INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
A la fig. 1, on a représenté en plan une suspentepoignard 1 qui est constituée par une plaque mince dont les côtés longitudinaux 2 présentent des bordures raidies par conformation. En général, la plaque 1 est réalisée en métal mais pourrait être en d'autres matières par exemple en matière plastique rigide. La suspente présente dans sa zone médiane une rangée de trous 3 et en dessous une rangée de crevés 4 à bords rabattus 5. Ces crevés 4 affectent la forme chacun d'un V renversé. Finalement, l'extrémité inférieure de chaque suspente se termine par une zone tranchante 6 pouvant être à une ou plusieurs pointes 7 et également, il est prévu deux dégagements 8 destinés à recevoir lorsque les suspentes sont fixées sur les chevrons 10 d'un toit 11 (voir fig. 4) des rails 12 disposés transversalement par rapport aux chevrons 10.
Ces rails 12 servent à maintenir des panneaux de revêtement 13 en matières diverses par exemple en bois ignifugé, en glace, en métal, en matière plastique résistant aux agents considérés, en plâtre, ... Ces panneaux 13 sont fixés par tout moyen convenable sur les rails 12, par exemple par des vis Parker, par des rivets, par collage ou autres moyens.
Les suspentes-poignards 12 sont fixées aux chevrons 10 par des organes divers tels que vis ou clous qui traversent les trous 3.
Bien entendu, la position des suspentes-poignards 1 est réalisée de façon que leurs zones tranchantes 6 soient toutes situées dans un même plan sensiblement parallèle au plan défini par les côtés avant 10a des chevrons 10.
Lorsque les suspentes-poignards 1 sont fixées, comme représenté partiellement à la fig. 4, il est possible de mettre en place contre les faces 10a des chevrons 10 des panneaux 15 formant isolation thermique et sonore, car ces panneaux réalisés en laine de verre, en laine de roche, en matières ignifuges, en liège régénré etc., peuvent être aisément perforés par la zone tranchante 6 des suspentes-poignards 1.Ces panneaux 15 qui sont déjà maintenus fermement par les crevés 4 sont verrouillés en place par des plaques de verrouillage 16 (voir-fig. 2) de forme sensiblement carrée présentant des bordures de raidissement 17 et également une fente transversale 18 avec des conformations 19 raidissant les bords de la fente 18 qui est située dans la zone médiane de la plaque de verrouillage avec une bouche d'entrée 18a sensiblement triangulaire permettant d'introduire aisément chaque plaque de verrouillage 16 sur chaque suspentepoignard 1 juste contre la face extérieure des panneaux 15 comme cela est représenté à la fig. 4. En effet, les panneaux 15 pouvant être assez facilement déformés, peuvent donc être parfaitement poussés contre les faces avant 10a des chevrons 10 et être donc aussi maintenus légèrement sous tension par les plaques de verrouillage 16.La pose des plaques de verrouillage 16 est facilitée du fait que l'opérateur a les mains libres, puisque les panneaux 15 sont d'abord maintenus par les crevés 4.
Lorsque les plaques de verrouillage 16 sont en place, elles sont parfaitement maintenues d'un côté par la pression exercée par les panneaux 15 et de l'autre côté par les crevés 4 à bords rabattus 5 venant prendre appui sur les conformations 19 bordant la fente transversale 18.
De plus, il est à remarquer que la plaque de verrouillage 16, par sa géométrie, permet une mise en place dans le sens ou à contre-sens de la pente du toit et assure les mêmes fonctions de serrage du fait de sa partie creuse estampée ou conformations 19 au centre de la plaque 16.
Le montage de ce dispositif de fixation de revêtements divers est donc simple, aisé, rapide, peu coûteux, car les suspentes 1 et les plaques de verrouillage 16 sont réalisées soit en métal par emboutissage résistant à la corrosion, soit en matière plastique par moulage ou autre suivant la matière utilisée.
Une autre application intéressante de la présente invention consiste à favoriser la différenciation des cellules qui participent aux défenses immunitaires de l'organisme, comme les macrophages, les monocytes et les lymphocytes. On peut mesurer le degré de différenciation de ces cellules par leur capacité de sécrétion de certaines cytokines, comme l'IL1 (interleukine-1), le CSF ou l'interféron, ainsi que leur réponse aux signaux immunitaires (Waren et Ralph.
