INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Un autre avantage de la technologie est que l'on peut rajouter à cette formulation des polymères naturels ou artificiels tels que les polysaccharides (alginates, chitosan, etc.) afin de renforcer la solidité de la vesicule, et lui permettre de rester plus longtemps sur le site d'administration ou dans l'organisme, délivrant ainsi l'antigène sur un temps plus long. Ces polymères peuvent être aussi bien incorporés dans la vésicule, que déposés autour sous la forme enrobage. Dans ce cas la vésicule ou la particule formée des vésicules enrobées dans la matrice polymère a un diamètre supérieur à celui des vésicules seules. Ces polymères peuvent éventuellement être réticulés pour renforcer encore leur solidité.
De plus, et c'est un des autres avantages de la technologie, la formulation peut être complétée par l'addition de molécules immuno-modulatrices (chitosan, interleukines ... ) qui renforceront par leurs propriétés intrinsèques l'amplification et l'orientation de la réponse immunitaire.
Les vésicules incorporant les antigènes sont avantageusement préparées dans un procédé consistant à préparer, dans un premier temps, la phase lamellaire. Celle ' s'obtient par simple mélange des ingrédients, dans un ordre déten-niné par l'expérimentateur d'après les miscibilités de chacun des constituants. Il peut être nécessaire de chauffer certains constituants pâteux ou solides afin de faciliter leur incorporation. Dans ce cas on additionne l'antigène de préférence en de mélange afin de lui éviter de subir une température trop élevée. On peut aussi préparer un mélange de tous les constituants sauf de l'antigène ou solution aqueuse sous forme d'un mélange stock qu'on utilisera selon les besoins pour préparer la phase lamellaire. La solution aqueuse peut contenir différents constituants destinés à assurer sa compatibilité biologique et en particulier des mélanges tampons mais également différents antigènes. La phase lamellaire ainsi préparée est ensuite soumise à un cisaillement modéré (de 0 à 10OOs-1) pendant un temps limité (de 0 à 60 minutes).
Dans la plupart des cas, ce cisaillement est obtenu directement par l'action du dispositif ayant servi au mélange. Pour les très petites quantités, il peut être obtenu à la main par mélange de la préparation à l'aide d'une microspatule dans un tube de type Eppendorf La phase lamellaire cisaillée est ensuite dispersée dans milieu final, en général de l'eau ou un tampon, identique ou différent de celui ayant servi lors de la préparation de la phase lamellaire. Cette dispersion se fait avantageusement à température ambiante (20-25'C) par addition lente du milieu la phase lamellaire sous agitation constante.
Un conservateur et éventuellement d'autres additifs destinés à compléter la formulation galénique peuvent être ajoutés au produit.
Toutes les compositions décrites précédemment comprenant au moins antigène incorporé au sein des vésicules à structure lamellaire en oignon présentent l'avantage de pouvoir être utilisées pour une administration par voie muqueuse et tout particulièrement par voie nasale et d'induire une réponse muqueuse et/ou systémique sérique.
L'exemple donné ci-après met clairement en évidence un tel effet.
Les figures 1 et 2 ci-jointes rassemblent les réponses obtenues d'une dans différents prélèvements muqueux (figure 1) et d'autre dans les sérums des animaux (figure 2) après une administration par voie nasale de compositions selon l'invention (groupe 1) en comparaison avec ceux obtenus par administration soit des compositions dans lesquelles le même antigene est libre (groupe 11), soit de compositions contenant les mêmes vésicules mais vides (groupe HI).
