INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
d'un point de vue mécanique, et donc bloquée.
Le déverrouillage est obtenu automatiquement par la mise en fonctionnement, ici par rotation, du corps 15 ou stator du moteur 11, provoqué par le couple de réaction
exercé durant le cycle d'ouverture automatique.
Le commutateur 32 de porte fermée étant active, le commutateur 39 de verrouillage détecte et signale le fait que le doigt de blocage 16 immobilise bien le vantail 4 de
Les deux commutateurs de portes fermées 32 et de verrouillage 39, qui sont, comme cela ressort de la figure , câblés en série, fournissent le signal de "porte fermée". Evidemment, un relâchement manuel du verrouillage
en position fermée est possible.
Ce relâchement est obtenu à l'aide d'un câble 45 dans une poulie en V, reliée au corps 15 ou stator du
moteur 11.
Ce câble provoque la rotation du corps 15, tel que le galet 28 du doigt 7 de blocage est désengagé de la
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surface d'extrémité arrière 18, ce qui libère les vantaux 4
de la porte 3.
Ce câble 45 est à-même d'être utilisé en cas d'urgence, à l'aide d'une poignée 46 représentée sur la figure 5. En début de mouvement, un commutateur de relâchement manuel 47 est activé pour couper l'alimentation du moteur 11. Apres déplacement complet de la poignée 46, la porte est libérée pour permettre son ouverture manuelle
des vantaux 4.
Exemple 1 Préparation d'un oligomère copolyester téréphtalique Dans un réacteur en acier inoxydable de 7,5 litres, muni d'un agitateur à ancre tournant à 80 tr/mn relié à un couplemètre KYOWA, d'une double enveloppe pour la circulation d'un liquide caloporteur et d'une colonne à distiller régulée par une électrovanne on introduit: - 11,47 moles de téréphtalate de diméthyle - 2,53 moles de diméthyl-5 sulfonate de sodium - 39,16 moles d'éthylène glycol - 54 ppm en poids de titane, sous forme d'aminotriéthanolate de titane comme catalyseur et agent limiteur d'éthérification.
Le mélange est préchauffé à 1800C. II est ensuite porté jusqu'à la température de 220"C en environ 130 minutes, pour distiller plus de 90% de la quantité théorique de méthanol.
Le mélange réactionnel est ensuite amené à 230"C en 30 minutes.
Lorsque la masse réactionnelle a atteint cette température, on introduit en 60 minutes, toujours à 230"C, une suspension dont la composition est la suivante - 0,5 mole d'acide isophtalique - 2,36 moles d'acide téréphtalique - 8 moles d'éthylène glycol La masse réactionnelle est alors amenée à la température de 250"C en 60 minutes.
Le mélange réactionnel est ensuite transféré dans un autoclave préchauffé à 250"C puis mis sous pression réduite de 100 millibar en 22 minutes.
Le copolyester obtenu présente les caractéristiques structurales décrites au tableau 1 ci-après, dans lequel: * "% molaire des motifs diacides" correspond à la teneur, en %, de chaque diacide ou diester mise en oeuvre par rapport à l'ensemble des diacides ou diesters mis en oeuvre.
"Tp" signifie : motif téréphtalique "lp" signifie : motif isophtalique "Slp" signifie : motif sulfoisophtalique * Les caractéristiques de la partie "glycol" des copolyesters sont obtenues par méthanolyse des produits à 1 900C pendant 1 6 heures suivies d'une analyse par la technique de chromatographie en phase vapeur et dosage par étalonnage interne.
- "% molaire des motifs diols" correspond à la teneur, en %, des motifs oxyéthylène "G", des motifs di(oxyéthylène) "2G", des motifs tri(oxyéthylène) "3G" et des motifs tetra(oxyéthylène) "4G", par rapport à l'ensemble des motifs diols.
* "%GT/E motifs" correspond au % molaire des motifs de formule (I) [-C O-A-CO-O-(CH2-CH2-O) n-] (I) où A est 1,4 phényléne et n=1 par rapport à l'ensemble des motifs de formule (I) où A est 1,4 phénylène, sulfo1,3 phénylène et éventuellement 1,3 phénylène et n va de 1 à 4 "%GT/E motifs" se calcule par la formule suivante %GT/ motifs = (% molaire de motifs Tp) x (% molaire de motifs G) /100 * La masse molaire des polyesters (Mw) est déterminée par chromatographie par permation de gel (GPC) dans le DMAc/LiBr à 100%, les'résultats sont données en équivalents polystyrène.
% molaire des motifs diacides Tp 82 Ip 3 Sip 15 %GT/ motifs 46,5 % molaire des motifs diols G 56,8 2G 30,7 3G 10 4G 2,5 Mw 8 000
Exemple 2 Profil rhéologique d'un gel à 8 % de l'oligomère de l'exemple 1 On prépare un gel aqueux en mélangeant à froid 8 % d'oligomère de l'exemple 1 et le complément à 100 % d'eau déminéralisée. Le gel fluide obtenu est coulé dans un moule et laissé reposer 24 heures. Après prise en masse, on mesure le profil rhéologique du gel obtenu: Viscosité initiale V0: 30 000 Pa.s Contrainte de cisaillement C1: 80 Pa Viscosité V2 a une contrainte C2 de 105 Pa: 30 Pa.s.
Exemple 3 Spray de coiffage en flacon pompe On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 avec les constituants suivants: Oligomère de l'exemple 1 5 % ma Copolymère PVP/PA (65/35) 2 % ma Eau qsp 100 % Le gel obtenu est ensuite conditionné dans un dispositif constitué par un récipient et un moyen de diffusion de type pompe vendu par la société COSTER sous la référence MS P 200 Buse V06203.
La composition est diffusée sans difficulté par vaporisation pour être appliquée sur les cheveux.
Exemple 4 Spray de conditionneur en flacon pompe On reprend le mode opératoire de l'exemple 2 avec les constituants suivants: Oligomère de l'exemple 1 5 % ma Polyquaternium 4 (commercialisé sous la dénomination Celquate L200 par la société NATIONAL STARCH) 2 % ma Eau qsp 100 % Le gel obtenu est ensuite conditionné dans un dispositif constitué par un récipient et un moyen de diffusion de type pompe vendu par la société COSTER sous la référence MS P 200 Buse V06203.
1B- Résultats Les résultats sont présentés dans les Figures 1 et 2 décrites ci-avant et commentées comme suit Avant tout commentaires au sujet des Figures 1 et 2, on note que ces figures présentent les résultats obtenus avec l'antigène utilisé adjuvanté par de la toxine cholérique et administré par voie intragastrique. Cette expérience est dite expérience de référence standard dans la mesure où l'association de l'art antérieur CT / IG est celle qui donne les meilleurs résultats à ce jour.
La Figure 1 montre qu'une préparation d'uréase encapsulée dans des liposomes DCchol donne d'aussi bons résultats que ceux obtenus dans l'expérience de référence standard.
De plus, on fait référence aux expériences (a) à (d) dont les résultats en termes d'activité uréase 4 hrs après que les souris aient été sacrifiées sont reportés dans la Figure 1 et on indique que le nombre de souris qui sont toujours négatives pour l'activité uréase 24 hrs après avoir été sacrifiées est respectivement (a) 5/10, (b) 4/10, (c) 0/10 et (d) 10/10. Ceci est en accord avec ce qui a été conclu au paragraphe précédemment ; à savoir que l'expérience (a) conduit à des résultats similaires à ceux obtenus lors de l'expérience de référence standard.
La Figure 2 montre qu'une préparation d'uréase adjuvantée par le QS-21 donne d'aussi bons résultats que ceux obtenus dans l'expérience de référence standard. De plus, cette figure montre que les résultats que l'on obtient en utilisant le PCPP à titre d'adjuvant sont beaucoup moins bons que ceux obtenus avec le QS-21. Ceci s'explique dans la mesure où le PCPP induit préférentiellement avec l'uréase une réponse de type Th2 tandis que le QS-21 avec l'uréase induit une réponse équilibrée Thl/Th2 ainsi que cela est démontré dans le tableau ci après.
De plus, on fait référence aux expériences (a) à (e) dont les résultats en termes d'activité uréase 4 hrs après que les souris aient été sacrifiées sont reportés dans la Figure 2 et on indique que le nombre de souris qui sont toujours négatives pour l'activité uréase 24 hrs après avoir été sacrifiées est respectivement (a) 1/8, (b) 0/8, (c) 5/8, (d) 0/8 et (e) 10/10. Ceci est en accord avec ce qui a été conclu au paragraphe précédemment ; à savoir que l'expérience (c) conduit à des résultats similaires à ceux obtenus lors de l'expérience de référence standard.
Le tableau ci-après présente les quantités d'IgA, IgGl et IgG2a sériques induites lors des expériences dont les résultats en termes d'activité uréase sont reportés dans les Figures 1 et 2 ainsi que le nombre de souris dont l'activité uréase est caractérisée par une DO inférieure à 0.1 après 4 et 24 hrs après sacrifice. Les quantités d'IgA, IgG1 et IgG2a sont exprimées en titre ELISA.
urease urease uréase urease CT DC-chol PCPP QsSc21 IG SC SC SC IgA 45 0 58 1 IgGl 65700 620000 2930520 2970399 IgG2a 20200 321000 26200 1136095 DO 5/10 5/10 0/8 6/8 4 hrs DO 4/10 ~ 5/10 0/8 5/8 24 hrs Les résultats présentés dans le tableau ci-avant montrent que lorsque la voie souscutanée est employée (ainsi qu'un adjuvant approprié pour cette voie), le taux d'anticorps sérique est important ; ce qui n'est pas le cas après usage de la voie intragastrique (et de l'adjuvant qui est approprié à cette voie). De plus, ces résultats montrent que lorsque l'on utilise le DC-chol ou le QS-21, on obtient un fort taux d'lgG2a, comparable au taux d'IgG I en ordre de grandeur. Ceci indique que ces adjuvants ont la capacité d'induire non seulement une réponse Th2, mais aussi une réponse Thl. Par contre, lorsque l'on utilise le PCPP, le taux d'IgG2a obtenu est nettement plus faible que le taux d'IgGl. On en conclut que ce dernier adjuvant induit essentiellement une réponse Th2 et ne peut donc pas être un adjuvant utile aux fins de la présente invention.
Exemple 2: Etudes d'immunisation chez les singes 2A - Matériel et méthodes Singes Vingt huit singes (Macaca fascicularis) âgés de 2 ans et originaires de l'île Maurice ont été utilisés dans cette étude. Avant de sousmettre les singes aux différents protocoles d'immunisation décrits ci-après, une biopsie a révélé que la plupart d'entre eux étaient infectés de manière chronique par des organismes proches de Gastrospirillum hominis (GHLO) ou de H. heilmanii.
Protocoles d'administration Puisque presque tous les singes étaient infectés par des GHLO, on a décidé de tester l'efficacité de différents protocoles en thérapie. Trois protocoles ont été mis en oeuvre, tels que résumés dans le tableau ci après
Groupe JO J2 1 J42 J63 1 et lu IN + IG IN + IG IN + IG IN + IG 2et2u IM IM IM IM 3et3u 3 et 3u IM IN + IG IM IN + IG On précise que l'administration par voie intramusculaire a été effectuée dans les muscles dorso-lombaires.
Antigènes et adjuvants Dans la mesure où il existe une réactivité croisée entre les GPLO et H. pylori, on a choisit d'utiliser une préparation de bactéries H. pylori inactivées, telle que décrite dans l'exemple 1A, seule ou en combinaison avec de l'uréase recombinante préparée selon la méthode référencée dans l'exemple 1A.
La heat-labile toxine d'E. coli (LT) (Sigma) ou la sous-unité B de la toxine cholérique (CTB) (Pasteur Mérieux sérums & vaccins) a été utilisé comme adjuvant mucosal tandis que le DC-chol a été utilisé comme adjuvant parentéral. De la poudre de DC-chol est simplement réhydratée par une préparation d'antigène.
Les doses utilisées sont comme suit:
Voie Voie Germes Urease DC-chol | LT CTB IG in 400 pg 2,5 mg - 25 pg IN ion 400 pg 400 pg - 25 ng 25 pg L IM 400 pg 100 pg 400 pg - - Biopsies, test uréase et étude bactériologique / histologique On a effectué une biopsie sur chacun des singes avant et après immunisation (un mois après le troisième rappel). A partir des biopsies, un test uréase et une étude histologique ont été mis en oeuvre.
L'activité uréase est évaluée en utilisant le kit Jatrox (Procter & Gamble).
L'importance de cette activité est estimée comme suit, de manière décroissante niveau 3, coloration rose apparaissant au cours des 10 premières minutes ; niveau 2, coloration rose apparaissant entre 10 et 30 minutes après l'adjonction des réactifs; niveau 1, coloration rose apparaissant entre 30 min et 4 hrs et niveau 0, coloration faible ou inexistante après 4 hrs.
Le module électronique selon l'invention est notamment remarquable en ce que les connexions entre les plots de sortie et les pistes de contact sont constituées par un cordon de substance conductrice adhésive épousant le relief du support.
Ces connexions ne nécessitent pas d'enrobage de protection, ce qui permet de réduire notablement la hauteur du module. II en résulte que la fabrication est simplifiée et que, en particulier, l'opération de fraisage est supprimée, ce qui réduit fortement le taux de rebuts de fabrication.
Avantageusement, la substance conductrice est une colle conductrice isotrope.
On peut aussi utiliser un métal déposé par sérigraphie.
Dans le cas où le support comporte des puits de connexion, ceux-ci sont remplis par la substance conductrice.
Le support peut comporter deux faces munies de pistes de contact et les connexions sont réalisées directement sur deux faces sans utiliser de puits de connexion.
Avantageusement, une des faces du support est recouverte par un film adhésif activable.
Ceci constitue une protection supplémentaire du microcircuit et permet de simplifier l'opération de fixation du module dans le corps de la carte.
Les plots de sortie du microcircuit peuvent comporter des bosses de connexion de manière à réduire la résistance de contact.
L'invention a aussi pour objet un procédé de fabrication d'un module électronique, caractérisé en ce que le cordon est réalisé par dépôt d'une substance conductrice visqueuse.
Cette technique de dépôt au moyen d'une seringue ou analogue est rapide et facile à mettre en oeuvre.
L'invention a encore pour objet une carte à puce caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un module électronique du type précité.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront à la lecture de la description détaillée qui suit pour la compréhension de laquelle on se reportera aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 est un schéma qui représente, en section transversale, un module électronique de type connu - la figure 2 représente un module électronique conforme à la présente invention - la figure 3 est une vue de dessus d'un mode de réalisation d'un module dont le support comporte deux faces munies de pistes de contact La figure 1 représente un module électronique de type connu.
II comprend un support 10, par exemple en verre époxy.
Une de ses faces 12 comporte des pistes de contact 14 réalisées par métallisation. L'autre face 16 comporte une couche de colle 18 servant à fixer la face inférieure d'un microcircuit 20 qui comporte des plots de sortie 22 sur sa face supérieure libre.
Les connexions entre les plots de sortie 22 et les pistes de contact 14 sont réalisées par soudage de fils métalliques 24 qui passent chacun à travers un puits 26 de connexion réalisé dans le support 10. Après l'opération de soudure des fils 24, ceux-ci sont enrobés d'une résine polymérisable qui forme une goutte 28 qui est retenue par un anneau périphérique 30 en silicone.
De nombreux travaux ont étayé l'hypothèse d'une étiologie virale de la maladie, mais aucun des virus connus testés ne s'est avéré être l'agent causal recherché: une revue des virus recherchés depuis des années dans la SEP a été faite par E. Norrby et R.T.
Récemment, un rétrovirus, différent des rétrovirus humains connus a été isolé chez des patients atteints de SEP. Les auteurs ont aussi pu montrer que ce rétrovirus pouvait être transmis in vitro, que des patients atteints de SEP produisaient des anticorps susceptibles de reconnaitre des protéines associées à l'infection des cellules leptoméningées par ce rétrovirus, et que l'expression de ce dernier pouvait être fortement stimulée par les gènes immédiats-précoces de certains herpesvirus.
Tous ces résultats plaident en faveur du rôle dans la SEP d'au moins un rétrovirus inconnu ou d'un virus ayant une activité transcriptase inverse (RT) détectable selon la méthode publiée par H. Perron et qualifiée d'activité "RT de type LM7".
Les travaux de la Demanderesse ont permis d'obtenir deux lignées continues de cellules infectees par des isolats naturels provenant de deux patients différents atteints de SEP, par un procédé de culture tel que décrit dans le document WO-A-93 20188, dont le contenu est incorporé par référence à la présente description. Ces deux lignées dérivées de cellules de plexus-choroides humains, dénommées LM7PC et PLI-2 ont été déposées à 1'E.C.A.C.C. respectivement le 22 juillet 1992 et le 8 janvier 1993, sous les numéros 92 072201 et 93 010817, conformément aux dispositions du Traité de Budapest. Par ailleurs, les isolats viraux possédant une activité RT de type LM7 ont également été déposés à 1'E.C.A.C.C. sous la dénomination globale de "souches". La "souche" ou isolat hébergé par la lignée PLI-2, dénommée POL-2, a été déposée auprès de 1'E.C.A.C.C. le 22 juillet 1992 sous le nO V92072202. La "souche" ou isolat hébergé par la lignée LM7PC, dénommée MS7PG, a été déposée auprès de 1'E.C.A.C.C. le 8 janvier 1993 sous le nO V93010816.
Les portions de génome déjà caractérisées ont été utilisées pour mettre au point des tests de détection moléculaire du génome viral et des tests immunosérologiques, utilisant les séquences d'aminoacides codées par les séquences nucléotidiques du génome viral, pour détecter la réponse immunitaire dirigée contre des épitopes associés à l'infection et/ou l'expression virale.
Ces outils ont déjà permis de confirmer une association entre la SEP et l'expression des séquences identifiées dans les brevets cités plus loin. Cependant, le système viral découvert par la Demanderesse, s'apparente à un système rétroviral complexe. En effet, les séquences retrouvées encapsidées dans les particules virales extracellulaires produites par les différentes cultures de cellules de patients atteints de SEP, montrent clairement qu'il y a co-encapsidation de génomes rétroviraux apparentés, mais différents du génome rétroviral "sauvage" qui produit les particules virales infectantes. Ce phénomène a été observé entre des rétrovirus réplicatifs et des rétrovirus endogènes appartenant à la même famille, voire même hétérologues. La notion de rétrovirus endogène est très importante dans le contexte de notre découverte car, dans le cas de MSRV-1, on a observé que des séquences rétrovirales endogènes comprenant des séquences homologues au génome MSRV-1, existent dans 1'ADN humain normal. L'existence d'éléments rétroviraux endogènes (ERV) apparentés à MSRV-1 par tout ou partie de leur génome, explique le fait que l'expression du rétrovirus MSRV-1 dans les cellules humaines puisse interagir avec des séquences endogènes proches. Ces interactions sont retrouvées dans le cas de rétrovirus endogènes pathogènes et/ou infectieux (par exemple certaines souches écotropes du Murine Leukaemia virus), dans le cas de rétrovirus exogènes dont la séquence nucléotidique peut être retrouvée partiellement ou en totalité, sous forme d'ERVs, dans le génome de l'animal hôte (ex. virus exogène de la tumeur mammaire de la souris transmis par le lait) . Ces interactions consistent principalement en (i) une transactivation ou co-activation d'ERVs par le rétrovirus réplicatif, (ii) une encapsidation "illégitime" d'ARN apparentés d'ERVS, ou d'ERVs -voire d'ARN cellulaires- possédant simplement des séquences d'encapsidation compatibles, dans les particules rétrovirales produites par l'expression de la souche réplicative, parfois transmissibles et parfois avec une pathogénicité propre, et (iii) des recombinaisons plus ou moins importantes entre les génomes co-encapsidés, notamment dans les phases de transcription inverse, qui conduisent à la formation de génomes hybrides, parfois transmissibles et parfois avec une pathogénicité propre.
