INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir le susdit système automatique de représentation d'horizon basé sur une surface de faille étendue de manière non-artificielle qui, de plus, utilise deux filtres, un filtre étant destiné à filtrer à proximité de premières intersections horizon/faille qui ne sont pas cohérentes en éliminant certains points de données d'horizon, diminuant de ce fait la pente du premier modèle d'horizon résultant à proximité des failles et un autre filtre destiné à filtrer de nouveau tous les points de données d'horizon réintroduits en éliminant certains des points de données qui sont situés à l'intérieur d'une étroite zone de filtrage déterminée par les emplacements de failles initiaux, qui sont calculés par le premier filtre.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un appareil et un procédé totalement automatiques destinés à déterminer un modèle final d'horizon faillé d'une formation terrestre, lequel appareil déterminera le modèle final d'horizon faillé par : la détermination automatique d'estimations initiales d'emplacements de failles en utilisant des surfaces de failles et des données d'horizon, le filtrage automatique des données d'horizon pour retirer les points situés du mauvais côté par rapport aux surfaces de failles qui, autrement, produiraient une représentation incorrecte, et la définition automatique d'une représentation de rejet de faille pour chaque faille, contraignant l'horizon aux emplacements de failles initiaux à respecter le type de faille (normal ou inverse).
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques, destinés à déterminer des estimations initiales d'emplacements de failles en utilisant des surfaces de failles et des données d'horizon par : (a) l'introduction de données représentant un horizon, (b) la génération d'un premier modèle d'horizon, (c) le calcul des intersections entre ce premier modèle d'horizon et chaque faille, (d) l'amélioration du premier modèle d'horizon en filtrant les données d'horizon à proximité des courbes d'intersection qui présentent des caractéristiques géométriques qui ne correspondent pas bien aux caractéristiques géométriques de la faille correspondante et la répétition de la procédure ci-dessus des étapes (a) à (d) pour chaque horizon jusqu'à ce que l'horizon et les surfaces de failles aient des intersections nettes représentant des emplacements de failles initiaux qui présentent des caractéristiques géométriques qui correspondent bien aux caractéristiques géométriques de la faille correspondante.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques, pour filtrer les données d'horizon d'entrée et pour enlever les mauvais points de données (situés du mauvais côté) provenant de procédés et d'appareil existants pour l'interprétation de données sismiques par : (e) la réintroduction des points Rde données éliminés entre la faille et l'horizon qui ont été éliminés au cours de la première étape de filtrage (d) ci-dessus référencée, (f) le refiltrage des points de données réintroduits, qui constituent maintenant les points de données d'entrée originaux, en éliminant certains des points de données qui sont situés à l'intérieur d'une étroite zone de filtrage à proximité des emplacements de failles initiaux, générant de ce fait des données d'horizon nettes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques, destinés à déterminer un modèle initial d'horizon faillé dans une formation terrestre, par (g) la génération d'un modèle initial d'horizon faillé en réponse aux données d'horizon nettes, générées au cours de l'étape de refiltrage (f) ci-dessus référencée, et aux emplacements de failles initiaux où le modèle initial d'horizon faillé comprend un horizon dans lequel une faille ou une discontinuité en pente sensiblement verticale traverse les emplacements de failles initiaux.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques, destinés à déterminer un modèle final d'horizon faillé d'une formation terrestre, par : (h) la génération d'un ensemble d'emplacements de failles finaux en réponse aux emplacements de failles initiaux originaux et au modèle initial d'horizon faillé généré au cours de l'étape de génération (g) ci-dessus référencée où les emplacements de failles finaux représentent un horizon à travers lequel passe une faille ou une discontinuité en pente non-verticale, l'horizon comportant une zone de faille comprenant une ouverture de forme ovale apparente à travers laquelle passe la faille en pente non-verticale.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques, destinés à déterminer une estimation précise des gisements souterrains d'hydrocarbure dans une formation terrestre, par : (i) la génération d'un modèle final d'horizon faillé en réponse aux emplacements de failles finaux générés au cours de l'étape de génération (h) ci-dessus référencée, mais non en réponse aux emplacements de failles initiaux générés au cours de l'étape de génération (d) ci-dessus référencée, le modèle final d'horizon faillé comprenant une ou plusieurs intersections représentées de manière précise entre un horizon et une ou plusieurs failles traversant l'horizon, une ou plusieurs surfaces de contact de fluide décrivant l'interface entre l'eau du sol et le fluide d'hydrocarbure, les gisements souterrains d'hydrocarbure étant potentiellement situés contigus aux intersections du modèle final d'horizon faillé au-dessus du contact pétrole/eau.
