INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans le cas du feu représenté sur les figures 1 et 2, une partie (non représentée sur la figure 2) du rayonnement issu de la bonnette 30 est dirigée vers les zones lisses L1 à L4. Ce rayonnement n'étant dévié ni par les zones lisses, ni par la glace de fermeture 50 qui est optiquement neutre, il n'est pas utilisé pour la fonction principale du feu qui est l'éclairement selon une direction parallèle à l'axe optique X. Il est donc prévu, selon une variante de l'invention représentée sur la figure 3, d'adapter les stries portées par les deux faces de la bonnette 30 pour diriger l'essentiel du
rayonnement issu de la source 10 vers les zones Sl à S5 de la plaque 40.
Une telle adaptation, réalisable par l'homme du métier avec des calculs géométriques simples pouvant être effectués par des moyens informatiques, permet d'utiliser l'essentiel de la lumière issue de la source lumineuse pour participer à l'éclairement selon la direction de l'axe optique du feu. Le flux utile du feu est de cette manière sensiblement accru. La figure 3 illustre ainsi l'adaptation des stries verticales de la face externe 32 de la bonnette, pour répartir selon la direction horizontale Y l'essentiel des rayons issus de la source lumineuse 20 sur les zones striées S1 à S5 de la plaque optique 40. Sur cette figure, les secteurs angulaires hachurés entre la bonnette 30 et la plaque optique 40 correspondent aux zones qui ne sont
pas traversées par le rayonnement issu de la bonnette 30.
Il est également possible d'adapter selon le même principe les stries horizontales de la face interne 31 de la bonnette, pour répartir l'essentiel des rayons issus de la source lumineuse sur des zones spécifiques, selon la direction verticale Z. En référence maintenant à la figure 4, on a représenté une deuxième forme de réalisation d'un feu selon l'invention. Ici encore, une bonnette 30 est intercalée entre une source lumineuse 20 et une plaque 40 similaire à celle de la figure 1. La spécificité de ce mode de réalisation réside dans le fait qu'une partie du rayonnement issu de la source lumineuse traverse des parties optiquement neutres 35 et 36 de la bonnette 30, pour aller frapper les parois d'un réflecteur 60 portant la bonnette 30 et la source lumineuse 20. La géométrie du réflecteur 60 est avantageusement celle d'un paraboloïde de révolution focalisé sur la source 20 et dont les éléments de surface sont décalés à la manière d'échelons de Fresnel, de manière à limiter l'encombrement du feu en profondeur. Les rayons réfléchis par lesdites parois du réflecteur sont donc déviés vers l'axe optique X et arrivent sur la plaque 40 avec une intensité surfacique raisonnablement uniforme et avec une direction voisine de l'axe X. La zone 37 de la bonnette reprend la géométrie de la bonnette représentée sur la figure 1. Dans une variante non représentée sur les figures, cette zone 37 peut être adaptée, similairement à la bonnette de la figure 3, pour diriger le rayonnement la traversant essentiellement vers les zones striées SI à S5. Dans ce cas, la géométrie des parois du réflecteur est également adaptée pour réfléchir l'essentiel du rayonnement issu des zones 36 et 36 vers les zones lisses L1 à L4, de façon à ce que le feu émette selon la direction de l'axe optique X un rayonnement sensiblement
homogène sur toute sa surface.
Ce tambour 27 loge en premier lieu un tube cylindrique 28 apte à loger l'arbre portant le galet de guidage 4, ledit tube étant accolé à la paroi
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périphérique dudit tambour et réalisé d'un seul tenant avec cette dernière, de façon à être excentré relativement à l'axe du tambour 27. Ce tambour 27 et, en outre, obturé au niveau d'une de ses extrémités par une paroi circulaire 29 de diamètre supérieur au diamètre externe dudit tambour, de façon à délimiter sur le pourtour de ce dernier un rebord externe périphérique de butée contre une des faces d'extrémité du manchon cylindrique 9. De plus, cette paroi circulaire 29 est percée d'un orifice
dans le prolongement du tube-palier 28.
Le tambour 27 comporte, en outre, quatre crans externes axiaux tels que 30, 31 accolés au rebord périphérique de la paroi circulaire 29 et de 0o sections adaptées pour pénétrer chacun dans une encoche 18, 19 du manchon cylindrique 9, dans une position d'insertion totale du tambour à l'intérieur dudit manchon cylindrique o la paroi circulaire 29 bute contre ce manchon cylindrique 9. Le tambour 27 comporte, enfin, à l'opposé de la paroi circulaire 29, deux bandes déformables 32, 33 diamétralement opposées, délimitées
chacune par deux fentes axiales ménagées dans la paroi périphérique dudit tambour.
De plus, ces bandes déformables 32, 33 s'étendent partiellement dans le prolongement du tambour 29 et sont dotées chacune, au niveau de cette extension, d'un cran externe 34, 35 de blocage en translation dudit tambour relativement au
manchon cylindrique 9.
Tel que représenté à la figure 4, le chariot de guidage comprend également un arbre creux 36 sur lequel est monté le galet de guidage 4,
adapté pour être inséré dans le tube cylindrique 28.
Cet arbre creux 36 de longueur supérieure à celle du tube 28 présente, sur sa plus grande longueur, un diamètre externe conjugué du diamètre interne dudit tube, et comporte un tronçon d'extrémité 37 de diamètre inférieur
formant le chemin de roulement du galet de guidage 4.
Cet arbre creux 36 comporte, en outre, au niveau du tronçon d'extrémité 37, deux bandes déformables diamétralement opposées délimitées chacune par deux fentes axiales et dotées chacune d'un cran externe 38, 39 de butée
axiale du galet de guidage 4.
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Cet arbre creux 36 comporte, par ailleurs, à l'opposé du tronçon d'extrémité 37, une collerette 40 de butée contre la paroi circulaire 29 du
# étape 4. données destinées au contrôleur :
Le démonstrateur transmet au contrôleur chaque réponse D.
# étape 5. vérification par le contrôleur : Le contrôleur calcule à partir de chaque réponse D un engagement R' en effectuant des opérations du type : R' = GA dA. GB dB .... D" mod n ou du type : R'. GA dA . GB dB....= Dv mod n Le contrôleur applique la fonction de hachage f ayant comme arguments le message m et chaque engagement reconstruit R' pour reconstruire le jeton T'.
Le contrôleur vérifie que le jeton T' est identique au jeton T transmis à l'étape 2 par le démonstrateur.
Cas d'une signature numérique de message Cas où l'exposant de vérification v est unique.
Dans le cas de cette variante de réalisation particulière, la session est destinée à prouver à un contrôleur la signature numérique d'un message m.
Comme dans le cas général, la session met en oeuvre trois entités.
I. Une première entité appelée témoin dispose des facteurs premiers p,, p2, ... (p@,...) (i étant supérieur ou égal à 2) d'un module public n tel que n = p1.p2.p3. ...
Le témoin dispose aussi * des composantes QA,, QA,, ... (QA,, ...), et QB,, QBz, ... (QB,, ...), ..., représentant des clés privées QA, QB,...
* des clés publiques GA, GB,... ayant respectivement pour composantes GA,, GAZ, ... (GA,,...) et GB,, GB2, ... (GB,, ...) * de l'exposant public de vérification v.
Les paires de clés privées et publiques sont liées par des relations du type : GA.QAV mod n =- 1 ou GA =- QAvmod n II. Une deuxième entité, pilote dudit témoin, est appelée signataire.
III. Une troisième entité, appelée contrôleur, vérifie la signature du message m.
Pour prouver la signature d'un message le témoin, le démonstrateur et le contrôleur exécutent les étapes suivantes : # étape 1. engagement R du témoin : A chaque appel, le témoin tire au hasard et en privé au moins une collection de nombres entiers {ri, r., r, ...},telle que, pour chaque facteur premier p., chaque collection comporte un aléa r, positif et plus petit que p, .
Pour chaque facteur premier p , le témoin élève chaque aléa r, à la puissance v ième modulo p, R, = riv mod p@ (de sorte que le nombre d'opérations arithmétiques modulo p1 à effectuer pour calculer chacun des R1 pour chacun des p1 est réduit par rapport à ce qu'il serait si les opérations étaient effectuées modulo n) Puis, le témoin établit chaque engagement R modulo n selon la méthode des restes chinois.
D'autres avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent et qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures Figure 1 : Domaines fonctionnels de la protéine p53 sauvage. TA : Domaine activateur de la transcription ; domaine de liaison à l'ADN; NLS : signal de localisation nucléaire ; domaine d'oligomérisation; REG : domaine de régulation.
Figure 2 : entre la protéine C-mbpl et les protéines p53 et H 175 en cellules mammifères.
Figure 3 : entre la protéine C-fibulin2 et les protéines p53 et H175 en cellules mammifères.
Figure 4 : Comparaison des séquences protéiques codées par les ADNc mMBP
(murine) et hMBP1 (humaine).
Figure 5 : Effetscomparés des protéines C-mbpl et mbp murine sur la croissance cellulaire de cellules tumorales.
Figure 6 : Expression de l'ARNm codant pour la protéine MBP1chez la souris.
Figure 7 : de l'ARNm codant pour la protéine MBP1 dans différents tissus humains.
Exemple 1 - Construction des différents fragments nucléotidiques nécessaires au criblage 1-a - Construction du cDNA codant pour la p53 sauvage humaine Le gène de la p53 humaine a été cloné par réaction d'amplification en chaine (PCR) sur de l'ADN d'une banque de placenta humain (Clontech) en utilisant les oligonucléotides 5'-l et 3'-393.
Oligonucléotide 5'-1(SEQ ID N 1) : AGATCTGTATGGAGGAGCCGCAG Oligonucléotide 3'-393 (SEQ ID N 2) : AGATCTCATCAGTCTGAGTCAGGCCCTTC Ce produit a ensuite été cloné directement après PCR dans le vecteur pCRII (Invitrogène).
1-b - Construction des cDNA codant pour les différentes formes mutées de la p53 humaine
1-b.(i) - Construction du cDNA codant pour le mutant H 175 de la p53 humaine Le cDNA portant une mutation ponctuelle sur l'acide aminé 175 de la protéine p53 humaine (Arginine-> Histidine) a été obtenu par mutagénèse dirigée sur l'ADN de p53 (décrit dans l'exemple 1-a) au moyen du kit Amersham, en utilisant l'oligonucléotide H175 de séquence : Oligonucléotide H 175 3' (SEQ ID N 3) : GGGGCAGTGCCTCAC Ce fragment a été désigné H175.
1-b. (ii) - Construction du cDNA codant pour le mutant W248 de la p53 humaine Le cDNA portant une mutation ponctuelle sur l'acide aminé 248 de la protéine p53 humaine (Arginine-> Tryptophane) a été obtenu par mutagénèse dirigée sur l'ADN de p53 (décrit dans l'exemple 1-a) au moyen du kit Amersham, en utilisant l'oligonucléotide W248 de séquence : Oligonucléotide W248 3' (SEQ ID N 4) : GGGCCTCCAGTTCAT Ce fragment a été désigné W248.
1-b (iii) - Construction du cDNA codant pour le mutant H273 de la p53 humaine Le cDNA portant une mutation ponctuelle sur l'acide aminé 273 de la protéine p53 humaine (Aspartate-> Histidine) a été obtenu par mutagénèse dirigée sur l'ADN de p53 (décrit dans l'exemple 1-a) au moyen du kit Amersham, en utilisant l'oligonucléotide H273 de séquence :
Oligonucléotide H273 3' (SEQ ID N 5) : ACAAACATGCACCTC Ce fragment a été désigné H273.
Les PA, en particulier de nature protéique, sont, en fait, piégés par les particules de vectorisation PV qui peuvent être assimilées à des matrices formées d'eau et de PAA au sein desquelles se sont dispersés le ou les PA. Leur libération s'opère, soit par dissociation spontanée, soit au fur et à mesure de la dégradation des PAA et de la déstructuration subséquente des particules. Le piégeage des PA est réalisé spontanément par simple mélange de ceux-ci dans une suspension aqueuse colloïdale de PV selon l'invention.
Les particules PV chargées par au moins un principe actif PA constituent un autre objet de la présente invention.
Selon un autre de ses aspects, en amont des particules, qui forment son objet essentiel, l'invention concerne, en outre, les précurseurs des PV qui sont les PAA sélectionnés, tels que définis supra.
En aval des PV, l'invention englobe également la suspension colloïdale, de préférence aqueuse, de particules telles que définies supra.
Cette suspension colloïdale de PV chargées en PA peut être utilisée pour la vectorisation et le relargage prolongé et contrôlé dudit PA in vivo, à des fins thérapeutiques.
L'invention a trait, par ailleurs, à un procédé de préparation de la susdite suspension colloïdale de particules e. g. de vectorisation (PV) de principes actifs (PA), caractérisé en ce qu'il consiste, essentiellement : I- à mettre en oeuvre des PAA linéaires et à enchaînements a- peptidiques d'aminoacides récurrents (AAr) sélectionnés parmi les aminoacides naturels polaires que sont l'acide glutamique et l'acide aspartique et/ou parmi leurs sels, respectivement les glutamates et les aspartates ; certains de ces AAr étant porteurs chacun d'au moins un groupement hydrophobe R0, ces groupements R0 étant identiques ou différents entre eux ; II - à placer les PAA amphiphiles dans un milieu solvant, de préférence aqueux; III - puis à rendre insolubles au moins les AAr porteurs de R sans le milieu, de manière à faire précipiter ces AAr et à former ainsi des arrangements supra moléculaire discrets.
Selon une variante avantageuse de ce procédé, on incorpore au moins un principe actif dans le milieu liquide contenant les particules PV, de manière à obtenir une suspension colloïdale de PV chargées en principe(s) actifs).
De plus, pour augmenter la taille des particules, il est envisageable de prévoir, dans ce procédé de préparation de la suspension, au moins une étape supplémentaire d'agrégation des particules, à l'aide d'au moins un agent d'agrégation constitué, par un sel et/ou un acide et/ou une base et/ou un polymère éventuellement ionique (e. g. polylysine, polyéthylène imine, etc. ). Pour plus de détails, on se référera à la demande de brevet FR 95-03 918.
Après avoir passé en revue les caractéristiques essentielles de l'invention en termes de particules de précurseurs PAA desdites particules de suspension colloïdale de ces particules de préparation de cette suspension, il convient, à présent, de développer un peu plus, d'une part, l'aspect obtention des PAA et des particules chargées ou non en PA et, d'autre part, l'aspect application des PV et des suspensions de ces PV dans des systèmes médicamenteux à libération prolongée et contrôlée de PA.
Les PAA sont obtenus de manière connue en soi. A cet égard, on se reportera, par exemple, à : "Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, volume 12, p. 786 ; John Wiley & Sons". Dans le cadre de l'invention, on préfère recourir aux techniques de polymérisation faisant intervenir des anhydrides de Ncarboxy-a-aminoacides dont la préparation est donnée, e. g. dans : "Biopolymers, 15, 1869 (1976) ". S'agissant des techniques de polymérisation de ces monomères Ncarboxy-a-aminoacides (NCA), elles sont détaillées dans l'ouvrage de H. R.
KRICHELDORF "a-Aminoacid-N-Carboxy Anhydride and Related Heterocycles" Springer Verlag (1987).
La nature de la distribution des groupement hydrophobes sur les chaînes de polymères est statistique ou ordonnée, selon la voie de synthèse choisie. A cet égard, il existe une multitude de schémas réactionnels conduisant aux PAA sélectionnés comme matière première pour l'obtention des PV selon l'invention. Les trois schémas réactionnels sont donnés ci-après, à titre non limitatif : (i) synthèse ou mise en oeuvre (étape A) d'un copolymère PAA comportant au moins deux types de groupements récurrents hydrophobes ROI et R02, puis, par élimination sélective (étape B), au moins un d'entre eux est éliminé pour régénérer AAr dans son état non modifié (par exemple ROI = méthyle; R02 = benzyle ; l'étape B est une étape de débenzylation par hydrogénation, par addition du HBr, etc) ;
(ii) Synthèse ou mise en oeuvre (étape A) d'un homopolymère PAA hydrophobe comportant (exclusivement) des aminoacides récurrents hydrophobes (AAr-R ) qui sont tous porteurs d'un même groupement hydrophobe R (e. g. méthyle, éthyle, propyle, benzyle, stéaryle), puis l'élimination partielle (étape B) d'une partie des groupements R (e. g. de par hydrolyse ou saponification du PAA polyglutamate de méthyl) ; (iii) synthèse ou mise en oeuvre (étape A) d'un homopolymère PAA hydrophile comportant (exclusivement) des aminoacides récurrents hydrophiles AAr, puis hydrophobisation partielle (étape B) par la formation d'une liaison covalente avec un ou plusieurs groupements R0 (e. g. par estérification à l'aide d'alcools gras ou par déplacement ionique à l'aide d'un halogénure d'alkyl).
Dans ces trois variantes (i), (ii), (iii), la rotule de greffage des groupements hydrophobes R0 sur la chaîne latérale pendante des AAr, est avantageusement une fonction ester ou amide.
En pratique, les copolymères PAA hydrophobes mis en oeuvre dans la variante (i) sont, par exemple, des copolymères d'acide glutamique et/ou d'acide aspartique dont les fonctions carboxyliques latérales pendantes sont protégées par estérification selon des techniques connues de l'homme de l'art. Il peut s'agir, e. g., de copoly (stérylglutamate-benzylglutamate) obtenu par polymérisation des Ncarboxyanhydrides des AAr01 (Glu-O-stéaryl) et AAr02 (Glu-O-benzyl).
L'hydrophilisation partielle du co-PAA résulte de l'élimination sélective de l'un des groupements R0, par hydrolyse et/ou saponification. Cela équivaut à une déprotection qui, dans l'exemple ci-dessus, est une débenzylation sélective. On exploite ici les différences de sensibilité au clivage des différents esters formant les groupements hydrophobes R01 et R02. A titre d'exemples de procédés de déprotection connus, on peut citer ceux par saponification des esters méthyliques (STAHMAN et coll. ; J. Biol. Chem., 197, 771 (1952) ; KYOWA HAKKO, FR 2 152 582) ou par débenzylation [BLOUT et coll. ; J. Amer. Chem. Soc., 80, 4631 (1958) ].
l'autre d'une distance prédéterminée, les éléments en spirale 40 et 50 étant décalés l'un par rapport à l'autre d'un angle de 180 . Avec cette structure, une pluralité d'espaces fermés G sont définis entre les éléments en spirale 40 et 50, comme on le voit sur la figure 2. Un espace interne et un espace externe des espaces fermés G ont, respectivement, un plus petit volume et un plus grand volume.
Par conséquent, un fluide aspiré dans les espaces fermés G à travers un orifice d'aspiration (non montré) est transféré radialement vers l'intérieur pour être progressivement comprimé en un fluide comprimé.
Enfin, le fluide comprimé est conduit vers un orifice de décharge 6.
L'orifice de décharge 6 est relié à une chambre de décharge 8 à travers une soupape de décharge 7. La chambre de décharge 8 est maintenue à une pression élevée et la soupape de décharge 7 est normalement fermée sous la pression élevée dans ladite chambre. Lorsque le fluide comprimé atteint l'orifice de décharge 6, la soupape de décharge 7 est ouverte sous une pression accrue dans l'orifice de décharge 6, de sorte que le fluide comprimé est évacué dans la chambre de décharge 8.
Ainsi, une série d'opérations telles que mentionnées ci-dessus est exécutée lorsque le fluide est comprimé par le compresseur à spirales. Les composants du compresseur sont enfermés hermétiquement dans un carter 9 et un logement frontal 100 pour y être protégés. La combinaison des éléments d'hélices mobile et fixe 4 et 5 est appelée mécanisme de transfert de type à spirales.
Ainsi que cela apparaît sur la figure 1, la soupape de décharge 7 ainsi qu'un dispositif de retenue 80 sont fixés à une paroi d'extrémité de base 501 de l'élément d'hélice fixe 5 au moyen d'un boulon 801 vissé dans la paroi d'extrémité de base 501 à travers un trou de fixation 70.
Avec référence aux figures 3A à 3D, on décrira à présent la structure de la soupape de décharge 7.
Sur la figure 3A, la soupape de décharge 7 comporte une partie fixe 7a supportée sur l'élément d'hélice fixe 5 et pourvue d'un trou de fixation 70, une partie de fermeture 7b fermant l'orifice de décharge 6, et une partie de liaison 7c reliant la partie fixe 7a et la partie de fermeture 7b. Le profil externe de la soupape de décharge 7 est défini par un premier arc 700a de la partie fixe 7a, un second arc 700b de la partie de fermeture 7b, et deux lignes droites 700c de la partie de liaison 7c. La soupape de
décharge 7 est une soupape à clapet formé par une plaque élastique. Plus particulièrement, la soupape de décharge 7 a une structure cantilever dont la partie fixe 7a est supportée fixement sur l'élément d'hélice fixe 5 et la partie de fermeture 7b est mise en contact avec un bord périphérique de l'orifice de décharge 6 pour le fermer.
Le premier arc 700a de la partie fixe 74 est une portion d'un cercle d'un premier diamètre, tandis que le second arc 700b de la partie de fermeture 7b est une portion d'un cercle d'un second diamètre. Dans la soupape de décharge 7 de la figure 3A, le second diamètre est choisi supérieur au premier diamètre. On comprendra que le diamètre de l'orifice de décharge 6 est inférieur au second diamètre. Avec cette structure, la partie de liaison 7c s'élargit depuis la partie fixe 7a vers la partie de fermeture 7b. Contrairement à la poutre à contrainte uniforme, la contrainte de flexion augmente depuis la partie de fermeture 7b vers la partie fixe 7a, de sorte qu'il est difficile de fléchir la soupape de décharge 7.
En outre, la contrainte est plus faible vers la partie de fermeture 7b, ce qui se traduit par un manque d'efficacité.
La partie fixe 7a reliée à une partie la plus étroite de la partie de liaison 7c peut être soumise à une concentration de contrainte lorsque la charge est appliquée à partir du fluide comprimé dans l'orifice de décharge 6. Par conséquent, la durée de vie de la soupape de décharge 7 est inévitablement raccourcie.
Sur la figure 3B, le second diamètre est choisi inférieur au premier diamètre. Avec cette structure, la partie de liaison 7c reliant la partie fixe 7a et la partie de fermeture 7b se rétrécit progressivement vers la partie de fermeture 7b. Cependant, le premier arc 700a de la partie fixe 7a et le second arc 700b de la partie de fermeture 7b sont simplement reliés par les lignes droites 700c de la partie de liaison 7c. Le diamètre de l'orifice de décharge 6 doit être inférieur au second diamètre qui est inférieur au premier diamètre.
Sur la figure 3C, le second diamètre est choisi égal au premier diamètre. Dans ce cas également, la force d'ouverture de soupape est supérieure à celle de la poutre à contrainte uniforme susmentionnée.
Sur la figure 3D, le second diamètre est choisi supérieur au premier diamètre, comme sur la figure 3A. Le premier arc 700a de la partie fixe 7a et le second arc 700b de la partie de fermeture 7b sont reliés par les lignes
droites parallèles 700c de la partie de liaison 7c. Même dans ce cas, la force d'ouverture de soupape est supérieure à celle de la poutre à contrainte uniforme susmentionnée, comme pour la structure illustrée sur la figure 3C. En outre, une concentration de contrainte peut apparaître au niveau d'une partie représentée par un trait en pointillés sur la figure 3D entre le premier arc 700a et les lignes droites 700c.
détecteur étant caractérisé en ce qu'il comprend en outre des fentes parallèles qui traversent le bloc et sont remplies d'un milieu fluide capable d'interagir avec les deuxièmes particules pour produire des troisièmes particules, ces dernières étant représentatives, en intensité et en position, du rayonnement incident, le bloc étant orienté de façon à présenter, à ce rayonnement incident, une première face sur laquelle débouchent les fentes.
Le détecteur objet de l'invention est réalisable avec un coût beaucoup plus faible que celui des détecteurs à trous, mentionnés plus haut.
De plus, le rendement de collection et la résolution spatiale du détecteur objet de l'invention sont susceptibles d'être très supérieurs à ces détecteurs à trous.
Le détecteur objet de l'invention est en outre simple à fabriquer et a une surface utile de détection très importante.
Selon un premier mode de réalisation particulier du détecteur objet de l'invention, les fentes sont perpendiculaires à la première face du bloc.
Selon un deuxième mode de réalisation particulier, les plans des fentes font un angle de l'ordre de 1 à 5 avec une droite perpendiculaire à cette première face du bloc.