A l'utilisation, on peut mélanger deux membres ou plus de ce groupe.
Quand on souhaite augmenter la flexibilité, il est préférable d'utiliser, parmi les compositions indiquées ci-dessus, le polyuréthane, le copolymère styrène-butadiène, le copolymère acrylonitrile/butadiène, ou des compositions ayant une élasticité analogue au caoutchouc telles que les élastomères à base de Nylon, à base de polyester, à base de polyoléfine, et à base de silicone, et il est aussi préférable d'utiliser de fines particules de résine ayant une élasticité analogue au caoutchouc et un module à 100 % en traction situé dans la plage allant de 200 à 3000 N/cm2. En outre, il est préférable que l'allongement à la rupture soit situé dans la plage allant de 100 à 800 %.
Le module à 100 % et l'allongement à la rupture peuvent être mesurés par le test d'allongement tel que décrit ci-dessous.
Tout d'abord, on applique une résine au moyen du procédé à la lame docteur, puis on sèche la résine pour former un film ayant une épaisseur de 30 hum, et on poinçonne le film pour former un film en forme de H pour le test. On tire les bords droit et gauche de ce film en forme de H pour le test à une vitesse de traction de 20 mm/ min pour obtenir la relation entre l'allongement (cm) et la contrainte (charge (N)/aire de section transversale (cm2)).
L'expression "module à 100 %" indique la contrainte (N/cm2) quand le film pour le test est allongé à une longueur deux fois supérieure à la longueur d'origine, tandis que l'expression "allongement à la rupture" est l'allongement (cm) du film pour le test, quand il est allongé à la rupture.
Il n'y a pas de limitation spécifique concernant le procédé de fabrication des fines particules de résine dans la mesure où on peut obtenir des particules ayant chacune un diamètre situé dans la plage allant de 10 à 500 nm, et le procédé comprend une polymérisation en émulsion, une polymérisation en suspension, le procédé consistant à émulsionner et disperser un polymère polymérisé au préalable, et une polymérisation avec déposition utilisant un polymère amphiphile.
Le diamètre de particules moyen des fines particules de résine comme décrit ci-dessus est situé dans la plage allant de 10 à 500 nm, et de préférence dans la plage allant de 20 à 400 nm. Quand le diamètre de particules moyen des fines particules de résine est inférieur à 10 nm, la stabilité en dispersion, quand les fines particules de résine sont dispersées dans un solvant est plutôt faible, et le caractère sphérique des particules composites obtenues est médiocre, si bien que, parfois, son adaptabilité au roulage devient inférieure et les effets souhaités (tels que le caractère crémeux, la souplesse, ou analogue) peuvent ne pas être obtenus quand les particules sont mélangées dans le cosmétique. Quand le diamètre de particules moyen dépasse 500 nm, l'agglomération entre les particules de résine ou entre les particules de résine et les fines particules minérales se produit plus difficilement, et parfois on ne peut pas obtenir de particules composites sphériques après l'étape de pulvérisation et de séchage décrite ci-dessous, et même quand on peut obtenir des particules composites sphériques, comme les points de jonction entre les particules sont peu nombreux, il se produit facilement un affaissement des particules quand une pression est appliquée aux particules, ce qui rend difficile le maintien d'une sensation constante à l'utilisation, telle qu'une douceur. De plus, également dans ce cas, le caractère sphérique des particules composites sphériques est susceptible de diminuer avec l'aptitude au roulage qui devient également inférieure, ce qui rend difficile l'obtention de l'excellent toucher à l'utilisation tel que la douceur.
Les particules de résine ci-dessus, ajoutées en plus des groupes fonctionnels réactifs tels que divers radicaux alcoxy, silanol, époxy, isocyanate, carboxy, oxazoline peuvent être utilisées dans la présente invention. Les particules de résine ayant ces groupes fonctionnels peuvent renforcer la combinaison entre les fines particules de résine ou entre les fines particules de résine et les fines particules minérales. En outre, ces particules de résine peuvent diminuer la solubilité dans divers solvants et l'imbibition de particules composites obtenues.
