INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
ART ANTERIEUR On sait que l'on a déjà obtenu pour usage thérapeutique ou alimentaire des microparticules par (i) extrusion, à une température en général supérieure ou égale à 45"C, d'un mélange intime d'un ingrédient actif et d'un excipient physiologiquement acceptable fusible, à travers une tête d'extrusion comportant une ou plusieurs filières, (ii) découpe, au niveau de chaque filière, de I'extrudat résultant notamment au moyen d'une lame ou au moyen de vibrations périodiques, et (iii) séchage des particules résultantes, tombant en général par gravité, au moyen d'un gaz inerte ascendant (i.e. circulant à contre-courant du trajet des particules).Voir à cet effet la demande de brevet européen publiée EP-A-0204596 qui décrit l'obtention de bâtonnets cylindriques (cf. colonne 4 lignes 52-57), d'une part, et la demande de brevet européen publiée EPA-0 438 359 et la demande de brevet allemande publiée DE-B-2 725 924 ("Auslegeschrift") qui décrivent l'obtention de microparticules sphériques par extrusion sous vibrations (notamment d'une fréquence de 200-400 Hz ou de 1800-2500 Hz selon DE-B 2 725 924), d'autre part. D'autres modalités de la technique d'extrusion figurent dans le brevet américain délivré US-A-2 918 411 et la demande de brevet européen publiée EP A-O 465 338.
Selon l'art antérieur précité, l'excipient comprend ou est essentiellement constitué par un matériau lipidique, de préférence non hydrosoluble, qui est fusible et qui va intervenir en tant que solvant de l'ingrédient actif. Ce matériau lipidique est requis pour obtenir des microparticules de forme régulière notamment des microbilles, qui n'adhèrent ni ne s'agglomèrent entre elles au cours de la solidification. Selon ledit art antérieur, on chauffe ledit matériau lipidique pour le fondre, introduit dans la masse fondue résultante l'ingrédient actif et, le cas échéant, les autres composants de I'excipient physiologiquement acceptable pour former un mélange ayant une viscosité suffisante Ljnférieure à 60 cP (i.e.
0,06 Pa.s) et de préférence comprise entre 10 et 20 cP (i.e. 0,01 et 0,02 Pa.s) selon les indications fournies dans DE-B-2 725 924 colonne 3, lignes 52-57J à la température de la tête d'extrusion; et, procède à la découpe de l'extrudat (à la sortie de la tête d'extrusion) au moyen d'une lame ou couteau (obtention de bâtonnets) ou de vibrations périodiques (obtention de microsphères) pour former des gouttelettes que l'on solidifie, en général, au moyen d'un contre-courant de gaz inerte tandis qu'elles tombent par gravité.
En particulier, EP-A-0 438 359 rappelle (voir page 2, lignes 25-29) que l'utilisation d'un contre-courant ou jet gazeux très froid (-10"C à -20 C) sur le courant de microparticules présente l'inconvénient d'augmenter la viscosité du produit que l'on veut solidifier et par suite de ralentir la cristallisation de l'ingrédient actif. Aussi, EP-A-0 438 359 préconise la mise en oeuvre d'un refroidissement qui n'est pas aussi intense (voir page 2 lignes 30-31) et l'utilisation d'un lit fluidisé au niveau du réceptacle des microparticules pour maintenir en fluidisation les microsphères non encore entièrement solidifiées.
n convient également de remarquer que US-A-2 918 411 prévoit la solidification à la température ambiante de la masse fondue (ce brevet utilise l'expression "congealed mass" colonne 2, ligne 28 où "congealed" a le sens de "solidifié" ainsi que cela ressort des modalités opératoires données à l'exemple 1; voir à cet effet, colonne 3, lignes 67-68, où figure l'expression : "the congealed mass is cooled to room temperature").
L'utilisation d'une masse pâteuse contenant de l'eau va manifestement à l'encontre de l'enseignement de l'art antérieur relatif à la technique d'extrusion et illustré par les documents DE-B-2 725 924, US-A-2 918 411, EP-A-0 438 359, EP-A-0 465 338 et EP-A-0 204 596 précités.
On sait que la lyophilisation est un cas particulier de la cryodessiccation, lorsque le solvant d'un matériau que l'on veut éliminer est l'eau. La lyophilisation comprend une phase dite de congélation puis une phase dite de sublimation au cours de laquelle l'eau que l'on veut éliminer est chassée par réchauffement sous pression réduite. La technique de lyophilisation est bien connue et peut être notamment illustrée par les brevets EP-B-0 159 237, US-A-4 178 695, US-A-4 490 407 et US-A-4 883 507.
Les brevets US-A-4 490 407 et US-A-4 883 507 décrivent en particulier l'obtention de microparticules, enrobées et sphériques, ayant un diamètre compris dans l'intervalle de 10-120 pm (selon US-A-4 490 407) ou de préférence inférieur à 1 ,um (selon US-A-4 883 507), par nébulisation, séchage au moyen d'un courant gazeux puis (a) lyophilisation dans des alvéoles d'une composition aqueuse contenant lesdites microparticules enrobées (voir US-A-4 490 407 colonne 3, lignes 1-3 et colonne 4, lignes 32-33) ou (b) recueil sur un filtre constitué d'une masse poreuse aux gaz et obtenue par congélation, broyage, sublimation du solvant et compression (voir US-A-4 883 507 de la colonne 10 ligne 30 à la colonne 11 ligne 26).
On sait par ailleurs que la lyophilisation présente un certain nombre d'avantages. Elle permet de conserver les caractéristiques initiales des ingrédients actifs ou celles qui ont été élaborées au cours de leur fabrication, d'une part, et de protéger les ingrédients actifs des altérations dues à la chaleur et à l'eau (en évitant notamment les réactions d'hydrolyse et d'oxydation), d'autre part.
Elle améliore lors du stockage la stabilité des ingrédients actifs, en particulier à deux niveaux: - la stabilité chimique qui évite l'altération des molécules présentes sous forme de fines particules actives, et - la stabilité physique qui évite la dénaturation des caractéristiques de la forme obtenue, ladite dénaturation entraînant un ralentisse ment de la libération de l'ingrédient actif et une modification des propriétés organoleptiques (telles que la consistance et le goût), un tel inconvénient constituant une gêne en ce qui concerne l'observance (i.e. le suivi et le respect de la posologie prescrite) et par suite l'efficacité de l'ingrédient actif.
La lyophilisation permet aussi d'éviter les transformations physiques des produits secs après le départ du solvant (ici l'eau), telles que les recristallisations et polymorphismes comme cela est souvent le cas dans une évaporation liquide/vapeur par la chaleur, d'une part, et d'obtenir à partir de substances à dissolution lente, des préparations plus facilement solubles dans l'eau, d'autre part. Ainsi lors de la phase de sublimation, qui intervient dans la lyophilisation pour éliminer l'eau, les molécules dissoutes ne s'agglomèrent pas pour former des cristaux, comme cela est le cas lors de l'évaporation, et le produit sec obtenu reste en théorie aussi divisé qu'il l'était dans la solution initiale.
La lyophilisation permet en outre l'association de substances incompatibles sur le plan physico-chimique en solution. De ce point de vue, elle permet le remplacement de compositions effervescentes, notamment les comprimés effervescents, par des lyophilisats.
Enfin, la lyophilisation contribue au traitement de surface des particules pour augmenter leur caractère hydrophile. Ainsi, les lyophilisats oraux à base d'ingrédients actifs, normalement insolubles ou peu solubles dans l'eau, donnent dans l'eau une suspension dans laquelle ils se retrouvent dans l'état conférés initialement à la suite de traitement tels que micronisation, dispersion, traitements de surface, etc. De plus, la structure poreuse des lyophilisats empêche l'agglomération des particules lors d'une dispersion desdits lyophilisats dans l'eau: l'intégrité de la granulométrie de départ est respectée et les phénomènes électrostatiques particulièrement gênants sont éliminés.
BUT DE L'INVENTION il existe un besoin d'améliorer la biodisponibilité des ingrédients actifs, qui sont conditionnés sous une forme géométrique régulière du type matrice d'excipient physiologiquement acceptable renfermant dans sa masse lesdits ingrédients actifs et qui est obtenue par extrusion.
n existe également un besoin de fournir des particules matricielles du type précité qui présentent les avantages des lyophilisats.
Ainsi suivant l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique mettant en oeuvre une extrusion et une lyophilisation, pour satisfaire les besoins précités et obtenir des particules de forme géométrique régulière présentant les avantages conférés par la lyophilisation. Cette nouvelle solution technique, qui comprend l'extrusion d'un mélange pâteux contenant de l'eau, va à ltencontre de l'enseignement de l'art antérieur en ce qui concerne les modalités d'extrusion, suivant lesquelles il fallait (i) éviter la présence d'eau dans le matériau que l'on voulait extruder, et (il) faire appel en conséquence à un matériau lipidique fusible dans lequel l'ingrédient actif a été solubilisé, pour obtenir après solidification des particules de forme géométrique régulière.
Par ailleurs, on connaît des "entraîneurs" de faibles dimensions, comportant un ou plusieurs moniteurs de télévision visualisant directement sur leur écran des images animées simulées, mais le réalisme de la restitution visuelle de ces entraîneurs est faible, ne pouvant offrir un grand champ d'observation.
On connaît d'après le brevet français 2.636.459 un simulateur à sphère-écran de projection de faible diamètre (environ 2m) comportant plusieurs projecteurs chargés chacun d'une fonction de projection spécifique : ciel/terre, viseur, cibles,..., ce qui permet d'offrir une qualité d'images proche de celle des simulateurs à grande sphère-écran. Toutefois, du fait des faibles dimensions de la sphère, on peut difficilement y loger plusieurs projecteurs de cibles à grand champ et bonne résolution.
La présente invention a pour objet un dispositif de visualisation d'objets mobiles tels que des cibles ou des images analogues, qui soit de faibles dimensions, tout en ayant un grand champ de projection, qui projette des images de bonne résolution et lumineuses, ses dimensions permettant d'en loger plusieurs dans une sphère-écran de faible diamètre du type précité.
Le dispositif de visualisation conforme à l'invention comporte au moins une source laser suivie respectivement d'un agrandisseur-collimateur de faisceau, d'un modulateur de faisceau, de préférence du type à matrice LCD, d'un objectif de focalisation, d'un diaphragme fixe, d'une optique zoom et de mise au point et d'un système de déviation dirigeant l'image finale en un endroit quelconque de la sphère-écran..
La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée d'un mode de réalisation, pris à titre d'exemple non limitatif et illustré par le dessin annexé, sur lequel: - la figure 1 est une vue en plan de la partie optique de projection d'un dispositif de visualisation conforme à l'invention; -la figure 2 est une vue éclatée en perspective du dispositif modulant l'image du dispositif de visualisation de l'invention; - les figures 3 et 4 sont respectivement une vue de côté et une vue de face du dispositif atténuateur schématisé en figure 1; - la figure 5 est une vue de côté de l'extrémité de sortie du dispositif optique de la figure 1, montrant en particulier le dispositif déviateur d'image; - la figure 6 est un diagramme des courants d'alimentation des moteurs de type pas à pas du dispositif de la figure 1 en fonction de la position correspondante de leurs rotors; - la figure 7 est une vue en coupe du dispositif d'amortissement du moteur d'orientation en gisement du dispositif de la figure 5; - la figure 8 est une vue partielle en perspective d'une variante du dispositif de la figure 1, permettant d'obtenir une image stéréoscopique; - la figure 9 est une vue simplifiée de côté d'un simulateur équipé du dispositif de l'invention; et - la figure 10 est une vue partielle en perspective d'une variante du dispositif de la figure 8.
L'invention est décrite ci-dessous en référence à un dispositif de visualisation de cibles pour simulateur à sphère de projection de petit diamètre (environ 2m) mais il est bien entendu qu'elle peut être mise en oeuvre dans d'autres applications : en général, visualisation d'images différentes à faible champ sur une surface de projection à grand champ, ces images pouvant être fixes (mais, de préférence, de formes etlou couleurs variables) ou mobiles, I'invention étant avantageuse lorsque les images différentes sont en grand nombre et que les projecteurs doivent avoir un encombrement minimal. En particulier, I'invention peut s'appliquer à des feux routiers, des feux de pistes d'atterrissage ou d'appontage sur un porteavions, des feux de voitures la nuit.
Le dispositif optique représenté en figure 1 comporte une source lumineuse intense 1, qui est dans le cas présent une source laser. Ce laser est par exemple un laser du commerce de type Hélium-Néon multimode polarisé émettant un faisceau monochrome orange. Un tel laser comporte généralement un polariseur incorporé à polarisation linéaire. La source 1 est suivie d'un agrandisseur de faisceau 2, qui permet de convertir le faisceau fin de rayons parallèles de la source en un faisceau plus large de rayons parallèles. L'agrandisseur 2 comporte par exemple, comme représenté sur la figure 1, une première lentille convergente 3 suivie d'une deuxième lentille 4 de collimation. Le faisceau de rayons parallèles issu de l'agrandisseur 2 passe par un modulateur de faisceau 5 à au moins un réseau matriciel fin de cristaux liquides (LCD). Le ou les réseaux LCD du modulateur 5 sont reliés à un dispositif de commande électronique 6.
Le faisceau modulé par le modulateur 5 associé à un analyseur polarisé 5A traverse ensuite un objectif de reprise 7. Cet objectif 7 est par exemple un objectif classique d'appareil photographique de focale fixe égale à 135 mm ou bien à focale variable (zoom), par exemple variant de 70 à 210 mm. L'objectif 7 fait converger le faisceau modulé en un point PI, et est suivi d'un objectif 8 à focale variable constitué successivement d'une lentille fixe 8A et de deux lentilles mobiles 8B et 8C. Les deux dernières lentilles 8B, 8C assurent, lorsqu'on agit indépendamment sur leurs positions respectives par rapport à la première lentille, les fonctions de grandissement dans un rapport de 1 à 10 par exemple et de mise au point de l'image sur l'écran 14.
Le point PI étant au foyer de la lentille d'entrée 8A de l'objectif 8 se retrouve en sortie de cet objectif en un point P2 (conjugué du point P1) mobile sur l'axe optique de l'objectif 8 ou sur l'axe 13 décrit ci-dessous. La combinaison optique des trois lentilles précitées est telle que le point P2 est le plus proche possible du miroir mobile 12 décrit ci-dessous.
L'objectif 8 est suivi d'un dispositif 9 de déviation selon deux axes perpendiculaires entre eux. Le dispositif 9, qui est décrit plus en détail cidessous, comporte par exemple un miroir fixe 10, dont le centre est situé sur l'axe optique 11 de l'objectif 8, et incliné à 45" par rapport à cet axe, et un miroir mobile 12. Le miroir 12 est mobile selon deux axes perpendiculaires (un axe vertical et un axe horizontal), et son centre est situé sur un axe 13 perpendiculaire à l'axe 11 et passant par le centre du miroir 10. Les rayons réfléchis par le miroir 12 sont envoyés sur un écran sphérique 14.
On a représenté en figure 2 un mode de réalisation avantageux des composants du modulateur 5 et de son dispositif de commande 6. Le dispositif de commande 6 comporte essentiellement un générateur 15 d'images synthétiques classique RVB et un projecteur trichrome du commerce 16.
La partie optique de projection d'un projecteur classique du commerce comprend principalement une source lumineuse, associée à un objectif de collimation qui est suivi d'un combineur cubique à prismes, trois réseaux matriciels à cristaux liquides étant respectivement accolés à trois faces latérales de ce cube. Chacun de ces trois réseaux reçoit de l'entrée vidéo RVB du projecteur (à laquelle on relie un générateur d'images) les signaux correspondant à l'une des composantes du signal vidéo, respectivement R(rouge), V(vert) et B(bleu). Selon l'invention, le générateur 15 qui est d'un type courant à trois voies (R,V,B) produit trois images de cibles indépendantes monochromes, chacune de ces images étant envoyée à l'une des entrées vidéo du projecteur 16 (respectivement sur les entrées R, V et B), et on extrait du projecteur ses trois réseaux matriciels 17, 18 et 19 du type à cristaux liquides qu'on lui relie à l'aide de câbles souples, respectivement référencés 17A, 18A et 19A. Le réseau 17 est utilisé dans le dispositif de visualisation de la figure 1 et y fait office de modulateur 5. Les réseaux 18 et 19 sont utilisés dans des dispositifs de visualisation (non représentés) analogues à celui de la figure 1. Ainsi, un seul générateur d'image (15) à trois voies est utilisé pour trois projecteurs de cibles individuels, ce qui diminue corrélativement le coût du simulateur comportant de tels dispositifs de visualisation.
Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention, on dispose en sortie de l'objectif 7 I'analyseur polarisé 5A normalement placé en sortie du modulateur 5. Le réglage en rotation de cet analyseur polarisé permet d'ajuster finement le contraste de l'image sur l'écran 14.
Selon une autre caractéristique avantageuse de l'invention, on dispose après l'objectif 7, un diaphragme fixe 20 confondu avec le point P1 ou placé très près du point P1. La source de lumière 1 étant cohérente, et la matrice de pixels du modulateur 5 formant un quadrillage géométrique, une figure de diffraction constituée de points se forme dans le plan focal de l'objectif 7.
Dans cette figure de diffraction, I'énergie lumineuse est différemment répartie entre les points de la figure, avec un maximum d'environ 80% pour le point central (point situé sur l'axe 11). L'ouverture du diaphragme 20 est alors réglée pour ne laisser passer par exemple que le seul point central, puisque la plus grande partie de l'énergie lumineuse issue de l'objectif 7 est concentrée en ce point. II est également possible, en agrandissant le diaphragme, de laisser passer un peu plus de lumière.
Selon encore une autre caractéristique avantageuse de l'invention, on dispose entre le point P1 et l'objectif 8 à focale variable un atténuateur 21 asservi à la valeur de la focale de cet objectif, afin de conserver à l'image projetée sur l'écran 14 une luminosité sensiblement constante lorsque l'on fait varier cette focale pour simuler l'éloignement de la cible par rapport à l'observateur.
Selon un premier aspect de l'invention, l'on se propose de fournir un procédé de préparation de particules isolées et géométriquement régulières, chacune du type matrice d'excipient renfermant dans sa masse au moins un ingrédient actif, ledit procédé évitant l'agglomération desdites particules entre elles ou avec les parois de leur réceptacle au cours de leur formation.
Selon un second aspect de l'invention, l'on se propose de fournir des particules obtenues selon ce procédé, à savoir par extrusion d'un mélange pâteux contenant de l'eau puis lyophilisation, lesdites particules renfermant chacune au moins un ingrédient thérapeutiquement, cosmétiquement, diététiquement ou alimentairement actif qui est utile tant chez l'homme que chez l'animal.
Selon un troisième aspect de l'invention, l'on se propose de fournir un procédé de conditionnement suivant lequel on revêt chacune desdites particules d'un enrobage polymère à paroi continue. La technique d'enrobage utilisée suivant l'invention est, comme on le verra plus loin, différente de celle de l'enrobage des comprimés non applicable ici eu égard aux dimensions et surtout à la porosité des lyophilisats.
OBJET DE L 'INVENTION Le but de l'invention est atteint grâce à une nouvelle solution technique pour la préparation de particules matricielles par extrusion ou formage puis lyophilisation.
L'on préconise suivant l'invention un procédé pour la préparation de particules utiles notamment en thérapeutique, chaque particule comprenant un excipient formant une matrice et au moins un ingrédient actif régulièrement réparti dans la masse de la matrice, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de noyaux secs de forme régulière, de préférence sphérique par extrusion ou formage puis lyophilisation, chaque noyau sec étant ensuite susceptible d'être enrobé, d'une part, et susceptible d'intervenir dans une préparation plus complexe, d'autre part.
Ce procédé comprend, selon une variante de mise en oeuvre, plus particulièrement - la préparation d'un mélange pâteux ayant une viscosité, mesurée à la tempérrature ambiante (15-20 C), inférieure à 1 Pa.s, - l'extrusion dudit mélange pâteux et la découpe de l'extrudat, ainsi obtenu, sous forme de corpuscules humides d'une taille généralement comprise entre 0,01 et 5 mm, - la congélation desdits corpuscules par contact avec un fluide inerte à une température inférieure à 0 C, puis - le séchage desdits corpuscules, ainsi congelés, par cryodessiccation.
La congélation est réalisée au cours de la chute des corpuscules humides dans un fluide gazeux refroidi circulant de préférence à contre-courant.
L'on préconise également suivant l'invention, en tant que produit industriel les particules, éventuellement enrobées à l'intérieur d'une membrane polymère à paroi continue, qui ont été obtenues selon ledit procédé et qui ont une dimension maximale comprise entre 0,05 et 5 mm.
BRAVE DESCRIPTION DES DESSINS Les dessins joints en annexe, ne sont pas limitatifs mais illustrent d'autres avantages et caractéristiques de l'invention.
Plus précisément: - la figure 1 représente schématiquement une installation permettant de mettre en oeuvre le procédé de préparation de l'invention à l'échelle industrielle; - la figure 2 représente sous forme de diagramme un mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention; et - la figure 3 représente schématiquement une particule suivant l'invention (ici une microbille) obtenue par extrusion, lyophilisation puis enrobage.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L 'INVENTION Le procédé suivant l'invention permet d'obtenir des particules (dites ici "microparticules") de forme géométrique régulière du type matrice d'excipient contenant dans sa masse au moins un ingrédient actif.
Le procédé selon l'invention pour la préparation de particules comprenant chacune un excipient formant une matrice et au moins un ingrédient actif régulièrement réparti dans la masse de ladite matrice, ledit procédé, qui comprend les opérations d'extrusion puis de lyophilisation, est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant dans:: (1") la préparation d'un mélange homogène à partir (a) d'au moins un ingrédient actif, (b) d'un excipient hydrophile physiologiquement acceptable, et (c) d'eau, de façon à obtenir un mélange pâteux ayant une viscosité, mesurée à la température ambiante (15-20"C), inférieure à I Pa.s; (2 ) l'extrusion du mélange homogène, ainsi obtenu, et la découpe de l'extrudat pour obtenir des corpuscules humides; (3 ) la congélation desdits corpuscules, ainsi obtenus, pendant qu'ils tombent par gravité dans un courant gazeux inerte ayant une température inférieure à 0 C ; et, (4 ) le séchage desdits corpuscules par cryodessiccation.
Le cas échéant, le procédé suivant l'invention comprend en outre l'étape consistant à (5 ) enrober chacune des particules lyophilisées (i.e. les corpuscules séchés par cryodessiccation) à l'intérieur d'une membrane polymère à paroi continue.
Lors de la formation des microparticules, l'extrudat (dénommé "paraison" par l'homme du métier) est fragmenté par voie mécanique à la sortie de la tête d'extrusion qui peut comprendre une ou plusieurs filières. La fragmentation peut être effectuée au moyen d'un couteau rotatif ou d'une lame pivotant en va-et-vient, afin d'obtenir des bâtonnets sensiblement cylindriques; elle peut être réalisée également au moyen de vibrations, afin d'obtenir des microbilles sensiblement sphériques.