INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées renferment notamment une dose anti-cholestérolémiante efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
Les associations ou médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif de l'hypercholestérolémie et des pathologies induites par l'augmentation du taux de cholestérol telles que la sténose vasculaire, les stries lipidiques, la formation d'athérome, la thrombose, les maladies cardio-vasculaires affectant tant la macro- que la micro-circulation ainsi que par le stress par application locale ou par voie orale. Tout particulièrement, les applications préférées concernant les produits ci-dessus visent le traitement de l'hypercholestérolémie ou surcharge pondérale, ou surcharge graisseuse, hyperlipidemie pour diminuer les dépôts lipidiques locaux ou généraux ou accumulation graisseuse.
- ledit élément de point mort peut se déplacer légèrement, latéralement entre ledit élément avant et ledit élément arrière, - le frottement dudit élément de point mort sur l'un des éléments dits éléments avant ou arrière voisins entraîne sa rotation à la même vitesse que l'élément voisin considéré, - et le déplacement longitudinal dudit élément de point mort est provoqué par un appui latéral du ou des galets sur ledit guide de point mort, cet appui latéral étant lui-même provoqué par le déplacement longitudinal dudit galet par ledit moyen mécanique permettant de choisir quel guide ou couple ce guides est utilisé pour guider le galet; - ledit organe à évolution cyclique comprend au moins un électro-aimant, solidaire en rotation d'un arbre, et un élément susceptible d'être attiré ou repoussé par cet électro-aimant et solidaire en rotation de l'autre arbre, caractérisé par le fait que l'électro-aimant est nourri d'un courant alternatif, dans un sens pendant tout ou partie du temps de compression et du sens opposé pendant tout ou partie du temps de décompression; l'ensemble formé par ledit électro-aimant et ledit élément susceptible d'être attiré ou repoussé par ledit électro-aimant - est utilisé pendant la phase de compression comme un moyen de produire de l'électricité - et/ou est utilisé pendant la phase de décompression comme un moteur électrique; - l'accouplement mécanique est constitué par l'assemblage de deux dispositifs selon l'invention, de même type ou de types différents les deux dispositifs ayant en commun - soit le même arbre primaire - soit le même arbre secondaire - soit l'un pour arbre secondaire l'arbre primaire de 1 'autre; - ledit organe dit organe à évolution cyclique est disposé à un emplacement constituant un noeud de vibration de la transmission; - l'acouplement mécanique est constitué par - un arbre secondaire dit outil tournant comportant une surface dite de surface de coopération de l'outil, cette surface n'étant pas un plan perpendiculaire à l'axe de rotation dudit outil, - un arbre primaire dit manche pouvant tourner librement autour de l'axe dudit outil, - une bague pouvant tourner librement autour de l'axe dudit outil, comportant une surface dite de surface de coopération de la bague, cette surface n'étant pas un plan perpendiculaire à l'axe de rotation de dudit outil, - un ressort reliant ledit manche et ladite bague de façon que lesdites surfaces de coopération s'appuient l'une sur l'autre; - il existe des repères gradués sur ladite bague et sur ledit outil, à proximité immédiate desdites surfaces de coopération; - le couple nécessaire pour franchir le temps de compression dans un sens de rotation n'est pas égal au couple nécessaire pour franchir le temps de compression dans l'autre sens; L'invention sera bien comprise, et d'autres buts, avantages et caractéristiques de celle-ci apparaîtront plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, laquelle est illustrée dans les figures 1 à 23.
Figure 1, une vue en perspective d'un premier mode de réalisation d'un accouplement mécanique selon l'invention, dans lequel l'énergie est stockée dans un ressort; Figure 2, une vue axiale de l'accouplement mécanique de la figure 1; Figure 3, une vue axiale d'un détail de l'accouplement mécanique de la figure 1; Figure 4, un diagramme expliquant la cinématique d'une variante de l'accouplement de la figure 1; Figure 5, une vue en perspective d'un dispositif complémentaire permettant le débrayage automatique de l'accouplement mécanique de la figure 1; Figure 6, une vue en perspective d'une bielle constituée par un ressort; Figure 7, une vue axiale d'un deuxième mode de réalisation d'un accouplement mécanique selon l'invention, dans lequel l'énergie est stockée dans la vitesse d'une masse mise en rotation; Figure 8, un diagramme expliquant la cinématique d'une variante de l'accouplement mécanique de la figure 7; Figure 9, une vue éclatée d'un troisième mode de réalisation d'un accouplement mécanique selon l'invention, dans laquelle l'engrenage est une couronne dentée; Figure 10, une vue axiale d'une variante de l'accouplement mécanique de la figure 7; Figure 11, un plan longitudinal d'une variante de l'accouplement mécanique de la figure 9, munie d'une marche arrière.
