INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon une variante de réalisation, le profil plastique en forme de caisson, comporte une rainure orientée selon le plan du vitrage ou du panneau remplissage, pour permettre l'accueil d'une pareclose dont la section est forme de baïonnette, réalisée en matériau plastique ou en aluminium.
Selon une variante de réalisation, le profil plastique a une section générale en forme de L dont une branche est munie du tenon pour réaliser l'assemblage sur le profil aluminium et dont l'autre branche s'étend parallèlement à la surface externe du vitrage ou du panneau de remplissage, de façon à réaliser une feuillure du genre portefeuille. Selon un autre mode de réalisation, le profil plastique comporte une languette, souple ou rigide, obtenue directement par extrusion coextrusion, laquelle languette permet, en coopération avec un joint ou un aménagement le dormant, de former une barrière et de diviser la chambre entre le dormant et l'ouvrant en deux chambres, pour renforcer l'isolation.
Toujours selon l'invention, le profil plastique peut être réalisé en matériaux isolants divers comme des matériaux thermodurcissables ou thermoplastiques du genre PVC ou autres.
Le profil structurel mixte du cadre de l'ouvrant peut egalement être organisé pour accueillir des vitrages ou panneaux de remplissage d'épaisseurs différentes, tout en conservant un même gabarit de profil mixte est-à-dire un profil de même largeur et de même hauteur.
Aussi, selon une autre possibilité de l'invention, le profil aluminium comporte une partie en forme de chambre dans laquelle se logent les branches des équerres d'assemblage d'angles du cadre, laquelle chambre 'étend entre le nu interne dudit profil aluminium et la zone d'assemblage du profil plastique avec, côté dormant, une surface munie d'une rainure pour accueillir le mécanisme de manoeuvre et de fermeture et, côté vitrage ou panneau de remplissage une autre surface ou plan qui correspond pour partie moins au fond de feuillure et comporte la contrefeuillure dont la position par rapport au nu interne dudit profil aluminium, dépend de l'épaisseur du vitrage ou du panneau de remplissage.
Selon une autre disposition de l'invention, dans le cas où la largeur de la feuillure est relativement faible du fait de l'épaisseur du vitrage ou du panneau de remplissage qui est faible également, la chambre aménagée pour accueillir les branches des équerres d'assemblage d'angles, est ouverte sur un caisson qui s'étend entre la contrefeuillure et le nu interne du profil aluminium.
L'invention sera encore détaillée à l'aide de la description suivante et des dessins annexés dans lesquels : - la figure 1 est une coupe schématique de la traverse basse d'une fenêtre ou porte-fenêtre à frappe à ouvrant caché selon l'invention ; - la figure 2 montre la section du profil plastique du cadre de l'ouvrant représenté figure 1 -) la figure 3 montre une variante de la position de la contrefeuillure dans le cas vitrage plus épais que celui représenté figure 1 figure 4 représente une autre variante de la position de la contrefeuillure dans le cas d'un vitrage ou d'un panneau de grande épaisseur - - la figure 5 montre une variante de réalisation de la figure 1 dans le cas d'un vitrage ou panneau de faible largeur; - figure 6 montre une fenêtre ou porte-fenêtre selon une coupe horizontale montant côté paumelle, avec un cadre d'ouvrant dont la feuillure est en forme de portefeuille, et un profil aluminium dont la largeur plus faible que dans le cas des figures 1 à 5 ; - la figure 7 montre une variante de la figure 6 avec une fixation du vitrage par parecloses ; - la figure 8 représente un autre type de profil aluminium pour le cadre d'ouvrant avec, également, une variante de réalisation du profil plastique ; - la figure 9 est une variante de la figure 8 avec un profil plastique en forme de caisson aménagé pour recevoir les branches des équerres d'assemblage d'angles du cadre - la figure 10 représente une variante de la figure 9 avec une pareclose en forme d'équerre réalisée en aluminium ; - figure 11 et la figure 12 montrent une variante de réalisation des figures 9 et 1 au niveau de la pareclose qui est en forme de baïonnette ; - figure 13 montre l'aménagement d'une paroi sur le profil plastique de l'ouvrant pour coopérer avec un joint associé au dormant ; - la figure 14 montre une languette associée au profil plastique de l'ouvrant, laquelle languette coopère avec une paroi aménagée sur le dormant et en particulier aménagée sur une barrette formant coupure thermique.
