INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Les différentes sections sont reproduites sous la forme d'une équation. On veut exprimer ainsi que, dans le procédé de l'invention pour l'édification de bâtiments, les sections pour la statique et la technique ne se présentent plus additivement côte à côte comme jusqu'à présent, tant lors de la conception que lors de l'érection du bEtiment, mais qu'elles sont fusionnées entre elles. Toute la technique, c1est-à-dire tous les tuyaux et conduits nécessaires à l'alimentation et à ltévacuation, peuvent être logés dans les éléments statiquement porteurs, de sorte que les sections totales indispensables sont minimisées. Dans beaucoup de cas, il sera possible de loger la totalité de la technique dans les cavités, existant déjà pour des raisons statiques dans les éléments porteurs.
I1 va de soi que cette idée générale de l'invention n'est pas limitée à des éléments statiquement porteurs de section annulaire. Comme le montre la figure 2, on peut également monterbout à bout par leurs ailes deux éléments statiquement porteurs 26 de profil en U, de façon à délimiter ensemble une chambre rectangulaire pouvant recevoir un paquet technique 27. Comme on le voit dans la figure 3, les deux profilés en U 26 peuvent être entourés d'une enveloppe pare-feu 28.
I1 est possible également de loger des paquets techniques 31 dans les cavités entre les ailes d'un profil IPB 30, comme représenté dans la figure 4. Lorsqutun profil IPB 30 est utilisé comme appui, on l'entoure d'une enveloppe pare-feu 32. Celle-ci sert simultanément d'isolation acoustique et thermique. Elle limite en outre les chambres, précédemment ouvertes latéralement, qui sont formées chacune par deux ailes et ltâme du profil IPB, L'enveloppe pare-feu est préfabriquée avec une surface externe déjà définitive.
La figure 6 représente une coupe transversale d'une charpente horizontale. Les références 33 à 7 désignent des éléments statiquement porteurs, délimitant des cavités 40 à 45. Toutes les cavités de ce genre sont utilisées si besoin est pour le logement de la technique.
La figure 7 montre une pièce unitaire, en partie coupée.
Cette unité est limitée par un plancher 50, par un plafond 51, du côté gauche par un mur 52, du côté droit à l'avant par un appui 53 et à l'arrière par un appui 54. Le plancher 50, le plafond 51, le mur 52 et appui 53 sont représentés en coupe. Cette coupe montre en même temps toutes les zones destinées au logement de la technique, L'espace utile entre cesoéléments d'entourage 50 à 54 est maintenu libre de tout équipement technique, La structure dans l'espace d'un exemple de réalisation est représentée en perspective de façon détaillée dans la figure 8.
Pour rendre le dessin plus clair, on n'y a reproduit que schématiquement les divers éléments de construction.
Les appuis 56 et 54 sont disposés en forme d'un réseau.
Les appuis en acier 56 placés à l'avant sont représentés sans enveloppe pare-feu pour mieux laisser voir la cavité disponible pour le logement de la technique, tandis que les appuis arrière 54 sont représentés avec leur enveloppe pare-feu, Les étages sont limités par les planchers 58. Cette figure montre de plus schématiquement un élément de mur extérieur 59 et un élément de mur intérieur 60. I1 est visible d'après ce dessin que l'étage peut être agrandi à volonté dans les quatre directions, La zone du plafond est garnie d'éléments autoporteurs en cuvette 61 et 62. Ces éléments porteurs en cuvette sont exécutés en béton, en acier ignifuge, ou en un autre matériau réfractaire. Les éléments porteurs en cuvette 62, notablement plus étroits que les éléments porteurs 61, sont placés directement chacun entre deux appuis.La cavité qu'ils délimitent (non repré sentée) sert de joint d'alimentation, ainsi qu'il sera décrit plus loin en référence à la figure 12. Dans les cavités des éléments porteurs en cuvette 61 sont posés les tuyaux et conduits nécessaires à l'alimentation et à l'évacuation. Les éléments porteurs en cuvette 61 sont recouverts de panneaux de plancher 66.
Le procédé peut être realisé dans un seul récipient, c'est-à-dire qu'il n'est pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires et de retirer les solvants de réaction dans n'importe quelle étape pour donner le composé d'énamine.
La préparation des énamines par le procédé indique"ci-des- sus et l'halogénation 1), la suppression de protection du thiol 2) et la cyclisation 3) peuvent être aussi réalisées dans un seul réci- pient, à savoir 'sans isoler n'impdrte quel intermédiaire, ou ni sans retirer tout solvant durant la réaction, en donnant jusqu'à 80 % (ou plus) du composé de céphem (4) à partir du composé (9) ou (10) où Y est un groupe hydroxy. En d'autres tarmes, la réaction peut autre réalisée aussi simplement qu'une seule réaction. Dans ce cas, le solvant est choisi parmi un solvant convenable pour toutes les réactions.Des exemples typiques sont des solvants formés d'éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane et le dioxane), des solvants formés d'amides (par exemple la diméthylformamide, la diméthéylacétamide et l'hexaméthylphosphorotriamide) et des solvants formés d'hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichloroéthane).
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la présente invention fournit un rendement plus éleve et un procédé plus simple à partir de pénicillines moins coûteuses, pour donner des intermédiaires clés de grande valeur, les composes de 3-hydroxy-3-céphem.
Un autre aspect de la présente invention est la coupure par oxydation de la liaison insaturée, représentée par le schéma où A, 3, a et X sont tels que définis ci-dessus.
Le procédé est réalisé en soumettant les matières de départ, à l'emplacement de l'insaturation dans le substituant en position a, à la coupure Far oxydation pour donner les composés recherchés - Pour la coupure par oxydation, on utilise I' oxydation par l'ozone, le tétroxyde d'osmium, l'hydrogène, un peroxyde-tétroxyde d'osmium, le chlorate de sodium-tétroxyde d'osmium, des permanganates, affn de réaliser le groupement glycol, suivie de la coupure de glycol; et-d'autres coupures par oxydation, dans des conditions où l'autre partie de la molécule ne subit pas de réac- tions défavorables, selon des procédés classiques.
- Spécialement, l'oxydation par l'ozone s'accompagne de moins de réactions secondaires, et elle est préférable par le fait qu'on agit dans des conditions réactionnelles douces, L'oxyda- tion par l'ozone peut être réalisée en introduisant de l'ozone en quantité suffisante pour former un ozonide dans une 'e solution des mati'ères de- départ, suivi de l'action d'un réducteur capable de couper par réduction l'ozonide formé. Des solvants spécialement préférables sont un alcane, un haloalcane, un éther, un ester for- mé d'alcanoate, un acide alcanoïque, un alcool, un hydrocarbure aromatique, particulièrement un mélange de solvants formés de chlo roalcane et d'alcool, pat exemple le méthanol et l'éthanol.Les pro- duits réagissants réducteurs peuvent être un métal et un acide (le @ zinc et l'acide acétique, le fer et acide chlorhydrique, etc...), l'anhydride sulfureux ou un sulfite (le sulfite de sodium, le sulfite acide de potassium, etc...), des composés de phosphore trivalent, (un phosphite ester, un phosphite salin, etc...), un ferrocyanure, un sulfure (un sulfure de dialkyle, par exemple le sulfure de dimé- thyle, un sulfure aromatique, par exemple le sulfure de diphényle, le sulfure de dibenzyle), l'hdrogène (en présence de nickel de Raney, de platine, de palladium, etc....), des borohydrures ou leurs complexes (le borohydrure de sodium, etc...), un complexe d'hydru- re d'aluminium (hydrure d'aluminium et de lithium, etc...), l'hydrazine et d'autres produits réagissants réducteurs. la formation d'ozo- nide se déroule à une température inférieure à -800C ou supérieure à la tempéra, turc ambiante, rais pendant, à une température inférieure, l'efficacité de l'ozone est élevée et les réactions secon dates peuvent entre supprimées. L'excès d'ozone peut eAtre retiré du milieu réactionnel par introduction d'oxygène, d'azote, d'air, etc... dans le milieu réactionnel. Les produits réagissants réduc tcurs peuvent trc' ajoutés au mélange.' réactionnel contenant l'ozoni- de tel qu'il est ou après concentration convenable du mélange.La réaction avec le produit réagissant réducteur peut être réalisée dans des conditions classiques convenables pour les produits réagissants utilisés.
