INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
On dissout 25 g de 2-bromopyridine dans 100 ml de TIfF à -7OeC, sous azote et on ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane puis 30 g de N-benzyl-4-pipéridone, dissous préalablement dans 25 ml de THF. On laisse la température remonter à TA, et, après une heure, on évapore partiellement les solvants, verse sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore. On obtient une huile que l'on dissout dans 200 ml de DCM et on fait barbotter HCI gazeux pour former le chlorhydrate. Le produit attendu (21 g) cristallise dans un mélange méthanoi/ther, F = 185il.
B) Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-pyrid-2-ylpipéridine.
o) La réaction de déshydratation d'un radical hydroxylalkyle en radical alkényle, peut notamment être réalisée au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide sulfurique dans un alcool ou le dioxanne.
p) La réaction de transformation de fonction acide en fonction tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de Cu-C--N, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical que l'on peut transformer en radical par exemple par action du composé Sn(Bu)3N3 dans le toluène, q) la réaction de transformation de la fonction p céto sulfoxyde en fonction a céto thioester, peut être réalisée par bromation en a du cétosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réaction de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne.
Notamment, ainsi qu'il est défini ci-dessus en c) et q), on peut réaliser le schéma réactionnel suivant composés dans lesquels R'1 et R'4 ont les significations indiquées ci-dessus, et R et R' identiques ou différents représentent un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Une illustration de ce schéma réactionnel est donnée ciaprès dans la partie expérimentale à la préparation 4.
r) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate.
s) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
t) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
u) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès.
Certains produits de départ de formules (il), (IX) et (XX) sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 168 950.
D'autres produits de départ de formules (II), (IX) et (XX) peuvent en particulier être préparés comme indiqué dans le brevet européen EP 0465368 ou dans les préparations 1 à 6 décrites ci-après.
Certains produits de départ de formules (II), (IX) et (XX) sont commerciaux tels que par exemple les produits de formule (II) suivants - le 2-phénylimidazole par Aldrich - le 2-méthoxyméthylimidazole par BASF-MISC - le 2-propylimidazole par Aldrich - le 2-isopropylimidazole par Aldrich - le 2-éthylimidazole par Aldrich - le 2-méthylimidazole par Aldrich les produits de formule (IX) suivants - le 4-méthyl 2-phénylimidazole par Aldrich - le 2,4-diméthylimidazole par Bader - le 2-éthyl 4-méthylimidazole par Aldrich.
Des exemples de produits commerciaux de formule (XX) sont donnés dans les brevets EP 0465368 ou EP 0503162.
On peut encore notamment préparer certains produits de formules (II), (IX) et (XX) à partir de produits de formule (II) ou (IX) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), 1), nui), n), o), p), q), r), s), t), u), réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
E) N-Boc-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl 5-mésyloxypentylamine.
On agite à 0-C 19,2 g d'alcool préparé à l'étape précédente et 9,8 ml de TEA dans 200 ml de DCM. On ajoute ensuite goutte à goutte 5,4 ml de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on concentre à sec, reprend dans l'éther, lave à l'eau puis par Na2CO3. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxy-4- phényl-pipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
A) N-[2-(3,4-dichlorophényl-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentyl]benzamide.
15 g d'amine obtenue à l'étape précédente sont mis en solution dans 200 ml de DCM. La solution est refroidie à 00C, on ajoutc 7 ml de TEA puis 5,3 ml de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est alors agité à TA pendant 30 minutes puis concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'éther, lavé à l'eau puis avec une solution tampon pH = 2 ainsi qu'une solution de Na2C03. Après séchage et concentration, on obtient 19,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlomphényl 5-ttlahydropyran-2-yloncypentyl]- benzamide.
On agite à TA un mélange de 19,5 g du composé préparé à l'retape pente et 3,1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, dans 200 ml de TIfF anhydre. On chauffe à 40-C pendant 1 heure et on ajoute 7,7 ml d'iodure de méthyle. Après 1 heure sous agitation à 40 C, on concentre à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2 puis avec une solution Na2C03. On sèche sur MgS04 et évapore. On obtient 21 g du produit attendu sous forme d'huile.
C) N-Méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl 5-hydroncypentyl]benzamide.
21 g du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 170 ml de méthanol en présence de 5 ml de résine Amberlyst # 15 et le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange est filtré sur Célite #, le filtrat est concentré sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM puis DCM/AcOEt jusqu'à AcOEt pur. On obtient 13,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
D) N-Méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-mésyloxypentyl]benzamide.