EXEMPLE 1 - Préparation de vésicules contenant de l'albumine de sérum humain (HSA) Formulation (en pourcentage en poids) 0 Potassium oléate (FLUKA) : 05,0% 0 Alcool laurique éthoxylé à 4 oxydes d'éthylène (SEPPIC) 02,0% 0 Cholestérol de lanoline (FLUKA) 05,0% 0 Cholestérol 3-sulfate (SIGMA) : 02,5% 0 PBS lx stérile (LIFE TECHNOLOGIES): 20,0% 0 Lécithine de soja Phospholipon 90G (NATTERMANN): 45,5% 0 Albumine humaine (SIGMA) à 30 mg/ml dans du PBS lx 20,0% Mode opératoire Les composants sont stérilisés par Irradiation UV pendant 60 mil. Les contenants et accessoires (spatules, agitateurs ... ) sont stérilisés à la flart-ime juste avant utilisation.
Les constituants 0 à 0 sont introduits dans un pilulier, dans un ordre indifférent, puis chauffés à 80'C pendant 60 min sous très forte agitation magnetique. La solubilisation totale des constituants () et est vérifiée par observation microscopique.
On introduit à température ambiante dans un tube Eppendorf de 1,5 ml stérile la quantité désirée du mélange 0 à 0 puis on rajoute constituants 0 et 0. L'ensemble est homogénéisé à l'aide d'une aiguille stérile, puis laissé au repos une nuit à 4'C.
La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on active un diacide de formule (IV) dans laquelle A est tel que défini précédemment, afin de former un anhydride symétrique mixte que l'on condense sur un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3' -didéshydro-2',3'-didésoxy - thymidine, en présence de 4diméthylaminopyridine (DMAP) dans un solvant polaire, par exemple le diméthylformamide (DMF), afin d'obtenir le composé de formule (I).
Ce procédé est particulièrement adapté à la synthèse de composés de formule (I) lorsque A représente un groupe divalent - (CH2)n - ou un groupe phénylène, éventuellement substitué, n est un nombre entier pouvant varier de 1 à 12.
La présente invention a également pour objet un autre procédé de préparation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on condense un anhydride cyclique de formule (V)
dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1, sur un nucléoside choisi dans le groupe contenant la zidovudine, la didéoxyinosine et le 2', 3'didéshydro-2', 3'-didésoxy - thymidine, dans un solvant polaire, -par exemple le diméthylformamide (DMF), l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthylméthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, afin d'obtenir un composé de formule (I).
Le procédé décrit ci-dessus est plus particulièrement adapté à la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe divalent - (CH2)n -, n étant un nombre entier pouvant varier de 1 à 3.
On utilisera de préférence des anhydrides succinique ou glutarique.
On pourra utiliser, dans la présente invention, comme solvant polaire le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le N-méthylméthanamide, le formamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane.
Comme on le verra, les composés de formule (I) présentent la propriété d'inhiber la réplication du virus VIH - 1 - BRU, les rendant aptes à être utilisés dans la thérapeutique, notamment de l'hépatite A, de l'hépatite B et du SIDA.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés tels que définis précédemment, en mélange ou en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques sont adaptées pour l'administration, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous forme notamment de capsules, de comprimés, de gélules, de solutions buvables et de solutions injectables.
A cette fin, la teneur en principe actif de formule générale (I) peut varier de 0,1mg à 100 mg par prise unitaire en fonction de la voie d'administration.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter.
