INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
(S100) Le contrôleur 50b teste si oui ou non l'utilisateur a pressé soit le bouton ANNULATION 160c, soit le bouton FERMETURE "X" au niveau de l'angle supérieur droit de la fenêtre 160. Si l'un ou l'autre bouton est pressé, le processus est terminé. Si ce n'est pas le cas, le processus retourne à l'étape S96 afin de répéter les mêmes opérations.
Par l'intermédiaire des étapes mentionnées ci-avant, le serveur de distribution 30 peut transporter les fichiers de métadonnées et de données en masse depuis sa base de données locale 30c jusqu'aux stations de réception prévues d'une manière fiable.
Afin de résumer le mode de réalisation décrit ci-avant de la présente invention, l'unité de base de PDM 20 enregistre des données en masse (par exemple des dessins) et des métadonnées (c'est-à-dire des attributs des données en masse) et les fournit à la demande au serveur de distribution. Puisque les destinations de ces fichiers de données sont automatiquement identifiées par le serveur, il n'arrivera pas que des données soient délivrées à des adresses erronées ou que certaines destinations nécessaires soient perdues.
En outre, du fait qu'il a connaissance du format de données que chaque station de réception 50 peut traiter, le serveur de distribution 30 convertit automatiquement le format des fichiers de données appliqués depuis l'unité de base de PDM 20. Cette caractéristique libère l'utilisateur du côté d'envoi des tâches peu commodes consistant à spécifier des formats de données appropriés.
Par ailleurs, le mode de réalisation mentionné ci-avant est configuré afin de fournir un fichier de métadonnées de volume faible avant l'envoi des fichiers de données en masse à la station de réception 50. Ceci permet à l'utilisateur de réception de vérifier le profil des documents arrivants avant de recevoir la partie principale des documents. Par conséquent, l'utilisateur peut décharger des fichiers de données en masse lorsque le réseau 40 n'est pas dans une condition de trafic élevé.
En outre, le mode de réalisation mentionné ci-avant permet à l'utilisateur du côté d'envoi de spécifier sa date et son heure de transmission de données. Les fichiers de données dans la base de données 20b de l'unité de base de PDM 20 ne sont pas transportés jusqu'au serveur de distribution 30 tant que l'instant planifié n'est pas atteint. Ceci signifie que l'envoyeur peut planifier au préalable la distribution de ses dessins qui sont encore non terminés à l'instant présent. Ce faisant, il peut terminer les dessins et les distribuer juste au jour planifié.
N 7-diméthylguanosine m ' G N ,N ,7-triméthy)guanosine~~~~~~~~~~~~~m G
Dérivés de wyosine Wyosine imG
Méthytwyosine~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~mimG ~~~ ~
Hydroxywybutosine sous-modifié OhyW Wybutosine (Y) yW
H drox butosine Oh~ V4' Péroxywybutosine (V4 02 W- ~~~~~~~~~~ Dérivés de 7-déazaguanosine queuosine Q E ox ueuosine o alactos 1- ueuosine ~ al~~ ~ ~~~ mannosyl-queuosine manQ 7-cyano-7-déazaguanosine preQ,,
Archaeosine (autre appélation 7-formamidino-7- gQ (G@) déazaguanosine)
7-aminométhyl-7-déazaguanosine re
Un autre aspect de la présente invention est l'utilisation d'analogues nucléotidiques caractérisés en ce qu'ils ne sont pas présents naturellement dans les cellules vivantes ; selon la présente invention, les analogues nucléotidiques modifiés obtenus par voie de synthèse possèdent de préférence les bases modifiés P et K (Hill et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95. 4258-4263).
Les analogues nucléotidiques utilisés dans la présente invention sont de préférence sous la forme triphosphate et 2'-déoxytriphosphate. Selon l'invention, les analogues nucléotidiques tels que définis ci-dessus peuvent comporter des groupements protecteurs des groupes fonctionnels afin de préserver les bases modifiées lors de leur métabolisme. Les analogues de nucléotides peuvent être protégés sous la forme de pronucléotides bis-SATE (Benzaria et al., 1996 ; Lefebvre et al , 1995).
