INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Contrairement aux dérivés hydroxypropylés des cyclodextrines, ces dérivés aminés se présentent sous forme d'une espèce chimique unique qui est parfaitement caractérisée par des méthodes physico-chimiques classiques.
Par rapport aux dérivés méthylés qui présentent des propriétés de solubilisation comparables, elles ont l'avantage d'être considérablement moins hémolytiques.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence au dessin annexé.
La figure annexée est un diagramme représentant les pourcentages d'hémolyse induite par différentes cyclodextrines en fonction de leur concentration (en mmol/l).
Exemple 1 : Préparation de l'amino-ss-cyclodextrine.
Ce dérivé de cyclodextrine répond à la formule (I) avec tous les R1 représentant OH, R2 représentant un atome d'hydrogène et n étant égal à 6.
On la prépare de la façon suivante.
Synthèse de la mono-6-tosyl--cyclodextrine.
Après une nuit à 4"C, le précipité est filtré et séché sous vide à 30"C. On obtient ainsi 7,5 g (12 %) d'un composé pur conforme aux spécifications.
Synthèse de la mono-6-azido--cyclodextrine.
Dans un ballon de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, on introduit 15 g (11,6 mmol) de la tosyl cyclodextrine précédemment décrite en suspension dans 200 ml d'eau distillée. On ajoute à température ambiante et sous agitation 7,65 g d'azoture de lithium LiN3 dans 40 ml d'eau. On porte le mélange à reflux (la solution devient limpide) pendant 4 heures et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le produit est précipité par addition de 150 ml d'acétone, maintenu dans la glace pendant 2 heures et isolé par filtration et lavage à l'acétone. Le composé blanc est lavé par 3 fois 20 mi d'éthanol bouillant pour éliminer les traces d'azoture de lithium et séché sous vide. On obtient 13,5 g (83 %) de monoazido-ss-cyclodextrine pure.
Synthèse de la mono-6-amino-B-cyclodextrine.
A 10 g (8,6 mmol) de mono-azido-ss -cyclodextrine dans 120 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte et sous agitation à température ambiante 9,06 g (4 équivalents) de triphénylphospine dissoute dans 30 ml de DMF. Le mélange réactionnel est maintenu une heure sous agitation, refroidi dans la glace et traité par 20 ml d'ammoniaque à 20 %. On laisse 18 heures sous agitation à température ambiante et on élimine le solvant sous pression réduite à 30"C. Le résidu est repris par 50 ml d'eau sous agitation. Le précipité de triphényl phosphine et de l'oxyde correspondant est éliminé par filtration et la solution est traitée par 150 ml d'acétone. Après une nuit à 40C, le précipité est isolé, lavé à l'acétone et séché sous vide à 30"C.
On obtient 9,6 g de mono-amino-ss-cyclodextrine.
Purification finale.
"Médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer" L'invention concerne des médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.
En ce qui concerne la maladie d'Alzheimer, il s'agit d'une atrophie cervicale diffuse progressive qui apparait surtout entre 50 et 60 ans et pour laquelle on constate, en l'espace de 3 à 10 ans, une perte complète des facultés mentales chez les patients atteints. Les patients ne peuvent plus parler, penser, ni prendre soin d'eux et finalement, meurent à la suite d'une des complications qui menacent les patients alités. Aujourd'hui, on suppose qu'environ 5 à 10 % des personnes âgées de plus de 60 ans meurent de la maladie d'Alzheimer dans les pays industrialisés.
Jusqu'à maintenant, on ne peut constater cette maladie que gracie à l'autopsie étant donné qu'on peut reconnattre alors les modifications du cerveau, qui sont assurément très typiques. Du point de vue anatomique, on peut constater une nette diminution du nombre des cellules nerveuses dans la région fronto-temporale. Dans les cellules nerveuses restantes, on trouve des accumulations de fibres enroulées les unes autour des autres, dites fibrilles d'Alzheimer. Tout autour ou dans la paroi des vaisseaux sanguins, on trouve des agrégats informes d'une masse riche en protéines, qu'on appelle amyloïde. De manière frappante, on trouve aussi des accumulations éparses d'amyloïde et des résidus de cellules nerveuses nécrosées, qui sont lesdites plaques névritiques.
Jusqu'à maintenant, on n'a pas réussi à expliquer de manière univoque ce qui provoque cette maladie, comment ses modifications caractéristiques apparaissent ou comment la traiter. Il existe des hypothèses diverses sur l'origine de la maladie ; ainsi, on suppose, par exemple, des accidents génétiques, étant donné qu'il apparat de manière évidente que la maladie d'Alzheimer survient de manière inhabituellement fréquente dans quelques familles, et par conséquent, un facteur héréditaire pourrait jouer un rôle.
Etant donné que la maladie d'Alzheimer est caractérisée par des structures protéiques inhabituelles, on suppose aussi que les fibrilles d'Alzheimer et l'amyloïde pourraient être l'expression d'une synthèse proteique anormale, qui serait liée aussi à des causes génétiques ou qui pourrait être provoquée par des facteurs externes au cours de la vie. Une autre hypothèse part de la connaissance que pour une maladie dont les symptômes sont analogues, à savoir la maladie de Jakob-Creutzfeld, on a demontre entre-temps que cette maladie est transmissible et vraisemblablement due à un virus dit lent. Certes, jusqu'à maintenant, on n'a pas pu démontrer d'infectiosité provoquée par la maladie d'Alzheimer, mais cela n'exclut pas que cette maladie est peut-être provoquée effectivement par un agent pathogène qui n'a alors une chance que s'il y a une constellation génétique définie, un affaiblissement simultané du système immunitaire ou un contact préalable avec une substance nocive du milieu ambiant. Avec la maladie d'Alzheimer, il est frappant aussi, comme on le sait depuis 1976, que le cerveau des patients malades contient une quantité nettement moindre de cholinacétyltransférase (CAT) et, de manière correspondante, peu d'acétylcholine. Les premiers essais de thérapie, visant à compenser le déficit d'acétylcholine grâce à un apport externe de lécithine, ont donné des résultats divers.
Ce n'est que récemment qu'on a discuté d'une autre hypothèse, selon laquelle la cause principale de la maladie d'Alzheimer pourrait provenir de la toxicité des sels d'aluminium qu'on décèle en une quantité plus grande que la normale dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. On a déjà constaté que l'aluminium se concentre de préférence dans les mêmes cellules nerveuses que celles qui contiennent aussi les fibrilles d'Alzheimer chez des malades. Les sels d'aluminium sont contenus dans l'eau potable, étant donné que le sol naturel contient d'importantes quantités d'aluminium. Toutefois, ils peuvent aussi se détacher de boîtes métalliques et d'ustensiles de cuisine ou être ajoutés à des aliments et à des médicaments, comme par exemple des comprimés contre un excès d'acide gastrique ou des analgésiques tamponnés à base d'ASS.
C'est pourquoi on a déjà émis aussi l'hypothèse qu'il devrait être possible d'empêcher la maladie d'Alzheimer, ou en tout cas d'enrayer la maladie, si on pouvait diminuer la concentration d'aluminium excédentaire, de manière appropriée, par exemple gracie à des agents de chélation.
Cependant, il s'est avéré, jusqu'à maintenant, qu'il n'y a que peu d'agents de chélation pour l'aluminium et que ces composés sont eux-mêmes tellement toxiques qu'on ne peut pas envisager de les utiliser chez l'homme.
Par conséquent, le but de l'invention est de mettre au point des médicaments pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, basés sur une réduction de la teneur augmentée en aluminium.
Pour résoudre ce problème, on propose donc des médicaments qui sont caractérisés en ce qu'ils contiennent des glucosides de Phytolacca dodecandra ou un mélange de ceux-ci et de glucosides d'Eleutherococcus senticosus.
La Phytolacca dodecandra est une plante officinale locale d'Ethiopie, dont les substances qu'elle renferme n'ont pas encore été étudiées de manière définitive.
