INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La suppression des informations redondantes et la réorganisation des emplacements mémoire modifient fortement le schéma de la figure 2. La figure 4 illustre les réarrangements effectués sur la partie de circuit se rapportant au calcul des échantillons A(1), A(3) , A(5), A(7) , B(1) , B(3) , B(5), B(7) , C(1) , C(3) C(5) et C(7). Les échantillons redondants à supprimer sont B(3), B(7), C(5) et C(7). Après réduction de la taille des emplacements mémoire et réarrangement des échantillons restants dans ces emplacements mémoire, les circuits croisillons effectuent des calculs sur des nombres réels. Les circuits croisillons auxquels est affecté le couple 0/-1 effectuent des calculs sur deux nombres réels. En pratique, ils recopient sur leur première sortie le nombre présent sur leur première entrée et multiplient par -1 le nombre présent sur leur seconde entrée et le délivrent sur leur seconde sortie.
Les circuits croisillons auxquels est affecté le couple 1/0 effectuent une addition et une soustraction sur deux nombres réels. Enfin, les autres circuits croisillons effectuent des opérations sur quatre nombres réels.
L'ensemble du circuit de transformation réarrangé est représenté à la figure 5. Sur cette figure, les circuits croisillons associés aux couples 1/0 et 0/-1 correspondant aux coefficients W0 et W4 sont connectés aux emplacements mémoire par des traits épais. Cette figure montre que les réarrangements au sein du circuit de transformation modifient l'ordre de sortie des échantillons y(n) et donc l'ordre de sortie de la suite X(n). Par ailleurs, ce circuit de transformation ne comporte plus de symétrie particulière permettant de relier deux à deux les échantillons traités par un même circuit croisillon. Il en résulte une gestion très compliquée de l'adressage des échantillons à appliquer sur les entrées des circuits croisillons.
La figure 6 représente le schéma global d'un circuit de calcul de la transformée de Fourier rapide ou de la transformée de Fourier rapide inverse d'une suite de N nombres réels x(n), avec N puissance de 2, fonctionnant selon un algorithme avec entrelacement temporel. Il comporte essentiellement un circuit de transformation 2 regroupant des étages de transformation pour recevoir N échantillons x(n) dans l'ordre binaire inverse de leur indice n et délivrer des échantillons de sortie y(n) réels représentatifs de cette transformée de Fourier.
De manière facultative, il comporte un circuit d'entrée 1 pour recevoir les N échantillons réels de départ x(n) à transformer et les ranger dans l'ordre binaire inverse de leur indice n avant transformation et un circuit de sortie 3 recevant lesdits échantillons y(n) issus du circuit de transformation et délivrant N échantillons complexes X(n) correspondant à la transformée de Fourier rapide des échantillons de départ x(n).
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, #) : 1,34 (s, 9H, t-Butyl) ; 1,96 (m, 2H, CH2) ; 2,70 (m, 2H, CH2) ; 3,42 (m, 2H, CH2) ; (s, 3H, -OCH3) ; 6,59 (s, 1H, arom.) ; 6,83 (s, 1H, arom.) ; 7,36-7,41 (m, 5H, arom.) ; 8,17 (m, 2H, thiophène) ; (s, 1H, NHCO) ; 8,90 (s large, 1H, NH+) ; 9,80 (s large, 1H, NH+) ; 10,35 (s, 1H, -OH) ; 11,60 (s large, 1H, NH+).
IR :vC=N (amidine) : 1596 cm-1 ; Vc=o (amide) : 1698 cm-1.
Exemple 15 : de 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-{2-[4- [(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl }-2H-1-benzopyran-2-carboxamide. Le protocole expérimental est le même que celui utilisé pour l'exemple 1.1., le TROLOX remplaçant l'acide 5-méthoxy-salicylique. On obtient un solide blanc.
Point de fusion : 160-168 C.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, #) : 1,34 (s, 3H, -CH3) ; 1,70 (m, 1H, CH2-Trolox) ; 1,99 (s, 3H,-CH3) ; 2,07 (s, 6H, CH3 x 2) ; 2,13 (m, 1H, CH2-Trolox) ; 2,40 (m, 1H, CH2-Trolox) ; 2,60 (m, 1H, CH2-Trolox) ; (m, 2H, CH2) ; (m, 2H, CH2) ; 4,30 (s large, 1H, NH+) ; 7,20-7,23 (m, 6H, Arom) ; (s, 1H, -OH) ; 8,17 (m, 2H, thiophène) ; 8,90 (s large, 1H, NH+) ; 9,80 (s large, 1H, NH+).
