INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Une librairie "JHANDLER" permet de définir les utilisations fixes des écrans et donc, de déterminer quelles sont les interfaces qui assurent la liaison avec les différents objets définis par les modules précédents.
(MH) + : 505,3.
Exemple 27 : chlorhydrate de 1-(2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzoyl)- 3-{4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phénoxy}azétidine : 27. 1) 1-(diphénylméthyl)-3-(4-nitrophénoxy)azétidine : A une suspension de 0,06 g (2,3 mmol) de NaH dans 20 ml de THF sec, sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,5 g (2 mmol) de l-(diphénylméthyl)- 3-hydroxyazétidine. Après une heure d'agitation à 23 C, on ajoute goutte-à-goutte au mélange réactionnel une solution de 0,29 g (2,1 mmol) de 4-fluoronitrobenzène dans 5 ml de THF sec. L'agitation est maintenue pendant 2 heures supplémentaires à 23 C et l'ensemble est finalement versé dans 25 ml d'eau. Le produit est extrait par 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est ensuite lavée par 2 fois 25 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 12% d'acétate d'éthyle dans l'heptane). Les fractions pures sont évaporées pour conduire à une huile incolore avec un rendement de 40%.
RMN 1H (CDC13 , 400 MHz, 8) : 3,20 (m, 2H, azétidine) ; (s, 1H, CH-(Ph)2) ; 4,80 (m, 2H, azétidine) ; 4,90 (m, 1H, CH-O) ; 6,80 (m, 2H, H arom.) ; 7,20-7,50 (m, 10H, H arom.) ; (m, 2H, H arom.).
27. 2) l-(diphénylméthyl)-3-(4-aminophénoxy)azétidine : A une solution de l'intermédiaire 38. 1 (1,14 g ; 3,18 mmol) dans 50 ml d'un mélange acétate d'éthyle/éthanol/acétone (2/1/2), on introduit 3,59 g (16 mmol) de SnCl2, 2H20.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et finalement après refroidissement, concentré de moitié sous vide. Le résidu d'évaporation est ensuite versé dans 50 ml d'une solution saturée de NaHC03 froide et extrait par 100 ml d'acétate
d'éthyle. Le mélange trouble est filtré sur célite et le filtrat est décanté. La phase organique est lavée successivement par 50 ml d'eau et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée sous vide. On obtient une huile incolore avec un rendement de 75%.
RMN 1H (CDC13 , 400 MHz, #) : 3,10 (m, 2H, azétidine) ; (s large, 2H, NH2) ; 4,40 (s, 1H, CH-(Ph)2) ; 4,70 (m, 2H, azétidine) ; (m, 1H, CH-O) ; 6,60 (s, 4H, H arom.) ; (m, 10H, H arom.). 27.3) 1-(diphénylméthyl)-3-{4-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]- aminophénoxy} azétidine : La protection de l'amine est classiquement effectuée par BocOBoc en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane. On obtient un solide blanc avec un rendement de 77%. Point de fusion : 149-151 C.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,40 (s, 9H, tBu) ; (s large, 2H, azétidine) ; 3,60 (s large, 2H, azétidine) ; (s, 1H, CH-(Ph)2) ; 4,70 (m, 1H, CH-O) ; 6,70 (m, 2H, H arom.) ; (m, 12H, H arom.) ; (s, 1H, NH). 27.4) 3-{4-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonylJaminophénoxy}azétidine : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1. 2 sauf pour le catalyseur d'hydrogénation qui est remplacé par Pd(OH)2. On obtient un solide blanc avec un rendement de 78%. Point de fusion : 184-186 C.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,50 (s, 9H, tBu) ; (m, 2H, azétidine) ; 3,70 (m, 2H, azétidine) ; 4,90 (m, 1H, CH-O) ; 6,70 (m, 2H, H arom.) ; 7,30 (m, 2H, H arom.) ; (s, 1H, NH).
27. 5) l-(2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzoyl)-3-{4-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]- aminophénoxy}azétidine : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1, l'acide 2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzoïque remplaçant l'acide 5-méthoxysalicylique. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 95 C.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,45 (s, 9H, Boc) ; (s, 3H, -OCH3) ; 3,73 (s, 3H, -OCH3) ; 3,90 (m, 2H, CH2, azétidine) ; 4,20 (m, 1H, CH2, azétidine) ; 4,40 (m, IH, CH2, azétidine) ; (m, 1H, CH, azétidine) ; (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz) ; (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz) ; (m, 2H, arom.) ; (s large, NH- Boc) ; 10,3 (s large, 1H, -OH) .
27.6) 1-(2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzoyl)-3-aminophénoxy-azétidine : Dans un ballon sous atmosphère d'argon on introduit l'intermédiaire 38. 5 (0,8 g ; 1,8 mmol) dans 20 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace et on ajoute goutte à goutte l'acide trifluoroacétique (0,7 ml ; 9,0 mmol). On laisse agiter en revenant à température ambiante durant la nuit. On évapore à sec, reprend le résidu au bicarbonate de sodium et l'extrait ensuite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = chloroforme à 3% éthanol) pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 52%. Point de fusion : 95 C.
RMN 1H (CDC13, 400 MHz, 8) ; 3,60 (m, 2H, CH2, azétidine) ; 3,80 (s, 3H, -OCH3) ; 3,83 (s, 3H,-OCH3) ; 4,20 (s large, 2H, CH2) ; 4,37 (m, 2H, CH2, azétidine) ; 4,86 (m, 1H, CH, azétidine) ; (s, 1H, arom.) ; 6,15 (s, 1 H, arom.) ; 6,62 (m, 4H, arom.) ; 11,61 (s large, 1H, -OH).
27. 7) Chlorhydrate de 1-(2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzoyl)- 3-{4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phénoxy}azétidine : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 27. 6 remplaçant 2-hydroxy-5-méthoxy-N-{2-(4-aminophényl)éthyl}- benzamide. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 185-187,7 C.
RMN 1 H (DMSO d6,400 MHz, 8) ; 3,71 (s, 3H,-OCH3) ; 3,73 (s, 3H, -OCH3) ; 3,85 (m, 2H, CH2, azétidine) ; 4,32 (m, 2H, CH2, azétidine) ; 5,08 (m, 1H, CH, azétidine) ; 6,09 (m, 2H, arom.) ; (m, 2H, arom.) ; (m, 3H, arom.) ; 8,16 (m, 2H, thiophène) ; (s large, 1H, NH+) ; 9,72 (s large, 1H, NH+) ; 10,33 (s, 1H, -OH) ; 11,39 (s large, 1H, NH+).
IR : vC=N (amidine) : 1590 cm-1.
soit contre le récepteur AT2.
Si la substance à tester inhibe l'interaction ATIP-récepteur AT2, l'étape de visualisation est négative.
Conformément à l'invention l'ATIP est fixée sur ledit support soit de manière covalente, soit par liaison d'affinité entre une substance de fixation fusionnée à l'ATIP et ledit support. Par exemple, ledit support est constitué de billes couplées, soit à une substance présentant une affinité avec ladite protéine de fixation, fusionnée à l'ATIP, soit à des anticorps convenables.
La protéine de fusion récepteur AT2-protéine étiquette est notamment obtenue à partir d'un lysat de cellules transfectées avec un vecteur exprimant la protéine de fusion AT2-protéine étiquette.
En variante, ladite méthode de sélection de substances aptes à interagir avec la protéine ATIP selon l'invention, comprend : (a) la mise en contact de la protéine ATIP fixée sur un support, avec un lysat cellulaire, (b) au moins un lavage dudit support ainsi traité avec un tampon convenable, (c) la visualisation de l'éventuelle protéine associée à la protéine ATIP, en particulier en SDS-PAGE, suivie d'une immuno-empreinte avec des anticorps appropriés et (d) l'identification de la protéine du lysat cellulaire interagissant avec la protéine ATIP.
Conformément à ladite méthode de sélection de substances aptes à influencer l'interaction protéine ATIP selon l'invention-récepteur AT2, il est possible d'utiliser notamment comme protéines de fusion ATIP-protéine étiquette, les protéines GST-ATIPc et MYC-ATIPc, qui constituent des outils pouvant permettre d'entraîner in vitro d'éventuelles protéines interagissant avec ATIP, par exemple, à partir de lysats cellulaires activés ou non par des ligands du récepteur AT2. La protéine GST-ATIP peut-être entraînée par
interaction spécifique du GST avec des billes d'agarose couplées à de la glutathione, ou encore immunoprécipitée avec l'anticorps anti-ATIP. La protéine Myc-ATIP peut-être immunoprécipitée avec les anticorps anti-MYC commerciaux ou avec l'anticorps anti-ATIP.
L'intérêt de ces méthodes consiste à trouver des moyens de modifier la signalisation, le niveau d'expression ou la pharmacologie du récepteur AT2, ceci pouvant avoir des applications thérapeutiques. En effet lorsqu'une pathologie aura été corrélée de façon claire à une anomalie de la transduction associée au récepteur AT2, une modification de cette transduction, en particulier en jouant sur la liaison du récepteur AT2 à la protéine selon l'invention, pourra alors éventuellement compenser le désordre pathologique ou au moins l'influencer.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des cellules co-transformées précitées, pour la sélection et le criblage de substances ou de protéines aptes à influencer l'interaction protéine ATIPrécepteur AT2 ou aptes à interagir avec la protéine ATIP.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en #uvre du procédé objet de la présente invention ainsi qu'aux dessins annexés, dans lesquels : - la figure 1 correspond à l'extrémité C-terminale du récepteur AT2 de souris, utilisée comme appât en double hybride pour cribler une banque d'ADNc de souris ; - la figure 2 illustre la position du domaine de liaison GAL4 et le site de clonage multiple du plasmide pGBT9 (Clontech) ; - la figure 3 illustre les structures présumées coiled-coil (surenroulées) (domaines coiled-coil soulignés) de l'ATIP de souris ; - la figure 4 illustre les structures présumées coiled-coil (surenroulées) (domaines coiled-coil soulignés) de l'ATIP humaine ; - la figure 5 illustre la structure du plasmide pVP16 ;
- la figure 6 illustre le site de clonage multiple du plasmide pRSET A ; - la figure 7 illustre la séquence MYC utilisée, pour construire le plasmide pcDNA3-MYC ; - la figure 8 illustre la structure du plasmide pBAC-PAK-poly HIS, - la figure 9 illustre un Northern blot de plusieurs tissus humains hybridés avec la sonde ATIPsouris-court (SEQ ID NO:5) ; - la figure 10, illustre l'interaction in vitro de la protéine ATIPsouris-court avec l'extrémité C-terminale du récepteur AT2 ; et - la figure 11 illustre les modifications du signal induit par le récepteur AT2 par surexpression de la protéine ATIP.
EXEMPLE 1 : Miseen évidence d'une interaction protéine-protéine spéci- fique entre le récepteur AT2 et la protéine de séquence SEQ ID NO:6 selon l'invention.
Matériel et méthodes - Le système double-hybride, initialement développé par Song et Fields en 1989 (Nature, 340,245-246) repose sur le fait que l'activité de nombreux facteurs activateurs de transcription eucaryotes ne nécessite que deux domaines : un domaine activateur qui n'a pas la capacité de lier l'ADN et un domaine de liaison à l'ADN.
Dans le système double-hybride, le domaine de liaison de l'ADN est fusionné à une protéine X et le domaine d'activation est fusionné à une protéine Y. Si, et seulement si, X et Y interagissent, un complexe est formé qui reconstitue un facteur de transcription fonctionnel.
- Construction des vecteurs d'expression : . vecteurs appâts : Protéine X : extrémité C-terminale de la séquence codant pour le récepteur AT2 de souris (52 aminoacides de CVNPF au codon stop, voir figure 1), fusionnée à la séquence codant pour le domaine de liaison à l'ADN de Gal4 (figure 2).
AGACTTTCTT CATGTGTTCC TGTAGCTCTG 30
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 27
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 27:
ATGACAACAT CATCTTCTCA GAAG 24
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 28
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 28:
GCAATGACAA CATCATCTTC TCAGAAG 27
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 29
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 29:
AGTGCAATGA CAACATCATC TTCTCAGAAG 30
(2) INFORMATIONS POUR LA SEQ ID NO: 30
(xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 30:
Ainsi, la ou les fraction(s) protéique(s) est (sont) constituée(s) par un ou des extrait(s) aqueux, des extraits en milieux salins à différents pH, ou en milieu tamponné de graines entières ou décortiquées, partiellement ou totalement délipidées, par un concentré protéique, par des protéines purifiées ou par un mélange d'au moins deux des constituants précités et présente(nt) un point
isoélectrique supérieur à 7, préférentiellement compris entre 8 et 12.
La ou les fraction(s) protéique(s) utilisée(s) en tant que principe actif sont préférentiellement obtenue(s) par: - précipitation au point isoélectrique à un pH compris entre 8 et 12
- chromatographie d'échange d'ions.
- un procédé d'extraction choisi dans le groupe formé par la chromatographie d'affinité, la filtration sur gel, l'ultrafiltration, la précipitation à 4 - l'aide de solvants, de sels comme le sulfate d'ammonium ou autre ou encore la
précipitation à l'aide de polymères organiques ou de variations de température.
En outre, il a été constaté que, dans le cas de la précipitation au point isoélectrique, l'obtention de la ou les fraction(s) protéique(s) était favorisée par une température inférieure à la température ambiante, notamment par une température autour de + 4 C. A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, on décrira ci-après différents procédés d'obtention et de préparation d'extraits de graines et de fractions protéiques de graines de Moringa, utilisables dans le cadre de la présente
EXEMPLE I (Préparation de l'extrait 1) Des amandes de Moringa oleifera obtenues après décorticage des graines et contenant 33,4 % (poids/poids) d'huile sont délipidées par deux extractions successives à reflux dans de l'hexane et, après filtration, la farine est
séchée en étuve à 40 C et présente une teneur en huile résiduelle de 2, 5 %.
Dans un réacteur on ajoute 200 g de farine délipidée à 2 litres d'eau distillée. Après 10 minutes d'agitation, le pH est ajusté à 7,5 par addition de NaOH 4N et l'extraction est ensuite réalisée pendant une heure à température
ambiante en maintenant le pH à 7,5.
L'insoluble est éliminé par centrifugation pendant 15 min. à 5000 g.
Le surnageant est recueilli puis filtré sur 0,45 pm: on obtient ainsi 1, 77 litre de filtrat de couleur jaune, contenant 4,69 % d'extrait sec et présentant une concentration en protéines mesurée par la technique du Biuret de 21,54 g/I
(soit une pureté protéique sur la base de l'extrait sec de 45,92 %).
L'extrait est déshydraté par atomisation et 65,72 grammes d'atomisat
Dans ce cas, il est souhaitable qu'une quantité de déplacement vertical d'un pneu d'une roue en contact avec la route, une quantité de déplacement vertical relative de l'élément de masse suspendue par rapport à un élément de masse non suspendue, une vitesse verticale de l'élément de masse non suspendue et une vitesse verticale de l'élément de masse suspendue soient détectées en tant que quantités d'état.
Avec la disposition ci-dessus, une condition de norme donnée lors d'une étape de conception est satisfaite même dans un tel système de commande bilinéaire décrit cidessus, de sorte qu'une entrée de commande change continuellement afin d'améliorer la tenue de route et le confort de conduite du véhicule sans entraîner aucune sensation d'inconfort dans la commande du mécanisme de suspension.
En conformité avec un aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de support élastique tel qu'un mécanisme de suspension d'un véhicule sur roues, dans lequel un coefficient d'amortissement d'un amortisseur assemblé dans le mécanisme de support élastique est divisé en une partie linéaire et une partie non linéaire et dans lequel le système de commande comprend un premier moyen de calcul pour calculer la partie non linéaire du coefficient d'amortissement sur la base d'une théorie de commande non linéaire H# et un
second moyen de calcul destiné à calculer un coefficient d'amortissement cible sur la base d'une synthèse de la partie linéaire du coefficient d'amortissement et de la partie non linéaire calculée. Dans le système de commande, une force d'amortissement cible peut être calculée en détectant ou en estimant une vitesse relative d'un élément de masse suspendue par rapport à un élément de masse non suspendue et en multipliant la vitesse relative par le coefficient d'amortissement cible calculé.
En conformité avec un autre aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de support élastique dans lequel un coefficient d'amortissement d'un amortisseur assemblé dans le mécanisme de support est divisé en une partie linéaire et une partie non linéaire et dans lequel chaque gain de la partie linéaire et de la partie non linéaire est défini d'une manière telle qu'une force d'amortissement cible est déterminée dans une plage d'une force d'amortissement réelle produite par l'amortisseur. Dans le système de commande, il est préférable que la partie linéaire du coefficient d'amortissement de l'amortisseur soit définie de façon à être située entre une force d'amortissement minimale de l'amortisseur et une force d'amortissement maximale de l'amortisseur. Avec le système de commande, une spécification de commande ou une condition de norme donnée lors d'une étape de la conception est satisfaite d'une manière telle qu'une entrée de commande change continuellement afin de commander le mécanisme de support sans entraîner aucune sensation d'inconfort.
En conformité avec un autre aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de support élastique dans lequel un amortisseur assemblé dans le mécanisme de support est construit pour être commuté au niveau de plusieurs étapes, dans lesquelles un coefficient d'amortissement de l'amortisseur est divisé
en une partie linéaire et une partie non linéaire et dans lequel une partie linéaire du coefficient d'amortissement est déterminée d'une manière telle qu'une force d'amortissement définie par la partie linéaire devient approximativement égale à une force d'amortissement produite par l'amortisseur à l'une ou l'autre de plusieurs étapes dans une plage réduite. Dans le système de commande, la linéarité de la force d'amortissement par rapport à la vitesse relative devient importante dans la plage réduite, de sorte que la partie non linéaire devienne approximativement nulle. Avec le système de commande, la fréquence de changement de l'amortisseur est réduite afin d'améliorer la durée de vie de l'amortisseur.
En conformité avec un aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de support élastique dans lequel un coefficient d'amortissement d'un amortisseur assemblé dans le mécanisme de support est divisé en une partie linéaire et une partie non linéaire, dans lequel la partie non linéaire est appliquée en tant qu'entrée de commande à un plan généralisé, estimé afin de calculer une force d'amortissement cible et dans lequel l'entrée de commande est appliquée avec un poids de fréquence prédéterminé.
En conformité avec un autre aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de suspension d'un véhicule sur roues dans lequel une quantité physique se rapportant à un déplacement vertical d'éléments de masse suspendue et non suspendue est appliquée en tant que sortie d'évaluation d'un plan généralisé, estimé pour calculer une force d'amortissement cible, et dans lequel la quantité physique est appliquée avec un poids de fréquence prédéterminé. Dans le système de commande, une accélération verticale, une vitesse verticale et une quantité de déplacement vertical de l'élément de masse suspendue qui influence lors d'une résonance de
l'élément de masse suspendue, une vitesse verticale de l'élément de masse non suspendue, une vitesse relative de l'élément de masse non suspendue par rapport à l'élément de masse suspendue, une quantité de déplacement de pneu qui influence lors d'une résonance de l'élément de masse non suspendue peuvent être utilisées en tant que quantité physique. De préférence, la vitesse verticale de l'élément de masse suspendue qui influence lors d'une résonance de l'élément de masse suspendue et la vitesse relative de l'élément de masse suspendue par rapport à l'élément de masse non suspendue qui est influencée lors d'une résonance de l'élément de masse non suspendue sont utilisées en tant que quantité physique, afin de limiter l'influence non souhaitée sur le véhicule en conformité avec les plages de fréquence.
Dans le système de commande décrit ci-dessus, il est préférable que la quantité physique inclue plusieurs types de quantités physiques, dans lesquelles chaque poids de plage de fréquences maximale appliqué aux quantités physiques est déterminé en ne causant aucune interférence mutuelle. Avec une telle disposition du système de commande, on est apte à limiter indépendamment chaque influence non souhaitée des quantités physiques sur le mécanisme de suspension. Dans ce cas, il est préférable que les quantités physiques incluent au moins deux facteurs choisis parmi une vitesse verticale de l'élément de masse suspendue, une vitesse relative de l'élément de masse suspendue par rapport à l'élément de masse non suspendue et une accélération verticale de l'élément de masse suspendue afin d'éliminer chaque résonance des éléments de masse suspendue et non suspendue et la détérioration du confort de conduite du véhicule.
En conformité avec un autre aspect de la présente invention, il est proposé un système de commande pour un mécanisme de suspension incluant un amortisseur disposé
entre un élément de masse non suspendue et un élément de masse suspendue d'un véhicule sur roues, dans lequel un coefficient d'amortissement de l'amortisseur est divisé en une partie linéaire et une partie non linéaire, dans lequel une théorie de commande capable de procurer une spécification pour la conception du système de commande dans une plage de fréquences prédéterminée est appliquée à un plan non linéaire destiné à calculer une force d'amortissement cible et à ajuster une force d'amortissement réelle de l'amortisseur à la force d'amortissement cible calculée, et dans lequel une vitesse de déplacement du véhicule ou une masse de l'élément de masse suspendue est détectée afin de commander la partie linéaire du coefficient d'amortissement selon la vitesse de déplacement du véhicule ou la masse de l'élément de masse suspendue. Puisque dans le système de commande, la partie linéaire du coefficient d'amortissement de l'amortisseur varie en conformité avec la vitesse de déplacement du véhicule ou avec la masse de l'élément de masse suspendue, une caractéristique de détection dans une performance souhaitée du véhicule est améliorée.
Dans le système de commande, il est préférable qu'un changement de la partie linéaire du coefficient d'amortissement soit interdit lorsque la force d'amortissement cible calculée change plus qu'une valeur prédéterminée en réponse au changement de la partie linéaire du coefficient d'amortissement et, il est également préférable qu'un changement du poids de fréquence dans le plan généralisé soit interdit lorsque la force d'amortissement cible calculée change plus qu'une valeur prédéterminée en raison d'un changement du poids de fréquence. Une telle disposition du système de commande est utile afin d'éliminer la discontinuité de la force d'amortissement cible et une sensation d'inconfort dans la commande de la force d'amortissement.