INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
DUREE DU PATIENTS DIAGNOSTIC RESULTATS TRAITEMENT 1 Carcinome épidermoide pulmonaire infiltrant 8 mois Rémission totale 2 Astrocytome grade III 12 mois Réduction tumorale 3 Fibroadénome mammaire 2 mois Rémission totale 4 Carcinome épidermoide du larynx 45 jours Rémission totale 5 Carcinome de la tête du pancréas 2 mois Rémission totale 6 Carcinome intracanaliculaire mammaire 8 mois Rémission totale 7 Carcinome du col utérin envahissant 3 mois Rémission totale 8 Carcinome mammaire 1 mois Rémission totale Disparition des adénopathies et réduction 9 Mastopathie fibrokystique avec adénopathies 45 jours tumorale de 50% 10 Carcinome épidermoide pulmonaire 45 jours Réduction tumorale de 50% 11 Adénocarcinome de l'endomètre 3 mois Rémission totale 1 mois 12 Carcinome rectal avec métastases en association avec une Rémission totale chimiothérapie 13 Mélanome malin de haut grade 10 mois Rémission totale 14 Carcinome du col utérin envahissant 2 mois Rémission totale 6 mois Adénocarcinome prostatique et de la vésicule 15 en association avec une Rémission totale séminale hormonothérapie 3 mois 16 Carcinome ovarien envahissant en association avec une Rémission totale chimiothérapie Réduction tumorale et chute des marqueurs 17 Carcinome mammaire non précisée tumoraux (CA 15.3 et CEA) 4 mois 18 Carcinome colique avec métastases en association avec une Rémission totale chimiothérapie 19 Mastase récidivante 2 mois Disparition de la mastose 20 Carcinome de la vessie 9 mois Rémission totale 21 Myome utérin 4 mois Rémission totale
SERVOMOTEUR PNEUMATIQUE A CLAPET INERTIEL La présente invention concerne un servomoteur pneumatique d'assistance, notamment utilisable pour l'assistance au freinage sur les véhicules à moteur, comprenant : une enveloppe rigide séparée de façon étanche en au moins deux chambres de travail à volume variable, dont la première est reliée à une première source de pression délivrant une première pression, et dont la seconde est susceptible d'être sélectivement reliée, au moyen d'un clapet à trois voies, à la première source ou à une seconde source de pression délivrant une pression différente de la première; une cloison mobile séparant les deux chambres de travail à l'intérieur de l'enveloppe et susceptible d'être sollicitée par une différence de pression sélectivement établie entre les deux chambres de travail par l'actionnement du clapet à trois voies; un piston pneumatique mobile avec la cloison mobile et renfermant le clapet à trois voies, ce clapet comprenant un obturateur tubulaire dont une première extrémité est sélectivement appliquée sur un premier siège pour interdire et autoriser sélectivement un débit d'air entre la seconde source de pression et la seconde chambre; une tige de commande également logée dans le piston, mobile suivant une première direction axiale, et contrôlant l'actionnement du clapet à trois voies par l'intermédiaire d'un plongeur capable d'écarter du premier siège la première extrémité de l'obturateur tubulaire; une tige de poussée mobile suivant la première direction axiale et susceptible de recevoir, pour la retransmettre, une force de sortie orientée suivant cette première direction axiale; et des moyens de réaction interposés entre les tiges de commande et de poussée pour appliquer sur la tige de commande une réaction qui croît avec la force de sortie.
Des dispositifs de ce type, bien connus dans l'art antérieur, sont aujourd'hui appliqués sur un très grand nombre de véhicules à moteur pour assurer une assistance au freinage.
En dépit de leur caractère traditionnel, ces dispositifs continuent de faire l'objet de recherches importantes visant à en optimiser la caractéristique de fonctionnement, et notamment à en réduire le temps de réponse sans incidence majeure sur leur coût de revient.
La présente invention a précisément pour but de proposer un servomoteur qui répond à ces exigences.
