INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
On peut mentionner en particulier les radicaux nitroxyde comprenant un enchaînement de formule : dans laquelle le radical RL présente une masse molaire supérieure à 15. le radical RL, monovalent, est dit en position par rapport à l'atome d'azote du radical nitroxyde. Les valences restantes de l'atome de carbone et de l'atome d'azote dans la formule (1) peuvent être liées à des radicaux divers tels qu'un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné comme un radical alkyle, aryle ou aralkyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone. Il n'est pas exclu que l'atome de carbone et l'atome d'azote dans la formule (1) soient reliés entre eux par l'intermédiaire d'un radical bivalent, de façon à former un cycle. De préférence cependant, les valences restantes de l'atome de carbone et de l'atome d'azote de la formule (1) sont liées à des
radicaux monovalents. De préférence, le radical RL présente une masse molaire supérieure à 30. Le radical RL peut par exemple avoir une masse molaire comprise entre 40 et 450.
Le radical RL peut également comprendre au moins un cycle aromatique comme pour le radical phényle ou le radical naphtyle, ce dernier pouvant être substitué, par exemple par un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
L'oligonucléotide immunostimulant de la présente invention peut être utilisé comme adjuvant vaccinal quelle que soit la nature de l'antigène administré et quel que soit le nombre de valences utilisées. Il peut être le seul adjuvant utilisé ou, au contraire, être un élément d'une combinaison adjuvante.
L'action adjuvante de l'oligonucléotide selon l'invention peut être obtenue, soit lorsqu'il est associé à l'antigène ou aux antigènes lors de leur administration, i.e. lorsqu'ils font partie de la même composition vaccinale, soit lorsqu'il est administré séparément de l'antigène ou des antigènes. On préfère cependant l'utiliser dans la même composition vaccinale que l'antigène ou les antigènes à administrer.
L'oligonucléotide selon l'invention peut avantageusement être administré par toutes les voies susceptibles d'être utilisées pour une composition vaccinale: voie muqueuse ou voie systémique.
L'un des objets de l'invention est une composition vaccinale comprenant au moins un oligonucléotide immunostimulant ayant une séquence 5' T T N1N2 T T 3' telle que décrite ci-dessus.
Une composition vaccinale selon l'invention peut être destinée à l'immunisation contre une seule maladie, ou destinée à l'immunisation contre plusieurs maladies. Il peut s'agir d'une composition vaccinale liquide ou lyophilisée Elle peut comprendre, outre les antigènes, tout ou partie des composants habituellement présents dans un vaccin tels que tampons, stabilisants, conservateurs, ... etc. Elle peut également comprendre un ou plusieurs adjuvant (s) autre (s) que ceux objets de la présente invention. Elle peut
également comprendre plusieurs adjuvants objets de la présente invention, constitués soit par des oligonucléotides ayant tous le même motif 5' T T Ni N2 T T 3' mais se différenciant par les nucléotides en 5' et/ou en 3', soit par des oligonucléotides ayant des motifs 5' T T N1 N2 T T 3' différents, dont les séquences en 5' et en 3' sont identiques ou différentes.
La composition vaccinale selon l'invention peut être destinée à une administration prophylactique ou à une administration thérapeutique.
La composition vaccinale selon l'invention peut être formulée de manière à optimiser l'action adjuvante de l'oligonucléotide objet de l'invention. Ainsi, l'oligonucléotide peut être couplé à un lipide, tel que le cholestérol ; il peut être intégré dans une émulsion de type huile / eau ou formulé sous forme de liposomes.
Les exemples qui suivent illustrent des modes de réalisation particuliers de la présente invention Exemple 1 :Synthèse des oliqonucléotides On synthétise 15 oligonucléotides ayant chacun un des motifs suivants : 5' TTAATT 3' 5' TTACTT 3' Série A 5' TTATTT 3' 5' TTAGTT 3' 5' TTTTTT 3' 5' TTTATT 3' Série T 5' TTTCTT 3' JE. . Sent 5' TTTGTT 3'
5' TTCCTT 3' 5' TTCATT 3' Série C 5' TTCTTT 3' 5'TTGGTT 3' 5' TTGATT3' t Série G 5' TTGTTT 3' 5'TTGCTT 3' Et ayant 4 Adénine en 5' et 5 Adénine en 3'.
