INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Analvse élémentaire C28H37N5O; 0.3 H2O Calculée: C = 72.32; H = 8.15; N = 15.06 Trouvée: C = 72.46; H = 8.11; N = 14.74 EXEMPLE 13 Le fumarate de 4-yano-4-phénylpipéridin-1-yloate de 8-(4-méthylpipérazin-1 yl)naphtalèn-2-yle (13) 13A: la 1-chloroformyl-4-cyano-4-phénylpipéridine Le triphosgène (829 mg, 2.8 mmole) est dissous à 0 C sous atmosphère d'azote dans le dichlorométhane (26 ml). L'amine A dissoute dans du sichlorométhane (26 ml) en présence de triéthylamine (1.18 ml, 8.5 mmole) est ajoutée goutte à goutte pendant 40 minutes. La réaction est agitée 2 heures puis diluée dans du dichlorométhane lavée trois fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le dérivé 13A est isolé sous forme de base libre après purification par chromatographie-éclair avec un mélange d'éluants (6-94 = EDP-EtOAc).
Masse obtenue: 513 mg (24%) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) # : 7.65-7.3 (m, 5H); 4.45-4.25 (m, 1H); 3.55-3.4 (m, 1H); 3.4-3.15 (m, 1H); 3.15-3.0 (m, 1H); 2.45-2.25 (m, 1H); 2.25-2.05 (m, 3H).
FIC 11 isolation thermique.
( Voir FIG 12) FD RESERVOIR D'AZOTE LIQUIDE REFROIDI.
Garde l'azote liquéfié sous forme liquide en la refroidissant pour l'envoyer à C.
FDI- tuyau d'azote à FD2.
FD2- accès d'azote à FD3.
FD3- réservoir d'azote , l'azote se comprime et refroidit FD4- sortie d'azote comprimé sous forme de liquide.
FD5- tuyau à C, réservoir de l'azote à chauffer.
FD6- tuyaux de refroidissement d'azote comprimé par le gaz de refroidissement.
FD7- accès du gaz de refroidissement.
FD8- échangeur thermique qui transfère la chaleur d'azote par le gaz dc refroidissement.
FD9- sortie du gaz de refroidissement FD10- tuyau de transfert du gaz de refroidissement à 1C.
Fi 11 isolation thermique.
(Voir FIG 13) GA TURBINE DE GAZ BRÛLE.
Pour convertir l'énergie thermique en énergie électrique.
GAI- tuyau de E39 en GA.
GA2- accès haute pression ,buse.
Ce procédé consiste à chauffer à une température de 30 C à 80 C durant un temps allant de 0,5 à 5 heures le produit de départ en présence d'une amine primaire telle que la benzylamine, de formaldehyde dans un solvant acide tel que l'acide acétique ou l'acide propionique. On peut alternativement chauffer à une température de 30 C à 80 C durant un temps allant de 0,5 à 5 heures une suspension du produit de départ dans l'acide acétique par une hexahydrotriazine tri-N-substituée telle que la hexahydro-l,3,5-triméthyl triazîne, la 1,3,5-triéthylhexahydro triazine ou la I ,3,5-tribenzyl hexahydrotriazine.
- l'on ouvre éventuellement en milieu basique la lactone de formule générale Ia pour donner après neutralisation le composé de formule IIa dans laquelle R1, R2, Rs, Rg, R17, R18, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus; R16 représente OR21 dans lequel R21 représente H ou un alkyl inférieur; et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryle ou aryle alkyle inférieur.
- l'on acyle éventuellement ledit composé de formule générale D ou Ia, de préférence avec un dérivé du radical C(O)-A-N-R22R23 comme défini ci-dessus, pour donner le composé -hydroxylactonique de la formule générale Ib, c'est-à-dire I avec Rp différent de H (forme prodrogue de l'invention).
- de la même façon que l'on a ouvert la lactone Ia, on peut ouvrir la lactone Ib pour donner l'hydroxyacide IIb.
Dans le procédé ci-dessus, les groupes R2, R3, R4 et R5 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 1OR86 (John Wiley & Sons 1981)). Lors de ce procédé, la réduction du composé de formule générale A s'effectue à I'aide d'un agent réducteur dans un solvant approprié comme, par exemple, le borohydrure de sodium dans le méthanol.
L'étape correspondant à la formation du composé C à partir du composé B, est mise en oeuvre dans des conditions oxydantes comme, par exemple, avec le tétraacètate de plomb, I'acide périodique ou le métapériodate de sodium dans un solvant approprié comme, par exemple, l'acide acétique. Le traitement par un agent alkylant fonctionnalisé peut être mis en oeuvre à l'aide d'un dérivé métallique par exemple de lithium ou de zinc, d'un ester carboxylique dans un solvant aprotique anhydre comme par exemple le tétrahydrofurane.
L'étape de lactonisation qui permet d'obtenir le composé E à partir du composé D se fait généralement dans des conditions acides comme, par exemple, par traitement par l'acide trifluoroacétique ou le gaz chlorhydrique dissout dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le dioxane. L'acylation du groupe hydroxyle porté par le cycle lactonique du composé E peut être effectuée par un traitement avec un acide de formule générale HOOC(CH2)mNR22R23 en présence d'au moins un équivalent de d'un agent activant de la fonction carboxyle tel que le dicyclohexylcarbodiimide et d'un agent de transfer d'acyl tel que la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane ou la pyridine à une temperature comprise entre () C et 3() C. Si au moins l'un des groupements R22 ou R23 est H, ou contient au moins une fonction chimiquement incompatible avec le procédé d'acylation telle que, par exemple, une amine primaire ou secondaire, il est alors nécessaire d'avoir recours à un groupe protecteur resistant aux conditions d'acylation. Un groupe protecteur communement employé pour les amines est le tert-butyloxycarbonyl (BOC). La réaction d'acylation est alors effectuée tel que décrit ci-dessus, puis le groupe protecteur est clivé, par exemple par un traitement à l'acide triíluoroacétic dans le cas du BOC, pour donner le composé de formule générale (I) ou (II). L'usage des groupes protecteurs est connu de l'homme de l'art (pour d'autres exemples, on peut se référer à Greene, T., Protectives Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981).
Les composés de formule D sont préparés comme suit: - I'on couple un composé de formule générale M dans laquelle R1, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus et R20 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène, avec un 2-halo-3-quinoléine-méthanol de formule générale N dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, pour donner le composé de formule O dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20 et X ont la signification indiquée ci-dessus - puis l'on cyclise le composé de formule générale O pour obtenir le composé de formule générale D telle que définie ci-dessus.
Dans le procédé ci-dessus, les groupes R1, R2, R3 et R4 peuvent être protégés si nécessaire selon les méthodes classiques de protection (Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). La formation du composé O à partir des composés de formule générale M et N s'effectue par un traitement connu de l'homme de l'art sous le nom de réaction de Mitsunobu (se référer à Mitsunobu, O. et coll. Synthesis, p.l (1981)). Il s'agit de déplacer la fonction hydroxyle du composé N par un nucléophile tel que le composé M, ou un dérivé déprotoné de ce dernier, par un traitement avec une phosphine, par exemple la triphénylphosphine, et un dérivé azodiearboxylate, par exemple l'azodicarboxylate de diéthyle, dans un solvant aprotique tel que, par exemple, le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide. La cyclisation du composé O s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur palladié (par exemple le diacétate de palladium) dans des conditions basiques (fournies par exemple par un acétate alcalin éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que par exemple le bromure de tétrabutylammonium), dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le N,N-diméthylfolmamide, à une température comprise entre 50 C et 1200 C (R. Grill et coll., Tetrahedron 46, page 4003 (1990)).
Les composés de formule générale M peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que - I'on protège le carbonyle d'une pyridine de formule générale dans laquelle R1 et R20 Ont la signification indiquée ci-dessus et R24 représente un atome d'halogène ou un alkoxy inférieur, par une fonction acétal, pour donner le composé de formule générale F dans laquelle R1, R20 el R24 ont la signification indiquée ci-dessus ct les groupes Z ct Z' représentent, indépendamment, un alkyl inférieur ou forment ensemble une chaîne hydrocarbonée saturée de 2 à 4 carbones; - I'on introduit dans le composé de formule générale F une fonction hydroxyméthyle pour obtenir un composé de formule générale G dans laquelle R1, R20, R24, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus, - puis l'on protège la fonction alcoolique du composé de formule générale G pour donner un composé de formule générale H dans laquelle R1, R20, R24, Z et Z' ont la signification indiquée ci-dessus et R25 représente un groupe protecteur de la fonction alcool, - I'on déprotège l'acétal du composé de formule générale H pour donner le composé de formule générale I' dans laquelle Rl, R20, R24 et R25 ont la signification indiquée ci-dessus, - I'on traite par un agent alkylant fonctionnalisé le composé de formule I' pour donner un -hydroxyester dc formule générale J dans laquelle R1, R20, R24 et R25 ont la signification indiquée ci-dessus et R17, Rlx et R19 sont tels que définis dans la formule générale II - I'on clive le groupe protecteur R25 du composé de formule générale J, pour donner un composé de formule générale K, dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R24 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente OR6 ou NHR6 et R6 représente H, un alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyle alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur alkyle inférieur, ou aryl ou aryle alkyle inférieur, - I'on cyclise le composé de formule générale K en composé de formule générale L dans laquelle R1, R18, R19, R20 et R24 ont la signification indiquée ci-dessus, et enfin - I'on transforme le radical R24 du composé L en carbonyle, pour obtenir le composé de formule générale M dans laquelle Rl, Rl8, R19 et R20 ont la signification indiquée ci-dessus.
100, p. 4842 (1978)). L'intermédiaire ainsi obtenu est ensuite traité par le chlorure d'éthylmalonyle dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile en présence d'une base telle que la triéthylamine, puis traité par un alcoolate alcalin, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, pour donner un 2-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle substitué en position 4. Ce dernier est transformé en 2-chloro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle par un traitement avec de l'oxychlorure de phosphoryle. Lorsque la position 4 de la quinoléine porte un groupe chlorométhyle, on peut effectuer une substitution nucléophile par traitement avec une amine secondaire telle que par exemple la diméthylamine, la N-méthylpipérazine, la morpholine ou la pipéridine. Le 2-chloro3-quinoléinecarhoxylate d'éthyle est ensuite réduit par l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique que le dichlorométhane pour donner le 2-chloro3-quinoléinemccthano1 de formule générale N. Des analogues des composés intermédiaires (N) ont été décrits dans la littérature et en particulier dans la demande PCT 95/05427.
Certains composés de l'invention peuvent être preparés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. Des sels acceptables comprennent, à titre d'exemple et de façon non limitative, des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, salicylate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ d'application de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquemcnt acceptables, on peut se référer à "Phannaccutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1(1977).
Les composés peuvent inhiber la topoisomérase, par exemple de type I et/ou II, chez un patient, par exemple un mammifère tel que l'homme, par administration à ce patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou (II).
La figure 13 montre l'organisation d'un bloc de données 660 avant l'émission, contenant L x n symboles d'information dont L x k symboles d'information primaire.
En ce qui concerne la première colonne CLEO 658, WO 657 contient les symboles d'information de redondance correspondant aux symboles d'information primaire UO 654 de la même colonne. De manière générale, en ce qui concerne la i ième colonne CLEi 692, Wi 690 contient les symboles d'information de redondance correspondant aux symboles d'information primaire Ui691.
On observe ici que les symboles d'information primaires sont transmis avant les symboles d'information de redondance qui leur correspondent.
La figure 14 montre l'organisation d'un bloc de données 670 après réception contenant L x n symboles d'information.
L'ensemble des symboles d'information depuis CO,O 665 jusqu'à CL-?,O 666 représente la première ligne du bloc de données LGRO 667.
L'ensemble des symboles d'information depuis CO,O 665 jusqu'à CO,n-1 668 représente la première colonne du bloc de données CLRO ou GO 669. Une colonne du bloc de données quelconque, tel que CLRi, ou Ci 673, est constituée de n symboles d'information.
L'ensemble des symboles d'information depuis CNO,O 674 jusqu'à CNL-?,O 675 représente la première ligne identifiée comme corrompue lors de la transmission.
Pour le bloc de données 670, il s'agit aussi de la ligne CLRj 671. Ainsi les symbole d'information CNO,O 674 et CNL-1,O 675 peuvent aussi s'écrire, respectivement, CO,j et CL-1,j, et de manière générale pour tous les symboles de cette ligne, CNi,0 = Ci,j. Par convention, Ci,j est un symbole estimé nul après réception et CNi,O est le symbole régénéré après décodage.
De même que la ligne GLRj 671, la ligne CLRI 672 est elle aussi décrite comme corrompue dans notre exemple du bloc de données 670.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnés ici sont incorporés par référence.
PARTIE EXPÉRIMENTALE: Exemple 1: P-éthyl-P-hydroxy-3c(8-hydroxyméthyl-9-o (1 1H)- indolizino-[1,2-b] quinoléine-7-yl)-propionate de tert-butyle 1.a. 4-éthyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano [3',4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine-14 (4H, 12H)-one On ajoute par portions du borohydrure de sodium (14 g, 370 mmol) à une suspension de (S)-(+)-camptothécine (14 g, 40 mmol, que l'on peut obtenir de différentes sources commerciales telles que Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI)), dans le méthanol (750 ml) et on chauffe doucement le mélange résultant jusqu'à 55 C afin d'obtenir une solution limpide que l'on agite ensuite pendant 16 heures à la température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau (250 ml), neutralisé par addition d'acide acétique (21 ml) et laissé au repos 2 heures à 4" C. La suspension résultante est filtrée et lavée successivement avec de l'eau froide, de l'acétone et du diéthyl éther, ce qui permet d'obtenir après séchage sous pression réduite le composé recherché sous forme d'un solide blanc, p.f. 280 C. lb. 8-formyloxyméthyl-7-propionylindolizino [1,2-b] quinoléine 9 (llH)-one On ajoute goutte à goutte une solution de métapériodate de sodium (14 g, 65 mmol) dans l'eau (140 ml) à une suspension de 4-éthyl-3,4-dihydroxy-lH-pyrano [3', 4':6,7] indolizino [1,2-b] quinoléine-14 (4H,12H)-one (13,4 g, 38 mmol) dans de l'acide acétique glacial (720 ml) et on agite la solution résultante pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange glace/eau (650 ml) et la suspension résultante est agitée pendant une demi-heure puis filtrée et lavée successivement avec de l'eau, de l'alcool isopropylique et du étherdiéthylique, ce qui permet d'obtenir, après séchage sous pression réduite, le composé recherché (11,5 g) sous forme d'un solide jaune pâle, p.f. > 200 C (d).
1.c. ss-éthyl-ss-hydroxy-γ-(8-hydroxyméthyl-9-oxo (11H)-indolizino [1,2-b] quinoléine-7-yl)-propionate de tert-butyle Une suspension de zinc (6,5 g, 100 mmol) agitée avec un agitateur magnétique dans du diéthyléther anhydre (50 ml) sous argon, est activée, par addition goutte à goutte de chlorotriméthylsilane (0,75 ml, 5,7 mmol). On agite encore 15 minutes à température ambiante puis on chauffe à reflux. Le bain de chauffage est ensuite enlevé et du bromoacétate de tert-butyle (15 ml, 100 mmol) est ajouté goutte à goutte à une vitesse assurant le maintien au reflux. Le chauffage externe est remis et poursuivi pendant encore une heure. La solution éthérée résultante du réactif de Reformatsky est laissée à refroidir jusqu'à la température ambiante puis transférée au moyen d'une canule dans une suspension de 8-formyloxyméthyl-7-propionylindolizino [1,2-b] quinoléine-9 (1111)- one (1,6 g, 4,7 mmol) dans du tétrahydrofuranne anhydre (40 ml) sous argon. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant une heure, puis laissé à refroidir jusqu'à la température ambiante, et la réaction est arrêtée par ajout de chlorure d'ammonium saturé (100 ml) et on extrait avec du chloroforme (3 x 100 ml). Les extraits chloroformiques combinés sont séchés sur sulfate de sodium, évaporés, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (1-2 % MeOH/CH2C12), ce qui permet d'obtenir 0,64 g du composé recherché (31 %) sous forme d'un solide jaune pâle, p.f. 146-149 C.
RMN-1H (CDC13) : 0,93 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, 1H); 5,10 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,40(s,lH) ; 7,59 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
RMN-C13 (CDC13) : 8,18 ; 27,90 ; 34,59 ; 45,34 ; 49,91; 58,55 ; 77,39 ; 82,42 100,52; 127,67; 127,97; 128,10; 128,64; 129,44; 129,79; 130,42; 130,99; 142,86; 148,69; 152,75; 155,16; 162,38; 172,24.
IR (KBr) : 764; 1016; 1157; 1580; 1651; 1726.
Exemple 2 : ss-éthyl-ss-hydroxy-γ-(8-hydroxyméthyl-9-oxo (11H) - indolizino-[1,2-b] quinoléine-7-yl)-propionate d'éthyle On chauffe à reflux sous argon une suspension de zinc (500 mg, 7,64 mmol) et de la 8-formyloxyméthyl-7-propionylindolizino [1,2-b] quinoléine-9 (11 1H)-one (400 mg, 1,15 mmol) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) contenant 10 mg d'hydroquinone. Le bain de chauffage est enlevé et la réaction exothermique est initiée par l'addition d'une goutte de bromoacétate d'éthyle et d'un petit cristal d'iode. Le reflux est maintenu par addition goutte à goutte de bromoacétate d'éthyle (500 1, 4,48 mmol) puis le mélange réactionnel est encore chauffé à reflux pendant une heure. Après refroidissement à la température ambiante, la réaction est arrêtée par ajout de chlorure d'ammonium saturé (10 ml) et du méthanol (30 ml). Le mélange résultant est agité 5 minutes puis filtré et évaporé. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane (30 ml), lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de sodium. On procède ensuite à l'élimination du solvant et à une purification par chromatographie sur colonne (SîO2, CH2Cl2/MeOH 98/2), ce qui donne 230 mg (49 %) du composé recherché sous forme d'un solide jaune, p.f. 157-161 C.
RMN-1H (CDC13) : 0,93 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,11 (q, 2H); 4,9 (se, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,23 (s, 2H); 7,45 (s.1H); 7,62 (t, 1H); 7,80(t,1H); 7,90 pression réduite, ce qui permet d'obtenir 662 mg (55 %) du composé recherché sous forme d'un solide jaune, p.f. > 300O C.
RMN-1H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
RMN-C13 (DMSO): 8,45 ; 36,48 ; 42,54; 50,68 ; 61,44 ; 73,34 ; 99,78 ; 122,71; 127,83 ; 128,15 ; 128,75 ; 129,08 ; 130,07 ; 130,61; 131,81; 144,66 ; 148,04 152,80; 155,91; 159,26; 172,08.
IR (KBr): 761; 1127 ; 1204; 1285 ; 1580; 1653 ; 1757.
Des formes de réalisation de l'objet de l'invention sont représentées, à titre d'exemples non limitatifs, aux dessins annexés.
La fig. i est une vue schématique en coupe d'une machine à copier d'un appareil de formation d'images selon la présente invention.
La fig. 2 est un schéma synoptique montrant la réalisation d'un système de commande de la machine à copier montrée à la fig. 1.
La fig. 3 est une vue en plan montrant la réalisation d'un panneau de fonctionnement prévu sur la machine à copier montrée à la fig. 1.
La fig. 4 est un organigramme permettant d'expliquer l'opération de sélection du OUI/NON de la fonction de changement automatique de cassette lors d'un réglage du papier sur un guide d'alimentation manuelle de papier.
La fig. 5 est un tableau montrant des modes de réglage d'un mécanisme de changement automatique de cassette de papier.
La fig. 6 est un organigramme permettant d'expliquer l'opération de copie de la machine à copier.
La fig. 7 est un organigramme permettant d'expliquer le fonctionnement permettant de juger le OUI/NON de la fonction de changement automatique de cassette de papier à l'aide des codes de réglage de l'organigramme montré à la fig. 6.
Un mode de réalisation de la présente invention va être décrit ci-après en se référant aux dessins annexés.
La fig. 1 est un schéma montrant l'ensemble de la réalisation d'une machine à copier utilisant des données numériques et qui est un appareil de formation d'images selon la présente invention. Un corps principal 1 de cette machine à copier est équipé d'un organe de balayage 2 et d'une imprimante 3, et un organe d'alimentation automatique de documents est monté sur le dessus du corps principal 1 pour amener des documents sur un plateau portedocuments 5.