INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La nouvelle association cocristallisée d'une composante du groupe B des streptogramines de formule générale (I) et d'une composante du groupe A des streptogramines de formule générale (II) présente une activité in vivo particulièrement intéressante notamment sur les germes à Gram-positif. In vivo, chez la souris elle s'est montrée active sur Staphylococcus aureus IP 8203 à des doses de 25 à 50 mg/kg par voie orale.
De plus la nouvelle association ne présente pas de toxicité : aucun signe de toxicité ne se manifeste chez la souris à la dose de 150 mg/kg par voie orale (2 administrations).
L'association cocristallisée selon l'invention peut être également utilisée comme moyen de purification d'une composante minoritaire des streptogramines répondant à la formule générale (II).
En effet, il n'a jamais été possible de purifier une composante du groupe A de formule générale (II) par cristallisation.
Il a maintenant été montré que la composante du groupe A de formule générale (II) peut être obtenue à l'état pur en passant par l'intermédiaire de l'association cocristallisée définie ci-dessus.
Selon l'invention, lorsque l'association cocristallisée est utilisée comme moyen de purification de la composante de formule générale (II), celle-ci peut être obtenue par extraction acide d'une solution du composé cocristallisé dans une cétone (méthylisobutylcétone par exemple), puis isolement de la composante du groupe A par précipitation à partir de la phase organique, lorsqueR ou R' représentent alcoylamino ou dialcoylamino ; ou alternativement par chromatographie liquide haute performance.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Dans les exemples qui suivent il est entendu que les titres sont donnés en % en poids Les chromatographies analytiques (CLHP) ont été réalisées en mode isocratique à 0,8 ml/mn avec un éluant composé de 40% d'acétonitrile et de 60% de tampon phosphate 0,1M pH=2,9 sur une colonne de Nucléosil 100 C8# en Su (4x133 mm, Macherey Nagel). Les streptogramines sont détectées et dosées d'après leur absorbance U.V.
à 206 nin. Les titres présentés ont été normalisés à 100%. Les diagrammes de diffraction X sont effectués sur diffractomètre Phillips Pu1700 à anticathode de cobalt. La référence 100 est donnée pour la raie à 15,8 . Les valeurs relatives sont estimées par la mesure de la hauteur de la raie, fond continu déduit. Dans les exemples qui suivent, le spectre de diffraction X du produit cocristallisé est différent du spectre de la composante du groupe B cristallisée seule dans le même solvant, lorsqu'elle existe sous forme cristallisée.
PRPPARATTON n' nN PRODUTT COCRTSTAr.r.TSR : Exemple A une solution de 784 mg de pristinamycine IIB dans 7 cm3 d'acétone, on ajoute 672 mg de 4s-bromo pristinamycine 1A Après tiédissement pour faciliter le passage en solution puis retour à 20 C, on observe une précipitation. Après 20 heures d'agitation à 200C, le produit est filtré, lavé avec de l'acétone, séché à poids constant sous pression réduite (135 Pa). On obtient ainsi 940 mg de l'association cocristallisée de 2 molécules de pristinamycine IIB et de une molécule de 4s-bromo pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 1880C, titrant environ 53% en pristinamycine IIB et 44% en 45-bromo pristinamycine 1A Diagramme de diffraction X : Dans le tableau ci-après sont données les intensités relatives des raies principales.
distance interréticulaire (A) 15,8 100 10,3 36 5,9 54 5,2 68 5,0 39 Exemple 2 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 1 mais en engageant 112 mg de pristinamycine IIB et 96 mg de 4-chloro pristinamycine IA dans 1 cm3 d'acétone, on obtient ainsi 130 mg de l'association cocristallisée de 2 molécules de pristinamycine IIB et de une molécule de 4-chloro pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 1900C, titrant environ 55% en pristinamycine IIB et 45% en 4e-chloro pristinamycine IA.
distance interréticulaire (A) 15,8 100 10,3 55 5,9 43 5,2 71 5,0 47
Exemple3 En opérant comme décrit ci-dessus à l'exemple 1 mais en engageant 112 mg de pristinamycine IIB et 96 mg de 4e-allyl pristinamycine IA dans 1 cm3 d'acétone, on obtient 160 mg de l'association cocristallisée de 2 molécules de pristinamycine IIB et de une molécule de 4e-allyl pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 1820C, titrant environ 53% en pristinamycine IIB et 47% en 4e-allyl pristinamycine IA.
