INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
En se référant à la figure 27, un circuit de sortie, qui est le quinzième mode de réalisation de l'invention, comprend un premier circuit de retard 33 destiné à retarder un signal de commande d'état de sortie 332 correspondant au signal de commande d'activation 32 de la figure 18 d'une première période prédéterminée (td sur la figure 28) un inverseur 131, dans lequel un signal retardé délivré par le circuit de retard est entré, pour délivrer un signal de commande d'état de sortie 333 provenant de l'inversion et retarder le signal entré ; un groupe de deuxièmes circuits de retard 232-2 à 232-n connectés successivement de façon que la sortie de l'inverseur 131, qui est le signal de commande d'état de sortie inversé et retardé 333, soit délivrée sous la forme d'une pluralité de signaux retardés successivement davantage à l'intérieur de l'étendue d'une deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à td n de la figure 28) ; un groupe de circuits logiques 36 à 36-n dans lesquels le signal de commande d'état de sortie 332 est entré en commun et une pluralité de signaux de retard délivrés par l'inverseur 131 et le groupe de deuxièmes circuits de retard 233-2 à 233-n retardés en succession sont respectivement entrés individuellement ; un autre groupe de circuits logiques 336 et 336-2 à 336-n dans lesquels de façon similaire, le signal de commande d'état de sortie 332 est entré en commun, et la pluralité de signaux de retard délivrés par l'inverseur 131 et le groupe de deuxièmes circuits de retard 233-2 à 233-n retardés en succession sont respectivement entrés individuellement ; des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn capables de commander individuellement les états de sortie dans un état activé ou désactivé de niveau haut avec les signaux de commande respectivement délivrés par le groupe de circuits logiques 36 et 36-2 à 36-n et des moyens de sortie de niveau N1 à Nn capables de façon similaire de commander individuellement les états de sortie dans un état activé ou désactivé de niveau bas avec les signaux de commande respectivement délivrés par le groupe de circuits logiques 336 et 336-2 à 236-n.
Il est ainsi configuré de façon que toutes les bornes de sortie des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn et des moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn soient connectées en commun pour délivrer ce même signal, qui en est fait le signal de sortie des moyens de sortie 300.
En particulier, le circuit de sortie illustré sur la figure 27, c'est-à-dire le quinzième mode de réalisation de la présente invention est caractéristique dans le sens où en ce que le groupe de circuits logiques 36 et 36-2 à 36-n commute les états de sortie respectifs du groupe de moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn de l'état désactivé à activé tous en même temps au moment de la transition du signal de commande d'état de sortie 332 vers le niveau haut, et individuellement de l'état activé à désactivé en succession conformément au signal de commande d'état de sortie 333 et la pluralité de signaux retardés délivrés par le groupe de deuxièmes circuits de retard 233-2 à 233-n retardés en succession, et où, de façon similaire, le groupe de circuits logiques 336 et 336-2 à 336-n commute les états de sortie respectifs du groupe de moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn de l'état désactivé à activé tous en même temps au moment de la transition du signal de commande d'état de sortie 332 vers le niveau bas et individuellement de l'état activé à désactivé en succession conformément au signal de commande d'état de sortie 333 et la pluralité de signaux retardés délivrés par le groupe de deuxièmes circuits de retard 233-2 à 233-n retardés en succession.
Ici, la partie 300 représentée sur la figure 27 est constituée des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn ; des moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn ; des groupes de circuits logiques 36, 36-2 à 36-n et 336-2 à 336-n et ; et du groupe de deuxièmes circuits de retard 233-2 à 233-n, correspond aux moyens de sortie 100 de la figure 15. En conséquence, la partie 400 constituée de la partie 300 et du circuit inverseur 131 de la figure 27 correspond aux moyens de sortie 200 de la figure 1.
En se référant à la figure 28, dans le circuit de sortie illustré sur celle-ci, qui est le quinzième mode de réalisation de l'invention, le signal de sortie du circuit de retard 33 est retardé par rapport au signal de commande d'état de sortie 332 qui est le signal d'entrée, de la première période prédéterminée td. Le signal de sortie du circuit de retard 33 est inversé par l'inverseur 131 en le signal de commande d'état de sortie 333. Puis, la pluralité de signaux de retard délivrés successivement par le groupe de circuits de retard 233-2 à 233-n connectés en succession sont des signaux résultant d'autres retards successifs du signal de commande d'état de sortie 333 à l'intérieur de l'étendue de la deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à td-n de la figure 28).
