INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ainsi, le composé lipidique cationique selon l'invention peut aisément fixer les substances chargées négativement, contrairement au DC-Chol neutre qui a plutôt tendance à les repousser du fait du doublet libre sur l'azote.
Concernant l'étape IME, la commande des soupapes et des injecteurs des cylindres a et y est donc sensiblement identique à celle décrite précédemment, les seules différences consistant donc à déclencher une étincelle lors de la phase d'ouverture des soupapes d'échappement 8 des cylindres afin d'allumer le mélange carburé admis dans les cylindres a, et éventuellement à diminuer le taux de gaz d'échappement recirculés en retardant l'ouverture des soupapes d'échappement et ce, pour favoriser l'allumage du mélange carburé.
Considérons enfin la troisième variante selon laquelle l'air et le carburant sont transférés à l'échappement séparément. La stratégie de commande du moteur correspondante est plus particulièrement décrite en regard de la figure 5.
Les cylindres du moteur peuvent alors se répartir sensiblement en deux groupes : le ou les cylindres dits a f t qui transfèrent à l'échappement l'air et les cylindres"P"qui continuent à fonctionner selon le cycle moteur quatre-temps et dont le point de fonctionnement est adapté pour fournir à l'échappement le carburant sous forme d'hydrocarbures imbrûlés. A côté de ces deux groupes peut éventuellement coexister un troisième groupe de cylindres y Les cylindres y ont un fonctionnement classique à quatre temps, seuls le point de charge a été recalé pour compenser la déconnexion des cylindres a. Les lois d'ouvertures des soupapes et d'injection du carburant sont identiques à celles décrites ci-dessus dans le cadre des deux premières variantes de réalisation du procédé selon l'invention.
Les cylindres P ont un fonctionnement similaire aux cylindres y si ce n'est le dosage en carburant qui est sensiblement modifié. En effet, la richesse du mélange carburé des cylindres P est réglée de façon à tre sensiblement supérieure à 1, pour qu'après la combustion, les gaz brûlés contiennent des hydrocarbures imbrûlés en quantité suffisante pour générer avec l'air issu des cylindres a'les réactions oxydantes exothermiques souhaitées.
Bien évidemment, selon cette variante de réalisation il est impératif d'avoir des cylindres, tandis qu'il est possible de ne pas avoir de cylindre y.
Concernant le ou les cylindres a', ceux-ci fonctionnent comme une pompe à air selon un cycle deux temps : ils aspirent le mélange carburé présent à l'admission dans un premier temps et le refoule à l'échappement dans un second temps.
Le fonctionnement des cylindres a'de cette troisième variante est tout à fait similaire à celui des cylindres a décrit en regard de la première variante, si ce n'est qu'il n'y plus d'injection de carburant.
L'ouverture des soupapes d'admission est donc opérée sur les trois premiers demi-tours moteur, tandis que l'ouverture des soupapes d'échappement s'effectue principalement lors du quatrième et dernier demi-tour du cycle avec éventuellement une ouverture anticipée lors du troisième demi-tour après la fermeture des soupapes d'échappement.
Les trois variantes qui viennent d'tre décrites illustre donc le procédé selon l'invention qui permet donc de réaliser de façon simple le transfert à l'échappement de quantités prédéterminées d'air et de carburant en vue de provoquer des réactions d'oxydation exothermiques destinées à accélérer la montée en température du pot catalytique.
Ce procédé objet de l'invention est plus particulièrement caractérisé par l'utilisation d'une partie des cylindres du moteur, les cylindres a ou a', selon un fonctionnement de type"pompe"à deux temps (un temps d'aspiration des gaz à l'admission et un temps de refoulement des gaz aspirés à l'échappement) s'étalant sur deux tours vilebrequin.
Pour ce qui concerne le choix des cylindres a (ou a'suivant la variante considérée), plusieurs solutions sont possibles, deux de ces solutions ont été plus particulièrement détaillées ci-après en regard des figures 6a et 6b.
