INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
On laisse réagir pendant 24 heures à 70 C. Après refroidissement à 200C environ, le collodion obtenu est précipité sous agitation dans 10 litres d'une solution d'ammoniaque à 3% en poids.Le polymère obtenu est lavé à l'eau puis séché à l'étuve a vide a 500C sous azote pendant 48 heures.
On obtient 166 g d'un polymère ayant une masse moléculaire moyenne déterminée par ébulliométrie de 7000.
On réalise alors le fractionnement du polymère obtenu selon la technique décrite par J. FERRIER, J. Polymer Sciences Part C 16 1937-1945 (1967).
Pour cela, on dépose le polymère sur un support inerte ( bille de verre) et on réalise la séparation par chromatographie d'élution à 500C au moyen de Mélanges solvant-non solvant constitué d'eau et de méthanol. Le mélange méthanol-eau comportant 30 % en volume de méthanol est mauvais solvant tandis que le mélange comportant 70 % en volume de méthanol est bon solvant.
De la meme manière, on fait une chromatographie du mélange de mono-I-méthyl-sisomicine obtenu comm: décrit dans le deuxième paragraphe de l'exemple 16E(l) pour obtenir respectivement la 1-N-méthylsisomicine et la 3-N-méthylsisomicine.
Exemple 17 Sels d'addition d'acide A. Sulfates (sels d'addition d'acide sulfurique) On dissout 5 g de 1-N-éthylsisomicine dans 25 m.l d'eau et on ajuste le pH de la solution à 4,5 avec del'acide sulfurique 1N. On verse cette solution dans environ 300 ml de méthanol avec agitation vigoureuse, on continue l'agitation pendant environ 10-20 minutes et on filtre. On lave le précipité avec du méthanol et on sèche à environ 60 C sous vide pour obtenir du sulfate de l-N-éthylsisomicine.
D'une manière analogue, le sel de sulfate des composés des exemples 1 à 16 peut également être préparé.
B. Chlorhydrate On dissout 5 g de l-?-éthylverdamicine dans 25 ml d'eau. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pE 5. n lyophilise pour obtenir du chlorhydrate de 1-N-éthyl-verdamicine.
D'une manière analogue, le chlorhydrate des composés des exemples 1 à 16 peut également être préparé.
Exemple 18 l-N-acétylsisomicine (A) On dissout 1,25 g de sulfate de sisomicine dans 200 ml de méthanol-eau (2:3, v./v. );et on refroidit la solution. On ajoute 1,5 ml d'anhydride acétique et après approximativement 10 minutes, on ajoute 0,125 ml de triéthylamine dans 10 ml de méthanol pendant un intervalle de 15 minutes. On permet au mélange réactionnel de se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on transforme le produit en la base libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une résine, 1'Amberlite IRA-401S, dans le cycle ionique hydroxyde.On lyophilise l'éluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme-mé tl:anol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) comme éluant. On contrôle les fractions par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour ainsi obtenir le composé donné en titre.
Rendement = 0,185 g; p.f. = 128 -130 C, [α]D26 = 159 (0,3%, H2O), RMN : (D20) #1,22 (3H,s, -C-CH3) ; 2,02 (3H,s, NH-cO-CH3) ; 2,53 (3H,s,N-CH3) ; 4,88 (1H, m, = CH-) ; ,o8 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,35 (1H, d, J=2Hz,H1') spectre de masse : (M+l)+ m/e 490, M+ m/e 489 (B) D'une manière identique, on traite une quantité équivalente du sulfate des antibiotiques suivants, d'après le processus de l'exemple 18A.
