INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon le brevet US 5,663,153, l'activité immunostimulante d'oligonucléotides n'est pas liée à la séquence des nucléotides, mais à la nature de la liaison entre nucléotides, la présence d'au moins une liaison phosphorothioate permettant d'induire une stimulation du système immunitaire.
L'invention concerne aussi un module de pompage optique pour un milieu amplificateur de lumière, comprenant au moins une source de lumière de pompage optique du milieu amplificateur et un réflecteur qui entoure ce milieu amplificateur et dont la paroi (simple ou multiple) est apte à réfléchir la lumière de la source, ce module étant caractérisé en ce que la source est orientée de façon à envoyer le faisceau directement issu de cette source vers la paroi du réflecteur pour que ce faisceau y subisse des réflexions partiellement ou totalement diffuses successives et en ce que le milieu amplificateur est placé en dehors de ce faisceau directement issu de la source pour que ce milieu amplificateur soit pompé optiquement par la seule lumière réfléchie par la paroi du réflecteur.
Selon un mode de réalisation préféré du module objet de l'invention, le milieu amplificateur forme un barreau cylindrique à base sensiblement circulaire, la source de lumière est destinée au pompage optique transversal de ce milieu et la paroi du réflecteur forme un cylindre dont les génératrices sont parallèles à l'axe du milieu amplificateur.
De préférence, le réflecteur a sensiblement la même longueur que le milieu amplificateur.
On peut par exemple choisir la base du cylindre formée par la paroi du réflecteur parmi les polygones sensiblement réguliers, les ellipses et les cercles. La source de lumière peut être un émetteur de lumière. Cet émetteur de lumière peut être choisi parmi une diode laser, une barrette de diodes lasers, une rangée de barrettes de diodes lasers, un empilement de barrettes de diodes lasers et une combinaison de cette rangée et de cet empilement, cette (ou ces) barrette (s) étant parallèle(s) aux génératrices du cylindre que forme la paroi du réflecteur.
Le module objet de l'invention peut comprendre en outre plusieurs blocs, chaque bloc comprenant une face plane, apte à réfléchir, de façon partiellement ou totalement diffuse, la lumière de la source, la base du cylindre formé par la paroi du réflecteur étant un polygone sensiblement régulier, cette paroi comprenant ainsi plusieurs côtés, chacun de ceux-ci étant formé par deux faces planes respectives de deux blocs adjacents.
La source de lumière peut être placée dans un intervalle formé entre deux blocs adjacents de manière que la lumière émerge de l'espace ainsi formé entre les faces planes respectives de ces deux blocs et atteigne la paroi du réflecteur.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les deux blocs sont électriquement conducteurs et la diode laser ou la (ou les) barrette(s) de diodes lasers est (ou sont) alimentée (s) électriquement par l'intermédiaire de ces deux blocs.
Au lieu d'être un émetteur de lumière, la source de lumière peut être un moyen de propagation de lumière dont une extrémité est destinée à recevoir la lumière d'un émetteur de lumière et dont une autre extrémité est destinée à envoyer cette lumière vers la paroi du réflecteur. BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description d'exemples de réalisation donnés ci-après, à titre purement indicatif et nullement limitatif, en faisant référence aux dessins annexés sur lesquels # la figure 1 illustre schématiquement une technique connue de pompage optique transverse d'un milieu amplificateur de lumière et a déjà été décrite, # la figure 2 illustre schématiquement le principe de la présente invention, # la figure 3 est une vue en coupe transversale schématique d'un premier mode de réalisation particulier du module de pompage optique objet de l'invention, utilisant un réflecteur à paroi cylindrique à base carrée, # la figure 4 est une vue en coupe transversale schématique d'un deuxième mode de réalisation particulier du module de pompage optique objet de l'invention, utilisant un réflecteur diffusant à paroi cylindrique à base circulaire, et # la figure 5 est une vue en coupe transversale schématique d'un troisième mode de réalisation particulier du module de pompage optique objet de l'invention, utilisant un réflecteur diffusant à paroi cylindrique à base polygonale. EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS Un module de pompage optique conforme à l'invention est schématiquement représenté en coupe transversale sur la figure 2 et comprend un milieu amplificateur de lumière 14 et au moins une source de lumière 16, par exemple une diode laser, cette source étant de préférence quasi-ponctuelle.
