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Toutefois, dans ce milieu, les spermatozoïdes restent immobiles, surtout du fait des fortes concentrations en ions potassium [SCHLENK et KAEMANN, Biochem. Z., vol. 295, p. 283-301, (1937) ; BILLARD et JALABERT, Ann. Biol. Anim. Bioch. Biophys., vol. 14, p. 601-610, (1974)].
Pour permettre une reprise de la motilité des spermatozoïdes lors de l'addition des ovules, il est préférable d'avoir recours à un dilueur d'insémination, constitué par une solution de NaCl (posm 250, pH 9 à 9,5). Celui-ci est ajouté au sperme (préalablement dilué dans le MMLS) et aux ovules lors de l'insémination.
Les oligonucléotides antisens sont de courtes molécules synthétiques d'ADN, d'ARN ou mixtes, de séquence complémentaire à une séquence cible appartenant à un gène, à un pré-ARN messager ou à un ARN messager. Ils s'hybrident à la séquence dont ils sont complémentaires et peuvent ainsi bloquer l'expression du gène, du pré-ARN messager ou de l'ARN messager portant cette séquence.
Le terme "oligonucléotide" est utilisé de façon générale pour désiger un polynucléotide de 2 à 100, et plus généralement de 5 à 50, nucléotides en série ribo- désoxyriboe ou mixte.
Les oligonucléotides antisens sont synthétisés par voie chimique et peuvent comporter des modifications altérant le squelette même de la molécule ou des groupements réactifs additionnels, localisés à leurs extrémités. Ces modifications ont pour but soit d'augmenter leur résistance à la dégradation nucléolytique, soit de favoriser leurs interactions avec leurs cibles, soit de permettre des réactions de dégradation ou de modification spécifiques des cibles, ARN ou ADN, soit d'accroître leur pénétration à l'intérieur des cellules.
L'hybridation entre un oligonucléotide antisens et un ARNm cible peut bloquer l'expression de façon stérique, c'est-à-dire en créant une barrière physique interdisant la fixation et la progression de complexes protéiques nécessaires à la traduction, à la maturation, à la stabilisation ou au transport de l'ARNm, ou bien de façon pseudo-catalytique, en créant un substrat pour la RNase H, enzyme présent dans toutes les cellules eucaryotes et qui dégrade spécifiquement l'ARN lorsqu'il est hybridé à de l'ADN (Markus-Sekura et al., Nucleic Acids Res, 1987, 15: 5749; Gagnor et al., Nucleic Acids Res, 1987,15:10419; Jessus et al., Gene, 1989, 72: 311). Par ailleurs, les oligonucléotides antisens peuvent comporter des groupements réactifs capables de produire directement des dommages irréversibles dans la molécule d'ARN cible.
Les oligonucléotides antisens, sont donc des agents pharmacologiques potentiels, puissants et spécifiques, permettant d'inhiber l'expression de messagers codant pour des produits exerçant des effets pathogènes.
Une méthode pour traiter les leucémies caractérisées par la présence du chromosome Philadelphie a été proposée.
Il a déjà été proposé dans WO 92/22303 d'effectuer un traitement ex vivo de cette forme de leucémie en traitant les cellules mononucléées totales prélevées en phase aigüe à l'aide d'oligonucléotides antisens spécifiques de la jonction bcr-abl.
La présente invention a pour objet une méthode de traitement ex vivo de cellules tumorales de patients atteints de LNIC, caractérisée en ce que: a) on sélectionne des cellules exprimant un antigène CD34 parmi les cellules mononucléées totales de patients atteints de LMC en phase chronique, et b) on traite les cellules CD34+ sélectionnées, avec un oligonucléotide antisens complémentaire de la jonction bcr-abl, de sorte que l'expression de gène bcr-abl soit réprimée.
De préférence, les cellules du patient sont des cellules du sang ou de la moëlle osseuse. En effet, le but est de pouvoir purger par les oligonucléotides les cellules hématopoïetiques des sujets LMC afin de pouvoir leur pratiquer une autogreffe. Celle-ci se pratique, soit à partir de la moëlle, soit à partir de cellules du sang récupérées par cytaphérèse.
