INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les analogues de la présente invention sont particulièrement bien adaptés à l'administration par électrotransport à travers une surface ou membrane corporelle (par exemple la peau) d'un animal (par exemple un être humain ou d'autres mammifères tels que le bétail, les chevaux, les porcs, etc.). Ainsi, la présente invention fournit un procédé d'administration d'un analogue à un patient par électrotransport, comprenant les étapes qui consistent à fournir un polypeptide, sous la forme d'un analogue synthétique, dans un réservoir donneur convenant pour être placé dans une relation de transmission d'analogue avec une surface corporelle du patient, et à appliquer un champ électrique au réservoir pour transporter l'analogue à travers la surface corporelle par électrotransport.Le flux d'électrotransport (par exemple transdermique) de l'analogue est plus élevé que le flux d'électrotransport (par exemple transdermique) du médicament original dans des conditions similaires (c'est-à-dire le courant d'électrotransport appliqué, le pH, la concentration du médicament, etc.).
Le procédé de la présente invention peut être exécuté en utilisant un dispositif d'administration par électrotransport transdermique alimenté en énergie électrique, comportant un réservoir donneur, qui est un réservoir contenant l'analogue et configuré et dimensionné pour être placé dans une relation de transmission d'analogue avec la peau, et une source d'énergie électrique. La source d'énergie applique au réservoir un courant électrique qui provoque l'administration par électrotransport de l'analogue à partir du réservoir d'agent et à travers la surface corporelle.L'analogue possède un ou plusieurs résidus His qui remplacent un ou plusieurs, et jusqu'à la totalité inclusivement, des résidus Gln de la structure polypeptidique ou protéique originale, et il manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près identique à celle du polypeptide original.
Sous un autre aspect, l'invention fournit une composition thérapeutique qui comprend une formulation de réservoir donneur contenant un analogue synthétique d'un médicament polypeptidique original en une quantité suffisante pour exercer un effet thérapeutique lorsqu'il est administré par électrotransport. L'analogue possède un ou plusieurs résidus His qui remplacent un ou plusieurs résidus Gln du médicament polypeptidique original. L'analogue manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près identique, et de préférence supérieure, à celle du polypeptide original ou de la protéine originale.
Le procédé et la composition de la présente invention ne sont pas limités à un dispositif d'électrotransport d'une quelconque structure particulière. La Figure 1 représente un exemple d'un dispositif d'électrotransport 10 utilisable dans la présente invention pour administrer un analogue à travers une surface corporelle 22 (typiquement la peau intacte ou une membrane muqueuse).
Le dispositif d'administration par électrotransport 10 comprend un montage d'électrode donneuse 8 et un montage de contre-électrode 9. Les montages d'électrodes 8 et 9 sont connectés électriquement à une source d'énergie électrique 27, qui consiste typiquement en une ou plusieurs piles à basse tension, et à un circuit régulateur facultatif 19 qui est décrit plus en détail ci-après. Lorsque le dispositif 10 est placé sur la peau ou une membrane muqueuse d'un patient, par exemple, le circuit compris entre les électrodes est fermé et la source d'énergie commence à délivrer un courant à travers le dispositif et à travers la peau ou la membrane muqueuse du patient.Les montages d'électrode donneuse et de contre-électrode, 8 et 9, comprennent normalement une feuille de protection détachable (non représentée sur la Figure 1) qui est retirée avant l'application des montages d'électrodes 8 et 9 à une surface corporelle 22.
Le montage d'électrode donneuse 8 comprend une électrode donneuse 11 et un réservoir d'agent 15. Le réservoir d'agent 15 contient l'analogue à délivrer du dispositif 10 par électrotransport. Le montage d'électrode donneuse 8 est convenablement fixé par adhérence à la surface corporelle 22 au moyen d'une couche d'adhésif 17 assurant la conduction ionique.
Le dispositif 10 comprend un montage de contreélectrode 9 qui est placé sur la surface corporelle 22 en un emplacement distant du montage d'électrode 8. Le montage de contre-électrode 9 comprend une contre-électrode 12 et un réservoir d'électrolyte 16. Le montage de contre-électrode 9 est convenablement fixé par adhérence à la surface corporelle 22 au moyen d'une couche d'adhésif 18 assurant la conduction ionique.
