INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 26 Préparation de l'épihomoharringtonine, à partir de la 6'-bromo-6'-désoxyépihomoharringtonine issue de l'exemple 24: 1 ) Méthode A: A une solution du produit issu de l'exemple 24 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (1,75 ml) on ajoute une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% (3,5 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on concentre l'acétone sous pression réduite. Le résidu est extrait 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. La purification du produit brut (60 mg) par chromatographie sur gel de silice 1540 m (3 g de silice) (éluant: dichlorométhane puis dichlorométhanelméthanol 99/1 et enfin dichlorométhane/méthanol 97/3) permet d'obtenir 29 mg (47%) d'épihomoharringtonine. Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: [a]D20: -92 (c = 0,29; CHCl3) IR (film NaCI) (cm-1): 3514; 2961; 1744; 1655; 1488; 1223; 1035.
RMN 1H 400 MHz (CDCl3)(# ppm, J Hz): 6.65 (1H, s, H-17*); 6.60 (1H, s, H-14*); 5.95 (1H, d, H-3); 5.95 et 5.86 (2H, 2d, OCH2O); 5.05 (1H, s, H-1); 3.78 (1H, d, Js3 = 9.7, H4); 3.68 (3H, s, OCH3); 3.66 (3H, s, OCH3); 3.52 (1H, s large, 2'-OH); 3.13 (2H, m, H-11 H-8a); 2.97 (1H, m, H-10a); 2.63 (2H, m, H-80 + H-10); 2.61 et 2.52 (2H, 2d, JAS = 16.5, CH2CO2); 2.40 (1H, dd, JAB = 13.8, J = 6.3, H-11a); 2.04 (1H, m, H-6A); 1.94 (1H, m, H-6B); 1.78 (2H, m, CH2-7); 1.45-0.7 (6H, m, 3 CH2); 1.16 (3H, s, CH3); 1.15 (3H, s, CH3).
2 ) Méthode B: A une solution du produit issu de l'exemple 24 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (3 ml) on ajoute une solution saturée de carbonate de calcium (3 ml).
3 ) Méthode C: A une solution du produit issu de l'exemple 24 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (3 ml) on ajoute une solution saturée de carbonate de baryum (9 ml).
4 ) Méthode D: A une solution du produit issu de l'exemple 24 (60 mg; 0,099 mmol) dans un mélange acétone/eau (3/2; 2,15 mi) est additionné du nitrate d'argent (25 mg; 0,149 mmol). Le mélange est agité à température ambiante durant 2 heures.
Exemple 27 Préparation de l'homoharrinqtonine pour usage pharmaceutique à partir de l'homoharringtonine semi-ounifiée d'origine hémi-synthéti que issue de l'exemple 25 par chromatographie préparative à haute résolution: FORMULES DES EXEMPLES 25 et 26 1 ) Méthode A Préparation de la phase mobile: Une solution de triéthylamine dans l'eau distillée (1,55 mL / L) est ajustée à pH 3 par de l'acide phosphorique concentré puis mélangée à 15% de tétrahydrofurane.
- dans les modes de réalisation 3,4,5, quatre sous-représentations intermédiaires sont à chaque fois générées, comme expliqué en 7.17.1.1. Ces quatre représentations sont réunies en une seule par application de cette méthode générale.
Selon une version de l'invention, le microscope comporte des moyens pour: - déterminer, pour chaque sous-représentation RB, un coefficient caractérisant l'écart de phase entre cette sous-représentation et une autre sous-représentation, partie de sous-représentation ou groupe de sousreprésentations RA, ce coefficient étant calculé à partir des valeurs de RA et RB sur un ensemble inclus dans l'intersection des supports de RA et de RB.
- corriger la phase de RB de manière à obtenir pour RB la même référence de phase que pour RA.
Selon une version de l'invention, le microscope comporte des moyens pour: - déterminer, pour une sous-représentation RB donnée, la représentation fréquentielle RC résultant du regroupement de RB avec une autre sous-représentations RA.
