INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le client CI attend que le client C2 ait fini d'utiliser l'objet 02 pour prendre le verrou et continuer son exécution. Supposons maintenant que dans le cycle initié par l'objet 02 chez le client C2, ce même client en vient à demander le verrou sur l'objet 01. Comme nous l'avons vu, un cycle initié par l'objet 01 est en cours chez le client Cl, et le verrou W/R sur l'objet 01 ne peut donc pas être rendu. Ceci est illustré sur la figure 197 : client CI attend après le client C2 pour obtenir le verrou sur l'objet 02, tandis que le client C2 attend après le client Cl pour obtenir le verrou sur l'objet O1 ; l'on se trouve dans une situation de blocage mutuel.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les
composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 g et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.
La présente invention concerne un procédé pour préparer et isoler la 9-déoxo-9(Z)-hydroxyiminoérythromycine A (appelée ci-après 9(Z)-érythromycine-oxime ou 9(Z)-oxime) à partir de l'isomère E correspondant.
La présente invention se situe dans le domaine des antibiotiques macrolides de type érythromycine et concerne plus particulièrement leurs dérivés aza-macrolides qui font l'objet de la demande de brevet EP 508 699 et répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Cl-CIo, alcényle en C2-Clo ou arylsulfonyle en C6 C,2, le cas échéant substitués.
Ces composés sont obtenus à partir de l'érythromycine et leur synthèse implique deux étapes majeures - la création du macrocycle 8a-azalide au départ de la 9(E)-érythromycine-oxime isomérisée en 9(Z)-oxime correspondant, qui subit ensuite un réarrangement stéréospécifique de Beckmann, et - la modification du groupe "cladinose" en position 4 consistant en la transformation du 4(S)-OH en 4(R)-NH2.
La présente invention concerne plus particulièrement la première étape de cette synthèse et a pour objectif un nouveau procédé pour l'isomérisation de la 9(E)-érythromycine-oxime et l'isolation de l'isomère 9(Z)-oxime résultant que l'on peut illustrer comme suit Cette étape d'isomérisation a fait l'objet en particulier de la demande de brevet EP 503 949 selon laquelle la 9(Z)-oxime de formule (I) est obtenue en traitant l'isomère (E) de formule (II) avec une base, de préférence un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, dans un solvant protique ou aprotique qui est préférentiellement l'éthanol. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse qui est ensuite re-extraite avec de l'acétate d'éthyle pour conduire à un produit brut contenant un mélange d'oximes. Le mélange d'oximes brut est ensuite repris dans le chlorure de méthylène puis filtré. Le solide obtenu est alors repris dans l'acétate d'éthyle et un non solvant (nitrométhane) puis cristallisé ou purifié dans l'acétate d'éthyle par des étapes successives de précipitations avec du chlorure de méthylène, et filtrations.
La présente invention a pour objet des composés de formule : dans laquelle : - X- représente un groupe -(CH2)n- ; - n est égal à 1 ou 2 ; - g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 sont identiques ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un (Ci- C3)alkyle,-un (CI-C3)alcoxy, un (CI-C3)alkylthio, un nitro ; - R1 représente un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)akyle; ainsi que leurs sels et leurs solvats.
Par alkyle, on entend des alkyles droits ou ramifiés. Les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle étant préférés.
Par radical carbocyclique non aromatique en C3-C15, on entend un radical saturé, mono ou polycyclique, condensé ou ponté. Ces radicaux comprennent en particulier les radicaux suivants : cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, bicyclo[3.2.1]octyle, ainsi que le l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]heptyle ou fenchyle, le 7,7-diméthylbicyclo [4.1.0]hept-3-yle.
Par halogène, on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Les sels éventuels des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, l'oxalate, le fumarate, le naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate, le méthylènesulfonate, le benzènesulfonate ou le succinate.
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux dans lesquels g2, g5, w5, w6 représentent l'hydrogène et g3, g4, w2, w3 et w4 ont l'une des valeurs définies ci-
dessus pour les composés de formule (I). Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans lesquels w2, w3 et w4 représentent le chlore ou un méthyle et g3 et g4 représente le chlore, le brome ou un méthyle, les autres substituants w et g étant l'hydrogène.
On préfère également les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical carbocyclique choisi parmi : le1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yle, le bicyclo[3.2. l]oct-3-yle, le 7,7-diméthylbicyclo[4.1.0]hept-3-yle.