J.Immunol, 137:2281(1986)). L'addition d'alcools gras à longue chaîne de l'invention a un effet cytotrophique sur ces cellules et augmente la production de CSA (Colony Stimulating Activity) par les monocytes en reponse au PMA, augmente la production d'interferon par les macrophages, augmente leurs fonctions phagocytaires, ainsi que leur réceptivité aux signaux immunitaires. Si l'on incube des monocytes sanguins en présence des dérivés de l'invention, on observe une amélioration de leur survie après 5 jours, une meilleure différenciation en qualité et en nombre de cellules différenciées (apparition d'un antigène de surface spécifique, sécrétion de certaines cytokines). Une production accrue d'IL1 favorise l'activation des lymphocytes B et T, augmente le nombre de récepteur à 1'IL2, induit une granulocytose.Les doses utilisées in vitro sont de l'ordre de 0,01 à 10si, plus particulièrement 0,1 à 5SM. Les doses correspondantes pour l'utilisation in vivo sont de l'ordre de O, Olmg/kg å îOmg/kg, plus particulièrement 0,1 à Smg/kg.
6) Effet anti-inflammatoire et anti-allergique L'histamine joue un rôle primordial dans la pathologie de l'inflammation ; c'est aussi un des médiateurs des phénomènes allergiques ou anaphylactiques. Elle est libérée par les mastocytes ou les leucocytes basophiles. La libération d'histamine par les mastocytes pourrait également jouer un rôle dans le contrôle de la microcirculation cutanée. En dehors de ce phénomène non immunologique, il est reconnu que la stimulation des basophiles et des mastocytes par un antigène et des IgE est un mécanisme fondamental dans des pathologies allergiques aigües comme le choc anaphylactique, l'asthme, la rhinite allergique et certaines affections de la peau, comme l'urticaire et la dermatite atopique (J. C.
Foreman Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21: 63-81(1981)).
Cette sécrétion est contrôlée par d'autres lymphocytes, les lymphocytes T suppresseurs et les lymphocytes T helpers. L'IgE se lie ensuite aux mastocytes et aux basophiles et entraîne la libération d'histamine plus d'autres médiateurs de l'inflammation. Le crosslinking des IgE est nécessaire afin d'obtenir cette réponse et la quantité d'histamine libérée est liée au nombre de molécules IgE crosslinkées. La libération d'histamine nécessite aussi la présence de calcium extra-cellulaire, ainsi que l'activation du métabolisme des inositols phosphates et l'intervention de nucléotides cycliques.
Un certain nombre de composés qui interagissent soit sur le flux de calcium, soit sur le métabolisme des inositols phosphates, soit sur celui des nucléotides cycliques, comme la théophylline, modifient la réponse des mastocytes et des basophiles à la fixation des IgE.
Les dérivés d'alcools gras à longue chaîne de l'invention présentent un effet cytotrophique sur des cellules qui participent aux phénomènes inflammatoires et allergiques de l'organisme, comme les mastocytes et les leucocytes basophiles. Les phénomènes inflammatoires et allergiques sont déclenchés par la fixation d'un antigène et des IgE sur ces cellules, ce qui entraîne la libération d'histamine. On peut mesurer l'histamine libérée par des mastocytes provenant du liquide péritonéal en les incubant pendant 30 min à 370C dans un milieu défini. La quantité d'histamine secrétée augmente avec la concentration en calcium dans ce milieu ou en présence de l'ionophore A23187 ; l'histamine est également secrétée à la suite de la fixation d'IgE sur la membrane cellulaire et du crosslinking de ces molécules (J.C.Foreman sus-mentionné). Si l'on ajoute des dérivés de l'invention dans le milieu d'incubation, la quantité d'histamine libérée est significativement diminuée. Ceci suggère qu'ils agissent sur les flux de calcium ou sur le mouvement membranaire des récepteurs aux IgE, ou encore sur les mécanismes secondaires impliqués dans le processus d'exocytose (métabolisme des inositols phosphates, des nucléotides cycliques), avec pour conséquence une diminution de la sécrétion d'histamine et donc un effet anti-inflammatoire. Cet effet est obtenu in vitro avec des quantités d'alcools gras à longue chaîne de l'ordre de 0,01 à 100 SM, plus particulièrement 0,1 à 10su. Les doses correspondantes pour l'utilisation in vivo sont de l'ordre de 0,01mg/kg à 100 mg/kg, plus particulièrement 0,1 & 10 mg/kg.
Les dérivés de l'invention permettent donc d'atténuer les processus inflammatoires et allergiques aigus, consécutifs à la sécrétion d'IgE et à la fixation d'un antigène sur les mastocytes et les basophiles, comme on peut les observer dans la maladie asthmatique, la rhinite allergique, le choc anaphylactique ou l'urticaire.
Les dérivés de l'invention protègent le tissu cartilagineux et osseux des conséquences d'une inflammation aigrie ou chronique, comme on peut les observer dans toute inflammation des articulations et des os. Ils ralentissent en particulier la destruction osseuse et la formation d'arthrose. Cet effet est obtenu grâce à un effet trophique des alcools gras à longue chaîne sur les chondrocytes et les ostéoblastes, ainsi qu'a une action favorisante sur la différenciation de ces cellules au cours du développement ou à la suite d'un traumatisme.
7) Effet anti-tumoral Chaque cellule peut être identifiée par des critères morphologiques, biochimiques et immunologiques représentatifs d'un état donné qui peuvent changer sous l'effet d'une activation. Les phénomènes d'activation apparaissent rapidement après la stimulation : ce sont des variations de mobilisation calcique, du contenu en ADN, ARN ou en protéines ; elles aboutissent à l'expression d'antigènes membranaires ou à l'induction d'activités enzymatiques. Dans le cas où la stimulation conduit à l'acquisition de caractères spécifiques, antigéniques ou fonctionnels, correspondant à un état cellulaire plus mature que l'état initial, le signal activateur est un signal différenciateur. Ces effets sont observés avec divers types cellulaires, comme des neurones centraux avec l'hexacosanol (Borg et al.
Neurosci.Lett.213:406-410(1987)), mais aussi des promyélocytes humains qui se différencient en monocytes en présence de diester de phorbol (G.Rovera et al Proc.Natl.Acad.Sci. 76:2779-2783(1979)) ou en granulocytes sous l'action des rétinoides (T.R.Breitman et al. Proc.Natl.Acad.Sci.
77:2936-2940(1980)).
Le compartiment réservoir est quant à lui constitué d'un réceptacle cylindrique 31 apte à venir s'emboîter dans le récipient mélangeur 27. Ce réceptacle comporte une paroi de fond dotée d'un orifice dans le prolongement duquel fait saillie un embout creux 32 adapté pour s'étendre dans le récipient mélangeur 27 et déboucher en aval de l'orifice calibré 30 de ce dernier.
Enfin, le compartiment réservoir comporte un filtre 33 en un matériau tel que tissu non tissé, disposé dans le réceptacle 31.
En dernier lieu, le dispositif comprend des moyens de collecte de la semence adaptés pour venir s'emboîter sur le réceptacle 31. Ces moyens de collecte sont similaires à ceux équipant la première variante de dispositif et sont représentés à la figure 6 avec les mêmes références que celles utilisées plus haut dans la description.
Comme indiqué ci-dessus, ce dispositif est destiné à conditionner de la semence diluée dans les flacons 19. A cet effet, avant la collecte de la semence, le récipient mélangeur 27 sera préalablement rempli à une température adéquate d'un produit conservateur dilué du type lacté, citraté ou glucosé, jusqu'à un niveau inférieur à l'orifice calibré 30.
Lors de la collecte de la semence, cette dernière est diluée dans le récipient mélangeur par barbotage et mélange de cette dernière avec le produit conservateur. Le trop-plein que constitue cette semence diluée s'écoule alors par l'orifice calibrée 30, chemine dans le volume annulaire libre du deuxième compartiment 24, se répartit dans le premier compartiment 20 au travers des orifices 26 de la paroi 25 et se répartit enfin dans les flacons 19 au travers des orifices 22 de la paroi de répartition 21.
