INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Parmi les vecteurs de transport préférés entrant dans la constitution des compositions de l'invention, on peut citer les protéines basiques (telles que les histones) et les protéines plasmatiques, notamment les lipoprotéines (telles que les lipoprotéines de faible densité, ou encore LDL), ou encore la sérum-albumine, les anticorps monoclonaux, les hormones.
Par leur propriété de reconnaissance d'épitopes très spécifiques situés sur des protéines exprimées à la surface de cellules bien déterminées, les anticorps monoclonaux, ou encore les hormones, constituent des vecteurs particulièrement avantageux pour un transport ciblé de ces dérivés.
Outre le fait que les lipoprotéines protègent les dérivés nucléotidiques de l'action des nucléases, elles permettent également un transport ciblé de ces dérivés vers les cellules cibles (notamment vers les cellules de certaines tumeurs) sur lesquels sont exprimés un grand nombre de récepteurs de ces lipoprotéines. Compte tenu de leur caractère non immunogène et de leur grande variété disponible actuellement sur le marche, les lipoprotéines représentent des vecteurs de transport très avantageux.
D'autres vecteurs de transport particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les particules submicroscopiques à base de polymères. Par exemple, des nanoparticules faites à base de polymères d'isobutylcyanoacrylate (telles que décrites dans le brevet européen n 064967 déposé le 23/04/1982), ou encore les microparticules faites à partir de copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique (G. SPENLEHAUER, M. VERT, J.P. BENOIT, F.
CHABOT and M. VIEILLARD, J. Control. Release, (1988) 2, 217-229) peuvent être utilisées pour l'application envisagée dans le cadre de la présente invention.
Par nanoparticules, on entend toutes particules du type sus-mentionné et possédant un diamètre moyen de l'ordre d'environ 100 à environ 500 nanomètres. De préférence, les nanoparticules utilisées dans le cadre de la présente invention ont un diamètre moyen de l'ordre de 200 nanomètres.
Ces nanoparticules présentent l'avantage de protéger les dérivés nucléotidiques des effets des nucléases de l'organisme, et favorisent la pénétration de ces dérivés nucléotidiques dans les cellules.
Des compositions particulièrement préférées de l'invention, sont celles contenant à titre de vecteur de transport, des protéines plasmatiques telles que sus-mentionnées, ces protéines étant elles-mêmes encapsulées dans des particules polymériques telles que les nanoparticules définies ci-dessus.
Toutefois, compte tenu de leur caractère hydrophile et de leurs charges, les dérivés nucléotidiques préférés de l'invention, ne peuvent être associés tels quels aux vecteurs de transport essentiellement hydrophobes entrant dans la constitution des compositions selon l'invention.
Or la présente invention fournit précisément des dérivés nucléotidiques hydrophiles et chargés associés de façon stable à des vecteurs de transport hydrophobes.
A ce titre, l'invention a plus particulièrement pour objet des compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent des composés constitués de dérivés mononucléotidiques, oligonucléotidiques ou polynucléotidiques d'intérêt thérapeutique et/ou clinique, tels que mentionnés ci-dessus, ces dérivés étant hydrophiles, chargés positivement ou négativement, modifiés ou non, et associés à un dérivé hydrophobe possédant, le cas échéant, une charge complémentaire de celle des dérivés nucléotidiques sus-mentionnés, ces composés étant eux-mêmes associés à des vecteurs de transport biocompatibles, notamment de nature polymérique et/u protéique tels que définis ci-dessus.
Le dérivé hydrophobe sus-mentionné est avantageusement biocompatible et biodégradable.
Parmi les dérivés hydrophobes, non chargés utilisables dans le cadre de la présente invention, on citera les dérivés de la porphyrine, de la daunomycine, les lipides etc..., lesquels dérivés hydrophobes sont reliés au dérivé nucléotidique par l'intermédiaire d'une liaison covalente.
Des dérivés hydrophobes particulièrement avantageux, notamment. dans le cas ou les dérivés nucléotidiques utilisés sont chargés, se présentent sous forme ionique (anionique ou cationique) et possédent des charges complémentaires de celles des dérivés devant être associés aux vecteurs de transport.
