INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
En conséquence, l'activité biologique d'IGF-1R diminue en présence d'un tel composé. En général, les méthodes de criblage d'antagonistes d'IIP comprennent la mise en contact de substances candidates avec des cellules hôtes portant IIP, dans des conditions favorables à la liaison, et la mesure du degré de diminution du signal médié par le récepteur (dans le cas d'un antagoniste). Un tel antagoniste est utile en tant qu'agent pharmaceutique pour utilisation en thérapie tumorale. Pour le traitement du diabète, de maladies neurales ou de maladies osseuses, une stimulation de la voie de signalisation est requise, c'est-à-dire qu'un criblage d'agonistes est utile.
L'activation d'IIP peut être mesurée de plusieurs façons. Normalement, l'activation se manifeste par une modification de la physiologie cellulaire, telle qu'une augmentation ou une diminution du taux de croissance, ou par une modification de l'état de différenciation ou par une modification du métabolisme cellulaire, qui peut être détectée dans des essais classiques de cellules, par exemple les essais MTT ou XTT (Roche Diagnostics GmbH, DE).
Les acides nucléiques et protéines selon l'invention pourraient par conséquent être également utilisés pour identifier et concevoir des substances actives interférant avec l'interaction d'IGF-1R et des IIP. Par
exemple, une substance active entrant en interaction avec l'une des protéines pourrait se lier préférentiellement avec celle-ci au lieu de permettre sa liaison avec son partenaire de liaison naturel. Il est possible d'identifier tout médicament capable de se lier au récepteur d'IGF-1, et par conséquent d'empêcher la liaison d'une IIP ou, vice versa, capable de se lier à une IIP et par conséquent d'empêcher la liaison du récepteur d'IGF-1. Dans les deux cas, la transduction du système de récepteur d'IGF-1 serait modulée (de préférence inhibée). Le criblage de substances actives pour cette possibilité s'effectue par établissement d'un essai compétitif (essai classique dans la technique) entre le composé d'essai et l'interaction d'IIP et du récepteur d'IGF-1, et avec utilisation d'une protéine purifiée ou de fragments ayant les mêmes propriétés que les partenaires de liaison.
La protéine selon l'invention est appropriée à être utilisée dans un procédé d'essai pour l'identification de composés qui modulent l'activité des protéines selon l'invention. La modulation de l'activité, telle que décrite ici, comprend l'inhibition ou l'activation de la protéine, et comprend la modification directe ou indirecte de la régulation normale de ladite activité de la protéine. Les composés qui modulent l'activité de la protéine comprennent des agonistes, des antagonistes et des composés qui modifient directement ou indirectement la régulation de l'activité de la protéine selon l'invention. La protéine selon l'invention peut être obtenue à la fois à partir de sources natives et de sources recombinantes, pour utilisation dans un procédé d'essai pour identifier des modulateurs. En général, un procédé d'essai pour l'identification de modulateurs comprendra le récepteur d'IGF, une protéine de la présente invention et un composé ou échantillon d'essai, contenant un modulateur supposé de ladite activité de la protéine. Les composés ou échantillons
d'essai peuvent être testés directement sur, par exemple, la protéine purifiée de l'invention, qu'elle soit native ou recombinante, des fractions subcellulaires de cellules produisant cette protéine, qu'elle soit native ou recombinante, et/ou des cellules entières exprimant ladite protéine, qu'elle soit native ou recombinante. Le composé ou échantillon d'essai peut être ajouté à la protéine selon l'invention, en présence ou en absence de modulateurs connus de ladite protéine. L'activité de modulation du composé ou échantillon d'essai peut être déterminée, par exemple, par analyse de l'aptitude du composé ou de l'échantillon d'essai à se lier à ladite protiéne, activer ladite protéine, inhiber son activité, inhiber ou favoriser la liaison d'autres composés à ladite protéine, modifiant la régulation de récepteurs ou modifiant l'activité intracellulaire.
