INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon une variante préférée, un insert ayant un obstacle de passage plus petit que le diamètre du canal et de coulée est prévu à la partie supérieur du corps.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront encore à la lecture de la description qui suit faite en référence aux figures annexées. Sur ces figures: - la figure 1 est une vue en coupe d'un premier mode de réalisation de 1' invention; - la figure 2 est une vue en coupe d'un deuxième mode de réalisation de l'invention.
C'est la raison pour laquelle la transmission des efforts, lorsque les deux profilés sont en mouvement l'un par rapport à l'autre, au moyen de la chaîne (3), nécessite une conception particulière qui doit être rigoureusement étudiée. Dans cette figure, on voit que le plan de mouvement de la chaîne (30), représenté par un axe (26), se prolonge en l'axe de la tige (11), laquelle est forcée dans ce plan par la pièce de guidage en translation (12) logée transversalement dans le logement (13).
L'orifice (27), de même forme que ladite tige (11), pratiqué dans cet organe (12), est donc localisé intentionnellement de sorte que les plans de fonctionnement optimaux soient respectés, et qu'aucun autre mouvement qu'une translation respectant un plan moyen puisse être transmis à la chaîne (3). La différence d'orientation qui en résulte pour la tige (11) et le ressort (23) n'est pas gênante, car leur fixation permet un débattement angulaire d'axe perpendiculaire au plan de la figure. Cet axe est d'ailleurs perpendiculaire à l'axe de pivotement entre la chaîne (3) et la tige (11). Les différences de direction sont rattrapées par ces modes de fixation et de maintien successifs.
L'objet de la figure 5 est de montrer qu'en plus des angles précités, le profilé (22) et le tronçon rectiligne (5) sont inclinés, ce qui nécessite un autre rattrapage dans la réalisation de l'orifice (27) contenant la tige (11): pour garder celle-ci dans le plan de guidage de la chaîne (3) mentionné auparavant, on est conduit à faire subir une rotation audit orifice (27), ce qui apparaît particulièrement bien en figure 6a.
Ledit orifice (27) présente donc: - une inclinaison axiale (voir figure 6b) vers les moyens de rappel (23); - une rotation par rapport à un axe parallèle à l'axe du profilé (22).
En outre, la pièce (12) a une forme particulière induite notamment par la forme du tronçon (5), et par conséquent du profilé (22). Elle comporte une face inclinée (28) et est dessinée pour s'ajuster dans le logement précité (13), délimité par des parois transversales supérieures et inférieures (29a, 29b).
Elle peut être réalisée en polyamide, ou plus généralement en matériau synthétique possédant des propriétés mécaniques appropriées.
Le fonctionnement complet du bras articulé de l'invention nécessite une longueur de tige (11) adaptée, de sorte que la fixation tige (11) / ressort (23) ne puisse jamais entrer en contact avec l'organe de guidage (12). Cette longueur doit pouvoir encaisser la course totale réalisée entre les positions dépliée et repliée dudit bras.
La configuration de l'invention décrite précédemment ne doit cependant être considérée que comme un exemple illustratif de ladite invention, et n'est pas limitative de celle-ci. Les variantes possibles sont nombreuses, et font partie de l'invention couverte par le jeu de revendications annexé.
MICRODISPOSITIF POUR GENERER UN CHAMP MULTIPOLAIRE, EN PARTICULIER POUR FILTRER OU DEVIER OU FOCALISER DES PARTICULES CHARGEES DESCRIPTION Domaine technique et art antérieur L'invention concerne le domaine des architectures d'électrodes permettant de générer un champ multipolaire, ou permettant de filtrer ou de dévier ou de focaliser des particules chargées. Plus particulièrement, l'invention concerne les microdispositifs intégrant des ensembles de microélectrodes, également dans le but de générer un champ multipolaire en particulier pour filtrer ou dévier ou focaliser des particules chargées.
L'invention trouve une application notamment dans le domaine de la spectrométrie de masse : en effet, les ensembles d'électrodes selon l'invention peuvent être utilisés dans des spectromètres de masse.
L'invention concerne donc également le domaine de la spectrométrie de masse.
La spectrométrie de masse est une technique d'analyse largement répandue dans les laboratoires et l'industrie. Grâce à elle on peut déterminer la nature des constituants d'un gaz avec une sensibilité meilleure que le p.p.m. Pour ce faire, le gaz à analyser doit être sous faible pression, en général inférieure à 10-4 mbar. Ceci est une limitation pour bien des applications où la pression est supérieure (10-2 mbar) et pour lesquelles il est alors nécessaire d'adjoindre des pompes et circuits supplémentaires afin d'abaisser la pression dans la zone où le spectromètre se trouve. La réalisation d'un spectromètre de petite taille (lcm3) permettrait de travailler dans des vides moins poussés.
D'une manière générale, un spectromètre de masse comprend trois parties distinctes, comme illustré sur la figure 1 : une chambre d'ionisation 2, un séparateur 4 (filtre) et un détecteur d'ions 6.
Beaucoup de séparateurs sont de type quadrupolaire. La théorie des spectromètres de masse unipolaire, quadrupolaire, etc... est par exemple décrite dans l'ouvrage "Techniques de l'Ingénieur", volume P3, P 2615, p. 1-39. Le filtre de masse 4 est le lieu où, par le jeu de forces électromagnétiques, on sépare les ions de masses différentes. Dans un quadrupôle (terme consacré signifiant "analyseur de masse équipé d'un filtre de type quadrupolaire"), un champ électrique à haute fréquence est généré entre 4 barreaux parallèles 8, 10, 12, 14 tels que ceux représentés sur la figure 1. On suppose que les ions se déplacent selon la direction moyenne OZ parallèle aux barreaux.
D'une manière générale, un champ électrique quadrupolaire est tel que son amplitude est une fonction linéaire des coordonnées. Le potentiel électrique est donc une forme quadratique des coordonnées. Il peut s 'écrire sous la forme V=(+/r2)x(x2-y2) où r est la distance entre l'axe OZ et les barres (on appelle aussi r le rayon de gorge du quadrupôle) et + une valeur constante du potentiel.
Pour obtenir une telle répartition de potentiel, deux barreaux opposés sont polarisés à +V, tandis que les deux autres sont polarisés à -V.
3. e. 3-hydroxy-3-(7-méthyl-4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle Un mélange de 3-[1-(2-chloro-4-méthyl-3-quinolylméthyl)-2-oxo-1, ,2-dihydro4-pyridinyl]-3-hydroxypentanoate de tert-butyle (obtenu selon 3.d, 1,29 g, 2,8 mmol), de bromure de tétrabutylammonium (0,99 g, 3,1 mmol), d'acétate de potassium (0,41 g, 4,2 mmol) et d'acétate de palladium (0,69 g, 3,1 mmol) dans de l'alcool amylique anhydre (30 ml) est chauffé à 80 C sous atmosphère d'argon pendant 2 h, puis filtré à chaud et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, méthanoVdichlorométhane: 5/95) pour donner 370 mg (31 %) d'un solide blanc, p.f. > 275 C.
RMN 1H (DMSO): 0,73 (t, 3H); 1,21 (s, 9H); 1,86 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,77 (dd, 2H); 5,23 (s, 2H); 5,26 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
Exemple 4 : 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanitrile : 4.a. 2-chloro-3-quinolylméthanol : Une suspension de 2-chloro-3-quinoléinecarbaldéhyde (19,2 g, 100 mmol) dans du méthanol (400 ml) est traitée par du borohydrure de sodium (5,7 g, 150 mmol). Après 2 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris à l'eau, filtré, lavé à l'eau et à l'méthanol pour donner, après séchage sous pression réduite, 15,8 g (81 %) d'un solide blanc, p.f. 166 "C.
RMN 1H (DMSO) : 4,70 (s, 2H); 5,96 (br, 1H); 7,5-8,2 (m, 4H); 8,48 (s, 1H).
4. b. 3-bromométhyl-2-chloroquinoléïne : Une solution sous argon de 2-chloro-3-quinolylméthanol (obtenu selon 4.a, 15,5 g 80 mmol) et de triphénylphosphine (32 g, 120 mmol) est traitée par de petites portions de tétrabromométhane (40 g, 120 mmol) en maintenant la température du milieu réactionnel inférieure à 30 "C. Après agitation sous argon pendant 2 h à température ambiante, le milieu réctionnel est concentré sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, acétate d'éthylelheptane: 1/1) pour donner 13,5 g (66 %) d'un solide blanc, p.f. 125 "C.
RMN 1H (DMSO) : 4,74 (s, 2H); 7,5-8,2 (m, 4H); 8,28 (s, 1H).
4.c. 4-(2-éthyl-1, 3-dioxan-2-yl)-1, 2-dihydro-2-pyridinone : L'eau est distillée, de manière azéotropique pendant 1 6h avec un appareil de Dean-Stark, à partir d'un mélange de 1 -(2-oxo- I ,2-dihydro-4-pyridinyl)- 1 -propanone (obtenue selon 1. g, 30 g, 198 mmol), d'éthylène glycol (60 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (750 mg) dans le toluène (450 ml). Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (300 ml), lavé au bicarbonate de sodium aqueux saturé (100 ml) et à l'eau. La phase organique est séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, méthanolldichlorométhane: 5/95 à 7/93) pour donner 28 g (67 %) d'un solide blanc, p.f. 166 "C.
RMN 1H (CDCl3) : 0,86 (t, 3H); 1,32 (m, 1H); 1,69 (q, 2H); 2,10 (m, 1H); 3,82 (m, 4H); 6,35 (dd, 1H); 6,64 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 13,4 (br, 1H).
4. d. i-(2-chloro-3-quinolylméthyl)-4-(2-éthyl-i,3-dioxan-2 yl)-1,2-dihydro-2-pyridinone : Une solution sous argon de 4-(2-éthyl- 1 ,3-dioxan-2-yl)- I ,2-dihydro-2-pyridinone (obtenue selon 4.e, 11 g, 52 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (370 ml) est traitée à 0 C par de l'hydrure de sodium (80 % dans l'huile minérale, 1,68 g, 56 mmol).
Le mélange résultant est maintenu sous agitation à 0 "C pendant 15 min puis traité par de la 3-bromométhyl-2-chloroquinoléïne (obtenu selon 4.b, 13,4 g, 52 mmol) et le mélange résultant est maintenu sous agitation à température ambiante durant 24 h. Le milieu réactionnel est alors versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (400 ml), les phases sont séparées, et la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont lavées au chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu repris, à l'éther diéthylique, forme un précipité qui est recueilli par filtration et séché pour donner 13,8 g (69 %) d'un solide blanc.
RMN 1H (CDCl3) : 0,87 (t, 3H); 1,2-1,4 (m, 1H); 1,73 (q, 2H); 1,9-2,2 (m, 1H); 3,6-4,0 (m, 4H); 5,39 (s, 2H); 6,26 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,3-8,2 (m, 4H); 8,27 (s, 1H).
4. e. l-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)l-propanone: Un mélange de 1 -(2-chloro-3-quinoîylméthyl)-4-(2-éthyl- 1 ,3-dioxan-2-yl)- 1 .2-dihydro- 2-pyridinone (obtenue selon 4.d, 13,8 g, 36 mmol), de bromure de tétrabutylammonium (23,2 g, 72 mmol), d'acétate de potassium (5,6 g, 72 mmol), de triphénylphosphine (3,77 g, 14 mmol) et d'acétate de palladium (1,57 g, 7 mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (300 ml) est chauffé à 80 C sous atmosphère d'argon pendant 16 h. Le milieu réactionnel est laissé à refroidir à température ambiante et le précipité est recueilli par filtration et lavé successivement à l'acétone, à l'eau, à l'acétonitrile et à l'éther diéthylique pour donner après séchage un solide blanc (6,2 g). Ce dernier est traité par de l'acide trifluoroacétique (60 ml) et de l'eau (20 ml) à température ambiante pendant 1 h.
L'acide et l'eau sont chassés par distillation azéotropique au toluène et le résidu est suspendu dans de l'éther diéthylique pour donner après filtration et séchage 4,3 g (41 %) d'un solide blanc, p.f. > 275 "C.
RMN 1H (CDC13) : 1,27 (t, 3H); 3,03 (q, 2H); 5, 28 (s, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,6-8,0 (m, 4H); 8,23 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
4.f. 2-(2-éthyl-2-oxiranyl)-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-4-one Une solution de 1-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)-1-propanone (obtenue selon 4.e, 1,74 g, 6 mmol) et d'iodure de triméthylsulfonium (2,45 g, 12 mmol) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (30 ml) à 13 C est placée sous atmosphère d'argon et traitée goutte à goutte par une solution de tert-butylate de potassium (1,34 g, 12 mmol) dans du diméthylsulfoxyde anhydre (8 ml). Le mélange résultant est agité pendant 15 min à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse à 20 % d'acide acétique (50 ml) et extrait au dichlorométhane (2 x 50 ml). Les fractions organiques combinées sont lavées à l'eau et au chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur sulfate de magnésium, traitées au charbon actif, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu repris à l'éther diéthylique forme un précipité qui est recueilli par filtration et lavé à l'éther diéthylique pour donner après séchage 1,23 g (67 %) d'un solide blanc, p.f. 232 C.
RMN tH (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,77 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,83 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 5,22 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,67 (s, 1H).
4. g. 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanitrile : Une solution sous argon de chlorure de diéthylaluminium (solution molaire dans le dichlorométhane, 1,35 ml, 1,35 mmol) et de cyanure de triméthylsilyle (0,36 ml, 2,7 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (12 ml) est traitée à 7 OC par une solution de 2-(2-éthyl-2-oxiranyl)-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-4-one (obtenue selon 4.f, 410 mg, 1,35 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (26 ml) et le mélange résultant est agité pendant 48 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (50 ml) et extrait au dichlorométhane (2 x 25 ml). Les fractions organiques combinées sont lavées à l'eau et au chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (SiO2, méthanoi/dichlorométhane: 6/94) pour donner 122 mg (27 %) d'un solide blanc, p.f.282 C.
RMN IH (DMSO): 0,75 (t, 3H); 1,85 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 3,15 (dd, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,91 (s, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,14 (m, 2H); 8,67 (s, 1H).
Exemple 5 : 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléon-2-yl)pentanoate de tert-butyle : Une solution de diisopropylamine (0,79 ml, 6 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (12 ml) est traitée goutte à goutte à 0 C, sous argon, par du n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane, 3,75 ml, 6 mmol). Le mélange résultant est agité à 0 C pendant 15 min, puis refroidi à -78 C et traité par de l'acétate de tert-butyle (0,81 ml, 6 mmol). Après agitation à -78 C pendant 15 min, le réactif lithié résultant est traité goutte à goutte par une solution de 1 -(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)-1-propanone (obtenu selon 4.e, 870 mg, 3 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 ml) et le mélange résultant est maintenu à -78 C pendant 15 min, puis laissé remonter à 0 C durant 1h.
Le milieu réactionnel est hydrolysé par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (60 ml) et le mélange résultant est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées au chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est recristalisé dans l'alcool éthylique pour donner 800 mg (66 %) d'un solide blanc, p.f. 213 C.
RMN 1H (CDCl3) : 0,86 (t, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 2,85 (dd, 2H); 4,64 (s, 1H); 5,26 (s, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).
Exemple 6 : acide 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoïque: Du 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle (obtenu selon 5, 750 mg, 1,85 mmol) est traité à l'acide trifluoroacétique (10 ml) pendant 1 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris au toluène et concentré de nouveau. Le résidu, repris à l'acétone (10 ml), forme un précipité qui est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner après séchage 450 mg (69 %) d'un solide blanc, p.f. 285 C.
RMN IH (DMSO): 0,76 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,84 (dd, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,66 (s, 1H); 12,1 (br, 1H).
Exemple 7 : acide 3-(9-benzyloxy-10-fluoro-4-oxo- 4,6-dihydroindolizino [1,2-b]quinoléin-2-yl) 3-hydroxypentanoique: On applique la procédure de l'exemple 6 en remplaçant le 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle par du 3-(9-benzyloxyi 0-fluoro-4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1 ,2-b] quinoléin-2-yl)- 3-hydroxypentanoate de tert-butyle (obtenu selon 1). On obtient un solide jaune, p.f. 268 C.
RMN 1H (DMSO): 0,73 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 2,84 (dd, 2H); 5,20 (s, 2H); 5,30 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3-7,7 (m, 5H); 7,87 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 12,14 (br, 1H).
Exemple 8: acide 3-(10-fluoro-9-méthoxy-4-oxo-4,6-dihydro- indolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)-3-hydroxypentanoïque On applique la procédure de l'exemple 6 en remplaçant le 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle par du 3-(10-fluoro-9 méthoxy-4-oxo-4,6-dihydroindolizino[ [1 ,2-b]quinoléin-2-yl)-3-hydroxy-pentanoate de tert-butyle obtenu selon 2). On obtient un solide blanc; p.f. > 250 C.
RMN 'H (DMSO): 0,74 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 2,84 (dd, 2H); 4,03 (s, 3H); 5,19 (s, 2H); 5,29 (br, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 12,1 (br, 1H).
Exemple 9 : acide 3-hydroxy-3-(7-méthyl-4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoïque: On applique la procédure de l'exemple 6 en remplaçant le 3-hydroxy-3-(4-oxo-4,6dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle par du 3-hydroxy-3 (7-méthyl-4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b]quinoléin-2-yl)pentanoate de tert-butyle (obtenu selon 3). On obtient un solide blanc; p.f. > 250 C.
RMN 'H (DMSO): 0,73 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,84 (dd, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 12,1 (br, 1H).
Exemple 10 : acide 3-(9-benzyloxy-4-oxo-4,6-dihydroindolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)-3-hydroxypentanoïque On applique les procédures des exemples 1.i, 1. j et 6 en remplaçant le 6-benzyloxy-7fluoro-2-iodo-3-quinolylméthanol par du 6-benzyloxy-2-iodo-3-quinolylméthanol (obtenu selon la méthode décrite dans la demande de brevet PCT/FR96/00980). On obtient un solide blanc; p.f. 278 C avec transition de phase à 180 C.
RMN 1H (DMSO): 0,74 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 2,84 (dd, 2H); 5,19 (s, 2H); 5,29 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3-7,7 (m, 7H); 8,07 (d, 1H); 8,51 (s, 1H); 12,13 (br, 1H).
Exemple 11 : acide 3-(10-chloro-9-méthyl-4-oxo-4,6-dihydro-indolizino [1,2-b] quinoléin-2-yl)-3-hydroxypentanoïque : On applique les procédures des exemples 1.a, 1.b, 1.e, 1.f, 1.i, 1.j et 6 en partant de la 3-chloro4-méthylaniline au lieu de la 3-fluoro-4-méthoxyaniline. On obtient un solide beige clair, p.f. > 250 C.
RMN 1H (CDCl3) : 2,15 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,55 (br, 1H).
1. b. 2-chloro-7-fluoro-6-méthoxy-3-quinoléinecarbaldéhyde Du N-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)acétamide (obtenu selon 1. a, 30 g, 164 mmol) est ajouté au réactif de Vilsmeyer (obtenu, sous atmosphère d'argon, par addition goutte à goutte d'oxychlorure de phosphoryle (75 ml, 800 mmol) à du N,N-diméthylformamide anhydre (25 ml, 320 mmol) refroidi avec un bain de glace, puis agité pendant 0,5 h) et le mélange résultant est chauffé à 75 C pendant 2 h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est ajouté goutte à goutte à un mélange de glace et d'eau (500 mi). La suspension jaune ainsi obtenue est maintenue sous agitation durant 1 h. Le précipité obtenu est ensuite filtré, lavé à l'eau jusqu'à pH neutre puis séché sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore pour donner 13,6 g (35 %) d'un solide beige, p.f. 180 "C.
RMN IH (DMSO) : 4,05 (s, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 10,52 (s, 1H).
1. c. 2-chloro-7-fluoro-6-hydoxy-3-quinoléinecarbaldéhyde Du 2-chloro-7-fluoro-6-méthoxy-3-quinoléinecarbaldéhyde (obtenu selon 1. b, 27,2 g, 113 mmol) suspendu dans du dichlorométhane anhydre (980 ml) est traité goutte à goutte par du tribromure de bore (solution molaire dans le dichlorométhane, 340 ml, 340 mmol) et le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 24 h puis refroidi à O "C. Le milieu réactionnel est ajouté au goutte à goutte à un mélange eau/glace (500 ml) en agitation, le solide formé est filtré puis séché sous pression réduite pour donner un solide jaune (13,5 g, 53 %), p.f. 270 C.
RMN 'H (DMSO): 7,64 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 10,33 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).
1.d. 6-benzyloxy-2-chloro-7-fluoro-3-quinoléinecarbaldéhyde : A une solution de 2-chloro-7 -fluoro-6-hydoxy-3-quinoléinecarbaldéhyde (obtenu selon l. c, 13 g, 58 mmol) dans du N, N-diméthylformamide anhydre (120 ml) est ajouté du carbonate de potassium (9,2g, 66 mmol) et le mélange, placé sous atmosphère d'argon, est refroidi à O C. Du bromure de benzyle (7,9 ml, 66 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est alors coulé sur de l'eau glacée (200 ml) et le solide jaune résultant est filtré, puis repris dans de l'éthanol (200 ml) et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther éthylique (200 ml) et le solide jaune résultant est filtré puis séché sous pression réduite pour donner 15 g (82 %) d'un solide jaune, p.f. 228 "C.
RMN 'H (CDCl3): 5,29 (s, 2H); 7,2-7,6 (m, 6H); 7,72 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,52 (s, 1H).
1.e 6-benzyloxy-7-fluoro-2-iodo-3-quinoléinecarbaldéhyde : Une suspens ion de 6-benzyloxy-2-chloro-7-fluoro-3 -quinoléinecarbaldéhyde (obtenu selon 1. d, 15 g, 47 mmol) et d'iodure de sodium (18 g, 120 mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (500 ml) est traitée par une quantité catalytique d'acide chlorhydrique concentré (1 ,2 ml), puis portée au reflux sous argon pendant 8 h. Le mélange réactionnel est alors concentré à 20 % du volume initial, puis traité avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium jusqu'à pH neutre, puis filtré et lavé successivement à l'eau, à méthanol et à l'éther éthylique pour donner 13 g (68 %) d'un solide jaune, p.f. 210 "C.
RMN 'H (CDCl3) : 5,28 (s, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,43 (m, 5H); 7,74 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 10,21 (s, 1H).
1. f. 6-benzyloxy-7-fluoro-2-iodo-3-quinolylméthanol Une suspension de 6-benzyloxy-7-fluoro-2-iodo-3-quinoléinecarbaldéhyde (obtenu selon 1.e, 13 g, 32 mmol) dans du méthanol (100 ml) est traitée par du borohydrure de sodium (1,85 g, 48 mmol). Après 1 h de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris à l'eau, filtré, lavé à l'eau et à l'éthanol pour donner, après séchage sous pression réduite, 10 g (76 %) d'un solide blanc, p.f. 188 C.
RMN 'H (CDCl3) : 4,61 (d, 2H); 5,19 (s, 2H); 5,32 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,09 (s, 1H).
1. g. 1-(2-oxo-l,2-dihydro-4-pyridinyl)-1-propanone Un mélange de 4-(2-éthyl- 1 ,3-dioxan-2-yl)-2-méthoxypyridine (préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet PCT/FR96/00980, 57 g, 255 mmol) et d'iodure de sodium (88 g, 580 mmol) dans de l'acétonitrile (1 1) est traité par du chlorure de triméthylsilane (74 ml, 586 mmol), porté au reflux 3 h, puis agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est alors traité avec de l'eau (100 ml) et concentré à sec après élimination des insolubles par filtration. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé successivement à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée, concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans l'éther diéthylique pour donner après filtration et séchage 30 g (88 %) d'un solide blanc, p.f. 168 "C.
RMN 1H (CDCl3) : 1,22 (t, 3H); 2,96 (q, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 13,2 (br, 1H).