- déterminer un coefficient caractéristique du bruit affectant RC défini sur l'ensemble du support de RC, obtenu à partir d'un coefficient caractéristique du bruit affectant RA et défini sur le support de RA, et à partir d'un coefficient caractéristique du bruit affectant RB et défini sur le support de RB.
Les méthodes utilisées peuvent différer du formalisme exposé plus haut. Par exemple dans le mode de réalisation 1 le rapport r permettant le recalage en phase est calculé par une formule différant notablement de celle indiquée içi. Dans le même mode de réalisation, la quantité 1/#2c(f) est assimilée aux nombre N de représentations fréquentielles atteignant un point donné.
Les calculs peuvent être groupés : recalage en phase de chaque sous-représentation, celles-ci peuvent être réunies en une représentation globale, sans calculer chaque sous-représentation intermédiaire.
C'est ce qui est fait dans l'ensemble des modes de réalisation pour grouper des sous-représentations bidimensionnelles en sous-représentations tridimensionnelles complètes ou partielles.
Il est possible de calculer des représentations de l'objet sans passer formellement par sa représentation fréquentielle tridimensionnelle. Par exemple en 7.17.3.3. une représentation confocale de l'objet est générée en utilisant pour la représentation fréquentielle finale une valeur en chaque point qui est la somme des valeurs obtenues pour chaque représentation atteignant ce point. La représentation ainsi obtenue n'est pas à proprement parler une représentation fréquentielle de l'objet mais est tout de même
porteuse d'informations sur cet objet. Il est également possible de générer des représentations réelles de l'indice ou de l'absorptivité. Ces représentations peuvent être générées de manière simple en passant par l'intermédiaire de la représentation fréquentielle de l'objet, toutefois il est également possible de modifier les algorithmes pour ne pas utiliser formellement cet intermédiaire.
3. 6.2. Recalage en phase absolu La méthode explicitée en 3.6.1. permet d'obtenir une représentation tridimensionnelle de l'objet.
Toutefois, la phase globale de cette représentation tridimensionnelle reste arbitraire.
Dans la représentation tridimensionnelle spatiale de l'objet, obtenue à partir de la représentation fréquentielle tridimensionnelle par transformation de Fourier inverse, le nombre complexe associé à chaque point caractérise l'absorptivité et l'indice de l'objet au point considéré. Si la phase globale de la représentation tridimensionnelle est choisie de manière appropriée, la partie réelle dudit nombre complexe caractérise l'absorptivité locale de l'objet et la partie imaginaire dudit nombre complexe caractérise l'indice local de l'objet. La phase globale est choisie de manière appropriée lorsque le point origine de la représentation fréquentielle tridimensionnelle a une valeur réelle.
Selon une version de l'invention, et dans les cas ou le point origine de la représentation fréquentielle tridimensionnelle fait partie des points qui ont été acquis, le microscope comporte des moyens pour diviser, par sa valeur au point origine, la représentation fréquentielle tridimensionnelle obtenue par la méthode détaillée en 3.6.1. Ceci permet d'obtenir une représentation spatiale dans laquelle la partie réelle et la partie imaginaire des nombres complexes représentent respectivement l'absorptivité locale et l'indice local. Ceci permet également de normaliser l'ensemble de la représentation.
Lorsque le point origine de la représentation fréquentielle tridimensionnelle ne fait pas partie des points qui ont été acquis, cette opération est impossible. L'opérateur qui visualise une image visualise alors par exemple la partie réelle du nombre complexe, et doit choisir intuitivement la phase globale de la représentation de manière à obtenir l'image la plus contrastée possible.
3. 6.3. Recalage en phase par rapport à l'onde d'éclairage Les algorithmes généraux de recalage en phase définis plus haut présentent le défaut d'être d'une mise en oeuvre relativement complexe. Une version simplifiée peut être obtenue lorsque le système d'acquisition permet l'acquisition de la partie non diffractée de l'onde d'éclairage. Celle-ci a une image ponctuelle sur la surface de référence, qui correspond au point origine de la représentation fréquentielle tridimensionnelle de l'objet. Ce point est commun à toutes les représentations fréquentielles bidimensionnelles.