L'invention a également pour objet un procédé de fabrication du dispositif d'étanchéité, selon lequel l'enveloppe tubulaire de ce dispositif est fabriquée par extrusion, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à injecter le matériau cellulaire à l'intérieur de l'enveloppe de l'élément tubulaire au cours de l'extrusion de ce dernier.
Ainsi, le matériau cellulaire, une fois injecté à l'intérieur de l'enveloppe de l'élément tubulaire du dispositif d'étanchéité, s'expanse et remplit au moins en partie, et de préférence totalement, le volume intérieur de l'enveloppe au cours de l'extrusion de cette dernière.
Ce procédé présente l'avantage d'être simple à mettre en oeuvre, et il est particulièrement adapté pour réaliser des éléments tubulaires de section circulaire ou ovale.
Selon une variante, le procédé de fabrication du dispositif selon l'invention est caractérisé en ce qu'il consiste à enrober une tresse textile d'un matériau cellulaire, à tirer cette tresse textile au travers d'un conduit de forme conique pour permettre au matériau cellulaire de s'expanser, et à extruder l'enveloppe de l'élément tubulaire du dispositif d'étanchéité autour du matériau cellulaire expansé à la sortie du conduit.
Selon une autre caractéristique de cette variante du procédé, l'expansion du matériau cellulaire déposé sur la tresse textile et l'extrusion de l'enveloppe autour du matériau cellulaire expansé, sont deux opérations qui sont réalisées en continu, la tresse textile étant tirée de manière à traverser le conduit qui permet l'expansion du matériau cellulaire, puis la filière d'extrusion du matériau, tel du caoutchouc, destiné à enrober le rnateriau expansé pour former l'enveloppe élastiauement déformable du dispositif d'étanchéité.
Avec cette variante du procédé, il est possible d'obtenir aes normes plus complexes que celles obtenues par e orocede sr-cl,é cul consiste à injecter le matériau cellulaire a nierieur de enveloppe en cours d'extrusion.
Selon un avantage important de l'invention, un dispositif d'étanchéité avec un élément tubulaire plein permet de résoudre à a fois les problèmes de prise de rayon et d'acoustique, ces lsinstant où le matériau cellulaire utilisé est ce faible densité et a une bonne rémanence, de manière a ce que l'élément tubulaire retrouve quasi-instantanément sa forme après une mise en compression ou après une déformation.
D'autres avantages, caractéristiques et détails de l'invention ressortiront de la description explicative qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels - la figure 1 est une vue en perspective du dispositif d'étanchéité selon l'invention, - la figure 2 est une vue schématique d'un système pour illustrer une première mise en oeuvre du procédé de fabrication de l'élément tubulaire du dispositif d'étanchéité, et - la figure 3 est une vue schématique d'un système pour illustrer une variante de mise en oeuvre du procédé de fabrication de l'élément tubulaire du dispositif d'étanchéité selon l'invention.
Un dispositif d'étanchéité 1 selon l'invention comprend un élément de fixation 2 formant pince à section droite en H, qui se fixe sur la tôle T du bâti ou de la caisse d'un véhicule automobile, et un élément d'étanchéité tubulaire 5 élastiquement déformable.
L'élément de fixation 2, d'une façon connue en soit, comporte par exemple une armature 6 noyée dans une matrice en matériau élastomère ou plastomère ménageant des ailes latérales 8 et un dos 9.
Cet élément de fixation 2 comporte également, sur ses faces internes, des lèvres 10 destinées au maintien du dispositif d'étanchéité 1 sur la tôle T. Ces lèvres 10 sont en le même matériau ou en un matériau différent de celui formant la matrice de l'élément de fixation 2.
L'élément tubulaire 5 est destiné à assurer l'étanchéité entre le bâti et une partie mobile du véhicule, telle qu'une porte par exemple, ainsi que l'isolation phonique entre l'intérieur du véhicule et l'extérieur. Cet élément tubulaire 5 est constitué d'une enveloppe 12 dont le volume intérieur est au moins partiellement rempli, et de préférence totalement rempli, d'un matériau cellulaire 13 tel que du polyuréthane et, d'une manière générale, tout matériau alvéolaire de très faible densité et ayant une très bonne rémanence.
On va décrire maintenant un procédé de fabrication de l'élément tubulaire 5 en liaison avec la figure 2 qui illustre ae manière schématique un système de mise en oeuvre de ce procédé.
D'une manière générale, lorsque l'on extrude un matériau tel du caoutchouc pour obtenir une enveloppe tubulaire, de l'air est envoyé à l'intérieur de l'enveloppe en cours d'extrusion pour éviter le phénomène connu de succion. En effet, au cours de l'extrusion, il se forme un léger vide à ''intérieur de l'enveloppe si bien que sous l'effet de son propre poids l'enveloppe tend à se déformer par aplatissement.
Selon le procédé selon l'invention, l'air précédemment injecté à l'intérieur de l'enveloppe au cours de son extrusion, est avantageusement remplacé par le produit cellulaire destiné à remplir cette enveloppe.
Pour mettre en oeuvre un tel procédé, on utilise une tête d'extrusion classique 20 avec une filière 21 au travers de laquelle passe un matériau extrudable, tel du caoutchouc, destiné à former l'enveloppe 12 de l'élément tubulaire 5. Le profil de la filière 21 est défini en fonction de la forme et des dimensions de l'enveloppe 12 que l'on désire obtenir.
Dans ce cas il s'agit de deux lignes de contact 25,26, qui génèrent des forces de frottement minimales entre la bouteille 7 qui est déjà dans un état de ramollissement et la surface 24. Ceci permet d'obtenir , à coup sûr, le glissement de la bouteille 7 dans le canal de préchauffage 13 jusque entre les rouleaux de compression 14,15, et ce même si cette bouteille 7 séjourne dans ledit conduit 13 pendant un temps déterminé comme cela sera expliqué ci-après.
L'installation comporte un circuit électronique de commande 27 qui permet de piloter le fonctionnement du premier jeu 19 d'émetteurs infrarouge ou des deux jeux 19 et 20, en fonction de la température T interne au conduit de préchauffage 13 qui est souhaitée pour obtenir le ramollissement de la bouteille plastique 7. Cette température T va différer selon le matériau constitutif de ladite bouteille 7. Le premier jeu 19 d'émetteurs infra-rouge permet d'obtenir la température T la plus basse tandis que les deux jeux 19 et 20 actionnés simultanément permettent d'obtenir la température la plus haute.
Le pilotage du choix entre ces deux niveaux de chauffage peut être réalisé grâce à la détection de la vitesse de déplacement de la bouteille 7 dans le canal de guidage 4.
En effet en utilisant pour les poils 8 des brosses 5,6 un matériau susceptible de se charger en énergie électrostatique lors du frottement par contact sur la surface des bouteilles plastiques, il a été constaté que pour une bouteille 7 de même poids et de mêmes dimensions, sa vitesse de déplacement dans le canal de guidage 4 différait d'un matériau à l'autre suivant la charge électrostatique mise en oeuvre. En particulier s'agissant du polyéthylène et du polychlorure de vinyle, cette différence de vitesse est suffisamment significative pour permettre de différencier ces deux matériaux l'un par rapport à l'autre.
Dans un exemple précis de réalisation, les poils 8 des brosses 5,6 étaient réalisés en polyamide , en particulier de la marque NYLON; la vitesse de rotation des brosses d'entraînement 5,6 était réglée de telle sorte que le temps de passage dans le canal de guidage d'une bouteille en polychlorure de vinyle était d'environ 5 secondes, tandis que celui d'une bouteille en polyéthylène était de l'ordre de 7 secondes.
Cette vitesse de déplacement des bouteilles est mesurée grâce à des capteurs 28,29 de détection de présence, soit mécaniques soit optiques, reliés au circuit électronique de commande 27. Ledit circuit 27 peut facilement transformer l'écart entre les impulsions de détection données par les capteurs 28 et 29 afin de déceler le temps nécessaire à la bouteille 7 pour traverser le canal de guidage 4 et commander l'actionnement d'un ou de deux jeux d'émetteurs infra-rouge en fonction de la détection qui a été faite, et par là-même du type de matériau plastique.
Afin d'optimiser le fonctionnement des moyens de chauffage 16, la sortie du conduit 13 du conduit de préchauffage est munie d'un obturateur 30 dont l'ouverture et la fermeture sont commandées par le circuit électronique de commande 27. De plus une sonde de température 31 pénètre à l'intérieur du conduit de préchauffage 13 vers cette extrémité de sortie. Cette sonde 31 est également reliée au circuit électronique de commande 27.
La bouteille 7 qui provient du canal de guidage 4 et qui bascule dans le conduit de préchauffage 13 est arrêtée par l'obturateur 30 et séjourne dans le conduit 13 pendant un temps t déterminé, qui est fonction du matériau constitutif de la bouteille et donc de la température T à laquelle la bouteille doit être portée. C'est le circuit électronique de commande 27 qui pilote automatiquement l'ensemble de ces opérations de la manière suivante. La vitesse de déplacement de la bouteille 7 dans le canal de guidage 4 est détectée grâce au temps qui s'écoule entre la détection obtenue par les capteurs 28 et 29. Selon la valeur de ce temps , le circuit électronique de commande 27 commandera l'actionnement d'un seul ou de deux jeux d'émetteurs infra-rouge: un seul jeu s'il s'agit du polychlorure de vinyle et deux jeux s'il s'agit du polyéthylène.L'ouverture de l'obturateur 30 sera commandée automatiquement lorsque la température mesurée par la sonde 31 aura atteint la valeur prédéterminée correspondant à l'un ou l'autre des matériaux, polyéthylène ou PVC.
II est à noter que la présence de l'obturateur, en plus de permettre d'arrêter la bouteille 7 et donc son séjour dans le conduit 13, améliore l'isolation thermique dudit conduit et donc la consommation d'énergie de l'installation.
Une fois que la bouteille 7 a atteint la température requise, de I'ordre de 70" s'agissant du PVC , de l'ordre de 1200 s'agissant du polyéthylène, I'ouverture de l'obturateur 30 est commandée et la bouteille 7 dans un état ramolli sort du conduit de préchauffage 13 pour parvenir aux rouleaux de compression 14 et 15 entre lesquels elle est aplatie pour obtenir un volume réduit.
Afin d'obtenir, à coup sûr le glissement de la bouteille 7 à l'état ramolli qui séjourne dans le conduit de préchauffage 13, dans un exemple précis de réalisation, L'angle y d'inclinaison des ailes de la surface V 24 était de l'ordre de 17 et le matériau choisi pour réaliser cette surface 24 était de l'inox polyglass c'est-à-dire un matériau à faible pouvoir d'accrochage du plastique à l'état ramolli.
Les rouleaux de compression 14 et 15 sont de préférence garnis sur leur périphérie de dents 32 qui s'engrènent les unes dans les autres.
Ced permet de réaliser non seulement l'aplatissement mais l'entraînement de la bouteille plastique à l'état ramolli du fait de la pénétration des dents 32 dans ladite bouteille.
II a cependant été remarqué qu'il pouvait se produire , dans certains cas, un patinage de la bouteille plastique gênant voire empêchant sa pénétration entre les deux rouleaux 14,15.
Pour pallier cet inconvénient , il a été choisi de positionner les rouleaux 14 et 15, dont les axes de rotation sont horizontaux, de telle manière que , en sortant du conduit de préchauffage 13, la bouteille 7 touche en premier lieu les dents 32 du rouleau inférieur 15. C'est ce rouleau inférieur qui est entraîné en rotation, tandis que le rouleau supérieur 14 est libre en rotation, étant entraîné lui-même par l'engrenage des dents 32. Du fait que dans l'exemple illustré, avec trois émetteurs infra-rouge , deux disposés latéralement et un en partie haute, la portion de bouteilles disposée en regard de la surface de contact 24 n'est pas chauffée directement par ledits émetteurs, elle serait donc relativement moins ramollie que les autres portions, exposées directement aux émetteurs infrarouge. Ceci pourrait expliquer que le contact direct de cette portion, relativement plus dure, avec les dents 32 du rouleau 15 permette un accrochage meilleur avec lesdites dents meilleur que si cette surface était dans un état de ramollissement plus avancé.
La présente invention n'est pas limitée à l'exemple de réalisation qui vient d'être décrit tant en ce qui concerne le dispositif d'entraînement sélectif 2 proprement dit qu'en ce qui concerne le dispositif d'aplatissement 3.
Le dispositif selon l'invention caractérisé en ce que l'on encastre des adaptateurs dans le creux longitudinal interne des colliers, ce qui permet de fixer sur le dispositif, des convertisseurs ou des sources de différents diamètres.
Le dispositif selon l'invention caractérisé en ce que le support présente des prolongements sur la droite et la gauche par rapport à la partie centrale supérieure, afin d'y fixer d'autres convertisseurs ou sources.
La figure 1 représente le dispositif selon l'invention.
La figure 2 représente le support (1).
La figure 3 représente le collier (4).
La figure 4 représente le collier (4) de face.
La figure 5 représente le collier (4) de profil.
La figure 6 représente le support (1) avec la partie inférieure verticale en forme de u.
La figure 7 représente le support (1) avec la partie inférieure verticale en forme plate.
La figure 8 représente une variante du support (1) selon l'invention représentant un dispositif pour fixer trois convertisseurs ou sources.
En référence à ces dessins, le dispositif est composé de a) un support (1) exécuté d'un seul tenant, préréglé angulairement dans la masse et percé sur sa partie supérieure de au moins deux ouvertures (2-3) notamment carrées ou rectangulaires.
La première ouverture (2) est prévue pour fixer le convertisseur ou la source destiné à capter les émissions du satellite sur lequel l'antenne est pointée, la position de réception optimale du convertisseur ou de la source coïncidant avec l'axe BB' passant verticalement au centre de l'ouverture (2).
La deuxième ouverture (3) est prévue pour fixer un convertisseur ou une source destiné à capter les émissions d'un satellite sur lequel l'antenne n'est pas pointée, et ceci grâce au décalage entre la première ouverture (2) et la deuxième ouverture (3).
Si l on considère l'axe AA' passant horizontalement au centre de la première ouverture (2), la seconde ouverture (3) présente un angle, par rapport à l'axe AA' et est décalée vers le bas par rapport à la première ouverture (2).
Si l'on considère l'axe BB' passant verticalement au centre de la première ouverture (2), la seconde ouverture (3) présente un angle par rapport à l'axe BB' et est décalée sur la droite par rapport à la première ouverture (2).
La copie ADN double brin proviral est plus longue que 1'ARN génomique en raison de la duplication et de l'association de certaines séquences aux extrémités de 1'ARN génomique viral lors de la transcription inverse.
Ces séquences répétées que l'on trouve aux extrémités du provirus s'appellent LTR (long terminal repeat) et sont indispensables lors de l'étape d'intégration.
L'ADN rétroviral est ensuite intégré dans le génome de la cellule-hôte grâce à l'intégrase, une autre enzyme codée par le rétrovirus. Cette enzyme provoque des coupures décalées et, tout au moins en première approximation, aléatoires dans le génome de la cellulehôte où se produisent les intégrations.
Cette étape d'intégration, nécessaire à la multiplication du virus, constitue une cible potentielle pour un traitement thérapeutique.
Les études menées jusqu'à présent ont plutôt été axées sur la transcriptase inverse. Il est en effet très facile de détecter son activité enzymatique in vitre. Ainsi la majorité des agents thérapeutiques anti SIDA, et en particulier l'AZT, ont pour rôle d'empêcher son fonctionnement. Mais ces traitements ne donnant pas de résultats définitifs, de nouvelles stratégies ont été développées, concernant essentiellement la protéase rétrovirale.
En ce qui concerne l'intégrase, ce n'est que très récemment que des molécules inhibitrices ont été isolées. Ce retard s'explique par le fait que les tests in vitre permettant de détecter l'activité de l'intégrase n'ont été mis au point que depuis peu, et certainement par le fait qu'il n'existe pas de test simple de mise en évidence de l'activité invivo.
L'invention a précisément pour but de fournir des moyens permettant de réaliser un test in vive dans un modèle cellulaire et, par là, de détecter des propriétés anti-intégrase chez des produits testés.
De manière plus générale, l'invention vise à fournir des moyens permettant le criblage de composés actifs contre une activité pathogène d'un produit de gène d'un virus, notamment d'un rétrovirus. Ce produit de gène, ARN ou protéine, ou un fragment actif, sera appelé ci-après molécule cible.
L'invention repose ainsi sur l'élaboration d'un système cellulaire dans lequel on introduit une molécule cible capable de provoquer l'apparition d'un caractère phénotypique pouvant être visualisé, étant entendu que l'activité qui produit le caractère phénotypique est étroitement liée à celle produite chez un hôte infecté, nécessaire au déroulement du cycle viral.
Le système cellulaire mis en oeuvre selon l'invention comprend des microorganismes en culture, génétiquement modifiés par l'introduction d'une séquence d'ADN capable d'exprimer la molécule cible dans les cellules du microorganisme.
L'invention vise donc l'utilisation d'un tel système cellulaire dans un procédé de criblage de composés inhibiteurs d'un effet pathogène de composés d'origine virale, notamment rétrovirale.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'il est réalisé in vive et comprend - l'utilisation d'un microorganisme en culture, génétiquement modifié par l'introduction d'une séquence d'ADN capable de se répliquer dans le microorganisme et d'exprimer une activité pathogène d'une molécule cible d'origine virale, telle que définie ci-dessus, - l'addition au microorganisme en culture d'un composé à tester, ce composé étant capable de pénétrer à l'intérieur des cellules du microorganisme, et n'interférant pas avec la multiplication naturelle de ce dernier, d'une manière qui rende le test inutilisable.
La culture du microorganisme étant réalisée dans des conditions permettant, au moment de l'addition dudit composé, une expression de la molécule cible conduisant à l'apparition d'un caractère phénotypique détectable, - l'examen de la culture pour vérifier si le caractère phénotypique est modifié, voire supprimé ou, au contraire, est maintenu, afin de déterminer si le composé testé est respectivement un inhibiteur de l'activité virale pathogène ou s'il n'a pas d'effet sur cette activité.
En effet, la disparition du caractère phénotypique, malgré la présence du produit de gène viral, permettra d'établir que le composé exerce un effet inhibiteur vis-à-vis de ce produit. Au contraire, le maintien de ce caractère signifiera que le composé testé est inactif vis-à-vis du produit viral.
La séquence d 'ADN introduite dans le microorganisme comprend l'information nécessaire pour coder au moins pour la partie active de la molécule cible, c'est-à-dire celle capable de provoquer l'apparition du caractère phénotypique vis-à-vis du microorganisme dans lequel elle est introduite.
Comme indiqué plus haut, l'activité qui produit le caractère phénotypique dans le microorganisme doit correspondre à celle qui est nécessaire au déroulement du cycle viral lors de l'infection chez l'homme ou l'animal.
- Remplacement des mâchoires 30 usées.
- Vérification et remplacement éventuel des gaines 32 de frein de parking au moyen de l'outil de pose de gaine 6.
- Vérification des circuits hydrauliques (utilisation des clés manuelles 9 et 10).
- Contrôle général, remontage des roues et tests au banc.