INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Comme cela est observé pour la camptothécine, l'atome de carbone portant la fonction hydroxy dans la ss-hydroxylactone ou le groupe B-hydroxycarboxylate des composés, selon la présente invention, est asymétrique. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire sous les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes éniantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule générale I et II, soit à partir de la camptothécine ou de camptothécines substituées, soit par synthèse chimique totale.
L'invention concerne donc un procédé de préparation des composés de formules I et II selon l'invention, et en particulier les produits dont les formules sont indiquées ci-dessus, à partir de la camptothécine ou de camptothécines substituées, caractérisé en ce que - l'on réduit l'a-hydroxylactone de la camptothecine de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir l'a-hydroxylactol de formule générale A dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus, - l'on coupe, dans le composé A ainsi formé, la liaison carbone-carbone liant les carbinols vicinaux, par traitement avec un agent oxydant approprié de façon à donner un composé de formule B dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus - puis l'on traite par un agent alkylant fonctionnalisé et l'on coupe la fonction formyl du composé de formule B pour donner un ss-hydroxyester de formule générale C dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente OR6 et R6 représente un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur; - I'on cyclise ledit composé de formule générale C pour donner le composé -hydroxylactonique de formule générale D dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus, -l'on ouvre la lactone de formule générale D pour donner le composé de formule E dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R17, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus; R16 représente OR21 dans lequel R21 représente H ou un alkyl inférieur; et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur.
Certains composés de formule E peuvent également être obtenus par hydrolyse de la fonction ester des composés de formule D correspondant. Les composés de formule générale E dans laquelle R16 et/ou R17 représentent, indépendamment, le radical hydroxy, peuvent être estérifiés ou amidifiés dans des conditions classiques connues de l'homme de l'art pour obtenir les esters ou amides correspondants de formule E.
Dans le procédé ci-dessus, les groupes R1, R2, R3 et R4 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Lors de ce procédé, la réduction s'effectue à l'aide d'un agent réducteur dans un solvant approprié comme, par exemple, le borohydrure de sodium dans le méthanol. L'étape correspondant à la formation du composé B à partir du composé A, est mise en oeuvre dans des conditions oxydantes comme, par exemple, avec le tétraacétate de plomb, l'acide périodique ou le métapériodate de sodium dans un solvant approprié comme, par exemple, l'acide acétique. Le traitement par un agent alkylant fonctionnalisé peut être mis en oeuvre à l'aide d'un dérivé métallique par exemple de lithium ou de zinc, d'un ester carboxylique dans un solvant aprotique anhydre comme par exemple le tétrahydrofurane. L'étape de lactonisation qui permet d'obtenir le composé D à partir du composé C se fait généralement dans des conditions acides comme, par exemple, par traitement par l'acide trifluoroacétique ou le gaz chlorhydrique dissout dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le dioxane. L'ouverture du cycle lactonique du composé D pour l'obtention du composé E, peut se faire, par exemple, par hydrolyse dans des conditions alcalines suivies d'une neutralisation.
Des exemples de campothécines substituées, utilisées comme produits de départ, peuvent être trouvés dans les brevets américains Nos. 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5212317 et 5 341 745, les demandes de brevet PCT Nos. US91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598, EP94/03058 et EP95/00393 et les demandes de brevets européens Nos. 325 247, 495 432, 321122 et 540 099.
L'invention concerne donc également un procédé de préparation des composés de formules I et 11, caractérisé en ce que - l'on couple un composé de formule générale M dans laquelle R1, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus et R20 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène, avec un 2-halo-3-quinoléine-méthanol de formule générale N dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour donner le composé de formule O dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20 et X ont la signification indiquée ci-dessus - puis l'on cyclise le composé de formule générale O pour obtenir le composé de formule générale D telle que définie ci-dessus.
Dans le procédé ci-dessus, les groupes R1, R2, R3 et R4 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). La formation du composé O à partir des composés de formule générale M et N s'effectue par un traitement connu de l'homme de l'art sous le nom de réaction de Mitsunobu (se référer à Mitsunobu, O. et coll. Synthesis, p.l (1981)). Il s'agit de déplacer la fonction hydroxyle du composé N par un nucléophile tel que le composé M, ou un dérivé dans laquelle R1 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus et R22 représente un atome d'halogène ou un alkoxy inférieur, par une fonction acétal, pour donner le composé de formule générale F dans laquelle R1, R20 et R22 ont la signification indiquée ci-dessus et les groupes Z et Z' représentent, indépendamment, un alkyl inférieur ou forment ensemble une chaîne hydrocarbonée saturée de 2 à 4 carbones; - l'on introduit dans le composé de formule générale F une fonction hydroxyméthyle pour obtenir un composé de formule générale G dans laquelle R1, R20, R22, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus, - puis l'on protège la fonction alcoolique du composé de formule générale G pour donner un composé de formule générale H dans laquelle R1, R20, R22, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus et R23 représente un groupe protecteur de la fonction alcool, - l'on déprotège l'acétal du composé de formule générale H pour donner le composé de formule générale I' dans laquelle R1, R20, R22 et R23 ont la signification indiquée ci-dessus, - I'on traite par un agent alkylant fonctionnalisé le composé de formule I' pour donner un ss-hydroxyester de formule générale J dans laquelle R1, R20, R22 et R23 ont la signification indiquée ci-dessus et R17, R18 et R19 sont tels que définis dans la formule générale II - I'on clive le groupe protecteur R23 du composé de formule générale J, pour donner un composé de formule générale K, dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R22 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur, - l'on cyclise le composé de formule générale K en composé de formule générale L dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R22 ont la signification indiquée ci-dessus, et enfin - l'on transforme le radical R22 du composé L en carbonyle, pour obtenir le composé de formule générale M dans laquelle R1, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus.
Les 2-halo-3-quinoléine-méthanols de formule générale N peuvent être obtenus à partir d'acétanilides de formule générale P dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification indiquée dans les formules générales des composés I et II. Dans les procédés ci-dessous, les groupes R2, R3 et R4 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).
Les composés de formule N peuvent donc être obtenus selon le procédé suivant : les dites anilines de formule P sont N-acétylées par traitement avec un agent acétylant tel que par exemple l'anhydride acétique. Les acétanilides ainsi obtenus sont traités à une température comprise entre 50 C et 1000 C, de préférence 75" C, par un réactif connu de l'homme de l'art sous de nom de réactif de Vilsmeyer (obtenu par l'action de l'oxychlorure de phosphoryle sur la N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0 C et 10 C) pour donner le 2-chloro-3-quinoléinecarbaldéhyde correspondant (se référer, par exemple à Meth-Cohn, et coll. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p.1520 (1981); Meth Cohn, et coll. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I p.2509 (1981); et Nakasimhan et coll. J.
Am. Chem. Soc., 112, p.4431 (1990)). Le chlore en position 2 des 2-chloro3-quinoléinecarbaldéhydes peut être substitué par de l'iode ou du brome en chauffant le produit dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile en présence d'un sel d'iode ou de brome (par exemple l'iodure de sodium ou le tétrabutylammonium bromure). Une trace d'acide tel que l'acide chlorhydrique concentré peut être nécessaire pour catalyser cette transformation. Les 2-halo-3-quinoléinecarbaldéhydes sont facilement réduits en 2-halo3-quinoléineméthanols correspondants de formule générale N, dans des conditions classiques connues de l'homme de l'art telles que le traitement dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol) par du borohydrure de sodium à une température comprise entre 0 C et 400 C.0 Les composés de formule N peuvent également être obtenus selon le procédé suivant: les anilines de formule générale P telles que définies ci-dessus sont acylées par réaction avec un nitrile (tel que le chloroacétonitrile ou le propionitrile) en présence de trichlorure de bore et d'un autre acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane ou le chlorure de diéthylaluminium dans un solvant aprotique ou un mélange de solvant aprotique, suivie d'une hydrolyse (cf. Sugasawa, T, et coll. J. Am. Chem. Soc.
