INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'agent formant le sel basique est utilisé convenablement à raison de 1 à 3 moles, de préférence 1,5 à 2 moles par mole de (1R,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III. La quantité d'agent alkylant est avantageusement de 1,0 à 2,5 moles, de préférence 1 à 1,1mole, par rapport à l'agent formant le sel basique. De préférence, la réaction d'alkylation du (1R,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III avec la (2- {halogéno}-éthyl)-diméthylamine est effectuée en chauffant, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Convenablement, la réaction s'effectue en 3 à 5 heures. Un temps de réaction avantageux est de l'ordre de 4 heures.
Le(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I peut être transformé en un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence en fumarate (notamment 1/1), éventuellement sans isolement du premier. On peut de préférence opérer comme suit : on élimine par filtration à 0 à 30 C, de préférence à 20 C, les sels organiques
obtenus après alkylation à partir du mélange réactionnel et on ajoute l'acide pharmaceutique acceptable correspondant, de préférence l'acide fumarique, au filtrat, en quantité à peu près équimolaire (1,0 à 1,5 mole). Le produit cristallin précipite du milieu, par exemple milieu dioxanique, et on le filtre.
Comme le (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2- [phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I ou son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en particulier le fumarate de (lR,2S,4R)-(-)- 2-[(2'- {N,N-diméthylamino } -éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1 ]- heptane (1/1) obtenu par le procédé de la présente invention contient, en accord avec les exigences des pharmacopées, au plus 0,2 % de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, respectivement, par le procédé de la présente invention, on peut le traiter sans recristallisation dans le diméthylformamide qui ne conduirait qu'à une purification insuffisante, par des méthodes connues et, par conséquent, sans qu'il soit nécessaire d'éliminer les traces des diméthylformamides du principe actif pharmaceutiquement par des méthodes inappropriées à cette fin également. Cette dernière considération constitue un progrès important eu égard à l'impossibilité d'éliminer le diméthylformamide à un degré nécessaire du fait de sa haute température d'ébullition à laquelle le (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I se décomposerait.
L'avantage du procédé selon la présente invention réside en ce que, outre le fait qu'il conduise à des produits de pureté très élevés remplissant les exigences des pharmacopées, on peut le mettre en oeuvre avec d'excellents rendements. Donc, le rendement d'environ 46 % indiqué dans les exemples est considérablement plus élevé que les rendements décrits dans l'art antérieur qui ne dépassent pas 25 %, même si on recycle à plusieurs reprises le (+)-camphre.
L'invention a encore pour objet des médicaments caractérisés en qu'ils contiennent en tant que principe(s) actif(s) un ou plusieurs composé (s) l'invention, avantageusement avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques classiques.
De préférence, les médicaments selon l'invention contiennent en tant que principe actif le sel de fumarate de (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane(l/l).
Les médicaments selon l'invention sont avantageusement sous forme de préparations pharmaceutiques. Ils peuvent être préparés par les méthodes connus de la galénique. Les préparations peuvent être appropriées pour une administration par voie orale, par exemple comprimés, comprimés enrobés, capsules, gélules, solutions,
émulsions ou suspensions, ou pour administration par voie parentérale, par exemple des solutions injectables en intra-veineux, sous-cutané, ou intramusculaire. Les compositions peuvent contenir des supports classiques, par exemple amidon, lactose et/ou carbonate de calcium, et/ou eau, et/ou polyalkylène glycols, solution de chlorure de sodium, et/ou solution de dextrose. Les compositions pharmaceutiques peuvent aussi comprendre les additifs classiques, par exemple agents émulsifiants, stabilisants, de suspension et/ou de désintégration, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons et/ou anti-oxydants.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation de médicaments anxiolytiques.
De préférence, on utilise à cette fin le sel de fumarate de (1R,2S,4R)-(-)-2- [(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo [2.2.1]heptane (1/1).
Les polymères hyperbranchés selon l'invention ont également pour effet d'augmenter la température de transition vitreuse des polymères linéaires ou branchés dans lesquels ils sont ajoutés.
Un autre avantage de ces polymères dendritiques polyamide, tient à leur mode d'obtention qui est simple et économique.
