INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans la demande de brevet européen EP-6ll766, sont décrits des agonistes des récepteurs de la cholécystokine sur le test de l'amylase pancréatique. Ces composés répondent à la formule: dans laquelle : RVIII est un radical (hétéro)aryle choisi parmi les groupes 4-chloro-2,6- diméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy-4-méthylphényle, 2,4,5 triméthoxyphényle, 4-méthyl-2.3,6-triméthoxyphényle, 2,6-diméthoxy 4-éthylphényle, 2,4,6-triméthoxy-5-chloro-phényle, 2,4,6-triméthoxy-3 pyridinyle, 2,4-diméthoxy-6-méthyl-3-pyridinyle, 6-chloro-2,4 diméthoxy-5-pyrimidinyle, 2,4,6-triméthoxy-5-pyrimidinyle, 5-chloro 2,4-diméthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxy-4-méthyl phényle, 2,5 diméthoxy-4-méthylphényle, 4-trifluorométhyl-2, 6-diméthoxy phényle.
2,4-diméthoxy-5-méthylphényle, 5-éthyl-2,4-diméthoxyphényle, 2,4 dimétoxyphényle ; RIx représente un hydrogène, un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle ; avec la limitation que RIX est obligatoirement l'hydrogène lorsque RVIII est un phényle substitué simultanément aux positions 2 et 6 ou lorsque RVIII est un radical 3-pyridinyle substitué simultanément aux positions 2 et 1 ou RVIII est un radical 5-pyrimidinyle substitué simultanément aux positions 4 et 6 - Z3 représente un groupe 3-quinoléinyle ou un groupe 2-indolyle de formule : dans laquelle R est l'hydrogène un groupe acétyle ou un groupe CH2COOR', R' étant l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a précisément pciur objet de proposer une nouvelle famille de dérivés de thiazole particulièrement intéressants pc,ur leur activité agoniste des récepteurs CCK-A.
Les composés selon l'invention ont taist l'objet d'études systématiques pour caracter0ser - leur potentialité à déplacer la [125I]-CCK de ses sites de liaison présents sur des membranes pancréatiques de rat (récepteurs CCK-A) ou de cellules 3T3 exprimant le récepteur recombinant CCK-A humain - leur propriété agoniste des récepteurs CCK-A à travers leur capacité à induire in vitro une mobilisation du calcium intracellulaire dans les cellules 3T3 exprimant le récepteur CCK-A humain.
Ainsi, selon une autre caractéristique essentielle, l'invention concerne également l'utilisation d'un extrait de la plante Trema, en particulier Trema vieillardi, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, destinée au traitement des effets du vieillissement intrinsèque ou actinique de la peau, à la prévention ou au traitement des manifestations cutanées des allergies et des inflammations, à la réduction des surcharges graisseuses souscutanées, au traitement des tâches cutanées pour les atténuer ou les faire disparaître, ledit extrait étant incorporé dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Pour ces différentes applications, la composition pharmaceutique présente avantageusement une activité inhibitrice de l'élastase et/ou de la phospholipase A2 et/ou de la lipoxygénase et/ou de la phosphodiestérase et/ou de la tyrosinase.
Selon une variante, l'invention concerne l'utilisation d'un extrait de Trema vicillardi pour la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologique destinée au traitement et à la prévention des manifestations allergiques, en particulier de l'allergie cutanée.
Ce type d'application est directement lié à l'inhibition des médiateurs lipidiques de l'inflammation.
Sauf indication contraire, les proportions données dans les exemples de compositions sont exprimées en pourcentage en poids Exemple Préparation d'un extrait selon l'invention 1 g d'écorce de la plante préalablement séchée et broyée est introduit dans 200 ml de solvant. La suspension est laissée, à température ambiante sous agitation modérée, pendant 4 heures. On filtre ensuite le mélange, puis on évapore le solvant du filtrat ainsi obtenu sous pression réduite. On récupère alors l'extrait sec. Pour préparer les compositions selon l'invention, il est possible d'utiliser soit la solution d'extrait de plante, éventuellement concentrée, dans le solvant d'extraction, soit l'extrait sec.
