INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant les antioxydants révélés par la présente invention (composés de formule (I)) conviennent notamment pour le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; ladite surproduction d'hydroperoxydes pouvant être dues à l'une quelconque des causes présentées plus haut dans la présente description, en référence au second aspect de l'invention (activation de voies métaboliques intra-cellulaires, activation d'enzymes, activation des macrophages ou des lymphocytes, intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres, irradiation volontaire ou accidentelle).
Lesdites compositions pharmaceutiques conviennent plus précisément pour le traitement des pathologies listées plus haut dans la présente description (en référence au second aspect de l'invention).
On précise ici que les activité anti oxydantes et thérapeutiques ou pharmacologiques des composés organoséléniés cycliques répondant à la formule générale (I) précitée ont été mises en évidence selon des tests sûrs et fiables, bien connus de l'homme de l'art, qui comprennent: a/ la mesure de l'activité glutathion peroxydase; b/la mesure de l'effet cytoprotccteur sur des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine.
On mentionne incidemment ici que la préparation de compositions pharmaceutiques incorporant une quantité cfficace d'au moins un composé organosélénié de formule (I) selon l'invention ainsi que les traitements thérapeutiques impliquant l'utilisation d'un tel composé font partie intégrante de la présente invention.
Selon son dernier aspect, développé ci-après, elle concerne encore un procédé de préparation desdits composés organoséléniés de formule (I). Ledit procédé comprend les étapes essentielles suivantes: a/ préparer ou utiliser un dérivé orthohalogéno(hétéro)arylacétonitrile, éventuellement mono-ou gem- disubstitué en position benzylique; puis, selon la série considérée - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A=(CR3R4)m avec m = 0 (A n'existe pas) et n = 0: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, cl-l/ transformer celui-ci en dérivé aminé par une réaction de transposition selon les méthodes usuelles, dl-1/ mettre en réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cru(1), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazoline correspondant, el-1/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou Nsulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazoline; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CO et n=O: bl/ hydrolyser ledit dérivé nitrile en dérivé amide, c1-2/ mettre en réaction ledit dérivé amide avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazone correspondant, dl-2/ éventuellement, N-alkylcr ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazone; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = CH2 et n=O: b2/ réduire ledit dérivé nitrile cn dérivé aminé, à l'aide par exemple de borane dans un solvant éthéré comme par exemple le tétrahydrofurane, c2/ mettre cn réaction ledit dérivé aminé avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, cn présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant, d2/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine; - pour la préparation desdits composés de formule (I) dans laquelle A = (CR3R4) (P CH2) et n = 0 : b3/ mettre en ocuvre une mono- ou une bis-C-alkylation dudit dérivé nitrile selon les méthodes usuelles, à l'aide, par exemple, d'un dérivé organolithié dans un solvant éthéré tel le tetrahydrofurane; c3/ mettre en réaction le dérivé aminé obtenu avec un dérivé sélénié de type nucléophile, éventuellement généré in situ, en présence d'un sel de cuivre Cu(I), dans un solvant organique polaire, pour aboutir au dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; d3/ éventuellement, N-alkyler ou N-aryler ou N-acyler ou N-sulfonyler, selon les procédures usuelles, ledit dérivé (hétéro)arylisosélénazine correspondant; enfin, éventuellement, pour la préparation desdits composés de formule (t) dans laquelle n = 1, Se-oxyder, selon les procédures usuelles, le dérivé de formule (I) correspondant (où n = 0) précédemment obtenu selon l'une quelconque des voies de synthèse ci-dessus.
Ledit procédé est voisin de celui décrit dans la demande WO-A95/27706. Il constitue en quelque sorte une adaptation dudit procédé selon WO A-95/27706 pour l'obtention de dérivés hétéroaromatiques. La mise en oeuvre de chacune de ses étapes ne soulève aucune difficulté particulière à l'homme du métier.