Les abréviations utilisées dans le présent mémoire ont les significations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle AZT : 3'-azido-2'-3'-didéoxy-thymidine ou Zidovudine DCC : N,N'-dicyclohexylcarbodiinùde DCM : Dichlorométhane DCU : N,N-dicyclohexylurée ddl : 2',3' -didéoxyinosine DMF : : N,N-diméthylformamide DMAP : 4-diméthylaminopyridine d4T : 2',3' -didéshydro-2', 3'-didésoxy-thymidine FAB : Fast Atomic Bombardment SM : spectrométrie de masse TFA : acide trifluoroacétique VIH : Virus de l'immunodéficience humaine VHB : Virus de l'hépatite B VTLH : Virus des cellules T lymphotropiques humaines EXEMPLE I 3'-azido- 3'-désoxy-5'-O-[tert- butylmalonyllthymidine 1 Dans un ballon, à une solution d'acide butylmalonique (761; 0,494 mmol ; 2,2eq) dans du N,N-diméthylformamide (DMF) (1ml), sous agitation magnétique et azote, refroidie à 0 C, on ajoute la N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DDC) (51mg ; 0,247mmol ; l,leq). Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h, puis on ajoute, par une ampoule à brome, une solution d'AZT (60mg ; 0,225mmol ; leq) dans du DMF (lml) contenant de la 4diméthylaminopyridine (DMAP) (27 mg ; 0,225 mmol ; leq). Après 48h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré afin d'éliminer la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) formée, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans 5ml d'Acétate d'éthyle (AcOEt) et lavé avec 2x5ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 5% et 2x5ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 5% puis avec 2x5ml d'H20. Les phases aqueuses récupérées sont extraites avec 2x5ml d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrése et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur plaque
préparative de silice de 2 mm d'épaisseur (éluant : méthanol 5% dans du dichlorométhane) pour fournir le composé 1 (49 mg ; 53%).
Rf (dichlorométhane 95 méthanol 5) = 0,47.
RMN 1H (chloroforme-d), 3 : 9,02 (si, 1H, H-3) ; 7,21 (d, 1H, H-6) ; 6,08 (t, lI H-l', J= 6,5Hz) ; 4,5-4,1 (m, 3H, H-5', 5", H-3') ; (pq, 1H, H-4') ; 3,30 (m, 2H, 2H-7') ; 2,4-2,3 (m, 2H, H-2', 2") ; 1,88 (s, 3H, CH3 en position 5) ; 1,37 (s, 9H, 9H-10'). RMN 13H (chloroforme-d), 8 : 173,37 (C-6') ; 166,42 (C-8') ; 164,68 (C-4) ; 150,29 (C-2) ; 135, 46 (C-6) ; 110,51 (C-5) ; 85,18 (C-l') ; 82,91 (C-9') ; 81,70 (C-4') ; 63, 86 (C- 5') ; 60,44 (C-3') ; 42,72 (C-7') ; 37,40 (C-2') ; 28,05 (3C-10') ; 12,64 (CH3 en position 5).
Selon un troisième aspect de l'invention, un procédé de transfert d'une interface sur un réseau de communication informatique, en réponse à une requête d'obtention envoyée à l'étape d'envoi du procédé d'activation conforme à l'invention, comprend les étapes suivantes : - réception de la requête d'obtention ; - extraction de l'adresse informatique référençant ladite interface ; - identification de ladite interface dans une table d'associations mémorisant l'adresse électronique en association avec une interface ; et - transfert de ladite interface traduite dans un langage de communication utilisable par le protocole de communication du réseau,
comprenant une ou plusieurs fonctions associées respectivement au code d'exécution desdites fonctions.
Ce procédé de transfert d'une interface permet ainsi de manière pratique, de retrouver, grâce à une table d'associations, l'interface associée à un objet informatique, et de transférer cette interface à un autre ordinateur du réseau, afin de permettre l'exécution à distance de cette fonction sur une copie de l'objet informatique.
Selon un quatrième aspect de l'invention, un procédé d'élaboration d'une requête informatique d'activation d'une fonction d'un objet informatique sur un ordinateur distant du réseau de communication informatique, comporte les étapes suivantes : - inscription d'une adresse informatique référençant ledit objet informatique ; - inscription d'un identificateur de ladite fonction ; et - ajout du code d'exécution associé à ladite fonction.
Grâce à l'élaboration de cette requête informatique, dans laquelle, outre la fonction à exécuter, est également introduit le code d'exécution associé à cette fonction, on peut exécuter cette fonction à distance sur un objet informatique stocké dans un ordinateur distant du réseau.