Cette semence diluée se trouve ainsi conditionnée dans les flacons 19, dont le remplissage peut éventuellement être terminé au moyen du produit conservateur contenu dans le récipient mélangeur 27.
NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DU 5-HYDROXYMETHYLFIJRFURAL A PARTIR DE SACCHARIDES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du 5-hydroxyméthylfurfural (HMF) à partir de saccharides, en particulier d'hexoses ou de leurs précurseurs, et plus particulièrement la synthèse de HMF de pureté élevée.
De nombreux procédés de synthèse du HMF à partir d'hexoses ont été décrits dans la littérature. La synthèse du HMF en milieu aqueux, par thermolyse entre 100 et 180 C d'hexoses avec des acides organiques ou minéraux a été décrite par W. N. HAWORTH et al., J.
Chem. Soc., 1944, 35, 667 ainsi que dans le DE-A-3601281. Le HMF brut obtenu, avec des rendements de 15 à 33 %, doit être séparé des nombreuses humines formées, par exemple par extraction avec un solvant organique ou bien en utilisant la technique de chromatographie échangeuse d'ions. Ce dernier procédé, qui évite l'emploi de solvants organiques, requiert cependant un appareillage lourd. De plus, la formation importante d'humines nécessite plusieurs purifications successives avant d'obtenir le HMF recherché pur.
L'emploi de milieux de synthèse biphasiques, avec des solvants tels le polyéthylène glycol, le diméthylsulfoxyde ou le 1,4-dioxane permet d'augmenter la sélectivité de transformation des saccharides en HMF. Cependant les proportions importantes de solvant nécessaires rendent les procédés utilisant de tels milieux peu intéressants industriellement.
On connait également un procédé de synthèse du HMF ne nécessitant aucun solvant par dégradation de fructose en présence de sels d'ammonium (C. Fayet et al, Carbohydr. Res., 1983, 122, 59). Toutefois les proportions élevées nécessaires de ces sels, ainsi que leur coût et leur toxicité, limitent leur utilisation.
Il existe donc un besoin industriel de disposer dtun procédé de préparation de HMF pur, simple, économique et ne conduisant pas à des problèmes liés à la toxicité des produits utilisés.
La présente invention répond à un tel objet et fournit un procédé de préparation de 5-hydroxyméthylfurfural (HMF) pur par dégradation thermique d'un saccharide en milieu sensiblement anhydre ou en milieu aqueux, caractérisé par le fait que le HMF est séparé du milieu réactionnel au cours de sa formation par entraînement à la vapeur surchauffée au-dessus de 100 C, les condensats obtenus étant concentrés sous pression réduite.
Ledit saccharide de départ est choisi parmi les hexoses et leurs précurseurs tels fructosides courants comme le fructose et les sirops de fructose, le saccharose, l'inuline, etc.
La dégradation thermique dudit saccharide est par exemple effectuée par chauffage, en présence d'un catalyseur acide, à une température comprise entre environ 100 et 180 C, de préférence entre 120 et 150 C, pendant une durée d'environ 5 à 60 mn, de préférence 10 à 40 mn.
Ladite vapeur surchauffée est à une température dans l'intervalle d'environ 130 à 180 C.
Les cultures sont obtenues par fractionnement à partir de foie de rats adultes et sont maintenues dans un milieu Ham/F12 additionné d'albumine, insuline, hydrocortisone et 10% de sérum de veau foetal. La survie des hépatocytes in vitro est limitée, ils ont tendance à perdre certains caractères de différenciation et à dégénérer en présence de composés toxiques. C'est le cas en particulier pour la galactosamine, le paracétamol, le pentobarbital (Paine et Hockin. Toxicology 25:41(1982) ou le cyclophosphamide (ACOSTA et MITCHEL. Bioch. Pharm.
L'addition d'alcools gras à longue chaîne dans le milieu de culture améliore la survie des hépatocytes in vitro, comme on peut le mesurer par des tests de viabilité, par le maintien du glutathion et de l'activité cytochrome P450, ainsi que la sécrétion d'albumine (Le Rumeur et al. Exp.Cell Res.147:247-254(1983)). Ces dérivés de l'invention diminuent également la toxicité du pentobarbital ou du cyclophosphamide, comme on peut l'observer par les changements morphologiques, la diffusion d'enzymes cytosoliques et l'activité d'enzymes de détoxification, comme les cytochromes P450, les monooxygénases et les enzymes de conjugaison.Les doses utilisées sont de l'ordre de 0,01 à 100SM, plus particulièrement 0,1 à 10wu. Les doses correspondantes pour l'utilisation in vivo sont de l'ordre de 0,Oîmg/kg à 100mg/kg, plus particulièrement 0,1 à 10mg/kg.
L'application des dérivés de la présente invention permet de protéger les cellules hépatiques, rénales ou musculaires cardiaques contre la dégénérescence due à des composés toxiques ou a une ischémie. L'effet protecteur pour des cellules du glomérule rénal est également démontré à l'aide de cellules mésengiales, épithéliales ou tubulaires in vitro. On peut mesurer l'effet sur la dégénérescence cellulaire par des changements morphologiques et par l'expression de fonctions biochimiques spécifiques, comme la sécrétion d'inhibiteur d'activateur du plasminogène, de PGE2, d'interleukine 1 (J. D. Sraer et al. sus-mentionné).On peut mesurer l'effet sur la dégénérescence de cellules musculaires cardiaques, en particulier apres une ischémie, par des changements morphologiques, la diffusion d'enzymes cytosoliques(LDH) ou des modifications des propriétés excitatrices membranaires (P. Athias et al. susmentionné). Les doses utilisées sont similaires à celles décrites pour l'effet cytoprotecteur des hépatocytes.
Les dérivés de la présente invention permettent de protéger les cellules intestinales et gastriques vis-à-vis de composés toxiques, comme un excès d'acidité gastrique. Les molécules de l'invention rendent les cellules pariétales et épithéliales de l'estomac plus résistantes vis-à-vis d'un excès d'acidité gastrique ; elles diminuent la sécrétion des ions t et augmentent la secrétion de mucus. Cet effet permet de protéger cet organe contre les conséquences d'un stress, de régulariser la motricité intestinale dans une situation de stress et d'empêcher la formation d'un ulcère gastrique ou intestinal. Les dérivés de l'invention augmentent également la trophicité des villosités intestinales, des cellules épithéliales de l'estomac et des ilots de Langerhans du pancréas.Ils rendent la muqueuse intestinale plus résistante en situation de malnutrition et limitent les conséquences fonctionnelles liées à une pancréatite, en particulier sur la sécrétion d'insuline. Les dérivés de l'invention sont ajoutés avantageusement à des préparations destinées å l'alimentation parentérale ou à des substituts du lait maternel. Ils favorisent la différenciation et la maturation des tissus du tractus digestif au cours du développement ou à la suite d'un traumatisme chimique, mécanique ou chirurgical.
EXEMPLE 4 : PROTECTION DE8 CELLULE8 HEPATIQUES VIS-A VIS DE LA DEGENERESCENCE INDUITE PAR DE8 COMPOSES TOXIQUES.
Le maintien en culture d'hépatocytes isolés permet d'étudier leur métabolisme et leur sensibilité vis-à-vis de certains composés toxiques. Les hépatocytes sont isolés à partir de foie de rats adultes par perfusion avec de la collagénase, filtration et centrifugation dans du milieu L15. On purifie les hépatocytes par élutriation dans une chambre d'élutriation à un débit de 10 à 40 ml/min qui est centrifugée a 840 tours par min (E.Le Rumeur et al sus-mentionné). Une fraction pure contenant des hépatocytes diploides est obtenue à un débit de 15ml/min. On les ensemence dans des boites de Pétri couvertes d'une couche de fibronectine, dans du milieu Ham F12 contenant de l'albumine bovine, de l'insuline, 10% de sérum foetal de veau et de l'hydrocortisone.On ajoute dans certaines boites des alcools gras à longue chaîne à des doses variant de 0,01WH i 10WN, et préférentiellement 0,1 a 10si.
