INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 13 Préparation de l'alcoolate lithé de la (-) céphalotaxine (piégé sous forme d'un dérivé 3-O-acétylé) 1 ) Méthode au butyllithium A une solution de (-) céphalotaxine (200 mg; 0,63 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (6,8 ml), on ajoute en 20 minutes une solution de butyl lithium commerciale (0,44 ml, 1,6 M dans l'hexane; 0.70 mmol). On maintient le milieu réactionnel à -60 C pendant 20 minutes puis à 48 C pendant 30 minutes. On additionne, en 8 minutes, I'anhydride acétique (90 l; 0,95 mmol). La solution est agitée 20 minutes à - 48 C, 1 heure à 0 C et est traitée par une solution de chlorure d'ammonium saturée (5 ml). Le milieu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 8 ml). Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturée (15 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. La purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice 1540 m (6 g) (éluant: chlorure de méthylène/ méthanol 98/ 2) permet d'obtenir un solide blanc (60 mg, 26%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) (6 ppm, J Hz): 6.60 (1H, s, H-17*); 6.57 (1H, s, H-14*); 5.89 et 5.86 (2H, 2d, JAS = 1.4, OCH2O); 5.80 (1H, d, J3-4 = 9.3, H-3); 5.05 (1H, s, H-1); 3.77 (1H, d, J43 = 9.4, H4); 3.72 (3H, s, OCH3); 3.23 (1H, m, JAB = 14.3, J = 12.3 et 7.9, H-11 ); 3.08 (1H, m, H-8a); 2.92 (1H, td, J = 11.5 et 7.1, H-10a); 2.57 (2H, m, H-80 + H 10 ); 2.36 (1H, dd, JAB = 14.4, J = 7.0, H-11α); 2.02 (1H, td, JAB = 12.1, J = 9.7, H-6A); 1.88 (1H, m, JAB = 12.1, J = 8.0 et 4.0, H65); 1.74 (2H, m, CH2-7); 1.57 (3H, s, OAc).
2 ) Méthode au bis-(triméthylsilyl)amidure de lithium, LHDS Une solution de (-) céphalotaxine (200 mg; 0.63 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (6,8 ml) est traité à 400C par une solution de bis (triméthylsilylamide) de lithium commerciale (0,95 ml; lM dans le tétrahydrofurane; 0,95 mmol).
Après 5 minutes, on ajoute l'anhydride acétique (90 Cll; 0,95 mmol). Le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure puis est traité selon la méthode décrite cidessus en 1 ). Les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit obtenu ci-dessus en 1 ).
3 ) Méthode au diisopropyle ami dure de lithium, LDA A une solution de (-) céphalotaxine (200 mg; 0,63 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (6,8 ml), on ajoute en 20 minutes une solution de lithium diisopropylamide commerciale (0,35 ml; 2 M dans le tétrahydrofurane; 0,70 mmol). On maintient le milieu réactionnel à 600C pendant 20 minutes puis à 480C pendant 30 minutes. On additionne, en 8 minutes, I'anhydride acétique (90 l; 0,95 mmol). La solution est agitée 20 minutes à - 48 C, 1 heure à 0 C puis est traitée selon la méthode décrite ci-dessus en 1 ). Les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit obtenu ci-dessus en 10).
4 ) Méthode à l'hydrure de sodium A du diméthylformamide fraîchement distillé (3 ml) on ajoute de l'hydrure de sodium (1,5 g). On refroidit la solution à 0 C et on ajoute la céphalotaxine (200 mg; 0,63 mmol) en solution dans le diméthylformamide (3 ml). A cette même température, I'anhydride acétique (90 l; 0,95 mmol) est ajouté. On laisse la température remonter et on maintient l'agitation pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est traité à 0 C par de l'eau (3 ml) et est extrait à l'éther éthylique (3 x 5 ml). Les phases sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu présente les mêmes caractéristiques que celles obtenues ci-dessus (méthode au butyllithium) Exemple 14 Préparation du 2-méthoxycarbonylméthyl-6,6-diméthyl-2tétrahydropyrane carboxylate de (-)-céphalotaxyle ou anhydrohomoharrigtonine, via l'alcoolate lithien de la céphalotaxine: FORMULE DE L'EXEMPLE 9 A une solution agitée à - 50 C de l'énoiate lithié de céphalotaxine préparé selon l'exemple 13 (158 mg; 0,5 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre. On additionne en 10 minutes l'anhydride mixte issu de l'exemple 10 (0,75 mmol).