a gentamicine C1 la gentamicine X2 la gentamicine Cia la gentamicine A la gentamicine C2 la gentamicine C2b la gentamicine C2a la verdamicine la tobramycine, la gentamicine B, et l'antibiotique G-418, la gentamicine B1 l'antibiotique 66-40B l'antibiotique 66-40D l'antibiotique JI-20A l'antibiotique JI-20B l'antibiotique G-52 la mutamicine 1 la mutamicine 2 la mutamicine 4 la mutamicine 5 la mutamicine 6 On isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 18A et on obtient ainsi les produits ou composés suivants la l-N-acétylgentamicine C1 la 1-N-acétylgentamicine C1a la l-N-acétylgentamicine C2 la l-N-acétylgentamicine C2a la l-N-acétylgentamicine X2 la l-N-acétylgentamicine C2b la l-N-acétylverdamicine, la l-N-acétyltobramycine le l-N-acétylantibiotique G-418 le l-Ii-acétylantibiotique 66-40B le le 1-N-acétylantibiotique 66-40D le 1-N-acétylantibiotique JI-20A le l-N-acétylantibiotique JI -20B le l-N-acétylantibiotique G-52 la l-N-acétylmutamicine 1, la l-N-acétylmutamicine 2, la l-N-acétylmutamicine 4 la 1-N-acétylmutamicine 5 la l-N-acétylmutamicine 6, la l-N-acétylgentamicine A, la l-N-acétylgentamicine B, et a 1-N-acétylgentamicine B1 (C) Dans le processus de l'exemple 18A, si on substitue d'autres anhydrides d'acide, par exemple l'anhydride d'acide n-octanoique, l'anhydride d'acide phénylacétique, l'anhydride d'acide propénoique et l'anhydride d'acide (trans-ss-phénylacrylite, on obtient le dérivé correspondant l-T-acylé, par exemple la l-N-n-octanoyl) sisomicine, la 1-N-phénylacétylsisomicine, la l-N-propénoyl- sisomicine et la l-N-( trans- ss-phénylpropénoyl)sisomicine, respectivement.
Exemple 19 1-N-propionylsisomicine A. e On dissout 1,25 g de sulfate de sisomicine dans 200 mi d'un mélange méthanol-eau (2:3, v./v.) et on refroidit la solution. On ajoute 1,5 ml d'anhydride propionie puis 0,125 ml de triéthylamine dans 10 ml de méthanol pendant un intervalle de 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissolu le résidu dans l'eau eton transforme le produit en la oase libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une résine, 1'Amberlite IRA-401S, dans ie cycle ionique hydroxyde.On lyophilise ltéluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) comme l'éluant. On contrôle la fraction par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour obtenir ainsi de la l-N-propionyl-sisomicine.
Rendement = 0,18 g, p.f; = 125c - 13O0C, g4~7 7 26 = + 1470 (0,3 % H2O) RMN: (D2O) # 1,08, (3H,t,J = 7,5 Hz, CH2-CH3) 1,18 (3H, s, C-CH3); 2,25 (2H,m, CH2CH3); 2,48 (3H, s, NHCH3) 4,87 (lH,m, -CH-) ; 5,07 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,34 (1H, d, J=2Hz, H1').
Spectre de masse : r.r+ + 1 m/e 504, M+ m/e =503 B. D'une manière identique, on traite une quantité équivalente de sel d'addition d'acide des antibiotiques donnés dans l'exemple 18B par le processus de l'exemple 19A, on isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 19A, et on obtient ainsi les produits suivants la l-N-propionylgentamicine C1 la l-N-propionyigentamicine C la la l-N-propionylgentamicine C2 la l-N-propionylgentamicine C2a la l-N-propionylgentamicine X2, la l-N-propionylgentamicine A, la l-N-propionylgentamicine C2b la l-N-propionylverdamicine, la l-N-propionyltobramycine, le l-N-propionylantibiotique G-418, le l-N-propionylantibiotique 66-40B le l-N-propionylantibiotique 66-40D, le l-N-propionylantibiotique JI-20A le l-N-propionylantibiotique JI-20B le l-N-propionylantibiotique G-52, lal-N-propionylmutamicine 1, la l-N-propionylmutamicine 2, la l-N-propionylmutamicine 4, la l-N-propionylmutamicine 5, la l-N-propionylmutamicine 6, la l-N-propionylgentamicine B, et la l-N-propionylgentamicine 31 Exemple 20 l-lXT-ac étylverdamicine A. On dissout 1,25 = de sulfate de verdamicine dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 25 ml d'eau. On ajoute p,l25 ml de triéthylamine puis 1,5 ml d'anhydride acétique. On refroidit la solution à O -50C, et on laisse la réaction se faire pendant un intervalle de 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on transforme le produit en la base libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une colonne contenant une résine échangeuse d'anions convenable dans le cycle ionique hydroxyde, par exemple l'Amberlite IBA-401S.
