INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Enfin, un autre objet de la présente invention est un procédé d'obtention d'un promoteur chimérique d'expression ou d'une séquence d'acide nucléique promotrice isolée tels que définis précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : - effectuer une réaction de ligation en chaîne, appelée LCR, produisant un ADN simple brin continu à partir d'au moins un motif désoxynucléotidique de construction choisi parmi le groupe consistant en les désoxynucléotides "sens" SI, S2, S3, S4, S5, S6, et S7 identifiés sous les numéros SEQ.ID08, SEQ. ID09, SEQ.ID10, SEQ.ID11, SEQ.ID12, SEQ. ID13 et SEQ. ID14 respectivement, et au moins un motif de guidage désoxynucléotidique de construction de ladite séquence d'acide nucléique promotrice ou du promoteur choisi parmi le groupe consistant en les désoxynucléotides de guidage Gl, G2, G3 et G4 identifiés sous les
numéros SEQ.ID15, SEQ.ID16, SEQ.ID17 et SEQ.ID18 respectivement; - effectuer une amplification PCR sur le simple brin obtenu dans ..'étape précédente permettant d'obtenir un ADN double brin correspondant: au promoteur chimérique d'expression ou a la séquence d'acide nucléique promotrice; - éventuellement isoler le promoteur ou la séquence d'acide nucléique promotrice.
Avantageusement, et de manière préférée, on phcsphoryle les motifs désoxynucléotidiques de construction avant ligation. Plus préférentiellement encore, la ligation s'effectue en présence d'au moins une ligase d'ADN dans un thermocycleur, selon les conditions suivantes : - un cycle d'environ une minute à environ 94 C ; - huit cycles identiques chacun composé de la succession d'étapes suivantes : - une minute à 65 C, une minute à 57 C, une minute à 52 C, une minute à 48 C, une minute à 43 C et dix minutes à 37 C.
Encore un autre but de la présente invention est une plante transgénique ayant intégré de manière stable dans son génome au moins un promoteur ou au moins une séquence d'acide nucléique promotrice tels que définis précédemment.
De préférence, la plante transgénique est choisie parmi les espèces dicotylédones, telles que la pomme de terre, le tabac, le coton, la laitue, la tomate, le melon, le concombre, le pois, le colza, la betterave, ou le tournesol, ou les espèces monocotylédones, telles que le blé, l'orge, l'avoine, le riz, ou le maïs.
Encore un autre objet de la présente invention est une propagule d'une plante transgénique telle que définie précédemment, et de préférence cette propagule est une semence.
Conformément à l'invention, un autre objet est une cellule contenant un promoteur ou une séquence d'acide nucléique promotrice tels que définis précédemment, et de préférence, cette cellule est une cellule végétale.
Selon un autre objet de l'invention, on prévoit une méthode d'expression d'une séquence d'acide nucléique, ou gène, codant
pour un polypeptide à produire, dans une cellule, caractérisée en ce qu'elle comprend les étapes consistant à : - transformer la cellule avec un vecteur comprenant au moins un promoteur ou au moins une séquence (1'acide nucléique promotrice tels que définis précédemment ; - faire une culture de la cellule dans des conditions permettant l'expression de la séquence d'acide nucléique, ou gène, codant pour le polypeptide. De préférence, la cellule est une cellule procaryote ou eucaryote, et de manière plus préférée est choisie dans le groupe consistant en les cellules microbiennes, les cellules fongiques, les cellules d'insectes, les cellules animales, et les cellules végétales, et plus préférentiellement encore est une cellule végétale.
Les deux formulations ont une viscosité très proche à 20 C. Les résultats du Tableau 1 montrent que la formulation F2 présente un caractère rhéofluidifiant.
Les propriétés des films correspondants sont récapitulées Tableau II. Les épaisseurs des revêtements pour la mesure de dureté sont de l'ordre de 80 à 100 m.
