INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Section 3 - Mécanisme de réplication Comme nous l'avons vu, des utilisateurs d'une application peuvent partager certaines instances d'objets permanents partagés. Les utilisateurs peuvent interagir avec ces objets, mais chacun à leur tour grâce à un mécanisme d'exclusion mutuelle explicité plus loin. Quand un utilisateur modifie un objet, étant donné que la même instance peut être partagée avec certains autres utilisateurs, ces derniers doivent être notifiés de cette modification. Ainsi la figure 198 illustre le cas où deux utilisateurs Userl et User2 manipulent différents objets (objets noirs pour Userl, objets blancs pour User2).
Cependant, du fait du mécanisme de chargement progressif, des utilisateurs qui partagent des mêmes instances n'ont pas forcément tous réellement ces instances sur leur poste. Ainsi, quand un objet partagé est modifié, il n'est pas nécessaire de répliquer cette modification chez tous les clients qui partagent cette instance, mais uniquement chez ceux pour qui l'objet en question est réél (a été réalisé, et depuis n'a pas été virtualisé).
Toute modification d'un objet permanent partagé due à un message provenant d'un objet transitoire ou d'un objet permanent privé est aussi effectuée sur un serveur, par la réplication de la transition qui en est à l'origine (les actions effectuées par l'objet permanent partagé sont donc exécutées à la fois chez le client qui a verrouillé cet objet, et sur le serveur). Ces modifications sont ensuite reportées du serveur chez chacun des clients qui possède réellement cet objet. Ceci constitue le premier aspect de ce mécanisme de réplication : la réplication par valeur .
Si une des actions de l'objet permanent partagé provoque une transition d'un autre objet permanent partagé, celle-ci n'est pas répliquée du client (qui a le verrou) sur le serveur. Elle est directement calculée par le serveur. Bien sûr, la modification de ce second objet permanent partagé est aussi reportée chez chacun des clients qui le possède réellement. Ceci constitue le deuxième aspect de ce mécanisme de réplication : la réplication par calcul .
Un tel type de réplication n'est possible que si l'application partagée s'exécute également sur le serveur, en accord avec le modèle d'exécution spécifié dans le chapitre IV (donc régulé par un Séquenceur).
Ainsi, on dispose au global d'un mécanisme de réplication mixte : # Par valeur : au sens où les transitions d'objets permanents partagés sont reproduites quand elles ont été causées par des objets purement locaux dont le serveur n'a pas la visibilité (transitoires et permanents privés)
# Par calcul : au sens où les transitions d'objets permanents partagés sont déduites par le serveur quand elles ont été causées par un autre objet permanent partagé (dont le serveur a alors la visibilité).
Ainsi la figure 199 illustre les deux types de réplication entre un client et un serveur de partage, lorsque sont mis en #uvre des objets transitoires, des objets permanents privés et des objets permanents partagés.
Bien sûr, une telle approche n'est pas limitée à l'utilisation d'un seul serveur, comme le montre la figure 200 où il existe deux serveurs de partage Serveur de Partage 1 et Serveur de Partage 2 coopérant l'un avec l'autre.
Ce mécanisme de réplication peut être scindé en deux phases distinctes : la réplication sur un serveur d'une transition effectuée par un objet chez un client (qui en a le droit au sens de l'exclusion mutuelle), et la propagation de cette même transition du serveur chez tous les clients qui possèdent réellement (au sens du mécanisme de chargement progressif) l'objet.
Réplication sur un serveur depuis un poste client Supposons qu'un objet permanent partagé SPO (pour Shared Persistent Object en terminologie anglosaxonne), chez un client C, effectue une transition due à la réception d'un message d'un objet transitoire ou d'un objet permanent privé. Les informations suivantes sont alors envoyées sur le serveur : 1. L'objet partagé qui effectue la transition 2. L'état précédent la transition (que nous appellerons état précédent) 3. L'état courant après la transition (que nous appellerons état courant) 4. Le temps logique correspondant à cette transition chez le client qui en est à l'origine
5. Le temps logique correspondant à la transition précédente chez le client qui en est à l'origine Grâce aux informations 1. et 3., l'application sur le serveur retrouve de quel objet il s'agit et lui fait effectuer sa transition dans l'état spécifié. Les informations 2., 4. et 5. servent quant à elles à divers traitements de récupération d'erreurs explicités plus loin dans la section 5 du chapitre VI.