La figure 1 montre une section de la traverse inférieure par exemple d'une fenêtre ou porte-fenêtre selon un modèle particulier dormant 1 et d'ouvrant 2. En effet on verra par la suite d'autres modèles c' -à-dire d'autres formes et contours donnés à ces deux éléments.
Le dormant 1 est constitué de deux profils aluminium : un profil aluminium 3 pour la partie interne et un profil aluminium 4 pour la partie externe. Ces deux profils 3 et 4 sont assemblés au moyen de barrettes 5 qui réalisent une rupture de pont thermique, de façon classique.
L'analyse par chromatographie en phase vapeur (CPV) du brut réactionnel révèle alors une conversion du dichlorodiphénylméthane de 94 % et une conversion de l'acide 2-éthylhexanoïque supérieure à 99,8 % avec des rendements molaires bruts en benzophénone et en chlorure de 2-éthylhexanoyle respectivement de 96,8 % et 99,7 % par rapport à l'acide 2-éthylhexanoïque mis en oeuvre.
Le chlorure de 2-éthylhexanoyle est alors extrait du brut réactionnel par distillation fractionnée au moyen d'une colonne à distiller de type Oldershaw de 20 plateaux théoriques. On obtient ainsi 155,3 g de chlorure de 2-éthylhexanoyle d'une pureté supérieure à 99 %, correspondant à un rendement de distillation de 95,7 %. Puis on extrait également 15,3 g d'une coupe intermédiaire comprenant 0,75 % d'acide 2-éthylhexanoïque résiduel, 14,3 % de chlorure de 2- éthylhexanoyle, 82,1 % de benzophénone et 0,35 % de dichlorodiphénylméthane.
Sur le pied de distillation précédent comprenant 6,5 % de dichlorodiphénylméthane et plus de 92 % de benzophénone, on introduit alors 50 g d'une solution aqueuse d'HCI à 20 % et l'ensemble est chauffé sous agitation à 105 C pendant 3 h afin de convertir la totalité du dichlorodiphénylméthane résiduel en benzophénone.
Après décantation de la phase aqueuse, la benzophénone brute est transférée dans un bouilleur de 250 ml surmonté d'une colonne de distillation de type Oldershaw de 20 plateaux théoriques. Par distillation fractionnée sous une pression de 400 Pa (3 mmHg), on obtient ainsi 148 g de benzophénone d'une pureté supérieure à 99,8 % correspondant à un rendement net de 77 % par rapport au dichlorodiphénylméthane initial. Mais on récupère aussi 15,5 g de résidus de distillation comprenant 94 % de benzophénone et en prenant en compte le hold-up des colonnes à distiller, le rendement molaire global brut en benzophénone en fin d'opération atteint 92,5 % par rapport au dichlorodiphénylméthane mis en oeuvre.
EXEMPLE 2 SYNTHESE DE LA BENZOPHENONE EN SEMI-CONTINU A PARTIR DU DICHLORODIPHENYL- METHANE AVEC COPRODUCTION DE CHLORURE D'ISOBUTYROYLE La réaction est effectuée dans un ballon en verre de 500 ml surmonté d'une colonne à distiller de type Oldershaw de 10 plateaux théoriques. La tête de colonne équipé d'un timer de reflux est connectée à deux réfrigérants à double circulation pour condenser et récupérer les organiques. La sortie des réfrigérants est reliée à une ligne d'évents comprenant un piège à carboglace suivi d'un laveur à eau pour absorber l'HCI éventuellement formé.
Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le réacteur 0,5 mole de dichlorodiphénylméthane (122,2 g) à 97 % de pureté.
Ce pied de cuve est porté à une température de 120 C, sous agitation et sous pression réduite égale à 1,333.104 Pa (100 mmHg). Tout en maintenant la température à 120 C, on introduit alors en continu 1,55 mole d'anhydride isobutyrique (247,7 g à environ 99 % de pureté) et 1 mole de dichlorodiphénylméthane (244,4 g) en 4 heures. Afin de faciliter la mise en ceuvre, les réactifs ont été préalablement mélangés pour obtenir une solution mère maintenue à température inférieure à 20 C) qui peut alors être introduite dans le réacteur à l'aide d'une seule pompe doseuse (débit de - 115 ml/h).
