INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
A une solution à température ambiante de l'hémiester (R) issu de l'exemple 19 (65 mg; 0,28 mmol) dans le toluène anhydre (1 ml), on ajoute de la triéthylamine (séchée sur potasse)(38 l; 0,28 mmol) et du chlorure de 2,4,6trichlorobenzoyle (43 l; 0,28 mmol). Au bout de 1,5 heures d'agitation à 30 C (on contrôle la disparition de l'acide de départ par infra-Rouge), on ajoute la 4diméthylaminopyridine (50 mg; 0,41 mmol) et on laisse agir 5 minutes avant d'ajouter la céphalotaxine (129 mg; 0,41 mmol). Après 18 heures d'agitation à 30 C,le milieu réactionnel, filtré sur papier, est repris par de l'éther diéthylique (5 ml), lavé à l'eau (5 ml), puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 ml), relavé à l'eau (5 ml), séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. La chromatographie sur gel de silice 1540 m (éluant: dichlorométhane t méthanol; 9911) du résidu permet d'isoler le composé attendu (65 mg; 43%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDC6) (6 ppm, J Hz): 6.61 (1H, s, H-17*); 6.58 (1H, s, H-14*); 5.92 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3); 5.87 et 5.79 (2H, 2s, OCH2O); 5.04 (1 H, s large, H-I); 3.80 (1 H, d, J43 = 9.2, H-4); 3.70 (3H, s, OCH3); 3.59 (3H, s, OCH3); 3.12 (2H, m, H-11000 H 8CL); 2.95 (1H, m, H-10α); 2.60 (2H, m, H-8 + H-10 ); 2.38 (1H, m, H-11α); 2.13 et 1.66 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2CO2); 2.02 (1H, m, H-6A); 1.90 (1H, m, H-6B); 1.76 (2H, m, CH27); 1.8 - 1.2 (6H, m, 30CH2); 1.10 (3H, s, CH3); 1.04 (3H, s, CH3).
Exemple 22 Préparation de l'anhydroépihomoharringtonine, par estérification de la céphalotaxine à l'aide de l'acide (2S)-(-)-anhvdrohomoharri ncltonique
A une solution à température ambiante de l'hémiester (S) issu de l'exemple 20 (87 mg; 0,38 mmol) dans le toluène anhydre (1,7 ml), on ajoute de la triéthylamine (séchée sur potasse)(52 l; 0,38 mmol) et du chlorure de 2,4,6trichlorobenzoyle (57 l; 0,38 mmol). Au bout de 1,5 heures d'agitation à 30 C (on contrôle la disparition de l'acide de départ par Infra-Rouge), on ajoute la 4diméthylaminopyridine (70 mg; 0,57 mmol) et on laisse agir 5 minutes avant d'ajouter la céphalotaxine (180 mg; 0,57 mmol). Après 18 heures d'agitation à 30 C, le milieu réactionnel, filtré sur papier, est repris par de l'éther diéthylique (5 ml), lavé à l'eau (5 ml), puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 ml), relavé à l'eau (5 ml), séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. La chromatographie sur gel de silice 15-40 um (éluant: dichlorométhane / méthanol; 99/1) du résidu permet d'isoler le composé attendu (101 mg; 50%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: RMN 1H 400 MHz (CDCl3) (6 ppm, J Hz): 6.61 (1H, s, H-17*); 6.57 (1H, s, H-14*); 5.84 (3H, m, H-3) + OCH2O); 5.04 (1H, s, H-1); 3.78 (1 H, d, Js3 = 9.7, H4); 3.65 (3H, s, OCH3); 3.59 (3H, s, OCH3); 3.23 (1H, m, H-11 E]); 3.09 (1H, m, H-8α); 2.93(1 H, m, H-10α); 2.58 (2H, m, H 80 + H-10 ); 2.39 (1H, dd, JAB 14.4, J = 7.0, H-I la); 2.16 et 1.83 (2H, 2d, JA8 = 14.5, CH2CO2); 2.06 (1H, m, H-6A); 1.88 (1H, m, H65); 1.74 (2H, m, CH2-7); 1.5 - 1.2 (6H, m, 30CH2); 1.11 (3H, s, CH3); 1.02 (3H, s, CH3).
Exemple 23 Préparation de la 6'-bromo-6'-désoxy-homoharringtonine, à partir de l'anhvdro-homoharrinutonine issue de l'exemple 21:
A une solution du produit issu de l'exemple 21 (60 mg; 0,114 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (300 l) refroidie à -10 C, on additionne une solution commerciale d'acide bromhydrique dans l'acide acétique à 30% en poids (205 Cil; 1,02 mmol). Après 3 heures d'agitation à -10 C, on additionne une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH=8. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune (60 mg brut; 87%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: IR (ATR) (cm-1): 2957; 1744; 1653; 1487; 1223.
RMN 1H 400 MHz (CDCl3)(# ppm, J Hz): 6.63 (1H, s, H-17*); 6.54 (1H, s, H-14*); 5.99 (1H, d, J34 = 9.8, H-3); 5.87 (2H, m, OCH20); 5.05 (1H, s, H-1); 3.78 (1H, d, J43 = 9.8, H4); 3.69 (3H, s, OCH3); 3.58 (3H, s, OCH3); 3.54 (1H, s, 2'-OH); 3.10 (2H, m, H-11 H-8a); 2.94 (1H, m, H-10a); 2.60 (2H, m, H-80 + H-100); 2.39 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.8, H-11α); 2.26 et 1.89 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2); 2.03 (1H, m, H-6A); 1.91 (1H, m, H-6B); 1.75 (2H, m, CH2-7); 1.74 (3H, s, CH3); 1.72 (3H, s, CH3); 1.6 1.2 (6H, m, 3 CH2).
Exemple 24 Préparation de la 6'-bromo-6'-désoxy-épihomoharringtonine, à partir de l'anhydro-épihomoharringtonine issue de l'exemple 22:
A une solution du produit issu de l'exemple 22 (60 mg; 0,114 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (300 zI) refroidie à -100C, on additionne une solution commerciale d'acide bromhydrique dans l'acide acétique à 30% en poids (205 Cil; 1,02 mmol). Après 3 heures d'agitation à -10 C, on additionne une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH=8. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune (63 mg brut; 91%). Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: IR (ATR) (cm-1): 2957; 1744; 1653; 1487; 1223.
RMN 1H 400 MHz (CDCl3)(# ppm, J Hz): 6.64 (1H, s, H-17*); 6.59 (1H, s, H-14*); 5.97 et 5.87 (2H, 2d, JAB = 1.1, OCH20); 5.95 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3); 5.04 (1H, s, H-1); 3.78 (1H, d, J+3 = 9.7, H-4); 3.67 (3H, s, OCH3); 3.66 (3H, s, OCH3); 3.49 (1H, s, 2'-OH); 3.10 (2H, m, H-11 H-8a); 2.93 (1H, m, H-10a); 2.62 et 2.54 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2); 2.60 (2H, m, H-80 + H-10 ); 2.40 (1H, m, H-I la); 2.03 (1H, m, H6A); 1.89 (1H, m, H-6B); 1.74 (2H, m, CH2-7); 1.72 (3H, s, CH3); 1.70 (3H, s, CH3); 1.6 -0.7 (6H, m, 3 CH2).
Exemple 25 Préparation de l'homoharringtonine, à partir de la 6'-bromo-6'-désoxyhomoharringtonine issue de l'exemple 23: 1 ) Méthode A: A une solution du produit issu de l'exemple 23 (60 mg; 0,099 mmol) dans l'acétone (1,5 ml) on ajoute une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% (3 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on concentre l'acétone sous pression réduite. Le résidu est extrait 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. La purification du produit brut (55 mg) par chromatographie sur gel de silice 1540 m (2,75 g de silice) (éluant: dichlorométhane puis dichlorométhanelméthanol 99/1 et enfin dichlorométhane/méthanol 95/5) permet d'obtenir 29 mg (47%) d'homoharringtonine. Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes: [a]D20: -110 (c = 0,24; CHCI3) IR (film NaCI) (cm-1): 3468; 2961; 1745; 1656; 1487; 1224; 1033.
Ceci veut dire que la fumée sèche (prélevée avant 200 C sous lbar) issue d'une combustion fait l'affaire.
2 / Les produits formés (Essences ,Kero en particulier) contiennent de l'eau liée.
3 / Tout en s'imposant de n'employer que de la vapeur d'eau pour des raisons de simplicité et de facilité de mise en oeuvre ,notre procédé permet d'obtenir selon les réglages adoptés: - soit des produits oxygénés et hydratés.
- soit des produits essentiellement anhydres.
En effet les recettes utiles se présentent, lorsqu'on travaille avec de la Vapeur d'eau, sous forme d'émulsions qui donnent: une émulsion dite "claire" légère : d=0,89 à 0,92 une émulsion "mayonnaise"plus lourde: d= 0,93 à 0,96 qui se séparent franchement d'un excès d'eau-procédé d= 1,0 (si cet excès existe ,ce qui n'est pas le cas dans l'exemple ci-dessous)
La "mayonnaise" (dont des échantillons vieux de 8 ans n'ont pas bougé ) est cassée facilement par divers moyens mécaniques tels que passage forcé à travers une série de toiles croisées ( opération que nous appellerons extrusion).Le sable sec casse immédiatement l'émulsion ;il y a encore d'autres possibilités mécaniques telle que billes roulant dans l'émulsion etc...
Voici un exemple de dépouillement des caractéristiques de ces émulsions, avec les notations: P Poids en g V Volume en Cm3 , Dp/V : densité =Poids/Volume da : Densité (lue par densimètre ) dn déviation lue du réfractomètre donnant l'indice de réfraction n.
MAYONNAISE Ptotal Ptare Poids net Dp/V da dn n Total mayonnaise : 1700,0 - 698,31 = 1001,69 0,9656 13,5 1,50625 Eau extrudée 1163,8 - 444,13 = 719, 67 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ********** --#------#------------Hc clair extrudé: 282,02 13,0 1,50099 BC clair direct: 731,36- 311,412 419,95 0,8916 0,902 13,3 1,50310 ***************** ********** total 701,97 Rapport EAU/HCtotal 719,67/701,97=1.02 Avec les conditions opératoires adoptées ,que l'on décrira par ailleurs, les produits utiles ne comportaient pas d'eau libre (phase aqueuse d=1.0).
La distillation de la phase claire directe et extrudée a donné les résultats ci-dessous : Résumé DISTILLATION 1 SANS SABLE et sans agitation ********** ~Recettes~: Volumes Poids Coupe Ptot Ptar P g V.t V.eau V.HC HC,sec Dp/V dn N PI - 115 74,95 73,01 1,94 2,4 0,9 1.5 1.04 0,693 8,2 1.44963 Régurgite; 93,11 75,02 18,09 20,2 3,0 17,2 15,09 0,877 12,3 1,49360 200 - 250 84,43 78,06 6,37 8,2 ... 8,2 6,37 0,777 9,5 1,46368 250 - 300 91,86 76,73 15,13 17,4 4,0 13,4 11,13 0,830 11,3 1,48297 300 - 360 115,28 77,01 38,27 43,8 43,8 38,27 0,874 12,4 1,4946 360 89,15 75,44 13,96 15,5 ... 15,5 13,96 0,901 19,3 1,56567 93,76 7,9 85,86 Résumé DISTILLATION 2 DANS du SABLE et sans agitation *********** Ballon: 202,78 Ballon + Suport : 214,21 Bal+ Sup+ Charg : 309,95 g chargé 95,74 g Sable 300,W 610,34 g pour couvrir les liquides (poids total engagé)
~Recettes~: ~Volumes~~ Poids Coupe P.tot P.tar P.g V.t V.ean V.HC HC.sec Dp/V dn N PI - 120 72,50 70,06 2,44 3,25 0,9 2.25 1,54 0,684 6,5 1,43112 120 72,8 72,50 0,3 0,3 0,3 .. - 120 -200 81,17 76,99 4,18 5,6 -.- 5,6 4.18 0,746 8,2 1,44963 200 -250 85,44 78,06 7,38 9,1 1,0 8,1 6,38 0,790 9,5 1,46368 250 -300 95,14 72,87 22,27 26,1 -.- 26,1 22,27 0,853 11,2 1,48191 300 -360 119,05 72,99 46,06 53,0 -.- 53,0 46,06 0,869 12,6 1,49677 Total --------- >82,63 2.2 80,43 Résidu: 95,74 - 82,63= 13,11 0,901 19,0 1,56268 La régurgitation abondante dans le premier cas accompagnée d'une notable quantité d'eau relarguée brutalement démontre que l'on a de l'eau liée avec des forces chimiques modérées .
En réalisant la distillation des liquides noyés sous le sable il y a une moins forte "dépolymérisation " et un relargage plus faible d 'eau .
Quoiqu'il en soit ceci nous montre bien que : 1 / Les 262g d'hydrocarbures de la "mayonnaise" sont capables de s'allier aux 719 g d'eau extrudée , soit 2,5 fois son poids en eau.
2 / Les hydrocarbures "clairs et extrudés" contiennent déjà dans ce cas de 3 à 9 % de H20 liée.
On voit donc que notre procédé peut naturellement fournir des composés oxygénés ou des émulsions Eau/hydrocarbures stables.
Nous nous sommes assurés que l'eau-procédé sortante n'emportait pas d'alcool ou tout autre composé carboné ,en procédant à sa distillation résumée cidessous: ANALYSE EAU-PROCEDE PAR DISTILLATION à 15 Plateaux Chargé lOOcc 97,81 g Le trafic amorce à 99 C distille entre 100 C et 101 C en eau claire contenant un petit voile floculeux laiteux Résidu 225,93 - 224,89 = 1,04 g Brun foncé Incombustible Avec de petits nodules noirs **************************************************************************** On voit aussi que l'eau extrait des éléments divers de la charge traitée .
Cette eau a un Ph acide qui nous indique qu'elle a absorbé du SH2 ou tout autre élément acide de la charge .
Sur cette figure, des systbmes de pose et d'enfouissage S déploient automatiquement sur une zone de pose Z1 des bretelles selon des trajectoires déterminées à I'avance. Des systèmes S'de ramassage ramassent pendant ce temps, sur une zone Z2 ayant déjà donné lieu au recueil de données géophysiques, les bretelles auparavant déposées par les système S.
Un ou plusieurs systèmes S"d'approvisionnement en modules 10 de stockage peuvent effectuer une navette entre les zones Z1 et Z2 afin d'approvisionner les systèmes de pose et d'enfouissage en bretelles (pouvant provenir des systèmes de ramassage), et vice-versa.
II est de cette manière possible d'exploiter de manière continue et glissante un champ étendu, en recueillant les données géophysiques dans une zone Z3 pendant que des systèmes S posent des bretelles dans la zone Z1 située devant Z3 et que des systèmes S'ramassent les bretelles de la zone Z2 située derrière la zone Z3 et dans laquelle les données ont déjà été recueillies, les systèmes d'approvisionnement S"effectuant leur navette entre les zones Z1 et Z2. L'étape suivante sera le recueil des données géophysiques relatives à la zone Z1 pendant que les systèmes S' ramassent les bretelles de la zone Z3, le processus se répétant tandis que les systèmes déployés sur le terrain progressent dans la direction de la flèche F.
PROCEDE D'APPOSITION D'UN MOTIF SUR UN SUPPORT OBLONG ET EN PARTICULIER SUR UN GUIDON DE BICYCLETTE ET MOYENS DE MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDE La présente invention concerne un procédé d'apposition d'un motif sur un support oblong de telle sorte que le motif soit orienté dans le sens longitudinal du support, ainsi que les moyens de mise en oeuvre de ce procédé. Elle trouve son application, de manière préférentielle, à l'apposition d'un motif, du type inscription publicitaire ou autre, sur un guidon de bicyclette.
Les guidons de bicyclette sont, en général, constitués d'un tube de section sensiblement circulaire autour duquel est enroulée une bande de confort. Cette bande de confort, communément appelée"Guidoline", est en général une bande de matière plastique relativement épaisse qui, enroulée, forme une couche souple qui permet au cycliste de bien agripper son guidon sans risque de dérapage. Cette bande de confort est enroulée le long du tube constituant le guidon de façon que les largeurs de bandes se chevauchent les unes les autres pour recouvrir totalement la surface externe du guidon.
Il est connu, d'une part, d'apposer sur les cadres de bicyclette qui sont également constitués de tubes, des autocollants comportant, soit une inscription, par exemple publicitaire, soit des motifs. Ces autocollants se présentent en général sous la forme d'un ruban adhésif, relativement étroit, l'inscription ou le motif étant orienté selon la longueur du ruban, et sont collés sur le tube dans le sens de la longueur de ce dernier, de façon à ce que le motif ou l'inscription soit correctement visible.