On peut mesurer la différenciation des hépatocytes en mesurant la production d'albumine par immunonéphélométrie et la synthèse protéique par incorporation de leucine marquée. On peut également mesurer le taux de glutathion et l'activité d'enzymes du métabolisme des médicaments comme le cytochrome P450, les glucuronyltransférases et sulfotransférases.
L'addition de certaines drogues pendant 24h à des doses de 0,1 à lmN, comme la galactosamine, le paracétamol, le pentobarbital ou le cyclophosphamide entraîne une dégénérescence des hépatocytes, qu'on observe par des changements morphologiques et biochimiques. Les cellules libèrent des enzymes cytosoliques dans le milieu de culture (comme la LDH), la viabilité cellulaire diminue, ainsi que la capacité de sécrétion d'albumine et le taux de glutathion. La dégénérescence est sensiblement atténuée dans les cultures traitées par des alcools gras à longue chaîne, selon l'invention, avec amélioration de la survie et maintien des caractères de différenciation des hépatocytes.
5) Défenses immunitaires Un défaut d'expression des fonctions différenciées de certaines cellules peut avoir pour conséquence un déficit dans les défenses immunitaires de l'organisme. Celles-ci reposent en particulier sur les macrophages qui sécrètent des cytokines, qui participent à la régulation de l'immunité.
L'interleukine 1 est sécrétée par les macrophages elle favorise la prolifération et la différenciation des lymphocytes, en augmentant l'apparition de récepteurs à 1'IL2 (Hogan et Vogel.
J.Imunol.Immunophamacol.8:6-15(1988)). Elle favorise également la différenciation des lymphocytes B et la sécrétion d'anticorps. Les macrophages sécrètent également une molécule appelée "Tumor Necrosis Factor"(TNF) qui entraîne la lyse de tumeurs et une autre appelée "Colony Stimulating Factor"(CSF) qui peut favoriser la production d'interféron dans la moelle. Ce CSF est lui-même un agent de différenciation pour les précurseurs des macrophages il augmente la réponse des macrophages à certains agents de différenciation comme l'ester de phorbol.
Enfin les macrophages produisent l'interféron a et ss en réponse à certains stimuli. L'interféron augmente les fonctions phagocytaires des macrophages et donc leur rôle tumoricide.
Les défenses immunitaires reposent également sur les lymphocytes. Ceux-ci peuvent se différencier en monocytes ou en granulocytes, en réponse à certains agents. Ainsi un diester de phorbol favorise la différenciation de lymphocytes en monocytes (Rovera et al. Proc.Natl.Acad.Sci. 76:2779(1979)) et lets rétinoides favorisent la différenciation des lymphocytes en granulocytes (Breitman et al.
L'invention a également pour objet des dérivés d'alcools gras à longue chaîne présentant des propriétés cytotrophiques et cytoprotectrices à l'égard d'une grande diversité de cellules de l'organisme.
L'invention concerne des dérivés d'alcools gras répondant à la formule générale suivante : R1-CA-(X)y'B3p'R2 dans laquelle - p est égal à 1 ou 2, - y = O ou 1, - A-(X) yB est une chaîne hydrocarbonée comprenant de 8 à 50 atomes de carbone, le cas échéant substituée par un, ou plusieurs atomes d'halogène, notamment de fluor, ou par un, ou plusieurs groupes alcoyles de 1 à 3 atomes de carbone, et dans laquelle A et B, respectivement identiques ou différents sont des chaînes aliphatiques saturées ou non.
X est également une séquence comprenant une chaîne hydrocarbonée, saturée ou non, engagée dans une structure cyclique, cette dernière chaîne hydrocarbonée comprenant, le cas échéant, une fonction carbonyle ou oxycarbonyle, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent . un atome d'hydrogène, . un atome d'halogène, notamment un atome de fluor, un groupe dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe de formule le cas échéant substitué par un, ou plusieurs, atome d'halogène, notamment de fluor, ou un, ou plusieurs, groupe -CH3, et/ou -OH et/ou -OR, R étant tel que défini ci-dessous, et/ou un groupe oxy (= 0), un groupe -OR, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe