INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
administration par voie interne par comparaison avec le cas où l'on utilise les champignons qui n'ont pas été grillés par des rayons dans l'infrarouge lointain. En outre, on a trouvé que, lorsque les champignons qui ont été grillés par des rayons dans l'infrarouge lointain sont soumis à une fermentation par addition de microorganismes, en particulier "Kogi" (aspergillus oryzae) ou une levure, les effets anti-tumoraux sont davantage améliorés.
Comme champignons, on peut utiliser des champignons contenant des polysaccharides ayant une activité anti-tumorale, par exemple des champignons tels qu'agaricus (AGARIKUSUTAKE) qui a récemment attiré particulièrement l'attention en ce qui concerne ses effets médicaux. En outre, on peut utiliser sans problème des champignons dont on avait dit jusqu'ici qu'ils avaient une activité anti-tumorale puissante, tels que Fomes (SARUNOKOSHIKAKE), PORIA (BUKURYO), etc.
Incidemment, en ce qui concerne le champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE), on a trouvé que, même lorsqu'on effectuait un grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain et une fermentation dans des conditions variées après récolte et séchage, on ne pouvait pas obtenir un effet suffisant. Ainsi, il est préférable que le traitement ait lieu dans des conditions non séchées, c'est-à-dire à l'état cru, par exemple rapidement après la récolte.
En outre, le champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE)est aisément avarié ; le traitement de grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain s'effectue longtemps après la récolte, ce champignon ne restera pas pendant ce temps à l'état cru. Ainsi, dans ce cas, on préfère le stocker dans un réfrigérateur à basse température et effectuer le traitement, tel que le grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain,
etc., dans les trois jours après récolte.
En outre, après le traitement mentionné cidessus de grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain et de fermentation, on a trouvé que les effets anti-tumoraux pouvaient être davantage améliorés lorsque les matériaux résultants étaient soumis à un traitement huileux. Par exemple, on peut ajouter un composant huileux obtenu à partir de plantes telles que le sésame, etc. soumises à un grillage par des rayons dans l'infrarouge lointain pour recouvrir par le composant huileux le matériau résultant après le traitement de fermentation.
Comme décrit ci-dessus, on ne s'attendait initialement pas du tout à ce que les moyens pour fabriquer la substance anti-oxygène actif contenue dans des graines ou germes de plantes, à savoir un composé de faible poids moléculaire, pouvaient être également efficacement appliqués à la manifestation de l'activité anti-tumorale de champignons contenant des polysaccharides ayant une activité anti-tumorale, qui ont une structure tout à fait différente, etc., de la substance anti-oxygène actif. Toutefois, il est clair qu'on peut obtenir des effets significatifs par application réelle au matériau des expériences, d'où la présente invention.
Le présent inventeur a également trouvé qu'une activité anti-tumorale attirant l'attention peut être manifestée par la mise en oeuvre du traitement mentionné ci-dessus, même lorsque les champignons n'ont pas attiré une attention spéciale du point de vue de l'activité anti-tumorale. Par exemple, on a trouvé que, lorsque les champignons maitake (MAITAKE, Grifola frondosu Dickson), etc. sont soumis à un grillage par des rayons dans l'infrarouge lointain et à un traitement de fermentation par des micro-organismes, on peut
obtenir un effet anti-tumoral comparable, voire supérieur à celui du champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE).
L'effet anti-tumoral de champignons, tels que le champignon maitake (MAITAKE, Grifola frondosu Dickson) était jusqu'ici connu, mais on n'a généralement pas considéré que son effet était comparable à celui du champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE) qui a maintenant attiré l'attention. En appliquant aux champignons les traitements avec les compositions mentionnées ci-dessus de la présente invention, les effets anti-tumoraux de champignons tels que le champignon maitake (MAITAKE, Grifola frondosu Dickson) qu'ils possèdent intrinsèquement sont suffisamment manifestés et on constate une activité anti-tumorale comparable à celle du champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE).
Autrement dit, l'activité anti-tumorale potentielle possédée par les champignons n'a pas pu être mise suffisamment en valeur et son efficacité n'a pas pu être clairement confirmée à ce jour. Cependant, en appliquant le traitement de la présente invention a des champignons, leurs activités anti-tumorales apparaissent clairement et l'activité anti-tumorale peut être manifestée avec un degré auquel on n'avait jamais pu s'attendre.