Après 30 minutes de réaction à - 50 C, puis 2 heures à 0 C, le mélange réactionnel est traitée par une solution de chlorure d'ammonium saturé (5 ml).
Le milieu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). Les phases organiques sont lavées avec une solution de chlorure de sodium saturé (15 ml), séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite.
La purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice 15-40 m (7 g) (éluant: chlorure de méthylène/ méthanol 98/2) permet d'obtenir un solide blanc (48 mg). Les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles obtenues dans l'exemple 9.
Exemple 15 Préparation du mélange diastéréoisomérique de 2méthoXvCarbonvlméthvl-6.6-diméthvl-2-tétrahvdroPYrane carboxylates de (-)-quinidyl, à partir de l'acide tétrahydropyranecarboxylique de l'exemple 6: 1 ) Méthode A: Anhydride mixte A une solution à température ambiante de l'acide issu de l'exemple 6 (458 mg; 1,99 mmol) dans le toluène anhydre (8 ml), on ajoute du chlorure de 2,4,6trichlorobenzoyle (300 l; 1,91 mmol) et de la triéthylamine (séchée sur potasse)(270 l; 1,92 mmol). Au bout de 3 heures d'agitation (on contrôle la disparition de l'acide de départ par Infra-Rouge), on ajoute la 4diméthylaminopyridine (352 mg; 2,88 mmol) et on laisse agir 5 minutes avant d'ajouter la quinine (936 mg; 2,88 mmol). Après 65 heures d'agitation à 18 # 5 C, le milieu réactionnel, filtré sur papier, est repris par de l'éther diéthylique (15 ml), lavé à l'eau (15 ml), puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (15 ml), relavé à l'eau (15 ml), séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. La chromatographie sur gel de silice 1540 m (32 g)(éluant: dichlorométhane pur puis dichlorométhane / méthanol; 99/1) du résidu permet d'isoler un mélange 50/50 de deux diastéréoisomères (930 mg; 84%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDCl3)( # ppm, J Hz): 8.73 (1H, m, H-2qn), 8.0 et 7.98 (1H, 2d, J = 9.2, H-8qn); 7.63 et 7.50 (1H, 2s larges); 7.45 (s large) et 7.39 (d, J = 4.5) (1 H, H-3qn); 7.36 t1 H, dd, J = 9.1 et 2.6, H-7qn); 6.50 (1H, s large); 5.89 (1H, m, =CHqn); 5.03 (2H, m, =CH2qn); 3.99 et 3.97 (3H, 2s, OCH3); 3.54 et 3.33 (3H, 2s larges, OCH3); 3.2 - 1.0 (m, 7xCH2 + 3CH); 2.92 et 2.67 (2d, JAB = 14 9 CH2CO2); 2.87 (d, JAB = 14.8, CH2C02); 1.17 et 0.99 (2s, 2 CH3); 1.03 et 0.42 (2s larges, 2 CH3).
2 ) Méthode B: DCC A une solution sous atmosphère inerte à température ambiante d'acide tétrahydropyranecarboxylique de l'exemple 6 (200 mg; 0,87 mmol) dans le toluène anhydre (4 ml), on ajoute de la 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (239 mg; 1,16 mmol).
Après avoir laissé 5 minutes sous agitation, on ajoute de la quinine (94 mg; 0,29 mmol) et de la pyrrolidinopyridine (43 mg; 0,29 mmol). La réaction est suivie par CCM (éluant: dichlorométhane/ méthanol 9/1). Après 65 heures à 18 # 5 C, on filtre le milieu réactionnel sur fritté. Le gâteau est lavé par du toluène (5 ml) et le filtrat est concentré sous pression réduite.
