INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
- La ss endorphine est une enképhaline endogène de 31 aa. Elle est reconnue comme ne traversant pas la BHE (Hougten R.A., et al b endorphin : stability, clearance behavior and entry into the CNS after intravenous injection of the tritiated peptide in rat and rabbits. PNAS ASA 77 4588-4591 (1980). Molécule labile, son utilisation est délicate in vivo et son pouvoir analgésique dépendant de l'état physiologique des animaux.
- Le DAGO un pentapeptide [Tyr, D-Ala, Gly, N-Me-Phe, Gly-ol], analogue de l'extrémité amino terminale de la ss endorphine, connu pour être plus résistant aux protéases que l'enkephaline endogène.
Poids moléculaire de 513.
- La morphine est le prototype de l'analgésique et narcotique de type opiacé, principal alcaloïde de l'opium. Son poids moléculaire est de 285.
Dans les applications médicales, elle peut être administrée par voie parentérale pour les douleurs postopératoires et par voie orale pour les douleurs liées au cancer.
Dans un premier temps, nous avons tenté d'associer la ss endorphine, le DAGO, la morphine avec différents types de BVSM (anioniques, cationiques, noyaux phospholipidés ou non). De cette première série de formulations, il a été vérifié que seule la ss endorphine était capable de s'associer à un BVSM anionique de manière satisfaisante, alors qu'aucune autre combinaison avec les drogues précitées ne donnait d'association satisafaisante.
Pour la ss endorphine la formulation BVSM Light anionique/ endorphine a été testée à la dose de 20 ug de BVSM pour 20 pg d'endorphine ainsi qu'à la dose 2 ug de BVSM pour 20 ug d'endorphine. A titre de témoin négatif, les BVSM cationiques ont été utilisés à des doses où ils n'associent pas la drogue (2 ug de BVSM pour 20 ug d'endorphine) - La ss endorphine seule par voie nasale n'a montré aucun effet antinociceptif - Un effet dosable à 30 minutes a été observé avec les formulations BVSM anioniques - De manière étonnante, un effet avec le BVSM cationique a également été observé - On a également noté avec les BVSM anioniques, un effet plus important avec la dose de 2 ug de BVSM qu'avec 20 ug.
Les BVSM conçus comme véhicules pour le transport et la présentation de substances actives, tels que décrits dans les demandes de brevets mentionnées précédemment, ne permettent plus d'expliquer les résultats obtenus.
Afin de consolider ce nouveau concept, nous avons repris des formulations à base de DAGO et de morphine pour lesquelles aucun des BVSM testés n'avait pu montrer d'association satisfaisante avec l'endorphine.
Les travaux réalisés avec ces composés ont permis de mettre en évidence de nouvelles propriétés des BVSM non plus comme transporteur mais comme activateur du passage d'agents actifs du nez au système nerveux central. Plus particulièrement, les BVSM présentent les propriétés suivantes - Ils permettent le passage du nez au cerveau de substances actives à des doses où la substance seule n'est pas active par administration nasale.
Selon une autre variante avantageuse, le panneau usiné est un matériau multicouches. il est ainsi possible de réaliser des effets de esthétiques particulièrement agréables.
Selon un deuxième exemple de réalisation, l'élément selon l'invention constitue une pièce formée par la juxtaposition dune pluralité de segments évidés.
La figure 1 représente une vue de dessus d'un panneau acoustique réalisé selon le procédé de l'invention.
Le matériau de base de présente sous forme d'un panneau de bois multiplies.
Pour réaliser un tel panneau, on commence par définir une famille d'équation biparamétrique de type x = f(ai(t); u, v) y = g(ai(t); u, v) z = h(ai(t); u, v) où les fonctions f, g et h sont des fonctions périodiques trigonométriques, de type sinusoïdales ou cosinusoidales. En balayant le champs des paramètres u et v, on engendre un volume pouvant être visualisé sur un écran.
La représentation graphique met en oeuvre un rendu cartographique, particulièrement adapté aux surfaces conçues comme des déformations d'un plan, de type z=F(x,y). Les valeurs de z sont étalonnées sur une palette de couleur, à la manière des cartes géographiques faisant apparaître le relief par des zones colorées correspondant à des classes d'altitude.
Il est ensuite possible de faire varier les formes en balayant la famille d'équation par une évolution du paramètre t.