Lorsque l'objet permanent partagé effectue sa transition sur le serveur, il le fait pour un temps logique du Séquenceur de l'application serveur.
Considérons l'exemple où l'on dispose de quatre objets A, B, C et D. A est un objet transitoire, B et C sont des objets permanents partagés et D est un objet permanent privé.
Un extrait des diagrammes d'état-transition de ces objets est illustré sur la figure 201.
Des aspects préférés, mais non limitatifs, du feu de signalisation selon l'invention sont les suivants: - le feu comprend deux premières zones, et au moins
une seconde zone située entre les deux premières zones.
- le miroir possède une seconde zone unique.
- les zones possèdent des frontières mutuelles s'étendant dans des plans généralement verticaux, ou
encore horizontaux.
- la ou chaque première zone possède une pluralité de stries généralement verticales de profils horizontaux non focalisés sur la source et de profils verticaux
essentiellement focalisés sur la source.
- la ou chaque seconde zone présente une surface en forme générale de paraboloïde de révolution dont le foyer
est décalé par rapport à la source.
- le foyer du paraboloide de révolution est situé
en avant de la source, ou en arrière de la source.
- la ou chaque seconde zone possède une pluralité de stries généralement horizontales de profils verticaux non focalisés sur la source et de profils horizontaux
- lesdites stries généralement horizontales s'appuient, dans une région supérieure de la ou chaque seconde zone, sur un paraboloide de révolution essentiellement focalisé sur la source et dont l'axe est basculé verticalement dans un sens par rapport à un axe de référence du feu, et dans une région inférieure de la ou chaque seconde zone, sur un paraboloide de révolution essentiellement focalisé sur la source et dont l'axe est basculé verticalement dans le sens opposé par rapport à
l'axe de référence du feu.
- l'axe du paraboloïde de révolution dans la région supérieure de la ou chaque seconde zone est basculé vers le bas, tandis que l'axe du paraboloïde de révolution dans la région inférieure de la ou chaque seconde zone
De manière préférentielle, la cellule hôte réceptrice d'un acide nucléique ou d'un vecteur recombinant selon l'invention est phylogénétiquement proche des organismes donneurs contenus initialement dans l'échantillon de l'environnement desquels les acides nucléiques sont originaires.
De manière tout à fait préférée, une cellule hôte selon l'invention doit posséder un usage des codons similaire, ou du moins proche, des
organismes donneurs présents initialement dans l'échantillon de l'environnement, tout particulièrement de l'échantillon de sol.
La taille des fragments d'ADN susceptible de porter les séquences nucléotidiques d'intérêt recherchées peut être variable. Ainsi, des enzymes codées par des gènes de taille moyenne de 1 kb pourront être exprimées à partir d'inserts de petite taille alors que l'expression de métabolites secondaires nécessiteront le maintien dans l'organisme hôte de fragments de taille bien supérieure, par exemple de 40 kb à plus de 100 kb, 200 kb, 300 kb, 400 kb ou 600 kb.
Ainsi, les cellules hôtes de Escherichia coli constituent un choix privilégié pour le clonage de grands fragments d'ADN.
De manière tout à fait préférée, on aura recours à l'utilisation de la souche de Escherichia coli désignée DH10B et décrite par Shizuya et al; (1992) pour laquelle des protocoles de clonage dans des vecteurs BAC ont été optimisés.
Toutefois, d'autres souches de Escherichia coli peuvent être avantageusement utilisées pour la construction d'une banque d'ADN selon l'invention, telles que les souches E.coli Sure, E.coli DH5 a, ou encore E.coli 294 (ATCC N 31446).
En outre, la construction d'une banque d'ADN par transfection de cellules de E.coli avec des vecteurs recombinants selon l'invention est également possible, l'expression de gènes de divers procaryotes tels que Bacillus, Thermotoga, Corynebacterium, Lactobacillus ou Clostridium ayant été décrite dans la demande PCT N WO 99/20799.