La source 16 est prévue pour fournir une lumière apte à pomper optiquement le milieu amplificateur 14.
Le module représenté sur la figure 2 comprend aussi un réflecteur 20 qui entoure le milieu amplificateur et dont la paroi 22 est apte à réfléchir cette lumière de façon diffuse. Ce réflecteur est de préférence quasi-lambertien.
La source 16, qui débouche dans l'espace délimité par le réflecteur, est orientée de façon à envoyer, vers la paroi 22 de ce réflecteur, le faisceau lumineux 18 directement issu de cette source 16. Ce faisceau 18 y subit alors des réflexions diffuses successives. De plus, le milieu amplificateur 14 est placé en dehors de ce faisceau directement issu de la source 16. De ce fait, ce milieu amplificateur 14 n'est pompé optiquement que par la lumière diffusée par la paroi 22 du réflecteur 20.
Dans les modules de pompage optique transversal connus, des sources de lumière, par exemple des diodes lasers, émettent directement dans la direction du milieu amplificateur. L'homogénéité du pompage ne peut alors résulter que de la somme des contributions respectives des diodes lasers par effet de symétrie. La présente invention va à l'encontre de ce principe : aucune source utilisée dans l'invention n'émet directement sa lumière en direction du milieu amplificateur. C'est pourquoi le procédé de pompage optique objet de l'invention peut être considéré comme un pompage indirect.
Dans l'invention, on distribue le flux lumineux émis par chaque source de lumière de pompage tout autour du milieu amplificateur grâce à un réflecteur partiellement ou totalement diffusant afin d'éviter de créer une direction privilégiée. Cette source constitue alors non pas une source localisée mais une source étendue qui éclaire le milieu amplificateur dans toutes les directions.
I1 convient de noter que chaque source permet d'obtenir un pompage quasiment homogène. Dans l'invention il y a donc moins de contraintes de symétrie que dans l'art antérieur, tant pour le positionnement mécanique des sources que pour le tri sélectif de ces dernières.
I1 convient également de noter que du fait qu'on utilise un réflecteur diffusant, du moment que le milieu amplificateur est entouré par ce réflecteur, la forme de ce dernier a peu d'importance : il peut être carré, polygonal, rond ou de toute autre forme.
Ce réflecteur peut par exemple être fait en céramique du type SINTOX-A1 (marque déposée) ou en polymère du type SPECTRALON (marque déposée) ou être obtenu au moyen d'un traitement de surface d'une paroi métallique, par exemple un traitement de type INFRAGOLD (marque déposée) au cours duquel on sable la paroi métallique et on y dépose ensuite une mince couche d'or.
Les matières premières semoulées sont spécifiquement calibrées selon une plage précise de granulométrie s'étalant de 0,2 mm à 1 mm pour 80 à 90 % des particules.
- Les matières premières concernées par cette spécificité sont le Phosphate Monocalcique qui peut rentrer pour 0 à 70 % du mélange final, le Phosphate de Magnésium qui peut rentrer pour 0 à 60 % du mélange final et le Carbonate de Calcium qui peut rentrer pour 0 à 80 du mélange final.
Ces matières premières suivent ensuite le parcours décrit ci-après dans le procédé de fabrication - le phosphate monocalcique, le phosphate de magnésium et le carbonate de calcium (et/ou du chlorure de sodium et/ou autres matières premières suivant formule) sont dosés dans des proportions précises suivant la formule souhaitée, et versés dans une même trémie. - Une fois extraits et dosés, on incorpore à ces 3 éléments un prémélange en poudre pouvant être constitué de vitamines, et/ou d'oligo-élements et/ou d'autres additifs (selon particularités de la formule). Ce prémélange est incorporé dans une proportion comprise entre 2 % et 8 % du mélange final.
