INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Lorsque seules des opérations d'impression sont exécutées (contrairement à des opérations d'impression et d'assemblage simultanés), les feuilles ne sont déviées dans le plateau de réception des refus que lorsque la présence de plus d'une feuille est détectée; Toutefois, lorsque la presse exécute simultanément une impression et un assemblage, il importe que seuls des cahiers assemblés complets soient évacués dans le plateau de sortie.
Par conséquent, il est prévu un, détecteur de feuilles manquantes qui peut autre réglé pour détecter Si une feuille a été effectivement distribuée au cours de chaque course du ou des dispos i- tifs d'alimentation pour laquelle le mécanisme de commande a été réglé pour assurer la distribution d'une feuille. Egalement, chaque fois qu'une "double feuille" est éjectée par le dispositif d'é-limination de deux feuilles, à l'extrémité de sortie de la presse, l'effet est le même que si une feuille manquait, étant donné qu'aucune feuille n'atteint la zone de serrage du couple d'impression au cours de cette rotation du cylindre inférieur.
Lorsque les feuilles sont imprimées et assemblées simultanément, le détecteur de feuilles manquantes et le dispositif d'élimination des doubles feuilles fonctionnent ensemble, de sorte que s'il manque une feuille ou si des feuilles-sont déviées par le dispositif d'élimination, le mécanisme agit alors, dans l'un ou l'autre cas, de manière à dévier un nombre suffisant de feuilles supplémentaires dans le plateau de refus pour que le nombre total des feuilles qui n'atteint pas la zone de serrage du couple d'impression soit égal au nombre d'un cahier assemblé complet. On est ainsi assuré que la feuille sui vante qui atteint ia zone de serrage du couple d'impression est dans lt ordre correct oar rapport à la feuille précédente et maintient ainsi 1 a succession correcte des feuilles imprimées et assemblées atteignant le plateau de sortie.
Bes schémas de la série FF représentent le couple d pression et illustrent diverses combinaisons des surfaces impri mantes supportées par des segments montés dans les zones de travail du grand cylindre imprimeur et des surfaces imprimantes supportées par le cylindre imprimeur inférieur.
Ces schémas illustrent également diverses combinai sons do cames de levage qui peuvent âtre utilisées avec ces com binaisons da surfaces imprimant os pour soulever les rouleaux toucheurs des modules sélectionnés encrage et de mouillage ou modules do mouillage, l'écart des surfaces imprimantes sé- lectionnées, tout en leur permettant d'entrer on contact avec d'autres surfaces imprimantes sélectionnées supportées par l'au tres segments du grand cylindre imprimeur.Ces schémas illustrent également diverses combinaisons de cames de commande des cy lindres potte-clichés afin de soulever des cylindres porte clichés sélectionnés dans dos modules correspondant à l' de surfaces imprimantes sélectionnées du grand cylindre impri meur, tout en leur permettant do rouler au contact d'autres surfaces imprimantes sélectionnées du grand cylindre.
le schéma FF-1 représente le couple d'impression avec une surface dimpres5Ion sur le cylindre inférieur et avec deux segments sur te. grand cylindre imprimeur, chacun d'eux supportant un blanchet. Aucune came n'est prévue pour soulever soit les rouleaux toucheur son t les eyj indre., porte-clichés à l'écart de l'un ou l'autre blanchet des segments du grand cylindre.
Le schéma FF-2 représente une disposition analogue, mais avec un seul scgment supportant un blanchet sur le grand cylindre.
Le schéma FF-3 représente le couple d'impression avec un blanchet sur le cylindre inférieur et deux segments, supportant chacal un blanchet, dans les deux zones de travail du grand cylindre imprimeur. Aucune came de levage n'est utilisée.
Le schéma FF-4 représente le couple d'impression avec un blanchet sur le cylindre inférieur, un cliché offset, soit au mouillé, soit à sec, sur un segment du grand cylindre m primeur et uns surface d'impression sur l'autre segment de ce grand cylindre.Le segment d'impression est équipé do cames de levage pour soulever les rouleaux toucheurs d'un module de mouillage etZou d'un module d'encrage et de mouillage, à l'écart de la surface dt.mpression, tout on leur pérmenttant d'entrer on contact avec la surface du cliché offset.