Ainsi, (i) différentes séquences apparentées à MSRV-1 ont été retrouvées dans les particules virales purifiées; (ii) l'analyse moléculaire des différentes régions du génome rétroviral MSRV-1 doit être faite en analysant systématiquement les séquences co-encapsidées, interférantes et/ou recombinées qui sont générées par l'infection et/ou l'expression de MSRV-1, de plus, certains clones peuvent avoir des parties de séquences défectives produites par la réplication rétrovirale et les erreurs de matrice et/ou de transcription de la transcriptase inverse; (iii) les familles de séquences apparentées à une même région génomique rétrovirale sont les supports d'une détection diagnostique globale qui peut être optimisée par l'identification de régions invariables parmi les clones exprimés et par l'identification de trames de lectures responsables de la production de polypeptides antigéniques et/ou pathogènes qui peuvent n'être produits que par une partie, voire un seul, des clones exprimés et dans ces conditions, l'analyse systématique des clones exprimés dans une région d'un gène donné permet d'évaluer la fréquence de variation et/ou de recombinaison du génome MSRV-1 dans cette région et de définir les séquences optimales pour les applications, notamment diagnostiques; (iv) la pathologie provoquée par un rétrovirus tel que MSRV-1 peut être un effet direct de son expression et des protéines ou peptides produits de ce fait, mais aussi un effet de l'activation, de l'encapsidation, de la recombinaison de génomes apparentés ou hétérologues et des protéines ou peptides produits de ces faits ; ainsi ces génomes associés à l'expression de et/ou l'infection par MSRV-1 sont-ils une partie intégrante de la pathogénicité potentielle de ce virus et donc, constituent des supports de détection diagnostique et des cibles thérapeutiques particulières. De même, tout agent associé à, ou, co-facteur de ces interactions responsables de la pathogénie en cause, tel que MSRV-2 ou le facteur gliotoxique décrit dans la demande de brevet publiée sous le N" FR-2 716 198, peut participer à l'élaboration d'une stratégie globale et très efficace de diagnostic, de pronostic, de suivi thérapeutique et/ou de thérapeutique intégrée de la SEP notamment, mais aussi de toute autre maladie associée aux mêmes agents.
Dans ce contexte, on a fait une découverte parallèle dans une autre maladie autoimmune, la polyarthrite rhumatoïde (PR), qui a été décrite dans la demande de brevet français déposée sous le N095 02960.
Cette découverte montre que, en appliquant des approches méthodologiques similaires à celles qui furent utilisées dans les travaux de la Demanderesse sur la SEP, on a pu identifier un rétrovirus exprimé dans la PR qui partage les séquences décrites pour MSRV-1 dans la SEP et aussi, la co-existence d'une séquence associée MSRV-2 également décrite dans la SEP. En ce qui concerne MSRV-1, les séquences détectées communément dans la SEP et la PR, concernent les gènes pol et gag. En l'état actuel des connaissances, on peut associer les séquences gag et pol décrites aux souches MSRV-1 exprimées dans ces deux maladies.
La présente demande de brevet a pour objet différents résultats, supplémentaires par rapport à ceux déjà protégés par les demandes de brevet français - NO 92 04322 du 03.04.1992, publiée sous le NO 2 689 519; - NO 92 13447 du 03.11.1992, publiée sous le N" 2 689 521; - NO 92 13443 du 03.11.1992, publiée sous le N" 2 689 520; - NO 94 01529 du 04.02.1994, publiée sous le NO 2 715 936; - NO 94 01531 du 04.02.1994, publiée sous le N" 2 715 939; - NO 94 01530 du 04.02.1994, publiée sous le N" 2 715 936; - NO 94 01532 du 04.02.1994, publiée sous le NO 2 715 937; - NO 94 14322 du 24.11.1994, publiée sous le NO 2 727 428; - NO 94 15810 du 23.12.1994, publiée sous le N" 2 728 585; et - la demande de brevet WO-97/06260.