INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Cette description n'est pas limitative et dans les figures annexées, on peut voir la complexité des problèmes à résoudre, avec la participation de tous les Européens, Techniciens, Politiciens, Financiers, ... DE toutes les professions, Les Fig. 1,3, 5, 7 représentent les cartes de l'état actuel de la zone.
Les Fig. 2,4,6, 8 représentent l'état futur de l'agglomération "EUROPA" Les Fig. 9, 10, Il montrent schématiquement en coupe la zone européeenne, La Fig. 12 présente en plan l'urbanisation typique préconisée.
La Fig. 13 montre en coupe un paquebot EXPOSITION BUREAU d'ETUDES URBANISME.
La Fig. 14 représente la zone des AMBASSADES.
La figure 16 représente la coupe ee que l'on retrouve sur la figure 11.
Suivant les dessins de la planche 5/7, nous avons un schéma dans chaque figure considérée pour expliquer le fonctionnement de la pompe doseuse-verrou 2.
Figure 17: La came 9 solidaire de son axe 35 tourne suivant la fléche de rotation. Elle prend appui sur le piston 33 qui reçoit l'action du ressort 34. La chambre variable 40 se trouve remplie de liquide hydraulique par le conduit 41 et la chambre annulaire 46. Le piston du moteur se trouve au point mort bas.
Figure 18: La came 9 dans sa rotation repousse le piston 33, la compression commence dans la chambre variable 40 et le conduit oblong 48 du piston 33 découvre le conduit oblong 47 de la chemise 31 et la communication est établie.
Le piston moteur commence sa compression.
Figure 19: La came 9 a repoussé le piston 33 et la fermeture de la chambre variable 40 est faite. La communication est toujours établie avec les conduits oblongs 47-48.
Le piston moteur continue sa compression.
Figure 20: A ce moment, la came 9 ouvre complètement la communication dans les conduits oblongs 47 et 48 et c'est le déplacement maximum du piston 33. Dans ce déplacement le piston 33 détermine un volume comprimé de liquide hydraulique égal à la surface du piston 33 multiplié par son déplacement X.
Le volume de liquide hydraulique comprimé dans la chambre variable 40 soulève la soupape anti retour 43 par le conduit 42 et le liquide partira dans la chambre variable 1 par l'arrivée 26 et si le piston arrière 17 de cette dite chambre variable 1 est en butée sur l'entretoise 11 par l'intermédiaire de l'entretoise 21 et des rondelles belleville 22, la pression devenant trop importante et dommageable dans les liaisons mécaniques par le conduit 44 -figure 20- et la bille 45, la sécurité sera faite et le liquide hydraulique en surplus repartira dans la chambre annulaire 46.
La compression du piston moteur continue.
Figure 21: La came a terminé son rôle dans le déplacement du piston 33 et à ce moment précis les conduits 47 et 48 sont fermés d'où le nom de verrou. En effet, dans la chambre variable 1 règne une pression équivalente d'explosion à celle que subit le piston moteur, le liquide hydraulique de la chambre arrière 24 de la chambre variable 1 ne peut s'échapper retenu par la soupape anti retour 43 et le verrou établi par le piston 33 et la chemise 31 par l'intermédiaire des conduits oblongs 47 et 48.
A ce moment précis le piston moteur est au point mort haut et la détente commence.
La figure 22 représente la coupe gg' que l'on retrouve sur la figure 21 Il est à noter que le verrouillage des conduits oblongs 47-48 se fait sur un piston moteur en compression finale et que le liquide hydraulique de la chambre variable arrivera sur un piston moteur en phase fin échappement.
Cela relève évidemment du réglage du moteur et de sa conception par exemple, dans l'ordre d'allumage 1-3-4-2 ou 12-4-3.
Suivant les dessins de la planche 6/7, il est déterminant d'expliquer le rôle primordial de l'ensemble contrôle de pression 4. Celui-ci comme son nom l'indique fera régner le taux de compression avant explosion établi par le constructeur avec exactitude il servira de cheminée d'équilibre. En effet, dans un moteur à explosion on cherche à obtenir le meilleur remplissage des cylindres pour augmenter le rendement final.
