INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Lorsqu'un changement d'état se produit entre des images ou trames successives dans l'un quelconque des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel, le nombre de pixels contigus linéairement sur un écran d'affichage qui présentent le même changement que le changement dans celui des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel peut être détecté ; unbloc de luminance de réglage de luminance prédéterminé peut être sélectionné sur la base du nombre détecté de pixels contigus et sur la base du changement dans celui des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel ; et le bloc de luminance de réglage de luminance sélectionné peut être appliqué sur un signal de source de chacun des pixels contigus.
Le bloc de luminance de réglage de luminance sélectionné peut être appliqué non seulement sur le signal de source de chacun des pixels contigus détectés mais également sur le signal de source d'un pixel additionnel situé sur le côté opposé des pixels contigus par rapport au second pixel. La détection d'un changement d'état entre des images ou trames successives dans les blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important peut être réalisée en séquence en partant du bloc de luminance situé sur le côté de poids de luminance plus faible des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important.
Lorsqu'un changement d'état survient entre des images ou trames successives dans l'un quelconque des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel, le nombre de pixels contigus linéairement sur un écran d'affichage qui présentent le même changement que le changement dans celui des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel peut être détecté suivant une direction horizontale et une direction verticale ; un bloc de luminance de réglage de luminance prédéterminé peut être sélectionné sur la base du nombre détecté de pixels contigus horizontalement ou verticalement, en fonction de celui qui est plus faible, et sur la base du changement dans l'un en question des blocs de luminance présentant le poids de luminance le plus important dans le premier pixel ; et le bloc de luminance de réglage de luminance sélectionné peut être appliqué sur un signal de source de chacun des pixels contigus.
Le bloc de luminance de réglage de luminance sélectionné peut être appliqué non seulement sur le signal de source de chacun des pixels contigus détectés horizontalement ou verticalement, en fonction de ceux qui sont selon le nombre plus faible, mais également sur le signal de source d'un pixel additionnel situé sur le côté opposé des pixels contigus par rapport au second pixel. Les blocs de la pluralité de blocs de luminance peuvent être au nombre de 10 et les poids de luminance des blocs de luminance peuvent être respectivement établis afin de produire des niveaux d'échelle de gris de 1,2, 4,8, 16,32, 48, 48,48 et 48.
Les isocyanates de formule (IV) peuvent être utilisés comme précurseurs pour la synthese des composés de formule (III) et peuvent être obtenus à partir des composés de formule (X).
Un groupe avantageux de composés de formule (IV) est constitué par ceux dans lesquels 1 # n # 4 et A est un groupement uréthane ou acyle, défini selon la revendication 8 et notamment les composés suivants pour lesquels q, et m sont compris de 1 à 10 et préférentiellement égal à 1 ou 2, et notamment ces ceux pour lesquels A= Boc et Fmoc et O2,
L'invention concerne également des composés de formule (V)
dans laquelle - n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, composé notamment de 1 à 4 et de préférence de 1 à 2, - d est un nombre entier compris de 0 à 4 de préférence valant 0 ou 1, - i est un nombre variant de 2 à n + 1, - a, et a', représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d), b, et bi-1 , représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *b, et bn+1 sont toujours des liaisons simples (s).
*si b, = d alors, a, et a,,, = s ; a', et a'I+1 = 0 ; b,., et bl+1 = s *si b, = t alors, a, et a,+, = 0; a', et a'1+I = 0 ; b,., et bl+1 = s *si a, = d alors, bi-1 et b, = s, certaines de ces liaisons pouvant également faire partie de noyaux aromatiques, - les groupes RI, R,, R', peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, un halogène la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés naturels ou non naturels un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COOR, 2/ -CONHR, 3/ -COOH 4/ -OH 5/ -ORa 6/ -NHRa 7/ -NH2 8/ -NH(CO)Ra
9/ aryle 10/ halogène 11/carbonyl de 1 à 10 atomes de carbone 12/ nitrile 13/ guanidine 14/ nitro un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupement OR, un groupement NH2 un groupement OH -COOR, -CONHR, -CONH2 -CH2COORa -CH.CONHR, -CH2CONH2 Ra représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
- les groupes Y et Y' pouvant être ou contenir : 1/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) A-N(ZI)-C(Z' 1)(Z" t)-\f] [*]-" ,- \fk-l [*]-C(Z\)(Z'\)-\fk[*]-...\fp-l [*]C(Z' p)(Z" p)- \fp[*]- - p est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - k est un nombre entier variant de 1 à m - A est un groupe choisi parmi : * hydrogène
*uréthane (GP = ROCO), de préférence Boc (R = C(CH3)3), Fmoc (fluorenylmetoxycarbonyl), bensyloxycarbonyl (R = CH2Ph), allyloxycarbonyl (R = -CH2CH=CH2), *acyle (GP = RCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, aryl, *alkyle (GP = R), de préférence R = trityl, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, benzyl, allyl, *aryl, notamment phényl, *urée (GP = RNHCO), de préférence R = CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, phényl, benzyl, allyl, *phtalimide (R1=#) *biotine - Zk, Z'k, et Z''k peuvent représenter chacun et indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogéniques et non protéinogéniques, un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORb 2/ -CONHR,, 3/ -COOH 4/ -OH, OR,, 5/-NHRb 6/ -NH2 7/ -NH (CO)Rb
8/ -aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle de 1 à 10 atomes de carbone 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle, dont la structure cyclique contient de 5 à 20 atomes de carbone un halogène -OR.
-COORb -CONHRb -CONH2 -CH2COORb -CH2CONHRb -CH2CONH2 Rb représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone, - -k[*]- sont indépendamment soit des liaisons peptidiques CO-NH soit des liaisons de nature chimique différentes choisies notamment dans la liste ci-dessous : -'f'k[*]- = -CH2CH2 ; -CH(Fk)=CH(Fk')- ; -CH2NH- ; -NHCO -NHCONH- ; - COCH2-; -CH(OH)CH2 - ; -CH(OH)CH2NH-; -CH2- ; -CH(Fk )-; -CH20- ; -CH2NHCONH- ; CH(Fk)NHCON Fk'- ; CH2-CONH- ; CH(Fk)CONH- ; CH(Fk)CH(F'k)CONH- Fk et F\ représentant indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un halogène, un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
2/ un résidu d'amino acide ou bien un enchaînement d'amino acides : A-N(Z,)-C(Z' ,)(Z" )-CO-N(Z2)-.. ,-CO-N(Zk)-C(Z'k)(Z"k)-CO-N(Zk+\)-" ,CoN(Zm)-C(Z' m)(Z" m)-CO-
- m est un nombre entier supérieur ou égal à 1 de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - k est un nombre entier variant de 1 à m - A défini comme ci-dessus, 3/ un oligomère d'urée défini de la façon suivante : - u est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - q est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - j est un paramètre entier supérieur ou égal à 2 défini de la façon suivante : j prend toutes les valeurs entières comprises de 2 à u +1, - ou r est un paramètre entier supérieur ou égal à 1 prenant toutes les valeurs comprises de 1 à q, - âr' et a'T , représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), ou doubles (d), brj et brj-1 , représentées par un trait pointillé, sont des liaisons covalentes qui peuvent être simples (s), double (d) ou triples (t) sous réserve que : *bql et bq +' sont toujours des liaisons simples (s).
*si bij = d alors, a et aj+1 = s ; a'/ et a\J+1= 0; btl et btl = s *si brj = t alors, a j et arj+1 = 0; a' et a'rJ+1= 0 ; b J-I et b J+1 = s *si a = d alors, b, j-1 et bij = s certaines de ces liaisons peuvent également faire partie de noyaux aromatiques, - A défini comme ci-dessus - Zr, Zrj, Z'rj sont définis comme précédemment pour R', R', R", et R
- le groupement G pouvant être ou contenir : A/ un pseudopeptide (peptide contenant une ou plusieurs liaisons pseudopeptidique) -N(S 1 )C(s' 1)(S , )-,i *J~...- k~ *-C(S'k)(S, k)~kL*~...h~, [*]C(S'h)(S ,h)-D - k est un nombre entier variant de 1 à h, - h est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence de 1 à 50, de préférence de 1 à 10, - D peut être : un hydrogène, -COOH -COORc -CONH2 -CH2COORc -NHCORc -CONRcRd' - N(Rc)CON(R1) -OH -OR.
-CN -C (O)Rc Rc et Rd représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone - ou Sk, S'k, et S"k peuvent représenter chacun et indépendamment : un hydrogène, la chaîne latérale d'un acide aminé choisi parmi les acides aminés protéinogeniques et non protéinogéniques,
un groupement alkyle (C1-C20), non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants parmi lesquels : 1/ -COORe 2/ -CONHRe 3/ -COOHe 4/ -OH, OR* 5/-NHRe 6/-NH2 7/-NH(CO)Re 8/-aryle, dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone 9/ halogène 10/ carbonyle 11/ nitrile 12/ guanidine un groupement aryle dont la structure contient de 5 à 20 atomes de carbone un groupe ORe un groupe NH2 un groupe OH un halogène Re représentant un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe aryle dont la structure du cycle contient de 5 à 20 atomes de carbone.
La simple mise en contact d'un céphalotaxane hydroxylé en solution organique, de préférence sous gaz inerte, avec un hydrocarbure métal lé tel que par exemple un hydrocarbure lithié, de préférence le butyllithium conduit aux mêmes alcoxydes métalliques que ci-dessus. Les mêmes solvants que ci dessus peuvent être employés, sauf que la réactivité des hydrocarbures métal lés étant généralement supérieure à celle des hydrures métalliques, la température est comprise entre -100"C et -20 C de préférence, entre -60 C et -80"C.
La simple mise en contact d'un céphalotaxane hydroxylé en solution organique, de préférence sous gaz inerte, avec un amidure de préférence alcalin par exemple un dialkylamidure alcalin tel que le dicyclohexyl amidure de lithium ou le diisopropyl amidure de lithium ou bis-trialkylsilylamidure alcalin (lithium, potassium, sodium) conduit aux mêmes alcoxydes métalliques que ci < lessus.
Les mêmes solvants que ci-dessus peuvent être employés.
A titre d'exemple et sans rien retirer à la généralité de la présente invention, la céphalotaxine 2a en solution agitée dans le tétrahydrofuranne à - 70"C, traitée par un équivalent de butyllithium ou bis-triméthylsilylamidure lithium conduit en quelques heures à l'alcoolate lithien 2q, lequel piégé in situ par de l'anhydride acétique donne la 3-O-acétylcéphalotaxine 2b.
La préparation des cycloéthers carboxyliques racémiques substitués du type de 3k est détaillée ci-après.
Selon une première variante, la préparation de ces cycloéthers carboxyliques peut être effectuée par cyclisation des a-hydroxyacides tertiaires éthyléniques substitués du type de 3f suivant le schéma suivant: mise en solution dans un solvant organique en présence d'un acide.
Selon une deuxième variante, la préparation de ces cycloéthers carboxyliques peut être effectuée par cyclisation concomitante à la formation de l'entité acylante Comme cité plus haut, les acides présentant leur alcool tertiaire libre tel que 3f se cyclisent spontanément par l'action d'un agent déshydratant nécessaire à certaine technique d'acylation d'un alcool de céphalotaxines cité plus haut et vient alors estérifier cette dernière pour donner 3a.
En l'absence d'un substrat alcoolique pour le recevoir, L'alcool tertiaire éthylénique du type de 3f conduit, dans des conditions opératoires anhydres, à l'isolement de l'intermédiaire acylant 31, cité précédemment ou par hydrolyse à l'isolement des acides du type de 3k.
Dans ce cas, le mode opératoire utilisé est strictement celui décrit pour le couplage faisant appel à la formation d'une entité acylante in situ mais en l'absence d'un substrat du type des céphalotaxines.
Selon une troisième variante, la préparation de ces cycloéthers carboxyliques peut être effectuée par par déprotection du carboxyle tertiaire du précurseur convenablement substitué 3n.
Les cycloéthers carboxyliques substitués du type de 3k, peuvent encore être préparés par déprotection du carboxyle tertiaire du précurseur direct convenablement substitué 3p.
Selon une quatrième variante, la préparation de ces cycloéthers carboxyliques peut être effectuée par par saponification des diesters correspondant 3q (cas de R5 = CH2CO2R').
Dans le cas particulier des diesters du type de 3q (R5 = CH2CO2R'), 3k est obtenu par saponification drastique de ces dernier suivie de la méthylation sélective douce du diacide intermédiaire 3r(R5 = CH2CO2H) Accessoirement ce procédé, réalisé à température ambiante et par une surveillance rigoureuse de la cinétique réactionnelle, conduit à saponifier sélectivement l'ester primaire ci-dessus; il permet donc d'accéder aux dérivés du type de 3t (R6 = CH2CO2H), lesquels peuvent être couplés aux céphalotaxines à l'aide des méthodes décrites ci-dessus en vue de vérifier l'absence de transesterification durant le couplage des acides tertiaires faisant l'objet de la présente invention.
Selon une cinquième variante, la préparation de ces cycloéthers carboxyliques peut être effectuée par méthanolyse régiosélective de l'anhydride cyclique correspondant.
Comme cité plus haut, le diacide 3r conduit par autodéshydratation à l'anhydride cyclique 3e, lequel est un bon agent acylant des alcools, si bien que par méthanolyse l'on obtient également préférentiellement 3k, ce qui en constitue une méthode préparation supplémentaire.
La préparation des a-hydroxyacides tertiaires éthyléniques substitués du type de 3f est détaillée ci-après.
(Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine (Ara-C) 100-200 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures . daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. Ji,J2 bolus ou mitoxantrone 12 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ou idarubicine 13 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus
Il) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 100 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis . cytarabine 100 mg/m2 s.c. J1. J5 toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. Ji bolus (4 cycles) iii) selon C. A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A. M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 145- 147) : Ce protocole comprend une transplantation de moëlle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J-7 - J-2 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J.7 à J.4 (au total 16 doses) . étoposide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 perfusion de 10 heures ou
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour i.v. J-9-J-1 ou 5 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J 9 à J-6 cyclophosphamide 50 mg/kg/jour i.v. J.5 à J.2 ~~perfusion de heure iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon : P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F. R. Applebaum état., Ann. Int. Med. 1984 ;101 : 581-588 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J.? - J.1 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J-4 au total 16 doses) . cyclophosphamide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 à J-2 perfusion de 1 heure 2 / Leucémies chroniques de l'adulte 2. 1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les 2-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) :
dose voie jours J1 - Js 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. JS-J12 ou5-50mg/kg/jour J1S-J19 erfusion de 1 h J22-Jzs . hydroxyurée 500 mg/jour orale tous les jours ~~~~~### ############' quotidien pendant mithramycine 25Jg/kg/jour i.v. 3 semaines puis perfusion de 2-4 heures 3 fois/semaine 2. 2 Leucémie lymphocytaire chronique 2.2.1 Protocole FCG-CLL Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5, J-S-J12, J15-J22 ou 5 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h ~~~~~############ . chlorambucil 0,1 mg/kg/jour orale 1 fois/jour ou . chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale chlorambucil tous les 14 jours prednisone 75mg/jour orale J,-J3 2. 2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 :19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ;13 : 570-574) :
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-Js ou 5 - 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 à perfusion de 1 h 12 cycles) . fludarabine 25-30 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 à 12 cycles) ou . cladibrine 0,09 mg/kg/jour i.v. Jl-J7 en perfusion continue [1 cycle tous les 28 à 35 jours pour 1 à 9 cycles (médiane: 4 cycles)]~~~~~~~~~~~~~~~~~ 3 / Maladies lymphoprolifératives 3. 1 Maladie de Hodgkin Les 2-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3. 1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, J15-J18 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 . bléomycine (B) 10 U/m2 bolus i.v. Jle J15 . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J1, Ji5 . dacarbazine (D) 375 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 739-746) et G.
