INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Parmi les chélatants utilisables dans les microcapsules de la présente invention, on peut citer notamment les composés connus suivants l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA) ; l'acide diéthylènetriamine pentacétique (DTPA) ; l'acide triéthylène tétramine hexacétique ; les composés de formules suivantes
NH-CO-CH2-N(C2-CO2H)2 ou bis(carboxyméthyl)amino-2 N-(diméthyl-2,6 phényl)acétamide On peut également utiliser les agents complexants suivants, qui sert des composés nouveaux - i'acide diéthylènetriamine tétracétique (DETAT) de formule (HO2C-CH2)2N-(CH2)2-NH-(CH2)2 N(CE2C02H)2 - le composé de formule
- le bis (carboxyméthyl)amino-1 chloro-2 éthane de formule Cl-(CH2)2-N(CH2-CO2H)2.
La préparation de ces composés est décrite ci-après dans la partie expérimentale.
Parmi les agents complexants ou chélatants utilisables, on citera également les complexants ou chélatants macromoléculaires, qui présentent l'intérêt d'une moindre diffusion à travers les microcapsules, et d'une moindre toxicité. Parmi les chélatants macromoléculaires connus, on peut mentionner notamment les produits du type albumine-DTPA, les dérivés de polyvinylamine à base de motifs de formule et les dérivés polyméthacryliques, à base de motifs de formule dans laquelle Z représente un groupement -C0-N(CH2C02H)2 ou - C02 - CH2 - CHOM - CH2 - N(CH2CO2H)2. De tels polymères sont décrits dans la littérature.
On peut également utiliser les polymères chélatants contenant des motifs de formule I dans laquelle R représente -H ou -CH3, et X représente un groupement de formule dans laquelle a = O ou 1 p est un nombre pouvant varier de 1 à 4, Y1 et Y2 représentent alors -H, et Z2 représente alors -C02H ou bien p est un nombre égal à 1, Y2 représente -E1, Y1 représente -CE2SH et Z2 représente alors -CO2E ou bien p est un nombre égal à 3 ou 4, Y1 et Y2 représentent -H, et Z2 représente le groupement -CH(NH2)-C02H; ou bien a = 1, p = O et Y2 et Z2 représentent alors un groupement -C0 ;; ainsi que les esters, les sels et les complexes métalliques formés avec ces polymères.
Ces polymères chélatants, qui peuvent être soit de homopolymères, soit des copolymères, sont des produits nouveaux. Ils peuvent être préparés par exemple par l'action du chlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle, ou du chloroformiate de vinyle ou de propènyle, sur la glycine ou autre oméga-aminoacide, la lysine, l'ornithine ou la cystéine, puis polymérisation ou copolymérisation du produit obtenu.
Ils peuvent également être préparés pour les uns par l'action du polyacrylamide ou polyméthacrylamide sur l'acide chloracétique ou analogues, et pour les autres par l'action de la glycine ou autre oméga-aminoacide, sur le polychlorure d'acryloyle ou de méthacryloyle.
Les copolymères sont notamment ceux qui contiennent, à côté des motifs de formule I, d'autres motifs dérivés de monomères à insaturation éthylénique permettant de conférer aux polymères des propriétés de solubilité dans l'eau : il s'agit par exemple des motifs dérivés de la N-vinylpyrrolidone, de la N-méthacryloyl D-glucosamine, de l'acide acrylique ou méthacrylique, de 1'acrylamide ou du méthacrylamide, etc...
Ces polymères et leur préparation sont décrits dans la demande de brevet déposée par les memes déposants le même jour que la présente demande sous le nc et intitulée "Nouveaux polymères chélatants, leur préparation et leur application".
Corme indiqué ci-dessus, les microcapsules de l'invention sont utilisables dans le domaine de l'imagerie médicale et plus particulièrement en scintigraphie et en I.R.M.
A cet effet, les microcapsules de l'invention sont administrées par voie intraveineuse ou orale, en suspension dans un véhicule approprié (sérum physiologique).
Les quantités injectées dépendent bien entendu du marqueur utilise, de l'organe exploré et du poids corporel du patient. Ces quantités peuvent être déterminées dans chaque cas par des expériences de routine, par exemple sur un modèle animal.
