INPI-France/Brevets-Francais-2024-Chunked huggingface dataset:
Cette courbe A est raccordée å une courbe B qui est une sinusoïde d'équation générale de la forme: X =a(I - cos.wt) avec a et w fonctions des caractéristiques des ressorts de travail et du coéfficient de frottement de glissement du matériau sur le couloir La distance D figurée sur le diagramme représente le parcours du couloir au retour sans le matériau donc l'avance relative de celuici sur le couloir du convoyeur.Blle est fonction des valeurs de compression données aux ressorts de travail.Grâce ê l'action des écrous de serrage 8 on peut faire varier cette avance d'une valeur maximum a une valeur nulle,le débit variant dans les mêmes conditions Dans la pratique ce maximum est voisin des 2/3 de l'amplitude donnée par la came 5. Le choix du tracé de la came , d'après le diagramme calculé,doit tenir compte d'une réserve de pression du rouleau sur la came 5, pour éviter tout choc lors du ralentissement du couloir sur la fin deson parcours retour et permettre ainsi un fonctionnement silencieux de l'unité de commande.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de régression de l'oedème par rapport aux témoins.
Les glycopeptides acétylés-obtenus à l'exemple 1 entralnent une régression de l'oedème de 58 % à la dose de 50 //kg et de 76 % à la dose de 100 t/kg.
b) Etude de l'appel cellulaire Les glycopeptides acétylés obtenus à l'exemple 1 sont administrés par voie intrapéritonéale à des lots de cobayes à des doses de 50 γ/kg et 100 JP/kg.
Une numération des cellules péritonéales est effectuée 48 heures après l'injection des glycopeptides.
La comparaison de cette numération avec celle effectuée sur des animaux non traités montre qu'il n'y a pas d'appel cellulaire.
c) Etude de la tolérance L'administration par voie sous-cutanée à des souris des glycopep tides acétylés obtenus à l'exemple 1, à des doses de 250 250γ/kg et 1000 γ/kg sous un volume de 0,2 ml ne provoque aucune intolérance locale ou générale.
Aucun signe d'inflammation dans le tissu sous-cutané n'a été relevé.
d) Activité antibactérienne générale préventive.
1) Contre Klebsiella Pneumoniae.
Les glycopeptides acétyles obtenus à l'exemple 1 sont administrés a des doses de 1000 JV/kg et 5000 /kg par voie intrapéritonéale, à des lots de 20 souris 6 jours et 48 heures avant l'injection par la même voie de germes d'une souche de Klebsiella Pneumoniae (souche Institut Pasteur no 51245) correspondant respectivement à 100 et 500 fois la DL50 (dose létale 50).
La mortalité est suivie pendant les 7 jours qui suivent l'injec- tion des germes de Klebsiella Pneumoniae et comparée à celle d'un lot témoin d'animaux ayant reçu du sérum physiologique à la place du produit étudié.
Les résultats exprimés en pourcentage de protection des animaux traités figurent dans le tableau 1 ci-après TABLEAU 1
( \ germes . POURCENTAGE DE PROTECTION POUR (DL > Doses50 . 100 x : 500 x en 50 : DL50 . DL50 ( - : ) ( 1000 : 80 : 50 5000 90 70 2) Contre Pseudomonas Les glycopeptides acétylés obtenus a l'exemple 1 sont administrés aux doses de 100 Wkg, 1000 /kg et 5000 //kg par voie intrapéritonéale, à des lots de 20 souris, 6 jours et 48 heures avant l'injection par la même voie de 2,5 x 108 germes de Pseudomonas Aeruginosa (souche Institut Pasteur n 5842) (par souris).
La mortalité est suivie pendant les 7 jours qui suivent l'injection des germes et comparée a celle d'un lot temoin d'animaux ayant reçu du sérum physiologique à la place du produit étudié.