A cette fin, le servomoteur de l'invention est essentiellement caractérisé en ce que l'obturateur est doté d'une liberté de mouvement par rapport au plongeur suivant la première direction axiale et se trouve élastiquement sollicité contre le plongeur suivant une direction inverse de la première direction axiale, et en ce que la première extrémité de l'obturateur est reliée à une masse susceptible d'être mise en mouvement, par un déplacement du plongeur suivant la première direction axiale, pour repousser la première extrémité de l'obturateur tubulaire à distance du plongeur et augmenter ainsi le débit d'air entre la seconde source de pression et la seconde chambre.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement de la description qui en est faite ci-après, à titre indicatif et nullement limitatif, en référence aux dessins annexés, dans lesquels: - la Figure 1 est une vue schématique en coupe d'un système de freinage à assistance pneumatique utilisant un servomoteur classique; - la Figure 2 est une vue en coupe partielle d'un servomoteur connu du brevet US-5 233 907, susceptible de bénéficier des caractéristiques de l'invention et donné à titre d'exemple; et - la Figure 3 est une vue en coupe partielle d'un détail du servomoteur de la figure 2, repéré par la référence III de cette figure, et modifié pour incorporer les caractéristiques de l'invention.
Sur les Figures 5 et 6, on a représenté le mode de pliage de la feuille 12.
La feuille 12 est constituée d'au moins deux parties A et B. La première partie A est destinée à former la face frontale du support récepteur Il. La partie A peut avoir une forme rectangulaire ou carrée. Ainsi sur les Figures, la partie A est un carré de 10 cm de côté. Elle comporte une découpe 16. Cette découpe 16 est de forme semi-circulaire et de diamètre sensiblement égal au diamètre du disque, par exemple 12 cm. Le centre du C de la découpe 16 est situé à une hauteur H du côté 13 de la partie A, H étant légèrement supérieure au rayon du disque, par exemple 6,3 cm environ. La découpe 16 comporte en outre un évidement 19 semi-circulaire dont le diamètre est sensiblement égal au diamètre de l'évidement circulaire du disque, par exemple 1,5 cm.
La feuille 12 est constituée d'une deuxième partie B. La partie A et la partie B ont un côté commun 13. La deuxième partie B est destinée à former la face arrière du support récepteur 11. Elle comporte un rabat d'occultation 18 de la découpe semi-circulaire 16. Le côté commun 13 entre la partie A et la partie B est rainé, de façon à faciliter le pliage de la face B, sous la face A, selon la Flèche F1 (Figure 5). Le rabat d'occultation 18 présente un évidement circulaire 17, de diamètre égal au diamètre de l'évidement 19, par exemple 1,5 cm.
Sur les Figures, on a représenté un mode de réalisation préféré du rabat d'occultation 18, qui est semi-circulaire et de diamètre égal à celui de la découpe 16. Cependant, il peut être de forme rectangulaire, comme représenté en pointillés sur la Figure 5, sa largeur étant égale au rayon du disque et sa longueur étant égale au diamètre du disque.
La feuille 12 comporte de préférence une troisième partie C, par exemple carrée, dont un des côtés 20 est commun avec le côté de la première partie A. Ce côté 20 est rainé pour faciliter le pliage de la partie C, sous la face arrière B, dans le sens de la Fl èche F2.
La feuille 12 peut être en papier ou en carton léger et dans ce cas on dispose des lignes de colle 14 et 15 sur ses faces internes et après collage et pliage, on obtient le support récepteur. Lorsque la feuille est en matière plastique, on soude également le long des lignes 14, 15.
Ainsi, selon l'invention, le support 11 comporte sur sa face frontale, une découpe 16 semisirculaire, de centre C. Cette découpe 16 permet de visualiser la face imprimée du disque lorsque celui ci a été introduit, avec la pochette transparente 3, à l'intérieur du support 11, selon la Flèche F3.
Le support récepteur 11 comporte en outre, un évidement 17 circulaire, dont le centre est le centre C de la découpe 16. Cet évidement 17 a des dimensions sensiblement égales aux dimensions de l'évidement 2 réalisé au centre du disque et il permet de recevoir les éléments de fermeture 10 du rabat 8.
