INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les engrenages fous peuvent tre agencés sur l'arbre d'entrée ou sur l'arbre de transmission intermédiaire en pouvant tre reliés à celui-ci au moyen d'accouplements ou de manchons coulissants. Les engrenages fous peuvent etre reliés à l'arbre par des accouplements à commutation. Des manchons coulissants relient l'arbre de transmission intermédiaire 5 aux engrenages fous, par exemple par des accouplements à griffes. L'accouplement en engagement positif de la première vitesse ou de la marche arrière peut tre combiné à un accouplement à friction, par exemple un synchroniseur: voir la bague de synchronisation 50 de la première vitesse 1 et de la marche arrière R. Les accouplements 40, 41, 42 sont manoeuvrés par au moins un actionneur de manoeuvre.
Un accouplement à friction puissant 80, par exemple un accouplement à commutation de charge, relie à l'arbre 5 l'engrenage fou 30 d'une vitesse élevée, par exemple de la cinquième vitesse. Un actionneur de manoeuvre 65 d'accouplement manoeuvre tant l'accouplement 80 à commutation de charge que l'accouplement de démarrage 3. Le trajet de manoeuvre de l'actionneur de manoeuvre d'accouplement est divisé d'une manière telle que l'accouplement 80 à commutation de charge ne peut tre fermé que lorsque l'accouplement de démarrage 3 a déjà été fermé.
Le système inclut en outre une unité de commande électronique à microprocesseur pour commander électroniquement la boîte de vitesses et les accouplements, une détection des vitesses de rotation, une commande électronique de clapet d'étranglement ou de remplissage du moteur, et un système électronique de commande du moteur pour le moteur à combustion, un élément manoeuvrable manuellement pour le choix de la vitesse, par exemple un levier, un commutateur ou similaire pour choisir manuellement et/ou automatiquement la vitesse enclenchée, et un indicateur situé dans l'espace intérieur du véhicule pour indiquer la vitesse enclenchée.
I1 est possible aussi de prévoir de façon avantageuse une machine électrique qui peut tre utilisée comme démarreur, générateur, et éventuellement comme ralentisseur et entraînement additionnel.
Pour un processus de démarrage, c'est une vitesse basse, c'est-à-dire la première ou la deuxième vitesse, qui est mise en prise: l'accouplement de démarrage 3 se ferme sous l'effet de la manoeuvre de l'actionneur de manoeuvre 65 tandis que le moteur 2 accroit le couple sous l'effet de la manoeuvre de la pédale d'accélérateur afin d'accélérer le véhicule. Le processus de démarrage est terminé lorsque l'accouplement de démarrage adhère. Le couple moteur n'est alors transmis à l'arbre de sortie 5 que par l'accouplement fermé et la vitesse enclenchée.
Le processus de commutation est lancé dans chaque cas par le souhait de passage du conducteur ou par la commande automatique.
Lors d'un passage en vitesse supérieure alors que le moteur intervient en traction, l'actionneur de manoeuvre de l'accouplement commence à fermer de façon contrôlée l'accouplement 80 à commutation de charge, tandis que l'accouplement de démarrage 3 reste fermé.
Plus l'accouplement 80 à commutation de charge transmet un couple élevé, plus le couple qui intervient sur l'accouplement 40, 41 ou 42 de la vitesse enclenchée, c'est-à-dire l'ancienne vitesse, est faible. Dès lors que le couple de l'accouplement de l'ancienne vitesse enclenchée s'est abaissé sensiblement jusqu'à zéro, l'accouplement de l'ancienne vitesse est ouvert. Grâce au couple transmis par l'accouplement 80 à commutation de charge, la vitesse de rotation du moteur à combustion et de l'arbre d'entrée est abaissée, c' est-à-dire que l'énergie cinétique du moteur est réduite. Le couple de l'accoup atteinte. L'accouplement de la nouvelle vitesse enclenchée est alors fermé. Dès lors que l'accouplement à commutation est fermé, l'accouplement à commutation de charge est ouvert.