Dans le -cas de la scintigraphie, on administre en général des quantités correspondant à une radioactivité pouvant aller par exemple de 200 pCi à 20 mCi.
Dans le cas de l'I.R.M., on administre des quantités pouvant aller par exemple de G,1 à 0,5 mmole de métal marqueur par kilo de poids corporel.
On va maintenant décrire plus particulièrement, à titre d'illustration, un mode de réalisation de microcapsules à base de polycyanoacrylate d'alkyle et en particulier le polycyanoacrylates d'alkyle dont le groupement alkyle comporte de 2 à 6 atomes de carbone.
association avec un aménagement spécifique du porte-
lampes une douille de lampe et comprenant chacun, selon le type de lampe que la douille doit recevoir, un ou deux composants de puissance dimensionnés en fonction de l'intensité qui doit traverser le filament associé, le sous-ensemble étant organisé sous forme d'un module apte à être connecté d'une part à la lampe et d'autre part à la ligne d'alimentation (ligne 130 de la figure 1), la masse et la ligne de commande associée provenant du
module de décodage.
Sur la figure 2 a est représenté schématiquement un
tel module M, qui convient pour une lampe L monofilament.
Deux versions d'un tel module sont en pratique réalisées, l'une pour lampe de 5 watts et l'autre pour lampe de 21 watts, le composant de puissance I étant dimensionné en fonction du courant maximal susceptible de circuler dans
Sur la figure 2 b est illustré un module M' pour une lampe L' à deux filaments, avec deux composants de puissance I' et I" dimensionnés respectivement pour le
filament de 5 watts et pour le filament de 21 watts.
Chaque composant de puissance possède sa propre entrée pour la ligne de commande provenant du module de décodage. Ainsi, lors de la conception d'un bloc optique, on peut utiliser toute combinaison des trois modules de base précités, seuls le nombre et la répartition des modules variant entre des blocs optiques différents Par ailleurs, ces modules peuvent être réalisés avec un encombrement très réduit et leur implantation sur le
corps du bloc optique en est facilité.
De préférence, les composants de puissance sont du type "intelligent" En d'autres termes, ils sont capables non seulement de réagir au signal de commande qui leur est adressé par le module de décodage pour sélectivement alimenter la lampe ou la déconnecter de la ligne d'alimentation, mais ils disposent également d'une aptitude à avertir le module de décodage d'éventuelles
défaillances soit de la lampe, soit du composant lui-
même Ainsi, avec cette solution préférée, la ligne de commande entre le module de décodage et le composant est bidirectionnelle dans sa capacité à transmettre des informations. De même, l'information de défaut reçue du composant de puissance intelligent par le module de décodage doit être transmise au module de codage, intégré à l'unité centrale de la commande multiplexée des fonctions du véhicule; le bus de commande 120 est conçu également pour permettre cet échange bidirectionnel de données entre le module de décodage et l'unité centrale, et plus généralement entre l'ensemble des modules de décodage prévus dans le véhicule et ladite unité centrale. On va maintenant décrire en référence aux figures 3 à 10 des formes de réalisation concrètes d'associations porte-lampes/module interrupteur de puissance conformes à il la présente invention Les figures 3 à 6 sont relatives à une disposition transversale du module par rapport à l'axe de la lampe, tandis que les figures 7 à 9 concernent un montage des modules dans un plan parallèle
audit axe.