Les fines particules minérales utilisables dans la présente invention comprennent, mais sans s'y limiter, les fines particules d'oxydes telles que celles de silice, alumine, oxyde de titane, oxyde de zirconium, oxyde de zinc, oxyde de fer, oxyde de cérium, oxyde de magnésium, et les fines particules d'oxydes composites de ces compositions. Dans cette invention, on peut utiliser d'autres fines particules d'oxydes et oxydes composites ayant chacun un groupe organique. On peut utiliser n'importe laquelle de ces compositions seule ou en mélange de deux ou plus de ces compositions. En ce qui concerne la substance minérale, on peut utiliser d'autres fines particules minérales qui portent un composant métallique tel que l'argent, le cuivre ou le zinc.
Comme fines particules minérales, on peut utiliser d'autres fines particules métalliques telles que celles d'or, d'argent, de cuivre, de palladium, de platine, de fines particules d'alliage, et celles de métaux composites.
Quand on utilise des oxydes minéraux capables d'absorber le rayonnement ultraviolet tels que l'oxyde de titane, l'oxyde de zinc et l'oxyde de cérium, on confère un effet d'écran au rayonnement ultraviolet.
Quand on utilise de l'oxyde de fer ou de l'oxyde de magnésium, il est possible d'apporter un effet désodorisant ou d'obtenir des particules colorées.
En outre, avec de fines particules minérales portant un composant métallique tel que l'argent, le cuivre et le zinc, on obtient un effet antibactérien.
Avec de fines particules métalliques, de fines particules d'alliage ou celles de métaux composites, il est possible d'obtenir un effet d'écran au rayonnement ultraviolet ou d'obtenir des particules composites sphériques colorées.
Le diamètre de particules moyen des fines particules minérales est situé dans la plage allant de 5 à 600 nm, et de préférence est situé dans la plage allant de 10 à 100 nm. Quand le diamètre de particules moyen des fines particules minérales est inférieur à 5 nm, les fines particules minérales sont susceptibles de coaguler entre elles, ce qui rend difficile de mélanger uniformément les fines particules de résine et les fines particules minérales, et également la résistance et la dureté des particules composites obtenues sont insuffisantes, si bien qu'il se produit facilement une rupture quand une pression y est appliquée et on ne peut pas maintenir une sensation constante à l'utilisation. Quand le diamètre de particules moyen dépasse 600 nm, le nombre de points de jonction entre les fines particules minérales ou entre les fines particules minérales et les fines particules de résine diminue, bien que le degré dépende de la taille des fines particules de résine qui y sont mélangées, si bien qu'il se produit facilement une rupture des fines particules et qu'on ne peut pas maintenir une sensation constante telle qu'une sensation de propreté. En outre, le caractère sphérique des particules composites sphériques diminue avec l'aptitude au roulage qui diminue également, si bien que l'on ne peut pas obtenir l'excellente sensation d'un satiné suffisant.
La zone Z11 est une zone qui n'est jamais couverte par la page P1 du plan supérieur. La zone Zl 1 contient donc en permanence la partie correspondante de la page P2 du plan inférieur.
Enfin la zone Z 14 est une zone qui est couverte par la page P1 du plan supérieur quelle que soit la position de cette dernière.
13C R. M.N. (100 MHz) : 8 138.5, 138. 4, 138. 39, 138. 2, 137. 7, 137. 5, 137. 1, 137. 08 (8 C arom.), 129-126 (40 CH arom), 103.9 (159.7C-1C), 102. 7 (1JCH=160Hz, C-1D), 101. 8 (CH by), 101. 6 (CH by), 101. 58 (1JCH=155Hz, C-1A), 101. 5 (CH by) , 101.35 (1JCH=158.5Hz, C-1B) , 101. 2 (CH by) , 79. 9 (C-3B) , 78. 97 (C-4B) , 78. 46 (C-4D) , 78. 4 (C-4C) , 77. 9
(C-4A), 77.6 (C-2D), 76.29 (C-3D), 76.27 (C-3C), 76.23 (C- 3A), 75. 22 (C-2A), 72. 83 (C-2C), 72. 8 (CH2Ph), 71. 9 (CH2Ph), 71. 16 (C-2B), 70. 62 (CH2Ph), 70. 14 (-0-CH2-), 69. 8 (CH2Ph), 68.87, 68. 82*2, 68.5 (C-6A, C-6B, C-6C et C-6D), 67. 88 (C-5B), 67. 83 (C-5C), 67. 7 (C-5A), 67. 4 (C-5D), 34 (CH2-C:0-0-CH3), 29. 5, 29. 2, 29. 1, 29,25.5, 24. 8 (-CH2-), 25. 9 (C(CH3)3), 18. 5 (C(CH3)3), -3. 7 (SiCH3),-4.7 (SiCH3).