Un autre procédé pour la préparation des dérivés 1-N- substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols énumérés ci-dessus dans lesquels le substituant est une chaîne droite alcoylée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à faire réagir l'un de ces 4,6-di(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitols, qui possède des groupes protecteurs d'amino à toute autre position que la position 1, et dans lequel le le groupe l-amino peut être activé, avec un agent d'alcoylation contenant le groupe alcoyle à chaîne droite comportant jusqu'à 5 atomes de carbone et un groupe qui part, à enlever les groupes protecteurs et, si c'est nécessaire, le troupe ou les groupes activateurs présents dans la molécule, et à isoler le dérivé tel queou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Des exemples d'agents d'alcoylation avantageusement utilisés dans ce procédé sont l'alcoyliodure, l'alcoylbromure, le dialcoylsulfate, l'alcoylfluorosulfonate et l'alcoyl p toluene-sulfonate, dans lesquels le groupe alcoyle est le groupe alcoyle à chaîne droite requis présentant jusqu'à 5 atomes de carbone. D'autres agents d'alcoylation, dans lesquels le groupe alcoyle a de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, sont l'hydroxyde de trialcoylanilinium, le fluoroborate de trialcoyloxonium, le fluoroborate de trialcoylsulfonium ou le fluoroborate de trialcoylsulfoxonium. Tous ces agents d'alcoylation contiennent un groupe qui part qui est bon, tel que Br , I , OSO2F , di-alcoylaniline ou dialcoyléther.
le groupe amino en position 1 du 4,6-di-(amino glycosyl)-1,3-diaminocyclitol peut être libre ou activé. Un exemple de groupe activateur est le groupe trifluorométhylsulfonyle. Ces groupes peuvent être introduits dans la molécule en faisant réagir un 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol qui possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, par exemple la 3"-N-4"-0carbonyle-2',3,6'-tri-N-t-butoxycarbonyl-sisomicine, avec un composé donnant le groupe activateur, tel que le chlorure de trifluorométhylsulfonyle.
Le groupe l-amino peut être alcoylé au moyen du dérivé di-(2-cyanoéthyle)correspondant qui est obtenu par traitement avec l'acrylonitrile du 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol qui possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1. Le dérivé l-N-di-(2-cyanoéthyle) ainsi préparé est alors alcoylé avec l'un des agents d'alcoylation ci-dessus énumérés, puis on enlève les groupes cyanoéthyle.
le procédé de l'invention est réalisé dans des conditions similaires à celles utilisées dans les processus bien connus d'alcoylation directe des amines.
Cependant, d'autres processus pour la préparation des dérivés l-ls-substitués des 4,6-di-(aminoglycosy1)-1,3- diaminocyclitols énoncés ci-dessus, dans lesquels le substituant est méthyle, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consistent à faire réagir l'un de ces 4,6-di-(Eminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols qui possède des groupes protecteurs d'amino à toute autre position que la position 1, soit avec du formaldéhyde et une imide cyclique, de préférence la succinimide, et à traiter le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur donneur d'hydrure, de préférence le borokydrure de sodium, soit avec du formaldéhyde en présente d'acide formique, à enlever tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et à isoler le dérivé tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La formation du substituant l-N-méthylé avec du formaldéhyde et de l'acide formique est bien connue par la réaction Eschweiller-Clarke.
Un procédé pour la préparation des dérivés l-Nsubstitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols énoncés ci-dessus, dans lesquels le substituant est 2-hydroxyéthylé, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables consiste à faire réagir l'un de ces 4,6-di (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, qui'possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, avec de l'oxyde d'éthylène, à supprimer tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et à isoler les dérivés tels que ou bien sous la forme de sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement.
Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne la préparation de composés d'amide qui sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des l-N-CH2X-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols et qui possèdent une activité antibactérienne à spectre large.
Le procédé pour la préparation des dérivés i-N- substitués des 4 ,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine 02b' la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5, et la mutamicine 6, O dans lesquels le substituant est -C-Z, Z étant l'hydrogène, alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, N-alcoyl-aminoalcoyle, aminohydroxyalcoyle, N-alcoylaminohydroxyalcoyle, phényle, benzyle ou tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, si substitution par amino et hydroxy il y a, portant les substituants sur différents atomes de carbone, à la condition que Z en même temps que le groupe carbonyle auquel il est attaché soit autre pue S-3-amino-2hydroxy-propionyle ou que S-4-amino-2-hydroxybutyryle et, dans le cas de la tobramycine, également autre que S-5-amino-2hydroxyvaléryle, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à traiter l'un des 4 ,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols susmentionnés qui peuvent avoir des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, avec un acide de formule : : 2 ' étant un groupe comme défini ci-dessus pour Z, dans lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé, en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou avec un dérivé réactif dudit acide et, si cela est nécessaire, à supprimer tous les groupes protecteurs présents dans la molécule, la dernière phase ou étape du processus étant suivie par un isolement du drivé tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
tes composés de départ de 4,5-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol suivant ce procédé peuvent avoir des groupes amino libres ou bien des groupes amino protégés. Si les groupes amino sont protégés dans les 4,6-di-(aminoglycosyl)1;3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine 3, la gentamicine C1a, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40, la sisomicine, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, c'est habituellement le groups 6'-amino qui est protégé. La gentamicine G1 peut être protégée aux positions 2' et 3.Le 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol de départ peut être utilisé comme une base azotée libre (avec ou sans groupes N-protecteurs) ou bien, suivant une modification du procédé de l'invention, comme un composé dans lequel de 1 n groupes amino du 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol sont neutralisés par formation d'un sel d'addition d'acide, n étant le nombre de groupes amino dans la molécule. Le sel d'addition d'acide peut également contenir des groupes Nprotecteurs. Suivant un mode de réalisation préféré du processus d'acylation,(n-l)- groupes amino sont neutralisés par formation d'un sel d'addition d'acide. Par exemple un équivalent de gentamicine C1 ayant cinq groupes amino(n=5) nécessite cinq équivalents d'acide pour former le sel d'addition d'acide "per".Suivant ce mode préféré, le sel d'addition d'acide de gentamicine C1 qui est utilisé comporte (n-l), c'est-à-dire quatre, groupes amino qui sont pourvus de protons. L'expression "sel d'addition d'acide" englobe les sels qui peuvent êtré formés entre l'antibiotique basique et un acide en dépit de la question de savoir si l'acide peut autre qualifié d'organique ou de minéral. Des exemples d'acides concernés par cette expression sont l'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, succinique, oxalique, cyclopropylcarboxylique, triméthylacétique maléfique, benzoïque, phénylacétique, trifluoroacétique ou analogue.
Si on désire utiliser comme matériau de départ un sel d'addition acide, dans lequel (n-l) groupes amino sont pourvus de prptons, ce composé est avantageusement produit in situ en faisantFéagir un sel d'addition d'acide "per" avec un équivalent de base forte, par exemple la triéthylamine.
En général, l'utilisation des dérivés réactifs de l'acide comme agents d'acylation est préférée.
Les dérivés réactifs de l'acide comprennent les esters, les azides, les dérivés d'imidazole ou les anhydrides. Dans les cas où Z' n'est pas substitué, l'un des dérivés réactifs préférés est l'anhydride de l'acide requis. Dans d'autres cas, il peut être préférable d'utiliser le N-hydroxy-succinimidyl ester de l'acide.
Lorsqu'on réalise le procédé suivant lequel un dérivé réactif d'un acide contenant une fonction amino est utilisé, il est préférable de protéger la fonction amino avant la mise en oeuvre du procédé, et ensuite, on enlève le groupe N-protecteur dans le composé ainsi formé. I1 peut également être avantageux de protéger un groupe hydroxy présent dans l'agent d'acylation ;cependant cela n'est généralement pas nécessaire.
I1 est évident pour les familiers de la techniques que les composés d'amide dans lesquels Z en meme temps que le groupe carbonyle auquel il est attaché, est S-3-amino-2hydroxy-propionyle ou S-4-amino-2-hydroxy-butyryle et, dans le cas de la tobramycine, également S-5-amino-2-hydroxy-valéryle, peuvent être préparés d'une manière identique à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés d'amide décrits Ici.
En outre, la préparation de certains de ces composés est donnée ci-dessous dans le paragraphe intitulé Préparation 4.
Le rendemet global indiqué pour cette synthèse est de 48% du rendement théorique.
Une modification de la synthèse de Strecker est décrite dans les brevets US n0 2 520 312 et n" 2 557 920. Selon ces brevets, on fait réagir l'isovaléraldéhyde avec du cyanure de sodium pour obtenir la cyanohydrine
La cyanohydrine est transformée en hydantoine isobutylique par une réaction avec un excès important d'ammoniac à une température de 50 à 1500C et sous une pression de 5 à 1000 bars :
Après hydrolyse in situ avec de la soude caustique aqueuse à une température de 150 à 1800C, lthydantotne isobutylique donne la dl-leucine.
Un autre procédé qui utilise des matières premières plus facilement disponibles est décrit dans le brevet US nO 2 445 817.
