9SR.9aRS) Etape A 2,07 cm3 (16,5 mmol) de 4-bromoanisole et 402 mg (16,5 mmol) de magnésium en tournures dans 20 cm3 d'oxyde de diéthyle sont chauffés au reflux sous atmosphère d'argon pendant trois heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 1,36 g (5,5 mmol) de chlorure de cérium anhydre, puis on coule, goutte à goutte à une température voisine de 5"C et sous atmosphère d'argon, une solution de 2 g (5,5 mmol) de 2-benzyl-7-oxo-4-phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape B de l'exemple 1, dans 5 cm3 d'oxyde de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à une température voisine de 0 C, puis la nuit à température ambiante. Après refroidissement à 00, le milieu réactionnel est hydrolysé par 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 25 cm3 d'eau distillée et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes), on obtient 1,345 g (51 to) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4- phényloctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 136"C Etape B En opérant comme à l'étape D de l'exemple 1, mais à partir de 1,343 g (2,85 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-phényloctahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS) et de 4,56 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique dans 65 cm3 de dichlorométhane, pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C, puis la nuit à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 863 mg ( 67 zou de 2-benzyl4,9-éthano9- (méthoxylphényl) -2,3 ,3aA,9,9a-hexahydro lH-benzo [f]isoindole-3aàrboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 127"C Etape C En opérant comme à l'étape E de l'exemple 1, mais à partir de 839 mg (1,85 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2,3,3a,4,9 ,9a-hexahydro-1H- benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) et de 0,35g (5,5 mmol) de formiate d'ammonium en présence de 0,27 g de palladium sur charbon à 10 to (p/p) dans 20 cm3 de méthanol, en chauffant au reflux pendant 3 heures, on obtient, après agitation de la meringue obtenue dans 30 cm3 de pentane, 559 mg (83 to) de 4,9-éthano9- (4-méthoxyphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro I H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 112"C Etape D En opérant comme à l'étape A de l'exemple 5, mais à partir de 548 mg (1,51 mmol) de 4,9-éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro- 1 H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,9SR,9aRS), de 251 mg (1,51 mmol) d'acide 2-méthoxyphénylacétique, de 318 mg (1,66 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 41 mg (0,3 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 15 cm3 de dichlorométhane, on obtient. après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (240-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 575 mg (75%) de 4,9 éthano-9- (4-méthoxyphényl) -2- [ (2-méthoxyphényl) acétyl] -2,3 ,3a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 169 - spectre de masse (IE): M/Z= 511 (M+) Etape E En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de 566 mg (1,1 mmol) de 4,9éthano-9- (4méthoxylphényl) -2-[ (2-méthoxyphényl) acétyl]-2,3,3a,4,9, 9a- hexahydro i H-benzo[f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,9SR,9aRS), au reflux pendant dix-huit heures dans 11,5 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 7,5 cm3 de méthanol, on obtient, après recristallisation dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, 385 mg (70 Go) d'acide 4,9-éthano-9-(4méthoxyphényl)-2- [(2-méthoxyphényl) acétyl]-2,3 ,3 a,4,9,9a-hexahydro i H-benzo [f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,9SR,9aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 1630C - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO d6, à une température de 393 K, 6 en ppm) 1,36 - 1,61 - 1,90 et 2,07 (4 mts, 1H chacun: CH2CH2) ; de 3,30 à 3,65 (mt, 6H : CH2 en 1 - NCOCH2Ar - 1H du CH2 en 3 et H en 9a) ; 3,46 (mt, 1H: H en 4); 3,73 (s large, 3H : OCH3) ; 3,80 (s, 3H : OCH3 de l'aromatique en 9); 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H: l'autre H du CH2 en 3); 6,45 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H en 8); 6,90 (t large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en para du OCH3) ; 6,96 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H aromatique en ortho du OCH3) ; 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatiques en ortho du OCH3 pour l'aromatique en 9); de 7,00 à 7,30 (mt, 5H : H en 5 - H en 6 - H en 7 et H aromatiques en méta du OCH3) ; 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromatiques en méta du OCH3 pour l'aromatique en 9).