INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 8 3-(7-amino-1-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorophényl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-méthoxy- 2-nitrophényl)-2-oxo-1-(2-phényléthyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thiéno[2,3-e]-1,4-diazépine- 8-carbothioamide On solubilise la 3-(7-amino-1-oxo-heptyloxy)-S-(2-chlorophényl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro- 1-(2-phényléthyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thiéno[2,3-e]-1,4-diazépine-2-one (0,11 g, 0,2 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml). On ajoute le 4-méthoxy-2-nitrophénylisothiocyanate (0,047 g, 0,22 mmol). On agite 24 h à 23 C puis on ajoute de l'éther isopropylique (20 ml) jusqu'à précipitation du solide. On agite le mélange hétérogène en rajoutant de l'éther (2 ml) et du dichlorométhane (0,5 ml). Après filtration sur fritté et lavage à l'éther isopropylique, on obtient le produit souhaité sous forme d'une poudre orange (0,045 g, 29 %).
Point de fusion 90-95 C.
HPLC MS : % à 250 nm (MH+ trouvée 789,2 ; MH+ théorie 789,23) Exemple 9 4-(7-amino-l-oxo-heptyl)-5-(2-chlorophényl)-l,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-l-(2-phényléthyl)- 8H-pyrido[4',3':4,5]thiéno[2,3-e]-1,4-diazepine-2-one 1ère étape 5-(2-chlorophényl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-2-oxo-1-(2-phényléthyl)-8H-pyrido[4',3':4,5] thiéno[2,3-e]-1,4-diazépine-8-carboxylate de t-butyle A température ambiante et sous argon, on ajoute de l'acide acétique (12 ml) à 4 g de 5-(2-chlorophényl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phényléthyl)-8H- pyrido [4',3':4,5] thiéno [2,3-e]-1,4-diazépine-8-carboxylate de t-butyle (7,9 mmol). On ajoute ensuite de l'éthanol (60 ml) puis on refroidit à 0 C et on ajoute lentement du cyanoborohydrure de sodium (1,5 g, 2,4 mmol). Le mélange réactionnel est agité une heure à 23 C puis versé dans l'eau puis on extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'ammoniaque à 10 % (2 x 50 ml), séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient le produit souhaité sous forme d'un solide blanc amorphe (2,96 g, 75 %).
RMN'H (400 MHz, CDCI3, #) : 1,36 (s, 9H) ; 1,65 (m, 1H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,78 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,42 (m, 2H) ; (m, 2H) ; (m, 1H) ; 4,40 (m, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ; 5,46 (m, 1H) ; 7,30 (m, 8H) ; (m, 1H) IR (cm-1) : 3350 (V NH diazépine) ; 2950; 1687 (V C=O carbamate); 1672 (V C=O lactame) ;1365 ; 1172 ; 751
En exploitant les résultats des tableaux de tests ci-dessus, les inventeurs ont mis au point différents modes de réalisation préférentiels de l'invention.
Ainsi en vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité anti-élastase renforcée, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia et Priva lappulacea.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité anti-collagénase renforcée, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia et Priva lappulacea.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité dépigmentante renforcée, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia, Priva lappulacea, Astrocaryum vulgare et Coutoubea spicata.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité anti-UVB importante, l'agent actif incorporé dans ladite composition
de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia et Priva lappulacea.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité anti-UVA importante, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia et Priva lappulacea.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, une activité protectrice de la catalase vis-à-vis des UVA, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Sabicea cinerea, Siparuna guianensis et Byrsonyma verbascifolia.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité anti-glycation élevée, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea et Eperua falcata.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité pigmentante importante, l'agent actif incorporé dans ladite composition conférant ces propriétés est avantageusement constitué par un extrait de la plante Goupia glabra.
En vue d'aboutir à une composition cosmétique ou dermopharmaceutique présentant, en plus de l'activité anti-radicalaire, également une activité amincissante (lipolytique) prononcée, l'agent actif incorporé dans ladite composition et conférant ces propriétés est avantageusement constitué par un extrait de la plante Eperua falcata.