Les électrodes 11 et 12 sont électriquement conductrices et peuvent être constituées d'un métal, par exemple une feuille métallique ou du métal déposé ou appliqué en peinture sur un support convenable. Des exemples de métaux appropriés comprennent l'argent, le zinc, l'argent/chlorure d'argent, l'aluminium, le platine, l'acier inoxydable, l'or et le titane. En variante, les électrodes 11 et 12 peuvent être constituées d'une matrice polymère contenant une charge conductrice telle qu'une poudre métallique, une poudre de graphite, des fibres de carbone ou une ou plusieurs autres matières de charge électriquement conductrices connues.
Les électrodes 11 et 12 sont connectées électriquement à une source d'énergie 27 par des moyens bien connus, par exemple des circuits imprimés souples, des feuilles métalliques, des fils métalliques ou par contact direct.
Le réservoir d'électrolyte 16 contient un sel approprié pharmacologiquement acceptable. Des sels appropriés comprennent le chlorure de sodium, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux tels que les chlorures, sulfates, nitrates, carbonates, phosphates, et des sels organiques tels que les ascorbates, citrates, acétates, et leurs mélanges. Le réservoir 16 contient facultativement un agent tampon.
Les réservoirs 15 et 16 sont de préférence constitués de toute matière convenant pour absorber et retenir une quantité suffisante de liquide (c'est-à-dire d'une solution liquide de l'analogue), pour permettre le passage de l'analogue à travers cette matière par électrotransport.
L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus et l'un au moins de R2 et R6 représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énan tiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus répondant aux formules suivantes - 2-(((2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfonyl) benzoate de méthyle, - 3, 4-dihydroxy 5-(((2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle, - 3,4-dihydroxy 5-(((2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle, - 3-O-tosyl gallate de méthyle, - 3-O-tosyl gallate de propyle, - 4-méthylbenzènesulfonate de (2,3-dihydroxyphényle).
L'invention a également pour objet les produits de formule (IN) correspondant aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'exception a) des produits dans lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxyle éventuellement substitué par un radical méthyle, alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle et alkylphénylsulfonyle et R3 et R5 sont identiques et représentent un radical hydroxyle éventuellement substitué par le radical benzyle, alkylsulfonyle, phé nylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle, alkylphénylsulfonyle ou méthyle comprenant au moins deux substituants, b) et des produits dans lesquels deux de R3, R4, R5 et R6, consécutifs sur le cycle qui les porte, représentent un radical hydroxyle, les deux autres de R3, R4, R5 et R6 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, éventuellement protégé et R1 est choisi parmi - l'atome d'hydrogène, - le radical alkyl non substitué, - le radical formyle et - le radical carboxy libre ou estérifié, lesdits produits de formule (IN) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IN).
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (ID) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou le radical carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NNdialkylcarbamoyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V1 représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V2 représente -V1H ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée cidessus, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (ID).
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus dans laquelle R5 représente un radical arylsulfonyloxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estérifié, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, phényle, pyridinyl et isoxazolyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants - 2- (((2, 3-dihydroxy 5- (méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfonyl) benzoate de méthyle, - 3,4-dihydroxy 5-(((2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle, - 3,4-dihydroxy 5-(((2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle.
Les produits de formule (I) qui ne sont pas des produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué notamment dans EP 0491600 ou BF 2.001.654 Les produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être préparés comme suit.
L'invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formules (IN) et (ID), telles que définies ci-dessus caractérisé en ce que ou bien l'on traite un polyphénol de formule (II) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, Z'1 et Z'2 représentent deux des radicaux R2, R3, R4, R5 et R6 tels que définis ci-dessus dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante.
W, W1 et W2 représentent des substituuants du radical hydroxyle tels que définis ci-dessus et notamment des groupements protecteurs.
Le procédé qui consiste à faire réagir le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un borate pour obtenir le produit de formule (III) telle que définie cidessus peut être réalisé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou encore un organométallique tel que notamment un alkyllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide par un borate tel que notamment les borates de triméthyle et triéthyle ou encore de tripropyle, trisopropyle ou tributyle.
