INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Le sous-ensemble est ensuite recouvert d'une couche isolante 70, qu'on voit sur la figure 17, par exemple en SiO2, déposée par PECVD et d'une épaisseur de 1 pin. Cette couche est ensuite gravée, par exemple par gravure plasma, pour former des ouvertures 721, 722 au-dessus des pièces polaires et 741 742 au-dessus des extrémités de la pièce magnétique arrière de fermeture 60. Ces ouvertures sont visibles en vue de dessus sur la figure 18. Seules les ouvertures 722 et 742 apparaissent sur la coupe BB de la figure 17.
Selon une variante de réalisation, une couche d'arrêt isolante, par exemple en A1203, de 0,2 pin est déposée avant la couche isolante 70. Cette couche d'arrêt est mise à nue par la gravure de la couche 70 dans les ouvertures 721, 722 et 741, 742 Cette couche d'arrêt est conservée dans le circuit magnétique.
Le procédé se poursuit par la réalisation des deux pièces latérales magnétiques qui vont achever le circuit magnétique. Pour cela, on dépose tout d'abord une couche isolante 80 (Fig. 19), dont l'épaisseur est égale à celle des futures pièces magnétiques latérales.
On peut ainsi déposer une couche de 3 pin de SiO2 par PECVD. Cette couche est gravée dans les deux zones où l'on veut former les deux pièces magnétiques, c'est-àdire au-dessus des deux nappes inférieures 661, 662 de conducteurs déjà réalisées et au-dessus des ouvertures 721, 722 et 741 742 déjà pratiqués. Par électrolyse, on dépose ensuite un matériau magnétique 821, 822 selon les modes opératoires déjà indiqués (figure 20). On peut éventuellement feuilleter ce matériau. Pour une bonne orientation des domaines magnétiques, l'électrolyse peut s'effectuer sous champ magnétique, la direction de ce champ étant, cette fois, perpendiculaire à la direction de l'entrefer.
Le sous-ensemble obtenu est représenté en vue de dessus sur la figure 20 où l'on voit les deux pièces magnétiques latérales 821, 822 enjambant respectivement les deux nappes inférieures de conducteurs 661, 662 et faisant la jonction entre la pièce arrière 60 et les deux pièces polaires 501, 502.
On procède ensuite à la réalisation de plots de raccordement électrique pour achever l'enroulement conducteur. Pour cela, on dépose une couche isolante 90 (Fig. 21), par exemple en SiO2, par dépôt PECVD et d'une épaisseur de 1 pin. On grave des ouvertures dans cette couche au niveau des bords latéraux des deux nappes inférieures de conducteurs, cette gravure étant suffisamment profonde pour que soit dégagées les extrémités des conducteurs. Dans l'exemple qui a été décrit jusqu'ici, cela suppose qu'on grave la couche 90 sur sa hauteur propre et sur celle des couches 80 et 70, c'est-à-dire sur 3+1+1=5 pin. Les ouvertures peuvent avoir une largeur de 4 pin et être espacées de 6 pin.
Toujours par le même procédé de croissance électrolytique, on remplit les ouvertures ainsi pratiqués par un métal, du cuivre par exemple, pour obtenir des plots de raccordement électrique 842 qui viennent reposer sur les extrémités des conducteurs des deux nappes inférieures 661, 662. La figure 22 montre en vue de dessus les plots 842 aux extrémités situées le long du bord latéral interne de la pièce magnétique latérale 822 de fermeture du circuit. Des plots semblables existent sur le bord externe de la même nappe ainsi que sur l'autre nappe.
