INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Des composés de formule générale V peuvent être préparés à partir de composés de formule générale VIII en faisant réagir ces derniers avec un anion phénoxyde produit à partir du composé de formule ArOH approprié, en utilisant une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydrure de sodium. La réaction est réalisée dans un solvant aprotique et, de préférence, dans un solvant aprotique dipolaire comme, par exemple, du diméthylformamide.
Les composés de formule générale I sont obtenus en déprotègeant les composés de formule générale V selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art pour la débenzylation comme, par exemple, l'hydrogénation catalytique ou la réaction avec un chloroformate tel que le vinylchloroformate ou l'a-chloroéthylchloroformate suivie d'une hydrolyse ou d'une méthanolyse. D'autres méthodes de débenzylation telles que décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Ed., J.
Wiley and Sons Inc., p.364-6 (1991)) peuvent également être utilisées dans la mesure où elles sont compatibles avec les substituants sur le noyau aromatique des composés de formule générale V.
La salification éventuelle des produits de formule I est également réalisée selon les méthodes usuelles indiquées ci-après dans la partie expérimentale.
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention ont une haute affinité pour le récepteur 5HTlA. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.
Les composés peuvent inhiber la sécrétion de l'acide gastrique. Ils peuvent inhiber le vomissement induit, par exemple, par le cis-platine. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés en tant qu'anti-émétiques ou pour le traitement des maladies dans lesquelles il est nécessaire, ou souhaitable, de réduire la sécrétion de l'acide gastrique, par exemple, les ulcères gastriques ou duodénaux, les gastrites, le reflux gastroesophagial, la dyspepsie gastrique, le syndrome de Zollinger-Ellison, les nausées.
Les composés de l'invention peuvent également présenter une activité sur la vidange gastrique et la motilité intestinale. Ils peuvent ainsi être utilisés pour lutter contre la constipation, l'atonie post-chirurgicale, la gastroparésie.
Ils peuvent également être utilisés pour le traitement de certaines maladies du système nerveux telles que l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil tels que l'insomnie, la dépendance vis à vis de certaines drogues, la maladie d'Alzheimer, le vertige, les maladies de l'alimentation telles que l'anorexie. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter des maladies du système cardiovasculaire, notamment l'hypertension.
On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.
Ces propriétés rendent les produits de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique.
La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent etre utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par voie intraveineuse.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments antiémétiques, de médicaments destinés à réduire la sécrétion gastrique, de médicaments destinés à accélérer la vidange gastrique, de médicaments destinés à accélérer le transit intestinal, de médicaments destinés à traiter l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil ainsi que de médicaments destinés à traiter les maladies cardiovasculaires.
De tels rebords divergents forment ainsi des déflecteurs latéraux de part et d'autre du conduit du siphon, à travers lequel le flux du courant principal circule et débouche alors en s'ouvrant latéralement il y a d'une part, amélioration de la répartition du fluide sur toute la largeur de la cuve et d'autre part, généreration de flux annexes secondaires dans les angles de la cuve où les effluents vont être brassés grâce auxdits déflecteurs latéraux.
Dans un mode préférentiel de réalisation, la partie du contour périphérique de ladite bouche situé entre les deux côtés divergents latéraux de celle-ci comporte un rebord dont la surface rentre à l'intérieur du conduit pour en diminuer la section de passage.
Le retrécissement de la section de passage de la bouche de sortie dudit siphon va ainsi créer une accélération du fluide à la sortie pour un débit donné, ce qui d'une part augmente l'effet de brassages latéraux créés par les déflecteurs divergents précédents et d'autre part mieux diriger ledit flux principal d'arrivée vers les parois latérales de ladite cuve en freinant le flux partant dans l'axe de celle-ci assurant également une meilleure répartition du débit des effluents à travers l'ensemble de la cuve.
Le résultat est de nouveaux siphons répartiteurs de fluide pour les appareils d'épuration répondant aux inconvénients cités précédemment et au problème rencontré dans les cuves des appareils actuels dont les effets obtenus grâce à la présente invention, apportent un certain nombre d'avantages comme ceux évoqués ci-dessus, dont on retrouvera les particularités dans la description ci-après.
On pourrait citer d'autres avantages de la présente invention, mais ceux cités ci-dessus en montrent déjà suffisamment pour en prouver la nouveauté et l'intérêt.
La description et les figures ci-jointes représentent des exemples de réalisation de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif: d'autres réalisations sont possibles, dans le cadre de la portée et de l'étendue de cette invention, en particulier en changeant la forme de la section du conduit du siphon ainsi que la disposition de l'orifice d'entrée du fluide dans celui-ci.
La figure 1 est une vue perspective d'une cuve d'un appareil d'épuration comprenant un siphon répartiteur suivant l'invention.
Les figures 2, 3 et 4 représentent des modes particuliers de réalisation de siphons répartiteurs suivant 1 invention, fixés contre la paroi d'une cuve d'un appareil d'épuration.
Dans leur principe, les siphons 1 suivant l'invention, comme cela est déjà connu dans des réalisations précédentes, se définissent par une forme tubulaire 3, comprenant un orifice d'entrée 6 et une bouche 14 de sortie dans la cuve 2 de l'appareil d'épuration ledit conduit 3 cylindrique relie alors ledit orifice 6 qui peut être soit latéral, soit dans l'axe dudit conduit vers ladite bouche 14.
Suivant la présente invention, et tel qu'indiqué précédemment, ledit siphon 1 so caractérise par des déflecteurs latéraux 4 et un retrécissement frontal 5 : les déflecteurs latéraux 4 permettent de dévier le flux principal 11, de l'orienter latéralement 17 et de générer les flux secondaires 10 également latéralement de part et d'autre dudit conduit 3; et le retrécissement frontal 5 permet d'accélerer le flux principal 11 et ainsi d'amplifier le phénomène des flux latéraux 10 et de sa répartition 17 sur la largeur de la cuve 2.
La forme tubulaire du conduit 3 est indispensable pour canaliser et orienter le flux 11 il peut être de section carrée comme représentée sur les figures 1 et 4, mais également rectangulaire ou ovoïde ou cylindrique ou semi-ovoïde ou cylindrique comme représentée sur les figures 2 et 3 quand ledit siphon est plaqué contre la paroi 15 de la cuve.
En effet, dans un mode de réalisation préférentiel tel que représenté sur l'ensemble des figures, la paroi 15 de la cuve 2 forme une partie de la paroi dudit conduit 3 qui en est alors solidaire sur toute sa longueur et ledit orifice d'entrée 6 traverse ladite paroi 15 et débouche suivant une direction qui peut être perpendiculaire à l'axe dudit conduit 3.
La forme et la disposition des déflecteurs 4 et du retrécissement 5 est adapté en fonction des différentes sections du conduit 3 : sur les figures 1 et 4, ledit conduit 3 de section carrée ou rectangulaire a un côté contre la paroi 15 et lesdits côtés latéraux 4 divergents formant déflecteurs, sont ceux adjacents à celle-ci, et sont formés par une surface plane faisant un angle avec les parois du conduit 3 ; alors que dans les figures 2 et 3 où le conduit 3 est de section semi-arrondie ou arrondie lesdits côtés latéraux 4 formant déflecteurs forment des parties de tronc de cône divergents vers la bouche de sortie 14.
Dans ce dernier mode de réalisation, entre les deux côtés latéraux 4 en forme de tronc de cône divergents, il comporte sur une partie de sa périphérie un sillon 5 rentrant dans la section du conduit 3 pour en diminuer le passage et formé par le raccordement desdits tronc de cône.
Dans l'ensemble des figures jointes, le siphon répartiteur de fluide est représenté avec un axe du conduit 3 vertical, mais dans d'autres modes de réalisation, cet axe pourrait être horizontal.
Dans d'autres modes de réalisation, ces siphons peuvent être disposés également avec un axe du conduit 3, selon tout angle entre ladite position verticale et horizontale.
Curieusement, une coloration importante est observée dans le cytoplasme des cellules épithéliales du lumen du canal déférent et dans l'épithélium des conduits rénaux.
Ceci est vraisemblablement dû à une activité galactosidase endogène, la coloration étant aussi visible dans les animaux non transgèniques témoins.
Exemple 4 - Fabrication d'une construction comportant des régions régulatrices du gène SM 22 et le gène codant la thvmidine kinase du virus de l'herpès (SM 22 INT-TK).
Le fragment HIV-LTR (-167, + 80) est délété du plasmide pLTR-TK par digestion Hind III dont les extrémités sont rendues bout franc avec l'enzyme de Klenow, suivie d'une digestion Xho I. Le plasmide refermé en insérant un linker contenant les sites XhoI en 5', les sites Hind III et Bsp 120I dans l'ordre 5'- > 3' et une extrémité 3' bout franc pour donner le vecteur p-TK. Un fragment Bsp 120I/Hind III de 5,8 kb recouvrant la région -2126 à + 3648 du locus SM 22 est inséré dans p-TK pour obtenir SM 22 INT TK.
Cette construction est schématiquement représentée sur la figure 11.
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- Pouponnieres.
- Homes et jardins d'enfants.
DANS L'EDUCATION POUR.
- Ecoles.
- Lycées.
- Colleges.
- Universités.
- Etabl issements d'éducation spécialisés.
- Centres sociaux.
DANS LE LOISIR POUR.
- Colonies, centres et club de vacances et de loisirs.
- Bateaux de plaisance, yachts: - Caravanes.
- Camping-car.
DANS LE MILIEU ANIMAL POUR.
- Véténnaires.
- Refuges animalier.
Un domaine cohésine de type II peut correspondre à des séquences naturelles, il peut notamment s'agir de domaine provenant de bactéries cellulolytiques notamment des Clostridium comme cela sera décrit ci-après pour SdbA.
Mais de tels domaines sont également présents sur les protéines OlpB et ORF2p.
La notion de domaine cohésine de type II incorpore également des séquences protéiques non naturelles pour autant qu'elles puissent se lier avec le domaine dockerine de type Il de CipA.
Il peut alors s'agir notamment de domaines homologues aux domaines naturels ou de fragments de ces domaines mais il est possible de prévoir également des domaines entièrement synthétiques obtenus par exemple en utilisant certains acides aminés non naturels, ou bien en utilisant des éléments améliorant l'affinité.
Par "protéine homologue" ou "séquence homologue" on entend selon la présente invention toute protéine, polypeptide ou peptide présentant une homologie de séquence d'au moins 25 % par rapport au domaine cohésine de type Il notamment celui correspondant à SdbA, ladite séquence conservant les propriétés de liaison spécifique au domaine dockerine concerné, notamment au domaine dockerine de CipA.
Par "fragment de protéines" ou "fragment de séquences" on entend un fragment d'au moins 50 acides aminés conservant les propriétés de liaison spécifique au domaine dockerine concerné, notamment au domaine dockerine de CipA.
Il faut rappeler qu'un domaine cohésine de type II doit présenter une bonne affinité pour le domaine dockérine correspondant mais ne doit présenter que pas ou peu d'affinité pour le domaine dockérine de type différent notamment de type I.
La présente invention concerne également les composés comportant un domaine dockérine de type II, c'est à dire un domaine protéique qui se lie de façon spécifique avec un domaine cohésine de type II et ce avec une affinité d'au moins 105 M/L mesuré comme précédemment.
Cette définition n'est pas redondante, en effet il faut bien comprendre qu'à partir du domaine dockérine de type II de CipA il est possible de définir un certain nombre de domaines cohésine de type II, lesquels peuvent permettre de définir de nouveaux domaines dockerine de type II lesquels comme précédemment peuvent être d'origine naturelle mais peuvent être constitués de fragments de domaines de séquences homologues ou bien éventuellement comme cela a été indiqué précédemment, comporter des séquences entièrement synthétiques avec éventuellement des acides aminés non naturels.
La liaison entre un domaine cohésine et un domaine dockerine de type II sera dénommée ci-après par simplification interaction C/D de type II, le complexe ainsi formé étant dénommé soit complexe C/D de type II lorsqu'il ne comporte qu'une seule interaction C/D de type II soit complexe multimérique lorsqu'il comporte au moins une interaction C/D autre que de type II, interaction C/D de type I par exemple et/ou d'autres formes d'interactions : avidine/biotine, antigène/anticorps par exemple. De préférence, les complexes multimérique selon l'invention comportent essentiellement des interactions de type C/D.
Ainsi la présente invention, grâce à ces différentes interactions, permet de cibler l'intégration dans un complexe d'enzymes différentes et de fournir un complexe artificiel utilisant notamment une protéine de charpente comportant des domaines dockerine de spécificité de liaisons différentes afin d'agencer de manière spécifique diverses protéines porteuses de domaines cohésine correspondants.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un polypeptide ayant un domaine cohésine de type II, selon l'invention, caractérisé en ce qu'il est capable de se fixer au domaine dockerine COOHterminal de la protéine de charpente CipA du complexe cellulolytique de Clostridium thermocellum. Toute protéine ou peptide présentant ou comportant une séquence ayant plus de 25 % de résidus d'acides aminés identiques avec un domaine cohésine de type II de SdbA entre dans la définition de l'invention. En particulier, il s'agit d'une protéine de Clostridium thermocellum ou d'un fragment de celle-ci.
Dans un mode plus particulier de réalisation, la présente invention a pour objet une protéine SdbA ("scaffolding dockerin binding protein") de Clostridium thermocellum de poids moléculaire apparent de 68kDa (+ 10 %) comportant un domaine cohésine qui est capable de se fixer avec un domaine dockerine de type Il notamment de la protéine CipA de Clostridium thermocellum.
Le polypeptide SdbA du complexe cellulolytique de Clostridium thermocellum, a une séquence de 631 acides aminés substantiellement telle que représentée sur l'IDS n"l.
La présente invention a permis d'identifier le domaine de la protéine SdbA capables de se fixer au domaine dockerine de CipA. En particulier, le domaine cohésine comprend une séquence de la région Nterminale de la protéine de 184 acides aminés substantiellement telle que représentée dans l'IDS n 1 de l'acide aminé n 27 à l'acide aminé n 210 de la séquence de la protéine ou une séquence homologue ou un fragment de cette séquence ou d'une séquence homologue capable de se fixer à un domaine dockerine de la protéine CipA, par exemple, un fragment de ces séquences d'au moins 50 acides aminés capable de se fixer à un domaine dockerine de la protéine CipA.
La présente invention a permis d'identifier des domaines cohésine de type II d'autres protéines de Clostridium thermocellum, en particulier des protéines OlpB et ORF2p (9, 17). SdbA présente une homologie de séquence avec les séquences répétées N-terminale de OlpB et ORF2p.
Et elle a eu le mérite, au terme de recherches approfondies, de mettre au point un procédé répondant à ce but.
Ce procédé est caractérisé par le fait que la forme pharmaceutique du genre en question, qui comporte au moins deux populations de particules distinctes par leur enrobage, est préparée, de préférence en continu, à l'intérieur d'une seule et unique installation d'enrobage à partir d'une pluralité de sphéroïdes médicamenteux semblables et d'un ou plusieurs produits d'enrobage, la pluralité de sphéroldes médicamenteux étant divisée en autant de fractions que de populations devant être comportées par la forme pharmaceutique à préparer, les fractions de sphéroïdes médicamenteux ainsi obtenues étant introduites successivement dans l'unique installation d'enrobage pour y être soumises, sauf éventuellement la dernière, à un traitement d'enrobage à l'aide d'autant de fractions de l'un ou de l'autre des susdits produits d'enrobage, l'enrobage d'une fraction donnée de sphéroides médicamenteux étant effectué en présence des sphéroides médicamenteux de la ou des fraction(s) précédente(s) qui ont déjà été soumis à un traitement d'enrobage, la pluralité de sphéroides médicamenteux ainsi traités constituant un ensemble au sein duquel il y a une répartition homogène des sphéroides médicamenteux de chaque fraction ou population, les sphéroides de chaque fraction, sauf éventuellement l'une d'entre elles, comportant un enrobage qui leur est propre, ladite pluralité de particules étant ensuite mise en forme de façon à constituer la forme pharmaceutique recherchée.
Pour préparer les sphéroides médicamenteux, on peut faire comporter une substance active à des centres neutres; à cette fin, on peut avoir recours à l'un ou l'autre des procédés connus suivants: - application de la substance active sur centre neutre en turbine - application de la substance active sur centre neutre en lit fluidisé.
I1 est également possible de préparer les sphéroides médicamenteux sans utilisation de centres neutres, soit par rotogranulation directe de la substance active en lit d'air fluidisé, soit par un procédé d'extrusion-sphéronisation.
L'installation unique d'enrobage des sphéroides médicamenteux mise en oeuvre dans le procédé conforme à l'invention fonctionne en continu ou en discontinu suivant le principe du lit fluidisé ou selon le principe de la turbine classique.
Dans le cas des installations fonctionnant suivant le principe du lit fluidisé, celles-ci peuvent être constituées par un dispositif du type de ceux connus dans le métier par l'appellation "f luid bed coater", par exemple celui commercialisé par la Société Glatt sous l'appellation GPCG, celui commercialisé par la Société Huttlin sous l'appellation "Kugel-Coater" ou celui commercialisé par la Société Freund sous l'appellation "Flow coater".
Dans le cas des installations fonctionnant suivant le principe de la turbine classique, on peut avoir recours aux turbines commercialisées par la Société Mastra.
L'invention pourra être encore mieux comprise à l'aide du complément de description qui suit et des exemples non limitatifs et relatifs à des modes de réalisation avantageux.
On rappelle que le principe général de la libération des principes actifs à partir d'un sphéroide médicamenteux enrobé ou non répond à deux grandes catégories de phénomènes: - l'érosion du polymère d'enrobage avec libération subséquente du principe actif, - la diffusion du principe actif au travers d'une membrane d'enrobage et/ou d'une matrice réticulée.
Les mélanges de sphéroides médicamenteux comportant au moins deux populations ou fractions de ces sphéroides dont au moins l'une est à libération rapide et dont au moins une autre est à libération lente, sont utilisés de façon classique pour permettre l'administration simultanée grâce à une seule et même forme pharmaceutique d'une dose dite "dose d'attaque" de principe actif (fraction rapide) et d'une dose dite "dose d'entretien" de principe actif (fraction lente).
Les formes pharmaceutiques de ce genre permettent la réalisation de protocoles thérapeutiques tels que, dans l'organisme du patient, une concentration minimale thérapeutique en un ou plusieurs principes actifs est maintenue en permanence en ayant recours à seulement deux, voire une administration(s) par jour.
Se proposant de préparer une telle forme pharmaceutique, conformément à l'invention on s'y prend comme suit ou de façon équivalente.
On prépare d'abord des sphéroides médicamenteux non enrobés.