P-glucane est plus ou moins contenu dans un champignon, quel qu'il soit, et on considère que le traitement ci-dessus est une méthode susceptible de promouvoir fortement son action et sa manifestation.
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J -J3, Js-Jo ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1S-J17, J22-J24 perfusion de 1 h J29-J3,, J36-J38 . vinblastine 4 mg/m2/jour bolus i.v. J,, Ja,J,s, Jz2, J29, J36 . estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant 6 (600 mg/m2/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.
9 / Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosi et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J 1-J5 perfusion de 1 h . cisplatin (Pt) 20 mg/m2/jour i.v. J 1 -J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2 /jour i.v. J 1 - J5 perfusion de 1 heure la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 1435-1440):
dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J 1 - J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J 9-J11 perfusion de 1 h J16-J18 cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i.v. J 1-JS perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. J2, J9e J16 perfusion de 1 heure . bléomycine (B) 30U (ou mg)/jour i.v. J 1-J5 bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
10 / Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 3601- 3604) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/our J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-JI5 perfusion de 1 h . floxuridine 0,075 mg/kg/jour i.v. Ji-Ji4 perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
- néphroblastome : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE :
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Ji-j3 ou5-50mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h . dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i.v. il, J8 . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. il, J8 . cyclophosphamide 200 mg/m2 /jour i.v. il, J8 perfusion de 1 heure à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines.
11 / Cancers du tube digestif 11. 1 Cancers de l'oesophage : - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h . 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2 i.v. J1, Js . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.
11. 2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) :
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5. JS-J1o perfusion de 1 h . étoposide 120 mg/m2/jour i.v. J3, J4, J5 ou perfusion de 1 heure J4-Js . doxorubicine 20 mg/m2/jour bolus i.v. J1, J7 . cisplatine 40 mg/m2/jour i.v. J2, JS perfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827): dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus i.v. J1 1 heure près le méthotrexate . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J15 . méthotrexate (Mtx) 1500 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 30 minutes la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours.
- chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour . 2-qumolone ou 5 - 50 mg/kg/jour Lv. J1-J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 1500 mg/m2 Lv. J1 . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, = FAMTx . ou épirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J1 = FEMTx . méthotrexate 1500 mg/m2 i.v. J1 (à perfuser avant le 5-FU) .
. leucovorine 15 mg/m2/jour orale J2-J4 12 / Cancers colo-rectaux - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1 - Js ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J29-J31 erfusion de 1 h . 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolus i.v. J1-Js . 5-fluorouracile 450 mg/mz bolus i.v. J29 . lévamisole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la
phase d'induction J1-J5, pendant.52 semaines ; celui par une 2-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
- pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases : - d'après M.L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Ji-J3,J8-Jio,Ji5-Ji7ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J22-J24 perfusion de 1 h . irinotecan 125 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J15, J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.
13 / Sarcomes de Kaposi - les 2-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes : i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 1242-1243) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J1S-J17 perfusion de 1 h . daunorubicine liposomale 20 mg/m2/jour i.v. J1, J1s perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
ii) protocole de M. Harrison étal. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . doxorubicine 20 mg/m2 i.v. il liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
Comme tensioactif H/E, on peut citer notamment (CTFA) : le cétéaryl-glucoside, le PEG-40 stéarate, le sorbitan tristéarate, le sorbitan stéarate, le polysorbate 60, le mélange sorbitan stéarate/sucrose cocoate, le mélange de glycéryl stéarate/PEG- 100 stéarate, le PEG-400, le stéarate de glycéryle, le mélange de PEG-6/PEG- 32/glycol stéarate. Comme tensioactif E/H, on peut citer notamment le mélange polyglycéryl-4 isostéarate/ cétyldiméthicone copolyol/ hexyl laurate et le mélange Mineral oil/petrolatum/ozokérite/glycéryl oléate/alcool de lanoline.
Elle peut également comprendre 0 à 5 % en poids, par rapport au poids total de l'émulsion, d'au moins un co-émulsionnant qui peut être choisi parmi le monostéarate de sorbitan oxyéthyléné, des alcools gras tels que l'alcool stéarylique ou l'alcool cétylique, ou des esters d'acides gras et de polyols tels que le stéarate de glycéryle ou le polyglycéryl 10-décaoléate.
