INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les compositions selon l'invention remplissent ces critères. En conséquence, l'invention se rapporte aux compositions décrites précédemment pour être administrée par voie systémique, avantageusement intra-artérielle, dans un procédé de thérapie génique d'une source angiogénique et plus particulièrement d'un cancer chez un sujet, caractérisée en ce que les cellules de ladite composition sont transfectées avec au moins un gène codant pour une substance active dans le traitement ou la prévention de ladite source angiogénique, et plus particulièrement d'un cancer.
La substance codée par le gène avec lequel les cellules ont été transfectées peut être directement active sur les tumeurs ou indirectement active, c'est à dire nécessiter : l'administration au sujet d'une deuxième substance interférant avec la première ou avec le gène codant pour celle-ci, pour réaliser l'effet thérapeutique sur la tumeur, - l'exposition à une source d'énergie, une transformation par une substance naturellement présente dans l'organisme du sujet.
Le gène avec lequel les cellules des compositions de l'invention sont transfectées est choisi par exemple parmi les gènes suicides comme la thymidine kinase, de cytokines immunomodulatrice comme l'I12 ou l'I112.
Les compositions de l'invention utiles pour le traitement d'un cancer sont par exemple dosées de façon à permettre une administration de l'ordre de 1 million à 200 millions de cellules par kilogramme de poids du sujet à traiter.
A titre d'exemple de mise en #uvre d'une méthode de traitement des cancers avec les compositions de l'invention, on peut citer celle consistant à injecter une composition dans laquelle les cellules endothéliales immortalisées contiennent un gène suicide. Ce type de composition permet de remplir l'ensemble des critères proposées ci-dessus. En effet: i) Les cellules endothéliales vont être attirées par les foyers angiogènes permettant ainsi une bonne sélectivité du produit thérapeutique. ii) Le contrôle de la libération de la substance active est possible puisque les cellules exprimant l'enzyme thymidine kinase ne pourront agir que lorsque la prodrogue (le ganciclovir) sera ingérée par le patient. iii) Les cellules endothéliales injectées vont provoquer des réactions immunitaires du type xénogéniques ou allogéniques en fonction du type de cellules choisies, mais des stratégies, comme celles décrites ci-dessous, permettent de diminuer au maximum ce risque. La transplantation de tissus, d'organes ou de cellules entre les individus (allogreffes) ou entre les espèces (xénogreffes) engendre une variété de réponses immunes.
Trois types de rejets ont été identifiées après xénogreffe : les rejets hyperaigus, les rejets aigus
vasculaires, et les rejets cellulaires (11). Les rejets hyper-aigus sont dus à une immunité humorale préexistante d@ receveur contre le donneur. Cette réaction aboutit à le destruction du greffon en quelques minutes ou quelques heures. Ce mécanisme est dépendant de l'activation di complément. Dans cette réponse, les cellules endothéliales sont les premières cibles. Des stratégies ont été développées pour lutter contre ce rejet hyperaigu. Elles font appel à l'utilisation d'inhibiteurs du complément dont les molécules phares sont : CD55 ou DAF {deçà} accelerator factor), ou CD46 ou MCP (membrane cofactoi protein). Les autres rejets surviennent plusieurs jours après la transplantation et laissent donc le temps d'une détection potentiel en IRM voire d'un traitement.
Les dispositifs actuels induisent également certains risques en cas de chocs accidentels. Ainsi, les concepteurs doivent mettre en oeuvre des solutions mécaniques assez lourdes pour que les barrières conservent une certaine solidité (résistance au vent, résistance aux oscillations, etc...). En cas de choc, la probabilité d'une projection d'éléments rigides sur la chaussée est assez importante.
PROPOSITION La solution proposée s'appuie sur le déploiement automatique d'une balise réfléchissante enfouie dans la chaussée. Le dispositif comporte plusieurs sousensembles : un carter avec le mécanisme de propulsion, un couvercle de fermeture, un corps principal et un ensemble télescopique interchangeable.
Carter et motorisation : La motorisation est assurée par la mise sous pression d'une membrane gonflable.
