INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans le cadrc de la présente description et des revendications annexées: - les termes "alkyle ct alcoxy (voir ci-apres) inféricurs" se lisent groupements alkyle et alcoxy, lincaires ou ramifiés, comportant de 1 à 8 atomes de carbone; - le terme "aryle" se lit groupement aromatique choisi parmi les groupements phényle et naphtyle; - le terme "hétéroaryle" se lit groupement aromatique mono- ou bicyclique, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et ledit cycle ou l'ensemble desdits deux cycles incluant dans son squelette carboné de un à trois hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre; - les termes "aralkyle inférieur" et "hétéroaralkyle inférieur" se lisent, au vu des définitions ci-dessus, respectivement phényl(C1-Cg)alkyle ou naphtyl(C1-Cg)alkyle et hétéroar(C1 -C8)alkyle; - le qualificatif "substitué" affectant les termes aryle, aralkyle, phényle, radical (à cinq chaînons, incluant Z), hétéroaryle, hétéroaraikyle, tels que définis ci-dessus, signifie que les groupements en question sont substitués, sur la partie aromatique, par un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi les groupes (C1-Cg)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C8)alcoxy, hydroxy, nitro, amino, (C1-Cg)alkylamino, di(C1-Cg)alkylamino, sulfoxyle, sulfonyle, sulfonamide, sulfo(C1-Cg)alkyle, carboxyle, carbalkoxyle, carbamide (lesdits groupes (C1-Cg)alkyle pouvant être linéaires ou ramfiés) ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Enfin, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène (B = -NH), l'invention englobe également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits nouveaux composés se sont révélés, comme précisé ci-dessus, d'excellents agents antioxydants, dont la Demanderesse préconise l'utilisation dans divers domaines. Cette utilisation desdits nouveaux composés organoséléniés cycliques dc l'invention - composés répondant à la formule (I), telle que définie ci-dessus - comme agents antioxydants, constitue le second aspect de ladite invention.
Dans le cadrc de ce second aspect, on revendique plus particulièrement l'utilisation desdits composés de formule (I), comme agents antioxydants - destinés à être ajoutés à des milieux de conservation de greffons pour transplantation d'organes d'origine humaine ou animale tels que le coeur, le foie, le rein et les poumons; et - destinés à (en tant que principe actif) la fabrication de compositions pharmaceutiques à activité antioxydante, convenant notamment: * aux traitements de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus ; et incluant plus particulièrement: * le traitement des pathologies cardio- et cérébro-vasculaires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement préventif et/ou curatif des re-sténoses artérielles consécutives à une intervention d'angioplastie, le traitement préventif et/ou curatif des sténoses artérielles consécutives aux allogreffes d'artères, le traitement de la claudication intermittente chez les patients atteints d'ischémie obstructive des membres inférieurs, le traitement des accidents cérébro-vasculaires d'origine ischémique; * le traitement des pathologies digestives à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement des inflammations aiguës du colon (Maladie de Crosne, rectocolite hémorragique); * le traitement des pathologies respiratoires à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) et de l'enfant (IRDS); * le traitement des pathologies ophtalmiques à composante inflammatoire et/ou ischémique, tel que le traitement du glaucome; * le traitement de la cataracte; * le traitement des allergies ophtalmiques aiguës; * le traitement des altérations rétiniennes qui sont associées à une dégénérescence maculaire; * le traitement d'infections virales entraînant une immunodéficience, tel que le traitement du SIDA; * le traitement dc fibroses post-radiothérapiques.
D'une manière générale, les applications thérapeutiques potentielles des composés de l'invention incluent le traitement de toutes conditions physiopathologiques dans lesquelles une surproduction d'hydroperoxydes cytotoxiques contribue aux altérations fonctionnelles des cellules ou des tissus.