Un des avantages de la présente invention est que les analogues nucléotidiques naturels peuvent s'obtenir facilement et en grande quantité à partir de culture de microorganismes ; de telles cultures sont économiques et peuvent facilement s'effectuer à grande échelle (Gehrke et Kuo, 1985).
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient des analogues nucléotidiques tels que définis cidessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition pharmaceutique de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient un mélange d'au minimum un analogue nucléotidique et d'au miminum un agent antirétroviral choisi parmi le groupe composé des inhibiteurs de la reverse transcriptase nucléotidiques et non nucléotidiques et des antiprotéases virales comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antivirale; l'inhibiteur de la reverse transcriptase est de préférence choisi parmi le 3'azido-3'déoxythymidine (AZT), le 2',3'-didéoxyinosine (ddl), le 2',3'-didéoxycytidine (ddC), le (-)2',3'-didéoxy-3'-théacytidinc (3TC), le 2',3'-didéhydro- 2',3'didéoxythymidine (d4T) et le (-)2'-déoxy-5-fluoro-3'-théacytidine (FTC), le TIBO, le HEPT, le TSAO, l'[alpha]-APA, la névirapine, le BAHP, l'acide phosphonoformique (PFA) ; l'antiprotéase virale est choisie parmi l'indinavir et le saquinavir Des caractéristiques et avantages de la présente invention seront mieux mis en évidence à la lecture des exemples suivants
Exemple 1 : Choix de la séquence Modrow et al. en 1987 ont montré que les mutations les plus fréquentes sont localisées au sein du gène env du génome de HIV, sur 5 sites hypervariables (VI à V5) La grande variabilité génétique dans le gène env pourrait être la raison principale de la difficulté de produire un vaccin contre la coque virale, ce qui rend d'autant plus intéressant l'étude du mécanisme de ces mutations. La synthèse in vitro par la reverse transcriptase de HIV du brin (+) (c'est-à-dire ayant pour matrice le brin ADN (-) issu de la transcription inverse du génome viral) montre que les mutations au site de pause majeure (V1 sur une suite de six A (bases 480 à 485 du gène env)) sont pour les trois-quarts des substitutions de bases (AT#GC et GC-AT), le reste étant des glissements (Ji et al , 1994) Ce travail consiste à étudier la région hypervariable VI, dans sa version ADN. Dans ce but, une séquence d'une centaine de bases de la séquence virale en\' entourant les six adénines (base 480 à 485 du gène en\') a été prolongée aux deux extrémités par deux segments de 17 bases, dans laquelle l'une des 4 bases est absente dans le but de pouvoir initier la réaction de polymérisation avec trois des 4 dNTPs seulement) Les séquences " amorces naturelles de HIV sont accrochées aux deux extrémités du fragment du gène, à savoir à l'extrémité 3' la séquence de tARN (lys3) (séquence complémentaire au primer binding site, pbs) et à l'extrémité 5' la séquence homopurine (polypurine tract, ppt) Cette construction est montrée Figure 1 1 Ainsi la transcription inverse à partir de l'amorce pbs utilisera comme matrice le brin codant du gène env, qui sert de matrice à la synthèse du brin ADN- il sera désigné ciaprès par env-. De même, l'élongation à partir de l'amorce ppt aura comme matrice le brin ADN- et produira le brin ADN+. Cette matrice sera donc désignée env-. La raison qui nous a incité à inclure pbs et ppt dans notre construction était double- mimer les deux amorces naturelles, et explorer l'effetd'amorces dont les contraintes en composition purines/pyrimidines sont remarquables et donnent probablement lieux à des particularités conformationnelles et/ou thermodynamiques La méthode d'étude consiste alors à prélever le plasmide simple-brin contenant la séquence env- (ou env +), à hybrider l'amorce pbs (ou ppt), d'initier la transcription inverse dans les conditions choisies L'élongation sur les deux brins complémentaires montrera l'effet des deux amorces ainsi que des similitudes ou des différences sur des sites en regard.
Ces matrices ont été utilisées pour des études parallèles de la reverse transcriptase de HIV-1et du fragment de Klenow de l'ADN polymérase ADN-dépendante d'E. coli (KF). De nombreuses études ont porté sur la fidélité et la processivité du fragment de Klenow (Abbotts et Wilson, 1988 , Lecomte et Ninio, 1987,1988 , Papanicolaou et Ripley, 1989 et 1991) Des études de terminaison et de fidélité de la transcription inverse ont été effectuées Exemple 2 : Identification des sites de terminaison Les sites de terminaison et les taux de terminaison à chaque site ont été étudiés en présence de 4 dNTPs naturels présents en excès, ou en présence de trois de ces dNTPs naturels, le quatrième étant remplacé par un analogue le dUTP en remplacement du dTTP, le dITP et le c7dGTP en remplacement du dGTP, enfin le c7dATP à la place du dATP (Figures 1. 2 et 1 3). Ces analogues affectent la formation des liaisons hydrogène dans les deux sillons de la double hélice.
L'objectif a été d'évaluer également le rôle d'analogues nucléotidiques sur le taux de terminaison de la reverse transcriptase de HIV-1 et du fragment de Klenow et de chercher les agents responsables de la terminaison de la synthèse avec les dNTPs "normaux" 4 analogues ont été retenus # le dUTP, analogue de dTTP, n'expose pas de CH3 dans le grand sillon comme le fait le groupement méthyle en position C5 de dTTP dUTP peut s'apparier avec A dans une conformation de type Watson-Crick, mais également avec G dans une conformation de type "Wobble".
# Le dITP diffère de dGTP par l'absence du groupement NH2 en position C2, ce qui conduit à l'absence d'un donneur dans le petit sillon par rapport à dGTP L'appariement CI par rapport à C.G conduit à la présence d'un accepteur (l'oxygène de C) et l'absence d'un donneur (NH2 de 1) dans le petit sillon # Le c7dGTP et le c7dATP diffèrent respectivement de dGTP et dATP, par le changement de l'azote en position 7 par un carbone Ce changement conduit à la disparition de l'accepteur N7 dans le grand sillon, mais l'appariement des paires de bases de type Watson-Crick n'est pas modifié par ce changement, à la différence de l'appariement de type Hoogsteen où N7 est impliqué
Ces 4 analogues offrent une palette de modification d'appariement, de géométrie d'appariement et d'interaction avec les molécules d'eau et les éléments protéiques dans le grand et petit sillon Les sites de terminaison ont été identifiés lors de la polymérisation catalysée par la reverse transcriptase de HIV-1et du fragment de Klenow en changeant un des dNTPs par son analogue de base. dTTP a été remplacé par dUTP, dGTP par dITP ou c7dGTP et dATP par c7dATP. Dans cette étude, la synthèse est amorcée par pbs La réaction débute par formation du complexe réactionnel entre la matrice/amorce marquée à l'extrémité 5' (0,05 pmoles) avec l'enzyme (0, 01 U/ l) par incubation à 37 C pendant 3 min. pour les 3 RTs et à 25 C pour le fragment de Klenow Puis une solution contenant les 3 dNTPs et un des analogues à la concentration finale de 500 M chacun et l'ADN piège (100:1 : ADN piège -matrice/amorce froid) est ajouté L'utilisation d'ADN piège permet d'empêcher la réinitialisation de la polymérisation au niveau des sites de terminaison. En parallèle un contrôle en présence des 4 dNTPs "normaux" a été effectué dans des conditions réactionnelles identiques à la réaction en présence d'analogues. L'ensemble est incubé 30 min. à 37 C pour la reverse transcriptase de HIV-1 et à 25 C pour le fragment de Klenow. La réaction est stoppée par ajout de 1/3 de volume de solution stop (v/v), puis les produits de réaction sont déposés sur gel d'acrylamide 13% dénaturant 8 M urée La position des sites de terminaison est identifiée par la co-migration des produits de séquençage (méthode de Sanger) Chaque réaction a été effectuée 3 fois, des variations dans l'intensité des taux de terminaison sont observées mais elles sont faibles et inférieures à 10% Pour la reverse transcriptase de HIV-1 et le fragment de Klenow, les taux de terminaison de la synthèse avec les différents analogues (bâtons noirs) en fonction de la séquence sont reportés en présence des taux de terminaison obtenus lors de la réaction de contrôle c'est-à-dire en présence des bases "normales" (bâtons blancs) 2.1. Identification des sites de terminaison avec la reverse transcriptase de HIV-1 2. 1. 1. Identification des sites de terminaison en présence de dUTP (Figure 2. 1)