Exemple2 Mise en évidence de l'activité inhibitrice des extraits sur différentes enzvmes 2 1 Extrait utilisés Les tests d'inhibition enzymatiques étant menés en milieu aqueux, il est nécessaire d'utiliser des solvants d'extraction miscibles avec l'eau.
2.2. Inhibition de l'élastase a) Principe du test : Les techniques de mise en évidence de l'inhibition de l'élastase ont été décrites par différents auteurs (BAUMSTARK, J.S. et al., Biochim. Biophys. Acta (1963), ZZ 676 ; BIETH, B. et al., Biochem. Med., (1974), 11, 350 ; C. FRANCK, I. BYRJALSEN, Biol. Chem. Hoppe Seyler, (1988) 369 (8) 677-82).
En l'occurrence, le substrat est le N-succinyl-(Ala)3-paranitroanilide, disponible auprès de la Société Sigma (Réf.: S 4760) en solution à 0,5 mg/ml dans un tampon Tris-HCl 0,2 M à pH 8,8. L'élastase ajoutée au milieu réactionnel libère la para-nitroaniline et le résidu peptidique. L'évolution de la réaction est observée au spectrophotomètre Uvikon 9418 (Kontron S.A.) à la longueur d'onde X de 379 nm.
La composition du milieu réactionnel est la suivante: - solution de substrat (0,5 mg/ml de tampon) : 200 M1 - tampon Tris-HCl : 600 Ml - solvant d'extraction : 100 M1 Le solvant d'extraction contient ou non l'effecteur, c'est-à-dire l'extrait de la plante Trema vieillardi, à la concentration de 0,5 % en poids, selon qu'il s'agit de l'essai avec effecteur, ou de l'essai sans effecteur (activité basale de l'enzyme).
Après polymérisation de la matière, des lames de découpe en face et à la périphérie des médaillons viennent découper le décor général pour faire apparaître les décors locaux des médaillons. Cette opération de découpe peut, bien entendu être réalisée en reprise par différentes techniques de découpe.
Dans un autre mode de réalisation, une première injection est réalisée séquentiellement derrière les décors locaux disposés et maintenus dans le moule par des systèmes mécaniques, derrière le décor principal.
Ensuite, après déplacement des mécanismes, une seconde injection séquentielle est réalisée derrière le décor principal. Au cours de ces injections, la matière traverse le décor sur la périphérie des zones locales (médaillons) ce qui permet d'obtenir les liaisons chimiques de solidarisation des éléments. Il est ainsi possible d'obtenir simplement des pièces rigides monoblocs et étanche sans ouverture du moule.
Cette mise en place du décor permet, dans certaines zones de faire passer le matériau thermoplastique à travers le décor et d'obtenir un ensemble surmoulé dans lequel les composants sont parfaitement intégrés et étanches. Dans tous les cas, le bord du textile est inséré dans la matière plastique dans les zones de rembordement, avec éventuellement, une découpe automatique du textile ou autre matériau de décor dans le moule. La pièce obtenue peut être utilisée telle quelle avec décor local ou réinsérée dans un autre moule afin de subir un surmoulage supplémentaire pour obtenir un assemblage de plusieurs pièces, souple-dur, bi-tons ou tout autre arrangement.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtrons au cours de la description qui va suivre, de modes particuliers de réalisation, donnés uniquement à titre d'exemples non limitatifs, en regard des dessins qui représentent - La Figure 1, une vue en coupe d'une pièce semi-finie résultant de l'assemblage de deux pièces adjacentes; - La Figure 2, une vue de détail d'un moule dans lequel il est fait appel à des cales mobiles.
- La Figure 3, une vue d'une pièce thermoplastique comportant deux décors locaux sur une surface générale disposant d'un troisième décor; - La Figure 4, une vue en coupe, selon la ligne IV-IV de la figure 3, d'un moule de mise en oeuvre du procédé selon l'invention dans un premier mode de réalisation avec transfert de médaillons; - La Figure 5, une vue en coupe, selon la ligne IV-IV de la figure 3, d'un moule de mise en oeuvre du procédé selon l'invention dans un deuxième mode de réalisation sans transfert de médaillons; - La Figure 6, une vue à échelle agrandie de la zone d'un médaillon.