100, p. 4842 (1978)). L'intermédiaire ainsi obtenu est ensuite traité par le chlorure d'éthylmalonyle dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis traité par un alcoolate alcalin, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, pour donner un 2-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle substitué en position 4. Ce dernier est transformé en 2-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle par un traitement avec de l'oxychlorure de phosphoryle. Lorsque la position 4 de la quinoléine porte un groupe chlorométhyle, on peut effectuer une substitution nucléophile par traitement avec une amine secondaire telle que par exemple la diméthylamine, la N-méthylpipérazine, la morpholine ou la pipéridine. Le 2-chloro3-quinoléinecarboxylate d'éthyle est ensuite réduit par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique que le dichlorométhane pour donner le 2-chloro3-quinoléineméthanol de formule générale N. Des analogues des composés intermédiaires (N) ont été décrits dans la littérature et en particulier dans la demande PCT 95/05427.
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits industriels nouveaux destinés à la préparation des produits de formule I ou II, les produits de formules I' et M telles que décrites ci-dessus.
Pour remédier à ce problème, on utilise des combinaisons parfois complexes de lubrifiants, et on essaie plus rarement de modifier la structure du stabilisant lui-même.
Ainsi, le brevet GB 1378851 propose l'addition d'un mélange de cire de paraffine et d'un polymère acrylique lubrifiant à une formulation PVC contenant du dibutyl diméthylmaléate d'étain, de manière à réduire le collage sur les équipements. L'amélioration ainsi obtenue est caractérisée par une plus grande facilité à décoller un film transformé sur un malaxeur à cylindre, mais reste toutefois limitée.
La tendance prononcée au collage des maléates d'organoétain, classiquement utilisés par les transformateurs de PVC, peut aussi se traduire par l'apparition de dépôts important dans les équipements de transformation et particulièrement à l'entrée des filières d'extrusion. De nombreuses publications et brevets proposent d'y remédier en associant aux maléates d'organoétain différents types de molécules organiques.
Ainsi, la demande de brevet japonnais 61296048 démontre que l'association d'un maléate de dibutylétain avec un savon métallique de chaîne hydrocarbonée pouvant aller jusqu'à 29 atomes de carbone, le métal étant choisi parmi le magnésium, le calcium, le strontium, le baryum ou le zinc, permet d'obtenir des formulations PVC présentant un plate-out réduit.
Dans la demande de brevet japonnais 61209248, il est clairement mis en évidence lors de l'extrusion de plaques, qu'un acide mercaptopropionique substitué additionné à une formulation stabilisée par le di(éthylhexylmaléate) de dibutylétain permet de supprimer totalement le plate-out.
On peut encore voir dans la demande de brevet japonnais 04285651 qu'une combinaison d'un hémiester de l'acide orthophtalique comprenant de 1 à12 atomes de carbone et de butylstéarate permet de réduire le plate-out d'une formulation PVC stabilisée avec le maléate de dibutylétain.
Cependant, l'addition importante voire excessive de lubrifiants aux formulations PVC, comme il est le plus souvent proposé, peut présenter des inconvénients. Ainsi, une teneur trop importante en lubrifiants internes aura entre autres conséquences, d'augmenter la plastification du PVC et donc de diminuer son point Vicat. Dans le cas de formulations rigides, ceci peut constituer un élément rédhibitoire à l'utilisation des maléates d 'organoétain.
De la même manière, un excès de lubrifiants externes destinés à limiter les problèmes de collage lors de l'extrusion, aura tendance à favoriser les phénomènes d'exsudation et donc de dépôts sur les équipements.
Ainsi, malgré plus de trente années de recherches, les stabilisants thermiques du PVC à base de maléates d'organoétain continuent d'avoir une utilisation limitée bien qu'ils présentent d'excellentes propriétés stabilisantes, et une très bonne résistance au vieillissement climatique.
Leurs propriétés ne peuvent être considérées comme entièrement satisfaisantes - soit parce que lors de la mise en oeuvre, ils se décomposent en produits volatiles irritants et lacrymogènes, - soit parce qu'ils sont difficiles à mettre en oeuvre, donnant en particulier des formulations ayant une forte tendance au collage et pouvant entraîner des problèmes de dépôts sur les équipements de transformation.
