INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
A un l'instant t2 où débute la phase de prise d'image Phi, chacun des points photosensibles P1 à P25 est exposé à un signal lumineux dont l'intensité est fonction du contenu de l'image. Comme déjà expliqué en référence à la figure 2d, d'une part, si l'éclairement du premier point photosensible PI est compris dans la gamme d'éclairement prévue, la tension Va reste comprise entre la valeur initiale de polarisation Va3 (matérialiste par la première courbe s1 pour l'éclairement minimum) et la limite Vlin de la marge de tension (matérialisée par la seconde courbe s2 pour l'éclairement maximum), limite Vlin qui représente la valeur d'intensité d'éclairement maximum prévu ; d'autre part, si l'intensité d'éclairement du premier point photosensible PI est plus grande que l'intensité maximum prévue, les charges produites engendrent au point "A" une variation de la tension VA telle que celles diminue au-delà de la valeur Vlin, jusqu'à éventuellement passer par zéro c'est-à-dire la tension de repos Vr, et même éventuellement changer de signe et croître en positif jusqu'à une valeur positive VA+ (comme représenté par la troisième courbe s3), la photodiode Dp passant alors en polarisation directe.
A partir de l'instant t3 où s'achève la phase de prise d'image, la tension VA conserve la valeur qu'elle a acquise durant cette dernière phase, jusqu'à un instant t4 auquel débute une opération propre au procédé de l'invention.
L'invention propose en effet d'intervenir, avant la phase de lecture PHL, uniquement au niveau des points photosensibles dont l'éclairement a été supérieur à l'intensité maximum prévue, de manière à éviter que les effets des surexpositions de certains points photosensibles ne soient répercutés au niveau de points photosensibles normalement éclairés. A cet effet le procédé de l'invention consiste à appliquer à tous les points photosensibles P1 à P25, une impulsion dite "de repolarisation" Irp ayant, par rapport au potentiel de repos Vr, une même polarité que l'impulsion de polarisation IP1, et une amplitude convenant à fixer la potentiel du point "A" à une valeur égale ou inférieure à la limite Vlin de marge de tension, limite qui est atteinte pour les intensités maximum prévues.
Suivant l'invention donc, une impulsion de repolarisation Irp (montrée à la figure 3a) est appliquée à l'instant t4 à tous les conducteurs ligne VI à Y5. L'impulsion de repolarisation Irp agit sur la tension VA de tous les points "A" des points photosensibles P1 à P25, en fonction de la valeur atteinte par cette tension à la fin de la phase de prise d'image Phi, d'une même manière que celle qui est décrite ci-après pour le premier point photosensible PI.
Dans l'exemple décrit, I'impulsion de repolarisation Irp est négative. Elle possède une amplitude VP1' telle que, compte tenu notamment de la tension de coude de la diode de commutation Dc, elle détermine au point "A" une tension dite de repolarisation ayant une valeur Vrp comprise dans la marge de tension, c'est-à-dire entre la tension de repos Vr et la valeur Vlin de cette marge. Dans ces conditions: - si à la fin de la phase de prise d'image Phi, la tension VA possède une valeur comprise entre VA3 et Vlin c'est-à-dire comprise dans la gamme prévue, I'application de l'impulsion de repolarisation Irp reste sans effet, car la diode de commutation Dc étant restée polarisée en inverse à une valeur supérieure à Vlin, elle ne conduit pas; les allures des première et seconde courbes s1, s2 ne sont pas modifiées.
- si à la fin de la phase de prise d'image PHi, la tension VA possède une valeur comprise entre Vlin et la valeur positive VA+, c'est-àdire résultant d'une surexposition: dans ce cas, I'impulsion de repolarisation Irp possède une amplitude suffisante pour mettre la diode de commutation Cd en conduction directe, et charger la capacité formée par la photodiode Dp ; la tension au point "A" tend alors vers la valeur Vrp de la tension de repolarisation, valeur qui correspond à l'amplitude de l'impulsion Irp moins la tension de coude de la diode de commutation Dc. On voit par la troisième courbe s3 correspondant aux valeurs de surexposition, que la tension VA retourne vers une valeur de polarisation inverse à partir de l'instant t4, pour atteindre la valeur de repolarisation Vrp à un instant t5.