De manière générale, des cellules hôtes de E.coli peuvent dans tous les cas constituer des hôtes transitoires dans lesquels des vecteurs recombinants selon l'invention pourront être maintenus avec une grande efficacité, le matériel génétique pouvant être facilement manipulé et archivé et façon stable.
Dans le but d'exprimer la plus grande diversité moléculaire possible, d'autres hôtes cellulaires pourront être également avantageusement mis en oeuvre tels que des cellules de Bacillus, Pseudomonas, Streptomyces, Myxococcus, Aspergillus nidulans ou encore Neurospora crassa.
Il a en outre été montré selon la présente invention, que des cellules de Streptomyces lividans peuvent être utilisées avec succès et constituent des systèmes d'expression complémentaires à Escherichia coli.
Streptomyces lividans constitue un modèle pour l'étude de la génétique des Streptomyces et a également été utilisé comme hôte d'expression hétérologue de nombreux métabolites secondaires. Streptomyces lividans, possède en commun avec d'autres actinomycètes tels que Streptomyces coelicolor, Streptomyces griseus, Streptomyces fradiae, ainsi que Streptomyces griseochromogenes, les molécules précurseurs et les systèmes de régulation nécessaires à l'expression de tout ou partie des voies de biosynthèses complexes, telles que par exemple la voie de biosynthèse des polykétides ou encore la voie de biosynthèse des polypeptides non ribosomiques représentant des classes de molécules de structures très diverses.
Streptomyces lividans présente également l'avantage d'accepter l'ADN étranger avec des efficacités de transformation élevées.
Ainsi, l'invention concerne aussi une cellule hôte recombinante comprenant un acide nucléique selon l'invention, constitutif d'une collection d'acides nucléiques préparée selon un procédé conforme à l'invention, ou encore une cellule hôte recombinante comprenant un vecteur recombinant tel que défini précédemment.
Selon un premier aspect, il peut s'agir d'une cellule hôte recombinante d'origine procaryote ou eucaryote.
Avantageusement, une cellule recombinante selon l'invention est une bactérie, et de manière tout à fait préférée une bactérie choisie parmi E.coli et Streptomyces.
Les polymères d'éthers glycidyliques peuvent aussi comprendre, par exemple, d'autres fonctionnalités, à condition que celles-ci n'altèrent pas le durcissement cationique.
D'autres composés d'éthers de glycidyle appropriés comme constituant
(al) disponibles dans le commerce chez Ciba Specialty Chemicals sont des résines de type éther glycidylique de novolaques liquides et solides polyfonctionnelles, par exemple PY 307, EPN 1179, EPN 1180, EPN 1182 et ECN 9699.
Il est entendu que l'on peut aussi utiliser comme constituant (al) des mélanges de différents éthers de glycidyle.
Les éthers de glycidyle (al) sont, par exemple, des composés de formule il dans laquelle x est un nombre de 1 à 6 ; etR5 est un radical alkyle ou aryle mono- à hexavalent.
On préfère par exemple des éthers de glycidyle de formule (II) dans laquelle x est le nombre 1, 2 ou 3 ; lorsque x = 1, R5 est un groupe phényle non substitué ou substitué par alkyle en C1- C12, naphtyle, anthracyle, biphénylyle, alkyle en C1-C20 ou alkyle en C2-C20 interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ou lorsque x = 2, R5 est un groupe 1,3-phénylène, 1,4-phénylène, cycloalkylène en C6- C10, alkylène en C1-C40 non substitué ou substitué par halogène, alkylène en C2- C40 interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ou un groupe
c2HS CH3 H2C-t -CH2-CH(CH:Jylorsque x = 3, Rs est un radical # c# ç# c # , #c#c#c# ou H-fO-CH2-CH(CH3)3vy . c- H2 c- C{O-CH2-CH(CHJ]yH, H2 H2 y est un nombre de 1 à 10 ; -c-CH2 HzyH-CHZ 0 R6 est un groupe alkylène en C-C20' un atome d'oxygène ou \ 11: Les éthers de glycidyle (al) sont par exemple des composés de formule
dans laquelle R7 est un groupe phényle non substitué ou substitué par alkyle en C1-C12; naphtyle, anthracyle ; biphénylyle; alkyle en C1-C20; alkyle en C2-C20 interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène; ou un groupe de formule
R, est un groupe phénylène, alkylène en Cl-C20, alkylène en C2-C20 interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ou un groupe Re ; et R6 est un groupe alkylène en C1-C20 ou un atome d'oxygène.