En effet, une première possibilité, décrite sur la figure 6a, est que les cylindres a (ou a') soient déterminés une fois pour toute, tout le temps que dure l'étape IME. Ainsi, dans le cas d'un moteur à quatre cylindres, on pourrait avoir les cylindres 2 et 3 en mode pompe et les cylindres 1 et 4 en combustion.
Une seconde possibilité est de procéder par permutation de façon que tous les cylindres soient alternativement en mode pompe (cylindres a ou a') et en mode combustion (cylindres y P).
Ainsi, cf. figure 6b, toujours dans le cas d'un moteur à quatre cylindres, on alterne un mode pompe avec deux modes combustion. Cette façon d'opérer offre de nombreux avantages notamment dans le cas où le collecteur d'échappement recueillant les gaz à la sortie du moteur est du <RTI soupapes d'échappement demeurant actionnées classiquement à partir d'un arbre à cames conventionnel.
Ainsi, dans l'hypothèse où le moteur est du type multi-soupapes, il est parfaitement possible pour ce qui est du ou des cylindres fonctionnant en mode pompe de ne commander l'ouverture que d'une partie seulement des soupapes d'admission (une sur deux, deux sur trois, ou encore une sur trois), les autres soupapes demeurant fermées.
La présente invention concerne un feu de signa-
De même, l'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, un complexe tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique selon l'invention convient pour un mode quelconque d'administration, notamment par voie parentérale, par voie topique ou par inhalation.
La composition pharmaceutique selon l'invention est encore caractérisée en ce que la quantité de complexe varie de 0,5 à 30 mg/kg de poids corporel pour une dose unitaire.
Description des figures Les figures 1 à 4 représentent les schémas de synthèse de composés lipidiques monocationiques et dicationiques selon l'invention.
La Figure 1 représente le schéma de synthèse du lipide monocationique TMAECChol. L'étape (a) consiste à additionner au produit de départ (1) (le chloroformate de cholestéryle), 2 équivalents de N,N-diméthyléthylènediamine et de l'éther anhydre à
une température de 0 C, pour obtenir le carbamate de formule (2). L'étape (b) consiste à ajouter en excès de l'iodure de méthyle sur ledit carbamate (2) pour obtenir le composé numéroté (3) : le TMAEC-Chol répondant à la formule générale I(A).
La Figure 2 représente le schéma de synthèse du lipide dicationique BAEC-Chol.
L'étape (a) consiste à effectuer la synthèse du dichlorhydrate de diéthylène triamine par réaction de la diéthylène triamine avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique. L'étape (b) consiste à ajouter 2,25 équivalents du dichlorhydrate de diéthylène triamine ainsi obtenu au chloroformate de cholestéryle (1), pour obtenir le composé numéroté (2) : le BAECChol répondant à la formule générale II(A).
La Figure 3 représente le schéma de synthèse du lipide dicationique BAES-Chol.
L'étape (a) consiste à effectuer la synthèse du dichlorhydrate de diéthylène triamine par réaction de la diéthylène triamine avec 2 équivalents d'acide chlorhydrique.
L'étape (b) consiste à ajouter du chlorure d'oxalyle (COCI)2 à de l'hémisuccinate de cholestéryle (1) en présence de chlorure de méthylène (CH2CI2), pour obtenir le chlorure de succinoyle correspondant (2). L'étape (c) consiste à faire réagir le chlorure de succinoyle (2) sur 2,25 équivalents de dichlorhydrate de diéthylène triamine, pour obtenir le composé numéroté (3) : le BAES-Chol répondant à la formule générale II(B).
La Figure 4 représente le schéma de synthèse du lipide monocationique TAPLithocholamide.
L'étape (a) consiste à ajouter au composé de départ (1) (l'acide lithocholique encore représenté par R2COOH), de la triéthylamine dans du THF, pour obtenir le composé intermédiaire (2) auquel est ajouté le composé C2H5-O-CO-Cl (étape (b)) pour obtenir l'anhydride mixte (3). L'étape (c) consiste à ajouter à l'anhydride mixte (3), la N,N-diméthylpropylène diamine pour obtenir l'amine tertiaire (4). L'étape (d) consiste à reprendre l'amine tertiaire (4) obtenue à l'étape (c) précédente dans du tétrahydrofuranne (THF) et de l'iodure de méthyle (ICH3), pour obtenir le composé numéroté (5) : le TAP-Lithocholamide répondant à la formule générale I(B).
