INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Puis des descriptions de modifications du circuit de transcourant représenté sur la figure 5A seront produites par report aux figures 8A et 8B. La figure 8A représente une première modification du circuit de transcourant représenté sur la figure 5A et la figure 8B représente une seconde modification du circuit de transcourant représenté sur la figure 5A.
Le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8A présente sensiblement la même configuration de circuit que celle représentée sur la figure 5A. Cependant, dans le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8A, à la différence de la largeur de grille W1 du transistor Mil constituant l'étage d'entrée 32, la largeur de grille W2 des transistors M12, M13 est formée en constituant l'étage de sortie 33. La même longueur de grille L1 est prévue dans tous les transistors M11 à M13.
Dans le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8A, comme il a été discuté préalablement, il est considéré que les largeurs de grille W1 et W2 des transistors M11 à M13 sont formées de façon précise. Par conséquent, le rapport de transformation de courant R3 dans le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8A est représenté par l'équation (5) comme suit: R3 = (largeur de grille du transistor M 12(M 13)/longueur de grille du transistor M12 + longueur de grille du transistor M13))x (longueur de grille du transistor Mil/largeur de grille du transistor M11) -W2 / (2xW1) Par exemple, lorsqu'un rapport des courants de drain circulant dans l'étage d'entrée 32 et dans l'étage de sortie 33 est établi de manière à valoir mID: (ID / n) (n est le nombre de transistors connectés série au niveau de l'étage de sortie) et lorsque la largeur de grille et la longueur de grille du transistor M 11 sur l'étage d'entrée 32 sont respectivement établies de manière à valoir mW et L, une largeur de grille équivalente et une longueur de grille équivalente du transistor sur l'étage de sortie 33 sont données par une largeur de grille W et une longueur de grille nL (lorsqu'une pluralité de transistors sont considérés comme étant un unique transistor). Dans ce cas, une aire de grille totale S02 est représentée par S02 = (m + n) x W x L.
Par ailleurs, dans le circuit de l'art antérieur représenté sur la figure 1, lorsque la même largeur de grille est prévue pour tous les transistors et lorsque la largeur de grille et la longueur de grille du transistor sur l'étage d'entrée sont respectivement établies de manière à valoir mnW et L selon le rapport des courants dont il a été discuté ci-avant (dans ce cas, la relation mnID : ID = mID: (ID / n) est assurée), la largeur de grille et la longueur de grille du transistor sur l'étage de sortie sont respectivement données par W et L. Dans ce cas, une aire de grille totale Soi est représentée par Soi = (mn + 1) x W x L.
Par conséquent, lorsque n et m sont établis de manière à assurer une condition (Soi / S02) > 1, l'aire de formation de grille du circuit représenté sur la figure 8A peut être réduite par comparaison avec le circuit représenté sur la figure 1. C'est-à-dire que puisque la condition n 2 2 est déjà définie, lorsqu'une condition m 2 n est assurée, l'aire de formation de grille du circuit selon la présente invention peut être réduite.
Dans le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8A, de la même façon que dans le circuit représenté sur la figure 5A, l'étage d'entrée 32 est construit à l'aide de l'unique transistor M11 et l'étage de sortie 33 est construit à l'aide d'une pluralité de transistors M12, M 13. Cependant, la présente invention n'est pas limitée à la configuration dont il a été discuté ci-avant. C'est-à-dire que l'étage d'entrée 32 peut être construit à l'aide d'une pluralité de transistors et l'étage de sortie 33 peut être construit à l'aide d'un unique transistor.
Par ailleurs, dans cette configuration, les mêmes effets peuvent être obtenus en utilisant la même longueur de grille.
Dans le circuit de transcourant 31 représenté sur la figure 8B, sur l'étage d'entrée 32, une pluralité de transistors M21, M22 (MOSFET à canal N) sont connectés en série entre la première source de puissance 34 et la seconde source de puissance GND. Des grilles respectives (G) des transistors M21, M22 sont connectées à un drain (D) du transistor M2 1. La même largeur de grille W1 et la même longueur de grille L1 sont prévues dans les transistors M21, M22.
Dans l'étage de sortie 33 de la figure 8B, entre la troisième source de puissance 35 et la seconde source de puissance GND, une pluralité de transistors M23 à M25 (MOSFET à canal N) sont connectés en série et une pluralité de transistors M26 à M28 (MOSFET à canal N) sont connectés en série. Des grilles respectives (G) des transistors M23 à M28 sont connectées aux grilles (G) des transistors M21, M22 sur l'étage d'entrée 32. Dans ce cas, la même largeur de grille W2 et la même longueur de grille L1 sont prévues dans les transistors M23 à M28 constituant l'étage de sortie 33.
Par conséquent, pour tous les transistors M2 1 à M28 constituant le circuit de transcourant 31, la même longueur de grille L1 est établie. Cependant, la même largeur de grille est prévue dans chaque étage pris parmi l'étage d'entrée 32 et l'étage de sortie 33 et la largeur de grille sur l'étage d'entrée 32 est formée de manière à être différente de la largeur de grille sur l'étage de sortie 33.
Le récipient la est identique au récipient 1 de la figure (1).
Le récipient 1 b comporte une conduite centrale 5b dépourvue de trous. Cependant, dans une autre configuration, cette conduite 5b pourrait être perforée de trous pour une addition complémentaire d'un autre coagulant.
Les particules de latex polymère coagulées sont recueillis par les tubulures 9 situées à la partie inférieure du récipient.
Par les tubulures 10, situées à la partie supérieure du récipient 1 b, on peut effectuer des prises d'échantillon.
Sur cette figure (2), nous avons effectué un "grossissement G" d'une chicane afin de visualiser le comportement du fluide à l'intérieur des récipients et les tourbillons formés par le passage du fluide dans les orifices des chicanes, essentiels pour l'efficacité du mélange.
Que l'on opère en batch ou en continu, la direction d'injection de l'émulsion de latex polymère peut former un angle allant de O à 180 degrés avec la direction des oscillations, c'est-à-dire avec la course du piston provoquant les oscillations.
Selon la présente invention, le récipient est rempli selon le type d'essai envisagé, c'est-à-dire batch ou continu (dans ce cas, c'est le récipient 1 a de la figure 2), avec une solution coagulante ou une émulsion de latex de polymère ou de fluide A.
On peut remplir seulement une fraction du volume du récipient avec le fluide A, ou bien encore le volume en entier.
On ne sortirait pas du cadre de l'inveniton si l'injection de l'émulsion de latex polymère ou de la solution coagulante était effectuée par des buses.
Le procédé selon la présente invention présente l'avantage de conduire à une distribution des tailles des particules obtenues étroite, ce qui signifie notamment l'absence de fines particules ou de gros amas. Ce procédé présente également l'avantage d'avoir une grande flexibilité du fait que l'on peut utiliser plusieurs récipients qui peuvent contenir des chicanes de géométrie différente entraînant une séparation adéquate des écoulements dans un écoulement oscillatoire pour conduire à un mélange uniforme.
II présente également l'avantage de conduire à des particules de forme sphérique, ce qui facilite la manipulation de la poudre une fois séchée.
EXEMPLE 1 On opère en batch avec l'appareil représenté sur la figure (1).
La hauteur H du récipient est de 600 mm et le diamètre intérieur D est de 50 mm.
Les chicanes au nombre de 10, de diamètre égal à environ 50 mm sont disposées à 50 mm les unes des autres. Elles comportent 3 orifices circulaires de diamètre égal à 13 mm.
La conduite 5 comporte deux trous 6 de 1 mm de diamètre situés au pied de ladite conduite.
Un tel dispositif est en particulier utilisable pour réaliser des têtes d'impression à jet d'encre.
Selon un mode de réalisation particulier de ce dispositif, la surface latérale extérieure du cylindre comprend des cavités aptes d'une part à favoriser l'accumulation d'encre dans ces cavités pour amorcer la formation des gouttes et d'autre part à contrôler la taille de ces gouttes.
La partie de la surface latérale extérieure qui est comprise entre les cavités a vis-à-vis de l'encre une mouillabilité inférieure à celle du fond de ces cavités afin de favoriser davantage l'accumulation d'encre dans ces cavités et de mieux contrôler la taille des gouttes.
Les cavités peuvent former des rainures circulaires dont l'axe est l'axe du cylindre.
Selon un mode de réalisation préféré du dispositif objet de l'invention, ladite force est une force électrostatique et l'encre a une conductivité électrique non nulle.
Dans ce cas, le dispositif peut comprendre en outre des moyens d'application d'une autre force électrostatique apte à empêcher l'émission de la goutte d'encre quand on ne désire pas d'impression.
Dans ce cas également, selon un premier mode de réalisation particulier, la surface latérale extérieure du cylindre comprend une première couche électriquement conductrice et une deuxième couche qui recouvre la première couche et a, vis-à-vis de l'encre, une mouillabilité inférieure à celle de cette première couche, des cavités étant formées à travers cette deuxième couche, la première couche formant le fond de ces cavités, les moyens d'application de ladite force électrostatique comprenant au moins une électrode destinée à être portée à un potentiel électrique différent de celui auquel est porté la première couche.
Selon un deuxième mode de réalisation particulier, la surface latérale extérieure du cylindre comprend une première couche électriquement conductrice, une deuxième couche électriquement isolante qui recouvre la première couche et une troisième couche électriquement isolante qui recouvre la deuxième couche et a, vis-à-vis de l'encre, une mouillabilité inférieure à celle de cette deuxième couche, des cavités étant formées à travers cette troisième couche, la deuxième couche formant le fond de ces cavités, les moyens d'application de ladite force électrostatique comprenant au moins une électrode destinée à être portée à un potentiel électrique différent de celui auquel est porté la première couche, le dispositif comprenant en outre des moyens aptes à charger électriquement les gouttes.
Le dispositif peut comprendre en outre un réservoir d'encre dans lequel passe la surface latérale extérieure du cylindre en rotation, et des moyens d'élimination du surplus d'encre de cette surface.
En variante, le cylindre est creux et contient de l'encre ainsi qu'une couche poreuse qui entoure l'encre contenue dans le cylindre et à travers laquelle l'encre diffuse vers l'extérieur du cylindre.
Le cylindre creux peut contenir une cartouche d'encre amovible dont la couche poreuse constitue une enveloppe extérieure.
L'encre peut être thermofusible et le dispositif peut comprendre en outre des moyens de chauffage de cette encre thermofusible.
Selon un mode de réalisation particulier, les moyens d'application de ladite force sont prévus pour appliquer cette force à une pluralité de points agencés le long d'une génératrice du cylindre, afin de permettre l'émission tangentielle simultanée d'une pluralité de gouttes vers l'objet.
Les moyens d'application de ladite force peuvent être en outre aptes à faire varier le temps d'application et l'amplitude de cette force de manière à faire varier la quantité d'encre contenue dans chaque goutte émise et/ou le nombre de gouttes émises et donc l'intensité de la teinte obtenue sur l'objet.
Dans ce dernier cas, on peut utiliser 3 ou 4 dispositifs conformes à l'invention, les variations d'intensité de la teinte obtenue à partir de chaque dispositif permettant l'impression d'images trichromiques ou quadrichromiques par la superposition, sur ledit objet, de trois ou quatre images respectivement formées par les dispositifs, chaque image ayant l'une des couleurs de base.
BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description d'exemples de réalisation donnés ci-après, à titre purement indicatif et nullement limitatif, en faisant référence aux dessins annexés sur lesquels la figure 1 est une vue schématique d'un mode de réalisation particulier du dispositif objet de l'invention, destiné à la projection d'encre, la figure 2 illustre schématiquement un cylindre utilisable dans l'invention et pourvu de cavités superficielles où l'encre s'accumule, la figure 3 illustre schématiquement un autre cylindre utilisable dans l'invention et pourvu de cavités superficielles formant des rainures circulaires admettant l'axe du cylindre comme axe commun, la figure 4 est une vue en coupe transversale schématique et partielle d'un autre cylindre utilisable dans l'invention et pourvu de cavités superficielles, la figure 5 est une vue en coupe transversale schématique et partielle d'une variante de réalisation du cylindre de la figure 4, la figure 6 est une vue schématique d'un autre mode de réalisation particulier du dispositif objet de l'invention, la figure 7 illustre schématiquement un dispositif conforme à l'invention, la figure 8 est une vue en coupe transversale schématique et partielle d'un cylindre utilisable dans l'invention, et la figure 9 illustre schématiquement une imprimante comprenant des dispositifs conformes à l'invention.
Ces protéines précoces, leur fragment d'ADN correspondant ainsi que leur forme non-oncogénique sont décrites dans Crook et al, Cell (1991) 67 : 547 et Munger et al, EMBO J. (1988) 8 : 4099.
A titre d'exemple, on présente ci-après diverses combinaisons possibles en ce qui concerne l'origine des protéines (présentation non-exhaustive) Capside Acide nucléique Ll L2 E6 E7 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-18 HPV-18 HPV-16 HPV-16 HPV-16 HPV-18 et HPV-18 et HPV-18 et HPV-18 HPV-16 ---- HPV-33 et HPV-18 HPV-16 ---- HPV-16 HPV-16 ---- ---- HPV-16 Sous un autre aspect, on peut aussi envisager d'utiliser les VLPs selon l'invention à titre d'agent de vaccination à l'encontre des tumeurs induites par les antigènes du soi, en préventif ou en thérapeutique. Parmi, les antigènes associés aux tumeurs, on cite notamment la tyrosinase, la glycoproteine gap100, la famille des protéines MAGE, le CEA, la protéine ras, mutée ou non, la protéine p53, mutée ou non, Mucl et pSA.
Des VLPs selon l'invention pourraient être aussi d'une grande utilité pour délivrer in Vil'O des cytokines ou des molécules accessoires ayant une fonction immunomodulatrice (e.g. reconnaissance cellulaire par les cellules T-helper), dans toutes les applications où ces molécules sont prescrites. Parmi les cytokines, on cite notamment l'interleukine-2 (IL-2), 1'IL-4, -5, -7, -10, -12, le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), l'interféron gamma (IFN-gamma) et le TGF-bêta (tumor growth factor-bêta). Parmi les molécules accessoires on cite notamment B7.1, B7.2, CD40, CD28 et CIITA.
Par exemple, une molécule d'acide nucléique utile aux fins de la présente invention, peut non seulement comporter une région codant pour un antigène d'un agent infectieux ou d'un antigène du soi associé à une tumeur, mais aussi une région codant pour une cytokine, e.g. 1'IL-2 ou 1'IL-12. Afin de traiter ou de prévenir des infections à papillomavirus, une telle région peut être ajoutée à la molécule d'acide nucléique telle que précédemment envisagée. D'une manière générale ceci peut être aussi mis en oeuvre pour toute autre application vaccinale.
De même, des VLPs selon l'invention dont la molécule d'acide nucléique coderait essentiellement pour au moins une cytokine ou au moins une molécule accessoire, peuvent être utiles en thérapie comme élément de traitement de diverses pathologies telles que les tumeurs ou les maladies auto-immunes ou bien encore pour prévenir un rejet après transplantation.
Enfin des VLPs selon l'invention peuvent être aussi utiles dans le traitement des maladies génétiques. Dans ce cas là, pour encapsidation, on prépare une molécule d'acide nucléique comportant au moins une région codant pour une protéine d'intérêt corrigeant un défaut génétique, telle que le facteur VIII, pour traiter l'hémophilie, la dystrophine pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (myopathie) ou la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) pour traiter la mucoviscidose.
En conséquence, I'invention a aussi pour objet: (i) A titre de médicament, une VLP selon l'invention; (ii) Une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, au moins une VLP selon l'invention en association avec un diluant ou un support acceptable du point de vue pharmaceutique; (iii) Une composition pharmaceutique comprenant au moins deux VLPs, dans laquelle une première VLP comprend une capside constituée au moins par tout ou partie de la protéine L1 d'un premier type, tel que le type 16 et dans laquelle une deuxième VLP comprend une capside constituée au moins par tout ou partie de la protéine Li d'un deuxième type différent du premier type, tel que le type 18 (iv) L'usage d'une VLP selon l'invention, dans la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement d'une infection bactérienne ou virale, d'une tumeur i.a. induite par un antigène du soi ou d'une maladie auto-immune ou bien encore, destiné à la prévention d'un rejet de greffe; (v) Une méthode de traitement ou de prévention d'une infection bactérienne ou virale d'une tumeur i. a. induite par un antigène du soi ou d'une maladie auto-immune ou bien encore, de prévention d'un rejet de greffe, selon laquelle on administre une quantité thérapeutiquement ou prophylactiquement efficace d'au moins une VLP selon l'invention à un individu ayant besoin d'un tel traitement; et (vi) Une méthode d'expression in vivo, permettant de fournir à un mammifère, un peptide, un polypeptide ou une protéine sous une forme physiologiquement active, selon laquelle on administre au mammifère, au moins une VLP selon l'invention dans laquelle la molécule d'acide nucléique comporte une région codant pour ledit peptide ou polypeptide ou pour ladite protéine, placée sous le contrôle d'un promoteur approprié si il s'agit d'une molécule d'ADN.
Une composition selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle.
En particulier on associe au moins une VLP avec un diluant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Des exemples de diluants ou de supports ainsi que des méthodes de formulation sont indiqués dans le Remington's Pharmaceutical Sciences. La formulation pourra dépendre de la voie d'administration ; aérosol, formulation injectable, suppositoirs, comprimés, etc.
Une composition selon l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins, lorsque cette composition est destinée à cet effet. Il s'agit notamment des voies systémiques e.g. voie sous-cutanée, intradermique, intra-musculaire ou intra-veineuse, et des voies mucosales e.g. voie orale, nasale, pulmonaire ou ano-génitale. Lorsqu'il s'agit de traiter des tumeurs solides, les voies précédemment énoncées restent d'usage et on peut y adjoindre aussi la voie intra-tumorale.
Lorsqu'il s'agit de traiter des maladies génétiques, le choix de la voie d'administration dépendra essentiellement de la nature de la maladie ; par exemple on retiendra avantageusement la voie pulmonaire dans le cas de la mucoviscidose (les VLPs étant formulées sous forme d'aérosol) ou la voie intra-veineuse dans le cas de l'hémophilie.
L'administration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après un certain délai d'intervalle. Le dosage approprié varie en fonction de divers paramètres, par exemple de l'individu traité ou du mode d'administration. De manière générale, une dose comprend de 1 à 250 pg de VLPs selon l'invention.
L'invention se rapporte aussi à un procédé de préparation de VLPs selon l'invention, selon lequel on mélange une molécule d'acide nucléique définie comme precédemment, avec tout ou partie de la protéine L1 d'un papillomavirus sous forme dissociée et de manière optionnelle, tout ou partie de la protéine L2 d'un papillomavirus, en présence d'un agent permettant la réassociation de la protéine L1 (ou des protéines Lt et L2) sous forme de capside, e.g. un sel de calcium, et on récupère à partir du mélange, lesdites VLPs.
Lorsque l'ADN destiné à être encapsidé comporte un site qui lui permette de se lier à la protéine E2, il devient avantageux de rajouter cette protéine au mélange de reconstitution. Auparavant cette protéine aura par exemple était produite par voie recombinante, dans un sytème procaryote (bactéries) ou eucaryote (i.a levures, cellules d'insectes).
Préalablement à l'étape du mélange, il est avantageux d'exprimer tout ou partie de la protéine L 1, optionnellement tout ou partie de la protéine L2, par voie recombinante dans une cellule-hôte eucaryote. Dans ce cas, on récupère des pseudo-particules vides, et on les traite par un agent réducteur et/ou par un agent chélateur des ions calcium, pour obtenir tout ou partie de la protéine L 1, optionnellement tout ou partie de la protéine L2, sous forme dissociée.
De manière avantageuse, tout ou partie de la protéine Ll optionnellement tout ou partie de la protéine L2, est exprimée par voie recombinante dans des cellules d'insectes infectées par un baculovirus dans le génome duquel est inséré un fragment d'ADN codant pour tout ou partie de la protéine L1 optionnellement pour tout ou partie de la protéine L2, placé sous le contrôle d'un promoteur approprié.
Parmi les promoteurs de transcription susceptibles d'être utilisés pour la transformation de cellules de plantes dans le cadre de la présente invention, on peut citer: - le promoteur 35S (P35S), ou avantageusement le promoteur constitutif double 35S (Pd35S) du CaMV, ces promoteurs permettant l'expression des polypeptides recombinants de l'invention dans l'ensemble de la plante obtenue à partir de cellules transformées selon l'invention, et sont décrits dans l'article de Kay et ai., 1987, - le promoteur PCRU du gène de la cmciférine de radis permettant l'expression des polypeptides recombinants de l'invention uniquement dans les semences (ou graines) de la plante obtenue à partir de cellules transformées selon l'invention, et décrit dans l'article de Depigny-This el ai., 1992, - les promoteurs PGEA1 et PGEA6 correspondant à la région 5' non codante des gènes de la protéine de réserve de graines, GEAI et GEA6, respectivement, d'Arabidopsis thaliana (Gaubier et al., 1993), et permettant une expression spécifique dans les graines, - le promoteur chimérique super-pl-omoteul PSP (Ni M et al., 1995), constitué de la fusion d'une triple répétition d'un élément activateur transcriptionnel du promoteur du gène de l'octopine synthase d'Agrobacterium tumefaciens, d'un élément activateur transcriptionnel du promoteur du gène de mannopine synthase et du promoteur mannopine synthase d'Agrobacterium tumefaciens, - le promoteur actine du riz suivi de l'intrnn actine de riz (PAR-IAR) contenu dans le plasmide pActl-F4 décrit par McElroy et al. (1991), - le promoteur HMGW (Hzgh Molecular t'Veight GJ"tenine) d'orge (Anderso77 O.D. et ai, 1989), - le promoteur du gène de yzéine de maïs (Pyzéine) contenu dans le plasmide py63 décrit dans Reina et ai. (1990), et permettant l'expression dans l'albumen des semences de maïs.
A ce titre, I'invention a pour objet toute séquence nucléotidique recombinante telle que décrite ci-dessus, contenant en amont dudit ADNc ou de sa séquence dérivée, le promoteur constitutif double 358 (Pd35S) du CaMV, ou le promoteur PCRU du gène de la cruciférine de radis, ou les promoteurs PGEA1 ou PGEA6 d'A rab idopsis thaha' ia, ou le super-promoteur PSP d'Agrobacterium tumefaciens, ou le promoteur PAR-IAR du riz, le promoteur HMGW d'orge ou le promoteur pyzéine du maïs.