Spectre de masse : m/z 1663. 7 (M+H)+.
Analyse pour C96H114O23Si (1664.03) : calculée C :69.29 H :6.905 trouvée C :69.13 H:7.069) 8-carboxyloctyl 2-O-(2-O-(2-O-(ss-D- mannopyranosyl ) -3-D-mannopyranosyl) -3-D-mannopyranosyl) -D- mannopyranoside (I, R=connecteur).
- Etape 1: désilylation 305 mg (183 mol, 1 éq) du composé 10 et 405 mg (1.28 mmol, 7 éq) de fluorure de tetrabutylammonium trihydrate sont mis en solution dans 10 mL de tetrahydrofurane. Après 12 heures de chauffage à 60 C, le milieu reactionnel est dilué par du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. La chromatographie du brut sur gel de silice (élution:cyclohexane/acétate d'éthyle=2/1) fournit 230 mg
(80%) du produit désilylé sous la forme d'une mousse blanche.
Etape 2 : saponification 140 mg (85 mol) du produit précédent sont dissous dans 5 mL de tetrahydrofurane. A cela sont ajoutés 4.5 mL (0.1N) d'hydroxyde de sodium. Le tout est chauffé à 60 C durant une nuit. La solution est alors acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique (1M) et extraite 3 fois par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée sous vide. La chromatographie du brut sur gel de silice (élution :dichlorométhane / méthanol=50/1) fournit 115 mg (82%) du produit sous la forme d'une mousse blanche.
Etape 3 : hydrogénolyse 66mg (42 mol) du produit précédent sont dissous dans 2 mL de méthanol et agités sous atmosphère de dihydrogène (1.4bar) en présence de Pd/C (10 %) en quantité catalytique pour donner (I, R=connecteur) (29. 3 mg, 83%), après lyophilisation, sous forme d'une poudre blanche amorphe.(mélange [alpha]/ss 1/6 au niveau de l'aglycone) 1H-R.M.N. (400MHz, D20) du produit ss-Oconnecteur : 84.99 (se, 1H, H-1A), 4. 89 (se, 1H, H-lB), 4. 84 (se, 1H, H-1C), 4. 68 (se, 1H, H-1D), 4. 36 (d, 1H, J 2- 3=3Hz, H-2A), 4. 28 (d, 1H, J 2-3=3.2Hz, H-2C), 4. 18 (d, 1H, J 2-3=3.19Hz, H-2D), 4. 11 (d, 1H, J 2-3=3. 2Hz, H-2B), 3. 9- 3.84 (m, 5H, H-6Ab, H-6Bb, H-6Cb, H-6Db et -0-CH-CH2), 3. 73-3.65 (m, 4H, H-6Aa, H-6Ba, H-6Ca, H-6Da), 3. 63 (dd, 1H, J 3-2=3.19Hz et J 3-4=9.7Hz, H-3D), 3. 62-3.57 (m, 2H, - 0-CH-CH2 et H-3C), 3. 59 (dd, 1H, J 3-2=3Hz et J 3-4=10.3Hz, H-3A), 3. 57 (dd, 1H, J 3-2=3.2Hz et J 3-4=9.7Hz, H-3B), 3. 55 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=10.3Hz, H-4A), 3. 51 (t, 1H, J 4- 3=J 4-5=9.7Hz, H-4B), 3. 46 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=9.7Hz, H- 4C), 3. 44 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=9.7Hz, H-4D), 3. 36-3.3 (m, 4H, H-5A, H-5B, H-5C et H-5D), 2. 25 (t, 2H, J CH2-
CH2=7. 4Hz, -CH2-COOH), 1. 6-1.52 et 1. 3-1.28 (m, 12H,-CH2- ) .