L'accouplement 80 à commutation de charge est de préférence intégré sur l'engrenage fou de la vitesse la plus élevée, mais peut également tre agencé sur un engrenage fou d'une vitesse plus basse. De ce fait, les commutations vers des vitesses plus élevées ne peuvent plus tre susceptibles à commutation de charge. Pour cela, les commutations vers des vitesses plus basses, c'est-à-dire le cas ou le passage s'effectue vers la nouvelle vitesse à partir d'une vitesse à accouplement à commutation de charge, présente des interruptions plus petites de la force de traction.
Le couple du moteur est accru. L'accouplement à commutation de charge prend simultanément en charge un couple, de sorte que l'accouplement à commutation de l'ancienne vitesse peut tre ouvert. Le couple de l'accouplement à commutation de charge peut ensuite tre réduit et le moteur peut tre accéléré. Peu avant l'instant où la vitesse de rotation de synchronisation est atteinte, l'accouplement à commutation de charge se referme, le moteur est freiné et la nouvelle vitesse est enclenchée lorsque la vitesse de rotation synchrone est atteinte. L'accouplement à commutation de charge s'ouvre alors et la nouvelle vitesse prend en charge le couple moteur.
La Fig. 35 reprend la Fig. 34 en précisant les valeurs des angles entre les différents vecteurs et les déphasages entre ces vecteurs et le vecteur en entrée du dispositif. La Fig. 36 reprend la Fig. 34 en précisant les valeurs des angles entre les différents vecteurs et l'atténuation sur chaque vecteur.
Le vecteur champ électrique (2605) en entrée du dispositif est vertical. Après traversée du rotateur RI (2601) il est symétrisé par rapport à l'axe neutre (2606) de ce rotateur, ce qui donne le vecteur (2607).
Après traversée de la lame biréfringente, le vecteur (2607), représenté en pointillés, est décomposé en deux composantes (2608) et (2609) correspondant à chaque axe neutre de la lame. La composante (2609) est
affectée d'un décalage de phase 2 et est réduite en amplitude d'un facteur cos 4 - [alpha]). La composante (2608) est affectée d'un décalage de phase - - et est réduite en amplitude d'un facteur sin 4 -aJ . Après traversée du rotateur (2603) l'ensemble est symétrisé par rapport à l'axe neutre (2612) de ce rotateur. (2608) est transformé en (2611), (2609) est transformé en (2610). Après traversée du polariseur (2604), ces deux composantes sont projetées sur un axe vertical. La composante (2610) est multipliée par un facteur cos # - [alpha]) et a donc été affectée globalement par un facteur cos2 (#/4- [alpha]).La composante (2611 ) est multipliée par un facteur Si{: - [alpha]) et a donc été affectée globalement par un facteur sin2(#/4- a) .Les deux sont ensuite ajoutées pour donner une composante unique (2615) de valeur: ou # est la pulsation de l'onde, t est le temps. On vérifie : v = cos(w/) cos 2 +sin( wt) sin # sin(2a) 2 @ @ 2 soit en représentation complexe: c = cos# + j sin sin( 2a ) Si # est l'argument de c alors on a: On cherche a créer un décalage de phase de 9 = 60 dans une position des rotateurs et 0 = -60 dans la position symétrique, ce qui correspond à un décalage de phase total de 120 degrés. L'équation ci-dessus permet de déterminer la valeur du décalage de phase total # créé par la lame entre ses deux axes neutres.
Avec 9 = 60 et a = 40 degrés on obtient: rp =120,7566 degrés. Il faut donc utiliser une lame uniaxe créant pour la longueur d'onde considérée une différence de phase de 120,75 degrés entre ses deux axes.
Les deux axes de la lame n'ont pas un rôle symétrique. Si ##1 est le décalage de phase à la traversée de la lame pour un rayon polarisé suivant l'axe i, il n'existe qu'un seul choix des axes 1 et 2 tel que ##l - ##2= +120 degrés. La lame uniaxe doit être orientée de manière à ce que le rotateur (2601) fasse tourner la polarisation du rayon incident vers l'axe 2 quant il est soumis à une tension bipolaire de - 5V.
Le dispositifde décalage de phase étant constitué de deux unités de ce type, soit Vy la tension appliquée au i-ième rotateur duj-ième dispositif (i etj variant de 1 à 2). La commande du système de décalage de phase se fait selon le tableau suivant: Vil vu V21 ''22 aecaiage -5V -5V -5V -5V 0 SV 5V -5V -5V + 120 -5V -5V 5V 5V + 120 1 5V 1 5V 1 5V 1 5V 1 les autres combinaisons étant inusitées.