Le chlorure d'isobutyroyle commence à se condenser en tête de colonne après environ 30 min d'introduction, il est alors soutiré en continu avec un débit moyen de 55 g/h.
En fin d'introduction des réactifs, la masse de chlorure d'isobutyroyle extrait est de 192,9 g correspondant à 60,3 % de la quantité théorique. L'extraction du chlorure d'isobutyroyle est poursuivi pendant 2h30 sous 1,333.104 Pa en augmentant progressivement la température du mélange réactionnel de 120 C à 170 C puis pendant 1h30 supplémentaire en augmentant la température du pied de 170 C à 190 C tout en réduisant la pression à 104 Pa (75 mmHg). On obtient ainsi une fraction supplémentaire de 120,5 g de chlorure d'isobutyroyle.
La masse totale du chlorure d'isobutyroyle ainsi formé et extrait avec une pureté supérieure à 98 % est donc de 313,4 g. D'où un rendement molaire en chlorure d'isobutyroyle distillé supérieur à 96 % par rapport au dichlorodiphénylméthane mis en oeuvre.
Le brut réactionnel restant est constitué à plus de 97 % par de la benzophénone. Celle-ci est purifiée par distillation fractionnée sous 700 Pa. Après séparation d'une fraction de têtes de 23,8 g comprenant 14,5 % de chlorure d'isobutyroyle résiduel, 9 % d'anhydride isobutyrique et 71,5 % de benzophénone, on obtient une masse de 249,6 g de benzophénone distillée avec une pureté supérieure à 99,8 %.
Le rendement molaire en benzophénone pur ainsi préparée est donc de 91,3 %. Mais en prenant en compte le hold-up de la colonne et la fraction de têtes recyclables, le rendement molaire global en benzophénone par rapport au dichlorodiphénylméthane mis en oeuvre est supérieur à 98,5 %.
EXEMPLE 3 SYNTHESE DE LA BENZOPHENONE EN SEMI-CONTINU A PARTIR DU DIBROMODIPHENYLMETHANE AVEC COPRODUCTION DE BROMURE D'ISOBUTYROYLE.
La réaction est effectuée dans le même appareillage que celui mis en oeuvre dans l'exemple 2.
Après avoir purgé l'ensemble de l'appareillage à l'azote, on introduit dans le réacteur 0,20 mol de dibromodiphénylméthane (69,5 g) à 94 % de pureté.
Ce pied de cuve est porté à une température de 140 C, sous agitation et sous pression réduite égale à 4.104 Pa (r275 mmHg). Tout en maintenant la température à 140 C, on introduit alors en continu 0,63 mol d'anhydride isobutyrique (100,8 g à environ 99 % de pureté) et 0,40 mol de dibromodiphénylméthane (139,02 g) en 3 heures.
Les résultats d'activité luciférase in vitro rapportés aux protéines exprimés en RLU/5 l/10s/ g de protéine (écrit plus simplement RLU/ g de protéine, RLU signifiant Unité de Lumière Relative ) sont rassemblés dans le tableau suivant :
Concentration 0 2 4 8 10 (nmol/ g d'ADN) dérivé (2) / ADN nd nd 1,3 E+03 1,7E+03 1.7E+03 dérivé (2) / ADN nd nd 9,8 E+02 4,6 E+02 1,1 E+02 +sérum nd signifie expression non-détectable .
Les résultats obtenus indiquent qu'il est possible d'obtenir une expression après transfert de matériel génétique complexé à des dérivés selon la présente invention dans des cellules in vitro, que ce soit dans un milieu avec ou sans sérum..
Exemple 6 : Transfection in vivo de matériel génétique complexé avec le dérivé (1) selon l'invention avec ou sans électrotranfert Le plasmide utilisé est le même que celui décrit précédemment pour l'exemple 5 (pXL3031). De même, les solutions cytofectantes sont préparées de la même façon que dans l'exemple 5.
TRANSFECTION 25 l de solutions de complexes dérivé (1)/ADN sont injectées par voie intramusculaire à des souris C57B16, à raison de 4 g d'ADN/ muscle de souris.
