INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
I1 est à considérer comme probable que le processus comprend l'hydrolyse du cycle de monolactone conduisant à un sel de métal alcalin d'un ester acide, par exemple à un composé de formule: à partir d'un composé de formule IX et que cet ester acide perd alors en quantité molaire l'alkanol en C14 en donnant naissance à un nouveau cycle de lactone sous l'effet catalytique d'une base. I1 est dès lors préférable d'imposer la quantité de base mise en oeuvre afin que le pH du mélange de rédaction n'excède pas ll et que l'hydrolyse directe du radical ester préférentiellement à l'hydrolyse du cycle de lactone soit réduite au minimum. De meme, il est préférable d'effectuer la réaction à une température relativement basse, par exemple de O à 30 C.
I1 est évident que le produit initial du procédé (e) est un sel d'addition de base d'un composé de formule I. Néanmoins, ces sels peuvent etre convertis aisément en les acides libres de formule I par acidification.
Lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un ester alkylique en C14 d'un composé de formule I, il est possible d'obtenir l'ester par estérification de l'acide correspondant de formule I de façon classique.
Des procédés d'estérification classiques particuliers qui conviennent sont, par exemple: (i) la réaction d'un sel de métal alcalin,comme un sel de sodium, d'un hydroxyacide de formule I avec un bromure ou iodure d'alkyle en C1 4, de préférence à une température de 15 à 400C ,dans un solvant inerte, comme le diméthylformamide, et (ii) la réaction d'un hydroxyacide de formule I avec un diazoal kane en C1-4lcOmme le diazométhane, de préférence pris en ex cès dans un solvant inerte, par exemple l'éther à une tempé rature qui est, par exemple, de 15 à 40oC.
Ensuite, lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un sel d'addition de base pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus, un hydroxyacide de formule I est mis à réagir avec une base appropriée suivant des techniques classiques et lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, un hydroxyacide de formule I où le symbole R1 ou R2 représente un radical phényle portant un radical amino est mis à réagir avec un acide approprié suivant des techniques classiques.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ont des propriétés curatives contre les ulcères. Ces propriétés peuvent etre mises en évidence par administration par voie orale ou sous-cutanée d'un composé à examiner à des rats chez lesquels une ulcération du duodénum a été provoquée par une application d'acide acétique dans le duodénum. L'activité est appréciée sur la base d'une réduction sensible de la dimension ou de la fréquence des ulcères du duodénum par comparaison avec les ulcères observés sur les témoins non traités. Les composés de l'invention manifestent lors d'un tel essai une activité pour une dose quotidienne de 50 mg/kg sinon moins. L'essai est poursuivi pendant 14 à 21 jours au cours desquels aucun signe évident de toxicité n'est observable pour aucun des composés de l'invention en dose active.
En vue du traitement d'un ulcère chez un homéotherme, un composé de l'invention est administré en une dose quotidienne orale ou sous-cutanée de 50 mg/kg sinon moins et de préférence de 1 à 10 mg/kg répétée, si nécessaire, à intervalles de 4 à 5 heures. Chez l'homme, cette dose est l'équivalent de 50 à 500 mg quatre fois par jour.
Les composés de l'invention sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule Iséventuellement à l'état d'ester ou de sel pharmaceutiquementac- ceptable, outre un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques font également l'objet de l'invention.
Une composition particulièrement appropriée peut être présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale par exemple sous forme de comprimés,de de capsules,de de suspensions laqueuses, de solutions ou suspensions huileuses,d'émulsionsXde poudres à disperser,de de granules,de sirops ou d'élixirs ou se prêtant à l'administration par voie parentérale,par exemple sous forme des solutions ou suspensions aqueuses stériles à injecter ou de solutions ou suspensions huileuses ou se pretant à l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires. Les compositions peuvent être préparées au moyen des excipients habituels et suivant les techniques classiques.Une dose unitaire commode pour l'administration par voie orale ou sous-cutanée comprend 5. à 200 mg d'un composé de formule I ou la quantité équive.lente d'un ester alkylique en C1 W ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
En plus des composés de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre un ou plusieurs agents dont on sait qu'ils sont utiles pour le traitement des ulcères et compatibles avec le composé de l'invention. Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre en plus d'un composé de l'invention un ou plusieurs agents choisis parmi les antiacides, comme le trisilicate de magnésium, les agents antimousses, comme la siméthicone, les inhibiteurs de la sécrétion gastrique, comme la cimétidine et les dérivés de prostaglandine spécialement de la série E.
Un composé de l'invention peut aussi être combiné avec avantage dans une composition pharmaceutique avec un agent anti-inflammatoire, comme l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine ou le naproxène, du fait qu'il est bien connu que les agents anti-inflammatoires ont, comme effet secondaire, d'induire des irritations et ulcérations du tractus gastro-intestinal.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après parmi lesquels les exemples 1 à 5, 7 à Il et 13 à 27 concernent la préparation de composés de l'invention, l'exemple 28 concerne la préparation de compositions de l'invention et les exemples 6 et 12 concernent la préparation de composés de départ, étant entendu que dans les exemples: (i) l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 800C est appelé éther de pétrole"; (ii) le spectre de résonance magnétique nucléaire est relevé à 90 à 100 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne, les résultats étant exprimés au moyen des abrévia tions classiques pour les interactions complexes, par exem ple, m: multiplet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet ; (iii) ITCA symbolise l'isocyanate de trichloroacétyle; (iv) pour la chromatographie en couche mince, le système solvant dit système A est un mélange 95:3:2 en volume de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique et le système B est un mélan ge 95:4:1 en volume de chloroforme, d'acétone et d'acide acé tique, tandis que la phase adsorbante est du gel de silice; (v) toutes les évaporations sont effectuées sous pression réduite à l'évaporateur rotatif à une température du bain de 20 à 30 C; (vi) les rendements éventuellement mentionnés sont donnés à titre uniquement illustratif et ne sont pas représentatifs du ma ximum qu'il est possible d'atteindre dans le procédé illus tré.
EXEMPLE 1. On agite au bain d'huile à 400C jusqu'à dissolution, à savoir pendant 2 heures, une suspension de 1,7 g d'acide 29 méthyl-3 -carboxynone-cis-4-énoïque dans 25 ml d'acide formique à 98% en volume et 1,56 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en volume. Après encore i heure de chauffage à 400C,on refroidit la solution à 20-250C et on l'évapore. On dissout le résidu dans -25 ml d'éther et on extrait la solution trois fois avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On ajuste à 11 le pH des extraits bicarboniques en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium 3N, puis on laisse reposer les extraits à pH 11 pendant 5 minutes.On acidifie la solution alors prudement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait la solution trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on y ajoute suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.On obtient ainsi avec un rendement de 47% l'acide 3ss-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2- oxotétrahydrofuranne-4α-ylcarboxylique fondant à 99lOOCC; donnant un ion M+ de poids 230 et ayant un Rf dans le système A de 0,59 et dans le système B de OXl9ainsi que le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:: T A B L E A I
Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal 6 Type zabre Constante 6 Type Constante e de de s rot couplage couplage (Hz) (Hz) n a 1 iii m m 9 0,9G m 5P HO-C- t 1,70 1,80 H J ~ n-7u J1=7,0 J1=2,0 5/3- HO-C-1 ''68 dt 1 J2=225 5,12 dt J2=2,25 5)3{H0nÀ} 3 > 68 dt 1 J1=7,0 J1 =2,0 3X-H 2,92 dq 1 J1=7 2,60- m t F2-ll 3xo 2 3,0 T A B L E A U I (suite)
Acétone hexadeutérée Acétone hexadeutérée + ITCA Signal Type Nbre Constante Type Constante # de de # de Prot. couplage couplage (Hz) (Hz) 1,26 d 3 J1=7 1,35 d J=7 5α-H 4,44 dd I F1=2,25 4,70 dd J1=2,25 J2=8,5 J2=8,5 4J3-H 3,13 dd 1 J1=11 3,20 dd J1=11 J2=8,5 J2=8,5 EXEMPLE 2. En opérant comme dans l'exemple 1, mais au départ d'acide 2α-méthyl-3α-carboxyone-cis-4-énoique, on obtient avec un rendement de 46% l'acide 3α-méthyl-5-(1ss-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo- tétrahydrofuranne-4α;-ylcarboxylique fondant à 112-113 C, donnant un ion M+ de poids 230 et a.yant un Rf dans le système A de 0,+9 et dans le système B de 0,13 et le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:
Aux fins de l'invention, il est désirable de comprendre la nature des résines thermodurcissables et le caractère moléculaire des mélanges de hauts polymères. Les résines thermodurcissables, telles que les résines phénoliques, sont fabriquées sous forme de polymères de bas poids moléculaire pour pouvoir être mises à la forme désirée avant ltétape de durcissement (ces résines ne sont pas aptes au formage une fois durcies). Les résines de bas poids moléculaire peuvent être li quides ou, si elles sont solides à la température ambiante, elles deviennent fluides en fondant. Cela s'oppose au poids moléculaire très élevé et à la haute viscosité à l'état fondu de la résine thermoplastique classique.Lorsqu'on tente de disperser une résine thermoplastique de poids moléculaire élevé dans la résine thermodurcissable de faible viscosité, on ne peut obtenir le mélange que si la résine thermoplastique est véritablement soluble dans le liquide de bas poids moléculaire.
Autrement, la résine thermoplastique reste dans le liquide sous forme de particules relativement grosses. La première nécessité, dans l'invention, est donc de découvrir la structure moléculaire propre à donner une résine thermoplastique qui soit soluble dans la résine thermodurcissable liquide.
Le durcissement d'une résine thermodurcissable 'ef- Sectue par la liaison chimique des molécules thermodurcissable par l'intermédiaire de sites qui se présentent en moyenne à raison de plus de deux par molécule. Lorsqu'on dissout un polymère thermoplastique non réactif dans la résine thermodurcissable, ces molécules thermodurcissables se déplacent rapidement pendant le durcissement pour exclure le polymère thermoplastique. Celui-ci est donc expulsé de la composition thermodurcissable qui se solidifie. Par suite, il se forme un système à deux phases. L'une des phases est la matrice thermodurcissable fragile et rigide. La deuxième phase est formée de la ré- sine thermoplastique précédemment dissoute.La deuxième nécessité de l'invention est donc d'incorporer au copolymère thermoplastique un groupe époxyde réactif qui formera un site par lequel le copolymère thermoplastique participera à l'étape de durcissement. Le copolymère thermoplastique sera ainsi intimement lié à la matrice de résine thermodurcie.
Pour récapituler, la résine thermoplastique est destinée à jouer le rible d'un modificateur utile de la résine thermodurcissable. Pour Btre efficace, il faut qu'elle soit dispersée à l'échelle moléculaire, c' est-à-dire dissoute dans la résine thermodurcissable avant le durcissement, et qu'elle reste substantiellement dispersée dans la résine thermodurcie.
Un autre point dont il faut tenir compte est qu'il existe deux degrés utiles de dispersion, au sens de la description ci-dessus. L'un est celui oW la résine thermoplastique est si bien dispersée, après durcissement, que le mélange obtenu est transparent. Une feuille meulée et durcie d'un tel mélange est plus flexible que la résine thermodurcissable non modifiée. Bulle a un degré d'allongement modéré et utile avant rupture de l'éprouvette; mais quand la rupture se produit, elle a lieu par fragilité sans une grande absorption d' énergie.
Toutefois, il est bien connu dans la technique que des modificateurs caoutchouteux de la résistance au choc pour résines thermoplastiques rigides doivent être finement dispersés en une phase séparée qui est liée intimement à la phase rigide.
l'es résines thermodurcissables, par contre, sont beaucoup plus difficiles à rendre tenaces. L'invention indique un moyen de régler la structure des copolymères pour réaliser le même type d'effet; c'est-à-dire qu'on peut régler les copolymères de l'invention de façon qu'ils ne se dissolvent que partiellement dans la résine thermodurcissable non durcie.
Puis, après durcissement, les minuscules agglomérats de la résine thermoplastique de l'invention sont capables d'absorber de l'énergie de choc mais,en fait, seulement parce qu'elles sont aussi liées par l'intermédiaire de sites réactifs aux mo fécules de la matrice thermodurcie.
Les copolymères de l'invention peuvent servir à former des mélanges durcissables avec des quantités efficaces de résines thermodurcissables organiques solides choisies dans la classe qui comprend les résines phénoliques, par exemple phénol/formaldéhyde, les résines époxy et les résines méla- mine/formaldéhyde. L'expression "résines phénoliques" comprend ici les résines phénol/aldéhyde thermodurcissables, par exemple celles préparées à partir du phénol, du crésol, par exemple d'un mélange de m-crésol et p-crésol, du p-crésol ou de l'acide crésylique, du résorcinol, et d'aldéhydes comme le formaldéhyde et le furfural. Les types en une étape (résols) ou en deux étapes (novolaques) sont utiles (brevet des E.U.A. n 3 438 931).
D'autres résines utiles sont des résines phénol/formaldéhyde modifiées par des alkylphénols (par exemple des crésols), des phénols polyfonctionnels (par exemple le résorcinol, lthydro- quinone, etc.) ou des polyphénols (par exemple le bis-phénol A).
Ces mélanges durcissables peuvent comprendre 1 à 99% des copolymères ci-dessus et 1 à 99% des résines thermodurcissables. De préférence, le copolymère est présent dans le mélange à raison de 5 à 95% et la résine thermodurcissable à raison de 5 à 95%. Une gamme particulièrement préférée va de 10 à 50% pour le copolymère et de 90 à 50% pour la résine thermodurcissable.
On peut conformer les mélanges durcissables ci-dessus en feuille, en bloc à mouler ou en fibres, avant de durcir les mélanges. Les mélanges durcissables peuvent outre sous une forme solide pouvant entre broyée en une poudre et ensuite transformée en pièce moulée ou article façonné, en feuille, en revêtement ou en fibres avant durcissement.
Lea compositions durcies, sous les formes décrites plus haut, sont obtenues par chauffage des mélanges durcissables ci-dessus, par exemple dans un four, dans un moule, etc..
Les mélanges durcissables ici décrits peuvent entre chargés par les charges classiques utilisées dans les systèmes thermodurcissables. Ces charges peuvent entre de la poudre de bois, de l'amiante, de la silice, des fibres de verre, des flous de coton, du mica, des rognures d'étoffes et de cordes, des chiffons, de noir de carbone, ou un métal comme le fer, le plomb, le cuivre, etc..
On peut utiliser les mélanges durcissables pour fabriquer des feuilles flexibles, semi-rigides ou rigides, des revatements, des fibres, des articles moulés, des produits alvéolaires et des adhésifs.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent il in Invention; les pourcentages sont en poids, sauf indication contraire.
sous pression L'extrémité avant du récipient/2 comportant la sortie à filière 4 est pourvue d'une bride 20 sur laquelle est fixé de façon étanche un tube incurvé 22 qui diminue graduellement de section vers l'aval.
Ce tube incurvé 22 comporte un manchon d'entrée de tige 24 muni d'une collerette 26. Un vérin pneumatique 28 est fixé sur la collerette 26 et comporte un tampon d'obturation de filière 30 monté sur la tige de piston 32 du vérin 28.
L'extrémité arrière du récipient 2 est rendue étanche par rapport au reste de l'appareillage à l'aide des brides 36 et 38, le registre d'obturation 8 étant articulé sur cette extrémité par une charnière 40 et étant amené en position de fermeture par un élément 42.
En fonctionnement, le registre de fermeture d'extrémité de chargement 8 est ouvert et le récipient 2 est rempli de matière lignocellulosique sous forme divisée, alors que le tampon 30 obture la sortie 4. Une barre (non représentée) est utilisée pour compacter la matière lignocellulosique dans le récipient 2.
Lorsque le récipient 2 est complètement rempli de matière d'obturation de filière lignocellulosique, le tampon/30 est rendu étanche par le vérin pneumatique 28 tandis que le registre 8 est fermé sur l'extrémité arrière 34 par l'élément 42 puis le récipient est rempli de vapeur à une pression d'au moins 35 kg/cm2, de préférence comprise entre 35 et 49 kg/cm2, et à une température suffisante pour porter la température de la matière lignocellulosique dans une plage comprise entre 185 et 2400C, de préférence 200 à 2380C, et plus particulièrement 2340C, en moins de 60 secondes (de préférence moins de 45 secondes), pour produire une plastification de l'hémicellulose et de la lignine contenues dans la matière lignocellulosique, par injection de vapeur par les orifices 10 et 12, cette vapeur provenant d'une source (nonreprésentée).
de Les sondes/température (non représentées) placées dans les orifices 16 et 18 sont utilisées pour contrôler la température de la matière lignocellulosique dans le récipient 2 en vue de déterminer quand cette matière a atteint la température choisie.
Dès que la matière lignocellulosique dans le recipient 2 atteint la température désirée, le vérin pneumatique 28 est actionné pour écarter le tampon obturateur 30 et ouvrir, plus ou moins instantanément, la sortie 4 en la mettant en communication avec l'atmosphère, de sorte que la matière lignocellulosique est extrudée au travers de la filière se trouvant dans la sortie 4 dans la condition plastifiée et à la pression d'extrusion et est déchargée dans l'atmosphère, de préférence en quelques millisecondes le long du tube récepteur incurvé 22.
Cette décharge brutale dans l'atmosphère extrude la matière lignocellulosique se trouvant dans la condition plastifiée à une pression comprise de préférence entre 35 et 49 kg/cm2, et produit une matière particulaire ayant l'aspect de terre glaise qui colore les doigts en brun et qui a une masse specifique suffisamment grande pour descendre dans l'eau à la façon d'une pierre.
Bien que le tube récepteur incurvé ne soit pas essentiel, il offre l'avantage d'utiliser une partie de la force d'extrusion pour contribuer encore à diviser la matière cellulosique en addition à l'effet de division créé par extrusion.
On peut donner ltexplication possible suivante de la présente invention: lorsque la matière lignocellulosique a été plastifiée, la lignine, l'hémicellulose et la cellulose sont ramollies et sont ainsi affaiblies structuralement, de sorte que, pendant l'extrusion, la matière ramollie est soumise à des chocs mécaniques sévères qui ont pour effet de rompre les liaisons de réticulation existant entre la lignine, l'hémicellulose et la cellulose.
Quand la matière lignocellulosique ainsi affaiblie et rompue sort de la filière 4, la baisse de pression instantanée produit un éclatement de la matière, en faisant ainsi passer l'hémicellulose à un poids moléculaire plus faible et en produisant simultanément une forte dégradation de la structure fibreuse principale, qui expose à son tour des zones importantes desmicrofibrilles d'alphacellulose en vue de leur attaque, dans certaines applications de l'invention, parunagent de fermentation La structure cristalline de base des microfibrilles de cellulose est conservée. On obtient un très haut degré de dissociation de la lignine.Quand l'opération est effectuée une température supérieure la limite de 243 C, le composant du type xylose se décompose, probablement en furfural, et le substrat perd sa digestibilité. Egalement, une décomposition crée une toxicité pour des microorganismes. Le procédé selon l'invention a pour objectif de rendre l'alphacellulose très accessible aux microorganismes en réduisant auminimum l'inrluence da l'hydrolyse sur lthemicel- lulose de sorte qu'il est important que le temps de chauffage ne dépasse pals/minute et soit plus avantageusement compris entre 30 et 50 secondes. La pression n'est pas critique, excepte lorsqu'elle a une influence sur le temps nécessaire pour établir la température optimale de 220 à 230 C.Le procédé peut être répété au moins une fois des températures égales ou inferieures, et cela permet d'améliorer encore la digestibilité.
le procédé de On a effectué des essais pour confirmer Aa présente invention en utilisant l'appareil représenté sur la figure 1 et ayant les dimensions suivantes: . Diamètre intérieur de la majeure partie du récipient sous pression 2 = 190,5 mm.
en forme de bouteille . Diamètre interne minimal du col du récipient/2 = 82,5 mm.
. Longueur de l'intérieur du récipient 2 = 1,14 m.
. calibre de chaque entrée de vapeur 10, 12 = 19 mm.
. calibre de l'entrée de vapeur 11 = 50,8 mm.
On applique aussi sur de l'aluminium une feuille si- milaire contenant seulement la résine mélamine/formaldéhyde et le catalyseur et on la durcit. Au contraire, cette feuille est très fragile et se fissure quand on plie l'aluminium.
EXEMPLES 23 A 29 En suivant le procédé des exemples 1 à 14, on prépare une série de tétrapolymères. Les compositions et les conditions de réaction sont récapitulées au Tableau II.
EXEMPLE TEMOIN 1 ET EXEMPLES 30 ET 31 On prépare des mélanges de résines phénoliques à base d'un mélange 50/50 de farine de bois et d'une résine phénolique du type en deux étapes (novolaque). On ajoute lors du mélange 8 parties d'hexaméthylènetétramine comme catalyseur de durcissement. Tous les mélanges contiennent 40% de farine de bois à des fins de comparaison. On ajoute le polymère de l'invention pour remplacer une portion de la résine phénolique, sauf pour l'exemple témoin 1, oW l'on utilise une quantité sup plémentaire de résine phénolique novolaque au lieu du tétrapolymère de l'invention. On moule à 100 C des barres de 3,2 x 13 x 127 nia et on les durcit à 160CC pendant 10 minutes.
D'après les résultats du Tableau III, on peut voir que l'on peut obtenir une plus grande résistance à la traction et une plus grande déformation par flexion à la rupture avec seulement une faible diminution du module (exemple 30), ou que l'on peut obtenir une augmentation marquise de lt dormation par flexion à la rupture, une grande diminution du module et une diminution relativement faible de la résistance à la flexion (exemple 31).
EXEMPLE TEMOIN 2 ET EXEMPLES 32 ET 33 On prépare des mélanges de résine phénolique contenant de la farine de bois, similaires à ceux des exemples 30 et 31, on les moule en plaques de 3,2 mm d'épaisseur et on les durcit comme indiqué plus haut. On essaie les plaques au moyen d'une flèche pesant 113 g (appareil Gardner) que lton laisse tomber pour déterminer la hauteur à laquelle il appa rSht une fissure à l'envers de la plaque. tes résultats du Tableau IV montrent que l'energie de rupture peut étre multipliée par 2 à 3, selon la structure du polymère ajouté.