INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Des composés de type céramides particulièrement préférés selon l'invention sont par exemple : - le 2-N-linoléoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-oléoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-palmitoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-stéaroylamino-octadécane-1 ,3-diol, - le 2-N-béhénoylamino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-[2-hydroxy-palmitoyl]-amino-octadécane-1,3-diol, - le 2-N-stéaroyl amino-octadécane-1,3,4 triol et en particulier la N-stéaroyl phytosphingosine, - le 2-N-palmitoylamino-hexadécane-1,3-diol
- le (bis-(N-hydroxyéthyl N-cétyl) malonamide), - le N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-cétyloxy-2-hydroxypropyl)amide d'acide cétylique .
- le N-docosanoyl N-méthyl-D-glucamine ou les mélanges de ces composés.
Les huiles végétales sont choisies préférentiellement dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maïs, de soja, d'avocat, de jojoba, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de noisette, l'huile de Purcellin, de palme, de ricin, de noix, de noix de cajou ou d'amande douce; On peut également utiliser les huiles essentielles naturelles ou synthétiques telles que, par exemple, les huiles d'eucalyptus, de lavandin, de lavande, de vétivier, de litsea cubeba, de citron, de santal, de romarin, de camomille, de sarriette, de noix de muscade, de cannelle, d'hysope, de carvi, d'orange, de géraniol, de cade et de bergamote; Les cires végétales sont des substances naturelles ou modifiées solides à température ambiante (20 -25 C). Elles sont insolubles dans l'eau, solubles dans les huiles et sont capables de former un film hydrofuge.
La cire ou les cires végétales sont choisies notamment, parmi la cire de Carnauba, la cire de Candelila, la cire d'olivier, de tournesol, la cire de riz, la cire de jojoba hydrogénée ou les cires absolues de fleurs telles que la cire essentielle de fleur de cassis vendue par la Société BERTIN (France).
Il est bien entendu possible de mettre en oeuvre des mélanges d'agents conditionneur.
Selon l'invention, le ou les agents conditionneurs peuvent représenter de 0,001 % à 20 % en poids, de préférence de 0,01 % à 10% en poids et plus particulièrement de 0,1 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition finale.
Les compositions de l'invention contiennent en outre avantageusement au moins un agent tensioactif qui est généralement présent en une quantité comprise entre 0,1% et 60% en poids environ, de préférence entre 3% et 40% et encore plus préférentiellement entre 5% et 30%, par rapport au poids total de la composition.
Cet agent tensioactif peut être choisi parmi les agents tensioactifs anioniques, amphotères, non-ioniques, ou leurs mélanges.
Les tensioactifs convenant à la mise en oeuvre de la présente invention sont notamment les suivants : (i) Tensioactif(s) anionique(s) : Leur nature ne revêt pas, dans le cadre de la présente invention, de caractère véritablement critique.
Ainsi, à titre d'exemple de tensioactifs anioniques utilisables, seuls ou mélanges, dans le cadre de la présente invention, on peut citer notamment (liste non limitative) les sels (en particulier sels alcalins, notamment de sodium, sels d'ammonium, sels d'amines, sels d'aminoalcools ou sels de magnésium) des composés suivants : les alkylsulfates, les alkyléthersulfates, alkylamidoéthersulfates, alkylarylpolyéthersulfates, monoglycérides sulfates ; les alkylsulfonates, alkylphosphates, alkylamidesulfonates, alkylarylsulfonates, a-oléfine-sulfonates, paraffine-sulfonates les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccinates; les alkylsulfosuccinamates ; les alkylsulfoacétates ; les alkylétherphosphates; les acylsarcosinates ; les acyliséthionates et les N-acyltaurates, le radical alkyle ou acyle de tous ces différents composés comportant de préférence de 8 à 24 atomes de carbone, et le radical aryl désignant de préférence un groupement phényle ou benzyle. Parmi les tensioactifs anioniques encore utilisables, on peut également citer les sels d'acides gras tels que les sels des acides oléique, ricinoléique, palmitique, stéarique, les acides d'huile de coprah ou d'huile de coprah hydrogénée ; les acyl-lactylates dont le radical acyle comporte 8 à 20 atomes de carbone. On peut également utiliser des tensioactifs faiblement anioniques, comme les acides d'alkyl D galactoside uroniques et leurs sels ainsi que les acides alkyl (C6-C24) éther carboxyliques polyoxyalkylénés, les acides alkyl(C6-C24)aryl éther carboxyliques polyoxyalkylénés ,les acides alkyl(C6-C24) amido éther carboxyliques polyoxyalkylénés et leurs sels, en particulier ceux comportant de 2 à 50 groupements oxyde d'éthylène, et leurs mélanges.