L'identification de modulateurs de l'activité de protéines est utile dans le traitement d'états pathologiques impliquant l'activité de protéines. D'autres composés peuvent être utiles pour stimuler ou inhiber l'activité de la protéine selon l'invention. Ces composés pourraient être utiles dans le traitement de maladies dans lesquelles l'activation ou l'inactivation de la protéine selon l'invention conduit à la prolifération cellulaire, la mort cellulaire, la non prolifération, l'induction de transformations néoplasiques cellulaires ou la croissance tumorale métastasique, et par conséquent pourraient être utilisés dans la prévention et/ou le traitement de cancers, comme par exemple le cancer de la prostate et le cancer du sein. L'isolement et la purification d'une molécule d'ADN codant pour la protéine selon l'invention seraient utiles pour établir la distribution tissulaire de ladite protéine et établir un procédé pour l'identification de composés modulant l'activité de ladite protéine et/ou son expression.
En conséquence, une autre réalisation de l'invention est un procédé pour le criblage d'un composé inhibant l'interaction entre IGF-1R et IIP-1 ou IIP-10, comprenant a) la réunion d'IGF-1R et du polypeptide IIP-1 ou IIP-10 avec une solution contenant un composé candidat, de manière que l'IGF-lR et le polypeptide IIP-1 ou IIP-10 soient capables de former un complexe, et b) la détermination de la quantité du complexe par rapport au degré préétabli de liaison en l'absence dudit com- posé candidat et, à partir de celle-ci, l'évaluation de l'aptitude dudit composé candidat à inhiber la liaison d'IGF-1R au polypeptide IIP-1 ou IIP-10.
Un tel essai de criblage est effectué de préférence en tant qu'essai ELISA (essai immunoenzymatique utilisant un corps adsorbé), dans lequel IGF-1R ou IIP-1 ou IIP-10 est fixé à une phase solide.
Une autre réalisation de l'invention est un procédé pour la production d'un agent thérapeutique pour le traitement de carcinomes chez un patient, comprenant la réunion d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibant à un degré d'au moins 50 % l'interaction entre IGF-1R et IIP dans des essais biochimiques et/ou cellulaires. Les essais biochimiques sont de préférence des essais à base ELISA ou des essais homogènes. Dans le cas du système ELISA, on utilise pour la détection des complexes des anticorps spécifiques des deux partenaires de liaison. Dans le cas de l'essai homogène, au moins un partenaire de liaison est marqué avec des fluorophores, ce qui permet l'analyse des complexes. Les essais cellulaires sont de préférence des essais dans lesquels des cellules tumorales ou des cellules transfectées avec des produits de construction d'expression de l'IGF-lR et les protéines de liaison spécifiques sont traitées ou non par des substances actives, et la formation de complexes entres les deux composants est ensuite analysée au moyen d'essais
cellulaires classiques.
Une réalisation préférée de l'invention est un procédé pour la production d'un agent thérapeutique destiné au traitement de carcinomes chez un patient, comprenant la réunion d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibant l'interaction entre IGF-1R et IIP-1 ou IIP-10 dans un essai cellulaire, dans lequel, dans ledit essai cellulaire, des cellules tumorales ou des cellules transfectées avec des produits de construction d'expression d'IGF-1R et de l'IIP respective sont traitées par ledit composé, et la formation de complexe entre IGF-1R et ladite IIP respective est analysée, et le degré de formation dudit complexe, dans le cas d'inhibition, n'excède pas 50 %, par rapport à 100 % pour la formation de complexe sans ledit composé dans le même essai cellulaire.
Une autre réalisation de l'invention est un procédé de traitement d'un patient atteint d'un carcinome, par une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibant l'interaction entre IGF-1R et IIP-1 ou IIP-10 dans un essai cellulaire, dans lequel, dans ledit essai cellulaire, des cellules tumorales ou des cellules transfectées avec des produits de construction d'expression d'IGF-1R et de l'IIP respective sont traitées par ledit composé, et la formation de complexe entre IGF-1R et ladite IIP respective est analysée, et le degré de ladite formation de complexe, dans le cas d'inhibition, n'excède pas 50 %, par rapport à 100 % pour la formation de complexe sans ledit composé, dans le même essai cellulaire.
