INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
C'est ainsi que la présente invention concerne un vecteur particulaire tel que défini précédemment et caractérisé en ce que le principe actif est choisi de préférence dans le groupe comprenant des medicaments anticancéreux, réversants de résistance aux médicaments anticancéreux, immunomodulateurs, oligonucléotides, ARN messagers anti-sens, hépatoprotecteurs, inhibiteurs de HMGCoA réductase.
Elle concerne également un vecteur particulaire tel que défini précédemment et caractérisé en ce que le principe actif est choisi dans le groupe comprenant antiviraux, antibactériens, antifongiques, antiparasitaires, antiSIDA.
Les principes actifs appartenant à ce dernier groupe seront de préférence encapsulés dans des vecteurs ayant un tropisme pour les macrophages, ces vecteurs portant des apolipoprotéines B acétylées et/ou oxydées.
La structure des vecteurs particulaires leur permet d'encapsuler pratiquement n'importe quelle molécule.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un vecteur particulaire synthétique possédant un tropisme sélectif pour un type de cellules caractérisé en ce que a) on prépare des vecteurs comportant un noyau hydrophile, une première couche de lipides et une deuxième couche de phospholipides, b) on encapsule un principe actif à l'intérieur du noyau hydrophile, c) on greffe sur la couche phospholipidique des molécules d'apolipoprotéine B purifiée à partir de LDL.
La taille des vecteurs ainsi obtenus est de l'ordre de 20nm.
L'étape c) peut notamment être réalisée par la technique de dialyse de détergent à partir d'apolipoprotéine B solubilisée sous forme de micelles. Le détergent utilisé est de préférence choisi dans le groupe comprenant : désoxycholate de sodium, dodécyl sulfate de sodium, triton X-100, n-dodécyloctaéthylèneglycol m onoéther.
L'apolipoprotéine B est effectivement présente sur ces vecteurs et possède des propriétés physico-chimiques identiques sur ces vecteurs et sur les LDL.
Le métabolisme des vecteurs synthétiques selon l'invention a été suivi par marquage à l'iode radioactif, par immunofluorescence indirecte et par microscopie électronique de transmission.
On a ainsi pu démontrer que l'apoB est bien ancrée sur les vecteurs selon l'invention et qu'elle est bien reconnue en tant que telle par le récepteur à apoB de cellules-modèles. Le métabolisme des vecteurs selon l'invention est comparable à celui des LDL naturelles.
La présente invention se rapporte également à une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte un vecteur particulaire synthétique à tropisme sélectif et un support acceptable pour son administration.
Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
On a ainsi décrit les étages de conversion du convertisseur analogique/numérique et les circuits de polarisation (courant,tension) selon l'invention. On a vu que ce convertisseur délivre directement en sortie la conversion en code Gray du signal d'entrée.
Or, si le code Gray est très avantageux du point de vue de la conversion, puisqu'il limite les erreurs de conversion, il est inutilisable pour les traitements numériques de ces signaux. On doit donc en pratique placer en sortie un convertisseur Gray vers binaire.
Dans un exemple, les niveaux de tension des bits du code Gray délivrés par les comparateurs sont égaux à une tension de référence REF + 125 millivolts et cette tension de référence REF est de l'ordre de 2 à 2,5 volts. Ces niveaux de tension correspondent aux niveaux utilisés en technologie binaire à couplage d'émetteur, noté ECL (Emitter Coupled Logic) en littérature anglo-saxonne.
On propose ici de placer en sortie du convertisseur analogique/numérique, un convertisseur de code Gray en code binaire en technologie ECL.
Ce convertisseur code Gray/binaire représenté à la figure 7 comporte principalement six comparateurs 30 à 35 avec registre de mémorisation 40 à 45 et en sortie des registres 41 à 45, cinq-portes logiques XOR 51 à 55.
Le registre 40 délivre directement la sortie en binaire B5, et son complément /B5. Les circuits XOR 51 à 55 délivrent les sorties en binaire B1 à B5, et leurs compléments /B1 à /B5.
