INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Plus particulièrement, l'invention a pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples, en particulier les produits répondant aux formules suivantes: -N-tert-butyl-5-C( 2- (2-méthoxyphénoxy)éthyl )amino]pentanamide; - N-cyclohexyl-5- [{2-(2- méthoxyphénoxy)éthyl }amino]pentanamide; -N-néopentyl-5-[( 2-(2-méthoxyphénoxy) éthyl)amino] pentanamide; - N-cyclopentyl-5-[{2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl}amino]pentanamide; - N-cycloheptyl-5- [{2-(2-méthoxyphénoxy)éthyl }amino]pentanamide; - N-cyclohexyl-5-[{ 2-(2-(méthylaminocarbonyl)phénoxy)éthyl }amino]pentanamide; - N-néopentyl-5 - [ { 2-(2-(méthylaminocarbonyl)phénoxy)éthyl } amino]pentanamide; - N-néopentyl-5-[{2-(2-(aminocarbonylamino)phénoxy)éthyl}amino]pentanamide; - N-néopentyl-5-[{2-(3-(aminocarbonylamino)phénoxy)éthyl}amino]pentanamide; - N-cycioheptyl-5-[{2-(3-(aminocarbonylamino)phénoxy)éthyl }amino]pentanamide; - N-cyclohexyl-5-[{2-(3-(méthylcarbonylamino)phénoxy)éthyl }amino]pentanamide; - N-néopentyl-5-[{2-(3-(méthylcarbonylamino)phénoxy)éthyl}amino]pentanamide; -N-néopentyl-5-[{2-(3-(méthoxycarbonylamino)phénoxy)éthyl}amino]pentanamide; - N-néopentyl-5-[{2-(3-(méthylaminocarbonyl)phénoxy)éthyl}amino]butanamide, ainsi que les sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que A) soit l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus, avec un produit de formule III dans laquelle X représente un halogène ou un pseudo halogène, pour obtenir un produit de formule IV produit de formule IV que l'on traite avec une amine de formule RNH2 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule V produit de formule V que l'on transforme en produit de formule I par clivage de la fonction benzyle, et produit de formule I que l'on peut transformer en sels d'acide par action de l'acide correspondant.
B) soit l'on fait réagir un produit de formule VI dans laquelle Y représente un radical halogène ou pseudo halogène et R a la signification indiquée ci-dessus, avec la N-benzyléthanolamine de formule pour obtenir un produit de formule VII que l'on transforme en produit de formule VIII dans laquelle Z représente un radical halogène ou pseudo halogène, produit de formule VIII que l'on fait réagir avec un composé de formule générale ArOH dans laquelle Ar a la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule V telle que définie précédemment, produit de formule V que l'on transforme en produit de formule I par clivage de la fonction benzyle, et produit de formule I que l'on peut transformer en sels d'acide par action de l'acide correspondant.
Dans les synthèses telles que présentées ci-dessus, X, Y et Z représentent, indépendamment, un groupe partant tel que chloro, bromo, iodo, méthanesulphonyloxy, benzènesulphonyloxy ou p-toluènesulphonyloxy, en d'autres termes, un groupement halogène ou pseudo halogène.
La réaction d'un composé de formule générale Il avec un composé de formule générale III pour obtenir un composé de formule générale IV peut être facilement réalisée en chauffant dans un solvant polaire, par exemple de l'acétonitrile ou du diméthylformamide, en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium et éventuellement d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium.
Les esters de formule générale IV ainsi obtenus peuvent être transformés en amides de formule générale V par réaction avec l'amine correspondante en chauffant ces deux composés, au reflux de l'amine, sans solvant, de préférence sous atmosphère d'azote ou dans un hydrocarbure aromatique en présence de tamis moléculaire.
