INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Point de fusion : 240-241 C (décomposition) Composition centésimale Calculée : C 53,9 H 5,3 N 11,4 Trouvée : C 53,8 H 5,3 N 11,3 EXEMPLE 43 DICHLORHYDRATE DE 2-METHYL 9-(2-MORPHOLINOETHYL) 3-(5-BROMO 2 THENOYL)IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE En procédant comme dans l'exemple 41, mais en remplaçant au stade A : - le 2-acétyl thiophène par le 2-acétyl 5-bromothiophène, - le-2-amino l-(2-pipéridino éthyl) benzimidazole par le 2-amino 1-(2-morpholinoéthyl)benzimidazole, on obtient le produit du titre.
Point de fusion : 2490C (décomposition) Composition centésimale Calculée : C 46,2 H 4,2 Br 14,6 Cl 13,0 N 10,3 S 5,9 Trouvée : C 46,5 H 4,4 Br 14,4 Cl 13,0 N 10,2 S 6,0 Caractéristiques spectrales Infrarouge : 1500, 1600, 1610 cm-1 v C=C v C=N 1625 cm-1 v CO EXEMPLE 44 : DICHLORHYDRATE DE 2-TERT.BUTYL 1-(2-MORPHOLINOETHYL)IMIDAZO [1 ,2-a] BENZIMIDAZOLE
STADE A = Bromhydrate de 2-(2-hydroxyéthylamino)1-pivaloylméthyl benz imidazole Porter à reflux un mélange de 2-(2-hydroxyéthylamino) benzimidazole (1,77 g ; 10 mmol) et de bromopinacoline (1,35 g ; 10 mmol) dans 50 ml de propanol pendant 3 heures. Puis maintenir à température ambiante. Le lendemain, le précipité du titre est recueilli par filtration et lavé à l'acétone puis à l'éther.
Rendement : 89% Point de fusion : 212-2130C (décomposition) Composition centésimale : Calculée : C 50,6 H 6,2 Br 22,1 N 11,8 Trouvée : C 50,5 H 6,5 Br 22,0 N 11,7 Caractéristiques spectrales Infrarouge : 1720 cm-l v C=O 3285, 3365 cm-1 v OH v NH STADE B : 2-tert.butyl 1-(2-hydroxyéthyl)imidazo[1,2-a] benzimidazole Le bromhydrate obtenu au stade précédent est placé dans un récipient à 2250C pendant 10 minutes. Le produit obtenu est traité par de l'ammoniaque et extrait à trois reprises par 5 ml de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, concentrées et passées sur une colonne d'alumine éluée au chloroforme. L'huile obtenue après évaporation cristallise par trituration dans l'éther de pétrole.
Rendement : 70% Point de fusion : 157-158"C Composition centésimale : Calculée : C 70,3 H 7,6 N 16,1 Trouvée : C 70,2 H 7,5 N 16,3 Caractéristiques spectrales Infrarouge : 1640 cm-1 v C=N 3065, 3205 cm-1 v OH associée STADE C : Chlorhydrate de 2-tert.butyl 1-(2-chloroéthyl)imidazot1,2-a] benz imidazole Ajouter 0,93 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 1,85 (7,1 mmole) de dérivé obtenu au stade B dans 20 ml de chloroforme en agitant vigoureusement. Porter deux heures à reflux et refroidir. Evaporer et triturer le résidu dans l'éther de pétrole. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et lavé à l'éther de pétrole.
Grâce à l'invention, on dispose ainsi de matériaux absorbants et de matériaux absorbants et imperméables pour l'étanchéification des cercueils ou des récipients recevant des parties de corps, de mise en oeuvre simple et rapide et de performances remarquables, ainsi que de housses et sacs absorbants et imperméables pouvant être utilisés notamment pour l'ensevelissement de corps ou de parties de corps.
C Extraits: végétal et animal à propriétés dermatologiques.
- La presente invention conçerne l'application nouvelle de deux extraits : animal et végétal qui, en association ou séparement ont des propriétés dermatologiques adoucissantes, filmogènes et ils éliminent les impuretés : Acné,irritations , ils laissune peau lisse, satinée et en pleine santé.
. Le premier, est l'extrait de "gonades" d'Echynodermes : fa mille des oursins, Astéries et Holothuries qui apportent de l;Iode, des oligo-éléments et des vitamines tirées de la mer Le second est l'extrait de la plante et surtout du fruit de l'HIBISCUS de la variété ENCULENTUS uniquement et de la fa mille des MALVACEES. Cette plante est originaire d'Asie et elle est utilisée comme légume donc non toxique.
Ces extraits sont naturels , leur extraction se fait pour la plante ou le fruit par ébullition, par la vapeur d'eau ou par pression à chaude On obtient un liquidevvisqueux et qui a l'apparence de l'huile ainsi qu'une couleur ambrée. L'ava ntage de ces extraits est qu'ils peuvent etre utilisés seuls à l'état pur, sans mélange ou en association avec d'autres produits.
Ces deux produits sont recommandés pour les peaux délicates et sensibles, ils ont des propriétés adoucissantes et enrich issantes.
En ce qui conçerne l'extrait de l'hibiscus enculentus qu'on appele Melouhiya en Arabe, il laisse un léger film ce qui protège des intempéries et de la pollution particulièrement pour les sports de plein air. il peut etre utilisé en gels, masques, savons, crèmes, shampoings car il adoucit la che velure tout en respectant la forme de la coupe. I1 est fa cile à fabriquer et à utiliser.
Description -
La présente invention concerne des préparations cosmétiques contenant à titre
de principe actif un extrait de racine d'Harpagophyton (Harpagophytum procum-
bens D C, pédaliacées), (HP).
Ces préparations cosmétiques peuvent être pâteuses ou liquides, par exemple des pommades, des crèmes, des gels, des lotions, des compresses imprégnées, et être utilisées pour traiter les démangeaisons de la peau d'origine diverses telles que piqûre d'insecte, prurit d'origine allergique, urticaire, érythème fessier, coup de soleil, etc. Il est rapporté dans la littérature que HP présente des propriétés thérapeutiques justifiant que cette plante soit souvent utilisée en médecine populaire
traditionnelle, pour le traitement des douleurs articulaires mineures.
Les inventeurs ont découverts et mis en évidence qu'un extrait de racines de HP
présente, indépendamment des propriétés médicinales empiriques, la remarqua-
ble propriété d'inhiber la libération de l'histamine, responsable des prurits, à partir de deux types cellulaires, les mastocytes et les basophiles Ils ont montré en outre, que des préparations cosmétiques contenant un extrait de HP
Les parties (2) et (3) forment un angle réciproque sur les faces internes du système mécanique pour un meilleur positionnement et contact avec les faces latérales de l'épineuse.
A l'extrémité distale du système mécanique est positionné un petit cylindre ou téton (5) de forme conique inverséepermettant de fixer l'amortisseur souple ou semi-rigide (9), de tailles différentes. La forme conique du téton (5) solidarise totalement l'amortisseur au système mécanique.
La figure 2 représente le système mécanique en contact avec le rebord haut de l'épineuse de la vertèbre inférieure.
Les parties (6) et (7) forment un angle réciproque par rapport à l'axe horizontal du système mécanique ce qui permet après positionnement du système mécanique bas une parfaite jonction en regard de l'anatomie vertébrale.
Un ligament synthétique de renfort passe par l'axe de l'amortisseur qui a pour but après pose de celui ci, de pratiquer un lavage inter épineux ce qul augmente le maintien et la stabilité de l'ensemble du système.
2) PARTIE ANATOMIQUE LOMBO-SACREE La figure 4 représente le système mécanique suivant l'invention qui se localise au niveau sacré.
Sur la partie proximale est positionné un téton (12) permettant de recevoir l'amortisseur souple ou semi-rigide de la même manière que décrit en regard du descriptif effectué par la figure 1.
Les parties (9) et (10) sont profilées en forme d'hélices applaties pour s'adapter à la morphologie du sacrum.
Les trous (14) sont disposés dans l'axe de chaque hélice leurs formes permettent lorsque la vis est en place, une angulation d'environ 300.
Ces deux hélices sont jointives en formant un arc de cercle (13) qui sera en contact de l'épineuse de la première vertèbre sacrée.
PROCèDE DE DECOUPE DE PREPARATION CULINAIRE EN PORTIONS ET D1EMBALLAGE DESDITES PORTIONS, SON DISPOSITIF ET SES UTILISATIONS La présente invention se rapporte à un procédé de découpe de préparation culinaire en portions et d'emballage desdites portions et à son dispositif.
On connaît depuis longtemps la congélation comme moyen de conservation des aliments et plats cuisinés. Les dispositifs de décongélation rapide (micro-ondes ou autres) ont permis l'essor du très important marché de la restauration à partir de produits surgelés.
I1 est devenu possible de prdparer industriellement des plats ensachés ou emballés en parts individuelles, et vendus congelés.
Lorsque les préparations culinaires ne nécessitant pas une présentation très soignée, par exemple les sauces, les légumes (riz, pommes de terre coupées,...), les viandes r etc, le conditionnement ne pose pas de problème particulier. Mais lorsque la présentation est essentielle, comme pour la pâtisserie r la manutention et le conditionnement exigent de très grands soins.
Généralement les gâteaux, tartes, pizzas ou autres sont congelés entiers et emballés de telle sorte que leurs mouvements sont très limités et la présentation ne s'en trouve pas affectée.
En face de la consommation croissante de plats individuels, il est apparu intéressant de proposer aussi des gâteaux, tartes, pizzas et autres plats à présentation soignée, sous forme de parts individuelles.
Dans les brevets EU 0.233.429 et FR 87.11649, on a proposé comme support, un collagène d'origine animale qui présente l'avantage de se résorber lentement dans le site d'implantation et d'éviter une nouvelle intervention pour son retrait. Dans ces documents, est notamment citée comme principe actif la famille des imidazolés, en particulier le métronidazole en raison de son spectre bien adapté à la flore microbienne pathogène habituellement rencontrée dans les poches parodontales. La fabrication de la composition s'effectue par dissolution du principe actif dans de l'eau et dispersion du collagène dans la solution aqueuse. Le premier brevet décrit un processus d'obtention d'un film à partir . de cette dispersion, par coulage de la dispersion sur une surface solide.
Toutefois, en raison des propriétés hygroscopiques du collagène, la composition obtenue possède une forte tendance à se ramollir en présence des liquides biologiques, de sorte qu'elle s'avère difficile à manipuler et à mettre en place pour combler les poches parodontales souvent hémorragiques ou, d'une façon générale, toute lésion creuse de tissus vivants. De plus, le collagène, d'origine animale, difficile à stériliser présente le risque d'apporter dans les lésions traitées des germes pathogènes très résistants et difficiles à détruire.
On connaît, par ailleurs, des polymères de la famille des polylactides et/ou polygalactides qui sont actuellement utilisés pour fabriquer des éléments implantables dans les tissus vivants (fils de suture chirurgicale, produits d'ostéosynthèse...) en raison de leur bonne biocompatibilité et de leur caractère résorbable en présence de ces tissus (par dégradation lente en acide lactique et/ou acide glycolique). Toutefois, ces polymères n'ont jamais été utilisés comme support d'une composition pharmaceutique du type sus-évoqué, essentiellement en raison de difficultés, en premier lieu, pour y incorporer de façonhomogène un principe actif, d'autre part, pour les mettre sous la forme de film souple, plastique, manipulable pour le traitement des poches parodontales ou autres lésions creuses.
La présente invention se propose de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement local des lésions creuses de tissus vivants, en particulier des poches parodontales. Elle a pour objectif de réunir les avantages suivants, rendant lesdites compositions particulièrement bien adaptées à l'application précitée - caractère entièrement résorbable, - parfaite biocompatibilité, - maîtrise de la cinétique de libération du principe actif lui permettant d'agir in situ sur des durées prolongées, - propriétés physiques, notamment de plasticité, bien adaptées à une manipulation chirurgicale, même en présence de liquides biologiques, tels que le sang, - aucun risque de contamination par des agents infectieux transmissibles de l'animal à l'homme.
Le procédé conforme à la présente invention pour fabriquer de telles compositions pharmaceutiques consiste - à dissoudre, d'une part, au moins un polymère de la famille des polylactides ou des polygalactides ou un mélange des deux, de poids moléculaire au moins égal à 1000, d'autre part, au moins un principe actif, dans un solvant commun audit polymère et audit principe actif, en vue d'obtenir une solution, dite solution active, - a pulvériser ladite solution active sur la surface d'un liquide ou d'un gel sensiblement inerte vis-à-vis du polymère et du principe actif et ayant un faible pouvoir de dissolution vis-à-vis de ceux-ci, - a retirer le film ainsi produit de la surface du liquide ou gel et à éliminer dudit film le solvant et le liquide ou gel résiduels.
L'on utilise avantageusement comme principe actif un composé antimicrobien, actif en particulier sur les germes anaérobies, ou un composé anti-inflammatoire, ou un mélange de tels composés, notamment composé ou mélange de composés de la famille des imidazolés, par exemple le métronidazole. La solution est de préférence préparée en dissolvant, en poids sec, entre 3 et 30 % de composés imidazolés par rapport audit polymère, lequel peut en particulier être constitué par un polylactide ou un copolymère polylactide/polyglycolique, de poids moléculaire compris entre 40 000 et 150 000. Le procédé peut être mis en oeuvre dans ce cas en utilisant l'acétone comme solvant commun et un liquide aqueux comme liquide inerte. La concentration de polymère dans l'acétone est avantageusement comprise entre 5 et 85 %.
Les essais effectués ont montré qu'un tel procédé permet d'obtenir des films minces, faciles à découper, présentant des propriétés de plasticité qui les rendent aisément manipulables par le praticien pour combler des lésions creuses de tissus vivants, et dans lesquels le principe actif est incorporé de façon homogène. En présence de liquides biologiques, le film subit un léger ramollissement, mais sa tenue et sa plasticité restent compatibles avec une manipulation chirurgicale dans d'excellentes conditions. En outre, le polymère support, du fait qu'il est obtenu par synthèse, ne peut apporter aucun germe pathogène et sa stérilité peut être obtenue par un procédé traditionnel. Sa parfaite biocompatibilité et son caractère entièrement résorbable rendent la composition de l'invention particulièrement bien adaptée au traitement des poches parodontales.
La libération du principe actif dans les tissus est le résultat de deux mécanismes intervenant parallèlement dissolution du principe actif par diffusion à travers le polymère, dissolution du principe actif par érosion du polymère suite à son hydrolyse dans les tissus biologiques.
La cinétique d'hydrolyse du polymère est fonction de son poids moléculaire. La résorption in vivo est d'autant plus lente que le poids moléculaire du polymère est plus élevé. Il est ainsi possible par un choix approprié de ce poids moléculaire, de contrôler, à la fois, la durée de résorption de la composition et la vitesse de libération du principe actif qui en dépend.
Par ailleurs, selon une autre caractéristique de l'invention, préalablement à la pulvérisation de la solution active sur la surface liquide, il est possible de pulvériser sur cette surface une solution, dite primaire, analogue à la solution active mais exempte de principe actif, en vue de confectionner une sous-couche polymérique, la solution active étant ensuite pulvérisée sur cette sous-couche. On limite ainsi la perte de principe actif par précipitation ou par dissolution dans le milieu liquide sous-jacent. De plus, on a pu constater que, s'il existe une telle sous-couche, la composition obtenue sous forme de film possède une meilleure tenue, notamment en présence des liquides biologiques, ce qui facilite encore sa manipulation lors de sa mise en place.
Selon un premier mode de mise en oeuvre, la solution active peut être préparée uniquement à partir d'un polymère polylactide ou polygalactide ou d'un mélange des deux, la proportion de composés imidazolés étant alors avantageusement comprise, en poids sec, entre 10 % et 30 % par rapport audit polymère.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, on ajoute à la solution une proportion minoritaire d'un polymère de la meme famille des polylactides et/ou polygalactides, de poids moléculaire inférieur à celui du polymère polylactide et/ou polygalactide ; ce polymère minoritaire peut en particulier être ajouté en proportions comprises, en poids sec, entre i et 30 % par rapport au polymère majoritaire. On obtient, grâce à ce polymère additionnel, une libération plus rapide du composé imidazolé et celui-ci peut être incorporé en proportion relativement plus faible par rapport au polymère majoritaire, en particulier entre 3 et 15 % exprimés en poids sec.
La pulvérisation de la solution active et, le cas échéant, de la solution primaire sur la surface liquide peut être effectuée par passages successifs d'une buse de pulvérisation jusqu'à obtention d'un film d'épaisseur totale comprise entre 10 et 800 micromètres. Le film humide produit peut être récupéré en l'étalant sur un tamis notamment en acier inoxydable, ce film étant ensuite séché en étuve ventilée et découpé pour obtenir le produit dans la présentation utilisable par le praticien.
L'invention s'étend, en tant que produit nouveau, à une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement local de lésions creuses de tissus vivants, caractérisé en ce que elle se présente sous la forme d'un film souple, plastique, manipulable, elle comprend, d'une part, au moins un polymère support de la famille des polylactides et/ou polygalactides, de poids moléculaire au moins égal à 1000, en particulier compris entre 40 000 et 150 000, d'autre part, au moins un principe actif antimicrobien de la famille des imidazolés, en particulier le métronidazole.
Ladite composition peut en particulier comprendre une sous-couche composée uniquement du polymère support et une couche active composée du polymère support dans lequel est incorporé le composé imidazolé.
Les exemples qui suivent illustrent le procédé de fabrication de l'invention, les compositions pharmaceutiques préparées et les résultats de pharmacocinétique in vitro obtenus. Sur les dessins annexes - la figure 1 schématise l'installation utilisée à l'exemple 1 pour fabriquer les films, - la figure 2 est un diagramme illustrant la cinétique de libération in vitro du métronidazole à partir des deux lots de films fabriqués.
La présente invention a également pour objet la préparation des composés de formule (I) par un procédé en deux stades avec formation de produit(s) intermédiaire(s), caractérisé par le fait que - dans un premier stade, on fait réagir, en présence d'un catalyseur basique, de l'isopropylidèneglycérol de formule (IV) avec un époxyde de formule (III), pour obtenir un (des) produit(s) intermédiaire(s) de formule (II) selon le schéma de réaction suivant
R et ayant la même signification que dans la formule (I) et - dans un second stade, on hydrolyse le (les) produit(s) intermédiaire(s) de formule (II) obtenu(s) et l'on sépare le (les) composés de formule (I) du mélange réactionnel.
Au premier stade du procédé de préparation, le catalyseur basique utilisé est, de préférence, choisi dans le groupe formé par les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les hydroxydes alcalins, les alcoolates alcalins et les amines. On utilise, de préférence, un alcoolate alcalin, en particulier le tert-butylate de potassium. La quantité de catalyseur basique utilisée est, avantageusement, comprise entre 0,5 et 100 %, de préférence entre 4 et 40 %, calculée en moles , par rapport au nombre de moles d'isopropylidèneglycérol de formule (IV).
Au premier stade, on opère, de préférence, de la manière décrite ci-après. On mélanged'abord au moins une partie de l'isopropylidèneglycérol de formule (IV) et le catalyseur basique sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, et on chauffe à une température comprise entre 80 et 1900C, de préférence voisine de l50 C. Le mélange est, de préférence, effectué en l'absence de solvant, mais des solvants comme le diméthylformamide ou la méthylpyrrolidone peuvent entre utilisés.
Le (les) produit(s) intermédiaire(s) obtenu(s) de formule (II) est (sont) ensuite hydrolysé(s). Cette hydrolyse est, de préférence, effectuée en présence d'un catalyseur acide. Celui-ci peut etre un acide minéral comme les acides chlorhydrique, fluorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique ou oxalique. La réaction d'hydrolyse est, de préférence, effectuée à une température comprise entre 25 C et 100 C.
Un solvant peut etre utilisé pour effectuer la réaction d'hydrolyse. Ce solvant est, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'heptane, l'hexane, l'acétone, des éthers tels que l'éther éthylique ou isopropylique ou les mono- ou éthers de glycol tels que le diglyme.
Après la réaction d'hydrolyse, le mélange est filtré, puis le filtrat est chauffé sous pression réduite pour éliminer les produits volatils et recueillir le (les) composé(s) de formule (I).
La présente invention a également pour objet, à titre de produits nouveaux, les composés non-ioniques dérivés du glycérol de formule (II) obtenus comme produits au premier stade du procédé de préparation des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) selon l'invention ainsi que les produits intermédiaires de formule (II) ont des propriétés tensioactives. Ils peuvent donc être utilisés comme émulsionnants et comme dispersants. On peut également les utiliser comme supports, comme excipients ou comme additifs dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques.
Certains composés de formule (I), en particulier ceux dans lesquels R représente un radical alkyle linéaire en C14 - C18 et n représente une valeur statistique moyenne supérieure à l et au plus égale à 3, sont des lipides amphiphiles non-ioniques capables de former des vésicules à structure lamellaire.
De façon connue, ces vésicules sontlcaractérisées par une structure en feuillets constitués de couches de phase lipidique encapsulant une phase aqueuse.
Ces vésicules sont, de façon connue, préparées sous forme de dispersion dans une phase aqueuse. On trouvera la description des divers modes de préparation dans "Les liposomes en biologie cellullaire et pharmacologie Editions INSERM/John Libbey Eurotext, 1987, pages 6 à 18.
Les vésicules obtenues sont donc constituées d'une phase lipidique constituée d'un ou plusieurs feuillets encapsulant une phase aqueuse E et elles sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D.
Les vésicules formées avec les composés de formule (I),ph n est une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et au plus égale à 3, R étant un radical alkyle linéaire en C14-C18, possèdent dans l'ensemble un bon taux de gonflement, une faible perméabilité et une bonne stabilité.
De façon surprenante, les composés préférés de formule (I) dans lesquels R représente un groupe alkyle linéaire en C14 permettent d'obtenir, en présence d'un véhicule cosmétique, des aspersions de vésicules ayant une viscosité plus élevée que celle obtenue en utilisant les composés de formule A) définis ci-dessus comportant une seule chaîne lipophile. En effet, il est connu que les actifs cosmétiques couramment introduits dans les phases vésiculaires ont un effet fluidifiant et engendrent une chute de viscosité des compositions.
La figure 5b représente elle-aussi une vue symbolique, en coupe, de puits de potentiel. n s'agit des puits de potentiel existant à l'intérieur des zones semiconductrices situées dans les registres mémoire WJ, sous les électrodes f1, f2, f8, f8, aux instants respectifs tA, tg, tc.
Ici aussi, les puits de potentiel sont plus ou moins creusés suivant que les tensions appliquées aux électrodes de commande sont plus ou moins élevées. On peut donc constater que les charges contenues dans le puits P'A à l'instant tA se retrouvent dans le puits P'B à l'instant tg, puis dans le puits P'C à l'instant tC Ainsi, aucun sens de déplacement des charges stockées ne se dessine-t-il dans les zones mémoires WJ.
La figure 6 donne le chronogramme des tensions VK (t) (K = 1, 2, 3, 4) appliquées sur les horloges H1M à H4M pour effectuer le transfert des charges dans les registres à décalage WJ, de façon que les charges situées dans les registres à décalage VJ ne soient pas affectées par ce transfert.