INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ces alcoxydes dérivent de préférence d'alcools ayant 1 à 6 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le propanol-2, le n-butane, le butanol-2, le tertiobutanol, le n-pentanol et ses isomères, le n-hexanol et ses isomères.
Après 10 jours, l'émulsion contenant les OPC libres présente une coloration brunâtre très intense, alors que l'émulsion contenant des OPC encapsulés dans des BVSM de type-L n'a pas changé de coloration.
Par ailleurs, deux autres lots d'émulsion, l'un contenant des OPC libres, l'autre des OPC encapsulés dans des BVSM de type-L sont laissés dans une étuve à 40 C. Au bout de six mois, l'émulsion contenant les OPC libres présente une couleur brunâtre alors que l'émulsion contenant des OPC encapsulés dans des BVSM de type-L n'a pas changé de couleur.
EXEMPLE 14 : INCORPORATION D'UN ANTIBIOTIQUE ANTICANCEREUX, LA DOXORUBICINE, DANS DES BVSM DE TYPE-L EN UTILISANT LE MODE DE CHARGEMENT PAR CONTROLE TOPOLOGIQUE La doxorubicine est un antibiotique anticancéreux appartenant à la famille des anthracyclines. C'est un produit amphiphile caractérisé par un aglycone polyaromatique conférant à la molécule des propriétés de fluorescence caractéristiques et par un sucre aminé, la daunosamine. Le poids moléculaire du chlorhydrate est de 580 et son pKa est de 8,5.
On utilise des noyaux polysaccharidiques préparés comme précédemment.
1- Incorporation de la doxorubicine sans contrôle topologique La doxorubicine (0, lg) en solution aqueuse est ajoutée progressivement aux noyaux polysaccharidiques (0,5g) sous agitation magnétique. La suspension obtenue est ensuite laissée sous agitation pendant 17h à température ambiante et à l'abri de la lumière.
Les noyaux polysaccharidiques ainsi chargés en doxorubicine ont complètement précipité. Même en présence de détergent et de phospholipides, ils ne peuvent pas être dispersés correctement avec une taille de 20nm.
L'incorporation de la doxorubicine sans contrôle topologique conduit à l'agrégation totale des noyaux polysaccharidiques et ne peut être utilisée pour former des BVSM de type-L de 20nm.
2- Incorporation de la doxorubicine avec contrôle topologique La doxorubicine (0, lg) en solution aqueuse est ajoutée progressivement aux noyaux polysaccharidiques (0,5g) sous agitation magnétique. Le pH est ajusté à 7, en-dessous du pKa de la doxorubicine, pendant l'ajout. La suspension obtenue est agitée pendant 1 7h à température ambiante et à l'abri de la lumière. Le pH est ensuite ajusté à 9, au-dessus de pKa de la doxorubicine, et incubé pendant 30min. La suspension de noyaux polysaccharidiques est ensuite divisée en deux: une partie est analysée en tant que noyaux polysaccharidiques, l'autre partie des noyaux polysaccharidiques est préparée en BVSM de type L.
a- BVSM de type PS Après l'étape d'incubation à pH 9, la suspension obtenue est diluée dans Il d'eau et ramené à pH 7. Les noyaux ainsi chargés sont analysés : la filtration sur 0,2 m de la suspension présente un rendement supérieur à 95% en doxorubicine, ce qui indique que la taille des noyaux polysaccharidiques est de 20nm, et l'ultrafiltration centrifuge d'un aliquot de la suspension met en évidence l'absence de doxorubicine libre. Les résultats indiquent la présence de 4mg de doxorubicine dans l'ultrafiltrat et de 46mg de doxorubicine dans les noyaux polysaccharidiques, ce qui correspond à un rendement de 92% et un taux d'encapsulation de 18% en doxorubicine. La filtration sur 0,21lm de la suspension obtenue présente un rendement supérieur à 95%, ce qui indique que la taille des BVSM est de 20nm.
bt BVSM de type L Les noyaux polysaccharidiques sont ensuite dispersés avec les phospholipides (0,25g) (EYPC / cholestérol 80/20 en poids) prédispersés dans de l'hécameg 50mM à une concentration de 10g/l. La suspension obtenue est diluée brutalement dans 11 d'eau. Le détergent est ensuite éliminé par ultrafiltration. La doxorubicine est ensuite dosée dans l'ultrafiltrat et dans les BVSM obtenus. Les résultats indiquent la présence de 2,5 mg de doxorubicine dans l'ultrafiltrat et de 47,5 mg de doxorubicine dans les BVSM, ce qui correspond à un rendement en doxorubicine de 95% et un taux d'encapsulation en doxorubicine de 19% par rapport aux noyaux polysaccharidiques. La filtration sur 0,2Esm de la suspens ion obtenue présente un rendement supérieur à 95%, ce qui indique que la taille des BVSM est de 20nm.
" Scie-sabre entraînée par un moteur " Etat de la technique: L'invention
concerne une scie-sabre à moteur, qui est munie de deux lames de scie à mouvement alternatif en sens opposés, avec des pointes de lame avant et une ex-
trémité de fixation, opposée à la pointe, assurant le mon-
tage imperdable, ces lames étant couplées à un moyen d'entraînement par des moyens de serrage, et le côté denté des lames étant muni de dents de scie, les dos des lames
opposés aux côtés dentés étant guidés l'un à côté de l'au-
tre dans une rainure de guidage réalisée dans la zone infé-
Bien entendu cette invention peut revêtir de multiples formes, ou embrasser de nombreuses variantes, sans pour cela, sortir du cadre de la présente invention.
Selon la législation en vigueur dans la plupart des pays, un véhicule tracté par exemple à l'occasion d'un dépannage, doit être muni, sur sa partie arrière, d'une plaque minéralogique de même immatriculation que celle du véhicule tracteur et répondant aux mêmes caractéristiques normalisées.
Cela implique qu'il faille à chaque fois, puisqu'il s'agit de véhicules différents, procéder à l'installation provisoire d'une plaque avec son éclairage réglementaire.
Une telle installation, notamment pour le branchement électrique, représente un travail important et, effectuée dans des conditions parfois difficiles du fait de l'obscurité, des intempéries, de la circulation intensive etc..., elle présente le risque d'une mauvaise tenue à l'usage ce qui peut avoir des conséquences pour la sécurité routière.
La présente invention apporte réponses aux problèmes qui se trouvent ainsi posés.
Elle se rapporte à un dispositif dans lequel une plaque minéralogique portant l'immatriculation du véhicule tracteur est solidarisée avec l'arrière du véhicule tracté au moyen d'une fixation amovible telle que vantouses montées sur rotules, crochets, etc..., sans aucun raccordement électrique.
Les différents éclairages de cette plaque sont, par un système télé commandé sans fil, asservis à ceux du véhicule tracteur dont le conducteur peut ainsi, en agissant sur ses propres éclairages, agir en même temps sur ceux du véhicule tracté, qu'il s'agisse des veilleuses, des feux clignotant ou du stop.
Un temps précieux peut ainsi être gagné lors des dépannages, avec la garantie d'une sécurité totale.
Pour bien comprendre l'invention on pourra utilement se référer à la figure 1 ci-annexée qui est un shéma de l'installation, la figure 2 étant une vue de face de la plaque.
Un émetteur (1) qui reçoit son énergie de la batterie (2) du véhicule tracteur est également relié aux différentes connexions d'éclairage de ce même véhicule afin de capter toutes informations utiles. Si le véhicule est équipé d'une prise de remorquage, il suffit de connecter celle-ci avec l'émetteur (1).
De son côté, la plaque amovible (3) porte, sur l'une de ses faces (4) outre l'inscription du numéro minéralogique, deux lampes veilleuses (5) et (6) d'éclairage de ce numéro, deux lampes clignotantes (7) et (8) disposées latéralement et une lampe (9) d'éclairage du stop.
Sur l'autre face (10) de la plaque (3) est fixé un récepteur (11) lequel, recevant les informations que lui transmet l'émetteur (1), commande l'allumage ou l'extinction des lampes.
Egalement fixée sur la face (10), une batterie (12) assure l'alimentation en énergie de l'ensemble lampes/récepteur.
Cet ensemble reproduit à tout moment pour le véhicule tracté la situation d'éclairage du véhicule tracteur.
La batterie (12) est d'un modèle qui correspond à une autonomie de fonctionnement calculée en fonction du temps normal d'un dépannage.
Afin de disposer, à chaque occasion, d'une batterie en état de charge, le véhicule tracteur est équipé, connecté avec la batterie (2), d'un cadre fixe calibré pour recevoir la batterie (12) qui y est alors disposée de manière à ce que ses bornes soient reliées aux bornes correspondantes de la batterie (2). Ce dispositif permet à la batterie (12), entre deux dépannages, de se recharger en puisant son énergie sur la batterie (2).
Analyse : C34H39N3O51 3/4H2O Calc t: C 70,02 H 7,00 N 7,21 O 15,77 Tr.% : C 70,05 H 7,09 N 7,21 O 15,40 Exemple 2 : Acide C1-C1-iN- (2-adamantyloxy) carbonyl -a-mthyl- R-tryptophyl] -1-anino] -1-indanyl-carboxylique. (I. a; (B) =-CH2-, R2 = OH, * = R,S) A OOC, sous atmosphère d'azote, à une solution de 1,7 g (3,0 mmoles) de l'ester préparé à l'exemple 1 dans 15 ml de dioxane, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,2 g (4,5 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté dans 5 ml d'eau. On laisse remonter à la température du laboratoire et agite pendant cinq heures. On évapore le solvant in vacuo et reprend par 50 ml de chlorure de méthylène, lave par une solution N/10 de sulfate acide de potassium puis par une solution de chlorure de sodium saturée. On sèche, évapore sous vide puis chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un gradient de méthanol dans du chlorure de méthylène. On obtient 1,2 g (Rdt = 72 %) de produit purifié.
CCM : CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,5.
R.M.N.:(DMSO) s = 11,0 (s 1H échangeable); 8,38 (s 1H échangeable); 7,55-6,70 (m 9H); 4,7 (s 1H); 4,3-2,8 (m 8H dont 2H échangeables); 2,3-1,0 (m 17H).
- Sel de N-méthvl-D-slucamine A une solution de 1,11 g (2,0 mmoles) de l'acide obtenu ci dessus dans 50 ml d'éthanol anhydre, on ajoute une solution de 0,39 g (2,0 mmoles) de N-méthyl-D-glucamine dans 50 ml d'éthanol. On porte le mélange au reflux puis après refroidissement évapore sous vide.
Le sel amorphe est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
F= 135-1400C.
Analyse: C40HO10N4; 4/3H2O Calc.% : C 62,00 H 7,37 N 7,23 O 23,39 Tr.% : C 61,98 H 7,46 N 7,24 O 23,32 Exemple 3 : [1-[1-[N-(2-adamantyloxy)carbonyl)-α-méthyl-R- tryptophyl]-1-amino]-1-méthoxycarbonyl-tétrahydro-1,2,3,4- naphtalène. (I.a; (B) =-CH2-CH2-, R2 = OCH3, * = R,S) Le composé est préparé selon le protocole décrit à l'exemple 1 à partir de N-2adoc-a-méthyl-R-tryptophane et de (R,S) amino-1méthoxycarbonyl-1-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un gradient de méthanol dans le chlorure de méthylène.
Rendement 93 %.
R.M.M. (CDCl3) : 6 = 8,32 (s 1H échangeable); 7,7-7,45 (m 1H); 7,45-6,90 (m 10H dont 2 échangeables); 4,70 (s 1H); 3,70 (s 3 H); 3,55-3,3 (m 2H); 3,3-2,60 (m 2H); 2,60-2,20 (m 2H); 2,20-1,20 (m 19 H).
Exemple 4 : Sel de l'acide 3-C1-C1-CN-C(2-adamantyloxy) carbonyl]-α-méthyl-R-tryptophyl-aminométhyl]-indanyl]-amino)-3- oxo-propanoïque et de la N-méthyl-D-glucamine. (I.b; (B)=-CH2-, p = 1, R1 = COOH, * = R,S) - stade 1 : 1-EEN-E(t.butyloxy)carbonyl]-a-mêthyl-R- tryptophyl]-aminométhyl]-1-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-indane.
(V.b; X = Boc, (B) =-CH2-, Z = CO-O-CH2-C6H5, * = R,S) A OOC, sous atmosphère d'azote, 15,26 g (25,0 mmoles) de N-Boc R--méthyl-R-tryptophane (V; Xoc = Boc) sont dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 7,58 g (75,0 mmoles) de triéthylamine et 7,41 g (25,0 mmoles) de (R,S) 1-aminométhyl-l- (benzyloxycarbonylamino) -indane (VII. b; (B) = -CH2-, Z = CO-O-CH2-C6H5, * = R,S). On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 11,66 g de PyBrop (25,0 mmoles) dans 100 ml de THF. Après 16h d'agitation on évapore sous vide et reprend par du chlorure de méthylène, lave par une solution N/10 de sulfate acide de potassium puis une solution de bicarbonate de sodium à 5 %.
On sèche, évapore sous vide puis chromatographie le résidu sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène. On obtient 6,41 g (Rdt = 43 %) de produit purifié sous forme d'une résine légèrement jaune.
CCM : CH2Cl2/AcOEt 80/20 Rf = 0,7.
R.M.N.:(DMSO) S = 10,85 (d large 1H échangeable); 8,05 (s large 1H échangeable);7,85 (s large 1H échangeable); 7,6-6,7 (m 15H dont 1H échangeable); 5,1 (s 2H); 3,8-2,9 (m 4H); 2,9-2,6 (m 2H); 2,3-1,4 (m 14H dont tBut à S = 1,50 et aMe à S = 1,55 ).
CHAPITRE IV : PRISE D'AIR.
Le dispositif de prise d'air selon l'invention est destiné à faciliter la vidange des installations de chauffage central par radiateurs, assuree par le dispositif précedent Cchapitre III, 9 c?. Il est placé sur les points le plus hauts de la tuyauterie. Pour éviter les projections d'eau pressurisée, l'action de la prise d'air selon l'invention est retardée par rapport à celle du robinet de vidange pré-cité. Le décalage est obtenu en choissant un diamètre de cylindre légèrement supérieur pour le dispositif de prise d'air C mais inférieur à celui de la plus petite des canalisations de l'installation ).
Comme les robinets de purge présentés au chapitre III, la prise d'air selon l'invention est un dispositif mixte, manuel et automatique.
La figure 9/9 représente une coupe de ce dispositif.
Selon le dessin, il est composé d'un manchon (29? remplaçant le bouchon de purge d'un radiateur (30? > situé en haut de ce dernier, à l'opposé de l'arrivée d'eau chaude.
Une purge manuelle à molette (37) est vissée à l'extrémité du manchon. Le cylindre (1) et le boîtier (5) sont soudés en vis à vis sur le manchon, perpendiculairement à l'axe de ce dernier. La tige centrale du mécanisme (4) traverse perpendiculairement le manchon. Elle relie le piston de travail (2) et le piston d'air (31).
Au montage, l'introduction de la tige à double piston (4 > s'effectue par le haut du boîtier (5). Les butées < 35) du piston d'air sont ensuite introduites dans leurs loges (ou filetages). Une extrémité du ressort de rappel < 6) est passée dans les trous (34) des butées (pour faciliter l'opération on peut n'utiliser qu'une seule butée, meme sans filetage ni fixation autre que l'extrémité du ressort?.
L'autre extrémité du ressort est tirée pour être accrochée sur la tige. Le bouchon servant de guide (32) est enfin Vissé sur le boîtier (5).
Un témoin (33? > gravé ou peint sur le haut de la tige, indique la position des pistons.
Dans ce dispositif, dépourvu du piston de réglage équipant les robinets précédents, le remplissage du cylindre s'effectue par l'extrémité opposée à celle du piston de travail < 2?. Le bouchon (38) et son Joint (39) ferment hermétiquement le cylindre. Dans ce dispositif, nécessitant un réglage moins fin et une force moins grande que les dispositifs précédents, l'introduction d'une petite quantité d2air dans le cylindre au cours du remplissage serait sans conséquence.
Lorsque l'eau du cylindre (1 > change d'état à O'C, le piston de travail (2) se déplace de P en P', le piston d'air de PA en PA'. L'orifice (36) est mis en communication avec le manchon dont l'eau s2 est écoulée en-créant un vide, puisque le dispositif de purge d'eau aux points les plus bas fonctionne depuis un certain temps. L'air extérieur est aspiré et la vidange du circuit de chauffage central à radiateurs peut s'effectuer complètement.
La présente invention concerne une brosse manuelle destinée au nettoyage des prothèses dentaires amovibles.
En effet, le nettoyage et le brossage de ce type d'appareil, compte tenu de ses formes et des cavités qu'il comporte, s'accommode mal d'une brosse à dents courante qui de par sa conception permet difficilement d'intervenir à tous les niveaux, et notamment au niveau des aspérités et creux qui épousent et coiffent la forme et le dessin des gencives.
Par ailleurs, et afin d'obtenir une meilleure adhérence de ces prothèses dans la cavité buccale, il est fréquent que les porteurs utilisent, soit un gel soit une poudre adhésive, qui si elle permet un meilleur confort, et une adhérence accrue, s'avère difficile à évacuer lors du nettoyage, et principalement du fond des cavités de la prothèse.
A cet effet, cette brosse selon la présente invention est caractérisée par le fait qu'elle est constituée de l'implantation de soies sur les deux faces d'une extrémité d'un manche plat de préférence. Selon une forme de réalisation préférentielle, la face A (figure 1) est implantée de soies dont les caractéristiques et les dimensions (longueur largeur hauteur) sont étudiées de façon à pouvoir assurer un parfait nettoyage, en s'insérant dans les gorges de la prothèse jusqu'au fond des cavités.
La face B présente quant à elle une implantation de soies plus étendue, plus large, et plus courtes destinées plus particulièrement au nettoyage et au brossage des dents de la prothèse.
31nid ; 2H$ÀD60'w? i) 31nid CB)11) oe Xoc-HFI c- Bock Nez (v] (VI I .b) CV.b) 1 i) 31 nd rB'0 PHU3NH Niç Me Me (IV.b) I iii, iCOOH + (VII.b) NY 2Ad Oc -H 2Ado c - H Me CVI) i ) Me (III b) lv) ; CONHw 2Ado c-H Me CIl b) V) 31nu0 SCHEMA 2 Hif He oeNH 2Adoc-NH H-oe-(cH2)p-R1 Me (I .b) Tels que montrés aux schémas 1 et 2 les procédés préférés font intervenir pour préparer les composés (I.a) et (I.b) de l'invention - une réaction iii) de condensation du chloroformate de 2adamantyle avec les intermédiaires aminés (II.a) ou (IV.b), pour préparer les composés (I.a) et (III.b), - une réaction iv) d'hydrogénolyse sélective du groupe Nprotecteur benzyloxycarbonyl d'un intermédiaire (III.b), pour préparer les composés (II.b), - une réaction v) d'acylation des intermédiaire précurseurs (II.b), pour préparer les composés (I.b).
La mise en oeuvre des réactions iii) fait appel à des conditions standard connues de l'homme de l'art qui sont décrites entre autres par Geiger R. et Koenig W. (1980) dans "The peptides" vol. 3, p.3-136 (Gron E. - Meienhofer J., ed.) Academic Press, New-York. Parmi les différentes possibilités, on utilise celle qui consiste à faire réagir dans un solvant neutre et aprotique comme le tétrahydrofurane ou le chlorure de méthylène qui est préféré, des quantités équimoléculaires d'un intermédiaire aminé (II.a) ou (IV.b) avec le chloroformate de 2-adamantyle lui-même préparé à partir de 2-adamantanol comme il est décrit par exemple dans J. of Med. Chem. 1991, vol. 34, N01 p. 411. Avantageusement, on ajoute au milieu réactionnel un équivalent de triéthylamine, la réaction s'effectuant à une température comprise entre - 10 et 10 C et plus favorablement à 0 C durant 16 heures environ; le produit étant finalement isolé par les méthodes habituelles et purifié par chromatographie sur silice.
La réaction d'hydrogénolyse iv) des intermédiaires (III.b) est réalisée en solution dans un solvant protique neutre, tel qu'un alcool primaire de point d'ébullition inférieur à 1000 C et miscible à l'eau. L'éthanol est le solvant préféré, le catalyseur utilisé étant le charbon palladié à 5 ou 10 % activé de façon appropriée aux décarboxybenzylations. La réaction est complète après un délai de 2 à 24 heures sous une pression d'hydrogène de 1 à 10 bars à une température comprise entre 20 et 700 C.
De préférence, en utilisant du charbon palladié à 10 % (p/p), on obtient des résultats satisfaisants sous une pression de 5 bars d'hydrogène, à 600 C et ce après 5 heures de réaction.
Egalement la réaction d'acylation v) fait appel à des méthodes connues qui consistent - lorsque dans le réactif (IX) W-OC-(CH2)p-R1 W est le chlore ou le brome, à faire réagir au reflux d'un solvant neutre aprotique, pour une mole d'intermédiaire (II.b) de 0,8 à 1,5 mole du réactif (IX), en présence de 1 à 3 moles de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 800 C durant 1 à 24 heures.
Avec le chlorure de méthylène qui est le solvant préféré, pour une mole de l'intermédiaire (II.b) on fait réagir 1,1 mole du réactif halogéné d'acylation en présence de 1,2 mole de triéthylamine, la réaction étant totale après 5 heures au reflux du solvant, et, - lorsque dans le réactif (IX) W-OC-(CH2)p-R1, W est hydroxyle, la fonction carboxylique est condensée avec la fonction amine du composé (II.b) selon des techniques bien connues dont on trouvera de nombreux exemples dans, entre autres, l'ouvrage de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Synthese von peptide, vol. 15/1, quatrième édition, Georg Thieme Verlag, 1974, pages 533 à 538 et pages 836 à 845.
Ainsi, diverses techniques faisant appel à l'activation de la fonction carboxylique sont proposées pour réaliser cette condensation a) utiliser un agent de couplage qui peut être un diimide tel que le N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), ou le N',N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC) éventuellement en présence d'un additif comme, l'hydroxybenzotriazole (HOBT), le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide, qui sont destinés à éviter les réactions secondaires, b) transformer préalablement la fonction carboxylique en un ester activé avec un phénol substitué comme le pentafluorophénol, ou bien en un anhydride mixte activé par réaction avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle, le chloroformate d'isobutyle étant préféré, c) toutefois, la méthode particulièrement préférée consiste à utiliser comme agent de condensation le PyBroP (R) qui est l'hexafluorophosphate de bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium.
Les conditions opératoires consistent alors à effectuer la réaction dans le tétrahydrofurane à 20 - 250 C en faisant réagir des quantités équimoléculaires d'intermédiaire aminé (II.b) et du réactif acide (IX) en présence d'une quantité équimoléculaire ou un excès pouvant attendre 50 % de PyBrop (R) et d'un excès (300 t) de triéthylamine.
La réaction est généralement complète après 16 heures de contact, le produit (I.b) obtenu étant alors isolé puis purifié par chromatographie, et, - lorsque le réactif d'acylation est un anhydride d'un diacide comme l'anhydride succinique le mode opératoire préféré consiste à faire réagir dans le tétrahydrofurane, une mole d'amine (II.b) avec une mole d'anhydride succinique en présence d'une mole et demi de triéthylamine, la réaction étant complète après 4 à 8 heures de chauffage au reflux.
Egalement, un procédé de préparation des composés de l'invention (I.a) et (I.b) dans lesquels R2 est hydroxyle consiste à saponifier leurs analogues correspondants dans lesquels R2 est un radical alkoxy.
A cet effet, la saponification est effectuée en milieu alcalin aqueux et en présence d'un solvant miscible à l'eau. On préfère une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium et en utilisant le méthanol ou le dioxane comme solvants. La réaction s'effectue à 0 C sous agitation et durant de 1 à 24 heures selon la réactivité de l'ester à saponifier.
Après réaction totale du produit engagé, le milieu réactionnel est évaporé puis le produit résiduel est purifié généralement par chromatographie sur silice.
Tels qu'ils viennent d'être décrits les précurseurs essentiels qui permettent la préparation des composés de l'invention (I.a) et (I.b) sont respectivement les intermédiaires (II.a) et (IV.b) que l'on prépare par des méthodes qui sont représentées aux schémas 1 et 2. Elles consistent à condenser selon la réaction i) un dérivé de l'a-méthyl-R-tryptophane (V) et tel que décrit par exemple dans Eur. J. Med.Chem. (1990) 25, p.57, dans lequel Xoc représente un groupement N-protecteur Xoxycarbonylé dans lequel X est un alkyl, aryl, ou encore polyaralkylalkyl, le radical t.butyl étant toutefois préféré pour donner des groupes protecteurs N-[(t-butyloxy)carbonyl] (abréviation Boc), avec, soit un amino ester (IV.a) dans lequel R2 est alkoxy inférieur, soit une diamine (VII.b) intermédiaire afin d'obtenir les pseudo dipeptides respectifs (III.a) et (V.a) puis d'en effectuer selon la réaction ii) la Ndéprotection de leur séquence Xoc- milieu trifluoroacétique.
Avantageusement, la réaction de condensation i) est réalisée dans un solvant inerte comme le tétrahydrofurane ou le dioxane et en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldiimidazole ou encore et de préférence le PyBroP (R) précédemment mentionné.
De façon préférée la réaction de N-déprotection ii) est réalisée par la méthode de Sharp et Coll., JJ. Sharp, A.B.