La chromatographie du résidu sur gel de silice 15-40 KLm (éluant: dichlorométhane/ méthanol 9/1) permet d'isoler un mélange 50/50 de deux diastéréoisomères (96 mg; 60 %). Les caractéristiques du produit obtenu sont identiques à celles décrites ci-dessus.
Exemple 16 Préparation du 2-méthoxycarbonylméthyl-6,6-diméthyl-2tétrahydropyrane carboxylate de (-)-menthyl, à partir de l'acide tétrahydronvranecarboxYlique de l'exemple 6:
A une solution sous atmosphère inerte à température ambiante d'acide issu de l'exemple 6 (50 mg; 0,22 mmol) dans le toluène anhydre (1 ml), on ajoute de la 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (90 mg; 044 mmol). Après avoir laissé 5 minutes sous agitation, on ajoute du (-)-menthol (68 mg; 0,44 mmol) et de la pyrrolidinopyridine (64 mg; 0,44 mmol). La réaction est suivie par CCM (éluant: dichlorométhane / méthanol; 9/1). Après 1 heure à 30 C puis 15 heures à 8 C, on filtre le milieu réactionnel sur fritté. Le gâteau est lavé par du toluène (5 ml) et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice 15-40 iim (4 g) (éluant: cyclohexane I acétate d'éthyle; 95/5 puis 90/10) du résidu permet d'isoler un mélange 312 de deux diastéréoisomères (40 mg; 50%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDCl3)( # ppm, J Hz): 4.68 (1 H, m, H-îmen); 3.64 (3H, s, OCH3); 2.84 et 2.64 (2d, JAB = 14.6, CH2C02); 2.83 et 2.63 (2d, JAB = 14.3, CH2CO2); 2.29 (1H, m, H-3,); 2.1 - 0.8 (m, CH et CH2); 1.21 (3H, 2s, CH3); 1.17 et 1.16 (3H, 2s, CH3); 0.9 et 0.88 (6H, 2d, J = 6.4, 2 CH3men); 0.74 et 0.72 (3H, 2d, J = 6.8, CH3men).
Exemple 17 Préparation du 2-méthoxycarbonylméthyl-6,6-diméthyl-2tétrahydropyrane carboxylate de (-)-méthvlmendélate. à partir de l'acide tétrahydropyranecarboxylique de l'exemple 6:
A une solution sous atmosphère inerte à température ambiante d'acide tétrahydropyranecarboxylique de l'exemple 6 (226 mg; 0,98 mmol) dans le toluène anhydre (4 mi), on ajoute de la 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide (261 mg; 1,2 mmol). Après avoir laissé 5 minutes sous agitation, on ajoute du mandélate de méthyle (53 mg; 0,32 mmol) et de la pyrrolidinopyridine (47 mg; 0,32 mmol).
(i) Les esters d'acides carboxyliques insaturés et d'alcools gras sont choisis par exemple parmi les éthacrylates, méthacrylates et/ou acrylates d'alkyle en CIO-30, de préférence en C12-22.
Ils englobent par exemple l'acrylate de lauryle, l'acrylate de stéaryle, l'acrylate de décyle, l'acrylate d'isodécyle, l'acrylate de dodécyle ainsi que les méthacrylates correspondants, à savoir le méthacrylate de lauryle, le méthacrylate de stéaryle, le méthacrylate de décyle, le méthacrylate d'isodécyle et le méthacrylate de dodécyle.
(ii) Les éthers allyliques d'alcools gras formant les motifs hydrophobes des polymères amphiphiles anioniques de la présente invention correspondent à la formule (I) CH2=CR'CH2-0-Bn-R dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, B représente un groupe éthylèneoxy, n est un nombre entier valant entre 0 et 100, R représente un groupe hydrocarboné choisi parmi les restes alkyle, arylalkyle, aryle, alkylaryle ou cycloalkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone, de préférence de 10 à 24 atomes de carbone, et plus particulièrement de 12 à 18 atomes de carbone.