7. 2.4. Déviateur de faisceau Le déviateur de faisceau est représenté sur les Fig. 37 et 38. Son unité de base est un bloc élémentaire de variation constitué des éléments (2801) à (2804).
Un bloc élémentaire de variation est constitué d'un premier rotateur (2801) noté 'RI ' suivi d'un prisme biréfringent (2802) noté 'PD' (prisme de déviation) puis d'un second rotateur (2803) noté 'R2' et d'un polariseur de Glan-Thomson (2804) noté 'POL'. Le rotateur (2801) a son axe neutre dans le sens vertical pour une tension appliquée de -5V. Pour la même tension appliquée, le rotateur (2803) a son axe neutre dans le sens horizontal. Le prisme (2802) est constitué d'un matériau biréfringent, calcite ou quartz La direction de polarisation du rayon extraordinaire (premier axe neutre) est par exemple dans le sens vertical, et la direction de polarisation du rayon ordinaire (second axe neutre) est dans le sens horizontal.
Un rayon incident sur ce prisme est donc divisé en un rayon ordinaire polarisé dans le sens vertical et un rayon extraordinaire polarisé dans le sens horizontal. Le rayon ordinaire et le rayon extraordinaire ont une inclinaison différente en sortie du prisme (angle de leur direction de propagation avec celle du faisceau entrant).
Les Fig. 39et 40 illustrent le fonctionnement de ce bloc élémentaire de variation. La Fig. 3 correspond à une déviation dans un sens et la Fig.40 à une déviation dans l'autre sens. Les flèches en gras représentent les vecteurs champ électrique des faisceaux considérés.
Dans le cas de la Fig. 39, les tensions appliquées aux deux rotateurs sont respectivement -5V pour (2801) et +5V pour (2803). Le vecteur champ électrique du faisceau entrant est vertical (2901). Après traversée du premier rotateur dont l'axe neutre (2902) est vertical, il reste vertical (2903). Après traversée du prisme de déviation il est constitué du seul rayon extraordinaire (2904). Après traversée du second rotateur il est symétrisé par rapport à l'axe (2906) de ce rotateur, qui fait lui-même un angle de 40 degrés avec l'horizontale (on a supposé pour le dessin que a.=40 mais le résultat ne dépend pas de l'exactitude de cette valeur). Il est donc transformé en un vecteur ( 2905) faisant un angle de 10 degrés avec l'horizontale.
Le polariseur projette ce vecteur sur l'horizontale pour obtenir le vecteur (2907) dont la déviation correspond au seul rayon extraordinaire.
Dans le cas de la Fig. 40, les tensions appliquées aux deux rotateurs sont respectivement +5V pour (2801) et -5V pour (2803). Le vecteur champ du faisceau entrant est vertical (2911). Après traversée du premier rotateur il est symétrisé par rapport à l'axe (2912) de ce rotateur, qui fait lui-même un angle de 40 avec la verticale. Il est donc transformé en un vecteur (2913) faisant un angle de 10 degrés avec l'horizontale. Après traversée du prisme de déviation, le faisceau est décomposé en un faisceau extraordinaire de vecteur champ (2914) et un faisceau ordinaire de vecteur champ (2915). Après traversée du second rotateur, d'axe horizontal, le vecteur champ du faisceau extraordinaire est symétrisé par rapport à l'horizontale et devient (2916). Le polariseur sélectionne alors la seule composante horizontale et le vecteur sortant (2917) correspond donc au seul rayon ordinaire.
Un bloc élémentaire complet est représenté par le rectangle (2805), la direction du champ du faisceau entrant étant représentée par la flèche (2806). Le bloc (2807) est identique mais tourné de 90 degrés par rapport à un axe horizontal de sorte que la direction du champ du faisceau entrant est horizontale (2808). L'ensemble des deux blocs dorme un doublet élémentaire (2809) permettant une déviation élémentaire du faisceau dans les directions horizontale et verticale. Comme indiqué sur la Fig.38, l'ensemble du déviateur est constitué de huit doublets élémentaires successifs. Cependant, afin de disposer d'un système de commutation efficace, le dernier doublet (numéroté 0) est placé sur la partie du faisceau ou les faisceau d'éclairage gauche et droit ont déjà été séparés. Deux doublets identiques (DO) et (DOb) sont donc utilisés, un sur chaque branche du faisceau. Lorsque une tension de -5V est appliquée à ses deux rotateurs, un bloc élémentaire agit comme un commutateur fermé. Le dernier doublet peut donc commuter efficacement le faisceau, une tension de -5V devant être appliquée à tous ses rotateurs pour avoir un commutateur fermé.
