INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les dents 310a et les ouvertures associées 512a sont positionnées de telle sorte que les parties de liaison 304 des plaques 300 et les parties de liaison 504 de la plaque 500 soient positionnées sensiblement les unes contre les autres, comme illustré. On observera que les parties homologues 304, 504 présentent une complémentarité de formes, ce qui permet d'une part d'assurer que les plaques 300, 500 soient bien disposées lune contre l'autre sur toute l'étendue du bloc de feux, et d'autre part de faciliter leur positionnement mutuel lors de l'encliquetage des plaques 300 par leurs bords. Il est en effet important que les lentilles 502 occupent des positions très bien définies par rapport aux ensembles DEL/cône homologues, en particulier dans lesquelles le foyer de chaque lentille soit voisin de la source et l'axe de chaque lentille soit confondu avec celui du cône.
Les divers circuits imprimés 402 sur lesquels sont préalablement soudées les DELs 404 sont montés sur les plaques intérieures 300 respectives par des aménagements que l'on va maintenant décrire. Dans ses régions de bord supérieur et inférieur, chaque plaque 300 comporte une aile 308 dirigée vers l'arrière. Chaque aile comprend à intervalles généralement réguliers une encoche rectangulaire dont la forme est adaptée à la section de chaque circuit imprimé, chaque encoche étant ouverte vers l'arrière par un passage délimité par deux dents élastiques 308a. Les régions supérieure et inférieure des circuits imprimés 402 sont simplement encliquetées dans ces encoches, en franchissant les dents, leur positionnement en direction verticale, étant tel que les parties protubérantes 405 soient engagées dans les ouvertures de fond des parties coniques 302. Après le montage, cet engagement des parties 405 dans les ouvertures de fond des cavités coniques 302 assure le maintien des circuits imprimés 402 en direction verticale.
De façon préférée, l'assemblage d'un bloc de feux tels que décrit ci-dessus s'effectue par les opérations successives suivantes - soudage des diodes Brewster 404 sur les circuits imprimés 402; - montage des circuits imprimés 402 dans les plaques intérieures respectives 300, par encliquetage ou encore par soudure; - parallèlement aux deux opérations ci-dessus, soudure périphérique de la plaque extérieure 500 et du voyant 200; - montage des diverses plaques intérieures 300 sur la plaque extérieure 500, également par encliquetage; et - montage de l'ensemble ainsi obtenu sur le socle 100, par encliquetage de la plaque 500.
En référence tout particulièrement à la figure 1, on observe que la plaque extérieure 500 comporte, en saillie vers l'avant, des murets périphériques 506 et des murets intermédiaires 508 dont l'étendue est telle qu'ils viennent au contact de la face intérieure du voyant 200. Pour renforcer la fixation du voyant, un collage ou un soudage peut également être prévu à ce niveau.
Les murets 508 ont également pour objet d'assurer une bonne séparation optique entre les diverses fonctions lumineuses engendrées, en évitant que des rayons lumineux issus de la plaque extérieure 500 ne viennent déborder latéralement vers la plage éclairante voisine.
A cet effet, les murets 508 sont pourvus drun revêtement opaque ou réfléchissant (dépôt d'aluminium sous vide).
On observe également sur la figure 1 qu'un espace libre existe entre les plages éclairantes correspondant aux deux plaques intérieures 300. Dans ce cas, les murets 508 sont avantageusement utilisés pour définir, conjointement avec la région du voyant qu'ils délimitent et avec la région de la plaque extérieure 500 située entre eux, un espace généralement fermé. Dans cet espace sont formés, d'un seul tenant avec le voyant 200, des trièdres 202 de rétro-réflexion catadioptrique. Grâce à la cavité fermée définie dans cette région par la plaque extérieure 500, ces trièdres sont à l'abri de la poussière et des salissures, conformément aux règlements.
De façon avantageuse, la partie de la plaque 500 située au droit du catadioptre 202 peut être pourvue d'une valve de respiration ou analogue (non représentée), permettant d'éviter que les phénomènes de dilatation de l'air enfermé dans la cavité anti-poussière ne viennent solliciter le voyant 200 ou la plaque 500 pourvue de ses murets 508.
* SM (EI, 70Ev): 229 (M+, 25), 170 (8), 116 (100).