Selon une disposition préférentielle de l'invention, le copolyamide hyperbranché est caractérisé en ce que : # les entités hydrocarbonées R, R' des monomères (I) et (II) respectivement, comprenant chacune : V i au moins un radical aliphatique linéaire ou ramifié ; V ii et/ou au moins un radical cycloaliphatique ; V iii et/ou au moins un radical aromatique comportant un ou plusieurs noyaux aromatiques ; ces radicaux (i), (ii), -(iii) pouvant éventuellement être substitués et/ou comporter des hétéroatomes ; A A, A' est une fonction réactive du type amine, sel d'amine, ou du type acide, ester, halogénure d'acide ou amide ; A B, B' est une fonction réactive du type acide, ester, halogénure d'acide ou amide ou du type amine, sel d'amine.
Ainsi, les fonctions réactives de polymérisation A, B, A', B' plus spécialement retenues sont celles appartenant au groupe comprenant les fonctions carboxyliques et amines.
Par fonction carboxylique, on entend au sens de l'invention, toute fonction acide COOH, ester ou anhydride.
Dans le cas où A, A' correspond à une amine ou à un sel d'amine, alors B, B' représente un acide, un ester, un halogénure d'acide ou un amide et réciproquement.
Il convient de noter qu'à partir d'un rapport molaire (1)/(Il) = 0,5 molaire, le polymère hyperbranché selon l'invention commence à présenter des propriétés rhéofluidifiantes. Sans vouloir être lié par la théorie, cela peut s'expliquer par le fait qu'en dessous de (I) / (H) = 0,5, la structure est relativement peu branchée, tandis qu'au dessus de (1)/(Il) = 0,5, la structure dendritique devient une structure globulaire plus marquée.
Suivant une variante avantageuse de l'invention, le polymère hyperbranché peut être constitué d'un mélange de plusieurs monomères (I) différents et de plusieurs monomères (II) différents, pour autant que l'un au moins de ces monomères soit aliphatique, cycloaliphatique ou arylaliphatique.
Outre les monomères (I) plurifonctionnels et les monomères (II) bifonctionnels, on peut envisager d'avoir un polymère hyperbranché selon l'invention comprenant également, à titre d'éléments constitutifs, des monomères mono ou plurifonctionnels (ni) de type "coeur" (ou "noyau") et/ou des monomères monofonctionnels (IV) de type "limiteur de chaîne".
Les monomères de type "coeur" éventuellement compris dans le copolyamide et/ou ester hyperbranché selon l'invention, peuvent être ceux de formule (III) suivante : (III) R'(B"), dans laquelle : R1 est un radical hydrocarboné substitué ou non, du genre silicone, alkyle linéaire ou ramifié, aromatique, alkylaryle, arylalkyle ou cycloaliphatique pouvant comprendre des insaturations et/ou des hétéroatomes ; B" est une fonction réactive de même nature que B ou B' ; n > 1, de préférence 1 # n # 100.
Les monomères de type "limiteur dé chaîne" éventuellement compris dans le copolyamide hyperbranché selon l'invention peuvent être ceux de formule (IV) : (IV) R2-A" dans laquelle : R2 est un radical hydrocarboné substitué ou non, du genre silicone, alkyle linéaire ou ramifié, aromatique, arylalkyle, alkylaryle ou cycloaliphatique pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations et/ou un ou plusieurs hétéroatomes.
et A" est une fonction réactive de même nature que A ou A'.
Selon une modalité avantageuse de l'invention, au moins une partie des monomères bifonctionnels (Il) se trouvent sous forme de prépolymère.
Il peut en être de même en ce qui concerne les monomères (III) de type "coeur" voire les monomères (IV) de type "limiteur de chaîne".
Les radicaux R' et R2 peuvent comprendre avantageusement des fonctionnalités conférant des propriétés particulières au polymère hyperbranché. Ces fonctionnalités ne réagissent pas avec les fonctions A, B, A', B' au cours de la polymérisation du PAHB
Suivant un mode préféré de réalisation de l'invention, f = 2 de sorte que le monomère (I) est trifonctionnel : ARB2, A = fonction amine, B = fonction carboxylique et R = radical aromatique.
A l'étape (d) de la préparation de cette composition, l'acide CH3C02H peut être introduit sous forme de solution aqueuse.