Le bloc (2209) sur la Fig. 27 représente donc le doublet DOb. Le bloc (2240) représente le doublet DO. Le bloc (2206) représente les doublets DlàD7.
En haut - Gauche : Cépage Folle blanche, clone 280 sensible, peu ou pas de synthèse de resvératrol.
- Droite : Cépage Pinot noir, clone 386 moyennement tolérant. Synthèse de resvératrol dans les nervures et dans la zone de macération du champignon.
En bas - Gauche : Porte-greffe 41B (tolérant) non transformé. Synthèse de resvératrol intense dans les nervures et dans le limbe autour des zones d'infection petites et très localisées (zones nécrotiques).
- Droite : Porte-greffe 41B transformé par la construction 145, c'est-à-dire le promoteur PMs PR10-1 gène vstl, clone 145-5 très tolérant. Forte synthèse de resvératrol autour et, dans la zone d'infection, dans les nervures et sur la presque totalité du limbe de la feuille.
Exemple 1 Obtention de clones csenomipues comprenant des séquences requlatrices de mènes PR protéine de luzerne A) Obtention d'une sonde pour la recherche des promoteurs (cf. Figures 1 et 1 bis) La réponse incompatible (réaction d'hypersensibilité HR), obtenue dans la relation hôte-parasite luzerne (Medicago sativa) et Pseudomonas syringae pv pisi a permis de constituer une banque d'ADNc. Elle a été réalisée à partir d'ARNs messagers extraits et purifiés de la zone voisine de la nécrose provoquée par l'infection bactérienne. Les prélèvements de matériel végétal ont été effectués 6 heures après l'infiltration par la suspension bactérienne.
Chez les légumineuses, les PR protéines sont connues pour avoir des motifs conservés, ceci a permis la synthèse d'oligonucléotides correspondant à ces motifs définis à partir des séquençages déjà réalisés sur PR protéines de pois et de soja. Une amplification par PCR a permis d'obtenir une sonde radioactive, utilisée ensuite pour sélectionner dans la banque d'ADNc des transcrits.
Parmi ceux-ci, un des clones : ADNc-PR7 a été retenu car après séquençage il a présenté 87 W d'homologie avec les gènes codants pour les PR protéines de pois et de soja.
L'analyse a montré qu'il correspondait en fait à un gène codant pour une PR protéine de classe 10 selon la classification de VAN LOON et al. (1994). Il a été nommé Ms PRl0-1 (Medicago sativa PR protéine classe 10, clone 1).
Un contrôle, effectué chez la luzerne par Northern blot, a montré que le transcrit correspondant s'accumulait dès 3 heures après l'infection dans le cas de la réaction incompatible, passait par un maximum entre 24 et 48 heures et diminuait lentement à partir de 72 heures.
Ce fragment est caractérisé par l'existence d'un site Bam HI interne (noté B sur la figure 1) qui délimite deux parties - l'une dite 5', d'environ 340 bases, inclut la région amont de l'ATG (qui est transcrite mais non traduite) et une séquence aval correspondant à 306 bases, - l'autre dite 3', correspond à la fin de la partie codante soit 165 bases et à la région 3' non traduite soit 186 nucléotides du codon stop jusqu'au début du poly A.
B) Isolement de clones génomiques comprenant des promoteurs de PR protéines 1) Isolement de clones génomiques Une banque génomique de luzerne, préparée dans EMBL4 (titre : 7.108 p.f.u. (plate forming units) . ml1), a été utilisée à cette occasion et 6.105 p.f.u. étalées.