La synthèse de ces oligonucléotides est réalisée au moyen d'un automate synthétiseur fourni par Applied Biosystems qui met en #uvre la méthode chimique standard au phosphoramidite et qui comporte à chaque cycle une étape d'oxydation, qui est réalisée au moyen d'une solution tétraéthylthiuram / acétonitrile pour obtenir une liaison phosphorothioate.
On prépare en outre, de la même façon, un oligonucléotide A15(S) qui ne comprend que des A et qui est phosphorothioate sur toute sa longueur. Cet oligonucléotide est un témoin négatif car il n'entraîne ni prolifération ni augmentation de l'expression des marqueurs d'activation des lymphocytes B On prépare également un oligonucléotide 3Db (S) dont la séquence est identifiée dans la demande de brevet W096/02555 sous SEQ ID N 15 (5'GAGAACGCTCGACCTTCGAT3' ); cet oligonucléotide comporte des liaisons phosphorothioates sur toute sa longueur et est utilisé comme témoin positif.
Tous les oligonucléotides sont maintenus en solution dans du tampon PBS.
Exemple 2 :Test de Lymphoprolifération On isole des lymphocytes à partir du sang périphérique d'un donneur, en procédant à une centrifugation sur un gradient de Ficoll. Ces lymphocytes sont ajustés à 2.106 cellules / ml dans du milieu de culture (RPMI 1640 + 10% de Sérum de Veau Foetal ainsi que de la Glutamine, de la Streptomycine et de la Pénicilline).
Les cellules sont distribuées en plaques 96 puits (fond rond) sous 100 l, soit 2.105 cellules par puits. On ajoute ensuite 100 l d'une solution 4 M d'oligonucléotides à tester produites à l'exemple 1 (1 seul type d'oligonucléotide par puits) afin d'obtenir une concentration finale 2 M Les cellules sont incubées pendant 48 à 72 heures.
La Thymidine tritiée (Amersham TRK 120) est diluée dans du milieu de culture puis distribuée dans les plaques à raison de 1 Ci par puits sous 50 l Après 7 à 8 heures d'incubation à l'étuve (5% CO2, 37 C), les plaques peuvent être congelées à -80 C et traitées plus tard A l'aide du "Harvester", on récolte le contenu des puits sur des plaques Unifilter GF/C et on réalise 6 lavages en eau distillée puis un lavage en éthanol 70% afin de précipiter l'ADN.
Le module de l'intercorrélation (Racine (I"+ + Q"2)) fournit une fonction angulaire a dont la réponse angulaire autour de (3o est donnée par 8a CIBD. La fonction angulaire est 1 SINC (n B D (Sin(p)-Sin(ao))lC)l avec B : largeur de bande, D = distance entre illuminateur et prisme, 90-(3o = angle de la visée avec l'axe prisme illuminateur -ro = D Sinfo)/C = retard appliqué à l'une des voies de réception pour ajuster la focalisation sur (3o.
En limitant la gamme de valeur (3o l'intersection du cône avec la terre créé des lignes globalement transversales à la trace. La géométrie du prisme doit être telle que sa dimension longue projetée le long de la visée soit également à forte composante transversale, conférant un faisceau dont l'empreinte est à forte composante le long de la trace croisant avec un angle important la ligne à isomesure VLBI.
L'imagerie le long de la trace est obtenue par le déplacement des satellites, l'imagerie transversale est obtenue par le balayage du faisceau du prisme transversalement à la trace. Lors du déplacement de satellite on peut renouveler plusieurs visées sur le même point grâce à plusieurs valeurs Po ceci dans un but d'accès à plusieurs incidences ou pour améliorer la résolution radiométrique.