Selon des variantes avantageuses de mise en oeuvre dudit procédé: - le dérivé sélénié de type nucléophile (qui intervient aux étapes dl1/, c1-2/, c2/ et c3/) est un sel de sélénocyanate, comme par exemple le sélénocyanate de potassium, qui peut être: * soit généré in situ à partir de sélénium métal Se(0) et d'un sel de cyanure, comme par exemple le cyanure de potassium, * soit additionné au milieu réactionnel en tant que tel - le sel de cuivre Cu(I) (qui intervient aux mêmes étapes) est l'iodure cuivreux; - le solvant organique polaire (qui intervient aux mêmes étapes) est le diméthylformamide; - l'oxydant intervenant pour la Se-oxydation est un peracide, tel l'acide métachloroperbenzoïque ou le peroxyde d'hydrogène.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à la lumière de la description cxplicative qui va suivre, faite en référence à divers exemples non limitatifs donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc, en aucune façon, limiter la portée de l'invention. Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire.
Dans les figures annexées, - la figure 1 représente l'inhibition de la libération d'interleukine 8 par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-a; - la figure 2 représente l'expression de la P-sélectine par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-c:; - la figure 3 représente l'expression de la E-sélectine par les cellules endothéliales (HUVEC) induite par le TNF-o:.
PARTIE EXPERIMENTALE: I Synthèse Toutes les réactions ont été effectuées sous atmosphère inerte d'azote, sauf exception notifiée.
Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R1010B. Le mode d'ionisation utilisé est soit l'impact électronique (EI) à 70 electronsvolts, soit l'ionisation chimique (IC) dans l'ammoniac ou isobutane, soit le bombardement par atomes rapides (FAB) sur une matrice glycérol.
Les spectres 1H et 13C RMN ont été enregistrés sur un appareil Varian Gemini-200, les spectres 77Se RMN sur un appareil Bruker AMX 500. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane.
Les multiplicités sont exprimées comme suit: "s" pour singulet, "sl" pour singulet large, "d" pour doublet, "t" pour triplet, "q" pour quadruplet et "m" pour multiplet; "P" pour pair et "I" pour impair.
Les points de fusion (pFC) ont été enregistrés sur un appareil Gallenkamp et sont donnés non corrigés.
Les purifications par chromatographie liquide sur colonne ont été effectuées avec de la silice MerckR Si6O F254.
EXEMPLE 1: Préparation du 4.4-diméthyl-thiéno- [3.2-e]-isosélénazine:
Les anticorps dirigés contre une ou plusieurs protéines ULIP peuvent être associés à des agents antinéoplasiques, permettant ainsi le ciblage des médicaments vers les cellules tumorales.
Ils peuvent en outre être associés à un groupe chimique hydrophile choisi de manière à passer ou non la barrière hématoencéphalique, selon le type de tumeur.
Les protéines ULIP et en particulier POP46 ainsi que les séquences nucléotidiques codant pour lesdites protéines et les séquences ou oligonucléotides anti-sens, peuvent être utiles dans la thérapie de tout type de cancer dans lequel un gène codant pour une protéine ULIP est impliqué. Parmi des exemples de cancers, on peut citer les tumeurs périphériques, telles que le cancer du poumon à petites cellules, le thymome, le cancer du sein et de l'ovaire, ainsi que les tumeurs cérébrales, de préférence les tumeurs cérébrales primitives d'origine gliale. L'expression de POP-66 dans les cellules non prolifératives du cerveau normal, son absence dans des tissus normaux tels que poumon ou thymus par exemple, sa réexpression différentielle lors de la tumorigénèse de ces tissus et la modulation de son expression dans une lignée tumorale au cours de la différenciation suggèrent à cet égard que POP46 pourrait être un gène suppresseur de tumeur.
Préférentiellement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie systémique, de préférence par voie intraveineuse, par voie intramusculaire, intradermique ou par voie orale.
Leurs modes d'administration, posologies et formes galéniques optimaux peuvent être déterminés selon les critères généralement pris en compte dans l'établissement d'un traitement thérapeutique adapté à un patient comme par exemple l'âge ou le poids corporel du patient, la gravité de son état général, la tolérance au traitement et les effets secondaires constatés, etc.
L'invention comprend enfin l'utilisation d'une protéine purifiée de la famille ULIP, fragment polypeptidique ou dérivé biologiquement actif de celle-ci, une séquence ou fragment de séquence nucléotidique codant pour ladite protéine, une séquence anti-sens capable de s'hyb
Les exemples et les figures dont les légendes sont présentées ci-après sont donnés à titre illustratif.
LEGENDE DES FIGURES - La fiaure 1 représente un profil d'électrophorèse à deux dimensions obtenu à partir d'extraits protéiques de cerveaux de rats nouveaux-nés enrichis en POP66.
A: coloration à l'argent de l'ensemble des protéines.
B: immunoempreinte avec le sérum anti-CV2 de patients.
Les flèches indiquent les taches correspondant à POP66, révélées avec les anticorps anti-CV2.
- La fiaure 2 représente un profil d'électrophorèse à deux dimensions obtenue à partir d'extraits protéiques de cerveaux de rats nouveaux-nés.
Immunoempreinte avec A- I'anticorps antipeptide 3 et B I'anticorps anti-CV2.
- La figure 3 représente une électrophorèse à une dimension obtenue à partir d'extraits protéiques de cerveaux de rats nouveaux-nés.
Immunoempreinte avec a: sérum préimmun pour peptide 3 Immunoempreinte avec b: sérum anti-peptide 3 Immunoempreinte avec c: sérum anti-peptide 4 Immunoempreinte avec d: sérum préimmun pour peptide 4.
- La figure 4 représente un marquage immunohistochimique de coupes de cerveaux de rats adultes avec A: sérum anti-CV2 de patient atteint de SNP B : sérum de lapin avec des anticorps anti-peptide 3 C : sérum de lapin avec des anticorps anti-peptide 4.
En effet, grâce à cette structure, la précision d'alignement des composants est très importante car elle devient une précision relative et non plus absolue.
Les nombreux avantages de l'invention sont indiqués ci-après.
1) Il n'est pas nécessaire d'aligner de façon précise les composants parallèlement au plan du substrat.
En effet, un auto-alignement des composants a lieu du fait que l'on utilise la technologie des microbilles.
L'erreur sur un tel auto-alignement est inférieure à 1 um.
En effet, lors de la refusion du matériau fusible constituant les microbilles, les forces de tension superficielle de ce matériau en fusion et les forces de mouillabilité de celui-ci sur ses plots métalliques d'accrochage permettent d'obtenir un autoalignement des composants sur le substrat qui les reçoit.
L'axe de chaque plot d'accrochage situé sur le substrat se confond avec l'axe du plot correspondant situé sur le composant que l'on veut positionner.
La précision d'alignement des composants les uns par rapport aux autres, dans un plan parallèle au substrat, dépend uniquement de la précision d'alignement des plots d'accrochage des microbilles du côté des composants optiques par rapport aux axes optiques.
L'alignement de ces plots est, de préférence, obtenu par photolithographie de sorte que l'erreur résultante peut être facilement rendue inférieure à 0,3 pm avec les équipements utilisés en micro-électronique.
Du côté du substrat, les plots qui reçoivent les microbilles de tous les composants optiques sont, de préférence, formés simultanément de sorte que l'erreur relative entre plots est quasiment nulle (en négligeant les dilatations thermiques).
Autrement dit, ces plots sont auto-alignés.
2) La précision d'alignement vertical (alignement perpendiculairement au plan du substrat) des différents composants les uns par rapport aux autres est très bonne car il s'agit d'une précision relative entre chaque composant et le substrat d'interconnexion alors que, dans le cas de la figure 1, la précision est nécessairement absolue entre le composant optoélectronique 2 et les guides d'ondes 6 et 8.
Cette remarque est très importante car, grâce à la présente invention, il n'est plus nécessaire de maîtriser parfaitement le volume des microbilles pour aligner verticalement les composants entre eux.
En effet, les microbilles étant situées sur le substrat d'interconnexion, leurs volumes sont calculés de telle manière qu'après hybridation, les distances des axes optiques des composants soient identiques par rapport à la surface du substrat d' interconnexion.
Ces microbilles sont réalisées en général à partir de disques cylindriques dont les volumes sont calculés pour être respectivement égaux aux volumes souhaités des microbilles.
Le volume des disques doit être légèrement supérieur à celui des microbilles lorsque la fusion se fait sous flux Le contrôle de ces volumes passe par le contrôle des diamètres D et des épaisseurs E des disques.
Le mélange est préchauffé à 180"C. II est ensuite porté jusqu'à la température de 220"C en environ 130 minutes, pour distiller plus de 90% de la quantité théorique de méthanol.
Le mélange réactionnel est ensuite amené à 230"C en 30 minutes. Lorsque la masse réactionnelle a atteint cette température, on introduit en 60 minutes, toujours à 230"C, une suspension dont la composition est la suivante: - 0,5 mole d'acide isophtalique - 2,36 moles d'acide téréphtalique - 8 moles d'éthylène glycol La masse réactionnelle est alors amenée à la température de 250"C en 60 minutes.
Pendant la période d'introduction du mélange et pendant la période de chauffage jusqu'à 250"C, on distille un mélange d'eau et d'éthylène glycol sans rétrogradation.
Le mélange réactionnel est ensuite transféré dans un autoclave préchauffé à 250"C puis mis sous pression réduite de 100 millibar en 22 minutes. Après 2 minutes dans ces conditions de température et de pression, la masse réactionnelle est coulée et refroidie.
Le copolyester obtenu présente les caractéristiques structurales décrites au tableau 1.
Exemple 2 On répète les opérations décrites à l'exemple 1 à partir des mêmes quantités de réactifs et dans les mêmes conditions opératoires jusqu'à l'étape de transfert dans un autoclave préchauffé à 250"C.
Le mélange réactionnel est ensuite transféré dans un autoclave préchauffé à 250"C puis mis sous pression réduite de 100 millibar en 22 minutes. Après 45 minutes (au lieu de 2 minutes à l'exemple 1) dans ces conditions de température et de pression, la masse réactionnelle est coulée et refroidie.
Exemple 3 On répète les opérations décrites à l'exemple 1 à partir des mêmes quantités de réactifs et dans les mêmes conditions opératoires jusqu'à l'étape de transfert dans l'autoclave préchauffé à 250"C.
Le mélange réactionnel est ensuite transféré dans un autoclave préchauffé à 250"C puis mis sous pression réduite de 200 millibar (au lieu de 100 millibar) en 15 minutes.
Après 2 minutes dans ces conditions de température et de pression, la masse réactionnelle est coulée et refroidie.
Exemple 4 comparatif On répète dans les mêmes conditions opératoires les étapes décrites à l'exemple 1, en mettant en oeuvre: - 11,47 moles de téréphtalate de diméthyle - 2,53 moles de diméthyl-5 sulfonate de sodium - 39,16 moles d'éthylène glycol - 54 ppm en poids de titane, sous forme d'orthotitanate de butyle, comme seul catalyseur, suivi de l'introduction à 230"C d'une suspension de - 2,87 moles d'acide isophtalique - 8 moles d'éthylène glycol Le copolyester obtenu présente les caractéristiques structurales décrites au tableau 1.
Exemple 5 On répète dans les mêmes conditions opératoires les étapes décrites à l'exemple 1, en mettant en oeuvre: - 11,47 moles de téréphtalate de diméthyle - 2,53 moles de diméthyl-5 sulfonate de sodium - 39,16 moles d'éthylène glycol - 54 ppm en poids de titane, sous forme d'aminotriéthanolate de titane comme catalyseur et agent limiteur d'éthérification, suivi de l'introduction à 230"C d'une suspension de - 2,87 moles d'acide isophtalique - 8 moles d'éthylène glycol Le copolyester obtenu présente les caractéristiques structurales décrites au tableau 1.
Exemple 6 comparatif Dans un réacteur en acier inoxydable identique à celui décrit dans l'exemple 1 on introduit les réactifs suivants - 15,16 moles de téréphtalate de diméthyle - 1,99 mole de diméthyl-5 sulfonate de sodium - 48 moles d'éthylène glycol - 54 ppm en poids de titane, sous forme d'orthotitanate de butyle comme catalyseur et agent limiteur d'éthérification.
Le mélange est préchauffé à 18000. II est ensuite porté jusqu'à la température de 220"C en environ 130 minutes, pour distiller plus de 90% de la quantité théorique de méthanol.
Avantageusement, l'écrou peut présenter des crans sur sa face radiale de serrage de la barre, ces crans étant de nature à augmenter la friction et à éviter ainsi un désserrage intempestif de l'écrou.
Pour permettre le réglage angulaire relatif du support et de l'organe d'ancrage, le second logement de réception de la tête sphérique de cet organe est prolongé, vers le rachis, par une ouverture de passage de la tige intermédiaire de l'organe d'ancrage, cette ouverture de passage présentant un diamètre supérieur au diamètre de la tige intermédiaire. De préférence, cette ouverture s'évase vers le rachis et elle est par exemple conique.
De préférence, les moyens filetés d'immobilisation de la barre et de la tête de l'organe d'ancrage sont agencés pour ménager un accès depuis l'extérieur à un profil de manoeuvre de ladite tête, par exemple une empreinte polygonale, lorsqu'ils sont en place sur le support. En général, on fera comporter à ces moyens filetés une ouverture axiale permettant le passage d'un outil.
Suivant un premier mode de réalisation, le second logement de réception de la tête sphérique de l'organe d'ancrage constitue le fond de la partie du support qui est creuse et ouverte axialement de part en part.
Dans ce mode de réalisation, de préférence, les deux logements communiquent latéralement à travers la paroi du support pour que la barre et la tête sphérique s'appuient l'une contre l'autre lors de leur immobilisation ; en d'autres termes, l'entraxe des deux logements est de préférence égal, voire sensiblement inférieur, à la somme des rayons de la barre et de la tête de l'organe d'ancrage. De préférence, les deux logements sont agencés pour que, au montage, l'axe de la barre et le centre de la tête sphérique soient dans un plan transversal perpendiculaire à l'axe de la partie creuse du support.
Suivant un premier mode de mise en oeuvre de ce premier mode de réalisation, on prévoit une vis, de préférence sans tête et noyée, propre à coopérer avec un taraudage intérieur du support creux et présentant une empreinte creuse de manoeuvre, par exemple hexagonale, pour permettre l'immobilisation de la tête sphérique de l'organe d'ancrage dans son logement, c'est-à-dire par rapport au support.
Avantageusement, cette vis est creuse de part en part pour permettre, à travers elle, l'accès d'un outil au profil de manoeuvre de la tête de l'organe d'ancrage.
Quant à l'écrou, il peut coopérer avec la barre soit directement, soit indirectement à l'aide d'une pièce intermédiaire formant rondelle.
Suivant un second mode de mise en oeuvre de ce premier mode de réalisation, on prévoit une pièce intermédiaire constituée d'une partie centrale d'appui sur la tête de l'organe d'ancrage et destinée à être reçue dans l'alésage lisse du support creux, et de deux branches traversant la paroi du support creux par deux fentes longitudinales de celui-ci et de préférence opposées et alignées, l'une des extrémités libres des branches, extérieures au support creux, étant destinée à venir s'appuyer sur la barre, l'ensemble étant tel que l'écrou appuie sur les extrémités libres des deux branches en sollicitant la pièce intermédiaire simultanément contre la tête de l'organe d'ancrage par sa partie centrale et contre la barre par l'extrémité libre de l'une de ses deux branches.
Avantageusement, la partie centrale de la pièce intermédiaire présente une ouverture d'accès au profil de manoeuvre de la tête de l'organe d'ancrage pour un outil.
Par ailleurs, cette pièce intermédiaire est agencée pour s'appuyer par une face simultanément sur la barre et sur la tête de l'organe d'ancrage, de manière à permettre une immobilisation correcte de ces deux éléments par l'écrou.
Suivant un second mode de réalisation de l'invention, le second logement de réception de l'organe d'ancrage est également situé à l'extérieur de la partie filetée du support, lequel est alors de préférence plein dans sa partie filetée, et ce second logement est ouvert latéralement et vers le haut, à l'opposé du rachis, pour que la tête sphérique de l'organe d'ancrage soit également bloquée par l'écrou. Dans ce cas, l'écrou immobilise la barre et la tête de l'organe d'ancrage à l'extérieur du support, par sa partie périphérique, soit par action directe, soit de préférence par l'intermédiaire d'une rondelle.
Cette rondelle présente une ouverture centrale par laquelle elle est enfilée sur la partie filetée du support et qui est prolongée latéralement par une fenêtre, par exemple en arc de cercle, donnant accès au profil de manoeuvre de la tête de l'organe d'ancrage pour un outil.
Dans ce second mode de réalisation, pour obtenir une bonne répartition des efforts et une bonne immobilisation, les deux logements sont de préférence diamétralement opposés par rapport au support et à l'écrou.
Dans tous les modes de réalisation de l'invention, l'écrou peut avantageusement présenter, sur sa face radiale opposée au rachis, des empreintes de manoeuvre destinées à coopérer avec un outil de serrage du genre clef à ergots.