On agite à 0 C 13,5 g d'alcool obtenu à l'étape précédente et 5,7 ml de TEA dans 150 ml de DCM. On ajoute ensuite goutte à goutte 3,2 ml de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on concentre à sec, reprend dans de l'éther et lave deux fois à l'eau. On sèche sur MgS04 et évapore le solvant. On obtient 16,2 g du produit attendu sous forme d'huile.
E) N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxy-4-phénylpipéridin-1- yl)pentyl]-benzamide.
Un mélange de 1 g de mésylate obtenu à l'étape précédente, 800 mg de 4hydroxy-4-phénylpipéridine et 3 ml de DMF est chauffé à 70 C pendant 3 heures.
Après refroidissement, on verse sur l'eau et on extrait à l'AcOEt en lavant ensuite avec une solution de Na. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Le produit est chromatographié sur silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (2 à 5 %). On obtient 400 mg du produit attendu.
Le chlorhydrate de ce composé est décrit dans la demande EP 474 561 à l'exemple 22, F = 148iC.
EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2 < 3,4-dichlorophényl 5 4-propionyloxyw phénylpipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
L'appareil proposé permet de rémédier à ces inconvénients et prétend trouver une place privilégiée dans les salles de rééducation et de musculation.
Le mouvement circulaire a l'avantage de ménager les articulations.Il est limité dans l'espace par la trajectoire de la poignée ou de la pédale.Le patient,ou le sportif,exécute donc exactement le mouvement du programme sans intervention du rééducateur ou du formateur,en cours de série.
Les deux éléments de résistance étant mécaniques,avec une gamme de réglages très précis,le contrôle de l'effort,af fiché sur un écran électronique,permet un travail progressif d'une grande rigueur.Ceci est une amélioration importante par rapport aux systèmes magnétiques ou mécaniques actuels,très imprécis.
Les deux compteurs permettent de connaitre en permanence le couple (kg/cm),la vitesse de rotation (tr/mn),la puissance développée (W),les calories dépensées et la durée du travail.
Cet appareil est polyvalent et peut remplacer une série d'appareils spécifiques ,complexes et coûteux.A ce titre,il peut interesser les particuliers,d'autant plus que son encombrement au sol est faible (il peut être réduit à 0,85mxO,35m) I1 peut être utilisé en position debout,couchée ou assise et n'être actionné que par un seul bras ou une seule jambe,ou par les deux à la fois,en travail symétrique.
I1 comporte deux éléments de base,rotatifs,générant une résistance modulable.Chaque élément est actionné par une manivelle munie d'une poignée ou d'une pédale,au choix.Un jeu de manivelles de différentes longueurs,interchangeables et réglables en longueur,permet d'accomplir des mouvements de n'importe quelle amplitude et dans n'importe quelle position, quelle que soit la taille de l'opérateur.
Ces deux éléments de résistance peuvent être remplacés par des éléments de même aspect mais contenant un moteur électrique à vitesse variable permettant au patient d'exercer un effort de résistance au mouvement.Cet exercice est utile dans certaines phases de la rééducation.
Un avantage important de cet appareil est son aptitude à travailler dans les deux sens,contrairement à tous les autres types d'appareils.L'aller et retour du membre,sous une charge constante,permet de travailler,en un même mouvement,des groupes de muscles antagonistes,par exemple biceps et triceps,pectoraux et dorsaux.
I1 est constitué des parties suivantes: -un portique (fig 1) -deux éléments actifs,chacun coulissant sur un montant tubulaire du portique.Ils comprennent: *une potence (fig 2) *une articulation (fig 3 et 4) *un élément rotatif de résistance (fig 5,6,7) -un élément rotatif à moteur(fig 15) -deux systèmes de contrepoids (fig 1) -une console supportant deux compteurs électroniques -(pour mémoire)divers équipements tels que sièges, bancs,atèles,etc.) LE PORTIQUE (fig 1) Hauteur totale 2260,1argeurl470.Constitution:2 tubes acier X 90x2260 (39),1 traverse acier 60x30x1470 (51) avec deux emboitements(47) / 83x50,2 traverses de scellement 60x30xlOOO environ (50),2 goujons Z 12x50.2 platines 0 170 soudées à la base de (32) et percées pour recevoir 2 goujons d'ancrage g 12.
L'ELEMENT DE TRAVAIL (fig 2 à 15) LA POTENCE (fig 2) Constitution: 1 tube acier 0 90-100x240 (40),1 tube rectangulaire acier de 60x30x250 (44),1 tube acier ss 90-100x95 (41),2 arrêts en tôle 3x10x15 (43),1 fond acier w 100x3 (42), 1 1 anneau acier Z 19-11x4 (37),1 poignée de serrage acier X 12x150 (38) L'ARTICULATION (fig 3 et 4) Constitution: 1 tube acier avec extrémité crénelée de 36 fentes ( 100 d'angle) pour recevoir (43) ,8 90-100x95 (36), 2 plaques 5x90x117 avec arrondi de Z 90 et trou pour axe s 18 (32,34,35),1 flasque 8 90-140x5 (28) percée de 4 ss 17 (29), 1 poignée 0 70 (33) avec axe jRl7x27.
L'ELEMENT ROTATIF DE RESISTANCE (fig 5 à 14) Constitution:l moyeu tout acier (ensemble fig 14) comprenant 1 axe z 35 (24),1 coupelle e=0,5 (22),2 roulements 52x25x16,25 (23),1 corps (27),1 rondelle 40x21x3 (54),1 écrou M20x150 (55), 1 goupille 4x40 (56),1 bouchon M53,5x150 (57),4 goujons M16x150 (26) L'axe est fileté sur une longueur comprise entre 18 et 40 de son extrémité.Sa partie supérieure comporte une graduation en spirale correspondant aux différents réglage des forces de résistance,étalonnées en fonction des ressorts utilisés.La position de la partie supérieure de la poignée vissable (5),arrêtée en face d'un repère,indique l'effort à afficher sur le compteur électronique.
Un carter en acier e 293x44x5 (9).Le fond est perçé de 4 Z 17 pour passage de (25),le bord cylindrique est perçé de 3 2 3,5 pour passage de (10),espacés de 1200.Sur le carter sont fixés la couronne de frottement (12),le moyeu (ensemble de la fig 14),le haut du corps de l'articulation (28,30).
Un volant d'inertie en acier (1) de 300x36 est perçé d'un trou central 8 35 pour passage de l'axe (24),avec une rainure 3,5x7 pour logement de la clavette (13) de 7x7.Une rainure circulaire de 8x18 est creusée à 2 du bord pour passage de (9).4 logements des porte-plaquettes (7) de X 27x30 sont perçés à 900 les uns des autres.Une rainure,à section trapézoldale b=20,B=30,H=15,L=115,est creusée pour recevoir la manivelle (3) selon le rayon du volant,entre deux logements de porte-plaquette.
Quatre ensembles de freinage (6,7,8) sont constitués chacun d'un ressort (6) B 20x40,d'un porte-plaquette (7) composé dun tube Z 26-21x30 et d'une platine s 44x3 et d'une plaquette de frein Z 44x8 et rivée sur (7) (le matériau est celui des garnitures des freins d'automobile) Une couronne de frottement,en acier traité, réversible,(12) Ar 280-180x11 est posée sur le fond du carter (9) et maintenue par 3 vis (10) 2 3,5x10 et 3 entretoises (11) 2 9-4x2.
Trois manivelles permettent la réalisation de tous les exercices possibles dont quelques-uns sont illustrés par les figures de 16 à 22.Manivelle courte (fig 16 et 17), longueur,de l'axe de poignée à l'extrémité 215,réglable de 155 à 260.Manivelle moyenne (fig 20,21,22) L=325,réglable de 265 à 370. Manivelle longue,L=605,réglable de 545 à 650 (fig 18 et 19) Ces trois manivelles peuvent être équipées d'une pédale et de dispositifs d'atèles.
Une barre d'accouplement permet de solidariser les manivelles des deux éléments de résistance,L=1040,0=30 avec décolletage de R 15x25 et gorges de 3x3 à 5 des extrémités.
D'après certains auteurs, les lipases pourraient se substituer au "seasoning", au moins partiellement, ce qui en constituerait l'avantage essentiel. On pourra se reporter au brevet européen nO 0.374.700 et à la publication "K. Gibson, Application of lipase enzymes in mechanical pulp production TAPPI 1991 Pulping conference P. 755 à 786". Toutefois, ces enzymes sont encore peu utilisées dans ce type d'application en raison de leur coût. De plus, selon une étude récente, les lipases présentent une forte tendance à s'adsorber sur les fibres ligno-cellulosiques et à perdre de ce fait leur capacité à réagir sur les particules de "pitch" du milieu (K. Fischer et K. Messner, Adsorption of lipase on pulp fibers during biological pitch control in paper industry, Enzyme Microb. Tech. 1992, Vol. 14, P. 470-473).
La présente invention vise à améliorer de façon très significative l'efficacité "antipitch" du talc en vue de limiter les effets résiduels du "pitch".
Une des conséquences de cette efficacité accrue du talc réside dans la possibilité de supprimer au moins partiellement le "seasoning" et ses inconvénients.
Le procédé conforme à l'invention pour traiter une pâte à papier constituée de matières lignocellulosiques en milieu aqueux en vue de supprimer ou limiter la réactivité des composés organiques ("pitch") se caractérise en ce qu'on mélange à la pâte à papier du talc et une enzyme de la classe des hydrolases capable d'hydrolyser la fonction ester, en particulier lipase ou esterase, dans des conditions propres à assurer l'adsorption de l'hydrolase sur le talc, la proportion pondérale d'hydrolase par rapport au talc étant au moins égale à 0,05 % et inférieure au seuil de saturation de la surface du talc par l'hydrolase (par seuil de saturation, on entend la proportion pondérale d'enzyme partir de laquelle la totalité de la surface du talc est recouverte).
On entend par "talc" soit le minéral silicate de magnésium hydraté, soit le minéral chlorite (silicate de magnésium et d'aluminium hydraté), soit un mélange des deux, associé le cas échéant à d'autre minéraux (dolomite, ...), soit encore, une substance issue du talc et présentant des propriétés analogues à celui-ci (telle que talc calciné obtenu par traitement thermique du talc ou talc ayant subi des traitements de surface).
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux - on confectionne préalablement une préparation aqueuse enzymatique, en mélangeant dans de l'eau l'hydrolase et le talc en proportion pondérale telle que sus-définie, - on mélange ladite préparation enzymatique à la pâte à papier en quantité telle que la proportion pondérale de talc par rapport au poids sec de pâte soit sensiblement comprise entre 0,05 % et 6 %.
Il est également possible de mélanger d'abord le talc à la pâte à papier, d'agiter le mélange puis d'introduire la proportion d'enzyme prédéfinie de façon que celle-ci vienne s'adsorber sur le talc in situ.
Toutefois, sur le plan industriel, le premier mode de mise en oeuvre (préparation préalable du mélange talc/enzyme) est préférentiel, car il assure une meilleure homogénéité du mélange talc/enzyme et une meilleure adsorption de l'enzyme sur le talc.
L'invention est fondée sur le phénomène remarquable de synergie qui a pu être mis en évidence en milieu aqueux entre talc et hydrolase lorsque ces composés sont mélangés dans les proportions sus-définies de façon à permettre une adsorption de l'enzyme sur le talc. Les expérimentations ont en effet permis de constater que l'efficacité "antipitch" de la combinaison talc/enzyme dans laquelle l'enzyme est adsorbée sur le talc est notablement supérieure à la simple addition des activités du talc et de l'enzyme. Cette simple addition des activités a été mise en évidence en ajoutant séparément dans la pâte à papier l'enzyme et le talc en quantités comparables, selon la séquence suivante : ajout de l'enzyme, mélange, puis ajout du talc, cette séquence conduisant à une adsorption de l'enzyme sur la pâte à papier et donc à l'activité habituelle de celle-ci. Il convient de souligner que cet effet de synergie n'est plus observé au-delà du seuil de saturation de la surface du talc par l'enzyme. Pour les talcs de type courant, ce seuil de saturation est d'environ 10 %. Une explication de ces phénomènes semble être la suivante : l'enzyme s'adsorbe sur le talc qui sert de véhicule à celle-ci mais dans la plage de proportion prédéfinie, le talc garde une activité propre grâce à ses surfaces non recouvertes d'enzymes. Au-delà du seuil de saturation, le talc est entièrement recouvert d'enzyme et n'a plus d'activité propre : il ne sert plus alors que de support à l'enzyme, de sorte que l'efficacité du mélange chute en raison de la disparition de l'effet de synergie.
Il faut noter que l'effet de synergie est obtenu avec une proportion très minoritaire d'enzyme par rapport au talc de sorte que, malgré le coût élevé de l'enzyme (lipase en particulier), le procédé de l'invention présente un bilan économique très favorable, et ce d'autant plus qu'il permet de réduire les durées de "seasoning".
Les expérimentations ont également montré qu'il était très avantageux de fabriquer préalablement la préparation aqueuse enzymatique, puis de mélanger celle-ci à la pâte à papier. Si l'on mélange préalablement à la pâte à papier le talc puis l'hydrolase, il est plus difficile de garantir une adsorption totale de l'enzyme sur le talc, et on constate parfois un effet de synergie amoindri, vraisemblablement en raison d une certaine adsorption de l'enzyme sur les fibres cellulosiques qui limite la formation des particules actives talc/enzyme. Si l'on mélange à la pâte, d'abord l'enzyme, puis le talc, l'effet de synergie disparaît en raison d'une très forte adsorption de l'enzyme sur les fibres cellulosiques.
La préparation aqueuse enzymatique précitée peut être obtenue en mélangeant, d'abord, l'hydrolase dans de l'eau, puis en ajoutant sous agitation le talc dans les proportions prédéfinies, le talc étant mélangé sous forme de poudre ou de suspension aqueuse. La préparation peut ensuite être mélangée à la pâte à papier au terme d'une période d'adsorption de l'enzyme sur le talc (de l'ordre de quelques minutes à une ou deux heures). Il est également possible de réaliser préalablement un mélange à sec d'une préparation solide d'hydrolase et de talc dans les proportions pondérales prédéfinies et de disperser ensuite ce mélange dans de l'eau en vue d'obtenir la préparation aqueuse enzymatique destinée à être ensuite mélangée à la pâte à papier.
Il convient de noter que, dans un secteur très éloigné (synthèse organique en chimie fine), il a déjà été proposé dans le brevet FR 2.647.807 de combiner talc et enzyme pour réaliser des catalyseurs enzymatiques en milieu organique. Toutefois, une telle combinaison dans un secteur très différent ne fournit aucun enseignement à l'homme du métier papetier pour résoudre les problèmes "antipitch" en milieux aqueux (sans rapport avec les milieux organiques) de plus, la proportion pondérale d'enzyme par rapport au talc qui est proposée dans ce brevet est de 20 %, c'est-àdire bien supérieure à la limite de synergie du procédé de l'invention. De plus, ce brevet préconise de supprimer totalement l'eau du mélange talc/enzyme, ce qui est contraire au procédé de l'invention (où le mélange doit être utilisé en milieu aqueux).
Le procédé de l'invention peut notamment être mis en oeuvre au moyen de lipase du type "Résinase" (marque déposée) fabriquée par la Société "Novo Nordisk".
La proportion pondérale optimale d'hydrolase, notamment lipase, par rapport au talc paraît être comprise entre 2 % et 5 %. La teneur en solide de la préparation aqueuse enzymatique est avantageusement ajustée à une valeur comprise entre 25 g/l et 1 300 g/l.
Le talc utilisé peut être un talc micronisé ou un talc présentant une granulométrie plus élevée ; en pratique, on pourra utiliser un talc de diamètre équivalent sphérique moyen D50 inférieur ou égal à 10 microns.
B) 5-Chloro-3-(2-chlorophényl)-3-(N',N'-diéthyluréido)- 1 ,3-dihydro- 1 -(4- nitrobenzènesulfonyl)indol-2-one.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 10 à partir de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,9 g de diéthylamine. On obtient le produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, m = 7,7 g, F = 185in.
EXEMPLE 13 1 -(4-Aminobenzènesulfonyl)-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-3-(N',N'-diéthyl- uréido)- 1 ,3-dihydroindol-2-one.
On réduit par l'hydrogène sous 50 bars de pression, à TA, pendant 6 heures, 7,6 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 12, en présence de 2 g de nickel de Raney (!), dans 100 ml d'EtOH et 50 ml de TH potassium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/hexane (30/70 ; v/v). On obtient 0,53 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.
B) 5-Chloro-3-(2-chlorophényl)-3-(N' ,N'-diéthyluréido)- 1 - [4-(N',N'- diéthyluréido)-benzènesulfonyl]- ,3-dihydroindol-2-one.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 10 à partir de 0,53 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,136 g de diéthylamine. On obtient le produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso, m = 0,24 g, F = 200*C.
EXEMPLE 16 3-Amino-5-chloro-3-(2-chlorophényl)- 1,3-dihydro- 1 -(2-méthoxy-4nitrobenzènesulfonyl)indol-2-one.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 1, à partir de 7 g de 3-amino-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1,3-dihydroindol-2-one et 6 g de chlorure de 2 -méthoxy-4- nitrobenzènesul fony le. On obtient le produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther isoSHF, m = 9,4 g, F = 229in.
EXEMPLE 17 3-Amino- 1 -(4-amino-2-méthoxybenzènesulfonyl)-5-chloro-3-(2chlorophényl)-1,3-dihydroindol-2-one.
On réduit par l'hydrogène, sous 40 bars de pression, à TA pendant 4 heures, 2,17 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 16, en présence de 1 g de nickel de Raney (ED dans 30 ml de MeOH et 30 ml de THF. On filtre sur Célite Q et évapore sous vide le filtrat.