Ainsi, les fonctionnalités de l'ordinateur distant ne sont pas fixées, mais peuvent être augmentées par la réception de telles requêtes informatiques d'activation à distance, qui permettent d'identifier à la fois la fonction et son code d'exécution.
Selon un cinquième aspect de l'invention, un procédé d'activation sur un réseau de communication informatique d'une fonction d'un objet informatique sur un ordinateur distant, comporte les étapes suivantes : - réception d'une requête d'activation élaborée selon le procédé d'élaboration conforme à l'invention ; - extraction de cette requête d'activation de l'adresse informatique référençant l'objet informatique ; - extraction de l'identificateur de la fonction ;
- extraction du code d'exécution associé à cette fonction ; et - exécution dudit code extrait sur l'objet informatique.
On peut ainsi invoquer et activer à distance une fonction sur un objet informatique du réseau de communication.
Corrélativement, la présente invention concerne un dispositif d'exécution à distance, sur un réseau de communication informatique, d'une fonction sur un objet informatique, comprenant des moyens de transfert selon un protocole de communication du réseau de communication, adapté à transférer ladite fonction associée à un code d'exécution de ladite fonction.
Selon un deuxième aspect de l'invention, un dispositif d'activation sur un ordinateur local d'une fonction d'un objet informatique distant sur un réseau de communication informatique, comprend : - des moyens de réception sur l'ordinateur local d'une copie dudit objet informatique distant traduit dans un langage de communication utilisable par le protocole de communication du réseau de communication ; - des moyens d'extraction dudit objet informatique reçu d'au moins une adresse informatique référençant une interface dudit objet ; - des moyens d'envoi à un ordinateur distant d'une requête d'obtention de ladite interface incluant l'adresse informatique ; et - des moyens de réception en réponse de ladite interface comprenant une ou plusieurs fonctions associées respectivement au code d'exécution desdites fonctions.
Selon un troisième aspect de l'invention, un dispositif de transfert d'une interface sur un réseau de communication informatique, en réponse à une requête d'obtention envoyée par les moyens d'envoi dudit dispositif d'activation conforme à l'invention, comprend : - des moyens de réception de ladite requête d'obtention ; - des moyens d'extraction de l'adresse informatique référençant ladite interface ;
- des moyens d'identification de ladite interface dans une table d'associations mémorisant ladite adresse électronique en association avec une interface ; et - des moyens de transfert de ladite interface traduite dans un langage de communication utilisable par le protocole de communication du réseau, comprenant une ou plusieurs fonctions associées respectivement au code d'exécution desdites fonctions.
Selon un quatrième aspect de l'invention, un procédé d'élaboration d'une requête informatique d'activation d'une fonction d'un objet informatique sur un ordinateur distant du réseau de communication informatique, comprend : - des moyens d'inscription d'une adresse informatique référençant ledit objet informatique ; - des moyens d'inscription d'un identificateur de ladite fonction ; et - des moyens d'ajout du code d'exécution associé à ladite fonction.
Selon un cinquième aspect de l'invention, un dispositif d'activation sur un réseau de communication informatique d'une fonction d'un objet informatique sur un ordinateur distant, comprend : - des moyens de réception d'une requête d'activation élaborée par le dispositif d'élaboration conforme à l'invention ; - des moyens d'extraction de ladite requête d'activation de l'adresse informatique référençant l'objet informatique ; - des moyens d'extraction de l'identificateur de ladite fonction ; - des moyens d'extraction du code d'exécution associé à ladite fonction ;et - des moyens d'exécution dudit code extrait sur l'objet informatique.
Les caractéristiques et avantages des dispositifs d'exécution à distance, d'activation d'une fonction sur un ordinateur local, de transfert d'une interface, d'élaboration d'une requête informatique d'activation et d'activation d'une fonction sur un ordinateur distant conformes à l'invention, sont analogues à ceux décrits précédemment, respectivement pour les procédé d'exécution à distance, procédé d'activation d'une fonction sur un ordinateur local, procédé
Le bord transversal arrière 87 possède un cran interne 89 pour le passage du doigt 66, le couvercle présentant ainsi un trou ou orifice permettant au doigt de détrompage de traverser le couvercle. Le bord avant comporte un dégagement 85 pour faciliter la manipulation de la carte C lors de son insertion pour s'assurer qu'elle est introduite à fond et pour faciliter son extraction.