Dans les produits de formule (IV) et (il'), les atomes d'halogène représentent de préférence les atomes de brome ou de chlore.
La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec les composés de formules (IV) ou (IV') peut être réalisée à chaud par exemple dans du toluène ou du diméthylformamide ou encore en absence de solvant.
L'introduction d'un substituant sur le radical hydroxyle qui peut représenter Z dans les produits de formules (III), (I2) et (121) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène de préférence anhydre ou le diméthylformamide en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou la pyridine.
Ensuite, il retourne la fiche et pose celle des trois questions qui se rapporte au même domaine que celui de la case où sa contremarque est arrivée.
S'il s'agit d'une case 101, le joueur pose la question correspondant au domaine affectif.
s'il s'agit d'une case 102, le joueur pose la question du domaine de la vie sociale.
S'il s'agit d'une case 103, le joueur pose la question du domaine de la vie matérielle.
Il énonce, tout de suite après, les trois réponses possibles, précédées de leur repère A, B ou C.
Au moment où le joueur prélève la fiche sur la pile, il voit quelle lettre 303 il va utiliser pour former soit un seul prénom, soit deux ou plus.
Il s'adresse alors à celui ou à ceux des joueurs dont le prénom comporte la lettre 303.
Deux joueurs au moins doivent répondre à cette question : celui qui l'a posée et celui ou ceux à qui elle est posée.
Pour cela, les joueurs en cause choisissent secrétement celui de leurs pions 400 qui porte la réponse qui, selon leur jugement, sera identique à celle du joueur qui pose la question.
Ils posent les pions devant eux, en n'exposant que les faces neutres. Quant tous les joueurs ont sélectionné leur pion, ils retournent ces pions en même temps et l'on vérifie s'il y a au moins une réponse identique à celle du joueur qui pose la question.
Si c'est le cas, le joueur garde la fiche.
S'il n'y a aucune réponse identique à celle du joueur qui pose la question, celui-ci remet la fiche sous la pile d'où il l'avait prise (et non dessus ou à un place quelconque).
C'est le joueur situé immédiatement à gauche du premier qui joue à son tour et ainsi de suite.
De proche en proche, les joueurs acquièrent ainsi de plus en plus de fiches 300 et forment un ou plusieurs prénoms, comme la figure 10 l'évoque avec le nom MARTIN.
D'autres moyens permettent, aussi, d'acquérir des cartes - Lorsque la contremarque d'un joueur atteint une case 104, deux possibilités se présentent à lui : ou bien le chiffre que porte la case 104 est le même que son "année personnelle" ou que son "jour personnel", ou bien le chiffre est différent.
* Dans le premier cas, le joueur prend la carte du dessus de la pile des consonnes ou de la pile des voyelles, à son choix et garde cette fiche sans avoir à poser de question.
(+)-catéchine 3% (-)-épicatéchine 7% (-)-épicatéchine-3-0-galloylée 7 % (+)-gallocatéchine 13 % (-)-épigallocatéchine 17 % ( + )-gallocatéchine-3-0-galloylée 27 % Le pourcentage restant est constitué essentiellement par des oligomères de ces monomères.
3) Préparation d'un extrait de pépins de raisin On introduit 1 kg de pépins de raisin dans un ballon et on ajoute 8 litres d'eau chaude à 80"C ; on laisse infuser pour l'extraction pendant 60 minutes sous faible agitation en maintenant la température.
On filtre ; on ajoute à la solution obtenue 3 kg de chlorure de sodium de façon à précipiter les tanins et on filtre les tanins. On traite le filtrat salé par 6 litres d'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique à 500C sous une pression réduite de 10 mbars. Lorsque l'on obtient 300 ml de concentrat, on ajoute 1 litre d'eau distillée. On élimine l'acétate d'éthyle par évaporation à 50"C sous une pression réduite de 10 mbars.
On obtient 800 ml d'une phase aqueuse qu'on lave à l'aide de 300 ml de chloroforme. On élimine ensuite le chloroforme à une température de 40"C sous une pression réduite de 10 mbars. Pour finir, on sèche le résidu obtenu par nébulisation de façon à obtenir un extrait sec.
