INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les compositions pharmaceutiques décrites dans EP-A- 0007823 sont notamment celles administrables par voie orale, à savoir les comprimés, les comprimés enrobés, les granulés, les cachets et les gélules. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier dans le domaine de la galénique, par exemple par granulation humide ou par compression directe. D'autres compositions pharmaceutiques renfermant la Trimegestone sont décrites dans les demandes Européennes EP- 0722720-Al ou EP-0803250-Al.
La Trimegestone , sous forme de poudre, est une molécule très peu sensible à la lumière et est stable après 3 mois de conservation à 70 C sous gaz inerte ou après 6 mois de conservation dans un pilulier verre à 50 C. La Trimegestone est donc une molécule stable en tant que telle. Cependant, des problèmes de stabilité peuvent apparaître lors de la préparation des comprimés ou lorsque les compositions pharmaceutiques classiques renfermant Trimegestone sont conservées à 40 C ( milieu sec ou humide) ou dans des conditions plus sévères. On observe notamment dans ces conditions l'apparition du 17 alpha méthyl(17beta-(1-hydroxy- 2-oxo-propyl)-estra-4,9-dièn-3-one (20S), de l'épimère 21R de la Trimégestone, ou encore de l'oxopromégestone. Afin d'éviter tout problème de stabilité, et afin de répondre aux normes en vigueur dans le domaine des compositions pharmaceutiques, la demanderesse a mis au point une nouvelle composition pharmaceutique qui repose essentiellement sur l'ajout d'un tampon dont le pH est compris entre 2 et 5,5 ainsi qu'un procédé de granulation humide original. D'autres additifs pourront être avantageusement ajoutés pour améliorer la stabilité ainsi que d'autres propriétés requises pour un comprimé.
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique, sous forme solide, destinée à une administration par voie orale, renfermant de la Trimégestone et éventuellement un ou plusieurs estrogènes caractérisé en ce qu'elle comprend un tampon dont le pH, lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation, est compris essentiellement entre 2 et 5,5.
Parmi les tampons permettant d'obtenir un pH compris entre 2 et 5,5, on peut citer notamment le tampon formé par la combinaison d'acide citrique et de phosphate disodique lesdits composés étant le cas échéant sous forme hydratée (monohydrate ou dihydrate). De préférence, le pH du tampon est essentiellement égal à 3.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le tampon est constitué d'un mélange d'acide citrique et de phosphate disodique.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le mélange d'acide citrique et de phosphate disodique, lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation, présente un pH essentiellement égal à 3.
La Trimegestone peut être associée à un estrogène. Cet estrogène peut être le 17beta-estradiol (estradiol), l'estradiol valérate, l'éthynylestradiol, le Mestranol, le quinestranol, l'oestrone, un estrogène conjugué ou estérifié, l'estropipate ou encore un estrogène d'origine équine tel que le Premarin , les dits composés pouvant être le cas échéant sous forme hydratée. L'invention a donc plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment renfermant de la Trimegestone et un estrogène.
L'invention a plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment dans laquelle l'estrogène est le 17beta-estradiol, notamment sous forme hemihydrate.
L'invention a également plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que l'estrogène est le Prémarin.
Plusieurs additifs peuvent être prévus dans cette composition pharmaceutique. On peut ainsi de manière avantageuse incorporer un ou plusieurs agents liants, un ou plusieurs agents lubrifiants, un ou plusieurs agents opacifiants, un ou plusieurs agents de chélation et un ou plusieurs agents diluants.
Parmi les agents liant, on peut citer les dérivés cellulosiques tels que l'hydroxypropylmethylcellulose basse viscosité (H.P.M.C), l'hydroxypropylcellulose (H.P.C.), la carboxyméthylcellulose (C.M.C.), la méthylcellulose (M.C), ou encore la polyvidone, l'amidon ou la gélatine. A titre préféré, l'agent liant sera un dérivé cellulosique, notamment l'H.P.M.C.
Les stratégies proposées jusqu'ici n'intègrent pas une action combinée sur les différents facteurs en cause dans l'augmentation de volume de l'abdomen.
La présente invention concerne l'utilisation d'une stratégie globale qui associe - une composition par voie orale pour réguler le transit intestinal et la digestion et éviter la dilatation de l'abdomen, - a une action locale sur la paroi de l'abdomen pour améliorer le tonus musculaire de la ceinture abdominale, améliorer la qualité de la peau et réduire les graisses sous cutanées.