- Puis un mélange des 3 'matières premières semoulées et du prémélange en poudre est réalisé dans une mélangeuse horizontale à ruban pendant 3 minutes.
- Pour assurer et conserver l'homogénéité du mélange matières semoulées et matières poudres et réduire la proportion d'éléments fins (de taille inférieure à 0,2 mm), une agglomération des particules est réalisée par collage à l'aide d'un prémélange contenant principalement eau + mélasse dans des proportions adaptées selon les caractéristiques physico-chimiques des matières premières et selon les caractéristiques attendues du produit fini : indicativement de 0,5 % à I%d'eau,etde2%à4%demélasse.
- Le noyau est constitué par les matières semoulées sur lesquelles par collage viennent s'enrober les matières poudreuses afin d'obtenir un produit fini qui comporte au minimum 85 % de particules de taille comprise entre 0,2 mm et I mm.
L'homogénéité du mélange et sa stabilité sont directement liés au procédé de collage propre à l'invention.
- Le collage est réalisé comme suit - La mélasse est maintenue à 20 C par un système thermostaté afin d'assurer une viscosité adéquate.
Dans le cas où la mélasse n'est pas thermostatée , le mélange liquide peut être composé entre autre d'eau, de mélasse et de vinasse dans des proportions variables et ajustées afin de garantir un collage parfait et d'éviter une contre-réaction chimique catalysée par un apport trop important d'eau libre et pouvant générer des particules fines indésirables (sachant que le tamisage final est calibré pour éliminer les grosses particules et qu'il est impossible d'éliminer les particules fines). On alimente le mélasseur en flux continu en matières premières sèches et en mélange eau+mélasse. L'alimentation en matière sèche est assurée à partir d'une trémie à l'aide d'un refiler, en débit continu et constant. L'alimentation en liquide est assurée par des pompes de dosage dont le débit est ajusté en fonction de la formule (il est compris entre 2,5 % et 5 %). L'eau apportée en faible quantité est un facteur d'amélioration de la viscosité de la mélasse. La quantité peut être ajustée en fonction de la viscosité de la mélasse, sous-produit dont la viscosité et le pouvoir mouillant sont variables suivant les lots.
Le mélange constitué principalement d'eau+mélasse est obtenu par un passage forcé dans un mélangeur statique puis injecté dans le mélasseur, ce qui permet pour la présente invention une répartition homogène du mélange liquide au mélange solide.
- A la fin de l'opération de mouillage, un tamisage est réalisé en continu par un tamiseur vibrant avec un tamis de maille carrée de 20 mm. Le produit ainsi obtenu présente une granulométrie spécifique et répondant aux attendus et une homogénéité stable au cours de la conservation du produit (pas de démélanges au fil des manipulations du produit). - Une variante existe au procédé de fabrication décrit et concerne le procédé de collage - mélassage Ce dernier peut être réalisé par lots (batch) et non en continu, avec collage réalisé directement dans la mélangeuse (selon même technique que celle décrite précédemment).
Le procédé permet par ailleurs de réaliser des aliments minéraux dont la granulométrie et l'homogénéité est parfaitement maîtrisée et comprise dans la plage de granulométrie définie quelque soit la formule finale souhaitée (avec plus de 20 % de calcium ou moins de 16 % de calcium).
La présente invention s'adresse à des personnes agées et à des handicapés dont la locomotion est perturbée par des troubles de la motricité ou de l'équilibre, et permet de répondre à trois fonctions 1) transport en position debout afin d'augmenter le périmètre de déplacement et de développer une autonomie déficiente 2) assistance à la marche. 3) rééducation à la marche.
Tradi@b'nnellement ces fonctions sont partiellement remplies par trois éléments différents.
1) le transport : par le fauteuil roulant qui imposant la position assise, risque d'entrainer perte de la verticalité active et dépendance.
2) le déambulateur dont le râle d'équilibrage et d'appui a l'inconvénient d'être interrompu à chaque pas, dès l'instant où, pour avancer, le patient doit soulever son propre support (cause de nombreuses chutes).