L'efficacité de transfection est évaluée à 7 jours post-transfection par une mesure de l'expression de la luciférase selon les recommandations données pour l'utilisation du kit Promega (Luciférase Assay System). Les muscles sont broyés dans 1,5 ml de tampon de lyse (avec inhibiteurs de protéases). Après dosage de l'activité luciférase sur 10 l, les résultats sont exprimés en RLU/10 l/10sec.
Les résultats d'activité luciférase in vivo dans les muscles de souris, exprimés en RLU/10 l/10sec, sont rassemblés dans le tableau suivant :
Concentration en 0 0,2 0,5 1 dérivé (1) en nmol/ug d' ADN) transfection in vivo 9,25 E+04 3,45 E+04 1,67 E+04 1,06 E+04 sans électrotransfert transfection in vivo 2,96 E+07 1,14 E+07 2,19 E+07 1,82 E+07 avec électrotransfert Les résultats obtenus indiquent qu'il est possible d'obtenir une expression in vivo dans le muscle après transfert de matériel génétique complexé à des dérivés selon la présente invention que ce soit en utilisant ou non la technique d'électrotransfert telle que décrite dans les demandes de brevet W099/01157 et WO 99/01158.
Nouveaux composés hétérocycliques et leur application à titre de médicaments La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques présentant une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne également leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier en tant qu'inhibiteurs de calpaïnes et piégeurs de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non.
Compte tenu du rôle potentiel des calpaïnes et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés selon l'invention peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et/ou ces espèces radicalaires sont impliquées, et notamment : - les maladies inflammatoires et immunologiques comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, les pancréatites, la sclérose en plaques, les inflammations du système gastro-intestinal (colite ulcérative ou non, maladie de Crohn), - les maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies ainsi que les troubles liés à l'agrégation plaquettaire, - les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'hémorragie sub arachnoïde, l'épilepsie, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, les neuropathies périphériques, - l'ostéoporose, - les dystrophies musculaires, - les maladies prolifératives comme par exemple l'athérosclérose ou la resténose, - la cataracte, - les transplantations d'organes,
- les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications, la sclérose en plaques, - le cancer, - toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou une activation des calpaïnes.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705 ; Antioxid Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des calpaïnes (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419 ; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). A titre d'exemple, les lésions cérébrales associées à l'infarctus cérébral ou au traumatisme crânien expérimental sont réduites par des agents antioxydants (Acta.
Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J Pharmacol Exp Ther (1997) 2,895-904) ainsi que par des inhibiteurs de calpaïnes (ProcNatlAcad Sci USA (1996) 93,3428-33; Stroke, (1998) 29,152-158; Stroke (1994) 25, 2265-2270).
La présente invention a donc pour objet des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical -OR3, -SR3, oxy ou un acétal cyclique, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, dans lequel le radical alkyle ou aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5 ; R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement susbtitué,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle, le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : -OR6, -NR7R8, halogène, cyano, nitro ou alkyle, dans lequel R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle; A représente soit un radical A1 ou A'1 dans lequel R9, R10, R11, R12, R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR15R16, R15 et R16 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR17, ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR18R19, R18 et R19 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R18 et R19 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR20, R20 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR21R22, R21 et R22 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, W représente une liaison, 0 ou S ou encore un radical NR23, dans lequel R23 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
soit un radical A2 dans lequel R24, R25 et R26 représentent, indépendamment, un hydrogène, un halogène, le groupe OH ou SR27, un radical alkyle, alkényle, alkoxy ou un radical NR28R29, R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R28 et R29 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR30, ou bien R28 et R29 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, R30 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou NR31R32, R31 et R32 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R31 et R32 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, Q représente -OR33, -SR33, -NR34R35 ou un radical aryle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou NR15R16, R33 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R34 et R35 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical -CO-R36, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, R36 représentant un radical alkyle ; soit un radical A3
figure 63, le système recherche des répertoires (répertoire proche candidat) possédant : * la page courante (à noter que, du fait que la page courante est nouvelle pour l'utilisateur, aucun lien ajouté n'y est encore associé) ; * le lien ajouté candidat associé à la page courante, en mode accepté ou gelé, * et le répertoire de l'utilisateur ayant une forte valeur de proximité décalée d'éloignement 1 (ou progressivement plus si nécessaire) par rapport au répertoire proche candidat en partant de la page courante.