Les comparateurs avec registre de mémorisation permettent de mémoriser chacun des bits du code Gray G5 à GO. Ils reçoivent le tension de référence REF (Gi = REF +125mv). Ils délivrent pour chacun des bits Gi, les niveaux logiques gi et leurs compléments /gi.
De manière connue, le bit de poids le plus fort G5 est égal au bit de poids le plus fort B5 en binaire.
Pour tous les autres bits, la conversion logique consiste à présenter le bit de poids (g5) immédiatement supérieur et son complément (/g5) et le bit à convertir (g4) et son complément (/g4) sur la porte logique XOR (51) pour en déduire le bit correspondant en binaire (B4) et son complément (/B4).
Dans l'exemple représenté, on obtient alors en sortie les bits binaires B5 à BO et leurs compléments /B5 à /BO. On peut alors changer les niveaux de tension pour passer dans d'autres technologies. Par exemple (figure 7), on utilisera un circuit de la technologie ECL vers la technologie CMOS, c'est-à-dire que l'on va passer d'un niveau de tension compris entre 2 et 2,5 volts à un niveau de tension compris entre 0 et 5 volts.
Ce circuit ne sera pas détaillé plus avant.
De préférence, on utilisera un circuit de conversion Gray/binaire à structure verticale (figure 7) utilisant un signal horloge CK et un générateur de courant 302. Sur le front montant de l'horloge CK, la sortie du générateur de courant est commutée sur le comparateur qui établit les niveaux logiques en sortie.
Sur le front descendant de l'horloge CK, la sortie du générateur de courant est commutée sur les registres de mémorisation qui mémorisent les sorties des comparateurs et ces niveaux mémorisés sont directement convertis en série par les portes logiques. Ainsi, un seul générateur de courant 302 permet de faire toutes les opérations en vertical. Cette structure est particulièrement avantageuse en consommation et aussi en surface puisqu'elle est très dense.
Dans de nombreuses applications, notamment les applications de traitement de signaux vidéo, les signaux convertis ne sont pas des courants mais des tensions.
Plus précisément, les signaux de télévision sont des signaux différentiels. Pour utiliser un convertisseur selon l'invention, il faut donc placer devant le convertisseur analogique/numérique, un circuit de conversion de tension différentielle vers un courant bidirectionnel.
Un tel circuit est représenté sur la figure 8. Il comprend un circuit différentiel constitué de deux transistors T6 et T7 dont les émetteurs sont reliés chacun par une résistance RP à un générateur de courant 63.
sistance, étant donné qu'il faut que la porte soit appliquée avec une certaine pres-
sion contre les garnitures élastiques du châssis fixe Pour cette raison et afin d'éviter une possibilité quelconque de glissement de la courroie 3 vis-à-vis de la
poulie tractrice 4 durant ce tronçon final, l'ensemble est calculé, suivant une carac-
téristique de l'invention, de manière telle que, lorsque ce tronçon est atteint, les axes 5, 10 et 7 soient approximativement suivant le même alignement, ce qui
confère à la courroie sa tension maximale.
La courroie 3 est actionnée, par l'intermédiaire de la transmission réductrice voulue de la vitesse de rotation, par un moteur électrique 19 d'un type classique quelconque qui est accouplé à la poulie tractrice 4 et est de préférence monté sur le même support fixe 8 que cette poulie Suivant une caractéristique secondaire de la présente invention, cet accouplement entre l'axe moteur et la poulie s'obtient par l'intermédiaire d'un système d'embrayage qui peut se commander de l'intérieur du véhicule, en vue de pouvoir mettre hors service le mécanisme d'actionnement, en cas d'avarie, ce qui permet l'actionnement manuel de la porte Dans une forme
préférée, mais non nécessaire, de réalisation, ce système d'embrayage est consti-
tué par un disque 20 qui est calé en rotation de manière permanente sur l'axe mo-
teur 5 au moyen d'une double clavette 21 et qui peut coulisser entre des limites le long de cet axe et peut engrener avec la poulie 4 par l'intermédiaire d'un système de dents radiales 22 Le disque mobile 20 est commandé par exemple par l'intermédiaire d'une fourche extrême qui s'ajuste dans une rainure périphérique de ce disque prévue à cet effet, au moyen d'un levier qui est lui-même commandé io de l'intérieur du véhicule par l'intermédiaire d'un système approprié quelconque de commande à distance (câble, tringles, jeux de leviers, etc) Il suffit évidemment de faire se lever le disque considéré, en le séparant de la poulie 4, pour mettre hors
service tout le mécanisme automatique d'actionnement.