- La Figure 7, une vue de détail de la zone de liaison entre un médaillon et le reste du panneau.
La figure 1 est une coupe d'une pièce obtenue par le procédé selon l'invention. Deux pièces en matières thermoplastiques compatibles 3 et 7 sont solidarisées par liaison chimique lors d'un surmoulage.
Dans une première étape, la pièce 3 est revêtue d'un décor local 2 dans un premier moule (non représenté) comme indiqué précédemment. La pièce 3 comporte un centrage périphérique 4 pour son positionnement précis dans un second moule. On remarque que lors de cette première injection, la matière plastique fondue est passée à travers le décor 2 pour former les picots périphériques de centrage 4 et la liaison chimique, comme symbolisé par les flèches, ce qui assure un rembordement étanche. Dans une seconde étape, la pièce 3 précédemment obtenue est positionnée dans la cavité du second moule (non représenté). La matière thermoplastique, telle que du polypropylène ou toute autre matière thermoplastique convenable, est injectée à l'état fondu, pour constituer la pièce 7 dans la cavité du second moule éventuellement sur l'envers d'un décor général 1 qui est tendu dans la matrice de ce second moule. La liaison entre les deux pièces 3 et 7 est obtenue par soudure chimique le long des surfaces 6 des pièces 7 qui sont suffisamment dimensionnées pour conserver une température permettant de réchauffer le profil correspondant de la pièce 3 et assurer la liaison chimique entre les deux pièces. Bien entendu, cette liaison chimique est indépendante de la présence ou non du décor 1 recouvrant l'ensemble du panneau. De même, dans l'exemple représenté, la pièce 3 est entourée par une pièce 7 qui est injectée dans le second moule. Mais il pourrait s'agir de deux pièces 7,7a indépendantes. Les matières injectées pour la constitution des pièces 7 et 3 peuvent être les mêmes ou différentes mais avec une compatibilité chimique.
Il est ainsi possible d'obtenir un ensemble homogène et solidaire des pièces multiples. Le décor 1 peut être constitué d'un textile avec ou sans mousse ou d'une moquette ou de tout autre matériau approprié. Grâce à ce procédé, la pièce 7a peut également être revêtue d'un décor identique ou différent du décor général 1 qui est, au préalable, tendu dans le moule ou du décor local 2. Ce procédé permet l'insertion de plusieurs décors par réalisation d'opérations successives. Les médaillons 3 sont ensuite découpés à leur périphérie et le décor 1 enlevé pour laisser apparaître le décor 2.
La figure 2, représente un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, destiné aux pièces relativement simples, dans lequel, comme dans le cas de la figure 1, un décor 2 est inséré localement. Dans ce mode de réalisation le moule comprend une première partie ou poinçon 21 et une matrice 20 à l'intérieur de laquelle est montée mobile en translation au moins une cale 8 dans laquelle est formée une cavité de moulage 10. Dans ce mode de réalisation, dans une première phase, les cales 8 étant fermées, on injecte la matière plastique 7 au-dessous du décor 1 qui est centré dans le moule par un système de picotage référencé 4. Puis, après avoir déplacé les cales 8, on injecte la partie de pièce ou médaillon 3 au-dessous du décor 2, l'injection de la matière 3 réalisant une liaison chimique avec la pièce 7.
Après insertion du décor local 2, entre le poinçon 21 et la cale mobile 8 de la matrice 20, le moule est fermé et la pièce 8 est appliquée contre le poinçon 21 par des moyens hydrauliques (non représentés) en pinçant le décor 2 contre le poinçon 21 comme cela apparaît sur la partie gauche de la figure. On obtient ainsi une fermeture étanche entre le cordon ou centrage périphérique.
Après fermeture du moule, la phase I consiste en l'injection d'une pièce périphérique 7 sous basse pression et séquentiellement comme décrit dans le brevet précité. Cette injection est effectuée à partir du poinçon 21 par-dessous le décor 1 et à l'extérieur de la cale mobile 8. La partie excédentaire du décor 2 est ainsi incluse dans la partie inférieure de la pièce thermoplastique 7.