13C R. M.N. (100 MHz) : 8 181.7 (COOH), 101. 58, 101. 46, 101. 26, 100. 32 (C-1A, C-1B, C-1C, C-1D), 79. 5, 79. 3, 78. 7, 76. 6, 76. 5*3, 73. 2, 72. 6, 72. 3*2, 70. 7, 67. 8, 67. 4, 67. 2, 67. 1, 61. 5, 61. 06, 61. 02, 60. 9 (20 CH cycle), 70. 4 (-O-CH2-), 34 (-CH2-C02H), 29,28.7, 28. 65, 28. 6, 25. 7, 25. 5 (6 -CH2-).
Spectre de masse (FAB) m/z calculé C33H58O23Na : 845. 32. Trouvé 845.24 10) 2-0-(2-0-(2-0-(3-0-benzyl-4,6-0-benzylidène --D-mannopyranosyl)-3-0-benzyl-4,6-0-benzylidène-a-D-manno pyranosyl)-3-0-benzyl-4,6-0-benzylidène-a-D-mannopyranosyl) -3-0-benzyl-4,6-0-benzylidène-D-mannopyranose (9).
Etape 1 : Pour le protocole expérimental, voir l'étape 1 du composé I (R=connecteur).
8 (235 mg) traité par le fluorure de tetrabutylammonium donne du phényl 2-0-(2-0-(2-0-(3-0- benzyl-4,6-0-benzylidène -D-mannopyranosyl)-3-0-benzyl- 4,6-0-benzylidène-p-D-mannopyranosyl)-3-0-benzyl-4,6-0benzylidène--D-mannopyranosyl)-3-0-benzyl-4,6-0- benzylidène-1-thio-a-D-mannopyranoside (202 mg, 92%) sous
la forme d'une mousse blanche, après une chromatographie sur gel de silice (élution:cyclohexane/acétate d'éthyle=2.5/1) et après une recristallisation dans du méthanol. pf : 133-136 C(méthanol); [[alpha]]D -42 (c 0.5, chloroforme) 1H-R.M.N. (400MHz, CDC13) . # 7.57-7.32m(, 45H, arom.),5.73, 5. 71, 5. 67 et 5. 66 (4s, 4H, by) , 5. 64 (s, 1H, H-lA), 5. 36 (s, 1H, H-1B), 4. 92 (s, 1H, H-1D), 4. 86 (d, 1H, J gem=12.1Hz, CHPh), 4. 83 (d, 1H, J gem=11.8Hz, CHPh), 4. 79 (s, 1H, H-1C) , 4. 78 (s, 2H, CH2Ph) , 4. 77 (2d, 2H, 2CHPh) , 4. 71 (d, 1H, J 2-3=3.2Hz, H-2A), 4.69 (d, 1H, J gem=11.8Hz, CHPh), 4. 64 (d, 1H, J gem=11.8Hz, CHPh), 4. 61 (d, 1H, J 2- 3=3Hz, H-2B), 4. 53 (d, 1H, J 2-3=3.4Hz, H-2C), 4. 51-4.46 (m, 1H, H-5A), 4. 47 (dd, 1H, J 6b-6a=10. 3Hz et J 6b- 5=4.8Hz, H-6Bb), 4. 41-4.36 (m, 4H, H-6Ab, H-6Cb, H-6Db, H- 2D), 4. 36 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=9.7Hz, H-4D), 4. 32 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=9.8Hz, H-4B) , 4. 21 (t, 1H, J 4-3=J 4-5=9.7Hz, H- 4C), 4.13-4.11 (m, 2H, H-4A et H-3A), 4.08 (t, 1H, J 6a- 6b=J 6a-5=10Hz, H-6Ba), 3. 98 (dd, 1H, J 6a-6b=10. 4 et J 6a- 5=9.7Hz, H-6Ca), 3. 95 (dd, 1H, J 6a-6b=10.lJ 6a-5=9.7Hz, H- 6Da), 3. 91 (t, 1H, J 6a-6b=J 6a-5=10.2Hz, H-6Aa), 3. 75 (dd, 1H, J 3-2=3.4Hz et J 3-4=9.7Hz, H-3C) , 3 . 65 (dd, 1H, J 3- 2=3Hz et J 3-4=9.8Hz, H-3B), 3. 56 (ddd, 1H, J 5-4=9.8Hz et J 5-6b=4.8Hz et J 5-6a=9.8Hz, H-5B), 3.53 (dd, 1H, J 3- 2=3.lHz et J 3-4=9.6Hz, H-3D), 3. 44 (ddd, 1H, J 5-4=9.7Hz et J 5-6b=9.7Hz et J 5-6a=4.7Hz, H-5C), 3. 35 (ddd, 1H, J 5- 4=9.7Hz et J 5-6b=9.7Hz et J 5-6a=4. 9Hz, H-5D), 3. 28 (se, 1H, OH).