Tableau 1 - Valeurs des viscosités des formulations à 50 et 250 s-1 mesurées à 20 C
Formulation Gradient de cisaillement Viscosité (Pa. s) (s-1) 50 2 FI 250 2 50 1,77 F2 250 1,64 Tableau II - Récapitulatif des propriétés physiques des films obtenus à partir de FI et F2
Dureté Flexibilité Résistance au Résistance (N/mm2) T-Bend quadrillage sur verre chimique (adhérence) (s) F1 42 1,5 T 5 80 10 F2 76 1,5T 1 80 ~ 10 Exemple 3 Les MPR de l'exemple 1 sont introduites dans un mélange de monomères acryliques (mélange A) suivant : - Acrylate d'isobornyle (SR 506) : en masse - Acrylate d'isodécyle (SR 395, provenance CRAY VALLEY) : en masse - Diacrylate d'hexane diol (SR 238) : en masse
Des formulations photoréticulables à base du mélange A et contenant différentes concentrations massiques de MPR sont réalisées.
Les compositions sont récapitulées Tableau III.
Tableau III - Compositions des différentes formulations utilisées dans l'exemple 3 (sur 100 parties)
Formulations Mélange A MPR Darocur Irgacure 1173 184 F3 (Réf) 95 0 3 2 F4 90,25 4,75 3 2 F5 87,9 7,1 3 2 F6 85,5 9,5 3 2 F7 80,75 14,25 3 2 F8 76 19 3 2 F9 66,5 28,5 3 2 F10 57 38 3 2 Tableau IV - Viscosité des formulations à 20 C
Formulations Gradient de cisaillement Viscosité (Pa.s) (s-1) ~ ~ 50 0,04 F6 250 0,03 50 0,18 F8 250 0,14 50 0,65 F9 250 0,50 50 2,78 F10 250 2,16
Les propriétés physico-chimiques (dureté, flexibilité, résistance chimique) des différents revêtements sont présentées au Tableau V récapitulatif. Les épaisseurs des films pour la mesure de dureté sont de 20 à 25 m.
Tableau V - Propriétés physico-chimiques des revêtements
Formulations Dureté Flexibilité Résistance (N/mm2) T-Bend chimique ~~~~~~~~~~~~~~~~~ (s) F3 ( a) 0T 20 10 F8 # 5 1 T 55 10 F9 52 1 T 65 10 F10 80 1,5 T 60 10 (a) : non mesurable (valeur trop faible) Le Tableau VI présente les résultats des tests d'abrasion, comparés aux valeurs obtenues avec un revêtement pris comme exemple de comparaison présentant une bonne tenue à l'abrasion. Les propriétés d'abrasion sont mesurées sur des films de 80 à 100 m.
Tableau VI - Propriétés d'abrasion des revêtements
Formulations Résistance à Rappel des l'abrasion valeurs de dureté (mg) (N/mm2) F3 16,3 -(a) F9 36 52 F10 40,8 80 Référence (b) 30 14 (a) :non mesurable (valeur trop faible) (b) : composition, pour100 p, de laformulation 20 p CN976 (provenance CRAY VALLEY) 52 p CN550 (provenance CRAY VALLEY) 23 p CN501 (provenance CRAY VALLEY) 3 p Darocur 1173 2 p Irgacure 184 Le Tableau VII présente les mesures d'adhérence sur différents substrats
Tableau VII - Propriétés d'adhérence des revêtements
De préférence, comme illustré sur les figures 3 à 6, le dispositif de liaison à la charge 9 porte en outre un dispositif de commande à distance 100 pour la commande du dispositif motorisé de traction 8. Le dispositif de commande à distance 100 comporte au moins un bouton 101 pour commander le treuil 8 dans le sens du soulèvement de la charge, et un bouton 102 pour commander le treuil 8 dans le sens de l'abaissement de la charge. De préférence, on peut prévoir une commande permettant de piloter le treuil selon des vitesses de rotation différentes, par exemple une vitesse normale pour le déplacement rapide de la charge 6, une vitesse réduite pour le déplacement lent de charge au voisinage de son plan d'appui.