Le plan P de pose, qui permet de poser la face inférieure 32 de la carte C est coplanaire avec les faces supérieures coplanaires de deux glissières opposées qui s'étendent transversalement vers l'intérieur du cadre à partir des faces transversales internes et opposées en vis-à-vis des montants 78 et 80. Par rapport au plan de la face inférieure 110 du couvercle 76, les faces inférieures 112 et 114 des parties avant des montants sont décalées vers le haut de manière à ménager un jeu vertical entre ces faces 112 et 114 et le plan de la face inférieure 110 du couvercle 76.
La structure en forme de cadre évidé centralement du couvercle est renforcée par une plaque supérieure arrière 116, de très faible épaisseur, qui s'étend par sa face inférieure sensiblement coplanaire avec la face supérieure 92 du couvercle 76 et sensiblement le long de la moitié arrière des montants 78 et 80.
II existe un jeu vertical entre la face inférieure de la traverse supérieure 116 et le plan de pose P, qui est très légèrement supérieure à l'épaisseur de la carte C de manière à permettre que cette dernière puisse être introduite, selon direction I d'introduction de la carte C, sous la plaque 116 et jusqu'à ce que le bord transversal avant 117 de la carte C vienne en butée contre le bord transversal 121 en regard d'une surépaisseur 122 constituant un bandeau de renfort de l'extrémité arrière de la plaque 116.
La plaque 116, qui s'étend au-dessus de la partie avant de la carte C lorsque cette dernière est entièrement introduite, participe ainsi au maintien de la carte C dans le logement pour éviter qu'elle s'échappe verticalement vers le haut et elle participe au guidage de la carte C en fin de son introduction.
Au voisinage de leurs extrémités arrière, les montants 78 et 80 sont élargis transversalement vers l'intérieur pour constituer deux paliers 126 et 128 qui reçoivent les tronçons 72 et 74 d'axe d'articulation.
Le verrouillage du couvercle 76 sur le socle 36 en position fermée, qui correspond à la position de raccordement lorsque la carte C est présente, est assuré au moyen d'un verrou constitué par une barre de verrouillage 140.
La barre de verrouillage 140 est une plaque métallique mince qui s'étend transversalement au-dessus de la face supérieure 92 de la partie de moitié avant des montants 78 et 80 du couvercle 76.
La partie supérieure en forme de plaque 142 de la barre de verrouillage 140 présente une épaisseur sensiblement égale à celle de la plaque 116 et elle s'étend au-dessus du logement et donc de la partie arrière de la carte C lorsque cette dernière est présente, participant ainsi au maintien de la carte C dans son logement.
La partie supérieure 142 est délimitée par deux bords transversaux avant 144 et arrière 146.
La barre de verrouillage 140 est montée coulissante longitudinalement sur le couvercle 76 et sa position extrême arrière est délimitée par la venue en appui du bord transversal arrière 146 en appui contre des butées 153 agencées au voisinage du bord transversal avant 152 de la plaque arrière 116.
Pour assurer le guidage en coulissement de la barre de verrouillage 140 sur le couvercle 76, la plaque supérieure 142 se prolonge verticalement vers le bas à ses deux extrémités opposées par deux joues latérales verticales 154 et 156 qui s'étendent le long des faces transversales externes d'orientation verticale 158 et 160 des deux moitiés avant amincies des montants 78 et 80. Ces deux portions amincies sont délimitées longitudinalement vers l'avant par deux épaulements 162 et 164 avec lesquels coopèrent respecti vement les bords avant verticaux 166 et 168 des joues 154 et 156 pour définir la position extrême avant de la barre de verrouillage 140 sur le couvercle 76.