Un motif de formule (I) préféré selon la présente invention est un motif dans lequel R' désigne un atome d'hydrogène, n est égal à 10 et R représente un radical stéaryle (C18).
Ledit monomère réticulant est un composé comportant au moins deux doubles liaisons polymérisables non conjuguées l'une avec l'autre.
On peut citer à titre d'exemple le phtalate de diallyle, le (méth) acrylate d'allyle, le divinylbenzène, le diméthacrylate de (poly) éthylèneglycol, le méthylène-bis-acrylamide, le polyallylsucrose ou le polyallylpentaérythritol.
Des polymères amphiphiles anioniques du type décrit ci-dessus sont décrits par exemple dans les brevets US-3 915 921 et US-4 509 949 (copolymères d'acide (éth/méth) acrylique et de (éth/méth)acrylates d'alkyle en C10-30), ou dans le brevet EP-0 216 479 B2 (copolymères d'acide (éth/méth)acrylique et d'éthers allyliques d'alcools gras).
On peut citer à titre d'exemples de polymères préférés : - les polymères réticulés d'acide acrylique et d'acrylate d'alkyle en C10-30, tels que les polymères commercialisés sous les dénominations
PEMULEN TRI, PEMULEN TR2 et CARBOPOL 1382 par la société GOODRICH, et - le polymère réticulé d'acide acrylique et de méthacrylate d'alkyle en C10-30, tel que le CARBOPOL ETD 2020 commercialisé par la société GOODRICH.
Ces polymères amphiphiles anioniques, sont présents, le cas échéant, dans les compositions décolorantes anhydres de l'invention à raison de 0,03 à 30 % du poids total de la composition.
Comme indiqué ci-dessus, la composition décolorante anhydre contient au moins un agent alcalin et au moins un sel peroxygéné.
Ledit agent alcalin est choisi parmi les sels d'ammonium tels que le chlorure, le sulfate, le phosphate ou le nitrate d'ammonium, les silicates, phosphates ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, en particulier les métasilicates de métaux alcalins.
Les sels peroxygénés sont choisis parmi les persulfates, les per- carbonates et les perborates d'ammonium ou de métaux alcalins.
On utilise de préférence les persulfates et parmi ceux-ci princi- palement les persulfates de sodium et de potassium.
Les compositions de l'invention comprennent entre 20 et 70 % en poids et de préférence entre 30 et 60 % en poids de sel (s) par rapport au poids total de la composition anhydre.
Les compositions de décoloration anhydres selon la présente invention peuvent également contenir toutes sortes d'adjuvants de décolo- ration susceptibles de faciliter la manipulation et l'application, d'amélio- rer la conservation ou l'efficacité des compositions et d'améliorer les pro- priétés cosmétiques des cheveux traités.
139 st~resume 140 st~stop 141 stjoin 142 st~detach 143 st-exit 144 ~getstid
145 st-setcancel 146 st testcancel
147 st -cancel 148 mutex~enter 149 mutex~exit 150 cv~wait 151 cv~signal
152 cv-broadcas(
153 csem~wait 154 csem signa)~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~ ~~~~~~~~~ 155 sigwait
156 st-seciandle 157 syncli-validate Un processus ne peut posséder H usvnc)icnt≤
plus d'un nombre maximum objets ~~~~~~~~~~~~de synchronisation entre threads. ~~~~~~
158 synch invalidate 159 setkliaiidle-
160 st~switch
161 st-setabstinier 162 fast-setprio interdit S stub alsys
163 st~prioresume interdit S stub alsys 164 st~stopself interdit S stub alsys
165 syslog interditf 166 vatopa idem 165 ~~~ ~~~~~~~~~~~ 167 statfs ~ ~ 168 fstatfs ~ ~~~~~~~'~ ' ~~~~~~
169 profil interdit faux 170 vmtopm interdit H faux
171 mkshm interdit S stub pshm 172 sliiiiniap interdit S stub Slifil 173 sluuunma interdit S stub psliiii
N Appel Filtre requis Type Détails App ou contrôle de privilège yp d'implémentation
174 mkm interdit S stub msg Illeiitatioii
Dans les essais in vitro, les rétinoïdes telle la vitamine A acide à concentration supra-physiologique 10-' M induisent des modifications des cytokératines Kl, K10 et des précurseurs des enveloppes cornées telle que l'involucrine.
