INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Quand ces prodüits réagissants d'halogénation sont utilisés par l'intermédiaire du carbanion de la matière de départ (1), les matières de départ (1) sont traitées par un produit réagissnat de formation d'anion (hydrures de métal alcalin, amidures de métal alcalin, alkylates de métal alcalin, dialkylaminelithium, hexaalkyldisilazanelithium, trialkylamine, produits réagissanes de Grignard, etc...) pour former un carbanion, suivi de l'action d'un produit réagissant d'halegénaion. La réaction est de préférance réalisée dans un solvant neutre, à une tompérature inférietre afin d'éviter des réactions secondaires.
La réaction d'une matière de départ avec les produits réagissants d'halogénation est de préférence réalisée dans un solvant inerte.
Les solvants comprennent un hydrocarbure (par exemple le pantane, l'hexane, le benzène, la toluène, etc...), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, etc...), un cater (par exemple l'acétate d'éthylem l'acétate de butyle, le benzoate de méthyle, etc...), une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexanone, la benzophénone, etc...), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, le tétrahyêrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, la morpholine, l'anisol, etc...), un alcool (le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, l'alcool ton zylique, ete..-.), un acide carboxylique (par exemple l'acide acéti- que, l'acide propionique, etc...), une base (par exemple la butyla mine;; la triéthylamine, la pyridine, la picoline, etc...), une amide (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc...), un nitrile (l'acétonirile, le benzonitrile, etc...), un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde (le dl- méthylsulfoxyde, etc...), l'eau, des solvants liquides à base d'am- moniac, et d'autres solvants et laurs mélangés.
Des solvants spécialement préférables sont un hydrocarbure aromatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une amide et un acide, en tant que solvants.
L'isomérisation eis-trans so produit éventuellement du rant laréaction à l'emplacement du substituant en position a l'isomère géométrique, cette réaction étant comprise dans le domai ne de protection de la présente invention.
L'halogénation de composés qu'on peut représenter par la formule (I), pourvu que Y soit différent d'un radical ainino, a Ju lieu régulièrement dans certains cas et avéc difficulté dans d'en- tres cas. La difficulté principale était la position où les atomes d'halogène ont été introduits. En d'autres termes, la priorité de la position désirée par rapport à une autre position dans la mo- léoule pour l'halogénation était plutôt faible et elle diffèrait d'un composé à un autre.Un autre facteur qui limite Y au domeine donné ci-dessus réside non pas dans l'halogénation mais dans les réactions suivanes, c'est-à-dire i) facilié e suppression de protection pour donner un composé (I) où Y est le groupe hydroxy, et ii) aptitude à cycliser en donnant le composé de céphern désiré (4). les composés représentables par la formule (I), pourvu -bC Y soit différent d'un groupe hydroxy se cyclisaient de manière inefficace GU de manière négligeable. D'après ces observations, Y est limité pour comprendre un groupe hydroxy et un groupe amino substitué, comme on l'explique ci dessus.
La suppression de la protection 2) du composé (2) peut être réalisée en traitant le composé (2) par une solution aqueuse d'acide pour le composé de hiazolinoszétidine, et en traitant le composé (2), où R est; un groupe acyle carbonique, par un acide de Lewis.
La décomposition du compesé d'azétidinothiazoline par une solution aqueuse d'acide est une nouvelle réactIon générique pour obtenir les dérivés de 4-mercapto-3-acylamino carboxylique-2 oxoazétidine selon le schéma de réaction saivant : où ' est un groupe d'un radical acyle R'CO; R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné (par exemple un groupe alkylem alkényle, aralkyle, aryle), un groupe acyle dérivé d'acide organique ou miné..
ral, un groupe silyle, sulfényle OU un autre groupe monovalent de protection du radical amino, éventuellement substitué par une fonc- tion halogénée, soufrée, oxygénée, azotée, carbone ou phosphorée, à laquelle on s'est référé ci-dessus.
le procédé peut titre réalisé par traitement d'une thiazo- linoazétidine (5) par un acide et de l'eau La réaction de l'eau est nécessaire pour la coupure du noyau de thiazoline afin e donner les groupes 4-mercapto et 3-acylamino du noyau d'azétidine.
L'acide préférable comprend un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'accide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phesphorique, l'acide perchlorique l'acide chlorique), un acide sulfoni- que (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide arylsulfoniwue, un acide aralkylsulfonique. spécialement un acide α-haloalcanesulfe- niwue), un acide α;-halocarboxylique, un acide polycarboxylique et, de préférence, des acides ayant des constantes de dissociation d'au moins 0,0IV Des acides plus spécifiques comprennent des acides Dot par exemple l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluorométhamesulfonique, l'acide trichlorométhanesulfonique, l'acide borofluorhy urique, l'acide chlorhydrique, L'acide fluorhydrique, l'acide hromhy- dorique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzènesulfe- nique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromobenzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfoniquem etc...
