INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Ainsi, à la demande de brevet européen 0405 537 Al, on décrit à l'exemple 20 l'acide [R-(R*,R*)-4-[[2-[[3-(1H-indol-3-yl)-2-méthyl-1-oxo-2- [[(tricyclo[3.3.1. 13J7] dec-2-yloxy)carbonyl]amino]propyl]- amino j -1-phenylethyl] amino] -4-oxobutanoique de formule qui, identifié sous les codes PD-134,308 puis CI-988 a fait l'objet d'études pharmacologiques extensives qui ont mis en évidence son affinité antagoniste aux récepteurs CCKB et gastrine (J. Med. Chem. 1991, 34, 404-414 ; ibid 1992, 35, 1472-1484, 1572-1577, 2573-2581). Particulièrement l'activité anxiolytique du produit a été montrée et semble être spécifique (Singh et al., Brit. J. Pharmacol. (1991) 104, 239-245).
Egalement, aux demandes publiées WO 92/04045, WO 92/04320 et WO 92/04322, il est décrit des pseudo-peptides dérivés du tryptophane, de structures apparentées au PD-134,308 et pour lesquels il n'est objectivement montré qu'une affinité de type antagoniste aux récepteurs CCKB pour les divers essais pharmacologiques présentés.
Telles que décrites ces inventions privilégient, en relation avec cette affinité, l'utilité des produits au traitement de diverses affections directement ou indirectement reliées aux états psychotiques (Singh et al., déjà cité).
Or, il est connu que les gastrines, à travers la stimulation de sécrétion de l'eau et des électrolytes gastriques ont leur propre rôle dans le contrôle des sécrétions gastriques et dans le contrôle de la circulation sanguine intervenant dans le processus de la motilité gastrique.
De plus, le rôle des cellules sécrétant la gastrine est impliqué dans certaines tumeurs gastro-intestinales.
De ce fait, et indépendamment d'une affinité aux récepteurs CCK coexistante, les composés d'affinité antagoniste aux récepteurs des gastrines ont un intérêt évident.
Ainsi, les antagonistes gastriniques sont utiles dans des conditions impliquant une sécrétion acide excessive, pour le traitement et la prévention des désordres gastrine dépendants du système gastro-intestinal humain et animal, comme les ulcères peptidiques, le syndrome de Zollinger-Ellison, l'hyperplasie et les néoplasmes des cellules gastriques.
Différemment de l'état de la technique et pour répondre à cet intérêt, il vient d'être trouvé des composés nouveaux qui possèdent une affinité importante aux récepteurs de la gastrine caractérisée en ce qu'elle est égale sinon notablement supérieure à leur affinité aux récepteurs CCK B.
A ce titre, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1 'a-méthyl-R-tryptophyl-arylcycloalkylalkylamides de formule (I) dans laquelle, (B) représente un groupe méthylène (-CH2-) ou éthylène (-CH2 CH2-), (C) représente une liaison de valence ou un groupe méthylène ( CH2-) A est une liaison de valence ou un groupe aminocarbonyl (NH-CO), p a pour valeur 0, 1 ou 2, R1 représente une fonction carbonyle -CO-R2 dans laquelle R2 est hydroxyl, alkoxy inférieur, ou représente une cycloalkylamine de formule (VIII), dans laquelle R3 est l'hydrogène ou un radical hydroxyle, o a pour valeur O ou 1 et R4 est l'hydrogène ou un atome de chlore, ou encore R1 représente un groupe lH-tétrazol-5-yl * représente, établie selon la règle de Cahn, Ingold et Prelog, la configuration absolue du carbone en position 1 de la séquence cycloalkyl, et leurs éventuels sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables.
Pour simplification des formules du texte et des figures qui suivent - la séquence (tricyclo [3.3.1.13 > 7] dec-2-yloxy)carbonyl est dénommée (2-adamantyloxy)carbonyl et représentée par le sigle communément admis 2-Adoc, - la séquence (lH-indol-3yl) est représentée par le sigle 3Ind, tels que montrés ci-dessous
Egalement par alkoxy inférieur on entend des radicaux alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée.
On distingue dans l'ensemble des composés (I) de l'invention - un groupe de composés dans lesquels A et (C) sont une liaison de valence, p a pour valeur 0 et R1 est un radical carbonylé -CO-R2 qui répond à la formule (I.a).
dans laquelle (B) * et R2 ont les significations précédemment définies, et - un groupe de composés préférés dans lesquels (C) est méthylène qui répond à la formule (I.b.) dans laquelle (B), * et R1 ont les significations précédemment définies et p a pour valeur 1 ou 2.
