INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le système radar 1 comprend également, en association avec les antennes de réception AR1 à ARI du miroir M1, I filtres Doppler passe-bande 151 à 15I ainsi qu'un circuit de formation de voies 16, un détecteur de cibles 17 et un circuit de localisation angulaire de cibles 18 qui jouent un rôle équivalent et qui sont agencés de la même manière que les circuits 11 à 14 relatifs au réseau de réception RAR.
Les entrées des filtres 151 à 15I sont reliées respectivement aux antennes de réception AR1 à ARI. Les filtres 151 à 15I ont des bandes passantes qui sont centrées sur la fréquence ab correspondant à la bande Doppler de fréquences aDO et qui sont plus larges que celles des filtres 111 à llN. Les bandes Doppler de tous les filtres du système radar sont bien enten 14, et qui sont déterminés en fonction d'informations de direction angulaire de cibles formées par le circuit 14 via un bus 146.
Enfin, la présente invention consiste à décrire l'enlèvement sélectif des groupements protecteurs D-substitués-alcoxycarbonyles aboutissant aux taxanes finaux, en particulier le DOCETAXEL La présente invention concerne donc tout d'abord en un procédé de préparation de dérivés 7-(alcoxycarbonyloxy--substitués)-10-hydroxy- taxanes répondant à la formule 3b suivante::
3b dans laquelle R1, R2, R4, R5, R6, R14 sont définis ci-dessus, R7 représente un groupement alcoxycarbonyle substitué en 2 (ou ss) plus encombré que le 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle èt capable d'être enlevé par un mécanisme d'élimination ss, par addition lente à une température supérieure à la température ambiante, contrairement à la pratique couramment utilisée, de préférence comprise entre 20 et 80 C, du chlorure de l'alcoxycarbonyle substitué en 2 correspondant, dilué dans un solvant approprié, sur une solution fortement agitée du 7-10-dihydroxytaxane de formule générale 3a définie précédemment en présence de pyridine et/ou d'une pyridine substituée encombrée, comme par exemple la 4- pyrolidinopyridine ou la diméthylaminopyridine.
En particulier, R7 représente un radical alcoxycarbonyle de formule générale
dans laquelle Z1 et Z2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical R défini précédemment ou un halogène, Z3, Z4 et Z5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un halogène, un radical R, OR, Si(R)3, R étant défini précédemment, ou deux de Z3, Z4 et Z5 font ensemble partie d'un cycle aromatique ou non, à la condition que lorsque l'un de Z3, Z4 ou Z5 représente un atome d'hydrogène, l'un au moins de Z3, Z4 ou Z5 représente un radical Si(R)3, et à la condition que lorsque l'un de Z3, Z4 ou Z5 représente un halogène, Z3, Z4 et Z5 représentent chacun un halogène choisi parmi le brome ou l'iode.
D'une manière avantageuse, l'estérification est conduite avec 1 à 1,5 équivalents de chloroformiate par rapport au 7-10-dihydro,xytaxane de formule générale 3a Les 7 - (alcoxycarbonyloxy - ss - substitués) - 10 - acyloxy - taxanes répondant à la formule générale 3c suivante
dans laquelle R1, R2, R4, R5, R6, R7 et R14 sont définis précédemment, et R1o représente un radical acyle de formule O-CO-R, R étant défini précédemment, sont ensuite préparés par addition lente à température ambiante du chlorure d'acyle correspondant (1 à 1,2 équivalents) dilué dans un solvant approprié sur une solution fortement agitée du dérivé de 7-(alcoxycarbonyloxy ss-substitués)-10-hydroxy-taxane obtenu précédemment, en présence de pyridine, et/ou d'une pyridine substituée encombrée, comme par exemple la 4- pyrolîdinopyridîne ou la diméthylaminopyridine.
Pour ces deux réactions, le solvant approprié est un solvant non hydroxylé, en particulier un halogénure d'alkyle, comme par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloroéthane.
Les taxanes 3c protégés en 7 obtenus précédemment peuvent être employés pour l'hémîsynthèse de taxanes, par estérification de l'hydroxyle en 13 avec un précurseur de chaîne latérale de taxane approprié, pour obtenir un dérivé de taxane de formule générale 3d
dans laquelle R1, R2, R4, Rs, R6, R7 > R10 et R14 sont définis précédemment, et R13 représente un radical précurseur de chaîne latérale de taxane, puis par la déprotection sélective de l'hydroxyle en 7, éventuellement accompagnée et/ou précédée de l'ouverture et/ou la transformation et/ou la déprotection du précurseur de chaîne latérale pour obtenir le taxane recherché.
On emploiera en particulier les précurseurs de chaîne latérale de taxanes décrits dans l'état de la technique (EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP0 336 841, EP-O 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787) ou une oxazolidinone décrite dans la demande de brevet FR-95 12 735, incorporée ici par référence.Il s'agit en particulier des précurseurs de chaîne suivants pour lesquels Q= H, RCO, ROCO, W = Bz ou un groupe protecteur de la fonction hydro.xy GP, R' = R, OR, SR, X, Si(R)3, R" et R"' = R, R étant défini précédemment associés au dérivé de formule 3c selon les techniques connues dans la littérature (EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787 ou FR 95 12 735), pour donner le précurseur direct de taxanes correspondants.
D'une manière avantageuse, on emploiera les précurseurs de chaîne latérale de taxanes suivants pour lesquels Q R, R', R", R"' R > " et W sont définis précédemment, en particulier ceux pour lesquels R et R' représentent un aryle, et Q représente un radical aroyle.
S'il s'agit d'une oxazolidinone décrite dans la demande de brevet FR 95 12 735, il s'agira de préférence de l'acide N-benzoyl-4-phényl-oxazolidin2-one carboxylique, en particulier l'isomère (4S,5R), avantageusement obtenue par saponification ménagée de l'ester (+)-menthylique correspondant.
La déprotection de l'hydroxyle en 7 de la baccatine s'effectue par B-élimination, selon les techniques usuelles [P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag Ed., p. 7 (1994) et références citées].
D'une manière préférentielle, le groupement protecteur de la fonction hydroxyle R7 représente un radical de formule dans laquelle Z1 et Z2 représentent un atome d'hydrogène.
Lorsque Z3, Z4 et Z5 représentent un halogène, il s'agit de préférence d'un brome.
Selon un autre mode préférentiel de réalisation de l'invention, l'un au moins de Z3, Z4 ou Z5 représente un radical aikyle, et l'un au moins de Z3, Z4 et Z5 restant représente un radical perhalogénoalkyle.
L'opération cessera dès que le pli aura disparu. il faut procéder par petites passes successives, afin de ne pas laisser d'empreinte sur l'étui.
Antérieurement à cette opération, dite de roulage, il faut procéder à un ordre établi d'opérations.
La première de celles-ci consiste à un conditionnement des étuis. Il s'agit tout d'abord de sélectionner des étuis en laiton, de les nettoyer et de les recuire en les chauffant au rouge sombre, sans les brûler, ceci avec ou sans immersion dans l'eau.
Ensuite, il faut supprimer le bourrelet qui forme le culot des étuis, à l'aide d'une matrice de calibrage et d'un poinçon de calibrage.
La suppression du bourrelet laisse néanmoins apparaître un pli qu'il est impossible de faire disparaître par un emboutissage.
Il est donc nécessaire de procéder à une opération dite de roulage. Cette opération fait disparaître complètement le pli et est réalisée par un appareil à rouler en kit, décrit ciauparavant.
Ensuite, après l'opération de roulage, il faut réaliser un estampage. Cela nécessite le passage de l'étui dans deux jeux d'étampes à frapper constitués d'un premier poinçon manuel d'estampage sphérique tronqué, d'un poinçon sphérique, d'une matrice d'estampage, d'un guide et d'un étau.
Cette opération a pour effet d'atténuer, voire de supprimer l'enfoncement et le marquage de l'étui dû à la percussion de l'arme.
Ensuite, une opération de calibrage de l'étui est réalisée à l'aide d'une matrice de calibrage et d'un poinçon de calibrage.
Puis un brossage facultatif permet la sélection des étuis.
Toutes ces opérations ci-dessus détaillées font partie du conditionnement des étuis.
Auprès, il faut réaliser le formage de ceux-ci. Cela consiste en une série de trois emboutissages séparés par un recuit des chemises (étuis) : un porte poinçon est monté sur le bélier d'une presse en lieu et place de la griffe de maintien des douilles. Une matrice est montée dans le porte outil. Le poinçon d'embouti est vissé sur un porte poinçon extracteur.
Un étui vient coiffer le poinçon. Le levier de la presse étant abaissé, ce qui a pour effet de soulever le bélier, l'étui est de cette façon embouti dans la matrice. En manoeuvrant la commande de l'exentrique vers le bas, une pince vient serrer l'étui sur le poinçon.
Le fait de relever le levier de la presse libère l'étui de la matrice. On remet alors la commande de l'exentrique dans sa position de repos, ce qui a pour effet de libérer l'étui du poinçon.
L'opération est ainsi répétée après avoir remplacé le poinçon par le suivant. Pour compenser le défaut de coaxiabilité de la presse, la matrice est montée flottante. Pour cette raison, la première opération d'emboutissage nécessite une attention particulière pour le centrage de l'étui et de la matrice.
Les phases de recuit consistent à chauffer au rouge sombre les étuis, sans les brûler, ceci avec ou sans immersion dans l'eau. Ces phases de recuit seront réalisées avant chaque emboutissage.
Pour une même capacité d'unités et en remplacement des équipements traditionnels, la machine d'extrusion permet des économies d'énergie consommée allant jusqu'à 50%.
Un autre avantage réside dans l'intégration au sein du même équipement des fonctions de malaxage, de broyage, de cuisson et de pressage.
Ceci confère à la machine d'extrusion une simplicité d'installation et d'exploitation, ce qui permet de réduire les coûts.
Le pilotage total de la machine d'extrusion peut être manuel ou assisté par ordinateur. Les modifications des paramètres opératoires se font avec des temps de réponse très court.
Ainsi, lors du changement des caractéristiques de la matière première, on peut obtenir très rapidement des performances d'extraction élevées.
Bien que très compacte, la machine d'extrusion est un équipement modulable et polyvalent. Elle permet, par un démontage aisé de ses éléments constitutifs, de modifier à volonté la configuration des vis et autres éléments. Ceci permet le traitement de différents types de matières avec des brefs délais de modification de l'équipement et sans que cela n'induise d'investissements très importants, ni de temps d'imnobi- lisation longs.
En ce qui concerne les produits obtenus à la sortie de la machine d'extrusion, c'est à dire le liquide comne de l'huile ou une solution en suspension aqueuse et le solide comne le tourteau, les analyses montrent qu'ils sont de bonne qualité.
Le tourteau est produit sous forme de pellets et présente une bonne aptitude à la percolation lors d'une éventuelle phase d'extraction au solvant ultérieur.
Ainsi, en plus des autres équipements, la machine d'extrusion peut aussi remplacer sur certaines lignes de production l'usage des expandeurs.
Le tourteau peut être valorisé directement sur le site même de production.
MACHINE POUR EMBALLER DES PORTIONS DE PRODUITS DANS UN FILM DE MATERIAUX D'EMBALLAGE, NOTAMMENT DANS UN FILM TRANSPARENT RETRACTABLE La présente invention concerne une machine pour emballer des portions de produits dans un film de matériau d'emballage, notamment dans un film transparent en matière synthétique, comportant: - un convoyeur longitudinal sensiblement horizontal, - des moyens pour déposer sur ce convoyeur un film continu dudit matériau d'emballage, - des moyens pour entraîner longitudinalement le film et les produits, ces produits étant disposés en file sur le film et séparés par des intervalles longitudinaux, - des moyens pour rapprocher mutuellement les bords opposés du film, et pour assembler et souder longitudinalement le film près de ses bords de façon à former un tube contenant les produits, - des moyens de soudage agencés pour souder transversalement ledit tube entre les produits successifs de façon à former des emballages individuels, - des moyens de détection pour détecter le début et la fin de chaque intervalle entre les produits, - des moyens électroniques de commande agencés pour recevoir des signaux des moyens de détection et pour activer les moyens de soudage en fonction de ses signaux de façon à souder ledit tube à un emplacement ayant une position prédéfinie par rapport à la longueur de l'intervalle, - des moyens d'entraînement des mâchoires de soudage agencés pour entraîner lesdites mâchoires selon une certaine course verticale et/ou longitudinale.
On connaît déjà des machines d'emballage de ce type, notamment une machine telle que décrite dans le brevet français publié sous le No. FR-A-2 638 420 inclus ci-dedans comme référence. Cette machine permet d'emballer des produits de longueur variable. Un film de matière synthétique d'emballage est disposé sur la machine, puis les produits à emballer sont placés sur ce film. Les bords du film d'emballage sont superposés et soudés longitudinalement de façon à former un tube contenant les produits. Ce tube est ensuite soudé transversalement au moyen de mâchoires de soudage, de façon à former des emballages individuels. Le début et la fin de chaque portion de produit sont détectés au moyen de détecteurs optiques indiquant la position et la longueur de chaque intervalle entre les produits. Un mécanisme à cames actionne les mâchoires de soudage agencées pour souder le film transparent dans l'intervalle entre deux produits consécutifs. Ce même mécanisme à came déplace les mâchoires longitudinalement, à la meme vitesse que la vitesse linéaire du convoyeur longitudinal de façon à suivre le déplacement des produits à emballer.
Bien que parfaitement fonctionnelle, cette machine présente toutefois certains inconvénients. La hauteur à laquelle la soudure est effectuée ne peut pas être modifiée, ce qui est gênant lorsque la machine est utilisée pour emballer des gammes de produits de hauteur variable. En outre, la liaison directe non réglable entre la came et les mâchoires de soudage implique que ces mâchoires effectuent toujours la même course verticale quelle que soit la hauteur des produits à emballer. Cette course doit être suffisante pour que les produits les plus hauts passent entre les mâchoires. Pour des produits de faible hauteur, cette contrainte implique une cadence de soudage plus faible que ce qui serait possible si la course des mâchoires était adaptée à la hauteur du produit à emballer.
Un autre inconvénient vient du fait que le déplacement longitudinal des mâchoires de soudage est constant et ne peut pas être modifié. Afin d'augmenter la cadence de soudage, ce déplacement devrait toutefois etre adapté à la longueur des produits à emballer, ce qui n'est pas le cas dans les machines connues.
Un autre inconvénient vient du fait que les produits à emballer se déplacent sur deux bandes transporteuses disposées dans le prolongement l'une de l'autre.
L'écartement entre les extrémités adjacentes de ces bandes doit être suffisant pour permettre le passage des mâchoires de soudage. Ceci peut être gênant dans le cas où les produits à emballer sont de faible dimension longitudinale, correspondant sensiblement à l'écartement entre les deux rubans. En pratique, ceci limite la dimension minimale des objets que l'on peut emballer.
Selon un autre mode préférentiel de réalisation de l'invention, deux de Z3, Z et Z5 font ensemble partie d'un cycle fluorènyle.
D'une manière avantageuse, le radical R7 est choisi parmi les groupes 2,2,2 -tri brom o-éthosycarbonYle, 2-trichlorométhyl-2-propoxycarbonyle, 2-triméthylsilyl-éthoxycarbonyle et fluorènylméthoxycarbonyle.
Le procédé selon l'invention est décrit d'une manière générale pour des 7,10-dihydroxytaxanes de formule générale 3a puisqu'il concerne la protection sélective de l'hydroxyle en 7, indépendamment de la nature des substituants R1, R2, R4, R5, R6 ou Rl4. Bien entendu, il est particulièrement adapté à la protection de la 10-désacétylbaccatine de formule générale 2 pour laquelle R7 et R 10 représentent un atome d'hydrogène, intermédiaire-clé dans l'hémisynthèse du PACLITAXEL La présente invention concerne donc également un procédé de préparation du PACLITAXEL, obtenu par l'estérification d'un dérivé de la baccatine III de formule générale 2 pour laquelle R7 représente un groupement protecteur tel que défini ci-dessus, et Rlo représente un radical acétyle > avec un précurseur approprié de la chaîne latérale du PACLITAXEL, puis par la déprotection de l'hydroxyle en 7 selon la technique décrite cidessus, éventuellement accompagnée et/ou précédée de l'ouverture et/ou la transformation et/ou la déprotection du précurseur de chaîne latérale du PACLITAXEL, pour donner ladite chaîne latérale du PACLITAXEL Par alkyle linéaire ou ramifié on entend de préférence selon l'invention un alkyle en C1-C6, en particulier choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses différents isomères ramifiés comme par exemple le ter-butyle, pentyle et hexyle et leurs différents isomères ramifiés.Cette définition s'applique également aux restes allyles des radicaux alkoxy, araikyle ou aralkoxy.
Par aryle on entend de préférence selon l'invention un radical aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidyle, etc.
Enfin, par halogène on entend de préférence le chlore, le brome ou l'iode. Pour les radicaux perhalogénoalkyles, il s'agira de préférence de radicaux perchlorés, en particulier les radicaux trichlorométhyle ou pentachloroéthyle.
D'autres caractéristiques des procédés et intermédiaires selon l'invention apparaîtront à la lumière des exemples ci-après.
ETUDES COMPARATIVES A L'AIDE D'HALOALCOXYCARBONYLES L'objet principal de cette invention étant de démontrer l'avantage déterminant, en matière de sélectivité, de groupements protecteurs alcoxycarbonyles ss-substitués, plus encombrés que le 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle (Troc), déjà utilisé de façon non sélective dans la protection non sélective des taxanes présentant au moins deux hydroxyles libres en 7 et 10 (EP-A-0 336 841),1'étude cinétique comparative a été réalisée par rapport à ce dernier.
A titre de comparaison, et sans limiter la portée de la présente invention, nous avons sélectionné comme exemple le 2,2,2-trichloro-ter- butoxycarbonyle (TCBoc) et le tribromoéthoxycarbonyle (Tbroc), groupements protecteurs sensiblement plus encombrés que le Troc, en utilisant comme exemple de substrat la 1 O-désacétylbaccatine III, précurseur habituel de l'hémisynthèse du PACLITAXEL et du DOCETAXEL Les conditions réactionnelles utilisées dans cet exemple d'étude cinétique sont les suivantes - Température : 38"C - Solvant : dichlorométhane - Chloroformiate: 1,1 à 1,5 équivalents molaires - Durée totale de l'étude:16 heures - Catalyseurs : pyridine, 5 équivalents molaires, 4-pyrolidinopyridine, 1,4 équivalents molaires - Modalités : agitation énergique, addition lente de chloroformiate (1 équivalent molaire par heure).
Le suivi analytique quantitatif a été effectué par chromatographie liquide à haute performance.
Les résultats de cette étude cinétique comparative sont repris sur le Tableau I ci-après.
TABLEAU I EXEMPLES COMPARATIFS DE PROTECTION DE LA 10-DESACETYLBACCATINE III : TABLEAU COMPARATIF Rendement cumulé % Protection par le Troc, dans les conditions habituelles
7-TROC-10-DAB III (0-25"C, DNlAP, pyridine) | 49- 54 7-TROC-BACCATINE III 47- 52 Exemple de protection par le Troc, dans les conditions spéciales
7-TROC-10-DAB III (0-25 C, DMAP, pyridine) 56-60 7-TROC-BACCATINE III 51-57 Exemple de protection par le TCboc, dans les conditions spéciales
7-TCBOC-10-DAB III (40-60"C, PP, pyridine) 78- 89 7-TCBOC-BACCATINE III 75-87 Protection par le TES (comparatif)
7-TES-10-DAB III* 90-94 7-TES-BACCATINE III 57-64 Abréviations: TROC = 2,2,2-Trichloroéthoxycarbonyl; ; TCBOC = 2,2,2-Trichloro- terbutoxy-carbonyl ; TES = Triéthylsilyl; DNlAP = Diméthylaminopyridine ; PP = 4 -pyro-lidinopyridine ; DAB = désacétylbaccatine.
Lors de ia conception d'une pompe péristaltique miniature, il est particulièrement important de veilleur à l'optimisation du coupiage entre les galets et le tuyau qu'ils viennent écraser contre ia pièce d'appui.
ues mesures ont montré que la pression minimaie sur un galet de 5mm de diamêtre nécessaire pour faire écouier un liquide dans un tuyau plastique ayant un diamêtre interne de 1.47 mm et un diamêtre externe de 1.96 mm est de 95 gr. La force de traction correspondante exercée par ie galet est de 15 gr. La pression sur le galet peut monter jusqu'à 150 gr sans faire augmenter proportionneliement ia force de traction qui passe alors seulement de 15 à 20 gr. Mais au delà de cette limite, la force de traction augmente très rapidement.
Elle passe, en effet, à 50 gr pour une pression de 200 gr, après quoi les mesures deviennent impossibles.
De telles constatations s'expiiquent aisément par le fait qu'une fois le tuyau comprimé jusqu'à sa complète obturation, toute augmentation de pression provoque la déformation du matériau plastique et la force de traction correspondante augmente alors en relation avec son module d'élasticité.
Ainsi, toute variation de position du galet par rapport au tuyau au delà de celle qui réaiise sa compiète obturation soilicite fortement ie rotor porte-galets et son moteur, ce qui provoque rapidement son bloquage et donc i'arrêt de la pompe.
L'effet est d'autant plus marqué dans les pompes miniatures qui sont équipées de moteurs évidemment moins puissants que ceux des pompes non portables.
A l'inverse, toute variation de position du galet en des de ceiie qui réaiise la complète obturation du tuyau ne permet pas un écoulement normai du liquide.
Il est donc très important, pour obtenir une pompe à fonctionnement sûr, que la distance séparant le galet de ia pièce d'appui soit parfaitement définie et constante afin d'éviter le bioquage pur et simpie ou un débit insuffisant.
Si donc ia pièce d'appui et ie galet sont fixes, des tolérances de fabrication extrèmement sévères sont nécessaires et augmentent ainsi très sensiblement le prix de revient de la pompe.
II est donc préférable d'accepter des tolérances plus légères et de prévoir des moyens permettant de compenser automatiquement tout écart de position entre ia pièce d'appui et ie galet.
Les brevets EP 388 787 et EP 447 909 (déjà citéj décrivent succintement des arrangements pour résoudre ce probième.
Le brevet EP 388 787 montre une pièce d'appui présentant ia forme d'un crochet articuié à l'une de ses extrémités par une goupille et pressé contre le tuyau à i'aide d'un ressort comprimé par une vis. Cette pièce d'appui étant pratiquement toujours soilicitée par deux galets, elle ne peut assurer la compensation des écarts de position pour chaque galet séparément.
Le brevet EP 447 909 montre que les galets sont montés sur leur axe avec un iéger jeu radial leur permettant un certain débattement radial et que des ressorts à iame individuels, agissant directement sur leur partie centrale, les sollicitent vers l'extérieur. Une telle disposition présente ie doubie inconvénient de compliquer le montage du rotor et de l'amener à glisser sur le tuyau plutôt que de tourner. Il est aussi indiqué, dans ce document, que les ressorts peuvent être remplacés par une pièce élastique unique, dont aucune description n'est cependant fournie et qu'ils peuvent être carrément omis car les galets sont alors déplacés radialement par i'élasticité inhérente du tuyau lui-même. Ceci montre que l'importance du problème n'a pas été pieinement perçue.