Les figures 5 à 13 représentent les résultats obtenus lors de l'utilisation des composés lipidiques cationiques selon l'invention pour le transfert d'acides nucléiques.
La Figure 5 représente le pourcentage d'oligonucléotides non liés aux liposomes, en fonction de la concentration en lipides cationiques (exprimée en uM).
La Figure 6 représente les niveaux d'activité de P-galactosidase (103 RLU relative light unit /mg) exprimés respectivement (de gauche à droite) dans des cellules suivantes : MCF7,3T3, A549 et U373MG, lesdites cellules étant transfectées à l'aide des liposomes TMAEC-Chol selon l'invention.
Selon un mode de réalisation préféré, les épaulements présentent des surfaces de contact convergent sensiblement vers le taraudage destiné à recevoir la vis de blocage. Selon une variante, la position de la pièce de fermeture est fixe par rapport à la fourche de la tête. L'épaulement ou les moyens d'encliquetage ne permettent pas, selon cette variante, de degré de liberté en rotation de la pièce de fermeture.
L'angle de convergence n'est pas très critique. Il est seulement important que les surfaces de contact soient orientées vers le fond de la pièce de-fermeture. Toutefois, un angle d'une dizaine de degrés par rapport au plan transversal permettrait déjà d'obtenir un guidage satisfaisant.
Selon une variante de réalisation, la tête est prolongée par une partie inférieure en forme de crochet de maintien du rachis pour la mise en place sur un pédicule, lame de vertèbre ou apophyse transverse, ledit crochet comportant une lame élastique pour le maintien provisoire de la fixation. L'invention se rapporte certes au système comportant l'ensemble des composants (tige de correction, implants, pièces de fermeture, vis de blocage). Elle concerne toutefois également l'élément de fixation susceptible d'être ancré sur une vertèbre, pour l'instrumentation d'ostéosynthèse. Cet élément de fixation peut être utilisé avec d'autres éléments de,liaison que des tiges, par exemple un élément de liaison à section trapézoïdale ou variable, ou des lames, notamment des lames présentant des zones de liaison à section circulaire.
L'invention concerne également un ancillaire pour la mise en ceuvre d'un système pour ostéosynthèse conforme à l'invention caractérisé en ce qu'il présente deux becs venant se loger dans les échancrures prévues sur la tête de l'implant, et un organe venant exercer un effort sur la tige pour assurer son déplacement latéral et ou vertical, en vue de permettre le positionnement de la tige dans la fourche. Cet effort peut être exercé sur la tige par l'intermédiaire de la pièce de fermeture avec laquelle l'ancillaire coopère pendant la phase de mise en place de la tige dans la fourche de l'implant. La coopération peut être réalisée par vissage provisoire de l'ancillaire dans le taraudage de la pièce de fermeture.
L'invention sera mieux comprise à lci lecture de la description qui suit, se rapportant aux dessins annexés où : - la f igure 1 représente une vue de coupe longitudinale d'un exemple de réalisation d'un système d'ostéosynthèse selon l'invention ; la f igure 2 représente une vue schématique de côté du système selon l'invention ; les figures 3 et 4 représente une vue de l'implant selon deux vues de faces perpendiculaires. Le système pour ostéosynthèse selon la présente invention comporte un élément de liaison (1) , un implant (2) avec une pièce de fermeture (3) complémentaire, et une vis de blocage (13).
La tige (1) ne sera pas décrite plus en détail car elle fait partie de l'état de la technique et peut prendre diverses formes. Dans l'exemple décrit, elle est formée par une tige métallique à section circulaire.
L'implant présente une tête (5) en forme de fourche, présentant deux bras latéraux (6, 7) délimitant un espace destiné à recevoir l'élément de liaison (1).
Le fond (8) de la fourche présente une forme générale de fer à cheval, avec une courbure concave dans le plan transversal correspond au plan de la figure 1, et une courbure convexe dans le plan complémentaire.