Pour cribler cette banque, le fragment 5' de Ms PR10-1 (ADNc-PR7) a servi de sonde et 45 clones ont donné un signal, intense sur 13 d'entre eux. Les cartes de restriction et les hybridations, réalisées avec les fragments 5' et 3' de Ms PR10-1, ont permis de conclure à l'existence de 7 clones distincts (cf. Figure 2). La comparaison des tailles des 7 clones (9,3 ; 6,5 ; 6,1 5,8 ; 4,8 ; 4,2 ; 2,2 kb) obtenus à partir du criblage de la banque, à celle des bandes détectées sur blot d'ADN génomique de luzerne a montré une bonne concordance entre ces deux types de données expérimentales (cf. Figure 2). il a donc été possible d'en déduire que les gènes codant pour la protéine PR7 correspondaient à une petite famille multigénique.
Les fragments (sites EcoRI/EcoRI) de ces clones (hormis le clone C12) ont ensuite été sous clonés en totalité ou en partie et les séquençages entrepris.
2) Séquençages réalisés Un clone a été choisi pour être séquencé en premier, le clone C15 (cf. Figure 1 bis).
Les premiers travaux de séquençage ont mis en évidence la présence d'un intron d'environ 315 nucléotides dans le cadre ouvert de lecture du gène codant pour la PR protéine. Le clone étudié a été analysé ensuite après digestion par Bam HI (cf. Figure Ibis).
Clone C15 : 6,1 kb L'analyse du clone par Eco RI et Bam HI a permis d'obtenir deux fragments E-B (environ 2,4 kb) et B-E (environ 3,7 kb) . Après séquençage et comparaison de la séquence codante (interrompue par un intron de 600 nucléotides) avec celle du Ms PR10-1 (ADNc-PR7), il est apparu que ce clone génomique était absolument identique à cet ADNc de référence.
La présente invention a donc pour objet des micelles ou microagrégats pour l'induction d'une réponse immunitaire contenant au moins: - un premier lipopeptide comprenant au moins un épitope CTL, ou épitope cytotoxique, et au moins un motif lipidique, et - un second lipopeptide comprenant au moins un épitope auxiliaire et au moins un motif lipidique, dont la nature peut être différente du motif du premier lipopeptide.
Les micelles selon la présente invention ne sont néanmoins pas limitées à deux lipopeptides, mais peuvent comprendre d'autres lipopeptides présentant indépendamment des épitopes HTL ou CTL.
On entend, pour la compréhension de la présente invention, par épitope T auxiliaire, une séquence d'acides aminés capable de s'associer à au moins un récepteur HLA de classe Il, et capable d'être reconnu par les lymphocytes T auxiliaires.
On entend par épitope CTL une séquence d'acides aminés capable de s'associer à au moins un récepteur HLA de classe I et capable d'être reconnue par les lymphocytes T cytotoxiques.
Les épitopes T auxiliaires capables de s'associer à plusieurs récepteurs HLA de classe Il différents sont appelés épitopes auxiliaires multivalents (HTL multivalents).
En outre, on entend par micelles ou par micro-agrégats des agrégats de lipopeptides présentant une taille les rendant assimilables simultanément par toute cellule présentatrice de l'antigène (CPA) et préférentiellement d'une taille inférieure à environ 1clam.
Les micelles mixtes selon la présente invention, c'est-à-dire comprenant des lipopeptides comportant des épitopes cytotoxiques et des lipopeptides comportant des épitopes T auxiliaire, présentent l'avantage d'associer au sein du même microvolume assimilable par une seule CPA une grande diversité d'épitopes CTL et HTL, sans que soit nécessaire leur association covalente, tout en respectant le critère de définition chimique requis. Des micelles constituées chacune d'une seule variété de lipopeptide, contenant un épitope CTL ou un épitope HTL ne permettent pas d'obtenir une coprésentation efficace correspondant à l'induction d'une réponse effectrice forte.
En outre, I'obtention d'une réponse CTL grâce à l'emploi de microagrégats ou de micelles mixtes permet d'éviter l'utilisation d'émulsions avec des adjuvants huileux, tels que l'adjuvant incomplet de Freund, dont l'emploi n'est pas admis en thérapeutique humaine. Les micelles et micro-agrégats selon la présente invention sont cependant compatibles avec l'emploi d'émulsions avec des excipients huileux cliniquement acceptables.