On réalise ensuite une nappe supérieure de conducteurs en déposant une couche isolante 94 d'épaisseur égale à l'épaisseur de la nappe souhaitée (Fig. 23). Par exemple, on dépose une couche de SiO2 de 3 pin, par PECVD. On grave des sillons parallèles, par exemple de 8 pin de large espacés de 2 pin. Ces sillons vont d'un plot de raccordement à un autre. A nouveau, par un procédé de croissance électrolytique, on forme deux nappes supérieures de conducteurs 961, 962 qui viennent prendre appui, à chacune de leurs extrémités, sur les plots de raccordement électrique, ce qui ferme les deux solénoïdes sur eux-mêmes. La figure 23 montre les conducteurs 962 en coupe BB au niveau des plots de raccordement 842 et, sur la figure 24, la nappe complète en vue de dessus.
Dans cette opération, on dépose également le matériau conducteur permettant de former des connexions 981, 982 pour relier les extrémités du bobinage à de futurs plots de contact. Ces conducteurs seront représentés en vue de dessus sur la figure 26. Le conducteur 982 est visible en coupe sur la figure 23.
On a ainsi réalisé un double enroulement, avec deux nappes inférieures passant sous les pièces magnétiques latérales et intégrées dans le substrat, deux nappes supérieures passant au-dessus des pièces magnétiques latérales, et des plots de raccordement connectant un conducteur d'une nappe inférieure au conducteur correspondant de la nappe supérieure. Pour que ces bobinages soient corrects, il faut naturellement que les conducteurs des nappes soient légèrement inclinés de telle sorte que l'extrémité d'un conducteur inférieur soit situé en regard d'une extrémité d'un conducteur supérieur, lequel a son autre extrémité en regard de l'extrémité du conducteur inférieur adjacent au premier.
Il reste à réaliser des plots de contact pour accéder à ce bobinage. Pour cela, on dépose sur l'ensemble une couche isolante 100 (Fig. 25) dont l'épaisseur est égale à l'épaisseur du plot désiré. Par exemple, on dépose 1 pin de SiO2 par PECVD. On grave cette couche isolante pour dégager l'extrémité des connexions 981, 982 et on réalise des plots 1021, 1022, en or par exemple, pour une bonne soudabilité des futurs fils de connexion. Ces plots 1021 et 1022 sont avantageusement réalisés par électrolyse à partir d'une sous-couche conductrice préalablement déposée. Comme sous-couche, on peut utiliser les alliages de CrAu, CrCu, voire de FeNi. Les connexions 981, 982 et les plots de contact 1021, 1022 sont montrés en vue de dessus sur la figure 26 et la connexion 982 et le plot 1022 en coupe selon BB sur la figure 25.La figure 26 correspond à une échelle plus petite que pour les figures précédentes. Elle permet de voir l'ensemble de la tête avec sa partie active référencée 120 et ses connexions de sortie.
Ce système de montage et de fixation comprend une tige faisant notamment fonction de support et d'écartement pour une ossature formée de profilés, et une platine munie - de moyens permettant un réglage de sa position sur la tige, et - de deux parties de collerette, disposées selon deux tiges courbes, en arc de cercle ou sensiblement en arc de cercle, et opposées par rapport au centre de la platine, évasées vers l'extérieur de la platine de manière à former avec la base de celle-ci deux mâchoires permettant un engagement desdites parties de collerette entre les deux ailes de retour d'un profilé en U apte à être utilisé pour former l'ossature, et une prise ensuite par pincement des deux ailes de retour du profilé par une rotation de la platine afin d'assurer la liaison platine-profilé. La rotation de la platine entre la position d'engagement et la position assurant la liaison est d'environ /4 de tour à un nombre entier de demi-tours près.
La forme et les dimensions de la platine et des deux parties de collerette dépendent du profilé en U formant l'ossature et peuvent être facilement déterminées pour un profilé en U de dimensions données. La base de la platine qui en position de liaison est au contact des deux ailes de retour du profilé, est de préférence plus large que le profilé et elle présente avantageusement une périphérie dentelée ou structurée. Ces caractéristiques facilitent l'opération de rotation de la platine utilisée pour la fixation du profilé et pour le réglage éventuel de la distance du profilé déjà en place sur la platine par rapport à la surface à recouvrir. En effet, ce système de fixation permet par une rotation de la platine, sur l'extrémité de la tige, de régler la distance du profilé et par là la distance de l'ossature à la surface à revêtir, même en présence du profilé et de toute l'ossature le cas échéant déjà en place.