Au cours de la phase II du procédé, (représentée sur la partie droite de la figure 2), la cale 8 remonte à l'intérieur de la matrice 20 ce qui libère un espace d'épaisseur déterminée par la hauteur de déplacement de la cale 8. Une seconde injection est alors effectuée, audessous du décor 2, cette seconde injection plaquant le décor 2 contre la cavité 10 formée dans la cale 8. La matière plastique injectée au cours de cette seconde injection peut être de même nature que la matière introduite dans le moule lors de la première injection. Mais elle peut aussi être différente à condition d'être chimiquement compatible avec la première matière. Au cours des phases I et II, la matière thermoplastique traverse le décor par capillarité et l'intégration des parties 3 et 7 est obtenue par liaison chimique entre les deux parties plastiques dans la zone 6.
La figure 3 est un schéma montrant en perspective une pièce thermoplastique obtenue selon le procédé de l'invention et, dans l'exemple représenté, cette pièce constitue la paroi interne d'une portière de voiture automobile. Elle comprend un panneau A , un médaillon supérieur formant accoudoir B et un médaillon inférieur C. Dans l'exemple représenté, le panneau est revêtu d'un décor 1 et l'accoudoir B avec médaillon et le médaillon C sont revêtus d'une second décor 2 comportant ou non de la mousse sous le décor. Le procédé selon l'invention permet ainsi de réaliser des finitions complémentaires enrichissant le produit. La pièce finale présente un décor général agrémenté d'un ou plusieurs décors localisés qui peuvent être intégrés dans des parties fonctionnelles telles qu'un accoudoir dans l'exemple représenté.
La présente invention permet d'obtenir ce résultat en une ou deux étapes.
Le solvant doit être choisi de manière à ce que son point de fusion soit inférieur à la température à laquelle la réaction doit avoir lieu. Ainsi, il est souhaitable d'utiliser des solvants peu polaires parmi les solvants aromatiques qui impliquent une température de fusion du mélange réactionnel d'au plus 70"C, avantageusement d'au plus 50"C.
En général, le solvant peu polaire est un solvant choisi parmi les carbures aliphatiques et/ou aromatiques des dérivés aromatiques halogénés, les esters, les éthers de phénol et leurs mélanges.
En outre, il est avantageux de choisir le solvant de manière que sa température d'ébullition commençante soit inférieure à la température d'ébullition (ou de sublimation) de l'amine; et le cas échéant, des autres réactifs mis en oeuvre dans le procédé.
Selon la présente invention, il est souhaitable que 'aniline objet de la présente invention présente un noyau appauvri en électrons. Cet appauvrissement peut notamment être obtenu par le greffage sur le noyau de groupes électro-attracteurs, ou de fonctions électro-attractrices, avantageusement par effet inducteur.
Ainsi, un noyau aussi appauvri que celui d'un dichlorobenzène (correspondant à un radical dichlorophényle) donne déjà de bons résultats.
Bien entendu, I'appauvrissement peut être plus important. Parmi les fonctions électro-attractrices présentant un intérêt particulier, il convient de citer les halogènes, avantageusement les halogènes légers, chlore et fluor; les groupes porteurs de deux halogènes sur le carbone rattaché au noyau, et plus particulièrement les groupes tri-halogénométhyles, et plus spécialement les groupes trifluorométhyles et les groupes pseudo-halogènes (voir infra).
Les groupes électro-attracteurs par effet mésomère peuvent dans certains cas présenter un intérêt, et notamment les groupes porteurs de fonctions carbonyles comme les groupes ester.
Ces atomes électro-attracteurs sont avantageusement aussi peu polaires que possible, c'est-à-dire qu'ils ne doivent pas gêner la solubilité du chlorhydrate de l'amine dans les solvants peu polaires.