Un autre avantage des micro-agrégats ou micelles mixtes selon la présente invention, comprenant individuellement au moins deux types de lipopeptides, réside dans le fait que la solubilisation de lipopeptides présentant une faible solubilité dans l'eau ou dans des solvants cliniquement acceptables, ou de lipopeptides insolubles, peut être facilitée par leur combinaison avec d'autre(s) lipopeptide(s) présentant une meilleure solubilité.
Les micelles selon la présente invention présentent encore l'avantage, par rapport aux lipopeptides dans lesquels les motifs HTL et CTL sont associés de manière covalente et dont la taille est limitée, tels que décrits par VITIELLO et al. ( 1995, précédemment cité), de permettre l'association d'une grande diversité de motifs et donc de pouvoir être utilisés pour la vaccination de populations humaines ou animales non sélectionnées sur la base de la restriction génétique.
Les micelles selon la présente invention peuvent comprendre un lipopeptide présentant au moins un épitope CTL et un autre lipopeptide comprenant au moins un épitope auxiliaire. Néanmoins, de telles micelles peuvent aussi contenir plusieurs lipopeptides différents comprenant différents épitopes cytotoxiq ues et différents lipopeptides présentant différents épitopes auxiliaires.
Les motifs lipidiques des lipopeptides peuvent être indépendamment un ou plusieurs motifs en C4 à C18, et en particulier une ou plusieurs chaînes dérivées d'acides gras, ou d'alcools gras, en C4 à C18, éventuellement ramifiés et insaturés ou être dérivés d'un stéroïde.
Ils peuvent comprendre une ou deux chaînes lipidiques en C4 à C18 associées par liaison covalente à un ou deux acides aminés de la partie peptidique. Ils peuvent ainsi être constitués de deux chaînes d'acide palmitique liées aux groupements NH2, alpha et epsilon, d'une lysine.
Ces motifs lipidiques peuvent aussi être constitués de, ou comprendre un résidu d'acide palmitique, d'acide 2-amino-hexadécanoïque, d'acide oléique, d'acide linoléique, d'acide linolénique, de pimélautide, de triméxautide, ou un dérivé du cholestérol, ou tout autre constituant lipidique naturel des membranes cellulaires.
De manière avantageuse, les lipopeptides constituant les micelles ou les micro-agrégats mixtes sont hydrosolubles dans une proportion d'au moins 30% (en poids). Ces lipopeptides hydrosolubles ont des propriétés de tensioactifs cationiques, propres à exercer un effet solubilisant vis-à-vis d'autres lipopeptides en milieu acide faible.
La partie non lipidique comprend quant à elle entre 10 et 100, et préférentiellement entre 10 et 50 acides aminés. Le nombre d'acides aminés dépend du nombre d'épitopes constituant la partie non lipidique du lipopeptide et de leurs tailles, de la nature de la partie lipidique, et des proportions des parties lipidiques et non lipidiques.
mière 11, pour cacher complètement l'ampoule de verre 21 par le fond 33. Le fond 33 peut se poursuivre par un prolongement 34 en saillie dans la direction opposée à la direction de
sortie de lumière 11; ce prolongement 34 peut s'étendre par-
dessus toute la périphérie du fond 33 ou seulement sur une partie de cette périphérie. Ce prolongement 34 se termine dans la direction opposée à la direction de sortie de lumière 11 à une certaine distance de l'ampoule en verre 21 pour laisser, entre l'ampoule en verre 21 et le prolongement 34, une ouverture pour la circulation d'air dans la zone dans
laquelle se trouve la source lumineuse 20 et le reste du vo-
lume intérieur du boîtier 10, de façon à permettre d'évacuer
la chaleur dégagée par le fonctionnement de la source lumi-
neuse 20.
Le fond 33 de l'élément de recouvrement 32 se poursuit en une seule pièce vers le haut par une patte 35 de section beaucoup plus réduite que celle du fond 33. La patte est formée en une seule pièce à son extrémité supérieure sur la paroi supérieure 23 du réflecteur 22. En variante,
plusieurs pattes 35 peuvent partir de l'élément de recouvre-
ment 32; ces pattes peuvent également être formées en d'autres endroits, par exemple sur une paroi latérale ou une
paroi inférieure du réflecteur 22. La face intérieure du ré-
flecteur 22 est munie au moins en partie d'un revêtement ré-