Une telle surproduction d'hydroperoxydes peut être endogène et secondaire à l'activation de voies métaboliques intra-cellulaires telles que, par exemple, celles des oxygènases à flavine ou à cytochrome P-450, celles des lipoxygènases, celles des monoamine oxydases. Elle peut également être due à l'activation de cellules endothéliales (xanthine oxydase, 15-lipoxygènase), de plaquettes sanguines (cyclo-oxygènase et 12-lipoxygènase). Elle peut aussi être due à l'activation, par des cytokines telles que par exemple le TNF-ca, de cellules inflammatoires et/ou immunitaires telles que par exemple des neutrophiles, des macrophages ou des lymphocytes. Elle peut être également due à une intoxication par un xénobiotique générateur de radicaux libres. Enfin, elle peut être due à une irradiation volontaire telle que pratiquée au cours d'une radiothérapie, ou accidentelle.
D'une manière plus particulière, le second aspect de la présente invention englobe l'utilisation des composés de l'invention pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, destinées au traitement * des maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohne ou la rectocolite hémorragique; * du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et de l'enfant; * de la cataracte * du SIDA; * de la fibrose post-radiothérapique.
Du second aspect de la présente invention - utilisation des nouveaux composés de formule (I) à titre d'agents antioxydants -, tel que décrit ci-dessus découle le troisième abordé maintenant, à savoir les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits composés de formule (I) à titre de principe actif.
Selon son troisième aspect, la présente invention conceme donc des compositions pharmaceutiques, présentant notamment une activité antioxydante, et comprenant à titre d'ingrédient actif, au moins un composé organosélénié cyclique, répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ou un de ses sels d'acides ou de bases pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Lesdites compositions pharmaccutiques de l'invention, selon un mode de réalisation avantageux, rcnferme ledit ingrédient actif, en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids, avantageusement entre 0,1 et 1 % en poids, par rapport à leur poids total. Selon un autre mode de réalisation avantageux, lesdites compositions sc présentent sous forme de doses unitaires, comprenant de 1 à 500 mg d'au moins un composé organosélénié cyclique de l'invention (éventuellement incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable).
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être formulées pour, destinées à, des administrations par voie orale, rectale, topique (on peut notamment formuler les composés de formule (I), pour des applications ophtalmiques, sous forme de collyres) ou bien en injections intra-ventriculaire, intra-musculaire, sous-cutanée ou intraveineuse.
Les excipients, véhicules, supports pharmaceutiquement acceptables pouvant intervenir dans leur formulation sont des produits bien connus de l'homme du métier et ne sont pas détaillés ici.
La suite de la description est faite pour le contrôleur d'entréessorties CO, les autres seraient semblables. Le contrôleur d'entrées-sorties CO est destiné à communiquer en acquisition ou en génération d'informations avec les équipements électroniques EQ périphériques.
Plusieurs liaisons ou voies d'interface VP1, VP2, VP3, VP4 bidirectionnelles sont prévues entre le contrôleur d'entrées-sorties CO et les équipements électroniques EQ périphériques. Ces voies d'interface VP1, VP2, VP3, VP4 sont susceptibles d'être configurées par les instructions reçues par le contrôleur d'entrées-sorties CO, notamment en bus parallèles, en liaisons véhiculant des booléens, en liaisons série et même en liaisons avec codeur optique et peuvent fonctionner en entrée ou en sortie. Dans l'exemple représenté sur la figure 1, on suppose qu'à un instant donné la première voie VP1 est configurée en bus parallèle en entrée, la seconde voie VP2 est configurée en liaison véhiculant des booléens en sortie, la troisième voie VP3 est configurée en liaison série en sortie et que la quatrième voie VP4 est configurée en liaison avec codeur optique en entrée.
La figure 2 montre de manière détaillée les différentes fonctions d'un contrôleur d'entrées-sorties selon l'invention.
