INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention.
N R1 R2 R3 R4 PF( C) Sel 1 CH3 CH3 H H 154 Fumarate 2 -(CH2)4- H H 162 Fumarate 3 -(CH2)4- 2-C1 H 155 Fumarate 4 -(CH2)4- H 3-OH 149 Fumarate 5 CH3 CH2- CH3 CH2- H H 148 Fumarate 6 CH3 (CH2)2- CH3 (CH2)2- H H 119 Fumarate 7 H H H H 145 Fumarate 8 CH3 CH3 2-Cl H 133 Fumarate 9 -(CH2)6- H H 142 Fumarate 10 H CH3 H H 154 Fuamrate 11 CH3 CH3 2-CH3 H 134 Fumarate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [ 3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989).
Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCl 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA).
10 à 30 yg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml.
La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 yM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo). L'incubation (60 min à 250C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng-Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 1 et 350 nM.
Il apparaît donc que l'une et l'autre de ces techniques nécessitent la mise en place d'une cale inter-épineuse pour le passage et/ou le croisement de certaines parties constitutives du ligament artificiel. Selon cette technique, on ne peut exclure totalement des risques de migration dans le canal rachidien. Par ailleurs, ce type de ligamentoplastie est parfois difficile à mettre en oeuvre.
On connaît également des systèmes de stabilisation intervertébrales au moyen du ligament souple n'utilisant pas de cale intermédiaire inter-épineuse.
Une telle solution ressort par exemple de l'enseignement du brevet EP 0 381 598, qui décrit un ligament en forme de boucle fermée qui est introduit à l'intérieur de lui-même pour former une première boucle d'extrémité s'engageant autour de l'apophyse épineuse. Au niveau de la seconde extrémité, le ligament est passé autour de l'apophyse épineuse de la vertèbre inférieure ou supérieure, puis réintroduit dans lui-même pour former une seconde boucle d'extrémité par l'intermédiaire d'un goujon d'arrêt. On conçoit que cette solution est particulièrement délicate à mettre en oeuvre, et demande de la part du chirurgien une grande dextérité pour constituer les différentes boucles au niveau des apophyses épineuses.
L'invention permet de remédier à ces inconvénients de manière simple, sûre, efficace et rationnelle.
Le problème que se propose de résoudre l'invention est d'assurer une solidarisation efficace des vertèbres en ayant pour objectif de ne pas utiliser de cale inter-épineuse, mais de remplacer la fonction de cette cale par une conception spécifique au niveau du ligament, tout en ayant pour but d'empêcher les vertèbres de se rapprocher en extension et de s'éloigner en flexion.
Pour résoudre un tel problème, il a été conçu et mis au point un ligament artificiel pour arthroplastie intervétébrale sous forme d'un cordon rectiligne, équipé à chacune de ses extrémités, d'aiguilles courbes de préhension, ledit cordon étant destiné à être engagé et croisé autour des apophyses épineuses de deux vertèbres contigües en constituant une boucle en huit, caractérisé en ce que le cordon présente, très sensiblement dans sa partie médiane, au moins une ouverture pour le passage d'une partie du cordon après engagement autour des apophyses épineuses des deux vertèbres contigües pour la formation de la boucle en huit dont les brins libres coopèrent avec un appareil indépendant apte à assurer une mise en tension pour provoquer concomitamment le serrage de la boucle autour des apophyses épineuses et le blocage en position de la boucle sous l'effet de resserrement de l'ouverture au fur et à mesure de la mise en tension, les parties croisées du cordon étant fixées en position de tension du ligament.
Ces dispositions permettent donc le passage sous le ligament interépineux qui relie le sommet des apophyses épineuses entre elles de haut en bas, ce passage étant effectué au ras desdites apophyses. Le passage est effectué en sous-cutané, l'incision étant limitée au niveau discal. On obtient un effet d'autoblocage du ligament, au niveau de la boucle en huit, étant donné que sous l'effet de traction exercé sur les brins, la boucle est resserrée fortement autour de la section transversale des apophyses épineuses et maintenue dans cette position sous l'effet de resserrement de l'ouverture, évitant tout risque de glissement. L'utilisation d'une aiguille à l'extrémité du ligament permet de passer le ligament autour de l'épineuse de façon non traumatique (ce qui n'est pas le cas avec les autres systèmes), tout en sachant que cette zone est particulièrement fragile, car s'y insère un ligament interépineux dont il faut conserver l'intégrité.
Avantageusement, la partie médiane du ligament présente plusieurs ouvertures séparées et alignées pour faciliter le travail du chirurgien afin de lui donner un plus grand choix en lui évitant de chercher l'ouverture au travers de laquelle il doit engager la partie du cordon pour constituer la boucle.
Les différentes ouvertures sont conformées afin de ne pas modifier la structure longitudinale du ligament pour ne pas diminuer sa résistance.
Différentes solutions techniques peuvent être envisagées: - soit les ouvertures sont formées directement dans l'épaisseur de la partie médiane considérée du cordon.
- soit les ouvertures résultent de l'entrelacement, au niveau de la partie médiane, de deux brins constituant le cordon, qui sont fixés au niveau de leur zone d'entrelacement, et d'une manière jointive, de part et d'autre de la partie médiane pour constituer un ensemble unitaire et continu.
- soit les ouvertures résultent de la fixation jointive à intervalles réguliers et espacés de deux brins constituant le cordon, tandis que de part et d'autre de la partie médiane, lesdits brins sont fixés d'une manière jointive pour constituer un ensemble unitaire et continu.
Pour assurer la mise en tension du ligament, il a été conçu et mis au point une pince de conception spécifique.
Cette pince se caractérise par les dispositions caractéristiques essentielles suivantes: - elle présente deux branches articulées dont chaque extrémité est recourbée en constituant des becs équipés chacun d'une platine support sur laquelle est monté un système excentrique conformé pour assurer le blocage par effet de coincement des parties croisées du ligament.
- chacun des systèmes excentriques comprend une roue dentée montée tournante par rapport à un axe excentré solidaire de la platine support correspondante, chacune desdites roues étant assujetties à un organe de manoeuvre pour être déplacées circulairement.
- chacun des systèmes excentriques est combiné avec un doigt d'indexation monté sur la platine support correspondante pour créer un effet de coincement de la partie correspondante du ligament en combinaison avec les flasques verticaux des becs préhenseurs.
Dans l'étape B, où le désoxydant est laminé sur la surface du substrat, il peut être laminé sur une zone ou sur une pluralité de zones de la surface du substrat suivant la direction latérale, ou il peut être laminé sous une forme allant en quinconce dans la direction longitudinale.
Aucune limitation particulière n'est imposée au procédé pour laminer le désoxydant de la présente invention sur le substrat. Plus spécialement, des exemples de ces procédés comprennent l'impression avec un rouleau de gravure et la sérigraphie, et la peinture ou le revêtement en utilisant un dispositif de revêtement tel qu'un dispositif à tête, un rouleau, un applicateur, etc.
Ensuite, un matériau de couverture analogue à un film ou analogue à une feuille est placé de manière à recouvrir le désoxydant. Cette étape est appelée étape C.
Le matériau de couverture utilisé dans l'étape C est le même que celui décrit précédemment lorsqu'on a mentionné la feuille désoxydante. De manière à éviter les répétitions, on en omettra la description.
Dans l'étape C, le substrat et le matériau de couverture sont placés ensemble, le désoxydant étant inséré entre eux. En opérant de cette manière, étant donné que le désoxydant a la forme d'un liquide visqueux, il sert d'agent adhésif. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de sceller le substrat et le matériau de couverture sur la périphérie du désoxydant. Cependant, pour améliorer la qualité et la fiabilité du-produit, il est préférable de sceller le substrat et le matériau de couverture le long de la périphérie du désoxydant par adhérence, adhérence thermique, ou fusion thermique.
Etant donné que l'on obtient dans le premier procédé la feuille désoxydante qui provoque la réaction de désoxydation par contact avec l'air, si le désoxydant est complètement scellé sur la totalité de la circonférence par adhérence, adhérence thermique ou fusion thermique, il est alors nécessaire que soit le substrat soit le matériau de couverture, soit au moins une partie de ceux-ci, soit perméable aux gaz.
Dans le cas où la feuille désoxydante doit être utilisée comme dispositif de désoxydation pour des aliments, il est nécessaire de les préserver de l'humidité, puis il est préférable que, après laminage du désoxydant sur le substrat, le désoxydant soit séché.
Alors, le matériau de couverture est placé sur son dessus, et le substrat et le matériau de couverture sont scellés sur la périphérique par adhérence, adhérence thermique ou fusion thermique.
Aucune limitation particulière n'est imposée au procédé de séchage. Plus spécialement, des exemples des procédés de séchage comprennent le séchage par chaleur, le séchage à basse température, le séchage par congélation, et toute combinaison de ceux-ci. Un effet néfaste peut être évité, non seulement lorsque le séchage est exécuté en l'absence d'oxygène, mais également lorsque l'oxygène est présent si le séchage s'effectue dans un environnement à faible teneur en oxygène, si le séchage est exécuté à basse température, ou si l'on procède à un séchage rapide.
Etant donné que le désoxydant se présente sous la forme d'un liquide visqueux dans le premier procédé de la présente invention, on obtient les résultats avantageux que l'on mentionne ci-dessus.
On décrira maintenant en détail un second procédé pour former une feuille désoxydante.
Dans ce second procédé, le désoxydant de la présente invention est laminé sur un substrat analogue à un film ou analogue à une feuille, et un matériau de couverture analogue à un film ou analogue à une feuille est alors placé sur le dessus. Le substrat et le matériau de couverture sont collés ensemble grâce à la viscosité du désoxydant, d'où l'obtention d'un stratifié.
Etant donné que, dans le second procédé de la présente invention également, le désoxydant se présente sous la forme d'un liquide visqueux, on obtient les résultats avantageux que l'on a mentionnés ci-dessus.
Dans le second procédé, aucune limitation particulière n'est imposée au procédé pour laminer le désoxydant sur le substrat. Plus spécialement, on peut utiliser les procédés décrits ci-dessus.
Lorsque la feuille désoxydante doit être utilisée en dispositif de désoxydation pour des aliments, s'il est nécessaire de protéger les aliments contre l'humidité, il est alors préférable, après le laminage du désoxydant sur le substrat, que le désoxydant soit séché et le matériau de couverture placé sur son dessus.
Aucune limitation particulière n'est imposée au procédé de séchage. Plus spécialement, on peut faire appel aux procédés similaires que l'on décrit dans le premier procédé.
L'intérêt d'une plante fortement séchée est d'obtenir une matière végétale qui se conserve bien (à l'abri de l'humidité) et à partir de laquelle il sera possible d'extraire la ou les substances actives, stabilisée(s) ou non, sans être gêné par la présence d'un solvant polaire. De plus, les plantes complètement séchées sont plus faciles à réduire en poudre.
Le procédé d'obtention des substances biologiquement actives est caractérisé en ce que l'on soumet une plante de la famille des Dictyotales à un séchage, et/ou à une lyophilisation, à un broyage, suivi d'un ou plusieurs épuisement de la matière végétale par un solvant organique choisi dans le groupe formé des alcanols (éthanol...), des cétones (acétone...), des alcanes à chaînes courtes (pentane, hexane, heptane...), des cycloalcanes (cyclohexane...), des solvants halogénés (chloroforme, dichlorométhane...), des solvants aromatiques, des esters (acétate d'éthyle...), des éthers et similaires, pour obtenir un extrait organique de la plante, on sèche l'extrait organique par évaporation du solvant, on purifie l'extrait organique sec par une ou plusieurs étapes de purification réalisées successivement par affrontement liquide/liquide, par chromatographie sur colonne basse pression ou haute pression, par chromatographie liquide haute performance, pour obtenir une ou plusieurs fractions actives des plantes de la famille des Dictyotales manifestant une action anti-apoptotique par diminution de la synthèse des protéines apparentées à celles de la famille de BAX par les cellules.
Les solvants organiques peuvent être utilisés seul ou en association. De manière générale, on peut utiliser des solvants organiques miscibles à l'eau, ainsi que tous les solvants susceptibles d'extraire les substances actives des frondes de la plante.
Les solvants seront de préférence encore choisis parmi les solvants volatils dès lors que l'on désire obtenir des substances biologiquement actives débarrassées de solvant.
Le solvant organique sera de préférence l'acétone ou l'éthanol.
Lors de la macération, on a utilisé, avec de bons résultats, des rapports très variables de matière sèche par rapport au solvant. Les volumes mis en oeuvre pour une même quantité de matière sèche varient de 1 à 50. De même, les temps de contact entre le solvant organique et la matière végétale varient de 12 heures à 5 jours.
Dans le cas présent, la plante de la famille des Dictyotales une fois séchée, et/ou lyophylisée et broyée, est soumise à un ou plusieurs épuisements par la mise en contact de la plante avec de l'acétone, pendant 4 à 5 jours et dans les proportions de 1 gramme de matière végétale sèche pour 5 ml d'acétone.
L'extrait acétonique obtenu est séché par évaporation du solvant, puis purifié par les étapes de purification définies ci-après.
La premiére étape de purification est réalisée par affrontement liquide/liquide. Le résidu ou extrait sec acétonique est repris par un mélange méthanol/eau qui est affronté à de l'hexane. Dans un deuxième temps, la phase hydrométhanolique est affrontée, après concentration et dilution dans l'eau, à l'éther.
De cette manière, la phase éthérée finale est biologiquement active.
La deuxième étape de purification est réalisée par chromatographie sur colonne basse pression. Le support utilisé est un gel de type Sephadex LH 20 8.
L'élution s'effectue par un gradient chloroforme/méthanol. La fraction biologiquement active est éluée en chloroforme/méthanol dans les proportions 97/3 volume à volume. Lors du rinçage de la colonne par un mélange chloroforme/méthanol 70/30 on élue une deuxième fraction résiduelle.
L'étape suivante de purification a lieu par chromatographie liquide haute performance (HPLC) semi préparative. Les dimensions de la colonne sont de 250 mm de longueur et de 10 mm de diamètre. Le support utilisé est une silice greffée diol et l'éludant est un mélange hexane/isopropanol 95/5. Le débit est de 8 ml/min.
Les fractions actives sont éluées entre 0 et 20 min, 25 et 35 min et/ou 40 et 50 min.
Les autres fractions sont rejetées ou utilisées à d'autres fins.
D'autres étapes de purification sont encore enviseagable.
A l'opération ST28, l'unité de traitement principale 100 juge si un moyen d'alimentation de papier et une cassette de papier qui est une destination du changement de cassette sont équivalents à une cassette qui est interdite pour le changement automatique et, s'ils sont équivalents, règle l'indicateur NON de changement automatique de cassette dans la partie de mémoire non rémanente 104b de la RAM 104 (ST29).
En outre, lorsque que c'est interdit dans le jugement de l'opération ST21, L'unité de traitement principale 100 règle l'indicateur NON de changement automatique de cassette dans la partie de mémoire non rémanente 104b de la RAM 104 (ST31).
Maintenant lorsque l'opération ST8 ou l'opération ST9 est achevée, L'unité de traitement principale 100 exécute l'opération de copie (ST10) qui est réglée par l'intermédiaire du panneau de fonctionnement 120 et, lorsque la copie du nombre de feuilles de papier réglé est achevée, termine l'opération de copie.
En outre, lorsque l'opération de copie du nombre de feuilles de papier réglé n'est pas achevée (ST11) et qu'il n'y a plus de papier dans une cassette de papier applicable sans achever la copie du nombre de feuilles de papier réglé (ST12),1'unité de traitement principale 100 vérifie si l'indicateur NON de changement automatique de cassette est réglé dans la partie de mémoire non rémanente 104b de la RAM 104 (la valeur de la donnée = 1) ou est remis à l'état initial (la valeur de donnée = 0) (ST13).
A l'opération ST13, lorsque la valeur de la donnée est "O", L'unité de traitement principale 100 change une cassette (la même dimension de papier) au niveau de l'étage d'alimentation de papier (ST15), procède à l'opération ST10 et continue l'opération de copie. Lorsque la valeur de la donnée est "1", L'unité de traitement principale 100 affiche, sur l'élément d'affichage 121, un message indiquant qu'il n'y a plus de papier (ST14) et termine l'opération de copie jusqu'à ce que du papier soit remis pour le moyen d'alimentation de papier applicable.
Comme décrit ci-dessus, conformément au mode de réalisation de la présente invention, le OUI ou le NON de la fonction de changement automatique de cassette peut être choisi pour chaque cassette de papier, et l'utilisateur est autorisé à choisir le OUI/NON de la fonction de changement automatique de cassette tout en observant l'affichage d'un message. En outre, dans le mode de copie qui est considéré comme n'exigeant aucune fonction de changement automatique de cassette, il est possible d'interdire la fonction de changement automatique à partir d'une alimentation manuelle de papier, et un grand effet est disponible pour réduire la possibilité d'une copie erronée de types différents de papier.
Comme décrit ci-dessus en détail, conformément à la présente invention, il est possible de créer un appareil de formation d'images ainsi qu'un procédé de formation d'images capable de régler le OUI/NON de la fonction de changement automatique de cassette pour chaque cassette de papier, en permettant ainsi à l'utilisateur de choisir le OUI/NON de la fonction de changement automatique de cassette et d'utiliser de manière efficace la fonction de changement automatique de cassette.
L'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation représentés en détail car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE MÉTABOLITES PRIMAIRES ET SECONDAIRES A PARTIR D'ORGANES VÉGÉTAUX CULTIVÉS IN VITRO L'invention concerne un procédé de production de métabolites primaires et secondaires à partir de cellules ou d'organes de plantes cultivés in vitro, et elle concerne plus particulièrement un procédé de production de métabolites secondaires tels que les alcaloïdes tropaniques ou indoliques à partir de racines de plantes supérieures.
Les plantes sont largement utilisées pour leur capacité à synthétiser des métabolites primaires et secondaires qui sont des molécules présentant un grand intérêt notamment dans les industries alimentaire, cosmétique et pharmaceutique. Les métabolites primaires et secondaires sont obtenus classiquement par extraction à partir de plantes cultivées en champ ou récoltées dans la nature, le plus souvent dans les pays tropicaux. Ils sont présents en quantités faibles et variables dans la totalité de la plante. Leur production industrielle est dépendante de nombreux et divers facteurs tant climatiques, que politiques ou économiques.
A partir des années 1960, afin de s'affranchir des aléas climatiques, économiques et politiques, des procédés de culture in vitro des plantes d'intérêt ont été développés.
Cependant les procédés de culture in vitro utilisant des cellules non différenciées ou des cals n'ont pas permis dans la majorité des cas d'obtenir une productivité suffisante pour être utilisés industriellement. Les présents inventeurs ont alors conduit des essais de culture in vitro d'organes végétaux, tels que des racines transformées de Datura innoxia Miii. Ces essais sont décrits dans C. R.
Acad. Sci. Paris, Sciences de la Vie, 1995 ; 318: 593-8 et dans la thèse "Transformations génétiques d'une plante médicinale : le Datura innoxia Miii. par l'intermédiaire d'Agrobacterium rhizogenes et Agrobacterium tumefaciens et évaluation de la production de métabolites secondaires" Ducrocq Corinne 1994 - Université de Picardie Jules Vernes.
Par ailleurs, dans Plant Med. 61(1995) 287-290, les inventeurs ont décrit que la perméabilisation de racines de Datura innoxia Mill. leur permettait d'excréter les métabolites secondaires qu'elles produisent.
A l'heure actuelle, à la connaissance des Demandeurs, il n'existe que très peu de procédés industriels permettant la production de métabolites primaires et secondaires de façon suffisante et non aléatoire. Ce nombre limité est dû à la trop faible productivité in vitro par rapport aux procédés traditionnels d'extraction.
Or, les inventeurs ont eu le mérite de mettre au point un procédé de synthèse de métabolites primaires et secondaires à partir d'organes végétaux cultivés in vitro, caractérisé par le fait qu'il consiste dans un premier temps à initier et développer dans un milieu de culture des organes végétaux, éventuellement transformés génétiquement, puis, à répéter le cycle d'étapes suivant a - perméabilisation au moins partielle et non totalement irreversible des organes végétaux b - addition dans le milieu de culture d'au moins un précurseur des métabolites c - incubation d - extraction des métabolites synthétisés par lesdits organes végétaux et libérés dans le milieu de culture e - rechargement du milieu de culture en milieu nutritif f - nouvelle incubation.
Selon une autre forme de réalisation du dispositif de l'invention, chaque portion de frites précuites est conditionnée individuellement.
D'une manière avantageuse, ladite installation de réchauffement est constituée par au moins un four à micro-ondes ou à air pulsé ou à rayonnement.
Lesdits moyens de conditionnement de la portion de frites comprennent de préférence un distributeur de gobelets d'emballage.
Selon une forme de réalisation préférée, les frites précuites sont conditionnées dans des conteneurs hermétiques.
Dans ce contexte, ledit équipement pour stocker à température ambiante des frites traditionnelles précuites préalablement conditionnées, comporte des moyens de stockage desdits conteneurs, ces conteneurs étant disposés sur des moyens d'avancement.
Ces moyens d'avancement peuvent être des rampes inclinées, les conteneurs étant agencés pour rouler sous l'effet de la gravité en direction de l'organe d'ouverture automatique.