INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Pour un traitement général, le médicament obtenu sera de préférence sous une forme appropriée à son administration per os, notamment sous forme de comprimés, granulés, gélules ou poudres.
Pour un traitement local, le médicament obtenu sera de préférence présenté sous une forme appropriée pour une application topique, notamment sous forme de crème, de pommade, de gel ou d'émulsion.
Selon la formulation, les doses de sélégiline et ses dérivés sont comprises entre 0,5 et 5%, en poids par voie topique.
Les doses de traitement pour des adultes de taille moyenne sont de environ 2 à 10 mg parjour par voie orale.
Le traitement pourra également être effectué en association avec d'autres médicanents usuels comme lepiribédil, les analogues de la vitamine D topique et/ou les corticostéroïdes topiques.
La prise de ces différents produits peut bien entendu être simultanée séparée ou décalée dans le temps.
La présente invention concerne donc également un nouveau produit comprenant la sélégiline et ses dérivés, tels que définis plus haut, et du piribédil, du calcipotriol et/ou de la mométasone comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement du psoriasis.
Les résultats expérimentaux d'un traitement du psoriasis reporté cidessous montrent sans équivoque l'amélioration obtenue.
PATIENTS ET METHODES 22 patients (18 hommes et 4 femmes), atteints de psoriasis en plaques grave et rebelle à différents traitements, ont reçu la sélégiline après consentement informé écrit. Tous ces patients avaient bénéficié précédemment de la quasi-totalité des traitements disponibles : topiques, (goudrons, stéroïdes analogues de la vitamine D) et systémiques (PUVA, RE-PUVA, rétinoides, méthotrexate, cyclosporine A, salazopyrine). La réponse à ces différents traitements n'avait pas été satisfaisante et l'obtention d'un blanchiment total n'était pas habituelle ou pour des courtes périodes sous traitement majeur (méthotrexate, cyclosporine A), avec rechute rapide à l'arrêt.
les doses de sélégiline étaient de 5 mg - 1 jour sur 2- pendant 2 semaines puis 5 mg/jour pendant plusieurs mois à avaler lors du repas du matin.
Le bilan biologique au début et lors de contrôles entre le 2ème et le 4ème mois du traitement comprenait: une numération formule sanguine, glycémie à jeun, sodium, potassium, urée, créatinine, phosphatases alcalines et transaminases plasmatiques.
Les résultats ont été appréciés sur la décroissance de la valeur du PASI ("Psoriasis Area and Severity Index").
RESULTATS 1/ TOLERANCE Le traitement a dû être interrompu chez quatre patients (18%, dont deux recevaient aussi du piribédil) au cours des premières semaines. Les symptômes étaient: agitation (3 patients), anxiété (1 patient), insomnie (1 patient), nausées et vomissements (1 patient), sécheresse de la muqueuse buccale accompagnée d'une mauvaise haleine (1 patient), et précordialgies (1 patient).
Dans tous les autres cas traités, la tolérance a été bonne et a permis une administration prolongée, en moyenne 6,1 mois, avec un total de 136 mois de traitement. Les examens sanguins n'ont montré aucune anomalie.
2/ SORTIES DE L'éTUDE Deux patients ont décidé après acceptation initiale de ne pas prendre la sélégiline ; un autre a affirmé l'avoir pris pendant quelques semaines mais ne s'est présenté au contrôle que plusieurs semaines plus tard.