4) Préparation d'un mélange d'extraits de café vert et de thé vert On a dissout dans de l'eau distillée des poids égaux de l'extrait de café vert et de l'extrait de thé vert préparés ci-dessus et on a séché par nébulisation.
5) Préparation d'un mélange d'extraits de café vert et d'extraits de pépins de raisin On a mélangé comme au point 4) ci-dessus des poids égaux d'extrait de café vert et d'extrait de pépins de raisin.
B) Etude du pouvoir filtrant a) Spectre d 'absorption On a préparé avec chacun des extraits et mélanges d'extraits préparés en A) des solutions à 0,1 mg/ml dans l'eau et on a mesuré le spectre d'asorption et la transmission dans un appareil de type HITACHI U-2000.
1) L'extrait de café vert présente un spectre d'absorption qui couvre une zone comprise entre 270 à 360 nm avec un maximum à 323 nm et un épaulement à 281 nm. La solution ne permet qu'une transmission inférieure à 10 % pour les longueurs d'onde comprises entre 270 et 350 nm.
2) L'extrait de thé vert présente un spectre d'absorption qui couvre une zone comprise entre 270 et 290 nm avec un maximum autour de 280 nm. La solution ne permet qu'une transmission inférieure à 10 % pour les longueurs d'onde comprises entre 270 et 290 nm.
3) L'extrait de pépins de raisin présente un spectre d'absorption entre 270 et 290 nm avec un maximum à environ 280 nm. La solution ne permet qu'une transmission inférieure à 10 % pour les longueurs d'onde comprises entre 270 et 290 nm.
4) Le mélange poids pour poids d'extrait de café vert et d'extrait de thé vert présente un spectre d'absorption entre 270 nm et 360 nm avec deux maxima distincts respectivement à 285 et 325 nm. La transmission est inférieure à 10 % pour les longueurs d'onde comprises entre 270 et 350 nm.
5) Le mélange poids pour poids d'extrait de café vert et d'extrait de pépins de raisin présente un spectre d'absorption couvrant la zone entre 270 et 360 nm avec deux maxima respectifs à 285 et 325 nm.
La transmission est inférieure à 10 % pour les longueurs d'onde comprises entre 270 et 350 nm.
b) Coefficient de protection solaire (CPS) La protection offerte par les différents extraits ou mélanges d'extraits a été estimée in vitro selon la technique décrite par DIFFEY et ROBSON (J. Soc. Cosmet. 40 127-133, 1989).
La formule protectrice étudiée a été préparée à partir de mélanges A et B ayant la formulation suivante Mélange A Vaseline officinale 2 g Acide stéarique 3 g Alcool stéarique 2 g Propyl paraben 0,015 g Mélange B Eau distillée 70,410 g Extrait ou mélange d'extraits 10 g Propylène glycol 12 g Laurylsulfate de sodium 0,5 g Sel disodique d'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA disodique) 0,05 g Méthyl paraben 0,025 g Les mélanges A et B sont chauffés séparément à 80"C sous agitation jusqu'à l'obtention de liquides limpides. Le mélange A est ensuite ajouté lentement au mélange B en agitant ; l'agitation est maintenue jusqu'à ce que le gel obtenu soit à température ambiante (20 25"C).
La préparation obtenue contient 10 % en poids d'extrait ou mélange d'extraits ; elle est appliquée in vitro sur un stratum corneum humain non délipidé.
d'extrémité 204 de la languette.
Il ressort de la description qui précède, que
dans ses divers modes de réalisation, le dispositif suivant l'invention offre des avantages substantiels par rapport aux agencements antérieurs:
- le désaccouplement du dispositif d'action-
nement est rendu extrêmement facile, par l'utilisation d'un mécanisme de verrouillage et de déverrouillage dans
lequel l'effort nécessaire lors de la manoeuvre de déver-
rouillage est faible et pratiquement indépendant de l'effort d'arcboutement exercé par le dispositif; - ce résultat est obtenu en utilisant un
mécanisme qui est connu par ailleurs dans des applica-
tions tout à fait différentes, et qui, étant fabriqué en
grande série représente un coût relativement faible.
L'adaptation du dispositif, pour l'incorporation d'un tel mécanisme est relativement simple et peu coûteuse; - lorsque le mécanisme de verrouillage est associé à une serrure accessible soit de l'extérieur, soit de l'intérieur et de l'extérieur du panneau mobile, un avantage supplémentaire important est obtenu puisque l'utilisateur peut très facilement désaccoupler le dispositif d'actionnement aussi bien de l'intérieur que de l'extérieur du portail; - dans les modes de réalisation des figures 6 à 8 et des figures 9 à 12, le dispositif d'actionnement peut être replacé en position d'utilisation et en position de blocage du portail, du fait de la prise en compte des jeux qui sont libérés lors du désaccouplement
et qui sont habituellement résorbés par l'effort d'arc-
boutement exercé en position de fermeture. Le coulisseau
étant simplement réintroduit dans la glissière, l'utili-
sateur peut ensuite en étant à l'extérieur du portail, et en refermant ce dernier, provoquer le reverrouillage
du pêne, sans avoir à agir directement sur le mécanisme.
Bien entendu, le profil psychologique ainsi dressé n'a pas la valeur qu'il aurait s'il avait été créé par un véritable praticien de la numérologie mais il s'agit d'un jeu, d'une distraction, dont le but est de sensibiliser les participants à la numérologie en général en leur faisant comprendre un certains nombre de principes élémentaires.
Dans le but de conserver au jeu son caractère de distraction et d'amusement, il est vivement recommandé de laisser la plus grande liberté aux commentaires de tous les joueurs et pas seulement à ceux du joueur qui doit dresser le profil psychologique.
Bien entendu, il peut arriver que la fiche située sur le dessus de la pile des consonnes ou des voyelles, selon le cas, ne comporte aucune lettre du ou des prénoms à composer.
Dans ce cas, le joueur peut soit passer son tour, soit prendre la fiche comme si elle l'intéressait (et doit donc poser la question, etc.) afin de la conserver en vue d'échanges ultérieurs.
Les fiches 300, aussi bien les fiches 301 de consonnes que les fiches 302 de voyelles, comportent des jokers qui, comme dans tous les jeux, remplacent n'importe quelle lettre de même catégorie : soit une consonne, soit une voyelle.
Toutefois, on limite à trois le nombre de jokers autorisés par joueur, par exemple.
On vient de décrire un mode de réalisation traditionnel, faisant appel au carton, au papier et à des impressions graphiques.
On peut aussi réaliser une version informatique, complète ou partielle, sous forme d'un jeu vidéo, accessible à un ou plusieurs joueurs.
Les transformations sont mineures et à la portée d'un homme de métier.
En particulier, les explications de lettres 305 et les commentaires 512 peuvent être stockés en mémoire et appelés à l'écran par différentes procédures qu'il est inutile d'expliciter ici.
L'illustration des fiches 300 peut être simplifiée car l'informatique permettrait, par exemple, si l'on veut s'approcher de près du mode de réalisation décrit ci-dessus, de proposer différentes lettres (correspondant aux quatre lettres 303-304 de chaque fiche 300) pour chaque acquisition d'une fiche. Ce nombre peut être quelconque puisque l'on a plus à tenir compte des bords des fiches, celles-ci devenant immatérielles.
Le jeu de société qui a été décrit peut facilement être adapté à un jeu public, notamment télévisuel.
Comme les émissions de télévision ont une durée précise et en général courte, il est nécessaire d'introduire des règles tendant à favoriser la vitesse de déroulement, tout en faisant participer un assez grand nombre de spectateurs.
On procède alors de la manière suivante On enseigne aux participants la manière de calculer rapidement leur "année personnelle" et de mémoriser le chiffre obtenu qui, rappelons-le, ne peut être qu'un nombre à un chiffre, de 1 à 9.
On forme ensuite des groupes composés de couples formés librement, par les participants eux-mêmes, la seule exigence étant que tous les participants d'une même équipe aient le même chiffre.
Un meneur de jeu pose ensuite des questions, ce qui équivaut à l'opération du jeu qui suit le prélévement d'une fiche.
Etat de la technique Les cartes d'authentification à puce sont utilisées de plus en plus fréquemment pour permettre l'accès à un nombre croissant de services tels que le téléphone, les banques, les assurances, etc...