Celle-ci assure toutes les séquences d'ouverture. La fermeture est assurée par des ressorts de rappel.
Le carter réalisé en acier galvanisé renferme la membrane gonflable et possède plusieurs orifices permettant de faire passer le conduit d'admission et les connections électriques utilisées pour contrôler le positionnement et l'alimentation éventuelle d'un dispositiflumineux.
Le carter comporte, sur sa partie supérieure, les filetages pour les goujons de fixation avec le corps de la balise.
Le carter peut selon les régions, intégrer un dispositif de réchauffage électrique très basse tension afin d'éviter le blocage en cas de gel.
Corps Principal : La balise est constituée d'un corps principal en aluminium Le corps principal assure la conservation de l'ensemble télescopique et le verrouillage de la pièce de guidage fixe.
II comporte des alésages permettant de faire passer les goujons de fixation, ainsi qu'un alésage pour le doigt de commande du verrou II intègre le dispositif de verrouillage du couvercle.
Couverde de Fermeture : Le système de fermeture est assuré par deux plaques, ayant des dimensions différentes. Ces plaques sont confectionnées selon une forme précise permettant leur ajustement et assurant une stabilité aux vibrations axiales et aux contraintes causées par le passages des véhicules.
Les plaques se referment sous l'action d'un ressort situé sur l'axe de rotation. La synchronisation dans la séquence de fermeture est assurée par les dimensions différentes des deux plaques.
Chacune de ces deux plaques de fermeture comporte à l'extrémité la plus longue un galet. Ces galets limitent les frictions lorsque l'ensemble télescopique est en mouvement.
Le déverrouillage des plaques de fermeture est commandé par la mise sous pression de la membrane qui appuie sur un doigt de commande. Le verrouillage est assuré par un ressort antagoniste.
Le maintien en position ouvert est réalisé par une bille de blocage. Celle-ci compense le ressort de fermeture du crochet lorsque la chute de pression est insuffisante pour maintenir le crochet ouvert. Ce dispositif évite que le crochet se verrouille avant que les plaques aient rejoint leur emplacement.
Système télescoplque : Le système télescopique est confectionné dans une matière légère, de couleur orange et possédant des bandeaux réfléchissants.
Le système télescopique est composé d'une pièce de guidage fixe, verrouillé par un système à baïonnette sur le corps principal, de un ou plusieurs éléments intermédiaires et d'un élément final comportant un emplacement pour insérer un dispositif lumineux.
Le faisceau FEG est réfléchi par les miroirs (5119) (5204), traverse un filtre (5205) permettant d'en ajuster l'intensité, une lentille (5206) dont le foyer objet coïncide avec le foyer image de (5251), un obturateur (5207), un doublet (5179) (5178) dont le plan focal objet coïncide avec le plan focal image de
(5206) et dont le plan focal image coïncide avec l'image du diaphragme (5184) par la lentille (5183). Il traverse ensuite un dispositif d'ajustement en rotation du type décrit en 8.1.4.2., constitué des miroirs (5177) (5180) et de l'ensemble (5181) constitué des miroirs (5210) (5211) (5212) (5213), et mobile en rotation autour d'un axe passant par le centre des miroirs (5180) (5210) (5213). Il est ensuite séparé en deux faisceaux par un miroir partiellement transparent (5182). L'un des faisceaux, dirigé vers (5183), est le faisceau principal et sera noté FEG. L'autre faisceau, dirigé vers (5185), constitue l'indicateur inverse de FEG et sera noté FEGI.
Le faisceau FEGI traverse la lentille (5185) dont un plan focal coïncide avec le plan focal image du doublet (5178) (5179). Il parvient au miroir (5187), optionellement obturé par l'obturateur (5186), qui le réfléchit. Il retraverse alors la lentille (5185) et est réfléchi par le miroir semi-transparent (5182) vers la lentille (5188).