Le bras entraine ensuite t'anneau sur la périphérie du disque avec la vitesse constante évoquée ci-dessus, puis décélère après avoir ainsi entraîne t'anneau sur un peu moins de 180 afin de s'arrter en position de déchargement P'2, diamétralement opposé à la position P'1 de prise de t'anneau.
La décélération du bras peut également tre provoquée par suite de la détection par le détecteur 67 de t'anneau suivant sur la bretelle, pour permettre à une deuxième bras de traction positionné en P'0 de se présenter en P'1 afin de saisir I'anneau, ledit deuxième bras étant alors animé d'une vitesse identique à celle du premier bras.
Comme on I'a déjà dit à propos du disque 35, le disque 65 est dimensionné de manière à ce qu'une rotation de 180 autour de sa périphérie corresponde à l'espacement standard entre deux anneau sur la bretelle.
La traction simultanée à vitesse stabilisée de deux anneaux par deux bras correspond donc au cas où une réparation a été effectuée sur la portion de câble séparant les deux anneaux, ladite réparation conduisant à un raccourcissement de cette portion.
Dans ce cas particulier où deux bras tirent simultanément deux anneaux successifs, la vitesse de rotation du deuxième bras est asservie à celle du premier bras jusqu'à ce que ledit premier bras arrive en position P'2 de déchargement, dans laquelle il s'arrbte afin de permettre à une pince 69 de saisir l'anneau, après quoi le doigt rétractable associé au bras de traction se retire dudit anneau.
Cette pince 69 bascule ensuite autour d'un axe parallèle à X situé en dessous d'elle, pour enfiler t'anneau sur la tige ouverte d'une épingle E positionnée de manière à ce que l'extrémité libre de sa tige, qui reçoit les anneaux de la bretelle et qui est inclinée d'environ 30 , soit située en dessous du lieu P'2 de déchargement des anneaux.
Lorsqu'un bras est arrivé en position P'2 de déchargement dans laquelle la pince 69 saisit t'anneau pour t'enfiler sur l'épingle de stockage, ledit bras ayant tâché t'anneau retourne en position d'attente P'0 pour la préhension d'un autre anneau Le module 30 décrit en référence aux figures 7a et 7b comportait deux bras de traction d'anneau pour éventuellement effectuer une traction simultanée sur deux anneaux successifs dans le cas où une réparation a été effectuée sur un tronçon de câble.
Le module 30 peut également comprendre, comme c'est le cas dans le mode de réalisation présenté sur les figures 10a et 10b, trois bras pour la traction des anneaux. Dans ce cas, il est possible de faire fonctionner le système de manière continue mme dans le cas où deux intervalles entre trois anneaux successifs seraient de longueur inférieure à la longueur standard.
Les figures 11 a et 11 b représentent un deuxième mode de réalisation du module 60, dans lequel la pince 69 est remplacée par un poussoir 691 pour faire coulisser selon Y, hors du doigt de préhension du bras stationné en position de déchargement P'2,1'anneau porté par ce doigt et l'amener ainsi sur la tige de t'épingle E qui est alors positionnée dans le prolongement du doigt.
Comme on I'a dit, le disque 35 du module d'alimentation 30 décrit plus haut, ainsi que ses bras de traction des anneaux, sont identiques dans leur principe et dans leur réalisation, au disque 65 et de ses bras.
On comprend donc qu'à partir d'un ensemble de préhension et de déplacement automatique de la bretelle, comprenant en particulier un disque et un ensemble de bras motorisés dont le fonctionnement est asservi à plusieurs capteurs, il est possible de constituer de manière simple un module 30 d'alimentation, ou un module 60 de regroupement moyennant de légères adaptations (ajout des rampes de redressement et de guidage, et ajout éventuel d'un bras pour la préhension des capteurs géophysiques).