Suivant une autre caractéristique secondaire de l'invention, il est disposé, tout le long du guide 13 ou seulement le long d'un certain tronçon de ce dernier, un rebord 24 en porte-à-faux qui est fixé à demeure sur ce guide ou forme une seule pièce avec ce dernier et contre lequel l'extrémité de l'axe du galet extérieur de guide 18 vient en butée, ce qui interdit un mouvement quelconque de basculement
de la porte 1.
Suivant une autre caractéristique secondaire de l'invention, l'immobilisation de la porte dans la position de fermeture est assurée au moyen de deux verrous opposés 25 et 25 ' qui s'engagent dans des gâches correspondant prévues dans le
châssis fixe 14 Ces verrous sont constamment sollicités par des ressorts corres-
pondants 26 et 26 ' à occuper la position de fermeture et ils peuvent être écartés de cette position sous l'effet de l'effort de traction exercé par des bras 27 et 27 ' qui sont articulés à leur extrémité sur un levier 28 Les mouvements de ce levier sont
commandés, par l'intermédiaire d'un système approprié quelconque de transmis-
Quand on utilise le rayonnement W pour traiter une composition, on peut ajouter à celle-ci un photosensibilisateur.
Les compositions de revêtement traitables, selon l'invention, assurent une meilleure protection mécanique, et une meilleure protection contre l'humidité que les compositions de revêtement thermoplastiques - résines de silicone, et permettent d'obtenir de grandes vitesses d'étirage, ce qui diminue le coût total de production, en particulier dans la fabrication des fibres de verre.
De ce fait, les compositions de revêtement selon l'invention offrent beaucoup d'intérêt pour revêtir les fibres optiques en verre. De plus, ces compositions sont caractérisées par leur aptitude à être réalisées "sur mesures" pour répondre aux besoins spécifiques de diverses applications.
Comme indiqué ci-dessus, il est possible d'appliquer les compositions selon l'invention comme revêtement sur des articles d'optique, tels que le coeur ou le substrat d'une fibre optique, pour contenir l'énergie transmise, ou pour extraire de l'énergie du coeur de la fibre. A titre d'exemple de l'aptitude de la composition de revêtement à extraire de l'énergie, on peut former une fibre à indice semi-échelonné, ayant une composition de revêtement ou bien plusieurs couches de compositions de revêtement. Cette fibre pourrait être formée en appliquant une composition selon l'invention, ayant un indice de réfraction voulu, sur le coeur de la fibre, constituant le substrat, ou bien en appliquant successivement autour du coeur de la fibre des compositions ayant des indices de réfraction différents.Spécifiquement, l'indice de réfraction de la composition de revêtement devrait être supérieur à celui de la fibre optique sur son diamètre extérieur; Les couches successives de compositions de revêtement devraient aussi avoir un indice plus fort que la couche précédente.
Un exemple de fibre optique ayant une telle structure est une fibre semi-échelonnée ayant une couche externe en silice fondue avec une composition telle que celle indiquée sous le NO 1 du Tableau II. Les indices de réfraction respectifs de la surface externe sont de 1,456 pour le coeur en silice et de 1,48 pour la composition de revêtement, une fois traitée.
Pour illustrer une situation où on désire contenir l'énergie au sein d'un article optique, tel que le coeur d'une fibre optique, on utilise une composition de revêtement ayant un indice de réfraction plus petit que celui du coeur de la fibre, formant le substrat. Un exemple de fibre optique ainsi revêtue est la combinaison d'un coeur en silice fondue (ayant un indice de réfraction de 1,456) avec une composition de revêtement telle que celle indiquée sous le NO 6 dans le Tableau II. On peut aussi appliquer sur la première couche de revêtement des couches de revêtement successives ayant des indices de réfraction variant de l'une à l'autre.
La possibilité de varier l'indice de réfraction de la composition de revêtement permet d'utiliser celle-ci pour des applications anti-réfléchissantes, par exemple sur des lentilles ou autres objets analogues.
Ainsi qu'il apparattra clairement à l'homme de l'art, des variantes et des adaptations de ce qui a été décrit ci -dessus pourront être réalisées sans sortir du cadre de l'invention.
PROCEDE ET APPAREIL POUR CONVERTIR DES CODES REGULIERS EN DES CODES DE TAILLES VARIABLES ET POUR ASSURER LA COMMUNICATION EN SERIE DES CODES OBTENUS La présente invention vise une technique pour convertir des codes dits réguliers formés chacun par une combinaison de N bits de valeur O et/ou 1 en des codes de tailles ou de longueurs irrégulières et pour assurer une communication en série des codes irréguliers obtenus.
L'invention vise, plus précisément, une technique de conversion de codes conçue pour assurer une compression des données transmises en série à partir d'un appareil de transmission vers un appareil de réception qui assure l'enregistrement direct des codes sur un support et/ou leur reconversion pour un traitement ultérieur.
D'une manière générale, les machines électroniques de traitement de l'information numérique utilisent le plus souvent des codes binaires de longueur ou de taille régulière appelés par la suite codes réguliers. La longueur constante de ce type de codes représente un avantage dans la mesure où elle permet de réaliser facilement toutes sortes d'interfaçages, tels que codages, décodages, transcodages, etc. L'inconvénient des codes réguliers tient au fait que chaque code renferme plus ou moins de bits inutiles ou redondants. En effet, pour représenter le chiffre "1", il doit être utilisé autant de bits, par exemple 8, que pour le nombre "255". Il s'ensuit que la masse des données est considérablement augmentée, ce qui ralentit leur transmission.
Pour éviter cet inconvénient, l'art antérieur a proposé d'utiliser des codes de longueurs ou de tailles irrégulières. Ces codes dits irréguliers sont plus rationnels, dans la mesure où ils utilisent un nombre de bits juste nécessaires et suffisants pour former les différentes combinaisons, telles que par exemple un seul bit pour le chiffre "O" ou "1", deux bits pour le chiffre "2" ou "3" et seulement sept bits pour le nombre "127".
Si les codes irréguliers réduisent la masse des données, leur longueur variable rend difficile les taches d'interfaçage, ainsi que la séparation de deux codes consécutifs, dans la mesure où le nombre de bits change d'un code à l'autre.
Pour séparer chaque code, l'état de la technique a proposé par le code HUFFMANN, de connaître la longueur de chacun des codes à l'aide d'un début de code spécifique. Dans le même sens, d'autres codes ont proposé d'ajouter à chaque combinaison une entête de trois bits indiquant leur longueur.
L'adjonction de cet élément indicatif aux codes irréguliers ne donne pas satisfaction en pratique pour les raisons suivantes.
En effet, il apparaît que certains codes de remplacement présentent en raison de cet élément ajouté, des tailles plus longues que celles des codes à remplacer, ce qui annihile l'effet recherché de réduction de la masse des données. De plus, ces codes interdisent d'utiliser toutes les combinaisons binaires imaginables pour une longueur choisie de codes.
La présente invention se rapporte à un vecteur particulaire synthétique possédant une structure biomimétique calquée sur celle des lipoprotéines de basse densité (Low Density Lipoproteins ou LDL). Ce type de vecteur possède trois propriétés fondamentales 1) c'est un système de délivrance intracellulaire de principe actif 2) il possède une capacité de ciblage de certains types de cellules en particulier des cellules tumorales ou des macrophages 3) c' est un système de vectorisation particulaire systémique capable de diffuser dans tout l'organisme.
Lors de l'administration systémique d'un médicament, la proportion atteignant effectivement la cible est souvent faible. Ceci est dû à la conjugaison de plusieurs facteurs 1) les produits administrés ont fréquemment une stabilité limitée dans l'organisme et notamment dans la circulation sanguine. Ils sont donc dégradés ou complexés par des protéines avant d'atteindre leur cible et perdus pour l'effet thérapeutique souhaité.
2) ils ne sont pas toujours capables de franchir efficacement les membranes cellulaires. Ceci présente un inconvénient majeur dans le cas où le site d'action visé est situé à l'intérieur de la cellule puisqu'il va falloir maintenir une concentration plasmatique très élevée et sur une longue période pour pouvoir atteindre une concentration intracellulaire efficace.
3) la spécificité d'action de la molécule est généralement faible. Ceci se traduit à nouveau par la nécessité d'administrer de fortes doses de médicaments afin qu'une quantité suffisante atteigne le site d'action recherché pour l'activité thérapeutique. I1 en résulte une activité en une multiplicité de sites de l'organisme et l'apparition d'effets secondaires indésirables.
C'est pourquoi il est particulièrement intéressant de disposer d'un moyen de protéger le médicament après son administration dans l'organisme et de lui permettre d'exercer son action à l'intérieur des cellules sur lesquelles on désire que la molécule agisse. Il serait ainsi possible d'augmenter de façon significative l'efficacité de molécules biologiquement actives à propriétés pharmacologiques, notamment de médicaments antiparasitaires, antimicrobiens, antiviraux ou anticancéreux.
Ciblages des cellules cancéreuses par des médicaments cytotoxiques L'utilisation en clinique humaine de médicaments cytotoxiques est en effet limitée par leur incapacité à distinguer les cellules normales des cellules tumorales. Cette incapacité et leur importante toxicité représentent un problème majeur du traitement des affections cancéreuses.
Ainsi tout moyen permettant d'augmenter la fraction de principes actifs atteignant la masse tumorale est du plus grand intérêt. Parmi ces moyens, on peut évoquer l'incorporation de médicaments cytostatiques dans des macromolécules servant de "transporteurs" et choisies pour leur capacité de ciblage des cellules tumorales.
Malgré quelques résultats partiels encourageants, aucun de ces vecteurs ne semble, à ce jour, avoir fait la preuve d'une réelle efficacité en clinique humaine, et de nombreux problèmes restent à résoudre, notam ment - le piégeage des transporteurs par le système réticulo-endo thélial (SRE) - le relargage du principe actif au niveau de la cible - les réactions immunitaires vis-à-vis du vecteur Ciblage des macrophages par des médicaments antiparasitaires, antimicrobiens ou antiviraux I1 existe de nombreuses affections dans lesquelles l'agent pathogène se multiplie ou survit à l'état latent de façon intracellulaire dans les macrophages. Le rôle de ces derniers est normalement de phagocyter ces agents pathogènes et de les détruire.Cependant un certain nombre de microorganismes a évolué de façon à échapper aux systèmes lytiques de macrophages : secrétion d'inhibiteurs d'enzymes lytiques, inhibiteurs de radicaux libres, inhibition des enzymes lytiques par altération du pH intracellulaire, biosynthèse d'enveloppes résistants aux enzymes, etc... La localisation intracellulaire de ces microorganismes leur permet d'éviter d'être neutralisés par les anticorps circulants et d'être protégés de l'action des médicaments ne diffusant pas dans le milieu cellulaire. L'éradication de ces affections intracellulaires est donc très difficile avec des traitements très longs, peu efficaces et de nombreux cas de rechute.
Délivrance intracellulaire de molécules biologiguement actives Il existe un certain nombre de molécules qui possèdent une très grande spécificité d'action mais dont l'utilisation en tant que médicament est limitée soit par leur instabilité dans le milieu plasmatique soit par leur incapacité à diffuser dans le milieu cellulaire.
L'intérêt potentiel thérapeutique de ces molécules et leur spécificité d'action est facilement démontré et mis en évidence sur des modèles in vitro. Malheureusement cet intérêt n'est pas confirmé in vivo par suite des difficultés que nous avons évoquées précédemment. I1 existe de très nombreux produits appartenant à cette catégorie, notamment des peptides, des protéines et des oligonucléotides.
Parmi les candidats les plus intéressants capables d'assurer l'ensemble de ces fonctions de transports, de délivrance et de ciblage, les lipoprotéines de basse densité (Low Density Lipoproteins ou LDL) se distinguent par une série de propriétés remarquables.
Les LDL, principaux transporteurs du cholestérol plasmatique, sont les lipoprotéines les plus sollicitées dans l'apport de cholestérol exogène aux cellules. Celles-ci, constituées d'un noyau apolaire de triglycérides et d'esters de cholestérol, comportent en périphérie une monocouche de phospholipides, de cholestérol libre et d'apoliprotéine B.
Par leur taille de 20nm, celles-ci sont capables de diffuser de façon systémique dans tout l'organisme pour atteindre chaque cellule individuellement Les cellules incorporent les LDL en particulier par un mécanisme qui met en cause un récepteur membranaire spécifique de haute affinité. Après fixation au récepteur, plusieurs mécanismes autorégulés par la cellule aboutissent à une dégradation par des enzymes lysosomales des LDL ainsi internalisées, ce qui a pour effet de libérer le cholestérol directement utilisable pour la cellule.
L'utilisation de ce système de transport permet donc, à condition bien sûr de pouvoir incorporer des quantités suffisantes de médicament à l'intérieur des LDL, d'assurer une protection des principes actifs dans le milieu plasmatique et leur délivrance à l'intérieur du milieu cellulaire.
Par ailleurs, bien que pratiquement toutes les cellules expriment des récepteurs aux LDL, il existe des différentiels d'expression qu'il est possible d'utiliser et même dans certains cas de magnifier pour parvenir à assurer un ciblage par captation ou par décharge préférentielles.
Les différentiels d'expression intéressants peuvent être négatifs ou positifs.
La chambre 1 est mise en communication avec une conduite 8 de haute pression à l'aide d'une tubulure 9, incorporée dans une paroi du corps de la chambre 1 puis par l'intermédiaire d'une conduite supplémentaire pourvue de soupapes 10, 11 servant à régler la pression. En outre, une soupape 12 est montée dans cette même conduite pour mettre en communication la chambre 1 avec l'atmosphère.
Une chambre étanche 13 à haute température destinée au maintien du revêtement en polymère à une température élevée est disposée en aval de la chambre étanche 1 dans le sens de déplacement de l'article.
L'ouverture 4 de déchargement de la chambre 1 sert, dans la variante en question, d'ouverture 14 de chargement de la chambre 13 à haute température. La chambre étanche 1 est reliée à la chambre à haute température à l'aide de cette ouverture 4 de chargement.
En outre, la chambre 13 à haute température est munie d'un ouverture 15 équipée d'un obturateur étanche 16 pour le déchargement d'un article. A l'intérieur de la chambre 13 à haute température, on a installé une plate-forme 17 pour recevoir un article et un mécanisme 18 destiné à déplacer un article depuis l'ouverture de chargement 14 vers l'ouverture de déchargement 15 et réalisé dans la variante en question sous la forme d'un convoyeur à bande. La chambre étanche 13 est reliée à une conduite de haute pression à l'aide d'une conduite 19, munie d'une tubulure 20 et de soupapes 21, 22, 23 destinées à régler la pression. Un réchauffeur 24 est installé à l'intérieur de la chambre 13 à haute température.