Le psoriasis apparaît à tout âge, avec une évolution par poussées successives. Actuellement, en l'absence de traitement étiologique, le traitement local est indispensable et essentiel.
Les traitements locaux classiques comme les dermocorticoïdes, les goudrons, l'anthraline, les rétinoïdes, présentent un grand nombre d'inconvénients et d'effets secondaires, et ne possèdent pas la double activité sur le versant inflammatoire et le versant prolifération.
Par exemple, les dermocorticoïdes sont responsables de vergetures extensives, d'atrophies cutanées, de dépigmentation et d'effet iatrogène systémique classique, comme l'hypercorticisme.
La plante à la base de l'invention, le Myrte commun, Myrtus communes L., est un arbuste de la famille des Myrtaceae de 2 à 3 mètres de haut qui présente des feuilles opposées, coriaces, persistantes avec un pétiole court et un limbe ovalaire acuminé.
Les fleurs blanches, longuement pélonculées, disposées à l'aisselle des feuilles, sont odorantes et comportent de nombreuses étamines. L'ovaire triloculaire est surmonté d'un style à stigmate unique. Le fruit est une baie charnue ovoïde de la taille d'un pois, vert puis noir-bleuâtre à maturité. Il contient de très nombreuses graines jaunâtres dépourvues d'albumen. Toutes les parties de la plante contiennent des poches schizogènes à huile essentielle qui sont responsables de la forte odeur aromatique après contusion.
Le Myrte jouit depuis l'Antiquité d'une renommée thérapeutique essentiellement basée sur la présence d'huile essentielle. Le nom latin Myrtus vient du grec Myrtos qui dérive de Myron (parfum). Les anciens l'utilisaient comme antiseptique, désinfectant, parasiticide en usage externe et même interne, notamment comme stimulant et antibronchitique. L'eau distillée des feuilles et des fleurs a eu un certain succès sous le nom d' "Eau d'Ange" jusqu'au XIXe siècle comme aromatique et astringent. Les feuilles ont été utilisées dans le traitement des plaies, des hémorroïdes et des affections pulmonaires.
Autrefois, on expliquait ces effets bénéfiques par la présence de tanins et l'action antiseptique par l'activité de l'huile essentielle.
L'ouvrage de F.J. CAZIN "Traité Pratique et Raisonné des Plantes Médicinales Indigènes et Acclimatées" publié par Asselin & Houzeau à Paris en 1886 mentionne l'intérêt du "Myrte" dans le traitement du Psoriasis. "Cette plante, d'une odeur forte, aromatique, d'une saveur amère, passe pour tonique, excitante, vermifuge et antipsorique". En fait , il s'agit de Myrica gale L., plante d'une famille (Myricaceae) différente du vrai Myrte (Myrtaceae), dont le nom vernaculaire est Myrte Bâtard. La partie de plante n'est nullement précisée, le caractère aromatique semble être important.
G. GARNIER et co-auteurs reprennent par erreur les informations de CAZIN pour le vrai Myrte (Myrtus communis) dans l' ouvrage "Ressources Médicinales de la Flore Française" édité par Vigot Frères à Paris en 1961. "L'huile essentielle, administrée autrefois sous le nom impropre de myrtol, douée de propriétés antiseptiques et désinfectantes, agit comme stimulant de la digestion, est hémostatique et en plus exerce une action marquée sur les affections cutanées squameuses et principalement sur le psoriasis ; cependant, administrée à doses trop élévées, elle provoque chez l'homme des nausées, de la céphalée, de l'abattement...". Selon ces informations erronées à la base, il est clair que l'huile essentielle est responsable de l'activité antipsorique.