On lyophilise l'éluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système de solvant formé de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % ( (2:1:1) comme éluant. On contrôle les fractions par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour obtenir de la l--acétylverdamicine.
Rendement : 0,241 5r.
B. Par le processus de l'exemple 20, d'autres dérivés l-N-acylés de la verdamicine peuvent être préparés, tels que ceux danslesquels le groupe acyle provient des acides propionique, butyrique, phénylacétique, isobutyrique, valérique, ou analogues. De la même façon, les dérivés l-N-acylés d'autres antibiotiques de 4,6-di-(aminoglycosyl) aminocyclitol, tels que ceux donnés dans l'exemple 18B, peuvent être préparés.
Exemple 21 l--acétylgentamicine C1 On dissout 250 mg de sulfate de gentamicine C1 dans un mélange de 25 ml d'eau et de 10 ml de méthanol. On ajoute 0,065 ml de triéthylamine. On laisse la solution au repos pendant 10 minutes puis on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique. On laisse la solution au repos pendant uneheure à la température ambiante puis on évapore sous vide pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans l'eau et on traite avec de 1'Amberlite IRA 401S sous la forme ionique hydroxyle.
On filtre la suspension et on lyophilise le filtrat. On fait une chromatographie du résidu sur une colonne de silicagel contenant 30 g d'adsorbant en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) et on obtient ainsi le produit de cet exemple.
La 5-épi-2-déoxystreptamine peut être préparée à partir de la 1, 3,4,6-tétracétyl-5-épi-2-déoxystreptamine (préparée par la méthode de Hasagawa et Sable, Tetrahedron, 25, 35-67 (1969) en hydrolysant les groupes amide et ester avec de l'acide chlorhydrique 6 N.
La préparation des mutamicines est donnée dans le paragraphe intitulé Préparation 10.
Propriétés morphologiques, biochimiques et taxono- miques de la souche 1550F-1G Micromonospora inyoensis (NRRl 5742) le microorganisme père (Micromonospora inyoensis) est déposé au Département de l'Agriculture Américain, Northern Utilisation Research and Development Division, Peoria, Illinois, où on lui a donné le numéro NRRS 3292, et est décrit dans le Journal des antibiotiques (Japon) vol. XXIII, NO 11, page 551-558 (1970) dans une publication faite par M.J.
Weinstein et autres.
La souche 1550F-1G Micromonospora inyoensis présente des caractéristiques de croissance qui sont similaires à Micromonospora inyoensis (le microorganisme d'où elle dérive).
Une culture de souche M. inyoensis 1550F-1G est également déposée suivant la formule ci-dessus mentionnée sous le numéro NRRS 5742.
Les tableaux suivants mettent en évidence un certain nombre de propriétés morphologiques, biochimiques et taxonomiques du microorganisme. Pour la description des formations de couleur, les références et le système suivants sont utilisés : la désignation de la couleur comprend deux indications. La premiers est un nom de couleur tiré du "Descriptive Color Name Dictionary", par Taylor, Enroche et Granville, publié par "the Container Corporation of America", 1950 (U.S.A.), avec un numéro d'échantillon de couleur correspondant au nom de la couleur, ledit numéro étant tiré de "Color Harmony Manual", 4ème édition, 1958, publié par "the Container Corporation of America", U.S.A. La deuxième indication comprend un nom de couleur et un numéro qui se réfèrent à la couleur synonyme ou presque synonyme trouvée dans une publication du National Bureau of Standards, Circular 553, ler Novembre 1955 (U.S.A.).
lorsqu'on le cultive sur un milieu d'agar-agar comprenant 3 % d'amine-N;Z; type A (peptone résultant de la digestion enzymatique de la caséine et servant comme source d'azote), 1 % de dextrose et 1,5 % d'agar, le microorganisme M. inyoensis souche 1550F-1G NRRS 5742 montre une croissance si faible qu'elle est insuffisante pour sa caractérisation.