Un autre mode préféré (mode B) de mise en oeuvre du procédé de préparation de la composition (I) selon l'invention, quand la source L fournit des ions Ag2+ (avec le cas échéant des ions Ag3+), comprend les étapes suivantes (pour l'obtention d'une composition standard contenant 7,5-7,9 % en poids de H202) consistant à : (1 ) dissoudre AgN03 dans de l'eau déminéralisée ayant une résistivité de 106 #/cm (à raison de 157 g de nitrate d'argent - i.e. 100 g d'argent - pour un litre d'eau déminéralisée), le potentiel rédox de la solution ainsi obtenue étant d'environ 600 mV ; (2 ) oxyder au moins une portion des ions Ag+ en Ag2+ par addition de persulfate de sodium ou de persulfate d'ammonium, de façon à obtenir un potentiel rédox supérieur ou égal à 1000 mV (notamment un potentiel rédox supérieur ou égal à 1600 mV) ; filtrer (sur membrane ayant des pores de 3 m de diamètre) ; (3 ) stabiliser la solution résultante ainsi obtenue au moyen d'une solution aqueuse d'acide phosphorique contenant 70 à 85 % en poids de H3PO4 [à raison de 10 à 100 ml de solution aqueuse de H3PO4 à 70 à 85 % en poids, pour 1 litre d'eau déminéralisée utilisé à l'étape (1 )] ou d'une solution aqueuse d'acide pyridinecarboxylique [après agitation pendant 24 h à température ambiante, la solution d'ions argent ainsi stabilisée ayant un potentiel rédox supérieur ou égal à 1000 mV] ; (4 ) introduire la solution résultante, ainsi obtenue, dans une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène contenant 50 à 60 % en poids de H202, sous agitation, à une température comprise entre 0 C et 25 C (de préférence à une température comprise entre 4 C et 15 C), et avec un débit d'introduction de la solution obtenue à l'étape (3 ) compris entre 3 et 6 1/h ; (5 ) introduire dans la solution résultante, ainsi obtenue, la substance acide CH3CO2H, sous agitation, à une température comprise entre 0 C et 25 C (de préférence à une température comprise entre 4 C et 15 C), et avec un débit d'introduction de la substance acide
CH3C02H compris entre 3 et 6 1/h ; (6 ) laisser reposer la solution résultante, ainsi obtenue, pendant 48 h, à l'obscurité (ou en lumière rouge) à une température comprise entre 0 C et 25 C (de préférence à une température comprise entre 4 C et 15 C), pour que l'équilibre H202 + CH3CO2H ≤> CH3CO3H + H20 s'établisse, et, (7 ) ajouter de l'eau pour compléter jusqu'à 100 % en poids.
A l'étape (5 ) de la préparation de cette composition standard, l'acide CH3C02H peut être introduit sous forme de solution aqueuse.
- La composition gélifiée (II) La composition gélifiée (II) conforme à l'invention est obtenue à partir de la composition aqueuse (I) et d'un agent gélifiant particulier, qui est une substance minérale. Cet agent gélifiant est de la silice colloïdale pyrogénée se présentant à l'état sec sous forme de particules ayant une surface massique de 80 à 400 m2/g et une granulométrie moyenne de 7 à 20 nm. Parmi les silices, qui conviennent à cet effet, on peut notamment citer celles qui sont commercialisées par la société dite CABOT sous la nomenclature CAB-0-SILO, et en particulier les produits CAB-O-SIL LM-150, CAB-O-SIL M-5, CAB-O-SIL# EH-5 et CAB-O-SIL M-7D qui sont hydrophiles.
Pour l'obtention d'une composition gélifiée (100 parties en poids) on procède comme suit : # mettre en contact la composition (I) (50 à 99 parties en poids) et la silice colloïdale pyrogénée (50 à 1 parties en poids), # agiter pendant 3-10 minutes avec une vitesse angulaire de l'agitateur de 1500 à 2000 tours/minute), puis # laisser reposer à température ambiante.
Le gel obtenu a des propriétés thixotropiques : devient fluide sous contrainte telle qu'agitation, frottement ou cisaillement et se prend en masse rapidement (en moins de 5 minutes) quand l'agitation, le frottement ou le cisaillement cesse.
Par ailleurs, ce gel est stable en milieu acide ou faiblement alcalin ; il est également stable jusqu'à la température de dégradation de ses constituants.