Apres 7 jours, le pourcentage de protection des animaux traités est de 90 % pour les animaux ayant reçu des doses de 100 de glycopeptides et de 100 % pour les animaux ayant reçu des doses de 1000 ot/kg ou de 5000 /kg de glycopeptides.
e) Stimulation des défenses non spécifiques Cette stimulation a été étudiée sur le test de la clearance au carbone chez la souris en s'inspirant de la technique d'Halpern (C.R. Soc. Biol. 148, 1954, 431).
On peut injecter à des rats par voie intradermique 0,1 ml d'une solution contenant 1 mg/ml d'histamine 10 minutes avant de sacrifier les animaux. Cela permet de déterminer si le composé d'essai exerce un effet antihistaminique sur l'organe terminal au lieu d'interférer avec la libération d'un médiateur par les mastocytes dans l'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive.
Diverses doses du composé d'essai dans des expériences parallèles sont utilises lorsqu'une courbe de réponse à la dose doit être construite en vue de la comparaison quantitative de puissance des composés d'essai. La dose DI50, c'est-à-dire la dose pour laquelle il y a 50 % d'inhibition de l'anaphylaxie cutanée passive, se détermine par interpolation. Dans d'autres variantes, divers intervalles de temps sont laissés entre le traitement à l'aide du médicament et la mise à l'épreuve pour déterminer la dur-ée de l'effet du médicament.
Un essai plus compliqué reflétant l'intérêt des substances de l'invention dans le traitement de la bronchoconstriction à cause immunologique implique un modèle respiratoire allergique chez le rat, selon lequel des mâles de rats "Harlan" pesant 225-275 g chacun sont sensibilisés activement 10 avec l'ovalbumine et avec le vaccin contre B. pertussis (2x10 organismes par rat) comme ci-dessus pour la préparation des antisérums réaginiques. Treize à quinze jours après la sensibilisation, les rats sont préparés à l'administration intraduodénale de composés par mise à nu du duodénum par une petite incision abdominale, et des canules sont mises en place dans la veine jugulaire, l'artère carotidienne et la trachée.La canule de la veine jugulaire est utilisée pour l'administration de l'ovalbumine utilisée dans l'épreuve et la pression sanguine est mesurée par la canule en place dans l'artère carotidienne. La canule trachéenne est reliée à un tube en T en verre dont un bras est ouvert à l'atmosphère, tandis que l'autre est relié à un transducteur de pression qui permet de mesurer la pression à l'inspiration et à l'expiratIon. Les variations de pression à Inspiration et à ltexpiration sont surveillées et considérées comme étant le reflet de variations de la résistance des voies respiratoires à la suite de l'épreuve antigénique à l'ovalbumine.Les médicaments sont administrés par voie intraduodénale 15 minutes avant l'épreuve dtinjection de l'ovalbumine et les variations de la résistance des voies respiratoires, par rapport à des animaux témoins, sont déterminées.
La dose d'épreuve antigénique est ajustée de manière à réduire d'environ 36 % la pression à l'inspiration et à l'expiration, étant donné que cela constitue approximativement, comme on l'a constaté, le maximum auquel des animaux peuvent survivre.L'ef- fet du médicament sur cette réduction de la pression à l'ins piration et à l'expiration est ensuite déterminé pour diverses doses de médicament. La dose qui produit la moitié de la réponse maximale est déterminée par interpolation à partir de la courbe de réponse à la dose (DI1/2 max.).