Le rayon de courbure concave correspond sensiblement au rayon extérieur de l'élément de guidage (1). Ce dernier vient ainsi en contact selon une ligne semi -périphérique. Ce contact selon une ligne et non pas selon une surface annulaire autorise un degré de liberté en pivotement, et assure en même temps un blocage plus efficace après serrage que dans le cas d'un simple contact ponctuel.
La pièce de fermeture (3) présente une forme générale de "U", avec deux bras (10, 11) et un fond présentant un taraudage (12) pour recevoir une vis de blocage.
Les bras (10, 11) présentent un écartement permettant la mise en place sur la tête. Les bras (10, 11) présentent à leur extrémité inférieure des épaulement arqués (14, 15) avec une surface supérieure (16, 17) inclinée. Ces épaulements arqués (14, 15) viennent coopérer avec des moyens de guidage complémentaires (20, 21) prévus sur la tête (5). Ces moyens de guidages présentent également une surface de contact arqué (22, 23) inclinés, et viennent coopérer avec les surfaces de contact complémentaires (14, 15) lorsque la pièce de fermeture est mise en place sur la tête (5) . Elles assurent alors un guidage permettant le pivotement de la pièce de fermeture selon un axe (24) transversal mais assure le verrouillage de la pièce de fermeture (3) sur la tête (5), et donc le blocage de la tige (1) après serrage de la vis (13).
La f igure 2 représente une vue de côté qui montre que la tige (1) dispose d'un degré de liberté en basculement autour d'un axe transversal (24) . Ceci permet de donner une indépendance à l'implant, et de positionner l'implant au moyen du crochet (26) sur le pédicule, et indépendamment à chercher la meilleure orientation de la tige (1) sans interférence entre ces deux contraintes. La forme de fer à cheval et la mobilité de la pièce de fermeture permet d'adapter le verrouillage et éviter la dérotation ou le déplacement de la tige lors du serrage de la vis (13).
Le crochet (26) délimite un espace (27) en "U" pour la liaison avec la lame d'une vertèbre. Afin d'assurer un maintien temporaire, une lame élastique (28) est disposée à l'intérieur de cet espace en "U" et assure un maintien temporaire sur 1 1 os de f açon à ce que la lame du crochet ne risque pas de perturber la moelle ou autre structure.
La lame élastique (28) repousse le crochet dans une direction postérieure par rapport au patient, et évite les lésions des tissus nobles pendant la phase de correction par rotation de la tige. Les f igures 3 et 4 représentent des vues de côté de l'implant, sans la pièce de fermeture.
L'implant présente deux échancrures (30, 31) permettant le passage d'un instrument présentant deux becs venant se loger dans les échancrures (30, 31), et un organe venant exercer un effort sur la tige pour assurer son déplacement latéral et ou vertical, en vue de permettre le positionnement de la tige dans la fourche par l'intermédiaire de la pièce de fermeture (3). Dans ce cas, une partie de l'instrument est provisoirement solidarisée avec la pièce de fermeture à l'aide d'une vis introduite dans le taraudage (12) de la pièce de fermeture (3).
L'invention est décrite dans ce qui précède à titre d'exemple non limitatif. Il est entendu que l'homme du métier peut réaliser diverses variantes, notamment en remplaçant le crochet par une vis pédiculaire, ou une vis vertébrale pour la pose sur la face antéro-latérale du rachis.
(b) Le rendement obtenu par le procédé de synthèse selon l'invention, du TMAEC-Chol, est de 65% alors que celui obtenu pour le DC-Chol [3] n'est que de 21,8%.
(c) Le lipide 1MA;C:-C:rio1 selon l'invention est clntérent, par rapport au DAC- Chol (lipide de base du DAC30 ), par le bras de liaison ( linker ) et par la tête polaire. Le bras de liaison de TMAEC-Chol est un amide secondaire alors que celui de DAC-Chol est un amide tertiaire. Le lipide TMAEC-Chol ne présente pas de risque de formation de produits de dégradation, éventuellement toxiques, propres aux amines.
(d) La tête polaire du lipide DAC-Chol est un chlorhydrate d'amine secondaire, c'est donc un composé acide, contrairement au TMAEC-Chol qui est neutre et donc plus stable vis à vis de la variation du pH.
(e) Du fait qu'il s'agit d'un ammonium quaternaire, TMAEC-Chol est peu sensible à la variation de pH dans des milieux dont le pH est voisin du pH neutre. C'est le cas des milieux de culture et des milieux intracellulaires. Il est de nature à protéger les entités chargées négativement et complexées, contre toutes dégradations dues aux variations de pH.
(f) Dans la synthèse du lipide DAC-Chol, le produit N,N'diméthyléthylènediamine utilisé est une molécule symétrique. Le rendement de la réaction donnant naissance à la molécule ayant une tête amine ne peut pas dépasser 50%.
(g) Le lipide TMAEC-Chol est soluble dans le chlorure de méthylène (CH2Cl2).
Des liposomes à base de TMAEC-Chol peuvent donc être préparés en utilisant CH2Cl2 qui doit être évaporé après la première étape de préparation des liposomes qui consiste à produire un film mince. Etant donné que CH2C12 (Eb. 40 C) est éliminé beaucoup plus facilement que le chloroforme utilisé jusqu'alors (Eb. 60 C), les liposomes préparés à partir du lipide TMAEC-Chol dissous dans CH2Cl2 ne présentent pas de toxicité due au solvant.
(h) Les matériaux utilisés dans le procédé de préparation des composés lipidiques cationiques, et des liposomes selon l'invention permettent de réduire le coût de fabrication, estimé à 10 centimes/mg ou à 40 F (main d'oeuvre comprise), à l'échelle du laboratoire.
2) Comparaison entre TMAEC-Chol selon l'invention, DC-Chol et Lipofectine.
Les avantages quant à l'originalité des applications du TMAEC-Chol par rapport au DC-Chol [3,4] et à la lipofectine [1], sont énumérés ci-dessous.
(a) En utilisant le dioléoylphosphatidyléthanolamine (DOPE) comme colipide ou lipide neutre dans un rapport molaire ou pondéral compris entre 0,5 et 3, le lipide TMAEC-Chol donne des liposomes de taille comprise entre 110 à 180 nm. Ces
liposomes sont très stables dans le temps, puisque ces valeurs n'évoluent que de moins de 5% après 1 an.
(b) Ces liposomes forment instantanément des complexes avec des acides nucléiques. Pour des oligonucléotides phosphodiesters ou phosphorothioates de longueur 10 à 28 mers, sous réserve de prendre un rapport molaire de charge [lipide cationique (Lip+) / nucléotide] convenable, le rendement de complexation peut atteindre 100%. Ce rapport est de 2 pour les phosphodiesters.
(c) Les complexes oligonucléotides-liposomes formés pénètrent dans des cellules en culture, cellules adhérentes ou cellules en suspension. Les oligonucléotides sont ainsi internalisés dans le cytoplasme ou dans le noyau, en fonction de la séquence et de la structure moléculaire choisies pour l'oligonucléotide.
(d) Des temps de résidence intracellulaire aussi long que 72 h et même 8 jours ont pu être observés pour ces oligonucléotides .
(e) Pour les plasmides, la réaction est instantanée et le rendement est fonction du rapport DOPE/Lip+. La formulation 2 : de DOPE/Lip+ paraît la meilleure pour plusieurs plasmides.
En plus de mémoriser le certificat de fabricant 1, le WIM peut également mémoriser des certificats supplémentaires devant être utilisés, par exemple, dans l'authentification client de Protocole de Couche d'échange Sûr (SSL), et de Sécurité de Couche Transport (TLS) et également pour signer des messages de Protocoles d'Extensions de Messagerie Internet à Usages Multiples Sûrs (S/MIME). En outre, le WIM peut mémoriser des certificats d'Autorité de Certification (CA) de confiance afin de permettre la vérification des serveurs SSL, TLS, et applications Java téléchargées, par exemple. De tels certificats peuvent être mémorisés par l'émetteur du WIM ou à un moment ultérieur par l'utilisateur. Lorsque l'espace disponible sur le WIM est insuffisant ou indisponible, plutôt que de mémoriser les certificats supplémentaires sur le module, ils peuvent être trouvés en se référant à une adresse Web ("Universal Ressource Location") (URL), mémorisés sur le WIM.
