INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, ladite (ou au moins une desdites) paire(s) d'oligonucléotides 3' et 5' ayant pour récepteur cible un récepteur KAR est choisie parmi le groupe de paires d'oligonucléotides 3' et 5' constitué par - un oligonucléotide 5' comprenant la séquence SEQ ID n01, ou une séquence en dérivant, et un oligonucléotide 3' comprenant la séquence SEQ ID n"3, ou une séquence en dérivant, - un oligonucléotide 5' comprenant la séquence SEQ ID n"8, ou une séquence en dérivant, et un oligonucléotide 3' comprenant la séquence SEQ ID n03, ou une séquence en dérivant, - un oligonucléotide 5' comprenant la séquence SEQ ID n"9, ou une séquence en dérivant, et un oligonucléotide 3' comprenant la séquence SEQ ID n03, ou une séquence en dérivant, - un oligonucléotide 5' comprenant la séquence SEQ ID ne15, ou une séquence en dérivant, et un oligonucléotide 3' comprenant la séquence SEQ ID n03, ou une séquence en dérivant.
Selon une disposition de cet autre mode de réalisation particulièrement avantageux, ladite paire d'oligonucléotides 3' et 5' ayant pour récepteur cible un récepteur p50. 1 correspond à un oligonucléotide 5' comprenant la SEQ ID n01, ou une séquence en dérivant, et un oligonucléotide 3' comprenant la SEQ ID n"3, ou une séquence en dérivant.
Afin d'éviter cet inconvénient, on a proposé de maintenir la tête au moyen d'un "circlips" qui vient s'encliqueter dans une rainure appropriée creusée dans la cupule cotyloïdienne, et que l'on met en place une fois la tête en position dans son logement.
De tels moyens de maintien butée sont peu utilisés en raison de l'extrême difficulté de mise en place du circlips dans sa rainure.
On a également proposé de fixer la bague sur la cupule en la vissant dans un filetage approprié de celle-ci. On a également proposé de fixer cette bague par encliquetage sur des moyens de retenue prévus sur la cupule. De tels moyens de butée sont souvent délicats à mettre en place au cours d'une intervention chirurgicale.
On a enfin proposé, dans le brevet FR-A-2.706.285 de réaliser une telle prothèse rétentive, et notamment une prothèse de hanche, dont la cupule cotylomdienne comporte un bossage circulaire creusé d'une rainure circulaire ouverte vers l'intérieur, destinée à recevoir une butée-clavette constituée d'une portion de couronne circulaire montée à coulissement dans ladite rainure, le rayon interne de ladite portion de couronne étant inférieur au rayon de la tête fémorale, de façon à assurer le maintien de celle-ci. Une telle prothèse est particulièrement intéressante en ce que la mise en place et le blocage de la tête fémorale à l'intérieur de la cupule cotyloidienne sont faciles à mettre en oeuvre même dans des situations opératoires qui rendent habituellement ce type de manipulation difficile.
La présente invention a pour but un moyen permettant de faciliter à l'extrême la mise en place d'une tete et notamment d'une tete fémorale à l'intérieur d'une cupule. Suivant l'invention une telle mise en place est assurée de façon particulièrement rapide et sûre sans que le praticien ait besoin pour cela de faire appel à des instruments quelconques. La présente invention permet en effet au praticien de mettre en place la tête fémorale à l'intérieur de la cupule par simple "impaction" (emboStement), sans qu'il soit nécessaire pour cela d'exercer sur la tête un effort important.
Malgré cette mise en place rapide facile et sans effort, la force à exercer sur la rotule pour l'extraire de la cupule est aussi élevée que dans le cas de prothèses nécessitant un effort d'insertion élevé.
Il est également possible suivant la présente invention d'assurer un démontage facile et aisé de la tête. De plus, la présente invention permet au praticien réalisant une intervention de n'avoir à prendre en compte que deux éléments, à savoir d'une part, un sous ensemble constitué d'une cupule équipée de ses moyens de maintien de la tête et, d'autre part, un élément destiné à être fixé dans la diaphise, ces deux éléments étant mis à sa disposition dans des conditionnements stériles.
La présente invention a ainsi pour objet une prothèse articulaire rétentive, et notamment une prothèse de hanche, comprenant une cupule creusée d'une cavité semi-sphérique dans laquelle est montée à rotation, une tête sphérique de même diamètre, solidaire d'une élément fixé dans la diaphise d'un os d'un patient, dans laquelle la tête est tenue en place dans la cupule par une bague de maintien qui est solidaire de cette dernière, caractérisée en ce que - la base de la bague de maintien est creusée d'un évidement, de forme tronconique, dont la grande base est située du côté de la cavité semi-sphérique, - une bague de blocage déformable, de forme externe complémentaire de celle de l'évidement, est logée dans ce dernier, - la bague de blocage possède une hauteur inférieure à celle de l'évidement, de façon qu'elle puisse occuper deux positions, à savoir une position de mise en place, dans laquelle elle est rapprochée de la cavité semi-sphérique et où son diamètre interne maximal est voisin de celui de la tête, de façon à pouvoir être traversée par celle-ci, et une position de blocage, dans laquelle elle est éloignée de la cavité semisphérique et où son diamètre interne maximal est inférieur à celui de la tête, de façon à empêcher la sortie de celle-ci.
La déformabilité de la bague de blocage dans le sens radial est hautement favorisée par la présence d'une fente radiale.
Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention la bague de maintien et la cupule comportent des moyens de fixation permettant de rendre la bague amovible. Pour ce faire la cupule peut comporter des protubérances radiales qui viennent s'encastrer dans des évidements de forme complémentaire de la bague de maintien, le démontage étant obtenu par déformation de la bague. A cet effet celle-ci peut comporter une fente radiale ainsi que des moyens de préhension, disposés de part et d'autre de la fente, permettant de rapprocher les bords de la bague séparés par la fente, de façon à diminuer le diamètre de celle-ci et autoriser son retrait de la cupule.
On décrira ci-après, à titre d'exemple non limitatif, une forme d'exécution de la présente invention, en référence aux dessins annexés sur lesquels La figure l est une vue partielle en perspective d'une prothèse de hanche suivant l'invention qui est fixée sur l'os iliaque.
La figure 2 est une vue en coupe radiale de la prothèse de hanche représentée sur la figure 1.
Les figures 3 et 4 sont des vues partielles agrandies en coupe radiale de la prothèse suivant l'invention représentée sur les figures 1 et 2, respectivement avant et après la mise en place de la tête fémorale dans une cupule cotyloïdienne.
La figure 5 est une vue de dessus avec coupe partielle d'une prothèse suivant l'invention.
La figure 6 est une vue schématique montrant le principe de fonctionnement de la prothèse suivant l'invention.
Le mode de mise en oeuvre qui est décrit ci-après en regard des figures 1 à 6 concerne une prothèse de hanche. Cette dernière comprend une cupule cotyloidienne 1 de forme globale semi-sphérique qui est formée d'une enveloppe métallique 3 destinée à être fixée dans l'os iliaque 5 d'un patient et d'un noyau en matière polymère 7 fixé à l'intérieur de cette enveloppe et qui est creusé d'une cavité centrale semi-sphérique 9 qui est destinée à recevoir une tête fémorale sphérique 11 disposée à une extrémité d'un élément fémoral 10 dont l'autre extrémité est pourvue d'une queue fémorale qui est destinée à etre solidarisée du fémur 12 d'un patient.
Selon un mode de réalisation avantageux, le groupe hydrophile R consiste en un polymère présentant des propriétés hydrophiles, tel que par exemple le polyéthylène glycol (PEG) ou ses dérivés, la polyvinylpyrrolidone, le polymethyloxazoline, le polyethyloxazoline, le polyhydroxypropyl methacrylamide, l'acide polylactique, l'acide polyglycolique et les dérivés de celluloses tels que l'hydroxymethylcellulose ou l'hydroxyethylcellulose. Selon l'invention, le poids moléculaire de tels polymères varie de préférence de 300 à 5000, plus particulièrement de 1000 à 4000, et est avantageusement de 2000.
Le polymère préféré pour la mise en oeuvre d'une telle variante de l'invention est le polyéthylène glycol (PEG) et plus particulièrement le PEG 2000.
D'une manière générale, lorsque n et/ou n' sont supérieurs à 5, la solubilité du polymère cationique ainsi formé ou sa capacité à former des interactions stables avec une molécule chargée négativement peuvent être perturbées. Néanmoins, il est à la portée de l'homme du métier d'analyser les propriétés de telles structures et de déterminer par expérimentations les conditions les plus favorables pour l'utilisation de tels polymères, notamment pour la complexation avec des acides nucléiques et pour la transfection de cellules.
Des exemples représentatifs des polymères cationiques selon l'invention sont les polyallylamines glycolilées, en particulier un polymère de formule III (n = 1) où
et environ 50 à environ 70 % de fonction NH2 libres sont substituées par R. Selon un mode de réalisation encore plus particulier p = 592.
Avantageusement, l'invention concerne un polymère cationique tel que défini par les formules I, II ou III et qui comprend en outre au moins un élément de ciblage. De tels éléments de ciblage peuvent permettre de diriger le transfert d'une substance active vers certains types cellulaires ou certains tissus particuliers (cellules tumorales, cellules de l'épithélium pulmonaire, cellule hématopoïétique, cellule musculaire,...). Ils peuvent également permettre de diriger le transfert d'une substance active vers certains compartiments intracellulaires préférés tels que le noyau, les mitochondries,.... Il peut en outre s'agir d'éléments facilitant la pénétration à l'intérieur de la cellule ou la lyse des endosomes. De tels éléments de ciblage sont largement décrits dans la littérature. Il peut par exemple s'agir de tout ou partie de lectines, de peptides, d'oligonucléotides, de lipides, d'hormones, de vitamines, d'antigènes, d'anticorps, de ligands spécifiques de récepteurs membranaires, de ligands susceptibles de réagir avec un anti-ligand, de peptides fusogèniques, de peptides de localisation nucléaire, ou d'une combinaison de tels composés. En particulier, il peut s'agir de résidus galactosyl permettant de cibler le récepteur des asialoglycoprotéines à la surface des cellules hépatiques, de ligands pouvant interagir avec des récepteurs tels que des récepteurs de facteurs de croissance, des récepteur de cytokines, de lectines, de protéines d'adhésion, il peut également s'agir d'un fragment d'anticorps tel que le fragment Fab, d'un peptide fusogénique INF-7 dérivé de la sous unité HA-2 de l'hémagglutinine du virus influenza (Plank et al., 1994, J. Biol. Chem. 269, 12918-12924), d'un signal de localisation nucléaire dérivé de l'antigène T du virus SV40 ou de la protéine EBNA-1 du virus Epstein Barr.
Cet élément de ciblage est lié de manière covalente ou non covalente, au polymère de formule I, ou II, ou III. Dans le cas où le polymère cationique est associé à une substance active comportant des charges négatives pour former un complexe selon la présente invention, il est possible que ledit éliment ae ciblage soit lié à ladite substance active.
Pris isolément, le polymère cationique selon l'invention contient des monomères portant des fonctions NH2 libres susceptibles dans des conditions de pH appropriées de devenir NH3+. Dans ces conditions, ledit polymère cationique est capable de former un complexe avec au moins une substance, notamment une substance thérapeutiquement active, comportant des charges négatives.
L'invention concerne donc également un complexe comprenant au moins un polymère cationique selon la présente invention associée à au moins une substance thérapeutiquement active, comportant au moins une charge négative.
De manière avantageuse, un tel complexe est caractérisé en ce que ladite substance thérapeutiquement active est choisie parmi les acides nucléiques et les protéines.
Par acide nucléique , on entend désigner un fragment d'ADN et/ou d'ARN, double brin ou simple brin, linéaire ou circulaire, naturel isolé ou de synthèse, désignant un enchainement précis de nucléotides, modifiés ou non, permettant de définir un fragment ou une région d'un acide nucléique sans limitation de taille. Selon un mode de réalisation préféré, la substance thérapeutiquement active est un acide nucléique choisi parmi le groupe consistant en un cADN ; un ADN génomique ; un ADN plasmidique ; un ARN messager ; un ARN antisens; un ribozyme; un ARN de transfert; un ARN ribosomique; ou un ADN codant pour de tels ARN ; un polynucléotide libre de tout composé facilitant son introduction dans les cellules; un acide nucléique associé à au moins un polypeptide, notamment un polypeptide d'origine virale, et plus particulièrement d'origine adénovirale ou rétrovirale, ou un polypeptide synthétique; un acide nucléique associé à un ligand; un acide nucléique associé à des amphiphiles, notamment des lipides, cationiques; un acide nucléique associé à des polymères cationiques différents des polymères selon la présente invention ou à des polymères neutres ou anioniques.
Selon une variante de l'invention, ladite substance thérapeutiquement active comprise dans ledit complexe est un acide nucléique qui comprend un gène d'intérêt et des éléments d'expression dudit gène d'intérêt. Un tel gène d'intérêt pourra par exemple coder pour tout ou partie d'un ribozyme ou d'un acide nucléique antisens. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ledit gène d'intérêt code pour tout ou partie d'un polypeptide, notamment d'un polypeptide marqueur (luciférase, ss- galactosidase, produit conférant une résistance à un antibiotique,...) ou d'un polypeptide présentant une activité thérapeutique ou prophylactique (polypeptide thérapeutiquement actif), et plus particulièrement une activité immunogène de type cellulaire ou humorale. Le terme polypeptide s'entend sans restriction quant à sa taille ou son degré de glycosylation. On peut également citer à titre d'exemples de gènes d'intérêt, les gènes codant pour un enzyme, un inhibiteur d'enzyme, une hormone, une cytokine, un récepteur membranaire, un polypeptide structural, un polypeptide formant un canal membranaire, un polypeptide de transport, une molécule d'adhésion, un ligand, un facteur de régulation de la transcription, de la traduction, de la réplication, de la stabilisation des transcripts, un facteur de coagulation, un polypeptide à effet antitumoral, un polypeptide capable de ralentir le developpement d'une infection bactérienne, virale ou parasitaire, une toxine,ou un anticorps, tels que par exemple le gène codant pour la protéine CFTR, la dystrophine, le facteur VIII ou IX, E6/E7 de HPV, MUC1, BRCA1, l'interféron ss, l'interféron y, l'interleukine (IL)2, l'IL-4, l'IL-6, l'IL-7, l'IL-12, le facteur nécrosant de tumeur (TNF) de type alpha, le GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor), le gène tk du virus Herpes Simplex de type 1 (HSV-1), le gène associé au rétinoblastome ou p53 ou tout ou partie d'immunoglobulines, telles que les fragments F(ab)2, Fab', Fab ou les anti-idiotypes (US 4,699,880). Bien entendu cette liste n est pas limitative, et l'utilisation d'autres gènes peut être envisagée.
Dans le cas où l'acide nucléique comprend tout ou partie d'un gène d'intérêt codant pour tout ou partie d'un polypeptide, il convient de préciser que ledit acide nucléique comporte en outre les éléments nécessaires afin d'assurer l'expression dudit ADN après transfert dans une cellule cible, notamment des séquences promotrices et/ou des séquences de régulation efficaces dans ladite cellule, et éventuellement les séquences requises pour permettre l'excrétion ou l'expression à la surface des cellules cibles dudit polypeptide. A titre d'exemple, on mentionnera les promoteurs tels que les promoteurs des virus RSV (Rous Sarcoma Virus), MPSV, SV40 (Simian Virus), CMV (Cytomegalovirus) ou du virus de la vaccine, les promoteurs du gène codant pour la créatine kinase musculaire, pour l'actine, pour le surfactant pulmonaire. I1 est en outre possible de choisir une séquence promotrice spécifique d'un type cellulaire donné, ou activable dans des conditions définies. La littérature procure un grand nombre d'informations relatives à de telles séquences promotrices. Par ailleurs, ledit acide nucléique peut comprendre au moins deux séquences, identiques ou différentes, présentant une activité de promoteur transcriptionnel et/ou au moins deux séquences codantes d'ADN, identiques ou différentes, situées l'une par rapport à l'autre de manière contiguë, éloignée, dans le même sens ou en sens inverse, pour autant que la fonction de promoteur transcriptionnel ou la transcription desdites séquences ne soit pas affectée. De même, dans ce type de construction d'acide nucléique, il est possible d'introduire des séquences nucléiques neutres ou introns qui ne nuient pas la transcription et sont épissées avant l'étape de traduction. De telles séquences et leurs utilisations sont décrites dans la littérature (WO 94/29471) . Ledit acide nucléique pourra également renfermer des séquences requises pour le transport intracellulaire, pour la réplication et/ou pour l'intégration, pour la sécrétion, pour la transcription ou la traduction. De telles séquences sont bien connues de l'homme de l'art. Par ailleurs, les acides nucléiques utilisables selon laPpresente invention peuvent également être des acides nucléiques modifiés de sorte qu'il ne leur est pas possible de s'intégrer dans le génôme de la cellule cible ou des acides nucléiques stabilisés à l'aide d'agents, tels que par exemple la spermine, qui en tant que tels n'ont pas d'effet sur l'efficacité de la transfection.
Avantageusement, on choisira un rapport spécifique entre le nombre de charges positives dudit polymère cationique et le nombre de charges négatives de ladite substance thérapeutiquement active. Sans vouloir être limité par un rapport spécifique, on choisira de préférence des quantités des différentes charges de manière à ce que le rapport entre les charges positives du polymère cationique et les charges négatives de la substance active soit compris entre 1 et 30, notamment entre 1.5 et 10, et de préférence entre 2.5 et 5. Le calcul pour arriver à un tel rapport prendra en considération les charges négatives portées par la substance active et on ajustera la quantité de polymère cationique nécessaire pour satisfaire au rapport indiqué ci-dessus. Lorsque le polymère contient également un ou plusieurs éléments de ciblage, les quantités et les concentrations des éléments de ciblage sont ajustées en fonction de leur masse molaire respective et de leur nombre de charges positives et/ou négatives.
L'invention concerne également un procédé de préparation des complexes polymère cationique/ substance thérapeutiquement active selon l'invention, caractérisé en ce que l'on met en présence un ou plusieurs polymères selon l'invention avec une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives comportant au moins une charge négative et en ce que l'on récupère ledit complexe. La récupération dudit complexe peut être assortie d'une phase de purification. Plusieurs techniques de purifications sont envisageables telles que celles reposant sur l'utilisation d'un gradient de densité ou d'une colonne d'affinité, spécifique ou non spécifique. Ces techniques de purification sont bien connues de l'homme du métier qui possède les compétences suffisantes à leur mise en oeuvre. ~ -.
L'invention porte aussi sur un procédé pour transférer une substance thérapeutiquement active en particulier un acide nucléique dans une cellule cible in vitro, ex vivo ou in vivo caractérisé en ce que l'on met en contact au moins un complexe selon l'invention avec des cellules cibles. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, on met en contact des cellules cultivées sur un milieu approprié avec une suspension comprenant au moins un complexe polymère cationique/substance comportant des charges négatives tel que décrit dans la présente invention. Après un certain temps d'incubation, les cellules sont lavées et récupérées. La vérification de la transfection peut être effectuée par tout moyen approprié, et notamment par mesure de l'expression du gène porté par l'acide nucléique formant complexe avec le polymère cationique ou par mesure de la concentration du polypeptide exprimé. Le procédé de transfection est bien connu en soi et désigne l'introduction d'un acide nucléique d'intérêt dans une cellule aux fins de l'expression dudit acide nucléique.
Le tableau suivant indique les résultats d'essais de durabilité qui comparent la résistance à l'usure entre un moyeu cannelé dont la surface des rainures de cannelure est revêtue d'un placage et le moyeu cannelé 1 de ce mode de réalisation.
Tableau 2 Degré d'usure par abrasion du diamètre entre broches de calibrage de cannelures au cours d'un test de durabilité (mm)
Moyeu cannelé dont la surface Moyeu cannelé dont la surface des rainures de cannelure est des rainures de cannelure est revêtue d'un placage partiellement durcie par durcissement à haute fréquence Diamètre moyen avant l'essai 18,608 18,568 de durabilité (mm) Diamètre moyen après l'essai 18,618 18,573 de durabilité (mm) Variation +0,010 +0,005 Dans les essais de durabilité ci-dessus, l'embrayage est enclenché et désenclenché 5 millions de fois à une vitesse et un couple prédéterminés et à la température ambiante. Les moyeux cannelés utilisés dans les essais ci-dessus comportant des rainures de cannelure 20 ayant un petit diamètre d'environ 20,109 mm et un grand diamètre d'environ 22,225 mm avant durcissement. De plus, dans les moyeux cannelés des essais ci-dessus, le diamètre entre broches de calibrage d'environ 1,80 mm de diamètre placées dans des rainures opposées des cannelures. Comme cela ressort du Tableau 2, le degré d'usure en termes de variation du diamètre entre les broches de calibrage est presque la même pour les deux moyeux cannelés. Par conséquent, la résistance à l'usure du moyeu cannelé 1 qui est partiellement durci selon le mode de réalisation de la présente invention correspond presque à la résistance à l'usure d'un moyeu cannelé pourvue d'un placage.
Autre mode de réalisation En référence maintenant aux figures 6 à 8, un moyeu cannelé 1 modifié est représenté conformément à la présente invention. Compte tenu des similitudes entre ce mode de réalisation et le mode de réalisation antérieur, les mêmes reférences seront utilisées pour désigner des pièces et des parties qui sont les mêmes ou analogues à celles du premier mode de réalisation. Ainsi conséquent, ces pièces ou parties ne seront pas décrites ou représentées en détail en référence à ce mode de réalisation. Il apparaîtra à l'homme du métier, à partir de cette divulgation, que la description de ces pièces ou parties auxquelles l'on se réfère dans la description du premier mode de réalisation s'applique aussi à ce mode de réalisation.
Le premier mode de réalisation décrit ci-dessus forme les couches durcies 20a sur les rainures de cannelure 20 avec une opération de durcissement à haute fréquence. Il est également possible de former une couche durcie par une opération de durcissement au laser, à la place d'une opération de durcissement à haute fréquence.
Dans ce cas, un dispositif d'oscillation laser 50 et un réflecteur 51 sont utilisés pour durcir partiellement les rainures de cannelure 20, comme représenté sur la figure 8.
Le faisceau ou lumière laser provenant du dispositif d'oscillation laser 50 change de direction au niveau du réflecteur 51 pour se diriger, vers les rainures de cannelure 20. Lorsque la lumière laser frappe la surface choisie des rainures de cannelure 20, la température de la surface choisie augmente, et les zones voisines sont également chauffées par conduction thermique. Ces zones se refroidissent brusquement d'elles-mêmes et deviennent durcies. Dans cette opération de durcissement au laser, le niveau d'energie laser et la durée de l'émission sont déterminés pour que la profondeur de la couche durcie au fond des rainures de cannelure 20 soit supérieure à 3 k,m.