Une autre réalisation de l'invention est un anticorps dirigé contre IIP-1 ou IIP-10 selon l'invention.
Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 100 ml de méthanol sous agitation. Le précipité formé est récupéré par filtration puis dissous dans 30 ml de dichlorométhane. La solution est filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est versé dans 100 ml de méthanol sous agitation et on récupère par filtration un polymère greffé de couleur sombre. Ces opérations de dissolution-précipitation sont effectuées une deuxième fois. Le produit obtenu est séché à l'étuve à vide pendant deux heures à 50 C. On obtient 1,227g (rdt = 30 % sur la base d'un polymère de DS = 0,6 pour l'acide a-phényl propionique et de DS = 2 pour le kétoprofen) d'un polymère chiral mixte d'a-aryl propionate de cellulose, avec un degré de substitution de 0,6 pour l'acide a-phényl propionique et de 1,63 pour le kétoprofen déterminé par analyse élémentaire.
ANALYSES : #IR(KBr) Vmax (crri 1) : 3550-3450 (OH), 3000-2800 (-CH3), 1760 et 1300 (C=O ester), 1680 (C=O cétone), 1600/1590/720/690 (C=C aromatiques), 1450 (#as - CH3), 1170 et 1090 (C=O/C-O).
# 'H-RMN (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 0,8-1,8 (m, a-CH3), 2-5 (m, H cellulosiques + H benzyliques), 6,6-8 (massif, H aromatiques).
# Analyse Elémentaire : % calculé : C 73,63 %, H 5,48 % (DS = 0,6 pour l'acide a-phényl propionique et de DS = 2 pour le kétoprofen).
% obtenu : C 71,79 %, H 5,85 % (DS = 0,6 pour l'acide a-phényl propionique et de DS = 1,63 pour le kétoprofen).
#Pouvoir rotatoire : [a]2 - -73,0 (1 = 436 nm, c = 1 g/dm3, CHC13). EXEMPLE 26 : SYNTHESE D'UN ESTER MIXTE DE CELLULOSE DE KETOPROFEN ET D'ACIDE a-PHENYL PROPIONIQUE (AVEC PURIFICATION ET ANALYSES INTERMEDIAIRES) : o synthese d'un ketoprofenate de cellulose de ds=1 : Voir exemple 17.
A SYNTHESE DE L 'ESTER AIIXTE PAR ADDITTOIV DE 4 EQUIVALENTS DE CHLORURE D'ACIDE a-PHENYL PROPIONIQUEA LA PHASE PRECEDENTE : On opère comme dans la deuxième partie de l'exemple 25, mais en remplaçant l'aphényl propionate de cellulose de DS = 0,6 par le kétoprofénate de cellulose de DS = 1 (de l'exemple 16) et l'addition de chlorure de kétoprofen par l'addition de 4 équivalents de chlorure d'acide a-phényl propionique ; avec 1,01g de polymère chiral kétoprofénate de cellulose de DS = 1, 1,9g (5 équivalents) de chlorure d'acide aphényl propionique racémique, 30 ml de pyridine et chauffage 48h à 105 C. On obtient 0,96g (rdt = 57 % sur la base d'un polymère de DS = 1 pour le kétoprofen et de DS = 2 pour l'acide a-phényl propionique) d'un polymère chiral mixte d'a-aryl propionate de cellulose avec un degré de substitution de 1 pour le kétoprofen et de 0,55 pour l'acide a-phényl propionique déterminé par analyse élémentaire.
ANALYSES : #IR(KBr) Vrnax (cm-l) : 3500-3400 (OH), 3000-2800 (-CH3), 1760 et 1300 (C=O ester), 1670 (C=O cétone), 1600/1500/730/710 (C=C aromatiques), 1450 (#as - CH3), 1170 et 1090 (C=O/C-O).
# 'H-RMN (CDCl3, 200 MHz) 8 (ppm) : 0,7-1,8 (m, a-CH3), 2,5-5 (m, H cellulosiques + H benzyliques), 6,8-7,8 (massif, H aromatiques).
