INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Après leur différenciation et leur maturation dans la moelle osseuse, les éosinophiles matures sont libérés dans la circulation sanguine et rejoignent leur localisation préférentielle que sont les tissus. Le temps de survie des éosinophiles dans les tissus n'est pas connu, mais on estime qu'il est au moins de plusieurs jours et il est très probablement fonction de la présence de cytokines telles que l'IL-5, 1'IL-3 ou le GM-CSF. Dans certains tissus (peau, poumon), les éosinophiles sont rares à l'état physiologique, mais en réponse à un stimulus approprié, ils peuvent migrer dans ces tissus où ils expriment leurs fonctions cytotoxiques et libèrent des médiateurs de l'inflammation [Teixeira et al, 1995, Tr. Pharmacol. Sc. 16:418-423].
Les éosinophiles participent à la physiopathologie de maladies allergiques, en particulier dans la peau, le poumon, les muqueuses nasales et oculaires [Corrigan et al, 1992, Immunol. Today 13:501-506].
L'accumulation tissulaire des éosinophiles au cours des maladies allergiques peut se révéler désastreuse ; en effet, les protéines granulaires des éosinophiles sont cytotoxiques pour les cellules épithéliales bronchiques et ont également un grand nombre d'effets sur les mastocytes, les cellules épithéliales, les macrophages et les cellules T. De nombreux travaux, tant chez l'homme que chez l'animal, insistent sur l'association entre le nombre des éosinophiles, leur état d'activation et la sévérité de l'asthme (Bousquet et al, 1990, N. Engl. J. Med. 323:1033-1039 Roisman et al, 1995, J. Clin. Invest. 96:12-21).
Cependant, malgré les progrès réalisés au cours de ces dernières années dans la compréhension des mécanismes de l'allergie en général et de l'asthme en particulier, les médicaments les plus utilisés actuellement appartiennent à des classes thérapeutiques disponibles depuis des décennies et les nouvelles molécules mises sur le marché continuent principalement de reposer sur des concepts anciens.
Selon la présente invention, le médicament proposé repose sur un concept différent : empêcher l'accumulation des éosinophiles dans les tissus en agissant pharmacologiquement sur leur durée de vie. En effet, avoir la possibilité de moduler pharmacologiquement la durée de vie des éosinophiles est capital puisque ceci conditionne la possibilité pour l'éosinophile de libérer des médiateurs, d'exercer sa cytotoxicité ou d'engager des coopérations fonctionnelles avec d'autres cellules. La cytokine IL-5 paraît jouer un rôle très important dans la survie in vivo de l'éosinophile. Il est par conséquent intéressant pharmacologiquement d'inhiber les effets de 1'IL5 et d'autres facteurs de survie des éosinophiles. Cette modulation pharmacologique de la durée de vie des éosinophiles n'a été que peu explorée jusqu'à présent.
Les brevets US 5,510,339 et 5,631,267 (Gleich et al) concernent l'usage de la lidocaine ainsi que d'autres anesthésiques locaux dans le traitement de l'asthme. Ces auteurs indiquent qu'in vitro la lidocame ainsi que d'autres anesthésiques locaux diminuent la survie des éosinophiles.
L'inhalation de lidocaine permettrait ainsi de diminuer la consommation de glucocorticoïdes inhalés chez des sujets asthmatiques.
En l'absence de facteurs de survie (IL-5, IL-3 ou GM-CSF...), les éosinophiles en culture in vitro meurent rapidement (en 48-72 h) par un phénomène actif de mort cellulaire programmée qui a les caractéristiques de l'apoptose. L'apoptose s'oppose à la nécrose qui résulte d'une agression massive de la cellule conduisant à une lyse cellulaire et s'accompagnant alors de phénomènes inflammatoires. Au cours de l'apoptose, au contraire, I'homéostasie cellulaire persiste et l'intégrité membranaire est maintenue. La cellule apoptotique est rapidement reconnue (du fait de l'expression de certains antigènes membranaires) et phagocytée par des macrophages ou par des cellules de l'environnement. La cellule apoptotique participe donc activement à sa propre mort ( suicide cellulaire ).
Ainsi, l'induction de la mort cellulaire programmée des éosinophiles (apoptose) ne s'accompagne pas de phénomènes inflammatoires et au contraire supprime l'inflammation liée à l'hyperéosinophilie tissulaire ; c'est pourquoi l'induction pharmacologique de la mort des éosinophiles par apoptose est un processus intéressant.
La conséquence directe de l'induction de l'apoptose des éosinophiles est la diminution du nombre des éosinophiles dans les tissus.
Cependant, les voies de signalisation intracellulaires qui conduisent à l'apoptose des cellules sont communes à de nombreuses cellules.
Ainsi, le problème qui se pose est celui d'induire spécifiquement l'apoptose des éosinophiles sans induire celles des cellules des muqueuses et épithéliums respiratoires, et par conséquent sans être toxique pour l'organisme.
De façon surprenante il a été trouvé selon la présente invention que la Zinc-Protoporphyrine IX (ZnPP-IX) présente la propriété d'induire l'apoptose des éosinophiles sans être toxique pour l'organisme.
La ZnPP-IX est une molécule naturelle présente en particulier dans les globules rouges. Ses principales caractéristiques chimiques sont les suivantes - Aspect : rouge sombre - Poids moléculaire : 626,1 - Formule brute : C34H32N404Zn - Stockage : - 20"C, stable au moins 1 an - à protéger de la lumière et de l'humidité - Solubilité : dans éthanol (10 mg/ml), DMSO (20 mg/ml), très soluble dans les solutions aqueuses alcalines - Formule développée:
Aucune toxicité n'a été rapportée chez l'animal en ce qui concerne la ZnPP-tX.
Le tableau I ci-dessous rapporte la toxicité de ZnPP-IX et les doses utilisées dans la littérature (études in vivo chez l'animal). On a utilisé trois espèces : rat, souris, singe. Diverses voies d'administration ont été utilisées : intraveineuse (i.v.), intrapéritonéale (i.p.) et sous-cutanée.
Dans les réalisations mentionnées ci-dessus, la couche 2 contenant un agent antimicrobien est produite sur la face intérieure lb de la couche de base 1 du gant T. Lorsqu'au contraire, la couche 2 contenant un agent antimicrobien est produite sur la face extérieure la de la couche de base 1 du gant T (fig. 2), l'agent antimicrobien va par diffusion, de façon semblable à la REALISATION 1, de la face extérieure la à la face intérieure lb du gant T et présente la même efficacité que celle de la REALISATION 1.
Lorsque le gant retourné mentionné ci-dessus est fabriqué par le procédé au trempé employé dans la REALISATION 1, un changement de la suite d'opérations de revêtement permet d'obtenir facilement ce gant. C'est-à-dire que d'abord, le moule de fabrication en céramique est plongé dans l'émulsion composée de la résine copolymérisée de méthacrylate qui contient l'agent antimicrobien. Ensuite, le moule est plongé dans la pâte de polychlorure de vinyle pour la formation dessus de la couche de base 1 du gant. L'enlèvement du gant hors du moule, par retournement, permet d'obtenir facilement le gant inverse de celui de la REALISATION 1.
Bien que des agents antimicrobiens aussi bien minéraux qu'organiques puissent être utilisés comme agent antimicrobien de la présente invention, ceux qui ont un large spectre antimicrobien tels que composés issus de phosphates, composés issus de silicates et composés analogues qui portent des ions métalliques argent, cuivre, zinc, etc. ou des sels fondus d'oxydes métalliques sont utilisables préférablement. Une ou deux sortes des agents antimicrobiens indiqués ci-dessus sont utilisables avec un bon succès.
Parmi les agents antimicrobiens mentionnés ci-dessus, ceux qui sont issus de zéolites sont élaborés par une technique d'échange d'ions dans laquelle des ions échangeables existant dans une zéolite sont remplacés partiellement ou totalement par plusieurs espèces d'ions tels qu'ions argent, cuivre, zinc, etc.
Des zéolites aussi bien naturelles qu'artificielles peuvent être employées comme zéolite dans la présente invention.
Les résines de polychlorure de vinyle utilisées ici dans les réalisations sont les résines bien connues qui sont composées des pâtes de polychlorure de vinyle mélangées avec les additifs habituellement utilisés tels que plastifiant, stabilisant, épaississant, etc.
Des copolymères de méthacrylates dont le constituant principal est le méthacrylate de méthyle sont utilisés comme résine plastique à haute dureté de la présente invention Il n'y a cependant pas toujours de limitation aux matières mentionnées ciaessus.
Comme procédés de fabrication du gant en résine de polychlorure de vinyle, un procédé de revêtement au trempé et un procédé de moulage au trempé dans lesquels le moule est plongé dans le sol de pâte ayant de la fluidité à la température ambiante sont bien connus ainsi qu'un procédé de revêtement par pulvérisation. La présente invention est applicable non seulement à tous les procédés mentionnés dessus, mais aussi à d'autres procédés dans lesquels le gant est formé d'un film moulé par extrusion et extrudé par un processus secondaire. C'est-à-dire que la technique de la présente invention est applicable à tout procédé favori de fabrication du gant en résine de polychlorure de vinyle.
Le gant en résine de polychlorure de vinyle de la présente invention a les effets effectifs suivants.
Il peut exterminer non seulement les bactéries qui tombent sur la face extérieure et y adhèrent, mais aussi les bactéries qui sont transmises des doigts et de la paume de la main à la face intérieure du gant même dans les conditions où les bactéries sont susceptibles de se reproduire. Par conséquent, ce gant convient très bien à la manipulation d'aliments, de médicaments, etc.
En outre, le gant de la présente invention demande seulement une petite addition d'agent antimicrobien pour avoir l'activité antimicrobienne spécifiée, ce qui ne lèse pas la nature propre des matières comme la résine, etc. pour maintenir à un haut niveau l'ouvrabilité de la résine et maintenir l'aspect économique du gant à l'état compétitif.
Composition cosmétique à base de polyuréthannes associatifs et de polymères non ioniques à chaînes grasses La présente invention concerne des compositions cosmétiques contenant un nouveau système épaississant de milieux aqueux à base de polyuréthannes associatifs et de polymères non ioniques à chaînes grasses, ainsi que leur utilisation en tant que gels coiffants ou gels de soin capillaires non rincés.
L'épaississement et/ou la gélification des milieux aqueux par des polymères est depuis longtemps un important de sujet de recherche cosmétique. L'obtention d'un effet d'épaississement intéressant par un polymère hydrosoluble suppose généralement une masse molaire élevée et un volume hydrodynamique important. La gélification d'un milieu aqueux est alors considérée comme le résultat d'un réseau polymère tridimensionnel obtenu par réticulation de polymères linéaires ou par copolymérisation de monomères bifonctionnels et polyfonctionnels. L'utilisation de tels polymères de masse molaire très élevée pose cependant un certain nombre de problèmes tels que la texture peu agréable et la difficulté d'étalement des gels obtenus.
Une approche intéressante a consisté à utiliser comme épaississants des polymères capables de s'associer réversiblement entre eux ou avec d'autres molécules ou particules. Cette association physique donne lieu à des systèmes macromoléculaires thixotropes ou rhéofluidifiables, c'est-à-dire des systèmes dont la viscosité dépend des forces de cisaillement auxquelles ils sont soumis.
De tels polymères capables de s'associer réversiblement entre eux ou avec d'autres molécules sont appelés "polymères associatifs". Les forces d'interactions en jeu peuvent être de nature très différente par exemple de nature électrostatique, de typc liaisons hydrogène ou des interactions hydrophobes.
Un cas particulier de polymères associatifs sont des polymères amphiphiles, c'est-à-dire des polymères comportant une ou plusieurs parties hydrophiles qui les rendent solubles dans l'eau et une ou plusieurs zones hydrophobes par lesquelles les polymères interagissent et se rassemblent entre eux ou avec d'autres molécules.
Ainsi, pour que la solubilité du principe actif dans un véhicule puisse être totale, il doit y avoir une certaine affinité pour celui-ci ; néanmoins, elle ne doit pas être trop importante afin que le partage du principe actif s'oriente vers sa diffusion à travers la peau.
Selon la présente invention, des exemples d'agents solubilisants appropriés sont 1'eau, les alcools, le propylèneglycol, le polyéthylène glycol, le polyéthylène 20 sorbitane mono-oléate (commercialisé par exemple sous la dénomination Polysorbate 80 DF), un glycéride en CSIClo polyoxyéthyléné glycosylé (commercialisé par exemple sous la dénomination Labrasol0) ou leurs mélanges.
On emploie généralement, à titre d'agent solubilisant, un mélange de solvants ou d'agents solubilisants précités, qui, par une synergie d'action, est plus efficace que l'un d'eux utilisé seuL De préférence, 1'agent solubilisant est choisi dans le groupe constitué par 1'eau, les alcools, le propylèneglycol, un glycéride en C8/CI0 polyoxyéthyléné glycosylé ou leurs mélanges.
Ainsi, on pourra par exemple employer, à titre d'agent solubilisant, un mélange binaire éthanol à 95 /eau, dans lequel le pourcentage d'éthanol à 95 varie de 30 à 50 %, et plus particulièrement un mélange binaire éthanol à 95 /eau dans lequel le pourcentage d'éthanol à 95 est de 45%.
Cependant, des exemples particulièrement préférés d'agent solubilisant appropriés pour la composition topique à effet systémique selon l'invention, sont : -un mélange ternaire éthanol à 95 /eau/propylèneglycol, dans lequel le pourcentage d'éthanol à 95 varie de 30 à 50 %, celui d'eau de 30 à 60 %, et celui de propylèneglycol de 2 à 20 % ; de préférence, le pourcentage d'éthanol à 95 est de 45 %, celui d'eau de 45 %, et celui de propylèneglycol de 8 %, -un mélange quaternaire éthanol à 95 /eau/Labrasol@/propylèneglycol, dans lequel le pourcentage d'éthanol à 95 varie de 30 à 50 %, celui d'eau de 30 à 60 %, celui de Labrasol de 3 à 7 % et celui de propylèneglycol de 2 à 20 % ; de préférence, le pourcentage d'éthanol à 95 est de 45 %, celui d'eau de 33, 5 %, celui de LabrasolOO de 5 % et celui de propylèneglycol de 15 % ; Parmi les substances considérées comme des agents promoteurs d'absorption, ou enhancers , les plus utilisés sont les dérivés du glycol, des sulfoxides, des tensioactifs, des acides gras et des dérivés terpéniques.
A titre d'exemple d'agents promoteurs d'absorption, on pourra citer l'acide oléique, 1'alcool oléique, un triglycéride des acides caprique et caprylique (par exemple, celui commercialisé sous la dénomination Miglyol 8120), le myristate d'isopropyle, le dipelargonate de propylèneglycol, le 2n-nonyl-1, 3-dioxolane, le myristate d'octyl dodécyle, l'isopropylidéne glycérol (par exemple celui commercialisé sous la dénomination Solkétal), l'a-tocophéryl polyéthylèneglycol 1000 succinate (par exemple celui commercialisé sous la dénomination Vitamine E TPGS), l'éther monoéthylique du diéthylène glycol (par exemple celui commercialisé sous la dénomination Transcutol0).
L'agent promoteur d'absorption convenant plus particulièrement dans la présente invention est choisi dans le groupe constitué par l'isopropylidèneglycéroL 1'a-tocophéryl polyéthylèneglycol 1 000 succinate et l'éther monoéthylique du diéthylène glycol.
L'agent promoteur d'absorption cependant préféré est l'isopropylidèneglycéroL Les formes envisagées pour assurer la pénétration percutanée du principe actif seront soit des gels, soit des préparations gélifiées occlusives.
Le choix des agents gélifiants et des agents filmogènes est également important dans les compositions selon l'invention.
Les agents gélifiants sont des substances qui épaississent et modifient la viscosité d'un véhicule liquide constituant ainsi un réseau colloïdal tridimensionnel, le gel.
11 existe plusieurs sortes d'agents gélifiants : les agents gélifiants naturels (minéraux, végétaux, animaux), les agents synthétiques et les agents semi-synthétiques.
Des exemples d'agents gélifiants naturels sont la gomme guar, les extraits d'algues (les alginates, les carraghénates, la gélose), les polysaccharides (la gomme xanthane, la gomme arabique, la gomme adragante), les amidons, les pectines, etc.
Des exemples d'agents gélifiants synthétiques ou semi-synthétiques sont les dérivés cellulosiques, notamment ceux obtenus par estérification ou par éthérification de la cellulose, et les dérivés acryliques. Dans la catégorie des dérivés acryliques, on classe les carbomères, les polycarbophiles, les acrylates.
Dans la présente invention, l'agent gélifiant est choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques et les dérivés acryliques.
Parmi les dérivés cellulosiques, on trouve : -les méthylcelluloses (Methocel, Metolose), -les éthylcelluloses (Ethocel, Aquacoat@) -les hydroxypropylméthylcelluloses (Kenal Methocel, Hypromelose), -les hydroxyéthylcelluloses (Cellosize, Natrosol), -les hydroxypropylcelluloses (Klucel), -les carboxyméthylcelluloses sous forme sodique ou calcique (AkucelL Nymcel Tylose CB), Le choix d'un polymère se fait dans la gamme Métolose, de la firme Shin Etsu. Pour chacun de ces types, il existe différents degrés (ou grades) en fonction des substituants et du degré de substitution qui donnent aux solutions de polymères des viscosités différentes. Il existe une classification des celluloses en fonction de leur potentiel adhésif Le choix du grade est important car le pouvoir adhésif du dérivé cellulosique varie en fonction de celui-ci.
Selon la présente invention, un dérivé cellulosique particulièrement approprié est Fhydroxypropylméthylcellulose, et tout particulièrement l'hydroxypropylméthylcellulose de grade 60 SH 4000. En effet, le grade 60 SH présente les spécifications les mieux adaptées : une bonne solubilité dans les solvants organiques et une résistance élevée aux électrolytes. Il permet également d'obtenir des gels transparents.
Les symboles de la figure 3 représentent : | G37-113 (3 % Tr) G32-104 (3 % Tr)-Ref.
A G36-276 (3 % Vit E) O G36-264 (3 % Sol) La figure 4 représente la répartition de l'acétate de nomégestrol au niveau des structures cutanées.
Les symboles de la figure 4 représentent :
3 G37-113 (3 % Tr) gg G32-104 (3 % Tr)-Réf. m G36-276 (3 % Vit E) G36-264 (3 % Sol) A partir des valeurs de pourcentage cumulé de principe actif, on peut en déduire celles de quantité cumulée et de flux de diffusion.
La figure 5 représente le flux de diffusion d'acétate de nomegestrol en fonction du temps.
Les symboles de la figure 5 ont la même signification que ceux de la figure 3.
La cinétique de diffusion de l'acétate de nomegestrol avec les compositions sous forme de gels est de type patch, à diffusion constante.
Conclusion : Le Solkétal améliore le passage percutané de l'acétate de nomégestrol de façon plus importante que la Vitamine E et que le Transcutol si l'on compare les résultats obtenus avec ceux du gel G32-104 de référence.
Ainsi, la meilleure diffusion est obtenue lorsque l'on utilise le Solkétal plutôt que la Vitamine E TPGS, alors que la solubilité du principe actif est meilleure pour cette dernière (cf. tableaux 5 et 6). La même remarque peut être faite lorsque l'on est en système hydroalcoolique avec le mélange propylèneglycol/Transcutol0 : si l'on considère les quatre combinaisons possibles 8 : 0-8 : 3-3 : 8 et 0 : 8, la diffusion obtenue est la meilleure pour le mélange 8 : 3. Or, c'est pour celui-ci que la solubilité est la moins bonne (cf tableau 7).
Une certaine affinité du principe actif pour le solvant est nécessaire pour sa totale solubilisation. Cependant, elle ne doit pas être trop importante afin que le coefficient de partage entre le véhicule et la peau s'oriente en faveur de la diffusion à travers la peau.
Les essais de diffusion en flux statique sur principe actif radiomarqué ont été réalisés pour les gels contenant les deux types de promoteurs d'absorption retenus, contre deux gels de référence : le gel G32-104 (grade de carbopol différent que G37-113 et les 2 autres), pour lequel la meilleure diffusion a été obtenue et le gel G37-113, de même composition que les deux gels testés (même grade de Carbopol@) contenant du Transcutol@.
Si l'on considère 1'action des promoteurs d'absorption retenus sur le passage percutané de l'acétate de nomégestrol marqué, on observe une nette augmentation de la diffusion en présence de Solkétal par rapport au gel de référence G32-104 renfermant du Transcutol0.
La vitamine E TPGS, utilisée dans les mêmes conditions, n'améliore pas le passage par rapport au gel G32-104. En revanche, si l'on considère le gel G37-113, la diffusion obtenue est légèrement améliorée avec la vitamine E, et très nettement augmentée avec le Solkétal.
Lorsque l'on observe la répartition quantitative du principe actif (cf figure 4) au niveau des structures cutanées, on retrouve pour le principe actif du gel G36-264 et du gel de référence G32104, des concentrations similaires au niveau de l'épiderme et du derme. Celle-ci est moins importante au niveau de l'épiderme pour les gels G37-113 et G36-276.
Les essais ci-dessus confirment également qu'il existe une différence de diffusion de principe actif en fonction du grade de carbomère utilisé dans la formulation (les formulations des gels G37-113 et G32-104 sont quantitativement et qualitativement identiques à cette exception près). Or, il semble que la diffusion soit meilleure en présence de Carbopol 1382 (E), de même que la localisation au niveau des structures cutanées.
Si l'on considère les résultats obtenus en termes d'adhésion, lors des contrôles réalisés sur ces gels G36-264 et G36-276, on note que le caractère adhésif du gel contenant le Solkétal est légèrement supérieur à celui du gel contenant la vitamine E. Or, ces deux gels renferment les mêmes proportions des mêmes excipients, à 1'exception de la nature du promoteur.
En outre, grâce au système catalytique AB selon l'invention on peut s'affranchir de recourir à des pressions d'hydrogène gazeux très élevées, qui nécessitent un appareillage sophistiqué et cher. Par exemple, des pressions d'hydrogène PN2 de 30.105 Pa ou moins, conviennent parfaitement.
Par ailleurs, le procédé selon l'invention est avantageux car il satisfait largement au minimum requis en ce qui concerne la sécurité de sa mise en oeuvre et la toxicité des produits concernés.
Ce procédé est également performant sur le plan économique, en raison du fait qu'il ne nécessite pas d'équipements complexes et coûteux et que les consommables qu'il requiert, notamment le catalyseur, sont peu onéreux dans les quantités employées.
En résumé, le procédé selon l'invention est particulièrement intéressant car il perrnet d'atteindre de meilleures sélectivités en monosilanes hydrogénés avec de bons rendements et dans des conditions de faible pression de température et de concentration en métal catalytique.
De manière préférée, les polysilanes plus particulièrement mais non limitativement concernés par l'invention sont des chlorométhyldisilanes.
Le catalyseur A sélectionné conformément à l'invention est généré à partir d'un sel simple d'au moins un métal de transition non complexé par des ligands possédant des propriétés 7c-accepteur au sens de la chimie de coordination de ces métaux. De plus, ce sel doit être suffisamment soluble dans le milieu réactionnel, qui est de préférence un milieu aprotique, pour que le métal sous forme oxydé liquide, puisse passer sous forme réduite (degré d'oxydation = O), qui correspond à l'état dans lequel il est actif comme catalyseur. Le fait d'avoir pu découvrir ce critère discriminant pour la sélection de catalyseurs appropriés, relève d'une démarche particulièrement inventive, qui est à mettre au crédit des inventeurs. Ces derniers ont ainsi proposé la sélection de sels de métaux de transition dans lesquels la sphère de coordination du métal ne comprend pas de trop forts ligands (ligands non x- accepteur), de façon à optimiser la disponibilité du métal sous forme catalytiquement active.
Les ligands appropriés sont ceux qui ne comportent pas d'orbitales lt-accepteur. Ces ligands lt-accepteur, qui sont à écarter conformément à l'invention, sont définis dans Cotton, F.A.AND WILKINSON, G. advanced Inorgantc Chemistiy, 4 7H, El.