INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Pour assurer cette stabilisation, un premier moyen consiste à munir les rouleaux 10 de saillies circonférentielles 18 de faible hauteur, par exemple de l'ordre de 4 mm et d'un espacement quelconque. En outre, on prend la précaution, comme représenté sur la fig. 3, de placer les rouleaux auxiliaires 10 munis de ces saillies 18 à l'avant du dispositif par rapport au sens d'avancement normal du véhicule. De cette manière, lorsque les roues motrices du véhicule se déplacent latéralement sur les rouleaux 10, leur bandage pneumatique vient accrocher une saillie 18, ce qui produit un effort latéral résistant situé à l'avant du centre de la roue et a par suite pour effet de redresser la position de celle-ci, en jouant notamment sur l'élasticité des dispositifs de liaison, et de réduire la valeur de ce déplacement.Ceci est encore plus valable si les roues sont directrices, c'est-à-dire dans le cas de tractions avant, puisque dans ce cas la roue pourra effectivement tourner autour de son pivot et contrebraquer automatiquement dans le sens voulu à condition de laisser libre le volant de direction. En outre, aux deux extrémités de chacun des deux rouleaux 10 peuvent être prévues des joues 19 de plus grande hauteur et ayant un effet ultime encore plus important pour éviter toute chute des roues au-delà de l'extrémité des rouleaux.
Une autre mesure consiste à disposer à l'extrémité des deux ou des quatre pistes de roulement 12 des rampes 20 inclinées vers l'extérieur comme représenté sur la fig. 1, ces rampes étant placées de manière à supporter les roues non motrices 21 du véhicule en étant d'une position et d'une longueur déterminées pour pouvoir recevoir ces roues non motrices quel que soit l'empattement du véhicule. En particulier, la rampe 20 située du côté de l'entrée du dispositif par rapport au sens d'avancement 13 reçoit les roues arrière 21 non motrices des véhicules à traction avant, comme représenté entrait plein sur la fig. 1 alors que la rampe 20 située du côté de la sortie reçoit les roues avant directrices des véhicules à traction arrière, comme représenté en trait interrompu sur la figure.
Dans les deux cas, l'effet de cette rampe combiné avec le poids porté par l'essieu non moteur du véhicule est d'exercer un effort de traction représenté par les flèches 22 ou 23 sur la fig. 1 et se transmettant au niveau de ltessieu moteur en position sur les rouleaux. Chacune de ces forces est en fait la composante horizontale de la force de réaction 22a de la rampe 20 sur la roue correspondante, cette dernière force étant perpendiculaire à la rampe inclinée, donc inclinée elle-méme dans le sens représenté. Il en résulte que le véhicule tend à se positionner de telle manière que ses roues motrices 11 comme ses roues non motrices 21 soient le plus bas possible et pour cela, que le véhicule soit bien perpendiculaire à l'axe des rouleaux. En effet, toute mise en position oblique produirait une ascension des roues 11 ainsi que des roues 21 et par suite du centre de gravité du véhicule.
Les deux dispositifs décrits précédemment apportent un effet de stabilisation important. Toutefois, certaines voitures usagées ou plus ou moins chargées présentent un déséquilibre tel que le train moteur en rotation dérive infailliblement dans un sens ou dans l'autre suivant l'axe des rouleaux. Etant donné que l'appareil doit fonctionner dans toutes les conditions, afin d'imposer une limite dans la course de ce mouvement latéral, on dispose de part et d'autre de la voiture deux butées tampon 34. Ces tampons 34, visibles sur les fig. 1 et 3 sont constituées d'une armature métallique plate 35 recouverte d'une couche de caoutchouc mousse 36 de quelques centimètres d'épaisseur.Chacune des armatures métalliques 35 est fixée à l'extrémité d'une tige transversale 37 pouvant coulisser dans l'extrémité 38 d'une bielle 39 dont l'autre extrémité 40 tourillonne autour d'un axe 41 porté par un support 42 lui-même fixé sur le châssis 1. Ceci permet de basculer l'ensemble de la position représentée en trait plein sur la fig. 1, à celle représentée en trait interrompu.