La Phytolacca contient un certain nombre de glucosides mono- ou bidesmosidiques de saponine, en particulier ceux de l'acide oléanolique et de la bayogénine. La préparation des extraits et l'isolement des glucosides sont décrits, par exemple, par Domon et al. dans Helv. Chim. Acta, 67 (5), 1984, 1310-1315 et par Dorsaz et al. dans Helv.
Chim. Acta, 69 (8), 1986, 2038-2047. Des exemples typiques de ces glucosides correspondent aux formules suivantes
4COO-glucose HO glucose-gluoose-0 xcE2oE 000I' gluóse-glucose-0 > ÙH 3 Les glucosides de Phytolacca dodecandra sont connus, jusqu'à maintenant, pour leur activité molluscicide, au sujet de laquelle il existe un grand nombre de travaux ; un exposé récapitulatif a été publié par Hostettmann dans "Naturwissenschaften", 71 (5), 1984, 247-251. On attribue aussi aux glucosides une propriété contraceptive, comme cela ressort par exemple des recherches de Stolzenberg et al. dans Fed. Proc., 34 (3), 1975, 339.
Maintenant, de manière tout à fait surprenante, on a constaté que les glucosides contenus dans la Phytolacca sont des agents de chélation excellemment efficaces pour l'aluminium, de sorte qu'il est possible d'obtenir une diminution sensible de la quantité d'aluminium dans le cerveau gracie à l'administration de ces glucosides. Etant donné que les mélanges de glucosides apparaissant naturellement dans la plante ont une toxicité relativement élevée pour l'homme, il s'est avéré qu'il y a des avantages à retraiter le mélange de glucosides et d'utiliser seulement un mélange des glucosides A et B'. L'isolement des glucosides par HPLC ou par d'autres techniques est connu de l'homme de l'art.
L'Eleutherococcus senticosus est une plante officinale connue, originaire du sud-est de la Sibérie, pour laquelle l'identification des principes actifs n'est pas encore complètement terminée. Les principales substances qu'elle contient sont les éleuthérosides, qui sont, pour l'essentiel, des glucosides du lignane et de la coumarine.
En plus des premier, deuxième et troisième cylindres 12, 13 et 18, la machine selon l'invention comporte donc un quatrième cylindre 26, chauffant, muni d'un système 27 d'application par aspiration qui sera décrit plus avant.
Le cylindre 26 est d'axe 28, parallèle aux axes des précédents cylindres et situé au-dessus de ces derniers, par exemple directement après le deuxième cylindre sur le trajet de la feuille de carton ondulé.
Le cylindre 26 est par ailleurs chauffé à la vapeur de façon similaire aux autres cylindres, par exemple pour atteindre une température de peau du cylindre comprise entre 1600C et 2000C.
I1 est constitué par un tube évidé en acier inoxydable et présente par exemple un diamètre externe identique aux autres.
Plus précisément (voir figure 5) le cylindre 26 est par exemple ici encore du type "Air Drive", fabriqué par la société française MARTIN et connu sous la référence M 260. Il comprend deux extrémités 29 et 30, montées sur palliers 31, et un corps cylindrique 32, muni d'un évidement cylindrique central 33 alimenté en vapeur en 34 par une de ses extrémités 30. Un canal 35 d'évacuation des condensats est également prévu à cette extrémité.
L'autre extrémité 29 du cylindre 26 comporte des moyens 36 d'entrainement en rotation, par moteur à vitesse de fonctionnement nominal fixe par rapport à la vitesse du deuxième rouleau de la machine simple face.
La surface 37 de la périphérie du corps cylindrique 32 est lisse. Par surface lisse, il convient d'entendre une surface cylindrique plane non cannelée, pouvant cependant présenter de légers renfoncements ou lunules 38, par exemple en forme de fentes rectangulaires de 40 mm de longueur sur 2,5 mm de largeur et dont le fond est en forme de portion de cylindre à grand rayon de courbure. Sur un cylindre comme le cylindre "Air Drive" de l'entreprise MARTIN, les renfoncements occupent en général moins de 5 W de la surface du cylindre, par exemple 2,8 W et sont connectés à des moyens 39 de mise sous vide via deux chambres en arc de cercle 41 reliées à des canaux longitudinaux périphériques 42 répartis angulairement et connectés régulièrement aux lunules 38 via des petits canaux radiaux 43. Les chambres 41 appartiennent respectivement à deux couronnes fixes 44 de répartition prévues de part et d'autre du cylindre 26 avec lequel elles coopèrent en rotation, à frottement, de façon sensiblement étanche, par leur paroi latérale.
Un dispositif casse vide 45 et/ou de décollage du carton 46 par injection d'air comprimé 47 dans les canaux 42, en vis-à-vis du point 40, est par ailleurs avantageusement prévu de façon connue en elle-même.
La traction sur la feuille de carton ondulé est assurée grace à la vitesse supérieure du cylindre aspirant 26, sur lequel est plaquée la feuille de couverture du carton ondulé sans possibilité ou pratiquement sans possibilité de glissement.
Avec une machine ainsi modifiée, le collage est différent du collage classique. Au lieu de réaliser le joint de colle instantanément par action combinée de la chaleur et d'une forte pression, le collage est assuré essentiellement par la chaleur et sous traction longitudinale dans le sens du défilement, la pression étant réduite de façon importante, voire supprimée.
Le séchage de la colle s'effectue en deux zones - une première zone de contact 48 entre la feuille cannelée 23 et la feuille de couverture 24, où les deux feuilles sont maintenues l'une contre l'autre sur le cylindre cannelé central 13 sur un angle d'enroulement alpha, par exemple d'environ 600.
Dans le mode de réalisation plus particulièrement décrit ici, l'espace entre le cylindre cannelé 13, central, et le troisième cylindre 18, lisse, au point de contact ou de jonction 29 des deux feuilles, est supérieur à l'épaisseur maximum d'une feuille de carton ondulé à traiter, de manière à ce que la pression soit nulle quelque soit les papiers.
Avantageusement, l'aspiration de la feuille de carton ondulé sur le cylindre cannelé central 13 se poursuit en aval du point de contact 29 grâce à l'allongement sur un arc de l'ordre de 600, de la chambre 50 appartenant à la bague 51 représentée schématiquement sur la figure 4 et qui est du type de la couronne 44 décrite en référence au cylindre 26.
Un dispositif casse vide et /ou de décollage du carton (non représenté) connu en lui-même, est également prévu de façon similaire au point de décallage 53 de la feuille de carton ondulé; - une seconde zone de contact 54, où les deux feuilles sont à nouveau maintenues l'une contre l'autre mais cette fois-ci sur le cylindre 26 sur un angle d'enroulement béta, par exemple de 180 , ce qui permet de compléter la gélatinisation et le séchage de la colle.
V étant la vitesse de défilement du carton, V1 la vitesse extérieure du cylindre est par exemple égale à 1,05 en nominal, de façon non réglable.
Dans le mode de réalisation plus particulièrement décrit ici, et afin de maintenir la feuille de carton ondulé du côté cannelé, en contact avec la surface cannelée du cylindre 13 sur un angle alpha, le cylindre 26 présente également au moins par rapport au plan tangent au point de contact 29 avec le cylindre 13, une partie de sa surface du côté dudit cylindre 13.
En particulier, ce phénomène est apparent à l'endroit où se manifestent des différences de niveau k, qui correspondent. à la partie de fond m de la lentille interietjre 1. De façon spécifique, cet endroit, comme indiqué par les cercles en traits pointillés de la Figure 11, des stries obscures s correspondant aux différences de niveau k apparaissent sur la surface de la lentille extérieure e et sont très perceptibles.
Diverses méthodes classiques sont utilisées pour résoudre le problème mentionné ci-dessus. Par exemple, pour éviter la formAtion de différences de niveau, on peut s'efforcer de concevoir la surface réfléchissante h comme une surface lisse tout en envisageant, la possibilité de donner à la moitié inférieure de la surface réfléchissante h iine forme qui s 'écarte de celle d'une surface de paraboloïde. En variante, la surface à l'endroit de la différence de niveau peut être prévue inclinée ou la lentille intérieure 1 peut être soumise à un traitement qui la rend dépolie (par exemple par sablage). Cependant, l'un ou J au trie de ces procédés ne constitue qu'une mesure individllelle et ne peut être considéré comme étant le meilleur procédé car on doit envisager par la suite de corriger la commande de la répartition lumineuse (c'est-à-dire la lumière diffusée par la surface au niveau de la différence ou par la surface dépolie).
RESIJME fiF. L'INVENTION Afin de résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus, suivant la présente invention, dans un réflecteur pour phare de véhicule dans lequel une surface réfléchissante est. constituée par un grand nombre de gradins réfléchissants formés autour d'un axe optique du réflect.eur, iine surface fondamentale de la surface réfléchissante est. prévue sous forme de surface libre.
Ensuite, les gradins réfléchissants sont disposés sur la surface fondamentale de telle sorte qu'un vecteur tangentiel d'une tres petite surface réfléchissante en un point de réflexion du gradin réfléchissant ait la meme direction que le vecteur correspondant AU produit vectoriel d'un veiir normal à la très petite surface réfléchissante au point de réflexion et du vecteur normal à un plan tangent.iel de 1A surface fondamentale au point de réflexion.
Fn outre, tin autre objet de l'invention consiste en un procédé de fabrication d'une matrice pour le formage d'un reflecteur pour phare de véhicule dans lequel la surface refl échi ssante est. consti tuée par un grand nombre de gradins réfléchissants formés autour d'un axe optique du réflecteur, tine surface fondamentale de la surface réfléchissante est d'abord produite comme surface libre dont. la configuration est conforme à celle de la carrosserie du véhicule. F.nsuite, une courbe de référence est établie sur la surface fondamentale, et une pluralité de points de réflexion sont spécifiés sur la courbe de référence.
Enstiite, suivant la loi de réflexion, une très petite surface de réflexion ati point de réflexion est déterminée de telle sorte qu'un rayon émis par une source lumineuse et qui est incident. au point. de réflexion, suit un trajet parallèle à L'axe optique après avoir été réfléchi au point. de réflexion. Ensuite, une courbe fermée est produite comme enveloppe des gradins, dans laquelle les vecteurs directionnels indiquant. la direction Au formage des gradins de réflexion dans une pluralité de points de réflexion autour de 1'Axe optique sont prévus comme vecteurs tangentiels à la courbe fermée alors qu'un vecteur calculé comme étant le produit vectoriel d'un vecteur normal à la t.res petite surface de réflexion ait point de réflexion et d'un vecteur normal à la surface fondamentale au point de reflexion est ut.ilisé comme vecteur directionnel. Fnfin, ne rainure en forme de V ayant une surface inclinée correspondant. aux très petites surfaces de réflexion aux points de réflexion est formée sur le bloc de pièce de travail d'une matrice le long de la courbe fermée.
BRF.VF. flFSCRTPTTON DES nFSSTNS la Figure 1 représente tin état dans lequel une courbe de référence est. tracée sur une surface libre comme surface fondamentale la Figure 2 représente un état dans lequel une pluralité de points P sont. spécifiés sur la courbe de référence de la Figure 1 la Figure 3 représente les vecteurs tangentiels aux points P d'une courbe fermée tracée stir la surface fondamentale la Figure 4 représente de très petites surfaces de réflexion R aux points P sur la courbe de référence de la Figure 3 la Figure 5 représente des rainures en forme de V sur une matrice qui correspondent aux surfaces de réflexion des gradins de réflexion la Figure 6 est tin diagramme représentant le trajet optique d'tin rayon incident. et d'un rayon réfléchi par le point de réflexion P la Figure 7 représente une très petite surface de réflexion R au point. de réflexion P et tin vecteur normal à celui-ci la Figure 8 représente un plan tangentiel à la surface fondamentale et un vecteur normal à celle-ci au point de reflexion P ainsi qu'une très petite surface de réflexion R et un vecteur normal à celle-ci au point. de réflexion P la Figure 9 est une viie perspective représentant le rapport entre la très petite surface de réflexion R et tin plan tangentiel T au point P, et respectivement des vecteurs normaux et le vecteur représentant lotir produit vectoriel la Figure 10 est. une vue en coupe schématique représentant un exemple de phare de véhicule suivant. la présente invention ; la Figure 11 est une vue perspective représentant un exemple de phare de véhicule classique la Figure 12 est une vue perspective représentant la partie principale d 'tin réflecteur classique ; et la Figure 13 est une vue en coupe à grande échelle représentant. la partie principale du phare de véhicule classique de la Figure il.
DESCRIPTION nF: MonEs PRFFF.RES DE REALISATION DE L'INVENTION Suivant l'invention, une courbe de référence est tracée sur la surface fondamentale d'tinte surface de réflexion et une pluralité de points sont spécifiés sur la courbe de référence. Ensuite, une très petite surface réfléchissante est déterminez suivant la loi de réflexion de telle sorte qu'un rayon réfléchi à part.ir d'tin point de réflexion sur cet.te petite surface soit parallèle à I'axe optique de la surface réfléchissante. Pipis, une cotirbe fermée est générée sous forme de courbe sans point sinoulier ou lisse ("spline ") en employant comme vecteur tangentiel le vecteur calcul comme étant le produit vectoriel de (i) le vecteur normal à la très petite surface réfléchissante et (iii le vecteur normal à la surface fondamentale e en ce point.
Afin d'établir la géométrie correcte de la surface réfléchissante, une rainure en forme de V est formée sur le bloc de la pièce d travail de la matrice de manière à être en coïncidence avec la courbe fermée. Ainsi, lorsque les gradins réfléchissants sur le réflecteur sont formés par la matrice, ces gradins seront formés atitotir de l'axe optique.
Tl en résulte que lorsque la surface réfléchissante est vue le long de 1 'axe optique elle n'est pas divisée en une pluralité de sections réfléchissantes. Même si la forme fondamentale de la surface réfléchissante est conçue dans une certaine mesure comme une surface libre, c'est-à-dire suivant un système de CAO qui la rend conforme à la configuration de la carrosserie du véhicule, on peut éviter le problème qiie pose une apparence non acceptable du phare dtie à des différences de niveau visibles aux frontières entre les sections réfléchissantes, et le problème que pose une mauvaise répartition de la lumière due à la lumière réfléchie à partir des portions présentant une différence de niveau.
IJn réflecteur pour phare de véhicule et un procédé de fabrication d'une matrice destinée à sa production suivant la présente invention sont décrits à titre d'esemples de modes de réalisation en se référant. aux dessins.
La Figure 10 représente un exemple de réalisation dans lequel l'invention est appliqtiée à un phare de feu arrière d'tin véhicule.
Comme représenté sur la Figure 10, le phare I est conçu de telle sorte qu'une surface de lentille d'une lentille extérieure 2 est incurvée de manière à ce que sa configuration soit, conforme à celle de la carrosserie du véhicule. flans tin réflectetir 3 du phare l, l'axe optique x-x a tine direction de l'avant vers l'arrière du véhicule et passe à travers le centre d'un filament d'une ampoule 4 et une lentille intérieure 5 est prévue entre l'ampoule 4 et la lentille extérieure 2.
Disposé immédiatement à l'intérieur de la lentille extérieure 2, la forme d'une lentille intérieure 5, comme celle de la lentille extérieure 2, s'adapte à la configuration de la carrosserie du véhicule, ce qui donne une surface de lentille 6 incurvée.
Comme représenté sur la Figure 10, une surface réfléchissante 3a du réflecteur 3 est ce que l'on appelle ne. surface réfléchissante composite constituée par un grand nombre de gradins réfléchissants 7, 7, ... Une surface fondamentale de la surface réfléchissante 3a est conçoie de manière À ce qtie sa configuration soit conforme à celle de 1A carrosserie dii véhicule.