Dans le cas des guidons de bicyclette, il est connu d'utiliser des bandes de confort comportant des motifs dessinés sur toute la longueur de la bande de confort. Lorsque la bande de confort est enroulée autour du guidon, le motif est orienté selon la périphérie du guidon et donc difficilement compréhensible ou lisible, lorsqu'il s'agit d'une inscription.
Pour les guidons de bicyclette, l'utilisation d'autocollants tels que ceux déjà utilisés pour les cadres de bicyclette est également à proscrire car, le guidon revtu de la bande de confort présente une surface non uniforme qui ne permet une adhérence suffisante de l'autocollant. De plus, un autocollant est incapable de résister aux frictions, torsions et frottements provoqués par les mains du coureur qui s'agrippe à son guidon.
En définitive, on ne connaît pas, à ce jour, de moyens permettant d'apposer, de manière fiable, sur un support oblong, tel qu'un guidon de bicyclette revtu d'une bande de confort, un motif orienté dans le sens longitudinal du support.
La présente invention propose une solution technique à ce problème, et a pour objet, un ensemble d'éléments permettant l'apposition sur un support oblong d'un motif, et en particulier, d'une inscription, orienté sensiblement selon la direction longitudinale du support.
De manière caractéristique, selon l'invention, cet ensemble d'éléments comporte une bande d'accrochage qui présente une face d'accrochage et qui destinée à tre enroulée sur le support et une étiquette qui comporte une face d'accrochage, apte à coopérer avec la face d'accrochage de la bande, et une face comportant le motif.
L'invention trouve son application à tout support oblong conformé pour que sa surface externe puisse tre recouverte d'un enroulement de bande, la forme et les dimensions du support n'étant pas limitatives de l'invention. En particulier, le support peut avoir, par exemple, une section circulaire ou carrée. Par ailleurs, l'utilisation d'une étiquette qui, de préférence, comporte le motif dans son intégralité, permet de placer le motif à convenance sur le tube et de l'y fixer rapidement sans précaution particulière.
Le type de bande d'accrochage n'est pas limité selon l'invention.
Cette bande peut tre, par exemple, une bande adhésive. Néanmoins, selon un mode de réalisation préféré, la bande d'accrochage est une bande auto-agrippante sur elle-mme, et de préférence, élastique. Cette bande peut tre par exemple munie d'aspérités coopérant les unes avec les autres pour bloquer l'une sur l'autre deux épaisseurs de cette mme bande auto-agrippante, ou comporter une face munie de crochets en forme de champignon, l'autre face étant munie de boucles s'accrochant à ces crochets, comme par exemple, une bande du type appelé communément bande"Velcro".
Selon une variante préférée, la bande auto-agrippante comporte un gaufrage sur ses deux faces. Le gaufrage forme des creux et des bosses qui sont aptes à s'emboîter, au moins partiellement les uns dans les autres, par étirage de la bande et donc à bloquer l'une sur l'autre deux épaisseurs de bande auto-agrippante. L'utilisation d'une telle bande d'accrochage permet une fixation sûre de deux épaisseurs de bande indépendamment des conditions atmosphériques (température, humidité) et de plus, lorsque l'invention est utilisée dans le cas d'un guidon de bicyclette, les forces de friction générées par les mains du coureur sur le guidon, ont tendance à renforcer l'adhérence des épaisseurs de bande en les compressant l'une contre l'autre et en enfonçant donc encore davantage les bosses dans les creux du gaufrage. La présence d'un gaufrage sur les deux faces de la bande d'accrochage facilite son utilisation, en ce sens que, la bande d'accrochage présentant ainsi deux faces d'accrochage identiques et que l'utilisateur n'a donc pas à prter attention à la face qu'il applique en premier sur le support.
De préférence, la bande auto-agrippante est un composite comportant une trame composée de fils élastiques parallèles entre eux et, de préférence, parallèles à la longueur de la bande, qui est imprégnée d'un matériau du type élastomère formant avec la trame une surface cohérente présentant, lorsque la trame n'est pas tendue, un gaufrage.
La voie d'administration dépendra bien entendu du type de maladie à traiter.
La dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1mg à 10 g suivant le type de pathologie à traiter.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
EXEMPLES Exemple 1: 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylméthyI)-2- (2-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazine . 1 Le composé 1 a été préparé selon le schéma synthétique ci-dessous :
Schéma 1 l.a) Carbobenzyloxy-L-cyclohexylalanine De la L-phénylalanine (10,0 g ; mmol) est combinée avec Pt02 (430 mg) das de l'acide acétique (60ml) et le mélange est hydrogéné sous 20-50 psi H2 durant une nuit Une solution aqueuse de HC1 à 5% est ajoutée au mélange pour obtenir une solution limpide et l'hydrogénation est poursuivie jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris dans du méthanol et de l'eau et le pH ajusté à 4,4 par addition d'une solution de NaOH à 10%. Le produit obtenu est récupéré par filtration et utilisé sans purification supplémentaire.
La L-cyclohexylalanine (60,6mmol) est mise en suspension dans de l'eau (100 ml), du K 2C O 3 (8,36 g ; mmol) est ajouté, puis une solution de N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide (15,1 g ; 60,6mmol) dans CH3CN (150 ml) et
le mélange obtenu est agité vigoureusement durant 45 minutes. Le mélange est concentré pour donner un volume d'environ 100 ml et lavé avec Et2O (100 ml), puis acidifié avec HC1 concentré et extrait avec AcOEt (2x 50 ml). Les phases AcOEt combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées pour donner une huile claire (17,27 g ; %).
RMN 1H (DMSO-d6) : 7,5-7,6 (1H, d) ; 7,2-7,5 (5H, m); 5,0-5,1 (2H, s); 3,9-4,1 (1H, m) ; 0,7-1,8 (13H, m). l.b) 2-(1-(S)-((phénylméthoxy)carbonyl)-amino-2-(cyclohexyl)méthyl)-4-(2- méthylphenyl)-imidazole De la Cbz-(L)-cyclohexylalanine (4,58 g ; mmol) et du Cs2C03 (2,44 g ; 7,50 mmol) sont placés dans un mélange 2 :1 deDMF:H20 (75 ml). Le mélange obtenu est agité jusqu'à ce qu'il devienne homogène. Les solvants sont éliminés sous pression réduite, le résidu dissous dans du DMF (60 ml) et de la 2-bromo-2'- méthylacétophénone (3,20g ; 15,0 mmol) dans du DMF (30 ml) est ajoutée. Le mélange est agité une nuit durant à température ambiante puis filtré et concentré sous pression réduite. Le céto-ester obtenu est mis en solution dans des xylènes (100 ml) et de l'acétate d'ammonium (19,5 g ; 0,25 mol) est ajouté. Le mélange est chauffé à reflux pendant environ 3 heures avec élimination de AcONH4 excédentaire et de l'eau libérée par le biais d'un piège de Dean-Stark. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris dans AcOEt et lavé avec une solution saturée de NaHC03 (100 ml) et une solution saturée de NaCl (100 ml). La phase AcOEt est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice avec un mélange CHC13/MeOH 98/2 comme éluant. Les fractions contenant le produit pur sont combinées et concentrées pour dionner le produit (2,52 g ; %) sous forme d'une mousse légèrement brune qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. l.c) 2-(1-( S)-((phénylméthoxy )carbonyl)-amino-2-( cyclohexyl)méthyl)-1-((2-éthoxy-2- oxo)éthyl)-4-(2-méthylphényl)-imidazole L'intermédiaire l.b (2,52 g ; mmol) est mis en solution dans du DMF (20 ml) et traité avec K2C03 (1,67g, 12,lmmol) et du bromoacétate d'éthyle (1,34 ml ; 12,5 mmol) est ajouté. Le mélange obtenu est chauffé à 45 C pendant une heure et demie. Le mélange est dilué avec de l'éther (50 ml) et lavé avec une solution saturée de NaHC03 solution (50 ml) puis avec une solution saturée de NaCl (50 ml).
La couche éthérée est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner une huile qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Spec. masse : 504,3 MH+. l.d) 8-(cyclohexylméthyl)-6-oxo-2-(2-méthylphényl)-imidazol,2-a]pyrazine L'intermédiaire brut de l'étape 1.c est mis en solution dans de l'acide acétique (50 ml) contenant un catalyseur Pd 10% sur carbone (152 mg), puis hydrogéné sous une pression de 50 psi de H2 pendant 18 heures à température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat chauffé à 70 C pendant 2 heures. Le mélange obtenu est concentré sous pression réduite, dissous dans CH2C12 (100 ml) et lavé avec une solution saturée de NaHC03 (100 ml). La couche du CH2C12 est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner une huile visqueuse qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.