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate de glycérol et le PEG-50 stéarate.
Lorsque la base cosmétique B comprend des composés amphiphiles, en particulier lorsqu'elle se présente sous la forme d'une émulsion, les paramètres de solubilité sont calculés comme expliqué ci-dessus dans le cas d'un mélange de corps gras non volatils, en ne tenant compte que de la partie lipophile des composés amphiphiles.
Lorsque la base cosmétique B est sous la forme d'une émulsion, elle comprend une phase aqueuse qui peut comprendre de l'eau, une eau florale telle que l'eau de bleuet et/ou une eau minérale telle que l'eau de VITTEL, l'eau de LUCAS ou l'eau de LA ROCHE POSAY et/ou une eau thermale.
Les bases cosmétiques B de l'invention contiennent en outre un milieu cosmétiquement, hygiéniquement, pharmaceutiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire un milieu compatible avec toutes les matières kératiniques telles que la peau, les ongles, les cheveux, les cils et sourcils, les muqueuses et les semi-muqueuses, et toute autre zone cutanée du corps et du visage.
De préférence, la base cosmétique B est une composition de soin de la peau et/ou des muqueuses et/ou des semi-muqueuses.
La base cosmétique B selon l'invention peut contenir d'autres composés classi-
quement utilisés dans les compositions de soin et destinés notamment à la pré- vention et/ou au traitement des affections cutanées.
Elle peut ainsi comprendre des antioxydants, des parfums, des huiles essentielles, des conservateurs, des actifs cosmétiques ou pharmaceutiques lipophiles ou hy- drophiles, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingo- lipides, des composés auto-bronzants tels que la DHA, des filtres solaires.
Comme autres composés, on peut citer par exemple les polyols tels que la glycé- nne, les glycols et les dérivés de sucre, les enzymes, les vitamines telles que la vitamine C (acide ascorbique), la vitamine A (rétinol), la vitamine D, la vitamine E (tocophérol), la vitamine K et les dérivés de ces vitamines tels que les esters, les céramides, les dépigmentants tels que l'acide kojique et l'acide caféique, les bêta- hydroxyacides tels que l'acide salicylique et ses dérivés, les alpha-hydroxyacides tels que l'acide lactique et l'acide glycolique, les hydratants tels que les hydroly- sats de protéines, les adoucissants tels que l'allantoïne et leurs mélanges La base cosmétique B peut se présenter sous toutes les formes galéniques à usage topique normalement utilisées et être notamment sous forme de solution huileuse, de suspension aqueuse ou huileuse ou de dispersion, d'émulsions obte- nues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inver- sement (E/H), d'émulsions triples (E/H/E ou H/E/H) ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, de gel anhydre. Ces compositions sont prépa- rées selon les méthodes usuelles.
Selon une forme préférée de réalisation de l'invention, la base cosmétique B se présente sous la forme d'une émulsion, et de préférence encore sous la forme d'une émulsion H/E.
Bien entendu, pour la base cosmétique B comme pour la composition A, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses du procédé selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envi- sagée.
Selon le procédé de la présente invention, on applique, dans une première étape (étape 1), la base cosmétique B définie ci-dessus sur la peau, les muqueuses, les semi-muqueuses ou les phanères. Dans une deuxième étape (étape 2), on appli- que la composition A définie ci-dessus sur la base cosmétique B.