En outre, des moyens de blocage non représentés permettent de régler la position en hauteur et en largeur des butées tampon 34 avant la mise en rotation des roues, ces réglages ne nécessitant aucune précision.
Dans ces conditions, si la voiture se déplace, l'une des butées vient en contact avec le bas de caisse ou la carrosserie de la voiture. Le caoutchouc mousse a tendance à s'écraser et la compression s'exerce jusqu'à ce que la force de réaction équilibre parfaitement la poussée de la voiture. Et ceci à toutes les vitesses de rotation. Par ailleurs, même si la dérive est rapide et le choc brutal, l'élasticité et le coefficient d'amortissement naturel du caoutchouc mousse sont tels qu'il y a stabilisation sans ricochet ni oscillation, ce qui permet d'effectuer la mesure normalement en toute sécurité.
La partie de la butée qui assure le contact a des dimensions suffisantes, de préférence 5 à 10 dm2, pour que la pression reste faible et homogène. Comme par ailleurs la peau du caoutchouc mousse utilisé est très souple et ne fait pas ventouse, la butée peut venir en contact d'une zone rigide de la carrosserie sans risque de déformation ou de dégradation de la peinture.
Enfin, après avoir fait la mesure et la courbe d'étalonnage de la manière indiquée, il faut encore évacuer le véhicule de sa position de mesure. Ceci ne peut pas être obtenu sans dispositif auxiliaire puisque précisément la mise en rotation des roues motrices du véhicule n'a aucun effet sur le déplacement de celui-ci. Conformément à l'invention, il suffit pour pouvoir déplacer le véhicule de bloquer les rouleaux 10 du côté de la sortie. Ceci peut par éxemple être obtenu simplement au moyen de deux verrous 24 commandés manuellement à partir d'une poignée 25 et par l'intermédiaire d'un arbre de transmission 26, ces verrous venant agir chacun sur une roue dentée 27 solidaire d'un des rouleaux 10.On voit en particulier sur la fig. 4 que chacun des verrous 24 comporte plusieurs dents qui s'engagent avec celles de l'engrenage 27 correspondant afin de répartir les efforts et que la manoeuvre du verrou dans sa portée dé coulissement 28 est opérée au moyen d'une came excentrique 29 calée sur l'arbre 26 et agissant entre deux surfaces planes parallèles 30 et 31 portées par un prolongement 32 du verrou 24.
Il faut cependant remarquer que ces dispositifs de verrouillage ne positionnent chacun des rouleaux 10 qu'à une demi-dent près ce qui risque par conséquent, lors des efforts d'adhérence exercés par la roue motrice du véhicule pour franchir les rouleaux 10 bloqués de provoquer sur les rouleaux de mesure 6 un déplacement différentiel avec un couple nettement plus important que celui pour lequel est prévu l'accouplement 7. Etant donné cependant qu'il s'agit d'un accouplement élastique et que celui-ci tolère un certain débattement angulaire, on peut éviter de fausser cet accouplement en prévoyant pour les engrenages 27 un pas angulaire de denture inférieur à l'angle de débattement ainsi toléré par l'accouplement 7.
A titre de perfectionnement, il est également possible d'ajouter sur le dispositif un moteur électrique d'entraînement 33 actionnant un des arbres 5 ce qui permet alors de faire la mesure après avoir placé le véhicule au point mort. Ceci permet de réaliser beaucoup plus facilement, par des moyens électriques ou électroniques connus, une régulation de la vitesse du moteur 33 pour maintenir des paliers de vitesse précis, au besoin par asservissement à partir du dispositif 16 précédent, ce qui est plus facile que de maintenir par action du pied sur l'accélérateur du véhicule l'indicateur de vitesse à une valeur constante. Dans ce cas alors, l'indication fournie sera inverse c'est-à-dire qu'à chaque vitesse réelle déterminée correspondra la vitesse compteur mesurée, ce qui permet de construire la courbe d'étalonnage exactement de la même manière.
Le rapport masse de la poudre végétale/volume du mélange d'extraction et d'hydrolyse simultanées est compris, conformément à l'invention, entre 1/1 et 1/30.
Conformément à la présente invention, la durée du traitement d'extraction et d'hydrolyse simultanées est avantageusement comprise entre 2 et 12 heures.
Selon une modalité avantageuse de l'invention, le mélange qui réalise l'extraction et l'hydrolyse simultanées peut être récupéré et réutilisé.
La température à laquelle est réalisé le traitement d'extraction est avantageusement la température ambiante, l'hydrolyse simultanée se faisant à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Suivant un mode de réalisation préféré du procédé objet de la présente invention, les sapogénines sont extraites de la solution hydro-alcoolique par extraction liquide-liquide avec un solvant approprié contenant de 0,05 à 0,5 g de potasse par gramme de poudre végétale.
Conformément à la présente invention, les végétaux soumis au traitement d'extraction-hydrolyse des sapogénines qu'ils contiennent, par extraction et hydrolyse acide simultanées conforme à la présente invention, sont constitués par du matériel végétal pris dans le groupe qui comprend les familles végétales de la classe des Monocotylédones ou des Dicotylédones, et notamment par des Dioscoréacées, des Papilionacées et des Zygophyllacées, et plus particulièrement par des tubercules de Dioscoréacées et par des graines de Papilionacées et de Zygophyllacées, la source de sapogénines pouvant être constituée, dans certains cas, et en particulier dans le cas de l'utilisation de Zygophyllacées, par la plante entière.
Pour la mise en oeuvre du nouveau procédé d'extractionhydrolyse des sapogénines par extraction et hydrolyse acide simultanées, conforme à la présente invention, l'on opère, de préférence, dans les conditions exposées ci-après Le matériel végétal qui est mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention, pour en extraire des sapogénines propres à constituer des matières premières pour la fabrication de médicaments stéroïdiques, est essentiellement constitué par des végétaux appartenant à des familles végétales de la classe des Monocotylédones ou de celle des Dicotylédones, et notamment par des Dioscoréacées et des Amaryllidacées, par des Papilionacées et par des Zygophyllacées.
Il est connu d'extraire les sapogénines stéroïdiques des Dioscoréacées et des Amaryllidacées ; en particulier, la diosgénine est obtenue à partir de Dioscoréacées, notamment de Dioscorea floribunda Mart et Gal, dont la teneur en diosgénine est de l'ordre de 3 à 4 % du poids sec des tubercules de la plante, et l'hécogénine est extraite d'Amaryllidacées du type des Agaves et notamment du Sisal, dans lesquelles elle est présente dans des proportions assez faibles, de l'ordre de 0,1 à 0,2 %. Toutefois, l'aire de dispersion de ces Dioscoréacées comprend essentiellement le Mexique, la Chine et Porto Rico, tandis que le Sisal est principalement cultivé en Afrique Orientale et au Mexique (Yucatan). De ce fait, l'approvisionnement en ces matières végétales présente des difficultés.
De plus, les Dioscoréacées qui représentent une source importante de diosgénine requièrent, dans le cas où elles sont cultivées, une occupation du terrain de l'ordre de 3 à 4 ans, ce qui réduit notablement la rentabilité de l'utilisation de ces végétaux. Elles requièrent, en outre, en pareil cas, des moyens culturaux relativement compliqués, puisqu'un support leur est nécessaire et que les tubercules d'où est extraite la diosgénine sont parfois profondément enfouis.
Les raisons qui précèdent ont amené les Inventeurs à proposer 1' utilisation, en dehors des tubercules de Dioscorea floribunda Mart et Gal déjà utilisés industriellement - d'une autre espèce de Dioscoréacées, Dioscorea villosa Linn., dont l'aire de répartition se situe dans les zones tempérées du globe et en parti culier en Europe et aux Etats-Unis, - d'une Papilionacée annuelle, herbacée, Trigonella foenum graecum ou Fenugrec, qui est une plante très largement répartie en Asie, en Afrique et en Europe, notamment dans le Bassin méditerranéen et qui est très facile à cultiver dans des zones climatiques très différentes, - et d'une Zygophyllacée, Tribulus terrestris, mauvaise herbe qui pousse spontanément en quantités apprécia bles dans les champs et au bord des chemins d'Europe, d'Afrique ou d'Asie.