La première séquence nucléique de l'ADNc correspondant à ce transcrit constitue la séquence SEQ ID N 46.
La séquence SEQ ID N 46 a une longueur de 447 nucléotides.
Cette séquence comprend un cadre ouvert de lecture (ORF) partiel allant du nucléotide en position 226 au nucléotide en position 447 de la séquence SEQ ID N 46.
La seconde séquence nucléique de l'ADNc correspondant à ce transcrit constitue la séquence SEQ ID N 47.
La séquence SEQ ID N 47 a une longueur de 564 nucléotides.
Cette séquence comprend un cadre ouvert de lecture (ORF) partiel allant du nucléotide en position 2 au nucléotide en position 283 de la séquence SEQ ID N 47.
Aucune identité de séquence n'a été retrouvée lors d'une recherche dans la base de données GenBank (Version 110) Les analyses d'expression du transcrit de séquence SEQ ID N 47 ont été réalisées par RT PCR, comme décrit dans l'Exemple 1. Ces
analyses effectuées à partir d'ARN polyA+de différents tissus ont permis de montrer que le gène GS94852 était exprimé dans le foie et le coeur.
*Polypeptides codés par les acides nucléiques de séquences SEQ ID NO 46 et 47 Le cadre ouvert de lecture partiel de la première séquence d'acides nucléiques SEQ ID N 46 code potentiellement pour un olypeptide de 74 aminoacides de longueur constituant la séquence SEQ ID N 100.
Aucune homologie significative avec BLAST n'a été retrouvée avec les séquences référencées dans les bases de données Genpept: (traduction de Genbank v110 et 111, dernière remise à jour le 7 mai 1999), Swissprot (version 36, dernière remise à jour du 3 mai 1999), TrEMBL (SPTrEMBL, version 7, novembre 1998), PIR: (SEQUENCES PIR NON REDONDANTES, VERSION 57), PDB: (PROTEIN DATA BANK, FEVRIER 1999) et PRODOM: (domaines homologues détectés dans Swissprot, version 34.2, novembre 1997).
Le cadre ouvert de lecture partiel de la seconde séquence d'acides nucléiques SEQ ID N 47 code potentiellement pour un polypeptide de 94 aminoacides de longueur constituant la séquence SEQ ID N 101.
Aucune homologie significative avec BLAST n'a été retrouvée avec les séquences référencées dans les bases de données Genpept.
(traduction de Genbank v110 et 111, dernière remise à jour le 7 mai 1999), Swissprot (version 36, dernière remise à jour du 3 mai 1999), TrEMBL (SPTrEMBL, version 7, novembre 1998), PIR. (SEQUENCES PIR NON REDONDANTES, VERSION 57), PDB: (PROTEIN DATA BANK, FEVRIER
1999) et PRODOM: (domaines homologues détectés dans Swissprot, version 34. 2, novembre 1997).
Les polypeptides de séquences SEQ ID N 100 et 101 sont susceptibles d'intervenir dans la régulation du flux de cholestérol , et plus particulièrement et plus particulièrement de la maladie de Tangier ou encore des déficiences familiales en HDL.
L'étude de liaison (linkage) a porté sur une famille bien caractérisée sur onze générations, dont de nombreux membres sont affectés par la maladie de Tangier, la famille comportant cinq lignées de consanguinité.
Cette étude a permis d'identifier une région localisée dans le locus 9q31 du chromosome 9 humain statistiquement associé à l'affection (Rust S. et al., Nature Genetics, vol. 20, Septembre 1998, pages 96-98).
Toutefois, l'étude de RUST et al. définit seulement une large région du génome dont des altérations sont susceptibles d'être associées à la maladie de Tangier. Il est simplement précisé que la région du locus 9q31-34 concernée contient des ESTs mais aucun gène connu.
Il a désormais été montré qu'une région d'environ 15cM située dans le locus 9q31-34 chez l'homme était associée, de manière générale, à des déficiences familiales en HDL .
Plus particulièrement, on a montré selon l'invention que des molécules d'ARN messager étaient exprimées à partir de séquences
localisées dans le génome dans une région d'environ 15 cM centrée sur le marqueur microsatellite D9S1784, identifié comme le marqueur microsatellite donnant la liaison génétique la plus forte avec la déficience familiale en HDL et la maladie de Tangier.
Pour certaines des séquences comprises dans ces ARN messagers isolées et caractérisées par le demandeur, une phase de lecture ouverte putative a été déterminée et la séquence de la protéine correspondante en a été déduite. Les polypeptides correspondants sont potentiellement impliqués dans une affection liée au métabolisme des lipoprotéines, plus particulièrement liée à un déficit du transport inverse du cholestérol.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention décrit ainsi des polynucléotides et des polypeptides dont une altération de la séquence ou de l'expression est potentiellement associée à un déficit dans le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques, plus particulièrement à un déficit dans le transport inverse des HDL .
DEFINITIONS GENERALES Le terme " isolé " au sens de la présente invention désigne un matériel biologique (acide nucléique ou protéine) qui a été soustrait à son environnement originel (l'environnement dans lequel il est localisé naturellement).
Par exemple un polynucléotide présent à l'état naturel dans une plante ou un animal n'est pas isolé. Le même polynucléotide séparé des acides nucléiques adjacents au sein desquels il est naturellement inséré dans le génome de la plante ou l'animal est considéré comme " isolé ".
Un tel polynucléotide peut être inclus dans un vecteur et/ou un tel polynucléotide peut être inclus dans une composition et demeurer néanmoins à l'état isolé du fait que le vecteur ou la composition ne constitue pas son environnement naturel.
Le terme " purifié " ne nécessite pas que le matériel soit présent sous une forme de pureté absolue, exclusive de la présence d'autres composés. Il s'agit plutôt d'une définition relative.
Un polynucléotide est à l'état " purifié " après purification du matériel de départ ou du matériel naturel d'au moins un ordre de grandeur, de préférence 2 ou 3 et préférentiellement 4 ou 5 ordres de grandeur.
Aux fins de la présente description, l'expression " séquence nucléotidique " peut être employée pour désigner indifféremment un polynucléotide ou un acide nucléique. L'expression " séquence nucléotidique " englobe le matériel de génétique lui-même et n'est donc pas restreinte à l'information concernant sa séquence.
Les termes " acide nucléique " , " polynucléotide ", " oligonucléotide " ou encore " séquence nucléotidique " englobent des séquences d'ARN, d'ADN, d'ADNc ou encore des séquences hybrides ARN/ADN de plus d'un nucléotide, indifféremment sous la forme simple chaîne ou sous la forme de duplex.
Le terme " nucléotide " désigne à la fois les nucléotides naturels (A, T, G, C) ainsi que des nucléotides modifiés qui comprennent au moins une modification telle que (1) un analogue d'une purine, (2) un analogue d'une pyrimidine, ou (3) un sucre analogue, des exemples de tels nucléotides modifiés étant décrits par exemple dans la demande PCT N WO 95/04 064.
R6-CH=CR7-COXR8 (III) dans laquelle R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X désigne un atome d'oxygène ou d'azote et R8 désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 30 atomes de carbone; l'un au moins des monomères de formule (la), (Ib) ou (III) comportant au moins une chaîne grasse ayant de 8 à 30 atomes de carbone.
