INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
II était donc souhaitable de trouver un produit, de préférence naturel, capable de réduire le taux de cholestérol circulant sans aucun effet secondaire. Les recherches de ces dernières années ont montré que certains minéraux et plus particulièrement le magnésium jouent un rôle important dans les pathologies cardio-vasculaires dues à l'hypercholestérolémie (T. Günther et al. Role of magnesium deficiency and lipid peroxidation in atherosclerosis.
Magnesium Bulletin, 16, 2, 1994).
Après de longues recherches, la demanderesse a découvert que les céramides présentaient, notamment par voie orale, de remarquables propriétés pour le traitement des maladies liées aux taux de cholestérol, seuls et en association avec des minéraux et/ou de la vitamine E. Les nouvelles propriétés des céramides sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des céramides à titre de médicament.
Les céramides présentent également de remarquables propriétés anti-stress, anti-fatigue cérébrale et physique, contre l'irritabilité, contre l'anxiété, I'insomnie ou les troubles de sommeil, et pour améliorer la mémoire.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet un céramide, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est à dire à titre de médicament.
En vue des utilisations précitées, les céramides associés ou non à un métal et/ou de la vitamine E peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires, les préparations injectables ou pour application locale sous forme de crème ou de gel.; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées renferment notamment une dose anticholestérolémiante efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
L'invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, notamment pour la voie orale, qui renferment au moins un céramide, à titre de principe actif.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a de plus découvert que les associations d'un céramide avec un métal possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Elles sont douées notamment de remarquables propriétés anticholestérolémiantes amplifiées par rapport aux céramides utilisés seuls.
feux de signalisation de véhicules automobiles.
Elle concerne plus particulièrement un feu de signalisation destiné à avoir une plage éclairante réduite, tout en possédant une photométrie et un aspect tout à fait satisfaisants. On connaît déjà dans l'état de la technique un certain nombre de solutions pour engendrer, par les effets combinés d'un miroir récupérateur de flux et d'une plaque d'optique, un faisceau de signalisation conforme à une photométrie donnée. Le document EP-A-0 639 740 décrit un feu de
signalisation de ce type.
Toutefois, en particulier pour les faisceaux nécessitant l'intensité lumineuse et l'angle solide d'émission les plus importants, il est nécessaire de recourir à un miroir récupérant une proportion importante du
flux émis par la lampe, et donc de dimensions importantes.
Il en résulte en corollaire un encombrement du feu important
tant en profondeur qu'en hauteur et/ou en largeur.
Ainsi ce type de feu connu est inadapté lorsque, comme c'est parfois la tendance des stylistes aujourd'hui, l'on cherche à réaliser un feu puissant et homogène qui possède une petite plage éclairante, tout en conservant un
encombrement réduit.
La présente invention vise donc à proposer un feu de signalisation du type indiqué ci-dessus, qui soit apte à
résoudre ce problème.
Ainsi l'invention propose un feu de signalisation pour véhicule automobile, comprenant une source lumineuse, un miroir récupérateur de flux possédant un axe sur lequel se trouve la source et comportant une pluralité de stries possédant une première orientation, et une plaque d'optique comportant une pluralité de stries possédant une seconde orientation sensiblement perpendiculaire à la première orientation, caractérisé en ce que le miroir possède une zone centrale dont les stries étalent la lumière dans une première direction et dans un premier intervalle angulaire donné de part et d'autre de l'axe du miroir, et deux zones de bords dont les stries étalent la lumière en la rabattant en direction de l'axe du miroir dans ladite première direction, et en ce que la plaque d'optique possède une zone centrale essentiellement homologue de la zone centrale du miroir, dont les stries étalent la lumière dans une seconde direction sensiblement perpendiculaire à la première direction et dans un second intervalle angulaire donné de part et d'autre de l'axe du miroir, et des zones de bords essentiellement homologues des zones de bord du miroir, dont les stries étalent la lumière dans ladite seconde direction de façon réduite par rapport à l'étalement assuré par les
stries de la zone centrale de ladite plaque.
Des aspects préférés, mais non limitatifs, du feu de signalisation selon l'invention sont les suivants: - ladite plaque d'optique constitue un écran intermédiaire, et le feu comprend en outre une glace de
fermeture essentiellement lisse.
- ladite plaque d'optique constitue une glace de fermeture du feu, et les stries de ladite plaque d'optique
Ce dispositif est caractérisé en ce qu'il se compose d'un chariot supporté par des roues montées à libre rotation et supportant un panneau de matériau susceptible d'absorber les sons, la hauteur de l'ensemble du chariot et du matériau absorbant sonore étant telle qu'il est susceptible d'être roulé sous le moteur d'un véhicule automobile.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le chariot est constitué par un cadre supportant une structure en treillis.
Selon une autre caractéristique de l'invention, des moyens sont prévus pour la fixation amovible du panneau sur le chariot.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le panneau est constitué de deux matelas de fibres de compression différente, enveloppés dans une couverture en tissu de verre.
L'invention est représentée à titre d'exemple non limitatif sur les dessins ci-joints dans lesquels - la figure 1 est une vue en perspective arrachée d'un mode de réalisation du dispositif, - la figure 2 est une vue en perspective d'un autre mode de réalisation du chariot disposé sous un véhicule.
La présente invention a en conséquence pour but la réalisation d'un dispositif de construction simple, qui peut contribuer efficacement à la réduction des nuisances sonores produites par les moteurs en fonctionnement, de véhicules automobiles, lorsque ceux-ci sont en cours d'essai ou de contrôle statique dans un garage, un atelier, un poste de contrôle technique, etc.
Plus précisément, l'invention a pour but de réduire les nuisances sonores de ces moteurs, en évitant la réverbération des bruits par le sol situé directement en dessous du moteur en fonctionnement.
Suivant l'invention, il est ainsi prévu (voir figure 1) de mettre en oeuvre un chariot 1 supporté par des roues 2, montées à libre rotation et orientables, ce chariot suppor tant un panneau 3 réalisé à l'aide d'un matériau susceptible d'absorber les sons.
L'ensemble chariot 1 et panneau 3 est d'une hauteur suffisamment faible pour qu'il puisse être déplacé à l'aide des roulettes 2, sous le véhicule dont on doit régler ou contrôler le bon fonctionnement du moteur.
De préférence, le chariot 1 est constitué par un cadre métallique plan 11 assurant le maintien d'un treillis métallique 12 garnissant l'intérieur de ce cadre.
Des moyens sont également prévus pour maintenir de manière amovible le panneau 3 sur le chariot 1 et, suivant l'exemple représenté ces moyens sont constitués, par des bandes d'accrochage prévues en 4 sur deux bords opposés de la face supérieure du cadre 11 du chariot et par des bandes d'accrochage complémentaires prévues sur les bords correspondants de la face inférieure du panneau 3.
Ces bandes d'accrochage complémentaires pourront être constituées par des structures se composant d'une multitude de crochets en matière plastique.
Le panneau 3 sera réalisé à l'aide de tout matériau susceptible d'absorber efficacement les fréquences sonores produites par les moteurs en fonctionnement, depuis leur régime de ralenti jusqu'à leur régime le plus élevé. De préférence, ce panneau 3 sera constitué de deux matelas superposés de fibres, les fibres de ces deux matelas étant de compression différente et l'ensemble de ces deux matelas étant enveloppé dans une couverture en tissu de verre.
Afin de faciliter la manoeuvre de ce dispositif, le cadre 11 du chariot est pourvu d'un manche relevé 5 se terminant par une poignée de préhension 51.
Le déport latéral de ce manche par rapport au cadre 11 est tel qu'il permette de positionner aisément le dispositif sous le moteur en fonctionnement d'un véhicule.
Si cela est jugé souhaitable, un complément à la réduction des nuisances sonores du moteur en fonctionnement pourra être obtenu en recouvrant le capot et les ailes par une couverture également réalisée à l'aide d'un matériau souple absorbant les sons du même type que le panneau 3, cette couver ture étant fixée au bord avant du chariot ou de son matelas, c'est-à-dire au bord pourvu du manche de manoeuvre 5.
Les hybrides Gal l-GR consistent en le domaine de liaison d'ADN (DBD) de Gal4 (1-147) fusionné avec le LBD de hGR TS ou mutant. Leurs aptitudes à activer la transcription ont été testées dans des essais de transfection transitoires dans des cellules Hela. On a constaté le méme décalage qu'avec le mutant GR(1747/T) complet (tableau 11). Ces résultats montrent que le décalage de la réponse transcriptionnelle en fonction de la dose du ligand est indépendant de promoteur et d'élément de réponse (RE). En outre, cet effet est apparemment non spécifique des souches de cellules utilisées, comme on l'a constaté à la fois dans des cellules humaines HeLa et des cellules simiennes Cos.Pour exclure davantage une implication possible de facteurs se liant au promoteur tk ou -globine du gène rapporteur (47), on a utilisé un gène rapporteur contenant un élément de réponse Gal4 précédant un promoteur minimal. Bien que la transactivation par la protéine chimérique Ga14 ait été diminuée avec ce gène rapporteur minimal, on a encore pu observer un décalage de la courbe de réponse vers les doses croissantes pour la protéine chimérique mutante Gal4-GR(1747/T) (tableau 11).
2.5. Activité transcriptionnelle de récepteurs GR mutant et de type sauvage en réponse à la dexaméthasone ( Figure 2).
Des cellules CV-1 ont été transitoirement transfectées avec 0,5 g de vecteurs d'expression de GR de type sauvage (0) ou de GR(1747/T) (o), 2,5 sLg de pTAT-tk-Luc en tant que plasmide raporteur et 0,5 g de pCMV-ssGal en tant que témoin interne. Après la transfection, on a mis les cellules à incuber pendant 24 heures avec des concentrations croissantes de Dex, et on les a ensuite soumises à un essai des activités ,8-galactosidase et luciférase, comme décrit daims "Nîatériels et Méthodes". L'activité luciférase a été normalisée avec l'activité gS-galactosidase, et la valeur obtenue en absence de ligand a été soustraite pour chaque point.Les résultats ont été exprimés en pourcentage de l'activité luciférase maximale obtenue pour chaque récepteur. Chaque point est la moyenne + écart-type de la moyenne, de quatre déterminations séparées effectuées en double.
Les analyses de liaison à saturation ont été effectuées avec des cytosols provenant de cellules Cos-7 transfectées avec 40 g de vecteur d'expression de hGR de type sauvage (I) ou de hGR(1747/T) (e), avec 20 g de pCMV-ssGal mis à incuber pendant une nuit à 4 C en présence de concentrations croissantes de [3H]-dexaméthasone + un excès de 100x de Dex radio-inerte. Le stéroïde [31-l] fixé a été mesuré après traitement au charbon enrobé de dextran. Les résultats représentes sont ceux d'un seul essai effectué en double et représentatif de trois essais séparés. Les courbes de saturation de la liaison de [3H]-dexaméthasone sont représentées en pourcentage de la capacité de liaison maximale obtenue pour chaque récepteur.La capacité de liaison du mutant GR(1747/T) est diminuée pour atteindre environ 40-60 % de celle du hGR de type sauvage (623 + 65 fmoles/mg de protéine, par rapport à 1 340 + 285 fmoles/mg de protéine).
2.6. Analyse de Scatchard de la liaison de [3H] -dexaméthasone aux récepteurs de type sauvage et mutant 1747/T (Figure 3).
On a appliqué l'analyse de Scatchard à la liaison effectuée comme décrit sur la Figure 2. La constante de dissociation apparente du mutant GR(1747/T) (o) n'est que deux fois plus élevée que celle du hGR de type sauvage (0) (Kd = 5,1 + 1,9 par rapport à 2,7 + 1,3 nNl).
2.7. Tableau I Activités transcriptionnelles et CEso de divers stéroïdes avec hGR de type sauvage et hGR(1747/T) Activité luciférase % CE50 Ligand Type hGR Type Glu %CE50 sauvage (1747/T) sauvage (1747/T) Dexaméthasone 100 100 4x10-10M 4x108N1 100 TA 98 102 5x10-10M 2xt08NI 40 RU28362 90 88 3x10-10M 7xl0.9NI 23 Fluocinolone 75 100 1,5x1010NI 3x10-9M 20 Bimédrazol 100 180 lOlONI 2x10-9M 20 Cortisol 110 15 7x109NI nm Corticostérone 100 0 7x10-8M nm Aldostérone 90 0 5x10-8M nm Les co-transfections ont été effectuées et les courbes de réponse en fonction de la dose ont été construites comme décrit sur la Figure 2. On a testé à six concentrations croissantes, en double, le triamcinolone acétonide (TA), RU28362, le fluocinolone acétonide (fluocinolone), le cortisol, la corticostérone et l'aldostérone. Les essais de l'activité luciférase et de la ss-galactosidase ont été effectués comme décrit dans "Matériels et Méthodes". Les moyennes de trois essais indépendants sont données dans ce tableau. nm = non mesurable.
2.8. Compétition des activités de liaison de Dex et de transactivation par RU486 (Figure 4).
Des cellules Cos-7 transfectées avec le hGk de type sauvage (I) ou mutant l747T (o) ont été mises à incuber pendant I heure à 37 C avec de la [311]-dexaméthasone 10 nM seule ou en présence de la concentration indiquée de RU486 non marqué, comme décrit dans Matériels et Nléthodes". Les données sont exprimées en pourcentage de la liaison spécifique observée sur le témoin non soumis à la compétition. Ces données représenoent la moyenne de déterminations effectuées en double pour chaque concentration d'antagoniste.
L'activité antagoniste a été déterminée sur des cellules CV-1 transfectées comme décrit sur la Figure 4 et traitées simultanément par Dex 10-7M et la concentration indiquée de RU486, 24 heures avant la récolte pour l'essai des activités luciférase et ss-galactosidase. 100 96 d'activité sont définis pour chaque récepteur comme l'activité luciférase des cellules traitées par la Dex seule. Chaque point représente la moyenne d'au moins deux essais indépendants effectués en double. (0): hGR de type sauvage; (o): mutant 1747T.
2.9.Tableau II CE50 obtenue avec divers gènes reporter Récepteur Gène rapporteur CF50 GR de type sauvage pGRE-tk-Luc 10-10M GR(1747/T) " 2x10-8M Ga14-GR p(17M)5-ssGlob-Luc 1,7x10-9M Ga14-GR(1747/T) " 1,5x10-7M Ga14-GR p(17M)5-tata-Luc 2x10-9M Ga14-GR(1747/T) " 2x10-7M Des cellules HeLa (pour les chimères Gal4) ou des cellules CV-1 ont été cotransfectées transitoirement avec divers vecteurs d'expression et gènes reporter. L'efficacité de la transfection a été standardisée en cotransfectant par 0,5 g de vecteur pCMV-ssgal. Les cellules ont été traitées pendant 24 heures par des concentrations croissantes de dexaméthasone. Les essais de la luciférase et de la ss-galactosidase ont été effectués comme décrit dans "Nîatériels et Méthodes".L'activité luciférase est exprimée en pourcentage de l'activité maximale obtenue pour chaque récepteur et chaque gène reporter. Les valeurs de la CE,o ont été déterminés graphiquement.
2.10. Récapitulatif La mutation de l'isoleucine 747 du récepteur humain des glucocorticoïdes en thréonine résulte en une très forte diminution, voire une abolition de l'activité de transactivation du récepteur, en présence de glucocorticoïdes naturels, alors qu'à des concentrations similaires, des glucocorticoïdes synthétiques stimulent de façon cfficacc l'activité de transactivation de ce récepteur muté.
II est important de souligner que hGR(1747/T) répond totalement à une forte concentration de Dex, ce qui indique qu'il peut en principe transactiver aussi efficacement que sa contrepartie de type sauvage. En conséquence, la fonction d'activation transcriptionnelle de AF-2 elle-même n'est apparemment pas altérée par la mutation, comme c'est le cas pour des récepteurs comportant des mutations dans la partie centrale de AF-2 (voir l'introduction pour les références).
3. Matériels et méthodes 3.1. Cultures cellulaires et transfection Les cellules CV-1 et Cos-7 ont été cultivées dans du milieu d'Eagle modifié par Dulbeco (DMEM) contenant 10 % (v/v) de sérum de veau foetal (SVF) (Gibco, Grand Island, NY), dans une atmosphère humidifiée contenant 5% de C02. Les cellules HeLa ont été cultivées dans les mêmes conditions.Les transfections transitoires ont été effectuées dans des multi-plaques à 6 puits, selon le mode opératoire au phosphate de calcium déjà décrit (42). Un plasmide recombinant de référence, pCMV-pGal, exprimant la -galactosidase bactérienne, a été transfecté conjointement avec le vecteur d'expression du récepteur et le gène reporter correspondant, afin de corriger d'éventuelles variations de l'efficacité de la transfection. Le précipité a été éliminé par lavage au bout de 24 heures, et les cellules ont été maintenues dans du DMEM sans SVF mais contenant de l'hormone.Au bout d'encore 24 heures, les cellules ont été rincées et lysées pendant 15 minutes avec 0,3 ml de tampon de lyse [Tris.phosphate 25mM, pH 7,8, MgCl2 8 mNl, 1% de Triton X100, 10 % de glycérol (48)].
L'activité luciférase correpondante a été déterminée sur une fraction aliquote (0,1 ml), par évaluation du pic de luminescence (pour un temps d'intégration de 15 secondes), après injection de 0,1 ml de luciférine 1 mM dans un luminomètre LKB. La -galactosidase a été déterminée par la méthode modifiée par Bocquel et al. (49), pour le contrôle de l'efficacité de chaque transfection.
3.2. Plasmides utilisés Les GR à délétion N-terminale, #A/B-GR ou #A/B-GR51747/T), qui exprimaient seulement les acides aminés 368 à 777, ont été obtenus à partir du fragment de digestion PstI-Pf/MI du vecteur d'expression lIGO ou pGR(1747/T), respectivement, ligaturé dans les sites correspondants dc HG8 (49). Le plasmide pGAL-GR (don de T.Lerouge) était constitué du domaine de liaison à l'ADN de la protéine Gal de levure (aa1-147) et du domaine de liaison à une hormone de GR (a500-777); pGal-GR(1747/T) a été construit par insertion de la mutation dans pGal-GR.
Dans la suite de la description, on utilisera les mêmes numéros de référence pour désigner les éléments de boîte et/ou découpes identiques.
Les figures 1, 1', 2, 2', 2A, 2B, 2A', 2B' et 3 montrent un ensemble 1, ou différents éléments d'un ensemble, de découpes en feuilles de carton ondulé double face, par exemple de 2 mm d'épaisseur.
Cet ensemble 1 comporte une première découpe 2 en trait fin sur la figure 1 et une deuxième découpe 3 en trait plus appuyé, superposée à la première découpe.
La première découpe comporte une suite de quatre volets rectangulaires 4, par exemple deux grands volets disposés en alternance avec deux petits volets, les volets étant reliés entre eux par des premières lignes de pliage 5 parallèles entre elles et représenté en traits mixtes fins sur la figure, la suite de volets 4 étant propre à former les parois externes 4' de la boîte parallèlépipèdique 1' à quatre côtés (cf. figures 2 et 3).
La suite de volets 4 est munie de chaque côté de rabats, à savoir une première suite de rabats rectangulaires 6 reliés à la suite de volets par des deuxièmes lignes de pliage 7, et destiné à former le fond fermé 6' (voir figure 3) de la boîte dont deux rabats viennent en contact par leur bord externe, et une deuxième suite de rabats 8, identiques aux rabats 6, reliés aux volets adjacents par des cinquièmes lignes de pliage 9, et destinés à former le couvercle 8' de la boîte 1' La deuxième découpe 3 comporte quatre panneaux rectangulaires, sensiblement de même dimension que les volets correspondants, à savoir un premier panneau rectangulaire 10 central et trois panneaux rectangulaires secondaires 11, 12 et 13, reliés entre eux par des troisièmes lignes de pliage 14, à savoir deux panneaux 12 et 13 reliés de part et d'autre au panneau central 10 et un panneau d'extrémité 11 relié à l'autre côté du panneau 12.
Le premier panneau 10 est centré et par exemple fixé de façon inamovible sur un volet principal 4 par collage, par exemple avec des points ou des lignes (non représentés) de colle à chaud dite "Hot melt" en langage anglo-saxon.
On a représenté sur les figures 2A, 2A', 2B et 2B' les dimensions respectives ou largeur entre les lignes de pliage des découpes 2 et 3.
Celles-ci sont agencées pour rattraper les surépaisseurs lors du pliage.
Plus précisément (voir figures 2A, 2A', 2B et 2B') soit Lil : distance entre les faces internes de deux parois opposées en vis à vis de la première découpe de la boîte formée.
Le1 : distance entre les faces externes desdites parois de la première découpe.
lil : distance entre les faces internes des deux autres parois en vis à vis de la première découpe de la boîte formée.
lel : distance entre les faces externes desdites autres parois de la première découpe.
e1 : épaisseur de la première découpe Pl : largeur de la languette de fixation d'extrémité.
Li2 : distance entre les faces internes de deux parois en vis à vis de la deuxième découpe de la boîte formée.
Le2 : distance entre les faces externes desdites parois de la deuxième découpe.
1i2 : distance entre les faces internes des deux autres parois en vis à vis de la deuxième découpe de la boîte formée.
et éteint prend une importance croissante.
On recherche notamment à limiter précisément la plage éclairante du feu à un contour net défini notamment
par le styliste.
On connaît déjà dans l'état de la technique certains moyens pour délimiter une plage éclairante, ou
zone active, du feu.
Une première solution consiste à limiter le flux lumineux issu de la source lumineuse par une cloison issue du socle du feu et arrivant jusqu'à grande proximité du
voyant.
Mais dans un feu de signalisation dans lequel le flux direct émis par la lampe est utilisé par des prismes fortement inclinés pour redresser et répartir les rayons lumineux issus de la source lumineuse vers les différentes zones de la grille photométrique imposée par la norme ou les constructeurs, une quantité importante de lumière pénètre dans le voyant par les dépouilles des prismes et possède une trajectoire non contrôlée due à une réflexion
totale dans l'épaisseur du voyant.
Ainsi, ces rayons lumineux parasites rentrant par les dépouilles des prismes proches de la limite de la zone active tendent à ressortir du feu au niveau de la zone inactive, c'est-à-dire en dehors de la plage éclairante souhaitée. Ce phénomène produit un flux lumineux parasite
en zone inactive du feu.
Afin de limiter ou d'éviter totalement ce phénomène, plusieurs solutions existent dans l'état de la technique. L'une des possibilités consiste à injecter dans le voyant un muret de matière opaque, de hauteur égale à l'épaisseur du voyant, afin d'arrêter le flux lumineux sur
le contour de la zone active.
Une autre possibilité est de traiter la surface extérieure du voyant par grainage ou peinture, sur toute
la zone inactive du voyant.