La figure 3 illustre un premier exemple d'un module M pour une seule lampe, réalisé sous la forme d'un
ku contraire, la nouvelle scie, qui a été décri-
te en détail en regard des figures 1 et 4, travaille de la façon qui est représentée encore une fois à échelle agrandie sur les figures 6 à 8, de telle sorte que, tout d'abord, comme indiqué sur la figure 6, l'attaque de la
matière 3 de la pièce par le ruban 9 se produit de la fa-
çon classique, par le basculement du support de ruban 8 vers le bas, en direction du support de pièce 2. Comme le montre la figure 7, la suite du processus de coupe correspond au mode de travail classique. Toutefois, vers
la fin de l'opération de coupe, comme ceci est représen-
té sur la figure 8, le ruban '9 franchit la positidn pa-
rallèle au support de pièce 2, en formant l'angle 19 qui
s'ouvre dans le sens de la coupe 18, c'est-à-dire en di-
rection de la mâchoire de serrage fixe 5, de sorte qu'à la fin, au moment o la -scie se dégage de la matière 3 de la nièce, il se forme un coin 36 à l'extrémité de
droite duquel - qui est l'extrémité d'entrée du ruban -
le copeau de matière est repoussé dans la matière rési-
duelle 36. Ce copeau de matière ne peut donc Das être éjecté vers le bas ni former une bavure. Dans ce qui précède, l'objet de l'invention a
été décrit à propos d'une scie à ruban possédant un suo-
port de ruban basculant. Les explications sont tout aus-
si valables pour une scie dans laquelle un support de ru-
ban se déplace de haut en bas vers le supDoort de pièce en restant parallèle à lui-même et dans ce cas, il est habituellement prévu des colonnes de guidage verticales
Sur la base de cette formule, on peut annoncer, pour les chromatogrammes présentés dans le schéma ci-joint, les taux de pureté suivants
Caséine ss initiale = 97% fl 1-25 1-25 = 18t - 25% / pross-casomorphines : 46% - 60% Surnageant de centrifugation 1-25 : 20% - 27% pros-casomorphines 40t - 60% Hydrolysat du culot i 177-183 = 6% chromatographie d'échange d'ions 1-25 = 93% - UF 1000 D pross-casomorphines = 92% 177-183 = 39% complexation du phosphopeptide UF 3000 D. - par le calcium et centrifugation - 177-183 = 32% 1-25 = 99% acidification à pH = 4,.0 et chromotographie décantation d'échange d'ions pross-casomorphines = 63% 177-183 = 100%
L'invention concerne une scie à ruban compre-
nant un bâti muni d'un support de pièce (table porte-pià-
ce) situé en position aval dans le sens de l'avance de la lame de scie, et sur lequel la pièce est immobilisée dans la zone de coupe, par exemple par des mâchoires de serrage, et un oorte-outil, destiné & porter une lame de
scie qui travaille dans la zone de coupe avec un mouve-
ment de coupe rectiligne, et qui est guidé sur le bâti de la scie de façon à pouvoir se déplacer vers la pièce
à scier ou vers le support de pièce.
Dans le cadre de l'invention, de telles scies sont des scies à ruban horizontales dans lesquelles un ruban de scie sans fin circule dans un support de ruban mobile par rapport au bâti de la scie, en embrassant des
roues (ou volants) disposées de part et d'autre de la zo-
ne de coupe, l'une de ces roues étant entraînée. Dans cette construction, le support de ruban de scie peut
être monté basculant sur le bâti de la scie de telle ma-
nière que le ruban soit avancé vers la pièce à travail-
ler par le mouvement de basculement du support de ruban
et qu'il coupe la pièce dans ce mouvement. Dans une au-
tre forme de construction, le support de ruban peut se
A titre d'exemple, on a donné au boîtier 1 la couleur rouge tradionnelle des feux de signalisation "positiontt ou ou "stop", le transparent 2 est de couleur rose de coordonnées colorimetriques X r 0,4965 et Y 0,3930, et la lampe 3 est a ballon incolore. Le feu éteint est d'aspect rouge traditionnel alors que, allumé l'éclairage produit est de couleur blanche.
DOSIMETRE A CAPTEUR DE PRESSION, POUR FAISCEAUX PULSES DE PARTICULES ET PROCEDE D'UTILISATION DE CE DOSIMèTRE DESCRIPTION La présente invention concerne un dosimètre à capteur de pression, pour faisceaux pulsés de particules ainsi qu'un procédé d'utilisation de ce dosimètre. Elle s'appliqué notamment à la caractérisation d'une source pulsée de particules.
Ces particules peuvent être des électrons ou des photons X ou gamma, ou meme des protons ou des neutrons.
La durée de chaque impulsion ou bouffée de particules peut être inférieure ou égale à 1 microseconde.
Les particules du faisceau peuvent avoir des énergies comprises entre I keV et 10 MeV.
On connait déjà un dosimètre destiné à être utilisé avec un faisceau pulsé de particules et comprenant un matériau prévu pour absorber ces particules et muni d'un empilement de lames minces qui sont associées à des thermocouples. On utilise par exemple des lames de graphite tant que l'énergie massique absorbée par le matériau ne dépasse pas 6kJ/g.
Un tel dosimètre présente les inconvénients suivants il s'agit d'un dosimètre compliqué, qui nécessite un empilement de calorimètres et qui n'est pas utilisable pour la mesure de fortes énergies massiques absorbées.
La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précédents en proposant un dosimètre pour faisceaux pulsés de particules, dont la structure est beaucoup plus simple (ce dosimètre pouvant etre considéré comme "monolithique"), qui est facile à utiliser et peut être employé pour effectuer des mesures dans un domaine beaucoup plus étendu d'énergies massiques absorbées et notamment des énergies très supérieures à 6kJ/g, le dosimètre de l'invention pouvant être réalisé de façon à fournir un signal avant d'être détruit avec de telles énergies.
De façon précise, la présente invention a pour objet un dosimètre destiné à etre utilisé avec un faisceau pulse de particules, caractérisé en ce qu'il comprend - un bloc d'un matériau dont une face est destinée à être exposée au faisceau et dont l'épaisseur est suffisamment importante pour arreter sensiblement tout le faisceau, et - un capteur de pression qui est placé au contact de l'autre face du bloc de matériau et prévu pour fournir, lorsque ladite face du bloc de matériau est exposée au faisceau, un signal électrique permettant la détermination des variations de l'énergie massique absorbée par le bloc de matériau, en fonction de la profondeur.
Lorsque ladite face du bloc de matériau est exposee au faisceau de particules, ce bloc est le siège de contraintes thermiques qui se propagent vers son autre face et le signal fourni par le capteur permet de déterminer l'évolution temporelle de la pression en cette autre face.
Comme on le verra plus en détail par la suite, on peut alors déduire, de cette évolution temporelle de la pression en l'autre face du bloc de matériau, des paramètres caractéristiques de l'énergie massique absorbée en fonction de la profondeur x, énergie qui est notée Q(x).
Le dosimètre objet de la présente invention est ainsi utilisable pour caractériser une source pulsée de particules ou pour prévoir le profil d'énergie massique absorbée par une cible de nature différente du matériau utilisé dans le dosimètre de l'invention.
De'préférence, le bloc de matériau a la forme d'un cylindre dont le diamètre est au moins égal à environ quatre fois l'épaisseur de ce cylindre.
La partie centrale du bloc de matériau est ainsi protégée de détentes latérales de contraintes thermiques résultant de l'impact du faisceau de particules sur le bloc de matériau.
Avec ce bloc de matériau, on peut utiliser tout capteur de pression approprié, par exemple une résistance piézorésistive en manganin ou en carbone, et notamment un capteur de type piézoélectrique (qui peut comporter un cristal piézoélectrique en quartz).
De préférence, lorsque le capteur est de type piézoélectrique, ce capteur comprend un élément en quartz dont une face est en contact avec l'autre face du bloc de matériau et qui est métallise sur toute sa surface excepté sur une portion de son autre face, cette portion formant un anneau de garde autour d'une zone de l'autre face de l'élément et le signal est capté en cette zone.
On sait que ces polycyanoacrylates sont utilisés depuis longtemps comme tissu adhésif biodégradable en chirurgie, et leur absence de toxicité a été démontrée par de nombreuses études.
Le principe de la préparation de microcapsules à base de cyanoacrylate par polymérisation interfaciale est également connu et a été décrit par exemple par D.A. WOODS et al, International Journal of Pharmaceutics, 8, 35-43 (1981). Ces auteurs ont préparé de telles microcapsules dans le but d'encapsuler des protéines et en particulier des enzymes. Ils ont obtenu des microcapsules ayant des dimensions allant de 3C à 400 micromètres. De telles capsules sont inutilisables pour l'administration dans la circulation sanguine puisqu'elles provoqueraient inévitablement des embolisations par blocage capillaire.
On a maintenant découvert qu'il est possible d'obtenir, par le choix de conditions opératoires particulières, des microcapsules de polycyanoacrylate d'alkyle ayant des dimensions pouvant aller de 0,5 à 5 micromètres, avec une faible variation dans la distribution des tailles de particules, ce qui permet l'administration de ces microcapsules dans la circulation sanguine, sans risque de blocage capillaire.
Les cyanoacrylates d'alkyle polymérisent par un processus de polymérisation anionique, c'est-à-dire que l'initiateur de la réaction est un anion ou plus généralement un réactif nucléophile.
Le schéma de la polymérisation est le suivant
Dans le schéma précédent, A représente le réactif initiateur nucléophile, et R' représente un groupement alkyle ayant 2 à 6 atomes de carbone.
Comme on le voit sur le schéma ci-dessus, l'initiateur nucléophile se trouve chimiquement incorporé au polymère, et ce phénomène peut être mis c.
profit dans la réalisation des microcapsules, comme cela sera indiqué ci-après.
Pour réaliser des microcapsules de polycyanoacrylate, on opère selon la méthode connue de polymérisation interfaciale qui consiste à préparer, avec une solution aqueuse basique et une phase organique, une émulsion du type eau-dans-l'huile dont les gouttelettes dispersées ont les dimensions requises, puis à ajouter le monomère en solution dans la phase organique. Les conditions basiques favorisent la polymérisation, et dans ces conditions le monomère va polymériser à l'interface des microgouttelettes d'eau et de la phase organique, cette polymérisation conduisant à la construction de la paroi des microcapsules dans lesquelles les microgouttelettes d'eau vont être emprisonnées.
Pour préparer les microcapsules de polycyanoacrylate utilisables selon l'invention, on opère selon un procédé caractérisé par le fait - que l'on prépare une solution aqueuse d'un chélatant ou complexant, ou d'un complexe ou chélate d'un marqueur radioactif et/ou paramagnétique - que l'on prépare une solution d'un tensio-actif dans un solvant organique non miscible à l'eau, ledit tensio-actif étant apte à favoriser la réalisation d'émulsions du type eau-dans-l'huile - que l'on verse la solution aqueuse dans la solution organique - que l'on réalise une émulsion eau-dans-l'huile avec un système d'agitation ayant une vitesse suffisante pour obtenir des mîcrogouttelettes ayant les dimensions désirées - que l'on ajoute dans ladite émulsion une solution du monomère dans un solvant organique non-miscible à l'eau et miscible dans la phase organique de l'émulsion - que l'on poursuit, si désiré, l'agitation pendant un temps n'excédant pas 3 minutes - que, si désiré, on dilue la phase organique par addition d'un solvant organique compatible, de façon à arrêter la polymérisation - et que l'on laisse sédimenter puis lave les microcapsules et les conserve dans un milieu liquide approprié.
Dans des modes de réalisation particuliers, ce procédé peut encore présenter les caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison - le solvant est un mélange de cyclohexane et de chloroforme en proportions pouvant aller par exemple de 2:1 à 6:1 - la phase aqueuse a un pH de 9 à 12, ce pH pouvant être obtenu par exemple par addition d'une quantité convenable de carbonate de sodium ; - la phase aqueuse représente de 5 à 30% et de préférence de 5 a 20%, en volume, de la phase organique initiale - le tensio-actif présent dans la phase organique initiale est un tensio-actif de type lipophile tel que par exemple le Span 85 (Trioléate de Sorbitant commercialisé par Fluka) ; on ajoute par exemple de 2 à 8X et de préférence de 3 à 7% (poids/volume) de tensio-actif dans la phase organique initiale ; on a constaté que les dimensions des particules et la distribution des tailles passent par un minimum lorsqu'on accroît la concentration en tensio-actif ; par exemple dans le cas du Span 85, les microcapsules de taille minimum sont obtenues avec une concentration de 4% - on réalise l'agitation avec un appareil homogénéiseur ayant une vitesse de rotation allant par exemple de 15.000 à 45.000 tours/minute ; plus la vitesse augmente, plus le diamètre des particules diminue et plus la distribution de taille est étroite; - on lave les particules dans une solution aqueuse d'éthanol contenant un détergent de type hydrophile, de façon à disperser dans l'eau la phase organique résiduelle ; les derniers lavages sont effectués à l'aide de sérum physiologique.
Les microcapsules peuvent être conservées, au froid, dans le sérum physiologique.
Bien entendu, toutes les manipulations lors de la préparation doivent être faites dans des conditions rigoureuses d'aseptie.
Dans un mode de réalisation particulier, on incorpore à la phase aqueuse de départ une protéine qui est capable de jouer le rôle de réactif nucléophile, d'initier la polymérisation des cyanoacrylates, et de se trouver ainsi incorporée à la paroi des microcapsules. L'incorporation d'une protéine à la paroi des microcapsules présente plusieurs avantages - elle renforce la solidité de la paroi et réduit la vitesse de diffusion du marqueur à l'extérieur de la capsule - elle permet un marquage secondaire des capsules par marquage de la protéine avec par exemple l'iode ou le technétium radioactifs selon les techniques usuelles - en outre, elle est susceptible de favoriser dans certains cas, le transport des microcapsules vers un organe-cible privilégié.
Parmi les protéines qu'il est possible d'incorporer dans les microcapsules, on citera en particulier la gélatine, la séruma]bumine bovine ou humaine, l'hémoglobine, le fibrinogène, les gammaglobulines, y compris des anticorps monoclonaux, etc...
La concentration en protéine dans la phase aqueuse encapsulée est par exemple de 10 9 à 10 mole/litre.
La sécrétion de la PIx est également augmentée chez les dérivés hyperpathogènes comme le montrent les résultats relatifs à B. pertussis alors que la sécrétion de la FHA reste la même chez les deus souches.
B.bronchiseDtica et B. parapertussis. qui synthétisent les mêmes facteurs que B. pertussis à l'exception de la PTs, induisent chez la souris une alvéolite oedémateuse hémorragique semblable à celle induite par B.Dertussis. En revanche, une souche dérivée de la souche virulente B. pertussie 8132, la souche B.P.348 et hébergeant un transposon Tn5 dans le gène de structure de l'AC, inactivant celui-ci, est incapable d'induire une AOHA chez la souris Ce mutant sécrète, cependant, tous les autres facteurs de virulence, en particulier la Pis.
L'ensemble de ces résultats désigne l'AC comme facteur responsable de l'alvéolite oedémateuse hémorragique chez la souris.
EXEMPLE 5 1. EXPERIENCES DE PROTECTION ACTIVE A PARTIR DE VACCINS BACTERIENS Des expériences de protection (contre B.Dertussis) ont été réalisées à l'aide de différents vaccins bactériens (généralement 3 injections souscutanées de 250ul de suspension bactérienne, contenant lot bactéries/ml, chauffées à 560C, à une semaine d'intervaLle).
On rapporte dans le tableau 2 ci-apres les résultats obtenus en utilisant pour l'élaboration des vaccins bactériens des souches de B.bronchisoetica 9.738 ainsi que des souches de B. pertussis 183235, B. parapertussis 63.25 et B. avium (Blike Hewouet) La souche de B. pertussis est administrée deux semaines après la dernière immunisation : on injecte SOul par voie intranasale de 10' bactéries de la souche de B. pertussis 183235 vivantes.
SOUCHE INJECTEE EPREUVE LETALE (B. pertussis) 0 10110 B. bronchlseptica 0/10 B, pertussis 0/10 B.parapertuseis S110 B. avlum 0/10 On constate que les souris vaccinées à l'aide de préparations de B. bronchiseptica sont totalement protégées contre une épreuve létale de B.Dertussis, (protection croisée), comme celles vaccinées avec B. pertussis.
En revanche, les souris vaccinées avec des préparations de B.avium ne sont pas protégées. ce qui joue en faveur du rôle de l'AC dans l'induction de l'alvéolite oedémateuse hémorragique.
2. EXPERIENCES DE PROTECTION ACTIVE A PARTIR D'ANTIGENES PURIFIES On utilise des antigènes purifiés.