Au-delà des joues 154 et 156, la plaque 142 se prolonge horizontalement vers l'intérieur par deux pattes horizontales et opposées 172, 174 de guidage et verrouillage qui s'étendent en vis-à-vis l'une de l'autre et dont chacune est délimitée transversalement par un bord longitudinal interne 176, 178.
Ainsi, chaque joue 154, 156 en association avec une patte 172, 174 constitue un couloir 180, 182 (voir figure 58) de guidage longitudinal de la barre de verrouillage 140 sur les montants 78 et 80 du couvercle 76.
Chaque patte 172, 174 est délimitée par une face supérieure 184, 186 et par une face inférieure 188, 190 planes et horizontales (voir notamment figures 58 à 61).
Les pattes 172 et 174 sont reçues en coulissement le long des faces inférieures 112 et 114 des glissières 98 et 100. En position extrême avant verrouillée les extrémités longitudinales avant des pattes 172 et 174 s'étendent en regard des faces inférieures en vis-à-vis 60 et 62 des ergots 56 et 58 de verrouillage du socle 36 tandis que, en position extrême arrière de déverrouillage, les ergots sont dégagés pour permettre l'ouverture du couvercle 76 par pivotement autour de l'axe X-X.
Après l'opération de montage et de fixation par soudage en position fermée et verrouillée du connecteur 30 sur la plaque PCB appartenant à l'appareil équipé du connecteur, l'utilisation de l'appareil équipé du connecteur 30 nécessite l'insertion d'une carte C en position de raccordement.
Pour ce faire, l'utilisateur déplace la barre de verrouillage 140 d'avant en arrière (de la figure 6 à la figure 4) et il peut ensuite faire pivoter le couvercle 76 par rapport au socle 36 en le soulevant pour dégager l'extrémité libre ouverte vers l'avant du logement 90.
Au cas où un obstacle, tel qu'un composant ou une paroi ou cloison s'étend devant le bord transversal avant du connecteur, le dégagement 85 permet de soulever le couvercle avec un ongle ou avec la pointe d'un outil.
Le début de la course d'ouverture en pivotement du couvercle est de préférence assisté élastiquement, même en l'absence de carte C dans le connecteur. Dans la position introduite de la carte, il est possible de fermer et de verrouiller à nouveau le couvercle 76 sur le socle 36 si la carte a été introduite dans le bon sens car le doigt 66 s'étend en regard du pan coupé 70 (figure 4), le verrouillage étant assuré en ramenant la barre de verrouillage 140 vers sa position extrême avant (figure6). En cas d'erreur de sens de mise en place de la carte C, le verrouillage correct est impossible et le couvercle est rappelé élastiquement en position ouverte. II est possible, en forçant très fortement sur le couvercle muni de sa carte, sur le bord opposé au doigt de détrompage, de verrouiller uniquement ce bord, mais il n'est pas possible de verrouiller l'autre bord et le verrouillage est donc incomplet et incorrect.
En position fermée (figures 4 à 9), le couvercle 76 qui porte la carte C et le verrou 140 est entièrement autour et au- dessus du socle 36 qu'il protège, la barre de verrouillage métallique 140 assurant de plus un "blindage" de la carte C.
Par la suite, on appellera verrou la barre de verrouillage 140 et on décrira maintenant, conformément aux enseignements de l'invention, le premier mode de réalisation d'une fonction de commutateur électrique de détection de la position verrouillée du verrou, illustrée notamment aux figures 6 à 10. Dans ce premier mode de réalisation, le commutateur de verrou est du type normalement ouvert NO, c'est-à-dire que le commutateur électrique est considéré comme étant ouvert tant que le verrou n'est pas dans sa position verrouillée et qu'il est considéré comme étant fermé quand le verrou est dans sa position verrouillée.