Préférentiellement, l'agent actif est toutefois constitué par un extrait ou un mélange d'extraits obtenus à partir d'une plante ou de plusieurs plantes choisies dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia et Priva lappulacea.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique ou dermopharmaceutique à usage topique pour la peau, les muqueuses et/ou les phanères caractérisée en ce qu'elle comporte à titre d'agent actif, présentant notamment une activité anti-radicalaire, seul ou associé à au moins un autre agent, au moins un extrait d'une plante dont le genre botanique appartient au groupe formé par les genres Clidemia, Inga, Sabicea, Astrocaryum, Siparuna, Eperua, Byrsonima, Priva, Coutoubea et Goupia, préférentiellement une plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata, Byrsonima verbascifolia, Priva lappulacea, Coutoubea spicata et Goupia glabra.
En fonction des autres propriétés, additionnelles par rapport à l'activité anti-radicalaire, que la composition cosmétique ou dermopharmaceutique devra éventuellement présenter, le groupe de plantes, parmi celles précitées, pouvant entrer en ligne de compte comportera des représentantes différentes, selon les activités de chacune d'elles ressortant des tableaux de résultats de tests présentés ci-dessus.
Ainsi, selon une première variante de réalisation de l'invention, la composition cosmétique ou dermopharmaceutique peut comporter un agent actif à activités anti-UVA, anti-UVB et anti-collagénase, constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata et Byrsonima verbascifolia.
Conformément à une seconde variante de réalisation de l'invention, la composition cosmétique ou dermopharmaceutique peut comporter un agent actif à activités anti-UVA, anti-UVB, anti-collagénase et anti-élastase, constitué par au moins un extrait de plante choisie dans le groupe formé par Clidemia hirta, Inga bourgoni, Sabicea cinerea, Astrocaryum vulgare, Siparuna guianensis, Eperua falcata et Byrsonima verbascifolia.
Ce cisaillement pourra être un cisaillement homogène, ce qui présente l'avantage de conduire à des vésicules de taille parfaitement homogène. Toutefois, une simple agitation mécanique pourra s'avérer suffisante pour conduire à la formation des vésicules multilamellaires de l'invention.
Selon le brevet français FR-2 689 418, cette transformation peut être faite lors d'une étape de cisaillement homogène de la phase cristal-liquide, ce qui conduit à des vésicules ou microcapsules de taille contrôlée. Toutefois, en jouant sur la formulation de la phase lamellaire cristal-liquide, en particulier sur la nature des tensioactifs entrant dans sa composition, la transformation de cette phase cristal-liquide en vésicules peut être obtenue par simple sollicitation mécanique, en particulier lors du mélange des constituants.
Comme cela ressort en particulier des exemples illustratifs de l'invention, le choix des agents tensioactifs utilisables pour former les membranes des vésicules multilamellaires de l'invention est très large. Toutefois, on choisira ces agents tensioactifs en fonction du domaine d'utilisation de la composition visée. Dans de nombreux cas, l'application envisagée comporte des contraintes qui limitent le choix des tensioactifs. Il s'agit souvent de contraintes législatives ou liées à des normes. Ainsi, dans le domaine de la cosmétique, le catalogue de l'INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) fournit la liste des produits autorisés, dans le cas de l'agro-alimentaire on se réfère à la liste positive des additifs autorisés, ou dans celui de la pharmacie, à la pharmacopée.
La formulation fait avantageusement intervenir un mélange de molécules tensioactives. Il est généralement utilisé au moins deux tensioactifs différents ayant des balances hydrophile-lipophile différentes, ce qui permet de régler en continu les propriétés des bicouches et ainsi de contrôler l'apparition de l'instabilité qui gouverne la formation des vésicules multilamellaires.
