INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
ICI.6 L'instruction VERIFY Syntaxe Vérification (label ] VERIFY CON fichier); message ::= constante chalne~de caractères Sémantique Cette instruction permet de vérifier si une expression booléenne est vraie. Si c'est le cas, aucune action n'est entreprise. Par contre, si l'expression booléenne n'est pas vérifiée, deux actions ont lieu - si le mot clé STOP est présent, il y a arrêt de l'exécution du programme de test et donc sortie du système IDAS.
Si le mot clé STOP est absent, il y a continuation en séquence, - il y a impression du numéro de ligne de l'instruction VERIFY, suivi . soit du "message" si celui-ci est présent, soit (option par défaut) de "UNVERIFIED VERIFY".
Lorsque le fichier n'est pas précisé, TO est pris par défaut.
Exemple Soit à la ligne 200, l'utilisation de l'instruction VERIFY VERIFY (INTEGER ( VAR) Tant que VAR reste inférieure à 100, il ne se passe rien.
Dès que VAR devient supérieure ou égale à 100, et que l'on exécute cette instruction VERIFY, il y a arrêt du programme de test et édition du message 200 : ARRET DEBORDEMENT VAR
La présente invention concerne un procédé pour revêtir une pièce mince ou analogue d'un revêtement en feuille, par exemple décoratif. Quoique non exclusivement, l'invention est particulièrement appropriée pour revêtir d'un revêtement décoratif en feuille, les surfaces de panneaux constituant l'intérieur du fuselage des aéronefs.
L'invention concerne aussi les dispositifs destinés à mettre en oeuvre le procédé.
L'invention concerne également les produits comportant une telle pièce mince, dont au moins une surface est revêtue d'un revêtement décoratif, obtenue par la mise en oeuvre du procédé.
On connait déjà un procédé pour revêtir une pièce mince ou analogue d'un revêtement en feuille, par exemple décoratif, ladite pièce mince présentant au moins une surface préparée lisse, destinée à recevoir ledit revêtement en feuille, et une surface non préparée rugueuse, procédé selon lequel on pose la pièce mince par la surface non préparée sur un support, puis on dépose sur ladite surface lisse le revêtement en feuille, dont la face en contact avec la pièce est revêtue d'une pellicule adhésive inactivée.
Ensuite, le support est recouvert d'une membrane souple, destinée à presser, par l'action de moyens de pression, ledit revêtement décoratif en feuille contre la pièce mince reposant sur le support.
On soumet l'ensemble ainsi pressé, à une température et pendant une durée suffisantes pour que la pellicule adhésive du revêtement en feuille décoratif soit réactivée et que ledit revêtement soit définitivement collé sur la surface lisse de la pièce. Après quoi, on refroidit l'ensemble, puis on relâche les moyens de pression. On enlève alors la membrane souple et on retire la pièce obtenue, habillée du revêtement décoratif.
Ce procédé donne satisfaction, mais présente cependant des inconvénients.
Ces verrous classiques comprennent un corps de verrou tubulaire 90, pourvu d'une base taraudée 91 et dans lequel est logé le système d'ancrage, généralement composé d'un ressort 92, d'une bague de verrouillage 93 (visible à la figure 5) sollicitée vers le haut par le ressort 92 et de chiens radialement élastiques symbolisés en 94 qui sont appelés à s'insérer dans la morne lb du manchon-réceptacle 1, la bague 93 assurant un verrouillage mécanique de ceux-ci. Ces verrous de vanne sont bien connus et ne seront pas décrits plus en détail.
Chaque manchon d'adaptation 8 n ou 80G (figures 4a, 4h) est pourvu d'une extrémité inférieure taraudée 81, conjuguée du collet d'assemblage 3c de la vanne afin de-pouvoir se visser autour de celui-ci.
En outre, cheque manchon est doté à son extrémité haute d'un collet fileté 82 surmonté d'un rebord interne 83 destiné à assurer un guidage de l'extrémité basse du ressort de verrou 92. Le pas et le diamètre du filetage du collet 82 sont adaptés au pas et au diamètre de la hase taraudée 91 du verrou avec lequel ledit manchon est destiné à coopérer.De même, la hauteur du manchon d'adaptation est adaptée à ce verrou de sorte que, une fois la vanne, le manchon d'adaptation et le verrou assemblés et disposés en position normale dans le manchon-réceptacle, les chiens 94 dudit verrou viennent en regard de la gorge d'ancrage lb du manchon réceptacle ; dans cette position, la ligne d'arrivée du fluide de commande la se trouve en communication avec les lumières 3a, 4a qui permettent le passage du fluide vers le volume interne de fluide de la vanne (volume étanche déjà évoqué situé entre le coulisseau et le corps et limité par les joints 21 et 22 à l'interface de ces éléments).
La figure 5 montre une vanne conforme à l'invention, équipée d'un verrou V de type connu par i'intermédiaire du manchon d'adaptation 80 correspondant.
Cette vanne est représentée ancrée dans son manchonréceptacle 1, en position ouverte : le volume étanche contenant le fluide de commande est sous pression et maintient le coulisseau 9 en position basse. Le ressort de rappel 10 est comprimé et totalement immergé dans le fluide de commande, sans contact avec l'effluent.
L'invention ci-après désignée CARTE MMUST (Mémoire Multi Usages Standard et Transportable définit et décrit un procédé original et inédit permettant l'enregistrement, la conservation, le transport et la restitution d'informations et ou de données numérisées. Le support des données est REUTILISABLE.
Le procédé utilisé permet d'accéder à des capacités de stockage numérique inconnues à ce jour, du moins en ce qui concerne les caractéristiques physiques de l'appareil qui correspond en ses dimensions (longueur et largeur) à une carte de crédit, conforme à la norme ISO 2894. L'épaisseur de l'appareil varie entre 1 et 2 mm en fonction de la nature des composants et substrats qui sont utilisés.
Le stockage en grande quantité sous un faible volume et à coût réduit de données digitales et ou d ' informations numérisées est depuis fort longtemps une préoccupation à tous les techniciens de l'électronique.
Les supports " historiques " de l'information numérisée, la bande magnétique et le disque dur et souple ont été miniaturisés de façon spectaculaire mais, l'un et l'autre, pour être utilisés, sont dépendants de dispositifs électro-mécaniques qui, bien que miniaturisés, demeurent fragiles et totalement inadaptés aux multiples usages domestiques qui sont aujourd'hui accesibles à la micro-électronique.
Plus récemment apparurent les " cartes mémoires ". Tout d'abord la carte INNOVATRON : carte à mémoire protégée d'accès inviolable répondant à des besoins de protection ou de secret (bancaire, médical, sécurité de personnes, etc ...). Cette carte est, par construction, de capacité TRES limitée et PARTIELLEMENT réutilisable.
Enfin, la carte DREXLER communément dénommée " CARTE LASER Cette carte est actuellement sans équivalent au monde, en ce qui concerne la capacité de stockage numérique. Toutefois, elle présente le GROS inconvénient de ne pas être réutilisable.
Le procédé même de " gravure laser " qui agit par destruction de la matière interdit la réutilisation du support.
En outre, tous ces dispositifs sont traités comme des mémoires EXTERNES au micro-processeur.
La CARTE MMUST présente, par rapport aux produits existants, l'avantage d'être INDEFINIMENT REUTILISABLE, tout en conservant les dimensions physiques d'une carte de crédit ordinaire. Les informations numérisées qui sont protégées magnétiquement et électriquement contre les " nuisances " extérieures permettent un usage courant et multiple de l'appareil sans nécessiter de précautions particulières de la part de son utilisateur. La CARTE MMUST s'emploie comme une simple carte de plastique.
Nous indiquons, ci-après, à titre documentaire, quelques cas bien caractéristiques d'utilisation de la CARTE MMUST - support de programmes et de données numériques (utilisé dans TIMS, brevet 81.19140 de Michel WIDMER) - répertoire téléphonique et mémorandum électronique (application de TIMS brevet 81.19140) - cassette " électronique " d'enregistreur de voix digitalisée (brevet en cours de dépôt de l'auteur) - support d'images digitalisées (cf brevet en cours de l'auteur) - fiche répertoire médicale individuelle.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention se dégageront de la description qui va suivre, en regard des schémas annexés, lesquels, description et schémas, donnés à titre d'exemples non limitatifs, représentent une application industrielle effective de l'idée originale de l ' invention déposée sous forme d'enveloppe SOLEAU le 29.09.81 par I t inventeur lui-même.
Le pindolol est indiqué notamment pour le traitement - de l'hypertension artérielle, - de l'angine de poitrine (prévention des crises), - de la tachycardie sinusale et auriculaire, de la tachycardie paroxystique, de la tachycardie des sujets atteints de flutter ou de fibrillation auriculaires, des extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, des extrasystoles ia trogènes (digitaliques) et - du syndrome du coeur hypercinétique, et est normalement administré par voie orale.
La dose orale est adaptée aux exigences individuelles des patients et est généralement de l'ordre de 10 à 30 mg par jour.
Pour le traitement de l'hypertension artérielle, la dose quotidienne est de 5 à 15 mg administrés le matin sous forme d'une dose unique. On peut également administrer de 20 à 30 mg par dour fractionnés en deux ou trois prises.
Pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'arythmie cardiaque, la dose quotidienne de 10 à 30 mg est généralement fractionnée en deux ou trois prises.
Pour le syndrome du coeur hypercinétique, la dose est comprise entre 10 et 20 mg, administrée habituellement une fois par jour, de préférence sous une forme à libération prolongée.
"Isradipine" est la dénomination commune du 4-(2,1,3 benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarbo- xylate d'isopropyle et de méthyle. Elle est généralement administrée sous forme de base libre et est décrite dans le brevet britannique n0 2 037 766 B.
Les propriétés pharmacologiques et cliniques de l';sradi- pine ont été étudiées de manière approfondie. L'isradipine est un antagoniste calcique puissant et exerce en particulier une influence sur les artères coronaires et périphériques. Ce médicament est particulièrement indiqué pour le traitement par exemple de l'hypertension, de l'angine de poitrine et de l'insuffisance cérébrale.
Les doses quotidiennes par voie orale sont comprises entre 10 et 20 mg, de préférence fractionnées en doses plus faibles de 5 à 10 mg administrées deux fois par jour.
L'administration des substances actives mentionnées cidessus peut occasionnellement être accompagnée d'effets secondaires indésirables comme des céphalées dans le cas de la darodipine, de la fatigue, des vertiges, des troubles gastrointestinaux (surtout des nausées), des céphalées et des toubles du sommeil (par exemple des cauchemars) avec le pindolol, et des céphalées, des rougeurs, des palpitations et de la tachycardie avec l'isradipine. C'est la raison pour laquelle, tout en demeurant à un niveau thérapeutiquement actif, la concentration de ces substances actives est maintenue de préférence dans d'étroites limites afin d'éviter le pic plasmatique qui se produit habituellement juste après l'administration de préparations à libération non prolongée, conduisant à des taux sanguins temporairement élevés et à des effets secondaires indésirables proportionnellement prononcés.
On peut améliorer la thérapie en administrant deux à trois fois par jour des doses plus faibles, dont la somme est égale 'a la dose quotidienne totale. Cette façon de procéder est cependant peu pratique et ne satisfait pas à l'exigence selon laquelle les taux sanguins en substance active ne doivent etre maintenus que dans d'étroites limites.
La présente invention a pour objet une formulation à libération prolongée de substances actives permettant de réduire ; nombre d'administrations par jour ainsi que de réduire certains effets secondaires indésirables. Les formulations de l'invention présentent en outre une excellente biodisponibilité dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple conne décrit dans les exemples 3 et 8 ci-après.
L'invention concerne par conséquent une formulation à i bération prolongée pour l'administration par voie orale, comprenant - une substance choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl- pyridine-3,5-dicarboxylique, - une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement accep table et - éventuellement une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet une formula- tion à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant du pindolol et possédant une biodisponibilité relative supérieure à 85%, par rapport à une formulation de pndolol > ibe- ration non prolongée administrable par voie orale, lorsqutells administrée à un patient à jeun.
L'invention concerne en outre une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant de l'isradipine et ayant une biodisponibilité relative supérieure à 65%, par rapport à une formulation d'isradipine à libération non prolongée administrable par voie orale, lorsqu'elle est administrée va un patient à jeun.
L'invention concerne de plus une formulation à libération prolongée pour l'administration par voie orale contenant une substance active choisie parmi le pindolol et un ester de l'acide 4 (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl )-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylique et présentant une différence de 20% au maximum entre la biodisponibilité après administration à un patient à jeun et la biodisponibilité après administration à un patient non à jeun.
Les quantités préférées de darodipine dans les doses unitaires sont comprises entre 10 et 200 mg, en particulier entre 20 et 150 mg, par exemple 100 mg.
- SR28-20 représente l'antisérum dirigé contre un frao- ment cloné de 20 kDa correspondant à l'antigène 28 kDa de S.mansoni récupéré à différents temps après la seconde injection -SR-28 représente l'antisérum dirigé contre p28 native et récupéré 14 jours après la seconde injection.
EXEMPLE 1 Identification et clonage d'un cADN codant pour une protéine p28.
La stratégie choisie pour cloner le gène codant pour un antigène p28 dont la séquence n'est pas connue a été d'identifier les produits d'expression dans E. coli d'une banque de cADN de schistosomes, à l'aide d'anticorps polyclonaux spécifiquement dressés contre la p28. Ces anticorps ont été induits par immunisation de lapins et de rats avec des extraits du parasite S. mansoni adulte, fractionnés sur gel.
Préparation de la banque de cADN A partir de l'ARN extrait de schistosomes adultes, on synthétise le brin d'ADN complémentaire par l'action de la transcriptase réverse de MLV. L'ADN rendu double brin par l'action du fragment Klenow de la polymérase de coli est ensuite traité à la nucléase S1 pour rendre ses extrémités franches. On sélectionne sur gradient de sucrose les fragments correspondant à la taille recherchée, c'est-à-dire entre 500 et 4 000 pb. On ajoute à ces fragments une queue de résidus dG et on les insère dans le site EcoRI du dérivé du phage lambda gt 10 (Huynh, 1984), par l'intermédiaire d'un adaptateur synthétique 5'-AATTCCCCCCCCCCC-3' (Le Bouc et al. 1986).
Après ligation, les phages recombinants sont empaquetés in vitro. Une banque de 2.106 phages ainsi constituée est ensuite amplifiée par inoculation dans E. coli POP 101 (Lathe, 1977).
Après amplification, les phages sont concentrés au PEG, purifiés par deux centrifugations en gradient de ClCs et leur ADN est extrait. Les inserts de cADN sont récupérés par digestion par EcoRI et purifiés sur gradient de sucrose. Les fractions de 500 à 2 000 pb sont ensuite insé rye'dans un vecteur d'expression, le dérivé du phage lambda gt 11 qui permet l'expression de gènes étrangers sous le contrôle du promoteur lac, après fusion du cADN avec le gène de la ss-galactosidase de E. coli (Young et Davis, 1983).
Criblage de la banque et sélection de candidats Un échantillon de cette banque en-lambda gt 11 est inoculé sur la souche de E. coli Y1090 (Young et Davis, 1983) à une dilution représentant 1.105 phages par botte de 90 mm de diamètre.
L'induction de l'expression de la protéine sous contrôle du promoteur lac est déclenchée à 420C en présence d'isopropyl-ss-D-thiogalactopyranoside.
Les protéines synthétisées sont adsorbées sur filtres de nitrocellulose pour être incubées en présence de l'anticorps de lapin spécifique de p28. Les anticorps fixés sont reconnus par un second anticorps anti-lapin, marqué à la biotine ; ce complexe est ensuite révélé par une réaction à la streptavidine-peroxydase puis une coloration par HRP (Bio Rad).
Cette détection par anticorps permet d'identifier les phages recombinants dont l'insert de cADN dirige la synthèse d'une protéine ou fraction de protéine portant des épitopes reconnus par les anticorps spécifiques anti-p28.
Une première sélection conduit à 3 isolats indépendants, lambda TG06 lambda TG08 et lambda toue9, oui contiennent des inserts de cADN de 650, 700 et 350 paires de bases respectivement.
Les séquences nucléotidiques des inserts portés par ces candidats se chevauchent et comprennent une région qui pourrait correspondre à la région C-terminale d'une protéine hypothétique, d'un poids moléculaire de 28 kd. Un nucléotide synthétique 5'-GGARTAGTTGGTTTGATT-3', marqué au 32p, complémentaire de l'extrémité 5' de la région codante de l'insert du lambda TG06 a été synthétisé et utilisé pour effectuer un nouveau criblage de la banque de cADN dans lambda gt 10.
De cette faucon, deux nouveaux candidats ont pu être isolés, lambda TG10 et lambda TG11 , qui contiennent tous deux une séquence nucléotidique complète codant pour une protéine de 211 acides aminés et correspondant à un PM de 28 kd.
Dtermination de la séquence du cADN porté par les phages recombinants et de la protéine correspondante La séquence complète du cADN (confirmée par la détermination de la séquence des différents candidats) et la structure primaire en acides aminés qui en découle sont présentées dans la figure 1.
Ce résultat et les travaux publiés actuellement ne fournissent aucune information sur la séquence N-terminale du premier produit de traduction du gène natif ni sur l'existence éventuelle d'un précurseur et d'un peptide signal précédant la protéine mature.
Toutefois, la localisation exacte du premier aminoacide n'est pas essentielle dans le contexte de l'invention car la stratégie adoptée pour l'isolement de ce gène et pour son expression comprend la recherche des épitopes majeurs qui sont présents dans la p28 et qui sont reconnus par le système immunitaire de l'hâte.
Cet argument sera utilisé dans les exemples suivants qui décrivent l'expression des épitopes importants dans différents organismes.
Expression de l'antigène p28 La stratégie générale développée pour l'expression des épitopes antigéniques présents dans la p28 a été de fusionner le fragment cloné de cADN dans la phase de lecture correcte à une séquence nucléotidique codant pour la région N-terminale d'une protéine efficacement exprimée et bien caractérisée. La protéine hybride obtenue ainsi sera en général reconnue par les anticorps dressés contre la p28 mature native et on peut espérer qu'elle induise une réponse immunitaire contre le parasite. Avec cette hypothèse de travail différents systèmes d'hôtes ont été utilisés pour analyser les propriétés immunogéniques des protéines de fusion, à la fois in vivo et in vitro, et seront développés dans les exemples suivants.
EXEMPLE 2 Expression dans E. coli Pour obtenir l'expression d'un antigène p28 dans E. coli, un dérivé du plasmide d'expression pTG908, décrit dans la demande de brevet 83 00909, a été utilisé pour synthétiser une protéine de fusion dont la structure est indiquée dans la figure 3.
Le vecteur pTG908 contient une origine de réplication, le promoteur PL du bactériophage lambda et la séquence de fixation des ribosomes de cII incluant l'extrémité N-terminale du gène cII avec des sites de restriction appropriés en aval du signal d'initiation de la traduction.
Le site BamHI à 39 pb en aval du codon ATG a été utilisé pour insérer un site EcoRI au moyen d'un adaptateur double brin comprenant les oligomères suivants 5'-dGATCCGAATTCG-3' 3'-GCTTAAGCCTAGd-5' Le plasmide résultant, pTG1924, contient un site EcoRI unique avec le codon GAA en phase avec le codon d'initiation du gène cII. Tous les inserts de cADN provenant des recombinants lambda gtîl qui ont donné un signal positif après sélection avec le sérum anti-p28 ont été insérés directement dans ce site. Quand l'insert se retrouve dans l'orientation correcte, ceci donne une séquence de nucléotides codant pour l'extrémité N-terminale du gène cII et continuant en phase avec la séquence de cADN codant pour l'antigène p28 ou pour une partie de celui-ci.
Une des constructions plasmidiques résultantes, pTG44, contenant l'insertion dans ce site EcoRI du fragment dérivé de lambda TG 06 est représentée à la figure 2. La séquence de la protéine de fusion cII-p28 avec un poids moléculaire calculé de 25 kd est donnée à la figure 3.
Une culture de E. coli N4830 transformée par pTG44 est mise en croissance sur milieu LB jusqu'à une DO600 de 0,2 puis la synthèse de la protéine de fusion est induite par une augmentation de température à 420C, pendant les 8 heures suivantes.
En fin de culture, les extraits cellulaires ont été analysés sur gel d'acrylamide-SDS par coloration au bleu de Coomassie (figure 4). Le produit de fusion cIIp28 est récupéré dans la fraction non soluble obtenue après lyse des cellules par sonication. La protéine est récupérée avec une pureté de l'ordre de 80 % par extraction de la fraction non soluble en présence de 0,2 % de SDS. Une analyse par "Western blot" de la préparation finale montre que cette protéine particulière est efficacement reconnue par les anticorps de lapin dressés contre l'antigène de la p28 native (figure 5).
EXEMPLE 3 EXPRESSION DANS-LA LEVURE S. CEREVISIAE Deux types de constructions ont été réalisées pour exprimer le cADN de p28 dans la levure : la première aboutit à une protéine de fusion comprenant, du côté N-terminal, les 22 premiers acides aminés de la phosphoglycérate kinase (PGK) de levure ; la seconde donne une protéine semblable à la protéine maturenaturelle.
- CONSTRUCTION D'UN VECTEUR PORTANT UNE FUSION DE GENES CODANT POUR PGK ET p28 (pTG 1886) 10) L'insert EcoRI du lambda TG10 contenant le cADN de la protéine p28 a été introduit dans un plasmide navette coli-levure, pTG 836.
ce plasmide est un dérivé de pBR322 qui contient l'origine de réplication du plasmide de levure 2 microns, le gène URA 3 (brevet 84.12598) et le gène PGK de levure (Hitzemann et al. 1982).
un site unique EcoRI a été introduit entre le site BamHI (situé 20 codons en aval du codon initiateur de PGK) et le site Sall (présent dans la séquence du pBR322), par insertion d'un adaptateur synthétique 5'. GATCTGAATTCAGATCTC- 3' 3' - ACTTAAGTCTAGAGAGCT- 5' le plasmide résultant est le pTG 1880 l'insertion du fragment EcoRI de lambda TG10 dans le site EcoRI de pTG 1880, dans l'orientation correcte donne le pTG 1883.
20) Le bloc d'expression PGK-p28 porté par ce plasmide va être repris pour être inséré dans un vecteur d'expression de levure, le pTG 848 (brevet 85.06672). Ceci nécessite une manipulation intermédiaire dans le phage M13 un fragment HindIII-BglII contenant le bloc d'expression PGK-p28 est inséré dans le M13TG131 (Kieny et al. 1983) entre les sites HindIII et BamHI, pour donner le M13TG1884.
cette construction permet, par l'existence de sites de restriction voisins, de récupérer le même bloc d'expression sous forme de fragment SmaI-BglII.
ce fragment est ensuite introduit entre les sites SmaI et BglII du vecteur d'expression pTG848.
le plasmide résultant est le pTG1886.