Parmi les composés de formule (I) on distingue ceux dans lesquels -X- représente un groupe -CH2-CH2-, et ceux dans lesquels-X- représente un groupe -CH2-. Les composés de formule (I) dans laquelle-X- représente -CH2- sont préférés.
Dans la présente description, on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : étherdiisopropylique EtOH : éthanol MeOH : méthanol DCM : dichlorométhane AcOEt : acétate d'éthyle LiHMDS : sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane (C02Et)2 : oxalate d'éthyle APTS : acide paratoluènesulfonique PPA : acide polyphosphorique DIBAL : diisobutyl aluminium hydrure AcOH : acide acétique TA : température ambiante F : point de fusion Eb : point d'ébullition p : pression RMN : résonnance magnétique nucléaire. Les spectres RMN sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO d6 s : singulet ; d : doublet ; t : triplet ; m : massif ou multiplet.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé selon l'invention, de ses sels et de ses solvats. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :
dans laquelle-X- et g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 sont tels que définis ci-dessus pour (I), avec un composé de formule NH2R1 (ni), dans laquelle RI est tel que défini ci-dessus pour (I).
La réaction est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en CI-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP).
Ainsi par le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (II) obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II) dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène ou un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Une variante au mode opératoire consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Selon une autre caractéristique de l'invention le dispositif comprend des moyens de cornrande dudit embrayage et desdits moyens d'actionnement permettant de changer de rapport de transmission sans interrompre la transmission d'un couple de rotation entre l'arbre moteur et l'arbre mené, le changement d'un premier à un second rapport de transmission comprenant le maintien service d'un premier mécanisme et la mise au repos d'un second mécanisme unidirectionnel du pignon libre du premier rapport, la mise en service d'un premier mécanisme unidirectionnel du second rapport, au moins une conmande d'embrayage, la mise au repos du second mécanisme du premier rapport de transmission et la mise en service du second mécanisme du second rapport de transmission.
Dans le dispositif selon l'invention, le changement de rapport de transmission se fait sans croisement d'embrayages et permet donc d'éviter tous les inconvénients précités de la technique antérieure. Selon encore une autre caractéristique de 'invention, la séquence de commande des mécanismes de verrouillage unidirectionnel est la même pour tous les changements de rapport de transmission.
En autres termes, les premier et second mécanismes de verrouillage des pignons libres des différents rapports de transmission seront toujours actionnés de la même façon et dans le même ordre quel que soit le changement de rapport transmission, ce qui facilite beaucoup la commande automatique du dispositif selon l'invention.
I1 résulte que les moyens d'actionnement mécanismes de verrouillage unidirectionnel des différents pignons libres peuvent être pilotes par un actionneur unique.
Dans un mode de réalisation préféré de 'invention, ce dispositif comprend deux arbres d'entrée et deux embrayages reliant chacun un arbre d'entrée à l'arbre moteur, les pignons menants des rapports de transmission étant montés en alternance sur les arbres d'entrée, par exemple les pignons menants des premier, troisième et cinquième rapports sur le premier arbre d'entrée et les pignons menants des deuxième, quatrième et sixième rapports le deuxième arbre d'entrée.
Selon les cas, les pignons libres peuvent être les pignons menés montés sur l'arbre de sortie du dispositif, bien les pignons menants montés sur le ou les arbres d'entrée de ce dispositif ou bien comprendre certains pignons menants montés sur le ou les arbres d'entrée et certains pignons menés montés sur l'arbre en fonction du couple à transmettre, de l'encombrement et d'autres considérations relatives au montage des mécanismes de verrouillage unidirectionnel et de leur actionnement.
Dans réalisation préférée, les moyens d'actionnement des mécanismes de verrouillage unidirectionnel comprennent moins une came montée à l'intérieur de l'arbre portant lesdits pignons libres et reliée par une tige axiale à un actionneur.
Lorsque le dispositif selon l'invention comprend deux arbres d'entrée comme indiqué plus haut, les moyens d'actionnement comprennent deux cames, l'une pour verrouillage et le déverrouillage des pignons libres des rapports de transmission dont les pignons menants sont montés sur le premier arbre d'entrée, et l'autre pour le verrouillage et le déverrouillage des pignons libres des rapports de transmission dont les pignons menants sont montés sur le second arbre d'entrée.
Chaque came agit sur les mécanismes de verrouillage unidirectionnel au moyen de poussoirs qui sont par exemple montés dans des orifices radiaux de la paroi tubulaire de l'arbre portant les pignons libres précités.