De préférence, lorsque la base cosmétique B comprend des composés volatils tels que par exemple les huiles volatiles décrites ci-dessus, le procédé ci-dessus comprend une étape supplémentaire de séchage entre l'étape 1 et l'étape 2 Cette
Gly Ala Val Gly Asp Val Asp Ala Glu Ile Ile Ala Thr Phe Asp Ala 275 280 285 Gin Gin Leu Glu Gly Val Ala Asn Ile Pro Asp Asn Val Arg Thr Val 290 295 300 Gly Phe Val Pro Met His Ala Leu Leu Pro Thr Cys Ala Ala Thr Val 305 310 315 320 Hia His Gly Gly Pro Gly Ser Trp His Thr Ala Ala Ile His Gly Val 325 330 335 Pro Gin Val Ile Leu Pro Asp Gly Trp Asp Thr Gly Val Arg Ala Gln 340 345 350 Arg Thr Gin Glu Phe Gly Ala Gly Ile Ala Leu Pro Val Pro Glu Leu 355 360 365 Thr Pro Asp Gin Leu Arg Glu Ser Val Lys Arg Val Leu Asp Asp Pro 370 375 380 Ala His Arg Ala Gly Ala Ala Arg Met Arg Asp Asp Met Leu Ala Glu 385 390 395 400 Pro Ser Pro Ala Glu Val Val Gly Ile Cys Glu Glu Leu Ala Ala Gly 405 410 415 Arg Arg Glu Pro Arg 420 (2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 6 : (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR : 8160 paires de bases (B) TYPE: nucléotide (C) NOMBRE DE BRINS : (D) CONFIGURATION : linéaire(ii) TYPE DE MOLECULE : (génomique) (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME : erythraea (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE :
(B) EMPLACEMENT:242..1207 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese du mycarose" /gene= "eryBIV" /transl~except= (pos: 242.. 244, aa : (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:1210..2454 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese du mycarose" /gene= "eryBV" /transl~except= (pos: 1210.. 1212, aa : (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:2510..3220 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese de la desosamine" /gene= "eryCVI" (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:3308..4837 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese du mycarose" /gene= "eryBVI" /transl~except= (pos: 3308.. 3310, aa : (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE : (B) EMPLACEMENT:6080..7546 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese de la desosamine" /gene= "eryCV" (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT:7578..8156 (D) AUTRES INFORMATIONS:/function= "implique dans la biosynthese du mycarose" /gene= "eryBVII" /transl~except= (pos: 7578.. 7580, aa : (ix) CARACTERISTIQUE: (A) NOM/CLE: mat~peptide
(B) EMPLACEMENT:242 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE :
* ID NO: 6 : TTTGACAGGT CCGCCACGCG TCCCCCTACT CGACGACCAC GCAATGGGCG AACAATATAG 60 GAAGGATCAA GAGGTTGACA TCGCCTCGTC GAGCCAACGA ACCTGTGAAC ATCTGCATGT 120 TGACAAGATC AACGGCGGCT ACCTACTGTG GTGGCCCAGT GACGGGTTGC CGCACATCGC 180 GCTGGGGAGA TTCTTTGAAT TTCGCCCGTA GCACCGACCT GGAAAGCGAG CAAATGCTCC 240 G GTG AAT GGG ATC AGT GAT TCC CCG CGT CAA TTG ATC ACC CTT CTG 286 Met Asn Gly Ile Ser Asp Ser Pro Arg Gin Leu Ile Thr Leu Leu 1 5 10 15 GGC GCT TCC GGC TTC GTC GGG AGC GCG GTT CTG CGC GAG CTG CGC GAC 334 Gly Ala Ser Gly Phe Val Gly Ser Ala Val Leu Arg Glu Leu Arg Asp 20 25 30 CAC CCG GTC CGG CTG CGC GCG GTG TCC CGC GGC GGA GCG CCC GCG GTT 382 His Pro Val Arg Leu Arg Ala Val Ser Arg Gly Gly Ala Pro Ala Val 35 40 45 CCG CCC GGC GCC GCG GAG GTC GAG GAC CTG CGC GCC GAC CTG CTG GAA 430 Pro Pro Gly Ala Ala Glu Val Glu Asp Leu Arg Ala Asp Leu Leu Glu 50 55 60 CCG GGC CGG GCC GCC GCC GCG ATC GAG GAC GCC GAC GTG ATC GTG CAC 478 Pro Gly Arg Ala Ala Ala Ala Ile Glu Asp Ala Asp Val Ile Val His 65 70 75 CTG GTG GCG CAC GCA GCG GGC GGT TCC ACC TGG CGC AGC GCC ACC TCC 526 Leu Val Ala His Ala Ala Gly Gly Ser Thr Trp Arg Ser Ala Thr Ser 80 85 90 95 GAC CCG GAA GCC GAG CGG GTC AAC GTC GGC CTG ATG CAC GAC CTC GTC 574 Asp Pro Glu Ala Glu Arg Val Asn Val Gly Leu Met His Asp Leu Val 100 105 110 GGC GCG CTG CAC GAT CGC CGC AGG TCG ACG CCG CCC GTG TTG CTC TAC 622 Gly Ala Leu His Asp Arg Arg Arg Ser Thr Pro Pro Val Leu Leu Tyr 115 120 125
GCG AGC ACC GCA CAG GCC GCG AAC CCG TCG GCG GCC AGC AGG TAC GCG 670 Ala Ser Thr Ala Gin Ala Ala Asn Pro Ser Ala Ala Ser Arg Tyr Ala 130 135 140 CAG CAG AAG ACC GAG GCC GAG CGC ATC CTG CGC AAA GCC ACC GAC GAG 718 Gin Gin Lys Thr Glu Ala Glu Arg Ile Leu Arg Lys Ala Thr Asp Glu 145 150 155 GGC CGG GTG CGC GGC GTG ATC CTG CGG CTG CCC GCC GTC TAC GGC CAG 766 Gly Arg Val Arg Gly Val Ile Leu Arg Leu Pro Ala Val Tyr Gly Gin 160 165 170 175 AGC GGC CCG TCC GGC CCC ATG GGG CGG GGC GTG GTC GCA GCG ATG ATC 814 Ser Gly Pro Ser Gly Pro Met Gly Arg Gly Val Val Ala Ala Met Ile 180 185 190 CGG CGT GCC CTC GCC GGC GAG CCG CTC ACC ATG TGG CAC GAC GGC GGC 862 Arg Arg Ala Leu Ala Gly Glu Pro Leu Thr Met Trp His Asp Gly Gly 195 200 205 GTG CGC CGC GAC CTG CTG CAC GTC GAG GAC GTG GCC ACC GCG TTC GCC 910 Val Arg Arg Asp Leu Leu His Val Glu Asp Val Ala Thr Ala Phe Ala 210 215 220 GCC GCG CTG GAG CAC CAC GAC GCG CTG GCC GGC GGC ACG TGG GCG CTG 958 Ala Ala Leu Glu His His Asp Ala Leu Ala Gly Gly Thr Trp Ala Leu 225 230 235 GGC GCC GAC CGA TCC GAG CCG CTC GGC GAC ATC TTC CGG GCC GTC TCC 1006 Gly Ala Asp Arg Ser Glu Pro Leu Gly Asp Ile Phe Arg Ala Val Ser 240 245 250 255 GGC AGC GTC GCC CGG CAG ACC GGC AGC CCC GCC GTC GAC GTG GTC ACC 1054 Gly Ser Val Ala Arg Gin Thr Gly Ser Pro Ala Val Asp Val Val Thr 260 265 270 GTG CCC GCG CCC GAG CAC GCC GAG GCC AAC GAC TTC CGC AGC GAC GAC 1102 Val Pro Ala Pro Glu His Ala Glu Ala Asn Asp Phe Arg Ser Asp Asp 275 280 285 ATC GAC TCC ACC GAG TTC CGC AGC CGG ACC GGC TGG CGC CCC CGG GTT 1150 Ile Asp Ser Thr Glu Phe Arg Ser Arg Thr Gly Trp Arg Pro Arg Val 290 295 300
TCC CTC ACC GAC GGC ATC GAC CGG ACG GTG GCC GCC CTG ACC CCC ACC 1198 Ser Leu Thr Asp Gly Ile Asp Arg Thr Val Ala Ala Leu Thr Pro Thr 305 310 315 GAG GAG CAC TA GTG CGG GTA CTG CTG ACG TCC TTC GCG CAC CGC ACG 1245 Glu Glu His Met Arg Val Leu Leu Thr Ser Phe Ala His Arg Thr 320 1 5 10 CAC TTC CAG GGA CTG GTC CCG CTG GCG TGG GCG CTG CGC ACC GCG GGT 1293 His Phe Gin Gly Leu Val Pro Leu Ala Trp Ala Leu Arg Thr Ala Gly 15 20 25 CAC GAC GTG CGC GTG GCC GCC CAG CCC GCG CTC ACC GAC GCG GTC ATC 1341 His Asp Val Arg Val Ala Ala Gin Pro Ala Leu Thr Asp Ala Val Ile 30 35 40 GGC GCC GGT CTC ACC GCG GTA CCC GTC GGC TCC GAC CAC CGG CTG TTC 1389 Gly Ala Gly Leu Thr Ala Val Pro Val Gly Ser Asp His Arg Leu Phe 45 50 55 60 GAC ATC GTC CCG GAA GTC GCC GCT CAG GTG CAC CGC TAC TCC TTC TAC 1437 Asp Ile Val Pro Glu Val Ala Ala Gin Val His Arg Tyr Ser Phe Tyr 65 70 75 CTG GAC TTC TAC CAC CGC GAG CAG GAG CTG CAC TCG TGG GAG TTC CTG 1485 Leu Asp Phe Tyr His Arg Glu Gin Glu Leu His Ser Trp Glu Phe Leu 80 85 90 CTC GGC ATG CAG GAG GCC ACC TCG CGG TGG GTA TAC CCG GTG GTC AAC 1533 Leu Gly Met Gin Glu Ala Thr Ser Arg Trp Val Tyr Pro Val Val Asn 95 100 105 AAC GAC TCC TTC GTC GCC GAG CTG GTC GAC TTC GCC CGG GAC TGG CGT 1581 Asn Asp Ser Phe Val Ala Glu Leu Val Asp Phe Ala Arg Asp Trp Arg 110 115 120 CCT GAC CTG GTG CTC TGG GAG CCG TTC ACC TTC GCC GGC GCC GTC GCG 1629 Pro Asp Leu Val Leu Trp Glu Pro Phe Thr Phe Ala Gly Ala Val Ala 125 130 135 140 GCC CGG GCC TGC GGA GCC GCG CAC GCC CGG CTG CTG TGG GGC AGC GAC 1677 Ala Arg Ala Cys Gly Ala Ala His Ala Arg Leu Leu Trp Gly Ser Asp 145 150 155
CTC ACC GGC TAC TTC CGC GGC CGG TTC CAG GCG CAA CGC CTG CGA CGG 1725 Leu Thr Gly Tyr Phe Arg Gly Arg Phe Gin Ala Gin Arg Leu Arg Arg 160 165 170 CCG CCG GAG GAC CGG CCG GAC CCG CTG GGC ACG TGG CTG ACC GAG GTC 1773 Pro Pro Glu Asp Arg Pro Asp Pro Leu Gly Thr Trp Leu Thr Glu Val 175 180 185 GCG GGG CGC TTC GGC GTC GAA TTC GGC GAG GAC CTC GCG GTC GGG CAG 1821 Ala Gly Arg Phe Gly Val Glu Phe Gly Glu Asp Leu Ala Val Gly Gln 190 195 200 TGG TCG GTC GAC CAG TTG CCG CCG AGT TTC CGG CTG GAC ACC GGA ATG 1869 Trp Ser Val Asp Gin Leu Pro Pro Ser Phe Arg Leu Asp Thr Gly Met 205 210 215 220 GAA ACC GTT GTC GCG CGG ACC CTG CCC TAC AAC GGC GCG TCG GTG GTT 1917 Glu Thr Val Val Ala Arg Thr Leu Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Val Val 225 230 235 CCG GAC TGG CTC AAG AAG GGC AGT GCG ACT CGA CGC ATC TGC ATT ACC 1965 Pro Asp Trp Leu Lys Lys Gly Ser Ala Thr Arg Arg Ile Cys Ile Thr 240 245 250 GGA GGG TTC TCC GGA CTC GGG CTC GCC GCC GAT GCC GAT CAG TTC GCG 2013 Gly Gly Phe Ser Gly Leu Gly Leu Ala Ala Asp Ala Asp Gin Phe Ala 255 260 265 CGG ACG CTC GCG CAG CTC GCG CGA TTC GAT GGC GAA ATC GTG GTT ACG 2061 Arg Thr Leu Ala Gin Leu Ala Arg Phe Asp Gly Glu Ile Val Val Thr 270 275 280 GGT TCC GGT CCG GAT ACC TCC GCG GTA CCG GAC AAC ATT CGT TTG GTG 2109 Gly Ser Gly Pro Asp Thr Ser Ala Val Pro Asp Asn Ile Arg Leu Val 285 290 295 300 GAT TTC GTT CCG ATG GGC GTT CTG CTC CAG AAC TGC GCG GCG ATC ATC 2157 Asp Phe Val Pro Met Gly Val Leu Leu Gin Asn Cys Ala Ala Ile Ile 305 310 315 CAC CAC GGC GGG GCC GGA ACC TGG GCC ACG GCA CTG CAC CAC GGA ATT 2205 His His Gly Gly Ala Gly Thr Trp Ala Thr Ala Leu His His Gly Ile 320 325 330