Selon les substituants présents sur le radical phényle que représente Ar, les amides V peuvent également être obtenus après hydrolyse de la fonction ester et couplage peptidique avec les amines de formule générale RNH2. Les amides de formule générale V peuvent également être obtenus par réaction de diéthyldiaminoaluminates de sodium ou d'un complexe amidique de lithium et d'aluminium, préparés à partir des amines de formule générale RNH2 selon les méthodes connues comme celles décrites par exemple dans Synlett. AQ 827-8 (1994) ou dans J.Org. Chem., 57(22), 5831-4 (1992), sur les esters de formule générale IV.
Des composés de formule générale VII peuvent être préparés en chauffant un composé de formule générale VI avec de la N-benzyléthanolamine dans un solvant polaire tel qu'un alcool, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une amine tertiaire ou une base inorganique telle que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.
- le voyant présente une teinte rose, les bandes opaques ou semi-opaques sont de couleur rouge, et la teinte de l'écran intermédiaire est complémentaire de celle du voyant. - dans le cas o le feu comprend deux sources lumineuses reçues dans deux cavités fermées par deux régions d'un écran intermédiaire commun, le rapport entre le pas des bandes et le pas des rangées d'éléments optiques est
différent d'une région à l'autre.
- ladite partie centrale du feu sépare lesdites
régions.
- l'écran intermédiaire présente deux teintes différentes dans ses deux régions, et ladite première bande
masque la transition entre les teintes.
détaillée suivante d'une forme de réalisation préférée de celle-ci, donnée à titre d'exemple et faite en référence aux dessins annexés, sur lesquels: la figure 1 est une vue de face d'un voyant et d'un écran intermédiaire, vu par transparence, d'un feu de signalisation de l'art antérieur, la figure 2 est une vue en coupe verticale du voyant et de l'écran intermédiaire de la figure 1, la figure 3 illustre par un ensemble de courbes isocandéla l'allure photométrique du faisceau engendré avec le voyant et l'écran intermédiaire des figures 1 et 2, la figure 4 est une vue de face d'un voyant et d'un écran intermédiaire, vu par transparence selon l'invention, la figure 5 illustre par un ensemble de courbes isocandéla l'allure photométrique du faisceau engendré avec le voyant et l'écran intermédiaire de la figure 4, et la figure 6 est une vue en coupe verticale d'un feu de signalisation incorporant un voyant et un écran
intermédiaire selon l'invention.
En référence tout d'abord à la figure 4, un voyant de fermeture 40 d'un feu selon l'invention comporte sur sa face intérieure un réseau d'éléments optiques, en l'espèce des tores convexes 41, disposés selon une pluralité de rangées
horizontales adjacentes Ri,..., Rn, de façon connue en soi.
On rappellera ici que des tores sont des surfaces qui présentent, respectivement en section horizontale et en section verticale, des profils circulaires de rayons différents, ceci afin d'assurer un étalement de la lumière différent en direction horizontale et en direction
verticale.
Toutes les rangées de tores présentent la même hauteur,
avec un pas vertical P3 en l'espèce choisi égal à 3 mm.
Comme on peut le voir sur la figure 3. le laser utilisé dans le capteur laser de l'invention est différent du gyroscope à laser en anneau classique. dans la mesure ou sa cavité ne forme pas un circuit fermé. En outre. comme le résonateur laser dans le capteur est constitué d'un milieu à gain laser. d'un chemin optique et de deux ou plus de deux réflecteurs permettant de réfléchir la lumière incidente dans une direction opposée, les lumières qui se déplacent dans les deux directions présentent les mêmes modes d'oscillation. Ainsi, il n'y a pas de phénomène de compétition de gain. En outre, en fonction des conditions de résonance du résonateur laser. les états de polarisation des lumières se propageant dans les deux directions dans le résonateur subissent le même phénomène physique. De la sorte. les erreurs provoquées par la polarisation qui apparaissent dans le gyroscope de la fibre optique passive classique n'apparaissent plus.
En référence à la figure 3. on explique maintenant le principe de fonctionnement du capteur laser interférométrique de l'invention.