* aD (c = 1,0; MeOH) = +31,2 L'ester méthylique de la 2'-mercapto-Na,Na-diméthyl-L-(+)- histidine ainsi obtenu est alors saponifié à l'aide d'hydroxyde de lithium selon la procédure habituelle. (rendement : 80 %) Caractéristiques physiques: * point de Fusion : 274vC (dec.) * RMN 1H(200Mhz,D2O): 2,83 ppm (s ; 6H); 3,03 ppm (dd ; 1H ; J=8,14-15,60Hz) ; 3,17 ppm (dd ; 1H J=5,54-15,60Hz) ; 3,75 ppm (dd; 1H ; J=5,54-8,14Hz); 6,76 ppm (s, 1H).
IV ESSAIS DEMONTRANT L'ACIIVITE THERAPEUTIOUE/ PHARMACOLOGIOUE: Les protocoles opératoires décrits ci-après permettent de démontrer l'activité thérapeutique/pharmacologique revendiquée des composés de l'invention de formule (I) précitée.
Exemple 8: PIEGEAGE DE LA FERRYLMYOGLOBINE: La capacité des molécules de la présente invention à piéger la ferrylmyoglobine, est mise en évidence par une mesure cinétique de la disparition de la ferrylmyoglobine à 590 nm, à pH 7,3 et à 25in.
Le tampon pH 7,3 est obtenu par titration de phosphate de potassium 50 mM, contenant 0,1 mM d'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA).
La ferrylmyoglobine est formée en incubant, dans le tampon défini précédemment, 50 y de metmyoglobine (purifiée à partir de coeur de cheval) avec 200 ssM de peroxyde d'hydrogène (H202) pendant 4 minutes à 25in.
L'excès de H202 est ensuite détruit en ajoutant environ 220 U/ml de catalase dans ce milieu réactionnel.
Cinq minutes après ajout de H202, on supplémente alors le milieu réactionnel avec une molécule selon la présente invention (à 25 ou 100 ssM en concentration finale), et on suit la cinétique de disparition de la ferrylmyoglobine pendant 5 minutes, à une longueur d'onde d'absorbance égale à 590 nm.
Un exemple des cinétiques expérimentales obtenues dans cette étude est présenté sur la figure 1 dans le cas du BXT-52021.
L'effet de la molécule testée est mesuré en déterminant le pourcentage de ferrylmyoglobine piégée au temps 2 minutes, la valeur de 100 % étant déterminée en l'absence de la molécule, dans les mêmes conditions expérimentales.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1.
Ces résultats montrent que les molécules décrites dans la présente invention piègent très efficacement la ferrylmyoglobine.
Exemple 9: PREVENTION DE L'INACTIVATION DE LA GLUTATHION PEROXYDASE PAR L'ACIDE HYPOCHLOREUX: Dans un tampon phosphate de potassium 50 mM pH 7,0 contenant 0,1 mM de DTPA, une quantité de glutathion peroxydase érythrocytaire d'origine bovine est mise à incuber, pendant 2 minutes à 37in, à la concentration finale de 1,5 U/ml, en présence de 10 ssM d'acide hypochloreux, en présence ou non d'une molécule décrite dans la présente invention (à 25,uM).
Au bout de 2 minutes d'incubation, on ajoute alors 100 ml de ce milieu réactionnel dans 1,5 ml de tampon Tris 50 mM pH 7,6 (à 37in) contenant 0,1 mM de DTPA, 0,165 mM de B-NADPH, 2,2 mM de glutathion réduit et 1,1 U/ml glutathion disulfure réductase.
Puis après ajout de 50 ssl d'hydroperoxyde de t-butyle à 6,6 mM, l'activité glutathion peroxydase est dosée à 370C en mesurant pendant 2 minutes la diminution d'absorbance à 340 nm.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. Ils sont exprimés en pourcentage de l'activité glutathion peroxydase dosée dans les mêmes conditions expérimentales, en l'absence d'acide hypochloreux et de la molécule testée.
- lesdites lentilles de Fresnel sont prévues sur une plaque extérieure commune accolée à ladite plaque intérieure, et de préférence sur la face extérieure de ladite plaque extérieure.
- le feu comprend en outre un voyant de fermeture galbé, et lesdites plaques sont galbées pour épouser la forme dudit voyant. Dans ce cas, ladite plaque extérieure et ledit voyant peuvent définir ensemble un volume étanche de protection des lentilles de Fresnel.
D'autres aspects, buts et avantages de la présente invention apparaîtront mieux à la lecture de la description détaillée suivante d'un mode de réalisation préféré de celle-ci, donnée à titre d'exemple et faite en référence aux dessins annexés, sur lesquels: la figure 1 est une vue schématique en coupe horizontale d'un bloc de feux de signalisation selon une forme de réalisation de la présente invention, la figure 2 est une vue schématique en coupe verticale transversale du bloc de signalisation de la figure 1, la figure 3 est une vue en coupe axiale d'un détail du bloc de feux des figures 1 et 2, la figure 4 illustre graphiquement la répartition lumineuse obtenue avec un élément du bloc de feux de la présente invention, les figures 5a et 5b illustrent un premier et un second exemple de branchement électrique des diverses sources d'un feu de signalisation réalisé selon l'invention, et la figure 6 est une vue de face partielle d'un élément du bloc de feux des figures 1 et 2.
On notera préliminairement que, dune figure à l'autre, des éléments ou parties identiques ou similaires sont désignés dans la mesure du possible par les mêmes signes de référence. On notera également que les directions "avant", "arrière" et analogues seront considérées sauf exception par rapport à la direction générale d'émission de la lumière (vers le haut sur la figure 1 et vers la droite sur la figure 2).
En référence tout d'abord aux figures 1 et 2, on a représenté un bloc de feux de signalisation arrière pour véhicule automobile qui est destiné classiquement à remplir diverses fonctions lumineuses (feu de position, feu stop, feu clignotant, feu de brouillard, ...) dans diverses zones spécifiques.
Le bloc comprend un socle 100 définissant avec un voyant 200 une cavité intérieure C d'épaisseur peu importante et généralement constante. Comme on l'observe en particulier sur la figure 1, le socle 100 et le voyant 200 peuvent être galbés à souhait pour épouser la région de coin arrière du véhicule (bloc de feux dit en retour d'aile).
Dans la cavité C sont disposées une ou plusieurs (en l'espèce quatre) plaques intérieures 300 qui, dans le cas présent, supportent chacune une pluralité de circuits imprimés 402 portant eux-mêmes une pluralité de diodes électroluminescentes 404, et présentent des aménagements particuliers au droit de chaque diode, et une plaque commune 500, extérieure, présentant au droit de chaque diode un dispositif optique.
On va maintenant décrire en détail chacun de ces éléments.
Une première plaque intérieure 300 (à gauche sur la figure 1) présente généralement une forme galbée correspondant à celle du socle 100 et du voyant 200 dans cette région. Cette plaque, réalisée d'un seul tenant par moulage de matière plastique, définit une pluralité de cavités tronconiques 302 dirigées vers le socle. Chaque cavité 302 présente en son fond une ouverture circulaire dont le diamètre est légèrement supérieur à celui d'une protubérance hémisphérique 405 constituant la partie d'émission de lumière d'une diode électroluminescente ou DEL 404 de type (Brewster). Une telle DEL est utilisée de façon classique en soi dans le domaine de la signalisation automobile et comprend un corps de contour généralement carré et de section axiale trapézoïdale, à partir duquel s'étendent, à l'opposé de la partie d'émission de lumière 405 disposée centralement, trois pattes de connexion 404a rectilignes et alignées.
La première plaque intérieure 300 comprend, entre les cavités 302, des parties de liaison 304 généralement lisses, qui peuvent éventuellement être traitées en surface comme on le verra en détail plus loin.
Une pluralité de DELs alignées verticalement sont montées et soudées sur un circuit imprimé commun 402, d'orientation également verticale, la plaque intérieure comprenant des moyens pour le montage d'une pluralité de tels circuits imprimés côte-à-côte, définissant chacun une colonne de DELs, par leurs extrémités supérieure et inférieure, comme on le verra en détail plus loin.
De préférence, au niveau de chaque circuit imprimé 402, les diverses DELs Brewster 404 sont électriquement reliées ensemble en parallèle. Une liaison série ou série/parallèle est bien entendu également possible. A cet effet, chaque circuit imprimé 402 comprend des pistes conductrices et des trous pour le passage des pattes 404a, qui sont soudées sur lesdites pistes.
Comme le montrent les figures 1 et 2, on prévoit de préférence une plaque intérieure 300 par fonction lumineuse à réaliser. En l'espèce, la figure 1 montre deux plaques 300 disposées côte-à-côte et la figure 2 montre deux plaques 300 disposées l'une au-dessus de l'autre, le bloc de feux comprenant ici quatre plaques 300.
En revanche, on prévoit de préférence une plaque extérieure 500 commune pour l'ensemble des fonctions lumineuses, cette plaque présentant sensiblement la même étendue que le voyant 200. Cette plaque extérieure comprend, au droit de chaque cavité tronconique 302, des aménagements optiques destinés à concentrer le flux lumineux engendré par la DEL correspondante dans une direction déterminée. De préférence, chacun de ces aménagements est constitué par une lentille de Fresnel 502 généralement coaxiale avec la cavité 302, comprenant une pluralité d'élément prismatiques ou toriques concentriques 502a (voir figure 3). Comme illustré, on prévoit les échelons de Fresnel de préférence sur la surface extérieure de la plaque 500, côté voyant 200, de manière minimiser les pertes de flux lumineux classiquement rencontrées avec ce genre d'aménagement optique lorsque les échelons sont situés du côté de la lumière incidente Pour éviter l'accumulation de poussières et de salissures sur les lentilles de Fresnel 502, il est nécessaire s'assurer un certain degré d'étanchéité vis-àvis de l'extérieur de l'espace défini entre la plaque extérieure 500 et le voyant 200. Comme on le verra en détail plus loin, cette étanchéité peut être assurée par une soudure périphérique 600 (soudure miroir, soudure aux ultrasons, ...) entre des bords en vis-à-vis de la plaque extérieure et du voyant. On crée de cette manière entre la plaque extérieure et le voyant, de façon indémontable, un volume parfaitement étanche qui permet d'éviter l'encrassement des échelons de Fresnel de la plaque 500 et des billes du voyant, et le cas échéant d'autres aménagements optiques tels qu'éléments catadioptriques.
Entre les lentilles 502, la plaque extérieure 500 comprend des parties de liaison 504 généralement lisses et dont le profil est choisi d'une part pour que la plaque 500 épouse à une certaine distance régulière la forme du voyant 200, et d'autre part pour assurer une complémentarité de formes entre ces parties de liaison 504 et les parties de liaison homologues 304 de la plaque intérieure 300, à des fins expliquées plus loin.
Comme le montre en particulier la figure 6, les DELs 404, les cavités 302 et les lentilles de Fresnel 502 sont disposés en quinconce, les éléments étant alignés en colonnes verticales mais étant alternativement décalés vers le haut et vers le bas lorsqu'on se déplace horizontalement.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Les produits de formule tIB) de la présente invention ont donc une affinité non seulement pour le récepteur AT1 mais également pour le récepteur AT2 de l'Angiotensine II.
L'invention a donc particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (zig) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine II.
L'avantage que présentent de tels produits de formules (I), (ira) et (zig) qui possèdent une affinité à la fois pour le récepteur AT1 et pour le récepteur AT2 est par le blocage simultané de ces deux récepteurs, d'augmenter l'efficacité c'est-à-dire les effets protecteurs résultant de l'administration de tels produits vis-àvis des organes touchés notamment le coeur, les vaisseaux et les reins et également d'élargir les indications notamment pour les organes non cardiovasculaires tels que l'appareil urogénital.
Les taux circulants de l'Angiotensine II étant augmentés par un phénomène de rétro-contrôle lors du blocage du récepteur AT1, le blocage simultané du récepteur AT2 permettrait une meilleure efficacité à long terme dans le traitement notamment de l'hypertension artérielle et la prévention des complications en particulier les hypertrophies cardiaques et vasculaires ainsi que le développement de fibroses au niveau des organes cibles.
On peut également souligner l'amélioration des propriétés cognitives des produits montrant une affinité à la fois pour les récepteurs AT1 et AT2.
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formules (I), (IA) et (zig) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque et des resténoses post-angioplastie.
L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formules (I), (IA) et (zig) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'insuffisance rénale.
L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formules (I), (IA) et (zig) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et à la prévention des désordres cardiovasculaires associés au diabète.
Les compositions pharmaceutiques indiquées ci-dessus peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.
PREPARATION 1 : 2-butyl a-hydroxy a-methyl 1-1(2'-((t(dime- thylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 4'-[(2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol l-yl) méthyl] N-[(diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2sulfonamide a) 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole On introduit 760 mg de 2-n-butyl 4-méthylthio imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est décrit dans la demande de brevet européen EP 0465368, dans 15 cm3 de NaOH(2N). On porte à reflux et agite durant 24 heures. Après refroidissement, on dilue par 50 cm3 H2O, extrait par 3 x 20 cm3 CH2C12, lave par 20 cm3 H2O et sèche. On obtient 535 mg de produit attendu.
PF = 640C.
Spectre IR (CHC13) Absence de C=0 =C-NH 3452 cm-1 Système conjugué 1596 - 1502 cm'l b) 4'-[(2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol l-yl) méthyl] N (diméthylamino) méthylène] (l,l'-biphényl) 2-sulfonamide On dissout 5 g de 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole dans 120 cm3 de THF. Puis on ajoute lentement à la solution orangée obtenue 1,55 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile. La température s'élève jusqu'à 250 C. On agite 30 mn à cette température puis on introduit 14 g de 4'bromométhyl N-[ (diméthylamino) méthylène] (1, l'-biphényl) 2sulfonamide. On agite à température ambiante jusqu'à fin d'évolution, soit pendant environ 3 heures. On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sépare par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis empâte à l'éther iso, filtre et sèche. On obtient ainsi 9,35 g du produit attendu (cristaux incolores). PF = 1480 C.
Série d'essais I : Echantillon de pitch utilisé : nO 1 - essais A avec comme additif la préparation aqueuse enzymatique à raison de 5 % en poids de préparation par rapport à la pâte (soit 1 % de talc et 0,03 % de résinase), - essais B avec du talc seul : 1 % de talc par rapport à la pâte, - essais C avec de la Résinase seule 0,075 % de Résinase par rapport à la pâte correspondant à une quantité de Résinase 2,5 fois supérieure à celle utilisée dans la préparation enzymatique (cette quantité de Résinase se situant dans la zone de dosage maximum préconisée par le producteur).
Efficacité de Gustafsson EG Essais A (Procédé de l'invention) 48 Essais B (Talc seul) 45 Essais D (Résinase seule) 33 Chacun de ces résultats est une moyenne de trois évaluations, l'écart type étant de t 1.
On constate que le procédé de l'invention donne un résultat significativement supérieur de 3 et 15 points par rapport au talc seul et à l'enzyme seule malgré une concentration 2,5 fois supérieure par rapport au procédé de l'invention.
Série d'essais II : Echantillon de pitch utilisé : nO 2 - essais A avec comme additif, la préparation aqueuse enzymatique à raison de 5 % en poids de préparation par rapport à la pâte (soit 1 % de talc et 0,03 % de résinase), - essais B avec du talc seul : 1 % de talc par rapport à la pâte, - essais C avec la Résinase seule : 0,075 % de Résinase par rapport à la pâte.
Efficacité de Gustafsson EG Essais A (Procédé de l'invention) 53 Essais B (Talc seul) 51 Essais C (Résinase seule) 48
Chacun de ces résultats est une moyenne de trois évaluations, l'écart type étant de + 1.
On constate que le procédé de l'invention donne un résultat significativement supérieur de 2 et 5 points par rapport au talc seul et à l'enzyme seule.
Série d'essais III : Echantillon de pitch utilisé : nO 3 - essais A avec comme additif la préparation aqueuse enzymatique à raison de 5 % en poids de préparation par rapport à la pâte (soit 1 % de talc et 0,03 % de résinase), - essais B avec du talc seul : 1 % de talc par rapport à la pâte, - essais C avec la Résinase seule : 0,075 % de Résinase par rapport à la pâte.
Efficacité de Gustafsson EG Essais A (Procédé de l'invention) 49 Essais B (Talc seul) 45 Essais C (Résinase seule) 38 Chacun de ces résultats est une moyenne de trois évaluations, l'écart type étant de t 1.
On constate que le procédé de l'invention donne un résultat significativement supérieur de 4 et 11 points par rapport au talc seul et à l'enzyme seule.
Exemple 5 : ESSAI AVEC UN "PITCH NATUREL" Fabrication de la préparation aqueuse enzymatique Elle est identique à celle préparée au cours de l'exemple 1.
Traitement d'une pâte à papier Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1. Toutefois, dans cet exemple, le pitch utilisé après purification et analyse provient d'un dépôt de pitch prélevé dans une usine de pâte thermomécanique utilisant comme matière première des arbres du type Epicéa.
La composition chimique du pitch en constituants analysables (chromatographiables) est la suivante - acides résiniques et non identifiés 27,9 % - monoglycérides .................. 13,2 % - diglycérides 1 1 , 5 % - triglycérides .................. 47,4 % - essais A avec comme additif la préparation aqueuse enzymatique à raison de 5 % en poids de préparation par rapport à la pâte (soit 1 % de talc et 0,03 % de résinase), - essais B avec du talc seul : 1 % de talc par rapport à la pâte, - essais C avec de la Résinase seule 0,075 % de Résinzse par rapport à la pâte.
Efficacité de Gustafsson EG Essais A (Procédé de l'invention) 17 Essais B (Talc seul) 12 Essais C (Résinase seule) 1,5 Chacun de ces résultats est une moyenne de trois évaluations, l'écart type étant de + 1.