INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Selon la méthode d'évaluation de l'efficacité anti-tumorale d'un traitement par les remèdes bruts
selon la présente invention, on peut évaluer simplement et rapidement l'efficacité de l'activité anti-tumorale des divers types des méthodes de traitements appliquées aux remèdes bruts.
Selon la méthode d'évaluation de l'activité anti-tumorale des remèdes bruts selon la présente invention, on peut déterminer sans effectuer de tests cliniques l'efficacité de ces remèdes bruts par administration interne. Ainsi, par comparaison avec une méthode conventionnelle dans laquelle les résultats peuvent être obtenus en effectuant des expériences de longue durée sur des animaux ou des tests cliniques, la recherche d'une substance anti-tumorale efficace par analyse d'un nombre effrayant de produits naturels peut être effectuée simplement par comparaison avec la manière conventionnelle.
Nouveaux dérivés d'amidines, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés d'amidines, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et piégeurs de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non.
Compte tenu du rôle potentiel du NO et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces espèces chimiques sont impliquées. Notamment : # troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ; # troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique ;
# troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées.
# les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites).
# les transplantations d'organes.
# les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques.
# le cancer.
# les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson).
# toutes les pathologies caractérisées par une production excessive ou un dysfonctionnement de NO et/ou des ROS.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du NO ou des ROS (J. Med. Chem. (1995) 38,4343-4362 ; Free Radic.
1. R2T2 : Pour 1 litre de solution aqueuse : sucrose 103 g ; K2S04 0,25g ; extrait de levure 6,5 g ; tryptone 5,0 g ; bactoagar 22,0 g ; eau distillée qsp 860 ml. La solution est stéri- lisée par autoclavage pendant 30 minutes à 120 C. Au moment de l'utilisation, les solutions stériles suivantes sont ajoutées : 20 ml de glucose à 50 % ; 25 ml de Tris-HCl 1M, pH7,0 ; 5 ml de KH2PO4 à 0,5 % ; 2,5 ml de NaOH 1N ; 50 ml de CaCl2 1M ; 50 ml de MgC12,6H20 1M et 2 ml de solution de "trace elements" (Hopwood et al., 1985).
2. R2T20 : Pour un litre de solution aqueuse : milieu R2T2 contenant 206 g de sucrose.
3. Ml-102 (Kaneda et al., 1962) : Pour 1 litre de solution aqueuse : glucose 5 g ; brun commercial 10 g ; tryptone 5 g ; extrait de levure 2,5 g ; Versène 36 mg ; eau courante 1000 ml ; final ajusté à 7,0 à 7,2 avec KOH. La solution est stérilisée par autoclavage pendant 30 minutes à 120 C.
4. R2YE(R5) (Hopwood et al., 1985) : Pour 1 litre de solution aqueuse : sucrose 103 g ; K2S04 0,25 g ; MgCl2,6H20 10,12 g ; casaminoacides 0,1 g ; de "trace elements" 2 ml ; extrait de levure 5 g ; TES 5,72 g ; bactoagar 15 g ; eau distillée qsp 940 ml. La solution est stérilisée par autoclavage pendant 30 minutes à 120 C. Au moment de l'utilisation, les solutions stériles suivantes sont ajoutées : 10 ml de KH2PO4 0,5 % ; ml de
CaCl2 1M ; 15 ml de L-proline à 20 % ; ml de glucose à 50 % et 1 ml de CuCl2 10mM.
5. 2 x TY : Pour 1 litre de solution aqueuse : tryptone 10 g ; de levure 10 g ; NaCl 5 g.
6. Tampon PT : Pour 1 litre de solution aqueuse : sucrose 100 g ; K2S04 0,25 g ; MgCl26H20 5,1 g ; de "trace elements" 2 ml ; distillée qsp 875 ml. La solution est stérilisée par autoclavage pendant 30 minutes à 120 C. Au moment de l'utilisation, les solutions stériles suivantes sont ajoutées : 5 ml de CaCl2 et 20 ml de TES 5,3 %.
7. Sucrose-succinate (Caffrey et al., 1992) : Pour 1 litre de solution aqueuse : sucrose 0,2 M ; succinique 20 mM ; de potassium 20 mM (pH 6,6) ; sulfate de magnésium 5 mM ; de potassium 100 mM ; solution de "trace elements" 2 ml. La solution est stérilisée par autoclavage pendant 30 minutes à 120 C.
La figure 1 représente la voie de biosynthèse de l'érythromycine A.
La figure 2 représente la séquence nucléotidique (séquence directe et complémentaire de SEQ ID N 1) de la région eryG-eryAIII du cluster de gènes de la biosynthèse de l'érythromycine comprenant les ORFs 7,8 et 9 et leurs séquences protéiques déduites.
La figure 3 représente la séquence nucléotidique (séquence de SEQ ID N 6) de la région eryAI-eryK du cluster de gènes de la biosynthèse de l'érythromycine comprenant les ORFs 13 à 19 et leurs séquences protéiques déduites.
La figure 5A représente l'organisation de la partie gauche du cluster des gènes de la biosynthèse de l'érythromy- cine chez Sac. erythraea dont les ORFs 1 à 9 sont indiquées par des flèches ainsi qu'une carte de restriction des plasmides pK62, pBCKl, pKB22, pBK44, pBIISB, pEco2 et pK23,
générés à partir du clone génomique XSE5.5. (Abréviations des enzymes de restriction : B, BamHI ; Bc,BclI ; Bg, BglII ; E, EcoRI ; K, KpnI ; M, MluI ; P, PstI ; S, SacI ; Sa, SalI.) La figure 5B représente l'organisation de la partie droite du cluster des gènes de la biosynthèse de l'érythro- mycine chez Sac. erythraea dont les ORFs 13 à 21 sont indiquées par des flèches ainsi qu'une carte de restriction des plasmides pBK6-12, pCN9, pNC028, pNB49, pNC062, pPSP4, pNC062X et pBAB18. (Abréviations des enzymes de restriction : B, BamHI ; Ba,BalI ; Bc, BclI ; C, ClaI ; E, EcoRI ; K, KpnI ; N, NcoI ; Ns, NsiI ; P, PstI ; Pv,PvuII ; S, SacI ; Sc, ScaI ; Sh, SphI ; Sp, SpeI ; X, XbaI ; Xh, XhoI).
(# =0,633 micromètres) et si le nombre de points de la transformée de Fourier est N (N=512) alors on a: n N dan K N Diz, ou bien entendu Deel et IL sont dans la même unité.
# Dpix 5.15.réglage des diaphragmes L'image tridimensionnelle que l'on calculera a un coté de taille 256 pixels, ce qui permet de limiter les tailles de fichiers et les temps de calcul. Le réglage du diaphragme consiste à réutiliser le programme de focalisation, cette fois avec l'option de moyennage intermédiaire, et régler le diaphragme (114) de manière à ce que son image soit clairement visible tout en étant aussi grande que possible. Le diaphragme (107) est alors réglé pour qu'il soit légèrement plus ouvert que le minimum permettant un éclairage régulier de la partie observée de l'échantillon.
5. 16. ajustement de la position du condenseur, obtention des caractéristiques du cercle Lors de la procédure d'acquisition, l'extrémité du vecteur fréquence d'éclairage doit suivre un cercle (504), ce qui équivaut à ce que le point d'impact du faisceau d'éclairage sur le capteur suive un cercle correspondant. On appelle ici point d'impact du faisceau d'éclairage le point illuminé sur le capteur (118) lorsque seul le faisceau d'éclairage est présent (lame transparente), et qui reste le point d'intensité maximale lorsque un échantillon susceptible d'être utilisé par ce microscope est présent. Pour une position donnée du condenseur (111) et de l'objectif de microscope (113) , le rayon du cercle ne peut pas en général être choisi librement: ceci est une conséquence des fortes aberrations induites par le condenseur pour les rayons non paraxiaux. Par ailleurs, si la position du condenseur est mal réglée transversalement, le faisceau d'éclairage sort de la zone observée de l'objet et est intercepté par le diaphragme (114), et le cercle ne peut pas être parcouru. Si elle est mal réglée dans le sens de l'axe optique, les caractéristiques du cercle ne sont pas optimales. Il est donc en général nécessaire d'ajuster la position du condenseur et de calculer les caractéristiques du cercle. Ces opérations sont toutefois simplifiées si un condenseur de très bonne qualité est utilisé, ou si le condenseur est remplacé par un objectif de microscope. En effet, dans ce cas, les aberrations sont faibles et le rayon du cercle peut être choisi librement, inférieur toutefois à un rayon limite défini par l'ouverture maximale du système.
Un exemple de programme permettant l'ajustement de la position du condenseur et l'obtention des caractéristiques du cercle est détaillé sur la Fig. 15. Le principe de ce programme est de déplacer le point éclairé par le faisceau direct (point d'impact du faisceau d'éclairage) le long de rayons concentriques partant du centre du capteur et d'afficher les valeurs d'éclairement en chaque point éclairé successivement par le faisceau direct, ce qui forme à l'écran une figure en 'étoile' représentée schématiquement sur la Fig.16. La position du condenseur peut alors être réglée pour que cette étoile soit la plus régulière et large possible, et le programme détermine les caractéristiques des cercles (centre commun G et rayons respectifs Rp et Rq) délimitant la partie extérieure de l'étoile, qui permettent d'obtenir le cercle sur lequel se déplacera le point d'impact direct du faisceau d'éclairage lors de la procédure d'acquisition. Avant de lancer ce programme, l'onde de référence doit être supprimée. Le miroir (109) doit être déplacé de façon à ce que
le point d'impact direct du faisceau soit au centre de l'image. Les filtres en (103) doivent être ajustés pour éviter la saturation du capteur et devront être réajustés pendant le fonctionnement du programme pour éviter la saturation sur l'ensemble de l'étoile. Les étapes principales de ce programme sont: (1100): le programme calcule les valeurs du rayon, indicé par k, et de l'angle, indicé par l, puis les coordonnées du point 'objectif. Les coordonnées x,y de ce point sont exprimées en pas de moteur (et non en pixels). x représente le nombre de pas effectués par le moteur (213) depuis sa position initiale (point éclairé au centre de l'image). y représente le nombre de pas effectués par le moteur (208) depuis sa position initiale.
*Le pas du déplacement le long d'un rayon, pas rayon, doit être réglé pour que les points de l'étoile soient suffisamment proches les uns des autres, et l'incrément angulaire pas angle vaut 1-max . 1-max vaut par exemple 16, k-max est ajusté pour que le point éclairé pour l'indice k max sorte du domaine ou il est visible.
(1101): Le programme déplace le moteur vers le point objectif (1102): le point qui avait été affiché sur l'écran à l'étape précédente pour les mêmes indices k,l est effacé. Les coordonnées de ce point étaient rangées dans le tableau V en V[k,l] (1103): une image est acquise depuis le capteur. Il s'agit là d'une acquisition simple, la valeur de chaque pixel étant lue directement sur le capteur.
(1104) : le maximum d'éclairement sur l'image acquise est calculé et enregistré, ses coordonnées en pixels sont enregistrées dans le tableau V contenant des couples d'entiers, en V[k,l], et sa valeur est enregistrée dans le tableau W contenant des réels, en W[k,l]. Le point correspondant au maximum d'éclairement est affiché sur l'écran (l'étoile est formée progressivement par ces points).
(1105): Le programme détermine la valeur maximale vmax = max (W[p,l]) atteinte k min P[l] = vlc/', l Q[l] = V[kq, 1] Le programme affiche les valeurs de l et de vmax dans une fenêtre de texte.
(1106): Le programme calcule une approximation du centre du cercle et la range dans C[l]. C[I] est calculé comme l'intersection de la médiatrice de P[4 et P[l+I maxl2] avec la médiatrice de P[I+I maxl4] et P[l+l maxl4+1 maxl2]. La Fig.17 illustre le principe de calcul sur l'exemple l max=8, pour le point C[0]. Le point C[0] est l'intersection de deux droites dont l'une est la médiatrice du segment P[0] P[4] et l'autre est la médiatrice du segment P[2]P[6].
(1107): Le programme calcule le centre G du cercle comme barycentre des points C[l]. Les coordonnées de G seront notées Gx, Gy (1108): Il calcule le rayon Rp du cercle extérieur comme valeur moyenne de la distance entre G et les points P[l], et le rayon Rq du cercle intérieur comme valeur moyenne de la distance entre G et les points Q[l].
(1109): Il affiche Gx,Gy, R p , Rq dans la fenêtre de texte.
(1110) : Il recommence l'ensemble de l'opération. Le programme s'arrête sur demande de l'opérateur.
Pour cette opération de réglage, le micromètre doit être légèrement déplacé de manière à être hors du champ d'observation, l'objet étant alors équivalent à une lame transparente. L'objectif doit être maintenu en position focalisée. Dans un premier temps, le programme est utilisé pour affiner le positionnement du condenseur. Celui-ci doit être positionné transversalement de manière à ce que les points affichés forment une 'étoile' dont les branches ont toutes une largeur (notée L sur la Fig.16) et une luminosité proche, c'est- à-dire que les valeurs des maximums affichés dans l'étape ( 1105) doivent être proches pour toutes les branches. Il doit être positionné dans la direction de l'axe optique de manière à ce que le rayon Rp du cercle externe soit aussi élevé que possible et à ce que sur chaque branche de l'étoile, la zone extérieure correspondant à des intensités élevées garde une largeur suffisante (par exemple supérieure à 10 pixels), notée L sur la Fig. 16. Plus cette zone est étroite plus le programme d'acquisition d'image, qui utilise les coordonnées obtenues pour le cercle, risque de diverger en essayant de parcourir ce cercle. Pour cette première étape, il suffit d'assez peu d'angles #, par exemple 8. Eventuellement l'ouverture du diaphragme (107) peut être augmentée, ce qui permet d'augmenter la largeur L. Dans un second temps, le nombre d'angles pris en compte est plus élevé afin d'obtenir des valeurs précises de Gx,Gy, R p , Rq . Le point G est le centre du cercle qui sera parcouru lors de l'étape d'acquisition par le point d'impact direct du faisceau d'éclairage. Le rayon R de ce cercle est déterminé à partir des rayons Rpet Rq . Si L= R p - Rq est faible Rp + Rq (inférieure à 20 pixels par exemple), on prend R = R p 2 +R g . Si L est plus élevée, on peut prendre une valeur légèrement inférieure à Rp , par exemple R = Rp -10 . Si le condenseur est utilisé à une ouverture suffisamment inférieure à son ouverture maximale, la partie externe de l'étoile rejoint le centre, la largeur L va doncjusqu'au centre, et on peut là aussi utiliser R = Rp - 10 .
5. 17. enregistrement de l'onde de référence La connaissance de l'onde de référence est indispensable au calcul précis des valeurs complexes de l'onde parvenant au capteur. Celle-ci doit donc être enregistrée indépendamment de la valeur constante de bruit moyen qui caractérise chaque pixel. A cet effet un programme spécifique est utilisé. Dans un premier temps, les ondes d'éclairage et de référence sont supprimées et le programme enregistre l'image de 'noir optique' qui en résulte sur le capteur CCD. Il moyenne l'intensité obtenue sur 100 images pour avoir un
noir optique débruité. Dans un deuxième temps l'onde de référence est rétablie et l'onde d'éclairage reste supprimée. Le programme enregistre l'image résultante, la moyenne sur 100 images pour débruiter. Puis le programme calcule la différence entre l'image de l'onde de référence seule et l'image de noir optique, et enregistre l'image résultante dans un tableau 7/'e/'[] ou i varie de 0 à hpix-1 et j varie de 0 à vpix-l.
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La figure 6A représente le schéma de construction du plasmide pBII.
La figure 6C représente une carte de restriction du plasmide pBII#.
La figure 8A représente le schéma de construction du plasmide pCIlA.
La figure 8B représente une carte de restriction du plasmide pORTl.
La figure 8C représente une carte de restriction du plasmide pCIlA.
La figure 9A représente le schéma de construction du plasmide pBIVA.
La figure 10A représente le schéma de construction du plasmide pBV#.
La figure 10B représente une carte de restriction du plasmide pBV#.
La figure 11A représente le schéma de construction du plasmide pPSTI.
La figure 11B représente une carte de restriction du plasmide pPSTI.
La Figure lic représente un mode de réalisation de l'invention dans lequel la machine électrique 1120 est agencée coaxialement avec l'arbre de sortie 1110 du moteur et/ou l'arbre d'entrée 1102 de la boite de vitesses, et peut entraîner le volant 1105 du moteur à combustion 1106 ou l'arbre de sortie 1110 ou tre en liaison d'entraînement avec lui. La Figure représente en outre un accouplement 1107 à amortisseur 1108, ainsi qu'un actionneur de manoeuvre 1109. La machine électrique 1120 se compose ici d'un stator 1121, qui est agencé de façon fixe sur le carter, et d'un rotor 1122 qui est relié de façon fixe en rotation à l'arbre d'entrée de la boite de vitesses. On y parvient par exemple au moyen des éléments de sortie de l'amortisseur. Selon un autre exemple de réalisation de l'invention, le rotor peut également tre fixé et agencé radialement à l'extérieur sur le volant.
La Figure 12 représente une boite de vitesses 1200 à accouplement 1201 à commutation de charge pour manoeuvrer ou enclencher la première ou la cinquième vitesses, de préférence la vitesse la plus élevée des deux vitesses. L'accouplement 1201 à commutation de charge relie ainsi le moteur d'entraînement à l'arbre de sortie 1203 par l'intermédiaire de l'arbre d'entrée 1202 de boite de vitesses. L'accouplement à commutation de charge est de préférence réalisé sous forme d'accouplement à friction.
Pour assurer dans des véhicules un blocage de garage afin d'empcher que le véhicule ne se déplace de lui-mme par inadvertance en côte ou en descente, il est avantageux que ce blocage de garage puisse tre réalisé de façon économique.
La boite de vitesses de la Figure 12 permet de façon sûre un tel blocage de garage lorsqu'une vitesse est enclenchée dans la boite de vitesses, le groupe des engrenages de la vitesse n'étant pas relié à l'accouplement à commutation de charge. Supposons par exemple que la deuxième vitesse est enclenchée par l'effet de la commutation de l'engrenage fou 1210 de groupe et de l'engrenage de vitesse 1211. L'engrenage fou 1210 est ici relié à l'arbre 1214 au moyen de l'accouplement, par exemple un accouplement en engagement positif 1213. Lorsque l'accouplement à commutation de charge 1201 à entraînement par friction est ensuite mis en prise, la première vitesse ou une autre vitesse est également commutée au moyen de l'accouplement à commutation de charge, et la boite de vitesses est bloquée et la sortie est verrouillée.
La structure d'une boite de vitesses à commutation de charge selon l'invention est décrite dans les figures précédentes.
L'intégration d'une machine électrique dans une boîte de vitesses à commutation de charge de ce type, à accouplement à commutation de charge bloquant la sortie, permet de bénéficier des avantages décrits cidessus. L'introduction de la machine électrique qui intervient de façon auxiliaire pendant les processus de passage et comme générateur pour récupérer une énergie cinétique sous forme d'énergie électrique, est particulièrement avantageuse. Au moyen de la machine électrique, la réduction de force de traction liée à un changement de vitesse peut tre totalement compensée, mme dans le cas de passages à pleine charge. En outre, la machine électrique peut tre employée, en particulier dans le cas de passages sous charge partielle, en parallèle avec l'accouplement à commutation de charge, pour la commande de couple du couple de sortie. Il est de cette manière possible de réaliser, lors de processus de passage, des profils de couple qui sont analogues à des profils de couple, en fonction de la vitesse de rotation, obtenus dans le cas de boite de vitesses à réglage continu, comme les boite de vitesses CVT. En outre, la machine électrique peut intervenir comme auxiliaire dans les phases critiques d'un passage de vitesse car elle assure, par une transmission commandée du couple sur la sortie, l'absence de couple à l'accouplement à commutation à ouvrir. Le processus de synchronisation de la boite de vitesses peut lui aussi tre activement raccourci par l'emploi de la machine électrique.
Le schéma d'agencement de la boite de vitesses à commutation de charge à machine électrique intégrée, qui sert de base aux descriptions, est représenté à la Figure 12. Il s'agit d'une boite de vitesses à transmission intermédiaire comprenant un accouplement 1201 à commutation de charge qui peut selon la direction dans laquelle l'accouplement 1201 est commuté, appuyer aussi bien la première que la cinquième vitesse contre la sortie de moteur. Selon le mode de réalisation, la machine électrique 1220 intervient avec ou sans démultiplication sur l'arbre d'entrée de la boite de vitesses, par exemple par l'intermédiaire d'un étage d'engrenages ou d'une courroie ou d'un autre agencement d'entraînement.
Il est avantageux que la puissance fournie par la machine électrique 1220 à l'entrée de la boite de vitesses puisse dépasser brièvement la puissance du moteur à combustion, mais qu'une puissance sensiblement plus faible puisse tre transmise sur un long terme par la machine électrique. Selon d'autres variantes de réalisation, il est approprié que la machine électrique applique une puissance inférieure à celle du moteur à combustion.