Le support récepteur 11 comporte sur la face visible de la partie B, après pliage et après retrait de la pochette et du disque une impression qui reconstitue le visuel de la zone 16, ce qui permet, après retrait de la pochette 3 contenant le disque 1, de reconstituer le visuel initial de la page elle-même La pochette et le disque 1 peuvent être solidarisés au moyen des éléments de fermeture 9 et 10, puis peuvent être introduits dans le support récepteur 11. Cependant, on préfère le mode de réalisation selon lequel la pochette 3 et le disque 1 sont solidarisés au support 11 par le rabat 8 qui vient se placer sur la face supérieure du support 11 et ensuite par clipsage des moyens de fermeture 9,10.
Le support récepteur 11 peut être solidarisés par des filets de colle ou des lignes de soudure au niveau de la hauteur H de ses parties latérales.
Sur la Figure 7, on a représenté un autre mode de réalisation de la pochette transparente. Cette pochette 21 présente à la base du rabat 8, une bande 22, munie d'un évidement 23 qui est destiné à recevoir une branche d'un support, par exemple un support couramment utilisé dans les grandes surfaces. La pochette 21 est du genre blister .
Les éléments de fermeture 24 et 25 (Figures 9a et 9b) peuvent être munis de systèmes d'occultation en matière plastique, par exemple une vis autoforante 26 ou une vis téton 27.
L'emballage selon l'invention peut avantageusement être utilisé pour la fabrication d'une couverture de magazine ou de revue. II peut être utilisé comme encart ou excart publicitaire broché ou jeté à l'intérieur de ladite revue publicitaire, informative ou éducative.
Cet emballage est indépendant du nombre d'exemplaires réalisés, et est adaptable aux différents modes de reliure et de brochage (par couture, piqûre ou collage).
La présente invention concerne un couvercle mobile ou fixe (Fig. 2) pour une fosse ou bac de rétention ou récupération pour transformateur électrique et toutes applications ayant une fosse ou bac de rétention ou de récupération.
Cette invention permet de remédier aux inconvénients de risque d'incendie lors d'évacuation urgente ou accidentelle de liquide inflammable : huile, fuel, graisse, diluant, peinture et de canaliser ces rejets dans une fosse ou bac de rétention.
1. Mutation dans le GR humain Le vecteur d'expression du GR humain de type sauvage (pSGrIIG0) a été obtenu en clonant le fragment BamH@ d'environ 2.9 kb (contenant le cadre de lecture ouvert du hGR de type sauvage) isolé du vecteur lIG0 précédemment décrit (40), dans le site BamlIl du v vecteur d'expression pSG5 (41).
Toutes les constructions d'ADN ont été effectuées au moyen de techniques classiques (42). Le vecteur d'expression GR (1747/T)hGR codant pour un mutant portant la mutation 1 747- > T, a été obtenu à partir du fragment de digestion Pstl-PflM@ du vecteur d'expression HGI (40) muté qui était ligaturé dans les sites I > stî et PflM@ correspondants de pSG51-lG0.
En plus de la mutation du résidu isoleucine 747 en un résidu thréonine présente dans IlGi, ce mutant contient également une mutation du site EcoRi qui n'entraine pas d'altération de la séquence peptidique.
La présence de la mutation a été confirmée par séquence (protocole Sequenase 2.0, U.S. Biochemical Corp., Cleveland, HO).
2. Résultats 2.1. Le remplacement de I'isoleucine 747 par la thréonine conduit à un décalage de la courbe de réponse en fonction de la dose de dexaméthasone pour la transactivation, sans affecter sensiblement l'affinité de liaison du ligand.
On a comparé les caractéristiques transcriptionnelles du hGR de type sauvage (TS) et d'un mutant dans lequel l'isoleucine 747 a été remplacée par la thréonine [désigné ci-après par GR(l747/T)]. Les récepteurs ont été exprimés transitoirement dans des cellules CV-1 exemptes de GR, conjointement avec un gène reporter de luciférase sous le contrôle du promoteur de l'aminotransférase de la tyrosine (pTAT-tk-Luc).
La Figure 2 montre les courbes correspondantes de réponse en fonction de la dose de ligand utilisée, permettant de détermincr les valeurs de la CE50 (la concentration de ligand donnant 50 % dc la réponse transcriptionnelle maximale).La courbe de réponse en fonction de la dose pour hGR TS présente une réponse maximale à 108 NI dc Dex et une réponse égalc à la moitié de la réponse maximale à 4x10-10 NI, alors que la courbe dc réponse transcriptionnelle du mutant GR(1747/T) est nettement décalée vers les plus fortes concentrations de ligand, entraînant des valeurs 100 fois plus élevées de la CEso pour Dex (4x10-8 M) (voir tableau I ci-après). La stimulation maximale méditée par GR(1747/T) a été atteinte à environ 106 M Dex.Toutefois, il est important de noter que le récepteur GR(1747/T) est capable d'activer la transcription du pTAT-tk-Luc au même degré que le GR TS. En conséquence, le remplacement du résidu isoleucine par la thréonine à la position 747 ne diminue pas l'aptitude du GR å activer la transcription mais a modifié spécifiquement la sensibilité au ligand de la réponse.
L'effet de cette mutation est indépendant de la région A/B N-terminale ct de sa fonction de transactivation associée AF-i. Les mutants de délétion dépourvus de AF-1 mais contenant la mutation 1747/T[#A/B- GR(l747/T)J nécessitent 3x10-8 NI de Dex pour une stimulation représentant la moitié de la stimulation maximale, tandis que seulement 6x10-10 M sont suffisants pour le #A/B-GR dérivé de TS (données non représentées; voir également le tableau il pour les chimères GAL correspondantes). Ainsi, la mutation 1747/T exerce un effet similaire sur le GR complet et le GR à délétion N-terminale.On peut en conclure que le décalage observé dans la réponse en fonction de la dose de ligand n'est pas la conséquence d'une interaction modifiée entre AF-1 et AF-2.
Pour déterminer l'effet de la mutation 1747/1 sur la liaison dU ligand, on a mesuré la liaison de Dex dans un cytosol de cellules Cos-7 exprimant transitoirement le hGR mutant et Ic hGR de type sauvage. Les valeurs dc Kd obtenues à partir d'une analyse de Scatchard sont très semblables, puisque le mutant 1747/T ne manifeste qu'une affinité pour la Dex deux fois plus faible que le GR TS (Figure 3). Ainsi, I'ordre de grandeur du décalage des courbes dose-réponse vers les fortes concentrations dc hGR (1747/T), par rapport au hGR TS (environ 100 fois) est peu susceptible de résulter d'une diminution d'affinité pour Ic ligand du hGR muté (facteur 2 seulement ; comparcr les Figures 2 et 3).
2.2. hGR(1747/r) ne répond pas aux ligands naturels Pour caractériser davantage les caractéristiques de liaison du mutant 1747/T, on en a comparé l'activation par divers agonistes synthétiques connus pour le CR 15 (triamcinolone acétonide, RU28362, bimédrazol), un agoniste partiel (fluocinolone acétonide) et des glucocorticoïdes naturels (cortisol, cortico-stérone).Avec Ic récepteur mutant, le triamcinolone acétonide et le RU28362 donnent la même transactivation qu'avec le récepteur de type sauvage, tandis que le bimédrazol et la fluocinolone acétonide ont manifesté une plus forte activité (tableau 1). Pour tous ces analogues, le mutant 1747/T manifeste un décalage de la courbe de réponse en fonction de la dose, en direction des plus fortes concentrations de ligand, bien que ce décalage soit moins prononcé pour des ligands à forte affinité (tableau 1).
Les ligands naturels, tels que le cortisol ou la corticostérone ou l'aldostérone, le ligand naturel du récepteur de minéralocorticoïdes, se lient au GR avec une plus faible affinité que Dex. Avec le GR de type sauvage, ces ligands sont aussi efficaces que la Dex pour stimuler le reporter de la luciférase (tableau 1). Toutefois, en présence de ces ligands naturels, et en contraste notable avec les effets observés avec Dex, la transactivation par le mutant 1747/T est fortement diminuée (cortisol) ou supprimée (corticostérone, aldostérone).
2.3. Activités agonistes et antagonistes similaires dc RU486 avec hGR de type sauvage et hGR mutant RU486 est un puissant inhibiteur de l'expression des gènes dépendant des glucocorticoides. En présence de cet antagoniste, la fonction AF-2 de GR est bloquée, mais on a pu observer une certaine activité agoniste dépendant de AF-t [(43) et références qui y sont contenues]. Une mutation ou une délétion de la partie C-terminale du LBD peuvent altérer la réponse à des ligands agonistes/antagonistes, bien que les rôles de AF-1 et de AF-2 n'aient pas été clairement définis dans les études rapportées (44-46).
Pour tester l'affinité de liaison relative de RU486 pour le mutant 1747/T et le type sauvage, on a examiné l'aptitude de RU486 à entrer en compétition avec la Dex pour la liaison aux récepteurs. Des cellules transfectées avec hGR mutant ou TS ont été traitées par 10 nNI de [31-I]-Dex, une concentration suffisante pour engendrer essentiellement des récepteurs mutants et TS complexés avec la Dex, conformément aux essais de liaison de ligand in vitro (voir plus haut), et par des concentrations croissantes de RU486 (Figure 4) . On a obtenu des valeurs de la Clso (la concentration d'antagoniste bloquant 50 % de la transactivation maximale) très similaires pour les deux récepteurs (10-8M pour le hGR TS et 6x10-9N1 pour le hGR mutant). Ces résultats sont en accord avec les essais de liaison à Dex et montrent que les affinités de liaison à Dex et RU486 ne sont pas modifiées par la mutation 1747/T.
2.4. Le décalage de l'activité transcriptionnelle du récepteur mutant est indépendant du promoteur On a obtenu les résultats décrits ci-dessus dans des cellules transfectées, en utilisant un gène rapporteur contenant un fragment promoteur du gène TAT qui héberge deux éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE). Pour distinguer entre une modification des propriétés intrinsèques de transactivation du récepteur et une modification de l'activité coopératrice résultant de la liaison de plusieurs molécules de récepteur, on a comparé les activités transcriptionnelles du récepteur mutant GR(l747/T) et du récepteur de type sauvage, en utilisant un promoteur synthétique contenant un seul GRE, palindromique et parfait.Les courbes correspondantes de réponse en ponction de la dose présentent les mêmes profils que celles obtenues avec le promoteur TAT.
La réponse correspondant à la moitié de la réponse maximale est obtenue à 1010 M pour le GR TS et à 2xt0-8 M pour GR(1747/T) (tableau 11). Cela indique que le décalage observé avec le récepteur mutant reflète les propriétés de transactivation intrinsèques du mutant GR(1747/T) et ne sont pas le résultat d'une altération de la coopération entre les récepteurs.
Le remplacement du domaine de liaison d'ADN de GR par les 147 premiers acides aminés du transactivateur de Gal4 de levure donne une protéine activatrice hybride ayant une nouvelle spécificité de promoteur.
Les nucléotides 1876-2001 codent pour la région F du récepteur humain des oestrogènes [aa 554-595 de HEGO ; aa 626-667 de Cre LBD[GR(1747/T)].
Les nucléotides 1777-1779 correspondent à la mutation qui remplace l'isoleucine par une thréonine.
L'IDS n 3 représente la séquence nucléotidique du plasmide pCrc L13D[GR( 1747/T)] La Figure 1 est une représentation schématique d'activités recombinases de Cre.
La Figure 2 représente l'activité transcriptionnelle de récepteur GR mutant et de type sauvage en réponse à la dexaméthasone et la capacité de fixation de la dexaméthasone aux deux récepteurs.
La Figure 3 représente une analyse de Scatchard de la liaison de [3H]-dexaméthasone aux récepteurs de type sauvage et mutant 1747/T.
La Figure 4 représente la compétition par RU 486 des activités de liaison de Dex et de transactivation du récepteur de type sauvage (TS) et G R( 1747ST) .
La Figure 5 est une représentation schématique des protéines Cre, hER, Cre-ER, hGR et Cre-LBD[GR(1747/T)].
La Figure 6 est une représentation schématique du plasmide pCre LBD[GR(1747/T)].
La Figure 7 représente la séquence nucléotidique de pCre LBD[GR(1747/T)] et la séquence peptidique de Cre-LBD[GR(1747/T)] La Figure 8 représente la stratégie PCR utilisée pour détecter les allèles sauvages, mutés et recombinés dans le test d'activité recombinase de Cre-LBD[GR(1747/T)].