Le contrôleur d'entrées-sorties CO comporte au moins un dispositif d'interface Dl avec les équipements électroniques EQ périphériques. Ce dispositif d'interface Dl est relié aux équipements électroniques EQ périphériques par au moins une voie d'interface VP1, VP2, VP3, VP4. Dans l'application avionique de l'exemple décrit, quatre dispositifs d'interfaces Dl série-parallèle standardisés identiques sont suffisants pour communiquer avec tous les équipements électroniques EQ périphériques présents. Plus de détails sur les dispositifs d'interface Dl seront donnés ultérieurement.
Le contrôleur d'entrées-sorties CO comporte un dispositif d'interface DIP relié à l'unité centrale UC par les lignes d'entrée Ise et de sortie Issi, lss2.
Le contrôleur d'entrées-sorties CO est destiné à recevoir des instructions d'une part de l'unité centrale UC et d'autre part de la mémoire PROM et à les traiter c'est-à-dire les décoder dans un dispositif d'analyse de code DAC, les aiguiller vers des organes appropriés, c'est-à-dire les équipements électroniques EQ périphériques ou l'unité centrale UC. Le contrôleur d'entrées-sorties CO traite les instructions alternativement selon leur type et il comporte pour cela un dispositif séquenceur SEQ. Son fonctionnement va être décrit ultérieurement.
Un ou plusieurs types d'instructions en provenance de la mémoire PROM peuvent être qualifiées de pseudo-instructions. Une pseudoinstruction consiste en une liste de valeurs analogiques stockées dans la mémoire PROM. Ces pseudo-instructions sont exploitées sous le contrôle d'une instruction d'activation et jusqu'à une instruction de désactivation.
Dans l'application avionique, ces listes de valeurs analogiques peuvent correspondre à une forme d'onde à émettre pour exciter un capteur ou à un signal audio, par exemple, une alarme à faire retentir pour alerter l'équipage. Les types différents correspondent à des listes de valeurs de natures différentes. Dans l'exemple décrit, on suppose que deux types différents d'instructions sous forme de listes de valeurs analogiques peuvent provenir de la mémoire PROM. Dans la suite de la description lorsque le terme instruction est employé sans indication particulière ce terme englobe aussi les pseudo-instructions.
Certaines instructions autres que les pseudo-instructions, en provenance de la mémoire PROM peuvent être exécutées en séquence après une instruction de synchronisation.
Une instruction autre qu'une pseudo-instruction est calquée sur celui d'un mot ARINC 429 avec 32 bits. Elle comporte un code sur 8 bits (bits 0 à 7) au plus qui indique l'action à exécuter, les bits 8 et 9 servent à la sécurité. Une action d'acquisition de données des équipements électroniques EQ périphériques vers l'unité centrale UC est codée sur cinq bits (bits 0 à 4). Ces bits indiquent la nature de l'acquisition. Le bit 5 renseigne sur la ligne série de sortie Issl ou lss2 à emprunter vers l'unité centrale UC et les bits 6 et 7 renseignent sur le dispositif d'interface Dl et la voie d'interface concernés.
De la même manière, une action de génération de données vers un équipement électronique EQ périphérique est codée sur 6 bits (bits 0 à 5). Ces bits indiquent la nature de la génération de données. Les bits 6 et 7 renseignent sur le dispositif d'interface Dl et la voie d'interface concernés.
Les bits 8 et 9 d'une instruction qui provient de l'unité centrale UC identifient le contrôleur d'entrées-sorties CO, CO' destinataire puisqu'il peut y en avoir plusieurs.
Lorsque l'instruction consiste à émettre une donnée vers l'unité centrale UC, le code comporte un label qui doit précéder la donnée à émettre. Lorsque l'instruction consiste à émettre une donnée d'un équipement électronique EQ périphérique vers l'unité centrale UC les bits 8 et 9 identifient l'émetteur.
Une instruction comporte aussi sur 21 bits (bits 10 à 30) au plus un paramètre, ce paramètre peut représenter une adresse de base dans la mémoire PROM, par exemple pour des instructions de téléchargement de la mémoire PROM, des instructions de synchronisation ou d'activation, une donnée de programmation par exemple pour programmer le séquencement, une valeur à transmettre vers les équipements électroniques EQ périphériques ou vers l'unité centrale UC, une durée par défaut lorsqu'aucun autre paramètre n'est requis. Lorsque le paramètre comporte moins de 21 bits, les données codées le sont sur les poids les plus faibles (bits 10 et suivants). Le bit 31 est un bit de parité et la parité d'une instruction est impaire.
Certaines instructions peuvent utiliser 16 bits du paramètre pour coder des données et les cinq bits suivants comme contrôle. Ces instructions sont utilisées préférentiellement pour piloter les dispositifs d'interface Dl auxquels sont connectés les équipements électroniques EQ périphériques.
Les instructions en provenance de la mémoire PROM ne peuvent utiliser certains codes, tels que ceux qui correspondent à l'effacement, au téléchargement et à la relecture de la mémoire PROM. Ces codes sont à l'usage exclusif de l'unité centrale UC.
A 600C, on introduit 3,5 parties d'une composition de maléates d'organoétain telle qu'obtenue selon la présente invention, puis à 650C, on introduit 0,2 partie de cire de polyéthylène oxydée (AC 316).
A 800C, on ajoute - 0,6 partie de stéarate de calcium (Stavinor CA PSE), - 7,5 parties de modifiant choc (Durastrength 300) et, - 1 partie d'agent de mise en oeuvre (Metablen P 551).
La formulation PVC est soumise à une agitation de 3800 tours/minute jusqu'à atteindre une température de 1100C, puis refroidie en réduisant l'agitation à 1500 tours/minute et en faisant circuler un courant d'eau froide dans la double enveloppe du mélangeur.
On évalue sur un rhéomètre HAAKE-RHEOCORD 90 à 1850C, à une vitesse de 45 tours/minute et avec une charge de 65 g deux formulations PVC telles que précédemment préparées.
Les résultats sont reportés dans le tableau 1.
Dans ce tableau 1, on désigne par - Formulation PVC 1, une formulation contenant la composition de maléates d'organoétain de l'exemple 3 - Formulation PVC 2, une formulation contenant la composition de maléates d'organoétain de l'exemple 4 - Temps de dégradation, le temps au bout duquel on observe une élévation importante du couple liée à la réticulation et donc à la dégradation complète du PVC.
Formulation PVC 1 Formulation PVC 2 Temps de fusion (min) 2,00 | 1,33 Coupleàîafusion(N.m) 18,0 21,5 Couple à l'équilibre (N.m) 17,0 20,0 Temps de dégradation (min) 28,0 28,0 TABLEAU 1 On met ainsi en évidence l'influence du rapport molaire entre les alcools ou époxydes de bas poids moléculaire et de haut poids moléculaire, sur le temps de fusion et la viscosité (exprimée par le couple) de la formulation PVC à l'état fondu.
En augmentant la quantité d'alcool à bas poids moléculaire (2éthylhexanol) par rapport à la quantité d'l,2-époxyalcane à haut poids moléculaire (VikoloxBC30+), toutes choses étant égales par ailleurs, on diminue significativement le temps de fusion.
A l'inverse, l'augmentation de la quantité d'1,2-époxyalcane à haut poids moléculaire entraîne une diminution importante du couple, mettant en évidence l'effet lubrifiant apporté par les longues chaînes.
Les mêmes formulations ont été transformées sur une extrudeuse KRAUSS MAFFEI KMDL25 équipée d'une filière plate 30 x 3 mm. Les paramètres relevés lors de l'extrusion sont présentés dans le tableau 2
Formulation PVC 1 Formulation PVC 2 Profil de température (OC) 130 - 180 - 190 - 200 Température masse (OC) 1 90 191 Vitesse moteur (tr/min) 15 15 Couple (%) 24 50 Pression masse en tête (bar) 120 134 Débit (kg/h) 4,0 4,0 TABLEAU 2 Les évalutations suivantes ont été effectuées sur les bandes extrudées 5 - Colorimétrie (mesure des coordonnées trichromatiques L*, a*, b* et calcul des indices de jaune (Yl) et des indices de blanc (Wl) selon la norme ASTM E313) à l'aide d'un spectrocolorimètre Minolta Chromameter CR200, - Température de ramolissement ou point Vicat, mesurée à l'aide 10 d'un HDT Vicat Tester AFS, - Stabilité résiduelle exprimée en minutes, mesurée à l'aide d'un banc Rouge-Congo Liebish.
