INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Exemple 3 selon l'invention On prépare un mortier phosphomagnésien à partir des constituants suivants: - 39 % en poids d'un mélange de: .46 % en poids de phosphate monoammonique, . 46 % en poids d'oxyde de magnésium, . 3 % en poids d'acide borique qui est un agent retardant, . 5 % en poids de silice T38AB, - 2,3 % en poids de fumée de silice dont les particules élémentaires ont une taille comprise entre 0,1 et 1 m, - 7,8 % en poids de sable C600, - 50,9 % en poids de sable normalisé CEN 31 196-1.
On prépare ce mortier phosphomagnésien selon le procédé de l'exemple 1. Le rapport en poids eau I phase liante est de 0,28.
Ses propriétés mécaniques à 7 jours sont les suivantes: . résistance en compression : 58 MPa résistance en flexion : 7,5 MPa.
UTILISATION DE COMPOSES p-DICETONIQUES COMME FONDANTS ET/OU SOLUBILISANTS DE L'ACETYLACETONATE DE CALCIUM La présente invention a pour objet l'utilisation de composés frdicétoniques libres et/ou sous forme de leurs chélates métalliques, comme additif visant à l'amélioration de la dispersion de l'acétylacétonate de calcium, stabilisant de formulations pour polymères halogénés.
L'acétylacétonate de calcium est plus particulièrement l'un des stabilisants thermiques bien connus pour les formulations comprenant des polymères halogénés, et plus spécialement du polychlorure de vinyle.
Cependant, s'il est clairement établi que les formulations de polymères halogénés peuvent entre efficacement stabilisées vis-à-vis de la température, il n'en reste pas moins que la mise en oeuvre de polymères ainsi stabilisés présente quelques difficultés. En effet, on a constaté que la présence de ce chélate précis était la cause de défauts dans le polymère mis en forme. Plus particulièrement, on a remarqué que les articles obtenus pouvaient présenter des hétérogénéités ayant l'aspect de cratères, de bulles, de grains ou encore de piqûres.
Sans intention de se voir limité par une telle explication, il semblerait que l'origine de ces défauts dans l'article mis en forme, se trouve dans le fait que l'acétylacétonate de calcium est très difficilement dispersable, de manière homogène, au sein de la formulation polymérique. En effet, dans les conditions de mise en forme de formulations à base de polymères halogénés, 'acétylacétonate de calcium ne se trouve ni sous forme dissoute, ni sous forme fondue.
Par ailleurs, et cette explication peut s'ajouter à la précédente, les défauts pourraient être causés par une évacuation rapide d'une fraction de l'acétylacétone provenant de l'acétylacétonate de calcium présent, en sortie de filière. Ce phénomène serait dû à une baisse importante et soudaine de la pression à laquelle est soumise la formulation en sortie de l'extrudeuse, causant une vaporisation de l'acétylacétone qui se trouve alors sous forme liquide dans la formulation.
L'un des buts de la présente invention est donc de proposer une solution aux problèmes des hétérogénéités apparaissant lors de la mise en forme de formulations à base des polymères halogénés et stabilisées par l'acétylacétonate de calcium.
II a été trouvé de façon tout à fait inattendue que l'association d'acétylacétonate de calcium avec au moins un composé P-dicétonique, choisi de telle sorte que le point de fusion du mélange résultant est de 200"C au plus, permet de pallier les problèmes décrits auparavant. L'une des premières conséquences de cette association est que le point de fusion de l'association est plus bas que celui de l'acétylacétonate seul. II est rappelé que le point de fusion de l'acétylacétonate de calcium est d'environ 250"C.
Ceci présente un avantage certain car lors de la mise en oeuvre de la formulation polymérique, à des températures qui sont habituellement de l'ordre de 200 C, I'association acétylacétonate/composé frdicétonique se trouve sous forme fondue.
Par ailleurs, alors que rien ne laissait supposer une telle chose, I'utilisation dans des formulations de polymères halogénés, de ce mélange particulier permet d'améliorer considérablement l'homogénéité de la dispersion de l'acétylacétonate de calcium, au point que les défauts apparaissant lors de la mise en forme sont éliminés.
Ainsi, un premier objet de la présente invention est constituée par l'utilisation d'un mélange dont le point de fusion est inférieur ou égal à 200"C, comprenant de l'acétyîacétonate de calcium et au moins une dicétone, libre ou sous forme d'un chélate de calcium, de zinc, d'aluminium, de magnésium ou de lanthane, ou la combinaison de ces deux formes, lors de la mise en forme d'une formulation comprenant au moins un polymère halogéné, afin d'éviter l'apparition d'hétérogénéités dues à la présence d'acétylacétonate de calcium, dans ledit polymère.
EXEMPLE 2 Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2 ,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol- 2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique, acide chlorhydrique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy- 4-méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole-1-acétique.
Dans 2 ml de DMF on mélange 0,505 g du composé de la PREPARATION 1.1, 0,47 g du composé de la PREPARATION 2.4, 0,75 g de BOP et 0,17 g de triéthylamine. Après 5 jours sous agitation à TA, on ajoute 5() ml de tampon sulfate. Le précipité formé est dissout dans DCM puis on sèche sur Na2S04 et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (100/2 ; v/v), on obtient 0,9 g du produit attendu sous forme d'huile. b) Acide 2-(5-cyclohexyléthyl-4-(2,5-diméthoxy-4-méthylphényl)thiazol 2-ylcarbamoyl)-4-méthoxyindole- 1-acétique, acide chlorhydrique.
On dissout (),9 g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM puis on ajoute 1 < ) ml de TFA à 10 C et on laisse 1 heures sous agitation à 10 C. On concentre sous vide, reprend le résidu par 100 ml éther puis on extrait 2 t'ois par 25 ml de NaOH 2N. On acidifie la phase aqueuse par 55 ml de HCl 2N puis on filtre le précipité formé. Celui-ci est lavé à l'eau puis séché pour donner (),68 g du composé attendu, F = 150 C.
EXEMPLE 3 Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole-1-acétique, sel de sodium.
A) Ester méthylique de l'acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4 méthyl phényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique.
Dans 30 ml de DCM, on mélange 0,976 g du composé de la PREPARATION 1.1, (),7 g d'acide 1-méthoxycarbonylméthylindole-2- carboxylique (PREPARATION 2.1), 1,44 g de BOP et 0,33 g de triéthylamine. Après 3 jours sous agitation à TA, on ajoute 30 ml de tampon sulfate, on décante, sèche la phase organique sur Na2SO4 puis concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/MeOH (100/0,2 ; v/v). On obtient 1,52 g du composé attendu, F = 144-146 C.
B) Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4 méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole- 1-acétique, sel de sodium.
On dissout 0,5 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de dioxane et on ajoute 10 ml de propan-2-ol et 0,9 g de soude à 30 %. Après 15 heures sous agitation à TA, le solvant est évaporé. On reprend par du iPrOH ; les cristaux formés sont filtrés ; lavés par du iPrOH, de l'éther éthylique puis séchés à l'étuve. On obtient 0,46 g du composé attendu.
F > 350 C. Le sel de sodium cristallise avec une molécule de NaOH.
EXEMPLE 4 Acide 2-((5-cyclohexyléthyl)-4-(2,5-diméthoxy-4méthylphényl)thiazol-2-ylcarbamoyl)indole-1-acétique
Dans 3 ml de DMF, on mélange 0,7 g du composé de la PREPARATION 1.1, (),53 g d'acide l -rert-butoxycarbonylméthylindole-2- carboxylique (PREPARATION 2.2), (),t45 g de BOP et 0,25 ml de triéthylamine. Après une nuit sous agitation à TA, on ajoute du tampon sulfate. Les cristaux formés sont filtrés, repris au DCM. La phase organique est lavée au tampon sulfate puis par une solution de Na2CO3 et séchée MgSO4 . On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/1; v/v). Le pro(luit pur obtenu est repris dans LO ml de TFA et agité pendant 3 heures. Après évaporation, on reprend par de l'eau, une solution de Na2CO3 puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 5. On extrait au DCM puis sèche sur MgSO4 pour obtenir (),42 g du composé attendu, F = 198 C.
EXEMPLE 5 Acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 -cyclohexyléthylthiazol- 2-ylcarbamoyl)-5,7-diméthylindole-1-acétique, acide trifluoroacétique.
A) Ester tert-butylique de l'acide 2-(4-(4-chloro-2,5-diméthoxyphényl)-5 cyclohexyléthyl)thiazol-2-ylcarbamoyl)-5 ,7-diméthylindole- 1-acétique.
On mélange 250 mg du composé de la PREPARATION 2.13, 314 mg du composé de la PREPARATION 1.4, 0,34 mg de triéthylamine et 365 mg de BOP dans 10 ml de DCM et on laisse 3 jours sous agitation à TA.
On extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de KHSO4 puis évapore les solvants et sèche sur Na2SO4. Lé résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM/AcOEt (30/20 ; v/v). On obtient 21X mg du composé attendu.
D'un système de sécurité constitué d'un élément de blocage [3-PI. 1, PI. 71 destiné à rendre solidaire par une simple pression du pouce et de l'index le poussoir et le fil de rétractation avec le système d'insertion pour maintenir à poste le stérilet. Ce dispositif de sécurité est constitué de deux demi coquilles identiques (1 & 2-PI. 7), de section rectangulaire, de 15mm de largeur, 40mm de longueur et 3mm d'épaisseur. Leurs formes géométriques particulières, assemblées par soudure ultra-sons, font apparattre un évidemment central, cylindrique de diamètre 3,8mm ainsi qu'un évidemment latéral de section triangulaire. L'élasticité des matériaux choisis, conformes à la norme NF S 90031, compte tenu des formes géométriques des deux demicoquilles, permet le blocage du fil et du poussoir par simple pression du pouce et de l'index. Ainsi le risque de perforation de la cavité utérine est pratiquement nul.
Le conditionnement stérile est constitué d'une poche stérile contenant l'ensemble du dispositif. La partie supérieure du système d'insertion est coiffée d'une capsule stérile réalisée en matériaux conformes à la norme NF S 90431 dans laquelle sont incluses les branches du stérilet (7-PI. 1). Elle s'ajuste côte pour côte sur le système d'insertion et sur une longueur suffisante pour assurer la stérilité du dispositif pendant les manipulations préparatoires à la mise en place. C'est un élément supplémentaire de sécurité par maintien de la stérilité bactériologique en cas d'erreur de manipulation.
(PI. 8) La mise en place du stérilet dans le système d'insertion est réalisée sous double ambiance stérile par simple traction du fil de retrait après avoir ouvert la poche stérile dans sa partie inférieure. Cette capsule de sécurité peut n'être retirée qu'immédiatement avant la mise en place.
1.2. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE Les Dispositifs Intra-Utérins occupent à l'heure actuelle la seconde place parmi les méthodes fiables et réversibles destinées à éviter la grossesse; seuls les contraceptifs hormonaux pris par voie orale sont plus utilisés.
L'HISTORIQUE DES PISrrIFS INTRAZUTERINS, mis au point à des fins contraceptives remonte à 1909. Le premier avait la forme d'un anneau en soie chirurgicale. En 1931, Graefenberg a décrit un dispositif où la soie chirurgicale était entourée de métal, l'argent allemand (alliage de cuivre, de nickel et de zinc), à qui l'on attribuait une excellente efficacité contraceptive. En 1934 est apparu l'anneau d'Ota, anneau d'or ou anneau d'argent plaqué or comportant au centre un petit disque fixe par trois rayons. La vive opposition du corps médical à cette époque a empêché leur large diffusion.
1960 a vu apparaître le premier Dispositif Intra-Utérin de la seconde génération , le Margulis Sera, stérilet entièrement en matière Diastipue, sans aucune trace de métal, rendu opaque aux rayons X par incorporation de sulfate de barvum. En 1962, le Dr Jack Lippes a introduit une boucle en forme de double S évoquant un serpent et comportant un fil de Nylon à sa partie inférieure pour faciliter l'extraction et jouer le rôle de fil témoin de la présence du stérilet dans la cavité utérine. II est encore largement utilisé à l'heure actuelle.
En 1974 un rapport clinique montrait que le taux de grossesse était de 18 pour 100 années-femme chez les porteuses d'un Diswsitlf Intra-Utérin en forme de T, sans cuivre, et passait à environ 1 pour ioe années-femme lorsque l'on adjoignait à ce dispositif un fil de cuivre d'une superficie d'environ 200 mm2.
On trouve désormais dans le commerce un certain nombre de stérilets au cuivre de formes variées, ainsi que des stérilets à fil central d'argent et du type Multiload.
Au moins pour les stérilets en T au cuivre (200mm2), le taux d'expulsion et l'augmentation du volume des règles sont apparemment plus faibles qu'avec les stérilets de la première génération.
Scommegna et ses collaborateurs ont développé un stérilet en forme de T comportant une membrane perméable en polymérie diffusant de la Drocestérone à un débit régulier et connu, de 65 pg par 24 h pendant 1 an. Son efficacité contraceptive est égale à celle des Dispositifs Intra-Utérins porteurs de cuivre. Cependant il augmente la fréquence des micronagies dans l'intervalle des règles mais diminue la perte de sang associée à la menstruation. Il a deux inconvénients importants: son remplacement annuel et son coût élevé. De nouveaux Dispositifs Intra Utérins contenant une quantité plus importante de progestérone à libération plus lente pour assurer une efficacité théorique de 3 à 5 ans ont été développés. En réalité, cette efficacité ne dépasse pas 2 ans.
Un stérilet de forme T, libérant chaque jour 20 pg de lévonorgestrel à partir d'un réservoir en forme de collier, présente un faible taux d'échec (0,3 grossesse pour 100 femmes au bout de 1 an). Il entraîne une réduction de l'abondance des règles et de la fréquence de la dysnénorrhée. Son taux d'abandon est plus élevé qu'un stérilet au cuivre, jusqu'à 10%, du fait de l'aménorrhée, presque certainement par effet local au niveau de l'endomètre.
LE MODE D'ACTION CONTRACEPTIVE DES DISPOSITIFS INTRA-UTERINS est complexe, multiple et encore mal connu.
Ils provoquent certainement tous une réaction à corps étranger au niveau de l'endomètre utérin, accentuée par la présence du cuivre.
On peut citer aussi l'altération ou l'inhibition: e de la migration des spermatozoïdes dans les voies génitales hautes de la femme, de la fécondation, . du transport des ovules.
Ces facteurs sont certainement plus importants que l'inhibition de la nidation due aux transformations biochimiques et histologiques de l'endomètre.
Les inconvénients des Dispositifs Intra-Utérins sont maintenant assez bien maitrisés par les stérilets en T au cuivre.
La densité et la réactivité des HPV en ELISA ont été vérifiées selon la méthode décrite dans l'article de Touzé et al., 1996.
Les fractions positives en ELISA qui ont une densité se situant entre 1,27-1,30, ont été réunies, diluées dans du PBS et soumises à une ultracentrifugation dans un rotor SW 28 (3 h, 28,000 rpm, 4"C).
Le culot est resuspendu dans du NaCI 0,15M.
Le contenu en protéines a été déterminé en utilisant le test MicroBCA PierceB . b) Plasmides Deux plasmides portant différents gènes rapporteurs ont été utilisés. pGreenLantern (Life Technologies, Eragny, France) contenant le gène codant pour la protéine fluorescente (GFP) de Aequoria victoria sous le contrôle du promoteur du cytomégalovirus. pCMV-ssgal contenant le gène codant pour la ss-galactosidase d'E.coli. Le plasmide pCMV-HBc a été utilisé pour les études d'immunisation. Ce plasmide contient le gène tronqué à l'extrémité 3' de l'antigène du noyau de l'hépatite B sous le contrôle de promoteur CMV. c) Désassemblage et réassemblage des VLPs d'HPV-16 Le désassemblage et le réassemblage des VLPs recombinantes d'HPV-16 ont été réalisés selon une méthode adaptée de celle décrite dans l'article de Colomar et al., 1993, dans le cadre des virions SV40.
En résumé, les VLPs d'HPV-16 purifiées à une concentration de 500 yg/ml, sont incubées dans un tampon Tris-HC1 à 50 mM (pH 7,5) contenant NaCI 150 mM, EGTA lmM, et DTT 20mM dans un volume final de 50 ,ul à température ambiante pendant 30 mn.
A cette étape, 1 ,ug de plasmide contenant le gène rapporteur (GFP ou ss-gal) dans un tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) et NaCI 150 mM est ajouté aux VLPs désassemblées.
Pour encapsider l'ADN dans les particules virales, la concentration en CaCl2 est ensuite augmentée graduellement jusqu'à 5mM et du DMSO est ajouté (1 % final) (volume final 100 cul1). Cette solution est incubée 1 h à 20"C.
Les VLPs reconstituées sont traitées avec 10 U de Benzonase (Merck, Darmstadt, Allemagne) pendant 1 h à 20"C pour vérifier que l'ADN plasmidique est intégré dans les VLPs, et non pas absorbé à leur surface. d) Expériences de transfection / infection Les cellules cultivées en monocouche dans du milieu DMEM/Glutamax (Life Technologies) complété avec du sérum de veau foetal (FCS), 10%, de la pénicilline 100 IU/ml et de la streptomycine 100 jug/ml, ont été ensemencées sur des plaques à 6 puits (Nunc, Life Technologies) et cultivées jusqu'à 80 % de confluence. Les cellules ont été lavées deux fois avec du DMEM/Glutamax.
Les pseudo-particules virales pCMV-ssgal-VLPs ou pGreenLantern-VLPs dans 1 ml de milieu de culture on été additionnées aux puits et incubées pendant 4 h à 37"C.
A cette étape, les VLPs ont été retirées, et 3 ml de DMEM/Glutamax complété avec du FCS 10 % ont été additionnés.
A titre de témoin positif, des cellules ont été transfectées en utilisant la même quantité d'ADN (1 ,ug) avec 10,a1 d'un liposome, la lipofectamineX (Life Technologies) selon les instructions du fabricant.
Après 4 h d'incubation à 37"C, 2 ml de milieu de culture contenant du sérum foetal de boeuf ont été additionnés. Puis les cellules ont été incubées pendant 48 h à 37"C.
A ce stade, les activités GFP ou ss-galactosidase des cellules ont été analysées.
Pour les expériences de neutralisation, des virus artificiels ont été préincubés pendant 30 mm à 37"C avec du PBS contenant un antisérum de souris anti-HPV16-VLPs dilué au 1/100. Cet antisérum a été obtenu par immunisation souscutanée de souris avec 5 ,ug de VLPs d'HPV-16 absorbés sur ALOI3 en tant qu'adjuvant. e) Lignes cellulaires Huit lignées cellulaires ont été utilisées pour ces expériences.
Trois lignées cellulaires humaines comprenant MRC5 (poumon), Hela (col de l'utérus) et CACO2 (colon).
Les cellules embryonnaires NIH 3T3 provenant de souris et 4 autres lignées cellulaires animales comprenant les cellules Vero et Cos-7 (singe, rein), MDCK (chien, rein) et CHO (hamster, ovaire), ont été utilisées. f) Détection de l'activité du gène rapporteur Pour la détermination de l'activité ss-galactosidase in situ, les cellules ont été lavées avec du PBS et fixées pendant 10 mm à température ambiante avec une solution de formaline 2 % -glutaraldéhyde 0,2 % dans du PBS pour la détection de la P-galactosidase.
D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée ci-après prise en référence aux dessins annexés, sur lesquels - la figure 1 représente schématiquement un système de communication radio constituant une forme de réalisation de la présente invention - la figure 2 représente schématiquement le spectre des fréquences d'émission de l'émetteur - la figure 3 représente un schéma-bloc illustrant les étapes de traitement de signaux utilisées pour récupérer les fréquences pilotes - la figure 4 illustre schématiquement la formation de la moyenne de vecteurs pilotes pour améliorer le rapport signal/bruit - les figures 5a à 5e illustrent schématiquement le spectre des signaux pour différentes étapes de traitement des signaux ; et - la figure 6 représente schématiquement le résultat de la corrélation de composantes Doppler.
Comme cela est représenté sur la figure l, une horloge maître 2 située dans une station de base 4 est utilisée pour produire des signaux de cadencement pour un système de radiotélémétrie. L'horloge maître est également utilisée pour produire la fréquence d'oscillateur locale pour l'émetteur 6 du poste de la station de base 4 (par exemple par multiplication de fréquence et le signal de l'horloge maître peut également être utilisé en fréquence pour produire les signaux pilotes. Les signaux pilotes sont des signaux dans la bande de base et par commodité peuvent avoir une fréquence relativement basse, par exemple située dans la gamme des fréquences de quelques centaines de Hz.
Les signaux dans la bande de base sont alors modulés et transmis. La figure 2 représente schématiquement le spectre de transmission des hautes fréquences de la station de base 4, le spectre comprenant une fréquence de porteuse nominale C. Dans la forme de réalisation prise à titre d'exemple et représentée sur la figure 2, les signaux pilotes Pl et P2 sont également espacés de part et d'autre de la fréquence porteuse C dans le spectre d'émission. Des données additionnelles de signaux se situent dans des enveloppes de modulation 10 et 12 respectivement dans les bandes latérales supérieure et inférieure. Lorsque le signal est ramené dans la bande de base par démodulation, ceci fournit le signal pilote P2 possédant une fréquence +F et le signal pilote Pl possédant une fréquence -F, la fréquence négative -F se manifestant dans le monde réel sous la forme d'un signal supplémentaire possédant une fréquence +F avec une phase associée égale à x radians dans sa partie de signal en quadrature (déphasée). Cependant, comme cela a été établi à la fois par calcul mathématique et expérimentation physique, il importe peu que les signaux pilotes Pl et P2 possèdent respectivement des fréquences positives, des fréquences négatives ou un mélange de fréquences positives et négatives étant donné que cela n'a aucun effet sur les étapes ultérieures de traitement ou sur l'identification des tonalités pilotes.
En référence à la figure 1, une unité distante 20 comprend un récepteur radio hétérodyne 22, un processeur de signaux 24 pour la recherche des tonalités pilotes, et un oscillateur 26 commandé par la tension, qui, en liaison avec un synthétiseur 28 de fréquence de canaux, produit la fréquence de l'oscillateur local.