INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
La structure de l'amortisseur selon l'invention, par limitation de l'épaisseur de la couche de matériau visco-élastique dans les zones d'extrémité et augmentation de l'épaisseur de cette couche dans la zone centrale, permet de disposer d'une qualité d'amortissement sensiblement homogène sur toute la longueur de la plaque.
En outre, la variation d'épaisseur de l'amortisseur sur sa longueur améliore l'esthétique d'ensemble, et facilite l'engagement des rouleaux d'entraînement lorsqu'il s'agit de réaliser la réfection d'une semelle de ski. En effet, le profilage de la face supérieure de l'amortisseur permet un entraînement sans à-coups par ces rouleaux d'entraînement, ce qui n'est pas possible avec les amortisseurs en relief traditionnels, qui comportent une dénivellation très sensible au niveau de leurs extrémités avant et arrière.
L'épaisseur de la plaque de contrainte, par exemple réalisée en ZICRAL, est constante sur toute la surface de l'amortisseur.
Selon une forme d'exécution de cet amortisseur, I'épaisseur de la couche de matériau visco-élastique diminue depuis la partie centrale de l'amortisseur en direction des quatre bords latéraux de celui-ci. Dans un tel cas, il existe une double variation de l'épaisseur de la couche de matériau respectivement dans le sens longitudinal et dans le sens transversal.
Suivant une possibilité, la face supérieure de la plaque de contrainte est constituée par une surface courbe.
Suivant une autre possibilité, la face supérieure de la plaque de contrainte est constituée par des surfaces planes inclinées.
Avantageusement, I'épaisseur de la couche de matériau viscoélastique est comprise entre 1 et 6 mm dans la partie centrale. En outre, I'épaisseur de la couche de matériau visco-élastique est inférieure à 1 mm aux extrémités de l'amortisseur.
Elle correspond, par exemple, à une représentation d'avions détectés sur une piste délimitant un objectif déterminé, ou zone, à partir de laquelle sont déterminés l'abscisse et l'ordonnée du centre d'inertie de la zone.
Chaque image du lot d'images est traitée avec un réglage paramétrique courant fonction d'un contexte déterminé dans lequel fonctionne la chaîne de traitement appelé également état du système.
Un objet détecté est donc caractérisé par un vecteur de mesure R et un objet de la vérité-terrain par un vecteur v La première étape 1 du procédé consiste dans une première phase, pour calculer la fonction de coût C, à associer de manière unique un objet détecté avec un objet de la vérité-terrain caractérisés respectivement par leur vecteur lt et v. Cette association se fait en respectant deux critères successifs. Dans un premier temps les vecteurs de mesure caractérisant les objets détectés et les vecteurs vi caractérisant les objets de la véritéterrain doivent vérifier le critère suivant: la valeur absolue de la différence entre la i-ème coordonnée du vecteur de mesure Z et la i-ème coordonnée du vecteur vérité-terrain v, soit l'écart entre les mesures, doit être strictement inférieure à une valeur ai déterminée traduisant une incertitude maximale sur les mesures. Cette valeur permet de traduire les différences d'ordre de grandeur ou de sensibilité entre les mesures. Cependant, un objet détecté peut être associé à plusieurs objets de la vérité-terrain.
Une telle ambiguïté est levée dans un deuxième temps en affectant préférentiellement un objet détecté à l'objet de la vérité-terrain le plus proche au sens de la distance de Hamming pondérée donnée par la formule suivante définissant le deuxième critère d'association:
Le nombre d'associations, c'est-à-dire le nombre de couples (lli ,vi) de vecteurs vérifiant les deux critères précédents, définit un nombre de bonnes détections Nbd.
Les vecteurs "célibataires", c'est-à-dire non associés suivant les deux critères précédents, sont considérés comme des erreurs de détection.
Les erreurs de détection sont de deux natures différentes définies respectivement par un nombre de fausses alarmes N fa et de non-détections Nnd.
Dans un exemple d'un lot d'images comportant un nombre N(k) déterminé d'images et des objets de la vérité-terrain associés, à chaque image k est dénombré un nombre NV(k) déterminé d'objets de la véritéterrain. A l'issue du traitement de détection sur l'image k, paramétré par un jeu déterminé de paramètres, un nombre déterminé Nd(k) d'objets détectés est obtenu. Dans une deuxième phase le procédé recherche le nombre de bonnes détections Nd(k) pour l'image k. Le nombre de fausses alarmes Nfa(k) et le nombre de non-détections Nnd(k) sont donc calculés par les expressions suivantes: (3) Nnd(k) = NV(k) ~ Nbd(k) (4) N (k) = Nd(k) N'"(k) Les figures 2a, 2b et 2c illustrent des représentations symboliques de "bonnes" et de "mauvaises" détections, dans un espace de mesure de dimension égale à deux; les mauvaises détections étant traduites par des non-détections et/ou des fausses alarmes. Sur les trois figures, des objets détectés 4, 41, 42 sont représentés par un petit cercle, un objet associé de la vérité-terrain 5 par un petit rectangle et une zone d'incertitude de mesure 6 est représentée par un rectangle en trait discontinu.
Pour qu'il y ait une "bonne détection", il faut que l'objet détecté 4, 41, 42 et l'objet de la vérité-terrain 5 associé se retrouvent au plus proche l'un de l'autre au sens de la distance de Hamming pondérée à l'intérieur de la zone d'incertitude de mesure 6.
La figure 2a représente une "bonne détection". Un objet unique détecté 4 se trouve à proximité de l'objet de la vérité terrain 5 dans la zone d'incertitude de mesure 6. Les deux critères d'association sont vérifiés pour l'objet détecté 4.
La figure 2b représente une "bonne détection" similaire à celle de la figure 2a et deux fausses alarmes correspondant respectivement à un premier objet détecté 41 situé dans la zone d'incertitude de mesure 6 mais éloigné de l'objet de la vérité-terrain 5, et à un deuxième objet détecté 42 situé en dehors de la zone d'incertitude de mesure 6. Le deuxième critère donné par la formule (2) n'est pas vérifié.
La figure 2c représente une "non-détection". Aucun objet détecté 4 ne se trouve dans la zone d'incertitude de mesure 6. Aucun critère n'est vérifié.
Selon une troisième phase, le procédé calcul pour un lot déterminé d'images un coût d'erreur de détection C à partir d'un pourcentage de non-détection pnd, d'un pourcentage de fausse-alarme pfa et d'une erreur relative moyenne D bd sur la mesure des objets correctement détectés.
Les pourcentages de non-détection p nd et de fausses alarmes pfa sont définis respectivement par les formules suivantes:
L'erreur relative D bd correspond à la distance moyenne entre les bonnes détections et les objets associés de la vérité-terrain. Cette distance est calculée par la formule suivante:
bd 1 E k=0E v associes- correctement da(ll, v) m z k=oNv(k) Le coût d'erreur de détection C est considéré comme une combinaison linéaire à coefficients positifs et de somme égale à I, du pourcentage de fausses alarmes p fa du pourcentage de non-détection p nd et de l'erreur relative moyenne sur les mesures Dbd. Il est donné par la formule suivante: (8) C= B1.pfa +X2. pnd +S,3 Dbd Les coefficients de pondération X #2 et #3 sont déterminés de manière à traduire l'importance relative accordée à chaque type d'erreur en fonction des besoins opérationnels et vérifient la relation suivante: (9) #1+#2+#3=1 Le procédé consiste ensuite dans une deuxième étape 2 à minimiser itérativement la fonction de coût C précédemment calculée dans la formule (8) en utilisant une méthode itérative d'optimisation appelée méthode de recuit simulé adaptée au réglage paramétrique d'une chaîne de traitement d'images de haut niveau.
Suivant une première forme d'exécution de cette chaudière, dans le cas d'un brûleur à air soufflé, la turbine disposée dans le conduit de recyclage est disposée à proximité de l'extrémité aval de ce conduit, considérée dans le sens de circulation des gaz recyclés.
Dans ce cas, le conduit de recyclage d'air peut déboucher en aval de la turbine de soufflage d'air, en amont ou en aval du déflecteur de la tête de combustion, ou en amont de la turbine de soufflage d'air. II est à noter que, si le conduit de recyclage débouche en aval de la turbine de soufflage d'air, seule la turbine disposée dans le conduit de recyclage est en acier inoxydable, I'autre turbine pouvant être réalisée en un acier de qualité plus ordinaire, dans la mesure où elle n'est pas soumise au flux des gaz recyclés, qui sont corrosifs.
Dans la mesure où le conduit de recyclage débouche en amont de la turbine de soufflage d'air, cette dernière doit également être réalisée en acier inoxydable puisque les gaz recyclés passent à son contact.
Selon une autre forme d'exécution, dans le cas d'une chaudière à extracteur de fumée, la turbine disposée dans le conduit de recyclage est disposée à proximité de l'extrémité amont de ce conduit, considérée dans le sens de circulation des gaz recyclés.
Dans ce cas, le conduit de recyclage peut déboucher soit en amont, soit en aval de la turbine d'extraction de fumées. Dans les deux cas, les deux turbines étant soumises à un flux de gaz de combustion, devront être réalisées en acier inoxydable.
De toute façon, I'invention sera bien comprise à l'aide de la description qui suit, représentant, à titre d'exemples non limitatifs, plusieurs formes d'exécution de cette chaudière Figure 1 est une vue très schématique d'un premier dispositif de recyclage des gaz de combustion Figures 2 et 3 sont deux vues en coupe longitudinale et en coupe transversale correspondant à la réalisation du dispositif de figure 1 Figure 4 est une vue très schématique d'un second dispositif; Figure 5 est une vue schématique d'un troisième dispositif travaillant avec extraction des gaz de combustion Figure 6 est une vue partielle d'une réalisation correspondant au dispositif de figure 5 Figure 7 est une vue d'un autre dispositif travaillant avec extraction des gaz de combustion.
La figure 1 représente très schématiquement une chambre de combustion 2, dans laquelle débouchent un conduit 3 d'amenée d'air de combustion, et un conduit 4 d'évacuation des gaz. La formation de la flamme est réalisée au niveau d'un déflecteur 5 de tête de combustion.
En aval de la chambre de combustion 2 débouche, dans le conduit d'évacuation 4 des fumées, un conduit 6 dont l'autre extrémité débouche dans le conduit 3 d'amenée d'air, en amont du déflecteur 5 de tête de combustion. Dans le conduit 3 d'amenée d'air à la chambre de combustion est disposée une turbine de soufflage d'air 7, entraînée par un moteur électrique 8. Conformément à l'invention, sur l'arbre 9 du moteur 8, est également calée une deuxième turbine 10 montée dans le conduit 6 de recyclage. Sur cet arbre 9 peut être montée une pompe à fioul 12, dans la mesure où il s'agit d'une chaudière à fioul ou d'une chaudière mixte.
Dans les conduits 3 et 6 sont montés des volets ou registres, respectivement 13 et 14, destinés à faire varier la section de passage de ces deux conduits. Les deux volets 13 et 14 sont reliés par un accouplement mécanique 15 et commandés simultanément par un même moteur, de telle sorte qu'ils font varier dans un même sens les sections de passage des conduits dans lesquels ils sont montés.
II résulte de ce qui précède que le recyclage des fumées est assuré à l'aide d'une turbine 10 entraînée par le même moteur 8 que la turbine de soufflage d'air 7, et que le registre 14 de réglage de la section est entraîné simultanément au registre 13 de réglage de la section de passage du conduit d'amenée d'air 3. Le recyclage est donc assuré sans mise en oeuvre de moyens spécifiques onéreux, notamment d'un moteur spécifique à la turbine 10, de moyens de contrôle du fonctionnement de cette turbine, d'un pressostat, et des différents organes de sécurité associés.
Les figures 1 et 2 représentent en traits mixtes une variante du dispositif, dans laquelle l'extrémité aval 6a du conduit de recyclage 6 débouche non pas en amont du déflecteur 5 de tête de combustion, mais immédiatement en aval de celui-ci, dans la zone de formation de la flamme. Cette solution peut présenter, par rapport à la précédente, I'avantage de ne pas appauvrir le mélange, et d'éviter le décollement de la flamme.
Dans les autres formes d'exécution, décrites en référence aux figures 4 à 7, les mêmes références sont utilisées pour désigner les mêmes éléments que précédemment.
La forme d'exécution représentée à la figure 4 est une variante d'exécution du dispositif représentée à la figure 1. La seule différence réside dans le fait que l'extrémité 6b du conduit de recyclage 6 débouche non pas en aval de la turbine 7 de soufflage de l'air, mais en amont de celle-ci. II en résulte que la turbine 7 de soufflage de l'air, étant soumise à un flux de gaz recyclés relativement corrosifs, doit être réalisée en acier inoxydable.
Les figures 5 à 7 représentent deux dispositifs dans le cas d'une chaudière avec extracteur de fumées.
Dans la forme d'exécution représentée aux figures 5 et 6, le moteur électrique 8 entraîne, par l'intermédiaire de son arbre 9, d'une part, la turbine de recyclage 10 et, d'autre part, la turbine d'extraction 16. Les fumées en provenance du brûleur sont aspirées par la turbine d'extraction, et rejetées dans le conduit 17 en direction de la cheminée. Dans ce conduit 17, débouche le conduit de recyclage des gaz 6, sur lequel est montée la turbine 10.
Dans la forme d'exécution représentée à la figure 7, le conduit de recyclage 6 débouche dans le conduit 17, non plus en aval de la turbine 16, mais en amont de cette dernière.
Quoique possédant une ou plusieurs activités thérapeutiques potentielles, de nombreux polypeptides ne peuvent, malheureusement, pas être exploités pharmaceutiquement. Ceci peut avoir différentes raisons, telles que notamment leur faible stabilité invivo, leur structure complexe ou fragile, la difficulté de les produire à une échelle industriellement acceptable, etc... De même, certains polypeptides ne donnent pas les résultats attendus invivo en raison de problèmes d'administration, de conditionnement, de pharmacocinétique etc...
La présente invention a précisément pour objet de remédier à ces inconvénients.
Elle vise notamment l'élaboration de protéines artificielles biologiquement actives permettant une exploitation optimale, sur le plan thérapeutique, des propriétés biologiques de ces polypeptides.
La Demanderesse a ainsi mis en évidence qu'il est possible d'insérer par voie génétique toute structure active, dérivée d'un polypeptide biologiquement actif, dans une autre structure protéique constituée d'albumine, sans en altérer lesdites propriétés biologiques. De manière inattendue, la sénum-albumine humaine permet de présenter efficacement la structure active à ses sites d'interaction et d'assurer une stabilité plasmatique élevée au polypeptide recombinant de l'invention.
Plus précisément, la présente invention conceme un polypeptide recombinant comportant au moins une partie active dérivée d'un polypeptide, naturel ou artificiel, biologiquement actif, génétiquement insérée dans une albumine ou un de ses variants ou dérivés.
Par variant de l'albumine, on entend désigner selon la présente invention toute protéine à haute demie-vie plasmatique obtenue par modification, à l'aide des techniques du génie génétique, d'un gène codant pour un isomorphe donné de la sénum-albumine humaine, ainsi que toute macromolécule à haute demie-vie plasmatique obtenue par modification in vitro de la protéine codée par de tels gènes. (Par modification, on doit entendre toute mutation, substitution, délétion, addition ou modification de nature génétique etlou chimique). L'albumine étant très polymorphe, de nombreux variants naturels ont été identifiés et répertoriés [Weitkamp LR. et al., Ann. Hum. Genet. 37 (1973) 219].
En ce qui concerne les dérivés d'albumine, il s'agit plus particulièrement de molécules comportant tout ou partie de l'albumine, fusionnée le cas échéant à au moins une séquence polypeptidique provenant d'un gène naturel ou artificiel, elle même dotée ou non d'une activité biologique.
Dans la suite de la description, les différents types d'albumines explicités ci-dessus sont communément désignés sous le terme albumine.
Au sens de la présente invention, il est entendu par partie active, une partie possédant une activité qui peut soit être directe (traitement des maladies, diagnostic, recherche biologique, capteurs...), ou indirecte (par exemple utilisable dans la prévention des maladies, dans la conception des vaccins, dans les techniques de l'imagerie médicale etc...).
Les parties actives de polypeptides biologiquement actifs, insérées selon l'invention, présentent de préférence un intérêt thérapeutique.
Les polypeptides possédant une activité thérapeutique peuvent être d'origine humaine ou non.
A titre représentatif des polypeptides d'origine non humaine, on peut citer des peptides ou leurs dérivés, possèdant des propriétés potentiellement utiles dans les pathologies des compartiments sanguins et interstitiels, tels que l'hirudine, la trigramine, I'antistatine, les peptides anticoagulant des tiques (TAP), I'ariétine, rapplagine etc....
Selon un mode privilégié de l'invention, le polypeptide ayant une activité thérapeutique est un polypeptide d'origine humaine ou un variant moléculaire. Par exemple, il peut s'agir de tout ou partie, d'un enzyme, d'un inhibiteur d'enzyme, d'un antigène, d'un anticorps, d'une hormone, d'un récepteur, d'un facteur intervenant dans le contrôle de la coagulation, d'un interféron, d'une cytokine [les interleukines, mais aussi leurs variants antagonistes naturels de leur fixation au(x) récepteur(s), les cytokines de type SIS (small induced secreted) et par exemple les protéines inflammatoires des macrophages (les Miss), etc...], d'un facteur de croissance et/ou de différenciation [et par exemple les facteurs de croissance transformants (les TGFs), les facteurs de différenciation des cellules sanguines (érythropoiétine, M-CSF, G-CSF, GM-CSF etc..), I'insuline et les facteurs de croissance qui lui ressemblent (les IGFs), ou encore les facteurs de perméabilité cellulaire (VPFNEGF), etc d'un facteur impliqué dans la génèselrésorption des tissus osseux (OIF et ostéospontine par exemple), d'un facteur impliqué dans la motilité ou la migration cellulaire [et par exemple le facteur de mobilité autocrine (AMF), le facteur de stimulation de la migration (MSF), ou encore le facteur de dispersion (scatter factor/facteur de croissance des hépatocytes)], d'un facteur bactéricide ou antifongique, d'un facteur chimiotactique [et par exemple le facteur plaquettaire 4 (PF4), ou encore les peptides chemoattractants des monocytes (MCP/MCAF) ou des neutrophiles (NCAF), etc...], d'un facteur cytostatique (et par exemple les protéines qui se fixent aux galactosides), d'une molécule adhésive plasmatique (et par exemple le facteur de von Willebrand, le fibrinogène etc...) ou interstitielle (laminine, ténascine, vitronectine, etc...) ou des matrices extracellulaires, ou encore toute séquence peptidique antagoniste ou agoniste d'interactions moléculaires et/ou intercellulaires impliquées dans les pathologies des compartiments circulatoires et interstitiels et par exemple la formation des thrombus artériels et veineux, les métastases cancéreuses, I'angiogénèse tumorale, le choc inflammatoire, les maladies autoimmunes, les pathologies osseuses et ostéo-articulaires etc...
Bien entendu, la partie active des polypeptides de l'invention peut être constituée par le polypeptide entier biologiquement actif ou par une structure dérivée de celui-ci ou encore correspondre à une séquence peptidique non naturelle, isolée par exemple à partir de banques peptidiques aléatoires. (Pour des raisons de simplification, ces différentes possibilités seront couvertes dans ce qui suit sous la désignation commune "partie active d'un peptide biologiquement actif'.) Au sens de la présente invention, on entend par structure dérivée tout polypeptide obtenu par modification et conservant une activité biologique. Par modification, on doit entendre toute mutation, substitution, délétion, addition ou modification de nature génétique et/ou chimique. De tels dérivés peuvent être générés dans des buts différents, tels que notamment celui d'augmenter l'affinité de la molécule pour ses sites de fixation, celui d'améliorer ses niveaux de production, celui d'augmenter sa résistances aux protéases, celui d'augmenter son efficacité thérapeutique ou encore de réduire ses effets secondaires, ou celui de lui conférer de nouvelles propriétés biologiques. A titre d'exemple, les polypeptides chimères de l'invention possèdent des propriétés pharmacocinétiques et une activité biologique utilisable pour la prévention ou le traitement des maladies.
Des polypeptides de l'invention, particulièrement avantageux, sont ceux dans lesquels la partie active présente: (a) la structure peptidique entière ou, (b) un fragment de (a) ou une structure dérivée de (a) par modification structurale (mutation, substitution addition et/ou délétion d'un ou plusieurs résidus) et possédant une activité thérapeutique.
Une description de cette méthode peut être trouvée dans un article intitulé: "Simulated annealing: Theory an application" de P.J.M Van Laar Hoven et E.H.L. Aaarts et publié par D. Reidee Publishing Company 1987.
La méthode de recuit simulé tire son nom de la thermodynamique statistique: lorsque la température d'un ensemble de particules en interaction dans un système est abaissé de façon suffisamment lente, celuici atteint un état d'énergie minimale.
A chaque état Ep du système est associé un coût Cp assimilable à une énergie. La méthode modifie aléatoirement l'état Ep en l'état Eq de coût Cq. Soit åCpq = Cq - Cp.
Si ACpq < 0, la modification ou perturbation est acceptée. Si le coût augmente, la perturbation peut être acceptée avec la probabilité exp(-ACpq /T) où T est la "température du système". L'intérêt d'accepter les augmentations de coût est de permettre au système de converger vers un minimum global alors que la méthode du Gradient Stochastique, n'acceptant que des diminutions de coût, peut faire converger le système vers un minimum local.
Les divers travaux effectués sur l'application du recuit simulé exposent une stratégie de refroidissement optimal dans le cas ou la répartition du coût est gaussienne autour du coût moyen. Or, le coût lors de cal ibration d'algorithme n'a pas nécessairement une répartition gaussienne.
Le procédé selon l'invention utilise une "stratégie de refroidissement" adaptée, en modifiant l'initialisation du paramètre d'optimisation. Une caractéristique du coût de détection C est qu'il reste élevé pour une majorité de réglages paramétriques sans beaucoup varier.
Par contre, la partie de l'espace paramétrique dans laquelle le coût est proche du coût optimal est relativement petite. Loin de cette région, il est difficile de la rejoindre, bien que statistiquement cela est toujours possible.
Pour minimiser le temps de calcul, le procédé recherche d'abord cette région intéressante ou, en fait, de bonnes détections sont enregistrées, puis s'efforce d'y rester, tout en continuant la recherche du minimum.
Pour faciliter la compréhension et conserver une certaine cohésion dans le raisonnement de la méthode du recuit simulé adaptée au réglage des paramètres d'une chaîne de traitement de haut niveau, la description du procédé selon l'invention conserve l'analogie avec le terme "température T" qui devra être considéré comme un paramètre d'optimisation déterminé.
Le procédé selon l'invention consiste au début de la deuxième étape 2 dans une première phase à initialiser le paramètre d'optimisation T.
La température initiale doit être suffisamment élevée pour "oublier" une configuration initiale de la chaîne de traitement, par exemple un lot d'image précédent définissant un objectif de nature différente. Cettetempérature peut être fixée arbitrairement ou fixée en fonction de la répartition du coût C à cette température. La figure 3 illustre la phase d'initialisation du paramètre T.