INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les taux plasmatiques d'acétate de nomégestrol obtenus avec les compositions qui font l'objet de la présente invention sont à même de créer un effet hormonal sur les tissus situés à distance du lieu d'application et notamment sur l'endomètre.
L'acétate de nomégestrol ainsi administré de fac, on réitérée génère une action thérapeutique lorsqu'il est donné à des femmes non ménopausées souffrant d'une symptomatologie liée à une insuffisance en progestérone ou à des femmes ménopausées soumises à une estrogénothérapie substitutive.
Selon la présente invention, le nomegestrol ou un de ses esters ou éthers est présent en une quantité variant de 0, 05 à 1 % en poids de la composition totale. De préférence, le nomegestrol ou un de ses esters ou éthers est présent en une quantité variant de 0, 1 à 0, 8 % en poids de la composition totale. Les compositions topiques à effet systémique préférées selon l'invention, sont celles contenant une quantité de nomegestrol ou d'un de ses esters ou éthers de 0, 4 % en poids de la composition totale.
Les agents solubilisants et les agents promoteurs d'absorption ont des modes d'action qui sont différents mais permettent tous les deux de favoriser la pénétration à travers la peau du principe actif.
Les agents solubilisants, par une action sur l'activité thermodynamique de la molécule active, améliorent la solubilité du principe actif et modifient son affinité pour la peau.
Les agents promoteurs d'absorption, par des modifications au niveau de la structure de la barrière cutanée diminuent la résistance à la diffusion.
Cependant, il n'y a pas de relation directe entre amélioration de la solubilité du principe actif dans le véhicule et augmentation de son passage percutané. En effet, l'utilisation d'agents améliorant la solubilité du principe actif augmente également son affinité pour le véhicule et donc diminue le plus souvent sa diffusion à travers la peau.
vrir au moins partiellement la source lumineuse et la cacher
lorsqu'on regarde de l'extérieur, à l'intérieur du feu.
L'élément de recouvrement est réalisé sous forme d'une pièce
distincte qui se fixe sur le réflecteur du feu. Cela se tra-
duit par un coût de fabrication et de montage important pour
cette installation d'éclairage.
Avantages de l'invention La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients et concerne à cet effet une installation du
type défini ci-dessus, caractérisée en ce qu'au moins un élé-
ment de recouvrement est réalisé en une seule pièce avec le
réflecteur associé à au moins une source lumineuse.
Suivant une autre caractéristique avantageuse de l'invention: l'installation d'éclairage comporte un boîtier muni d'un réflecteur, - un élément formant écran est logé dans le boîtier qui cache
au moins en partie l'intervalle existant entre le réflec-
teur et le boîtier, et - l'élément de recouvrement est réalisé en une seule pièce
avec l'élément formant écran.
Ainsi, l'invention offre l'avantage de diminuer les moyens de fabrication et de montage à mettre en oeuvre,
grâce à la réalisation en une seule pièce de l'élément de re-
Option : Dans le cas où le coffret Prolongateur radio de sécurité n'est pas suffisant, il peut être associé à un deuxième coffret dans ce cas, assurant le relayage du premier en cascade.
Ex :( fol 85, 500 MHz = > F2 444, 800 MHz) = > (F2 444,800 MHz = > F3 445, 500 MHz).
Dans ce cas, les Portatifs fonctionnent sur la fréquence 3 dans la deuxième tranche soit 445, 500 MHz et parallèlement en fréquence 2 en 444, 800 MHz sur la première tranche.
Les deux Portatifs fréquence 2 et fréquence 3 pourront communiquer entre eux.
Le P. C. reste en liaison avec l'ensemble de ces équipes.
Cet ensemble est un container en fibre de verre. Il fonctionne grâce à une batterie contenue dans ce coffret.