Figure 12, un plan longitudinal et un plan axial d'un quatrième mode d'accouplement mécanique selon l'invention, muni d'une marche arrière.
La figure 2 montre la même disposition, vue selon un axe perpendiculaire à l'axe de l'arbre primaire 1. Dans cette figure, l'organe à évolution cyclique est doté d'un second rotor 31b solidaire du rotor 31, d'un second axe 32b, d'un second engrenage 33b, d'un second vilebrequin 34b, d'une seconde bielle 36b, d'une seconde came 37b et d'un second ressort 8b, afin d'équilibrer les masses en rotation.
Le diagramme représente l'engrenage 30 mis en rotation par l'arbre primaire, l'engrenage 33 mis en rotation par coopération avec l'engrenage 30, le vilebrequin 34 solidaire de l'engrenage 33, et la bielle 36 reliant l'extrémité du vilebrequin 34 au point 7 solidaire de 1 'arbre secondaire.
Le cycle de compression débute à l'étape A et se poursuit jusqu'à l'étape J. L'engrenage 30 tourne sans entraîner la bielle 36 en rotation si le couple résistant est trop important pour que cette bielle soit entraînée en rotation. La lame de ressort 8 (non représentée) est alors en tension maximale.
A partir de l'étape J, la pression de la lame de ressort sur la came 37 rappelle l'engrenage 30 vers sa position d'origine, et tend à faire tourner l'arbre primaire dans le sens contraire au sens précédent. La roue libre 22 (non représentée) empêche ce mouvement et c'est donc l'arbre primaire qui tourne jusqu'à ce que l'on retrouve une nouvelle étape A.
Les flèches portées sur le diagramme de l'étape L permettent de comparer le mouvement angulaire de l'arbre primaire pendant le temps de compression (angle a) avec le mouvement angulaire de l'arbre secondaire pendant le temps de décompression (angle ss).
Le cycle ne se produit que si l'écart entre le couple fourni par l'arbre primaire et le couple résistant de l'arbre secondaire est suffisant pour que le ressort 8 n'empêche pas de parcourir les premières étapes. Si cet écart n'est pas suffisant, l'arbre primaire entraîne l'arbre secondaire à la même vitesse que l'arbre primaire.
Un résultat similaire aurait pu être obtenu avec tout autre type de rappel élastique que l'ensemble constitué par la lame de ressort 8 et la came 37, et en particulier par un ressort entre pour certaines positions du point 7 par rapport à l'engrenage 30.
La raideur de la lame de ressort 8 détermine en dessous de quel couple (ci-après dénommé le "couple de patinage") l'arbre primaire cesse d'entraîner l'arbre secondaire à la même vitesse que l'arbre primaire. Ce couple de patinage doit être légèrement inférieur au couple moteur disponible.
Il est bien évidemment possible de déterminer la raideur de la lame de ressort par construction, ou de la faire varier à la demande, aussi bien lorsque le dispositif est à l'arrêt que lorsqu'il est en mouvement, par de nombreux moyens mécaniques différents et connus (non représentés). Le moyen mécanique utilisé peut être actionné manuellement ou par un moteur, et il peut être intéressant de piloter ce moteur avec un ordinateur, de façon à optimiser les paramètres du dispositif en fonction des besoins et des souhaits de l'utilisateur.
Le corps creux C est destiné à être assemblé à un élément E constitué, dans l'exemple considéré, par un tube support 4 creux, à section transversale carrée ou rectangulaire, disposé horizontalement. La section du tube support pourrait être de forme autre que celle représentée, par exemple ovale ou circulaire.
Un système de fixation 5 est prévu dans la lisse 1 pour son assemblage avec le tube 4 par au moins une vis 6 de fixation.
Le système de fixation 5 comprend, à l'intérieur de la lisse 1, au moins un alvéole de vissage 7 mieux visible sur les figures 2 et 3, delimite par des parois 8, 9 s'étendant entre, et se raccordant à, des zones en regard 10, 11 de la surface interne des grandes faces 2a, 2b de la lisse.
De préférence, la lisse 1 est obtenue par extrusion suivant une direction parallèle aux arêtes du parallélépipède constituées par les intersections des grandes faces 2a, 2b et des petites faces 3a, 3b.
Dans l'exemple considéré, un seul alveole de vissage 7 est prévu au milieu des grandes faces 2a, 2b ; il est clair cependant que plusieurs alvéoles pourraient être repartis suivant la longueur de la section transversale de la lisse 1. Cette section transversale est entretoisée, intérieurement, par des cloisons 12, 13 parallèles aux petites faces 3a, 3b, destinees à rigidifier l'ensemble.
Les parois 8, 9 limitant l'alvéole 7 sont sensiblement parallèles entre elles, ainsi qu'aux petites faces 3a, 3b et à la direction d'extrusion de la lisse 1.
Les parois 8, 9 s'étendent en continu suivant cette direction, sur toute la hauteur de la lisse. Il est à noter, comme bien visible sur les figures 2 et 3, que l'entrée de l'espace intérieur compris entre les parois 8 et 9 est fermée par les grandes faces 2a, 2b qui forment une paroi continue.
En variante, les parois 8,9 peuvent aussi s'éloigner l'une de l'autre, par exemple pour presenter un écartement maximum au niveau des faces 2a, 2b, notamment du fait des phénomenes d'extrusion.
Les deux parois 8,9 se terminent en évasement contre les faces 2a, 2b, dans l'exemple considéré, afin de renforcer la fixation de la vis.
On peut prévoir, du côté extérieur des grandes faces 2a, 2b, une ligne de repère, non représentée sur les dessins, du plan médiateur de l'alvéole 7.
Chaque paroi 8, 9 de l'alvéole de vissage présente, entre ses extrémites raccordées aux zones 10, 11 de la surface interne de la lisse 1, une partie G à géométrie variable suivant une direction D sensiblement parallèle à la direction des efforts exercés lors du vissage et du serrage du tube 4 contre la lisse 1 ; autrement dit, la direction D est sensiblement perpendiculaire aux grandes faces 2a, 2b.
La partie G à géométrie variable comprend, pour chaque paroi 8, 9 au moins un et de préférence plusieurs segments 14, en arc de courbe, successifs formant des ondulations. La partie G est située au milieu de la paroi associée ; de préférence l'alvéole 7 et chaque partie à géométrie variable G sont symétriques par rapport à un plan P équidistant des grandes faces 2a, 2b, et orthogonal à la direction de vissage D. Une telle symétrie permet d'utiliser la lisse 1 indifféremment sur la grande face 2a ou sur la grande face 2b.
Chaque partie G, dans l'exemple illustré, comprend, en coupe transversale, quatre segments de courbe successifs 14 dont la concavite est tournée vers l'extérieur de l'alvéole 7. Les segments de courbe 14, sensiblement en forme de demi-cercle, correspondent à des portions semi-cylindriques s'étendant suivant toute la hauteur de la lisse 1. A mi-longueur de la partie G, c'est-à-dire dans le plan de symétrie P, une barrette 15 assure une liaison transversale entre les deux parties G et entre les extrémités de deux arcs 14 successifs. Les ondulations formées par les segments 14 admettent une ligne moyenne m parallèle à la direction D. Plusieurs barrettes 15 pourraient être prévues, par exemple sur des profilés plus épais.
En variante, la concavité des segments 14 pourrait être tournée en sens inverse, c'est à dire vers l'intérieur de l'alvéole 7, tant que la capacite de déformation de la géométrie variable n'est pas touchée.
Une arête 16 transversale, en saillie vers l'intérieur, est prévue à chaque jonction des extrémités d'arcs 14 successifs situés de part et d'autre de la barrette 15, notamment pour venir en prise avec un filet de vis.
Les parois 8, 9 sont en outre reliées entre elles par une cloison transversale 17, 18 aux deux extrémités des parties G à géométrie variable. Les cloisons 17, 18 sont orthogonales aux parois 8, 9 et parallèles aux grandes faces 2a, 2b.
Les polymères polycarboxyliques non réticulés sont choisis, par exemple, parmi les polysaccharides polycarboxyliques tels que les glycosaminoglycanes, ou les polymères acryliques polycarboxyliques. Les polymères polycarboxyliques peuvent également être choisis parmi le poly(acide glutamique), le poly(acide aspartique), le poly(acide maléique), le poly(acide malique) ou le poly(acide fumarique). Parmi les glycosaminoglycanes, on peut citer l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, I'héparine, le sulfate de dermatane, le sulfate d'héparane, le sulfate de kératane ou un mélange de ces derniers. Les polysaccharides polycarboxyliques peuvent également être choisis parmi l'acide pectinique, l'acide alginique, les dérivés carboxyliques du dextrane tels que les carboxyméthyldextranes, ou les dérivés carboxyliques de la cellulose tels que les carboxyméthylcelluloses. Parmi les polymères acryliques polycarboxyliques, on peut citer le poly(acide acrylique) ou le poly(acide méthacrylique), ou les copolymères de ces derniers tels que les EudragitsB L et S. L'expression polymères polycarboxyliques comprend les polymères tels que définis ci-dessus mais également les dérivés partiellement ou totalement substitués de ces polymères comme, par exemple, leurs esters, leurs amides ou leurs sels, les copolymères contenant les unités présentes dans ces polymères polycarboxyliques ou dans leurs dérivés tels que définies ci-dessus, mais aussi le mélange de ces polymères et/ou de leurs dérivés et/ou de leurs copolymères tels que définis ci-dessus.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'un au moins des dits polymères polycarboxyliques non réticulés mis en présence est choisi parmi les polysaccharides polycarboxyliques tels que définis ci-dessus et de préférence un polysaccharide polycarboxylique dégradable par la flore microbienne du colon tel que la chondroïtine sulfate, l'acide hyaluronique, l'acide pectinique ou l'héparine.
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'un au moins des dits polymères polycarboxyliques non réticulés mis en présence est choisi parmi les polymères acryliques polycarboxyliques, et de préférence le poly(acide acrylique) ou le poly(acide méthacrylique).
L'invention a plus particulièrement pour objet des copolymères réticulés tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que un des dits polymères polycarboxyliques non réticulés mis en présence est choisi parmi les polysaccharides polycarboxyliques tels que définis ci-dessus, et au moins un autre dit polymère polycarboxylique mis en présence est choisi parmi les polymères acryliques polycarboxyliques. De préférence, le polysaccharide polycarboxylique est dégradable par la flore du colon et est choisi parmi la chondroitine sulfate, l'acide hyaluronique, l'acide pectinique ou l'héparine. De préférence également le polymère acrylique polycarboxylique est choisi parmi le poly(acide acrylique) et le poly(acide méthacrylique).
L'agent de réticulation comprend au moins deux fonctions amines. Il peut être choisi, par exemple, parmi les protéines, les polyamines, les triamines, les diamines, les acides aminés naturels ou synthétiques, ou les dérivés des composés tels que définis ci-dessus comme, par exemple, leurs sels, leurs esters ou leurs amides. Parmi les acides aminés, on peut citer, par exemple, l'arginine, la lysine, l'histidine et l'ornithine. Parmi les diamines, on peut citer l'éthylènediamine, la butanediamine, l'hexanediamine, I'heptanediamine, l'octanediamine ou la dodécanediamine. Parmi les polyamines, on peut citer le chitosane, les poly(acide aminé) tels que la polylysine ou la polyornithine, ainsi que les copolymères de ces polyamines. L'agent de réticulation peut également être choisi parmi les composés tels que la spermine, la spermidine, la mélamine, la guanidine ou la diéthylènetriamine. De préférence, l'agent de réticulation utilisé est la lysine ou l'histidine.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de copolymères réticulés non hydrosolubles tels que définis ci-dessus, ledit procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les dits polymères polycarboxyliques non réticulés constituant le copolymère réticulé non hydrosoluble, en présence d'un activateur et d'un agent de réticulation comprenant au moins deux fonctions amine, dans un milieu réactionnel approprié. De préférence, la préparation de copolymères réticulés tels que définis ci-dessus s'effectue en milieu aqueux. L'expression milieu aqueux signifie un milieu ne contenant que de l'eau ou de l'eau mélangée avec un ou plusieurs solvants miscibles à l'eau tel que, par exemple, l'acétone, les alcools inférieurs tels que l'éthanol, le diméthylsulfoxide ou le formamide. De préférence le milieu aqueux ne comprend que de l'eau. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention peut s'effectuer de différentes manières. En effet, le procédé peut consister à mélanger ensemble les polymères polycarboxyliques non réticulés et l'agent de réticulation, puis à rajouter l'activateur. Le procédé de réticulation selon l'invention peut consister également à mélanger ensemble les polymères polycarboxyliques non réticulés et l'activateur, puis à rajouter l'agent de réticulation. Le procédé peut consister également à réticuler un des polymères polycarboxyliques non réticulés constituant du copolymère, en mélangeant ce dit polymère avec l'agent de réticulation puis l'activateur ou bien avec l'activateur puis l'agent de réticulation, puis à rajouter dans le milieu réactionnel au moins un autre polymère polycarboxylique non réticulé, pour le réticuler avec le dit polymère présent dans le mélange réactionnel. Lors de la mise en oeuvre du procédé, les réactifs mis en présence peuvent être préalablement solubilisés dans le milieu réactionnel choisi. De préférence, les polymères polycarboxyliques non réticulés et l'agent de réticulation sont mélangés ensemble dans un milieu aqueux jusqu'à solubilisation puis l'activateur est rajouté. Le procédé est mis en oeuvre à une température comprise entre -30 et 1000C, et préférentiellement à température ambiante. La température de mise en oeuvre du procédé de réticulation est bien évidemment inférieure aux températures de dégradation ou de décomposition des réactifs mis en présence.
Les proportions relatives des réactifs que sont les polymères polycarboxyliques non réticulés, l'agent de réticulation et l'activateur, peuvent varier selon les caractéristiques des copolymères recherchés. Les proportions des polymères polycarboxyliques non réticulés sont définies par rapport aux quantités molaires des fonctions carboxyliques présentes par unité de base. Les polymères polycarboxyliques non réticulés peuvent varier dans un rapport molaire compris entre 0,01 et l()O. Le rapport molaire de l'agent de réticulation par rapport aux fonctions carboxyliques totales peut varier entre 0,01 et 100.
Le rapport molaire de l'activateur par rapport aux fonctions carboxyliques totales peut varier entre 0,01 et 100.
L'activateur peut être choisi parmi les agents de couplage classiquement utilisés en synthèse peptidique. Ainsi l'activateur peut être choisi, par exemple, parmi les carbodiimides, des dérivés des quinolines ou des anhydrides mixtes. Comme exemple de carbodiimides, on peut citer les hydrohalogénures tels que l'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthyl c arbodiimide (EDC), le N-cyclohexyl N'-(2-morpholinoéthyl) carbodiimide (CMC). Comme exemple des dérivés des quinolines, on peut citer la 2-éthoxy-N-éthoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoline (EEDQ), la N-isobutoxycarbonyl-2-isobutoxy l ,2-dihydroquinoline (IIDQ), la N-isobutoxycarbonyl-2-méthoxy- 1 2-dihydroquinoline (IMDQ), la N-isobutoxycarbonyl2-éthoxy-l ,2-dihydroquinoline (IEDQ). Comme exemple d'anhydrides mixtes, on peut citer les chloroformates et plus particulièrement l'isobutylchloroformate (lB C). De préférence, l'activateur utilisé est l'hydrochlorure de N-(3-diméthylaminopropyl)-N'éthyl carbodiimide.
Les copolymères réticulés selon l'invention peuvent être utilisés, par exemple, dans les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, biomédicales, vétérinaires, chimiques, agrochimiques ou agroalimentaires.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant au moins un principe actif et, à titre de support inerte ou d'excipient, au moins un copolymère réticulé selon l'invention. L'expression principe actif désigne toute substance ou mélange de substances ayant une activité thérapeutique.
Une telle composition peut être élaborée à partir de ces différents composants par toute technique classique connue de l'homme de l'art. Elle peut se présenter, par exemple, sous forme de comprimés matriciels, de comprimés enrobés par les copolymères de la présente invention, de comprimés multicouches, de pellets matriciels, de pellets ou des microparticules enrobés par les copolymères de la présente invention. Ces microparticules et pellets peuvent être contenus ou non dans des capsules. Elle peut se présenter également sous forme de microparticules ou de nanoparticules dont l'un au moins des constituants est un copolymère de la présente invention ou bien sous toute autre forme permettant une administration orale. Elle peut se présenter également sous toute autre forme adaptée au mode d'administration choisi ou approprié telle que des suppositoires ou des préparations pour application locale ou pour injection. La quantité du principe actif permettant une action pharmacologique efficace, en particulier thérapeutique, peut varier en fonction de la nature du principe actif, de l'âge et/ou de la maladie du patient à traiter.
Des compositions telles définies ci-dessus permettent de réaliser des systèmes pharmaceutiques à libération contrôlée car les copolymères selon l'invention sont réticulés et non hydrosolubles.
Elles peuvent également posséder d'autres caractéristiques qui dépendent éventuellement des caractéristiques des polymères polycarboxyliques de départ telles que la bioadhésion.
Ainsi, une composition pharmaceutique selon l'invention peut également être utilisée en tant que système pharmaceutique biadhésif.
Des compositions telles définies ci-dessus peuvent également être utilisée en tant que système à libération spécifique au niveau du colon par action de la flore microbienne.
Elles peuvent en outre être utilisées pour l'encapsulation et/ou pour le relargage contrôlé de matières actives pouvant être introduites telles quelles à l'état liquide, ou sous forme liquide en solution ou à l'état fondu, dans lesdites particules, Le relargage de la matière active est alors réalisé par destruction de l'écorce de silice, par exemple par dissolution dans un milieu fortement basique ou par action mécanique.