Les mécanismes de verrouillage unidirectionnel sont agencés entre des dentures internes desdits pignons libres et l'arbre précité et comprennent des cliquets associés à des ressorts de rappel et aux poussoirs commandés par les cames pour venir en butée, pour un sens de rotation déterminé, sur dentures internes des pignons libres ou pour s'écarter de ces dentures, respectivement.
Selon d'autres caractéristiques de l'invention - chaque came est solidaire en rotation de l'arbre dans laquelle elle est montée, - chaque came est déplacée en translation axiale par un système vis-écrou, dont la vis est reliée a un actionneur, tel par exemple qu'un moteur électrique et dont l'ecrou est solidaire de la came ou formé par celle-ci, - en variante, chaque came est fixe rotation, - les mécanismes de verrouillage unidirectionnel d'un pignon libre sont placés de part et d'autre de pignon, - en variante, les mécanismes de verrouillage unidirectionnel d'un pignon libre sont d'un même côté de pignon, - les deux embrayages du dispositif selon l'invention sont du type fonctionnant à sec et se trouvent à 'extérieur d'un carter contenant les pignons précités, - en variante, un embrayage précité du type fonctionnant à sec et se trouve à l'extérieur du carter contenant les pignons précités, l'autre embrayage est du type multidisque dans l'huile et se trouve à l'intérieur dudit carter.
Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le dispositif conprend un pignon de marche arrière monté sur l'arbre d'entrée portant le pignon menant du premier rapport transmission, un pignon intermédiaire reliant le pignon de marche arrière à pignon mené monté sur l'arbre mené, et des moyens commandés de solidarisation, soit du pignon de marche arrière et l'arbre d'entrée, soit du pignon mené et de l'arbre mené.
Dans ce cas, les moyens commandés de solidarisation peuvent comprendre des moyens de synchronisation et des moyens de crabotage d'un type classique.
Selon les variantes, les moyens de solidarisation sélective des pignons libres des rapports de marche avant sont tous mécanismes de verrouillage unidirectionnel du type précité, ou bien certains d'entre eux sont de ce type et les autres des moyens de crabotage d'un type classique.
De façon générale, le dispositif selon l'invention combine les avantages des transmissions automatisées à coupleurs hydrocinétiques et à trains d'engrenages planétaires et ceux des boîtes de vitesses manuelles, tout en évitant leurs inconvénients respectifs.
Ce dispositif est avantageusement associé à des moyens de filtration des vibrations prévus soit sur l'arbre moteur, soit sur les arbres d'entrée du dispositif.
Les produits et matériaux selon l'invention peuvent être préparés de différentes façons. L'un des avantages ces produits réside également dans la facilité d'industrialisation du procédé, puisque des machines ou parties de machines combinées, couramment utilisées au stade final de la fabrication de la ouate de cellulose (pour un produit semi-ouvré), ou des machines ou parties de machines couramment utilisées dans la transformation de la ouate de cellulose (p des produits finis) peuvent être mises en #uvre.
Un objet de l'invention concerne donc également un procédé de préparation article d'essuyage ou d'un matériau absorbant tel que décrit ci-avant, comprenant le dépôt, de préférence de manière uniforme, entre au moins deux voiles de ouate de cellulose, de produit super-absorbant. Généralement, le procédé de l'invention comprend une étape supplémentaire de liaison des voiles, permettant de maintenir tout ou partie du produit super-absorbant.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé pour augmenter le pouvoir absorbant, pour des liquides divers, de la ouate de cellulose, comprenant le dépôt, de préférence de manière uniforme, entre deux ou plusieurs voiles de ouate de cellulose produit(s) pulvérulent(s) super-absorbant.
Bien entendu, dans la mise en #uvre du procédé, le ou les produits super- absorbants peuvent être choisis en fonction du liquide à absorber, et leur quantité est adaptée fonction de l'usage recherché.
Selon un mode de réalisation préféré, le dépôt du super-absorbant est réalisé par voie sèche. Il peut notamment être réalisé par pulvérisation (à l'aide d'air ou de gaz comprimé) ou par dépôt électrostatique, la pulvérisation étant un mode préféré. Pour ce mode de mise en #uvre, la pulvérisation est par exemple réalisée entre les deux voiles, lors de leur assemblage, et le dépôt effectué est maintenu par gaufrage comme indiqué ci-avant, de préférence par gaufrage liant de type nested . Ce procédé permet avantageusement l'utilisation de machines couramment employées dans la transformation de la ouate de cellulose, après installation dans la machine des moyens de pulvérisation du super-absorbant. La pulvérisation permet en outre un dépôt uniforme du super-absorbant, et le contrôle de la quantité déposée peut être obtenu en modifiant le débit ou la pression du gaz porteur.
Il est bien entendu que tout autre moyen de déposition peut être utilisé.
Lorsque plus de deux voiles sont utilisés, le produit superabsorbant peut être introduit soit entre chaque voile, soit entre certains d'entre eux seulement, voire deux d'entre eux seulement.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention comprend le dépôt voie sèche d'un produit super-absorbant présenté sous forme pulvérulente entre deux ou plusieurs voiles de ouate de cellulose, et le maintien du produit ainsi déposé par création d'une liaison mécanique entre les voiles, éventuellement renforcée par encollage partiel.
L'invention concerne en outre un dispositif pour la production de matériaux composites absorbants tels que décrits ci-avant, comprenant (i) au moins deux cylindres permettant d'assembler deux voiles à base d'ouate de cellulose et (à) un moyen pour déposer le super-absorbant, de préférence de manière uniforme. Ces moyens d'assemblage et de dépôt sont agencés de manière à assurer le maintien du produit super absorbant dans le matériau composite final. Les moyens pour déposer de super-absorbant peuvent être une rampe de buse(s) de pulvérisation, ou des cylindres pour un dépôt électrostatique. Par ailleurs, au moins l'un des cylindres permettant l'assemblage est gravé pour permettre la réalisation d'un gaufrage mécanique des voiles.
Un mode spécifique de réalisation de l'invention est représenté sur la Figure 3. Selon cette variante, on déroule au moins deux voiles à base de ouate de cellulose, à partir des rouleaux (A) et (B), créant ainsi une séparation entre les deux voiles. On dépose ou projette ensuite entre ces voiles (sur l'un des voiles, sur les deux, ou dans la zone de séparation des voiles) le produit super-absorbant pulvérulent, en utilisant des buses de pulvérisation réparties sur la largeur (C). pratique ensuite une liaison mécanique (par points) entre les voiles afin de maintenir en place tout ou partie du produit super-absorbant. Ce dernier peut par exemple se loger dans les alvéoles laissées par la jonction mécanique. La liaison mécanique est préférentiellement obtenue par passage en pression des voiles entre les deux cylindres (D), l'un des deux au moins étant gravé afin d'obtenir une extension locale du voile, permettant une jonction (généralement par point). La jonction peut outre être renforcée par un pré-encollage des points obtenus gaufrage, au moyen du cylindre (E). Après cette liaison, le produit est soit enroulé en bobines grandes dimensions afin d'obtenir un produit semi-ouvré utilisable comme matière première pour un stade ultérieur de transformation, soit enroulé en bobines directement utilisables par les utilisateurs (F). Le produit composite peut également, en utilisant un dispositif de transformation adapté, être coupé en feuilles pliées ou non, présentées sous forme enchevêtrées ou non.
Des exemples spécifiques de produits composites selon l'invention sont mentionnés dans le Tableau ci-après, ainsi que leurs propriétés absorbantes.
Produit selon cette invention Poids (grs/ml) 32,22 Test 1 Test 2 Moyenne Masse de l'échantillon (g) 7,30 7,30 7,30 Masse d'eau absorbée (g) 206,30 204,60 205,45 Temps de Mouillage (sec) 8,0 8,0 8,0
Ouate Cellulose seule Poids (grs/ml) 32,22 Test 1 Test 2 Moyenne Masse de l'échantillon (g) 30 7,30 7,30 Masse d'eau absorbée (g) 67,84 67,97 67,90 Temps de Mouillage (sec) 10,0 10,5 10,25 Les produits et articles de l'invention sont particulièrement adaptés à l'essuyage industriel, notamment dans les centres médicaux (hôpitaux, laboratoires, etc.), locaux techniques, garages, usines, entrepôts, dans les domaines mécaniques divers (automobile, aéronautique, etc.). Les avantages de l'invention sont nombreux, et notamment la fabrication de produits composites peu onéreux, fortement absorbant, qui peuvent être produits de manière économique et industrielle au moyen d'installations conventionnelles.
La présente invention concerne un barillet de sûreté dont la structure est adaptée pour résister au crochetage, et pour rendre plus longue et plus difficile l'ouverture d'un barillet sans utiliser clé autorisée.