D'où des artifices coûteux et complexes, à savoir turbo, multi soupapes. Il faut prolonger la détente des gaz au maximum et surtout obtenir la plus haute température d'explosion et tous ses avantages: gaz parfaitement brûlés, diminution de la pollution, couple maximum à bas régimes.
En particulier, à partir des fonctions alcool terminales 3' ou 5' de l'oligothionucléotide, l'effecteur Z peut donc être introduit via une chaîne (CH2)n liée à une fonctionnalisation Z', de natures diverses à la partie osidique de l'oligomère.
A partir de la formule suivante 3' ou -O-Z'-(CH2)n-effecteur (Z) 5' on obtiendra, selon ce que représente Z1 , par exemple - un phosphate ou méthyl phosphonate de formule
U = O, N ou S - un éther de formule générale - un ester de formule générale : -O-(CO)-(CH2)n-Z ou encore - un carbamate de formule générale : -O-(CO)-(CH2)n-Z La présente invention concerne également les composés précédents sous forme de sel avec des bases ou des acides, et les composés sous forme racémique, ou sous forme d'isomètres R ou S optiques purifiés ou en mélange, de formule (I).
La présente invention concerne de préférence les composés précédents de formule (I) dans la série D.
On cite en particulier les produits composés D-oligothionucléotide de formule générale dans laquelle J et X sont définis comme dans la revendication 3 et B représente une base nucléique naturelle.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés par voie chimique par des procédés connus et, en particulier, ceux qui sont décrits dans les demandes de procédés connus et, en particulier, ceux qui sont décrits dans les demandes de brevets français FR 8301223 (2 540 122) et FR 8411795 (2 568 254), WO 88/04301 et FR 88 122648.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par voie chimique par des procédés dans lesquels on applique des synthèses au phosphodiester, au phosphotriester, au phosphoramidite ou à l'hydrogéno- phosphonate classiques pour des oligonucléotides.
Dans ces procédés, on prépare tout d'abord la chaîne de 4'-thionucléotides, les différents groupements non mis en oeuvre étant protégés, puis on élimine enfin les groupements protecteurs pour obtenir les produits recherchés.
On cite en particulier un procédé de synthèse de composés selon l'invention sans agent effecteur, caractérisé en ce qu'on réalise une synthèse supportée selon la méthode au phosphoroamidite comportant - une protection en 3' et 5' des 4'-thionucléotides ou oligo4'-thionucléo- tides de départ avec par exemple du diméthoxytrityl en 5' et de diisopropylaminophosphoramidite de méthyle en 3', - la fonctionnalisation d'un support solide incorporant un dérivé 4'-thio nucléosidique par un lien par exemple succinyle entre le groupement hydroxyle-3' du dérivé 4'-thionucléosidique et un groupement amino du support solide, - l'élongation de la chaîne oligothionucléotidique dans un réacteur synthétiseur, - enfin le décrochage, la déprotection et la purification de l'oligothionu- cléotide prolongé.
On cite également un procédé de synthèse de composés incorporant un agent effecteur selon l'invention caractérisé en ce que l'on part d'un oligothionucléotide sans agent effecteur protégé en 5', dont on fait réagir la terminaison OH 3' avec une fonction non protégée d'un bras difonctionnel dont la deuxième fonction est protégée et après déprotection du produit résultant, on lie ledit produit à l'agent effecteur par la deuxième fonction libre du bras difonctionnel.
La terminaison OH 3' de l'oligomère protégé en 5' peut être estérifiée avec un acide aminohexanoîque, dont la fonction amine est protégée.
Un procédé en phase solide selon la méthode au phosphoramidite, objet dela présente invention, comporte les étapes essentielles suivantes - On immobilise un dérivé 4'-thionucléoside protégé par l'intermédiaire d'une de ses fonctions hydroxyle en 3' ou, le cas échéant, 2' sur un support solide.
