INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
De préférence, dans les formules (I) et (II), les radicaux R1 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C18; un radical aryle en C6-C10, substitué ou non par au moins un radical alkyle et/ou un atome d'halogène; ou un radical cycloaliphatique en C3-C14 et pouvant éventuellement comporter des liaisons doubles carbone - carbone.
Selon une autre variante, lesdits radicaux R1 et R3 peuvent être reliés entre eux de manière à ce que le composé frdicétonique se trouve sous la forme d'un cycle.
Les radicaux R1 et R3 qui viennent d'être décrits peuvent être éventuellement modifiés (substitués) par la présence dans la chaine aliphatique d'un ou plusieurs groupes de formule -O-, -CO-O-, -CO-.
Le radical R2 peut être soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle en C1-C4, dont la chaîne aliphatique peut être interrornpue (substitué) par un ou plusieurs groupes de formule -O-, -CO-O-, -CO-.
De préférence R2 représente un atome d'hydrogène.
Les composés frdicétoniques peuvent être obtenus selon les méthodes classiques.
Par exemple, les ,Sdicétones peuvent être synthétisées en mettant en oeuvre une réaction de condensation d'un ester sur une cétone, en présence d'un agent alcalin qui peut etre un amidure d'un cation comme le sodium.
Cette réaction a notamment été décrite dans les publication suivantes : R.
HA USER et coll.'The acylation of ketones to form diketones", Organic Reactions - vol.
VII, chapter 3, p. 59 - 196, John WILER, Ed. New York (1954), WIEDMAN et coll., C. R.
238 (1954), p. 699, MORGAN et coll., BER. 58 (1925), p. 333, LIVINGSTONE et Coll., Am. Soc. 46 (1924), p. 881-888, R. LEVlNEet Coil. Am. Soc. 67 (1945), p. 1510-1517, ainsi que dans le brevet européen EP 596809 A titre d'exemple de composés frdicétoniques convenant à la mise en oeuvre de invention, on peut citer notamment sans intention de s'y limiter, I'octanoyl benzoylméthane, le stéaroylbenzoylméthane, le dibenzoylméthane ou encore l'acétylbenzoylméthane, seuls ou en mélange. II est à noter que l'on peut mettre en oeuvre les produits purifiés ou non.
Les produits commerciaux suivants peuvent être avantageusement mis en oeuvre dans la présente invention : Rhodiastab 50q9, Rhodiastab X5s, Rhodiastab 83t', Rhodiastab X249, commercialisés par Rhone-Poulenc.
Les composés sous forme de chélates sont aussi des produits connus et l'on peut accéder à ces composés par réaction de la ,dicétone concernée avec des sels des métaux précités, comme notamment les chlorures, sulfates, nitrates, avec des oxydes ou hydroxydes, avec le métal lui-môme, avec des carbonates ou encore avec des alcoxydes. II est à noter que ces méthodes sont notamment décrites dans ltouvrage "Metal frdiketonates and allied derivativesw de R.C. Mehrota, R. Gaur, D.P. Gaur, paru en 1978, Academic Press).
Les chélates de l'octanoylbenzoylméthane, du stéaroylbenzoylméthane, du dibenzoylméthane, de l'acétylbenzoylméthane ou encore de l'acétylacétone (à l'exception de l'acétylacétonate de calcium), seuls ou en mélange, peuvent être utilisés avantageusement. Les chélates de zinc sont tout particulièrement avantageux.
Ainsi que cela a été mentionné auparavant, le point de fusion de l'association de ces deux types de composés est inférieur ou égal à 200 C et de préférence inférieur ou égal à 1800C.
La teneur en acétylacétonate de calcium est notamment comprise entre 0,01 et 59 pour 100 g de polymère halogéné, plus particulièrement, entre 0,05 et 2 g par rapport à la même référence. De préférence, la teneur en acétylacétonate de calcium est comprise entre 0,1 et 0,5 g pour 100 g de résine.
Puis le test 314 détermine si le champ FCF2 5 de la trame courante en lecture dans FIFO~MSG 505 est de type PAI ou non. Si le résultat du test 314 est positif, I'opération 315 est exécutée, sinon l'opération 319 est exécutée.
Au cours de l'opération 315, sont effectués - I'initialisation du contenu du registre REG DIM 558 égal au nombre bit positionné à '0' dans le registre courant de position de FIFO~BLOC 503. Soit DIM la valeur contenue dans le registre REG DIM 558 et soit RANGi la position du i ième bit à '1'dans le registre courant de position de FIFO~BLOC 503. Pour 'i' variant de '0' à 'DIM-1', le contenu du i ième élément du tableau A(x) 555, Ai, est égale à '254- RANG?. Si la valeur du DIM-1 ième élément du tableau A(x) 555 est négative alors cet élément doit prendre la valeur '255', - I'initialisation du registre R~LGTH 557 avec la valeur contenue dans le dixième octet du champ DIF de la trame courante en lecture dans FIFO~MSG 505, - I'affectation de l'adresse du registre BL~UNIT 562 à l'adresse du bloc de données 670 courant dans FIFO~BLOC 505 et - L'appel à la mise en oeuvre du moyen de décodage 630, symbolisé par le déclenchement du signal DEC~RQ.
L'opération 320 consiste à positionner le contenu du registre REG~ACCESS 502 à la valeur '1' et à valider en écriture FIFO~MSG 505.
Au cours de l'opération 813 sont effectués - pour i variant du numéro de la première ligne d'information primaire LGEO 652 jusqu'au numéro de la dernière ligne d'information primaire LGEj 659 du bloc de données 660 dans EN-TETE, les opérations suivantes la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type TAL, puis le champ FCF2 5 et le champ FIF 6 sont respectivement affectés de la valeur du numéro de la ligne d'information primaire et du contenu de la i iéme ligne d'information primaire du bloc de données 660 dans EN-TETE 524 et FIFO~TRAME 522 est ensuite validée en écriture, - I'initialisation du registre REG DIM 558 à la valeur du contenu du champ redondance dans TX~PARAM 523, - I'initialisation des 'DIM' éléments du tableau A(x) 555: Ainsi pour 'i' variant de '0' à 'DIM-1', le contenu du iième élément du tableau A(x) 555, Ai, est positionné à la valeur '256-DIM-ss, 'DIM' étant la valeur du contenu du registre REG~DIM 558, - I'initialisation du registre R~LGTH 557 avec le contenu du champ longueur trame dans TX~PARAM 523, - I'affectation de l'adresse du registre BL~UNIT 562 à l'adresse du bloc de données 660 dans EN-TETE 524; - L'appel à la mise en oeuvre du moyen de codage 615, symbolisé par le déclenchement du signal ENC~RQ; - pour i variant du numéro de la première ligne d'information de redondance LGEk 662 jusqu'au numéro de la dernière ligne d'information de redondance LGEn-1 664 du bloc de données 660 dans EN-TETE, les opérations suivantes la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type TAL, puis le champ FCF2 5 et le champ FIF 6 sont respectivement affectés de la valeur du numéro de la ligne d'information primaire et du contenu de la i ième ligne d'information primaire du bloc de données 660 dans EN-TETE 524 et FIFO TRAME 522 est ensuite validée en écriture et - la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type RCP et FIFO~TRAME 522 est validée en écriture.
Au cours de l'opération 815, la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type MOC et le contenu du champ FCF2 5 et du champ FIF 6 sont affectés du contenu du champ format de EN-TETE 524, puis FIFO~TRAME 522 est validée en écriture.
Au cours de l'opération 816 - la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type DCS et le contenu du champ FIF 6 est affecté du contenu du champ format de EN-TETE 524, avant de valider FIFO~TRAME 522 en écriture, - la trame courante en écriture dans FIFO~TRAME 522 est initialisée au type PPS-NULL et le contenu des champs 16 et 17 est initialisé à 'O', ie contenu du champ 19 est affecté à la valeur '256' à laquelle on retranche la valeur du champ redondance de la zone mémoire TX~PARAM 523 et enfin le contenu du champ 18 est initialisé à la valeur du champ 19 à laquelle on retranche '1', - la position du symbole courant en lecture, dans la page courante en lecture dans FIFO~PAGE 520, est initialisée au début de la dite page et - tous les symboles du bloc de données temporaire 535 sont initialisés '0'.
L'argent métal récupéré à l'issue de la première étape très sélective d'électrodéposition est d'une grande pureté, de ce fait la solution nitrique d'Ag(I) finale obtenue après la resolubilisation de l'Ag(0) contient très peu de cations gênants et/ou d'éléments radioactifs.
La solution obtenue contient ainsi une fraction de l'activité alpha généralement inférieure à 1 % (Facteur de décontamination FD > 100) de l'activité initiale et peut être facilement recyclée par exemple en amont du procédé.
Les exemples suivants, donnés à titre illustratif et nullement limitatif montrent la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
EXEMPLE 1 : Dans cet exemple, on a réalisé à échelle réduite l'électrodéposition d'Ag(0) conformément à la première étape du procédé selon l'invention.
L'appareillage utilisé comprend un électrolyseur à enceinte unique et sans compartiment séparé, de forme parallélépipédique relié à une boucle de recirculation de manière analogue à ce qui est représenté sur la figure 1.
Cet électrolyseur de capacité utile 1,5 1 est équipé de deux anodes en titane recouvert d'un dépôt électrocatalytique d'oxyde d'irridium et/ou de ruthénium qui ont chacune une surface déployée de 110 cm2, et d'une cathode en acier inoxydable 316L.
Chacune des cathodes est constituée d'un empilement de 25 grilles de dimensions 95X115 mm avec un fil de 0,8 mm lisse et uni ; chacune de ces cathodes présente une surface déployée de 2700 cm2.
Les caractéristiques de la solution nitrique traitée étaient les suivantes - concentration en HNO3 : 4 mol/l - concentration en Ag(I) : 0,05 mol/l - concentration en cations "gênants" : 0 - concentration en urée ajoutée initialement : 0,1 mol/l - volume de solution nitrique traitée 10 litres.
On a observé le dépôt quantitatif d'argent (Ag(0)) à partir de la solution nitrique décrite ci-dessus.
Le rendement en courant était de 78 %.
Sur la figure 2, la courbe inférieure illustre la cinétique d'électrodéposition de l'argent en l'absence de cations gênants.
On constate qu'au bout de 180 minutes environ, la totalité de l'argent (I) se trouvant dans la solution traitée s'est déposée sur la cathode.
EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on a réalisé de nouveau à échelle réduite, l'électrodéposition d'Ag(0) conformément à la première étape du procédé selon l'invention.
On a utilisé le même appareillage avec le même électrolyseur que dans l'exemple 1.
Les caractéristiques de la solution nitrique traitée étaient les suivantes - concentration en HNO3 : 4 mol/l - Cr(III) : 0,75 10-3 mol/l concentration totale en cations gênants : 3,65 10-3 mol/l.
La figure 4 représente un exemple de schéma mettant en oeuvre cette solution, dans lequel un amplificateur de sortie comporte trois étages P1-N1, P2-N2, P3-N3 en technologie CMOS.
Chaque étage est constitué de deux transistors MOS connectés en série entre les lignes NVdd et NGND, et les points milieux de ces associations en série sont interconnectés et reliés au plot 11 de sortie. Les signaux de commande Vhl, Vh2, Vh3 et V11, V12, V13 appliqués sur les grilles respectives des transistors P1, P2, P3 et N1, N2, N3 sont individualisés et organisés de manière à rendre conducteur les différents étages les uns après les autres.
La figure 5 illustre le fonctionnement d'un amplificateur de sortie tel que représenté à la figure 4. Cette figure représente, sous forme de chronogrammes, les allures des tensions Vhl, Vh2, Vh3, V11, V12 et V13 de commande des transistors MOS, des courants respectifs Ipl, Ip2, Ip3, Inl, 1n2 et In3 circulant dans les différents transistors MOS, et de la tension V11. Les signaux de commande Vhl, Vh2, Vh3 des transistors P1, P2, P3 sont tels que, lorsque l'amplificateur de sortie commute vers son état haut, ces transistors sont rendus successivement conducteurs (instants tl, t2, t3), de sorte que la dérivée du courant parcourant l'inductance parasite Lnp et la résistance parasite Rnp soit sensiblement réduite par rapport au montage de la figure 2. De même, la mise en conduction des transistors N1, N2, N3, lorsque l'amplificateur de sortie doit commuter vers son état bas, est effectuée successivement à des instants t'l, t'2, t'3 de façon à diminuer la dérivée du courant d'alimentation dans les éléments parasites Lnn et Rnn. Le blocage des transistors P1, P2, P3 et le blocage des transistors N1, N2, N3 s'effectue cependant à l'instant t'l, respectivement tl, simultanément pour tous les transistors de même type, de façon à éviter une conduction simultanée d'un des transistors de type P avec un des transistors de type N.
La décharge de la capacité parasite C crée un bruit dans le substrat de manière directe due à la tension de bruit en Ldi/dt + Ri dans les éléments parasites Lnn et Rnn. De même, la charge de la capacité parasite C crée un bruit dans le substrat (de manière indirecte). En effet, le terme en Ldi/dt + Ri dans les éléments parasites Lnp et Rnp crée du bruit sur l'alimentation NVdd (point 5 à la figure 1). Ce bruit se propage dans le substrat, en particulier, par les capacités parasites des jonctions introduites par les caissons dans lesquels sont formés les transistors MOS dont le canal est de même type que celui de la couche épitaxiale.
Un autre inconvénient de cette solution classique est que les tensions de commande Vhl, Vh2, Vh3, V11, Vl2, et V13 sont obtenues à partir de chaînes d'inverseurs formant une ligne à retard numérique. Le séquencement obtenu par une telle logique de commande dépend fortement du procédé de fabrication et de la tension d'alimentation.
Un autre inconvénient de cette solution est que la réduction de la dérivée du courant de sortie obtenue dépend du nombre de transistors utilisés dans l'amplificateur de sortie.
La présente invention vise à pallier les inconvénients des solutions classiques en proposant une nouvelle structure d'amplificateur de sortie numérique qui minimise le bruit introduit sur les lignes d'alimentation, lors de la commutation de cet amplificateur.
L'invention vise, en particulier, à proposer un amplificateur permettant de contrôler la pente des fronts de commu tation sur le plot de sortie, de façon indépendante du nombre de transistors utilisés.
La présente invention vise également à ce que cette réduction de la dérivée du courant de charge et de décharge soit insensible aux tolérances de fabrication.
Une caractéristique de la présente invention est d'utiliser les capacités parasites de grille de transistors de types opposés, montés en série et définissant la sortie de l'amplificateur, afin de moduler les pentes des fronts de commutation.
Selon la présente invention, ces capacités de grille sont chargées ou déchargées à courant constant alors que, dans les circuits classiques, les grilles de ces transistors sont commutées, en tout ou rien, entre le potentiel positif et la masse.
Plus particulièrement, la présente invention prévoit un amplificateur de sortie numérique comprenant, en série entre deux lignes d'alimentation, deux transistors MOS de types opposés et dont le point milieu constitue une borne de sortie, et un étage de commande associé à chaque transistor de sortie, chaque étage de commande recevant un signal de commutation à deux états et étant propre à moduler la tension de grille du transistor de sortie correspondant, lors de sa fermeture.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, les tensions de grille des transistors de sortie sont modulées, lors d'une commutation à la fermeture, pour fixer un temps de commutation prédétermine.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, chaque étage de commande comporte, en série entre lesdites lignes d'alimentation, un premier transistor MOS de même type que le transistor de sortie auquel l'étage de commande est associé et une source de courant constant, le point milieu de cette association en série étant connecté à la grille du transistor de sortie correspondant.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, chaque étage de commande comporte des moyens pour court-circuiter sa source de courant.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, lesdits moyens sont constitués, pour chaque étage de commande, d'un deuxième transistor MOS monté en parallèle sur la source de courant de l'étage, et d'un inverseur connecté entre la grille du transistor de sortie correspondant et la grille du deuxième transistor.
Un vecteur selon l'invention est particulièrement destiné à la prévention ou au traitement de la mucoviscidose, de l'hémophilie A ou B, de la myopathie de Duchenne ou de Becker, du cancer, du SIDA et d'autres bactéries ou maladies infectieuses dues à un organisme pathogène: virus, bactérie, parasite ou prion. Les gènes d'intérêt utilisables dans la présente invention, sont ceux qui codent pour les protéines suivantes: - une cytokine et notamment une interleukine, un interféron, un facteur de nécrose tissulaire et un facteur de croissance et notamment hématopoiétique (G-CSF, GM-CSF), - un facteur ou cofacteur impliqué dans la coagulation et notamment le facteur VIII, le facteur von Willebrand, l'antithrombine III, la protéine C, la thrombine et lthirudine, - une enzyme et notamment la trypsine, une ribonucléase et la ss-galactosidase, - un inhibiteur d'enzyme tel que l'al-trypsine et les inhibiteurs de protéases virales - un produit d'expression d'un gène suicide comme la thimidine kinase du virus HSV (virus de l'herpès) de type 1, - un activateur ou un inhibiteur de canaux ioniques, - une protéine dont l'abscence, la modification ou la dérégulation de l'expression est responsable d'une maladie génétique, telle que la protéine CFTR, la dystrophine ou minidystrophine, l'insuline, l'ADA (adénosine diaminose), la glucocérébrosidase et la phénylhydroxylase, - une protéine capable d'inhiber l'initiation ou la progression de cancers, tels que les produits d'expression des gènes supresseurs de tumeurs, par exemple les gènes P53 et Rb, et - une protéine capable de stimuler une réponse immunitaire ou un anticorps, - une protéine capable d'inhiber une infection virale ou son développement, par exemple les épitopes antigéniques du virus en cause ou des variants altérés de protéines virales susceptibles d'entrer en compétition avec les protéines virales natives.
Par ailleurs, un gène d'intérêt en usage dans la présente invention, peut également coder pour un marqueur de sélection permettant de sélectionner ou d'identifier les cellules hôtes transfectées par un vecteur selon l'invention. On peut citer le gène néo (néomycine) conferrant une résistance à l'antibiotique G418, le gène dhfr (dihydrofolate réductase), le gène CAT (Chloramphenicol Transférase) ou encore le gène gpt (xanthine phosphoribosyl).
La présente invention concerne également des particules virales générées à partir d'un vecteur virale selon l'invention. Elle concerne de plus des méthodes pour la préparation de particules virales selon l'invention, caractérisées en ce qu'elles mettent en oeuvre un vecteur selon l'invention.
L'invention a également pour objet des cellules animale transfectées par un vecteur selon l'invention.
Sont également compris dans l'invention les cellules de mammifère infectées par une particule virale selon l'invention.
La présente invention concerne également un vecteur, une particule virale ou une cellule selon l'invention, pour le traitement et/ou la prévention d'une maladie génétique ou d'une maladie acquise comme le cancer ou une maladie infectieuse. Cependant,un tel usage n'est pas limité à une application de type thérapie génique somatique. En particulier, un vecteur selon l'invention peut être utilisé à d'autres fins comme la production par voie recombinante dans des cellules eucaryotes de produits d'expression destinés à être inclus après purification dans ladite composition pharmaceutique.
L'invention s'adresse également à une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent thérapeutique ou prophylactique un vecteur ou une cellule selon l'invention, en association avec un véhicule acceptable d'un point de vue pharmaceutique.
Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier, on associe une quantité thérapeutiquement efficace d'un tel agent à un support, un diluant ou un adjuvant acceptable. Elle peut être administrée selon n'importe quelle route d'administration et ceci en dose unique ou répétée après un certain délai d'intervalle. La quantité à administrer sera choisie en fonction de certains critères, en particulier l'usage à titre de traitement ou de vaccin, la voie d'administration , le patient, le type de maladie à traiter et son état d'évolution, la durée du traitement....etc. A titre indicatif, une composition pharmaceutique selon l'invention, comprend entre 104 et 1014 pfu (unité formant des plages), avantageusement entre 105 et 1013 pfu et, de préférence, entre 106 et 1011 pfu de particules virales.
L'invention est illustrée ci-après par référence aux Figures suivantes FIGURE 1 Représentation schématique de plasmide codant les protéines chimèriques HGF-TM.
- Les boites ombrées représentent les séquences du LTR rétrovirale ou le promoteur du cytomégalovirus humain - Les boites ouvertes représentent les séquences de l'HGF.
- Les boites solides représentent les séquences des protéines transmembranaires TM de l'enveloppe de 4070A le gène du facteur de croissance hépatocytaire (HGF) comprenant sa séquence signale est fusionné au gène de la protéine transmembranaire TM de l'enveloppe de 4070A au niveau de l'acide aminé 435 (localisé après le site de clivage SU/TM).
- TGA : Un codon stop est inséré au niveau du site unique Clal de la séquence LHT - poly(A) : Site de polyadénylation - SP Séquence du peptide signal de l'HGF.
FIGURE 2 : Détection de l'enveloppe chimérique HGF-TM.
Immunoblots de lysats of LLZ cells transfectées avec la protéine chimérique HGF-TM montrée à la figure 1.
Lysats de 2 populations (A) Le blot est révélé avec un antisérum anti-TM.
(B) Le blot est révélé avec un anticorps monoclonal anti-HGF.
Préférentiellement, le polypeptide selon l'invention est glycosylé et/ou phosphorylé.
On sait classer les polypeptides en fonction de leur point isoélectrique.
Préférentiellement, le polypeptide de l'invention est basique.
Bien entendu la séquence primaire en acides aminés, ainsi que les diverses modifications post-traductionnelles subies par le polypeptide font que ledit polypeptide peut être caractérisé par son poids moléculaire, exprimé en kilodaltons.
Le polypeptide de l'invention a un poids moléculaire apparent déterminé par électrophorèse en gel de polyacrylamide SDS (PAGE-SDS) compris entre 50 et 60 kilodaltons, préférentiellement, entre 52 et 56 kilodaltons.
Très préférentiellement, le polypeptide de l'invention est un polypeptide glycosylé, phosphorylé, basique d'un poids moléculaire apparent compris entre 50 et 60, de préférence entre 52 et 56, kilodaltons.
II est par ailleurs connu que la séquence primaire en acides aminés d'un polypeptide détermine des sites spécifiquement reconnus par des protéases qui une fois la reconnaissance de ces sites effective vont, avec ou sans fixation audit polypeptide, induire son clivage par protéolyse.
Ainsi, I'invention concerne également un mélange de polypeptides issus de la protéolyse du polypeptide de l'invention.
Comme décrit précédemment certaines pathologies peuvent être dues à un excès de desquamation dont on peut supposer qu'il est dû à un défaut en polypeptides impliqués dans la cohésion intercornéocytaire.
Un autre objet de l'invention est donc de fournir des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un polypeptide ou un mélange de polypeptides tel que décrit précédemment.
Préférentiellement, la composition selon l'invention est destinée à être appliquée à la surface de la peau.
Comme vu précédemment, certaines manifestations pathologiques entraînent un amincissement de l'épiderme et en particulier de la couche cornée, se traduisant par une fragilité excessive du revêtement cutané, qui peut siéger dans tout territoire anatomique cutané, être de cause variée constitutionnelle ou acquise.