La présente invention a pour objet un modèle d'étude de la progression de métastases pulmonaires spontanées, et son utilisation pour le criblage de médicaments.
Actuellement, les études sur le cancer du poumon représentent un axe de recherche thérapeutique important, dû à la fréquence de cette pathologie. Les avancées majeures dans la recherche sur le cancer proviennent d'études dirigées vers le développement de nouvelles thérapies contre les métastases.
Ainsi, l'obtention de modèles d'études in vivo appropriés, mimant le développement de métastases pulmonaires, représente des avantages importants pour ces études. Le problème majeur rencontré dans les modèles d'études actuels, réside dans la difficulté de détection des micrométastases. Des études colorimétriques utilisant le gène lacZ donnent de bons résultats pour cette visualisation [1,2, 3]. Cependant, cette technique nécessite beaucoup plus de temps, car la détection de lacZ requiert une préparation histologique importante, les résultats sont souvent difficiles à interpréter, en raison de l'activité p-galactosidase endogène de certaines cellules. Par conséquent, il est souvent difficile de compter le nombre total de métastases présentes dans le poumon.
Des travaux [4,5, 6] ont déjà décrit l'utilisation de la protéine fluorescente verte (GFP) en tant que gène rapporteur dans des tissus hôtes.
Le gène codant pour une protéine fluorescente issue de la méduse Aequorea victoria, la protéine fluorescente verte (green fluorescent protein ou GFP) [7], est connu. La GFP est une protéine ayant 238 acides aminés et une masse moléculaire de 27000. Elle acquiert ses propriétés de fluorescence par un mécanisme autocatalytique de formation du fluorophore. L'expression, endogène ou hétérologue, de la GFP ne requiert qu'un gène et ne nécessite l'addition d'aucun groupe prosthétique. La GFP a été exprimée de manière hétérologue dans des cellules et organismes aussi divers que les bactéries, les levures, les cellules eucaryotes animales et végétales.
S'agissant de l'utilisation de la GFP, les auteurs Chishima et al. [4, 5] ont (a) transfecté la lignée cellulaire d'adénocarcinome pulmonaire humain, dénommée ANIP 973, par un vecteur d'expression contenant une séquence nucléotidique (ADNc)
codant la protéine GFP (b) injecté le clone stable exprimant la protéine GFP à des souris immunodéficientes (souris nude, Swiss), et (c) montré que l'expression de ladite protéine GFP permettait de détecter des métastases dans le tissu desdites souris à l'échelle microscopique.
La GFP a également été utilisée dans les travaux menés par Yang et al. [6], qui consistent (a) à transfecter la lignée cellulaire de cancer pulmonaire humain, dénommée NCI-H460, par un vecteur d'expression contenant une séquence nucléotidique (ADNc) codant la protéine GFP, (b) à injecter le clone ainsi obtenu, dénommé H460-GFP, à des souris nude, et (c) à montrer que l'expression de ladite protéine GFP permettait de détecter des métastases dans le tissu desdites souris.
Cependant, les modèles in vivo décrits par ces auteurs [4,5, 6] présentent des limitations dues notamment à la nécessité d'une implantation orthotopique chez les souris nude, nécessitant dans un premier temps d'injecter, par voie intraveineuse, ou sous-cutanée aux souris nude, les cellules de carcinome pulmonaire humain (ANIP 973 ou NCI-H460) transfectées par le gène de la GFP, d'attendre environ 4 semaines pour détecter dans le flanc des souris une grosse tumeur visible à l'#il nu, et nécessitant dans un deuxième temps de prélever la tumeur et d'implanter un fragment de ladite tumeur dans les poumons d'autres souris nude.
Au bout d'une période d'environ 6 semaines après le début de la première injection, les cellules tumorales humaines sont visibles et sont présentes dans le poumon de la souris en quantité suffisante.
Ainsi, l'implantation orthotopique, effectuée en deux étapes, nécessite : - une intervention chirurgicale, et donc un personnel compétent en chirurgie, - un temps d'étude assez long.
Ainsi, le temps nécessaire à l'apparition et à la détection de métastases pulmonaires est également assez long : ainsi à titre d'exemple, selon le modèle de Yang et al. [6], très peu de métastases apparaissent et sont détectables avant l'implantation orthotopique, et il faut attendre au moins 41 jours pour déceler des métastases pulmonaires.
D'autres inconvénients des modèles actuels décrits ci-dessus [4, 5, 6] résident notamment dans : - l'impossibilité d'établir une corrélation entre la croissance de la tumeur primaire et le nombre de métastases obtenues,
- l'incapacité d'analyser l'effet de l'agent anticancéreux sur l'évolution des métastases après ablation de la tumeur primaire, - la difficulté d'effectuer une étude statistique sur la cinétique d'apparition des métastases, ce qui affaiblit l'étude de l'impact d'un agent anticancéreux sur le développement de métastases pulmonaires.
Les auteurs Corti et al. [8], ont décrit et étudié la lignée cellulaire H460M, dérivée de la lignée cellulaire NCI-H460 de carcinome pulmonaire humain, et ont montré que ladite lignée cellulaire H460M produit un nombre élevé de métastases pulmonaires spontanées après injection sous-cutanée à des souris nude. Cependant, le modèle expérimental in vivo décrit dans cette publication ne permet pas la détection de micrométastases.
La présente invention permet de remédier à l'ensemble des inconvénients décrits ci-dessus.
Dans la présente description, les caractéristiques de granulométrie font souvent référence à des notations du type dn où n est un nombre de 1 à 99 Cette notation représente la taille des particules telle que n % en nombre desdites particules ait une taille inférieure ou égale à ladite taille. Par exemple, un d50 de 3 nanomètres signifie que 50 % en nombre des particules ont une taille inférieure ou égale à 3 nanomètres La granulométrie est déterminée par microscopie électronique à transmission (MET), de manière classique, sur un échantillon préalablement séché sur une membrane de carbone supportée sur grille de cuivre Cette technique de préparation est préférée car elle permet une meilleure précision de la mesure de la taille des particules Les zones choisies pour les mesures sont celles qui présentent un état de dispersion semblables à celui observé en cryo- MET.
Outre les particules susmentionnées, la dispersion colloïdale organique selon l'invention comporte au moins un acide, avantageusement amphiphile L'acide comporte de 10 à 50 atomes de carbone, de préférence de 15 à 25 atomes de carbone.
Ces acides peuvent être linéaires ou ramifiés Ils peuvent être des acides aryliques, aliphatiques ou arylaliphatiques, portant éventuellement d'autres fonctions à condition que ces fonctions soient stables dans les milieux où l'on désire utiliser les dispersions selon la présente invention. Ainsi, on peut mettre en #uvre par exemple des acides carboxyliques aliphatiques, des acides sulfoniques aliphatiques, des acides phosphoniques aliphatiques, des acides alcoylarylsulfoniques et des acides alcoylarylphosphoniques, qu'ils soient naturels ou synthétiques Il est bien entendu possible d'utiliser les acides en mélange.
A titre d'exemple, on peut citer les acides gras de tallol, d'huile de soja, de suif, d'huile de lin, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide stéarique et ses isomères, l'acide pélargonique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide dodécylbenzènesulfonique, l'acide éthyl-2 hexanoïque, l'acide naphténique, l'acide
hexoïque, l'acide toluène sulfonique, l'acide toluène phosphonique, l'acide lauryl sulfonique, l'acide lauryl phosphonique, l'acide palmityl sulfonique, et l'acide palmityl phosphonique.