On préfère des éthers de glycidyle de formule IIb dans laquelle R5 est un groupe phénylène, alkylène en C1-C20, alkylène en C2-C20 interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, ou un groupe }-Rs{ '1; et R6 est un groupe alkylène en C1-C20 ou un atome d'oxygène.
D'autres exemples du constituant (al) sont des éthers polyglycidyliques et des éthers poly(p-méthylglycidyliques) pouvant être obtenus par réaction d'un composé contenant aux moins deux groupes hydroxy alcooliques et/ou phénoliques libres par molécule avec l'épichlorhydrine appropriée dans des conditions basiques, ou encore en présence d'un catalyseur acide avec par la suite un traitement basique.
On peut aussi utiliser des mélanges de différents polyols.
On peut préparer ces éthers avec une poly (épichlorhydrine) partir d'alcools acycliques comme l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol et des poly (oxyéthylène)glycols supérieurs, le propane-1,2-diol et des poly(oxypropylène)glycols, le propane-1,3-diol, le butne-l,4-diol, des poly(oxytétraméthylène)glycols, le pentane-l,5-diol, l'hexane-l,6-diol, l'hexane-2,4,6-triol, le glycérol, le 1,1,1triméthylolpropane, le pentaérythritol et le sorbitol, à partir d'alcools cycloaliphatiques comme le résorcinol, le quinitol, le bis(4-hydroxycyclohexyl)-
méthane, le 2,2-bis(4-hydroxycyclohexyl)propane et le 1,1-bis(hydroxyméthyl)- cyclohex-3-ène, et à partir d'alcools ayant des cycles aromatiques comme la N,Nbis (2-hydroxyéthyl)aniline et le p,p'-bis(2-hydroxyéthylamino)diphénylméthane. On peut aussi les préparer à partir de phénols monocycliques comme le résorcinol et l'hydroquinone, et de phénols polycycliques comme le bis(4hydroxyphényl)méthane, le 4,4'-dihydroxydiphényle, la bis(4hydroxyphényl)sulfone, le 1,1,2,2-tétrakis(4-hydroxyphényl)éthane, le 2,2-bis(4hydroxyphényl) propane (bisphénol A) et le 2,2-bis(3,5-dibromo-4-hydroxyphényl)propane.
D'autres composés hydroxylés appropriés pour la préparation d'éthers polyglycidyliques et d'éthers poly((3-méthylglycidyliques) sont les novolaques pouvant être obtenues par condensation d'aldéhydes comme le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le chloral et le furfural, avec des phénols comme, par exemple, le phénol, l'o-crésol, le m-crésol, le p-crésol, le 3,5-diméthylphénol, le 4-chlorophénol et le 4-tert-butylphénol.
On peut obtenir des composés de poly(N-glycidyle) par exemple par élimination de chlorure d'hydrogène des produits de réaction de l'épichlorhydrine avec des amines contenant au moins deux atomes d'hydrogène d'amino, comme l'aniline, la n-butylamine, le bis(4-aminophényl)méthane, le bis (4-aminophényl)propane, le bis(4-méthylaminophényl)méthane, le bis(4-aminophényl)éther, la bis(4aminophényl)sulfone et le bis(4-aminophényl)sulfoxyde. D'autres composés de poly(N-glycidyle) appropriés comprennent l'isocyanurate de triglycidyle et des dérivés N,N'-diglycidyliques d'alkylène-urées cycliques comme l'éthylène-urée et la 1,3-propylène-urée, et d'hydantoïnes comme, par exemple, la 5,5-diméthylhydantoïne.
Un dispositif à deux compartiments pour la teinture directe selon l'invention comprend un premier compartiment renfermant, dans un milieu approprié pour la teinture, au moins un colorant direct et un deuxième compartiment renfermant au moins un polymère à squelette aminoplaste-éther.
