INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les composés de la présente invention et leur procédé de préparation vont étrc décrits à l'aide des exemples suivants donnés à titre noni limitatif de la présente
3-acetyl-7-chloro-4-méthvl- 1 -( 4-nitrophénvl)-4.5-dihvdro-3 H-2.3benzodiazépine
On agite 0.72 g (2.2 mmoles) de 7-chloro-4-méthvl-1-(4-nitrophényl)-4.5-
dihydro-3H-2.3-benzodiazépine dans 4 ml d'anhydride acétique à 25-C pendant 3 heures. puis on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée. on filtre le
produit cristallin et on le lave à plusieurs reprises à l'eau.
On purifie le produit brut obtenu en le mettant en suspension dans 4 ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage. on obtient 0.69 g (88 %) du composé en
rubrique. P.f.: 174-175 C.
On prépare le produit de départ de l'exemple 1 de la manière suivante Etape A 6-chloro-3-méthvl- 1-( 4-nitrophlénl)isochromane A une solution de 17.06g (100 immoles) de 1-(3-chlorophényl-2-propanol [préparée par un procédé analogue à celui décrit dans J. Med. Chem., 21. 454 (1978)] et 15.11 g (100 mmoles) de 4-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute 13.65 g (100 mimnoles) de chlorure de zinc (le chlorure de zinc a été calciné avant l'addition). et on tfait passer du HCI gazeux anhvdre dans le
mélange réactionnel pendant 3 heures.
On tfait bouillir le mélange pendant 2.5 heures. puis. après refroidissement. on ajoute 100 ml d'eau. On sépare la phase organique. on lave à l'eau, à l'aide d'une I 5 solution aqueuse de bicarbonate de sodium. puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée. on sèche. puis on évapore. On recristallise les 30.95 g d'huile brute résiduelle dans 200 ml d'éthanol chaud pour obtenir 3.,49 g (77 %) du
Par conséquent. la présente invention se rapporte à de nouxvelles 2 3benzo-
diazépines de tformule I dans laquelle R5
6 R4
N-R3
R72 N
1<), R1 RI et R2 représentent. indépendamment. Lin atomie d'hydrogènle. un atome d'halogène. un groupe alkvle en C L-C4. un groupe alcoxv en C1C4. Uill groupe nitro. un groupe trifluoronliéthl le ou un groupe de bormule -NR8R9. o I5 R8 et R9 représentent. indépendamment. uin h drogènle. un groupe alkvle en 1 -C4 ou Uill gtroupe de tformule -COR I() o
Rl( est un hydl-ogène. unl groupe alkN le en C' 1 -C6 et qui peut être sub-
stitueé uin groupc arvle en C6-C i. unt groupe alcoxv en C 1 -C4. tin groupe cvcloalkvle en C'-C Ul un troupe alkényle en C2-C6. un () groupe cvcloalcoxv en C' -C5 ou uin groupe de formule -NR 11R 12 RI I et R1-2 représentent indépendamment un hydrogène un g-roupe alkvyle en C i-C4. ll ugroupe cvcloalkvle en C3-C5 ou un gMuplc arvle ell C6-C 10 R3 représente iun groupe alkle en C I-C4. Uill groupe cycloalkyle en C3-C5 ou un groupe de tbrmule -CO-RI-' o R1- a la définition donnée à propos de R10À
R4 et R5 représentent. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-
C3' R6 et R7 sont. indépendamment. iUll lhydrogène. unl atome de chlore ou de brome 0 avec cette condition que si l'un des groupes R6 et des R7 représente un hydrogènle. l'autre n'est pas un hydiogène
ainsi que leurs isomères et leurs sels d'addition acides.
La présente invention concerne en particulier la 3-acétvl-1-(4anliinophény I)-8-
chloro-4-méthl1-4.,-dllihdro- 'H-2.4-benzodiazépine et la 1-(4amiinophényl-)-8-
chloro-4-méthvyl-3 -miéthlicarbamoyl-4 5-dilhydro-3 H-.'3-benzodiazépine. Selon un autre aspect. la presente invention concerne une compositionl pharmaceutique comprenant un composé de formule I tel que défini cidessus ou un de leurs isomères ou unll sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un
composé ou d'un de ses isomères en tant qu'ingrédient actitf. ainsi que des supports.