L'extrémité de la tige formant support et écartement, opposée à celle devant recevoir la platine, peut être pourvue d'un embout servant à la fixation du système sur la surface à revêtir (à isoler). Cet embout peut être formé d'une plaque, ou de pattes, pouvant être collées ou vissées ou scellées à la surface à isoler.
II est connu d'autre part de fixer directement sur une surface à revêtir un profilé en U ayant deux ailes de retour, tel que décrit précédemment. Des pièces complexes, généralement en matière plastique, sont alors fixées au profilé en U. Pour ce faire, il est nécessaire de préalablement les placer à une extrémité du profilé, en l'unique position qui permet, ensuite, de les faire glisser dans la cavité formée par le profilé, jusqu'à leur position définitive.
Outre la complexité mentionnée ci-dessus des pièces en matière plastique, leur mise en place est délicate, longue et exige une grande minutie.
La présente invention concerne précisément la fixation d'un système comportant une tige comparable, dans sa fonction et son utilisation, à celle divulguée par la demande EP-A1-0 718 451, sur la surface à revêtir. Elle vise à simplifier, dans sa réalisation, le moyen de fixation dont est pourvue la tige elle-même et, d'autre part, à simplifier le procédé de fixation lui-même notamment en en réduisant considérablement la durée nécessaire.
A cette fin, on met à disposition un système dans lequel on fixe à la surface à revêtir un profilé en U comportant deux ailes de retour.
Conformément à l'invention, ce système comprend une tige dont une première extrémité est tordue de manière à pouvoir être introduite, puis immobilisée avec blocage, par simple pivotement, dans la cavité formée par le profilé, une fixation amovible de la tige à la surface à revêtir étant ainsi constituée, tandis que la seconde extrémité de la tige fait saillie perpendiculairement à la surface à revêtir.
Les avantages remarquables procurés par l'invention ont deux causes principales. Tout d'abord, la fixation du profilé à la surface à revêtir peut être obtenue, à l'heure actuelle, par des procédés extrêmement rapides, bien connus des professionnels du bâtiment comme des bricoleurs avertis, tels que le collage, le chevillage/vissage ou, de préférence, le pistoscellement.
D'autre part, I'opération consistant à tordre une extrémité de la tige est d'une réalisation simple et rapide à l'échelle industrielle ; elle est bien entendu réalisée de manière automatique et ne nécessite aucun chauffage.
L'immobilisation avec blocage de la tige dans la cavité formée par le profilé est obtenue de manière simple par pivotement, par exemple manuellement, et ne nécessite pas une dextérité particulière de la part de l'opérateur.
De préférence, la première extrémité tordue de la tige comporte, dans sa position immobilisée et bloquée dans la cavité, au moins une partie rectiligne de contact avec le coin formé par l'une des parois latérales et l'aile de retour correspondante du profilé fixé à la surface à revêtir, un point de contact avec le coin formé par l'autre des parois latérales et l'aile de retour correspondante et deux points de contact avec la paroi de fond de ce profilé, appartenant à deux plans de coupe transversale du profilé différents.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans la description des dessins annexés dans lesquels la figure 1 a représente schématiquement une première réalisation de tige conforme à l'invention, en position immobilisée dans un profilé, en vue latérale selon la direction longitudinale du profilé, la figure 1 b est une vue de dessus de la tige de la figure 1 a, les figures 2a et 2b sont des vues correspondant à celles des figures 1 a et 1 b d'une seconde réalisation de tige conforme à l'invention, et la figure 3 est la représentation en perspective de l'utilisation qui peut être faite du système selon l'invention pour isoler un mur vertical.
En référence aux figures 1 a et 1 b, une tige 1 est immobilisée dans un profilé 9. La tige 1 comporte une première extrémité 2 tordue et une seconde extrémité 3 rectiligne filetée.
Le profilé 9 est formé d'une paroi de fond 13, de deux parois latérales 12, 14 et de deux ailes de retour 10 et 11.
A partir de l'extrémité 8 proprement dite, située du côté de l'extrémité tordue 2 de la tige, celle-ci présente successivement une partie rectiligne 4 de contact avec le coin formé par la paroi latérale 1 2 et l'aile de retour 10, un premier point de contact 6 avec la paroi de fond 13, un point de contact 5 avec le coin formé par la paroi latérale 1 4 et l'aile de retour 11, et un second point de contact 7 avec la paroi de fond 1 3.
Le traitement substitutif séquentiel de la ménopause guérit la symptomatologie climatérique et prévient l'ostéoporose et la survenue des maladies cardiovasculaires.
II créé des cycles artificiels qui sont suivis par une hémorragie de privation. Ce schéma thérapeutique convient tout particulièrement aux femmes dont la ménopause est récente mais il n'est pas toujours bien accepté à long terme, ce qui explique en partie la médiocre observance du traitement (DRAPIER FAURE E.; Gynécologie, 1992, 43: 271-280 ).
Pour pallier cet inconvénient, on a mis au point des associations combinées où les deux composants sont pris simultanément, le progestatif ayant pour effet de s'opposer en permanence à l'action proliférative de l'estrogène sur l'endomètre, en créant une atrophie de l'endomètre et par voie de conséquence, l'absence d'hémorragie de privation (HARGROVE J.T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S, Obstet Gynecol, 1989, 73 : 606-612).
Ce schéma sans règles convient plus particulièrement aux femmes dont la ménopause est déjà ancienne. II peut être prescrit en relais des associations séquentielles afin d'améliorer l'observance au long cours du traitement hormonal substitutif de la ménopause.
La dose de progestatif à utiliser dans un traitement substitutif combiné est en général déduite de celle qui est habituellement prescrite dans les schémas séquentiels. Dans ces derniers la dose choisie est celle qui donne à long terme moins de 1 % d'hyperplasie endométriale lorsque le progestatif est administré en discontinu, plus de 10 jours par cycle, chez les femmes ménopausées sous estrogénothérapie substitutive (WHITEHEAD et coll., J. Reprod. Med, 1982, 27 539-548, PATERSON et cois., Br Med J, 1980, 22 March : 822-824).
Dans le traitement combiné, ces mêmes progestatifs ont été utilisés à la moitié de la dose jugée efficace lors d'un traitement séquentiel : c'est l'exemple de la progestérone micronisée, de la didrogestérone (FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7 th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 Juin 1993, abstr 119) et de l'acétate de médroxyprogestérone (BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7 th International Congress of the Menopause, Stockholm, 20-24 Juin 1993, abstr 40) qui ont été utilisées respectivement à la posologie de 100, 10 et 5 mgXour, avec des résultats encourageants sur le plan clinique et endométrial.
Parmi les progestatifs, l'acétate de nomégestrol est apparu comme un de ceux les plus efficaces. L'acétate de nomégestrol est un progestatif non andrngénique dérivé de la 1 9-nor progestérone, son utilisation en administration séquentielle lors de la ménopause à la dose de 5 mgeour, 12 jours par cycle, en association avec différents types d'estrogènes, permet de prévenir l'hyperplasie endométriale comme l'a montré une étude multicentrique sur 150 femmes durant 1 an (THOMAS J.L, BERNARD A.M., DENIS C, 7 th International Congress on the Menopause, Stockolm, 20-24 Juin 1993, abstr 372 ) L'absence d'hyperplasie a été confirmée dans une étude où l'acétate de nomégestrol a été administré à la même dose, 14 jours par cycle, chez des femmes traitées par l'estradiol percutané (BERNARD A.M. et al. Comparative évaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetries, FIGO, Montréal, 24-30 September 1994).
Le traitement combiné est le plus souvent utilisé de façon continue, c'est-à-dire sans interruption. Certains sont cependant partisans de l'utiliser de façon intermittente, par exemple 25 jours par mois (BIRKAUSER M et al ; Substitution hormonale : une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont déterminants pour le succès du traitement, Méd et Hyg, 1995, 53 1770-1773). L'interruption thérapeutique a pour but de lever l'inhibition exercée par le progestatif sur la synthèse des récepteurs de l'estradiol et de la progestérone et d'éviter ainsi la baisse de réceptivité des tissus hormono-dépendants.
Le progestatif utilisé selon la présente invention est l'acétate de nomégestrol qui est actif par voie orale.
L'estrogène utilisé est l'estradiol libre ou estérifié, ou des estrogènes conjugués équins se présentant selon une formulation active par voie orale, et notamment le valérate d'estrad iol.
L'acétate de nomégestrol et l'estradiol libre ou estérifié, ou les estrogènes conjugués équins sont administrés sous une des formes permettant l'administration par voie orale : gélules, capsules, pilules, sachets de poudre, comprimés, comprimés enrobés, dragées etc...
La présente invention est caractérisée par le fat qu'elle constitue-une nouvelle association estroprogestative, active par voie orale, administrée d'une manière combinée. La présente invention a également pour objet son utilisation dans la correction des carences estrogéniques, dans la prévention de l'ostéoporose et des maladies cardio-vasculaires chez la femme ménopausée, ou dans le blocage de l'ovulation chez la femme en période d'activité ovarienne.
Les compositions selon l'invention, à base d'acétate de nomégestrol et d'estradiol libre ou estérifié, ou d'estrogènes conjugués équins sont administrés de façon continue ou intermittente, de 21 à 25 jours par mois.
Selon un mode d'exécution particulier de l'invention, les compositions contiennent une quantité d'acétate de nomégestrol s'échelonnant de 1,5 à 3,75 mg et une quantité d'estradiol libre ou estérifié, ou d'estrogènes conjugués équins s'échelonnant de 0,5 à 3 mg. De préférence, les formulations optimales contiennent 2,5 mg d'acétate de nomégestrol associé à : soit 1,5 mg d'estradiol libre ou 2 mg d'ester d'estradiol ou 0,625 mg d'estrogènes conjugués équins, par prise journalière.
Ce mode d'administration combiné peut avoir plusieurs indications thérapeutiques.
Chez les femmes ménopausées, la combinaison estroprogestative est destinée à compenser les troubles fonctionnels entraînés par l'hypoestrogénie de la ménopause, tout en maintenant une atrophie de l'endomètre et en évitant chez une majorité d'entre elles l'apparition d'hémorragie de privation.
Chez les femmes en période d'activité ovarienne, jeunes ou dans les années précédant la ménopause, l'administration cyclique de la combinaison hormonale est capable d'inhiber l'ovulation et d'exercer un effet contraceptif dans la mesure où il a été prouvé que l'acétate de nomégestrol était capable d'inhiber le pic ovulatoire de LH et de FSH, à partir de 1,25 mgdour (BAZIN B. et al, Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women.
Br.J.Obstet.Gynaecol, 1987, 94:1199-1204). Lorsque la combinaison hormonale est donnée dans un but contraceptif, l'acétate de nomégestrol a pour but de bloquer l'ovulation et la composante estrogénique de compenser l'hypoestrogénie et d'assurer un meilleur contrôle du cycle.
La présente invention a également pour objet un procédé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques.
Le procédé d'obtention selon l'invention consiste à mélanger les principes actifs acétate de nomégestrol et estradiol libre ou estérifié, ou des estrogènes conjugués équins avec un ou des excipients inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les excipients on pourra citer les agents liants et solubilisants, les agents de compression, les agents de désintégration et les agents de glissement.
On peut soumettre ce mélange à une compression directe ou en plusieurs étapes pour former des comprimés que l'on peut protéger en surface, si désiré par pelliculage, laquage ou enrobage. La production de comprimés par compression directe permet de réduire au maximum la proportion d'agents de dilution, d'agents liants, d'agents de désintégration et d'agents de glissement.
La production de gélules pourra se faire en mélangeant les principes actifs à un diluant inerte et un agent de glissement.
Les comprimés renferment, en particulier, des agents de dilution de la masse comme le lactose, le sorbitol pour compression directe, commercialisé sous la dénomination NEOSORB 60, le Palatinite qui est la marque déposée pour désigner un mélange équimolaire d'isomère de -D-glucopyranosido 1,6-mannitol et de -Dglucopyranosido 1 ,6-glucitol cristallisé avec deux molécules d'eau, la mannitol, le sorbitol ou le mélange lactose/PVP vendu sous la dénomination Ludipress.
Les agents liants de compression sont en général des celluloses microcristallines comme celles vendues sous la dénomination AVICEL PH 101 ou AVICEL PH 102.
La polyvinylpyrrolidone joue également un rôle important et facilite l'agglomération des poudres et la compressibilité de la masse. On utilise à cette fin des polyvinylpyrrolidones de poids moléculaire compris entre 10000 et 30000 comme la Povidone, le Kollidon de grade compris entre 12 et 30.
Le mélange contient également des agents de glissement ou anti-électrostatiques qui évitent que la poudre ne s'agglomère dans les trémies d'alimentation. On peut citer, à cet égard, les silices colloïdales vendues sous la dénomination AEROSIL 100 ou AEROSIL 200.
Le mélange contient aussi des agents de désintégration qui permettent une désintégration ou un délitement conforme aux normes pharmaceutiques. On pourra citer comme agents de désintégration utiles, les polymères de vinylpyrrolidones réticulées telles que celles vendues sous les dénominations Polyplasdone ou Polyclar AT, les carboxyméthylamidons comme ceux vendus sous les dénominations Amigel ou Explotab, les carboxyméthylcelluloses réticulées ou croscarmelloses comme le composé vendu sous la dénomination AC-DI-SOL.
En outre, la préparation contient des agents de lubrification qui facilitent la compression et l'éjection du comprimé sur les machines à comprimer. On pourra citer comme agents de lubrification, le palmitostéarate de glycérol vendu sous la dénomination Précirol, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le Talc.
Après compression, les comprimés peuvent être enrobés pour assurer leur conservation ou faciliter leur déglutition.
Les agents d'enrobage sont soit cellulosiques comme le phtalate de cellulose (Sepifilm, Pharmacoat), soit polyvinyliques du type Sépifilm ECL, soit saccharosiques comme le sucre pour dragéification du type Sépisperse DR, AS, AP, OU K (colorés).
Les comprimés enrobés ou non, peuvent, en outre, être colorés en surface ou dans la masse, par des colorants végétaux ou synthétiques (par ex. laque au jaune de quinoléine ou E 104).
Les résultats obtenus démontrent que au bout de 4 h, 65 % de la doxorubicine a été libéré des particules sans membrane fixée (avant mise en contact avec la suspension de polylysine-NSPE/phospholipides) alors que seulement 10 % de la doxorubicine a été libéré des particules dotées d'une membrane fonctionnelle fixée selon l'invention.
EXEMPLE 13 : Etude de la complexation polyélectrolytique de la polylysine-NSPE sur les particules poreuses de l'exemple 7.
Méthodologie On utilise un marqueur fluorescent (commercialisé par la Société Molécular Probes) constitué d'un phospholipide, la dipalmitoylphosphatidyléthanolamine, dérivé par un groupement fluorescent, la rhodamine. Ce composé de nature phospholipidique permet de visualiser les phospholipides, soit sous forme de motifs lorsqu'ils sont associés entre eux, soit sous forme de fluorescence diffuse lorsqu'ils sont sous forme soluble ou très dispersés.
L'observation se fait à la fois en contraste de phase et en microscopie à fluorescence( ex 510-560 nm, A em rem 590 nm).