La méthode selon l'invention permet en effet, l'élimination des cellules tumorales parmi les cellules traitées lesquelles peuvent ensuite être réinjectées au patient dont elles proviennent de façon autologue.
Auparavant, on contrôle que l'expression du gène bcr-abl a été réprimée et qu'il ne reste plus de progéniteur de cellules leucémiques.
La présente invention permet l'élimination de cellules tumorales parmi les cellules mononucléées totales prélevées chez les patients atteints de LMC en phase chronique, par administration ex vivo des oligonucléotides antisens spécifiques de la jonction bcr-abl, aux cellules exprimant l'antigène CD34 et présélectionnées à partir des cellules mononucléées totales du patient.
On entend par oligonucléotide antisens complémentaire de la jonction bcr-abl, un oligonucléotide d'ADN ou ARN complémentaire de l'ARNm de ladite jonction.
L'avantage de la méthode selon l'invention repose sur la combinaison de trois opérations: 1. Le prélèvement des cellules mononucléées totales en phase chronique et, 2. La sélection des cellules exprimant l'antigène CD34 des malades LMC en phase chronique et, 3) L'application des oligonucléotides antisens. L'efficacité des oligonucléotides antisens est plus évidente sur les cellules CD34+ que sur les cellules non purifiées.
En prélevant les cellules mononucléées totales en phase chronique plutôt qu'en phase aiguë, il est possible d'obtenir l'élimination des cellules tumorales parmi les cellules traitées à réinjecter, ce qui est capital pour l'efficacité du traitement. En effet, en phase aiguë il existe des désordres génétiques supplémentaires qui ne sont pas traités par le procédé de l'invention.
En sélectionnant les cellules CD34+ des LMC, les cellules CD34 normales sont également purifiées. Or parmi ces dernières se trouvent les cellules souches hématopoïétiques, qui sont les seules à pouvoir reconstituer l'hématopoïese chez l'homme. Les techniques de greffe actuelles montrent l'efficacité de la greffe (rapidité de prise) à partir des cellules CD34 purifiées.
La référence (10), figure 1, représente le dos de la dent, la référence (13) représente le fond de la dent, la référence (11) représente la pointe de la dent, la référence (12) représente le devant de la dent et la référence (14) représente les dépouilles latérales qui, par écrasement permettent de constituer la voie.
La fabrication de la lame comporte une étape de formation du ruban avec, sur les faces du côté correspondant à la surface de coupe, des dépouilles latérales puis une étape de formation, sur le bord de coupe, des profils de denture à pas constant et de même hauteur puis ensuite à écraser la pointe (14) de chaque dent pour donner la voie.
Lorsque l'on scie des grumes gelées ou ayant un taux d'humidité élevé avec des lames traditionnelles, la sciure (S) se colle sur les faces latérales de la scie et finit soit par coincer la scie, soit par provoquer des déviations de la lame qui portent préjudice à la rectitude du trait de scie.
La scie obtenue selon une variante de l'invention, représentée à la figure 1, comporte dans chaque module une dent sur quatre abaissée par rapport aux autres. Comme on peut le voir à la figure 2, l'abaissement de la hauteur de la quatrième dent provoque une légère diminution de la voie de cette quatrième dent par rapport à la voie de la troisième dent.
La hauteur (H1) de la quatrième dent est plus courte de six à huit dixièmes de millimètres par rapport aux autres dents, c'est-à-dire de l'ordre de 4% de la hauteur (H) des autres dents. L'épaisseur (e) de la lame forme l'épaisseur du copeau enlevé par chaque dent et (T) représente la trace de la quatrième dent qui racle et évacue la sciure collée.
La lame selon l'invention est obtenue en ajoutant au procédé de fabrication traditionnel au cours duquel l'opération d'affûtage s'effectue sur chaque dent, une opération de rectification du profil du dos et de la pointe d'au moins une dent sur n pour abaisser sa hauteur d'une valeur déterminée par rapport à la hauteur des autres dents. Cette valeur sera de l'ordre de 4% pour une dent sur 4, ou 5, ou 6 et de l'ordre de 2% pour la deuxième dent abaissée sur 4, ou 5, ou 6.