L'ensemble de préhension et de déplacement automatique de la bretelle (dévidage de la bretelle dans le cas du module 30 d'alimentation et regroupement de la bretelle dans le cas du module 60 de regroupement) peut ainsi tre mis en oeuvre de manière modulaire sur une plate-forme mobile sur le terrain pour la pose (des moyens de pose étant alors également embarqués sur la plate-forme), ou pour le ramassage (des moyens de relevage de la bretelle étant embarqués sur la plate-forme).
Les systèmes S de pose et d'enfouissage, et S'de ramassage automatique mettant en couvre respectivement les modules 30 et 60 selon l'invention sont de nature modulaires. En effet, les modules de transport, de stockage, et d'alimentation/regroupement étant sensiblement identiques pour les systèmes S et S', il est possible de constituer à volonté un système S pour la pose et 1'enfouissage, ou un système S'pour le ramassage, des bretelles sur le terrain. Ceci présente par rapport aux systèmes connus des avantages : d'économie en terme de coût d'investissement de matériel, et de souplesse de mise en oeuvre sur les chantiers d'acquisition de données géophysiques.
La figure 12 présente en outre un système S"d'approvisionnement formé d'un automoteur 40 pouvant porter plusieurs modules 10 de stockage contenant chacun comme on I'a dit des bacs de bretelles de capteurs, pleins ou vides. Ce système S"est en outre muni d'une grue G pour le chargement et le déchargement des modules de stockage, à destination ou en provenance de systèmes de pose et d'enfouissage S ou de ramassage S'.
Le système S"d'approvisionnement peut ainsi acheminer, entre les systèmes de pose et d'enfouissage S et les systèmes de ramassage S', des modules 10 de stockage pour alimenter les systèmes de pose et d'enfouissage S en bretelles et les systèmes de ramassage S'en épingles de stockage vides.
II est ainsi possible d'envisager un nouveau mode d'exploitation particulièrement rentable des chantiers d'acquisition de données géophysiques, schématisé sur la figure 13.
contenant des remèdes bruts à activité anti-tumorale renforcée.
Dans la méthode de renforcement de l'activité anti-tumorale de remèdes bruts, on grille tout d'abord par des rayons dans l'infrarouge lointain des champignons contenant -glucane, on leur ajoute ensuite des micro-organismes tels que "Koji", etc. et on les soumet à fermentation dans des conditions prédéterminées d'humidité et de température. Lorsque l'étape de fermentation est terminée, le produit résultant est transformé de façon appropriée en une fine poudre et cette fine poudre est revêtue d'un composant huileux obtenu en comprimant et en pressant du sésame qui a été grillé par des rayons dans l'infrarouge lointain pour préparer un agent huileux.
Par ailleurs, le produit obtenu en soumettant successivement des champignons contenant P-glucane aux étapes mentionnées ci-dessus de grillage par des rayons dans l'infrarouge lointain, de fermentation par des micro-organismes et de revêtement par un agent huileux devient une composition qui présente une activité antitumorale efficace par une administration interne contenant des champignons auxquels a été appliquée la méthode de renforcement de l'activité anti-tumorale.
Dans ce qui suit, la présente invention va être expliquée plus en détail en se référant à des exemples.
EXEMPLES Comme champignons à utiliser dans le présent exemple, on utilise des champignons contenant ssglucane. En particulier, lorsqu'on utilise des champignons qui contiennent des quantités importantes de ssglucane et qui ont généralement des effets anti-tumoraux, ces effets anti-tumoraux se manifestent fortement, et de ce fait, on les préfère.
Dans le présent exemple, on utilise comme tels champignons les champignons suivants : PORIA (BUKURYO), agaricus (AGARIKUSUTAKE), POLYPORUS (CHOREIMAITAKE, Polyporus umbellatus FRIES), maitake (noir, MAITAKE, Grifola frondosu Dickson), matsutake (MATSUTAKE, Tricholoma matsutake) et shiitake (SHIITAKE, Cortinellus Shiitake). En ce qui concerne le champignon agaricus (AGARIKUSUTAKE), le présent inventeur a trouvé par expérience que ce champignon présente une activité anti-tumorale plus puissante lorsqu'il est utilisé à l'état cru que dans le cas où il est utilisé après séchage, de sorte qu'il est stocké dans un réfrigérateur à basse température (4 C) après récolte et utilisé dans les trois jours après la récolte.
En ce qui concerne les champignons autres que l'agaricus, on n'observe pas de différence aussi significative dans l'efficacité, qu'ils soient utilisés à l'état brut ou à l'état séché qui était jusqu'ici prévu dans la médecine chinoise, lorsqu'on leur applique la méthode de renforcement de l'activité anti-tumorale de la présente invention ; ce fait, dans le présent exemple, on utilise des produits séchés en ce qui concerne PORIA (BUKURYO), POLYPORUS (CHOREIMAITAKE, Polyporus umbellatus FRIES), champignon maitake (noir, MAITAKE, Grifola frondosu Dickson), champignon matsutake (MATSUTAKE, Tricholoma matsutake) et champignon shiitake (SHIITAKE, Cortinellus Shiitake).
Incidemment, dans la présente invention, on utilise deux types de champignons maitake. Ceux produits au Japon sont ceux principalement cultivés dans la préfecture de Niigata, qui est une contrée neigeuse et qui sont appelés champignons maitake de région neigeuse (Yukiguni maitake) ou champignon noir maitake (Kuromaitake) ; dans la présente spécification, il est mentionné en tant que champignon maitake (noir).
D'autre part, le champignon maitake (MAITAKE, Grifola frondosu Dickson) obtenu en Chine est mentionné comme POLYPORUS (CHOREIMAITAKE, Polyporus umbellatus FRIES) dans la présente spécification et il est distingué du champignoii maitake mentionné ci-dessus (noir) lorsque c'est nécessaire. En particulier, on utilise principalement une racine dans POLYPORUS (CHOREIMAITAKE, Polyporus umbellatus FRIES).
La première étape de la méthode de renforcement de l'activité anti-tumorale du présent exemple est une étape de grillage par rayons dans l'infrarouge lointain, étape dans laquelle les divers types de champignons mentionnés ci-dessus sont grillés en étant soumis à des rayons dans l'infrarouge lointain. Les rayons dans l'infrarouge lointain utilisés dans cette étape de grillage sont de préférence des rayons dans l'infrarouge lointain ayant une longueur d'onde d'environ 4 à 14 m. Les champignons sont grillés en utilisant un appareil tel qu'une poêle, un four, etc. sur la surface intérieure duquel est appliqué un revêtement céramique qui rayonne dans l'infrarouge lointain avec une longueur d'onde dans cette plage ; tel appareil, tel qu'une poêle, un four, etc. peut être préparé en mélangeant de la poudre céramique rayonnant dans l'infrarouge lointain avec du gravier, du sable, etc. d'oxydes métalliques.
Pour effectuer un tel grillage, on utilise comme champignons, autres que l'agaricus (AGARIKUSUTAKE), ceux qui, une fois séchés, sont utilisés dans les médecines chinoises habituelles. En ce qui concerne l'agaricus (AGARIKUSUTAKE), il est utilisé à l'état brut tel que mentionné ci-dessus.
Les champignons mentionnés ci-dessus sont grillés dans l'appareil mentionné ci-dessus, par exemple, dans un pot en terre préparé à partir de substan-
ces rayonnant dans l'infrarouge telles que le granit, des céramiques, la pierre Tenshouseki, etc. et en les exposant à des rayons dans l'infrarouge lointain ayant une longueur d'onde de 4 à 14 m jusqu'au point où ils ne sont pas brûlés pendant 30 à 90 minutes, tout en agitant progressivement et bien.
Comme méthode de grillage, celle-ci n'est pas limitée à la méthode mentionnée ci-dessus et on peut utiliser toute méthode pour autant qu'elle facilite la libération du P-glucane des champignons. Par exemple, comme source de rayons dans l'infrarouge lointain à utiliser pour le grillage, outre les appareils mentionnés ci-dessus, on peut utiliser d'autres appareils pour autant qu'ils comprennent un matériau qui rayonne des rayons dans l'infrarouge lointain avec une longueur d'onde de 4 à 14 m, tel que la fibre d'onde électromagnétique de platine, etc.
Après une telle étape de grillage aux infrarouges lointains, on prévoit une deuxième étape, à savoir une étape de fermentation. Après application comme mentionné ci-dessus du traitement de grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain, en utilisant une bactérie de fermentation telle que "Koji" ou une levure, on effectue une fermentation dans un local humide à 30 à 36 C pendant 48 à 72 heures. Cette fermentation peut être conduite en utilisant un appareil de fermentation pour raccourcir le temps de fermentation.
Comme micro-organismes à utiliser pour la fermentation, on peut utiliser des micro-organismes autres que "Koji".
Un objet préféré de l'invention consiste en des polypeptides qui sont homologues et, de façon particulièrement préférée, des polypeptides qui sont pratiquement identiques aux polypeptides de SEQ ID n 6 (IIP-10). On peut examiner l'homologie en utilisant l'algorithme FastA décrit par Pearson W.R., Methods in Enzymology 183 (1990), 63-68, Académie Press, San Diego, US. Par "pratiquement identique" on entend une séquence d'aminoacides qui ne
diffère que par des remplacements conservateurs d'aminoacides, par exemple des remplacements d'un aminoacide par un autre de la même classe (par exemple la glycine par la valine, la lysine par l'arginine, etc. ) ou par un ou plusieurs remplacements non conservateurs d'aminoacides, des délétions ou des insertions localisées à des positions de la séquence d'aminoacides qui ne détruisent pas la fonction biologique du polypeptide. Cela comprend un remplacement de liaisons peptidiques covalentes alternatives dans le polypeptide. Par "polypeptide" on entend toute chaîne d'aminoacides, indépendamment de la longueur ou de la modification post-traductionnelle (par exemple glycosylation ou phosphorylation), et ce terme peut être utilisé indifféremment avec le terme "protéine".
Selon l'invention, par "fragment biologiquement actif" on entend un fragment qui peut exercer un effet physiologique de la protéine complète existant dans la nature (par exemple la liaison à son substrat biologique, pour donner une réponse antigénique, etc.).
L'invention comprend également des fragments du polypeptide selon l'invention, qui sont antigéniques. Tel qu'utilisé ici, le terme "antigénique" désigne des fragments de la protéine qui peuvent provoquer une réponse immunogène spécifique, par exemple une réponse immunogène qui donne des anticorps qui se fixent spécifiquement à la protéine selon l'invention. Les fragments ont une longueur de préférence d'au moins 8 aminoacides, et encore mieux jusqu'à 25 aminoacides. Dans une réalisation préférée, les fragments comprennent le domaine qui est responsable de la liaison des IIP au récepteur d'IGF-1 (à savoir le domaine PDZ d'IIP-1). Par "domaine" on entend la région d'aminoacides dans une protéine, qui est directement impliquée dans l'interaction avec le partenaire de liaison. Les domaines PDZ sont des répétitions d'environ 90 résidus, qui se rencontrent dans un certain nombre de protéines
impliquées dans le groupement d'ions, canaux et récepteurs et la liaison de récepteurs à des enzymes effectrices. Ces domaines PDZ sont décrits d'une façon générale par Cabral J.H. et coll., Nature 382 (1996), 649-652).
L'invention comprend en outre un procédé pour la production d'une protéine selon l'invention, dont l'expression ou l'activation est en corrélation avec la prolifération de tumeurs, par expression d'un ADN exogène dans des cellules hôtes eucaryotes ou procaryotes, et l'isolement de la protéine recherchée ou l'expression dudit ADN exogène in vivo, pour des moyens pharmaceutiques, dans lequel la protéine est codée de préférence par une séquence d'ADN codant pour IIP-10, de préférence la séquence d'ADN représentée dans SEQ ID n 5.