Parmi les composés (I.b), on préfère ceux dans lesquels (B) est méthylène et p a pour valeur 2 et, plus particulièrement, ceux dont le carbone 1 asymétrique (*) est de configuration (R) et, à ce titre, l'acide 4-[(lR)-1-[1-[1-[N-[(2- adamantyloxy) carbonyl] -a-méthyl-tryptophyl-aminométhyl] - indanyl]amino]-4-oxo-butanoïque. (I.b ; B = -CH2-, p = 2, R1 = COOH, * = R) et son sel d'addition avec la N-méthyl-Dglucamine.
Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de préparation caractérisé ce qu'il consiste a) pour préparer un composé (I) dans lequel, A et (C) sont une liaison de valence, p a pour valeur O et R1 est un radical carbonylé -CO-R2 qui répond à la formule (I.a) dans laquelle (B) et * ont les significations mentionnées pour (I) et R2 est alkoxy inférieur, - soit, selon le procédé préféré, à condenser dans le tétrahydrofurane un intermédiaire (II.a) dans lequel R2 est alkoxy inférieur, avec le chloroformate de 2 -adamantyle, - soit à faire réagir le N-[(2-adamantyloxy)carbonyl]-a-méthyl R-tryptophane (VI) avec le fluorure cyanurique pour en obtenir le dérivé intermédiaire fluoré (VI') qui, sans être isolé, est condensé dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine avec une arylcycloalkylamine (IV.a) dans laquelle R2 est alkoxy inférieur, et, pour préparer un composé (I.a) dans lequel R2 est hydroxyle, à saponifier dans le dioxane par l'hydroxyde de lithium un composé (I.a) dans lequel R2 est alkoxy inférieur puis, éventuellement à faire réagir l'acide ainsi obtenu avec la Nméthyl-D-glucamine qui est la base préférée pour en obtenir le sel d'addition correspondant, et, b) pour préparer un composé (I) dans lequel, A est aminocarbonyle (NH-CO), C est méthylène (-CH2-), p a pour valeur 1 ou 2 qui répond à la formule (I.b).
dans laquelle (B), *, p et R1 ont des significations mentionnées pour (I), - soit, selon le procédé préféré, à condenser dans le tétrahydrofurane un intermédiaire (IV.b) dans lequel Z est un groupement protecteur de fonction amine comme le groupe benzyloxycarbonyl qui est préféré, avec le chloroformate de 2-adamantyle pour obtenir un intermédiaire (III.b) dont on élimine le groupement protecteur Z par hydrogénolyse pour obtenir un intermédiaire (II.b) que l'on acyle, par un réactif (IX) de formule W-OC- (CH2) p-R1 dans lequel W représente le brome, le chlore ou un radical hydroxyle et R1 a les significations mentionnées pour (I), excepté lorsque R2 représente un hydroxyle, pour obtenir un composé (I.b) correspondant, ou, que l'on acyle par l'anhydride interne d'un diacide comme l'anhydride succinique pour obtenir un composé (I.b) correspondant dans lequel p a pour valeur 2 et R1 est un radical -CO-R2 dans lequel R2 est hydroxyle, puis, éventuellement à faire réagir l'acide ainsi obtenu avec la Nméthyl-D-glucamine pour en obtenir le sel d'addition correspondant, - soit à condenser le N-[(2-adamantyloxy)carbonyl]-a-méthyl-R- tryptophane (VI) dans le têtrahydrofurane avec une arylcycloalkylamine (VII.b) dans laquelle Z est un groupement protecteur comme le groupe benzyloxycarbonyl, pour obtenir un intermédiaire (III.b) dont on élimine le groupement Z pour obtenir un composé (II.b) puis que l'on acyle pour obtenir un composé de l'invention (I.b) tel que précédemment décrit.