Dans le cadre de la présente invention, le terme " acide amphiphile " peut également désigner d'autres agents amphiphiles comme par exemple les alkyl éthers phosphates polyoxyéthylénés. On entend ici les phosphates de formule : R1-O- (CH2-CH2-O)n-P(OM)2 # O ou encore les phosphates de dialcoyle polyoxyéthylénés de formule : dans laquelle : ' R1, R2, R3, identiques ou différents représentent un radical alkyl linéaire ou ramifié, notamment de 2 à 20 atomes de carbone ; unradical phényle; un radical alkylaryl, plus particulièrement un radical alkylphényl, avec notamment une chaîne alkyle de 8 à 12 atomes de carbone ; unradical arylalkyle, plus particulièrement un radical phénylaryl, # n le nombre d'oxyde d'éthylène pouvant aller de 0 à 12 par exemple; # M représente un atome d'hydrogène, de sodium ou de potassium.
Le radical R1 peut être notamment un radical hexyle, octyle, décyle, dodécyle, oléyle, nonylphényle.
On peut citer comme exemple de ce type de composés amphiphiles ceux commercialisés sous les marques Lubrophos et Rhodafac vendu par Rhodia et notamment les produits ci-dessous : - les poly-oxy-éthylène alkyl (C8-C10) éthers phosphates Rhodafac RA 600 - le poly-oxyéthylène tridécyl éther phosphate Rhodafac RS 710 ou RS 410 - le poly-oxy-éthylène oléocétyl éther phosphate Rhodafac PA 35 - le poly-oxy-éthylène nonylphenyl éther phosphate Rhodafac PA 17 - le poly-oxy-éthylène nonyl(ramifié) éther phosphate Rhodafac RE 610 Les dispersions colloïdales selon l'invention comportent également au moins un diluant. Le diluant sera choisi en tenant compte de l'acide utilisé, de la température de chauffage et de l'application finale de la dispersion colloïdale.
Le diluant peut être un hydrocarbure apolaire. A titre d'exemple on peut citer les hydrocarbures aliphatiques comme l'hexane, l'heptane, l'octane, le nonane, les hydrocarbures cycloaliphatiques inertes tels que le cyclohexane, le cyclopentane, le
cycloheptane, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, l'éthylbenzène, les xylènes, les naphtènes liquides. Conviennent également les coupes pétrolières du type Isopar ou Solvesso (marque déposée par la Société EXXON), notamment Solvesso 100 qui contient essentiellement un mélange de méthyléthyl- et triméthyl-benzène, le Solvesso 150 qui renferme un mélange d'alcoylbenzènes en particulier de diméthylbenzène et de tétraméthylbenzène et l'Isopar qui contient essentiellement des hydrocarbures iso- et cyclo-parraffiniques en C-11 et C-12 On peut mettre en #uvre également des hydrocarbures chlorés tels que le chloro- ou le dichloro-benzène, le chlorotoluène Les éthers ainsi que les cétones aliphatiques et cycloaliphatiques comme par exemple l'éther de diisopropyle, l'éther de dibutyle, la méthylisobutylcétone, la diisobutylcétone, l'oxyde de mésityle, peuvent être envisagés.
Le diluant peut être utilisé seul ou sous forme d'un mélange de diluants.
La proportion de l'acide et du diluant par rapport au composé de terre rare, est ajustée de manière à obtenir une dispersion stable. Bien entendu, lorsque la dispersion comprend, outre la ou les terre (s) rare (s), un élément (E) tel que mentionné plus haut, la proportion de l'acide et du diluant sera ajustée par rapport à l'ensemble de terre(s) rare (s) et d'élément(s) présents.
Les dispersions selon l'invention présentent une concentration en composé (s) terre (s) qui peut aller jusqu'à 40 % en poids d'oxyde (s) terre (s) par rapport au poids total de la dispersion Dans le mode de réalisation particulier de l'invention où au moins un élément (E) est en plus présent, la concentration en composés (s) terre (s) et d'élément(s) (E) peut aller jusqu'à 40 % en poids d'oxyde (s) terre (s) et d'élément(s) (E) par rapport au poids total de la dispersion. Cette concentration sera de préférence comprise entre 1 et 32 % en poids d'oxyde (s) terre (s) et d'élément(s) (E) par rapport au poids total de la dispersion.