La graine de Fenugrec contient 0,8 % de diosgénine par rapport au poids sec de la graine, alors que la plante entière de Tribulus terrestris présente une teneur similaire en diosgénine, rapportée au poids sec de la plante, ce qui autorise à former l'hypothèse que la teneur en diosgénine des graines de Tribulus terrestris devrait être sensiblement supérieure à celle des graines de Fenugrec D'autre part, les teneurs en diosgénine indiquées plus haut pour le Fenugrec et pour le Tribulus se rapportent à des végétaux obtenus à l'état naturel, ctest-à-dire à du Fenugrec cultivé sans apport de fertilisant et à du Tribulus parvenu à maturité spontanément, sans culture ; l'on peut donc penser qu'une culture de ces plantes en présence de fertili sants devrait provoquer une augmentation de leur teneur en diosgénine.
Le nouveau procédé d'extraction et d'hydrolyse simultanées de sapogénines stéroidiques à partir de végétaux, conforme à la présente invention, permet une extraction pratiquement quantitative des sapogénines contenues dans les végétaux traités, ce qui a pour conséquence de permettre l'utilisation de matières végétales moins riches en diosgénine que les Dioscoréacées (notamment Dioscorea floribunda Mart et Gal) actuellement utilisées industriellement, mais plus aisément disponibles à cause de leur facilité de culture et d'obtention, d'une fréquence plus grande de leur cycle vital et d'une répartition géographique plus étendue.
En particulier, Dioscorea villosa Linn. présente l'avantage de pouvoir être cultivée en Europe et aux Etats-Unis, d'où son intérêt en tant que matière première, malgré sa teneur en diosgénine généralement inférieure à celle de Dioscorea floribunda Mart et Gal.
Quant à Trigonella foenum graecum L., cette plante, très largement répandue géographiquement, est d'une culture facile, attendu que - sa germination est très rapide et quasi complète, liée à un temps d'occupation du sol relativement court pour boucler le cycle vital de la plante (par exemple, des graines semées au début du printemps dans le Midi de la France ont donné des plantes dont les graines ont été récoltées environ 12 semaines plus tard) - sa culture ainsi que la récolte des graines peuvent se faire à l'aide de machines et nécessitent une main-d'oeuvre réduite - le Fenugrec se contente de sols relativement pauvres en matière organique - de plus, cette légumineuse possède des rhizobium susceptibles d'enrichir le sol en azote de la même manière qu'une plante luzernière.
En ce qui concerne le Tribulus terrestris, répandu dans les aires géographiques les plus diverses, il est encore plus aisément disponible que Trigonella foenum graecum L. puisqu'il pousse spontanément en quantités qui présentent un intérêt industriel.
Le matériel végétal utilisé comme matière première d'où sont extraites les sapogénines est, qu'il s'agisse de Dioscoréacées, de Papilionacées ou de Zygophyllacées, broyé ou laminé dans un appareil de type approprié afin d'obtenir une poudre fine et homogène ou bien des lamelles.
(2) :Dans une solution d'α-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (480 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml) contenant 20 % de nitrométhane, on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (270 mg) dans du chlorure de méthylène conte- nant 20 % de nitrométhane (4 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et il est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'α-[4-mer- capto-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-1-hydroxyé- thylidène)acétate de p-nitrobenzyle (367 mg). Rendement : 99,5 %.
EXEMPLE 9. -III A une solution d'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthlidè ne]acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,00 g) dans un mélange de chloroforme (150 ml) et de méthanol (200 ml), on ajoute de l'acide chlornydrique à 10 % (40 ml) à la température ambiante, et le mé- lange est agité pendant 60 minutes. Le-mélange réactionnel est déver- sé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme La solution d'extrait est lavée à- l'eau, séchée et évaporée pour donner le 3-oxo-7-phénoxyacétamidocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichl orc- éthyle (4,70 g) (mousse). Rendement. : 99,8 %.
