INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les progrès réalisés en matière de miniaturisation des transistors MOS de puissance ont incité à développer des amplificateurs de puissance en technologie MOS qui évitent le problème de second claquage et qui confèrent à l'amplificateur une plus grande robustesse. Pour ce faire, on a proposé des amplificateurs dérivés de la structure des amplificateurs CMOS à faible puissance.
La figure 1 représente schématiquement un exemple classique de réalisation d'un amplificateur en technologie CMOS.
Un tel amplificateur comporte deux transistors M1 et M2 de sortie, respectivement à canal P et à canal N, qui définissent des demi-étages de sortie, respectivement supérieur et inférieur.
Les drains communs des transistors M1 et M2 qui sont montés en série entre deux lignes d'alimentation, respectivement V+ et V (par exemple, la masse), définissent une borne S de sortie de 1' amplificateur.
Un transistor M3 à canal P est monté en miroir de courant avec le transistor M1. Un transistor M4 à canal N relie le drain du transistor M3 à la grille du transistor M2. La grille du transistor M2 constitue une borne E de commande de l'amplifica teur qui reçoit une tension de commande Ve positive, par exemple, un signal en dents de scie.
Lorsque la tension Ve est égale à une tension nominale Vgs0 correspondant à un courant de sortie nul et imposée par une contre-réaction (non représentée) de l'amplificateur, une source 1 de courant I conditionne un courant de conduction simultanée des transistors M1 et M2, ou courant de repos de l'étage de sortie. Dans l'application au circuit de trame d'un poste de télévision, cet état de repos correspond à la position non-déviée du faisceau. Ce courant de repos est nécessaire pour éviter une distorsion de raccordement entre les plages, respectivement, positive et négative du courant de sortie, c'est-à-dire pour respecter la linéarité du courant de sortie.
Le courant I est envoyé sur le drain d'un transistor M5 à canal N, monté en miroir de courant avec le transistor M4. La source du transistor M5 est reliée, par l'intermédiaire d'un transistor M6 à canal N, à la ligne V-.
On fixe le courant de repos pour que, quand la tension Ve est égale à VgsO, les courants dans les transistors M1 et M2 soient égaux, aucun courant ne circulant dans la charge (non représentée) raccordée à la borne S. Quand la tension Ve augmente, le courant dans le transistor M3, donc dans le transistor M1, diminue et le courant dans le transistor M2 augmente.
Un courant est donc prélevé sur la charge. Quand la tension Ve diminue, le courant dans le transistor M1 augmente et le courant dans le transistor M2 diminue. On délivre alors un courant à la charge.
Si un tel montage permet de remédier à l'inconvénient du second claquage d'un montage bipolaire, il souffre de plusieurs inconvénients pour des puissances élevées.
Comme ses alter ego, cette technique de double émulsion est critiquable en ce qu'elle fait intervenir des solvants organiques toxiques, dont on ne peut garantir l'absence de traces dans les microparticules finales.
La demande de brevet internationale PCT WO 95/05 164 décrit des particules d'ubidecarenone ou d'autres substances faiblement solubles dans l'eau, dans lesquelles cette ou ces substances faiblement solubles dans l'eau, sont à l'état de "fondu super-refroidi", c'est-à-dire qu'elles se présentent dans un état assimilable à l'état liquide à une température inférieure à leur température de fusion. Ces particules, dénommées également PSM, requièrent la mise en oeuvre d'un stabilisant amphiphile (lécithine) lorsqu'elles sont mises en suspension dans un liquide aqueux. Ces stabilisants sont les mêmes que ceux décrits dans la demande PCT WO 94/20 072 portant sur les SLP. Le fondu super-refroidi constituant la particule possède une température de fusion de l'ordre de 70 "C. Il s'agit donc de graisses et non pas d'huiles liquides à température ambiante. Les corps gras, susceptibles de former un tel fondu, sont choisis parmi les vitamines, les stérols ou les triglycérides, par exemple.
Ces PSM sont obtenus par fusion de la substance destinée à former le fondu superrefroidi. Le composé amphiphile est alors dispersé dans cette substance fondue. On ajoute ensuite de l'eau et l'on soumet le mélange à une homogénéisation/agitation à haute vitesse, tout en maintenant la température réactionnelle au dessus de la température de fusion de la substance mise en oeuvre. On obtient in fine une dispersion de PSM dans une phase aqueuse continue. L'eau est absente, ou quasiment absente, des microparticules de PSM.
De tels vecteurs ont l'inconvénient d'être spécifiques et exclusifs aux PA hydrophobes.
En outre, les températures élevées, requises pour la conduite du procédé de préparation des ces PSM, peuvent être préjudiciables aux PA.
On connaît, également, des systèmes de vectorisation faisant intervenir des émulsions lipidiques constituées par des gouttelettes d'huile liquide dispersées dans une phase aqueuse et stabilisées par un film interfacial d'émulsifiant (lécithines).
La vectorisation de PA à l'aide de PV, constituant la phase hétérogène d'émulsion lipidique, est décrite dans la demande de brevet international PCT WO 91/02 517. La cohésion, l'intégrité ou la stabilité de tels PV est précaire ou fragile. En effet, ces PV n'ont pas d'existence physique, i. e. ils ne forment pas de corps certain, en dehors du milieu d'émulsion. Dès lors que l'équilibre instauré par le tensioactif est perturbé, les gouttelettes d'huile liquide coalescent et disparaissent. En conséquence, ces émulsions lipidiques n'offrent que très peu de débouchés dans la vectorisation de PA.
Le brevet US 4 610 868 concerne un nouveau type de PV lipidique, qui peut être décrit comme étant une structure globulaire formée par une matrice lipidique. Ces PV, également dénommés LMC, ont une taille comprise entre 0,5 lim et 100 lim. Les constituants de base des LMC sont un composé hydrophobe, un composé amphiphile et, éventuellement, un PA accompagné d'eau si ce dernier est de nature hydrosoluble.
Le composé hydrophobe est, de préférence, une huile à base de triglycéride, telle que l'huile de maïs ou l'huile de noix de coco. Les stérols peuvent également convenir comme composés hydrophobes.
Les composés amphiphiles préconisés sont ceux de nature lipidique, tels que les phosphoglycérides et, plus particulièrement, la phosphatidylcholine du jaune d'oeuf.
La préparation de ces LMC fait intervenir un solvant organique, tel que l'acétone ou l'éthanol. Selon un mode particulier de mise en oeuvre du procédé de préparation de ces LMC, une émulsion eau dans huile - obtenue à partir d'huile de phosphatidylcholine, d'eau et de PA hydrosolubles - est extrudée dans le solvant organique sous agitation. Les LMC sont générés au moment de l'introduction de l'émulsion E/H dans le solvant. Dans le cas où le PA est hydrophobe, le mélange d'huile amphiphile et de PA s'opère dans le solvant organique, ledit mélange étant ensuite extrudé dans une phase aqueuse.
Pour les PA solubles dans l'eau, il est envisageable d'éliminer totalement la phase aqueuse et d'extruder le mélange huile + amphiphile + PA dans le solvant organique.
Après élimination du solvant organique ou aqueux, on récupère des LMC qui, selon le brevet, sont décrites comme ressemblant à des gouttelettes d'huile qui ne coalescent pas.
Ces LMC présentent l'inconvénient majeur de nécessiter la mise en oeuvre de solvants lors de leur préparation et l'on sait que la présence de solvant, même à l'état de traces dans les PV, est particulièrement indésirable. On soulignera la nature exclusivement lipidique des LMC. Enfin, il doit être considéré que le procédé d'obtention des LMC est relativement complexe et peu commode à mettre en oeuvre de façon industrielle (extrusion dans un solvant).
Dans cet état de connaissances, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir des PV, en particulier submicroniques et microniques, à base de lipides et susceptibles de servir de vecteurs d'un principe actif (PA), en particulier médicamenteux et/ou nutritionnel, pour l'administration dudit PA à un organisme humain ou animal, ces PV satisfaisant pleinement au cahier des charges explicité supra et répété ci-après 1- Il devrait, avantageusement, être possible de pouvoir disposer de PV de diamètre moyen compris entre une fraction de micron et quelques microns, avec une répartition granulométrique étroite, de façon à pouvoir adapter la granulométrie des PV au mode d'administration choisi et/ou le site thérapeutique visé. Par exemple, si une immunisation mucosale par la voie orale est recherchée, la taille des PV doit être comprise entre 0,5 ltm et 10 Zm, afin que les PV puissent pénétrer les plaques de Peyer et atteindre les tissus lymphoïdes. Dans le cas d'une administration sous-cutanée, il y a avantage à disposer de PV de taille supérieure à 10 lim pour que les particules ne rentrent pas dans la circulation générale où elles sont rapidement internalisées par le système réticulo-endothélial, mais qu'elles diffusent progressivement depuis leur site d'injection.
Cette spécification implique un contrôle dimensionnel des PV, à la fois sur la distribution de la granulométrie des PV et sur leur diamètre moyen, qui représente une opération très délicate sur le plan technologique.
2- Il est souhaitable que les PV assurent la protection du PA jusqu'au site de libération. Par exemple, dans une administration orale d'un PA formé par un vaccin, ce dernier gagnerait à être protégé, tout au long du tractus gastrointestinal.
3- Il est préférable que le polymère, constituant les PV, soit biocompatible et biodégradable et, encore mieux, qu'il soit métabolisé en produits non toxiques pour l'organisme.
4 - Il est également avantageux que le polymère, constitutif des PV, n'induise pas de réponse immunitaire (immunogéniale).
5- On attend des PV qu'elles permettent la libération contrôlée et prolongée de PA.
6- Enfin, il est également préférable que les PV puissent être obtenues par un procédé non dénaturant pour le PA. Ainsi, I'usage de solvants organiques et/ou de températures élevées ou des modifications drastiques de pH sont à proscrire.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV à base de lipides qui soient stables au stockage, quel que soit le milieu extérieur, c'est-à-dire qui gardent leur intégrité physique, aussi bien dans une phase continue formée par de l'eau, par une solution aqueuse ou par un solvant organique, de sorte qu'elles ne doivent pas avoir tendance à coalescer entre elles.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV à base de lipides qui soient d'une granulométrie moyenne contrôlable et ajustable.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV qui soient simples à préparer (pH non agressif), stables à tout pH compris entre 2 et 13 et non immunogènes.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir des PV à base de lipides qui soient faisables industriellement et économiques et qui soient aptes à se charger en PA hydrophile tout comme lipophile avec des forts taux de chargement.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un procédé de préparation de PV à base de lipides et susceptibles d'être utilisées comme vecteurs de PA, ledit procédé se devant d'être économique, simple à mettre en oeuvre, non dénaturant pour les PA et devant, en outre, permettre une maîtrise fine de la granulométrie moyenne des particules obtenues.
Un autre objectif essentiel de l'invention est l'utilisation des susdites particules pour la préparation de médicaments (e. g. vaccins) et/ou de nutriments, en particulier pour administration per os, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou parentérale, de principes actifs, tels que des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligonucléotides et des polynucléotides.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un médicament du type système à libération prolongée de PA, qui soit biocompatible et qui procure une haute biodisponibilité du PA.
Les objectifs relatifs aux produits, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui concerne des particules, notamment de vectorisation de principe(s) actif(s), du type de celles à base de microparticules susceptibles d'être utilisées comme vecteurs de principe(s) actif(s) (PA), caractérisées * a * en ce qu'elles ont chacune une structure cohésive faite de gel composite, physico-chimiquement stable et intègre, * * en ce qu'elles tirent leur cohésion de la présence des trois composés suivants: (I) de l'huile, (II) une phase aqueuse, (m) et au moins un copolyaminoacide linéaire non réticulé, synthétique et comportant au moins deux types différents de comonomères aminoacides AAj hydrophile et AAo hydrophobe, * y * et en ce qu'elles présentent une taille moyenne contrôlable et ajustable sur une gamme inférieure ou égale à 500 clam, de préférence à 200 zm et plus préférentiellement, comprise entre 0,05 et 100 ,um.
Il est du mérite de la demanderesse d'avoir mis au point ces microparticules en partie lipidiques, en procédant, d'une part, à une sélection de produits constitutifs particuliers, à savoir huile, eau et copolyaminoacide spécifique, et, d'autre part, en mettant au point un protocole d'obtention desdites microparticules qui permet, de manière tout à fait surprenante et inattendue, de conduire à une suspension colloïdale de particules cohésives bien différenciées et extrêmement stables.
La stabilité est bien l'une des caractéristiques originales les plus étonnantes des particules selon l'invention. Celles-ci conservent, en effet, leur intégrité et leur caractère différencié, aussi bien dans un milieu liquide, quel que soit le pH du milieu, qu'à l'état de lyophilysat. En d'autres termes, cela signifie qu'elles peuvent être isolées par filtration ou décantation (par centrifugation e. g.), sans coalescer. Elles forment donc des entités de type gel composite, qui possèdent leur identité et leur existence propre, quel que soit leur milieu de stockage.
Au sens de la présente invention, le terme "gel composite" désigne ou fait référence à une notion de gel physique à base d'eau, d'huile et de polymère.
Les inconvénients de ce système sont - un faible taux d'encapsulation, - une méthode de synthèse par abaissement de pH, - un procédé de purification des polymères délicat, - un enchaînement non régulier (non alpha peptidique) des aminoacides dû au mode de synthèse qui ne permet pas d'affirmer que les réactions de dégradation enzymatiques seront identiques à celles d'un alpha-polyaminoacide, - enfin, I'utilisation d'un grand nombre d'aminoacides monomères différents, qui peut induire une réponse immunitaire.
La demande de brevet WO 93/25 589 porte sur l'amélioration du procédé de synthèse de proténoïdes par condensation thermique d'acides aminés. On retrouve les mêmes inconvénients que ceux attachés à l'objet de la demande mère évoquée cidessus.
Les microparticules, du type nanocapsules décrites dans la demande de brevet EP 0 608 207 et dont la paroi est à base de poly(2-cyanoacrylate d'alkyle), ne sont citées ici que pour mémoire, dans la mesure où la toxicité des résidus de monomères mis en oeuvre est clairement rédhibitoire pour les vectorisations de PA chez l'homme et/ou l'animal. Par ailleurs, on connaît mal l'élimination des résidus de tels polymères.
S'agissant maintenant des PV de nature essentiellement lipidique ou hydrophobe, on peut dénombrer plusieurs types de systèmes, à savoir: - les liposomes, - les particules lipidiques solides (SLP), - les vésicules lipidiques à multiples chambres (VLMC), - les particules de fondu super-refroidi (PSM), - les émulsions lipidiques, - et les particules du type porteur matriciel lipidique (LMC).
Les liposomes sont des structures colloïdales sphériques comprenant une phase interne aqueuse enveloppée par un ou plusieurs bi-couches de phospholipides.
Les liposomes sont connus en tant que particules de vectorisation.
Un premier inconvénient des liposomes est leur instabilité dans les fluides biologiques et la vitesse élevée de relargage du PA qu'ils sont susceptibles de contenir. On se référera, à ce propos, à l'article de KIM et al., Biochim. Biophys. Acta, 728, 339-348, 1983.
Un deuxième inconvénient des liposomes est qu'ils ne permettent qu'un faible taux de chargement en PA.
Un troisième inconvénient des liposomes tient à leur instabilité au stockage.
Un quatrième inconvénient des liposomes est lié à la faible reproductibilité de leur fabrication et, notamment, à leur médiocre aptitude au piégeage de PA.
La littérature brevets sur les liposomes est dense. On citera, pour mémoire, les brevets suivants: US 3 993 754, US 4 235 871, US 4 356 167 et US 4 377 567.
La demande de brevet internationale PCT WO 94/20 072 décrit des particules lipidiques solides (SLP), de forme non sphérique et constituées par une matrice lipidique cristalline, solide à température ambiante. Les lipides à haut point de fusion concernés sont, de préférence, des triglycérides (0 fusion = 30-120 "C). En suspension, ces SLP peuvent être stabilisées par des composés amphiphiles, ioniques ou non ioniques. Ces composés amphiphiles stabilisants peuvent être des phospholipides, des sphingolipides, des glycosphingolipides, des sels biliaires physiologiques, des acides gras saturés ou non, des alcools gras, des acides ou des alcools gras méthoxylés, de même que leurs esters et leurs éthers, des alcools alkyloaryles polyéthers, des esters et des éthers de sucres ou de sucres-alcools avec des acides gras ou des alcools gras, des mono ou des di-glycérides acétylés ou éthoxylés, des copolymères blocs de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène oxyde, des éthers ou des esters de sorbitan éthoxylé, des aminoacides, des polypeptides, des protéines (gélatines, albumines), ainsi que les mélanges des susdits composés.
Du fait de leur nature solide cristalline, ces SLP comportent, nécessairement, une étape de fusion à température élevée, lors de leur formage et de l'incorporation de PA.
Il a déjà été signalé que les chauffages à températures élevées sont nuisibles à certains PA sensibles. En outre, compte tenu de la nature exclusivement lipidique des SLP, ces derniers s'pavèrent non adaptés pour les PA hydrophiles. Enfin, lorsqu'il s'agit d'un PA hydrophobe, de nature différente de celle formant la matrice du SLP, les rendements d'incorporation sont extrêmement faibles, de l'ordre de quelques %.
La demande de brevet internationale PCT WO 95/13 796 décrit des vésicules lipidiques à multiples chambres aqueuses internes (VLMC). Ces PV trouvent leur originalité par rapport aux liposomes, au travers de leur structure à multichambres non concentriques et à contenu aqueux. Lesdites chambres aqueuses sont formées chacune par une membrane formée d'un bicouche lipidique définissant une sphère.
Pour préparer ces VLMC, on met en oeuvre un lipide neutre, du type huile végétale, graisse animale ou tocophérol, ainsi qu'un lipide amphiphile doté d'une forte charge négative - e. g. phosphatidylsérine -. Ces deux types de lipides sont mis en solution dans un solvant organique auquel on ajoute une solution aqueuse comprenant le PA à encapsuler, de manière à former ainsi une émulsion eau dans huile. On complète cette émulsion par ajout d'un agent retardant la libération du PA. On procède ensuite à une deuxième émulsion par addition d'une solution aqueuse secondaire contenant au moins un agent osmotique non-ionique et un agent neutralisant les acides et ayant une faible force ionique. Après agitation, il se forme des sphérules de solvant contenant de multiples gouttelettes aqueuses. Par évaporation du solvant, on transforme ces sphérules en VLMC. Les chambres aqueuses internes sont donc en suspension dans la solution aqueuse secondaire et non dans le chloroforme qui a été éliminé.
Il est d'usage, comme cela est divulgué dans la demande de brevet français FR-A-2.441.829, de repérer, sur un disque (ou cible) solidaire du vilebrequin, les zones de position angulaire correspondantes à une phase déterminée de la course des différents pistons. Le disque présente des éléments de repérage disposés le long de sa périphérie, telles que des dents de longueur différente, et qui en passant devant un organe récepteur fixe, génèrent des impulsions électriques permettant de produire un signal repérant le passage à la position Point Mort Haut d'un piston déterminé.
Un tel dispositif de repérage s'avère toutefois insuffisant pour effectuer le pilotage d'une injection séquentielle phasée. En effet, pour un moteur à combustion interne à quatre temps, le vilebrequin exécute deux tours complets (ou 720" d'angle), avant qu'un piston donné se retrouve dans la même position de fonctionnement dans le cycle moteur. Il en résulte qu'à partir de la seule observation de la rotation de la cible solidaire du vilebrequin, il n'est, a priori, pas possible de fournir une information sur chaque cylindre sans une indétermination de deux temps moteur dans le cycle (le repérage de la position Point Mort Haut recouvrant aussi bien la phase Admission que la phase Détente).
La détermination précise de la position de chaque cylindre dans le cycle ne pouvant pas être déduite de la seule observation de la position du vilebrequin, la recherche d'informations complémentaires est donc nécessaire pour savoir si le cylindre est dans la première ou dans la seconde moitié du cycle moteur (phases Admission puis Compression durant le premier tour vilebrequin, phases Détente puis Echappement lors du second tour).
Afin d'obtenir de telles informations complémentaires, on utilise classiquement des éléments de repérage portés par un disque émetteur qui tourne deux fois moins vite que le vilebrequin. A cet effet, on peut disposer ce disque émetteur sur l'arbre à cames ou bien sur l'arbre du répartiteur d'allumage qui est entraîné par l'intermédiaire d'un réducteur de rapport 1/2 à partir du vilebrequin.
Classiquement donc, L'arbre à cames (ou encore la poulie d'entraînement de l'arbre à cames) est équipé d'une cible portant un repère qui coopère avec un capteur fixe pour délivrer un signal fréquentiel valant " 1 " pendant la première moitié du cycle et "0" pendant la seconde moitié. C'est la combinaison des signaux issus du capteur vilebrequin et du capteur arbre à cames qui permet au système de piloter une injection séquentielle phasée.
De tels systèmes de repérage angulaire utilisant à la fois un capteur vilebrequin et un capteur arbre à cames sont relativement encombrants, coûteux et d'un montage délicat. En outre, dans le cas où l'un des capteurs tombe en panne, c'est-à-dire en mode de fonctionnement dégradé du moteur, les systèmes de mesure classiques ne permettent pas de fournir suffisamment d'informations au système de pilotage de l'injection électronique du moteur, d'où un risque de dérèglement de cette dernière.
La présente invention a pour objet de pallier aux inconvénients des systèmes de repérage connus, nécessaires à la mise en oeuvre des systèmes d'injection séquentielle phasée, proposant un procédé de repérage simple et efficace qui ne nécessite aucun capteur de position spécifique en dehors de celui qui sert à repérer la position angulaire du vilebrequin.