- On assemble sur ce support dans un réacteur synthétiseur manuel ou automatique la chaîne d'oligothionucléotide protégée par condensation de monomères constitués de 4'-thionucléosides protégés substitués par des groupes phosphoramidites en 3', le cas échéant, la fonction hydroxyle en 2' des riboses étant protégée par les groupes Ctmp ou TBDMS.
- Les oligothionucléotides sont obtenus après décrochage de l'oligomère obtenu du support et élimination des groupes protecteurs.
De façon appropriée, l'assemblage de l'oligothionucléotide se fait par condensation, en présence d'un agent activateur, desdits monomères entre leur fonction en 3' et la fonction 5' du composé 4'-thionucléoside immobilisé pour le premier monomère ou d'un composé intermédiaire polythionucléotide protégé fixé sur ledit composé thionucléoside immobilisé pour les mono mères suivants.
Notamment, l'agent activateur pour la condensation desdits mono mères peut être choisi parmi le tétrazole et ses dérivés, tels que le para-nitrophényl tétrazole.
Chacune des sondes selon l'invention ou les mélanges contenant la susdite sonde peuvent notamment être utilisés comme suit, étant naturellement entendu que les essais de diagnostic décrits ne sauraient être considérés comme limitatifs des conditions d'emploi dans lesquelles ces sondes ou mélanges de sondes peuvent en fait être utilisés.
Dans l'exemple considéré, il s'agit par exemple d'identifier un HPV de même type que HPV42 dans une biopsie, dans des cellules obtenues par grattage de lésions, ou dans des coupes de biopsies fixées par le mélange de Carnoy (éthanol, chloroforme, acide acétique 6:3:1) et incluses dans la paraffine.
L'Examen nécessite l'extraction préalable de 1'ADN des prélèvements selon des méthodes dont le principe est connu et met en jeu l'analyse de cet ADN par des expériences d'hybridation moléculaire, effectuées dans des conditions strictes ou moins strictes, à l'aide de sondes radioactives (marquées au 32 p ou au 35 S) préparées à partir de 1'HPV selon l'invention ou de mélanges d'ADNs ou d'HPVs le contenant.
Plusieurs méthodes d'hybridation peuvent être utilisées. On peut, par exemple, mettre en oeuvre la méthode d'hybridation sur tache. Cette méthode comporte, après dénaturation de 1'ADN, le dépôt d'une quantité aliquote d'ADN sur des membranes (nitrocellulose ou "Genescreenplus", l'hybridation de chaque membrane, dans les conditions usuelles, avec un mélange de sondes et la détection des hybrides radioactifs, par exposition des membranes au contact d'un film radiographique. On peut aussi utiliser une méthode d'hybridation sur réplique.
Cette méthode comprend la séparation électrophorétique en gel d'agarose des fragments d'ADN engendrés après traitement de 1'ADN par des enzymes de restriction, le transfert des fragments, après dénaturation alcaline, sur des membranes (nitrocellulose, "Genescreenplus") et leur hybridation, dans les conditions usuelles, avec le mélange approprié de sondes. La formation d'hybrides radioactifs est détectée après exposition des membranes au contact d'un film radiographique.
Les sondes radioactives sont constituées soit par des ADNs d'HPVs marqués par la méthode de translation de coupure ("nick-translation"), soit par des ARNs préparés par transcription d'ADNs viraux insérés dans un vecteur, par exemple de type SP6. L'utilisation de sondes radioactives présente l'avantage d'une grande sensibilité, mais ceci n'exclut pas l'utilisation de sondes non radioactives, par exemple de sondes biotinylées et susceptibles d'être reconnues par des anticorps soit marqués eux-mêmes, soit eux-mêmes reconnus par des anticorps portant un marqueur enzymatique, fluorescent, etc...
L'invention concerne également des cultures cellulaires compétentes transformées avec des ADNs recombinants du type sus-indiqué, en particulier ceux dans lesquels la séquence nucléotidique correspondant à 1'ADN ou la séquence de 1'ADN de HPV39 est placée sous le contrôle d'éléments de transcription et/ou de régulation de cette séquence nucléotidique dans ladite culture cellulaire.
En outre et compte tenu des caractéristiques nouvellement découvertes de HPV42, son utilisation pour confirmer - ou infirmer - un diagnostic in vitro de carcinome potentiel ou déjà existant découlant de l'utilisation - notamment dans les conditions rappelées plus haut - de sondes mettant en jeu des HPVs présentant des caractéristiques qui se rapprochent de celles de HPV42, en particulier au niveau.de leurs ORFs de E6, E6* et/ou E7. I1 s'agit plus particulièrement d'un ou de plusieurs des HPVs suivants : HPV6, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV39 et HPV57.
L'invention concerne donc plus particulièrement des kits de diagnostics in vitro comprenant - d'une part, une sonde contenant un ADN correspondant à tout ou partie de 1'ADN de HPV42 ou d'un ADN hybridant avec le précédent dans des conditions strictes - d'autre part, d'au moins une sonde contenant un ADN correspondant à tout ou partie de 1'ADN de l'un au moins des papillomavirus HPV6, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV39 et HPV57.
Il apparaîtra clairement au spécialiste que la réalisation d'essais d'hybridation effectués dans les conditions qui seront encore indiquées plus loin (en particulier dans des conditions d'hybridation stricte) avec ces ensembles de sondes, permettra au spécialiste soit de confirmer, soit à tout le moins de nuancer un diagnostic de carcinome potentiel ou existant, soit même d'infirmer un tel diagnostic. En particulier le diagnostic de carcinome potentiel ou existant pourrait être confirmé dans l'hypothèse où l'on constaterait une absence d'hybridation de 1'ADN de papillomavirus contenu dans le prélèvement le contenant avec 1 1'ADN de HPV42, mais une réponse positive dans les essais d'hybridations avec l'un ou les autres ADNs du kit.En revanche une hybridation positive également avec 1'ADN de HPV42 permettrait, selon le cas, soit de nuancer, soit d'infirmer un diagnostic pessimiste de ce type. Pour obtenir un diagnostic plus net, il peut être nécessaire de compléter les essais d'hybridation avec des sondes contenant des fragments plus spécifiques issus de 1'ADN de HPV42, plus particulièrement de fragments comprenant tout ou partie des fragments qui, par exemple, s'étendent entre les nucléotides d'extrémités respectivement indiqués ci-après nt 7342 à nt 870.
Parmi ces fragments, on donnera souvent la préférence à ceux qui contiennent plus particulièrement tout ou partie des ORFs E6* ou E7 ou encore tout ou partie du NCR dépourvu de site GRE et qui s'étend entre nt 7342 et nt 108, notamment de nt 7556 à nt 7576.
L'invention concerne encore des séquences d'au moins 15 nucléotides issus ou dérivés de la séquence totale de HPV42, voire de 20 à 40 nucléotides utilisables à titre d'amorces de PCR et permettant des analyses fines d'identification d'un ADN de papillomavirus par comparaison avec des séquences nucléotidiques caractéristiques de papillomavirus.
Des amorces préférées sont issues des séquences nucléotidiques qui ont été identifiées plus haut.
Ces amorces se présentent sous forme bicaténaire ou monocaténaire.
En rapport avec ce qui précède, l'invention concerne donc un procédé pour détecter in vitro, la présence soit d'un acide nucléique codant pour HPV42, soit d'un ARNm, comprenant notamment les étapes suivantes a) la mise en contact, en présence de nucléosides triphosphates et d'un agent inducteur de polymérisation (polymerase ou reverse transcriptase selon le cas), de l'échantillon biologique suspecté de contenir un ADN apparenté à HPV42, préalablement rendu accessible à une première amorce dans des conditions autorisant l'hybridation entre ces amorces et 1'ADN, recherché, et la polymérisation à partir de ces amorces hybridées à l'ARNm ou l'ADNc, pour produire un duplex formé entre le produit d'allongement de l'amorce, hybridé soit avec le brin d'acide nucléique recherché, soit avec l'ARNm correspondant lorsqu'ils sont présents dans l'échantillon biologique, b) la dénaturation du duplex obtenu à l'étape a) de façon à "séparer" le produit d'allongement de l'amorce de 1'ADN ou de 1'ARNm à détecter, c) la mise en contact du produit d'allongement obtenu avec une deuxième amorce (au sens que l'on adonné plus haut de cette expression) ayant une séquence de nucléotides (1) non complémentaire de celle de la première amorce et (2) complémentaire d'une séquence du produit d'allongement précédemment formé, d) le cas échéant la répétition des étapes a) et b) et c) en présence des première et deuxième amorces utilisées en excès et des réactifs nécessaires à la production de nouveaux produits d'allongement utilisés leur tour comme matrice pour des synthèses supplémentaires, jusqu'à obtenir une quantité suffisante pour être détectée de produits d'allongement des amorces utilisées.
e) la détection de la présence des produits d'allongement caractéristiques de la présence de 1'ADN de HPV42 ou de 1'ARN correspondant.
véhicule.
Les plaques 110 et 120, et le cas échéant les plaques auxiliaires 130, 140 et 150, peuvent être réalisées en verre, par exemple par moulage, pressage ou encore soufflage Elles peuvent également, de façon préférée, être réalisées en matière thermoplastique, par exemple par injection basse ou haute pression, par extrusion ou par extrusion-soufflage. On peut notamment utiliser le polyméthacrylate de méthyle, le polycarbonate, le polystyrène, ou des mélanges
de ces matières plastiques.
On peut également utiliser des matières plastiques modifiées ou greffées, telles que celles utilisées dans le conditionnement alimentaire, ces matières étant réputées
pour leur excellente étanchéité aux gaz.
Bien entendu, en particulier pour les zones de l'enveloppe qui n'ont pas à laisser passer la lumière visible, on peut également utiliser des matières plastiques thermodurcissables. L'enveloppe du bloc de feu peut être réalisée soit en une seule pièce, soit comme illustré en deux plaques principales ou plus généralement deux demi-coquilles fixées
l'une à l'autre de façon étanche.
Cette fixation peut s'effectuer par l'une des techniques conventionnelles suivantes: soudure par miroir
chauffant, soudure par vibrations ou ultrasons, ou collage.
Bien entendu, l'assemblage doit être parfaitement étanche à
la dépression.
Les aménagements optiques 121, 122 décrits plus hauts sont de préférence venus de matière lors de la réalisation
de la plaque 120.
Les électrodes situées dans les cavités respectives sont de préférence des cathodes froides, bien que des cathodes chaudes puissent également convenir, en effectuant les adaptations nécessaires à leurs particularités de fonctionnement Les cathodes froides sont réalisées avantageusement en cuivre, fer ou argent ou des alliages à
base de ces métaux.
De nouveau en référence aux figures, plusieurs formes, dimensions et positions d'électrodes peuvent être
- E. J. REIST, L. V. FISCHER et L. GOODMAN, J. Org. Chem., 1968, 33 189 - R. L. WHISTLER, L. W. DONER et U. G. NAYAK, J. Org. Chem., 1971, 36, 108 Ces nucléosides sont obtenus par les voies traditionnelles de la synthèse des nucléosides en série oxygénée.
Soit par la méthode aux sels de métaux lourds: Traitement de l'hétérocycle chloromercurique avec le chlorosucre correspondant.
- M. BOBEK, R. L. WHISTLER et A. BLOCH, J. Med. Chem., 1972, 15 168-171.
- D. E. GUEFFROY et L. GOODMAN, Chem. & Ind., 1964, 1364-1365.
- E. J. REIST, M. BOBEK, R. L. WHISTLER et A. BLOCH, J. Med. Chem., 1970, 13 411-413.
- E. J. REIST, D. E. GUEFFROY et L. GOODMAN, J. Am. Chem.Soc., 1964, 86 5658-5663.
- E. J. REIST, L. V. FISCHER et L. GOODMAN, J. Org. Chem., 1968, 33, 189-192.
Soit par la méthode de HILBERT et JOHNSON, - par condensation de la base pyrimidinique avec le thiochlorosucre correspondant.
- B. URBAS et R. L. WHISTLER, J. Org. Chem., 1966, 31 813-816.
- par condensation des dérivés silylés des bases et des thiochlorosucres correspondants.
- M. BOBEK, A. BLOCH, R. PARTHASARATHY et R. L. WHISTLER, J.
Med.,Chem., 1975, 18 784-787.
- R. L. WHISTLER, L. W. DONER et U. G. NAYAK, J. Org. Chem., 1971, 36, 108110.
- N. OTOTANI et R. L. WHISTLER, J. Med Chem., 1974, 17 535-537.
- par la reaction de fusion du 3-cyano 1,2,4 triazole et du 1,2,3,5 tétra-O-acétyl-4- thio-D-ribofurannose.
- M. V. PICKERING, J. T. WITKOWSKI et R. K. ROBINS, J. Med. Chem., 1976, 19 841-842.
Selon un premier mode de réalisation, la face frontale est maintenue dans le logement de la barremaîtresse par serrage, deux faces internes opposées au moins du logement (soit les faces longitudinales, soit les faces latérales) présentant un angle orienté vers l'intérieur.
Selon un autre mode de réalisation, le bord supérieur de la face frontale est maintenu dans le logement de la barre-maîtresse par clipsage : deux faces internes opposées au moins du logement présentant un bourrelet de matière semi-cylindrique, le bord supérieur de la face frontale présentant en correspondance des rainures. Bien évidemment, on peut également envisager de ménager les bourrelets sur le bord supérieur de la face frontale et des rainures à l'intérieur des faces internes du logement.
Selon un autre mode de réalisation, le bord supérieur de la face frontale est maintenu dans le logement de la barre-maîtresse par accrochage, les deux faces internes longitudinales du logement présentant plusieurs griffes de matière, le bord supérieur de la face frontale présentant en correspondance des encoches ; ou inversement.
Les modes de serrage mentionnés précédemment peuvent être complétés par un dispositif de verrouillage : la barre-maîtresse présentant en son milieu une proéminence traversée orthogonalement par un axe cylindrique hormis deux plats opposés, cet axe pouvant être tourné manuellement grâce à une tête émergeant de la face interne de la proéminence, la face frontale présentant au milieu du bord supérieur du pont une encoche orthogonale qui, du bord vers l'intérieur, est d'abord rectangulaire puis circulaire.
Après de nombreux essais, ces modes de fixation se sont révélés absolument fiables, particulièrement pour les montures de lunettes plastiques, donc aptes à un usage quotidien, tout en restant aisément démontables même par un enfant.
L'invention est décrite ci-dessus de façon plus détaillée à l'aide d'exemples d'exécution sans caractère limitatif et illustrés aux dessins annexés dans lesquels - la figure 1 est une vue en perspective schématique d'une monture de lunettes démontée, - la figure 2 est une vue en coupe transversale partielle selon le plan II de la figure 1, - la figure 3 est une vue en coupe longitudinale partielle selon le plan III de la figure 1, - la figure 4 est une vue de la monture de lunettes assemblée, - la figure 5 est une vue en perspective schématique d'une seconde forme de réalisation des moyens de fixation, - la figure 6 est une vue en perspective schématique d'une troisième forme de réalisation des moyens de fixation, et - la figure 7 est une vue en perspective schématique partielle d'un moyen complémentaire de fixation.
Sur la figure 1 est illustrée une barre maîtres sue 10 complétée en chaque extrémité par des branches 18 reliées à l'aide de charnières 16. La particularité de cette barre-maîtresse 10 est de présenter un logement 14 sensiblement sur toute sa face inférieure, c'est-à-dire un évidement qui, vu en section transversale, présente une forme sensiblement en U inversé. Cette barre-maîtresse 10 présente en son milieu une proéminence 12 formée par deux ailettes en vis-à-vis.
Ces barre-maîtresse 10 et branche 18 sont avantageusement réalisées par moulage de matière synthétique et plus particulièrement de polyamide. Des renforts tels que des fibres de carbone ou des fibres de verre courtes ou longues peuvent être ajoutés pour améliorer les caractéristiques dimensionnelles.