La Figure lb définit davantage les types d'utilisation auxquels une paire particulière de clefs peut être appliquée. Ainsi, une paire de clefs peut être utilisée dans la non-répudiation 9 qui signifie la caractéristique intrinsèque de cryptographie asymétrique d'un utilisateur qui est incapable de répudier un message précédemment authentifié parce que, contrairement aux systèmes à clef privée, l'utilisateur a seul la responsabilité de protéger sa clef privée. Une paire de clefs peut être utilisée dans la génération d'une signature numérique 10 qui permet l'authentification de documents et les échanges d'authentification tels qu'utilisés dans la spécification de couche de transport sans fil (WTLS) du WAP. Une paire de clefs peut également être utilisée dans un accord de clef il utilisé pour négocier un secret, en utilisant un schéma de Diffie-Hellman. Finalement, une paire de clefs peut être utilisée pour le décryptage ou le désenveloppage 12 d'une clef qui est nécessaire lorsqu'une application installée dans un terminal de communication tel qu'un combiné de téléphone mobile reçoit une clef message chiffrée avec une clef publique qui correspond à une clef privée dans le WIM. L'application envoie la clef enveloppée au WIM. Le WIM la déchiffre en utilisant la clef privée et renvoie la clef désenveloppée à l'application de sorte qu'elle puisse être utilisée pour déchiffrer le message attaché.
En se référant maintenant à la Figure 2, l'organigramme établit les étapes selon lesquelles, dans un mode de réalisation de l'invention, un WIM contenant un certificat de fabricant 1 est créé pendant la fabrication d'un WIM avant livraison à un utilisateur. Tout d'abord, une paire de clefs est générée en 13 à l'extérieur du WIM et ensuite sauvegardée en 14 sur un WIM, qui peut être intégré avec une carte SIM pour utilisation avec un terminal de communication tel qu'un combiné de téléphone mobile ou en tant que carte à microprocesseur spécialisée pour utilisation avec un tel terminal. Tout enregistrement de la paire de clefs existant à l'extérieur du WIM doit ensuite être supprimé en 15. Un certificat de fabricant contenant les informations décrites ci-dessus est ensuite créé en 16 à l'extérieur du WIM et signé en 17 en utilisant la clef privée de fabricant avant d'être sauvegardée en 18 sur le WIM. Dans une variante non illustrée du procédé ci- dessus, plutôt que de sauvegarder le certificat de fabricant directement sur le WIM, une adresse URL pointant vers l'emplacement du certificat peut être mémorisée sur le WIM, réduisant de ce fait les besoins en mémoire du WIM. Il est important de reconnaftre que dans le procédé décrit ci- dessus il n'existe aucun besoin que le WIM supporte soit la création d'une paire de clefs, soit la création d'un certificat de fabricant.
En se référant à la Figure 3, le certificat de fabricant de WIM est à nouveau créé pendant la fabrication d'un WIM avant livraison à un utilisateur. Dans ce mode de réalisation, le WIM est prévu avec la fonctionnalité nécessaire afin de lui permettre de créer une paire de clefs de façon interne en 17 et d'accéder ensuite en 18 à la clef publique pour la génération externe en 19 d'un certificat de fabricant qui est signé en 20 en utilisant la clef privée de fabricant. Le certificat de fabricant (Figure la) est ensuite sauvegardé en 21 sur le WIM, quoiqu'en une variante non illustrée, plutôt que de sauvegarder le certificat de fabricant directement sur le WIM, une adresse URL pointant vers l'emplacement du certificat peut être mémorisée sur le WIM réduisant de ce fait les besoins en mémoire du WIM. Le fait que la paire de clefs soit générée à l'intérieur du WIM améliore la sécurité du procédé.