II est souhaitable que le noyau aromatique porteur de la fonction aniline soit rendu aussi lipophile que possible. Pour ce faire, le noyau peut porter des groupements très lipophiles, parmi lesquels on peut citer les groupements fortement fluorés et notamment perfluorés, les groupements silylés et les chaînes d'au moins trois atomes de carbone.
Dans la présente description, est considéré comme pseudo-halogène un radical [en général, ce radical possède un chalcogène léger (soufre ou de préférence oxygène) par lequel il est relié au reste de la molécule] qui, en partant, constitue un anion dont l'acide associé présente une acidité mesurée par la constante de Hammett au moins égale à celle de l'acide acétique. Parmi les pseudo-halogènes typiques, on peut citer les radicaux acyloxyles correspondant aux acides perhalogénés en alpha de la fonction acyloxyles, tels le trifluoroacétyloxyle (CF3-CO-O-) et surtout les radicaux suffonyloxyles, et surtout ceux dont le carbone porteur du soufre est perfluoré dont le paradigme est le trif luorométhylsu ffonyloxyle.
Selon la présente invention, sont également visées les alcoxycarbonyloxyles qui présentent une lipophilie et un effet électroattracteur acceptables, tout en étant peu chers.
Parmi les pseudo-halogènes, les meilleurs électro-attracteurs sont ceux qui, en partant, présentent une acidité au moins égale à celle des acides sulfoniques tels que le tosylique (paradigme des acides arylsuffoniques) ou le mésylique (paradigme des acides alcoylsulfoniques).
II convient également de citer ceux qui correspondent aux acides perfluoroalcoyles sulfoniques qui présentent à la fois un bon effet électroattracteur et une bonne augmentation de la lipophilie.
Des résultats intéressants ont été obtenus dans le cas où ladite aniline présentait sur le même noyau une fonction ester de phénol.
Ainsi, selon la présente invention, il est souhaitable que ladite aniline présente le même noyau, une fonction ester de phénol, et au moins une autre fonction électro-attractrice, laquelle peut être choisie parmi les atomes de chlore et/ou de fluor. Quoiqu'elle soit plus paresseuse, la réaction peut être menée avec une aniline présentant, sur le même noyau, une fonction ether de phénol, et au moins deux autres fonctions électro-attractrices, lesquelles peuvent être choisies parmi les atomes de chlore et/ou de fluor.
La présente invention est particulièrement intéressante lorsqu'elle est mise en oeuvre concomitamment avec une réaction dégageant de l'acide chlorhydrique. Dans ce cas, 'aniline fournit la base nécessaire pour mener à bien ou pour faciliter la réaction dégageant de l'acide chlorhydrique, et d'autre part facilite le dégagement d'acide chlorhydrique gazeux.
Des résultats similaires sont obtenus avec des aminophénols dihalogénés dont la fonction alcool est bloquée par un pseudohalogène lipophile d'au plus de 7 atomes de carbone (carbonate et suffonate).
Exemple 2. libération artielle de la méta TFMA à partir de son chlorhvdrate Dans un réacteur, on charge une solution xylènique de trifluorométhylaniline (TFMA). Le mélange est dégazé, mis sous couverture d'azote et porté au reflux du xylène et on maintient le reflux pendant trois heures. A l'issue de ces trois heures, I'acide chlorhydrique dégagé est de l'ordre de 15 % du chlorhydrate introduit et n'est pas interrompu.
La présente invention concerne un procédé et un dispositif permettant de liquéfier un fluide ou un mélange gazeux formé au moins en partie d'un mélange d'hydrocarbures, par exemple un gaz naturel.
Le gaz naturel est couramment produit en des sites éloignés des lieux d'utiiisation et il est courant de le liquéfier afin de le transporter sur de longues distances par méthanier ou encore de le stocker sous forme liquide.
Par gaz naturel, nous entendons dans toute la description, un mélange formé majoritairement de méthane, mais pouvant contenir également d'autres hydrocarbures et de l'azote, quelque soit l'état dans lequel il se trouve (gazeux, liquide ou diphasique). Le gaz naturel au départ se présente majoritairement à l'état gazeux, et à une valeur de pression telle, qu'au cours de l'étape de liquéfaction, il peut se trouver dans différents états, par exemple liquide et gazeux coexistant à un instant donné.
La liquéfaction du gaz naturel peut être réalisée au moyen de trois dispositions principales connues de l'art antérieur résumées ci-après.
- Une première disposition consiste à opérer au moyen de trois cycles de réfrigération en série, dont chacun opère avec un corps pur comme réfrigérant. Un premier cycle fonctionnant avec du propane permet de condenser de l'éthylène sous pression à une température d'environ -35 C. La vaporisation de l'éthylène à une pression proche de la pression atmosphérique dans un deuxième cycle permet de condenser du méthane sous pression à une température d'environ -100 C. La vaporisation du méthane permet de sous-refroidir le GNL produit et ainsi de pouvoir le détendre pour pouvoir le stocker et le transporter à une pression proche de la pression atmosphérique.
- Une deuxième disposition fréquemment utilisée et décrite dans l'art antérieur, notamment dans les brevets US-3.735.600 et US-3.433.026 consiste à remplacer les deux derniers cycles opérant respectivement avec de l'éthylène et du méthane par un cycle unique opérant avec un mélange de réfrigérants. Le principe de fonctionnement d'un tel cycle est schématisé sur la Figure 1.
Le mélange de réfrigérants est comprimé dans le compresseur K1, puis est refroidi par le fluide de refroidissement ambiant, eau ou air, disponible, dans l'échangeur C1 d'où il ressort par le conduit 1. Il est alors envoyé dans l'étage (I) de réfrigération dans lequel il est refroidi à l'aide d'un cycle au propane. A la sortie de l'étage (I) le mélange sort à l'état liquide-vapeur par le conduit 2. Les deux phases ainsi obtenues sont séparées dans le séparateur B1. La fraction liquide est envoyée dans l'étage de réfrigération (II) dans lequel elle est sous-refroidie puis détendue à travers la vanne de détente V1. En se vaporisant, elle permet de réfrigérer le gaz naturel qui arrive dans l'étage de réfrigération (II) par le conduit 11', ainsi que la fraction de réfrigérant vapeur issue du séparateur B1, qui est envoyée dans l'étage de réfrigération (II) par le conduit 4, jusqu'à environ -100"C, ce qui permet de condenser le gaz naturel et la fraction vapeur de mélange réfrigérant.
La fraction condensée de mélange réfrigérant ainsi obtenue est sous-refroidie puis détendue à travers la vanne de détente V2. En se vaporisant, elle permet de sous-refroidir le gaz naturel jusqu'à une température d'environ -160 C. Le gaz naturel liquéfié sous pression qui sort de l'étage de réfrigération (II) par le conduit 14 est détendu à travers la vanne de détente V3 jusqu'à une pression proche de la pression atmosphérique en produisant le GNL qui est évacué par le conduit 15.
Le gaz naturel entre dans l'étage de réfrigération (I) par le conduit 10 et en ressort par le conduit 11. Il peut être alors envoyé, selon le schéma indiqué en pointillés sur la figure, à un dispositif de fractionnement, d'où il est renvoyé par le conduit 11' dans l'étage de réfrigération (il).
Une troisième possibilité consiste à opérer avec un cycle unique mettant en oeuvre le seul compresseur K1, à l'aide d'une disposition schématisée sur la Figure 2. Le mélange réfrigérant sortant du compresseur K1 est partiellement condensé dans l'échangeur C1. Les deux phases liquide et vapeur ainsi obtenues sont séparées dans le séparateur B1. La fraction vapeur évacuée par le conduit 1 joue le même rôle que le mélange réfrigérant qui, dans le cas de la disposition schématisée sur la Figure 1, est envoyé à l'étage de réfrigérant (II). L'étage de réfrigération (II) opère d'une manière similaire dans les deux dispositions schématisées sur les Figures 1 et 2. La fraction liquide évacuée du séparateur B2 par le conduit 5 est sous-refroidie dans l'étage de réfrigération (I) puis détendue à travers la vanne de détente V4. Sa vaporisation permet de fournir la réfrigération requise dans l'étage de réfrigération (I).