INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les cellules sont ensemencées à faible densité (10 000 à 100 000 cellules par ml) ; elles poussent dans des boites de Pétri recouvertes d'un support de polylysine, en présence d'un milieu de culture qui est préparé à partir du milieu de Eagle-Dulbecco (R.
DUBELCCO et G. FREEMAN, Virology, 8, (1959) ; 396) auquel on ajoute des suppléments d'insuline, de transferrine, de progestérone, de sélénium et de putrescine (BORG et al, Develop Brain Res. 18 : 37-49 (1985)). Les dérivés testés sont ajoutés au début de la culture à des doses variant de 10-8 à 10-5M.
On suit l'évolution de la culture à l'aide d'un microscope à contraste de phase. La coloration au bleu trypan permet de mesurer le nombre de neurones qui émettent des prolongements. On observe que dans les cultures contrôles le nombre de neurones vivants et de neurones avec prolongements diminue à partir d'une certaine durée de culture. Au contraire, dans les cultures traitées avec les dérivés de l'invention, le nombre de ces neurones reste constant avec le temps et la longueur des prolongements est beaucoup plus importante que dans les témoins. On note également un grand nombre de ramifications à partir de ces prolongements et la présence de nombreux contacts cellulaires. In vivo, ces observations correspondent à la mise en place de nouveaux circuits neuronaux et à la formation de jonctions intercellulaires ou synaptiques.
On peut mesurer la présence de certaines protéines spécifiques de ces neurones, comme les protéines des neurofilaments, l'énolase neurospécifique ou la glutaminase par des méthodes immunocytochimiques ou des méthodes enzymatiques.
Après fixation on incube les cultures avec un anticorps spécifique contre un neurofilament ou contre lténolase, à différents temps de culture. On révèle la présence de ces protéines par une méthode à la péroxidase ou avec des anticorps fluorescents.
L'apparition de ces protéines est plus précoce et plus intense dans les cultures contenant les dérivés de l'invention.
On peut aussi mesurer l'activité enzymatique de l'énolase ou de la glutaminase qui sont de bons marqueurs de la maturation neuronale. (BORG et al, Neurosci. Lett., 213 :406-410 (1987)). L'activité enzymatique rapportée à la quantité de protéine permet de comparer l'effet neurotrophique des différents dérivés de l'invention. Cette mesure quantitative montre que l'effet s'observe de façon précoce et continue ; elle permet également de faire des corrélations entre la dose utilisée et l'effet observé. Dans tous les cas, les neurones traités par les dérivés et analogues des alcools gras a longue chaîne de 11 invention induisent une activité accrue des marqueurs de la maturation par rapport aux contrôles.
Les dérivés de l'invention ont un effet plus important que les autres facteurs neurotrophiques déjà connus, en raison de leur meilleure biodisponibilité et d'une meilleure efficacité au niveau cellulaire.
La figure 2 représente, à une autre échelle, un contenant de liquide avec ses éléments de fonctionnement.
La figure 3 représente, en coupe verticale, un embuc combiné avec un conduit de distribution d'eau.
La figure 4 représente, à plus grande échelle, une variante de réalisation d'un embuc combiné avec un moyen d' humidification.
Tel que représenté en figures 1,2, et 3, l'appareil pour introduire un liquide dans un embuc lors d'une opération de gavage, comprend un contenant 1 suspendu à un rail horizontal 2 de circulation par un crochet 3, lequel contenant 1 comporte une ouverture de remplissage obturée avec un bouchon à vis 4 traversé par un conduit 5 dont l'une de ses extrémités 6 est située au fond du contenant 1 et 1' autre extrémité 7 arrive dans l'embuc 8.
Le conduit 5 passe par une petite pompe 9 électrique, aspirante et refoulante, fixée sur le support 10 du contenant 1, laquelle pompe 9 est commandée par un contacteur à pied 11 par l'entremise d'un temporisateur 12 qui règle le débit et la quantité de liquide à distribuer par volaille.
Le temporisateur 12 est également fixé au moyen d'une bride 13 sur le support 10 du contenant 1, lequel support 10 maintient à proximité avec un crochet 14 une tringle 15 sensiblement horizontale. Cette tringle 15 porte à une extrémité un moteur électrique 16 qui entraîne au moyen d'une courroie 17 et d'arbres articulés 18, la vis hélicoïdale 19 positionnée dans l'embuc 8.
Un cable électrique 20 sur rail 21 alimente le moteur électrique 16 de la gaveuse ainsi que le temporisateur et la pompe aspirante refoulante, par le truchement des contacteurs 11 et 22 permettant de distribuer simultanément le liquide et l'alimentation si besoin est.
Le contenant 1 possède une ouverture de vidange 23 en partie inférieure permettant de le rincer facilement.
Selon une réalisation préférentielle, fig. 4, sans se départir de l'invention, dans un but d'obtenir une plus grande précision de la quantité de liquide absorbé par animal, l'extrémité 7 du conduit 5 se trouvant dans l'embuc 8 débouche sur un petit réceptacle 24 placé en partie haute de la vis 25 hélicoïdale.
Cette variante de conception est caractérisée en ce que le petit réceptacle 24 s'écoule dans la vis hélicoïdale 25 qui est creuse constituant un serpentin, qui déverse le liquide par son ouverture inférieure directement dans le jabot de la volaille.
L'extrémité supérieure de la vis hélicoïdale 25 est solidarisée au petit réceptacle 24 qui est lui même positionné à hauteur des croisillons 26 horizontaux placés sur la partie la plus évasée de l'embuc, lequel réceptacle est positionné de manière concentrique à l'embuc et est fixé à l'extrémité inférieure de l'arbre articulé 18 d'entraînement, permettant la rotation de la vis hélicoïdale dans la partie la plus étroite dudit embuc.
L'extrémité inférieure du conduit 5 s'emboîte sur un embout 27 vissé sur une ouverture circulaire située dans une pièce 28 cylindrique qui a une position intermédiaire placée entre le petit réceptacle 24 et les croisillons horizontaux 26.
Une pièce circulaire 30 stabilise le petit réceptacle sur les croisillons horizontaux 26.
La pièce 28 intermédiaire comporte des roulements à billes (non représentés) assurant l'indépendance de l'embout 27 vis-à-vis de la rotation du petit réceptacle et de la vis hélicoïdale 25 entraînés par l'arbre 18.
La partie supérieure de la vis hélicoïdale 25 est montée sur un tube 29 pour renforcer sa rigidité lors de sa rotation.
L'invention est plus particulièrement conçue pour des opérations de gavage de volailles domestiques, mais peut être utilisée pour toute autre volaille.
UNE CHAMBRE DE LAVAGE (50), de 30 mm de haut. Voir: (Fig 10) + (Fig 14).
- La surface du fond est une crépine (54), dont l'intérieur est fait de fentes fines.
- Dans le bord extérieur, 4 trous (75), de 8 mm de ~ pour le passage des tiges de fixations (76).
- A l'intérieur un orifice (52), identique à (41).
- A l'opposé le même dispositif (53), identique à(42).
- Sous le fond, une gorge (54).
- Un joint d'étanchéité (55).
UN COMPARTIMENT (46), identique au (45), contenant la matière filtrante.
UNE -CHAMBRE DE LAVAGE (56), identique au (37), sauf pour le fond, qui dans cette chambre est plein, sans fentes: Fig 11).
UN COMPARTIMENT A CARTOUCHES ET DIATOMEE (57), de 250 mm de haut. Voir: (Fig 12) + (Fig 14).
- La surface du fond est une surface pleine percée de 10 orifices taraudés de 20 mm de ~ (58).
- Dans le bord extérieur, 4 trous (75) de 8 mm de ~ pour le passage des tiges de fixations (76).
- A la base du cylindre sur le côté un orifice (59) de 50 mm de ~ avec un embout de sortie extérieure comportant une vanne (60), et un mamelon fileté (61).
- En haut du cylindre une sortie (62), de 30 mm de ~ avec un embout de sortie extérieure comportant une vanne (63) et un entonnoir (64).
- A la base un orifice rectangulaire (65) identique à (42).
UNE CHAMBRE (66), d'eau filtrée. C'est un cylindre sans fond de 65 mm de haut. Voir: (Fig 13).
DISPOSITIF DE RECHAUFFAGE DE LA COLONNE DE PRODUCTION D'UN PUITS ET PROCEDE DE NISE EN PLACE DES ENROULEMENTS DE RECHAUFFAGE La présente invention concerne un dispositif de réchauffage de la colonne de production d'un puits et un procédé de réalisation du dispositif.
I1 est connu, par exemple, par l'article "The coaxial pipe by electric heating system for pipeline" publié dans la revue "Second Int ASME Offshore Mech.ARTIC ENGINEER SYMPOSIYOM HOUSTON 83/01/30", pages 562 à 567, différents systèmes de réchauffage de pipeline, tel que le système de chauffage par traçage à vapeur, ou les systèmes de chauffage électrique.
Dans ce dernier type, le système de chauffage par effet joule consiste à appliquer directement du courant aux pipelines. Un tel système se trouve, pour raisons de sécurité et de risque de corrosion, limité en tension maximale et les longueurs auxquelles il peut être appliqué sont très courtes.
Un deuxième système, du type électrique consiste à avoir un conducteur électrique coaxial à un pipeline auxiliaire et plaqué à l'extérieur du pipeline à réchauffer pour générer, par effet de peau un courant à l'intérieur du pipeline auxiliaire afin de chauffer celui-ci et le pipeline principal. Un autre système est "système de traçage" consiste en un ruban chauffant auto-regulant triphasé, renforcé par une enveloppe extérieure en acier galvanisé, permettant de protéger le système. I1 est important de noter que le traçage dans le cas des applications aux colonnes de production d'un puits doit être situé au-dessus de la surface de l'anneau liquide qui entoure le tube de production et, de préférence, à entourer dans une atmosphère de gaz type azote.Par ailleurs, ce type de procédé nécessite la mise en oeuvre de boîtes de dérivation, voire de transformateurs, si la profondeur est importante. Ce procédé a un transfert thermique nettement moins bon car l'énergie calorifique se transmet grâce à un ciment entourant le tube.
Une autre méthode consiste au chauffage d'un premier tube "TUBING" par un second tube coaxial extérieur au premier, "LE CASING", les deux tubes étant alimentés en surface par une source d'énergie électrique, les deux tubes étant reliés en court-circuit à leur autre extrémité. La mise en oeuvre de ce procédé présente une difficulté qui est de réaliser la liaison électrique à l'extrémité du forage entre la colonne de production et la paroi du puits.
Par ailleurs, il est nécessaire que le tube intérieur soit isolé électriquement surtout dans le cas où l'espace annulaire contient un fluide conducteur ou corrosif.
De même le brevet américain US 3 777 117 enseigne l'utilisation d'un conducteur alimenté par un courant alternatif circulant à l'intérieur d'un tube dont une extrémité est reliée à l'extrémité de ce tube pour assurer le chemin de retour pour le courant alternatif. Ce type de construction nécessite de prendre des mesures d'isolation entre le trajet aller et le trajet retour. De plus, ceci nécessite une technique difficile à mettre en oeuvre dans une colonne de production pour des raisons d'étanchéité au niveau des connexions des différents tubes et pour des raisons de coût de fabrication des tubes.
Enfin, il est connu par le brevet britannique 2 100 557 et le brevet russe 739 755 d'assurer un chauffage ponctuel d'un pipeline par induction au moyen d'une ou plusieurs spires afin de réaliser la soudure de deux extrémités de tubes constituant un pipeline. Ce type d'utilisation ne pose pas le problème de la mise en place du dispositif de chauffage autour d'une colonne de production dans un puits.
Un premier but de l'invention est donc de proposer un dispositif de réchauffage de la colonne de production d'un puits, ce dispositif présentant l'avantage d'avoir un meilleur rendement que le chauffage par effet joule et de ne pas engendrer de différences de potentiel le long de la colonne de production ou de problèmes de transfert thermique.
Ce but est atteint par le fait que le dispositif de réchauffage de la colonne de production d'un puits comporte au moins un enroulement d'un câble monoconducteur autour de la colonne, cet enroulement étant alimenté en courant alternatif monophasé formé dans l'espace annulaire entre la colonne de production et la paroi du puits pour générer dans les parois en matériau magnétique de la colonne de production du puits des courants induits.
Selon une autre caractéristique, l'enroulement est constitué sur une longueur déterminée d'une succession de bobines disposées à une extrémité de chacun des tubes constituant la colonne.
Un autre but est que le dispositif puisse se mettre aisément en place dans le puits.
Ce but est atteint par le fait que chaque bobine est encadrée par des centreurs rigides montés sur la colonne et pourvus à leur périphérie interne d'une encoche pour le passage du câble de l'enroulement.
Un autre but est de permettre la sortie des câbles sans poser de problèmes d'étanchéité au niveau de la tête du puits de production.
Ce but est atteint par le fait que la première bobine est fixée à une distance déterminée de la tête de puits pour permettre un rattrapage de l'excentration nécessaire à la fixation de la colonne à l'élément de suspension de la tête de puits qui assure le passage des deux extrémités de câble par des orifices coaxiaux à la colonne.
Selon une autre caractéristique les premiers centreurs sont de diamètre inférieur au diamètre intérieur du puits.
L'application des dérivés de la présente invention permet d'accélérer la réparation de lésions vasculaires ou cutanées et de retarder la dégénérescence des cellules de la peau, liée en particulier au vieillissement, à l'exposition aux rayons U.V et à des agressions chimiques. Cette propriété est démontrée in vitro à l'aide de cultures de kératinocytes. Les alcools gras à longue chaîne de l'invention augmentent la survie de ces cellules placées dans des conditions défavorables ou en présence de facteurs qui entrainent une dégénérescence de ces cellules. Ils accélèrent leur différenciation ainsi que la réparatietton de lésions tissulaires. Les doses utilisées sont similaires a celles décrites pour les lésions vasculaires.
EXEMPLE 3 : REPARATION DE LESIONS DE L'ENDOTUELIUX VASCULAIRE PAR DES ALCOOLS GRAS A LONGUE CHAîNE.
Des modèles de lésion mécanique d'une couche de cellules endothéliales in vitro permettent d'étudier les processus de réparation de ce type de lésions (C.Klein-Soyer et al sus-mentionné). Les cellules endothéliales sont isolées à partir de veines ombilicales humaines. On les incube avec de la collagénase 0,1% pendant 15 min à 37*C et on récupère l'effluent dans des tubes contenant du milieu de culture (RPMI, HEPES, glutamine et 5 à 30% de sérum humain). Après centrifugation on ensemence le culot dans des boites de Petri prétraitées avec de la fibronectine qui sert de support.
La lésion se fait sur des cultures confluentes par application d'un disque calibré de poîyacetate de cellulose. Cette technique détache sélectivement les cellules endothéliales qui se trouvaient dans la zone d'application du disque. Puis on ajoute au milieu de culture les alcools gras à longue chaîne à des doses variant de 0,01 SM à 100 gM, et préférentiellement 0,1 à 10 WM.
Après la lésion on retire des boites toutes les 24h afin de mesurer la taille de la lésion. On utilise des grilles adhésives divisées en carrés de 0,5mm2 qu'on applique sur le fond de la boite, en coincidence avec la lésion. On mesure la surface de la lésion en comptant les carrés avec un microscope inversé. La vitesse de régénération est linéaire pendant 48h, puis se ralentit quand la lésion n'est plus que de 75 à 80% de la lésion initiale. La présence des dérivés de l'invention augmente la vitesse de régénérescence aux temps précoces et même en absence de sérum humain dans le milieu de culture. De plus en l'absence de sérum on observe un début de dégénérescence des cellules endothéliales, ce qui n'est pas le cas en présence d'alcools gras à longue chaîne.
In vivo une lésion de l'endothdlium vasculaire peut entraîner l'adhésion de plaquettes, la prolifération de cellules musculaires lisses et la formation de thrombose ou de plaques d'athérosclérose.
4) Cytoprotection Certaines lésions cellulaires sont liées à la présence de toxiques ou sont la conséquence d'une ischémie, comme dans le tissu nerveux. Ces phénomènes sont particulièrement importants dans le foie, le muscle cardiaque et le rein. Un certain nombre de molécules (xénobiotiques) peuvent altérer les fonctions des cellules hépatiques soit directement soit après conversion de ces molécules sous forme plus toxique. La lésion cellulaire peut débuter soit par la formation d'un complexe stable avec une protéine ou un autre composé intra-cellulaire, soit par la formation d'une entité chimique très réactive ou en induisant des changements physico-chimiques dans la cellule ou dans son environnement (Bridges et al Ann N. Y.
Acad.Sci.407:42-63 (1983)). La lésion cellulaire peut être limitée ou empêchée par certains systèmes de défense, comme les enzymes du métabolisme des médicaments, des proteines de liaison ou des antioxydants. On peut utiliser des hépatocytes isolés comme modèle expérimental pour étudier la toxicité de certaines molécules. On mesure la cytotoxicité par la libération d'enzymes cytosoliques, la sécrétion d'albumine, des changements morphologiques observés en microscopie optique et par la détermination de la viabilité cellulaire. La lésion cellulaire est influencée par son environnement, en particulier la pression partielle d'oxygène ou la présence de calcium extra-cellulaire. La toxicité de certaines drogues est potentialisée par la déplétion en glutathion.
L'utilisation d'hépatocytes isolés maintenus en culture permet d'étudier la cytotoxicité hépatique et également de mettre en évidence des composés protecteurs vis-a-vis des cytotoxiques. On peut étudier en particulier le maintien des cytochromes P450 et des enzymes du métabolisme des médicaments, comme la glucuronyltransferase et la sulfotransférase.
De même on peut étudier la cytotoxicité de certaines molécules sur les cellules du glomérule ou du tubule rénal à l'aide de cellules mésengiales, épithéliales ou tubulaires isolées. On mesure la cytotoxicité par des changements morphologiques ou par ltexpression de fonctions biochimiques propres à ces cellules (sécrétion d'un inhibiteur d'activateur du plasminogène, de PGE2, d'interleukine 1) (J. D. Sraer et Coll., FEBS Lett.104:420-424(1979)).
En particulier, les alcools gras à longue chaîne de l'invention, augmentent la synthèse et la secrétion des activateurs du Plasminogène de l'ordre de 70 à 100 % par rapport au contrôle, dans des cellules mésengiales et épithéliales de rein humain. L'effet maximum est obtenu à des doses allant de 10-5 a 10-7 M.
Ce résultat permet d'envisager une action pharmacologique dans les phénomènes de coagulation et dans la formation des matrices extra-cellulaires. Les molécules de l'invention peuvent également empêcher la propagation de métastases provenant de tumeurs cancéreuses, et s'opposer en cela à l'action de certaines protéines.
Les dérivés d'alcools gras à longue chaîne de l'invention jouent un rôle dans la protection contre des lésions chimiques ou liées a une ischémie qui s'exercent sur des cellules hépatiques, rénales ou musculaires cardiaques.
La présence de composés toxiques ou une ischémie provoque une dégénérescence cellulaire qui se manifeste par une diffusion d'enzymes cytosoliques (LDH), des changements morphologiques, une perte de la viabilité cellulaire. On peut utiliser des cellules en culture pour mettre en évidence cette toxicité et d'éventuels agents protecteurs. Comme nous le démontrons dans l'Exemple 4, les dérivés de l'invention augmentent la survie et maintiennent la différenciation d'hépatocytes maintenus en culture.
R représentant un radical hydrocarboné saturé ou insaturé et n représente une valeur égale à 2 ou une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et au plus égale à 6. R représente, de préférence, un radical alkyle linéaire en C8 - C22 , un radical alkyle ramifié en C8 - C 36 , un radical alkényle en C18 ou un radical alkylaryle à chaine alkyle linéaire ou ramifié en C 8 - C l; dans le radical alkylaryle, le groupe aryle est, de préférence, un groupe phényle ; le radical alkényle est, avantageusement un groupe octadécène-9 yle ou octadéca.nediène-9,12 yle.
Des composés de formule (I) préférés sont ceux où A est -OR, R représentant un radical alkyle linéaire en C10à C18 et n est égal à 2 ou représente une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et au plus égale à 3.
La présente invention a également pour objet la préparation des composés de formule (I) par un procédé en deux stades avec formation de produit(s) intermédiaire(s), caractérisé par le fait que - dans un premier stade, on fait réagir, en présence d'un catalyseur basique de l'isopropylidèneglycérol de formule (IV) avec un époxyde de formule (III) dans lequel A a la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un (des) produit(s) intermédiaire(s) de formule (II) selon le schéma de réaction suivant
A et n ayant la meme signification que dans la formule (I) et - dans un second stade, on hydrolyse le (les) produit(s) intermédiaire(s) de formule (II) obtenu(s) et l'on sépare le (les) composé(s) de formule (I) du mélange réactionnel.
Au premier stade du procédé de préparation, le catalyseur basique utilisé est, de préférence, choisi dans le groupe formé par les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les hydroxydes alcalins, les alcoolates alcalins et les amines. On utilise, de préférence, un alcoolate alcalin, en particulier le tert-butylate de potassium. La quantité de catalyseur basique utilisée est, avantageusement, comprise entre 0,5 et 100 %, de préférence entre 4 et 40 %, en moles par rapport à l'isopropylidèneglycérol de formule (IV).
Au premier stade, on opère, de préférence, de la manière décrite ci-après. On mélange d'abord au moins une partie de l'isopropylidèneglycérol de formule (IV) et le catalyseur basique sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote, et on chauffe à une température comprise entre 80 et 1900C, de préférence voisine de 1500C. Le mélange est, de préférence, effectué en l'absence de solvant, mais des solvants comme le diméthylformamide ou la méthylpyrrolidone peuvent être utilisés.
Dans le mélange obtenu, on ajoute l'époxyde de formule (III), éventuellement dissous dans le reste d'isopropylidèneglycérol de formule (IV). Cette addition peut s'effectuer soit d'un coup, soit progressivement, généralement sur une période comprise entre 30 minutes et 2 heures.
Le (les) produit(s) intermédiaire (s) obtenu (s) de formule (II) est (sont) ensuite hydrolysé (s). Cette hydrolyse est, de préférence, effectuée en présence d'un catalyseur acide. Celui-ci peut Entre un acide minéral comme les acides chlorhydrique, fluorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique ou oxalique.
La réaction d'hydrolyse est, de préférence, effectuée à une température comprise entre 250C. et 1000C.
Un solvant peut être utilisé pour effectuer la réaction d'hydrolyse. Ce solvant est, par exemple, le méthanol, méthanol, 1 'isopropanol, ltheptane, lthexane, l'acétones des étherstelsque éther éthylique ouisopropylique ou les mono- ou diéthers de glycol tels que le diglyme.
Après la réaction d'hydrolyse, le mélange est filtré, puis le filtrat est chauffé sous pression réduite pour éliminer les produits volatils et recueillir le(les) composé(s) de formule (I).
La présente invention a également pour objet, à titre de produit industriel nouveau, les produits intermédiaires de formule (II) obtenus au premier stade du procédé de préparation des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) selon l'invention ainsi que les produits intermédiaires de formule (II) ont des propriétés tensio-actives. Ils peuvent donc etre utilisés comme émulsionnants et comme dispersants. On peut également les utiliser comme supports, comme excipients ou comme additifs dans les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques.
Certains composés de formule (I), en particulier ceux dans lesquels A représente OR, R représentant un radical alkyle linéaire en C10 à C18 et n représente une valeur égale à 2 ou une valeur statistique moyenne supérieure à 1 et au plus égale à 3, sont des lipides amphiphiles non-ioniques capables de former des vésicules à structure lamellaire.