L'activité des substances de l'invention en ce qui concerne l'interférence avec la libération de médiateurs allergiques peut être démontrée in vitro par un test impliquant l'antagonisme de la libération d'histamine sous l'effet d'un antigène par les mastocytes du péritoine de rats sensibilisés de façon passive. La méthode utilisée est semblable à celle qui a été décrite par Kusner et collaborateurs dans le "Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 184, 41-46 (-1973). Ce test implique d'isoler les mastocytes du rat par lavage'de la cavité péritonéale et isolement de la matière cellulaire du liquide de lavage. Les cellules sont sensibilisées par agitation par secousses dans l'antisérum de rats sensibilisés de la manière décrite ci-dessus par rapport au test d'anaphylaxie cutanée passive. Les cellules sensibilisées sont ensuite exposées à l'ovalbumine antigénique et la libération de l'histamine par les cellules est mesurée par une méthode fluorimétrique rendue automatique. L'inhibition de la libération de l'histamine par la présence d'un composé d'essai pendant la mise à l'épreuve des cellules sensibilisées est une mesure de l'activité du composé d'essai. Des courbes de réponse à la dose sont construites en utilisant diverses concentrations de la substance d'essai et la concentration (CI50) qui inhibe à 50 % la libération de l'histamine est déterminée par interpolation. On trouve que le sel de sodium de la cromolyne a une activité CI50 de 1 Fm dans ce test.
Ainsi, l'invention permet ae supprimer les manifestations allergiques de l'hypersensIbIlité immédiate chez desmammifères sensibilisés par exposition de ces anImaux à l'allergène responsable. Des mammifères enclins à une hypersensibilisation immédiate comprennent l'homme, la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat,-le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc. Le procédé implique d'administrer une dose efficace de l'un des composés de la présente invention par voie orale, localement, par voie parentérale ou par inhalation. La gamme posologique effi-cace-chez le rat va d'environ 1 à 200 mg/kg de poids corporel, les composés préférés étant efficaces par voie orale dans la plage d'environ 1 à 15 mg/kg de poids corporel.Pour lthomme, la dose estimée du 6-éthyl-3,4-dihydro-4-oxothiéno [2,3-d] pyrimidlne-2-carboxylate d'éthyle est dans la plage de 1 à 500 mg par voie orale.
Des formes posologiques unitaires convenables pour l'application mentionnée ci-dessus, des substances de formule IV telles que comprimés, solutions ou suspensions injectables ou à inhaler -et des poudres pour 1 'inhalation peuvent être préparées avec des supports pharmaceutiques classiques conformément aux pratiques établies dans l'art de la pharmacie.
T-es composés de la présente invention sont préparés à partir des 2-aminothiophène-3-carboxamides ou des acides 2-aminothiophène-3-carboxyliques de formule II (voir le schéma donné plus loin) dans laquelle Z est un groupe -OH ou -NH2. Des composés de formule II ont déjà été décrits par Gewald et collaborateurs dans "Chem. Berichte" 3S, 357 65) et ibid., 99, 94 (1966). Des composés nouveaux de formule II destinés à être utilisés dans la préparation de composés de l'invention peuvent être préparés par des adaptations évidentes des procédés de Gewald et collaborateurs.Dans la formule Il, les symboles L et B sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre de l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle inférieur ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe alcanoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone ou s'associent pour former un groupe cycloalcène ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone, ou un groupe cycloalcène à substituant R ayant 5 à 7 atomes cycliques de carbone et dans lequel R est un radical alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone.
Les 2-aminothiophène-3-carboxamides ou acides 2aminothiophène-3-carboxyliques intermédiaires de formule li donnent par réaction avec un agent acylant de formule III les dérivés de thiophène de formule IV ou les dérivés d'oxazine de formule V. R3 dans les formules IV, V et VI est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone, ou représente un-cation M, c'est-à-dire le cation d'un métal-non toxique acceptable du point de vue pharmacologique.
L'agent acylant de formule III est un dérivé d'acide oxalique ou d'acide 1,4-but-2-enedioïque. En fait, A dans les formules ci-dessus est une liaison de covalence attachant directement les groupes indiqués ou représente le groupe vinyle (-CH=CH-). X est un radical chloro, bromo ou alkoxy inférieur ayant 1 à 8 atomes de carbone et représente de préférence le groupe éthoxy lorsqu'on opère sur une matière première de formule II dans laquelle Z est un groupe -OH, et chloro lorsqu'on opère sur une matière première de formule II dans laquelle Z est le groupe -NH2.