La Figure 9 représente l'analyse par PCR de l'excision des séquences situées entre les sites loxi > après transfection transitoire de pCre-LBD[GR(1747/T)] dans les cellules murines RXRα+/-(LNL) sans ajout de ligand, ou traitées au cortisol (106 M) ou à la dexaméthasone (10-6 M).
La Figure 10 représente l'analyse par PCR de l'activité recombinase de Cre-GR(1747/T) dans les cellules RXRα+/-(LNL) : Cre-GR(1747/T) non traitées ou traitées avec du cortisol ou de la dexaméthasone à 1a6N1.
La Figure 11 récapitule l'activité recombinase de Cre LBD[GR(1747/T)] dans la lignée RXRα+/-(LNL) e.xTprimant la recombinase de façon constitutive, en présence de concentrations croissantes de différents ligands.
La Figure 12 représente l'analyse par PCR de l'activité recombinase de Cre-LBD[GR(1747/T)] induite par des ligands synthétiques malgré la présence de ligands naturels.
La Figure 13 représente le test de l'activité recombinase de Cre LBD[GR(1747/T)] dans les cellules humaines HeLa.
DCEMPLE 1: Remplacement de l'isoleucine 747 par la thréonine dans le récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes.
On a obtenu un mutant GR humain comportant un seul remplacement d'acide aminé, celui du résidu isoleucine 747 par un résidu thréonine, localisé entre les hélices Hil et H12, dans la partie C-terminale du domaine de liaison du ligand. Cette mutation est apparue spontanément dans les vecteurs dérivés de HG 1 (40). Ce mutant diffère des autres mutants de LBD de GR décrits précédemment (22, 38), dont la fonction d'activation altérée est en étroite corrélation avec une modification de leurs propriétés de liaison du ligand in vitro.
Les ensembles de découpes 170 sont véhiculés par exemple par tapis roulant 172 connus en eux-mêmes, au lieu d'être stockés sur palette.
Les boîtes ainsi formées sont ensuite évacuées de façon connue en elle même.
On va maintenant décrire de façon détaillée un mode de réalisation du procédé de fabrication d'une boîte selon l'invention en faisant plus particulièrement référence aux figures 22, 28 et 31.
La première découpe 81, destinée à former la ceinture externe de la boîte 90 est prélevée dans le magasin 162 par aspiration et placée à plat à l'horizontal, sur des moyens de déplacement connus en eux mêmes, les rabats 82 étant dirigés du côté du mandrin.
La découpe correctement guidée est alors amenée à l'horizontal sous les moyens encolleurs "hot melt" 167 qui injectent par le dessus trois points de colle sur les portions 83, 83 et 88 de la première découpe.
Celle-ci est ensuite déplacée sous le magasin d'alimentation de la deuxième découpe 81 qui est simultanément saisie par aspiration, puis appliquée sur la première découpe de façon à ce que les lignes de pliages 14 de ladite deuxième découpe, prévues pour, soient décalées par rapport aux lignes de pliage 5 de la première découpe comme indiqué dans l'invention.
Les deux découpes solidarisées, uniquement par les portions 83, 83' et 88, sont alors déplacées vers le mandrin. Des lignes ou points de colle "hot melt" sont déposées sur la languette 15'' et le bord d'extrémité du panneau de la deuxième découpe, propre à coopérer avec la languette 15', ainsi que sur les rabats 82 destiné à fixer la face externe du fond de la boîte.
L'ensemble est amené sur un mandrin à quatre arêtes (équivalent au mandrin 161 à huit arêtes représenté sur la figure 31 pour une boîte à huit côtés).
Le volet 85 et le panneau correspondant sont placés sous la face inférieure du mandrin à une distance déterminée.
Ils sont ensuite rapproché progressivement par exemple par une plaque pousseuse.
Un équipage de bras mobiles enroule sur le mandrin la suite de volets 86, 87 d'un côté, et le volet 86' et la languette 15'' de l'autre côté, en plaquant successivement les volets 86 et 87, entraînant arrachage des portions 83 et 88 qui s'encastrent dans les évidements correspondants 84 et 89, et en plaquant le volet 86, entraînant l'arrachage de la portion 83' et son encastrement dans l'évidement 84' La fin de la séquence est celle décrite en référence à la figure 28.