INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
ETAT DE L'ART ANTERIEUR: Plusieurs dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 ou 5 par un groupement carbonylé (cétonique, carboxylique ou amide) ont révélé une activité antioxydante (voir R.C. SMITH et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1987); 36; 9; pages 1457-1460) et anti-inflammatoire (voir S. MAEDA et coll.; Chem.
Pharm. Bull.; (1984); 32; pages 2536-2543).
Les propriétés antioxydantes des nouveaux dérivés 2-mercaptoimidazole, qui font l'objet de la présente invention, s'apparentent à celle de la L(+)-ergothionéine, qui en fait partie.
La L-(+)-ergothionéine, molécule naturelle possèdant une structure 2-mercapto-imidazole, est biosynthétisée par certains champignons de ltergot de seigle, tels Clavceps purpurea (voir C. TANREC; C.R. Acad. Sci.; (1909); 149; pages 222-224). La structure chimique de la L-(+)-ergothionéine est rare dans le monde vivant dans la mesure où elle est composée d'un noyau 2-mercaptoimidazole et d'une bétaine (voir G.G. SKELLERN; in "Sulfur-containing Drugs and related organic compound: Chemistry, Biochemistry and Toxicology" L.A.
DAMANI Eds.; Ellis Horwvood Lim.; (1989); Vol.1, part B, Chap. 3; pages 4989). L'homme est auxotrophe pour ltergothionéine, qui lui est exclusivement apportée par voie alimentaire. Les concentrations physiologiques d'ergothionéine varient entre (0,1-2,0 mmolaires) dans les érythrocytes, le foie, le rein, le fluide seminal et le cristallin sans cataracte. Bien que le rôle biologique de l'ergothionéine reste incertain, ses propriétés antioxydantes sont bien documentées (voir P.E. Hartman ; Meth. Enzymol.; (1990) ; 186 ; pages 310-318 et D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16). En conditions physiologiques (concentrations et pH), elle ne réagit pas avec le peroxyde d'hydrogène H2 2 ni avec l'anion superoxyde 2 - (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16). Par contre, elle réagit avec les radicaux OH produits par radiolyse pulsée (voir M. ROUGEE et coll.; Photochem. Photobiol.; (1988); 47 ; pages 485-489) ou via la réaction de Fenton (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288 pages 10-16) avec une cinétique proche de la vitesse de diffusion limite ; elle réagit avec l'acide hypochloreux HOCl empêchant ainsi l'inactivation de l'al- antitrypsine (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1991); 288; pages 10-16); et inhibe la photoproduction d'oxygène singulet par quenching des états excités de photo-sensibilisateurs tels que le rose Bengal (voir S.S. SPICER et coll.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med.; (1951); 77; page 418). De plus l'ergothionéine, comme la plupart des dérivés 2-mercapto-imidazole, forme des complexes très stables avec les métaux divalents tels que Cu++, Hg++, Zn++, Co++ et Ni++ (voir D.P. HANLON ; J. Med. Chem.; (1971); 14 ; page 1084 et N. MOTOHASHI et coll.; Chem. Pharm. Bull.; (1974); 22 ; pages 654-657). Contrairement à de nombreux alkylmercaptans RSH tels que par exemple le glutathion ou la cystéine, l'ergothionéine ne stimule pas la peroxydation des acides gras poly-insaturés en présence de sels métalliques (Fe++) (voir D. AKANMU et coll.; Arch. Biochem.
Biophys.; (1991); 288 ; pages 10-16), ce qui est en accord avec ses propriétés de chélateur inactivant ainsi qu'avec sa structure thione majoritaire. Un autre des avantages que présente l'utilisation d'antioxydants de structure 2-mercaptoimidazole est leur très grande stabilité en solution aqueuse aérée. En effet, l'équilibre tautomérique des dérivés 2-mercapto-imidazole étant totalement déplacé vers la forme thione en solution (voir E. BOJARSKA-OLEJNIK et coll.; Mag. Res. Chem.; (1985); 23 ; pages 166-169), l'atome de soufre du noyau 2mercapto-imidazole ne réagit pratiquement pas avec l'oxygène dissous. Encore un autre des avantages que présente l'utilisation d'antioxydants de structure 2mercapto-imidazole est que leurs disulfures ne sont pas stables contrairement à ceux dérivés d'autres mercaptans tels que par exemple la cystéine, la cystéamine, le glutathion ou l'acide lipoique.