Les résultats sont présentés dans le tableau 3
Formulation PVC 1 Formulation PVC 2 94,3 94,0 -0,74 -0,71 b+ 2,50 2,37 YI 3,7 3,6 Wl 73,0 73,1 Point Vicat (OC) 79,4 79,4 Rouge Congo (min) 44 40 TABLEAU 3 On met de nouveau en évidence l'influence du rapport des pourcentages molaires des alcools ou 1,2-époxyalcanes de bas poids moléculaires et de haut poids moléculaire sur la lubrification de la formulation PVC, comme le montrent les valeurs de couple et de pression masse obtenues (tableau 2).
Le diviseur 12 s'étend à distance et en aval des bonnettes 6, 8 par référence à la direction de propagation des faisceaux. Le diviseur 12 présente sur une face amont des godrons 14 constitués par des surfaces profilées à profil en arc de cercle, définissant des secteurs de cylindre. Les godrons ont mêmes formes et mêmes dimensions entre eux. Ils sont disposés bord à bord avec leurs axes parallèles entre eux et horizontaux. Le rayon de courbure des surfaces cylindriques est situé en aval des godrons, ceux-ci étant convexes. Chaque godron 14 fait office de lentille convergente. Lorsque le faisceau principal provenant de la bonnette et/ou du réflecteur frappe la face amont du diviseur 12, il est constitué par des faisceaux élémentaires (à rayons horizontaux), parallèles entre eux, venant frapper les godrons 14 respectifs.
Chaque godron 14 transforme le faisceau élémentaire qui le frappe en un faisceau à rayons convergents dans un plan vertical par rapport à la direction horizontale, comme le montre la figure 2. Le diviseur 12 présente une face aval plane 16. En l'espèce, le diviseur est incolore.
Le feu comporte un écran colorateur 18 de forme générale plate, disposé parallèlement au diviseur 12, à distance et en aval de celui-ci. Le colorateur 18 présente deux faces amont 20 et aval 22 planes parallèles entre elles. Le colorateur 18 comprend deux ensembles de filtres, un ensemble de filtres 24, en l'espèce rouges, dont le rouge a pour coordonnées trichromatiques x = 0,676 et y = 0,323, et un ensemble de filtres incolores ou "cristal" 26.
Les filtres rouges 24 et incolores 26 ont la forme de parallélépipèdes rectangles allongés suivant la direction horizontale. Ils s'étendent parallèlement entre eux, les uns au-dessus des autres en étant contigus à la face amont 20 du colorateur. Les filtres rouges 24 sont constitués par la matière plastique du colorateur colorée dans la masse. Les filtres rouges 24 et incolores 26 sont alternés suivant la direction verticale. Chaque filtre 24, 26 s'étend en regard d'un godron respectif 14 du diviseur 12, l'axe du godron 14 et l'axe du filtre 24, 26 étant parallèles entre eux et inscrits dans un même plan horizontal.
Les filtres rouges 24 présentent une hauteur beaucoup plus importante que les filtres incolores 26, de sorte que les filtres rouges 24 seront dits "larges" et les filtres incolores 26 seront dits étroits. Le diviseur 12 et le colorateur 18 sont disposés de sorte que le plan focal vertical P dans lequel sont situés les axes focaux des godrons 14 s'étend au centre des filtres rouges 24 et incolores 26, en étant à mi-chemin entre la face amont 20 et la face aval des filtres.
Le colorateur 18 comprend une nappe plane 28 s'étendant en aval des filtres 24, 26 et constituant la face aval 22 du diviseur. Cette nappe 28 est incolore et s'étend en continuité de matière avec les filtres incolores étroits 26 en constituant une partie de jonction avec ceux-ci. Le colorateur 18 comporte également un cadre rouge non représenté s'étendant dans le plan des filtres 24, 26 et entourant ceux-ci en constituant une partie de jonction en continuité de matière avec les filtres rouges 24. Le colorateur 18 est réalisé par surmoulage de deux matières plastiques, l'une rouge, l'autre transparente, chacune d'elle étant mise en place au moyen d'une seule injection respective par une buse unique respective.
Le colorateur 18 est agencé pour recevoir tout le faisceau émis par chaque source 2, 4, et ayant traversé le diviseur 12. Le colorateur 18 constitue ici la glace de sortie du feu, la face aval 22 étant une face externe en contact avec l'environnement.
Pour la fonction indicateur de direction associée à la source 2, le feu fonctionne de la façon suivante.
Le faisceau principal incolore émis par la source 2 traverse la bonnette 6 et est ainsi coloré en jaune. Les faisceaux élémentaires constituant ce faisceau principal frappent la face avant du diviseur 12 en étant orientés suivant la direction horizontale. En traversant les godrons 14 respectifs, les faisceaux élémentaires sont transformés en faisceaux convergents dans un plan vertical. Certains des faisceaux élémentaires convergent vers le centre des filtres rouges 24 et traversent ces filtres. Les autres faisceaux élémentaires convergent vers le centre des filtres incolores 26 et les traversent.
Ensuite, tous les faisceaux élémentaires traversent la nappe transparente incolore 28. Ainsi, il émerge de la face aval 22 du colorateur 18 un premier ensemble de faisceaux élémentaires colorés en une couleur résultant de la synthèse soustractive de la couleur de la bonnette 2 puis de la couleur rouge des filtres 24. I1 en émerge également un deuxième ensemble de faisceaux élémentaires colorés en une couleur jaune par la bonnette 2, non modifiée par les filtres incolores 26. Les faisceaux élémentaires de ces deux ensembles sont alternés suivant la direction verticale. En aval du colorateur 18 et en l'espèce à distance de celui-ci, les deux ensembles de faisceaux élémentaires se mêlent selon un procédé de synthèse additive pour produire le faisceau émergeant du feu de couleur ambre monochrome uniforme correspondant à l'indication de changement de direction.
Alternativement, le feu peut assurer la fonction de feu de recul lorsque la deuxième source 4, et non pas la première source 2, est activée. Cette fois, les rayons incolores de cette source sont colorés en vert par la bonnette 8. Comme précédemment, le diviseur 12 assure la division du faisceau principal en deux ensembles de faisceaux élémentaires convergents. Les faisceaux élémentaires de l'un des ensembles traversent ensuite les filtres rouges 24 du colorateur 18 et sont ainsi colorés par synthèse soustractive en une couleur ayant pour coordonnées trichromatiques x = 0,667 et y = 0,331, tandis que les faisceaux élémentaires de l'autre ensemble voient leur coloration inchangée à la traversée des filtres incolores 26. La synthèse additive des deux ensembles de faisceaux élémentaires produit cette fois un faisceau émergent uniforme monochrome blanc correspondant à la fonction feu de recul.
Ainsi, le même colorateur 18 participe à la synthèse du faisceau émergent du feu quelle que soit la source activée, à savoir quelle que soit la fonction, indication de direction ou recul, qui est commandée. Le colorateur 18 confère au feu à l'état éteint un aspect globalement monochrome rouge, dû à la présence des filtres rouges 24 et des filtres incolores 26 et d'autant plus prononcé que la hauteur des filtres rouges 24 est importante par rapport à celle des filtres incolores 26.
La réduction de la hauteur des filtres incolores 26 est permise par la disposition au centre des filtres 26 du plan focal P du diviseur 12.