INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La présente invention est décrite selon un mode de réalisation particulier, en regard des dessins sur lesquels les différentes figures représentent - figure 1, une vue schématique en perspective du dispositif selon l'invention, - figure 2, une vue en élévation latérale transversale du mode de réalisation préféré du dispositif selon l'invention, - figure 3, une vue en élévation latérale longitudinale de ce même dispositif, - figure 4, une vue de détail de l'anneau mobile et de ses doigts, et - figure 5, une vue d'une variante d'agencement de l'anneau avec des doigts réglables multiples.
Les développements de cette première génération de Biovecteurs Supramoléculaires ont conduit la Demanderesse à concevoir et préparer de nouveaux Biovecteurs Supramoléculaires, aux propriétés améliorées notamment en fonction des principes actifs transportés.
Les demandes de brevet internationales PCT publiées sous les No. WO 92/21329, WO 92/21330, WO 94/23701, WO 94/20078 et WO 96 06 638 décrivent ces Biovecteurs Supramoléculaires, leur fabrication, leur association à divers principes actifs et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
L'enseignement des demandes de brevets cidessus est incorporé dans la présente description par référence.
L'association d'un Biovecteur Supramoléculaire avec des oligonucléotides a été envisagée dans la demande de brevet internationale PCT No. WO 92/21330, dans le cadre d'un Biovecteur Supramoléculaire possédant un tropisme sélectif pour un type de cellule, et présentant donc la structure particulière suivante - un noyau hydrophile non liquide, - une première couche de nature lipidique liée au noyau par des liaisons covalentes, - une seconde couche de phospholipides liée a la première couche par des interactions hydrophobes, - des molécules d'apolipoprotéine B greffées sur la couche de phospholipides ou de ligands protéiques ou peptidiques capables de reconnaître spécifiquement les récepteurs cellulaires des LDL.
La possibilité de l'association d'un Biovecteur Supramoléculaire avec des oligonucléotides a également été présentée par les Inventeurs lors du "21st International Symposium on Controlled release of Bioactive Materials", qui s'est tenu du 27 au 30 Juin 1994 à Nice (France). Lors de cette présentation, il a été proposé d'utiliser des Biovecteurs Supramoléculaires pour augmenter l'efficacité thérapeutique d' oligonucléotides non modifiés. Les Biovecteurs Supramoléculaires envisagés étaient du type décrit dans )a demande de brevet internationale PCT WO 92 21 329 c'est à dire constitués d'un noyau de polysaccharides réticulés par I'épichlorhydrine, fonctionnalisé par du chlorure de glycidyltriméthylammonium afin de faire apparaître des charges positives, et recouvert d'une première couche d'acides gras et d'une seconde couche lipidique. Il était proposé d'associer les noyaux acylés aux oligonucléotides par simple mélange en milieu aqueux, puis de réaliser la couche externe lipidique par mélange des noyaux acétylés associés aux oligonucléotides avec une solution de lipide.
Les travaux de recherche menés par la Demanderesse depuis ce symposium, lui ont permis de mettre en évidence, comme indiqué dans les exemples rapportés ci-après, que l'efficacité d'une association d'un Biovecteur Supramoléculaire et d'oligonucléotides ne relevait pas d'une simple incorporation des oligonucléotides dans le Biovecteur Supramoléculaire, mais nécessite la formation d'un conjugué ionique qui doit être stable dans un milieu biologique présentant les caractéristiques ioniques du plasma sanguin, et permettre le transport, la protection et l'adressage d'oligonucléotides, antisens ou ou ribozymes, dans les cellules et avantageusement dans leur cytoplasme. En outre, il s'agit de préparer des conjugués dont le taux d'association d' oligonucléotides est maximal afin d'assurer l'efficacité optimale de l'effet désiré.
Or, un tel conjugué ionique stable établi entre, d'une part les charges positives du noyau et, d'autre part, des oligonucléotides polyanioniques, ne peut être obtenu que si le taux de réticulation de la matrice et le niveau de charges positives du noyau sont rigoureusement définis.
Les travaux ayant conduit à la présente invention ont été réalisés grâce aux connaissances de la Demanderesse sur les procédés de fabrication des Biovecteurs Supramoléculaires, qui lui ont permis d'étudier les possibilités de modulation du degré de réticulation de la matrice polysaccharidique et d'ajustements du niveau de charges cationiques du noyau.
L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux moyens de transport, de protection et d'adressage d'oligonucléotides dans les cellules, notamment à des fins thérapeutiques. Ce but est atteint grâce à un nouveau conjugué ionique, stable dans un milieu biologique, d'un vecteur particulaire comportant au moins un noyau hydrophile non liquide cationique et d'oligonucléotides polyanioniques, permettant de transporter dans les cellules et de protéger lesdits oligonucléotides capables de s'hybrider avec un ARNm cellulaire.
L'invention se rapporte plus particulièrement à un conjugué d'un vecteur particulaire et d'oligonucléotides, caractérisé en ce que le vecteur particulaire comprend au moins un noyau hydrophile non liquide constitué d'une matrice de polysaccharides ou d'oligosaccharides naturellement ou chimiquement réticulés et modifiés par des ligands cationiques, dont le taux de charges positives est compris entre environ 0,6 et 1,8 milliEquivalent de charges positives par gramme de noyau et le taux de réticulation est sensiblement celui obtenu par réticulation avec entre 5 et 20% de mole d'épichlorhydrine par mole d'ose dans les polysaccharides ou oligosaccharides, et en ce que ledit vecteur particulaire est conjugué par des liaisons ioniques stables en milieu biologique à des oligonucléotides polyanioniques protégés par ledit vecteur particulaire, lesdits oligonucléotides étant capables de s'hybrider à un ARNm cellulaire.
Les résultats rapportés dans les exemples ci-après montrent les propriétés remarquables des conjugués selon l'invention. Plus particulièrement, il a été observé que - la quantité d'oligonucléotides conjuguée au vecteur particulaire est au moins égale et souvent très supérieure à celle possible avec les systèmes de simple transport de l'art antérieur; en effet, de l'ordre de 1000 copies d'un oligonucléotide peuvent être conjuguées au vecteur particulaire; la demi-vie d'oligonucléotides dans le conjugué de l'invention est augmentée d'environ 8 fois par rapport à celle d'oligonucléotides libres; l internalisation des conjugués de l'invention dans les cellules permet d'augmenter d'environ 30 fois la quantité d'oligonucléotides passant la membrane cellulaire en 5 heures, et d'environ 10 fois la quantité d'oligonucléotides dans le cytosol desdites cellules.
Les travaux réalisés par la Demanderesse sur les vecteurs particulaires et la préparation du conjugué de l'invention, ont permis d'obtenir, de manière surprenante par rapport aux spéculations de l'art antérieur, des taux et des rendements d'association optimaux, puisque la Demanderesse est parvenue, dans des conditions optimales, à conjuguer 100% des oligonucléotides mélangés aux vecteurs particulaires.
Ces conditions optimales sont de l'ordre de 0 à 0,3 g d'oligonucléotides par gramme de vecteurs.
Le vecteur particulaire du conjugué de l'invention comporte au moins un noyau hydrophile non liquide, dont la taille est généralement comprise entre 10 nm et 5 pm et qui est constitué, de préférence, d'une matrice de polysaccharides ou d'oligosaccharides naturellement ou chimiquement réticulé portant une charge globale cationique.
Les polysaccharides de la matrice sont choisis dans le groupe comprenant le dextrane, l'amidon, la cellulose, leurs dérivés et substitués, leurs produits d'hydrolyse et leurs sels et esters.
Une caractéristique essentielle du noyau, adaptée à la formation de conjugués avec des oligonucléotides, réside dans le taux de réticulation de la matrice. Ce taux de réticulation est défini par référence à la capacité de réticulation d'une quantité définie d'épichlorhydrine, qui est un agent de réticulation bien connu et décrit dans les demandes de brevet de la Demanderesse citées précédemment. Le taux de réticulation de la matrice permettant la réalisation des conjugués de l'invention est obtenu par réaction avec entre 5 et 20% de mole d'épichlorhydrine par mole d'ose dans les polysaccharides ou oligosaccharides constituant la matrice du noyau.
La présente invention comprend un procédé de libération d'une tentative d'émission interrompue dans un système de communication à accès multiple par répartition en code (AMRC). Le procédé comprend les étapes consistant à initier un appel en envoyant un premier message demandant une ressource de voie de trafic à une station de base et à déterminer si l'appel a été interrompu avant la réception de la ressource de voie de trafic de la station de base. Enfin, un deuxième message est envoyé à la station de base en réponse à l'étape de détermination, dans laquelle le deuxième message informe la station de base que l'appel a été interrompu et lui demande d'interrompre la tentative d'émission. Dans le mode de réalisation préféré de la présente invention, l'étape d'émission de l'appel en envoyant le premier message comprend l'émission de l'appel en envoyant un Message d'Emission à la station de base et l'étape de détermination comprend la détermination du fait que l'unité éloignée a interrompu ou non la tentative d'appel avant que le Message d'Affectation de Voie ait été reçu de la station de base.
De plus, la présente invention comprend un procédé de libération d'une ressource de voie de trafic dans une station de base existant dans un système de communication à accès multiple par répartition en code (AMRC). Le procédé comprend la réception d'un premier message d'une unité éloignée demandant la ressource de voie de trafic et l'attribution de la ressource de voie de trafic devant être transmise à l'unité éloignée.
Ensuite, un deuxième message est reçu de l'unité éloignée avant la transmission de la ressource de voie de trafic. Dans le mode de réalisation préféré, le deuxième message indique à la station de base que l'unité éloignée a interrompu la demande de ressource de voie de trafic. Enfin, la station de base répond au deuxième message en libérant la ressource de voie de trafic attribuée à l'unité éloignée en réponse à la réception du deuxième message.
Dans un autre mode de réalisation de la présente invention, un appareil est fourni qui permet de déterminer qu'un appel a été interrompu dans un système de communication à accès multiple par répartition en code (AMRC). L'appareil comprend un émetteur permettant d'émettre un appel en envoyant un premier message demandant à une station de base une ressource de voie de trafic et tn envoyant un deuxième message à la station de base lorsqu'il a été déterminé que l'appel a été interrompu. Dans le mode de réalisation préféré, le deuxième message informe la station de base de l'interruption de l'appel. L'appareil comprend en outre un récepteur permettant de recevoir la ressource de voie de trafic et un microprocesseur est couplé à l'émetteur permettant de déterminer si un appel a été interrompu avant la réception d'une ressource de voie de trafic de la station de base.
Un dernier mode de réalisation de la présente invention comprend un appareil permettant de libérer une ressource de voie de trafic dans un système de communication à accès multiple par répartition en code (AMRC). L'appareil comprend un récepteur permettant de recevoir un premier message d'une unité éloignée demandant la ressource de voie de trafic et de recevoir un deuxième message de l'unité éloignée avant la transmission de la ressource de voie de trafic. Dans le mode de réalisation préféré, le deuxième message indique à la station de base que l'unité éloignée a interrompu la demande de ressource de voie de trafic.
L'appareil comprend de plus un microprocesseur permettant d'attribuer la ressource de voie de trafic devant être transmise à l'unité éloignée et de libérer la ressource de voie de trafic attribuée à l'unité éloignée en réponse à la réception du deuxième message.
En référence maintenant à la figure 1, un système de communication AMRC 100 qui peut employer de façon avantageuse la libération d'émissions interrompues selon un mode de réalisation préféré de la présente invention est décrit. Tel que représenté, une unité éloignée 106 est située dans une première zone de couverture 104. Une première station de base 102 est située dans la première zone de couverture 104 et communique avec l'unité éloignée 106 par l'intermédiaire d'une voie radio numérique 108 (qui contient des informations de données compatibles avec un système de communication AMRC tel que défini par IS95A).
La figure 2 représente de façon générale un émetteur 200 de l'unité éloignée 106 en communication AMRC avec un récepteur 203 de la station de base 102 d'une façon qui permet de transmettre et recevoir une voie de commande non spécialisée (telle qu'une voie d'accès, tel que défini dans IS-95A paragraphe 6.7.1.) selon le mode de réalisation préféré de la présente invention. Dans la partie de codage 201 du système de communication, les bits de données de la voie de commande non spécialisée 202 sont émis par un microprocesseur (yP 205), et sont entrés dans un codeur 204 à un débit binaire particulier (par exemple 4,8 kilobits/seconde). Le yP 205 est couplé à des fonctions connexes désignées par un bloc 207, ces fonctions comportant le traitement d'appels, l'établissement de liaisons et d'autres fonctions générales concernant l'établissement et le maintien de communications cellulaires sont effectuées. Les bits de données de la voie de commande non spécialisée 202 comportent des données pures. Le codeur 204 code les bits de données de voie de commande non spécialisée 202 en symboles de données 206 à un débit de codage fixe (1/r) à l'aide d'un algorithme de codage qui facilite le décodage suivant de probabilité maximum des symboles des données en bits de données (par exemple des algorithmes de codage de bloc ou à convolutions). Par exemple, le codeur 204 code les bits de données de la voie de commande non spécialisée 202 (par exemple, 192 bits de données entrés qui avaient été reçus à un débit de 4,8 kilobits/seconde) à un débit de codage fixe d'un bit de données sur trois symboles de données (c'est-à-dire, 1/3) de telle sorte que le codeur 204 émet des symboles de données 206A (par exemple 288 symboles de données émis à un débit de 14,0 kilo symboles/seconde).
Les symboles de données 206 sont ensuite entrés dans un dispositif répéteur et d'imbrication de symboles .208. Le dispositif répéteur et d'imbrication de symboles 208 répète les données afin d'accroître le débit de symboles effectif à un débit de 28,8 kilo symboles/seconde, puis organise les symboles de données 206 en blocs (c'est-à-dire en trames) et imbrique sous forme de blocs les symboles de données entrée 206 au niveau du symbole. Dans le dispositif d'imbrication 208, les symboles de données sont individuellement entrés dans une matrice qui définit un bloc de taille prédéterminée de symboles de données. Les symboles de données sont entrés en des emplacements à l'intérieur de la matrice tels que la matrice est remplie colonne par colonne. Les symboles de données sont individuellement sortis d'emplacements de la matrice de telle sorte que la matrice est vidée ligne par ligne.
En général, la matrice est une matrice carrée ayant un nombre de lignes égal au nombre de colonnes toutefois, d'autres formes de matrices peuvent être choisies pour accroître la distance d'imbrication de sortie entre les symboles de données non imbriqués entrés de façon consécutive. Les symboles de données imbriqués 210 sont sortis par le dispositif répéteur et d'imbrication de symboles 208 à un débit de symboles de données deux fois supérieur à celui auquel ils avaient été entrés (par exemple 28,8 kilo symboles/seconde). La taille prédéterminée du bloc de symboles de données défini par la matrice est déduite du nombre maximum de symboles de données qui peut être transmis à un débit binaire codé dans un bloc de transmission de longueur prédéterminée. Par exemple, si les symboles de données 206 sont sortis du codeur 204 à un débit de 14,4 kilo symboles/seconde, et si la longueur prédéterminée du bloc de transmission est de 20 millisecondes, alors la taille prédéterminée du bloc de symboles de données est de 28,8 kilo symboles/seconde (deux fois supérieure au débit de données des symboles de données 206) fois 20 millisecondes (ms) ce qui donne 576 symboles de données, ce qui définit une matrice de 18 fois 32.
Les symboles de données imbriqués codés 210 sont sortis de la partie de codage 201 du système de communication et entrés dans une partie d'émission 216 du système de communication. Les symboles de données 210 sont préparés pour la transmission sur une voie de communication par un modulateur 217. Ensuite, le signal modulé est fourni à une antenne 218 à des fins de transmission sur la voie radio numérique 108.
Le modulateur 217 prépare les symboles de données 210 en vue d'une transmission avec étalement du spectre divisé en code en séquence directe en déduisant une séquence de codes de longueur fixe de symboles des données imbriqués codés 210 dans un procédé d'étalement. Par exemple, les symboles des données contenus dans le flux de symboles de données à référence codée 210 peuvent être étalés pour donner un code de longueur fixe unique de telle sorte qu'un groupe de six symboles de données est représenté par un code unique d'une longueur de 64 bits. Les codes qui représentent le groupe de six symboles de données sont de préférence combinés pour former un code unique d'une longueur de 64 bits. Il résulte de ce procédé d'étalement que le modulateur 217 qui a reçu les symboles de données imbriqués codés 210 à un débit fixe (par exemple 28,8 kilo symboles/seconde) présente à présent une séquence étalée de codes d'une longueur de 64 bits ayant un débit de symbole fixe supérieur (par exemple 307,2 kilo symboles/seconde). Les spécialistes de la technique comprendront que les symboles de données contenues dans le flux de bits de données imbriqués. codés 210 peuvent être étalées selon plusieurs autres algorithmes dans une séquence de code de longueur supérieure sans que cela suppose un éloignement de la portée ni de l'esprit de la présente invention.
La séquence étalée est en outre préparée pour une transmission avec étalement du spectre divisé en code en séquence directe en étalant la séquence étalée avec un code d'étalement long (par exemple code PN). Le code d'étalement est une séquence spécifique à l'utilisateur de symboles ou un code utilisateur unique qui est sorti à un débit d'éléments fixe (par exemple 1,228 Méga éléments/seconde). Les bits de données codés étalés par le code utilisateur (c'est-à-dire les symboles de données) sont utilisés pour effectuer une modulation biphase d'une sinusoïde en commandant les commandes de phase de la sinusoïde. Le signal de sortie de la sinusoïde est filtré sur un filtre passe-bande, converti en une fréquence RF, amplifié, filtré et rayonné par une antenne 218 afin d'achever la transmission des bits de données de voie de trafic 202 dans une voie radio numérique 118 à l'aide d'une modulation par déplacement de phase à deux états (BPSK).
Une partie de réception 222 du récepteur de la station de base 203 reçoit le signal à spectre étalé transmis par la voie radio numérique 108 par le biais de l'antenne 224. Le signal reçu est échantillonné en échantillons de données par le dispositif d'annulation de l'étalement et échantillonneur 226. Ensuite, les échantillons de données 242 sont sortis et introduits dans la partie de décodage 254 du système de communication.
Le dispositif d'annulation d'étalement et échantillonneur 226 échantillonne par BPSK de préférence le signal à spectre étalé reçu par filtrage, démodulation, conversion à partir des fréquences RF et échantillonnage à un débit prédéterminé (par exemple 1,2288 Méga échantillons/seconde). Ensuite, on annule l'étalement du signal échantillonné par BPSK en mettant en corrélation les signaux échantillonnés reçus et le code d'étalement long. Le signal échantillonné obtenu dont on a annulé l'étalement 228 est échantillonné à un débit prédéterminé et transmis à un détecteur non cohérent 240 (par exemple 307,2 kilo échantillons/seconde de telle sorte qu'on annule l'étalement d'une séquence de quatre échantillons du signal à spectre étalé reçu et/ou qu'on la représente par un échantillon de données unique) à des fins de détection non cohérente ultérieure des échantillons de données 242.
Les spécialistes de la technique comprendront que de multiples parties de réception 222 à 223 et antennes 224 à 225, respectivement, peuvent être utilisées pour atteindre une diversité d'espace. La nième partie de réception peut fonctionner sensiblement de la même manière pour extraire des échantillons de données du signal à spectre étalé reçu dans la voie radio numérique 108 que la partie de réception décrite cidessus 222. Les sorties 242 à 252 des N parties de réception sont de préférence entrées dans un additionneur 250 qui combine la diversité des échantillons de données entrés en un flux composite d'échantillons de données détectés de façon cohérente 260.
La mise en oeuvre d'un système CID est basée, d'une part, sur la théorie mathématique des corps de Galois, bien connu de l'homme du métier, et plus particulièrement ici, sur le corps GF(28) et ses opérations d'addition et de multiplication associées, les 256 éléments du corps pouvant être représentés sous leur forme binaire ou sous leur forme logarithmique équivalente, et, d'autre part, sur la manipulation d'une matrice de parité de dimension n x M, de type Vandermonde, bien connue de l'homme du métier. Le contenu de cette matrice de parité il, est explicité ci-dessous, avec une représentation logarithmique de ses éléments.
1 1 1 1 1 1 #254 #253 # # 1 0 H= #253 #251 #4 # 1 0 ...
#254xM #253xM #2xM #M 1 0 La longueur du code, pour les besoins de notre réalisation, est donc fixée à 256, ainsi on a n = 256.
Rappelons brièvement les principes théoriques de base, bien connus de l'homme du métier: Principe de codage: - soit U@, le vecteur représentant les k symboles d'information primaire de la colonne i du bloc de données, - soit Telle vecteur représentant les n-k symboles d'information de redondance de la colonne i du bloc de données. On a n-k # M, - soit ;, , le vecteur représentant l'ensemble des n symboles d'information de la colonne i du bloc de données et - soit Hh la matrice construite à partir des k premières lignes de la matrice il Ecrivons la matrice HA comme étant la juxtaposition de deux matrices 11,, et H@ où H@ représente les k premières colonne de 11, et N1. ses n-k dernières colonnes. On peut alors représenter la redondance de la manière suivante: W/ =-H1.H1.U1 où W/ représente la transposée du vecteur W1 et U1 représente la transposée du vecteur U1 Principe de décodage: - soit (',, le vecteur représentant l'ensemble des n symboles d'information de la colonne i du bloc de données, les symboles non correctement reçus ayant étant mis à zéro, leur position ayant été repérée lors de la réception du bloc de données, - soit R l'ensemble des R positions effacées préalablement repérées, - soit H la matrice construite à partir des R| premières lignes de la matrice H , - soit llr la sous-matrice de H contenant les R colonnes selon la position des symboles effacés repérée dans l'ensemble K et - soit 7,, le vecteur représentant l'ensemble des R symboles d'information correspondant aux positions effacées.
On peut ainsi écrire T1 = (H@)-1.H.C1 où I;' représente la transposée du vecteur T1 et (',' représente la transposée du vecteur (', L'intérêt de cette méthode repose sur la souplesse de l'algorithme d'inversion d'une matrice de type Vandermonde dont on rappelle ici quelques grands principes mis en oeuvre ici - soit P une matrice de Vandermonde dont la représentation est:
1 1 1 A0 A1 ADIM (P)= A0 A1 ADIM A0DIM A1DIM ADIMDIM Représentons (P)-1 de la manière suivante