L'opérateur peut sélectionner "à la volée" les représentations qui lui semblent intéressantes, et mémoriser le paramètre ti correspondant, et ensuite revisualiser la ou les formes correspondant aux paramètres mémorisés, et opter finalement pour l'une de ces formes présélectionnées.
L'étape suivante consiste à générer le fichier de commande de la machine-outil. Le principe de commande de l'outil est de conserver, pour un panneau, une orientation toujours perpendiculaire à une surface guide qui est un plan parallèle au plan transversal du panneau à usiner.
L'usinage peut produire des trous traversant et des traces non traversantes.
Pour un panneau décoratif présentant des qualités acoustiques absorbants, il est proposé de rechercher une surface cumulée des trous traversant de l'ordre de 17%.
Dans l'exemple décrit, une série de lignes non débouchantes, dont la profondeur correspond par exemple au diamètre de l'outil d'usinage, assure un réseau de diffusion améliorant les qualités sonores du panneau. la figure 2 représente un élément tridimensionnel.
Dans ce cas, l'étape suivant la visualisation et la sélection de la forme est la génération automatique d'un brut d'usinage.
Topologiquement, on peut distinguer plusieurs cas de formes tridimensionnelles susceptibles d'être engendrée par le procédé selon l'invention - les surfaces qui se déploient dans l'espace sans se boucler, un peu comme une voile solidifiée qui aurait une épaisseur - les surfaces qui se rebouclent sur ellesmêmes pour former un volume plein, par exemple un volume constituant une colonne ou un pied de table - les surfaces qui se rebouclent sur ellesmêmes et qui sont évidées, pour des questions d'économie de matière et de réduction du poids.
Pour ces dernières topologies en particulier, l'automatisation de l'étape de préparation du brut est très importante pour permettre la réalisation d'objets uniques à un prix acceptable. Cette étape doit prendre en compte les contraintes suivantes - assurer une surface de contact suffisante d'une section donnée avec les deux sections supérieure et inférieure, de façon à assurer la solidité de l'assemblage ; - minimiser le poids de l'objet final - laisser une surépaisseur d'usinage adéquate - positionner correctement les tourillons qui servent à assembler les sections les unes sur les autres.
Pour un objet de forme générale torique, on prépare un brut d'éléments plans, de même épaisseur, correspondant à des sections successives selon des plans perpendiculaire au plan général du tore. La figure 3 représente une plan de découpe engendré pour permettre la réalisation d'un objet tridimensionnel de forme générale torique.
Une seconde interface de sortie 27 ( port RS 232) permet une liaison avec une imprimante 29.
En termes de composants, le boîtier 3 peut comprendre un processeur 16 bit type 8086 et un lecteur SSD de 1 Mo. L'alimentation peut être indifféremment sur secteur ou batterie.
A titre d'exemple, il peut s'agir d'un boîtier vendu sous le nom Work About par la société PSION, avec programmation particulière, comme indiqué dans le listing de logiciel présenté ci-après et résumé dans l'organigramme de fonctionnement de la figure 3. On présente ci-après brièvement cet organigramme, et donc le principe de fonctionnement de l'appareillage de l'invention, même si l'invention concerne essentiellement la partie pose d'un implant .
Ceci précisé, trois fonctions de base sont proposées : Tout d'abord, la gestion des poses d'implants au bloc opératoire.
En premier lieu, le personnel du bloc va entrer, dans une zone pré-affectée de l'unité de stockage du boîtier informatique 3, les références de la personne devant subir l'intervention.
Pour cela, à partir du menu principal 31 de la figure 3, l'opérateur va sélectionner le mode pose d'un implant 33 et, si la réponse au test qui suit, 35 ( dernière impression de la pose bien effectuée ? ), est oui , alors il va saisir les références (au moins le nom) du patient (voir étape 37). Cette saisie des références du patient peut comprend tout ou partie des informations suivantes : nom, prénom, date de naissance, date de l'intervention, type de pathologie, type d'intervention à faire par le praticien.
Ceci effectué, l'infirmière du bloc opératoire est prête à enregistrer la traçabilité du matériel médical qui va être utilisé pendant l'intervention, et en particulier l'implant ou l'article médical, unique ou multiple, en cause.
Supposons qu'il s'agit ici de suivre la traçabilité d'implants consistant en des vis pédiculaires avec écrou (non représentés).