Lors de l'utilisation pour monter un mur, l'utilisateur tient le dispositif de liaison à la charge 9 par les deux poignées de guidage 98 et 99. Par la manoeuvre des boutons 101 et 102, l'utilisateur amène le dispositif de liaison à la charge 9 à hauteur d'une charge 6 à prendre, le déplacement horizontal du dispositif de liaison à la charge 9 s'effectuant simplement par traction grâce au pivotement possible des tronçons de la flèche 3 les uns par rapport aux autres et au pivotement possible de la flèche 3 par rapport à la base 1. L'utilisateur engage les mors 93 et 94 dans les trous parallèles 61 et 62 de la charge 6, puis provoque la traction du lien flexible 7 relié à la charge par manoeuvre du bouton 101 en faisant pivoter le second bras 97 pour reserrer les mors 93 et 94. Lorsque la traction du lien flexible 7 dépasse le seuil de charge prédéterminé, le ressort de compression 43 se comprime jusqu'à équilibrer le poids de la charge 6. La charge 6 est alors soulevée, puis déplacée par l'utilisateur jusqu'à sa position choisie sur le mur, par simple pivotement des tronçons de flèche 3 les uns par rapport aux autres et pivotement de la flèche 3 sur la base 1. Pendant son déplacement, la charge 6 est soutenue avec élasticité par le lien flexible 7, mais l'amortisseur 44 réduit les oscillations verticales éventuelles de la charge 6.
L'utilisateur peut ensuite descendre la charge 6 par actionnement du bouton 102 jusqu'à ce qu'elle vienne en contact de la surface sur laquelle elle doit reposer, en guidant la charge grâce aux poignées de guidage 98 et 99 de façon à l'aligner sur les autres blocs du mur. L'alignement est contrôlé par le signal produit par le récepteur de rayon laser 90. Dès que la charge 6 touche la surface sur laquelle elle doit reposer, l'utilisateur cesse l'actionnement du treuil 8. Grâce à l'élasticité du ressort de compression 43, la charge appuie alors sur la surface inférieure selon une partie seulement de son poids. Le frottement de la charge 6 sur la surface inférieure est ainsi réduit. Cela facilite considérablement le déplacement latéral de la charge pour parfaire son réglage de position. Lorsque cette position est correcte, l'utilisateur actionne à nouveau le bouton 102 pour annuler la traction sur la charge 6. La quantité de lien flexible 7 à dévider pour annuler la traction sur la charge 6 est réduite grâce à l'action de seuil du câble 45, qui limite l'amplitude de la déformation élastique. L'utilisateur peut ensuite extraire le dispositif de liaison à la charge 9 par basculement des poignées de guidage 98 et 99 et actionnement du bouton 101.
On comprendra que la structure particulière de dispositif de liaison à la charge 9, avec deux leviers 95 et 97 et deux mors 93 et 94 à tiges sensiblement parallèles, présente l'avantage d'tre de hauteur réduite, permettant la manipulation de charges 6 jusqu'au voisinage immédiat d'un plafond constitué par une dalle supérieure. Cette structure constitue en elle-mme une invention pouvant tre utilisée indépendamment des autres caractéristiques telles que le dispositif de liaison élastique à seuil ou la structure modulaire de la minigrue.
De mme, la structure modulaire de la grue, démontable en plusieurs portions manipulables, constitue en elle-mme une invention pouvant tre utilisée indépendamment des autres caractéristiques décrites.
Egalement, le récepteur de rayon laser 90 peut tre utilisé indépendamment des autres caractéristiques telles que la liaison élastique à seuil ou le dispositif particulier de liaison à la charge 9.
POLYPEPTIDES CAPABLES D'INTERAGIR AVEC LES MUTANTS ONCOGENIQUES DE LA PROTEINE P53 La présente invention concerne le domaine de la biologie et de la régulation du cycle cellulaire. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux polypeptides capables d'interagir spécifiquement avec les formes oncogéniques de la protéine p53.