D'autres dispositifs à 2 compartiments pour la teinture directe éclaircissante selon l'invention comprennent un compartiment qui renferme une composition A1 contenant, dans un milieu approprié pour la teinture, au moins un colorant direct, et un autre compartiment qui renferme une composition B1 contenant, dans un milieu approprié pour la teinture, un agent oxydant, au moins un polymère à squelette aminoplaste-éther étant présent dans la composition A1 ou la composition B1, ou dans chacune des compositions A1 et B1.
Les polymères à squelette aminoplaste-éther utilisés selon l'invention, sont choisis de préférence parmi ceux contenant au moins un motif de structure (I) suivante : dans laquelle : -AMP est un résidu aminoplaste avec unités alkylènes, -R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyl C1C4 ou un radical acyle C1C4, -RO1 est un résidu alkylèneoxy divalent, -p désigne un nombre entier positif, le ou les groupements OR étant liés aux unités alkylènes du résidu AMP.
Il s'agit pour l'essentiel d'un procédé mettant en oeuvre des techniques d'extraction d'ADN réalisées directement sur l'échantillon dans l'environnement, le plus souvent après une lyse in situ préalable des organismes de l'échantillon.
De telles techniques ont été mises en oeuvre sur des échantillons provenant de milieux aquatiques, que ce soit d'eau douce ou marine. Elles comprennent une première étape de concentration préalable des cellules présentes librement ou sous forme de particules, consistant en général en une filtration de grands volumes d'eau sur différents dispositifs de filtration, par exemple filtration classique sur membrane, filtration tangentielle ou rotationnelle ou encore ultrafiltration.
La taille des pores est comprise entre 0,22 et 0,45 mm et nécessite souvent une préfiltration dans le but d'éviter des colmatages dus au traitement de grands volumes.
Dans un second temps, les cellules récoltées sont lysées directement sur les filtres dans des petits volumes de solutions, par traitement enzymatique et/ou chimique.
Cette technique est par exemple illustrée par les travaux de STEIN et al. , 1996, Journal of Bacteriology, Vol.178 (3): 591-599 qui décrit le clonage de gènes codant pour de l'ADN ribosomal et pour un facteur d'élongation de la transcription (EF 2) à partir d'Archaebactéries du plancton marin.
Des techniques d'extraction directe d'ADN à partir d'échantillons de sol ou de sédiment ont été également décrites, basées sur des protocoles de lyse physique, chimique ou enzymatique réalisée in situ.
Par exemple, le brevet US N 5,824,485 (Chromaxome Corporation) décrit une lyse chimique des bactéries directement sur l'échantillon prélevé par addition d'un tampon de lyse chaud à base d'isothiocyanate de guanidium.
La demande Internationale n WO 99/20.799 (WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION) décrit une étape de lyse des bactéries in situ à l'aide d'un tampon d'extraction contenant une protéase et du SDS.
D'autres techniques ont également été utilisées telles que la réalisation de plusieurs cycles de congélation-décongélation de l'échantillon puis pressage de l'échantillon décongelé à haute pression.
Ont été également utilisées des techniques de lyse des bactéries à l'aide d'une succession d'étapes de sonication, de chauffage par micro-ondes et de chocs thermiques (PICARD et al. (1992).
Toutefois, les techniques d'extraction directe d'ADN de l'état de la technique décrites ci-dessus ont une efficacité très variable du point de vue quantitatif et qualitatif.
Ainsi, les traitements chimiques ou enzymatiques in situ de l'échantillon ont le désavantage de ne lyser que certaines catégories de micro-organismes du fait de la résistance sélective des différents microorganismes indigènes à l'étape de lyse en raison de leur morphologie hétérogène.
Ainsi, les bactéries à Gram-positif résistent à un traitement à chaud au détergent SDS alors que la quasi-totalité des cellules à Gramnégatif sont lysées .
En outre, certains des protocoles d'extraction directe décrits cidessus favorisent l'adsorption des acides nucléiques extraits sur les particules minérales de l'échantillon, réduisant ainsi significativement la quantité d'ADN accessible.