IR vC=N (amidine) : 1599 cm-1 ; Vc=o (amide) : 1653 cm-1.
Exemple 16 : de 3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-N-{ 1-[4- [(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phénylJméthyl}-2H-1-benzopyran-2-carboxamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1, le Trolox remplaçant l'acide 5-méthoxy-salicylique. On obtient un solide blanc.
Point de fusion : 128-130 C.
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6, 8) : 1,45 (s, 3H, CH3) ; (m, 2H, Q CH2-CH2) ; 2,00 (s, 3H, CH3) ; 2,10 (2s, 6H, 2 x CH3) ; (m, 2H, Q CH2-CH2) ; 4,25 (m, 2H, CH2-N) ; (s large, 2H, OH + NH+) ; (d, 2H, arom.) ; (d, 2H, arom.) ; 7,10 (m, 1H, arom.) ; 7,60 (m, 2H, arom.) ; (s large, 2H, NH+).
IR : vC=N (amidine) : 1617 cm-1 ; vC=O (amide) : 1654 cm-1.
Exemple 17 : iodhydrate de N- (4-hydroxyphényl)-2-thiophènecarboximidamide : Un mélange composé de 0,55 g (5 mmol) de 4-aminophénol et de 1,42 g (5 mmol) de iodhydrate de S-méthyl-2-thiophènethiocarboximide en solution dans 20 ml d'isopropanol est agité pendant 2 heures à 40 C. Le précipité formé est alors filtré et rincé par 2 fois 25 ml d'éther éthylique. Après séchage on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 77%.
Point de fusion : 258-259 C.
Exemple 18 : chlorhydrate de N- (2-hydroxyphényl)-2-thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 17, le 2-aminophénol remplaçant le 4-aminophénol. Le produit de la réaction est purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol : 9/1). La base libre est alors
salifiée à l'aide d'une solution 1M de HCl dans l'éther éthylique anhydre. On obtient le chlorhydrate sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 20%.
Point de fusion : 206-207 C.
Exemple 19 : iodhydrate de N- (3-hydroxyphényl)-2-thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 17, le 3-aminophénol remplaçant le 4-aminophénol. Après séchage on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 72%.
De façon générale, la transformée de Fourier directe et la transformée de Fourier inverse établissent respectivement entre deux suites de N nombres complexes, x(n) et X(n), les relations suivantes
En 1965, J.W Cooley et J.W Tukey ont décrit un algorithme permettant de calculer rapidement la transformée de Fourier d'une suite de N nombres complexes dans un article intitulé "An Algorithm for the Machine Calculation of Complex Fourier Series", Math. Computation, Vol. l9, 1965, pp.297-301. Cet algorithme est très intéressant lorsque N est une puissance de deux car il est alors particulièrement simple à mettre en oeuvre. Cet algorithme requiert ss étages de calcul où p=log2 (N). Il repose sur une décomposition de la suite à transformer en deux soussuites entrelacées. Il existe deux types d'entrelacement : l'entrelacement temporel et l'entrelacement fréquentiel. Ces deux types d'entrelacement seront exposés plus en détail dans la suite de la description en référence aux figures 1A et 1B.
Des algorithmes particuliers ont été développés à partir de cet algorithme de base pour traiter le cas des suites de nombres réels. La transformation de Fourier d'une suite de 8 nombres réels selon un algorithme avec entrelacement temporel et selon un algorithme avec entrelacement fréquentiel est illustrée aux figures 1A et 1B. Pour chaque algorithme de transformée de Fourier avec entrelacement temporel, il existe un algorithme avec entrelacement fréquentiel qui correspond à une double inversion de la suite des opérations de transformation d'une part, et, pour chaque circuit croisillon, des opérations de transformation en elles-mêmes d'autre part. Quel que soit l'entrelacement choisi, le circuit de transformation nécessite trois étages de transformation E0, El et E2 comportant chacun un jeu de quatre circuits croisillons CC, communément appelés "butterfly" en langage technique. Chaque circuit croisillon, représenté sur la figure par un point de croisement entre deux colonnes de nombres, effectue des opérations de calcul sur deux nombres, réels ou complexes. Les symboles R et C identifient respectivement un nombre réel et un nombre complexe. La position des nombres réels et/ou complexes à la sortie des étages de transformation est dépendante de l'entrelacement choisi.
L'algorithme avec entrelacement temporel est généralement choisi pour calculer la transformée de Fourier d'une suite de nombres réels en raison de la répartition symétrique des nombres réels et complexes à travers les étages. En revanche, l'algorithme avec entrelacement fréquentiel est plus adapté pour la transformation directe ou inverse d'une suite nombres complexes conjugués.
Lorsque la suite à transformer x(n) est réelle, la transformée de Fourier vérifie la relation suivante: x(n) est réelle si et seulement si X (n) = X (-n) X* (N-n); (1) où * désigne l'opération de conjugaison.
Pour une suite x(n) de N nombres réels, on déduit de cette relation les résultats suivants: - (0) et X(N/2) sont réels; - X(n) = X* (N-n) pour 1 La relation (1) met en évidence la présence d'informations redondantes dans la suite X(n).
Il convient de noter que le circuit de transformation comporte en fait généralement un unique jeu de circuits croisillons et des moyens pour changer sélectivement le mode opératoire de ces circuits croisillons au fur et à mesure de la transformation. A chaque changement de mode opératoire, les résultats sont stockés dans une mémoire comportant N emplacements mémoire, les échantillons de sortie d'un circuit croisillon se substituant dans la mémoire aux échantillons d'entrée de même rang correspondants. Cette méthode d'application de l'algorithme est couramment appelée méthode "in place". Cette méthode présente un avantage majeur : si les éléments de la suite x(n) sont appliqués à l'entrée du premier étage de transformation dans l'ordre binaire inverse de l'indice n ("bit-reversed"), le dernier étage de transformation délivre les nombres de la suite X(n) dans l'ordre croissant de l'indice n et vice versa.
Un circuit de transformation connu est représenté à titre d'exemple à la figure 2. Ce circuit effectue la transformation de Fourier d'une suite réelle x(n) selon un algorithme complexe avec entrelacement temporel.
Dans cet exemple, la suite x(n) à transformer comporte seize échantillons réels, x (0) à x(15). Le circuit de transformation comporte quatre étages de transformation E p avec 0 < p < 3. Les échantillons de la suite x(n) sont présentés à l'entrée du premier étage dans l'ordre binaire inverse de leur indice n ("bit-reversed").
A ce stade des explications, il convient de définir les termes employés dans la suite de la description. Le rang d'un échantillon s'entend de la position occupée par celui-ci dans la suite des échantillons à laquelle il appartient. L'indice d'un échantillon correspond alors au rang de départ de cet échantillon.
Les résultats intermédiaires délivrés par les différents étages de transformation sont représentés par les suites A(n), B(n) et C(n). Les échantillons des suites x(n), A(n), B(n), C(n) et X(n) sont stockés dans des doubles emplacements mémoire, un emplacement mémoire étant réservé pour la partie réelle de l'échantillon et l'autre emplacement étant réservé pour sa partie imaginaire. AR(n) et AI (n) désignent respectivement la partie réelle et la partie imaginaire de l'échantillon d'indice n de la suite A(n). Les circuits croisillons sont représentés sur la figure par des points de croisement entre des colonnes d'emplacements mémoire. A chaque circuit croisillon est affecté un coefficient Ws symbolisé sur la figure 2 par un couple de coordonnées A/B où A et B désignent respectivement la partie réelle et la partie imaginaire du coefficient W5. Les coordonnées 1/0 et 0/-1 sont attribuées respectivement aux coefficients W0=1 et WN/4=W4=-j. Par souci de clarté et pour simplifier leur formulation, les autres coefficients Ws ont été représentés par les couples suivants: W1 - > 2 / -4 w5 - > -4 / -2 W2 - > 3 / -3 W6 - > -3 / -3 W3 - > 4 1 -2 W7 - > -2 / -4 Ces couples de coordonnées sont représentés graphiquement à la figure 3. Les coordonnées A et B représentent en réalité respectivement une valeur de cosinus et une valeur de sinus. Ce coefficient Ws intervient dans le calcul effectué par le circuit croisillon. Par ailleurs, les circuits croisillons sont répartis à chaque étage de transformation en N/2P+1 blocs de calcul, chaque bloc de calcul comportant 2P circuits croisillons. Dans la suite de la description, le paramètre q désigne le rang des blocs de calcul dans les étages de transformation; q est compris entre 0 et < N/2P+1) -1.
Le premier étage de transformation Eg comporte huit blocs de calcul comprenant chacun un circuit croisillon effectuant une opération sur deux échantillons complexes ou réels. Si on désigne par el et e2 les échantillons appliqués sur les entrées d'un circuit croisillon, ce dernier délivre en sortie des échantillons sl et S2 définis de la manière suivante sl = el + Ws. e2 et s2 = el -(W5.e2) où Ws est le coefficient affecté audit croisillon.
Le coefficient W0=l est affecté aux huit circuits croisillons du premier étage de transformation. Etant donné que les échantillons x(n) et le coefficient W0 sont réels, les échantillons A(n) obtenus en sortie de l'étage Eg sont réels.
Le second étage de transformation E1 comporte quatre blocs de calcul comprenant chacun deux circuits croisillons. Le coefficient W0=1 est affecté au premier de ces circuits croisillons; le premier circuit croisillon de chaque bloc de calcul de l'étage E1 délivre donc deux échantillons réels. Le deuxième circuit croisillon des blocs de calcul est associé au coefficient WN/4=W4=-j et génère par conséquent deux échantillons complexes conjugués. Les échantillons de sortie de l'étage E1 sont regroupés dans la suite B(n).
Le troisième étage de transformation E2 comporte deux blocs de calcul comprenant chacun quatre circuits croisillons associés respectivement aux coefficients W0, W2t W4 et W6. Les échantillons de sortie de l'étage E2 sont regroupés dans la suite C(n). Enfin, le quatrième étage de transformation E3 comporte un unique bloc de calcul comportant huit circuits croisillons associés respectivement aux coefficients W0, W1, W2, W3, W4, W5, W6 et W7. Cet étage de transformation délivre la suite transformée X(n).
Etant donné la relation (1), la suite X(n) comporte d'une part des échantillons réels, X(O) et X(8), et d'autre part des échantillons complexes, X(1) à X(7) et X(9) à X(15), les échantillons X(15) à X(9) étant respectivement les conjugués des échantillons X(1) à X(7). La suite X(n) contient donc des informations redondantes. Les emplacements mémoire dessinés en trait épais sur la figure 2 désignent les emplacements mémoire renfermant les valeurs conjuguées des échantillons complexes contenus dans les emplacements mémoire qui leur sont associés par une flèche. Les suites de résultats intermédiaires B(n) et C(n) contiennent également des informations redondantes.
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits industriels nouveaux destinés à la préparation des produits de formule générale (I), les produits de formules A, D et K telles que décrites ci-dessus.
Certains composés de l'invention peuvent être préparés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. Des sels acceptables comprennent, à titre d'exemple et de façon non limitative, des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, salicylate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ d'application de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical Salts", F.M. Berge, J. Pharm. Sci.
66:1(1977).
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que les composés de la présente invention présentent une activité inhibitrice de la topoisomérase I et/ou une activité inhibitrice de la topoisomérase II. L'état de la technique suggère que les composés de l'invention possèdent une activité anti-tumorale, une activité anti-parasitaire et une activité anti-virale.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.
Les composés peuvent inhiber les topoisomérases de type I et/ou de type II, chez un patient, par exemple un mammifere tel que l'homme, par administration à ce patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I).
Les composés de l'invention possèdent également une activité anti-tumorale. Ils peuvent être utilisés pour le traitement des tumeurs, par exemple des tumeurs exprimant une topoisomérase, chez un patient par administration à ce dernier d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I). Des exemples de tumeurs ou de cancers comprennent les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, de la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endornetriurn, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, des yeux, du cerveau et du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin, les myélomes multiples et autres.
Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des infections parasitaires par l'inhibition des hémoflagellates (par exemple dans la trypanosomie ou les infections de type leishmania) ou par inhibition de la plasmodie (comme par exemple dans la malaria), mais aussi le traitement des infections ou maladies virales.
Ces propriétés rendent les produits de formule générale (I) aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) telles que définies ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables de produits de formule générale (I), ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des composés tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable choisi en fonction du mode d'administration (par exemple administration orale, intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire, trans-dermique ou sous-cutanée). La composition pharmaceutique (par exemple thérapeutique) peut être sous forme solide, liquide, de liposomes ou de micelles lipidiques.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à inhiber les topoisomérases, et plus particulièrement à inhiber les topoisomérases de type I, ou les topoisomérases de type II, ou, simultanément, les deux types de topoisomérases, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les tumeurs, pour la préparation de médicaments destinés à traiter les infections parasitaires, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter des infections ou maladies virales.
PARTIE EXPÉRIMENTALE: Exemple 1: 3-(9-benzyloxy-10-fluoro-4-oxo-4, 6-dihydroindolizino [1,2-b ]quinoléln-2-yl)-3-hydroxypentanoate de tert-butyle 1. a. N-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)acétamide Un mélange de 3-fluoro-4-méthoxyaniline (56,4 g; 400 mmol) et de triéthylamine (56 ml; 400 mmol) dans du dichlorométhane (400 ml) est refroidi au moyen d'un bain de glace. De l'anhydride acétique (57 ml; 600 mmol) est ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite lavé successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La fraction organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/pentane pour donner 66,5 g (91 %) d'un solide blanc, p.f. 120 OC.
Suivant un premier aspect de l'invention, l'étui comprenant des moyens d'étanchéité et un dispositif d'ouverture définissant sur une face de l'étui un clapet d'ouverture entouré au moins en partie par une ligne d'affaiblissement, est caractérisé en ce que la ligne d'affaiblissement s'étend au voisinage d'un bord d'arrêt de ladite face.
La ligne d'affaiblissement, seule ou conjointement avec le bord d'arrêt, définit le contour d'une fenêtre de distribution qui est positionnée de manière à chevaucher de préférence un bord du premier produit à distribuer.
Ainsi, l'utilisateur peut à l'aide d'un doigt sélectionner le premier produit qui se présente avant de le prélever facilement. On évite ainsi les difficultés et les gaspillages à l'utilisation.
Le bord d'arrêt a pour fonction d'arrêter le mouvement résultant de la traction sur l'étiquette. I1 peut s'agir d'un bord appartenant au contour extérieur de l'étui, ou d'un bord formé en retrait du contour extérieur.
La ligne d'affaiblissement présente de préférence deux extrémités allant sensiblement jusqu'au bord d'arrêt et entre lesquelles la matière de l'étui forme ligne d'articulation pour le clapet.
Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, l'étui est réalisé en matière plastique thermoformée, et présente deux coques soudées entre elles par leurs bords libres respectifs. Le bord d'arrêt peut dans ce cas être un bord commun à deux faces de l'une des coques.
Suivant un second mode de réalisation de l'invention, l'étui est réalisé à partir d'une feuille de matériau souple et imperméable, par exemple de matière plastique, pliée en deux le long d'une ligne de pliage de manière à former deux parties sensiblement parallèles, les deux parties étant soudées entre elles par leurs bords libres respectifs. Le bord d'arrêt est de préférence constitué par la ligne de pliage.
Ainsi selon l'un ou l'autre mode de réalisation, l'étui présente deux parties opposées, soudées entre elles par des bords latéraux, et dont les grandes faces ne sont traversées par aucune ligne de soudure. Celles-ci restent disponibles, par exemple pour recevoir un motif décoratif ou un message de type publicitaire.
Traditionnellement, les produits d'hygiène disposés en pile à l'intérieur de l'étui, sont pliés chacun en un certain nombre de rectangles et/ou carrés élémentaires dont l'un constitue une face du produit plié tournée vers la fenêtre de distribution.
Suivant un aspect de l'invention, l'article, comprenant des produits, comme notamment des produits en papier se présentant sensiblement sous la forme d'une feuille tels que par exemple des lingettes ou des mouchoirs, disposés en pile à l'intérieur de l'étui distributeur présentant une fenêtre de distribution sur l'une de ses faces, est caractérisé en ce que chaque produit présente sur une face tournée vers la fenêtre de distribution un coin de préhension situé en zone médiane de sa face supérieure, et en ce que le coin de préhension du premier produit à distribuer est positionné en face de la fenêtre de distribution de l'étui.