L'ozonisation indiquée ci-dessus peut autre remplacée' en soumettant l'ozonide à l'hydrolyse, à l'oxydation, à fa décomposi- tion thermique, etc... pour fournir les composés recherchés.
- les exemples suivants illustrent des réalisations de la présente invention simplement données à titre d' illustration' et non de limitation. Les descriptions de la double liaison liée à la position 3 impliquent la présence, de 11,isomère de position par rap- port à la double liaison liée à la position 3.
PARTIE I. Halogénation EXEMPLE 1.-I On dissout de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle, (939 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute de la triéthylamine (0,67 ml) et du chlorure de méthanesulfonyl-(0,187 ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 30 minutes à OOC. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant 2 heures à 0 C, on ajoute de la N-bromosuccinimide (393 mg), on agite pendant 1 heure et demie à 0 C, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle. t'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé pour donner une mousse (1,349 g) qui est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-α-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-méthanesulfonyl-α-acétylacé- tate de p-nitrobenzyle (81,7 mg; rendement : 7,5 %), de l'α-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] α-(1-jmorpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (956,8 mg; 77,5 %) et de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,p]hept-2-én-6-yl]-α-(1-morpholincéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (120,5 mg; rendement 2 11,2 % > .
EXEMPLE 2.-I On dissout de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (278 mg) dans du chlorure de méthylène, on refroi- dit jusqu'à -20 C, on agite et on ajoute du chlorure de méthane sulfonyle (0,05 ml) et de la triéthylamine (0,20 ml), puis on agite pendant 10 minutes sous une atmosphère d'argon. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,062 ml) en refroidissant, on agite pendant 15 minutes, on ajoute de la N-chlorosuccinimide (97 mg), on agite pendant 2 heures à -20 'C, on lave à l'eau, on sèche et on évapore.La purification du résidu obtenu (368 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (18,4 g), en utilisant un mélange de banzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), donne de l'α-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl] α-(1-morpholino-2-chloroéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (106 mg; rendement : 31,2 %), de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1-morpholino-2-chlorcéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzène (106 mg, rendement : 31,2 %) et de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-α-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (134 mg, rendement : 42,0 X).
EXEMPLE 3.-I On dissout de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -25 C, on ajoute de la triéthylamine (0,97 ml) et du chlorure de sulfonyle (0,187 ml), puis on laisse réagir pendant I heure et; demie. Dans cette solution, on ajoute de la morphoîine (0,209 ml), on amintient à -25 C pendant 1 heure et on ajoute une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (3,2 mmoles de brome).
Après 30 minutes, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporé. ta purification du résidu obtenu (1.457 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), donne de l'α- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-α-méthanesulfonyl-α-(dibromoacétyl)acétate de p-nitrobenzyle (132,8 mg, 8,8 %) et de l'α-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-α-(1-morpholino-2-bromoéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1.033,5 mg; 83,7 %).
EXEMPLE 4.-I On dissout de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -250C, on ajoute de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,17 ml), et on agite pendant 1 heure et demie. Dans la solution, on ajoute de la morptioline (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et demie, on ajoute du brome 92,2 mmoles) dissous dans du tétrachlorure de carbone (2,2 ml) et après 30 minutes à -25 C, on ajoute une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau, on sèche et on évapore.L purification du 'résidu obtenu (1,134 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), donne de l'α-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1- morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (852,6 mg; 69 %) et de l'α-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-α-méthanesulfonyl-α-acétylacétate de p-nitrobenzyle (,l.332,2 mg; 12,2 %).
EXEMPLE 5.-I On dissout de l'α-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-α-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,06 g) dans du tétrahydrofurane Q ml), on refroidit jusqu'à -40 C sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la triéthylamine (489 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (252 mg) dissous dans du tétrahydrofu- rane (1 ml), on agite pendant 30 minutes à -40'C et pendant 45 minu- tes à 0 C.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (209 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml), on maintient à 0 C pendant 2 heures, on ajoute de la N-bromosuccinimide (392 mg), on tnaintient à 0 C pendant 1 heure et demie, on ajoute de l'eau et; on retire ia matière huileuse sépare, puis on extrait à l'acétate d'éthy- le. la solution d'extrait et la matière huileuse retirée sont combi nées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. la purifica tion de l'huile résiduelle obtenue (1,4 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 5 % d'eau (20 g) donne de l'α-[4-méthoxy- méthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-α;-(1-morpholino- 2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (700 mg; rendement : 52 %) et de l'α-[4-méthoxyméthylithio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azéti- din-1-yl]-α-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobsnzyle (170 mg; rendement : 14 %).