Un bloc-moteur peut être installé sur les bras postérieurs, la caisse du véhicule peut etre constituée d'une résine et présente une partie s'étendant audessus dudit bloc-moteur, et la caisse du véhicule peut être fixée sur ' e châssis.
tant donne cue des bras et des amortisseurs sont supportés par ces pi vots prévUs à approximativement a mêre nauteur cue la hauteur du châssis, dans la direction verticale, les roues avant et arrière peuvent être respectivement suspendues par les extremites avant e~ arrière dudit châssis configuré en un quadrilatère. En conséquence, il n'est pas nécessaire de prolonger le châssis juqu'au-dessus des roues avant et arrière, d'où une taille et un poids plus modestes dudit châssis.
De surcroît, suite à la suppression de quelconques limitations imposées à la course des amortisseurs, à a orme du bloc-moteur et à la distance de cou@@ssement du siège, la structure du châssis du véhicule est s@@plifiée et les coûts sont diminués.
L'invention va à présent être décrite plus en détail, à titre d'exemple nullement limitatif, en regard des dessins annexés sur lesquels : la figure 1 est une élévation latérale d'un véhicule électrique monoplace de petit dimensionnement, auquel la présente invention est appliquée ; la figure 2 est une vue en éclaté d'une cabine la figure 3 est une vue an perspective d'un châssis du véhicule la figure 4 est une vue an plan d'un système de suspension ; et la figure 5 est @ne élévation latérale dudit système.
Dans le véhicule de petit dimensionnement illustré sur la figure 1, une batter@e ;. est supportée par un châssis 3 du véhicule interposé entre une paire de roues avant l ce droite te et de gauche, et lune paire de roues arrière 2 de droite et de gauche. Une caisse 5 du véhicule, matérialisant un habitacle, est en appui sur le châssis 3 et présente une structure monobloc constituée de parties supérieure et inférieure.
De grandes ouvertures sont pratiquées dans les faces latérales de droite et de gauche de la caisse 5, et l'espace interna de ladite caisse se présente comme un habitacle. Dans l'habitacle, sont prévus une assise rembourrée 6 et un dossier 7 devant lesquels est monté un volant de direction +. La région frontale de la caisse 5 du véhicule est recouverte par un capot avant amovible 9.
Les roues aven t l sont supportées à pivotement autour de points de pivotement 11, à l'avant du châssis 3 du véhicule, par une paire de bras antérieurs 10 de droite et de gauche.
Des biellettes 12 d'amortisseurs avant font saillie d'un seul bloc vers le naut à partir d'emplacements proches cas points de pivotement 11 des bras antérieurs 10, des amortisseurs avant 13 étant montés entra lesdites ciel lattas 12 et les faces latérales du châssis 3 du véhicule.
Les roues arrière 2 sont supportées à pivotement autour de points de pivotement 1E, par la partie postérieure du châssis 3 du véhicule, grâce à une paire de bras postérieurs 15 de droite et de gauche. Des amortisseurs arrière i sont mantes antre les bras postérieurs 15 et des régions extrêmes postérieures du châssis 3.
Les bras postérieurs 15 constituent, conjointement à un groupe propulseur 18 prévu au-dessus desdits bras 15 et mun@ d'un moteur électrique, un bloc-moteur oscillant 14 pouvant osciller verticalement.
Un groupe o commande 19 est suspendu à la région postérieure de la caisse D du véhicule, surplombant le groupe propulseur 18.
Le groupe ce commande 19 est un groupe de commande connu constitué, par exemple, d'un microordinateur en vue de commander la puissance de sortie du moteur éléctrique du groupe propulseur 18.
Un câble haute vers on s' étend directement entre le groupe de commanda 19 et le groupe propulseur 18, sans parcourir l'espace intérieur de la caisse 5 du véhicule.
Comme représenté sur la figure 2, la caisse 5 du véhicule est un corps an résine comprenant une cabine supérieure 20 et une ceaina inférieure 30 solidarisées verticalement.
La cabine supérieure 20 comprend une partie avant 21, un pavillon 22 et une --criera 23, et est configurée en arceau @@servée en élévation latérale. Le pavillon 22 et la partie arrière 23 revêtent chacun la forma d'un panneau.
Une fenêtre 24, dans laquelle une vitre est enchâssée, est pratiquée dans la partie avant 21. Des zones de montage 2s s'étendent, vers le bas, sur les deux côtés de droite et de gauche d'un bord inférieur 25 de la partie avant 21.
La lame de scie 40 est guidée par son dos de lame
de scie 30 situé à l'opposé du sens d'avancement dans un ga-
let de soutien oscillant 28 d'un système de levage oscillant non représenté. Le système de levage oscillant peut être mis à l'arrêt au moyen d'une manette de course pendulaire 27 dis- posée latéralement sur le boîtier de transmission, ou peut
être réglé sur des longueurs différentes de course alternée.
La lame de scie 40 a un côté denté 32 tourné dans le sens de l'avancement et un dos de lame de scie 30 tourné dans la direction opposée. Ce dos de la lame de scie est pourvu, à proximité de l'extrémité à serrer, d'une élévation en forme de coin du type à gradin, qui va en se rétrécissant sous la forme d'un dos de clavette 46, à la manière d'un plan
incliné, en direction de la pointe de lame de scie 33.
La scie sauteuse 10 est posée par sa plaque de base 18 sur une pièce à oeuvrer 34. La lame de scie 40 passe à travers une ouverture de passage 19 ménagée dans la plaque de base 18 et à travers un canal de coupe 35 de la pièce à oeuvrer traversant celle-ci vers le bas. Afin que la tige de
levage 20 soit serrée à l'aide de moyens élastiques, non re-
présentés, pour aller et venir par rapport au galet d'appui pendulaire 28, on a une mise en appui élastique, sans jeu,
entre la lame de scie 40 et le galet d'appui pendulaire 28.
Si la manette de course pendulaire 27 est enclen-
chée, la tige de levage 20, en même temps que la lame de scie , est soumise à une course pendulaire dans le sens de l'avancement et en marche arrière. Cette course n'est pas
souhaitable dans le cas o la lame de scie fonctionne en mor-
taisage, c'est-à-dire pendant sa course longitudinale vers le bas, car lors de la course longitudinale vers le bas la course pendulaire emmène la lame de scie 40 vers l'arrière,
en l'écartant de la pièce à oeuvrer. Ainsi le système pendu-
laire doit être mis à l'arrêt en actionnant en conséquence la manette de course pendulaire 27 pour la course de mortaisage,
Les procédés décrits ci-dessus pour l'obtention des thiouréido-cyclodextrines de l'invention sont très intéressants car ils permettent d'obtenir les dérivés voulus avec des rendements élevés.
Les thiouréido-cyclodextrines de l'invention sont utilisables en particulier pour solubiliser en milieu aqueux des composés chimiques hydrophobes, notamment des agents anti-tumoraux appartenant à la famille du Taxol.
Aussi, l'invention concerne également les complexes d'inclusion des thiouréido-cyclodextrines de formule (I) avec un composé chimique, en particulier hydrophobe, tel qu'une molécule pharmaceutiquement active.
De préférence, dans ces complexes d'inclusion, le composé chimique est un agent antitumoral ou antiparasitaire, notamment de la famille du Taxol comme le Taxol et le Taxotère.
Ces complexes d'inclusion peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple en ajoutant à une solution ou à une suspension de la thiouréidocyclodextrine de formule (I) utilisée, le composé chimique en solution ou à l'état pur. On peut ensuite isoler le complexe d'inclusion ainsi formé par lyophilisation.
Dans le cas où on ajoute le composé en solution, par exemple l'agent antitumoral de la famille du Taxol, on utilise une solution concentrée du composé dans un solvant organique miscible à l'eau, par exemple l'acétone, et on soumet ensuite le mélange obtenu à une agitation et à un barbotage de gaz inerte tel que l'azote, pour éliminer le solvant organique.
Dans le cas des composés de la famille du Taxol tels que le Taxotère, on peut aussi disperser ce produit à l'état pur dans une solution stérile d'une thiouréido-cyclodextrine conforme à l'invention.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique comprenant un complexe d'inclusion d'un dérivé de cyclodextrine de formule (I) et d'une molécule pharmacologiquement active telle qu'un agent antitumoral ou antiparasitaire, avec un véhicule pharmacologiquement acceptable.
Ces compositions pharmaceutiques qui peuvent être administrée par voie orale ou parentérale, sont par exemple des solutions, des poudres, des suspensions etc., en particulier des solutions injectables.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien-entendu à titre illustratif et non limitatif.
Ces exemples se rapportent à des thiouréidocyclodextrines répondant à la formule suivante
Exemple 1 : Préparation du 61-désoxy-61-(N'- méthylthioureido) cyclomaltoheptaose (composé n l) Ce composé répond à la formule (IV) donnée cidessus avec R2 = CH3.
Ce composé est obtenu par condensation du 6I-amino-6I-désoxycyclomaltoheptaose avec le méthyl isothiocyanate (procédé B).
1. Préparation du 6-amino-61- désoxycylomaltoheptaose.
A une solution de 6I-azido-6Idésoxycyclomaltoheptaose (R.C. Petter, J.S Salek, C.T.
Sikorski, G. Kumaravel et F.-T. Lin, J. Am. Chem. Soc., 112, 1990, pp 3860-3868) dans le N,N-diméthylformamide (DMF, 10 ml), on ajoute le 1,3-propanedithiol (0,62 ml, 6,15 mmol) et l'éthyldiisopropylamine (0, 65, ml, 3,69 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 h, puis additionné d'acétone (100 ml) . Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'acétone, redissous dans l'eau (100 ml) et filtré sur Celite. Après lyophilisation de la solution aqueuse, on obtient 1,34 g de l'amine (rendement 92 %) ayant les données de 13C RMN décrites dans la littérature(S.E. Brown, J. H. Coates, D.R. Coghlan, C.J. Easton, S.J. van Eyk, W. Janowski, A. Lapore, S.F. Lincoln, Y. Luo, B.L. May, D.S. Schiesser, P. Wang et M.L. Williams, Aust. J. Chem., 46, 1993, pp. 953-958) 2. Préparation du composé n"l.
A la suite de l'introduction du liquide de dilution, on peut homogénéiser, de façon connue, l'échantillon dilué ainsi obtenu.
Le prélèvement d'une partie dudit échantillon peut être réalisé à l'aide de différents moyens tels que par exemple une pipette, un tube relié éventuellement à un dispositif d'aspiration, ou un orifice d'évacuation situé à la base du conteneur.
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, on prélève ladite partie dudit échantillon de départ à l'aide d'un moyen de prélèvement unique, sans lavages ni rinçages intermédiaires dudit moyen de prélèvement. On a en effet constaté qu'il n'est généralement pas nécessaire de nettoyer le moyen de prélèvement après chaque prélèvement, lors d'une même opération de dilutions en série.
Selon un mode de réalisation particulier, le conteneur est muni de moyens de prélèvement. Ces moyens de prélèvement peuvent, en particulier, être un tube unique, de sorte que tous les échantillons sont prélevés par le même tube.
Les moyens de prélèvement tels que définis précédemment peuvent servir aussi bien à transférer une fraction de l'échantillon vers les moyens d'analyse qu'à prélever une fraction de l'échantillon en vue de l'éliminer. En effet, afin d'éviter une augmentation très importante du volume de l'échantillon à chaque cycle de dilution, une partie de l'échantillon est généralement éliminée avant l'introduction d'un liquide de dilution pour l'obtention d'un échantillon plus dilué. Cette élimination peut être réalisée par prélèvement et évacuation d'une quantité déterminée de l'échantillon.
Bien entendu, la quantité d'échantillon à éliminer à chaque cycle du procédé dépend de la taille du conteneur, de la quantité de l'échantillon de départ, de la quantité nécessaire pour la mise en oeuvre de la détermination et du facteur de dilution choisi pour chaque cycle du procédé. On appelle ici facteur de dilution, le nombre N (avec N supérieur à 1) par lequel est divisée la concentration en analyte lors de l'opération de dilution.
Le procédé de l'invention fournit en particulier des résultats satisfaisants avec des facteurs de dilution, à chaque cycle, pouvant aller par exemple de 10 à 1000, et notamment de 10 à 500.
Le facteur de dilution appliqué à chaque cycle est choisi en fonction de nombreux paramètres tels que notamment le facteur de dilution final recherché, la commodité de manipulation et le type d'analyse souhaité. Bien entendu, au cours de la mise en oeuvre du procédé, le facteur de dilution peut varier d'un cycle à l'autre.
La mise en oeuvre du procédé tel que défini précédemment est particulièrement avantageuse, étant donné qu'elle permet l'utilisation d'un seul conteneur, et aussi d'un seul moyen d'introduction de liquide de dilution, d'un seul moyen de prélèvement permettant en outre le transfert de l'échantillon vers le dispositif d'analyse proprement dit et l'élimination d'une partie de l'échantillon, et cela quel que soit le nombre de dilutions effectuées.
De plus, le procédé de l'invention réduit considérablement le nombre de manipulations à effectuer, par rapport aux procédés antérieurs, et rend inutiles d'éventuelles opérations de stockage d'échantillons dilués.
La mise en oeuvre du procédé tel que défini précédemment est donc peu onéreuse, permet une exécution rapide, et peut être facilement automatisée.
EXE3dPLES EXPIIPLP i : Dilutions successives au I/lOème Afin de montrer la validité du procédé selon l'invention, on introduit volontairement dans un lait démaquillant une quantité connue de bactéries Enterococcus faecalis.
(a) Dans un tube à essais de 30 ml, on introduit 1 g de lait démaquillant préalablement contaminé puis 9 g de milieu de culture liquide commercialisé sous la dénomination "Eugon LT 100@" par la Société bioMérieux, préalablement stérilisé. On homogénéise ensuite le mélange à l'aide d'un homogénéiseur de type "Vortex".
(b) A l'aide d'une pipette, on prélève 9 g du mélange contenu dans le tube à essais dont on étale 0,1 g sur une boîte de Pétri contenant 18 ml d'un milieu de culture du type "Eugon LT 100@" gélosé.
(c) A l'aide d'une pipette, on introduit dans le tube à essais 9 g de milieu de culture liquide "Eugon LT 100@" préalablement stérilisé puis on homogénéise le mélange à l'aide d'un homogénéiseur de type "Vortex".
De méme la présente invention a pour objet un fragment d'ADN codant pour le domaine de liaison du ligand (LBD) du récepteur nucléaire des glucocorticoïdes modifié avec une mutation isoleucine -- > thréonine située entre les hélices 1111 et 1-112 et notamment en position correspondant à la position 747 de la séquence en acides aminés du récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un fragment d'ADN codant pour le domaine de liaison du ligand du récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes modifié, caractérisé en ce qu'il a pour séquence, une séquence codant pour les acides aminés du domaine de liaison du ligand du récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes dont la séquence en acides aminés est substantiellement telle que représentée dans L'IDES n" 1 de l'acide aminé 532 à l'acide aminé 777.
Plus particulièrement encore, la présente invention fournit un fragment d'ADN, caractérisé en ce qu'il a pour séquence, la séquence d'ADNc codant pour le domaine de liaison du ligand (LBD) du récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes substantiellement telle que représentée dans L'IDES n" 1 du codon 532 au codon 777 avec le codon ACC en position 747.
La présente invention a en outre pour objet un système vectoriel d'expression conditionnelle d'une protéine notamment une protéine étrangère dans des cellules hôtes comportant un élément de contrôle de la transcription inductible par un complexe forme par un récepteur nucléaire des glucocorticoides et un ligand, caractérisé en ce qu'il comprend - un premier fragment d'ADN consistant en un fragment d'ADN codant pour ladite protéine sous le contrôle d'éléments assurant son expression dans lesdites cellules hôtes, lesdits éléments assurant son expression comprenant une séquence de contrôle de transcription (RE) inductible par le récepteur selon l'invention complexé à un ligand glucocorticoïde synthétique, et - un deuxième fragment d'ADN consistant cn un fragment d'ADN fonctionnel codant pour ledit récepteur selon l'invention ou seulement une partie dudit fragment comprenant la région qui reconnaît le ligand (LBD) selon l'invention, et la région de liaison à l'ADN (D13D) qui se fixe sur ladite séquence de contrôle de la transcription (RE).
- lesdits premier et deuxième fragments d'ADN pouvant être portés par un même vecteur ou deux vecteurs séparément.
Dans un mode de réalisation, le système vectoriel comporte l'ADNc codant pour: - la région LBD, représentée par des codons codant les acides aminés n" 532 à 777 dans L'IDES n" 1, et - la région DBD, représentée par des codons codant les acides aminés n" 421 à 487 dans L'IDES n 1.
Certaines cellules ont du GR endogène qui peut étre activé par des ligands naturels et des ligands synthétiques. Si on veut activer un gène donné à volonté dans de telle cellules, sans qu'il puisse cotre activé par les ligands endogènes ni par les récepteurs endogènes, il faut que ce gène contienne un RE différent du GRE et utiliser un activateur chimérique comportant le DBD correspondant et un LBD muté selon l'invention. Ce gène pourra donc être activé par des ligands synthétiques, mais non par des ligands naturels.
C'est pourquoi dans un mode de réalisation, on remplace le domaine de liaison à l'ADN (DBD) du récepteur des glucocorticoïdes par celui d'un autre transactivateur, notamment celui de la protéine de levure Gal 4 et on remplace la séquence de contrôle de transcription (RE) du récepteur des glucocortieoïdes par celle d'un autre transactivateur, notamment la séquence 17 mère (17m) reconnue par la protéine Gal4.
La présente invention a donc également pour objet un procédé d'expression d'une protéine étrangère dans des cellules humaines ou animales notamment de mammifères, caractérisé cn ce que l'on cultive des cellules qui contiennent un système vectoriel d'expression selon l'invention, et en ce qu'on ajoute ledit ligand synthétique, dans le milieu dc culture, puis on récupère la protéine synthétisée.
Les ligands glucocorticoïdes synthétiques diffusent librement dans les cellules lorsqu'ils ajoutés dans le milieu de culture ou injectés dans un animal.
Dans ce procédé on utilisera en particulier un ligand synthétique choisi parmi la dexaméthasone, le triamcinolone acétonide le RU2836, le bimétrazole, le déacylcortivazol et le fluocinolone acetonide.
La présente invention a en outre pour objet une protéine de fusion comprenant un récepteur selon l'invention ou un domaine de liaison du ligand selon l'invention et une protéine dont l'activité est inductible plus fortement par liaison dudit récepteur ou dudit domaine de liaison du ligand (LBD) dudit récepteur avec undit ligand glucocorticoïde synthétique qu'avec un ligand glucocorticoïde naturel.
En particulier, la présente invention a pour objet une protéine de fusion qui comprend une protéine recombinase et plus particulièrement de la famille des intégrases X et plus particulièrement encore, la protéine Cre du bactériophage PI.
Dans un mode de réalisation, la protéine de fusion comporte la partie C-terminale de la région charnière D du récepteur nucléaire humain des glucocorticoïdes, intercalée entre la protéine Cre et ledit domaine de liaison du ligand du récepteur modifié selon l'invention.
L'activité recombinase proprement dite de la protéine de fusion est similaire à celle de Crc. Ellc permet donc, comme Cre, d'exciser ou d'inverser des séquences d'ADN localisées entre des sites loxP, d'insérer un plasmide contenant un site loxI > au niveau d'un site loxP localisé dans le génome, ou d'effectuer une translocation entre deux chromosomes contenant chacun un site loup.
La présente invention a également pour objet un gène de fusion codant pour la protéine dc fusion selon l'invention comprenant un fragment d'ADN codant pour un récepteur nucléaire de glucocorticoïdes modifié ou un domaine de liaison du ligand dudit récepteur selon l'invention, ainsi qu'un fragment d'ADN codant pour une protéine dont on veut réguler l'activité, ladite activité étant inductible par liaison dudit récepteur ou dudit domaine de liaison du ligand avec undit ligand glucocorticoïde synthétique mais pas par liaison avec un ligand glucocorticoïde naturel lorsque ladite protéine se trouve fusionnée audit récepteur ou audit domaine de liaison du ligand dudit récepteur.