EXEMPLE 10. -II Dans une solution d'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl];α-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (63 mg) dans un mélange de méthanol (4 ml) et de chlorure de méthylène (3 ml) , on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,R3 ml) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 75 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hy- droxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (41 mg); p.f. 95,5-99,5 C. Rendement : 82,9 %.
EXEMPLE 11. -III Dans une solution d'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-[2-chloro-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (106 mg) dans un mélange (6 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (2 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (0,93 ml) et le mélange est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Après 40 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec de iteaU- et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une huile jaune (94 mg). Ia purification de l'huile par chromatographie sur couche mince de gel de silice donne, a partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (1 : 2), du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (20 mg). Rendement : 22 %.
EXEMPLE 12. -III Dans une solution d' a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthyldène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (117 mg) dans un mélange (4 ml)de méthanol et de chloroforme (1 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,5 ml), et. le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. De mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée.
La puri'fication du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne du 3-oxo-7-phénylacétamido-cépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (41 mg). Rendement : 44 %. RMN:#CDCl3 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13-5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7, 25m5H.
EXEMPLE 13. -III Dans une solution d'α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè- ne]acétate de p-'nitrobenzyle (248 mg) dans un mélange de méthanol (8 mi) et de chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (1,5 ml) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (184 La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 d d'eau (10 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d 'acétate d'éthyle (2 1), du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (66 mg) (huile). Rendement; 35 %. IR:V CHCl3 3400, 1782, 1678, 1612, RMN: # CDCl3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH, 5,60q1H, 7,3m6H, 7,47-8,30q4H.
EXEMPLE 14.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, les composés suivants sont préparés (1) le 1,2-diisopropylhydrazide d'acide 7-acétamido-5- oxocépham-4-carboxylique.
(2) le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle, et (3) l'acide 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carbo xylique.
EXEMPLE 15.-III Dans une solution d'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (58C mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 60 % (1,5 ml) à -10 C, et le mélange est agite pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner une mousse jaune pâle (512 mg).La mousse est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) pour séparer, à partir des fractions élus avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), de l'α-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(2-bromo-l- hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (mousse : 207 mg; rendement : 40 %). IR: # CHCl3max 1781 cm-. RMN: # GDCI3 3,75+3,95APq (10Hz)2H, 4, 72s2H, 5,25s2H, 5,73d(4Hz)1H, 6,07d(4Hz)IH, 6,73-8,15mg 12,07slH.
A partir des fractions, ou peut aussi isoler comme sousproduit l'α-[3-phénoxyacétamido-4-mercapto-2-oxoazétidin-l-yl]-α- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle.
Le premier produit principal (84 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane (2 ml), mélar'é avec de l'acide, chlorhydrique 2N (0,2 ml), et on le laisse reposer à qui pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et il est extrait au chlorure de méthylène.
La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. De résidu (75 mg) peut être identifié comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de p-nitro benzyle par spectroscopie IR et HPN.
EXEMPLE 16. - III On dissout de l'α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(l'hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la solution produite d'α-[3-henzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(l-méthanesulfonyéthylidène) acétate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(l-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -400C, on ajoute du hxo- me (0,49 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'α-[3- benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(2-bro- mo-l-morpholinoéthylidène)acétate de diphénylméthyle.Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte pendant 3 heures à la température ambiante de l'acide chlorhydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit.
le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La puriffication du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (15O g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélan- ge de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacétamide3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans le n-hexane ; p.f. 93 - 96 C. Rendement : 70 %. IR: # CHCl3max 3410, 1782, 1674, 1610 cm-. RMN: # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d (4Hz)1H, 5,66dd(9:4Hz)lH, 6,77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35m15H.
T. on a préparé les carboxylates gamma-insaturés suivants au moyen des procédés illustrés ci-dessus.