Le dispositif 39, destiné à amortir les suroscillations, représenté en coupe en figure 7, est solidaire de l'arbre 40 du moteur 32, à l'opposé de l'arbre 33 avec sa poulie 34. Ce dispositif 39 comprend essentiellement une coupelle fixe 41 à éléments cylindriques concentriques 42 renfermant une coupelle mobile 43, également à éléments cylindriques concentriques 44, solidaire de l'arbre du moteur 32. L'élément cylindrique extérieur 42 de la coupelle 40 est fermé à ses extrémités par des cloisons planes 45, 46. La cloison plane 45 porte également les éléments cylindriques intérieurs de la coupelle 41, ces éléments intérieurs étant plus courts que l'élément extérieur. La cloison 46 est percée d'un trou axial laissant passer l'arbre 40 du moteur 32, et elle est fixée sur la cloison supérieure du moteur 32. Les cylindres successifs 44 de la coupelle 43 ont des diamètres respectivement intermédiaires entre ceux de cylindres adjacents de la coupelle 41, leur longueur étant inférieure à celle des cylindres intérieurs de la coupelle 41, ces cylindres étant fixés sur une plaque transversale 47. Le cylindre 44 de plus petit diamètre a un diamètre intérieur sensiblement égal au diamètre de l'arbre 40 du moteur, de façon à pouvoir être fixé sur ce dernier par enfoncement à force. Les éléments successifs cylindriques 44 de la coupelle 43 sont introduits entre les éléments cylindriques 42 de la coupelle 41, sans les toucher. Un fluide visqueux, tel que de l'huile silicone, remplit le volume délimité par les cylindres mobiles 44 et fixes 42. Le choix du niveau d'huile permet d'ajuster l'amortissement apporté par le dispositif 39. Le couple d'amortissement, nul à très faible vitesse, ne perturbe pas la précision statique du dispositif de déviation en gisement. Par contre, ce couple devient important aux vitesses élevées de rotation autour de la fréquence de résonance.
On a représenté en figure 8 une variante avantageuse du dispositif de l'invention, permettant de visualiser les cibles en stéréoscopie, c'est-à-dire que l'on forme des images virtuelles de ces cibles au-delà de l'écran 14. Ainsi, on peut facilement faire varier l'éloignement de ces cibles dans de grandes proportions, les faire apparaître en dehors (au-delà de la surface de la sphère), sur la sphère écran et à l'intérieur de la sphère écran et mieux faire percevoir leur vitesse de déplacement radiale (de ou vers l'observateur).
Le dispositif représenté en figure 8 comprend deux sources laser 49, 50 identiques à la source 1. Devant ces deux sources on place un obturateur rotatif 51 occultant alternativement et pendant des temps égaux les faisceaux issus des sources laser 49 et 50. Cet obturateur 51 est entraîné en rotation par un moteur non représenté et a une forme de demicercle, et il tourne autour d'un axe 52 parallèle aux axes des faisceaux des sources 49, 50, coplanaire à ces axes et à michemin entre eux. Le diamètre de ce demi-cercle est légèrement supérieur à une valeur égale à la somme de la distance entre les axes des faisceaux des sources 49, 50 et du diamètre d'un faisceau. Le moteur tourne d'autre part en synchronisme avec la synchronisation trame de l'image de manière que la durée de chaque occultation corresponde à la durée d'une trame. Au-delà de l'obturateur 51, le faisceau de chaque source 49, 50 passe par un agrandisseur, respectivement 53, 54, identique à l'agrandisseur 2, puis par une cellule à matrice LCD, respectivement 55, 56, identique à la cellule 5. Les cellules 55, 56 sont commandées par un circuit 57 similaire au circuit 6, mais comprenant deux canaux identiques pour commander indépendamment les cellules 55 et 56.
Selon l'invention, les faisceaux formant les images issues des cellules 55 et 56 sont ensuite mélangés par un prisme polarisé 58 à deux entrées, lui-même suivi par l'optique 7 (celle de la figure 1). On n'a pas représenté les éléments se trouvant en aval de l'optique 7, car ils sont identiques à ceux du dispositif de la figure 1. L'image de la cellule 55 est amenée sur l'axe de la première entrée du prisme polarisé 58. L'image de la cellule 56 est amenée à l'entrée du prisme polarisé par l'intermédiaire d'un miroir 59 incliné à 45" par rapport à l'axe de sortie 60 de la cellule 56 et à l'axe 61 de la seconde entrée du prisme polarisé. Les positions des cellules 55 et 56 et des éléments 59 et 58 sont choisies de manière à placer l'entrée de l'objectif 7 à la même distance optique des deux cellules 55 et 56.
