INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La clé publique de vérification (v, n) étant fixée selon les nombres de base de g, à gm avec m# 1, chaque nombre de base g, détermine un couple de valeurs GQ2 comprenant une valeur publique G, et une valeur privée Q,: soit m couples notés de G, Q. à Gm Qu. La valeur publique G, est le carré du nombre de base g, : soit G, = g@2. La valeur privée Q, est une des solutions à l'équation (3) ou bien l'inverse (mod n) d'une telle solution.
De même que le module n se décompose en f facteurs premiers, l'anneau des entiers modulo n se décompose en f corps de Galois, de CG(p,) à CG(pf). Voici les projections des équations (1), (2) et (3) dans CG(p).
*2 =gi (mod PJ) (l.a) x2::~g (mod pi) (2.a) x2 k -g2 (mod P j ) (3.a) Chaque valeur privée Q, peut se représenter de manière unique par f composantes privées, une par facteur premier : Q, = (mod p). Chaque composante privée Qij est une solution à l'équation (3.a) ou bien l'inverse (mod pJ) d'une telle solution. Après que toutes les solutions possibles à chaque équation (3.a) aient été calculées, la technique des restes chinois permet d'établir toutes les valeurs possibles pour chaque valeur privée Q, à partir de f composantes de Qd à Q, J : Q, = Restes Chinois (Q, ,, Q,,2' ... Q, f)
de manière à obtenir toutes les solutions possibles à l'équation (3).
Voici la technique des restes chinois : soient deux nombres entiers positifs premiers entre eux a et b tels que 0 a-1 et Xb de 0 à b-1 ; il s'agit de déterminer X= Restes Chinois (X, Xb), c'est-à-dire, le nombre unique X de 0 à a. b- tel que X -=X (moda) et =Z(mod6). Voici le paramètre des restes chinois : a {b (mod a)}-' (mod a). Voici l'opération des restes chinois : e ==xi (mod a) ; 8 = X-E ; si 8 est négatif, remplacer 8 par 8+a ; y= a . 8 (mod a) ; = y. 6 + . Lorsque les facteurs premiers sont rangés dans l'ordre croissant, du plus petit p, au plus grand pp les paramètres des restes chinois peuvent être les suivants (il y en a f-1, c'est-à-dire, un de moins que de facteurs premiers). Le premier paramètre des restes chinois est a {P2 (mod p,)}-' (mod p,). Le second paramètre des restes chinois est = {PI,P2 (mod P3)} -1 (mod/?3). Le i ième paramètre des restes chinois est ,--- {P1'P2, ... p,-, (mod p,)} -1 (mod p,). Et ainsi de suite. Ensuite, en/-l opérations des restes chinois, on établit un premier résultat (mod p2 fois/?,) avec le premier paramètre, puis, un second résultat (mod p,.p2 fois p,) avec le second paramètre, et ainsi de suite, jusqu'à un résultat (mod p,.... pf , fois pf), c'est-à-dire, (mod n).
L'objet de l'invention est une méthode pour produire au hasard n'importe quel jeu de clés GQ2 parmi tous les jeux possibles, à savoir : - produire au hasard n'importe quel module parmi tous les modules GQ2 possibles, c'est-à-dire, les modules assurant que, pour chacun des m nombres de base g,, les équations (1) et (2) n'ont pas de solution en x dans l'anneau des entiers modulo n alors que l'équation (3) en a.
- calculer toutes les solutions possibles à chacune des équations (3.a). La technique des restes chinois permet ensuite d'obtenir une valeur privée Q, à partir de chaque jeu de f composantes de Q,, à Qifde manière à obtenir n'importe quelle solution en x à l'équation (3) parmi toutes les solutions possibles.
Q, = Restes Chinois (Q,.,, Q z, ... Q) Pour appréhender le problème, puis, comprendre la solution que nous donnons au problème, c'est-à-dire, l'invention, nous analysons tout d'abord l'applicabilité des principes de la technologie GQ2. Commençons par rappeler la notion de rang dans un corps de Galois CG (p) d'étudier les fonctions élever au carré dans CG(p) et prendre une racine carrée d'un résidu quadratique dans CG (p) Puis, analysons l'existence et le nombre de solutions en x dans CG (p) équations (l.a), (2. a) et (3.a).
Rang des éléments dans CG(p) Soit un nombre premier impaire et un nombre entier positif a plus petit que p. Définissons la suite {X}.
Après addition de 5 litres d'eau et évaporation totale de l'éthanol, le précipité obtenu est filtré et séché sous vide à 30 C pendant 72 heures.
On obtient les mêmes résultats en utilisant l'acétate d'éthyle, l'éther isopropylique ou le dichlorométhane pour effectuer l'extraction initiale.
L'utilisation de ces solvants pour réaliser l'extraction initiale permet de préparer des extraits actifs de titres compris entre 2 et 12% en Myrtucommulone B' selon le solvant.
Les préparations galéniques qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 3 : Lotion
SD-alcool 39-C 63 ml Parfum 0,20 g Copolymère acétate de vinyle / Acide crotonique 0,15 g PEG- 13 Octanoate 0,10 g Chlorure de Laurylpyridinium 0,05g Extrait de Myrte 0,1 à 1 g Eau qsp 100 ml Exemple 4 : Crème
PEG-40 Sorbitan lanolate 7,5 g Paraffine 5 g Propylène glycol 5 g Alcool cétylique 3 g Polysorbate 20 3 g Lanoline 2 g Acide salicylique 1,5 g Parfum 0,4 g Extrait de Myrte 0,1 à 3 g Eau qsp 100 g Exemple 5 : Huile
Adipate de dibutyle 15 g Triglycéride caprylique / caprique 10g Extrait de Myrte 0,1 à 5 g Huile minérale qsp 100 g
Exemple 6 : Savon(Syndet)
Cocoglisethionate de sodium 20 g Cire d'origine minérale 12 g Alcool cétylique 13 g Amidon de blé 20 g Extrait de Myrte 0,1 à 5 g Hémisulfosuccinate de sodium qsp 100 g Exemple 7 : Mousse
Gomme guar 0,10 g Huile de Jojoba 2 g P-méthoxy cinnamate d'éthyl-hexyl 1 g Vinyl pyrrolidone / DM-AE méthacrylate 1 g Copolymère PVP hexadécène 2 g Diméthyl / Triméthyl-Polysiloxane 1 g Bromure de cétrimonium 0,40 g Parfum 0, 15 g Extrait de Myrte 0,1 à 2 g Eau déminéralisée qsp 100 g Exemple 8 : Solution émolliente
Polysorbate 20 20 g Esters gras de coco polyéthoxyle 10 g Alkylphénol polyéthoxyle 10 g Parfum 1 g Extrait de Myrte 0,1 à 10 g Propylène glycol qsp 100 g
Exemple 9 : Huile gélifiée Corps
Triglycéride Caprilyque / caprique 20 à 30 g Huile minérale 36 g Pétrolatum 15 g PEG-40 sorbitol hexaoléate 8 g Quaternium- 18 Hectorite 5 g Talloweth-60 hydrogéné Myristyl-Glycol 5 g Parfum 0,5 g Acide benzoïque 0,3 g Gallate de Propyle 0,02 g Extrait de Myrte 0,1 à 2 g Exemple 10 : Shampooing
Acide salicylique pulvérisé 1,50 g Dérivé Undécylénique 1 à 3 g Polymère Quaternaire 0,5 à 1 g Alkyl sulfate éthoxylé sodique 9 g Polysorbate 20 5 à 7 g Ethanolamide d'acides gras ou PEG 6000 distéarate 5 g Alkylamido bétaine 1,5 g Cccoamphodiacétate de sodium 3,5 g ETDA, 2Na 0,2 g Monolaurate sorbitan POE 20 5 g Parfum QS Colorant QS Extrait de Myrte 0,1 à 2,5 g Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 11 : Shampooing
L'expression "séquence de nucléotides", en rapport avec la présente invention, désigne un ADN génomique, un ADNc, un ADN recombinant (c'est-à-dire l'ADN préparé en utilisant des techniques de formation d'ADN recombinant), un ADN synthétique et un ARN - ainsi que leurs associations.
De préférence, l'expression "séquence de nucléotides" désigne un ADN.
Les séquences de nucléotides de la présente invention peuvent être monocaténaires ou bicaténaires.
Les séquences de nucléotides de la présente invention peuvent renfermer des nucléotides synthétiques ou modifiés. Un certain nombre de types différents de modifications apportés à des oligonucléotides est connu dans ce domaine. Ces modifications comprennent des squelettes méthyl-phosphonate et phosphorothioate, l'addition de chaînes acridine ou polylysine aux extrémités 3' et/ou 5' de la molécule. Aux fins de la présente invention, il doit être entendu que les séquences de nucléotides décrites dans le présent mémoire peuvent être modifiées par n'importe quel procédé disponible dans ce domaine. Ces modifications peuvent être effectuées pour accroître l'actitivé in vivo ou la durée de vie de séquences de nucléotides de la présente invention.
Les termes "variant" et "homologue", en rapport avec la séquence de nucléotides de la présente invention et la séquence d'amino-acides de la présente invention, sont synonymes de variations alléliques des séquences.
En particulier, le terme "homologie" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, peut être équivalent au terme "identité". Dans ce cas, l'homologie de séquence en rapport avec la séquence de nucléotides de la présente invention et la séquence d'amino-acides de la présente invention peut être déterminée par une comparaison simple "d'un coup d'#il" (c'est-à-dire une comparaison stricte) d'une ou plusieurs quelconques des séquences avec une autre séquence pour constater si cette autre séquence présente une identité d'au moins 75 % avec ladite ou lesdites séquences. Une homologie de séquence relative (c'est-à-dire identité de séquence relative) peut également être déterminée au moyen de programmes informatiques disponibles dans le commerce permettant de calculer le pourcentage d'homologie entre deux ou plus de deux séquences. Un exemple classique d'un tel programme informatique est le programme CLUSTAL.
Dans ce cas, des comparaisons d'homologie peuvent être effectuées à l'oeil nu. Cependant, plus fréquemment, ces comparaisons sont effectuées au moyen de programmes de comparaison de séquences aisément disponibles. Ces programmes informatiques disponibles dans le commerce permettent de calculer le pourcentage d'homologie entre deux ou plus de deux séquences.
Le pourcentage d'homologie peut être calculé pour des séquences contigués, ce qui signifie qu'une séquence est alignée avec l'autre séquence et chaque amino-acide dans une séquence est comparé directement à l'amino-acide correspondant dans l'autre séquence, à raison d'un résidu à la fois. Cet alignement est appelé alignement "sans lacunes". Habituellement, ces alignements sans lacunes sont réalisés seulement pour un nombre relatif restreint de résidus (par exemple moins de 50 amino-acides contigus).
Bien que ce procédé soit un procédé très simple et cohérent, il ne permet pas de prendre en considération que, par exemple, dans une paire de séquences par ailleurs identiques, une insertion ou délétion provoquera la suppression de l'alignement des résidus d'amino-acides suivants, avec ainsi potentiellement pour résultat une forte réduction du pourcentage d'homologie lorsqu'un alignement global est effectué. En conséquence, la plupart des procédés de comparaison de séquences sont conçus pour provoquer des alignements optimaux qui prennent en considération des insertions et délétions éventuelles sans pénaliser excessivement la valeur d'homologie totale. Cela est réalisé en insérant des "lacunes" dans l'alignement de séquence pour tenter de rendre maximale l'homologie locale.
Cependant, ces procédés plus complexes attribuent des "pénalités de lacunes" à chaque lacune qui apparaît dans l'alignement, ce qui fait que, pour le même nombre d'amino-acides identiques, un alignement de séquence avec
un nombre de lacunes aussi petit que possible représentant un plus haut degré de parenté entre les deux séquences comparées - attendra une valeur numérique d'évaluation plus élevée qu'un alignement de séquence avec de nombreuses lacunes. On utilise habituellement des "pénalités de lacunes affines" qui imposent une pénalité relativement forte pour l'existence d'une lacune et une pénalité plus faible pour chaque résidu suivar.t dans la lacune. Ce système est le système le plus couramment utilisé d'évaluation numérique des lacunes.De fortes pénalités de lacunes provoquent bien en@endu des alignements optimisés avec un petit nombre de lacunes. La plupart des programmes d'alignement permettent de modifier les pénalités de lacunes. Cependant, il est préférable d'utiliser les valeurs de défauts lors de l'utilisation d'un tel logiciel pour des comparaisons de séquences. Par exemple, lors de l'utilisation du progiciel GCG Wisconsin Bestfit (voir ci-dessous), la pénalité de lacune par défaut pour les séquences d'amino-acides est égale à-12 pour une lacune et est égal à-4 pour chaque extension.
Le calcul du pourcentage maximal d'homologie nécessite donc tout d'abord la production d'un alignement optimal, en prenant en considération les pénalités de lacunes. Un programme informatique convenable pour effectuer un tel alignement est le progiciel GCG Wisconsin Bestfit (University of Wisconsin, U.S.A. ; Devereux et al., 1984, Nucleic Acids Research 12 :387). exemples d'autres logiciels qui permettent d'effectuer des comparaisons de séquences comprennent, mais à titre non limitatif, le progiciel BLAST (voir Ausubel et al., 1999 idem - Chapitre 18), le logiciel FASTA (Atschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 403-410) et l'ensemble d'outils comparatifs GENEWORKS. Les logiciels BLAST et FASTA sont disponibles pour des recherches différées et des recherches directes (voir Ausubel et al., 1999 idem, pages
7-58 à 7-60). Cependant, il est préférable d'utiliser le programme GCG Bestfit.
Bien que le pourcentage final d'homologie puisse être mesuré en termes d'identité, le procédé d'alignement proprement dit n'est habituellement pas basé sur une comparaison de paires par tout ou rien. En variante, on utilise généralement une matrice d'évaluation numérique de similitude proportionnée qui attribue des valeurs numériques d'évaluation à chaque comparaison par paires sur la base de la similitude chimique ou de la distance évolutive. Un exemple d'une telle matrice couramment utilisée est la matrice BLOSUM62 - la matrice de défaut pour l'ensemble de programmes BLAST. Les programmes GCG Wisconsin utilisent généralement les valeurs de défauts disponibles au public ou une table particulière de comparaison de symboles si elle est fournie (voir le manuel de l'utilisateur pour des détails supplémentaires).
Il est préférable d'utiliser les valeurs de défauts disponibles au public pour le progiciel GCG ou, dans le cas d'un autre logiciel, la matrice de défaut telle que la matrice BLOSUM62.
Une fois que le logiciel a réalisé un alignement optimal, il est possible de calculer le pourcentage d'homologie, de préférence le pourcentage d'identité de séquence. Le logiciel réalise habituellement ce calcul en tant qu'une partie de la comparaison de séquence et engendre un résultat numérique.
Ces caissons sont avantageusement réalisés en acier à haute limite élastique et sont munis de raidisseurs destinés à assurer la rigidité de l'ensemble notamment dans les configurations les plus pénalisantes. On a représenté sur la figure 4 une vue en éclaté d'un caisson élémentaire conforme à l'invention. On peut observer qu'un tel caisson est réalisée à partir d'une structure creuse, divisée en deux au moyen d'une traverse intermédiaire (21), et muni de raidisseurs (20), propres à conférer la résistance mécanique requise à l'ensemble de la poutre réalisée au moyen desdits caissons. Cette structure creuse est principalement définie par deux parois latérales parallèles (22, 23), solidarisées sur la structure de base par soudage. On peut également observer sur cette figure, le lieu d'implantation des oreilles (11, 12) au niveau de ladite structure, de même que le fait que lesdites parois latérales (22, 23) viennent recouvrir partiellement les oreilles.
On a représenté sur la figure 3 la mise en oeuvre d'un caisson de rigidification, destiné à être monté entre deux poutres parallèles entre elles, afin de conférer la rigidité requise au quadrilatère alors constitué. On observe dans cette forme de réalisation, la mise en oeuvre de deux caissons particuliers, munis au voisinage de leur milieu, d'oreilles (18), orientées perpendiculairement au plan général du caisson qui les porte, et ce, afin de permettre la connexion avec ledit caisson de rigidification, le principe de solidarisation de celui-ci avec le caisson particulier étant identique à celui précédemment décrit.
De part leur mode d'assemblage tout particulièrement aisé et rapide, il est possible de réaliser sur site une poutre pour un pont roulant ou portique, dont on peut adapter la longueur en faisant appel au nombre de caissons élémentaires requis. De part la mise en oeuvre du système d'assemblage, il est possible d'utiliser de telles poutres pour des charges importantes, typiquement supérieures ou égales à 150 tonnes.
Les caissons élémentaires sont transportés par tous moyens et notamment par hélicoptère. Les oreilles dont ils sont munis servent alors de moyen d'accrochages des élingues et autre câbles destinés à leur transfert et manipulation.
Dans l'exemple de réalisation décrit en liaison avec la Figure 1, il a seulement été matérialisé le chemin de roulement (8) dont est muni le quadrilatère.
La réalisation représentée en Figure 2 est une vue analogue à la Figure 1, dans laquelle la rigidité du quadrilatère est en outre complétée par le chariot (9), dont la structure met elle-même en oeuvre un caisson élémentaire du type de ceux entrant dans la constitution des poutres (5, 6) du quadrilatère (1). Ce caisson est monté entre deux sommiers reposant chacun sur les deux traverses constitutives de la poutre.
On conçoit tout l'intérêt d'une telle structure, conférant modularité et rigidité aux poutres entrant dans la constitution des portiques et ponts roulants. Ce caractère modulable rend possible la mise en place de telles structures porteuses et de levage sur des sites peu accessibles et pour des utilisations aléatoires, ce que les dispositifs connus jusqu'alors ne permettaient pas d'obtenir.
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de céphalotaxanes porteurs de chaîne latérale.
On entend par céphalotaxanes des composés dont le squelette de base est de formule lequel peut comporter divers substituants oxygénés (éthers aliphatiques ou aromatiques, alcools libres ou estérifiés, énols et/ou phénols substitués ou libres, éthers pontés, plus généralement tout substituant rencontré habituellement à l'état naturel sur ce type de composés).
Les harringtonines sont des alcaloïdes présentant un intérêt élevé en chimiothérapie anticancéreuse notamment sur certains hématosarcomes polyrésistants aux thérapeutiques existantes. La sélectivité des harringtonines, qui repose sur un mécanisme d'action original au niveau de la synthèse des protéines, fait que cette série est promue à un grand avenir en thérapeutique anticancéreuse.
Des activités anti parasitaires, en particulier sur l'hématozoaire du paludisme ont également été reconnues.
L'homoharringtonine ou HHT, le représentant le plus actif de la série, est active à partir de doses de 3 mg/m2 de surface corporelle, soit à titre indicatif, à des doses 20 fois plus faibles que le Taxol. L'HHT a déjà fait l'objet de 14 essais cliniques en phase I et Il.
Les harringtonines ont été extraites il y a plus de 35 ans à partir d'une Céphalotaxacée exclusivement asiatique nommée Cephalotaxus harringtonia, à l'issue du programme de recherche de nouveaux agents anticancéreux dans le règne végétal, développé par le National Cancer Institute. En fait, les alcaloïdes de Cephalotaxus sont constitués pour l'essentiel (au moins 50%) de céphalotaxine, précurseur biosynthétique des harringtonines, ces dernières ne représentant individuellement que quelques pour cent des alcaloïdes totaux.
Outre leur faible concentration à l'état naturel dans la matière première végétale, les harringtonines sont mélangées à de nombreux congénères présentant des structures chimiques très voisines. Ainsi, dans un chromatogramme en CLHP à haute résolution d'un extrait alcaloïdique semipurifié, on ne compte pas moins de plusieurs dizaines d'esters de céphalotaxines (voir figure jointe).
Si l'on considère que: -d'une part, comme le laisse prévoir la flexibilité de leurs chaînes latérales généralement ramifiées et aliphatiques, les harringtonines sont généralement peu cristallogènes, -d'autre part, ces esters, notamment l'harringtonine ainsi que l'homoharringtonine, sont contaminés par des congénères eux-mêmes pourvus d'activité biologique et très difficiles à séparer même en CLHP analytique à haute résolution, I'état actuel de la technique ne permet pas de produire de façon rentable à l'échelle industrielle ces composés au niveau de pureté requis pour des principes actifs pharmaceutiques.
Les céphalotaxanes, quoique biosynthétiquement proches des alcaloïdes du genre Erythrina, sont des alcaloïdes présentant une structure unique dans la nature rencontrée seulement dans le genre Cephalotaxus, seul genre de la famille des Céphalotaxacées. Par contre les chaînes latérales des différents congénères des harringtonines dérivent toutes de l'hémiester méthylique du carboxyle primaire de l'acide (2R)-citramalique 3a par substitution du méthyle tertiaire (décrite dans la formule 3b) à l'aide de radicaux alkyles ou aralkyles eux-mêmes substitués ou non par des hydroxyles tertiaires, ces derniers pouvant alors former un éther cyclique avec un alcool tertiaire (dérivés anhydro).
B) Protection de l'activité de l'enzyme catalase vis-à-vis des UVA 1) PRINCIPE Les UVA pénètrent jusque dans le derme où ils induisent un stress oxydatif qui entraîne une chute de l'activité de nombreuses enzymes dont la catalase.
La catalase est une enzyme permettant l'élimination de H202 produit spontanément par l'oxydation de substrats comme le glucose ou l'hypoxanthine.
H202 doit être rapidement éliminé, car sinon il forme en présence du fer des radicaux hydroxyles (HO ) très toxiques.
2) MODE OPERATOIRE (décrit par LH. Johansson et LAH. Borg, dans "A spectrophotometric method for détermination of catalase activity in small tissue samples", Anal.
Biochem. 174, 331-336, 1988).
Des fibroblastes sont ensemencés dans un milieu de culture défini avec du sérum de veau foetal.
L'extrait végétal (solubilisé à la concentration de 0,01 à 0,05 % P/V dans un milieu défini contenant 2 % de sérum) est ajouté 72 heures après l'ensemencement.
Après une incubation de 48 heures à 37 C et C02 = 5 %, le milieu de culture est remplacé par une solution saline et les fibroblastes sont irradiés par une dose d'UVA (5 J/cm2).
Dès la fin de l'irradiation, le taux de catalase active est dosé selon une méthode spectrophotométrique et son activité rapportée au taux de protéines mesurée dans les fibroblastes.
L'effet des extraits végétaux est exprimée en % d'augmentation de l'activité de la catalase par rapport aux témoins irradiés en l'absence d'extrait végétal (moyenne de deux essais).
III) MISE EN EVIDENCE DE L'EFFET CYTOPROTECTEUR ANTI-UVB SUR KERATINOCYTES HUMAINS EN SURVIE "IN VITRO" 1) PRINCIPE Les UV-B déclenchent une inflammation (érythème, oedème) par activation d'une enzyme la phospholipase A2.
Cette enzyme décroche l'acide arachidonique des phospholipides de la membrane plasmique : l'acide arachidonique est le précurseur des prostaglandines dont les prostaglandines E2 (= PGE2) qui sont formées par la cyclooxygénase.
2) MODE OPERATOIRE Des kératinocytes A431 sont ensemencés dans un milieu défini avec du sérum de veau foetal. Après 72 heures à 37 C et C02 = 5 %, le milieu de culture est remplacé par une solution saline contenant l'extrait végétal à tester. Les kératinocytes sont aussitôt irradiés par une dose d'UV-B (30 mJ/cm2) incubés 24 heures à 37 C, puis les taux de PGE2 et de LDH sont mesurés dans le milieu surnageant.
Le nombre de kératinocytes adhérents est déterminé (après trypsination) par un compteur de particules et le taux de PGE2 est déterminé par un test ELISA.
On détermine également par une réaction enzymatique le taux de LDH (lactatedeshydrogénase) qui est une enzyme cytoplasmique, marqueur de la souffrance cellulaire.
L'activité de l'extrait végétal testé est exprimé en % d'inhibition des deux marqueurs par rapport aux valeurs obtenues avec les témoins (moyenne de 2 essais, chacun en double).
dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. il-j5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m2/jour orale il-j5 . vincristine (V) 1,4 mg/m2/jour bolus i.v. J1 max : 2 m . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale il -j5 la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3. 4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A.
Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -jus ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h fludarabine 25-30 mg/m2 i.v. J1-JS ~~~~~~~~~~~~~perfusion de 0,5 heure ou dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h cladribine (CdA) 0,09 mg/m2/jour i.v. J1-J7 perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la
cladribine.