4.2. AVEC UN PRISME DE TYPE VOILE La configuration de prisme type VOILE est parfaitement adaptée pour une antenne allongée sur une seule dimension que l'on choisira donc verticale. La configuration VOILE de par sa tolérance aux lobes de réseau permet de rendre l'antenne lacunaire dans sa grande dimension dans un rapport 5 (espacement 2,5k d'éléments de taille 0,5X). La visée de chaque côté de la trace est possible au prix d'un deuxième satellite illuminateur " situé de l'autre côté par rapport au prisme le long de l'orbite et sans quasiment rien changer au niveau du prisme.
La figure 5 représente la géométrie de la prise d'image en registration VLBI, en se plaçant au nadir au dessus du prisme. On a porté sur cette figure la registration en diagramme d'élévation (flèche Re).
Avec un signal de translation issu des illuminateurs, un réglage de la géométrie peut être obtenu avec 0'=45 +l- 10 et a = 58 . On peut aussi utiliser une translation interne au prisme, mais de faible valeur (F+flf proche de 1) afin de conserver ce type de géométrie très approprié.
4.3. AVEC UN PRISME ALLONGE SELON L'AXE TANGAGE En prenant a=0, le cône de visée d'autocompensation incliné de 0 rencontre la terre selon une ligne courbe qui coupe orthogonalement la trace du satellite. Avec 0 = 45 , et avec une fréquence de translation émise de l'illuminateur ou bien interne de faible valeur, l'ouverture du cône est de 45 et le point de coupure est à la verticale du satellite. Un cône un peu plus incliné et donc plus ouvert permet de répartir cette ligne courbe d'autocompensation de part et d'autre de la verticale dans la direction de la vitesse et de la rendre plus globalement transversale sur l'ensemble de sa longueur.
Avec un prisme allongé transversalement, l'empreinte au soi du faisceau est allongée le long de la trace, le balayage déplace cette empreinte transversalement. L'autre dimension du prisme étant réduite, la ligne d'autocompensation reste malgré sa courbure inscrite dans l'ouverture du faisceau (la longueur de l'empreinte du faisceau) pour toute position de celui-ci.
L'intérêt de cette configuration par rapport à la précédente est de permettre une grande gamme de balayage transversal et donc une grande fauchée car le pixel image, point d'intersection d'une commande en dépointage du faisceau et en angle VLBI Po peut rester sur la ligne d'autocompensation qui est ici transversale à la trace, les contraintes de déformées d'antenne sont alors totalement relâchées. VLBI. En conservant un relâchement de facteur 10, on dispose d'une gamme de +I-10% pour faire des visées multiples en VLBI (qui elles s'écartent de la visée d'autocompensation). L'avantage par contre de la configuration précédente est son aspect lacunaire (tolérance aux lobes de réseau) que l'on ne retrouve pas ici.
F_U_S I_L_ D_E_ç_H_A_S_S_E_ S_D_U= A_f_A R_I_N_E _D ll _T_YP_E_ A_RB_A L E T E arbalète, La présente c'est invention à dire concerne comportant un deux fusil "Sandows" de chasse-sous (marque déposée) marine du latéraux type que l'on bande afin de propulser la flèche.
FUSILS CLASSIQUES De façon classique, ces fusils sont constitués d'une crosse prolongée par un tube porte-flèche et munis d'une gâchette de déclenchement. Le tube supporte le mécanisme de propulsion de la flèche constitué de deux "Sandows" latéraux. Les extrémités avant de ces "Sandows" sont fixées sur une pièce support qui est disposée au niveau de la tête du fusils et qui sert généralement de moyen de guidage de la flèche ; leurs extrémités arrières sont reliées par anneau métallique aménagée dans appelé la flèche "obus" qui en vue est destiné de propulser à venir celle-ci s'insérer après dans bandage une encoche des "Sandows ".
2 - L 'ARMEMENT TRADI TIONNEL L'armement traditionnel de ces fusils est effectué à l'aide de la force directe des deux bras, en bandant les "Sandows" en direction de la crosse et en accrochant l'obus dans l'encoche de la flèche. Cependant, cette opération nécessite individus. un Par effort ailleurs important des risques qui de n'est blessures pas à des la doigts portée de de la main tous sont les encourus en cas de mauvaise fixation de l'obus dans l'encoche de l a flèche. 3 - LA PRESENTE INVENTION dispositif La présente permettant invention à propose n'inporte un quel fusil individu, de chasse-sous même de faible marine constitution muni d'un , de réaliser son armement en toute sécurité.
bandage Ce fait l'une rattachés fusil, par des vers un du encoches les coulissement l'extrémité type "Sandows", arbalète, de la de avant coulisse flèche, la est du tête caractérisé tube. l'armement sur porte- le L'obus "Sandows" tube par ou étant porte-flèche le le pour fait bandage déjà que l'exemple placé des la du aisément tête, mécanisme "Sandows" grâce où à dans sont se un de Manoeuvré première avec système d'arc-boutement la de tête pièce par translation porte un alternatif pousse seul "Sandows" bras, la d'une de l'armement tige qu'à deux tige tandis pièces chaque parallèle se que fait articulées manoeuvre ta sans au deuxième tube. effort. d'un sur C'est bras la pièce tige par de la solidarisée levier, phénomène retient. la 4 - PARTICULARITÉS - CARACTERISTIOUES Ce fusil, du type arbalète, est caractérisé par le fait que la tête, porte "Sandows", coulisse sur une partie du tube porte-flèche afin de permettre le bandage des "Sandows".
Cette tête porte- "Sandows" est solidarisée à une tige paralelle au tube porte--flèche. La longueur et le diamètre de la tige dépendent de la longueur du tube et de la puissance des "Sandows".
Selon une particularité déterminente, le mécanisme de bandage des "Sandows" est actionné par un bras de levier qui articule un système de poussée et de retenue de la tige après positionnrment de l'obus de propulsion dans une encôchë de la flêche en toute sécurité.
Le mécanisme est constitué d'une tige et de deux pièces articulées subissant alternativement par phénomène d'arc-boutement une poussée et une retenue.
De sa sortie de l'imprimante 13 jusqu'à la sortie 11 de l'appareil, le papier est guidé dans son déplacement par des guides papier supérieur 4 et inférieur 5. Le guide papier infé rieur 5 guide le papier de la sortie de l'imprimante jusqu'à la pièce de dégagement 3, face à la partie 19 du guide supérieur. Le guide papier supérieur 4 peut se décomposer en quatre parties. D'abord, la partie 19 ( figure 3) en sortie d'imprimante est proche de la lame 1, à 2 mm environ, pour forcer le papier à ne pas s'éloigner de la lame 1 et à la rencontrer à la moindre traction. Cela présente de plus l'avantage de laisser peu de liberté au papier dans cette phase de progression : une direction bien précise lui est imposée de manière que son angle sur la lame lors d'une traction (figure 2) soit inférieur à 90 degrés. Ensuite, le guide 4 a une forme cylindrique 20 de rayon environ 30 mm qui permet au papier de prendre son virage en douceur lors de la phase d'impression et d'avancée, ce qui lui évite de se bloquer. Puis le guide continue par une partie droite 21 qui entraîne le papier vers l'ouverture 11. La quatrième partie 22 de la même pièce est prévue pour être f fixée sur la paroi 10. Cette forme du guide papier 4 favorise le changement de direction du papier au niveau de la lame et présente aussi l'avantage d'entraîner immanquablement le résultat représenté à la figure 5 en cas d'obturation de la sortie entraînant un bourrage du papier dans la zone 7, cas qui sera détecté par le capteur 6.
Le capteur 6 est un capteur optique du commerce. I1 émet et reçoit des rayonnements infrarouges. Sa sensibilité est réglable. Dans le mode de réalisation décrit de l'invention, il est réglé pour détecter la présence du papier à environ 1 mm au dessus du support 2 de la lame. Une échancrure est prévue dans la pièce de dégagement 3 pour permettre à l'ensemble du capteur 6 et de son circuit imprimé associé de se fixer sur la face inférieure du support de lame à l'aide de deux goujons. Une ouverture 8 de 6 mm de diamètre est prévue dans le support de lame pour permettre l'accès du capteur à la zone 7 dans laquelle il doit détecter une anomalie lors de l'avancée du papier. I1 est prudent de prévoir une face intérieure du guide papier 4 dépolie pour éviter les réflexions trompeuses. Principalement, deux anomalies sont détec tées par le capteur, qui commande alors l'arrêt du déroulement du papier et de l'impression # premièrement, lors de l'avancée du papier, si il y a obturation de la sortie 11 alors nous nous retrouvons dans la situation de la figure 5, décrite précédemment et détectée par le capteur ; # deuxièmement, si l'extrémité 14 du papier est tirée alors que la phase d'impression n'est pas finie, la boucle 9 du papier dans la zone 7 est réduite et le papier, se rapprochant trop du capteur, déclenche l'arrêt du fonctionnement, ce qui est une sécurité importante pour éviter la détérioration de l'imprimante.
L'information de bourrage du papier détectée par le capteur peut être transmise directement à l'imprimante et agir sur son système de pilotage. Elle peut aussi simplement commander la coupure d'alimentation de l'imprimante par un dispositif supplémentaire indépendant. De plus, il apparaîtra à l'homme du métier qu'il est possible d'utiliser d'autres types de capteurs, comme par exemple un capteur mécanique.
Comme nous l'avons vu, la solution proposée évite les deux dangers suivants # le bourrage du papier bloquant complètement la machine ; # le déroulement non souhaitable du papier vierge.
Un avantage de l'invention est aussi sa modularité. En effet, tel qu'il a été décrit, le dispositif selon l'invention peut se décomposer en deux parties indépendantes, chacune se fixant sur la face intérieure de la paroi d'un appareil, autour d'une fente 11 prévue pour la sortie du papier. Sur le dessus est fixé le guide supérieur 4. En dessous se fixe le support de lame, qui supporte aussi la pièce de dégagement 3 et le capteur 6. Le bon positionnement des deux parties l'une par rapport à l'autre est défini par leur distance au niveau de la sortie du papier. Une ouverture de 2 mm a été choisie dans le mode de réalisation, ce qui empêche en outre l'intrusion d'éléments dans l'appareil.
Un autre avantage de l'invention est son adaptabilité. En effet, ce dispositif fonctionne avec tous les types de papier utilisés comme reçus, dont l'épaisseur varie entre 50 et 80 Pm. Dans le mode de réalisation décrit ci-dessus, une imprimante fonctionnant avec une bande de papier thermique de largeur envi ron 60 mm et d'épaisseur 60 pun a été utilisée.
De plus, le dispositif a aussi un volume variable qui peut s'adapter à la place disponible dans un carter entre l'imprimante et la paroi de l'appareil. Par exemple, comme cela a été indiqué ci-dessus, la distance de la lame à l'ouverture 11 du carter peut être variable. Le guide papier supérieur s'adapte à cette distance, en conservant la même forme générale dans des dimensions réduites ou allongées de manière à conserver la même fonction.
D'autres variantes de l'invention apparaîtront à l'homme du métier. Par exemple, il est possible d'allonger légè rement le trajet du papier entre la sortie de l'imprimante et la lame de façon à obtenir une configuration dans laquelle l'angle du papier sur la lame au moment de la découpe soit encore plus aigu que celui présenté dans la configuration décrite. Cette solution améliorerait le découpage mais augmenterait les dif ficultés de guidage et donc les risques de bourrage du papier.
Le dispositif selon l'invention peut fonctionner avec tous les formats existants de papier, et dans tous les appareils utilisant des bandes de papier continues sur lesquelles ils réalisent une impression.
La présente invention est relative à un clinker de phosphates de calcium et à un procédé de fabrication d'un tel clinker, ainsi qu'à une composition cimentaire comprenant un tel clinker broyé, à un matériau renforcé obtenu à partir de l'hydratation d'une telle composition et à un procédé de fabrication d'un tel matériau renforcé.
Dans tout ce qui suit, on utilise les notations abrégées classiques: - C pour CaO, - P pour P205, - HAp pour l'hydroxyapatite, de formule Calo(P04)6(OH)2, substituée ou non, - H pour H20.
Ces notations seront systématiquement utilisées par la suite, sauf indication contraire explicite.
Pour renforcer certains matériaux, tels que, par exemple, du ciment dentaire ou du ciment pour prothèse, il est connu d'utiliser un mélange de phosphate tétracalcique pur synthétisé et d'autres constituants appropriés, par hydratation. Le phosphate tétracalcique hydraté présente la propriété de générer de l'hydroxyapatite et de la Portiandite CH, selon la réaction: 3(C4P+H) --> HAP+2CH, L'addition des constituants mélangés au C4P est nécessaire, car le C4P isolément ne permettrait pas d'obtenir une vitesse de réaction satisfaisante. Cette technique requiert cependant une préparation précise du mélange et nécessite la manipulation de plusieurs produits.
L'invention a pour objet un produit à base de phosphates de calcium, capable de former par hydratation un micro-autorenfort minéral au sein d'une matrice, de façon à permettre l'obtention d'un matériau renforcé ayant des propriétés mécaniques améliorées. L'invention vise un tel produit ayant une bonne réactivité, qui soit utilisable en tant que tel directement sans qu'il soit nécessaire de recourir à d'autres constituants.
Le produit de l'invention peut avoir les avantages suivants: - bonne réactivité: cinétique et avancement de la réaction, - bonne reproductibilité de l'hydratation, - rhéologie et durabilité satisfaisantes, - fabrication aisée à mettre en oeuvre, - reproductibilité de la fabrication du produit, et - faible sensibilité à des variations de quelques pour-cents des constituants utilisés pour fabriquer ce produit.
Le produit de l'invention est utilisable non seulement dans des compositions cimentaires, mais également dans d'autres matériaux tels que, par exemple, des matières plastiques. L'amélioration des propriétés mécaniques du matériau peut porter notamment sur sa résistance en flexion et, éventuellement, en compression.
Après séchage des plaques, 25 l de liquide scintillant (Microscint-40, Packard) sont distribués dans chaque puits et permettent de quantifier la radioactivité (rayonnements émis par le tritium) en mesurant le nombre de coups / minute (cpm) émis par chaque puits sur le compteur Top Count (Packard) Les résultats obtenus pour chacun des oligonucléotides testés sont représentés sur les figures 1 et 2, qui indiquent, pour chaque oligonucléotide testé le nombre de coups par minute; on remarque que tous les
oligonucléotides selon l'invention ont un résultat nettement supérieur au résultat obtenu avec le milieu seul ou le témoin négatif A15(S), ce qui signifie qu'ils sont tous capables de stimuler la prolifération des lymphocytes.
Exemple 3 : Test relatif aux marqueurs d'activation Le test est effectué à partir de lymphocytes isolés d 'un donneur comme décrit à l'exemple précédent, et ajustés à 2 106 cellules/ml dans le même milieu de culture Les cellules sont ensuite distribuées en plaques 12 puits sous un volume de 2 ml, soit 4.106 cellules / puits. On ajoute dans chaque puits une quantité d'oligonucléotides à tester préparées à l'exemple 1 (1 oligonucléotide / puits) suffisante pour obtenir une concentration en oligonucléotide 2 M. Puis les cellules sont incubées pendant 72 heures à 37 C. Les cellules sont ensuite doublement marquées au moyen de CD25PE / CD20FITC ou CD86PE / CD20FITC puis analysées sur FACScan. Les résultats obtenus sont illustrés sur les figures 3,4, 5 et 6 qui représentent pour chaque oligonucléotide testé, le pourcentage de cellules B (CD20+) qui expriment le marqueur CD25 ( celles qui sont CD25+)ou le marqueur CD86(celles qui sont CD86+). Les résultats représentés sur les figures 3 et 4 ont été obtenus lors d'un test réalisé à un moment différent du test dont les résultats sont illustrés sur les figures 5 et 6, ce qui explique la différence d'ordre de grandeur du nombre de coups par minute mesuré En effet, dans ce genre de manipulations, les tests sont très variables d'un dosage à l'autre, seule la comparaison des différents résultats obtenus lors d'un même test sont comparables entre eux, d'où la nécessité d'inclure lors de chaque test, un oligonucléotide-témoin ainsi qu'un dosage du milieu seul.
On remarque que tous les oligonucléotides objets de l'invention activent les lymphocytes B qui expriment leur marqueur d'activation CD25 et CD86.