Le faisceau FS traverse d'abord un filtre (5128) puis une lentille (5129) et est réfléchi par un miroir (5130). Il traverse alors un obturateur (5254) puis une lentille (5140) dont le foyer objet est confondu avec le foyer image de (5129). Il est ensuite séparé par un miroir semi-transparent (5163) en un faisceau principal FS dirigé vers (5162) et un faisceau indicateur inverse dirigé vers (5189), qui sera noté FSI. Le faisceau FSI traverse une lentille (5189), est réfléchi sur un miroir placé au foyer objet de (5189) et pouvant être obturé par un obturateur (5209), retraverse la lentille (5189) et est à nouveau réfléchi par le miroir semitransparent (5163) en direction de (5164).
Chaque lentille utilisée est un achromat ou une lentille composée minimisant les aberrations optiques.
Les principes de contrôle du faisceau indiqués en 8.1.1. et 8. 1.4. restent valables et on a indiqué de la même manière que pour le quatrième mode de réalisation les plans d'espace (E) et de fréquence (F).
L'onde de référence est içi parallèle, comme l'onde d'éclairage et comme dans le deuxième mode de réalisation. C'est pourquoi elle est ponctuelle dans les plans de fréquence et parallèle dans les plans d'espace comme l'onde d'éclairage. Le faisceau spécial FS est par contre ponctuel dans les plans d'espace et parallèle dans les plans de fréquence, comme l'était l'onde de référence dans le quatrième mode de réalisation.
Beaucoup d'éléments sont montés sur des positionneurs permettant d'en ajuster la position dans une phase de réglage.
Les ensembles (5181) et (5221) sont montés sur des positionneurs en rotation, conformément à leur mode de fonctionnement explicité en 8.1.4.2.
Les autres miroirs, miroirs partiellement transparents et miroirs piézoélectriques sont montés sur des positionneurs angulaires permettant d'en ajuster l'orientation.
Les lentilles qui seront réglées en 9. 5. sont montées sur des positionneurs une dimension permettant un déplacement dans le sens de l'axe optique.
Chaque doublet est constitué de deux lentilles. Il transforme un plan de fréquences situé d'un coté du doublet en un plan d'espace situé de l'autre coté du doublet. La lentille située du coté du plan d'espace est montée sur un positionneur permettant une translation dans le sens de l'axe optique. Ce positionneur est
lui-même monté sur un second positionneur permettant également une translation dans le sens de l'axe optique. La seconde lentille est montée directement sur ce second positionneur.
L'objectif (4317) est monté sur un positionneur à deux dimensions permettant un positionnement dans un plan orthogonal à l'axe optique. L'objectif (4319) est monté sur un dispositif de focalisation.
*L'échantillon (4318) est monté sur un positionneur trois axes en translation.
Les CCD sont montés sur des positionneurs un axe en rotation et trois axes en translation, permettant une rotation autour de l'axe optique et trois degrés de liberté en translation.
(On notera que l'on peut décoker de temps en temps le réacteur par brûlage contrôlé à l'air des dépôts carbonés, les dépôts solides tombant alors par martelage ou sablage ) RESORPTION D'EXCES de GAZ LEGERS EN RAFFINERIE ou SUR UN CHAMP PETROLIER ou POUR UNE PRODUCTION MAXIMALE D'ESSENCES Ce cas est schématisé fig 3.
Comme on l'a déjà vu, on passe par des phases Oxygénantes et Hydratantes favorables vers 200 dans l'extracteur.
Au lieu de greffer H20 sur les liaisons insaturées des produits de conversion, on peut greffer dans les mêmes conditions -CH2- issu de la réaction de départ à haute température : qui à 200 C redonne à basse température: Comme à haute température la nature des gaz importe moins que 1 énergie qu'ils transportent, ce mélange convient pour les conversions envisagées des lourds et comme on l'a déjà dit, leurs squelettes insaturés sont une bonne souche de fixation des-CH2- qui se forment favorablement vers 200 C sous une pression de 20 à 30 bars dans des réacteurs contenant déjà des hydrocarbures.
Une installation de ce type est schématisée fig 3.
La génération des gaz est schématiquement la même que dans le cas de la fig 2. Seul le réglage de la combustion change.
A l'Oxygènemètre, on rajoute un appareil de mesure de C02 qui règlera finalement l'oxygène (ou l'air) fourni au brûleur.
L'installation demeure identique aux précédentes et n'en diffère qu'à la sortie du réacteur [10]. Les effluents qui en sortent ne sont pas détendus et sont conservés sous une pression de l'ordre de 25 bars. ILs sont refroidis par un échangeur [82] puis passent dans un extracteur [84] qui travaille à la manière de [23] et [24].
[84] est dans les conditions optimales de température et de pression pour effectuer les réactions utiles et sera dimensionné en conséquence. Sous le contrôle de la pression [74] on pilote la vanne [85] qui décharge le réacteur [84] et on revient partiellement au procédé initial [13] ici en [83] à pression atmosphérique et muni des sorties [13.3] [13.2] [13.1] qui travaillent comme précédemment dans le cas Fig 1 .
L'Oxydation partielle autothermique des Gaz demande une surveillance soutenue de cette combustion, ainsi que des moyens de dégazage rapides en cas d'incident ( garde hydraulique et torchère importante pour faire face à toute éventualité ). Notre expérience en ce domaine nous fait penser que cette technique sera réservée à de grandes unités où toutes les sécurités et précautions requises peuvent être totalement et efficacement prises.
Dans le cas OBJECTIF ESSENCES on pourra adopter une OXYDATION plus poussée de GAZ ou FUEL pour obtenir un mélange C02 + H20 (oxydation totale) ou C02+H20 +CO+H2 ( oxydation partielle ) qui nous sont favorables pour améliorer les taux de conversion en légers ainsi que l'indice d'octane des essences. Dans ce cas la sécurité des installations redevient totale avec les techniques usuelles du raffinage.
Ces trois variantes montrent la souplesse d'adaptation possible de notre procédé et de l'appareillage qu'il met en oeuvre en fonction des besoins à satisfaire et des contraintes imposées .
EXEMPLES DE RESULTATS OBTENUS AVEC NOTRE PILOTE INDUSTRIEL Description de notre pilote Notre pilote dont le schéma est donné fig 4 permet de réaliser toutes les opérations que nous avons envisagées.
Pour des raisons de place et de coût ,les opérations [15] et [16] de séparation et d'extrusion des Hydrocarbures des émulsions n'ont pas été faites en continu, mais en reprise à la fin d'une marche contrôlée selon le schémaprocess fig 5.
De même la stabilisation (sorte de distillation réactive ) donnant les produits finaux, a été faite en reprise et en continu dans notre installation selon le schéma fig 7.
Dans ce cas, le réacteur (à pression amosphérique) est seulement une ligne de transfert entre le four [8] et l'extracteur [13] qui se substitue à l'ensemble [18] d'une installation totalement en ligne des fig [1],[2] et [3] Le pilote comporte un manifol permettant de charger les gaz H2,C02,N2,AIR ou CH4.
Dans sa forme la plus dépouillée et la plus proche des applications industrielles le pilote est donné fig 8 .
Il faut veiller à ne pas avoir un excès de débit gazeux C02+H20 qui diminuerait les conversions en pure perte.
9 CONVERSION HUILE au C02 + H20 AVEC RECYCLAGE il il il le il fi es le et Il fi le te et fi fi le et 99 Il le le le es le il Il il le le le fi VI 91 le le et VI f 1 il il el il [5] Charge HUILE MOTEUR 100.0 d=0,886 n=1,49148 [15] Csol : 0.5 feuil sol 0,5 % [41] Cgaz : 3.2 fuel gaz 1.6 % [16.3] +Divers 0.0 ********** [13.52] Purges 0.5 \ FUEL [18.5 ] 6.3 / Lourd 6,8 % **************************************************************************** [18.1 à 18.4] Dat: 89,5 DISTILLATS Atmosph.
CONVERSION Coupe Atm %Pds Dp/V n [ -18.1] PI -150 16.79 0,721 1,427 [ -18.2] 150-200 13,24 0,763 1,445 [ 200-250 18,43 0,811 1,462 -18.3] 250-300 18,24 0,831 1,478 [ -18.4] 300-360 21,80 0,868 1,489 [13.3] 0.882 1.507 [13.4] 0,897 1.511 [13.5]
**************************************************************************** Cette huile est convertie à 30% en essences PI-200 Ces divers exemples montrent que l'on peut convertir des charges très variées avec une très grande sécurité et avec d'excellents rendements.
(Les essais avec N2 pur ont montré que l'on avait uneforte tendance au cokage ) 10 DEPOTS DANS LE REACTEUR Nous avions choisi les Huiles ELF Moteur comme charge d'essais dans les exemples 6 ,7 ,8 ,9 en particulier en pensant que nous ne serions limités que par des considérations chimiques pour une étude de conversion des coupes légères.
Nous avons essentiellement opéré les conversions avec des gaz permanents en particulier du C02 et de l'hydrogène fournis par Air Liquide et de l'Eau Déminéralisée du commerce,la température du four étant de 530 C.
Nous avons commencé à doser les dépôts par combustion contrôlée selon la technique propre aux hydrocraqueurs en suivant attentivement le front de combustion.
IL restait des problèmes inexpliqués de pertes de charge locales dans le réacteur.
Nous avons donc décidé après une longue marche contrôlée: 1 / de procéder à un brûlage méticuleux, 2 / d'ouvrir le réacteur et son injecteur.
L'injecteur était propre.
Nous avons alors extrait du réacteur par la technique bien connue de martelage, des écailles de dépôts, et par turbinage avec un foret à longue queue, une poudre grise .
Ni les écailles ni la poudre n'étaient combustibles.
On a recueilli 151,2 g de Solide pour 62300 g de charge Soit un taux Dépôt,Solide / Charge = 0,24 % Ces dépôts ne peuvent avoir comme origine que l'huile traitée et ne se sont manifestés que par leur cumul.
[ Dans nos essais de conversion de Résidu nous avons adopté la technique de grattage mécanique pour extraire Résidus carbonés et Solides du réacteur, opération plus laborieuse mais plus précise qui donne pondéralement la quantité de dépôts formés. Ces dépôts peuvent ensuite être analysés à toute fins utiles par ailleurs ] .
11 DEMETALLISATION EXTRACTIVE des RESIDUS OU CHARGES Voici les propriétés d'un RSV Kuwait qui nous servait de charge de référence dans nos conversions .
Un fractionnement extractif au Propane C3, Butane C4 et Pentane C5, permet de séparer les contituants de ce résidu sous vide selon leur nature allant du DAO ( pour Huiles désasphaltéés) jusqu'aux Asphaltes très durs (Asp C5) FRACTIONNEMENT du RSV par EXTRACTION C3-C5 6/1 ~~~~~~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ RSV * POSITION * DAO C3 * ExC4 * Ex C5 * Asp C5 ! * % CHARGE RSV * 18,7 * 33,7 * 30,4 * 17,5 ! 100 % RSV * Densité 20 C * 0,896 * 1,000 *1,047 * 1,067 ! 1,010 * n réfrac 20 C *. 1,519 1 1,592 1,624 *. 1,641 1,59415 z Tf C * 50 * 60 * 100 * 146 ! + 41 C * Sédiments * * * * ! 0,096%Pds * Carb Rési %Rsv * 0,62 * 2,96 * 8,09 * 8,23 ! 19,9 * Soufre %Rsv * 0,53 * 1,62 * 1,62 * 1,23 ! 5,0 * Nickel ppmRsv* 0,2 * 10,2 * 14,4 * 17,2 42 * Vanadium ppmRsv* 1,0 * 32,3 * 47,2 * 55,5 I 136 NaCl % Pds * - * - * 0,0003* 0,0107 ! 0,0110 * VISCO Cst 100 C* * * * ! 1402 Cst * --------------- -------- ------- ------- -------j-----##------* H/C * 1,64 * 1,35 * 1,22 * 1,18 ! H/C=1,33 * II II II II II II II II II II II II II II II * II II II II II II II II * II II II II II II II * II II II II II II II * 11 II II M II II II M * II II II II II II II II II II M II II II On constate que les métaux (Nickel Vanadiun) se concentrent dans les produits les plus polyaromatiques à fort indice de réfraction n et ayant la densité la plus élevée. Il en est de même pour les sels et le soufre.
a presque permis de faire disparaître tous ces effets délétères, dans de rares cas une dilatation du ventricule latéral était visible du côté de l'injection.