Selon ce procédé, on soumet l'acétamido-malonate d'éthyle à une isobutylation dans le cadre d'une condensation produite par ltethylate de sodium :
On soumet à une hydrogénation le produit de condensation ainsi obtenu, à température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel Raney, et on obtient ainsi du malonate d'acétamido- isobutylg qui donne de la leucine par hydrolyse t
Le procédé qui est considéré comme le plus économique est une synthèse d'un acide a-halogéné en partant de l'acide alca osque correspondant, qu'on fait suivre d'une bromation et d'une ammoniacation. L'un des premiers procédés de préparation de l'acide aspartique est une décomposition thermique des sels d'ammonium des acides malique, maléique et fumarique. On a donc proposé plusieurs techniques à base d'addition d'amines à la double liaison de l'acide fumarique ou de l'acide maléique. On a indiqué qu'on obtient de bons rendements lorsqu'on effectue une telle addition sous une pression élevée.
Parmi les procédés les plus anciens de synthese, le plus connu est la condensation de l'ester amino-malonique aVec lester chloracétique en présence d'éthylate de sodium. Cette réaction donne lt -amino- 2 2ss-tricarboxylate de triéthyléthane, à titre de produit intermédiaire, ainsi qu'une quantité importante de produits secondaires. Par saponification, précipitation de l'acide et cristallisation fractionnée, on obtient de l'acide aspartique pur.
Dans le brevet US n" 2 523 744, on a décrit un procédé plus élégant pour préparer l'acide aspartique. Ce procédé comporte la condensation d'acétamldo-maonate avec du bromure d1alîyle, suivi de la réaction d'ozone avec l'acétamido-malonate-dtéthyle et d'allyle. On soumet I'ozonide ainsi obtenu à un clivage réducteur par hydrogénolyse en utilisant un catalyseur au palladium et, après oxydation avec un permanganate de métal alcalin, on obtient le diester de l'acide correspondant. Finalement, l'hydrolyse acide de ce dernier composé permet d'obtenir-de l'acide aspartique qu'on isole au moyen d'un dérivé de cuivre.
Un autre procédé est décrit dans le brevet JA n" 7 516 (19513. Selon ce brevet, on condense d'abord l'acétoacétate d'éthyle avec du chloracdtate d'éthyle en présence d'éthyle de sodium et on obtient ainsi l'acétyl-succinate de diéthyle CH3COCH(CH2COOEt)COOEt. Le traitement de 1' acétyl-succinate de diéthyle avec du brome dans un solvant alcalin dilué permet d'obtenir le dérivé bromés après quoi une réaction avec l'ammo- niac liquide et ensuite une hydrolyse acide permettent d'obtenir l'acide aspartique. Le rendement global indiqué est de 21%.
Tous les procédés de la technique antérieure concernant la fabrication des acides a-aminést bien que présentant des particularités intéressantes fort nombreuses sur le plan théorique, n'ont qu'un intérêt assez faible sur le plan pratique en raison de la complexité des divers stades, du prix élevé des matières premières et de la faiblesse des rendements obtenus.
En conséquence les principaux buts de l'invention sont : - de fournir un procédé nouveau de préparation directé de dérivés acylés d'acide a-aminés contenant un maximum de 6 atomes de carbone ; - de fournir un procédé simple et nouveau comportant une réaction "propre" pour la préparation directe de dérivés acylés d'acides a;aminés contenant au maximum 6 atomes de carbone ; et - de fournir un procédé simple et nouveau qui utilise des matières premières bon marché pour la préparation directe de dérivés acylés de l'acide aspartique et de la leucine, que l'on peut facilement convertir en acide aspartique libre ou en leucine libre respectivement.
Selon l'invention, le procédé de préparation directe d'un dérivé acylé d'un acide -aminé ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone est caractérisé en ce qu'il consiste à former un produit d'addition d'un amide primaire avec l'acide glyoxylique ou des esters de celui-ci et à faire réagir ce produit d'addition en présence d'un catalyseur acide avec une oléfine de formule dans laquelle R1 peut représenter Cl3, 'n groupe halogène ou OAc, et R2 peut représenter H, CH3 ou un atome d'halogène, à la condition que, lorsque R1 est OAc, R2 ne soit pas un groupe halogène.
Les acides a-aminés auxquels se rapporte l'invention sont l'acide aspartique et la leucine.
L'expression "amide primaire" utilisée dans le présent mémoire englobe les amidesjprimaires et les carbamates primaires, par exemple de méthyle, d'éthyle, de butyle, etc.
Préparation d'une oxazine d'hydroxv-leucine (5,6-dihydro-4- carbométhoxe-6.6-diméthyl-2-phényl-4H-1.3-oxazine).
On utilise l'c'-méthoxy-hippurate de méthyle comme produit d'addition pour la réaction avec l'isobutylène en présence d'un catalyseur qui est le trifluorure de bore au sein d'un milieu solvant d'éther éthylique. Pour préparer ce produit d'addition, on procède comme suit : dans un bain refroidi à la glace et agité, on introduit 12,7 g d'acide ~hydroxy-hippurique dans 150 mi de méthanol absolu et 2,0 ml d'acide sulfurique à 96%.
On agite le mélange à température ambiante pendant 48 heures puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de NaHC03 à température de glace et on extrait la matière organique à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. Le séchage sur du sulfate de magnesium, la filtration et l'évaporation du solvant laissent une huile qui est cristallisée dans du pétrole léger (40 à 60 C). On purifie le produit d'addition par filtration à travers l'alumine neutre désactivée et élution avec du benzène. Le point de fusion du produit d'addition est de 86-870C et le ren devent est de 80%.
Préparation de la dl-leucine à Partir de la lactone de N-benzovl- s-hydroxy-dl-leucine.
On mélange 1,293 g (5,5 mM) de la lactone obtenue dans l'exemple 1 avec 250 mg d'acide naphtalène-sulfonique. 40 ml de toluène et 1,2 ml de n-butanol et on soumet au reflux pendant 48 heures pour chasser l'eau par voie azéotropique. On concentre la solution à un petit volume, on dilue avec de l'acétate d'é thylesenXlave avec de l'eau et une solution à 10% de bicarbonate de sodium pour élimi.ner l'acide naphtalène-sulfonique, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On dissout le résidu dans 100 ml d'hexane chaud et on filtre rapidement pour faire disparaitre les traces de lactone n'ayant pas réagi, puis on concentre.On soumet l'huile visqueuse à une hydrogénation dans un appareil Parr en utilisant 50 mi de méthanol comme solvant et 50 mg de Pd comme catalyseur. ce qui permet d'obtenir 1,583g d'ester n-butylique de N-benzoyl-dl-leucine. On hydrolyse l'es- ter brut en utilisant 25 ml d'une solution hexanormale de HCl sous reflux péndant 16 heures. Après refroidissement, on extrait la solution avec de l'éther éthylique pour éliminer l'acide benzoïque et on évapore.On dissout le résidu dans de l'eau et on le traite avec une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium0 Les cristaux blancs précipités de dl-leucine qu'on récupère de la matière solide précipitée et qu'on cristallise dans l'étha nol représentent 511mg (rendement de 70,5% par rapport à la lactone), le point de fusion étant de 330 C.
Préparation d'acide N-carbobutoxy-dl-aspartigue.
On agite à température ambiante dans de l'éther sec un mé lange de 5,85 g (0,05 M) de carbamate de n-butyle et 4,65 g (0,05 M) d'acide glyoxylique monohydraté jusqu l'obtention d'une solution limpide. On évapore le solvant et ontriture le résidu avec de l'éther de pétrole. Les cristaux blancs d'oc hydroxy-N-carbobutoxy-glycine (produit d'addition) représentent 5.95 g, le point de fusion étant de 75-76C.
On agite t191 g de ce produit d'addition avec 10 ml de dichloréthylène à OOC et on verse ce produit dans un mélange froid de 5 ml d'acide sulfurique concentré et 5 ml d'acide acé tique glacial. On agite à température ambiante pendant 48 heu res environ, puis on verse le mélange de réaction sur la glace et on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On obtient une petite quantité d'un second produit d'addition (C4HgO CONH)2.
CHCOOH qu'on sépare par filtration ; on sèche l'extrait d'acé- tate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on concentre. On triture avec du chloroforme et on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et on obtient 1,085 g du produit indiqué dans le titre à l'état pur et ayant un point de fusion de 114 C.
EXEMPLE 6 Préparation d'acide N-benzoyl-aspartiqne.
On dissout 7,53 g (0.03 M) d' -hydroxy-hippurate de butyle dans 250 ml d'acide sulfurique froid à OOC et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 19,2 g de dichloréthylène. On poursuit l'agitation pendant 16 heures et on verse le mélange de réac tion sur de la glace pilée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur,MgS04 et on évapore pour obtenir ainsi-7,7 g d'un produit huileux (rendement 87,5%). On hydrolyse l'ester butylique dans 20 ml d'un mélange 411 d'acé tone et d'acide chlorhydrique à température ambiante pour obte nir l'acide N-benzoyl-aspartique qui est identique au produit obtenu à partir du chlorure de benzoyle et d'acide aspartique.
Préparation d'acide N-carboéthoxy-aspartique.