En général, s'il n'y a pas d'effets non-réciproques tels que la rotation. le champ magnétique. etc... dans le système de capteur. la différence de phase entre les deux lumières de sortie 321, 322, AB est représenté sous la forme mit où m est le numéro de mode axial du mode d'oscillation de laser et est un nombre entier (voir: A.E. Siegman, "Laser". University Science Books. Mill Valley CA. p. 436(1986)).
Dans un mode laser présentant un numéro de mode axial de m. m est donné par la relations m = 2nL/R,n, si l'on note Amt L et n. la longueur d'onde d'oscillation du laser, la longueur du résonateur et l'indice de réfraction du résonateur.
Lorsque la distance entre le séparateur de faisceau 315 et le miroir réfléchissant 3 13 est la même que la distance entre le séparateur de faisceau 3 15 et l'autre miroir réfléchissant, que seul le mode laser présentant un numéro de mode axial égal à m oscille et que les lumières de sortie 321, 322. présentent une même intensité égale à lo, I'intensité de la lumière de sortie ayant subi des interférences 323 notée loup, est donnée par la formule: loul =2i0(l+cos(cos(A(I))) = 2IO(1+(-1)m) Si le système tourne, les lumières qui se déplacent dans les directions égale ou opposée à la direction de rotation présentent des chemins optiques de longueurs différentes dans le résonateur. Dans ce cas. la variation de la longueur d'oscillation de laser est négligeable, et la différence de phase A A L est la longueur du résonateur.
Alll est la longueur d'onde d'oscillation du laser.
R est le rayon du système. et.
c est la vitesse de la lumière.
En outre, I'intensité de la lumière de sortie 323 ayant subi l'interférence, Iout est représentée par la formule suivante: Iout = 2Io(1+cos(##AB)) = 21o l l + (-1)m.cos((2#M/#m).(R#/c))}.
En conséquence. les variations de la différence de phase (A(PAB) et les variations dans le taux de rotation d'un système, peuvent être déterminés en mesurant les variations d'intensité de la lumière de sortie, 10u1 En outre, le capteur laser permet des mesures de champ magnétique, du fait que l'effet Faraday. etc., ainsi que la rotation peuvent avoir le même effet sur le capteur (voir : K. Bohm. Optics Lett.. 7:1 80(1982)).
Par ailleurs, I'équation ci-dessus suggère en outre que l'intensité de la lumière de sortie ayant subi une interférence varie en fonction du numéro de mode axial du mode d'oscillation du laser. lorsqu'il existe plusieurs modes d'oscillation du laser. Si un mode présentant un numéro de mode axial de m et un mode présentant un numéro de mode axial de (m+ I ) oscillent avec la même intensité. la variation dans l'intensité de sortie d'un mode a un signe opposé à la variation dans l'intensité de sortie de l'autre mode, ce qui provoque un défaut. en ce que la vitesse de rotation ne peut pas être déterminée. Toutefois. si l'on fait osciller un mode présentant un numéro de mode axial de m et un mode ayant un numéro de mode axial de (m+2), le terme comprenant la vitesse de rotation dans l'équation ci-dessus ne s'annule pas, ce qui permet toujours la détermination de la vitesse de rotation. En conséquence, il faut de préférence choisir les modes d'oscillation du laser de telle sorte que tous les numéros de mode soient pairs ou impairs. lorsqu'il y a plusieurs modes d'oscillation du laser.
En fonction de ces faits, le capteur laser de l'invention comprend un filtre permettant la sélection du numéro de mode axial du laser en dehors du résonateur, ce qui permet de choisir que tous les modes axiaux des modes de laser différents soient pairs ou impairs.
Dans le capteur laser de l'invention. les traitements du signal pour mesurer une lumière de sortie ayant subi une interférence peuvent être effectués par différentes méthodes. Comme approche basique. on peut utiliser une méthode permettant de détecter la variation de phase en mesurant la modification dans la distribution spatiale des franges d'interférence d'une lumière de sortie ayant interféré. En outre, on peut utiliser des techniques de traitement du signal homodyne et hétérodyne utilisés dans les interféromètres classiques. en utilisant un modulateur de phase ou un modulateur de signal, tel qu'un convertisseur de fréquence entre un séparateur de faisceau 315 et un miroir réfléchissant 313 ou 314 (voir: "Optical Fiber Sensors".