Robinson, M.D. Kamen, J.Am. Chem. Soc., 95, 6097 (1973), ("for the synthesis of Trp centaining fragments, anisole containing 2% EDT (ethane dithiol) was employed during the TFA Na deprotection in order to suppress Indole alkylation") pour éliminer sélectivement le groupe Boc en respectant la protection Z portée par l'autre partie de la molécule, et ce notamment lorsque Z est un groupement benzyloxycarbonyl.
ce) (t\É O RESOLUTION o NH (Pr.a) Ho tPr.b) M HO0* 3HC- *NH2 3HC*H$ K2 O O (Pr . c) C IY. a) (Pr.f) (B) (B) (B) HO 2HN - 2HN H-Z NH-Z NH-Z O O (Pr .d) CPr.g) (VII b)
SCHEMA 3 Le schéma 3 montre les voies de préparation des intermédiaires amino esters (IV.a) et des diamines (VII.b) sous leurs formes racémiques et optiquement actives, qui consistent en une succession des synthèses connues de l'homme de l'art.
Ainsi, la préparation d'un amino ester (IV.a), à partir d'une cétone (Pr.a) consiste, par réaction avec un cyanure alcalin et le carbonate d'ammonium en milieu éthanolique, à en préparer la spiro-hydantoïne (Pr.b) qui peut être dédoublée en ses énantiomères, par exemple selon le procédé décrit à la demande de brevet WO 92/08702, puis à pratiquer une hydrolyse en milieu aqueux, à une température voisine de 1400 C en présence d'hydroxyde de sodium ou de baryum ou encore en présence d'acide sulfurique pour obtenir les a-amino acides (Pr.c) que l'on estérifie par le méthanol en milieu acide pour obtenir les a-amino esters (IV.a) qui, sous leurs formes racémiques, peuvent être dédoublés en leurs énantiomères par formation de diastéréoisomères avec par exemple l'acide (R)-(-)-4- hydroxydinaphto[2, 1-d: 1' ,2'-f] [1,2,3 ]dioxaphosphepin-4-oxyde.
La préparation des diamines (VII.b) est avantageusement réalisée à partir des a-amino esters (IV.a) qui sont condensés avec un réactif approprié à inactiver temporairement la réactivité de la fonction amine comme par leur réaction avec le chloroformate de benzyle pour préparer un composé (Pr. f) dont on saponifie la fonction ester pour obtenir un acide intermédiaire (Pr. d) dont on prépare l'amide correspondant (Pr. g) par réaction d'ammoniac sur un intermédiaire activé de l'acide qui, selon le procédé préféré est un anhydride mixte obtenu par réaction préliminaire avec un chloroformate d'alkyle. Finalement la diamine intermédiaire (VII.b) est obtenue par réduction de la fonction carbamide de l'intermédiaire (Pr. g) au moyen d'un complexe d'hydrure métallique comme le borane-diméthylsulfure qui est l'agent réducteur préféré.
La partie expérimentale qui suit décrit à titre non limitatifs les produits de l'invention, leurs intermédiaires, ainsi que leurs procédés de préparation.
Les techniques utilisées sont courantes à l'homme de l'art, ainsi la purification des produits est effectuée par des méthodes conventionnelles comme la cristallisation et/ou la chromatographie préparative sur colonne.
Pour cette dernière méthode (purification par chromatographie dans le texte des exemples) la technique de "chromatoflash" selon W. Clark Still et col., J. Org. Chem., 1978, 43, (14), 2933 est employée en utilisant un support de gel de silice de granulométrie 0,043-0,063 mm et un rapport quantitatif de produit à purifier par rapport au support de 1/20 à 1/100 selon les difficultés des séparations.
Les méthodes utilisées pour vérifier la pureté et la structure des composés obtenus sont - la chromatographie sur couches minces (CCM) sur plaques de silice prêtes à l'emploi - épaisseur 0,25 mm - indicateur de fluorescence de 254 nm, - la spectrographie de résonance magnétique nucléaire du proton qui, sauf spécifications, est enregistrée sur un appareil de 90 MHz, les produits étant solubilisés dans le deutérodiméthylsulfoxyde ou le deutérochloroforme. Les déplacements en ppm des principaux pics par rapport au tétraméthylsilane sont rapportés dans les exemples ainsi que leur attribution et la nature des signaux qui est exprimée de façon conventionnelle.
Dans nombre de cas, la nature amorphe et/ou la forte hygroscopicité des produits rend la détermination de leur point de fusion incertaine. Les températures alors indiquées correspondent, lors de la détermination par la méthode au tube capillaire, au début de la fusion qui est appréciée par un ramollissement du produit et pour la seconde valeur à la fusion totale qui correspond à l'état liquide de l'échantillon.
PARTIE EXPERIMENTALE COMPOSES DE L'INVENTION Exemple 1 : [1-[1-[N-(2-adamantyloxy)carbonyl)-α-methyl-R- tryptophyl) -1-amino] -1-méthoxycarbonyl-indane. (I. a; (B) -CH2, R2 = OCH3, * = R,S) Sous atmosphère d'azote à -150C, dans une solution agitée de 3,0 g (7,57 mmoles) de N-2Adoc-a-méthyl-R-tryptophane (VI) préparé d'après Eur. J. Med. Chem (1990) 25, 53-60 dans 35 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,6 g (7,57 mmoles) de pyridine, puis, goutte à goutte une solution de 5,lg (111 mmoles) de fluorure cyanurique. On agite encore une heure à -150C et ajoute un mélange de 50 g de glace et de 50 g chlorure de méthylène. On filtre l'émulsion sur célite et après décantation lave la phase organique par de l'eau.On sèche et évapore in vacuo. On obtient 3,0 g de fluorure de N-2Adoc-améthyl-R-tryptophane brut qui est employé sans purification dans l'étape suivante.
R.M.N.:(DMSO) 6 = 8,15 (s large 1H échangeable); 7,8-6,9 (m 6H dont 1H échangeable); 4,7 (m 1H); 3,2 (s 2H); 2,2-1,0 (m 17H dont améthyl à 6=1,55).
A OOC, sous atmosphère d'azote, à une solution de 2,12 g (11,1 mmoles) de (R,S) l-amino-l-méthoxycarbonyl-indane (IV.a; (B) -CH2-, R2 = OCH3) préparé d'après J. Med. Chem. (1988), 31 (1), 230-43, on ajoute 2,7 g (22,2 mmoles) de triéthylamine,puis goutte à goutte, une solution de 4,3 g (10,8 mmoles) du fluorure brut obtenu ci dessus en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène. Après 1h d'agitation, on chauffe le mélange 4 heures à la température du reflux, refroidit, lave par une solution N/10 de sulfate acide de potassium puis une solution de bicarbonate de sodium à 5 %.
La phase organique est séchée, évaporée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On obtient 3,5 g (Rdt = 56 %) de produit purifié. F = 102-115"C.
CCM :CH2Cl2/AcOEt 90/10 Rf = 0,62.
R.M.N.:(DMSO) s = 8,40 (s large 1H échangeable); 7,65-7,45 (m 1H); 7,4-6,8 (m 10H dont 2H échangeables); 5,48 (d 1H); 4,75 (s 1H); 3,85 (d 1H); 3,63 (s 3H); 3,05-2,8 (m 4H); 2,6-1,2 (m 17H).
La couche centrale 2 est la plus épaisse. Elle a un grammage variant dans l'intervalle allant d'environ 80 à environ 400 g/m2.
Ces voiles sont sensiblement isotropes. Ils comprennent des fibres orientées à la fois dans le sens marche et dans le sens travers. Les fibres de coton pour les voiles de carde, sont choisies parmi les belles et longues fibres. Les couches 3 et 4 confèrent à la nappe un état de surface exceptionnel. En effet, la nappe ne peluche pas, ne s'effiloche pas non plus comparativement aux produits cent pour cent coton actuellement distribués sur le marché du fait de l'orientation des fibres de surface qui sont disposées dans deux directions orthogonales ou de manière isotrope. Les voiles de carde forment un écran, masquent les fibres de la couche centrale et retiennent ces dernières. De ce fait, lors de leur utilisation, par exemple sur la peau, les produits de coton hydrophile selon l'invention, ne se désagrègent pas et ne laissent pas de fibres adhérant sur la peau.
L'équilibre absorption-résistance à l'arrachement est tout à fait satisfaisant pour ces produits. Le nombre de noeuds (neps) dans cette nappe est faible comparé aux produits connus jusqu'alors. De plus, les résidus solides décroissent pour la nappe selon l'invention, par rapport aux nappes de l'art antérieur. L'aspect visuel du produit est excellent ainsi que sa tenue et son fini. Les produits de coton obtenus à partir du découpage ou prédécoupage de la nappe ont la particularité d'être sertis au cours de cette étape de découpage qui peut être effectuée dans une machine de découpe à l'emporte-pièce. Comme l'illustre la figure 2, le produit de coton découpé, ici la rondelle 5, comporte des bords 6 d'épaisseur réduite d'environ 0,2 millimètre, alors que l'épaisseur au centre de la rondelle est de 1,5 millimètre ou plus.Le produit de coton découpé comporte à sa périphérie des fibres liées mécaniquement par des forces de compression ou d'écrasement exercées lors de la coupe. Le produit serti comporte une enveloppe scellée correspondant aux deux couches 3 et 4 de surface, liées entre elles. Cette caractéristique renforce la cohésion déjà existante de la couche centrale 2 avec chacune des couches extérieures 3 et 4. Un tel produit serti peut s'utiliser sans risque sur la tranche et offre un aspect plus net.
Il est à noter que la nappe selon l'invention ne subit aucun traitement d'ensimage.
La nappe de coton de par sa cohésion obtenue par le traitement chimique spécifique et par le sertissage des produits découpés, permet aux produits obtenus d'être résistants à la délamination, de manière très surprenante. Des rondelles de coton de ce type, empaquetées dans un sachet s'individualisant très bien lorsqu'elles sont extraites du sachet. Et lors de leur utilisation, elles ne se séparent pas en plusieurs couches comme le font des produits classiques.
En outre, comme la nappe est très compacte et sa densité augmentant (à masse identique, le volume de la nappe diminue), les produits obtenus sont beaucoup moins volumineux que les produits classiques. En conséquence, le gain de place dans les emballages comme dans le stockage et dans les rayonnages, est considérable. La réduction de volume est d'environ 25 % ou plus. Les paquets de coton diminuent ainsi par exemple en hauteur.
L'invention comprend tous les moyens équivalents ou supplémentaires à la portée de l'homme du métier.
NAPPE DE COTON HYDROPHILE ET PRODUITS OBTENUS A PARTIR DE LA TRANSFORMATION D'UNE TELLE NAPPE L'invention concerne généralement une nappe de coton hydrophile et les nouveaux produits obtenus à partir de la transformation de cette nappe, en particulier de sa découpe.
L'invention a pour objet un procédé pour former une nervure marginale sur une face d'une paroi, caractérisé en ce que l'on ménage à l'extrémité de la paroi un prolongement rabattable aux dimensions de la nervure relié par une mince languette d'articulation déformable et en ce que l'on rabat le prolongement contre la face de la paroi pour y former la nervure par repliement de la languette sur elle-même.
On peut avantageusement ménager la languette et le prolongement dans l'épaisseur de la paroi par une rainure formée dans la face de la paroi opposée à celle appelée à recevoir la nervure.
Le procédé, objet de l'invention, s'applique aussi bien aux parois planes que cylindriques. Il peut être utilisé pour retenir une pièce dans une ouverture d'une cloison. En ce cas, on introduit la paroi de la pièce dont l'extrémité présente le prolongement rabattable dans l'ouverture de dimensions légèrement supérieures à celles de la paroi, puis en ce qu'on rabat le prolongement contre la face de la paroi pour former une nervure de dimensions supérieures à celles de l'ouverture.
On peut aussi utiliser le procédé, objet de l'invention, pour immobiliser une pièce dans une ouverture d'une cloison, ou pour assembler plusieurs cloisons présentant chacune une même ouverture en regard avec celles des autres cloisons. Pour cela, on ménage, sur la face de la paroi de la pièce appelée à recevoir la nervure, une protubérance formant butée à une distance de l'extrémité présentant le prolongement rabattable telle qu'après rabattement du prolongement, l'espace entre la protubérance et la nervure formée corresponde à l'épaisseur de la cloison autour de l'ouverture.
Pour rabattre le prolongement, on commence par écarter le prolongement par pivotement d'environ 45" à l'aide d'un premier outil en forme de coin, avant de le rabattre pour l'appliquer contre la paroi à l'aide d'un second outil à translation axiale parallèle à la paroi.
On réalisera avantageusement en polypropylène la pièce à prolongement rabattable, ou en une matière plastique analogue élastiquement déformable.
L'invention vise également, à titre de produits industriels nouveaux, les articles dont la réalisation a impliquée la mise en oeuvre du procédé objet de l'invention.
L'invention pourra être plus aisément comprise par l'examen et la description détaillée des dessins annexés qui représentent trois modes de réalisation choisis simplement à titre d'exemple parmi les nombreuses formes d'exécution, adaptations et variantes de l'invention concevables par un technicien averti.
Sur ces dessins la figure 1 est une vue schématique, en perspective, de deux pièces prêtes à être assemblées suivant le procédé de l'invention ; la figure 2 est une vue schématique partielle et à plus grande échelle, des deux pièces de la figure 1, enfilées l'une dans l'autre ; la figure 3 est une vue analogue à celle de la figure 2 illustrant le retournement du prolongement rabattable pour former une nervure la figure 4 est une vue analogue à celle des figures 2 et 3 montrant les deux pièces assemblées retenues réciproquement après formation de la nervure la figure 5 est une série de vues schématiques, en coupe axiale, illustrant la suite d'opérations permettant d'assembler plusieurs plaques percées avec une bague suivant le procédé objet de l'invention ; et, la figure 6 est une vue schématique, en élévation et en coupe axiale, d'un poussoir-diffuseur de commande de valve aérosol en deux pièces retenues, mobiles l'une dans l'autre, suivant le procédé objet de l'invention.
Sur ces figures, les éléments correspondants sont désignés par les mêmes références numériques, éventuellement affectées d'un indice. Les dimensions et les propor tions respectives de ces éléments peuvent ne pas être respectées afin de rendre les dessins plus lisibles.
Le premier mode de réalisation représenté sur les figures 1 à 4 vise l'assemblage d'une pièce 1 en forme de tenon dans une lumière 2 en forme de mortaise creusée dans une cloison 3. L'extrémité libre de la pièce présente un prolongement 4 de section triangulaire relié au corps de la pièce par une languette mince 5, l'un et l'autre formés par une rainure 6 creusée dans une face de la paroi de la pièce 1. Un épaulement 7 limite l'insertion de l'extrémité libre de la pièce dans la lumière 2 de la cloison.
Une fois la pièce 1 introduite dans la lumière 2 jusqu'à butée de l'épaulement contre la paroi de la cloison 3 (figure 2), on repousse le prolongement 4 vers la face de la pièce 1 opposée à la rainure 6 (figure 3) par un premier outil en forme de coin 8 qui le fait pivoter d'environ 45" autour de la languette 5 (figure 3) avant qu'un second outil 9 rabatte complètement le prolongement 4 contre la face de la pièce 1 pour former une nervure 10 (figure 4) appliquée contre la face de la cloison 3 opposée à celle sur laquelle butte l'épaulement 7. Ainsi, la pièce 1 est ancrée dans la cloison 3.
Le deuxième mode de réalisation représenté sur les vues de la figure 5 vise l'assemblage de deux plaques 11, 12 (vue 5b), percées d'un même orifice circulaire 13, 13' respectivement, au moyen d'une bague 14 (vue 5a) dont le corps, de diamètre légèrement inférieur à celui des orifices 13, 13' se termine à l'une de ses extrémités par un épaulement 7a de diamètre plus grand, et à l'autre extrémité par un prolongement 4a, relié au corps par une jupe mince 5a. On introduit la bague 14 dans les ouvertures 13, 13' jusqu'à ce que l'épaulement 7a vienne en butée contre la face libre de la plaque 13 (vue 5c) et on rabat le prolongement 4a pour former une nervure 10a bloquant la plaque 12 contre la plaque 11. La bague 14 constitue alors une sorte d'oeillet ou de rivet. Le rabattement du prolongement s'effectue comme dans l'exemple précédent (figure 3) d'abord avec un outil à extrémité conique puis avec un outil tubulaire concentrique.
Dans le troisième mode de réalisation représenté sur la figure 6, un poussoir d'actionnement 15 de la tige 18 d'une valve aérosol, indiquée en pointillé, de type classique, est maintenu prisonnier, mais libre de translation axiale limitée dans un orifice axial d'une coiffe 16 à clipser de façon classique sur la coupelle 19, de la valve aérosol sertie sur un bidon 20. Le poussoir est retenu par une nervure 10b formée par rabattement d'un prolongement de la jupe 17 du poussoir, comme dans l'exemple de la figure 5.
DODECAPEPTIDES NONOXERE ET DIZERE, UTILISATION EN TANT QU'AGENTS ANTI-ZEGACARYOCYTAIRES DOXATRE DE L'INVENTION La présente invention concerne en tant que produit industriel nouveau, le peptide monomère de formule 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Asn-Gly-Arg-Lys -I le-Cys-Leu-Asp-Leu-Glu-Ala-Pro (I) qui est constitué de 12 aminoacides, son dimère de formule (II) Asn-Gly-Arg-Lys-Ile-Cys-Leu-Asp-Leu-Glu-Ala-Pro (II) et leurs mélanges.