Ce container permet d'avoir tous les moyens de communication nécessaires à une liaison radio: - 2 Emetteurs / Récepteurs VHF et UEF ou UHF / UHF, - 1 Platine de relayage, - 1 Alimentation secteur et chargeur de batterie, - 1 batterie 12 Volts, 24 A/H, - 1 Platine voltmètre permettant de connaître l'état de décharge de la batterie, - 1 Antenne VHF ou UHF connecté au premier Emetteur / Récepteur, - 1 Antenne VHF ou I UHF connecté au second Emetteur / Récepteur, - 2 Longueurs de 25 mètres de câble coaxial, - 1 Longueur de 20 mètres de câble secteur, - 1 Mât support d'antenne télescopique avec pied.
Le caisson est en fibre de verre de 3 mm d'épaisseur, de dimension 50 x 50 x 75 cm et pèse au total environ 53 kg.
De part et d'autre du caisson, se trouvent des poignées de transport et un système de deux fermetures rapides pour clore le couvercle de manière hermétique suivant la norme "IP54".
Les Emetteurs / Récepteurs sont des appareils professionnels homologués par la DRG.
Un ventilateur, installé à l'intérieur du coffret offre un refroidissement de l'ensemble de radio - communication, permettant une utilisation continue et optimale.
En option : Un thermostat peut être incorporé afin que le ventilateur ne démarre que lorsque la température 20 est atteinte. Dans le même esprit, pour des utilisations dans des pays ou contrés où la température est inférieure à - 100, il peut être inclus un système de préchauffage et de réchauffage permettant de faire fonctionner les Emetteurs / Récepteurs dans les limites des leurs caractéristiques techniques.
Principe de fonctionnement: Figures 1 Principe de fonctionnement et Figures 2 Synoptique de fonctionnement L'Emetteur / Récepteur numéro 1 reçoit les informations venant de l'extérieur, fait passer en émission l'metteur / Récepteur numéro 2 à travers la platine de relayage. Lorsqu'un poste portatif ou autre, émet de l'intérieur du tunnel, le Récepteur numéro 2 reçoit. La platine de relayage fait passer l'Emetteur / Récepteur numéro 1 en émission et l'information est reçue en extérieur. L'Emetteur / Récepteur numéro 1 peut - être un poste VHF 80 ou 150 MHz.
Le poste Emetteur / Récepteur numéro 2 fonctionne dans les bandes 450 MHz. Ces données ne sont pas limitatives et en fonction des évolutions techniques et de l'encombrement des fréquences, d'autres fréquences en HF, UHF ou en THF pourront être utilisées.
La platine de relayage assure deux fonctions: Commande des Emetteurs / Récepteurs en fonction des niveaux reçus, Adaptation des niveaux des signaux, La platine de relayage reçoit un signal logique de l'metteur I Récepteur indiquant la présence d'un niveau reçu exploitable. Ce signal logique commande, par l'intermédiaire d'un transistor de commutation, le passage de l'autre Emetteur / Récepteur. Le signal de réception de l'un des Emetteurs / Récepteurs commande l'émission de l'autre et inversement. n ne peut pas y avoir les deux Emetteurs / Récepteurs en émission simultanément parce que lorsqu' un Emetteur / Récepteur est en émission, son signal de réception est inhibé dans l'Emetteur / Récepteur même.
Une option existe à ce niveau pour utiliser ce système avec un relais : un strap permet d'utiliser, non pas le signal de réception de 1'Emetteur I Récepteur mais la modulation reçue.
Analyse des lipopeptides par RMN du proton à 600 Mhz Les échantillons de lipopeptides ont été préparés en dissolvant les lipopeptides dans une solution d'acide acétique (CD3COOD, 99,5% atom D.
EURISO-TOP. France) tH20 ; 80:20 (V:V). 4 ul d'une solution 50 mM de TMSP [3-(triméthylsilyl)-propane sulfonate de sodium] dans D20 sont ajoutés pour référencer les déplacements chimiques. La concentration finale de chaque peptide est de îmM dans au moins 2 ml de solvant, qui sont transférés dans des tubes R.M.N. de 8 mm de diamètre (WILMAD 513A7PP, Interchim, France).
Les spectres de R.M.N. du proton ont été réalisés sur un spectromètre RMN BRUKER DMX600 équipé d'une sonde BBI 8 mm avec gradient z, à une température de l'échantillon à 31 0 K.
Les expériences en deux dimensions homonucléaires NOESY (Nuclear-Overhauser effect spectroscopy) selon Kumar et al. (1980, Biochem. Biophys. Res; Comm., 95, 1-6) et TOCSY (Total Correlation Spectroscopy) selon Bax et Davis (1985 J. Magn. Reson., 65, 355-360) et Griesinger et al. (1988 J.A.C.S., 110, 7870-7872) ont été obtenues avec 2048 x 512 points complexes et traitées après multiplication dans les deux dimensions par un sinus déplacé de x/4 avec 2048 x 1024 points, ceci pour une fenêtre spectrale de 12 ppm. Les temps de mélange étaient de 300 ms pour la NOESY et 160 ms pour la TOCSY. Durant le temps de mélange du TOCSY, un MLEV 16 était appliqué avec un champs B1 de 7,8 Khz. Afin d'être dans les mêmes conditions de température, le temps de spin-lock du TOCSY était appliqué hors résonance (+ <RTI suppression de l'eau est achevée en utilisant une légère présaturation de ce signal pendant le temps de relaxation et le temps de mélange de la NOESY.
L'analyse par RMN à haut champ des solutions a montré des signaux parfaitement résolus, permettant des expériences TOCSY-NOESY, et l'attribution séquentielle complète de chaque lipopeptide. Ce résultat signifie la dispersion complète, à l'échelon moléculaire, des lipopeptides dans l'acide acétique à 80%.
Le spectre RMN 2D du peptide ENV est représenté sur la figure 2 Les spectres de tous les peptides ont pu être obtenus dans les mêmes conditions et interprétés. Afin de vérifier si le mélange des solutions entreelles n'altérait pas la dispersion des lipopeptides, un spectre RMN 2D du mélange virtuel, a été obtenu par superposition sur une même représentation des 6 spectres obtenus individuellement. II a été comparé avec le spectre RMN 2D effectivement obtenu par mélange des solutions (figure 3). La résolution des signaux est restée comparable, attestant qu'aucun des peptides n'a altéré la solubilité des autres constituants du mélange.
L'analyse des séquences a nécessité une accumulation des signaux pendant 120 heures pour chaque lipopeptide, période au cours de laquelle aucune altération sensible des peptides n'a pu être détectée, ni par RMN, ni par RP-HPLC. Cette observation a donc permis d'envisager l'utilisation de ce solvant pour la solubilisation des lipopeptides, leur mélange, puis la filtration, même avec un temps de séjour de l'ordre de 1 ou 2 heures, éventuellement nécessaire à la manipulation de volumes relativement importants.
4 - Etudes de l'étape de filtration stérilisante: 4-1) Lipopeptides isolés: Des essais de filtration stérilisante ont été réalisés à partir de solutions à 5 mg/ml de chaque lipopeptide dans l'eau pour les peptides NEF66, NEF117, NEF 182 et ENV et dans l'acide acétique à 25% pour les peptides GAG 183 et GAG 253. Les rendements de filtration de 1 ml sur filtres Millex GV SLGV 0130S (0,22 pm) Millipore, suivie d'une lyophilisation figurent dans le tableau 8 (à la précision du dosage prés) Ces résultats sont en accord avec les études de solutions réalisées par RMN, et donnent des indications sur la taille des agrégats ou micelles détectés: certains peptides forment des agrégats de taille supérieure à 0,22 pm, et conduisent par conséquent à des mélanges comportant des microhétérogénéités et une capture simultanée peu probable à l'échelle de la cellule présentatrice d'antigènes.
4-2) Préparation de divers mélanges de lipopeptides: a) Préparation du lot CK2. Mélange simple des solutions, et obtention d'un mélange limpide, mais microhétéroqène: Pour la mise en solution des lipopeptides et la préparation du mélange, des solutions d'aspect totalement limpide ont été mélangées entre elles, afin d'évaluer l'éventuelle contribution du caractère tensioactif des lipopeptides ENV, NEF 66, NEF117 et NEF182. Les conditions sont résumées dans le tableau 9 Les solutions obtenues ont été soumises à l'action d'ultrasons pour faciliter la dispersion des agrégats, mélangées pour donner un volume final de 5,5 ml. le mélange a été de nouveau soumis à l'action d'ultrasons, puis dilué par 9,5 ml d'eau pour obtenir une concentration finale d'environ 8 % en acide acétique (AcOH), compatible avec une lyophilisation de bonne qualité.
Cette solution, après un dernier séjour dans le bain à ultrasons, a été filtrée sur filtres Millex GV SLGV 0130S (0,22 pm) Millipore. Les rendements de filtration des peptides en mélange ont été calculés pour chaque lipopeptide, pour donner les résultats représentés dans le tableau 9 en dernière colonne (à la précision du dosage près).
L'hétérogénéité des rendements selon les peptides atteste de l'hétérogénéité de la solution. Chaque peptide s'est comporté comme s'il était filtré individuellement : ce comportement est particulièrement évident avec le peptide GAG253, dont le rendement de filtration à partir de cette solution à 8 % d'acide acétique est inférieur au rendement de filtration observé lorsqu'il est filtré seul à partir d'une solution à 25% d'acide acétique.
Ce résultat confirme que, en dépit de l'apparente limpidité du mélange en solution acétique diluée, le mélange entre les lipopeptides n'a pas fourni de micro-agrégats ou micelles mixtes, incorporant notamment les peptides les plus hydrophobes. Les échanges de lipopeptides entre micelles se font mal dans ces conditions, et la fonction tensioactive des lipopeptides ENV, NEF66 NEF 117 et NEF182 ne peut se manifester. b) Préparation du lot CK3 : préparation de micelles ou de micro-agrégats mixtes ne comportant pas de microhétérogénéité Pour garantir le mélange réel au niveau de chaque micro-unité de volume des différents lipopeptides, une stratégie différente a été suivie - chaque lipopeptide a été mis en solution dans l'acide acétique à 80% afin d'exploiter les propriétés dissociantes de ce solvant.
- afin d'exploiter les propriétés de tensioactif cationique attendues des peptides ENV, NEF66 , NEF 117 et NEF182 en milieu acide faible lors de l'étape de dilution, les lipopeptides ont été dispersés en solution d'acide acétique à 80% selon la répartition suivante : 1 : ENV, 2 : NEF66 , 3 : NEF 117 , 4 : NEF182, en terminant par la dispersion des deux lipopeptides les plus hydrophobes dans une solution désormais concentrée en agents dissociants ' acide acétique et détergents cationiques . Le cinquième lipopeptide introduit a été GAG 183 et le sixième : GAG 253. Les ultrasons sont utilisés à chaque étape pour assurer une dispersion efficace des agrégats.
Les solutions sont mélangées, puis filtrées sur filtres Millex GV SLGV 0130S (0,22 um). La filtration nécessite une pression plus faible que lors de la filtration de la solution à 8%. Les récipients utilisés et le filtre sont ensuite rincés avec de l'eau, en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale en acide acétique de 8 % (volume final 15 ml comme précédemment), afin d'assurer la qualité de l'étape de lyophilisation. Les rendements de filtration des peptides en mélange ont été calculés pour chaque lipopeptide, pour donner les résultats donnés dans le tableau 10 en dernière colonne (à la précision du dosage près).
L'homogénéité des rendements confirme l'homogénéité de la solution résultant de la dispersion à l'échelon moléculaire au moment de la filtration dans l'acide acétique concentré. La dilution ultérieure ne peut participer à un regroupement de chaque peptide en entités monovalentes, en application des lois de l'entropie. Cette méthode de préparation du mélange a donc permis l'obtention de micelles mixtes, comportant nécessairement chacune une représentation statistique de chaque lipopeptide. Les propriétés tensioactives des lipopeptides peuvent s'exercer et garantir la solubilité dans l'eau des doses de vaccins après lyophilisation ainsi que la stabilité des solutions pendant le temps des manipulations. c) Préparation du Lot CK9 La procédure utilisée est la même que pour le lot précédent, aux quantités près. La solution de peptide (20 mg/ml dans l'acide acétique à 80 %) a été filtrée en 4 fois, avec changement de filtre avant leur saturation, en utilisant des membranes identiques (unités stériles STERIVEX GV 0,22 um Durapore (Millipore), puis complétée avec de l'eau utilisée pour rincer les filtres et diluer. Le volume final atteint était de 1516 ml (dont 154 ml d'acide acétique : solution finale a 10%). Le volume de répartition était de 1,3 ml par dose. Les doses réparties ont été lyophilisées, et dosées en utilisant une méthode de dosage validée par HPLC. Le rendement de filtration pour chaque lipopeptide est indiqué ci-dessous dans le tableau 11, et prend en compte la sensibilité du dosage de chaque lipopeptide.
Lors de la préparation de ce lot, on observe encore une bonne homogénéité des rendements de filtration confirmant la formation de micelles ou micro-agrégats mixtes, chaque micro-unité comprenant une proportion équivalente de chaque constituant du mélange.
Dans ce cas, la solution symétrique définie positive est obtenue d'une manière simple en utilisant un logiciel classique, de manière similaire au système de commande de rétroaction d'état. Avec ce procédé, une quantité d'état estimée x'^ et la loi de commande u = k (y) également être obtenues d'une manière simple.
C2-2 - Mode de réalisation pratique d'un système de commande de force d'amortissement dans un véhicule sur roues sur la base de la loi de commande du deuxième type Dans ce mode de réalisation, un système de commande de force d'amortissement basé sur la loi de commande du deuxième type est construit tel que cela est représenté sur la figure 6, sans comporter le capteur de course 24, et le micro-ordinateur 20 est conçu pour exécuter le programme de commande représenté sur la figure 10 sans calculer la quantité de déplacement relatif xpw - Xpb et la vitesse relative xpw'- xpb' appliquée à partir du capteur de course 24 et en exécutant les traitements à l'étape 106a.
Lors du fonctionnement du système de commande, l'ordinateur 20 répète l'exécution du programme de commande chaque fois qu'une courte durée prédéterminée est écoulée et entre à l'étape 102a une accélération de masse suspendue Xpb" afin de calculer une vitesse de masse suspendue Xpb' à l'étape 104a. A l'étape 110a suivante, l'ordinateur 20 calcule une quantité d'état estimée x'^ et une entrée de commande u sur la base des équations (130) et (131) suivantes. x'=(A+L(u)CZ)x+(BZ+L(u)D2zo)xu-L(u)y ... (130)
Dans les équations (130) et (131), A, L, C2, [gamma]2, m1(x, x^), C11, P, C12 sont les mêmes que ceux du système de commande du premier type et B20, D220, d122 sont chacun une matrice constante appropriée mémorisée au préalable dans l'ordinateur 20. Dans ce cas, la valeur y représente une vitesse de masse suspendue Xpb' calculée par le traitement à l'étape 104a.
Après le traitement à l'étape 110a, l'ordinateur 20 calcule un coefficient d'amortissement cible C et une force d'amortissement cible F de l'amortisseur 14 par le traitement à l'étape 112 et 114. Dans ce cas, la force d'amortissement cible F est calculée sur la base de vitesse relative estimée xpw'- Xpb' calculée par le traitement à l'étape 110a. Ultérieurement, l'ordinateur 20 détermine à l'étape 116 et 118 le degré d'ouverture OP de l'orifice d'amortisseur 14a pour produire la force d'amortissement cible F. Ainsi, l'amortisseur 14 est ajusté d'une manière simple pour produire la force d'amortissement cible F sans détecter la quantité de déplacement relatif xpw - Xpb.
C3-1 - Conception d'un système de commande du troisième type Dans le système de commande de ce type, B2(x) et D22(x) dans les équations (81) et (88) précédentes sont chacun une fonction inconnue et un gain d'observateur L est une matrice de fonction comme dans le système de commande du deuxième type.
En supposant que le gain d'observateur L est une fonction de l'entrée de commande, une loi de commande de rétroaction à sortie non linéaire H# destinée au plan
généralisé représenté par les équations (114) et (117) du deuxième type est conçue sous les conditions suivantes.
1) Dans le cas où [gamma]1 est une constante positive définie telle que [gamma]12I-D21T#T#D12 > 0,[gamma]2 est une constante positive définie telle que Y2 > 1 et une constante positive E est définie telle que #12-u2> 0, l'inégalité de Riccati (132) suivante pour la conception de l'observateur (gain d'observateur) est donnée et une matrice symétrique définie positive P, Q et une matrice définie positive # satisfaisant l'inégalité de Riccati (132) suivante destinées à la conception d'un contrôleur sont données.
2) De plus, dans le cas où des poids non linéaires ai(x, x^), a2(x, x^) satisfont la condition pour la limitation définie par les équations (134) et (135) suivantes, une des lois de commande définie par l'équation (136) suivante est donnée par les équations (137) et (138) suivantes.
Etant donné que le gain d'observateur L (u) représenté comme suit.
L (u) =~QC2T8T8-uQD22oT8T8=L1+uL2 ... (139) Dans l'équation (139), L1, L2 sont représentés par les équations (140) et (141) suivantes.
L1=-QC2T#T# ...(140) L2=-QD220T#T# ... (141) Le facteur # est une matrice définie constante sous l'existence de #-1 et l'observateur peut être ajusté par le facteur #. De manière similaire, dans la loi de commande de rétroaction d'état, le gain L du contrôleur peut être ajusté par la facteur d122.
Ici, les poids non linéaires a1(x, x^), a2(x, x^) satisfaisant les formules (134) et (135) sont exprimés comme suit.
Dans les équations (142) et (143), mi(x, x^)est une fonction définie positive appropriée et E est une constante positive définie telle que E 1. Ainsi, la solution symétrique définie positive P est calculée par l'ordinateur 20. En utilisant les équations (142) et (143), les équations (137) et (137) précédentes sont changées en les équations (144) et (145) suivantes.
Dans ce cas, la solution symétrique définie positive P est obtenue d'une manière simple en utilisant un logiciel classique, de manière similaire dans le système de commande de rétroaction d'état. Avec ce procédé, une quantité d'état
En général le dispositif d'ouverture est placé sensiblement au milieu de l'une de leurs faces. La préhension du produit qui apparaît sur le dessus de la pile à travers la fenêtre de distribution est souvent difficile.
On prend aussi le risque de prélever au moins deux produits à la fois au lieu d'un seul.
Suivant un premier aspect de l'invention, l'étui comprenant des moyens d'étanchéité et un dispositif d'ouverture disposé sur une face de l'étui et formé d'une étiquette adhésive et d'un clapet d'ouverture entouré au moins en partie par une ligne d'affaiblissement, est caractérisé en ce que l'étiquette adhésive recouvre entièrement le clapet d'ouverture et déborde au delà de la ligne d'affaiblissement qui s'étend au voisinage d'un bord d'arrêt de ladite face.
Dans les différents modes de réalisation détaillés ci-après, la face portant la ligne d'affaiblissement sera appelée face avant. La face qui lui est opposée sera appelée face arrière.
Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, l'étui est réalisé en matière plastique par exemple thermoformée ou injectée, et présente une coque formant la face arrière de l'étui et solidarisée à un élément de fermeture par soudure de leurs bords libres respectifs. Ledit élément de fermeture peut être constitué d'une membrane souple, mais prend avantageusement la forme d'une seconde coque formant la face avant de l'étui. Dans ce dernier cas, avant d'être soudées, les deux coques peuvent: - être indépendantes et donc soudées ultérieurement par leur quatre bords libres, ou - être thermoformées sur la même feuille de plastique de manière à être solidarisées par une partie de cette feuille faisant charnière. Les deux coques sont alors soudées par leurs trois bords libres restant.
Dans ce premier mode de réalisation, le bord d'arrêt peut être un bord commun à deux faces de l'une des coques.
Selon ce mode de réalisation, l'étui de l'invention peut de manière avantageuse comporter une languette placée dans un plan parallèle à celui formé par les deux coques. Cette languette est utile pour la manipulation de l'étui. Elle peut également servir de support à un corps éventuellement creux.
Selon ce même mode de réalisation l'étui peut encore comporter des moyens de poussée, destinés à faciliter la sortie des produits contenus dans ledit étui. Ces différents éléments seront décrits en détails plus avant dans la description.