# Analyse Elémentaire : % calculé : C 72,52 %, H 5,74 % (DS = 1 pour le kétoprofen et de DS = 2 pour l'acide a-phényl propionique).
% obtenu : C 68,61 %, H 6,01 % (DS = 1 pour le kétoprofen et de DS = 0,55 pour l'acide a-phényl propionique).
#Pouvoir rotatoire : [(x]2) = -80,0 (, = 436 nm, c = 1 g/dm3, CHC13). EXEMPLE 27 : SYNTHESE DU NAPROXENATE DE CELLULOSE A PARTIR DU NAPROXEN S(+) (9 EQ.), DANS LE MELANGE PYRII7INE/TRIETHYLArNE/DMAP : Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à addition, sont introduits : 0,5g (3,09 mmole) de cellulose préalablement séchée toute une nuit sous vide à 120 C ; 25 ml d'un mélange pyridine/triéthylamine (2/1) préalablement distillées et stockées respectivement sur KOH et tamis moléculaire 3 ; ainsi qu'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine (DMAP).
La cellulose est mise à gonfler dans ce mélange à 80 C pendant une demi-heure Une solution de 6,9g (9 éq. ) de chlorure de naproxen S (+) dans 50 ml de CH2CI2 (séché sur tamis moléculaire), est alors ajoutée à cette température au milieu réactionnel, pendant environ une heure. Le dichlorométhane est chassé par un courant d'azote. Le mélange est ensuite porté au reflux à 120 C pendant 16h.
Le mélange préalablement refroidi est jeté sur 150 ml de MeOH. Un précipité beige se forme immédiatement. Ce dernier est filtré et lavé dans 150 ml de MeOH aux ultrasons pendant 15min. Le précipité est à nouveau filtré sur büchner et séché : on récupère 1g (Rdt = 41 % sur la base d'une trisubstitution) d'ester cellulosique brut d'un DS = 2. 7 déterminé par analyse élémentaire. Le solide est dissous dans 200 ml de CH2Cl2 ; le mélange obtenu est filtré sur coton pour donner une solution limpide. La solution de CH2Cl2 est concentrée puis versée goutte à goutte sur 50 ml de méthanol. Le précipité obtenu sous forme de poudre est filtrée sur membrane (0,45 micron) puis lavé aux ultrasons avec 20 ml d'un mélange iPrOH/Hexane (10/90). On filtre à nouveau sur membrane et on obtient, après séchage à 60 C à l'étuve à vide, 650 mg (Rdt = 26,4 %) de naproxenate de cellulose d'un degré de substitution DS = 2,8 déterminé par analyse élémentaire.
ANALYSES : IR (KBr) Vncm-1) : 2937 (3 CH), 1742 (5 C=O), 1607 et 1510 (5. et 5s C=C), 1268 (#as CH3-O-Aryle), 1070-1153 (# (C=O)-O). RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 5 (ppm) : 0,4-1,8 (m, a-CH3) ; 2,7-5,1 (m, 0-CH3 + H cellulosiques + H benzylique) ; (m, H aromatiques).
# Analyse Elémentaire : % calculé : C 72,18 %, H 5,76 % pour une trisubstitution.
L'agent limiteur d'éthérification peut être un composé basique tel que les amines aliphatiques ou aromatiques (triéthanolamine, carbonate de guanidine, diméthylaniline, naphtylamine ...) ou un hydroxyde ou acétate de métaux alcalins ou alcalino-terreux (acétate de sodium, potassium, benzoate de sodium ). Il est mis en oeuvre généralement en quantité de l'ordre de 0,001% à 0,05% par rapport au poids de réactifs présents.
La durée de l'opération d'interéchange est de 1 à 4 heures ; elle est généralement de l'ordre de 2 à 3 heures Lorsque plus de 90%de la quantité théorique de méthanol a été distillée, le polyol excédentaire est éliminé en portant la température du milieu réactionnel à 230 C L'opération de polycondensation est de préférence réalisée à une température de l'ordre de 230 à 280 C, de préférence de l'ordre de 240 à 260 C, dans un autre réacteur préalablement porté à cette température et progressivement mis sous vide jusqu'à une pression qui peut aller jusqu'à 10 Pa , une réduction de pression jusqu'à 10 millibar environ dure de l'ordre de 40 minutes.
L'opération de polycondensation se déroule avec élimination de molécules de polyol, cette opération est stoppée lorsque le couple moteur de l'arbre d'agitation indique une valeur équivalente à environ 0,5 à 5 mètres.newton pour une température de 250 C de la masse réactionnelle et une vitesse d'agitation de 80 tours / minute d'un mobile en forme d'ancre dans un réacteur de 7,5 litres Le vide est ensuite cassé à l'azote, et le polymère est coulé dans une lingotière ; après refroidissement, le polymère est broyé.
Lorsque l'un des monomères "diacides" est présent sous forme diacide ou anhydride et le ou les autres sous forme de diester(s), lesdits oligomères copolyesters sont obtenus en réalisant d'abord une opération de transestérification des monomères diesters avec de l'éthylène glycol dans les conditions ci-dessus décrites, suivie d'une opération d'estérification dans le milieu du monomère diacide ou anhydride avec de l'éthylène glycol, puis polycondensation dans les conditions dé- cntes ci-dessus, la quantité totale d'éthylène glycol étant répartie entre les deux opérations (transestérification et estérification).
Si nécessaire, l'opération d'estérification est réalisée par ajout dans le milieu réactionnel résultant de l'opération de transestérification, du monomère sous forme diacide ou anhydride et d'éthylène glycol préalablement mis en suspension, à une température correspondant à celle de la fin de la température d'mteréchange , la période d'introduction est de l'ordre de 1 heure Cette opération d'estérification est réalisée à une température de l'ordre de 230 à 280 C, de préférence de l'ordre de 250 à 260 C, en présence d'un catalyseur du même type que celui de transestérification et d'un agent limiteur d'éthérification L'opération est réalisée en présence des mêmes types de catalyseur et de limiteur d'éthérification que ceux mis en oeuvre lors de l'opération de transestérification, et ce dans les mêmes proportions La réaction s'effectue avec élimination d'eau qui est soutirée du réacteur en même temps que le polyol en excès Ce type de procédé de préparation est notamment décrit dans la demande de brevet WO 95/32997.
L'oligomère copolyester téréphtalique peut être présent dans la composition selon l'invention en une teneur allant de 0,5 % à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition Selon la forme recherchée, gélifiée, pâteuse ou solide, on emploiera des quantités différentes de gélifiant particulier Pour une composition solide, on emploiera de préférence de 10 à 40 % en poids de gélifiant particulier, plus préférentiellement de 15 à 30 % en poids Pour une composition gélifiée ou pâteuse, on emploiera de préférence de 0,5 à 10 % en poids de gélifiant particulier, plus préférentiellement de 2 à 5 % en poids Le polyuréthane en dispersion aqueuse présent dans la composition selon l'invention peut être un polyuréthane anionique Ce caractère anionique est notamment dû à la présence de groupements à fonction acide carboxylique ou sulfonique dans le polymère.
Selon l'invention, on peut utiliser une ou plusieurs dispersions aqueuses d'un ou plusieurs polyuréthanes.
Le polyuréthane peut être choisi parmi les polyester-polyuréthanes et les poly- éther-polyuréthanes, et de préférence parmi les polyester-polyuréthanes anioniques.
La taille des particules de polyuréthane peut aller de 2 à 300 nm, et de préférence de 2 à 150 nm
Avantageusement, le polyuréthane en dispersion aqueuse peut être être choisi parmi ceux dont la dureté d'un film obtenu après séchage, durant 24 heures à 30 C et à 50 % d'humidité relative, d'une couche de 300 m d'épaisseur (avant séchage) d'une dispersion aqueuse à 28 % de matière sèche desdites particules de polyuréthane va de 10 à 180 secondes, et mieux de 40 à 150 secondes La dureté du film de polymère est mesurée selon la norme ASTM D-43-66, ou la norme NF-T 30-016 (octobre 1981), à l'aide d'un pendule de Persoz On a constaté que les polyuréthanes en dispersion aqueuse dont le film de polymère présente une dureté allant de 40 à 150 secondes, comme défini précédemment, conviennent particulièrement bien lorsque le composition se présente sous la forme solide, notamment lorsque la teneur en oligomère copolyester téréphtalique va de 10 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition En effet, ces dispersions aqueuses de polyuréthane permettent d'obtenir une composition sous forme solide, par exemple en stick ou en coupelle, sans diminution de la dureté du stick ou de la coupelle par rapport à une composition solide analogue ne contenant que l'oligomère copolyester téréphtalique La composition solide selon l'invention permet également, après son application, la formation d'un film sur les matières kératiniques ayant de bonnes propriétés de sans-transfert et de résistance à l'eau.
Comme polyuréthane utilisable selon l'invention, on peut notamment citer les polyester-polyuréthanes vendus sous les dénominations "AVALURE UR-405", "AVALURE UR-410", "AVALURE UR-425@". "SANCURE 2060" par la société GOODRICH et les polyéther-polyuréthanes vendus sous les dénominations "SANCURE 878"par la société GOODRICH, "NEOREZ R 970@" par la société ICI Selon l'invention, le polyuréthane peut être présent dans la composition en une quantité en matières sèches allant de 1 % à 40 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence de 5 % à 20 % en poids.
Avantageusement, l'oligomère copolyester téréphtalique et le polyuréthane peuvent être présents dans la composition selon l'invention dans un rapport pondéral oligomère/polyuréthane allant de 0,5 à 20, et de préférence de 1 à 5 Par ailleurs, la composition selon l'invention peut contenir des adjuvants couramment utilisés dans les compositions cosmétiques, notamment topiques On peut citer à titre d'exemple d'adjuvants les colorants, les pigments, les nacres, les agents anti-UV, les conservateurs, les agents épaississants, les agents plastifiants, les tensioactifs, les cires, les huiles, les parfums, les agents modificateurs de pH, les agents hydratants Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels adjuvants, et/ou leur quantité, de telle manière que les pro-
pnétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée La composition selon l'invention peut être utilisée pour le maquillage, le soin ou le traitement cosmétique non thérapeutique des matières kératiniques et/ou des muqueuses. La composition de maquillage peut être un produit de maquillage des lèvres, notamment sous forme de pâte ou de stick, un fond de teint, un fard à paupières ou à joue, un mascara pour les cils ou les cheveux, un eye-liner, un anti-cernes, ou bien encore une composition de maquillage du corps La composition de traitement ou de soin cosmétique peut être une composition pour le soin du visage, du cou, des mains, du corps, des ongles ou des lèvres, une composition déodorante ou encore de protection solaire L'invention se rapporte également à un procédé non thérapeutique de traitement ou de maquillage des matières kératiniques et/ou des muqueuses consistant à appliquer sur les matières kératiniques et/ou des muqueuses une composition telle que décrite précédemment.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un oligomère copolyester téréphtalique et d'un polyuréthane en dispersion aqueuse tels que définis précédemment, dans une composition cosmétique ou dermatologique pour diminuer, voire supprimer. le transfert du film de cette composition déposé sur les matières kératiniques et/ou les muqueuses et/ou pour supprimer le dépôt de traces sur un autre support autre que lesdites matières kératiniques et/ou lesdites muqueuses L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un oligomère copolyester téréphtalique et d'un polyuréthane en dispersion aqueuse tels que définis précédemment dans une composition cosmétique ou dermatologique pour l'obtention d'un film de cette composition résistant à l'eau et/ou frais et/ou confortable.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation d'un polyuréthane en dispersion aqueuse tel que défini précédemment dans une composition comprenant dans une phase aqueuse un oligomère copolyester téréphtalique tel que défini précédemment pour obtenir un produit solide stable résistant à l'eau On va maintenant donner des exemples illustrant la présente invention sans toutefois la limiter.
2 Ib H2N/ 20 Boc, N 111--,N N,,r 85
# # VIbO # Id H2N# Boc#@@#N#N#
H2NU BOC'N Nî(N1)
# H VIcO #
4 Id HN 30 BOC'NÌ(N? 89