Ces dérivés hydrophobes sont capables de se lier d'une part aux dérivés nucléotidiques, par interaction électrostatique avec la charge de ces derniers dérivés, et d'autre part avec les régions hydrophobes du vecteur par leur paftie hydrophobe.
A titre d'exemple d'ions hydrophobes préférés de l'invention, on citera notamment les cations issus des sels de formule générale dans laquelle - X représente un halogène, notamment un atome de chlore ou de brome, - Y représente un atome d'azote ou de phosphore.
- les groupes R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou une fonction hydroxyle, ou un halogène ou un groupe alcoyle ou alcoxy, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 25 atomes de carbone, le cas échéant substitué par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, ou un groupe aryle, notamment un groupe phényle ou polyaromatique, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, S, P Se, etc..., - l'un au moins de ces groupes R1, Rz, R3, ou Rq représente un groupe alcoyle ou aryle tel que défini ci-dessus.
I1 va de soi que les sels d'ammonium (dans lesquels Y représente un atome d'azote) ou de phosphonium (dans lesquels Y représente un atome de phosphore) sus-mentionnés sont particulièrement appropriés pour la préparation de compositions de l'invention comprenant des dérivés nucléotidiques chargés négativement.
Dans le cas où les dérivés nucléotidiques sont chargés positivement, on utilisera à titre de dérivé hydrophobe un anion, notamment celui du tétraphénylborure de sodium de formule
Le microprocesseur 4t est également relié à un circuit décodeur d'adresse noté 43, par l'intermédiaire d'un BUS de commande noté BUS-C.
De préférence, le circuit d'entrée/sortie programmable 42 peut être réalisé par un composant commercialisé par la Société NATIONAL SEMICONDUCTORS.
sous la référence NSC 810D-4I, le microproces seui 41 peut avantageusement être constitué par un microprocesseur de type CMOS ayant la configuration d'un processeur CMOS de te NCS 800D-4i oommercialisé par la société NATIONAL SEMIOONDUCTORS Le circuit 44 de démultiplexage d'adresse par rapport aux données peut être constitué avantageusement par un circuit intégré commercialisé par la référence HC573 par la société NATIONAL SEMICONDUCTORS et le circuit 45 de mémoire de programme peut être constitué par un circuit de type CMOS, constituant une mémoire de type réprogrammable, telle qu'un circuit référence M516 ctrnercialisé par la société NATIONAL SEMIO2iXKTORS.
Le circuit 46 de mémoire de travail peut avantageusement être constitué par une mémoire à accès aléatoire de type RAM, de capacité 64 koctets et le circuit décodeur d'adresse 43 peut être constitué par un circuit référencé HC 138M9, commercialisé par la société NRTICNAL SEMI SEMICONDUCTORS. On notera que le microprocesseur 41, par l'intermédiaire du circuit d'entrée/sortie programmable 42, lequel reçoit le signal de référence S permet, à partir d'un programme adapté, implanté en mémoire de programme 45, de piloter l'échantillonnage de la valeur de variation de fréquence f, par comptage sur une durée déterminée du nombre de période du signal S précité. Le comptage peut avantageusement, mais de façon non limitative être assuré par comptage du nombre de passage par zéro dans la durée de comptage déterminée.De la même façon, le microprocesseur 41 et la mémoire de travail 46 constituent les moyens d'enregistrement de la variation de fréquence du signal de référence dans le temps pour constituer pour chaque véhicule une signature fréquence/temps SI.
Enfin, le microprocesseur 41 et la mémoire de programme 45 constituent des moyens de calcul permettant la discrimination de type de véhiculé par analyse de chaque signature SI. En particulier, les moyens de mesure 41, 42, 45 de la variation de fréquence du signal de référence lors du passage du véhicule assurant le comptage pendant une durée de base déterminée du nombre de période du signal de référence S en présence et en l'absence de véhicule V au voisinage de la boucle inductive, peuvent avantageusement effectuer une mesure du nombre de périodes du signal S à une fréquence d'échantillonnage de mesure de 1 MHz pour une fréquence de résonance en l'absence de véhicule, de l'ordre de 50 kHz.