Premièrement, à partir d'un instant T1 auquel le signal de commande d'état de sortie 332 prend le niveau haut jusqu'à l'instant T2, les sorties des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn commandés par le groupe de circuits logiques 36 et 36-2 à 36-n sur la base des signaux de commande d'état de sortie 332 et 333 de la pluralité de signaux retardés successivement délivrés par le groupe de circuits de retard 233-2 à 233-n sont dans l'état activé de niveau haut pendant la largeur d'impulsion td ou td-2 à td-n à partir de l'instant T1.
D'autre part, toutes les sorties des moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn commandés par le groupe de circuits logiques 336 et 336-2 à 336-n sur la base des signaux de commande d'état de sortie 332 et 333 ou la pluralité de signaux retardés successivement appliqués par le groupe de circuits de retard 233-2 à 233-n restent dans l'état désactivé.
En conséquence, l'état de sortie des moyens de sortie 300, auxquels sont connectées en commun les sorties des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn et des moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn, prend l'état activé du niveau haut immédiatement à l'instant Tî, et retourne à l'état désactivé d'une manière en phase après le premier instant prescrit td pendant la deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à td-n).
Puis, à partir de l'instant T2 auquel le signal de commande d'état de sortie 332 varie vers le niveau bas jusqu'à l'instant T3, toutes les sorties des moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn commandés par le groupe de circuits logiques 36 et 36-2 à 36-n sur la base des signaux de commande d'état de sortie 332 et 333 ou la pluralité de signaux retardés successivement délivrés par le groupe de circuits de sortie 233-2 à 233-n, restent dans l'état désactivé.
D'autre part, les sorties des moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn, commandés par le groupe de circuits logiques 336 et 336-2 à 336-n sur la base des signaux de commande d'état de sortie 332 et 333 ou de la pluralité de signaux retardés successivement délivrés par le groupe de circuits de retard 233-2 à 233-n, sont dans l'état désactivé du niveau bas seulement pendant la largeur d'impulsion td ou td-2 à td-n à partir de l'instant T1. En conséquence, l'état de sortie des moyens de sortie 300, auxquels les moyens de sortie de niveau haut P1 à Pn et les moyens de sortie de niveau bas N1 à Nn sont connectés en commun, passe dans l'état activé de niveau bas immédiatement à l'instant T1, et retourne à l'état désactivé d'une manière en phase dans la deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à td-n) après la première période prédéterminée td.
Ainsi, la commutation de l'état de sortie de données des moyens de sortie 300 de l'état désactivé à activé a lieu immédiatement (à l'instant T1 ou T2) conformément aux signaux de commande d'état de sortie 332.
D'autre part, la commutation de l'état de sortie de données des moyens de sortie 300 de l'état activé à désactivé s'effectue d'une manière en phase pendant la deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à td-n) après avoir retardé par rapport à l'instant T1 ou T2 sur le schéma de la première période prédéterminée td conformément au signal de commande d'état de sortie 333 résultant de l'inversion du signal retardé délivré par le circuit de retard 33.
Comme décrit ci-dessus, un mode de réalisation du troisième aspect de l'invention permet à l'état de sortie de données des moyens de sortie 300 d'être commandé dans l'état soit activé soit désactivé, et peut être utilisé comme circuit de sortie pour piloter la ligne de signal commune d'un circuit de bus. Ainsi utilisé, puisque l'instant d'activation TO ou T1 auquel l'état de sortie de données des moyens de sortie 300 est commuté de l'état désactivé à activé n'est pas retardé, le retard de la communication de signal par le circuit de bus n'est pas augmenté. De plus, des conflits de bus peuvent être évités de manière sûre en fixant ladite première période prédéterminée td inférieure à la durée allant de l'instant d'activation T1 de ce circuit de sortie jusqu'à T2 ou T3, lorsqu'un autre circuit de sortie prend un état activé au cycle suivant.
De plus, particulièrement même si un courant de commande de charge de transition reste sur la ligne de signal commune du circuit de bus dans la deuxième période prédéterminée (durée différentielle de td à tdn) après ladite première période prédéterminée td, la génération de durée sensiblement égal à la durée prise par le courant de commande de transition apparaissant sur la ligne de signal commune du circuit pour bus pour disparaître, et améliore le rendement de transmission en minimisant le temps de cycle fonctionnel (T2 - T1 ou T3 - T2) du circuit de bus.
Une modification de la présente invention est ensuite décrite ci-dessous.
A titre d'exemple, on pratique une injection de 10 à 40 g d'exosomes de tumeur en intradermique du côté homolatéral à la tumeur établie depuis 3 à 10 jours on observe l'animal porteur de la tumeur et la disparition progressive de la tumeur établie en 7 à 10 jours (chez les rongeurs de type souris).
