INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans le cas du couple gaz engendré, le couple Ccomp est le couple de compression du cylindre qui sera en détente au moment de la mesure (pression Pc(n2)) tandis que pour Cg le couple gaz mesuré, on mesure le couple comp du cylindre en compression au moment de la mesure (pression Pc(n-1)). En revanche, le coefficient de remplissage peut être le même pour les deux cylindres car le régime moteur varie peu.En combinant les équations ci-dessus, on obtient Cgc = Cdét - Ccomp + α(Pc(n-2) - Pa) ou Cg c = h.Cg + H, avec h, une constante d'étalonnage dépendant du type de moteur et H = #.RN.(Pc(n-1) + Pc(n-2) + α(Pc(n-2) - Pa), dans laquelle a = V/o, avec V la cylindrée unitaire du moteur, 8 = 1,14V en première approximation (avec k = 4,5) ajustable pour chaque type de moteur et RN le coefficient de remplissage du moteur, dépendant du régime mais égal à 1 en première approximation (il varie de 0,8 à 1,02 en fonction du régime croissant).
On rappellera que le terme RN.Pc représente la masse d'air introduite dans le cylindre. I1 peut, en conséquence, être remplacé par un autre estimateur D/N, avec D le débit massique d'air dans le collecteur et N le nombre de tours par seconde du vilebrequin. De même, le terme (Pc - Pa) peut être remplacé par (D.T - Mg) avec Mo, la masse d'air introduite dans un cylindre pour un papillon à pleine ouverture.
Les caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront d'une manière plus précise de la description d'une forme de réalisation particulière de l'invention, faite ci-après à titre d'exemple non limitatif en référence aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 représente le schéma des différents éléments constitutifs d'un dispositif de mesure du couple d'un moteur incorporant une première forme de réalisation de l'invention ; - la figure 2 représente le schéma des éléments spécifiques d'une seconde forme de réalisation de l'invention.
Selon la figure 1, est représenté un circuit 10 de mesure de couple gaz moyen corrigé dans un premier temps des perturbations à basse et haute fréquence produit par chaque combustion du mélange gazeux dans un moteur thermique à quatre temps et quatre cylindres fonctionnant à bas et haut régime (CgCl) et, dans un deuxième temps, des perturbations affectant la mesure du fait des conditions particulières des combustions dans le moteur (Cgc2).
A cet effet, une couronne de mesure dentée 12 est montée solidaire du volant d'inertie d'un moteur à allumage électronique. A titre d'exemple, la couronne 12 comporte sur sa périphérie cinquante-six dents identiques régulièrement espacées, telles celle formée par le plein 14 et le creux 16, réparties en deux séries de vingt-huit dents séparées par deux dents de référence diamétralement opposées, telles celle formée par le plein 18 et le creux 20, qui ont une largeur double de celle des autres dents. En fait, la couronne 12 comporte (2x28 + 2x2) = 60 repères équidistants constitués par des dents réelles ou virtuelles de même module. Les deux dents larges diamétralement opposées servent de référence ou d'origine d'indexation afin de permettre de numéroter chacune des dents et notamment d'identifier la dent do qui sera définie ci-après.
Avec le moteur thermique à quatre temps et quatre cylindres visé ci-dessus, on notera dès à présent que la période angulaire des combustions concerne trente dents et est égale à la moitié de la période de rotation du vilebrequin.
A la couronne 12 est associé un capteur fixe 22, par exemple à réluctance variable, adapté à délivrer un signal alternatif 24 de fréquence proportionnelle à la vitesse de défilement des dents de la couronne, c'està-dire proportionnelle à la vitesse instantanée du volant.
La position angulaire de ce capteur 22 par rapport aux dents d'indexation 18 au moment où le piston d'un cylindre est au point mort haut, est connue ou relevée.
Cela permet d'identifier la dent do comme étant celle qui défile devant le capteur pendant le passage du piston du cylindre concerné à son point mort haut de combustion. Le signal délivré par le capteur 22 est appliqué à l'entrée d'un circuit de mise en forme 26 adapté à délivrer des signaux 28 à flancs raides, de durée égale à la période instantanée di des signaux incidents 24, l'indice i variant de 0 à 29 au fur et à mesure que les dents défilent devant le capteur. Chaque période di du signal ainsi produit correspond à la durée de passage d'une dent, soit un plein et un creux, devant le capteur 22. Pour ce qui concerne les signaux incidents produits par les dents de référence 18, le circuit de mise en forme 26 les transforme de la même façon en un signal à flancs raides, de durée exactement double de celle des signaux afférents aux autres dents.
Bien que les problèmes associés à l'administration de protéines et polypeptides par électrotransport aient été reconnus et que des tentatives aient été faites pour améliorer le flux d'électrotransport de médicaments polypeptidiques et protéiques, on a toujours besoin d'un procédé permettant d'atteindre un plus grand flux d'électrotransport transdermique de polypeptides et protéines.
Un aspect de la présente invention réside dans un procédé pour accroître le flux d'électrotransport de médicaments, et plus particulièrement de médicaments polypeptidiques et protéiques.
Un autre aspect de la présente invention réside dans un procédé pour accroître le flux d'électrotransport transdermique de médicaments polypeptidiques et protéiques. A ce titre, le procédé de la présente invention permet l'administration par électrotransport d'un grand nombre de polypeptides et de protéines qui ne pouvaient jusqu'ici être délivrés par électrotransport transdermique à des vitesses efficaces à des fins thérapeutiques.
Ces aspects, ainsi que d'autres, apparaîtront clairement aux spécialistes du domaine de l'administration par électrotransport à l'examen de la description détaillée suivante de la présente invention. La présente invention concerne des procédés consistant à modifier des médicaments polypeptidiques et protéiques afin d'améliorer ou accroître le flux d'électrotransport du médicament. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce que le polypeptide ou la protéine en considération est fourni sous forme d'un analogue synthétique dont les propriétés relatives au flux d'électrotransport sont améliorées, par exemple par une plus forte charge positive au pH auquel l'électrotransport a lieu, une plus grande mobilité électrophorétique et/ou une plus grande hydrophilie.
L'analogue a de préférence au moins à peu près la même activité biologique que le polypeptide original ou la protéine originale, et il a de préférence encore une plus grande activité biologique que la molécule originale.
L'analogue diffère de l'original par le fait qu'un ou plusieurs résidus d'acides aminés qui ont une chaîne latérale polaire mais non chargée sont remplacés par des résidus d'histidine. Les résidus d'histidine présentent une charge positive dans les intervalles de pH qui se rencontrent typiquement pendant l'administration par électrotransport anodique. Les résidus d'acides aminés remplaçables préférés comprennent la glutamine, l'asparagine et la thréonine. Parmi ceux-ci, la glutamine est remplacée très préférablement.
Sous un autre aspect, l'invention réside dans un analogue synthétique ayant un flux d'électrotransport accru comparé à celui du médicament polypeptidique ou protéique original dont il dérive. Le médicament protéique ou polypeptidique original possède au moins un résidu d'acide aminé à chaîne latérale polaire mais non chargée, et au moins un de ces résidus est remplacé dans l'analogue par un résidu d'histidine. L'analogue manifeste de préférence au moins à peu près la même activité biologique que le médicament protéique ou polypeptidique original et il a de préférence la même distribution globale de charges que la molécule originale au pH physiologique.
D'autres avantages et une meilleure appréciation des adaptations spécifiques, des variations de composition et des attributs physiques de la présente invention se dégageront à l'examen de la description détaillée suivante en regard du dessin sur lequel la Figure 1 est une représentation schématique d'un dispositif d'administration de médicament par électrotransport selon la présente invention.
La présente invention concerne généralement un procédé pour accroître le flux d'électrotransport d'agents thérapeutiques, et en particulier le flux d'électrotransport transdermique de polypeptides et protéines. La présente invention concerne également des formulations d'agent thérapeutique et des systèmes d'administration par électrotransport pour mettre en pratique les procédés décrits ici.
La présente invention est caractérisée par la faculté d'améliorer le flux d'électrotransport de médicaments polypeptidiques et protéiques pour l'administration par électrotransport en augmentant à la fois l'hydrophilie et la mobilité électrophorétique au pH d'électrotransport, tout en conservant la même distribution de charge globale au pH sensiblement physiologique et, de préférence, en conservant également au moins à peu près la même activité biologique, que celles du médicament polypeptidique ou protéique.
Sous un aspect, la présente invention fournit un analogue synthétique d'un médicament polypeptidique biologiquement actif, dont les caractéristiques d'électrotransport sont améliorées par rapport à celles du médicament. Comme on l'emploie ici, le terme polypeptide" doit être compris dans un sens large incluant n'importe quels résidus d'acides aminés enchaînés par des liaisons peptidiques, c'est-à-dire des peptides, polypeptides et protéines. Comme on l'emploie ici, le terme "analogue" doit être compris dans un sens large comme incluant une protéine mutante, un dérivé structural d'un médicament polypeptidique original, ou un polypeptide modifié, dans lequel au moins un résidu d'acide aminé du médicament polypeptidique original a été remplacé par un résidu d'acide aminé différent.Le médicament original peut être dérivé de sources naturelles ou être entièrement synthétisé par des moyens chimiques ou biochimiques. Il doit être entendu que le médicament original peut être une séquence polypeptidique naturelle ou peut lui-même présenter des différences de structure avec un polypeptide naturel. Les expressions "médicament polypeptidique", "agent polypeptidique" et "polypeptide pharmaceutique" sont toutes destinées à désigner n'importe quel polypeptide, au sens où ce terme est employé ici, qui est doué d'activité physiologique, c'est-à-dire d'activité biologique.
Selon cet aspect de l'invention, les médicaments polypeptidiques préférés sont ceux qui contiennent au moins un résidu d'acide aminé ayant une chaîne latérale polaire mais non chargée. L'analogue selon la présente invention est synthétisé en remplaçant au moins un de ces résidus par un résidu d'histidine (His) . Des médicaments polypeptidiques particulièrement préférés sont ceux qui contiennent au moins un résidu de glutamine (Gln), de thréonine (Thr) ou d'asparagine (Asn). Un ou plusieurs de ces résidus sont remplacés chacun par un résidu d'histidine (His) dans l'analogue de la présente invention. Il est tout spécialement préféré de remplacer un ou plusieurs résidus de glutamine du médicament polypeptidique par des résidus d'histidine.
L'analogue selon la présente invention manifeste de préférence une activité biologique au moins à peu près égale à celle du médicament polypeptidique non modifié en considé ration, et de préférence encore il possède une plus grande activité biologique que le médicament, mais offre une hydrophilie et une mobilité électrophorétique accrues, comparativement au médicament original. En conséquence, l'analogue selon la présente invention manifeste un flux d'électrotransport transdermique accru par rapport à celui du médicament original, c'est-à-dire le polypeptide non modifié.
La présente invention est utile pour augmenter la charge nette positive sur un polypeptide qui est délivré à partir d'un réservoir anodique d'un dispositif d'administration par électrotransport. D'une façon générale, le pH d'une formulation de réservoir donneur anodique contenant le polypeptide analogue se situe dans l'intervalle d'environ 3,5 à environ 8 et de préférence d'environ 5 à 6.
Dans ces intervalles de pH, le remplacement de Gln, Asn ou Thr par His se traduit par une hydrophilie de l'analogue plus grande que celle du médicament original ou polypeptide non modifié, à cause de la charge positive présente sur le noyau d'imidazole, et par une plus grande mobilité électrophorétique due à la plus forte charge nette positive.
Le résultat est que l'analogue manifeste un flux d'électrotransport transdermique plus élevé que celui du médicament original. En même temps, au pH physiologique, c'est-à-dire pH 7,4, l'analogue conserve les caractéristiques de charge, d'établissement de liaisons hydrogène et d'hydrophobie du médicament polypeptidique original. A pH neutre, la chaîne latérale imidazolique de His n'est pas chargée et, ainsi, le remplacement de Gln, Asn ou Thr par His ne diminue pas appréciablement l'activité biologique de l'analogue, c'est-àdire que le remplacement n'altère pas l'affinité de l'analogue pour le récepteur auquel il est destiné.
L'appui sur toute autre touche termine l'introduction. Si à ce moment, aucun chiffre n'a été introduit ni la touche '.' n'a été appuyée (6), l'introduction du nombre n'a pas lieu.
- Au début: 1-1 . On passe dans la phase de l'introduction dite 'phase décimales' nombre e Calcul Affichage 1chiffre1 . On passe dans la phase de l'introduction dite 'phase entiers' nombre = le chiffre appuyé Calcul Affichage - Ensuite: 1-1 . On passe dans la phase de l'introduction dite 'phase décimales' (sans effet si on est déjà en phase décimales (*)) chiffre . Pendant la phase entiers .. nombre = nombre * 10 (perte du poids fort en cas de dépassement de capacité (*)) Calcul Affichage Pendant la phase décimales .. Entrée du chiffre suivant, de gauche à droite en commençant à droite du point décimal (sans effet en cas de dépassement de capacité (*)) Calcul Affichage On donne ci-après les traitements consécutifs à l'utilisation des diverses touches (3).
+1 - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" - Si Indice-Ligne = 1 rien (*) Sinon .. Indice-Ligne = Indice-Ligne - 1 .. Si Nombre-De-Lignes-Cachées > = Indice-Ligne Nombre-De-Lignes-Cachées = Nombre-De-Lignes-Cachées - 1 Affichage - Rééxécuter itérativement si l'appui est continu ( > 2s) avec une periode d'environ 0.2s.
ARTICLE - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" - Indice-Colonne = "ARTICLE" - Affichage.
PRIX UNIT - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" - Indice-Colonne = "PRIX UNITAIRE" - Affichage.
1QUANT1 - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" - Indice-Colonne-- "QUANTITÉ" - Affichage.
lA/Ml - Si l'appareil est à l'étant de Marche Passer à l'état d'Arrêt Sinon Passer à l'état de Marche Initialisation des mémoires volatiles . Calcul Affichage.
1+1 - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" - Si Indice-Ligne = 99 rien (*) Sinon .. Indice-Ligne = Indice-Ligne + 1 .. Si Nombre-De-Lignes-Cachées (si N = 10: Si Nombre-De-Lignes-Cachées Nombre-De-Lignes-Cachées = Nombre-De-Lignes-Cachées + 1 Affichage - Rééxécuter itérativement si l'appui est continu ( > 2s) avec une période d'environ 0.2s.
lANNULI - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux - "FAUX" - Si Indice-Ligne Pour X - Indice-Ligne à 98 Ligne (X) = Ligne (X+l) - Article (99) - blanc - Prix-Unitaire (99) - 0 - Quantité (99) = 1 - Calcul - Affichage.
ITAUXI - Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "VRAI" - Affichage.
lEFF - Pour X = 1 à 99 Article (X) - blanc Prix-Unitaire (X) = 0 Quantité (X) = 1 - Calcul - Initialisation des mémoires volatiles - Affichage.
DEC - Si Unité-D'Affichage = 1 (quand Unité-D'Affichage - 1, le point décimal n'apparait pas dans les colonnes 3 et 4 de la fenêtre d'affichage (2)) Unité-D'Affichage e 0.01 Sinon (i.e. si Unité-D'Affichage = 0.01, alors le point décimal apparait dans les colonnes 3 et 4 de la fenêtre d'affichage (2) entre les 4ème et 5ème chiffres) Unité-D'Affichage = 1 lettre - Si Indicateur-D'Introduction-Du-Taux - "VRAI" OU ou Indice-Colonne different de "ARTICLE" 1 = 1 Rien (*) Sinon (i.e. Si Indicateur-D'Introduction-Du-Taux = "FAUX" ET Indice-Colonne = "ARTICLE") Entrée du caractère suivant dans Article (Indice-Ligne), de gauche à droite en commençant par le caractère le plus à gauche (sans effet en cas de dépassement de capacité (*)) Affichage.
chiffre - Si Indicateur-D'Introduction-Du-Taux - "FAUX" ET ou Indice-Colonne - "ARTICLE" ù . Entrée du caractère suivant dans Article (Indice-Ligne), de gauche à droite en commençant par le caractère le plus à gauche (sans effet en cas de dépassement de capacité (*)) Affichage.
Sinon (i.e. Si Indicateur-D' Introduction-Du-Taux - "VRAI" OU Indice-Colonne different de "ARTICLE") Si Indicateur-D'Introduction-Du-Taux - "VRAI" Introduction du Taux Sinon .. Si Indice-Colonne - "PRIX UNITAIRE" Introduction de Prix-Unitaire (Indice-Ligne) .. Si Indice-Colonne - "QUANTITÉ" Introduction de Quantité (Indice-Ligne)
POMPE IONIQUE À ANODE AJOURÉE DESCRIPTION DOMAINE TECHNIQUE La présente invention concerne une pompe ionique.
Elle s'applique notamment à l'obtention de très basses pressions dans des accélérateurs de particules et plus généralement dans des enceintes à vide poussé ou à ultravide.
La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée et concentrée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 120 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane.
On obtient ainsi 3,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 135 OC ANALYSES IR NUJOL (cm-1) Absorption OH/NH - 3419 =0 1686 Aromatique 1615-1596-1575-1525-1498 EXEMPLE 20 : 3,4-dihydroxy-5-(((4-méthylphenyl)sulfonyl) amino) -benzenecarbolrylate de méthyle On introduit 0,3 g du produit de l'exemple 15 dans 75 nil de 1,2 dichloroéthane.
On ajoute 0,42 g de chlorure d'aluminium, chauffe 4 heures au reflux puis verse le milieu réactionnel dans 100 nil d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et séchée.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par solubilisation à chaud dans 7 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute du noir de carbone, la solution est filtrée et le filtrat est refroidi.
On obtient 0,090 g de produit attendu (cristaux gris) F = 2120C.
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorption OH/NH - 3343 =0 1686 Aromatique 1610-1595-1525 EXEMPLE 21 : 4-hydroxy-3-(((4-methylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle On introduit 1 g du 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 70 ml de diméthylformamide anhydre puis 0,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile à température ambiante. Après deux heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte, 1,13 g de chlorure de tosyle en solution dans 30 ml de diméthylformamide et agite une heure à température ambiante.
La suspension est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et évaporée à sec.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 1400C.
ANALYSES IR CHC13 (cm 1) -C-OMe 1719-1439 # O -OH 3559 Aromatique 1613-1598-1511 -OS02 1380-1178 EXEMPLE 22 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,3-dihydro17-5- formylphényle) On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1 g de 3,4,5, trihydroxy benzaldéhyde hydraté dans 35 ml de diméthylformamide anhydre, 0,83 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1 ml de triéthylborate et une solution de 1,1 g de chlorure de tosyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre.
On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.
On btient ainsi 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 125 C.
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorption complexe OH/NH =0 1694-1650 Aromatique 1598-1543-1494 - S 2 - 1310-1180 EXEMPLE 23 : 2,2-diphényl-7-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- 1, 3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On introduit 7 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 320 ml de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 4,8 ml de triéthylamine et agite 15 minutes.
On ajoute goutte à goutte 3,8 g de chlorure de tosyle en solution dans 150 ml de chlorure de méthylène et agite à température ambiante.
On purifie par recristallisation dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane et obtient 0,55 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 1980C.
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorptions OH/NH : max - 3414 -O 1694 Aromatique + hétérocycle 1605-1536 EXEMPLE 95 : 1-(2,2-diphényl-7-(((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-yl)-1-propanone STADE 1 : 1-(2,2-diphenyl-7-((benzyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5- yl)-l-propanone On procède comme au stade 4 de l'exemple 48 à partir de 3,2 g du produit obtenu au stade 3 de l'exemple 48 dans 50 nil d'hexaméthyl phosphotriamide anhydre, ajoute 1,1 ml de trétraéthylétain puis 0,032 mg de chloro(benzyl)bis (triphénylphosphine)palladium II et chauffe cinq heures à 60oc.
On obtient ainsi 1,35 g de produit attendu (cristaux jaune pâle).
ANALYSES IR CHCl3 (cal) -O 1678 Aromatique 1627-1603-1586-1508-1497 STADE 2 : 1-(2,2-diphenyl-7-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-yl-1- propanone On procède comme au stade 5 de l'exemple 48 à partir de 1,3 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium à 5 % sur charbon activé et hydrogène pendant deux heures sous 600 mbar de pression.
On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (gomme blanche qui cristallise).
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorption générale OH/NH Région C=0 } 1640 COO e } large complexe aromatique } STADE 3 : 1-(2,2-diphenyl-7-(((4-methylphenyl)sulfonyl)oxy)- 1,3-benzodioxole-5-yl)-1-propanone On procède comme au stade 6 de l'exemple 48 à partir de 0,8 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 ml de triéthylamine et 0,48 g de chlorure de tosyle en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 0,9 g de produit attendu (huile) ANALYSES IR CHCl3 (cal) -O 1682 Aromatique 1617-1599-1496 S02 1379-1192-1179 EXEMPLE 96 : 4-methyl-benzenesulfonate de t2,3-dibydroxy-5- (1-oxopropyl) phényle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,8 g de produit de l'exemple 95 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.
Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, et recristallisation dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane, on obtient 0,20 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 1780C.
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorption complexe région OH/NH -O 1670 Aromatique 1616-1602-1545-1498 EXEMPLE 97 : 2,2-diphényl-7- (benzoylamino)-1,3-benzodiozole- 5-carboxylate de méthyle STADE 1 : 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde On introduit 10 g de nitrovaniline dans 100 g de chlorhydrate de pyridine et chauffe à 1800C pendant 30 minutes.
Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 200 ml d'acétate d'éthyîe. La phase organique est lavée abondamment avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, séchée et évaporée à sec.
Les cristaux obtenus sont empâtés dans l'éther isopropylique.
On obtient ainsi 6,3 g de produit attendu (cristaux marrons).
ANALYSES IR NUJOL (cal) Absorption complexe OH/NH 1687 Aromatique lere bande N02 1621-1592-1579-1545 STADE 2 : 2,2-diphényl-7-nitro-1,3-benzodioxole-5- carboxaldehyde On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 1,02 ml de dichlorodiphénylméthane et agite 3 minutes à 1800C.
On laisse refroidir à température ambiante et purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2.
ANALYSES IR CHCl3 (cal) Absence d'OH -O 1701 Aromatique + NO2 1628-1620-1609-1586-1541-1495 STADE 3 : 2,2-diphényl-7-nitro-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On introduit 1,1 g du produit obtenu au stade 2 cidessus dans 110 ml de méthanol anhydre, ajoute 0,6 g de cyanure de sodium et agite trente minutes à température ambiante.