Un autre objet dudit système automatique de modélisation d'horizon susmentionné basé sur une surface de faille étendues de manière non-artificielle pour calculer automatiquement un modèle d'horizon conforme en réponse à un modèle d'horizon faillé de référence et à un très petit nombre de points de données d'horizon réels. La position relative du modèle conforme est déterminée par les points de données réels, mais la mise en forme de la surface d'horizon est contrôlée par l'horizon de référence.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé et un appareil totalement automatiques destinés à déterminer des données d'horizon conformes en combinant les données d'horizon réelles avec des données de mise en forme déduites des horizons de référence et en prenant en compte correctement les caractéristiques géométriques en trois dimensions des failles et des horizons de référence impliqués. Une fois que les données pour l'horizon conforme sont définies, l'élaboration du modèle d'horizon faillé conforme est très similaire aux modèles d'horizons faillés susmentionnés.
Selon ces objets et d'autres de la présente invention, un système de modélisation d'horizon basé sur la surface de faille étendues de manière non-artificielle, totalement automatique, basé sur une station de travail et un logiciel, calculera automatiquement une pluralité de modèles d'horizons de référence et conformes en réponse à des données d'horizon de référence et à quelques points de données supplémentaires sur les modèles d'horizons conformes, produisant de ce fait des modèles finaux d'horizons faillés de formations terrestres en exécutant trois étapes fondamentales 1. Déterminer automatiquement des estimations initiales d'emplacements de failles (lignes d'intersection entre l'horizon et les failles) en utilisant des données de surfaces de failles et d'horizon ; ces estimations représentent la disparition des failles dans les limites du modèle d'horizon, c'est-à-dire qu'elles estiment où la faille existent n'existe pas dans l'horizon ; l'estimation fiable des emplacements de failles est l'ingrédient clé du procédé de modélisation en trois dimensions décrit ici ; des procédés uniques sont utilisés qui offrent une solution fiable pour le cas général de données 2. Filtrer automatiquement les données d'horizon pour retirer les points situés du mauvais côté par rapport aux surfaces de failles qui, autrement, produiraient un modèle incorrect ; ceci accorde les données d'horizon avec les emplacements de surfaces de failles, garantissant que tous les éléments de données d'entrée de modélisation sont mutuellement cohérents des distances de filtrage appropriées sont calculées pour chaque faille sur la base de l'analyse des données d'horizon à proximité des emplacements de failles initiaux ; cette étape de modélisation est essentielle pour l'automatisation du procédé de représentation et garantit un modèle final d'horizon de haute qualité et 3. Définir automatiquement un modèle de rejet de faille pour chaque faille, contraignant l'horizon aux emplacements de failles initiaux à respecter le type de faille, soit normale, soit inverse ; ceci est particulièrement important pour les ensembles épars de données où l'horizon extrapolé le long de chaque côté d'une faille normale peut résulter en une faille inverse en certains endroits et en une faille normale dans d'autres endroits le long de l'emplacement de faille initial correspondant ; opposé peut se produire en ce qui concerne une faille inverse ; la modélisation de rejet impose la cohérence et est utilisée uniquement lorsqu'un modèle de déplacement de faille n'est pas disponible ; sans cette étape, l'utilisateur devrait intervenir avec des points interprétés dans les zones de vide à proximité des failles pour forcer le modèle ; la modélisation de rejet est également efficace pour la représentation de blocs de failles vides et formés naturellement, c'est à-dire des blocs sans aucun point de données.
La présente invention permet - de maîtriser les effets balistiques par utilisation de structures de type MIS (métal-isolant semiconducteur) utilisant un effet tunnel, et - de réaliser un puits quantique entre la source et le drain d'un transistor MOS, permettant un blocage coulombien des porteurs de charges, assurant ainsi un fonctionnement quasiment mono-porteur ou complètement mono porteur de très haute performance pour ce transistor.
De plus, dans le cas des figures 3 à 9, l'invention, appliquée à l'obtention de transistors MOS à structure de type pseudo-SOI, permet - de réduire quasiment à zéro les fuites de jonction, d'assurer une forte isolation et de réduire fortement la distance "n+/p+" comme dans le cas de dispositifs de type SOI, et - de réduire fortement les capacités des diodes de drain/substrat.
On a ainsi les avantages des dispositifs de type SOI pour des transistors réalisés à partir d'un substrat en silicium massif.
De plus, les transistors obtenus sont susceptibles d'avoir de très faibles dimensions permettant de réaliser un blocage coulombien pour des dispositifs micro-électroniques contenant ces transistors.
Les étapes d'un procédé conforme à l'invention, qui sont schématiquement illustrées par les figures 3 à 9 permettent d'obtenir un transistor MOS qui est à comparer au transistor de la figure 1.
Pour mettre en oeuvre ce procédé, on commence par former, de façon connue, une structure comprenant un substrat massif 50 en silicium monocristallin de type p (figure 3).
Cette structure comprend aussi - une couche isolante 52 en silice, ou couche d'oxyde de grille, qui est en contact avec le substrat 50, - une couche 54 en silicium polycristallin qui repose sur la couche 52, - une métallisation-shunt 56 qui repose sur la couche 54, et - une couche isolante 58, par exemple en nitrure de silicium, qui repose sur la métallisationshunt 56.
La grille est constituée par les couches 54 et 56.
La structure comprend aussi deux zones d'isolation de champ 60 et 62 qui sont placées de part et d'autre de l'ensemble de couches 52 à 58 et sont réalisées avant cette dernière, par exemple par la méthode appelée LOCOS.
Sur cette structure, on commence par graver des espaceurs 64 et 66 de façon que ces espaceurs reposent sur la couche 52 et encadrent les couches 54 et 56, comme on le voit sur la figure 3.
L'ensemble 71 constitué par les couches 52 à 58 et les espaceurs 64 et 66 peut être appelé "zone de grille".
On forme ensuite deux évidements 68 et 70 dans le substrat 50 (figure 4).
L'évidement 68 est compris entre la zone 60 et la zone de grille et l'évidement 70 est compris entre la zone 62 et cette zone de grille.
Ces évidements 68 et 70 s'étendent sous la couche 52 comme on le voit sur la figure 4.
Pour obtenir ces évidements 68 et 70, on peut procéder à une gravure du silicium isotrope et sélective par rapport à la grille et à l'isolation de champ, pendant un temps approprié.
Cependant, pour mieux maîtriser géométriquement la structure finalement obtenue, représentée sur la figure 4, il est préférable, pour obtenir les évidemsnts 68 et 70, de commencer par réaliser une implantation p+ dans des zones 67 et 69 (figure 3) du substrat, ces zones correspondant aux évidements 68 et 70 que l'on veut obtenir.
Le procédé de l'invention est applicable généralement aux protéines p53 mutées ayant perdu, totalement ou partiellement, la capacité de lier l'ADN, et le procédé de l'invention permet de restaurer cette capacité. Plus particulièrement, le procédé de l'invention est applicable aux protéines p53 mutées ayant perdu, totalement ou partiellement, la fonction de facteur transcriptionnel de p53 et il permet de restaurer cette fonction. Le niveau de restauration peut être total ou partiel. Avantageusement, il est suffisant pour permettre au mutant d'exercer une fonction de suppresseur de tumeur, par bloquage du cycle cellulaire et/ou par induction d'apoptose. Le procédé de l'invention permet donc de restaurer, au moins partiellement, une activité suppresseur de tumeur dans des cellules présentant des protéines p53 mutées endogènes dépourvues de cette activité. Avantageusement, il s'agit de protéines mutées présentes dans les cellules tumorales. Comme indiqué ci-avant, différentes formes mutées de la protéine p53 ont été mises en evidence dans les cellules tumorales. On peut citer par exemple les protéines p53H273, p53W248 et p53G281. Les exemples présentés ci-après montrent en particulier que le procédé de l'invention permet de modifier la conformation, et les propriétés biologiques de ces mutants, in vitro et in vivo.
En particulier, ces exemples démontrent que les ScFv 421 et 11D3 sont capables de restaurer aux mutants 273 et 248 la capacité de lier spécifiquement l'ADN, et d'induire la transactivation p53 dépendante.
Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre in vitro, ex vivo ou in vivo. In vitro ou ex vivo le procédé et les molécules de l'invention peuvent permettre par exemple d'étudier le mécanisme d'action de p53 et de ses formes mutées. En outre, les molécules de l'invention peuvent être utilisées pour la détection ou la purification de protéines p53, par exemple par couplage sur un support, mise en contact avec une solution contenant des protéines p53, suivie éventuellement d'une révélation des complexes formés ou d'une élution. In vivo, notamment chez l'homme, ils peuvent permettre, dans des contextes pathologiques tels que les désordres hyperprolifératifs dans lesquels une déficience en activité p53 est observée, de restaurer cette fonction. A cet égard, il peut être utilisé en association avec d'autres approches évoquées ci-avant (introduction d'un gène p53 sauvage) ou également en association avec une chimiothérapie (WO96/22101). Toujours in vivo, le procédé et les molécules de l'invention sont utilisables chez l'animal, par exemple pour déterminer les niveaux d'expression des ScFv, et évaluer la possibilité d'une approche thérapeutique humaine.
Avantageusement, la cellule présentant une protéine p53 mutée est une cellule tumorale mammifère. A cet égard, on peut citer plus particulièrement les cellules des cancers du poumon (notamment non à petites cellules), du colon, du foie, du cerveau, tête et cou et, plus généralement, tout cancer dans lesquels une forme mutée de la protéine p53 est observée. Avantageusement, il s'agit d'une cellule tumorale humaine dans laquelle un mutant p53H273, p53W248 et/ou p53G281 est observé (poumon, colon, cerveau, tête et cou, foie). L'applicabilité du procédé de l'invention à une cellule particulière peut être déterminée aisément selon la méthodologie suivante : La cellule est tout d'abord caractérisée pour la présence d'une protéine p53 mutée. Cette protéine est ensuite caractérisée pour déterminer la nature de la mutation. S'il s'agit d'une mutation connue, et notamment répertoriée ci-dessus, la cellule peut être considérée comme susceptible de traitement par le procédé de l'invention. S'il s'agit d'une mutation non-répertoriée, différentes approches sont possibles. La protéine mutée peut tout d'abord être isolée (ou synthétisée artificiellement) et testée comme décrit dans les exemples pour son comportement in vitro et in vivo en présence de ScFv. Ceci permet d'identifier le ScFv approprié pour restaurer les fonctions déficientes de cette protéine. Une autre approche consiste à tester directement les ScFv sur une culture de cellules, pour déterminer l'efficacité biologique des ScFv.
Pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, le ScFv est avantageusement introduit dans la cellule, in vitro, ex vivo ou in vivo sous forme d'un vecteur portant un acide nucléique codant pour ledit ScFv sous controle d'un promoteur fonctionnel dans ladite cellule.
Le promoteur est avantageusement choisi parmi les promoteurs fonctionnels dans les cellules mammifères, de préférence humaines. Plus préférentiellement, il s'agit d'un promoteur permettant l'expression d'un acide nucléique dans une cellule hyperproliférative (cancéreuse, resténose, etc). A cet égard, différents promoteurs peuvent être utilisés. II peut s'agir par exemple du propre promoteur du gène p53. II peut également s'agir de régions d'origine différente (responsables de l'expression d'autres protéines, ou même synthétiques). II peut ainsi s'agir de tout promoteur ou séquence dérivée stimulant ou réprimant la transcription d'un gène de façon spécifique ou non, inductible ou non, forte ou faible. On peut citer notamment les séquences promotrices de gènes eucaryotes ou viraux. Par exemple, il peut s'agir de séquences promotrices issues du génome de la cellule cible. Parmi les promoteurs eucaryotes, on peut utiliser en particulier de promoteurs ubiquitaires (promoteur des gènes HPRT, PGK, a-actine, tubuline, etc), de promoteurs des filaments intermédiaires (promoteur des gènes GFAP, desmine, vimentine, neurofilaments, kératine, etc), de promoteurs de gènes thérapeutiques (par exemple le promoteur des gènes MDR, CFTR, Facteur VIII, ApoAl, etc), de promoteurs spécif;ques de tissus (promoteur du gène pyruvate kinase, villine, protéine intestinale de liaison des acides gras, aactine du muscle lisse, etc) ou encore de promoteurs répondant à un stimulus (récepteur des hormones stéroïdes, récepteur de l'acide rétinoique, etc). De même, il peut s'agir de séquences promotrices issues du génome d'un virus, tel que par exemple les promoteurs des gènes E1A et MLP d'adénovirus, le promoteur précoce du CMV, ou encore le promoteur du LTR du RSV, etc. En outre, ces régions promotrices peuvent être modifiées par addition de séquences d'activation, de régulation, ou permettant une expression tissu-spécifique ou majoritaire.
Comme indiqué ci-avant, la présente demande décrit également de nouvelles molécules ayant des propriétés de liaison et de reversion de protéines p53 mutées, particulièrement avantageuses. L'invention décrit plus précisément la construction, la vectorisation et le transfert dans des cellules de ScFv particuliers (11D3, 421). La séquence nucléique et peptidique de ces ScFv est indiquée SEQ ID n" 1 et 2. Les exemples qui suivent montrent la capacité particulièrement avantageuse de ces molécules (i) de lier spécifiquement les protéines p53 mutées, dans la région C-terminale, (ii) de rendre à ces protéines mutées la capacité de lier l'ADN, et (iii) de rendre à ces protéines la capacité d'activer la transcription. Les exemples montrent en outre que ces molécules sont correctement exprimées dans les cellules tumorales, ce qui permet leur utilisation avantageuse dans des contextes de désordres hyperprolifératifs. Par ailleurs, les propriétés des ScFv de I'invention peuvent également être améliorées. Notamment, il est connu que l'affinité des ScFv est influencée par les régions CDR (soulignées sur la séquence) et peut être améliorée par des expériences routinières de mutagénèse/sélection. Ainsi, la mutagénèse sur des anticorps a été par exemple décrite par Marks et coll. (Bio/Technology, 10, 779-783, 1992) et par Winter G. et Milstein C. (Nature, 349,293-299, 1991). Les technologies décrites dans ces références peuvent être appliquées à la préparation de variants des ScFv ayant une affinité modifiée selon l'invention. La sélection peut ensuite être faite dans les conditions décrites dans les exemples.
L'invention a donc en outre pour objet la molécule 11D3 dont la séquence peptidique est présentée SEQ ID n"2, ainsi que tout variant présentant une modification dans les régions CDR, conservant la capacité de lier les protéines p53. La modification peut consituer en une délétion, une substitution ou une insertion d'un ou plusieurs résidus dans les régions CDR.
Avantageusement, la modification porte sur moins de 10 résidus.
La présente invention a également pour objet tout acide nucléique codant pour le ScFv 11 D3 ou un variant tel que défini ci-avant.
L'acide nucléique selon l'invention peut être un acide ribonucléique (ARN) ou désoxyribonucléique (ADN). Avantageusement, il s'agit d'un ADN complémentaire (ADNc). II peut être d'origine humaine1 animale, virale, synthétique ou semi-synthétique. Il peut être obtenu de différentes manières et notamment par synthèse chimique en utilisant les séquences présentées dans la demande et par exemple un synthétiseur d'acides nucléiques. II peut également être obtenu par criblage de banques au moyen de sondes spécifiques, notamment telles que décrites dans la demande. Il peut encore être obtenu par des techniques mixtes incluant la modification chimique (élongation, délétion, substitution, etc) de séquences criblées à partir de banques. D'une manière générale, les acides nucléiques de l'invention peuvent être préparés selon toute technique connue de l'homme du métier (voir notamment les technologies décrites dans les brevets US4,946,778 et W094102610, incorporés à la présente par référence. Une stratégie classique de construction d'acides nucléiques codant pour un ScFv est la suivante : Les cDNA codant pour les régions VH et VL sont obtenus à partir de l'hybridome produisant l'anticorps anti-p53 choisi. Pour cela, les ARN totaux de l'hybridome sont extraits et soumis à une réaction de transcription inverse en utilisant des hexamères random comme amorces. L'utilisation de ce type d'amorce permet d'éviter l'emploi d'amorces spécifiques des immunoglobulines. Les clones d'ADNc obtenus ont une longueur suffisante pour cloner les régions V. Lorsqu'ils représentent une trop faible fraction des cDNA totaux présents, une réaction préalable d'amplification peut être réalisée pour produire suffisamment de DNA pour le clonage. Pour cela, les ADNc codant pour les régions VH et VL sont amplifiés séparément. Les amorces utilisées sont des oligonucléotides hybridant au niveau des extrémités opposées des régions variables de chaque chaine (H et L). Le produit d'amplification utilisant les amorces spécifirues des chaines lourdes et le produit d'amplification utilisant les amorces spécifiques des chaines légères sont ensuite purifiés. Après purification3 les ADNc codant pour les régions VH et VL de l'anticorps sont assemblés en une chaine unique au moyen d'un bras nucléotidique (L). Le bras nucléotidique a été construit de telle sorte que l'une des extrémités se lie à l'extrémité 3' de l'ADNc codant pour la région VH et l'autre à l'extrémité 5' de l'ADNc codant pour la région VL. La séquence du bras code pour le peptide (G4S)3. La séquence assemblée, de 700 pb environ, contient sous forme d'un fragment Ncol Notl, l'enchainement VH-L-VL dont les séquences sont représentées SEQ ID n" 1 et 2 par exemple.
Préférentiellement, l'acide nucléique selon l'invention est un ADNc ou un ARN.