Selon l'invention les deux cellules LCD 55 et 56 utilisées sont les cellules destinées à moduler par exemple les composantes rouge et verte d'un même projecteur comprenant trois cellules modulant normalement les composantes rouge, verte et bleue de l'image et acceptant une image entrelacée formée de deux trames de une demi-image chacune s'inscrivant successivement sur les lignes paires et impaires desdites cellules LCD. Le procédé d'écriture-éclairement selon l'invention comprend un premier cycle caractérisé par l'écriture de la trame paire sur la cellule 55 et simultanément, I'occultation de la cellule 55 et l'éclairement de la cellule 56 puis un second cycle caractérisé par l'écriture de la trame impaire sur la cellule 56, et simultanément l'occultation de la cellule 56 et l'éclairement de la cellule 55 précédemment écrite. Les deux images successives trame paire et trame impaire ainsi présentées sont deux images distinctes, monochromes ou noir et blanc suivant les caractéristiques des sources laser 49 et 50, représentant respectivement les points de vues de l'oeil droit et de l'oeil gauche. L'observation de ces images est assurée en munissant l'observateur de lunettes (non représentées) à couche de cristaux liquides, ces couches étant commandées alternativement, pour chaque oeil, à l'état transparent et à l'état opaque en synchronisme avec l'occultation et l'éclairement des cellules 55 et 56. La première de ces images est par exemple celle correspondant à l'oeil gauche de l'observateur, et la deuxième correspondant à son oeil droit. Le décalage spatial variable de ces deux images ainsi que leurs contenus sont fonction de l'éloignement simulé de la cible.
On a représenté, de façon simplifiée, en figure 9, un simulateur d'aéronef comportant le dispositif de visualisation de l'invention. Ce simulateur comporte en particulier une sphère-écran 62 dans laquelle on introduit le siège 63 de l'utilisateur. Cette sphère renferme les mêmes instruments (non représentés) que la cabine de l'aéronef simulé. On a seulement représenté, en traits interrompus, la planche de bord 64. Le dispositif de visualisation 66 conforme à l'invention est fixé sur un piedsupport 65. La disposition de ce dispositif de visualisation est par exemple telle que son extrémité de sortie se trouve légèrement au-dessus de la tête de l'utilisateur afin de permettre également l'implantation de par exemple quatre à cinq autres dispositifs de même type présentant les images de quatre à cinq cibles supplémentaires.
De façon avantageuse, I'observateur porte un casque 67 comportant un dispositif de localisation approprié coopérant avec un détecteur 68 de position de casque, de type connu en soi. Ce détecteur 68 est relié au générateur d'images synthétiques alimentant le dispositif 66, de façon à faire varier la position dans l'espace de l'image visualisée par ce dispositif 66. Cette image peut être par exemple l'image d'un viseur de casque, en remplacement de l'image des cibles, évitant au pilote de porter sur le casque un dispositif supplémentaire du type viseur de casque.
Une autre caractéristique avantageuse de l'invention concerne l'amélioration du système d'éclairage précédemment constitué des deux sources 49 et 50 (figure 8) remplacées par une seule source laser 69 monochrome ou multi-raies noir et blanc associée (figure 10) à un séparateur, comportant un prisme polarisé 70 et un miroir 71, ce séparateur formant deux faisceaux parallèles 72 et 73 alternativement occultés par le disque tournant 51. En aval du disque 51, les éléments sont les mêmes qu'en figure 8.
Une dernière caractéristique avantageuse de l'invention concerne le remplacement du disque tournant 51 par deux dispositifs électro-optiques statiques 74, 75 (du type à cristaux liquides ou autres) occultant successivement les faisceaux 72 et 73, et représentés en traits interrompus sur la figure 10.
Dispositif de rephasaae d'un signal numérique transmis suivant une transmission svnchrone et susceDtible d'être affecté de gigue.
La présente invention concerne un dispositif de rephasage d'un signal numérique transmis suivant une transmission synchrone et susceptible d'être affecté de gigue.
Un tel dispositif est notamment utilisable dans des équipements dits de ligne, ou dans des équipements dits de terminaison, d'une liaison de transmission de signaux numériques.
La présente invention a plus particulièrement pour objet un dispositif de rephasage apte à assurer un tel rephasage en présence d'une gigue pouvant atteindre une amplitude relativement importante.
La présente invention a ainsi pour objet un dispositif de rephasage d'un signal numérique transmis suivant une transmission synchrone et susceptible d'être affecté de gigue, essentiellement caractérisé en ce qu'il comporte - des moyens pour échantillonner ledit signal numérique par N signaux d'horloge d'échantillonnage déphasés T les uns par rapport aux autres de -, où T désigne la N période d'un signal d'horloge locale, synchrone d'un signal d'horloge définissant ladite transmission synchrone, - des moyens pour repérer, à partir des échantillons ainsi obtenus, les transitions dudit signal numérique, et pour en déduire des échantillons dits sélectionnés de ce signal, choisis pour représenter ses valeurs numériques successives, et obtenus pour des instants d'échantillonnage dits sélectionnés, situés de façon fixe par rapport auxdites transitions, - des moyens pour détecter un éventuel glissement dans le temps, dû à la gigue, des transitions ainsi repérées et donc desdits instants d'échantillonnage sélectionnés, - des moyens pour générer un signal numérique dit intermédiaire, ayant mêmes valeurs numériques que le signal numérique incident et dont les transitions correspondent auxdits instants d'échantillonnage sélectionnés, et - des moyens de rephasage dudit signal numérique intermédiaire par rapport audit signal d'horloge local, fournissant un signal numérique dit rephasé et comportant eux-mêmes des moyens pour faire subir à ce signal intermédiaire un retard variant par pas de T, dans un sens ou dans l'autre, à partir d'une valeur initiale déterminée, à chaque glissement détecté entraînant un rattrapage, dans un sens ou dans l'autre, des transitions dudit signal d'horloge locale par les transitions dudit signal numérique intermédiaire.
D'autres objets et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante d'un exemple de réalisation, faite en relation avec les dessins ci-annexés dans lesquels - la figure 1 est un schéma d'un exemple de réalisation d'un dispositif suivant la présente invention, - la figure 2 est un chronogramme destiné à illustrer le fonctionnement d'un dispositif tel qu'illustré sur la figure 1, - la figure 3 est un tableau destiné à illustrer le fonctionnement d'un dispositif tel qu'illustré sur la figure 1.
La figure 1 illustre un dispositif de rephasage d'un signal numérique incident, noté S1, transmis suivant une transmission synchrone - et susceptible d'être affecté de gigue.
Dans ce mode de réalisation, l'embase 10c com-
porte une saillie continue 20 au voisinage de son bord présentant une gorge 21, tandis que le voyant 12c présente, le long de son bord interne, un bourrelet 22 de sorte que
le voyant peut être monté sur l'embase par un simple em-
boîtement élastique.
La figure 4 montre en coupe une variante de réalisation dans laquelle un corps 25 est moulé d'une seule
pièce en incluant quatre lampes 2.
Les lampes 2 sont du même type "Wedge base" que celui des figures précédentes, les contacts 4 portant contre des contacts 26 solidaires de barrettes 28 noyées dans l'épaisseur du corps 25 et reliées à une languette
mâle 30, tandis que les contacts 6 portent contre des con-
tacts correspondants 27 solidaires de barrettes 31 reliées
à une languette miiâle 32.
Les barrettes 28 et 31 sont réalisées en un métal bon conducteur de l'électricité et constituent des pistes conductrices pour l'alimentation des lampes 2, les languettes mâles 30 et 32 étant destinées à recevoir une
prise femelle reliée à une source d'alimentation.
Sur la face correspondante du corps 25 est fixé un ensemble de réflecteurs 33 dont le bord reçoit un voyant 34 soudé ou emboîté. L'ensemble du réflecteur 33 comporte des pattes 42 avec un ardillon et qui s'engagent dans des
trous 43 du corps 25.
Les figures 7 et 8 montrent une variante dans laquelle le contact 4 de chaque lampe 2 coopère avec un contact 35 noyé dans le corps et dont une extrémité 36 fait
saillie du côté de la face du corps tourné vers les réflec-
B) 4d3,4-dichlorophényl 4 2-oncopipérid-5-ylpropionate de méthyle.
On dissout 40 g du composé préparé à l'étape A dans 500 ml de 2 méthoxyéthanol, on ajoute 2 g de Nickel de Rangez et hydrogène à 40 C sous pression atmosphérique pendant 3 jours. On filtre, évapore, et obtient le produit attendu sous forme d'huile (39 g).
C) Acide 4d3,4-dichlorophényl 4q2-osopipérid-5-yl)propanolque.
On dissout 17 g du composé préparé à l'étape précédente dans 250 ml de méthanol, ajoute 2,8 g de potasse et 10 ml d'eau puis on porte à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec, reprend l'huile obtenue par 200 ml d'eau et extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'HQ à 30 % puis on filtre et sèche le précipité formé. On recristallise dans le méthanol à chaud et obtient 18,3 g du composé attendu.
D) 3d3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl]pipéridine.
On dissout 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de THF, ajoute 75 ml de borane (concentration 1 M dans le 1 et chauffe au reflux pendant 24 heures, sous azote. On ajoute 25 ml de méthanol, 50 ml d'HCI 4N et laisse sous agitation 30 minutes puis on ajoute de la soude à 40 % jusqu'à un pH supérieur à 10.
On extrait 3 fois par 150 ml de DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore.
Le résidu est mis en solution dans DCM avec une solution 4N d'HQ dans l'éther. Après évaporation, on obtient une mousse et le produit attendu (4,5 g) cristallise dans le mélange AcOEt/éther.
E) Chlorhydrate 3-(3,4-dichlorophényl)-3ff-hydroxypropyl]pipéridine, isomère (+).
On dissout 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'eau, ajoute 5 ml de soude à 40 %, extrait 3 fois par 50 ml de DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore pour obtenir 9 g d'huile. 2,7 g de l'huile obtenue sont dissous dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 2,36 g d'acidc camphosulfonique, isomère +, à chaud et on laisse refroidir. Les cristaux formés (3,86 g) sont dissous dans NaOH à 10 %, on extrait au chloroforme, sèche sur MgS04 et évapore. On mesure le pouvoir rotatoire de l'huile obtenue.
α25 = +55 (c =0,1; méthanol).
D Une deuxième cristallisation effectuée à partir de 2,12 g de l'huile obtenue et 1,84 g d'acide camphosulfonique (isomère +) procure 3,27 g de cristaux qui, après basifioetion par la soude et extraction, donnent 2,10 g du produit attendu sous forme d'huile.
CL 25 = + 6,5- (c =0,1; méthanol).
D Après une troisième cristallisation, on obtient le même pouvoir rotatoire. La pureté chirale mesurée par HPLC chirale est supérieur à 98 %.
F) N-Boc-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl]pipéridine, isomère (+).
Dans 100 ml de DCM, on dissout 900 mg du composé préparé à l'étape précédente, 600 mg de TEA et 610 mg de (BochO et on laisse réagir sous azote, à TA pendant 30 minutes. On évapore, dissout le résidu dans AcOEt, lave avec un tampon à pH = 2, par de la soude diluée, une solution de NaCI, puis on sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir le produit attendu sous forme d'une huile (1,1 g).
On agite à TA 400 mg du composé obtenu à l'exemple 1 et 0,19 ml de TEA dans 10 ml de DCM. On ajoute goutte à goutte 0,13 ml de chlorure de propionyle et lave à l'eau puis par une solution de bicarbonate. On sèche sur MgSO4 et évapore le solvant.
Le produit est chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (de 1 % à 2 %). On forme le chlorhydrate après dissolution dans DCM et addition d'éther chlorhydrique. On évapore le solvant et le chlorhydrate est concrétisé dans l'éther. On obtient 320 mg du produit attendu, F = 112'C.
EXEMPLE 3 Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl 5 4-acétamidow phényl-pipéridin-1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
A) N-Boc-N-méthyl-5-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-ylF2 3,4- dichlorophénylFpentylamine .
Un mélange de 10 g de mésylate obtenu à la PREPARATION 5, de 14 g de 4acétamido-4-phénylpipéridine et 20 ml de DMF est chauffé à 70 C pendant 2 heures.
Après refroidissement, on verse sur de la glace ct on extrait à l'AcOEt en lavant avec une solution de soude diluée et une solution de Na. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Le produit est chromatographié sur silice, en éluant par DCM contenant MeOH (en gradient jusqu'à 10 %). On obtient 11,6 g du composé attendu.
B) Dichlorhydrate de N-méthyl-5-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-2- (3,4dichlorophényl)pentylamine.
11 g du composé préparé à l'étape précédente sont mis en solution dans 50 ml de méthanol. On ajoute 20 ml d'HQ concentré et on agite pendant 1 heure. Le mélange est concentré à sec, repris dans minimum de méthanol et coulé sur l'éther. On filtre et sèche pour obtenir 11,5 g du produit attendu, F = 170 C.
C) Chlorhydrate de N-méthyl-N- [2-(3,4-dichlorophényi)-5-(4-acétamido-4 phényl-pipéridin- 1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
A 1 g du dichlorhydrate obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 ml de DCM, on ajoute 280 mg d'acide phénylacétique puis 0,92 ml de TEA et 1 g de BOP.
Après 15 minutes d'agitation à TA, le mélange est concentré sous vide, le résidu repris dans l'AcOEt et on lave successivement à l'eau avec une solution de soude diluée, avec une solution de Na. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (3 % à 6 %). Le chlorhydrate est formé après dissolution dans DCM et addition d'éther chlorhydrique. On évapore le solvant et le chlorhydrate est concrétisé dans l'éther. On obtient 480 mg du produit attendu, F = 137 C.
D'autres composés selon l'invention aapartenant à la famille (H) ont également été préparés et sont décrits dans le TABLEAU 1 cidessous.
N' Exemple R2 -T-A-Z- FC 4 NHCOCH3 -CO(CH2)2CgHg 119 5 -NHCOCH3 -CoC6Hs 138 6 -NHCOCH3 -COOCH2C6H5 120 7 -NHCOCH3 NU 139 NO2 8 -NHCOCH3 OK1F P 133 0CH3 9 -NHCOCH3 -COCH=CH-C6H5 152 10 -NHCOCH3 CO(CH2hC6H5 113 11 -NHCOCH3 VXXX14 4 a 129 12 -NHCOCH3 a - 125 Q 13 -OH ~COOCH2C6H5 76 14 -OCOC2H5 -COOCH2C6HS 86 EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3 4-pivaloylamino phénylpipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
A) 4-cyano-4 < 3,4-dichlorophényl)heptanedioate de méthyle.
Dans un tricol, on dissout 37,2 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile et 34,43 g d'acrylate de méthyle dans 20 ml de dioxane ; on ajoute 1 ml de DBU, chauffe 2 heures à 60 C, évapore, dilue avec 400 ml d'acétate d'éthyle puis lave avec HQ dilué, une solution de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit attendu est cristallisé dans 100 ml d'acétate d'éthyle, et 100 ml d'éther avec 100 ml d'heptane ; on obticnt 47 g du produit.