Un exosome avantageux de l'invention est constitué par un exosome dérivé de cellules tumorales tel que défini ci-dessus et présentant sur sa surface des molécules de classe I et/ou de classe II du CMH, éventuellement chargées en peptides antigéniques et contenant dans sa fraction cytosolique des molécules antigéniques tumorales.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un exosome dérivé de cellules tumorales tel que défini ci-dessus - exprimant à sa surface des molécules de classe I et/ou de classe II du CMII du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), et/ou des antigènes caractérisés de tumeurs et/ou des molécules de co-stimulation lymphocytaire/adhésion et /ou des immunomodulateurs, et/ou chemo-attractants, exogènes par rapport à la cellule tumorale dont dérive l'exosome, ou - contenant des antigènes tumoraux et/ou des immunomodulateurs et/ou des acides nucléiques ou des agents cytotoxiques ou des hormones exogènes par rapport à la cellule tumorale dont dérive l'exosome.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'exosomes dérivés de cellules tumorales tels que définis ci-dessus, comprenant les étapes de centrifugation différentielle de fractions membranaires de surnageants de culture ou de lysats de cellules tumorales ou de suspensions tumorales fraîches et de récupération de la ou des fraction(s) contenant lesdits exosomes.
Le procédé de l'invention ne fait pas intervenir de détergents (qui détruiraient les exosomes en dissolvant - en solubilisant les membranes) tels que NP40, SDS, Triton-X-100.
Le procédé de l'invention ne fait pas intervenir de filtration à travers une membrane (Millipore par exemple).
Ce procédé est décrit par exemple dans Raposo et al., J. Exp. Med. 1996, 183:1161-1172.
La fraction membranaire contenant les exosomes de surnageants est celle obtenue après ultracentrifugation à 70 000 xg.
Quant aux lysats de culture, ils proviennent de pièces tumorales opératoires après excision chirurgicale (ler cas) ou bien d'organe porteur de tumeur (organe excisé chirurgicalement) (2ème cas), que l'on traite par dissociation mécanique (ler cas) ou par perfusion prolongée (2ème cas).
La suspension cellulaire finale est traitée de la même manière que les surnageants de culture.
Il peut aussi s'agir de cellules traitées par congélation/décongélation en plusieurs cycles successifs.
L'invention concerne également les exosomes susceptibles d'être obtenus selon le procédé décrit ci-dessus.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé de l'invention de préparation d'exosomes dérivés de cellules tumorales tels que définis ci-dessus est tel que l'étape de centrifugation est effectuée - sur un prélèvement de sang efférent de la veine de l'organe tumoral isolé, ou - sur un prélèvement de sérum ou de plasma du sang circulant d'un patient, ou - à partir du produit de drainage (sérum physiologique contenant éventuellement de la dexaméthasone, ou agent cytotoxique stimulant l'exocytose des exosomes) d'un organe excisé chirurgicalement et traité ex vivo par circuit isoléperfusé pour le drainage de la tumeur qu'il porte, ou - à partir du surnageant d'un explant tumoral dissocié in vitro.
Le prélèvement de sang efférent de l'organe tumoral isolé correspond à 20 à 50 ml de sang de la veine principale efférente de 1 organe tumoral, prélevé avant l'intervention d'ablation chirurgicale.
Le produit de drainage d'un organe excisé chirurgicalement et traité ex vivo par circuit isolé-perfusé a lieu de la façon suivante.
Dans le cas d'organe présentant une artère afférente et une veine efférente, on caractérise l'artère par une tubulure plastique branchée à une poche proclive contenant du sérum physiologique avec éventuellement d'autres agents. On draine l'organe et le liquide ressort pas une autre tubulure cathétérisant la veine, en déclive (par exemple dans le cas du cancer du rein, ou d'un glioblastome cérébral).
pignons satellites 26 et une couronne 28. Les pignons satellites 24 s'engrènent avec le planétaire 22 et la couronne 28. Le planétaire 22, le porte-pignons satellites 26 et la couronne 28 peuvent tous tourner autour d'un axe commun A. Le moteur électrique 14, qui est typiquement un moteur à courant continu, est relié au porte-pignons satellites 26 par des roues dentées 30 et, lors de sa commande, il fait tourner le porte-pignons satellites
autour de l'axe A. Les roues dentées 30 empêchent de préfé-
rence une contre-rotation du moteur 14. Dans un autre agencement, le moteur électrique peut être un moteur plat qui entraine directement le porte-pignons satellites 26 sans nécessiter de roues dentées 30 supplémentaires. Le frein à commande électrique 16, qui est de préférence un frein électromagnétique, est relié au planétaire 22 et, lors de sa commande, empêche la rotation du planétaire autour de l'axe A. La couronne 28 est reliée au tambour de cable 18 et, lors de la rotation de la couronne autour de l'axe A, la tambour de câble tourne autour de l'axe B. Le câble 20 est enroulé sur le tambour de câble 18. Chaque extrémité du câble 20 est fixée à la porte coulissante (non représentée). La rotation du tambour de câble 18 autour de l'axe B enroule le câble 20 dans un sens ou dans l'autre en fonction du sens de rotation du tambour de câble, pour tirer la porte vers une position fermée ou
déplacer la porte vers une position complètement ouverte.
N'importe quel agencement approprié pour déplacer la porte au moyen d'un câble enroulé, qui est connu des hommes de l'art, peut être utilisé et ne sera pas décrit plus en détail. Le moteur électrique 14 et le frein à commande électrique 16 peuvent être commandés manuellement au moyen d'un commutateur (non représenté) et/ou au moyen d'un système de commutation associé à la porte coulissante, qui est actionné après un mouvement manuel prédéterminé de la porte. N'importe quel système de commutation approprié, qui est connu des hommes de l'art, peut être utilisé et ne sera
pas décrit plus en détail.
Lors de la réception d'un signal de commande, le frein à commande électrique 16 est actionné pour freiner le planétaire 22 afin d'empêcher le planétaire de tourner autour de l'axe A et le moteur électrique 14 est actionné pour faire tourner le porte-pignons satellites 26 autour de l'axe A dans un sens qui est fonction du signal de commande reçu. Le frein 16 est de préférence actionné légèrement avant le moteur électrique 14. La rotation du porte-pignons satellites 26 par le moteur électrique 14 et l'absence de rotation du planétaire 22 due à l'actionnement du frein 16, amènent les pignons satellites 24 à tourner autour de leurs axes, ce qui a pour effet d'entraîner en rotation la
couronne 28 autour de l'axe A. La rotation de la couron-
ne 28 entraîne en rotation le tambour de câble 18 autour de l'axe B pour déplacer le câble 20 et, par suite, déplacer
la porte coulissante.
Le coulissement manuel de la porte est possible lorsque le moteur électrique 14 et le frein 16 ne sont pas actionnés du fait que le planétaire 22 est libre de tourner autour de l'axe A, même si les roues dentées 30 empêchent la rotation du porte-pignons satellites 26 autour de l'axe A.
L'utilisation d'un ensemble d'engrenage plané-
taire 12 avec un planétaire freiné 22 et un porte-pignons satellites 26 entraîné par un moteur pour entraîner en rotation le tambour de câble 18 réduit considérablement les forces d'actionnement nécessaires pour commander le dispositif d'actionnement 10 en comparaison des dispositifs d'actionnement antérieurs connus qui comprennent un
embrayage. Cela est dQ au fait que le frein 16 doit seule-
ment supporter une fraction de la puissance du moteur en comparaison de l'agencement d'embrayage dans lequel
l'embrayage doit supporter la puissance complète du moteur.
Par ailleurs, les essais réalises par les inventeurs ont clairement montré que, non seulement le rendement d'extraction était lié à la naturc du solvant utilisé mais également l'activité enzymatique de l'extrait. Les exemples joints en annexe montrent clairement l'effet du choix du solvant sur l'activité enzymatique de l'extrait.
Les compositions selon l'invention pcuvent être formulées selon toute forme acceptable pour leur emploi en cosmétologie. Il peut, en particulier, s'agir d'une composition sous forme appropriée pour une application topique, en particulier sous forme d'une crème ou d'un gel, en particulier d'une crème ou d'un gel pour le visage, les mains, le buste ou le corps.
Selon un autre aspect,. l'invention conceme l'utilisation de l'extrait de plante Guioa, en particulier Guioa gracilis comme agent cosmétique, ledit agent étant incorporé dans une composition cosmétique tclle que définie précédemment.
Cet agent cosmétique sera notamment utilisé dans toutes les applications où l'on recherche, en particulier, à inhiber l'action de l'élastase et/ou de la phospholipase A2 et/ou de la lipoxygénase, ct/ou de la phosphodiestérase et/ou de la tyrosinase.
Elles seront également utilisées pour lutter contre les effets du vieillissement sur la peau, notamment en préservant ou améliorant les qualités biomécaniques de la peau, en particulier son élasticité, en retardant l'apparition des rides ou en diminuant leur profondeur et en améliorant la fermeté cutanée.
Elles seront encore utilisées pour le soin des peaux sensibles, notamment en atténuant ou en supprimant les phénomènes d'irritation, d'inflammations ou d'allergies qui se traduisent cn général au niveau cutané par des rougeurs, des sensations de brûlure ou de picotements.
Elles pourront également être utilisées pour obtenir un amincissement de différentes parties du corps, en particulier des hanches. Elles pourront également être destinées à atténuer ou à faire disparaître les tâches pigmentaires cutanées.
Ainsi, les compositions cosmétiques dc l'invention seront notamment utilisées pour toutes les applications cosmétiques où l'on cherche à inhiber l'activité des enzymes précitées.
Ainsi, selon un autre aspcct, I'invcntion concerne des compositions cosmétiques destinées au soin dc la peau, en particulier pour lutter contre les effets du vieillissement cutané ou les phénomènes d'inflammation.
Elles s'avèrent également intéressantes pour leur action amincissante ou leur action dépigmentantc.
Comme on l'a vu précédemment, I'efficacité des compositions cosmétiques précédemment décrites a pu être corrélée avec un certain nombre d'activités enzymatiques. La mise en évidence de ces activites enzymatiques a permis d'envisager également l'utflisation des extraits définis précédemment pour la préparation de compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques dans lesquelles de telles activités sont souhaitées. Les essais réalisés par les inventeurs de la présente invention ont confirmé l'efficacité de ces compositions pharmaceutiques.
Ainsi, I'inhibition de la phospholipase A2 et l'inhibition de la 5'lipoxygénase ont pu être corrélées avec une efficacité dans la prévention et le traitement des phénomènes d'inflammation.
L'inhibition de l'élastase a pu être corrélée avec une activité antivieillissement conférée à la peau par les compositions de l'invention.
L'inhibition de la tyrosinase a pu être corrélée avec une action dans le traitement local d'une hyperpigmentation de la peau.
L'inhibition de la PDE se traduit par le maintien d'un taux élevé d'AMPc intra-cellulaire. Ceci conduit à divcrs effets intéressant la peau, en particulier des effets amincissants, anti-vieillissement et anti-inflammatoire.
Ainsi, selon une autrc-caractéristiquc csscnticlle, I'invention concerne également l'utilisation d'un extrait de la plante Guioa pour la préparation d'une composition pharmaceutique, notamment dermatologiquc, destinée au traitement des effets du vieillissement intrinsèque ou actinique dc la peau, à la prévention ou au traitement des manifestations cutanées des allergies et des inflammations, à la réduction des surcharges graisseuses sous-cutanées, au traitement des tâches cutanées pour les atténuer ou les faire disparaître, ledit extrait étant incorporé dans un véhicule pharmaceutiquemcnt acceptable.
La Figure 4 est une vue en élévation à plus grande échelle de la turbine de Rushton, à six pales.
La Figure 5, enfin, est une vue de dessus par rapport à la Figure 4.
En se reportant à la Figure 1 des dessins, on peut voir un dispositif 1 pour mélanger et dissoudre dans un liquide L des granulés solides G d'une matière soluble dans le liquide mais ayant une densité inférieure à celle du liquide. Dans l'exemple considéré, les granulés solides G sont des granulés d'urée de densité 0.6, tandis que le liquide L est formé par une solution sulfurique de densité 1.4.
Le dispositif 1 comprend une cuve 2, de forme générale cylindrique, d'axe vertical et dont le fond est bombé, convexe vers l'extérieur. La cuve 2 est fermée par un couvercle démontable 3, en partie supérieure, sur lequel sont prévues une entrée 4 pour la solution sulfurique L, une entrée 5 pour les granulés G d'urée, avec de l'eau, et une entrée 6 pour le recyclage d'une fraction du mélange réactionnel M réalisé dans la cuve 2.
La dissolution de l'urée dans l'acide sulfurique étant exothermique, on prévoit dans la cuve 2 ( qui constitue un réacteur exploité en continu ) deux serpentins de refroidissement 7a, 7b concentriques . Les serpentins, comme visible sur Fig.2, comportent des spires s'étendant sensiblement sur la moitie de la hauteur de la cuve 2 et entourent des moyens d'agitation A. Les spires des serpentins sont situées radialement à l'intérieur de contre-pales ou déflecteurs 8 constitués par quatre lames verticales, espacées de 90 , situées dans des plans passant par l'axe vertical de la cuve 2.
L'arête verticale extérieure des contre-pales 8 est voisine de la surface interne de la cuve 2. Le refroidissement assuré à l'aide des serpentins 7a, 7b est suffisant pour éviter de dépasser la température de 900C dans la cuve, seuil au-dessus duquel l'urée incorporée dans le mélange M a tendance à se décomposer, comme indiqué dans EP-A- 0 560 882.