A des concentrations micromolaires, l'ergothionéine ainsi que certains dérivés 2-mercapto-imidazole, inhibent, de manière efficace, la formation de methémoglobine à partir d'oxyhémoglobine incubée en présence de nitrite de sodium in vitro (voir R.C. SMITH et coll.; Biochem. Pharmacol.; (1987); 36 ; 9; pages 1457-1460 et R.A. MORTENSEN ; Arch. Biochem. Biophys.; (1953); 46; pages 241-243). Elle réduit les formes ferryl des protéines héminiques qui sont produites en présence de peroxyde d'hydrogène H2O2 à pH physiologique (voir A. ARDUINI et coll.; Arch. Biochem. Biophys.; (1990); 281 ; pages 41-43). La réduction rapide de ferrylmyoglobine (MbIV) pourrait être un mécanisme essentiel de protection du tissu musculaire, en général, et du tissu cardiaque, en particulier, par I'ergothionéine, lors d'un stress oxydant et en particulier lors d'une reperfusion post-ischémique. Il a été montré sur un modèle de reperfusion post-ischémique de coeur de rat isolé, qu'après 15 min. d'ischémie, l'ergothionéine (100 Molaires) limitait l'importance de la nécrose cellulaire évaluée par la mesure de l'activité lactate-deshydrogénase de !'effluent (voir A. ARDUINI et coll.; Arch. Biochem.
Biophys.; (1990); 281; pages 41-43).
Sur le plan chimique, l'accès aux dérivés 2-mercapto-imidazole a été réalisé selon deux voies principales, à savoir: * génération du noyau 2-mercapto-imidazole soit par réaction d'un dérivé a-amino-cétonique avec le thiocyanate de potassium (voir S. MAEDA et coll.; Chem. Pharm. Bull.; (1984); 32 ; pages 2536-2543 et Y. ISOMURA et coll. ; Chem. Pharm. Bull. ; (1984) ; 32 ; pages 152-165 ainsi que J. FERNANDEZ-BOLANOS et col!. ; Anales de Quimica; (1974); 70; pages 9495)); soit par réaction d'un dérivé c-halogèno-cétonique avec la thiourée ou l'un de ses dérivés; * introduction du soufre, en position 2, sur un noyau imidazole soit par addition nucléophile d'un dérivé soufré sur un noyau imidazole électrophile (voir S. ITO ; J. Org. Chem. ; (1985); 50 ; pages 3636-3638), soit par addition électrophile de soufre sur un noyau imidazole nucléophile (voir B.L. BENAC et coll. ; Org. Synthesis; coll. vol. VII; pages 195-196).
DESCRIKUION DE L'INVENTION: La présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la foumiture de nouveaux composés ayant une bonne activité antioxydante et de préférence également cytoprotectrice, permettant ainsi de constituer un principe actif précieux dans le cadre de compositions pharmaceutiques, cosmétiques ou alimentaires.
L'invention a également pour but de résoudre le nouveau problème technique énoncé ci-dessus selon une solution foumissant également un procédé de préparation de ces composés aisé à mettre en oeuvre, avec de bons rendements.
Le problème technique énoncé ci-dessus est résolu pour la première fois, d'une manière simultanée par la présente invention selon une solution simple, avec un procédé de préparation relativement aisé à mettre en oeuvre et fournissant de bons rendements, ainsi qu'un produit d'une extrême pureté, en particulier optique.
En effet, l'invention propose une nouvelle méthode d'introduction du soufre, en position 2, sur un noyau imidazole dont le mécanisme s'apparenterait à un mécanisme du type Addition Nucléophile-Ouverture-Refermeture du Cycle (ANORC). Les conditions opératoires de cette nouvelle méthode sont suffisamment douces pour permettre de maintenir l'intégrité d'un centre chiral, en particulier celui du carbone a d'un amino-acide.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne l'utilisation de dérivés 2-mercapto-imidazole substitués en position 4 (ou 5) de formule chimique générale (I) suivante: dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente -(CH2)nCOR4; (CH2)nN+(R5R6R7), X- -CH2CH(cOR4)N+ (R5R6R7), X R4 représente ORs , -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, comme agents antioxydants.
Dans le cadre de la description et des revendications: - par groupement alkyle, ou alkyle inférieur, alkoxy, ou alkoxy inférieur, on entend de préférence des groupements linéaires ou ramifiés comprenant 1 à 6 atomes de carbone; - le terme substitué, affectant les groupements aryles ou aralkyles, signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, amino, carboxyle ou par un ou plusieurs atomes d'hydrogène; - lorsque R8 représente un atome d'hydrogène, l'invention couvre également les sels d'addition à une base pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable des composés de formule (I) précités; - lorsque Rg, R6 ou R7 représente un atome d'hydrogène, l'invention couvre également les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable des composés de formule (I) précités.
Parmi les acides pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, tartrique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc...
Par exemple, on transforme directement un composé de formule: dans laquelle R'1, R'2 et R3 sont tels que définis précédemment, en un composé 3halogéno-2-oxoindole (V) au moyen d'un agent d'halogénation comme le brome, selon le procédé décrit dans Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5 30-33, ou comme le Nchlorosuccinimide dans un solvant comme le CC14. Les composés de formule (VII) sont préparés selon J. Org. Chem., 1968 33(4), 1640-1643..
Selon un autre exemple de préparation des composés de formule (V), on fait réagir un dérivé de l'isatine de formule avec un composé de formule: (IX) R3M ou R3MgBr (X) dans laquelle R'1, R'2 et R3 sont tels que définis précédemment et M représente un substituant métallique réactif comme le lithium, dans des conditions anhydres, on hydrolyse le produit intermédiaire obtenu pour obtenir un composé 3-hydroxy-2oxoindole de formule: puis ce dernier composé est transformé en composé 3-halogéno-2-oxoindole (V) correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle ou un agent d'halogénation similaire.
Selon une autre méthode de préparation des composés de formule (II), on fait réagir un composé de formule (XI) avec le chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine par exemple, dans un solvant anhydre tel que le THF ; et le mésylate ainsi obtenu est transformé en 2-oxoindole de formule (II) par réaction avec un composé de formule (VI).
Pour préparer un composé de formule (II) dans lequel R'4 est azido, on fait réagir sur un composé (V), I'azidure de sodium ; la réaction s'effectue dans l'acétonitrile à reflux ou selon le procédé décrit par Y. Tamura et coll. dans Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (9), 2866-2873.
Pour préparer un composé de formule (II) dans lequel R'4 est un amino, on fait réagir un composé de formule (Il) dans lequel R'4 est azido avec le propane-1,3dithiol en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Pour préparer un composé (II) dans lequel R'4 est un groupe NR7Rg, on fait agir sur un composé (VII), un composé de formule: R7-N = R8 (XII) c'est-à-dire AlkOOC-N = N-COOAlk dans laquelle Alk représente un alkyle en C1-C7 ; la réaction s'effectue dans un solvant anhydre tel que le THF, en présence d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium.
Pour préparer un composé de formule (II) dans lequel R'4 est un résidu d'aminoacide (R'4 = -N(R9)CR18R19R20) on fait agir sur un composé (V), un aminoacide, ou un de ses dérivés, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule:
Les aminoacides non commerciaux sont préparés selon la synthèse de Strecker, Ann., 1850, 75, 27 ou selon la synthèse de H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 141. 5 suivie d'une hydrolyse pour conduire aux aminoacides ; par exemple, I'acide 2aminoadamantane-2-carboxylique est préparé selon H.T. Nagasawa et al., J. Med.
Chem., 1973, 16 (7), 823.
Les acides a-amino-l -adamantylacétique et a-amino-2-adamantylacétique sont préparés selon B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178.
L'acide 2-aminonorbomane-2-carboxylique est préparé selon H.S. Tager et al., J.
Am. Chem. Soc., 1972, 94 968.
Les acides a-aminocycloalkylcarboxyliques sont préparés selon J.W. Tsang et al., J. Med. Chem., 1984, 22, 1663.
Les cyclopentylglycines R et S sont préparées selon la demande de brevet européen EP 477049.
Les cyclohexylglycines R et S sont préparées selon Rudman et al., J. Am. Chem.
Soc., 1952, 74 551.
Parmi les bases pharmaceutiquement, cosmétiquement et alimentairement aceptables, que l'on peut le cas échéant ajouter aux composés pour lesquels R8 est un atome d'hydrogène pour obtenir un sel, on peut citer, à titre non limitatif, les hydroxydes de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou des bases organiques comme la triéthylamine ou l'arginine, etc...
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique à activité antioxydante, en particulier pour le traitement d'une pathologie impliquant un stress oxydant associé à une surproduction de radicaux libres oxydants et/ou à une décompartimentation intracellulaire du pool de certains métaux de transition tels que le fer, le cuivre ou le manganèse.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés précités de formule (I) pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour la prévention des altérations tissulaires induites par une ischémie ou une reperfusion post-ischémique, et en particulier la prévention d'infarctus du myocarde, et la prévention des arythmies cardiaques postischémiques source de fibrillation ventriculaire ; pour la prévention des altérations tissulaires telles qu'oedème, nécroses et fibroses associées à une surproduction de radicaux libres, comprenant notamment le traitement d'intoxications par les xénobiotiques tels que par exemple le paraquat, le diquat, les anthracyclines ou les nitrofurannes ; ou les pathologies associées à un stress oxydant au niveau érythrocytaire, en particulier l'anémie falciforme, la thalassémie, les maladies de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase et la mal aria; ou pour la protection contre l'irradiation par des rayons ionisants X ou gamma, ainsi que les rayons UV ; ou la protection dans des milieux de conservation de greffons, comme par exemple le coeur, le foie, le rein ou le poumon, en transplantation d'organes.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) précitée pour la fabrication de compositions cosmétiques à activité antioxydante, en particulier pour la protection contre les rayons UV.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) précitée pour la fabrication de compositions alimentaires à activité antioxydante.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, le dérivé 2-mercaptoimidazole de formule (I) précitée est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition finale, de préférence entre 0,1 et 1 % en poids.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention conceme l'utilisation de la composition sous forme de dose unitaire pouvant comprendre de 1 à 500 mg, de dérivé 2-mercapto-imidazole, éventuellement dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Selon un deuxième aspect, la présente invention fournit également une composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire, en particulier à activité antioxydante, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante: dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un alkyle inféneur, un groupement araîkyle ou araîkyle substitué ; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène; R3 représente -(CH2)IlCOR4; -(CH2)nN+(RsR6R7) X- -CH2CH(COR4)N± (R5R6R7), X- ; R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, éventuellement dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement, cosmétiquement ou alimentairement acceptable.
D'autres modes de réalisation particuliers de cette composition apparaissent clairement à partir de la description précédente et apparaitront aussi clairement à un homme de l'art à partir de la description suivante, incluant les exemples.
Selon un troisième aspect, la présente invention couvre également un procédé de fabrication de dérivé 2-mercapto-imidazole de formule générale (I) suivante dans laquelle: R1 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un groupement aralkyle ou aralkyle substitué ; R2 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; sachant que R1 et R2 ne peuvent être simultanément autres que hydrogène ; R3 représente -(CH2)nCOR4; -(CH2)nN+(R5R6R7) > X ; -CH2CH(COR4)N± (R5R6R7), X-; R4 représente -OR8 ; -NHR5 ; -a-aminoacide, de préférence -a-aminoacide naturel ; -NHCH2CH2SO3-,Y+; R5 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R6 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R7 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; R8 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, un aralkyle ou aralkyle substitué; n= 1 ou 2 X- représente un anion d'un acide cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, Y+ représente un cation d'une base cosmétiquement, pharmaceutiquement ou alimentairement acceptable, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes essentielles suivantes: a) préparer ou utiliser un dérivé imidazole substitué en position 4 (ou 5), éventuellement protégé lorsque le substituant le nécessite ; si nécessaire optiquement actif; b) traiter ce dérivé imidazole par un halogénothionoformiate d'alkyle, d'alkènyle ou d'aryle, en milieu basique dans un solvant polaire; c) puis, selon les cas: i - pour la préparation de composés de formule (I) précédente, dans lesquels R3 présente les définitions précitées à la condition que R5, R6 et R7 ne sont pas tous simultanément autres que l'hydrogène, hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation; ii - pour la préparation des composés de formule (I) précitée dans lesquels R5, R6 et R7 sont simultanément autres que l'hydrogène, protéger le substituant soufré, puis transformer le composé protégé en un composé trialkylammonium et hydrolyser en milieu basique, ou en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation, de préférence en milieu acide en présence d'un piégeur de carbocation si l'on veut préserver l'activité optique d'un centre chiral préexistant.
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé, celui-ci est caractérisé en ce que le piégeur de carbocation précité est un mercaptan, de préférence un alkyle ou un aryle mercaptan, et encore mieux l'acide ss-mercapto- propionique.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, la base précitée est de préférence le bicarbonate de sodium, une amine ou une alkylamine telle que par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le solvant polaire précité est de type mixte et comprend de l'eau et un solvant choisi parmi un solvant éthéré comme par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un alcool comme par exemple le méthanol, ou un mélange de ces solvants.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, l'hydrolyse basique précitée est réalisée avec une base inorganique, telle que par exemple la soude ou la lithine, ou organique telle qu'une amine, une alkylamine, en particulier la diéthylamine ou la triéthylamine, en particulier en solution dans un solvant polaire, de préférence comprenant un mélange eau/alcool, en particulier le méthanol.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, l'hydrolyse acide précitée est réalisée à l'aide d'une solution d'acide fort concentré, à pH inférieur à 2, en présence d'un piégeur de carbocation, en particulier un mercaptan, de préférence en large excès.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la protection du substituant soufré précité est effectuée au moyen d'un halogénoformiate, de préférence un halogénoformiate d'alkyle ou de phényle, par exemple le chloroformiate d'éthyle ou de phényle ; la transformation en composé trialkylammonium est réalisée au moyen d'un agent alkylant comme par exemple un halogénure ou sulfate d'alkyle, en particulier l'iodure de méthyle ou le sulfate de diméthyle.
L'halogénure de benzène sulfonyle (III) dans lequel R'6 en position 4 représente un groupe N'-N'-diéthyluréido [R'6 = -NHCON(Et)2] peut être préparé par action de l'acide chlorosulfonique sur la N',N'-diéthyl-N-phénylurée, elle-même obtenue par réaction de l'aniline avec le chlorure de diéthylcarbamoyle.
Le chlorure de 4-(morpholin-4-yl)benzènesulfonyle est préparé selon R.J.
Cremlyn et coll., dans Phosphor. Sulfur. Silicon., 1992, 23(1-4), 107-120.
Les halogénures de benzyle de formule (IV) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
A titre d'exemple, on peut citer des publications décrivant les dérivés d'halogénométhylbenzène suivants: 1,2,4- ou 4,2,1- ou 2,4,1-chlorométhyl, méthyl, méthoxybenzène : Bull. Soc.
Chim., France, 1937, g 1092.
2-chlorométhyl-1,3-diméthoxybenzène : Chem. Listy, 1953, 47. 601-612.
1-bromométhyl-2-méthoxy-4-nitrobenzène : Sci. Sinica (Peking), 1962, U, 483-498.
1-bromométhyl-2-méthyl-4-nitrobenzène : Pharmazie, 1969,24(1), 29-32.
1-bromométhyl-2-méthoxy-4-nitrobenzène : Bull. Soc. Chim., France, 1962, 2255.
1-bromométhyl-4-méthoxy-2-nitrobenzène : Zh. Obshch. Khim., 1963, 33 (8), 2792-2793.
4-bromométhyl-3-méthoxybenzoate de méthyle : demande de brevet européen: EP 179 619.
2-bromométhyl-6-méthoxybenzoate d'éthyle : J. Org. Chem., 1983 48 34393444.
2-bromométhyl -4,5 -diméthoxybenzoate d'éthyle et 2-bromométhyl-3,4diméthoxybenzoate d'éthyle : 1. Org. Chem., 1968,33 494.
4-bromométhyl-2-méthoxybenzoate de méthyle : Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2255.
1-bromométhyl-4-cyano-2-méthoxybenzène et 4-aminométhyl-1-bromo méthyl-2-méthoxybenzène : J. Med. Chem., 1990, 33. 2437-2451.
- La figure 2 montre selon une coupe transversale, un grille-pain conforme à l'invention, en position d'ouverture maximale.
- La figure 3 montre selon une coupe transversale identique à celle montrée à la figure 2, un grille-pain conforme à l'invention en position de fermeture correspondant à la largeur minimale de la fente de grillage.