Les monomères de formule (la) et (Ib) de la présente invention sont choisis, de préférence, dans le groupe constitué par : - le diméthylaminoéthylméthacrylate, le diméthylaminoéthylacrylate, - le diéthylaminoéthylméthacrylate, le diéthylaminoéthylacrylate, - le diméthylaminopropylméthacrylate, le diméthylaminopropylacrylate, - le diméthylaminopropylméthacrylamide, le diméthylaminopropylacrylamide, éventuellement quaternisés par exemple par un halogénure d'alkyle en C1-C4 ou un sulfate de dialkyle en C1-C4.
Plus particulièrement, le monomère de formule (la) est choisi parmi le chlorure d'acrylamidopropyl triméthyl ammonium et le chlorure de méthacrylamidopropyl triméthyl ammonium Les monomères de formule (II) de la présente invention sont choisis, de préférence, dans le groupe constitué par l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide crotonique et l'acide méthyl-2 crotonique.
Plus particulièrement, le monomère de formule (II) est l'acide acrylique.
Les monomères de formule (III) de la présente invention sont choisis, de préférence, dans le groupe constitué des acrylates ou méthacrylate d'alkyle en C12-C22 et plus particulièrement en C16-C18.
Les monomères constituant les polymères amphotères de l'invention sont de préférence déjà neutralisés et/ou quaternisés Le rapport du nombre de charges cationiques/charges anioniques est de préférence égal à environ 1.
Les polymères amphotères selon l'invention comprennent de préférence de 1 à 10 moles% du monomère comportant une chaîne grasse (monomère de formule (la), (Ib) ou (III)), et de préférence de 1,5 à 6 moles % .
Les poids moléculaires moyen en poids des polymères amphotères selon l'invention peuvent varier de 500 à 50. 000.000 et sont de préférence compris entre 10. 000 et 5 000 000.
Les polymères selon l'invention peuvent également contenir d'autre monomères tels que des monomères non ioniques et en particulier tels que les acrylates ou méthacrylates d'alkyle en C1-C4.
Les polymères amphotères selon l'invention sont par exemple décrits dans la demande de brevet W09844012.
Les polymères amphotères particulièrement préférés selon l'invention sont choisis parmi les copolymères acide acrylique/chlorure d'acrylamidopropyl triméthyl ammonium/ méthacrylate de stéaryle.
Le polymère amphotère est utilisé généralement dans les compositions selon l'invention en une quantité comprise entre 0,05 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. De préférence, cette quantité est comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition Les agents de conditionnement peuvent se présenter sous forme liquide, semi-solide ou solide tels que par exemple des huiles, des cires ou des gommes.
Selon l'invention, les agents conditionneurs peuvent être choisis parmi les huiles de synthèse, les huiles végétales, les cires végétales, les composés de type céramide et leurs mélanges. Les agents conditionneurs préférés selon l'invention sont les polyoléfines et les huiles végétales.
Les huiles de synthèse sont notamment les polyoléfines.
Les polyoléfines sont de préférence des poly-a-oléfines et en particulier :
- de type polybutène, hydrogéné ou non, et de préférence polyisobutène, hydrogéné ou non.
Selon un mode de réalisation, les têtes d'éjection comportent une pluralité de buses de manière à effectuer un unique passage par puce. Selon un autre mode de réalisation, le support se déplace de manière indexée, les têtes d'injection effectuant alors plusieurs passages sur chaque puce.
L'invention concerne également un procédé de fabrication, caractérisé en ce que tout ou partie d'un élément ou composant électronique est réalisé sur un support, simultanément à sa connexion à des points de connexion, par jet de gouttes de matière conductrice.
Selon une caractéristique, les points de connexion se situent sur un autre composant électronique.
Selon une autre application du procédé, une pluralité de puces de circuit intégré étant disposées sur un support, les connexions entre les puces, espacées les unes des autres, sont réalisées par jet de gouttes de matière conductrice.
Selon une variante de réalisation, une pluralité de puces de circuit intégré étant disposées sur un support, les connexions entre les puces, empilées les unes sur les autres, sont réalisées par jet de gouttes de matière conductrice.
Selon une caractéristique de la variante précédente, un dépôt de matière isolante entre les faces actives de chaque puce empilées est réalisé par jet de gouttes de matière isolante.
Selon une autre application du procédé, un pont isolant est réalisé entre des pistes conductrices croisées par jet de gouttes de matière isolante.
Selon une autre application du procédé, un support diélectrique perforé portant des plages de contact d'un module électronique et des amenées de courant étant réalisées sur la face opposée, lesdites amenées sont réalisées par jet de gouttes de matière conductrice à travers les perforations. L'invention concerne en outre un dispositif électronique comportant un circuit électronique et/ou électrique, caractérisé en ce que tout ou partie dudit circuit se compose de points de matière obtenus par jet de gouttes de matière.
Selon une caractéristique, les points de matière présentent une résolution supérieure ou égale à 60 Dpi. Selon une variante, ledit dispositif comporte des éléments conducteurs dont tout ou partie se compose de points de matière conductrice obtenus par jet de gouttes de matière.
Selon une autre variante, ledit dispositif comporte en outre des éléments isolants ou zones isolantes dont tout ou partie se compose de points de matière isolante obtenus par jet de gouttes de matière.
Selon les applications, l'élément conducteur est choisi parmi une piste conductrice, un circuit conducteur, une connexion, un plot ou un point de connexion.
Selon une autre application, l'élément conducteur est un composant électronique et/ou électrique.
Selon les applications, le composant est choisi parmi une résistance, un fusible, une self, une capacité, une antenne.
Selon une caractéristique, la matière isolante constitue une protection mécanique d'éléments conducteurs.
Selon une application, la matière isolante constitue une isolation électrique d'éléments conducteurs.
Selon une application, la matière isolante est disposée entre les plans conducteurs d'une capacité ou d'un condensateur. Selon une autre application, la matière isolante constitue un support du dispositif tel qu'une carte, ou un film support, ou un enrobage.
Le cholestérol est relargué des lysosomes et est ré-estérifié dans le compartiment cytoplasmique.
Il a été en particulier montré que les HDL riches en apo A-I stimulent les flux de cholestérol à partir des macrophages ou des cellules périphériques vers le compartiment extracellulaire, suite à une interaction
avec des protéines de liaison des HDL présentes à la surface de ces cellules.
Diverses maladies liées à une déficience en HDL ont été décrites, comprenant la maladie de Tangier, la déficience en HDL et la déficience en LCAT.
La déficience impliquée dans la maladie de Tangier est reliée à un déficit cellulaire dans la translocation du cholestérol cellulaire dans lequel les précurseurs de HDL sont dégradés dans les lysosomes.
Néanmoins, pour la maladie de Tangier, la nature exacte du déficit n'a pas encore été précisément définie.
Dans la maladie de Tangier, ce déficit cellulaire conduit à une perturbation du métabolisme lipoprotéique. Les HDL n'incorporant pas de cholestérol à partir des cellules périphériques et ne pouvant pas être métabolisée correctement, sont éliminée rapidement de l'organisme. La concentration plasmatique en HDL de ces patients est donc extrêmement réduite et les HDL n'assurent plus le retour du cholestérol vers le foie. Ce cholestérol s'accumule dans ces cellules périphériques et provoquent des manifestations cliniques caractéristiques telles que la formation d'amygdales orangées. De plus, d'autres perturbations lipoprotéiques comme une surproduction de triglycérides ainsi qu'une synthèse et un catabolisme intracellulaire accrus des phospholipides sont observées.
La maladie de Tangier, dont les symptômes ont été décrits cidessus, est classée parmi les affections familiales liées au métabolisme des HDL qui sont les plus couramment détectées chez les patients affectés de maladies coronariennes.
De nombreuses études ont montré qu'un niveau réduit de cholestérol HDL est un excellent facteur de risque permettant de dépister une affection coronarienne.
Dans ce contexte, des syndromes liés aux déficiences en HDL ont présenté un intérêt accru durant la décennie passée du fait qu'elles permettent d'accroître la compréhension du rôle des HDL dans l'athérogénèse.
Plusieurs mutations dans le gène apo A-I ont été caractérisées.
Ces mutations sont rares et peuvent conduire à une absence de production de apo A-I.
Des mutations dans les gènes codant pour la lipoprotéine lipase (LPL) ou son activateur apoC-II sont associées avec des hypertriglycéridémies sévères et des niveaux de HDL-c fortement réduits.
Des mutations dans le gène codant pour l'enzyme lécithine: cholestérol, acyltransférase (LCAT) sont également associées à une déficience sévère en HDL.
Il existe donc un besoin croissant dans l'état de la technique d'identifier des gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol et/ou des lipoprotéines, et en particulier de gènes associés à des dysfonctionnements du transport inverse du cholestérol des cellules périphériques vers le foie.
Récemment, une étude de la ségrégation de différentes formes alléliques de 343 marqueurs microsatellites répartis sur l'ensemble du génome et distants entre eux en moyenne de 10,3 cM a été réalisée.
La séquence SEQ ID N 51 a une longueur de 554 nucléotides.
Les analyses d'expression du transcrit de séquence SEQ ID N 50 ou 51 ont été réalisées par RT PCR, comme décrit dans l'Exemple 1. Ces
analyses effectuées à partir d'ARN polyA+de différents tissus ont permis de montrer que le gène GS914669 était exprimé dans le cerveau foetal et le coeur.
Ce gène constitue un candidat positionnel causal d'une maladie due à un dysfonctionnement du flux inverse du cholestérol, et plus particulièrement de la maladie de Tangier ou encore des déficiences familiales en HDL, du fait de sa localisation chromosomique.
Gène GS913839.
Acide(s) nucléique(s) Il a été isolé selon l'invention un ARN messager correspondant à un transcrit du gène désigné ici sous le n GS913839. Deux séquences nucléiques représentatives de ce transcrit ont été déterminées.
La première séquence nucléique de l'ADNc correspondant à ce transcrit constitue la séquence SEQ ID N 52.
La séquence SEQ ID N 52 a une longueur de 507 nucléotides.
La seconde séquence nucléique de l'ADNc correspondant à ce transcrit constitue la séquence SEQ ID N 53.
La séquence SEQ ID N 53 a une longueur de 415 nucléotides. Aucune identité de séquence n'a été retrouvée lors d'une recherche dans la base de données GenBank (Version 110).
Une identité en nucléotides a été retrouvée avec les séquences suivantes :
Les analyses d'expression du transcrit de séquence SEQ ID N 52 ou 53 ont été réalisées par RT PCR, comme décrit dans l'Exemple 1. Ces analyses effectuées à partir d'ARN polyA+de différents tissus ont permis de montrer que le gène GS913839 était exprimé dans le cerveau foetal et le foie.
Gène GS912639.
Acide(s) nucléique(s) Il a été isolé selon l'invention un ARN messager correspondant à un transcrit du gène désigné ici sous le n GS912639. Deux séquences nucléiques représentatives de ce transcrit ont été déterminées.
Aucune homologie significative avec BLAST n'a été retrouvée avec les séquences référencées dans les bases de données Swissprot (version 36, dernière remise à jour du 3 mai 1999) et PRODOM: (domaines homologues obtenus dans Swissprot, version 34. 2, novembre 1997).
Le polypeptide de séquence SEQ ID N 76 est susceptible d'intervenir dans la régulation du flux de cholestérol, et plus particulièrement de la maladie de Tangier ou encore des déficiences familiales en HDL.
Gène S934660.
Acide(s) nucléique(s) Il a été isolé selon l'invention un ARN messager correspondant à un transcrit du gène désigné ici sous le n GS934660.
La séquence nucléique de l'ADNc correspondant à ce transcrit constitue la séquence SEQ ID N 8.
La séquence SEQ ID N 8 a une longueur de 2599 nucléotides. Aucune identité de séquence n'a été retrouvée lors d'une recherche dans la base de données GenBank (Version 110).