Ainsi, si la hauteur (H) des dents est de 16 millimètres, on abaissera la hauteur de la première dent abaissée six dixièmes, lorsque la hauteur est de 20 millimètres, on abaissera la hauteur de huit dixièmes.
Les hauteurs (H) sont choisies en fonction de l'épaisseur de la lame et en fonction des vitesses de coupe et des résultats souhaités.
Le procédé peut être mis en oeuvre par une machine affûteuse comportant sur le mécanisme à cames permettant de former le profil de la denture un dispositif débrayable permettant d'assurer une descente sélective sur une hauteur supérieure de la meule de façon à baisser le profil du dos et de la pointe de la dent sélectionnée lorsque le mécanisme à cames est actionné.
Enfin, en variante, on peut ajouter sur les affûteuses des dispositifs de comptage du nombre de dents, ces dispositifs de comptage déclenchant automatiquement l'action d'un dispositif permettant la montée ou la descente de la meule toute les n dents, cette diminution de 0,5 à 0,75 dixième de millimètre de chaque côté de la voie est tout à fait négligeable et n' empêche pas la dent d'accomplir sa fonction de dent racleuse.
La sciure est décollée des surfaces débitées et aucune intervention humaine n'est nécessaire pour la racler la surface débitée, ce qui permet un gain de temps.
De même, lors du sciage des bois possédant un fort taux d'humidité, ou des grumes gelées pendant les périodes climatiques sévères, on a constaté une plus grande facilité de sciage, une augmentation de rendement ainsi qu'une conservation de la qualité du trait de scie.
La figure 8 représente une autre variante de lame obtenue selon le procédé de l'invention dans lequel on a provoqué l'abaissement de deux dents sur cinq ou six, la première dent (dent N 5) étant abaissée de l'ordre de 4% alors que la deuxième dent (dent N 4) est abaissée de l'ordre de 2% de la hauteur.
On a constaté après essai que la lame ainsi obtenue absorbait parfaitement bien les grumes présentant de gros noeuds et que la rectitude du trait de scie n'était pas affectée. De même, il n'y avait pas diminution importante de la vitesse de sciage.
La présente invention concerne un dispositif de protection d'une scie circulaire à bois pour table de sciage.
De préférence, la came de manoeuvre est, dans la position de réglage, fixée en liaison de frottement à l'enveloppe de la machine-outil, l'élément d'actionnement prenant à cette fin appui en liaison de frottement contre une surface de l'enveloppe. Ceci peut être assuré sous l'action d'un ressort de sorte que la liaison de frottement disponible est réglable par le choix du ressort. La liaison de frottement résiste, dans la position hors de prise, à coup sûr à la force du ressort agissant sur la cheville de blocage.
Selon une autre caractéristique de l'invention la liaison de frottement entre la came de manoeuvre et l'enveloppe de la machine-outil devient d'autant plus forte que l'angle de rotation en direction de la position de réglage augmente.
Dans la position de réglage la came de manoeuvre est avantageusement fixée à l'enveloppe de la machine-outil en liaison de forme, en particulier par mise en prise.
L'élément d'actionnement est réalisé en particulier sous la forme d'un bouton tournant qui comporte une tête disposée à l'extérieur de l'enveloppe et une partie intérieure munie de la came de manoeuvre. La tête du bouton tournant présente une surface annulaire extérieure qui, disposée en regard d'une surface annulaire de l'enveloppe, est retenue par le ressort, en liaison de frottement, au contact de cette dernière surface, l'élément d'actionnement prenant appui, de préference en liaison de frottement, contre une surface de l'enveloppe disposée en regard d'une bride annulaire, de préférence extérieure, de la tête du bouton tournant et, en particulier, la tête du bouton tournant présentant une partie de guidage qui fait saillie de façon sensiblement ajustée dans un logement cylindrique de l'enveloppe.
La came de manoeuvre est avantageusement réalisée sous la forme d'une dent à développante.