Ce procédé par lequel la fonction l-amino dans un 4, 6-di-( aminoglycosyl)-l, 3-diaminocyclitol l-N-non substitué est sélectivement condensée avec un aldéhyde et réduite in situ de façon concomittante pour former un agent antibactérien de l-N-alcoyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol, est habituellement réalisé à la température ambiante en présence d'air, bien qu'il puisse autre avantageusement réalisé sous atmosphère inerte (par exemple argon ou azote). Aventageusement, la réaction est achevée en un temps court, habituellement moins de 30 minutes, comme déterminé par chromatographie en couche mince.
Les agents réducteurs donneurs d'hydrure utiles dans ce procédé, comprennent les dialcoylaminoboranes (par exemple le diméthylaminoborane, le diéthylaminoborane et de préférence le morpholinoborane), le cyanoborohydru.re de tétraalcoylammonium (par exemple le cyanoborodrure- de tétrabutylammonium), leaborohydrures de métaux alcalins (par exemple borohydrure de sodium) et de préférence, les cyanoborohydrure de métaux alcalins (par exemple cyanoborohydrure.
de lithium et cyano borohydne de sodium).
Le procédé est réalisé de manière appropriée dans un solvant inerte. Par "solvant inerte", il faut comprendre tout solvant organique ou minéral dans lequel les composés de départ de 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol ainsi que les réactifs sont solubles, et qui n'interfère pas avec le procédé sous les conditions de réaction de celui-ci, de sorte qu'on produit un minimum de réactions secondaires concurrentes.Bien que des solvant aprotiques anhydres puissent parfois avantageusement être utilisés dans le procédé (tel que le tétrahydrofurane lorsqu'on utilise du morpholinoborane comme agent réducteur donneur d'hydrure), le procédé est habituellement réalisé dans des solvants pratiques, par exemple dans un alcanol inférieur ou de préférence dans l'eau ou dans un alcanol inférieur aqueux (par exemple méthanol aqueux, éthanol squeux), bien que d'autres systèmes avec solvants mélangés et miscibles à l'eau puissent être employés, tels que le diméthylformamide aqueux, l'hexaméthylphosphoramide aqueux, le tétrahydrofurane aqueux et ltéthylène-glycol-diméthyléther aqueux.
Ce procédé est réalisé de manière appropriée à un pH compris entre 1 et 11, de préférence entre 2 et 5, et se fait mieux dans la gamme de pH comprise entre 2,5 et 3,5.
Le milieu acide qui est préféré peut eAtre obtenu en ajoutant un acide organique ou minéral au 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol. Par conséquent, les sels d'addition d'acide des composés sont formés. Tout acide organique tel que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide ;e-toluène- sulfonique ou bien un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique peuvent être utilisés. I1 est plus commode d'utiliser l'acide sulfurique.Suivant un mode préféré du procédé de l'invention, il est également commode de préparer le composé de départ du sel d'addition d'acide in situ en ajoutant l'acide désiré (par exemple l'acide sulfurique) à une solution ou une suspension du 4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3- diaminocyclitol (par exemple la sisomicine) dans un solvant protique (par exemple l'eau) jusqu'à ce que le pH de la solution soit ajusté au pH désiré.
Les aldéhydes typiques de formule X'CHO où X' est tel que défini ci-dessus, qui sont utiles dans le procédé, comprennent des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le 2-méthylpropanal, le n-pentanal, le 2-méthyl-butanal, le 3-méthylbutanal, le 2,2-diméthylpropanal, le n-hexénal, le 2-éthylbutanal, le n-heptanal et le n-octanal ; des aldéhydes acénylés tels que le propénal, le 2-méthyl-propénal, le 2-buténal, le 2-méthyl-2buténal, le 2-éthyl-2-hexénal ; des aldéhydes cycliques tels que le cyclopropane-carbaldéhyde, le cyclopentanecarbaldéhyde, le cyclopentane-acétaldéhyde, le cyclohexanecarbaldéhyde ; le benzaldéhyde, les o, m, et p-toluènecarbaldéhydes et le phénylacétaldéhyde ; des aldéhydes alcoylés à chaînes droite et ramifiée substitués par hydroxy tels que le 5-hydroxypentanal, le 2-hydroxy-3-méthylbutanal, le 2-hydroxy-2-méthylpropanal, le 4-hydroxy-butanal, le 2-hydroxypropanal et le 8-hydroxyoctanal; des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée substitués par amino tels que le 5-aminopentanal, le 2-aminopropanal, le 3-aminopropanal, le 4-aminobutanal, le 2-amino-3-méthylbutanal, le 8-amino-octanal et leurs dérivés mono-N-alcoylés et des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée disubstitués par hydroxy tels que le 2-hydroxy-5-aminopentanal, Le 3-hydroxy-3-méthyl-4-aminobutanal, le 2-hydroxy-4aminobutanal, le 2-hydroxy-3 -aminopropanal, le 2-hydroxy-2 méthyl-3-aminopropanal, le 2-amino-3-hydroxyoctanal, et leurs dérivés mono-N-alcoylés.
EXEMPLE 48. L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique.
a) Le 1,3-dithiane-2-carboxylate de méthyle.
A une solution bouillante de 140 g (0,988 mole) de diéthérate de trifluorure de bore dans 100 ml de chloroforme anhydre, on ajoute dans l'espace de 15 minutes > goutte à goutte > une so luticn de 53,8 g (0,498 mole) de 1,3-propanedithiol et de 67,0 g (0,499 mole) de diméthoxyacétate de méthyle dans 300 ml de chloroforme anhydre, puis on fait bouillir le mélange à reflux durant encore 2 heures.
Après refroidissement, on verse le produit de réaction, en agitant, dans 400 mi d'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave 2 fois avec chaque fois 200 mi d'eau, puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On distille le résidu dans le vide poussé.
P.E/0,9 mm: 96-98 C ; P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole: 35 C, rendement: 35,0 g (39% de la théorie).
b) L'acide 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]-1,3-dithiane carboxylique.
A une suspension de 2 > 76 g (0,115 mole) d'hydrure de sodium (= 3 > 45 g d'une suspension à 80% dans de l'huile minérale) dans 150 ml de benzène anhydre, on ajoute dans l'espace d'environ 30 minutes, goutte à goutte et en maintenant la température de réaction constamment à +50C > une solution de 20,0 g (0 > 112 mole) de 1 > 3,dithiane-2-carboxylate de méthyle et de 35 > 0 g (0,125 mole) de 1-bromo-1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-éthane dans 90 ml de diméthylformamide absolu, puis on agite le mélange durant 1 heure à la température de 10 C et durant 12 heures à la température ambiante, ensuite on élimine par distillation sous pression réduite le benzène de la façon la plus complète et, après addition d'une nouvelle quantité de 100 ml de diméthylformamide absolu, on chauffe le mélange durant 1 heure à la température de 30 C. On le verse ensuite > en agitant, dans 500 ml d'eau glacée, on acidifie avec de 17acide chlorhydrique dilué et on reprend le produit cristallin précipité dans de l'acétate d'éthyle le. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle réunis successivement avec de l'eau, avec une solution saturée dlhydrogénocarbo- nate de sodium et à nouveau avec de l'ean, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore.On peut recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle ; il fond à 151-1520C. Le ren- dement est de 33,0 g (78% de la théorie).
c) L'acide 2-L1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthxyl3^1,3-dithiane- 2-carboxylique.
On fait bouillir à reflux durant 15 heures un mélange de 20,0 g (0,0533 mole) de 1-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éthyl]1,3-dithiane-2-carboxylate de méthyle, de 8,9 g (0,16 mole) d'hydroxyde de potassium et de 200 mi d'éthanol, puis on élimine par distillation environ deux tiers du solvant, on verse le reste du mélange, en agitant dans environ i litre deau et on extrait la solution formée plusieurs fois avec de l'éther. Après élimination des phases éthérées on amène, par addition d'acide chlorhydrique dilué, la phase aqueuse alcaline au pEI 3 et on l'extrait à épuisement avec de l'acétate d'éthyle.On lave les extraits à l'acétate d'éthyle réunis plusieurs fois avec de lreau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. Le résidu consiste en une huile jaunâtre qu'on amène à l'état cristallinpar malaxace avec de l'éther -de-pétrole. Le produit, qu'on obtient avec un rendement de 16 > 0 g (83% de la théorie) fond, après recristallisation dans un mélange cyclohexane/chlorure de méthylène dans la proportion volumique de 8 : 2, à 157-158 CX d) L'acide 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrique.
