INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Avantages procurés par les différents choix Le système de l'invention présente les avantages suivants: - il dépense des temps de calcul faibles, pour permettre des études en grand nombre; - il est modulaire, pour autoriser tous types de scénarios; - il permet d'effectuer plusieurs types d'études, allant des études déterministes aux études plus complexes prenant en compte des incertitudes et foumissant des résultats synthétiques; - il est construit essentiellement sur des modèles simplifiés pour faciliter la compréhension et reste ouvert aux modèles complexes; - il utilise des outils puissants de gestion de bases de données; - son utilisation s'approche au maximum du mode de pensée de l'opérateur, pour lui permettre une exploitation aisée et intensive;; - il a une durée de vie conséquente, afin d'accompagner les projets industriels et les activités concemées jusqu'à leur terme; - il est ouvert au maximum d'évolutions, notamment à l'intégration d'entités hétérogènes comme peuvent l'être des logiciels indépendants.
Emplois du système: domaines scientifiques et techniques, modes d'utilisation Le système de l'invention s'applique à de nombreux domaines scientifiques et techniques: - il conceme aussi bien les installations et produits industriels que la recherche; - il s'applique à tous les systèmes constitués de réseaux plus ou moins complexes à l'intérieur desquels circulent des fluides (eau, gaz), des solides (processus industriels) et tous autres types d'informations (électricité, rayonnements, données non physiques, personnes); - il s'applique en particulier à l'étude de la dispersion normale ou accidentelle de polluants dans des milieux complexes artificiels et naturels, pour en déduire l'impact sur l'environnement. Ces polluants peuvent être chimiques ou bien radioactifs. Dans ce demier cas, il peut plus précisément s'agir de flux issus d'un stockage de déchets radioactifs.
Les modes d'utilisation du système de l'invention sont multiples également et dépendent de l'objectif poursuivi: - il sert de support informatique pour la modélisation et les études de sensibilité (objectif 1: quantifier le comportement d'un système physique. Objectif 2: compréhension du fonctionnement d'un système physique et hiérarchisation des paramètres importants); - il sert d'outil d'aide à la conception et à la décision (objectif 1: définir avant la construction les performances requises pour chaque élément d'un système à concevoir de manière à garantir une certaine fiabilité en toutes circonstances. Objectif 2: orienter les programmes de recherche et développement sur les points jugés prioritaires au vu du résultat des simulations.
Objectif 3: quantifier les volets techniques de l'optimisation coût/bénéfice d'un produit); - il sert d'outil d'évaluation de sûreté (objectif: quantifier a priori le niveau de sûreté d'un produit en tenant compte de toutes les conditions normales et accidentelles qu'il risque de rencontrer tout au long de sa phase de vie) - il sert d'outil d'évaluation des conséquences normales et postaccidentelles d'un produit sur son environnement (objectif: modéliser une situation de manière à comprendre a posteriori le comportement d'un système physique et orienter les actions futures).
Description détaillée dans le cas des stockages de déchets Afin de matérialiser le type d'utilisation que l'on fait du système de l'invention, on décrit brièvement en quoi consiste un stockage souterrain de déchets (la figure 5B peut être consultée en appui à la description): on y trouve les déchets eux-mêmes, que l'on a conditionnés de manière à leur donner la plus grande cohésion possible. Ces déchets peuvent être entourés d'un emballage plus ou moins étanche. Chaque élément ainsi constitué appelé "colis" est placé dans des ouvrages souterrains (ou "barrières ouvragées") destinés à offrir une protection et un confinement supplémentaire des déchets.Les ouvrages sont donc placés sous une épaisse couche géologique (ou "géosphère") destinée à foumir encore une garantie contre l'agression et la dispersion des polluants. II y a enfin la biosphère, partie extérieure du système dans laquelle l'homme évolue et dans laquelle il est susceptible de capter des polluants éventuellement relâchés par l'intermédiaire de chaînes alimentaires complexes, d'inhalation et/ou d'irradiation.
Ce système complexe évolue dans le temps selon des directions qui sont plus ou moins probables en fonction de la période de temps étudiée: - dans cette période, tout phénomène et événement se produisant de manière certaine ou quasi-certaine fait partie intégrante du "scénario d'évolution normale", qu'il faut considérer comme le mode de fonctionnement nominal du système de stockage; - dans cette période, tout événement moyennement ou peu probable qui se produit et qui mène à une perturbation voire à une dégradation du système fait partie de la famille des "scénarios hypothétiques", qu'il faut étudier individuellement puis relativiser en considérant la probabilité d'occurrence. Le risque quantitatif peut servir à hiérarchiser ces scénarios pour décider de leur représentativité.
Brève description des figures - La figure 1 illustre la décomposition en cinq niveaux du système de l'invention; - la figure 2 illustre l'architecture en trois pôles du système de l'invention - la figure 3 illustre l'architecture en V du générateur d'études du système de l'invention; - la figure 4 illustre l'architecture en étoile du niveau 5 en général, avec application au cas de la gestion des déchets; - la figure 5, parties A et B, illustre une configuration physique retenue pour un exemple de réalisation considéré, avec une équivalence entre une configuration réelle (partie B) et une représentation symbolique (partie A); - la figure 6 illustre un exemple d'algorithme d'un exemple de réalisation - la figure 7 illustre un détail de l'organisation du module de transport (niveau 3) avec ses appels aux niveaux inférieurs.
Plus particulièrement, l'invention vise l'utilisation des séquences peptidiques correspondant aux zones de jonction entre l'intéine et la N-et/ou la Cextéine ou de toute séquence nucléotidique codant pour ces séquences. Plus particulièrement encore, l'invention concerne l'utilisation des séquences peptidiques choisies parmi - une séquence contenant le résidu correspondant à l'acide aminé N-terminal de l'intéine et s'étendant sur 2 ou 3 résidus de part et d'autre de celui-ci, ou leurs séquences nucléotidiques codantes ; ou - une séquence contenant le résidu correspondant à l'acide aminé C-terminal de l'intéine et s'étendant sur 2 ou 3 résidus de part et d'autre de celui-ci ou leurs séquences nucléotidiques codantes.
L'invention concerne plus spécifiquement l'utilisation de la séquence peptidique MRYC*AG où * = V ou L et A = T ou S, ou ses séquences nucléotidiques codantes; ou la séquence peptidique SHNTEA, ou sa séquence nucléotidique codante, ces deux séquences correspondant respectivement aux zones de jonction N-extéine/intéine et intéine/C-extéine de 1'ADN gyrase de M. flavescens, M.
gordonae M. kansasii et M. leprae.
L'invention concerne également tout médicament comprenant comme principe actif au moins un composé capable d'altérer l'épissage protéique chez un organisme infectieux sans induire d'interférence au niveau de la synthèse et la maturation des protéines de l'hôte infecté par cet organisme.
Préférentiellement, ce composé est un peptide naturel ou synthétique, correspondant aux séquences des régions de jonction intéine/extéine, un anticorps ou tout fragment ou molécule dérivé d'anticorps reconnaissant spécifiquement un épitope particulier de ces régions. Dans le cas où le composé est un peptide, celui-ci peut avantageusement contenir des acides aminés sous forme d'énantiomères D de façon à posséder une plus forte résistance à la protéolyse et donc avoir un mode d'action prolongé.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique pour lutter contre l'infection d'organismes pathogènes intra- ou extra-cellulaires exprimant au moins une protéine essentielle dont la maturation résulte d'un épissage protéique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé tel que défini ci-dessus associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour transporter ledit composé dans le cytoplasme de ces organismes.
De tels véhicules sont connus de l'homme de l'art. Préférentiellement, le véhicule utilisé dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention est choisi parmi des sidérophores, des sucres ou des bases azotées.
Selon un autre aspect, l'invention vise à fournir des moyens pour modifier de façon spécifique le génome d'une cellule eucaryote.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation d'un polypeptide comprenant la séquence SEQ ID n" 2, SEQ ID n03, SEQ ID n"4, SEQ ID n"5 ou tout dérivé, ayant une activité endonucléasique, pour modifier le génome d'une cellule eucaryote n'ayant pas d'activité biologique endogène se confondant avec celle dudit polypeptide. Plus spécifiquement, l'invention a pour objet l'utilisation d'un polypeptide tel que précédemment défini pour remplacer une copie d'un gène présent dans un génome receveur par l'intégration d'un gène différent de celui où se fait l'intégration.
La demande de brevet WO 90/11 354 décrit un procédé de remplacement spécifique d'une copie d'un gène présent dans le génome receveur par l'intégration d'un gène différent de celui où se fait l'intégration.
L'insertion ciblée est effectuée en transfectant des cellules eucaryotes avec un vecteur contenant 1'ADN étranger à insérer encadré par deux séquences génomiques (séquences "flanquantes") qui jouxtent le site d'insertion souhaité dans le gène receveur. Ce procédé nécessite donc la synthèse de séquences "flanquantes" au cas par cas, en fonction du lieu d'insertion choisi.
Une amélioration de ce procédé consiste à utiliser une endonucléase ayant un site de reconnaissance très rare pour induire la recombinaison dirigée de cellules de mammifères. Dans ce cas, les gènes qui seront insérés seront toujours encadrés par les mêmes séquences "flanquantes", ces séquences correspondant aux séquences reconnues par l'endonucléase. L'intégration du gène étranger au site de coupure de l'endonucléase est alors réalisée selon un mécanisme de recombinaison homologue entre les régions encadrant la coupure sur le gène receveur et celles encadrant le gène étranger. Ce procédé est décrit en détail par Dujon et al. (12,13).
Les travaux décrits par ces auteurs ont été réalisés avec une endonucléase de levure codée par un intron, l'enzyme I Sce I. Compte tenu de la particularité des intéines isolées jusqu'à ce jour à exprimer une activité endonucléasique au niveau de sites de coupures bien particuliers et normalement absents ou très peu fréquents chez les eucaryotes supérieurs, notamment les mammifères, les polypeptides de séquence SEQ ID n" 2, SEQ ID n"3, SEQ ID n"4, SEQ ID n"5 et tout dérivé ayant une activité endonucléasique peuvent être utilisés pour induire une insertion ciblée d'une séquence d'ADN étranger dans le génome d'une cellule d'eucaryote supérieur, notamment de mammifère, au niveau d'une région où aura préalablement été introduit le site de coupure spécifique de cesdits polypeptides.Cette introduction préalable peut par exemple être réalisée à l'aide de vecteurs rétroviraux, comme cela est décrit dans les travaux de Dujon et al. (12,13). Les sites de coupure spécifiques des endonucléases invasives et des intéines sont décrits par Mueller et al. (9).
L'invention vise donc une utilisation d'un polypeptide de séquence SEQ ID n"2, SEQ ID n"3, SEQ ID n"4, SEQ ID n"5 et tout dérivé à activité endonucléasique pour l'insertion ciblée d'une séquence d'ADN étranger dans un site choisi dans le génome d'une cellule eucaryote ne contenant pas les sites de coupure spécifiques dudit polypeptide, où - les sites de coupure spécifiques dudit polypeptide sont introduits dans le génome de ladite cellule au niveau du site choisi pour l'insertion ; - 1'ADN étranger contient deux séquences "flanquantes" de part et d'autre d'une séquence à insérer, respectivement homologues aux séquences correspondant aux sites de coupure spécifiques dudit polypeptide;; - la séquence d'ADN étranger est insérée par recombinaison homologue entre les séquences "flanquantes" et celles correspondant aux sites de coupure spécifiques dudit polypeptide, après la création de coupures double brin au niveau de ces sites spécifiques par ledit polypeptide préalablement introduit dans ladite cellule eucaryote.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans les exemples qui suivent.
On indique tout d'abord ci-après les méthodes et produits utilisés dans les exemples donnés pour illustrer l'invention.
On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane puis dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclochexane et obtient 0,205 g de produit atendu (cristaux beiges) F = 1720C.
EXEMPLE 37 : 7-(((4-carboxyphényl)sulfonyl)oxy)-2,2-diphényl- 1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,25 g d'acide 4 chlorosulfonyl benzoique.
On obtient ainsi 1,7 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES IR CHC13 (cal) Région -OH - 3505 + absorption générale -O 1718-1708 Aromatique 1616-1603-1558-1499 EXEMPLE 38 : 3,4-dihydroxy-5-(((4-(méthoxycarbonyl)phényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g du produit de l'exemple 37 dans 400 ml de méthanol. On laisse agiter 15 minutes à température ambiante, ajoute 1,7 ml de chlorure de thionyle et agite pendant environ trois heures.
La solution est évaporée. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/méthanol 2 puis par recristallisation dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 2150C.
ANALYSES IR NUJOL cm 1 Région OH/NH - 3465-3400 =0 1721-1698 Aromatique 1614-1580-1540 EXEMPLE 39 : 2,2-diphényl-7-(((2-nitrophényl)sulfonyl)oxy)- 1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,26 g de chlorure de 2 nitrobenzène sulfonyle.
On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES IR CHC13 (cal) Absence d'OH -O 1722 Aromatique 1ère bande NO2 1621-1597-1551-1501 -OS02- 1304-1195 EXEMPLE 40 : 3,4-dihydroxy-5-t((2-nitrophényl)sulfonyl)owy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g du produit de l'exemple 39 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20 et laisse 12 heures au reflux.
On verse dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.
On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 1 ml de cyclohexane et obtient 1,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 185"C.
ANALYSES IR NUJOL (cm-1) Région OH/NH : max 3460-3280 =0 1690 Aromatique 1619-1597-1555 EXEMPLE 41 : 2,2-diphényl-4-(((pentafluorophényl)- sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de éthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 0,72 g de chlorure de pentafluorobenzène sulfonyle.
On obtient, après cristallisation sous l'éther isopropylique, 2,8 g de produit attendu.
ANALYSES IR CHC13 (cal) Absence d'OH =0 1722 Aromatique 1646-1624-1522-1505 -OS02- 1304-1195 EXEMPLE 42 : 3,4-dihydroxy-5-(((pentafluorophényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,7 g du produit de l'exemple 41 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis par recristallisation dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 0,63 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 210 C ANALYSES IR NUJOL (cal) Région OH/NH : max 3470-3290 =0 1692 Aromatique 1648-1620-1542-1520-1503 EXEMPLE 43 : 3,4-dihydroxy-5-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzamide On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit de l'exemple 34 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
Chaque queue diaphysaire peut posséder au moins un méplat longitudinal. Ceci permet de mieux immobiliser en rotation les queues diaphysaires dans les canaux médullaires.
Afin d'éviter que la repousse tissulaire n'adhère au caisson de la prothèse, les pièces en métal peuvent avantageusement présenter, à l'exception des queues diaphysaires, des surfaces de faible rugosité (par exemple des surfaces polies) revêtues d'un dépôt biocompatible, par exemple un dépôt de carbone effectué à basse température.
L'invention sera mieux comprise et d'autres avantages et particularités apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre, donnée à titre d'exemple non limitatif, accompagnée des dessins annexés parmi lesquels - la figure 1 est une vue partiellement en coupe et de dessus d'une prothèse articulaire digitale selon l'invention, - la figure 2 est une vue de la prothèse articulaire digitale selon l'invention, selon la coupe II-II de la figure 3, - la figure 3 est une vue partiellement en coupe et de côté d'une prothèse articulaire digitale selon l'invention, - la figure 4 est un diagramme illustrant le trajet du centre de rotation sur l'os proximal pour une articulation naturelle.
Une prothèse articulaire digitale selon l'invention est représentée à la figure 1 en vue de dessus, c'est-à-dire comme si elle était implantée dans une main dont on regarderait le dessus.
La prothèse comprend une première pièce 10 en métal biocompatible comportant une queue diaphysaire 11 pourvue d'une succession de gorges radiales contribuant à assurer un meilleur scellement de la queue dans le canal médullaire de l'os concerné. Deux méplats opposés (seul le méplat 12 est visible sur cette figure) sont usinés sur la queue diaphysaire 11. Côté articulation, la queue est prolongée par une chape femelle 13 à deux flasques opposés 14 et 15 (voir la figure 2) percés de trous alignés 16 et 17 d'axe transversal par rapport à l'axe de la queue diaphysaire 11.
La prothèse comprend une deuxième pièce 20 en métal biocompatible comportant une queue diaphysaire 21 pourvue, comme la queue 11, d'une succession de gorges radiales et de deux méplats opposés (seul le méplat 22 est visible). Côté articulation, la queue est prolongée par une chape mâle 23 percée d'un trou 24 d'axe transversal par rapport à l'axe de la queue diaphysaire 21.
Chaque trou 16 et 17 de la chape femelle 13 reçoit, en ajustement serré, une bague (dite bague externe) 1 et 2 respectivement. Le trou 24 de la chape mâle 23 reçoit, en ajustement serré, une bague 3 dite bague interne. Une broche 4 assure la liaison entre les chapes mâle et femelle. La broche 4 est montée en ajustement serré dans les bagues 1 et 2 et est donc immobilisée en rotation et en translation. Un choix judicieux des cotes permet la répartition convenable du serrage des bagues externes sur la chape femelle et de la broche sur les bagues externes. Ce choix peut être effectué et vérifié sans problème par l'homme du métier.
Les bagues externes 1 et 2, la bague interne 3 et la broche 4 offrent des surfaces biocompatibles et à faible coefficient de frottement. Ces surfaces sont avantageusement en pyrocarbone. Le pyrocarbone peut être obtenu à l'état de dépôt sur un substrat en graphite comme cela est montré sur la figure 2 où la broche 4 présente un dépôt de pyrocarbone 41 sur un substrat cylindrique 42 en graphite.
L'alésage de la bague interne 3 inserrée dans le trou 24 de la chape mâle est d'un diamètre supérieur au diamètre de la broche 4. Le jeu radial ainsi créé peut varier entre 0,5 et 2 mm. Comme cela est visible sur les figures 1 à 3, un jeu latéral est aussi prévu entre la bague interne et les bagues externes. Ce jeu latéral peut être compris entre 0,5 et 2 mm. Grâce au jeu radial et au jeu latéral, la broche 4 peut évoluer avec une certaine liberté angulaire dans l'alésage de la bague interne, sans position préférentielle. Dans le sens longitudinal, on voit qu'il existe un effet de piston possible entre les pièces 10 et 20 de la prothèse grâce au jeu radial existant entre la broche 4 et l'alésage de la bague interne 3. La broche peut être appelée axe flottant dans son logement.
On constate aussi que les bagues externes servent de butées au déplacement latéral de la bague interne. Par rapport à la prothèse articulaire digitale décrite dans le document FR-A-2 680 967, le maintien latéral de la chape mâle s'effectue maintenant par deux éléments (les bagues externes) au lieu de quatre (deux joues de maintien et deux flasques rapportés).
La présente prothèse a comme avantage supplémentaire de requérir moins d'éléments constitutifs.
Tous les mouvements possibles entraînant des frottements sont réalisés entre des éléments présentant des surfaces en pyrocarbone.
Comme cela est visible sur la figure 1, les bagues externes 1 et 2 possèdent des chanfreins sur leurs faces dirigées vers l'intérieur de l'articulation et d'inclinaison telle qu'en positions extrêmes le frottement de la bague interne sur les bagues externes soit surfacique afin de diminuer les pressions. L'angle de chanfreinage peut être choisi dans une gamme allant d'environ 5 à environ 150. Pour se rapprocher du comportement naturel d'une articulation digitale, ce chanfrein peut être réalisé sur seulement un secteur pour limiter la liberté du mouvement latéral en fonction de l'amplitude du mouvement de flexion-extension. La limite supérieure indiquée pour l'angle de chanfreinage peut être augmentée si l'on souhaite augmenter l'amplitude des débattements latéraux et axiaux.
La figure 1 montre la prothèse dans une position de débattement latéral. La figure 2 représente, vue en coupe transversale selon l'axe de la broche, l'articulation en position de rotation autour de l'axe de la queue diaphysaire de la chape mâle. Cette rotation axiale peut être prévue pour se faire selon un angle maximum compris entre environ 5 et 150 de part et d'autre de la position neutre.
La figure 3 montre le caisson de la prothèse en coupe. Elle permet de se rendre compte de l'amplitude du mouvement de piston que peut effectuer la pièce 20, entre une première position esquissée en trait mixte pour laquelle la pièce 20 est arrêtée en position rétractée par un côté de la broche 4 (position non représentée sur la figure), et une seconde position représentée effectivement sur la figure pour laquelle la pièce 20 est arrêtée en position étirée par un côté opposé de la broche 4.
La figure 3 montre qu'il a été prévu une butée pour limiter le mouvement de flexion-extension à une amplitude jugée maximale. Cette butée est constituée par des faces 18 et 28, des chapes respectivement 10 et 20 pour le mouvement d'extension, et par des faces 19 et 29 des mêmes chapes pour le mouvement de flexion. A titre indicatif, on peut ainsi limiter ce mouvement à un angle de - 50 pour l'extension et + 1050 pour la flexion.