P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 1478-1484) : Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ≈3. 1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles : Protocole MOPP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, Ja-J11 ou 5 - 50 mg/kg/jour et J,4-J" perfusion de 1 h . mechlorethami 6 mg/m2 bolus i.v. il, J8 ne (M) . vincristine (0) 1,4 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 (pas de maximum) . procarbazine 100 mg/m2/jour orale J1-J14 (P) prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J1-J14
3.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : dose voie jours J1-JS . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour jl5-jl9 perfusion de 1 h J22 - J26 . doxorubicine 25 mg/m2 i.v. J1, J15 . vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. Jli J15 (4mg/m2 au cours du cycle 3 si âge > 50 ans) . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i.v. J., (M) . vincristine 1,4 mg/m2 bolus i.v. J1, J22 (dose max : 2 mg) [1 mg/m2 au cours du cycle 3 si âge 50 ans) . bléomycine 5 U/m2 i.v. J8i J22 . étoposide 60 mg/m2 orale Jais, J16 . prednisone 40 mg/mZljour orale 1/fois semaine (semaines 1-9) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3. 1.4 Protocole EVA d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour i.v. Ji-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de h . étoposide (E) 100 mg/mz orale J,, Jz, J3 erfusion de 2 heures ~############# . vinblastine (V) 6 mglm2 bolus i.v. J1 doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. il la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3. 1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/mZljour i.v. J ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h bléomycine (B) 5 UIm2 bolus i.v. il . lomustine (CCNU) 100 mg/m2 orale J1 . doxorubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J1 . vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i.v. il la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3. 2. Lymphomes non hodgkiniens.
3.2.1. de bas grade de malignité i)- protocole CVP - d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S.
Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756) dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-JS ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide (c) 300-400 mg/m2/jour orale J1, Js . vincristine (V) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1-J5 Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii)- protocole I-COPA - d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 :1336 - 1341)
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide 600 mg/m2 jour i.v. J1 (C) . vincristine (0) 1.2 mg/m2 bolus i.v. J1 max : 2 m . prednisone (P) 100 mg/m2/jour i.v. J1-J5 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J1 . interféron-alpha (1) 6 MU/m2 i.m. J22-J26 La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours iii)- protocole fludarabine-CdA - d'après P Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : H.
Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (Suppl. 1) : 564a et A. C. Kay (J. Clin. Oncol.
RMN 1H 400 MHz (CDCI3)( 6 ppm, J Hz): 6.63 (1H, s, H-17*); 6.55 (1H, s, H-14*); 6.01 (1H, d, J34 = 9.8, H-3); 5.87 (2H, m, OCH20); 5.05 (1H, s, H-i); 3.78 (1 H, d, J43 = 9.8, H4); 3.68 (3H, s, OCH3); 3.58 (3H, s, OCH3); 3.54 (1H, s, 2'-OH); 3.10 (2H, m, H-11000 H-8a); 2.95 (1H, m, H-10a); 2.59 (2H, m, H-80 + H-100); 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-I la); 2.27 et 1.90 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2); 2.02 (1H, m, H-6A); 1.90 (1H, m, H65); 1.76 (2H, m, CH2-7); 1.5 - 1.15 (6H, m, 3 CH2); 1.30 (1H, s, 6' OH); 1.19 (6H, 2s, 2SCH3).
2 ) Méthode B: A une solution du produit issu de l'exemple 23 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (3 ml) on ajoute une solution saturée de carbonate de calcium (3 ml).
Après 2 heures d'agitation à température ambiante, la CCM indique l'obtention du produit issu de la méthode A.
3 ) Méthode C: A une solution du produit issu de l'exemple 23 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (3 ml) on ajoute une solution saturée de carbonate de baryum (9 ml).
4 ) Méthode D: A une solution du composé issu de l'exemple 23 (60 mg; 0,099 mmol) dans un mélange acétone/eau (3/2; 2,15 ml) est additionné du nitrate d'argent (25 mg; 0,149 mmol). Le mélange est agité à température ambiante durant 2 heures.
Une CCM indique la formation du produit obtenu en méthode A.