La figure 64 illustre la présentation graphique d'un lien ajouté inverse sur une page (sous forme d'affichette). Une page pl a un lien ajouté sur une page p2 qui est déjà très encombrée d'une multitude de liens ajoutés présentés graphiquement sous forme de vignettes (dans une liste verticale). Sur la page p2, le lien ajouté inverse pointant sur pl n'est pas présentée comme une vignette de plus, mais sous forme d'une affichette directement sur le contenu de la page. La représentation graphique du lien ajouté inverse peut aussi être automatiquement inséré dans une région qui normalement aurait dû contenir de la publicité. L'administrateur espère par là attirer l'attention de l'internaute.
Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.
Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. and Esser K. M. (1994).
Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPSinduced TNFa production by rolipram, a specific phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J.
Immunopharmacol., 16 (10), 805-816.
Modèle d'éosinophilie chez le rat Les études conduites à partir de ce modèle expérimental ont pour but d'évaluer l'action inhibitrice des composés de l'invention sur l'afflux de cellules inflammatoires et en particulier d'éosinophiles dans la lumière de l'arbre trachéo-bronchique de rat. Les éosinophiles jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de l'asthme chez l'homme en libérant au niveau du parenchyme pulmonaire des médiateurs proinflammatoires comme les leucotriènes, des protéines et enzymes spécifiques (ECP, EPO, MBP) et des cytokines. Le recrutement massif de ce type cellulaire au niveau des voies aériennes de l'asthmatique conduit à une dégradation progressive du tissu pulmonaire expliquant l'hyperreactivité bronchique, l'aspect chronique de la maladie et les exacerbations en l'absence de traitement. Ce modèle utilise des rats Brown Norway, dont la particularité est de produire, comme chez les patients atopiques, des taux d'immunoglobuline E (IgE) en réponse à une sensibilisation par un antigène. Le protocole utilisé fait intervenir deux sensibilisations à l'ovalbumine à quatorze jours d'intervalle puis un challenge sept jours plus tard avec un aérosol d'ovalbumine. 48 heures après le challenge antigénique, les animaux subissent un lavage bronchoalvéolaire sous anesthésie afin de recueillir l'infiltrat de cellules inflammatoires au niveau des poumons. Ces cellules sont ensuite comptées et différenciées selon des critères morphologiques. Les produits de l'invention sont administrés par voie orale, 1 heure avant le challenge antigénique. La plupart des composés de la présente invention testés dans ce modèle ont également démontré une excellente activité.
Références Corrigan et al. (1992) Immunology today 13 : 501-507 Elwood et al. (1995) Inflamm Res 44 : 83-86 Modèle de neutrophilie chez la souris Les études conduites à partir de ce protocole expérimental ont pour but d'évaluer l'action modulatrice des composés de l'invention sur l'afflux de cellules pro-inflammatoires (phase précoce) dans la lumière de l'arbre trachéobronchique de souris. Cet afflux cellulaire est consécutif à une stimulation mimant une infection bactérienne (Lipopolysaccharide bactérien ou LPS). Ce stade précoce inflammatoire est le résultat d'une combinaison d'événements dont les principaux sont la synthèse et libération de facteurs stimulants (TNF#035i) et chimiotactiques (IL-811), l'accroissement de la perméabilité vasculaire au niveau de la micro-circulation trachéobronchique et l'infiltration de polynucléaires neutrophiles iii concomitante à l'exsudation des protéines plasmatiques dans les tissus pulmonaires.
Ce processus pathologique est retrouvé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (ou COPD en anglais) où le neutrophile, de concert avec le macrophage, joue un rôle clé dans la mise en place de l'amplification du recrutement des neutrophiles, eux-mêmes, mais aussi dans la déstructuration des tissus pulmonaires (déclin des fonctions pulmonaires), l'hypersécrétion de mucus trachéobronchique (engorgement des voies aériennes), l'inflammation tissulaire (libération de médiateurs inflammatoires et de radicaux libres) et accroissement du tonus basal des fibres musculaires lisses pulmonaires (gène respiratoire chronique). La plupart des composés de la
présente invention testés dans ce modèle ont démontré une excellente activité.