INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le programme permet, lorsqu'il détecte une fonction EXECOND à exécuter, de mettre en #uvre le fonctionnement suivant Soit une variable V dont la valeur est exprimée par V = EXECOND (varTest, varThen, varElse) Pour une instance Xi, la valeur de V pour Xi est notée val(V,Xi) Vi : = si val (varTest, Xi) alors val(varThen, Xi) sinon val(varElse, Xi) Ce qui précède signifie que la fonction EXECOND met en #uvre un programme de traitement qui, lorsqu'une telle fonction est reconnue par ce programme, effectue pour une instance un test varTest sur une variable définie par l'attribut à tester pour rendre, soit une valeur, soit l'information "rien" (nil).
Le traitement de cette fonction se poursuit en retournant comme résultat de l'exécution de la fonction soit la variable définie par varThen, si le résultat du test était une valeur, soit la variable définie par varElse. La variable varThen sera retournée si le résultat du test est vrai (différent de nil), sinon la variable varElse est retournée lorsque varTest est faux, c'est à dire lorsque le résultat est égal à nil.
La fonction EXECONDVAL répond aux besoins des requêtes R3 et R4.
Elle complète la forme basique d'affectation conditionnelle sur variable de EXECOND en apportant une affectation multivaluée.
EXECONDVAL (varTest, varOper, DomaineList, valeurList, varDefaut), avec varTest: définit la variable ou l'attribut à tester. Le test appliqué à une instance, rend une valeur varOper: définit l'opération de test sur une variable ou une constante avec l'opérateur choisi qui doit être dans la liste suivante (=, >, ) DomaineList: constitue la liste définissant le domaine des valeurs à tester valeursList: constitue une liste de valeurs de résultat à affectation conditionnelle, parmi lesquelles une valeur de résultat sera affichée comme résultat calculé; le nombre d'éléments de cette liste devant coïncider avec le nombre d'éléments du domaine
varDefaut: définit la variable la constante ou l'attribut à retourner s'il n'y a pas de valeurs reconnues dans le domaine Le fonctionnement est le suivant: val(V = EXECONDVAL (varTest, varOper, DomaineList, valeurlist, varDefaut) Pour une instance Xi, la valeur de V pour Xi est notée val(V,Xi) varThen[i] étant le ième élément de la liste varThen n étant la dimension de la liste DomaineList Vi:= Pour j : = 1 à n si val (varTest, Xi) DomaineList [j], alors k :=j finPour si k alors val(varThen[k]; Xi) sinon varDefaut, Xi).
En d'autres termes, pour une instance Xi, la valeur val (varTest, Xi) de l'instance est comparée à chaque élément de DomaineList avec l'opérateur de comparaison varOper; seul le rang i du dernier élément de DomaineList vérifiant la comparaison est retenu. L'ordre des éléments dans le domaine est donc important.
Si ce rang i existe, alors la valeur retournée est le ième élément de la liste de résultat valeurList.
Sinon, c'est val (Xi,varDefaut), la valeur définie par la variable "varDefaut" pour l'instance Xi qui est retournée.
Pour permettre une meilleure compréhension de l'invention, le lecteur trouvera ci-après quelques exemples non limitatifs d'utilisation selon l'invention des fonctions de premier type EXECOND et de second type EXECONDVAL appliquées aux problèmes évoqués ci-dessus et non résolus par l'art antérieur.
Le premier problème que permet, par exemple, de résoudre la fonction d e premier type EXECOND est le type de requête R1 suivante : Dire pour chaque network s'il appartient à la famille des réseaux dit Importants (avec un nombre d'équipements devices > à 1000) ou dit'faible (avec un nombre de devices < à 1 000).
Ici le test d'affectation prend 2 valeurs (> ou Chaque nombre d'équipements (device) d'un réseau portant le nom "networkName" va être qualifié d'important ou de faible en fonction du résultat de l' exécution de la fonction EXECOND.
La fonction EXECOND permet également de résoudre le type de requête R1 -bis suivante : Lister les réseaux networks groupés par famille important ou faible.