Selon une caractéristique avantageuse du dispositif objet de l'invention représenté en figure 4, les moyens de calcul peuvent être constitués par un microprocesseur 41 permettant le séquencement de l'é- tape d'échantillonnage, étape notée 1000 sur la figure 3, ainsi que des premiers moyens de mémorisation notés 46, du type mémoire vive, de la variation du nombre de périodes du signal de référence du fait de la présence d'un véhicule, pour constituer la signature SI considérée et des deuxièmes moyens de mémorisation du type mémoire morte 45 réprogrammable dans lesquels est implanté le programme d'acquisition et de traitement de chaque signature SI.Bien entendu, ce programme peut avantageusement comporter un sous-programme de séquencement des moyens de comptage pour l'acquisition, le sous-programme permettant d'effectuer l'étape 1000 représentée en figure 3, un sous-programme effectuant l'étape intermédiaire consistant à normer les valeurs de comptage, ce sous-programme permettant d'effectuer l'étape 1010 représentée en figure 3, un programme de détermination des valeurs remarquables MX1, MX2, MX3, tl, t2, t3, t, pour chaque signature SI, ce programme permettant d'effectuer l'étape 1020 représentée en figure 3, et enfin un programme de test, permettant d'effectuer les premier 1030, deuxième 1040 et troisième 1050 tests précités.
On comprendra bien entendu que le coffret 4 dans lequel est implantée la carte électronique 400 peut avantageusement être muni d'un circuit de remise à zéro noté RAZ avec sortie extérieure sur le coffret, et des bornes 200, permettant la connexion directe à une boucle inductive maintenue en permanence sur site, au niveau des points cruciaux de voie de circulation à surveiller. Cette disposition confère au dispositif objet de l'invention, une grande portabilité et une grande adaptabilité, avec bien entendu, en conséquence, une grande flexibilité d'utilisation.On notera également que le coffret 4 peut avantageusement être muni à partir de sorties 47, 48, 49 et 50 du circuit d'entrée/sortie programmable 42, les sorties 47, 48,49 et 50 étant destinées à délivrer un signal logique représentatif par exemple de la présence d'un véhicule à deux roues, de- la présence d'un véhicule léger, de la présence d'un véhicule poids lourd, et de la présence d'un véhicule poids lourd avec attelage respectivement, deux voyants lumineux 51, 52, 53, 54 constitués par exemple par des diodes électroluminescentes de couleur différente, chaque diode permettant de signaler à un observateur la catégorie ou type du véhicule détecté.
On a ainsi décrit un procédé et un dispositif de discrimination de type de véhicule en circulation particulièrement performant. En effet, tant le procédé que le dispositif objet de l'invention permettent une discrimination fiable du type de véhicule, cette discrimination pouvant avantageusement être utilisée par les services des pouvoirs publics pour la surveillance, la gestion des voies de circulation.
En particulier le mode de réalisation du dispositif objet de l'invention est donné à titre d'exemple purement non limitatif, toute variante d'exécution permettant un comptage, un traitement et une discrimination, ainsi que précédemment décrit conformément au procédé objet de l'invention, ne sortant pas du cadre de celui-ci.
APPAREIL POUR LE SERTISSAGE DE PLOMBS SPHERIQUES SUR UN FIL DE PECHE SPORTIVE La présente invention est relative à la mise en place par sertissage de plombs sphériques sur un fil de pêche sportive.
Pour remédier à la mise en place, manuellement, des plombs sphériques sur le fil de pêche, qu'il s'agisse du fil principal au du bas de ligne, on a déjà proposé divers appareils qui comportent un couteau mobile pour entailler le plomb, un sertisseur mobile pour serrer le plomb sur le fil après que celui-ci a été placé dans l'entaille, et des moyens d'actionnement à commande manuelle pour déplacer successivement le couteau et le sertisseur.
Par exemple, le brevet FR-A-1.146.283 décrit un appareil qui comporte : un magasin de réserve de plombs sphériques, des moyens à commande manuelle pour extraire à l'unité les plombs du magasin ét les diriger vers un logement, un couteau d'entaillage, un sertisseur, et une poignée manuelle articulée qui vient agir successivement sur le couteau et sur le sertisseur.Cet appareil présente divers inconvénients : la poignée doit être basculée sur 2700 entre la position d'entaillage et la position de sertissage, ce qui est malcommode pour l'opérateur et nécessite l'utilisation des deux mains ; de plus, pour l'entaillage et le sertissage, le plomb est situé dans un logement qui est peu visible pour l'opérateur, ce qui rend difficiles la mise en place du fil dans l'entaille du plomb et la vérification du bon déroulement des opérations ; en outre, les plombs sont extraits du magasin par une commande séparée, ce qui nécessite une opération particulière de la part de l'utilisateur ; enfin, le plomb est reçu avec jeu dans son logement, avec pour inconvénient le fait qu'il risque de tourner sur lui-même après l'entaillage et, ainsi, de ne pas présenter l'entaille en position correcte lors de la mise en place du fil.
Le brevet US-A-3.162.869 décrit un autre appareil dans lequel l'entaillage et le sertissage du plomb se font successivement par un basculement limité d'une poignée, la poignée commandant d'abord, sur une partie de sa course, le couteau qui réalise l'entaille et qui échappe ensuite à la poignée, puis, dans une seconde partie de sa course, le sertisseur qui vient écraser le plomb sur le fil. Dans cet appareil, il est prévu un magasin de réserve de plombs qui s'acheminent d'eux-mêmes par gravité, en passant dans un canal vertical faisant suite au magasin, vers un logement -de dimensions initialement fixes qui est prévu sur le sertisseur.Le sertisseur est constitué par un ensemble coulissant en deux parties télescopiques, écartées par un ressort pour définir le logement, la poignée déplaçant d'abord le sertisseur comme un ensemble unique jusqu'à la venue en butée de l'une des deux parties, puis seulement l'autre partie, contre l'action du ressort, pour réaliser le sertissage.Cet appareil présente également divers inconvénients : si le plomb est trop grand par rapport au logement, il ne peut pas pénétrer dans celui-ci et l'appareil se coince ; si le plomb est au contraire trop petit, il est reçu avec un jeu très important dans le logement, avec pour résultats que l'entaille peut ne pas être réalisée de manière centrale et que deux plombs risquent de pénétrer simultanément dans le logement ; le logement n'est pas visible pour l'opérateur pendant toutes les opérations, notamment pendant le sertissage, ce qui empêche l'opérateur de contrôler la bonne marche des opérations ; du fait que le plomb est reçu dans un logement de dimensions initiales fixes, il existe un jeu entre le plomb et les parois du logement, le plomb pouvant alors changer de position dans le logement entre l'entaillage et le sertissage, avec pour résultat que l'entaille peut ne pas se trouver sur le trajet du fil quand celui-ci est inséré dans l'appareil ; cet appareil comporte un nombre important de pièces, ce qui le rend fragile, non fiable et coûteux ; enfin, l'extraction du plomb est très difficile.
L'invention a pour but notamment de fournir un appareil du genre indiqué dans lequel les inconvénients ci-dessus sont éliminés.
A cet effet, l'appareil selon l'invention, du type comportant un logement de réception d'un plomb, un couteau mobile pour entailler le plomb placé dans le logement, un sertisseur mobile pour serrer le plomb sur le fil placé dans l'entaille, et des moyens d'actionnement à commande manuelle pour déplacer successivement le couteau, de manière à réaliser l'entaille, et le sertisseur, pour serrer le plomb sur le fil, est caractérisé par le fait qu'il comporte en outre un élément fixe formant contresertisseur et définissant ledit logement avec le sertisseur, et des moyens élastiques sollicitant en permanence le sertisseur vers sa position de serrage du plomb pour que ce dernier soit élastiquement immobilisé dans son logement, entre le sertisseur et le contresertisseur, au moins depuis le début de l'entaillage jusqu'au début du sertissage.
Dans l'appareil selon l'invention, le plomb est donc serré et immobilisé élastiquement dans son logement, ce qui lui interdit de changer de position et ce qui permet de maintenir l'entaille en position correcte jusqu'à la mise en place du fil, après quoi on réalise le sertissage.
3. Encapsulation en présence de sphingosine (SP) de quelques oligonucléotides de séquence connue dont un oligophosphorothioate Les résultats sont indiqués sur le tableau 7 suivant.
La concentration en oligonucléotide utilisée est de 0,102 M en oligonucléotide.
TABLEAU 7 N . d'expérience : Cation : r : r(%) 24 : 5'-ATAGTACAGAAA-3' : 50: 49 (PO) 25 : 5'-ATAGTACAGAAA-3' : 50: 81,2 (PS)a 26 p(dT)16 50 30,9 27 : S'TCCTGATAAAGGA- : 50: 36,2 : GGAGATGAAG : AAAAAATGA-3' a : oligophosphorothioate dans lequel un atome d'oxygène non pontant est remplacé par un atome de soufre.
Ces expériences montrent qu'à longueur et séquence identiques, un oligophosphorothioate s'encapsule mieux que le composé phosphodiester correspondant. En comparant les expériences n 26 et 22, on peut voir que l'efficacité d'encapsulation est directement reliee à la concentration du complexe cation-oligonucléotide présent dans le milieu de polymérisation.
4) Encapsulation directe de quelques oliqonucléotides modifiés.
Dans les expériences suivantes, sont indiqués les résultats d'encapsulation directe (absence de cations hydrophobes) de quelques oligonucléotides au bout desquels sont accrochés de manière covalente des groupements chimiques divers (cf. Tableau 8) : chaîne hydrocarbonée, intercalant (dérivés de l'acridine), drogue (daunomycine), photosensibilisateur (porphyrine). La structure de ces composés est montrée sur la figure 3. La présence de ces groupements peut conférer à la molécule hybride un caractère hydrophobe accru qui se reflète dans leur taux d'encapsulation dans les nanoparticules ainsi que dans leur pouvoir d'association avec les lipoprotéines (voir plus loin).
TABLEAU 8 N d'expérience oligonucléotide (ON) [ON] #(%) 28 p(dT)8 0,5 M 3 : 29 : T8-(CH2)5-Acridine : 0,5 M : 5 : 30 : T7(CH2)5-Porphyrine : 0,5M : 98 31 5'-TTTTCCTCCTCT-dauno mycine 2 M 79 : 32 : 5'-AGCCACACC-(CH2)11- CH3 12 M 3 Dans les expériences n 29, 30 et 31, l'encapsulation est suivie par mesures fluorimétriques.
I1 a été vérifié que les propriétés d'émission des fluorophores n'étaient pas affectées par la présence du polymère.
c) Encapsulation de polynucléotides Dans les exemples suivants, il apparaît nettement que les nanoparticules de poly(isobutylcyanoacrylate) peuvent encapsuler des polynucléotides en simple brin qu'ils soient constitués de motifs en structure ribo-(polyU) ou désoxyribonucléotide comme le poly(dT) (cf. Talbeau 9). L'exemple des structures en double brin est illustré par le DNA de thymus de veau (non soniqué) (expérience n 36 et 37).
TABLEAU 9 NX expérience : Cation : PolyN : r : r(%) 33 : Sphingosine : poly(dT) : 3 : 28 (sp) : 34 :Tétraoctyl N+: polyU : 10 : 52 (A4) 35 : CTAB (A5) : polyU : 20 : 54 36 : CTAB (A5) ; DNA : 50 : 76 : 37 : Sphingosine : DNA ; 50 : .96 : (SP) La concentration du polynucléotide est égale à 4 x 10-5 5 M en phosphate. Ces expériences montrent qu'il est possible d'utiliser ces vecteurs de polymère pour encapsuler des ARN messagers ou du DNA d'organismes supérieurs dont une molécule peut contenir plusieurs milliards de paires de bases.
II Association oligonucléotides-lipoprotéines.
Des lipoprotéines représentées dans cet exemple par la fraction de basse densité, fraction LDL, peuvent fixer des oligonucléotides lorsque ceux-ci portent un groupement hydrophobe comme la porphyrine (figure 4).
Les résultats montrent qu'une molécule de LDL par exemple peut fixer jusqu'à 17 molécules d'un oligoheptathymidylate couplé à une porphyrine (T7-POR).
Dans une expérience de contrôle dans les mêmes conditions, un oligonucléotide non couplé (pdT16) n'est pas encapsulé.
L'utilisation de vecteurs comme le LDL pourrait permettre de cibler les oligonucléotides vers certains types de cellules tumorales où les récepteurs de LDL sont exprimés en plus grand nombre que les cellules parentes non transformées.
Les légendes des figures mentionnées ci-dessus sont les suivantes - figure 1 : encapsulation de P3 (o) et de p(dT)8 (o) en fonction de la concentration en P3. La concentration en oligonucléotides est gardée constante et égale à 1,6 x 106 M en phosphate, et celle des nanoparticules (NP) à 8 mg/ml. Le pH du milieu de polymérisation est ajusté à 7 après 1 heure de polymérisation par addition de 7 l de tampon phosphate de sodium (1 M). Dans cette expérience, il n'y a pas d'addition de NaCl en fin de polymérisation.
Les opérations préalables à un tir sont commandées à partir d'un pupitre dans la cabine 2. Après arrêt du véhicule 1 dans une position de tir, sont relevés les dévers longitudinal et transversal de la plateforme 3.
A partir de ces données, des coordonnées de l'objectif et des conditions aérologiques, le pointage du mortier est effectué automatiquement, de manière connue, par l'intermédiaire du mécanisme à crémaillère 8 pour le gisement, et du vérin 9 pour le site.
Ensuite, au cas où les casiers 13a, 13b contiennent différentes sortes de munitions, par exemple des projectiles explosifs, des projectiles éclairants, etc., on procède à la sélection des couloirs 15 correspondant au choix de munitions retenu. Débute alors le transfert des munitions entre les casiers 13a, 13b et le couloir 14, celui-ci étant, éventuellement, entièrement rempli avant le déclenchement du tir, de manière à former un chargeur tampon permettant des tirs en salve de coups rapprochés (par exemple des salves de douze coups pour un couloir 14 ayant une contenance de sept munitions).
Bien entendu, en même temps que le pointage, est programmée la valeur de la charge de propulsion à attribuer à chaque munitions, soit le nombre d'éléments 23a et 23b, chaque munition recevant sa charge lors de son passage dans le couloir 14.
A partir du poste de sortie 18, le dispositif de transfert des munitions dans le canon 6 fonctionne de la manière précédemment décrite.
Le système d'automatisation de l'invention est applicable à des mortiers chargés avec du propergol liquide. Dans ce cas, le propergol est amené par quantités déterminées directement à la base du canon 6 par des moyens appropriés et, par conséquent, le dispositif de distribution d'éléments de charge de propulsion pour les munitions est supprimé.
La cadence de tir peut être accélérée en prévoyant deux civières 17 au lieu d'une pour le transfert des munitions entre les casiers 23a, 23b et le couloir-tampon 14, les civières étant attribuées chacune à un casier et acheminant les munitions à l'entrée du couloir 14 en alternance.
Une autre possibilité consiste à disposer deux mortiers en batterie côte-à-côte, alimentés chacun à partir de deux couloirs 14 accolés, eux-mêmes pourvus à partir du casier 23a ou 23b qui leur est adjacent.
Comme on l'a déjà mentionné, par rapport à un véhicule entièrement blindé avec mortier à l'intérieur, l'invention permet d'embarquer, pour une même motorisation, une quantité de munitions considérablement accrue, de l'ordre du double. Sont également augmentées de façon très importante les plages de réglage du gisement et du site.
La présente invention se rapporte au domaine des capteurs optiques et, plus particulièrement, à un procédé et à un capteur optique pour la détermination de la position d'un corps mobile qui se déplace le long dune direction rectiligne transversale par rapport à un corps fixe.