Cette stratégie innovante à quadruple action combine les effets d'une composition à prendre par voie orale pour améliorer la digestion et le transit intestinal et les effets de deux préparations à appliquer directement sur la paroi abdominale. Une composition par voie orale améliore la digestion et le transit intestinal. Une association d'huiles essentielles tonifie la ceinture musculaire abdominale et la peau, un gel limite la graisse sous cutanée.
Un régime déséquilibré, pauvre en fibres avec un excès de graisses, ralentit le transit, induit la stagnation des aliments, ce qui provoque des distensions de l'intestin, favorise les fermentations et entraîne un gonflement de l'abdomen. Cette pression croissante sur les parois oblige les tissus environnant à se détendre, comprime les réseaux vasculaires, diminue l'alimentation et l'oxygénation des tissus environnants ce qui perturbe leur bon fonctionnement. Lorsque cette pression s'exerce en continu, cela entraîne un relâchement permanent des muscles et de la peau et provoque finalement une dilatation importante de l'abdomen.
L'excès de graisse s'accumule également dans le panicule et apparaît sous forme de bourrelets disgracieux au niveau du ventre chez la femme comme chez l'homme.
Ainsi, il apparaît clairement que les désordres et les dérèglements à l'origine de la dilatation de l'abdomen résultent de phénomènes complexes et interdépendants qui traduisent des déséquilibres internes (digestion, transit intestinal) et externes (surcharge graisseuse localisée, relâchement musculaire et cutané). D'ailleurs, il n'existe pas de terminologie précise associée à ces problèmes complexes d'origine multifactorielle. Plus simplement, la dilatation de l'abdomen se traduit par une augmentation du tour de taille.
De nombreuses compositions diététiques ou pharmaceutiques utilisent des produits naturels ou synthétiques par voie orale, seuls ou en association, afin de réduire la dilatation de l'abdomen. L'ingestion d'agents absorbants comme l'argile ou le charbon végétal est fréquemment préconisée pour éliminer le gonflement. I1 en est de même pour les levures qui sont indiquées pour régulariser le transit intestinal, rééquilibrer la flore et favoriser une bonne digestion. Ces produits présentent l'inconvénient d'exercer un effet constipant. D'un autre côté, l'utilisation de médicaments laxatifs ou de purgatifs pour éliminer la constipation se révèle particulièrement nocive à long terme (toxicité hépatique, déséquilibres de l'homéostasie hydrominérale, maladie des laxatifs). Les produits amincissants préconisés pour réduire le tour de ventre agissent sur le poids en général mais n'ont pas d'activité spécifique sur la dilatation de l'abdomen.
Les produits amincissants pour application locale de type "ventre plat" à base de caféine ont pour effet de mobiliser les réserves de graisse au niveau sous-cutané mais n'inhibent pas leur synthèse et n'empêchent pas leur réaccumulation ultérieure. Ces produits à action superficielle ont pour effet de lutter contre l'aspect de la cellulite en atténuant l'aspect "peau d'orange" mais n'exercent aucun effet interne. Ils permettent d'éliminer la graisse mais n'apportent pas d'amélioration du tonus et de la fermeté de la surface abdominale. Par ailleurs, il n'existe aucun produit spécifique sur le marché pour tonifier la peau et les muscles abdominaux alors qu'il est indispensable de tonifier les muscles pour diminuer le tour de l'abdomen.
or, pour réduire la dilatation de l'abdomen, il est non seulement indispensable de favoriser une bonne digestion et régulariser le transit intestinal, mais également de tonifier les muscles et d'éliminer la surcharge localisée tout en retendant la peau et lui redonner sa fermeté. Si l'on n'agit pas simultanément sur ces paramètres, il n'est pas possible d'obtenir de résultats probants.
Effectivement, l'origine multifactorielle des troubles responsables la dilatation de l'abdomen nécessite un traitement s'opposant à chacun des mécanismes impliqués. Ainsi, un traitement idéal pour diminuer la dilatation de l'abdomen devrait posséder les qualités suivantes: - Améliorer la digestion et régulariser le transit intestinal.
- Eliminer la graisse sous cutanée, tonifier les muscles et retendre la peau pour lui apporter un aspect ferme.
- Etre non toxique et ne pas être responsable d'effets secondaires.
Ainsi, il n'existe pas à ce jour de traitement "complet" qui vise les facteurs internes et externes qui sont impliqués dans la dilatation de l'abdomen.
or la demanderesse a découvert avec étonnement que la dilatation de l'abdomen peut être diminué en un temps très court par l'utilisation d'une combinaison de trois compositions différentes : la première améliore la digestion et régularise le transit intestinal, la seconde tonifie les muscles et raffermit la peau, et la troisième élimine spécifiquement la graisse sous-cutanée au niveau abdominal, permettant ainsi d'agir de l'intérieur et de l'extérieur sur l'ensemble des paramètres impliquées dans la dilatation de l'abdomen. Cette combinaison de composition peut se présenter par exemple sous forme de cure composée d'un complexe d'huiles essentielles, d'un gel spécifique et d'une composition diététique.
C'est pourquoi la présente demande a pour objet l'utilisation d'une combinaison constituée d'une composition solide et de deux compositions non solides pour diminuer spécifiquement la dilatation de l'abdomen.
On peut formuler ces compositions sous différentes formes galéniques. De telles formes galéniques et leurs modes de préparation sont familières à l'homme de l'art.
Le dispositif d'initialisation 26 a pour fonc tion : de fournir aux dispos-,tifs de calcul 27 et 29 la
valeur (d i x 1,dy 1) des composantes de la translation calculée au cours de la (i-1)lème itération, pour per mettre le calcul de la iième itération, lorsque i est supérie::r à 1 ; de fournir la valeur des composantes de la translation calculée par la dernière itération pour le dernier bloc d'observation traité antérieurement, si i = 1, c'est-à-dire pour la première itération concer nant le bloc considéré ; et de fournir des composantes de valeur nulle (0,0) pour le premier bloc traité dans chaque image courante.
Le dispositif 26 possède deux entrées reliées res- pectivem-nt à une première et une seconde sortie d'un dispositif de calcul 40 fournissant la valeur
(dx 1,dy 1) des composantes du vecteur de translation calculée par la précédente itération. La réalisation du dispositif 26 est à la portée de l'homme de l'Art. I1 peut etre réalisé au moyen de 2 registres et d'un multi- plexeur, commandés par des signaux fournis par le dispo sitif 31 de commande des itérations.
Le dispositif 40 a pour fonction de calculer les composantes de la translation élémentaire conformément aux équations (7), (8). Une troisième entrée du dispo sitif 40 est reliée à la sortie du dispositif 32 four-
vissant la valeur DFD(X',Y',dx 1,dy 1). A l'instant considéré, c'est-à-dire pendant une iléme itération, la première et la deuxième sortie du dispositif 40 four nissent respectivement la valeur dX 1 et la valeur dy 1 des composantes du vecteur de translation lémentaire,
calculées par la (i-1)léme itération. troisidme et une quatrième sortie du dispositif 40 fournissant respectivement la valeur dx et la valeur dy des composantes du vecteur de translation élémen-
taire, calculées par la iléme itération. Les valeurs dx et dy sont respectivement fournies, d'une part, aux en- trées de données de deux -egistres 58 et 59, et d'autre part aux entrées de deux comparateurs 37 et 38. Les re gistres 58 et 59 possèdent une entrée de commande reliée, par une liaison non représentée, à une sortie du dispositif 31 de commande des itérations, pour recevoir un signal de commande. Ils ont pour fonction de stocker la valeur des composantes du vecteur de translation fournie par le dispositif 40, lorsque les itérations sont arrêtées pour un bloc d'observation donné.
Les sorties des registres 58 et 59 sont reliées respectivement aux bornes de sortie 62 et 63 pour leur fournir la valeur (dx,dy) des composantes du vecteur de translation, estimées lors de la dernière itération pour chaque bloc considéré. Les comparateurs 37 et 38 possè dent chacun une entrée recevant une valeur de seuil égale à 20 et possèdent chacun une sortie reliée respec tivement à une entrée d'une porte logique ET 39.
Les itérations du calcul sont commandées par un dispositif 31 de commande des itérations, qui fournit des signaux de commande, par des liaisons non représen tées, aux dispositifs 26 à 29, 32, 40, et aux registres 58 et 59. I1 reçoit des signaux d'horloge fournis par le générateur 19. Le dispositif 31 possède une entrée reliée à une sortie du comparateur 30 qui lui fournit un signal logique lorsque la valeur Max(DFD) devient infé rieure à 12, et une entrée reliée à une sortie du compa- rateur 35 qui lui fournit un signal logique lorsque Max(DFD) est inférieur à 2.Max(grad). Lorsque le calcul a suffisamment convergé, le dispositif 31 arrête les itérations pour le bloc considé et il initialise la première itération pour un nouveau bloc en envoyant un signal de commande au dispositif 26 dl initialisation. Le dispositif 31 est un séquenceur classique qui peut être constitué de compteurs, commandés par des signaux d'hor loge fournis par le générateur 19, et de décodeurs cou plés aux sorties de ces compteurs. La réalisation de ce séquenceur classique est à la portée de l'homme de l'Art, à partir de la séquence des opérations représen tée sur les figures 2a et 2b.
Deux comparateurs 33 et 34 possèdent des entrées reliées à la sortie du générateur 21 fournissant les coordonnées (X' b, Y'b) et possèdent des entrées recevant une valeur de seuil fixe égale à 20. Les sorties des comparateurs 33 et 34 sont reliées respectivement à deux entrées de la porte 39. La sortie de la porte 39 est reliée à la borne de sortie 61 à laquelle elle fournit un signal de validation. La porte 39 fournit ce signal de validation lorsque les conditions suivantes sont rem plies simultanément - la valeur absolue des coordonnées X' b et Y' b du bloc d'observation est supérieure à 20, c'est-à-dire lorsque le bloc d'observation est hors de la zone 17 située au centre de l'image courante ; - la valeur absolue de chacune des composantes, et dy, de la dernière estimation du vecteur translation, est inférieure à 20, c'est-à-dire si la translation est effectivement de petite amplitude.
Le dispositif de calcul 40 comporte : deux multi plieurs, 41 et 42 ; quatre accumulateurs, 43 à 46 ; deux diviseurs, 47 et 48 ; deux soustracteurs, 49 et 50 ; et deux registres, 51 et 52. Tous ces éléments sont comman dés par le dispositif 31 de commande des itérations. La première et la deuxième entrée du dispositif 40 sont reliées respectivement â des premières entrées des mul- tiplieurs 41 et 42. Les multiplieurs 41 et 42 possèdent chacun une seconde entrée reliée à la troisième entrée du dispositif 40, et possèdent chacun une sortie rel respectivement à une entrée de l'accumulateur 43 et à une entrée de l'accumulateur 44. Les accumulateurs 43 et 144 possèdent chacun une sortie reliée respectivement à des premières entrées des diviseurs 47 et 48 et leur fournissant respectivement les valeurs
A _ DFD(X',Y',dx 1,d y 1).signe (grad Ix) (23) B - DFD(X',Y',dx 1,dy 1).signe (grad IV) (24) Les accumulateurs 45 et 46 possèdent chacun une entrée reliée respectivement à la première et à la se conde entrée du dispositif 40, et possèdent chacun une sortie reliée respectivement à des secondes entrées des diviseurs 47 et 48 pour leur fournir respectivement les valeurs C j grad Ix (25) D @. ! grad Iy i (26) Le diviseur 47 possède une sortie reliée à une entrée du soustracteur 49. Le diviseur 48 a une sortie reliée à une première entrée du soustracteur 50. Les soustracteurs 49 et 50 possèdent chacun une sortie cons tituant respectivement la troisième et la quatrième sor tie du dispositif 40 ; reliées respectivement à une entrée du registre 51 et à une entrée du registre 52 et
leur fournissant les valeurs dx et dy des composantes du vecteur de translation déterminé par la ième itération, qui vient de se terminer à l'instant considéré.
A cet instant, les registres 51 et 52 stockent les
valeurs d#_1 et dry 1 des composantes du vecteur transla tion déterminées par la (i-1) sème itération, et ces valeurs sont fournies, par les sorties des registres 51 et 52, respectivement à des secondes entrées des sous- tracteurs 49 et 50 et à la première et la seconde sortie du dispositif 40.
(11) les polymères de polyammonium quaternaires constitués de motifs de formule (VIII): formule dans laquelle : R18, R19, R20 et R21, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, (3-hydroxyéthyle, p-hydroxypropyle ou -CH2CH2(OCH2CH2)pOH, où p est égal à 0 ou à un nombre entier compris entre 1 et 6, sous réserve que R18, R19, R20 et R21 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, r et s, identiques ou différents, sont des nombres entiers compris entre 1 et 6, q est égal à 0 ou à un nombre entier compris entre 1 et 34, X- désigne un anion tel qu'un halogènure, A désigne un radical d'un dihalogénure ou représente de préférence -CH2-CH2-O-CH2-CH2-.
On peut par exemple citer parmi ceux-ci, les produits "Mirapol# A 15", "Mirapol AD1", "Mirapol AZ1" et "Mirapol 175" vendus par la société Miranol.
(12) Les polymères quaternaires de vinylpyrrolidone et de vinylimidazole tels que par exemple les produits commercialisés sous les dénominations Luviquat# FC 905, FC 550 et FC 370 par la société B.A.S.F.
(14) Les polymères réticulés de sels de (méth)acryloyloxyalkyl(C1-C4) trialkyl(C1- C4)ammonium tels que les polymères obtenus par homopolymérisation du diméthylaminoéthylméthacrylate quaternisé par le chlorure de méthyle, ou par copolymérisation en particulier de l'acrylamide avec le diméthylaminoéthylméthacrylate quaternisé par un halogénure (chlorure) de méthyle, l'homo ou la copolymérisation étant suivie d'une réticulation par un composé à insaturation oléfinique, en particulier le méthylène bis acrylamide. On peut plus particulièrement utiliser un copolymère réticulé acrylamide/chlorure de méthacryloyloxyéthyl triméthylammonium (20/80 en poids) sous forme de dispersion contenant 50 % en poids dudit copolymère dans de l'huile minérale.
Cette dispersion est commercialisée sous le nom de SALCARE# SC 92 par la Société ALLIED COLLOIDS. On peut également utiliser un homopolymère réticulé du chlorure de méthacryloyloxyéthyl triméthylammonium contenant environ 50 % en poids r de l'homopofymère dans de l'huile minérale ou dans un ester liquide. Ces dispersions sont commercialisées sous les noms de SALCARE SC 95 et SALCARE SC 96 par la Société ALLIED COLLOIDS.
les dénominations MERQUAT 100 , MERQUAT 550 et MERQUAT S par la société CALGON, les polymères quaternaires de vinylpyrrolidone et de vinylimidazole, les homopolymères ou copolymères réticulés de sels de méthacryloyloxyalkyl(C1-C4) trialkyl(C1-C4)ammonium et leurs mélanges.
Selon l'invention, le ou les polymères cationiques peuvent représenter de 0,001 % à 20 % en poids, de préférence de 0,01 % à 10% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition finale.
Les compositions de l'invention peuvent contenir outre au moins un agent tensioactif qui est généralement présent en une quantité comprise entre 0,1% et 60% en poids environ, de préférence entre 3% et 40% et encore plus préférentiellement entre 5% et 30%, par rapport au poids total de la composition.
En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985,44, 259 ; M.R. Brown, L. A. Fisher, Fed. Proc., 1985,44, 243). Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de la corticotropine (ACTH), des P-endorphines et autres peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine (A. Tazi et al., Régul. Peptides, 1987, 18, 37 ; M.R. Brown étal, Regul. Peptides, 1986, 16, 321 ; C.L.
Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582,253).
Les composés de l'invention peuvent donc être utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes. Ils trouvent plus spécialement leurs applications en tant que principes actifs de médicaments pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple les désordres psychiatriques, l'anxiété, la dépression, l'anorexie et la boulimie nerveuse, l'épilepsie, les troubles de l'activité sexuelle et de la fertilité, la maladie d'Alzheimer ou autres.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. Chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, patch transdermique ou transmucosal de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne 0,5 à 200 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 800 mg devant être administrés chaque jour.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des anxiolytiques, des antidépresseurs ou des anorexigènes.
Les composés de formule (I) sont peu toxiques ; leur toxicité est compatible avec leur utilisation comme médicament pour le traitement des troubles et des maladies cidessus.
Les composés de formule (I), peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites.