INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le TTNPB (CB01570) exerce son activité antitumorale par un effet cytotoxique (cytocidal) direct tandis que le pouvoir antitumoral du composé CB92834 serait médié par une activation de la mort cellulaire et/ou à une inhibition de la prolifération due à l'induction d'une différenciation cellulaire.
Les dérivés de formule I, et plus particulièrement les composés CB92834 et CB77402, se signalent donc par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique humaine ou animale comme médicament ainsi qu'en cosmétologie.
L'invention concerne aussi l'utilisation des dérivés de formule I pour la fabrication de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement ou la prévention des cancers. Ils peuvent aussi être utilisés pour la fabrication de compositions cosmétiques utiles dans le traitement ou la prévention de maladies de la peau.
En tant que médicament, les dérivés de l'invention sont administrés sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant au moins desdits dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant traditionnel. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables par voie intraveineuse ou musculaire, ou encore pour l'administration sous forme de pulvérisation nasale.
En tant que cosmétique, les dérivés de l'invention sont administrés sous forme d'une composition cosmétique comprenant au moins desdits dérivés, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant traditionnel. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables par voie intraveineuse ou musculaire, ou encore pour l'administration sous forme de pulvérisation nasale, ou avantageusement pour une application topique, sous forme de crèmes, pommades, de laits, de poudres ou de gels.
Les véhicules et diluants susceptibles d'être utilisés en associ suivent concernant la préparation et l'analyse de composés de référence et de dérivés de l'invention, étant entendu que ces exemples ne sauraient être interprétés comme tendant à réduire la portée des revendications.
ExemPle 1 : PréDaration de l'acide (E) 4-(l-(5.6.7.8- tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-2propényllbenzoïque (CB71802) de formule
a) PréDaration du 2.5-dichloro-2.5diméthylhexane : A une solution de 2,5-diméthyl-2,5-hexanediol (20,0 g, 136,8 mmol) dans 250 ml de dichlorométhane est additionné à l'ambiante du chlorure de thionyle (25 ml, 341,8 mmol). Le milieu réactionnel jaunit et on poursuit l'agitation pendant 4 h. L'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couche mince (CCM) (éluant éther :éther de pétrole = 50:50). En fin de réaction, on additionne 250 ml d'eau distillée, décante et la phase organique est neutralisée par 2 x 250 ml d'une solution de NaHCO3 10%. On sèche alors par MgSO4, filtre et évapore à sec. On obtient 18,37 g (Rdt brut = 73%) d'un solide le 2,5-dichloro-2,5-diméthylhexane.
RMN1H 200 MHz (CDCl3) : 1,57 (s, 12H, Me); 1,92 (s, 4H, -CH2-).
b) PréDaration du 1.1.4.4.6.7-hexaméthyl- 1.2.3. 4-tétrahvdronahtalène Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on pèse du trichlorure d'aluminiun (3,0 g, 22,5 mmol). On additionne 70 ml de o-xylène (Aldrich) puis avec une ampoule à brome on additionne une solution de 2,5-dichloro-2,5-diméthylhexane préparé à l'étape précédente (15,00 g, 81,9 mmol) dans 30 ml de o-xylène. On chauffe à 1000C le milieu réactionnel pendant 3 h, il y a un important dégagement de HCl et le milieu réactionnel devient rouge sombre. Après refroidissement du milieu réactionnel, celui-ci est versé sur un mélange eau-glace (200 ml), on extrait par de l'éther (3 x 80 ml), lave par une solution saturée de NaHCO3 (2 x 150 ml), sèche la phase éthérée par MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par distillation sous vide, on obtient 15,20 g d'un solide le 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (Rdt = 86%).
RMN1H 200MHz (CDC13) 1,31 (s, 12H, 1-Me et 4-Me); 1,71 (s , 4H, -CH2-); 2,26 (s, 6H, 6 et 7 Me); 7,11 (s, 2H, ArH).
c) PréDaration du 6-bromométhvl-l.l.4.4.7- sentaméthyl-1.2.3.4-tétrahydronaphtalène de formule
Une solution de 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (6,91 g, 31,9 mmol), de NBS (5,97 g, 33,5 mmol), de peroxyde de benzoyle (0,22 g, 0,9 mmol) dans 100 ml de CCl4 est portée à reflux pendant 5 h. La solution est alors refroidie, concentrée à l'évaporateur rotatif, reprise à l'éther (100 ml), filtrée pour éliminer le succinimide formé (le succinimide étant lavé à l'éther) et concentrée. On obtient 8,80 g d'un produit brut composé (RMN1H 200MHz) d'environ 30 % de 1,1,4,4,6,7-hexaméthyl-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène, d'environ 65 % de 6-bromométhyl1,1,4,4,7-pentaméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène désiré et d'environ 5 % de composé dibromé correspondant. Ce produit brut sera utilisé tel quel pour la formation du sel de phosphonium correspondant.
RMN1H 200MHz (CDCl3) : 1,27 (s, 12H, 5,8 CH3); 1,67 (s , 4H, 6,7-CH2-); 2,36 (s, 3H, ArMe); 4,50 (s, 2H, BnzH); 7,05 (s, 1H, ArH ortho Me); 7,22 (s, 1H, ArH méta Me).
d) PréDaration du bromure de (5.6.7.8tétrahydro-3,5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalényl)-méthyl triphénylDhosphonium de formule
Le système moteur (7) hydraulique ou électrique ou pneumatique, peut être relié pour son fonctionnement, aux sources d'énergies disponibles du chariot porteur.
Le système principal comporte également plusieurs butées basses (9) et plusieurs butées hautes (8) permettant l'adaptabilité du système en fonction des charges à mouvoir.
Le système principal comporte également en sa partie arrière un mécanisme réglable permettant de solidariser le dispositif par rapport au chariot porteur. Ce mécanisme est adaptatif et évolutif, permettant ainsi son utilisation sur tout type d'engin.
MOLECULES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES PLUS PARTICUUEREMENT PEPTIDIQUES AYANT UN EFFET POTENTIALISATEUR DE L'ACTMTE BIOLOGIQUE DE L'HORMONE DE CROISSANCE La présente invention conceme une molécule biologique active de type peptidique qui, lorsqu'elle est liée de façon covalente à certains peptides transporteurs eVou certains adjuvants est capable d'induire in vivo un effet potentialisateur de l'activité biologique de l'hormone de croissance GH.
La potentialisation de l'activité biologique de la GH par des anticorps, plus particulièrement de l'activité somatogénique, fut d'abord observée par Holder et al. (1980), qui basèrent leurs études sur la mesure d'une incorporation de sulfates radioactifs dans le cartilage costal, ainsi que sur le gain de poids induit par la GH chez les souris naines de type Snell.
Trois études basées sur les mêmes paramètres effectuées par Holder et al (1985) et Aston et al (1986 et 1987), montrèrent que la majorité des anticorps étudiés avait un effet potentialisateur de l'action biologique de la GH. Les travaux de Wallis et al (1987) ont confirmé le phénomène d'augmentation de l'activité somatogénique de l'hormone de croissance bovine par des anticorps anti-GH. Ceuxei basèrent leurs études sur la mesure du taux plasmatique IGF-I (Insuline growth factor) et du gain de poids de rats hypophysectomisés de race Wistar.
En particulier, la demande de brevet européen EP 284 406 (COOPERS ANIMAL HEALTH LTD), décrit un peptide ayant une homologie de structure primaire avec une séquence continue de résidus aminoacide de l'hormone de croissance dans la région s'échelonnant entre les positions 35 à 53 ou de peptides à réactivité croisée, ledit peptide pouvant être utilisé dans une composition antigénique afin de potentialiser les effets de l'hormone de croissance chez un vertébré.Les expériences décrites par Aston et al correspondent à une administration in vivo d'anticorps, soit sous forme de sérums, lorsque ceux-ci sont obtenus chez le mouton, soit sous forme d'anticorps monoclonaux, et cette administration passive d'anticorps dirigés contre le peptide ou dirigés contre l'hormone naturelle GH native, complexés à ladite hormone, augmente l'activité biologique de celle-ci. II n'a pas été démontré que le peptide 3553 de l'hormone de croissance pouvait être utilisé dans le cadre d'une immunisation active.
Des récents travaux réalisés avec des anticorps potentialisateurs, sembleraient indiquer que si la GH seule se fixe aux hépatocytes, le complexe GH-MAb ou le complexe formé de l'hormone selon l'invention et d'un anticorps potentialisateur monoclonal, se fixerait préférentiellement au niveau des cellules sinusoïdales (cellules de Kupffer) (Tans et al (1994)).
Ainsi, on pourrait dès lors admettre que, la synthèse d'lGF-1 et d'lGF BP3 au niveau des hépatocytes (Massart et al (1993)) pourrait être également augmentée par l'action desdits complexes au niveau de ces cellules sinusoïdales.
II est décrit dans la demande de brevet EP 137 234 (THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED), que certains anticorps de L'hormone de croissance sont capables de potentialiser l'activité de celle ci, alors qu'on sait que, généralement, de tels anticorps, au moins in vivo.
avaient tendance à antagoniser son action. De tels anticorps peuvent en outre être produits in situ par la vaccination de l'animal hôte avec un fragment spécifique de l'hormone de croissance, de sorte qu'une dasse d'anticorps polyclonaux de spécificité restreinte soit créée, ce qui pourrait potentialiser l'activité de l'hormone endogène.
Dans la présente invention, il est montré que certaines séquences de l'hormone de croissance associées à une molécule porteuse etlou un adjuvant sont capables de potentialiser l'activité de ladite hormone chez un vertébré. La découverte du fragment peptidique de la présente invention est le résultat d'une recherche basée dans un premier temps sur la sélection d'anticorps monoclonaux (MAb) de la classe des IgG dont les réactivités vis-à-vis de l'hormone de croissance, en particulier de l'hormone de croissance bovine, paraissaient les plus élevées. Après purification desdits MAb, quatre types ont été retenus. L'effet de ces demiers sur la réponse en IGF-I plasmatique induite par une injection unique de bGH chez le rat hypophysectomisé immature a été testé par Massart et al (1993).On a pu enfin identifier un épitope reconnu par un anticorps potentialisateur dénommé 2H4, cet anticorps étant capable de reconnaftre spécifiquement une séquence peptidique située dans l'hélice a N"3 de l'hormone de croissance native.
Toute référence de structure primaire, secondaire ou tertiaire de la GH se réfère à celle décrite dans Scanes C.G. et al (1995).
Le but de la présente invention est de fournir un moyen permettant la potentialisation de l'hormone de croissance GH de façon efficace et plus durable que les moyens de l'art antérieur. Notamment, la présente invention fournit un peptide, ou haptène, capable lorsqu'il est lié de façon covalente à un peptide transporteur etlou un adjuvant, d'induire in vivo, un effet potentialisateur de l'activité biologique de cette hormone.
Un tel effet peut être le résultat d'une immunisation active de type vaccination, où l'administration de l'haptène induit notamment la production d'anticorps spécifiques in vivo.
La présente invention conceme donc une construction peptidique comprenant tout ou partie de la séquence allant de la position 103 à 114 de l'hormone de croissance GH ou d'une séquence homologue de ladite séquence pourvu qu'elle présente une immunoréactivité croisée avec ladite séquence, ce fragment peptidique étant lié de façon covalente à un peptide transporteur etlou un adjuvant, et étant capable d'induire in vivo un effet potentialisateur de l'activité biologique de ladite hormone de croissance.
2- étude rhéologique La dégradation enzymatique des polymères entraîne l'apparition de chaînes moléculaires de plus petites tailles et devrait entraîner par conséquent la diminution de la viscosité du milieu dans lequel ils sont en suspension.
Une suspension de copolymère de l'exemple 1 dans le mélange tampon (tris/acétate/albumine) est préparée dans les mêmes conditions opératoires que celles utilisées dans l'étude spectroscopique telle présentée ci-dessus. Puis, 4 ml de suspension sont incubés dans le cylindre du rhéomètre (rus100 Haake) maintenu à 370C. La mesure de la viscosité (h) initiale est effectuée. Ensuite, (),8 UE de chondroïtinases dissoutes dans 160 ml d'eau sont rajoutées à la suspension. Le témoin est une suspension de copolymère de l'exemple 1 préparée dans les conditions opératoires précédemment décrites, diluée dans 160 ml d'eau. L'évolution de la viscosité est suivie au cours du temps. L'essai est effectué deux fois pour chaque test.
La figure 2 est une représentation semi-logarithmique de l'évolution de la viscosité de la suspension du copolymère de l'exempte 1 en présence ou en absence d'enzymes. La viscosité du témoin qui est de l'ordre de 17+ 3 mPa.s, ne varie pas au cours du temps.
Par contre, en présence d'enzymes, la viscosité chute progressivement de 17 mPa.s jusqu'à 3 mPa.s en 55 minutes puis devient quasi-stable. Cette chute importante de la viscosité s'explique par la dégradation du copolymère par les enzymes.
Figure 2 # [@Pa #] t luinl De plus, suite aux études spectroscopique et rhéologique ci-dessus menées dans les mêmes conditions opératoires, on peut remarquer, au bout de 55 minutes d'incubation en présence d'enzymes, une chute quasi totale de la viscosité alors qu'il n'y a seulement qu'unie partie des disaccharides provenant de la dégradation de la CS qui est détectée en solution. Ainsi, la dégradation de quelques sites du copolymère par les enzymes suffit pour avoir un effondrement du réseau tridimensionnel du copolymère.
Etude des comprimés à libération contrôlée Les copolymères réticulés des exemples 1 à 6 sont tamisés puis mélangés avec de l'acide aminosalicylique (SASA) et du stéarate de magnésium (rapport massique 79,5/20/0,5).
Puis des comprimés de 250 mg et de dureté > 100 N sont préparés par compression directe.
Des essais de dissolution sont effectués sur les comprimés ainsi préparés, dans un appareillage à palette tournante (DISSOLUTEST) à 370C sous une agitation de 50 tours/minutes. Les milieux de dissolution utilisés sont un mélange tampon de pH 1,2 et 7,5 correspondant respectivement aux milieux gastrique et intestinal artificiels (sans enzymes). Pour chaque formule et dans chaque milieu, l'essai est répété trois fois. A des temps déterminés, un échantillon du milieu de dissolution est prélevé et filtré. Le dosage du SASA est effectué par spectroscopie UV.
Le tableau 1 ci-dessous récapitule les temps de libération de 50 % de la dose initiale du SASA (t50%), obtenus en milieux gastrique et intestinal artificiels.
Tableau l
Exemple t50% t50% (milieu gastrique) (milieu intestinal) 1 2,88 7,66 2 1,42 1,61 3 6,48 8,29 4 1,22 1,59 5 7,94 8,65 6 7,96 11,05 En milieu gastrique, les ts0 varient entre 1,2 et 8 heures permettant ainsi de moduler la libération du principe actif et cela en fonction de la nature des polymères. Parmi ces polymères, les copolymères des exemples 3, 5 et 6, ayant respectivement des t50s de 6,5 ; 7,9 et 8 h, modèrent de façon importante la libération du principe actif'.
En milieu intestinal, les t50% varient entre 1,6 et 11 h permettant également de moduler la libération du principe actif et cela en fonction de la nature des polymères. De plus, une modération importante de la libération du principe actif est obtenue avec les polymères des exemples 1, 3, 5 et 6 . En effet les ts0 obtenus avec ces copolymères sont respectivement de 7,7 ; 8,3 ; 8,7 et 11 h.
Ainsi, les copolymères synthétisés permettent de réaliser des systèmes pharmaceutiques à libération contrôlée et cela en fonction des caractéristiques des copolymères réticulés.
Plus particulièrement, ceux qui possèdent la propriété de modérer de façon importante la libération du principe actif et d'être dégradables par les chondroitinases, semblent être des candidats intéressants pour réaliser des systèmes à libération au niveau du colon par action de la flore microbienne.
ENSEMBLE PREFABRIQUE ET PROCEDE DE FIXATION DE CELUI-CI SUR LA FACADE D'UN BATIMENT L'invention concerne un ensemble préfabriqué destiné à être fixé sur une façade d'un bâtiment et plus particulièrement de façon à couvrir une portefenêtre qui, initialement, dispose d'un garde-corps en embrasure. Un tel ensemble préfabriqué fixé sur une façade peut permettre d'augmenter la surface d'une pièce sous la forme notamment d'un bow-window.
Ce type d'amélioration ou d'évolution de l'habitat correspond à une demande depuis déjà quelques années, tant pour des immeubles que pour des maisons individuelles. Actuellement, il existe une demande de plus en plus importante pour de telles améliorations notamment pour la réhabilitation d'immeubles datant des années 1 950 à 1970. Ces bâtiments ont en effet souvent été réalisés avec des portes-fenêtres comportant un garde-corps en embrasure qui lors de projets de rénovation ou de réhabilitation incitent les architectes à associer des bow-windows à ces fenêtres.
Selon un premier mode de réalisation de cette étape de traitement chimique, ledit agent est choisi parmi les monoalcools ou les polyols, ces composés pouvant être utilisés seuls ou en combinaison.
Cet agent comprend un radical hydrocarboné, saturé ou non, linéaire ou ramifié, comprend 1 à 24 atomes de carbone. De préférence le radical comprend 1 à 10 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement entre 1 et 6 atomes de carbone. De préférence, I'agent est choisi parmi les composés saturés. On ne sortirait pas du cadre de la présente invention en employant par exemple des composés comprenant d'autres radicaux, dans la mesure où lesdits radicaux ne contribuent pas à augmenter indice d'acidité du polymère obtenu, comme par exemple les fonctions esters.
A titre d'exemples non limitatifs d'alcools utilisables, on peut citer le méthanol, I'éthanol, le propanol, I'isopropanol, le butanol, I'isobutanol, I'octanol, le 2 éthyl hexanol, le glycérol, le glycol, le propylène glycol, I'éthylène glycol1 le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, le néopentylglycol, le pentaérythritol, I'hydroxy pivalate de néopentylglycol, le dipentaérythritol, le triméthylolpropane, le sorbitol, le mannitol, le xylitol, le mésoérythritol.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise pour ce traitement chimique au moins un polyol.
Selon cette voie, I'acidité est neutralisée en synthétisant les esters correspondants Selon un second mode de réalisation de cette étape de traitement chimique, ledit agent est choisi parmi les composés comprenant au moins un groupement époxyde terminal ou central1 ces composés pouvant être utilisés seuls ou en combinaison.
Plus particulièrement, le second agent peut être représenté par la formule suivante: formule dans laquelle R représente un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C1-C21.
De préférence, on met en oeuvre un réactif dont le radical R correspond au groupement suivant (R')3C-, dans lequel R' représente un radical aliphatique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
II est de même possible de mettre en oeuvre des composés du type des esters glycidyliques des acides pélargonique, heptanoique, valérique, isostéarique ou encore oléique.
A titre de produit convenant particulièrement à la réalisation de l'invention, on peut citer l'ester glycidylique commercialisé par la société Shell, sous la dénomination Cardura E10 e.
Selon cette voie, I'acidité est neutralisée en synthétisant les esters correspondants Selon un troisième mode de réalisation de cette étape de traitement chimique, ledit agent est choisi parmi les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les bicarbonates de métaux alcalins, les hydroxydes d'ammonium quatemaires, les oxydes, hydroxydes ou encore les sels, de préférence solubles, de métaux choisis parmi le zinc, I'aluminium, le plomb, les métaux alcalins et alcalinoterreux.
A titre d'exemples d'agents de ce type, on peu citer par exemple l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, le bicarbonate de sodium, I'hydroxyde de tétraméthyl ammonium, I'hydroxyde de tétraéthyl ammonium, I'hydroxyde de tétrapropyl ammonium, I'hydroxyde de tétrabutyl ammonium, le chlorure de calcium, le carbonate de zinc.
Dans le cas de cette troisième variante, I'acide est neutralisé en créant des sels d'acides.
Selon un quatrième mode de réalisation de cette étape de traitement chimique, ledit agent est choisi parmi le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, de chlorure de thionyle. Cette variante consiste à neutraliser l'acidité par création de fonctions chlorures d'acide.
Selon une cinquième possibilité, l'agent est choisi parmi l'ammoniac, I'ammoniaque, les amines primaires ou secondaires, saturées ou non, linéaires ou ramifiées, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, et comprenant éventuellement un ou plusieurs groupements hydroxyles.
Par exemple, la méthylamine, I'éthylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la monoéthanolamine, la diéthanolamine.
II est à noter que la seconde étape de traitement selon l'invention peut être conduite avec l'un ou plusieurs des agents précités, qu'ils appartiennent ou non à la même catégorie.
2) La nécessité d'éviter des collisions fortuites entre les manipulateurs, les pièces à travailler sur lesquelles les outils agissent et l'environnement de travail. Les collisions peuvent endommager les manipulateurs, les pièces à travailler ou l'environnement de travail, ce qui entraîne une perte économique ou des risques inacceptables pour la sécurité.
3) La nécessité d'opérer dans des domaines limités de déplacement pour chaque axe de chaque manipulateur, car chaque articulation peut comporter des butées qui ne permettent qu'un domaine limité de mouvement angulaire. L'impact d'une butée d'articulation peut non seulement interrompre une opération en cours mais aussi provoquer des détériorations physiques.
Une intervention manuelle peut être nécessaire pour faire redémarrer l'opération.
4) La nécessité de lever l'ambiguïté inhérente à la spécification d'angles d'articulations de manipulateur pour obtenir une position et une orientation de l'outil voulues, c'est à dire le problème de cinématique inverse.
5) La nécessité d'opérer avec des limitations dynamiques du mouvement, telles que des limitations de la vitesse, de l'accélération et de la suraccélération. Les limitations dynamiques surviennent du fait de préoccupations concernant la sécurité et de limitations matérielles des composants.
En principe, l'utilisation de la technique de l'espace c fournit une solution possible aux quatre premiers de ces problèmes. En pratique, cependant, l'application directe de l'approche de l'espace c entraîne une charge de calcul excessive, comme l'explique Canny, John C., dans The Complexity of Robot Motion Planning, Ph.
D. dissertation, Department of Electrical Engineering and Computer Science, MIT, Cambridge, MA, mai 1987 (également publié sous forme de livre) . Par exemple, l'utilisation d'une pure approche de cellules de l'espace c pour un système de trois manipulateurs à trois axes, chaque axe ayant une plage de 360 , et en admettant une résolution modeste de 0,1", nécessiterait le calcul et la mémorisation de (360/0,1) 3+3+3 = 36009 ou environ 1032 cellules. il n' existe aucune technologie actuelle ou envisagée pour faire un calcul de cette ampleur.