Chaque vis et chaque écrou portent une référence. En outre, on considère avoir ici affaire à plusieurs types de vis (vis fendues catégorie A5 ou A6 de diamètre 5 mm, ou 6 mm ou 7 mm, avec des longueurs de 30 ou 35 mm pour le premier diamètre, de 30, 35, 40, 45 ou 50 mm pour le second diamètre, et de 35, 40, 45 ou 50 mm pour le troisième diamètre).
Ces vis sont emballées individuellement dans une boîte, de même pour chaque écrou. Sur chaque boîte est apposé un code d'identification, supposé en l'espèce être un code à barres, tel que celui repéré 7 sur la figure 1. Chaque code à barres comprend la référence précise du matériel concerné, le numéro de lot et la désignation (on dispose donc là d'une information sur le fournisseur de la matière et le numéro du lot utilisé par le fournisseur pour fabriquer la pièce).
Plutôt que de lire chaque code à barres sur chaque boîte de matériel, l'infirmière peut disposer (en l'espèce pour l'écrou et les vis de l'exemple retenu) d'une fiche par matériel ou groupe de matériels, telle que celle de la figure 4, qui porte également un groupe de codes à barres pour les quantités concernées, dans la zone repérée 39.
Supposons que le praticien demande à l'infirmière d'abord deux vis fendues type A5 de diamètre 5 mm et de longueur 35 mm, avec deux écrous, puis quatre vis fendues, A6, de diamètre 6 mm et de longueur 40 mm, avec quatre écrous (on suppose en l'espèce que les écrous sont standards et adaptables sur les vis type A5 ou A6), tous ces matériels étant à utiliser pour la même intervention sur la même personne.
Au fur et à mesure de l'utilisation par le praticien des vis et écrous, l'infirmière va passer son crayon optique sur les codes à barres concernés, à savoir successivement, après être arrivée à l'étape 41 de l'organigramme, sur le code à barres 43 de la fiche de la figure 4, puis sur le code à barres 45 (correspondant à une quantité de deux pièces), puis sur le
code à barres 47, suivi d'une lecture du code à barres 49 (quatre pièces). En mémoire du calculateur 3, toutes ces données sont donc affectées au patient dont les références ont été saisies à l'étape 37 de la figure 3. Une fois traitées par l'intermédiaire du microprocesseur 11 (programmé par exemple comme indiqué dans le logiciel de programmation présenté ci-après), les données enregistrées sont transférées dans l'unité de stockage 17 et donc affectées au patient concerné, et ce au fur et à mesure du matériel utilisé et saisi. A chaque étape, un test 51 demande à l'opérateur s'il s'agit d'une fin de saisie.
Si oui, il y a retour au menu, via la ligne 53. Si non, le programme attend une nouvelle lecture du code à barres, avec un éventuel test intermédiaire, comme en 54, permettant de définir si le matériel chirurgical en cause (article) existe déjà dans le fichier. Si oui, le programme se met en attente d'une nouvelle lecture, avec mise à jour en 55 du stock d'implants ou d'articles concernés, dans le compte (ou fichier) qui a été préétabli dans une zone de l'unité de stockage 17. Sinon (ligne 57) un message d'erreur apparaît (la référence de l'article est alors à créer dans le fichier). Une fois la saisie terminée (test 51), l'opérateur retourne donc au menu principal 31, par la ligne 53.
Tout opérateur peut ensuite sélectionner le mode impression 56, avec sous-sélection de la rubrique impression pose 58 et, s'il confirme être dans l'attente d'une impression (test 59), l'opérateur lance alors l'opération d'impression 61, avec affichage des résultats sur l'imprimante 9 (voir figure 2).
- les images de FEP et FEDI restent ponctuelles Plus précisément: - la focale de l'ensemble (5126) (5127) est réglée pour que la distance entre le point associé à FEP et le point associé à FRD soit égale à la distance entre le point associé à FEP et le point associé à FEDI.
Comme les changements de position des lentilles du doublet peuvent entraîner une défocalisation, les positions des lentilles du doublet sont également ajustées pour que l'image de FEP et FEDI reste ponctuelle.
- la position en rotation des capteurs est réglée pour que la droite passant par les points associés respectivement à FRD et FEDI soit verticale.
Du fait de la non-coïncidence de l'axe de rotation des CCD avec le point central de ces capteurs, ce réglage en rotation peut entraîner une perte du réglage en translation des CCD. C'est pourquoi, à l'issue de cette opération, le miroir est ramené en position C et l'étape 21 est à nouveau effectuée. Les étapes 21 et 24 peuvent être ainsi répétées en séquence un certain nombre de fois de manière à converger vers un réglage correct des capteurs en translation et en rotation.
Etape 25-Réglage en translation de la position des objectifs (4319) et (4317) Le miroir (5113) est ramené à sa position d'origine (position C), le faisceau FEP est supprimé, les objectifs sont remis en place. Un CCD provisoire est positionné à l'emplacement de (5184). Le faisceau FS est seul utilisé. Une lame transparente est utilisée comme objet.
La position des objectifs est ajustée pour obtenir une image ponctuelle et centrée.
Etape 26-Réglage en translation de la lentille (5183) Le faisceau FED est utilisé. Le fréquencemètre est positionné derrière (5183) sur la trajectoire de FED. (5183) est réglé pour que FED ait une image ponctuelle sur le fréquencemètre.
Etape 27-Réglage en translation du doublet (5178) (5179) et réglage de l'orientation du miroir semitransparent (5182) Les faisceaux FEG et FRD sont utilisés. Une représentation fréquentielle bidimensionnelle est obtenue à partir des CCD (5174) ou (5171) par la procédure 9.4.
La position conjointe du doublet (5178) (5179) est réglée de manière à ce que la représentation obtenue soit ponctuelle. Le miroir semi-transparent (5182) est réglé pour que cette image soit centrée.
Etape 28-Réglage de focale du doublet (5178) (5179), réglage en rotation de l'ensemble (5181), et réglage de l'orientation du miroir semi-transparent (5182).
Les faisceaux FRD, FEG sont utilisés. Une représentation fréquentielle bidimensionnelle est obtenue à partir des CCD (5174) ou (5171) par la procédure 9.4. Les opérations ol et o2 ci-dessus doivent être répétées dans cet ordre un certain nombre de fois pour converger vers un réglage correct. ol: Le miroir (5113) est mis en position C et le miroir semi-transparent (5182) est réglé pour que le point de la représentation fréquentielle correspondant à FEG soit centré. o2 :Le miroir (5113) est mis en position E (excentrée).
Les différents éléments sont réglés pour que le point correspondant à FEG obtenu sur l'image soit correctement positionné par rapport aux autres. Le point correspondant à FEP est connu par le réglage effectué à l'étape 24. Le point correspondant à FEG doit être symétrique du point correspondant à FRD par rapport au point correspondant à FEP comme indiqué sur la Fig. 78.
Plus précisément: - la focale du doublet (5178) (5179) est réglée pour que la distance entre les points correspondant à FRD et FEP soit égale à la distance entre les points correspondant à FEP et FEG. Comme les changements de position des lentilles du doublet peuvent entraîner une défocalisation, les positions des lentilles du doublet sont également ajustées pour que l'image de FEG reste ponctuelle.
- la position en rotation de l'ensemble (5181) est réglée pour que les points FRD, FEP et FEG soient alignés.
Etape 29-Réglage en translation de la lentille (5185) Le miroir (5113) est ramené en position C. Le fréquencemètre est positionné entre (5182) et (5188). La position de (5185) est réglée pour que l'image de FEGI sur le fréquencemètre soit ponctuelle.
Etape 30-Réglage en translation de la lentille (5188) Le faisceau FS est utilisé. Le fréquencemètre est positionné derrière (5188). La position de (5188) est réglée pour que FS ait une image ponctuelle sur le CCD du fréquencemètre.
Le déposant a maintenant identifié des séquences nucléiques codant pour un peptide, ci-après défini et qui constitue un premier objet de l'invention. Ledit peptide15 selon l'invention comprend ou consiste en une première séquence peptidique d'au plus 20 acides aminés consécutifs définis dans une seconde séquence peptidique codée par tout ou partie de SEQ ID NO: 43 et différente de SEQ ID NO: 1, ledit peptide étant capable de se fixer sur20 au moins une glycoprotéine du CMH I. Particulièrement, la première séquence définissant le peptide de l'invention est choisi parmi SEQ ID NOS: 2 à 21. De manière avantageuse, un peptide de l'invention répond à au moins l'une quelconque des caractéristiques suivantes: (a) la première séquence est choisie parmi SEQ ID NOS: 2 à 6, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-A2 du CMH I,30 (b) la première séquence est choisie parmi SEQ ID NOS: 7 à 9, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA- A3 du CMH I, (c) la première séquence est choisie parmi SEQ ID NOS: 7 à 9, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-All du CMH I, (d) la première séquence est choisie parmi SEQ ID NOS: 10 à 17, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-B8 du CMH I, (e) la première séquence est choisie parmi SEQ ID NOS: 18 et 19, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-B7 du CMH I, (f) la première séquence est SEQ ID NO: 20, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA- B35 du CMH I, (g) la première séquence est SEQ ID NO: 21, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-B27 du CMH I, (h) la première séquence est SEQ ID NO: 2, et ledit peptide est capable de se fixer sur les glycoprotéines HLA-B62 du CMH I.15 Un second objet de l'invention consiste en une séquence nucléique codant pour un peptide de l'invention tel que défini ci-dessus. Par "séquences nucléiques", on entend désigner un fragment d'ADN et/ou d'ARN, double brin ou simple brin, linéaire ou circulaire, naturel isolé ou de synthèse, désignant un enchaînement défini de nucléotides, modifiés ou non, permettant de définir une séquence susceptible de coder, en présence d'un système approprié d'expression, pour un peptide selon la présente invention.25 Les séquences nucléiques préférées sont celles choisies parmi SEQ ID NO: 22 à 41 et leurs séquences complémentaires. La présente invention concerne également des vecteurs de clonage ou d'expression comportant au moins
une séquence nucléique telle que décrite précédemment.
Selon des modes de réalisations particulièrement avantageux, undit vecteur comporte au moins deux séquences nucléiques différentes respectivement choisies parmi les séquences suivantes:35 les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (b), (c), (d), (e), (f), (g) ou (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (b), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (c), (d), (e), (f), (g) ou (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (c), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (b), (d), (e), (f), (g) ou10 (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (d), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (b), (c), (e), (f), (g) ou (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (e), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (b), (c), (d), (f), (g) ou (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (f), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (b), (c), (d), (e), (g) ou (h), d'autre part, les séquences codant pour un peptide tel que défini en (g), d'une part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou (h), d'autre part, et les séquences codant pour un peptide tel que défini en (h), d'une part, et les séquences codant pour un
peptide tel que défini en (a), (b), (c), (d), (e), (f) ou30 (g), d'autre part.
Concernant plus particulièrement les vecteurs d'expression, ceux-ci comportent en outre des éléments assurant l'expression de ladite séquence nucléique dans une cellule hôte, notamment des séquences promotrices35 et/ou des séquences de régulation efficaces dans ladite cellule. A titre d'exemple, on mentionnera les promoteurs tels que les promoteurs des virus RSV, MPSV, SV40, CMV ou 7.5k, du virus de la vaccine, les promoteurs du gène codant pour la créatine kinase musculaire, pour l'actine, pour le surfactant pulmonaire. Il est en outre possible de5 choisir une séquence promotrice spécifique d'un type cellulaire donné, ou activable dans des conditions définies. La littérature procure un grand nombre d'informations relatives à de telles séquences promotrices.10 Par ailleurs, les acides nucléiques selon la présente invention peuvent également être des acides
nucléiques modifiés de sorte qu'il ne leur est pas possible de s'intégrer dans le génôme de la cellule cible ou des acides nucléiques stabilisés à l'aide d'agents,15 tels que par exemple la spermine.
Le vecteur en cause peut être choisi parmi les vecteurs viraux à réplication autonome, tels que les vecteurs réalisés sur la base de virus pouvant notamment être des adénovirus, des poxvirus, des virus dérivés de la vaccine, ou des virus herpétiques, ou parmi les vecteurs viraux permettant l'intégration chromosomique, tels que les rétrovirus ou les AAV (Association Adénovirus Virus), ou bien encore parmi les vecteurs non viraux consistant soit en un acide nucléique, de préférence un ADN sous25 forme de plasmide, éventuellement associé à au moins un composé favorisant son introduction dans les cellules tel
que par exemple un lipide cationique ou un polymère cationique, à un solvant ou tout autre composé facilitant l'introduction dudit acide nucléique à l'intérieur des30 cellules. La littérature procure un nombre important d'exemples de tels vecteurs viraux et non viraux.