Par ailleurs, si certains protocoles de l'état de la technique divulguent une étape de traitement mécanique pour lyser les microorganismes de l'échantillon prélevé, une telle étape de lyse mécanique est systématiquement effectuée en milieu liquide dans un tampon d'extraction, ce qui ne permet pas une bonne homogénéisation de l'échantillon de départ sous la forme de particules fines permettant une accessibilité maximale à la diversité des organismes présents dans l'échantillon. Des essais de broyage ont également été effectués sur échantillon de sol brut à l'aide de billes de verre, mais la quantité d'ADN extrait était faible.
Il a été observé selon l'invention qu'une première étape de lyse mécanique in situ en milieu liquide avait des effets négatifs sur la quantité d'ADN susceptible d'être extrait.
cyclodextrine, et plus particulièrement des formes comprenant l'hydroxypropyle beta cyclodextrine. Une revue détaillée de ce type de forme pharmaceutique est présentée dans l'article paru sous la référence Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85 (11), 1996, et incorporé par référence à la présente demande.
Les différentes formes pharmaceutiques préconisées ci-haut sont décrites de façon détaillée dans l'ouvrage Pharmacie galénique de A. LEHIR (Ed. Masson, 1992 (6eme édition) incorporé par référence à la présente demande.
Synthèse des composés de la présente invention L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention, tel qu'illustré dans les schémas réactionnels ci-après. Les produit de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques.
Schéma réactionnel 1 Dans la description qui suit, chacune des étapes du schéma réactionnel est décrite de façon générale, puis, exemplifiée dans certains cas en référence au composé 1- éthyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = isopropyl ; = éthyl; R3 = phényl). Il est cependant clair que ce procédé s'applique de la même façon aux autres composés, les produits de départ étant choisis de façon appropriée (les éventuelles fonctions réactives pouvant être protégées de façon classique) .
Schéma réactionnel 1 : ti + Me0 OMe Etape 1 j Etape 1 0 0 - Na R1 / OMe (Al) Etape 2 RI #################N\ x\/0H (A2) N H Etape 3a q Etape 3 RI N N H OH Etape 3b y\ N02 (A3 ) N N\ /\/0H (A3) )! rj (A2a) Etape RI N02 0=. (A4) N 'N OC2Hs (A4 ) s y Etape 5 R1 N02 N\ /\/OC2H5 (A5) R2 Etape 6 RI N02 N/ OH (A) N R2 X
(suite schéma réactionnel 1) R1 N02 ###################ï N02 OH (A) ######### zon R2 Etape R3 Etape 7.1 1) réduction Etape H 2N T1 R3 (g) Etape 7.2 1) réduct: 2 ) R3 0 0, 2 ) ### R3 R1 R3 R1 N--'- 0, Or;; 0 R3 R1--1R2 1 X (C1) R2 x H (c) R2 N X OH (C: Etape 8 1) réduction 2) cyclisation RI Etape 8.1 N N \ R3 Etape 8.2 1) réduction N''#\ 1) déprotection 2) cyclisation R2 N (D) 2) cyclisation H Etape 9 (lorsque X=O) Ri Ri Etape -\ R2/ N I N\ Etape 10 .. R2/ N / I N\ N R2 N\ H NC-N H (E) (F) Etape 1 : On fait réagir une Rl-méthyl cétone dans laquelle R1 est un des substituants du composé de formule générale I avec un diméthyloxalate en présence de sodium pour obtenir le composé de formule générale Al.
A titre d'exemple, dissoudre par fractions 0,37g (0,0138mol) de sodium dans 40ml d'éthanol anhydre sous azote à température ambiante. Ajouter 1,86ml (13,6mmol) de diméthyloxalate dans 10ml d'éthanol anhydre. Ajouter 1,47ml (13,6mmol) d'isopropylméthylcétone. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante puis évaporé à sec. Le produit obtenu est isolé sous forme d'une poudre amorphe orange (composé Al dans lequel R1 = isopropyle) : m = 3,1g (100%).
MS (ES+) m/z = 185 Rf (CH2C12 / acétone 90/10) = 0,91 Etape 2 : On effectue ensuite une cyclisation du composé Al par exemple avec l'hydrazine sulfate en présence de potasse pour obtenir un noyau pyrazole (A2) comprenant le substituant RI.