Selon une variante particulièrement avantageuse de l'invention, on utilisera un mélange de deux agents tensioactifs dits respectivement agent tensioactif lipophile, présentant une balance hydrophile-lipophile (HLB) comprise entre 3 et 7, et agent tensioactif hydrophile, présentant une HLB comprise entre 8 et 15.
Selon une autre variante avantageuse de l'invention, les membranes des vésicules contiennent au moins un agent tensioactif polymère ou un polymère présentant des propriétés amphiphiles.
C'est le cas par exemple des poloxamères, et autres dérivés copolymères de l'oxyde d'éthylène et de l'oxyde de propylène éventuellement modifiés par adjonction de chaînes hydrophobes.
On peut citer à titre d'exemples non exhaustifs la famille des Pluronice et Lutrols (BASF), les hydroxystéararate de polyéthylène (Solutol de BASF ou MRYJ4S de ICI).
L'invention s'applique de façon particulièrement avantageuse à tout type d'agent actif connu pour sa fragilité. Il s'agit en particulier d'agents sensibles à l'oxydation ou à la réduction, à l'hydrolyse ou à des réactions plus spécifiques telles que l'autoprotéolyse dans le cas des protéases.
A titre d'agents actifs fragiles auxquels s'adresse tout particulièrement la présente invention, on citera les molécules réductrices, oxydantes, sensibles à l'hydrolyse, en particulier les vitamines, les enzymes, les protéines, les molécules biologiques d'une façon générale.
Un domaine où elle trouve des applications également très intéressantes est celui des insecticides. En effet, les insecticides se classent en plusieurs grandes familles parmi lesquelles on peut citer les organophosphorés, les organochlorés et les pyréthrénoïdes. La tendance actuelle est d'utiliser des molécules suffisamment biodégradables pour être rapidement détruites dans l'environnement. Les organochlorés par exemple sont quasiment tous interdits à cause de leur trop grande persistance dans l'environnement. Se pose alors le problème de la stabilité dans le temps des molécules utilisées. C'est le problème posé par certains organophosphorés qui sont assez rapidement hydrolysés ou les pyréthrénoïdes (dérivés synthétiques du pyrèthre, extrait d'un chrysanthème) qui sont instables. Le procédé de l'invention s'avère particulièrement intéressant pour stabiliser tous ces produits particulièrement instables. C'est le cas en particulier des pyréthrénoïdes.
Un autre domaine où l'invention trouve des applications particulièrement intéressantes est celui de la cosmétique et de la dermatologie où de nombreux actifs sont connus pour leur fragilité. C'est le cas en particulier des vitamines A, E et C, par exemple, et également des molécules comme la DHA (dihydroxyacétone, agent autobronzant), des oligoméres procyanidoliques, des enzymes.
Un autre domaine où l'invention trouve une application particulièrement intéressante est celui des médicaments pour lesquels les notions de fragilité de la molécule, et de limitation des additifs autorisés sont encore plus pertinentes que dans la cosmétique.
Un autre exemple où l'invention trouve des applications intéressantes est celui de la stabilisation de l'hydroquinone et de ses dérivés qui sont des produits très utilisés dans le domaine de la photographie en tant que développateur mais aussi en cosmétique et qui souffrent tout particulièrement de la sensibilité à l'oxydation du fait de leur propriétés réductrices.
L'agent destiné à stabiliser l'agent actif sera choisi en fonction de la nature de cet agent actif et du type de dégradation que l'on cherche à éviter et, cela, en tenant compte en outre du type d'application visée.
Ainsi, le(s) additif(s) nécessaire(s) à la stabilisation peut (peuvent) être un (des) composé(s) spécifiquement conçu(s) pour apporter la protection de l'actif.
(h) Le brevet FR 95-03978 a pour objet des particules de polyaminoacides, utiles pour la vectorisation de principes actifs et caractérisées en ce que leurs polyaminoacides constitutifs comprennent au moins deux types d'aminoacides récurrents AAN (neutres, hydrophobes) et AAI (ionisables et hydrophiles). Les
particules sont obtenues spontanément par dispersion de la poudre de polyaminoacide dans une solution aqueuse. Les particules ainsi obtenues s'associent spontanément en suspension aqueuse avec des principes actifs, par exemple de nature protéique.
Ces propositions techniques antérieures satisfont peu ou prou aux spécifications du cahier des charges indiqué supra. Néanmoins, de telles particules de vectorisation de principes actifs restent perfectibles.
Dans cet état de fait, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de perfectionner la proposition technique antérieure référencée (h) FR 95-03 978, en fournissant de nouvelles PV à base de poly-a-aminoacides (PAA) linéaires, amphiphiles et dont les caractères hydrophile et hydrophobe sont, respectivement, apportés par les acides aminés de la chaîne principale du polymère et par des radicaux hydrophobes attachés latéralement à une fraction des aminoacides par une liaison covalente. Ce perfectionnement concerne plus précisément un moyen de maîtriser les caractéristiques de l'association entre PA et PV afin d'améliorer le taux de chargement en PA, et/ou d'améliorer la cinétique de libération du PA.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une suspension colloïdale aqueuse de particules de vectorisation de principes actifs, qui comprenne des particules de PAA satisfaisant aux spécifications visées ci-dessus et qui constitue une forme galénique appropriée et convenable pour une administration, par exemple orale, à l'homme ou l'animal.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un procédé de préparation de particules de PAA utiles, notamment, comme vecteurs de principes actifs, ledit procédé se devant d'être encore plus économique, plus simple à mettre en oeuvre, non dénaturant pour les principes actifs et devant en outre toujours permettre une maîtrise fine de la granulométrie moyenne des particules obtenues.
Un autre objectif essentiel de l'invention est l'utilisation des susdites suspensions et particules pour la préparation de médicaments (e. g. vaccins) et/ou de nutriments, en particulier pour administration notamment orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou parentérale, de principes actifs, tels que des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligonucléotides et des polynucléotides.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir des suspensions de PV, en partie submicroniques et microniques, à base de PAA et susceptibles de servir de vecteurs d'un PA, en particulier médicamenteux et/ou nutritionnel pour l'administration dudit PA à un organisme humain ou animal.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un médicament, du type système à libération prolongée de principes actifs, qui soit aisé et économique à produire et qui soit, en outre, biocompatible et apte à assurer un très haut niveau de biodisponibilité du PA.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un système de vectorisation de vaccin, qui soit non immunogène intrinsèquement et en combinaison avec un ou plusieurs antigènes.
Les objectifs relatifs aux produits, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui concerne, tout d'abord, des particules susceptibles d'être utilisées, notamment pour la vectorisation (PV) de principe(s) actifs), du type de celles : - à base de polyaminoacides (PAA) amphiphiles, linéaires, à enchaînements a- peptidiques ; - aptes à se former spontanément par mise en contact des PAA avec un milieu liquide, de préférence avec de l'eau, dans lequel la partie hydrophile des PAA se solubilise plus que la partie hydrophobe desdits PAA, de manière que ces derniers précipitent en s'organisant en arrangements supra-moléculaires discrets ; - de taille moyenne inférieure à 200 m, de préférence à 100 m et, plus préférentiellement encore, comprise entre 0,01 et 20 m ; - et aptes à s'associer avec au moins un PA et à relarguer celui-ci in vivo, de manière prolongée et contrôlée ; caractérisées : # en ce que les aminoacides récurrents (AAr) constitutifs de la chaîne principale des PAA sont identiques ou différents entre eux et sont choisis parmi les aminoacides de type acide et de préférence dans le groupe comprenant l'acide glutamique et/ou l'acide aspartique et/ou leurs sels, respectivement les glutamates et les aspartates, # et en ce que certains de ces AAr sont porteurs chacun d'au moins un groupement R hydrophobe, ces groupements hydrophobes R étant identiques ou différents entre eux.
L'une des conditions, pour que les particules selon l'invention se forment, est que la partie hydrophile des PAA se solubilise plus dans le milieu liquide de suspension que leur partie hydrophobe.