On chauffe à reflux durant 16 heures une solution de 7,20 g (0,0198 mole) d'acide 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1-éhtyl]- 1,3-dithiane-2-carboxylique dans 200 ml d'éthanol additionné de 48 g (environ 0 > 82 mole) de nickel Raney, puis on élimine par filtration le nickel Raney, on évapore le filtrat sous vide, on reprend 1 ' l'huile verdâtre qui constitue le résidu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait plusieurs fois avec de l'éther9 Après élimination des phases éthérées, on acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique dilué, on reprend le produit précipité dans de l'éther, on lave cette solution éthérée avec de liteau, on la sèche sur du sulfate de sodium et:: on l'évapore. Cn purifie le résidu par l'intermé- diaire du sel de cyclohexylammonium (P.F: 163-164 C). L'acide libre fond > après recristallisation dans du cyclohexane > à 98 99 C. D'après le point de fusion en mélange, selon le chromatogramme en couche mince, les spectres et l'analyse élémentaires il est identique au produit fabriqué selon l'exemple 14. Le rendement est de 2,95 g (58S de la théorie).
EXEMPLE 49. Le 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-butyrate de méthyle.
A une solution de 48 > 0 g (0 > 202 mole) de chlorure de nickel hexahydraté dans 180 ml d'éthanol, on ajoute, en agitant et par petites portions, 15,2 g (0,4 mcle) de borohydrure de sodium, puis on continue à agiter la suspension noire qui s'est formée durant encore 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 7,5 g (0,199 mole) de 2-[1-(2'-fluoro-4-biphénylyl)-1 éthyl]-1,3-dithianecarboxylate de éthyle et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 70 minutes.Après refroi dissement > on filtre le .mélange, on l'évapore, on distille le résidu dans le vide poussé (P.E/0,05 mm: 124-1304C). on amène le distillat à l'état cristallin par malaxage avec une faible quants té d'éther de pétrole et on recristallise le produit dans du n-hexane. On obtient ainsi 3,75 g (59'h de la théorie) de cristaux incolores de P.F: 49-50 C.
EXEMPLE 50. Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyramide.
a) Le chlorure d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyrique.
On chauffe à reflux durant 1 heure, en agitant, 13,7 g (0,05 OS mole) d'acide 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-8utyrique avec 23 > 9 g (0 > 2 mole) de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène, puis on évapore le solvant sous vide. On met en oeuvre le chlorure d'acide, qui constitue le résidu, sans autre purification.
b) Le 3-(2'-chloro-4-biphénylyl)-butyramide, On ajoute, goutte à goutte et en agitant. une solution du chlorure d'acide, préparé selon a), dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane à 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane saturé, à basse tentpéra- ture, d'ammoniac gazeux en faisant passer dans le mélange, durant l'addition goutte à goutte, de l'ammoniac gazeux pendant encore 30 minutes. Ensuite, on verse le produit résultant dans 1 litre d'eau, on essore le précipité formé et on le recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 8 g (58,5% de la théorie) de 3-(2'-fluoro-4-biphénylyl)- butyramide de P.F: 116-1170C.
La Figure 5 est un schéma du système d'adressage d'un bloc de contrôle de processus.
La Figure 6 est un schéma de la base du système utilisée dans l'invention.
Les Figures 7A et 7B représentent respectivement un segment de pile et un support de pile.
La Figure 8 est un schéma d'un système d'adressage des segments G et en particulier de la file de processus du système GO.
La Figure 9 est un schéma éclatés'un segment GO illustrant la file des processus et la liaison des processus.
Les Figures 10a à 101 sont les schémas des structures du bloc de contrôle de processus.
Les Figures îîa à 11r sont les schémas des structures de la base du systeme.