En agitant le premier produit (100 mg) avec de l'acide chlcrhydrique à 10 % (0,3 ml) dans un mélange de méthanol (2 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml) à 0 C pendant 90 minutes', suivi d'iso- lement par dilution avec de l'eau, évaporation, dissolution dans du chloroforme, lavage à I'eau, séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation, on obtient l'α-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-α-(1-hydroxy-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg). Rendement : 78 %.
EXEMPLE 6.-I On dissont de l'α-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-ni trobenzyle (827 mg) dans du chlorure de méthylène (10 ml), on re froidit jusqu'à -20 C, on ajoute une solution de chlorure de métha nesulfonyle (IM dans le chlorure de méthylène; 2,2 ml) et une sclu tion de triéthylamine (1M dans du chlorure de méthylène, 2,2 ml), on agite pendant 90 minutes, on refrodit jusqu'à -25 C, on ajoute de la morpholine (0,35 ml), on agite pendant 65 minutes, on ajoute de la N-bromosuccinimide (340 mg) et on agite pendant 1 heure.On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. la purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silioe contenant 10 % d'eau (30 g) donne de I ' a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-α-(1-morpholino-2-bromoéthylidène acétate de p-nitro benzyle (710 mg). Rendement : 65 s.
EXEMPLE 4. -II Dans un mode opératoire semblable à l'exemple 2, les composés suivants sont préparés .
(1) la 4-mercapto-3-thiénylacétamido-2-oxo-1-acétylazétidine à par- tir de 6-ac é tyl-3-thiénylméthyl-T-oxo4 thit- 2, 6 [3,2,0]-hept-2-èn3; (2) la 4-mercapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoroacétylazétidine à partir du 6-trifluoroacétyl-3-phényl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-ène; (3) la 4-mercapto-3-acétamido-2-oxo-1-méthylazétidine à partir du 3,6-diméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (4) la 4-mercapto-3-(α-phényl-àalpha;-chloroaoétamido)-2-oxo-I-carbéthoxy- carbonylazétidine à partir du 6-carbéthoxycarbonyl-3-phénylchloro méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hapt-2-ène; (5) l'acide α[4-mercapto-3-formamido-2-oxoazétidin-1-yl]-α;-isopro- pylidène acétique à partir de l'acide α-[7-oxo-4-thia-2,7-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-α-isopropylidèneacétique; et (6)la 4-marcapto-3-benzylthiocarbonylamino-2-oxo-1-p-toluènesulfo nylazétidine à partir du 3-benzylthio-6-p-toluènesulfonyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène.
PARTIE III. Suppression de la protection et cyclisation EXEMPLE 1. -III (1) A une solution d'α-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phtalimido-2-oxcazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-1-cyclopropylméthoxy- carbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (500 mg) dans du chlorure de méthylène (20 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (51c E) en une seule fois, et le mélange -est agité à la température ambian- te. Après 1 heure, la mélange, est déversé dans de l'acide chlorhy drique froid à 3 % (20 ml) et extrait au chlorure de méthylène.
ta solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du Sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'α- [4-mercapto-3-phtalimido- 2-oxoazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de mé thyla (252 mg). rendement : 72,5 %. IR:) CHSl3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm-1. RMN:#CDCl3 1,80d(11Hz)1H, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd (11; 5Hz)1H, 5,70d(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H.
(2)L'α-[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-2- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (a) est traité dans les conditions suivantes pour donner le 3-hydroxy-7@phtalimi- do-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (b); p.f. 223-226 C, IR:)) CHCl3 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-1. RMN: #CDCl 3 3,26+4,50 ABq(14(2H), 5,60s3H, 5,63+5,15ABq(4)2H, 7,16m4H.