La protéine p53 sauvage intervient dans la régulation du cycle cellulaire et dans le maintien de l'intégrité du génome de la cellule. Cette protéine, dont la fonction principale est d'être un activateur de la transcription de certains gènes, est susceptible de bloquer la cellule en phase G1 du cycle cellulaire lors de l'apparition de mutations au cours de la réplication du génome, et d'enclencher un certains nombre de processus de réparation de l'ADN. Ce blocage en phase Gl est dû principalement à l'activation du gène p21/WAF1. De plus, en cas de mauvais fonctionnement de ces processus de réparation ou en cas d'apparition d'évènements mutationnels trop nombreux pour être corrigés, cette protéine est capable d'induire le phénomène de mort cellulaire programmée, appelé apoptose.
De cette façon, la protéine p53 agit comme un supresseur de tumeur, en éliminant les cellules anormalement différenciées ou dont le génome a été endommagé.
La protéine p53 comporte 393 acides aminés, qui définissent 5 domaines fonctionnels (voir Figure 1) : - le domaine activateur de la transcription, constitué par les acides aminés 1 à 73, capable de lier certains facteurs de la machinerie générale de transcription comme la protéine TBP. Ce domaine est aussi le siège d'un certain nombre de modifications post-traductionnelles. Il est également le siège d'interactions nombreuses de la protéine p53 avec de nombreuses autres protéines et notamment avec la protéine cellulaire mdm2 ou la protéine EBNA5 du virus d'Epstein-Barr (EBV), capables de
bloquer la fonction de la protéine sauvage. De plus, ce domaine possède des séquences d'acides aminés dites PEST de susceptibilité à la dégradation protéolytique.
- le domaine de liaison à l'ADN, localisé entre les acides aminés 73 et 315. La conformation de ce domaine central de p53 régule la reconnaissance de séquences d'ADN spécifiques de la protéine p53. Ce domaine est le siège de deux types d'altérations affectant la fonction de la protéine sauvage : (i) l'interaction avec des protéines bloquant la fonction de la p53 comme l'antigène 'grand T' du virus SV40 ou les protéines virales E6 des virus HPV16 et HPV18 capables de provoquer sa dégradation par le système de l'ubiquitine. Cette dernière interaction ne peut se faire qu'en présence de la protéine cellulaire E6ap (enzyme E3 de la cascade de l'ubiquitinilation).
(ii) les mutations ponctuelles qui affectent la fonction de la p53 et dont la quasi-totalité observée dans les cancers humains sont localisées dans cette région.
- le signal de localisation nucléaire, constitué des acides aminés 315à 325, indispensable au bon adressage de la protéine dans le compartiment où elle va exercer sa principale fonction.
- le domaine d'oligomérisation, constitué des acides aminés 325 à 355. Cette région 325 à 355 forme une structure de type : feuillet ss (326-334) -coude (335-336) - hélice a (337-355). Les altérations de fonctions localisées dans cette région sont essentiellement dues à l'interaction de la protéine sauvage avec les différentes formes mutantes qui peuvent conduire à des effets variables sur la fonction de la protéine sauvage.
- L'agent stabilisant L'agent stabilisant, qui protège H202 et les ions de la source L et qui évite tout risque d'explosion, notamment à partir de solutions con
;entrées en (i) H202 et en (ii) Ag+ et/ou Agz+, est choisi parmi l'ensemble constitué par les acides minéraux tels que H3P04 et H2SO4 (les acides litriques et chlorhydriques étant fortement déconseillés en raison, en )articulier, de leurs effets nocifs sur les surfaces métalliques et/ou l'environlement), d'une part, et les acides organiques tels que les acides pyridine- :arboxyliques, d'autre part. Le stabilisant préféré selon l'invention est 3P04 ou (surtout lorsque la source L fournit des ions de Mo) un acide )yridinecarboxylique.
Quand la source L d'ions fournit des ions Ag+ ou Ag+/Ag2+,il est ntéressant d'ajouter, le cas échéant, une faible quantité de gélatine à 'agent stabilisant acide du composant D.
De façon avantageuse, le rapport pondéral de l'agent stabilisant au peroxyde d'hydrogène sera compris entre 0,0005/1 et 0,025/1. De façon pratique, ce rapport pondéral sera encore plus avantageusement compris ntre 0,0008/1 et 0,005/1 et mieux de l'ordre 0,001/1.
- Les autres additifs A la composition aqueuse (I) selon l'invention, on peut en outre ncorporer l'un au moins des composants suivants : (E) agent mouillant ; (F) agent anticorrosion ; et,(G) parfum.
L'agent mouillant qui intervient ici est (i) un composé tensioactif imphiphile, amphotère, anionique ou non ionique, tel que les polyols convenant en particulier pour contact alimentaire et, le cas échéant, convenant pour administration orale avec l'eau de boisson à la dose considérée d'utilisation, ou (ii) un mélange de tels composés. Convient à cet effet en :ant qu'agent mouillant amphotère le produit commercialisé sous la aomenclature de TEGOL 2000.
Dans la composition aqueuse (I) selon l'invention, le rapport pondéral de l'agent mouillant au peroxyde d'hydrogène sera avantageu- sement compris entre 0,00005/1 et 0,01/1. De façon pratique, ce rapport pondéral sera encore plus avantageusement de l'ordre de 0,005/1.
Il est recommandé d'incorporer dans la composition aqueuse (I) ;elon l'invention un agent anticorrosion qui, à la dose utilisée, convient pour contact alimentaire et/ou administration orale avec l'eau de boisson. En tant
qu'agents anticorrosion utilisables à cet effet, on peut citer notamment les acides aminophosphoniques tels que décrits dans FR-A-2321302 précité, leurs sels de sodium, de potassium, d'ammonium et d'alkanolamine et leurs mélanges. Sont particulièrement adaptés à la composition aqueuse (I) selon l' invention les acides hydroxyéthanediphosphonique, diméthylaminométhanediphosphonique, éthylènediamino-tétrakis(méthylènephosphonique), leurs sels de Na, K, NH4+ ou d'alcanolamine et leurs mélanges.
Convient également en tant qu'agent anticorrosion le 1,2,3-benzotriazole.
En pratique l'agent anticorrosion sera présent dans la composition aqueuse (I) à une concentration faible. S'il est utilisé, ledit agent anticorrosion interviendra notamment selon une quantité telle que le rapport pondéral dudit agent anticorrosion au peroxyde d'hydrogène soit compris entre 0,00005/1 et 0,03/1, et de préférence entre 0,001/1 et 0,005/1.
Comme indiqué dans WO-A-96/18301, il est judicieux de limiter la corrosion de surfaces métalliques (principalement en fer ou en cuivre) en contact très prolongé avec la composition aqueuse (I) de l'invention à une valeur inférieure à 200 um/an.
Comme la corrosion des surfaces métalliques se traduit principalement par un phénomène dit de "piqûres", il est opportun d'éviter la formation desdites piqûres où se logeraient et se développeraient les germes que l'on veut éradiquer.
Le composant parfum du point (G) interviendra dans la composition aqueuse décontaminante selon une quantité inférieure ou égale à celle de l'agent anticorrosion du point (F).
L'eau qui entre dans la composition décontaminante selon l'invention est avantageusement une eau purifiée, à savoir de l'eau distillée, de l'eau déminéralisée ou mieux de l'eau désionisée. De façon préférée, l'eau désionisée sera ici une eau ayant une résistivité supérieure à 105 #/cm et mieux supérieure ou égale à 106 Q/cm.
L'eau utilisée pour les éventuelles dilutions de ladite composition décontaminante selon l'invention sera avantageusement de l'eau purifiée comme indiqué ci-dessus.
Le(lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7- tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1 comporte trois centres asymétriques, à savoir les positions 1,2 et 4.
Selon un mode de réalisation, l'invention fournit un sel de fumarate de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]-heptane (1/1) caractérisé en ce qu'il ne contient pas plus de 0,2 % de fumarate de (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-1,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo [2,2,1]heptane-2-one (1/1).
De préférence, le composé ci-dessus (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N- diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]-heptane de formule 1 et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables est caractérisé en ce qu'il ne contient pas plus de 0,1 %, en particulier pas plus de
0,05 %, de composé (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri- [méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le composé ci-dessus fumarate de (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'- {N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]-heptane (1/1) est caractérisé en ce qu'il ne contient pas plus de 0,1 %, en particulier pas plus de 0,05 %, de composé fumarate de (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]- l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-one(l/l).
Un autre objet de la présente invention est un procédé de préparation du (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en convertissant le (+)-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,2,1]heptane-2-one {(+)-camphre} de formule :
en (1R,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de for- mule : en faisant réagir le premier avec un dérivé organo-métallique, si nécessaire en effectuant une décomposition, convenablement une hydrolyse, du produit réactionnel et en faisant réagir le (IR,2S,4R)-(-)-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicy- clo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III ainsi obtenu avec une (2-{halogéno}-éthyl)diméthylamine en présence d'un agent formant un sel basique dans un solvant organique et, si désiré, en transformant la base (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthyl- amino}-éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule 1
ainsi obtenue en sel, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du (1R,2S,4R)-(-)-2- [phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane-2-ol de formule III et de la (2- {halogéno}-éthyl)diméthylamine dans un milieu contenant du dioxane en tant que solvant. La présente invention ne se limite pas à l'utilisation de dioxane en tant que seul solvant, mais elle englobe également l'utilisation de solvant (s) au moins 50 % en poids, de préférence 75 % en poids, de dioxane.
Le caractère essentiel du procédé de la présente invention réside en ce que l'on effectue l'alkylation dans un solvant qui ne favorise pas la réaction d'alkylation en position 3 du (+) -camphre de formule II en présence de l'agent formant le sel basique. On a constaté que le dioxane pouvait être utilisé avantageusement à cette fin.
Dans la première étape du procédé de la présente invention, on soumet le (+)-camphre de formule II à une réaction de Grignard avec, par exemple, du bromure de phénylmagnésium. On effectue la réaction d'une manière connue per se. En tant que milieu réactionnel, on peut utiliser de préférence le tétrahydrofuranne. On peut utiliser le bromure de phénylmagnésium à raison de 1 à 3 moles, de préférence environ 1,5 mole par mole de (+) -camphre de formule II. On peut opérer de préférence en préparant d'abord le réactif de Grignard à partir de magnésium et de bromobenzène dans le solvant utilisé et ensuite en ajoutant la solution de (+) -camphre de formule II dans un solvant organique au point d'ébullition du mélange réactionnel. Il est préférable d'utiliser le même solvant pour la préparation du réactif de Grignard et pour la dissolution du (+) -camphre de formule II. En tant que solvant, on peut utiliser avec avantage du tétrahydrofuranne. On peut effectuer avantageusement la réaction à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
On peut effectuer la réaction en présence de (+)-camphre de formule II n'ayant pas réagi. Cependant, ceci conduit à la formation seulement d'une quantité mineure de
sous-produits alkylés car, selon le procédé de la présente invention, la formation du (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]- heptane-2-one de formule V est supprimée.
Comme on l'a déjà indiqué ci-dessus, on effectue l'alkylation dans un solvant qui ne favorise pas la réaction d'alkylation en position 3 du (+) -camphre de formule II, c'est-à-dire dans lequel le (+) -camphre de formule II s'alkyle en position 3 ou tout au plus en une très faible mesure. Dioxane est utilisé comme solvant organique car, dans un milieu contenant du dioxane, l'alkylation du (+) -camphre de formule II ne s'effectue qu'à une très faible mesure et, par conséquent, la quantité de (lR,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthyl)]-l,7,7-tri-[méthyl]bicyclo[2.2.1]heptane-2-one de formule V indésirable dans le produit final (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}-éthoxy)]-2-[phényl]-l,7,7-tri-[méthyl]- bicyclo[2.2.1]heptane de formule I est faible.
Les centres asymétriques du (lR,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-diméthylamino}- éthoxy)]-2-[phényl]-1,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2.2.1]heptane de formule I dans les positions 1 et 4 dérivent du (+)-l,7,7-tri-[méthyl]-bicyclo[2,2,l]heptane-2-one-{(+)- camphre} de formule II.
De préférence, en tant que (2-{halogéno}-éthyl)-diméthylamine, on utilise la (2- {chloro}-éthyl)-diméthylamine.