INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
L'objectif de ce cinquième mode de réalisation est d'améliorer la résolution par utilisation d'un laser ultraviolet. Il n'existe pas de cristaux liquides ferroélectriques travaillant en ultraviolet, et par conséquence il est nécessaire d'adopter des solutions à base de composants optiques plus traditionnels. En particulier, le dispositif de déviation du faisceau est un miroir mobile (5113).
Toutefois, l'utilisation d'un miroir mobile dans un système proche du premier ou du deuxième mode de réalisation engendre des vibrations. Après chaque mouvement du miroir, il est nécessaire d'attendre la stabilisation du système avant de procéder à l'acquisition. Afin de s'affranchir des vibrations causées par le miroir mobile, il est nécessaire de positionner celui-ci en dehors de la table optique et de séparer les faisceaux d'éclairage et de référence sur la table optique, après passage du miroir. Il s'ensuit que les mouvements du miroir se traduisent par un mouvement simultané des faisceaux de référence et d'éclairage.
Afin de profiter pleinement de la résolution possible en ultraviolet, il est nécessaire de pouvoir effectuer, comme dans le troisième et le quatrième mode de réalisation, des changements d'orientation du vecteur champ électrique du faisceau d'éclairage. Ces changements se font en séparant l'onde, par un miroir semi-transparent (5102), en deux chemins, une lame de phase (5111) modifiant la polarisation étant insérée sur un des chemins et des obturateurs (5104) et (5109) permettant de choisir le chemin utilisé. Les deux ondes sont ensuite à nouveau superposées par un miroir (5112). Les obturateurs sont placés en un point ou l'onde lumineuse n'occupe qu'une faible extension spatiale et peuvent donc être ouverts ou fermés rapidement.
Pour la même raison il est nécessaire de disposer de plusieurs directions d'analyse. De chaque coté du microscope, deux capteurs CCD sont utilisés, un pour chaque direction d'analyse. Dans la mesure ou il est difficile d'avoir de bons polariseurs dans le domaine UV, la direction d'analyse sera modifiée uniquement par une modification du sens de polarisation de l'onde de référence, par exemple au moyen de lames d'onde (5238) (5239) qui modifient différemment cette polarisation avant chaque capteur.
L'onde de référence est mobile et peut en particulier traverser l'objet avec un angle proche de l'ouverture maximale de l'objectif. Il s'ensuit que la fréquence spatiale reçue sur le capteur peut être deux fois plus élevée qu'avec un système ou l'onde de référence est centrée par rapport à l'axe optique comme dans le deuxième mode de réalisation. A taille d'image égale, un capteur de dimensions en pixels deux fois supérieures est donc nécessaire, par rapport aux autres modes de réalisation.
Pour supprimer l'onde d'éclairage directe, on utilise une vitre (5165) ou (5191) sur laquelle est fixé un point noir, placée dans un plan de fréquences. En déplaçant ce point noir, on modifie la fréquence supprimée. Par contre, cette méthode ne permet pas d'obtenir la valeur de l'onde au point d'impact direct de l'onde d'éclairage, sur laquelle sont basées les reconstructions tridimensionnelles pratiquées dans les autres modes de réalisation. Par ailleurs, le miroir mobile se prête mal à des changements rapides de l'onde d'éclairage entre des fréquences très différentes. Or ces changements étaient nécessaires dans le troisième mode de réalisation pour obtenir les images de référence qui permettaient de recaler en phase les
représentations bidimensionnelles obtenues sur le capteur opposé au point d'impact direct de l'onde d'éclairage. C'est pourquoi une méthode de recalage en phase ne nécessitant ni image de référence ni acquisition du point correspondant à l'éclairage direct doit être prévue dans ce mode de réalisation.
Un troisième pavé (94) permet d'indiquer le lien de nommage utilisé, en l'occurrence qu'il appartient au sous-arbre des classes de collections (MOCcollection).
On comprend donc que la solution de l'invention consiste en l'introduction d'une classe spécifique mocExtension qui est un objet qui référence automatiquement, par copie virtuelle, toutes les instances de la classe d'objet (MOC) qu'il représente et qui existent dans le serveur CMIS- DB et ceci indépendamment de leur position dans l'arbre de contenance (containment tree). Normalement dans un cadre purement CMIS, CMIS-DB doit répondre à la portée (scope) sous une instance de classe spécifique mocExtension avec le nom des copies virtuelles des objets référencés, ce qu'il fait (voir le mode specificFDN), mais, sous option, il a possibilité de répondre avec le nom réel (i.e. naturalFDN) des objets référencés pour permettre à l'application de s'y retrouver plus facilement dans les réponses.
Une troisième possibilité de nommage (i.e. objectlnstance au format nonSpecificForm) permet d'utiliser directement l'adresse physique des instances pour accélérer les accès à ces instances lors de recherches ou de parcours particuliers qui pourraient être programmés dans la mib-toolkit et uniquement là, car ce type d'adresse physique n'est pas un adressage global valide hors du serveur CMIS-DB.
AVERTISSEUR LUMINEUX DE CROISEMENT I1 est connu que de nombreux accidents d'automobiles se produisent pendant la journée à l'intersection de voies ne présentant que peu ou parfois aucune visibilité des véhicules abordant de tels croisements, alors qu'en ville notamment, seulesdes intersections à grand trafic sont munis de feux tricolores.
Il est connu également que dans les intersections de 2 voies, (plus particulièrement dans les villes), dont l'une est protégée par un stop, la visibilité peut tre si réduite au niveau du stop, qu'il est nécessaire pour le conducteur de faire avancer son véhicule jusqu'au dépassement du niveau de stop pour apercevoir l'arrivée possible d'un véhicule à droite, entrainant fréquemment des collisions.
Il est connu également que, réciproquement, la nuit, l'illumination produite sur la chaussée par la lumière des codes d'un véhicule arrivant sur une voie transversale est un élément majeur de sécurité.
L'avertisseur lumineux de croisements suivant l'invention constitue une solution simple, économique pour l'information des conducteurs approchant d'une intersection de voies.
C'est un dispositif statique, permettant d'alerter un véhicule se présentant à droite-ou à gauchedu premier dans un croisement de voies non protégées par des feux tricolores.
Le dispositif est fixé dans la chaussée au niveau du croisement et ne nécessite aucune alimentation électrique. Il est intégralement silencieux.
Principe : Les véhicules doivent rouler en codes allumés, de jour comme de nuit.
Les croisements sont équipés de 4 barrettes (1), (2), (3) et (4), telles que représentées sur la Fig. 1, Pl. 1, constituant les organes avertisseurs, reliés par 4 faisceaux de fibres optiques : (12), (23), (34) et (41).
Chaque barrette se présente sous la forme d'un module parallélipipédique, légèrement bombé, encastré dans la chaussee, constituant le point de passage des véhicules roulants, Fig. 5, P1. 2 et Fig. 6,7 et 8 P1. 3.
Ces barrettes sont installées à proximité des croisements de voies et sur la partie droite des chaussées (dans les pays où les véhicules roulent à droite), placées et reliées entre elles comme il apparait sur la vue en plan du croisement : Fig. l.
Le corps des barrettes comporte, du côté qui fait face à l'arrivée des véhicules, des alvéoles (6), dans lesquelles sont incorporées les optiques (5) des fibres détectrices des flux lumineux provenant des codes, Fig. 5, P1. 2.
Des cabochons (7) blancs (ou verts) et (8), rouges, logés également dans des alvéoles (6), identiques à celles contenant les optiques (5), s'illuminent en fonction des faisceaux lumineux provenant des codes qui ont atteint les optiques (5), Fig. 7, P1. 3.
La souche recombinante ainsi obtenue et désignée Xho9l, a ensuite été cultivée pour identifier les métabolites produits.
La production d'érythomycine A (m/z 734 et m/z 716) n'a pas été observée mais la présence d'une quantité majoritaire d'érythronolide B (MK+ : m/z 441 ; MNa+ . m/z 425 ; M-H20 H+ : m/z 385) ainsi que la présence de désosaminyl érythronolide B (m/z 560) mises en évidence caractérisent la souche PstlO comme un mutant eryB.
La séquence eryBVI présente une forte homologie avec DnmT impliquée dans la biosynthèse de la daunorubicine chez S. peucetius (numéro d'accession EMBL U77891) (43,9 % d'identité au niveau protéique).
Un plasmide d'intégration, dénommé pCIV# et portant une délétion dans le gène eryCIV codant pour l'ORF17, a été construit selon le schéma de la figure 13A de la façon suivante : Le plasmide pNC062 obtenu à l'exemple 11 a été digéré à l'aide des enzymes de restriction BalI et Bell de façon à éliminer un fragment ayant 949 pb à l'intérieur de l'ORF17 du nucléotide 48650 au nucléotide 49598 de la séquence de la figure 3. Après remplissage des extrémités à l'aide du fragment de Klenow de l'ADN polymérase I, le plasmide a été
religaturé et transformé dans E. coli XL1-blue. A partir du plasmide pBCB17 ainsi généré, le fragment de 2,68 kb portant la délétion a été isolé par digestion à l'aide des enzymes XbaI et SphI, puis sous-cloné dans les sites correspondant du plasmide pUWL218. La présence de la délétion de 949 pb du nucléotide 48650 au nucléotide 49598 de la séquence de la figure 3 a été confirmée par séquençage. Le plasmide d'intégration pCIV ainsi obtenu (figure 13B) a ensuite été transféré dans la souche E. coli DH5aMRC, puis utilisé pour transformer Sac. erythraea.
EXEMPLE 25 : construction d'une souche Sac. erythraea eryCIVA (CIV89) .
Une souche, dans laquelle le gène eryCIV porte une délétion interne telle que celle introduite dans le plasmide pCIVA obtenu à l'exemple 24, a été préparée par transformation des protoplastes de Sac. erythraea avec le plasmide pCIVA.
Par hybridation Southern sur l'ADN génomique digéré par l'enzyme de restriction NcoI, en utilisant comme sonde l'oligonucléotide ayant la séquence suivante : C4-R AGCGGCTTGATCGTGTTGGACCAGTAC (SEQ ID N 53) correspondant au brin complémentaire de la région d'ADN située de la position 49996 à la position 50022 de la séquence de la figure 3, une bande de 6,2 kb à partir de la souche sauvage et une bande de 5,2 kb à partir du mutant CIV89 ont été détectées. Les résultats montrés à la figure 15 indiquent la présence dans le mutant d'une délétion d'environ 1 kb dans cette région du chromosome.
L'amplification par PCR a été effectuée en utilisant l'oligonucléotide ayant la séquence suivante :
De façon plus préférentielle, les composés selon l'invention seront l'un des composés suivants : - 2-hydroxy-5-méthoxy-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide ; - 2-hydroxy-5-méthylthio-N - {2-[ 4-[(2-thiényl(imino )méthy l)amino ]phényl]éthyl}- benzamide ; - 2,5-dihydroxy-N-{2-[4[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl -benzamide ; - 2-hydroxy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide ; - 2,6-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino] phényl]éthyl}-benzamide ; - 2-hydroxy-4,6-diméthoxy-N-{2-[4-[(2-thiényI(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide ;
- 2-hydroxy-4,5,6-triméthoxy-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl}- benzamide ; - 2,4-dihydroxy-3,6-diméthyl-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl- benzamide ; - 2,7-dihydroxy-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl}-2- napthalènecarboxamide ; - N- (3-hydroxyphényl)-2-thiophènecarboximidamide ; - N- (3-hydroxy-4-méthylphényl)-2-thiophènecarboximidamide ; - N-(4-méthoxyphényl)-2-thiophènecarboximidamide ; - N-(2,6-bis-(l ,l-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényI)-2-thiophènecarboximidamide ; - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran-2-yl)méthyl]- 1-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide ; ou les sels de ces derniers.
De façon encore plus préférentielle, les composés selon l'invention seront l'un des composés suivants : - 2-hydroxy-5-méthoxy-N-{2-[4-[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl)- benzamide ; - 2,5-dihydroxy-N-{2-[4[(2-thiényl(imino)méthyl)amino]phényl]éthyl -benzamide ; ou les sels de ces derniers.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes éniantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à inhiber la péroxidation lipidique ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et d'inhibition de la péroxidation lipidique.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par le procédé décrit ci-dessous.
Préparation des composés de formule générale (I') : Les composés de formule générale (I') peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II) selon le schéma 1 où A, B, X, Y, # et R12sont tels que définis ci-dessus et Gp est un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle..
Schéma 1 Les dérivés d'aniline de formule générale (II), peuvent être condensés sur des composés de formule générale (III), dans lesquels L représente un groupe partant (par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I') de type amidine substitué (cf. schéma 1). Par exemple, pour B = thiophène, on peut condenser les dérivés de formule générale (II) sur l'iodhydrate de S-méthylthiophène thiocarboxamide, préparé selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7,303-337). La condensation peut s'effectuer par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF à une température de préférence comprise entre 50 et 100 C pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit.
Dans les cas où B est une amine, les composés finaux de formule générale (I') sont des guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des
amines de formule générale (II) avec les dérivés de formule générale (IV) ou (IV'). Les réactifs de formule générale (IV) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les amines de formule générale (II) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57,2497-2502) de même pour les réactifs de formule générale (IV') dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-S02-CF3 et Gp le groupement tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63,3804-3805). Lors de l'ultime étape de la synthèse, la déprotection de la fonction guanidine est effectuée en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique.
L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I') telle que définie ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle A, B, X, Y,O et R12 sont tels que définis ci-dessus, avec l'intermédiaire de formule générale (III) dans laquelle B est tel que défini ci-dessus et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle. dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle,
La seule différente entre la disposition des canaux du support monolithe et du support monolithe 6"est relative au premier ensemble de canaux 8"a qui est tourné d'un angle de 30 , par rapport à la disposition de 1'ensemble de canaux central 8'a du support monolithe 6'.
De ce fait, les sections du troisième ensemble de canaux 8"c sont placées deux à deux de manière symétrique par rapport aux plans de symé- trie des parois radiales séparant les canaux 8"a et les structures trilobées du second ensemble sont symétriques par rapport aux plans de symétrie des parois du premier ensemble de canaux.
Les supports monolithes dont les sections sont représentées sur les figures 3 et 4 présentent des caractéristiques et performances très proches, dans la mesure où seule la partie centrale comportant les canaux 8'a ou 8"a diffère dans le cas des deux variantes de réalisation. Cette partie centrale comportant les canaux 8'a ou 8"a ne représente qu'environ 10 % de la surface filtrante totale de l'élément de filtration réalisé à partir du support monolithe.
Les supports monolithes dont les sections sont représentées sur les figures 3 et 4 seront désignés par la suite par la référence de profil KBT.
Les supports monolithes présentant une section transversale ayant le profil KBT sont définis par les paramètres dimensionnels qui seront indiqués ci-dessous et qui sont représentés sur les figures 3 et 4.
Ces paramètres dimensionnels sont les : R = rayon externe du support monolithe, r = rayon de la zone occupée par trois sections de canaux constituant une structure trilobée, e1 = distance entre le cercle centré sur l'axe du support, tangent aux structures trilobées des canaux 8'b ou 8"b et la surface externe du support, e2 = distance radiale entre les structures trilobées du premier ensemble de canaux central 8'a ou 8"a et les structures trilobées du second ensemble de canaux 8'b ou 8"b, f1 = épaisseur minimale de paroi entre les structures trilobées des seconds ensembles de canaux 8'b et 8"b, f2 = épaisseur des parois radiales entre les canaux des structures trilobées, h = dimension maximale radiale d'une section transversale d'un canal.
On a réalisé un support monolithe d'éléments de filtration ayant un profil de type KBT dont les paramètres dimensionnels sont les : R=12, 50mm ; r = 3, 02 mm ; e1 = 2, 51 ; e2 = 0,92 mm ; f1 = 0, 92 mm ; f2 = 0, 92 mm ; h = 2, 49 mm.
On a calculé la surface filtrante de l'élément de filtration qui peut tre réalisé à partir du support monolithe. Cette surface SF ramenée à la longueur L de monolithe est de 280,70 mm2/mm.
On a également calculé l'aire de la section d'écoulement du support monolithe. Cette section est de 188,56 mm2.
On a calculé le rapport SF/L. Se. Ce rapport est de 1,49 mm-'.
Dans le tableau donné ci-dessous, on a reporté la surface filtrante et la section d'écoulement des éléments de filtration réalises à partir des support monolithes de profils KBZ et KBT et, comparativement, la surface filtrante et la section d'écoulement de quatre éléments de filtration comparatifs réalisés à partir de support monolithes suivant fart antérieur. On désigne par les références KBW et KBX des modules de filtration comportant des supports monolithes dont les canaux ont tous des sections circulaires.
La référence KBX correspond à un support monolithe sept canaux à section circulaire dont un canal central et six canaux périphériques.
La référence KBW concerne un support monolithe comportant dixneuf canaux à section circulaire dont un canal central, six canaux intermédiaires disposés de manière concentrique autour du canal central et douze canaux périphériques disposés de manière concentrique autour des canaux intermédiaires.
La référence T8c concerne le support monolithe d'un élément de filtration comportant un canal central à section circulaire et sept canaux périphériques à section triangulaire à angles arrondis.
La référence T23c conceme un support monolithe d'un élément de filtration comportant un canal central à section circulaire, six canaux intermédiaires à section trapézoïdale à angles arrondis disposés de manière concentrique autour du canal central et seize canaux trapézoïdaux périphé- riques disposés de manière concentrique autour des canaux intermédiaires.
Dans tous les cas les supports présentent le mme rayon externe de 12,50 mm et la mme longueur L.
D'autre part, lorsqu'on considère les tableaux 2,3 et 4 mentionnés ci-dessus dans lesquels on effectue des tests cliniques en ce qui concerne le cancer du sein, le cancer de l'estomac et le cancer des poumons dans le cas où on n'applique aucun traitement et dans les cas où on applique le traitement de fermentation par enzymes lytiques de polysaccharides, le traitement de fermentation par "Koji", le traitement de grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain + le traitement de fermentation par "Koji" et le traitement de grillage aux rayons dans l'infrarouge lointain + le traitement de fermentation par "Koji" + le traitement de préparation d'un agent huileux, et en considérant également les cas où l'on utilise respectivement, parmi les champignons mentionnés ci-dessus, PORIA (BUKURYO), agaricus (AGARIKUSUTAKE), maitake (MAITAKE, maitake noir (Kuromaitake) (maitake des régions neigeuses (Yukiguni maitake)) et POLYPORUS (CHOREIMAITAKE, Poly-
porus umbellatus FRIES), on peut voir que, pour le même champignon, l'effet clinique devient plus élevé lorsqu'on applique le traitement présentant une valeur de MDA plus élevée représentée dans le tableau 1.
A partir de ces résultats, on peut évaluer l'importance de l'effet clinique, à savoir l'efficacité de l'effet anti-tumoral, en utilisant la valeur de MDA comme index, et l'on peut dire que le traitement qui fait que la valeur de MDA devient élevée est efficace pour présenter un effet anti-tumoral.
Ainsi, lorsque la valeur de MDA, qui indique la quantité de peroxyde de lipide formée en exposant aux rayons ultraviolets l'acide docosahexaénoïque, est élevée, le traitement peut être évalué comme ayant une grande efficacité dans l'activité anti-tumorale des champignons.