INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
3ème étape N-cyclohexyl-5- [benzyl -(2-{8-quinoloxy}éthyl) amino] pentanamide (V, Ar = 8-quinolyle, R = cyclohexyle, Y = -C(O)NH- ) On ajoute, par portions, de d'hydrure de sodium (0,23 g, 5,7 mmol), sous agitation, à une solution refroidie (5"C) de 8-hydroxyquinoléine (0,83 g, 5,7 mmol) dans du diméthylformamide anhydre (10 ml). La solution est agitée 15 minutes à 20"C puis le N-cyclohexyl-4-{benzyl(2-chloroéthyl)amino}butanamide (2 g, 5,7 mmol) en solution dans du diméthylformamide anhydre (10 ml) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est maintenu à 500C pendant 3 heures puis de l'acétate d'éthyle (10 ml) et de l'eau (10 ml) sont ajoutés au milieu. La phase organique est collectée puis lavée par une solution de soude 1N, et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). On obtient 1,1 g (41%) de produit, sous forme d'huile incolore.
Les figures 10 à 13 sont des vues schématiques en coupe et en latéral, de différentes phases d'un procédé d'implantation d'ouvrages suivant l'invention.
Suivant la figure 4 en particulier, l'embase dite articulée 1 suivant l'invention comprend d'une manière connue pour supporter tout type d'ouvrage 5, un corps 12 d'appui contre une surface 4 sur laquelle l'ouvrage 5 doit être posé et rendu solidaire, dans une position déterminée, et une plaque 11 recevant celui-ci. Suivant une caractéristique spécifique de l'invention, ledit corps 12 de l'embase articulée 1 et ladite plaque 11 sont reliés entre eux par deux goujons 18 et deux vis 19 disposés respectivement suivant deux plans, respectivement YY' et XX' tels que représentés sur la figure 6 par exemple, formant un angle compris entre 600 et 90 , et de préférence 90 , d'une part entre eux et se coupant alors suivant un axe ZZ' et d'autre part par rapport à la face d'appui 7 du corps 12 contre la surface 4. Ces goujons et vis sont vissés dans ledit corps 12 et la plaque 11 est maintenue au-dessus et contre les têtes de goujons 18 par vissage des têtes des vis 19 prenant appui au-dessus et contre elle.
Entre la position de vissage en fond de filet et celle de dévissage maximum desdites vis 19 et goujons 18 par rapport au corps 12, on peut ainsi obtenir une variation de hauteur AH de la plaque 1 1 par rapport à la surface 4, comme représenté sur la figure 4. De plus, en changeant la longueur initiale desdites vis 19 et goujons 18, on peut obtenir bien sûr des différences de hauteur H encore plus importantes entre l'ouvrage 5 et ladite surface 4, mais toujours avec une variation de hauteur AH, pour des mêmes goujons et vis, qui est fonction de la possibilité de vissage et de dévissage de ceux-ci dans le corps 12.
Dans un mode particulier de réalisation tel que représenté sur la figure 5, ledit corps 12 et ladite plaque d'interface 1 1 sont ouverts de part en part en leur centre autour de l'axe ZZ' entre lesdits goujons 18 et les vis 19, l'ouverture du corps 12 étant en forme de douille 13 dont le fond 50 correspondant à la face d'appui 7 est percé suivant l'axe ZZ'.
Ce dernier mode particulier de réalisation permet préférentiellement de réaliser un système d'implantation d'ouvrages comportant une ligne d'ancrage 2 de chaque embase 1, suivant la description ci-dessus, sous la surface 4 telle que celle d'un sol, laquelle ligne d'ancrage dépassant de celle-ci par une tige filetée 6 passant dans l'ouverture centrale du corps 12 de l'embase, et immobilisée dans celleci par au moins un écrou 16, vissé jusqu'à prendre appui avec ou sans rondelle intermédiaire dans le fond 50 de la douille 13.
Suivant la figure 1, chaque ligne d'ancrage 2 peut comprendre alors une ancre 3 enfoncée sous la surface 4 dans des avant-trous 29 puis basculée à la profondeur voulue.
Une telle technique de mise en oeuvre de fondations peut utiliser le procédé décrit dans le brevet NO EP 317 458 publié le 24 mai 1989 qui permet d'obtenir une résistance de fondations, même en cas de mauvaise résistance à la traction du sol seul, en créant un massif constitué par le sol lui-même et qui est mis en précontrainte pour cela nous renvoyons donc, pour la description de cette technique de mise en oeuvre, à ce brevet, dont nous ne rappellerons pas ici les principes ainsi connus, sauf à rappeler qu'il nécessite trois éléments mécaniques, tels que - une ancre 3 que l'on enfonce dans le sol 4 jusqu'à une certaine profondeur, fonction de la nature du terrain et de l'effort de résistance voulue, - une ligne d'ancrage 2 articulée sur l'ancre 3 et comportant au moins une tige filetée 6 pour la fixation en surface, - une semelle 7 et/ou boîtier 12 de précontrainte en surface, reprenant les efforts de compression dus à l'ouvrage 5 et de la fixation de la ligne d'ancre 2, par l'intermédiaire d'un élément élastique pour maintenir une tension à peu près constante dans la ligne d'ancrage 2, tout en gardant une certaine élasticité.
Suivant la présente invention, ledit élément élastique 8 est placé dans ladite douille 13 du corps 12 de l'embase et percé en son centre suivant le même axe ZZ' que le fond 50 de ladite douille, et débouchant dans la face d'appui 7 ; ladite face d'appui 7 ou semelle, peut être réalisée en caoutchouc, assurant un bon contact avec le sol 4 et s'opposant au glissement latéral.
Suivant la figure 5, il peut être également disposé une contresemelle 20, utilisable pour des sols très meubles, afin de réduire la pression d'appui sur celui-ci. Cette pièce 20 est alors emboîtée dans l'embase 12 et bloquée par une forme conique 52. La forme de cette pièce 20 et le matériau qui la compose, sont conformes à la conception de l'embase 1 de la présente invention.
On peut considérer que le corps de l'embase 1 est ainsi constitué par une pièce 12 en forme de chapeau , comprenant donc la semelle 7 plate, assurant l'assise sur le sol 4 et une partie supérieure en forme de bossage, alésé pour constituer la douille 13 destinée à recevoir l'élément élastique 8. Cet élément élastique est solidarisé à l'embase 12, soit par vulcanisation s'il s'agit d'un bloc caoutchouc, soit par un jonc s'il s'agit de rondelles à ressorts.
Un diamètre D de passage central 14 est suffisant pour permettre le réglage latéral et angulaire de l'embase 12 par rapport à la tige filetée 6 de la ligne d'ancrage 2. La cavité 15 au-dessus du bloc élastique 8 est suffisante pour escamoter l'écrou et la rondelle 16 de fixation de la ligne d'ancre 2, 6, ainsi que pour le passage d'une clé de blocage 17 de type clé à pipe.
Suivant la figure 6, la face supérieure de l'embase 12 comprend quatre perçages taraudés pour recevoir d'une part les goujons 18, et d'autre part les vis de fixation 19, le diamètre des premiers étant de préférence plus important que le diamètre des secondes, soit par exemple respectivement 16 et 10 millimètres ; les perçages des goujons 18 sont réalisés suivant le plan YY', alors que les perçages pour les vis 19 sont réalisés suivant le plan XX', et sur un cercle de même diamètre que les perçages pour les goujons 18 ; lesdits plans XX' et YY' sont de préférence à 900 l'un de l'autre et l'embase représentée 12 circulaire peut être de toute forme adaptée éventuellement à l'ouvrage 5 qu'elle reçoit et peut être réalisée dans différents types de matériaux, tels qu'acier, aluminium, plastique, etc..., et obtenue par usinage ou montage.
Le plateau d'interface 11 est représenté également de forme circulaire, mais pourrait avoir également d'autres formes et comprend sous sa face opposée à l'ouvrage 5, des cavités 21 sphériques dans lesquelles se logent les têtes de goujons 18, elles aussi sphériques et comportant des empreintes femelles 23 pour tout outil de vissage ; le fond desdites cavités 21 est percé par un orifice 22 débouchant sur la face de ladite plaque 1 située du côté de l'ouvrage 5 et rendant accessible lesdites empreintes femelles 23. La sphéricité desdites cavités 21 et des têtes de goujons 18 qui s'y emboîtent, autorise un débattement angulaire de ceux-ci par rapport à la plaque 11 d'au moins plus ou moins 50 pour rattraper un décalage d'assiette de ladite plaque 11, c'està-dire également de l'ouvrage 5 par rapport à la surface 4 suivant un angle ss de plus ou moins 5 .
Sur un cercle de même diamètre et disposée suivant le plan XX' à 900, ladite plaque 11 d'interface comporte sur sa face située du côté de l'ouvrage 5, des cavités 24 dans lesquelles sont placées les têtes 25 des vis 19 qui prennent appui dans le fond percé desdites cavités 24 et dont les tiges 19 traversent ladite plaque par ces perçages. Lesdites têtes 25 des vis 19 peuvent comprendre également des empreintes femelles identiques à celles 23 des goujons 18, telles que par exemple pour l'utilisation de la même clé alène.
Suivant la présente invention, et afin de permettre une reprise de tension de ligne d'ancre une fois l'installation réalisée, les réglages doivent pouvoir s'effectuer l'ouvrage mis en place : pour cela, la partie centrale de la plaque d'interface 1 1 comporte un alésage suffisant 17 pour le passage par exemple d'une clé à pipe, pour le resserrage de la précontrainte de l'écrou 16 par rapport à la tige filetée 6.
Ainsi, les deux goujons 18, disposés suivant le plan YY', assurent d'une part le réglage de hauteur AH suivant l'axe ZZ' et d'autre part l'inclinaison D vers YY' autour de l'axe XX' tel que représenté sur la figure 7, alors que les deux vis 19, disposées suivant le plan XX', à tête ronde, assurent le réglage d'inclinaison y vers X ou X' autour de YY', ainsi que le verrouillage du plateau d'interface 1 1 dans la position voulue.
L'invention a ainsi pour objet les produits de formule générale I dans laquelle Ar représente un hétéroaryle bicyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants Y représente le radical -C(O)NH- ou -NHC(O)-; R représente un radical alkyle inférieur; un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle(s) inférieur(s); ou un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, cyano, halo, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur; ainsi que les sels de ces produits.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que Ar représente un radical hétéroaryle bicyclique contenant un ou deux atomes d'azote, et le ou les substituant(s) que peut porter le radical que représente Ar sont choisis parmi les radicaux les hydroxy, nitro, halo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkyle inférieur carbonyle.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente fluoro, chloro, bromo ou iodo et de préférence chloro. L'expression alkyle inférieur représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, isopentyle, néopentyle et hexyle.
Les radicaux cycloalkyles peuvent être choisis parmi les radicaux monocycliques saturés ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Les radicaux hétéroaryles bicycliques contenant un ou deux atomes d'azote peuvent être choisis parmi les radicaux corespondant aux composés indole, indazole, isoquinoléine, quinoléine, quinoxaline et quinazoline.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que Ar représente le radical quinolyle ou quinoxalinyle, et le ou les substituant(s) que peut porter le radical que représente Ar sont choisis parmi les radicaux hydroxy, chloro, méthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples, en particulier les produits répondant aux formules suivantes: - N- [4-({2-(8-quinolyloxy)éthyl }amino)butyl] tertbutanamide, N-[4-((2-(8-quinol yloxy)éthyl) amino)butyl] néopentanamide, N- [4-((2-(8-quinolyloxy)éthyl )amino)butyl ] cy clohexanamide, - 4-méthyl-N-[4-({2-(8-quinolyloxy)éthyl}amino)butyl]cyclohexanamide, -N- [4-((2-(8-quinolyloxy)éthyl )amino)butyl]benzamide, - N- [4-({2-(8-(5 -chloro)quinolyloxy)éthyl }amino)butyljnéopentanamide, - N-[4-({2-(8-(2-méthyl)quinolyloxy)éthyl}amino)butyl]néopentanamide, - N-[4-({2-(5-quinolyloxy)éthyl }amino)butyl]benzamide, - N-[4-({2-(5-quinoxalyloxy)éthyl}amino)butyl]benzamide, - N-[4-({2-(8-(2-hydroxy)quinolyloxy)éthyl }amino)butyl]benzamide, - N-cyclohexyl-5- [(2- {8-quinoly loxy }éthy l)amino]pentanamide, - N-néopentyl-5- [(2- {8-quinolyloxy )éthyl)amino]pentanamide, N-néopentyl-5- [(2-(5-quinoxaly loxy)éthyl)amino] pentanamide, ainsi que les sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle Y et R ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un halogène ou un pseudo halogène, avec la N-benzyléthanolamine de formule pour obtenir un produit de formule III que l'on transforme en produit de formule IV dans laquelle Z représente un halogène ou un pseudo halogène, produit de formule IV que l'on transforme en produit de formule V dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule V dont la fonction benzyle est clivée pour obtenir le produit de formule I, et produit de formule I que l'on peut transformer en sels d'acide par action de l'acide correspondant.
Dans les synthèses telles que présentées ci-dessus, X et Z représentent, indépendamment, un groupe partant tel que chloro, bromo, iodo, méthanesulphonyloxy, benzènesulphonyloxy ou p-toluènesulphonyloxy, en d'autres termes, un groupement halogène ou pseudo halogène.
Des composés de formule générale III peuvent être préparés en chauffant simplement un composé de formule générale II avec un excès de N-benzyléthanolamine en l'absence de solvant, de préférence sous atmosphère d'azote et à une température comprise entre 70 C et 85"C. Alternativement, les composés de formule générale III peuvent être préparés en chauffant entre 60"C et 700C un composé de formule générale II avec la N-benzyléthanolamine dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, en présence d'un capteur d'acide tel que le carbonate de potassium, et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium.
Les composés de formule générale III ainsi obtenus peuvent être transformés, par exemple, en chlorures de formule générale IV (Z = Cl) par réaction avec le chlorure de méthanesulphonyle dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine à température ambiante.
Des composés de formule générale V peuvent être préparés à partir de composés de formule générale IV en faisant réagir ces derniers avec un anion aryloxyde produit à partir du dérivé hydroxyaryle approprié de formule ArOH, en utilisant soit une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide, soit en chauffant à 80"C des composés de formule générale IV dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide en présence d'une base, par exemple, une base inorganique, de préférence le carbonate de potassium.
Les composés de formule générale I sont obtenus en déprotégeant les composés de formule générale V selon les méthodes générales connues pour la N-débenzylation, par exemple, la réaction avec un chloroformate tel que l'a-chloroéthylchloroformate suivie d'une méthanolyse, ou l'hydrogénation catalytique dans la mesure où celle-ci est compatible avec les substituants sur le(s) noyau(x) aryle(s) des composés de formule générale V. D'autres méthodes de débenzylation, telles que décrites dans "Protective Groups in Organic Synthesis" [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition, J. Wiley and Sons Inc., p. 364-6 (1991)] peuvent également être utilisées.
La salification éventuelle des produits de formule I est également réalisée selon les méthodes usuelles, par exemple, celles indiquées ci-après dans la partie expérimentale.
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention ont une haute affinité pour le récepteur 5HT1A. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.
Ils peuvent également être utilisés pour lutter contre certaines maladies du système nerveux telles que l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil tels que l'insomnie, la dépendance vis à vis de certaines drogues, la maladie d'Alzheimer, le vertige, les maladies de l'alimentation telles que l'anorexie. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter des maladies du système cardiovasculaire, notamment l'hypertension.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par voie intraveineuse.
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits industriels nouveaux destinés à la préparation des produits de formule I, les produits de formule V telle que décrite ci-dessus.
Les produits de départ de l'invention sont des produits connus ou qui peuvent être préparés à partir de produits connus selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. On peut citer les références suivantes : la N-benzyléthanolamine est un produit commercialisé par exemple par la firme ACROS.
Dans le cas où Y = NHC(O)-, les produits de formule Il peuvent être préparés à partir de l'co-hydroxy-butylamide selon les méthodes usuelles de synthèse des halogénures ou pseudo-halogénures : par exemple, dans le cas où X est un radical mésyle, ces composés II peuvent être préparés selon la méthode décrite dans J. Orp;. Chem.. 35(9), 3195-6 (1970). L'o-hydroxy-butylamide est lui-même obtenu par condensation de l'acide carboxylique correspondant ou de ses dérivés tels que le chlorure d'acide sur le 4-amino1-butanol (produit commercialisé par exemple par la firme ACROS) selon des méthodes connues.
Dans le cas où Y = -C(O)NH-, les produits de formule II peuvent être obtenus par action de l'amine correspondante, de formule RNH2, sur un acide pentanoïque possédant un groupement halogène ou pseudo-halogène en position 5, un atome de brome par exemple ou un dérivé activé de cet acide tel que le chlorure d'acide par exemple.
Les composés de formule ArOH sont des produits commerciaux ou peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature (J.Org.Chem.. (3), 1089-92 (1968); Helv. Chim. Acta 34(2), 427-430 (1951).
EXEMPLE 7 7-O- (2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl )-taxol A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 90 mg (0,0852 mmol) de 13-O-[(2R,3S)-O-Benzoyl-3-phénylisosérin- 1-yl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-butosycarbo )trichlorotbutoxycarbonyl) baccatine III dans un mélange de tétrahydrofurane (4 ml) et de méthanol (4 ml), on additionne 0,25 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 h.Après extraction du milieu réactionnel à l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml), la phase organique séparée est lavée à l'eau (5 ml), séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4).
On obtient ainsi 63 mg du composé cité en titre sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 70 %), et qui présente les caractéristiques suivantes - RMN 1H 400 MHz (CDC13) (d ppm) : 8,12 (2H, d, J = 7,4 Hz) ; 7,75 (2H, d, J = 7,3 Hz) ; 7,61 (1H, t, J = 7,4 Hz); 7,50 (5H, m) ; 7,38 (5H, m) ; 7,19 (1H, d, J = 9 Hz); 6,47 (1H, s); 6,18 (1H, t, J = 8,6 Hz); S,79 (1H, dd, J = 8,9 et 2,2 Hz); 5,70 (lH,d,J=6,8Hz);5,33(1H,dd,J= 10,3et7,2);4,93(1H,d,J=9Hz);4,80(1H, d, J = 2,4 Hz); 4,31 et 4,21 (2H,2d, J = 8,5 Hz); 3,91 (1H, d, J = 6,8 Hz); 2,66 (1H, m) ; 2,38 (3H, s) ; 2,33 (2H, m) ; 2,13 (3H, s) ; 1,99 (1H, m) ; 1,94 (3H, s) ; 1,90 (6H, s) ; 1,81(3H, s) ; 1,19 (3H, s) ; 1,18 (3H, s).
EXEMPLE 8 13-O-[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol Syl]carbonyl]-baccatine III A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 390 mg (0,376 mmol) de 13-O[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydro- oxazol-5-yl] carbonyl]-7-O-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonylbacctine III dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 300 l (5,26 mmol) d'acide acétique et 221 mg (3,38 mmol) de poudre de zinc. Après 1 h 15 d'agitation à 30"C et contrôle par C. C. M., la phase organique après filtration est lavée avec de l'eau osmosée (5 ml), avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 5 ml), à nouveau avec de l'eau (2 x 5 ml), séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite.
On isole ainsi 314 mg du composé cité en titre (Rdt brut = quantitatif), que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante, et qui présente les caractéristiques suivantes - RNIN 1H 400 MHz (CDC13) (d ppm) : 8,18 (2H, d, J = 7,3 Hz) ; 8,07 (2H, d, J = 7,4Hz); 7,64(1H, t, J = 7,4Hz); 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz); 7,52 (2H, t, J = 8,1 Hz); 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz); 7,39 (5H, m) ; 6,27 (1H, s) ; 6,24(111, t, J = 8,5 Hz) ; 5,67 (1H, d, J = 7,1 Hz); 5,59 (1H, d, J = 6,9 Hz); 4,96 (1H, d); 4,95 41H, d, J = 6,9 Hz); 4,29 et 4,15 (2H, 2d,J = 8,4Hz); 3,82 (1H, d, J = 7Hz); 2,57 (1H, ddd, J = 15,9,6 et 6,8 Hz); 2,48 (1H, d, J = 4Hz); 2,38 (1H, dd, J = 15,3 et 9Hz); 2,27 (1H, dd, J = 15,3 et 8,7 Hz) ; 2,24 (3H, s) ; (3H, s) ; 1,89 (3H, s) ; 1,88 (1H, m) ; 1,75 (1H, s) ; 1,67 (3H, s) ; 1,26 (3H, s) ; 1,15 (3H, s).
EXEMPLE 9 Préparation du paclitaxel a) à partir de 13-O-[[(4S,SR)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol- 5-yl]-carbonyl]-7-O-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl) baccatine III A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 15 mg (0,0148 mmol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5 -dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl) baccatine III dans un mélange de tétrahydrofurane (0,18 ml) et de méthanol (0,18 ml), on additionne 90 ci (0,09 mmol) d'une solution aqueuse d'HCl 11s1, et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 8 h.Après addition de 0,6 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la solution est maintenue homogène par addition de 1 mi de tétrahydrofurane et 1 ml d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire. Après addition de 2,5 ml d'acétate d'éthyle et 2,5 ml d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (2,5 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, et concentrées sous pression réduite.
On obtient ainsi 14 mg de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)- taxol à l'état brut (Rdt = 93 %) que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
A une solution agitée à température ambiante de 13 mg (0,0128 mmol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)-taxol dans 2 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 pl (0,525 mmol) d'acide acétique et 22,5 mg (0,344 mmol) de poudre de zinc. Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante et contrôle par C . C . M ., et après dilution du milieu réactionnel avec 3 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau osmosée (1 ml), avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (1 ml), à nouveau avec de l'eau, séchée sur lgS()4 et concentrée sous pression réduite.
Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 zm) (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on isole ainsi 9,5 mg de PACLITAXEL à l'état cristallisé (Rdt = 89 %).