Entre l'élément d'actionnement cylindrique et l'enveloppe est avantageusement disposé un dispositif d'arrêt au moyen duquel la position hors de prise est avantageusement verrouillée de sorte que la force de manoeuvre du ressort sollicitant la cheville de blocage est retenue à coup sûr.
Ce dispositif d'arrêt peut être forme d'une bille de blocage avec un logement d'arrêt associé ou bien, avantageusement, d'une lame-ressort reliée de manière fixe à l'enveloppe et qui à la manière d'une sécante coupe le trajet circulaire de l'élément d'actionnement à déplacer autour d'un axe de rotation ; le plan de la lame-ressort peut s'étendre sensiblement parallèlement à l'axe de rotation. Pour obtenir une position d'arrêt bien déterminée la lame-ressort prend appui avec un côté sur un méplat extérieur, parallèle à l'axe de rotation, de la surface périphérique de l'élément d'actionnement cylindrique. De préférence, la came de manoeuvre s'engage, dans chaque position de réglage, dans l'alésage axial de l'enveloppe qui guide la cheville de blocage.A cette fin il peut être prévu sur le bouton tournant une butée rotative à laquelle sont associées, dans le logement de l'enveloppe, des butées complémentaires solidaires de l'enveloppe.
Pour permettre, dans le cas de chevilles de blocage difficilement déplaçables, un actionnement par la came de manoeuvre tant en direction de la position de mise en prise qu'en direction de la position hors de prise, il est prévu que la came de manoeuvre s'engage dans un évidement ménagé, sous la forme d'une rainure périphérique, dans la cheville de blocage et que de préférence la longueur axiale de l'évidement dans la cheville de blocage corresponde sensiblement à la course de la came de manoeuvre et soit, ae préférence, légèrement inférieure à cette course. Par l'application d'une force d'actionnement la cheville de blocage peut alors être déplacée au moins sur une partie initiale de son trajet de sorte qu'une cheville de blocage coincée dans l'alésage axial puisse être dégagée.
La tête du bouton tournant peut avantageusement être réalisée sous la forme d'un écrou dont le surplat (ou ouverture de clé) correspond à celui de l'écrou de serrage de l'outil.
L'invention est expliquée plus en détail ci-dessous, à l'aide d'un exemple de réalisation illustré aux dessins annexés sur lesquels la figure i représente, en vue de dessus et partiellement en coupe, une tête de coupe d'une débroussailleuse équipée d'un dispositif de blocage en rotation la figure 2 est une vue en coupe suivant la ligne II II de la figure 1 la figure 3 est une vue de dessus d'un disque de sûreté à relier de manière fixe en rotation à l'arbre d'entraînement de la tête de coupe la figure 4a est une vue latérale, partiellement en coupe, de la tête de coupe, le dispositif de blocage en rotation étant dans la position hors de prise la figure 5a représente, de façon agrandie, la partie représentée partiellement en coupe sur la figure 4a la figure 4b est une vue latérale, partiellement en coupe, de la tête de coupe, le dispositif de blocage en rotation se trouvant dans la position libérée la figure 5b représente, à plus grande échelle, la partie représentée partiellement en coupe sur la figure 4b la figure 4c est une vue latérale, partiellement en coupe, de la tête de coupe, le dispositif de blocage en rotation se trouvant dans la position de mise en prise la figure 5c représente, de façon agrandie, la partie représentée partiellement en coupe sur la figure 4c la figure 6 est une vue en coupe partielle du dispositif de blocage en rotation équipé d'un dispositif d'arrêt fixant la position de réglage les figures 7a à 7d sont des vues en coupe partielle au dispositif de blocage en rotation avec un dispositif d'arrêt, formé d'une lame-ressort, fixant deux positions de réglage.
Le dispositif de blocage en rotation pour l'arbre d'entraînement d'un outil rotatif d'une machine-outil est représenté, dans l'exemple de réalisation, sur la tête de coupe d'une débroussailleuse.
La tête de coupe 1 présente une enveloppe 2 dans laquelle est monté un arbre d'entraînement 3 s'étendant sur toute la hauteur de l'enveloppe 2. L'arbre d'entraînement 3 est retenu dans l'enveloppe 2 au moyen de deux paliers à roulement 4 et 5, et dans la région entre les deux paliers à roulement 4 est montée sur l'arbre d'entraînement 3 une roue conique 6 qui engrène avec un pignon conique d'entraînement qui n'est pas spécialement représenté. Le pignon conique d'entraînement est entraîné par un arbre disposé dans un tube de guidage, lequel tube de guidage fait saillie dans un cou de raccordement 7 (figure 1) et est relié par l'intermédiaire d'un manchon de serrage 8 de manière fixe à l'enveloppe 2 de ia tête de coupe 1.
L'enveloppe 2 est fermée du côté de l'outil 10 par une bague protectrice 9 qui est réalisée, en coupe1 légèrement en forme de calotte. Dans la bague protectrice 9 est fixé en rotation, sur l'arbre d'entraînement, 3 un élément de sûreté qui dans l'exemple est réalisé sous la forme d'un disque de sûreté 11. Comme le montre la figure 3, le disque de sûreté li présente à sa périphérie intérieure une denture cannelée 12 qui s'engage, en liaison de forme, dans une denture cannelée correspondante 13 de l'arbre d'entraînement 3. La bague protectrice 9 en forme de calotte, recevant le disque de sûreté 11, est fermée par un disque protecteur 14, le bord 14a du disque protecteur et le bord 9a de la bague protectrice se chevauchant axialement.La fente s entre les bords 9a et 14a est suffisamment grande pour que le disque protecteur 14 puisse tourner librement à l'intérieur de la bague protectrice 9 ; d'autre part, la fente s est suffisamment petite pour empêcher dans une large mesure la pénétration de saletés grossières. Le disque protecteur 14 peut avantageusement être relié de manière fixe au disque de sûreté 11.
Après le disque protecteur 14 il est glissé sur l'arbre d'entraînement 3 un outil 10, par exemple une lame tranchante, qui est ensuite, au moyen d'un écrou de serrage 16, serré axialement, par l'intermédiaire d'un disque de pression 15, de façon suffisamment forte pour que l'outil 10 soit relié de manière fixe en rotation à l'arbre d'entraînement 3. L'écrou de serrage 16 est vissé sur un filetage 17 à l'extrémité libre de l'arbre d'entraînement 3 dans l'écrou de serrage 16 est de préférence mise en place une bague 18 en matière plastique servant de protection contre le risque de perte.
Dans l'enveloppe 2 de la tête de coupe 1 est ménagée une ouverture de lubrification latérale 19 qui débouche dans l'espace entre les paliers à roulement 4, 5 et est fermée de façon étanche par une vis de fermeture 20.
Dans le disque de sûreté 11 est prévue une ouverture d'arrêt 21 pour la mise en prise du tronçon de mise en prise 22 (figure 5a) d'une cheville de blocage 23. Afin de ne pas produire de balourd il est prévu, diamétralement opposée à chaque ouverture d'arrêt 21, une ouverture a'arrêt correspondante 21 de même dimension. Dans l'exemple de réalisation représenté le disque de sûreté 11 présente quatre ouvertures d'arrêt 21 (figure 3).
Un inconvénient des solutions à dioptre connues réside en ce que la modification du faisceau obtenue lors de l'interposition du ou des dioptres est mal maîtrisée. Plus précisément, Si elle donne effectivement lieu à un certain élargissement du faisceau, elle induit également de façon indésirable un accroissement de l'épaisseur du faisceau, avec une quantité de lumière trop importante soit à
proximité du véhicule, soit au-dessus de la route.
La présente invention vise à pallier ces limitations de l'état de la technique, et à proposer un projecteur comportant un dioptre pouvant être sélectivement interposé entre la source et le miroir et capable de produire un faisceau élargi, notamment un faisceau de route élargi,
ayant les qualités requises.
Ainsi la présente invention concerne un projecteur pour véhicule automobile, comprenant une source lumineuse, un miroir et une glace, ainsi qu'au moins un dioptre apte à être sélectivement interposé entre la source et au moins une zone du miroir pour assurer par réfraction une modification du faisceau engendré, caractérisé en ce qu'au moins un dioptre comprend une surface intérieure généralement cylindrique dont l'axe se situe au voisinage d'un axe optique du miroir passant lui- même au voisinage de la source, et une surface extérieure dont l'inclinaison par rapport à la surface intérieure varie progressivement de manière à définir par réfraction une défocalisation progressive de la source à la fois en direction horizontale
suivant ledit axe optique et en direction verticale au-
dessus et au-dessous de l'axe optique, et à assurer un décalage des images de la source essentiellement en direction latérale seulement, et en ce que le ou chaque dioptre présente une étendue angulaire limitée de manière à être interposé entre la source et seulement une zone
latérale du miroir.
Des aspects préférés, mais non limitatifs, du projecteur selon l'invention sont les suivants: - la surface intérieure du ou de chaque dioptre est
cylindrique de révolution.
- le projecteur comporte deux dioptres identiques
aptes à être interposés de part et d'autre de la source.
- en direction horizontale, le ou chaque dioptre assure une défocalisation qui diminue progressivement de sa région proche du fond du miroir vers sa région éloignée du
fond du miroir.
- l'inclinaison mutuelle des faces intérieure et extérieure du ou de chaque dioptre, dans un plan horizontal passant par l'axe optique, diminue sensiblement linéairement en fonction de la cote suivant ledit axe optique. - en direction verticale, la défocalisation est minimale, de préférence nulle, dans un plan horizontal passant par l'axe optique pour atteindre deux maxima aux
extrémités supérieure et inférieure de chaque dioptre.
Dans un mode de réalisation préféré des compositions de l'invention, les acides nucléiques sont associés à des composés hydrophobes cationiques. L'emploi de tels composés permet en effet de faciliter l'association des acides nucléiques avec les nanoparticules. Plus particulièrement, les composés hydrophobes cationiques utilisés dans les compositions selon l'invention permettent de former des paires d'ions entre les dérivés phosphorés chargés négativement de la chaine nucléique et les cations hydrophobes et d'augmenter ainsi le caractère lipophile et l'adsorption des acides nucléiques aux nanoparticules.
D'une manière générale, les composés hydrophobes cationiques utilisables dans la préparation des compositions selon l'invention sont choisis parmi les halage nures de tétraphénylphosphonium, de préférence le chlorure; les sels d'ammonium quaternaires, choisis plus particulièrement parmi les halogénures de triméthylalkylammonium tels que les chlorures ou les bromures de dodécyltriméthylammonium, de tétradécyltriméthylammonium, d'héxadécylriméthylammonium ou de cétyltriméthylammonium; les amines grasses, telles que la D,L4ihydrosphingosine (D,L-dihydroxy-1,3 amines2 octadécane), ou les oligopeptides, tels que la polylysine et les oligopeptides de formule (LKKL)n, (LKLK)n ou (LRRL)n De manière particulièrement avantageuse, on utilise dans le cadre de l'invention du bromure d'héxadécylriméthylammonium ou un oligopeptide.
Les compositions selon l'invention peuvent être obtenues par toute méthode permettant d'adsorber, d'inclure ou d'encapsuler un acide nucléique, associé ou non à un composé hydrophobe cationique, dans une nanoparticule.
Généralement, les compositions selon l'invention peuvent être obtenues: - par mise en présence de l'acide nucléique et éventuellement du composé hydrophobe cationique avec les nanoparticules dans des conditions qui permettent une rétention (ou une absorption) forte de l'acide nucléique sur les nanoparticules et une atteinte facile des cellules cibles, - soit par mise en présence de l'acide nucléique et éventuellement du composé hydrophobe cationique avec les unités monomères, suivie d'une polymérisation, - soit par mise en présence de l'acide nucléique et éventuellement du composé hydrophobe cationique avec le polymère au cours de la polymérisation c'est-à-dire après le démarrage de la polymérisation mais avant l'achèvement de celle-ci.