En fonction de la teneur en eau, ledit gel est réalisable dans une large gamme de viscosités.
En raison de ses propriétés thixotropiques, la composition gélifiée (II) selon l'invention est particulièrement adaptée à la dépollution des huiles et graisses vieillies (qui sont des milieux nutritifs de plusieurs microorganismes susceptibles d'être pathogènes) in situ dans les dispositifs et installations industriels.
- Les utilisations Les utilisations de la composition aqueuse oxydante (I) selon l'invention comprennent (i) celles envisagées dans la publication WO-A-96/18301 précitée (voir de la page 20 ligne 11à la page 22 ligne 15) en ce qui concerne notamment la désinfection de l'eau pour la rendre potable, l'hygiène des locaux industriels et des piscines, la stérilisation à froid des instruments chirurgicaux et dentaires, la protection des plantes et des récoltes vis-à-vis des bactéries, moisissures, virus et parasites, la protection des poissons, des crustacés et des coquillages vis-à-vis des algues pathogènes telles que les Euglena, et la dépollution des sites miniers, et (ii) les utilisations nouvelles qui ont trait au nettoyage, au décapage et/ou à la passivation des surfaces métalliques (notamment les surfaces en acier ou en aluminium) ou non métalliques (notamment les surfaces en plastique ou céramique, les surfaces en plastique comprenant ici celles des panneaux de revêtement de sols ou de murs qui sont exposées et généralement conçues en PVC, polyacrylate, polycarbonate ou autre).
De façon avantageuse la composition (I) destinée à la désinfection et l'hygiène sera obtenue par dilution d'une composition standard de façon à avoir une concentration en H2O2 de 1 à 2 % en poids.
De façon également avantageuse la composition (I) destinée à la dépollution des sites miniers aura une teneur en H2O2 de 4 à 7,9 % en poids et sera diluée au moment de l'emploi jusqu'à une concentration finale d'utilisation inférieure ou égale à 1/100 (i. e. une teneur finale en H202 inférieure ou égale à 0,04 % en poids).
Dans le domaine du traitement de surface, la composition (I) aura avantageusement une teneur en H202 comprise entre 1 et 7,9 % en poids et comportera un rapport pondéral C/D inférieur à 1/1 et supérieur à 1/2.
La composition gélifiée (II) selon l'invention offre l'avantage de fournir, au voisinage de l'article ou de la surface à traiter, une source de H202 et d'ions provenant de L qui est stabilisée et qui assure une longue durée d'action.
La composition gélifiée (II) est particulièrement utile vis-à-vis des surfaces qui ne sont pas horizontales, c'est-à-dire des surfaces verticales, courbes ou inclinées. Elle est tout particulièrement adaptée à la protection des constructions vis-à-vis de germes susceptibles de se développer dans les cavités des parois extérieures des bâtiments exposées à la poussière et aux nuisances des oiseaux, d'une part, et au décapage et à la passivation des cuves ou réacteurs métalliques, d'autre part.
(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino} -éthoxy)]-2-[phényl]-l ,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 et par conséquent cristallise en même temps que le fumarate du dérivé (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 et contamine le produit final recherché. Si on effectue l'éthérification dans le toluène, comme décrit dans le brevet de Hongrie n 212 574, le produit obtenu après formation du sel dans l'éthanol contient des quantités considérables d'impuretés (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V.
Le sel est un composé hautement insoluble et on n'a pu le recristalliser que dans le diméthylformamide. Cependant, une cristallisation du diméthylformamide ne permet pas d'obtenir un composé (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I d'une pureté exigée par les pharmacopées pour les raisons suivantes : a) le produit obtenu après recristallisation dans le diméthylformamide contient encore le composé (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V en une quantité supérieure à la limite permise par la pharmacopée (environ 0,5 %) ; b) le diméthylformamide présente un point d'ébullition élevé et ne peut être éli- miné du produit au degré voulu car il se produit une décomposition du produit aux températures élevées.
Une purification pour obtenir des produits ayant une pureté suffisante pour les médicaments selon les pharmacopées ne peut être atteinte par les procédés de purification ordinaires, comme la recristallisation dans les solvants ou la distillation fractionnée. Plus précisément, par des procédés connus, le (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino} -éthoxy)]-2-[phényl]-l ,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2. ]-heptane de formule I n'a pas pu être obtenu avec moins de 0,2 % de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V mais seulement avec plus de 0,5 % de cette impureté.
En prenant en considération les exigences sévères des pharmacopées, les impuretés présentant des quantités trop élevées peuvent compromettre l'utilisation du principe actif aux fins pharmaceutiques. La contamination par le (1R,3S,4R)-3-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V peut par conséquent soulever des problèmes lors de l'utilisation du composé (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 en tant que principe actif.
En résumé, on peut dire que lorsqu'on effectue la purification du (1 R,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-
bicyclo [2.2.1]heptane de formule I préparé par la méthode connue, le diméthylformamide devrait être le seul solvant imaginable. Cependant, cette méthode de recristallisation est inadaptée à la préparation d'un ingrédient pharmaceutiquement actif remplissant des exigences de pharmacopée, car le point d'ébullition du diméthylformamide est tel qu'il n'est pas possible d'éliminer ces traces du produit à un degré suffisant. Aux températures élevées nécessaires, le composé (lR,2S,4R)-(-)- 2-[(2'- {N,N-diméthylamino } -éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I est susceptible de se décomposer.
Comme on l'a décrit ci-dessus, le plus (+) -camphre de formule II est présent au cours de la réaction d'alkylation. A partir du (+) -camphre, un autre contami- nant, le (lR,4R)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino }-éthoxy)]-l, 7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane de formule IV se forme :
Si on utilise un hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin en tant qu'agent formant le sel basique, le degré de contamination par le (lR,4R)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV est de 1 à 10 %. Le composé (1R,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]- l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV était connu dans l'art antérieur [Yakugaku Zasshi, 75,1377, (1955) : Chem., Abstr. 9340 (1956) ]. Le composé (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane de formule IV se forme de la manière suivante : l'hydrure de métal alcalin ou l'amidure de métal alcalin utilisé pour la formation du sel de sodium dans l'étape d'éthérification réduit 1 à 10 % de (+) -camphre de formule II en boméol qui se transforme dans les conditions réactionnelles utilisées en le sel de métal alcalin, ledit sel de métal alcalin entrant avec le (2-{chloro}-éthyl)-diméthylamine dans une réaction d'alkylation. Cependant, l'éther de boméol (lR,4R)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule IV peut être séparé du composé désiré (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 au cours du traitement du mélange réactionnel.
Le problème à la base de la présente invention est de disposer de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(21-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-
bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptables contenant des quantités de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V suffisamment faibles pour satisfaire aux exigences de l'utilisation pharmaceutique, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés, sans qu'il soit nécessaire d'utiliser des opérations de purification par recristallisation qui en tout cas ne conduiraient qu'à une purification insuffisante et abaisseraient le rendement et en outre auraient l'inconvénient de ne pas permettre l'élimination des solvants résiduaires du produit final à un degré suffisant, même par des méthodes compliquées, ainsi que des médicaments contenant un pu plus de ces composés.
Avec surprise, on a pu résoudre les problèmes ci-dessus grâce à la présente invention.
La présente invention repose sur la découverte surprenante que si on effectue la réaction entre le mélange réactionnel contenant le composé (1R,2S,4R)- (-)-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III et la (2- {chloro}-éthyldiméthylamine en présence d'un hydrure de métal alcalin ou d'un amidure de métal alcalin dans un milieu contenant un ou plusieurs composés ayant un cycle hétérocyclique saturé à 5 ou 6 éléments à deux oxygènes dans le cycle comme solvant (s), en particulier le dioxane, la réaction est orientée très fortement en faveur de la formation du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]- 1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I désiré et il ne se forme de sous produit (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo [2.2.1]heptane-2-one de formule V qu'en quantité minime. La découverte cidessus permet la préparation du composé désiré (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimé- thylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 contenant moins de 0,2 % de composé (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V. Le composé (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I ainsi obtenu remplit directement les exigences des pharmacopées en ce qui concerne la pureté et la teneur en solvants résiduaires.
Dans la totalité du texte, les pourcentages relatifs aux teneurs en composés de formules I et V et autres composés sont les résultats d'une analyse chromatographique, en étant le rapport de la surface du pic donné rapporté à la surface totale des pics.
Ainsi, l'invention a pour objet le (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1