Des solvants très préférables sont des solvants polaires capables de dissoudre l'eau et l'acide (par exemple l'éther, une cétone, un alcool, une amide, un sulfoxyde, l'eau), des solvant capables de dissoudre la matière de départ (5) (par e-xemple un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une cétone), et leurs mé langes.
Lorsqu'on utilise un acide fort, une réaction secondaire, par exemple une décomposition du noyau d'azétidinone, peut avoir lieu. le rende-ment- peut titre amélioré par le choix des conditions réactionnelles, par exemple la concentration, la température, le temps de réaction, etc... Généraleinant, la réaction se déroule même à la température ambiante rapidement, quelquefois en 10 minutes 1 heure, pour donner- le composé recherché, avec un rendement élevé.
Les N-arylsulfonyl-L-arginines XXI qui servent de produits de départ de la préparation des halogénures de N-arylsulfonyl L-arginyle XXII peuvent elles-mêmes être préparées par condensa- tion de la L-arginine Il avec la quantité pratiquement équimoléculaire d'un halogénure d'arylsulfonyle VII par un mode opératoire analogue à celui décrit pour la condensation d'un L-argininamide avec un halogénure d'arylsulfonyle.
(d) Guanidylation d'un N-arylsulfonyl-L-ornithinamide ou d'un sel d'un tel amide formé par addition avec un acide.
Le procédé peut entre illustré par le schéma dans lequel R et Ar ont les significations indiquées précédemment.
Le N-arylsulfonyl-L-argininamide I est préparé par guanidylation d'un N-arylsulfonyl-L-ornithinamide XXIII à l'aide d'un agent guanidylant @lassique tel qu'une O-alkylisourée, une S-alkylisothiourée, le 1-guanyl-3,5-diméthylpyrazole ou le carbodiimide. les agents guanidylants préférés sont les O-alkyl- isourées et les S-alkylisothiourées.
la guanidylation du N2-arylsulfonyl-l-ornithinamide XXIII à l'aide de la O-alkylisourée ou de la S-alkylisothiourée est en général effectuée dans un solvant en présence d'une base à une température comprise entre 00C et le point d'ébullition du solvant en une durée de 30 mn à 5 heures.
Parmi les bases les plus appréciées, on citera la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium et le méthylate de sodium. La base est utilisée en quantités de 0,01 à 0,1 équivalent pour-un équivalent du N2-arylsulfonyl-l-ornithinamide, Parmi les solvants les plus appréciés, on citera l'eau, un mélange eau-éthanol et un mélange eau-dioxanne.
Lorsque la réaction est terminée, on isole le N2-arylsul fonyl-l-argininamide I par évaporation du solvant suivie de l'élimination de l'excès de base et du sel formé à l'aide d'un lavage à l'eau.
Par ailleurs, on peut préparer par des techniques d'estérification tout à fait classiques et bien connues des esters dérivées dun N-arylsulfonyl-L-argininamide et répondant à la formule I dans laquelle R2, R5, R8, Rg, R10 ou R11 représentent des radicaux alkyles, araîkyles, aryles ou 5-indanyle à partir d'acides carboxyliques dérivés du N2-arylsulfonyl-L- argininamide et dans lesquels R2, R5, R8, Rq, R10 ou R11 représente un atome d'hydrogène. Inversement, on peut préparer les acides carboxyliques à partir des esters par des techniques classiques d'hydrolyse ou d'acidolyse. Les conditions d'estérification, d'hydrolyse ou d'acidolyse sont bien connues des techniciens en la matière.
Les N2-arylsulfonyl-L-argininamides I selon l'invention forment des sels par addition avec des acides organiques et minéraux variés. Certaine des N-arylsulfonyl-L-argininamides portant un groupe carboxyle libre et dans lesquels R2, R5, R8, R9, R10 et R11 représente un atome d'hydrogène, forment des sels avec des bases minérales ou organiques variées.
les produits des réactions décrites ci-dessus peuvent etre isolés à l'état libre ou à l'état de sels. On peut en outre obtenir des sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en faisant réagir une base libre avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide benzoïque, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique ou un acide analogue.On peut également obtenir le composé à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique en faisant réagir un acide carboxylique libre avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou d'ammonium, la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la l-éphénamine, la N,N'-dibenzyléthylène-diamine, la N-éthylpipéridine ou une base analogue.
le traitement d'un sel par une base ou un acide conduit à la régénération de l'amide libre.
On a déjà indiqué en introduction que les N2-arylsulfonyl L-argininamides et leurs sels selon l'invention avaient une activité d'inhibition hautement spécifique à l'égard de la throm- bine et étaient pratiquement dépourvus de toxicité; par suite, ces composés peuvent être utilisés comme réactifs de diagnostic pour la détermination de la thrombine dans le sang et/ou pour la prévention et le traitement médical des thromboses.
les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en tant qu'inhibiteurs d'agglomération des plaquettes.
On a comparé l'activité thrombostatique des N2-arylsulfonyl- L-argininamides selon l'invention à celle d'un- médicament thrombostatique connu, l'ester méthylique de la N-(p-tolylsulfonyl) L-arginine, par détermination de la durée de coagulation du fibrinogène. La mesure de la durée de coagulation du fibrinogène a été effectuée selon le mode opératoire ci-après.
A des parties aliquotes de 0,8 ml d'une solution de fibrinogène préparée par dissolution de 150 mg de fibrinogène de bovins (fraction I de Cohn) de la firme Armour Inc. dans 40 ml d'un tampon de sérum physiologique boraté (pH 7,4), on a ajouté dans un cas 0,1 ml de tampon de sérum physiologique boraté à pH 7,4 (solution témoin) et dans les autres cas une solution de la substance étudiée dans le même tampon ; on a ajouté aux solu- tions, au bain de glace, 0,1 ml d'une solution de thrombine (à 5 unités par ml) de la firme Mochida Pharmacentical Co-, Ltd.
Immédiatement après le mélange, on transfère les échantillons du bain de glace dans un bain maintenu à 250C. On note les durées de coagulation qui sont les durées écoulées entre le moment où on a transféré au bain à 250C et le moment où apparaissent les premiers filaments de fibrine. En l'absence de médicament, la durée de coagulation est de 50 à 55 s. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après. L'expression "concentration nécessaire pour doubler la durée de coagulation" désigne évidemment la concentration de substance active nécessaire pour porter la durée de coagulation, normalement de 50 à 55 s, jusqu'à 100 à 110 s.
Ltinvention concerne un procédé pour la fabrication de plan de travail pour table à dessiner.
Dans ce domaine on sait que les plans de travail pour les tables à dessiner disponibles sur le marché sont fabriqués en bois, le plus généralement lamelé collé, de façon à limiter au maximum les déformations dues tant aux variations de température qu'aux charges valllbles appliquées en différents points du plan de travail. De plus, les plans de travail actuellement connus sont, en général et afin dtéviter un poids préjudiciable à leur maniabilité, munis de raidisseurs extérieurs, notamment au niveau de leur appui sur un support.
En outre la surface dtappui du plan de travail sur son support doit être suffi- sante pour que la répartition des charges n'entraxe pas une déformation, ins- tantanée ou permanente du plan de travail.
Les contraintes de fabrication dues à remploi dtun matériau dont il im porte de maîtriser de façon durable les évolutions dans le temps, sont import tantes tant sur le plan de la qualité des bois employés que sur celui des moyens à mettre en oeuvre pour assurer une certaine stabilisation dudit matériau.
Le but de l'invention consiste à trouver un procédé qui autorise ltemploi drun matériau présentant une constance dans ses qualités, supérieure à celle du bois > du moins pour la fabrication des plans de travail pour tables à dessiner, et dont la mise en oeuvre s'avère à Ia fois plus facile et plus économique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait que lton prend deux plaques de tôle de dimensions semblables formant lt-une le recto et l'autre le verso du plan de travail que lton intercale entre ces deux plaques un élément de dimensions correspondantes à celles des plaques et formé par une pluralité d'alvéoles, puis que Iton solidarise par collage lesdites plaques et ledit élément, ce dernier étant destiné à assurer le rai4-ssement du plan de travail et à jouer le le d'amortisseur de vibrations et dtisolant acousti.
Le principal avantage du procédé réside dans la facilité de mise en oeuvre du matériau employé, dans ltabaissement du prix de revient de la fabrication/ dans la cohésion et dans la rigidité du plan de travail obtenu.
Un autre avantage important résulte de la possibilité de fabriquer des tables de grandes dimensions par 12emploi de feuilles de métal laminées dtune seule pièce, feuilles dont la rigidité est obtenue par l'élément alvéolaire intercalé entre les deux faces de la table.
Le plan de travail fabriqué selon le procédé est caractérisé - par le fait que les commandes drorientation et de positionnement passent entre les plaques recto et verso du plan de travail; par le fait que les deux faces de la table sont en métal magnétique sur la totalité de leur surface.
Les principaux avantages du plan de travail pour table à dessiner fabriqué selon le procédé de lrinvention résident en premier lieu, dans le fait que la rigidité obtenue permet de supprimer les dispositifs extérieurs placés sur les plans de travail connus afin dten éviter les deformations.
En n secondYieu, cette rigidité permet aussi de placer le plan de travail sur un support unique.
En troisième lieu, llexistence d'un espace vide entre les deux plaques recto, verso formant le plan de travail espace occupé seulement par brélé ment alvéolaire, permet de faire passer les commandes de la table simplifiant ainsi les contraintes de fabrication. En quatrième lieu, ltutilisation de plaques en métal perméable magnétiqueent autorise la fixation de tous documents, papiers, calques etc. . au moyen de plots aimantés ou de plaques en toute matière, caoutchouc, plastique contenant des éléments métalliques aimantés.
Dtautres avantages ressortiront de la description qui va suivre dtune forme d'exécution non limitative et du dessin dans lequel la figure 1 représente une vue en perspective, la figure 2 est une vue des différents éléments constituant le plan de travail, la figure 3 représente un désil de ltélément alvéolaire.
La figure 1 représente une vue en perspective du plan de travail dépourvu de ses accessoires habituels tels qutappareil à dessiner. Le plan de travail est constitué dtune face 1 utilisée pour le dessin, face appelée recto pour la com modité de la description, et dtune face 2 appelée verso, les deux faces 1, 2 étant séparées par un chant 3.Il peut reposer sur un pilier unique 4, muni dçun dispositif (non référencé) permettant de régler la hauteur d'utilisation et daun pied 5 assurant sa stabilité, dispositif dont les commandes (non représentée) passent dans 17intérieur du plan de travail 1 et 2s entre les faces 1 et 2 La figure 2 montre comment les bords la, Za les plaques constituant les pliée6, faces 1, 2, recto, verso du plan de travail sont p erpendiculairement au plan de chaque face à emboiter, en ménageant un espace vide de 17épaisseur du chant 3 entre lesdites faces.Cet espace est rempli, au moment de 17assemblage, par un élément alvéolaire 6 constitué par les alvéoles 7 en forme de nid dra beilles dont les parois 8 sont minces et disposées selon un hexagone régulier.
L'assemblage des faces 1 et 2 entre lesquelles est intercalé 17élément 6 se fait par collage de façon à ce que la cohésion entre ces éléments soit comte et assure une rigidité totale du plan travail ainsi fabriqué. A la rigidité ainsi obtenue rajoute un élément important du à la présence de cellules emprisonnant chacune un petit volume diapir dans les alvéoles 7 de lrélément 6 : il stagit de 11 effet dtisôîation acoustique. En effet, ltonde sonore produite par un choc sur un point quelconque du plande travail ne se transmet pas.
Ce plan de travail métallique n'est pas plus sonore qu'une planche en bois et la constitution alvéolaire de son épaisseur l'empêche de devenir une caisse de résonnance. Le collage a pour effet de fermer chaque alvéole 7 renforçant ainsi la rigidité du plan de travail puisque les forces de torsion doivent sfexer- cer sur chaque alvéole 7 qui constitue une cellule indépendante avec des pa rois 8 absolument rigides. De plus la résistance du plan de travail à lécra- sement est augmentée à la fois par des dièdres 9 que les parois 8 forment entre elles et par la résistance à la compression du volume dtair emprisonné dans chaque alvéole 7.
La largeur des rainures (.7' ) est sensiblement supérieure à l'épaisseur des ailettes afin de permettre leur libre dégagement à l'instant initial du pivotement. Be moyen de verouillage de l' empennage en configuration déployée est reporté de la pièce (c) dans les figures précédentes sur la pièce (B) et est constituée par un jonc élastique-indiqué par la référence (16").
A titre d'exemple d'exécution d'un moyen permettant d'amortir le mouvement de translation de la pièce (C) et par voie de consé- quence le choc du talon de butée (5)des ailettes sur le tube (12) une bague en métal mou (20) est inséréeà l'intérieur du tube (33.
La Figure 5 représente une vue latérale en coupe de ltempen- nage de la Figure 4 dans la configuration déployée. le fonctionnement de l'empennage reste identique à celui décrit précédemment toutefois par la réduction de la masse de la pièce mobile (C) conjointement à l'adjonction d'une bague (20) réalisée dans un métal mou le choc des ailettes est minimisé. Le moyen de vérouillage de l'empennage dans la configuration déployée, est réalisé par exemple par un jonc élastique (16") qui vient bloquer le bord extrame du tube (12) de la pièce (C).On peut aussi noter que lorsque la liaison entre l'empennage et le culot du projectile est réalisée de façon étanche la cloison (9)de la pièce (B) peut être partiellement éliminée et se-terminer par une simple protubérance fournissant le moyen d'varlet de la pièce (C) lorsque l'empennage est dans la configuration déployée.
Bes Figures 6 et 7 représentent une autre variante d'exécution selon l'invention d'un empennage déployant. Cette variante a pour objet de fournir ultérieurement, moyennant quelques adaptations particulières de structure, un moyen de loger et de disposer des accessoires,par exemple, un percuteur relais comme il sera décrit en détail par ailleurs. Dans cet exemple l'élément (C) est fixé sur le culot d'un projectile (P) non représenté, et disposé en X.
Si l'on se reporte à la Figure 6 qui représente une vue latérale en coupe d'un empennage selon l'invention on retrouve les éléments de base (A), (B) et (C) constitutifs de l'empennage déployant, La pièce (B) de l'ensemble de motorisation comporte, solidaire de sa cloison (9), un cylindre (40)concentrique dont le diamètre est notablement inférieur au diamètre du tube (12) de la pièce (C) de manière à conserver la cavité (Q) qui dans ce cas est torique.
L'extrémité du cylindre (40) se termine par une tete (41)dont le diamètre est sensiblement égal au diamètre intérieur du tube (t2), l'étanchéité de cette tête (40) de cylindre est assurée par un joint torique (42') inséré dans une gorge annulaire (42). Pour faciliter ltembottement des pièces (B) et (C), la cloison (17) peut etre percée d'un trou minuscule, ou mise en place ultérieurement à l'opération d'emboîtement.
La Figure 7 représente l'empennage décrit ci-dessus dans la configuration déployée,le fonctionnement de cette variante de l'invention reste identique à celui décrit antérieurement.
On remarquera que le choix judicieux de la position de l'orifice d'admission (18) des gaz dans la cavité (Q)permet d'obtenir un effet de valve au moment du déplacement de l'empennage ; en effet, dès que la pièce (B) se déplace, 11 orifice (18) se trouve évincé de la cavité (Q).
La Figure 8 représente une vue latérale en coupe d'un empennage exécuté selon l'invention dans son application à un projectile de mortier équipé de sa propre charge pyrotechnique de lancement.
Dans ce type de projectile, un appendice portant la charge propulsive est fixé sur le culot du projectile. Cet appendice est partie intégrante du projectile et ainsi l'empennage est disposé à l1ex- tremité postérieure de cet appendice.
Sur la Figure 8, l'ensemble porte-charge associé à l'empennage est représenté suivant une vue latérale en coupe et l'on retrouve les éléments constitutifs (A), (B) et (C) de l'empennage. Cet ensemble est fixé sur le culot du projectile (P), placé en X et non représenté, comme connu en soi. La liaison projectile porte-charge est constituée par une cavité (60) dotée d'un pas de vis (61). A l'intérieur du tube (12) constituant,d'une part,le porte-charge et,d'autre part,l'élément (C) de l'ensemble de motorisation de l'empennage est placée une cartouche d'amorçage (62) qui est positionnée par une bague (63) maintenue par encastrement dans l'épaisseur du tube (12). Dans la paroi du tube (12) sont ménagés des évents (64) permettant le passage des gaz de combustion de la cartouche et l'allumage d'éventuels appoints de charge si nécessaire, ces appoints de charges sont disposés de façon conventionnelle autour du tube (12).
La partie centrale du cylindre (40) est traversée par une tige relais de percussion (55) pouvant coulisser librement. La course du relais de percussion est limitée, par un jonc 456) venant en butée, d'une part, contre la paroi d'une cavité (67) pratiquée dans la tête du cylindre (41), et d'autre part, contre unerondelle(68) obturant partiellement la cavité (67).
On examinera d'abord le montage des différents éléments constituant l'ensemble porte-charge empennage. La pièce (C) est équipée de ses accessoires: la rondelle (63),le joint torique d'étanchélté (15') et le jonc élastique (16'). La pièce (B) reçoit le joint d'étanchéité (42'), la tige relais de percussion (55) équipée de son jonc (56), et la cavité (67) de la tête (41) du cylindre (40) est partiellement obturée par la rondelle (68).