Sur la classe ipNetwork. (Résultat) La variable varTest est définie par: moreThanMille = GREATER (ipDeviceNumber, 1000) v- imp "important" v~fai = "faible" famille = EXECOND ( rnoreThanMille, v~imp, v~fai) networkList = List (networknames) Opérateurs : GROUP-BY(famille) Les attributs des résultats sont: famille, networkList La fonction EXECOND permet aussi de résoudre le type de requête R2 suivant : Dans l'inventaire QUARTZ, donner la liste des réseaux avec, pour chacun d'eux, la liste des équipements devices de types PC ainsi que le nombre de passerelles gateway.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description d'un mode de réalisation non limitatif qui suit, se référant à un exemple de mise en #uvre de l'invention. Elle est illustrée par la figure unique représentant l'architecture d'une infrastructure pour la mise en #uvre du procédé.
La description qui suit concerne l'utilisation et l'administration d'un équipement pour la mise en #uvre de l'invention en mode client-serveur.
Le procédé est destiné à contrôler en permanence les signatures de fichiers d'un serveur de réseau, Intranet ou Internet. L'objectif est de solliciter les ressources du serveur contrôlé le moins possible, par le déport des opérations consommatrices en calcul/CPU d'un serveur contrôlé vers une machine dédiée, c'est-à-dire l'équipement de contrôle.
Le poste client (1) est constitué par un microordinateur avec une mémoire, par exemple un disque dur, sur lequel sont enregistrés les fichiers (2,3) à contrôler et une base de données (4) comprenant les signatures de référence et les adresses des fichiers (2,3) à contrôler.
Le poste client (1) comprend par ailleurs un module de communication TCP/IP (5) permettant d'ouvrir des sessions sécurisées avec un poste contrôleur (6) par l'intermédiaire d'un réseau (7) intranet ou internet.
Ce poste contrôleur (6) comporte un calculateur pour les traitements du procédé de contrôle d'intégrité selon l'invention, ainsi que des fichiers (9,10) pour mémoriser les résultats des contrôles.
Le procédé selon l'invention permet de réduire fortement le recours du calculateur du poste client lors du
process de contrôle. Ainsi, les ressources systèmes du serveur contrôlé sont très peu pénalisées.
Du point de vue des ressources systèmes, le procédé utilise le calculateur du poste client comme indiqué dans le tableau ci-dessous :
Type de Type Partie de l'opération consommati d'opéra on tion I/O N 1 Lecture du Dictionnaire Signé.
I/O N 2 Lecture de chaque fichier à contrôler.
I/O N 3 Ecriture du fichier Log CPU N 1 Calcul final de la signature cryptographique du Dictionnaire Signé.
CPU N 2 Calcul final de la valeur hash du fichier à contrôler CPU N 3 Calcul final de la signature du fichier de log.
Le procédé selon l'invention utilise des techniques de cryptographie pour contrôler l'intégrité des fichiers : # Chaque Administrateur dispose d'une paire de clés privée/publique RSA ou DSA. Nous verrons plus bas les différentes utilisations de la paire de clés.
# L'intégrité d'un fichier est contrôlée en calculant sa valeur de hachage ou hash avec l'algorithme SHA-1 et en comparant cette valeur avec une valeur stockée dans un fichier appelé le Dictionnaire Signé .
# Le Dictionnaire Signé contient :
Section 10 - Liens en modegelé Le passage en mode gelé signifie que : - non seulement l'utilisateur a validé le lien ajouté, mais de plus - la version courante de la page (vers laquelle pointe ledit lien ajouté au moment où la transition au mode gelé est effectuée) est stockée dans le système afin de garantir à
diméthylsulfoxyde, à une température voisine de 20 C, on ajoute 17 mg de cyanure de potassium. La solution jaune, puis marron, obtenue est chauffée 15 minutes à une température voisine de 40 C, puis refroidie à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis repris avec 10 cm3 de dichlorométhane, lavé avec 3 fois 5 cm3 d'eau. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtré et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 100 mg d'une pâte jaune que l'on purifie par chromatographie sur silice (10 cm3 de silice 0,06-0,2 mm contenus dans une colonne de diamètre 1 cm), en éluant avec du dichlorométhane. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 60 mg de (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-cyano-3-[(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidine sous forme d'une pâte jaune [Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 2,94(s : 3H); 3,07 (d, J = 7,5 Hz : 1 H); de 3,20 à 3,40 (mt : 1 H); 3,61 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,68 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 4,64 (s : 1 H); 5,51 (s : 1 H); de 7,25 à 7,50 (mt : 11 H)].
Exemple 40 La (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidi n-3-ylméthyl}-( 1 -cycl opropyl-éthyl) -ami ne peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 53 mg de (RS)-C-{1- [bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 de 1,2-dichloroéthane, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,03 cm3 de cyclopropylméthylcétone, 0,006 cm3 d'acide acétique puis 32 mg de triacétoxyborohydrure de sodium. La solution obtenue est agitée à une température voisine de 20 C pendant 18 heures, puis on ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est concentrée sous pression réduite. On
obtient ainsi 60 mg d'une huile visqueuse jaune qui est triturée par de l'oxyde d'isopropyle, de l'éther de pétrole. Après séchage sous 0,1 mbar, on obtient 55 mg d'un résidu qui est purifié par chromatographie sur silice (4 cm3 de silice 0,06-0,2 mm contenus dans une colonne de diamètre 1,2 cm), en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (0/100 puis 5/95 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite, et repurifiées par chromatographie sur silice (4 cm3 de silice 0,04-0,063 mm contenus dans une colonne de diamètre 1,2 cm), en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (0/100 puis 1/99 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 20 mg de (RS)- {1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl)-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl- méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-(1-cyclopropyl-éthyl)-amine [Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : observe un mélange de diastéréoisomère, 'de 0,00 à 0,30 et de 0,40 à 0,80 (mts : 5H); 1,09 et 1,17 (2d, J = 6,5 Hz : en totalité); 1,87 (mt : 1 H); de 2,55 à 2,75-de 2,75 à 2,95 et de 3,25 à 3,55 (mts : 4H); 2,68 (s : 3H); 3,12 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); de 3,80 à 3,90 (mt : 1 H); 4,42 et 4,43 (2s : 1 H en totalité); 4,79 et 4,84 (2s : 1 H en totalité); 6,89 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1H); 7,16 (mt : 2H); de 7,15 à 7,35 (mt : 8H] ).
La (RS )-C-{ 1-[bis-( 4-chlorophényl)-méthyl]-3-[ (3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthylamine peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 250 mg de (RS)-1-[bis-(4-chlorophényl)- méthyl]-3-cyano-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à une température voisine de 0 C, est ajouté goutte à goutte 1,27 cm3 d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium 1,5 M dans le tétrahydrofuranne. Après 30 minutes à une température voisine de 0 C, puis 4 heures à une température voisine de 20 C, la solution est de nouveau refroidie à une température de 0 C. On ajoute successivement 6,35 cm3 d'eau, puis 1,06 cm3 d'acide chlorhydrique
aqueux (12N). Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,42 g d'une huile jaune foncé que l'on purifie par chromatographie sur silice (40 cm3 de silice 0,063-0,2 mm contenus dans une colonne de diamètre 2,7 cm), en éluant avec un mélange méthanol/dichlorométhane (0/100 puis 5/95 en volumes). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 110 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-yl}méthylamine.
Exemple 41 Le (RS)-N-{ 1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-isobutyramide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4- chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin- 3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, à une température voisine de 20 C, sont ajoutés successivement 0,0187 cm3 d'acide isobutyrique, 0,032 cm3 de 1,3-diisopropylcarbodiimide et 2,5 mg de 4-diméthylaminopyridine. Après 72 heures d'agitation, à une température voisine de 20 C, on ajoute 2 cm3 d'eau, on décante, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 1 mm], en éluant par un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché, filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 16 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-
difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-isobutyramide sous forme d'une poudre jaune pâle [Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, CDCI3, # en ppm) : (d, J = 7 Hz : 2,46 (mt : 1H); 2,69 (s : 3H); 2,99 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,23 (AB, J = 8,5 Hz : 3,40 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,57 (dd, J = 14 et 4,5 Hz : 1H); 4,09 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1H); 4,34 (s : 1H); 4,35 (s : 1 H); 6,71 (dd, J = 7,5 et 4,5 Hz : 1 H); 6,95 (tt, J = 9 et 2,5 Hz : 1 H); de 7,10 à 7,35 (mt : 10H)].
Exemple 42 Le (RS)-N-{1-[bis-( 4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-cyclopropanecarboxamide peut être préparée d'une manière semblable à l'exemple 39 à partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthane- sulfonyl-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthylamine, 2 cm3 de dichlorométhane anhydre, 0,0167 cm3 d'acide cyclopropanecaboxylique, 0,032 cm3 de 1,3diisopropylcarbodiimide et 2,5 mg de 4-diméthylaminopyridine. On obtient 28 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre beige [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0,81 (mt : 2H); 1,01 (mt : 2H); de 1,35 à 1,55 (mt : 1 H); 2,70 (s : 3H); 3,02 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,21 (AB limite, J = 8 Hz : 3,45 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,62 (dd, J = 14 et 4,5 Hz : 1H); 4,10 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1 H); 4,31 (s : 1 H); 4,36 (s : 1 H); 6,75 (dd, J = 7,5 et 4,5 Hz : 1 H); 6,95 (tt, J = 9 et 2 Hz : 1 H); de 7,15 à 7,35 (mt : 10H)].
Exemple 43 La (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-diéthyl-amine peut être préparée d'une manière semblable à l'exemple 40 à partir de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis- (4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-
azétidin-3-yl}-méthylamine, 2 cm3 de 1,2-dichloroéthane, 0,017 cm3 d'acétaldéhyde, 0,006 cm3 d'acide acétique et 32 mg de triacétoxyborohydrure de sodium. On obtient ainsi 12 mg de (RS)-{1-[bis-(4chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin- 3-ylméthyl}-diéthyl-amine sous forme d'une poudre blanc cassé [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, # en ppm) : 1,00 (t, J = 7 Hz : 6H); 2,49 (q, J = 7 Hz : 4H); 2,54 (d, J = 13,5 Hz : 1 H); 2,69 (s : 3H); 2,76 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,07 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 3,15 (d, J = 13,5 Hz : 1 H); 3,24 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 4,06 (d large, J = 7,5 Hz : 1 H); 4,35 (s : 1 H); 5,02 (s : 1 H); 6,91 (mt : 1 H); de 7,15 à 7,40 (mt : 10H)].
Exemple 44 Le (RS)-N-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-méthanesulfonamide peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis- (4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]azétidin-3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle, à une température voisine de 20 C, on ajoute 150 mg de résine IRA-68 anhydre, puis 0,012 cm3 de chlorure de méthylsulfonyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,001 cm3 d'eau puis 150 mg de résine IRA-68 anhydre. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 81 mg d'une pâte jaune qui est purifiée par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 1 mm], en éluant par un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché, filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 25 mg de (RS)-N-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-
méthanesulfonamide sous forme d'une poudre jaune pâle [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, # en ppm) : 2,70(s : 3H); de 2,95 à 3,10 (mt : 2H); 3,05 (s : 3H); 3,22 (d large, J = 8 Hz : 1 H); 3,52 (d, J = 8 Hz : 1H); 3,74 (dd, J = 13,5 et 8 Hz : 1H); 3,90 (dd, J = 13,5 et 5,5 Hz : 1 H); 4,23 (s : 1 H); 4,46 (s : 1H); 5,54 (mt : 1 H); 7,00 (tt, J = 9 et 2 Hz : 1 H); de 7,05 à 7,35 (mt : 10H)].
Exemple 45 La (RS)-l -fl -[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)- méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-3-isopropyl-urée peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 53 mg de (RS)-C-{1-[bis- (4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 de dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,0197 cm3 d'isocyanate d'isopropyle.
Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,05 cm3 d'eau, puis après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est séché sur sulfate de magnésium, filtré, et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu (75 mg) est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 1 mm], en éluant par un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché, filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 16 mg de (RS)-1-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]- 3-[(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-3- isopropyl-urée sous forme d'une poudre jaune pâle [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, 8 en ppm) : (d, J = 7 Hz : 2,68 (s : 3H); 3,00 (d large, J = 8,5 Hz: 1 H); 3,11 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,17 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,46 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,64 (dd, J = 14 et 5 Hz : H); 3,86 (mt : 1 H);
3,96 (dd, J = 14 et 7,5 Hz : 1 H); 4,15 (d, J = 8 Hz : 1 H); 4,29 (s : 1 H); 4,43 (s : 1 H); 5,11 (mt : 1 H); 6,94 (tt, J = 9 et 2 Hz : 1 H);de 7,10 à 7,30 (mt : 1 OH)].
Exemple 46 L'ester d'isobutyl de l'acide (RS)-{1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-3-[(3,5- difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-carbamique peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 53 mg de (RS)-C-{1- [bis-( 4-c hlorophényl)-méthyl]-3-[ (3 ,5-difluorophényl)-méthylsulfonyl-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthylamine dans 2 cm3 de pyridine, à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,016 cm3 de chlorofomiate d'isobutyle. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 68 mg d'une pâte jaune qui est purifiée par chromatographie préparative sur couche mince de silice [1 plaque préparative Merck Kieselgel 60F254 ; 20x20 cm ; épaisseur 1 mm], en éluant par un mélange acétate d'éthyle-dichlorométhane (5-95 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché, filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite à une température voisine de 40 C, on obtient 14 mg de l'ester d'isobutyl de l'acide (RS )-{ 1 -[bis- ( 4-ch lorophé nyl) -méthyl] -3-[ (3,5 -difl uo rophé nyl) -méthylsulfonyl- méthyl]-azétidin-3-ylméthyl}-carbamique sous forme d'une poudre blanc cassé [Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, # en ppm) :0,96 (d, J = 7 Hz : 6H); 1,95 (mt : 1 H); 2,68 (s : 3H); 3,04 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 3,19 (s : 2H); 3,51 (d, J = 8 Hz : 1 H); 3,75 (dd, J = 14 et 5 Hz : H); de 3,80 à 4,00 (mt : 3H); 4,30 (s : 1 H); 4,34 (s : 1 H); 5,63 (mf : 1 H); 6,95 (tt, J = 9 et 2 Hz : 1 H); de 7,10 à 7,30 (mt : 10H)].
On peut citer comme exemple mais sans s'y limiter les peptides immunogènes dérivés de cellules de mélanome, du pancréas, de la prostate, de la vessie, du sein ou des poumons. L'antigène tumoral est associé ou spécifique d'une cellule tumorale. Il est notamment choisi parmi tout composé capable de diriger spécifiquement une réponse CTL contre ladite cellule tumorale.
Sous un autre aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène est associé, par mélange ou par couplage, à un composé porteur.
De préférence, ledit composé porteur est choisi dans le groupe de peptide comprenant les anatoxines, notamment le toxdide diphtérique (DT) ou le toxoïde tétanique (TT), les protéines membranaires OmpA ou OmpC (OmpA ou OmpC pour Outer membrane protein de type A ou Outer membrane protein de type Complexe ) ou les protéines de choc thermique ( Heat Shock Protein ou HSP).
Avantageusement, ledit composé porteur est couplé de façon covalente avec l'antigène ou l'haptène.
Selon l'invention, il est possible d'introduire un ou plusieurs éléments de liaison, notamment des acides aminés pour faciliter les réactions de couplage entre le composé porteur et l'antigène ou l'haptène, en particulier lorsqu'ils sont de nature peptidique, le couplage covalent de l'antigène ou l'haptène pouvant être réalisé à l'extrémité N- ou C-terminale du composé porteur.
Les réactifs bifonctionnels permettant ce couplage seront déterminés en fonction de l'extrémité du composé porteur choisi et de la nature de l'antigène ou l'haptène à coupler. Ces techniques de couplage sont bien connues de l'homme de l'art.
Les conjugués issus d'un couplage de peptides peuvent être également préparés par recombinaison génétique. Le peptide hybride (conjugué) peut en effet être produit par des techniques d'ADN recombinant par insertion ou addition à la séquence d'ADN codant pour le composé porteur, d'une séquence codant pour le ou les peptides antigènes ou haptènes. Ces techniques de préparation de peptide hybride par recombinaison génétique sont bien connues de l'homme de l'art (cf. par exemple S.C. MAKRIDES, 1996, Microbiologicals Reviews, 60, 3, 512-538).
De préférence, ledit composé porteur est une protéine de membrane OmpA d'enté robacté rie, notamment de Klebsiella pneumoniae, ou l'un de ses fragments capable en particulier d'augmenter la réponse immune.
On préfère tout particulièrement comme composé porteur la protéine P40 de séquence SEQ ID No. 6, correspondant à l'OmpA de Klebsiella pneumoniae, ou une protéine dont la séquence présente après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No. 6 un pourcentage d'identité d'au moins 80 %.
L'invention concerne également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend en outre un adjuvant.