Le temps écoulé entre les instants t4 et t5 dépend de la valeur de surexposition atteinte, et la durée T1 de l'impulsion de repolarisation Irp doit être suffisante pour permettre de charger la capacité constituée par la photodiode Dp à la valeur de repolarisation Vrp; dans ce but, I'impulsion de repolarisation Irp peut avoir sensiblement une même durée que l'impulsion de polarisation IPI. De préférence, la valeur Vrp de repolarisation est choisie proche de la tension limite Vlin, afin que pour les points photosensibles P1 à P25 qui ont été surexposés, la polarisation en inverse qui leur est donnée ait une valeur assez élevée pour réduire au maximum le courant de fuite résiduel.
L'instant t5 marque la fin de l'impulsion de repolarisation Irp appliquée à tous les conducteurs ligne Y1 à VS. A partir de l'instant t5, la tension VA au point "A" conserve une même valeur de polarisation inverse jusqu'à un instant t6 qui est le début de la phase de lecture PHL.
A l'instant t6, la phase de lecture PHL débute par l'application au premier conducteur ligne VI (fig. 2a) d'une impulsion de lecture IL, en vue donc de lire les points photosensibles P1 à P5 de la premier ligne L1 (et uniquement ceux de la première ligne). Dans cet exemple, I'impulsion de lecture a une amplitude VP2 plus grande que celle VP1 de l'impulsion de polarisation IPI, afin de créer des charges "d'entraînement" comme il a été expliqué précédemment.
Comme déjà décrit en référence aux figures 2a à 2e, l'application de l'impulsion de lecture IL a pour effet de mettre la diode de commutation Dc en polarisation directe : quelle que soit à cet instant la valeur de la tension VA, comprise entre Va3 et Vlin ou bien à la valeur de repolarisation Vrp, la diode de commutation Dc charge la capacité constituée par la photodiode Dp, et par suite porte la tension VA à la valeur VA4 qui correspond à l'amplitude VP2 de l'impulsion de lecture moins la tension de coude de la diode de commutation Dc.
La charge de la capacité de photodiode Dp détermine un courant sur le conducteur colonne Xl. La différence entre l'amplitude Vp1 de l'impulsion de polarisation IP1 et l'amplitude Vp2 de l'impulsion de lecture IL engendre, sur ce premier conducteur colonne XI, un courant correspondant à la charge d'entraînement. A ce courant d'entraînement s'ajoute un courant correspondant à la différence de polarisation entre la valeur Va3 de la tension au point "A" avant la prise d'image, et la valeur de la tension en ce point juste avant la lecture. Ce demier courant constitue le courant utile représentant la charge lumineuse, si la tension au point "A" est comprise entre VA3 et Vlin; mais si cette différence de polarisation est plus grande du fait que la tension au point "A" avait la valeur de repolarisation Vrp, la mesure n'est pas significative car donnée par une surexposition du point photosensible.
Cette explication foumie pour le premier point photosensible P1 est valable pour les autres points photosensibles de la même ligne L1, qui sont lus dans le même temps, et qui donnent lieu simultanément à des courants sur les autres conducteurs colonnes X2 à X5.
La lecture des points photosensibles étant opérée ligne par ligne, les autres points photosensibles appartenant aux autres lignes L2 à L5, bien que reliés eux aussi à ces mêmes conducteurs colonnes, n'y induisent pas de courant de lecture tant qu'ils ne sont pas eux-mêmes en phase de lecture. L'étape de repolarisation conforme à l'invention, permet de supprimer les courants parasites importants susceptibles d'être délivrés par des points photosensibles surexposés, pendant que s'effectue la lecture de points photosensibles appartenant à une autre ligne. Les seuls courants parasites qui subsistent sont donnés par les courants de fuite habituels, dont la valeur est négligeable, et qui n'entachent pas les mesures d'une erreur importante.
L'instant t7 marque la fin de la lecture de la première ligne L1. La phase de lecture PHL se poursuit par les lectures successives des lignes L2, L3, L4 et L5 et se termine à un instant t8.
La figure 3e représente les états "ouvert" et "fermé" des interrupteurs de remise à zéro Il à 15 (montrés à la fig. 1), interrupteurs qui n'autorisent l'opération d'intégration par les amplificateurs Gl à G5 que quand ils sont à l'état "ouvert". La figure 3e illustre le fait que ces interrupteurs Il à 15 ne sont à l'état "ouvert" que pendant la phase de lecture PHL, et que par conséquent, seuls les courants circulant dans les conducteurs colonne X1 à X5 durant une phase de lecture sont pris en compte.
Dans ce cas, le fond de chaque chape est également une portion de surface cylindrique de rayon correspondant.
Concernant le plateau tournant, il peut être entrainé en rotation avec le rotor à l'aide d'au moins un compas tournant, comprenant au moins deux branches articulées l'une sur l'autre et l'une sur le plateau tournant, tandis que l'autre branche est articulée sur l'ensemble arbre-moyeu du rotor.
Mais avantageusement, pour supprimer également le compas tournant et améliorer encore l'encombrement axial du dispositif et de la tete de rotor, le plateau tournant est entraîné en rotation avec le rotor à l'aide d'un entraîneur tel que décrit dans la demande de brevet français 97 12126 du Demandeur, c'est-à-dire un entraineur comprenant deux pistes rigides d'entraînement en rotation, s'étendant au moins en partie sensiblement axialement, parallèlement à l'axe du rotor, diamétralement opposées par rapport audit axe du rotor et solidaires en rotation de l'un au moins des deux organes que sont le moyeu et l'arbre du rotor, chaque piste coopérant avec l'un respectivement de deux doigts d'entraînement, solidaires en rotation du plateau tournant et diamétralement opposés sur ce dernier, l'un des deux éléments coopérants que sont une piste et un doigt présentant deux ailes entre lesquelles l'autre élément est engagé, de sorte que chaque doigt d'entraînement suive sur la piste correspondante une trajectoire rectiligne, parallèle à l'axe du rotor, en cas de variation du pas collectif, et une trajectoire en arc-de-cercle centré sur l'axe du rotor, en cas de variation du pas cyclique.
Comme décrit dans la demande précitée, chaque piste d'entraînement est avantageusement délimitée dans une rainure sensiblement axiale de l'entraîneur, et le doigt correspondant est engagé dans la rainure.
Pour tenir compte de ce que les efforts à l'entraî- nement en rotation peuvent être dissymétriques et alternés sur les deux ailes de la rainure en "U" du bras, en particulier pendant les variations des pas collectif et cyclique, l'un au moins des doigts comprend avantageusement au moins un patin et/ou au moins un galet respectivement glissant et/ou roulant contre l'une au moins des deux ailes de la rainure en "U" délimitant la piste d'entraînement correspondante.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention ressortiront de la description donnée ci-dessous, à titre non limitatif, d'exemples de réalisation décrits en référence aux dessins annexés sur lesquels - la figure 1 est une vue schématique et partielle en coupe passant par l'axe de rotation d'un rotor principal d'hélicoptère équipé d'un exemple de dispositif de commande de pas selon l'invention, - la figure 2 est une vue partielle en coupe, perpendiculairement à l'axe de rotation, du dispositif de la figure 1, - la figure 3 est une vue partielle en coupe selon III-III de la figure 2, - la figure 4 est une vue partielle, analogue à la figure 1, d'un rotor équipé d'un second exemple de dispositif de commande de pas selon l'invention, - la figure 5 est une vue partielle en coupe transversale du dispositif de commande de pas de la figure 4, - la figure Sa est une vue à plus grande échelle d'un détail de la figure 5, représentant un doigt d'entrai- nement à galet rotulé, - la figure 6 est une vue partielle en demi-coupe axiale d'une variante du dispositif de la figure 4, - la figure 7 est une vue en coupe partielle selon VII-VII de la figure 6, et - la figure 8 est une vue partielle selon la flèche VIII de la figure 6.
Chaque pale 3 du rotor (dont une seule est en partie représentée sur la figure 1) est retenue par son pied, et à l'aide de deux broches transversales telles que 4, dans une chape radiale externe 5a d'un organe 5 de liaison de la pale 3 au moyeu 1. L'organe 5, appelé manchon dans la suite de la description, a une chape radiale interne 5b par laquelle le manchon 5 est relié au moyeu 1 par des moyens de retenue et d'articulation 6, qui retiennent le manchon 5 et la pale 3 à l'encontre des forces centrifuges, lorsque le rotor tourne, et permettent les débattements angulaires du manchon 5 et de la pale 3 en pas, autour d'un axe longitudinal de changement de pas A-A, sensiblement radial par rapport à l'axe du rotor Z-Z, ainsi qu'en battement et en traînée, de manière connue.
L'ensemble à plateaux cycliques 13 comprend deux plateaux annulaires, entourant l'arbre rotor 2, et dont l'un est un plateau tournant 14 monté en rotation à l'aide de deux roulements à billes 15 autour de la partie centrale 16a de l'autre plateau 16 qui est un plateau non-tournant. Des chapes radiales externes 17, en nombre égal aux pales 3, sont réparties régulièrement sur la périphérie externe du plateau tournant 14, et dans chaque chape 17 est retenue une rotule 18 d'articulation, sur le plateau tournant 14, de l'extrémité inférieure d'une bielle 19 de commande de pas, dont l'extrémité supérieure est articulée, également par une rotule 20, dans une chape d'extrémité du levier de pas 5c d'une pale 3 correspondante. Sous le plateau tournant 14, le plateau non-tournant 16 présente trois chapes radiales externes telles que 21, dont l'une est par exemple dirigée vers l'arrière de l'hélicoptère et chacune des deux autres latéralement vers l'un respectivement des deux côtés de l'hélicoptère, et dans chacune desquelles est retenue une rotule 22 d'articulation, sur le plateau non-tournant 16, de l'extrémité supérieure de l'un respectivement de trois actionneurs de commande 23, par exemple des vérins de servocommande linéaires à double effet, dont l'extrémité inférieure de chacun est articulée, également par une rotule (non représentée) dans une chape de la stucture de l'hélicoptère, par exemple sur le carter conique 24, qui est fixé à la structure de l'hélicoptère et entoure la liaison de la base de l'arbre rotor 2 à la sortie de la boîte de transmission principale, pour l'entraînement de l'arbre 2 en rotation.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de i à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.
Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3d ihydroxypropyle, 2,3 ,4-trihyd roxybutyle, 2,3,4,5-tétrahyd roxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle éventuellement substitués, on préfère un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée.
Parmi les radicaux aralkyle, éventuellement substitués, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.
Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la lysine, la glycine ou l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Parmi les radicaux polyéther, on préfère un radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy, méthoxyéthoxyméthoxy, méthoxyméthoxyéthyl, mèthoxyméthoxypropyl et méthoxyhexyloxy.
Lorsque les radicaux R4 et R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants Acide 3-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylcarbonyl)phenyl] acrylique.
Acide 3-[3-(3,5,5,8, 8-pentamethyl-5 ,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl]acrylique.
Acide 3-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7, 8-tetrahyd ro-2-naphthyltf7io)phenyl] acrylique.
Acide 3-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)phenyl] acrylique.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes, les conditions ci-dessous sont respectées: R1 représente le radical -CO-R6 Ar représente les radicaux de formule (c) ou (f) X représente les radicaux de formule (g), (h), (n) ou (m) R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux figures 1 et 2.
Les composés de formule l(a) peuvent être obtenus (Fig. 1) à partir du sel de sodium ou de potassium des dérivés thiol (6) par couplage avec des dérivés halogénés (7), de préférence un dérivé bromé ou iodé en présence d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition dans un solvant alcoolique tel l'alcool éthylique ou butylique. Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium par exemple les complexes de Ni II avec diverses phosphines et le tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) Les dérivés thiols (6) pouvant être obtenus à partir des dérivés phénoliques (3) via les dérivés dialkylthiocarbamates (4) et (5) selon les conditions générales décrites par M. Newman et H. Karnes dans J. Org. Chem 1966 31 3980-4.
Le taux de l'encapsidation par la méthode intracellulaire susmentionnée, du plasmide contenant la séquence codant pour la ,B-galactosidase, est très faible, puisque seulement 1 VLP sur 25.000 porte ce plasmide.
Par ailleurs, le taux d'infection des cellules Cos-7 par les VLPs porteurs dudit plasmide est également très faible, puisque seulement 1 sur 2.000 VLPs porteuses du plasmide est capable d'infecter une cellule Cos-7.
Enfin, les auteurs de cet article insistent sur le caractère essentiel de la protéine L2 dans le cadre de l'infection des cellules par les VLPs.
Compte tenu des faibles taux d'intégration d'ADN plasmidique dans les VLPs, et d'infection de cellules par ces VLPs, les auteurs de cet article n'ont en aucun cas fait part de la possibilité d'utiliser de telles VLPs en tant que vecteurs de transfert de gènes, et se sont focalisés sur leur utilisation possible dans le cadre de la détection d'anticorps neutralisant contre les infections des papillomavirus.
La présente invention découle de la découverte faite par les Inventeurs que les VLPs de papillomavirus sont capables d'intégrer de l'ADN plasmidique avec un taux d'encapsidation bien supérieur à ceux décrits ci-dessus, dans la mesure où cette encapsidation est effectuée par un procédé extracellulaire (c'est-à-dire qui n'est pas effectué à l'intérieur de cellules hôtes), notamment par désassemblage-réassemblage in vitro de ces VLPs en présence de plasmide.
De plus, les Inventeurs ont également mis en évidence que les taux d'infection de cellules par des VLPs porteurs d'ADN plasmidique obtenus selon le procédé extracellulaire d'encapsidation indiqué ci-dessus, sont bien supérieurs à ceux décrits dans l'art antérieur susmentionné, et ce même lorsque lesdites VLPs sont constituées de la seule protéine L1.
Un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux vecteurs de transfert de matériel génétique dans des cellules cibles, notamment dans le cadre de la thérapie génique, ou de 1' immunisation génique, ces vecteurs étant plus simples à préparer, et plus sûrs à utiliser que les virus vecteurs décrits jusqu'à présent.
Un autre but de la présente invention est celui de fournir un procédé simple de préparation de ces vecteurs de transfert.
Un autre but de la présente invention est celui de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant lesdits vecteurs de transfert, et utilisables en thérapie génique, ou immunisation génique.
Un autre but de la présente invention est celui de fournir de nouveaux réactifs pour la détection d'anticorps neutralisant les papillomavirus, ainsi que de nouveaux kits pour la mise en oeuvre d'une telle méthode de détection.
La présente invention a pour objet l'utilisation de pseudo-particules virales (VLPs) de papillomavirus humains ou animaux, pour la préparation de pseudovirus vecteurs utilisables pour le transfert de matériel génétique d'intérêt thérapeutique, dans des cellules cibles de l'organisme, notamment dans le cadre de thérapie génique ou d' immunisation génique.
Avantageusement, les VLPs utilisées dans le cadre de la présente invention, contiennent la protéine L1, et le cas échéant la protéine L2, des papillomavirus.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les VLPs susmentionnées contiennent uniquement la protéine Lt (à savoir que lesdites VLPs sont formées de capsomères uniquement constitués de protéines L1).
Par matériel génétique d'intérêt thérapeutique transféré par les pseudovirus vecteurs dans des cellules cibles dans le cadre de la présente invention, on entend toute séquence nucléotidique (ADN ou ARN) hétérologue d'intérêt thérapeutique, à savoir toute séquence susceptible de coder pour une protéine capable de traiter une pathologie déterminée, ou d'immuniser un individu contre une pathologie déterminée, ladite séquence n étant pas comprise dans le génome naturel des papillomavirus.
Dans le cas particulier du traitement des pathologies dues aux infections par des papillomavirus, ou de l'immunisation contre ces pathologies, ladite séquence hétérologue peut consister en un fragment du génome des papillomavirus, ou en une séquence nucléotidique dérivée de ce fragment.
Par séquence d'ADN hétérologue d'intérêt thérapeutique, on entend notamment: - toute séquence d'ADN susceptible de coder pour une protéine dans le cadre de pathologies dans lesquelles ladite protéine est déficiente, - toute séquence d'ADN codant pour une protéine agissant en tant que vaccin, - toute séquence d'ADN codant pour une protéine agissant en tant qu'anticorps neutralisant des pathogènes, - toute séquence d'ADN codant pour une protéine susceptible d'interagir directement ou indirectement avec des protéines impliquées dans le développement de certaines pathologies, - toute séquence d'ADN codant pour un ARN antisens susceptible d'inhiber la production d'une protéine impliquée dans le cadre du développement d'une pathologie.
Les dérivés phénoliques (3) pouvant être obtenus par une réaction de type Friedel et Crafts à partir d'un phénol (2) et d'un dérivé dihalogéné (1) en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure d'aluminium.
Les dérivés de formule l(a) lorsque R1 est une fonction acide peuvent être aussi obtenus à partir des dérivés (8) par une réaction de type Horner-Emmons avec le triéthylphosphonoacétate en présence d'une base telle l'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.