Les aminoacides récurrents (AAr) sélectionnés conformément à l'invention, sont les aminoacides à fonctions carboxyliques (Glu et Asp) sous forme COOH ou sous forme de sels (carboxylates) COO-, X+ ; avec X correspondant aux métaux alcalins, de préférence à Na.
Il est du mérite de la demanderesse d'avoir choisi, à titre de matériau constitutif des PV, une classe particulière de poly-a-aminoacides dont les (co)monomères sont des aminoacides récurrents (AAr) de nature polaire et qui ont été rendus amphiphiles en modifiant le caractère hydrophile par l'apport des chaînes latérales hydrophobes sur une fractions des AAr. Cette amphiphilie acquise confère aux PAA la possibilité de former des suspensions colloïdales de PV, compatible avec le pH des milieux physiologiques rencontrés dans les applications visées.
Cette sélection permet, avantageusement, de disposer d'un plus grand choix quant à la nature des groupements hydrophobes, et ainsi d'un meilleur moyen de contrôle de l'hydrophobie du polymère et du PV, ce qui permet d'optimiser l'association et la libération des PA.
La structure du polymère PAA, la nature des acides aminés Asp et Glu et les radicaux hydrophobes sont choisis de telle façon que les chaînes de polymères se structurent spontanément sous forme de particules de petite taille, stables en milieu physiologique.
1 - Il devrait, avantageusement, être possible d'obtenir une répartition granulométrique contrôlée, et adaptée au mode d'administration choisi et/ou au site thérapeutique visé.
2 - Il est souhaitable que les PV assurent la protection du PA jusqu'au site de libération.
3 - Les PV devraient, avantageusement, contrôler la vitesse de libération du PA.
4 - Il est préférable que le polymère, constituant les PV, soit biocompatible, éliminable (par excrétion), et/ou biodégradable et, encore mieux, qu'il soit métabolisé en produits non toxiques pour l'organisme.
5 - Il est également avantageux que le polymère, constitutif des PV, n'induise pas de réponse immunitaire.
6 - Enfin, il est également souhaitable que les PV et les systèmes PV-PA puissent être obtenus par un procédé non dénaturant pour le PA.
Les propositions techniques antérieures, décrites infra, ont tenté de satisfaire à l'ensemble de ces spécifications. A titre d'illustration, on citera les propositions antérieures (a) à (h) : selon une première approche, qui comprend les propositions (a) à (d), l'inclusion du principe actif s'opère lors de la formation des supports de vectorisation; selon une seconde approche, citées dans les propositions (e) à (h), on produit des PV aptes, une fois fabriquées, à s'associer spontanément par absorption au PA.
(a) Le brevet US-A-5 286 495 concerne un procédé d'encapsulation par vaporisation de protéines en phase aqueuse, à l'aide de matériaux ayant des charges opposées, à savoir : l'alginate (chargé négativement) et la polylysine (chargée positivement). Ce procédé de fabrication permet de produire des particules de taille supérieure à 35 m.
(b) Par ailleurs, les techniques d'émulsion sont couramment utilisées pour préparer des microparticules chargées de PA. Par exemple, les demandes de brevets WO 91/06286, WO 91/06287 et WO 89/08449 divulguent de telles techniques d'émulsion dans lesquelles on a recours à des solvants organiques pour solubiliser des polymères, par exemple de type polylactique. Mais il s'est avéré que les solvants peuvent être dénaturants, notamment pour les PA peptidiques ou polypeptidiques.
(c) On connaît, également, des PV biocompatibles, formées en solution aqueuse et appelées protéinoïdes, décrites dès 1970 par W. FOX et K. DOSE dans "Molecular Evolution and the origin of Life", Ed. Marcel DEKKER Inc. (1977).
Ainsi, la demande de brevet WO 88/01 213 propose un système à base d'un mélange de polypeptides artificiels obtenus par condensation thermique d'acides
aminés. Les microparticules selon cette invention sont obtenues par un changement de pH qui provoque la précipitation des particules protéinoides.