13C R. M.N. (100 MHz) : # 138.2*2, 137. 9, 137. 8, 137. 5, 137. 2, 137. 04, 136. 8, 133. 05 (9 C arom.), 131. 5- 125. 9 (45 CH arom), 102. 1 (CH by), 101. 5 (CH by), 101. 48 (C-1D), 101. 26 (CH by), 101. 15 (CH by), 101 (C-1B), 98.2
(C-1C) , 85.14(C-1A), 78.98 (C-4A) , 78.4 (C-4D) , 78 (C-4B) , 77.98 (C-4C), 77. 7 (C-3B), 76.9 (C-3D), 75.3 (C-3C), 74.6 (C-3A), 74. 4 (C-2A), 74. 3 (C-2C), 74.1 (C-2B), 72. 4 (CH2Ph) , 71. 8*2 (CH2Ph) , 71 (CH2Ph) , 68. 9 (C-2D) , 68.6 (C- 6D), 68. 5 (C-6A), 68. 4 (C-6B), 68. 25 (C-6C), 67. 8 (C-5B et C-5C), 66. 8 (C-5D), 64. 9 (C-5A).
Point defusion : 292-295 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% ci % calculé 48,47 4, 28 5,95 6,81 7,53 trouvé 48,80 4,44 6,50 6,58 7,40
EXEMPLE 32 : Acide 6-[4-(aminosulfonyl)phényl]-7-chloro-2-oxo-1,2-dihydro-3- quinolinyl phosphonique On procède comme dans l'exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'exemple 31.
Point de fusion : > 300 C Microanalyse élémentaire : C% H% N% S% Cl% calculé 43,44 2,92 6,75 7,73 8,55 trouvé 43,12 2,84 6, 61 7,50 8,38
ETUDE PHARMACOLOGIOUE EXEMPLEA : Inhibition du courant induit par une application de (R,S)-AMPA (10 M) sur des ovocytes de Xenope injectés avec des ARNm de cortex de rat Des ovocytes de Xenopes sont injectés avec 50 ng d'ARNm poly (A+) isolés de cortex cérébral de rat et incubés 2 à 3 jours à 18 C pour en permettre l'expression protéique. Les courants entrants induits par une application de (R,S)-AMPA (10 M) sont mesurés dans un milieu de composition : NaCl (82,5 mM), KCI ( 2,5 mM) , CaCl2 (1 mM), MgCl2 (1 mM), NaH2P04 (1 mM), HEPES (5 mM), pH 7,4 par la méthode du voltage-clamp à 2 électrodes (potentiel = - 60 mV). Les produits de la présente invention sont appliqués de façon concentration dépendante 30 secondes avant et durant l'application de l'agoniste (R, S)-AMPA.
Leur capacité à inhiber le courant induit par le (R,S)-AMPA est déterminée par les valeurs d'IC50 ( M), représentant les concentrations inhibitant de 50 % le courant induit par une application de (R,S)-AMPA (10 M).
Les composés de l'invention montrent d'excellentes propriétés inhibitrices avec des IC50(uM) de l'ordre de 1.
EXEMPLE B : Test des convulsions audiogènes chez la souris DBA/2 Chez la souris DBA/2 immature, des crises convulsives peuvent être déclenchées en soumettant cet animal à une stimulation sonore de haute intensité et de haute fréquence.
Les antagonistes des récepteurs au glutamate de type AMPA antagonisent ce type de convulsions de façon dose-dépendante (Chapman et al., Epilepsy Res., 1991, 9, 92-96). Ce test est utilisé pour étudier les effets anti-convulsivants des composés de la présente invention. Brièvement, des souris DBA/2 immatures (21-28 jours) sont exposées pendant 60 secondes à un bruit de 105 Db et de 18 KHz. Ceci entraîne l'apparition de convulsions cloniques. Les produits sous étude et le solvant sont administrés par voie i. p. 30 minutes avant le début du test sous un volume de 0,1 ml/10 g. Les ED50 (doses inhibant de 50 %
l'incidence des convulsions) est déterminée pour chaque composé en utilisant la méthode de Litchfield et Wicoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949,96, 99-113).
Les composés de l'invention montrent une excellente capacité à inhiber les convulsions avec des ED50 de l'ordre de 10 mg/kg ip.
EXEMPLE C:Composition pharmaceutique 1000 comprimés dosés à 5 mg de l'acide {7-chloro-2-oxo-6-[4-(trifluorométhyl)phényl] -1,2-dihydro-3-quinolinyl}phosphonique (Exemple 12)............................................ 5 g Amidon de blé ......................................................................................................... 20 g Amidon de maïs....................................................................................................... 20 g Lactose..................................................................................................................... 30 g Stéarate de magnésium ............................................................................................ 2 g Silice ........................................................................................................................ 1 g Hydroxypropylcellulose .......................................................................................... 2 g
COMPOSITIONS UTILISABLES POUR REGULER L'ACTIVITE DE LA PARKINE La présente invention concerne des compositions et méthodes utilisables pour réguler l'activité de la parkine. Elle concerne notamment une nouvelle protéine, désignée PAP1, partenaire de la parkine, ainsi que les peptides ou polypeptides dérivés ou homologues de cette protéine. Elle concerne également des composés capables de moduler au moins partiellement l'activité de la Parkine, notamment d'interférer avec l'interaction entre la parkine et PAP1. La présente invention est utilisable dans les domaines thérapeutiques, diagnostiques ou pour la constitution de cibles pharmacologiques permettant le développement de nouveaux médicaments.
Le gène de la Parkine est muté dans certaines formes familiales (juvéniles autosomiques récessives) de la maladie de Parkinson (Kitada et al., 1998). La maladie de Parkinson (Lewy, 1912) est une des maladies neurodégénératives les plus communes, affectant plus de 1% de la population de plus de 55 ans. Les patients atteints de cette maladie ont des troubles neurologiques rassemblés sous le terme de syndrome parkinsonien, caractérisé par une rigidité, une bradykinésie, et un tremblement de repos. Ces symptômes sont la conséquence d'une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau.
La plupart des cas avec une maladie de Parkinson n'ont pas d'histoire familiale. Cependant, il existe des cas familiaux dont certains correspondent à une forme monogénique de la maladie. A l'heure-actuelle, seulement trois gènes différents ont été identifiés dans certaines formes héréditaires rares. La première forme correspond à une forme autosomique dominante dont le gène responsable code pour l'alpha Synucléine (Polymeropoulos et al., 1997). Cette protéine est un constituant abondant des inclusions intracytoplamiques, appelées corps de Lewy, qui servent de marqueur de la maladie de Parkinson (Lewy, 1912). La seconde forme, également autosomique dominante, est liée à une mutation dans un gène codant pour une hydrolase appelée ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (Leroy et al., 1998). Cette
enzyme est supposée hydrolyser les polymères ou les conjugués d'ubiquitines en monomères d'ubiquitine. La troisième forme se distingue des précédentes par une transmission autosomique récessive et un début souvent avant 40 ans ainsi que par une absence de corps de Lewy. Ces malades répondent plus favorablement à la levodopa, un précurseur de la dopamine utilisé comme traitement de la maladie de Parkinson. Le gène impliqué dans cette forme code pour une nouvelle protéine appelée Parkine (Kitada et al., 1998).
Le gène de la Parkine est constitué de 12 exons couvrant une région génomique de plus de 500 000 paires de bases sur le chromosome 6 (6q25. 2-q27). A l'heure actuelle, deux grands types de mutation de ce gène, à l'origine de la maladie, sont connus, soit des délétions de taille variable dans la région qui couvre les exons 2 à 9, soit des mutations ponctuelles qui produisent l'apparition prématurée d'un codon stop ou le changement d'un acide aminé (Kitada et al., 1998 ; Abbas et al., 1999; Lucking et al., 1998 ; Hattori et al., 1998). La nature de ces mutations et le mode de transmission autosomique récessif suggèrent une perte de fonction de la Parkine conduisant à la maladie de Parkinson.
La glycosylation du composé 8 avec le 8methoxycarbonyloctanol donne le composé 10 qui donne après déprotection le tétramannoside de formule (I) dans laquelle R est - ( CHz ) 8-COZMe .