Le Myrte est cité dans de nombreux brevets: - Le brevet FR 2 296 401 déposé le 31 décembre 1974 mentionne le Myrte mais celui-ci est inclu dans une une liste de 7 plantes et n'est pas présenté comme possédant une activité particulière.
Les extraits de Myrte, Oignon, Hammamélis, Millepertuis, Algues, Levure plus de la progestérone du placenta glycériné, du sulfate neutre d'oxyquinoléine entrent dans une composition cosmétique
revendiquée comme stimulante et fortifiante pour le cuir chevelu et la racine du cheveu.
- Le brevet FR 2 669 032 utilise les feuilles de Myrte parmi un choix de 16 plantes en vue d'extraire des dérivés du tocophérol.
- Le brevet FR 2 504 551 déposé le 24 avril 1981 revendique l'utilisation de préparations contenant des huiles essentielles de diverses Lamiaceae et d'autres familles botaniques dont les Myrtaceae pour traiter des affections cutanées telles que les brûlures, piqûres, gerçures ou coups.
- Le brevet EP-347 493 cite le Myrte parmi une liste de plus de 60 espèces végétales destinées à l'extraction de l'huile essentielle par un procédé particulier. Les propriétés thérapeutiques du Myrte ne sont nullement revendiquées.
La réaction est suivie par CCM (éluant: dichlorométhane/ méthanol 9/1). Après 12 heures à 18 # 5 C, on filtre le milieu réactionnel sur fritté. Le gâteau est lavé par du toluène (5 ml) et le filtrat est concentré sous pression réduite.
La chromatographie du résidu sur gel de silice 1540 um (éluant: dichiorométhanel méthanol 99t1) permet d'isoler une huile incolore (64 mg; 17%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDCl3)(# ppm, J Hz): 7.47 (2H, m, Ph); 7.38 (3H, m, Ph); 5.96 (1H, s, CH); 3.73 et 3.72 (3H, 2s, OCH3); 3.54 (3H, 2s, OCH3); 2.88 et 2.72 (2d, JAS = 14.4, CH2CO2); 2.85 et 2.65 (2d, JAB = 14.2, CH2CO2); 2.35 (I H, m, H-3 q); 2.0 - 1.15 (5H, m, CH2); 1.23 et 1.22 (3H, 2s, CH3); 1.19 et 1.07 (3H, 2s, CH3).
Exemple 18 Séparation du (2'R)-anhydrohomoharringtonate de (-)-quinyl et du (2'S)- anhvdrohomoharrinqtonate de (-)-quinyl, à partir du mélanae diastéréoisomérique issue de exemple 15: On effectue une séparation chromatographique d'un mélange diastéréoisomérique (50 1 50) d'anhydroharringtonate de quinine (1 g) sur colonne LC80 PROCHROM chargée de phase inverse (C18-100-15sp) (1 kg) (éluant: solution aqueuse PH=3 / acétonitrile; 70130). On rassemble les fractions intéressantes de chaque diastéréoisomère (contrôle des fractions par HPLC) que l'on basifie jusqu'à PH=9 par du carbonate de sodium. Après extraction au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. Les deux diastéréoisomères obtenus subissent chacun une flash chromatographie sur gel de silice 1540 m (5g) (éluant: dichlorométhanel méthanol 9515)afin d'élimer les sels résiduels. On obtient ainsi deux solides correspondant dans l'ordre d'élution au (2'R)-anhydroharringtonate de quinine (400 mg) et au (2'S)anhydroharringtonate de quinine (436 mg). Les composés obtenus présentent les caractéristiques suivantes: 1 ) Diastéréoisomère 2'R
IR (film NaCI) (cm-1): 2947; 2871; 1743; 1626; 1509.
RMN 1H 400 MHz (CDCl3) (5 ppm, J Hz): 8.73 (1H, d, J = 4.4, H-2qn)1 8.0 (1H, d, J = 9.2, H-8qn); 7.50 (1H, s large); 7.39 (1H, d, J = 4.5, H-3qn); 7.36 (1H, dd, H-7qn); 6.39 (1H, s large); 5.88 (1H, m, =CH,); 5.03 (2H, m, =CH2qn); 3.97 (3H, s, OCH3); 3.31 (3H, s large, OCH3); 3.5 - 1.2 (m, 7 CH2 + 3CH); 2.86 et 2.64 (2H, 2d, JAB = 15.0, CH2CO2); 1.17 (3H, s, CH3); 0.99 (3H, s, CH3).
2 ) Diastéréoisomère 2'S
IR (film NaCI) (cm-1): 2947; 2871; 1743; 16261509.
RMN 1H 400 MHz: (CDC 13) (6 ppm, J Hz): 8.74 (1H, d, J = 4.4, H-2qn), 7.99 (1H, d, J = 9.2, H-8qn); 7.65 (1H, s large, H3qn); 7.44 (1 H, s large, H-5qn); 7.36 (1H, dd, J = 9.2 et 2.7, H-7qn); 6.55 (1 H, s large); 5.89 (1H, m, =CHqn); 5.05 (2H, m,=CH2qn); 3.99 (3H, s, OCH3); 3.54 (3H, s, OCH3); 3.1 - 1.0 (m, 70CH2 + 3CH); 2.91 et 2.67 (2H, 2d, JAB = 15.0, CH2CO2); 1.03 (3H, s large, CH3); 0.44 (3H, s large, CH3).
Exemple 19 Préparation de l'acide (2R)-anhydrohomoharrinc)tonique à partir du (2'R)anhvdrohomoharrinntonates de (-)-quinyle issue de l'exemple 18: 1 ) Obtention par hydrogènolyse A une solution de (2'R)-anhydroharringtonate de quinyle (100 mg; 0,19 mmol) dans l'acétate d'éthyle (11 ml), on ajoute du palladium sur charbon à 10% (40 mg). Le milieu réactionnel est agité sous pression d'hydrogène de 3 bars, à température ambiante pendant 20 heures. Après contrôle CCM, le milieu est filtré et traité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.
La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle, puis acidifiée jusqu'à pH=1 par de l'acide chlorhydrique IN. On extrait cette phase aqueuse par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées et évaporées sous pression partielle pour donner un solide jaune (20 mg; 50%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: [a]D20: -23 (c = 0,38; CHCI3).
IR (film NaCI) (cm-1): 2974; 2951; 1740; 1718; 1437.
RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (6 ppm, J Hz): le spectre RMN 'H du produit obtenu est identique à celui décrit dans l'exemple 6-1.
2") Obtention par saponification totale puis méthylation sélective A une solution agitée de (2'R)-anhydroharringtonate de quinyle (396 mg; 0,72 mmol) dans méthanol (15 ml), on ajoute une solution de potasse (396 mg; 7,1 mmol) dans l'eau (8 ml) et on porte le mélange au reflux. Après 24 heures de réaction le mélange est ramené à température ambiante et concentré sous pression réduite afin d'éliminer l'éthanol. On reprend le résidu avec de l'eau (10 ml) et on extrait par de l'éther diéthylique (4 x 15 ml). On acidifie la phase aqueuse à PH=1 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 15 ml) en saturant la phase acide avec du chlorure de sodium. Les 3 phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées sous pression réduite, puis sous vide poussé pour donner un solide jaune (110 g brut; 72%). Le diacide intermédiaire présente les caractéristiques suivantes: [o]J0: -14 (c = 0,54; CHC13) IR (film NaCI) (cm-1): 2975; 2941; 1716; 1217.
RMN 1H 400 MHz (CDC13) (6 ppm, J Hz): le spectre RMN 'H du produit obtenu est identique à celui décrit dans l'exemple 4.