Vol. 2. B. Calshaw et J. Dakin Eds.. Artech housse. p. 338 (1989).
En outre, on peut utiliser différentes méthodes de modulation de phase déjà utilisées dans les gyroscopes à fibre optique passifs conventionnels, telles que la modulation sinusoïdale, la modulation en dents de scie. la modulation en onde carrée, et la méthode hétérodyne synthétique (voir: "Optical Fiber Rotating Sensing".
W.K. Burns Eds., Academic Press Inc. (New York), Chap. 3 (1994)).
Les matrices ioniques biodégradables.
Les matrices ioniques biodégradables, encore appelée résines échangeurs d'ions, sont constituées par un réseau tridimensionnel hydrophile, gonflable, non soluble dans l'eau et dérivé par des fonctions ioniques leurs conférant une capacité d'échange d'ions généralement comprise entre 0,1 et 10 mEq/g.
On distingue principalement deux familles de résines ; les résines synthétiques et les résines obtenues à partir de polymères naturels et/ou dérivés.
Les résines échangeuses synthétiques sont obtenues par polymérisation ou copolymérisation, en émulsion ou émulsion inverse, de monomères comportant des fonctions ioniques, tel que décrit dans le brevet WO 93/07862. Les caractères de ces résines comme la taille, la porosité de la matrice ionique, la capacité d'échange d'ion, le taux de gonflement sont contrôlés par les différents paramètres du procédé de synthèse comme la quantité d'eau, la vitesse d'agitation, la quantité et le type de solvant, la quantité le type et la concentration des monomères. Les monomères couramment utilisés sont - les monomères monoéthylèniques insaturés comme les styrènes, les styrènes sulfonates, les dérivés vinyliques, les esters acryliques et méthacryliques. Les monomères monoéthylèniques insaturés à fonction protonable, ou basique incluant la vinyl-pyridine et ses dérivés, les acrylates dérivés et les méthacrylates dérivés comme l'acétate ou le chlorure de méthacrylamidopropylhydroxyethyl-diméthylammonium - les monomères polyéthyléniques insaturés incluant les diacrylates d'éthylène glycol, les diméthacrylates d'éthylène glycol, les polyvinyles d'éthylène glycol ou de glycérol, les divinylcétones, les divinylsuffides, les dérivés vinyliques à fonctions carboxylates ou sulfates, les dérivés vinyliques à fonctions pyridine ou ammonium. Cependant, I'emploi de ces polymères reste délicat en raison de leur biodégradabilité limitée ou nulle. Enfin, on ne peut pas éliminer totalement, dans l'état des techniques, les traces de solvants résiduels et de monomères résiduels ce qui peut induire des problèmes de toxicité.
Les résines de polymère naturel sont généralement obtenues à partir de polysaccharides dérivés naturellement par des fonctions ioniques, par exemple le chitosane, les acides hyaluroniques, les alginates, les carraghénanes. Les technologies les plus utilisées sont basées sur la fonctionalisation et la réticulation de polysaccharides biodégradables, par exemple l'amidon, la cellulose ou le dextrane tel que décrit dans le brevet (Fr. 75.17633). Les matrices ainsi obtenues ont des capacités d'échange d'ions comprises entre 0,1 et 4 mEq/g. Le grand avantage de ce type de matrices polysaccharidiques est leur grande capacité d'incorporation de molécules associée à une grande biocompatibilité et une bonne biodégradabilité. Il faut néanmoins noter que l'incorporation interne de composés faiblement hydrophiles est très difficile avec ce type de matrice.
