INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Choix de f-e facteurs premiers congrus à 3 (mod 4) A partir du deuxième facteur, le programme demande et utilise un nombre de base par facteur. Pour le choix du dernier facteur congru à 3 (mod 4), le programme demande s'il y a d'autres nombres de base, c'est-à-dire, si m est égal ou supérieur à f-e, puis, si tel est le cas, demande et prend en compte les derniers nombres de base, de gre à gm. Pour formaliser le choix des facteurs premiers congrus à 3 (mod 4), nous avons introduit une notion de profil ; le profil caractérise un nombre entier g par rapport à un ensemble de facteurs premiers plus grands que g et congrus à 3 (mod 4).
- Lorsqu'un nombre entier g a le même symbole de Legendre par rapport à deux facteurs premiers, on dit que les facteurs premiers sont équivalents par rapport à g. Sinon, ils sont complémentaires par rapport à g.
- Noté par Profila), le profil d'un nombre entier g par rapport à facteurs premiers PJ P2 ... pf est une séquence de/bits, un bit par facteur premier.
Le premier bit vaut 1 ; bit suivant vaut 1 ou 0 selon que le facteur suivant est équivalent ou complémentaire de/?, par rapport à g.
- Lorsque tous les bits d'un profil sont égaux à 1, on dit que le profil est plat. Dans un tel cas, tous les symboles de Legendre de g sont égaux à +1, ou bien, à -1. Lorsque le profil de g est non plat, les équations (1) et (2) n'ont pas de solution en x dans l'anneau des entiers modulo n.
- Par définition, le profil de g par rapport à un seul nombre premier congru à 3 (mod 4) est toujours plat. Cette extension permet de généraliser l'algorithme de choix des facteurs premiers congrus à 3 (mod 4).
Concernant la variante (ii), l'homopolymère PAA hydrophobe est, par exemple, du polystéarylglutamate obtenu par polymérisation de NCA de Glu-Ostéaryl. L'hydrolyse partielle de cet homopolymère hydrophobe selon les méthodes de déprotection connues sus-visées conduit à un poly(glutamate)-co-(stéarylglutamate).
Dans la variante (iii), l'homopolymère PAA hydrophile peut être, e. g., l'acide polyglutamique ou un polyglutamate, synthétisé par polymérisation de NCA d'acide glutamique. L'hydrophobisation de ce type de PAA poly Glu s'effectue, par exemple, par réaction avec du iodure de stéaryle en milieu basique. Cela conduit à du
poly(glutamate)-co-(stéarylglutamate). Ce genre de techniques est notamment décrit dans [Polymer Bulletin, 32,127 (1994) ].
La formation des PV en milieu liquide, sous forme de suspension colloïdale conforme à l'invention, peut être réalisée pendant ou après la synthèse des PAA amphiphiles définis ci-dessus.
Selon une préférence de l'invention, la formation de particules s'opère par l'addition d'eau ou de sel à une solution de PAA, porteur de groupements R0, dissous dans un solvant. Cette opération consiste, préférentiellement, à diminuer la solubilité de la fraction hydrophobe pour qu'elle précipite et, ce faisant, entraîne la formation des particules. L'homme de l'art est en mesure de trouver d'autres moyens simples pour diminuer la solubilité de la partie hydrophobe du polymère, en modifiant, par exemple, la température, le solvant (s), en combinant des techniques différentes.
La préparation de la suspension colloïdale de PV est, avantageusement, suivie d'une étape de purification, impliquant les techniques connues à l'homme du métier, telles que la distillation, la filtration, la modification du pH, la chromatographie et/ou la dialyse. De telles méthodes permettent d'éliminer les sels ou les solvants indésirables. Après cette étape facultative de purification, on dispose d'une suspension colloïdale de PV que l'on peut utiliser directement, ou qu'il est envisageable d'isoler ou de recueillir, dans le cadre d'une étape IV, par tout moyen physique connu en soi et approprié, comme par exemple par filtration, par ultrafiltration, par séparation par gradient de densité, par centrifugation, par précipitation, éventuellement par ajout de sel, ou bien encore par lyophilisation.
Suivant une variante de l'invention, le procédé de préparation de la suspension colloïdale est caractérisé en ce que l'on incorpore au moins un principe actif dans le milieu liquide contenant les particules PV, de manière à obtenir une suspension colloïdale de PV chargées en ou associées avec un ou plusieurs principe(s) actifs) PA.
Cette incorporation, qui conduit à un piégeage de PA par les PV, peut être réalisée de la manière suivante : - mise en solution aqueuse de PA, puis ajout des PV, soit sous forme de suspension colloïdale, soit sous forme de PV isolées (lyophilisât ou précipitât) ; - ou ajout de PA, soit en solution, soit à l'état pur ou préformulé, à une suspension colloïdale de particules PV, éventuellement préparée extemporanément par la dispersion de PV sèches dans un solvant approprié, tel que l'eau.
Le principe actif, susceptible d'être associé aux particules selon l'invention, peut être médicamenteux et/ou nutritionnel. Il est, de préférence, choisi parmi :
# les protéines et/ou les peptides parmi lesquels les plus préférentiellement retenus sont : les hémoglobines, les cytochromes, les albumines, les interférons, les antigènes, les anticorps, l'érythropoïétine, l'insuline, les hormones de croissance, le facteur IX, les interleukines ou leurs mélanges, # les polysaccharides, l'héparine étant plus particulièrement sélectionnée, # les acides nucléiques et, préférablement, les oligonucléotides d'ARN et/ou d'ADN, # les vitamines, les acides aminés et les oligo-éléments.
# et leurs mélanges.
La présente invention vise, également, les précurseurs de ces particules PV constitués par les PAA particuliers définis ci-dessus et caractérisés en ce qu'ils contiennent des PA médicamenteux du genre de ceux énumérés ci-dessus en particulier l'insuline et/ou des PA formés par au moins un vaccin ou des PA nutritionnels, phytosanitaires ou cosmétiques.
La présente invention concerne également les suspensions colloïdales de PV caractérisées en ce qu'elles contiennent les mêmes PA que ceux énoncés ci-dessus, notamment pour les précurseurs de PV.
La présente invention concerne, enfin, les médicaments ou les spécialités pharmaceutiques ou nutritionnelles comprenant les PV chargées en PA et définies cidessus.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise également l'utilisation de ces PV chargées en PA, pour la fabrication de médicaments du type systèmes à libération contrôlée de PA.
Dans le cas de médicaments, il peut s'agir, par exemple, de ceux administrables, de préférence par voie orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou parentérale.
Conformément à un autre aspect de la présente invention, le contrôleur met en oeuvre la commande d'arbre à cames de façon que pour le calage de base de l'arbre à cames, la levée de la soupape d'admission atteigne approximativement 80 % de sa levée maximum au point de vitesse maximum du piston, tandis qu'au point de mise en oeuvre caractérisé par un retard maximum de l'arbre à cames, comme on l'a indiqué ci-dessus, la levée de la soupape d'admission n'est qu'approximativement égale à la hauteur du masque pilote au point de vitesse maximum du piston. Ceci signifie que la levée maximum de la soupape d'admission se produira légèrement après le point de vitesse maximum du piston. Un moteur conforme à la présente invention peut comprendre en outre un clapet de commande de mouvement de la charge mis en oeuvre par le contrôleur afin de modifier davantage le moment angulaire de la charge pénétrant dans le cylindre. Le clapet de commande du mouvement de la charge peut être mis en oeuvre par le contrôleur de façon que le clapet soit fermé pendant le fonctionnement à des charges faibles et ouvert pendant le fonctionnement à des charges du
moteur allant d'une charge moyenne à la pleine charge.
Le masque pilote peut s'étendre sur environ 180 de rotation autour de la périphérie de la tête de ladite soupape d'admission et peut diriger le débit au-delà de la soupape d'admission jusqu'à ce que la soupape d'admission se soit ouverte jusqu'à un degré supérieur à environ 30 à 40 %
de sa levée totale.
Le contrôleur met en oeuvre la commande d'arbre à cames de façon que le calage des soupapes soit retardé d'approximativement 40 à 60/ou 40 à 50/degrés par rapport au calage de base à chaque fois que la levée de la soupape d'admission se rapproche de la hauteur du masque au point de
vitesse maximum du piston.
Un moteur conforme à la présente invention peut comprendre en outre un système de distribution de carburant mis en oeuvre par le contrôleur de façon que le moteur soit alimenté avec suffisamment de carburant pour obtenir une combustion avec mélange pauvre en carburant pendant des conditions normales de fonctionnement, et une combustion avec mélange stoechiométrique pendant la régénération d'un piège à NOx associé au moteur. Le contrôleur peut mettre en oeuvre la commande d'arbre à cames de façon que, une fois que le calage de l'arbre à cames a été établi pour un régime et une charge du moteur particuliers, le calage de l'arbre à cames soit maintenu à une valeur approximativement constante pendant une combustion aussi bien avec mélange pauvre
qu'avec mélange stoechiométrique.
Il peut également être prévu que le contrôleur mette en oeuvre la commande d'arbre à cames de façon que la levée maximum de la soupape d'admission se produise lorsque la vitesse du piston a diminuée jusqu'à environ 80 % de sa
vitesse maximum.
Conformément à encore un autre aspect de la présente invention, un seul arbre à cames peut être utilisé dans le but de mettre en oeuvre à la fois les soupapes d'admission
et d'échappement d'un cylindre donné.
La présente invention concerne également un moteur alternatif à combustion interne à cycle à quatre temps comprenant un bloc-cylindres comportant au moins un cylindre, un piston, un vilebrequin, une bielle reliant le piston et le vilebrequin, un collecteur d'admission, et des soupapes à champignon d'admission et d'échappement desservant le cylindre, ledit moteur comprenant en outre une culasse montée sur le bloc-cylindres de manière à fermer le cylindre, le bloc-cylindres comprenant au moins un conduit d'admission comportant un siège de soupape destiné à la soupape d'admission, un masque pilote situé autour du siège de soupape et s'étendant jusque dans le cylindre, au moins un arbre à cames destiné à actionner lesdites soupapes d'admission et d'échappement, une commande d'arbre à cames destinée à faire tourner l'arbre à cames et destinée à ajuster le calage en rotation de l'arbre à cames par rapport au vilebrequin, l'arbre à cames comportant un calage de base, un clapet de commande du mouvement de la charge, et un contrôleur destiné à mettre en oeuvre la commande d'arbre à cames et le clapet de commande de mouvement de façon à augmenter sélectivement le moment angulaire de la charge d'admission, le contrôleur positionnant l'arbre à cames de façon que la levée de la soupape d'admission et la hauteur du masque pilote soient approximativement égales lorsque le piston se déplace au point de sa vitesse la plus
grande pendant le temps d'admission.
Le moteur pourra comprendre deux soupapes d'admission dont l'une ou les deux est (sont) masquée(s), chaque cylindre comportant avantageusement une seule soupape d'échappement. Lorsqu'une seule desdites soupapes est masquée, l'autre peut étre alimentée en air par l'intermédiaire d'un conduit secondaire comportant un papillon d'étranglement d'orifice destiné à commander le débit d'air traversant le conduit secondaire. Selon une caractéristique supplémentaire de l'invention, le clapet de commande du mouvement de la charge est fermé pendant le fonctionnement au ralenti et à charge faible, et est ouvert pendant le fonctionnement du moteur à
des charges importantes.
Une formulation est préparée à partir de PV et d'insuline, les quantités de chaque étant déterminées d'après les mesures de taux d'association dans l'exemple 6.
A partir d'une solution tampon phosphate isotonique de pH 7,4, on prépare une solution d'insuline humaine titrée à 2,8 mg/ml correspondant à 80 UI/mI. Dans 1 ml de cette solution d'insuline, on disperse 56 mg du PV préparé dans l'exemple 1. Le pH et l'isotonicité sont ajustés, si nécessaire, afin d'obtenir une formulation à pH 7,4 et 280- 300 mOs.
Cette préparation est diluée dans des volumes croissants d'une solution à 0,5 % d'albumine bovine, isotonique et tamponnée à pH 7,4 par un tampon phosphate 0,01 M. La fraction d'insuline libérée est dosée par CLHP ou ELISA. Voir figure cijointe. La fraction libérée augmente avec la dilution. La totalité de l'insuline est libérée à partir de la dilution 20. Les dosages par CLHP et ELISA montrent que >90% de l'insuline est associée dans cette formulation.
EXEMPLE 8 - TEST IN-VIVO AVEC DES PV-CHARGES D'UNE PROTEINE THERAPEUTIQUE (L'INSULINE).
Une formulation est préparée à partir de PV et d'insuline, les quantités de chaque étant déterminées d'après les mesures de taux d'association dans l'exemple 7.
Un groupe de 4 chiens beagle (mâles et femelles) pesant entre 10 et 12 kg sont mis à jeûn 18 heures. Une préparation est formulée selon l'exemple 8 et se compose de 80 UI d'insuline et 56 mg de PV (préparés selon l'exemple 1) dans 1 ml de tampon PBS. Les chiens reçoivent ensuite une administration sous-cutanée de cette préparation d'insuline à raison de 1 UI/kg de poids. Le sang est prélevé pour un dosage du glucose et d'insuline avant (-2 h,-1 h et 0 h) et après (1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h, 32 h, 36 h, 40 h, 44 h, 48 h) l'injection. Les concentrations en glucose sont mesurées dans les prélèvements par la méthode glucose-oxydase et l'insuline sérique est dosée en utilisant une méthode radioimmunologique.
La fig. 1 annexée trace la moyenne de l'évolution, en fonction du temps T en heures (h), du glucose et de l'insuline sérique pour les PV préparées selon l'exemple 1. La courbe -#- est celle de l'insulinémie exprimée en milli-unités internationales.
La courbe ---O--- est celle de la glycémie exprimée en mmol/1.
Le tableau 3 ci-après rassemble les résultats de la durée d'action d'insuline en présence des différents PV selon les exemples 1 à 5.
Tableau 3 - Mesures du temps d'action de l'insuline (effet hypoglycémiant) en présence de PV selon l'invention
EXEMPLE POLYMERE TEMPS DE RETOUR AU NIVEAU BASAL (h) INSULINE SOLUBLE (SANS PV) 1 POLY[(GLU-O-NA)1,0]x 1
1 POLY[(Gw-O-NA)o,6J-BWC-(Gw-O-METHYL)0,37]" 12 2 POLYGLU-0-NA)-BLOC-(GLU-O-ETHYL)4x 15 3 POL Y(GW-O-NA)O,6S-BLOC-(GW-O-HEXADECYLE)0,3S]x 20
4 POLY[(GLU-O-NA)0,88-CO-(GLU-O-DODECYLE)0,12]x 12 Cet exemple démontre la non dénaturation de l'insuline en présence de PV selon l'invention.
De plus, cet exemple 8 permet de mettre en évidence l'augmentation de la durée d'action de l'insuline, et donc, l'utilité des PV en tant que système retard pour la libération contrôlée de l'insuline. Elle montre également comment il est possible de maîtriser la durée d'action par la choix judicieuse du groupement hydrophobe.
PROCEDE ET INSTALLATION POUR LA FABRICATION D'UNE PREFORME, METTANT EN OEUVRE DES MOYENS DE SECHAGE PERFECTIONNES, ET RECIPIENT PLASTIQUE OBTENU A PARTIR DE LA PREFORME.
La présente invention à pour objets un procédé de fabrication d'une préforme obtenue par injection dans un moule d'au moins une résine thermoplastique, ainsi qu'une installation pour la mise en oeuvre de ce procédé. Elle a également pour objet le récipient plastique obtenu par étirage et soufflage dans un moule d'une préforme fabriquée selon le procédé de l'invention. L'invention réside plus précisément dans un perfectionnement qui est apporté à l'opération de séchage de la résine sous forme de granulés, laquelle opération de séchage est réalisée préalablement à l'injection de la résine dans le moule. L'invention trouve de manière préférentielle, mais non exclusive, son application à la fabrication de préformes et de récipients plastiques à base d'au moins une résine de polyéthylene téréphtalate (PET), qui présentent un taux d'acétaldéhyde (AA) faible, ce qui les rend préférentiellement, mais non exclusivement, adaptés au stockage de l'eau minéral.
Selon un mode de réalisation avantageux desdites compositions, elles sont constituées de préférence par un mélange de peptides comprenant : - au moins un peptide de groupe A tel que défini ci-dessus et au moins un autre peptide sélectionné dans les groupes suivants : - les peptides sélectionnés dans le groupe B constitué par : * les peptides de groupe II, tel que défini ci-dessus et * les peptides constitués par des fragments d'au moins 13 acides aminés qui sont inclus dans ou comprennent le fragment correspondant aux positions 94-106 de l'allergène majeur du venin d'abeille (API ml) et qui se lient au moins aux molécules HLA-DR exprimées par les allèles DRB 1*0101, DRB 1*0401 et DRB 1 * 1101 (molécules DR1, DR4 et Drill), avec une activité de liaison < 1000 nM, - les peptides sélectionnés dans le groupe C constitué par : * les peptides de groupe III, tel que défini ci-dessus et * les peptides constitués par des fragments d'au moins 13 acides aminés qui sont inclus dans ou comprennent le fragment correspondant aux positions P76-94 de l'allergène majeur du venin d'abeille et qui se lient au moins aux molécules HLA-DR exprimées par les allèles DRB 1*0701, DRBl*1101 et DRBl*1501 (molécules DR7, DR11et DR2), avec une activité de liaison < 1000 nM et - les peptides sélectionnés dans le groupe D constitué par : * les peptides de groupe IV tel que défini ci-dessus et
* les peptides constitués par des fragments d'au moins 13 acides aminés qui sont inclus dans ou comprennent le fragment correspondant aux positions P122-134 de l'allergène majeur du venin d'abeille et qui se lient au moins aux molé- cules HLA-DR exprimées par les allèles DRB 1*1101, DRB1*1301 et DRB 1 * 1501 (molécules DR11, DR13 et DR2), avec une activité de liaison < 1000 nM.
Selon un autre mode de réalisation desdites compositions, elles comprennent en outre, éventuellement, le peptide correspondant aux positions P18-30 et/ou le peptide correspondant aux positions P45-62 et/ou le peptide correspondant aux positions P 57-74 et/ou le peptide correspondant aux positions P65-82 et/ou le peptide correspondant aux positions PI 11-123, de l'allergène majeur du venin d'abeille, conformément au Tableau III ci-après et/ou les peptides incluant les peptides précités.
Tableau III: Peptides représentatifs des différentes zones d'interaction entre l'allergène majeur du venin d'abeille et les molécules HLA-DR
101 401 1101 701 301 1301 1501 P18-30 P45-62 P57-74 P65-82 P76-88 P77-94 P77-94 P81-93 P85-97 P85-97 P85-97 P85-97 P85-97 P85-97 P94-106 P94-106 P94-106 P111-123 P122-134 P122-134 P122-134 ue manière avantageuse, aans @esdites compositions : - les peptides de groupe 1 peuvent avantageusement être concaténés pour former un seul peptide (P81-97) et/ou - les peptides de groupe III peuvent avantageusement être concaténés pour former un seul peptide (P76-94) et/ou
- les peptides de groupe II et de groupe III peuvent avantageusement être concaténés, pour former un seul peptide (P76-106).
De manière générale, les compositions selon l'invention comprennent au moins un peptide englobant au moins un de ceux décrits au Tableau III et qui sont adaptés au patient à désensibiliser.
Ces compositions désensibilisantes sont définies à partir des activités de liaison aux molécules HLA-DR des peptides qu'elles comprennent, de la fréquence d'allèles vis-à-vis desquels elles sont actives et de la complémentarité des zones d'interaction ou épitopes que portent lesdits peptides.
Pour un patient, pour lequel on ne connaît pas les molécules HLADR qu'il porte, on utilisera de préférence une composition selon l'invention qui comprend au moins un peptide de groupe A.
On peut y adjoindre, de manière avantageuse et de manière à augmenter le nombre d'épitopes : un peptide de groupe B ; un peptide de groupe C ; un peptide correspondant à la concaténation d'un peptide de groupe B et d'un peptide de groupe C et/ou un peptide de groupe D.
Pour les patients pour lesquels on connaît les molécules HLA, on utilisera soit les peptides précédemment définis, soit une combinaison de peptides englobant au moins ceux décrits au Tableau III, qui correspondent aux allèles que possèdent le patient.
Les peptides inclus dans lesdites compositions ont été avantageusement sélectionnés à l'aide d'un test de liaison HLA-DR/peptides comprenant (i) l'incubation des molécules HLA-DR purifiées, sélectionnées parmi celles concernant plus de 5 % d'une population donnée et notamment les molécules HLA DR1, DR3, DR4, DR7, DR11, DR13et DR2, simultanément avec différentes concentrations de fragments de 13 à 18 acides aminés chevauchants et couvrant entièrement la séquence de l'API ml et avec un réactif RI constitué d'un fragment peptidique associé à un marqueur non radioactif, tel que la biotine et dont la séquence est différente desdits peptides et est choisie de manière à ce qu'il présente une affinité vis-à-vis de la molécule HLA-DR choisie, telle qu'il puisse être utilisé à une concentration < 200 nM, (ii) le transfert des complexes obtenus sur une plaque de type ELISA, préalable-
ment sensibilisée avec un anticorps spécifique de tous les HLA-DR, (iii) révélation des complexes molécules HLA-DR/réactif RI, fixés au fond de la plaque au moyen de conjugués convenables, tels que streptavidine-phosphatase et d'un substrat fluorescent, (iv) sélection des peptides comprenant des épitopes différents, c'est-à-dire les plus représentatifs des différentes zones d'interaction entre l'allergène majeur du venin d'abeille et les molécules HLA-DR et (v) choix des peptides les plus adaptés, en fonction de la fréquence des allèles vis-à-vis desquels ils présentent une activité de liaison < 1000 nM, correspondant à la concentration de ce peptide qui inhibe 50 % de la liaison du réactif RI (ICso).
Ces tests permettent, de manière non ambiguë, d'associer à chaque allèle les séquences des fragments capables de s'y lier ou au contraire qui ne s'y lient pas.
Cette démarche permet de définir des compositions désensibilisantes incluant des peptides qui se lient au plus grand nombre de molécules HLA-DR différentes et qui peuvent être ainsi avantageusement désensibilisantes pour la majorité des patients, même si l'on ne connaît pas leurs molécules HLA.
Cette démarche a en outre l'avantage de permettre la sélection de peptides significativement plus spécifiques vis-à-vis de la plupart des sujets allergiques que les démarches cherchant à sélectionner des peptides sur la base de leur capacité à stimuler des lymphocytes T de sujets allergiques.
Selon une variante (figures 15a et 15b), la ligne haute peut tre une ligne partielle (430).
Ledit moyen pour orienter automatiquement ledit effort de déchirement peut comprendre des encoches ou évidements (460,461) pratiqués aux extrémités"haute"et"basse"de ladite languette (46), encoches ou évidements pratiqués dans ledit matériau en film ou feuille constituant ladite coiffe Selon l'invention, la largeur L de ladite bandelette (45) est typiquement constante, et est au moins égale à 0, 5. H, H étant la hauteur entre la ligne dite basse et l'extrémité supérieure ou sommet de ladite coiffe (1).
Toutes les figures allant de 11 à 14b-sauf la figure 13b-présentent cette caractéristique.
Selon une variante de l'invention, la largeur L de la bandelette (45) n'est pas constante et augmente, typiquement régulièrement, avec le déroulement angulaire de ladite languette La figure 13b présente le cas d'une coiffe dont la bandelette de déchirement présente une largeur L qui augmente progressivement.
Il peut tre avantageux que ladite languette (46) soit dotée de moyens de contraste visuel et/ou de renfort-ce qui a été représenté sur les figures par une hachure croisée et serrée De mme, ladite partie haute de la jupe (10) peut comprendre des cannelures axiales (9) dont l'extrémité basse est située de 1 à 5 mm au-dessus de ladite ligne d'affaiblissement basse (44).