On a maintenant trouvé une composition de maléates d'organoétain de poids moléculaire élevé qui peut être obtenue en faisant réagir, éventuellement en milieu solvant et/ou en présence d'eau, un composant RA avec l'anhydride maléique ou l'acide maléique, puis en mettant en contact le milieu réactionnel ainsi obtenu avec au moins un oxyde de dialkyl étain (R1)2 Sn = O ou avec au moins un chlorure d'alkylétain (R1)xSnCl4 x, étant donné que RA représente - soit un alcool ROH dans lequel R représente un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes et de carbone allant de 23 à 50, ou un mélange d'alcools primaires saturés de masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 340 à 718, et une polydispersité Mw/Mn voisine de 1 (Mn représentant la masse moléculaire moyenne en nombre), - soit un époxyalcane CnH2nO dans lequel n va de 23 à 50 ou un mélange d'époxyalcanes de masse moléculaire moyenne en poids Mw allant de 338 à 716 R1 représente un radical hydrocarboné aliphatique, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 12, et de préférence égal à 1,4 ou 8, x est un nombre entier égal à 1 ou 2.
Le polymère thermoplastique dans lequel on peut incorporer la composition à base de maléates d'organoétain de poids moléculaire élevé en vue d'en améliorer notamment la stabilité thermique et la stabilité à la lumière peut notamment consister en un ou plusieurs polymères d'addition choisis dans le groupe formé par les homopolymères du chlorure de vinyle qui peuvent être éventuellement surchlorés, et les copolymères, éventuellement greffés, qui résultent de la copolymérisation du chlorure de vinyle avec un ou plusieurs comonomères éthyléniquement insaturés. A titre de comonomères pour la préparation de tels copolymères conviennent notamment les halogénures de vinylidène comme le chlorure ou le fluorure de vinylidène, les carboxylates de vinyle comme l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle, le butyrate de vinyle, les acides acrylique et méthacrylique ainsi que les nitriles, amides et esters d'alkyle qui en dérivent, notamment acrylonitrile, acrylamide, méthacrylamide, méthacrylate de méthyle, acrylate de méthyle, acrylate de butyle, acrylate d'éthyle, acryiate d'éthyl-2 hexyle, les dérivés vinylaromatiques tels que styrène, vinylnaphtalène, les oléfines telles que bicyclo(2.2.1)hept-2-êne, bicyclo(2.2.1 )hepta-2,5-diène, éthylène, propène, butène- 1.
Parmi ces polymères, l'invention concerne tout particulièrement les homo- et copolymères du chlorure de vinyle, éventuellement surchlorés.
La composition à base de maléates d'organoétain de poids moléculaire élevé selon la présente invention peut être préparée selon le mode préféré ci-après qui consiste à fondre, en milieu solvant et en chauffant, le composant RA. Ensuite, au milieu ainsi obtenu, porté à une température au moins égale à 800C et, de préférence, comprise entre 900C et 1000C, on ajoute d'abord l'anhydride maléique, en continu ou par portion, en une durée qui peut aller de 1 5 minutes à environ 1 heure, puis ensuite un oxyde de dialkylétain (R1)2Sn=O en continu ou par portion, en une durée qui est au moins égale à 1 5 minutes, et, de préférence, allant de 30 minutes à 90 minutes.
Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à une température allant de 800C à 1200C et, de préférence, comprise entre 900C et 1000C, pendant une durée qui est au moins égale à 1 5 minutes et, de préférence, allant de 30 minutes à 90 minutes.
L'eau formée au cours de la réaction ainsi que le solvant peuvent être éliminés par distillation sous pression réduite à une température allant de 800C à 1200C et, de préférence comprise entre 900C et 1000C.
Le fonctionnement de ce dispositif est le suivant : si la tension au point 107 est supérieure à PU0, la tension sur l'entrée 114 est au niveau 1 ; si l'on agit sur la commande d'ouverture 109, la tension fournie sur l'entrée 116 est au niveau 1 et, par conséquent, la tension fournie à la sortie de la porte 115 est telle que le transistor 117 soit passant, ce qui permet d'alimenter le générateur 103 et le moteur 102. Si la tension au point 107 est inférieure au seuil aU0, la tension de sortie du trigger 120 est au niveau 0 et la sortie de la porte 115 bascule de sorte que le transistor 117 soit bloqué et le moteur 102 n'est pas alimenté.
On voit donc que, si la sortie de la commande 109 est au niveau 1, c'est-à-dire quand l'on veut ouvrir la serrure en mode de secours, le transistor 117 reste passant au cours de la décharge du condensateur 105 jusqu'à ce que l'on atteigne le seuil inférieur aUO, puis il se bloque jusqu'à ce que la tension au point 107, c'est-à-dire aux bornes du condensateur 105, remonte au niveau PUO en raison de la charge du condensateur 105 réalisée par la pile de secours 104. Le transistor 117 est donc piloté par un courant haché et le générateur 103 est alimenté également par un courant haché. Ce mode de réalisation permet de faire tourner le moteur 102 aussi rapidement que possible sans pour cela que la tension de la pile 104 ne chute brutalement en raison de la fourniture d'une puissance excessive. De plus, on tient compte de la variation de l'impédance interne de la pile 104, car le condensateur 105 se charge plus lentement au fur et à mesure de la décharge de la pile en raison de l'augmentation de l'impédance interne de ladite pile. On peut donc ainsi optimiser l'alimentation du moteur 102.
Sur la figure 4, on a représenté les signaux en différents points du circuit de la figure 2 : sur la première ligne, on voit la variation de la tension 107 aux bornes du condensateur en fonction du temps t ; sur la deuxième ligne, on voit le niveau de tension V1 16 sur l'entrée 116 lorsqu'une commande d'ouverture est réalisée au temps to ; sur la troisième ligne, on voit le niveau de tension V1l4 sur l'entrée 114 ; sur la quatrième ligne, on voit le niveau de tension V1 17 sur la grille du transistor 117 ; et enfin, sur la cinquième ligne, on voit la tension V103 sur l'alimentation du générateur 103, U étant la tension au point 107.
La présente invention a trait d'une façon générale les projecteurs de
Une tendance actuelle dans la conception des projecteurs de véhicules automobiles consiste à concevoir le miroir du projecteur pour qu'il engendre par lui-même un faisceau de répartition photométrique souhaitée. Cette répartition photométrique consiste notamment à donner au faisceau la largeur requise, avec une homogénéité satisfaisante (c'est-à-dire autant que possible l'absence10 d'accumulations indésirables de lumière ou au contraire de trous de lumière), et à donner également au faisceau la répartition requise verticalement, en le délimitant le cas échéant par une coupure de type variable (notamment pour faisceau de croisement européen, un faisceau de croisement
américain, un faisceau antibrouillard, etc...).
Cette conception particulière du miroir, que l'on commence à trouver aujourd'hui sur certains véhicules de tourisme, permet de recourir à une glace qui soit entièrement lisse ou pratiquement lisse, c'est-à-dire20 pourvue seulement d'éléments de décor (filets, etc...) n'intervenant sensiblement pas sur la structure du faisceau. Ces caractéristiques combinées ont principalement deux effets avantageux. Le premier est d'éviter le rabattement vers le bas de la lumière fortement étalée par des stries conventionnelles de traitement optique
lorsqu'elles sont formées sur une glace fortement inclinée dans ses sections verticales axiales. Le second est d'obtenir un projecteur d'aspect intéressant sur le plan30 esthétique.
Il existe toutefois, de façon plus récente, une tendance à recourir à des glaces striées, notamment dans le but de masquer autant que possible les défauts existants dans la matière de la glace elle-même (qu'elle35 soit réalisée en verre ou en matière plastique) ou à la surface du miroir (défauts de vernissage, poussières, légères rayures, etc...). Dans le même temps, il reste souhaitable de conserver une même conception de miroir, car elle permet d'engendrer des faisceaux extrêmement satisfaisants quant à la répartition photométrique obtenue. La difficulté réside alors dans le fait que, si l'on appose des stries sur une glace placée devant un tel
miroir, on va immanquablement détériorer les qualités10 photométriques du faisceau.
La présente invention a pour premier objet de lever cette difficulté, et de proposer une structure de stries
pouvant être apposée sur une glace placée devant un miroir du type précité, sans toutefois sensiblement altérer le15 faisceau engendré.