Selon une caractéristique préférée de ce procédé de mise à jour à distance, l'étape d'association comprend les sous-étapes suivantes : - identification de l'adresse informatique extraite dans la table d'associations dudit site ; et - dans l'affirmative, substitution d'un objet informatique antérieur stocké en association avec l'adresse informatique extraite dans la table d'associations, par l'objet informatique extrait.
Ainsi, la table des associations est mise à jour de telle sorte que l'adresse informatique soit associée au nouvel objet informatique transféré.
De préférence, à l'étape de substitution, des champs de données de l'objet informatique extrait sont recopiés vers l'objet informatique antérieur stocké dans la table d'associations dudit site.
Ainsi, au lieu de supprimer globalement l'objet informatique antérieur stocké dans la table d'association, on recopie un à un les champs de données du nouvel objet vers l'objet informatique antérieur. Par conséquent, tous les liens internes à l'application qui pointaient vers l'objet informatique antérieur sont toujours valables et pointeront alors sur un objet informatique mis à jour.
Alternativement, l'étape d'association comprend les sous-étapes suivantes : - identification de l'adresse informatique extraite dans la table d'associations dudit site ; et - dans la négative, ajout de l'association dudit objet de informatique extrait et de ladite adresse informatique extraite dans la table d'associations dudit site.
La table d'associations d'un site peut être ainsi enrichie à distance par l'insertion de nouveaux objets informatiques issus d'une requête de mise à jour.
Corrélativement, la présente invention concerne un dispositif de traduction d'un objet informatique sur un réseau de communication informatique, d'un langage de programmation utilisé par une application informatique par un langage de communication utilisable par un protocole de communication dudit réseau de communication informatique, caractérisé en ce qu'il comporte : - des moyens de lecture d'un champ de données inclus dans ledit objet informatique ; - des moyens de substitution dudit champ de données par une adresse informatique associée audit champ de données, lorsque la structure dudit champ de données est complexe ; et - des moyens de mémorisation de ladite adresse informatique associée audit champ de données dans une table d'associations.
Selon un second aspect de l'invention, un dispositif de transfert d'un objet informatique sur un réseau de communication informatique, est caractérisé en ce qu'il comporte : - des moyens de réception d'une requête informatique de transfert ; - des moyens d'extraction d'une adresse informatique de ladite requête informatique ; - des moyens d'identification d'un objet informatique associé à ladite adresse informatique dans une table d'associations ; - des moyens de traduction dudit objet informatique identifié dans un langage de communication utilisable par un protocole de communication dudit réseau de communication ; et - des moyens de transfert dudit objet informatique traduit.
Enfin, selon un troisième aspect de l'invention, un dispositif de mise à jour à distance d'un objet informatique sur un site d'un réseau de communication informatique comporte :
- des moyens de réception d'une requête informatique de mise à jour; - des moyens d'extraction d'une adresse informatique de ladite requête informatique ; - des moyens d'extraction de ladite requête informatique d'un objet informatique traduit dans un langage de communication utilisable par un protocole de communication dudit réseau de communication informatique ; - des moyens d'association, dans une table d'associations dudit site, de ladite adresse informatique et de l'objet informatique extraits.
Les caractéristiques et avantages des dispositifs de traduction, de transfert et de mise à jour à distance conformes à l'invention, sont analogues à ceux décrits précédemment, respectivement pour les procédés de traduction, de transfert et de mise à jour à distance.
La présente invention concerne également un ordinateur comprenant un dispositif de traduction d'un objet informatique et/ou un dispositif de transfert d'un objet informatique et/ou un dispositif de mise à jour à distance conformes à l'invention.
Elle vise aussi un réseau de communication informatique comportant un dispositif de traduction d'un objet informatique et/ou un dispositif de transfert d'un objet informatique et/ou un dispositif de mise à jour à distance conformes à l'invention.
Cet ordinateur et ce réseau de communication informatique présentent des avantages analogues à ceux décrits précédemment en relation avec les procédés conformes à l'invention.
La présente invention vise également un programme d'ordinateur stocké sur un moyen de stockage ou de support d'information, éventuellement amovible, incorporé ou non dans un ordinateur, comprenant des portions de codes logiciels ou des instructions de programme adaptées à mettre en #uvre les étapes du procédé de traduction conforme à l'invention et/ou les étapes du procédé de transfert conforme à l'invention et/ou les étapes du procédé de
mise à jour à distance conforme à l'invention, lorsque ledit programme d'ordinateur est chargé dans un ordinateur.
A la fin de la réaction, on laisse refroidir le milieu réactionnel jusqu'à la température ambiante puis on filtre et on lave les cristaux de BAG avec 250 ml d'eau et enfin on les sèche sous vide à une température comprise entre 35 et 40 C.
On obtient après séchage 260 g de cristaux de pureté 99,7 lo, déterminée par dosage à l'acide perchlorique. Le rendement brut par rapport au cyanamide est de 95,6 %.
Les cristaux obtenus sont sous forme d'agglomérats quasi sphérique (cliché N 1 par microscopie électronique à balayage).
Exemple 2 On opère comme décrit à l'exemple 1, sauf que la solution aqueuse d'hydrate d'hydrazine est portée à 55 C au lieu de 40 C et que lors de l'ajout du cyanamide, le milieu réactionnel est porté à 65 C et est maintenu à cette température pendant 4 heures.
On obtient après séchage 261,1 g de cristaux sous forme de plaquettes (cliché N 2) avec une pureté de 99,6 %. Le rendement brut par rapport au cyanamide est de 96 %.
Exemple 3 On extrapole l'exemple 1 à l'échelle industrielle, en utilisant un réacteur de 15 m3.
Au bout de 20 minutes d'essorage, les agglomérats contiennent un taux d'humidité de 7 % seulement. A la fin de l'essorage, les agglomérats sont quasi sphériques du type de l'exemple 1 avec une distribution granulométrique resserrée exempte de fines particules, inférieures à 40 Nm de diamètre.
Exemple 4 On reproduit l'exemple 2 à l'échelle industrielle, en utilisant un réacteur de 15 m3.
Au bout de 3 heures d'essorage, les plaquettes contiennent un taux d'humidité de 20 % et à la fin de l'essorage, les plaquettes ont un diamètre moyen de 70 um avec une distribution granulométrique très étalée avec 20 % de population de particules ayant un diamètre inférieur à 20 ,um.
Exemple 5 On reprend le mode opératoire décrit à l'exemple 1 à l'exception de la durée de coulée de la cyanamide qui est de 5 heures au lieu de 2 heures et la durée de réaction après la coulée qui est réduite de 8 à 5 heures.
Le rendement ainsi que la pureté des cristaux BAG obtenus sont similaires à ceux de l'exemple 1. Par contre, les cristaux sont plutôt sous forme de plaquettes (cliché N 3) et la durée d'essorage est plus importante.
Exemple 6 On charge à température ambiante dans un réacteur d'un litre, 171,4 g d'une solution aqueuse de cyanamide à 49 % (2 moles) et 300 g d'eau. Le pH de la solution résultante est voisin de 5. On porte ensuite la solution à 40 C, puis on ajoute en 2 heures simultanément 110,9 g d'hydrate d'hydrazine à 99,2 % (2,2 moles) et 75 g (1,7 moles) de C02 pour maintenir le pH à environ 7. Le milieu réactionnel est alors maintenu pendant 8 heures à 45 C avec une petite addition de C02 pour ajuster le pH à environ 7. La quantité totale de C02 ajoutée est de 94,5 g (2,15 moles).
On laisse ensuite refroidir le milieu réactionnel jusqu'à la température ambiante, puis on filtre et on lave le BAG avec 250 ml d'eau. Enfin on le sèche sous vide à une température comprise entre 35 et 40'C.
Après le séchage, on obtient 259 g d'agglomérats de BAG similaire à l'exemple 1, de pureté 99,6 %.
Le rendement brut en bicarbonate d'aminoguanidine est de 95,2 par rapport au cyanamide.
MODELE D'ETUDE DE LA PROGRESSION DE METASTASES PULMONAIRES SPONTANEES, ET SON UTILISATION POUR LE CRIBLAGE DE MEDICAMENTS.
Le faisceau d'ions positifs 42 arrive à une extrémité 41 de la colonne 1 qui est opposée, selon l'axe 39 du faisceau, à la source d'ions 4, et est équipée d'une fenêtre guillotine 9, formée d'une ouverture 29 pouvant laisser passer le faisceau, pouvant être ouverte ou refermée et obturée de façon étanche au vide par un écran 10 coulissant, mobile en translation et commandé par un dispositif motorisé 11.
L'écran 10 comprend une lumière 28 qui laisse passer le faisceau 42 lorsqu'elle est en regard de l'ouverture 29, et une portion pleine 30 d'obturation adaptée pour obturer l'ouverture 29 lorsqu'elle est en regard de cette ouverture 29.
La fenêtre guillotine 9 formant la sortie de la colonne 1 débouche dans une deuxième chambre à vide 12 comprenant un porte-échantillon 13 apte à porter un substrat tel qu'un circuit intégré 14 placé sur le trajet du faisceau débouchant de la fenêtre guillotine 9 de la colonne 1, c'est-à-dire au moins sensiblement centré sur l'axe 39 du faisceau. La deuxième chambre à vide 12 est adaptée pour délimiter une enceinte 15 close et est associée à des moyens pour réaliser un vide secondaire (de l'ordre de 10`5 Torr, soit 10-4 Pa) dans cette enceinte 15. Les parois de la chambre à vide 12 sont conductrices (métalliques) et reliées au potentiel de masse, c'est-à-dire aux parois de la chambre à vide 2 de la colonne 1.
La deuxième chambre à vide 12 comprend une première ouverture 16 recevant l'extrémité 41 de la colonne 1 par l'intermédiaire de moyens d'étanchéité 17 préservant le vide dans l'enceinte 15. Ces moyens d'étanchéité 17 sont adaptés pour autoriser les déplacements relatifs transversaux de la colonne 1 (en X et en Y) et éventuellement en tilt (rotation autour des directions transversales X et Y), et un dispositif motorisé micrométrique (non représenté) est prévu pour contrôler la position transversale de la colonne 1 dans l'ouverture 16.
La chambre à vide 12 comprend une deuxième ouverture 18, opposée à la première ouverture 16 dans la direction axiale 39 du faisceau et de la colonne 1. Cette deuxième ouverture 18 est obturée, par l'intermédiaire de moyens d'étanchéité 19, par une plaque 20 qui est montée amovible par rapport à la chambre à vide 12. Cette plaque 20 constitue ainsi une paroi amovible de la chambre à vide 12. Elle porte le porte-échantillon 13.