La présente invention concerne un nouveau type de matrice polymérique biodégradable destinée au transport de molécules et caractérisée en ce que la polarité de la matrice ionique peut être modulée pour permettre l'incorporation interne de molécules hydrosolubles ou hydrophobes. La modulation de la polarité et de l'hydrophobie de la matrice est obtenue par la dérivation des fonctions hydroxyles et/ou par le greffage covalent de radicaux faiblement hydrosolubles.
Cette substitution qui a lieu de manière homogène, peut être introduite avant, pendant ou après la réticulation du polymère. Les propriétés de la matrice peuvent donc être modifiées par couplage chimique de réactif faiblement hydrosolubles ou lipidiques, c'est à dire notamment des acides gras à chaînes hydrocarbonées saturées, aliphatiques droites ou ramifiées et qui comprend de 2 à 30 atomes de carbones et de préférence de 2 à 12, des stérols, des amines grasses, des acides aminés hydrophobes, des alkoxyéthers. Si ces réactions de greffage sont biens connues de l'homme de l'art, le procédé selon l'invention apporte une modification intéressante dans un mode de mise en oeuvre préféré en effectuant la réaction dans milieu protique solvant de la matrice mais non solvant des molécules lipidiques. Ceci permet de limiter l'emploi des solvants organiques habituellement utilisées. Il a été trouvé que la réaction est réalisée préférentiellement dans l'eau qui permet un gonflement maximum de la matrice, additionnée d'acide acétique, de O à 60% ou d'acide propionique de O à 10%. Le réactif de dérivation est dispersé dans le milieu sous la forme d'une émulsion, par agitation forte à pH alcalin et à basse température pour éviter l'hydrolyse du réactif. Ce nouveau procédé permet d'éviter l'emploi des solvants classiques des polysaccharides et des acides gras comme la pyridine, dont l'homme de l'art sait que l'élimination est toujours difficile, ce qui peut limiter les applications thérapeutiques. Pour maintenir une bonne biodégradabilité de la matrice, les différents radicaux sont greffés préférentiellement à l'aide de liaisons labiles de type ester.
Ces matrices sont aussi caractérisées en ce que leur surface peut être dérivée de façon non covalente par des polymères après le chargement interne de molécules. La particule peut ainsi acquérir un caractère nouveau lié aux propriétés physico-chimiques du polymère greffé en surface, par exemple bioadhésif, furtif ou de non reconnaissance par le système réticuloendothéliale, ou de tropisme pour un tissu ou d'activation du système immunitaire.
Conférer un pouvoir bioadhésif permet d'augmenter le temps de résidence du vecteur, donc du principe actif au site d'absorption ou/et d'action. Il permet aussi d'obtenir un contact étroit entre le vecteur et la membrane d'absorption et permet de localiser le vecteur dans des zones particulières des muqueuses, des tissus ou des organes choisis. Il est donc intéressant pour certaines applications de disposer de particules bioadhésives. Classiquement, les polymères bioadhésifs utilisés sont d'origine naturelle ou semi synthétique et présentent de nombreux groupes polaires, un poids moléculaire élevé et un squelette carboné très flexible, comme décrit par "JUNGINGER. in Pharmaceutical Industry (1991) volume 53 n011 p1056-1065". Ils sont dotés d'une grande capacité d'hydratation. Les polymères les plus utilisés sont entre autres les polycaibophiles, les alginates, les polyacrylates, les polyvinylalcools. Ces polymères peuvent être greffés sur la matrice polysaccharidique par des réactions de couplage chimique covalent à partir des groupements hydroxyles bien connues de l'homme de l'art. Ce sont les techniques basées sur l'emploi d'agents couplants comme l'épichiorhydrine ou bifonctionnels comme les diépoxydes, les dialdéhydes, les dicarboxylates, les diisothiocyanates.
Ce peut être aussi la technique au caibodiimide pour les polymères possédant une fonction carboxylate. Les matrices particulaires ainsi obtenues sont caractérisées par la présence d'une couche périphérique de polymère bioadhésif de poids moléculaire élevé de 6000 daltons à 50000 daltons.
Cette phase de greffage d'un polymère en surface ne peut pas être réalisée après l'étape d'incorporation pour éviter tout risque de modification chimique du principe actif. L'incorporation interne des molécules est donc réalisée classiquement sur les matrices déjà dotées d'une couverture polymérique ce qui pose de nombreux problèmes car les polymères entre autres bioadhésifs, peuvent interagir fortement avec certaines molécules, en particulier les molécules de haut poids moléculaire, les peptides et polypeptides, les molécules chargées en général, et gêner leur incorporation dans la matrice.
Pour éviter ces difficultés, il est donc nécessaire de pouvoir greffer les polymères après l'incorporation des molécules mais sans risque de modification chimique. La technologie innovante développée selon la présente invention est caractérisée en ce que les polymères sont couplés à des espèces moléculaires dites macromolécules permettant le greffage sur la matrice chargée, par des interactions coulombiennes qui ne sont pas susceptibles d'entralner des modifications chimiques des molécules d'intérêt biologique préalablement incorporées. Ces macromolécules sont généralement des polymères de bas poids moléculaire, biodégradables, d'origine naturelle ou semi synthétique, présentant de nombreuses charges permettant l'ancrage par interactions coulombiennes sur la matrice ionique de charge opposée. On distingue principalement comme macromolécules les polysaccharides dérivés naturellement par des fonctions ioniques, par exemple le chitosane, les acides hyaluroniques, les alginates, les carraghénanes, des polypeptides comme les polylysines ou les dérivés fonctionnalisés de polysaccharides biodégradables, par exemple l'amidon, la cellulose ou le dextrane, les dérivés de polylactiques polyglycoliques ainsi que les dérivés de polyacrylates, de polyméthacrylates et de polyphosphates et plus généralement les macromolécules polymériques de taille compris entre 5000 daltons et 500 000 daltons de capacité comprise entre 0,2 et 15 mEq/g et présentant des radicaux, comme les hydroxyles ou les amines, susceptibles de permettre l'établissement de liaisons covalentes avec le polymère par exemple bioadhésifpar des réactions chimiques simples.
Les polymères peuvent être greffés sur les espèces dites macromolécules, par des réactions de couplage chimique covalent par exemple à partir des groupements hydroxyles des polysaccharides bien connues de l'homme de l'art. Ce sont les techniques basées sur l'emplois d'agents couplants comme l'épichlorhydrine ou bifonctionnels comme les diépoxydes, les dialdéhydes, les dicarboxylates, les diisothiocyanates. Ce peut être aussi la technique au carbodiimide pour les polymères possédant une fonction carboxylate.
Plus particulièrement la présente invention concerne une matrice particulaire utile notamment pour le transport de molécules à activité biologiques.
Ces particules présentent une stabilité très importante, une taille définie qui peut être modulée en fonction des applications par le choix de la matrice réticulée et fonctionnalisée de base. Elles sont aptes à l'incorporation et au transport ou vectorisation, de molécules diverses synthétiques, hémisynthétiques, recombinantes ou naturelles. Ces matrices particulaires peuvent être utilisées pour permettre ou accroître la solubilité et la dispersabilité aqueuse. Elles peuvent être aussi utilisées pour obtenir une modulation des modes de libération des molécules dans le temps, pour améliorer la stabilité physico-chimique des molécules sensibles, pour assurer le transport des molécules au sein de systèmes biologiques complexes, eucaryotes ou procaryotes, destinés à assurer des réactions chimiques, photochimiques, enzymatiques immunologiques pour des applications pharmaceutiques, cosmétologiques, diagnostiques, d'étude et de recherche, de fermentation.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une matrice particulaire caractérisé en ce qu'elle comporte dans l'ordre, du coeur vers l'extérieur, successivement: - un noyau ionique interne à base de d'hydrates de carbone ou de polyols réticulés, hydrophile non liquide et biodégradable, - une couche polymérique interne hydrophile, recouvrant le noyau central auquel elle est associée par des interactions ioniques, - des molécules ou des polymères de surface greffés sur la couche polymérique interne par des liaisons covalentes.