(i) A une solution de (a) (80 mg) dans du benzène (8 ml), on ajoute de la N,N-diméthylaniline (20 mg) et le mélange est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi, acidifié avec de l'acide chlo rhydrique à 5 %, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solu tion à'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magné- sium et évaporée. Le résidu (71 mg) est mélangé avec de l'acétate d'éthyle (1 ml) et laissé au repos pour donner (b) (25 mg); p.f.
223-226 C. Rendement : 38,9 % (ii) Une solution de (a) (150 mg) dans l'hexaméthylphos Phorotriamide (1 ml) est agitée à la température ambiante pendant 1 heure. te mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et de la glace (6 ml) et de l'éthar (0,5 ml) pour séparer les cristaux de (b) (50 mg) qui peuvent être rassemblés par filtration. Rendoment : 40,8 %.
(iii) Une solution de (a) (200 mg) est amenée sur une plaque dite PIC pré-revôtue (gel de silice dit F-254) distribuée par la société dite E. Merck AG, et développée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1). La bande de produit princi pal est extraite à l'acétste d'éthyle contenant 3 % de méthanol, et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dis- sous dans le chloroforme, débarrassé de matière insoluble et évaporé pour donner (b) (62 mg).Rendement : 37,9 %, Du 3-oxo-7-phtalimidocépham-4-carboxylate de méthyle (b) préparé ainsi par les procédés indiqués ci-dessus est dissous dans du dioxane, mélangé avec une solution de diazomathane dans l'éther et agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour donner le 3-méthoxy- 7-phtalimido-3-céphem-4-carboxylate de méthyle suivant un rendement presque quantitatif. Ia recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther donne des cristaux purs, p.f. 225-227 C.
EXEMPLE 2. -III (1) Dans une solution d'α-[4-cyclopropylméthoxycarbonyl- thio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-l-yl]-α-[2-bromo-1-(pipéridin- 1-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichlororoéthyle (573 mg) dans du méthanol (30 mi), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % i7 mi), et le mélange est agité à la température ambiante ou à 40-45 C.
Après 30 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner 'α- [4-cyclo- propylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl] α-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de 2,2,2-trichloroéthyl (434 mg). Rendement : 83,5 %. IR:)) CHCl3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm-1. RAIN: #CDCl3 0,1-1,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67br-slH.
(2) Dans une solution agitée d'α-[4-cyclopropylméthoxy- carbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-I- hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (330 mg) dans du chlorure de méthylène (6 ml), an a joute du chlorure d'aluminium (330 mg) à la température amhiante, et le mélange est agité pendant 60 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué dans de la glace froide et est extrait à l'acé- tate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorcéthyle (300 mg) (mousse). IR:))CHCl3 3420, 1780, 1685 cm-1.RMN: #CDCl3 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20-5, 73m2H, 6,8-7,7m6H.
EXEMPLE 3.-III.
Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2(1), l'α-[4-carbotenzoxythio-3-phénoxyacétidin-1 yl]-α-(2-bromo-1-(pipéridin-1-yl)éthylidène)acétate de 2,2,2-trichlo roéthyle est hydrolysé dans une solution méthanolique d'acide chlo rhydrique pour donner l'α-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin-1-yl]-α-(2-bromo-I-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle, et le produit est cyclisé avec du chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène pour donner le 7-phénoxyacétamido 3-oxpoépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, identique au produit de l'exemple 2(2).
EXEMPLE 4. -III (1) Une solution d'α-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxcazétidin-1-yl]-α-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzylo (300 mg) dans un mélange do méthanol (22 ml) et de chlorure de méthylène (3,5 ml). est agitée a la température ambiante sous une atmosphère d'azote après addition d'acide 'chlorhydrique à 10 % (4 ml). Après 2 heures, le mélan- ge réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chloroforme.La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner le 4-cyclopropylméthoxycar benylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-α-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) azétidin-I-acétate de p-nitrobenzyle (252 mg) (mousse). Rendement 92,8 %. IR:))CHCl3 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm-1. RMN:#CDCl3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H, 5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33m9H, 12,0s1H.
(2) Dans une solution d'α-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio.