INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoircs qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a, ss, y cyclodestrine, 2-hydroxypropyl-B-cyclodextrine, méthyl-ss-cyclodextrine .
Une autre application additionnelle de la présente invention fournit une méthode pour colorer des pièces de charcuterie, obtenues en farcissant la masse de viande dans une des tripes cellulosiques fournies par cette invention, qui transmet de la couleur à cette pièce de charcuterie pendant sont traitement et qui comporte un recouvrement interne macroscopiquement homogène, composé d'au moins deux composants, dont l'un est un colorant d'annatto soluble dans l'eau et l'autre est constitué par une ou plusieurs substances huileuses.
EXEMPLES Les exemples qui suivent servent uniquement à illustrer cette invention et ne doivent pas être interprétés de manière à limiter celle-ci.
EXEMPLE I Cet exemple illustre le traitement d'une tripe avec un mélange de courants d'annatto, qui procure une tripe adéquate pour transmettre une couleur rouge-orange substantiellement uniforme aux produits alimentaires farcis dans cette tripe.
Les composant
L'AN-14 WP est un colorant d'annatto de la compagnie Xantoflor, du type de poudre soluble dans l'eau, avec une teneur en colorant de 4 96 approximativement.
Le Tween est un ester d'acides gras et de polyoncyéthylène sorbitan.
Le mélange est appliqué uniformément sur la surface interne de la tripe cellulosique, au moyen de la méthode connue sous le nomade bulle d'air (consistant à appliquer le recouvrement d'une façon lente, constante et forte), avec un contenu de 0,04 mUdm2 de surface de tripe, ce qui équivaut à 1,1 mg/dm2 de colorant.
La teneur en eau de la tripe s'ajuste à 14 %. Après le plissage, on farcit la tripe d'une émulsion de viande. Puis on traite et on pèle les saucisses.
Les saucisses qu'on a obtenues, avaient une couleur rouge-orange substantiellement uniforme.
EXEMPLE 2 Cet exemple illustre le fait que l'emploi d'une forme d'annatto soluble dans l'eau donne comme résultat une couleur de la saucisse qui n'est pas uniforme.
Les composants qui sont cités å-apris, sont mélangés selon les quantités indiquées, en utilisant un mélangeur de forte puissance pour les disperser: Composants AN-14 WP 28,6 g Propylèneglycol 15 ml Glycérine 9ml Carboxyméthylcellulose (sel sodique) (walocel) 0,64 g Eau 76 ml Le mélange est appliqué uniformément sur la superficie interne de la tripe cellulosique, au moyen de la méthode de la bulle d'air, avec un contenu de 0,04 mVdm2 de surface de tripe, ce qui équivaut à 1,1 mg/dm2 dc colorant.
La teneur en eau de la tripe s'ajuste à 14 %. Après le plissage on farcit la tripe avec une émulsion de viande. Puis on traite les saucisses et on les pèle. Le plissage a été mauvais, à cause de l'auteadhésion des faces des tripes.
Les saucisses qu'on a obtenues avaient un aspect irrégulier et étaient couvertes de taches (aspect de mosaïque).
EXEMPLE 3 Cet exemple illustre le fait que l'emploi d'une forme d'annatto soluble dans l'eau donne comme résultat une couleur de la saucisse qui n'est pas adéquate.
Les composants qui sont cités ci-après sont mélangés selon les quantités indiquées, en utilisant un mélangeur de forte puissance pour les disperser: Composants A-4000-OSS 10 mol Propylèneglycol 25 mol Glycérine 20 ml Lécithine 1,8 g Carboxyméthylcellulose (sel sodique) (Walocel) 0,64 g Eau 45 mol Le mélange est appliqué uniformément sur la surface inteme de la tripe cellulosique, au moyen de la méthode de la bulle d'air, avec un contenu de 0,025 mVdm2 de surface de tripe, ce qui équivaut à 0,1 mg/dm2 de colorant.
La teneur en eau de la tripe s'ajuste à 14 %. Après le plissage, on farcit la tripe d'émulsion de viande. Puis, on traite les saucisses et on les pèle.
On ajoute ensuite une solution saturée de NH4Cl, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche. On purifie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-méthanol (95-5) et obtient 130 mg de produit attendu.
EXEMPLE 19 : Acide a-2-diméthyl a-hydroxy 4-(methylthio) 1t(2'-(((((propylamino) carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'biphényl) 4-yl) méthyl] lz-imidazole 5-acétique On procède comme à l'exemple 17 en remplaçant le produit de l'exemple 16 par le produit de l'exemple 18.
On introduit 130 mg du produit de l'exemple 18 dans 5 cm3 de NaOH N et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite acidifié par addition d'hydrogéno phosphate de sodium, puis on essore, lave abondamment à l'eau et sèche. On purifie par empâtage dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et obtient 70 mg de produit attendu.
PF = 2050C.
Spectre IR : Nujol Absorptions complexes région OH/HN C=O 1709- 1667 - 1629 cm'l Aromatique 1575 - 1559 cm 1 Amide II 1550 - 1513 cm 1 EXEMPLE 20 : a-hydroxy 4-(methylthio) 1-((2'-(((((phényllé- éthyle amine carbonyl) amine sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) methyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acetate d'éthyle Stade A : 1-[(2'-(((ethoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) a-oxo 2-propyl 1Himidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 3,3 g du produit obtenu à la préparation 3, dans 60 cm3 de diméthoxyéthanol, à laquelle on ajoute successivement 1,81 g de carbonate de potassium puis 1,25 cm3 de chloroformiate d'éthyle. La solution est alors portée au reflux pendant environ 5 heures puis filtre, lave par de l'acétate d'éthyle et la solution organique est amenée à sec.
On reprend par du CH2Cl2, lave abondamment à l'eau puis sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant : CH2Cl2-méthanol 96-4 et obtient 1,5 g de produit attendu.
Spectre IR : CHCl3 =C-NH 3384 cm 1 C=O 1739 - 1626 cm 1 Aromatique 1564 cml Hétéroatome 1516 cm 1 Amide II 1480 cm 1 Stade B : 1-[(2'-(((éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'biphényl) 4-yl) méthyle a-hydroxy 4-(méthylthio) 2-propyl 1Himidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 1,3 g du produit obtenu au stade A cidessus dans 50 cm3 d'éthanol, refroidit à environ -200C/-250C et ajoute 90 mg de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue à environ -200C pendant environ 15 mn. On évapore l'éthanol puis reprend par 100 cm3 d'eau glacée et ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle, puis évapore la phase organique, essore, lave abondamment puis sèche. On obtient 1,05 g de produit attendu. Pf = 1470C.
Spectre IR : CHCl3 Absence de cétone conjuguée OH 3590 - 3508 cm-1 -NH 3385 cm 1 + absorption générale C=O 1746 cm'l Aromatique 1614 - 1590 cm 1 Hétérocycle 1560 - 1540 cm 1 Amide 1538 - 1500 cm 1 Stade C : a-hydroxy 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphenyl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 1 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, dans 30 cm3 de toluène, à laquelle on ajoute 1 cm3 de benzylamine, et porte au reflux pendant environ 30 mn. On sèche puis reprend par de l'eau et acidifie par addition dthydro- géno phosphate de sodium. On extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée.
On purifie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-éthanol (96-4) et obtient 730 mg de produit attendu.
Spectre IR : CHCî3 Absorption OH 3500 cm 1 NH 3370 cm-1 complexe C=O 1714 cm'l Système conjugué 1664 - 1592 cm'l Aromatique 1538 - 1502 cm 1 Amide II EXEMPLE 21 : Acide 1-[(2'-(((((phénylmethyl) amine sulfonyl > (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) a-hydroxy 4-(méthylthio) 2propyl iK-imidazole 5-acétique On introduit 400 mg du produit de l'exemple 20 dans le mélange éthanol-NaOH (5 cm3-5 cm3) et l'agitation est maintenue environ 3 h à température ambiante. Puis on concentre, reprend par de l'eau et acidifie par addition HCl N, essore, lave abondamment à l'eau puis sèche. Pour purifier, on dissout à chaud dans un mélange acétate d'éthyle 25 cm3 et d'éthanol 25 cm3, filtre, concentre de moitié, puis laisse 1 nuit à température ambiante. Après essorage, lavage du précipité successivement par 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis 20 cm3 d'éthanol et séchage, on récupère 136 mg de produit attendu.
Pf = 2250C.
Spectre IR : CHCl3 Absorption OH/NH C=O 1672 - 1640 cm'l EXEMPLE 22 : 1-t(2'-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 400 mg du produit obtenu à la préparation 5 dans 5 ml d'acétone anhydre et 236 mg de carbonate de potassium K2CO3. On porte au reflux et ajoute 200 pl d'isocyate de cyclohexylméthyle. Après environ 1 h d'agitation à chaud, la solution est refroidie à température ambiante, hydrolysée par une solution NH3Cl aqueuse saturée puis extraite au CH2Cl2.
Après séchage et évaporation, on recristallise dans l'éther après dissolution dans le minimum de CH2Cl2, puis filtre, sèche et obtient 420 mg de produit attendu (solide blanc).
Ssrectre RMN : CDCl3 0,98 (t) 1,73 (m) 2,67 (t) CH2-imidazole 0,7 à 1,8 (m) 2,61 (s) SMe 2,92 (t,d, après échange) 6,12 (t, mobile) 1,35 (t) ; 4,26 (q) COOEt 6,55 (s) NCH2ph 7,06 (2H) 7,35 (2H) 7,30 (dd) 7,52 (dt) 7,62 (dt) 8,16 (dd)
EXEMPLE 23 : 1-((2'-(((((cyclohexylméthyl) amine carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) methyl] 4-(methylthio) 2-propyl lK-imidazole 5-carboxylate de sodium On introduit 380 mg du produit de l'exemple 22 dans 8 ml d'éthanol et 5 ml de NaOH 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant environ 48 heures. L'éthanol est ensuite évaporé et après ajout de 10 ml d'eau, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, puis filtrée, placée à 0 C et acidifiée lentement jusqu'à pH 2. Après environ 30 mn d'agitatin, le précipité est filtré et séché et on obtient 240 mg de produit attendu.
Produit de l'exemple Récepteur AT1 CI50 en nanomoles 7 0,7 9 3,4 11 24 13 6,3 21 2,5 23 0,2 25 0,2 32 0,5 34 0,7 2) Test sur le récepteur AT2 de l'anaiotensine II On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir d'utérus de lapine, prétraitées 4 jours auparavent par 50 ssg d'estradiol administré par voie percutanée. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM, pH 7,4 et le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15 minutes, avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.
Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucose 5 mM, MgCl2, 6H2 O 10 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, lysozyme 0,1 %, pH 7,4).
L'homogénat obtenu est mis à préincuber 20 minutes à 250C en présence de dithiothreitol 10 mM, puis ramené à 00-40C.
On répartit des fractions aliquotées de 1 ml dans des tubes en verre et ajoute de la 125I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. Le produit est d'abord testé à 3.105M en triple. Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.
La liaison spécifique est déterminée par addition de EXP 655 (= PD 123-177 de Warner-Lamber) à 10 5M en triple. On incube à 25"C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à OOC, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence de scintillant solide.
Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.
Produit de l'exemple Récepteur AT2 CI50 en nanomoles 7 5,2 9 8,5 11 1,6 13 1,9 21 6,5 23 2,0 25 5,9 32 0,8 34 2,1 On obtient ainsi notamment pour les produits P1 à P13 décrits ci-dessus les résultats suivants
PRODUIT Sur récepteur AT1 Sur récepteur AT2 CI50 CI50 P1 0,23 17 P2 0,10 14 P3 1,1 11 P4 0,5 47 P5 0,3 25 P6 0,27 10 P7 0,4 49 P8 0,14 17 P9 0,19 53 P10 0,7 31 Pli 0,14 0 24 P12 0,8 54 P13 5,9 63 3 - Test d'activité antagoniste de l'anaiotensine II chez le rat démédullé Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anesthésiés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (60 mg/kg). La pression artérielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'intermédiaire d'un capteur de pression Gould.
Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de l'animal afin de permettre l'injection des molécules à étudier.
L'animal est placé sous respiration assistée. Une section bilatérale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé.
Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-à-vis de l'angiotensine II (Hypertensine, CIBA) est abordée de la façon suivante 1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II (0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable.
2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à 10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angiotensine 11.
Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose inhibitrice à 50 % (DI50) de l'effet étudié est ainsi déterminée.
Chaque animal est considéré comme son propre témoin.
L'axe A est parallèle au plan P. Par commodité, on considère dans la suite de la présente description que l'axe A est vertical.
Les contours inférieur et supérieur de cette surface S sont des arcs de grands cercles référencés par Cinf et Csup.
La surface S est symétrique par rapport à un plan B médian entre les contours inférieur et supérieur Cinf et Coup, ce plan B étant perpendiculaire à l'axe A, ainsi que par rapport au plan médian contenant la génératrice G.
Du fait de la géométrie qui vient d'être décrite, le faisceau lumineux élémentaire reçu par une lentille 2, est réparti symétriquement à la fois verticalement et horizontalement par celle-ci. L'image I de ce faisceau élémentaire sur un plan parallèle au plan P est du type de celle qui est représentée sur la figure 2b. Elle est symétrique autour de l'axe O intersection entre les deux plans médians précités.
Ainsi qu'on l'a déjà expose, pour certaines fonctions de feu, la partie Ii hachurée de cette image I est surabondante.
On se réfère maintenant aux figures 3 et 4a, sur lesquelles a été représenté un transparent 11 conforme à une variante possible de l'invention. De même que le transparent 1, illustré sur les figures précédentes, ce transparent 11 comporte une pluralité de lentilles 12 toriques juxtaposées définies entre un plan P et des surfaces S10 en forme de tores.
On a représenté sur la figure 4a l'axe A10 de révolution les surfaces S10 de trois lentilles 12 juxtaposées dans la hauteur du transparent 11. Les génératrices médianes de ces surfaces ont été référencées par G10. Une telle génératrice G10 est un arc de cercle qui est asymétrique par rapport au plan B10 perpendiculaire au plan P et médian entre les contours inférieur et supérieur Cl0inf et ClOsup de la surface S10 à laquelle cette génératrice correspond. Cet arc de cercle G10 est décentré par rapport audit plan médian B10.
Ainsi qu'on l'a illustré sur la figure 4b, l'image I10 du faisceau élémentaire traversant une telle lentille 12 est une image décalée verticalement par rapport au plan médian horizontal B10. L'éclairage surabondant en partie inférieure est ainsi éliminé.
Dans l'exemple représenté sur les figures 3 et 4a, le transparent est sensiblement d'épaisseur constante: l'épaisseur maximale est sensiblement identique d'une lentille 12 à l'autre. Etant donné que deux lentilles 12 juxtaposées dans la hauteur du transparent présentent un même axe de révolution A10, leurs génératrices G10 en arc de cercle asymétrique sont reliées par une surface de décrochement référencée par M10 sur les figures 3 et 4a.
Cette surface M10 constitue un ménisque divergent dont l'épaisseur est minimale au niveau du plan médian vertical des surfaces S10 toriques et maximale au niveau de leurs extrèmités.
On notera en outre que vus de face, les contours des transparents sont des rectangles réguliers. Le transparent 11 a donc extérieurement la même apparence que les transparents à lentilles toriques classiques.
Le transparent des figures 3 et 4a est réalisé par moulage. Les rayons de courbure des lentilles toriques 12 sont ceux qui sont couramment utilisés. La largeur maximale du ménisque divergent M10 n'est de ce fait que de quelques dixièmes ou centièmes de millimètres, de sorte que ces ménisques M10 ne s'opposent pas au démoulage des transparents.
On se réfère maintenant aux figures 5 et 6, sur lesquelles a été représenté, selon deux coupes parallèles, le moule utilisé pour la fabrication d'un transparent conforme à celui des figures 3 et 4a. Ces deux coupes correspondent: - l'une (figure 5), à une coupe dans un plan vertical correspondant à un plan contenant des génératrices d'extrémité de lentilles toriques juxtaposées dans la hauteur du transparent, - l'autre (figure 6), à une coupe dans un plan correspondant au plan médian vertical de la figure 4a.
Le moule est constitué de plusieurs lames L juxtaposées, dont les tranches sont usinées de façon à présenter des surfaces toriques T10 correspondant aux surfaces S10. On aligne verticalement ces lames L en annulant ou minimisant le décalage entre les axes de révolution des surfaces toriques T10.
En cas de détérioration de l'empreinte, il suffit de remplacer les lames L défaillantes ou de rectifier leurs tranches à l'aide d'une meule de profil. Cette technique permet, par conséquent, de diminuer les courts de réparation des accidents sur le moule.
On se réfère maintenant aux figures 7a et 8a, qui illustrent deux autres variantes possibles de l'invention.
Un tel article présente ainsi, après polissage, un brillant plus intense que les pièces en titane frittées et polies obtenues selon les procédés de l'art antérieur et est particulièrement bien adapté à la réalisation d'articles décoratifs tels que des boîtes de montre, maillons de bracelets ou analogues.
De la poudre d'hydrure de titane (TiH2), présentant un grand degré de pureté (99,5%) et une granulométrie moyenne de l'ordre de quelques microns, typiquement de 10 microns, est mélangée, de façon classique, à un liant temporaire sous forme de granules jusqu'à obtenir un mélange homogène.
De préférence, le liant est formé d'un polymère ou d'un copolymère thermique mais peut être également formé de cire. Ce mélange est réalisé à une température comprise entre 1200 et 1800C selon la nature du liant utilisé.
Typiquement, avec un copolymère thermique, la température du mélange est de l'ordre de 1700C.
Le mélange sous forme de pâte qui est obtenu est ensuite injecté de façon classique dans un moule ayant la forme de la pièce que l'on désire obtenir1 par exemple une boîte de montre, avec des dimensions qui tiennent compte du rétrécissement de la pièce au cours des étapes ultérieures du procédé, rétrécissement qui est typiquement de l'ordre de 15%. L'injection est réalisée de préférence à une température d'environ 140 C.
On procède ensuite à l'élimination du liant contenue dans la pièce conformée. L'élimination se fait en accord avec la nature du liant. Souvent cette élimination du liant est réalisée thermiquement. Pour ce faire, la pièce conformée est alors introduite dans un four dans lequel elle est amenée progressivement à une température comprise entre 2000 et 300 C. Au cours de ce chauffage, le liant est progressivement éliminé par évaporation et, pour ne pas détériorer la forme de la pièce, ce chauffage s'effectue en un temps compris entre 6 et 9 heures et de préférence en 8 heures. I1 est également important que l'élimination du liant soit complète pour éviter toute pollution de la pièce par le carbone etZou l'oxygène du liant, pouvant conduire à une détérioration des propriétés mécaniques et de la résistance à la corrosion de la pièce à fabriquer.
De préférence, l'élimination du liant est réalisée sous vide ou dans une atmosphère d'hydrogène afin, d'une part, d'éviter toute oxydation du liant lors de son élimination, et d'autre part, d'augmenter la vitesse du processus d'élimination du liant de la pièce sans détériorer la forme de la pièce.
Selon une variante du procédé et notamment dans le cas où le liant est un polymère thermique, ce dernier peut être également éliminé de façon chimique, par décomposition à l'aide d'une vapeur d'acide appropriée.
Après l'élimination complète du liant de la pièce et selon un aspect particulièrement important de l'invention, l'atmosphère du four est remplacée par une atmosphère d'hydrogène (si l'élimination du liant n'a pas déjà été réalisée dans une atmosphère d'hydrogène) et, de préférence, cette atmosphère d'hydrogène est réalisée sous la forme d'un flux circulant de façon continue dans le four. Simultanément, la température de la pièce est progressivement augmentée jusqu'à atteindre la température de frittage désirée. La température de frittage est comprise entre 1'000 et 1'4000C et, de préférence, sensiblement égale à 1'2000C pour éviter de se rapprocher trop d'une température où la pièce commencerait à se déformer.