Pour la préparation des composés de formule IV dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, on traite le 2-aminothiophène-3-carboxamide de formule II dans laquelle Z est un groupe -,NH2 dans la pyridine ou dans un autre solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le benzène ou l'éther diisopropylique contenant au moins une proportion moléculaire de pyridine par rapport à l'agent acylant de formule III, qui est de préférence le chlorure d'éthyloxalyle. L'agent acylant est incorporé avec précaution à la solution du carboxamide de départ à la température ambiante, par addition progressive de cet agent au composé intermédiaire ou dans l'ordre inverse, en refroidissant le récipient de réaction.Il n'est pas désirable de refroidir préalablement les corps réactionnels avant le début de la réaction. Lorsque la réaction se calme, une période d'agitation à la température ambiante est habituellement prévue à titre de précaution pour permettre l'achèvement de la réaction. On isole ensuite le composé intermédiaire de formule IV du mélange réactionnel en le versant dans un solvant non aprotique tel que l'isopropanol et en recueillant par filtration le composé intermédiaire précipité.
Les composés thiényliques de formule IV sont des composés nouveaux doués d'activité anti-allergique. Les com posés thiényliques de formule IV dans laquelle R3 est un groupe alkyle inférieur sont transformés en thiénopyrimidines de l'invention, de formule VI, par chauffage à l'état fondu à une température comprise entre environ 200 et 265 C, de préférence à environ 265"C. On peut suivre la progression de la réaction d'après le moussage qui a lieu par suite de la vaporisation de l'eau formée comme sous-produit pendant l'opération.Dans chaque cas particulier, la température optimale pour la conduite de la pyrolyse peut être estimée par l'examen visuel de la matière fondue lorsqu'on la chauffe dans un tube à essai en déterminant la température à laquelle un abondant dégagement de vapeur d'eau a lieu.
Les composés de formule IV dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou un cation M sont parfois obtenus comme sous-produits dans la préparation des composés de formule VI à partir des composés de formule Il. On peut aussi les préparer par hydrolyse et neutralisation d'un composé de formule IV dans laquelle 2 est un groupe alkyle inférieur.
Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire indiquées dans les modes opératoires suivants correspondent aux dérives chimiques (S) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane utili sé comme substance de référence, sauf dans les-cas ou D > O est indiqué comme solvant, et on utilise alors la ligne HDO à 4,70 ppm. L'aire relative indiquée pour les diverses dérives correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans le substituant impliqué, et la nature de la dérive en ce qui concerne la multiplicité est qualifiée de singulet large (ls), singulet (s), nultiplet (m), doublet (d), triplet (t) ou quadruplet (q), 1e constante de couplage (valeur J) étant mentionnée, le cas échéant.La représentation adoptée est la suivante : RMN (solvant) : 6(multiplicité , aire relative, valeur J). Les abréviations utilisées pour les solvants sont les suivantes : CDCl3 (deutérochloroforme, DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde)t CF3COSll (acide trifluoracétique) et D20 (oxyde de deutérium).
Les données concernant le spectre infrarouge consistent en une énumération des longueurs d'ondes en cm des maximums d'absorption qui sont caractéristiques de groupes fonctionnels.
Les spectres infrarouges ont été déterminés sur des pastilles de bromure de potassium contenant 0,5 %0 de la substance d'essai.
Pour avoir cette propriété, l'élement comporte, et c'est là l'invention, une ouverture de forme particulière. Celleci est obtenue en coupant l'élément sur toute sa longueur selon un plan parallèle à son axe de fonctionnement, cette ouverture en forme de partie coupée 11 étant suffisante pour permettre a l'arbre où fonctionne l'élément de dépasser ce plan de coupe en l'occurence, de pouvoir se fixer directement sur un ou plusieurs appuis situés dans le même plan. Ce ou ces appuis n'étant plus limités en dimension latérale, on peut fixer les arbres directement sur l'élément général de la machine ou, à l'inverse, utiliser ces arbres comme appuis de fixation de la pièce devant se déplacer, par exemple1 en fixant directement ces arbres contre la face inférieure d'une table de machine ou d'un appareil.
L'element comporte au moins deux rectilignes de billes en contact de travail dans le secteur côté ouverture coupée, chacun de ces rectilignes étant positionné de chaque côté de cette ouverture. L'angle au centre noté ; sur la fig. 2, mesure a o travers cette ouverture, varie d'environ 115 pour les grands mo- dèles jusqu'à environ 1250 pour les petits modèles.Il est a préciser ici que 11 angle A est mesuré entre les deux génératri- ces de la surface extérieure du manchon délimitées par la plan de coupe et le centre ou l'axe de l'élément. L'homme du métier remarque immédiatement que les génératrices de coupe sur la surface intérieure de la cage forment avec le centre de l'élément un angle beaucoup plus petit. La coupe selon un plan parallèle à l'axe de l'élément permet à la cage d'entourer l'arbre d'une manière plus étendue que ne le fait le manchon. Il est donc possible de monter à l'intérieur de l'élément un plus grand nombre de chemins de billes que dans l'élément ouvert selon une coupe en secteur de l'art antérieur.
La coupe selon un plan parallèle a l'axe de l'élément permet d'autre part de fixer les arbres sur lesquels roulent les éléments directement sur une surface comme expliqué plus loin, vu le fait que les côtés coupés du manchon ne se prolongent pas vers le bas comme c'est le cas dans les coupes sous forme de secteur des éléments ouverts de l'art antérieur.
Comme représenté dans les fig. 3 à 8, la fixation des arbres se fait au moyen de vis 12 perpendiculaires à l'axe longitudinal de l'arbre et passant par son centre. Ces vis peuvent être en prise dans un taraudage 13 pratiqué dans l'arbre ou, à l'inverse, dans un taraudage non représente pratiqué dans les parties où vient positionné l'arbre. Toutefois, dans ce cas, ltem- placement de la tête de vis sur l'arbre enlève des contacts de billes lors du passage de l'élément et diminue de ce fait la capacité de charge de ce dernier.
Dans une exécution préférée, on renforcera la tenue radiale de l'élément dans son logement a l'aide d'une vis 15 en prise dans un trou fileté 16 pratiqué dans le manchon à l'opposé de l'ouverture coupée (voir fig. 3 > .
Le manchon extérieur est exécuté en acier trempé a une dureté d'environ 62 RC, rectifié dans son alésage sur ses secteurs de travail et sur son diamètre extérieur à une précision de l'ordre de 0,01 millimètre; la concentricité géométrique de l'élément est du même ordre de précision. La cage à billes intérieure permet la formation d'au moins quatre chemins fermés garnis de billes. Ces billes sont d'une précision de l'ordre de 0,003 millimètre.Malgré sa simplicité, l'élément peut être considéré comme un guidage de précision et permet a peu de frais d'utiliser le principe dit roulements axiaux ouverts1, à des conditions très intéressantes au point de vue encombrement, rigidité et prix de revient des ensembles construits avec ce système. Cependant, la précision géométrique des logements et leur position réciproque est aussi importante que pour les roulements axiaux ouverts traditionnels. Il est à noter que l'on peut également prévoir un réglage par déformation a l'aide d'une ou de plusieurs vis 17 (voir fig. 3).
L'élément est fabriqué pour des diamètres d'arbre allant de 12 millimètres jusqu'a 60 millimètres, ces limites n'étant néanmoins que commerciales. Il est prévu quatre chemins fermés de circulation de billes pour les éléments allant avec des arbres jusqu'a 30 millimètres de diamètre et six chemins fermés pour les plus grandes dimensions. Le diamètre des billes est compris entre environ le 1/5 du diamètre de l'arbre pour les plus petits modèles et environ 1/9 du diamètre de l'arbre pour les plus grands modèles.
Les rapports diamètre - arbre / diamètre - extérieur et longueur de l'élément sont les mêmes que pour les roulements axiaux ouverts traditionnels que l'on trouve dans le commerce.
Dans d'autres variantes, pour bénéficier d'un diamètre de bille plut petit, ce qui permet d'avoir un rapport diamètre arbre / diamètre - extérieur plus favorable et d'augmenter le nombre de chemins de circulation de billes, on peut prévoir une cage à billes intérieure en une matière plus résistante à la flexion, par exemple en acier ou en laiton, et même concevoir les deux rectilignes de billes du même chemin fermé de circu lation crevant outre des deux cotés la paroi de la cage.
Avec l'élément selon l'invention, il est des lors aisé de construire, dans un premier exemple, une table pour longs déplacements linéaires, les arbres étant les seules pièces à varier dans leur longueur selon la course demandée. En outre, le réglage de la distance d'entre-axe des arbres se résume en une opération très simple au montage. En effet, si l'on choisit la solution consistant à positionner initialement le premier arbre dans une rainure rectiligne 18 (voir fig. 3, 4, 5 et 9), le deuxième arbre est réglé à distance exacte par l'élément mobile pendant le serrage de cet arbre sur lequel on aura pratiqué préalablement un ou plusieurs plats 19 de contact de fixation (voir fig. 6, 7 et 9), la seule opération d'usinage situant l'ensemble étant dans ce cas le fraisage de la rainure initiale positionnant le premier arbre.
Dans un deuxième exemple, la fabrication d'un système a tables croisées bénéficie des mêmes avantages de montage et de réglage. De plus, on peut prévoir dans une variante de fixer entre eux les deux groupes d'arbres se croisant aux endroits des fixations mutuelles et de retourner face à face les deux tables.
Dans les fig. 9, 10 et 11, on remarque immédiatement et sans explications détaillées le gain de place réalisé dans le montage a l'aide de l'élément de la fig. 9 par rapport aux montages avec des éléments de l'art antérieur selon les fig. 10 et 11. Dans la fig. 9, la vis 12 est vissée dans un filetage 13 pratiqué dans l'arbre 1 (à gauche dans-la fig. 9) alors que dans l'arbre la (à droite dans la fig. 9), la vis 12 traverse l'arbre et est vissée dans un alésage 14 pratiqué dans la plaque de base.
On remarque encore dans les fig. 9 a 11 la place occupée par les supports 21 des arbres 1.
Dans la fig. 12, le montage des éléments est particuliè rement simple. Un plateau inférieur 22 est muni d'une rainure 23 formée de deux pans obliques et d'alésages 24 régulièrement espa cés pour recevoir des vis-25. L'arbre 1 comprend sur toute sa longueur des alésages filetés correspondant 26. De même, le plateau supérieur 27 presente une rainure 28 à deux pans obliques destinée a recevoir le manchon 29 de l'élément 30 a l'aide d'une vis 31 de la même manière que le plateau inférieur. Le montage entre les deux plateaux 22 et 27 représente un montage à déplacement linéaire avec encombrement minimum.
L9invention concerne un dispositif mélangeur à levier unique comportant un levier de manoeuvre qui s'applique par une tête sphérique sur une enveloppe, ce levier de manoeuvre pouvant pivoter et tourner sur son axe longitudinal pour commander le rapport du mélange et/ou le débit total de l'eau qui s'écoule, un pivot de commande étant réuni rigidement à ce levier du côté tourné vers l'intérieur de l'enveloppe, dispositif mélangeur comportant un disque d'entrée disposé fixe dans l'enveloppe, qui présente deux passages séparés l'un de l'autre, qui communiquent, d'un côté, avec l'entrée d'eau chaude ou ltentrée-d'eau froide, ce disque d'entrée étant plan de l'autre côté, et comportant aussi un disque de commande qui communique avec la sortie, ce disque de commande étant plan d'un côté et étant en contact par ce côté, de manière mobile, avec le côté plan du disque d'entrée et étant attaqué par le pivot de commande par l'intermédiaire d'une pièce intermédiaire.