Les compositions selon l'invention sont utiles tant dans le domaine du diagnostic que de la thérapie génique des sources angiogéniques et plus particulièrement des cancers. En effet, elles permettent de façon remarquable de diagnostiquer et/ou de traiter, au stade le plus précoce de leur développement, une ou des formations tumorales disséminées dans tout l'organisme.
Comme indiqué précédemment, l'utilisation des compositions pharmaceutiques pour le diagnostic ou le traitement des cancers est fondée sur l'affinité des cellules endothéliales, injectées dans le compartiment sanguin d'un sujet, pour les sources angiogènes.
Cette affinité a déjà été proposée (12) pour détecter des sources angiogènes à l'aide d'anticorps marqués par le gadolinium dirigés contre une protéine de surface spécifique de cellules endothéliales (alphaVbeta3) et visualisés par IRM. Les travaux réalisées par la Demanderesse dans le cadre de la présente invention montrent que les cellules endothéliales injectées par voie intracarotidienne ou par voie intra-veineuse sont identifiées rapidement dans de nombreux organes à savoir le rein, le poumon, le foie, le cerveau, l'#il, le c#ur, la rate. Les cellules endothéliales injectées vont ensuite se fixer et proliférer dans le foyer angiogène. Les cellules endothéliales sont donc utilisables comme marqueur d'angiogénèse et permettent d'utiliser les compositions de l'invention pour la détection des sources d'angiogénèse et plus particulièrement le diagnostic des cancers.
L'invention concerne donc plus particulièrement une composition pharmaceutique comme décrite précédemment, pour la détection des sources d'angiogénèse, et donc le
diagnostic des cancers, par administration par voie systémique chez un sujet, caractérisée en ce que lesdites cellules expriment une substance active qui un marqueur détectable : - par visualisation directe, par dosage du signal produit par ledit marqueur dans un échantillon d'un liquide corporel du sujet, ou - par un dispositif capable de produire à partir du signal produit par ledit marqueur des images d'au moins une partie de l'organisme du sujet présentant éventuellement des sources d'angiogénèse.
Plus particulièrement, l'invention concerne des compositions dans lesquelles lesdites cellules expriment un marqueur directement visualisable ou détectable : par un procédé d'imagerie comme la scintigraphie, la tomographie par émission de positons, l'IRM, l'échographie ultra-son, le laser, la tomodensitométrie, ou - par un procédé de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse.
L'invention concerne un procédé de détection ou de diagnostic des sources angiogéniques chez un sujet, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration par injection dans le réseau vasculaire d'une composition pharmaceutique selon l'invention, puis le prélèvement d'un échantillon d'un liquide corporel du patient, et la mesure de la quantité de substance active dans ledit prélèvement, celle-ci reflétant l'existence et l'importance de la source angiogénique.
Dans le cas d'un dosage dans un liquide corporel du patient, après le prélèvement de l'échantillon, on mesure la quantité de substance active dans ledit prélèvement. En effet, les cellules endothéliales marquées s'étant fixées sur la source angiogénique, le dosage du marqueur sera le reflet de l'existence et de l'importance de la source angiogénique.
Le dispositif de dosage est choisi parmi les dispositifs de dosage biologique ou biochimique comme les techniques ELISA, RIA, HPLC, la spectrométrie de masse, la chemioluminescence, la bioluminescence, le western-blot ou l'électrophorèse.
Comme indiqué précédemment, le marqueur exprimé par les cellules peut être une substance : fixée sur les cellules lors de leur préparation, comme par exemple un composé paramagnétique, le gadolinium, les MIONS, ou un composé radioactif, un composé fluorescent, etc.... codée par le gène avec lequel lesdites cellules sont éventuellement transfectées, comme par exemple un composé fluorescent, une protéine sécrétée et dosable dans un échantillon d'un liquide corporel.
Divers dispositif de détection du marqueur peuvent être mis en #uvre dans le cadre de l'invention.
Parmi ceux-ci, l'invention envisage les techniques d'imagerie décrites ci-après.